Лекарства ХХ века

УДК 615 ББК 52.8 M 38

Автор: М. Д. МАШКОВСКИЙ

Академик Российской академии медицинских наук Научный редактор: доктор м е д и ц и н с к и х наук С. Д. Южаков

Машковский М. Д. M 38

Лекарства XX века.— M.: О О О «Издательство Новая Вол-на», 1998.—320 с. ISBN

™

5-7864-0072-7

Книга содержит сведения об истории лекарств, о развитии фармако­ логии в XX столетии, о современном «арсенале» лекарственных средств, их номенклатуре и классификации, связи между фармакологической ак­ тивностью и химической структурой соединений, о дальнейших задачах и принципах поиска новых лекарств, подходах к фармакологической «коррекции» вызываемых лекарствами побочных эффектов, о вкладе отечественных ученых в создание оригинальных лекарственных препа­ ратов и др. Книга предназначена для фармакологов, врачей, химиков, провизо­ ров, а также для учащихся медицинских и фармацевтических высших учебных заведений. УДК 615 ББК 52.8

ISBN

5-7864-0072-7

© Машковский М. Д., 1998 © Оформление. ООО «Издательство Новая Волна», 1998

Содержание 4

К читателям

5

Введение

10 17 18 41 49 66 81 109 127 139 162

1 . Начало 2. С т у п е н и прогресса. XX век Начало века. Первое десятилетие 10-е годы 20-е годы 30-е годы 40-е годы 50-е годы 60-е годы 70-е годы 80-90-е годы

177

3. Наименования и классификации лекарственных средств

190

4. Фармакотерапевтические г р у п п ы («блоки») лекарственных средств

205

5. Современные принципы создания лекарственных средств

217

6. Комбинированные лекарственные препараты

225

7. Оригинальные российские лекарственные средства

272

8. Побочные эффекты лекарственных средства и их ф а р м а к о л о г и ч е с к а я коррекция

277

9. И т о г и и п е р с п е к т и в ы

294 298

Алфавитный указатель групп лекарственных средств Алфавитный указатель названий лекарственных средств

318

Основная литература

Уважаемые

читатели!

Перед Вами увлекательное и в то же время фундаментальное пове­ ствование об истории лекарств, достижениях фармакологии в XX столе­ тии и ее дальнейших задачах, о новых лекарственных средствах. Неболь­ шая по объему, эта книга энциклопедична по содержанию. Автор книги, выдающийся ученый-фармаколог, академик Российской академии медицинских наук, Герой Социалистического Труда М. Д. Машковский, является не только свидетелем, но и непосредственным участ­ ником происходивших в XX веке фармакологических событий. Работая в течение почти 60 лет в крупнейшем центре нашей страны по синтезу лекарственных средств — Всесоюзном научно-исследовательском хими­ ко-фармацевтическом институте (теперь Центр по химии-лекарствен­ ных средств — ЦХЛС-ВНИХФИ), он с сотрудниками руководимой им лаборатории фармакологии в тесном взаимодействии с химиками зани­ мается изучением и созданием новых лекарственных средств, исследова­ нием механизмов их действия, внедрением их в медицинскую практику. М. Д. Машковский по праву считается не только выдающимся фармако­ логом-экспериментатором, но и клиническим фармакологом. Его книга «Лекарственные средства», выдержавшая уже тринадцать изданий, дав­ но стала настольным руководством врачей. Перу автора принадлежат более 500 опубликованных научных работ по вопросам экспериментальной и клинической фармакологии. Он имеет свыше 120 патентов на изобре­ тения, связанные с созданием лекарственных средств. В предлагаемой новой книге автор щедро делится с читателем своими знаниями и опытом собственной исследовательской работы в одной из наиболее интересных и плодотворных областей современной медицины — фармакологии. Нет сомнений, что эту книгу встретят с интересом не только специ­ алисты, но также широкие круги читателей, интересующихся медицинс­ кой наукой и лекарственными средствами. Академик РАМН, профессор А. Г. Чучалин

4

Введение Создание современных лекарственных средств является одним из крупнейших научных достижений XX века. Недаром в специальной ли­ тературе 30-е годы этого столетия считают началом «фармакологичес­ кой революции». Действительно, начиная с этого времени стало быстро увеличиваться количество лекарств, появляются все новые и новые группы ранее неизвестных лекарственных средств, успешно развивают­ ся научные принципы направленного поиска лекарств, химико-фарма­ цевтическая промышленность. В результате начал создаваться новый лекарственный «арсенал», обогативший медицину принципиально но­ выми широкими возможностями терапии и профилактики самых раз­ личных заболеваний. Считают, что свыше 95% лекарственных препара­ тов, применяемых в современной мировой медицине, созданы в после­ дние несколько десятилетий. Общее количество применяемых в настоящее время лекарственных средств включает тысячи индивидуальных химических соединений и десятки тысяч готовых лекарственных форм и комбинированных пре­ паратов. Не все они одинаково значимы. Одни из них высокоэффек­ тивны, жизненно необходимы, без них не может обходиться современ­ ная медицина. Другие тоже эффективны, позволяют разнообразить фармакотерапию, индивидуально подбирать наиболее эффективные й хорошо переносимые препараты. Некоторым же лекарственным сред­ ствам приходится «конкурировать» с другими, близкими по действию, при этом они не всегда выдерживают «конкуренцию» и со временем теряют медицинское значение. Немало лекарств, пользовавшихся в свое время широкой известностью [цинхофен (атофан), амидопирин (пирамидон), фенацетин, диуретин и др.], в настоящее время больше не применяются. В целом же современные лекарства — это большой «арсенал» средств, успешно используемых для лечения и профилакти­ ки заболеваний, способствующих, как правило, улучшению «качества» жизни больных, а в ряде случаев и увеличению продолжительности жизни. Около 100 лет назад (1895) в лекции, посвященной памяти выдаю­ щегося русского клинициста С. П. Боткина, великий физиолог и фар­ маколог И. П. Павлов назвал лекарства «универсальным орудием вра­ ча». Это было тогда, когда количество действительно эффективных ле­ карственных средств измерялось еще единицами. Это определение тем 5

более справедливо в настоящее время, когда щ>т располагает весьма обширным арсеналом лекарств, эффективность которых доказана ши­ рокими экспериментальными исследованиями и углубленным клини­ ческим изучением. Далеко не все болезни удается успешно лечить существующими ле­ карственными средствами. Тем не менее их «диапазон действия» весь­ ма велик. Антибиотики и синтетические химиотерапевтические препа­ раты открыли новую «эру» в лечении инфекционных заболеваний. Но­ вые антиангинальные, антиаритмические, гипотензивные (антигипертензивные) препараты, втом числе р-адреноблокаторы, ан­ тагонисты ионов кальция, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, а также антикоагулянты и антиагреганты, гиполипидемические средства и другие открыли новые широкие возможности лече­ ния и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Глюкокортикостероиды применяют для лечения ревматоидных заболеваний, брон­ хиальной астмы, аллергических заболеваний. Эффективны также при аллергии противогистаминные препараты, блокирующие H !-рецепто­ ры, а блокаторы Н 2 -рецепторов заняли видное место влечении язвен­ ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; для заей же цели применяют новые избирательно действующие антихолинергические препараты и средства с другими механизмами действия. Для лечения бронхиальной астмы с успехом используют р-адреномиметики, блока­ торы высвобождения «медиаторов воспаления» и иные препараты. Нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, ноотропы и дру­ гие психотропные средства открыли широкие возможности лечения психических заболеваний. В середине века была впервые обнаружена возможность лечения лекарственными средствами злокачественных новообразований; в настоящее время для химиотерапии онкологичес­ ких заболеваний используется большой «набор» эффективных проти­ воопухолевых препаратов. Внедрение в хирургию и другие области ме­ дицины современных методов обезболивания, оформление анестезио­ л о г и и в самостоятельную м е д и ц и н с к у ю с п е ц и а л ь н о с т ь стало возможным благодаря созданию новых общих и местных анестетиков, синтетических анальгетиков, курареподобных миорелаксантов, транк­ вилизаторов и других препаратов. По существу в настоящее время нет ни одной области практической медицины, в которой с высокой сте­ пенью эффективности не применялись бы лекарственные средства. Количество лекарственных средств продолжает увеличиваться. Со­ здаются усовершенствованные препараты известных фармакотерапевг тических групп, а дальнейшее развитие фармакологической науки обеспечивает условия для поисков препаратов принципиально новых групп. Так, в последнее время появилась новая группа лекарств — «колониестимулируюшис факторы» (филграстим, сарграмостим, молграмостим и др.), стимулирующие процессы кроветворения; блокаторы серотониновых (5-HT 3 ) рецепторов (ондансетрон, трописетрон и др.) оказались высокоэффективными средствами, купирующими тошному и рвоту, вызываемые противоопухолевыми препаратами; созданы син­ тетические непептидные блокаторы ангиотензиновых (АТ|) рецепто-

6

ров [лозартан (козаар) и др.], являющиеся эффективными антигипертензивными средствами; обнаружена новая группа «антиостеопорозных» препаратов (бифосфонаты и др.); блокаторы биосинтеза лейкотриенов [зафирлукаст (аколат)] стали находить применение в качестве высокоэффективных противоастматических средств. Имеются науч­ ные «заделы» для создания других новых лекарственных средств. Любое «орудие» требует умелого с ним обращения. Это тем более относится к лекарствам — средствам, вводимым в организм больного. Давно известна родственность понятий «Pharmacon» и «Тохісоп». Ле­ чебное действие любого лекарства может сопровождаться нежелатель­ ными побочными явлениями, а при «неумелом» применении лекар­ ственных средств возможен риск токсического действия. С увеличени­ ем количества лекарств и повышением их активности проблема риска приобретает все большую актуальность. «Умело» обращаться с лекарственными средствами должны все «участники» лечебного процесса: врач, фармацевт (провизор) и сам «потребитель» лекарства — больной. Наиболее сложной в этом про­ цессе является, естественно, роль врача. Врачу надо разобраться в массиве («джунглях») лекарств, в их классификации; остановиться на группе (группах) препаратов, наиболее отвечающей задачам данного случая фармакотерапии; выбрать из группы конкретный препарат, оптимальный для данного больного; разработать тактику (и страте­ гию) применения препарата; следя за эффективностью и переноси­ мостью препарата, решить вопрос о его дальнейшем применении. Не исключено, что, взвешивая соотношение между пользой и риском, следует изменить режим применения препарата, заменить его другим и даже временно или полностью приостановить данную фармакоте­ рапию. Решение этих вопросов требует фундаментальных научных знаний. Выдающийся отечественный клиницист, один из основопо­ ложников клинической фармакологии Б. Е. Вотчал подчеркивал, что современная фармакотерапия требует «фармакологического мышле­ ния у постели больного». Современная же фармакология требует зна­ ния не только общих свойств препарата, но и механизмов его дей­ ствия, фармакокинетики, токсикологических параметров взаимодей­ ствия с другими л е к а р с т в е н н ы м и средствами и ряда других параметров, характерных для данного препарата и его фармакотерапевтической группы в целом. Фармацевту необходимо строго соблюдать правила (рецептурного или безрецептурного) отпуска лекарств, следить за сроками годности и условиями хранения; при необходимости разъяснять больному пред­ писанные врачом условия и способы применения препаратов, сооб­ щать условия хранения и срок их годности, давать другие разъяснения в пределах входящих в его компетенцию вопросов. В последнее время развивается тенденция расширения границ «самолечения» и безрецеп­ турного отпуска ряда лекарственных средств. В этих условиях предпо­ лагается повышение роли фармацевта (провизора) как активного по­ мощника врача и консультанта пациента. Больной должен строго соблюдать предписанный врачом режим

7

применения лекарственного средства, самостоятельно вести наблю­ дение за действием препарата, сообщать врачу о его переносимости, о случаях серьезных побочных явлений; без ведома врача не применять дополнительно другие лекарственные средства и не прекращать (осо­ бенно сразу) применение препарата; соблюдать условия хранения и не пользоваться препаратами с истекшим сроком годности. «Тройственный союз» (врача, фармацевта, больного) является усло­ вием оптимального использования лекарственного средства — с наи­ большей эффективностью и безопасностью. Помогать разбираться в массе современных лекарств, в их опти­ мальном использовании для рациональной фармакотерапии призваны обшее медицинское и фармакологическое, клинико-фармакологическое, фармацевтическое образование и постоянно действующая опе­ ративная научная информация. В последнее время изданы отечествен­ ные руководства по клинической фармакологии (Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин, В. Г. Кукес, Н. Н. Каркищенко и др.), круп­ ные справочные пособия («Регистр лекарственных средств России» под редакцией Ю. Ф. Крылова, справочник Видаля и др.). Вышло в свет новое (13-е) издание пособия для врачей «Лекарственные сред­ ства» (М. Д. Машковский). Появились выпуски русского издания (пе­ ревод с английского) фундаментального справочного труда Фармако­ пейной Конвенции США «Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения». Материалы по клинической фар­ макологии и фармакотерапии систематически публикуются в перио­ дической медицинской и фармацевтической печати. Выдающийся вклад в освещение фундаментальных проблем клинической фармако­ логии и фармакотерапии стали вносить ежегодно проводимые Россий­ ские национальные конгрессы «Человек и лекарство». Предлагаемая читателям книга «Лекарства XX века» носит обзор­ ный историко-аналитический характер. Она рассказывает об истории лекарств, о путях создания современного лекарственного «арсенала», его непрерывном пополнении все новыми и новыми высокоэффек­ тивными лекарственными средствами, о современных принципах по­ иска и создания новых лекарств и роли фундаментальной науки в их направленном «конструировании», о классификациях лекарств и их наименованиях и о других вопросах, касающихся создания лекар­ ственных средств и их применения в медицинской практике. Не обой­ ден вниманием и вклад в создание лекарственных средств ученых Рос­ сии и других республик бывшего СССР. Книга позволяет читателю заглянуть в «мастерскую лекарств», уви­ деть сложный путь создания лекарственных средств от зарождения на­ учной идеи до появления конкретных лекарственных препаратов, глубже понять роль лекарств в современной медицине. Участниками процесса создания лекарственных средств, если счи­ тать от «зарождения идеи» до «выхода в свет» готового лекарственного препарата, являются не только фармакологи и химики, но также спе­ циалисты других областей знания — физиологи, биохимики, биологи, микробиологи, физико-химики, врачи, проводящие клиническое изу8

ченис «потенциальных» лекарственных средств,технологи, включая специалистов по технологии готовых лекарственных форм, и др. В последнее время большую роль стали играть биотехнологи — специа­ листы в области генной инженерии. Вопросы технологии лекарственных препаратов в этой книге не . рассматриваются.

1 І НАЧАЛО Первые лекарства появились еще в глубокой древности. Н а ш и далекие предки искали и иногда находили в окружавшей их природе средства, помогавшие им при различных недугах. Некоторые из этих средств вошли со временем в «арсенал» народной медицины и сохранили значение даже до наших дней. В одной из древнейших рукописей — «Папирусе Эберса», датируемой XVI веком до нашей э р ы , содержатся сведения о применении в лечебных целях о п и я , мяты, можжевельника, алоэ, сенны (кассии) и других растений, а также органов животных. Старинные манускрипты хранят сведения о лекарственных средствах, применявшихся в древнем Египте, Ки­ тае, Тибете, Бурятии, Грузии, Армении и других регионах мира. На­ ходит также применение в современной медицине ряд лекарствен­ ных растений, сведения о которых содержались в имевших хожде­ ние на Руси древних травниках, вертоградах, монастырских указах. Эти средства н а к а п л и в а л и с ь , естественно, э м п и р и ч е с к и . Их э ф ф е к т и в н о с т ь устанавливалась субъективно, нередко она пере­ оценивалась, а возможно, и недооценивалась, могли иметь место токсические явления. Тем не менее эти средства широко применя­ лись и в ряде случаев были действительно эффективны, хотя меха­ низмы их действия были, конечно, неизвестны. Люди верили в их лечебную эффективность, считали, что они наделены «сверхъесте­ ственной силой». Большое значение придавали внешнему виду ра­ стения, его сходству с больным органом, цвету лекарства, создава­ емому им «чувству» тепла или холода. Нередко п р и м е н е н и е ле­ карств сопровождалось ритуальными обрядами. На таком уровне лекарственное дело оставалось долгое время и л и ш ь с развитием ц и в и л и з а ц и и , культуры и науки стали созда«ваться научные основы лекарствоведения. Первые значительные научные события в лекарственном деле стали происходить в XIX веке. Одним из таких крупных событий начала XIX века стало выде­ л е н и е из о п и я алкалоида — м о р ф и я или м о р ф и н а ( С е р т ю р н е р , 1806). Названный так по имени бога сна Морфея (Morpheus), этот алкалоид оказался сходным по действию (болеутоляющему, э й ф о ризирующему и «снотворному») с опием и продуцирующим его ра­ стением — снотворным маком (Papaver somniferum). Выделение морфина имело далеко идущие последствия. Во-пер­ вых, стало очевидным, что действующим «началом» лекарственного растения является не «сверхъестественная сила», а содержащееся в IO

нем конкретное химическое вещество. Далее возникло стремление выяснить, содержатся ли аналогичные действующие вещества в дру­ гих лекарственных растениях. Начатые в этом направлении поиски относительно быстро увенчались успехом. В 1817 году из корня ипе­ какуаны был выделен алкалоид эметин, в 1819 из листьев чайного де­ ре ва _ кофеин, в 1829 из коры хинного дерева — хинин. Затем, в 1833 году, из корня красавки (Atropa belladonna) был выделен атропин, в 1860 из листьев кока — кокаин, в 1864 из калабарских бобов — ф и зостигмин (эзерин), в 1875 из растения пилокарпус — пилокарпин, Выделенные алкалоиды оказались фармакологически активными, подтвердив таким образом, что действующими «началами» различ­ ных лекарственных растений являются содержащиеся в них химичес­ кие соединения. Почти все выделенные алкалоиды стали находить применение в качестве эффективных лекарственных средств. Вслед за выделением первых алкалоидов началось изучение их химического строения. Для решения этой задачи потребовалось не­ мало времени, тем не менее она была успешно решена. В 1883 году была установлена структура кофеина, в 1897 — структура атропина, в 1898 — структура кокаина, а затем уже — в XX веке — структура многих других алкалоидов. После установления структуры в о з н и к л о стремление осуще­ ствить получение алкалоидов синтетическим путем, и постепенно эту задачу удалось также реализовать. В 1900 году был осуществлен синтез кофеина, в 1901 — атропина, в 1902 — кокаина. Позднее был осуществлен синтез целого ряда других алкалоидов. Структуру м о р ф и н а удалось расшифровать только в 1925 году, а его синтез был осуществлен в 1952 году. Таким образом, обнаружение и изучение алкалоидов открыли путь к п о л у ч е н и ю х и м и ч е с к и и н д и в и д у а л ь н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств природного происхождения. В XX веке этот путь получил широкое развитие. Из различных растений были выделены сотни алкалоидов, многие из которых получили медицинское примене­ ние. Химические исследования в области алкалоидов вылились в создание специшіьного раздела органической химии — химии ал­ калоидов. Одним из виднейших специалистов в этой области зна­ н и й был в ы д а ю щ и й с я р у с с к и й ученый а к а д е м и к А. П. Орехов (1881 — 1939). Многие выделенные им и его учениками алкалоиды (платифиллин, галантамин, пахикарпин, цитизин, анабазин, мелликтин и ряд других) стали ценными лекарственными средствами. Из других алкалоидов, изученных в XX веке, широкую известность получили эфедрин, резерпин, ряд алкалоидов из растений винка (барвинок — Vinca). Выделенные в конце 1960-х годов из Vinca rosea и других растений алкалоиды винбластин и винкристин по­ лучили широкое применение в качестве высокоэффективных про-

11

тивоопухолевых средств. П о и с к и изучение новых алкалоидов до сих пор привлекает большое внимание. Как оказалось, действующими веществами растений являются не только алкалоиды, но и другие химические соединения: гликозиды, сапонины, кумарины, флавоны, терпены и др. Первый глик о з и д амигдалин был выделен в 1830 году из горького миндаля (Amygdala amara). Вскоре из коры ивы (Salix alba) был выделен гликозид салицин, химические превращения которого привели в дальнейшем к получению салициловой кислоты и ацетилсалици­ ловой кислоты (аспирина). В 1875 году из наперстянки пурпуро­ вой (Digitalis purpurea) был выделен первый высокоэффективный «сердечный» гликозид — дигитоксин, нашедший широкое приме­ нение для лечения сердечных заболеваний, а в дальнейшем из раз­ ных видов наперстянки и других лекарственных растений был вы­ делен целый «набор» других «сердечных» гликозидов (дигоксин, изоланид, строфантин, периплоцин, эризимин и др.). Высокоактивным кумариновым производным является выде­ л е н н ы й из медового клевера (донник — Melilotus oficinalis) дикум а р и н , о к а з ы в а ю щ и й сильное а н т и к о а г у л я н т н о е действие. Е г о производное неодикумарин нашел широкое применение в медицинской практике в качестве антикоагулянтного средства. Таким образом, открытие первого действующего вещества рас­ т и т е л ь н о г о п р о и с х о ж д е н и я — а л к а л о и д а м о р ф и н а п р и в е л о не только к созданию химии (и фармакологии) алкалоидов, но и раз­ витию более общей главы лекарственного дела — химии и фармако­ логии растительных веществ, обогатившей медицину целым рядом эффективных лекарственных средств. Следует вместе с тем отметить, что выделение из растений ин­ дивидуальных действующих веществ не отменило п р и м е н е н и я в медицине лекарственных растений как таковых. В Государствен­ н ы й реестр лекарственных средств включено большое количество лекарственных растений, ш и р о к о используемых в м е д и ц и н с к о й практике в виде приготовляемых экстемпорально отваров или на"стоев или выпускаемых в виде готовых лекарственных форм: на­ стоек, экстрактов, таблеток, эликсиров и др. Нельзя не учитывать, что до сих пор химический состав ряда успешно применяемых в медицине лекарственных растений (женьшеня, лимонника, элеу­ т е р о к о к к а , валерианы, пустырника, п а с с и ф л о р ы , п о д о р о ж н и к а , шалфея и т. д.) полностью не изучен и их действующие вещества недостаточно идентифицированы. В ряде случаев следует учиты­ вать, что лечебный э ф ф е к т может определяться не одним веще­ ством, а суммой содержащихся в растении действующих веществ. Тем не менее поиск индивидуальных действующих веществ ле­ карственных растений активно продолжается.

12

Логическим следствием выделения действующих веществ из ра­ стений стало стремление искать фармакологически активные веще­ ства в тканях и органах животных. Различные органы и продукты жизнедеятельности животных издавна применялись в народной ме­ дицине. В VII веке нашей эры в Китае для лечения кретинизма при-, меняли высушенную щитовидную железу. В 20-х годах XIX века стали использовать рыбий жир для лечения рахита. В конце 80-х го­ дов для «омоложения» организма начали применять экстракты из мужских половых желез (жидкость Броун-Секара). Систематическое изучение индивидуальных веществ животно­ го происхождения началось в конце XIX века. В 1895 году было об­ наружено сосудосуживающее действие экстрактов надпочечников, а в 1901 из этих экстрактов было выделено индивидуальное веще­ ство, названное адреналином (от латинского названия надпочеч­ ников — Glandulae adrenalis), оказывавшее в о с н о в н о м такое же прессорное действие, как исходные экстракты. Было установлено, кроме того, что экстракты надпочечников и адреналин оказывают бронхорасширяющее действие. Вскоре удалось раскрыть химичес­ кую структуру адреналина, и в 1904 году был осуществлен его син­ тез. Уже в начале XX столетия адреналин стали применять в меди­ цине в качестве высокоэффективного сосудосуживающего и бронхорасширяющего средства. В конце XIX века (1897) удалось выделить из щитовидной желе­ зы йодсодержащее вещество — йодтиронин. К этому времени уже было известно об эффективности йода при заболеваниях щитовид­ ной железы, и хотя йодтиронин был недостаточно очищенным пре­ паратом, он нашел применение в качестве лекарственного средства. В XX веке м н о г и е ф е р м е н т ы , г о р м о н ы , медиаторы и другие продуцируемые организмом животных (и человека) вещества по­ лучили широкое медицинское применение. Кроме того, в качестве лекарственных средств стали применять экзогенные синтетичес­ кие соединения, влияющие на биосинтез, метаболизм и действие эндогенных физиологически активных веществ. С с е р е д и н ы XIX века в а ж н ы м н а п р а в л е н и е м п о и с к а лекар­ ственных средств стало изучение синтетических химических сведи-' ненений. В те годы начала быстро развиваться синтетическая орга­ ническая химия. В 1842 году русский химик Н. Н. З и н и н синтези­ ровал а н и л и н , с т а в ш и й о с н о в о й с о з д а н и я а н и л и н о в ы х красителей. Б ы с т р о стала развиваться а н и л и н о к р а с о ч н а я про­ мышленность, и, наряду с созданием новых красителей, начались поиски среди синтезируемых для этой цели соединений веществ, обладающих лечебными свойствами. Первыми анилиновыми п р о ­ изводными, получившими применение в качестве лекарственных средств, стали а ц е т а н и л и д ( а н т и ф е б р и н — от анти... и febris —

13

жар), о к а з ы в а ю щ и й ж а р о п о н и ж а ю щ е е действие; жаропонижаю­ щ и й и анальгетический препарат фенацетин ( н а з в а н н ы й так по химическому строению); местный анестетик — анестезин. Хронология открытия и применения синтетических органичес­ ких лекарственных средств в XIX веке: 1831 1833 1844 1846 1846 1847 1849 1859

г. г.— г. г. г. г. г. г. -

1876 г.

-

1879 г.

-

г. г. г. г. г. г. г.

-

1882 1884 1885 1887 1890 1892 1896

Синтез хлороформа Хлоралгидрат Синтез амилнитрита Первое применение диэтилового эфира для наркоза Применение хлороформа для наркоза Синтез нитроглицерина Синтез ацетилсалициловой кислоты Первое п р и м е н е н и е а м и л н и т р и т а п р и «грудной жабе» Первое применение ацетилсалициловой кислоты в качестве противоревматического средства Первое применение нитроглицерина при «грудной жабе» Паральдегид А н т и пирин Антифебрин (ацетанилид) Фенацетин Анестезин Амиленгидрат Амидофеназон (пирамидон, амидопирин)

В 1895 году был осуществлен синтез барбитуровой кислоты, на основе которой в начале XX века были созданы снотворные сред­ ства (барбитал, веронал и др.). Т а к и м образом, к концу XlX века к эмпирическому поиску и случайному нахождению лекарств прибавились два новых фунда­ ментальных направления создания лекарственных средств: а) вы­ деление действующих веществ из продуктов природного проис­ хождения (растений, органов и тканей животных) и б) создание новых лекарств методами синтетической химии. В к о н ц е XIX века были предприняты также первые попытки «конструирования» лекарств. В 1886 году биохимик Ненцки создал препарат салол (фенилсалицилат), в молекуле которого к остатку салициловой кислоты присоединен фенильный радикал (I). Пред­ полагалось, что при приеме внутрь препарат, пройдя в кишечник, распадется на составные компоненты и окажет антисептическое и противовоспалительное действие. Хотя высокой активности препа­ рат не проявил, он все же долго (до появления современных противомикробных препаратов) применялся в медицинской практике.

14

П р и н ц и п Н е н ц к и («салоловый п р и н ц и п » ) , н а п р а в л е н н ы й « а получение л е к а р с т в с «заданными» ф а р м а к о л о г и ч е с к и м и свой­ ствами, стал со временем одним из важных п р и н ц и п о в создания новых лекарственных средств. Середина XIX века положила начало р а з в и т и ю эксперимен­ тальной медицины и вслед за ней экспериментальной фармаколо­ гии. В опытах на животных и изолированных органах стали изу­ чать действие лекарственных средств на физиологические функ­ ции организма. В 1837 году в университете города Юрьева (Тарту) Рудольф Бухгейм организовал первую лабораторию эксперимен­ тальной фармакологии. Вскоре экспериментальные фармакологи­ ческие исследования стали проводиться в Московском универси­ тете, в Военно-хирургической академии в Санкт-Петербурге и дру­ гих университетах. В 70-х годах ученик Бухгейма в ы д а ю щ и й с я фармаколог Освальд Шмидеберг создал институт фармакологии. Научные исследования в области фармакологии стали быстро раз­ виваться, появились сведения о механизмах действия фармаколо­ гически активных веществ. Выдающимся научным событием, с ы г р а в ш и м большую роль в р а з в и т и и м е д и ц и н ы , включая ф а р м а к о л о г и ю , я в и л о с ь опуб­ л и к о в а н и е в 1855 году о с н о в о п о л о ж н и к о м э к с п е р и м е н т а л ь н о й м е д и ц и н ы и э н д о к р и н о л о г и и Клодом Б е р н а р о м учения о внут­ ренней секреции. К тому в р е м е н и о ф у н к ц и я х желез внутренней секреции известно было еще мало, но, руководствуясь представ­ лениями о постоянстве внутренней среды организма (о «гомео­ стазе»), ученый предвидел, что важную роль в поддержании это­ го постоянства должны играть э н д о к р и н н ы е железы и продуци­ руемые и м и в е щ е с т в а . У ч е н и е о в н у т р е н н е й с е к р е ц и и с т а л о фундаментальной основой эндокринологии. В приложении к ф а р м а к о л о г и и оно п р и в е л о к с т р е м л е н и ю выделять действую­ щие вещества э н д о к р и н н ы х желез и п р и м е н я т ь их в л е ч е б н ы х целях. В XX веке это направление получило ш и р о к о е развитие. Одним из важнейших н а п р а в л е н и й л е к а р с т в е н н о й терапии ста­ ла гормонотерапия. 15

В XX же веке учение о внутренней секреции вышло далеко за рамки ф и з и о л о г и ч е с к о й роли э н д о к р и н н ы х желез. Выяснилось, что продуцентами физиологически активных веществ являются не только э н д о к р и н н ы е железы, но также разные другие органы и т к а н и , а выделенные из них вещества («регуляторные пептиды», медиаторы, простагландины, цитокины и др.) стали находить при­ менение в качестве эффективных лекарственных средств. В орга­ низме эти вещества играют важнейшую роль в «поддержании по­ стоянства внутренней среды», в регуляции физиологических фун­ к ц и й . Таким образом, по существу в XX веке учение о внутренней секреции выросло в учение об эндогенных физиологически активных соединениях. К в ы д а ю щ и м с я н а у ч н ы м с о б ы т и я м к о н ц а XIX и н а ч а л а XX века следует также отнести разработанное Паулем Э р л и х о м учение о рецепторах, согласно которому эффекты физиологически -и фармакологически активных веществ осуществляются путем их с в я з ы в а н и я ( л и г и р о в а н и я ) со с п е ц и а л ь н ы м и существующими в органах р е ц е п т о р н ы м и о б р а з о в а н и я м и (рецепторами). «Согрога поп agunt nisi fixata* — «вещества не действуют, если не связывают­ ся» — писал Эрлих в 1905 году. В дальнейшем учение о рецепторах стало одной из фундаментальных основ фармакологии. Т а к и м образом, к концу XIX века лекарственное дело пришло -уже с рядом важных фундаментальных и практических достиже­ н и й . Но все же это было лишь начало. Это был фундамент, на ко­ тором в XX веке создался современный высокоэффективный арсе­ нал лекарственных средств, а фармакология поднялась на уровень одной из ведущих медико-биологических дисциплин.

2 СТУПЕНИ ПРОГРЕССА XX ВЕК Т о ч н о очертить даты начала и завершения работ по созданию того или другого лекарственного средства или фармакотерапевтической группы лекарств трудно. Иногда датой создания препарата считают время его синтеза (или выделения из источников природ­ ного происхождения), иногда — время начала его медицинского применения. Приводимые в литературе даты создания лекарствен­ ных средств обычно относятся ко времени патентования препара­ та, его регистрации или публикации о нем первых данных. Одна­ ко, как правило, процесс создания нового лекарственного средства является весьма длительным. В ряде случаев от зарождения идеи или первых наблюдений до появления препарата проходят десяти­ летия. Так, первые сведения о простагландинах появились в нача­ ле 1930-х годов, а первое применение препаратов этой группы в м е д и ц и н с к о й п р а к т и к е началось в 70-х годах. Десятилетия про­ шли от первых сведений о механизмах прессорного действия ангиотензинов до создания первого нашедшего применение в качестве антигипертензивного средства блокатора ангиотензин-конвертирующего фермента каптоприла и т. д. Вместе с тем в ряде случаев путь завершался значительно быстрее. Как правило, после официального (законодательного) оформ­ ления нового лекарственного средства его изучение не заканчива­ ется, продолжается сравнение его действия с действием других ле­ карственных средств, проводится длительное наблюдение (часто «многоцентровое») за эффективностью и безопасностью препара­ та. В некоторых случаях п р и продолжении исследований обнару­ живаются новые лечебные свойства препаратов или же их нежела­ тельные эффекты. Создание лекарственного средсгва проходит ряд этапов. Зна­ ние этих этапов, начиная от научной идеи и кончая ее реализаци­ ей в виде конкретного препарата, способствует п о н и м а н и ю про­ цесса его создания и может помочь в поиске новых лекарствен­ ных средств. Проследить за процессом удобно в хронологическом п о р я д к е , н а ч и н а я от первых э т а п о в работы до ее з а в е р ш е н и я . В некоторых случаях целесообразно начать с современного состо­ я н и я вопроса (конечных этапов), затем вернуться к его истокам. Важно получить цельное представление о ходе процесса и его ре­ зультатах.

