Избранные лекции по клинической ревматологии

Учебная литература для слушателей институтов и факультетов последипломного образования

ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ РЕВМАТОЛОГИИ Под редакцией академика РАМН В.А.Насоновой, доктора мед. наук Н.В.Бунчука

Рекомендовано Департаментомянаучно-исследовательскихяи образовательных медицинских учреждений Министерства здравоохранения Российской Федерациияв качестве учебного пособия для слушателей институтовяи факультетов последипломного образования

Москвая"Медицина"я2001

1

Избранные лекции по клинической ревматологии: Учебноея пособие для слушателей институтов и факультетов последипломного образования / Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. — М.: Медицина, 2001. — 272 с.: ил. ISBN 5-225-04469-7 В книге представлены лекции по клинической ревматологии, подготовленные научными сотрудниками Института ревматологиия РАМН и других медицинских центров Москвы. В лекциях сконцентрирована информация о последних достижениях в ревматологии, освещены вопросы этиологии и патогенеза ревматических заболеваний (аутоиммунитет, воспаление, генетика), их диагностики, общие и частные вопросы лечения. Сведения, изложенные в лекциях, в преобладающем большинстве содержат факты, ранее не публиковавшиеся в отечественной литературе, касающиеся таких заболеваний, как ревматоидный артрит, остеоартроз, спондилоартриты, болезнь Лайма, антифосфолипидный синдром, ревматизм, диффузные болезни соединительной ткани и др. Для ревматологов, терапевтов, педиатров, а также студентовя старших курсов медицинских вузов.

ББК 54.191

ISBN 5-225-04469-7 Коллектив авторов, 2001 Все права авторов защищены. Ни одна часть этого издания не может быть занесена в память компьютера либо воспроизведена любым способом без предварительного письменного разрешения издателя.

1

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ АГАБАБОВА Эльза Романовна — д-р мед. наук, профессор, руководительялаборатории серонегативных артритовяи артроза Института ревматологиияРАМН АЛЕКБЕРОВА Земфира Садуллаевна — д-р мед. наук, профессор, руководителья лаборатории системных ревматическихязаболеваний Института ревматологиияРАМН АЛЕКСЕЕВА Людмила Ивановна — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела эпидемиологии и генетики Института ревматологии РАМН АНАНЬЕВА Лидия Петровна — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний Институтаяревматологии РАМН АРИНИНА Евгения Евгеньевна — аспирант кафедры факультетской терапии Российского государственного медицинского университета БАДОКИН Владимир Васильевич — канд. мед. наук, доцент курса ревматологии Российской медицинской академии последипломного образования БАЛАБАНОВА Римма Михайловна — д-р мед. наук, профессор, руководительяотдела по изучению механизмов и коррекции аутоиммунитета Института ревматологии РАМН БЕЛОВ Борис Сергеевич — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела по изучению механизмов и коррекции аутоиммунитета Института ревматологии РАМН БЕНЕВОЛЕНСКАЯ Лидия Ивановна — д-р мед. наук, профессор, руководительяотдела эпидемиологии и генетики Института ревматологии РАМН БОЧКОВА Анна Георгиевна — канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории серонегативных артритов ияартроза Института ревматологиияРАМН БУНЧУК Николай Васильевич — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории серонегативныхяартритов и артроза Института ревматологии РАМН ВАСИЛЬЕВ Владимир Иванович — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории микроциркуляции и воспаления Института ревматологии РАМН

2

ГУСЕВА Наталья Гавриловна — д-р мед. наук, профессор, руководителья лаборатории микроциркуляции и воспаления Института ревматологии РАМН ИВАНОВА Маргарита Михайловна — д-р мед. наук, профессор, руководительялаборатории прогнозирования исходовя и течения ревматических заболеванийя Института ревматологии РАМН КАРАТЕЕВ Дмитрий Евгеньевич — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории прогнозированияяисходов и течения ревматических заболеваний Института ревматологии РАМН КОТЕЛЫШКОВА Галина Петровна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории инструментальной и ультразвуковой диагностики Института ревматологии РАМН КУЗЬМИНА Нина Николаевна — д-р мед. наук, профессор, руководительялаборатории ревматических заболеваний детского возраста Института ревматологии РАМН МАЧ Эвелина Семеновна — д-р мед. наук, профессор, руководительялаборатории инструментальной и ультразвуковой диагностики Института ревматологии РАМН МУРАВЬЕВ Юрий Владимирович — д-р мед. наук, профессор, руководительягруппы по изучению безопасности антиревматических препаратов Института ревматологии РАМНя мякоткин Валерий Андреевич — д-р мед. наук, руководитель лаборатории генетики Института ревматологиияРАМН НАСОНОВ Евгений Львович — д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заведующий кафедройя ревматологии факультета последипломного образования Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова НАСОНОВА Валентина Александровна — д-р мед. наук, профессор, академик РАМН, директор Института ревматологиияРАМН ПАВЛОВ Вадим Петрович — д-р мед. наук, профессор, руководитель лаборатории ревмоортопедии ияреабилитации Института ревматологиияРАМН

3

ПЛЕСКОВСКАЯ Галина Николаевна — д-р биол. наук, руководитель лаборатории биологических моделей Института ревматологии РАМН ПУШКОВА Ольга Владимировна — канд. мед. наук, зав. кабинетом ультразвуковой диагностики Института ревматологии РАМН РАДЕНСКА-ЛОПОВОК Стефка Господшовна — канд. мед. наук, руководитель лаборатории морфогенеза ревматическихязаболеваний Института ревматологиияРАМН РЕШЕТНЯК Татьяна Магомедалиевна— д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний Институтаяревматологии РАМН САМСОНОВ Михаил Юрьевич — канд. мед. наук, ассистент кафедрыяревматологии факультета последип-ломного образования Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова САФОНОВА Татьяна Николаевна — канд. мед. наук, Институт глазных болезней РАМНя СИГИДИН Яков Александрович — д-р мед. наук, профессор, руководитель лаборатории клинической фармакологии Института ревматологиияРАМН СИМОНОВА Марина Владимировна — канд. мед. наук, Институт ревматологии РАМН СМИРНОВ Александр Викторович — канд. мед. наук, руководитель группыяпо денситометрической диагностикеяИнститута ревматологии РАМН СОЛОВЬЕВ Сергей Константинович — д-р мед. наук, зав. лабораторией интенсивной терапии отдела по изучению механизмов и коррекции аутоиммунитета Института ревматологиия РАМН ФОЛОМЕЕВА Ольга Михайловна — канд. мед. наук, руководитель лаборатории научноорганизационных проблем ревматологии Института ревматологии РАМН ЦВЕТКОВА Елена Сергеевна — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории серонегативныхяартритов и артроза Института ревматологии РАМН

4

ШЕМЕТОВ Дмитрий Алексеевич — ассистент кафедры факультетской терапии Российского государственного медицинского университета ШОСТАК Надежда Александровна — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедройяфакультетской терапии Российскогоягосударственного медицинского университета

5

ПРЕДИСЛОВИЕ Значение вышедших в 1989 и 1997 гг. руководств по ревматическим болезням трудно переоценить, поскольку они позволили широкому кругу врачей познакомиться с наиболее значимыми болезнями опорнодвигательного аппарата и соединительной ткани, которые относятяк ревматическим. О широком распространении знаний в области ревматологии свидетельствуют статистические данные за 1998 г., согласно которым распознавание болезней костно-мышечной системы практическими врачами поликлиник было почти на таком же уровне, какя и сердечнососудистых заболеваний. Соответственно прогрессивноя повышалась общая заболеваемость по обращаемости не только с воспалительными болезнями, но и так называемыми дегенеративными. Так, с 1988 по 1999 г. общее число больных с болезнями, включенными в XIII класс МКБ-Х (болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани), увеличилось с 7, 5 млн до более чем 12 млн, при этомяв 1999 г. было выявлено 2 млн больных детей и подростков. К концуяXX в. увеличилась «прослойка» больных старших возрастных групп, как и в целом популяция людей пожилого возраста, составляющаяяболее 21% от общего числа россиян. В связи с увеличением долия «маргинальных» групп населения — детей и стариков — в общемя числе больных необходимо пересмотреть приоритетность направленийя (развития ревматологии в сторону более активной разработки фундаментальных и практических проблем педиатрической и гериатрической ревматологии. В области педиатрической ревматологии необходимо более тщательное изучение генетически детерминированного гипермобильногоя синдрома, являющегося причиной развития нередко тяжелого поражения опорно-двигательного аппарата в виде плоскостопия и сколиозов, а также нагрузочных суставов и сердечно-сосудистой системы в видея пролапса митрального клапана сердца. При этом также следует обратить внимание на то, что при гипермобильном синдроме возможныя образование грыж, разрывы связок и сухожилий, возникновение пневмотораксов в связи с повреждением легочной ткани и развитие другой патологии. Важно и другое: накапливается все больше данных ояроли гипермобильности суставов как фактора риска развития остео-артрозов и поражения позвоночника, особенно шейного отдела, вямолодом возрасте. Для гериатрической ревматологии характерны полиморбидностьяи полипрагмазия, нередко обусловливающие несовместимость лекарственных препаратов или, наоборот, их синергическую активность, дающую токсический эффект. Старшим возрастным группам свойственны собственные болезни, среди которых ревматическая полимиалгия, подробно 6

описанная в обоих руководствах, нередко сочетающаяся с темпоральным артериитом (болезнь Хортона). К болезнямяпожилого возраста относятся также идиопатический диффузный гиперостоз скелета и детально рассмотренное в настоящих лекциях своеобразное поражение суставов с мягким отеком кистей и др. Естественно, вызывает интерес вопрос о месте ревматологии среди других медицинских специальностей и о тех фундаментальных проблемах, познание которых в рамках ревматологии стало поводом дляяих изучения в других отраслях медицины. Из таких проблем в первую очередь необходимо отметить обоснование роли молекулярнойя мимикрии как основополагающего звена в механизмах переходая стрептококковой (группы А) инфекции в ревматическую лихорадку. Молекулярная мимикрия — антимикробный ответ организма на действие патогенных агентов, способный в свою очередь перекрестноя реагировать с аутоантигенами, приводя к индукции аутоиммунногоя ответа и иммуноопосредованного воспаления. Применительно к ревматической лихорадке установлена антигенная общность типоспецифических эпитопов М-протеина стрептококка группы А и перекрестно реагирующих эпитопов миозина, тканей суставов и мозга, расположенных в тесной близости с типоспецифическими. При анкилозирующем спондилоартрите также обнаружена перекрестно реагирующая реактивность 6 аминокислотных последовательностей в сегменте HLA-B27.05 и нейрогеназах Klebsielle pneumonia, а при реактивных энтероартритах — 5 аминокислотных последовательностей в том же сегменте HLA-B27.05 и плазмиде pHS-2 Shigella flexneri и 3 во внешней мембране белка YOP1 Yersinia enterocolitica. Однако феномен молекулярной мимикрии имеет значение и при других заболеваниях, например в реализации инфекции, вызванной вирусом Коксаки В, в развитии миокардита. Все большее общемедицинское значение приобретает Лаймборрелиоз, при котором проникающая в кровяное русло спирохета (боррелия) обладает тропизмом к тканям не только суставов, но также сердца и мозга и вызывает развитие синовита, разнообразных поражений нервной системы — от серозного менингита до полирадикулоневритов и периферических невритов черепных нервов. Следовательно, знание клиники и методов раннего лечения Лайм-боррелиоза важнояне только для ревматологов, но и для дерматологов, кардиологов ияневропатологов. Столь же важно распространение среди широкого круга медицинских работников знаний об антифосфолипидном синдроме. Распознавание природы описанных в 50-е годы рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов в сочетании с тромбоцитопенией и ложноположительной реакцией Вассермана при системной красной волчанке стало 7

одним из важнейших достижений середины XX в. В сущности трудно найти какой-либо орган или систему органов, которые неявовлекались бы в патологический процесс при антифосфолипидномясиндроме (вторичном или первичном). Установлено, что ряд клинических синдромов связан с циркуляцией антифосфолипидных антител: синдром Бадда—Киари, легочная гипертензия, синдромы верхней иянижней полых вен, хронические язвы голени и сетчатое ливедо, синдром Снеддона, поперечный миелит, почечная тромботическая микроангиопатия и др. Особенно большое внимание привлекли к себе акушерские проблемы — рецидивирующие спонтанные аборты и внутриутробная гибель плода. Поражает воображение, как быстро былияустановлены основные механизмы развития антифосфолипидного синдрома, связанные с образованием антител к различным фосфолипидам, и роль при этом кофактора, каковым является ( 2гликопротеин 1, ая возможно, и другие белки. Огромное значение этой проблемы в современной клинической практике состоит в правильном определениия иммуноопосредованных причин тромбозов и проведение антикоагулянтной терапии, однако необходимо дальнейшее изучение вопросовялечения и профилактики антифосфолипидного синдрома. Одна из важных проблем XXI в. — взаимоотношения системныхя ревматических заболеваний и атеросклероза. В связи с этим небезынтересно отметить, что еще в середине XX в. была общепризнаннойяточка зрения, согласно которой ревмокардит, ревматические порокия сердца и другие воспалительные ревматические заболевания находятсяя как бы в конкурентных взаимоотношениях с атеросклерозом и, в частности, с коронаросклерозом. Однако в последней четверти XX в. было отмечено достаточно частое развитие инфаркта миокарда какяпри системной красной волчанке, так и при ревматоидном артрите. При этом не всегда, а, скорее, крайне редко обнаруживались классические факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии, установленные в популяционных исследованиях. Поэтому основное внимание было уделено изучению влияния длительной глюкокортикостероидной терапии, способствовавшей увеличению продолжительности жизни больных с системной красной волчанкой и, таким образом, реализации возрастных аспектов развития атеросклероза. Однако накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что прия таких иммуновоспалительных заболеваниях, как системная краснаяя волчанка и ревматоидный артрит, имеют значение и другие факторыя риска, а не только лечение кортикостероидами. В последние годыяпоказано, что развитие атеросклеротического процесса, нередко прогрессирующего, обусловлено многообразными факторами. В частности, обсуждается вопрос о связи атеросклеротического процесса, особенно при системной красной волчанке, не только с длительным приемом кортикостероидов, но и с нередко выявляемым поражением почек и 8

развитием почечной гипертензии, а также наличием антифосфолипидных антител. Согласно одной из последних гипотез атерогенеза, определенноея значение придают повышению уровня сывороточного гомоцистеина, обладающего способностью оказывать прямое и непрямое повреждающее воздействие на эндотелий. Причина возникновения гипергомоцистеинемии при системной красной волчанке все еще недостаточноя ясна, хотя нельзя исключить роль пищевого фактора и систематического приема глюкокортикостероидов. В известной мере неожиданностью были данные о развитии гипергомоцистеинемии у больных ревматоидным артритом, леченных метотрексатом, которое обусловлено его антифолатным эффектом. Неудивительно, что в конце XX в. иясистемную красную волчанку, и ревматоидный артрит стали рассматривать как факторы риска возникновения сосудистых катастроф, конкретные причины которых предстоит уточнить. В связи с этим огромное практическое значение имеют накопление клинического и научного материала, тщательное обследование больных и длительное наблюдение за ними с целью выявления нарушений липидного обмена ия факторов, способствующих поражению сосудистой системы, в томячисле при гипергомоцистеинемии. Тот факт, что кортикостероидная терапия получила широкое распространение в ревматологии, хорошо известен. Однако история этого открытия любопытна с точки зрения подтверждения огромной ролияклинического наблюдения. В апреле 1929 г. американский ревматолог Ph.S.Hench наблюдал больную, у которой ремиссия ревматоидного артрита развилась во время желтухи, а в 1930 г. он отметиля аналогичный эффект у женщин, больных артритом, во время беременности. Оба клинических наблюдения позволили Ph.S.Hench предположить, что во время беременности и при желтухе вырабатываетсяяодин и тот же противовоспалительный компонент, получивший название «субстанция X», которая, скорее всего, является гормоном, общим для мужчин и женщин. Небезынтересно, что в мае 1948 г. биохимиком E.C.Kendall и доктором L.Z.Sarett из желчи было выделеноя несколько граммов 17-гидрокси-11дегидрокортикостерона, названного субстанцией Е. В сентябре 1948 г. это вещество было введено больной ревматоидным артритом, у которой был отмечен такой же эффект, как и у больных во время беременности и при желтухе. За прошедшие более чем 50 лет кортикостероидная терапия получила широчайшее распространение и по-прежнему занимает важноея место в лечении больных с ревматическими болезнями как мощнейшее противовоспалительное средство, дающее местный (при внутрисуставном введении) или системный эффект. Однако, как и 50 летяназад, не решена проблема безопасности лечения, что касается дозировок, назначения 9

препарата с учетом циркадианных ритмов, комбинации с лекарствами иммуносупрессивного действия и др., а это означает, что в XXI в. проблема эффективности и безопасности лечения кортикостероидами будет столь же актуальной, как и в первыеягоды их клинического применения. Огромным достижением последнего десятилетия XX в. стало открытие механизмов противовоспалительной и токсической активности аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов. Показана роль ключевого фермента циклооксигеназы в превращениияарахидоновой кислоты в противовоспалительные и цитопротективныея простагландины. Установлено, что оба эффекта обусловлены двумяя изоферментами: провоспалительным — ЦОГ-2 и физиологическим — ЦОГ-1. Однако результаты клинических наблюдений свидетельствуют, что ЦОГ-2 вовлечена не только в воспалительный, но и в опухолевый процесс; в частности, показано, что бессмертие клеток некоторых видов эпителиального рака (толстой кишки, желудка, молочныхя желез и др.) обусловлено гиперэкспрессией ЦОГ-2 на поверхности этихя клеток. На этой основе создано новое направление применения нестероидных противовоспалительных препаратов — химиопрофилактическое. Небезынтересно отметить, что понимание механизмов действияя нестероидных противовоспалительных препаратов способствовалоя созданию новых лекарственных средств, селективно (преимущественно) подавляющих ЦОГ-2, как это свойственно мелоксикаму, или специфически (исключительно) воздействующих на ЦОГ-2, что характерно для целекоксиба и рофекоксиба. Нами не рассмотрены достижения новых инструментальных и иммунодиагностических исследований, значение которых трудно переоценить. Однако, учитывая, что лекции предназначены для клиницистов широкого профиля, а не только ревматологов, мы сочли интересным и важным показать роль клинициста, его наблюдательности ияпостоянного анализа в выявлении новых интересных клинических фактов. Мы глубоко убеждены, что для клинициста не должно и не можетя быть неинтересных больных, ему необходимо развивать постоянноея желание находить особенности клинических проявлений и старатьсяя их понять. Подтверждение этого — история открытия кортикостероидов, Лайм-боррелиоза, антифосфолипидного синдрома, иммуноопосредованных механизмов развития атеросклероза и решение многихядругих важных проблем второй половины XX в. Ревматология всегда была полна загадок и остается постоянно изменяющейся научно-практической дисциплиной, поскольку изучает в клинике подвижныйя субстрат, каковым является соединительная ткань. В.А.Насонова, Н.В.Бунчук, Е.Л.Насонов 10

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНФя— антинуклеарный фактор АФСя— антифосфолипидный синдром БЛя— болезнь Лайма ВИЧя— вирус иммунодефицита человека ГКСя— глюкокортикостероиды ДБСТя— диффузные болезни соединительной ткани ДНКя— дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТя— желудочно-кишечный тракт ИЛя— интерлейкины ИФя— интерфероны ИФ — интерферон-гамма IgG — иммуноглобулин G IgM — иммуноглобулин М МПКя— минеральная плотность кости НПВПя— нестероидные противовоспалительные препараты ОАя— остеоартроз ОПя— остеопороз ПГя— простагландины РАя— ревматоидный артрит РЗя— ревматические заболевания РНКя— рибонуклеиновая кислота РФя— ревматоидный фактор СКВя— системная красная волчанка СПИДя— синдром приобретенного иммунодефицита СРВя— С-реактивный белок ССДя— системная склеродермия ТФРя— трансформирующий фактор роста ФИОя— фактор некроза опухоли ЦИКя— циркулирующие иммунные комплексы ЦОГя— циклооксигеназа ЭКя— эндотелиальные клетки ЭКГя— электрокардиограмма ЮРАя— ювенильный ревматоидный артрит ЮУПя— ювенильный узелковый полиартериит 11

ЮХАя— ювенильный хронический артрит HLA — (human lymphocyte antigens) главный комплекс гистосовместимости у человека

12

Лекция 1 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ — ВЧЕРА И СЕГОДНЯ Профессор

Л.И.Беневоленская

(Институт

ревматологии

РАМН) Изучение распространенности, заболеваемости, смертности и профилактики ревматических заболеваний становится, по рекомендациия ВОЗ, важной составной частью национальных программ сохраненияяздоровья населения и основой планирования медицинской помощи. Эпидемиология неинфекционных заболеваний — наука о закономерностях возникновения и распространения болезней, факторах риска и мерах массовой профилактики; в отличие от клиники она изучает болезнь как массовое явление, что определяет особенности ее методологии. Эпидемиология неинфекционных болезней, к которым принадлежат и ревматические заболевания, сформировалась в России как самостоятельное направление в науке к концу 60-х годов. К этомуявремени изменилась структура болезней: исчезли особо опасные инфекции (чума, холера), стали преобладать неинфекционные: сердечно-сосудистые, онкологические, психические, ревматические и другие заболевания. Появилась необходимость их изучения как массового явления. Большая и длительная дискуссия о правомерностиявыделения эпидемиологии неинфекционных заболеваний в самостоятельное направление завершилась признанием правомерности ееясуществования. Эпидемиология отличается мультидисциплинарностью, что обусловлено многопрофильностью рассматриваемых на популяционномяуровне задач. Она использует не только опыт клиницистов, но и достижения и методы микробиологии, иммунологии, биохимии, генетики, социальной гигиены и организации здравоохранения, социологии, демографии, статистики и др. Основные направления исследований в эпидемиологии ревматических заболеваний: — совершенствование методов с внедрением компьютерных систем; 13

— разработка и совершенствование критериев диагностики, номенклатуры и классификации болезней; — изучение распространенности ревматических заболеваний среди городского и сельского населения в различных климатогеографических зонах, на промышленных предприятиях, среди разных этнических групп населения; — проспективные лонгитудинальные исследования заболеваемости, создание системы регистра; — изучение наследственных и средовых (инфекционных, социальных, семейных и др.) факторов с целью определения их значимости в этиологии и патогенезе ревматических болезней, выделения факторов риска; — прогнозирование заболеваемости; — изучение инвалидности и временной нетрудоспособности больных хроническими ревматическими заболеваниями; — разработка и внедрение профилактических и реабилитационныхяпрограмм; — многоцентровые исследования, национальные программы, международная кооперация. За прошедший период был разработан и осуществлен ряд комплексных национальных программ, которые дали возможность на больших выборках населения, в более короткие сроки и на высоком уровне решать сложные научные задачи в области эпидемиологии, оказывать непосредственно квалифицированную помощь населению. Впервые при разработке дизайна исследования определялся кругя основных методических вопросов: стандартизация всех методов сбора информации — от создания вопросников (карт), являющихся первичными носителями информации, до использования единых диагностических критериев, унификации инструментальных и лабораторныхяметодов, включая стандартизацию расшифровки рентгенограмм, электрои фонограмм, методов забора материала и т.д.; создание системы единого статистического анализа данных и др. Одной из важнейших задач эпидемиологии является унификацияя диагностики, которая достигается использованием единых диагностических критериев. Чрезвычайно трудно было убедить клиницистов вянеобходимости использования критериев диагностики для исключенияяврачебного субъективизма. Нами были разработаны критерии диагностики ревматизма (ревматическая лихорадка, ревматические пороки сердца), остеоартроза, подагры, с внедрением в эпидемиологические исследования 14

международных критериев, что позволило, особенно при многоцентровых исследованиях, получать сравнимые адекватные результаты. В круг основных задач эпидемиологии входит изучение распространенности важнейших ревматических заболеваний среди различныхя контингентов населения. Так, в 8 городах (Ярославль, Иркутск, Новосибирск, Владивосток, Красноводск, Вильнюс, Одесса, Душанбе) было проведено по единому дизайну одномоментное обследованиея взрослого населения (по 7000 человек в каждом центре) на распространенность ревматизма, РА, анкилозирующего спондилоартрита, ОА, подагры, псориатического артрита. Частота ревматизма (использовались критерии Американской ревматологической ассоциации, АРА; 1966 г.) равна в среднем 1,5% (определенный — 1%, вероятный — 0,5%), ревматоидного артрита — 0,42% (от 0,12 до 0,7% в разных центрах). Распространенность АСя (по тем же критериям) колеблется в пределах от 0,01 до 0,09% в разных центрах (в среднем 0,05%), причем среди мужчин в 6,5 раза вышея (0,09%), чем среди женщин (0,015%); частота подагры равна в среднем 0,1% (0,02 — 0,26%) [1]. Первые исследования эпидемиологии РА с использованием единыхя критериев диагностики РА, предложенные АРА (1961), проведены подяруководством проф. М.ГАстапенко в Институте ревматологии РАМНя за период с 1962 по 1973 г. В последующие годы получены данные о распространенностия СКВ [3] и БЛ [2], ЮРА [5]. Так, распространенность СКВ (основание — обращаемость больных за медицинской помощью среди взрослого населения Свердловской области) составила 7,5 случаев на 100 000 населения, среди женщин и мужчин соответственно 13,0 и 1,9 [3]. Впервые изучены клинико-эпидемиологические закономерности БЛяна Среднем Урале. Частота БЛ по данным регистрации составила поя Екатеринбургу 18,5, а по области — 9,8 на 100 000 населения. Поражения опорно-двигательного аппарата (в основном в виде миалгий, артралгий и реже — артрита, миозита, синдрома фибромиалгии) имели место у 33% больных. В структуре БЛ преобладали пораженияя нервной системы (20%), частота артрита не превышала 4%, у 66% больных БЛ ограничивалась мигрирующей эритемой [2]. До сих пор мы располагаем лишь единичными данными о распространенности ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Поэтомуя представляет большой интерес эпидемиологическое исследованиея ЮРА, основанное на данных обращаемости больных за медицинскойяпомощью, согласно которым распространенность достоверного ЮРАяв соответствии с восточноевропейскими (1979) критериями и критериями АРА (1973) 15

составила 0,31 на 1000 детского населения, вероятного — 0,12/1000, а показатель суммарной частоты заболеванияядостигал 0,40/1000 [5]. Эпидемиологические исследования показали, что в структуре ревматических заболеваний первое место занимает остеоартроз (ОА). Следует подчеркнуть, что изучение ОА в популяции стало возможнымялишь после разработки в нашем отделе критериев диагностики с определением их чувствительности, специфичности и информативности. Сравнительная оценка чувствительности и специфичности наших критериев и критериев ОА коленных суставов АРА (1987) показала одинаковую чувствительность наших (93,4%) и клинических критериевя АРА (93,4%) при более низкой специфичности (62,1%) американскихя критериев по сравнению с нашими (79,3%), хотя последние былияразработаны для эпидемиологических исследований и диагностики ОАялюбой локализации. При многоцентровом исследовании ОА (обследованы 41 348 человек городского населения) частота ОА составила в среднем 6,45% (4,4—7,3%), определенного 5,1%, вероятного 1,3%. Значительно более высокая распространенность ОА обнаруженая при обследовании рабочих и служащих различных промышленныхяпредприятий. Многоцентровое исследование проведено также по единому дизайну с использованием унифицированных критериев и предварительным обучением персонала. Частота ОА (сочетание — периферические суставы и позвоночник) среди рабочих одного из машиностроительных предприятий Москвы достигала 24,6% — у женщиня 38,5%. Эпидемиологическое исследование среди рабочих динасового завода, занятых тяжелым физическим трудом, позволило выявить различные ревматические болезни (23 вида) у 47,9%, ОА периферических суставов — у 57%, позвоночника — у 48,2% [7]. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности, обусловленная ревматическими болезнями, занимает в общей структуре второе (на большинстве предприятий) или третье место после острыхяинфекций респираторного тракта и сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем профилактика, систематическое лечение и реабилитацияя пациентов, особенно в условиях санатория-профилактория, позволила снизить нетрудоспособность в 2—3 раза и улучшить качество жизни больных. Серьезная проблема, особенно на промышленных предприятиях — установление правильного диагноза при жалобах на боли в нижнемя отделе спины (БНС). Учитывая большие трудности, а часто простоя невозможность нозологической диагностики, во всем мире принятоя выделять этот синдром как БНС, что нашло отражение в современной номенклатуре и классификации болезней (IX—X пересмотры). Какяпоказа16

ли наши исследования, у 48% работников одного из промышленных предприятий в течение длительного периода имели место БНС, причем в последний год — у 31,5%. При рентгенологическом обследовании пациентов с БНС у 13,6% не выявлено патологии, что свидетельствует об определенной доле неспецифической боли в структуре синдрома БНС. Выявлены факторы, способствующие БНС: частый подъем тяжестей, работа в вынужденном положении, интенсивное курение, отсутствие спортивной активности, избыточная масса тела и др. [6]. В течение последних 10 лет изучалась эпидемиология спондилоартропатий среди этнических групп населения России с высокой частотой HLA-B27 (чукчи, эскимосы — Чукотка; мордва, мари — финноугорская группа народов Поволжья). Всего при экспедициях обследованы 832 жителя Чукотки и 1312 лиц старше 15 лет финно-угорской группы. Цель исследования — изучить распространенность, диагностический спектр спондилоартропатий (СА) среди населения ся высокой предполагаемой частотой HLA-B27. Была выявлена высокая частота HLA-B27 на Чукотке — 32,3%, в том числе среди эскимосов — 39,7%, чукчей — 28,6%. Обнаружена высокая корреляцияя между частотой В27 и распространенностью СА (r=0, 99). Распространенность СА составила 2,3%, в том числе среди эскимосов — 3,1%, чукчей — 1,9%. В угро-финнской популяции Поволжья эта связь оказалась несколько меньше (r=0,65), что связано как с меньшей частотой HLA-B27 (мордва — 14%, мари — 26%), так и более низкойя распространенностью СА: мордва — 0,59%, мари — 0,43%. Результаты олиготипирования гена HLA-B27 как среди В27-позитивныхя здоровых лиц, так и среди больных выявили только один «европеоидный» субтип HLA-B27.05, что дает основание думать о том, что ассоциация между СА и В27 связана, по-видимому, не со структурнымия вариантами В27 гена, а с общей детерминантой В27 гена. Более низкая распространенность СА в угро-финнских популяциях по сравнению с Чукоткой, по-видимому, в большей степени ассоциирована ся генотипическими особенностями этносов (ген HLA-B27), хотя нельзяяисключать и сильного влияния среды — проживание населения в лучших климатических и социальных условиях (опосредованное влияниея на устойчивость генотипа) [8]. Одна из актуальных проблем медицины, разработкой которой заняты практически все страны мира, — остеопороз — заболевание, дляя которого характерна низкая минеральная плотность кости (МПК), приводящая к повышенному риску переломов. Последствия остеопо-роза в виде переломов трубчатых костей и позвоночника обусловливают значительный подъем заболеваемости, смертности и инвалидности среди лиц пожилого возраста. Трагедией для человека пожилогоя возраста является перелом шейки бедра: 20% из них умирают в течение 6 мес после пере17

лома, у половины больных снижается качествояжизни, а 1/3 утрачивают независимость и нуждаются в длительномяпостоянном уходе. По нашим эпидемиологическим данным, низкаяя МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра имеет местоя в среднем у 20—50% женщин 50 лет и старше. Частота переломовяшейки бедра, которая в большой степени подлежит медицинскомуяучету в ретроспективном исследовании, проведенном в 2 городахя России, составила в Электростали 77,1 случая на 100 000 среди женщин и 39,2 — среди мужчин, в Ярославле соответственно 69,9 средияженщин и 45 — среди мужчин, значительно нарастая с возрастом [4]. В разработке проблемы остеопороза, а также в обучении врачей различных специальностей в этой области Институт ревматологии занимает одно из лидирующих мест. Важным разделом аналитической эпидемиологии является изучение факторов риска. Принятый в эпидемиологии неинфекционныхя заболеваний термин «факторы риска» предполагает выделение приямассовых эпидемиологических обследованиях населения причин, явлений, условий, повышающих вероятность возникновения, распространения и развития заболевания, его неблагоприятного течения и исхода. Введение этого понятия было продиктовано необходимостьюя выделить среди множества причин, сопутствующих развитию болезни, ограниченную группу факторов, имеющих с ней связь. В настоящее время практически при всех основных ревматическихя заболеваниях выделены факторы риска: пол, возраст, этнические особенности, генетические факторы, профессиональные условия труда, избыточная масса тела, курение, алкоголь и др. Важно подчеркнуть, что факторы риска важны для диагностики и определения тактикиялечения и профилактики: при сочетанном воздействии риск заболевания значительно возрастает, а подверженность заболеванию прямоя пропорциональна количеству, величине и длительности воздействияя факторов, хотя существующие внутренние связи между факторамия риска и болезнью часто трудно объяснить. Вклад отечественных ревматологов в разработку этой проблемы несомненен. За последние 10—15 лет активно развивается эпидемиологическаяяфармакотерапия, призванная разрабатывать и активно внедрять новые принципы и методы лечения и профилактики заболеваний, особенно широко распространенных, таких как ОА, остеопороз, синдромя БНС и т.д. В заключение хотелось бы подчеркнуть, что за прошедшие годыя по сути созданы новая дисциплина в медицине — эпидемиология неинфекционных болезней, новое направление исследований в ревматологии — эпидемиология. Перспективы развития в области эпидемиологии могут быть представлены следующим образом. 18

1. Разработка и внедрение профилактических программ, особенноя при широко распространенных заболеваниях, на регионарном и вяцелом государственном уровнях. 2. Изучение распространенности ревматических заболеваний. 3. Проверка теоретических гипотез о факторах риска, выявлениея новых факторов риска. 4. Дальнейшее развитие эпидемиологической фармакотерапии вя целях первичной и вторичной профилактики заболеваний. 5. Разработка и осуществление крупных национальных программя (многоцентровые исследования). 6. Международная кооперация. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматическихяболезней. — М.: Медицина, 1988. — 240 с. 2. Лесняк ОМ. Клинико-эпидемиологические закономерности Лайм-боррелиоза на Среднем Урале: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1995. — 26с. 3. Лесняк О.М. Изучение наследственности, антигенов гистосовместимос-ти и некоторых иммунологических параметров в семьях больных СКВ: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1987. — 20 с. 4. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вести, травматол. и ортопед. — 1997. — № 3. — С. 20—27. 5. Румба И.В. Клинико-генетическое исследование ЮРА: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1990. — 20 с. 6. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И., Корякин А.Н., Сергеев И,П. Распространенность болей в нижнем отделе спины среди рабочих промышленных предприятий России // Клин, ревматол. — 1994. — № 2. — С. 26—29. Ходырев В.P Эпидемиологическое исследование остеоартроза среди рабочих, занятых тяжелым физическим трудом: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М, 1989. — 20 с. Эрдес Ш.Ф. Эпидемиология спондилоартропатий и HLA-B27 средия этнических групп населения Российской Федерации: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1998. — 27 с.

19

Лекция 2 ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ИДЕНТИФИКАЦИИ ГЕНОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РЕВМАТИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ Д-р мед. наук В.А. Мякоткин (Институт ревматологии РАМН) Этиология большинства ревматических заболеваний (РЗ), широко распространенных среди населения, и в настоящее время остается не вполне ясной, что обусловливает широкий поиск как средовых, такяи генетических факторов, ответственных за их этиологию. В Институте ревматологии систематические исследования структуры наследственной предрасположенности РЗ проводятся в течениеяпоследних 25 лет с использованием генеалогического, близнецового, популяционно-генетического, иммуногенетического и молекулярногенетического методов исследования. Проведенные нами исследования, также как и работы зарубежных авторов [1], показали, что вклад генетических факторов в детерминацию РЗ превалирует над вкладом средовых факторов. Этояоткрывает перспективы поиска генов предрасположенности к ревматическим заболеваниям с использованием методологии «обратной генетики». Стратегия «обратной генетики» применительно кя поиску генов предрасположенности на первом этапе подразумеваетяих локализацию на конкретном участке конкретной хромосомы (т.е. картирование) с помощью анализа сцепления с генетическими маркерами, хромосомная локализация которых уже известна. Анализя сцепления представляет собой проверку совместного или независимого наследования заболевания и генетических маркеров в семьях. Чем ближе на хромосоме расположены ген предрасположенности кя заболеванию и гены генетических маркеров, тем чаще они наследуются совместно в родословных, что позволяет с помощью показателей частоты рекомбинации между ними определить хромосомную локализацию гена чувствительности. Количественным показателемя сцепления является логарифм соотношения шансов за и против егоя наличия в обследованной семье — лод-балл. Суммарная величина лодбаллов для выборки семей, равная +3,0 и более (что соответствует веро20

ятности р=0,001 и менее), свидетельствует о наличии сцепления, тогда как величина —2,0 и менее — о его отсутствии. Для выявления гена предрасположенности с помощью анализая сцепления используются в основном два подхода: а) отбираютсяя геныкандидаты на роль главного гена и исследуется их полиморфизм в информативных семьях с последующим подсчетом лод-баллов, причем отрицательное значение этого показателя (—2,0 и менее) позволяет однозначно исключить ген-кандидат из претендентов ная роль главного гена; б) подбираются полиморфные, достаточно информативные (с высоким уровнем гетерозиготности) ДНК-маркерыя (от 15 и более на хромосому), проводится тестирование семей с последующим анализом сцепления между заболеванием и всеми использованными маркерами. Полученные в результате такого анализая значения лод-баллов помогают определить сегмент хромосомы, вя котором может быть локализован ген предрасположенности к заболеванию. Таким образом, методология «обратной генетики» открываетя возможности для поиска генов предрасположенности, не имея предварительной информации о их количестве, функции и значимости вя этиопатогенезе заболевания. В рамках вышеизложенной методологии в последние годы быля проведен широкий поиск генов чувствительности к ряду РЗ. Так, Shiozawa и соавт. (1997) на семьях с повторными случаями РАяпроскринировали все хромосомы, использовав для этой цели 358 полиморфных ДНКмаркера. В результате проведенной работы методом анализа сцепления были выделены два перспективных для поиска генов чувствительности к РА участка на Х-хромосоме, в которых локализованы ген рецептора фактора некроза опухолей и генялиганда CD40, являющихся, по мнению авторов, генами-кандидатами предрасположенности к PA. F.Cornelis и соавт. (1997), использовав сходную методологию, выявили два критических хромосомныхя участка, маркеры которых сцеплены с РА и могут содержать геныячувствительности к заболеванию. Один из этих участков располагается на Х-хромосоме (локализация соответствует данным японских авторов), тогда как другой расположен в том же самом сегменте 3-й хромосомы, где и ген IDDM9, являющийся одним из генов, детерминирующих чувствительность к инсулинзависимому диабету. По данным авторов, вклад этого гена в детерминацию заболеванияясоставляет около 27%. Нами проведен анализ сцепления в двух, трех и четырех поколениях сорока семей с повторными и множественными случаями РА с рядом генов-кандидатов, в число которых входили HLA локусы (6-яяхромосома), гены -цепей коллагена I и II типов (COLIA2 и COLIIA1, 7-я и 12я хромосомы соответственно), гены (3 (TCRB — 7-я хромосома), 2 821

цепей (TCRA и TCRD — 14-я хромосома) Т-клеточногоя рецептора, а также с маркерами D18S63 и D18S452, которые былиявыбраны в связи с имеющимися в литературе данными о повышеннойячастоте РА среди носителей делеции в коротком плече 18-й хромосомы, где и локализованы эти маркеры. Для всех исследованных маркеров (табл. 2.1), кроме маркеров TCRD, были получены отрицательные значения лод-баллов, что позволяет отвергнуть по крайней мерея тесное сцепление с вышеперечисленными генами и исключить их изячисла генов чувствительности к РА. Для анализа сцепления РА сяTCRD в качестве маркера был использован 6-аллельный динуклеотидный GT повтор с высоким уровнем гетерозиготности (0,74), локализованный в 3-м интроне этого гена. Для анализа сцепления с данным маркером оказались пригодными 14 семей (149 человек, из нихя35 больных РА). Максимальный лод-балл был равен +1,68 при RF=0,0 у обоих полов. Подобное значение лод-балла не может рассматриваться в качестве строгого доказательства наличия сцепления, однакоя является достаточно серьезным указанием на его вероятность, особенно при анализе сцепления гена с неполной пенетрантностью. Для подтверждения полученных оценок возможной сцепленности TCRD геная с главным геном РА был использован другой ДНК-маркер — ПДРФ, связанный с точковой изменчивостью TCRD гена в положении NT 256 и выявляемый рестриктазой ВатН I. Однако этот маркер менее информативен для анализа сцепления (гетерозиготность, по данным литературы, равна 0,32), что существенно повышает требования к точности оценок частот его аллелей, в связи с чем были обследованы 36 здоровых лиц из московской популяции. Полученные оценки аллельных частот практически не отличались от таковых в среднеевропейских популяциях. Анализ сцепления был проведен на 15 информативных по данному маркеру семьях (167 человек, 37 больных РА). Максимальный лод-балл составил +0,6 при частоте рекомбинации, равной 0,08 для обоих полов. Результаты изучения аллельных ассоциаций маркерного GT повтора и РА выявили статистически значимоея увеличение частоты носительства редкого аллеля Е1 среди больныхяРА с системными проявлениями по сравнению со здоровыми лицами. Показатель относительного риска (ОР) составил 3,9. Мы также изучили распределение аллельных вариантов динуклеотидного GT повтора среди больных системной склеродермией, анкилозирующимя спондилоартритом и в контрольной группе здоровых индивидуумов. Среди больных ССД отмечались повышенная частота аллеля Е2 (ОР=3,22) и сниженная частота аллеля Е1 (ОР=0,3). Распределениеяаллельных вариантов GT повтора у больных анкилозирующим спондилоартритом статистически значимо не отличалось от такового вя контрольной группе.

22

Таблица 2.1. Результаты тестирования генов-кандидатов предрасположенности к РА Геныкандидаты

Хромосомная локализация

Маркеры генов-кандидатов

Лод-баллы

HLA

6р21

Антигены HLA

-2,11

COLIA2

7q21— q22

Rsal ПДРФ

-2,32

COLIIA1

12q!4

VNTR

-2,40

TCRB

7q35

VNTR

-3,81

TCRA

14qll

VNTR

+0,94

TCRD

14qll

VNTR

+ 1,68

BamHI ПДРФ

+0,60

Короткое плечо

18pter-pll

D18S63

-3,12

18-хромосомы

18qll?

D18S452

-0,72

VNTR — вариабельный тандемный нуклеотидный повтор. ПДРФ — полиморфизм длины рестриктных фрагментов. Rsal, BamHI — рестриктазы.

Сопоставимые с нашими данные были представлены Hall и соавт. [4]. Ими было получено также положительное значение лод-баллов (+0,65) для одного из маркеров TCRA локуса, расположенного в том же самом сегменте (ql 1) 14-й хромосомы, что и изученный нами локус TCRD. Помимо этого, Cornells и соавт. (1996) изучили ДНК полиморфизм V6, V7, V8 и V10 TCRA генов, кодирующих синтез вариабельного участка -полипептидной цепи Т-клеточного рецептора. Было выявлено увеличение частоты аллеля 2(+) V8 гена у больных РА. Значимость этой ассоциации была подтверждена на 2 других независимых европеоидных выборках. В совокупности эти результаты позволяют рассматривать хромосомный сегментя qll 14-й хромосомы как перспективный для дальнейшего поискаягена предрасположенности к РА. Интересно отметить, что в этом жеяхромосомном сегменте локализованы ген серинэстеразы 1, ассоциированный с цитотоксичностью Т-лимфоцитов (GZMB), ген матричной металлопротеиназы 14 (ММН14), ген транскрипционного фактора ингибитора каппа легких цепей В-лимфоцитов (NFkBI), локализованный в 14q 12 хромосомном сегменте, определенная значимостьякоторых в этиопатогенезе РА подтверждена последними исследованиями зарубежных авторов. 23

Другой возможный вариант трактовки полученных результатов: сами гены 5-полипептидной цепи Т-клеточного рецептора (TCRD) являются одними из генов предрасположенности к РА. В связи с этимяпредставляют интерес некоторые особенности у/5 Т-клеточного иммунитета, приведенные ниже [3]. 1. / Т-лимфоциты в отличие от / Т-лимфоцитов негативны пояCD4 и CD8, но так же, как и В-лимфоциты, позитивны по CD3. Однако CD3 сегмент 5-цепи более вариабельный, чем у иммуноглобулиновых цепей В-клеток. 2. Повышенное содержание / Т-клеток отмечено: а) при микобактериальных инфекциях (лепра, туберкулез), листериозе, стрептококковой и стафилококковой инфекциях и др.; б) при инфицированиия вирусом Эпштейна—Барр, ВИЧ; в) при паразитарных инфекциях (лейшманиозе, шистосомозе). 3. Пул / Т-клеток подразделяется на две субпопуляции — V 1 (негативные по CD45 RO) и V 2 (позитивные по CD45 RO). Количество V 1 Т-клеток уменьшается с возрастом, тогда как количествоя V 2 Тклеток увеличивается с возрастом. Блокада CD45 RO антигенной детерминанты моноклональный антителом предотвращает развитие аллергического энцефаломиелита в эксперименте. 4. V 1 Т-клетки распознают эндогенные антигены и белки теплового шока (Hsp). Показано, что микобактериальные Hsp являютсяясуперантигеном для V 1 клеток. Отмечена положительная динамикая у больных ЮРА при использовании в лечении белков теплового шока. 5. Показано, что в синовиальной жидкости больных РА во многоя раз повышено содержание V 1 Т-клеток. Отмечена аккумуляция V 1 Тклеток при неспецифическом язвенном колите, аутоиммунном полигландулярном синдроме I типа. Повышенное содержание V 2 Т-клеток отмечено при рассеянном склерозе, атоническом дерматите. Увеличение концентрации / Т-клеток было выявлено у больных синдромом Дауна, у которых значительно чаще встречаются аутоиммунные заболевания, лейкемия и отмечается повышенная чувствительность к бактериальным и вирусным инфекциям. 6. Иммунный ответ к эндогенным антигенам / Т-клеток не ингибируется (в отличие от / Т-клеток) антителами против специфичностей I и II классов главного комплекса гистосовместимости. Эндогенные лиганды, индуцирующие аутореактивность V 1 клеток, остаются до конца не выясненными. Предполагают, что ими в первую очередь являются белки теплового шока. Аутореактивность реализуетсяятолько в присутствии лигандов к витронектиновому рецептору (VNR), относящемуся к 24

группе мембранных рецепторов, включающих в себяярецептор фибронектина (FNR), Ilb/IIIa рецептор тромбоцитов и др. 7. / Т-клетки-киллеры экспрессируют Fc RIIIa рецепторы. Показано, что полиморфизм Fc RIIIa гена по двум отличающимся другя от друга сайтам ассоциирован с чувствительностью к СКВ. 8. / Т-клетки обладают функцией надзора над опухолевыми клетками, они распознают клетки лимфомы Burkitt, трансформированныея вирусом Эпштейна—Барр В-клетки, клетки лимфатической лейкемиия и др. как в острой стадии, так и в стадии ремиссии. Несколько отличный подход, базирующийся на данных об определенной гомологии структурных генов человека и мыши, был использован F.Tan и соавт. (1997) для выявления генов чувствительности кя ССД. Ранее на инбредной линии мышей был выявлен на 15-й хромосоме участок, на котором идентифицирован ген фибриллина-1 (FBN-1), ответственный за детерминацию синдрома плотной кожи (tsk), моделирующего отдельные клинические проявления ССД у человека. Затем с помощью ряда ДНК-маркеров был изучен аналогичный мышиному сегмент 15-й хромосомы человека на популяции американскихя индейцев Чоктау с высокой распространенностью ССД. Было показано, что ген чувствительности к ССД локализован на участке размером в 2 сантиморганиды 15-й хромосомы, содержащем порядка 40 генов, и что носительство определенных маркерных гаплотипов (39% у больных против 7,8% у здоровых) увеличивает риск развития ССДяв 7,5 раз. Аналогичная методология была использована для идентификациия генов чувствительности к СКВ. Критический хромосомный участок, несущий ген или гены чувствительности к модельной СКВ, сначалая был выявлен и локализован на 1-й хромосоме у инбредных линийя мышей. Затем вся 1-я хромосома была прицельно протестирована уя человека. Так, Tsao и соавт., использовав ДНК-маркеры и методя анализа сцепления, показали, что один из генов предрасположенности к СКВ локализован на участке протяженностью в 5 сантиморганид в сегменте q41—42 1-й хромосомы. Следует подчеркнуть, чтоярезультаты получены на семьях, относящихся к различным расам, — европеоидам, азиатам, афроамериканцам, что подчеркивает универсальность действия этого гена предрасположенности в детерминациия СКВ. Вклад этого гена в формирование подверженности к СКВ пояпредварительной оценке составляет около 20%. В исследованияхяG.Kearns и соавт. (1997) и K.Moser и соавт. (1997), проведенных ная независимых выборках пораженных пар сибсов с использованиемяаналогичной методологии, была подтверждена локализация гена предрасположенности к СКВ в сегменте q41—42 1-й хромосомы, а такжеявыявлены два других сегмента этой же хромосомы — q21 и q31— 32, в которых могут быть локализованы гены чувствительности к СКВ. 25

Интересно отметить, что в сегменте q21—q23 1-й хромосомы локализованы гены экспрессирующихся на В-лимфоцитах Fc-рецепторов, полиморфизм которых ассоциирован с чувствительностью к СКВ. Так, Y.W.Song и соавт. (1997), J.T.Salmon и соавт. (1997) было показано, что Н/Н гомозиготы по 131-му аллелю Fc RIIa рецептора имеют вя 3 раза меньшую вероятность заболевания СКВ. J.Wu и соавт. (1997) был изучен полиморфизм другого гена семейства Fc-рецепторов — Fc RIIIa. Было показано, что V/V гомозиготные носители аллеля 176 этого гена имеют в 2 раза меньший риск заболеть СКВ без нефрита. Вероятность заболеть СКВ с развитием нефрита, для V/V гомозигот вя6 раз меньше, чем для носителей других генотипов этого гена. R.Mehrian и соавт. (1997) при изучении у больных СКВ ДНК полиморфизма гена интерлейкина-10 (IL10), локализованного в q31—32 сегменте 1-й хромосомы и bcl-2 гена, локализованного в q21 сегментея18-й хромосомы и ингибирующего апоптоз (запрограммированнуюя смерть клетки), показали, что носительство аллеля 193 bcl 2-го гена ияаллеля 127 IL-10 гена в раздельности умеренно повышает риск возникновения СКВ, тогда как их совместное наследование в 40 разяповышает риск развития этого заболевания. Следует отметить, что на 1-й хромосоме также картирован ген Fas протеина (CD95), который в норме экспрессируется на мембране лимфоцитов и индуцирует апоптоз. Показано [5], что гены апоптоза обладают критическим регуляторный эффектом на иммунную систему. Инактивация или снижение регуляторной функции одного или болееяиз этих генов может в части случаев вызывать аутоиммунное заболевание. Эти критические иммунорегуляторные гены получили название «аутогенов» по аналогии с онкогенами, классом нормальных клеточных генов, которые при утрате их функций обусловливают возникновение рака. В настоящее время в ревматологии активно изучаетсяя полиморфизм некоторых генов апоптоза, таких как Fas, bcl-2, p53, c-fos, c-myc. Дефект апоптоза, связанный с аутоиммунитетом и обусловленный bcl-2 геном, был выявлен у мышей линии NOD, у которыхя развивается не только диабет I типа, но и поражение слюнных желез, сходное с таковым при болезни Шегрена. В ряде исследований былоя показано, что ген р53 суперэкспрессирован в синовии больных РА; вя синовии и фибробластах больных РА выявлены соматические мутации р53 гена, которые обусловливают его аномальную функцию и какя следствие — образование паннуса и костной деструкции. МутациияFas-гена и как следствие этого аномальный синтез Fas-протеина выявлены в ряде исследований при СКВ и РА. Интересный пример взаимодействия средовых и генетических факторов, связанный с нарушением функции аутогена, был найден у мышей инбредной линии lpr, для которых характерно развитие системныхя 26

аутоиммунных и лимфопролиферативный нарушений. Эти мыши являются носителями мутантного lpr аллеля Fas-гена, кодирующего синтезя Fas-протеина. У гомозиготных по мутантному аллелю мышей отсутствует экспрессия Fas-протеина, что приводит к дефекту апоптоза, кямассивной аккумуляции лимфоцитов и развитию аутоиммунного заболевания. Молекулярный анализ дефектного Fas-гена показал, что геня разорван вследствие встраивания в его кодирующую последовательность ретровирусного мобильного генетического элемента, известногоя как ЕТn. Таким образом, эта находка является первым примером более общего механизма, посредством которого ретровирусы и связанныея с ними эндогенные последовательности могут нарушать иммуннуюя функцию за счет изменения экспрессии аутогенов, одним из потенциальных результатов которой может быть аутоиммунное заболевание. Другой генетический механизм нарушения иммунной функции, присущий ретровирусам, заключается в трансактивации иммунорегуляторных генов [2]. Геномы всех ретровирусов человека обладаютя способностью кодировать синтез протеинов, которые воздействуют ная LTRпромотеры вируса и стимулируют транскрипцию. Эти регуляторы носят название «трансактивирущие транскрипционные активаторы tat и tax» (tat у ВИЧ-1 и tax у HTLV-1 — вируса 1 Т-клеточнойялейкемии человека). Хотя главная функция этих трансактиваторов — усиление транскрипции вирусного генома, выявлено, что эти протеины могут также усиливать транскрипцию определенных генов инфицированной клетки хозяина, одновременно репрессируя экспрессиюядругих клеточных генов. Так, было показано, что трансактивация ся помощью ВИЧ-1-tat или HTLV-1-tax протеинов индуцирует активность части генов, таких как ИЛ-2, ИЛ-2 рецептор, гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-3, ИЛ-6, трансформирующий фактор роста -1, продукты синтеза которых принимаютя участие в воспалительных реакциях. Недавние исследования ная трансгенных мышах подтвердили правомочность модели ретровирусной индукции воспалительных заболеваний с помощью механизмовятрансактивации. Группой исследователей на трансгенных по HTLV-I гену была смоделирована болезнь, тождественная синдрому Шегрена. Другой группой исследователей были получены две линии, трансгенные по большому участку генома HTLV-1, содержащего env (envelope protein) и tax-гены. У этих мышей с высокой частотой отмечалось поражение суставов с образованием паннуса и эрозий, гистологически сходное с РА. Помимо методологии сцепления, для выявления генов предрасположенности к РЗ широко используется и традиционный метод ассоциаций. Классический пример плодотворности этого подхода — идентификация антигенов и гаплотипов риска системы HLA для всех рев27

матических заболеваний, причем методами молекулярной генетикия проводится изучение как самих генов (преимущественно II класса), так и их антигенов, что позволило сформулировать гипотезу «общегоя эпитопа». В то же время тот факт, что большинство носителей антигенов и гаплотипов риска не заболевают ревматическими болезнями, свидетельствует о наличии других генов чувствительности, не связанных с системой HLA. Поэтому в последние годы в качестве генов-кандидатов предрасположенности к РЗ изучается полиморфизм других генов, продукты которых играют значимую роль в этиопатогене-зе заболеваний, — генов интерлейкинов, факторов некроза опухолейя и их рецепторов, металлопротеиназ, коллагенов, факторов роста иямногих других. Так, T.Hohler и соавт. (1997) при изучении полиморфизма промоторной части гена фактора некроза опухолей (ФНО ) показали, что мутация в положении 238 у больных псориатическойя артропатией встречается в 32% случаев по сравнению с 7% в контроле (показатель риска OR=6,2). В то же время исследования полиморфизма ФНО у больных РА подобной ассоциации не выявили. S.John и соавт. (1997) с помощью ДНК-маркеров на пораженных парах сибсов изучили связь РА с генами интерферонов (ИФ , ИФ , ИФ ), интерлейкинов (ИЛ-1 , ИЛ-I , ИЛ-2, ИЛ-6) и рецепторов интерлейкинов (ИЛ-IR, ИЛ-5R, ИЛ-8R). Более частое по сравнению соя случайным совместное наследование общих аллелей среди пораженных пар отмечалось для ИФ , ИЛ-5R и ИЛ-2, что свидетельствует оязначимости аллельного полиморфизма этих генов в этиопатогенезе РА, особенно гена ИЛ-2. Другим, активно развиваемым в последнее время направлениемя исследований в ревматологии является изучение полиморфизма регуляторных факторов, оказывающих влияние на экспрессию структурных генов. К ним относятся системы гомеобоксов — повторяющихсяяпоследовательностей ДНК, кодирующих синтез тканеспецифическихя белков, которые способны связывать определенные участки ДНК, выполняя таким образом регуляторные и координирующие функции, а также транскрипционные факторы (вспомогательные белки, облегчающие РНКполимеразам прохождение основных этапов транскрипции, а также обеспечивающие тканеспецифическую экспрессию структурных генов путем взаимодействия с их промотерами). К числу транскрипционных факторов, изучаемых при ревматических заболеваниях, относятся АР-1 (взаимодействующий с промотерами генов коллагена IV типа и стромелизина ), сКРОХ (взаимодействующий с геном коллагена А1), IRF-1 (интерферон и NO-синтетазу регулирующий фактор), NF-kB и др. Семейство транскрипционных факторов NF-kB вовлечено в регуляцию выработки многих молекул иммунной системы, включая молекулы адгезии, ИЛ, ПГ, ФНО и др. Наяос28

новании проведенных исследований было показано, что экспрессияя NFkB повышена в клетках синовии больных РА и псориатическогояартрита, что обусловливает повышенную выработку цитокинов ия клеточную пролиферацию, т.е. NF-kB, являются одной из ключевыхямолекул в регуляции иммунного ответа. Интересно отметить, что ингибиторы этих транскрипционных факторов (например, IkBa и др.) уменьшают воспаление и клеточную пролиферацию, поэтому NF-kB рассматривается как мишень для генотерапии аутоиммунных, в томячисле и ревматических заболеваний. Значимость полученных в последние годы результатов по идентификации генов чувствительностия к РЗ можно проиллюстрировать следующим примером: за рубежом вя клиническую практику активно внедряются методы лечения, использующие принципы генотерапии, например лечение РА растворимымярецептором ФНО, рекомбинантный рецептором ИЛ-1, пептидамияТ-клеточных рецепторов и др. [6]. В заключение следует отметить, что в результате реализации международного проекта «Геном человека» к 2002 г. планируется картировать (т.е. локализовать на хромосомах) все 80 000 структурныхя генов человека, что существенно упростит поиск генов чувствительности болезней с наследственным предрасположением, в том числе ияревматических, так как не будет требовать проведения трудоемкихя семейных исследований. Прорыва в идентификации генов предрасположенности к ревматическим заболеваниям следует ожидать в ближайшие годы, хотя и в настоящий момент полученные в этом направлении результаты достаточно впечатляющие.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беневоленская Л.И. Ревматические болезни. — В кн.: Наследственная патология человека / Под ред. Ю.Е.Вельтищева, Н.П. Бочкова. — М., 1992.— С. 60—66. 2. Behar S.M., Porcelli S.A. Mechanisms of autoimmune disease induction. The role of the immune response to microbial pathogens // Arthr. Rheum. — 1995. _ Vol. 38, N 4. — P. 458—476. 3. Haas W., Pereira P., Tonegawa S. Gamma/Delta cells // Ann. Rev. Immunol. — 1993. — Vol. 11. — P. 637—685. 4. Hall F.C., Brown M.A., Weeks D.E. et al. II A Linkage study across the Т cell receptor A and Т cell receptor В loci in families with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. — 1997. — Vol. 40, N 10. — P. 1798—1802.

29

5. Mountz J.D., Wu /., Cheng J., Zhou T. Autoimmune disease. A Problem of defective apoptosis // Arthr. Rheum. — 1994. — Vol. 37, N 10. — P. 1415— 1420. 6. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Autoimmune Diseases // Eds V. Strand, D.L.Scott, L.S.Simon // — New York Marcel Dekker, Inc., 1997. — 309 p.

30

Лекция 3 НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Член-корр. РАМН профессор Е.Л.Насонов, канд. мед. наук М. Ю. Самсонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова)

Воспаление — фундаментальный физиологический процесс, направленный на защиту организма от патогенных возбудителей и репарацию тканей после физического, химического или микробного повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим. Острое воспаление характеризуется сосудистой реакцией, активацией нейтрофилов и тучных клеток, а хроническое — активацией мононуклеарныхя клеток (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки), а также фибробластов, присутствие которых отражает пролиферацию соединительной ткани. Хроническое воспаление обычно следует за острым, ноянередко воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического. Последнее особенно характерно для ревматических заболеваний, особенностью которых является нарушение иммунных механизмов, обеспечивающих элиминацию потенциально патогенных агентов (которые в большинстве случаев не известны) и ограничивающихя выраженность воспалительных реакций [2]. Основу воспаления составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, регуляция которых осуществляется очень большим числом гуморальных медиаторов. Среди них особое место занимают цитокины — низкомолекулярные белковые молекулы, обеспечивающие процесс межклеточных коммуникаций, к которым относятся колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста, интерлейкины (ИЛ), хемокины, фактор некроза опухоли (ФНО) и интерфероны (ИФ) [16]. Все цитокины обладают следующими общими свойствами: — низкой молекулярной массой (менее 80 kD); — аутокринным и паракринным способом клеточной регуляции; 31

— связыванием с высокоафинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или групп цитокинов; — участием в регуляции синтеза ДНК, РНК и белка в клетках; — плеотропной биологической активностью; — взаимодействием друг с другом и другими медиаторами. Каждый цитокин обладает перекрещивающейся, синергическойя или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам. Это свойство цитокинов обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа, в рамках так называемой «цитокиновой сети» (cytokine network). Последняя рассматривается как саморегулирующаяся система, в функционировании которой наряду с самими цитокинами принимают участие другие молекулы, в том числе антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитокинов, антитела кя цитокинам, ингибиторные белки и др. По функциональной активности цитокины можно условно подразделить на 5 основных групп: 1) «провоспалительные»: ИЛ-1, ФНО, ИФ , хемокины; 2) участвующие в клеточной деструкции: ФНО, ИЛ-2, ИЛ-15, ИФ ; 3) способствующие синтезу антител: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13; 4) участвующие в аллергических реакциях: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13; 5) «антивоспалительные»: ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (ТФР)- . По современным представлениям, характер иммунного ответа, воя многом определяющий особенности развития воспаления при различных заболеваниях человека, зависит от «селекции» или преимущественной активации определенных субпопуляций Т-лимфоцитов (главным образом CD4+), которые обладают способностью синтезироватьяцитокины различных типов [15,17]. Условно выделяют 3 субпопуляции Т-лимфоцитов, которые обозначаются как Тh1-, Th2 и Th0-клетки. К цитокинам Тh1-типа относят ИЛ-2, ИЛ-12, ИФ- и фактор некроза опухоли, к цитокинам Тh2типа — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 ияИЛ-10. Профиль синтеза цитокинов, соответствующий представленным характеристикам Th1 или Тh2-клеток, но не обязательно опосредуемый именно CD4+ Т-лимфоцитами, определяется соответственно как Th1 и Тh2-типы иммунного ответа. Предполагают, что Th2-клетки обеспечивают в первую очередь хелперный сигнал в отношении синтеза антител и принимают участие в развитии аллергиче32

скихяреакций, в то время как Th1-клетки вовлечены в реакции клеточногояиммунитета, а именно гиперчувствительность замедленного типа, воспаление, клеточную цитотоксичность. Кроме того, в процессе развития CD4+ Т-лимфоциты часто проходят через Th0-стадию, в которойя синтезируют ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и, вероятно, другие типы цитокинов. Выделена клеточная популяция, активно синтезирующая ТФР- , которая получила название Тh3-клетки. Как уже отмечалось, характерной особенностью цитокинов, синтезирующихся Тh1и Тh2-клетками, является ингибирование дифференцировки и эффекторных функцийя реципрокных фенотипов Th-клеток в рамках «цитокиновой» сети. Например, ИФ- (цитокин Тh1типа) подавляет пролиферацию Тh2-клеток, а ИЛ-10 (цитокин Тh2-типа) — синтез цитокинов Тh1-клетками. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют условно классифицировать некоторые заболевания и патологические состояния сяучетом преобладающего профиля синтеза цитокинов (рис. 3. 1). Следует также иметь в виду, что профиль синтеза цитокинов может существенно меняться в различных фазах заболевания. Например, при РАя в дебюте заболевания отмечается увеличение числа клеток, синтезирующих ИЛ-2 и ИФ- , а в хронической стадии — клеток, синтезирующих ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО- . При СКВ у больных с лимфаденопатией и нефротическим синдромом отмечается увеличение синтеза ИЛ-6 и ИФ- , а уровень ФНО- в пределах нормы, при развитии тромбоцитопении, напротив, наблюдается увеличение уровня ФНО- . Профиль синтеза цитокинов при воспалительных заболеваниях находится под строгим генетическим и гормональным контролем. Например, у больных СКВ обнаружен полиморфизм гена ИЛ-10, наличие которого коррелирует с увеличением синтеза ИЛ-10. При РА снижениея уровня андрогенов ассоциируется с увеличением синтеза ИЛ-12, который индуцирует секрецию ИФ- и способствует пролиферации Th1-клеток. Во время беременности отмечается увеличение синтеза цитокиновя Тh2-типа и снижение синтеза цитокинов Тh1-типа. Это позволяетя объяснить причины нередко наблюдаемого обострения заболевания уя беременных женщин, страдающих СКВ. Поскольку именно нарушение синтеза цитокинов лежит в основея патогенеза воспалительных заболеваний человека, для их леченияя применяют фармакологические препараты и биотехнологические агенты (например, моноклональные антитела), соответственно ингибирующие синтез или блокирующие активность «провоспалительных» цитокинов. В последние годы изучается возможность использованияя методов так называемой генной терапии, позволяющей восполнитьянедостаток синтеза иммунорегуляторных (главным образом антивоспалительных) цитокинов. Кроме того, некоторые цитокины, полученные методами генной инжене33

рии (эритропоэтин, КСФ, ИФ, ИЛ-2 и др.), используются в клинической практике для стимуляции гемопоэза, противовирусного и противоопухолевого иммунитета.

Рис. 3.1. Преобладающий тип иммунного ответа при ревматических заболеваниях.

Интегральным компонентом воспалительного процесса являютсяя эндотелиальные клетки (ЭК), которые выполняют многообразныея функции, в том числе селективные, транспортные и барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, регулируют процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и др. [6, 7, 10]. Эндотелиальные клетки участвуют во 34

всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилатация, увеличение сосудистойя проницаемости, прилипание, трансмиграция и активация лейкоцитов, ангиогенез и фиброплазия. Рециркуляция и рекрутирование (накопление) лейкоцитов в зоне воспаления опосредуются специфическим взаимодействием лиганд—рецептор между клеточными молекулами адгезии (КМА), поверхностная экспрессия которых на мембранах ЭК и лейкоцитов усиливается (или индуцируется) цитокинами и другимиявоспалительными медиаторами. В настоящее время охарактеризовано более 30 КМА, которые составляют 3 основных семейства, — селектины (L-селектин, Р-селектин, Е-селектин), интегрины и суперсемейство иммуноглобулинов (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 и др.). КМАя обеспечивают костимуляторный сигнал для активации лейкоцитов ия пролиферации лимфоцитов, регулируют миграцию лейкоцитов из кровяного русла и их накопление в зоне тканевого воспаления. Развитие и прогрессирование воспаления при ревматических заболеваниях тесно связано с аутоиммунными механизмами. Такие воспалительные ревматические заболевания, как СКВ, РА, системная склеродермия, синдром Шегрена, полимиозит (дерматомиозит), гранулематоз Вегенера, являются наиболее яркими прототипами аутоиммунных болезней человека, в основе которых лежит нарушение толерантности к собственным антигенам, приводящее к развитию иммунногоя ответа против нормальных тканей, как если бы они были чужеродными антигенами. Этот процесс в свою очередь опосредуется сложнымя взаимодействием генетических, иммунологических факторов, различных инфекционных (вирусы, бактерии, паразиты) и других внешнесредовых воздействий (облучение, токсины, стресс, лекарства, вакцинация и др.), дефектов гормональной и нейроэндокринной регуляции. Предрасположенность к аутоиммунным ревматическим заболеваниямя носит мультифакториальный и полигенный характер. Важное место в процессах иммунопатогенеза воспалительных ревматических заболеваний занимают нарушения механизмов апоптозая (или программированной гибели клеток). Апоптоз — фундаментальный процесс жизнедеятельности многоклеточных организмов, физиологическое значение которого заключается в элиминации поврежденных и патологически измененных клеток, поддержании нормальнойя архитектоники и размера тканей, предотвращении воспалительногояповреждения нормальных клеток. Особенно важную роль апоптоз играет в функционировании иммунной системы, а именно делециияТ-лимфоцитов в тимусе, механизмах цитотоксичности, опосредованной цитокинами (ФНО- и ИЛ-6 и др. ) и глюкокортикостероидамия(ГКС) в «созревании» антительного ответа (элиминация лимфоцитов, экспрессирующих низкоаффинные рецепторы для антигенов) и др. Предполагается, что дефекты апоптоза 35

могут вносить существенныйявклад в развитие воспалительных ревматических заболеваний за счетя следующих основных механизмов [23]: 1) нарушение делеции аутореактивных клеток; 2) экспрессия «скрытых» внутриклеточных аутоантигенов на клеточной мембране в виде макромолекулярных частиц; 3) нарушение свертывания крови (сосудистый эндотелий); 4) индукция синтеза провоспалительных цитокинов; 5) нарушение нормальнойярегенерации тканей. Среди разнообразных патогенетических механизмов воспалительных ревматических заболеваний важное место принадлежит нарушению неоваскуляризации или ангиогенеза [13]. Напомним, что ангиогенез включает в себя несколько последовательно развивающихсяя этапов — цитокинининдуцированную активацию ЭК сосудистой стенки, разрушение эндотелиального матрикса протеолитическими ферментами, хемотаксис ЭК, развитие новых капилляров. В норме ангиогенез является регулируемым самоограничивающимся процессом (физиологический ангиогенез), который строго контролируется широкимяспектром медиаторов (цитокины, факторы роста и др. ), условно подразделяющихся на 2 основные группы: стимуляторы, или «проангиогенные» факторы (тромбоцитарный фактор роста, ИЛ-2, КСФ, фактор роста эндотелия, ТФР- и др. ), и ингибиторы, или «анти-ангиогенные» факторы (ИФ- , ИЛ-12, тканевый ингибитор металлопротеиназ и др. ). Синтез указанных медиаторов находится в сбалансированном состоянии. Однако при ряде патологических состояний, к которым наряду с воспалительными ревматическими заболеваниями (РАя и ССД), относят злокачественные новообразования, диабетическуюя ретинопатию, псориаз, баланс нарушается в сторону преобладанияясинтеза проангиогенных медиаторов, что приводит к «патологическому» ангиогенезу, ассоциирующемуся с хронизацией воспаления, развитию тканевой деструкции и фиброзу. Благодаря открытию двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующих образование простагландинов (ПГ), получены новые факты, уточняющие значение ПГ в развитии воспаления, иммунного ответа, апоптоза и др. [5, 11]. ЦОГ-1 проявляет функциональную активность структурного («housekeeping») фермента, регулирующего продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток. Напротив, ЦОГ-2 в нормеяобнаруживается в большинстве тканей (за исключением мозга и коркового слоя почек) лишь в следовых количествах, однако ее экспрессия существенно увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от активации фактора транскрипции (NF-kB) и подавляется глюкокортикостероидами. Полагают, что индукция ЦОГ-2 является компонентом координированного ответа организма на инфекцию и тканевое повреждение. К другим составляющим этого процесса относятся фосфолипаза А2 (ФЛА2), которая обес36

печивает высвобождение арахидоновой кислоты (субстрат для ЦОГ), липокортин-1, подавляющийя активность ФЛА2, и оксид азота (NO), обладающий способностью какястимулировать, так и ингибировать ЦОГ. Особенно существенноеязначение гиперэкспрессия ЦОГ-2 играет в патогенезе воспалительныхя заболеваний суставов. Установлено, что у крыс с адъювантным артритом выявляется увеличение экспрессии мРНК ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, коррелирующее с выраженностью отека сустава. Отмечено увеличениея экспрессии ЦОГ-2 в микрососудах синовиальной оболочки при стимуляции ИЛ-1 и синовиальных клетках при РА. Индукторами ЦОГ-2 в синовиоцитах (а также хондроцитах и остеобластах) являются следующие медиаторы: форболовый эфир, липополисахарид, ИЛ-1Р, ФНО- , ТФР- , суперантиген ИФ- стимулированных клеток, в тоявремя как ГКС, ИЛ-4 и ИЛ-13 ингибируют экспрессию ЦОГ-2. Примечательно, что недостаток синтеза ИЛ-4 рассматривается в качествея важного патогенетического механизма хронизации воспаления при РА. Получены данные о том, что ЦОГ-2-зависимая гиперэкспрессия простагландина Е2 в макрофагах приводит к увеличению синтеза ИЛ-6. Последний относится к числу наиболее важных медиаторов острофазового ответа при воспалительных заболеваниях человека и принимает участие в патогенезе РА, остеопороза и плазмоклеточных опухолей. Кроме того, ПГ вызывают увеличение экспрессии матриксныхя металлопротеиназ в синовиоцитах, стимулируют продукцию факторая роста сосудистого эндотелия синовиоцитами и, таким образом, могутявносить вклад в «патологический» ангиогенез. Матриксные протеиназы играют важную роль в развитии краевых костных эрозий, причемя увеличение экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с увеличением уровня коллагеназы. Полагают, что стабильная гиперэкспрессия ЦОГ-2 повышает резистентность синовиоцитов к апоптозу и, таким образом, можетя иметь значение в поддержании «злокачественного» фенотипа синовиальных клеток, участвующих в образовании ревматоидного паннусая при РА. Расшифровка структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 создала теоретические предпосылки для создания нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, применение которых позволит повыситья эффективность и безопасность лечения заболеваний человека [22]. Многие современные тенденции в изучении механизмов иммунопатогенеза воспалительных ревматических заболеваний можно проследить на примере РА, характерной особенностью которого являютсяя постоянные боли, прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных, увеличение риска сопутствующих заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, интеркуррентные инфекции, остеопоротические переломы костей скелета и др. Согласно современным представлениям, патогенез РА является динамическим процессом, кото37

рый, как с точки зрения патогенетических механизмов, так и клиниколабораторных проявлений, можно условно подразделить на несколько последовательно развивающихся стадий. Распознавание стадийности имеет не только очень важное теоретическое (для расшифровки фундаментальных механизмов хронизации воспаления при заболеваниях человека), но и практическое значение с точки зрения разработкиястратегических направлений фармакотерапии РА (табл. 3.1) [24]. Очевидно, что наиболее сложный и дискуссионный вопрос — возможность выделения нулевой стадии (предболезнь). О ее существовании косвенно свидетельствуют результаты немногочисленных морфологических исследований, указывающих на наличие воспалительныхя изменений в синовиальной ткани, полученной у больных РА из клинически не пораженных суставов, и обнаружение РФ в сыворотке «здоровых» людей за много лет до клинической манифестации РА. Однако достоверные маркеры, позволяющие прогнозировать возможностья развития РА, пока не разработаны. Пути воздействия на патологический процесс с помощью индукции толерантности к коллагену илиявакцинации с использованием пептидных фрагментов, имитирующихя«патогенные» эпитопы Т-клеточных рецепторов, хотя и являются предметом интенсивных экспериментальных исследований, но пока обсуждаются только гипотетически. Значительно лучше изучена «ранняя» стадия РА (или дебют болезни), характеризующаяся развитием синовита и системных (главнымя образом острофазовых) проявлений. В этот период основное патогенетическое значение имеют два тесно взаимосвязанных процесса. Вопервых, активация (антигенспецифическая ?) CD4+ Т-лимфоцитов поя Th1-типу, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, ИФ- ия ИЛ17. Во-вторых, дисбаланс между гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов преимущественно макрофагальной природыя (ФНО , ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и антивоспалительных цитокиновя (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО- -рецепторы, ИЛ-4) с преобладанием продукции первых над вторыми рассматривается в качестве ведущего фактора, определяющего характерныйядля РА очень быстрый переход острого воспаления в хроническое [12]. Полагают, что одним из важных последствий хронического воспалительного процесса, определяющего формирование ревматоидногоя паннуса, является стимуляция «патологического» ангиогенеза. Действительно, в синовиальной ткани, полученной от больных РА, выявлен широкий спектр проангиогенных медиаторов. Среди них особоея значение придают фактору роста эндотелия, обладающего способностью индуцировать хемотаксис и митогенез ЭК и моноцитов и другиеяпроангиогенные эффекты. 38

Таблица 3.1. Клинико-рентгенологические проявления и терапевтические подходы к лечению РА в зависимости от патогенетической стадии заболевания Признаки, выКлинические Предполагаемые паявленные при проявления, тогенетические мехаинструлабораторные низмы ментальном показатели исследовании

Лечение

0

Факторы окружающей среды, генетическая предрасположенность, аутоиммунитет, дефект системы гипофиз — гипоталамус — надпочечники

Клинические проявления отсутствуют, Нет иногда может обнаруживаться РФ

Вакцинация (?), индукция толерантности, иммуномодуляция (?)

1(а)

Активация Т- и Влимфоцитов, нейтрофилов, эндотелия, синовиоцитов, остеокластов

Недомогание, артралгия, артрит, скованность, РФ, увеличение СОЭ и СРВ

Отек мягких тканей, околосуставная остеопения (костная денситометрия)

Моноклональные антитела (к Т-клеткам, цитокинам, к молекулам адгезии и др., ГКС внутрисуставно), циклоспорин А(?)

То же, что 1(а) + нарушения функции суставов

Паннус (магнитнорезонансная томография), генерализованный остеопороз (костная денситометрия)

Базисные противоревматические препараты, ингибиторы металлопротеиназ (миноциклин)?, антиостеопоретическая терапия (?)

Стадия (патогенетическая)

1(б)

То же, что 1(а) + пролиферация синовиоцитов, неоваскуляризация (ангиогенез), синтез металлопротеиназ

2

Активация хондроциТо же, что тов, инвазия паннуса, 1(б), но более Эрозии дефект апоптоза ситяжелые новиоцитов

То же, что 1(б), комбинированная терапия базисными противовоспалительными препаратами, ГКС (системно), индукторы апоптоза (?)

3

Автономная пролиферация и соматические мутации, дефект Деформации апоптоза синовиоцитов

Деформация и деструкция суставов

То же, что 2

Анкилоз

Хирургическое

4

То же, что 3

Необратимое нарушение функции суставов

Знак вопроса (?) обозначает лечение в стадии разработки.

39

В недавних исследованиях было показано, что снижение активности экспериментального коллагенового артрита на фоне введения ингибиторов ангиогенеза коррелирует с уменьшением концентрации фактора роста эндотелия. Полагают, что одиняиз механизмов гиперэкспрессии фактора роста эндотелия связан сяпроцессом гипоксии—реперфузии, наблюдаемой в суставах у больныхя РА. Действительно, в области 5'фланкированного участка гена фактора роста эндотелия идентифицировано несколько факторов транскрипции, активирующихся на фоне гипоксии—реперфузии. Другой медиатор, присутствующий в синовиальной жидкости при РА, ТФР-Р, проявляет бифункциональную активность, в низких концентрациях стимулируя, а в высоких — ингибируя ангиогенез. Примечательно, что ангиогенная активность фактора роста эндотелия и ТФР-Ряопосредуется сходными механизмами, а именно КМА (особенно семейства интегринов), гиперэкспрессия которых обнаружена на клеткахясиновиальной ткани при РА. Важное значение придают ИЛ-8 — представителю С-Х-С семейства хемокинов, который рассматривается какя важный макрофагальный медиатор ангиогенеза. ИЛ-8 присутствуетя в избыточном количестве в суставных тканях и синовиальной жидкости при РА. Вероятными медиаторами ангиогенеза при РА являютсяярастворимые молекулы адгезии, такие как Е-селектин и сосудистаяя молекула адгезии-1, уровень которых существенно увеличен в сыворотке и синовиальной жидкости. Лечение РА в этой стадии предполагает использование моноилия комбинированной терапии базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин Ая и др.), ГКС; интенсивно разрабатываются экспериментальные методы лечения, связанные с селективным ингибированием синтеза провоспалительных цитокинов, экспрессии молекул адгезии и др. Несомненный интерес представляет изучение возможности терапевтического применения естественных ингибиторов ангиогенеза, присутствующих в хрящевой ткани. Установлено, что уникальными особенностями хряща являются отсутствие кровеносных сосудов и резистентностья к развитию злокачественных новообразований, что позволило предположить наличие в нем ингибиторных субстанций. Ингибиторы ангиогенеза были выделены в чистом виде из различных типов хрящевой ткани. Наиболее популярным природным ингибитором ангиогенеза является вещество, изолированное из хряща акулы (жидкий экстракт — CarTCell), которое в настоящее время начали использоватьяв качестве вспомогательной терапии при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов (РА и остеоартроз), а также при злокачественных новообразованиях. На модели экспериментальногояколлагенового артрита у крыс было установлено, что ингибиторыя ангиогенеза обладают способностью предотвращать или существенно замедлять прогрессирование воспалительного поражения сус40

тавовяи образование паннуса. Следует также подчеркнуть, что ингибирование ангиогенеза — один из механизмов, определяющих терапевтическую эффективность некоторых противовоспалительных препаратов, использующихся для лечения РА, таких как миноциклин, антималярийные препараты, сульфасалазин, метотрексат, D-пеницилламин, талидомид, соли золота, ГКС. Важный механизм хронизации воспаления при РА может быть связан с дефектами на уровне оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник. Установлено, что при РА отмечается нарушение эндогенного синтезая кортизола, играющего важную роль в предотвращении избыточнойяактивации иммунной системы и хронизации воспаления. На поздних (2-я и 3-я) стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением автономные (опухолеподобные) процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация H-ras гена и др.). Все эти данные хорошо объясняют те трудности, которые возникают в процессе лечения РА. Создается впечатление, что фармакотерапия РА может быть в большей или меньшей степени эффективнойя только в рамках достаточно узкого по времени «окна», до того периода (2—3-я стадии), когда клетки-мишени приобретают аномальныея (опухолеподобные) свойства, теряют способность отвечать на физиологические регулирующие антивоспалительные стимулы и становятся устойчивыми к фармакологическим воздействиям. Следует такжея подчеркнуть, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах, достигающая 50% от максимальноявозможной, наблюдается именно на ранних стадиях РА (в течение 2— 6 лет от начала болезни), а выраженность деструкции суставов (пояданным рентгенологического исследования) коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Можно полагать, что активное лечение с использованием всего арсенала противовоспалительных препаратов именно на ранних стадиях заболевания является единственной реальнойя возможностью улучшить непосредственный и отдаленный прогноз уябольных РА. Одной из важных проблем современной ревматологии продолжает оставаться разработка доступных для широкой клинической практики серологических методов, позволяющих оценить активность ия характер прогрессирования иммуновоспалительного процесса. Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях; изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов при ревматических заболеваниях (воспаление, фиброз, аутоиммунитет и др.), однако их определение ограничено трудностями методического порядка. На результаты 41

определения цитокинов существенное влияние оказывает целый ряд факторов, а именно специфичностьяиспользуемых моноклональных антител к цитокинам в отношении ихяспособности связываться со свободными или связанными с белкамия молекулами (или теми и другими), интерференция с растворимымия рецепторами, наличие в циркуляции фрагментов или предшественников цитокинов, отсутствие корреляции между уровнем цитокинов, выявляемых иммунохимическими методами, и их биологической активностью, циркадные вариации синтеза цитокинов, наличие сопутствующих заболеваний и лекарственная терапия. Кроме того, большинство цитокинов обладают низкой устойчивостью и, связываясь ся клетками-мишенями, очень быстро исчезают из циркуляции послеявысвобождения из секретирующих клеток [16]. В последние годы проведена серия исследований, посвященныхя изучению клинического значения более стабильных лабораторныхя маркеров, уровень которых также отражает активность воспаления ияактивацию клеточного иммунитета. К ним относятся С-реактивныйя белок (СРВ), растворимые рецепторы (р) цитокинов (рИЛ-2Р, рФНО-55/75Р, рИЛ-1РА), растворимые формы молекул адгезии (ICAM-1, ICAM-3, Рселектин, Е-селектин и др.) и неоптерин, биохимическийяпоказатель, отражающий цитокинзависимую активацию иммунокомпетентных клеток [8].

Таблица 3.2. Связь между уровнем СРБ и характером рентгенологического прогрессирования суставной деструкции Характер динамики деструкции суставов

Число больных

Исходный уровень СРВ (мг/л)

Без прогрессирования

16

18,1±21,4

Умеренное прогрессирование (< 4 новых эрозий)

21

29,9±27,3

Выраженное прогрессирование (>4 новых эрозий)

18

95,8±88,6

Примечание. У больных с выраженным и умеренным рентгенологическимяпрогрессированием исходный средний уровень СРБ существенно выше, чем уя больных без рентгенологического прогрессирования (р=0,001 и р<0,05 соответственно).

В настоящее время благодаря разработке высокочувствительногоя иммуноферментного метода вновь возрос интерес к определениюяСРБ — 42

острофазового белка, синтез которого регулируется провоспалительными цитокинами, а уровень в сыворотке хорошо отражаетя активность воспаления. В ряде исследований показано наличие корреляции между уровнем СРВ и провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и плазме при РА и других воспалительных ревматических заболеваниях [3]. Изучается значение СРБ для оценки прогрессирования деструктивных изменений в суставах при РА. По нашим данным, у больных с исходно повышенным уровнем СРБ наблюдается более выраженное прогрессирование эрозивного процесса в кистях и стопах в течение 6—12 мес наблюдения (табл. 3. 2). Кроме того, при РА увеличение уровня СРБ коррелирует с прогрессированием генерализованного (позвоночник, шейка бедренной кости) остеопороза, по данным костной денситометрии [4], и концентрацией биохимических маркеров, отражающими деструкцию (циркулирующий олигомерный белок хряща) и регенерацию (эпитоп 846 хондроитинсульфата) хряща. Примечательно, что увеличение концентрации циркулирующего олигомерного белка хряща и снижение уровня хондроитинсульфата (эпитоп 846) ассоциируется с быстрой деструкцией хряща и неблагоприятным в отношении инвалидизации прогнозом. Таким образом, СРБ является чувствительным лабораторным индикатором воспалительной активности синовита, деструкции хряща, потери костнойя массы и в целом показателем индуцированного воспалением системного катаболического процесса. Наши результаты и данные других авторов свидетельствуют оя важном клиническом значении определения неоптерина (6-D-эритро1',2',3'-тригидроксипропилптерин). Неоптерин — низкомолекулярноея вещество (молекулярная масса — 253 Да), промежуточный продуктяметаболизма гуанозинтрифосфата (ГТФ), который регулируется ГТФциклогидролазой 1. Его синтез происходит в макрофагах под действием ИФ- , вырабатываемого Т-лимфоцитами в процессе их активациия и, в меньшей степени, В-лимфоцитами и ЭК. Определенной костимуляторной активностью обладает и ФНО- . Хотя функции, выполняемые неоптерином в организме, до конца не ясны, существование специфической регуляции его продукции свидетельствует о важной ролия этого вещества в организме человека. Например, добавление неоптерина в культуру моноцитов, стимулированных липополисахаридом in vitro, приводит к усилению высвобождения ФНО- . Неоптерин способен усиливать клеточную цитотоксичность, опосредованную свободными кислородными радикалами, играющими важную роль в повреждении ЭК, посредством индукции их апоптоза, принимает активноея участие в образовании оксида азота. Увеличение синтеза неоптериная продемонстрировано при различных заболеваниях, характеризующихся активацией клеточного иммунитета, таких как инфекционные болезни (туберкулез, малярия, СПИД и др.), злокачественные новообразования, неспецифический язвенный колит, бо43

лезнь Крона, а такжеяпри пересадке органов и аутоиммунных заболеваниях. Наши данныея свидетельствуют о тесной корреляции между уровнем неоптерина ияклинико-лабораторными показателями активности иммуновоспалительного процесса при РА, СКВ, гранулематозе Вегенера, болезния Бехчета, полимиозите (дерматомиозите), системной склеродермии, острой ревматической лихорадке, хроническом миокардите и дилатационной кардиомиопатии [1,9, 14, 18—21] (табл. 3.3). Нами установлено, что развитие иммунопатологического процесса при РА сопровождается увеличением сывороточной концентрации СРБ, неоптерина, растворимых рецепторов цитокинов (рИЛ-2Р, рФНО- ), растворимых молекул адгезии (р1САМ-1, pICAM-3 и рР-селектина), причемяуровень неоптерина и Р-селектина лучше всего коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности РА (табл. 3.4). Связь между уровнем рР-селектина и активностью РА представляет особыйя интерес.я Напомним,я чтоя рР-селектиня (гранулярныйя мембранныйя белокя 140)я хранитсяявя -гранулахятромбоцитовяиясекреторныхягранулахя(тельцаяWeibelPalade)я ЭК.я Оня обеспечиваетя взаимодействиея междуя тромбоцитамия ия лейкоцитамияиямеждуялейкоцитамияияЭК,яаяегояэкспрессияяиндуцируетсяя воспалительнымия медиаторамия (гистамином,я тромбином,я липополисахаридом,якомпонентамиякомплемента,яФНО,ясупероксиднымиярадикаламияия др.),япринимающимияучастиеявяпатогенезеяРА.яПояданнымяиммуногистохимическихяисследований,яприяРАяотмечаетсяяувеличениеяэкспрессиияРселектиная ная ЭКя ия макрофагах.я Кромея того,я увеличениея уровняя рРселектиная можетя отражатья активациюя тромбоцитов,я которымя придаютя важноеязначениеявяпатогенезеяРА.

Таблица 3.3. Клиническое значение неоптерина при ревматических заболеваниях и поражении миокарда

Заболевание

СКВ РА

Число боль ных

Клиническое значение

5267

Корреляция с активностью по ECLAM* (r=0,77,р<0,001)Корреляция с индексами активности (1=0,374, р<0,001) и тяжести (r=0,441, р<0,0001), уровнями рФНО-55Р (r=0,32, р=0,05), рИЛ-2Р (r=0,36, р=0,02), СОЭ (r=0,60, р<0,0001), pICAM-3(r=0,41,p=0,01)

Гранулематоз Веге26 нера

Корреляция с активностью по BVAS" (r=0,59, р<0,01), уровнем рФНО-55Р (г-0,08, р<0,001), рИЛ-2Р (r=0,58, р<0,01) и СРВ (r=0,44, р<0,05); средний уровень неоптерина выше при гене-

44

рализованной, чем при лимитированной форме заболевания

Полиомиозит (дер59 матомиозит)

Корреляция с внемышечными проявлениями, РФНО-55Р (r=0,46, р<0,001), рИЛ-2Р (r=0,70, р<0,0001)

Острая ревматическая лихорадка

32

Корреляция с рФНОР (r=0,06, р<0,001), рИЛ-2Р (r=0,35, р<0,05); уровень неоптерина выше у больных с поражением митрального и аортального клапанов (р<0,05)

Болезнь Бехчета

38

Корреляция с уровнем СРВ (r=0,42, р<0,02), положительным тестом патергии (р<0,05) и развитием узловатой эритемы, артрита и эпи-дидимита (р<0,05)

Геморрагический 12 васкулит

Корреляция с активностью по BVAS" (r=0,60, р<0,05), уровнем СОЭ (r=0,86, р<0,001), концентрацией IgA (r=0,78, р<0,01)

Дилатационная кар53 диомиопатия

Корреляция с функциональным классом сердечной недостаточности по NYHA"* (0,001), уровнем ангиотензинпревращающего фермента (r=0,35, р<0,01), альдостерома (r=0,36, р<0,01) и ФНО-55Р (r=0,41, р<0,01)

ECLAM (European consensus lupus activity measure) — Европейские критерии активности СКВ. " BVAS (Birmingham vascular activity score) — Бирмингемский индекс активности васкулита. -, *" NYHA (New York Heart Association) — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.

Таблица 3.4. Корреляция между уровнем СРБ, неоптерина, растворимых рИЛ-2Р, рФНО-а, клеточных молекул адгезии и клиниколабораторными показателями активности РА

pICAM-1 pICAM-3 Показатель (n=36) (n=36)

рРселектин (n=36)

рИЛ-2Р (n=36)

РФНО55Р (n=36)

Неоптерин (n=67)

Длительность забо- -0,402" левания

-0,097

0,134

0,103

-0,252

-0,123

Суставной индекс (Ричи)

0,270

0,120

0,368*

0,246

0,194

0,282*

Индекс

0,140

0,402*

0,444** 0,231

0,291

0,409**

45

припухлости (Ричи)

**

Индекс ак0,299 тивности

0,400*

0,421** 0,337*

0,252

0,37***

Индекс тя0,281 жести

0,409*

0,528** 0,350* *

0,222

0,441** *

Гемоглобин, г/л

0,075

0,288

-0,303* -0,059

0,392** -0,05

СОЭ, мм/ч

0,139

0,47**

0,189

0,430**

0,410*

0,458** *

СРБ, мг/л

0,08

0,14

0,7

0,14

0,01

0,335**

* р<0,05. ** р<0,01. *** р<0,001. **** р<0,0001.

Такимя образом,я развитиея хроническогоя воспаленияя прия ревматическихя заболеванияхя опосредуетсяя сложнымя сочетаниемя разнообразныхя нарушенийявясистемеяиммунитета,яаяактивностьявоспаленияякоррелируетя сяизменениемясинтезаяширокогояспектраяиммунныхямедиаторов.яРасшифровкаямеханизмовяразвитияя иммунопатологическогоя процессаяиявоспаленияяимеетяоченьяважноеязначениеядляяразработкияновыхяметодовядиагностики,япрофилактикияиялеченияяревматическихязаболеваний.я

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Баранов А.А., Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л. иядр.яНеоптеринясывороткиякровия приягеморрагическомяваскулитея//яКлин.ямед.я— 1997. — №я6.я— С.я34—35. 2. Насонов Е.Л. Противовоспалительнаяятерапияяревматическихяболезней.я— М.:я М-Сити,я1996.я— 345яс. 3. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Чичасова Н.В. и др. Клиническоея значениея Среактивногоя белкая прия ревматоидномя артритея (Обзоря литературыя ия собственныея данные)я //яКлин.ямед.я— 1997. — №я7.я— С.я29—32. 4. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблемая остеопорозая вя ревматологии.я— М.:яСтин,я1997. 5. Насонов Е.Л., Цветкова Е. С., Тов Н.Л. Селективныеяингибиторыяциклооксигеназы-2:яновыеяперспективыялечения,язаболеванийячеловекая//яТер.яарх.я— 1998. — №я5.я — С.я8—14. 6. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточныея взаимодействия.я — М.:я Медицина,я 1995.—222с. 7. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Ролья эндотелиальнойя клеткия вя иммунопатологиия//яТер.яарх.я— 1992. — №я3.я— С.я150—157.

46

8. Фукс Д., Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л. и др. Клиническоея значениея неоптеринаяприязаболеванияхячеловекая//яТер.яарх.я— 1993. — №я5.я— С.я80—87. 9. Самсонов М.Ю., Прокаева Т.Е., Маданат В. и др. Сывороточныйянеоптериня прияболезнияБехчетая//яКлин.ямед.я— 1995. — №я5.я— С.я53—55. 10. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. — 1998. — Vol. 91. — P.3527—3561. 11. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L. et al. Cyclooxygenase in biology and medicine // FASEB J. — 1998. — Vol. 12. — P. 1063—1073. 12. Feldman М., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. — P. 397—440. 13. Koch A.E. Angiogenesis. Implications for rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. — 1998. —Vol. 41. — P. 951—962. 14. Nassonov Е., Samsonov М., Tilz G.P. et al. Serum concentrations ofneopterin, soluble interleukin 2 receptor, and soluble tumor necrosis factor receptor in Wegener's granulomatosis // J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 24. — P.666—700. 15. O'Garra A. Cytokines induce the development of functionally heterogenous Т helper cell subsets // Immunity. — 1998. — Vol. 8. — P. 275—283. 16. Oppenheim J., Rossio J., Gearing A.J.H. Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis, and therapy // Oxford University Press. — 1993. 17. Romagnani S. Lymphokine production by human Т cells in disease state // Ann. Rev. Immunol. — 1994. — Vol. 12. — P. 227—257. 18. Samsonov М., Nassonov Е., Kostin S. et al. Serum neopterin — possible immunological marker of myocardial inflammation in patients with dilated heart muscle disease. // Europ. Heart J. — 1991. — Vol. 12 (Suppl. D).—P. 151—153. 19. Samsonov M.Y., Tilz G.P., Egorova 0. et al. Serum soluble markers of immune activation and disease activity in systemic lupus erythematosus // Lupus. — 1994. — Vol. 4. — P. 29—32. 20. Samsonov M., Tilz G.P., Pisklakov V. et al. Serum soluble receptors for tumor necrosis factor alpha and interleukin-2, and neopterin in acute rheumatic fever // Clin. Immunol. Inmunopath. — 1995. — Vol. 74. — P. 31—34. 21. Samsonov M.Y., Nassonov E.L., Tilz G.P. et al. Elevated serum levels of neopterin in adult patients with polymyositis/dermatomyositis // Brit. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 36. — P. 656—660. 22. Samsonov M., Lopatin L., Nassonov E.L. et al. The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosteron system in congestive heart failure / / J. Intern. Med. — 1998. — Vol. 243. — P. 93—98. 23. Vane J. Towards a better aspirin // Nature. — 1994. — Vol. 367. — P. 215— 216. 24. Utz P.J., Anderson P. Posttranslational protein modifications, apoptosis, and the bypass of tolerance to autoantigens // Arthr. Rheum. — 1998, — Vol.41.—P. 1152—1160. 25. Urbina-Joiro H., Cardie! M.H., Alcocer-Virela J. Reclassifying the pathogenesis of rheumatoid arthritis: from the susceptibility to the degenerative stages // Clin. Exp. Rheumatol. — 1998. — Vol. 16. — P. 87— 91.

47

Лекция 4 РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА (РЕВМАТИЗМ) В XX в. Академик РАМН профессор В.А.Насонова, Н.Н.Кузьмина (Институт ревматологии РАМН)

профессор

Какя показываетя накопленныйя мировойя наукойя опыт,я ревматизмя (ревматическаяялихорадкая — РЛ)янаяпротяжениия всегояXXяв.яоставалсяя актуальнойя проблемойя дляя многихя стран.я Ведущиея отечественныея ия зарубежныея исследователия рассматриваютя РЛя какя уникальноея сердечнососудистоеязаболевание,якотороеядоянастоящегоявремениябудоражитяумыя ученых. Ревматизмя(РЛ)я— системноеявоспалительноеязаболеваниеясоединительнойя ткания ся преимущественнойя локализациейя процессая вя сердечно-сосудистойя системе,я развивающеесяя вя связия ся инфекциейя гемолитическимя стрептококкомя группыя Ая уя лиц,я главнымя образомя молодогоявозрастая(7—15ялет),япредрасположенныхякянемуя[15].я. Эпидемиология. Труднояназватьякакое-либоядругоеязаболевание,я вя статистическиея материалыя поя которомуя былия быя внесеныя столья ошеломляющиеярезультаты. Анализируяя заболеваемостья РЛ,я обычноя ссылаютсяя ная данныея министерстваяздравоохраненияяДании,явясоответствииясякоторымиявя1900 г.я оная составлялая 200я ная 100я 000,я илия 2я ная 1000я населения.я Вя нашейя странеязаяточкуяотсчетаяможноявзятьяматериалыя1925яг.:язаболеваемостья острымя суставнымя ревматизмомя (терминологияя техя лет,я эквивалентнаяя РЛ)я составлялая вя Москвея 8,2,я вя Московскойя областия — 18,1,явя Твери— 11,1яная1000янаселения,ят.е.я820,я1810яия1110яна 100 000 [5]. Систематическаяя работая поя снижениюя высокойя заболеваемостия РЛяияраспространенностиявсехяформяревматизмаяначаласьявоявторойяполовинеястолетия.яВтораяя половинаяXXястолетияяхарактеризоваласьябольшимия успехами,я достигнутымия вя разработкея вопросовя прогнозирования теченияя ия исходая РЛя [Насоновая В.А.,я Бронзовя И.А.,я Долгополовая А.В.,я 1978—1991]. 48

ПояданнымяМосковскогоядетскогоякардиоревматологическогоядиспансерая [10],я распространенностья ревматизмая вя Москвея вя шестидесятыея годы,ясоставлявшаяя13,8яная1000ядетскогоянаселения,явя1997яг.яснизиласья доя0,09яная1000,яаязаболеваемостья— ся1,25ядоя0,03яная1000я(рис.я4.1).яВя целомя поя Россиия кя концуя XXя в.я заболеваемостья всемия формамия ревматизмаясоставилая17яная100я000янаселения,яаяпояактивномуяревматизмуя— 5,4.