17

Начало века Первое десятилетие Синтез

адреналина

Открытие химической природы передачи нервного возбуждения Синтез и изучение «симпатикомиметических

аминов»

От адреналина к современным Р-адреноблокаторам и

р-адреностимуляторам

Синтез

барбитуратов

Синтез новокаина XX век начался с весьма важных для фармакологии научных событий. В 1901 году из экстрактов надпочечников был выделен адреналин. Вскоре была расшифрована его химическая структура, а в 1904 году был осуществлен его синтез. Высокая фармакологическая активность адреналина (сосудо­ суживающее и бронхорасширяющее действие) сразу же привлек­ ла внимание физиологов, фармакологов, врачей и химиков. Вра­ чи стали пользоваться а д р е н а л и н о м для сужения к р о в е н о с н ы х сосудов и для купирования приступов бронхиальной астмы. Физиологи приступили к изучению механизма его действия. Хи­ м и к и стали «модифицировать» молекулу а д р е н а л и н а , п ы т а я с ь получить еще более активные соединения. Связанные с открыти­ ем адреналина фармакологические исследования повлекли за со­ бой большую цепь с о б ы т и й , продолжавшихся десятилетиями и у в е н ч а в ш и х с я созданием ц е л о г о ряда в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х ле­ карственных средств. Исследование механизма действия адреналина вскоре привело к весьма важным результатам. Молодой английский физиолог Эл­ лиотт в 1905 году обратил внимание на сходство вызываемого ад­ реналином повышения артериального давления с тем, что наблю­ дается при раздражении симпатических нервов. Ученый высказал предположение, что при раздражении симпатического нерва из его окончаний выделяется адреналин или адреналиноподобное веще­ ство. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения, сыгравшему огромную роль в развитии ней­ рофизиологии и нейрофармакологии, в создании нейротропных 18

лекарственных средств. По прошествии ряда лет (1937) было пока­ зано, что «истинным» медиатором симпатического нервного воз­ буждения является не адреналин, а н о р а д р е н а л и н , однако сущ­ ность вопроса от этого не изменилась. Открытие медиагорной роли адреналина (норадреналина) по­ влекло за собой изучение биохимических аспектов этого явления. В 1939 году установлен путь биосинтеза адреналина в организме. Выяснилось, что исходным продуктом его образования является эндогенная левовращающая аминокислота L-тирозин, которая ф е р м е н т а т и в н ы м путем п р е в р а щ а е т с я в L - д и о к с и ф е н и л а л а н и н (L-дофа) и затем в дофамин, норадреналин и адреналин (см. схему на с. 20). Таким образом, адренергический медиатор норадреналин является непосредственным предшественником («прекурсором») адреналина. Со временем выяснилось, что дофамин также являет­ ся нейромедиатором, участвующим в передаче нервного возбужде­ н и я , особенно в центральной нервной системе. Б ы л и раскрыты также ф у н к ц и о н а л ь н ы е звенья медиаторного процесса. В общих чертах о н и заключаются в том, что образую­ щ и й с я в нервных тканях норадреналин накапливается (депониру­ ется) в везикулах (пузырьках) нервных окончаний, высвобождает­ ся из них под влиянием нервных импульсов (или химических воз­ действий), поступает в синаптическую щель (отсюда термин «синаптическая передача»), где взаимодействует с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Далее при участии внутри­ клеточных биохимических процессов осуществляется физиологи­ ческий эффект. «Отработавший» норадреналин частично инактивируется в синаптической щели цитоплазматическим ферментом катехол-О-метилтрансферазой ( К О М Т ) , частично захватывается обратно («reuptake») пресинаптическими нервными окончаниями, где частично инактивируется моноаминоксидазой, а частично де­ понируется везикулами и вновь используется при очередном не­ рвном импульсе. Раскрытие этих процессов сыграло большую роль в выяснении механизмов д е й с т в и я р а з л и ч н ы х н е й р о т р о п н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств (адреномиметических и адреноблокаторов, симпатолитиков, антидепрессантов, нейролептиков и др.). Вскоре после раскрытия структуры и синтеза адреналина хими­ ки и фармакологи занялись синтезом и изучением действия его производных. В совместной работе крупные ученые химик Барджер и физиолог-фармаколог Дейл синтезировали и изучили боль­ шое количество близких по структуре к адреналину соединений (фенилалкиламинов), названных ими «симпатикомиметическими аминами». В этих исследованиях (1906—1912) подробно анализи­ ровалась связь между химической структурой и фармакологичес-

19

Схема биосинтеза адреналина

20

кой активностью. Эта работа стала крупным вкладом в развитие учения о связи между химической структурой и действием (SAR — Structure Activity Relationships), сыгравшим в дальнейшем большую роль при поиске новых лекарственных средств. Практическим результатом этой работы по «модификации» мо­ лекулы адреналина стало получение целого ряда активных «симпатикомиметических» веществ. Некоторые из полученных по это­ му принципу соединений (корбазил, симпатол, веритол и др.) по­ лучили практическое применение. Принципиально важным было сделанное в ходе этих работ наблюдение, что при «модификации» молекулы « с и м п а т и к о м и м е т и ч е с к и й » э ф ф е к т м о ж е т не т о л ь к о усиливаться или ослабляться, но также извращаться — прессорный эффект может смениться гипотензивным действием. Важным звеном в цепи этих исследований стал осуществлен­ н ы й в 1936 году с и н т е з изопропилнорадреналина ( и з о п р е н а л и н а , изадрина) — соединения, весьма близкого по структуре к адрена­ лину и норадреналину, но существенно отличающегося от них по фармакологическим свойствам. Обладая выраженной бронхорасш и р я ю щ е й активностью, и з о п р о п и л н о р а д р е н а л и н не оказывает сосудосуживающего действия; вместе с тем, подобно адреналину, он вызывает учащение сердечных сокращений. Ко времени синтеза изопро­ п и л н о р а д р е н а л и н а уже б ы л о сформулировано представление о существовании в организме адренорецепторов — «мест свя­ зывания» адреналина и норадр е н а л и н а . С т а л и , о д н а к о , на­ к а п л и в а т ь с я д а н н ы е , свиде­ тельствующие о том, что эти рецепторы могут быть неодно­ р о д н ы м и , что б р о н х о р а с ш и р я ющее действие адреналина может быть обусловлено связы­ ванием с одним видом рецепто­ ров, а сосудосуживающее дей­ ствие — с другим. Об этом мож­ но было судить и по тому, что некоторые симпатомиметичесИзопропилнорадреналин (изадрин) кие а м и н ы ( н а п р . , ф е н и л э ф р и н , м е з а т о н ) , о к а з ы в а я с и л ь н о е сосудосуживающее д е й с т в и е , слабо влияют на бронхиальную мускулатуру. Исследование дей­ ствия изопропилнорадреналина также свидетельствовало о разно­ р о д н о с т и а д р е н о р е ц е п т о р о в . И, н а к о н е ц , в 1948 году О л к в и с т

21

(Ahlquist) сформулировал положение о наличии в организме адренорецепторов двух видов: а-адренорецепторвв и р-адренорецешпоров, стимуляция (или блокада) которых сопровождается различ­ ными физиологическими эффектами. В дальнейшем было показа­ но, что эти рецепторы, в свою очередь, делятся на подгруппы: C t 1 - и C C 2 - , P r и р 2 -адренорецепторы. Вскоре были исследованы особен­ ности локализации разных адренорецепторов в органах и тканях и их основное физиологическое значение. а-Адренореиепторы со­ держатся в разных органах и тканях, имеющих адренергическую иннервацию в основном в кровеносных сосудах. оц-Адренорецепторы локализованы преимущественно постсинаптически, а2 — пресинаптически. аг-Адренорецепторы обнаружены в сосудодвигательных зонах головного мозга. р-Адренореиепторы также нахо­ д я т с я в р а з н ы х органах и т к а н я х , п р и ч е м р г а д р е н о р е ц е п т о р ы плотно локализуются в миокарде и их стимуляция сопровождается увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением энергетических затрат миокарда и его потребности в кислороде. Локализующиеся в бронхах р 2 -адренорецепторы участвуют в регу­ л я ц и и тонуса бронхов: их стимуляция приводит к р а с ш и р е н и ю бронхов, блокада — к сужению. р-Адренорецепторы миометрия участвуют в регуляции тонуса и сокращений матки. И д е н т и ф и к а ц и я адренорецепторов и изучение их физиологи­ ческой роли позволили выяснить механизм действия ряда уже из­ вестных «симпатикомиметических» (адреностимулирующих) и адреноблокирующих средств и открыли возможности создания п р и н ц и п и а л ь н о новых средств, действующих на адренергические процессы организма. Стало, в частности, очевидным, что особенности действия ад­ реналина связаны с его одновременным действием на а- и р-адренорецепторы, а изопропилнорадреналина (изадрина) — с преиму­ щественным влиянием на р-адренорецепторы, что мезатон стиму­ л и р у е т с ц - а д р е н о р е ц е п т о р ы м и о к а р д а и с о с у д о в , что с н я т и е алкалоидами спорыньи сосудосуживающего действия адреналина обусловлено блокадой а-адренорецепторов. Сама в о з м о ж н о с т ь блокады адренорецепторов (тогда еще не д и ф ф е р е н ц и р о в а н н ы х ) была обнаружена Д е й л о м еще в 1906 г., когда он показал, что прессорное действие адреналина снимается экстрактами спорыньи. Как оказалось, действие этих экстрактов обусловлено содержащимися в них алкалоидами (эрготамин, эрго­ токсин и др.). П р и м е н е н и я в качестве сосудорасширяющих средств эти алкалоиды не нашли, так как наряду с адреполитичес­ к и м действием они оказывают непосредственное с п а з м о г е н н о е действие на мускулатуру кровеносных сосудов. Адреноблокирующее и сосудорасширяющее действие (без спазмогенного к о м п о -

22

нента) оказывают дигидрированные производные этих алкалоидов (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др.). Нашедший практи­ ческое применение в качестве сосудорасширяющего средства пре­ парат (таблетки) редергин содержит дигидроэрготоксин. По дей­ ствию алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные являются неизбирательными а-адреноблокаторами, блокирующи­ ми одновременно O t 1 - и ссг-адренорецепторы. В 40-х годах был создан ряд синтетических а-адреноблокаторов (дибенамин, феноксибензамин, фентоламин и др.). Из них относи­ тельно широкое применение в качестве сосудорасширяющего сред­ ства (при спазмах периферических сосудов, болезни Рейно, гипер­ тонических кризах) получил фентоламин. Весьма э ф ф е к т и в н ы м и а-адреноблокаторами, нашедшими применение в медицинской практике, являются также оригинальные отечественные препараты тропафен, пирроксан, бутироксан. По действию все указанные пре­ параты являются неизбирательными а-адреноблокаторами, дей­ ствующими одновременно на а г и а 2 -адренорецепторы.

Структура некоторых а-адреноблокаторов

23

С у щ е с т в е н н ы м достижением в области а - а д р е н о б л о к а т о р о в я в и л о с ь создание в к о н ц е 1960-х годов препарата, избирательно б л о к и р у ю щ е г о постсинаптические периферические а,-адренорецепторы, — празозина, а затем его аналогов (теразозина и др.). Празозин нашел широкое применение для лечения разных ф о р м г и п е р т о н и и , а также сердечной недостаточности. Т е р а з о зин б л и з о к к празозину по структуре и действию. Эти препара­ ты о к а з а л и с ь также э ф ф е к т и в н ы м и при нарушениях (задержке) м о ч е и с п у с к а н и я у больных гипертрофией предстательной желе­ з ы . В этом случае действие также связано с блокадой а - а д р е н о р е ц е п т о р о в (локализующихся в тканях простатической уретры и шейки мочевого пузыря). И м е ю щ и е с я в н а с т о я щ е е время а - а д р е н о б л о к а т о р ы значи­ тельно различаются между собой по химической структуре ( I I ) . По химическому строению о н и непосредственной связи с эндо­ г е н н ы м «лигандом» адренорецепторов (адреналином, норадренал и н о м ) не имеют. Значительное место в современном «арсенале» лекарственных средств занимают также п р е п а р а т ы , стимулирующие а-адренорв' цепторы (III). Синтезированные еще в 1910 году этилэфрин (фетанол), ф е н и л э ф р и н (мезатон) и некоторые другие «симпатикомиметические» амины являются стимуляторами периферических а - а д р е н о р е ц е п т о р о в и п р и м е н я ю т с я в качестве сосудосуживаю­ щ и х средств. Особенно широко применяется для этой цели фени­ л э ф р и н (мезатон). В связи с особенностями химического строения (наличием в фенильном радикале одной гидроксильной группы) он относительно мало подвергается ферментативной инактивации и оказывает по сравнению с адреналином и норадреналином зна­ чительно более длительное сосудосуживающее действие. Мезатон ш и р о к о п р и м е н я ю т как п е р и ф е р и ч е с к о е сосудосуживающее и прессорное средство. Фетанол по действию близок к мезатону. Со­ судосуживающие препараты нафтизин (санорин), ксилометазолин "(галазолин) и другие, применяемые преимущественно для сужения сосудов при острых ринитах, также являются стимуляторами пе­ риферических а-адренорецепторов. Особой группой лекарственных средств являются избиратель­ н ы е стимуляторы а.2-адренорецептвров. О с н о в н ы м представите­ лем этой группы является с и н т е з и р о в а н н ы й и изученный в 60-х годах препарат клонидин (клофелин). По химической структуре клонидин имеет элементы сходства с а д р е н о м и м е т и ч е с к и м препаратом н а ф т и з и н о м . Оба с о е д и н е н и я содержат имидазолиновую группу, но нафтизин является неизби­ рательным стимулятором а-адренорецепторов и оказывает сосудо­ суживающее действие, а клонидин л и ш ь в начале действия Оказы-

24

Структура некоторых а-адреностимуляторов

вает кратковременный прессорный э ф ф е к т , а затем развивается длительное гипотензивное действие. Гипотензивный эффект свя­ зан со стимуляцией оь-адренорецепторов сосудодвигэтельных цен­ тров головного мозга, уменьшением потока симпатических им­ пульсов от центральной нервной системы к кровеносным сосудам,

25

с н и ж е н и е м выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний. Основное применение клонидин (клофелин) нашел в качестве антигипертензивного средства. Свойства клонидина не ограничиваются, однако, антигипертензивной активностью. Ока­ зывая на центральную нервную систему депримирующее действие, он используется также для купирования возбуждения и страха при опиатной и алкогольной абстиненции. Он проявляет также анальгезирующее действие. В о ф т а л ь м о л о г и и его п р и м е н я ю т (в виде глазных капель) для снижения внутриглазного давления при глау­ коме. Выраженное угнетающее влияние на центральную нервную систему ограничивает в ряде случаев возможность п р и м е н е н и я клонидина (клофелина) в лечебных целях. В поисках средств, действующих подобно клонидину, но лучше переносимых, синтезирован ряд его «модифицированных» анало­ гов. Ш и р о к о е применение в качестве антигипертензивного сред­ ства длительного действия получил препарат гуанфацин (эстулик), несколько отличающийся по структуре от клонидина, включая за­ мену имидазольного цикла на гуанидиновую группу. Для сниже­ н и я внутриглазного д а в л е н и я при глаукоме создан препарат а п раклонидин (йопидин), отличающийся по структуре от клонидина наличием в ла^а-положении фенильного ядра аминогруппы. Пре­ парат э ф ф е к т и в н о снижает внутриглазное давление, практически не влияя на системное артериальное давление. В последнее время синтезирован ряд других «имидазолсодержащих» аналогов клонидина (моксонидин, ридменидин и др.), ока­ зывающих гипотензивное действие без выраженных побочных яв­ л е н и й . Высказывается предположение, что эти соединения связы­ в а ю т с я в с о с у д о д в и г а т е л ь н ы х ц е н т р а х г о л о в н о г о м о з г а не с а 2 - а д р е н о р е ц е п т о р а м и , а со с п е ц и а л ь н ы м и «имидазолиновыми» р е ц е п т о р а м и («I1 -рецепторы»). Этот вопрос нуждается, о д н а к о , в дальнейшем изучении. Эндогенные лиганды для этих рецепторов пока не обнаружены. К специфическим стимуляторам центральных а 2 -адренорецепторов относится метилдопа (сс-метилдофа, допегит). По структуре он является метилированным производным диоксифенилаланина, п р о м е ж у т о ч н о г о продукта п р е в р а щ е н и я т и р о з и н а в адреналин. Как оказалось, это соединение проникает через гематоэнцефалический барьер и превращается в мозге в а-метилнорадреналин, ко­ торый стимулирует а2-адренорецепторы, в результате чего разви­ вается гипотензивный эффект. Препарат метилдопа (допегит) на­ шел применение в качестве антигипертензивного средства. Препарат урапидил оказывает с м е ш а н н о е («гибридное») дей­ ствие, стимулируя центральные а 2 -адренорецепторы и частично блокируя периферические а р а д р е н о р е ц е п т о р ы . 26

Изучение адренергических процессов привело к появлению но­ вых групп лекарственных средств — соединений, стимулирующих или блокирующих р-адренорецепторы. В связи с особой актуаль­ ностью лечения сердечно-сосудистых заболеваний и выявлением существенной роли р-адренорецепторов в деятельности сердечнососудисной системы внимание в первую очередь привлекло созда­ ние р-адреноблокирующих средств. Можно было ожидать, что та­ кие средства станут благоприятно влиять на функции миокарда, «экономизировать» его деятельность, будут э ф ф е к т и в н ы м и при ишемической болезни сердца и других заболеваниях сердечно-со­ судистой системы. Существенно важно, что появление как р-адреноблокаторов, так и р-адреностимуляторов явилось результатом направленного науч­ ного поиска, по существу — по принципу «конструирования» ле­ карств. Теоретической основой служили данные о физиологичес­ кой роли Р-адренорецепторов, а синтез производился исходя из структуры молекулы эндогенного лиганда адренорецепторов — ад­ реналина и его близкого аналога — изопропилнорадреналина (IV). Первым с и н т е з и р о в а н н ы м р-адреноблокатором б ы л о хлори­ рованное производное изопропилнорадреналина — дихлоризопротеренол ( D C I , 1958). Э т о соединение оказывало выраженное Р-адреноблокирующее действие, но практического применения в качестве лекарственного средства не нашло, так как обладало од­ новременно внутренней симпатомиметической активностью и частично стимулировало р-адренорецепторы. Первым практически пригодным Р-адреноблокатором, лишен­ н ы м внутренней с и м п а т о м и м е т и ч е с к о й (частично а г о н и с т и ч е с кой) активности, стал пропранолол (1964), быстро нашедший при­ м е н е н и е в качестве лекарственного средства. Препарат оказался в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м в л е ч е н и и и ш е м и ч е с к о й б о л е з н и сердца, аритмий, гипертензий. Вскоре был синтезирован целый ряд дру­

гих р-адреноблокаторов (IV). Уже при экспериментальном изучении пропранолола было об­ наружено, что препарат оказывает на р-адренорецепторы неизби­ рательное действие, блокируя одновременно Р і - и р 2 -адренорецепторы. П р и к л и н и ч е с к о м же изучении п р о п р а н о л о л а в качестве к а р д и о л о г и ч е с к о г о л е ч е б н о г о средства б ы л о у с т а н о в л е н о , что, оказывая (в связи с блокадой р г а д р е н о р е ц е п т о р о в ) выраженное лечебное действие, препарат может (в связи с блокадой р 2 -рецепторов) вызывать нежелательные побочные эффекты: спазм глад­ ких м ы ш ц бронхов и периферических сосудов, нарушения гликогенеза и др. Кроме того, действие пропранолола оказалось относи­ тельно н е п р о д о л ж и т е л ь н ы м . В связи с этим были п р е д п р и н я т ы поиски новых более совершенных р-адреноблокаторов. 27

. Структура некоторых р-адреноблокаторов (в сравнении со структурой адреналина и изопропилнорадреналина)

28

б)

Избирательные

(«кардиоселективные»)

fi-адреноблокаторы

Первым препаратом, избирательно действующим на В г адреноРецепторы («кардиоселективным»), был практолол, который ока­ зался, однако, токсичным и применения в качестве лекарственно­ го средства не получил. Э ф ф е к т и в н ы м и «кардиоселективными» В-адреноблокаторами, отвечающими требованиям безвредности, оказались препараты атенолол, метопролол и некоторые другие. 29

Основными неизбирательными В-адреноблокаторами, имею­ щ и м и п р и м е н е н и е в м е д и ц и н с к о й п р а к т и к е , в настоящее время являются пропранолол, окспренолол, альпренолол, надолол, п и н долол, пенбутолол, соталол, тимолол и некоторые другие. Приме­ н е н и е в м е д и ц и н с к о й практике имеют как избирательные, так и неизбирательные препараты, в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости. По длительности д е й с т в и я имеются существенные р а з л и ч и я между разными р-адреноблокаторами. После однократного при­ ема эффект пропранолола и метопролола длится 6—8 часов, атенолола и надолола — до 24 часов, а бопиндолол действует после од­ нократного приема более 24—72 часов. Р-Адреноблокаторы прочно «закрепились» в кардиологической практике. Длительные «многоцентровые» контролируемые клини­ ческие исследования свидетельствуют об их высокой эффективно­ сти (при «умелом» применении) при лечении наиболее распрост­ раненных и «серьезных» сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма, гипертонической болезни, некоторых формах застойной сердеч­ н о й недостаточности, а также для п р о ф и л а к т и к и повторных ин­ фарктов миокарда и «внезапной смерти». В 70—80-е годы были созданы адреноблокаторы «гибридного» действия, блокирующие о д н о в р е м е н н о р- и а-адренорецепторы. В связи с блокадой а-адренорецепторов и наличием сосудорасши­ ряющих свойств они оказывают более быстрое и более сильное ги­ потензивное действие, чем «обычные» р-адреноблокаторы, и их применяют для лечения гипертонической болезни и для купирова­ ния гипертонических кризов. О н и находят также применение п р и ишемической болезни сердца. К препаратам этой группы относят­ ся лабеталол и недавно созданный отечественный оригинальный препарат — проксодолол. Р-Адреноблокаторы нашли применение не только в кардиоло­ гии, но и в других областях медицины, особенно в офтальмологии. Они эффективно снижают внутриглазное давление при глаукоме, уменьшая секрецию водянистой влаги и улучшая ее отток. Приме­ няются для этой цели некоторые неизбирательные р-адреноблока­ торы, особенно тимолол (арутимол, тимоптик, окупресс), а также некоторые избирательные р-адреноблокаторы — бетаксолол (бетаблок) и др. Весьма эффективным средством для снижения внут­ риглазного давления при глаукоме оказался отечественный «гиб­ ридный» адреноблокатор проксодолол. Почти одновременно с р-адреноблокаторами стали создаваться fi-адреностимуляторы. По существу первым Р-адреностимулятором был изопропилнорадреналин, синтезированный в 1936 году. 30

По современной к л а с с и ф и к а ц и и изопропилнорадреналин (изадрин) является неизбирательным р-адреностимулятором, действу­ ющим одновременно на P2- и Pi-адренорецепторы. Он эффективен соответственно и как бронхорасширяющее и как кардиостимулирующее средство. Созданный в 60-х годах {З-адреностимулятор о р ципреналин (алупент) также действует на P2- и Pj-адренорецепторы, но влияние на р 2 -адренорецепторы выражено сильнее. Вслед за орципреналином был получен целый ряд других р-адреностимуляторов: фенотерол (беротек), сальбутамол, тербуталин (брикал и н ) , гексапреналин и др. (V). Структура

некоторых

fi-адреностимуляпіоров

31

Как видно из формул, эти р-адрености^ шторы, подобно р-адреноблокаторам, являются по структуре « : дафицированными» аналогами молекулы изопропилнорадреналина. Но в связи с особенностями строения они по сравнению с изопропилнорадре-.н а л и н о м более избирательно действуют на Рг-адренорецепторы бронхов и имеют основное применение в качестве бронхорасши-, ряющих средств, хотя, подобно изопропилнорадреналину, приме-, няются также в кардиологии. Р-Адреностимуляторы нашли также широкое применение в аку­ шерской практике. Установлено, что р-адреноблокаторы возбуждают; и усиливают сокращения матки, а р-адреностимуляторы, наоборот,, ослабляют ее возбудимость и сократительную способность (оказыва­ ют «токолитическое» действие). р-Адреностимуляторы составили в связи с этим новую группу «токолитических» средств, и их стали ши­ роко применять при необходимости угнетения сократительной дея­ тельности матки (главным образом при угрозе преждевременных ро­ д о в ) . Фенотерол стал выпускаться для этой цели под названием партусистен, сальбутамол — сальбупарт, гексапреналин — гинипрал. Избирательным стимулятором р,-адренорецепторов миокарда является препарат добутамин, близкий по структуре к дофамину. П р и м е н я ю т его преимущественно при необходимости усиления (кратковременного) сокращений миокарда.

Одним из важных этапов в создании фармакологичеких средств) для регуляции адренергических процессов, особенно гипотензив-j ных препаратов, было открытие и изучение симпатолитических ве-| ществ. В 50-х годах было показано, что алкалоид резерпин оказыва-j ет антигипертензивное действие, обусловленное его «симпатолити-*' ческой» активностью — способностью нарушать проведение симпатического нервного возбуждения на пресинаптическом уров­ не. В основе лежит вызываемое резерпином высвобождение нейромедиатора (норадреналина) из везикулярных депо и его фермента­ тивное инактивированне. В 60-х годах были созданы синтетические симпатолитики — гуанетпдин (октадин) и бретилий (орнид). Эти вещества не только способствуют высвобождению норадреналина

32

из нервных окончаний, но оказывают на симпатические нервные окончания «анестезирующее» действие и снижают их функциональ­ ную активность. В 60—70-х годах резерпин, гуанетидин (октадин, исмелин, изобарин) и бретилий (орнид) имели относительно широ­ кое применение в качестве гипотензивных средств. В последнее время в связи с появлением новых более эффективных и лучше пе­ реносимых препаратов их применяют при гипертензиях редко, но бретилий нашел применение в качестве антиаритмического препа­ рата (3-го класса). Так с конца XIX столетия до самого последнего времени развива­ лись (и продолжают развиваться) фармакологические «события», на­ чало которым положили открытие и синтез адреналина, последовав­ шее за ними изучение роли адренергических процессов в жизнедея­ тельности организма, а затем п о и с к в л и я ю щ и х на эти процессы лекарственных средств. Хронология создания лекарственных средств, действующих на адренергические процессы: 1895 г. — Открытие прессорного действия экстрактов над­ почечников (Абель) " 1901 г. — Выделение адреналина 1904 г. — Синтез адреналина 1905 г. — Открытие медиаторной роли адреналина (Элли­ отт). Начало учения о химической передаче нерв­ ного возбуждения 1906—10 гг. — С и н т е з « с и м п а т и к о м и м е т и ч е с к и х аминов». Изучение связи между их химическим строением и фармакологической активностью (Барджер и Дейл) 1906 г. — С н я т и е п р е с с о р н о г о д е й с т в и я а д р е н а л и н а экст­ рактами спорыньи (Дейл) 1921 г. — Высвобождение «симпатинов» п р и раздражении симпатических нервов (Кеннон) 1923 г. — Фармакологическое изучение выделенных из над­ почечников адреналиноподобных веществ ( Н . П. Кравков) 1936 г. — С и н т е з и начало ф а р м а к о л о г и ч е с к о г о и з у ч е н и я изопропилнорадреналина (изопротеренола, изадрина) 1937 г. — Норадреналин — адренергический нейромедиатор (Эйлер) 1939 г. — Раскрытие процесса биосинтеза адреналина (Бляшко и др.) 1947 г. — Создание синтетического а-адреноблокатора феноксибензамина (Никерсон)

2-89

33

I

1948 г. — Выход в свет первой крупной монографии (Д. Бове, Ф. Бове-Нитти), обобщавшей данные о связи меж­ ду химической структурой и фармакологической активностью веществ, действующих на вегетатив­ н у ю н е р в н у ю систему (Bovet D . , Bovet-Nitti F. Structure et activite pharmacodynamique des medica­ ments du systeme nerveux vegetative. Editions Karger Basel, 1948. 849 p.)

1948 г. — Деление адренорецепторов на а- и р-адренорецепторы (Олквист) 1948 г. — Синтез a-адреноблокатора фентоламина 1958 г. — С и н т е з и и з у ч е н и е п е р в о г о р - а д р е н о б л о к а т о р а д и х л о р и з о п р о т е р е н о л а (дихлоризопропилнорадреналина, D C I , Пауэлл) ' 1960 г. —- Синтез и изучение оригинального отечественного • a-адреноблокатора тропафена ( В Н И Х Ф И ) 1964 г. — Синтез пропранолола — первого неизбирательно­ го Р-адреноблокатора, получившего применение в качестве лекарственного средства (Блэк) 1967 г. — Деление а- и Р-адренорецепторов на подгруппы: Ot1 и a 2 , Pi И р 2 1968 г. — Синтез и изучение стимулятора а 2 -адренорецепторов клонидина (клофелина) 1970 г. — Синтез и изучение первого избирательного («кардиоселективного») р-адреноблокатора практолола 1972 г. — Синтез первого «гибридного» адреноблокатора — лабеталола 1974 г. — С и н т е з избирательного блокатора п о с т с и н а п т и ческих а г а д р е н о р е и е п т о р о в — празозина 80-е — начало 90-х г. — Создание оригинальных отечествен­ ных р-адреноблокаторов. Внедрение в медицинс­ кую практику оригинального «гибридного» адре­ ноблокатора — проксодолола ( В Н И Х Ф И )

Практическими результатами продолжавшихся десятилетиями событий явилось создание не только большого количества конк­ ретных в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств, нашедших широкое применение в медицине, но также целого ряда групп нейротропных веществ, объединенных особенностями фармакологи­ ческого действия. Следует при этом подчеркнуть, что получение этих п р а к т и ч е с к и х результатов б ы л о тесно связано с р е ш е н и е м ряда крупных общебиологических и фармакологических проблем, таких как разработка учения о химической передаче нервного воз­ буждения, изучение роли адренергических процессов в жизнедея­ тельности организма, обнаружение й д и ф ф е р е н ц и а ц и я адреноре34

цепторов и др. Создание адренергических и антиадренергических веществ имело в связи с этим четкое научное обоснование. В результате проведенных до настоящего времени исследова­ ний адренергические и антиадренергические средства нашли при­ менение в разных областях медицины. Кардиология получила цен­ ные средства для лечения и п р о ф и л а к т и к и различных сердечно­ сосудистых заболеваний. Неизбирательные а-адреностимуляторы ш и р о к о и с п о л ь з у ю т с я в качестве с о с у д о с у ж и в а ю щ и х с р е д с т в , а а-адреноблокаторы — как сосудорасширяющие средства. Изби­ рательные а 2 -адреностимуляторы имеют п р и м е н е н и е в качестве антигипертензивных средств. р-Адреноблокаторы стали о д н и м и из основных средств лечения (и профилактики) ишемической бо­ лезни сердца, аритмий и гипертензий. Пульмонология получила эффективные средства (Р-адреностимуляторы) для лечения и про­ филактики приступов бронхиальной астмы и других бронхоспастических состояний. У акушеров появилась возможность с помо­ щью р-адреноблокаторов усиливать сокращения матки, а приме­ н е н и е м р-адреностимуляторов п о д а в л я т ь ее с о к р а щ е н и я п р и угрожающем аборте и других патологических состояниях. Офталь­ мология обогатилась новыми возможностями понижать при помо­ щи р-адреноблокаторов, а также стимуляторов а 2 -адренорецепторов внутриглазное давление у больных глаукомой. Тесная связь ф у н д а м е н т а л ь н ы х и прикладных и с с л е д о в а н и й стала в последние десятилетия обязательным условием успеха ра­ бот по созданию новых лекарственных средств. На примере адре­ нергических и антиадренергических веществ хорошо прослежива­ ется «цепь» происходивших в этой области длительных, сложных, трудоемких, но зато результативных событий. В той или другой мере аналогичная «цепь» событий характерна для создания ряда других групп современных лекарственных средств. К крупным фармакологическим «событиям» начала XX столе­ тия относится создание первых снотворных препаратов — произ­ водных барбитуровой кислоты. В 1903 году Ф и ш е р и Меринг син­ тезировали диэтильное производное этой кислоты, названное ими вероналом (впоследствии получившее международное непатенто­ ванное название «барбитал»). Оказалось, что это соединение обла­ дает сильным снотворным действием, и о н о быстро получило при­ менение в медицинской практике. Вслед за вероналом был синте­ зирован ряд других барбитуратов со снотворными свойствами. По химической структуре барбитураты являются гетероциклическими соединениями. До них были синтезированы некоторые снотвор­ ные средства алифатического ряда, в том числе бромизовал (бро­ мурал, 1907), к а р б р о м а л (адалин) и др. Бромизовал до сих пор

2*

п р и м е н я е т с я в м е д и ц и н с к о й практике. Карбромал недавно был исключен из номенклатуры. Барбитураты длительное время зани­ мали основное место среди снотворных средств. Наиболее известными препаратами этого ряда были: барбитал, б а р б и т а л - н а т р и й , барбамил ( а м и т а л - н а т р и й ) , э т а м и н а л - н а т р и й (нембутал, пентобарбитал-натрий), циклобарбитал ( ф а н о д о р м ) , гексобарбитал и др. (VI). Структура некоторых снотворных средств

36

Барбитураты являются далеко не «идеальными» снотворными» средствами, они способствуют з а с ы п а н и ю , но вызываемый ими, сон отличается от естественного, он может сопровождаться «пара-доксальными» реакциями, после сна наблюдается остаточная сон­ ливость, угнетение, нарушение координации движений и другиепобочные явления. При повторном применении возможно развит ! тие п р и в ы к а н и я и п р и с т р а с т и я . В последние годы п р и м е н е н и е барбитуратов стали поэтому ограничивать. Большинство барбиту­ р а т о в и с к л ю ч е н о в н а ш е й с т р а н е и з реестра л е к а р с т в е н н ы х средств. Попытки заменить барбитураты другими близкими к ним со­ единениями — производными пиридина (тетридин, ноксирон) су­ щественного успеха не имели. В последнее время в качестве новых снотворных средств стали применять производные бензодиазепина, составляющие большую группу современных психотропных лекарственных средств — т р а н к в и л и з а т о р о в . Некоторые из них обладают в той или другой степени снотворной активностью. Ши­ рокое применение в качестве снотворного средства из этой группы нашел препарат нитразепам. В последнее время созданы некото­ рые снотворные средства других химических групп [метаквалон, : зопиклон (имован) и др.]. «Идеального» снотворного средства пока не существует. Такое средство должно, по крайней мере, удовлетворять следующим тре­ бованиям: восстанавливать нормальный (физиологический) сон; быть эффективным и безопасным у больных разных групп и раз­ ного возраста; оказывать быстрый э ф ф е к т ; обеспечивать опти­ мальную длительность сна; не оказывать нежелательного послед­ ствия; не вызывать привыкания и пристрастия. Следует полагать, что накапливающиеся знания о физиологи­ ческих и биохимических (нейрохимических) процессах высшей нервной деятельности обеспечат в ближайшем будущем условия для создания «оптимальных» снотворных средств. Среди барбитуратов особенностями своего действия выделяет­ ся фенобарбитал (люминал). Синтезированный в 1912 году, этот препарат обладает не только снотворной, но также сильной противосудорожной активностью и быстро нашел применение как противоэпилептическое средство. Несмотря на то что к настоящему времени для лечения эпилепсии создан целый ряд новых средств, фенобарбитал продолжает оставаться одним из основных препара­ тов этой группы (см. с. 48, 173). Успешным продолжением работ в области барбитуратов яви­ лось создание в 30-х годах средств для парентерального (главным образом внутривенного) наркоза. В 1932 году был синтезирован гексенал (гексобарбитал-натрий), а в 1935 — тиопентал-натрий. 37

Оба препарата получили широкое применение и до сих пор сохра­ нились в медицинской практике.

Попытки применения для внутривенного наркоза снотворного^ средства гедонала («гедоналовый наркоз»), предпринятые в 10-х; годах Н. П. Кравковым и хирургом С. П. Федоровым, не дали по­ ложительных результатов, но идея сохранилась и получила широ­ кое развитие с появлением пригодных для этой цели барбитуратов. Со временем стали появляться другие — небарбитуровые препара­ ты для внутривенного наркоза — пропанидид, предион (гидроксидион), с 70-х годов широкое применение получил препарат кетамин, со­ четающий сильное общенаркотическое и анальгетическое действие. С 60-х годов, после появления нейро­ лептиков, транквилизаторов, новых син­ тетических наркотических анальгетиков и противогистаминных препаратов, стали пользоваться для внутривенного обезбо­ л и в а н и я с м е с я м и этих л е к а р с т в е н н ы х средств («литические смеси»); затем ши­ рокое распространение получила «нейролептанальгезия» и «атаральгезия», при которых в основном исполь­ зуются нейролептики группы бутирофенона (главным образом дроперидол) и бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам и др.) в сочетании с высокоэффективным и короткодействующим наркоти­ ческим анальгетиком фентанилом (или промедолом) и др. В 1890 году был синтезирован анестезин. Годом раньше рус­ ский ученый В. К. Анреп открыл местноанестезирующие свойства алкалоида кокаина. В 1905 году был осуществлен синтез новокаи­ на. Эти события положили начало широкому применению лекар­ ственных средств для местной анестезии. Синтез новокаина явля­ ется одной из первых удачных попыток «конструирования» лекар­ ства. С одной стороны, препарат является «модифицированным» аналогом молекулы анестезина, с другой — имеет элементы струк­ турного сходства с кокаином (VII). Основной целью синтеза новокаина было создание водораство­ р и м о г о м е с т н о г о а н е с т е т и к а , п р и г о д н о г о для п а р е н т е р а л ь н о г о

38

Структура некоторых местных анестетиков

применения. Новокаин (в виде гидрохлорида), как легко раство­ римый в воде препарат, быстро нашел применение для инфильтрационной и затем — проводниковой, спинномозговой, внутрисосудистой анестезии. Н о в о к а и н продолжает оставаться одним из основных препаратов этой группы. В последнее время создан ряд новых высокоэффективных местных анестетиков (см. с. 138). Анестезин весьма активен при местном п р и м е н е н и и . До сих пор его применяют в виде присыпок, мазей, микстур (меновазин и др.) при к о ж н о м зуде, невралгиях, миалгиях, в виде ректальных свечей (при геморрое). Однако для парентерального применения он непригоден. Кокаин применяли местно для анестезии слизис­ тых в офтальмологии и оториноларингологии. В последние годы в связи с «наркоманическим» действием его практически перестали применять в медицинской практике. Не обошлось в начале века без удачных случайных находок. Су­ ществует рассказ о забавном случае, с которым связано открытие слабительного действия фенолфталеина (1900). В те годы в Венгрии при изготовлении вин пользовались фенолфталеином в качестве индикатора для определения их кислотности. Молодой сотрудник лаборатории, обнаружив емкость с ценным сортом вина и не подо­ зревая о содержании в нем фенолфталеина, стал употреблять доро­ гой напиток и начал «маяться животом» (часто опорожнять кишеч­ ник). Из лаборатории сотрудника изгнали, но он поступил в фарма­ цевтическое предприятие, где ф е н о л ф т а л е и н стали выпускать в качестве слабительного средства в виде таблеток под названием «пурген» (от purgative — слабительное). Препарат начал пользовать­ ся успехом, а «неудачник» стал удачливым предпринимателем.

39

До фенолфталеина в качестве слабительных средств применяли галеновые препараты из растений (порошки, настои и настойки из листьев сенны, коры крушины и др.)- С появлением синтетичес­ ких слабительных препаратов растительные средства значения не потеряли, ими широко пользуются и в настоящее время. Однако в связи с ш и р о к о й распространенностью нарушений ф у н к ц и й ки­ ш е ч н и к а , требующих п р и м е н е н и я слабительных средств, стали привлекать к себе в н и м а н и е синтетические препараты. Вслед за ф е н о л ф т а л е и н о м п о я в и л с я и з а ф е н и н , относительно н е д а в н о — бисакодил, пикосульфат натрия (гутталакс) и другие синтетичес­ кие слабительные препараты (VIM). По структуре новые препара­ ты имеют в той или другой степени сходство с фенолфталеином. Структура

некоторых

слабительных средств

К отдельным немаловажным фармакологическим «событиям» начала века следует отнести применение для общей анестезии хлорэтила (1900); создание первого очищенного галенового препарата наперстянки — дигалена (1904); синтез атофана (фенилцинхониновой кислоты) и обнаружение его э ф ф е к т и в н о с т и при подагре (1908) В 1908 году был впервые с и н т е з и р о в а н с у л ь ф а н и л а м и д . В 1909 году Пауль Эрлих создал сальварсан — один из первых противосифилитических препаратов. Ряд других исследований, проводившихся в первом десятиле­ тии (выделение и изучение ферментов, веществ, образуемых эн­ докринными железами, и др.), способствовал в дальнейшем созда­ нию новых лекарственных средств.

40

10-е годы

Синтез

гистамина

От гистаминак современным противогистаминным препаратам • блдкаторам H1- и Н2-рецепторов

«Миотропные»

спазмолитики

Разное

К 10-м годам относится'начало «каскада» событий, связанных с фармакологическим изучением гистаминергических процессов и созданием на этой основе целого ряда высокоэффективных лекар­ ственных средств. Впервые гистамин был выделен из продуктов гниения белков в 1876 году. Внимания фармакологов это вещество тогда не при­ влекло. Однако, когда в 1910 году Барджер, Дейл и Ледлоу выде­ лили гистамин из спорыньи, произвели его синтез и обнаружили, что он в ы з ы в а е т с и л ь н о е с о к р а щ е н и е гладкой мускулатуры и снижение артериального давления, быстро началось его широкое ф и з и о л о г и ч е с к о е и ф а р м а к о л о г и ч е с к о е и з у ч е н и е . В 1919 году Кеннон обнаружил «шокоподобное» действие гистамина при его в н у т р и в е н н о м в в е д е н и и ж и в о т н ы м . И н т е р е с к г и с т а м и н у еще больше повысился, когда в 1927 году его обнаружили в легких и других тканях животных (Бест и Д е й л ) . Последовали исследова­ н и я , показавшие, что этот биогенный амин играет важную роль в регуляции процессов жизнедеятельности организма и что он уча­ ствует в развитии ряда патологических процессов. Так, в 1917— 1929 годах было о б н а р у ж е н о , что гистамин высвобождается из клеток организма при ожогах, реакциях антиген—антитело, восвдлении. П р и внутрикожном введении растворов гистамина об­ наруживалось п о в ы ш е н и е п р о н и ц а е м о с т и сосудов, отек тканей Гистамин стали рассматривать как один из «медиаторов» воспа­ ления и аллергии. Т а к и м образом, стала назревать идея о целесо­ образности создания фармакологических средств, влияющих на гистаминергические процессы, в первую очередь противогистаминных препаратов. Р е а л и з о в а т ь эту идею удалось впервые в к о н ц е 30-х годов. В 1935—1937 годах Бове и другие синтезировали и изучили на прот и в о г и с т а м и н н у ю а к т и в н о с т ь большое количество с о е д и н е н и й различных химических групп и обнаружили среди них ряд эффек­ тивных веществ. В эксперименте на животных и на изолирован­ ных органах они уменьшали спазмогенное, гипотензивное и отеч-

41

ное действие гистамина, а при клинических и с п ы т а н и я х оказа­ лись эффективными при сенной лихорадке, аллергическом рините и других аллергических состояниях. Таким образом, начатые в 10-х годах фундаментальные иссле­ дования в области гистамина привели в 30—40-х годах к появле­ н и ю новой группы лекарственных средств — противогистаминных препаратов. Первыми противогистаминными препаратами, нашедшими практическое применение, были производные фенилэтилен д и а м и н а антерган и его п и р и д и н с о д е р ж а щ и й аналог н е о а н т е р ган ( м е п и р а м и н , п и р и л а м и н ) , а также п р о и з в о д н ы е ф е н о т и а зина ф е н е т а з и н (этизин) и прометазин (дипразин, п и п о л ь ф е н ) . В 50-х годах в практику ш и р о к о вошел д и ф е н г и д р а м и н (димед­ р о л ) . Затем п о я в и л с я р я д других э ф ф е к т и в н ы х противогиста­ м и н н ы х препаратов: супрастин ( х л о р п и р а м и н ) , тавегил (клемастин) и др. Обнаружение эндогенного гистамина и создание противогиста­ м и н н ы х средств свидетельствовали о наличии в организме «мест связывания» гистамина — рецепторов. По латинскому названию Histaminum их назвали Н - р е ц е п т о р а м и , а п р о т и в о г и с т а м и н н ы е препараты — блокаторами Н-рецепторов. П р и ф а р м а к о л о г и ч е с к о м изучении созданных противогиста­ м и н н ы х п р е п а р а т о в в ы я с н и л о с ь , что о н и обладают н е т о л ь к о п р о т и в о г и с т а м и н н о й а к т и в н о с т ь ю , но о к а з ы в а ю т также в той или д р у г о й с т е п е н и х о л и н о л и т и ч е с к о е и с п а з м о л и т и ч е с к о е , а также седативное (даже снотворное) действие. Д и м е д р о л стали даже п р и м е н я т ь в качестве с н о т в о р н о г о средства. С е д а т и в н ы й (успокаивающий) э ф ф е к т может быть в некоторой степени поле­ зен при лечении аллергических заболеваний, но он служит пре­ пятствием к п р и м е н е н и ю противогистаминных препаратов лица­ ми, деятельность которых требует быстрых и к о о р д и н и р о в а н н ы е психических и физических р е а к ц и й (водители транспорта, o n e ! раторы, р а б о т н и к и умственного труда и др.). Актуальной с т а л а п о э т о м у задача с о з д а н и я э ф ф е к т и в н ы х п р о т и в о г и с т а м и н н ы е препаратов, л и ш е н н ы х седативного компонента. О д н и м из п е р і вых таких препаратов стал д и а з о л и н (мебгидролин), затем был] разработан оригинальный отечественный препарат ф е н к а р о л | обладающий выраженной противогистаминной активностью и п р а к т и ч е с к и л и ш е н н ы й седативного действия. Препарат нашел широкое применение. Б л и з к и й по структуре и д е й с т в и ю к ф е н к а р о л у оригиналь-jj ный противогистаминный препарат бикарфен дополнительна обладает а н т и с е р о т о н и н о в о й а к т и в н о с т ь ю . В связи с тем, что. с е р о т о н и н является о д н и м из важных э н д о г е н н ы х факторов ал-

42

иергии, б и к а р ф е н в некотор«»»случаях (особенно при аллерги­ ческих к о ж н ы х р е а к ц и я х ) проявляет о с о б е н н о в ы с о к у ю эффек­ тивность. В последние годы создан ряд новых противогистаминных пре­ паратов, обладающих в ы с о к о й а к т и в н о с т ь ю при о т н о с и т е л ь н о слабом седативном эффекте [астемизол, цетиризин (зиртек), терфенадин и др.]. Препарат лоратадин (кларитин) отличается мед-* тенным выведением из организма; действующая концентрация в крови сохраняется после однократного приема внутрь до 24 часов, что позволяет п р и н и м а т ь его по одному разу в д е н ь (вместо 2— З раз в день при приеме «обычных» препаратов). Новые противогистаминные препараты рассматривают как препараты «второго (и даже третьего) поколения». Большой набор существующих п р о т и в о г и с т а м и н н ы х препаратов (IX) позволяет индивидуализировать терапию, подбирать не только наиболее эф­ фективный, но и лучше переносимый больным препарат, не нару­ шающий работоспособности. Гистамин является не только «медиатором» аллергии и воспа­ ления, оказывает не только спазмогенное и отечное действие, он также — сильный стимулятор желудочной секреции. Малыми до­ зами гистамина иногда пользовались даже для стимуляции желу­ дочной секреции при ахилиях. Эта особенность действия гистами­ на не могла не привлечь внимания исследователей и позволила до­ пустить существование в организме разных видов гистаминовых (H) рецепторов. і В 1950—55-е годы появились первые данные (Эш, Шилд и др.) о существовании в организме гистаминовых рецепторов двух ти­ пов: H 1 и H 2 . Окончательно это представление утвердилось в кон­ це 60-х — начале 70-х годов (Блэк). Развитие аллергических реак­ ций стали связывать в основном с участием H 1 -PeUCnTOpOB, а вли­ я н и е г и с т а м и н а на ж е л у д о ч н у ю с е к р е ц и ю — со с т и м у л я ц и е й Н 2 -рецепторов. Отсюда противоаллергические противогистамин­ ные препараты стали рассматривать как блокаторы Hi-рецепторов и начался поиск специфических блокаторов Н 2 -рецепторов в рас­ чете на получение новых противоязвенных препаратов — ингиби торов секреции желудочного сока. Первые такие препараты уда лось получить в начале 70-х годов. Первые блокаторы Н 2 -рецепторов (буремамид, метиамид) были синтезированы в 1972 году, а в 1975 году один из первых блокато­ ров Н 2 -рецепторов ц и м е т и д и н вошел в м е д и ц и н с к у ю практику. Препарат оказался в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м при л е ч е н и и я з в е н н о й болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и . Более а к т и в н ы м и лучше переносимым (чем циметидин) противоязвенным препара­ том — б л о к а т о р о м Н 2 - р е ц е п т о р о в о к а з а л с я р а н и т и д и н (1979),

4)

W

Структура некоторых , противогистаминных (противоаллергических) блокаторов H,-рецепторов

44

препаратов,

Структура некоторых противоязвенных препаратов,

блокаторов Н2-рецепторов

а в 1984 году п о я в и л с я еще более а к т и в н ы й п р о т и в о я з в е н н ы й Н 2 - б л о к а т о р ф а м о т и д и н (X). С т а л и п о я в л я т ь с я также д р у г и е б л и з к и е по структуре и м е х а н и з м у д е й с т в и я п р о т и в о я з в е н н ы е препараты. Блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов заняли видное место в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и . В последнее время для лечения этого заболевания создан ряд дру­ гих эффективных лекарственных средств, в том числе новые антациды — гастроцитопротекторы; избирательно действующие холинолитические средства [ п и р е н ц е п и н (гастроцепин)]; блокаторы «протонового (кислотного) насоса» желудка (омепразол); простагл а н д и н ы (мизопростол) и др., однако блокаторы Н 2 -рецепторов остаются одними из наиболее ш и р о к о п р и м е н я е м ы х противояз­ венных препаратов. Таким образом, за долгие годы исследования в области гиста­ мина проделана большая работа, увенчавшаяся фундаментальны­ ми открытиями и созданием целого ряда высокоэффективных ле­ карственных средств. Хронология изучения гистамина и создания противогистамин­ ных препаратов: 1876 г. — Обнаружение гистамина в продуктах гниения бел­ ков (Ненцки) 1910 г. — Обнаружение гистамина в спорынье. Синтез гис­ тамина. Обнаружение стимуляции гистамином

45

гладкой мускулатуры желудочно-кишечного трак­ та н способности снижать артериальное давление (Барджер, Дейл, Ледлоу) 1919 г. — «Шокоподобное» действие гистамина (Кеннон) 1927 г. — Выделение гистамина из легких и других тканей (Бест и Дейл) 1927—29 гг. — О б н а р у ж е н и е в ы с в о б о ж д е н и я г и с т а м и н а из клеток при ожогах, реакциях «антиген — ан­ титело», при воспалительных и других патологи­ ческих процессах. Стимуляция гистамином секре­ ции желудка. Предположение о роли гистамина как «медиатора в о с п а л е н и я и аллергии» (Люис и др.) 1937 г. — С о з д а н и е первых с и н т е т и ч е с к и х противогиста­ минных веществ (Бовэ и др.) 1942 г. — П е р в ы й п р о т и в о г и с т а м и н н ы й п р е п а р а т а н т е р ган 1945—46 гг. — Создание фенотиазиновых противогистамин­ ных препаратов: диэтазина (этизина), прометазина (дипразина) и др. 1950-е гг. — Начало широкого применения дифенгидрамина (димедрола) ,• 1950—55 гг. — Первые сведения о гистаминовых H 1 - и Н 2 -рецепторах (Эш, Шилд и др.) 1968—72 гг. — Идентификация H 1 - и Н 2 -рецепторов (Блэк) 1970-е гг. — Создание оригинальных отечественных препара­ тов — фенкарола и бикарфена ( В Н И Х Ф И ) 1972 г. — Создание первых блокаторов Н 2 -рецепторов — буремамида, метиамида 1975 г. — Ц и м е т и д и н — п е р в ы й противоязвенный препа­ рат, блокатор Н 2 -рецепторов 1979 г. — Н о в ы й п р о т и в о я з в е н н ы й п р е п а р а т , б л о к а т о р Н 2 -рецепторов — ранитидин 1984 г. — П р о т и в о я з в е н н ы й препарат, блокатор Н 2 -рецепторов — фамотидин 1980—90 гг. — П о и с к новых противогистаминных препара­ тов, блокаторов H 1 - и Н 2 -рецепторов. Поиск и создание первых блокаторов центральных гистами­ новых Нз-рецепторов

J ,1 J

з

Ф у н д а м е н т а л ь н ы е и с с л е д о в а н и я в области г и с т а м и н а про­ д о л ж а ю т с я . В п о с л е д н е е в р е м я и д е н т и ф и ц и р о в а н а е щ е одна группа г и с т а м и н о в ы х р е ц е п т о р о в — Н з - р е ц е п т о р о в , локали­ з о в а н н ы х п р е и м у щ е с т в е н н о в ц е н т р а л ь н о й н е р в н о й системе, 46

О наличии таких рецепторов м о ж н о было судить на основе ока­ зываемого рядом п р о т и в о г и с т а м и н н ы х препаратов седативного действия. И с с л е д о в а н и я , п р о в о д и м ы е в п о с л е д н и е годы, дают основание рассчитывать на возможность создания специальных средств, действующих на Н 3 -рецепторы, для л е ч е н и я заболева­ ний ц е н т р а л ь н о й н е р в н о й с и с т е м ы , в том числе стимуляторов «когнитивных» ф у н к ц и й для печения б о л е з н и А л ь ц г е й м е р а и других старческих д е м е н ц и й , психозов, э п и л е п с и и . Первые та­ кие средства ( т й о п е р а м и д и др.) созданы в самое последнее вре­ мя (Старк, 1996). К 10-м годам о т н о с и т с я начало п р и м е н е н и я в качестве ле­ карственного средства папаверина. Этот алкалоид был открыт в 1848 году (в о п и и ) , но синтезирован в 1910. В 1913 году обнару­ ж е н о его с п а з м о л и т и ч е с к о е и с о с у д о р а с ш и р я ю щ е е д е й с т в и е . Вскоре его стали п р и м е н я т ь при спазмах гладкой мускулатуры к и ш е ч н и к а и м о ч е т о ч н и к о в и к а к г и п о т е н з и в н о е средство п р и л е ч е н и и г и п е р т о н и и . Д л и т е л ь н о е время п а п а в е р и н рассматри­ вался как один из о с н о в н ы х а н т и г и п е р т е н з и в н ы х п р е п а р а т о в . О д н а к о в п о с л е д н и е д е с я т и л е т и я в связи с п о я в л е н и е м значи­ тельно более э ф ф е к т и в н ы х а н т и г и п е р т е н з и в н ы х средств папа­ верин в этом о т н о ш е н и и з н а ч е н и е п р а к т и ч е с к и потерян, хотя сохранился как к о м п о н е н т некоторых к о м б и н и р о в а н н ы х препа­ ратов, иногда п р и м е н я е м ы х при легких формах г и п е р т о н и и (таблетки «папазол» и др.). В качестве спазмолитического сред­ ства п р и с п а з м а х к и ш е ч н и к а п а п а в е р и н з н а ч е н и е с о х р а н и л и п р и м е н я е т с я к а к и н д и в и д у а л ь н о , т а к и в составе целого ряда к о м б и н и р о в а н н ы х препаратов (таблетки «бепасал», «палюфин», «теоверин» и др.). По механизму действия папаверин является миотропным спаз­ молитическим средством, действующим непосредственно на клет­ ки гладкомышечных органов. По современным представлениям его спазмолитическое действие связано с и н г и б и р о в а н и е м фер­ мента фосфодиэстеразы и внутриклеточным накоплением цикли­ ческого 3,5-аденозинмонофосфата, что приводит к нарушению со­ кратимости гладкой мускулатуры и ее расслаблению при спасти­ ческих состояниях. Нейротропного спазмолитического действия папаверин не оказывает и может применяться при противопоказа­ ниях к и с п о л ь з о в а н и ю х о л и н о л и т и ч е с к и х с п а з м о л и т и к о в ( п р и глаукоме и других заболеваниях). Миотропное спазмолитическое действие оказывает ряд других синтетических препаратов: дибазол, ф е н и к а б е р а н , нафтидрофурил, бенциклан (галидор) и др., а также алкалоиды — производные пурина (теофиллин).

47

С 50-х годов «конкурентом» папаверина стал созданный вен­ герскими исследователями синтетический препарат дротаверин, известный под названием но-шпа (от No и Spasm). По химической структуре и фармакологическим свойствам он близок к папавери­ ну, но обладает более с и л ь н о й спазмолитической активностью. Для получения аналогичного спазмолитического эффекта папаве­ рин необходимо п р и м е н я т ь в более высоких дозах. Как спазмолитическое средство, особенно при спазмах органов желу­ д о ч н о - к и ш е ч н о г о тракта, желчевыводящих, мочевых путей, н о шпа нашла весьма широкое применение.

К 10-м годам о т н о с и т с я ряд других ф а р м а к о л о г и ч е с к и х «со! бытии»: J 1910 г. —

1912 г. — 1914 г. — 1915 г. —

1915 г. —

1918 г. —

48

Н а ч а л о б и о л о г и ч е с к о й стандартизации напер- , стянки. В ы п у щ е н п е р в ы й с т а н д а р т и з и р о в а н j ный препарат наперстянки пурпуровой — дигипу- t pain і Синтезирован фенобарбитал (люминал) Обнаружено антиаритмическое действие хинина и > хинидина Установлено, что тетраэтиламмоний бромид тор- f мозит проведение нервного возбуждения через ве- ; гетативные ганглии. Это открытие легло в основу < создания в 50-х годах первых «ганглиоблокирующих» препаратов Получен из щитовидной железы тироксин. В том ! же году было обнаружено, что гепарин тормозит • свертывание крови Выделен (из маточных рожков) алкалоид эрготамин, вызывающий сокращение мускулатуры мат- , к и . В этом же году открыто бактерицидное действие трипафлавина ц

20-е годы

Выделение инсулина Открытие медиаторной роли аиетилхолина — передатчика нервного возбуждения в парасимпатических нервных окончаниях От аиетилхолина к современным холинергическим и антихолинергическим лекарственным средствам Фосфорорганические антихолиюстеразные средства и реактиваторы холинэстеразы Разное. Синтетические противомалярийные препараты

20-е годы отмечены двумя особенно крупными фармакологи­ ческими событиями: а) выделением из поджелудочной железы ин­ сулина и б) открытием медиаторной роли аиетилхолина. В 1922 году Бантинг и Бест выделили из поджелудочной железы аморфный инсулин. В 1926 году инсулин был получен в кристал­ лическом виде. Уже первые клинические исследования показали высокую эффективность инсулина при сахарном диабете, и с тех пор инсулин остается единственным средством лечения опреде­ ленных (инсулинзависимых) форм этого заболевания. В 60-х годах были созданы синтетические гипогликемические (сахаропонижа­ ющие) препараты (производные сульфамоилмочевины и бигуаниды), но инсулина они не заменили и применяют их в основном для лечения инсулиннезависимого (2-го типа) диабета. До последнего времени инсулин получали из поджелудочных желез животных (крупного рогатого скота и свиней). В последние годы методами генной инженерии стали получать инсулин, содер­ жащий ген инсулина челозека («инсулин человека»). Открытие инсулина явилось не только выдающимся вкладом в практическую медицину — оно сыграло большую роль в дальней­ шем развитии фундаментальных основ физиологии и фармаколо­ гии, учения о внутренней секреции, об эндогенной регуляции про­ цессов жизнедеятельности. Инсулин оказался важнейшим регуля­ тором не только углеводного обмена, но и других метаболических процессов организма. С открытием инсулина р а с ш и р и л и с ь воз­ можности использования эндогенных физиологически активных соединений в качестве лекарственных средств. 49

Ацетилхолин был впервые синтезирован как химическое со­ единение в 1867 году. В 1908 году было показано, что это соедине­ ние обладает высокой фармакологической активностью. В экспе­ риментах на ж и в о т н ы х о н о вызывало с н и ж е н и е артериального давления и брадикардию, усиление саливации, спазм гладкомышечных органов. Важнейшее с точки з р е н и я ф и з и о л о г и и и ф а р м а к о л о г и и от­ крытие было сделано в 1921 году, когда Отто Леви показал, что ацетилхолин образуется в организме животных и является хими­ ческим передатчиком (медиатором) возбуждения в окончаниях па­ расимпатических нервов. Учение о х и м и ч е с к о й природе передачи нервного возбужде­ н и я , начало которому было положено в 1905 году открытием меди­ аторной роли адреналина, распространилось, таким образом, не только на симпатическую, но и на парасимпатическую нервную систему. Для фармакологии это фундаментальное открытие имело дале­ ко идущие последствия: п о я в и л и с ь возможности для в ы я с н е н и я механизмов действия некоторых уже известных нейротропных ВЄ-І ществ и для направленного создания новых нейротропных лекар->| ственных средств. j В первую очередь был раскрыт механизм действия алкалоида; физостигмина. В 1918 году было обнаружено, что действие экзо­ генного (синтетического) аиетилхолина усиливается физостигмином. Спустя четыре года (1922) Леви и Навратил раскрыли сущ­ ность этого явления, показав, что физостигмин инактивирует фер­ мент (ацетилхолинэстеразу), разрушающий ацетилхолин. Т а к и м образом, выяснилась роль фермента — холинэстеразы и раскрылся антихолинэстеразный механизм действия физостигмина. Р а с ш и ф р о в а н был также механизм действия атропина. Стало очевидным, что для эндогенного аиетилхолина должны существо­ вать в организме «места связывания» — рецепторы, для которых а ц е т и л х о л и н я в л я е т с я е с т е с т в е н н ы м л и г а н д о м . Т а к и м образом с ф о р м и р о в а л и с ь первые представления о холинорецепторах. Эфн 1 фекты атропина (расслабление гладкой мускулатуры, торможение с а л и в а ц и и , расширение зрачков и др.) стало возможным объяс­ н и т ь его блокирующим в л и я н и е м на эти рецепторы. Так появи­ л и с ь первые представления о блокаторах холинорецепторов. І Нашел также объяснение механизм действия кураре. Выясни­ лось, что вызываемый кураре «мышечный паралич» связан с блої кадой холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах попереч: но-полосатой мускулатуры. Это дало возможность не только по­ н я т ь к а к действует сам «природный» кураре, но в дальнейшем создать целый ряд синтетических курареподобных препаратов раз-

'50

I

ного механизма действия («антидеполяризующего» и «деполяризу­ ющего» — см. с. 100—103). Х о л и н о р е ц е п т о р ы стали со в р е м е н е м делить на п о д г р у п п ы . В связи с тем, что эффекты ацетилхолина частично сходны с эффек­ тами мускарина (снижение артериального давления, усиление сали­ вации, миоз и др.), а частично с эффектами никотина (сокращение скелетной мускулатуры и др.), холинорецепторы начали делить на «мускариновые» (M-) и «никотиновые» ( H - ) . В последнее время «мускариновые» рецепторы стали, в свою очередь, делить на M1, M2, Mj. Локализуются холинорецепторы в различных органах и тканях по-разному. M- (особенно M,) холинорецепторы особенно «плотно» содержатся в гладкомышечных органах, слюнных и бронхиальных железах; H-холинорецепторы — в вегетативных ганглиях и нервномышечных синапсах; H- и М-холинорецепторы содержатся в цент­ ральной нервной системе. Фармакологические (лекарственные) веще­ ства, дифференцированно влияющие на разные виды холинорецепторов, вызывают соответственно различные физиологические эффекты. Открытие м е д и а т о р н о й роли а ц е т и л х о л и н а , и д е н т и ф и к а ц и я разных видов холинорецепторов, раскрытие механизмов действия физостигмина, атропина, кураре создали научные основы для по­ иска различных нейротропных лекарственных средств, действую­ щих на холинергические процессы организма. Ацетилхолин сам как лекарственное средство практического применения не нашел, главным образом из-за «остроты» и крат­ ковременности действия (быстрого разрушения холинэстеразой п л а з м ы ) . Д е л а л и с ь п о п ы т к и его внутриартериального в в е д е н и я , для купирования спазмов сосудов нижних конечностей, но широ­ кого применения для этой цели он не получил. Для создания более «приемлемых» ацетилхолиноподобных (холиномиметических) препаратов был синтезирован ряд его «моди­ фицированных» аналогов (метахолин, карбахолин и др.), устойчи­ вых к действию холинэстеразы и оказывающих более длительное (и менее «резкое») действие (XI). Подобно ацетилхолину, его синтетические аналоги являются четвертичными а м м о н и е в ы м и соединениями. О н и плохо прони­ кают через гематоэнцефалический барьер, оказывают перифери­ ческое M- и Н-холиномиметическое действие. Карбахолин отно­ сительно долго имел применение в качестве средства, повышаю­ щего тонус гладкой мускулатуры (при атонии к и ш е ч н и к а и мочевого пузыря), а также в качестве миотического средства, по­ нижающего внутриглазное давление при глаукоме (в виде глазных капель). В последние годы в связи с появлением новых более эф­ фективных препаратов других групп карбахолин и аналогичные препараты практически более не применяются.

51

Структура некоторых холиномиметических средств

В ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м х о л и н о м и м е т и ч е с к и м средством ока­ зался отечественный оригинальный препарат ацеклидин. Это с о е д и н е н и е (3-ацетоксихинуклидин) имеет элементы структур­ ного сходства с ацетилхолином, но является не четвертичным, а т р е т и ч н ы м о с н о в а н и е м , у которого а л к и л а м и н н а я часть моле­ кулы аиетилхолина «встроена» в бициклическую х и н у к л и д и н о вую систему. В отличие от аиетилхолина а ц е к л и д и н устойчив к действию холинэстеразы. Стимулирует ацеклидин М-холинорец е п т о р ы . К а к третичное соединение он п р о н и к а е т через гематоэ н ц е ф а л и ч е с к и й барьер и стимулирует центральные М-холинорецепторы. Ацеклидин нашел применение в качестве средства, повышаю­ щего тонус гладкой мускулатуры кишечника и детрузора мочевого пузыря. В офтальмологии им пользуются в качестве средства, сни­ жающего внутриглазное давление при глаукоме. За рубежом он выпускается в виде глазных капель под названиями «глаукостат» и «глаунорм». В ы р а ж е н н о й М - х о л и н о м и м е т и ч е с к о й активностью обладает алкалоид пилокарпин, выделенный в 1875 году из растения пило­ карпус. В 1885 году было обнаружено, что при закапывании его ра­ створов в конъюнктивальный мешок происходит снижение внут-

52

пиглазного давления. С начала XX века и до сих пор его ,с успехом применяют в офтальмологии для сужения зрачка и для снижения внутриглазного давления у больных глаукомой. Широкое применение в качестве холинергических средств име­ ют антихолинэстеразные препараты, стимулирующие холиноре­ цепторы за счет «стабилизации» эндогенного ацетилхолина. По­ мимо физостигмина, из природных соединений высокой антихолинэстеразной активностью обладает открытый отечественными исследователями и нашедший широкое практическое применение алкалоид галантамин. Создан также целый ряд синтетических антихолинэстеразных препаратов, в том числе прозерин, оксазил, пиридостигмина бро­ мид и др.

Это ч е т в е р т и ч н ы е а м м о н и е в ы е соединения, имеющие в той или другой степени структурное сходство с ацетилхолином. П о аобно физостигмину (и галантамину), эти с о е д и н е н и я оказыва­ ют обратимое а н т и х о л и н э с т е р а з н о е действие. А к т и в н о с т ь фер­ мента о б ы ч н о в о с с т а н а в л и в а е т с я через н е с к о л ь к о часов после их применения. Используют эти препараты (в том числе галангамин) в основном при патологических процессах, с в я з а н н ы х с нарушением (ослаблением) нервно-мышечной (холинергической) проводимости: при миастении, остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, а также при парезе к и ш е ч н и к а и мочевого пузыря. В о ф т а л ь м о л о г и и их ранее п р и м е н я л и отно­ сительно ш и р о к о для сужения зрачка и с н и ж е н и я внутриглаз­ ного давления при глаукоме. В анестезиологии а н т и х о л и н э с т е разными препаратами пользуются для «декураризации» при не­ обходимости ослабить или снять действия «недеполяризующих» курареподобных препаратов — d-тубокурарина и др. Накоп­ л е н и е медиатора — ацетилхолина в н е р в н о - м ы ш е ч н ы х синап­ сах способствует в о с с т а н о в л е н и ю н е р в н о - м ы ш е ч н о й проводи­ мости.

53

В п о с л е д н и е годы открылась новая область п р и м е н е н и я а н т и х о л и н э с т е р а з н ы х п р е п а р а т о в . О к а з а л о с ь , что п р и б о л е з н и Альцгеймера и других старческих деменииях важную роль игра­ ет нарушение («дефицит») холинергической и н н е р в а ц и и в ц е н г - і ральной нервной системе. В связи с этим были сделаны попыт­ ки а к т и в а ц и и при этих з а б о л е в а н и я х центральных холинерги~ ческих процессов при помощи ф и з о с т и г м и н а , и было отмечено п о л о ж и т е л ь н о е в л и я н и е этого а н т и х о л и н э с т е р а з н о г о средства на «когнитивные» ф у н к ц и и ( з а п о м и н а н и е , распознавание и др.) и о б щ е е состояние больных. Действие физостигмина оказалось,] о д н а к о , н е п р о д о л ж и т е л ь н ы м , о т м е ч а л и с ь п е р и ф е р и ч е с к и е не-' ж е л а т е л ь н ы е п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы ( с л ю н о т е ч е н и е и д р . ) , тем не м е н е е о г р а н и ч е н н о е п р и м е н е н и е ф и з о с т и г м и н а при этих забо­ л е в а н и я х продолжается. В самое последнее время при болезни Альцгеймера стали п р и м е н я т ь с п о л о ж и т е л ь н ы м и результатами! галантамин. О р и г и н а л ь н ы м и по структуре и действию антихолинэстераз-1 н ы м и препаратами, недавно нашедшими применение для лечения б о л е з н и Альцгеймера, являются т а к р и н и о р и г и н а л ь н ы й отече­ ственный препарат амиридин.

Такрин

Амиридин

|

Судя по экспериментальным д а н н ы м (Э. Ф. Лаврецкая), дей-j ствие амиридина связано не только с его антихолинэстеразной активностью, но также с непосредственной стимуляцией холинерги­ ческой проводимости, обусловленной влиянием препарата на каї лиевые каналы возбудимых мембран. ' В последнее время активно ведется поиск новых холинергичеа ких средств для лечения болезни Альцгеймера с более избиратель­ н ы м действием на субпопуляции холинорецепторов. Проведенные недавно экспериментальные исследование (М. Д. Машковский, В. А. П а р ш и н , Р. Б. Паримбетова; 1997) сви­ детельствуют о положительном влиянии на когнитивные функции а ц е к л и д и н а ; не исключено, что этот препарат (легко проникаю! щ и й через гематоэнцефалический барьер) может найти примене­ н и е п р и лечении центральных патологических состояний, обус­ ловленных «холинергическим дефицитом». Вопрос нуждается, од н а к о , в дальнейшем изучении.