Рис. 4.1. Распространенностья ия заболеваемостья РЛя вя Москвея (ная 1000я детскогоя населения).я1я— распространенность;я2я— заболеваемость.

Такимяобразом,яприясравнениияданныхя1925яия1996ягг.явыявляетсяявпечатляющееяснижениеязаболеваемости,янесмотряянаявсюяусловностья такогоясопоставления.яЭтаятенденцияяхарактернаядляявсехяразвитыхястраня мира,ячтояпозволяетясвязыватьясущественноеяснижениеязаболеваемостияия распространенностия ревматизмая соя значительнымя улучшениемя качествая жизни,я питанияя ия медицинскойя помощи.я Несомненно,я большуюя ролья сыгралаявведеннаяясяначалая50-хягодовябициллинопрофилактика.яВместея ся темя необходимоя подчеркнуть,я чтоя снижениея заболеваемостия РЛя началосьяещеясясерединыя30-хягодовядояповсеместногоявведенияяантибиотикотерапиияияантибиотикопрофилактики,ясовпавясятенденциямиявясовершен49

ствованиия социальныхя условийя жизни.я Вя сущности,я правя быля С.П.Боткин,япредположившийяещеявя60-хягодахяпрошлогоястолетияясвязья РЛя (острогоя суставногоя ревматизма,я поя терминологиия тогоя времени)я ся плохимяпитанием,яскученностьюяияперенесеннойяскарлатинойя[3]. Однакоя разразившиесяя вя серединея XXя в.я вспышкия РЛя вя СШАя средия новобранцевя вя Сан-Диегоя ия позжея — средия детейя (штатыя Юта,я Огайо,я Питтсбург)я показали,я чтоя заболевалия детия обеспеченныхя родителейя ся доходамия вышея средних,я живущиея вя отдельныхя домах,я полноценноя питающиесяя ия постоянноя наблюдающиесяя семейнымия врачами.я Парадокся состояля вя том,я чтоя диагнозя РЛя быля уя большинствая больныхя поставленя ся опозданием.я Этоя можноя объяснитья тем,я чтоя «вспышки»я РЛя явилисьяполнойянеожиданностьюянеятолькоядляяврачейяширокогояпрофиля,янояияавторитетовявяобластияревматологии,явясвязиясячемявяконцея80-хя годовя РЛя сновая названая «загадочным»,я «интригующим»я заболеванием,я ая диагнозя РЛя — однимя изя самыхя трудных.я Такимя образом,я вя последниея десятилетияяXXяв.яРЛявяочереднойяразяпоразилаяобщественноеямнениеяия заставилаяоживитьятеоретическиеяиянаучныеяисследованияявяэтойяобласти. Согласноя наблюдениямя зарубежныхя исследователей,я «вспышкия РЛ»я связаныя соя многимия факторами,я вя томя числея ся драматическимя ростомя стрептококковойя инфекции;я ослаблениемя настороженностия врачейя кя последствиямяциркуляцииявирулентныхяштаммовястрептококкаягруппыяА,я отсутствиемя теоретическихя подходовя кя прогнозированиюя постстрептококковыхя заболеваний,я вя частностия РЛ,я ая такжея недостаточнымя знаниемя врачамия клиническойя симптоматикия заболевания,я встречающегосяя редкоя вяпоследниеядесятилетияя[31]. Аналогичнаяя ситуацияя имелая местоя вя Россиия вя 1989я ия 1994я гг.,я когдаябылояотмеченояповышениеязаболеваемостиядоя 0,185‰я ия0,196‰я(соответственноя поя годам)я впервыея выявленногоя активногоя ревматизма,я ая черезя 2—4я годая впервыея зарегистрированныхя хроническихя ревматическихя болезнейя сердца.я Вя этия годыя заболеваемостья ная Северномя Кавказе,явяосновномявяИнгушетии,ябылаявя2—3яразаявыше,ячемявяцеломя пояРоссиия[23]. УказанныйяростяРЛ,яотмеченныйявоямногихястранах,яподтверждаетяпостулатяJ.Rotta оятом,ячтояревматизмянеяисчезнет,япокаяциркулируетя вяприродеястрептококкягруппыяА,яаядетскоеянаселениеянашейяпланетыянея можетя бытья избавленоя отя стрептококкая этойя группыя вя течениея последующихядесятилетийя[19].я Этиопатогенез. Послеявозникшихя«всплесков»яРЛявяСШАяначалисьясерьезныеяисследованияяпояидентификациия«ревматогенных»яштаммовя стрептококка.я Собственноя связья РЛя ся особоя вирулентнымия штамма50

мия -гемолитическогоястрептококкаягруппыяАяобсуждаласьявсегда,якогдая возникалиявспышкияРЛявявоинскихячастях,яучилищах,ядругихязакрытыхяия полузакрытыхя коллективах.я Несмотряя ная тоя чтоя всея ещея нея выяснено,я существуютя лия специфическиея серотипы,я обладающиея «ревматогеннымя потенциалом»,я выполненныея приоритетныея исследованияя зая последнеея десятилетиеяпозволяютяобсуждатьяэтотявопрос. Ещея вя 1940я г.я воя времяя вспышкия РЛя вя однойя изя военновоздушныхя базя США,я гдея заболелия 3% рекрутов,я былая показаная связья заболеванияя ся существованиемя вирулентныхя штаммов,я содержащихя Мпротеиня ия принадлежавшихя кя несколькимя серотипамя А-стрептококкая [30].я Наиболеея частоя прия эпидемическихя вспышкахя определялия М5,я 18,я 19,я24яиядр.я[31]. Толчкомя кя интенсификациия исследованийя стрептококковыхя инфекцийявообщеяпослужилаяразразившаясяянеобычноятяжелаяяинвазивнаяя стрептококковаяя инфекцияя вя СШАя ия рядея европейскихя стран,я проявлявшаясяя сепсисомя ия синдромомя токсическогоя шока.я Этая угрожавшаяя жизния стрептококковаяя инфекцияя чащея проникалая чрескожно,я ая нея изя носоглоточногоякольца,яоднакояА-стрептококковыеяштаммыяиявяэтихяслучаяхяпринадлежалиякяM1яияМ3ясеротипам. АнализяинвазивныхястрептококковыхяинфекцийявяСШАявя1985— 1992ягг.япоказал,ячтоякривыеяРЛяиясиндромаятоксическогояшокаястрептококковогоягенезаясовпадалияпоявременияиябылияблизкимияпоявыраженности.яЕслиянаибольшаяявыраженностьяРЛяотмечаласьявя1985—1987ягг.,ятоя синдромятоксическогояшокая— вя1987—1990ягг.я[29]. Достаточноя поучителеня анализя заболеваемостия скарлатинойя вя РоссииянаяпротяжениияXXяв.,япроведенныйяВ.Д.Беляковымя(1996).яВыявлено,я чтоя вя столетнемя интервалея выделяютсяя 3я большихя циклая подъемая заболеваемостия скарлатиной:я Iя цикля относилсяя кя 1891—1915я гг.,я IIя цикл— ся1918япоя1942яг.ясямаксимумомяв 1930яг.,яаяIIIяцикляначалсяясразуя жея послея окончанияя второйя мировойя войныя ия достигя максимумая вя 1955яг.,япослеячегоязаболеваемостьясталаянеуклоннояснижатьсяя(рис.я4.2).я Небезынтересно,я чтоя аналогичнаяя динамикая отмеченая вя отношениия ревматизмаяиявя30—60-х годах. Вышеприведенныея данныея позволилия обсуждатья вопрося оя существованиияревматогенногоястрептококка.яСовершеннояочевидно,ячтоятакиея свойстваяприсущиятолькоянекоторымяносоглоточнымякультурам.яСогласноя даннымяJ.Stollerman (1997),яревматогенныеяштаммыяимеютябольшуюягиалуроновуюя капсулу,я котораяя продуцируетя мукоидныея колониия ная поверхностиякровяногояагараяияобразуетяоченьякороткиеяцепиявябульонныхя культурах.яОднойяизяоченьяважныхяхарактеристикяревматогенныхяштаммовяявляетсяявысокаяяконтагиозностьясябыстройяпередачейяинфекционно51

гоя факторая отя больногоя кя здоровому.я Возможно,я наиболеея важнымя признакомя ревматогенностия стрептококкая следуетя считатья наличиея оченья большихя молекуля М-протеиная ная поверхностия штаммов,я имеющихя отношениеякяпатогенезуяРЛ.

Рис. 4.2.я Заболеваемостья скарлатинойя вя Россиия зая периодя ся 1890я поя 1990я г. (В.Д.Беляков). 1 — динамикаязаболеваемостияскарлатинойя(1:10я000);я2я— летальностья(%); 3— смертностья(1:10я000);я4я— доляятяжелыхяслучаевя(%);я5я— доляянагноенийя(%);я6я— ревматизмя(%).

КядостижениямяученыхяXXяв.яможнояотнестияустановленныйяимия факт,я чтоя экстрагируемыйя изя вирулентныхя штаммовя ревматогенногоя Астрептококкая М-ассоциированныйя поверхностныйя белокя имеетя эпитоп,я которыйя обозначеня какя класся Iя вя отличиея отя эпитопая классая II,я которыйя свойственя неревматогеннымя стрептококкамя [26].я Позжея уя больныхя РЛя былияобнаруженыявявысокомятитреяIgG-антителаякяспецифическомуяэпитопуяклассаяI.яТакимяобразом,яисследованияяпоказали,ячтояассоциирован52

ныйясяРЛямикроорганизмяимеетявсеяпризнакияинвазивногоявирулентногоя микроба,яноянеястрогояспецифичногоядляяэтойяболезни.яОсобеннояважноя то,я чтоя вя молекулахя М-протеиная имеютсяя такжея эпитопы,я перекрестноя реагирующиеясясердечнойяиядругимиятканямияхозяина. Большаяя лептая внесеная ученымия ия вя изучениея патогенезая РЛ.я ОсобенноязначимояоткрытиеянаяМ5-молекулеяэпитопов,яперекрестнояреагирующихя ся миозином,я синовией,я мозгом,я сарколеммальнойя мембраной.я Обращаетянаясебяявниманиеяиятотяфакт,ячтояэтияэпитопыярасположеныявя молекулеяМ-протеинаяпроксимальнееятипоспецифического эпитопая NH2. Этияданныеяукрепилияконцепциюямолекулярнойямимикрииякакяведущегоя патогенетическогояфактораявяреализацииястрептококковойяинфекцииявяРЛя заясчетятого,ячтояобразующиесяянаяантигеныястрептококкаяантителаяреагируютя ся аутоантигенамия хозяина.я Ся другойя стороны,я патогенетическоея значениеяимеетяиятояобстоятельство,ячтояМ-протеиняобладаетясвойствамия суперантигена,яиндуцирующегояэффектяаутоиммунитетая[32]. Немаловажноея значениея вя индукциия РЛя имеютя иммунныея (клеточныеяиягуморальные)яреакции.яХорошояизвестенягуморальныйяответяная различныея антигеныя стрептококкая (антистрептолизин-О,я антистрептокиназа,я антистрептогиалуронидазая ия др.).я Антистрептолизин-Оя можетя приниматьяучастиеявяформированиияЦИК,яциркуляцияякоторыхякоррелируетя сяизменениемянаяЭКГявявидеяатриовентрикулярнойядиссоциациияияблокады.я Показаноя такжея наличиея ия другихя гуморальныхя иммунныхя реакцийя прияРЛя— антителякякардиолипинуяIgG-классая(уя54% больных).яАявысокийя ия стойкийя уровенья этихя антителя ия неоптериная уя больныхя ся порокамиясердцаяпозволиляобсуждатьягипотезуяобяэтихямаркерахякакяфакторахярискаяпоявозникновениюяклапанныхяпораженийя[13]. Российскиея ученыея внеслия большойя вкладя вя разработкуя новогоя направления,я касающегосяя оценокя характерая развитияя прия РЛя иммунопатологическихяреакцийявявидеяповышенияяуровнейяИЛ-1 ,ярФНОия неоптерина,я отражающихя активациюя моноцитов/макрофаговя ия ТлимфоцитовявясвязиясяповышениемяуровняярИЛ-2Р.яЭтияданныеяпозволилия обсуждатья важнуюя ролья клеточныхя иммунныхя реакцийя вя целомя ия растворимыхя медиаторовя иммуннойя системыя (цитокинов)я вя частностия вя патогенезеяРЛ. Значительныйяинтересяпредставляютяассоциацияявысокихяуровнейя неоптериная ия ИЛ-1 ся развитиемя пораженияя клапановя сердцая воя времяя первойяатакияРЛя[13]. Следовательно,япатогенезяРЛяобусловленяразвитиемясложныхяиммунопатологическихя процессовя подя влиянием,я видимо,я ревматогенныхя стрептококков,я компонентыя которыхя способныя активироватья клеточноопосредованныйя ия гуморальныйя иммунныйя ответ,я развитиея ауто53

иммунныхяреакций,явятомячислеязаясчетяперекрестнояреагирующихяаутоантител,яциркулирующихяияфиксированныхяиммунныхякомплексов. Важнояотметить,ячтояименнояревматогенныеястрептококкиягруппыя Ая типая М3,я М5я ия M18я содержатя необходимыея эпитопы,я обусловливающиея иммунизирующийя эффектя ия развитиея иммуноопосредованногоя патологическогояпроцесса. Полученныея данныея позволилия J.Stollerman вя1997яг.ясформулироватьяопределениеяРЛяследующимяобразом:язаболеваниеяявляетсяяпостинфекционнымя осложнениемя стрептококковогоя фарингита,я вызванногоя стрептококкомя группыя Ая (ангины)я уя предрасположенныхя кя нему лиця вя связиясяразвитиемяаутоиммунногояответаянаяэпитопыястрептококкаяияперекрестнойя реактивностьюя соя схожимия эпитопамия тканейя человекая (вя суставах,ясердце,ямозге,якоже).яРазвитиеяРЛявя0,3% случаевяпослеяспорадическойяносоглоточнойяА-стрептококковойяинфекциияиявя3% послеяэпидемическойя предполагаетя наличиея особойя чувствительностия больногоя кя этойяинфекции,ясвоегояродаяпредрасположенностиякяРЛяияформированиюя ревматическихяпороковясердца. ЕщеявяначалеяXXяв.яАА.Кисельяуказывалянаярольясемейнойяпредрасположенности,яая вявосьмидесятыхягодахя былаясформулированаямультифакториальнаяямодельяревматизма,яоснованнаяянаясочетанномяучастиия генетическихяиясредовыхяфакторовя[2].яПояданнымяэтихяавторов,ячастотая семейногояревматизмаявя6яразявыше,ячемявяпопуляции. Однимя изя крупныхя достиженийя вя пониманиия конкретныхя путейя предрасположенностия кя РЛя сталоя открытиея аллоантигеная В-лимфоцитовя ся помощьюя моноклональныхя антителя Д8/17.я Ная большомя клиническомя материалея Н.А.Шостакя [24]я показаноя высокоея носительствоя Д8/17я уя больныхя кардитомя ия полиартритомя (соответственноя 95,7% ия 93,9%)я ия несколькоя болеея редкоея (75%) — прия хорее.я Семейныея исследованияя такжея констатировалия накоплениея этогоя маркерая уя матерейя пробандовя (63,6%),я уя детейя (50%)я ия сибсовя (54%).я Такимя образом,я вя реализациия инфекции,я вызываемойя стрептококкомя группыя А,я вя РЛя имеютя значениея комплекся семейных,я мультифакториальныхя предпосылокя ия В-клеточныйя аллоантиген,я конкретныея механизмыя реализациия которыхя ещея предстоитя раскрыть. Клиника. Институтя ревматологиия РАМНя располагаетя 25летнимия наблюдениямия болеея чемя зая тысячьюя пациентовя ся РЛ.я Сравнительныйя анализя основныхя проявленийя этогоя заболеванияя зая прошедшиея годыяпоказал,ячтояструктураяклиническойясимптоматикиявяцеломянеяпретерпелаясущественныхяизменений.яТак,япояданнымяученыхяРоссиия(табл.я 4.1)я ия СШАя (табл.я 4.2)я процентноея соотношениея кардита,я полиартрита,я хореияилияихясочетанийяостаетсяядостаточнояпостоянным. 54

Вя тоя жея времяя необходимоя подчеркнуть,я чтоя выраженностья клиническихя проявленийя заболеванияя вя связия ся патоморфозомя значительно уменьшилась.я Особенностьюя современногоя теченияя РЛя следуетя считатья снижениеятяжестиякардита,япротекающегоябезяотчетливыхяпризнаковянедостаточностия кровообращения;я значительноея уменьшениея частотыя вовлеченияя вя патологическийя процесся серозныхя оболочек,я преобладаниея умереннойя ия минимальнойя степения активностия воспалительногоя процесса,ясведениеядояминимумаядиагностическойяценностияаннулярнойяэритемыяияревматическихя узелков;яболееянизкаяяинформативностьялабораторныхя тестов,я особенноя прия моносиндромномя вариантея РЛ,я значительноея улучшениеяпрогнозаязаболеванияя[7,я9,я33яиядр.].яЭтаяэволюцияясвязанаяся тем,ячтояпатологическийяпроцессяприяРЛявяпоследниеягодыявязначительнойя мерея утратиля присущийя емуя ранеея выраженныйя экссудативныйя характер.яОднако,япояданнымярядаяисследователей,явя80—90-еягодыя вновья наметиласья тенденцияя кя утяжелениюя кардиальнойя патологиия [Кузьминая Н.Н.,я1997;яStollermann J.H., 1997].

Таблицая4.1. Клинические проявления РЛ в Москве в 1980—1990 гг. [25] Клинические проявления

Число наблюдений

Кардит

20

Артрит

15

Хорея

7

Кардитя+ полиартрит

42

Кардитя+ артралгии

13 6

Кардитя+ хорея Всегоя.я.я.

103

Кардит. Ведущимя вя клиническойя картинея заболевания,я определяющимя тяжестья теченияя ия егоя исход,я быля ия остаетсяя ревмокардит,я попрежнемуя встречающийсяя вя настоящеея времяя уя преобладающегоя большинствая детейя (80—85%),я прия этомя уя 1/5я изя нихя оня протекаетя какя быя изолированно,яаяуяостальныхясочетаетсяячащеясяполиартритомяиярежея— сяхореейя[25]. 55

Симптоматикая ревмокардитая воя многомя определяетсяя преимущественнымяпоражениемятойяилияинойяоболочкиясердцая— миокарда,яэндокардая илия перикарда.я Однакоя вя связия ся трудностямия разграниченияя пораженияя отдельныхя оболочекя сердцая вя клиническойя практикея широкоея распространениеяполучилятерминя«ревмокардит». Таблицая4.2.я Клинические проявления вспышки ревматической лихорадки в США в 1985—1986 гг. (штат Utah) Клинические проявления

Число наблюдений

Кардит

14

Полиартрит

14

Хорея

4

Кардитя+ полиартрит

43

Кардитя+ хорея

14

Кардитя+ полиартритя+ хорея

6

Полиартритя+ хорея

4

Всегоя.я.я.

99

Приоритетомя отечественныхя педиатровя явилосья выделениея вя общейя клиническойя картинея первичногоя ревмокардитая компонентая клапанногояпоражения,яимеющегояпринципиальнояважноеязначение,ятакякакя уя пациентовя ся вальвулитамия оченья высокя рискя формированияя порокая сердца. Какяпоказываютяклиническиеянаблюдения,яособоеязначениеявяраспознаваниия клапанногоя пораженияя принадлежитя качественнойя характеристикеявпервыеяпоявившегосяяшума:ясистолическийяшумяприямитральномявальвулитеяимеетя«дующий»яоттенок,яхорошояпрослушиваетсяявя зонея проекциия митральногоя клапана,я диастолическийя шумя аортальногоя вальвулитая носитя чертыя «льющегося»я протодиастолическогоя ся максимумомя звучанияя вдолья левогоя краяя грудины.я Именноя этая аускультативнаяя оценкаязвуковойясимптоматикияужеяклиническияспособствуетяправильнойя трактовкея ия интерпретациия шума,я возникающегоя прия поражениия эндокарда.я Распознаваниея ревмокардитая нарядуя ся объективнымия даннымия базируетсяянаярезультатахяфункциональногоя(ЭКГ,яфонокардиограмма)яия рентгенологического обследования. 56

Экспертамия ВОЗя постулируетсяя важнаяя ролья эхокардиографиия вя диагностикея ревматическогоя кардита.я Объективизироватья признакия клапанногоя пораженияя сердцая позволяетя ультразвуковоея обследование.я Прия вальвулитеямитральногояклапанаясяпомощьюяМ-сканированияяуя75% детейявыявляютсяяутолщениеяия«лохматость»яэхосигналаяотястворокяияхордя клапанногоя аппарата.я Примерноя уя 1/3я пациентовя определяютсяя ограничениея подвижностия заднейя створкия митральногоя клапана,я уменьшениея систолическойяэкскурсииясомкнутыхямитральныхястворок.яНередкояобнаруживаетсяя небольшоея пролабированиея створокя вя концея систолы,я свидетельствующееяояпоражениияподклапанногояаппаратая[4,я6,я12,я20,я22]. Использованиеяаппаратурыяновогояпоколения,яаяименноядопплерэхокардиографиия (ДЭХОГ),я позволило Е.И.Полубенцевойя (1993— 1995) выделитьяДЭХОГ-критериияревматическогояэндокардита,якоторыеясяуспехомямогутябытьяпримененыявялюбойявозрастнойягруппе.яСогласнояееянаблюдениям,я ревматическийя эндокардитя митральногоя клапаная включаетя следующиея признаки:я краевое булавовидноея утолщениея переднейя митральнойя створки,я гипокинезиюя заднейя митральнойя створки,я митральнуюя регургитацию,я преходящийя куполообразныйя изгибя переднейя митральнойя створки.я Ультразвуковоея обследованиея вя М-режимея прия аортальномя вальвулитеяпозволяетявыявитьяуя50% детейямелкоамплитудноеядиастолическоеятрепетаниеямитральныхястворок.яУячастиябольныхяобнаруживаетсяя утолщениея ЭХО-сигналая отя створокя аортальногоя клапана.я Прия ДЭХОГя отмечаютсяяограниченноеякраевоеяутолщениеяаортальныхяклапанов,япреходящийя пролапся створок,я аортальнаяя регургитация.я Однимя изя важнейшихякритериев,яподтверждающихяналичиеяуяпациентаяпервичногояревматическогоя пораженияя сердца,я являетсяя положительнаяя динамикая клиническихяияпараклиническихяпроявленийяподявлияниемяантиревматическойя терапии. Установлено,ячтояисходяРЛяопределяетсяячастотойяформированияя порокая сердца.я Прия этомя сохраняетсяя прямаяя зависимостья междуя тяжестьюя перенесенногоя ревмокардитая ия частотойя формированияя порокая сердца.яТак,япослеяпервойяатаки,япротекающейясялегкимякардитом,яревматическийяпорокясердцаяформируетсяяуя5—7% больных.яИсходяпервичногоя ревмокардитая вя порокя сердцая прия среднетяжелойя формея кардиальнойя патологииясоставляетяужея25—30%,яаяприяэндомиокардитеясяпоражениемяклапанногояаппаратаявозрастаетядоя55—65%.яВя отличиея отяпрошлыхя десятилетийяпорокиясердцаяпослеяпервичногояревмокардитаянаблюдаютсяя вя2,5яразаярежея— вя20—25% случаевя[9]. Вяструктуреяревматическихяпороковясердцаяпреобладаетямитральнаяя недостаточность,я режея формируютсяя недостаточностья аортальногоя клапана,ямитральныйяияаортальныйяпорокияиямитральныйястеноз. 57

Сяпомощьюяультразвуковогояисследованияяужея вяисходея первичногоя ревмокардитая удаетсяя выявитья комиссуральныйя митральныйя стенозя [12,я17],якоторый,якакяправило,янеянаходитяклиническогоязвучания,яаяопределяетсяятолькояприяэхосканировании. Примерноя уя 7—10% детейя (ая поя даннымя некоторыхя авторов,я доя 25—27%)я послея перенесенногоя первичногоя ревмокардитая происходитя формированиея пролапсая митральногоя клапаная [4,я 6,я 12,я Uysal S. et al., 1992]. Порокиясердцаявянастоящееявремяяотличаютяболееямедленныйяпоя сравнениюясяпредыдущимиядесятилетиямиятемпявозникновения,янерезкаяя степеньявыраженностияиястойкаяякомпенсацияянаяпротяженииярядаялет. Многолетнеея катамнестическоея наблюдениея зая детьми,я перенесшимияРЛ,япозволяетясформулироватьяконцепциюяосновныхяпутейяформированияя порокая сердца:я 1)я порокя сердцая являетсяя следствиемя перенесенногоявальвулитая ияразвиваетсяявятечениеяближайшихя1—2ялетяпослея ревматическойяатаки;я2)яформированиеяпорокаясердцаяначинаетсяяспустяя несколькоя летя послея атаки,я чтоя позволяетя предположитья вя этомя случаея вторичноялатентноеятечениеяревматическогояпроцесса;яобяэтомясвидетельствуютя наличиея светлогоя промежуткая послея первойя атакия ия отсутствиея указанийянаярецидивыязаяистекшийяпериодявремения[11]. Изучение катамнезаяпоказывает,ячтояуя5% пациентовяпроисходитя нивелированиеясимптоматикиянедостаточностиямитральногоя клапана,я чтоя можноя объяснитья адаптационнойя перестройкойя внутрижелудочковойя гемодинамикиявяпериодяфизическогояростаяребенка.яРецидивыяревмокардита,ябезусловно,яусугубляютястепеньявыраженностияпорокаясердца. Диагноз, диагностические критерии, классификация. Установлено,я чтоя РЛя характеризуетсяя многообразиемя клиническихя проявленийяиявариабельностьюятечения.яВотяпочемуясоявремениявыдающихсяяисследованийяСокольскогояияБуйоянеяпрекращаетсяясовершенствованиеядиагностическихякритериевяэтогоязаболевания,яблестящееяописаниеякоторыхя былоя представленоя выдающимсяя ученым-педиатромя А.А.Киселемя вя 1940я г.яияназванояимяабсолютнымясимптомокомплексомяболезни.яКяпоследнемуяотносилисьяполиартрит,япоражениеясердца,яхорея,яанулярнаяяэритемая ияревматическиеяузелкия[8].яНесколькояпозднееякритериияраспознаванияя ревматическойялихорадкиябылиясформулированыяамериканскимяисследователемяT.D. Jones вя1944яг.я[28].яСущественныеядополненияядиагностическихя критериевя сделаныя А.И.Нестеровымя вя 1963—1973я гг.я [16].я Описанныея А.А.Киселем,я А.И.Нестеровым,я T.D.Jones диагностическиея критериияревматизмаясяуспехомяиспользовалисьяпедиатрамияиятерапевтамияная протяженииярядаялет. 58

ДляяраспознаванияяРЛязаярубежомяиспользуютсяякритерии,ярекомендованныеяВОЗя(1989). Сложностия диагностикия ревмокардитая вя современныхя условияхя связаныясояследующимияобстоятельствами: — стрептококковыйя генезя предшествующейя носоглоточнойя инфекцииянеявсегдаяочевиден; — противострептококковыеяантителаямогутябытьявянизкомятитре; — высеятьястрептококкяизязеваячащеянеяудается; — кардитякакяначальноеяпроявлениеяРЛямаломанифестный; — признакиясистемногоявоспаленияянедостаточнояпоказательны. Значительнойя информативностьюя обладаетя эхокардиография,я чаще,я чемя прия аускультации,я выявляющаяя митральнуюя илия аортальнуюя регургитациюяияспособствующаяяраспознаваниюякардита. СуществуютятрудностияприядифференциальнойядиагностикеяРЛяия реактивногоя постстрептококковогоя артрита.я Например,я А.И.Сперанскийя (1996)яобнаружиляартралгии,яартритясоответственнояуя18,1яия8,4% изя83я обследованныхя подростковя послея перенесеннойя ангины.я Суставнойя синдромя уя нихя сопровождалсяя высеваемостьюя -гемолитическогоя стрептококкаягруппыяАя(73,5%),явысокимиятитрамияантистрептолизинаяОя(67%) ия положительнымя бацитрациновымя тестомя (68,7%).я Длительноея наблюдениея зая этимия больнымия нея выявилоя формированияя пороковя сердцая ия далояправояобсуждатьядиагнозяреактивногояпостстрептококковогояартрита. Безусловно,я задачейя будущегоя должноя статья решениея вопросовя дифференциальнойядиагностики,яаяглавноея— пониманиеятого,япочемуяуя рядаябольныхяразвиваетсяяполныйясимптомокомплексяРЛ,яаяуядругихя— толькояартритяилиядругоеяизолированноеяпроявлениеяболезни. СамымязагадочнымяпроявлениемяРЛяостаетсяяхорея,янаблюдаемаяя уя12—17% больных,япреимущественноядевочекявявозрастеяотя6ядоя15ялет.я Хореяя чащея встречаетсяя какя изолированноея проявлениея РЛя (83—90%), режея вя сочетаниия ся кардитомя и/илия артритом.я Вя кругя дифференцируемыхя состоянийя прия распознаваниия хореия включаютсяя функциональныеятики,ягиперкинезы,явозникающиеяприяСКВ,ятиреотоксикозе,я опухоляхямозга,яантифосфолипидномясиндроме. НаяпротяжениияXXяв.ясущественныеяизмененияяпретерпелаяклассификацияя ревматизма.я Вя основуя последнегоя вариантая положеныя клинические синдромы,я основанныея ная главныхя ия дополнительныхя критерияхя РЛ,я сохраненыя степенья активностия патологическогоя процессая ия исходя заболевания,я модифицированя переченья вариантовя течения.я Вя даннойя классификациия оставленыя трия вариантая теченияя РЛ:я острое,я затяж59

ное ия латентное.я Возможныя следующиея разновидностия затяжногоя течения:я а)я затяжноея течение,я возникшеея послея острогоя начала; б)я затяжноея волнообразноея течениея воя времяя даннойя атаки;я в)я затяжноея течениея послеянерезкоявыраженногоядебютаяРЛ. Рабочая классификация ревматизма [ревматической лихорадки] Клинические синдромы

основные

дополнительные

Исход Степень (неакактивно- Течение тивная сти фаза)

Стадия недостаточности кровообращения

• Ревмокардит первичный • Ревмокардит возвратный — без порока сердца — на фоне порока сердца • Артрит — без вовлечения сердца — с вовлечением сердца • Хорея — без вовлечения сердца — с вовлечением сердца

• Кольцевидная эритема • Ревматические узелки Острое

• Артралгия

3 • Абдоминальный синдром и 2 другие се1 розиты

Затяжное

Без порока сердца

Латентное

Порок сердца

0 I IIа IIб III

• Предшествующая стрептококковая инфекция

• Впервые выявленный ревматический порок сердца

Примечание.я Прия формулировкея диагнозая поя возможностия следуетя указать:я а)я числоя достоверныхя атакя ревматическойя лихорадки;я б)я степенья тяжестия первичногоя ия возвратногоя кардитая безя порокая сердца;я в)я типя ревматическогоя порокая сердца;я г)я доказательствоя предшествующейя стрептококковойя инфекциия [ангина,яскарлатина,яфарингитяиядр.,яаятакжеяповышениеятитровяантителякястрептококкуя— антистрептолизина-О,яантистрептогиалуронидазы,яантистрептокиназы].я 60

Латентноеятечениеяможетябытьяпервичнымя(впервыеявыявленныйя ревматическийяпорокясердца)яиявторичнымя(появлениеяпораженияясердцая илия нарастаниея ужея имеющихсяя сердечныхя измененийя вя отдаленныея срокияпослеяперенесеннойяатакияревматизмаябезяклиническиявыявляемойя активностия патологическогоя процесса).я Обсуждаютсяя различныея объясненияя латентногоя течения.я Первоея изя нихя предусматриваетя возможностья «тлеющей»яревматическойяактивности.яВяпоследнееядесятилетиеяV.Roisada иясоавт.,яP.Amoils иясоавт,япоказали,ячтояфибробластыяиссеченныхяучастковямитральногояклапанаячерезямногоялетяпослеяпервойяатакияостройяРЛя проявляютянеобычайнуюяреакцию,яэкспрессируяя DR4,яаятакжеяповерхностныея белки,я чтоя способствуетя развитиюя хроническогоя вальвулитая дажея безя воздействияя А-стрептококковойя инфекции.я Такимя образом,я нельзяя исключитья ролья латентногоя вальвулитая вя генезея формированияя ия прогрессированияяревматическогояпорокаясердца. Лечение. Вя 1999я г.я исполнилосья полвекая соя времения первогоя примененияякортизолая(Е-ацетата)яприяРЛя[Hench P.S.,я1950].яИспользованиеяГКСя— большоеядостижениеянаукиявторойяполовиныяXXястолетия.я Установлено,я чтоя ония обладаютя мощнымя противовоспалительнымя потенциаломя ия иммуномодулирующимя эффектом.я Однакоя послея первоначальногояэнтузиазмаянаступилаяэраяболееясдержанногояотношенияякяГКСяпри РЛ.я Последующиея длительныея наблюденияя зая больными,я перенесшимия РЛ,я выявилия значительноея количествоя побочныхя реакцийя прия применениияГКС,яособенноясоястороныямиокарда.яТак,ярандомизированноеяназначениеябольнымяРЛя(солдатам-новобранцам)япреднизолона,яиндометациная ия вольтареная показало,я чтоя числоя побочныхя явленийя уя тех,я ктоя получаля преднизолоня (20%),я былоя больше,я чемя уя лечившихсяя индометациномя (13%);яуяпринимавшихявольтареняпобочныеяреакциияотсутствовали.яВятоя жея времяя частотая развитияя пороковя сердцая воя всехя 3я группахя больныхя былая одинаковойя (20%).я Этия данныея показывают,я чтоя терапиейя выборая прия РЛя могутя бытья нестероидныея противовоспалительныея препараты,я вя первуюяочередьядиклофенакя[6].яПринимаяявоявниманиеяотчетливыйяпротивовоспалительныйя ия десенсибилизирующийя эффектя ГКС,я педиатрыя единодушнояприходятякязаключениюяоятом,ячтояэтияпрепаратыяиявясовременныхя условияхя показаныя детямя ся отчетливоя выраженнымия компонентамия воспаления,я т.е.я прия яркоя ия умеренноя выраженномя кардите,я прия максимальнойя илия умереннойя степения активностия ревматическогоя процесса,яприяостромятеченииязаболевания. Профилактика. Кябольшимя достижениямянаукияXXя в.янадояотнестия разработкуя вопросовя профилактикия ревматизмая ия егоя рецидивов.я Былая разработаная программая предупрежденияя РЛя ия борьбыя ся рецидивамия заболевания,я включающаяя первичнуюя ия вторичнуюя профилактику.я Отмеченныйя ся серединыя 80-хя годовя драматическийя накаля стрепто61

кокковойяинфекцииявяразвитыхястранахявызываетябольшуюяозабоченностья ввидуявозможногояростаязаболеваемостияРЛяиявызванныхяеюяревматическихя пороковя сердцая воя всемя мире.я Поэтомуя остаютсяя вя силея активныея меры,я включающиея рядя стратегическихя аспектовя профилактикия ревматизма. Препаратомявыборая дляяпервичнойяпрофилактики,якакяия раньше,я остаетсяя пенициллин.я Согласноя рекомендациямя ВОЗя (1989),я эффективнымя средствомя вя лечениия носоглоточнойя инфекциия являетсяя пероральныйя кислотоустойчивыйя пенициллиня — феноксиметилпенициллин.я Дляя пациентовясяаллергиейякя пенициллинамя приемлемойяальтернативойяследуетя считатья эритромицин.я Сообщается,я чтоя полусинтетическийя макролидныйя антибиотикя азитромициня обладаетя некоторымя преимуществомя передяэритромицином.яСходноеясяазитромициномядействиеяприсущеярокситромицину.яАнтибиотикияширокогояспектраядействияя(например,яцефалоспорины)ятакжеямогутяэффективнояэлиминироватьястрептококкягруппыя Аяизяносоглотки. Вя последниея годыя оцениваютсяя различныея антибактериальныея препаратыя дляя вторичнойя профилактики.я Перспективнымия антибиотикамия пролонгированногоя действияя считаютсяя бензилпенициллиныя (ретарпеня ия экстенциллин).я Круглогодичная,я 5-летняяя вторичнаяя профилактикая пролонгированнымия препаратамия бензилпенициллиная позволилаярезкояснизитьярецидивыязаболеванияяияпервичнуюяРЛ. НаяпротяженииявторойяполовиныяXXяв.янеяпрекращалисьяпопыткия получитья стрептококковуюя вакцину.я Последниея достиженияя вя областия молекулярнойя биологии,я позволившиея иметья ценнуюя дополнительнуюя информациюяоястрептококкеягруппыяА,ядаютяоснованиеянадеятьсяянаясозданиеявябудущемяэффективнойявакциныяпротивяРЛ. Заключение. Обобщаяя вышеизложенное,я необходимоя отметить,я чтояРЛявяконцеяXXяв.яклассифицируетсяякакясистемноеязаболеваниеясоединительнойя ткания ся преимущественнойя локализациейя процессая в сердечно-сосудистойясистеме,яразвивающеесяявясвязиясяостройяинфекциейя гемолитическимя стрептококкомя группыя Ая уя лиц,я предрасположенныхя кя заболеванию,яглавнымяобразомяуядетейяияподростков.яНакапливаетсяявсея большея данныхя оя ролия особыхя ревматогенныхя А-стрептококков,я вя молекулахя М-протеиная которогоя нарядуя ся типоспецифическимия эпитопамия находятсяя эпитопы,я способныея перекрестноя реагироватья ся тканямия сердца,ясиновиияиямозга.яРеализацияястрептококковойяинфекциияпроисходитяся участиемя феноменая молекулярнойя мимикриия ия нарушенийя клеточноопосредованногоя ия гуморальногоя иммунитетая ия обусловленая индивидуальнойя реактивностью,я связаннойя ся семейно-генетическойя предрасполо62

женностьюяияносительствомяВ-лимфоцитарногояаллоантигенаяД8/17.яИзвестно,ячтоясвойстваяревматогенногояА-стрептококка,якакяиядругихяштаммовяэтогоя микроорганизма,я подчиняютсяя цикловымя колебаниямясяусилениемяилияослаблениемявирулентностиямикроба,япрогнозированиеякоторыхя имеетябольшоеяпрактическоеязначение.яЭтоявяпервуюяочередьяотноситсяякя «сюрпризам»я стрептококковойя инфекции,я которая,я поя мнениюя В.Д.Беляковая(1996),ядолжнаяпроявитьябольшуюямощьявяпервойяполовинея XXIя в.я и,я возможно,я будетя сопровождатьсяя высокимя уровнемя РЛя [1]. Можноя надеяться,я чтоя современнаяя ревматология,я вышедшаяя ная новыея рубежияиярасполагающаяязнаниемямеханизмовяразвитияястрептококковойя инфекции,я высокоразрешающейя диагностическойя аппаратурой,я адекватнымия лечебнымия препаратами,я встретитя этия «сюрпризы»я Астрептококковойяинфекцииянаярубежеявековявоявсеоружии.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Беляков В.Д. «Сюрпризы»я стрептококковойя инфекциия //я Вести.я РАМН.я— 1996.—№11.—С.я24—28. 2. Беневоленская Л.И. и др. Клинико-генетическиеяаспектыяревматическихяболезней.я— М.:яМедицина,я1989.я— 289яс. 3. Боткин С.П. Клиническиеялекции,ят.1.я— 1951. — 2с. 4. Воронина Н.М. Клинико-эхокардиографическаяя характеристикая первичногояревмокардитаяияегояисходовяуядетей:яАвтореф.ядис.я...яканд.ямед.янаук.— М.,я1983.—20с. 5. Цанишевский Г.И. ОстрыйяияхроническийяревматизмявяСССРя//яActa Rheumatologica. — 1930. — Вып.я2.я— С.я5—23. 6. Цжузенова Б.С. Остраяяревматическаяялихорадкаяияееяисходыяуямолодыхямужчиня(новобранцев):яАвтореф.ядис.я...яд-раямед.янаук.я— М.,я1992.—26с. 7. Цолгополова А.В., Кузьмина Н.Н. Первичныйя ревмокардитя уя детей.я — М.:яМедицина,я1978. 8. Кисель А.А. Ревматизмяуядетей.я— М.:яМедгиз,я1940. 9. Кузьмина Н.Н., Шох Б.П. Эволюцияя ревматизмая уя детейя зая 30я летя (1960— 1986)я//яРевматология.я— 1991. — №я4.я— С.я3—6. 10. Кузьмина Н.Н., Амирджанова В.Н., Добровольская З.А. Распространенностья ревматическихя заболеванийя уя детейя ия состояниея детскойя кардиоревматологическойя службыя вя Российскойя Федерациия //я Детскаяя ревматология.я — 1996. — №я1.я— С.я3—8. 63

11. Лепская Е.С. Клинико-рентгенологическаяя диагностикая ревмокардитаяуядетей.я— М.:яМедицина,я1980. 12. Медынцева Л.Г. Физическаяя работоспособностья больныхя ревматизмомя детейя ная этапея диспансеризации:я Автореф.я дис.я ...я канд.я мед.я наук.я — М.,я 1990.—20с. 13. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Тилз Г.П. (Tilz Q.P.) и др. Активацияяклеточногояиммунитетаяприяостройяревматическойялихорадке:яклиническоеяия патогенетическоеязначениея//яВести.яРАМН.я— 1996. — №я11.я— С.41—44. 14. Насонова В.А., Бронзов И.А. Ревматизм.я— М.:яМедицина,я1978.я15.я Насонова В.А. Ревматизмя //я Клиническаяя ревматология.я — М.:я Медицина,я 1989.—108с. 16. Нестеров А.И. Ревматизм.я— М.:яМедицина,я1973. 17. Полубенцева Е.И. Ревматическиеяклапанныеяпораженияясердца,я механизмыяформирования,яранняяяэволюция,ядифференциальныйядиагноз: Автореф.ядис....яд-раямед.янаук.я— М.,я1995.я— 26яс. 18. Ревматизм ияревматическаяяболезнь сердцая(докладяисследовательскойягруппыяВОЗ)я//яВОЗ.я— Женева,я1989. 19. Ротта Дж. Перспективыя новыхя подходовя кя диагностикея инфекции,я вызваннойястрептококкомягруппыяА,яияконтрольязаяревматическойялихорадкойя//я Ревматология.я— 1986. — №я3.я— С.37—39. 20. Сафронов В.В., Абрамова Г.А. Эхокардиографияявядиагностикеястепениясердечногояпораженияяуядетейясяпервичнымяревматизмомя//яТез.ядокл.яXIя съездаяпедиатровяЭССР.я— Таллин,я1980.я— 128яс. 21. Сперанский А.И., Красилъникова О.А., Рязанцева Т.А. и др. Иммунологическиея исследованияя прия остройя ревматическойя лихорадкея ия ревматическихяпорокахясердцая//яВести.яРАМН.я— 1996. — №я11.я— С.я44— 50. 22. Сторожаков Г.И., Кузьмина Н.Н., Воронина Н.М. Возможностия эхокардиографическойя диагностикия ревматическогоя вальвулитая и пролапсая митральногояклапаная//яВопр.яревмат.я— 1980. — №я1.я— С.я18—21. 23. Фоломеева О.М., Беневоленская Л.И. РевматизмявяРоссийскойяФедерации:ястатистикаяиядействительностья//яВести.яРАМН.я— 1996. — №я11.я— С.21—24. 24. Шостак Н.А. Новыея возможностия диагностикия ия первичнойя профилактикия ревматическойя лихорадкия //я Вестникя РАМН.я — 1996. — №11.я — С.я 38—41. 25. Шох Б.П., Медынцева Л.Г. Клиническиеяпроявленияяияисходяпервойя атакияревматизмаяуядетейявя1980-еягодыя//яКлин.яревмат.я— 1993. — №1.—С.я 12—15. 64

26. Carapetis J.R., WolffD.R., Сите B.J. II Med. J. Aust. — 1996. — Vol. 164. — P. 146—164. 27. Hench P.Sг KendallE.C., Slocumb C.H. et al. //Arch. Intern. Med. — 1950. — N 85. — 545 p. 28. Jones T.D. The diagnosis of rheumatic fever // J.A.M.A. — 1944. — Vol. 126.—P. 481—484. 29. Kaplan E.L. II Circulation. — 1993. — Vol. 88. — P. 1964—1972. 30. Rammelkump C.H., Denny F. W., Wannamaku L. W. Rheumatic Fever. Ed. L. Thomas. — Minneapolis, 1952. — P. 72—89. 31. Stollerman J.H. Rheumatic fiver // Lancet. — 1997. — N 349. — P. 935— 942. 32. Watanabe-Ohnishi R., Aelion J. II J. Immunol. — 1994. — Vol. 152. — P. 2066—2071. 33. Williams R.C., Klippel J.H., Dieppe P.A. Acute rheumatic fiver // Rheumatology. — Mosby St Louis Baltimore, Boston, Chicago, London, Phyladelphia, Sydnay, Toronto. — 1994. — N 4. — P. 8—10.

65

Лекция 5 РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ НА РУБЕЖЕ ВЕКОВ Профессор Р.М.Балабанова, профессор М.М.Иванова, канд. мед. наук Д.Е.Каратеев (Институт ревматологии РАМН)

Терминя«ревматоидныйяартрит»,яподякоторымяпонималосьясистемноея воспалительноея заболеваниея соединительнойя ткания ся прогрессирующимя поражениемя преимущественноя периферическихя (синовиальных)я суставов,я появилсяя вя отечественнойя классификациия ревматическихя заболеванийя сравнительноя недавно.я Вя первойя классификациия ревматическихя заболеванийя (1932)я былия выделеныя двея рубрикия заболеванийя суставов,я соответствующиеясовременномуяпониманиюяРА: а)яхроническиеяполиартритыя неопределеннойя этиологиия доброкачественногоя течения,я ия б)я прогрессирующийядеформирующийяполиартрит разногояпроисхожденияя[4]. Следуетя сказать,я чтоя российскиея клиницистыя нея сразуя принялия европейскоея названиея болезния — ревматоидныйя артрит.я Доя 70-хя годовя этоя заболеваниея именовалосья «инфекционнымя неспецифическимя полиартритом»я[1].яСя80-хягодовяотечественныеяревматологияиспользуютярабочуюя классификациюя РА,я вя которойя впервыея представленыя клиническаяя характеристикаяболезни,явыделеныяееяиммунологическиеявариантыя(РФ+ ияРФ-),яхарактерятечения,яактивность,ярентгенологическиеястадии. Последняяя модификацияя классификациия РАя сохраняетя основныея положенияя предыдущей,я ноя приближаетсяя кя международнойя статистическойяклассификациияболезнейя(10-йяпересмотр). Говоряя оя РАя ная рубежея веков,я нельзяя нея отметитья важнуюя ролья генетическихяисследований.яВянашейястранеяизучениеягенетикияРЗяначатояияуспешнояпродолжаетсяяшколойяЛ.И.Беневоленской.яПоказано,ячтоявя семьяхябольныхяРАясредияродственниковяпервойястепенияродстваяпроисходитя10-кратноеяувеличениеяпопуляционнойячастотыяэтогоязаболевания.я Вя1970-хягодахябылаяустановленаяассоциацияямеждуяHLA-DR4яияРАя[2].я Дальнейшиея исследованияя расширилия ассоциативнуюя связья РАя ся Dw4, Dwl4, Dwl5я субтипамия DR4я [8].я Использованиея методовя молекулярнойя биологиия позволилоя выявить,я чтоя всея этия ассоциациия могутя бытья объясненыяопределеннойяаминокислотнойяпоследовательностьюявя3-мягипервариабельномя регионея DR 1я гена.я Установлено,я чтоя гомозиготностья поя не66

которымя аллелямя DR I ассоциируетсяя ся болеея тяжелымия проявлениямия РА:яваскулитом,ясиндромомяФелти,япоражениемялегких,яаятакжеяразличнымя ответомя ная базиснуюя терапию.я Ная сегодняшнийя денья генетическимя исследованиямя придаетсяя большоея значениея нея толькоя вя пониманиия патогенезаяРА,янояиявяпланеяразработкияновыхяподходовякяегоялечению. Рабочая классификация РА

Клиническая характеристика

Иммунологическая характеристика (по РФ)

Течение

Стадия рентАктивгенологичес- Функционость, кая (по нальная стеШтейнброке- способность пень ру)

Полиартрит (М.06.4) Системные проявления: васкулит (М.05.2), полинейропатия (М.05.3),

1 — околосуставной остеопороз

ревматоидные узлы (М.06.3), миопатия генерализованная,

Серопозитивный (М.05)

Серонегативный полисерозит (М.06.0) (перикардит, плеврит и др.) (М.05.3),

Быстропрогрессирующее Медленно прогрессирующее

альвеолит, ревматоидное легкое (М.05.1), мио-, эндокардит (М.05.3), амилоидоз почек, гломерулонефрит

67

0—ре2 — остеопомисроз + сужесия ние сустав1— ной щели, Сохранена низкая могут быть Ограничена 2— единичные сред- узуры Утрачена няя 3 — то же + 3— множественвыные узуры сокая 4 — то же + костные анкилозы

Особые синдромы: синдром Фелти (М.05.0), синдром Стилла взрослых (М.06.1), синдром Шегрена, синдром Каплана

Однакоя нея уя всехя носителейя известныхя генетическихя факторовя риская развиваетсяя РА,я поэтомуя нельзяя исключитья участиея внешнесредовыхяфакторов,явяпервуюяочередьяинфекции. Вясвязиясятемячтоядоянастоящегоявремениянеяудаетсяявыделитьяизя кровия ия тканейя больныхя РАя специфическийя возбудителья болезни,я инфекционнаяятеорияяэтиологиияостаетсяядискуссионной.яВяраннихяработахя РАясвязывалиясоястрептококковойяинфекцией,ячтояобосновывалосьявыявлениемяочаговой,ячащеявсегоятонзиллярнойяинфекции,яповышениемяуровняя противострептококковыхя антител,я ая такжея наблюдениямия рецидивовя болезния послея перенесеннойя носоглоточнойя инфекции.я Большоея числоя работяпосвященояролиямикоплазмыявяэтиологиияРАявясвязиясядлительнымя сохранениемя антигенныхя компонентовя этогоя микроорганизмая вя экстрацеллюлярныхяпространствахяиямононуклеарахясиновии. Вя70-еягодыялидирующееяместоязанялаявируснаяятеорияяРА.яОсобоея значениея придавалия «медленнымя вирусам»,я которые,я внедряясья вя клеткия хозяина,я могутя длительноя вя нихя персистировать,я изменятья биосинтезяклеточныхябелковяпутемявстраиванияясвоегоягеномаявяДНКяклетокя хозяина.яИспользованиеяантибиотиковярезкояснизилоячислоязаболеваний,я вызываемыхябактериямияияпростейшими,янояприяэтомясталярезкоявозрастатья удельныйя веся вирусныхя инфекцийя вя патологиия человека.я Этоя обусловленоя ия снижениемя иммуннойя защитыя вя результатея измененияя генофонда,я экологическихя катастроф,я использованиемя препаратов,я подавляющихяиммунитет,яият.д.я[8]. Современныеямикробиологическиеяметодыяпозволяютяобнаружитья вируся вя синовиальнойя жидкостия больныхя хроническимя артритом.я Прия инфицированиия неизмененнойя синовиальнойя ткания различнымия вируснымия агентамия оказалось,я чтоя вирусыя имеютя индивидуальныея особенностия размножения:я вируся краснухия ия эпидемическогоя паротитая репродуцируетсяя ия проникаетя глубокоя вя синовиальнуюя мембрану;я вируся 68

herpes zoster находитсяя толькоя вя поверхностныхя синовиальныхя клетках,я какя ия лимфотропныйя вируся человекая 1-гоя типа,я которыйя способеня индуцироватья продукциюя гранулоцитарно-макрофагальногоя колониестимулирующегоя фактора,я ия усиливатья пролиферациюя синовиальныхяклеток. Механизмя участияя вирусовя вя развитиия РАя можетя бытья различным.яВо-первых,явозможнояпрямоеявоздействиеявирусаянаясиновиоцитыяся развитиемяостройявируснойяартропатиияияантигенемии,якакяэтояимеетяместояприяинфицированииявирусомякраснухи,япарвовирусомяВя19,явирусомя простогоягерпесая1-гоятипа,явирусомяпаротита.яВо-вторых,яможетяпроисходитья инфицированиея вирусамия лейкоцитов,я проникновениея ихя вя полостья суставаясятокомякрови,ягдеялейкоцитыяразрушаются,яаявирусыяфагоцитируютсяя клеткамия синовиальнойя оболочкия ия персистируютя вя них.я Прия этомяциркулирующиеяантителаянеямогутянейтрализоватьявирус,явярезультатея чегоя оня служитя «адъювантом»,я поддерживаетя воспалениея ся изменениемя иммунногоя ответа,я индукциейя антителообразования,я иммунныхя комплексов.яЭтотямеханизмяприсущявирусамяКоксакияА13,яаденовирусам,я вирусуя Эпштейна—Барр,я цитомегаловирусу,я человеческомуя лимфотропномуявирусуя1-гоятипа,явирусамягепатитаяВяияС.яПоянашимянаблюдениям,я уя 70% больныхя РАя выявляютсяя антителая кя цитомегаловирусуя ия вирусуя Эпштейна—Барр.яПодтверждаетсяярольявируснойяинфекцииявяпатогенезея РАя ия положительнымия результатамия прия использованиия полимеразнойя цепнойяреакции.яДальнейшиеяисследованияявяэтомянаправлениияпомогутя уточнитья этиологиюя РА,я отдельныея звеньяя патогенеза,я лучшея понятья причиныяклиническойягетерогенностияияусовершенствоватьятерапию. Большиея успехия достигнутыя вя изучениия патогенезая РА.я Ранниея исследованияя былия вя основномя сфокусированыя ная В-клеточнойя гиперреактивностия ия выработкея антител,я вя частности,я кя Fc-фрагментуя IgGя (РФ). Кянастоящемуявременияпредложеныя3яосновныеягипотезыяпатогенеза. ПерваяяТ-клеточная,яоснованнаяянаятом,ячтояРАявызывается специфическимяантигеном,яскорееявсего,яартритогенным,ясяпоследующимяТклеточнымя ответом.я Вя пользуя этойя гипотезыя свидетельствуютя экстенсивнаяя инфильтрацияя синовиальнойя оболочкия CD4+ (хелпер-индуктор)я Т-клеткамия ия наличиея ассоциациия РАя соя специфическимя HLADR гаплотипом,я которыйя участвуетя вя распознаваниия антигена,я представлениия(презентации)яегояклеткамяиммуннойясистемыяияпоследующемя включенииявсегоярепертуараяТ-клетокя[3].яПрияактивациияревматоидногоя процессаявозрастаетячислояТh1-клеток,яаянакоплениеяТh2-клетокясвязаноя сяремиссией. 69

Втораяя гипотезая предполагаетя участиея макрофаговя ия фибробластов,я концентрирующихсяя вя синовиальнойя оболочкея прия РА.я Такиея цитокины,я какя ИЛ-1,я ФНО- ,я гранулоцитарно-макрофагальныйя колониестимулирующийя фактор,я ИЛ-6,я хемокины,я стимулируютя выработкуя ПГ,я металлопротеиназ,я активируютя системуя комплемента,я клеточноея взаимодействие.я Прия недостаткея противовоспалительныхя цитокиновя этая сетьямедиаторовястановитсяясамоподдерживающейяияприводитякяхронизацииявоспаления. Третьяя гипотезая патогенезая РАя основаная ная способностия фибробластоподобныхя синовиоцитовя трансформироваться,я инвазироватья матрикся хрящая ия индуцироватья провоспалительныея медиаторы.я Вя синовиальныхя мононуклеарахя выявленя белокя р53,я ая такжея другиея белки,я являющиесяяпродуктамияпротоонкогенов.яПредполагается,ячтояизменениея экспрессиияпротоонкогеновявясиновиальнойяоболочкеяприяРАяможетяспособствоватьянеконтролируемойяпролиферациияклеток,япридающейясходствоясянеопластическимяпроцессом.яВясвязиясятемячтояэтиябелкиянаходятяная позднихя стадияхя РА,я нея исключено,я чтоя накоплениея провоспалительныхя цитокиновя вызываетя образованиея генотоксическихя стимулов,я такихя какя окисьяазота,яперекисныеяформыякислорода,яповреждающиеяДНКя[7]. Пониманиея патогенезая РАя позволяетя по-новомуя подойтия кя терапиияэтогояклиническиягетерогенногоязаболевания. Приводимяпереченьяантиревматическихяпрепаратов,яприменяемыхя вянастоящееявремя.я Антиревматические препараты Противовоспалительные, модифицирующие симптомы (1-я линия): — НПВП, — глюкокортикостероиды. Медленно действующие, болезньмодифицирующие (базисные) (2-я линия): — аминохинолиновые, — сульфасалазин, — солиязолота, — D-пеницилламин. Цитотоксические иммунодепрессанты (3-я линия): — метотрексат, 70

— циклофосфамид, — циклоспорин А, — азатиоприняиядр. Модификаторы биологического ответа: — модулирующиеяиммунныйяответ, — интерфероны,яцитокины, — тимическиеягормоны, — иммунныеяэффекторыявявидеяклеток,яантител, — геннаяятерапия, — пересадкаякостногоямозгаяилияотдельныхялинийяклеток. ВялечениияРАязая70ялетяпроизошлиябольшие измененияя— отяиспользованияяаспирина,якоторомуяисполнилосья100ялет,ядоягеннойятерапиия [6, 7]. Нестероидныея противовоспалительныея препаратыя по-прежнемуя являютсяя лечебнымия средствамия 1-йя линии.я Открытиея 2я изоформя циклооксигеназыя (ЦОГ)я — ключевогоя фермента,я участвующегоя вя превращениияарахидоновойякислотыяияобразованиияпростагландинов,япривелоякяразработкеяновыхялекарственныхясредств,яугнетающихяпреимущественноя ЦОГ-2 — индуцируемуюя прия воспалениия формуя ЦОГ.я Кя такя называемымя селективнымя ингибиторамя ЦОГ-2я относятсяя мелоксикам,я набуметон,я нимесулид.я Созданыя ужея ия специфическиея ингибиторыя ЦОГ-2 — целекоксиб.яФармацевтическиеяфирмыяработаютянадясозданиемяновыхя лекарственныхя формя — кишечнорастворимых,я ретардированных,я комплексных,япрепаратовядляялокальнойятерапии,ячтояпозволяетяснизитьячастотуяпобочныхяэффектов,явызываемыхяНПВП. Такяназываемыеямедленноядействующиеяилия«базисные»япрепараты,яотносящиесяякясредствамя2-йялинии,япозволяютяизменятьятечениеяРА.я Ония по-прежнемуя играютя первостепеннуюя ролья вя комплекснойя терапиия РА,я ноя сейчася наметилсяя новыйя подходя кя ихя назначению.я Вя отличиея отя хорошоя известнойя тактикия постепенногоя наращиванияя терапиия РАя («принципя пирамиды»)я теперья пропагандируетсяя раннеея агрессивноея лечение. Назначениея«базисных»япрепаратовярекомендуетсяявясочетаниияся ГКСявямалыхядозах,ячтояпозволяетяснизитьяактивностьяРАядояначалаядействияяпервых.яОбсуждаетсяянецелесообразностьядальнейшейятерапиияоднимя избраннымя «базисным»я препаратом,я еслия нетя эффектая черезя 6—12 нед. 71

Новымя подходомя являетсяя использованиея высокихя дозя ГКСя (пульс-терапия)я вя комбинациия ся «медленноя действующими»я средствами,я чтоя позволяетя повыситья эффективностья последних;я комбинацийя «базисных»я препаратов,я особенноя метотрексата,я ся аминохинолиновымия производными,я солямия золота,я сульфасалазином,я ая такжея относительноя новымя дляя ревматологиия селективнымя иммунодепрессантомя — циклоспориномяА. Вяпоследниеягодыянаметилсяявозвратякяиспользованиюяантибиотиковя прия лечениия РА,я вя основномя тетрациклиновогоя ряда,я чтоя обосновываетсяя нея антимикробнымя действием,я ая способностьюя ингибироватья коллагеназу,яметаллопротеиназы,явлияниемянаяхемотаксисяияфагоцитозяия др. Большоеячислояработяпосвященояисследованиюяролиямодификаторовя биологическогоя ответа:я цитокинов,я интерфероновя ия ихя индукторов,я тимическихя гормонов,я ая такжея геннойя терапиия ся использованиемя вирусныхя векторовя дляя доставкия геновя противовоспалительныхя цитокиновя ия пересадкиякостногоямозгаяилияотдельныхялинийяклеток. Нашясобственныйяопытяпоказал,ячтояактивнаяяияранояначатаяябазиснаяятерапияяспособнаязатормозитьяпрогрессированиеяРА,ячтоянаиболеея отчетливояпрослеживаетсяяприяиспользованииясолейязолотаяияметотрексата. Приявыбореятерапииянеобходимояучитыватьяпрогностическиеямаркерыя РА,я которыея подразделяютя ная социодемографическиея (началоя болезния вя пожиломя возрасте,я женскийя пол,я низкийя уровенья образования,я тяжелыйяфизическийятруд);яклиническиея(длительныйяпериодяболезниядоя первогояобращенияякяврачу,ябольшоеячислояпораженныхясуставов,яналичиеявнесуставныхяпроявленийяболезни,явысокаяястепеньяфункциональнойя недостаточности);ялабораторныея(высокиеятитрыяРФяияуровеньяСРБ,язначительнояувеличеннаяяСОЭ,яналичиеяHLA-DR4+),яаятакжеярентгенологическиея— быстроеяпрогрессированиеядеструктивныхяизмененийясуставов. Неяснымяостаетсяявопросяоятом,якакяоценитьяэффектяпроводимойя терапии,япосколькуясятечениемявременияклиническаяяиялабораторнаяяактивностья снижается,я ая деструктивныея измененияя вя суставахя нарастают,я прияэтомянеявсегдаякоррелируяясяфункциональнойяспособностьюяпациента.яПолагаем,ячтоядляяэтогояможнояиспользоватьядинамикуяразработанногоявяИнститутеяревматологиия«индексаятяжести»,явключающегоярентгенологическуюя стадию,я степенья функциональнойя недостаточности,я числоя внесуставныхя проявлений,я ая такжея комплексныйя показателья активности.я Вя заключениея следуетя сказать,я чтоя несмотряя ная то,я чтоя ревматология добилисья существенныхя успеховя вя изучениия РА,я остаетсяя многоя проблем,я которыеянужноябудетярешатьявяXXIявеке. 72

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Астапенко М.Г. Инфекционныйянеспецифическийяполиартрит.я— М.: Медгиз,я1951. 2. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиологияя ревматическихяболезней.я— М.:яМедицина,я1988.я— С.я98—116. 3. Клиническая иммунология.я— М.:яМедицина,я1998. 4. О единой классификациияревматическихяиясуставныхязаболеванийя//я Вопр.яревмат.я— 1932. — №я3.я— С.я3—4. 5. Руководство поя иммунофармакологиия /я Подя ред.я М.М.Дейла,я Дж.К.Фор-мена.я— М.:яМедицина,я1998. 6. Novel therapeutic agents for the treatment of autoimmune diseases. / Eds V.Strand, D.Seott, L.Simon. — N.Y., 1997. 7. Rheumatology highlights, 1997 / Ed. P.Emery. — Oxford, 1997. 8. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemiology of the Rheumatic Diseases. — Oxford University press, 1993.

73

Лекция 6 ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ЦИКЛОСПОРИНОМ А Профессор Я.А.Сигидин (Институт ревматологии РАМН)

Циклоспориня Ая (ЦА)я представляетя собойя циклическийя полипептид,явыделенныйяизягрибковяTolypocladium inflatum ияCylindrocarpon lucidum.я Средия 9я различныхя циклоспориновя толькоя 3я обнаружилия иммунотропныеяэффектыя(А,яСяияG),яизякоторыхялишьяЦАянашеляреальноеяприменениея вя медицине.я Важнойя особенностьюя ЦАя являетсяя сочетаниея иммунодепрессивногоя действияя (яркоя проявившегосяя преждея всегоя прия подавленииятрансплантационногояиммунитета)ясяотсутствиемяобщегояцитотоксическогояэффекта.яТакимяобразом,яЦАяприсущеяопределенноеяселективноея влияниея ная иммуннуюя систему,я чтоя выгодноя отличаетя егоя отя классическихяиммунодепрессантов,яиспользуемыхявяревматологии,я— какя антиметаболитовя (метотрексат,я азатиоприн),я такя ия алкилирующихя (циклофосфамид,я хлорбутин).я Механизмя действияя ЦАя нея можетя считатьсяя полностьюя выясненным,я несмотряя ная большоея количествоя соответствующихяисследований.яБольшинствояавторовясчитают,ячтояосновноеязначениея вялечебномядействиияэтогояпрепаратаяпринадлежитяторможениюясинтезая ия секрециия ИЛ2я Т-лимфоцитами.я Проникнувя вя клеткуя путемя простой диффузии,я ЦАя специфическия связываетсяя ся внутриклеточнымия белкамия —циклофиллинами,я участвующимия вя регуляциия белковогоя синтеза,я ия некоторымиядругими,яменееяизученнымиярегулирующимиябелкамия(вячастности,я ся кальцийсвязывающимя белкомя кальмодулиномя ия кальциневрином).яЕстьятакжеяданныеяоясвязываниияЦАясянекоторымияядернымиябелками,я имеющимия отношениея кя транскрипциия генов.я Вя результатея отмеченногоя взаимодействияя ЦАя ся белкамия нарушаетсяя функционированиея генов,я кодирующихя синтезя цитокинов,я вследствиея чегоя продукцияя последнихя (особенноя ИЛ-2,я ноя такжея ИЛ-3,я ИЛ-4,я ИЛ-6я ия ИФ- )я снижается,я вя связия ся чемя происходитя угнетениея преимущественноя Т-клеточныхя иммунныхя реакций,я которымя вя развитиия РАя придаетсяя особенноя большоеязначение.яТорможениеяактивностияВ-клетокяприяназначениияЦАя происходит,япо-видимому,япреимущественноявторично,язаясчетяингибированияя Т-клеточногоя звена,я хотяя имеютсяя отдельныея наблюденияя относительноя первичногоя влиянияя препаратая ная В-клетки.я Полагают,я чтоя вя 74

большихядозахяЦАяоказываетятормозящееявлияниеянаяфункциюяВ-клеток,я макрофагов,ятучныхяклетокяиябазофилов,яклетокякостияияхряща.яВясвязияся этимя становятсяя болеея понятнымия данныея обя угнетениия ЦАя синтезая ия секрециия ИЛ-1я ия ФНОя макрофагами.я Вя иммунодепрессивномя эффектея ЦАя определенноея значениея придаетсяя егоя способностия уменьшатья экспрессиюяантигеновягистосовместимостия2-гояклассая(преждеявсегояDR)яная поверхностия макрофагов,я что,я возможно,я происходитя опосредованноя — благодаряяторможениюяпродукциияинтерфероная7.яКакяизвестно,ямолекулыяDRяиграютярешающуюярольявяпредставлениияантигеновямакрофагамия Т-лимфоцитам.я Некоторыея авторыя считают,я чтоя независимоя отя тормозящегоя влиянияя ная системуя цитокиновя ЦАя противодействуетя резорбтивномуявлияниюянаякостьяпростагландинаяЕ2,яИЛ-1яиягормонаяпаращитовиднойяжелезы.яСелективностьядействияяЦАяпроявляется,явячастности,явятом,я чтояонятормозитясинтезятолькоячастияцитокинов,явырабатываемыхяТ-лимфоцитамия ия макрофагами.я Так,я продукцияя гранулоцитарно-макрофагальногояколониестимулирующегояфактораянеяснижается,ячто,явозможно,яобъясняетяредкостьягематологическихяосложненийяприялечениияЦА. Привлекаютя большоея вниманиея данныея оя тормозящемя влияниия ЦАя ия некоторыхя егоя аналоговя ная клеточныйя мембранныйя комплекс,я ответственныйязаямножественнуюялекарственнуюярезистентность,яособенноя поя отношениюя кя противоопухолевымя препаратам.я Вя связия ся этимя возникаетя естественныйя вопрося оя потенциальнойя возможностия преодолеватья резистентностья кя антиревматическимя лекарственнымя препаратамя ся помощьюяЦА. ЦАя существуетя вя видея растворая илия капсуля — дляя приемая внутрья ия вя видея растворая — дляя внутривенногоя введения.я Прия лечениия РАяпрепаратявводитсяятолькоявнутрь.яСуточнаяядозаяобычнояделитсяяная2я приемая— утромяиявечером.яОснованиемядляятакогояназначенияяслужитя относительноя длительныйя периодя полувыведенияя — 6ч.я Препаратя метаболизируетсяявяпечени,япоэтомуяприяпеченочнойяпатологиияпериодяполувыведенияя можетя значительноя удлинятьсяя — доя 20я ч.я Всасываниея изя пищеварительногоя трактая происходитя сравнительноя медленно,я иногдая соя значительнымия индивидуальнымия различиями,я причемя приемя пищия ещея болееязамедляетяего;явякровияЦАяактивноясвязываетсяясябелками,яособенноясялипопротеидами.яНеобходимояиметьявявиду,ячтояЦАядляявнутривенногоявведенияянеяможетяиспользоватьсяядляяприемаявнутрь:яэтаялекарственнаяяформаянеявсасываетсяявяпищеварительномятракте. Зая последниея годыя выпущеная особаяя микроэмульсионнаяя формая ЦА,яполучившаяяназваниеянеорал,якоторыйятакжеяприменяетсяявнутрья(вя техя жея дозах),я ноя всасываетсяя полнеея ия быстрее.я Оня обладаетя большейя биодоступностью,я послея егоя назначенияя пикя концентрациия препаратая вя кровиядостигаетсяяраньшеяиябываетяболееявысоким. 75

ПервыеягодыяпримененияяЦАявямедицинеябылиясвязаныясяегояширокимяиспользованиемявятрансплантологии.яВяпоследующемяселективныея иммунодепрессивныея свойствая препаратая побудилия исследоватья егоя возможныйялечебныйяэффектяприярядеязаболеваний,ясвязываемыхясяиммуннойя ия аутоиммуннойя патологией.я Естественно,я чтоя средия нихя большоея вниманиеяпривлекалияревматическиеяболезни,япреждеявсегояРА. Обобщаяя предшествующийя опыт,я B.Amor указывает,я чтоя среди,я болезнейя соединительнойя ткания толькоя прия РАя эффективностья ия переносимостья ЦАя являютсяя предсказуемымия ия контролируемыми.я Хотяя доя настоящегоявременияпродолжаютсяяотдельныеяпопыткияиспользоватьяЦАя уя больныхя другимия болезнямия соединительнойя ткани,я применениея этогоя препаратаявяревматологиияпоказаноя вяосновномяприяРАя(лечениеяпроведенояужеятысячамябольных).яВажнойяпредпосылкойядляядлительногояуспешногоялеченияяЦАябольныхяРАяоказаласьявозможностьяполученияятерапевтическогоя эффектая прия использованиия относительноя малыхя (поя сравнениюясятрансплантологией)ядоз.яТак,явя1986яг.ябылояотмеченояявноея клиническоеяулучшениеяприялеченииябольныхясятяжелымияформамияРАя вя суточнойя дозея 10я мг/кгя (A. van Rijthoven et al.).я Однакоя токсичностья препаратая оказаласья слишком высокой.я Вя 1991я г.я тея жея авторыя обнаружили,я чтоя дляя достиженияя терапевтическогоя эффектая оказаласья достаточнойя суточнаяя дозая 5я мг/кг.я Наиболеея существеннымя этапомя явилосья установлениея эффективностия дозыя 2,5я мг/кг/сутя [Сигидиня Я.А.,я Усовая С.Б.,я 1995;я Tugwell P.,я 1995].я Этуя дозуя мыя считаемя оптимальной,я посколькуя оная обеспечиваетя сочетаниея отчетливогоя лечебногоя действияя ия вполнея удовлетворительнойя переносимости.я Применениея меньшихя дозя (вя частности,я 1я мг/кг/сут)я даетя явноя недостаточныйя эффект,я хотяя уя единичныхябольныхянекотороеяулучшениеяотмечалосьяияприятакойясуточнойя дозе. Существуетярядядвойныхяслепыхяплацебо-контролируемыхяисследований,я вя которыхя былия доказаныя достовернаяя терапевтическаяя эффективностьяияудовлетворительнаяяпереносимостьяЦАяприяРАя[van Rijthoven A., 1986; Tugwell P., 1995; Dougados M.,я1996].яПроисходилоясущественноеяулучшениеятакихяпоказателейяактивностияРА,якакяколичествояболезненныхя ия воспаленныхя суставов,я силая кисти,я утренняяя скованность,я функциональныйяиндексяияС-реактивныйябелок.яВятояжеявремяядостовернойяположительнойядинамикияСОЭянекоторыеяавторыянеяотмечали. Большинствоясовременныхя авторовяединодушныя вятом,я чтоялечениея ЦАя следуетя начинатья ся суточныхя дозя 2,5—3,5я мг/кгя массыя пациента,ят.е.яобычноясоя150—200ямгявядень.яОтчетливыеяположительныеярезультатыя егоя назначенияя вя большинствея случаевя можноя ожидатья толькоя черезя3ямесянепрерывнойятерапиия(хотяянекоторыеяклиническиеясимптомыя улучшенияя иногдая появляютсяя ия несколькоя ранеея — черезя 1,5—2 76

мес).я Поэтомуя популярнуюя рекомендациюя увеличиватья суточнуюя дозуя прия еея неэффективностия ужея черезя 4—6я недя ная 0,5— 1я мг/кгя ия продолжатья аналогичноея увеличениея черезя такиея жея интервалыя доя максимальнойя суточнойя дозыя 5я мг/кгя нельзяя считатья обоснованной.я Нарастаниеядозыявя подобныхяслучаяхя происходитянеоправданноя быстро,ятемяболееячтояотдельныеяисследователияотмечалиянаилучшийярезультатятолькоя черезя 6я мес.я Кромея того,я увеличениея суточнойя дозыя доя 5я мг/кгя значительнояповышаетявероятностьяпобочныхяэффектов.яПоэтомуянаяоснованиия практическогоя опытая намя представляетсяя наиболеея рациональнымя использоватья уя больныхя РАя вя качествея начальнойя суточнойя дозыя ЦАя 2.5я мг/кгяияприяхорошейяпереносимостиясохранятьяееянеизменнойявятечениея 3,5—4я мес.я Еслия вя этотя периодя времения положительныйя эффектя полностьюяотсутствует,ятоядальнейшееяприменениеяпрепаратаянецелесообразно.я Еслия жея улучшениея достигнуто,я ноя выраженоя недостаточно,я возможноя увеличениеядозыядоя3яилия3,5ямг/кгявясуткиявяпоследующиея2—2,5ямес,я т.е.я всегоя доя 6я мес.я Прия отсутствиия удовлетворительногоя результатая кя концуяэтогоясрокаяпродолжатьятерапиюяЦАябесполезно. Оченья важно,я чтоя вя рядея наблюденийя установленоя тормозящеея влияниеяЦАянаяпрогрессированиеядеструктивныхясуставныхяизмененийяуя больныхяРАя[СигидиняЯ.А.,яУсоваяС.В.,я1995;я Thompson R., 1984; Russel R., 1993; Forre О.,я 1994],я чтоя вполнея обосновываетя включениея данногоя препаратая вя категориюя базисныхя антиревматоидныхя средств.я Оя томя жея свидетельствуетявозможностьяуменьшенияядозяпреднизолонаяияНПВПяная фонеяуспешногоялеченияяЦА. РаботыяпоясопоставлениюяЦАясядругими базиснымияпрепаратамия немногочисленны.яVan den Borne иясоавт,янашли,ячтояпослеядвухлетнегоя назначенияяЦАяия хлорохиняоказалиятождественныйяположительныйяэффектяуябольныхяРА.яАналогичнымяобразомябылояпоказано,ячтоярезультатыялеченияяЦАясопоставимыясярезультатами,яполученнымияприялечениия D-пеницилламиномя(A. van Rijthoven)яияазатиоприномя[ForreяО.,я1994]. Вятечениеядлительногоявремениянаиболееябесспорнымяпоказаниемя дляяназначенияяЦАябольнымяРАяявляетсяянеэффективностьяилиянепереносимостья (либоя наличиея соответствующихя противопоказаний)я классическихя базисныхя средств.я Нася преждея всегоя интересовалия терапевтическиея возможностия ЦАя прия лечениия заведомоя тяжелыхя суставныхя формяРАяиянаиболееясерьезныхявариантовяболезниясявыраженнымиясистемнымия проявлениями.я Прия этом особенноя важнымя представлялсяя вопросяоясравнительнойяэффективностияЦАяиятакихянаиболееяпопулярныхя классическихя иммунодепрессантов-антиметаболитов,я какя метотрексатя ия азатиоприн,яуябольныхяРАясявнесуставнымияпроявлениямияболезни.яКакя известно,ятакиеябольныеяпредставляютянаибольшуюясложностьядляятерапии.яСяэтойяцельюямыяпровелияклиническоеяизучениеяЦАявясопоставле77

нииясяметотрексатомяияазатиоприномяуя75япациентов,ястрадающихятяжелымя РАя ся системнымия проявлениямия (уя всехя больныхя отмечалисья длительноея течение заболеванияя ия неэффективностья несколькихя базисныхя препаратов).яДлительностьятерапииявоявсехягруппахясоставлялаяодинягод.я Ная основаниия проведенныхя исследованийя оказалосья возможнымя сделатья выводя обя отчетливомя базисномя эффектеяЦАя прия РА:я препаратя оказывал лечебноеядействиеяуябольшинстваябольныхякяконцуя3-гоямесяцаяназначения,явызывалядостоверноеяуменьшениеянеятолькояклинических,янояияиммунологическихя проявленийя болезния (вя частности,я снижениея уровняя ревматоидногояфактораяияциркулирующихяиммунныхякомплексов),явянекоторойя степения тормозиля прогрессированиея суставнойя деструкции.я Вя ходеярандомизированногоясопоставленияяЦА,яметотрексатаяияазатиоприная всеятрияпрепаратаяобнаружилияотчетливыйяиявяпринципеяодинаковыйяположительныйя лечебныйя эффект.я Особенноя важно,я чтоя уя частия больныхя РА,я резистентныхя кя другимя иммунодепрессантам,я ЦАя такжея вызваля заметноея улучшение.я Такимя образом,я препаратя оказалсяя эффективнымя уя наиболеея серьезныхя больныхя РАя ия подтвердил,я чтоя оня можетя претендоватьянаясамостоятельноеяместоявяантиревматоиднойятерапииявякачествея средства,я назначаемогоя прия неэффективностия всехя другихя иммунодепрессантов.я Интересно,я чтоя вя отличиея отя результатов,я приведенныхя воя многихяпубликациях,ялечениеяЦАявянашихянаблюденияхяпривелоякядостоверномуяснижениюяСОЭ. Некоторые вариантыяРА,яегояосложненияяиячастоясочетающиесяяся нимя синдромыя могутя влиятья ная возможностья назначенияя ЦА.я Вя частности,я прия синдромея Фелтия применениея препаратая вполнея возможно.я Наличиеяпризнаковявторичногояамилоидоза,ятемяболееяпочечного,яявляетсяя противопоказаниемя дляя терапиия ЦАя вя связия ся потенциальнойя нефротоксичностьюя этогоя препарата.я Егоя использованиея уя больныхя РАя ся синдромомяШегренаяспособнояулучшитьяпроявленияяартрита,яноянеяобнаруживалоя положительногоя влиянияя ная симптомыя сухогоя синдромая какя такового. Вя течениея последнихя летя отчетливоя наметиласья тенденцияя кя назначениюя ЦАя вя раннейя стадиия РА.я Дляя этогоя имеютсяя определённыея теоретическиеяпредпосылки,якякоторымяотноситсяяпреждеявсегояфактяособенноя высокойя активностия Т-лимфоцитовя именноя ная начальныхя этапахя РА.я Такимя образом,я назначениея вя этотя периодя ЦА,я целенаправленноя тормозящегоя функциюя указанныхя клеток,я вполнея оправдано.я ЗначительныйяинтересявяэтомясмыслеяпредставляетябольшоеяисследованиеяPasero,явя которомя былия сопоставленыя результатыя леченияя 340я больныхя вя относительноя раннемя периодея РАя (средняяя длительностья заболеванияя — 1,4 года),яизякоторыхя167япациентовяполучалияЦАявяначальнойясуточнойядозея3ямг/кгяия173я— обычныеябазисныеяпрепараты.яЧерезя12ямесялеченияя 78

клиническоеяулучшениеявяобеихягруппахябыло одинаковым.яОднакояпрогрессированиеясуставнойядеструкциияоказалосьядостовернояменьшимясредиялечившихсяяЦА.яОсобенноявпечатляющимиябылияразличияяуябольныхя безя признаковя костнойя деструкциия вя началея исследования.я Средия нихя черезя годя леченияя ЦАя эрозиия появилисья уя 11%,я ая ная фонея леченияя остальнымия базиснымия препаратамия — уя 52%.я Такоея торможениея анатомическогояпрогрессированияясуставныхяпораженийяуябольныхяРАясогласуетсяя ся отмеченнымя вя экспериментея ная моделия адъювантногоя артритая торможениемядеструкцииякостияияхрящаявоспаленныхясуставовявярезультатея назначенияя ЦА.я Вя тоя жея времяя ная небольшойя группея больныхя (44я человека)ясяраннейястадиейяРАяпослея2ялетялеченияянеябылояобнаруженоя различийя вя количествея костныхя эрозийя междуя группами,я получавшимия аналогичныея суточныея дозыя ЦАя (вя среднемя 2,7я мг/кг)я ия малыея дозыя хлорохиная(вясреднемя100ямгявядень)я[van den Borne В.,я1995]. Зая последниея годыя вя связия ся частойя неудовлетворенностьюя результатамия базиснойя монотерапиия РАя наблюдаетсяя тенденцияя кя комбинированиюя базисныхя средств,я вя томя числея ся использованиемя ЦА.я Имеютсяя сообщенияя оя развитиия клиническогоя улучшенияя послея добавленияя ЦАякяранееянедостаточнояэффективномуяметотрексатуя(Tugwell P., 1990], хлорохинуя [Dijkmans В.,я 1986;я Landewe M.,я 1990],я препаратамя золотая [Bensen W.,я 1996].я Нарастаниея терапевтическогоя эффектая вя подобныхя случаяхя можетя бытья вызваноя разнымия причинами:я истиннымя синергизмом,япростымясуммированиемяэффекта,яуменьшеннымявыделениемяранеея назначенногояпрепаратаяпочкамияиятемясамымяувеличениемявякровияегоя концентрации,я торможениемя геная лекарственнойя резистентности.я Вя настоящеея времяя проводитсяя крупноея международноея многоцентровоея двойноея слепоея исследованиея комбинированногоя леченияя метотрексатомя ияЦА. Какяужеяуказывалось,япереносимостьяЦАясталаяудовлетворительнойя толькоя послея отказая отя ранеея применявшихсяя большихя дозя препарата.я Темя нея менеея дажея принятоея теперья использованиея меньшихя суточныхя дозя (2,5—3,5я мг/кг)я нередкоя сопровождаетсяя развитиемя побочныхя эффектов.я Средия нихя наиболеея частыя желудочно-кишечныея расстройствая (болия вя эпигастрии,я тошнота,я рвота,я понос),я артериальнаяя гипертония,яснижениеяфункциияпочекясяповышениемяуровняякреатининаявя сывороткеякрови,ягипертрихоз,ягиперплазияядесенясяихяповышеннойя кровоточивостью,я неврологическиея расстройствая (головнаяя боль,я гиперестезиияилияпарестезии),яповышениеяуровняяпеченочныхяферментов,ябилирубина,якалия.яСамымиясерьезнымияизянихяявляются,янарушенияяпочечнойя функциияиягипертония.яВоямногихяслучаяхягипертонияяхорошояконтролируетсяя назначениемя умеренныхя дозя -блокаторов,я нифедипиная илия другихя гипотензивныхя средств.я Отрицательноея влияниея ная функциюя почекя 79

связаноясятем,ячтояЦАянередкоявызываетяфункциональныеяиягистологическиея измененияя канальцевя ия клубочковя почек.я Вя большинствея случаевя послея отменыя препаратая этия измененияя бываютя полностьюя обратимыми,я ноя уя единичныхя больныхя наблюдалисья стойкиея морфологическиея измененияя почек:я непроходимостья артериоля клубочков,я атрофияя канальцев,я интерстициальныйяфиброз. Вя процессея леченияя ЦАя следуетя регулярноя следитья зая уровнемя креатининемиия — сначалая черезя каждыея 15я дней,я ая затемя ежемесячно.я Еслияуровеньякреатининаяповышаетсяяболееячемяная30% исходнойявеличины,ядозаяпрепаратаяуменьшается,яиячерезямесяцясодержаниеякреатининая определяетя дальнейшуюя тактику.я Вя случаея сохраненияя повышенногоя уровняякреатининая(т.е.яболееячемяная30% отяисходного)япрепаратяотменяется.я Еслия жея уровенья креатининая снизилсяя нижея этойя пороговойя величины,ятоялечениеяможетябытьяпродолженоявяуменьшеннойядозе,янояпопрежнемуясярегулярнымяконтролемякреатининемии. Высокая,яплохояконтролируемаяягипертония,янарушениеяфункциия почекя илия печения являютсяя противопоказаниямия кя назначениюя ЦА.я Вя соответствиия ся общимия представлениямия обя эффектея иммунодепрессантовя препаратя нея назначаетсяя такжея больнымя соя злокачественнымия заболеваниямия(вятомячислеявяпрошлом),яприяиммунодефицитах,ясопутствующихя инфекционнымя болезням,я беременностия ия лактации.я Вя тоя жея времяя необходимоя иметья вя виду,я чтоя рискя гематологическихя ия инфекционныхя осложненийяприя использованиия ЦАягораздоя меньше,ячемяприя терапиияклассическимияиммунодепрессантами.яПрияхирургическихявмешательствахяуябольныхяРАярациональноявременнояотменитьяЦА. Вянашихянаблюденияхяотменаяциклоспоринаяиз-заяпобочныхяэффектовяпотребоваласьятолькояуя2я изя35я больныхя РАя(вя обоихя случаяхявя связиясяпоявлениемякрапивницы).яСредиядругихяпобочныхяявленийячащея наблюдалосья повышениея артериальногоя давления,я иногдая вя сочетаниия ся вегетативнымиясосудистымияреакциямия(покраснениеялица,ячувствояжара,я потливость,ясердцебиение).яЛишьявяединичныхяслучаяхярегистрировалисья болия вя мышцах,ягиперплазияядесеняиягипертрихоз.яНеожиданнымя оказалосья полноея отсутствиея нефротоксичностия уя нашихя пациентов,я чтоя мыя склонныясвязатьясянебольшимиясуточнымиядозамияпрепарата.яТемясамымя опровергаетсяя мнениея авторов,я считающихя нарушениея функциия почекя прияразвитииялечебногояэффектаяЦАяпрактическиянеизбежным.яСущественноя также,я чтоя ная фонея леченияя ЦАя намия ния уя одногоя пациентая нея былояотмеченоялейкопениияилияинтеркуррентныхяинфекций. Некоторыеяавторыясчитают,ячтояпотенциальныйярискяразвитияяпобочныхяэффектовяЦАяувеличиваетсяяприяегояодновременномяназначениия ся такимия препаратами,я какя антиэпилептическиея средства,я эритромицин,я верапамил,ятриметоприм,якетоконазол,яфлуконазол,ядилтиазем. 80

Вя первыея годыя послея внедренияя ЦАя вя медицинскуюя практикуя считалосья обязательнымя регулярноя контролироватья концентрациюя препаратая вя кровия вя процессея лечения.я Вя настоящеея времяя отя этогоя требованияя отказались.я Ная собственномя материалея мыя убедилисья вя отсутствииязакономерногояпараллелизмаямеждуялечебнымяэффектомяияпереносимостьюя ЦА.я ся однойя стороны,я ия егоя содержаниемя вя крови,я ся другой. Такимя образом,я ЦАя пополниля арсеналя базисныхя антиревматоидныхя средствя ия заметноя расшириля возможностия врачая прия лечениия РА.я Поя сравнениюя ся классическимия базиснымия препаратамия ЦАя обладаетя принципиальноя инымя механизмомя действияя ия можетя привестия кя заметномуя улучшениюя теченияя заболеванияя уя больных,я резистентныхя кя традиционномуя лечению.я Спектря побочныхя эффектовя ЦАя ия другихя иммунодепрессантовянеясовпадает,яияпоэтомуянепереносимостьяметотрексатая ияазатиопринаявябольшинствеяслучаевянеяслужитяпротивопоказаниемядляя егоя применения.я Можноя полагать,я чтоя дальнейшеея фармакологическоея ия клиническоея изучениея ЦАя приведетя кя егоя болеея широкомуя использованиюявятерапиияРА.

81

Лекция 7 СПОНДИЛОАРТРИТЫ КАК ОБЪЕКТ ПЕРСПЕКТИВНЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РЕВМАТОЛОГИИ Профессор Э.Р.Агабабова (Институт ревматологии РАМН) Вяпоследнееядесятилетиеянаметилсяясерьезныйяинтересяклиницистов,я микробиологов,я иммунологов,я иммуногенетиковя кя изучениюя проблемыя спондилоартритов/спондилоартропатий,я кя числуя которыхя относитсяя большойякругявсемяхорошояизвестныхяревматическихязаболеваний:яанкилозирующийя спондилоартритя — болезнья Бехтерева,я болезнья Рейтера,я артритыя реактивные;я энтеропатическиея (прия неспецифическихя воспалительныхя заболеванияхя кишечника);я ювенильныйя хроническийя ия псориатическийяартрит. Важнейшимия объединяющимия признакамия всехя этихя хроническихя суставныхя воспалительныхя процессовя являютсяя преимущественноя моно-,яолигоартикулярноеяпоражениеянижнихяконечностей,ячастоеявовлечениеяилеосакральныхясочлененийяия позвоночника,яотрицательныеяреакциия ная ревматоидныйя фактор,я семейнаяя предрасположенность,я ассоциацияясяантигеномяHLA-B27,яаятакжеяцелыйярядявнесуставныхяпроявленийя соястороныяглаз,якожи,яурогенитальногоятрактаяиякишечника,ясвязанных,я какяправило,ясяразличнымияинфекционнымияфакторами. Ная примерея спондилоартропатийя теоретикия ия клиницистыя пытаютсяя разрешитья вя нашия дния нея толькоя множествоя практическия важныхя дляя ревматологиия задач,я ноя ия понятья некоторыея важнейшиея процессы,я лежащиеявяосновеязаболеваний,яиянаметитьяновыеяподходыякяихятерапиия ия профилактике.я Вя частности,я этоя касаетсяя взаимоотношенияя хроническихяинфекцийяияорганизмаяхозяина,яхарактераяиязначимостияиммунологическихя нарушенийя прия этихя состояниях,я ролия генетическихя факторовя —различныхяантигеновягистосовместимости,яияпреждеявсегояHLA-B27,явя патогенезеяболезней. Еслия говоритья оя перспективахя клиническихя исследованийя спондилоартритов,я тоя следуетя иметья вя видуя следующиея обстоятельства.я Спектря этихя гетерогенныхя поя своейя природея заболеванийя вя последнеея времяянеуклонноярасширяется,ячемуявязначительнойямереяспособствовалоя упрочениеяконцепциияояспондилоартритах,якотораяясталаяхорошояизвест82

ная практическимя врачам.я Многиея спондилоартритыя имеютя достаточноя четкоя разработанные диагностическиея критерии,я которые,я однако,я какя показываетяжизнь,янеявсегдаяприемлемыядляяраспознаванияяиядифференциальнойядиагностикиянаясамыхяраннихяэтапахяболезней,яприяосуществлениия эпидемиологическихя исследованийя ия вя случаяхя такя характернойя дляяспондилоартритовяперекрестнойяклиническойясимптоматики. Новейшийя опытя ревматологов-клиницистовя различныхя страня показывает,я чтоя такиея признакия спондилоартритов,я какя острыйя переднийя увеит,яэнтезиты,ядактилит,яонихолизис,япоражениеяслизистыхяоболочек,явя течение длительногоя времения могутя бытья единственнымия клиническимия знакамия дажея прия отсутствиия болейя вя крестцовойя области,я спинея илия периферическогоя артрита.я Этоя послужилоя основаниемя дляя введенияя вя последниея годыя терминая «недифференцированнаяя спондилоартропатия». Этотя терминя частоя упоминаетсяя вя современнойя ревматологическойя литературе,я отражаяя несомненныйя прогресся вя клиническихя взглядахя ная суставнуюяпатологию. Приядлительномянаблюденииязаяэволюциейянедифференцированныхя спондилоартропатийя уя большинствая больныхя удаетсяя установитья конкретныйя нозологическийя диагнозя одногоя изя заболеваний,я входящихя вя обсуждаемуюягруппу,явячастностияреактивныхяартритов,ячтояможетябытья подтвержденояданнымиясерологическихяиябактериологическихяисследованийя[3]. Следуетя такжея помнить,я чтоя отдельныея признакия спондилоартропатийяиядажеяразвитиеяклассическойякартиныяанкилозирующегояспондилоартритая могутя появитьсяя ия прия рядея другихя заболеваний,я особенноя заболеванияхя кишечникая (некоторыея случаия болезнейя Крона,я Уиппла,я приятакяназываемомясиндромеяслепойяпетлиякишечникая— jejunoileal bypass,яамебиазе,яжирардиазе),яияприяэтомянеяассоциироватьсяясяантигеномя В27я [15].я Так,я установлено,я чтоя уя больныхя спондилоартритами,я включаяя недифференцированныея спондилоартропатиия ия дажея анкилозирующийя спондилоартрит,я вя 65% случаевя (противя 3% случаевя уя здоровых)я прия илеоколоноскопиия выявляютсяя воспалительныея измененияя вя кишечнике,я независимоя отя наличияя илия отсутствияя клиническихя проявленийя кишечногоя заболевания.я Именноя уя 15—25% этихя больныхя прия многолетнемя динамическомянаблюдениияразвиваетсяяболезньяКрона,ят.е.яможнояполагать,я чтоя этия больныея изначальноя имелия субклиническуюя формуя воспалительногоязаболеванияякишечника,яприякоторомяпатологияялокомоторногояаппаратаяявляласьяединственнымяклиническимяпроявлением.яПрияэтомя тяжелоея течениея ия прогрессированиея суставнойя патологии,я вплотья доя классическогоя анкилозирующегоя спондилоартрита,я наблюдалисья преимущественноялишьяуялицясяHLA-B27,явятоявремяякакявяцеломяхроническоея воспалениея кишечникая ия болезнья Кроная ассоциируютсяя ся антигеномя 83

HLA-Bw62.я Авторыя полагают,я чтоя антигеня Bw62,я возможно,я играетя протективнуюярольявяэволюцииязаболеванияялокомоторногояаппаратая[14,я20,я 26,]. Такимя образом,я ужея этия находкия подтверждаютя гетерогенностья спондилоартропатийяиявозможностьясуществованияяВ27-независимойяпатогенетическойясвязиямеждуянимияиядругимиязаболеваниями,явячастностия хроническимя воспалительнымя поражениемя кишечника,я играющим,я какя признаноясейчас,яважнуюярольявяпатогенезеямногихяспондилоартропатийя [23]. Ся цельюя унификациия подходовя к диагностикея спондилоартропатийя Европейскойя группойя поя изучениюя этихя заболеванийя — European Spondyloarthropathy Study Group — вя началея 90-хя годовя былия предложеныя высокочувствительныея ия специфичныея критерии,я получившиея названиея ESSG-критериия [9],я которые,я однако,я нея всегдая позволялия идентифицироватья больныхя недифференцированнымия спондилоартропатиями.я ЭтоявябольшейястепениявозможнояприяиспользованииякритериевяВ.Amor ия соавт.я (1995).я оценивающихсяя вя баллахя ия имеющихя приемлемуюя специфичностья ия чувствительность.я Применяяя их,я можноя заподозритьяспондилоартропатиюя дажеяприяотсутствиия периферическогояартритая илиявоспалительныхя болейя вя спинея ия илеосакральныхя областях,я ая такжея четкихя рентгеновскихяпризнаковясакроилеита,ячтояможетявстречаться,янапример,я наясамыхяраннихяэтапахязаболевания. Полагают,ячтоявяцеломяспонлидоартритыявстречаютсяясредиянаселенияя нея реже,я чемя РА,я ноя оченья плохоя распознаютсяя — труднее,я чемя ревматоидныйя артритя идия дажея остеоартроз. Ошибочныея первичныея диагнозыяприяспондилоартропатияхяставятсяя72% больныхяияособенноячастыяуяженщиня — 94% [7],ячтоя подтверждаетянеобходимостьякритериальнойя диагностикия этихя заболеванийя какя вя клиническойя практике,я такя ия прияэпидемиологическихяисследованиях. Вя литературея последнихя летя появилисья первыея сообщенияя оя результатахя эпидемиологическихя исследованиия ся применениемя критериевя ESSR иякритериевяВ.Amor,япоказавшие,ячтояэтиязаболеванияявяразличныхя регионахямираяиясредияразныхяэтническихягруппявстречаютсяясянеодинаковойя частотой.я Так,я впервыея вя нашейя странея сотрудниками Институтая ревматологиияРАМНя[2]яосуществленояэпидемиологическоеяисследованиея частотыяспондилоартропатийясредиячукотскойяпопуляции,явякоторойяраспространенностьяHLA-B27янамногояпревышаетяаналогичныйяпоказательявя русскойяпопуляциия(29,3% противя7—10%).яОбщаяячастотаяспондилоартропатийя уя чукчейя составилая 1,7%:я анкилозирующегоя спондилоартритая — 0,8% (противя 0,05% вя русскойя популяции),я реактивныхя артритовя — 0,6%,я недифференцированныхя спондилоартритовя — 0,4%.я Поя даннымя ливанскихяавторовя[5],ячастотаяспондилоартропатийявяихястранеядостигаетя 84

8,56%,я изя нихя анкилозирующийя спондилоартритя ия недифференцированныеяспондилоартропатииясоставляютяпоя40,3%,япсориатическийяартритя— 13,8%,яреактивныйяияэнтеропатическийяартритя— поя2,8% случаев. Кя сожалению,я подобныхя работя вя литературея покая явноя недостаточно.я Проведениея вя нашейя странея дальнейшихя эпидемиологическихя ия клиническихя исследованийя поя выявлениюя спондилоартропатийя позволитя уточнитьяструктуруявоспалительныхяревматическихязаболеванийясуставовя ияпозвоночникаявяотдельныхярегионахяи,явозможно,явнесетякорректировкуя вясуществующуюярабочуюяклассификациюяияноменклатуруяболезней.яЭтия работы,я особенноя еслия кя нимя подключатсяя микробиологи,я иммунологи,я иммуногенетики,я позволятя оценитья значениея различныхя факторовя внешнейя средыя (инфекций,я социальных,я бытовыхя условий),я генетическихя особенностейя ия пр.я вя формированиия техя илия клиническихя вариантовя спондилоартропатий. Следуетяиметьявявиду,ячтояосновнойяконтингентявпервыеязаболевшихя — этоя молодыея людия (возрастя доя 45я лет),я которыея ная длительныйя срокя теряютя трудоспособностья илия дажея становятсяя стойкимия инвалидами,я поэтомуя проблемая приобретаетя ия социальноея значение.я Ноя нея следуетязабыватьяияояпожилыхябольных.яИмеютсяяединичныеяработыя[8,я 22],я описывающиея особенностия позднегоя началая спондилоартропатийя Уя пожилыхялюдейя(среднийявозрастя52—62ягода),яхарактеризующихсяяширокимя спектромя проявлений,я иногдая ся системнымия симптомамия ия тяжелымятечениемя(см.ялекциюяН.В.БунчукаяияА.Г.Бочковой). Большогоя вниманияя заслуживаютя совершенствованиея диагностики,яизучениеяклиникияияэволюциияспондилоартропатийяуяженщинявясвязиясяпозднимяраспознаваниемяия высокимяпроцентомя ошибочныхядиагнозовяименнояуяэтойякатегорииябольных. Необходимостья иметья собственныйя опытя нея толькоя относительноя частотыя недифференцированныхя спондилоартропатий,я ноя ия ихя клиническихя вариантов,я связия ся инфекционнымия факторами,я которыея вя нашия дниярассматриваютяилиятолькояподозреваютявякачествеятриггерныхяагентовяразличныхяспондилоартропатий.яПрияпроведенииятакихяисследований,я безусловно,янеобходимятесныйяконтактясямикробиологамияияиммунологами,явладеющимиясовременнымияметодическимияприемамиявясвоейяобласти.яИменнояэтияспециалистыядолжныяокончательноявнестияясностьявязначимостьясерологическойя(сравнительноясябактериологической)ядиагностикияинфекцийяприяспондилоартритах,якак,янапример,яэтояпытаютсяясделатья вя отношениия хламидийнойя инфекциия [1,я 11],я или,я наконец,я определитьсяя поя поводуя этиопатогенетическойя общностия (либоя различий)я центральнойя ияпериферическойяформяанкилозирующегояспондилоартритая[19].

85

Особогоя вниманияя заслуживаетя изучениея состоянияя слизистойя оболочкия кишечникая ся гистологическимя ия иммунологическимя еея контролемяуябольныхяспондилоартритами,янезависимояотявыраженностияклиническихя проявленийя кишечнойя патологии.я Этоя можетя способствовать своевременнойя дифференциальнойя диагностике,я позволитя наблюдатья зая эволюциейяизмененийявяилеосакральныхя сочлененияхяия периферическихя суставахя вя связия ся состояниемя кишечника.я Такойя подходя темя болеея важен,я чтоя вя последниея годыя серьезноя разрабатываетсяя гипотезая «осия кишечник—синовия»,я согласноя которойя вя основея энтеропатическихя артритовялежатятеяжеяиммунопатологическиеямеханизмы,якоторыеяразвиваютсяя вя самойя кишечнойя стенкея подя воздействиемя внутриклеточныхя микробов,я откудаяактивированныеялейкоцитыяиямикробные антигеныямогутяпереноситьсяя подя влияниемя покая ещея неизвестныхя факторовя (homingрецепторов)явяполостьясуставов,явызываяяместноеявоспалениея[10]. Наконец,яимеетясмысляпроводитьяконтрольнаядостояниемяслизистойяоболочкиякишечникаяприяназначенииябольнымямногомесячногоялеченияя сульфасалазином,я относительноя эффективностия которогоя прия спондилоартритах,я особенноя прияцентральнойя формеяанкилозирующегояспондилоартрита,яокончательногоямненияя всеяещеянет.яБезусловно,яподобныея работыядолжныяпроводитьсяясяобязательнымяпривлечениемягастроэнтерологов. Вообщеяжеямногиеявопросыяревматологиияневозможноярешатьябезя содружестваясянаучнымияколлективамиядругихяспециальностей,якоторые,я кясожалению,явянашейястранеявянастоящееявремяявяотличиеяотяиностранныхя ученыхя малоя интересуютсяя ревматологическимия проблемами.я Например,явесьмаясерьезнойявяпрактическомяиятеоретическомяпланеяявляетсяя проблемая ревматическихя синдромовя прия ВИЧ-инфекции,я учитываяя наблюдавшийсяя воя всемя мире,я какя ия вя нашейя стране,я ростя этойя инфекции,я приобретающейя характеря пандемии.я Описываются,я вя частности,я такиея спондилоартриты,я какя псориатическийя артритя ия синдромя Рейтерая уя ВИЧ-инфицированных.яПоследнийявстречаетсяяуянихянамногоячаще,ячемя вяпопуляции,яияхарактеризуетсяяболееятяжелымятечением.яПодчеркиваетсяя необходимостья соблюденияя уя такихя больныхя осторожностия прия использованиия ся цельюя подавленияя агрессивногоя артритая иммуносупрессивныхя препаратовя илия внутрисуставныхя инъекцийя кортикостероидов,я чтобыя нея ускорятья развитиея СПИДая илия гнойногоя артритая [13,я 27].я Ся другойя стороны,я показано,я чтоя уя В27-положительныхя больныхя ВИЧинфекцияяразвиваетсяягораздоямедленнее, чем у лицябезяэтого антигена,я чтояпокаяещеянеянашлояокончательногояобъясненияясяпозицийяпатогенеза. Важнейшимяпризнакомяспондилоартропатийяявляетсяявоспалениея илеосакральныхясочленений.яОсновнымяметодомядиагностикиясакроилеитая являетсяя обычнаяя рентгенография.я Внедрениея вя последниея годыя вя 86

клиническуюя практикуя новыхя методическихя приемовя — рентгеновскойя компьютернойя ия магнитно-резонанснойя томографиия — значительноя расширилоя возможностия распознаванияя пораженияя илеосакральныхя суставовя ная самыхя раннихя стадияхя илия вя трудныхя дляя диагностикия случаях.я Собственныйяопытяприяэтомяимеетябольшоеязначение. Компьютернуюя рентгеновскуюя томографиюя рассматриваютя такжея какя весьмая полезныйя ия доступныйя метод,я позволяющийя контролироватья введениея ГКС.я непосредственноя вя крестцово-подвздошныея суставы,я чтоя значительноя облёгчаётдостйженйея положительногоя эффектая прия спондилоартритах,ярезистентныхякятрадиционнойятерапиия[24]. Лечениеяспондилоартритовя— весьмаясложнаяязадача.яПринимаяя воя вниманиея явнуюя илия предполагаемуюя связья этихя заболеванийя ся инфекционнымия факторами,я клиницистыя сталия прибегатья кя антибиотикамя дляяустраненияятриггерныхяагентов.яПрияэтомяониястолкнулисьясябиологическим парадоксом: артритыяпрактическияне поддавадисьяантибиотикотерапии^ я^ казадось^ ю.дн^ ностьюя устранена^ Совместнымия работамия теоретиковя ия клиницистовя вя областия реактивныхя артритовя — наиболеея яркихя формя артритов,я связанныхя ся инфекционнымия агентами,я — вя последниеягодыябылаявнесенаянекотораяяясностьявяэтуяпроблему.яТак,яудалосья показать,я чтоя прия урогенном, деакзд1ВЯ<ад_д^ щадте^ 1ндуцированном^ ^ микробныйя агентя длительноя сохраняетсяя вя суставея вя живой,я хотяя ия измененной,я персистирующейя форме,я резистентнойя кя антибиотикам,я ноя способнойя ная местея вызыватья иммунопатологическиея реакции,я поддерживающиея воспалениея сустава.я При постэнтероколитическихя артритахя нея столькоя интактныйя микроб, вступающийявяслизистойяоболочкеякишечникаявяконтактясяклеткамияиммуннойясистемы,ясколькояегояантигеныямогутярециркулирующимияиммуноцитамия переноситьсяя ия задерживатьсяя вя суставе,я вызываяя артрит.я Дальнейшиеяисследования,явятомячислеяиясяприменениемяновых,явысокоактивныхяантибиотиковявяотношенииятриггерныхяагентов,япозволятяокончательнояопределитьяместояэтихяпрепаратовявятерапиияспондилоартритов,я профилактикея ихя обострений,я установитья наиболеея рациональныея схемыя иядлительностьяантибактериальногоялечения. Безусловно,я наиболеея важнымия остаютсяя теоретическиея исследованияявяобластияизученияясамогояантигенаяВ27,яегоясубтипов,яихяструктуры,я функциия ия ролия вя патогенезея спондилоартритов,я дляя чегоя привлекаютсяя новыея методыя молекулярнойя генетики,я молекулярнойя биохимии,я иммунологии.я Известно,я чтоя антигеныя гистосовместимостия участвуютя вя презентациия различныхя антигенныхя пептидовя иммунокомпетентнымя Тклеткам.яТак,яантигеняВ27язадействованявяпрезентацииямикробныхяпептидовя CD8+ Т-клеткамя (цитотоксическиея клетки/супрессоры),я ответственнымя зая элиминациюя микробов.я Однакоя CD8+ Т-клеточныйя ответя прия 87

спондилоартритахя сниженя илия извращен.я Причиная этогоя феноменая покая нея установлена.я Высказываетсяя такжея гипотезая [17],я согласноя которойя молекулая В27я вследствиея антигеннойя мимикриия способная участвоватья вя аутоиммунномяпроцессе,янаправленномяпротивясобственныхятканейяорганизма,я богатыхя коллагеномя II,я IXя ия XIя типая илия протеогликанами.я Вотя почемуя прия спондилоартритахя поражаютсяя именноя этия ткания ия активируютсяя CD4+ Т-клетки,я участвующиея вя аутоиммунныхя реакциях,я характеризующихсяятенденциейякяхронизации. Возможно,я развитиея спондилоартритовя объясняетсяя особенностямия субтиповя антигеная В27,я выявляемыхя уя больныхя ия вя отдельныхя популяцияхя [21,я 25].я Числоя субтиповя В27я постоянноя растет,я кя настоящемуя времения их известноя ужея 12.я Показано.я чтоя субтипыя 06,09я нея ассоциируются с анкилозирующимя спондилоартритом,я ия ученыея пытаютсяя охарактеризоватьяихяотличияяотядругихясубтипов. Значительнымядостижениемяпоследнихялетяявиласьякристаллизацияя трехмернойя структурыя пептидосвязывающегоя участкая молекулыя антигенаяВ27,явячастностиянаиболееяраспространенногоянаяпланетеясубтипая 05,я который,я какя ия рядя другихя субтипов,я ассоциируетсяя соя спондилоартритами.яПоказано,ячтояотдельныеясубтипыяотличаютсяядругяотядругаяпоя числуя замещенийя ия видуя аминокислотныхя остатков,я расположенныхя ная участкеямолекулыяHLA-B27,яобладающем пептидосвязывающимиясвойствамия[6,12,16,17].яЭтоячрезвычайноясложныйяобъектяисследований,явключающийяияметодыямолекулярнойябиохимии.яРазработкаяегояможетяиметья вяперспективеябольшоеязначениеядляяиммунотерапиияспондилоартритов. Исследователияполагают,ячтоянеяменееяважнымяявляетсяявыяснениея характерая пептидов,я вя частностия микробных,я участвующихя вя этомя сложномя взаимодействии,я ая такжея механизмовя ия условий,я способствующихя переносуя инфекционногоя началая илия отдельныхя артритогенныхя антигеновявясуставнуюяполость. Развитиея перечисленныхя направленийя исследованийя можетя бытья полезнымякакядляявыясненияявопросовяэтиологиияияпатогенезаяспондилоартритов,ятакяиядляяразработкияпринципиальнояновыхяметодовятерапиияия профилактикияобсуждаемойягруппыязаболеваний.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Панкратова В.Н., Хартманн М., Гро А. и др. Определениея серологическогоя ответая кя Chlamydia trachomatis уя больныхя ревматическимия заболеваниямия//яТрудыя2-гояВсероссийскогоясъездаяревматологов.я— Тула,я1997.— 88

С.я143.я2.яЭрдес Ш., Гусева И.А., Крылов М.Ю., Беневоленская Л.И. Спондилоартропатиия ия субтипыя HLA-B27я вя некоторыхя популяцияхя Севернойя Россиия //я Тер.яарх.я— 1997. — №я69,я5.я— С.я41—43. 3. Aggarwal A., Misra R., Chandrasekhar S. et al. Is undifferentiated sero-negative spondyloarthropathy a forme fruste of reactive arthritis? // Brit. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 31. — P. 1001—1004. 4. Amor В., Dougados M., Listrat V. Les criteres de spondyloarthropathies. Criteres de classification et/ou d aide au diagnostic? // Rev. Rheum. — 1995.Vol.62.-P. 11—16. 5. Baddoura F., Awada H., Okais T. et al. Validation of European Spondyloarthropathy Study Group and Amor B. criteria for spondyloarthropathies in Lebanon // Rev. Rhum. (Engi.ed). — 1997. — Vol. 64(7). — P. 459— 464. 6. Bollow M., Loreck D., Braun J., Hanme D. Die Sakroiliitis. Das Schlusselsymptom der Spondylarthropathien. Teil 2. Morphologische Aspekte // RofoFortschr-Geb-Rontgenst-Neuen-Bildgeb-Verfahr. — 1997. — Vol. 166(4). — P. 275—289. 7. Boyer G.S., Templin D.W., Bowler A. et al. A comparison of patients with spondyloarthropathy seen in specialy clinics with those identified in community wide epidemiologic study. Has the classic case misled us? // Arch. intern. Med. — 1997. —N 13, 157(18). — P. 2111—2117. 8. Caplanne Dг Tubach F., Le Pare J.M. Late onset spondyloarthropathy: clinical and biological comparison with early onset patients // Ann. Rheum. Dis. — 1997. — Vol. 56. — P. 176—179. 9. Dougados M., Van der Linden S., Juhlin R. et al. ESSR Criteria for spondyloarthropathy//Arthr. Rheum. — 1991.—Vol. 34(10).—P. 1218— 1222. 10. Elewaut D., Granfors K., De Keyser F. et al. Extra-intestinal manifestations of enteropathies: why are the joints involved? // Rheumatol. in Europe. — 1997. — Vol. 26(1). — P. 18—23. 11. Eriacher L., Wintersberger W., Menschik M. et al. Reactive arthritis: urogenital swab, culture is the only useful dignostic method for the ar-thritogenic infection in extra-articularly asymptomatic patients with undifferentiated oligoarthritis // Brit. J. Rheumatol. — 1995. — Vol. 34. — P. 838—842. 12. Felkamp T.E.W., Verjans G.M. The pathogenesis of HLA-B27 associated diseases // Rheumatol. in Europe. — 1995. —Vol. 24, suppl. 2. — P. 45— 47. 13. Garcia F., Galocha В., Villadangos J.A. et al. HLA-B27 (B 2701) specificity for peptides lackiny Arg2 is determined by polymorphism outside the B pocket // Tissue Antigens. — 1997, Jun. — Vol. 49(6). — P. 580—587. 14. Gyselbrecht G., Mielans H., Veys E.M. et al. Disease progression in spondylarthropathy patients in relation to theis gut histology and HLA class antigens // Rheumatol. in Europe. — 1995. — Vol. 24, suppl 2. — P. 92. 89

15. Khan M.A. Spondyloarthropathies // Current Opinion in Rheumatol. — 1997. — Vol. 9. — P. 281—283. 16. Khan M.A. Spondyloarthropathies // Current Opinion in Rheumatol. — 1998.—Vol.10.—P. 279—281. 17. Khare S.D., Luthra H.S., David C.S. HLA-B27 and other predisposing factors in spondyloarthropathies // Current Opinion in Rheumatol. — 1998. — Vol 10.—P. 282—291. 18. Kaplan G. Rheumatological manifestations of HIV infection // Rheumatol. in Europe. — 1996. — Vol. 25(4). — P. 134—136. 19. Maki-Ikola 0., Nissila M., Lehtinen K. et al. Antibodies to Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli and proteus mirabilis in sera of patients with axial and peripheral form of ankylosing spondylitis // Brit. J. Rheumatol. — 1995. — Vol. 34. — P. 413—417. 20. Mielants H., Veys E.M., Cuverier C. et al. Risk factor for a patient with spondyloarthropathy to develop ankylosing spondylitis or inflammatory bowel disease // Rheumatol. in Europe. — 1997. — Vol. 24, suppi 2. — P.92, B62. 21. Nasution A.Rг Mardjuadi A., Kunmartini S. et al. HLA B27 subtypes positively and negatively associated with spondyloarthropathy // J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 24(6). — P. 1111—1114. 22. Ollveri I., Padula A., Pierro A. et al. Late onset undifferentiated seronega-tive spondyloarthropathy // Rheumatol. in Europe. — 1995. — Vol. 24, suppi 2.—P. 91, B56. 23. Porzio V., Biasi G., Cfrrado A. et al. Intestinal histological and ultrastructural inflammatory changes in spondyloarthropathy and rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 26(2). — P. 92— 98. 24. Remy M., Berlin Ph., Bonnet C. et al. Sort term estimation of CTguided corticosteroid injection of the sacro-iliac joint in spondylarthropathies // Rheumatol. in Europe. — 1995. — Vol. 24, suppi 2. — P. 89, B49. 25. Taurog J. HLA-B27 subtypes, disease susceptibility and peptide binding specificity. — In: Spondylarthritides / Eds A.Calin, J.Taurog. — Oxford: Oxford University Press, 1998. — P. 267—273. 26. Veys E.M., Mielants H. Symposium: Rheumatological manifestation of the / enteropathies // Rheumatol. in Europe. — 1997. — Vol. 26, 1. — P. 4—5. 27. Winchester R. AIDS and rheumatic diseases // Rheum. Dis. Clin. N. Amer. — 1991.—Vol. 17.—P. 1—189.

90

Лекция 8 ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ И ПСОРИАЗ: ПРОБЛЕМА ВЗАИМОСВЯЗИ И ВЗАИМООБУСЛОВЛЕННОСТИ Канд. мед. наук В.В.Бадокин (Курс ревматологии Российской медицинской академии последипломного образования) Начинаяя ся первойя четвертия XIXя века,я когдая Alibert,я основателья французскойядерматологическойяшколы,явятоявремяянаиболееяизвестнойяия прогрессивной,я впервыея отметиля ассоциациюя псориазая ия артрита,я дискутируетсяявопросяоявзаимоотношениияпсориазаяияпсориатическогояартритая (ПА).я Этотя вопрося являетсяя кардинальнымя воя всейя проблемея ПА.я ПАя ия псориазя — этоя двая самостоятельныхя заболеванияя илия ПАя представляетя собойяоднуяизяформяпсориазаяияявляетсяяегоясоставнойячастью? Дляя тогоя чтобыя ответитья ная этотя вопрос,я следуетя проанализироватьяобщностьяияразличиеяэтихяпатологическихясостояний,явключаяяэтиопатогенетическиеяияклиническиеяаспекты. ПреждеявсегояследуетяостановитьсяянаядефинициияПА.яПАяпредставляетя собойя хроническоея воспалительноея прогрессирующеея системноея заболевание,я ассоциированноея ся псориазом,я характеризующеесяя преимущественнойя локализациейя патологическогоя процессая вя тканямя опорнодвигательногоя аппаратая ия приводящеея кя развитиюя эрозивноея гоя артрита,я внутрисуставногояостеолизаяияспондилоартрита.яКстати,явнутрисуставнойя остеолизя нея всегдая являетсяя результатомя синовита,я какя этоя наблюдаетсяя прияРА,яаясвязанясяособенностямияметаболизмаякостнойятканияприяэтомя заболевании. Псориазя встречаетсяя повсеместно,я егоя распространенностья вя популяциия составляетя 1—3% [8,9].я Эпидемиологическихя исследованийя поя изучениюяраспространенностияПАянеяпроводилось.яОднакояизвестно,ячтоя распространенностья артритая средия больныхя псориазом,я поя даннымя разныхяавторов,яколеблетсяяотя7ядоя47% [16].яСтольяширокийяразбросяэтогоя показателяясвязанясоямногимияфакторами,яноярешающееязначениеяимеютя выборя диагностическихя критериевя ия контингентя больных.я Например,я уя дерматологовя относительноя частоя наблюдаютсяя больныея ся тяжелымия формамиячешуйчатогоялишая,явключаяягенерализованныйяэкссудативный,я эритродермическийяилияпустулезныйяпсориаз,ят.яе.ятеяклиническиеявари91

анты,яприякоторыхявоспалительныйяпроцессявясуставахяи/илияпозвоночникеянаблюдаетсяянаиболееячасто. Вя комплексномя исследованиия C.Salvarini ия соавт.я (1995),я гдея вя качествея экспертовя былия привлеченыя ревматология ия дерматологи,я распространенностьяПАяуябольныхяпсориазомясоставилая36%,яприяэтомяиспользовалисья критериия какя Европейскойя группыя поя изучениюя спондилоартропатий,ятакяиякритериияBAmor.яВятояжеявремяяследуетяподчеркнуть,я что,я рассматриваяя распространенностья артритая уя больныхя псориазом,я следуетя делатья поправкуя ная возможностья развитияя ПАя безя сопутствующегояпсориазая(arthritis sine psoriasis). Намия прия изучениия 370я больныхя ПАя выявлено,я чтоя уя 106я (28,6%)я изя нихя поражениея суставовя предшествовалоя появлениюя первыхя эффлоресценцийяпсориазаязаямногоямесяцевяиялет,яая уя8% больныхяэтотя периодя варьироваля отя 6я доя 15я лет.я Ная показателья распространенностия артритаяуябольныхяпсориазомяоказываетявлияниеяиярегистрацияянеятолькоя основныхя клинико-морфологическихя вариантовя ПА,я ноя ия особыхя егоя вариантов,яаяименноясиндромаяпередней груднойяклетки,яизолированногоя энтезита,ясиндромаяSAPHO,яонихопахидермопериостита. Длительныея наблюденияя убеждаютя вя существованиия теснойя взаимосвязияосновныхясиндромовяПАя—кожногояиясуставного.яПараллелизм развитияя этихя синдромовя намия отмеченя уя 39.8% больныхя ия рассматриваетсяя вя качествея одногоя изя диагностическихя критериевя ПАя [1]. Параллелизмятеченияянаходитясвоеявыражениеявясинхронностияразвитияя кожногояиясуставногоясиндромовявядебютеяПАяиявясинхронностияихяобостренийявяразвернутойястадииязаболевания,яприяэтомяобострениюяартритая илия спондилитая обычноя предшествуетя прогрессированиея кожныхя проявлений,я хотяя возможная ия обратнаяя ситуация.я Наконец,я развитиея артритая илия спондилитая нередкоя наступаетя прия трансформациия характерая теченияя псориаза,ячтояпроявляетсяя вяегояраспро|ястраненииянаяранееянеяпораженныеяобластияияпоявленииягенерализованныхяформ,ятрансформациия вульгарногоя псориазая вя экссудативный,я эритродермическийя или,я темя более,явяпустулезный,явястираниияимевшейяместояранееячеткойясезонностия обостренийяияразвитиияустойчивыхякятерапииявариантов. ПрияПАяхарактерядерматозаяоказываетявлияниеянаяосновныеяпараметрыяпатологическогоя процесса.яДляядоказательстваяэтогоя положенияя намия проведеноя сопоставлениея двухя полярныхя вариантовя кожногоя псориазая — ограниченногоявульгарногояияатипичногоя — сяосновнымияклиническимия формамия ПА.я Ограниченныйя вульгарныйя псориазя являетсяя наиболееяблагоприятнымяизявсехяизвестныхявариантовяэтогоядерматозаяи,я какяправило,янеятребуетяактивногоялечения.яНапротив,яатипичныйяпсориаз,явключающийяпарциальнуюяилияуниверсальнуюяэритродермию,яаятакжея пустулезныйя псориаз,я характеризуетсяя торпиднымя течениемя ия имеетя 92

серьезныйя прогноз,я вплотья доя летальногоя исходая [15].я Чтоя жея касаетсяя клиническойя формыя ПА.я тоя оная представляетя собойя интегральноея понятиея ия включаетя распространенностья эрозивногоя артритая ия выраженностья внутрисуставногояостеолиза,яналичиеяанкилозирующегояспондилоартрита,я темпыя прогрессированияя костно-хрящевойя деструкции,я наличиея ия выраженностья системныхя проявлений,я функциональноея состояниея опорнодвигательногояаппарата. Сопоставлениея вышеприведенныхя вариантовя дерматозая ся клиническойяформойяПАяпоказало,ячтояприяатипичномяпсориазеявя95% случаевя наблюдаласья тяжелаяя формая ия лишья вя 5% — относительноя легкаяя ия среднейя тяжести,я которуюя мыя называемя обычной.я Чтоя касаетсяя ограниченногоя вульгарногоя псориаза,я тоя здесья наблюдаласья обратнаяя зависимость,яаяименнояпреобладающееячислоябольныхяимелияобычнуюяформуяия толькоя18,5% — тяжелую. Характеряпсориазаячеткоякоррелируетясяклинико-анатомическимия вариантамия суставногоя синдрома.я Дляя ограниченногоя дерматозая характеренядистальныйяиямоноолигоартритическийяварианты,яаядляяраспространенногоя вульгарного,я экссудативногоя илия атипичногоя псориазая — какяправило,яревматоидоподобныйяияспондилоартритическийяварианты. Прия сопоставлениия рентгенологическойя стадиия ПАя ся характеромя псориазаяоказалось,ячтояIVястадияяприяатипичномяпсориазеявстречаетсяявя 2,3я разая чаще,я чемя прия ограниченномя вульгарном.я Ноя особенноя четкаяя ассоциацияя отмечаетсяя вя техя случаях,я когдая поражаетсяя осевойя скелет.я Так,я прия атипичномя псориазея сакроилеитя III—IVя стадиия наблюдаетсяя вя 6,5я разя чаще,я чемя прия ограниченномя вульгарномя псориазе,я ая анкилозирующийя спондилоартрит,я сопровождающийсяя синдесмофитами,я параспинальнымия оссификатамия илия анкилозированиемя межпозвонковыхя суставов,я— вя8яразячаще. Можнояпроследитьявзаимообусловленностьякожногоясиндромаяияся другимияпроявлениямияПА.яЭтоякасаетсяячеткоявыраженнойявзаимосвязия артритая дистальныхя межфаланговыхя суставовя ся дистрофиейя ногтевыхя пластинок.яБезяпсориатическойяониходистрофиия — эквивалентаякожныхя измененийя — артритя терминальныхя суставовя обычноя нея развивается.я Имеетя местоя ия топографическаяя идентичностья локализациия артритая илия спондилитаясялокализациейякожныхявысыпании.яНапример,яприяпсориазея наякожеяшеияилиязатылкаяразвиваетсяяспондилоартритясяпреимущественнымя поражениемя шейногоя отделая позвоночника.я Особенностия дерматозая откладываютяотпечатокяиянаядругиеяпроявленияязаболевания,явячастностия ная активностья воспалительногоя процессая вя целом,я распространенностья ия выраженностьясистемныхяпроявлений.

93

Псориазя ия ПАя характеризуютсяя общностьюя системныхя проявлений,я хотяя ихя частотая ия выраженностья прия этихя за6олеванияхя различны.я Так,яприяпсориазеявозможныядлительнаяялихорадка,ясущественноеяиябыстроеяснижениеямассы тела,яувеличениеялимфатическихяузлов,яособенноя паховых,я прия наличиия обильныхя эффлоресценцийя ная кожея нижнихя конечностей.яТакяжеякакяияприяПА,явозможнояпоражениеяклапанногояэндокарда,я включаяя симптоматикуя порокая сердца,я различныея стадиия патологическогояпроцессаявяпечени,явплотьядояфиброзаяияцирроза.яНередкояприя псориазея находятя диффузныйя гломерулонефрит,я протекающийя поя типуя болезния Берже,я ия амилоидозя почек,я особенноя уя больныхя ся пустулезнымя псориазом.я Возможноя вовлечениея слизистыхя оболочекя полостия ртая ия уретры,ячтояможетяпривестиякядополнительнымятрудностямяприяпроведенииядифференциальнойядиагностикияПАяияболезнияРейтера. Нарушенияя обменая веществя такжея могутя бытья ассоциированыя ся псориазом.я Возможныя нарушенияя углеводногоя обмена,я проявляющиесяя симптоматическойя гипергликемиейя илия сахарнымя диабетом,я чтоя чащея наблюдаетсяя уя лиця ся интертригинознымя псориазом.я Хорошоя известная вторичнаяягиперурикемияяуябольныхяпсориазомяияпсориатическимяартритом,яуровеньякоторойякоррелируетясяраспространенностьюявысыпанийяная кожея[2].яГиперурикемияя можетябытьянеятолькоясимптоматической,яноя ия привестия кя манифестнойя подагрея ся типичнымия атакамия артритая ия уратнойянефропатией.яНарушениеяжировогояобменаянаходитясвоеявыражениея вягиперлипидемии,якоронарнойя болезния ияхроническойяишемическойя болезния мозга.я Всея этия метаболическиея нарушенияя требуютя адекватнойя медикаментознойя терапии,я включаяя назначенияя соответствующейя диеты,я гипогликемическихяпрепаратов,яурикосупрессоровяиястатинов. Характеря пораженияя кожия такжея оказываетя влияниея ная системныеяпроявленияяПА.яТак,яприяатипичномяпсориазеялихорадкаянаблюдаетсяя вя 11я разя чаще,я чемя прия ограниченномя вульгарномя псориазе,я трофическиея нарушенияя — вя 5я раз,я полиаденияя — вя 4,3я раза,я кардиальныйя синдромя— вя2яраза,ягепатопатияя— вя1,5яраза,япоражениеяглазя— вя1,6я раза,яанемияя— вя3,2яраза,яаязлокачественная,янаиболееятяжелаяяформая заболеванияявстречаетсяяисключительнояуябольныхясяатипичнымяпсориазом. ПсориазяияПАяобъединяютяиямногиеяэтиопатогенетическиеяаспекты,я вя частностия участиея генетических,я иммунологическихя ия внешнихя факторов.я Доминирующеея значениея придаетсяя генетическойя предрасположенности.я Полагают,я чтоя псориазя передаетсяя поя аутосомно-доминантномуя типуя ия являетсяя мультифакториальнымя заболеваниемя ся долейя генетическойя компоненты,я равнойя 60—70%,я ия средовойя — 30— 40% [3].яПАяхарактеризуетсяятакжеяполигенным,ямультифакториальнымя типомя наследования.я Однимя изя доказательствя генетическойя де94

терминированностия являетсяя семейнаяя агрегацияя псориазая и,я вя меньшейя степени,яПА.яПричемяподобнаяятенденцияяхарактернаялишьядляяпсориазая 1-гоятипа,яприякоторомянаблюдаетсяяраннееяначалоязаболеванияя— доя40я летя [5].я Значениея генетическогоя факторая доказываетя высокаяя конкордантностья поя псориазуя уя монозиготныхя близнецов,я котораяя составляетя 60—70%,я чтоя воя многоя разя превышаетя аналогичныйя показателья уя дизиготныхяблизнецов,яаятакжеяболееявысокаяяраспространенностьяпсориазаяия ПАясредиякровныхяродственников,ячемяуясупругов. Ещея однимя доказательствомя генетическойя концепциия рассматриваемыхя заболеванийя являетсяя ассоциацияя ся определеннымия HLA-антигенами.я Псориазя ассоциируетсяя преждея всегоя ся Cw6,я прия этомя относительныйя рискя составляетя 9,1%.я Другиея геныя (Cw2,я Вя 13,я Вя 17,я В52,я DR7),я предрасполагающиея кя развитиюя псориаза,я встречаютсяя режея [12].я Расхожденияя вя частотея выявленияя этихя антигеновя воя многомя определяютсяяэтническойяспецификойяизучаемыхягруппяияособенностямияподборая пациентов.яВоявсякомяслучаеяимеютсяясущественныеяразличияявышеприведеннойяассоциациияуябольныхяпсориазомясяраннейяияпозднейяманифестациямия [4,12].я Вя 90-хя годахя быля открытя ген,я расположенныйя ная дистальномяплечея17-йяхромосомы,якоторый,якакяпредполагается,яимеетяпрямоеяотношениеякянаследованиюяпсориазая(хотяяияонявыявляетсяянеяуявсехя кровныхяродственниковябольныхяпсориазом)я[18]. ПрияПАятакжеяповышенаячастотаяHLA-A, -В,я-СяияDR-антигеновя [6,11,13].я Ассоциацияя ся HLA-B27,я В38,я DR4я ия DR7я являетсяя хорошоя установленнымяфактом.яГеныяглавногоякомплексаягистосовместимостиякоррелируютясяразличнымия проявлениямиястольягетерогенногоязаболевания,я каковымяявляетсяяПАя[7,10].яТак,яВ27ячеткоякоррелируетясояспондилоартритомяия(вяменьшейястепени)ясясакроилеитом.яПрияналичиияпсориатическогояспондилоартритаячастотаяобнаруженияяэтогояантигенаяприближаетсяякя80% ияболее.яВятояжеявремяяпериферическийяартритяассоциируетсяя сядругимияHLA-антигенами:яВ38,яВ39,яDR7.яНекоторыеяантигеныякоррелируютясятемпамияпрогрессированияязаболевания.яТак,яприяналичиияВ39я наблюдаетсяя быстроея прогрессированиея костно-хрящевойя деструкциия ная раннемяэтапеяразвитияяПА,яаяприяналичииятакихягаплотипов,якакяВ27+ ия DR7+, DQw3+ ияDR7+,яаятакжеяВ39+ ияDQw3–, — быстроеяпрогрессированиеянаявсехяэтапах.яВятояжеявремяяприяналичиияHLA-B17янаблюдается,я какя правило,я доброкачественноея течениея заболевания.я Антигеныя гистосовместимостия откладываютя свойя отпечатокя ия ная распространенностья артрита,яаяименно:яВ17яия Cw6якоррелируютясяограниченнымячисломяпораженныхясуставов,яаяВ57я— сямножественным,ячтоясоответствуетяполиартритическомуя вариантуя суставногоя синдрома.я Такя жея какя ия прия РА,я DR4я чащея встречаетсяя прия генерализованномя деструктивномя ПА,я какя ия 95

DR3,я ая Вя 13я ия DR7я соответствуютя началуя заболеванияя вя молодомя возрасте. Такимя образом,я вя генезея какя псориаза,я такя ия ПАя большаяя ролья принадлежитя генетическойя предрасположенности,я котораяя контролируетя нея толькоя развитиея этихя заболеванийя вя целом,я ноя ия отдельныея ихя параметры.я Этоя относитсяя кя возрастнымя аспектамя псориаза,я течениюя ПАя ия клиническомуя оформлениюя суставногоя синдрома,я ая такжея темпамя прогрессированияя костно-хрящевойя деструкции.я Однакоя генетическийя кодя прия псориазея ия ПАя различен.я Данноея положениея прослеживаетсяя нея толькоя прия анализея результатовя изученияя HLA-антигенов.я Прия ПАя вя 60,7% выявленя специфическийя полиморфизмя областия «переключателя»я генов,якодирующихясинтезяиммуноглобулиновятяжелыхяцепей,яаяприянеосложненномяпсориазея— толькоявя12,2% [17]. Значительныеяуспехиядостигнутыя иявя иммунопатологиия псориазая ия ПА,я чтоя позволяетя по-новомуя взглянутья ная проблемуя взаимосвязия ия взаимоотношенийяэтихязаболеваний.яМногояобщихячертяимеетсяявяиммунологическихянарушениях,яосновуякоторыхясоставляетяактивацияяклеточногоя иммунногоя ответая ся ведущейя рольюя Т-лимфоцитовя [6,13].я Так,я иммуногистохимическийя анализя псориатическихя папуля показал,я чтоя инфильтрацияяТ-клеткамияпредшествуетяпоявлениюяманифестногояпсориазая иячтояТ-клеточныеяинфильтратыякожияиясиновиальнойяоболочкиявяосновномясостоятяизяCD4+ Т-лимфоцитов,япродуцирующихяцитокиныяTh1-типа,я напримеря ИЛ-2я илия ИФН- ,я обладающихя провоспалительнойя активностью.яБылоятакжеяпоказано,ячтояТ-клетки,ялокализующиесяявяэпидермисея ия вя синовии,я способныя стимулироватья пролиферациюя кератиноцитов,я ответственныхя зая напластованияя чешуекя вя очагахя пораженияя кожи,я т.е.я наиболеея значимогоя стигматая чешуйчатогоя лишая.я Подтверждениемя ведущейяролияТ-лимфоцитовявяпатогенезеяпсориазаяслужитятакжеямоделированиея клиническойя и морфологическойя картиныя этогоя дерматозая уя мышейясятяжелымяиммунодефицитомяприявведениияимяСD4+-клеток,явыделенныхяизяочаговяпораженияякожи. Имеютсяя ия другиея многочисленныея доказательствая участияя ТлимфоцитовявяпатогенезеяпсориазаяияПА.яТак,яприяПАявыявленявысокийя уровенья провоспалительныхя цитокиновя вя синовиальнойя жидкостия ия вя биоптатахя поврежденнойя синовии.я Косвеннымя подтверждениемя участияя клеточногоя звеная иммунитетая вя развитиия псориазая ия ПАя являютсяя довольноячастыеяслучаияразвитияяэтихязаболеванийяияих тяжелоеятечениеяуя ВИЧ-инфицированныхябольных,яуякоторыхязначениея CD4+T-лимфоцитовя представляетсяянесомненным.яОбяэтомяжеясвидетельствуетявысокаяятерапевтическаяя эффективностья прия псориазея ия ПАя селективныхя иммуносупрессантов,я вя частностия препаратая FK 506.я циклоспориная А,я анти-СD4+ моноклональныхяантител. 96

Однакоянарядуясяиммунологическимияособенностями,яидентичнымия дляя псориазая ия ПА,я имеютсяя ия существенныея различия,я воя всякомя случаея ная уровнея Т-лимфоцитовя [13].я Оказалось,я чтоя фенотипическия ТлимфоцитыякожияотличаютсяяотяТ-лимфоцитовясиновиальнойяоболочкияия чтоя Т-клеточныйя рецепторя кожныхя ия синовиальныхя лимфоцитовя имеетя неодинаковуюяструктуру,яаяследовательно,явяегояраспознаваниияучаствуютяразличныеяантигены.яИмеютсяяияколичественныеяразличияявясекретируемыхялимфоцитамияИЛ,явячастностиясиновиальныеялимфоцитыяпродуцируютя меньшея ИЛ-2я ия ИФН- поя сравнениюя ся лимфоцитами,я находящимисяя вя коже.я И,я наконец,я уя экспериментальныхя животных,я которымя вводилисьяТ-лимфоциты,ясодержащиесяявякожеябольныхяпсориазом,яразвилсяядерматит,яблизкийяпоясвоимяпроявлениямякяпсориазу,яноянияуяодногояизянихянеяразвилсяяартрит. Вя реализациия иммуногенетическихя нарушенийя принимаютя участиеятриггерныеяфакторы,якоторыеяидентичныядляяпсориазаяияПА.яВяэтомя планея первостепенноея значениея придаетсяя инфекциия ия преждея всегоя гемолитическомуястрептококкуягруппыяАя[20].яКлиническиеянаблюденияя свидетельствуютя оя том,я чтоя обострениея псориазая илия егоя появлениея нередкоя происходитя ная фонея стрептококковойя инфекциия илия спустяя 2—3 недя послея нее,я прия этомя чащея всегоя развиваетсяя psoriasis guttata.я Прия прогрессирующейястадиияпсориазаязначительнояповышаютсяятитрыяантистрептококковыхя антителя нарядуя ся активациейя С3-,я снижениемя С4компонентовякомплементаяияизменениямиявясоотношениияCD4/CD8.яОднакоянеятолькоястрептококкяимеетязначениеявяэтиопатогенезеярассматриваемыхязаболеваний.яПолагают,ячтоялатентнаяяинфекция,ялокализующаясяя вя небныхя миндалинах,я кишечникея илия псориатическихя папулах,я приводитя кя хроническойя стимуляциия макрофаговя ия моноцитовя [19].я Этия клетки активноямигрируютявяорганизмеяиядепонируютсяявякожеяиясуставах.я Взаимодействуяя ся генетическия гиперреактивнымия синовиоцитамия ия кератиноцитами,яонияспособствуютясекрециияияосвобождениюябиологическияактивныхясубстанций,якоторыеяияответственныязаяразвитиеяморфологическихяизмененийянаяраннейястадиияпсориазаяи/илияПА. Вякачествеятриггерногояфактораявыступаютялекарства.яХинолиновыеяпроизводные,япояданнымямногочисленныхяпубликацииявяанглийскойя печати,явя18% случаевяприводятякяпрогрессированиюяпсориазаявследствие измененияя активностия энзимов,я принимающихя участиея вя пролиферациия эпидермисая[21].яВяпротивоположностьяантималярийнымяпрепаратам,ялитийяия -адреноблокаторыя вызываютяпсориазя denovo.яДлительноеясистемноея применениея ГКСя дестабилизируетя псориазя ия формируетя резистентныеякяпроводимойятерапиияформы.яСядругойястороны,янередкояприяотменея ГКСя развиваетсяя симптомя «рикошета»я ся обострениемя кожныхя проявлений.я Прия длительномя применениия ГКСя следуетя учитыватья ия возмож97

ностьятрансформациияотносительноядоброкачественногояпсориазаявягенерализованныйяэкссудативныйяилияпустулезныйя[8],якакяияпоявлениеяПА.я Солиязолотаяспособныявызватьяпсориатическуюяэритродермию,ячтояобычноя наблюдаетсяя послея развитияя «золотого»я дерматита,я одногоя изя побочныхя проявленийя хризотерапии,я причемя этоя осложнениея встречаетсяя существенноя чащея прия ПА,я чемя прия РА.я Обострениея псориазая могутя вызватья антибиотики,я ая такжея НПВПя вследствиея гиперпродукциия лейкотриеновя [8].я Вя некоторыхя ситуацияхя целесообразноя нарядуя ся НПВПя назначениея средствя ся антилейкотриеновойя активностью,я напримеря аколатая илиясингулара. Вякачествеяпусковогоямеханизмаяпридаетсяязначениеяфизическойя травмеяиядажеявыделяетсяяпосттравматическийяПАя[14].яПолагают,ячтоявя генезея посттравматическогоя ПАя имеютя значениея гиперваскуляризацияя синовиальнойя оболочкия ия выброся нейропептидов,я напримеря субстанциия Р,я способнойя повреждатья синовиоциты.я Прия всемя многообразиия триггерныхя факторов,я вя ихя реализации,я по-видимому,я первостепенноея значениея имеетянеспецифическаяястимуляцияяCD4+ Т-лимфоцитов,якотораяяприводитя кя гиперсекрециия цитокинов,я ая этоя вя своюя очередья способствуетя стимуляциияэпидермальныхякератиноцитовяиясиновиоцитов. Такимяобразом,япредставленныеяданныеясвидетельствуютяояналичииясущественныхяэтиопатогенетическихяразличий,яприсущихяпсориазуяия ПА,ячтояпозволяетясчитатьяихядвумяясамостоятельнымиязаболеваниями,яая нея рассматриватья ПАя лишья какя однуя изя формя псориаза.я Вя тоя жея времяя междуя ПАя ия псориазомя существуютя теснаяя взаимосвязья ия взаимообусловленность,якоторыеяпреждеявсегоянаходятявыражениеявяпараллелизмея кожногояиясуставногоясиндромовяприяПА.яИзяэтогояследует,ячтояприявыборея терапевтическойя тактикия уя конкретныхя больныхя следуетя обращатья вниманиея ная клиническуюя разновидностья псориазая ия стадиюя егоя развитияя ия включатья вя лечебныйя комплекся мероприятия,я направленныея ная уменьшениея воспаленияя кожия ия купированиея прогрессирующейя стадиия дерматоза.яЭтоятребуетяназначенияяиныхяпрепаратов,ячемядляяподавленияя обостренияя суставногоя синдрома,я напримеря ароматическихя ретиноидовя илияоральныхяпсораленов.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Агабабова Э.Р., Бадокин В.В., Эрдес Ш.Ф. и др. Разработкаяияапробацияя диагностическихя критериевя псориатическогоя артритая //Тер.я арх.я — 1988.—№12.—С.я117—121. 98

2. Голов К.Г., Иванов О.Л., Банкиров И.М., Новоселов B.C. Клиническоеязначениеягиперурикемиияпри псориазе/УКлин.ямед.я— 1994. — Т.я72,я№я3.я — С.я 34—36. 3. Мордовцев В.Н. Псориазя //Кожныея ия венерическиея болезни:я Руководствоядляяврачейя/яПодяред.яЮ.К.Скрипкина:явя4ятомах.я— Т.я2.я— М.: Медицина,я1995.—С.я179—230. 4. Мошкалов А.В., Имянитов Е.Н. Генетикая псориаза/Журн.я дерматовенерол.яиякосметол.я— 1995. — №я1.я— С.я17—19. 5. Elder J.T., Nair R.P., Guo S.-W. et al. The genetics of psoriasis//Arch. Dermatol. — 1994. — Vol. 130. — P. 216—224. 6. Espinosa L.R. Psoriatic arthritis: pathogenesis: genetic and immunologic factors. // XIX ILAR Congress of Rheumatology.Proceeding. — Singapore, 1997.— P. 262—263. 7. Glandman D.D., Farewell V.T. The role of HLA antigens as indicators of disease progression in psoriatic arthritis//Arthr. Rheum. — 1995. — Vol. 38. — P. 845—850. 8. Griffits C.E.M. Therapy for psoriatic arthritis: sometimes a conflict for psoriasis//Brit. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 36. — P. 409—412. 9. Krueger C.G., Duvic М. Epidemiology of psoriasis: clinical issue // J. Invest Derm.—1994.—14S—18S. 10. Me Hugh N.J., Laurent M.R., Treadwell B.L.J. et al. Psoriatic arthritis: clinical subgroups and histocompability antigens//Ann. Rheum. Dis. — 1987. — Vol. 46. — P. 184—188. 11. Michet C.J. Psoriatic arthritis/Textbook of Rheumatology. — 4th ed. / Eds W.N.Kelly, E.D.Harris, S.Ruddy, C.B.Sledge. — 1993. — Vol. 1. — P. 974— 984. 12. Mrowietz V. Cutaneous manifestation associated with spondyloarthropathies — clinical and therapeutic aspects// Rheumatol. in Europe. — 1998. — Vol. 27. — P. 90—94. 13. Pitzalis С. Skin and joint disease in psoriatic arthritis: what is the line? // Brit. J. Rheumatol. — 1998. — Vol. 37. — P. 480—483. 14. Punzi L., Pianon М., Bertazollo N. et al. Clinical, laboratory and immunogenetic aspects of post-traumatic psoriatic arthritis // Clin. exp. Rheumatol. — 1998. — Vol. 16. — P. 277—281. 15. Roth P.E., Grosshans E., Bergoend H. Psoriatic arthritis: evolution et complications//Acta Dermatol. Venerol. — 1991. — Vol. 118. — P. 97— 105. 16. Salvarani С., Machioni L., Oliveri I. et al. Epidemiologia et immunogenetica dell' artrite psoriatica//Reumatismo. — 1997. — Vol. 49 (suppl. 3). — P. 17—20. 99

17. Sakkas L.I., Demaine A.G., Panayi G.S., Welsh K.1. Arthritis in patients with psoriasis is associated with an immunoglobulin gene polymorphism //Arthr. Rheum. — 1988. — Vol. 31. — P. 276—278. 18. Tomfohrole J., Silverman A., Barnes R. Gene for familian psoriasis susceptobility mapped to the distal end of human chromosome 17q // Science. — 1994. — Vol. 264. — P. 1141—1145. 19. Troughton P.P., Morgan A.W. Laboratory findings and pathology of psoriatic artritis//Bailliere's Clin. Rheumatol. — 1994. — Vol. 8. — P. 439—463. 20. Weigl В.A. Evidence for immunodeficiency syndrome related to betahaemolytic streptococci with psoriasis//European Acad. Dermatol. Venerol. — 1992. —Vol. 1. — P. 123—133. 21. WolfR., Ruocco V. Triggered psoriasis//RheumaDerm'97. — Abstracts. — Malta, 1997.—L. 21.

100

Лекция 9 ЭВОЛЮЦИЯ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Профессор М.М.Иванова (Институт ревматологии РАМН)

Несмотряянаято,ячтоя прогнозясистемнойякраснойяволчанкия(СКВ)я вя последниея годыя значительноя улучшился,я лечениея этогоя заболеванияя остаетсяя весьмая труднойя задачей.я Этоя обусловленоя большойя вариабельностьюя теченияя болезни,я необходимостьюя подбиратья адекватноея активностия болезния лечениея вя соответствиия ся органнойя патологией,я разрабатыватья такя называемуюя поддерживающуюя терапию,я чтобыя избежатья обостренийяияпрогрессированияяболезни.яПредставляетятрудностияияоценкаяотдаленныхярезультатов.яДоясихяпоряобсуждаетсяяпонятиея«ремиссия»я СКВя ия темя болеея определениея понятияя такогоя состоянияя больных,я когдая наяпротяженииямногихялетянеявозвращаютсяясимптомыяболезниядажеябезя поддерживающейятерапии.яБольныеяведутянормальныйяобразяжизни,яблагополучноярожаютяиярастятядетей,яработают,ясохраняяяпрофессиональнуюя ориентацию,ят.е.япрактическияздоровы. Выживаемостья больныхя СКВя значительноя измениласья вя течениея последнихя 4я десятилетий;я вя 1959я г.я 5-летняяя выживаемостья составлялая менеея50%,яаякя90-мягодамяонаядостиглаяболеея90%. K 1998яг.я20-летняяя выживаемостья больныхя СКВя составляетя 70%.я Основныея причиныя улучшенияяпрогнозаябольныхяСКВя— ранняяядиагностикаяияразработкаяметодовялеченияясяумелымяприменениемяГКС,яиммунодепрессантов,яаятакжея совершенствованиея терапевтическихя программ,я включающихя экстракорпоральныея методыя лечения,я современныея препараты,я подавляющиея отдельныея симптомыя болезния (гипотензивные,я антитромботические,я антибиотикияиядр.).яОптимальныеяметодыятерапиияразрабатывалисьянаяпротяжениия многихя лет.я Ужея вя первыея годыя работыя Институтая ревматологиия подя руководствомя В.А.Насоновойя былия разработаныя адекватныея методыя леченияяСКВяглюкокортикостероидамия(ГКС),якогдаяудалосьязначительноя увеличитьяпродолжительностьяжизниябольных,я ранееяобреченныхя[НасоноваяВ.А.яиядр.,я1968].яВяпоследующиеягодыяпрограммаялеченияяГКСянеуклонноя совершенствовалась,я однако глюкокортикостероиды поя сейя деньясоставляютяосновуялеченияяСКВ. 101

Лекарственныея формыя ГКСя совершенствовалисья ная протяжениия многихялет.яНаиболееяудобнымяприяСКВяостаетсяяпреднизолон,яособенноя 6-метилпреднизолоня (урбазон,я медрол,я солю-медрол),я минимальноя влияющийя ная водно-минеральныйя обмен.я Введениея фторая вя молекулуя преднизолоная позволилоя создатья новыея ГКСя (триамсинолон.я дексаметазон,я бетаметазон),я которыея используютя прия плохойя переносимости преднизолонаяилияегоянеэффективностиявяостройяфазеяСКВ.яОднакоядляядлительногояпримененияяонияоказалисьямалопригоднымияиз-заябыстрогояразвитияя ожирения,я артериальнойя гипертониия (дексаметазон),я миопатиия (триамцинолон).яДозировкияГКСянаяпротяженииямногихялетяподбиралисья эмпирически.яВябольшинствеяслучаевяприявысокойяактивностияСКВяадекватнойя оказываетсяя суточнаяя дозая преднизолона.я составляющаяя 1я мг/кгя массыятела.яПриягломерулонефритеяияострыхяцеребральныхянарушениях,я гематологическомя кризея суточнаяя дозая можетя бытья ия вышея (доя 80—100 мг).я Практическия всемя больнымя ГКСя назначаютсяя внутрь,я такя какя ония быстроя ия почтия полностьюя всасываютсяя вя желудочно-кишечномя тракте.я Пероральныйя приемя являетсяя наиболеея эффективнымя путемя введенияя ГКС.яУкрепилосьямнениеяоятом,ячтояГКСяследуетядаватьябольнымяСКВявя течениея многихя лет,я вя основномя пожизненно,я переходяя ся высокихя дозя вя фазеяактивностиякяподдерживающимя(7,5-5ямг)яиясохраняяяэтуядозуядажея вяпериодяклиническойяремиссии.яЛишьявяредкихяслучаяхяГКСяприходитсяя вводитьявнутримышечно,яувеличиваяяприяэтомядозуявя3—4яразаяпоясравнениюясяпероральной. Новуюя эруя вя лечениия СКВя открыла пульс-терапия — внутривенноеявведениеяметилпреднизолонаяпоя1000ямгявяденьявятечениея3ядней.я Методя оказалсяя весьмая эффективнымя уя некурабельныхя ранеея больныхя СКВя ия успешноя применяетсяя вя Институтея ревматологиия РАМНя ная протяжениия последнихя 15я лет.я Пульс-терапиюя проводятя прия активномя люпус-нефрите.,я гематологическомя кризе,я острыхя нейропсихическихя расстройствах.я Еслия вя такихя случаяхя диагнозя СКВя нея вызываетя сомнений,я неяследуетяждать.япокаядругаяятерапияяокажетсяянеэффективной.я"Поначалуя показанияя кя пульс-терапиия былия оченья строгими.я Так,я например,я считалось,ячтояуябольныхясяактивнымялюпус-нефритомяможнояприменятья метилпреднизолоня вя сверхвысокихя дозахя лишья прия наличиия клеточнойя пролиферациия вя биоптатея почки,я подобнойя таковойя прия кризея отторжения. Поя мерея накопленияя опытая измениласья ия методикая проведенияя пульс-терапии.я Классическаяя пульс-терапияя (поя 1я гя внутривенноя вя течениея3ядней)янеявсегдаябываетядостаточной.яПрияактивномялюпус-нефритея мыя проводилия повторныея курсыя пульс-терапиия метилпреднизолономя поя 1000ямгя(иногдая2000ямг)яежемесячноявятечениея6—12ямес.яТактикаяведенияябольныхясяактивнымялюпус-нефритомяоченьясложна.яВозможностья 102

быстрогоясниженияяпероральнойядозыяпреднизолонаяпослеяпульс-терапиия неяподтвердиласьявясвязиясяухудшениемясостоянияяуянекоторыхябольных,я прогрессированиемяпочечногоясиндромая(вятомячислеябыстрымяснижениемяскоростияклубочковойяфильтрации). Вскореяпослеяосвоенияяметодаяпульс-терапиияияоценкияееяпервыхя результатовя мыя изменилия тактикуя леченияя послея завершенияя внутривенногоя введенияя метилпреднизолона.я Вя последующиея 4я недя продолжаетсяялечениеяГКСявядостаточноявысокойядозеявнутрья(40—50ямгяпреднизолоная вя сутки).я Уя частия больныхя прия недостаточнойя эффективностия трехдневнойя пульс-терапиия мыя вводилия метилпреднизолоня внутривенноя поя250ямг/сутяещея2—3янед,ячтоязначительнояповышалояэффективностья примененияясверхвысокихядозяГКСяприялюпус-нефрите. Фармакокинетическиея исследованияя показали,я чтоя концентрацияя метилпреднизолоная вя плазмея ужея черезя 1я чя достигаетя максимума,я ая затемябыстрояснижаетсяявятечениея6—7яч.я Черезя4ядняявя периферическойя кровия обнаруживаютя толькоя следовыея количествая метилпреднизолона,я чегояявноянедостаточноядляядостиженияястойкогояэффекта.яОяпересмотрея механизмая действияя сверхвысокихя дозя метилпреднизолоная сообщаютя Е.Л.Насоновяиясоавт. Пупьс-терапияянеятолькоязначительнояснижаетясодержаниеяактиваторовя воспаления,я высвобождениея вазоактивныхя веществя ия ихя повреждающееядействиеянаятканьяпочки,янояияулучшаетяфункциюяпочекязая счетявлиянияянаяфизиологическиеяфакторыя(улучшениеяпочечногоякровотока,я снижениея общегоя периферическогоя сосудистогоя сопротивления).я Стимулируяя почечныйя кровоток,я метилпреднизолоня вя ударныхя дозахя предотвращает сладж-феноменя вя капиллярахя клубочков,я характерныйя дляяактивногоялюпус-нефрита.яНашиянаблюденияяподтвердили,ячтоявнутривенноея введениея метилпреднизолоная можетя несколькоя улучшитья функциональнуюяспособностьяпочекяияприяхроническойяпочечнойянедостаточности, еслияимеютсяяпризнакияактивностиянефрита,ячтояможнояобъяснитья уменьшениемя воспалительногоя процессая ия активациейя компенсаторныхявазодилатационныхямеханизмов. Пульс-терапиюя метилпреднизолономя следуетя индивидуализировать,яучитываяявозраст,яособенностиявисцеральнойя патологии:яуябольныхя старшегоя возрастая прия давнейя болезни,я артериальнойя гипертонии,я пораженииямиокардаяцелесообразнояизменитьядозировкуяпрепаратая(250—500 мг/сутявятечениея8—10ядней).яМноголетнееянаблюдениеяпоказало,ячтоявя деньяпроведенияяпульс-терапиияследуетявявечерниеячасыясохранятьяприемя1/4ясуточнойядозыяпреднизолонаяper os. Такимяобразом,ятактикаяпримененияяГКСяприяСКВязаяпрошедшиея десятилетияяпретерпелаязначительныеяизменения.яНаиболееяоправданнымя 103

являетсяя применениея препаратовя метилпреднизолона,я которыея дажея прия длительномялеченииярежеявызываютяпобочныеяреакции. Цитотоксические иммунодепрессанты по-прежнемуяявляютсяя составнойя частьюя леченияя больныхя СКВ.я Чащея всегоя применяютя азатиоприня ия циклофосфамид,я режея хлорамбуциля (хлорбутин,я лейкеран).я Вя последниеягодыядовольнояуспешнояиспользуютяциклоспориняА,яаяприянекоторыхя формахя СКВя (чащея прия поражениия ЦНСя илия стойкихя измененияхясуставов)я— метотрексат.яПослеяпродолжительнойядискуссиияоя вредеяияпользеяцитотоксическихяиммунодепрессантовяприяревматическихя заболеванияхя утвердилисья следующиея показанияя кя ихя применениюя прия СКВ:я • активныйянефрит, • генерализованныйяваскулитя(поражениеялегких,яЦНС), • резистентностьякяГКСяилияихяплохаяяпереносимость. ЦитотоксическиеяиммунодепрессантыяприяСКВявсегда применяютя вя сочетаниия ся ГКС.я Показаная целесообразностья комбинациия цитостатическихя иммунодепрессантовя ся разнымя механизмомя действияя (антиметаболитовя ия алкилирующихя агентов).я Так,я эффективнымя прия люпуснефритея оказалосья сочетаниея азатиоприная (100я мгя внутрья ежедневно)я ия циклофосфамидая Ля 000я мгя внутривенноя 1я раз-вя 3я мес).я Прия активномя нефрите,я генерализованномя васкулитея высокоэффективная сочетаннаяя пульс-терапия:я одновременноея внутривенноея введениея 1000я мгя циклофосфамидаяия1000ямгяметилпреднизолонаясяпоследующимявведениемяпоследнегоявятечениеяещея2ядней.яЦиклофосфамидязатемяприменяютяпоя200я мгяиянеделюявнутривенноявятечениея3—6ямесявясочетанииясяпреднизолономяпоя20—25ямг/сут. Анализя данныхя литературыя ия нашя собственныйя опытя показали,я чтояведущаяярольявялеченииятяжелыхяформяСКВ,яособенноясяпоражениемя почекя ия нервнойя системы,я принадлежитя циклофосфамиду.я Внутривеиноея введениеясверхвысокихядозяэтогояпрепаратаяпозволяетяспастияжизнь,яказалосья бы,я некурабельнымя больным.я Особенноя эффективнымя пприя поpaжeнииянeрвнoйясиcтeмыяoкaзалосьядлительноеялечениеяциклофосфамидом,я когдая послея пульс-терапиия этимя препаратомя больнойя прдолжаетя получатья егоя внутривенноя вя поддерживающихя дозахя вя течениея несколькихя лет.я Мыя ся успехомя (хорошийя ия отличныйя эффектя уя 62—90% больных)яприменяемяциклофосфамидядляялеченияяпациентовясяразнообразнойя остройя ия хроническойя психоневрологическойя симптоматикой,я считаяя егоя препаратомявыбораяуяданнойякатегорииябольных.яПоясовременнымяпредставлениям,явяпатогенезеяпораженияяЦНСяприяСКВяиграетярольяпоражениея сосудовя ия нервнойя ткания перекрестноя реагирующимия ся нейя антителами,я которые,я вероятнеея всего,я синтезируютсяя интратекально.я Цикло104

фосфамидяподавляетявыработкуяантителявялюбойяфазеяклеточногояциклая иявоздействуетянаянеспецифическийякомпонентявоспаления.яСледуетяподчеркнутья высокуюя зависимостья этойя категориия больныхя отя циклофосфамида;я дажея снижениея частотыя инъекцийя ведетя кя возобновлениюя ия усилениюя нейропсихическихя расстройств.я Возможно,я этоя отчастия свяноя ся наличиемяуя большогоячислаянашихябольныхя(46%)яантителякякардиолипинуяилияполногояантифосфолипидногоясиндрома,якогдаяГКСядажеявявысокихядозахянеэффективны.яМыяимеемяданныеяоявозможностияпродолженияя терапиия циклофосфамидомя вя течениея 5—7я летя практическия безя побочныхя эффектов.я Вя литературея публикацийя оя длительномя парентеральномяприменениияциклофосфамидаяприяволчаночномяпоражениияЦНСянея имеется. Средия другихя цитотоксическихя иммунодепрессантовя следуетя отметитья азатиоприн,я которыйя эффективеня прия длительномя применениия уя больных сянейролюпусом,ясочетающимсяя сяантифосфолипиднымясиндромом.я Чтоя касаетсяя метотрексата,я тоя впечатляющимя являетсяя сообщениея G.Valezini ия соавт,я обя эффективностия интратекальногоя введенияя этогоя препаратая вя дозея 10я мгя вя комбинациия ся дексаметазономя (20я мг)я 1я разя вя неделюя вя течениея 2—7я недя уя двухя больныхя (вя возрастея 20я ия 26я лет)я ся тяжелойя неврологическойя симптоматикой,я нея поддававшейсяя предшествующейятерапии,явключаяяпарентеральноеявведениеяциклофосфамида. Плазмаферезяиягемосорбция,яприменяющиесяявяпоследниея2ядесятилетия,я являютсяя эффективнымия вспомогательнымия методамия дляя подавленияя активностия СКВ.я Обобщениея 15-летнегоя опытая использованияя плазмаферезаяиягемосорбциияпоказалояцелесообразностьявключенияяэтихя методовя вя комплексноея лечениея больныхя ся торпиднымя течениемя СКВ,я резистентностьюя кя предшествующейя терапиия [Соловьевя С.К.,я Насоновая В.А.,я 1998].я Плазмаферезя ия гемосорбцияя позволяютя снизитья активностья болезния зая счетя интенсивногоя воздействияя ная иммунопатологическийя процессяияудаленияяизякровиябиологическияактивныхявеществя— медиаторовявоспаления,яциркулирующихяиммунныхякомплексов,якриопреципитинов,я различныхя антителя ия др.я Полагают,я чтоя механическоея очищениея кровия помогаетя ная некотороея времяя разгрузитья системуя мононуклеаров,я стимулируя,я такимя образом,я эндогенныйя фагоцитозя новыхя иммунных комплексов,я чтоя вя итогея уменьшаетя степенья органныхя повреждений.я Нея исключено,ячтояприягемосорбциияпроисходитянеяпростоясвязыванияясывороточныхя глобулинов,я ноя ия изменениея ихя состава.я ведущеея кя уменьшениюя массыя иммунныхя комплексовя ия облегчающеея процесся их удаленияя изя кровяногоя русла.я Возможно,я чтоя прия прохождениия кровия черезя сорбентя иммунныея комплексыя меняютя свойя заряд,я чемя объясняетсяя выраженноеяулучшение,янаблюдающеесяяуя больныхясяпоражениемяпочекядажеяприянеизменномяуровнеяиммунныхякомплексовявякрови. Известно,ячтоя 105

лишья положительноя заряженныея иммунныея комплексыя способныя осаждатьсяя ная базальнойя мембранея клубочковя почки.я Вя Институтея ревматологииянаблюдалсяяпоразительныйяэффектяуякрайнеятяжелойякатегориия больныхя СКВя (быстроя прогрессирующийя нефрит,я генерализованныйя васкулит)яприячередованиияплазмаферезаяилиягемосорбцииясяпульс-терапиейя метилпреднизолономяияциклофосфамидом.яПроцедурыяпроводилиядваждыя вя неделюя ная протяжениия 3я нед.я Положительныея результатыя былия достигнутыявя87% случаевя[СоловьевяС.К.,яНасоноваяВ.А.,я1998]. Известны другие методы лечения, необходимыеядляяуспешногоя леченияяСКВ. Так,янеяутратилиясвоегоязначенияявякачествеявспомогательного,яая иногдаяияосновногояметодаялеченияяприядоброкачественномятечениияхроническойя СКВя аминохинолиновыея производные.я Вя последниея годыя быля болееядетальнояизученямеханизмядействияяэтихяпрепаратов;япоказаныяихя противовоспалительныйя эффект,я связанныйя ся торможениемя выработкия ИЛ-1я ия ИЛ-6,я иммуносупрессивное,я антиагрегантное,я гиполипидемическоея действие.я Последнеея особенноя важноя дляя больных,я длительноя принимающихяГКС.яНаяIIIяМеждународнойяконференции,япосвященнойяСКВя (Лондон,я1992),ябылояподтвержденоя положениеяобяотсутствиияофтальмологическихя осложненийя дажея прия многолетнемя применениия гидроксихлориная(плаквенила),яприяусловии,ячтоясуточнаяядозаянеяпревышаетяоптимальнойя (600я мг).я Весьмая эффективноя применениея этихя препаратовя приядлительномялечениияСКВ. Современныея подходыя кя лечениюя СКВя подчеркиваютя необходимостьяпримененияяантимутагенныхяпрапаратов,якякоторымяотносятсяяантиоксидантыяиябемитил.яОниянеятолькояпрепятствуютягипоксии,янояияобладаютя иммуностимулирующимия свойствами,я повышаютя неспецифическуюя резистентностья организмая кя действиюя неблагоприятныхя факторовя окружающейя среды.я Вя Институтея ревматологиия РАМНя изучаласья возможностьяпредупрежденияяцитотоксическогоядействияяциклофосфамидаявя большихя дозахя уя больныхя СКВя ся поражениемя почекя ия ЦНСя ся помощьюя бемитилая[ЛисицинаяТА.,я1997]. Вя настоящеея времяя мыя располагаемя результатамия наблюденияя 775я больныхя СКВ,я обратившихсяя вя Институтя ревматологиия вя периодя 1958—1998ягг.яУя620яизянихявяпатологическийяпроцессябылиявовлеченыя жизненнояважныеяорганыяиясистемы,явятомячислеяуя510ячеловекянарядуяся другимия проявлениямия СКВя (6—8я критериевя Американскойя коллегиия ревматологов)явыявленяактивныйянефрит,яуя110я— отмечалосьяпоражениея ЦНСясятяжелымиянейропсихическимиярасстройствами. Уя 155я больныхя наблюдалисья преимущественноя кожно-суставномышечныея изменения,я преходящаяя лейкопения,я незначительноя выра106

женныея признакия вовлеченияя центральнойя ия периферическойя нервнойя системы. Следуетяобратитьявниманиеянаято,ячтоябольшинствояизянаблюдавшихсяя намия пациентовя (65%)я заболелия вя периодя возрастногоя пика,я характерногоядляяначалаяСКВ,я — 14ялетя—24ягодая(60% больныхянаблюдалисьяболеея10ялет,яизянихявявозрастеяотя21ягодаядоя40ялетя— 31,5%). Терапевтическийя комплекся включаля различныея программыя патогенетическойя терапии.я Основнымия препаратамия былия ГКСя ия цитотоксическиея иммунодепрессанты.я Былоя показано,я чтоя эффективностья леченияязначительнояповысиласьясявведением пульс-терапиияметилпреднизолоном,яприменявшейсяялибояизолированно,ялибоявясочетанииясяциклофосфамидом.яЕщеяболееяобнадеживающийяэффектяполученяотятакяназываемойя синхроннойя терапиия — чередованияя плазмаферезая ия пульстерапиия метилпреднизолономя вя сочетании ся циклофосфамидомя ная протяжениия 3я недя либоя ежемесячноя вя течениея года.я Так,я поя даннымя С.К.Соловьева,яизя50янаблюдавшихсяя19ялетя(1979— 1998)якрайнеятяжелыхябольныхяСКВясянефритомяиягенерализованнымяваскулитом,янесмотряя ная проведениея пульс-терапиия метилпреднизолоном,я умерлия 26я больных,я тогдая какя прия использованиия «синхронной»я программыя леченияя (плазмаферез,япульс-терапияяметилпреднизолономяежемесячноявятечениея года)яизя56ябольныхязая15ялетянаблюденияяумерлиятолькоя12. Внутривенноеявведениеяиммуноглобулина (сандоглобулин,яотечественныйяиммуноглобулин)явядозея400—500ямг/сутявятечениея3— 5япоследующихя днейя оказалосья весьмая эффективнымя уя больныхя соя стойкойя тромбоцитопенией,я рефрактернойя дажея кя повторнымя курсамя пульстерапии. Указанныея методыя интенсивногоя леченияя применялисья вя группея больныхя СКВя ся вовлечениемя вя патологическийя процесся почекя ия ЦНС.я Так,яизя620ябольныхясятяжелойяорганнойяпатологиейя изолированноя ГКСя внутрьявя дозея1ямг/кг/сутяиябольшеяпринималиялишья33%,япричемясуточнаяя дозая преднизолоная доходилая иногдая доя 120я мг.я Остальныея больныея получалия комбинированнуюя терапиюя ГКСя ия цитотоксическимия иммунодепрессантамия (вя основномя циклофосфамидя ия азатиоприн,я вя единичныхя случаяхя метотрексатя илия сандиммун).я Из-зая тяжестия нефрита,я пораженияяЦНСяилиягематологическихяосложненийяболееятретиябольныхя получалия интенсивнуюя терапиюя либоя вя видея пульс-терапиия метилпреднизолономя ия циклофосфамидом,я либоя вя видея сочетанияя плазмаферезая ия пульс-терапиияуказаннымияпрепаратамияпоя«синхронной»япрограмме,якакя указаноявышея[СоловьевяС.К.,я1999].яОдновременноеяприменениеяэкстракорпоральныхя методовя леченияя (плазмаферез,я гемосорбция)я ся пульстерапиейя метиолпреднизолономя ия циклофосфамидомя нея толькоя спасалоя 107

жизньякурабельныхяранееябольных,яноявярядеяслучаевяприводилоякяпрактическомуявыздоровлению. Уя частия больныхя безя тяжелыхя висцеральныхя измененийя (155я больных)я методыя терапиия нея былия стольяинтенсивными,я однакоя почтия уя всехяприменялисьяГКСя(0,5—1ямг/кг/сут)яиз-заяартрита,ясущественногоя пораженияяпериартикулярныхятканей,явплотьядояразрыва сухожилий,ярецидивирующихя плевритая ия перикардита.я Вя этойя группея больныхя такжея применялсяя азатиоприня (100—150я мг/сут)я вя течениея 6—12я меся из-зая рефрактерногоякяГКСяпораженияякожи.яКромеятого,яприясосудистойяпатологиия ся изъязвлениемя кожия использовалисья плазмаферезя ия гемосорбцияя ся последующимя введениемя циклофрсфамида.я Лечениея ГКСя вя поддерживающихядозахяпроводилосьявятечениеямногихялетя(5— 10ялетянепрерывно). Длительноея наблюдениея подтвердилоя важностья адекватнойя терапии.яТак,ядажеявясамомяначалеянефритаяважно назначитьяподавляющуюя активностья терапию.я Многолетнийя опытя показал,я чтоя лечениея активногоя нефритая следуетя начинатья ся сочетаннойя пульс-терапиия метилпреднизолономя ия циклофосфамидом,я вя последующемя длительноя продолжаяяприменениеяГКСяияциклофосфамида.яЛечениеяпроводитсяянаяфонея гипотензивных,я антиагрегантныхя препаратов,я периодическия — антикоагулянтов. Своевременнаяя интенсивнаяя терапияя особенноя необходимая прия СКВя уя подростков.я Поя даннымя О.М.Фоломеевой,я изя 137я больныхя СКВ,я заболевшихявявозрастея13—18ялет,яумерлиязаяпериодяся1967япоя1997яг.я75я человек,я средняяя продолжительностья жизния составилая всегоя 5,8я лет.я Толькоя 6я человекя вя этойя группея получалия пульс-терапиюя метилпреднизолоном.я Столья жея важнымя являетсяя проведениея адекватнойя терапиия ия прия вовлечениия ЦНС.я Даже прия хроническомя поражениия ЦНСя появлениея такихя симптомов,я какя упорнаяя головнаяя боль,я чащея мигрень,я судорожныея припадкия ия психическиея расстройства,я признакия пораженияя черепныхя ия периферическихя нервов,я требуетя длительногоя леченияя циклофосфамидомя ная фонея сравнительноя небольшихя дозя ГКС.я Мыя получалия хорошийяэффектяприявнутривенномявведениия500ямгяциклофосфамидая1я разявянеделюяилия1яразявя2янедявятечениея4—8янед,яаязатемяпоя200ямгявя неделюя вя течениея 12—24я меся [Ивановая М.М.,я Близнюкя О.И.,я 1995].я Своевременностья назначенияя ия адекватностья терапиия особенноя показательныянаяпримереялеченияяактивногоялюпус-нефрита.яТак,ябольные,яполучавшиея низкиея дозыя преднизолона,я вя основномя погибалия черезя 1—3 годая отя началая болезни;я 5-летняяя выживаемостья составлялая лишья 26%. Послея включенияя вя программуя леченияя цитотоксическихя иммунодепрессантов,я вя особенностия циклофосфамида,я 10-летняяя выживаемостья больныхясяактивнымялюпус-нефритомяувеличиласьядоя84%. 108

Нашиянаблюденияяпоказали,ячтояизя620ябольныхяСКВясяпоражениемя жизненноя важныхя органовя кя 1998я г.я уя 46я человекя (всея женскогоя пола)япризнаковяСКВянеянаблюдается.яОнияужеявятечениея10—23ялетянея получаютя ГКСя (активныйя нефритя наблюдалсяя вя прошломя уя 40я ия остроея поражениеяЦНСя— уя6яизяних).яВсеябольныеязаболелиявявозрастеяотя14я летя доя 21я года.я Лечение,я адекватноея активностия болезни,я былоя начатоя вя срокяотя6ядоя18ямесяотяееяначала.яТолькояГКСявнутрьяполучалиявсегоя6я человек,я ГКСя вя комбинациия ся цитотоксическимия иммунодепрессантамия — 32,яплазмаферезясяпоследующейяпульс-терапиейяметилпреднизолономя ия циклофосфамидомя — 8я человек.я Больныея ведутя нормальныйя образя жизни,я работаютя поя специальности,я большинствоя вышлия замуж,я имеютя здоровыхядетейя[ИвановаяМ.М.,яСоловьевяС.К.,яФоломееваяО.М.,я1998]. Уя 261я больногоя произошлая стабилизацияя процесса,я однакоя и вя этойягруппея2/3ябольныхяведутянормальныйяобразяжизни,ядомашнееяхозяйство,я имеютя детейя ия работают,я '/дя больныхя имеютя инвалидностья IIя илияIягруппыя(последняяя— из-заяасептическихянекрозовяголовокябедренныхя илия другихя костей).я Уя 40я больныхя продолжалая нарастатья почечнаяя недостаточность;я 273я умерлия — большинствоя изя нихя вя периодя 1958— 1968я гг.,я когдая нея былия разработаныя методыя адекватнойя терапии.я Продолжительностья жизния вя этойя группея составлялая отя 1я годая доя 35я лет,я вя среднемя14,7ялет. ПоянаблюдениюяЕ.Л.Лучихинойя(1998),ядетальнояизучившейяпричиныя смертия уя 237я больныхя СКВ,я структурая летальностия ся течениемя временияменялась.яВя60—70-еягодыянаяпервомяместеясредияпричинясмертия былия активныйя люпус-нефрит,я поражениея ЦНС,я бактериальнаяя илия вируснаяя инфекция,я сердечно-легочнаяя недостаточность,я тромбозыя магистральныхя сосудов.я Вя 90-ея годыя главнымия причинамия смертия сталия инфекционныеяосложнения,ятромбозыямагистральныхясосудов,яхроническаяя почечнаяя недостаточность,я ая активныйя нефритя ия сердечно-легочнаяя недостаточность составилия лишья 10я ия 3% соответственно.я Продолжительностьяжизниясоставилаяотя6ямесядоя35ялет,явясреднемя11ялет. Вягруппея(155ябольных)ябезятяжелыхявисцеральныхяизмененийякя 1998я г.я отсутствиея симптомовя СКВя наблюдалосья уя 51я человека,я стабилизацияя процессая — уя 42.я Следуетя подчеркнуть,я чтоя 37% этихя больныхя имелия инвалидностья из-зая ревматоидноподобногоя артрита,я асептическихя некрозовя головокя бедренныхя костейя (5я человек),я сердечнолегочнойянедостаточностиявясвязиясяперенесеннымявыпотнымяплевритом,я перикардитомя либоя сопутствующихя заболеванийя (возрастя большинствая этихябольныхякя1998яг.ядостигя55—65ялет).яУмерлия24ябольных,яноятолькоя уя двухя причиная смертия былая связаная ся СКВя — остраяя сердечнолегочнаяя недостаточность.я Уя другихя летальныйя исходя быля обусловленя вируснойя илия бактериальнойя инфекцией,я инфарктомя миокарда,я артери109

альнойягипертониейяиядр.яПродолжительностьянаблюденияявяэтойягруппея составилаяотя10ядоя35ялет,яая20-летняяявыживаемостья— болееячемя70%. Такимя образом,я тактикая леченияя больныхя СКВя вя 70—90-ея годыя претерпелая значительныея изменения:я отя монотерапиия преднизолономя внутрья доя комплексныхя программ,я включающихя внутривенноея введениея метилпреднизолоная ия циклофосфамидая вя сочетаниия ся экстракорпоральнымия методами.я Сегодняя имеетсяя возможностья достаточноя эффективноявоздействоватьянаяпатологическийяпроцессяприяСКВ.яПрияумеломя применениия современныхя ГКС,я цитотоксическихя иммунодепрессантов,я биологическихя ия синтетическихя средствя иммунотерапиия можноянеятолькоязначительнояулучшитьяпрогнозяприяСКВ,янояиядобитьсяясоциальнойяреабилитацииябольныхяиядажеяпрактическогоявыздоровления.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Иванова М.М., Соловьев С.К., Сперанский А. И., Насонов ЕЛ. Внутривенноея введениея ударныхя дозя метилпреднизолоная (пульс-терапия)я прия люпуснефрите/Лер.арх..— 1983. — № 7. — С.я114—117. 2. Иванова М.М. Лечениеясистемнойякраснойяволчанки/УКлин.ямед.я— 1985.—№1.—С.я16—23. 3. Иванова М.М., Близнюк О.И. Лечениея больныхя системнойя краснойя волчанкойя ся поражениемя центральнойя нервнойя системы/УВестн.я дерматол.я — 1994. — №я2.я— С. 64—67. 4. Иванова М.М. Системнаяя краснаяя волчанкая (клиника,я диагностика,я ле-чение/УРос.ямед.яжурн.я— 1998. — №я4.я— С.я54—60. 5. Лучихина ЕЛ., Каратеев Д.Е., Иванова М.М., Соловьев С.К. Структурая летальныхя исходовя прия системнойя краснойя волчанке/УРоссийскаяя ревматология.я— 1998. — №я3.я— С.я2—9. 6. Насонова В.А. Системнаяякраснаяяволчанка.я — М.:я Медицина,я 1972.я — 246с. 7. Насонов ЕЛ., Иванова М.М., Панин Д.И. Глюкокортикостероидыя вя ревматологии:я опытя использованияя Солю-Медролая //я Клин.я фарм.я терапия.я — 1994. — №я1.я— С.я46—48. 8. Соловьев С.К., Насонова В.А. Синхроннаяя интенсивнаяя терапияя уя больныхяСКВясянеблагоприятнымяисходом//Вестн.яРАМН.я— 1998. — №я12.— С.я32—36. 9. Фоломеева О.М. Системнаяя краснаяя волчанкая уя подростковя //Дет.я ревм.я— 1997. — №я1.я— С. 45—53. 110

Лекция 10 СКЛЕРОДЕРМИЯ — МОДЕЛЬ ЛОКАЛЬНОГО И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ФИБРОЗА Профессор Н.Г.Гусева (Институт ревматологии РАМН) Заяпоследниея40ялетяпроизошлаяогромнаяяэволюцияявяпредставленияхя оя системнойя склеродермиия (ССД),я котораяя лишья вя серединея настоящегоястолетияявошлаявякругяревматологическихяпроблем,яаявянастоящееявремяяможетябытьяохарактеризованаякакяхорошояизученнаяясяклиническихя позицийя яркаяянозологическаяя формаяия уникальнаяямодельяфиброза.я Изучениея ССДя ия склеродермическойя группыя заболеванийя вя целомя открываетя всея новыея грания интимныхя механизмовя фиброзообразования,я мембраннойяпатологии,явзаимосвязиясоединительнотканных,яиммунныхяия микроциркуляторныхя нарушений,я ролия иммуногенетическихя ия внешнесредовыхяфакторовявяразвитиияфиброзая[1]. Вя качествея небольшойя историческойя преамбулыя можноя условноя выделитьяследующиеяосновныеяэтапыяразвитияяученияяоясклеродермии: I — длительныйя(болеея300ялет)я«дерматологический»яэтапясявведениемявяначале XX в.япредставленийяобяограниченнойя(очаговой)яиягенерализованнойясклеродермии.я II — «терапевтический»яэтапя(сояIIяполовины XX в.),якогдаяпослея появленияяконцепциияКлемперерая ояколлагенозахяначалсяясвоеобразныйя бумявяразвитиияученияяоясистемныхязаболеванияхясоединительнойяткани,я введеныя терминыя «системнаяя склеродермия»,я «системныйя прогрессирующийя склероз»я ия началосья интенсивноея изучениея ССДя ся общеинтернистскихяпозиций. Ill — «патогенетический»яэтап.яВяэтотяпериодявременияизучаютсяя механизмыяразвитияяболезни,яособенностияфиброзообразования,янарушенияя микроциркуляции,я иммунитета;я разрабатываетсяя патогенетическаяя терапияя ССД.я IVя — «экологический»я этап.я Сталия рассматриватьсяя проблемыя взаимоотношенийя экологиия ия склеродермическойя группыя болезней. Подводяя итогия 40-летнейя деятельностия Институтая ревматологиия РАМН, необходимоя подчеркнуть,я чтоя большойя вкладя вя изучениея проблемыя системнойя склеродермиия внеслая отечественнаяя медицина,я вя первуюя очередья многолетниея исследования,я проводившиесяя вя Институтея 111

ревматологиия (возглавляемомя академикамия АМНя А.И.Нестеровымя ия В.А.Насоновойяся1970яг.япоянастоящееявремя). НачалоянашейяработыяпояпроблемеяССДяотноситсяякяконцуя50-хя годов,я когдая больныея ся колоссальнымя трудомя набиралисья дляя общетерапевтическогоя обследованияя поя всейя Москвея изя дерматологических,я неврологическихяиядругихястационаров,ягдеяпослеямногократныхяошибочныхя диагнозовя ставилсяя илия предполагалсяя диагнозя склеродермии.я Прия этомя наблюдалисья вя основномя тяжелыея формыя заболеванияя (1/3 больныхяимелияинвалидностьяIяияIIягруппы,ябольшинствояизянихяпогиблияужея вяближайшиеягоды).яЦеленаправленноеяизучениеяобщих,япериферическихя иявисцеральныхяпроявленийяССДявыявилоябольшойяполиморфизмяклиническойякартиныяияизменилоявяцеломяпредставленияяояболезни,ячтоянашлоя отражениеявярядеяпубликацийя[2,я3]. Многиеяисследования,япроводившиесяявяИнститутеяревматологии,я носилия приоритетныйя характер,я сохранилия значениея доя настоящегоя времени,я получилия подтверждениея ия развитиея прия использованиия современныхятехнологийяиянакопленногояопытая[4]. Следуетяподчеркнуть,ячтояизявсейягруппыятакяназываемыхяколлагенозовяименнояССДясохранилаяпризнакияколлагеновойяболезни,яибояизмененияя вя сферея метаболизмая коллагеная ия другихя компонентовя соединительнойя ткания оказалисья ведущимия вя развитиия генерализованногоя фиброза,я которыйя определяетя своеобразныйя клиническийя ия морфологическийяобликязаболевания. Хорошоя известноя характерноея поражениея кожи,я откудая возниклоя названиея«склеродерма»яияпоявилисьялитературныеяаналоги:я«шагреневаяя кожа»,ячеловек-мумияя(1'homme momie)яфранцузскихяавторовяия«Живыея мощи»я И.С.Тургенева,я где даноя замечательноя точноея ия художественноея описаниеяболезни.я «...Передоямноюялежалояживоеячеловеческоеясущество,яноячтояэтоя былоятакое? Головаясовершенноявысохшая,яодноцветная,ябронзоваяя— ния датьяниявзятьяиконаястаринногояписьма;яносяузкий,якакялезвиеяножа;ягубя почтиянеявидатья— толькоязубыябелеютяияглаза,ядаяиз-подяплаткаявыбиваютсяя ная лобя жидкиея прядия желтыхя волос.я Уя подбородка,я ная складкея одеяла,я движутся,я медленноя перебираяя пальцами,я какя палочками,я двея крошечныея рукия тожея бронзовогоя цвета.я Яя вглядываюсья попристальнее:я лицоя нея толькоя нея безобразное,я дажея красивое,я — ноя страшное,я необычайное.я Ия темя страшнеея кажетсяя этоя лицо,я чтоя поя нему,я поя металлическимя егоя щекам,я яя вижуя — силитсяя ...силитсяя ия нея можетя расплытьсяя улыбка».я

112

Вя основея индурациия кожия (склеродактилия,я маскообразность,ягенерализованныея изменения),я столья поразившейя воображениея писателя,я лежитяфиброз. Именноявязависимостияотяраспространенностияпораженияякожиявя международнойя классификациия выделяютя диффузнуюя ия лимитированнуюяклиническиеяформыяССД,ячтоявязначительнойямереяобусловленоятем,я чтоязаболеваниеязаярубежомяизучаетсяякакявяревматологических,ятакяиявя дерматологическихяцентрах. Проведенныея намия исследованияя показали,я чтоя поражениея кожия являетсяя частымя (93% больных)я ия характерным,я ноя нея всегдая раннимя ия строгоя обязательнымя проявлениемя ССД.я Так,я средия наблюдавшихсяя больныхялишьяуя1/3яизмененияясоястороныякожиябылияначальнымияпризнакамия заболевания.я Вя последующемя выделеная преимущественноя висцеральнаяя формая заболевания,я диагностикая которойя всея ещея достаточноя сложна. НаиболееячастымяпервымяпризнакомяССДяоказалсяясиндромяРейноя (95%я больных).я Проведенныея вя Институтея ревматологиия клиникоморфологическиеяисследованияявыявилияхарактерноеядляяССДягенерализованноея поражениея мелкихя артерийя ия артериол,я нарушенияя микроциркуляции,я обусловливающиея синдромя Рейно;я ишемическиея ия некротическиея изменения,я какя периферические,я такя ия висцеральные.я Высказаноя предположениеяояналичиияэквивалентаясиндромаяРейноявялегких,ясердце,я почках,ячтояпозжеясталояактивнояобсуждатьсяявязарубежнойялитературеяия доказаноясовременнымияметодамияисследования. Последующеея введениея широкопольнойя капилляроскопиия ногтевогояложаяпозволилояиспользоватьяналичиеяхарактерныхядляяССДяизмененийя капилляровя вя раннейя ия дифференциальнойя диагностикея ССДя ся другимиязаболеваниямиясоединительнойятканияияболезньюяРейно. Ужея ная первомя этапея изученияя заболеванияя обращеноя вниманиея наябольшуюячастотуяпораженияяопорно-двигательногояаппаратаяприяССД,я нередкояприводящегоякяинвалидизацииябольных.яЭтоясклеродермическийя полиартрит,я остеолиз,я кальциноз,я чтоя вместея ся поражениемя кожия ия синдромомяРейноясоздаетякартинуяхарактерногоядляяССДя«периферического»я симптомокомплекса.я Впервыея нарядуя ся характернымя индуративнымя полиартритомяияпериартритомясяразвитиемяфиброзныхяконтрактурявыделеня ревматоидноподобныйя полиартритя уя больныхя ССД,я отмеченая такжея возможностьяразвитияяуянихяполимиозита.яСовместноясяфранцузскимияколлегамия(проф.яF.Delbarre иядр.)яизучалсяяперекрестныйя(overlap)ясядругимия заболеваниямия соединительнойя ткания (РА,я дерматомиозит,я полимиозит,я СКВ)я синдромя ССД,я которыйя мыя выделяемя теперья какя особуюя кли113

ническуюя форму.я Следуетя отметить,я чтоя числоя больныхя ся overlapсиндромомявяпоследниеяголыяувеличилось. Кя60-мягодамяотносятсяяпервыеяработыяпояклинико-рентгенологической,я функциональнойя ия морфологическойя характеристикея пораженияя легкихяприяССД:явыделеныяосновныеяформыяпатологии,яфункциональныея нарушенияя— снижениеядиффузионнойяемкости,ярестриктивныйятипяпоражения,я уменьшениея сосудистогоя объемая легкихя поя даннымя гаммарадиографиия(Э.С.Мач),ядинамичностьяпроцесса,якорреляцияявыраженностия пневмофиброзая ся активностьюя заболевания;я целесообразностья использованияя кортикостероидовя прия активномя ия прогрессирующемя поражениия(фиброзирующемяальвеолите,япоясовременнойятерминологии).яВсея этия положенияя былия подтвержденыя ия дополненыя вя последующемя прия появлениия специальныхя методовя исследования:я бронхоальвеолярногоя лаважаясяизучениемяклеточногояиямедиаторногоякомпонентовявоспаленияяия компьютернойя рентгеновскойя томографии, способствовавшихя уточнениюя биологическойя сущностия процессая ия диагностикея двухя патологическихя состоянийя— фиброзируюшегояальвеолитаяиябазальногояпневмофиброза. Ужея ная начальномя этапея исследованийя такжея выявленя сосудистыйя кoмпoнeнтя пopaжeнияя лeгкиxя прия CCДя cя рaзвитиемя лёгочнойя гипертензии.я Этия данныея нашлия подтверждениея прия использованиия современныхя методовя исследованияя ия учитываютсяя прия проведениия дифференцированнойятерапииябольныхяССД. Следуетяподчеркнутьяприоритетныеяисследования,япроводившиесяя вяИнститутеяревматологииявяобластиякардиальнойяпатологии:янаяоснованиия клиническихя ия морфологическихя исследованийя выявленыя большаяя частотаяияпрогностическаяязначимостьяпораженияясердцаяприяССДясяпревалирующимия изменениямия миокардая поя типуя склеродермическогоя кардиосклерозая (Н.Г.Гусева,я Н.Н.Грицман).я Показаная возможностья развитияя панкардитая— комбинированногояпораженияямиокарда,яперикардаяияэндокардая ся характернымя преобладаниемя процессовя фиброза.я Впервыея обращеноя вниманиея ная нередкоея поражениея париетальногоя ия клапанногоя эндркардаясяформированиемясклеродермическихяпороковясердца.яДетальноя изученыя нарушенияя ритмая ия проводимостия (Г.П.Котельникова);я рентгенологическиеяособенностиясклеродермическогоясердцая(В.Шанина).яВыявленныея закономерностия подтвержденыя ия детализированыя вя дальнейшемя прия использованиия современныхя неинвазивныхя методовя (холтеровскийямониторинг,яэхокардиография,ясцинтиграфияямиокарда,явентрикулографияя ия др.)я ия анализея большогоя морфологическогоя материала,я позволяющихя дифференцироватья процессыя фиброзая ия очаговогоя некрозая миокардая обуслoвлeнногоя поражeниeмя микрососудов.я Этоя направлениея исследованийя оказалосья чрезвычайноя важнымя вя настоящеея время,я когдая 114

кардиальнаяя патологияя нередкоя выходитя ная первыйя план,я особенноя вя случаяхявнезапнойясмертиябольныхяССД. Поражениеяпищеварительногоятрактаяужеявя60—70-еягодыявыделеноя намия какя одная изя характерныхя локализацийя склеродермическогоя процесса,я имеющаяя диагностическоея ия прогностическоея значение.я Помимоя нередкоя превалирующихя измененийя соя стороныя пищевода,я описаныя склеродермическийя дуоденит,я поражениея кишечника,я синдромя нарушенияя всасыванияя ия частичнойя непроходимости.я Разработаныя рентгенологическиея методыя оценкия выраженностия ия стадиия склеродермическогоя эзофагитая (А.И.Саваровский).я Следуетя отметитья ия первыея детальныея работыя поя клинико-морфологическойя характеристикея пораженияя печения прияССД,ясохраняющиеязначениеядоянастоящегоявремения(З.Г. Апросина,я Н.Г. Гусева). Серияя работя посвященая клинико-морфологическойя ия функциональнойяхарактеристикеянефропатиияприяССД,яособеннояранееяфатальнойя «истиннойясклеродермическойяпочке»я— основнойяпричинеясмертиябольныхя ся быстроя прогрессирующейя ССД.я Выделеныя основныея вариантыя склеродермическойя нефропатии,я изученя генезя патологиия (Н.В.Аникина).я Выявленаякорреляцияянарушенийямикроциркуляции,яренальныхяфункцийя ия морфологическихя измененийя (биопсия),я включаяя состояниея ультраструктурныхя признаковя пораженияя почек,я чтоя послужилоя основаниемя дляя разработкия эффективнойя терапии.я Вя настоящеея время,я согласноя нашимя наблюдениямя ия даннымя зарубежныхя авторов,я поражениея почекя (особенноя остраяя склеродермическаяя нефропатия)я встречаетсяя реже.я чтоя позволяетя предполагатья превентивныйя эффектя современнойя фармакотерапии. Прияанализеяполиморфнойяклиническойякартиныяияособенностейя семиотикиязаболеванияяразработаныядиагностическиеякритериияССД,якоторыеявяотличиеяотяпредложенныхязаярубежом,япреимущественноядерматологическихякритериев,яориентированыянаязаболеваниеявяцелом.яСяучетомя частотыя ия специфичностия выделеныя основныея («большие»)я ия дополнительныея («малые»)я диагностическиея признакия заболевания.я Кя основнымяотнесеныясиндромяРейно,ясклеродермическоеяпоражениеякожи,ясуставно-мышечныйя синдром,я синдромя Тибьержа— Вейссенбахая (кальциноз),я остеолиз,я базальныйя пневмосклероз,я крупноочаговыйя первичныйя кардиосклероз,я склеродермическоея поражениея пищеварительногоя трактая ияистиннаяясклеродермическаяяпочка.яВянастоящееявремяядляядиагностикия используютсяя лабораторныея тестыя ная специфическиея дляя ССДя антицентромерныея ия антитопоизомеразныея (анти-Scl-70)я антитела,я ая такжея признакияССД,явыявляемыеяприякапилляроскопии. Изучениея проблемыя ССДя оказалосья важнымя какя вя клиническом,я такяиявятеоретическомяплане,япосколькуясложныйяпатогенезязаболеванияя 115

затрагиваетя рядя общебиологическихя проблем,я вя первуюя очередья — процессыяколлагено- ияфиброзообразования,якоторыеяширокояпредставленыявя физиологиия(начинаяясяэмбриогенеза)яияособеннояпатологииячеловека. Болезньяпривлекалаявниманиеятеоретиковя(биологов,ябиохимиков)я какяуникальнаяяприроднаяямодельялокальногояиягенерализованногояфиброза.

Рис. 10.1. Содержаниея фосфолипидовя ия ганглиозидовя фибробластовя вя монослойныхякультурахякожиябольныхяССДяияздоровыхядоноров.яSM — сфингомиелин,яPCh — фосфатидилхолин,яPS — фосфатидилсерин,яPI — фосфатидилинозит,я РЕя — фосфатидилэтаноламин,я ТРя — суммарныея фосфолипиды,я TG — суммарныеяганглиозиды.

Вямире,яособенноявяСШАяияФинляндии,ясоздаютсяянаучныеяцентрыя поя изучениюя молекулярныхя механизмовя фиброзообразованияя ная моделиясклеродермии,явякоже,якультуреяфибробластовябольных,янаяотдельныхяэкспериментальныхямоделях.яЭтоянаправлениеяуспешнояразвиваетсяя ия вя Институтея ревматологиия (лабораторияя биохимиия соединительнойя ткани,яруководителья—д-рябиол.янаук.яА.Ф.Панасюк),ягдеявя80—90-еягодыя выполненя рядя интересныхя научныхя исследованийя поя механизмамя фиброзаяприяССД.яВыявлено,ячтоявяосновеяфиброзая прияССДя лежатяповышениея биосинтезая коллагеная ия неофибриллогенез,я фенотипическия устойчиваяя гиперфункцияя фибробластов,я дефектностья мембраннойя рецепции,яувеличениеяконцентрациияфибронектиная(«фибронектиноваяяшуба»)я иядругихя компонентовямежклеточногояматриксая[5].яОбнаруженыяструктурныея измененияя мембраня ся увеличениемя содержанияя фосфолипидов,я 116

снижениемя уровняя ия изменениемя составая ганглиозидовя (рис.я 10.1),я чтоя подтверждаетя функциональнуюя ия структурнуюя дефектностья мембран,я рецепциия ия обусловливаетя относительнуюя автономностья фибробластовя прияССД. Частьяэтихяработ,якакяиянашияклинико-биологическиеяисследованияямаркеровяметаболизмаяколлагенаяприяССД,япроводиласьявякомплексея сяученымиялабораториияУниверситетаяОулуя(Финляндия),явозглавляемойя профессоромя K.Kivirikko.я Выявленоя повышениея содержанияя аминотерминальногоя пропептидая проколлагеная IIIя типая (PIII NP),я фрагментая Р1я ламининая ия галактозилглюкозилтрансферазыя (GGN),я коррелировавшихя вя известнойястепениясяактивностьюяССДя[7]. Принципиальнояважноеязначениеяимеютяновыеяданныеяояклеточнойя ия молекулярнойя биологиия фиброзая прия ССД.я Обнаруженыя теснаяя взаимосвязьяияучастиеяпоякрайнейямерея6яосновныхявидовяклетокявяразвитиия склеродермическогоя процесса.я Помимоя фибробластов,я активноея участиея прия ССДя принимают такиея полипотентныея клетки,я какя эндотелийяиягладкомышечныеясяихяфункциональнойяспособностьюякявазоконстрикциия ия фибробластнойя активностью,я иммунокомпетентныея клеткия (Тлимфоцитыяиямоноциты),ятучныеяклетки,яиграющиеяважнуюярольявяактивациия эндотелияя ия фибробластов,я ия тромбоцитыя какя источникя факторовя ростая ия другихя цитокинов,я высвобождающихсяя прия дегрануляции.я Межклеточнаяякооперацияяосуществляетсяярядомямедиаторныхясистем,явключаяямолекулыяадгезиия(селектины,я ELAM-1, VCAM-1яияICAM-1);яфакторыя ростая — трансформирующие,я тромбоцитарныея ия фибробластныея (TGF , PDGF, FGF);я факторя некрозая опухолия (ФНО- ),я эндотелин-1я ия другиеявазоактивныеяпептиды;яинтерфероныяияинтерлейкиныя1,я2,я4,я6яия 8,я частья изя которыхя обладаетя потенциальнымя фиброгеннымя эффектом.я Изучениея этихя факторовя перспективноя ся позицийя выявленияя новыхя направленийяфармакотерапииязаболевания. Следуетя подчеркнутья ия значительныйя прогресся иммунологическихя исследований,я иллюстрирующихя важнуюя ролья клеточныхя ия гуморальныхяфакторовяиммунитетаявяразвитиияССД,яужеявя80-хягодахяразрушившихя мифя обя иммунологическойя инертностия заболевания.я Несомненно,я важная ролья иммунокомпетентныхя клетокя вя формированиия фиброза.я Иммунноея воспалениея — клеточнаяя инфильтрацияя ся активнымя участиемя иммунокомпетентныхя клетокя предшествует развитиюя быстроя прогрессирующегоя фиброзая вя дермея прия ССДя [Fleishmayer P., 1983; Kottmen,я1992,яиядр.].яАналогичныеяклинико-морфологическиеяизмененияя мыя видимя вя суставах,я мышцах,я фасцияхя и,я наконец,я вя легкихя — прия фиброзирующемя альвеолите,я чтоя обосновываетя болеея активноея применениея кортикостероидовя ия иммунодепрессантовя уя этойя категориия больныхя нарядуясяантифибрознойятерапией. 117

Отмечаетсяя «прорыв»я ия вя отношениия изученияя измененийя гуморальногоя иммунитета.я Выявленыя большаяя частотая ия разнообразиея аутоантител прия ССД,я главнымя образомя антинуклеарныхя ия антинуклеолярных.яНарядуясявысокимяпроцентомяантиядерныхяантителя(доя96%)яидентифицированыяспепифическиеядляяССДяаутоантитела:яантицентромерныея (АЦА),яантитопоизомеразныея(АТА)яилияанти-8сl-70яияантинуклеолярныея анти-РНП,яантителаякяPM-ScL-полимеразеяI,яанти-Th-антителаяиядр.яОбращеноя вниманиея ная наличиея антинейтрофильныхя цитоплазматическихя антителя(АНЦА)якя миелопероксидазеяуя частиябольныхяся активнойя ССД,я приябыстрояпрогрессирующемягломерулонефритеясяпочечнойянедостаточностью,яприялечениияD-пеницилламином.