54

Широкое применение в медицинской практике получила большая группа средств, обладающих антихолинергической (хол и н о л и т и ч е с к о й ) а к т и в н о с т ь ю . Большое з н а ч е н и е этих средств обусловлено ш и р о к о й распространенностью заболеваний, в па­ тогенезе которых существенную роль играет п о в ы ш е н и е активно­ сти п а р а с и м п а т и ч е с к о й н е р в н о й с и с т е м ы ( с п а з м а т и ч е с к и х со­ стояний органов желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, бронхиальной мускулатуры, включая бронхиальную астму и др.)Длительное время основными холинолитическими средствами, применявшимися при этих заболеваниях, были продукты природ­ ного происхождения — галеновые препараты белладонны (красав­ ки), алкалоид атропин, частично — скополамин. В 40-х годах в ме­ дицинскую практику вошел новый оригинальный открытый оте­ чественными учеными алкалоид платифиллин. В 30-х годах к холинолитикам — «дарам природы» стали присо­ единяться синтетические антихолинергические препараты. Сти­ мулом для их создания послужили накопившиеся данные о физио­ л о г и ч е с к о й роли х о л и н е р г и ч е с к и х п р о ц е с с о в , представления о том, что синтетическим путем могут быть получены более эффек­ тивные холинолитические средства, избирательно действующие на разные т и п ы х о л и н о р е ц е п т о р о в и по-разному в л и я ю щ и е на различные патологические процессы. В 40-х годах возник еще дополнительный стимул. Стало извест­ но, что антихолинэстеразные соединения могут быть использова­ ны в качестве боевых отравляющих веществ (см. с. 62), а антихо­ линергические — в качестве антидотов при отравлениях этими ве­ ществами. В настоящее время существует большая «гамма» синтетичес­ ких и полусинтетических антихолинергических препаратов. Од­ ним из первых синтетических холинолитических препаратов, по­ лучившим п р и м е н е н и е в медицинской практике, был а д и ф е н и н (тразентин; с п а з м о л и т и н ) , с и н т е з и р о в а н н ы й в 1937 году. Близ­ к и м и к нему по д е й с т в и ю я в л я ю т с я с о з д а н н ы е в д а л ь н е й ш е м оригинальные отечественные препараты: апрофен, дипрофен, арпенал и др. (XII). Эти препараты являются, подобно атропину, третичными ам­ мониевыми соединениями. Блокируют они в основном перифери­ ческие М-холинорецепторы, но, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают одновременно умеренное центральное Н-холинолитическое действие (выражающееся в некотором седативном эффекте). Особое место среди этой группы соединений занимает отече­ ственный препарат метацин. В отличие от атропина, спазмолити55

на и других упомянутых препаратов метацин является не третич н ы м , а четвертичным аммониевым основанием, он не проник," через гематоэнцефалическнй барьер и проявляет избиратель» периферическое М-холинолитическое действие, не оказывая сед т и в н о г о э ф ф е к т а . Как п е р и ф е р и ч е с к и й х о л и н о л и т и к метац весьма эффективен и нашел широкое применение. Структура

56

некоторых

периферических холинолитических средств

Близкими к метацину по структуре и действию являются чет­ вертичный отечественный препарат хлорозил и некоторые зару­ бежные препараты (про-бантин и др.). По химической структуре указанные синтетические холинолитики имеют элементы структурного сходства с молекулой атропи­ на (а также аиетилхолина), что, очевидно, создает условия для их связывания («лигирования») с холинорецепторами. В последнее время созданы синтетические холинолитические препараты новой химической структуры — производные б е н з о диазепина. Препарат этой группы пиренцепин (гастроцепин) на­ шел применение в качестве э ф ф е к т и в н о г о средства лечения яз­ венной болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и .

Пиренцепин

В отличие от «обычных» блокаторов холинорецепторов пирен­ цепин избирательно угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты, не оказывая существенного влияния в терапевтических дозах на секрецию слюнных желез, на рецепторы сердца и гладкой мускулатуры. В современной фармакотерапии язвенной болезни желудка пиренцепин стал занимать заметное место. Еще одним достижением в области антихолинергических средств является создание (1970—80-е годы) препаратов, эффек­ тивных преимущественно при спастических заболеваниях бронхов (бронхиальной астме и др.). К ним относится зарубежный препа­ рат ипратропиум бромид (атровент) и оригинальный отечествен­ ный препарат тровентол (трувент). Оба препарата являются «модифицированными» аналогами ат­ ропина. Их структурные особенности по сравнению с атропином содействуют их более избирательному влиянию на холинорецепторы дыхательных путей; кроме того, они являются четвертичными аммониевыми соединениями и не оказывают центрального антихолинергического действия. Выпускаются атровент и тровентол в специальных аэрозольных упаковках для ингаляционного применения.

57

Специальной группой антихолинергических препаратов явля ются средства, оказывающие преимущественное влияние на цент ральные холинореактивные системы. Блокатором центральных хо< линорецепторов в определенной степени является атропин, однак<| значительно более специфическое блокирующее влияние на эти ре: цепторы оказывают созданные начиная с 40—50-х годов синтетик ческие (и полусинтетические) «центральные холинолитики». Одним из первых таких препаратов был бенактизин (амизил структурно близкий к апрофену и другим аналогичным с и н т е т и і ч е с к и м х о л и н о л и т и к а м . В отличие от последних амизил з н а ч и в тельно более избирательно блокирует центральные холинорецепм торы и оказывает выраженное седативное действие. Основное п р и м е н е н и е амизил нашел в качестве транквилизирующего c p e j ства. Однако в связи с появлением новых современных транкв лизаторов, а также в связи с сопутствующим его основному дейН ствию нежелательным побочным явлением, связанным с его пеЗГ р и ф е р и ч е с к о й а н т и х о л и н е р г и ч е с к о й а к т и в н о с т ь ю , амизил каЦ т р а н к в и л и з а т о р значение практически потерял. Вместе с тем Oi м о ж е т иметь п р и м е н е н и е при других заболеваниях ц е н т р а л ь н о ^ н е р в н о й с и с т е м ы , с о п р о в о ж д а ю щ и х с я н а р у ш е н и е м холинергиі ческих процессов, в частности при паркинсонизме. Для лечения болезни Паркинсона и паркинсонизма издавна эмД лирически применяли препараты (отвары, экстракты) белладонн; ( к р а с а в к и ) . Выпускались с п е ц и а л ь н ы е « а н т и п а р к и н с о н и ч е с к и е | таблетки («корбелла»), содержащие сухой экстракт из корня белла донны. В 1926 году болгарские ученые предложили лечить паркий сонизм отваром (на вине) корня белладонны («болгарский метод», Применяли также для этой цели атропин и скополамин. В 40-х годах применение этих средств для лечения паркинсо­ н и з м а получило научное обоснование. Выяснилось, что в патоге-

58

незе этого заболевания существенную роль играет п о в ы ш е н н а я активность холинергических процессов в с п е ц и ф и ч е с к и х зонах мозга (полосатом теле, ч е р н о й с у б с т а н ц и и ) и, т а к и м о б р а з о м , центральные х о л и н о л и т и к и являются патогенетическими сред­ ствами лечения этого заболевания. Как следствие начался поиск новых более эффективных и бо­ лее избирательно действующих антихолинергических противопаркинсонических препаратов. В настоящее время применение для лечения паркинсонизма имеет целый ряд синтетических антихо­ линергических препаратов (циклодол, норакин, бипериден, дидепил и др.), включающих элементы структурного сходства с амизилом и другими близкими соединениями (XJ П).

Структура некоторых центральных холинолитиков

(XHI)

59

Оригинальным отечественным противопаркинсоническим пре­ паратом является тропацин, созданный путем «модификации» моле­ кулы атропина. Сравнительно с атропином тропацин более избира­ тельно действует на центральные холинореактивные системы и более эффективен при паркинсонизме и лучше переносится, чем атропин. В настоящее время в лечении паркинсонизма центральные холинолитические препараты сочетают с применением д о ф а м и н е р гических препаратов (см. с. 137) и средств других фармакологичес­ ких групп. Отдельную группу антихолинергических средств составляют «гаиглиоблокирующие» препараты. С т и м у л о м к с о з д а н и ю таких п р е п а р а т о в явилось открытие роли ацетихолина как медиатора возбуждения в ганглиях вегетативной нервной системы. Предпо­ лагалось, что блокирование ганглионарных (H-) холинорецепто­ ров будет ограничивать поступление нервных импульсов к орга­ нам и оказывать лечебное действие при некоторых заболеваниях, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной киш­ ки, гипертоническая болезнь и пр. Сама в о з м о ж н о с т ь создания «ганглиоблокирующих» средств появилась еще в 1915 году, когда была показана способность тетраэтиламмония оказывать тормозящее влияние на ганглионарную проводимость. В начале 50-х годов ганглиоблокаторы стали при­ менять в качестве лекарственных средств. В практику вошли гексоний и бензогексоний. Затем появились пендиомид (пентамин), отечественные препараты диколин и димеколин, кватерон, гигроний, имехин и др. Эти препараты являются четвертичными аммо­ ниевыми соединениями. Имеются, однако, также ганглиоблокато­ ры, я в л я ю щ и е с я т р е т и ч н ы м и о с н о в а н и я м и (алкалоид п а х и к а р п и н , с и н т е т и ч е с к и е препараты п и р и л е н , темехин и др.) (XIV). В 50—70-х годах ганглиоблокаторы относительно широко приме­ няли для лечения гипертонической болезни. Выяснилось, однако, „ что о н и недостаточно э ф ф е к т и в н ы и часто вызывают побочные я в л е н и я (рефлекторную тахикардию, а т о н и ю к и ш е ч н и к а и др.). В связи с появлением новых антигипертензивных препаратов при­ менять ганглиоблокаторы для лечения гипертонической болезни перестали. В редких случаях препаратами этой группы пользуются для к у п и р о в а н и я г и п е р т о н и ч е с к и х к р и з о в . «Короткодействую­ щие» ганглиоблокаторы (зарубежный арфонад, отечественные гигр о н и й и имехин) предназначены в о с н о в н о м для «управляемой» гипотонии в анестезиологической практике. Относительно ограниченно применяют в настоящее время ган­ глиоблокаторы в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. 60

Структура некоторых ганглиоблокирующих средств

В целом открытие медиаторной роли ацетилхолина и изучение холинергических процессов жизнедеятельности организма стали фун­ даментальной основой создания большой «гаммы» средств, стимули­ рующих или ослабляющих (блокирующих) эти процессы (см. схему). 61

Многие из этих средств оказались весьма э ф ф е к т и в н ы м и при лечении различных заболеваний, в том числе атонических и спас­ тических состояний гладкой мускулатуры органов желудочно-ки­ шечного тракта и мочевыводящих путей, бронхиальной астмы, для т о р м о ж е н и я секреции желудочного сока п р и л е ч е н и и я з в е н н о й болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для лечения миас­ тении, болезни Паркинсона и паркинсонизма, для активирования «когнитивных» ф у н к ц и й п р и старческих д е м е н ц и я х и т е р а п и и других заболеваний.

В ы д а ю щ и е с я д о с т и ж е н и я науки в области холинергической медиации повернулись, к сожалению, в определенном смысле «об­ ратной стороной медали». Во время второй мировой войны стало известно, что гитлеровские войска имеют на вооружении «нервнопаралитические газы» (табун, зоман, зарин). Выяснилось, что эти яды являются сильными необратимыми ингибиторами холинэстер а з ы , в ы з ы в а ю щ и м и (в соответствии с м е х а н и з м о м д е й с т в и я ) с и л ь н ы й м и о з ( « ф у н к ц и о н а л ь н у ю слепоту»), г и п е р с а л и в а ц и ю , бронхоспазм, диарею, нарушение сознания, параличи, летальные исходы. К счастью, применить эти боевые отравляющие вещества гитлеровским войскам не удалось. Н е д а в н о , о д н а к о , о н и в н о в ь дали о себе знать, когда в 1995 году в Токийском метрополитене в диверсионных целях был применен зарин. 62

По химической природе эти «газы» являются ф о с ф о р о р г а н и ческими соединениями (ФОС). В медицинской практике их пыта­ лись в послевоенные годы использовать в малых концентрациях ( 1 : 7 500—1 : 10 О О О ) в качестве миотических средств для сниже­ ния внутриглазного давления при глаукоме. Выпускались для этой цели препараты ф о с ф а к о л , хлорофтальм, а р м и и , п и р о ф о с и др. (XV). Предполагалось, что эти препараты заменят пилокарпин, но этого не произошло, так как они вызывали слишком длительный и сильный м и о з , нарушение аккомодации, оказывали раздражаю­ щее действие. В номенклатуре сохранился лишь армии, имеющий весьма ограниченное применение.

Структура некоторых фосфороргатческих соединений

Широкое применение получили фосфорорганические соедине­ ния в качестве инсектицидов в сельском хозяйстве. Л о г и ч е с к и м следствием п о я в л е н и я ф о с ф о р о р г а н и ч е с к и х ве­ ществ стал поиск их антагонистов. По механизму действия их ан­ тагонистами являются антихолинергические препараты (атропин, синтетические холинолитики). Однако в связи со стойким связы­ ванием ф о с ф о р о р г а н и ч е с к и х соединений с х о л и н о р е ц е п т о р а м и антихолинергические средства недостаточно э ф ф е к т и в н ы . В ре­ зультате специальных исследований, учитывавших структуру фос­ форорганических соединений и холинорецепторов, были «сконст­ руированы» «реактиваторы» холинэстеразы — специфические ан­ тагонисты фосфорорганических соединений. Основными препаратами этой группы являются производные оксима (дипироксим, аллоксим и др.), изонитрозин и др. (XVI). 20-е годы отмечены р я д о м других важных для ф а р м а к о л о г и и «событий». В 1921 году было обнаружено стимулирующее влияние на дыха­ ние алкалоида лобелина и этот препарат нашел применение в каче­ стве «дыхательного аналептика». Позднее (1938) был создан анало-

63

Структура некоторых антагонистов

фосфорорганических

соединений

(XVI) гичный по действию отечественный препарат — цититон (раствор алкалоида цитизина). В 1926 году было обнаружено иналептическое действие кардиазола (коразола) и корамина (кордиамина). Последний до сих пор применяется для стимуляции дыхания и сердечной деятельности. Коразол применения больше не имеет. Важные исследования были проведены в области витаминов. В 1926 году был синтезирован витамин B1, в 1927 — витамин С (ас­ к о р б и н о в а я кислота). В 1926 году была обнаружена эффектив­ ность сырой печени при лечении пернициозной анемии, что при­ вело в дальнейшем к выделению, а затем и к синтезу витамина B12 (цианокобаламина). Целая серия работ связана с выделением, изучением и синтезом гормонов. В 1923 году из паращитовидных желез был выделен паратгормон; в 1927 году был синтезирован гормон щитовидной железы тироксин. Началось выделение и изучение мужских и женских поло­ вых гормонов. В 1927 году появились сведения о выделении мужских половых гормонов; в 1929 был выдепен из мочи беременных женщин кристаллический женский половой гормон — эстрон. Несколько по­ зднее (1930) был обнаружен гормон желтого тела (прогестерон), в чи­ стом виде он был выделен в 1934 году. В этом же году был выделен андростерон. В 1938 году эстрон был получен синтетическим путем. Эти работы открыли в дальнейшем путь к широкому применению разных групп гормонов в качестве лекарственных средств. К 20-м годам относится начало создания синтетических проти­ вомалярийных препаратов. До этого единственным э ф ф е к т и в н ы м противомалярийным средством был природный алкалоид хинин. В 1926 году была выявлена э ф ф е к т и в н о с т ь против плазмодий у п т и ц препарата плазмохин (от Plasmodium и Chininum), который (также под названиями памахин, гаметоцид и др.) стали использо­ вать в м е д и ц и н с к о й п р а к т и к е . В к о н ц е 30-х годов б л и з к и й по структуре препарат — плазмоцид был синтезирован в нашей стра­ не. Он оказался, однако, нейротоксичным и был исключен из но64

менклатуры. В 1934 году была обнаружена высокая противомаля­ рийная активность желтого красителя атебрина (атабрина, акри­ хина), ставшего на длительное время одним из основных синтети­ ческих противомалярийных препаратов (XVII). Структура

некоторых

синтетических препаратов

противомалярийных

(XVII) В 40-х годах были получены новые высокоактивные синтети­ ческие противомалярийные препараты: хлоргуанид (бигумаль, палюдрин, прогуанил), хлорохин (резохин, хингамин) и позже хлоридин (пириметамин, дараприм), примахин и др. В настоящее время противомалярийные препараты представле­ ны большой группой синтетических соединений различной хими­ ческой структуры. 65

30-е годы Открытие

сульфаниламидов

Начало «эры» химиотерапии бактериальных инфекций От сульфаниламида к современным фторхинолонам Сульфаниламиды -» пероральные гипогликемические препараты; современные диуретики Синтетические психостимуляторы: фенамин, сиднокарб. Анорексигенные препараты Разное

В 1932 году Г. Домагк обнаружил в эксперименте эффектив­ н о с т ь к р а с н о г о красителя пронтозила при стрептококовой ин­ ф е к ц и и . Вскоре лечебное действие пронтозила при бактериаль­ ных заболеваниях было установлено у больных людей. Этим б ы л о п о л о ж е н о начало «эры» химиотерапии бактериальных ин­ фекций. До этого с п е ц и ф и ч е с к и х средств для л е ч е н и я этих ин­ ф е к ц и й не существовало. Попытки лечения инфекционных забо­ леваний синтетическими органическими соединениями, особен­ но к р а с и т е л я м и , делались раньше. В к о н ц е XIX века П. Эрлих наблюдал эффективность метиленового синего, трипанового красного и других красителей при спирохетозах, но при бактери­ альных и н ф е к ц и я х (при системном п р и м е н е н и и ) лечебного эф­ фекта не обнаруживалось, и создалось мнение о неперспективно­ сти п о и с к а антибактериальных лекарственных средств ( п е р и о д «химиотерапевтического нигилизма»). Открытие Домагка рассе­ яло это мнение. Пронтозил оказался эффективным антибактери­ альным препаратом и быстро стал применяться в качестве лекар­ ственного средства в разных странах. В России его начали произ­ водить под названием «красный стрептоцид». В 1935 году было установлено, что пронтозил является, по су­ ществу, «пролекарством», а образующийся в организме основной его метаболит — сульфаниламид («белый стрептоцид») — действу­ ющим веществом. С тех пор пользоваться пронтозилом перестали и ш и р о к о е п р и м е н е н и е при лечении различных бактериальных и н ф е к ц и й (пневмонии, ангины, рожистого воспаления, пиелита, ц и с т и т а , р а н е в ы х и н ф е к ц и й и др.) п о л у ч и л с у л ь ф а н и л а м и д (стрептоцид). 66

Пронтозил («красный стрептоцид»)

Сульфаниламид («белый стрептоцид»)

В целях «улучшения» свойств сульфаниламида (повышения эф­ фективности, удлинения срока действия, улучшения переносимо­ сти) вскоре стали «модифицировать» его молекулу. Были синтези­ р о в а н ы с о т н и его п р о и з в о д н ы х , и з к о т о р ы х м н о г и е о к а з а л и с ь активными, а часть из них получила применение в качестве лекар­ ственных средств. В н а с т о я щ е е время наиболее и з в е с т н ы м и п р е п а р а т а м и э т о й группы являются сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфацилнатрий, этазол, сульфапиридазин, сульфален, мафенид, сульгин, фталазол и некоторые другие (XVIII). Существенно важно, что разные препараты этой группы разли­ чаются по физико-химическим параметрам, по спектру антимик­ робного действия и, следовательно, по особенностям их лечебного п р и м е н е н и я . В с в я з и с «улучшенными» с в о й с т в а м и н е к о т о р ы е препараты (сульфален, мафенид и др.) относят к сульфанилами­ дам «второго поколения». По длительности действия (времени выведения из организма) сульфаниламиды делят на 4 группы: а) препараты короткого дей­ ствия: стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин и д р . ; б) препараты средней продолжительности действия: сульфазин и др.; в) препараты длительного действия: сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др.; г) препараты сверхдлительного действия: сульфален и др. Среднее время нахождения в крови п р е п а р а т о в к о р о т к о г о д е й с т в и я составляет 6—8 часов; п р е п а р а т о в с р е д н е й продолжительности и длительного действия 12—24 часа; препа­ ратов сверхдлительного действия — до 7 суток. От этого зависит частота разового приема препарата — от 3—4 раз в день до одного раза в неделю. Большинство сульфаниламидов хорошо всасывается при при­ еме внутрь и оказывает системное действие. Вместе с тем фталазол и сульгин при приеме внутрь всасываются ограниченно и приме­ няются поэтому при кишечных и н ф е к ц и я х . С у л ь ф а ц и л - н а т р и й , хорошо р а с т в о р и м ы й в воде, п р и м е н я е т с я п р е и м у щ е с т в е н н о в виде глазных капель для предупреждения и лечения глазных ин­ фекций. 3*

67

Структура

некоторых

сульфати амидных

препаратов

(XVIII) Особую группу сульфаниламидов составляют препараты, при­ меняемые для лечения язвенного колита и болезни Крона. К ним относятся салазосульфапиридин, салазопиридазин и салазодимет о к с и н . По структуре они могут рассматриваться как «пролекарства», состоящие из сульфаниламидного и салицилового компо­ нентов. Они медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта, накапливаются в основном в нижних отделах кишечника,

68

где распадаются на сульфаниламидный компонент, действующий антибактериально, и салициловый компонент, оказывающий про­ тивовоспалительное действие. В п о с л е д н и е годы для л е ч е н и я я з в е н н о г о колита предложен «монокомпонентный» препарат месалазин (5-аминосалициловая кислота), о к а з ы в а ю щ и й преимущественно противовоспалитель­ ное действие.

В 70-х годах был создан в ы с о к о а к т и в н ы й к о м б и н и р о в а н н ы й препарат бактрим (бисептол, септрим; международное название — котримексазол), содержащий активное сульфаниламидное соеди­ нение — сульфаметоксазол в сочетании с триметопримом.

Идея создания такого препарата исходила из стремления по­ лучить путем с о ч е т а н и я этих двух веществ (каждое из которых обладает в отдельности бактериостатической активностью) пре­ парат, о к а з ы в а ю щ и й бактерицидное действие и э ф ф е к т и в н ы й в о т н о ш е н и и ш и р о к о г о круга грамположительных и грамотрицательных м и к р о о р г а н и з м о в , в том числе устойчивых к д е й с т в и ю «обычных» сульфаниламидов. Возможность такого действия ос­ новывалась на особенностях влияния каждого из этих веществ на 69

метаболизм бактерий. Сульфаметоксазол нарушает биосинтез д и г и д р о ф о л и е в о й к и с л о т ы , а т р и м е т о п р и м блокирует следую­ щую стадию метаболизма — в о с с т а н о в л е н и е д и г и д р о ф о л и е в о й к и с л о т ы в необходимую для р а з в и т и я м и к р о о р г а н и з м о в тетрагидрофолиевую кислоту. Создание бактрима оправдало научные предположения. Препа­ рат оказался высокоэффективным и нашел широкое применение при лечении различных инфекционных заболеваний. Аналогичный по действию отечественный препарат, содержа­ щ и й триметоприм в сочетании с сульфамонометоксином, выпус­ кается под названием сульфатон. Создание сульфаниламидных препаратов открыло путь к поис­ кам синтетических антибактериальных препаратов других хими­ ческих групп. В 40-х годах появился новый класс противоинфекционных ле­ карственных средств, продуктов природного происхождения — ан­ тибиотиков, (см. с. 81—88) А н т и б и о т и к о т е р а п и я быстро з а н я л а видное место в лечении различных инфекционных заболеваний и в о п р е д е л е н н о й степени «потеснила» с у л ь ф а н и л а м и д о т е р а п и ю . Однако сульфаниламидные препараты значения не потеряли. Как показал практический опыт химиотерапии, широкая распростра­ н е н н о с т ь и н ф е к ц и й , большое разнообразие микроорганизмов — возбудителей различных инфекционных заболеваний и их различ­ ная чувствительность к химиотерапевтическим средствам, способ­ ность микроорганизмов вырабатывать устойчивость и становиться невос п р и и м чи в ыми к действию препаратов определенных групп, различия в переносимости больными различных препаратов и другие условия требуют наличия большого «набора» химиотерапевтических средств. Поэтому, несмотря на большие успехи антибиотикотерапии, не прекращались и до настоящего времени про­ должаются работы по созданию новых групп синтетических химиотерапевтических препаратов. В 50-х годах в практику стали входить антибактериальные пре­ параты производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фурадонин, фуразолин и др.). В 60-х годах широкое применение в качестве антибактериаль­ ных (и антиамебных) средств получили производные оксихинолина. Препарат энтеросептол (клиохинол) и другие препараты этой группы весьма эффективны при лечении кишечных инфекций, но вызывают побочные явления (парестезии, невриты, включая по­ ражения глазного нерва и др.), в связи с чем их применение стали ограничивать. Из препаратов этой группы в настоящее время со­ хранились хлорхинальдол, применяемый в основном при кишеч-

70

ных инфекциях, и нитроксолин ( 5 - Н О К ) , используемый п р и ин­ фекциях мочевых путей. В поисках других (близких к 8-оксихинолиновым, но более эф­ фективных и лучше переносимых) препаратов были созданы налидиксовая кислота (неграм), оксолиниевая кислота (грамурин), пипемидиевая кислота (палин), обладающие высокой эффективнос­ тью при инфекциях мочевых путей. Исследования ряда производных хинолина продолжались, и в 80-х годах они привели к созданию новой группы высокоэффектив­ ных антибактериальных препаратов — фторхинолонов (см. с. 162— 163). Были созданы также высокоактивные оригинальные антибак­ териальные препараты производные хиноксалина — хиноксидин и диоксидин. Особое место среди антибактериальных препаратов занимает метронидазол. Это производное имидазола было синтезировано в 1955 году, а в следующем году была обнаружена его высокая трихомонадоцидная активность. Вскоре он получил широкое применение для лечения трихомоноза у ж е н щ и н и мужчин. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и эффективен при пероральном применении. Длительное время метронидазол рассматри­ вался в основном как противотрихомонадное средство; применяли его также при лямблиозе и амебиазе. В 70-х годах привлекла внима­ ние антибактериальная активность метронидазола. Оказалось, что он в ы с о к о э ф ф е к т и в е н при анаэробных и н ф е к ц и я х . В настоящее время метронидазолом широко пользуются для лечения больных с раневой анаэробной и н ф е к ц и е й , анаэробной инфекцией органов дыхания, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта. Назначают препарат внутрь или внутривенно в виде растворимой соли метро­ нидазола — гемисукцината. В последнее время метронидазол стали применять также в комплексной терапии язвенной болезни желуд­ ка и двенадцатиперстной к и ш к и . Полагают, что в патогенезе этого заболевания значительную роль играет локализующийся в пилорической части желудка патогенный возбудитель Helicobacter pylori, против которого эффективен метронидазол (см. с. 164). Создание и п р и м е н е н и е сульфаниламидных препаратов «по­ путно» п р и в е л и к о т к р ы т и ю у них других ф а р м а к о л о г и ч е с к и х с в о й с т в . Т а к , в 50-х годах у н е к о т о р ы х б о л ь н ы х , п о л у ч а в ш и х сульфаниламиды в связи с и н ф е к ц и о н н ы м и заболевания, наблю­ далось с н и ж е н и е с о д е р ж а н и я сахара в к р о в и . Это был один из случаев того, что в англо-американской литературе обозначается термином «serendipity». В связи с этим начался поиск новых «мо­ д и ф и ц и р о в а н н ы х » производных сульфаниламидов с уменьшен­ ной антибактериальной активностью, но с более сильным гипо-

71

гликемическим действием, в результате чего «вышли» на группл «пероральных гипогликемических ( с а х а р о п о н и ж а ю щ и х ) препара­ тов» — производных сульфамоилмочевины. Первым таким препаратом, нашедшим практическое примене­ ние в качестве гипогликемического средства, стал толбутамид (бутамид). Вслед за ним был создан целый ряд других сахаропонижа­ ющих препаратов [букарбан, глибенкламид, глипизид, гликвидон и др. (XIX)J, нашедших широкое применение для лечения сахар­ ного диабета (см. с. 49). Важной особенностью сульфаниламидных г и п о г л и к е м и ч е с к и х препаратов является их э ф ф е к т и в н о с т ь при пероральном применении. По механизму действия эти гипогликемические препараты от­ личаются от инсулина. Их действие связано главным образом со стимуляцией р-клеток поджелудочной железы и усилением «вы­ броса» образуемого ими инсулина. Основным условием эффектив­ ности этих препаратов является сохранение в поджелудочной же­ лезе функционально способных р-клеток. В последнее время установлено, что препараты этой группы яв­ ляются антагонистами («закрывателями») калиевых каналов мем­ бран р-клеток, тормозящими выход из них ионов калия и стиму­ лирующими высвобождение инсулина. Кроме того, эти препараты увеличивают чувствительность (и количество) инсулинчувствительных рецепторов в клетках-мишенях. П р и м е н я ю т гипогликемические препараты группы сульфамо­ илмочевины в основном при диабете 2-го типа («инсулиннезависимом») и для поддерживающей терапии. В 70-х годах к гипогликемическим препаратам п р о и з в о д н ы м сульфамоилмочевины прибавились производные бигуанида: глибутид, г л и ф о р м и н и другие, т а к ж е э ф ф е к т и в н ы е при п р и е м е внутрь и п р и м е н я е м ы е при диабете 2-го типа.

По механизму действия бигуаниды отличаются от производных сульфамоилмочевины. Они не усиливают секреции инсулина р - к л е т к а м и поджелудочной железы. В о с н о в н о м о н и угнетают глюконеогенез в печени и повышают утилизацию глюкозы пери­ ф е р и ч е с к и м и тканями. Возможно, что они тормозят также инак­ тивацию инсулина.

72

Структура

некоторых гипогликемических препаратов производных сульфамоилмочевины

—

Несмотря на создание синтетических пероральных гипогликемических препаратов, о с н о в н ы м и средствами лечения выражен­ ных форм диабета остаются инсулин и его различные лекарствен­ ные формы. «Случайно» сульфаниламиды стали также предшественника­ ми пероральных диуретиков. П р и п р и м е н е н и и с у л ь ф а н и л а м и д о в по поводу и н ф е к ц и о н н ы х заболеваний у .больных было отмечено усиление диуреза, и начались поиски диуретиков среди соедине­ ний, содержащих сульфамидную группу. В 1955 году был получен первый э ф ф е к т и в н ы й п р е п а р а т этой группы х л о р т и а з и д (диурил), а в 1957 — значительно более активный диуретик дигидро-

73

хлортиазид (гидрохлортиазид), быстро вошедший в медицинскую практику. Создание этих препаратов открыло новую страницу в истории диуретических препаратов. До этого в течение длительного време­ ни основными средствами борьбы с задержкой воды в организме (отеками) были растительные средства. Плоды можжевельника, листья толокнянки, трава хвоща полевого и другие растения до сих пор применяются в медицине. Применяли в качестве диуретиков каломель и другие ртутные препараты. В конце 40-х годов появи­ лись ртутные мочегонные препараты для парентерального приме­ нения (салирган, отечественный препарат меркузал). Ртутные пре­ параты оказались, однако, высокотоксичными и вышли из упот­ ребления. В 1950 году появился первый пероральный диуретик — инги­ битор карбоангидразы фонурит (ацетазоламид, диамокс, диакарб). Препарат стали с успехом применять для лечения отеков и в глазной практике для с н и ж е н и я внутриглазного давления при глаукоме*. С открытием высокой диуретической активностью гидрохлортиазида стали быстро создаваться другие высокоактивные диуре­ тики. К гидрохлортиазиду вскоре прибавились другие «тиазидные» препараты: циклометиазид, оксодолин (гигротон) и др. (XX). Большое внимание привлекли высокоактивные препараты п р о и з в о д н ы е с у л ь ф а м о и л а н т р а н и л о в о й кислоты (фуросемид) и сульфамоилбензойной кислоты (буфенокс, клопамид). Тиазидные и близкие к ним диуретики не только увеличивают выведение воды из организма, но способствуют значительному выведению ионов натрия и хлора. В связи с усиленным выведени­ ем солей они получили название «салуретики». Препараты этой группы широко применяются в качестве противоотечных средств при застойной сердечной недостаточности, заболеваниях печени и почек и других патологических состояниях. Кроме того, их широ­ ко используют при лечении гипертонической болезни. Их антигипертензивный эффект частично связан с выведением солей и воды из о р г а н и з м а и у м е н ь ш е н и е м объема ц и р к у л и р у ю щ е й п л а з м ы . Кроме того, они оказывают непосредственное спазмолитическое действие на стенки сосудов. Гидрохлортиазид часто назначают в сочетании с различными антигипертензивными препаратами. Он является с о с т а в н о й частью ряда к о м б и н и р о в а н н ы х п р е п а р а т о в * В последнее время для снижения внутриглазного давления при глаукоме создан близкий к диамоксу (ацетазоламиду, диакарбу) ингибитор карбоангидра­ зы — гидрохлорид дорзоламида (трусопт), применяемый в виде глазных капель.

74

Структура некоторых синтетических диуретических средств

(XX) 75

(триампур, адельфан, модуретик и др.), применяемых при гипер­ тонической болезни. Пользуются также гидрохлортиазидом и его аналогами для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Гидрохлортиазид, оксодолин, клопамид, фуросемид и другие близкие к ним диуретики хорошо всасываются из желудочно-ки­ шечного тракта и обычно назначаются внутрь, однако при необхо-, димости более быстрого и более сильного э ф ф е к т а фуросемид и буфенокс можно вводить внутривенно или внутримышечно. Внутрь и внутривенно применяют также высокоактивный диуре­ т и ч е с к и й п р е п а р а т другой х и м и ч е с к о й группы — э т а к р и н о в у ю кислоту (урегит). Существенным недостатком салуретических диуретиков явля­ ется их способность (особенно при длительном применении) уси­ ливать выделение ионов калия из организма с развитием (в связи с гипокалиемией) побочных эффектов (парестезии, общей слабос­ ти, нарушений ритма сердца и др.). Для предупреждения и ослаб­ ления гипокалиемии рекомендуется употребление в процессе ле­ чения пищевых продуктов, богатых калием, а при необходимос­ ти — в в е д е н и е в о р г а н и з м п р е п а р а т о в к а л и я . Вместе с тем в 50-х годах удалось создать специальные «килийсберегающие» диуре­ тические препараты: триамтерен, амилорид и др. К «калийсберегающим» диуретикам относится также антаго­ нист минералокортикостероидного гормона альдостерона препа­ рат спиронолактон (верошпирон). П р и необходимости салуретические диуретики заменяют эти­ ми препаратами или назначают готовые комбинированные препа­ раты, содержащие «калийвыделяющие» и «калийсберегающие» ди­ уретики. Ш и р о к о й известностью пользуются препараты триампур композитум (гидрохлортиазид с триамтереном), модуретик (гидро­ хлортиазид с амилоридом) и др. Некоторые готовые комбиниро­ ванные препараты (адельфан-эзидрекс К, трирезид К и др.) содер­ жат в качестве добавки ионы (хлорид) калия. Таким образом, открытое в начале 30-х годов антибактериальное "действие пронтозила и затем сульфаниламида привело со временем к созданию не только целой «гаммы» высокоактивных препаратов для лечения инфекционных заболеваний, но также других ценных групп лекарственных средств — пероральных гипогликемических препаратов и диуретиков,ставших не только «мочегонными» препа­ ратами, но и высокоэффективными средствами лечения гипертони­ ческой болезни и застойной сердечной недостаточности. С синтетическими антибактериальными препаратами сульфа­ ниламиды стали той ступенью, за которой последовали нитрофур а н ы , о к с и х и н о л и н ы , х и н о к с а л и н ы , н а ф т и р и д и н ы , современные высокоэффективные фторхинолоны (см. схему на с. 77).