Таблица 10.1. Аутоантитела, генетические маркеры и клинические особенности ССД Аутоантителаякяантигенам

HLA

Клиническиеяособенности

1.яДиффузнаяяССДя Антитопоизомеразныея DR5(DR11) DR3/DR52 2.яБыстропрогрессирующееятекяScl-70я(топоизомераDQ7 чениея заяI) 3.яФиброзялегких 1.яЛимитированнаяяССДя Антицентромерныея (центромеры)

DR1, DR11, DQB1, DR4

2.яМедленнояпрогрессирующеея течениея 3.яЛегочнаяягипертензия

АнтияРМ-Scl

1. Overlap ССДя— полимиозит (дерматомиозит)я

DR3/DR52

2.яПодостроеятечениея 3.яПоражениеямышц

АЦА,я обнаруживаютсяя уя 25—50% больныхя ССД,я преимущественноя прия лимитированномя поражениия кожия ия хроническомя течении,я ая АТАя (Scl-70) — прия диффузномя поражениия кожия ия быстроя прогрессирующемя течениия ССД.я Антителая кя рибонуклеопротеинуя чащея встречаютсяя прия подостромя течениия ия перекрестныхя формах:я так,я дляя соче118

танияя ССДя ся полимиозитомя болеея характерныя анти-PM-Scl,я анти-U1 RNP, U3 RNP-антитела. Ещея большийя интереся ия практическуюя значимостья представляютя ориентировочныея корреляции,я установленныея междуя специфическимия дляя ССДя аутоантителами,я генетическимия маркерамия ия определеннымия клиническимия формамия ССДя (табл.я 10.1),я требующиея дальнейшегоя изученияяияуточненияя[8]. Благодаряясовременнымяисследованиямярасшифрованыяиянекоторыея генетическиея механизмыя предрасположенностия кя заболеванию,я чтоя ранеея аргументировалосья наличиемя семейныхя случаевя ССДя ия близкихя заболеваний,я увеличениемя иммунныхя ия другихя сдвиговя уя здоровыхя родственниковя пробандов.я Подтвержденоя наличиея хромосомнойя нестабильностия уя больныхя ССД.я Выявленоя сочетаниея определенныхя антигеновя ия аллелейя системыя гистосовместимостия (HLA)я ся ССД: HLA-A9,я В8,я В35,я DR1, DR3, DR5, DR11, DR52,яС4Аяиядр.,яварьирующееявяразныхяпопуляциях. Прия исследованиия русскойя популяциия ная материалея наблюдавшихсяянамия60ябольныхяССДявыявленыядостоверноеяповышениеявстречаемостия HLA-A10.я В8я ия DR5я ия снижениея В27-антигенов.я Ассоциацияя ся антигеномя A10я былая вышея прия хроническомя течениия ия прия поражениия легких,я a ся DR5 — прия остромя ия подостромя течениия (поя сравнениюя ся хроническим);яассоциацияясяВ8яотмеченаяуябольныхясяболееяраннимяначаломязаболевания. Выявленныея клинико-иммуногенетическиеяассоциациия позволяютя предполагать,я чтоя носительствоя определенныхя HLA-антигеновя предрасполагаетя кя продукциия различныхя свойственныхя ССДя аутоантителя ия формированиюя соответствующихя клиническихя синдромовя ия субтиповя заболевания.яВозвращаясьякяпроблемамяфиброза,яподчеркнем,ячтояналичиея HLA DR5, DR3я аллелейя ия антитопоизомеразныхя антителя (Scl-70)я коррелируетясябыстрояпрогрессирующимяфиброзом,якоторыйяявляетсяяпрерогативойя острогоя («злокачественного»)я теченияя ССД:я диффузныйя фиброзя кожияиявнутреннихяоргановяразвиваетсяявяпервыея2ягодаяболезни. Другиея вариантыя теченияя ССДя — подостроея ия хроническоея — имеютясвоияхарактерныеяклинические,яиммунологическиеяиягенетическиея особенности. Основныеявариантыятеченияябылиявыделеныянамияранееянаяоснованиия клинико-морфологическихя исследованийя ия изученияя эволюциия ССД.я Вя настоящеея времяя вя связия ся выявлениемя клиникоиммуногенетическихя корреляцийя считаемя возможнымя предложитья концепциюя генетическия обусловленныхя альтернативныхя вариантовя течения:я ся преобладаниемя фиброзая — прия остромя быстропрогрессирующемя тече119

нии,яиммунногоявоспаленияя— прияподостромяиясосудистойяпатологиия— прияхроническомятечениияССД.яВыделенныеявариантыятеченияяужеясейчася являютсяя основойя дифференцированнойя патогенетическойя терапиия заболеванияя [1].я Вя будущемя специфическиея иммунологическиея тестыя ия HLA-типирование.я по-видимому,я явятсяя основойя доклиническойя диагностикия ия прогнозирования.я Этоя принципиальноя важноя дляя больныхя ССД,я особеннояприябыстропрогрессирующемятечениияиягенерализованномяфиброзе,я гдея максимальноя ранняяя диагностикая ия активнаяя («агрессивная»)я терапияя ся использованиемя «болезньмодифицирующих»я средствя можетя предотвратитьянеблагоприятныйяисходязаболевания. Сегодняямыяотмечаемязначительныйяпрогрессявядиагностикеяиялеченииязаболевания:ясовременнаяяиясвоевременнаяяпатогенетическаяятерапияя позволяетя корригировать,я ая иногдая ия предотвратитья развитиея тяжелыхявисцеральныхяпоражений,ячтоянаиболееяочевидноянаяпримереяистиннойясклеродермическойяпочки. Вянастоящейялекциияяянеябудуяостанавливатьсяяная комплексномя лечениияССД,ярезультатыякоторогоянеоднократнояпубликовалисьяияширокоя используютсяя воя врачебнойя практике.я Подчеркнуя лишья некоторыея особенностия современнойя терапии.я Так,я нарядуя ся D-пеницилламиномя ия другойя антифибрознойя терапиейя прия активнойя ССДя (быстроея прогрессирование,я наличиея клиническихя ия лабораторныхя признаковя активности)я целесообразноя использованиея циклофосфамида ия другихя иммунодепрессантов.я Средия сосудистыхя препаратов,я кромея ужея зарекомендовавшихя себяяСа-блокаторовяияингибиторовяангиотензинпревращающегояфермента,я следуетяотметитьякакянаиболееяэффективныйяприятяжелыхяишемическихя нарушенияхя вазапростан,я которыйя обладаетя многограннымя активнымя действиемя ная разныея звеньяя патологическогоя процесса,я ная периферическуюя и,я очевидно,я висцеральнуюя циркуляцию.я Вя перспективе,я несомненно,ябудутяиспользованыяновыеябиологическиеяагентыяиясредстваялечения,я апробируемыея покая вя эксперименте.я Несмотряя ная значительныея успехи,я достигнутыея прия лечениия ССД,я нельзяя обойтия молчаниемя тенденциюя ростаязаболеванийясклеродермическойягруппы.яТревожныеяэкологическиея проблемыявекаяоказалисьявятесномясоприкосновенииясяпатологиейясоединительнойятканиячеловекаяияпроблемойяфиброза,ячтояпозволяетявыделитья «экологический»я этапя вя развитиия ученияя оя склеродермии.я Обращеноя вниманиея ная появлениея различныхя вариантовя индуцированнойя склеродермиия ия близкихя состояний,я обусловленныхя воздействиемя следующихя продуктов:я хлорвинила,я органическихя растворителей,я блеомицина.я силиконовыхя материалов,я «токсическогоя масла»я ия др.я Реальностья этихя форм,я ихя распространениея вя различныхя странахя мирая ия необходимостья разработкия превентивныхя меря обусловилия включениея индуцированнойя склеродермиия вя современныея международныея ия отечественнуюя классифи120

кации,якудаявходятятакжеявыделенныеяранееядиффузныйяэозинофильныйя фасциит,я склеродермая Бушке,я мультифокальныйя фиброз,я паранеопластическаяясклеродермия. Общейя доминантойя заболеванийя склеродермическойя группыя являетсяя развитиея локальногоя илия генерализованногоя фиброза,я нередкоя ся вовлечениемявяпатологическийяпроцессяжизненнояважныхяорганов. Кя сожалению,я приходитсяя констатировать,я чтоя диагностикая заболеванийя склеродермическойя группыя явноя недостаточна.я Необходимыя дальнейшеея изучениея заболеванийя этогоя кругая ся клиническихя позиций,я ихя раннейя ия дифференциальнойя диагностики,я разработкая диагностическихякритериев,яметодовялеченияяияпрофилактики. Вместея ся темя следуетя подчеркнуть,я чтоя этая группая заболеванийя открываетяновуюястраницуявяизучениияфиброза,ясоединительнотканнойяия общейяпатологии. Представляет,я например,я интерес,я чтоя нея толькоя распространенность,я ноя ия локализацияя фиброза,я егоя аффинитетя вя отношениия разныхя органовяиятканейяприяэтихязаболеванияхяразличеняиявязначительнойястепенияопределяетяклиническиеяособенностияиясвоеобразиеянозологий.яТак,я прия диффузномя эозинофильномя фасциитея (ДЭФ)я инфильтративнофиброзныеяизмененияялокализуютсяяпреимущественноявяфасцияхяияподлежащихя тканях,я чтоя клиническия проявляетсяя глубокойя индурациейя вя областия предплечийя ия голеней,я ая дляя склеродермыя Бушкея характерноя индуративноея поражениея тканейя шеия ия лица,я верхнегоя отделая груднойя клетки,я плечевогоя поясая ся преобладаниемя патологическихя измененийя вя подкожнойя клетчатке.я Прия мультифокальномя фиброзея вя патологическийя процесся вовлекаютсяя серозныея оболочки,я ткания средостения,я ретроперитонеальнойя областия ия др.;я прия склеродермическомя паранеопластическомя синдромея нередкоя наблюдаетсяя развитиея фиброзая периартикулярныхя тканей;я прия химическия индуцированнойя склеродермиия преобладаетя поражениеякистейяиялегких. Заслуживаетя вниманияя ия тотя факт,я чтоя развитиюя ДЭФя нередкоя предшествуетя необычнаяя илия чрезмернаяя физическаяя нагрузка,я склеродермеяБушкея— инфекцияяверхнихядыхательныхяпутей,яаязонамияпервогоя контактая ся «химией»я прия индуцированнойя склеродермиия являютсяя кожая кистейяияорганыядыхания. Можноя думатья оя своеобразномя микротравматизмея ия неспецифическойя локальнойя стимуляциия воспалительно-фиброзныхя измененийя черезя взаимодействиея активированныхя лимфоцитов,я эндотелия,я фибробластов,я тучныхя клетокя ия продуцируемыхя имия медиаторов.я Вя этомя случаея клиническаяягетерогенностьяияпреимущественнаяятопологияяфиброзаямогутябытьясвязаныя(вябольшейяилияменьшейястепени)ясятриггернымиямеха121

низмамия развитияя отдельныхя клиническихя формя склеродермическойя группыяболезней. Другиея«экологические»яфакторыяфиброзая— алиментарныеяиямедикаментозныея — иллюстрируютя эпидемияя «испанскогоя токсическогоя масляногоя синдрома»,я сравнительноя недавноя описаннаяя «эозинофильнаяя миалгия»,я частичноя — мультифокальныйя фиброз,я гдея доказаная ролья Lтриптофансодержащихяпродуктовяиядобавок. Следуетя такжея иметья вя виду,я чтоя индуцированнаяя склеродермияя представляетя собойя яркуюя моделья взаимосвязия экзогенныхя ия генетическихя факторовя вя формированиия патологическогоя процессая ся избыточнымяфиброзообразованием,якакяэтоядоказано,явячастности,яприя«хлорвиниловой»я склеродермиия [9],я котораяя вя своюя очередья иллюстрируетя вкладя экогенетическихя патологическихя реакцийя вя генезя ревматическихя заболеваний. Такимя образом,ясклеродермическаяягруппаяболезнейядаетяисключительныеявозможностияисследованияяразличнойятопологиияфиброза,яролия триггерныхя агентов,я взаимодействияя внешнесредовыхя ия эндогенныхя факторов,явкладаягенетическойяпредрасположенностиявяразвитиеяпатологии,я чтоя можетя бытья основойя профилактикия ия разработкия этиотропныхя подходовякялечениюявябудущем. Вязаключениеяразрешитеякраткояостановитьсяянаяосновныхяитогахя ия перспективахя развитияя ученияя оя склеродермии:я ся чемя мыя идемя вя XXIя век? Кяконцу XX векаяможнояконстатировать: 1.яПрогрессявяизучениияпатогенезаясистемнойясклеродермии. 2.яУспехиявядиагностикеяиялечениияССД. 3.яРостязаболеванийясклеродермическойягруппыя(проблемаяэкологиияияфиброза). Вя качествея перспективя выделимя поя крайнейя мерея 5я важнейшихя направлений. 1.яКлиническоеяизучениеязаболеванийясклеродермическойягруппы: ранняяя ия дифференциальнаяя диагностикая (собственноя нозологийя ия субтипов),я разработкая диагностическихя критериевя ия адекватныхя терапевтическихяпрограмм. 2.я Изучениея триггерныхя факторовя ия возможностейя ихя элиминацииякакяосновыяэтиотропныхяподходовякятерапииязаболеванийясклеродермическойягруппы.я3.яГенетическиеяисследования;явыделениеядиагностическихя ия прогностическихя HLA-маркеров,я группя риская (основыя профилактики,ядоклиническойядиагностики,япрогнозирования). 122

4.яДальнейшееяизучениеямолекулярныхяосновяфиброза,яклеточнолигандныхя системя ся выявлениемя новыхя точекя приложенияя фармакотерапиияприяССДяияблизкихясостояниях. 5.яРазработкаяновыхябиологическихяметодовялеченияя(«инновационнаяя терапия»):я моноклональныея антитела,я трансплантацияя аутологичныхястволовыхяклетокяиядр. Склеродермическаяягруппаяболезнейявяцеломяпредставляетясобойя уникальнуюямодельяизученияя механизмовяфиброзообразованияяиядругихя вопросовя фундаментальнойя ия клиническойя ревматологии,я которыея могутя бытьяиспользованыявяобщейябиологиияиямедицине.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Гусева Н.Г. Системнаяясклеродермияяияпсевдосклеродермическиеясиндромы.я— М.:яМедицина,я1993.я— 265яс. 2. Гусева Н.Г. Клиникая системнойя склеродермии:я Автореф.я дис....я канд.я мед.янаук.—М.,я1961.—20с. 3. Тареев Е.М. Коллагенозы.я— М.:яМедицина,я1965. 4. Гусева Н.Г. 40ялетяизученияясистемнойясклеродермиия(пояданнымяинститутаяРевматологиияРАМН)//Вестн.яРАМН.я— 1998. — №я12.я— С.я27— 31. 5. Панасюк А.Ф. Патогенетическоея значениея нарушенийя метаболизмая соединительнойя ткания прия системнойя склеродермии:я Автореф.я дис.я ...я д-рая биол.я наук.я— М.,я1990. 6. Габриэлян Н.Д., Проказова Н.В., Кошева А.В. и др. Фосфолипидыяия гли-кофосфолипидыя культивируемыхя фибробластовя кожия здоровых доноровя ия больныхя системнойя склеродермиейя //Биохимия.я — 1990. — Т.я 55,я вып.я 8.—С.я 1402—1407. 7. Guseva N.G., Anikina N. V., Myllyla R. et al. Markers of collagen and basement membrane metabolism in sera of patients with progressive systemic sclerosis//J.Royal Coll. Physic. — London, 1995. — Vol. 29. — P. 119—130. 8. Black C.M. The aetiopathogenesis of systemic sclerosis//.!. Royal Coll. Physic. — London, 1995. — Vol. 29. — P. 119—130. 9. Black C.M., Pereira S., Me Whirter et a/.//Genetic susceptibility to scleroderma — like syndrome in symptomatic and asymptomatic workers exposed to vinil chlorid//J.Rheum. — 1986. — Vol.13. — P. 1059—1062.

123

Лекция 11 КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА БОЛЕЗНИ И СИНДРОМА ШЕГРЕНА Канд. мед. наук В.И.Васильев, канд. мед. наук М.В.Симонова (Институт ревматологии РАМН), канд. мед. наук Т.Н.Сафонова (Институт глазных болезней РАМН)

Болезнья Шегреная (БШ)я — системноея заболеваниея неизвестнойя этиологии,я характернойя чертойя которогоя являетсяя хроническийя аутоиммунныйя процесся вя секретирующихя эпителиальныхя железахя ся обязательнымяпоражениемяслюнныхяияслезныхяжелез. НарядуясяБШя(первичныйясиндромяШегренаявязарубежнойялитературе)я выделяютя синдромя Шегреная (вторичныйя СШя — вя зарубежнойя литературе),я сопутствующийя ревматоидномуя артритуя (РА),я диффузнымя болезнямясоединительнойяткания(ДБСТ),ягепатобилиарнымя(хроническийя активныйя гепатит,я билиарныйя циррозя печени)я ия другимя аутоиммуннымя заболеваниям. Лимфоплазмоцитарнаяя инфильтрацияя секретирующихя эпителиальныхяжелезяявляетсяяосновнымяморфологическимяпризнакомяБШ.яРаспространениея лимфоиднойя инфильтрациия ная другиея органыя ия ткания (мышцы,я легкие,я почкия ия т.д.)я приводитя кя развитиюя системныхя проявленийязаболеванияяразличнойястепениятяжестияиянередкойятрансформациия вязлокачественныеялимфопролиферативныеязаболевания. Проведенныея вя последниея годыя эпидемиологическиея исследованияяпозволилияустановить,ячтояраспространенностьязаболеванияявяобщейя популяцииясоставляетя0,1—0,77% вяцеломяия 2,7—4,8% уялюдейястаршея 50ялетя(табл.я11.1). ЧастотаяразвитияяСШяприяразличныхяаутоиммунныхязаболеванияхя(рис.я11.1)яколеблетсяявяпределахя5—40% прияДБСТ;я15—30% — прия хроническихя аутоиммунныхя артритахя ия тиреоидитах:я 50—100% — прия аутоиммунныхягепатобилиарныхязаболеваниях. Средияревматологическихя больныхя ся клиническимия признакамия пораженияя секретирующихя эпителиальныхя железя чащея всегоя встречаютсяя РАя вя сочетаниия ся СШя ия БШя (рис.я11.2). 124

Таблицая11.1.я Распространенность БШ (эпидемиологические исследования)

Государства Англия,яГреция,яШвеция,яШотландия Китай США,яКанада

Популяция

Распространенностья заболевания, %

> 50ялет

2,7—4,8

Общаяяпопуляция

0,77

»»

0,1

Рис. 11.1. ЧастотаясиндромаяШегренаяприяразличныхяаутоиммунныхязаболеванияхя(%). ССДя — системнаяя склеродермия;я СКВя — системнаяя краснаяя волчанка;я ПМя— полимиозит.

Существенныея различияя вя частотея встречаемостия БШя ия СШя уя больных,я наблюдаемыхя вя клиниках,я ая такжея прия эпидемиологическихя исследованияхя связаныя ся тем,я чтоя прия выявлениия этихя заболеванийя ис125

пользуютсяя различныея диагностическиея критерии.я Поэтомуя целесообразноя болеея подробноя остановитьсяя ная критерияхя диагнозая БШя ия СШ,я применяемыхя вя различныхя странах,я ия сравнитья ихя ся критериями,я используемымия вя диагностикея ия дифференциальнойя диагностикея БШя ия СШявяИнститутеяревматологиияРАМН.яПоследниеяразработаныянаяоснованиияобследованияяболееячемя10я000ябольных,янаправленныхявяклиникуя ся различнымия диагнозамия пораженийя слюнныхя ия слезныхя желез;я СШя ия БШядиагностированыяуя3000ябольныхявятечениея25ялет.

Рис. 11.2. ЧастотаяболезнияШегреная(БШ)яиясиндромаяШегреная(СШ)яуя больныхя ся клиническимия признакамия пораженияя слюнныхя ия слезныхя железя (поя материаламяревматологическихяклиник,%). РАя— ревматоидныйяартрит;яСЗСТя— смешанноеязаболеваниеясоединительнойяткани;яСКВя— системнаяякраснаяяволчанка;яССДя— системнаяясклеродермия; ПМя — полимиозит;я ХАГя — хроническийя активныйя гепатит;я ПБЦя — первичныйябилиарныйяциррозяпечени.

Когдаяэтиологияязаболеванияяостаетсяянеизвестной,япредварительныеядиагностическиеякритериияпредставляютясобойя«согласиеямнений»яия должныя рассматриватьсяя скореея какя «легенда»,я чемя научныйя факт.я Прия этомя сторонникия любыхя диагностическихя критериевя будутя находитьсяя подявлияниемяработающихясовместноясянимияспециалистов:яревматолога,я стоматолога,яофтальмолога,яморфологаяияиммунологая[27].яТемянеяменеея 126

диагностическиеякритерииянеобходимыякакяпрактическимя врачам,ячтобы,я выявляяярациональныйякомплексясимптомовязаболевания,яоцениватьяпрогнозяияназначатьяадекватнуюятерапию,ятакяияисследователям,ячтобыяправильноя определятья группуя больных,я уя которыхя проводитсяя изучениея этиологиияияпатогенезаяданногоязаболевания. Вясвязиясяэтимяключевымявопросомяявляетсяяприменениеятерминовя БШя ия СШ:я ония должныя либоя применятьсяя кя ограниченнойя группея больныхясяаутоиммуннойяосновойяданнойяэкзокринопатии,ялибоя— кяболеея значительнойя группея больных,я уя которыхя имеетсяя сходныйя симптомокомплекся(сухостьяртаяияглаз)яразличногоягенеза. История вопроса. J.Mikulicz [33]я вя 1888я г.я описаля больногоя соя значительным увеличениемяслезныхяиявсехягруппяслюнныхя(околоушных,я подчелюстных,янебных)яжелезябезячеткихяпризнаковясниженияяихяфункции.я Несмотряя ная тоя чтоя Микуличя вя 1892я г.я подробноя остановилсяя ная клиническихя ия патологическихя аспектахя своегоя наблюдения,я показавя доброкачественностьялимфоиднойяинфильтрациияжелезяиячеткиеяотличияя отяувеличенияяслюнныхяияслезныхяжелез,явозникающихяприятуберкулезе,я лейкемиия илия злокачественныхя лимфомах,я болеея половиныя столетияя терминя «синдромя Микулича»я использовали,я чтобыя описатья различныея патогенетическиеясостояния,явключаяятуберкулез,ясаркоидоз,ялимфомыя ия т.д. Вя1933яг.я H.Sj6gren [37]яописаляофтальмологическиеяпроявленияя уя 19я больных,я связанныея ся отсутствиемя слезовыделения,я уя 13я изя нихя имелсяяхроническийяполиартрит.яОняввелятерминя«сухойякератоконъюнктивит»,ядляятогоячтобыяотделитьяэтоясостояниеяотяксерофтальмиия(недостаточностьявитаминаяА). Историяя описанияя отдельныхя клиническихя признаковя БШя ия СШя ияихявзаимосвязейяприведенаяниже. 1. 1882, Leber ввелятерминя«нитчатыйякератит». 2. 1888, J.Mikulicz описаляувеличениеяслюнныхяияслезныхяжелезя вследствиеядоброкачественнойялимфоплазмоцитарнойяинфильтрации. 3. 1888, W.B.Hadden ввелятерминя«ксеростомия». 4. 1889, E.Fischer отметилясвязьякератитаясяартритом. 5. 1919, A.Fuchs указалянаясвязьясухостияртая(ксеростомия)ясяувеличениемяоколоушныхяслюнныхяжелез. 6. 1924, L.Schoninger установилясвязьянитчатогоякератитаясягипофункциейяслезныхяжелезявследствиеяихялимфоиднойяинфильтрации.

127

7. 1925, H.Gougerot указаля ная теснуюя взаимосвязья междуя сухостьюяртаяияглазяиясухостьюяноса,яглотки,ягортани,явлагалища,ячастоясягипофункциейящитовиднойяжелезыяияяичников. 8. 1927, M.Houwer установиля четкуюя взаимосвязья нитчатогоя кератитаясяхроническимяартритом. 9. 1930, W.S.Duke-Elder ввеля терминя «сухойя кератит».я 10.я 1933, H.Sj6grenя ввеля терминя «сухойя кератоконъюнктивит».я Терминя «синдромя Шегрена»,я однако,я нея использовалсяя широкоя доя 1953я г.я Вя этоя времяя W.S.Morgan ия B.Castleman [34]я установили,я чтоя гистологическиея различияямеждуясиндромомяШегренаяияописаннымяранееясиндромомяМикуличая отсутствуют.я Анализируяя результатыя обследованияя болеея чемя 10я 000я больных,я направленныхя вя Институтя ревматологиия ся различнымия поражениямия слюнныхя ия слезныхя желез,я можноя согласитьсяя ся авторамия этойястатьияоянецелесообразностияиспользованияятерминая«синдромяМикулича».яОднако,япоянашемуямнению,яболезньяМикуличаяостаетсяясамостоятельнойянозологическойяединицейясоясвоеобразнымияклиническимияия гистологическимия проявлениямия безя признаковя аутоиммунногоя пораженияясекретирующихяэпителиальныхяжелезя[17].яВяотличиеяотяБШяболезнья Микуличаяявляетсяяредкостьюя(всегоя8ябольныхявянашейяклиникеязая25я лет),янеяимеетячеткихяпризнаковяаутоиммунногоязаболеванияя(отсутствуютя какие-либоя аутоантителая вя крови).я Сиалографическоея исследованиея прияболезнияМикуличаявыявляетяинтерстициальныйясиалоаденитявяотличиея отя паренхиматозногоя сиалоаденитая прия БШ,я поэтомуя болеея обоснованноя рассматриватья болезнья Микуличая какя самостоятельноея заболеваниеянеизвестнойяэтиологиия[11]. Вя1965яг.яK.J.Bloch иясоавт.я[22]япредложилиядиагностироватьяСШя пояналичиюяпоякрайнейямерея2яизя3япризнаков:ясухойякератоконъюнктивит,я ксеростомияя ия РАя (илия ДБСТ).я Этия авторыя впервыея обратилия вниманиеянаягруппуябольных,яимевшихяпризнакияпораженияясекретирующихя эпителиальныхяжелезяияразличныеяаутоиммунныеянарушенияябезячеткихя критериевякакого-либояизвестногоявятотяпериодяаутоиммунногоязаболевания.яВятечениеяпоследующихялетясталояочевидным,ячтоянеобходимояотделитья БШя (первичныйя СШ)я отя синдромая Шегреная (вторичныйя СШ).я БШя характеризуетсяясвоеобразнымиясистемными проявлениями,ягенетическойя предрасположенностьюя ия спектромя различныхя аутоантителя (1,я 2,я 4,я 29,я 40),я ая такжея значительнойя частотойя развитияя злокачественнойя лимфопролиферации.я Нижея мыя приводимя историюя измененийя вя терминологии,я связаннуюясяБШяияСШ. 1. 1914, H.Thursfield.яБолезньяМикулича. 2. 1926, H.Gougerot.яСиндромяофтальмориностоматоксероза. 128

3. 1927, A.J.Schaffer, A.W.Jacobsen.яСиндромяия болезньяМикулича. 4. 1933—1936, Mikulicz—Sjogren-синдром. 5. 1933—1936, Gougerot—Houwez—SjOgren-CHpmpOM. 6. 1936, S. von Grosz.яСиндромяШегрена. 7. 1940, H.Sjogren.яАтрофическаяядакриосиалоаденопатия. 8. 1965, K.J.Bloch иясоавт.яСухойясиндром.яСиндромяШегрена. 9. 1979, V.Strand, N.Talal.я Аутоиммуннаяя экзокринопатия.я СиндромяШегрена. 10. 1979, H.M.Moutsopoulos ия соавт.я Первичныйя сухойя синдром.я Вторичныйясухойясиндром. 11.я 1980,я В.И.Васильев;я V.Nasonova, V.Vasiljev.я Болезнья Шегрена.я СиндромяШегрена. 12. 1981, R.Monthorpe ия соавт.я Первичныйя синдромя Шегрена.я ВторичныйясиндромяШегрена. Диагностика офтальмологических проявлений синдрома и болезни Шегрена. Постояннымя клиническимя признаком пораженияя слезныхяжедезяприяБШ являетсяясухойякератоконъюнктивитя(СКК),яобусловленныйяснижениемявыработкияслезнойяжидкости.яСтепеньявыраженностия СККя находитсяя вя прямойя зависимостия отя интенсивностия пораженияяслезныхяжелезяиянарушенияяихяфункций. Вя1900яг.яG.Koster предложиляполоскияфильтровальнойябумажкия дляя изученияя секрециия слезныхя желез.я Вя 1903я г.я O.Schirmer стандартизироваляметодяизмеренияясекрециияслезныхяжелезясяпомощьюяполосокя плотнойя фильтровальнойя бумагия (шириная 5я ммя ия длиная 35я мм),я закладывающихсяясядвухясторонявяобластьяконъюнктивальногоямешка.яОнясчиталянормальнымяувлажнениеяполосок,ядостигающеея> 15яммявятечениея5я миня (тестя Ширмера-I).я ая такжея модифицироваля метод,я используяя дляя стимуляциия базальнойя секрециия слезныхя железя вдыханиея нашатырногоя спиртая (стимулированныйя тестя Ширмера-II).я Ширмеря считаля обязательнымяиспользованиеястимулированногоятестаяуяпациентовясяувлажнениемя полосок,я нея достигающимя 15я ммя прия использованиия первогоя вариантая тестая[38]. Вядальнейшемямногиеяисследователияделалияпопыткиямодифицироватья тестя Ширмера;я наиболеея удачнаяя модификацияя предложеная Ю.В.Юдинойя(1975)я— взвешиваниеяполосокядоясмачивания,ячерезя5яминя послея смачиванияя ия черезя 5я миня послея стимуляциия нашатырнымя спиртом,ячтояпозволяетяболееяточнояопределитьяколичествояосновной,ябазаль129

нойяияобщейясекрециияслезныхяжелез.яЭтаяметодика,яоднако,ятрудоемка,я поэтомуя вя диагностическихя целяхя оная нея получилая широкогоя применения,я ноя можетя бытья использованая вя научныхя целях.я Вя настоящеея времяя тестя Ширмерая (Iя илия II)я используетсяя воя всехя предлагаемыхя критерияхя (стандартизированныея коммерческиея полоския ширинойя 4я мм,я длинойя 50я мм). Вя1930яг.яH.Sjogren,яэкспериментируяясяразличнымияокрашивающимияматериалами,япришелякявыводуяоятом,ячтоябенгальскийярозовыйяия флюоресцеиня являютсяя лучшимия красящимия веществамия дляя диагностикиясухогоякератоконъюнктивита.яИспользованиея1% раствораябенгальскогоя розовогоя ия флюоресцеина ся последующейя биомикроскопиейя позволяетяоценитьястепеньядистрофиияэпителияяконъюнктивыяияроговицы. Вядальнейшем,явя1949яг.яS.Holm [38]яиявя1969яг.яО.Р.яvan Bijsterveld [21],я разработалия полуколичественныея методыя оценкия окрашиванияя эпителияя конъюнктивыя ия роговицы,я использующиесяя дляя диагностикия СККя практическия воя всехя критериях.я Какя правило,я существуетя четкаяя корреляцияя междуя степеньюя сниженияя лакримациия ия тяжестьюя дистрофическихяизменений,яобнаруживаемыхяприяокраскеябенгальскимярозовымя ияфлюоресцеином. ВякопенгагенскихякритерияхядляядиагностикияСККятакжеяиспользуетсяяхорошоязарекомендовавшийясебяяметодяопределенияястабильностия прекорнеальногоя слояя (поя скоростия образованияя «сухихя пятен»я ная поверхностияроговицы)я[40]. Дополнительныея тестыя дляя диагностикия СКК,я разработанныея вя двая последнихя десятилетия,я включаютя анализя составая слезнойя жидкостия (мукосахариды,я концентрацияя лактоферрина,я лизоцима, преальбумина,я альбумина,я иммуноглобулинов,я цитокинов)я ия морфологическиея исследованияя (импрессионно-цитологическиея отпечаткия конъюнктивы,я хирургическаяябиопсияяконъюнктивы,яслезныхяжелезяиядобавочныхяслезныхяжелез),я широкоя используемыея вя диагностикея ия дифференциальнойя диагностикеяСККяприяБШяияСШ,янояпокаянеявключенныеявякакие-либоядиагностическиеякритериия[13,я31,я40]. Такимя образом,я наличиея СККя являетсяя обязательнымя критериемя прия постановкея диагнозая БШ.я Клиническимия проявлениямия СККя могутя бытья сухойя хроническийя конъюнктивит,я блефароконъюнктивит,я эпителиальнаяядистрофияяроговицыя3я(разделяемаяяная3ястепениявыраженности),я нитчатыйяилиябуллезно-нитчатыйякератит,яксерозяроговойяоболочкия[19]. Клинико-морфологическиея исследованияя глазая включаютя функциональноеяисследованиеяслезнойяжелезыя(тестяШирмераяIяилияII),яопределениея стабильностия прекорнеальногоя слояя (поя скоростия образованияя «сухихя пятен»я ная поверхностия роговицы),я прижизненноея окрашиваниея 130

эпителияяроговицыяияконъюнктивыябенгальскимярозовымяияфлюоресцеином. Проведениея этихя методикя обследованияя возможноя вя поликлиническихяусловияхяияпозволяетясябольшойядолейявероятностияпоставитьядиагнозя СККя прия БШя ия СШя [7,я 9].я Дополнительнымия диагностическимия методамия являютсяя проведениея импрессионно-цитологическогоя исследованияя ия исследованиея составая слезнойя жидкости.я Прия помощия этихя методикяудаетсяяпровестиядифференциальнуюядиагностикуямеждуяСККяприя БШяияСШяияСККяприядругихясостоянияхя[13,я31]. Диагностика стоматологических проявлений синдрома и болезни Шегрена. Поражениея слюнныхя железя являетсяя постояннымя признакомя БШ.яНеяостанавливаясьянаяобщихя методахяобследованияя прия заболеванияхя слюнныхя желез,я которыея хорошоя освещеныя вя литературея [11,я 12,я 18],я обсудимя специальныея методыя исследования,я результатыя которыхяиспользуютсяявякритерияхядиагностикияБШяияСШ. Вянастоящееявремяянаиболееяпростым,яобщепринятымяисследованиемясекреторнойяфункциияслюнныхяжелезяявляетсяясиалометрия.яБольшинствоя авторовя используютя методя раздельногоя полученияя секретая большихяслюнныхяжелез,яприменяяякапсулыяЛешли,яЛешли—Ющенко— Красногорского,я Лешли—Красногорского—Сазамая илия специальныея канюлия[11,я15,я18,я22].яПрименяетсяякакястимулированнаяя(5% аскорбиноваяя кислота,я 1% растворя пилокарпиная гидрохлорида,я лимонныйя сок,я спиртя40% этиловый),ятакяиянестимулированнаяясиалометрия.яСборяслюныя ся помощьюя ватныхя тампоновя илия жевательнойя резинкия вя настоящеея времяя практическия нея используется.я Вя Институтея ревматологиия РАМНя сиалометрияя проводитсяя ся помощьюя капсулыя Лешли—Красногорскогоя вя модификациия Сазама.я Слюная собираетсяя вя градуированныея пробиркия вя течениея 5я миня прия периодическомя стимулированиия растворомя аскорбиновойя кислоты:я нормойя считаетсяя болеея 2,5я мля секрета,я перваяя степенья сниженияясекрециияустанавливаетсяявяслучаеяполученияя2,5—2ямл,явтораяя степенья — 2—0,6я мл,я третьяя степенья — 0,5—0я мля (учитываетсяя воспалительныйяосадокявяслюне).яВизуальнояопределяется,яимеетсяялия(вя видея«озерца»)яилиянетя(вятомячислеяпослеястимуляции) секрецияяизяподнижнечелюстныхя слюнныхя желез,я ая такжея подсчитываетсяя количествоя функционирующихя малыхя слюнныхя железя слизистойя оболочкия нижнейя губыя ная площадия 2я см2 (нормая 20).я Хорошоя освещеныя вя отечественнойя [11,я13,я18]яиязарубежнойялитературея[32,я38,я40]яиядругие,яболееясложныея методыя диагностикия функциональногоя состоянияя слюнныхя желез:я радиосиалография,я сцинтиграфияя ия радиометрическоея исследованиея выделенияяслюны.яНекоторыея исследователиянарядуясясиалометриейя включаютявядиагностическиеякритериияпораженияяслюнныхяжелезяприяБШяия СШяданныеясцинтиграфиия[32]. 131

Вя 1925я г.я T.Barsony [20]я предложиля методя рентгеноконтрастированияя слюнныхя желез,я которыйя послея множествая модификацийя [36,38]я сталя широкоя использоватьсяя дляя изученияя функциональныхя ия морфологическихяизмененийябольшихяслюнныхяжелезя[11].яСиалографияясямаслянымияконтрастнымиявеществамия(йодлипол,ялипйодол,яйодипиняиядр.),я какяпоказаноямногочисленнымиязарубежнымия[22,я35,я38]яияотечественнымия[11,я14,я15,я16,я39]яисследователями,яявляетсяянаиболееяценнымяметодомядиагностикияпораженияяслюнныхяжелезяприяБШяияСШ.яВыявленныея ся помощьюя сиалограммя нарушенияя равномерностия заполненияя паренхимыя железыя вя видея точечных,я круглыхя ия кавернозныхя ателектазов,я разрушениеяпротоковойясистемыяияизмененияя

Рис. 11.3. Схематическоея изображениея сиалограммя околоушнойя железы.я ая — хроническийя паренхиматозныйя паротит;я бя — хроническийя интерстициальныйя паротит;я вя — хроническийя сиалодохит.я Стадии:я 1я — начальная;я2я— клиническиявыраженная;я3я— поздняя. главногоя протокая вя большихя слюнныхя железахя имеютя большоея значениеявядиагностикеязаболевания,яхотяяиянеяявляютсяяабсолютнояспецифичнымия [11].я Схематическоея изображениея сиалограммя околоушнойя слюннойя железыя прия основныхя различныхя патологическихя состоянияхя приведеноя ная рис.я 11.3я [11].я Особоея вниманиея обращаетсяя ная нечеткостья заполненияя протоковяжелезыяияконтурыя полостейя — признакяпроницаемостия ткания железыя дляя йодлипола.я Этотя признакя считаетсяя наиболеея патогномоничнымядляясиалоаденитаяприяБШ,явяменьшейястепения— СШя вяотличиеяотясиалоаденита,япротекающегоякакясамостоятельноеязаболеваниея [15].я Паренхиматозныйя сиалоаденитя ся полостямия диаметромя > 1я мля 132

являетсяя диагностическимя признакомя пораженияя слюнныхя железя прия БШя ия СШ.я Сиалограммая позволяетя определитья стадиия процесса,я проводитья динамическоея наблюдениея ия контролироватья эффективностья терапии.я Сиалографияя вя Институтея ревматологиия РАМНя проводитсяя всемя больнымя ся поражениемя слюнныхя желез,я такя какя данныйя методя показаля себяянаиболееяинформативным.яУчитываяясистемностьяпораженияяслюнныхя железя прия БШя ия СШ,я чащея вя околоушную,я режея подчелюстнуюя слюннуюя железуя вводитсяя 1я мля подогретогоя доя температурыя телая йодолиполая(лишьяприязначительномярасширениияпротоковя— сиалодохитея— возможноявведениеябольшегояколичестваяконтрастногоявещества).яСиалограммыяоцениваютсяяпоясостояниюяпаренхимыя— наличиюявянейяполостейя различногоя размера,я состояниюя протоковя железыя малогоя калибра,я внутри-железистойя частия околоушногоя протока,я ая такжея поя состояниюя вне-железистойячастияпротокая(прияэтомянеобходимояучитыватьяналичиея дополнительныхядолекяжелезы)я[15].яВя1966яг.яH.I.Caiman, S.Reifman [23], P.S.Cifarelli ия соавт.я [24]я дляя подтвержденияя диагнозая СШя впервыея использовалия биопсиюя малыхя слюнныхя железя нижнейя губы.я Вя 1968я г.я D.M.Chisholm иясоавт.я[25]яобратилиявниманиеянаяочаговыеясиалоаденитыявябиоптатахямалыхяслюнныхяжелезяуябольныхяБШяияСШяияввелияполуколичественнуюя оценкуя фокусовя инфильтрациия (фокуся лимфоиднойя инфильтрациия— неяменеея50ялимфоретикулярныхяклетокявя4ямм2),ятакя какя лимфоиднаяя инфильтрацияя меньшейя интенсивностия встречаетсяя ия прияотсутствиияБШяияСШ.яМногимияисследователямиябылояпоказано,ячтоя отдельныея фокусыя лимфоиднойя инфильтрациия (1+ илия 2+)я вя биоптатахя слюнныхя железя уя больныхя различнымия аутоиммуннымия заболеваниямия могутя встречатьсяя прия отсутствиия клиническихя признаковя СШ,я ая такжея выявлятьсяя уя лиця безя четкихя признаковя аутоиммунногоя заболеванияя [31,40].я Этоя привелоя кя разработкея полуколичественныхя методовя оценкия фокусовя лимфоиднойя инфильтрации,я предложенныхя различнымия исследователями:я вя 1974я г.я T.M.Tarpley ия соавт.,я J.S.Greenspan ия соавт.,я T.E.Daniels иясоавт.я[26]янастаивалиянаяобязательномяиспользованииябиопсиия малыхяслюнныхяжелезядляяподтвержденияяксеростомиия прияБШя ия СШ.я Использованиея биопсиия малыхя слюнныхя железя какя основногоя критерияя дляя диагностикия ихя пораженияя привелоя вя концея 70-хя годовя кя гипердиагностикеяСШяприяРА,яДБСТяиядругихяаутоиммунныхязаболеваниях,я чтоя послужилоя поводомя кя пересмотруя техя критериев,я вя которыхя зая основуябылявзятяморфологическийяпризнакя[30,я32]. Вяначалея70-хягодовямы,яприступив кяизучениюяразличныхяаспектовя СШ,я взялия зая основуя критерии,я предложенныея вя 1965я г.я R.J.Bloch ия соавт.:я 1)я сухойя кератоконъюнктивит;я 2)я ксеростомия;я 3)я РАя илия другиея ДБСТ.я Такойя критерий,я какя ксеростомия,я предложенныйя даннымия авторами,ятребоваляболееячеткойярасшифровки,ятакякакясухостьяртаянаблюда133

етсяяприяразличныхясостоянияхяияуяздоровыхялицяотмечаютсяязначительныеявариацииявяфункциияслюнныхяжелезя[26,я40]. Вя отечественныея критериия БШя ия СШя былоя введеноя понятиея паренхиматозногоя сиалоаденита,я которыйя диагностировалсяя ся помощьюя сиалографиия нарядуя ся функциональнымя исследованиемя секрециия околоушныхяслюнныхяжелезяметодомястимулированнойясиалометриия[13,я15]. Изучениея большогоя количествая больныхя ся поражениемя слюнныхя ияслезныхяжелезяпоказало,ячтоядляядиагностикияБШяияСШяцелесообразнояучитыватьяследующийясимптомокомплексяклинико-лабораторныхяпроявлений: — артралгиияилиязначительноярежея— артритыямелкихясуставовя кистей; — рецидивирующийя сиалоаденитя илия постепенноея увеличениея слюнныхяжелез; — сухостьяслизистойяоболочкияполостияртая(носоглотки)яиябыстроея развитиея множественного,я преимущественноя пришеечногоя кариеса;я — рецидивирующийяхроническийякератоконъюнктивит; — синдромяРейно,ястойкоеяувеличениеяСОЭя(> 30ямм/ч); — гипергаммаглобулинемияя(> 20яотносительных%); — ревматоидныйяфакторя(латекс-тест,ятитрыя> 1/80. Хотяянияодиняизяэтихяпризнаковянеяявляетсяястрогояспецифичнымя дляяБШяияСШ,яналичиеячетырехяияболееяизяуказанныхявышеяпризнаковя позволяетявя80—90% случаевязаподозритьяиявядальнейшемяподтвердитьяся помощьюяспециальныхяметодовядиагнозяБШяияСШя[3,я7,9,я10]. Сопоставлениея сиалографическихя измененийя ия биоптатовя слюнныхя железя прия обследованиия большогоя количествая больныхя БШя ия СШя показало,ячтояимеетсяякорреляцияяпаренхиматозногоясиалоаденитаясяочагово-диффузнымия или диффузнымия инфильтратамия [15].я Перидуктальныйяинфильтратясчитаетсяяочаговымяприяналичииянеяменеея50ялимфоидныхяклеток;яочагово-диффузнымя— еслиярядомясядолькой,ячастичноя замещеннойя лимфоиднойя тканью,я располагаетсяя относительноя сохраннаяя долька;ядиффузнымя— еслиярядомясядолькой,япочтияполностьюязамещеннойя ная инфильтрат,я располагаетсяя долька,я пораженнаяя поствоспалительнымясклерозомяилияжировойятканью,ят.е.яприяналичиияболееядвухяфокусовя лимфоиднойя инфильтрациия поя шкалея 1974г.я Ж.С.Гриншпаная ия др.я [14, 15, 16]. Прия невозможностия проведенияясиалографииядиагнозя БШяия СШя долженя подтверждатьсяя обнаружениемя перидуктальнойя очагово-диф134

фузнойя илия диффузнойя инфильтрациия вя биоптатахя малыхя слюнныхя железянижнейягубы. Критерии диагноза БШ и СШ. Вя течениея последнихя трехя десятилетийя былоя предложеноя несколькоя различныхя вариантовя диагностическихякритериевя(представленыяниже): Бостон, Сан-Франциско (Medicine 44:187, 1965; Sjogren's syndrome, ed. L.H.Smith, 1971; Oral Surg 39: 875, 1975; Sj6gren's syndrome, ed. S.S.Kassan, 1987). Копенгаген (Allegry 36:139.1981; Scand. J. Rheumatol, Suppl. 61:29, 1986). Япония, Токио (Sjogren's disease Research Committee, Japan, 1977; Scand. J. Rheumatol, Suppl. 61:26, 1986). Греция (Scand. J. Rheumatol., 61:22,1986). Сан-Диего (Scand. J. Rheumatol., Suppl. 61:28—30, 1986; Arthr. Rheum., 29:577, 1986; Rheumatic disease clinic of North America, 20:2:391—407.1994). Москва (ВДНХ СССР, 1988. Методические рекомендации МЗ СССР, 1989; IV International Symposium on Sjogren's syndrome, 86, 1993). Европейскиеякритериия(Arthr.яRheum., 36:340, 1993), Вя основея всехя предложенныхя диагностическихя критериев,я зая исключениемя критериевя Европейскойя исследовательскойя группы,я лежатя признаки,я предложенныея вя 1965я г.я K.Bloch ия соавт.,я вя 1968я г.я — T.E.Feltkamp ия A.L.van Rossum,я которыея впервыея ввелия понятияя «вероятного»я ия «определенного»я СШ.я Вя первойя монографии,я посвященнойя различнымя аспектамя СШ,я вя 1971я г.я M.A.Shearn утверждал,я чтоя «определенный»я СШя можетя бытья диагностированя прия наличии:я а)я объективныхя признаковяСКК;яб)яхарактерныхяморфологическихяизмененийявябиоптатахя слюнныхя ия слезныхя желез,я ая «вероятный»я СШя — прия наличиия двухя изя следующихя трехя проявлений:я 1)я рецидивирующеея илия хроническое,я «идиопатическое»яувеличениеяслюнныхяжелез; 2)я«необъяснимая»яксеростомия;я3) ДБСТя[38]. Проведенныеяпослея70-хягодовяклинические,ягенетические,ягистологическиея ия иммунологическиея исследованияя уя больныхя ся признакамия пораженияясекретирующихяэпителиальныхяжелезя[2,я3,4,я8,я29,40]япоказалия необходимостья разработкия самостоятельныхя критериевя дляя БШя (первичныйя СШ)я ия СШя (вторичныйя СШ).я Вя табл.я 11.2я даныя наиболеея 135

частоя использующиесяя вя настоящеея времяя вя разныхя странахя критериия диагнозаяБШяияСШ.

Таблица 11.2. Наиболее часто используемые критерии болезни Шегрена и синдрома Шегрена Регион

Сухой кератоконъюнк- Поражение тивит желез

Сан-Франциско (1971, 1979,1987 )

1. Тест Ширмера-I < 5 мм/5 мин 2. Сниженное время образования «сухих пятен» 3. Характерное окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым

слюнных Лабораторные признаки аутоиммунного заболевания

Очаговый сиалоаденит в адекватной биопсии слюнных желез (> 1 фокуса/4 мм2)

Вторичный СШ: РА или другие диффузные со- Не включаются единительнотканные заболевания и один из двух или оба критерия диагноза первичного СШ Вероятный СШ: один из компонентов первичного СШ, описанных выше, и наличие любого из следующих признаков: легочные лимфоцитарные интерстициальные инфильтраты, интерстициальный нефрит или канальцевый ацидоз, гипергаммаглобулинемическая пурпура, васкулит, полимиопатия, нейропатия, хроническое заболевания печени, гипергаммаглобулинемия (поликлональная или моноклональная); криоглобулинемия, наличие аутоантител (РФ, АНФ, Ro/La)

136

Регион

Сухой кератоконъюнк- Поражение тивит желез

Копенгаген Два из трех: 1) тест (1981,1986 Ширмера-1 < 10 мм/5 ) мин; 2) время образования «сухих пятен» < 10 с; 3) van Bijsterveld score (^4, шкала 0—9)

слюнных Лабораторные признаки аутоиммунного заболевания

Два из трех: 1) нести- Не включаются мулированная сиалометрия < 1,5/15 мин; 2) сцинтиграфия; 3) биопсия слюнных желез (> 1 фокуса лимфоплазмоцитарной инфильтрации)

Вторичный СШ; РА, ДБСТ и другие воспалительные соединительнотканные заболевания и один из первых двух критериев диагноза первичного СШ Япония (1977, 1986)

1. Тест Ширмера-1 < 10 мм/5 мин 2. Положительный тест с бенгальским розовым (++) или флюоресцеиновый тест (+)

1. Сиалография (по- Не включаются лости > 1 мм) 2. Биопсия слюнных или слезных желез (1 фокус или более мононуклеарно-клеточной инфильтрации)

Вероятный первичный СШ: СКК неизвестной этиологии, сниженная саливация, рецидивирующая или хроническая припухлость слюнных желез. Исключения: РА, ДБСТ и другие аутоиммунные заболевания Сан-Диего (1986, 1994)

1. Тест Ширмера-1 < 9 мм/5 мин 2. Повышенное окрашивание конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином

. Снижение стимули- РФ> 1:320 АНФ > рованной секреции 1:320 Ro/La антислюны 2. Биопсия ма- тела + лых слюнных желез (оценка 4 долек; наличие в среднем > 2 фокусов)

Вторичный СШ: характерные признаки или симптомы СШ, описанные выше, а также РА, ДБСТ или билиарный цирроз. Исключения: предшествующая лимфома, СПИД или другие известные причины СКК или увеличения слюнных желез

137

Далеея представленыя отечественныея критерии,я разработанныея вя ИнститутеяревматологиияияИнститутеяглазныхяболезнейяРАМН,яаятакжея критериияЕвропейскогояэпидемиологическогояцентра.я Критерии диагноза болезни Шегрена (Институт ревматологии РАМН) I.яСухойяконъюнктивит/кератоконъюнктивит: 1)яснижениеяслезовыделения,ястимулированныйятестяШирмера: < 10ямм/5ямин; 2)я окрашиваниея эпителияя конъюнктивы/роговицыя бенгальскимя розовымяияфлюоресцеином,я+1яияболее. II.яПаренхиматозныйяпаротит: 1)я обнаружениея полостейя > 1я ммя прия сиалографиия илия очаговодиффузная,я диффузнаяя лимфоплазмоклеточнаяя инфильтрацияя вя биоптатахяслюнныхяжелезя(4яоцениваемыеяжелезки); 2)я снижениея секрециия слюныя послея стимуляциия аскорбиновойя кислотойя < 2,5я мл/5я мин.я III.я Лабораторныея признакия системногоя аутоиммунногоязаболевания: — обнаружениеяРФя(латекс-тест;ятитря> 1:80)яили — обнаружениеяАНФя(титря> 1:160)яили — обнаружениеяRo/La антиядерныхяантител. Диагнозя определеннойя БШя можетя бытья поставленя прия наличиия первыхядвухякритериевя(I,яII)яиянеяменееяодногояпризнакаяизяIIIякритерияя прия исключениия СКВ,я ССД,я полимиозита,я РА,я ЮРАя ия аутоиммунныхя гепатобилиарныхязаболеваний. Диагнозя вероятнойя БШя можетя бытья поставленя прия наличиия IIIя критерияяияследующихяпризнаков: 1)янеравномерностьязаполненияяпаренхимыявявидеяоблачковяияотсутствиеяконтрастированияяпротоковяIV,яVяпорядка; 2)я снижениея слезовыделенияя прия использованиия стимулированногоятестаяШирмераяотя20—10ямм/5ямин; 3)я окрашиваниея эпителияя конъюнктивыя ия роговицыя Iя степения бенгальскимярозовымяилияфлюоресцеином; 4)я незначительноея увеличениея слюнныхя железя илия рецидивирующийяпаротит. 138

Критерии диагноза болезни Шегрена Европейского эпидемиологического центра I.яПервичныйяСШя(еслияприсутствуютяпоякрайнейямерея4япризнака): 1)яофтальмологическиеясимптомыя(прия наличиияпоякрайнейя мерея одногоя из следующихя признаков): а)я ежедневное,я устойчивоея ощущениея сухостияглазявятечениея3ямес; б)ярецидивирующееяощущениея«песка»яилия «соринки»явяглазах; в)яиспользованиеязаменителейяслезяболееячемя3яразая вядень. 2)я стоматологическиея симптомыя (прия наличиия поя крайнейя мерея одногояизяследующихяпризнаков): а)яежедневноеяощущениеясухостияртаявя течениея хотяя быя 3я мес; б)я рецидивирующеея ощущениея припухлостия слюнныхяжелезяуявзрослых; в)яупотреблениеяжидкостейядляясмачиванияя сухойяпищи. 3)яобъективныеяпризнакиясухостияглаз (прияналичиия поякрайнейя мереяодногояизяследующихяпризнаков): а)яположительныйятестяШирмера1; б)яположительныйятестясяокраскойябенгальскимярозовым;яв)яодиняилия большееячислояфокусовялимфоиднойяинфильтрациияприябиопсиияслезнойя железы. 4)я объективныея признакия пораженияя слюнныхя железя (полученныеявярезультатеяпримененияяпоякрайнейямереяодногояизяследующихяметодов): а)я сцинтиграфияя слюнныхя желез; б)я сиалографияя околоушныхя желез; в)янестимулированнаяяобщаяясиалометрияя< 1,5ямлязая5ямин). 5)ялабораторныеянарушенияя(прияналичиияпоякрайнейямереяодногояизяследующихяпризнаков): а)яобнаружениеяанти-SS-A- илияанти-SS-Вантител; б)яобнаружениеяАНФ; в)яобнаружениеяIgM-ревматоидногояфактора. Этия критериия демонстрируютя спектря мненийя авторов,я отдающихя предпочтениея либоя преимущественноя гистологическойя диагностикея пораженийя слюнныхя железя (Сан-Франциско,я Сан-Диего,я Греция)я ия обязательномуя обнаружениюя серологическихя признаковя аутоиммунногоя заболеванияя(Сан-Диего,яМосква),ялибояосновывающихсяяглавнымяобразомя ная результатахя клинических,я сцинтиграфическихя ия сиалографическихя исследованийя (Копенгаген,я Бостон,я Япония,я Москва,я Европейскиея критерии)я ия нея учитывающихя признакия аутоиммунногоя пораженияя (Копенгаген,я Греция,я Япония,я Европейскиея критерии).я Ная несколькихя международныхясимпозиумах,япосвященныхясиндромуяШегрена,ясогласияявяотношениия единогоя наборая диагностическихя критериевя достигнутоя нея былоя (Дания,я1986яг.;яСША,я1988яг.;яЯпония,я1993яг.;яНидерланды,я1995яг.). 139

Рассмотримя основныея различияя отечественныхя ия наиболеея частоя используемыхя зарубежныхя диагностическихя критериевя БШя ия СШ.я Какя видноя изя вышесказанного,я признакия СККя диагностируютсяя практическия одинаковоявсемияисследователями.яВяосновномяиспользуетсяянестимулированныйятестяШирмера-1ясяколебаниямияувлажненияяполосокяфильтровальнойя бумагия отя 5—10я ммя зая 5я мин.я Следуетя отметить,я чтоя вя 1903я г.я Ширмерясчиталяобязательнымяиспользованиеястимуляциияслезныхяжелезя вятехяслучаях,якогдаянестимулированнаяялакримацияясоставляетяменеея15я мля [34].я Поэтомуя вя копенгагенскихя ия американских (Сан-Франциско)я критерияхя дополнительноя используетсяя тест,я фиксирующийя времяя образованияя «сухихя пятен»,я чтоя позволяетя уменьшитья количествоя диагностическихяошибокяприяиспользованииянестимулированногоятестаяШирмера. Исследованияя Ю.В.Юдинойя [19]я показали,я чтоя стимулированныйя тестяШирмераясяопределениемяосновной,ярефлекторнойяияобщейясекрециия позволяетяснизитьячастотуяошибокяприядиагностикеяСКК,ятакякакяименноя рефлекторнаяя секрецияя наиболеея четкоя характеризуетя поражениея слезныхяжелезяприяБШяияСШ. Поянашимянаблюдениям,яуяполовиныянаправленныхянаяконсультациюявяИнститутяревматологиияРАМНябольныхясядиагнозомяСКК,яустановленнымя ная основаниия нестимулированногоя тестая Ширмера,я послея стимуляциияподтвердитьяэтотядиагнозянеяудалось:ярефлекторнаяясекрецияя слезныхя железя оказаласья нормальной.я Анализя значимостия различныхя методовя дляя диагностикия БШя ия СШя показаля болеея высокуюя специфичностьястимулированногоятестаяШирмераяII,яособенноявякомбинациияегояся окрашиваниемяэпителияяконъюнктивы,яияроговицыябенгальскимярозовымя ия флюоресцеиномя (табл.я 11.3).я Вя связия ся этимя двая последнихя тестая признаныя обязательнымиядляядиагностикия СККявяотечественныхя критериях.я Вя европейскихя критерияхя диагностикая СККя основаная ная субъективныхя жалобахябольныхяияиспользованиияпоякрайнейямереяодногояизяобъективныхятестов.яЧувствительностьятакогояподходаякядиагностикеясухостияглазя резкоявозрастает,яоднакояспецифичностьязначительноянижеяпоясравнениюя ся диагностикойя СККя вя другихя критерияхя (Сан-Франциско,я Копенгаген,я Япония,я Сан-Диего,я Москва).я Действительно,я 90% больных,я направленныхя ся предположительнымя диагнозомя СККя ия осмотренныхя намия вя Институтеяревматологии,яудовлетворялияевропейскимякритериямя(тестяШирмера-I < 15яммязая5ямин,яжалобыянаяощущениея«инородногоятела»явяглазахявятечениея3ямес),яоднакоятолько уя 50% изянихя удалосьяподтвердитья наличиеяСКК,яхарактерногоядляяБШяияСШ. ДиагностикаяпораженияяслюнныхяжелезяприяБШяияСШявякритерияхя(Сан-Франциско,яСан-Диего,яГреция,яЯпония)яоснованаянаябиопсии малыхяслюнныхяжелезянижнейягубы.яВя1975яг.я Daniels иясоавт,ясчитали,я чтоя очаговыея сиалоаденитыя являютсяя специфичнымия дляя диагностикия 140

стоматологическихяпораженийяприяБШяияСШ,яоднакояподчеркивали:яочаговыея сиалоаденитыя необходимоя отличатья отя хроническихя неспецифическихя сиалоаденитовя (рассеянныея мононуклеарныея инфильтраты,я нейтрофильноеявоспалениеявяответянаяпросачиваниеяслизиявяокружающиеяткания уяпожилыхялиц,яинфильтраты,ясодержащиеяамилоидяияжир). Таблица 11.3. Специфичность и чувствительность различных методов, используемых в диагностике БШ (%) Методы

Чувствительность

Специфичность

Тест Ширмера < 10/5 мин не- 86 стимулированный

62

Тест Ширмера < 10/5 мин сти- 80 мулированный

76

Окрашивание вы/роговицы 1+

конъюнкти- 54

94

Сочетание 2 указанных выше 91 тестов

95

Сиалометрия < 2,5 мл/5 мин 72 стимулированная

50

Сиалография полости < 1 мм

96

60

Сиалография полости > 1 мм

92

96

Биопсия: 1 фо+кус/4 мм2

99

54

Биопсия: очагово-диффузная 87 инфильтрация

95

РФ, титр > 1:80

97

56

АНФ, титр > 1:160

72

68

Ro/La-антитела +

60

86

Толькоя вя критерияхя Сан-Диегоя использованя такойя гистологическийяпризнак,якакяналичиеяболееячемя2яфокусовяочаговойяинфильтрациия вячетырехяоцениваемыхядолькахя(вяостальныхякритерияхясчитаетсяядостаточнымяобнаруженияя1яфокусаявя4ямм2 тканияслюнныхяжелез,ячтоязаметноя снижаетя специфичностья этогоя признакая вя диагностикея заболевания)я [30].я Исследованияя М.В.Симоновойя [13]я показали,я чтоя ся сиалографическимияизменениямия(полостия> 1яммянаясиалограмме)якоррелируетяперидуктальнаяяочагово-диффузная/ядиффузнаяяинфильтрацияяслюнныхяжелез,ят.е.яобнаружениеяболееячемя2яфокусовявячетырехяоцениваемыхядольках.я Еслия жея дляя диагностикия пораженияя слюнныхя железя используетсяя всегоялишьяобнаружениея1яфокуса/4ямм2,ячувствительностьятакихякрите141

риевядостигаетя99%,янояспецифичностьяоченьянизкая(54%).яПрияобнаружениияочагово-диффузнойяилиядиффузнойяинфильтрациияспецифичностья диагностикияповышаетсяядоя95% (см.ятабл.я11.3).яТолькоявяяпонскихякритерияхя вя качествея обязательныхя методовя диагностикия пораженияя слюнныхяжелезяприяБШяияСШяиспользуютсяясиалографияяиябиопсия,ячтоязначительноя повышаетя специфичностья обнаруживаемыхя изменений.я Такимя образом,я ценностья биопсии,я ая следовательно,я точностья диагнозая БШя ия СШя зависитя отя адекватностия образцая получаемойя ткания ия егоя оценкия морфологом.я Важно,я чтобыя биопсияя былая полученая черезя клиническия нормальнуюя слизистуюя оболочку,я такя какя местноея воспалениея можетя приводитья кя ложноположительнымя результатамя исследования.я Должныя бытьяполученыяпоякрайнейямереячетыреяслюнныеяжелезы,явякоторыхяподсчитываетсяя среднеея числоя фокусовя инфильтрации.я Частаяя ошибкая — оценкаяоднойядолькия[30].яВоспалительныйянеспецифическийяинфильтратя какя результатя закупоркия протоковя слюнныхя железя сгущеннойя слизьюя долженябытьяисключеняизяоценкиябиоптатов.яДажеяеслиякаждыйяспециалист,я занимающийсяя СШ,я будетя согласеня ся тем,я чтоя биопсияя малыхя слюнныхяжелезяявляетсяялучшимяметодомядиагностики,яегояширокоеяиспользованиея маловероятно:я многиея ревматологи,я офтальмологи,я стоматология будутя колебатьсяя из-зая дискомфортая процедурыя ия потенциальногоя рискаяосложненийя(онемениеягубы илияприсоединениеяинфекцииявяместея биопсии).я Кя сожалению,я многиея хирургия ия хирурги-стоматология нея знакомыясяправильнойятехникойяпроведенияябиопсииямалыхяслюнныхяжелез.я Морфологи,я неяучитываяя критериияадекватностияобразцовя ияунифицированныеяметодыяихяоценки,янеявсегдаямогутядатьяправильноеязаключение.я Вя итогея ная практикея оказывается,я чтоя уя 1/3я больныхя ся морфологическия диагностированнымияБШяияСШяэтиядиагнозыяподтвердитьядругимияметодамияисследованияянеяудается.яСуммируяявышеизложенное,яследуетясказать,ячто биопсияямалыхяслюнныхяжелезяможетяиспользоватьсяявяпрактическойямедицинеядляядиагностикияБШяияСШявясочетанииясясиалографическимяисследованием. Снижениея секрециия слюнныхя железя оцениваетсяя ся помощьюя нестимулированнойя(копенгагенскиеяияевропейскиеякритерии)яиястимулированнойя (Сан-Диего,я Москва)я сиалометрии.я Какя показалия нашия исследования,я дажея результатыя стимулированнойя сиалометриия обладаютя малойячувствительностьюяияспецифичностьюявядиагностикея(см.ятабл.я11.3);я этотя методя нея можетя бытья использованя вя качествея единственногоя критерияястоматологическихяпроявленийяБШяияСШ.яПоэтомуяонянеявключенявя критериияСан-Францискояияяпонскиеякритерии. Исследовательскиея группыя 26я центровя изя 12я страня разработалия предварительныеяевропейскиеякритерииядляядиагностикияБШяияСШ. Дляя этогоя использовалсяя краткийя опросникя (оня содержаля 6я вопросов,я 3я — вя 142

отношенииясухостияглазяия3я— вяотношенииясухостияслизистойяоболочкия рта).яВярезультатеяпроведенияямультивариантногоястатистическогояанализая былия идентифицированыя наиболеея важныея дляя диагностикия БШя ия СШя клиническиея ия лабораторныея признаки.я Европейскиея исследователия подчеркивают,ячтояпредложенныеяклассификационныеякритериияявляютсяя предварительными.я Показано,я чтоя толькоя меньшаяя частья больных,я уя которыхя СШя быля диагностированя ная основаниия европейскихя критериев,я удовлетворялиякритериям,яразработаннымявяСан-ФранцискояияСан-Диегоя [30].я Вя связия ся этимя можноя полагать,я чтоя европейскиея критериия болеея подходятя дляя эпидемиологическихя исследований,я ая критериия Сан-Диегоя являютсяямалочувствительнымияиясоответствуютяразвернутойястадиияСШ. Несколькоя аспектовя европейскихя критериевя требуетя комментариев.я Так,я вя европейскихя критерияхя дляя диагностикия стоматологическихя проявленийя СШя считаетсяя достаточнымя наличияя 1я фокусая лимфоиднойя инфильтрациия слюнныхя желез,ятогдая какя вя критерияхя Сан-Францискоя ия Сан-Диегоя учитываетсяя среднеея числоя фокусовя — 2я илия более.я Нашия исследованияя показалия (см.я табл.я 11.3),я чтоя прия высокойя чувствительностия первогоя диагностическогоя подходая егоя специфичностья составляетя нея более 54%,я чтояможетяприводитьякязначительнойягипердиагностикеяСШ.я Толькоя 65% больных,я отобранныхя ся помощьюя европейскихя критериев,я удовлетворялия стоматологическимя критериямя Сан-Францискоя ия СанДиего.я Средия больныхя СШ,я отобранныхя ная основаниия европейскихя критериев,я частотая обнаруженияя Ro/La-антителя методомя ELISA составлялая толькоя23,5%.яУябольныхяСШ,яотобранныхянаяоснованииякритериевяСанДиего,яэтияантителаяобнаруживалисьявя90% случаевядажеяприяиспользованиия менеея чувствительногоя методая контриммуноэлектрофореза.я Независимыеяисследованияя(г.яИоаннина,яГреция)яметодомяконтриммуноэлектрофорезая100ясыворотокябольных,яуякоторыхяБШябылядиагностированяся помощьюямосковскихякритериев,япоказали,ячтояRo/La антиядерныеяантителая имелисья вя 99% проб.я Использованиея европейскихя критериевя дляя последующихя эпидемиологическихя исследований,я скореея всего,я приведетя кявключениюявяразрядяСШягетерогеннойягруппыязаболеваний,ясопровождающихсяясухостьюяртаяияглазя(лимфома,ярассеянныйясклероз,ядеменцияя ия т.д.).я Вя результатея можетя искусственноя завышатьсяя истиннаяя распространенностья СШя ия занижатьсяя частотая трансформациия вя лимфомыя ия развитияя демиелинизирующихя нарушений.я Различияя вя частотея развитияя БШяияСШ,ядемиелинизирующихянарушенийяиялимфомявялитературеясвязываютсяяименноясяотсутствиемяобщепризнанныхякритериевядиагностики.я Такимя образом,я существуетя реальнаяя опасностья того,я чтоя значительныея различияяиспользуемыхядиагностическихяподходовяприведутякясравнениюя «яблок»явяодномямедицинскомяцентреяся«апельсинами»я— вядругом.яТак,я например,яприяиспользованииякопенгагенскихякритериевячастотаявыявленияя СШя вя европейскихя странахя колебаласья отя 2,7я доя 4,8%,я вя тоя времяя 143

какя прия использованиия критериевя Сан-Диегоя частотая СШя вя Севернойя Америкеянеяпревышалая0,1%. Вянашихяисследованияхяуя100% больныхяимеютсяяпризнакияаутоиммунныхя заболеваний,я ая ксеростомияя сохраняется,я несмотряя ная длительныйяприемяГКСяияцитотоксическихяиммунодепрессантов;яуя'/дябольныхянаблюдаетсяяпрогрессированиеязаболеванияя[5,я 6].яМыясчитаем,ячтоя прия наличиия толькоя ксеростомиия ия изменений,я выявляемыхя прия морфологическомяисследовании,ядиагностироватьяБШяилияСШянеяследует. Итак,якритерииядиагнозаяБШяияСШяостаютсяяпротиворечивыми.яСя однойя стороны,я используетсяя строгийя наборя критериевя (Москва,я СанДиего),я которыйя обязательноя требуетя выявленияя признаковя аутоиммунногояпроцесса,ясвязанногоясялимфоплазмоцитарнойяинфильтрациейя слюнныхя ия слезныхя желез;яся другойя стороны,я несколькоя группя исследователейя (Копенгаген,я европейские)я предлагаютя критерии,я основанныея преимущественноя ная клиническойя диагностикея сухостия глазя ия рта;я биопсияяслюнныхяжелезяияобнаружениеяаутоантителянеяобязательны.яЕвропейскаяя исследовательскаяя группая считает,я чтоя критериия Сан-Диего,я ая следовательно,яиямосковскиеякритериияидентифицируютятолькояразвернутуюя стадиюя заболевания ия пропускаютя больныхя ся раннимия признакамия БШяияСШ.яДействительно,ямосковскиеякритериияпозволяютядиагностироватья ная раннихя стадияхя толькоя «вероятную»я БШ,я такя какя вя этотя периодя отсутствуютя сиалографическиея признаки,я соответствующиея отчетливомуя поражениюяслюнныхяжелезяприяданномязаболеваниия(полостиянаясиалограммея< 1ямм).яТакиеябольныеятребуютядинамическогоянаблюденияяилия четкогоя морфологическогоя подтвержденияя диагнозая (очагово-диффузнаяя илиядиффузнаяяинфильтрацияявябиоптатахяслюнныхяжелез). Мыясчитаем, ЧТОяпокаянеябудетяустановленяпатогенезяБШ,янеобходимоя использоватья московскиея критериия илия критерии,я разработанныея вяСан-Диего.яБольныхясяотсутствиемяпризнаковяаутоиммунногояпроцессая мыяпредлагаемяклассифицироватьякакягруппуяся«сухимясиндромом»,яеслия имеетсяясочетаниеясухостияртаяиясухостияглаз,яаяприяизолированномясуществованиия этихя симптомовя — соответственноя какя группуя ся «изолированнойяксеростомией»яия«изолированнымясухимякератоконъюнктивитом».я Больныеясяотсутствиемяпризнаковяаутоиммунногояпораженияянеядолжныя лечитьсяя ГКСя ия цитотоксическимия иммунодепрессантами.я Врачамя вя такихя случаяхя следуетя использоватья всея методыя диагностикия дляя обнаруженияядругихяпричиняразвитияяксеростомиияияксерофтальмии.

144

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Васильев В.И., Симонова М.В., Финогенова И.А., Пробатова Н.А. Лимфопролиферативныея заболеванияя ия синдромя Шегреная //я Тер.я арх.я— 1978.—№9.—С.я103—108. 2. Васильев В. И., Панасюк А.Ф., Ефимова И. В., Бойцова О.Б. Взаимодействиеяin vitro лимфоцит-фибробластяприяболезнияШегреная//я Тер.яарх.я— 1979.—№7.—С.я82—88. 3. Васильев В.И. Клинико-иммунологическиеянарушенияяприяболезнияШегрена:яАвтореф.ядис.я...яканд.ямед.янаук.я— М.,я1980.я— 20яс. 4. Васильев В.И., Кадагидзе З.Г., Симонова М.В. и др. ВариантыятеченияяболезнияШегреная//яТер.яарх.я — 1982. — №я6.я— С.я41— 49. 5. Васильев В.И., Соловьев С.К., Симонова М.В. и др. Пульстерапияя вя комплексномя лечениия тяжелыхя формя синдромая ия болезния ШегренаУ/Тер.яарх.я— 1986. — №я7.я— С.я117—122. 6. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н., МачЭ.С. СравнительнаяяоценкаялеченияяболезнияШегренаяпротиворевматическимия препарата-ми/Лер.яарх.я— 1988. — №я4.я— С.я67—72. 7. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. и др. Клиника,я диагностикая ия лечениея болезния Шегрена:я Метод,я рекомендации.я — М.,я1989. 8. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. БолезньяШегрена:я Рук-воя поя внутреннимя болезнямя «Ревматическиея болезни»я /Подя ред.яВ.А.Насоновой,яН.В.Бунчука.я— М.:яМедицина,я1997.я— С.196—210. 9. Васильев В.И. Болезнья Шегрена/УРусскийя медицинскийя журн.я— 1998. — №18.—С. 1206—1210. 10. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н., Веникова М.С. Диагностикая ия лечениея болезния Шегрена.я — М.:я ВДНХя СССР,я 1988. 11. Ромачева И.Ф., Юдин Л.А., Афанасьев В.В., Морозов А.Н. Заболеванияяияповрежденияяслюнныхяжелез.я— М.:яМедицина,я1987. 12. Ромачева И.Ф. Воспалительныеязаболеванияяслюнныхяжелез:я Автореф.ядис.я...яд-раямед.янаук.я— М.,я1973.я— 26яс. 145

13. Сафонова Т.Н., Овчинников А.Н., Федоров А.Л., Полунин Г.С. СухойякератоконъюнктивитяприясиндромеяШегрена,ядиагностическоея значениея относительногоя белковогоя составая слезы//Вестн.я офтальмол.я — 1998. — №я2.я— С.я40—42. 14. Симонова М.В. Синдромя Сьегреная вя клиникея коллагенозовя //Тез.яотчетнойясессиияияконференцииямолодыхяученыхяНИИяревматизмаяАМНяСССР.я— М.,я1977.я— С.я83—87. 15. Симонова М.В. Болезнья ия синдромя Шегрена:я клиника,я диагностика,я лечениея пораженияя слюнныхя железя ия полостия рта:я Автореф.я дис.я...яканд.ямед.янаук.я— М.,я1982.я— 30яс. 16. Симонова М.В., Грицман Н.Н., Веникова М.С., Мылов Н.М. Стоматологическиеяпроявленияяболезнияия синдромаяШегрена/УТер.яарх.я — 1988. — №я4.я— С.я32—35. 17. Симонова М.В., Васильев В.И., Корнилова Н.Н., Сафонова Т.Н., Киртава 3.3. ДифференциальнаяядиагностикаяболезнияМикуличаяия болезнияШегреная//Стоматология.я— 1988. — №я3.я— С.я71—73. 18. Юдин Л.А., Ромачева И.Ф., Сверчкова Т.С., Юдина Ю.В., Саидкаримова У.А. Функциональноея состояниея слюнныхя железя прия синдромеяСьег-рена/УКлин.ямед.я— 1973. — №я9.я— С.я127—133. 19. Юдина Ю.В. Клиника,я диагноз,я лечениея пораженияя органая зренияя приясиндромеяШегрена:яАвтореф.я дис.я...яканд.я мед.янаук.я — М.,я 1975. — 20с. 20. Barsany Т. Idiopathishe Stenongand-dilatation//K.lin. Wschr. — 1925. — Vol. 4. — P. 2500. 21. Van Bijsterveld 0.P. Diagnostic tests in the sicca syndrome//Arch. Opthalmol. — 1969. — Vol. 82. — P. 10. 22. Block R.J., Buchanan W. W., Wohl M.J. et al. Sjogren's syndrome: a clinical, pathological and serological study, of sixty-two cases //Medicine (Baltimore). — 1965. — Vol. 44. — P. 187. 23. Caiman H.I., Reifman S. Sjogren's syndrome: report of a case // Oral. Surg.-1966.-N21.—P. 158. 24. Cifarelli P.S., Bennet M.J., Zaino E.C. Sjogren's syndrome: a case report with an additional diagnostic aid // Arch. intern. Med. — 1966. — Vol. 117.—P. 429.

146

25. Chisholm D.M., Mason D.K. Labial salivary gland biopsy in Sjogren's disease//.!, din. Path. — 1968. — Vol. 21. — P. 656. 26. Daniels Т.Е., Silverman S. et al. The oral component of Sjogren's syndrome// Oral. Surg. — 1975. — Vol. 39. — P.875. 27. Edworthy S.M. Classification criteria-what serve?//.!.Rheu-matol. — 1992. — N 19. — P. 192.

value

they

28. Feltkamp Т.Е. V International Symposium on Sjogren's syndrome//Clin. Rheumat. — 1995. — N 14. — Suppl. 1. 29. Fox R.I., HowellF. V., Bone R.C., Michelson P. Primary Sjogren Syndrome: Clinical and Immunopathologic Features//Seminars in Arthritis and Rheumatism. — 1984. — N 2. — 77 p. 30. Fox R.I., Saito I. Criteria for diagnosis of Sjogren's syndrome//Rheumatic disease clinic of North America. — 1994. — Vol. 2. — P. 391. 31. Homma М., Sugai S., Tojo Т., Miyasaka N.. Akizuki М. State of the art. Fourth International Symposium. — Tokyo Publications, Amsterdam, 1993. 32. Manthorpe R., Prause J. U. I International Seminar on Sjogren's syndrome// Scand. J. Rheum. (Sweden). — 1986. — Suppl. 61. 33. Mikulicz J. Discassion at Verein fur wissenschaftliche Heilkunde zu Konigsberg, Januar 23, 1888//Berl.Klin. Wehschr. — 1888. — Bd 25. — 759 S. 34. Morgan W.S., Castleman B.A. Clinical of «Mikulicz, s Disease:. Clinico-pathologic study//Amer. J. Path. — 1953. — Vol. 29. — P. 471. 35. Nasonova V., Vasilyew V. Sjogren-syndrome und SjogrenKrankheit in der Reumatologie//Z. gess. inn. Ved. — 1981. — N 36. — 6 S. 36. Rubin P., Holt J.F. Secretory sialography in diseases of the major salivary glands//Amer. J. Roentgen. — 1957. — Vol. 77. — P. 575. 37. Sjogren H. Zur Kenntnis der K-eratoconjunctivitis secca (Keratitis filiformis bei hypofunktion der Tranendrisen)//Acta Ophthal. — 1933. — Suppl. 2, N11.—Ip. 38. Shewn M.A. Sjogren's syndrome. Major problems in internal medicine.— Philadelphia, London, Toronto: W.B.Saunders company, 1971. 147

39. Simonova M. V., Vasilyev V.I. Sialography in differential diagnosis of Raynard's disease and Sjogren's syndrome//Clin. Rheumatol. — 1995. — Suppl. l.—P. 56. 40. Tala! N., Moutsopoulos H.M., Kassan S.S. Sjogren's syndrome. Clinical and Immunological Aspects. — Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1987. 41. Vasilyew V.I., Simonova M.V., Safonova T.N., Manuilova L.S. Criteria for the diagnosis of Sjogren's disease. V International Symposium on Sjogren's syndrome, Program-Abstracts. — Tokjo, 1993. — P. 86. 42. Vitali С., Bombardiery S., Moutsopoulos H.M. et al. Preliminary criteria for the classification of Sjogren's syndrome//Arthr. Rheum. — 1993. — Vol. 36. — P. 340.

148

Лекция 12 АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ

СИНДРОМ:

15

ЛЕТ

ИЗУЧЕНИЯ Профессор З.С.Алекберова (Институт ревматологии РАМН), член-корр. РАМН профессор Е.Л.Насонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова), д-р мед. наук Т.М.Решетняк, канд. мед. наук С.Г.Раденска (Институт ревматологии РАМН)

Симптомокомплекс,япроявляющийсяясвоеобразнымяспектромяклиническихя проявленийяияизменениемялабораторныхя показателей,яполучиля названиеяантифосфолипидногоясиндромая(АФС)я[12].яОсновныеяпризнакия — венозныея и/илия артериальныея тромбозы;я различныея формыя акушерскойя патологиия (вя первуюя очередья привычноея невынашиваниея беременностия — болеея 2я случаевя потерия плода);я тромбоцитопения.я Различныея неврологические,я кожные,я сердечно-сосудистыея ия гематологическиея нарушенияя относятсяя кя дополнительнымя признакам.я Серологическиея маркерыяэтогоясиндрома—антифосфолипидныеяантителая(аФЛ). Основныея типыя аФЛя — волчаночныйя антикоагулянтя (ВА)я ия антителая кя кардиолипинуя (аКЛ)я — гетерогеннаяя популяцияя аутоантител,я реагирующихя ся широкимя спектромя антигенныхя детерминантя [27].я Хотяя изучениея аФЛя фактическия началосья ещея вя началея векая ся разработкия Вассерманомя серологическогоя методая диагностикия сифилисая (реакцияя Вассермана),яинтересякяэтимяантителамяособенноявозросявяпоследнееядесятилетиеявясвязиясяописаниемяАФС.яПервоеяклиническоеяописаниеясиндромая(ещеянеяназванногояАФС)ябылояпредставленоя EA.Johansson иясоавт,я вя 1977я г.я какя «периферическийя сосудистыйя синдром,я перекрещивающийсяя ся СКВ»,я которыйя проявлялсяя рецидивирующимия венознымия тромбозами,я геморрагическойя капилляропатиейя ся циркулирующимя антикоагулянтомяияложноположительнойяреакциейяВассермана.я Ия наконец,я 1983я г.я — годя описанияя этогоя синдромая [22],я вначалея G.R.V.Hughes,я ая затемя E.N.Harris подя названиемя антикардиолипиновыйя синдром,яилиясиндромяантителякяаФЛя[21].яОднакояпозжеяэтияжеяавторыя предложилияболееяширокоеяназваниея— АФСя[22].яВя1994яг.янаяVIяМеждународномясимпозиумеяпояаКЛябылояпредложенояназыватьяАФСясиндромомяHughes,япояименияанглийскогояревматолога,явпервыеяописавшегоя этотясиндромяиявнесшегоянаибольшийявкладявяразработкуяпроблемыя[23].я 149

ВясвязиясяобнаружениемякофакторовяаФЛядискутируетсяяиядругоеяназваниеяэтогоясиндромая— антифосфолипид-кофакторныйяилияантифосфолипид-белковыйясиндром. ВяРоссиияизучениеяАФСяначалосьяся1986яг.яиясятехяпоряинтенсивнояразрабатываетсяябольшойягруппойяученыхявянесколькихямедицинскихя центрахя[1,я7]. Клинико-лабораторные

признаки

антифосфолипидного

синдрома |12, 22| Основные

Дополнительные

Рецидивирующие Сетчатое ливедо тромбозы (артериаль- Неврологические наные и/или венозные рушения (хорея, эпиРецидивирующие поте- лепсия, мигрень) ри плода1 Асептические некрозы Тромбоцитопения2

Серологические керы

мар-

Антикардиолипиновые антитела класса IgG Волчаночный антикоагулянт

Антикардиолипиновые антитела класса IgM + Неспецифический эн- волчаночный антикоагулянт докардит костей

Хронические язвы голени 1

Болеея 2я случаевя потерия плодая прия обязательномя исключениия акушерскойя па-

тологии. 2

Количествоя тромбоцитовя < 100я 000явя 1я мм3 (должноя бытья зарегистрированоя нея менеея2яраз).

Примечание.яДляядиагнозаяАФСянеобходимыяналичиеяодногояосновногояилиядвухядополнительныхяпризнаковяиявыявлениеяодногояизясерологическихямаркеровя(ониядолжныябытьяобнаруженыяпоякрайнейямерея дваждыянеяменееячемявятечениея3ямес). Вначалея АФСя быля описаня какя вариантя СКВя илия волчаночноподобногоясиндрома.яОднакояочень скороябылояустановлено,ячтоясвязьямеждуягиперпродукциейяаФЛяиятромботическимиянарушениямиянаблюдаетсяя вяотсутствиеядостоверныхяклиническихяиясерологическихяпризнаковяСКВя илия какого-либоя другогоя ведущегоя заболевания.я Дляя определенияя этойя новойя нозологическойя формыя быля предложеня терминя «первичныйя анти150

фосфолипидныйя синдром»я [19].я Вя 1987я г.я Л.А.Калашниковая ия соавт,я впервыеяустановили,ячтоясиндромяСнеддоная(сочетаниеяцереброваскулярнойя патологии,я сетчатогоя ливедоя ия лабильнойя артериальнойя гипертонии)я фактическияявляетсяявариантомяпервичногояАФС[5]. Таблица 12.1, Клинические проявления, ассоциирующиеся с синтезом аФЛ Осложнения

Частота аФЛ

Примечание

Кардиологические: ~ 90% при поражении створок Инфаркт миокарда клапаны сердца, ко- клапанов сердца Кардиомиопатия ронарные артерии, мелкие артерии, окк~ 20% при инфаркте миокарда люзия шунта ~ 33% после аортокоронарного шунтирования Кожные: сетчатое 50% ливедо, инфаркты ногтевого ложа, язвы

Дилатация поверхностных вен Ишемия, гангрена Тромбозы артериол, венул дермы

Гематологические: тромбоцитопения, Кумбс-позитивная анемия

СКВ

50%

Неврологические: От 40 до 50% инсульт, полинейромышечный комплекс, мигрень, деменция, судороги, синдром Гийена—Барре, хорея, поперечный миелит

Тромбозы крупных сосудов мозга Тромбозы мелких сосудов мозга

Глазные: атрофия 44% зрительного нерва, тромбоз артерий и вен сетчатки

Инфаркты сетчатки Мягкие экссудаты вследствие окклюзии артериол сетчатки

151

Вя настоящеея времяя известно,я чтоя клиническиея проявленияя АФСя разнообразныя ия зависятя отя системыя органов,я вовлекаемыхя вя процесся (табл.я12.1). Осложнения

Частота аФЛ,%

Примечание

Печеночные: синдром Балда— Неизвестно Киари, инфаркт печени

Тромбоз артерий вен печени

и

Почечные: тромбоз артерий Неизвестно почек, злокачественная артериальная гипертензия

Почечная недостаточность

Костные: асептический некроз Неизвестно костей

—

Легочные: легочная гипертен- Неизвестно зия, тромбоэмболия сосудов легких Надпочечники: надпочечнико- Неизвестно вая недостаточность, болезнь Аддисона

Тромбоз сосудов надпочечников

Акушерские: спонтанные абор- 30% ты, внутриутробная гибель плода

Инфаркт плаценты

Сосуды конечностей: тромбозы 19% глубоких вен, артериальные тромбозы

Легочные эмболии

152

Поя современнымя представлениям,я основуя АФСя составляетя своеобразнаяя васкулопатия,я обусловленнаяя невоспалительнымя и/илия тромботическимя поражениемя сосудовя ия заканчивающаясяя ихя окклюзией.я Отсутствиея вя большинствея случаевя воспалительныхя илия дегенеративныхя измененийя сосудистойя стенкия подчеркиваетя нозологическуюя самостоятельностьяияпатогенетическоеясвоеобразиеяпораженияясосудовяприя АФСя [2,8].я Вя биоптатея кожно-мышечногоя лоскутая вя сосудахя дермыя гистологическия отмечаютсяя оживлениея и/илия десквамацияя эндотелияя (рис.я 12.1)я ия тромбыя вя капиллярах;я признакия васкулопатиия выявляютсяя ия вя мышце. Исследуяя биоптатыя кожия ия мышцыя уя больныхя ся первичнымя ия вторичнымя АФС,я мыя выявилия ангиоматоз,я который,я вероятно,я являетсяя следствиемя хроническойя ишемии.я Следуетя отметить,я чтоя уя больныхя ся первичнымяАФСянарядуясяваскулопатиейявыявлялсяяияваскулит,якоторыйя имеля вя основномя продуктивныйя характер.я Клеточнаяя инфильтрацияя прия этом,яскорееявсего,ябылаявторичнойянаяфонеяобтурациияияразвитияяколлатералей.я Ная рис.я 12.2я представленоя эксцентрическоея сужениея просветая ветвиялегочнойяартерииянаяфонеяорганизацииятромбая(материаляаутопсиия больнойясяпервичнымяАФС). ДляядиагностикияАФСяразработаныядиагностическиеяияклассификационныея критериия [18,я 22].я Проанализировавя 667я больныхя СКВ,я D,Alarcon-Segovia ия соавт.я [18]я предложилия предварительныея классификационныея критериия АФСя уя больныхя СКВ.я Авторыя выделилия 9я клиническихя проявленийя (привычноея невынашиваниея беременности,я рецидивирующиеявенозныеятромбозы,яартериальныеятромбозы,яхроническиея язвыяголеней,ясетчатоеяливедо,ягемолитическаяяанемия,ятромбоцитопения,я легочнаяягипертензия,япоперечныйямиелит),яассоциируемыхясяаКЛ,яи,яисходяяизякомбинациияэтихясимптомовясяуровнямияаКЛ,япредложилиявыделятья определенный,я вероятныйя ия сомнительныйя АФСя уя больныхя СКВ.я ОпределенныйяАФСяможетябытьядиагностированяприяналичииякакяминимумя2яизя9яклиническихяпризнаковявясочетанииясяаКЛявякрови,яуровенья которыхядолженяпревышатья5ястандартныхяотклоненийя(5)япоясравнениюя соя здоровымия лицамия (вя нашихя исследованияхя этоя составлялоя 26я ME); вероятныйя АФСя — прия наличиия одногоя изя 9я клиническихя признаков^ выявлениияуровняя аКЛя вышея 55япоясравнениюясядонорамияилияприя наличиия2яклиническихяпризнаковяияуровняяаКЛяменьшея55,яноябольшея35я (26<аКЛ>23).яЗаключениеяоясомнительномяАФСяделаетсяяприяотсутствиия клиническихяпризнаков,янояобнаруженииявясывороткеяаКЛявяколичестве,я превышающемя55,яилиявыявлениияодногояклиническогояпризнакаяияуровняяаКЛ,ясоставляющегояменеея55,янояболеея35. Какя видноя изя табл.я 12.2,я рецидивирующиея тромбозыя встречалисья уя 39% наблюдавшихсяя намия больныхя СКВ,я привычноея невынашиваниея 153

беременностия— уя60% женщинясябеременностямиявяанамнезе,ятромбоцитопенияя — уя 30%;я отмечалосья значительноея количествоя дополнительныхяпризнаков. Таблица 12.2. Частота клинических признаков, связанных с антифосфолипидными антителами (у 260 больных СКВ) Признаки

Частота признаков п

%

Основные: рецидивирующие тромбозы альные и/или венозные);

(артери- 100

38,5

рецидивирующие потери плода;

50/84

59,5

тромбоцитопения

79

30,4

102

39,2

(хорея, 150

57,7

Дополнительные: сетчатое ливедо; неврологические нарушения эпилепсия, мигрень); асептические некрозы костей;

13

5,0

хронические язвы голени;

41

15,8

неинфекционный эндокардит

102/180

56,5

IgG — аКЛ

78

30

IgM — аКЛ

75

28

IgG—аКЛ + IgM—аКЛ

58

22,3

ВА

120

46,1

ВА + аКЛ

102

39,2

Нашия данныея [3],я полученныея ная основаниия длительногоя проспективногоя наблюденияя 260я больныхя СКВ,я подтверждаютя целесообразностья выделенияя «вероятного»я ия «сомнительного»я АФС,я посколькуя этоя можетя иметья важноея значениея дляя раннейя диагностикия синдрома.я Какя следуетя изя табл.я 12.3,я 26,2% больныхя СКВя имелия достоверныйя АФС,я 24,4% — вероятныйяия15,4% — сомнительный.

154

Таблица 12.3. Частота АФС (у 260 больных СКВ) по классификационным критериям D.Alarcon—Segovia и соавт. Признаки, ассоцииро- Форма АФС ванные с аКЛ

Число больных абс.

Венозный тромбоз Артериальный тромбоз Привычное невынашивание беременности Язвы ног Сетчатое ливедо Гемолитическая анемия Тромбоцитопения Легочная гипертензия Поперечный миелит

%

Определенный: 2 и 68 более клинических признака + аКЛ > 5

26,2

Вероятный:

24,4

61

а) 1 клинический при- 19 знак + аКЛ > 5;

7,3

б) 2 клинических при- 42 знака + аКЛ > 2 < 5 40 Сомнительный:

16,1 15,4

а) 2 клинических при- 20 знака без аКЛ;

7,9

б) 1 клинический при- 12 знак аКЛ > 2 < 5;

4,6

в) без клинических 8 признаков с аКЛ > 5

3,0

Поя нашемуя мнению,я наличиея одногоя классическогоя признакая АФСя(рецидивирующиеятромбозы)явясочетанииясявысокимиятитрамияаКЛя IgGя изотипая ия ВАя достаточноя дляя диагнозая «определенный»я АФС,я особеннояуямужчиня[9]. ТечениеяАФС,ятяжестьяияраспространенностьятромботическихяосложненийянепредсказуемы.яУяоднихябольныхяАФСяпроявляетсяяпреимущественноявенознымиятромбозами,яуядругихя — инсультом,яуятретьихя— акушерскойя патологиейя илия тромбоцитопенией.я Полагают,я чтоя примерноя уя половиныя больныхя АФСя нея имеетсяя признаковя какого-либоя другогоя заболеванияя (первичныйя АФС).я Однакоя вопрося оя нозологическойя самостоятельностия первичногоя АФСя доя концая нея ясен.я Имеютсяя данныея оя том,я чтоя первичныйя АФСя иногдая можетя бытья вариантомя началая СКВ.я Наоборот,я уя некоторыхя больныхя ся классическойя СКВя вя дальнейшемя ная первыйяпланямогутявыходитьяпризнакияАФС,якоторыеяияопределяютяпрогнозя заболевания.я Нашия исследованияя ия данныея литературыя свиде155

тельствуютяобяотсутствииясущественныхяразличийявяспектреяклиническихя проявленийя АФСя уя больныхя ся первичнойя ия вторичнойя формамия заболевания. Вя последниея годыя обсуждаетсяя возможностья существованияя такя называемогоя «аФЛ-негативного»я вариантая АФС,я прия которомя имеютсяя характерныеяклиническиеяпроявленияяпатологии,янояотсутствуютяклассическиеясерологическиеямаркерыя— ВАяияаКЛ. ПрогрессявяизучениияАФСявоямногомясвязанясяразработкойястандартизованныхя чувствительныхя ия специфичныхя методовя определенияя аКЛя [4,я 20]я ия расшифровкойя структурыя антигенныхя детерминантя (эпитопов),я ся которымия реагируютя этия антителая [26,я 27].я Былоя установлено,я чтоявзаимодействиеяаФЛясяфосфолипидамия— сложныйяфеномен,явяреализациия которогоя важнуюя ролья играютя кофакторыя белковойя природы.я Вя 1990я г.я 3я группыя исследователейя независимоя другя отя другая представилия данныеяоятом,ячтояаКЛ,явыявляемыеявясывороткахякровиябольныхясяАФС,я связываютсяясякардиолипиномятолькоявяприсутствииякофактора,якоторыйя быляидентифицированякакя 2-гликопротеин-I ( 2-ГШ).яОняобладаетяантикоагулянтнойя активностьюя in vivo,я присутствуетя вя нормальнойя плазмея вя концентрациия примерноя 200я мкг/мля вя ассоциациия ся липопротеинамия (обозначаетсяякакяаполипопротеиняН).яПолагают,ячтояаФЛ,яприсутствующиея вя сывороткахя больныхя ся АФС,я ная самомя делея распознаютя антигенныеядетерминантыянеяфосфолипидов,яая конформационныеядетерминантыя («неоантиген»),я формирующиесяя вя молекулея 2-ГПIя вя процессея еея взаимодействияясяфосфолипидами,яилиялинейныеяэпитопыясамогоя 2-ГПIя[27].я Обяэтомясвидетельствуютяданныеяобяобнаруженииявясывороткахябольныхя АФСя антител,я реагирующихя ся 2-ГПIя какя вя присутствиия фосфолипидов,я такяиябезяних. Нашия результаты,я полученныея прия изучениия ингибирующейя активностия пептидныхя фрагментовя показали,я чтоя пептидя 2-ГПI,я (FCKNKEKKCS),я соответствующийя последовательностия 274—288 2-ГПIя вя С-терминальномя участкея молекулы,я обладаетя способностьюя ингибироватья связываниея IgG-фракции,я выделеннойя изя сыворотокя больныхя АФС,я содержащихякардиолипиня[15]. РасшифровкаябиологическихясвойствяаФЛяимеетянеятолькоятеоретическое,янояиябольшоеяпрактическоеязначение.яУстановлено,ячтоявясывороткахя больныхя АФСя присутствуютя такя называемыея «аутоиммунные»я антитела,яреагирующиеясякардиолипиномятолькоявяприсутствиия 2-ГПI,яия ихясинтезяассоциируетсяясяразвитиемятромботическихянарушенийяияакушерскойя патологии,я характерныхя дляяэтогоясиндрома.яНапротив,явясывороткахя больныхя инфекционнымия заболеваниямия присутствуютя главнымя образомя антитела,я реагирующиея ся кардиолипиномя вя отсутствиея 2-ГПI.я 156

Этия различияя вя свойствахя антителя позволяютя объяснитья относительноя низкуюя частотуя тромботическихя нарушенийя уя больныхя инфекционнымия заболеваниями.яНашиярезультатыясвидетельствуютяоятом,ячтояуябольныхя СКВя гиперпродукцияя IgG-антителя кя 2-ГПIя коррелируетя ся развитиемя АФСявяцеломя(табл.я12.4),яегояосновнымияклиническимияпроявлениямиявя отдельностия(венозныйяия артериальныйятромбозы,яакушерскаяя патологияя ия тромбоцитопения)я ия некоторымия дополнительнымия признакамия синдромая (трофическиея язвыя голени,я гемолитическаяя анемияя ия поражениея клапановя сердца)я [17].я Кромея того,я увеличениея концентрациия IgMантителя кя 2-ГПIя ассоциировалосья ся привычнымя невынашиваниемя беременности.яОбаяизотипаяантителякя 2-ГПIясущественноячащеяобнаруживалисьявясыворотках,япозитивныхяпояВАяияаКЛ. Такимя образом,я антителая кя 2-ГПIя являютсяя новымя серологическимя маркеромя АФСя ия ихя определениея имеетя важноея клиническоея значениеядляясовершенствованияялабораторнойядиагностикияАФСя[27]. Развитиея признаковя АФСя уя лабораторныхя животныхя ся экспериментально-индуцированнымяилияспонтаннымясинтезомяаФЛяподтверждаетярольяэтихяантителявяформированииясимптомокомплексая[14].яПрияэтомя уровеньяаФЛякоррелируетясячастотойя(илияриском)яразвитияятромбозов. Нашия результатыя ия данныея другихя авторовя свидетельствуютя оя том,я чтоя аФЛя обладаютя способностьюя перекрестноя реагироватья ся компонентамия сосудистогоя эндотелия,я включаяя фосфатидилсериня ия другиея отрицательноя заряженныея молекулыя (сосудистыйя гепарансульфатя протеогликана,я хондроитинсульфатныйя компонентя тромбомодулина)я [24].я ВажнуюярольявяпроцессеявзаимодействияяаФЛясяэндотелиальнымияклеткамия (ЭК)я играетя 2-ГПI.я Прия АФСя отмеченая достовернаяя корреляцияя междуяобнаружениемяаФЛ,яантиэндотелиальныхяантителяияантителякя 2ГПIя[10].яУстановлено,ячтоя 2-ГПIяможетяэкспрессироватьсяянаямембранея ЭК,яa in vitro р-ГШяиндуцируетясвязываниеяаФЛясяЭКя[24].яПрияэтомя 2ГПI-зависимоея связываниея аФЛя ия ЭКя приводитя кя активациия эндотелия:я гиперэкспрессиия молекуля адгезиия (Е-селектин,я VCAM-1, ICAM-1),я увеличениюяприлипанияямоноцитовякяповерхностияэндотелия.яОяролия 2-ГПIя свидетельствуетя тотя факт, чтоя поликлональныея ия моноклональныея антителаякя 2-ГПIяin vitro индуцируютяэкспрессиюяЕ-селектиная(ELAM-1)яная мембранеяЭКяиясекрециюяпровоспалительныхяцитокиновя(ИЛ-1яияИЛ-6)яия простагландинаяЕ2.

157

Таблица 12.4. Связь клинико-серологических признаков АФС у больных СКВ с антителами к

-гликопротеиду I

2

Признаки

IgGIgG антианти2-ГПI 2-ГПI + п=19 – n=50

р

IgM IgM P антианти2-ГПI+ 2-ГПI n=16 – n=53

AT (n=6)

1

5

H3

1

5

H3

ВТ(п=18) АТ+ВТ (п=20) Всего Т (п=44) ПНБ(п= 15/38) ТЦП (п=28) Ливедо сетчатое (п=38) Язвы голеней (п=20) Гемолитическая анемия (п=18) Поражение клапанов сердца (п= 17) Легочная гипертензия (п=4) Поперечный миелит (п=3) ВА (п=45) IgG-аКЛ (п=46) IgM-аКЛ (п=49)

6 10 17 6/8 12 12

12 10 27 9/30 16 26

H3 0,01 0,005 0,03 0,02 H3

5 3 9 7/9 9 11

13 17 35 8/29 19 27

H3 H3 H3 0,01 H3 H3

9

11

0,04

6

14

H4

12

6

0,0001

7

11

H3

11

6

0,0002

5

12

H3

2

2

H3

'

3

H3

——

3

H3

'

3

H3

18 18 19

27 28 30

0,0009 0,002 0,004

15 15 15

30 31 34

0,005 0,007 0,02

Условныеясокращения:яAT — артериальныеятромбозы;яВТя— венозныеятромбозы;я Тя — общеея количествоя больныхя ся тромбозами;я ПНБя — привычноея невынашиваниея беременностия(вячислителея— количествояженщинясяпотерямияплода,явязнаменателея— количествояженщинясябеременностямиявяанамнезе); ТЦПя— тромбоцитопения;яИЗя— статистическиянеязначимоя(PяпояметодуяФишера).

Такимяобразом,яаФЛяin vitro имитируютяактивностьяпровоспалительныхя цитокиновя (ИЛ-1,я ФНО- ),я обладающихя выраженнойя прокоагулянтнойя активностью.я Особенноя большойя интереся представляетя связья междуя синтезомя аФЛя ия апоптозомя (программированнойя гибелью)я ЭК.я Напомним,ячтояосновнаяячертаяклеточногояапоптозая — асимметрияяфосфолипиднойя мембраныя ся экспонированиемя отрицательноя заряженногоя фосфолипидая фосфатидилсериная (ФС),я который,я какя ия кардиолипин,я яв158

ляетсяя мишеньюя дляя аФЛ.я Экспонированиея ФСя ная внешнейя мембранея клетокя являетсяя самымя раннимя проявлениемя клеточногоя апоптоза,я предшествующимя фрагментациия ДНКя ия нарушениюя целостностия мембраны.я Известно,я чтоя прия активациия тромбоцитовя экспонированиея ФСя ассоциируетсяя ся активациейя свертывания.я Отрицательноя заряженныея фосфолипидыяпринимаютяучастиеявяфакторяVIII- ияфакторяIXa-зависимойяактивациияфактораяХянаяЭК,яаяанексиняVяполностьюяингибируетяэтуяреакцию.я ПодвергнутыеяапоптозуяЭКяобладаютяспособностьюяувеличиватьяскоростья активациияфактораяX,ячтояассоциируетсяясяповышеннымяэкспонированиемяФС.яСходнымяобразомяувеличениеяэкспозициияанионныхяфосфолипидовя ная мембранея моноцитовя сопровождаетсяя повышениемя активностия протромбиназногоя комплекса.я Имеютсяя данныея о том,я чтоя эндотоксинстимулированныеяЭКяиятканевыеяфакторы,яэкспрессируемыеямоноцитамия вяпроцессеяразвитияяапоптоза,япроявляютяпрокоагулянтнуюяактивность,яая стимулы,я подавляющиея активностья тромбомодулиная ия гепарансульфатая (провоспалительныеяцитокины,яэндотоксины,ягипоксия,ягомоцистеинемия),я обладаютя способностьюя индуцироватья апоптозя ЭК.я Вя недавнихя исследованияхя былоя показано,я чтоя аФЛя обладаютя способностьюя связыватьсяя ся поверхностьюя ЭК,я подвергнутыхя апоптозу,я ия самия индуцируютя процесся апоптозаяЭК,япричем связываниеяаФЛясянаходящимисяявяапоптозеяклеткамия зависитя отя присутствияя 2-ГПI.я Всея этия данныея свидетельствуютя оя том,ячтояаФЛ-индуцированноеянарушениеянормальныхямеханизмовяапоптозаяЭКяможетяиметьяважноеязначениеявяразвитииянарушенийясвертыванияякрови прияАФС. Нарядуя ся 2-ГПI мишеньюя дляя аФЛя могутя являтьсяя отдельныея белки,ярегулирующиеякоагуляционныйякаскад,ятакиеякакябелокяС,ябелокя S илия тромбомодулин,я экспрессирующиесяя ная мембранея ЭК.я Имеютсяя данныеяоятом,ячтоямоноклональныеяаКЛясвязываютсяясябелкомяSятолькоя вяприсутствиия 2-ГПIяиякардиолипина.яЭтияданныеяпозволилия высказатья предположениеяоятом,ячтоя индуцированныйя 2-ГПI-зависимымияаФЛя дефицитя свободногоя белкая Sя являетсяя однимя изя важныхя патогенетическихя механизмовя развитияя тромбозовя прия АФС.я Акушерскаяя патологияя прия АФСятакжеясвязанаясясинтезомя 2-ГПI-зависимыхяаФЛ.яПолагают,ячтоявя основея внутриутробнойя гибелия плодая лежитя гипоксия,я обусловленнаяя недостаточнымя утероплацентарнымя кровотокомя вследствиея тромбозая сосудовя плацентыя ия нарушениемя имплантациия эмбриона.я Инфарктыя плацентыя связываютя такжея ся аФЛ-зависимымя снижениемя экспрессиия анексинаяVянаяповерхностияплацентарныхяворсинок,яспособностьюяаФЛяперекрестноя реагироватья ся клеткамия трофобласта.я IgG-фракция,я выделеннаяя изя сыворотки,я содержащейя ВА,я увеличиваетя синтезя плацентарногоя тромбоксанаябезякомпенсаторногояувеличенияяпродукциияпростациклина.яЭтоя можетя иметья значениея прия развитиия акушерскойя патологиия воя второмя 159

триместреябеременности.яКромеятого,ядругиеяисследованияяпоказали,ячтоя поликлональныея аКЛя ингибируютя синтезя плацентарногоя хориогонадотропина. Сосудистыеякатастрофыя(инфарктямиокардаяияинсульт)яотносятсяя кя числуя частыхя причиня преждевременнойя смертия больныхя СКВ.я Средия причиня сосудистойя патологиия прия СКВя ия другихя системныхя ревматическихя заболеванияхя обсуждаетсяя вопрося обя атеросклеротическомя поражениия сосудовя [13].я Тромбозя мозговыхя ия коронарныхя артерийя — характерныея локализациия тромбозая уя больныхя ся АФС.я Нашия результатыя свидетельствуютя оя том,я чтоя эхокардиографическиея изменения,я отражающиеяишемическоеяпоражениеямиокардая(очаговаяяакинезияя илиядиффузнаяя гипокинезия),я чащея выявляютсяя уя техя больныхя СКВ,я вя сывороткахя которыхяприсутствуютяаФЛя[6],яаятромбозякоронарныхяартерийяуямужчиня сяСКВя— наиболееячастаяяформаяартериальногоятромбозая[9]. Хорошояизвестно,ячтояувеличениеяуровняялипопротеида(а)[ЛП(а)]я рассматриваетсяя какя важныйя факторя риская атеросклеротическогоя пораженияясосудов.яПосколькуяЛП(а)япринимаетяучастиеявяотложенииялипидовявясосудистуюястенкуяияимеетяструктурнуюягомологиюясяплазминогеном, оня можетяигратьяопределеннуюя рольявя развитиияатеротромбоза.я Поя нашимяданным,яприяСКВяувеличениеяуровняяЛП(а)яболеея30ямг%яотмеченояуя6я(25%)яизя24ябольных.яПрияэтомятромботическиея(вяпервуюяочередья артериальные)я осложненияя достоверноя чащея наблюдалисья вя группея больныхя ся повышенным,я чемя ся нормальнымя уровнемя ЛП(а)я (р=0,02),я ая титрыяаКЛякоррелировалиясяконцентрациейяЛП(а)я[16].яПоражениеякоронарныхя артерийя (ишемическаяя болезнья сердцая уя 2я больныхя ия инфарктя миокардая— уяодногоябольного)янаблюдалосьятолькояуябольныхясяповышеннымя уровнемя ЛП(а)я (р=0,009).я Другойя механизмя атеротромбозая можетя бытья связаня ся перекиснымя окислениемя липопротеидовя низкойя плотностия (ЛНП).я Установлено,я чтоя взаимодействиея малоновогоя альдегидая (конечныйя продуктя перекисногоя окисленияя липидов)я ся лизиновымия остаткамия аполипопротеиная Вя приводитя кя формированиюя аутоантигенногоя эпитопа,я стимулирующегоя синтезя антителя кя окисленномуя ЛНПя (оЛНП).я Увеличениея уровняя антителя кя оЛНПя ассоциируетсяя ся атеросклеротическимяпоражениемякоронарныхясосудов,япрогрессированиемяатеросклерозая каротидныхяартерийяияразвитиемяинфарктаямиокарда.яИнтересно,ячтояповерхностнаяяконфигурацияяоЛНП,явключающаяяаполипопротеиняВяиямонослой,ясостоящийяизяфосфолипидовяияхолестерина,явяопределеннойястепения напоминаетя антигенныйя эпитоп,я ся которымя взаимодействуютя аФЛ.я Последний,я какя ужея отмечалось,я образуетсяя вя процессея взаимодействияя анионныхяфосфолипидовя ияр,-ГП1.яИмеютсяяданныеяоятом,ячтояантителая кя оЛНПя частоя присутствуютя вя сывороткахя больныхя СКВя ся АФСя [11],я причемя аФЛя обладаютя способностьюя перекрестноя реагироватья ся оЛНП.я 160

Совсемянедавноябылояобнаружено,ячтояаФЛяиямоноклональныеяантителая кя оЛНПя перекрестноя реагируютя ся модифицированнымя окисленнымя кардиолипином.я Хотяя нашия результатыя ия данныея 'я другихя авторовя свидетельствуютя обя отсутствиия связия междуя увеличениемя уровняя антителя кя оЛНПя ия развитиемя тромбозовя уя больныхя АФС,я установлено,я чтоя увеличениеяконцентрациияаФЛяияповышенныйяуровеньяантителякяоЛНПяявляютсяя независимымия факторамия риская коронарногоя тромбоза,я ия ихя одномоментноеявыявлениеяуяоднихяиятехяжеябольныхярезкояувеличиваетярискя развитияя этогоя осложнения.я Оя важнойя ролия иммунногоя ответая противя оЛНПясвидетельствуютяданныеяэкспериментальныхяисследованийямышейя линии (NZW/BXSB)F1, уякоторыхяспонтаннояразвиваетсяяокклюзионноея поражениея коронарныхя артерий,я ая вя сывороткахя обнаруживаютсяя какя аФЛ,я такя ия антителая кя оЛНП.я Прия этомя моноклональныея антитела,я полученныея прия гибридизациия селезеночныхя клетокя мышейя линии (NZW/BXSB)F1, реагирующиея ся аФЛя вя присутствиия 2-ГПI,я обладаютя способностьюяперекрестнояреагироватьясяоЛНП.яИнтересно,ячтояхотяясамя 2-ГПIя частичноя ингибируетя захватя ия протеолитическоея расщеплениея оЛНПямакрофагамияи,ятакимяобразом,яобладаетяопределеннойяантиатерогеннойяактивностью,яособенноянаяфонеяокислительногоястресса,яв присутствиияантителякя 2-ГПIязахватяоЛНПямакрофагамиясущественнояусиливается.

Рис. 12.3. Факторы,я предрасполагающиея кя раннемуя развитиюя атеротромбозаяприясистемныхяревматическихязаболеваниях. 161

Всея этия данныея свидетельствуютя оя теснойя патогенетическойя взаимосвязия междуя гиперпродукциейя аФЛ,я окислительнымя стрессомя ия развитиемя сосудистойя патологиия прия ревматическихя заболеванияхя (рис.я 12.3). .Курацияя больныхя АФСя представляетя сложнуюя проблемуя [25].я Этоя обусловленоя неоднородностьюя патогенетическихя механизмов,я лежащихя вя основея АФС,я полиморфизмомя клиническихя проявлений,я отсутствиемя достоверныхя клиническихя ия лабораторныхя показателей,я позволяющихя прогнозироватья рецидивированиея тромботическихя нарушений.я Полагают,ячтоярискяповторныхятромбозовяособенноявысокяуялицямолодогоя возраста,ясявысокимяуровнемяаКЛя( 2-ГПI-зависимаяяпопуляцияяантител),я ВАя илия антителя кя 2-ГПI,я наличиемя рецидивирующихя тромбозовя и/илия акушерскойяпатологииявяанамнезе. Лечениея больныхя АФСя основываетсяя ная назначениия непрямыхя антикоагулянтовяияантиагрегантовя(низкиеядозыяаспирина).яТерапияяАФСя имеетясвоияособенности,ячтоявяпервуюя очередьясвязанояся болееявысокимя рискомярецидивированияятромбозов,ячемяуябольныхятромбофилией,яиянеобходимостьюя леченияя ведущегоя заболеванияя (прия вторичномя АФС).я ПредставляемяобщиеяпринципыялеченияяАФС. Основные препараты Непрямые лянты

Вспомогательные препараты

Другие препараты

антикоагу- Антималярийные средства

Полиненасыщенные жирные кислоты, ингибиторы циклоГлюкокортикостероиды оксигеназы 2, антиоксиданПрямые антикоагулян- (только при СКВ) ты, витамины (В12, В6, фоты Даназол (тромбоцитопения) лиевая кислота), тиклопиАспирин (низкие дозы) Внутривенный имму- дин, пентоксифиллин, гиантикоагулянтные ноглобулин (акушерская руидин, пептиды, моноклональные патология) антитела к тромбоцитам, Плазмаферез + цикло- RGD-пептиды, ингибиторы фосфамид («катастро- апоптоза, цитокины (ИЛ-3) фический» АФС)

Полагают,я чтоя уя больныхя ся высокимя уровнемя аФЛя вя сыворотке,я ноябезяклиническихяпризнаковяАФСя(вятомячислеяуябеременныхяженщиня безяакушерскойяпатологииявяанамнезе)яследуетяограничитьсяяназначениемянебольшихядозяаспириная(75—100ямг/сут).яОднакояэтиябольныеятре162

буютятщательногоядинамическогоянаблюдения,ятакякакярискятромботическихя осложненийя уя нихя весьмаявысок.яПоянашемуя мнению,явясхемуялеченияятакихя больныхяцелесообразноя включениеяантималярийногояпрепаратая плаквенилая (200я мг/сут),я которыйя широкоя используетсяя вя лечениия воспалительныхя ревматическихя заболеванийя ия отличаетсяя оченья низкойя токсичностью.я Установлено,я чтоя плаквениля нарядуя ся противовоспалительнымя действием,я обладаетя антитромботическимя (подавляетя агрегациюя ия адгезиюя тромбоцитов,я уменьшаетя размеря тромба)я ия гиполипидемическимя эффектами.я Всея этоя даетя основаниея полагать,я чтоя лечениея плаквениломя(вясочетанииясянизкимиядозамияаспирина,яаяприянеобходимостияия сядругимияпрепаратами)япоказанояпочтиявсемябольнымясяАФС.яНаличиея АФС,я ия темя болеея толькоя аФЛ,я нея являетсяя показаниемя кя назначениюя илияувеличениюядозяглюкокортикостероидов. Применениеяантикоагулянтовячреватояосложнениями,япоэтомуяихя назначениея требуетя тщательногоя лабораторногоя контроляя ия динамическогоя наблюденияя зая больными.я Различаютя 2я группыя непрямыхя антикоагулянтов:япроизводныеякумаринаяияиндандиона.яВянастоящееявремяя предпочтениея отдаетсяя производнымя кумарина,я которыея режея вызываютя аллергическиеяреакциияиядаютястабильныйяантикоагулянтныйяэффект.яВя ОПТАя ия многихя другихя странахя препаратомя выборая являетсяя варфарин.я Основнымия непрямымия антикоагулянтами,я используемымия вя России,я изя производныхякумаринаяявляютсяяинкумар,янеодикуямариняиядр.,яаятакжея фенилиня— производноеяиндандиона. Контрольязаялечением,якакяизвестно,яосуществляетсяяпояпротромбиновомуявремени,ячтоянеяможетясчитатьсяятеперьядостаточноянадежным.я Дляяопределенияяпротромбиновогоявременияиспользуетсяятромбопластин,я биологическаяя активностья которогоя зависитя отя видая ткания ия технологиия получения.яДляястандартизацииярезультатовяопределенияяпротромбиновогоя времения ся применениемя различныхя тромбопластиновя ВОЗя (1983)я рекомендовалая использоватья международный нормализационныйя индекся (МНИ). Некоторымя больным,я резистентнымя кя антикоагулянтнойя терапии,я требуетсяя достаточноя высокаяя дозая варфариная (доя 20я мг/сут)я дляя поддержанияяМНИявятерапевтическихяпределахя— отя2ядоя3,яхотяянаиболеея оптимальнымияприяАФСяявляются значенияяМНИ,ясоставляющиеяЗи4. Ная сегодняшнийя денья стандартомя профилактикия рецидивирующихяпотерьяплодаяявляютсяямалыеядозыяаспириная(50—100ямг/сут),якоторыеярекомендуетсяяприниматьядо,явятечениеябеременностияияпослеярожденияя ребенка.я Воя времяя беременностия малыея дозыя аспириная можноя комбинироватья ся подкожнымя введениемя гепарина.я Необходимоя подчеркнуть,я чтоя рискя развитияя гепариновогоя остеопорозая уя материя можетя бытьясведенякяминимумуяприяназначенииянизкомолекулярныхягепариновя 163

(фраксипарин,яклексаняиядр.). Приемянепрямыхяантикоагулянтовядолженя бытья прерваня прия наступлениия беременностия из-зая ихя возможныхя тератогенныхявлиянийянаяплод.яВятечениеявсейябеременностиянеобходимямониторингясяпомощьюяультразвуковыхяисследованийядляяраннегоявыявленияя сосудистойя плацентарнойя недостаточностия ия дистресс-синдромая уя плода.

Рис. 12.1. Васкулопатияяэндотелияядермы.яДесквамацияяияоживлениеяэндотелия.яОкраскаягематоксилиномяияэозином.яХ400. К с. 135.

164

Рис. 18.3. МалыеяслюнныеяжелезыяприяболезнияШегрена,яИнтерлейкин2.яГибридизация in situ. ХЮО. К с. 196.

Рис. 18.4. МалыеяслюнныеяжелезыяприяболезнияШегрена.яИнтерлейкин4яияэкспрессияяCD-40 Ro.яГибридизацияяin situ ияиммунологическийяметод.яХ400. К с. 196. 165

Вяотдельныхяклиническихянаблюденияхяилиянебольшихяоткрытыхя испытанияхя сообщаетсяя обя эффективностия плазмафереза,я внутривенногоя введенияя иммуноглобулина,я простациклина,я фибринолитическихя препаратов,я препаратовя рыбьегоя жирая уя женщиня ся акушерскойя патологией.я Лечениея плазмаферезом,я высокимия дозамия ГКСя (вя томя числе пульстерапия)я ия цитотоксическимия иммунодепрессантамия продолжаетя оставатьсяяосновнымяметодомялеченияя«катастрофического»яАФС. Определенныея надеждыя возлагаютя ная использованиея тиклопидиная ия пентоксифиллина,я ая особенноя ная внедрениея новыхя методовя антикоагулянтнойя терапии,я основанныхя ная использованиия аргиналов,я гируидинов,я антикоагулянтныхя пептидов,я антитромбоцитарныхя агентовя (моноклональныея антителая кя тромбоцитам,я RGD-пептиды).я Большойя интереся представляетя оценкая эффективностия ингибиторовя апоптозая (вя томя числея антиоксидантов),я посколькуя развитиея апоптозая эндотелиальныхя клетокя являетсяя однимя изя ключевыхя факторов,я обеспечивающихя ихя прокоагулянтныеясвойства. Такимя образом,я вя настоящеея времяя АФСя следуетя рассматриватья какя уникальнуюя моделья аутоиммуннойя тромботическойя васкулопатии,я изучениея которойя имеетя существенноея значениея дляя расшифровкия взаимоотношенийя междуя патологическимия процессами,я составляющимия основуясосудистыхяизмененийяприязаболеванияхячеловека,ятакихякакяатеросклероз,яваскулиты,янарушенияясвертыванияякровияиясистемыяиммунитета.я Несмотряя ная достигнутыйя прогресс,я изучениея механизмовя развития,я клиническихяособенностейяияподходовякялечениюясосудистыхянарушенийя продолжаетя оставатьсяя однойя изя наиболеея актуальныхя мультидисциплинарныхя проблемя современной медицины,я дляя решенияя которойя необходимоя объединениея усилийя специалистовя различныхя областейя медициныя — ревматологов,я кардиологов,я невропатологов,я акушеров-гинекологов,я гематологов,яиммунологов.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Алекберова З.С., Насонов Е.Л; Прудникова Л.3. иядр.яКлиническоея значениея определенияя волчаночногоя антикоагулянтая ия антителя кя кардиолипину/Пер.яарх.я— 1988. — №я7.я— С.я84—86. 2. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. и др. Васкулопатияяуябольныхясистемнойякраснойяволчанкойясяантифосфолипиднымясиндромом/Пер,яарх.я— 1995. — №я5.я— С.я41—44. 166

3. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. иядр.яАнтифосфолипидныйясиндромяприясистемнойякраснойяволчанке:яоценкаядиагностическихя ия классификационныхя критериев/УКлин.я мед.я — 1996. — №я6.я— С.я39—42. 4. Александрова Е. Н., Насонов Е.Л., Ковалев В. Ю. Количественныйяиммуноферментныйяметодяопределенияяантителякякардиолипинуя вясывороткеякрови/УКлин.яревматол.я— 1995. — №я4.я— С.я35—39. 5. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З. ия др.я Синдромя Снеддоная ия первичныйя антифосфолипидныйя синдром//Тер.я арх.я— 1993. — №я3.я— 64яс. 6. Карпов Ю.А., Насонов Е.Л., Вильчинская М.Ю. и др. Проявленияя ИБСя ия состояниея коронарныхя артерийя уя больныхя антифосфолипиднымясиндромом/Пер.яарх.я— 1995. — №я10.я— С.я27—31. 7. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Александрова Л.З. иядр.яАнтителаякякардиолипину:яметодяопределенияяияклиническоеязначениеУУКлин.ямед.я— 1987.—№11.—С.я100—104. 8. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патологияя сосудовя прия антифосфолипидномя синдроме.я — М.— Ярославль,я1995.я— 162с. 9. Насонов Е.Л., Алекберова З.С.. Клюквина Н.Г. ия др.я Антифосфолипидныйя синдромя прия системнойя краснойя волчанкея уя мужчину/Клин,ямед.я— 1996.—№4.—С.я18—22. 10. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Салолсин К.В. ия др.я Антиэндотелиальныея антителая прия системнойя краснойя волчанкея уя мужчин:я связья ся поражениемя почекя ия антифосфолипиднымя синдромом/Пер,я арх.я — 1996. — №я6.я— С.я46—49. 11. Насонов Е.Л., Попкова Т.В., Ефремов Е.Е. иясоавт.яАнтителая кя окисленномуя липопротеинуя низкойя плотностия прия системнойя краснойя вол-чанкеУУКлин.ямед.я— 1997. — №я9.я— С.я49—52. 12. Насонов ЕЛ., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидныйя синдромя (синдром Hughes): 10я летя изученияя вя РОССИИ//КЛИН. мед.я— 1998. — №я2.я— С.я4—11. 13. Насонов ЕЛ. Атеротромбозяприяревматическихязаболеваниях:я анализяпатогенезая//Тер.яарх.я— 1998. — №я9.я— С.я92—95.

167

14. Насонов ЕЛ., Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В. и др. Современныея представленияя оя патогенезея антифосфолипидногоя синдрома/УКлин.ямед.я— 1998.—№9.—9с. 15. Палъкеева М.Е., Сидорова М.В., Кузнецова Т.В. и др. Синтезя ия исследованиея антигенныхя свойствя пептидныхя фрагментовя р^ гликопротеина-1//Биоорганическаяя химия.я — 1996. — №я 9.я — С.я 678—685. 16. Попкова Т.В., Покровский С.Н., Алекберова З.С. ия др.я Липопротеин(а)яприясистемнойякраснойяволчанке//Клин.ямед.я— 1998. — №я1.я— С.я21— 24. 17. Решетняк Т.М., Дерксен Р.В., Алекберова З.С. иядр.яАнтителаякяр^ ягли- копротеину-1яприяСКВя//Клин.ямед.я— 1998. — №я3.я— С.я36—40. IS. Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez М.Е., Villa A.R. et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 500 consecutive patients/ /Medicine. — 1989. — Vol. 21. — P. 275—286. 19. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.Cг Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differential diagnosis. — In: The antiphospholipid syndrome// R.A.Asherson, R.Cervera, J.C.Piette, Y.Shoenfeld (eds). — CRC Press: Boca Raton, 1996. — P. 3—12. 20. Harris E.N., Charavi A.E., Boey M.L. et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus//Lancet. — 1983. — N 2. — P. 1211—1214. 21. Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant //Brit. Med. J. — 1983. — Vol. 187. — P. 1088—1089. 22. Hughes G.R. V. The antiphospholipid syndrome: ten years on//Lancet. — 1993. — Vol. 324. — P. 341—344. 23. Khamashta M.A., Asherson R.A. Hughes syndrome: antiphospholipid antibodies move to thrombosis in 1994//Brit.J.Rheumatol. — 1995. — Vol. 34. _ p. 493—494. 24. Le Tonqueze M., Salozhin K., Dueymes M. et al. Role of p^ glycoprotein I in the antiphospholipid antibody binding to endothelian cells///Lupus. — 1995.—Vol.4.—P. 179—186. 168

25. McCrae К.В. Antiphospholipid antibody associated thrombosis: a consensus for treatment?//Lupus. — 1996. — Vol. 5. — P. 560—570.

169

Лекция 13 БОЛЕЗНЬ ЛАЙМА — МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА Д-р

мед.

наук

Л.П.Ананьева

(Институт

ревматологии

РАМН)

Вя 1975я г.я вя г.я Лаймя (США)я былая отмеченая вспышкая артритовя уя детей.яАвторы,яописавшиеялайм-артрит,япредположили,ячтояимеютяделояся новойяболезньюя[24].яВпоследствииябыляраспознаняболееяширокийяспектря симптомов,я который,я какя выяснилось,я развивалсяя послея присасыванияя клеща:якожнаяямигрирующаяяэритема,яинтоксикация,яартралгиияилияартритя ия неврологическиея расстройства.я Этотя расширенныйя симптомокомплекся получиля названиея болезния Лаймая (Lyme disease), илия лаймскойя болезния[25].яОбнаружениеяспирохетоподобногоямикроорганизмаявяиксодовыхяклещахя[10]яиявыделениеяэтихяспирохетяизя кровия[8],я кожияия цереброспинальнойяжидкостияпациентовясяболезньюяЛаймая[25]яуказалояная спирохетознуюяэтиологиюяболезни. Вя1984яг.яспирохетаябылаяидентифицированаякакяновыйявидяборрелийя[14]. Вя 1985я г.я ная IIя Международномя симпозиумея поя болезния Лаймая (БЛ)я вя Венея быля принятя терминя «боррелиозя Лайма» (Lyme borreliosis) какя болеея точныйя дляя обозначенияя этогоя симптомокомплекса.я Лаймскийя боррелиозя — природно-очаговоея мультисистемноея воспалительноея заболевание,я вызываемоея спирохетамия родая боррелий,я переносчикамия которыхяявляютсяяиксодовыеяклещи. БЛя имеетя глобальноея распространениея вя местахя обитанияя иксодовыхяклещей,явяосновномявясеверномяполушариияпланеты;явстречаетсяявя СевернойяияЮжнойяАмерике,яЕвропеяияАзии.яВяРоссии.яявляющейся,яповидимому,ясамымябольшимяареаломяболезниявямире,яэндемичныеярегионыяпротянулисьяотяБалтикиядояДальнегояВостокаяияСахалина.яСямоментая введенияя государственнойя регистрациия БЛя вя 1992я г.я средняяя заболеваемостья поя всейя Российскойя Федерациия возрослая вя трия разая ия вя 1996я г.я достигалаявярядеяэндемичныхярегионовя20—30яиядажея89ясвежихяслучаевяная100ятыс.янаселения.яВя1997яг.язаболеваемостьяпояРоссииясоставлялая 170

вя среднемя 4,7я ная 100я 000я населенияя (поя даннымя Федеральногоя Центрая ГоссанэпиднадзораяРФ). Первымя клиническимя симптомомя инфекциия являетсяя локальноея кожноея воспалениея (эритема)я вя местея присасыванияя клещая вя ответя ная инвазиюя боррелии.я Патогномоничнымя раннимя симптомомя болезния являетсяямигрирующая эритема,якотораяявясвоемяклассическомявидеясчитаетсяя диагностическимя критериемя раннейя стадиия болезния [5,я 23].я Мигрирующаяяэритемаяпоявляетсяявяместеяприсасыванияяклещаясначалаявявидея макулыяилияпапулы,якотораяяпостепеннояувеличиваетсяявяразмерахяотя5я смя вя диаметрея (вя среднемя доя 15—20я см).я Вя дебютея заболеванияя частоя возникаетя «гриппоподобныйя синдром»:я головнаяя боль,я слабостья ия разбитость,ялихорадка,я миалгиияияартралгии,яболияилияскованностьявяобластия шеи,я иногдая конъюнктивит,я болия вя горле.я Вя случаея безэритематозногоя началаянеспецифическиеяпроявленияяболезнияприходитсяядифференцироватьясядругимияострымиялихорадочнымиясостояниями. Проникнувя вя кожу,я возбудителья можетя распространятьсяя далеея гематогенно,ялинфогеннояилияпериневрально,япопадаяявяразличныеяорганы,я чтоя проявляетсяя моно- илия полиорганнымия симптомами.я Вя редкихя случаяхя наблюдаетсяя длительнаяя персистенцияя боррелиия вя тканях,я болезньяприобретаетяхроническоеятечение. Нарядуясоястадийностью,яклиникаяБЛяхарактеризуетсяясистемностьюя ия включаетя кожные,я неврологические,я ревматологические,я кардиологические,я глазныея ия другиея синдромы,я которыея развиваютсяя вя разныхясочетанияхяиявяразныеясрокияотяначалаяболезни,ячтоятребуетядифференциальнойядиагностикиясясамымяширокимякругомязаболеванийя[26]. Наиболыпимя клиническимя полиморфизмомя характеризуетсяя стадияя диссеминации.я Клиническийя маркеря диссеминациия — вторичнаяя эритемая— отмечаетсяявяотдаленныхяотяместаяприсасыванияяклещаяучасткахякожи.яЭтияизмененияянапоминаютяпервичныйяочагякакяклинически,я такя ия морфологически.я Кя характернымя кожнымя проявлениямя периодая диссеминациия относятя единичнуюя лимфоцитому.я Доброкачественнаяя лимфоцитома,яилиялимфаденозякожи (lymphadenosis benigna cutis), представляетя собойя опухолеподобноея уплотнение,я локализующеесяя ная мочкея уха,я вя областия соская молочнойя железы;я можетя появлятьсяя ия ная другихя участкахякожи.яНарядуясятипичнымиякожнымияпроявлениямияБЛявстречаютсяя ия неспецифические:я уртикарныйя васкулит,я нодознаяя эритема,я геморрагическаяяпурпура,япанникулит,япериорбитальныйяотек. Кя синдромам,я предположительноя связаннымя ся боррелиознойя инфекцией,я относятя очаговуюя склеродермиюя ия некоторыея другиея склеротическиея кожныея состоянияя — склерозирующийя лихен (lichen sclerosis et atrophicus), эозинофильныйя фасциитя ия прогрессирующуюя гемиатрофиюя 171

лицая[9].яХроническийяатрофическийяакродерматитя— относительнояредкоея проявлениея позднегоя периодая БЛ.я Типичноя вовлечениея разгибательныхяповерхностейядистальныхяотделовяконечностей:япроцессяначинаетсяяся инфильтративно-воспалительнойя фазы,я зая которойя черезя годыя следуетя атрофическаяя фаза;я иногдая присоединяетсяя склеротическийя процесс,я напоминающийясклеродермиюя[6]. Неврологическиея проявленияя БЛя представленыя симптоматикой,я свидетельствующейяояпораженииякакяцентральнойя(менингит,яэнцефалит,я миелит,яэнцефалопатия),ятакяияпериферическойянервнойясистемыя(краниальныеянейропатии,ярадикулопатии,япериферическаяянейропатия,ямножественныея мононевриты,я плечеваяя плексопатия,я пояснично-крестцоваяя плексопатия,я проявления,я напоминающиея синдромя Гийена—Барре,я моторнаяянейропатияяиядр.). Дифференциальнаяя диагностикая нейроборрелиозая крайнея сложная ия должная проводитьсяя соя многимия неврологическимия заболеваниямия — идиопатическойя илия диабетическойя периферическойя нейропатией,я цервикальнойяилиялюмбальнойярадикулопатиямияразличнойяэтиологии,яопухолямия мозгая ия мозжечка,я рассеяннымя склерозом,я боковымя амиотрофическимя склерозом,я поражениемя нервнойя системыя прия антифосфолипидномя синдроме,я судорожнымия расстройствами,я атипичнойя мигренью,я головнымияболямияприягипертензии,ясинуситахяиядр. Иногдая приходитсяя дифференцироватья неврологическиея проявленияя БЛя ся психическимия расстройствами,я синдромомя хроническойя усталости,ядепрессивнымиясостояниямияиядажеясяхроническойяшизофрениейя [18]. Ревматология проявляютя неослабевающийя интереся кя БЛ,я посколькуя существеннойя частьюя общейя клиническойя картиныя этойя инфекциия являютсяяпоражениеяопорно-двигательногояаппаратаяияразличныеявисцеритыя ия васкулиты.я Полиорганность,я склонностья кя рецидивирующемуя ия хроническомуятечениюяиногдаяприводятякятому,ячтоячтояболезньяпротекаетяподямаскойяревматическихязаболеваний.яОписаныяслучаияБЛ,якоторыея симулируютя РА,я ЮРА,я болезнья Рейтерая ия другиея артропатии,я ая такжея ревматизм,яСКВ,яССД,яполимиозит.яТакиеязаболевания,якакяэозинофильныйя фасциитя ия фибромиалгия,я могутя бытья связаныя ся боррелиознойя инфекцией. КяособенностямясуставногоясиндромаяприяБЛяотносятямоноолигоартикулярныйяхарактеряпоражения,япреимущественноеявовлечениеякрупныхясуставовя(коленные,ятазобедренные,яплечевые),яумеренныйяилияклиническияслабоявыраженныйясиновит,ясочетающийсяясявоспалениемяпериартикулярныхя тканей,я частоя развивающийсяя поблизостия отя местая присасыванияяклеща,яаятакжеясочетаниеясяэкстраартикулярнымияпроявлениямия 172

болезни,я преимущественноя ся поражениемя нервнойя системы.я Поражениея позвоночника,ясакроилеит,яуретритянеяхарактерны,яияHLA-B27явыявляетсяясяпопуляционнойячастотойя[1]. ПроявленияясуставногоясиндромаяприяБЛяияосновнойяспектряревматическихя заболеваний,я ся которымия проводитсяя дифференциальнаяя диагностика,яприведеныяниже. Существеннаяядоляяревматологическихясиндромовявяклиническойя картине,я ихя связья ся генетическойя предрасположенностью,я вя частностия ся повышениемя частоты HLA-DR2 и DR4 прия хроническомя лайм-артрите,я системныея проявления,я развитиея аутоиммунныхя феноменовя вя процессея развитияя инфекциия — всея этоя обосновываетя включениея проблемыя БЛя вя рядяактуальныхязадачяревматологии.

Ревматологические проявления боррелиоза Лайма

РЗ, с которыми проводится дифференциальная диагностика БЛ

Артралгии Артрит

Остеоартроз Региональные болевые синдромы

Тендинит

Серонегативные спондилоартропатии Хондромаляция надколенника

Теносиновит

Фибромиалгия

Бурсит

Ревматическая лихорадка Ревматическая полимиалгия

Энтезопатии

Ревматоидный артрит

Миалгии

Подагра

Миозит

Кристаллическая артропатия Системная красная волчанка

Фиброзиты

Васкулиты Септические артриты Острая парвовирусная инфекция В19

173

ПоражениеясердцаяприяБЛяобычнояначинаетсяячерезя3—12янедяотя началая заболевания.я Наиболеея характерныя нарушенияя проводимостия — атриовентрикулярныеяблокады.яСтепеньяблокадыяможетябыстрояменятьсяя отя первойя доя полной.я Электрофизиологическиея исследованияя выявляютя множественныея очаговыея измененияя проводящихя путейя сердца,я поэтомуя ная ЭКГя могутя бытья отмеченыя многообразныея нарушенияя проводимости.я Описаныя такжея нарушенияя ритма,я средия которыхя наиболеея частоя встречаютсяя тахиаритмиия (предсерднаяя ия вентрикулярнаяя эктопия).я Клиническия лайм-кардитя чащея проявляетсяя умереннымия признакамия мио- илия перикардита,я возможная слабоя выраженнаяя сердечнаяя недостаточность.я Лаим-кардитя можетя протекатья благоприятноя илия персистироватья и,я какя полагают,яприводитьякяформированиюядилатационнойякардиомиопатии. Новойя проблемойя являетсяя офтальмоборрелиоз,я кя проявлениямя которогоя относятя неспецифическийя фолликулярныйя конъюнктивит,я кератит,япоражениеястекловидногоятела,япереднийяувеит,яаятакжеяневритязрительногоя нерва,я нейроретинитя ия нейротрофическийя кератитя ная фонея параличая лицевогоя нервая [30].я Кя неспецифическим,я ноя нередкимя дляя БЛя относятятакиеяпроявления,якакялимфаденопатияяиялимфаденит.ягепатитяия спленит.я Болеея редкоя встречаютсяя признакия пораженияя респираторнойя системыя(гиперемияязева,якашель),япочекя(гематурия,япротеинурия),яподовыхяоргановя(орхит)я[26]. Заболеваниея встречаетсяя воя всехя возрастныхя группахя ия уя лиця обоегояпола.яВяСШАялайм-артритячащеявстречаетсяяуядетей,ятогдаякакяуя взрослыхя преобладаетя субклиническаяя инфекция.я Боррелиозя Лаймая уя детейясоставляетя10—15% отяобщейязаболеваемости.яВообщеяжеяБЛячащея встречаетсяяуялицязрелогояияпожилогоявозрастаяияхарактеризуетсяяхронизацией,я развитиемя постинфекционныхя ия параинфекционныхя проявлений,я чтояухудшаетяпрогнозяиязначительнояснижаетякачествояжизни. Необходимоя остановитьсяя ия ная такойя особенностия лаймборрелиоза,якакяспособностьякятрансплацентарнойяпередачеявозбудителя,я чтоя можетя приводитья кя внутриутробнойя инфекциия (какя ия при другихя спирохетозах),явозникновениюяпороковяразвитияяиядажеягибелияплода. БоррелиозяЛаймаяотноситсяякязоонозам,яприякоторыхяинфекционныйяагентяциркулируетямеждуяклещамияиябольшимякругомяпозвоночныхя животных,я являющихсяя резервуаромя боррелиия вя природе.я Главнымия переносчикамия инфекциия являютсяя иксодовыея клещи.я Значениея болезния постоянноя возрастаетя вя связия ся выявлениемя ранеея неизвестныхя очагов,я заносомя птицамия зараженныхя клещейя ная новыея территории,я расширениемя распространенияя ия ростомя численностия переносчикая вя результатея экологическихяизменений,яаятакжеяпроцессамиямассивнойямиграцииялюдей.яАнтропогенныея воздействияя(озеленение,яочисткаялесов,яувеличениея пригородногоя строительствая ия т.д.)я привелия кя мозаичномуя распростране-

ниюялесов,ячтоясоздалояблагоприятныеяусловияядляяклещейяияихяпрокормителейя [12].я Зараженныея клещия поя парковымя коридорамя проникаютя изя пригородныхялесовявягородскиеяпарки,ясоздаваяяугрозуягородскомуянаселению.яЗначительнаяячасть зараженияялюдейявяРоссиияпроисходитявяпригороднойязонеяиянаясадово-огородныхяучастках. ПотенциальныйярискязаболетьяБЛядляя проживающихявяэндемичномя районея определяетсяя комплексомя факторов.я Большоея значениея дляя оценкия степения риская зараженияя имеютя такиея аспекты,я какя идентификацияя резервуарая (хозяев)я спирохет,я характеристикая переносчиковя — инфицированныхя клещей,я плотностья инфицированияя векторныхя клещей,я векторныея способностия клещевыхя штаммовя боррелийя ия географическоея распределениеягенотиповяборрелий.яЗначениеяэтихяфакторовяможнояпродемонстрироватья ная примерея изучения резервуарая спирохетя ия взаимоотношенияя клещейя ся ихя прокормителями.я Вя разныхя географическихя зонахя существуетя множествоя видовя иксодовыхя клещей,я которыея избирательноя питаютсяя ная разныхя видахя прокормителей.я Например,я морскиея птицыя являютсяя прокормителямия клещей Ixodes urea, инфицированныхя боррелиями,я и,я мигрируяя междуя Севернымя ия Южнымя полушариями,я могутя черезя клещейя обмениватьсяя спирохетамия ия разноситья ихя вя различныея географическиеязоны.яПредполагаетсяясуществованиея«немых»яприродныхя очаговя боррелиоза,я где боррелияя циркулирует,я ноя болезнья уя человекая возникаетя нечасто,я посколькуя переносчикия вя очагея редкоя нападаютя ная человека.яНесмотряянаятоячтоявятакихя«немых»яочагахяборрелииянеяпредставляютя существеннойя угрозыя дляя здоровьяя людей,я ихя циркуляцияя демонстрируетякомплексностьяэкологиияэтогоямикроорганизмаяияразнообразиеяэкологическихяниш,яоккупируемыхяэтимияспирохетамия[13]. Иксодовыея клещия являютсяя переносчикамия возбудителейя многихя заболеваний,я включаяя вируся клещевогоя энцефалитая ия болеея 100я арбовирусов.яКлещиямогутябытьяинфицированыяпаразитами Babesia microti, возбудителемяэрлихиозая(риккетсиями),япятнистойялихорадкия Скалистыхя горя ия рядомя другихя микроорганизмов,я которыея могутя передаватьсяя какя изолированно,ятакяиясовместноясяборрелиями.яПрисасываниеяклещаяоказалосьяобщимяфакторомярискаядляябактериальных,явирусныхяияпротозойныхя инфекций,я чтоя ставитя вопрося оя необходимостия изученияя микстинфекции. Биологияя возбудителейя иксодовыхя клещевыхя боррелиозовя находитсяявяпроцессеяактивныхяисследований.яИзучениеяструктурыяборрелиия ия еея геномая привелоя кя выявлениюя большогоя полиморфизмая вя строениия поверхностныхя белковя вя циркулирующихя штаммах.я Былоя показано,я чтоя конкретныеяразличияявяповерхностныхябелкахяобусловливаютятакиеяособенностиябиологическихясвойств,якакяскоростьяроста,явирулентность,явосприимчивостья кя бактерицидномуя действиюя нормальнойя сыворотки,я сти175

муляцияя моноцитовя ия лимфоцитовя кя выработкея биологическия активныхя субстанций,явыраженностьяиммуногенныхясвойствяиямногиеядругие,ячтоявя итогеяприводитякяразномуяпроявлениюяпатологическихяреакцийя[19].яЭтоя позволилояприблизитьсяякярасшифровкеямолекулярногоябазисаятакихяобщихясвойствямикробов,якакяинвазивность,яорганотропизмяияперсистенция. Вясоставе B.burgdorferi былоявыявленояболеея100яразличныхябелковя [17].я Белки,я наиболеея постоянноя вступающиея вя реакциюя ся сывороткамиябольныхяБЛ,яимеютязначительнояразличающуюсяямолекулярнуюя массу,я ноя толькоя некоторыея изя нихя охарактеризованыя вя отношениия функции,я иммунодиагностическойя значимостия ия иммунопротективныхя свойств.яТак,ябыли обнаруженыяобщиеяантигенныеядетерминантыяуяфлагеллярногоябелкаяборрелийяиямиелиновыхяволоконяпериферическихянервов,я нервныхя клетокя ия аксоновя ЦНС,я миоцитовя сердечнойя мышцыя ия некоторыхя клетокя эпителия,я включаяя синовию,я т.е.я именноя техя тканей,я которыеянаиболееячастояпоражаютсяяприяБЛя[4].яМоноклональныеяантителая кяодномуяизяжгутиковыхяэпитоповя(Н9724)яперекрестнояреагируютясяаксонамия нервныхя клетокя человека.я Антиаксональнаяя направленностья антифлагеллярныхяантителясоздаетяусловияядляяреализациияфеномена,ямолекулярнойя мимикрии,я играющегоя ролья вя патогенезея неврологическихя проявленийя болезни [22].я Предполагается,я чтоя антитела,я продуцируемыея кя белкамя тепловогоя шокая боррелии,я перекрестноя реагируютя ся человеческимия аналогами,я чтоя можетя вестия кя аутоиммунномуя воспалению,я вя частности,я вя суставея [21].я Большойя интереся вызвалоя открытиея различныхя патогенетическихя потенциаловя ия органотропизмая различныхя серотиповя боррелии.яВысказываетсяягипотезаяоятом,ячтоядоминантноеяраспознаваниея Т-клеткамия артритогенногоя эпитопа OspA можетя бытья однимя изя механизмов,явовлеченныхявяпатогенезяартрита.яАвторыяэтойягипотезыяпоказали,я чтоя Т-лимфоцитыя больныхя ся резистентнымя хроническимя лаймартритомя реагировалия преимущественноя ся OspA.я Болеея того,я обнаруженя общийя дляя всехя пациентовя распознаваемыйя эпитопя — областья междуя аминокислотамия отя84ядоя113,якоторый,я какя полагают,яявляетсяяартритогеннымя эпитопомя [16].я Можноя предполагатья общностья эпитопа OspA ся ещея нея расшифрованнымя аутоантигеном,я содержащимсяя вя синовии.я Обнаружениеяопределенногояорганотропизмаяуяразныхяштаммовявозбудителяянаправилояученыхянаяпоискиямолекулярногоябазисаяэтогояфеноменаявя надеждея ная то,я чтоя этоя можетя привестия кя пониманиюя механизмовя патогенезаяпатологическихяпроцессов,яинициируемыхямикробами. Большоея значениея имелоя воспроизведениея разнообразныхя моделейяборрелиозаяуяживотныхя— отябессимптомнойяинфекцииясяинтенсивнымяиммуннымяответомядояразличныхяизолированныхяорганныхя(артрит,я кардит)яиясистемныхяформ. 176

Определениея антителя кя белкамя боррелийя широкоя применяетсяя вя серодиагностикеяБЛ.яИммунныйяответякянекоторымябелкамяявляетсяяпротективным,япоэтомуясредиянихяидетяактивныйяпоискякандидатовядляявакцины.яУжеясозданыярекомбинантныеяпротеины,яставшиеяпервымявариантомя вакциныя противя БД.я Некоторыея вакциныя ужея используютсяя вя ветеринарии,яаятакжеяпрошлияпервыеяиспытанияянаядобровольцахя[28]. Вя процессея изученияя выявилосья существенноея фенотипическоея (антигенное)яиягенотипическоеяразнообразиеявозбудителейяБЛ.яПрименениея современныхя молекулярно-биологическихя методовя позволилоя вя настоящеея времяя четкоя различитья 10я геновидов,я которыея объединеныя вя комплекся подя названием Borrelia burgdorferi sensu lato. Основнымия возбудителямияБЛ,яширокоя распространеннымияияпатогеннымия дляячеловека,яявляютсяяпервыеятриявида,ярольяостальныхяточноянеяустановлена.яСовременныеяданныеяпоятаксономииябактерийярода Borrelia далияоснованиея дляя эпидемиологическойя классификациия боррелиозныхя заболеванийя человека.я Средия нихя выделеныя иксодовыея клещевыея боррелиозы,я кя которым,я помимоя собственноя БЛ,я вызываемойя В. burgdorferi sensu stricto (s.s.), относятя ия рядя другихя этиологическия самостоятельныхя заболеванийя [2]. Большойя интереся вызываетя географическаяя картая распределенияя генотипов.я Практическия единственнымя вя СТТТАя является_генотипя В.burgdorferi s.s., которыйязначительноярежеявстречаетсяявяЕвропеяияпокая неяобнаруженявяАзии.яB.gariniiяи B.afzelii — наиболееяраспространенныея вариантыя вя Евразии,я ноя ония никогдая нея встречаютсяя вя США.я Распространениея непатогенной B.japonica ограниченоя исключительноя Япониейя [20].яПрияэтомя вяодном клещеяужеяобнаруженыя боррелии,япринадлежащиея кя различнымя генотипам,я например B.garinii и B.afzelii. Оказалось,я чтояэтоясовсемянередкаяяклиническаяяситуация.яТак,яуя8яизя18япациентовя сянейроборрелиозомявябиологическихяжидкостяхяобнаруженыядваягеновидаяборрелий,ячтояпозволилояавторамяговоритьяояплюриинфекциия[11]. Важностьяопределенияяспектраяциркулирующихягенотиповяобъясняетсяявяпервуюяочередьятем,ячтояобнаруженыязначительныеяразличияявя иммунологическихя свойствахя региональныхя популяций.я Ная экспериментальныхя животныхя продемонстрировано,я чтоя антителая кя штамму B.burgdorferi изя однойя географическойя зоныя нея предотвращалия развитияя инфекциияприяинокуляциияборрелий,яизолированныхявядругойягеографическойя зонея [15].я По-видимому,я известныйя клиническийя полиморфизмя болезни,я послужившейя вя своея времяя основаниемя назватья еея «великимя имитатором»,яотчастияможетябытьяобусловленятем,ячтояопределенныйягеновидя возбудителяя вызываетя определенныйя клиническийя симптомокомплекс.я Былоя показано,я чтоя хроническийя боррелиозя кожия ассоциируетсяя преимущественнояс B-afzelii; B. burgdorferi s.s. обладаетяболееявыражен177

нымя артритогеннымя потенциалом, a B.garinii свойственная выраженнаяя тропностьякянервнойяткани,ячтоячащеяассоциируетсяясянейроборрелиозомя [7,я27].яОбширныеяданныеялитературыяпозволяютяговоритьяоятом,ячтоягенотипическиея ия антигенныея различияя возбудителейя определяютя особенностия патогенезая ия клиникия заболеваний,я которыея вызываютсяя разнымия геновидами.яВажныйяпрактическийявыводяизяэтогоясостоитявятом,ячтоядляя серодиагностикия БЛя вя СШАя можноя использоватья толькоя одиня типовойя штаммя (геновид)уя ая вя Европея — трия патогенныхя геновида.я Вя табл.я 13.1я приведеныя собственныея результатыя тестированияя сыворотокя пациентовя ся лаймовскимя боррелиозомя вя Институтея ревматологиия РАМН,я демонстрирующиеяразличное реагированиеясятремяягенотипамияборрелии,яциркулирующимия вя разныхя регионахя земногоя шара.я Этия данныея подтверждают,я чтоядляяРоссииянужныятест-системыянаяосновеяотечественныхяштаммовяия ихястандартизация,яаятакжеясобственныеякритерииясеропозитивности. Таблица 13.1. Частота (%) реагирования в иммуноблоте IgG-антител с диагностически значимыми антигенами боррелий разных генотипов в сыворотках 86 пациентов с боррелиозом Лайма Число (%) сывороток, реагирующих с белками белки (kDA)

B.afzelii (IP-3)

B.garinii (IP-90)

18

B.burgdorferi (B31) 9(10,5)

14(16,3)

14(16,3)

23 28 30 37 39 41 45 58 66 93

7(8,1) 11(12,8) 11(12,8) 8(8,1)* 18 (20,9)** 43 (50,0) 33 (39,3) 34 (39,5) 13(15,1) 20 (23,3)

8 (9,3) 25(29,1) 8 (9,3) 7(8,1)* 42 (48,8)** 41 (47,7) 19(22,1) 37 (43,0) 21 (24,4) 23 (26,7)

15(17,4) 9(10,5) 14(16,3) 23 (26,7)* 27(31,4)** 35 (40,7) 20 (23,3) 26 (30,2) 14(16,3) 25(29,1)

* Р1,2-3 = 0,002. **яР1-2 = 0,002,яР2-3, = 0,03. Доказаная различнаяя чувствительностья кя антибиотикамя разныхя штаммовяборрелий,ячтояставитявопросяояразработкеяиндивидуальныхясхемя 178

терапииядляяконкретныхярегионов.яЕщеяболееяважнымяпредстаетявопросяоя вакцине.яПо-видимому,явяРоссииянужнаявакцина,яприготовленнаяянаяосновеятехяштаммов,якоторыеявянейяциркулируют.яВясвязиясяэтимядляяРоссиия ключевоея значениея имеетя вопрося оя том,я какиея именноя геновиды B.burgdorferi вянейяраспространены.яИсследованиеяболееячемя300яизолятовя (изя клещей)я ся территориия Россиия показалоя доминирующеея распространение B.afzelii и B.garinii, прия этомя B.burgdorferi s.s. неяобнаруженая совсемя[3]. Зая 20я летя ученыея прошлия путья отя описанияя отдельныхя проявленийя болезния доя вакцинациия противя иксодовыхя клещевыхя боррелиозов.я Частнаяяревматологическаяяпроблемая(лайм-артрит)ятрансформироваласья вямультидисциплинарнуюяпроблему,яимеющуюябольшоеясоциальноеязначениея дляя страня Северногоя полушария.я Прия этомя ревматологическиея проявленияяияэкспериментальныйялайм-артритяостаютсяявяцентреявниманияя исследователей,я такя какя являютсяя уникальнойя модельюя изученияя патологическихяреакций,яинициируемыхяинфекционнымяагентом.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. АнаньеваЛ.П. Лаймскаяяболезнь//Руководствояпоявнутреннимя болезням.я Ревматическиея болезни./Подя ред.я В.А.Насоновой,я Н.В.Бунчука.я— М.: Медицина,я1997.я— С.я344—353. 2. Коренберг Э.И. Инфекциия группыя лайм-боррелиозая — иксодовыеяклещевыеяборрелиозыявяРоссиия//яМед.япаразитол.я— 1996. — №я 3. — С.я14—18. 3. Коренберг Э.И. Резервуарныеяхозяеваяияпереносчикияборрелийя — возбудителейя иксодовыхя клещевыхя боррелиозовя вя Россиия //я Жури.я микро-биол.я— 1997. — №я6.я— С.я36—38. 4. Aberer E., Brunner C., Suchanek G. et al. Molecular mimicry and Lime borreliosis: a shared antigenic determinant between Borrelia burgdorferi and human tissue // Ann.Neurol. — 1989. — Vol. 26(6). — P. 732-737. 5. Anonimous. Centers for Disease Control: case definitions for public health surveillance// Morbidity Mortality Weekly Report. — 1990. — Vol. 39. — P. 19—21. 179

6. Asbrink E., Hovmark A. Early and late cutaneous manifestations of Ixodes-borne borreliosis (etythema migrans borreliosis, Lyme borreliosis //Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1988. — N 3. — P. 30—33. 7. Assous М. V., Postic D., Paul G. et al. Western blot analysis of sera from Lyme borreliosis patients according to the genomic species of the Borrelia strains used as antigens // Europ. J. din. Microbiol. Infect. Dis. — 1993. — -• л Vol. 12.N4.—P.261—268. 8./ Benach J.L., Bosler E.M., Hanrahan J.P. et al. Spirochetes isolated from the blood of two patients with Lyme disease //New Engl. J. Med. — 1981. — N 308. — P. 740—742. 9. Berger В. W. Dermatologic aspects //Lyme disease / Ed. P.Coyle. — Mosby: Year Book, 1993. — P. 69—72. 10. Burgdorfer W., Barbur A.G., Hayes S.F. et al. Lyme disease — a tick-borne spirochetosis? //Science. — 1982. — Vol. 216. — P. 1317—1319. 11. Demaerschaick L, Ben Messaoud A., De Kesel M. et al. Simultaneous presence of different Borrelia burgdorferi genospecies in biological fluids of Lyme disease patients //J. clin. Microbiol. — 1995. — Vol. 33(3). — P. 602— 608. 12. FishD., Des Vignes F., Schwartz I. et al. Epidemiology of Lyme disease and human eriichiosis in the Northeastern USA // Intern. Sci. Conf. «Tick-borne viral, ricketts and bact. infections». — Irkutsk: Abstract book, 1996. — P.65—67. 13. Gern L., Humair P.P. The natural history of Lyme borreliosis //Symposium on the Pathogenesis and Management of Tick-Borne Diseases //Ed. G.Stanek, F. Strle. — 28—30 Sept. 1998, Vien, 1998. — P.8. 14. Johnson R.C., Schmid G.P., Hyde F. W. et al. Borrelia burgdorferi sp. nov.: etiological agent of Lyme disease// Int. J. Sys. Bacteriol. — 1984. — Vol. 34. — P. 496—497. 15. Johnson R.C., Kodner C., Russel M. et al. Experimental infection of the hamster with Borrelia burgdorferi// Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1988. — Vol. 539. — P. 258—263. 16. Kamradt Т., Lengl-Janssen В., Strauss A.F. et al. Dominant recognition of Borrelia burgdorferi outer surface protein A by T-helper cells 180

in patients with treatment resistent Lyme arthritis //Infect and. Immun. — 1996. — N64(4).—P. 1284-1289. 17. Luft B.J., Bosler E.M., Dattwyler R.J. Diagnosis of Lyme borreliosis // Current Communications in Cell and Molecular Biology. — N 6. Lyme disease: Molecular and Immunologic Approaches/ Ed. S.E.Schutzer. — Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1992, — P. 317—325. 18. Reik L. Neurologic aspects of North American Lyme Disease// Lyme disease. Ed. P.Coyle. — Mosby: Year Book, 1992. — P. 101—114. 19. Rosa P.A. Microbiology of Borrelia burgdorferi// Sem. Neurol. — 1997. — Vol. 17.—P. 5—10. 20. Postic D., Korenberg E., Gorelova N. et al. Borrelia burgdorferi sensu lato in Russia and neighbouring countries: high incidence of mixed isolates // Res. Microbiol. — 1997. — Vol. 148. — P. 691—702. 21. Shanafelt КС., Hindersson P., Soderberg C. et al. T-cells and antibody reactivity with Borrelia burgdorferi 60-kd heat schock protein in Lyme arthritis //J. Immunol. — 1991. — Vol. 146. — P. 3985—3992. 22. Sigal L. H. //Immunologic mechanisms in Lyme neuroborreliosis: the potential role of autoimmunity and molecular mimicry // Sem. Neurol. — 1997. _ Vol. 17. — P. 63—68. 23. Stanek G., O'ConnellS., Cimmino M. et al. European Union concerted action on risk assessment in Lyme borreliosis: clinical definition for Lyme borreliosis// Wien Klin. Wschr. — 1996. — Vol. 108. — P. 741—747. 24. Steere A.C., Malawista S.E., Snydman D.R. et al. Lyme arthritis: an epidemic of oligoarthicular arthritis in children and adults in three Connecticut communities// Arthr. Rheum. — 1977. — Vol. 20. — P. 7— 17. 25. Steere A.C., Grodsziski R.L., Kornblatt A.N. The early clinical manifestations ^ of Lyme disease //New Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 733—740. 26. Steere A.C. Lyme disease // New Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 321. — P.586—596. 27. Van Dam A.P., Kuiper H., Vos K. et al. Different genospecies of Borrelia burgdorferi are associated with distinct clinical manifestations of Lyme borreliosis// Clin. Infect. Dis. — 1993. — Vol. 17. — P. 708—717. 28. Van Hoecke C., Fu D., De Grave D. et al. Evaluation of a lipoprotein OspA vaccine administered following a 0,1 month primary vaccination course with a booster at month 12//Abstracts of VII International 181

Congress on Lyme Borreliosis. — San Francisco, California, USA, June 16—21, 1996.— H1425. 29. Vlay S.C. Cardiac manifestations //Lyme disease /Ed. P. Coyle. — Mosby: Year Book, 1993. — P. 86—92. 30. Wittpenn J.R., Sibony R.A. Ophthalmic Manifestations //Lyme disease /Ed. P. Coyle. — Mosby: Year Book, 1993. — P. 93—100.

182

Лекция 14. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕВМАТОЛОГИИ ДЕТСКОГО И ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА

Канд. мед. наук О. М. Фоломеева (Институт ревматологии РАМН) Знаменитомуя французскомуя ученомуя ия мыслителюя Пьеруя Ланжевенуяпринадлежитяобразноеявыражениеяоятом,ячтоячеловекаянаяразныхя возрастныхя этапахя жизния нельзяя уподоблятья вложеннымя другя вя другая «русскимя матрешкам»,я различающимсяя толькоя своимя объемом.я Каждыйя возрастяхарактеризуетсяясвойственнымятолькояемуякачественнымясвоеобразием,я проявляющимсяя какя вя здоровомя организме,я такя ия воя времяя болезни. Важнейшим,ябуквальноя«судьбоносным»япериодомяявляютсяяпервыея двая десятилетияя человеческойя жизни.я Зая этоя времяя человек приспосабливаетсяя кя совершенноя новымя условиямя существованияя (периодя новорожденности),ярастетяияразвивается,яувеличиваясьявямассеявя10яразяия болеея(периодядетства)яи,янаконец,япереживаетясложнейшуюянейроэндокриннуюя ия иммуннуюя перестройкуя препубертатногоя ия пубертатногоя периодая (подростковыйя возраст).я Последняяя заканчиваетя анатомическоея ия функциональноеяформированиеяорганизма.яЧеловекя«готов»якяжизниякакя биологическийя ия социальныйя объект,я какя личность,я какя будущийя продолжательярода. Дляя выполненияя столья сложныхя задачя природая располагаетя огромнымя биофизиологическимя потенциалом.я Механизмыя егоя насколькоя сложныя ия совершенны,я настолькоя хрупкия ия уязвимыя дляя воздействияя множестваяфакторов,якакяэндогенных,ятакяияэкзогенных. Поэтомуя здоровьея детейя ия подростковя всегдая находитсяя вя центрея вниманияянаучнойяияпрактическойямедицины.яНеяслучайнояэтаяпроблемая названая вя июлея 1998я г.я средия 14я основныхя направленийя деятельностия Всемирнойя организациия здравоохраненияя вя XXIя в.я Прошедшаяя вя тея жея срокиярасширеннаяяКоллегияяМинистерстваяздравоохраненияяРоссийскойя Федерациия былая посвященая здоровьюя подростковя России.я Отмеченыя явныеянегативныеятенденции:яростяобщейязаболеваемостиясредияподростковя зая последниея 5я летя почтия ная 30%,я сменая процессая акселерациия децелерациейясязамедлениемя физическогояразвития,ядефицитомямассыятелая(ная примерея 17-летнихя москвичей,я уя 18— 20% которыхя выявленая гипотрофия),я снижениемя функциональныхя возможностейя растущегоя организма.я 183

Тея илия иныея хроническиея заболеванияя имеютя 60% юношейя ия доя 80% девушек,яоканчивающихяшколуявяпоследниеягоды XX столетия. Неяявилисьяисключениемяияревматическиеязаболеванияя(РЗ):язая5я последнихя летя официальноя зарегистрированнаяя общаяя «ревматическая»я заболеваемостья средия российскихя детейя увеличиласья ная 30%,я ая средия подростковя— почтияная48%. РЗяподстерегаетячеловекаябуквальноясоядняяпоявленияянаясвет.яВя дальнейшемя поя мерея ростая ия развитияя ребенкая опасностья развитияя тогоя илия иногоя ревматическогоя заболеванияя возрастает.я Рамкия настоящейя лекциия нея позволяютя подробноя остановитьсяя ная причинахя ия сложныхя механизмах,я ответственныхя зая формированиея «детскойя ия подростковойя ревматологии».я Напомнимя лишья основныея звеньяя нейроэндокринныхя ия иммунныхя взаимодействийя препубертатногоя ия пубертатногоя возраста,я ная фонеякоторыхяразворачиваетсяяревматическое заболевание. Прия достижениия определеннойя зрелостия нейроэндокриннойя системыяребенкаявяведущемядляяэтихяпроцессовяорганея— гипоталамусея— начинаютя вырабатыватьсяя рилизинг-факторы,я индуцирующиея гормональнуюя деятельностья переднейя долия гипофизая [6].я Тропные гормоныя последнегоя действуютя нея толькоя ная половыея железы,я надпочечникия ия щитовиднуюяжелезу,янояия ная иммунокомпетентныеяорганыя(тимусяия черезя негоя — костныйя мозг),я вырабатывающиея иммунныея клеткия (Т- ия Влимфоциты)я[9].яВяэтотяжеяпериодяонтогенезаяпроявляетсяяизвестнаяяиммуномодулирующаяя ролья половыхя гормонов:я усиливающийя эффектя эстрогеновяиятормозящийя— андрогенов.яСяпоследнимямеханизмомясвязываетсяя феноменя половогоя диморфизма,я становящийсяя очевиднымя прия многихяРЗяименноясяпериодаяпрепубертатаяияпубертата. Важнейшеея значениея вя регулированиия взаимодействияя клетокя иммунной,я кроветворной,я нервнойя ия эндокриннойя системя имеют,я кромея гормонов,ятакжеяразличныеяцитокины.яУстановлено,ячтоявяорганизмеяребенкая существуетя своеобразныйя физиологическийя защитныйя барьер, обеспечивающийя известнуюя уравновешенностья регуляторныхя осей.я Вя препубертатномяияпубертатномявозрастеядействиеязащитныхясистемяснижается.я Возникаетя реальнаяя возможностья разрегулированияя взаимоотношенийя вя структурахя осейя гипоталамуся — гипофизя — надпочечникия — гонадыя — тимус,я связанныхя ся ихя неустойчивостью,я неодновременностьюя созревания,я несвоевременностьюя активациия илия подавленияя различныхя клеточныхя ия гуморальныхя механизмов.я Так,я вя периодя подростковойя перестройкия могутя возникатья состояния,я благоприятствующиея развитиюя илия обострениюя аутоиммунныхя ревматическихя заболеваний:я подавлениеяапоптоза,ятранзиторныеяиммунодефицитныеяэпизоды,яотносительныйядефицитякортизолаяиядр.я[7].яПоэтомуястановитсяяпонятным,япочемуяприямногихяРЗяименноя вяподростковомя периодея наблюдаютсяянаи184

болееятяжелые,ябыстропрогрессирующиеявариантыязаболеваний,ятогдаякакя вя детскомя возрастея нередкоя отмечаетсяя относительноя благоприятноея течениеяпроцессаясялучшимяпрогнозом. Какиея жея РЗя угрожаютя человекуя вя первыея двая десятилетияя егоя жизни?я Обратимсяя кя Международнойя статистическойя классификациия болезнейя Хя пересмотрая (МКБя X).я РЗ,я вя соответствиия ся современнымия представлениямияоясущностияревматологии,ясоставляютяосновуяXIIIяклассаяболезней:я«Болезниякостно-мышечнойясистемыяиясоединительнойяткани (БКСМ)».яВяотечественнойяревматологииякяРЗятрадиционнояотносятсяя такжея остраяя ревматическаяя лихорадкая ия хроническиея ревматическиея болезния сердца,я входящиея вя IXя класся МКБ:я «Болезния системыя кровообращения».я И,я наконец,я вя классея XVIя («Отдельныея состояния,я возникающиея вя перинатальномя периоде»)я выделяетсяя редкаяя патологияя новорожденных,я развивающаясяя вя связия ся определеннымия иммунологическимия нарушениямияуястрадающейяревматическимязаболеваниемяматери. Итак,яРЗ,япредставленныеявяМКБяX,яможнояусловнояпредставитья следующимяобразом. А.яРЗ,яприсущиеятолькоядетямяияподросткамя(«специфические»япо отношениюякяэтомуявозрасту): КлассяXIII. М08.яЮвенильныйяартрит.я М30.3. Болезнья Кавасакия (слизисто-кожныйя лимфонодулярный синдром). М42.0 Ювенильныеяостеохондропатиияпозвоночника.я М91—92.яЮвенильныеяостеохондропатииядругихякостей. КлассяXVI. Р008. Поражениея плодая и/илия новорожденного,я обусловленноея состояниемяматерия(волчанкаяноворожденныхяиядр.)яБ.яРЗ,яразвивающиесяя(встречающиеся)япреимущественноявяпервыеядесятилетия жизниячеловека: КлассяIX. 100—102.яОстраяяревматическаяялихорадка. КлассяXIII. М0 1.4. Артритяприякраснухе. М0 1.5. Артритяприяэпидемическомяпаротите. М35.7. Гипермобильныйясиндром.я

185

В.яРЗ,явстречающиесяявядругихявозрастныхягруппах,янояуядетейяия подростковя отличающиесяя особенностями,я обусловленнымия специфическимия анатомо-физиологическимия ия иммуннымия свойствамия растущегоя организма.я Многиея изя этихя нозологийя имеютя определениея «ювенильный». КлассяXIII. М01.2. АртритяприяболезнияЛайма.я М08.1. Ювенильныйяанкилозирующийяспондилоартрит.я М09. Ювенильныйяартритяприяпсориазе,яболезнияКрона,яязвенномя колите. М30.2. Ювенильныйяузелковыйяполиартериит.я М32. Системнаяякраснаяяволчанкая(СКВ).я М33.0. Ювенильныйядерматомиозит.я М34. Системнаяясклеродермияя(ССД). Уя детейя ия подростковя могутя развиватьсяя ия многиея другиея воспалительныея ия дегенеративныея заболеванияя изя классая БКМСя (например,я другиея системныея васкулиты,я реактивныея артриты,я различнаяя приобретеннаяяпатологияясуставов,якостейяиямягкихятканейяиядр.).яНояестьязаболеванияяияпатологическиеясостояния,яотносящиесяякяXIIIяклассуяМКБ,я практическиянеявстречающиесяяуялицямоложея20ялетя(например,япервичныйя остеоартроз,я подагра,я анкилозирующийя гиперостоз,я ревматическаяя полимиалгияяиядр.). Краткоя остановимсяя ная характеристикея возрастныхя особенностейя некоторыхязаболеваний,явключенныхявякаждуюяизя3явышеназванныхяусловныхягруппяРЗ,яосновываясьянаяисследованияхяпоследнихялет.яГруппуя «А»яоткрываетярубрикаяМ08.я— ювенильныйяартритя(кстати,янеправильноя названныйя вя русскомя переводе МКБя Хя «юношеским»).я Дефиницияя этойя рубрикия — артритя уя детей,я начавшийсяя доя 16-летнегоя возрастая ия длящийсяяболеея3ямес,ят.е.яопределяющимяпризнакомяоказываетсяяименноявозрастяначалаязаболевания.яВярубрикуявключеняцелыйярядявоспалительныхясуставныхязаболеванийядетейяияподростков,яимеющихявяМКБяХя собственныйя4-значныйяшифр: М08.0я — Ювенильныйя ревматоидныйя артритя (ЮРА)я (ся ревматоиднымя факторомяиябезянего);яМ08.1.я— Ювенильныйяанкилозирующийяспондилоартрит;я М08.2.я — Ювенильныйя артритя ся системнымя началомя (болезнья Стилла);я М08.3.я — Ювенильныйясеронегативныйяполиартритя(ювенильныйяхроническийяартритя— ЮХА);я М08.4.я — Пауциартикулярныйя ювенильныйя артрит;я М08.8.я — Другиея ювенильныеяартриты;яМ08.9.я— Ювенильныеяартритыянеуточненные.я

Ная примерея даннойя рубрикия видно,я чтоя уя детейя ия подростков,я ся однойя стороны,я выделяютсяя воспалительныея ревматическиея заболевания,я 186

сходныея ся таковымия уя взрослых,я ноя имеющиея определенныея возрастныея особенности.я Кя нимя можноя отнестия серопозитивныйя ия серонегативныйя ЮРАя ия ювенильныйя анкилозирующийя спондилоартрит.я Ся другойя стороны,яимеетсяярядяособых,яспецифическихядляяюногоявозрастаянозологическия самостоятельныхя суставныхя заболеваний:я болезнья Стилла,я ЮХА,я пауциартикулярныйяювенильныйяартрит.яИянаконец,явозможныяситуации,я когдая нозологическаяя сущностья заболеванияя ещея нея сформироваласья ия состояниея можетя бытья обозначеноя какя «другие»я илия «неуточненные»я ювенильныеяартриты.яТакимяобразом,якаждаяяформаяювенильногояартритаяполучилаясвоеяимяяиясвойястатистическийякод. Намя представляется,я чтоя даннаяя Международнаяя классификацияя ювенильногоя артритая являетсяя определеннымя шагомя впередя вя решениия спорногоя вопросая оя номенклатурея ия классификациия ювенильныхя артритов.я Оная закрепляетя дебатируемоея вя течениея рядая летя представлениея оя нозологической,я ая возможно, ия этиопатогенетическойя самостоятельностия каждогояизявходящихявярубрикуя«ювенильныеяартриты»язаболеваний,янея оставляяязаянимиястатусая«вариантовятеченияяЮРА,яилияЮХА».яИянаконец,ятерминя«ЮХА»я(илиякакясинонимя — «ювенильныйясеронегативныйя полиартрит»)яиспользуетсяядляяобозначенияясамостоятельнойянозологическойя формыя ювенильногоя артрита.я Последнеея положениея можетя бытья подтверждено,явячастности,янедавнейяработойяЕ.Ю.Логиновойяиясоавт.я[3].я Прия изучениия 83я больныхя ювенильнымя артритом,я достигшихя взрослогоя возраста,я авторыя показалия ихя нозологическуюя неоднородность,я выявившуюсяя прия длительномя проспективномя наблюдении.я Прия этомя кя концуя наблюдения,я помимоя больных,я удовлетворявшихя критериямя либоя ЮРА,я либоя ювенильногоя анкилозирующегоя спондилоартрита,я сформироваласья группая изя 9я человек,я имевшихя одновременноя выраженный (III—IVя стадии)я периферическийя эрозивныйя полиартритя ия определенный (III—IV стадии),я обычноя двустороннийя сакроилеит.я Этихя больныхя объединялия полиартритическийя дебютя вя раннемя детскомя возрасте,я высокаяя воспалительнаяяактивность,янередкоеяналичиеялихорадочногоясиндромаяиясистемныхяпроявлений,янеяисключалосьяразвитиеяувеита.яВсеябольныеябылиясеронегативнымияпояРФяиянеяявлялисьяносителямияHLA-B27.яВяотдельныхя случаяхя непостоянноя ия вя невысокихя титрахя выявлялсяя АНФ.я Авторыя обоснованноя считают,я чтоя изученнаяя имия группая больныхя относитсяя кя особойянозологическойяформея — «ювенильныйясеронегативныйяполиартрит»,я илия «ювенильныйя хроническийя артрит»,я представленнойя вя МКБя Хя подяшифромяМ0.8.3. ВторойяпредставительясугубояювенильныхяРЗя— болезньяКавасакия — нея являетсяя актуальнойя дляя Россиия проблемой,я ибоя встречаетсяя преимущественноясредиядетскогоянаселенияяжелтойярасы.яОнаяотноситсяя кя статистическойя группея узелковогоя полиартериитая ия родственныхя со187

стоянийя ия определяетсяя какя артериит,я поражающийя крупные,я средниея ия мелкиея артерии,я сочетающийсяя ся кожно-слизисто-лимфатическимя синдромом.я Именноя сосудистаяя патология,я вплотья доя разрывовя коронарныхя аневризмя ия развитияя коронаротромбозов,я являетсяя причинойя возможныхя летальныхяисходовяуязаболевшихядетей. Весьмаясущественнуюяпроблемуядетскогояияподростковогоя возрастая представляютя ювенильныйя остеохондрозя позвоночникая ия многочисленныея остеохондропатиия костейя ия суставов,я обозначаемыея либоя поя локализациияпатологическогояочага,ялибояпояименияописавшихяихяврачейя (например,я остеохондрозя головкия бедреннойя костия — Легга—Калве— Пертеса,я подвздошногоя гребешкая — Бьюкенена,я головкия плечевойя костия — Хааса,я головокя костейя пястьяя — Моклера,я проксимальногоя концая большеберцовойя костия — Блантая ия др.).я Ревматологуя следуетя нея забыватья обя этихя своеобразныхя локальныхя дегенеративно-дистрофическихя процессахя вя костнойя ткания ия прия подозрениия ная ихя развитиея вовремяя направлятьядетейяияюношейякяспециалисту-ортопеду. Вягруппуясостояний,явстречающихсяятолькояуядетей,ямыяотнесли,я какя отмеченоя выше,я своеобразнуюя патологиюя новорожденных,я рожденныхя отя матерей,я имеющихя одноя изя системныхя пораженийя соединительнойя ткания (СКВ,я болезнья Шегрена,я смешанноея заболеваниея соединительнойя ткани,я режея РА).я Этия новорожденныея могутя иметья симптомыя «пассивноя приобретенногоя аутоиммунногоя заболевания».я Упрощенныйя механизмя развитияя даннойя патологиия — трансплацентарныйя перенося аутоантителя отя материя кя плоду.я Наиболеея изученнойя являетсяя «волчанкая новорожденных»,я связываемаяя ся наличиемя уя больнойя материя антителя кя растворимомуя рибонуклеопротеидуя — Ro/SSA и La/SSB. Наиболеея опасноея проявлениея синдромая — поперечнаяя блокадая сердца,я могущаяястатьяпричинойягибелияплода/новорожденного.яПояданнымяЕвропейскойяассоциациияпедиатров,яная 600ябеременностейяуяматерейясяоднимя изя указанныхя вышея системныхя ревматическихя заболеванийя приходитсяя доя 10я детейя ся поперечнойя блокадойя сердца.я Вя последниея годыя появляютсяясообщенияя оятом,я чтоя приятрансплацентарнойя передачеядругихя патологическихя аутоантителя — антикардиолипиновых,я связываемыхя ся формированиемяпервичногояиявторичногояантифосфолипидногоясиндромая уя матери,я возможноя развитиея тяжелойя сосудистойя патологиия новорожденных,явплотьядояинсультов. Первоея отечественноея описаниея волчанкия новорожденныхя относитсяя кя 1983я г.я [1].я Намия ся 1979я г.я наблюдаласья 20-летняяя женщина,я уя которойявятечениея3ялетяотмечалисьяэпизодыялихорадки,яартритов,япреходящейя эритемыялица,япротеинурия,яувеличеннаяяСОЭ.яСистематическогоя обращенияякяврачуябольнаяяизбегала,япатогенетическойятерапииянеяполучала.яВя1979яг.яженщинаяродилаямальчикаясяпоперечнойяблокадойясердцая 188

IIя степени,я которомуя вя возрастея 12я летя быля установленя водителья ритма.я Вскорея послея родов,я вызвавшихя выраженноея обострение,я больнойя вя Институтея ревматологиия быля установленя диагнозя системнойя краснойя волчанкиявясочетанииясясиндромомяШегреная(«бабочка»,янеэрозивныйяполиартрит,я нефрит,я ая такжея рецидивирующийя паренхиматозныйя паротит,я ксеростомия,я геморрагическаяя пурпура,я гипергаммаглобулинемия,я LEклетки,я АНФ+,я РФ+)я ия начатая терапияя преднизолономя вя дозея доя 40я мг/сут.яПоддерживающаяядозая— 10ямг/сут.яЧерезя10ялетянаяфонеяотносительнойя клиническойя ремиссиия женщиная родилая 2-гоя ребенкая — девочку,яуякоторойявявозрастеяотя2ядоя5ямесянаблюдалисьякожныеяпроявленияя вя видея эритемыя ная лицея вя формея «бабочки»я ия фотосенсибилизация.я Указанныея симптомыя прошлия безя леченияя кя полугодуя жизни,я т.е.я произошлая обычнаяя инволюция,я связываемаяя ся исчезновениемя изя кровотокая ребенкая пассивноя переданныхя аутоантителя матери.я Следуетя отметить,я однако,ячтояцеленаправленноеяисследованиеясывороткиябольнойявоявремяя 2-йя беременностия ная наличиея анти-Ro- ия анти-Lа-антителя далоя отрицательныйя результат,я чтоя свидетельствуетя обя отсутствиия однозначнойя прямойясвязиямеждуяэтимияантителамияиянеонатальнойяволчанкой. Данныйя примерядемонстрирует,якакяопределенноеяаутоиммунноеязаболеваниеяматерия можетя вызыватья внутриутробноея (1-йя ребенок)я илия постнатальноея (2-йя ребенок)я развитиея патологии,я известнойя какя волчанкая новорожденных. СредияРЗ,ясвойственныхяпреимущественноядетскомуяияподростковомуявозрастуя(группая«Б»),янаходится,яво-первых,яхорошояизвестнаяяостраяя ревматическаяя лихорадка,я илия первичныйя ревматизм,я согласноя традиционнойя отечественнойя номенклатуре.я Нея случайноя возрастя началая заболеванияя 7—15я летя рассматриваетсяя какя важнейшийя критериальныйя диагностическийяпризнак. Кя этойя жея условнойя группея можноя отнестия вторичный,я поя сутия реактивныйяартрит,яразвивающийсяяуянекоторыхябольныхясятакимия«детскимия болезнями»,я какя краснухая ия эпидемическийя паротит,я ия исчезающийяпоямереявыздоровленияяотданнойявируснойяинфекции. Вядетскомяияподростковомявозрастеяможетяпроявитьсяяособаяясистемнаяя патологияя соединительнойя ткани,я известнаяя какя гипермобильныйя синдром,я илия синдромя излишнейя подвижности,я разболтанности,я обозначаемыйя иногда какя «семейнаяя слабостья связок».я За,я казалосья бы,я безобиднойягибкостьюяребенка,яегояспособностьюябезяусилийявыполнятьянеобычныеядвиженияявясуставах,ясвидетельствующиеяобяихяразболтанностия ия склонностия кя чрезмерномуя переразгибанию,я можетя лежатья наследуемый дефектя коллагена,я приводящийя кя гиперэластичностия ия сверхрастяжимостия кожи,я сухожилийя ия другихя соединительнотканныхя структур.я Отсюдая— нередкаяяприяуказанномясиндромеявторичнаяяпатологияявяви189

дея опущенияя внутреннихя органов,я пролапсая клапановя сердца,я выраженногоясколиоза,яплоскостопия,ясклонностиякяповторнымяподвывихамяиявывихамя суставовя ия др.я Гипермобильныйя синдромя ся повторнойя микротравматизациейясуставовявыступаетякакя факторя риская развитияяраннегояартроза.яПоэтомуядетямяияподросткамясяпризнакамиягипермобильностиядолженябытьярекомендованящадящийядвигательныйярежим.яНеяследуетяусугублятья ихя врожденнуюя гибкостья занятиямия балетом,я художественнойя гимнастикой,яакробатикой.яЦелесообразныяупражнения,янаправленныеяная укреплениеяияразвитиеямышечнойямассы,ярегулярныйямассаж,яплавание. Вя последнююя условноя выделеннуюя статистическуюя группуя («В»)я мыя отнеслия РЗ,я встречающиесяя уя лиця разногоя возраста,я ноя имеющиея уя детейя ия подростковя некоторыея особенностия поя сравнениюя соя взрослымия больными,я которыея следуетя учитыватья ия вя диагностике,я ия вя терапии.я Краткояостановимсяянаяних,ярасполагаяянозологииявяпорядкеяпредставленияяихявяМКБяX. Так,я изучаяя боррелиозя Лаймая уя детей,я В.Г.Барсковая ия соавт.я [2]я показали,я чтоя поя сравнениюя соя взрослымия больнымия уя первыхя вя 3я разая чащея встречаетсяя «гриппоподобныйя дебют»я болезни,я ноя достоверноя режея развиваютсяявторичнаяяэритема,ясуставнойясиндромяияопределяетсяясеропозитивностьякяантигенам B.burgdorferi. Тщательнояобследовавяияпроследивя вя динамикея 90я заболевшихя анкилозирующимя спондилоартритомя вя детскомя возрастея больных,я И.П.Никишиная ия Н.Н.Кузьминая установилия [5],я чтоя ювенильныйя анкилозирующийя спондилоартрит,я удовлетворяяя вя развернутойястадиияизвестнымякритериямяанкилозирующегояспондилоартритаявзрослых,янаяраннихяэтапахяимеетярядяотличительныхячерт: преобладаниея симптомовя периферическогоя артритая прия стертостия признаковя спондилоартрита,я раннеея вовлечениея сухожильно-связочныхя структур,я манифестирующееяболямиявяобластияягодиц,япаховыхясвязок,ядактилитами,я теносиновитами.я Авторыя отметилия такжея фактя раннегоя развитияя множественныхяэнтезопатий,яособеннояприяювенильномяанкилозирующемя спондилоартрите,я развивающихсяя уя детейя старшея 10я лет.я Характеризуяя системныеяваскулитыяуядетей,яГ.АЛыскиная[4]явыделилая2явариантаяювенильногоя узелковогоя полиартериита,я различающихсяя поя топикея васкулита,яклинике,яподходамякялечениюяияисходам.яПрияпреимущественномяпоражениия периферическихя сосудовя уя большинствая детейя развиваютсяя тромбангитическиеяосложненияясяформированиемяочаговясухихянекрозовя кожи,я слизистыхя оболочек,я гангренойя пальцев.я Висцеральнаяя патологияя прияэтомявариантеяювенильногояузелковогояполиартериитаяобычноявыраженая слабоя ия нея влияетя ная егоя исход,я ноя вя общемя процесся склоненя кя длительномуя хроническомуя рецидивирующемуя течению.я Вя лечениия этихя больныхя используютсяя ГКСя вя сочетаниия ся бутадионом,я аминохинолиновымияиясосудистымияпрепаратами. 190

Второйя вариантя ювенильногоя узелковогоя полиартериита,я характеризующийсяя преимущественнымя развитиемя системныхя висцеритов,я близокякятипичномуяузелковомуяполиартериитуявзрослых.яОняотличаетсяя тяжелымятечением,яобусловленнымяпоражениемяпочекясявысокойяартериальнойя гипертензией,я абдоминальнойя ишемией,я сосудистымия церебральнымия кризами,я коронаритом,я легочнымя васкулитом,я множественнымия мононевритамияиядр.,яияимеетявысокуюялетальность.яОднакояуячастиятакихя пациентовя существуетя вероятностья развитияя ремиссиия безя последующихя рецидивов.я Такаяя вероятностья повышаетсяя вя случаяхя раннегоя активногояпримененияяциклофосфамидаявясочетанииясяневысокимиядозамияГКС. Вторымя серьезнымя представителемя статистическогоя классая системныхяпораженийясоединительнойятканияявляетсяяСКВ.яНашиямноголетниеянаблюденияяпоказали,ячтояболезнь,яразвившаясяявяпериодяпрепубертатая ия пубертата,я отличаетсяя особойя «злокачественностью».я Болеея чемя уя половиныяподростковяонаявозникаетяостро,янередкоянапоминаяяинфекционноеязаболевание.яТипичнымядляяподростковойяСКВяявляетсяябыстрое,явя течениея первыхя недель-месяцевя болезния развитиея истиннойя системностия поражения.я Последняяя характеризуется,я помимоя «периферическойя симптоматики»я(кожный,ятрофический,ясуставнойясиндромы),ятакжеятяжелымия висцеритамия (нефрит,я поражениея ЦНС,я экссудативныйя полисерозит,я кардитяиядр.). Ситуацияя осложняетсяя фактомя плохойя переносимостия подросткамия необходимыхя дляя подавленияя высокоактивногоя аутоиммунногоя процессая высокихя дозя ГКС.я Значительнаяя частотая ия тяжестья развитияя различныхяосложненийяияпобочныхяреакцийяотямассивныхядозяГКСясвязаныя воямногомясяанатомо-физиологическимияособенностямияорганизмаяподростка,я находящегосяя вя периодея сложнойя нейроэндокриннойя ия иммуннойя перестройки. Нея случайноя именноя подростковаяя СКВя явиласья объектомя отработкия оптимальныхя методовя интенсивнойя терапии:я раннеея подключениея цитотоксическихя препаратов,я пульс-терапияя ГКС,я экстракорпоральныея методыялечения,япрограммныеярежимыясочетаннойятерапиияиядр. Показателемя тяжестия теченияя СКВя уя подростковя являетсяя высокаяя летальностья — 55% (длительноея наблюдениея вя течениея 15—35я летя зая137ябольными).яПримечательно,ячтояцелыйярядяисследователей,яизучаяя кривыеявыживаемостиябольныхяСКВяразногоявозраста,яотмечали,ячтоявыживаемостьядетей,язаболевшихявявозрастеядоя10ялет,ябылаязаметноявыше,я чемяуязаболевшихявяпрепубертатномяияпубертатномявозрасте. Вяэтомяможнояусмотретьядействиеяупоминавшегосяявышея«физиологическогоябарьера»,ясвойственногоядетскомуяорганизму.яИзвестныйяоп191

тимизмяия уверенностьявяперспективностиядальнейшегояизученияязакономерностейя развитияя патологиия ия совершенствованияя терапевтическихя подходовя прия подростковойя волчанкея вселяютя нашия наблюденияя надя группойя длительноя живущихя пациентовя [62].я 20я изя нихя (14,5% отя всейя группыяия32% отяживущих)явятечениея8—23ялетянеянуждаютсяявялечении.яОнияведутянормальнуюятрудовуюяиясемейнуюяжизнь,яимеютядетейяия рассматриваютсяянамиякакявыздоровевшиеяотяСКВ. Картиная ювенильногоя дерматомиозитая состоитя изя известныхя дляя этойянозологииякожногояиямышечногоясиндромов.яОсобенностьюядетскогоя дерматомиозитаяявляетсяячастоеяприсутствиеявяклиникеятакжеякожныхяия висцеральныхя васкулитов,я вя томя числея поражениея сосудовя желудочнокишечногоя тракта,я отягощающеея течениея ия прогнозя болезния прия остромя ееяварианте.яОсновнымияпрепаратамиядляялеченияятакихяформяостаютсяя ГКСявявысокихядозах.яРаннееяадекватноеялечениеяювенильногоядерматомиозитая можетя привестия кя практическомуя выздоровлениюя больного.я Тяжелымя инвалидизирующимя вариантомя ювенильногоя дерматомиозитая являетсяяпервично-хроническаяяболезньясямножественнымияконтрактурамия иянередкояобширнымиякальцинатамиявямышцах,якожеяияподкожнойяклетчатке.яЭффективнаяятерапияяэтогоявариантаяпрактическияотсутствует. Системнаяя склеродермияя (ССД)я редкоя начинаетсяя вя ювенильномя возрастея ия доя последнегоя времения былая малоизученнойя проблемой.я Однакоя недавняяя работая М.Н.Старовойтовойя ия Н.Г.Гусевойя [8],я проанализировавшихяособенностияССДяуя60ячеловек,язаболевшихявявозрастея отя 1я годая доя 16я лет,я заполнилая этотя пробел.я Авторыя показали,я чтоя прия существеннойя схожестия ССДя взрослыхя ия детейя последняяя отличаетсяя вя целомя болеея благоприятнымя течением,я отсутствиемя тяжелыхя пораженийя внутреннихя органов,я болеея редкимя развитиемя синдромая Рейно.я Кожныйя процесся уя детей носит,я какя правило,я характеря очаговойя склеродермии.я Однакоя прия выраженностия последнегоя ия локализациия очаговя индурациия ия склерозированияя кожия вя областия суставовя возможноя формированиея стойкихяконтрактур.яЛечениеяэтойяформыяювенильнойяССДяможетяограничиватьсяя аминохинолиновыми,я сосудистымия препаратами,я поя показаниямя — курсамияантифиброзныхясредств,яобязательнымияфизиотерапевтическимияияреабилитационнымиямероприятиями. Интересно,ячтояиянаяпримереяССДябылиявыявленыячеткиеявозрастныея различияя междуя заболеванием,я начавшимсяя вя детскомя возрасте,я ия ССДяуяподростков.яПодростковаяяССД,якакяияцелыйярядявышеописанныхя РЗ,я протекаетя ся яркойя клиническойя картинойя диффузнойя склеродермии,я нередкойя склонностьюя кя быстромуя прогрессированию,я развитиемя типичногоявисцеральногоясистемногоясклероза.яУячетвертиябольныхяподростковя выявляютсяя клинико-иммунологическиея перекрестыя ССДя ся другимия РЗ:я СКВ,я дерматомиозитом,я РАя (overlap-синдром).я Лечениея этойя группыя 192

больныхя требуетя активногоя примененияя современныхя антифиброзныхя средств,я противовоспалительных,я иммуномодулирующихя ия сосудистыхя препаратов. Такимяобразом,якругяревматологическихяпроблем,явозникающихявя процессея онтогенетическогоя развитияя человека,я весьмая сложеня ия имеетя многоплановыйя характер.я Вя немя переплетаютсяя серьезныея теоретическиея ия актуальныея практическиея вопросы.я Задачая ревматологая — знатья этуя патологию,я гдея возможноя — предотвращатья еея развитие,я уметья вовремяя диагностироватьяияправильноялечитьябольного,яучитываяяегояособуюявозрастнуюяреактивность. Передянаучнойяревматологиейястоитязадачаянеятолькоядальнейшегоя изученияя клиническихя особенностейя ия вариантовя теченияя различныхя РЗяуядетейяияподростков,янояияраскрытиеяинтимныхяпричиняияглубинныхя механизмовя имеющегосяя возрастногоя своеобразия.я Важнейшейя задачейя остаетсяя такжея совершенствованиея схемя ия методовя леченияя этойя категорииябольныхяпоядвумянаправлениям:ядостижениеямаксимальногояэффектая терапиия безя грубогоя нарушенияя физиологическихя механизмовя ростая ия развитияяребенкаяи/илияподростка.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Алекберова З.С., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Врожденнаяя блокадая сердцая ия системнаяя краснаяя волчанка//Ревматол.я — 1983. — №я3.я— С.я56— 59. 2. Барскова В.Г., Федоров Е.С., Шайков А.В., Ананьева Л.П. БолезньяЛаймаяуядетейяРоссиия//Детск.яревматол.я— 1997. — №я4.я— С.я26—32. 3. Логинова Е.Ю., Мылов Н.М., Амирдлсанова В.Н., Фоломеева О.М. Сакроилеитяуябольныхяювенильнымяартритомя//Рос.яревматол.я — 1998. — №2.—С.я18—26. 4. Лыскина Г.А. Системныеяваскулитыяуядетей:яклиника,ядиагностика,ялечениея(узелковыйяполиартериит,ягранулематозяВегенера,яболезнья Бехчета,янеспецифическийяаортоартериит):яАвтореф.ядис.я...яд-раямед.янаук.—М.,я1994.—71яс. 5. Никишина И.П., Кузьмина Н.Н. Вопросыя диагностикия ювенильногоя анкилозирующегоя спондилоартритая //Детск.я ревматол.я — 1996. — №я4.я— С. 39—^6. 193

6. Сердюковская Г.Н., Антонова Л. Т., Арнольди И.А. Клиникая заболеваний,яфизиологияяиягигиенаявяподростковомявозрасте.я— М.:яМедицина,я1979.—480с. 7. Соколов Е.И. Клиническаяя иммунология.я — М.:я Медицина,я 1998. — 270с. 8. Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Клиническиея особенностия ювенильнойясклеродермиия/Лер.арх.я— 1996. — №я3.я— С.я24—27. 9. Golsteyn E.J., Fritzler M.J. Review: The role of the thymushypothalamus-pituitary-gonadal axis in normal immune processes and autoimmunity // J. Rheumatol. — 1987. — Vol. 14. — N 5. — P. 982—990.

194

Лекция

15.