76

К 30-м годам относится ряд работ, связанных с синтезом и изу­ чением нейротропных средств. В 1931 году был получен первый синтетический антихолинэстеразный препарат, нашедший приме­ нение в качестве лекарственного средства, — простигмин (прозерин) (см. с. 53). В начале 30-х годов был выделен из растения раувольфия змеи­ ная (Rauwolfia serpentina) алкалоид резерпин, нашедший в 50-х го­ дах применение в качестве психотропного (нейролептического) и антигипертензивного средства. В 1933 году началось подробное изучение стимулирующего вли­ я н и я на центральную нервную систему амфетамина (фенамина). Амфетамин был синтезирован и впервые изучен еще в 1910-х годах (одновременно с другими «симпатикомиметическими» аминами) Барджером и Дейлом, установившими, что он обладает перифери­ ческой адреномиметической активностью (суживает кровеносные сосуды, повышает артериальное давление) и, кроме того, повышает двигательную активность. Исследования, проведенные в 30-х годах, показали, что он обладает сильной центральной стимулирующей активностью. По химической структуре и фармакологической ак­ тивности амфетамин близок к алкалоиду эфедрину (XXI), но фена­ мин значительно превосходит последний по стимулирующей активности. В 30—40-х годах амфетамин стали применять в каче­ стве психостимулирующего средства при астении, утомляемости, нарколепсии, для повышения работоспособности. 77

Психостимулирующая активность амфетамина привлекла б о л ь ш о е в н и м а н и е . Д о того о с н о в н ы м п с и х о с т и м у л и р у ю щ и м средством был алкалоид кофеин. Амфетамин стал первым широ­ ко п р и м е н я е м ы м синтетическим психостимулятором. Оказалось, о д н а к о , что высокая психостимулирующая активность амфета­ м и н а сопровождается нежелательными п о б о ч н ы м и я в л е н и я м и : повышением артериального давления и другими периферически­ ми с и м п а т о м и м е т и ч е с к и м и э ф ф е к т а м и , а главное — развитием п р и в ы к а н и я , пристрастия и наркоманией. В связи с этими явле­ н и я м и п р и м е н е н и е а м ф е т а м и н а ( ф е н а м и н а ) в качестве лекар­ с т в е н н о г о средства было п р е к р а щ е н о . З н а ч и т е л ь н о о г р а н и ч е н о также п р и м е н е н и е эфедрина. Кофеин же до сих пор имеет широ­ кое п р и м е н е н и е .

некоторых

Структура психостимуляторов

(XXI) В п о и с к а х синтетических психостимуляторов, свободных от побочных эффектов амфетамина, был получен ряд его модифици­ рованных аналогов (метилфенидат-меридил и др.); в медицинской практике о н и , однако, не «закрепились». Э ф ф е к т и в н ы м психостимулятором оказался оригинальный отечественный препарат сиднокарб (производное с и д н о н и м и н а ) . Н е с м о т р я на наличие в его молекуле элемента структуры фена­ м и н а ( ф е н и л а л к и л а м и н н о г о радикала), сиднокарб существенно отличается от ф е н а м и н а тем, что он не оказывает периферичес­ кого симпатомиметического действия и в лечебных дозах не вы78

зывает п р и в ы к а н и я и пристрастия. По механизму центрального действия сиднокарб отличается от ф е н а м и н а более выраженным в л и я н и е м на а д р е н е р г и ч е с к и е м е х а н и з м ы — ф е н а м и н с и л ь н е е влияет на д о ф а м и н е р г и ч е с к и е ц е н т р а л ь н ы е п р о ц е с с ы . Сидно­ карб имеет как психостимулятор относительно ш и р о к о е приме­ нение в отечественной м е д и ц и н с к о й практике. Он используется также как «корректор» при сильно выраженных депримирующих эффектах транквилизирующих средств. Одной из характерных особенностей ф е н а м и н а является его анорексигенное действие (способность угнетать аппетит). Сам он для этой цели (по указанным выше причинам) не применяется. Но созданы некоторые б л и з к и е к нему или несколько отличные по строению «специальные» анорексигенные препараты ( ф е п р а н о н , дезапимон, мазиндол и др.) (ХХП).

некоторых

Структура анорексигенных

средств

Мазиндол (XXII)

Следует учитывать, что ц е н т р а л ь н о г о стимулирующего дей­ ствия эти препараты полностью не лишены. Некоторые современ­ ные комбинированные препараты «для понижения аппетита и по­ худения» содержат в тех или других количествах анорексигенные вещества. Это определяет н е о б х о д и м о с т ь ' п р и м е н е н и я всех этих препаратов под строгим врачебным наблюдением. К 30-м годам относится начало и развитие работ в ряде других крупных областей фармакологии. 79,

В 1932—35 годах были синтезированы гексобарбитал (гексенал) и тиопентал-натрий и началось их применение для внутривенного наркози (см. с. 37—38). В конце 30-х были созданы первые синтетические противогистиминные препараты (см. с. 41—47). Проведен ряд крупных работ в области витаминов. В 1932 году была установлена структура витамина B 1 (тиамина). В 1933 году осуществлен синтез витамина С (аскорбиновой кислоты), в этом же году выделен витамин B 2 ( р и б о ф л а в и н ) . В 1936 году выделен витамин Д 2 (эргокальциферол), в 1937 получен кристаллический витамин А (ретинол). В 1938 году изолирован витамин B 6 (пирид о к с и н ) и витамин E (токоферол). В 1934 году был обнаружен в растениях витамин К, а в 1939 осуществлен его синтез. В этом же году был синтезирован пиридоксин. Весьма важные исследования проведены в области гормонов. В 1930 году обнаружены гормоны желтого тела, а в 1934 выделен первый гестаген — прогестерон. В 1938 году был осуществлен син­ тез эстрона. Выделение и синтез этих стероидных женских поло­ вых гормонов открыли в дальнейшем широкие возможности тера­ п и и и п р о ф и л а к т и к и г о р м о н о з а в и с и м ы х заболеваний ж е н с к о г о организма, а при необходимости — гормонозависимых заболева­ н и й у мужчин. Стали создавать синтетические аналоги эстрона и прогестерона. В 70-х годах на основе этих соединений начали по­ являться пероральные контрацептивы (см. с. 158—159). Синтети­ ческие эстрогены и гестагены (прогестины) стали находить приме­ нение в лечении онкологических заболеваний. В 1937 году из коры надпочечников был выделен дезоксикортикостерон (ДОКА), а в 1940 установлена его структура. В начале 50-х годов он был получен с и н т е т и ч е с к и м путем в виде ацетата ( Д О К С А — дезоксикортикостерона ацетат), получившего практи­ ческое применение. К а к оказалось, этот стероидный гормон обла­ дает характерной ( м и н е р а л о к о р т и к о и д н о й ) активностью, задер­ живает выделение воды и и о н о в натрия из организма и эффекти­ вен как лекарственное средство при болезни Аддисона и других нарушениях функций надпочечников (гипокортицизме). В 1937—39-е годы было обнаружено наличие в надпочечниках других гормонов — глюкокортикостероидов: кортизона и гидро­ к о р т и з о н а . Выделены о н и б ы л и в 40-х годах, а в самом к о н ц е 40-х — начале 50-х годов привлекли к себе широкое внимание в с в я з и с о б н а р у ж е н и е м у них в ы с о к о й п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н о й (противоревматической) активности. Путем «модификации» мо­ лекул кортизона и гидрокортизона был получен целый ряд синте­ тических глюкокортикостероидных препаратов, нашедших широ­ кое медицинское применение. 80

40-е годы Антибиотики Противоопухолевые

препараты

Глюкокортикостероиды и другие гормональные препараты Анаболические

гормоны

Синтетические наркотические анальгетики и антагонисты опиатов Курареподобные

препараты

Антикоагулянты Разное. Антабус (тетурам)

40-е годы — это целый «каскад» весьма крупных событий в ле­ карственном деле. Это начало «эры» антибиотиков и «эры» химио­ терапии онкологических заболеваний, появление пероральных ан­ тикоагулянтов, первых синтетических (опиатных) анальгетиков, начало п р и м е н е н и я для миорелаксации при хирургических вме­ шательствах алкалоида d-тубокурарина и создания первых синте­ тических курареподобных препаратов и т. д. Первые сведения об антибиотиках (от анти... и bios — жизнь) связывают с именами русских ученых В. А. Манассеина и А. Г. Полотебнева, обнаруживших в конце 70-х годов прошлого столетия, что зеленая плесень (Penicillium glaucum) задерживает рост микро­ организмов. Эти наблюдения, сделанные in vitro, практического приложения тогда не получили. Систематические исследования в области антибиотиков нача­ лись в 1929 году, когда английский ученый А. Ф л е м и н г обнару­ жил высокую антибактериальную а к т и в н о с т ь действующего ве­ щества гриба Penicillium notatum, названного им пенициллином. В 1940 году X. Флори и Э. Чейн выделили п е н и ц и л л и н в чистом виде, и этот первый антибиотик быстро нашел медицинское при­ менение. В 1942 году выдающийся отечественный исследователь 3. В. Ермольева получила п е н и ц и л л и н из гриба Penicillium crustosum. В химическом отношении пенициллин оказался сложным гете­ роциклическим соединением, основу которого составляет 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из двух фрагментов — тиазолидинового и р-лактамного. В связи с наличием в молекуле пе­ нициллина лактамного кольца, его относят к группе р-лактамных антибиотиков. Как оказалось в дальнейшем, к этой же группе от­ носится ряд других антибиотиков. Sl

6-Аминопенициллановая кислота

Разные виды грибов Penicillium могут образовывать раз­ ные пеииииллины, отличающие­ ся в основном заместителями при аминопенициллановой кислоте. Наиболее широкое применение из природных пенициллинов по­ лучил бензилпенициллин.

Б е н з и л п е н и ц и л л и н о к а з а л с я в ы с о к о а к т и в н ы м антибактери­ альным средством, э ф ф е к т и в н ы м при различных и н ф е к ц и о н н ы х заболеваниях, вызванных в основном грамположительными мик­ роорганизмами (стрептококками, стафилококками, пневмококка­ ми и др.), а также при спирохетозах и других инфекциях. Появив­ ш и с ь в разгар второй мировой войны, он быстро нашел примене­ ние для лечения раневых и н ф е к ц и й , сепсиса и других заболеваний и в ряде случаев оказался значительно более э ф ф е к т и в н ы м , чем существовавшие синтетические антибактериальные препараты, в том числе сульфаниламиды. Действует пенициллин бактерицидно, и его эффект связан со специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной мембраны микробов. Открытие высокой а н т и и н ф е к ц и о н н о й активности пеницил­ л и н а привело к широкому развитию работ по антибиотикам. Ста­ ли искать новые виды природных пенициллинов, получать синте„ т и ч е с к и м путем их «модифицированные» аналоги, искать проду­ ц е н т ы а н т и б и о т и к о в н о в ы х групп. Ц е л ь ю и с с л е д о в а н и й б ы л о получение антибиотиков еще более ш и р о к о г о спектра действия, кислотоустойчивых и, следовательно, э ф ф е к т и в н ы х при приеме внутрь, и особенно антибиотиков, устойчивых к разрушающему действию образуемых микроорганизмами ферментов. Последняя задача наиболее актуальна в связи с тем, что частью молекулы пе­ н и ц и л л и н о в и ряда близких к н и м антибиотиков является р-лактамное ядро, но именно это ядро и есть «поле боя», где разворачи­ вается борьба микроорганизмов с антибиотиками. Многие микро­ организмы вырабатывают фермент р-лактамазу (пенициллиназу), разрушающий р-лактамное ядро антибиотика, что приводит к по-

82

тере его активности и развитию устойчивости м и к р о о р г а н и з м а . По данным последнего времени развитие устойчивости микроор­ ганизмов к пенициллину связано также с постепенным уменьше­ нием связывания антибиотика с клеточными белками микроорга­ низма, являющимися основным объектом действия антибиотика, а также с уменьшением проницаемости клеточной мембраны мик­ роорганизма для антибиотика. Однако основным фактором явля­ ется действие р-лактамаз. Со временем удалось указанные выше задачи в той и л и и н о й мере решить. Были получены пенициллины значительно более ак­ тивные и с более ш и р о к и м спектром действия, чем б е н з и л п е н и циллин. Был найден природный кислотоустойчивый п е н и ц и л л и н (феноксиметилпенициллин), э ф ф е к т и в н ы й п р и приеме внутрь, и созданы полусинтетические кислотоустойчивые п е н и ц и л л и н ы ( о к с а ц и л л и н , к а р ф е ц и л л и н и др.) (XXIII), а также с п е ц и а л ь н ы е устойчивые к р-лактамазам комбинированные препараты.

природных

Структура некоторых и полусинтетических петциллинов

(XXIII)

83

В настоящее время имеется большое количество природных и полусинтетических пенициллинов, широко применяемых в меди­ цинской практике. Делят их на 4 основные группы: а) природные пе­ нициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин), кото­ рые активны в отношении многих грамположительных микроорга­ н и з м о в , г р а м о т р и ц а т е л ь н ы х к о к к о в и н е к о т о р ы х других грамотрицательных микроорганизмов; б) аминопеницимины (ампи­ циллин, амоксициллин и др.), активные в отношении чувствитель­ ных к пенициллину грамположительных бактерий, а также в отно­ ш е н и и к и ш е ч н о й палочки, протея, сальмонелл, шигелл и Haemophilus influenzae; в) антистафилококковые пенициллины (клоксациллин, нафциллин, оксациллин), обладающие в той или другой мере активностью других пенициллинов, но частично эффективные в отношении стафилококков, продуцирующих р-лактамазу; г) пе­ н и ц и л л и н ы , а к т и в н ы е в о т н о ш е н и и м и к р о о р г а н и з м о в ряда Pseudomonas (карбенициллин, пиперациллин и др.), менее эффек­ тивные (по сравнению с природными пенициллинами) в отноше­ нии грамположительных микроорганизмов, но действующие на не­ которые грамотрицательные бактерии (на Pseudomonas aeruginosa). Существуют также другие пенициллиновые антибиотики с раз­ н ы м спектром действия. Для стабилизации пенициллинов (и некоторых других антиби­ отиков) в отношении разрушающего действия р-лактамаз созданы с п е ц и а л ь н ы е к о м б и н и р о в а н н ы е препараты, содержащие специ­ ф и ч е с к и е и н г и б и т о р ы этих ф е р м е н т о в : клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам и др.

Сульбактам-натрий

Клавулановая кислота

Применение этих ингибиторов основано на «обманном манев­ ре». Поскольку в их молекуле содержится лактамное ядро, они за­ хватываются р-лактамазами. Следствием этого является необрати­ мое и н г и б и р о в а н и е этих ферментов, а а н т и б и о т и к и имеют воз­ можность в полной мере оказывать свое антимикробное действие. Более того, их эффективность и спектр действия даже несколько увеличиваются. По этому принципу в последнее время создан ряд высокоэф­ фективных комбинированных антибиотических препаратов. Уна-

84

зин содержит а м п и ц и л л и н и сульбактам; аугментин ( т е м е н т и н , амоксиклав, клавулин) — амоксициллин и клавулановую кислоту (клавуланат); тазоцим (зосин) — пиперациллин и тазобактам. Пенициллины обладают, как правило, относительно коротким периодом полувыведения, и для получения необходимого лечебно­ го э ф ф е к т а их вводят обычно по 3—4 и более раз в сутки. Еще в 50-х годах был создан пролонгированный препарат — бензилпенициллина новокаиновая соль. Это соединение образует с водой тон­ кую суспензию, которая при внутримышечном введении обеспе­ чивает медленное всасывание пенициллина и сохранение терапев­ тической концентрации антибиотика в крови до 12 часов. Другими пролонгированными лекарственными ф о р м а м и являются бицил­ л и н ы . Б и ц и л л и н - 1 представляет собой д и б е н з и л э т и л е н д и а м и н ную соль бензилпенициллина, а бициллин-5 — смесь бициллина-1 с новокаиновой солью бензилпенициллина. Оба препарата приме­ няются внутримышечно в виде водных суспензий.

Бензилпенициллина новокаиновая соль (бензилпенициллин-прокаин)

Бициллин-1 (бензилпенициллин-бензатин)

Вскоре после открытия пенициллина было обнаружено, что про­ дуцентами антибиотиков являются не только грибы группы P e n i c i l l i u m . Уже в 1944 году из л у ч и с т о г о г р и б а S t r e p t o m y c e s globisporus был выделен высокоактивный антибиотик стрептоми­ цин, ставший одним из основных средств химиотерапии туберкуле­ за, но эффективный также при других инфекционных заболевани­ ях. В 1947 году из Streptomyces venezuelae был выделен хлорамфеникол (левомицетин), а в 1949 осуществлен его синтез. В 1948 году из Streptomyces aureofaciens был выделен первый тетрациклический антибиотик ауреомицин (хлортетрациклин), затем были получены тетрациклин, окситетрациклин и другие близкие антибиотики, со­ ставившие группу тетрациклинов.

85

В 1960-х годах появились первые представители новой весьма эф­ фективной группы антибиотиков — цефалоспоринов. Первым природ­ ным антибиотиком этой группы был цефалоспорин С, выделенный из гриба Cephalosporinuni acrzemonium. Затем было получено боль­ шое количество его полусинтетических аналогов и производных. По химической природе цефалоспорины имеют сходство с пенициллинами, но в основе их структуры находится не 6-аминопенициллановая кислота, а 7-аминоцефалоспориновая кислота.

7-Аминоцефалоспориновая кислота Эта к и с л о т а также содержит л а к т а м н о е ядро и подвергается действию бактериальных р-лактамаз, хотя в несколько меньшей степени, чем лактамное ядро 6 - а м и н о п е н и ц и л л а н о в о й кислоты. Действуют ц е ф а л о с п о р и н ы бактерицидно. Подобно п е н и ц и л л и н а м , о н и угнетают образование клеточной мембраны б а к т е р и й , что связано с торможением активности фермента транспептидазы, участвующего в биосинтезе мембраны. В настоящее время в медицинской практике имеет применение большое количество цефалоспоринов, преимущественно полусин­ тетического происхождения (XXIV). В зависимости от времени создания и особенностей действия их делят в настоящее время на 3 «поколения». Первое поколение включает: ц е ф а з о л и н , ц е ф а л е к с и н , ц е ф а л о т и н , ц е ф а п и р и н и некоторые другие. О н и в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы п р о т и в большинства грамположительных бактерий, в том числе продуцирующих р-лактамазу. Второе поколение включает: цефаклор, цефметазол, цефамИцид, цефакситин, цефуроксим и некоторые другие. Они активны против грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, протеев). Третье поколение включает: ц е ф о к с и м , цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон и некоторые другие. Они обладают ш и р о к и м спектром действия, высокоэффективны против грамот­ рицательных бактерий, активно действуют на м и к р о о р г а н и з м ы , продуцирующие р-лактамазы (пенициллиназы, цефалоспориназы). В последнее время созданы новые полусинтетические цефалоспо­ рины «четвертого поколения» (цефиприм, цефпен и др.), обладаю­ щие высокой эффективностью в отношении грамположительных грамотрицательных бактерий и устойчивые к действию р-лактамаз.

86

Структура некоторых антибиотиков группы цефалоспоринов

(XXIV) Ш и р о к о е применение в лечении и н ф е к ц и о н н ы х заболеваний получили не только пенициллины и цефалоспорины, но также ан­ тибиотики других групп, в том числе тетрациклины (тетрациклин, о к с и т е т р а ц и к л и н , д о к с и ц и к л и н и др.); аминогликозиды ( н е о м и цин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.); макролиды ( э р и т р о м и ц и н , с п и р а м и ц и н , о л е а н д о м и ц и н , рокситромицин, азитромицин и др.); стрептомицины; антибиоти­ ки разных групп (левомицетин, л и н к о м и ц и н , фузидин, полимиксины Б и M и др.). Специальную группу составляют полиеиовые антибиотики (ни­ статин, леворин, амфотерицин и др.), обладающие противогриб­ ковой активностью. Новой группой р-лактамных антибиотиков являются так назы­ ваемые к а р б а п е н е м ы . О с н о в н о й представитель этой группы — имипенем, обладающий активностью в о т н о ш е н и и грамположи87

тельных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий IT устойчивый к действию В-лактамаз В целом современные антибиотики — это большая группа раз­ л и ч н ы х в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х химиотерапевтических препаратов, совершивших «революцию» в лечении самых различных инфекци­ онных заболеваний. Некоторые антибиотики нашли применение в качестве противоопухолевых препаратов (см. с. 92).

Имипенем

Наряду с индивидуальными антибиотиками широкое примене­ ние в некоторых областях медицины (офтальмологии, отоларинго­ логии, дерматологии) имеют комбинированные препараты, содер­ жащие антибиотики в сочетании с противовоспалительными (глюкокортикостероидами) и другими лекарственными средствами. Несмотря на выдающееся медицинское значение антибиотиков, большое внимание исследователей продолжает привлекать создание новых полностью синтетических противоинфекционных препара­ тов. Созданные начиная с 70-х годов фторхинолоны и продолжаю­ щиеся в этом и других рядах исследования свидетельствуют о перс­ пективности дальнейших поисков в этом направлении. К к р у п н е й ш и м ф а р м а к о л о г и ч е с к и м достижениям 40-х годов о т н о с и т с я начало создания л е к а р с т в е н н ы х средств для терапии злокачественных новообразований. Исторически вопрос связан с со­ б ы т и я м и первой мировой войны. В 1917 году германские войска применили на берегах реки Ипр новое боевое отравляющее веще­ с т в о (БОВ), названное ипритом. Вместе с созданным вслед за ним л ю и з и т о м , иприт относится к боевым отравляющим веществам кожно-нарывного действия. При попадании на кожу и слизистые оболочки эти вязкие жидкости вызывают тяжелые, трудно зажива­ ю щ и е поражения, общую интоксикацию, рвоту, поносы, пневмо­ н и и , н а р у ш е н и я к р о в е т в о р е н и я , наступают летальные исходы. Специфических средств лечения этих поражений не существовало. Долгое время механизм действия этих токсических веществ не был известен. Обращало па себя, однако, внимание то, что у по­ раженных развивается л е й к о п е н и я . Угроза, а затем и начало вто­ рой мировой войны, возможность использования вновь этого хи­ мического оружия побудили исследователей заняться изучением .

88

механизма его действия. В начале 40-х годов удалось установить (Гильмен, Гудмен и др.), что эти вещества оказывают цитостатическое действие — тормозят рост клеток и задерживают развитие п р о л и ф е р и р у ю щ и х т к а н е й . П о с к о л ь к у избыточная пролифера­ ция клеток характерна для опухолевого процесса, было изучено действие и п р и т а и б л и з к и х к нему с о е д и н е н и й на опухолевые ткани. Проведенные исследования показали, что сам иприт, его азотистый аналог и гидрохлорид метил-#ис-(Р-хлорэтил)амина (хлорметин, мехлорэтамин, эмбихин) не только угнетают проли­ ф е р а ц и ю клеток, но тормозят развитие некоторых видов опухо­ лей. Этим было положено начало «эры» химиотерапии онкологи­ ческих заболеваний.

Иприї

Азотистый иприт

Эмбихин

Первым цитостатическим («алкилирующим») препаратом, на­ шедшим в конце 40-х годов практическое применение для лечения о н к о л о г и ч е с к и х з а б о л е в а н и й , стал хлорметин. До сих пор этот препарат не потерял значения и применяется для лечения хрони­ ческого миелоза, л и м ф о - и ретикулосаркомы, лимфогрануломатоза и некоторых других онкологических заболеваний. Вслед за хло­ р м е т а н о м был создан целый ряд других препаратов группы бис(Р-хлорэтил)амина: н о в э м б и х и н , сарколизин (Л. Ф. Ларионов) и др. Из препаратов этой группы широкое применение в настоящее время имеют циклофосфан, хлорбутин, проспидин (В. А. Чернов) и некоторые другие (XXV). О т к р ы т и е ц и т о с т а т и ч е с к о й а к т и в н о с т и п р о и з в о д н ы х бис(Р-хлорэтил)амина явилось стимулом для поиска других противо­ опухолевых препаратов. Исследования развернулись в разных на­ правлениях. Новые цитостатические алкилирующие средства ста­ ли и с к а т ь среди п р о и з в о д н ы х э т и л е н и м и н а и э т и л е н д и а м и н а , эфиров дисульфоновых кислот, производных нитрозомочевины и триазенов и других групп синтетических соединений. В результате был обнаружен ряд активных цитостатических соединений, из ко­ торых некоторые нашли применение в качестве противоопухоле­ вых средств (тиофосфамид, д и п и н , миелосан, нитрозометилмочевина, ломустин, дакарбазин, кармустин и др.). В конце 70-х годов широкое применение в качестве алкилирующих противоопухоле­ вых препаратов получили производные платины (цисплатин, пла­ тин, карбоплатин и др.).

Структура некоторых цитостатических алкилирующих препаратов разных химических групп Производные

бисф-хлорэтил) амина

(XXV)

90

В основе механизма действия этих цитостатических а л к и л и рующих веществ лежит их с п о с о б н о с т ь образовывать ковалентные связи с н у к л е о ф и л ь н ы м и с о е д и н е н и я м и , в том числе с та­ к и м и б и о л о г и ч е с к и в а ж н ы м и э н д о г е н н ы м и с о е д и н е н и я м и , как фосфаты, амины, сульфгидрильные группы имидазольных и других эндогенных веществ, участвующих в п р о л и ф е р а ц и и кле­ ток. Важнейшую роль в цитостатическом действии играет а л к и л и р о в а н и е структурных э л е м е н т о в Д Н К ( п у р и н о в , п и р и м и д и нов и др.). Различия в спектре противоопухолевой активности разных а л к и л и р у ю щ и х препаратов и их л е ч е б н о й э ф ф е к т и в н о с т и , оче­ в и д н о , связаны с их х и м и ч е с к и м и и ф и з и к о - х и м и ч е с к и м и осо­ бенностями, различной связываемостью со с п е ц и ф и ч е с к и м и ре­ ц е п т о р а м и в к л е т к а х - м и ш е н я х и с д р у г и м и , еще н е д о с т а т о ч н о изученными, п р и ч и н а м и . В 50-х годах был открыт новый принцип создания противоопу­ холевых препаратов. В это время появились сведения об антиметаболитной активности некоторых химических с о е д и н е н и й , их способности блокировать действие необходимых для биосинтеза клеточных белков основных метаболитов: фолиевой кислоты, пу­ р и н о в , п и р и м и д и н о в . Отсюда возникла идея использования ве­ ществ, оказывающих антиметаболитное действие, для торможения пролиферации опухолевых клеток. В результате в 1951 году было изучено с п о л о ж и т е л ь н ы м результатом противоопухолевое дей­ ствие 6-меркаптопурина — антиметаболита пуринов. В 1953 году открыта антиметаболитная активность метотрексата (в отношении фолиевой кислоты), а в 1962 — фторурацила (в отношении пири­ мидинов). Вскоре 6-меркаптопурин, метотрексат и фторурацил, а также н е к о т о р ы е их аналоги (тиогуанин, ф о п у р и н , фторафур и др.) нашли применение в качестве эффективных противоопухоле­ вых средств. По химической структуре препараты-антиметаболиты имеют сходство с самими метаболитами, и их действие связано в основ­ ном с конкурентными взаимоотношениями на уровне клеточных рецепторов.

6-Меркаптопурин

Пурин

Фторурацил

Пиримидин

91

В 60-х годах была обнаружена противоопухолевая активность ряда антибиотиков ( д а к т и н о м и ц и н а , а д р и а м и ц и н а , блеомицина и др.), а из растения Vinca rosea были выделены высокоактивные противоопухолевые алкалоиды: винбластин и винкристин. Была обнаружена также противоопухолевая активность фермента L-аспарагиназы, выделенного из кишечной палочки. С п е ц и а л ь н у ю группу противоопухолевых средств составляют гормональные препараты, применяемые в основном при гормоно­ зависимых опухолях. В зависимости от п о к а з а н и й п р и м е н я ю т в этих целях андрогены, эстрогены, гестагены. При некоторых видах опухолей (раке молочной железы и др.) высокую активность про­ являют синтетические антиэстрогенные препараты (тамоксифен и др.), а при раке предстательной железы — антиандрогенные препа­ раты (флутамид и др.). Т а к и м образом, открытое в 40-х годах цитостатическое дей­ ствие бис-(Р-хлорэтил)аминов (ипритов) привело со временем к созданию большого «набора» различных по химической природе и механизму действия препаратов, э ф ф е к т и в н ы х при лечении раз­ личных онкологических заболеваний. Поиск новых противоопухолевых препаратов непрерывно про­ должается. Уточняются м е х а н и з м ы их действия. Ведется п о и с к средств, повышающих их эффективность и улучшающих перено­ симость. В этом о т н о ш е н и и существенным вкладом явилось со­ з д а н и е в последнее время «колониестимулирующих факторов», у м е н ь ш а ю щ и х и л и предупреждающих повреждающее действие противоопухолевых препаратов на кроветворение (см. с. 174), но­ вых противорвотных средств — блокаторов серотониновых 5-HTjрецепторов (ондансетрона, трописетрона и др.), иммуностимули­ рующих средств и др. Хронология создания противоопухолевых препаратов: 1942 г. — Открытие цитостатического действия «ипритов» 1947 г. — П р и м е н е н и е в качестве противоопухолевого пре­ парата мехлорэтамина 1951 г. — Открытие а н т и м е т а б о л и т н о й а к т и в н о с т и 6-меркаптопурина 1953 г. — О т к р ы т и е а н т и м е т а б о л и т н о й а к т и в н о с т и м е т о трексата 1954 г. — Синтез бусульфана (миелосана) 50*«п\ — С и н т е з новэмбихина, сарколизина и ряда других бис-(|3-хлорэтил)аминов 1955 г. — Тиофосфамид 1957 г. — Хлорамбуцил (хлорбутин), циклофосфамид 1960 г. — Винбластин

92

1962 г. 1963 г. 1964 г. 1965 г. 1966 ґ. 1967 г. 1969 г. 1971 г. 1973 г. 1975 г. 1976 г. 1978 г. 1980 г. 1981г. 1986 г.

— — — — — — — — — — — — — — —

Фторурацил Д а к т и н о м и ц и н , винкристин Гидроксимочевина Прокарбазин Блеомицин, даунорубицин, тиогуанин L-Аспарагиназа Цитарабин Доксорубицин Тамоксифен Дакарбазин Ломустин Цисплатин Аминоглутетимид, этопозид Карбоплатин Интерфероны впервые применены в качестве про­ тивоопухолевых средств 1987 г. — Флутамид, нифлутамид 1989 г. — Применение в качестве противоопухолевых средств интерлейкинов 1991—92 гг. — Применение в качестве корректоров вызывае­ мой противоопухолевыми препаратами нейтропении «колониестимулирующих факторов» (филграстима, сарграмостима и др.) 1995 г. — Доцетаксел. Недаплатин

В настоящее время противоопухолевые препараты делят на ос­ нове современных данных о механизмах их действия и источниках получения на следующие группы: А. Алкилирующие вещества. «Местом п р и л о ж е н и я » д е й с т в и я этих веществ является молекула Д Н К . О с н о в н ы е представители этой группы: бис-ф-хлорэтил)амины; алкилирующие сульфонаты (миелосан, миелобромол и др.); нитрозомочевины и триазены (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, дакарбазин и др.); препараты (комплексы) платины. Б. Антиметаболиты. К н и м о т н о с я т с я : структурные а н а л о г и фолиевой кислоты, из которых основным продолжает оставаться метотрексат; аналоги п и р и м и д и н а , к которым в последнее время, кроме фторурацила и фторафура, причисляют также д о к с и ф л у р и д и н , ф а з а р а б и н , г е м ц и т а б и н и некоторые другие п р е п а р а т ы ; аналоги пуринов, из которых к ш и р о к о применяемым 6-меркаптопурину и тиогуанину прибавились новые препараты: флударабин, кладрибин (леустатин), пентостатин и др. Ведется п о и с к не только антагонистов пуринов, но также ингибиторов биосинтеза самих пуринов. 93

В. Антибиотики. Н а и б о л е е а к т и в н ы м и п р о т и в о о п у х о л е в ы м и а н т и б и о т и к а м и являются а н т р а ц и к л и н ы (антрахиноновые поли­ циклические соединения). Особенно широкое применение имеет доксорубицин (адриабластин). Г. Алкалоиды и другие продукты растительного происхождения. Из алкалоидов широкое применение имеют винбластин и винкрис т и н . О г р а н и ч е н н о п р и м е н я е т с я также к о л х и ц и н (и б л и з к и й к нему по строению колхамин). На основе действующего вещества подофиллина полусинтетическим путем получен этопозид, обла­ дающий выраженной противоопухолевой активностью. Д. Ферменты. Ферментным препаратом, получившим примене­ ние в качестве противоопухолевого препарата, является L-acnapaгиназа, выделенная из кишечной палочки. В последнее время созда­ ны некоторые «модицированные» аналоги этого фермента (пегаспаргаза и др.), также обладающие противоопухолевой активностью. Е. Гормоны и антигормоны. Ж. Интерфероны, интерлейкины и другие цитокины. 3. Дополнительную группу противоопухолевых препаратов со­ с т а в л я ю т ингибиторы биосинтеза гормонов коры надпочечников (аминоглутетимид, хлодитан и др.). К к р у п н ы м д о с т и ж е н и я м 40-х годов относится также начало п р и м е н е н и я в качестве лекарственных средств глюкокортикостероидов. Еще в конце 30-х годов было показано, что в коре надпочечни­ к о в образуются г о р м о н а л ь н ы е вещества стероидной структуры. В 1937 году из коры надпочечников был выделен дезоксикортикостерон, влияющий на минеральный обмен (минералокортикоид) и оказавшийся эффективным средством лечения болезни Аддисона и других заболеваний, связанных с нарушениями функции надпо­ ч е ч н и к о в . Для м е д и ц и н с к и х ц е л е й препарат стали выпускать в виде ацетата (дезоксикортикостерона ацетат — ДОКСА). В 40-х годах из к о р ы н а д п о ч е ч н и к о в была выделена другая группа гормональных веществ — глюкокортикостероиды: кортизон и гидрокортизон (кортизол), активно влияющие на углеводный и б е л к о в ы й о б м е н . В ы я с н и л о с ь , что б и о с и н т е з и в ы с в о б о ж д е н и е минералокортикоидов и глюкокортикоидов находятся под влия­ нием адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ) — кортикотропина. К а к оказалось, кортизон и гидрокортизон обладают ш и р о к и м спектром фармакологической активности. Они оказывают силь­ ное противовоспалительное и антиаллергическое действие, обла­ дают п р о т и в о ш о к о в о й активностью, п р о я в л я ю т иммуносупрессивное действие.