РЕВМАТИЧЕСКИЕ

ЗАБОЛЕВАНИЯ

В

ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ. НОВЫЕ ФАКТЫ Д-р мед. наук Н. В. Бунчук, канд. мед. наук А.Г.Бочкова (Институт ревматологии РАМН)

Ремиттирующий серонегативный симметричный синовит, сопровождающийся мягким отеком. Зая несколькоя последнихя летя списокя ревматическихязаболеваний,яприсущихя исключительнояилияпочтия исключительноялюдямяпожилогоявозраста,япополнилсяяещеяоднимя — ремиттирующимя серонегативнымя симметричнымя синовитом,я сопровождающимсяямягкимяотекомя(табл.я15.1). Вя 1985я г.я известнымя американскимя ревматологом D.McCarty ия коллегами,яработающимиявяг.Милуокия(штатяВисконсин),ябыляописаня(10я наблюдений)ясвоеобразныйяартритя[5].яОсобенностияегоябылияследующими. 1.я Заболеваниея развивалосья остроя (вя течениея несколькихя дней)я почтия исключительноя уя лиця пожилогоя возрастая (48—86я лет,я вя среднемя 71ягод);ясредиязаболевшихябылоявядваяразаябольшеямужчин. 2.яНаблюдалисьяпоражениеямногихясуставовяиясимметричныйяхарактеря синовита.я Уя всехя больныхя былия воспаленыя лучезапястные,я запястные,я пястно-фаланговыея ия проксимальныея межфаланговыея суставыя кистей,япоражалисьятакжеялюбыеядругиеясуставыяверхнихяиянижнихяконечностей:я локтевые,я плечевые,я тазобедренные,я коленные,я голеностопныея иясуставыястоп.яБольяиянарушенияяфункцийясуставовябылиязначительными,ячтояприводилоякянеобходимостиягоспитализации.яУярядаябольныхяотмечалисья болевыея ощущенияя вя областия плечевогоя пояса,я напоминающиея ревматическуюя полимиалгию.я Синовит,я какя правило,я достаточноя выражен,янояхарактеряизмененийясиновиальнойяжидкостияварьироваляотяявноя воспалительногоя доя слабоя воспалительногоя ия нормального.я Клеточныйя составясиновиальнойяжидкостиянеябыляпостоянным,яотмечалосьяпреобладаниеякакянейтрофилов,ятакяиямононуклеаров.яМорфологическаяякартиная синовиальнойяоболочкиячащеясоответствовалаяостромуянеспецифическомуя синовиту. 3.яУявсехябольныхяобращалянаясебяявниманиеядвустороннийязначительныйя мягкийя отекя кистей,я скрывавшийя воспалениея отдельныхя мелкихясуставовяияособенноявыраженныйянаятыльнойяповерхности,ягдеяпослея 195

нажатияяоставаласьяямкая(кистьявявидеябоксерскойяперчатки).яОпределялисья признакия пораженияя сухожилий—сгибателейя ия сухожилий— разгибателейяпальцев,ячемявязначительнойямереяияобъяснялсяяихязначительныйяотек.яУярядаябольныхяподобныеяотекияотмечалисьявяобластиястопя ияголеней.я 4.я Прия лабораторномя обследованиия отмечалисья высокаяя СОЭ,я снижениеяальбуминаяиячащеянормальныйяуровеньягемоглобина. Таблица 15.1. Ревматические заболевания, развивающиеся в пожилом возрасте Заболевания

Первое опи- Авторы первого описасание (год) ния

Ревматическая полимиалгия

1888

W.Bruce, Шотландия

Гигантоклеточный артериит (болезнь 1890 Хортона)

J.Hutchinson, Англия

Идиопатический генерализованный 1950 гиперостоз скелета (болезнь Форестье)

J.Forestier, J.RotesQuerol, Франция

Болезнь отложения кристаллов пиро- 1958—1961 фосфата кальция дигидрата (пирофосфатная артропатия)

D.Zitnan, S.Sitaj, Словакия; D.McCarty, США

Синдром «плечо—колено» Милуоки 1981 (гидроксиапатитная деструктивная артропатия)

D.McCarty, США

Ремиттирующий серонегативный сим- 1985 метричный синовит, сопровождающийся мягким отеком

D.McCarty США

и

соавт.,

5.яРевматоидныйяфакторявясывороткеякровияотсутствовал. 6.я Рентгенологическиея признакия деструкциия суставов,я вя частностияэрозии,янеявыявлялисьянияприяпервомяобследовании,янияприядальнейшемянаблюдении. 7.я Нестероидныея противовоспалительныея средствая былия малоэффективны.яВнутрисуставноеявведениеякортикостероидовяприводилоятолькоя кякратковременномуяулучшению. 196

8.я Применениея кортикостероидовя внутрья вя небольшихя дозахя (преднизолонявядозея10ямгявядень)яприводилоякябыстромуяположительномуяэффекту,янередкоязаметномуяужеявяпервыеячасыяиядни:янаяглазахяисчезалия симптомыя артритая ия мягкийя отекя кистей.я Послея постепенногоя сниженияя дозыя ия отменыя преднизолоная уя всехя больныхя сохраняласья стойкаяя ремиссия;я уя большинствая оная былая полной,я уя некоторыхя сохранялисьянебольшиеясгибательныеябессимптомныеяконтрактурыяпальцевя кистейяияутолщениеясухожилий—сгибателейяпальцев. Уя больныхя нея былоя отмеченоя симптомовя иныхя заболеваний,я прия которыхя могутя наблюдатьсяя мягкийя отекя кистейя (синдромя «плечо— кисть»,я амилоиднаяя артропатия,я псориатическийя артрит,я болезнья отложенияя кристалловя пирофосфатая кальция,я реактивныйя артритя ия смешанноея заболеваниея соединительнойя ткани),я чтоя позволилоя авторамя предположить,я чтоя ония столкнулисья ся новым,я ранеея неизвестнымя заболеванием,я ия предложитья названиея «ремиттирующийя серонегативныйя симметричныйя синовит,я сопровождающийсяя мягкимя отеком» (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema», илия сокращенноя — «синдром RS3PE»). Вя этомя названиия нашлия отражениея следующиея наиболееяпримечательныеяособенностиязаболевания:ясимметричныйямножественныйя синовит,я серонегативностья поя ревматоидномуя фактору,я выраженныйядвустороннийямягкийяотекякистейяияразвитиеяремиссии,ясохраняющейсяяпослеяпрекращенияялечения. Обсуждаяявозможныеяпричиныяэтогоязаболевания,яавторыяобратилиявниманиеянаяопределеннуюясезонностьяегояначалая(уяпреобладающегоя большинствая артритя развивалсяя вя осенниея месяцы),я ая такжея ная то,я чтоя всеяпациентыяпроживалиявясельскойяместности.яУя70% больныхявыявлен HLA-B7, чтояпримерноявя4яразаяпревышалояпопуляционнуюячастотуяэтогояантигена.яКлиническихяпризнаковякаких-либояизвестныхяинфекцийянея отмечено,я антителая к Borrelia burgdorferi нея выявлялись.я Позжея установленоя отсутствиея антителя кя ВИЧя ия кя человеческомуя Т-клеточномуя лимфотропномуя вирусу-1,я ая такжея отсутствиея антигеновя ретровирусовя вя синовиальнойя оболочкея [8].я Черезя пятья летя (вя 1990я г.) D.McCarty ия егоя коллегиясообщилияещеяоя13яподобныхябольныхя[9]. Вяпоследующемясообщенияяоясиндроме RS,PE появилисьяиявядругихя странахя [2,я 7,я 11].я Вя этихя наблюденияхя нарядуя ся подтверждениемя существованияя заболевания,я описанногоя вя Милуоки,я былия установленыя двая новыхя важныхя обстоятельства,я нея соответствующихя первомуя описанию.я Во Франциияприяретроспективномяанализея24ябольных,я началоязаболеванияяуякоторыхябылоянеотличимымяотясиндрома RS3PE, установлено,я чтоя ся течениемя времения (вя среднемя черезя 5я лет)я почтия уя половиныя пациентовя возникалия обострения,я характеризовавшиесяя умеренноя выраженнымяолигоартритомя[11],яприяэтомямягкийяотекякистейярецидивироваля 197

толькояуяодногояпациента.яПервоеяобострениеяразвивалосьянебыстроя(черезя18ямеся— 12ялетяпослеяначалаязаболевания)яияхорошояконтролировалосьянебольшимиядозамиякортикостероидовяилиянестероиднымияпротивовоспалительнымиясредствами.яФранцузскиеяавторыявыразилиясомнениеявя нозологическойясамостоятельностиясиндрома RS3PE, указав,ячтоядлительноея наблюдениея многихя больныхя вынуждаетя пересмотретья диагноз.я Вя частности,яуядвухяпациентовячерезя3ягода ия6ялетянаблюденияябыляустановленя диагнозя серонегативныхя спондилоартропатий,я уя одногоя больногоя — типичногояревматоидногояартрита,яещеяуятрехяпациентовя— синдромая Шегреная ия «недифференцированных»я системныхя заболеванийя соединительнойяткани.яНеябылояподтвержденояповышениеячастотыяHLA-B7. Следует,я однако,я указать,я чтоя данноея исследованиея былоя ретроспективным.яЕгояавторыянеянаблюдалиябольныхяличноявоявремяяначалаязаболеванияя (использовалисья архивныея данные)я ия нея воя всехя случаяхя имелия возможностьяопятьяжеяличнояобследоватьяихявядальнейшем.яВсеяэтоянесколькояснижалояточностьяияценностьявыводовяэтогояисследования. Заключениеяобяотсутствииянозологическойяцелостностиясиндромая RS,PE сделанояиявяретроспективномяисследовании,япроведенномявяИспаниия [7].я Прия анализея теченияя заболеванияя уя 27я больныхя изменитья первоначальныйядиагнозя(синдром RS3PE) пришлосьясоявременемякакяминимумя уя4я пациентов.яУядвухя больныхяразвиласьяТ-клеточнаяялимфома,я уя одногоя— миелодиспластическийясиндромяияещеяуяодногояприяповторномя рентгенологическомя исследованиия выявленя эрозивныйя процесся вя суставах. A.C.Koeger, M.Karmochkine и P.Chaibi сообщилияояразвитииявыраженногоясимметричногояполиартрита,ясопровождавшегосяямягкимяотекомя кистей,я запястий,я ая такжея тылая стопя уя 63-летнегоя пациента,я вя течениея многихя летя страдавшегоя анкилозирующимя спондилитомя [4].я Лечениея преднизолономя (20я мг/день)я привелоя кя быстромуя стиханиюя артритая ия устранениюя отеков.я Черезя 10я меся преднизолоня быля отменен,я ная протяжениия последующегоя годая сохраняласья ремиссияя заболевания.я Былоя высказаноямнениеяоятом,ячтояуяданногоябольногояразвился,яскорееявсего,я синдром RS,PE, ая нея обострениея анкилозирующегоя спондилита,я обычноя неяподдающегосяятерапииякортикостероидами. Известноя сообщениея оя синдроме RS,PE, возникшемя уя 80-летнейя женщиныя черезя несколькоя днейя послея проведенияя гастроскопии,я выявившейяракяжелудкая[12].яВскореяпослеяхирургическогояудаленияяопухолияполиартритяияотекиякистейяполностьюяпрошлияиянеявозобновлялисьявя течениея 3я летя наблюдения.я Поя данным B.Bhakta и C.Pease [l], мягкийя отекя кистейя можетя возникатья вя дебютея РАя уя лиця пожилогоя возраста,я причемя вя этихя случаяхя наблюдаетсяя болеея благоприятноея течениея заболевания.я Прия первомя обследованиия такихя пациентовя достоверноя режея 198

выявлялсяяревматоидныйяфактор,яаявяпоследующемя(вясреднем черезя2,4я года)я уя нихя прия сравнениия ся пациентами,я уя которыхя нея былоя мягкогоя отекая кистей,я чащея возникалия ремиссиия (соответственноя уя 90,9% ия 55,5%)яиярежеяразвивалисьяэрозииясуставовя(уя17,4% ияуя48,2% соответственно). Остроея развитиея серонегативногоя симметричногоя полисиновита,я сопровождающегосяямягкимяотекомятылаяобеихякистейяиястоп,ябылояописанояуятрехямужчинямолодогояиясреднегоявозрастая[10].яВоявсехяслучаяхя черезя10—15ямесяотяначалаязаболеванияяотмеченаяполнаяяремиссия.яДеформацийяилияэрозийясуставов, аятакжеярецидивовяартритаявятечениея1— 2ялетяпоследующегоянаблюденияявыявленоянеябыло. Такимяобразом,якянастоящемуявременияможнояполагать,ячтоясиндром,я первоначальноя описанный D.McCarty ия коллегами,я нея всегдая являетсяя самостоятельнымя заболеваниемя ия можетя бытья однимя изя проявленийя другихя ревматическихя ия неревматическихя болезней,я развивающихсяя главнымя образомя (хотяя ия нея всегда)я вя пожиломя возрасте.я Установитьядиагнозя«истинного»ясиндрома RS3PE позволяютялишьядлительноея наблюдениея ия повторныея обследования,я направленныея ная выявлениея серонегативныхяспондилоартропатий,ядиффузныхяболезнейясоединительнойя ткани,яаятакжеягематологическихяияиныхязлокачественныхяопухолей. Прия обсуждениия дифференциальногоя диагнозая синдрома RS,PE нужнояучитыватьявозможностьяразвитияяотекаякистейяприяревматическойя полимиалгии,яРАяиясиндромея«полиартрит—ладонныйяапоневрозит».яПрия ревматическойя полимиалгиия вя рядея случаевя могутя возникатья тендинитя (тендовагинит)я сгибателейя кистейя ия ладонныйя апоневрозит,я чтоя сопровождаетсяя болевымия ощущениямия ия сгибательнымия контрактурамия пальцев.я Сухожилияя разгибателейя кистейя почтия никогдая нея поражаются,я поэтомуястольявыраженногояотека,якакяприясиндроме RS3PE, неянаблюдается.я Кромея того,я ревматическойя полимиалгиия нея свойственя полиартрит.я Прия РАявя редкихяслучаяхя возникаетявыраженныйя диффузныйяотекядистальныхя отделовя конечностейя (какя односторонний,я такя ия двусторонний),я которыйясвязываютясянарушениямияоттокаялимфы.яВяотличиеяотясиндрома RS3PE вя этихя случаяхя нея отмечаетсяя положительногоя эффектая отя примененияякортикостероидов,яотекясохраняетсяянаяпротяженииядлительногоя времения ия нея поддаетсяя антиревматическойя терапии.я Синдромя «полиартрит—ладонныйя апоневрозит»я можетя бытья идиопатическимя либоя развиватьсяя ная фонея различных,я какя правило,я скрытоя протекающихя болезнейя(злокачественныхяопухолей,ятиреоидитаяиядр.).яОнянередкояначинаетсяя остроя ия сопровождаетсяя выраженнымия болевымия ощущениямия ия значительнымия функциональнымия нарушениями.я Ноя такя же,я какя ия прия ревматическойя полимиалгии,я вя этихя случаяхя нея наблюдаетсяя пораженияя 199

сухожилий—разгибателейяпальцев,яприводящегоякядиффузномуямягкомуя отекуятылаякистей. «Поздние» периферические спондилоартропатии. Подятакимя названиемя вя 1989я г.я былая опубликованая статьяя французскихя ревматологовя [3].я Вя нейя впервыея вя литературея подробноя описываласья небольшаяя группая больныхя (10я человек),я уя которыхя вя возрастея 50—68я летя развивалисья симптомыя серонегативныхя спондилоартритов,я ноя прия этомя отсутствовалия псориаз,я инфекциия (характерныея дляя реактивныхя артритов)я ия хроническиеявоспалительные заболеванияякишечника. Нужнояотметить,ячтоядояэтогояописанияяразвитиеясеронегативныхя спондилоартритовя воя второйя половинея жизния считалосья маловероятным,я хотяяединичныеясообщенияяоятакихябольныхябылияизвестны.яПоявившаясяявя1995яг.яещеяоднаяпубликацияя[6], вякоторойяприводилисьясведенияяоя 23я аналогичныхя больных,я позволилая говоритья оя возможностия развитияя этойяпатологииявяпожиломявозрастеякакяоявполнеяустановленномяфакте. Наиболеея частоея проявлениея заболеванияя — стойкийя несимметричныйя олигоартритя нижнихя конечностей;я почтия всегдая поражаютсяя коленныеясуставы.яАртритяжеясуставовяверхнихяконечностейявстречаетсяя лишья вя единичныхя случаях,я нетя полиартикулярности,я симметричностия пораженияя суставов.я Уя многихя больныхя отмечалисья мягкиея отекия стопя илияголеней,явыходящиеязаяграницыяпораженныхясуставов,яоднакояотекия кистей,я характерныея дляя синдрома RS3PE, нея наблюдались.я Вя рядея случаевяотмечалсяядактилит. Следующеея поя частотея проявлениея — периферическиея энтезопатии,яособенноя вя областияпяток,я причемяиногдая ная протяжениия определенногояотрезкаявременияониябываютяединственнымяклиническимясимптомомязаболевания. Характернояминимальноеяпоражениеяпозвоночногоястолба.яХотяяуя частия больныхя отмечалисья эпизодыя болейя воспалительногоя характерая вя позвоночнике,янояниявяодномяслучаеянарушенийядвиженийявякаких-либоя отделахя позвоночникая илия ограниченияя дыхательнойя экскурсиия груднойя клеткия нея наблюдалось,я такя жея какя ия типичныхя дляя серонегативныхя спондилоартритовярентгенологическихяпризнаковяпораженияяпозвоночногоя столба.я Рентгенологическиея симптомыя сакроилеитая воя времяя первогоя обследованияябылиянайденыялишьяуя1/4—1/3ябольных.яВяпоследующем,я ная протяжениия несколькихя летя наблюдения,я частотая обнаруженияя сакроилеитая несколькоя повышалась,я ноя нея превышалая 50%;я вя единичныхя случаяхяразвивалсяяувеит. «Поздние»я серонегативныея спондилоартропатиия встречаютсяя одинаковоя частоя уя мужчиня ия женщин.я Уя многих,я поя наблюдениямя авторов,я отмечаютсяявыраженныеяобщиеясимптомыя— лихорадка,яслабость,япотеряя 200

массыя тела,я воя всехя случаяхя значительноя увеличиваетсяя СОЭ.я Уя большинстваябольныхявыявлялсяяHLA-B27,явяотдельныхяслучаяхяустановленоя наличиеясеронегативныхяспондилоартритовяуячленовясемей. Применениея нестероидныхя противовоспалительныхя препаратовя ия преднизолонаябыло,якакяправило,янеэффективным.яНеяотмечалосьясклонностиякяспонтаннойяремиссии,яолигоартритуябылаясвойственнаястойкость. Зая времяя наблюденияя ния разуя нея выявленоя псориаза,я признаковя инфекции,я характерныхя дляя реактивныхя артритов,я синдромая Рейтера,я хроническихя воспалительныхя заболеванийя кишечника.я Уя 4я больныхя вя последующемя былоя отмеченоя прогрессирующеея поражениея позвоночногоя столба,я чтоя позволилоя авторамя установитья диагнозя идиопатическогоя анкилозирующегояспондилита. Такимяобразом,янаблюденияяпоследнихялетяпоказали,ячтоясеронегативныея спондилоартропатии,я развивающиесяя уя лиця пожилогоя возраста,я неяотносятсяякячислуяраритетов.яТерминя«спондилоартропатии»яиспользуетсяявяданномяслучаеяпотому,ячтояэтиязаболеванияянеяудаетсяяотнестияния кяоднойяизяизвестныхяформяспондилоартритовя(идиопатическомуяспондилиту, псориатическомуя спондилоартриту,я реактивнымя спондилоартритамя илия спондилоартритамя прия хроническихя заболеванияхя кишечника).я Ноя клиническиея проявленияя «поздних»я спондилоартропатийя характерныя дляя всехя заболеванийя изя «группыя HLA-B27»я ия нея отличаютсяя поя своемуя спектруяотясимптомов,янаблюдающихсяяуядетейяиябольныхямолодогоявозраста.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Bhakta В.В., Pease С.Т. Late-onset rheumatoid arthritis: is pitting oedema of the hands at onset a good prognostic indicator? // Brit. J. Rheumatol. — 1997.—Vol.36.—P. 214—219. 2. Chaouat D., Le Pare J.-M. The syndrome of seronegative symmetrical sinovitis with pitting edema (RS,PE syndrome): a unique form of arthritis in the elderly? Report of 4 additional cases // J. Rheumatol. — 1989. — Vol.l6.-P. 1211—1213. 3. Dubost J-J., Sauvezie B. Late onset peripheral spondyloarthropathy // J. Rheumatol. — 1989. — Vol. 16. — P. 1214—1217. 4. Koeger A., Karmochkine M., Chaibi P. RS^ PE syndrome associated with advanced ankylosing spondylitis // J. Rheumatol. — 1995. — Vol. 22. — P. 375—376. 201

5. McCarty D.J., O'Duffy D., Pearson L. et al. Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema. RS,PE syndrome // J.A.M.A. — 1985. — Vol. 254. — P. 2763—2767. 6. OlivieriA., Padula A., Pierro A. et al. Late onset undifferentiated seronegative spondyloarthropathy // J. Rheumatol. — 1995. — Vol. 22. — P. 899—903. 7. Olive A., del Blanco J., Pons M., Vaquero M., Tena X. The clinical spectrum of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema. The Catalon Group for the Study of RS,PE, Spain // J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 24. — P. 333—336. 8. Russell D., McCarty D.J., Schwab J. et al. RS.PE syndrome: no evidence for retroviruses // J. Rheumatol. — 1994. — Vol. 21. — P. 1105—1106. 9. Russell В., Hunter J.B., Pearson L., McCarty D.J. Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting odema — 13 additional cases // J. Rheumatol. — 1990. — Vol. 17. — P. 633—639. 10. Sattar B. Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema in young adults: a subset of rheumatoid arthritis or a distinct syndrome? // Brit. J. Rheumatol. — 1990. — Vol. 29. — P. 479—481. 11. Schaeverbeke Т., Fatout E., Marce S., Vernhes J.-P. et al. Remitting spitting seronegative symmetrical synovitis with oedema: disease or syndrome? // Ann. Rheum. Dis. — 1995. — Vol. 54. — P. 681—684. 12. Tada Y., Sato H., Yoshizawa S., Kimura H. et al. Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema associated with gastric carcinoma // J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 24. — P. 974—975.

202

Лекция

16.

СИНДРОМ

БОЛИ

В

НИЖНЕЙ

ЧАСТИ

СПИНЫ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-РЕВМАТОЛОГА Профессор Н.А.Шостак, Д.А.Шеметов, Е.Е.Аринина (Российский государственный медицинский университет)

Подясиндромомяболиявянижнейячастияспины (low back pain) понимаютя боль,я локализующуюсяя междуя XIIя паройя реберя ия ягодичнымия складкамия[8]. Вя течениея длительногоя времения люмбагоя рассматривалосья какя проявлениея пояснично-крестцовогоя радикулита,я вя связия ся чемя заболеваниея былоя прерогативойя невропатологов.я Однакоя исследованиямия последнихялетядоказано,ячтоявторичнаяявертебральнаяярадикулопатияядиагностируетсяялишьяуя7—8% больныхясялюмбагоя[1].яПостепенноясформировалосьямнение,ячтоябольявянижнейячастияспиныя(БНС)я— этоямеждисциплинарнаяя проблема,я вя -которойя нарядуя ся неврологическими,я травматологическимия ияортопедическимия аспектамия ведущееяместоясталияотводитьяияревматологическим.яВяМКБяХяпересмотраяБНСявведенаявярубрикуя «Болезниякостно-мышечнойясистемы»я(XIIIякласс). Распространенностья БНСя составляетя отя 40я доя 80%,я ая ежегоднаяя заболеваемостья — 5%.я Поя даннымя английскихя авторов,я вя Великобританиияиз-заяболиявяспинеязая4ягодаянаблюденийяпотеряноя52ямлнярабочихя днейя (болеея высокиея цифрыя отмечаютя толькоя прия заболеванияхя органовя дыханияя ия кровообращения)я [5,11].я Вя СШАя потеряя трудоспособности,явызваннаяяБНС,яобходится,янапример,яштатуяКалифорнияя вя 200я млня долларовя ежегодноя [11].я Поя даннымя Н.В.Торопцевойя ия соавт.я (1995),я заболеваемостья ся временнойя утратойя трудоспособностия уя лиця ся БНСя вя 1992я ия 1993я гг.я составилая 47,2я ия 41,8я дняя ия 5,1я ия 4,1я случаяя ная 100яработающих.яЧащеяболеютямужчиныявявозрастея35ялетя— 44ягодаяия женщиныявявозрастея25ялетя— 34ягода.яВянедавнояпроведенномявяШвециияпопуляционномяисследованиияспинальнойяболия(возрастя35—45ялет)я установлено,я чтоя частотая БНСя зая последний годя составилая 66,3% ся небольшойя разницейя уя мужчиня ия женщин.я Уя 25% обследованныхя имелия местоя существенныея проблемыя ся трудоспособностью,я нарушенияя функциональногоястатуса.яПопуляционныеяисследованияявыявилияассоциациюя БНСя ся такимия факторами,я какя поля ия возраст,я осанка,я мышечнаяя сила,я подвижностья позвоночника,я курение,я занятияя спортомя ия уровенья образованияя[1,8]. 203

Синдромы БНС. Выделяютя первичныйя ия вторичныйя синдромыя БНСя[8,9].яГлавнымияпричинамияпервичногоясиндромаяявляютсяямеханическиея факторы:я 1)я дисфункцияя мышечно-связочногоя аппарата,я 2)я спондилёз,я3)ягрыжаямежпозвонковогоядиска. Вя настоящеея времяя вя клиническойя практикея участиласья гипердиагностикаяостеохондрозаяпозвоночникаякакяосновнойяпричиныяболевогоя синдромая вя спинея [1,я 11].я Поя мнениюя Т.Г.Вознесенскойя ия A.M. Вейна,я гипердиагностикая приводитя кя игнорированиюя функциональныхя нарушенийяопорно-двигательногояаппаратаясяформированиемяблоковявямелкихяия крупныхя суставах,я появлениемя различныхя болевыхя мышечно-скелетныхя синдромовя [1].я Такжея недооцениваетсяя ролья миофасциальныхя болевыхя симптомов,я прия которыхя первичноя страдаютя мышцы.я Известно,я чтоя скелетнаяямускулатураясоставляетяоколоя40% массыятелаяиявключаетяоколоя 700яотдельныхя мышц.яТемянеяменееямышечнаяясистемая исследуетсяянедостаточно,яаязначимостьяееяпатологииявяпроисхождениияболияявноянедооцениваетсяя[6,я11]. ВягенезеяБНСябольшоеязначениеяпридаетсяяфункциональнымянарушениямя вя различныхя отделахя позвоночникая — ограничениюя егоя подвижностия вядвигательномясегментеяилияобратимомуяблокированию,япричинамия которогоя могутя бытья статическиея илия динамическиея нагрузки,я антифизиологическиея позыя ия травмыя [1,4].я Однакоя уя каждогоя пациентая чрезвычайнояважнояисключитьявторичныйяхарактерясиндромаяБНС,япричиныякоторогояприведеныяниже. Основные причины вторичного синдрома БНС [Kuritsky, 1997] 1.яВрожденныеяаномалии: — spina bifida, — спондилолистез. 2.Травма: — переломыяпозвонков, — протрузияямежпозвонковыхядисков, — повреждениеямежпозвонковыхядисков. 3.яАртриты,явятомячисле: — анкилозирующийяспондилоартрит. 4.яДругиеязаболевания: — опухоли, 204

— инфекциия (туберкулез,я остеомиелит,я эпидуральныйя абсцесс),я — болезньяПеджета, — болья«слабойяосанки», — психическиеязаболевания, — метаболическиея(остеопороз,яостеомаляция). 5.яПроекционнаяябольяприязаболеванияхявнутреннихяорганов: — язваяилияопухольязаднейястенкияжелудка, — воспаление,якистыяилияопухольяподжелудочнойяжелезы, — расслаивающаясяяаневризмаябрюшногояотделаяаорты, — опухоли,ядивертикулиты,явоспалениеятолстойякишки. 6.яЗаболеванияямочеполовыхяорганов: — альгодисменорея, — опухольяиянарушениеярасположенияямочеточников, — опухольяиявоспалениеяпростаты, — мочекаменнаяяболезнь. ЗаподозритьявторичныйясиндромяБНСяпозволяютядополнительныея клиническиея проявления,я вя томя числея лихорадкая (характерная дляя опухолевогоя поражения,я ДБСТ,я инфекцийя межпозвонковыхя дисков,я туберкулеза);я снижениея массыя телая (злокачественныея опухоли);я неспособностья найтия удобноея положениея (метастазыя опухолей,я аневризмая брюшногоя отделая аорты,я мочекаменнаяя болезнь);я оченья интенсивнаяя локальнаяяболья(деструктивныеяпроцессыялюбогоягенеза)я[8]. Прия клиническомя обследованиия больногоя ся БНС N.Hadler [8] предлагаетя использоватья наборя симптомовя — «индикаторов»я вторичногоя синдромаяБНС. БНСячащеявсегояразвиваетсяявявозрастеяотя20ядоя50ялетя(пикязаболеваемостия35—45ялет).яИменноявяэтойявозрастнойягруппеяобычноядиагностируютяпервичныйя(механический)ясиндромяБНС,ятогдаякакяуябольныхямоложея20яиястаршея50ялетяпреобладаетявторичныйясиндром.яЗаболеваниеяможетяпротекатьяостроя(доя3янед),яподостроя(3— 12янед)яияхроническия(болеея12янед),яаятакжеярецидивировать.яКлиническиявыделяютя4я видаяболиявяспине:ялокальная,япроекционная,ярадикулярнаяя(корешковая)я ияболь,явозникающаяяприямышечномяспазмея[6,я8,я10]. Локальнаяя боль.я Причинойя локальнойя болия являетсяя патологическийя процесс,я воздействующийя ная чувствительныея нервныея окончания.яБольячащеябываетяпостоянной,янояможетябытьяинтермиттирующей,я изменяетсяявязависимостияотяположенияятелаяиядвигательнойяактивности.я 205

Она,я какя правило,я диффузнаяя ия всегдая локализуетсяя вя областия пораженияя позвоночника.я Частоя наблюдаетсяя рефлекторноея «шинирование»я позвоночникаяпаравертебральнымиямышцами,ячтояможетяприводитьякяизменениюяосанки. Симптомы-«индикаторы» вторичного синдрома БНС [Hadler, 1997] Клинические признаки

Возможные причины

Снижение массы тела

Метастазы, хронические инфекции

Лихорадка

Септический дисцит, эпидуральный абсцесс

Ночные боли

Неопластический процесс

Ночные боли, умень- Опухоль «конского хвоста» шающиеся в положении сидя Боли по типу вивающих»

«из- Сосудистая катастрофа, почечная колика

Проекционнаяябольябываетядвухявидов:я1)япроецирующаясяяотяпозвоночникая вя поясничнуюя ия крестцовуюя области;я 2)я иррадиирующаяя изя органовямалогоятазаяиябрюшнойяполостиявяобластьяпозвоночника.яПроекционнаяябольяпояинтенсивностияияхарактеруяприближаетсяякялокальнымя ия такжея меняетсяя прия изменениия положенияя тела,я ноя носитя болеея диффузныйя характеря ия имеетя тенденциюя кя поверхностномуя распространению. Радикулярная,я илия «корешковая»,я болья характеризуетсяя большейя интенсивностью,ячемялокальнаяя ия проекционная.яОная можетя бытьятупойя ия ноющей,я однакоя движения,я усиливающиея раздражениея корешков,я значительнояинтенсифицируютяболь,якотораяястановитсяяострой,ярежущейяия почтия всегдая иррадиируетя отя позвоночникая вя какую-либоя частья нижнейя конечности.я Кашель,я чиханье,я натуживаниея — характерныея провоцирующиея факторы;я наклоня впередя илия подъемя прямыхя ног,я сдавлениея яремныхя вен,яприводящееякяповышениюя внутрипозвоночногоя давленияяия смещениюякорешков,яусиливаютярадикулярнуюябольявярезультатеярастяжения. Боль,я возникающаяя при мышечномя спазме,я клиническия близкая кя локальным,яоднакояанатомическиеяияфизиологическиеяотличияяпозволяютя 206

выделитьяее.яХроническоеямышечноеянапряжениеяможетявызыватьятупую,я аяиногдаяияспастическуюяболь.яСчитается,ячтоявя50% случаевябольявяспинеяассоциируетсяясояспазмомямышц,якоторыйявызываетядовольноясильнуюя боль,я объясняющуюсяя накоплениемя метаболитов,я выделенныхя сокращеннойя мышцей.я Вя нормальныхя условияхя этия метаболитыя вымываютсяя кровью.яЕслиямышечныйяспазмяпродолжаетсяядолго,якровотокянарушаетсяяия накопленныея метаболитыя активируютя болевыея рецепторыя [4,я 6].я Боль,я вызваннаяялокальнымяспазмомямышц,ясамаяпоясебеяможетяявлятьсяястимулом,япровоцирующимяспазм.яТакимяобразом,явозникаетяпорочныйякруг,я вя которомя изначальнаяя мышечно-скелетнаяя патологияя активируетя местныеяболевыеярецепторы,ябольявызываетярефлекторныйяспазм,явясвоюяочередья усиливающийя боль,я являющуюсяя стимуломя дляя пролонгированияя илияусиленияяспазмая[8]. ВянастоящееявремяявягенезеяболевогоясиндромаяприяБНСябольшоея значениеяпридаетсяятакжеямиофасциальномуяболевомуясиндромуя(МБС),я проявляющемусяя спазмомя мышц,я наличиемя вя напряженныхя мышцахя болезненныхямышечныхяуплотненийяилиялокальныхямышечныхягипертонусовяиятриггерныхяточек (myofascial trigger points). МБСячастоянеясвязаняся остеохондрозомя позвоночникая ия можетя встречатьсяя внея зависимостия отя негоя[1].яТ.Г.ВознесенскаяяияА.М.ВейнядляядиагностикияМБСяпредлагаютя ориентироватьсяянаяследующиеяклиническиеяпроявления:я1)яболь,ясвязаннаяя ся физическойя перегрузкой,я длительнымя пребываниемя вя одномя положении,япослеяпрямогояохлажденияямышцы;я2)яболь,яраспространяющаясяя вяобласть,ядостаточнояотдаленнуюяотянапряженнойямышцыя(болевойяпаттерн);я3)яболь,явозникающаяяприяналичиияплотных,яболезненныхятяжейявя мышцахя(безягипо- илияатрофии);я4)ярезкояусиливающаясяяболезненностья прия пальпациия участковя уплотненияя вя пределахя напряженныхя мышця — «симптомяпрыжка»; 5)ябольявоспроизводитсяявязонеяотраженныхяболейяприясдавлениия триггерныхя точек;я 6)я устранимостья симптомовя прия специфическомя местномявоздействииянаянапряженнуюямышцуя[1]. Прияклиническомяобследованиияврачуянеобходимояустановитьянея толькоятип,яхарактеряиялокализациюяболи,янояияфакторы,якоторыеяпровоцируютя(кашель,ядвижениеяият.д.)яияослабляютяееявяположенииялежа.яНеобходимоя учитыватья такжея анамнезя (травма),я началоя болия (вя рабочеея время),ядлительность,яличностныеяособенностияпациентая(истерия,яканцерофобия).я Прия осмотрея можноя выявитья чрезмерныйя поясничныйя лордоз,я сгорбленность,я предполагающуюя врожденныея аномалиия илия переломыя позвоночникая вя прошлом,я сколиоз,я аномалиия тазовогоя скелета,я асимметричностьяпаравертебральныхяияягодичныхямышц.яПриятяжелойяишиалгиия можетя наблюдатьсяя частичноея сгибаниея вя тазобедренномя ия коленномя суставах.яЛокальнаяяболезненностьяприяпальпациияможетябытьяобуслов207

леная спазмомя мышця вя областия пораженияя позвоночникая илия крестцовоподвздошныхя сочленений.я Прия пальпациия остистогоя отросткая обращаютя вниманиея ная егоя подвижностья вя боковомя (перелом)я илия переднезаднемя направлении.яСтупенчатоеярасположениеяостистыхяотростковяможетябытья ключомякядиагнозуяспондилолистеза. Лабораторно-инструментальное обследование обычноя включаетяобщийяанализякровия(величинаяСОЭяимеетязначениеядляядиагностикия инфекциия илия миеломы),я определениея уровнейя кальцияя ия фосфора,я щелочнойяфосфатазы.яПрияподозренииянаяметастазыяракаяпредстательнойя железыя необходимоя исследованиея кислойя фосфатазыя ия простатспецифическогоя антигена.я Рентгенологическоея исследованиея поясничногоя отделая вяразличныхяпроекцияхяследуетяпроводитьявсемяпациентамясяБНС.яСцинтиграфияяпозвоночникаяможетяоказатьяпомощьявядиагностикеявоспаленияя ияновообразований.яДляягрыжиядиска,ятребующейяхирургическогоявмешательства,я целесообразноя провестия контрастнуюя миелографию.я Уя лиця среднегояияпожилогоявозрастаяприярецидивирующейяболиявяспинеянарядуя ся онкологическойя настороженностьюя необходимоя исключатья остеопороз,я особенноя уя лиця женскогоя полая послея менопаузыя (костнаяя денситометрия).я Магнитно-резонанснаяя томографияя (МРТ)я позволяетя визуализироватья телая позвонков,я диски,я позвоночныйя канал,я корешкия ия околопозвоночныеямягкиеяткани.яКомпьютернаяярентгеновскаяятомографияядополняетя МРТя вя планея визуализациия костнойя структурыя позвонков.я Вместея ся темяМРТяиякомпьютернаяярентгеновскаяятомографияянеязаменяютяклиническогояобследования,яаярезультатыяихянеобходимояинтерпретироватьясовместноясяклиницистом,якурирующимяпациента. Лечение БНС проводитсяя ся учетомя формыя заболеванияя ия вариантаяегоятеченияяиязаключаетсяявяследующем: — устранениеяпричины, — отдыхявятечениеянесколькихядней, — нестероидныеяпротивовоспалительныеяпрепаратыя(НПВП), — миорелаксанты, — мануальнаяятерапия, — тракция, — ношениеябандажа, — физическиеяупражнения, — обучающиеяпрограммы, — нормализацияямассыятела. 208

Прия возникновениия БНСя рекомендуется:я 1)я отдыхя вя течениея несколькихя дней;я 2)я ношениея пояснично-крестцовогоя бандажая дляя иммобилизациияпозвоночникаядояполногоявыздоровления;я3)ямиорелаксантыя (диазепам,я сирдалуд);я 4)я НПВП.я Прия предполагаемомя воспалительномя компонентеяБНСяназначаютяиндометациня(75ямгявясутки),яибупрофеня(доя 2,4я гя вя сутки),я диклофенакя натрия,я пироксикамя ия др.я Прия выраженномя болевомя синдромея можноя использоватья наркотическиея анальгетикия (кодеин,я морфиная гидрохлорид,я пентазоцин).я Однакоя надоя отметить,я чтоя доя настоящегоя времения применениея НПВПя нея решилоя проблемыя борьбыя ся болью.я Необходимостья использованияя этихя препаратовя вя течениея длительногоя времени,я особенноя прия хроническомя течениия БНС,я частоея развитиеягастропатийяставятявопросяояпоискеяболееяэффективногояиябезопасногоя НПВПя [7].я Использованиея селективногоя ингибиторая ферментая циклооксигеназы-2я мелоксикамая представленоя вя литературея единичнымия работами.яНашяопытяпримененияяэтогояпрепаратаявясуточнойядозея15ямгя (вятечениея5ядней)ясяпоследующимяееяснижениемядоя7,5ямгяприяБНСяпозволяетясделатьязаключениеяоятом,ячтояоняявляетсяяэффективнымяиябезопаснымя средством,я вызывающимя значительноея уменьшениея болевогоя синдромаяияповышениеядвигательнойяактивностияуябольшинстваяпациентов. Приястиханиияостройяболиявяпрограммуялеченияявключаютяфизическиеяупражнения,я уменьшающиея мышечныйяспазмяия улучшающиеясостоянияямышцяспиныяиябрюшногояпресса.яПриянеэффективностиятерапии,я сохраняющемсяя болевомя синдромея рядя авторовя рекомендуютя эпидуральноея введениея ГКСя (послея исключенияя инфекции,я опухолия ия некоторыхя другихя заболеваний)[9].я Широкоя применяющаясяя тракционнаяя терапияя — «сухое»я илия подводноея вытяжениея позволяютя уменьшитья функциональныеянарушенияявяпозвоночнике,ясвязанныеясяограничениемяегояподвижностия вя двигательномя сегментея илия формированиемя егоя обратимогоя блокированияя • [4,я 8].я Вместея ся темя показано,я чтоя тракционнаяя терапияя эффективнаялишьяуя45% пациентовяияимеетярядяпротивопоказаний,яограничивающихя возможностия еея использования:я гипертоническаяя болезнья 2—3-йястадии,яцеребральныйяатеросклероз,яостеофитозявяобластияпозвонковяиядр.яВясвязиясяэтимявянастоящееявремяявяМосковскомягосударственномя техническомя университетея им.я Н.Э.Бауманая разработаня новыйя типя механотерапии,я основанныйя ная комбинациия естественныхя последовательныхя нагрузокя ная позвоночникя подя воздействиемя собственнойя массыя телая ия периодическогоя массажая мышця — такя называемаяя комплекснаяя механотерапияя[2,3].яВопросяояхирургическойяпомощиявякаждомяконкретномя случаея определяетсяя совместноя специалистамия разныхя специальностейя — терапевтами,я невропатологами,я ревматологами,я ортопедамия ия нейрохирургами. 209

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Вознесенская Т.Г., Вейн A.M. II Вя кн.:я А.М.Вейн,я М.Я.Авруцкий.я Болья ия обезболивание.я — М.:я Медицина,я 1977.я — С.я 98—126. 2. Кён-Чул-Лю. Научныея основыя ия принципя построенияя механотерапевтическойя аппаратурыя дляя коррекциия деформацийя позвоночника:я Ав-тореф.ядис.я...яд-раятехн.янаук.я— М.,я1996.я— 26яс. 3. Семикин Г.И., Шостак Н.А., Шеметов Д.А. и др. Эффективностья примененияя дистракционнойя массажнойя установкия уя больныхя ся заболеваниямияпозвоночникая//яМед.ятехника.я— 1998. — №я11. 4. Сителъ А.Б. Мануальнаяятерапия.я— М.:яИздатцентр,я1998. 5. Торопцева Н.В., Беневоленская Л.И., Корякин А.Н., Сергеев И.Л. Распространенностья болейя вя нижнемя отделея спиныя средия рабочихя промышленныхя предприятийя Россиия //Клин.я ревматол.я — 1995. — №я 5. — С.я26—29. 6. Яхно Н.И., БогачеваЛ.А., Снеткова Е.П., Ушаков Г.Н. Болевыея невисцеральныея синдромыя вя амбулаторнойя практикея (структурая заболеваемости,яклиника,ядиагностика,япатогенез,яорганизацияялечения)я//я Всероссийскийясъездяневрологов,я7-й:яТезисыядокладов.я— НижнийяНовгород,я1995.—№517. 7. Agrawal N.M. Antiinflammatories and gastroduodenal damage // Therapeutic Options, Europ. J. Rheumatol. Inflammat. — 1993. — Vol. B, №1.—P. 17—24. 8. Hadler N. Arthritis and Allied conditions. — 13th ed. — Baltimore, 1997. — Vol.2.—P. 1821—1833. 9. Kuritsky L. Comprehensive therapy, 1997, 23(5), 332. 10. Mankin H., Borges L. In Harrison's principles of internal medicine. — 13th ed. — McGraw-Hill, Inc., 1994. 11. Travell J. G., Simons D. G. Myofascial pain and dysfunction. — Baltimore— London, 1984.

210

Лекция

17.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЙ

ДОСТИЖЕНИЯ

И

ПЕРСПЕКТИВЫ

ДИАГНОСТИКИ

ПРОЯВЛЕНИЙ

РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Профессор Э.С.Мач, канд. мед. наук А.В.Смирнов, канд. мед. наук Г.П.Котельникова, О.В.Пушкова (Институт ревматологии РАМН) Клиническаяякартинаяревматическихязаболеванийя(РЗ)яопределяетсяя характером,я выраженностьюя ия локализациейя патологическогоя процессаявясоединительнойятканияразличныхяоргановяиясистем.яОднакояобщностьяпатогенетическихямеханизмовяявляетсяяпричинойятого,ячтоямногимя РЗяприсущеяпоражениеясуставовя— отяпреходящихяболейядояполногояихя разрушения,я сердцая — отя пораженияя различныхя оболочекя доя формированияятяжелыхяпороковясянарушениемякровообращения,яаятакжеясосудовя наявсехяуровняхявоявсехяорганахяиятканяхя— отяспастическихяявленийядоя полнойя окклюзиия ся развитиемя тромбозовя ия последующимя нарушениемя функции,явплотьядоялетальныхяисходов. Поражениея суставов,я сердца,я сосудов,я выраженностья ия распространенностья патологическогоя процессая определяютя течениея ия прогнозя заболеванияявяцелом.яСледовательно,ясвоевременнаяяияранняяядиагностикая симптомовяиясиндромовяРЗяимеетяважноеязначениеядляявыбораяадекватногоя леченияя ся цельюя предотвращенияя прогрессированияя заболеванияя ия улучшенияяпрогноза.яНесомненно,яправильнаяядиагностикаяосновываетсяя ная выборея адекватныхя методов,я зависящихя отя уровняя развитияя техники.я Так,яужеявя60—70-еягодыяиспользованиеяграфическихяметодовя(ЭКГ,яфонокардиография,я механо- ия поликардиография)я ия методая разведенияя радиоиндикаторая вя кровия ся использованиемя наружныхя сцинтилляционныхя датчиковя иясамописцаяпозволилоявыявитьясдвигиякакявя проводящейясистемеясердцаявявидеяатриовентрикулярнойяблокадыяияпоявленияяритмовявя атриовентрикулярномя соединении,я такя ия вя показателяхя центральнойя гемодинамикиявявидеягипердинамическогоясиндрома,япроявляющегосяяувеличениемя минутногоя ия ударногоя объемовя кровообращения,я увеличенияя массыя циркулирующейя кровия зая счетя увеличенияя объемая циркулирующейяплазмыя[17,18].яВсеяуказанныеянарушенияяисчезалиянаяфонеяпроводимогояпротивовоспалительногоялечения,яособеннояприяпервичномяревмокардите.яОпределениеяскоростияпотенциалаязубцая Р вяIягрудномя отведениияЭКГяпозволялоявыявитьяранниеяпризнакияперегрузкияправыхяотделовя сердцая уя больныхя СКВя ся признакамия пневмонитая ия ССДя ся пневмофиброзом,я ая использованиея методая гамма-радиографиия подтвердилоя сни211

жениея емкостия сосудистогоя ложая легкихя уя этойя категориия больныхя [15,я 16].яСяразвитиемятехникияиявнедрениемявяклиническуюяпрактикуяметодая эхокардиографиия (эхоКГ)я ия вя дальнейшемя — допплер-ЭхоКГя появиласья возможностьянеятолькояизученияяияоценкиясостоянияяклапанногояаппаратаясердца,янояияконтролированияяосновныхяпоказателейявнутрисердечнойя гемодинамики.я Так,я прия первичномя ревмокардитея выявлялосья достоверноея увеличениея внутреннихя размеровя левогоя желудочка,я сопровождающеесяя увеличениемя ударногоя объемая ия показателейя сократимости,я т.е.я подтверждалисья прежниея данныея графическихя ия радиоизотопногоя методовя[4]. Сравнительноея изучениея особенностейя сердечнойя патологиия прия РЗя ся использованиемя методая допплер-ЭхоКГя показалоя наличиея какя общих,ятакяияотличительныхяпризнаковяпораженияяструктурясердца.яСяпомощьюя этогоя методая прия СКВя ия РАя нередкоя выявляетсяя клиническия ия электрокардиографическиянеядиагностируемоеяпоражениеяперикарда,ячтоя оченьяважноядляяподбораяадекватногоялечения. Исследованиеясяпомощьюядопплер-ЭхоКГяособенностейясостоянияя клапанногоя аппаратая сердцая позволилоя обнаружитья своеобразноея поражениея аортыя прия анкилозирующемя спондилоартрите,я приводящеея кя аортальнойя регургитациия [5].я Изучениея кардиальнойя патологиия прия антифосфолипидномя синдромея уя больныхя СКВя позволилоя установитья частоея наличиеятромбогенногояэндокардитаяразличнойялокализациия(преимущественноямитральной),яприводящихякяформированиюяпороковясердцая[6]. Весьмая перспективныя дляя дальнейшегоя изученияя пораженияя сердцаяметодястресс-эхоКГяияиспользованиеявяаппаратахя«второйяэнергетики»ясяцельюяоценкиякакясократительнойяспособностияразличныхяобластейямиокарда,ятакяияегояваскуляризации. Нарушенияя микроциркуляциия (МЦ)я являютсяя важнымя звеномя вя патогенезеяРЗ,яаяморфофункциональныеяпреобразованияявятерминальномя руслея кровообращенияя носятя системныйя характер.я Такиея клиническиея проявленияямикроциркуляторныхянарушенийя какясиндромяРейно,яваскулитыяияваскулопатиияразличнойялокализации,ягеморрагиияияизъязвления,я «истиннаяя склеродермическаяя почка»,я нередкоя формируютя «лицо»я РЗя ия ухудшаютяихяпрогноз. Изучениея тканевойя МЦя методомя клиренсая 133Хея изя внутритканевогоя депоя (клиническия нея пораженныея кожая ия скелетнаяя мышца)я показало,ячтояприяРЗяимеютсяягенерализованныеянарушенияявясистемеяМЦ,я различающиесяя лишья выраженностью.я Так,я дляя ССД,я СКВя ия РАя характернояуменьшениеяэффективногоякожногоякровотокая(истинноякапиллярного),я коррелирующеея ся распространенностьюя патологическогоя процессая (вячастности,ясяпоражениемя почекя прияСКВя ияРА)яия некоторымияимму212

нологическимия показателями.я Прия анкилозирующемя спондилоартритея раньшеяпоражаетсяяМЦяскелетныхямышцянижнихяконечностейя[8,я10]. Внедрениея вя ревматологиюя неинвазивногоя методая лазернойя допплер-флоуметриия позволилоя изучитья кожнуюя микроциркуляциюя практическиянадявсемияинтересующимияучасткамиякожи,ярешитьямногиеявопросыя поя оценкея характерая нарушенийя МЦя прия РЗя ия правильноя подойтия кя ихякоррекциияияоценкеярезультатовялеченияя[1,я9,я21]. Результатыя комплексногоя изученияя кожнойя микроциркуляциия (методяклиренсая 133Хе,ялазернаяядопплер-флоуметрия,якапилляроскопияяия гистоморфологическоеяисследованиеябиоптатовятехяжеяучастковяклиническиянеяпораженнойякожи)япозволилияопределитьяобщиеяияотличительныея признакия нарушенийя МЦя прия РЗ.я Прия РАя ся системнымия проявлениямия нарушенияяМЦяболееявыражены,ячемяуябольных РАябезяпризнаковясистемности.яПрия СКВя наяраннемяэтапеяболезнияимеетяместоявысокаяячувствительностья сосудовя МЦя кя симпатическойя стимуляциия (преобладаетя вазоконстрикция)ягенерализованногояхарактераянадявсемияучасткамиякожия(включаяяобластьясуставов,явячастностиятазобедренных),явыраженнаяя вазодилатацияя ия реактивнаяя гиперемия,я чтоя поя существуя говоритя оя распространеннойя васкулопатиияприяэтомязаболевании.яПрияССДявясвязияся первичнымя поражениемя микроциркуляторногоя руслая ная уровнея артериолярно-капиллярногоя звена ия снижениемя кровотокая характерноя раннеея включениея вя кровообращениея неполноценногоя шунтирующегоя кровотокая (артериовенозныея анастомозы)я ужея прия клиническия минимальныхя признакахясиндромаяРейно.яЭтиянарушенияяпроявлялисьяснижениемяпальцевогоякровотока,яповышеннойявазоконстрикциейяияснижениемявазодилатационногояпотенциалая[11]. Сямоментаяописанияяантифосфолипидногоясиндромая(АФС)ябылоя обращеноявниманиеянаяассоциациюяантителякяфосфолипидамясяразвитиемя венозныхя ия артериальныхя тромбозовя различнойя локализации, ая такжея ся акушерскойяпатологией.яЧастотаятромбозовяприяСКВ,ясопровождающейсяя АФС,я колеблетсяя отя 20я доя 60%,я чащея поражаютсяя веныя нижнихя конечностей.яНередкояфлебитыяопережаютядругиеяпроявленияяСКВялибоямогутя развиватьсяяспустяянесколькоялетяотяначалаязаболевания. НаиболееясерьезнымяосложнениемяАФСяявляетсяятромбоэмболияя мелкихя ветвейя легочнойя артерии,я режея артерийя головногоя мозга,я коронарныхя артерийя ия артерийя сетчаткия глаза.я Результатыя многолетнейя совместнойя работыя ся отделениемя проф.я З.САлекберовойя показали,я чтоя сцинтиграфияя легкихя являетсяя информативнымя методомя вя оценкея нарушенийялегочногоякровообращенияяуябольныхяСКВ,ясопровождающейсяя АФС,я ая такжея прия первичномя АФС:я дефектыя альвеолярногоя кровообращенияя выявлялисья уя всехя больных,я имевшихя признакия легочнойя тромбоэмболиия (ная моментя исследованияя илия вя анамнезе),я ая дефектыя 213

накопленияярадиофармпрепаратая(признакяинфарктаялегкого)я — уяполовиныяпациентов. Методяультразвуковойядопплерографиия(УЗДГ)ясяцветнымякартированиемя вянастоящееявремяяпрактическиязамениля методя ангиографиия вя диагностикея сосудистыхя поражений,я нея уступаяя последнемуя поя чувствительностия ия информативности.я Так,я прия СКВ,я сопровождающейсяя АФС,я выявленояснижениеяцеребральногоя кровотока,я котороея прямояпропорциональноя зависелоя отя длительностия АФС ия признаковя пораженияя ЦНС.я Снижениеярастяжимостияобщейябедреннойявеныяиямонофазныйякровотокя ная клиническия нея пораженнойя конечностия уя больныхя ся АФСя позволяетя заподозритья тромботическиея измененияя контралатеральнойя веныя [3]. УЗДГяартерийяверхнихяиянижнихяконечностейяприяССДявыявилаяразнойя выраженностия ихя сужениея ся увеличениемя сосудистогоя сопротивленияя ия уменьшениемявеличиныяпотокаякрови.яПерспективнымяявляетсяяизучениея сяпомощьюяэтогояметодаясостоянияястенкиясосудовяконечностейяиякровообращенияявнутреннихяорганов. Вторымя направлениемя вя областия инструментальнойя диагностикия РЗя ия ихя симптомовя являетсяя исследованиея опорно-двигательногоя аппарата. Вя течениея многихя летя рентгенографияя былая единственнымя методомя оценкия состоянияя суставов.я Какя известно,я недостаткия этогоя методая состоятя вя облучениия больногоя ия невозможностия оценитья состояниея мягкотканныхяструктур,ярасположенныхякакявнутри,ятакяияоколоясустава. Развитиея методая тепловиденияя значительноя продвинулоя диагностикуя воспалительногоя процессая вя суставах,я ноя нея позволилоя отдифференцироватьявкладяотдельныхяанатомическихяструктурявяэтотяпроцесс.я Внедрениея гамма-камерыя ия новых,я короткоживущихя радиоизотопов,я вя частностия генераторая 99mТc,я значительноя уменьшилоя дозуя радиациия ия создалоя возможностья раннейя диагностикия воспалительногоя процессая вя суставах,яегояраспространенностияиястепениявыраженности.яУстановлено,я чтояРАяхарактеризуетсяядиффузнымяраспределениемярадиофармпрепаратаявяпораженныхясуставах,яаяостеоартрозя— очаговым.яНаяраннихястадияхя аваскулярногоя некрозая головкия бедреннойя костия прия сцинтиграфиия отмечаютсяя «холодная»я зоная вя областия головкия ия повышенныйя захватя радиофармпрепаратаявяобластияшейкиябедреннойякости.яПриявыраженномя аваскулярномянекрозеязахватярадиофармпрепаратаяноситядиффузныйяхарактер.я Сравнительныйя анализя клиническихя ия сцинтиграфическихя признаковяпораженияяопорно-двигательногояаппаратаяприяРЗяпоказаляболеея высокуюя информативностья методая сцинтиграфии.я Так,я мыя установили,я чтоя прия РАя поражениея суставовя поя даннымя клиническогоя обследованияя имелосьяу 57,3% больных,ятогдаякакяприясцинтиграфиияоноявыявлялосьяуя 63,1%,я причемя болеея частоя измененияя обнаруживалисья на I—IIя стадияхя 214

заболевания.яПоражениеяпериферическихясуставовяприяанкилозирующемя спондилоартритея клиническия выявлялосья уя 30,9% больных,я ая прия сцинтиграфиия— уя49,2%.яПриясравнительномяанализеярезультатовяобследованияя больныхя ревматизмом,я уя которыхя клиническиея признакия пораженияя опорно-двигательногоя аппаратая отсутствовали,я ся помощьюя сцинтиграфиияизмененияяпериферическихясуставовябылиявыявленыяу 21,1%,яаявя крестцово-подвздошныхя — уя 41% пациентов.я Основнойя недостатокя данногоя методая — ионизирующаяя радиация,я затрудняющаяя динамическоея наблюдение.я Проблемая поиская новыхя неинвазивныхя ия безопасныхя какя дляябольного,ятакяиядляяисследователяяметодовядиагностикиявсегдаяостаетсяявяцентреявнимания,яоднакоянарядуясяпоискомяновогоянеянадоязабыватья обя ужея существующихя методахя ия оя максимальномя ихя использовании.яЭтояотноситсяякяприменениюяультразвуковогоядвухмерногоясканированияядляяоценкиясостоянияяструктуряопорно-двигательногояаппарата. Современнаяя ультразвуковаяя аппаратурая позволяетя оценитья какя поверхностныея периартикулярные,я такя ия внутриартикулярныея ткани,я составляющиеясустав. ВпервыеявянашейястранеясотрудницейялабораториияВ.Р.Шастинойя [20]я былая даная сравнительнаяя ультразвуковаяя характеристикая анатомическихя элементовя коленногоя суставая прия РАя ся учетомя клиническогоя варианта,ядлительностияиястадиияболезни,яаятакжеявлиянияялечения.яЭтоя позволилоя определитья структурныея измененияя вя коленномя суставея дажея прияотсутствииячеткихяклиническихяпризнаковяегояпораженияяияпредложитья ультразвуковыея критериия дляя оценкия выраженностия локальногоя воспаленияя[12]. Анализя данныхя ультразвуковогоя сканированияя 1400я суставовя больныхяразличнымияРЗяпоказал,ячтояуяподавляющегоябольшинстваяимелисья тея илия иныея признакия пораженияя суставовя дажея прия отсутствиия илия минимальнойя выраженностия клиническихя ия рентгенологическихя изменений.яИсследованоя622яколенных,я610ятазобедренныхяия150яплечевыхя суставов.я Измененияя найденыя соответственноя вя 90,6,я 86я ия 67,3% суставов.я Наиболеея часто,я поя даннымя ультразвуковогоя исследования,я обнаруживалисья синовитя (61,6%),я измененияя контурая костия (50,6%),я подлежащихя мышця ия сухожилийя (25,2%);я кистыя Бейкерая былия обнаруженыя вя 30% коленныхясуставовя[11,я13]. ХарактернымияультразвуковымиянаходкамияприяРА,яОАяияпсориатическомяартритеябылияотекяпериартикулярныхятканей,яувеличениеяразмеровя супрапателлярнойя сумкия ия жидкостья вя ней,я утолщениея синовиальнойя оболочки,я пристеночныйя фибрин,я изменениея четкостия ия неоднородностья контуровя костей,я составляющихя сустав,я жидкостья вя заднихя отделахяколенногоясустава.яКакяправило,янаиболееяяркоеявоспалениеянаблюдалосья уя больныхя РА.я Оченья существенно,я чтоя прия ультразвуковомя 215

сканированиия суставовя имеетсяя возможностья обнаружитья признакия воспаленияя вя клиническия интактныхя суставахя (выявленыя уя 58,3% обследованныхябольных)я— наличиеяжидкостияияувеличениеяразмеровясупрапателлярнойясумки,яутолщениеясиновиальнойяоболочки. Большоея значениея имеетя ультразвуковаяя диагностикая пораженияя тазобедренногоя сустава,я вовлечениея которогоя вя патологическийя процесся нередкоязначительнояснижаетятрудоспособностьябольныхяияприводитякяихя инвалидизации.я Ультразвуковыея признакия поврежденияя тазобедренныхя суставовячастояопережаютярентгенологические,ячтояпомогаетясвоевременнойядиагностикеяиякоррекцииялеченияя[13]я(табл.я17.1).я Таблица 17.1. Ультразвуковые и рентгенологические признаки повреждения тазобедренного сустава РентгеноУльтразвуковые признаки повреждения логические приголовка бедренной кости тазобедренный сустав знаки аваскудефект нечетпро- дефор- признаки воспаления лярного 89,2% кий трузия мация некроза контур 25% 21,4% размер сустав- отек головки 64,2% ной сумки подлебедренжащих ной кости мышц около около 60% Выраженшейки головные бедки бедренной ренной кости кости 7,29 мм 2,1 мм Ранние

70%

70%

Her

30%

6,9мм

2,77 мм

40%

Подозрение

20%

80%

Нет

20%

5,8 мм

2 мм

Нет

Остеоартрозя (ОА),я какя известно,я характеризуетсяя прогрессирующимия эрозивнымия изменениямия гиалиновогоя хряща,я развитиемя краевыхя остеофитовя ия деформациейя суставов.я Измерениея ся помощьюя ультразвуковогоя сканированияя размеровя хрящая коленныхя суставовя уя больныхя ОАя 216

показалоя [14],я чтоя уменьшениея толщиныя суставногоя хрящая коррелировалоясярентгенологическойястадиейягонартрозая(табл.я17.2).яДостоверностья ультразвуковойя оценкия состоянияя хрящая коленныхя суставовя уя больныхя РАя ия ОАя подтвержденая работой Ostergaard ия соавт.я [20],я которыея установилия теснуюя корреляциюя результатов,я полученныхя этимя методомя ия ся помощьюямагнитно-резонанснойятомографии.

Таблица 17.2. Ультразвуковая характеристика хряща при различных стадиях ОА Состояние хряща

Стадия ОА 1 (п=126)

ll (n=40)

lll (n=120)

Толщина (мм): >0,1

67,9%

53,6%

45,8%

<0,1

10,7%

8,9%

8,4%

Гомогенный

61,3%

39,8%

33,4%

Негомогенный

17,3%

23,2%

20,8%

Контур мыщелка бедренной кости: ровный 86,9% неровный 13,1%

62,5% 37,5%

53,8% 41,7%

Ультразвуковоеясканированиеяколенныхясуставовяпозволяетяхорошоя визуализироватья кистыя вя подколеннойя областия ия ихя разрывы.я Этотя метод,я особенноя вя комбинациия ся допплерографиейя вя цветномя режиме,я даетявозможностьячеткояотличитьяподколенныеякистыяотяпатологииявен. Такимя образом,я ультразвуковоея исследованиея суставовя являетсяя идеальнымя скрининговымя методомя дляя установленияя изменений,я динамическогоя наблюденияя зая развитиемя патологическогоя процессая ия объективнойяоценкиялечения. Вя последниея годыя большоея вниманиея уделяетсяя раннейя диагностикея остеопороза.я Широкоея распространениея получилия рентгеновскиея ия ультразвуковыеяметодыяостеоденситометрии.яМетодярентгеновскойяденси217

тометриияскелетаяобладаетяцелымярядомяпреимуществ,явячастностиявысокойя скоростьюя исследованияя (3—5я мин,я ая вя последнихя моделяхя 10—30 с),я высокойя разрешающейя способностью,я точностьюя ия воспроизводимостьюярезультатовяисследований;яприяэтомядозыяоблученияянизкиея(0,03— 0,05я мЗв).я Этия денситометрыя позволяютя выявлятья дажея незначительнуюя потерюякостнойямассыя(2—3%). Активнояразвиваетсяятакжеяультразвуковаяяденситометрияя(УЗД),я она,я поя мнениюя многихя исследователей,я вя ближайшемя будущемя займетя одноя изя ведущихя местя вя диагностикея остеопороза.я Вя отличиея отя рентгеновскойя денситометриия УЗДя позволяетя получитья совершенноя иныея характеристикиякостнойяткани,яаяименнояскоростьяпрохожденияяультразвукаячерезякостьяиятакяназываемуюяединицуямеханическойяреакциия кости.я Прия этомявоспроизводимостьяизмеренийядостаточноявысока.яОднакоястепенья корреляциия этихя показателейя ся показателямия плотностия костнойя ткани,я полученнымия прия рентгеновскойя денситометрии,я доя сихя поря нея яснаяияпродолжаетяобсуждатьсяяспециалистами.яНесколькимияисследователямия продемонстрированоя значительноея сходствоя результатовя этихя двухяметодов,яаятакжеяпоказано,ячтояУЗДясявысокойястепеньюядостоверностияпозволяетяпрогнозироватьярискяразвитияяпереломовяприяостеопорозе,я особенноя шейкия бедреннойя кости.я Темя нея менеея вя настоящеея времяя УЗДясчитаетсяяскрининговымяметодом,япредназначеннымядляявыявленияя группяриска. Проведенноея намия вя Институтея ревматологиия сравнениея результатовяоценкияминеральнойяплотностиякостия(МПК)яв областияшейкиябедреннойя костия (ная остеоденситометрея фирмыя «Голоджик»)я ия вя кортикальномя слоея большеберцовойя костия (ся помощьюя УЗДя фирмыя «Мириад»)яуя20яженщинясяРАяпоказало,ячтоячастотаяостеопении,явыявляемойя прия УЗД,я составлялая 60%,я ая вя случаея проведения рентгеновскойя денситометриия— 75% (различияянедостоверны).яСовпадениеярезультатов,яполученныхя рентгеновскимя ия ультразвуковымя методами,я отмеченоя вя 15я случаяхя (75%),я изя нихя вя 4я (20%)я выявлялисья нормальныея показателия МПК,яаявя11яслучаяхя(55%) — остеопенияяилияостеопорозя(табл.я17.3). Нарядуясояспециальнымияизмерительнымияприборами,якякоторымя относятсяярентгеновскиеяияультразвуковыеяустановки,янашлияприменениея ияспециальныеяпрограммыядляяоценкияостеопорозаявятелахяпозвонковяприя проведениия количественнойя компьютернойя рентгеновскойя томографии.я Возможностьясяпомощьюяэтогояметодаяпроводитьяизмеренияятелаяпозвонкая вя поперечномя сечениия являетсяя уникальной:я позволяетя провестия раздельнуюя оценкуя МПКя вя трабекулярномя ия кортикальномя слояхя костнойя тканияияполучитьяистинныеязначенияяминеральнойяплотностиякости,явыраженныеявяграммахянаякубическийясантиметря(г/см3). 218

Таблица 17.3. Сравнительная оценка МПК по данным ультразвуковой и рентгеновской денситометрии Результаты

Ультразвуковая денсито- Рентгеновская метрия метрия абс.

%

абс.

%

Норма

8

40

5

25

Снижение МПК

12

60

15

75

денсито-

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Алекперов Р.Т., Мач Э.С., Гусева Н.Г. Лечениеявазопростаномя больныхясясиндромомяРейноя//яТер.яарх.я — 1997. — №я8.я — С.я22— 23. 2. Цахи А., Цветкова Е.С., Мач Э.С. и др. УЗ-диагностикая синовитаяприягонартрозея//яКлин.яревматол.я— 1994. — №я1.я— С.я19— 22. 3. Елубаева В.И. Клинико-инструментальнаяя оценкая состоянияя периферическихя сосудовя уя больныхя системнойя краснойя волчанкойя ся антифосфолипиднымя синдромом:я Автореф.я дис....я канд.я мед.я наук.я — М.,я 1993. — 20яс. 4. Котельникова Г. П. Функциональноеясостояниеямиокардаяприя остромя ревматизме,я изученноея методомя эхокардиографиия //я Вопр.я ревмат.я— 1980.—№2.—С.я23—26. 5. Котельникова Г.П., Ксшова Н.Н., Полянская И.П. Характеря сердечнойя патологиия прия анкилозирующемя спондилоартритея (болезния Бехтерева)я//яТер.яарх.я— 1993. — №я5.я— С.я34—37. 6. Клюквина Н.Г., Котелъникова Г.П., Насонов Е.Л., Алекберова З.С. Кардиальнаяя патологияя уя мужчин,я больныхя СКВя ия вторичнымя АФСя//яКлин.яревматол. — 1996. — №я3.я— С.я47—50. 7. Луговец С.Г., Мач Э.С., Пушкова О.В. Значениея артросонографиия вя диагностикея подколенныхя кистя прия ревматоидномя артритея //я Материалыя2-гояВсерос.ясъездаяревматологов.я— Тула,я1997.я— С.я109— 110.

219

8. Мач Э.С., Сперанский А.И. К вопросуя оя значимостия определенияя кожнойя микроциркуляциия прия системнойя краснойя волчанкея //я Тер.яарх.я— 1979.—№7.—С.я167—170. 9. Мач Э.С., Щербаков А.Б. Лазер-допплер-флоуметрияявяревматологиия/я/яРевматология.я— 1987. — №я4.я— С.я48—51, 10. Мач Э.С. Тканеваяя микроциркуляцияя прия ревматическихя заболеваниях:я клинико-функциональныея особенностия ия лечение:я Автореф.я дис.я...яд-раямед.янаук.я— М.,я1989.я— 30яс.я11.яМач Э.С., Пушкова О.В., Шастина В.Р. Возможностияартросоно-графииявяревматологиия//яКлин.я ревматол. — 1993. — №я2.я— С.я14— 19. 12. Мовсесян Г.Р., Мач Э.С., Шайков А.В. и др. Оценкаяэффективностия пролонгированногоя внутрисуставногоя леченияя глюкокортикоидамия ся помощьюя артросонографиия //я Клин.я фармакол.я ия терапия.я — 1994. — №я1.—С.36. 13. Мач Э.С., Пушкова О.В., Савин Н.А. Arthrosonography as the usefull method for establishment of disturbanses in hip joints in rheumatic diseases // News Letters (ARCO). — 1995. — N 72. — P. 113. 14. Мач Э.С., Пушкова О.В. Современныеяинструментальныеяметодыя диагностикия остеоартрозая //я Матер.я 2-гоя Всерос.я съездая ревматологов.я— Тула,я1997.—С.я121. 15. Насонова В.А., Сысоев В.Ф., Мач Э.С. Кя диагностикея перегрузкияправыхяотделовясердцаяприясистемнойякраснойяволчанкея//яТер.я арх.я— 1965.—№4.—С.я37—41. 16. Насонова В.А., Сысоев В.Ф., Грицман Н.Н. и др. Sclerodermic pneumo-fibrosis. — In: La Sclerodermie // MASSON et CIE EDITEURS. — Paris, 1972.—P. 59—67; 311. 17. Сысоев В.Ф., Мач Э.С. Клиническоея значениея определенияя массыяциркулирующейякровияияееякомпонентовясяпомощьюяАСЧ-йод-131 уя больныхя ревматизмомя ия инфекционнымя неспецифическимя полиартритомя//яТер.яарх.я— 1966. — №я7.я— С.я50—56. 18. Сысоев В.Ф., Евтеева Р.С., Мач Э.С. Состояниея гемодинамикияуябольныхявяактивнойяфазеяревматизма.я— Вякн.:яКлиническиеявариантыятеченияяревматизмаяиядругихяколлагеновыхяболезнейяиякритериия активностияпатологическогояпроцесса.я— М.,я1966.я— С.я29—30. 19. Цурко В.В., Сысоев В.Ф., Бадокина Г.И. и др. Клиникорентгенологическиея ия сцинтиграфическиея параллелия прия асептическомя 220

некрозеяголовкиябедреннойякостияприяревматоидномяартритея//яТер.яарх.я — 1987.—№4.—С.я54—56. 20. Шастина В. Р. Значениея УЗ-двухмерногоя сканированияя вя оценкеясостоянияяразличныхяструктуряколенногоясуставаяуябольныхяревматоиднымя артритом:я Автореф.я дис.я ...я канд.я мед.я наук.я — М.,я 1988.я — 20яс. 21. Щербаков А. Б., Гусева Н.Г., Мач Э.С. Антагонистыякальцияя прия синдромея Рейноя ия системнойя склеродермиия //я Клин.я фармакол.я ия терапия.я— 1992.—№я1.—С. 32—37. 22. Ostergaard М., Court-Payen М., Gideon Р., Wieslander S. et al. Ultra-sonography in arthritis of the knee // Ann. Radiol. — 1995. — Vol. 36. — P. 19—26.

221

Лекция РЕВМАТИЧЕСКИХ

18.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

ЧТО

СУБСТРАТ НОВОГО

В

БИОПСИЙНОЙ ДИАГНОСТИКЕ? Канд. мед. наук С.Г.Раденска-Лоповок (Институт ревматологии РАМН) Морфологическиея исследованияя вя ревматологиия тесноя связаныя ся достижениямиявядругихяобластяхя— биохимии,ябиологии,яиммунологии. Комплексныйя анализя данных,я полученныхя исследователямия смежныхяспециальностей,яспособствуетяболееяполномуяпониманиюямеханизмовя развитияя ревматическихя заболеванийя (РЗ).я Разработкая новых,я современныхя методовя изученияя цитокинов,я онкогенов,я ая такжея маркеровя апоптозаябыстроянаходитяприменениеявяиммуногистохимии. Развитиея морфологическихя знанийя условноя можноя разделитья ная 3яэтапая(табл.я18.1).яКаждыйяпериодяхарактеризуетсяяприоритетнымияцелями,яметодамияияиспользованнымяматериаломяисследования. Ная первом этапе морфологияя характеризоваласья статикой.я Этомуя способствовалоя применениея описательныхя методов,я констатирующихя фактыяповрежденияяияфиксирующихясостояниеяоргановяиятканейянаяданныйя момент.я Основнойя вкладя вя фундаментальныея разработкия внеслия В.Т.Талалаевя (1929),я М.А.Скворцовя (1938),я Н.Н.Грицманя (1950),я А.И.Струковя (1958,я 1961).я Вя 50—60-хя годахя ная аутопсийномя материалея рутиннымия методамия быля определеня субстратя ревматическихя болезней.я Мишеньюя иммунопатологическогоя процессая быля определеня гистион,я гдея развиваетсяя прогрессирующаяя дезорганизацияя соединительнойя ткани.я ОписаниеяосновныхястадийяморфогенезаяРЗя(мукоидноеянабухание,яфибриноидноея набухание,я воспалительныея клеточныея реакциия ия склероз)я являетсяяосновнымяприядиагностикеяревматическихязаболеванийяияпоясейя день.я Ведущимия российскимия ревматологамия былия определеныя ия основныеяэтапыяпатогенезаяРЗя— нарушениеяиммунногоягомеостаза,яразвитиея системнойя дезорганизациия соединительнойя ткани,я системныхя васкулитовя иясклероза.

222

Таблицая18.1. Этапы развития ревмоморфологни Этапы

Методы исследования

Материал

До начала 70-х годов

Гистологические

Аутопсийный

Гистохимические

Операционный

Электронно-микроскопический С начала 70-х годов

Гистологические

Биопсийный

До начала 90-х годов

Гистохимические

Операционный

Электронно-микроскопический

Аутопсийный

Иммунофлюоресцентный: — прямой метод Кунса — непрямой метод Кунса

90-е годы

Гистологические

Биопсийный

Иммуноморфологические: — Операционный пероксидазный — авидин- псийный) биотин-стрептовидиновый — иммунофлюоресцентный

(ауто-

Гистохимические Гибридизация in situ Электронная гистохимия

иммуно-

Вя концея 60-хя годовя морфология взялия ная вооружениея новыйя дляя тогоя времения методя электроннойя микроскопии.я Широкоея внедрениея вя клиническойя практикея методовя кардиопластикия митральногоя клапаная ия эндобиопсииядалоявозможностьяполученияясвежегояматериалаяразличныхя органовя ия тканей.я Ная операционномя ия биопсийномя материалея началисья работыяпояультраструктурнойяпатологииясоединительнойятканияиямикроциркуляторногоя руслая прия РА,я ССД,я ревматизме.я Н.Н.Грицманя (1968)я выявилаяморфологическиеяособенностияпораженияясердцаяприяразличныхя РЗ.яНарядуясяэтимяона показала,ячтояцветущаяяревматическаяягранулема,я описаннаяя Л.Ашоффомя ия В.Т.Талалаевым,я характеризуетсяя активнымя метаболизмом,яотражаетязащитно-приспособительныеямеханизмыяияявля223

етсяявысшейястепеньюяспецифическойямезенхимальнойяреакциияорганизма.я Ультраструктурноея изучениея межклеточныхя взаимодействийя ия патологиия коллагеная позволилоя Е.О.Дрейеря (1970),я Г.И.Яковлевойя (1972),я П.Я.Мульдияровуя (1981)я ия др.я наметитья подходыя кя пониманиюя тонкихя механизмовя поврежденияя коллагеновогоя волокна,я эндотелияя ия другихя элементовя синовиия ия кожи.я Определениея Е.О.Дрейеря субклеточнойя характеристикияревматическойягранулемыяиявянастоящееявремяяимеетяособоея значениея вя связия ся новымия знаниямия оя медиаторныхя нарушенияхя ия клеточныхя кооперацияхя прия ревматизмея ия участиия неоптериная вя патологическомя процессе.я Прия помощия иммунофлюоресценциия былоя показано,ячтоявяосновеятканевыхяизмененийяприяревматическихязаболеванияхя лежитяиммунокомплексныйямеханизмя поврежденияясосудовясяразвитиемя васкулитов. Вя70—80-еягодыятонкиеяметодыяисследованияябиопсийногояияоперационногоя материалая находятя широкоея применениея ия становятсяя ведущимиявяморфологии.яЭтояхарактеризуетявторой этап гистологическихя исследований.яПередяморфологамиябылаяпоставленаязадачаяраннейядиагностикия РЗя ия поиская дифференциально-диагностическихя критериев.я Морфогенезуя раннегоя ревматоидногоя синовита,я ая такжея синовитая прия СКВя ия ССДя посвященыя работыя М.С.Вениковой,я ВА.Ахназаровойя (1985).я Нарядуя ся известнымия нозологическимия формамия проводилисья поиския диагностическихя морфологическихя признаковя новыхя нозологическихя формя ия патологическихя состояний.я Вя концея 80-хя годовя Н.Н.Грицман,я М.В.СимоноваяияЛ.С.Мануйловаяначалияизучениеяморфологическихяособенностейяпораженияяжелезявнешнейясекрециияиясосудовямикроциркуляторногоя руслая прия болезния ия синдромея Шегрена.я Системныйя характеря пораженияя экзокринногоя аппаратая ия клеточныйя цитолизя эпителиальныхя клетокяописаныявяработахяС.Г.Раденскойя(1990).яБылояпоказано,ячтоявыраженностья лимфоцитарнойя инфильтрациия ия еея цитопатическийя эффект,я снижениея секреторнойя активностия ия развитиея склерозая нея толькоя вя малыхяслюнныхяжелезах,янояиявяслизистойяоболочкеяжелудкаяиякишечникая отражаютя иммуннуюя природуя повреждения,я ая процесся имеетя системныйя характер.я Полученныея результатыя леглия вя основуя диагностическихя критериевяэтихязаболеваний. Вя настоящеея времяя широкоя разрабатываютсяя ия внедряютсяя вя практикуя новыея методыя иммуногистохимии,я ая именноя авидинбиотиновыйяметод,ягибридизация in situ иядругие,япозволяющиеяработатья неятолькоянаясвежем,янояиянаяархивномяматериале.яЭтотяфактяобусловливаетя особенностия современнойя морфологиия (третий этап). Уникальныйя архивя раннихя биопсийя синовии,я сохраненныйя вя лаборатории,я даетя намя возможностья провестия анализя эволюциия синовитовя прия РА,я ССДя ия 224

СКВя ся учетомя современногоя пониманияя механизмовя иммунопатологическихяпроцессов. Накоплениея знанийя оя патогенезея РЗ,я ая такжея успешноея лечениея больныхя привелия кя снижениюя смертности.я Вя связия ся этимя изучениея аутопсийногоя материалая ужея нея имеетя столья большогоя научногоя значения,я какя раньше.я Гистологическоея исследованиея различныхя органовя ия тканейя (почки,я печень,я лимфатическиея узлы,я синовия,я кожа,я мышцы,я малыея слюнныея железы)я позволяетя нея толькоя вовремяя поставитья правильныйя диагноз,янояиявыявитьяособенностиятеченияязаболеванияяияпровестияконтрольязаяпроводимойятерапией.яВянастоящееявремяясовместноясяклиницистамиявялабораториияморфогенезаяревматическихязаболеванийяИнститутая ревматологиия РАМНя продолжаютсяя исследованияя поя изучениюя болезния Шегрена,я болезния Лайма,я болезния Бехчета,я гетерогенностия ССД.я Особоея вниманиеяуделяетсяяпатологииясосудов,ямикроциркуляциияприяразличныхя РЗ.я Вя медицинскойя литературея широкоя обсуждаетсяя характеря поврежденийя артерийя ия веня прия первичномя ия вторичномя антифосфолипидномя синдромея (АФС).я Применяетсяя терминя «васкулопатия»,я подчеркиваетсяя прия этомя отсутствиея воспалительнойя реакциия сосудистойя стенки,я однакоя четкихя признаковя этогоя понятияя нея существует.я Намия былая проведеная работая поя выявлениюя особенностейя состоянияя сосудовя вя кожномышечномя лоскуте.я Полученныея данныея показали,я что,я действительно,я обнаружениея антикардиолипиновыхя антителя коррелируетя ся выявлениемя некрозая ия десквамациия эндотелияя микроциркуляторногоя русла,я ся пролиферациейя эндотелиальныхя клетокя ия сосудов,я ая такжея ся образованиемя тромбов,яприводящихякяхроническойяишемизацииятканей.яНарядуясяэтимя развиваетсяя склерозя различнойя степения выраженности.я Наличиея одновременноя альтеративныхя ия продуктивныхя процессовя определяетя понятиея «васкулопатия».я Выявлениея воспалительно-клеточногоя инфильтратая вя периваскулярныхя пространствахя ия базальнойя мембранея сосудовя даетя основаниея говоритья оя развитиия васкулитая различногоя типая ия степения активности.я Следуетя отметить,я чтоя прия АФСя можноя наблюдатья сочетаниея васкулопатииясяваскулитами. Поискя новыхя подходовя кя морфологическойя диагностикея касаетсяя нея толькоя хорошоя изученныхя патологическихя процессов.я Всемя намя известныяморфологическиеяособенностияактивногояревматоидногоясиновита.я Пролиферацияяклетокяпокровногояслояясочетаетсяясоястираниемяграницыя сяподлежащимиятканями.яОбъяснениеяэтогояявленияязаложеноявяэмбриогенезея суставов.я Отсутствиея вя нормея базальнойя мембраныя междуя кроющимиясиновиоцитамияияподлежащимиятканямияобеспечиваетяединоеясуставноея пространство.я Патологическия гиперплазированныея клеткия легкоя погружаютсяявястрому.яМорфогенезяэтихяизмененийятакжеясвязаняс клеточнымиярецепторамияадгезиияиясямедиаторамиявоспаления.яЭтояобъясня225

ется,я во-первых,я тем,я чтоя рецепторыя обеспечиваютя сцеплениея клетокя какя междуясобой,ятакяиясяподлежащимияструктурамияиясяхрящом.яВо-вторых,я черезя нихя передаетсяя информация,я регулирующаяя функциюя клеток,я вя частностиясекрециюя металлопротеиназ.яВ-третьих,ячтояособеннояинтересно,я клеточныея рецепторыя адгезиия могутя способствоватья прикреплениюя микроорганизмовя кя синовиия ия вызыватья развитиея реактивногоя артритая илия отягощатья течениея ревматоидногоя синовита.я Ия наконец,я экспрессияя интегриновя регулируетсяя цитокинами,я которыея выявляютсяя вя сывороткея больныхя РА.я Иммунофлюоресцентнымя методомя вя синовиия выявляетсяя снижениея интегриновя классовя 5я ия повышениея интегриновя классая 6я вя сравненииясянормойяияОА.яНарядуясяэтимявыявляетсяяповышенноеясодержаниея фибронектиная ия витронектиная какя междуя кроющимия синовиоцитами,ятакяиявястроме.яЦитокиныя(ФНО- ,яИЛ-1 ,яфакторяростая ияинтерферон- ),ярегулирующиеяэкспрессиюяинтегринов,ятакжеявыявляютсяявя синовии.яЭтияданныеясвидетельствуютяоявыраженныхянарушенияхяфункциональногоясостоянияясиновиоцитов.яСледуетяотметить,ячтояинтегриныявя синовиальнойя оболочкея прия РАя ия ОАя имеютя похожиея характеристики.я Этояможетябытьяобъясненоястереотипнымямеханизмомявоспаления.яКромея указанныхялейкинов,явяморфологическойяпрактикеясталоявозможноявыявлениея ия такихя молекуля адгезии,я какя Е-селектин, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) иядр. Вя70-еягодыяпоявилисьяпервыеясообщенияяобяапоптозеякакя ояфизиологическиязапрограммированнойягибелияклеток,ярегулирующейябаланся клеточныхя элементовя вя тканях.я Хотяя механизмя апоптозая ещея нея полностьюя ясен,я имеютсяя специфическиея морфологическиея признаки,я отличающиеяегояотяальтерациияклетокявявидеянекрозая(рис.я18.1).яВокругяядрая формируетсяя ореол,я хроматиня конденсируется,я цитоплазмая становитсяя эозинофильной.я Можноя увидетья фрагментациюя частия ядра,я прия этомя тканья остаетсяя сохранной.я Прия ревматоидномя синовитея методом in situ neck end labelling (ISNEL) выявляютсяяподавлениеяапоптозаяияповышениея экспрессиия ядерногоя антигеная пролиферирующихя клеток (PCNA) какя вя кроющемя слоея синовиоцитов,я такя ия вя подлежащихя тканяхя [3].я Подавлениеяпроцессаяапоптоза,явероятно,ясвязаноясяповышеннойяэкспрессиейяонкопротеинаяВс1-2явяклеткахявоспалительногояинфильтратаяглубокихяслоев,я вя лимфоцитахя ия вя псевдофолликулах.я Прия ревматоидномя синовитея индуцирующиеяапоптозяонкогеныяр53,яр21яияc-mycявыявляютсяявяразличныхя отделахя синовии,я чтоя даетя основаниея предположить,я чтоя этия белкия неявовлеченыявяпатологическийяпроцесс. Всемяревматологамяхорошояизвестенярискяразвитияялимфопролиферативныхя процессовя уя больных,я долгоея времяя принимающихя цитотоксическиея иммунодепрессанты.я Фенотипированиея клетокя лимфатическихя узловя дляя дифференциациия лимфаденопатиия прия РЗя ия неходж226

кинскойя лимфомыя сталоя возможноя ся применениемя иммунопероксидазногоя метода.я Моноклональныея антитела,я меченныея пероксидазойя хрена,я позволяютя обнаружитья такжея ия антигеныя вирусов,я вя томя числея вирусая Эпштейна—Барря (рис.я 18.2).я Гистологическия отмечаютсяя стираниея рисункая лимфатическогоя узлая ия смесья большогоя количествая мелкихя ия крупныхя клеток.яВяданномяслучаеякрупныеяклеткияхарактеризуютсяяфенотипом CD-20. Диффузнаяя пролиферацияя В-лимфоцитовя ся плеоморфнымияцитологическимияхарактеристикамияия наличиеяиммунобластовямогутя сочетатьсяя ся экспрессиейя латентногоя белкая однойя мембраныя вирусая Эпштейна—Барря вя макрофагах.я Такимя образом,я появиласья возможностья определитьяхарактеряпораженияялимфатическихяузловяияпонять,ясвязаныя лияониясяразвитиемялимфопролиферативногояпроцесса,яассоциированногоя ся вирусамия Эпштейна—Барр,я илия этоя лимфаденопатия,я обусловленнаяя основнымя процессом.я Применениея моноклональныхя антител,я меченныхя флюоресцеиномяилияпероксидазойяхрена,япомогаетяприявыявлениияияизучениияоппортунистическихяинфекцийявяревматологии. Участиея цитокиновя вя процессея развитияя ревматоидногоя синовитая ужея обсуждалось.я Этия белки,я какя медиаторыя воспаления,я причастныя нея толькоякяРА,янояиякядругимяРЗ.яБолезньяШегренаякакясистемнаяяэкзокринопатияя характеризуетсяя массивнойя лимфомакрофагальнойя инфильтрациейяжелезявнешнейясекрециияияцитотоксическимяэффектомя[1].яМетодомя электроннойя микроскопиия выявленыя нарушенияя функциия макрофаговя вя очагея иммунногоя воспаления.я Имеютя местоя снижениея ихя фагоцитарнойяияповышениеясекреторнойяактивности,яприяэтомяотмечаютсяямежклеточныея взаимодействияя активированныхя лимфоцитовя ся плазматическимия клеткамия ия моноцитами.я Описанныйя клазматозя лимфоцитовя позволилявысказатьяпредположениеяоятом,ячтоявыделенныеявямежклеточномя пространствеячастияцитоплазмыялимфоцитовясодержатяцитокины.яОднакоя вя80-еягодыяэлектроннаяямикроскопияябылаяметодомяконстатации,яописывающимяявленияянаямоментяисследования.яЭлектроннаяягистохимияявятоя времяяимелаяограниченноеяприменение,явясвязиясячемяотсутствовалаявозможностьяопределитьясодержаниеяэтихяфрагментов.яМетодягибридизации in situ позволяетя выявлятья рецепторыя клетокя дляя интерлейкиновя [2].я Вя очагея иммунногоя воспаленияя присутствуютя клетки,я синтезирующиея ФНО- ия ,яИЛ-6,яИЛ-2я(рис.я18.3)яияИЛ-4я(рис.я18.4).яИммуногистохимическия былия идентифицированыя субпопуляциия клеток,я экспрессирующихямРНКяИЛ-2яияИЛ-4.яАктивированныеяклеткияияклеткияпамятиякоррелируютя ся высокимя содержаниемя ИЛ-2.я Большоея количествоя ИЛ-4я вя активированныхя клеткахя ия егоя отсутствиея вя клеткахя памятия выявляетсяя лишья прия раннихя ия слабовыраженныхя пораженияхя малыхя слюнныхя желез.яТакимяобразом,ябылоядоказано,ячтояместныйясинтезяцитокиновямононуклеарамия ия эпителиальнымия клеткамия малыхя слюнныхя железя приводитякяиммуннойядеструкциияэкзокринныхяжелезяприяболезнияШегрена. 227

Вязаключениеяследуетяотметить,ячтояновыеяметодологическиеяподходыявяревмоморфологииядаютявозможностьяболееяточнояпроводитьядифференциальнуюядиагностикуяпатологическихяпроцессов.яПрименениеяиммуногистохимическихяметодов,яметодаягибридизации in situ иядр.яспособствуетяустановлениюякорреляцииямеждуяместнымияизменениямияиясерологическимия маркерами.я Ная основаниия полученныхя данных,я ся учетомя клиническихя проявлений,я характерая теченияя ия развитияя РЗ,я создаютсяя условияядляяфундаментальныхяисследованийявяобластия патогенезаязаболеванийясоединительнойяткани.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Раденска С.Г. Морфологическаяя характеристикая измененийя желудочно-кишечногоятрактаяприяболезнияиясиндромеяШегреная//яАрх.я пат.я— 1990.—№5.—С.я40—46. 2. Boumba D., Skopouli F.N., Moutsopoulos H.M. Cytokine mRNA expression in the labial salivary gland tissues from patients with primary Sjogren's syndrome // Brit. J. Rheum. — 1995. — Vol. 34. — P. 326— 333. 3. Sugiyama M., Tzukazaki Т., Yonekura A. et al. Localization of apoptosis and expression of apoptotis related proteins in the synovium of patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1996. — Vol. 55. — P. 442— 449.

228

Лекция

19.

ВОЗМОЖНОСТИ

И

ПЕРСПЕКТИВЫ

ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРОЗА Канд.мед.наук Е.С.Цветкова, (Институт ревматологии РАМН)

канд.мед.наук

Л.И.Алексеева

Остеоартрозя (ОА)я занимаетя лидирующеея местоя (60%)я средия ревматическихя заболеваний.я Распространенностья вя популяциия ОАя (6,43%) коррелируетя ся возрастом,я достигаяя максимальныхя показателейя (13,9%)я вя возрастнойягруппеястарше 45ялет.яЖенщиныяболеютяОАяпочтиявя2я разая чащеямужчин.яЧастотаяОАявясемьяхябольныхявя2яразаявыше,ячгмявяпопуляции,япричемярискяразвитияяОАяуялицясяврожденнымиядефектамияопорно-двигательногояаппаратаяповышенявя7,7яраза,яуялицясяизбыточнойямассойятелая— вя2 разая[8,я9,я15]. ПервичныйяОАя(пояМеждународнойяклассификациия— остеоартрит)я — одноя изя самыхя распространенныхя заболеваний,я прия которомя вя патологическийя процесся вовлекаютсяя гиалиновыйя хрящ,я субхондральнаяя кость,я синовиальнаяя оболочкая ия другиея структурыя сустава,я такиея какя внутрисуставныея связки,я суставнаяя капсулая ия прилежащиея кя суставуя мышцыяиясухожилияя[1]. Воспалениея являетсяя наиболеея универсальнымя патологическимя процессом,я лежащимя вя основея клиническихя проявленийя ревматическихя болезней,явятомячисле,якакявыявленоявяпоследниеягоды,яияприяпервичномя ОА. ЛечениеяОАя вя конечномяитогеяможетярассматриватьсяякакя антивоспалительное,янесмотряянаято,ячтояпротивовоспалительныйяэффектяразличныхя лекарственныхя средствя реализуетсяя неодинаковымия механизмами. СовременныеяподходыякяфармакотерапиияОАябазируютсяянаязнанияхя оя патогенезея данногоя заболеванияя [14].я Сложностья патогенезая ОАя определеная особенностямия строенияя гиалиновогоя хрящая ия егоя взаимодействияя ся другимия основнымия структурамия сустава.я Гиалиновыйя хрящя состоитя изя клетокя (хондроцитов),я занимающихя всегоя отя 1я доя 10% объема,я ия внеклеточногоя веществая (матрикса),я представленногоя преждея всегоя коллагеномя IIя типа,я сульфатированнымия протеогликанамия (ПГ)я ия гиалуроновойя кислотойя (несульфатированныйя ПГ).я Сульфатированныея ПГ содержатя гликопротеидыя («стержневые»я белки)я ия гликозаминогликаныя (ГАГ),я вя основномя хондроитин-4,6-сульфатя ия кератансульфат.яХондроцитыяокруженыятрехмернойясетьюяаркадообразнояраспо229

ложенныхяколлагеновыхяволокон,япереплетенныхясясетьюяагрегатовяГАГ,я чтоя в нормея обеспечиваетя биомеханическиея возможностия хрящая — такя называемуюя «обратнуюя деформацию»я — максимальноея сжатиея прия нагрузкеяияпоследующееяполноеяпреодолениеядеформации.яХондроцитыяявляютсяя высокодифференцированнымия клетками,я которымя отводитсяя основнаяярольявяподдержаниияхрящаявянормальномясостоянии.яОбъясняетсяя этоя темя обстоятельством,я чтоя вя нормея хондроцитя продуцируетя нея толькоя ПГ,яколлагеняIIятипа,янояияэнзимыя(коллагеназуяияпротеазы),яобладающиея способностьюяразрушатьяматрикс,ят.е.явызыватьятак называемыйяхондролизис.яДругимиясловами,янормальноеясостояниеяхрящаязависитяотяравновесияяанаболическихяиякатаболическихяпроцессов. Прия возникновениия ОАя данныйя баланся нарушается.я Ная самыхя раннихя стадияхя ОАя хрящевыея структурыя ещея способныя кя самоограничениюя деструкции,я однакоя черезя определенныйя промежутокя времения процесся разрушенияя хрящая становитсяя безудержным,я резкоя снижаетсяя синтезя нормальногоя коллагеная ия ПГ.я Поврежденныйя хондроцитя вырабатываетя ПГ,я неспособныея кя агрегации,я ия вместоя нормальногоя дляя хрящая коллагенаяIIятипаяпродуцируетяколлагеняI,яIXяияХятипов,янеяобразующийя фибрилл.я Интенсивностья катаболическогоя процессая усугубляетсяя избыточнойя продукциейя хондроцитами,я клеткамия синовиия ия субхондральнойя костияпровоспалительныхяцитокиновя— ИЛ-1яияФНО.яИЛ-1яиграетяключевуюя ролья вя патогенезея воспаления,я прямоя влияяя ная такиея катаболическиеяфакторы,якакяуровеньяоксидаяазотаяияметаллопротеиназ. Установлено,я чтоя вя артрозномя хрящея концентрацияя металлопротеиназяповышаетсяяная150% прияминимальномяувеличенииятканевогоя ингибиторая даннойя протеазы,я чтоя способствуетя прогрессированиюя деструкции.я Кромея того,я подтверждениемя воспалительнойя природыя происходящихяприяОАяпроцессовяявляетсяятотяфакт,ячтояприявозникновениияОАя вя хондроцитахя происходитя накоплениея Циклооксигеназы-2я (ЦОГ-2) — провоспалительногоя изофермента,явязначительнойястепенияопределяющегоя интенсивностья воспаленияя прия всехя ревматическихя заболеваниях.я Полноценнойя репарациия хрящая нея происходит,я гиалиновыйя хрящя разволокняется,яобразуютсяямножественныеяэрозиияиятрещиныяразличнойяглубины.яДальнейшееяпрогрессированиеяОАя приводитякя полнойя потереягиалиновогояхрящая[4]. Основнаяя целья терапиия ОАя заключаетсяя вя восстановлениия нормальнойя структурыя гиалиновогоя хрящая путемя активациия синтезая полноценныхя ГАГя ия коллагеная IIя типая хондроцитами,я подавлениия катаболическихя процессовя ия увеличениия резистентностия хондроцитовя кя воздействиюяпротеазяияцитокинов. ИсходяяизязнанийяояпатогенезеяОА,яобщиеязадачиялеченияяданногояхроническогояпрогрессирующегоязаболеванияясуставовямогутябытьясве230

деныякяпредотвращениюядеструкциияхряща,яуменьшениюяболияиякяулучшениюяфункцииясуставов. Очевидно,я чтоя решениея основныхя задачя терапиия возможноя лишья прия длительномя комплексномя использованиия лекарственныхя препаратов,я воздействующихя ная основныея патогенетическиея звеньяя ОА.я Условноя всея препараты,я применяемыея прия лечениия ОА,я подразделяютсяя ная двея группы: 1)я препаратыя симптоматическогоя действия (symptoms modifying drugs); 2)я препаратыя патогенетическогоя или,я иначе,я структурно-модифицирующегоядействия (structure modifying drugs). Условностья подобногоя деленияя заключаетсяя вя том,я чтоя лекарственныеяпрепаратыямогутяиметьясмешанныеясвойства,яотнесениеяихякяопределеннойягруппеявызваноявяосновномянедостаточностьюянашихязнанийя оямеханизмахядействияялекарств,яприменяемыхяприяОАя[3]. Традиционноя кя препаратамя первойя группыя относятя нестероидныея противовоспалительныея средствая (НПВП),я наиболеея частоя используемыея приялечениияОАяияимеющиеяпреимущественноеязначениеядляяустраненияя основныхяпроявленийяэтогоязаболевания,я главнымяобразомяболияиясиновита.я Прия длительномя применениия НПВП,я воздействуяя ная различныея патологическиея звеньяя воспаления,я преждея всегоя подавляяя активностья ферментаяциклооксигеназыяиябиосинтезяпростагландинов,яприводятякяограничениюя воспаленияя ия анальгетическомуя эффекту.я НПВП,я применяемыеяприяОА,ядолжныяобладатьябесспорнойяантивоспалительнойяактивностьюя прия минимальномя рискея возникновенияя побочныхя реакцийя ия сочетатьсяя ся целымя рядомя другихя лекарственныхя средствя (гипотензивные,я антидиабетическиея ия др.).я Этия требованияя обусловленыя преждея всегоя возрастомя пациентов,я страдающихя ОА,я ия нередкимя наличиемя уя данныхя больныхятакяназываемыхясопутствующихяболезней,япреждеявсегояартериальнойя гипертонии,я сахарногоя диабета,я язвеннойя болезния желудка,я двенадцатиперстнойя кишкия ия др.я Следуетя учитывать,я чтоя ся возрастомя уменьшаетсяя массая печени,я замедляетсяя токя крови,я снижаетсяя скоростья фильтрацииявяклубочкахяпочек,яповышаетсяямассаятела,ячтоявяцеломяувеличиваетя рискя возникновенияя токсическихя реакцийя прия применениия НПВПя[2]. Наибольшеея вниманиея прия назначениия НПВПя больнымя ОАя должныяпривлекатьялекарственныеягастропатии,япроявляющиесяяразвитиемя глубокихя эрозийя ия язвя препилорическогоя ия антральногоя отделовя желудка,явярядеяслучаевяприводящиеякяопаснымядляяжизниякровотечениям.я Посколькуя рискя возникновенияя такихя побочныхя реакцийя нея уточненя (частояониябываютябессимптомными),яследуетявядинамике,яособеннояприя 231

длительномя назначениия НПВП,я проводитья ежегодноя гастроскопиюя дляя своевременнойя коррекциия возникающихя осложнений.я Другиея известныея побочныеяреакциияНПВПянеяотличаютсяяпояспектруяиячастотеяотяпобочныхя реакций,яописанныхя прияназначениияданнойягруппыялекарствябольнымядругимияревматическимиязаболеваниями. Изя всехя известныхя применяемыхя ся концая 60—70-хя годовя НПВПя дляя терапиия ОАя наиболеея подходятя ибупрофеня (1200—1800я мг/сут),я диклофенакя натрияя (100—150я мг/сут)я ия флугалиня (100—200я мг/сут).я Опытя Институтая ревматологиия РАМНя поя длительномуя (12я ия 36я мес)я применениюяфлугалинаяиядиклофенакаянатрияяприяОАякрупныхясуставовя свидетельствуетя оя возможнойя минимализациия артралгийя ия проявленийя синовитая уя подавляющегоя большинствая больных,я причемя рискя возникновенияя побочныхя реакцийя (преждея всегоя лекарственнойя гастропатии)я наиболееявысокявяпервыеямесяцыяприемаяуказанныхяНПВП.яОриентиромя вя выборея конкретногоя НПВПя ия оптимальнойя дозыя должныя служитья индивидуальнаяя чувствительностья кя препарату,я ая такжея преобладаниея основныхясимптомовяОАя— синовитаяилияартралгий. Чтоя касаетсяя индометацина,я тоя данныйя препаратя наименеея показаняприяОА,яаядляядлительногояпримененияянеяпоказанявообщеяиз-заявысокогоярискаяразвитияяпобочныхяреакций.яКромеятого,яследуетяприниматья воя вниманиея возможностья прямогоя отрицательногоя воздействияя индометацинаянаяхрящяприяОА,япосколькуяпрепаратяподавляетясинтезяПГя[10]. Наиболеея перспективнымия дляя леченияя ОАя НПВПя являютсяя селективныея ингибиторыя ЦОГ-2,я имеющиея высокуюя антивоспалительнуюя активностья ия отличающиесяя хорошейя переносимостью,я главнымя образомя заясчетяминимальногояраздражающегоядействияянаяжелудочно-кишечныйя тракт.я Кромея того,я следуетя учитыватья определеннуюя патогенетическуюя направленностьядействияяподобныхясредствя(заясчетяподавленияяЦОГ-2явя хондроцитахяприя возникновениияОА).яНаяроссийскомяфармацевтическомя рынкея изя активныхя ингибиторовя ЦОГ-2я имеетсяя мовалися (мелоксикам),я применяемый вя суточнойя дозея 7,5я илия 15я мг.я Мовалися сочетаетсяя ся дигоксином,я непрямымия антикоагулянтами,я антидиабетическимия препаратами,я -блокаторамия ия можетя бытья примененя уя больныхя пожилогоя возраста,яаятакжеяуяпациентовясяначальнымияпризнакамияпочечнойяияпеченочнойянедостаточностиябезярискаяувеличенияячастотыяпобочныхяреакцийя [5]. Вя техя случаях,я когдая назначениея НПВПя затрудненоя илия невозможно,я используетсяя местное,я т.е.я внутрисуставное,я введениея ГКС,я которыея уменьшаютя уровенья клеточногоя метаболизма,я подавляютя клеточнуюя пролиферацию,я продукциюя металлопротеиназыя ия ИЛ-1,я участвующегоя вя деструкциия хряща.я Следуетя учитывать,я чтоя ГКСя подавляютя образованиея макромолекуляГАГ.яОсновнымяпоказаниемядляяпримененияяГКСяявляетсяя 232

наличиея синовита,я причемя передя ихя введениемя необходимоя удалитья синовиальнуюяжидкость.яМестноеяназначениеяГКСяявляетсяяпаллиативнымя методомя лечения,я ия ная протяжениия одногоя годая числоя внутрисуставныхя введенийя вя одиня суставя нея должноя превышатья четырех.я Считается,я чтоя необходимостья двукратногоя введенияя ГКСя вя одиня суставя ная протяжениия 12я меся свидетельствуетя оя неэффективностия проводимогоя леченияя ОАя ия требуетя пересмотрая всегоя планая веденияя больногоя ия коррекциия медикаментознойя терапии.я Еслия применяетсяя триамцинолоная ацетонидя (кеналог),яегоядозаявязависимостияотяобъемаясуставаяколеблетсяяотя20ямгядляя коленногоясуставаядоя4ямгядляяпроксимальныхяиядистальныхямежфаланговыхя суставовя кисти.я Эффективностья ГКСя зависитя отя техникия внутрисуставногоя введения,я выраженностия синовита,я размерая суставая ия типая применяемогояпрепарата.яНаименееяэффективнымяГКС,яобладающимяприя этомябольшимяпоясравнениюясядругимиячисломяпобочныхяреакций,яявляетсяягидрокортизоня[2,я10]. Кяпрепаратамявторойягруппы,ят.е.якяструктурно-модифицирующимя средствам,я могутя бытья отнесеныя те,я основнымя компонентомя которыхя являютсяясульфатированныеяия(возможно)янесульфатированныеяГАГ.яОсновая действияя препаратовя второйя группыя — подавлениея энзимов,я вызывающихя деструкциюя хряща,я усилениея метаболическихя процессовя вя субхондральнойякостияиястимуляцияявыработкияхондроцитамияполноценныхя ГАГ.я Отличительнойя особенностьюя этихя препаратовя являютсяя времяя наступленияя эффектая (обычноя спустяя 2—8я недя отя началая лечения)я ия сохранениеяэффектаявятечениея2—3ямесяпослеяпрекращенияялечения. Наиболеея известнымия лекарственнымия средствамия даннойя группыя являютсяя гликозаминогликаня полисульфатя (артепарон),я полипептидныйякомплексяГАГя(румалон)яиягиалуронатянатрияя(гиалган)я[6,я13].яУказанныея препаратыя применяютсяя внутримышечноя (артепарон,я румалон)я и/илиявнутрисуставноя(артепарон,ягиалган),яповторнымиякурсамияиярассчитаныя ная длительное,я частоя многолетнее,я применение.я Несмотряя ная доказаннуюя эффективностья данныхя лекарств,я ихя значениея вя последниея годыя утрачивается.я Этомуя способствуютя какя медицинскиея (парентеральныйяпутьявведения),ятакяиянемедицинскиея(отсутствиеянаяфармацевтическомярынке,явысокаяяценаяиядр.)япричины. Вяпоследниеягодыясписокяпрепаратовясяпредполагаемымяструктурно-модифицирующимя действиемя пополнилсяя ГАГ,я назначаемыми per os, что,я бесспорно,я дляя длительногоя леченияя предпочтительнее,я чемя инъекционныея формы.я Гистохимическиея исследованияя биопсийногоя материалая показали,я чтоя прия ОАя хрящя теряетя примерноя 40—50% ГАГ,я поэтомуя применениея данныхя препаратовя являетсяя весьмая привлекательнымя ия патогенетическия обоснованным.я Прия фармакокинетическихя исследованияхя выявлено,я чтоя прия приемея внутрья ония хорошоя абсорбируютсяя ия обнару233

живаютсяявявысокихяконцентрацияхявясиновиальнойяжидкостияияповрежденномя хряще.я Ония обладаютя противовоспалительнойя активностьюя (воздействуяявяосновномянаяклеточныйякомпонентявоспаления),ястимулируютя синтезя ПГя ия гиалуроновойя кислоты,я ингибируютя действиея протеолитическихяферментовя(исследованияяin vivo). Глюкозаминая сульфатя (препаратя дона)я ия хондроитиная сульфатя (препаратя структум),я являясья структурнымия компонентамия нормальногоя гиалиновогоя хряща,я какя свидетельствуютя контролируемыея международныея исследованияя ия данныея Институтая ревматологиия РАМН,я способныя прия систематическомя применениия уменьшитья клиническиея проявленияяартрозаялюбойялокализацииязаясчетяподавленияяактивности хондролитическихяферментовя(прияотсутствииявоздействияянаясинтезяПГя[11,я 12]. Доная назначаетсяя поя 1500я мгя (содержимоея 1я пакетика)я вя денья курсамияпоя6янедясяинтерваломявя1—2ямес.яПрепаратясочетаетсяясяНПВПя и,я поя экспериментальнымя данным,я препятствуетя отрицательномуя влияниюяпоследнихянаясинтезяГАГ. Структумявятечениеяпервыхя3ямесяприемаяприменяетсяяприяОАявя дозея1500ямг,явяпоследующиеянеделияиямесяцыядозаяуменьшаетсяядоя1000я мг.я Возможноя сочетаниея ся НПВП,я ая прия наступлениия клиническогоя улучшенияяцелесообразнояуменьшениеядозыяНПВП. Вя клиническихя исследованиях,я вя томя числея проведенныхя вя Институтея ревматологиия РАМН,я продемонстрированая эффективностья препаратовядонаяияструктумявяотношенииявлиянияянаяболевойясиндром,явыраженностья синовита,я функциональноея состояниея суставов,я возможностья уменьшенияя дозыя НПВП,я ая такжея улучшениея качествая жизния больныхя ОА.я Вя международныхя исследованияхя последнихя летя установлено,я чтоя назначениеяпрепаратовядонаяияструктумявятечениеянесколькихялетяпозволяетя замедлитья прогрессированиея ОА.я Существенно,я чтоя клиническаяя эффективностья этихя препаратовя подтвержденая лабораторнымя (содержаниея кератансульфатая ия остеокальциная вя крови,я пиридинолиная вя моче)я ия инструментальнымя(рентгенографияяиямагнитно-резонанснаяятомография)я мониторингом.я Особымя преимуществомя препаратовя доная ия структумя являетсяя оченья низкаяя частотая побочныхя реакций,я вя томя числея ия прия ихя многолетнемяприеме. Углублениея современныхя представленийя оя патогенезея ия течениия ОА,я созданиея препаратов,я сочетающихя вя себея патогенетическуюя направленностьяияхорошуюяпереносимость,ясоздаютяпредпосылкиядляяизмененияяпрогнозаязаболеванияяияулучшенияякачестваяжизниябольных.

234

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Creamer P., Hochberg M.C. Osteoarthritis // Lancet. —1997. — Vol. 350. — P. 503—508. 2. Dieppe P.A., Sathapatayavongs В., Jones H.E. et al. Intraarticular steroids in osteoarthritis // Rheum. Rehabil. — 1980. — Vol. 19. — P. 212—217. 3. Dieppe P., Cushnaghan J., Jasani M.K. et al. A two-year, placebo-control trial of non-steroidal anti-inflammatory therapy in osteoarthritis of the knee joint // Brit. J. Rheumatol. — 1993. — Vol. 32. —P. 595—600. 4. Dingle J. T. Cartilage maintenance in osteoarthritis: interactions of cytokines, NSAID and prostaglandins in articular cartilage damage and repair // J. Rheumatol. — 1991. — Vol. 28, Suppl.18. — P. 30—37. 5. Distel M., Mueleer C., Bluhmki E., Fries J. Safety of meloxicam: a global analysis of clinical trials // Brit. J. Rheumatol. — 1996. — Vol. 35, Suppl. 1. — P.68—77. 6. Dougados M., Nguyen M., Listrat V., Amor B. High molecular weight sodium hyaluronate in osteoarthritis of the knee: a 1 year placebocontrol trial // Osteoarthritis Cartilage. — 1993. — Vol. 1. — P. 97—103. 7. Edelson R., Burks R. T. Bloebaum R.D. Short-term effects of knee washout for osteoarthritis // Amer. J. Sports Med. — 1995. — Vol. 23. — P. 345— 349. 8. Felson D. Т., Anderson J.J., Naimark A. et al. Obesity and knee osteoarthritis // Ann. intern. Med. — 1988. — Vol. 109. — P. 18—24. 9. Felson D.T., Zhang Y. An update on the epidemiology of knee. and hip osteoarthritis with view to prevention //Arthr. Rheum. — 1998. — Vol. 41. — P. 1343—1355. 10. Huskinsson E.G., Berry H., Gishen P. et al. On bahalf of the LINK study group. Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee // J. Rheumatol. — 1995. — Vol. 22. — P. 1941— 1946. 11. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulphate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis // J. Rheumatol. — 1996. — Vol. 23. — P. 1385—1391.

235

12. Noack W., Fischer M., Forster K.K. et al. Glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee // Osteoarthritis Cartilage. — 1994. — Vol. 2. — P.51—59. 13. Pavelka K.Jr., Sedlackova M., Gatterova J. et al. GAGPS (Arteparon) in osteoarthritis of the knee // Osteoarthritis Cartilage. — 1995. — Vol. 3. — P. 15—23. 14. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J., Howell D.S. Etiopathogenesis of osteoarthritis // Textbook of Rheumatology // Ed. W.J.K.oopman. — Baltimore, 1997.—P. 1966-1984. 15. Schouten J.S., Vanden Ouweland F.A., Valkenburg H.A. A 12yearfollow up study in the general population on prognostis factor of cartilage loss in OA of the knee // Ann. Rheum. Dis. — 1992. — Vol. 51. — P. 932—937.

236

Лекция

20.

СОВРЕМЕННЫЕ

ПРОБЛЕМЫ

ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ ТЕРАПИИ Член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И. M. Сеченова) Историяя примененияя глюкокортикостероидовя (ГКС)я вя медицинея неразрывноя связаная ся развитиемя ревматологии.я Изучениея ГКСя началосья ещея вя началея 20-хя годов XXя в. ся клиническихя наблюденийя американскогоя клинициста-ревматологаяФ.Хенча,я работавшегоявязнаменитойя клиникея Мейоя (США).я Оня обратиля вниманиея ная то,я чтоя воя времяя беременностияуяженщин,ястрадающихяРА,янаблюдаетсяяуменьшениеявоспаленияясуставов.яБылоявысказанояпредположениеяоятом,ячтояразвитиеябеременностия стимулируетя синтезя адренокортикотропногоя вещества,я котороея былоя обозначеноя какя «субстанцияя X»,я вероятно,я обладающегоя противовоспалительнойя активностью.я Кя серединея 30-хя годовя группая американскихя биохимиковя подя руководствомя Кендалая изолировалая несколькоя адренокортикотропныхя веществ,я средия которыхя наиболеея высокойя активностьюяобладалаясубстанцияяЕ,явянастоящееявремяяизвестнаяякакякортизол.я Вясентябрея1948яг.я29-летнейяженщине-инвалиду,ядлительноястрадавшейя тяжелымяРА,ябылоясделаноянесколькоявнутримышечныхяинъекцийякортизола,я чтоя привелоя кя оченья быстромуя ия значительномуя уменьшениюя воспаленияя суставовя [12].я Вя 1950я г.я зая открытиея глюкокортикостероидныхя гормоновяиясозданиеянаяэтойяосновеяпротивовоспалительныхяглюкокортикостероидныхя препаратовя группая исследователейя воя главея ся Ф.Хенчемя былияудостоеныяНобелевскойяпремииявяобластияфизиологиияиямедицины.я ВяРоссииявясерединея50-хягодовяГКСя(преднизон)явпервыеясяуспехомяиспользованыя дляя леченияя рядая ревматическихя заболеванийя А.И.НестеровымяияЕ.М.Тареевымя[3,я4]. Доя сихя пор,я несмотряя ная большиея достиженияя вя областия фармакотерапииявоспалительныхязаболеваний,яГКСяостаютсяясамымиямощнымия изя существующихя противовоспалительныхя препаратов.я Сферая ихя примененияяприязаболеванияхячеловекаячрезвычайнояразнообразна: трансплантология,я лечениея аллергическихя ия гематологическихя болезней,я заболеванийяпочек,якишечника,япечени,яглаз,якожияияособеннояревматическихязаболеваний,я прия которыхя (нарядуя ся бронхиальнойя астмой)я показаная длительнаяятерапияяГКС.яИзвестно,ячтоявяСШАяГКСяназначаютсяяболееячемя 5ямлнябольныхясяразличнымиязаболеваниямиявнутреннихяорганов. 237

ГКСяоказываютямощноеядействиеянаяразвитиеяиягомеостазяиммуннойя системыя [7].я Вя физиологическихя дозахя этия препаратыя модулируютя селекциюя тимоцитов,я регулируютя иммунныйя опытя посредствомя измененияясекрециияцитокинов.яВяфармакологическихяконцентрацияхяГКСяпредотвращаютяилияотменяютяразвитиеявоспаленияяияиммунологическияопосредованныея процессыя путемя подавленияя миграциия лейкоцитовя вя зонуя воспаления,ямодуляциияфункциональнойяактивностиялейкоцитов,яэндотелиальныхя клетокя (ЭК)я ия фибробластов,я ингибированиия синтезая ия цитотоксическихя эффектовя гуморальныхя медиаторовя воспаления.я Основнойя молекулярныйя механизм,я лежащийя вя основея биологическойя активностия ГКС,я — регуляцияя экспрессиия рядая геновя ная транскрипционномя ия посттранскрипционномяуровнях.яПрепаратыяпроявляютясвоюябиологическуюя активностьязаясчетясвязыванияясяцитоплазматическимияГКС-рецепторами,я расположеннымия внутрия клеток-мишеней,я регулирующихя транскрипциюя широкогоя спектрая геновя [6].я ГКС-рецепторыя регулируютя транскрипциюя ГКС-зависимыхягеновязаясчетядвухяосновныхямеханизмов:япрямогояияопосредованного.я Во-первых,я внутрия клеткия ония образуютя димер,я которыйя связываетсяя ся участкамия ДНК,я получившимия названиея глюкокортикоидотвечающихя элементов (glucocorticoid response elements-GRE), расположеннымия вя промоторномя участкея стероидотвечающегоя гена.я Во-вторых,я ГКС-рецепторыявзаимодействуютясяразличнымияфакторамиятранскрипциия илия ядернымия факторами (nuclear factor, NF). Ядерныея факторы,я такиея какяактиваторныйябелокяфактораятранскрипциия(АР-1)яияNF-kB, являютсяяестественнымиярегуляторамиянесколькихягенов,япринимающихяучастиея вяиммунномяответеяиявоспалении,явключаяягеныя цитокинов,яихярецепторов,ямолекуляадгезии,япротеиназяиядр.яНедавнояоткрытяещеяодиняважныйя механизмя действияя ГКС,я связанныйя ся влияниемя ная транскрипционнуюя активациюяцитоплазматическогояингибитора NF-kB — IkBa [8]. Следуетяособояподчеркнутьямногообразиеяформяглюкокортикостероиднойя терапии,я котораяя можетя проводитьсяя путемя системногоя (пероральногоя илия парентерального)я введенияя препаратовя илия локальнойя терапиия (внутрисуставная,я ингаляционная,я внутриректальнаяя ия др.),я ая такжеявявидеямазей,якапельяиядр. Вя ревматологиия системноея применениея ГКСя являетсяя основнымя (илияоднимяизяосновных)яподходовякялечениюябольшойягруппыятяжелыхя инвалидизирующихяилияпотенциальноясмертельныхязаболеваний: СКВ,я большинствоя формя системныхя васкулитов,я идиопатическиея воспалительныея миопатии,я ая такжея важнымя компонентомя комплекснойя терапиияРАя[1]я(табл.я20.1).

238

Таблица 20.1. Основные показания к системному применению ГКС при ревматических заболеваниях Заболевания

Показания

Доза

РА

Неэффективность Преднизолон <10 мг/сут ПредНПВП или противо- низолон 1 мг/кг-сут + циклопоказания для назна- фосфамид 1— 2 мг/кг/сут чения НПВП (+базисная терапия) Ревматоидный васкулит

СКВ

Артрит, низкая актив- Преднизолон 15 ность болезни Пора- мг/сутПреднизолон 1 мг/кг-сут жение почек и ЦНС + циклофосфамид (пульстерапия)

Полимиозит миозит)

(дермато-

Синдром Шегрена

1 мг/кг/сут Васкулит

Преднизолон 1 мг/кг-сут

Узелковый полиартери- Умеренная активность Преднизолон 1 мг/кг-сут ит и синдром Черга— Высокая активность Преднизолон 1 мг/кг-сут + цикСтросса лофосфамид 1— 2 мг/кг/сут Гранулематоз Вегенера и микроскопический полиартериит Эссенциальная смешанная криоглобулинемия

Преднизолон 1 мг/кг/сут + циклофосфамид 1— 2 мг/кг/сут Преднизолон 1 мг/кг-сут + циклофосфамид 1— 2 мг/кг/сут

Системная мия

склеродер- Миозит, плеврит, вас- Преднизолон 15— 60 мг/сут кулит, перикардит, артрит Синдром эозинофилииПреднизолон 1 мг/кг/сут миалгии Рецидивирующий лихондрит

по-

Преднизолон 0,5— 1 мг/кг-сут

Побочные эффекты базисной терапии

Соли золота, D-пеницилламин, сульфасалазин и др. 15—60 мг/сут

Однимя изя наиболеея частоя применяемыхя ия эффективныхя вариантовя леченияя ГКСя являетсяя инъекционноея (локальное)я введениея препаратовя какя вя полостья сустава,я такя ия вя периартикулярныея ткания (сухожиль239

ныея влагалища,я суставныея сумки).я Впервыея гидрокортизоня введеня вя коленныйя суставя больногоя РАя известнымя "американскимя ревматологомя Холландеромяещеяв1951яг.,ячтояпривелоянеятолькоякяуменьшениюявоспаления,я ноя ия улучшениюя общегоя состоянияя больного.я Ужея черезя 10я летя Холландер,я проанализировавя результатыя болеея чемя 100я тыс.я внутрисуставныхя (ия околосуставных)я введенийя ГКС,я проведенныхя болеея чемя уя 4000я больных,я подтвердиля противовоспалительныйя эффектя этогоя видая лечения,я отметиля безопасностья повторныхя инъекций.я Вя настоящеея времяя локальнаяятерапияяГКСяприяразнообразныхявоспалительныхяпораженияхя опорно-двигательногояаппаратаянеявызываетясомнений,янояееяуспехязависитяотярядаяфакторовя(правильнаяяоценкаяпоказанийяияпротивопоказаний,я выборя препарата,я егоя дозировка,я техникая проведенияя манипуляции,я соблюдениея правиля асептикия ия антисептики).я Следуетя подчеркнуть,я чтоя особенноя широкоея распространениея получилия мощныея длительноя действующиея (пролонгированные)я ГКС,я кя наиболеея эффективнымя изя них,я несомненно,я относитсяя дипроспан.я Оня представляетя собойя смесья натрийфосфатнойя солия бетаметазона,я котораяя хорошоя растворяется,я ия поэтомуя быстроявсасывается,яобеспечиваяябыстрыйяэффектя(вятечениеянесколькихя часов),я ия бетаметазоная ацетатая (илия бетаметазоная пропионата),я которыйя слабоя растворяетсяя ия медленноя всасывается.я Комбинацияя этихя веществя обеспечиваетя быстроея действиея препарата,я продолжающеесяя длительноея времяя(доя30—35ядней). ВажнымяэтапомянаяпутияповышенияяэффективностиятерапиияГКСя явилосьявнедрениеявяклиническуюяпрактикуяметодая«пульс-терапия»,яподя которымя подразумеваютя быстроея (вя течениея 30—60я мин)я внутривенноея введениеябольшихядозяГКСя(1000ямгяметилпреднизолона)я1яразявяденьяная протяжениия 3я сут.я Наиболеея частоя прия проведениия пульс-терапиия используютяметилпреднизолон,яаявяпоследнееявремяя — дексаметазоня(дексавен).я Необходимоя подчеркнуть,я чтоя уя больныхя ся наиболеея тяжелымия формамия ревматическихя болезней,я такимия какя волчаночныйя нефрит,я ЦНС-люпус,я ревматоидныйя васкулит,я системныея некротизирующиея васкулиты,я пульс-терапияя ГКСя обычноя сочетаетсяя ся активнойя цитотоксическойя терапией,я вя первуюя очередья циклофосфамидом,я чтоя позволяетяулучшитьяпрогнозязаболевания. Вя процессея системногоя примененияя ГКСя оченья скороя сталоя очевидным,ячтоялечениеяэтимияпрепаратамияассоциируетсяясяширокимяспектромя тяжелыхя побочныхя явлений,я чтоя существенноя ограничиваетя ихя использованиеявя клиническойя практикея(табл.я20.2).яСредия нихяособоеяместоязанимаетяГКС-индуцированныйяостеопороз,якоторыйярассматриваетсяя какяоднояизянаиболееяхарактерныхяияпотенциальноятяжелыхяпоследствийя терапиияэтимияпрепаратами. 240

Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях Заболевание

Комментарий

СКВ без нефрита

Эффективный метод купирования внепочечных проявлений (лихорадка, артрит, серозит, миозит, гематологические нарушения; поражение ЦНС (?)

Волчаночный нефрит

В сочетании с циклофосфамидом

Системные васкулиты

В большинстве случаев (за исключением гигантоклеточного артериита) в сочетании с цитотоксическими иммунодепрессантами

Полимиозит (дермато- Эффективен при ювенильном дерматомиозите, снижает миозит) частоту кальциноза. При полимиозите (дерматомиозите) у взрослых применяется в случае развития опасных для жизни осложнений РА

Ревматоидный васкулит (+ цитотоксические иммунодепрессанты); «bridge»-терапия (?)

Вя последниея годыя былия проведеныя дополнительныея клиническиея испытания,я позволившиея разработатья болеея строгиея показанияя кя применениюя ГКСя вя ревматологии,я схемыя лечения.я Темя нея менее,я несмотряя ная продолжающиесяя ся возрастающейя интенсивностьюя исследованияя доя сихя поряостается немалоявопросов,якасающихсяяхарактераявзаимосвязиямеждуя вводимойя дозойя препаратая ия выраженностьюя противовоспалительногоя эффекта,я соотношенияя эффективностия ия токсичности,я оптимальногоя временияназначенияяГКСясяучетомяциркадныхяколебанийясинтезаякортизола и,я наконец,я механизмов,я лежащихя вя основея резистентностия кя глюкокортикостероиднымя препаратамя илия предрасположенностия кя развитиюя побочныхя эффектов.я Большойя интереся представляютя недавноя полученныея данныеяоятом,ячтоявязависимостияотядозыяэффектыяГКСямогутяреализовыватьсяянаяразныхяуровняхя[16].яВянизкихяконцентрацияхя(>10–12 моль/л)я ГКСяреализуютясвоеядействиеязаясчетятакяназываемыхягеномныхяэффектов,я вя среднихя концентрацияхя (>10–9 моль/л)я — зая счетя какя геномных,я такяиярецепторопосредованных.яВявысокихяконцентрацияхя(>10–4 моль/л)я нарядуя ся перечисленнымия вышея эффектамия определеннуюя ролья играетя способностья ГКСя влиятья ная физико-химическиея свойствая биомембраня клеток-мишеней.я Этия данныея вя определеннойя степения позволяютя объяснитьяразличияявяпротивовоспалительной ияиммуномодулирующейяактив241

ностия ГКСя при назначениия ихя больнымя вя низкихя (<10я мг/сут),я средних/высокихя(~ 1ямг/кг/сут)ядозахяидияпульс-терапиия(1яг/сут). Таблица 20.2. Побочные эффекты в зависимости от дозы ГКС Побочные эффекты вероятные при высокой дозе

вероятные при высокой и низкой дозе

Инфекции

определенные

Ожирение

Остеонекроз

Остеопороз Миопатия Синдром отмены

Панкреатит

Пептическая язва

Разрыв кишечника Гипертензия Дислипопротеинемия Задержка роста плода Психоз —

Катаракта, глаукома

Нарушение репарации

Угри Гирсуитизм Пурпура Атрофия кожи

Патология оси гипофиз—гипоталамус— надпочечники

Сахарный диабет

ДостиженияяиянерешенныеяпроблемыятерапиияГКСяособеннояяркоя видныя ная примерея РАя — широкоя распространенногоя системногоя аутоиммунногоя ревматическогоя заболевания,я рассматриваемогоя какя прототипя хроническихявоспалительныхязаболеванийячеловека,яфармакотерапияякоторогоя продолжаетя оставатьсяя однойя изя наиболеея сложныхя проблемя современнойямедициныя[13]. 242

Оценка действия ГКС при ревматоидном артрите [15] За

Против

Подавляют симптомы (боль, скован- В низких дозах эффективны не ность, суставной индекс) и лаборатор- всегда; у некоторых больных быстные (СОЭ,СРБ) признаки воспаления ро развиваются побочные эффекты Улучшают «качество жизни» больных; Не улучшают отдаленный (через 20 замедляют рентгенологически выяв- лет) прогноз болезни ляемое прогрессирование артрита Могут замедлять снижение плотности Могут увеличивать риск остеопорокостной ткани, особенно в шейке бед- тических переломов ренной кости

Рис. 20.1. ВзаимодействиеямеждуяглюкокортикостероидамияияцитокинамияTh-1яияTh-2ятипов.

Предполагают,я чтоя вя основея развитияя РАя (поя крайнейя мерея ная раннейя стадиия лежитя активацияя Т-лимфоцитовя поя Тh1-типу,я ая хронизацияя ревматоидногоя воспаленияя определяетсяя нарушениемя равновесияя междуясинтезомяпровоспалительныхяцитокинов,ятакихякакяФНО- .яИЛ-1, ИЛ-6,яИЛ-8яиядр.яияантивоспалительныхяцитокиновя(ИЛ-10, растворимыйя 243

антагонистяИЛ-1,ярастворимыеярецепторыяФНО- ,яИЛ-4)ясяпреобладанием синтезая первыхя надя вторьмия [11].я Учитываяя характеря нарушениия вя системея иммунитетая прия РАя ия известныхя механизмовя противовоспалительнойя активностия ГКС,я можноя выделитья следующиея основныея точкия приложенияяэтихяпрепаратов,якоторыеяобъясняютяэффективностьялокальнойя ия системнойя ГКС-терапиия прия этомя заболевании:я подавлениея ТЫтипая(провоспалительного)яиммунногояответая(ИЛ-2,яИФ- )яиястимуляцияя Тh2-типая (антивоспалительного)я иммунногоя ответая (ИЛ-4,я ИЛ-10)я (рис.я 20.1),я ингибированиея экспрессиия генов,я кодирующихя синтезя провоспалительныхя цитокиновя (ФНО- ,я ИЛ-1,я ИЛ-6,я ИЛ-8),я молекуля адгезии,я протеиназя(коллагеназа,ястромелизин)яиядругихяферментов,яподавлениеясинтезая простагландиновя (ингибированиея циклооксигеназы-2я ия липокортинзависимыея механизмы)я [16].я Очевидно,я чтоя ГКСя потенциальноя обладаютя способностьюя влиятья ная большинствоя патогенетическихя механизмов,я лежащихя вя основея ревматоидногоя воспаления.я Действительно,я вя сериия исследованийя былоя обнаружено,я чтоя назначениея ГКСя больнымя РАя ассоциируетсяясяподавлениемясинтезаяФНО- ияИЛ-1 синовиоцитами,яФНОиндуцированнойя гиперэкспрессиия межклеточнойя молекулыя адгезии-1 (ICAM-1) синовиальнымия фибробластами,я миграциия нейтрофиловя вя полостья суставов,я снижениемя экспрессиия -интегриная (CD11b),я ая такжея снижениемя прилипанияя лимфоцитовя больныхя РАя кя культивируемымя фибробластам,я чтоя связываютя ся подавлениемя экспрессиия сосудистойя молекулыяадгезии-1 (VCAM-1). Наяфонеяпульс-терапиияГКСяотмеченояснижениея уровняя растворимыхя ИЛ-2-рецепторовя (маркеря активациия Тклеточногояиммунитета)яияпровоспалительныхяцитокиновя(ИЛ-6яияИЛ-8) вясывороткеякрови.яПримечательно,ячтоявяцеломяпульс-терапияяГКСяоказываетятакоеяжеявоздействиеянаясистемуяиммунитетаяуябольныхяРА,якакоея имеетя местоя прия введениия больнымя моноклональныхя антителя кя ФНО- (табл.я 20.3).я Это позволяетя предположить,я чтоя однойя изя важныхя точекя приложенияя ГКСя прия РАя являетсяя преждея всегоя ингибированиея синтезая ФНО- ,я гиперпродукцияя которогоя рассматриваетсяя вя качествея одногоя изя ключевыхя элементовя иммунопатогенезая РА.я Наконец,я ГКСя вя физиологическихяконцентрацияхяингибируютяциклооксигеназу-2,якотораяя играетя основнуюя ролья вя синтезея простагландинов,я обладающихя воспалительнойяактивностьюя[2]. Вя последниея годыя активноя изучаетсяя ещея одиня аспектя ГКСтерапиияРА,якоторыйяможетяобъяснитьявысокуюяэффективностьяэтихяпрепаратов.я Полагают,я чтоя одиня изя важныхя патогенетическихя механизмовя РАя(поякрайнейямереяуянекоторыхябольных)яможетябытьясвязанясядефектамия ная уровнея осия гипоталамус—гипофиз—надпочечник,я посколькуя эндогенноея увеличениея синтезая кортизолая имеетя большоея значениея дляя предотвращенияяизбыточнойяактивациияиммуннойясистемыяияхронизациия 244

воспаления.яИзвестныяданныеяоятом,ячтояуябольныхяРАяотмеченыяотсутствиея суточныхя колебанийя концентрациия кортизолая вя сывороткея крови,я неадекватныйя синтезя кортизолая вя ответя ная стрессорныея стимулыя ия низкийя базальныйя уровенья этогоя гормона,я нея соответствующийя выраженностия воспалительногоя процесса,я ослаблениея базальногоя ия кортикотропинстимулированногоясинтезаякортизолая[18].

Таблица

20.3.

Сходство

механизмов

действия

пульс-

терапии ГКС и моноклональных анти-ФНО при РА [17]

Однакоя несмотряя ная то,я чтоя возможностья леченияя ГКСя больныхя РАятеоретическияхорошояобоснована,ярезультатыяклиническогояпримененияяэтихяпрепаратовявесьмаяпротиворечивы.яЕщеявяраннихяисследованияхя былояпоказано,ячтояпреднизолонявясуточнойядозея30—40ямг/сутяобладаетя болеея выраженнойя противовоспалительнойя активностью,я чемя высокиея дозыя(болеея6яг/сут)яаспирина.яОднакояразвитиеябольшогоячислаяпобочныхяэффектовянаяфонеялеченияястольявысокимиядозамияГКСяприостановилоядальнейшееяизучениеяэффективностиявысокихядозяГКСяприяРА. Вя началея 1980я г. E.Harris [13]я предложиля использоватья низкиея дозыяГКСяприяРАявякачествеятакяназываемойямост-терапии («bridge») доя тогоя момента,я когдая начнутя действоватья базисныея противоревматическиея препараты.яВяцеломяестьяоснованияяполагать,ячтоянизкиеядозыяГКСя(7— 15ямг/сут)явярядеяслучаевяпозволяютяадекватнояконтролироватьяревмато245

идноея воспаление,я нея уступаяя вя этомя отношениия другимя методамя лечения,яияобладаютяприемлемымяпрофилемятоксичности. Вя последниея годыя особыйя интереся вызываютя «базисные»я (илия «модифицирующиея болезнь»)я эффектыя ГКС.я Поя даннымя недавноя проведенногоя двойногоя слепогоя контролируемогоя исследования,я лечениея преднизолономя(7,5ямг/сут)явятечениея2ялетявясочетанииясябазисной терапиейя снижаетя скоростья рентгенологическогоя прогрессированияя уя больныхя ся раннимяактивнымяРАя[14]. Серияя специальныхя исследованийя посвященая оценкея возможностейяпульс-терапиияГКСяприяРА.яИмеютсяяданныеяоятом,ячтояпульс-терапияяГКСяпозволяетяподдерживатья клиническоеяулучшениеявятечениеяопределенногоя периодая (поя крайнейя мерея 24я нед),я доя началая действияя базисныхя противоревматическихя препаратов,я снизитья частотуя раннихя побочныхяэффектов. ВажныеярезультатыяполученыянедавнояприяизученииясвязиямеждуяклиническойяэффективностьюяГКСяиявременемяназначенияяпрепаратовя сяучетомяихяфармакокинетикияияциркадныхяколебанийяуровняя1якортизолаяияцитокинов.яПоявилисьяданныеяоятом,ячтояназначениеяпреднизолоная (5—7,5я мг)я больнымя РАя вя ночноея времяя предпочтительнеея ся точкйя зренияя клиническойя эффективностия ия подавленияя секрециия провоспалительныхя цитокинов,я чемя вя утренниея часы.я Фактическия преднизолон в дозе 5я мг,я назначенныйя вя 2я чя ночи,я проявляля такуюя жея антивоспалительнуюя активность,я какя ия дозая преднизолоная 15—17,5я мг,я принятогоявяутреннееяилиядневноеявремяя[5]. Данные,я касающиесяя ролия ГКСя вя развитиия остеопорозая прия РА,я противоречивы.яНесмотряянаято,ячтояспособностьяГКСяиндуцироватьяразвитиея остеопорозая нея вызываетя сомнений,я уя больныхя РАя имеетя местоя многоя другихя факторов,я оказывающихя негативноея влияниея ная массуя костнойяткания(хроническоеявоспаление,янарушениеядвигательнойяактивностияиядр.). Имеютсяясведенияяоятом,ячтояадекватнаяятерапияянизкимиядозамия ГКСя (5-7,5я мг/сут)я ассоциируетсяя ся менеея выраженнымя снижениемя плотностиякости,ячемялечениеявысокимия(> 10ямг/сут)яилияоченьянизкимия (<5я мг/сут)я дозамия ГКС.я Этоя позволяетя предположить,я чтоя низкиея дозыяГКСяуянекоторыхябольныхяРАямогутяобладатьяопределеннымяантиостеопоротическимядействиемявясвязиясяулучшениемяподвижностиясуставовяияуменьшениемявыраженностиявоспаленияя[15]. Вяпоследниеягодыяособоеявниманиеяисследователейяпривлеченоякя проблемея резистентностия кя ГКС,я наблюдаемойя уя больныхя ревматическимия (РА,я СКВ)я ия неревматическимия (болезнья Крона,я саркоидоз,я хроническаяя крапивница,я бронхиальнаяя астма)я заболеваниями,я злокаче246

ственнымияновообразованиямияияприяпересадкеяоргановяиятканей.яПолагают,ячтоячастотаярезистентностиякяГКСявяпопуляцииядовольноявысокаяия затрагиваетянеяменеея25%яздоровыхяиндивидуумов.яВяосновеярезистентностия кя ГКСя лежатя разнообразные,я покая ещея недостаточноя изученныея механизмы,я регистрирующиесяя ная клеточномя (снижениея чувствительностиялимфоцитовякяГКС-индуцированномуяапоптозу),ямолекулярномя(увеличениеяэкспрессиияиРНКяИЛ-2,яИЛ-4яияИЛ-13явялимфоцитах)яиярецепторномя (увеличениея экспрессиия глюкокортикостероидныхя рецепторовя а,я снижениеясвязывающейяаффинностияГКС-рецепторов)яуровнях. Такимя образом,яГКСя остаютсяяоднимияизянаиболееяэффективныхя препаратовя дляя леченияя ревматическихя заболеваний,я позволяютя существеннояулучшитьяпрогноз ияповыситьякачествояжизниябольнымятакимия тяжелымия ревматическимия заболеваниями,я какя СКВ,я полимиозит/дерматомиозит,я некоторыея формыя системныхя васкулитовя (включаяя ревматоидныйяваскулит).яПрияРАяприменениеянизкихядозяГКСяпозволяетя получитьянеятолькоясимптоматическийяэффект,янояиявякомбинациияся«базисными»япротиворевматическимияпрепаратами,явероятно,ясоздаетяреальныеяпредпосылкиядляямодификацииятеченияяболезни,ясниженияяскоростия прогрессированияя деструктивногоя процессая вя суставах.я Однакоя наиболеея оптимальныеясхемыяназначенияяГКС,япоказанияяияпротивопоказанияядляя ихяприменения,яместояпульс-терапииявякомплексномялечениияРАяиядругихяревматическихязаболеванийятребуютядальнейшегояизучения.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Насонов Е.Л. Противовоспалительнаяя терапияя ревматическихя болезней.я— Москва:яМ-Сити,я1996.я— 345яс. 2. Насонов Е.Л., Цветкова E.G., Toe H.B. Селективныеяингибиторыя циклооксигеназыя 2:я перспективыя примененияя дляя леченияя заболеванийячеловекая//яТер.яарх.я— 1998. — №я5.я— С.я8—14. 3. Тареев Е.М., Насонова В.А. Местоя стероидныхя гормоновя вя комплексномя лечениия такя называемыхя большихя коллагенозовя //я Сов.я мед.я— 1960. — №12.—С.я3. 4. Тареев Е.М., Виноградова О.М., Насонова В.А., Гусева Н.Г. Коллагенозыя (системнаяя краснаяя волчанка,я системнаяя склеродермия,я дерматомиозит,яузелковыйяпериартериит).я— М.:яМедицина,я1965. 5. Arvidson N.G., Gudbjornsson В., Larson A., Hllgren R. The time of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis // Ann. 247

I^ heum. Dis.—1997.—Vol.56.—P.27—31. 6. Barnes P.J., Adcock I. Antiinflammatory actions of steroids: molecular mechanisms // TIPS. — 1993. — Vol. 14. — P. 436—441. 7. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.L. et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates // Ann. Intern. Med.-1993.-Vol. 119.—P. 1198—1208. 8. Boumpas D. T. A novel action of glucocorticoids // Brit. J. Rheumatol. — 1996. — Vol. 35. — P. 709—710. 9. Buckingham J.C. Stress and the neuroendocrine-immune axis: the pivotal role of glucocorticoids and lipocortin 1 // Brit. J. Pharmacol. — 1996. — Vol. 118.—P. 1—19. 10. Buttgereit F., Wehling M., Burmester G.R. New hypothesis of modular glucocorticoid actions. Steroid treatment of rheumatic diseases revisited // Arthr. Rheum. — 1998. — Vol. 41. — P. 761—767. 11. Feldman M., Brennan P.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. — P. 397—440. 12. Hench P.Sг KendallE.C., Slocumb C.Hг Polley H.F. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-ll-dehydrocortisone: compound E) and the pituitary adrenocorticotrophic hormone on rheumatoid arthritis: preliminary report // Proc. Staff Meet Mayo Clin. — 1949. — Vol. 24. — P. 181—197. 13. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy // New Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 322. — P. 1277— 1289. 14. Kirwan J.R. and the ARC council low-dose glucocorticoid study group. The effects of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — P. 142—146. 15. Kirwan J.R., Russell A.S. Systemic glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis — a debate// Scand. J. Rheumatol. — 1998. — Vol. 27. — P. 247— 251. 16. Norbito G., Belvilacqua M., Vago Т., Clerici M. Glucocorticoids and Th-1, Th-2 type cytokines in rheumatoid arthritis, asthma, atopic dermatitis and AIDS // Clin. exp. Rheumatol. — 1997. — Vol. 15. — P. 315—323. 248

17. Robert-Thompson P.J., Smith M.D., Ahern M.J. Similarities in the mechanisms of action of pulse corticosteroids and anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. — 1998. — Vol.41.—P. 564—565. 18. Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interaction and autoimmunitv // Ann. Rev. Immunol. — 1995. — Vol. 13. — P. 307—338.

249

Лекция

21.

ИНТЕНСИВНАЯ

ТЕРАПИЯ

РЕВМАТИЧЕСКИХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ. ОТ КАЗУИСТИКИ К ПОВСЕДНЕВНОСТИ Д-р.

мед.

наук

С.К.Соловьев

(Институт

ревматологии

РАМН) Наяпротяженииямногихядесятковялетякячислуяревматическихязаболеванийя (РЗ)я относилисья преждея всегоя хронические,я медленноя прогрессирующиеязаболеванияяопорно-двигательногояаппарата.яОбычнойяврачебнойя практикойя считалосья назначениея обезболивающихя препаратов,я физиотерапиия ия санаторно-курортногоя лечения.я Ноя ужея ся середины XX в.я стремительноея вхождениея вя кругя РЗя диффузныхя болезнейя соединительнойяткани, имеющихявясвоейя основеяаутоиммуннуюяагрессию,язаставилоя принципиальнояизменитьянашиявзглядыянаянекоторыеяаспектыятерапии. Установлениея диагнозая СКВ,я дерматомиозита,я системнойя склеродермии,я некоторыхя системныхя васкулитов,я развитиея системныхя формя ювенильногояревматоидногояартритаяилиясистемныхяпроявленийяприяревматоидномя артритея фактическия означалоя неизбежныйя летальныйя исходя ещеявя50—60-еягоды XX в.яПоявлениеяГКСяияцитотоксическихяиммунодепрессантовя значительноя расширилоя терапевтическиея возможностия ревматологовяияспособствовалоярезкомуяувеличениюявыживаемостиябольных.я Однакоя наблюдавшеесяя уя 25—30% пациентовя драматическоея развитиея клиническихяпроявленийяболезниявятечениеянесколькихямесяцев,янедель,я аяинойяразяиянесколькихядней,явынуждалояревматологовякяпоискуяиявнедрениюя вя практикуя методовя ургентнойя интенсивнойя терапиия (ИТ),я котораяяпозволялаябыяполучитьявыраженныйялечебныйяэффектязаяминимальноякороткоеявремя. Заяпоследниея15ялетявяревматологиия утвердилосьянесколькояспособовяИТ. Некоторые способы ИТ, применяемые в лечении ревматических заболеваний 1.я Внутривенноея введениея мегадозя метилпреднизолоная илия дексаметазоная(пульс-терапия) 2.я Внутривенноея введениея мегадозя циклофосфамидая ия метотрексатая(пульс-терапия) 250

3.я Внутривенноея введениея иммуноглобулина,я антицитокиновыхя антителяияинтерферонов 4.я Различныея типыя афереза,я гемосорбция,я иммуносорбция,я облучениеякрови 5.яПересадкаякостногоямозгая Основнымя ия наиболеея распространеннымя способомя ИТя можноя считатья внутривенноея введениея мегадозя ГКС,я цитотоксическихя иммунодепрессантов,я иммуноглобулиная ия (вя некоторыхя случаях)я антицитокиновыхя антителя ия интерферонов.я Ная второмя местея поя частотея примененияя находятсяя различныея методыя афереза:я плазмаферез,я цитоферез,я плазмо- иягемосорбция,ябиологическаяяияхимическаяяиммуносорбцияя(селективноея удалениея патологическихя белковыхя структур).я Покая ещея ная стадиия изученияя ия разработкия находитсяя весьмая перспективноея направлениея— пересадкаякостногоямозга. ВостребованностьяиячастотаяпримененияяметодовяИТяприяразличныхя РЗя зависятя вя первуюя очередья отя вероятностия развитияя критическойя ситуации,я непосредственноя угрожающейя жизния пациента.я Анализируяя данныеялитературыяпо «Medline» заяпоследниея20ялетяияматериал,янакопленныйявяклиникеяИнститутаяревматологиияРАМНя(болеея5000япроцедуря экстракорпоральнойятерапиияиянеяменеея1500яслучаевяпримененияямегадозяГКСяияцитотоксическихяиммунодепрессантов),ямыяполучилияследующиея данные:я околоя 2/3я всегоя объемая интенсивнойя терапиия приходитсяя наяСКВ,ядалееяследуютяРАяиясистемныеяваскулиты.яИсторическиясложилосья так,я чтоя столья распространенныея теперья пульс-терапияя 6метилпреднизолоном,я плазмаферезя ия гемосорбцияя былия впервыея примененыя именноя прия СКВ.я Вя последниея годыя прия РА,я ЮРАя ия системныхя васкулитахявсеячащеясталияиспользоватьсяяболееясовершенныеявяпатогенетическомя планея подходыя кя лечению:я антицитокиновыея антителая ия мегадозыяиммуноглобулина. Самыеяпервыеясообщенияяояприменениияэкстракорпоральныхяметодовя ия пульс-терапиия уя больныхя РЗя касалисья использованияя этихя методовяисключительнояприякритическихясостояниях.яБлагополучныеяисходыяпослеяпримененияяИТярассматривалисьяпоначалуякакяказуистическийя ия дажея невероятныйя эффект,я ая вя показанияхя кя ИТя явноя превалировалия достаточнояредкиеякритическиеяситуации,ясвязанныеясяпрогрессирующимя поражениемя жизненноя важныхя органовя ия систем.я Некоторыея изя этихя критическихясостоянийяуябольныхяСКВяпредставленыяниже: — геморрагическийяпневмонит,яальвеолит, — поперечныйямиелит, 251

— цереброваскулитя(судороги,япсихоз,якома), — перитонитя(поражениеясосудовябрюшнойяполостияприяволчанке), — глубокаяя тромбоцитопенияя ся геморрагическимя синдромомя ия развитиемясиндромаядиссеминированногоявнутрисосудистогоясвертыванияя кровия(синдромяДВС), — «молниеносныйя васкулит»я ся распространеннымя поражениемя кожияияслизистыхяоболочек. Достаточноя редкие,я ноя почтия безнадежныея состоянияя ся чрезвычайноя высокойя летальностью,я достигающейя прия геморрагическомя пневмоните,я поперечномя миелитея ия церебральнойя комея почтия 100%,я безусловно,я требовалия решительныхя действийя ия нетрадиционныхя подходовя вя лечении.я Ия действительно,я применениея методовя ИТ,я ая особенноя ихя комбинированиеярезкояповысилиявыживаемостьяэтихяпациентов.яСясерединыя 80-хягодовяпроисходилоялавинообразноеянакоплениеяпозитивныхярезультатовя примененияя ИТя уя больныхя РЗя (главнымя образомя прия СКВя ия системныхяваскулитах),яизучалисьямеханизмыядействия,ясовершенствовалисья технологии,яаппаратура.яСвоеобразнымястимуломядляяразвитияяпоказанийя кя ИТя послужилоя выявлениея факторов,я определяющихя неблагоприятныйя жизненныйя прогнозя прия рядея РЗ.я Хотяя вя целомя прия СКВя 10-летняяя выживаемостьяпревысилая80%,явягруппахярискаясмертностьявяпервыея5ялетя оставаласьявысокойя— доя50%,ядажеянесмотряянаяоченьятщательнояразработанныея программыя консервативнойя терапии.я Прия анализея причиня смерти,я летальностия ия выживаемостия уя больныхя СКВя отечественными (М.М.Иванова)я ия зарубежными (E.W.Karlson, J.V.Donedio, AA.Bakir) исследователямия выявленыя определенныея факторы,я ся высокойя степеньюя вероятностияопределяющиеянеблагоприятныйяжизненныйяпрогнозяуябольныхяСКВ. Одная изя самыхя распространенныхя ия трудныхя задачя — лечениея СКВявяподростковомявозрастеявяслучаеяразвитияяпрогрессирующегоянефрита,ябыстрогоявозникновенияяпочечнойянедостаточностияияартериальнойя гипертензии.яТромбоцитопенияяиясиндромяДВСякрайнеяредкоякупируютсяя традиционнойя консервативнойя терапией,я вя томя числея прия пероральномя применениия подавляющихя дозя цитотоксическихя иммунодепрессантовя ия ГКС.я Волчаночнаяя церебропатияя ся судорожнымя синдромомя (эпилептическийя илия хорееподобныйя синдром,я клоническиея судорогия ия коматозноея состояние)я дажея прия купированиия первыхя проявленийя предопределяетя крайнея неблагоприятныйя прогноз.я Изя лабораторныхя маркеровя неблагоприятногоя прогнозая следуетя особоя выделитья криоглобулинемию,я котораяя обычноя сопровождаетсяя прогрессирующимя поражениемя почек,я язвеннонекротическимяваскулитомялибояцеребропатией. 252

Клинические и общие исследования

Лабораторные исследования

Острое начало СКВ в подростковом воз- Тромбоцитопения расте Прогрессирующий волчаночный нефрит

Криоглобулинемия

Синдром ДВС

Азотемия

Артериальная гипертензия

Гипокомплементемия

Цереброваскулит (судороги)

Высокий уровень антител к ДНК

Европеоидная раса Низкий уровень социальной защиты

НижеяприведеныяпоказанияякяИТяуябольныхяРА

Критические состояния

Неблагоприятный прогноз

Прогрессирующая полинейропа- Неэффективность или непереносимость базистия ных средств «Ревматоидное легкое»

Кортикостероидная зависимость

Прогрессирующий нефрит

Ревматоидный васкулит (лихорадка, полиадения, дигитальный васкулит, ревматоидные узлы)

Трофические язвы, гангрена

Персистирование высокой воспалительной активности

Прия РАя критическиея состоянияя наблюдаютсяя значительноя реже,я чемя прия СКВ,я хотяя ихя развитиея такжея драматично:я поя данным Skott ия Bacon, 5-летняяя выживаемостья уя нелеченыхя больныхя ся ревматоиднымя васкулитомянеяпревышаетя50%.яВято жеявремяяпрогрессирующееятечениея РА,я прия которомя отмечаетсяя неэффективностья илия непереносимостья основныхябазисныхясредств,явстречаетявясвоейяпрактикеяпрактическиякаждыйя ревматолог.я Кортикостероиднаяя зависимостья некоторыхя больныхя РАя — такжеятрудноразрешимаяяпроблема. 253

Безусловно,я такаяя задача,я какя улучшениея жизненногоя прогноза,я неяможетяиянеядолжнаярешатьсяянекимия«разовымияакциями»я— 3-дневнойя пульс-терапиейя (ПТ),я несколькимия сеансамия плазмаферезая ия т.п.я Вя основеялеченияятакихякатегорийя больныхядолжная быть,япоянашемуямнению,я заложеная специальноя разработанная,я индивидуальнаяя программая ИТ.яТакиеяпрограммыясуществуютядостаточноядавно,яия имеютсяяданные,я позволяющиеяоценитьяихядостоинстваяиянедостатки. НекоторыеяпрограммыяИТ,яприменяемыеявяревматологии — Ежемесячнаяя пульс-терапияя метилпреднизолоном [Liebling M.P., 1982]. — Многомесячнаяя пульс-терапияя циклофосфамидом [Sessoms S.L., 1984; Boumpas D.T., 1992]. — Комбинированноея применениея пульс-терапиия метилпреднизолономя ия циклофосфамидомя [Соловьевя С.К.,я Насоновая В.А.,я Ивановая М.М.,я1985; Gourly M.F., 1996]. — Синхронноея применениея плазмаферезая ия пульс-терапиия [Соловьевя С.К.,я Насоновая В.А.,я 1984,я 1995; Shroeder P.O., Euler H.H., 1987, 1994]. — Внутривенноея применениея иммуноглобулиная вя течениея годая [ШайковяА.В.,яСоловьевяС.К.,я1997—1998]. Кя становлениюя некоторыхя изя этихя программя имеетя прямоея отношениея ия Институтя ревматологии.я Повторяющиеся,я цикличныея ия последовательныеякурсыяИТ,япроводимыеянеятолькоявяпериодыяобостренийяия кризов,я ноя ия вя спокойные,я почтия ремиссионныея периодыя (чтоя особенноя важно),япозволяютяпринципиальнояпо-новомуяоцениватьяперспективыяприя самыхятяжелыхяформахяболезни. Впервыея ПТя метилпреднизолономя былая ся успехомя примененая уя больныхясяактивнымяволчаночнымянефритом Csthkart вя1976яг.яВянашейя странеяпервыеясообщенияяояПТяприяСКВяотносятсяякя1979яг.яТрехдневнаяя ПТя метилпреднизолономя оказаласья высокоэффективнымя способомя леченияяприямногихявнепочечныхяпроявленияхяСКВя— лихорадке,яполисерозите,яполиартрите,явянекоторыхяслучаяхяволчаночнойяцеребропатиияияцитопении.яЛихорадочныйясиндром,яполиартритяияполисерозитяобычнояполностьюя купируютсяя ная 2—3-йя денья отя началая ПТя метилпреднизолоном.я Эффективностья ПТя метилпреднизолономя прия церебропатиия подтверждаетсяя вя случаяхя органическогоя пораженияя мозга.я При появлениия первыхя симптомовя (головныея боли,я зрительныея расстройства)я поя 1я гя метилпреднизолонаявводитсяявятечениея3— 7япоследующихядней.яВяслучаяхяпоперечногоямиелитаяэффективностьяПТяметилпреднизолономяневысока,яоколоя 50%,я ия зависитя отя сроковя началая лечения.я ПТя метилпреднизолономя 254

высокоэффективнаяуябольныхяСКВясялейкопенией,явятомячислеяиялекарственной,я вя некоторыхя случаяхя аутоиммуннойя анемиия ия тромбоцитопениия (синдромя Верльгофа).я Прия наиболеея прогностическия неблагоприятномя ия сложномя дляя курациия волчаночномя нефритея ПТя метилпреднизолоном,я безусловно,я занимаетя одноя изя центральныхя мест.я Эффективностья леченияя воя многомя зависитя отя длительностия нефрита,я егоя морфологическойя стадиия ия выраженностия почечнойя недостаточности.я Наиболеея эффективнояназначениея3-дневной ПТяметилпреднизолономянаясамыхяраннихя стадияхя нефрита,я когдая нетя признаковя серьезныхя измененийя почечнойятканияияпочечнойянедостаточности.яВяэтихяслучаяхядлительностьяремиссииянефритаяможетядостигатьямногихямесяцевяиядажеялет.яУябольныхя ся активнымя быстропрогрессирующимя люпус-нефритомя стандартнаяя ПТя метилпреднизолономя приводитя кя быстромуя уменьшениюя протеинурии,я мочевогоя осадкая ия отеков,я улучшениюя функциия почекя ия стабилизациия артериальногоядавления. Пульс-терапияяметилпреднизолономяуябольныхяРАяимеетяограниченноея значение,я посколькуя лечебныйя эффектя обычноя непродолжителеня — отя несколькихя днейя доя несколькихя недель.я Однакоя вя отдельныхя исследованияхя установлено,я чтоя ПТя метилпреднизолономя прия высокойя активностия РАя ия неэффективностия базисныхя средствя можетя приводитья кя значительномуя уменьшениюя суставногоя синдромая вя течениея 5—6я меся ия существенноя повышаетя «качествоя жизни».я Этотя периодя необходимоя использоватья дляя новыхя попытокя назначенияя базисныхя препаратовя поя принципуя «моста» (bridge). Вполнея обоснованнымя являетсяя назначениея ПТя метилпреднизолономя больнымя РАя ся системнымия проявлениямия — лихорадкой,ядигитальнымяваскулитом,янефритом,янейропатиейяияпрогрессирующимя снижениемя массыя тела;я применениея этогоя методая терапиия можетябытьярешающимяфакторомявяулучшениияжизненногояпрогноза. Мощныйя противовоспалительныйя ия иммуномодулирующийя эффектя мегадозя метилпреднизолоная ся успехомя используетсяя вя лечениия больныхядерматомиозитомя(полимиозитом),яособеннояприяпораженииядыхательнойя ия глотательнойя мускулатуры,я системныхя васкулитовя (вя томя числе,я болезния Хортона)я ия прия болезния Шегрена.я Пульс-терапияя метилпреднизолономя являетсяя однимя изя самыхя эффективныхя средствя купированияя синдромая Лайелла,я которыйя можетя развиватьсяя уя больныхя РЗя вя ответянаялекарственнуюятерапию.яПрепаратомявыбораядляяпроведенияяПТя традиционноясчитаетсяяметилпреднизолон,япрекрасноязарекомендовавшийя себяя вя клиническойя практикея ужея вя течениея 15я лет.я Оня обладаетя минимальнойя минералкортикоиднойя активностью,я дляя негоя характерноя выраженноея противовоспалительноея ия иммуномодулирующеея действие.я Вя последниея годыя сталия появлятьсяя сообщенияя оя хорошихя результатахя примененияя мегадозя дексаметазоная (80—120я мгя вя денья внутривенно).я Дек255

саметазоняпревосходитяостальныеяГКСяпояпротивовоспалительнойя активности,яобладаетявыраженнымяантиаллергическимяияпротивоотечнымядействием.я Возможно,я чтоя дексаметазоня будетя эффективнымя уя больныхя ся тяжелойяцеребропатией,ясопровождающейсяяотекомямозга,яия«молниеноснымяваскулитом». Дляя повышенияя клиническойя эффективностия ПТя прия прогрессирующемя волчаночном нефритея используетсяя внутривенноея введениея 1я гя препаратаяодиняразявямесяцяповторноявятечениея6—12ямес.яПрограммноея проведениеяПТяметилпреднизолонаяуябольныхялюпус-нефритомяприводитя кя стойкомуя улучшениюя азотовыделительнойя функциия почек,я уменьшениюя протеинуриия ия уровняя антиядерныхя антителя вя сывороткея крови.я Вя определенныхя ситуациях,я напримеря прия высокойя иммунологическойя активности,я поперечномя миелитея ия геморрагическомя альвеолите,я большегоя лечебногояэффектаяудаетсяядостичьяприясочетанииямегадозяметилпреднизолонаяияциклофосфамида.яЦиклофосфамидявяэтомяслучаеяприменяетсяявя дозея15ямгяная1якгямассыятелаябольногояоднократно,яобычнояная2-йяденья стандартнойя пульс-терапиия метилпреднизолоном.я Нестабильныйя клиническийя эффектя ПТя метилпреднизолономя наблюдаетсяя уя больныхя ся многолетнимятечениемялюпус-нефрита,япреобладаниемясклерозаяклубочковогояаппаратая(VяклассяпояклассификациияВОЗ),ястойкойяартериальнойягипертензиейяияпрогрессирующейяазотемией,янояияздесьяиногдаяназначениея ударныхя дозя метилпреднизолоная приводилоя к быстромуя ия стойкомуя улучшениюя функциия почек.я Необходимоя иметья вя виду,я чтоя ПТя метилпреднизолономя являетсяя лишья однимя изя методовя лечения,я еея яркийя эффектянередкоябываетякратковременнымяиянестабильным. Программноея применениея пульс-терапиия циклофосфамидомя уя больныхя быстропрогрессирующимя люпус-нефритомя впервыея предложеноя S.L.Sessoms вя1984яг.,яаявяначалея90-хягодовя — D.T.Boumpas иягруппойя исследователей,яруководимойяпроф.яИ.Е.Тареевой.яСогласнояэтойяметодике,яциклофосфамидявводитсяявнутривеннояизярасчетая1яг ная1ям2 поверхностиятелаябольногоя 1—2яразая вямесяцявя течениеягода.я Поясравнениюяся пероральнойя терапиейя циклофосфамидомя ия преднизолономя этая программая позволяетя добитьсяя хорошихя ия стабильныхя результатовя уя болеея чемя 70% больныхя ся прогрессирующимя волчаночнымя нефритом.я Особенноя важнымяпредставляетсяяиято,ячтоявнутривенноеявведениеямегадозяциклофосфамидая оказываетя значительноя меньшеея токсическоея воздействиея ная эпителийя мочевогоя пузыряя ия костныйя мозг,я практическия нея вызываяя геморрагическихяциститовяияагранулоцитоза. Однимя изя самыхя популярныхя ия хорошоя себяя зарекомендовавшихя методовяпрограммнойяИТяможноясчитатьясинхроннуюяИТ,ясочетающуюявя себеядостоинстваяэкстракорпоральнойятерапиия— плазмаферезаяияпульстерапии. 256

Методыя эфферентнойя терапиия — плазмаферез,я гемосорбцияя ия иммуносорбцияя зая счетя удаленияя циркулирующихя патологическихя аутоантител,яЦИК,якриоглобулиновяияцитокиновявязначительнойямереяспособствуютя достижениюя быстрогоя клиническогоя эффектая уя больныхя СКВя ся рефрактернымянефритомяилиявяситуациях,янепосредственнояугрожающихя жизни,явяслучаяхяразвитияясистемныхяпроявленийяприяРА,яболезнияШегренаяиянекоторыхясистемныхяваскулитах. Приводимянекоторыеяметодыяэкстракорпоральнойятерапии,яприменяемыеявялечениияревматическихязаболеваний.

Гемоперфузионная терапия

Плазмаферез

Карбогемосорбция

Центрифужный (гравитационный) кретный — непрерывный

Лимфосорбция

Фильтрационный — капиллярный — мембранный

Иммуносорбция

Каскадная плазмафильтрация

—

дис-

Ультрафиолетовое или лазерное облучение крови Спленоперфузия

Вя силу различныхя причиня вя Россиия наиболеея распространеныя карбогемоперфузияя (гемосорбция)я ия дискретныйя плазмаферез.я Центрифужно-непрерывныйя ия фильтрационныйя плазмаферез,я вероятно,я вя наибольшейя степения отвечаютя современнымя технологиямя леченияя ия широкоя используютсяявяклиникахястраняЗападнойяЕвропы,яСШАяияЯпонии. Появлениеявяпоследниеягодыямембранныхяплазмафильтровяотечественногоя производствая предоставляетя возможностья проводитья плазмаферезянаясовременномяуровне. СредиявсехяаутоиммунныхяРЗянаиболееячастояплазмаферезяиягемосорбцияя применяютсяя уя больныхя СКВя вя критических,я угрожающихя жизния ситуациях.я Результатыя плановогоя примененияя плазмафереза,я например,я уя больныхя ся волчаночнымя нефритомя весьмая противоречивы.я Обычноя послея короткогоя периодая улучшенияя наступаетя обострение,я сопровождающеесяя резкимя повышениемя уровняя антиядерныхя антителя ия ЦИК. Применениеяизолированнойяэкстракорпоральнойятерапиияуя больныхя СКВя существенноя ограниченоя из-зая угрозыя развитияя такя называ257

емогоя «синдромая рикошета»,я характеризующегосяя бурнойя продукциейя аутоантителя черезя 12—24я чя послея окончанияя процедуры.я Подавлениея активностия лимфоцитовя ия предотвращениея «рикошета»я можетя бытья достигнутоя путемя синхронногоя программногоя примененияя плазмаферезая (илиягемосорбции)яия пульс-терапиияметилпреднизолономяияциклофосфамидом.яПервыеясообщенияяобяуспешномяпримененииясинхроннойяИТяприя СКВяпоявилисьявяначалея80-хягодовяиякасалисьявяосновномялеченияянекурабельногоянефрита,яцереброваскулитаяияпневмонита. Принципиальноя новыйя подходя кя плановомуя лечениюя тяжелыхя формя СКВя быля предложен H.H.Euler и F.O.Schreder, представившихя вя 1994яг.ярезультатыяпрограммыя«синхронного»яназначенияяплазмаферезаяия пульс-терапиия циклофосфамидом.я Ная первомя этапея программыя проводилосья3япоследовательныхяплазмаферезаясяудалениемя60ямляплазмыя ная1я кгя массыя телая зая сеанс,я ная 2-мя этапея — внутривенноея введениея циклофосфамидая поя 500—750я мгя вя течениея 3я дней.я Далеея проводилисья внутривеннояинфузиияиммуноглобулина,яназначалисьяциклофосфамидя(отя50я доя100ямгявядень)яияпреднизолонявнутрь.яВярезультатея длительная,ямногомесячнаяяремиссияяотмеченаяуя16яизя25ябольных.яИсключительныйяинтересяпредставляетято,ячтояуявсехя16ябольныхясразуяпослеяокончанияяпротоколая терапиия (черезя 6я мес)я удалосья отменитья ГКСя ия цитотоксическиея иммунодепрессанты. Вянашемяисследованииясинхроннаяяпрограммнаяяинтенсивнаяятерапияя использоваласья дляя леченияя 56я больныхя СКВя ся неблагоприятнымя жизненнымя прогнозом.я Характернойя особенностьюя каждогоя изя отобранныхя дляя леченияя больныхя былоя сочетаниея несколькихя прогностическия неблагоприятныхя признаков:я началоя заболеванияя вя молодомя илия подростковомя возрасте,я прогрессирующийя нефрит,я артериальнаяя гипертензия,я церебропатия,я генерализованныйя васкулит,я криоглобулинемия,я высокаяя иммунологическаяяактивностьяиянеэффективностьяпредшествующейятерапии.яНепосредственнояпослеяокончанияяIяэтапаясинхроннойяИТя(3ясеансая плазмафереза,я3ягяметилпреднизолонаяия1ягяциклофосфамидаявнутривенно)я уя подавляющегоя большинствая пациентовя отмеченоя значительноея уменьшениея активностиязаболевания.яНая 2-мяэтапеявятечениея годая каждыея3ямесяпроводилсяя1ясеансяплазмаферезаяияпульс-терапииясявведениемя 1я гя метилпреднизолоная ия 1я гя циклофосфамида.я Последующеея длительное,я многомесячноея наблюдениея продемонстрировалоя стойкоея улучшениеяпочтияуя71% больных.яНашеяисследованиеяещеяразяподтверждаетя тотяфакт,ячтоянаибольшийя эффектяИТянаблюдаетсяя уяпациентовяся высокойя активностьюя ия относительноя небольшойя давностьюя заболевания.я Вя леченииябольныхяСКВяплазмаферезяияпульс-терапияяперестаютябытья«терапиейя отчаяния».я Плановоея назначениея программыя ИТ,я вя особенностия синхроннойя ИТ,я завоевываетя всея большея сторонников,я особенноя прия ле258

ченииябольныхянефритомяияприяпоражениияЦНС.яВесьмаяперспективнымя представляетсяякомбинацияяплазмаферезаяиявнутривенногоявведенияяиммуноглобулина. ОсложненияяияпобочныеяреакциияИТядостаточнояхорошояизучены,я легкоустранимыя ия редкоя представляютя опасностья дляя жизни.я Высокаяя эффективность,яудовлетворительнаяяпереносимостьяиявозможностьязначительноя уменьшитья стоимостья зая счетя назначенияя вя амбулаторныхя условияхя обеспечиваютя синхроннойя ИТя устойчивыея позициия вя лечениия различныхякатегорийябольныхяСКВ. Вяпоследнееявремяявсеябольшийяинтересявызываютяданныеяобяэффективностия внутривенногоя введенияя иммуноглобулина G уя больныхя ревматическимия заболеваниями,я которыйя сталя применятьсяя вя лечениия аутоиммунныхяболезнейяоколоя10ялетяназад.яСначалаяпоявилисьяотдельныея сообщения,я касающиесяя егоя эффективностия прия тромбоцитопеническихя кризах,я затемя прия самыхя различныхя синдромахя СКВя — поражениия ЦНСя ся развитиемя комыя ия судорожногоя синдрома,я АФСя (тромбозыяиявыкидыши),ярецидивирующихяплевритахяияваскулите. Прия полимиозитея (дерматомиозите)я внутривенноя применяемыйя иммуноглобулиняособеннояэффективеняияимеетярешающееязначениеяприя лечениия подростковя ия детейя послея безуспешнойя терапиия кортикостероидами;я при болезния Кавасакия оня являетсяя препаратомя выбора.я Всея большеея значениея имеетя внутривенноя применяемыйя иммуноглобулиня уя детейя ся системнойя формойя ЮРА,я ная раннейя стадиия развитияя системнойя формыяЮРА,ядояначалаятерапиияГКС,яособенноявяслучаяхяострого,яманифестногояразвитияязаболевания. Многомесячныея программыя внутривенноя применяемогоя иммуноглобулиная уя детейя ся системнойя формойя ЮРАя позволяютя практическия полностьюяотказатьсяяотяиспользованияяГКСяиясущественнояотдалитьяназначениеяцитотоксическихяиммунодепрессантов. Схемыялеченияяиядозыявнутривеннояприменяемогояиммуноглобулиная прия некоторыхя ревматическихя заболеванияхя представленыя вя табл.я 21.1. Внутривенноя применяемыйя иммуноглобулиня изготавливаетсяя изя донорскойяплазмы;япоярекомендациямяВОЗ,ядляяэтогоянеобходимоянеяменеея 5000я доноров.я Наиболеея эффективныя ия безопасныя препаратыя 4-гоя поколения,я содержащиея нея менеея 97% мономерая IgG,я ся периодомя полужизниянеяменеея20яднейяиясявысокойястепеньюязащитыяотявирусовягепатитая ия ВИЧ.я Наиболеея полноя отвечаетя этимя требованиямя австрийскийя препаратя«Октагам».

259

Таблица 21.1. Применение иммуноглобулина при некоторых РЗ Вид РЗ

Доза внутривенно применяемого иммуноглобулина

Продолжительность лечения

РА с системными проявлениями

0,5 г/кг

1—2 раза в месяц в течение 6 мес

Системная форма ЮРА

0,5 г/кг

5 дней подряд, 4 раза в год

СКВ (тромбоцитопения, церебропатия, плеврит);

0,5 г/кг

5 дней подряд

при АФС (выкидыши)

1 г/кг

однократно

Дерматомиозит (полимиозит)

2г/кг

1—2 дня, ежемесячно до наступления эффекта

Такимяобразом,явяпоследниеягодыязначительноярасширилисьяпредставленияя обя интенсивнойя терапиия вя ревматологии,я появилисья принципиальноя новыея технологии,я методы,я препараты.я Активноя формируетсяя представлениея оя целесообразностия планового,я программногоя назначенияя ИТя ужея ная раннихя стадияхя заболеваний.я Агрессивныея методыя леченияя перестаютябытья«терапиейяотчаяния»,яуделомяреанимационныхяотделенийя ияприменяютсяянеятолькоявяургентныхяситуациях.яПлановоеяприменениея этихя методовя способноя существенноя улучшитья отдаленныйя прогнозя уя значительнойя частия больныхя СКВ,я системнымия васкулитамия ия другимия аутоиммуннымияревматическимиязаболеваниями. Вя ближайшейя перспективея вполнея вероятноя появлениея новыхя схемя ия программя ИТ,я напримеря «синхронизация»я внутривенноя применяемогояиммуноглобулинаяияплазмафереза,яиммуносорбциияияциклофосфамида,я программноея назначениея препаратовя интерфероная ия антицитокиновыхяантител.я

260

Лекция

22.

БЕЗОПАСНА

ЛИ

ТЕРАПИЯ

АНТИРЕВМАТИЧЕСКИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ? Профессор Ю.В.Муравьев (Институт ревматологии РАМН)

Лекарственноеясредствоя(лекарство)я — любоеявеществояилияпродукт,я которыйя употребляетсяя илия предполагаетсяя кя употреблениюя дляя того,ячтобыяблагоприятнояповлиятьянаяфизиологическуюясистемуяилияисследоватья патологическоея состояниея принимающегоя егоя лицая [7].я Такоея определениея былоя впервыея предложеноя вя 1967я г.я научнойя группойя ВОЗя поя принципамя доклиническихя испытанийя безопасностия лекарственныхя веществ. Вянастоящееявремяяможнояопределеннояговоритьяоятом,ячтоянеясуществуетя совершенноя безопасныхя лекарств.я Этоя связаноя преждея всегоя ся тем,ячтояониянеяобладаютяабсолютнойяизбирательностью.яПоэтому,япопадаяя вя «мишень»,я лекарственныея средствая одновременноя могутя влиятья ия наядругиеяорганыяиясистемыяорганизма,явызываяяприяэтомяпобочныеяявления.яПобочныеядействияялекарственногоясредствая— вредные,янежелательныея действия,я наблюдающиесяя прия обычноя применяемыхя дозахя [8].я Условнояихяподразделяютяследующимяобразом: — побочныея действияя группыя А:я результатя фармакологическогоя действияялекарства;явозникаютядовольноячастояиязависятяотядозы,япоэтомуя ихя можноя избежатья путемя подборая индивидуальнойя дозыя (побочныея действияя этойя группыя известныя ещея доя поступленияя лекарственногоя средстваявяаптечнуюясеть,япосколькуяизучаютсяяиявоспроизводятсяявяусловияхяэксперимента); — побочныеядействияягруппыяБ:яявляютсяяиммунологическияилия генетическия обусловленнойя реакциейя больного,я уя которогоя могутя бытья предрасполагающиеяфакторыякятакойяреакциия(ояних,якакяправило,язаранееяничегоянеяизвестно).яПобочныеядействияяэтойягруппыявозникаютярежеяиянеязависятя(илияпочтиянеязависят)яотядозыяпрепарата. Судяяпояданнымязарубежныхя авторов,япобочныеядействияявозникаютя вя среднемя уя 10—20% госпитализированныхя больных,я вя развивающихсяястранахяэтотяпоказательядостигаетя30—40%. Вя Россиия нея существуетя достоверныхя статистическихя данныхя оя частотея развитияя побочныхя действийя лекарственныхя средствя вообщея ия антиревматическихя препаратовя вя частности,я ноя ситуацияя врядя лия кореннымя образомя отличаетсяя отя другихя стран.я Вя настоящеея времяя известно,я 261

что,януждаясьявядиагностикеяиялечении,янеяменее 10ямлняжителейяРоссиия ежегоднояпосещаютяполиклиники,япричемяпояобращаемостияоднояизяпервыхя местя средия хроническихя неинфекциониыхя заболеванийя занимаютя ревматическиеязаболевания. НПВПя— наиболееяширокояприменяемыеявяревматологииялекарственныеясредства.яОсновнойямеханизмяихялечебногоядействияясвязываютя ся подавлениемя синтезая простагландиновя (ПГ),я ключевуюя ролья вя этомя процессея играетя ферментя циклооксигеназая (ЦОГ),я существующаяя поя крайнейя мерея вя двухя изоформахя — ЦОГ-1я (физиологическийя фермент,я регулирующий продукциюя цитопротективныхя ПГ)я ия ЦОГ-2я (принимаетя участиея вя продукциия ПГ,я вовлеченныхя вя процессыя воспаления).я Этоя позволило J.Vane сформулироватья гипотезуя оя том,я чтоя НПВП,я ингибируяя обая изофермента,я вызываютя какя противовоспалительныйя эффект,я такя ия побочныеядействия. ВянастоящееявремяявяИнститутеяревматологиияпроводитсяяработая поя регистрациия ия изучениюя причиня побочныхя действийя антиревматическойятерапиияуястационарныхябольных.яПредварительныеяданныеяпоказали,я чтоя уя больныхя РАя ония встречаютсяя вя 32,5%,я причемя 42% изя нихя составляютя эндоскопическия обнаруживаемыея эрозиия ия язвыя вя верхнихя отделахя ЖКТ.я Данныея литературыя такжея свидетельствуютя оя частомя повреждениия слизистойя оболочкия ЖКТя вя результатея примененияя НПВП.я Установитьяпоследнееясталоявозможнояблагодаряяприменениюяэндоскопа,я позволяющегоя осмотретья пищевод,я желудокя ия двенадцатиперстнуюя кишку. Первоея сообщениея оя том,я чтоя аспириня можетя повреждатья желудок,я появилосья вя 1938я г.,я когда A.H.Douthwaite и G.A.M.Lintott, проведяя эндоскопическоея исследованиея уя 16я больных,я принимавшихя ацетилсалициловуюя кислоту,я уя 13я изя нихя обнаружилия геморрагиия ия участкия гиперемииянаяслизистойяоболочкеяжелудка. H.W.Davenport (1967),ясообщивяоя поврежденияхя слизистойя оболочкия желудка,я вызываемыхя аспирином,я впервыеяуказалянаясвязьямеждуяприемомяНПВПяияпептическимияязвами. E.N.Larkai иясоавт.я(1987)я обнаружили,я чтоясистематическоея применениея НПВПя дажея вя течениея 6я недя вызываетя уя 68% больныхя эндоскопическия видимоеяповреждениеяслизистойяоболочкияжелудкая(геморрагии,яэрозии),я вятомячислеяязвы — уя15%.яПрияэтомяжалобыясоястороныяЖКТяпредъявлялиятолькоя19% больных.яНаябольшомяклиническомяматериале F.F.Fries ия соавт.я (1989)я убедительноя показали,я чтоя больныея РА,я принимающиея НПВП,я имеютя вя 6,5я разая большея шансовя бытья госпитализированнымия вя связия с осложнениямия соя стороныя ЖКТ,я нежелия больные,я нея получающиеяэтияпрепараты.яПричемясмертьяотяэтихяосложненийяуябольныхяРАявя дваяразаяпревышаетяпопуляционную.яЭтияавторыяустановилиятакже,ячтоявя СШАя ежегодноя регистрируетсяя нея менеея 76я 000я госпитализаций,я обу262

словленныхя осложнениямия соя стороныя ЖКТ,я связаннымия ся приемомя НПВП;я вя 10% случаевя этия осложненияя приводятя кя летальномуя исходу.я Полученныея вя разныхя странахя данныея свидетельствуютя оя достовернойя связия междуя приемомя НПВПя ия развитиемя поврежденийя ЖКТ,я чтоя послужилоя поводомя называтья ихя гастропатиями,я связаннымия ся приемомя НПВП (NSAID-induced gastropathy). Этотя терминя быля предложен S.H.Roth [10], посколькуя поврежденияя слизистойя оболочкия желудка,я вызываемыея этимия препаратамия (геморрагии,я эрозии,я язвы),я имелия рядя отличийя отя классическойя Пептическойя язвы]я Вя частности,я предполагалось,я чтоя солянаяя кислота,я основнойя факторя агрессиия прия пептическихя язвах,я нея имеетя значенияя прия НПВП-гастропатиях,я ая поврежденияя связаныя главнымя образомя ся подавлениемя синтезая простагландинов,я регулирующихя секрециюя слизия ия бикарбонатовя эпителиальнымия клеткамия желудка,я ая такжея кровоснабжениея слизистойя оболочкия ЖКТя ия обеспечивающих,ятакимяобразом,яееязащитныеяиярепарационныеясвойства. НПВП-индуцированныея гастропатиия частоя протекаютя бессимптомно.яСопоставлениеямногочисленныхяэндоскопическихяисследованийяся клиническойя картинойя показало,я чтоя уя больных,я систематическия принимающихя НПВП,я возникновениея поврежденийя слизистойя оболочкия ЖКТя (геморрагии,я эрозии,я язвы)я нея зависитя отя того,я имеютсяя лия уя нихя характерныея симптомыя илия нет.я Этоя подтверждаетсяя ия результатамия большогоя исследования,я проведенногоя вя Институтея ревматологиия (А.Е.Каратеев)яияпоказавшего,ячтоялишья18,2% больныхясягастропатиями,я возникшимия ная фонея лекарственнойя терапии,я активноя предъявлялия жалобыянаягастралгиияилиядиспепсическиеяявления. Считается,я чтоя факторамия риская развитияя НПВП-индуцированныхягастропатийяявляютсяявозрастястаршея65ялет,яодновременныйяприемя глюкокортикостероидовя (ГКС),я высокиея дозыя НПВП,я значительноея ограничениеяподвижностия(обусловленноеяосновнымязаболеванием). Обработавя результатыя эзофагогастродуоденоскопиия (А.Е.Каратеев)я уя 280я больныхя РА,я находившихсяя ная лечениия вя Институтея ревматологиия вя связия ся обострениемя основногоя заболеванияя вя 1995я г.,я мыя ся помощьюя специально разработаннойя программыя (А.В.Гринько)я установили,я чтоя эрозивно-язвенныея измененияя слизистойя оболочкия верхнихя отделовяЖКТянаяфонеяпроводимойятерапииявозникаютявясреднейя(35—60 лет)яиястаршейя(старшея60ялет)явозрастныхягруппахяпочтиявядваяразаячаще,ячемяу больныхявявозрастеядоя35ялетя(сяравнойячастотойяуяженщиняия мужчин)я(табл.я22.1). ВяцеломяуяэтойягруппыябольныхяРАяэрозивныеяизмененияяслизистойя оболочкия желудкая встречалисья чаще,я нежелия двенадцатиперстнойя кишкия (болеея чемя вя 20я раз).я Прия этомя эрозиия желудкая преобладалия уя женщиня(вя1,8яраза),яаяэрозииядвенадцатиперстнойякишкияуямужчиня(вя3я 263

раза),я вя тоя времяя какя частотая обнаруженияя язвя желудкая ия двенадцатиперстнойя кишкия нея зависелая отя полая больныхя ия былая практическия одинаковойя (табл.я 22.2).я Установленая еще одная особенностья НПВПиндуцированныхя гастропатийя — отсутствиея сезонностия ихя возникновения.я Таблица

22.1.

Частота

обнаружения

НПВП-

индуцированных гастропатий у больных РА Пол

Женщины п=238

Мужчины п=42

Возраст (годы)

Число больных

До 35

Гастропатии n

%

31

7

22,6

35—60 >60

155 52

70 28

45,2 55,8

До 35

4

1

25

35—60 >60

29 9

12 4

41,4 44,4

Таблица 22.2. Локализация эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у больных РА Пол

Локализация, n (%) желудок

желудок и двенадцатиперстная кишка эрозии язвы

эрозии

язвы

Женщины п=238

59 (24,8)

23 (9,7)

3(1,3)

Мужчины п=42

5(11,9)

4 (9,5)

3(7,1)

двенадцатиперстная кишка эрозии

язвы

2 (0,8)

2 (0,8)

16 (6,7)

1 (2,4)

1 (2,4)

3(7,1)

Вядальнейшемябылояустановлено,ячтоявягруппеябольных,яполучавшихякомбинациюяНПВПяияГКС,янеяпроисходилояувеличенияячастотыягастропатий,яаяизолированноеяприменениеяГКСядажеяуменьшалояее. Следующимя этапомя нашейя работыя былоя изучениея возможностейя лекарственнойя терапиия ия профилактикия НПВП-индуцированныхя га264

стропатий.яВпервыеявяРоссииянамияпроведенаясравнительнаяяоценкаяэффективностия антисекреторныхя противоязвенныхя препаратовя — ранитидиная ия пирензепиная прия НПВП-индуцированныхя гастропатияхя [3]. Установлено,я чтоя ранитидиня оказываля нея толькоя лечебное,я но ия профилактическоея действиея независимоя отя продолжавшегосяя приемая различныхялекарственныхяформяНПВП.яВятояжеявремяяпирензепинябылянедостаточноя эффективным,я ия переносимостья егоя оказаласья намногоя хуже,я нежелияуяранитидина. Намиясделанаяспециальнаяяпопыткаяуменьшитья«ятрогенныйяпростагландиновыйя дефицит»яуябольных,я продолжающихя приниматьяНПВП.я Дляяэтогояпроведеноямногоцентровоеяоткрытоея4-недельноеяисследованиея эффективностия ия переносимостия мизопростолая прия НПВПиндуцированныхя гастропатиях.я Примечательно,я чтоя 4-недельныйя приемя мизопростолая быля достаточнымя дляя заживленияя язвя желудкая уя всехя больныхяияязвядвенадцатиперстнойякишкия — уя71% больных.яИз-заяпобочныхя действийя (гастралгиия и/илия метеоризм,я жидкийя стул)я препаратя быляотмененяуя9,5% больных. ВесьмаяактуальнымянамяпредставляетсяяизучениеявлиянияяНПВПя ная желудочнуюя секрецию,я вя частностия уя больныхя РА,я вынужденныхя приниматья этия препаратыя длительно,я посколькуя уточнениея значенияя солянойякислотыявяпатогенезеяНПВП-индуцированныхягастропатийяявляетсяя немаловажным дляя проведенияя адекватнойя терапиия ия профилактики.я Исследованиея желудочнойя секреции,я проведенноея ся помощьюя современногоя физиологическогоя методая — 24-часовойя внутрижелудочнойя рНметриия(А.В.Гринько),япозволилояустановить,ячтояуя68% больныхяРАябезя НПВП-гастропатийя времяя закисленияя превышаетя 360я мин,я чтоя являетсяя факторомя риская возникновенияя поврежденийя слизистойя оболочкия верхнихя отделовя ЖКТ.я Прия НПВП-индуцированныхя гастропатияхя отмеченоя усилениея кислотообразующейя функциия желудкая ся одновременнымя снижениемя нейтрализующейя функции.я Показано,я чтоя влияниея диклофенакая натрияяияиндометацинаянаясекрециюяжелудкаяприяРАяразнонаправленояия требуетядальнейшегояизучения. Такимяобразом,ятотяфакт,ячтояНПВПямогутяповреждатьяслизистуюя оболочкуяЖКТясявозникновениемяугрожающихяжизнияосложненийя(кровотечений,я перфораций),я нея вызываетя никакихя сомненийя ия заслуживаетя самогоясерьезногояотношенияявяпланеядиагностики,ялеченияяияпрофилактики.яОднакоямеханизмыяэтихяповрежденийянеясовсемяпонятны. Вячастности,янесмотряянаяпростотуяиялогичностьяпростагландиновойя гипотезыя возникновенияя НПВП-индуцированныхя гастропатий,я вя последниеягодыясталиянакапливатьсяяконтраргументы.

265

1.я Вя отличиея отя доказанногоя противовоспалительногоя действияя этихя препаратов,я четкойя корреляциия междуя степеньюя подавленияя активностияЦОГяияповреждениемяНПВПяслизистойяоболочкияжелудкаянеяимеется. 2.яКоявремениявозникновенияяязвыяактивностьяЦОГянормализуется. 3.я Подавлениея активностия ЦОГя болеея чемя ная 95% нея сопровождаетсяяповреждениемяслизистойяоболочкияЖКТ. 4.я Малыея дозыя аспириная почтия полностьюя инактивируютя ЦОГ,я однакоя повышениея егоя дозыя ведетя кя прогрессирующемуя увеличениюя поврежденийя слизистойя желудка,я нея сопровождаясья прия этомя дальнейшимя подавлениемяЦОГ. 5.я Поврежденияя возникаютя вя течениея 5—10я миня послея приемая НПВП,я чтоя представляетсяя слишкомя быстрымя дляя развитияя процессов,я обусловленныхяпростагландинами. 6.яПослеяпрекращенияятерапиияНПВПярискявозникновенияягеморрагийяияперфорацийяЖКТясохраняетсяявятечениеянесколькихянедель. 7.я Уя гомозиготныхя мышей,я лишенныхя простагландинсинтетазы-1 (ЦОГ-1)явярезультатеяразрушенияясоответствующегоягена,яязвыяслизистойя оболочкияжелудкаянеяразвиваются,ячтояставитяподясомнениеятезисяояцитопротективнойяролияЦОГ-1. 8.я Уя гомозиготныхя мышей,я лишенныхя простагландинсинтетазы-2 (ЦОГ-2),я отмечаютсяя выраженнаяя почечнаяя дисплазияя ия фиброзя сердцая (ая уя самокя такжея бесплодность),я прия этомя полностьюя сохраненя нормальныйя воспалительныйя ответ.я Следовательно,я положениея оя том,я чтоя ферментяЦОГ-2яотвечаетязаявоспаление,ятакжеяпредставляетсяянеясовсемя убедительным. Посколькуяпредполагалось,ячто,явлияяянаяметаболизмябиологическия активныхя веществя (ПГ,я кинины,я тромбоксан,я АТФ),я НПВПя способныя нарушатьясостояниеярядаясистем,явятомячислеяиясердечно-сосудистой,ямыя оценилияихявоздействиеянаяфункциональноеясостояниеясердцаяиятканевойя микроциркуляциия прия РА.я Былия обследованыя больныея вя возрастея отя 18я доя 45я лет,я ся давностьюя заболеванияя доя 2я лет,я безязаболеванийя сердцая вя анамнезеяияпатологическихяизмененийянаяЭКГяияприяпроведениияэхокардиографиия [6].я Установлено,я чтоя диклофенакя натрияя ия индометациня вя среднихятерапевтическихядозахяоказываютяклиническиянеяпроявляющеесяя негативноеявлияниеянаяфункциональноеясостояниеямиокарда.яДажеяоднократныйя приемя диклофенакая натрияя ия индометациная вызываля снижениея скоростияраннегоядиастолическогоянаполненияялевогояжелудочка.яНазначениеяэтихяпрепаратовявятечениеямесяцаясопровождалосьяснижениемяам266

плитудыязубцовяГя наяЭКГя уя52% больных,яполучавшихя диклофенакя натрия,яияуя66% больных,яполучавшихяиндометацин.яПрияэхокардиографическомяисследованиияотмеченояснижениеяпоказателейяраннегоядиастолическогоя наполненияя левогоя желудочкая уя 87я ия 89% больныхя соответственно.я Индометациня послея 3-месячногоя примененияя оказываля болеея выраженноея неблагоприятноея влияниея ная функциональноея состояниея миокарда,ямаксимальнояснижаяяамплитудуязубцаяГянаяЭКГ,яаятакжеяснижаяя показателиянеятолькоядиастолической,янояиясистолическойяфункцииялевогояжелудочка.яПослеямесячнойятерапииядиклофенакомянатрияяияиндометациномяпроисходилояснижениеякожногояиямышечногоякровотокаяуя50% больных,яаячерезя3ямеся— уявсехябольных. Обнаруженныея измененияя функциия миокардая являютсяя обратимымияприянебольшихясрокахялеченияя(доя6ямес):яприясниженииядозыядоя 50ямгяилияпослеяотменыядиклофенакаянатрияяияиндометацина;язубцыяТ ия показателия функциия левогоя желудочка,я поя даннымя эхокардиографии,я имелиятенденциюякянормализации. НПВПямогутявлиятьянаярегуляциюяартериальногоядавленияячерезя широкийя спектря простагландинзависимыхя механизмов.я Специальноя проведенныйя мета-анализя 54я исследований [Popo F.E. et al., 1993]я показал,я чтояНПВПядостовернояповышалиясреднееяартериальноеядавлениеяуябольныхя ся артериальнойя гипертензией,я малоя влияяя ная негоя уя больныхя ся исходноянормальнымияпоказателями.яПопуляционныеяисследования,япроведенныеявяСША,япозволилияустановить,ячтояНПВП иягипотензивныеясредствая принимаютя поя крайнейя мерея 20я млня больных,я вя томя числея 12% вя возрастея60ялетяиястарше [Quilley et al., 1994]. Этоясочетаниеяпрепаратовя весьмая существенно,я посколькуя НПВПя могутя снижатья эффективностья гипотензивныхясредств,ялечебноея действиеякоторыхячастичнояилияполностьюясвязаноясоястимуляциейясинтезаяПГ,яаяповышениеядиастолическогоя артериальногоядавленияяная5—6яммярт.ст,явятечениеянесколькихялетяувеличиваетярискявозникновенияяинсультаяная67% ияинфарктаямиокардая— ная15%. Вя настоящеея времяя вя Институтея ревматологиия начатая работая поя изучениюявлиянияяантиревматическойятерапииянаяартериальноеядавлениея ся использованиемя методая егоя суточногоя мониторированияя (Т.Н.Цапина).я Установлено,ячтоядажеяоднократноеявнутрисуставноеявведениеяпролонгированныхя ГКСя (кеналог,я дипроспан)я вызываетя заметноея повышениея какя систолического,ятакяиядиастолическогояартериальногоядавления. Нельзяязабывать,я чтоя дополнительноя кя прямомуя действиюя ная сосудыяНПВПямогутяизменятьяартериальноеядавление,явлияяянаяразличныея почечныеямеханизмы.яУяздоровыхялюдейяучастиеяПГявярегуляциияфункциия почекя незначительно,я однакоя прия рядея состояний,я вя частностия прия реноваскулярнойя гипертензии,я активирующейя ренин-ангиотензиновуюя 267

систему,я клубочковаяя фильтрацияя ия почечныйя кровотокя становятсяя вя значительнойя мерея зависимымия отя синтезая ПГ.я Прия активациия ренинангиотензиновойя системыя ангиотензиня вызываетя сужениея какя прегломерулярных,ятакяияпостгломерулярныхясосудов,янояегоявлияниюянаяпоследниеяпротиводействуетялокальныйясинтезяПГ,ячтояпозволяетясохранитьяная должномя уровнея клубочковуюя фильтрацию.я Подавлениея синтезая ПГя вызываетя несдерживаемуюя вазоконстрикцию,я ведущуюя кя падениюя внутригломерулярногоя давленияя ия кя снижениюя функциия почек,я нередкоя выраженному. Впервыея проведенноея вя Россиия изучение влиянияя НПВПя ная фильтрационнуюя функциюя почекя уя больныхя РАя показало,я чтоя ибупрофен,я индометацин,я диклофенакя натрияя ия пироксикамя вя терапевтическихя дозахяоказываютяразнонаправленноеявлияние,язависящееяотяперенесеннойя ранееяпочечнойяпатологии.яПриядлительностияосновногоязаболеванияяболеея 10я летя рискя сниженияя фильтрационнойя функциия почекя ная фонея терапиияибупрофеномяиядиклофенакомянатрияянарасталя[1]. Заслуживаетявниманияятотяфакт,ячтояНПВП,яподавляяясинтезяПГ,я приводитякяповышениюяпродукциияИЛ-1я[9].яТак,япослея3-недельнойятерапиия 10я больныхя диклофенакомя натрияя (100я мг/сут)я отмеченоя значительноея (р<0,05)я повышениея уровняя ИЛ-1,я ТНФ- ,я лейкотриена-В4я ия TkB2 [5]. Повышеннаяя продукцияя ИЛ-1я подавляетя синтетическуюя активностья хондроцитов,я стимулируетя выброся металлопротеиназя синовиальнойя оболочкой,я чтоя вя последующемя повышаетя катаболизмя хряща.я Кромеятого,яИЛ-1яявляетсяямощнымяиндукторомяактивностиягенаяЦОГ-2, ая именноя ЦОГ-2я принимаетя участиея вя продукциия ПГ,я вовлеченныхя вя процессыявоспаления,яклеточнойяпролиферации иядеструкциия[4]. Дляярядаяревматическихяболезней,явячастностиядляяРА,яхарактернояразвитиеявторичногояостеопорозая— заболевания,яхарактеризующегосяя снижениемямассыякостнойятканияияизменениямияееямикроструктуры,ячтоя приводитякяповышениюяломкостиякостияиярискаяпереломов. ВярезультатеявпервыеяпроведенногоявяРоссиияденситометрическогояисследованияяплотностиякостнойятканияприяРАянамиябылояустановлено,я чтоя остеопенияя ия остеопорозя наблюдаютсяя уя 77% больных,я нарастаяя доя 86% вя периодя менопаузыя ия прия назначении ГКСя [2].я Длительноея (вя течениея12ямес)яисследованиеяэффективностияотечественногоябифосфонатая ксидифоная показало,я чтоя этотя препаратя достоверноя превосходиля плацебояпоявлияниюянаятрабекулярныйяостеопорозяияостеопению. Такимяобразом,ятерапияяантиревматическимияпрепаратамиянередкоя вызываетя побочныея действия,я возникновениея которыхя вя большинствея случаевяможнояпрогнозировать,яноятолькоясяпомощьюяспециальныхяметодовяобследования.яПоэтому,яназначаяяантиревматическуюятерапию,янель268

зяя забыватья оя необходимостия еея мониторировании:я исследованиия анализовя крови,я мочи,я функциональныхя пробя печени,я почек,я ЭКГ,я проведениия эзофагогастродуоденоскопии,я остеоденситометрии,я рентгенографии,я измерениея артериальногоя давленияя ия др.,я чтоя позволитя избежатья серьезныхя побочныхядействий.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Дворкин Е.Б. Влияниея нестероидныхя противовоспалительныхя препаратовя ная состояниея фильтрационнойя функциия почекя уя больныхя ревматоиднымяартритом:яАвтореф.ядис....яканд.ямед.янаук.я— М.,я1993.я— 22яс. 2. Цыдыкина И. С. Влияниея бифосфонатая ксидифоная ная денситометрическиеяпоказателияминеральнойяплотностиякостнойятканияуябольныхя ревматоиднымя артритом:я Автореф.я дис.я ...я канд.я мед.я наук.я — М.,я 1996. — 20с. 3. Каратеев А.Е. Эффективностьяантисекреторныхяпротивоязвенныхя препаратовя прия НПВП-индуцированныхя гастропатияхя уя больныхя ревматическимиязаболеваниями:яАвтореф.ядис.я...яканд.ямед.янаук.я — М.,я 1998.—23с. 4. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова P.M. и др. Новыея аспектыя противовоспалительнойя терапиия ревматическихя болезней:я теоретическиея предпосылкия ия клиническоея применениея мелоксикамая //я Клин.ямед.я— 1996.—№4.—С.я1—4. 5. Пасечников В.Д., Бобрышев Д.В., Витковский Ю.В. Нестероидныеягастропатии:яопытяиспользованияяартротекая// Medical market. — 1997. — №я25.я— С.я46—47. 6. Санталова Е.Н. Функциональноеясостояниеясердцаяуябольныхя ревматоиднымяартритомявяпроцессеякомплекснойялекарственнойятерапии: Автореф.ядис.я...яканд.ямед.янаук.я— М.,я1992.я— 28яс. 7. Серия техническихядокладовяВОЗ.я— 1967. — №я341. 8. Серия техническихядокладовяВОЗ. — 1973. — №я498. 9. Dingle J. Т. Cartilage maintenance in osteoarthritis: interaction of cytocines, NSAID and prostaglandins in articular cartilage damage and repair // J. Rheumatol. — 1991. — Vol. 18 (suppl. 28). — P. 30—37. 269

10. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Arch. intern. Med. — 1986. — Vol. 146, N 10. — P. 1075—1076.