94

Высокая и многогранная фармакологическая активность кор­ тизона и гидрокортизона быстро привлекла к н и м внимание как к лекарственным средствам. Вскоре был осуществлен их синтез, и они нашли п р и м е н е н и е в медицинской практике. Кортизоном и гидрокортизоном стали успешно пользоваться для лечения ревма­ тоидного артрита, бронхиальной астмы, коллагенозов, аллергичес­ ких и других заболеваний. Они являются с п е ц и ф и ч е с к и м и сред­ ствами лечения болезни Аддисона и других проявлений недоста­ точности коры надпочечников. Обладая при указанных и других заболеваниях высокой эффек­ тивностью, кортизон и гидрокортизон не л и ш е н ы , однако, побоч­ ных эффектов. Они могут вызывать симптомокомплекс И ц е н к о Кушинга, задержку натрия и воды в организме с развитием отеков, обострять язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной киш­ ки, вызывать развитие остеопороза и др. Как обычно, вслед за открытием и синтезом началась химичес­ кая «модификация» их молекул и был создан большой «набор» но­ вых глюкокортикостероидов, значительно превосходящих корти­ зон и гидрокортизон по эффективности и переносимости. В настоящее время перечень глюкокортикостероидных препа­ ратов включает преднизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон, флуметазон, галометазон, бетаметазон, беклометазон и ряд других (XXVI). П о а к т и в н о с т и ( д е й с т в у ю щ и м д о з а м ) э т и п р е п а р а т ы суще­ ственно различаются между собой. Так, преднизолон примерно в 5 раз более активен, чем кортизон, а дексаметазон активнее корти­ зона в 50 раз. Различаются разные препараты также по фармакокинетическим параметрам (по степени всасывания и длительнос­ ти действия), по способам применения. П р и м е н я ю т г л ю к о к о р т и к о с т е р о и д ы внутрь и п а р е н т е р а л ь н о (в том числе внутривенно), ингаляционно, в виде глазных и уш­ ных капель, вводят также ретро- и парабульбарно, в полости сус­ тавов; наружно п р и м е н я ю т в виде мазей, кремов. Для разных це­ лей выпускают глюкокортикостероиды в различных лекарствен­ ных формах. Ряд « м о д и ф и ц и р о в а н н ы х » п р о и з в о д н ы х к о р т и з о н а и гидро­ к о р т и з о н а с о д е р ж и т в м о л е к у л е а т о м ы ф т о р а . Эти п р е п а р а т ы (триамцинолон, флуметазон, бетаметазон и др.), как правило, об­ ладают высокой активностью и, кроме того, относительно мало всасываются при наружном применении, что обеспечивает мень­ шую возможность развития общих (системных) побочных явле­ ний. В общем созданные путем «модификации» молекул кортизона и гидрокортизона глюкокортикостероиды являются в настоящее

95

Структура некоторых глюкокортикостероидов

(XXVI) 96

время большой группой высокоактивных лекарственных средств, широко применяемых в разных областях медицины. К р у п н ы м и успехами отмечены 40-е годы также в создании и в н е д р е н и и в медицинскую практику других групп гормональных препаратов. В 1948 году был о т к р ы т д о с т у п н ы й метод с и н т е з а эстрона и его аналогов. О с о б е н н о а к т и в н ы м э с т р о г е н н ы м пре­ паратом, во м н о г о раз п р е в о с х о д я щ и м э с т р о н , оказался э т и н и л э с т р а д и о л (XXVII), н а ш е д ш и й ш и р о к о е п р и м е н е н и е в меди­ ц и н с к о й п р а к т и к е . В д а л ь н е й ш е м он стал о д н и м из о с н о в н ы х к о м п о н е н т о в с о в р е м е н н ы х пероральных к о н т р а ц е п т и в н ы х пре­ паратов. Структура некоторых женских половых гормонов

Прогестрок

Прегнин

(XXVII) В те же годы был осуществлен синтез гормона желтого тела — прогестерона и получен его первый синтетический аналог — этистерон (прегнин). В последующем был получен целый ряд синте­ тических прогестинов (гестагенов): этинодиол, норэтистерон, норгестрел и др. Был осуществлен синтез мужского полового гормо­ на — тестостерона и п о л у ч е н ы е г о а н а л о г и . У д а л о с ь т а к ж е синтезировать э с т р о г е н н ы е препараты нестероидной структуры (синэстрол, диэтилстильбэстрол и др.). В результате исследования влияния тестостерона на метаболи­ ческие процессы удалось создать новую группу гормонатьных пре­ паратов — анаболических стероидов (метандростенолон, ф е н о б о Дин, ретаболил и др.) (XXVIII), нашедших применение для лече­ н и я различных п а т о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в , с о п р о в о ж д а ю щ и х с я

97

Структура некоторых анаболических стероидов

4

(XXVIII) белковой недостаточностью, кахексией, общим ослаблением орга­ низма (после перенесенных инфекционных заболеваний, хирурги­ ческих вмешательств и др.). В 40-х годах продолжилось также изучение гормонов щитовид­ н о й ж е л е з ы . В д о п о л н е н и е к ранее в ы д е л е н н о м у т и р о к с и н у в 1948 году был и з о л и р о в а н т р и й о д т и р о н и н . Оба гормона н а ш л и широкое применение в качестве лекарственных средств. В целом проводившиеся в 40-х годах исследования показали, что продуцируемые разными э н д о к р и н н ы м и железами различные группы гормонов являются не только важнейшими эндогенными регуляторами процессов жизнедеятельности, но могут быть ис­ п о л ь з о в а н ы в качестве лекарственных средств для «коррекции» гормональных н а р у ш е н и й , а также применяться при различных патологических состояниях. Открытие, изучение и синтез гормо- нов и их многочисленных производных явились крупным вкладом в современную фармакотерапию. К крупным фармакологическим достижениям 40-х годов следу­ ет также отнести создание первых синтетических наркотических анальгетиков. Долгое время основным высокоэффективным аналыетическим средством был морфин, добываемый из опия. Пользовались также суммарным препаратом из опия пантопоном (омнопоном). Струк­ тура морфина была раскрыта в 1925 году, а в 1952 был осуществлен его с и н т е з , о д н а к о получать его в п р о и з в о д с т в е н н о м масштабе оказалось весьма сложно. Из природного сырья (опия и снотвор98

ного мака) получали также кодеин и другие родственные по струк­ туре алкалоиды. В поисках более активных (чем морфин и кодеин) наркотических анальгетиков (и противокашлевых средств) уже в 20-х годах стали получать их «модифицированные» полусинтети­ ческие производные и в практику вошло немало препаратов этого ряда ( м е т и л м о р ф и н и л и д и о н и н , о к с и к о д о н , г и д р о к с и к о д о н и др.). Особенно сильным анальгетиком оказался диацетилморфин, или героин, а с и л ь н ы м п р о т и в о к а ш л е в ы м препаратом — гидро­ ксикодон. Обнаружилось, однако, что эти и некоторые другие про­ изводные этого ряда обладают сильной «наркоманической» актив­ ностью. По рекомендации Всемирной организации здравоохране­ н и я п р о и з в о д с т в о г е р о и н а б ы л о в ряде с т р а н (в т о м ч и с л е в России) запрещено. Исключены были также из номенклатуры ле­ карственных средств гидроксикодона ф о с ф а т , о к с и к о д о н (текодин) и другие аналогичные препараты. Сам морфин при соблюде­ нии о п р е д е л е н н ы х условий (производства, х р а н е н и я , отпуска) продолжает оставаться о д н и м из основных анальгетических пре­ паратов. Однако давно уже важной задачей стало создание синте­ т и ч е с к и м путем в ы с о к о а к т и в н ы х н а р к о т и ч е с к и х а н а л ь г е т и к о в , лишенных недостатков морфина. В поиске таких препаратов было принято во внимание, что молекулу морфина можно представить в виде двух структурных фрагментов — м о р ф и н а н о в о г о (четырехциклического, включающего кислородный мостик) и N-метилпиперидинового. П о и с к синтетических анальгетиков развернулся в конце 30-х годов в двух основных направлениях: синтезе соедине­ н и й морфинановой структуры и производных N-метилпиперидина. Были синтезированы также аналоги морфина без кислородно­ го мостика. Исследования в ряду производных метилпиперидина относи­ тельно быстро дали п о л о ж и т е л ь н ы е результаты. Синтезирован­ ный в 1941 году этиловый э ф и р 1-метил-1-фенил-пиперидинкарбоновой кислоты, н а з в а н н ы й долантином (петидин, лидол), ока­ зался эффективным анальгетиком, быстро нашедшим применение в медицинской практике. Производным N - м е т и л п и перидина является также оригинальный отечественный анальге­ тик промедол. В дальнейшем были созданы еще другие высокоак­ тивные пиперидиновые анальгетики, в том числе ф е н т а н и л , на­ шедший широкое применение в современной анестезиологии. Э ф ф е к т и в н ы м и синтетическими анальгетиками оказались также соединения некоторых других химических групп (трамадол, тилидин, пиритрамид и др. Аналоги морфина, л и ш е н н ы е кислородного мостика (леморан, деморфан и др.) обладают анальгетической активностью, но, по­ добно морфину, оказывают сильное наркоманическое действие и 4*

широкого применения в медицине не получили. В последние годы применение в анестезиологической практике получил ряд новых высокоэффективных «модифицированных» аналогов морфина (нальбуфин, бупренорфин и др.) (XXIX). В процессе синтеза морфиноподобных соединений было обна-Ч ружено, что «модификация» молекулы морфина может привести в| получению не только более активных анальгетиков, но также со~< единений, являющихся антагонистами морфина и других опиатов (ослабляющих или снимающих их нежелательные побочные эф­ фекты: угнетение дыхания, н а р у ш е н и я сердечной деятельности, общие токсические явления). Первым таким «антагонистом» мор­ фина стал налорфин, но более э ф ф е к т и в н ы м и избирательно дей­ ствующим является налоксон. Применяют эти препараты главным образом при острых явлениях и н т о к с и к а ц и и . Однако налоксон в последнее время стал также находить применение при лечении ал­ когольной абстиненции. М е х а н и з м действия м о р ф и н а , его аналогов и синтетических о п и о и д н ы х а н а л ь г е т и к о в долгое время оставался н е и з в е с т н ы м . Проясняться он стал только в 1970-х годах, когда было обнаруже­ но образование в центральной нервной системе эндогенных анальгезирующих с о е д и н е н и й — э н к е ф а л и н о в и э н д о р ф и н о в и были и д е н т и ф и ц и р о в а н ы специфические «опиатные» рецепторы. Тогда стало очевидным, что «местами связывания» для экзоген­ ных опиоидов при их введении в организм являются эти рецепто­ ры (см. с. 156—157). Большую роль в создании современной анестезиологии, наряду с п р и м е н е н и е м наркотических анальгетиков, сыграли также раз­ вернувшиеся в 40-х годах работы по использованию в качестве миорелаксирующих средств алкалоида d-тубокурарина и синтетичес­ ких курареподобных препаратов. Н а п р я ж е н и е скелетной мускулатуры брюшной стенки, диаф­ рагмы и грудной клетки значительно затрудняет проведение хи­ рургических вмешательств. Издавна известна способность кураре расслаблять скелетную мускулатуру. Еще в п р о ш л о м веке Клод Бернар показал, что этот э ф ф е к т связан с «параличом» передачи возбуждения в нервно-мышечных окончаниях, а в 1920-х годах с открытием медиаторной роли аиетилхолина выяснилось, что это действие с в я з а н о с блокадой холинергической передачи. Еще в 20-х годах делались первые попытки применения вытяжек из ку­ раре для р е л а к с а ц и и м ы ш ц при хирургических о п е р а ц и я х . Эти вытяжки были, однако, нестандартными, токсичными и практи­ ческого применения не получили. В 1932 году был предложен для п р и м е н е н и я при с т о л б н я к е и с п а с т и ч е с к и х з а б о л е в а н и я х о ч и 100

Структура

некоторых

наркотических

анальгетиков

(XXIX) 101

щ е н н ы й экстракт кураре «интокострин», но л и ш ь в 1942 году чи­ с т ы й ( к р и с т а л л и ч е с к и й ) а л к а л о и д кураре d-тубокурарин стал п р и м е н я т ь с я в хирургии в качестве миорелаксанта, и до сих пор о н остается о д н и м и з о с н о в н ы х п р е п а р а т о в , п р и м е н я е м ы х для этой цели. d-Тубокурарин выделен из южноамериканского растения! Chondodendron tomentosum, экстракты из которого являются ос-1 новным компонентом «трубочного» кураре. Структура этого алка-| лоида была впервые установлена в конце 30-х — начале 40-х годов ( К и н г ) . Оказалось, что d-тубокурарин является бисчетвертичным аммониевым соединением (с двумя четвертичными атомами азо­ та). Однако в 1970 году было обнаружено, что этот алкалоид может иметь также моночетвертичную структуру. Два

варианта

структуры

d-тубокурарта

Возможность существования d-тубокурарина в двух вариантах ( б и с - и моночетвертичном) сыграла большую роль при дальней­ шем создании синтетических курареподобных препаратов. Высо­ к о а к т и в н ы е курареподобные миорелаксанты найдены не только среди бисчетвертичных аммониевых соединений, но и среди мо­ ночетвертичных. П е р в ы й «упрощенный» аналог тубокурарина был создан анг­ лийскими исследователями (Бэрлоу, Инг, Пейтон, Займис)

102

в 1948 году. Это был декаметоний хлорид, у которого два замещен­ ных ( ч е т в е р т и ч н ы х ) а т о м а азота с о е д и н е н ы п о л и м е т и л е н о в о й («линейной») цепочкой с расстоянием, соответствующим расстоя­ н и ю между ч е т в е р т и ч н ы м и а з о т а м и d-тубокурарина. П р е п а р а т оказался весьма активным. Сравнительно с d-тубокурарином о н , однако, менее пригоден для применения. В с к о р е н а ч а л с я с и н т е з других к у р а р е п о д о б н ы х п р е п а р а т о в (миорелаксантов). Ш и р о к о е применение получил препарат флакседил (парамион). Был получен ряд оригинальных отечественных курареподобных препаратов: д и п л а ц и н , квалидил, теркуроний и др. В последние годы созданы высокоактивные курареподобные препараты (бис- и моночетвертичные), содержащие центральное с т е р о и д н о е я д р о (ардуан, п а н к у р о н и й , атракуриум, в е к у р о н и й бромид и др.) (XXX). По механизму действия все указанные препа­ раты сходны с d-тубокурарином и являются блокаторами холинергической передачи в нервно-мышечных синапсах. Объединяют их в группу «недеполяризующих» миорелаксантов. В соответствии с механизмом действия их антагонистами являются антихолинэстеразные препараты (прозерин, галантамин и др.). Разные «недеполяризующие» миорелаксанты ш и р о к о п р и м е н я ю т с я в анестезио­ логии, обычно используют их при необходимости длительной миорелаксации. Для кратковременной («управляемой») миорелаксации исполь­ зуют обычно «деполяризующие» миорелаксанты, основным пред­ ставителем которых является сукцинилхолин (дитилин). Вызывае­ мая этой группой миорелаксантов блокада нервно-мышечной пе­ редачи обусловлена их структурным сходством с ацетилхолином (удвоенная молекула ацетилхолина). Д и т и л и н и его аналоги дей­ ствуют непродолжительно, так как быстро инактивируются холинэстеразой. Естественно, что антихолинэстеразные препараты не только не являются их антагонистами, но и усиливают и удлиняют их миорелаксантный э ф ф е к т . П р и необходимости прекратить их действие прибегают к вливанию плазмы крови (содержащей холинэстеразу) или применению специальных холинэстеразных препа­ ратов. Вместе с современными анальгетиками, нейролептиками, тран­ квилизаторами и другими препаратами курареподобные препараты создали фармакологическую основу для развития анестезиологии, ставшей неотъемлемой частью современной медицины. К достижениям 40-х годов относится также создание пероральных антикоагулянтов. Антикоагулянтная а к т и в н о с т ь г е п а р и н а была открыта еще в 1916 году и до сих пор он с успехом применяется для предупреж-

10?

Структура

104

некоторых

курареподобных

препаратов

д е н и я т р о м б о о б р а з о в а н и я . Гепарин я в л я е т с я а н т и к о а г у л я н т о м «прямого» действия. In vitro и при поступлении в кровь он дей­ ствует непосредственно на факторы свертывания крови и оказы­ вает быстрый противосвертываюший эффект. В условиях целого организма гепарин действует только при парентеральном введе­ нии и неэффективен при приеме внутрь. Антикоагулянтное дей­ ствие гепарина непродолжительно, при введении в вену э ф ф е к т п р о д о л ж а е т с я 4—5 ч а с о в , п р и п о д к о ж н о м и в н у т р и м ы ш е ч н о м введении — 6—12 часов. Весьма важной задачей было создание (в д о п о л н е н и е к гепа­ рину) антикоагулянтов, оказывающих длительный эффект и пригодных для перорального п р и м е н е н и я . Возможность получе­ ния таких препаратов была обнаружена впервые в 1940 году, ког­ да было установлено, что у животных, поедающих медовый кле­ вер (Mellitus oficinalis) развиваются кровотечения. Исследование этого растения показало, что его антикоагулянтно действующим «началом» является производное 4-оксикумарина, названное дикумарином. Д а л ь н е й ш и е исследования показали, что в отличие от гепарина дикумарин является «непрямым» антикоагулянтом, in vitro он не действует, но при всасывании после перорального п р и м е н е н и я взаимодействует со с в е р т ы в а ю щ и м и ф а к т о р а м и и оказывает д л и т е л ь н ы й а н т и к о а г у л я н т н ы й э ф ф е к т . О с н о в н ы м в механизме действия дикумарина является антагонизм с витами­ ном К, необходимым для образования протромбина; нарушается также синтез п р о к о н в е р т и н а и других кровесвертывающих фак­ торов. Э ф ф е к т после приема дикумарина развивается медленно и п о с л е о д н о к р а т н о г о п р и м е н е н и я п р о д о л ж а е т с я до 12 и более часов. Вскоре после в ы д е л е н и я и установления структуры дикума­ р и н а был осуществлен его с и н т е з , и препарат стали п р и м е н я т ь для п р о ф и л а к т и к и т р о м б о з о в , э м б о л и и и т р о м б о э м б о л и ч е с к и х осложнений после и н ф а р к т а миокарда и хирургических вмеша­ тельств. Оказалось, о д н а к о , что препарат может вызывать серь­ езные побочные я в л е н и я : длительные кровотечения, п о р а ж е н и я печени и др. Вскоре в поисках более э ф ф е к т и в н ы х и лучше п е р е н о с и м ы х (чем дикумарин) препаратов были синтезированы его аналоги и создан новый пероральный антикоагулянт — неодикумарин (пелентан), нашедший широкое применение в медицинской практи­ ке, а также аценокумарол (синкумар), варфарин, отечественный препарат фепромарон и др. (XXXI). В 1946 году к производным 4-оксикумарина прибавилась еще одна группа пероральных антикоагулянтов — п р о и з в о д н ы е и н дандиона. Было обнаружено, что выраженной н е п р я м о й а н т и к о -

105

Структура некоторых антикоагулянтов

(XXXI) агулянтной а к т и в н о с т ь ю обладает 2 - ф е н и л и н д а н д и о н , назван­ ный ф е н и н д и о н о м ( ф е н и л и н о м ) . Б ы л и созданы другие антикоа­ гулянты этой группы ( о м е ф и н и др.). О д н а к о о с н о в н ы м произ­ водным индандиона, применяемым в медицинской практике, ос­ тался ф е н и л и н . Длительное время антикоагулянты б ы л и о с н о в н ы м и средст­ в а м и п р е д у п р е ж д е н и я и л е ч е н и я т р о м б о з о в и э м б о л и и . Затем их д о п о л н и л и ф е р м е н т н ы е — ф и б р и н о л и т и ч е с к и е п р е п а р а т ы (стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа и др.) и антиагреганты ( а ц е т и л с а л и ц и л о в а я кислота, т и к л о п и д и н , д и п и р и д а м о л и др.) (см. с. 1 5 0 - 1 5 3 ) . О с н о в н ы м п о б о ч н ы м э ф ф е к т о м всех антикоагулянтов явля­ ется в о з м о ж н о с т ь р а з в и т и я к р о в о т е ч е н и й . В н и м а н и е поэтому стали уделять п о и с к а м гемостатических средств. С п е ц и ф и ч е с ­ ким антагонистом гепарина является п р о т а м и н сульфат — пре­ парат белковой природы, получаемый из спермы рыб. Природ­ н ы м и а н т а г о н и с т а м и разных антикоагулянтов являются препа­ раты в и т а м и н а К, в том числе п о л у ч е н н ы й с и н т е т и ч е с к и м путем в и т а м и н K 1 ( ф и т а м е н а д и о н ) . С и н т е т и ч е с к и м путем со­ здан водорастворимый аналог витамина К — препарат викасол. П р и м е н я ю т также в качестве гемостатических средств антифибринолитические препараты. Специфическими препаратами

106

этой г р у п п ы , э ф ф е к т и в н ы м и п р и к р о в о т е ч е н и я х , с в я з а н н ы х с повышенным фибринолизом, являются аминокапроновая кис лота и б л и з к и й к ней препарат амбен.

Аминокапроновая кислота

Амбен

К 40-м годам о т н о с я т с я некоторые другие крупные фармако­ л о г и ч е с к и е «события». В 1944 году была о т к р ы т а противосудорожная активность триметадиона ( т р и м е т и н а ) , с т а в ш е г о од­ н и м и з н а и б о л е е э ф ф е к т и в н ы х п р о т и в о э п и л е п т и ч е с к и х препа­ ратов. В 1946 году а н г л и й с к и е ученые создали э ф ф е к т и в н ы й анти­ дот для л е ч е н и я отравлений м ы ш ь я к с о д е р ж а щ и м и веществами. Сначала препарат получил название БАЛ (британский антилюи­ зит), затем — димеркапрол. Т а к британцы (правда, с задержкой) ответили на п р и м е н е н и е люизита в качестве боевого отравляю­ щего вещества. Д и м е р к а п р о л (2,3-димеркаптопропанол) оказал­ ся весьма э ф ф е к т и в н ы м средством для лечения острых и хрони­ ческих отравлений м ы ш ь я к с о д е р ж а щ и м и с о е д и н е н и я м и , соеди­ н е н и я м и хрома, висмута и других металлов, о т н о с я щ и х с я к «тиоловым ядам», механизм действия которых связан с образова­ нием комплексов с сульфгидрильными (тиоловыми) группами белковых ферментов. Димеркапрол выступает в этих случаях как д о н а т о р с у л ь ф г и д р и л ь н ы х групп, в о с с т а н а в л и в а ю щ и й актив­ ность белковых молекул. Близким по структуре и действию к д и меркапролу является отечественный водорастворимый препарат унитиол. Димеркапрол и унитиол являются э ф ф е к т и в н ы м и средствами лечения гепатоиеребральной дистрофии (болезни Вильсона, Вестфаля, Коновалова), в патогенезе которой играет роль накопление меди в подкорковых структурах головного мозга.

Димеркапрол

Унитиол

107

В 1946 году была открыта противопаркинсоническая активность синтетического антихолннергического препарата парпанита, что положило начало созданию целого ряда близких по структуре противопаркинсонических препаратов. В 1947 году был синтезирован лидокаин, ставший не только од­ н и м из о с н о в н ы х местноанестезирующих препаратов, но также высокоактивным антиаритмическим средством. В 1948 году был получен в индивидуальном виде витамин Bp и осуществлен синтез витамина А (ретинола). В области химиотерапевтических препаратов в 1945 году был осуществлен синтез хинина, в 1946 открыта противомалярийная активность палюдрина (бигумаля) и хлорохина, а в 1947 — примахина. Интересное происшествие п р о и з о ш л о в 1948 году. В то время для вулканизации резины стали п р и м е н я т ь тетраэтилтиурамдисульфид. При этом б ы л о обнаружено, что у работающих в вулк а н и з а ц и о н н ы х цехах в случае приема ими алкогольных напит­ ков нарушается общее состояние, происходит покраснение л и ц а , развивается чувство с т е с н е н и я в груди, сердцебиение, а в более т я ж е л ы х случаях о щ у щ а е т с я страх с м е р т и . Эти я в л е н и я дали о с н о в а н и е для п о п ы т к и п р и м е н е н и я т е т р а э т и л т и у р а м д и сульфида в целях в ы р а б о т к и о т р и ц а т е л ь н о й условной р е а к ц и и н а у п о т р е б л е н и е а л к о г о л я ( п о д о б н о и с п о л ь з о в а н и ю для э т о й цели а п о м о р ф и н а ) и отучения от злоупотребления алкогольны­ ми н а п и т к а м и . П о п ы т к и оказались у с п е ш н ы м и , и препарат ста­ ли п р и м е н я т ь под н а з в а н и е м антабус (от анти... и abuse — зло­ употребление). При изучении механизма действия препарата б ы л о у с т а н о в л е н о , что он с п е ц и ф и ч е с к и действует на метабо­ л и з м алкоголя в о р г а н и з м е . О б ы ч н о алкоголь метаболизируетс я , п р е в р а щ а я с ь в ацетальдегид и уксусную кислоту, при этом ацетальдегид под влиянием фермента ацетальдегидоксидазы б ы с т р о о к и с л я е т с я и и н а к т и в и р у е т с я . Антабус блокирует дей­ ствие ф е р м е н т а и н а к а п л и в а ю щ и й с я в о р г а н и з м е ацетальдегид вызывает п о б о ч н ы е я в л е н и я . И н и ц и а т и в а п р и м е н е н и я антабуса в России принадлежит к р у п н о м у о т е ч е с т в е н н о м у п с и х и а т р у М. Я. С е р е й с к о м у , кото­ рый проследил за действием тетраэтилтиурамдисульфида у зло­ употреблявших алкоголем рабочих на М о с к о в с к о м химическом заводе, где в те годы производили это соединение. Целесообраз­ ность п р и м е н е н и я этого с о е д и н е н и я для л е ч е н и я а л к о г о л и з м а получила подтверждение, и препарат стал выпускаться под оте­ ч е с т в е н н ы м н а з в а н и е м тетурам (от х и м и ч е с к о г о н а з в а н и я со­ единения).

108

50-е годы Начало

психофармакологии

Психотропные средства:

лекарственные

Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Нормотимические Ноотропные

препараты

препараты

Психостимуляторы и активаторы «когнитивных» функций Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — центральный нейромедиатор Серотонин: препараты

медиаторная роль,

Изониазид и другие противотуберкулезные Противоглистные препараты

препараты

(антигельминтные)

Разное

50-е годы — это, в первую очередь, начало психофармакологии, лечения больных психическими заболеваниями специфическими (психотропными) лекарственными средствами. С п о с о б н о с т ь ф а р м а к о л о г и ч е с к и х веществ влиять на психи­ ческие ф у н к ц и и известна давно. Еще в далекой древности ин­ д е й ц ы С е в е р н о й и Ю ж н о й А м е р и к и , жрецы а ф р и к а н с к и х пле­ мен п р и м е н я л и для в ы з ы в а н и я галлюцинаций (в основном при ритуальных обрядах) «магические» грибы, листья и плоды рас­ т е н и й . И з в е с т н о п р и м е н е н и е для этих, целей мухоморов, гриба Psyllociba (из которого в 50-х годах были выделены высокоак­ тивные галлюциногенные алкалоиды п с и л о ц и н и п с и л о ц и б и н ) , пейота, листьев кока и ката (Catha). Для стимуляции централь­ ной н е р в н о й системы применяли листья чая, зерна к о ф е , бобы какао. В 20-х годах XX столетия великий русский физиолог И. П. Пав­ лов сделал выдающееся открытие. Применив в качестве средства, 109

стимулирующего центральную нервную систему к о ф е и н и успо­ к а и в а ю щ е е средство н а т р и я б р о м и д , о н п о к а з а л в о з м о ж н о с т ь «управления» функциями центральной нервной системы (высшей н е р в н о й д е я т е л ь н о с т ь ю ) . В 1934 году в л е к ц и и «Эксперимен­ тальная патология высшей нервной деятельности» И. П. Павлов говорил: «Теперь, раз мы имеем в виде фармацевтических средств как бы два рычага, привода к двум главным приборам, процессам н е р в н о й деятельности, то, пуская в ход и соответственно меняя силу то одного, то другого рычага, мы имеем шансы поставить на­ рушенные процессы на прежнее место, в правильные соотноше­ ния»*. Это оправдало себя на практике п р и лечении невротичес­ ких с о с т о я н и й . По существу, это открытие положило начало со­ временной психофармакологии. Фармакологических средств для лечения тяжелых психических заболеваний, однако, долго еще не существовало. «Буйных» боль­ ных облачали в «смирительную рубашку», «лечили» холодными ваннами, и лишь в начале 50-х годов появился первый высокоэф­ ф е к т и в н ы й антипсихотический препарат — хлорпромазин (ами­ назин). История хлорпромазина начинается с конца 30-х годов, когда искали противогистаминные препараты среди производных ф е н о т и а з и н а . Тогда были созданы п р о т и в о г и с т а м и н н ы е п р е п а р а т ы этизин и прометазин (дипразин, см. с. 42) и противопаркинсонический препарат дипаркол (динезин). При изучении прометазина (фенергана) было установлено, что он не только обладает противогистаминным действием, но и успокаивает нервную систему, снижает температуру тела и арте­ риальное давление, оказывает адреноблокирующее действие. Ф р а н ц у з с к и й ф и з и о л о г Л а б о р и (Laborit) п р е д л о ж и л в с в я з и с этим п р и м е н я т ь фенерган для «нейроплегии» и управляемой гипотензии с целью облегчения проведения хирургических опе­ р а ц и й . В развитие работ по аналогам фенергана было синтезиро­ в а н о б о л ь ш о е к о л и ч е с т в о других п р о и з в о д н ы х ф е н о т и а з и н а и среди них соединение R.P. 4560. При изучении этого соединения ф а р м а к о л о г Курвуазье (Courvoisier) обнаружила, что, п р о я в л я я о т н о с и т е л ь н о слабую п р о т и в о г и с т а м и н н у ю активность, оно оказывает выраженное успокаивающее действие на центральную нервную систему, кроме того, обладает адренолитической, гипотермической и другими видами активности. Соединение получи­ ло в связи с этим название ларгактил («широко действующее»). В дальнейшем в соответствии с химической структурой оно полу-

* И. П. Павлов. Полное собрание сочинений. M.: Л., 1951.Т.З,кн. 2. G 3 1 1 .

UO

чило международное название хлорпромазин (в России — амина­ зин). В 1952 году французские психиатры Делей, Д е н и к е р и дру­ гие изучили действие ларгактила у психически больных и обна­ ружили его высокую антипсихотическую активность. Т а к и м об­ разом н а ч а л а с ь «эра» с о в р е м е н н о й п с и х о ф а р м а к о т е р а п и и , а в фармакологии стал формироваться новый раздел — психофарма­ кология. Хлорпромазин (аминазин) остается до сих пор одним из основ­ ных антипсихотических препаратов, хотя вслед за ним была созда­ на целая «гамма» других фенотиазиновых препаратов, оказываю­ щих антипсихотическое действие. В настоящее время из производных этой группы п р и м е н е н и е имеют: х л о р п р о м а з и н ( а м и н а з и н ) , п р о п а з и н , л е в о м е п р о м а з и н (тизерцин), алимемазин (терален), этаперазин (перфеназин), трифтазин (стелазин), пипотиазин (пипортил), фторфеназин (модитен), тиоперазин (мажептил) и ряд других. Различаясь несколь­ ко по структуре, они обладают также несколько разным спектром действия, различной длительностью действия, по-разному пере­ носятся больными. Но в целом они составляют основную группу современных антипсихотических препаратов и ш и р о к о применя­ ются при лечении шизофрении и других тяжелых психических за­ болеваний. По с о в р е м е н н о й к л а с с и ф и к а ц и и эти препараты о т н о с я т с я к группе «нейролептиков». К ней же относится ряд созданных в даль­ нейшем антипсихотических препаратов других химических групп: производные бутирофенона (галоперидол, три флу пери дол, дроперидол и др.); производные дифенилбутилпиперидина (флушпирил е н , п и м о з и д и др.); п р о и з в о д н ы е бензамида (сульпирид, т и а п р и д ) ; п р о и з в о д н ы е д и б е н з о а з е п и н а (азалептин или к л о з а п и н и др.) (XXXII). В настоящее время изучен в основном нейрохимический меха­ низм действия нейролептиков. Связан он главным образом с бло­ кадой центральных дофаминовых (Дг) рецепторов, частично так­ ж е — с блокадой адренергических рецепторов. С о з д а н и е хлорпромазина и других н е й р о л е п т и к о в , а затем и других групп психотропных препаратов не'только сыграло выдаю­ щуюся роль в лечении психических заболеваний, но также полу­ чило большое методологическое значение. Стало очевидным, что в патогенезе психических заболеваний большое значение имеет на­ рушение конкретных нейрохимических процессов и что при помо­ щ и химических ( л е к а р с т в е н н ы х ) в е щ е с т в в о з м о ж н а к о р р е к ц и я этих нарушений. «Рычагами» восстановления нарушенных функ­ ций стали уже не кофеин и бромиды, а целая «плеяда» современ­ ных психотропных препаратов.

111

Структура некоторых представителей основных групп нейролептиков (в виде оснований) Производные

фенотиазина

(XXXII) В 1957 году были обнаружены первые психотропные препара­ ты, эффективные при лечении депрессий: имипрамин (тофранил, имизин) и ипрониазид (ХХХШ). С и н т е з и м и п р а м и н а я в и л с я результатом п о и с к о в а н а л о г о в Алорпромазина. Вместо ф е н о т и а з и н о в о г о я д р а д л я э т о й ц е л и 112

была использована другая трициклическая структура — д и б е н з о азепин. Оказалось, что полученные соединения обладают не ней­ ролептической, а тимолептической активностью — улучшают на­ строение, активируют психические функции у больных, страдаю­ щих депрессией.

Структура

некоторых

антидепрессантов

(ХХХПІ)

113

Вслед за и м и п р а м и н о м п о я в и л с я ряд близких к нему соеди­ н е н и й , тоже обладающих антидепрессивной активностью (десметилимипрамин, амитриптилин, кломипрамин и др.), а также триц и к л и ч е с к и е а н т и д е п р е с с а н т ы других химических групп, среди них весьма э ф ф е к т и в н ы й о р и г и н а л ь н ы й отечественный препа­ рат — азафен. Почти о д н о в р е м е н н о с и м и п р а м и н о м п о я в и л с я другой анти­ депрессант — и п р о н и а з и д — производное гидразида и з о н и к о т и новой кислоты. Его открытие было результатом случайного удач­ ного наблюдения (serendipity). В те годы для лечения туберкулеза начали п р и м е н я т ь производные гидразида и з о н и к о т и н о в о й кис­ лоты. В практику вошел противотуберкулезный препарат и з о н и а з и д . В п о и с к а х других б о л е е э ф ф е к т и в н ы х п р е п а р а т о в э т о й группы был с и н т е з и р о в а н и з о п р о п и л ь н ы й аналог изониазида — и п р о н и а з и д , и при его клиническом и с п ы т а н и и было обнаруже­ н о , что он улучшает настроение и общее самочувствие у прини­ мающих его больных. Вскоре а м е р и к а н с к и й психиатр Н. К л а й н ( N . Kline) испытал действие ипрониазида у больных депрессиями и обнаружил его высокую антидепрессивную активность. Вслед за этим были получены некоторые другие антидепрессанты этой группы (ниаламид и др.). При изучении механизмов действия имипрамина и ипрониази­ да выяснилось, что оба препарата активно влияют на нейрохими­ ческие процессы мозга, но что действуют они по-разному. Оба по­ вышают содержание нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина) в синаптической щели, но в случае имипрамина это объясняется торможением обратного нейронального захвата меди­ аторов, а в случае ипрониазида тормозится их инактивация в свя­ зи с и н г и б и р о в а н и е м их о к и с л и т е л ь н о г о д е з а м и н и р о в а н и я , так как гидразиды изоникотиновой кислоты являются ингибиторами фермента моноаминоксидазы (МАО). Так возникло деление пер­ вых антидепрессантов на две группы: трициклических антидепрес" сайтов ( и м и п р а м и н и его аналоги) и антидепрессантов-ингибито­ ров МАО (ипрониазид и его аналоги). Трициклические антидепрессанты группы имипрамина блоки­ руют обратный нейрональный захват разных медиаторных моно­ аминов (норадреналина, д о ф а м и н а , серотонина). Первоначально считали, что о с н о в н ы м в механизме действия антидепрессантов (трициклических и ингибиторов МАО) является повышение под их влиянием активности центральных адренергических процессов, приводящее к активации функций центральной нервной системы. В 60-х годах Шильдкраут (Shieldkraut) сформулировал «адренергическую гипотезу механизма действия антидепрессантов». Однако в дальнейшем большее значение в нейрохимическом механизме дей-

114

ствия антидепрессантов стали придавать активации серотонинергических процессов, в связи с чем начали искать антидепрессанты с более избирательной с е р о т о н и н о п о з и т и в н о й а к т и в н о с т ь ю , в частности с более избирательным ингибирующим влиянием на обратный захват серотонина. В последнее время удалось создать ряд таких антидепрессантов, в том числе ф л ю о к с е т и н ( п р о з а к ) , флювоксамин, пароксетин, сертралин и др.

Что касается первичного механизма действия антидепрессан­ тов-ингибиторов МАО производных гидразида и з о н и к о т и н о в о й кислоты (ипрониазид, ниаламид и др.) и других химических групп (транилципрамин и др.), то оказалось, что они необратимо инактивируют МАО, предотвращая ф е р м е н т а т и в н о е разложение но­ радреналина, д о ф а м и н а , серотонина,тирамина и других эндоген­ ных м о н о а м и н о в . О к а з ы в а я выраженное антидепрессивное дей­ ствие, эти препараты вместе с тем относительно высокотоксичны, вызывают нарушение ф у н к ц и и печени и, кроме того, с п о с о б н ы вызывать так н а з ы в а е м ы й «сырный синдром», в ы р а ж а ю щ и й с я в повышении артериального давления, головной боли и других по­ бочных явлениях, при их применении одновременно с употребле­ нием некоторых сортов сыра, копченостей и других пищевых про­ дуктов, содержащих т и р а м и н (оказывающий сосудосуживающий э ф ф е к т ) . В связи с побочными явлениями эти антидепрессантыингибиторы МАО («первого поколения») практически потеряли значение; частично используется л и ш ь ниаламид. Вместе с тем в 60-х годах появилась новая группа антидепрес­ сантов-ингибиторов МАО, оказывающих на моноаминооксидазу обратимое сравнительно непродолжительное угнетающее действие на МАО типа А, причем относительно мало тормозящих инактивирование тирамина. Т а к и м и антидепрессантами-ингибиторами МАО «второго поколения» являются оригинальные отечественные препараты — пиразидол, тетриндол, инказан, относящиеся к про­ изводным пиразинокарбазола и пиразинокарболина (четырехциклической структуры). В д а л ь н е й ш е м были созданы антидепрессанты — о б р а т и м ы е ингибиторы МАО типа А другой химической структуры: зарубеж­ ный моклобемид и отечественный бефол (XXXHI). U5

И н г и б и т о р ы МАО типа Б применения в качестве антидепрес­ сантов не получили. Оказывающий такое действие препарат селег и л и н ( д е п р е н и л , юмекс) п р и м е н я е т с я в к о м п л е к с н о й т е р а п и и паркинсонизма. К 50-м годам относится также появление первых транквилиза торов (от tranquillo — спокойствие, безмятежность) — препаратов ; мепробамат (мепротан, 1952) и гидроксизин (атаракс). К препаратам этой же группы относится центральный холинолитик амизил (бенактизин) и некоторые другие препараты: триметозин (триок­ сазин), тофизопам (грандаксин и др.), а также отечественный пре­ парат оксилидин. Характерными особенностями транквилизаторов являются ус­ покаивающее действие, уменьшение мышечного напряжения (миорелаксация), подавление чувства страха. Уже первые транквили­ заторы нашли широкое применение для лечения неврозов, состоя­ ний психического напряжения, фобических состояний. Однако особенно широкое применение транквилизаторы получили начи­ ная с 60-х годов, когда была открыта высокая транквилизирующая активность производных бензодиазепта — препаратов хлордиазепоксид (либриум) и диазепам (валиум) (1962). Эти два препарата положили начало широкому изучению бензодиазепинов и созда­ н и ю целого ряда высокоактивных транквилизаторов. В настоящее время, кроме хлордиазепоксида (хлозепид) и д и азепама (седуксен, реланиум, сибазон), широкое применение имеют нозепам, лоразепам, бромазепам, медазепам, альпразолам и др. О р и г и н а л ь н ы м в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м б е н з о д и а з е п и н о в ы м т р а н к в и л и з а т о р о м является о т е ч е с т в е н н ы й препарат ф е н а з е п а м (XXXIV). Все бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают в той или другой степени анксиолитическое (противотревожное), успокаи­ вающее (седативное), мышечнорасслабляющее (миорелаксантное), снотворное и противосудорожное действие. Вместе с тем по выраженности того или другого вида действия разные препараты различаются между собой. Так, диазепам, нозепам и особенно фе­ н а з е п а м о к а з ы в а ю т в ы р а ж е н н о е седативное и даже с н о т в о р н о е действие. Особенно выраженное снотворное и миорелаксантное действие оказывают нитразепам, флунитразепам, триазолам. Ме­ д а з е п а м ( м е з а п а м , н о бриум, рудотель) оказывает о т н о с и т е л ь н о мало выраженное снотворное и миорелаксантное дейтвие и рас­ сматривается как «дневной транквилизатор». Новый оригинальный отечественный препарат гидазепам ока­ зывает в ы р а ж е н н о е успокаивающее действие при относительно с л а б о й м и о р е л а к с и р у ю щ е й а к т и в н о с т и . К л о н а з е п а м обладает сильной противосудорожной активностью. 116

Структура

некоторых

бензодиазепиновых

Хлордиазепоксид (хлозепид)

Диазепам (сибазон)

Нитразепам

(XXXIV)

транквилизаторов

Нозепам

Много внимания уделено изучению механизма действия бензодиазепинов. Обнаружено наличие в центральной нервной системе разных типов бензодиазепиновых рецепторов. Предполагают, что особенности действия разных препаратов бензодиазепинового ряда обусловлены п р е и м у щ е с т в е н н ы м с в я з ы в а н и е м с р а з н ы м и бензодиазепиновыми рецепторами. Эндогенного лиганда бензоди­ азепиновых рецепторов пока не обнаружено, но имеются основа­ ния считать вероятным наличие такого природного соединения. В настоящее время группа психотропных препаратов включает не только н е й р о л е п т и к и , ан тидепрессанты и т р а н к в и л и з а т о р ы : она пополнилась нормотимическими и ноотропными препарата­ ми; в нее входят также психостимулирующие препараты и актива­ торы «когнитивных» функций. Н о р м о т и м и ч е с к и е препараты — это в о с н о в н о м соли л и т и я : лития карбонат, лития оксибутират и др. В последние годы к нормотимикам стали относить также карбамазепин, имеющий основ­ ное применение в качестве противосудорожного (противоэпилептического) средства. П р и м е н я ю т эти препараты в о с н о в н о м для лечения аффективных расстройств. Термин ноотропы (от noos — мышление и tropos — сродство) был предложен в 1972 году румынским ученым Жиурджеа (Giurgea) 117

для изучавшейся новой группы психотропных препаратов, первый из которых был назван ноотропилом. Специфической особеннос­ тью этих препаратов является их стимулирующее влияние на интегративные функции мозга, облегчение обучаемости, улучшение па­ мяти. Ноотропилу было в дальнейшем присвоено международное название пирацетам (исходя из химического строения: 2-оксо-пирролидин ацетамид). Препарат нашел широкое применение для лече­ ния различных нарушений функций центральной нервной системы, в том числе заболеваний, связанных с атеросклеротическими пора­ жениями сосудов мозга, особенно у людей пожилого и старческого возраста, при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся снижением интеллектуально-мнестических функций, при астени­ ческих состояниях, умственной отсталости у детей и других нерв­ ных и психических расстройствах. В поисках новых ноотропных препаратов был создан ряд «модифицированных» аналогов пирацетама (этирацетам, оксирацетам, анирацетам и др.) (XXXV). Ноотропной активностью обладают также некоторые другие препараты: пиридитол (энцефабол), ацефен (меклофеноксат) и др. Структура некоторых ноотропных средств (аналогов пирацетама)

(XXXV)

118

Изучение механизма действия ноотропных средств тесно смы­ кается с открытием центральной медиаторной роли у-аминомасляuoii кислоты (ГАМК). По химической структуре пирацетам имеет сходство с у-аминомасляной кислотой.

Пирацетам

Эта аминокислота была обнаружена в тканях мозга животных и человека (Роберте, Франкель) в 1950 году, а в 1960 году было пока­ зано, что она играет роль «медиатора», тормозящего передачу воз­ буждения в нервных о к о н ч а н и я х центральной нервной системы. Это открытие имело в первую очередь крупное фундаментальное значение. Еще в середине прошлого века И. М. Сеченов открыл явление «центрального торможения». И. П. Павлов изучал роль возбудительных и т о р м о з н ы х процессов в высшей н е р в н о й дея­ тельности. Н о н е й р о х и м и ч е с к а я ( м а т е р и а л ь н а я ) сущность этих физиологических процессов была неизвестной. С открытием н е й ромедиаторной роли норадреналина, затем д о ф а м и н а , а впослед­ ствии и серотонина стали выясняться нейрохимические механиз­ мы возбудительного п р о ц е с с а , а с о т к р ы т и е м т о р м о з н о й р о л и ГАМ К — также тормозного процесса. Открытие медиаторной роли ГАМК существенно п о п о л н и л о , таким образом, сведения об эндогенных физиологически актив­ ных веществах организма. Вслед за открытием ГАМК было обнаружено наличие в цент­ ральной н е р в н о й системе (и других органах) с п е ц и ф и ч е с к и х ГАМК-ергических рецепторов (разделенных в настоящее время на подгруппы). Сведения о ГАМК и ГАМК-рецепторах стали привле­ кать к объяснению механизма действия лекарственных средств и на основе этих данных создавать новые центральнодействующие лекарственные средства. В начале 60-х годов у-аминомасляную кислоту начали приме­ нять под н а з в а н и е м «гаммалон». В нашей стране этот препарат стали производить под названием «аминалон». Препарат приме­ няли п р и заболеваниях ц е н т р а л ь н о й н е р в н о й с и с т е м ы , связан­ ных с н а р у ш е н и я м и мозгового кровообращения, при умственной 119

отсталости, нарушениях п а м я т и , неврастенических состояниях. Сначала препарат нашел широкое применение, особенно в геронтологической практике. Оказалось, однако, что он относительно мало э ф ф е к т и в е н . Основная причина неудачи связана с тем, что препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в тканях мозга обнаруживается л и ш ь в следовых количествах, не­ достаточных для проявления лечебного эффекта. Создание пирацетама я в и л о с ь л о г и ч е с к и м продолжением работ в области ГАМК. Пирацетам хорошо проникает через гематоэнцефаличес­ кий барьер, и хотя при его метаболизме в тканях мозга свободная ГАМК не обнаруживается, имеются о с н о в а н и я считать, что его фармакологическое действие в той или иной степени реализуется через ГАМК. Одной из важных групп психотропных средств являются пси­ хостимулирующие ( п с и х о а к т и в и р у ю щ и е ) препараты. До сих пор о д н и м из н а и б о л е е ц е н н ы х «рычагов» ( И . П. П а в л о в ) воздей­ с т в и я н а в о з б у д и т е л ь н ы й п р о ц е с с о с т а е т с я «старый» к о ф е и н . В 30-х годах к нему п р и б а в и л с я стимулятор центральных адренергических процессов — амфетамин ( ф е н а м и н ) , а позднее ори-, г и н а л ь н ы й о т е ч е с т в е н н ы й п р е п а р а т с и д н о к а р б , стимулирую­ щий центральные дофаминергические процессы. В последнее время отечественными исследователями предложен новый пре­ парат бемитил, стимулирующий психическую и физическую р а б о т о с п о с о б н о с т ь («актопротектор»). Все эти п р е п а р а т ы рас­ с ч и т а н ы на п о в ы ш е н и е умственной (и ф и з и ч е с к о й ) работоспо­ с о б н о с т и не только при нарушениях ф у н к ц и й центральной не­ р в н о й с и с т е м ы , но также ( п р и н е о б х о д и м о с т и ) у п р а к т и ч е с к и здоровых людей. Большое внимание уделяется средствам, активирующим «ког­ н и т и в н ы е ф у н к ц и и » при болезни Альцгеймера и других видах старческих деменций (см. с. 54, 171 — 172). Успехи, достигнутые в последнее время в углубленном изучении нейрохимических про, цессов мозга, открытие «нейротрофических факторов» позволяют надеяться на возможность открытия новых путей создания эффек­ тивных психоактивирующих средств. Крупным фундаментальным достижением 50-х годов, сыграв­ ш и м большую роль в прогрессе нейрофармакологии, явилось от­ крытие медиаторной роли серотонина. В к о н ц е прошлого века физиологи обнаружили, что при обра­ зовании кровяных сгустков из них выделяется вещество, вызывав ющее сужение кровеносных сосудов, и дали ему название вазотон и н . В 40-х годах XX столетия было высказано предположение, что это вещество играет роль в патогенезе артериальной г и п е р 120

тензии и началось его подробное изучение. В 1948 году оно было' выделено в кристаллическом виде (Раппорт и др.) и названо серотонином. При химическом изучении было установлено, что сер о т о н и н я в л я е т с я п р о и з в о д н ы м индола, и м е н н о 5-гидрокситриптамином (5-HT). Вскоре серотонин был обнаружен в тканях мозга (Тварог, Пэйдж) и было высказано предположение, что он участвует в деятельности центральной нервной системы в каче­ стве н е й р о м е д и а т о р а . С и н т е з с е р о т о н и н а был о с у щ е с т в л е н в 1951 году. Исследование физиологической и фармакологической роли се­ ротонина расширило представления о химической природе пере­ дачи нервного возбуждения, об эндогенных физиологически ак­ тивных веществах, появились новые возможности для объяснения механизмов действия некоторых лекарственных средств и для со­ здания новых лекарственных препаратов. При изучении эндогенных серотонинергических процессов было выявлено три вида серотониновых рецепторов: C i ( 5 - H T j ) - , С 2 (5-НТ 2 )- и С 3 (5-НТ 3 )-рецепторов, локализующихся как в пери­ ферических органах, так и в центральной нервной системе. Высокая к о н ц е н т р а ц и я 5 - Н Т г и 5-НТ 3 -рецепторов обнару­ жена в гладкой мускулатуре и с л и з и с т о й оболочке желудочнокишечного тракта; 5-НТ 2 -рецепторов — в гладких мышцах сте­ нок к р о в е н о с н ы х сосудов, в бронхах и тромбоцитах; 5-НТ 3 -рецепторов — в п е р и ф е р и ч е с к и х тканях и в центральной н е р в н о й системе. Эндогенный и экзогенный (синтетический) серотонин вызыва­ ет сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, желу­ д о ч н о - к и ш е ч н о г о тракта и бронхов, п о в ы ш е н и е а р т е р и а л ь н о г о д а в л е н и я , я в л е н и я в о с п а л е н и я (отек т к а н е й и др.), а к т и в а ц и ю свертывания крови. Прикладными (фармакологическими) результатами открытия и изучения серотонина явилось применение самого серотонина и его аналогов в качестве лекарственных средств и создание разных эф­ фективных антисеротониновых препаратов (см. схему на с. 123). Большую роль сыграло изучение значения серотонина в нейрохи­ мических механизмах действия нейролептических препаратов и, особенно, антидепрессантов (см. с. 115). Сам серотонин получил ограниченное применение в качестве антигеморрагического средства. Его синтетическое производное — мексамин — используется в качестве средства защиты от лучевых поражений (главным образом за счет сужения сосудов в радиочув­ ствительных органах — селезенке, костном мозге). Агонистом серотониновых рецепторов является индопан, про­ изводное триптамина, боковая цепь которого аналогична боковой

121

цепи ф е н а м и н а . Препарат оказывает психостимулирующее и ан­ тидепрессивное действие. Э н д о г е н н ы м соединением, близким по структуре к серотонину, является мелатонин, который образуется в эпифизе (шишко­ видной железе мозга) и рассматривается к а к гормон, участвую­ щ и й в синхронизации сна и других физиологических процессах. С и н т е т и ч е с к и й ( э к з о г е н н ы й ) мелатонин по фармакологическим свойствам имеет сходство с серотонином и мексамином, но ока­ зывает менее в ыражен но е п е р и ф е р и ч е с к о е (сосудосуживающее) действие. В экспериментальных условиях (на животных) он про­ являет умеренный седативный эффект и усиливает действие с н о т в о р н ы х средств. В последнее в р е м я д е л а ю т с я п о п ы т к и ис­ пользования мелатонина у людей главным образом для «синхро­ н и з а ц и и » сна п р и его н а р у ш е н и я х . В о п р о с о б э ф ф е к т и в н о с т и препарата, показаниях к п р и м е н е н и ю , противопоказаниях, воз­ м о ж н ы х п о б о ч н ы х я в л е н и я х н а х о д и т с я , о д н а к о , еще в с т а д и и изучения. Недавно созданный агонист серотониновых 5 - Н Т г р е ц е п т о р о в суматриптан (1989) применяется для купирования приступов миг­ рени. Созданный в 1981 году антигипертензивный препарат кетансерин является блокатором серотониновых 5-НТг-рецепторов. Б о л ь ш о й интерес вызвали с и н т е з и р о в а н н ы е в последнее вре­ мя (1989) б л о к а т о р ы с е р о т о н и н о в ы х 5 - Н Т 3 - р е ц е п т о р о в препа­ раты ондансетрон (латран), т р о п и с е т р о н и др. Через эти рецеп­ торы, плотно локализованные в тригерных зонах рвотного центра мозга, реализуются тошнота и рвота, обусловленные по­ ступлением в организм химических с о е д и н е н и й , особенно про­ т и в о о п у х о л е в ы х п р е п а р а т о в . О н д а н с е т р о н , т р о п и с е т р о н и их аналоги н а ш л и ш и р о к о е п р и м е н е н и е для п р о ф и л а к т и к и и тера­ пии этих о с л о ж н е н и й п р и х и м и о - и лучевой терапии онкологи­ ческих з а б о л е в а н и й . В целом открытие и изучение серотонина внесли крупный вклад в прогресс фармакологии. К 1952 году относится начало применения в качестве противо­ туберкулезного препарата изониазида (гидразида изоникотиновой кислоты). Его синтезу предшествовало сделанное в 1948 году на­ блюдение, что никотинамид тормозит размножение туберкулезной палочки. И з о н и а з и д проявил высокую туберкулостатическую ак­ тивность и стал одним из основных противотуберкулезных препа­ ратов. В настоящее время группа противотуберкулезных препаратов представлена б о л ь ш и м количеством созданных в 50—60-х годах 122

Серотонинергические

и антисеротонтергические вещества

123

антибиотиков ( с т р е п т о м и ц и н ы , р и ф а м п и ц и н , циклосерин, ф л о р и м и ц и н и др.) и синтетических лекарственных средств разных химических групп (этамбутол, пиразинамид, этионамид, протионамид, натрия пара-аминосалицилат и др.) (XXXVI). Структура некоторых противотуберкулезных

синтетических препаратов

Этамбутол (XXXVI) Несмотря на имеющееся значительное количество разных противотуберкулезных препаратов, большое внимание уделяется в п о с л е д н е е в р е м я п о и с к у н о в ы х средств для л е ч е н и я разных ф о р м туберкулеза. Это связано с развитием устойчивости возбу­ дителя заболевания к существующим препаратам и появлением новых вариантов течения туберкулеза. 124

Начиная с 50—60-х годов стали уделять большое внимание со­ зданию с и н т е т и ч е с к и х противоглистных п р е п а р а т о в (антигельминтиков). Ранее для этой цели в основном применялись средства растительного происхождения — экстракт мужского папоротника, цветки ц и т в а р н о й п о л ы н и , цветки п и ж м ы , семена тыквы и д р . Ш и р о к о е п р и м е н е н и е имел с а н т о н и н — л а к т о н , выделяемый из семян (цветков) цитварной полыни. Применяли также хеноподиевое масло, серу и другие средства. Из синтетических средств в 60-х годах ш и р о к о е п р и м е н е н и е получил гексилрезорцин. Некоторые из п р и м е н я в ш и х с я средств обладали в ы р а ж е н н о й антигельминтной активностью. С а н т о н и н весьма э ф ф е к т и в е н при аскаридозе, экстракт мужского папорот­ ника — при тениидозах (инвазии бычьими и свиными цепнями) и других гельминтозах. Гексилрезорцин эффективен при аскаридо­ зе, трихоцефалезе, анкилостомидозе. Хеноподиевое масло содер­ жит в больших количествах (более 50%) аскаридол, эффективный при аскаридозе и т. д. Однако эти средства высокотоксичны, вы­ зывают целый ряд побочных эффектов. В связи с появлением но­ вых эффективных и менее токсичных препаратов из номенклату­ ры лекарственных средств постепенно были исключены хеноподи­ евое м а с л о , с а н т о н и н , ч е т ы р е х х л о р и с т ы й у г л е р о д , э к с т р а к т мужского папоротника, гексилрезорцин. Некоторые другие уста­ ревшие препараты (очищенная сера, цветки цитварной полыни и др.) имеют л и ш ь ограниченное применение. В 50-х годах широкое применение в качестве противоглистных средств стали получать соли пиперазина (адипинат, цитрат, малеат), э ф ф е к т и в н ы е при лечении аскаридоза и энтеробиоза и малотоксичные. В настоящее время в число антигельминтных средств входит целый ряд синтетических препаратов разных хими­ ческих групп: а) д л я л е ч е н и я н е м а т о д о з о в : с о л и п и п е р а з и н а (главным об­ разом адипинат), н а ф т а м о н , дифезил, мебендазол, медамин, пирантел, п и р в и н и й (памоат); б) для л е ч е н и я цестодозов: фенасал. Н о в ы м в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м с р е д с т в о м для л е ч е н и я трематодозов и шистозоматозов является празиквантель. Ограниченное п р и м е н е н и е продолжают иметь а м и н о а к р и х и н (при цестодозах), дитразина цитрат (при филириадозах) и некото­ рые другие средства (цветки полыни, пижмы и др.). К 50-м годам относятся открытие и синтез первых сульфанила­ мидных пероральных гипогликемических препаратов (производ­ ных с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы , с м . с. 72) и «тиазидовых» диуретиков (см. с. 73, 74).

125

В 50-х годах в м е д и ц и н с к у ю п р а к т и к у в о ш л а н о в а я группа препаратов для ингаляционного наркоза — фторированные угле­ водороды, о с н о в н ы м представителем которых стал флуотан (фторотан).

Соединения этой группы были синтезированы для технических целей, но в процессе их изучения обнаружилось их сильное обще­ наркотическое действие. Оказалось, что по сравнению с приме­ н я в ш и м и с я д о этого времени и н г а л я ц и о н н ы м и средствами для наркоза о н и обладают рядом преимуществ: лучшей управляемос­ тью глубиной наркоза, меньшими побочными явлениями; кроме того, фторотон в смеси с кислородом и закисью азота не взрывоо­ пасен. К а к известно, пары применяемого до сих пор для наркоза этилового э ф и р а взрывоопасны, особенно взрывоопасен приме­ н я в ш и й с я в прошлом циклопропан. Фторотан быстро нашел применение в анестезиологии. В на­ стоящее время применение имеют также некоторые другие фто­ рированные углеводороды (метоксифлуран, энфлуран и др.), од­ н а к о о с н о в н ы м препаратом этой группы остается фторотан. К 50-м годам относится также ряд других важных фармаколо­ гических событий: 1950 г. —

1951 г. — 1952 г. — • ,1953 г. — 1955 г. — . 1957 г. — 1958 г. — 126

С и н т е з бутадиона, одного из первых нестероид­ ных противовоспалительных препаратов. Созда­ ние первых анаболических гормонов. Установле­ ние структур гепарина и адренокортикотропного гормона (АКТГ) Осуществление полного синтеза стероидного ядра Открытие антилейкемического действия меркаптопурина С и н т е з о к с и т о ц и н а , к о р т и з о н а и гидрокорти­ зона Установление структуры инсулина. Синтез и п р и м е н е н и е а н о р е к с и г е н н о г о препарата п р е л ю дина Синтез альдостерона Синтез пенициллина

60-е годы

Р-Адреноблокаторы и Р-адреностимуляторы Бензодиазепиновые Противовирусные Простагландини и

транквилизаторы препараты другие эйкозаноиды

«Иммуномодулирующие»

препараты

Дофамин в патогенетической терапии паркинсонизма Новые местные анестетики

60-е годы — это продолжение ряда исследований, завершив­ шихся созданием многих высокоэффективных лекарственных средств. В первую очередь это относится к (З-адреноблокаторам. Имен­ но в 60-х годах был создан первый лекарственный препарат этой группы пропранолол, открывший новую главу в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. Успехом увенчались также ра­ боты по созданию В-адреностимуляторов (см. с. 27—32). К 60-м годам относится открытие и внедрение в медицинскую практику первых бензодиазепиновых транквилизаторов (хлордиазепоксида, диазепама) (см. с. 116—117). Продолжались работы по созданию новых антибиотиков и син­ тетических антимикробных препаратов. Успешно стали развиваться работы по химиотерапии вирусных инфекций. П е р в ы м п р е п а р а т о м , п р е д л о ж е н н ы м в качестве противови­ русного средства, был т и о с е м и к а р б а з о н , вирулоцидное действие которого описал Г. Домагк в 1946 году. По структуре этот препарат близок к тиоацетазону, применяемому в качестве противотуберку­ лезного средства. Ш и р о к о г о п р и м е н е н и я в качестве противови­ русного препарата тиосемикарбазон не получил. В начале 60-х годов были созданы сразу три препарата, проявив­ шие высокую противовирусную активность: идоксуридин (1962), метисазон и амантадин (1964). Идоксуридин, производное дезоксиУридина, стал по существу «основоположником» самой современ­ ной группы противовирусных препаратов нуклеозидной структуры (XXXVl 1). Метисазон появился в результате продолжения работ в области тиосемикарбазонов. Амантадин (мидантан) был предложен первоначально в качестве препарата для лечения паркинсонизма, 127

но оказался эффективным противовирусным средством и положил начало группе противовирусных препаратов адамантильной струк­ туры — ремантадину, адапромину, дейтформину. В настоящее время противовирусные препараты имеют широ­ кое применение в медицинской практике. Их широко используют для л е ч е н и я и п р о ф и л а к т и к и различных вирусных заболеваний: респираторных, глазных, кожных, вирусных поражений слизис­ тых оболочек разной л о к а л и з а ц и и , для п р о ф и л а к т и к и вирусных о с л о ж н е н и й при л е ч е н и и и м м у н о с у п р е с с и в н ы м и п р е п а р а т а м и (при химиотерапии онкологических заболеваний, С П И Д а ) , а так­ же при лучевой терапии. Особо важное значение приобрели со­ зданные в последние годы нуклеозидные противовирусные препа­ раты (ацикловир, ганцикловир, зидовудин и др.). Препараты этой группы стали неотъемлемыми компонентами комплексной тера­ пии С П И Д а и других тяжелых вирусных заболеваний. В настоящее время продолжается активный поиск новых высокоактивных про­ тивовирусных препаратов. Применение в качестве противовирусных средств имеет также ряд других препаратов природного и синтетического происхожде­ ния ( о к с о л и н , теброфен, риодоксол, алпизарин, хелепин и др.), используемые в той или другой мере при различных вирусных за­ болеваниях. Новым э ф ф е к т и в н ы м противовирусным отечествен­ н ы м препаратом является арбидол, п р и в л е к а ю щ и й в н и м а н и е в связи с тем, что его противовирусное действие сочетается с имму­ ностимулирующей активностью. Выраженной противовирусной активностью обладает группа эндогенных соединений — интерферонов. Это вещества белковой (низкомолекулярной) природы, обладающие разными видами б и о л о г и ч е с к о й активности: п р о т и в о в и р у с н о й , противоопухоле­ вой, иммуномодулирующей. Впервые интерфероны открыты в 1957 году, когда было обна­ ружено, что клетки, и н ф и ц и р о в а н н ы е вирусом гриппа, начинают в ы р а б а т ы в а т ь и выделять в о к р у ж а ю щ у ю среду о с о б ы й б е л о к , препятствующий р а з м н о ж е н и ю вирусов. Это открытие дало ос­ нование считать, что в организме существует внутренняя (эндо­ генная) система защиты от вирусных и н ф е к ц и й . Вскоре было об­ н а р у ж е н о , что о б е с п е ч и в а ю щ и е эту з а щ и т н у ю ф у н к ц и ю веще­ ства, получившие название и н т е р ф е р о н ы , обладают также иммуностимулирующей активностью и повышают «защитные силы» организма. В 60-х годах проводились работы по выделению и определению структуры интерферонов. В настоящее время известно, что существовуют разные интерфероны ( а , р, у), обладающие биологичес­ кой активностью.

128

Структура некоторых противовирусных препаратов

(XXXVII) 5-89

129

Уже в конце 60-х годов интерферон стали применять в качестве противовирусного лекарственного средства. Для этого пользова­ лись (и в настоящее время в некоторой степени пользуются) «нативным» и н т е р ф е р о н о м , получаемым из л е й к о ц и т о в д о н о р с к о й крови человека. Крупным достижением последующих лет стала разработка ме­ тодов генной инженерии для получения интерферонов. В настоя­ щее время создан ряд таких рекомбинантных интерферонов (реаферон, интерлок, интрон, бетаферон и др.), применяемых для ле­ чения вирусных и некоторых онкологических заболеваний. К выдающимся фундаментальным достижениям 60-х годов от­ носятся синтез и изучение простагландинов {UY). Исследования, связанные с простагландинами, начались в 1930 году, когда гинекологи Курцрок и Либ обнаружили, что сперма человека вызывает сокращение (или расслабление) полосок муску­ латуры матки. В 1934—35 годах были опубликованы данные о со­ кращении гладкой мускулатуры и гипотензивном действии у жи­ вотных при введении экстрактов из семенных пузырьков барана и спермы человека. Полагая, что это действие связано с веществами, продуцируемыми предстательной железой (Glandula prostatica), Ван Эйлер назвал эти вещества простагландинами. И хотя в дальнейшем было обнаружено, что предстательная железа не является их основ­ ным продуцентом и они образуются в разных органах и тканях, тер­ мин простагландины прочно вошел в литературу. В связи с малым содержанием в тканях и трудностью выделе­ ния простагландины длительное время (свыше 25 лет) оставались мало изученными. Однако в конце 60-х годов удалось их выделить и определить их химическую природу. В настоящее время известно, что простагландины относятся к классу жирных кислот. В основе их строения лежит так называе­ мая простаноєвая [7-(2-октилциклогептил)-гептаноевая] кислота.

Образуется э т а кислота в о р г а н и з м е из содержащихся в нем арахидоновой и некоторых других ненасыщенных жирных кислот (дигомолиноленовой и др.), превращающихся в простагландины под влиянием микросомальных ферментов. П р и б и о т р а н с ф о р м а ц и и арахидоновой кислоты («каскаде» ее превращений) в организме образуется целый ряд простагландинов и других эндогенных соединений, обладающих высокой физиоло-

130

піческой активностью (XXXVIII). Под влиянием фермента циклоо к с и г е н а з ы ( Ц О Г ) образуются п р о с т а г л а и д и н ы , а при участии простациклин-синтетазы — близкие к ним по структуре простац и к л и н ы . Под в л и я н и е м же т р о м б о к е а н - с и н т е т а з ы происходит образование тромбоксанов. Простаглаидины по особенностям химического строения делят на группы с латинскими индексами Е, F, А, В и другими и на под­ группы с д о п о л н и т е л ь н ы м и ц и ф р о в ы м и о б о з н а ч е н и я м и ( П Г Е , , Некоторые

продукты

превращения

арахидоновой

кислоты

{XXXVIH)

131

I U E 2 и т. д.). Цифры означают количество двойных связей в боко­ вой цепи молекулы различных простагландинов. П е р в о н а ч а л ь н о простаглаидины получали из п р и р о д н ы х ис­ точников (некоторых видов кораллов и др.), затем их стали произ­ водить синтетическим путем. Фармакологически простаглаидины весьма активны, различа­ ются между собой по о с о б е н н о с т я м действия. Простаглаидины группы E H F вызывают сильное сокращение мускулатуры матки. П Г Е ] и П Г Е 2 расслабляют бронхиальную мускулатуру, a nrF2(X проявляет бронхоконстрикторное действие. H T E 1 тормозит секре­ цию желудочного сока и выделение желудком соляной кислоты и пепсина, оказывая в связи с этим противоязвенное действие. ПГЕ 2 уменьшает периферическое сопротивление кровеносных сосудов и снижает артериальное давление. Разным простагландинам прису­ щи также другие фармакологические свойства. Соединения этой группы участвуют также в передаче нервных импульсов в разных отделах нервной системы. В последнее время п о к а з а н о , что существуют два вида циклооксигеназы — 4Or1 и ЦОГ 2 и что биосинтез разных видов про­ стагландинов происходит под влиянием разных видов фермента. При этом простаглаидины, обладающие противоязвенной актив­ ностью ( П Г Е ) , образуются преимущественно при участии Ц О Г ь а о к а з ы в а ю щ и е провоспалительное действие — при участии ЦОГ 2 (см. с. 155). Наиболее характерной особенностью простациклинов и их ос­ новного представителя ПГ1 2 (называемого обычно простациклин о м ) является сильное ингибирование агрегации тромбоцитов и антиадгезивное действие. П р о с т а ц и к л и н обладает также сосудо­ расширяющей и гипотензивной активностью. В п р о т и в о в е с п р о с т а ц и к л и н у тромбоне an обладает с и л ь н о й проагрегационной активностью и оказывает выраженное вазоконстрикторное действие. В организме человека баланс между простациклином и тромб о к с а н о м играет важную роль в обеспечении гемостатического равновесия. Нарушение этого равновесия в сторону увеличения с о д е р ж а н и я т р о м б о к с а н а может привести к п о в ы ш е н и ю агре­ гации и адгезии тромбоцитов, способствовать развитию тромбо­ зов, а также атеросклеротическим и з м е н е н и я м в сосудах. В свя­ зи с э т и м важно учитывать возможность в л и я н и я различных л е к а р с т в е н н ы х средств на биосинтез простациклина и тромбок­ сана. В процессе п р е в р а щ е н и я в организме арахидоновой кислоты образуется еще одна группа физиологически активных соедине­ н и й — лейкотриенов. Образуются о н и под в л и я н и е м ф е р м е н т а 132

5-липооксигеназы. Первоначально лейкотриены были открыты в лейкоцитах, откуда и произошло это название. Эта группа веществ играет в а ж н у ю р о л ь в р а з в и т и и в о с п а л е н и я и б р о н х о с п а з м а . Структурно они отличаются от простагландинов отсутствием цик­ лического ядра. Всю группу производных арахидоновой кислоты (простаглан­ д и н ы , простациклины, тромбоксан, лейкотриены) называют э й козаноидами, то есть производными эйкозаноевых кислот, к кото­ рым химически относятся предшественники этих соединений — арахидоновая, дигомолинолевая и другие кислоты. В связи с высокой физиологической активностью простаглан­ дины и другие эйкозаноиды привлекли большое внимание с точки зрения их возможного и с п о л ь з о в а н и я в качестве лекарственных средств и синтеза новых лекарственных веществ, а также с точки з р е н и я в ы я с н е н и я м е х а н и з м о в д е й с т в и я ряда л е к а р с т в е н н ы х средств (противовоспалительных, противоязвенных и др.). Уже вскоре после выделения простагландинов, р а с ш и ф р о в к и их х и м и ч е с к о й структуры и с и н т е т и ч е с к о г о п о л у ч е н и я ( к о н е ц 60-х годов) началось их углубленное фармакологическое исследо­ вание и они нашли практическое применение в акушерско-гинекологической практике в качестве «маточных» средств, вызываю­ щих сокращение миометрия. Основными препаратами, имеющими практическое п р и м е н е н и е в этой области м е д и ц и н ы , являются д и н о п р о с т , и л и простагландин F 2 n (энзапрост, м и н п р о с т и н F 2 n , простий F 2 n и др.), д и н о п р о с т о н , или простагландин E 2 (энзап­ рост E 2 , цервипрост и др.), простенон и др. Эти препараты нашли широкое применение как средства возбуждения родовой деятель­ ности и искусственного прерывания (по м е д и ц и н с к и м показани­ ям) беременности, а также в других случаях при необходимости усиления сократительной ф у н к ц и и матки. В последние годы не­ которые препараты простагландинов ( п р о с т е н о н ) стали приме­ нять в качестве г и п о т е н з и в н ы х средств. П р е п а р а т алпростадил (из группы П Г Е ^ п р и м е н я ю т как сосудорасширяющее средство при спастических и облитерирующих заболеваниях сосудов ниж­ них к о н е ч н о с т е й . П р е п а р а т м и з о п р о с т о л ( с а й т о т е к , ц и т о т е к ) , с и н т е т и ч е с к и й а н а л о г П Г Е Ь обладает в ы р а ж е н н о й антисекре­ торной активностью и нашел применение в качестве противояз­ венного средства. Создан к о м б и н и р о в а н н ы й препарат артротек, в котором мизопростол использован для покрытия таблеток, содержащих нестероидный противовоспалительный препарат д и к л о ф е н а к - н а т р и й ( о р т о ф е н ) , с целью предупреждения ульцерогенного действия последнего. Некоторые простагландины ис­ пользуются также (в виде глазных капель) для с н и ж е н и я внутри­ глазного давления при глаукоме.