270

Лекция

23.

АНТИБИОТИКИ

В

РЕВМАТОЛОГИИ:

НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ Канд. мед. наук Б.С.Белов (Институт ревматологии РАМН)

Вя современнойя ревматологиия проблемая инфекционнойя патологиия стоитядостаточнояостро.яЭтояобусловленоявяпервуюяочередьяучастиемяразличныхя инфекционныхя агентовя вя развитиия РЗ,я прия которыхя микроорганизмыя играютя триггернуюя роль,я запускаяя иммунопатологическиея механизмыя воспаления.я Нея менеея сложнуюя задачуя представляетя собойя борьбаясясопутствующейяинфекцией,янередкояосложняющейятечениеямногихя РЗя из-зая нарушенияя иммунногоя статуса,я обусловленногоя какя основнымязаболеванием,ятакяияприменениемяиммуносупрессивныхяпрепаратов. Несмотряянаяобширныйяарсеналяантимикробныхясредств,яразработанныхя ия внедренныхя вя клиническуюя практикуя вя течениея последнихя 50я лет,явопросыярациональнойятерапиияинфекционнойяпатологиияприяРЗяпопрежнемуятребуютякясебеясамогояпристальногоявниманияякакявянаучном,я такя ия вя практическомя плане. Выявлениея новыхя возбудителей,я нарастающаяярольяусловно-патогеннойямикрофлоры,яувеличениеячислаярезистентныхя микроорганизмов,я неполноценностья иммунногоя ответа,я вопросыя переносимостияиявзаимодействияясяпротиворевматическимияпрепаратамия— этоядалекоянеяполныйяпереченьяпроблем,ястимулирующихяпоискяияразработкуяновыхясхемяияметодовяантибактериальнойятерапииявяревматологии. Вя настоящеея времяя накопленоя большоея количествоя данных,я свидетельствующихя оя важнейшейя ролия -гемолитическогоя стрептококкая группыя Ая вя возникновениия ия развитиия остройя ревматическойя лихорадкия (РЛ). Вя исследованияхя последнихя летя показаная теснаяя ассоциацияя заболеванияя ся высоковирулентнымия («ревматогенными»)я Астрептококковымия штаммами,я компонентыя которыхя обусловливаютя иммунизирующийя эффектя и развитиея иммуноопосредованногоя патологическогоя процессая [8].я Высокаяя чувствительностья данногоя возбудителяя кя природнымяияполусинтетическимяпенициллинамяпозволялаяуспешнояпроводитья антибактериальнуюя терапиюя А-стрептококковыхя носоглоточныхя инфекцийя вя течениея несколькихя десятилетийя ия такимя образомя осуществлятья одиня изя важнейшихя принциповя первичнойя ия вторичнойя профилактикияостройяРЛ.яОднако,янесмотряянаятоячтоя -гемолитическийяАстрептококкя по-прежнемуя сохраняетя полнуюя чувствительностья кя пени271

циллиновымя антибиотикам,я вя последниея годыя появилисья определенныея проблемыявятерапиияфарингитовяиятонзиллитов,явызванныхяэтимямикроорганизмом.я Частотая неудачя примененияя пенициллиная прия данныхя формахя инфекцийя достигаетя 38%.я Вя качествея однойя изя наиболеея вероятныхя причиня этогоя явленияя рассматриваетсяя гидролизя пенициллиная специфическимия ферментамия — -лактамазами,я которыея продуцируютсяя микроорганизмамия — копатогенами (S. aureus, H. influenzae, В. catarrhalis), присутствующимия вя глубокихя тканяхя миндалиня прия хроническомя тонзиллитея[3,я6]. Вя связия ся изложеннымя препаратыя пенициллиновогоя рядая сохраняютя своюя ролья вя качествея терапиия выборая толькоя прия лечениия острогоя стрептококковогоя тонзиллофарингита.я Вопрося оя назначениия конкретногоя антибиотикаяияпутияегоявведенияядолженябытьярешенялечащимяврачомявя зависимостияотяклиническойяситуациияияисполнительностиябольного.яТак,я вя случаея развитияя остройя РД,я несомненно,я показаноя назначениея бензйлпенициллиная (пенициллин G) вя суточнойя дозея 2— 4я млня ЕДя уя подростковя ия взрослыхя ия 750я 000—1 000 000я ЕДя уя детейя вя течениея 10я днейя ся последующимя переходомя ная применениея дюрантнойя формыя препаратая(бензатин-бензилпенициллин).яПрияостройяА-стрептококковойяносоглоточнойяинфекциияуядицямолодогоявозраста,яимеющихяфакторыяриская развитияя остройя РЛя (отягощеннаяя наследственность,я неблагоприятныея социально-бытовыея условияя ия т.д.),я такжея целесообразноя применениея бензилпенициллиная поя вышеуказаннойя схемея ся последующейя однократнойяинъекциейябензатин-бензилпенициллина.яВоявсехяостальныхяслучаяхя возможеня 10-дневныйя курся леченияя оральнымия пенициллинами.я Вя настоящеея времяя оптимальнымя препаратомя изя этойя группыя представляетсяя амоксициллин,я которыйя поя противострептококковойя активностия аналогиченяампициллинуяияфеноксиметилпенициллину,яноясущественнояпревосходитя ихя поя своимя фармакокинетическимя характеристикам,я отличаясья большейябиодоступностьюя(95,40яия50% соответственно)яияменьшейястепеньюя связыванияя ся сывороточнымия белкамия (17,я 22я ия 80% соответственно).я Рекомендуемаяя схемая примененияя амоксициллиная — 1,5я гя (дляя взрослыхя ия детейя старшея 12я лет)я ия 750я мгя (дляя детейя отя 5я доя 12я лет)я вя суткиявя3яприемаявятечениея10ясут. Нарядуя ся пенициллинамия заслуживаетя несомненногоя вниманияя представителья оральныхя цефалоспориновя Iя поколенияя цефадроксил,я высокаяяэффективностьякоторогоявятерапии А-стрептококковыхятонзиллитов,я ая такжея хорошаяя переносимостья подтвержденыя вя многочисленныхя клиническихяисследованиях.яПриянепереносимостиябета-лактамныхяантибиотиковяцелесообразноя назначениеямакролидовя(спирамицин,яазитромицин,я рокситромицин,я кларитромицин).я Нарядуя ся высокойя противострептококковойя активностьюя преимуществамия этихя препаратовя являютсяя способ272

ностьясоздаватьявысокуюятканевуюяконцентрациюявяочагеяинфекции,яболеея короткийя (вя частности,я дляя азитромицина)я курся лечения,я хорошаяя переносимость. Применениеяэритромициная— первогояпредставителяяантибиотиковя данногоя классая вя настоящеея времяя существенноя снизилось,я особенноя вя терапевтическойя практике,я посколькуя оня наиболеея частоя поя сравнениюясядругимиямакролидамиявызываетянежелательныеяэффектыясоя стороныя желудочно-кишечногоя тракта,я обусловленныея егоя стимулирующимядействиемянаямоторикуяжелудкаяиякишечника. Антибиотики-линкозаминыя (линкомицин,я клиндамицин)я назначаютяприяА-стрептококковыхятонзиллитахяияфарингитахятолькояприянепереносимостиякакябета-лактамов,ятакяиямакролидов.яШирокоеяприменениея этихя препаратовя прия данныхя нозологическихя формахя нея рекомендуетсяя вояизбежаниеяутратыяихяролиякакясредствявыбораядляялеченияяинфекционнойя патологиия костно-суставнойя системы.я Известно,я чтоя прия частомя применениияоральныхяпенициллиновячувствительностьякянимясоястороныя зеленящихя стрептококков,я локализующихсяя вя полостия рта,я существенноя снижается.яПоэтомуяуяданнойякатегориияпациентов,яособеннояуябольныхя ревматическимия порокамия сердца,я линкозаминыя рассматриваютсяя как препаратыя первогоя рядая дляя профилактикия инфекционногоя эндокардитая приявыполнениияразличныхястоматологическихяманипуляций. ПрияналичиияхроническогоярецидивирующегояА-стрептококковогоя тонзиллита,яфарингитаявысокая вероятностьяколонизациияочагаяинфекциия микроорганизмами,я продуцирующимия бета-лактамазы.я Вя этихя случаяхя целесообразноя проведениея курсая леченияя ингибиторзащищеннымия пенициллинамия (амоксициллин/клавуланат)я илия оральнымия цефалоспоринамияIIяпоколенияя(цефуроксим),яаяприянепереносимостиябеталактамных антибиотиковя — линкозаминами.я Указанныея антибиотикия такжея рассматриваютсяя какя препаратыя второгоя рядая дляя случаевя безуспешнойяпенициллинотерапиияострыхястрептококковыхятонзиллитовяияфарингитовя (чтоя чащея встречаетсяя прия использованиия феноксиметилпенициллина)я (табл.я 23.1).я Универсальнойя жея схемы,я обеспечивающейя 100%я элиминациюя А-стрептококкая изя носоглотки,я вя мировойя клиническойя практикеянеяимеется. Необходимояотметить,ячтояприменениеятетрациклинов,ясульфаниламидов,я котримоксазолая ия хлорамфениколая прия А-стрептококковойя инфекциияглоткиявянастоящееявремяянеяоправданояпояпричинеявысокойячастотыя резистентностия и,я следовательно,я низкихя показателейя эффективностиятерапии. Обсуждаяя проблемыя примененияя антибиотиковя вя терапиия ия профилактикея остройя РЛ,я нельзяя обойтия сторонойя пенициллиня пролонгированногоя действияя (бензатин-бензилпенициллин).я Применениея этогоя препаратая вя различныхя формах,я особенноя бициллина-5,я сыгралоя огромнуюя 273

ролья вя профилактикея повторныхя ревматическихя атак,я снизивя ихя числоя вя 4—17яраз,яОтмечаяябольшоеямедицинскоеяиясоциальноеязначениеябициллинопрофилактики,я рядя авторовя указывалия ная недостаточнуюя еея эффективностья уя 13—37% больных.я Вя качествея возможныхя причиня неэффективностия называлисья персистированиея L-формя стрептококка,я аллергогенностьяпрепарата (обусловленная,я появсейя видимости,явходящейявяегоясоставя новокаиновойя сольюя бензилпенициллина),я влекущаяя зая собойя егоя отмену,янизкиея концентрациия антибиотикаявясывороткеякровия пациентовя вя отдаленныея срокия послея внутримышечногоя введенияя общепринятыхя профилактическихя дозяиядр.яУчитываяя изложенноеявышеяия принимаяя воя вниманиея появлениея ная российскомя рынкея зарубежныхя бензатинбензилпенициллинов,я представлялоя несомненныйя интереся исследованиея эффективностия ия переносимостия указанныхя препаратовя ся цельюя определенияяихяпригодностиядляяпрофилактикиярецидивовяревматизма. Таблица 23.1. Лечение А-стрептококковой инфекции глотки Форма

Антибиотик

Суточная доза

Острый тонзил- Бензилпенициллин лофарингит Амоксициллин Макролиды: спирамицин

См. текст

»»

»» 10 5

рокситромицин кларитромицин Оральные цефалоспорины: цефадроксил 1 г в 2 приема амоксициллин/клавула- 1,875 г в 3 нат приема

10 10

цефуроксим аксетил

0,5 г в 2 приема

10

ре- Линкозамины: линкоми- 1,5 г в 3 приема цин

10

Хронический рецидивирующий тонзиллофарингит Препараты зерва

См. текст

6 млн ЕД в 2 приема 0,5 г— 1-й день, затем 0,25 г в 1 прием 0,3 г в 2 приема 0,5 г в 2 приема

азитромицин

Длительность лечения (дни)

клиндамицин

600 мг в 4 приема

274

10 10

10

Вя настоящеея времяя вя Институтея ревматологиия РАМНя накопленя опытя примененияя новогоя бензатин-пенициллиная (препаратя экстенциллин).яПрепаратяназначалиявядозея2,4я млняЕДявнутримышечноя1яразявя 3я недясяцельюяпрофилактикияА-стрептококковогоятонзиллофарингитаяияпоследующегоявозникновенияяповторныхяатак РЛяуябольныхясядостовернымя ревматическимяанамнезом.яРезультатыя3-летнегоянаблюденияясвидетельствуютяоявысокойяияпродолжительнойяактивностияэкстенциллинаявяотношениия А-стрептококковойя инфекциия ия хорошейя переносимости,я чтоя позволяетя рекомендоватья егоя вя качествея препаратая дляя эффективнойя вторичнойяпрофилактикияостройяРЛ. Нарядуясяэтимясравнительноеяизучениеяфармакокинетикияразличныхя лекарственныхя формя бензатин-пенициллиная показало,я чтоя послея введенияя экстенциллиная вя дозея 2,4я млня ЕДя концентрацияя бензилпенициллина,я достаточнаяя дляя ингибированияя -гемолитическогоя Астрептококкая (>25я нг/мл),я сохраняласья вя течениея 3-недельногоя срокая вя 83,3% случаев.яПрияинъекциияэкстенциллинаявядозея1,2ямлняЕДяилиябициллина-5я вя дозея 1,5я млня ЕДя указаннаяя концентрацияя бензилпенициллиная определяласья ная 21-йя денья вя 30я ия 0% случаевя соответственно.я Такимя образом,я лекарственныея препаратыя бензатин-пенициллиная (экстенциллинявядозея1,2ямлняЕДяиябициллин-5явядозея1,5ямляЕД)янеяобеспечиваютядостаточнойябактерициднойяконцентрацииябензилпенициллинаяная протяженииярекомендуемогоя4-недельногояинтервалаявведения. Другую,я нея менеея важнуюя проблемуя представляютя собойя реактивныея артритыя (РеА),я особенноя урогенныея (включаяя болезнья Рейтера),я имеющиея теснуюя взаимосвязья ся возникновениемя илия обострениемя инфекционногояурогенитальногояочага.яПрияэтомянаиболееязначимымяэтиологическимяагентомяпризнаетсяямикроорганизм Chlamydia trachomatis. Вя многочисленныхя исследованияхя обоснованая целесообразностья раннегояназначенияя антибиотиковя прияурогенитальнойяхламидийнойяинфекции,я чтоя позволяетя предупредитья развитиея РеА,я ая вя случаея егоя возникновенияя — контролироватья патологическийя процесс.я Хотяя мненияя оя влияниияантибиотиковянаясуставнойясиндромяпротиворечивы,ятемянеяменееяприяустранениияурогенитальнойяинфекцииярежеявозникаютярецидивыя ияхронизацияяболезни. Вя табл.я 23.2я представленыя антибиотики,я обладающиея наиболеея высокойя противохламидийнойя активностьюя ия применяемыея вя комплексномя лечениия РеА.я Обычноя лечениея начинаютя однимя изя антибиотиковя группыямакролидовяилиятетрациклинов,яаяфторхинолоновыеяпроизводныея используютявякачествеяпрепаратовявторогоя.ряда.яОдновременнояназначаютяпротивогрибковыеясредствая(нистатиняилиялеворинявядозея2ямлняЕДявя суткиявя4яприема)яияполивитамины.яКурсялеченияядолженясоставлятьянея менеея 4я недя с последующимя ежемесячнымя (какя минимумя трехкратным)я 275

бактериологическимяконтролем.яПрияналичииясопутствующейяпатогеннойя илияусловно-патогеннойямикрофлорыямочеполовогоятрактаявозможнояодновременноея илия последовательноея назначениея двухя илия дажея трехя антибиотиков.я Использованиея -лактамныхя препаратовя (пенициллины,я цефалоспорины)янеярекомендуетсяяввидуявозможностияобразованияяподяихя действиемя L-подобныхя формя хламидий,я резистентныхя практическия коя всемяизвестнымяантимикробнымясредствам.яНеобходимояподчеркнуть,ячтоя 7—10-дневныея курсыя антибиотикотерапии,я применяемыея дляя леченияя неосложненногояурогенитальногояхламидиоза,ясовершенноянеэффективныя прияразвитиияхламидиозногояРеА. Вя планея перспективя исследованийя вя областия антибактериальнойя терапиия урогенитальногоя хламидиозая прия РеАя представляетя несомненныйя интереся применениея прерывистыхя курсовя антибиотиков,я ая такжея сравнительныея рандомизированныея исследованияя фторхинолоновя новогоя поколенияя(грепафлоксацин,яклинафлоксацин,ягатифлокациняиядр.).я Таблица 23.2. Антибактериальная терапия урогенитального хламидиоза при реактивном артрите Антибиотики

Суточная доза

Длительность (сут)

Макролиды: спирамицин азитромицин рокситромицин кларитромицин

9 млн ЕД в 3 приема 1,0 г в 1-й день, затем 0,5 г в 1 прием 0,3 г в 2 приема 0,5 г в 2 приема

28 29

2,0 0,9 0,3 0,2

30 30 30 30

30 30

Тетрациклины: тетрациклин метациклин доксициклин миноциклин

в 4 приема г в 3 приема г в 3 приема г в 2 приема

Фторхинолоны: офлоксацин ципрофлоксацин пефлоксацин ломефлоксацин

0,6 г в 2 1,5 г в 2 0,8 г в 2 0.4—0,8 приема

приема приема приема г в 1 или 2

276

28 28 28 28

курса

Вя последниея годыя всея большийя интереся медицинскихя специалистов,явятомячислеяревматологов,япривлекаетяболезньяЛаймая(БЛ),якоторойя вя настоящемя изданиия посвященая отдельнаяя лекцияя (Л.П.Ананьева).я Показано,я чтоя ранняяя (т.е.я назначеннаяя поя поводуя клещевойя мигрирующейя эритемы)я антибактериальнаяя терапияя снижаетя рискя развитияя вторичнойя эритемы,япораженияясуставовяиясосудовяи,ятакимяобразом,яявляетсяяважнымяфакторомядальнейшегояблагоприятногоятеченияяБЛ.яВыявленаявысокаяя степенья корреляциия междуя лечением,я начатымя вя первыйя месяця болезни,я ия выздоровлением.я Такимя образом,я прия БЛя прогнозя четкоя коррелируетя нея толькоя ся оптимальнойя антибактериальнойя терапией,я ноя ия ся раннимия срокамия еея началая [1].я Применительноя кя ревматологиия этоя означает,ячтоясвоевременнаяяадекватнаяятерапияялокальнойякожнойяинфекциияпоясутияявляетсяяпервичнойяпрофилактикойяразвитияяартритаяиядругихясистемныхяпроявленийяБЛ. Вя табл.я 23.3я представленыя наиболеея распространенныея вя СШАя схемыя начальнойя антибактериальнойя терапиия БЛя вя зависимостия отя стадиия процесса.я Прия неэффективностия данногоя леченияя показаноя (обычноя нея ранеея чемя черезя 3я мес)я парентеральноея введениея пенициллиная (20я млня ЕДя вя суткия ся 4—6-часовымия интервалами)я вя течениея 10— 14я сутя илия цефтриаксоная (2я гя вя суткия внутривенноя однократно)я вя течениея 14я сут.я Прия развитиия диссеминациия боррелийя ия позднихя проявленияхя БЛя целесообразноя парентеральноея введениея пенициллиная илия цефалоспориновятретьейягенерацииявятечение 14—30ясут.я Таблица 23.3. Антибактериальная терапия болезни Лайма Стадия

Антибиотик

Суточная доза

Ранняя

Доксициклин

0,2 г в 2 приема 10—21

Амоксициллин

2 г в 4 приема

плюс цид

Лайм-артрит

пробене- 2 г в 4 приема

Длительность курса (сут)

14—21

Эритромицин

2 г в 4 приема

14-21

Азитромицин

0,5 г в 1 прием

10—14

Доксициклин

0,2 г в 2 приема 30

Амоксициллин

2 г в 4 приема

277

30

ПредставляетяособыйяинтересявыполненноеявяРоссииясравнительноея рандомизированноея проспективноея испытаниея 11я схемя леченияя уя большойя группыя пациентовя ся клещевойя мигрирующейя эритемой.я Достоверноялучшиеярезультатыяполученыяприяпримененииядоксициклиная(0,2ягя вя сутки per os вя течениея 14я сут)я поя сравнениюя ся пенициллиномя (2я млня ЕДявясуткиявнутримышечноявятечениея10—14ясут)яиятетрациклиномя(1,2ягя вясуткиявятечениея14ядней).яПрименениеяцефуроксимаявядозея1ягявясуткия вя течениея 10я сутя далоя результаты,я аналогичныея таковымя прия лечениия доксициклином.я Оптимальныйя результатя леченияя отмеченя прия назначениияантибиотиковявяпервыея5яднейяболезни,яприяэтомядлительностья курсаяантибактериальнойятерапииясоставлялаянеяменеея14яднейя[2]. Вярамкахянастоящейялекциияхотелосьябыяакцентироватьявниманиея ная ужея упоминавшихсяя новыхя синтетическихя антимикробныхя средствахя —фторхинолонах,якоторыеявяпоследнееявремяяполучилияширокоеяраспространение.яВяИнститутеяревматологиияРАМНянакопленяопытяпримененияя трехя представителейя данногоя классая препаратовя — ципрофлоксацина,я пефлоксациная ия ломефлоксациная — прия лечениия инфекцийя различнойя локализациия (дыхательныея пути,я урогенитальныйя тракт,я кожая ия мягкиея ткани)я уя ревматологическихя больных.я Вя целомя клиническоея ия бактериологическоея излечениея отя инфекциия достигнутоя вя 78,3% случаев.я Побочныея явления,я частотая которыхя составилая 27,4%,я былия типичнымия дляя всехя представителейя фторхинолоновогоя рядая ия включалия 3я основныхя симптомокомплекса:я 1)я соя стороныя центральнойя нервнойя системыя — головокружение,ярассеянностьявнимания,яголовнаяяболь;я2)ясоястороныяжелудочно-кишечногоятрактая— сухостьяия«металлический»япривкусявоярту,я чувствоядискомфортаявяэпигастрии,ятошнота;я3)яявленияяфотосенсибилизациия ия кожнаяя сыпья ся зудом.я Вследствиея выраженностия побочныхя эффектовяпрепаратыябылияотмененыяуя3,8% больных.яВоявсехяслучаяхяпобочныеядействияярасцененыякакяимеющиеяопределеннуюясвязьясяприемомя тогоя илия иногоя фторхинолона.я Прия этомя прослеженая достовернаяя зависимостьячастотыяпобочныхяреакцийяотясуточнойядозыяломефлоксацина. Вярезультатеяпроведенногояисследованияянамиябылиясделаныяследующиеявыводы.я1.яПодтвержденаяэффективностьяфторхинолоновявятерапиия урогенитальногоя хламидиоза,я чтоя представляетсяя особенноя важнымя дляякомплекснойятерапиияРеАяияпрофилактикияегояразвитияяуялиц,ястрадающихявоспалительнымиязаболеваниямиямочеполовойясистемы. 2.я Заслуживаетя вниманияя возможностья адекватногоя леченияя инфекцийябронхолегочнойясистемыя(особеннояпневмоний)яприяпероральномя применениия фторхинолонов.я Данноея обстоятельствоя нея толькоя создаетя несомненныея удобствая дляя больного,я ноя ия приобретаетя существенноея значениея прия необходимостия проведенияя антибактериальнойя терапиия уя пациентов,я длительноя страдающихя РА,я сопровождающимсяя выраженнойя 278

амиотрофией,я вя условияхя которойя внутримышечноея введениея антибиотиковявятребуемыхядозахядалекоянеявсегдаяприводитякясозданиюятерапевтическойяконцентрацииявякровияиятканяхяорганизма. 3.я Высказанноея ранеея предположениея оя существованиия взаимосвязиямеждуяотрицательнымияреакциямиясоястороныяЦНСяиясовместнымя введениемяфторхинолоновяияНПВПянаянашемяматериалеяподтвержденияя неяполучило.яНапротив,яотсутствиеякаких-либояклиническияманифестныхя отрицательныхявзаимодействийясяГКСяияНПВПянамиятрактуетсяякакяодная изяположительныхяхарактеристикяфторхинолонов. Вместеясятемяследуетяпредостеречьяотяширокомасштабногояиябесконтрольногоя примененияя фторхинолонов.я Вя частности,я присущаяя этимя препаратамя потенциальнаяя возможностья развитияя реакцийя фоточувствительностия ия стимуляциия ЦНСя накладываетя ограниченияя ная ихя применениея прия лечениия инфекционнойя патологиия уя больныхя СКВ.я Доказаннаяярезистентностьябольшинстваяштаммовястрептококковя кяданнымя препаратамя делаетя нецелесообразнымя ихя назначениея прия остройя РЛ.я Учитываяя экспериментальныея данные,я свидетельствующиея обя альтеративномя воздействиия фторхинолоновя ная суставнойя хрящя неполовозрелыхя животных,я этия препаратыя нея рекомендуютсяя дляя примененияя вя детскойя ревматологии,я ая такжея прия лечениия беременныхя ия кормящихя грудьюя женщин. Какявидноя изявышеизложенного,янаясовременномяэтапеяразвитияя ревматологиия рациональнаяя антимикробнаяя терапияя занимаетя одноя изя важныхя местя вя комплексномя лечениия РЗя ия профилактикея ихя развития.я Однакоя дляя ревматологовя интереся кя антибактериальнымя препаратамя отнюдьянеяограничиваетсяяихянепосредственнымяпротивомикробнымядействием.я Нея меньшегоя вниманияя такжея заслуживаютя противовоспалительныеяэффекты,якоторыми,якакявыяснилосьявяходеямногочисленныхя экспериментальныхяияклиническихяисследований,яобладаетярядяантимикробныхяия антипаразитарныхясредств.яВякачествеяпримераяможноянапомнитьяояхлорохинея(делагиле)яиягидроксихлорохинея(плаквениле),якоторыея впервыея былия примененыя вя медицинея какя противомалярийныея средства,я ая позжея быля отмеченя ихя лечебныйя эффектя прия СКВя ия РА,я послея чегоя началосьяактивноеявнедрениеяданныхясредствявяревматологию. Другойяпримеря—тетрациклины.яПоказано,ячтояпрепаратыяданнойя группыя обладаютя способностьюя инактивироватья металлопротеиназыя вя синовиальнойя ткани,я подавлятья активностья фосфолипазыя А2,я снижатья окислительнуюя активациюя латентнойя коллагеназы,я ингибироватья функциональнуюя активностья нейтрофиловя (хемотаксис,я фагоцитарнаяя активность,яобразованиеяреактивныхяформякислорода).яСледовательно,яимеетсяя рядя достаточноя вескихя экспериментальныхя доказательств,я свидетельст279

вующихяояцелесообразностияпримененияятетрациклиновяприяхроническомя воспалении. ЭффективностьятетрациклиновыхяпрепаратовяприяРАябылаяизученая вя сериия клиническихя исследований.я Наиболеея демонстративнымия являютсяя данныея двухя крупных,я выполненныхя вя двойномя слепомя режимея испытанийя полусинтетическогоя тетрациклиновогоя антибиотикая миноциклиная уя 299я больныхя РАя [4,я 9].я Показано,я чтоя назначениея миноциклиная поя 100я мгя внутрья дваждыя вя денья ная срокя отя 24я доя 48я недя приводилоя кя статистическиязначимомуяулучшениюярядаяклиническихяиялабораторныхя параметровяактивностияболезния(индексяРичи,ячислоявоспаленныхясуставов,яуровеньягемоглобина,яСОЭ,яС-реактивныйябелок,яIgM-ревматоидныйя фактор)япоясравнениюясягруппойябольных,яполучавшихяиндифферентныея вещества.я Данныея результатыя заслуживаютя серьезногоя вниманияя ия свидетельствуютяояявнойяперспективностияработявяэтомянаправлении. Ся другойя стороны,я доказанныйя фактя ингибированияя матриксныхя металлопротеиназя ия выраженноея нарастаниея проникновенияя тетрациклиновыхя производныхя (вя частности,я доксициклина)я вя хрящевуюя ткань,я субхондральныйя костныйя слойя ия синовиальнуюя оболочкуя вя присутствиия флурбипрофенаяпозволяютясделатьявыводяояцелесообразностияпроведенияя клиническихя испытанийя доксициклиная прия остеоартрозея ся предполагаемымиясрокамиялеченияяотя12ядоя18 мec. Неяменьшийяинтересясяпозициияревматологиияпредставляютяияантибиотики-макролиды,я которыея вя нашейя странея довольноя долгоя былия представленыя толькоя эритромициномя ия олеандомицином,я ая сейчася являютсяя однимя изя наиболеея интенсивноя развивающихсяя классовя антибактериальныхя средств.я Вя течениея последнегоя десятилетияя арсеналя макролидовяпополнилсяяновымияпрепаратами,яаяобластияихяклиническогоя примененияя заметноя расширились.я Однимя изя побудительныхя моментовя дляя научныхя исследованийя вя областия неантибактериальногоя потенциалая макролидовя явиласья высокаяя эффективностья этихя антибиотиковя (вя частности,я рокситромицина,я кларитромициная ия азитромицина)я прия диффузномя панбронхиолитея — заболевании,я широкоя распространенномя вя Япониия ия характеризующемсяя хроническимя воспалительнымя ия прогрессирующимядеструктивнымяпроцессомявябронхиолах,яведущимякянарастаниюя дыхательнойя недостаточности.я Результатыя многочисленныхя экспериментальныхяи клиническихяработяпоказывают,ячтоямакролидыяобладаютяпротивовоспалительнойяактивностью. Этоявыражается вяингибированиия продукцииянейтрофильныхяпротеиназяияэкспрессиияклеточныхямолекуляадгезиия ная нейтрофилах,я подавлениия синтезая провоспалительныхя цитокинов,я угнетениия активациия энергетическогоя метаболизмая вя фагоцитирующихя клеткахя (такя называемогоя окислительногоя взрыва)я и,я следовательно,я уменьшениия образованияя кислородныхя свободныхя радикаловя прия сохра280

ненииябактерициднойяактивностиянейтрофилов,яаятакжеяростеяэндогеннойя продукциия глюкокортикостероидов.я Следовательно,я имеютсяя теоретическиея предпосылкия дляя клиническихя испытанийя макролидовя вя терапиия хроническихя воспалительныхя процессовя различнойя локализации,я вя томя числея ия вя ревматологии.я Хорошаяя переносимостья ия низкаяя токсичностья этихя препаратовя позволяютя применятья ихя вя течениея достаточноя длительногоявремения(доя12ямесяияболее). Такимя образом,я антибиотики,я историяя клиническогоя примененияя которыхя насчитываетя болеея полувека,я по-прежнемуя остаютсяя однимя изя наиболеея интересныхя ия перспективныхя классовя лекарственныхя средств.я Работыяпоследнихялетявыявилияранееянеизвестныеястороныядействияяантибиотиков,я открывающиея новыея возможностия дляя ихя практическогоя использования.я Дальнейшеея ихя применение,я несомненно,я позволитя изжитья представлениея обя антибиотикахя какя оя препаратахя ся относительноя узкойя сферойя действияя ия расширитья диапазоня показанийя дляя ихя назначенияя какявяревматологии,ятакяиявядругихяобластяхяклиническойямедицины.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Барскова В.Г. Ревматические синдромыя прия различныхя исходахяболезнияЛайма:яАвтореф.ядис.я...яканд.ямед.янаук.я— М.,я1995.я— 27 с. 2. Лайковская Е.Э. Изучениеяэффективностияантибактериальнойя терапиия раннейя стадиия лайм-бореллиозая (болезния Лайма)я прия длительномяпроспективномянаблюдении:яАвтореф.ядис....яканд. мед. наук. — М., 1997. — 23с. 3. Brook I., Gober A.E. Role of bacterial interference and plactamase — producing bacteria in the failure of penicillin to eradicate Group A strep-tococcal pharyngotonsillitis // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1995.—N 121 (12).—P. 1405—1409. 4. Kloppenburg М., Breedveld F.C., Terwiel J.P., Mallee C., Dijkmans B.A. Minocycline in active rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial // Arthr. and Rheum. — 1994. — Vol. 37. — P. 629— 636. 5. Labro М. Т. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? // J. Antimicrob. ChemotHer. — 1998. — N 41; Suppl. В. — P. 37—46. 281

6. Pichichero M.E. The rising incidence of penicillin treatment failures in group A streptococcal tonsillopharyngitis: an emerging role for the cephalosporins? // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1991. — N 10. — P. 50—55. 7. Ryan M.E., Greenwald R.A., Golub L.M. Potential of tetracyclines to modify cartilage breakdown in osteoarthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 1996. — N 8. — P. 238—247. 8. Stollerman G.H. Rheumatic fever // Lancet. — 1997. — N 349. — P. 935— 942. 9. Tilley B.C., Alarcon G.S.. Heyse S.Pг Trentham D.E., Neuner R., Kaplan D.A. Minocycline in rheumatoid arthritis. A 48-week doubleblind, placebo-controlled trial // Ann. intern. Med. — 1995. — N 122. — P. 81—89.

282

Лекция 24 РЕВМООРТОПЕДИЯ:

РЕТРОСПЕКТИВА,

ПРОБЛЕМЫ,

ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ Профессор В.П.Павлов (Институт ревматологии РАМН)

Собственнаяя деятельностья вя Институтея ревматологиия вя течениея 38я летя показалая настоятельнуюя необходимостья тесногоя взаимодействияя ортопедовя ия ревматологовя дляя обеспеченияя оптимальногоя профилактического,ялечебногояияреабилитационногояэффекта. Каковыя возможностия ревмоортопедии?я Оная позволяетя эффективноя боротьсяя ся болевымя симптомом,я характернымя дляя большинствая РЗя ия являющихсяя однойя изя главныхя проблемя ревматологии.я Этоя купированиея болейяприяострыхявоспалительныхяпроцессахявясуставах,ясвязках,яместахя прикрепленияя мышця кя костямя ся помощьюя блокадя ся новокаином,я вя томя числеяиявякоктейлеясоястероидами. Нашия исследованияя вя областия ортезированияя показали,я чтоя статическиея ия динамическиея ортезыя вя видея шин,я лонгет,я туторов,я разгрузочныхя повязок,я установленныхя вя физиологическойя позиции,я отчетливоя снижаютяболи,ятакякакяустраняетсяямышечныйяспазм,яаясянимяиявнутрисуставноеядавление,ялибоячастьястатическойяилиядинамическойянагрузкия воявремяядвиженияянеполноценногоявяопорномяотношенииясуставаяперераспределяетсяянаяортезяиятемяуменьшаетяболевойясимптом. Хорошоязарекомендовалясебяяразработанныйянамияшейныйяортезя (рис.я24.1)я— стабилизаторядляякупированияяболейявяшейномяотделеяпозвоночникая прия остеохондрозея уя больныхя РАя ия ОА,я ая такжея ортезя дляя поясничногояотделаяпозвоночникая[4]. Другимячрезвычайнояважнымянаправлениемяконсервативной ревмоортопедиия являютсяя профилактикая ия лечебныея мероприятия,я направленныея ная предупреждениея илия торможениея деформацийя опорнодвигательногоя аппарата,я вя томя числея ия вя отношениия тяжелыхя дискордантныхядеформацийяприявоспалительныхяРЗяияпреждеявсегояРА.

283

Рис. 24.1. Стабилизаторядляякупированияяболейявяшейномяотделея позвоночникаяприяостеохондрозе.

284

Рис. 24.2. Наколенник,я применяемыйя прия лечениия пораженияя коленногоясустава.яОбъяснениеявятексте.я Ужея ся самогоя раннегоя периодая развитияя РАя прия минимальнойя илиясреднейяобщейяактивностиязаболеванияямыянастойчивоярекомендовалия занятияя лечебнойя физкультуройя ся учетомя возрастая ия сопутствующихя заболеванийянеятолькоявяутренниеячасы,янояияднемяиявечером,яуказываяя параллельноя ся этимя ная необходимостья широкоя пользоватьсяя лечениемя положением,явыработкойяправильногоястереотипа.яБольныеяРАяпоянашемуянастояниюяизбегалиядлительныхяфиксированныхяпозявоявремяяработыя ияотдыха,явлекущихякяформированиюясуставныхядеформаций. Нами,яособенноязаяпоследниея3ягода,яширокояиспользовалисьяортезыя дляя купированияя болия ия возможнойя деформациия лучезапястногоя суставаяиякисти. Большойя вкладя вя разработкуя консервативныхя мероприятийя поя улучшениюяфункциияплечевогояпоясаяприяРАяияОАявнеслияисследованияя А.Е.Вершининая ия Г.Ф.Назаренко.я Ония добивалисья 100% реабилитациия функцииярукиявяплечевомяпоясеявяраннихяслучаяхяРАяияОАяияповышалия функциональныйя статуся рукия доя 60% отя нормыя вя продвинутыхя стадияхя заболеваний. Дляя консервативногоя леченияя пораженияя коленногоя суставая прия РАя ия ОАя намия использовалсяя наколенникя оригинальнойя конструкции,я уменьшавшийя болия прия ходьбея ная 10—40% отя исходногоя уровняя (рис.я 24.2). 285

Настойчиваяя пропагандая некоторыхя положенийя консервативнойя ревмоортопедииядалаясвоиярезультаты:ямыязаяпоследнееявремяяредкоявиделия запущенныея в ортопедическомя отношениия формыя заболеванийя уя больных РА. Укажемяещеянаятриявозможностияревмоортопедии:япрофилактическиея операциия ная «ключевых»я суставах,я реконструктивныея операциия вя продвинутыхя стадияхя заболевания,я снижениея глубокойя инвалидностия уя некоторыхябольныхяРА. Излагаемя собственнуюя концептуальнуюя идеологиюя вя отношениия хирургическихя методовя ся учетомя техническихя возможностейя нашегоя института,ядаяможетябыть,яияздравоохраненияястраны.яРанееямногояговорилосьяояпрофилактическомязначенииясиновэктомии.яНужнаялияонаясейчас? НашияранниеяисследованияясовместноясяМ.С.Русаковойя[2]япоказали,я чтоя прия раннихя синовитахя коленногоя сустава,я когдая хрящя макроскопическия нея изменен,я морфологическия выявляетсяя параллелизмя патологическихя измененийя вя синовиальнойя оболочкея ия хряще,я вя которомя менялисья тинкториальныея свойства.я Этия ранниея измененияя хряща,я поя нашемуя предположению,я обратимы.я Поэтомуя патогенетическия синовэктомияяобоснованаятолькоявяраннемяпериоде,яспустяя4— 6ямесяпослеявозникновенияясиновита. Показаниеякяоперациия— безуспешностьяинтенсивногояконсервативногоялеченияявяуказанныеясроки. Мыя имеемя отличныея сверхотдаленныея результатыя (20—25я лет)я послеяраннейясиновэктомииявя80% случаев:ястойкоякупируетсяясиновитяия сохраняетсяя полностьюя функцияя коленногоя суставая (рис.я 24.3).я Несомненно,явяданномяслучаеяможнояговоритьяияояпрофилактическомяэффектеяэтойяоперации. Вя болеея позднихя стадияхя артритая коленногоя суставая синовэктомияянеяпоказана.яМожнояпроизводитья— иямыяэтояделалия— синовкапсулэктомию (debridement). Эффективностья этойяоперациияневелика:я60% вясрокияотя3ядоя5ялет,яаявяболееязапущенныхяслучаяхядальшеянеизбеженя рецидив,я предпочтительнеея поэтомуя вместоя синовкапсулэктомиия производитьяэндопротезирование.яВоявремяяоперациияудаляютсяяостаткияпатологическияизмененногояхрящаяиясубхондральнойякости,явякоторыхясосредоточеныя очагия ия элементыя иммунопатологическойя реакции.я Эндопротезированиея даетя излечениея ся сохранениемя функциия суставая ная протяженииявременияизносоустойчивостияэндопротезаявясреднемя10—15ялет,япослеячегояследуетязаменаяилиявсегояэндопротеза,яилияегояистершихсяячастей.

286

Рис. 24.3. Коленныея суставыя больногоя К.я доя (вверху)я ия послея раннейясиновэктомии.яОбъяснениеявятексте.я

287

Рис. 24.3. Продолжение. Мыя имеемя опытя эндопротезированияя коленногоя суставая салазочнымяэндопротезомяВ.Линкая(эффективностьяпримерноя60%).яВянастоящеея времяя созданыя болеея совершенныея конструкции,я напримеря Страйкерая илияБайомета,якоторыеянамияпредполагаетсяяиспользоватьявя ближайшемя будущем. Несколькоя словя оя теносиновэктомии.я Мыя производили операциюя больнымя ся теносиновитамия дорсальнойя областия лучезапястногоя сустава.я Оная былая показана,я такя какя длительноея существованиея теносиновитая приводилоя уя рядая больныхя кя подкожнымя разрывамя сухожилийя разгибателейя пальцев.я Тенопластикая разгибателейя далая неплохиея результаты,я хотяяояполнойянормализациияфункцииякистияговоритьянеяприходится.яТеносиновэктомияя сухожилийя сгибателейя пальцевя выполняетсяя намия режея (примерноя 25я наблюдений).я Результатыя операциия оченья хорошие:я устраняетсяясимптомязащелкиванияяпальцев,явосстанавливаетсяяполноеясгибаниеяпальцев. Какяраннее,ятакя ияпозднееяхирургическоея вмешательствояпоказаноя прия синовитея локтевогоя сустава.я Рецидивыя послея синовэктомиия илия дажея синовкапсулэктомии (debridement) редки,я ая функциональныея результатыяхорошие,яоячемясвидетельствуютяотдаленныеянаблюденияя[3]. Тазобедренныйя сустав,я суставыя предплюсныя такжея нея подлежатя оперативномуя лечениюя типая синовэктомии.я Вя случаяхя прогрессированияя 288

ревматоидногоякоксартритаямыяпротезировалияэтотясустав,явначалеяэндопротезомяСиваша (оняоказалсяямалопригодным),яаявпоследствиияэндопротезамия Байомет,я Зиммер.я Тоя жея относитсяя ия кя лучезапястномуя суставу:я синовэктомияя лишья тормозитя течениея артрита,я наблюдаютсяя развитиея коллапсаяияподвывихияобластиялучезапястногоясустава.яАртродезяизлечиваетяпоражениеяданнойяобластиялокомоторногояаппарата. Вя среднемя периодея эволюциия РАя мыя выполнялия реконструктивныеяияартропластическиеяоперации.яУкажемянаянаиболееяперспективные,я сянашейяточкиязрения,явмешательства. РезекцияяголовокяплюснефаланговыхясуставовясяартропластикойяIя плюснефаланговогоя суставая являетсяя стандартизированнойя операциейя прия подвывихахя головокя и hallux valgus ревматоиднойя стопы.я Хорошиея результатыя (200я наблюдений)я отмечаютсяя уя 75% больных: восстанавливаетсяя опороспособностья стопыя ия возвращаетсяя возможностья ношенияя обычнойяобуви. Нашлия своея местоя такиея видыя реконструктивныхя операций,я какя резекцияяияаутопластикаянадколенникая(собственныйяметод,язащищенныйя авторскимя свидетельством)я [1],я резекционнаяя артропластикая голеностопного,яколенногоясуставовявярядеяслучаевякакяальтернативаяэндопротезированию;я высокаяя остеотомияя голения прия варуснойя илия вальгуснойяустановкахяколенногоясустава. Примерноя 20% всехя операцийя приходитсяя ная долюя артродезов.я Идеологияя этойя операциия поя сутия давноя скопирована,я исходяя изя жизненныхя наблюдений.я Позволюя себея некотороея отступление.я Ная риторическийявопрос,явозможноялиясамоизлечениеяприяРА,яследуетяответить:я да,явозможно,яияприяэтомястойкое,янаявсюяпоследующуюяжизнь. Ная рис.я 24.4я представленя простойя блоковидныйя сустав,я далеея — фазая синовитая ся экссудатомя вя полостия сустава,я панартритя ся переходомя патологическогоя процессая ная субхондральныея отделыя суставныхя концов.я Прия этомя можноя предположить,я чтоя организмя стремитсяя уничтожитья хрящ,я которыйя приобретает,я по-видимому,я антигенныея свойствая ия самя становитсяястимуляторомявоспаленияявясуставе.яУничтожениеяидетясяпомощьюя ферментов,я паннуса,я субхондральныхя грануляций,я перфорирующихяхрящясоястороныясубхондрия.яПослеяисчезновенияяхрящаясоздаютсяя условияя дляя анкилозированияя соя склерозомя ия сморщиваниемя суставнойя капсулы,я чтоя сопровождаетсяя стойкимя купированиемя воспаления,я ноя одновременнояпотерейяфункции.

289

в г д Рис. 24.4. Синовитя коленногоя сустава. а — простойя блоковидныйясустав;яб—дя— фазаясиновитаясяэкссудатомявяполостиясустава,япанартритясяпереходомянаясубхондральныеяотделыясуставныхяконцов.яОбъяснениеявятексте.

Мыяужеяупоминалияоятом,ячтояартродезированиеянекоторыхясуставовя нея наноситя большогоя ущербая функциональномуя статусуя рукия илия ноги.я 290

Рис. 24.5.я Основныея ортопедическиея операциия прия различныхя стадияхяартрита.

Так,яартродезяявлялсяявянашейяпрактикеяметодомявыбораялеченияя прия упорномя артритея шопаровая суставая (болеея чемя уя 100я больныхя полученя100% отличныйярезультат). Самыеяблагоприятныеярезультатыяполученыянамияпослеяартродезированияя пястно-фаланговогоя суставая Iя пальцая кисти.я Уя этихя больныхя возрослиясилаяияобъемныйяхватякисти. ПодводяяитогияактивногояортопедическогоялеченияябольныхяРЗяи,я вячастности,яРА,ямыяпоказалияснижениеяная30—50% суммарногояпотокая болевыхя импульсов,я идущихя изя большогоя числая воспаленных,я иногдая значительноя разрушенныхя суставов.я Мыя утверждаем,я чтоя такоея лечениея помогаетя подобнымя больным,я образноя говоря,я держатьсяя ная плаву,я нея 291

допускаетясостояния,ятребующегояпостороннегояухода,яонояприменимояиявя техяслучаях,якогдаятерапевтическоеялечениеяоказываетсяяисчерпанным. Благодаряя даннойя тактикея рядуя больныхя удалосья сохранитья семьи,я ия даже,я казалосья бы,я вя совершенноя безнадежныхя ситуацияхя реабилитацияя ся помощьюя ревмохирургиия помоглая рядуя пациентокя родитья детей,я чтоя являетсяя бесспорнымя подтверждениемя эффективностия нашихя действий. Наярис.я24.5япредставленяосновнойянаборяортопедическихяопераций,я применяемыйя вя зависимостия отя стадиия артрита.я Ноя какя этимя арсеналомянаиболееярациональнояпользоваться?яКритическияоцениваяяработуя ревмоортопедовя института,я яя быя сравниля еея ся деятельностьюя пожарнойя команды.яОбразнояговоря,ямыятушилияпожарявятехяместах,якоторыеядлительноя горели,я ия чинилия разрушения,я возникшиея отя пожара,я — словом,я все-такия пассивныйя или,я лучше сказать,я вынужденноя пассивныйя методя работы. Мнеябыя хотелосьязаглянутьявябудущееяия представитьяидеальнуюя формуя взаимодействияяревмоортопедовяияревматологовявя видеясбалансированнойя системы,я вя которойя нашлия быя своея местоя наиболеея целесообразныея ия своевременноя произведенныея оперативныея вмешательствая безя перекосовя вя сторонуя допротезнойя хирургиия илия эндопротезирования.я Нельзяя жея представитья себея больного,я уя которогоя большинствоя суставовя конечностейязамененоянаяискусственные. Предположим,ячтоямыяимеемяделояс больнымияРАявяотносительноя раннейястадии,ясяупорнымяартритомялучезапястного,язапястныхясуставовя ия теносиновитом.я Нея нужноя продолжатья малоэффективноея консервативноеялечение.яСледуетяпроизвестиятотальныйяартродезя(рис.я24.6).яОняизлечитя ия предотвратитя осложненияя ия малоя отразитсяя ная функциия рукия (тотяжеяподходямыярекомендуемяприяпатологииявяобластияшопароваясустава).я Яя быя назваля такуюя хирургиюя базиснойя хирургиейя РАя первогоя уровня.яОнаясравнительнаядешева,яаяглавное,ядоступнаявялюбомярегионея страны. Наярис.я24.5япредставленаябазиснаяяхирургияявторогояуровняя(эндопротезированиея «ключевых»я — тазобедренныхя ия коленныхя суставов),я оченьядорогогоялечения,ядоступногоянеякаждомуяпациенту.яПроблемаяэндопротезированияявянашейястранеяможетябытьярешенаятолькоявяусловияхя стабильнойя ия динамическия развивающейсяя экономики.я Поэтомуя вя данныйямоментяяяпредусмотрелявяэтойясхемеядляяколенныхясуставовясохранениея цепия последовательныхя консервативныхя ия оперативныхя вмешательств:я внутрисуставноея введениея ГКС,я синовиортез,я синовэктомиюя (вя будущем,я по-видимому,я эндоскопическуюя или,я лучшея сказать,я артроско292

пическую),я которые,я возможно,я самия поя себея способныя купироватья илия резкоятормозитьяревматоидныйягонартрит. БазиснаяяхирургияяIяияIIяуровняяможетясделатьябольныхяполностьюя независимымия отя окружающих,я резкоя снизитья суммарныйя болевойя поток,ясохранитьятрудовуюяияпрофессиональнуюяактивность.

Рис. 24.6. Тотальныйяартродез. Другиея оперативныея вмешательствая типая артропластик,я реконструктивныхя операцийя ная другихя суставахя могутя рассматриватьсяя какя эффективныея методы,я улучшающиея функциюя суставов,я ая следовательно,я повышающиеякачествояжизниябольных.яЗаметим,ячтоятакоеяпрограммированиея взаимодействияя ревмохирурговя ия ревматологовя наиболеея эффективноянаяфонеяадекватнойяантиревматическойятерапии. 293

Несколькоясловяояревмоортопедиияостеоартрозаясяпоражениемяколенныхяиятазобедренныхясуставов.яВзаимодействиеяревмоортопедаяияревматологаяздесьянеобходимоявялюбойястадииягонартрозаяиякоксартроза. Прия патологических,я какя правилоя варусных,я установкахя коленногоя суставая мыя выполняемя корригирующе-разгрузочныея операциия типая высокойя остеотомиия большойя берцовойя кости.я Поя собственнымя исследованиям,я этая операцияя даетя удовлетворительныйя эффект,я заключающийсяя вяснижениияболейяная50—70% отяисходногояуровняяияулучшениияосевойя нагрузкия (эффектя длитсяя 5—7я лет).я Перспективнымя можетя оказатьсяя ия эндопротезирование,я производимоея вя Институтея ревматологиия РАМНя вя последниеягоды. Другойя проблемой,я ещея нея решеннойя окончательно,я являетсяя эндопротезированиея тазобедренногоя суставая прия коксартрозе.я Приходитсяя констатировать,ячтояотечественныеяэндопротезыяуступаютяпоясвоимяизносоустойчивымяпараметрамяимпортнойяпродукциия(пациентыяприобретаютя ихязаядовольноязначительныеясуммыяденег). Главнойяпроблемойяревмоортопедиияконцаянашего столетияяияпоследующегояXXIяв.яостаетсяясозданиеясовершенныхяотечественныхяконструкцийяэндопротезов.яСовременныеяэндопротезыяостаютсяясохраннымиявя течениея15ялет.яВянастоящееявремяяведутсяяработыяпоясозданиюявысокопрочныхяполиэтиленовыхявкладокясоясрокомяизносая20—30ялет.яИзвестно,ячтояспециалистыявновьявозвращаютсяякяконструкциямятипаяметалл— металл.я Изобретеня сплавя метасул,я износоустойчивостья которогоя чрезвычайноямала,явсегоя0,5ямикронаявягод.яПрактическиятазобедренныйясуставя изя такогоя сплавая служитя еслия ия нея вечно,я тоя оченья продолжительноея время. ЧтоякасаетсяялеченияяРАявяXXIяв.,ямыяпозволимясебеяпрогнозироватья 2я варианта.я Еслия будетя созданя высокоэффективныйя препарат,я подавляющийя активностья РАя длительноя ия эффективно,я тоя ролья ревмоортопедаяможетябытьясведенаякяминимуму.яОднакоявядругомяварианте,янарядуя ся совершеннымия эндопротезамия получитя своея развитиея артроскопическаяя техникая ия такиея суставы,я какя коленный,я плечевой,я локтевой,я дажея мелкиея суставыя кисти,я можноя будетя оперироватья практическия амбулаторнымяметодом. Вя отношениия леченияя остеоартрозая мыя ожидаемя дальнейшегоя прогрессая вя созданиия эффективныхя хондропротекторов,я чтоя уменьшитя необходимостья хирургическихя вмешательствя ная крупныхя суставах.я Следуетяпомнитьяоятом,ячтояулучшениеямикропедиатрической помощияноворожденнымяиястопроцентнаяядиагностикаяиялечениеяврожденныхяаномалийятазобедренногоясуставаяповлияютянаячастотуяразвитияякоксартроза,яия 294

необходимостьятакихяопераций,якакяэндопротезирование,явыполняемоеявоя всемямиреявясотняхятысячяслучаев,яотпадетяуямногихялюдей.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Павлов В. П. Способя леченияя надколенника.—А.с.я №814348я В.П.П.,я1980. 2. Русакова М.С., Грицман Н.Н., Павлов В.П. Обя изменениия суставногоя хрящая прия ревматоидномя артритея ия резорбирующейя ролия паннусая//яАрх.япат.я— 1970. — №я7.я— С.я20—21. 3. Павлов В.П., Хамалайнен М., Нурми М. ХирургическоеялечениеяII,яIIIяияIVяклассовяартритаялоктевогоясуставаяприяревматоидномяартритея//яРевматология.я— 1989. — №я4.я— С.я28—32. 4. Павлов В.П., Насонова В.А., Казначеев Л.Н. Шейныйя стабилизатор.я— Патентя№2108074,я1998.

295

Лекция 25. ВЗАИМОСВЯЗЬ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, ИММУНОДЕФИЦИТА И АУТОИММУННОЙ ПАТОЛОГИИ У НОВОЗЕЛАНДСКИХ МЫШЕЙ Д-р биол. наук Г.Н.Плесковская (Институт ревматологии РАМН, Москва)

Вя лабораториия биологическихя моделейя Институтая ревматологиия РАМНя ся 1975я г.я дляя изученияя аутоиммунныхя заболеванийя биологическимя объектомя исследованияя служилия инбредныея линиия новозеландскихя мышейя ия ихя гибридыя первогоя поколения,я уя которыхя «спонтанно»я (безя вмешательствая экспериментатора)я развиваютсяя аутоиммунныея нарушения. Ретроспективныйя анализя литературныхя данных,я ая такжея собственныйя фактическийя материал,я касающийсяя возникновенияя ия развитияя заболеванияяуяэтихяживотных,явыявилясходствоясявозникновениемяияразвитиемясиндромаяиммунодефицитаяприялентивирусныхяинфекцияхяуяэтихя животных. Вероятнымя этиологическимя агентомя заболеванияя являетсяя вирус,я относящийсяякясемействуяретровирусов (Retroviridae), подсемействуялентивирусов (Lentiviridae), напоминающийявирусямышинойялейкемиия Гросса (Mu LV). Последнийяпояморфологическойяхарактеристикеябыляотнесеня кя РНК-содержащимя вирусамя С-типа.я Главноея общеея свойство,я определяющеея принадлежностья кя семействуя ретровирусов,я — наличиея вя ихя природнойябиологиияпроцессаяобратнойятранскрипцииягенома,ят.е.япреобразованияя геномая вя жизненномя циклея вирусовя идутя вя последовательностия «РНК—ДНК—РНК».я Геномя зрелогоя вирионая представленя РНК.яЭтотявирусяуяновозеландскихямышейяобнаруживаетсяявятканяхятимуса,япечени,япочек,ялимфомыя[12,я13,я14,я15]. Нарушениея иммунорегуляторныхя механизмовя уя новозеландскихя мышейя являетсяя результатомя сложныхя комплексныхя процессовя ия проявляетсяянаяразличныхяуровняхяиммуннойясистемы.яДляядетальногояанализая особенностейя иммунологическойя реактивностия прия аутоиммуннойя патологиия уя данныхя животныхя проведеноя основательноея исследованиея различныхязвеньевяиммуногенеза.

296

I. Определение антител к ДНК—РНК-гибриду, двуспиральной РНК (дсРНК), нативной ДНК (нДНК) в сыворотке крови у новозеландских мышей разного возраста. Установлено,я чтоя патогенезя заболеванияя новозеландскихя мышейя линии NZB иягибридов F1(NZB/NZW) линииятесноясвязанясягенетическими,я иммунологическимия факторами,я вируснойя инфекцией.я Наличиея антителя кя ДНК-РНК-гибриду,я дсРНКя вя сывороткея кровия являетсяя косвеннымяпоказателемявируснойяинфекции.яМыяизучалиягуморальныйяиммунныйя ответя ная вируснуюя инфекциюя вя динамикея развитияя патологическогоя процесса,я провелия сравнительныйя анализя результатовя исследованияя уровняя антителя кя ДНК—РНК-гибриду,я дсРНКя ия нДНКя радиоиммунологическимя методомя [8].я Использованыя мышия линиия NZB, NZW и F1(NZB/NZW), самкияиясамцыявявозрастеяотя1ядоя11ямес. Результатыяисследованияясвидетельствуют,ячтоястатистическиядостоверныхяразличийявясодержаниияантителякяДНК—РНК-гибридуяуяживотныхяразличногоявозрастаянеяимеетсяя(Ря> 0,05). Сывороткия самокя мышейя линии NZW, NZB и F1(NZB/NZW) вя возрастея 5—6я меся связывалия вя среднемя 11,5- 1,50; 11,7- 1,35; 9,8 — 0,46% (3Н)яДНК—РНК-гибрида. Вявозрастея10—11ямесяуямышейялинии NZW, NZB, Fl NZB/NZW среднийяуровеньясвязыванияя(3Н)яДНК—РНК-гибридаясоставиля9,5- 1,83; 9,9-1,16; 11,1 -2,17% соответственно. Такжеянеяудалосьявыявитьяразличийявясодержаниияантителяуяживотныхя одногоя возрастая разныхя линийя Flя NZB/NZWя и NZW, F1 NZB/NZWяияNZBя(Ря> 0,05). Аналогичныея результатыя полученыя прия сопоставлениия среднихя показателейя связыванияя ('Н)я ДНК-РНК-гибридая сывороткамия самцовя этихяжеялинийя(Ря> 0,05).яСледует,яоднако,яотметить,ячтояэтияпоказателия выше,ячемя уямышейя линиияСВАя(контрольнаяягруппа),я — 6,0 — 0,87% (Ря< 0,05). Данныея поя определениюя антителя кя дсРНКя вя сывороткея кровия уя мышейяFlяNZB/NZWявядинамикеяразвитияязаболеванияясвидетельствуютя оя персистенциия вирусая ная протяжениия всейя жизния животных.я Однакоя следуетяотметить,ячтоявявозрастея3—4ямесяпроисходитяувеличениеяаутоантителя кя дсРНК,я чтоя свидетельствуетя обя активизациия вируснойя инфекцииявяэтомявозрасте. Уяновозеландскихямышей NZW, NZB, F1(NZB/NZW) линийяразногоя возрастая ия полая намия былоя изученоя распространениея антителя кя нДНКя(табл.я25.1). 297

Установлено,я чтоя уя самокя изученныхя возрастныхя группя линийя NZB, Fl NZB/NZW ся возрастомя достоверно увеличиваетсяя количествоя антител,яреагирующихясянДНК. Такимя образом,я результатыя проведенныхя исследований,я направленныхянаяизучениеягуморальногоязвенаяиммунитетаявяходеяразвитияяпатологическогоя процесса,я позволилия проследитья динамикуя образованияя антител кяДНК—РНК-гибриду,ядсРНК,янДНКяпоямереяразвитияязаболеванияя уя новозеландскихя мышей.я Отмечено,я чтоя аутоантителая кя ДНК— РНК-гибридуя присутствуютя вя организмея обследованныхя животныхя ная протяженииявсейяихяжизнияиядаютяоснованиеяполагать,ячтояонияотражаютя персистенциюя вирусногоя антигена.я Уровенья антителя кя дсРНКя ся 3месячногоявозрастаяимелятенденциюякянарастанию.яИяеслиядопустить,ячтоя антителая кя дсРНКя обусловленыя присутствиемя вируса,я содержащегоя дсРНК,я тоя полученныея результатыя являютсяя свидетельствомя персистенцииявирусаявяорганизмеяновозеландскихямышей.яКромеятого,яповышениея уровняя антителя кя дсРНКя ная определенномя этапея развитияя заболеванияя можетяслужитьяпоказателемяусиленияярепликацииявируса. Установлено,я чтоя уровенья аутоантителя кя нДНКя увеличиваетсяя уя самок NZB линии,я особенноя уя самок F1(NZB/NZW) мышей,я вя терминальнойястадииязаболевания,ячтоясвидетельствуетяояполовомядиморфизмея прия развитиия аутоиммуннойя патологиия уя данныхя животных,я ая такжея оя том,я чтоя повышениея уровняя антителя кя дсРНКя ная несколькоя месяцевя предшествуетяповышениюяуровняяантителякянДНК. II. Уровень хромосомных аберраций, спонтанных и индуцированных митомицином С, у новозеландских мышей. Какяследуетяизявышеизложенного,явярезультатеянашихяисследованийя установлено,я чтоя уя новозеландскихя мышейя ся возрастомя повышаетсяя уровеньяаутоантителякяядернымякомпонентамяклеток.яИзвестно,ячтояпродуцированиея антителя кя ДНК,я развитиея гломерулонефритая ия гемолитическойяанемиияуямышейяNZBяияNZWялинийянаходитсяяподяконтролемянесколькихя доминантныхя илия кодоминантныхя генов.я Поэтомуя вя качествея биологическойя моделия аутоиммунныхя заболеванийя наиболеея частоя используютягибридыяFlя(NZB/NZW),яуякоторыхяпризнакиязаболеванияявыраженыя значительноя сильнеея ия возникаютя вя болеея ранниея сроки,я чемя уя исходныхя родительскихя линий.я Полагают,я чтоя генетическиея факторыя играютя существеннуюя ролья вя этиологиия ия патогенезея этойя группыя заболеваний. Намия изученя спонтанныйя ия индуцированныйя митомициномя Ся (МС)яуровеньяхромосомныхяаберрацийяуяновозеландскихямышейя[9].яРезультатыя исследованийя хромосомныхя аберрацийя представленыя вя табл.я 298

25.2. Таблица 25.1. Взаимодействие сывороток новозеландских мышей с (3Н) ДНК

Линия Пол

Число Возраст жи1—2 мес вот- M±m* ных

Число Возраст жи4—5 мес вот- M±m ных

NZB/N Самки 13

15,9±2,98 13

9,2±1,05

Самцы 16

18,2±2,19 12

Самки 13

9,3±1,32

Самцы 16

8,1±1,12

F1 (NZB/ NZW)

p**

Число Возраст жи8—9 мес вот- M±m ных

<0,05 11

Число Возраст жимес и ста вот- M±m ных

12,0±1,18 12

22,6±5,0

11,6±1,06 <0,05 7

12,2±1,72 14

18,2±2,6

11

11,4±2,5

>0,05 6

19,4±1,59 6

43,3±0,8

16

6,7±0,47

>0,05 6

15,6±2,57 6

12,4±0,8

NZW/N Самки 15

15,5±2,27 11

9,45±0,71 >0,05 8

9,85±0,79 13

13,1±1,8

Самцы 14

14,0±1,80 11

10,2±1,21 >0,05 7

11,7±2,3

9,92±1,1

13

*яСреднийяпроцентясвязыванияяДНК. **я Достоверностья различийя междуя возрастнымия группами.я ***я Возрастя 4-йя возрастнойя группы F1(NZB/NZW) — 11я мес.я Уровенья какя спонтанных,я такя ия индуцированныхя митомициномя Ся хромосомныхя аберрацийя вя клеткахя костногоя мозгая 9—10-месячныхя самок F1(NZB/NZW) достоверноя выше,я чемя уя 3—4-месячныхя самцовя тогоя жея генотипая ия мышейя линии C57BL/6J (Ря < 0,005).я Вя тоя жея времяя имеютсяя различияя вя уровняхя клетокя ся аберрациямия хромосомя междуя гибридами F1(NZB/NZW) иямышамиялиниияC57BL/6Jя(Ря< 0,005). Основнаяя массая спонтанныхя поврежденийя хромосомя представленая фрагментамия (одиночнымия илия парными).я Прия воздействиия МСя наблюдалиявяосновномяструктурныеяаберрациияхроматидногоятипа: одиночныеяфрагменты,яхроматидныеядицентрики,яобмены,якольца,яцентромерныея слиянияя акроцентрическихя хромосом,я ахроматиновыея пробелы.я Природая этихяповрежденийяпокаянеяясна.яОднакоясуществуетяпредположение,ячтоя некоторыея изя нихя обусловленыя повреждениемя ДНК.я Прия воздействиия МСянаяхромосомыямодельныхямышейязарегистрированыяклеткиясямножественнымия аберрациямия хромосом,я имеющиея болеея 10я разрывовя хромосом,явплотьядоясильнойяфрагментации.яПроцентятакихяклетокяприведенявя табл.я25.2,яизякоторойявидно,ячтоядоляяклетокясямножественнымияаберра299

циямияхромосомяуягибридовяF1(NZB/NZW) вянесколькояразявыше,ячемяуя контрольнойялиниияC57BL/6J. Таблица 25.2. Спонтанные и индуцированные митомицином С аберрации хромосом в клетках костного мозга мышей F1(NZB/NZW) и контрольной линии C57BL/6J Линия, пол

Возраст, месяцы

Число

Доля клеток,%

животных

клеток с поврежде- со структур- с множественными ниями хро- ными абер- аберрациями хромосом* рациями мосом*** хромосом

F1 3—4 (NZB/NZW ) F1 9—10 (NZB/NZW ) C57BL/6J 3

10

1000

2,8 (2,0^t,0)**

10

1000

3,2 (0—7,0) 1,5 (0—3,0) 0

12

1200

1,8 (0-3,0)

Митоми3—4 цин С F1 (NZB/NZW )

9

450

38,4 (24,0— 32,7 (16,0— 7,6 (0—12,0) 70,0) 56,0)

F1 9—10 (NZB/NZW ) C57BL/6J 3

11

550

50,4 (38,0— 46,4 (32,0— 5,6 (2,0—12,0) 60,0) 56,0)

7

350

26,6 (12,0— 21,7 (8,0— 1,4 (0—6,0) 36,0) 26,0)

0,6 (0—2,0) 0

0,4 (0-1,0)

0

*я Поврежденнымия считаютсяя клеткия соя структурнымия аберрациямия и(или)яахроматиновымияпробелами. **яМинимальныеяиямаксимальныеязначения.я***яКлетки,яимеющиеяболеея 10яразрывовяхромосом.

Такимяобразом,я9—10-месячныеясамки F1(NZB/NZW), уякоторыхя ранеея найденя наиболеея высокийя уровенья антителя кя ДНК,я отличаютсяя ия большейянестабильностьюяхромосом.яУямышейялиниияC57BL/6Jяуровенья клетокя ся хромосомнымия аберрациямия наиболеея низкий;я ая 3— 4300

месячныея самцы F1(NZB/NZW) занимаютя промежуточноея положениея какяпояуровнюяаутоантителякяДНК,ятакяияпоямутабельностияхромосом. III. Определение аутоантител к эпителиальной ткани тимуса у мышей линии NZB и у гибридов F1(NZB/NZW) линий. Вянастоящееявремяяустановлено,ячтояэпителийякорковойязоныятимусаямлекопитающихясоставляетямикроокружение,явякоторомяпроисходятя созреваниея ия дифференцировкая Т-лимфоцитов.я Показаноя также,я чтоя вя течениея первыхя месяцевя послея рожденияя уя мышейя NZBя снижаетсяя вя кровия уровенья тимусногоя гормоная ия происходитя уменьшениея особойя популяциияэпителиальныхяклетокятимуса,япродуцирующихяэтотягормон. Вясвязиясяэтимяиспытаныясывороткиякрови,яполученныеяная1—2мяия4—5-мямесяцеяпослеярожденияяотямышейяNZBяи F1(NZB/NZW), a такжея отя мышейя контрольнойя линии BALB/c. Исследованияя проведеныя непрямым методомя иммунофлюоресценциия ная нефиксированныхя криостатныхясрезахятканейятимуса. Ная срезахя тканейя тимусая мышейя всехя использованныхя линийя вя аутологичнойяиясингеннойясистемах,янаясрезахятимусаямышей BALB/c, a такжея ная тканяхя тимусая человекая положительныея реакциия ся эпителиемя обнаруженыявямедуллярнойязонеявокругятелецяГассаляяиявякорковойязонея тимуса.яНаясрезахятимусаяморскихясвинокясывороткияреагируютясяэпителиемятолькоявямедуллярнойязоне.яВяконтрольныхяопытах,япроведенныхяся сывороткамия мышейя BALB/c,я ная срезахя тимусая человека,я морскихя свинокяиямышейяразныхялинийяполученыяотрицательныеярезультатыя[2]. Такимяобразом,яуямышейялиниияNZBяияу F1(NZB/NZW) вятечениеяпервыхя месяцевя послеярожденияя установленояналичиеяантител,яреагирующихя ся эпителиемя корковойя ия медуллярнойя зоня тимуса,я ая такжея ся эпителиемябазальногояслояякожи.яПодобныеяантителаянеянайденыяуямышейяBALB/c. Антитела,яобнаруженныеяуямышейяNZBяияу F1(NZB/NZW), следуетя считатья аутоантителами.я Во-первых,я положительныея реакциия обнаруженыявяаутологичнойяиясингеннойясистемах.яВо-вторых,яантиген,ясякоторымяреагируютяэтияантитела,ясодержитсяявоявсехяиспытанныхяобразцахя тканейятимусаяиякожиячеловека,яморскойясвинкияиямышейяразныхялиний.я Последнееясвидетельствуетяоятом,ячтояэтотяантигеняотноситсяякятканеспецифическимяантигенам,яобщимядляяразныхявидов,япояотношениюякякоторымяобычноя возникаютяаутоантитела.яСледуетяотметить,ячтояаутоантитела,яреагирующиеясяэпителиемятимуса,яотличаютсяяотяаутоантител,яреагирующихясяядрамияклеток. Необходимоя подчеркнуть,я чтоя аутоантитела,я реагирующиея ся эпителиемятимуса,яобнаруживаютсяяещеядояначалаяаутоиммунногояпроцесса.я 301

Каковая жея ролья этихя аутоантителя вя повреждениия эпителияя тимусая ия вя возникновениия иммунорегуляторныхя нарушений,я характерныхя дляя аутоиммунногояпроцесса?яОсновываясьянаятом,ячтояповреждениеяэпителиальнойятканиятимусаяная2—3ямесяопережаетядругиеяпроявленияяпатологическогоя процессая вя организмея этихя животных,я можноя предположить,я чтоя происходитя первичноея поражениея тимусая новорожденныхя мышейя вирусомя ся преждевременнойя утратойя функцийя данногоя органа,я нарушениемя процессовясозреванияяиядифференцировкияиммунокомпетентныхяклетокяия развитиемядефицитаяТ-системыяиммунитета. IV. Миграция и дифференцировка кроветворных стволовых клеток. Ся цельюя изученияя миграциия ия дифференцировкия кроветворныхя стволовыхя клетокя намия проведеныя опытыя ная мышах F1(NZB/NZW) линийяразногоявозраста,янаямоделиялетальнояоблученныхямышейясяэкранировкойя'/,яголениясяподсчетомяная7—8-йяденьячислаякроветворныхяколонийя вя селезенке,я образовавшихсяя вя результатея миграциия стволовыхя клетокяизяэкранированногояучасткаякостногоямозга. Изяпредставленныхявятабл.я25.3ярезультатовяисследованийявидно,я чтояуямышей NZB/NZW 2-месячногоявозрастаявяселезенкуямигрируетявя среднемя15,4яколониеобразующихяединиця(КОЕ). УямышейяF1 (NZB/NZW) 4—5-месячногоявозрастая(табл.я25.3),яуя которыхя выявляютсяя симптомыя аутоиммуннойя патологии,я миграционнаяя активностья стволовыхя кроветворныхя клетокя приобретаетя тенденциюя кя снижению.я Выраженноея угнетение миграционнойя активностия стволовыхя клетокяизякостногоямозгаяотмечаетсяявятерминальнойястадиияаутоиммунногояпроцессаяуя10—11-месячныхяживотных.яОпределениеяотносительногоя (вя расчетея ная 105 клеток)я ия абсолютногоя (вя расчетея ная клеточностья кости)я числая стволовыхя клетокя вя костномя мозгея экранированнойя конечностия 2-месячныхя (соответственноя 38,1±3,2я ия 3560я КОЕ)я ия 10-месячныхя (21,6±2,7я ия 2000я КОЕ)я мышейя показало,я чтоя ихя числоя ся возрастомя снижаетсяявя1,5—2яраза.яСледовательно,янарядуясяуменьшениемячислаямигрировавшихяизякостногоямозгаяКОЕяимеетяместояистинноеяснижениеямиграцииястволовыхяклеток. Гистологическийяанализяколонийявяселезенкеяпоказывает,ячтояразвитиея аутоиммунногоя процессая приводитя кя торможениюя дифференцировкия стволовыхя клетокя поя гранулоцитарномуя пути,я вплотья доя полногоя отсутствияя колонийя гранулоцитов.я Вместея ся темя увеличиваетсяя относительноеячислояэритроидныхяколоний,ят.е.яколониеобразованиеяпроисходитя пояэритроидномуяпути.

302

Таблицая 25.3. F1(NZB/NZW)

Миграция

Возраст мышей, мес

2 (норма)

Число животных

стволовых

клеток

мышей

Количество КОЕ на селезенку M±m, p < 0,05

10

15,4±1,5

аутоиммунного

9

13,0±2,1

10 (терминальная стадия аутоиммунного процесса)

8

2,8+1,0

5 (начало процесса)

у

Изучениея дифференцировкия стволовыхя клетокя свидетельствуетя оя том,я чтоя уя мышей F1(NZB/NZW) воя всехя возрастныхя группахя наблюдаетсяя угнетениея илия полноея отсутствиея гранулоцитарнойя дифференцировкиястволовыхяклетокя[10]. Такимяобразом,янаяоснованиияполученныхяданныхяможнояпредположить,я чтоя уя мышей F1(NZB/NZW) ся аутоиммуннойя патологией,я независимоя отя возраста,я наблюдаетсяя торможениея дифференцировкия стволовыхяклетокяпоягранулоцитарномуяпутияразвития. Ужеявысказываласьяточкаязрения,ясогласноякоторойядифференцировкаястволовыхяклетокяпоягранулоцитарномуяпутияобеспечиваетсяявяопределеннойя степения влияниемя Т-лимфоцитов.я С другойя стороны,я нельзяя такжеяисключитьявозможностьятого,ячтояуямышейяF1(NZB/ NZW) существуетя генетическийя дефектя ная уровнея предшественниковя гранулоцитарного рядаякроветворения. V. Миграция и кооперативное взаимодействие Т- и Влимфоцитов у мышей F1(NZB/NZW) линий. Изучениея процессовя миграциия Т-лимфоцитовя проводилисья намия пояметодуяР.М.Хаитовая(1975). Результатыя исследованийя представленыя вя табл.я 25.4,я изя которойя видно,ячтояуямышей F1(NZB/NZW) сявозрастомяснижаетсяямиграцияяТлимфоцитов,я особенноя сильноя — у 10—11-месячныхя мышей F1(NZB/NZW).

303

Такимя образом,я вя стадиия выраженногоя аутоиммунногоя процессая наблюдаетсяя значительноея угнетениея миграционнойя активностия Тлимфоцитов. Вядругойясериияисследованийяизученаямиграционнаяяспособностья В-лимфоцитовя уя мышей F1(NZV/NZW) различногоя возраста.я Полученныея данныея свидетельствуютя оя том,я чтоя прия аутоиммунномя поражениияпроцессыямиграциияВ-лимфоцитовяизякостногоямозгаяпрактическия неянарушаются.я Таблица 25.4. Миграционная активность Т-лимфоцитов у мышей F1(NZB/NZW) Возраст шей, мес

мы- Число животных

Количество антителообразующих клеток на селезенку, М±1р (р < 0,01)

2

8

2111,0(1799,2±2422,8)

5

7

1610,0 (1228,9±1991,1)

10—11

8

1147,5(902,711399,3)

Кооперативное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов Вя настоящем разделея работыя мыя исследовалия особенностия взаимодействияя Т-лимфоцитовя ся В-лимфоцитамия уя мышей F1(NZB/NZW) разногоя возраста.я Эффектя взаимодействияя Т- ия В-лимфоцитовя вя иммунномяответеяопределялияпояметоду Miller, Mitchell (1968). Изятабл.я25.5явидноя(вариантяI),ячтояпереносяклетокятолькоякостногоя мозгая илия толькоя лимфатическихя узловя летальноя облученнымя реципиентамя сопровождаетсяя образованиемя сравнительноя небольшогоя числаяантителообразующихяклетокя(АОК)явяселезенкея(группы I—IV).яПереносясмесияклетокякостногоямозгаяиялимфатическихяузловяприводитякярезкомуяповышениюячислаяАОК,янакапливающихсяявяселезенкея(группы VVIII), чтояотражаетяпроцессякооперацииямеждуяТ- ияВ-лимфоцитами.яОднакоя эффектя кооперациия клетокя костногоя мозгая ия лимфатическихя узловя 304

прияихясовместномяпереносеяпроявляетсяявяразличнойястепениявязависимостияотявозрастаядоноров. Таблица 25.5. Эффект взаимодействия Т- и В-лимфоцитов 1—2-месячных и 4—5-месячных доноров (вариант 1) и 1—2месячных и 10—11-месячных доноров (вариант 2) мышей в культуре лимфоидных клеток

305

Изя приведенныхя вя табл.я 25.5я (вариантя 1)я данныхя видно,я чтоя эффектя Т- ия В-кооперациия прия использованиия клетокя 4—5-месячныхя мышейядоноровязначительноянижея(группаяVI),ячемяприяпереносеяклетокя1— 2-месячныхядоноровя(группаяV).яЗаяснижениеяэффектаякооперациияуя4— 5-месячныхямышейяответственныяклеткиялимфатическихяузлов.яДействительно,яклеткиялимфатическихяузловя1—2-месячныхямышейяэффективноя кооперируютясяклеткамиякостногоямозгая4—5-месячныхяживотныхя(группаяVIII),янояклеткиялимфатическихяузловя4— 5-месячныхяживотныхяплохоя кооперируютя какя ся клеткамия костногоя мозгая 4—5-месячныхя доноровя (группаяVI),ятакяиясяклеткамия1—2-месячныхядоноровя(группаяVII).яКлеткия лимфатическихя узловя ия костногоя мозгая старыхя (10—11-месячных)я мышейя практически нея вступаютя вя кооперациюя (табл.я 25.5,я вариантя 2,я группая VI).я Использованиея реципрокныхя сочетанийя доноровя костногоя мозгая ия доноровя лимфатическихя узловя разногоя возрастая показало,я чтоя неспособностьякякооперативномуяТ- ияВ-взаимодействиюяуястарыхямышей F1(NZB/NZW) опосредуетсяя ная уровнея клетокя лимфатическихя узловя (табл.я25.5,явариантя2,ягруппыяVI,яVII,яVIII). Полученныеяданныеяпозволяютясделатьявыводяоятом,ячтоясяразвитиемяаутоиммуннойяпатологиияуямышей F1(NZB/NZW) нарушаетсяяхелпернаяяфункцияяТ-лимфоцитов,яоднакояВ-клетки,япредшественникияАОК,я прияэтомясохраняютясвоюяактивность.яДанныеялитературыяподтверждаютя наличиея Т-дефицитая уя аутоиммунныхя мышей.я Однакоя нельзяя былоя исключитья возможностья того,я чтоя неспособностья Т-клетокя старыхя мышей F1(NZB/NZW) кякооперацииясяВ-клеткамиясвязанаясяпоявлениемявялимфатическихя узлахя прия старениия супрессорныхя клеток.я Показано,я чтоя вя селезенкея старыхя мышей F1(NZB/NZW) появляютсяя мононуклеарныея радиорезистентныея клетки,я устойчивыея кя действиюя антитимоцитарнойя сывороткия ия комплемента,я обладающиея способностьюя супрессироватья иммунныйяответяияпродукциюяАОКяклеткамияселезенкиямолодыхямышей F1(NZB/NZW) вякультуре in vitro [1]. Вясвязиясяэтимявозникявопрос,янеяявляетсяялияснижениеяхелпернойя функциия клетокя лимфатическихя узловя старых мышей F1(NZB/NZW) следствиемя появленияя илия повышенияя супрессорнойя активности.я Дляя ответая ная этотя вопрося вя смесья эффективноя взаимодействующихя Т- ия В-клетокя молодыхя мышей F1(NZB/NZW) добавлялия разныеядозыяклетокялимфатическихяузловястарыхямышей F1(NZB/NZW). Изятабл.я25.6явидно,ячтояклеткиялимфатическихяузловястарыхямышей,я добавленныея кя клеткамя лимфатическихя узловя молодыхя мышейя вя соотношениия1:1я(группа III), неявлияютянаяТ- ияВ-кооперациюяуямолодыхя доноров.я Однакоя повышениея дозыя клетокя лимфатическихя узлов старыхя 306

доноровя(соотношениея5:1яияособенноя10:1ягруппыяIV—V)яприводитякясупрессииякооперациияТ- ияВ-клетокямолодыхядоноровя[4].

Таблица 25.6. Анализ супрессионных свойств клеток лимфатических узлов старых мышей

Следовательно,я снижениея кооперативнойя способностия Т- ия Влимфоцитовяуямышей F1(NZB/NZW) сяпоявлениемяаутоиммунногояпроцесса,я по-видимому,я объясняетсяя нея толькоя количественнымя илия функциональнымя дефицитомя Т-хелперов,я ноя ия повышениемя супрессорнойя активностияклетокялимфатическихяузлов. Изучениеязаболеванияяуя мышейянашейя колонии,яначинаяяся1975я г.,я позволилоя намя обнаружитья патологическиея процессы,я развивающиесяя уяновозеландскихямышейявясердце,ялегких,япечени,ятимусе,япочках,я крови,я коже,я молочнойя железе.я Уя данныхя животныхя намия определялисья хромосомнаяянестабильность,янарушениеяфункциияферментов,яантителаякя ДНК—РНК-гибриду,янДНК,ядсРНК,яэпителиюятимуса,ябазальномуяслоюя кожи,яколлагенуяIятипа,яЦИК,яизменениеяфункциия регуляторныхяклетокя иммуннойясистемы. Следствиемя вышеописаннойя тяжелойя патологии,я по-видимому,я являютсяя низкийя уровенья воспроизводительнойя функциия данныхя животныхя ия короткаяя продолжительностья жизни.я Вя терминальнойя стадиия наблюдаетсяярезкоявыраженнаяякахексияя[3,я5,я6]. 307

Итак,яразностороннееяизучениеяиммунногоястатусаяуяновозеландскихя мышейя позволилоя установитья ия расшифроватья отдельныея механизмыянарушенияясоястороныяиммуннойясистемы. Следуетя отметить,я чтоя показатель,я подтверждающийя наличиея вируснойя инфекциия вя организме,я — ДНК—РНК-гибридя определяетсяя воя всехя возрастныхя группахя (прия отсутствиия достоверныхя различийя вя зависимостияотягенотипа,явозрастаяияполаяновозеландскихямышей),яаятакжеяуя контрольныхямышейялиниияСВА,яхотяяегояуровеньядостоверноянижея(ря< 0,05).яОднакояжеятеяпризнаки,якоторыеяхарактеризуютястепеньявыраженностияпатологическогояпроцесса,я— наличиеяаутоантителякяэпителиюятимусаяиякожи,яхромосомныхяаберраций,яаутоантителякянДНКясявозрастомя динамичноя нарастают.я Показателия клеточногоя иммунитета:я миграция,я расселениея ия дифференцировкая кроветворныхя стволовыхя клеток,я функциональноеяияколичественноеясостояниеяТ-хелперов,якооперацияяТ- ияВлимфоцитовя— сявозрастомяснижаются,ясостояниеяТ-супрессоровяостаетсяяилиябезясущественныхяизменений,яилиявяконцеязаболеванияяактивизируется.я Вя результатея уя новозеландскихя мышейя наблюдается иммунодефицитя Т-хелперовя прия неизмененномя илия повышенномя количествея Тсупрессоровявятерминальнойястадииязаболеванияя(схемая25.1). Полученныея результатыя ставятя нася передя темя фактом,я чтоя аутоиммунныеяболезнияследуетярассматриватьянеякакярезультатяповышеннойя активностияиммуннойясистемы,яаякакяпроявлениеяиммунодефицита. Вясвязиясяэтимяинтересныяисследования Eudenberg [11]япояизучениюягенетическогояконтроляяиммунногояответаяуямышейяразныхялинийякя вирусуя Гросса.я Оня обнаружиля уя новозеландскихя мышейя наличиея геная низкогоя иммунногоя ответая кя вирусуя Гросса.я Используяя главноея положениеяэтойяобластияиммуногенетикия— наличиеягеновявысокогояиянизкогоя иммунногояответаянаятеяилияиныеяконкретныеяантигены,яможнояпредположитьяследующее:яеслияорганизмягомозиготеняпоягенам,яопределяющимя низкуюяиммунологическуюяреактивностьяпояотношениюякяантигенамянекоегоя микроорганизма,я тоя оня нея можетя осуществлятья полноценнуюя иммуннуюязащитуяотяэтогоямикроорганизма.яВяотношенииядругихяантигеновя организмя способеня развиватья нормальныйя иммунныйя ответ.я Иммунодефицитя такогоя типая обеспечиваетя достаточноя длительноея безнаказанноея персистированиеяданногоямикроорганизма,янапримеряретровируса,явятканяхя организма.я Вызваннаяя имя деструкцияя тканейя приводитя кя высвобождениюяскрытыхявяобычныхяусловияхятканевыхяантигенов,якоторыеявянормея никогдая вя кровотокя нея поступают.я Посколькуя генетическийя дефектя иммуннойя системыя обусловливаетя еея неполноценностья толькоя вя отношениия ретровируса,я оная полноценноя реагируетя ная высвобожденныея вследствиеяинфекционнойя деструкцииятканевыеяаутоантигены.яВырабатывают308

сяяаутоантителая— организмяпытаетсяязащититьсяясам,яеслиянеяотясамогоя инфекционногояагента,ятояхотяябыяотяпродуктовятканевойядеструкции. Рассматриваяя заболеванияя ся аутоиммуннымия нарушениямия ся этойяточкиязрения,яво-первых,яможнояобъяснитьяпатогенезяаутоиммунныхя болезнейяиясвязьяихясяинфекциями,ят.е.яданнаяяконцепцияяможетяобъяснитья фактя наличияя восприимчивыхя индивидуумовя средия популяциия людей,я ая уя животныхя — наличиея восприимчивыхя инбредныхя линий.я Другимиясловами,яу человекаяилияживотного,яорганизмякоторогоягомозиготеня поягенам,яопределяющимявысокийяиммунныйяответ,яинфекционныйяагентя (вя данномя случаея ретровирус)я нейтрализуетсяя специфическимия антителамияилиядругимиямеханизмамиязащиты.яУяиндивидуумов,ягомозиготныхя поягенамянизкогояиммунногояответа,яразвиваетсяяинфекционныйяпроцесся (схемая 25.2).я Этая гипотезая можетя служитья обоснованиемя теоретическогоя предположенияя обя иммунодефицитея какя следствиия оппортунистическойя инфекции.я Вероятностья развитияя продуктивнойя стадиия иммунодефицитая зависитя отя степения гомозиготностия индивидуумая поя генам,я определяющимя силуя иммунногоя ответая ная данныйя антиген.я Во-вторых,я прия этомя ставитсяя подя сомнениея целесообразностья иммунодепрессивнойя терапии,я широкоя применяемойя прия лечениия рядая аутоиммунныхя болезней.я Втретьих,я этая концепцияя подчеркиваетя важностья проблемыя поиская способовя превращенияя генетическия низкореагирующихя ная данныйя антигеня особейя вя высокореагирующих.я Иначея говоря,я ставитсяя вопрося оя том,я чтоя дляя леченияя аутоиммунныхя расстройствя необходимоя целенаправленноя стимулироватьяиммуннуюясистему,яаянеяподавлятьяееяиммунодепрессивнымиясредствамия[7]. Схема 25.1. Развитие иммунодефицита у новозеландских мышей

309

Схема 25.2. Развитие патологического процесса у новозеландских мышей

Кятомуяжеярезультатыяпроведенныхяисследованийяпозволяютясчитатьяобоснованнымиявозможностьяияцелесообразностьяиспользованияяновозеландскихямышейявякачествеяприроднойябиологическойямоделияиммунодефицитая человека.я Использованиея данныхя животных,я имеющихя характеристикуя патологическогоя процессая поя генотипу,я полу,я возрасту,я позволитя продолжитья изучениея вопросовя этиологии,я патогенеза,я поискя средствяэффективногоялеченияяияпрофилактикия[7]. 310

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Лесков В. П., Чередеев А.Н., Соловьев В.В., КостюкЛ.Е., Плесковская Г.Н. Выделениеясупрессорныхяиястимулирующихяфакторовя лимфоцитамия иммунныхя мышейя разныхя линийя прия контактея ся сингеннымияэритроцитамия//яИммунология.я— 1982. — №я2.я— С.я27—29. 2. Лямперт И.М., Рыжикова Е.В., Плесковская Г.Н., Насонова В.А. Аутоантителая кя эпителиальнойя ткания тимусая ия кожия уя мышейя ия гибридовя F1(NZB/NZW) // Бюл.я эксп.я биол.я ия мед.я — 1986. — №я 9.я — С.я321—324. 3. Матулис А.А., Астарускас В.И., Пташекас Р.С., Плесковская Г.Н., Злат-кувене В.Н., Жукене Г.И. Влияниея противовирусныхя препаратовяремантадинаяияметисазонаянаяразвитиеяпатологическогояпроцессаяуямышейяNZB/NZW F1 //яТез.ядокл.яконф.я«Актуальныеявопросыя ревматологиия ия реабилитациия больныхя ревматическимия заболеваниями».я — Вильнюс,я1979.—С.я172—174. 4. Петров Р.В., Насонова В.A., Xaumoe P.M., Нажметдинов A.M., Плесковская Г.Н., Пчелинцев С.Ю. Регуляторныея клеткия иммуннойясистемыя(помощникияиясупрессоры)яуямышейяNZB/NZWясяаутоиммуннымиярасстройствамия//яДокладыяАкадемииянаукяСССР.— 1979. — Т.я245,я№5.—С.я1269—1271. 5. Плесковская Г.Н. Разработкая условийя воспроизводствая новозеландскихя мышейя ия определениея наличияя аутоиммунногоя процессая уя выведенныхя популяций:я Автореф.я дис.я ...я канд.я биол.я наук.я — М.,я 1980.я — 20яс. 6. Плесковская Г.Н. Природныея биологическиея моделия аутоиммунныхя заболеванийя (обзоря литературы)я //я Ревматология.я — 1991. — №я4.я— С.я38—44. 7. Плесковская Г.Н. Новозеландскиеямышиякакямодельяиммунодефицитов: Автореф.я дис.я ...я д-рая биол.я наук.я — М.,я 1994.я — 26я с.я 8.я Поверенный A.M., Насонова В. А., Плесковская Г.Н., БрыксинаЛ.Е., Подгородниченко В. К. Белкиясыворотки:яреагирующиеясяДНКяияДНК—РНКгибридамияуяновозеландскихямышейяразногоявозрастая//яДокладыяАкадемииянаукяСССР.я— 1980. — №я5.я— С.я251,я1278—1280. 311

9. Сказкина О.Я., Лильп И.Т., Плесковская Г.Н., Туголукова С.С., Корогодина Ю.В. Хромосомныея аберрациия уя мышей F1(NZB/NZW) — экспериментальнойя моделия системнойя краснойя волчанкия//яЦитологияяиягенетика.я— 1984. — Т.я18,я№я6.я— С.я458—460. 10. Xaumoe P.M., Шаталова И.Н., Нажметдинов A.M., Дикая Т. В., Пчелинцев С.Ю., Плесковская Г.Н., Насонова В.А. Миграцияя ия дифференцировкая кроветворныхя стволовыхя клетокя уя аутоиммунныхя мышейя разногоя возрастая //я Бюл.я экспер.я биологиия ия медицины.я — М.,я 1980. — №я2.я— С.я224—226. 11. Fudenberg H.H. Are autoimmune disease immunologic deficiency states. — In: Immunol. Immunobiol. — Stamford (USA), 1971. — P. 175—183. 12. Mellors R.Cг Huang C.G. Immunopathology of NZB/B1 mice. Virus — like (filterable) agent separable from lymphoma cells and identifiable by electron-microscopy // J. exp. Med. — 1966. — Vol. 124. — P. 1031—1038. 13. Mellors R.C. Wild-type Grossa leukemia virus and heritable autoimmune disease of New Zealand mice // Amer. J. din. Pathol. — 1971. — Vol. 56. — P. no—279. 14. Simpson L.O. An NZB virus or NZB mice with viral infections? // J. Lab. Animals. — 1976. — Vol. 10, N 3. — P. 249—260. 15. Talal N.. Steinberg A.D. The pathogenesis of autoimmunity in New Zealand Black mice // Curr. Topics Microbiol. and Immunol. — 1974. — Vol. 64. — p. 79—ЮЗ.

312

ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие............................................................................................. 7 Лекция 1. Эпидемиологияяревматическихязаболеванийя— вчераяия сегодня.я Профессор Л.И.Беневоленская (Институт ревматологии РАМН) ..................................................................................................... 14 Лекция 2. Достиженияя ия перспективыя вя идентификациия геновя предрасположенностиякяревматическимязаболеваниям. Д-р мед. наук В.А.Мякоткчн ('Институт ревматологии РАМН) ..... 20 Лекция 3. Новыея направленияя вя исследованиия воспаленияя прия ревматическихя заболеваниях.я Член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов, канд. мед. наук М.Ю.Самсонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова) .......... 29 Лекция 4. Ревматическаяялихорадкая(ревматизм)явяXXяв.яАкадемик РАМН профессор В.А.Насонова, профессор Н.Н.Кузьмина (Институт ревматологии РАМН) .................................................................... 45 Лекция 5. Ревматоидныйяартритянаярубежеявеков.яПрофессор Р.М.Балабанова, профессор М.М.Иванова, канд. мед. наук Ц.Е.Каратеев РАМН).............................. 61

(Институт

ревматологии

Лекция 6. Лечениея ревматоидногоя артритая циклоспориномя А.я Профессор Я.А.Счгчдчн (Институт ревматологии РАМН).............. 67 Лекция 7. Спондилоартритыя какя объектя перспективныхя научныхя исследованийя вя ревматологии.я Профессор Э.Р.Агабабова (Институт ревматологии РАМН) .................................................................... 74 Лекция 8. Псориатическийя артритя ия псориаз:я проблемая взаимосвязия ия взаимообусловленности.я Канд. мед. наук В.В.Бадокчн (Курс ревматологии Российской медицинской академии последипломного образования)............................................................................... 82 313

Лекция 9. Эволюцияяметодовялеченияясистемнойякраснойяволчанки.яПрофессор М.М.Иванова (Институт ревматологии РАМН)..... 91 Лекция 10. Склеродермияя — моделья локальногоя ия генерализованногоя фиброза.я Профессор Н.Г.Гусева (Институт ревматологии РАМН) ..................................................................................................... 100 Лекция 11. Критериия диагнозая болезния ия синдромая Шегрена.я Канд. мед. наук В.И.Васильев, канд. мед. наук М.В.Симонова (Институт ревматологии РАМН), канд. мед. наук Т.Н.Сафонова (Институт глазных болезней РАМН) .................................................. 112 Лекция 12. Антифосфолипидныйя синдром:я 15я летя изучения.я Профессор З.С.Алекберова (Институт ревматологии РАМН), член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова), д-р мед. наук Т.М.Решетняк, канд. мед. наук С.Г.Раденска-Лоповок (Институт ревматологии РАМН) ............................................................................. \'. Лекция 13. Болезнья Лаймая — мультидисциплинарнаяя проблема.я Д-р мед. наук Л.П.Ананьева (Институт ревматологии РАМН)....... 1' Лекция 14. Некоторыеяаспектыяревматологииядетскогояияподростковогоя возраста.я Канд. мед. наук О.М.Фоломеева (Институт ревматологии РАМН) ...................................................................................... V. Лекция 15. Ревматическиеязаболеванияявяпожиломявозрасте.яНовыея факты.я Д-р мед. наук Н.В.Бунчук, канд. мед. наук А.Г.Бочкова (Институт ревматологии РАМН) ....................................................... If Лекция 16. Синдромяболиявянижнейячастияспиныявяпрактикеяврача-ревматолога.яПрофессор Н.А.Шостак, Д.А.Шеметов, Е.Е.Арчнина (Российский государственный медицинский университет) ....................................................................................................... Vi Лекция 17. Достиженияя ия перспективыя инструментальнойя диагностикияпроявленийяревматическихяболезней.яПрофессор Э.С.Мач, канд. мед. наук А.В.Смирнов, канд. мед. наук Г.П.Котельникова, О.В.Пушкова (Институт ревматологии РАМН) ............................... !!•

314

Лекция 18. Морфологическийя субстратя ревматическихя заболеваний.я Чтоя новогоя вя биопсийнойя диагностике?я Канд. мед. наук С.Г.Раденска-Лоповок (Институт ревматологии РАМН) ................ К Лекция 19. Возможности ия перспективыя фармакотерапиия остеоартроза.я Канд. мед. наук Е.С.Цветкова, канд. мед. наук Л.И.Алексеева (Институт ревматологии РАМН)............................. IS Лекция 20. Современныея проблемыяглюкокортикоиднойятерапии.я Член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова) .......... 2С Лекция 21. Интенсивнаяятерапияяревматическихязаболеваний.яОтя казуистикиякяповседневности.яД-р мед. наук С.К.Соловьев (Институт ревматологии РАМН) .............................................................. 21 Лекция 22. Безопасная лия терапияя антиревматическимия лекарственнымиясредствами?яПрофессор Ю.В.Муравьев (Институтяревматологиия РАМН)я....................................................................................... 22 Лекция 23. Антибиотикия вя ревматологии:я настоящеея ия будущее.я Канд. мед. наук Б.С.Белов (Институт ревматологии РАМН) ......... 23 Лекция 24. Ревмоортопедия:я ретроспектива,я проблемы,я взглядя вя будущее.я Профессор В.П.Павлов ('Институт ревматологии РАМН) 24 Лекция 25. Взаимосвязьявируснойяинфекции,яиммунодефицитаяия аутоиммуннойя патологиия уя новозеландскихя мышей.я Д-р биол. наук Г.Н.Плесковская (Институт ревматологии РАМН) .................... 25

315

Учебное пособие ИЗБРАННЫЕя РЕВМАТОЛОГИИ

ЛЕКЦИИя

ПОя

КЛИНИЧЕСКОЙя

Зав.редакциейяТ. П. Осокина НаучныйяредакторяА. К. Владимирова ХудожественныйяредакторяС. М. Лымина ТехническийяредакторяН. В. Сорокина КорректоряЛ. Г. Воронина

ЛРя№я010215яотя29.04.97.яСданоявянаборя13.11.2000.яПодписаноякя печатия 27.02.2001.я Форматя бумагия 60Х90'/^ .я Бумагая офсетнаяя №я 1.я ГарнитураяТайме.яПечатьяофсетная.яУсл.япеч.ял.я17,25.яУсл.якр.-отт.я18,25.я Уч.-изд.ял.я19,71.яТиражя5000яэкз.яЗаказя№я3592. Орденая Трудовогоя Красногоя Знамения издательствоя «Медицина».я 101000,яМосква,яПетроверигскийяпер.,я6/8. ОАОя «Ярославскийя полиграфкомбинат».я 150049,я Ярославль,я ул.я Свободы,я97.

316