133

В поисках новых противовоспалительных и бронхорасширяющих средств активно ведется поиск антагонистов лейкотриенов. В самое последнее время (90-е годы) создан высокоэффективный п р е п а р а т для л е ч е н и я и п р о ф и л а к т и к и б р о н х и а л ь н о й астмы — з а ф и р л у к а с т ( а к о л а т ) . П р е п а р а т я в л я е т с я к о н к у р е н т н ы м анта­ гонистом наиболее активных провоспалительных и бронхосуживающих пептидных лейкотриенов (C 4 , D 4 , E 4 ). Он оказывает при б р о н х и а л ь н о й астме противовоспалительное действие на легоч­ ную т к а н ь , уменьшает вязкость б р о н х и а л ь н о й с л и з и , проявляет бронхорасширяющее действие. Изучение простагландинов сыграло большую роль в раскрытии механизмов лечебного действия и побочных эффектов ряда лекар­ ственных средств: механизма противовоспалительного и а н а л ы е тического действия нестероидных противовоспалительных препа­ ратов и оказываемого ими ульцерогенного эффекта, механизма ан­ тиагрегатного действия ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и других антиагрегантов, механизма гастроцитопротекторного дей­ ствия некоторых противоязвенных препаратов и др. П о и с к новых лекарственных средств, связанных с физиологи­ ческой ролью и фармакологической активностью простагланди­ нов и других эйкозаноидов, активно продолжается. 60-е годы можно считать началом современной иммунофармакологш. В 1962 году был создан первый иммуносупрессивный препа­ рат — а з а т и о п р и н ( и м у р а н ) ; в н а с т о я щ е е же время существует большая группа фармакологических «иммуномодуляторов» («иммунокорректоров»), способных не только подавлять, но и стиму­ лировать и регулировать иммунные процессы организма. Азатиоприн появился в результате работ по поиску противо­ опухолевых препаратов (см. с. 91). По х и м и ч е с к о й структуре и биологическому действию азатиоприн близок к 6-меркаптопурину и, п о д о б н о последнему, обладает цитостатической активнос­ тью, оказывая одновременно иммунодепрессивный э ф ф е к т . Од­ нако по с р а в н е н и ю с 6-меркаптопурином азатиоприн проявляет более с и л ь н о е и м м у н о с у п р е с с и в н о е д е й с т в и е при менее выра-

6-Меркаптопурин

134

Азатиоприн

ясенном цитостатическом э ф ф е к т е . Эта особенность азатиоприна дала основание для его п р и м е н е н и я в случаях, требующих подав­ л е н и я иммунологической реактивности организма, в первую оче­ редь для п о д а в л е н и я т к а н е в о й н е с о в м е с т и м о с т и при пересадке органов и тканей, а также при некоторых «аутоиммунных» забо­ леваниях ( н е с п е ц и ф и ч е с к о м ревматоидном полиартрите, волчаночном нефрите и др.). Длительное время а з а т и о п р и н был о с н о в н ы м иммуносупрессивным препаратом. В 1981 году появился новый высокоэффек­ тивный и м м у н о с у п р е с с а н т ц и к л о с п о р и н — п р и р о д н ы й продукт сложного химического строения, выделенный из некоторых видов г р и б о в ( C y c l i n d o c a p r u m и д р . ) , и стал ш и р о к о п р и м е н я т ь с я в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантанта при пересадке почки, сердца и костного мозга, а также при других показаниях для иммуносупрессии. В последнее время созданы бо­ лее доступные полусинтетические и синтетические аналоги цик­ лоспорина. В 70-х годах стал ш и р о к о развиваться п о и с к иммуностимули­ рующих п р е п а р а т о в . Еще до э т о г о была и з в е с т н а с п о с о б н о с т ь некоторых средств стимулировать «защитные силы» организма. Такое действие оказывают, в частности, препараты полисахар и д н о й п р и р о д ы ( п р о д и г и о з а н и д р . ) . По с о в р е м е н н ы м пред­ с т а в л е н и я м это д е й с т в и е с в я з а н о с о с п о с о б н о с т ь ю стимулиро­ вать о б р а з о в а н и е э н д о г е н н ы х и н т е р ф е р о н о в , п о э т о м у т а к и е п р е п а р а т ы ( п р о д и г и о з а н , полудан и др.) стали о б о з н а ч а т ь тер­ м и н о м «интерфероногены». И н т е р ф е р о н о г е н н о й а к т и в н о с т ь ю обладают также н е к о т о р ы е с и н т е т и ч е с к и е л е к а р с т в е н н ы е сред­ ства, в том числе отечественный п р о т и в о в и р у с н ы й препарат а р бидол. Еще в 50-х годах в ы д а ю щ и й с я о т е ч е с т в е н н ы й ф а р м а к о л о г Н. В. Лазарев предложил п р и м е н я т ь для стимуляции «защитных сил» о р г а н и з м а ( и п р о ф и л а к т и к и «простудных» з а б о л е в а н и й ) препарат д и б а з о л , о к а з ы в а ю щ и й , по с о в р е м е н н ы м д а н н ы м , не­ которое иммуностимулирующее действие. В 1970 году в качестве высокоактивного синтетического иммуностимулятора был пред­ л о ж е н л е в а м и з о л , и м е ю щ и й н е к о т о р о е структурное сходство с дибазолом.

Дибазол

Левамизол

135

Иммуностимулирующая активность левамизола была обнару­ жена случайно. Под н а з в а н и я м и д е к а р и с , аскаридил, теиисол и другими он п р и м е н я л с я в качестве противоглистного средства, но попутно (serendipity) отмечено его положительное влияние на иммунный статус организма, в связи с чем он нашел применение для лечения различных иммунодефицитных состояний. В дальнейшем исследования в области иммуностимулирующих средств с к о н ц е н т р и р о в а л и с ь в о с н о в н о м вокруг эндогенных ве­ ществ: интерферона, «действующих веществ» вилочковой железы (тимуса), костного мозга. Из тимуса, играющего важнейшую роль в регуляции клеточно­ го и гуморального иммунитета, выделен ряд высокоактивных по­ липептидных гормональных веществ (тимозин, тимопоэтин I и II и др.), а также вещества стероидной структуры (тимостерин и др.). С о д е р ж а т с я о н и , о д н а к о , в тимусе в малых количествах и для практического применения пока трудно доступны. Широкое при­ м е н е н и е стали получать э к с т р а к т и в н ы е п р е п а р а т ы и з т и м у с а , в том числе отечественные препараты тималин, тактивин, тимоптин и др. О с н о в н ы м и п о к а з а н и я м и для п р и м е н е н и я этих препа­ ратов являются иммунодефицитные состояния при хронических и н ф е к ц и о н н ы х заболеваниях, г н о й н ы х септических процессах, нарушениях иммунного статуса при химиотерапии онкологичес­ ких заболеваний цитостатическими (и одновременно иммуносуп р е с с и в н ы м и ) препаратами, п р и лучевой т е р а п и и , при л е ч е н и и С П И Д а и других заболеваний. Из костного мозга (млекопитаю­ щих) получен иммуностимулирующий препарат миелопид. Учитывая сложную полипептидную природу гормонов тимуса, стали создавать синтетическим путем препараты менее сложной п е п т и д н о й структуры, но о к а з ы в а ю щ и е иммуностимулирующее действие. К ним относится тимоген (глутамил-триптофан) и дру­ гие новые иммуностимуляторы. В ц е л о м в результате проведенных исследований п о я в и л и с ь -большие возможности фармакологического «управления» и м у н ным статусом организма. 60-е годы дали новые сведения о медиаторной роли дофамина и возможностях использования «дофаминергических» веществ в ка­ честве лекарственных средств. Дофаминергические процессы играют важную роль в механиз­ мах д е й с т в и я различных психотропных препаратов. С блокадой центральных дофаминовых (в основном Д 2 ) рецепторов связан в значительной мере механизм действия нейролептиков (фенотиазиновых, бутирофеноновых и др.). Активация дофаминергических процессов имеет место при применении антидепрессантов — за счет

136

ингибирования дезаминирования дофамина при применении ангидепрессантоБ-ипгибиторов МАО типа А и блокады его обратного нейроиального захвата при применении трициклических и некото­ рых других антидепрессантов. С активацией центральных дофаминергических процессов связано в значительной мере психостимули­ рующее действие амфетамина (фенамина). Имеются данные о роли нарушений центральных дофаминергических процессов в развитии хронического алкоголизма и абстинентного синдрома. В 60-х годах было обнаружено, что нарушение («дефицит») цен­ тральных дофаминергических процессов имеет большое значение в патогенезе паркинсонизма. До этого было известно, что в патоге­ незе болезни Паркинсона важную роль играет активация холинергических процессов в подкорковых структурах мозга, и для лече­ ния этого заболевания стали применять холинолитические сред­ ства (см. с. 58—59). С обнаружением роли «гиподофаминергии» в нейрохимическом механизме п а р к и н с о н и з м а о т к р ы л и с ь н о в ы е возможности патогенетической терапии этого заболевания В 1966 году для лечения паркинсонизма стали впервые применять L-диоксифенилаланин (L-дофа). Сам д о ф а м и н для п о п о л н е н и я его содержания в центральной нервной системе непригоден, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. L-Диоксифенилаланин является эндогенным предшественником дофами­ на, превращающимся под влиянием фермента (L-декарбоксилазы) в дофамин. В отличие от дофамина L-диоксифенилаланин прони­ кает через гематоэнцефалический барьер и, поступая в виде «пролекарства» в центральную нервную систему, подвергается декарбоксилированию и пополняет в подкорковых образованиях мозга запасы дофамина. Для лечебных целей L-диоксифенилаланин по­ лучают синтетическим путем. Производится препарат под назва­ нием «леводопа» («допафлекс», «колдопа» и др.). Наряду с препаратом леводопа выпускаются комбинированные препараты, содержащие L-диоксифенилаланин в сочетании с веще­ ствами, ингибирующими периферическое декарбоксилирование или дезаминирование L-диоксифенилаланина, и обеспечивающие, та­ ким образом, большее образование дофамина в центральной нервной системе. Ингибиторами такого действия являются карбидопа и бенсеразид. Препарат, содержащий леводопу в сочетании с карбидопой, получил название «наком», в сочетании с бенсеразидом — «мадопар». Применение в качестве антипаркинсонических препаратов по­ лучили также «дофаминергические» препараты мидантан, глудантан, частично — бромокриптин. Дофаминергические средства явились, таким образом, важным новым «рычагом» нормализации нейрохимических нарушений при паркинсонизме и патогенетического лечения этого заболевания. 137

Вместе с тем приходится учитывать, что лекарственные сред­ ства, обладающие способностью блокировать центральные дофа­ миновые (преимущественно Дг) рецепторы, такие как нейролеп­ т и к и , п р о т и в о р в о т н ы й препарат м е т о к л о п р а м и д и его аналоги^ (бромоприд и др.), могут вызывать экстрапирамидные расстрой­ ства типа паркинсонизма («нейролептический синдром»). К 60-м годам относится создание ряда новых высокоактивных длительно действующих местноанестезирующих средств (бупивакаина и др.). 1 В настоящее время применяется ряд «старых» и новых местных анестетиков. Сохранили значение новокаин, тримекаин, пиромекаин, в некоторой степени д и к а и н (в основном в офтальмологи­ ческой практике). Широкое применение имеет лидокаин, исполь­ зуемый не только для анестезии, но также в качестве антиаритми­ ческого средства (см. с. 149). Из новых препаратов широкое п р и м е н е н и е в анестезиологи­ ческой п р а к т и к е п о л у ч и л и бупивакаша гидрохлорид, артикаина гидрохлорид (ультракаин — в основном в стоматологической прак­ тике) и некоторые другие (XXXIX). Структура

некоторых местных

(XXXIX)

138

анестетиков

70-е годы

Антагонисты ионов кальция Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента Блокаторы рецепторов

ATj-ангиотензиновых

Синтетические препараты Современные препараты

кардиотонические

антиаритмические

Антиагреганты Нестероидные препараты

противовоспалительные

Энкефалины-эндорфины. рецепторы Нероральные препараты

Опиатные

контрацептивные

Противогрибковые

препараты

70-е годы отмечены целым рядом крупных фармакологических событий. Широкое применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний получили р-адреноблокаторы (см. с. 27). Синтезиро­ ван первый получивший п р и м е н е н и е в качестве лекарственного средства ингибитор ангиотензин-конвертирующего (превращаю­ щего) фермента — каптоприл. Ацетилсалициловая кислота (аспи­ рин) получила признание как антиагрегационное средство. Появи­ лись новые в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы е антиаритмические препараты. Был открыт первый «антагонист ионов кальция» — верапамш. Препарат верапамил (изоптин) был синтезирован и предложен для п р и м е н е н и я в качестве к о р о н а р о р а с ш и р я ю щ е г о (антиангинального) средства в 1962 году. Несколько раньше для этой же цели был предложен препарат прениламин (дифрил). Оба препа­ рата могут рассматриваться как усложненные («утяжеленные») фенилалкиламины. Идея их создания исходила из сделанных еще в 10-х годах Барджером и Д е й л о м наблюдений, что «утяжеление» молекул « с и м п а т и к о м и м е т и ч е с к и х аминов» может приводить к извращению их действия и получению соединений, оказывающих не « с и м п а т и к о м и м е т и ч е с к о е » , а « с и м п а т и к о л и т и ч е с к о е » дей­ ствие. В 50-х годах стало очевидным, что ограничение потока сим139

патических импульсов при и ш е м и ч е с к о й болезни сердца может оказывать положительное влияние на функции миокарда. Об это свидетельствовали, в частности, данные крупного кардиолога то времени Рааба (Raab). При синтезе верапамила в его молекулу были введены фр менты, которые должны были дополнительно усилить его «вазод лятаторное» действие, а именно диметоксифенильный радикал п паверина (оказывающего миотропное спазмолитическое действие и нитрильная группа ( C N ) , характерная для некоторых перифери­ ческих вазодилатирующих средств (в частности, для нитропрусси-! да натрия). «Сконструированный» таким образом «гибридный» препарат о к а з а л с я действительно э ф ф е к т и в н ы м а н т и а н г и н а л ь н ы м сред­ ством. Однако в дальнейшем было установлено, что действие верапа­ мила связано не столько с «обычным» спазмолитическим эффек­ том, сколько с другим — новым механизмом действия. В 1969 году при изучении действия верапамила (Флекенштейн и др.) на изо­ лированных полосках сосочковой мышцы сердца животных было установлено, что препарат оказывает такой же эффект, как удале­ ++ ние из перфузионной жидкости ионов Са , п р и добавлении же ++ ионов Са кардиодепрессивное действие верапамила снимается. Т а к о е же действие оказывали п р е н и л а м и н и н е к о т о р ы е другие близкие к верапамилу препараты (галлопамил и др.). Отсюда воз­ никло предложение назвать эти препараты «антагонистами каль­ ция». Позже было установлено, что в целом организме действие этих соединений связано со с п е ц и ф и ч е с к и м конкурентным бло­ кированием потенциал-зависимых кальциевых («медленных») ка­ налов мембран клеток миокарда (кардиомиоцитов), гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов и других органов. В физиологических условиях ионы кальция, проникая в клет­ ки, активируют внутриклеточные метаболические процессы (превращение А М Ф в ц-АМФ, фосфорилирование белков и др.), повышают их функциональную активность и энергетические зат­ раты. И о н ы кальция участвуют также в процессе синаптической ++ передачи симпатических импульсов. Блокируя поступление Са в кардиомиоциты, антагонисты ионов кальция оказывают таким образом «экономизирующее» действие на деятельность миокарда. Верапамил нашел широкое применение в качестве антиишемического (и антиаритмического) средства. Дифрил оказался менее эффективным и потерял значение как лекарственное средство. По структуре и действию к прениламину близок фендилин (сензит). В связи с интересными фармакологическими свойствами вера­ памила и его значимой терапевтической активностью стал быстро

140

развиваться поиск новых антагонистов ионов кальция. В 1973 голу появился первый представитель новой группы химических соеди­ нений, производных 1,4-дигидропиридина — н и ф е д и п и н , полу­ чивший вскоре широкое применение как антиангинальное и антигипертензивное средство. Вслед за нифедипином появилось большое количество препа­ ратов группы 1,4-дигидропиридина — никардипин, нитрендипин, иерадипин, амлодипин (норваск) и др. Сам н и ф е д и п и н стал вы­ пускаться под большим количеством торговых наименований: коринфар, кордафен, кордипин, нифекард, н и ф а н г и н , адалат и др. В 1977 году появился антагонист ионов кальция еще одной новой химической группы — производного бензотиазепина — дилтиазем. Антагонисты ионов кальция именуют также блокаторами каль­ циевых каналов, блокаторами медленных каналов и др. Однако ос­ новным наименованием остается «антагонисты ионов кальция». Исходя из химической структуры существующие в настоящее вре­ мя антагонисты ионов кальция делят на 3 основные группы (ХХХХ): а) фенилалкиламины: верапамил, галлопамил, девапамил, тиапамил, фалипамил и др. б) 1,4-дигидропиридины: нифедипин, а м п л о д и п и н , и е р а д и п и н , манидипин, никардипин, нилвадипин, нимодипин, нитрендипин, пранидипин, риодипин, фелодипин и др. в) бензотиазепины: дилтиазем, клентиазем и др. Полагают, что р а з л и ч н ы е а н т а г о н и с т ы и о н о в к а л ь ц и я могут р а з л и ч а т ь с я по с в я з ы в а н и ю с р а з н ы м и г р у п п а м и р е ц е п т о р о в , «встроенных» в кальциевые каналы клеточных мембран (рецепто­ ры типа L, N, Т, R и др.), что обусловливает некоторое различие в особенностях их действия. Различают антагонисты и о н о в кальция по длительности дей­ ствия. Так, нифедипин (коринфар) относится к короткодействую­ щим препаратам (период полувыведения — 3—4 часа), амлодипин (норваск) — к длительнодействующим (период полувыведения — 35—50 часов). Некоторые препараты влияют преимущественно на церебральные сосуды (нимодипин). По классификации ВОЗ (1987) препараты этой группы делят на: селективные (в отношении влияния на кальциевые каналы ми­ окарда или кровеносных сосудов): а) верапамил и его аналоги, б) нифедипин и его аналоги, в) дилтиазем и его аналоги; неселективные: а) флунаризин и его аналоги, б) прениламин и его аналоги, в) разные препараты. 141

Структура некоторых антагонистов ионов кальция разных химических групп Производные

142

фенилалкишминов

Большой набор современных антагонистов ионов кальция, различия в их ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и х и ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и х параметрах ( с к о р о с т и н а с т у п л е н и я и п р о д о л ж и т е л ь н о с т и дей­ ствия), различная индивидуальная переносимость позволяют эф­ фективно пользоваться препаратами этой группы в медицинской практике. Антагонисты ионов кальция открыли новые возможности лече­ ния заболеваний сердечно-сосудистой системы. Нельзя, о д н а к о , не учитывать, что в связи с многогранностью ф и з и о л о г и ч е с к о й роли ионов кальция ограничение их поступления в клетки орга­ низма может сопровождаться развитием различных побочных эф­ фектов. Наблюдаются задержка воды в организме с отеками ниж­ них конечностей, запоры, головные боли, покраснение лица, тахи­ кардия и другие побочные я в л е н и я . В связи с ослаблением сократительной активности миокарда возможно ухудшение состо­ яния у больных сердечной недостаточностью. В целом антагонисты и о н о в к а л ь ц и я з а н я л и видное место в кардиологической практике. Крупный вклад в ф а р м а к о т е р а п и ю гипертонической болезни внесло с о з д а н и е п р и н ц и п и а л ь н о новой группы л е к а р с т в е н н ы х средств — ингибиторов ангиотетин-конвертирующего фермента (АКФ). Первым синтетическим препаратом этой группы, вошедшим в медицинскую практику, стал с о з д а н н ы й в 1975 году каптоцрил. С о з д а н и ю препарата предшествовала целая ц е п ь исследований. В 1898 году было обнаружено, что экстракты клубочкового слоя почек оказывают прессорное действие. В начале XX века был об­ наружен белок плазмы крови ф-глобулин), вызывающий повыше­ ние тонуса гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Из-за этого действия белку было дано название ангиотензиноген (от angio и tensio — сосудистое напряжение). В 1934 году было обнаружено, что путем перевязки почечных сосудов можно вызвать у животных «почечную гипертензию» и что в особых клетках почек (юкстагломерулярном аппарате) содержится фермент, названный ренином, к о т о р ы й способствует п р е в р а щ е н и ю а н г и т е н з и н о г е н а в другой пептид — ангиотензин. В течение 40-х годов продолжалось изучение эндогенных пре­ вращений ангиотензиногена и к 1950 году было показано, что пер­ вой ступенью его ферментативного р а с щ е п л е н и я (под влиянием ренина) является образование ангиотензина I — декапептида, мало влияющего на сосудистое сопротивление и артериальное дав­ ление; в дальнейшем же ангиотензин I превращается под влияни­ ем другого фермента (ангиотензин-конвертирующего — А К Ф ) в 143

знгиотензин II — октапептид, обладающий сильной сосудосужи­ вающей и прессорной активностью (см. схему). Изучение свойств ангиотензина II показало, что это соединение связывается со специфическими ангиотензиновыми (AT1) рецепто­ рами стенок кровеносных сосудов и вызывает быстрое и длительное повышение артериального давления. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших дозах — и секрецию антидиу­ ретического гормона гипофиза, что сопровождается увеличением реабсорбции ионов натрия и воды и развитием гиперволемии. АНГИОТЕНЗИНОГЕН

Резистивный кровеносный сосуд Т а к и м образом, в результате многолетних исследований стало о ч е в и д н ы м , что р е н и н - а н г и о т е н з и в н ы й «каскад» играет важную роль в патогенезе гипертензий, а также застойной сердечной недо­ статочности, что создало теоретическую основу для поиска новых

144

групп препаратов для лечения этих заболеваний, а и м е н н о — со­ единений, способных предотвратить образование ангиотензина II или его действие на сосудистые ангиотензиновые А Т г р е ц е п т о р ы . П р и н ц и п и а л ь н о для этого существуют четыре в о з м о ж н о с т и : а) ингибирование образования ренина; б) ингибирование образо­ вания ангиотензиногена; в) ингибирование образования или ак­ тивности А К Ф и г) блокада ангиотензиновых А Т г р е ц е п т о р о в . До последнего времени наиболее результативным было созда­ ние ингибиторов А К Ф . В последнее время активно развивается со­ здание блокаторов А Т г р е ц е п т о р о в . В I960 году было случайно обнаружено, что способностью и н гибировать А К Ф обладает яд ю ж н о а м е р и к а н с к о й змеи. Из этого яда удалось выделить действующее вещество (пептидной приро­ ды), получившее название тепротид. В 1971 году был осуществлен синтез тепротида, однако практического п р и м е н е н и я из-за слож­ ности получения это вещество не получило, и начался п о и с к бо­ лее доступных ингибиторов А К Ф путем направленного создания с и н т е т и ч е с к и х с о е д и н е н и й . В течение 1970—74 годов для э т о й цели было синтезировано и исследовано около 4000 соединений и, н а к о н е ц , в 1975 году был создан препарат каптоприл, получив­ ш и й п р и м е н е н и е в качестве э ф ф е к т и в н о г о антигипертензивного средства п р и н ц и п и а л ь н о нового механизма действия — ингиби­ тора биосинтеза ангиотензина I I . Создание каптоприла рассмат­ ривается к а к один и з п р и м е р о в н а п р а в л е н н о г о «конструирова­ ния» лекарственного средства, так как при его синтезе учитыва­ лось пептидное строение тепротида (в молекулу каптоприла была включена а к т и в н а я а м и н о к и с л о т а — L-пролин), а также а н г и о тензинов. Кроме того, к тому времени стала известна химическая природа А К Ф , к о т о р ы й был выделен из тканей организма и и д е н т и ф и ц и р о в а н как к а р б о к с и п е п т и д а з а (пептидилдипептида-* за, карбоксикатепсин). Каптоприл (капотен, тензиомин) быстро «упрочился» в меди­ ц и н с к о й практике к а к высокоэффективное средство лечения ги­ пертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. В последнее время он рассматривается как один из наиболее эф­ фективных антигипертензивных препаратов. Вслед за каптоприлом был создан целый ряд других синтети­ ческих ингибиторов А К Ф , в том числе эналаприл (энап, ренитек), лизиноприл, рамиприл и др. (XXXXI), также получивших широкое применение в качестве антигипертензивных средств и препаратов для лечения застойной сердечной недостаточности. Полагают, что из этих препаратов эналаприл является «пролекарством», п р е в р а щ а ю щ и м с я в организме в активный эналаприлат, оказывающий блокирующее действие на АКФ.

145

Структура

некоторых ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента

(XXXXI) П е р е ч и с л е н н ы е в ы ш е и н г и б и т о р ы А К Ф содержат, п о д о б н о каптоприлу, в молекуле остатки аминокислот (L-пролина, аланина). В последнее время получены синтетические ингибиторы А К Ф без аминокислотных радикалов (цилазаприл и др.). В последнее время удалось также создать синтетические соеди­ н е н и я , я в л я ю щ и е с я б л о к а т о р а м и сосудистых а н г и о т е н з и н о в ы х (AT 1 ) рецепторов. Первым блокатором ангиотензиновых рецепто­ ров был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II и являющееся его конкурентным антагонистом. Саралазин снижает тонус периферических сосудов, уменьшает со­ д е р ж а н и е альдостерона в плазме, оказывает гипотензивное дей­ ствие. О д н а к о практического п р и м е н е н и я саралазин не получил (в основном из-за сложности синтеза и неэффективности при пероральном п р и м е н е н и и ) . В начале 90-х годов создан первый не­ п е п т и д н ы й синтетический блокатор АТ,-рецепторов — препарат лозартан (козаар), получивший практическое применение в каче­ стве антигипертензивного средства.

146

В последние годы активно ведутся поиски ингибиторов образо­ вания ренина. В целом исследования в области ренин-ангиотензиновой систе­ мы привели к обогащению арсенала сердечно-сосудистых средств. К 70-м годам относятся также попытки расширения возможно­ стей фармакотерапии застойной сердечной недостаточности путем создания синтетических кардиотонтеских средств, отличающихся от применяемых для этой цели «сердечных» гликозидов и симпатомиметических (адренергических) препаратов. П р и м е н е н и е сердечных г л и к о з и д о в в лечебных целях имеет многовековую историю. Еще в «Папирусе Эберса» (XVI в. до н. э.) упоминается морской лук (Scilla), содержащий сердечные гликозиды. В 1785 году «народная целительница» (знахарка) раскрыла врачу Уитерингу секрет применявшегося ею для лечения «водян­ ки» (отеков сердечного происхождения) набора трав. О с н о в н о й действующей «травой» этого сбора оказалась наперстянка пурпу­ ровая (Digitalis purpurea), и с тех пор это растение получило широ­ кое м е д и ц и н с к о е п р и м е н е н и е . Первоначально пользовались по­ рошком, настоями и отварами из листьев растения. Со временем стали выпускать также готовые неогаленовые препараты (дигипурат, дигален, гитален и др.). Широкого применения они не нашли (главным образом из-за недостаточной с т а н д а р т н о с т и ) , о д н а к о «обычные» галеновые препараты (отвары, настои) до сих пор про­ должают применяться. В 1875 году из наперстянки пурпуровой был выделен индивиду­ альный высокоэффективный кардиотонический гликозид — дигитоксин. Несколько менее активны содержащиеся в растении неко­ торые другие гликозиды (гитоксин и др.). Со временем сердечные гликозиды были обнаружены в ряде других лекарственных расте­ ний (ландыше майском, горицвете весеннем, разных видах жел­ тушников, олеандре и др.). В 40-х годах высокоактивный сердеч­ ный гликозид дигоксин был выделен из наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). Высокой кардиотонической активностью облада­ ет строфантин, гликозид из семян строфанта.

147

В современной м е д и ц и н с к о й практике широкое п р и м е н е н и е имеют индивидуальные сердечные гликозиды — дигоксин, дигит о к с и н , строфантин, изоланид (из листьев наперстянки шерстис­ той), некоторые неогаленовые препараты (коргликон из ландыша майского, адонизид из горицвета весеннего — адониса и др.). Фар­ макологические (степень и н о - , хроно-, дромотропной активнос­ ти), физико-химические (растворимость в воде, полярность), фарм а к о к и н е т и ч е с к и е (биодоступность, с к о р о с т ь наступления эф­ ф е к т а , длительность д е й с т в и я и др.) и другие о с о б е н н о с т и определяют п о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю этих препаратов, способы введения (пероральное, парентеральное, иногда ректальное) и дру­ гие условия их оптимального использования. В целом сердечные гликозиды хотя и в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы , но их применение ограничивается малой широтой терапевтического действия, значительным количеством побочных явлений и проти­ вопоказаний. В н е к о т о р ы х условиях для с т и м у л я ц и и с о к р а т и т е л ь н о й дея­ тельности миокарда используют симпатомиметические (адреномиметические) средства. В прошлом п р и «внезапной остановке» сердца иногда прибегали к внутрисердечному введению раствора адреналина. С 40-х годов при некоторых формах (главным образом острой) сердечной недостаточности стали вводить внутривенно изадрин. В последнее время чаще пользуются другими р-адреностимуляторами, и особенно добутамином. Однако применение симпатомиметических (адренергических) препаратов ограничива­ ется в связи с необходимостью их парентерального введения и кратковременностью эффекта. Следует указать, что в последнее время к «кардиостимулируюшему принципу» терапии застойной сердечной недостаточности п р и б а в и л с я « к а р д и о щ а д я щ и й п р и н ц и п » . Вместо с т и м у л я ц и и («подстегивания») и н о т р о п н о й ф у н к ц и и миокарда прибегают к уменьшению нагрузки на миокард, облегчению его деятельности, , э к о н о м и з а ц и и энергетических ресурсов. Достигается это примене­ н и е м п е р и ф е р и ч е с к и х вазодилятаторов, ингибиторов а н г и о т е н з и н - к о н в е р т и р у ю щ е г о ф е р м е н т а , р - а д р е н о б л о к а т о р о в , избира­ тельных блокаторов периферических постсинаптических а - а д р е норецепторов, диуретиков. В связи с р а с п р о с т р а н е н н о с т ь ю р а з л и ч н ы х ф о р м з а с т о й н о й сердечной недостаточности, тяжелыми исходами при этой патоло­ гии и недостатками существующих кардиотонических средств с 70-х годов проводится п о и с к новых синтетических кардиотони­ ческих веществ негликозидной (нестероидной) и некатехоламиновой структуры, направленный на получение препаратов с большой ш и р о т о й терапевтического д е й с т в и я , э ф ф е к т и в н ы х при приеме 148

внутрь и обладающих дополнительными полезными при этой па­ тологии фармакологическими свойствами, в частности сосудорас­ ширяющим действием. В конце 70-х годов были созданы первые такие препараты и для медицинского применения предложен препарат амринон, а в нача­ ле 80-х годов был создан милринон. Эти препараты н а ш л и , одна­ ко, применение пока только в качестве средств кратковременной терапии острой сердечной недостаточности.

Амринон

Милринон

В 70-е годы значительные успехи достигнуты в создании новых антиаритмических препаратов. К применявшимся до этого антиаритмикам (хинидину, новокаинамиду, дизопирамиду и др.) при­ бавились не только отдельные новые препараты (мексилетин, пропафенон и др.), но также новые группы средств, оказывающих ан­ тиаритмическое действие, в том числе р-адреноблокаторы^ антагонисты ионов кальция, оригинальные отечественные препа­ раты, производные фенотиазина — этмозин и этацизин и др. Ши­ рокое п р и м е н е н и е в качестве антиаритмического средства полу­ чил местный анестетик л и д о к а и н (частично также местные анес­ тетики тримекаин и пиромекаин). П о с о в р е м е н н о й к л а с с и ф и к а ц и и Воген-Вильямса (VaughanWilliams) антиаритмические препараты делят на 4 класса: I класс — мембраностабилизирующие средства ( х и н и д и н о п о добные); II класс — р-адреноблокаторы; III класс — препараты, замедляющие реполяризацию, — амио дарон, в эту же группу включают симпатолитик бретилий (орнид) и Р-адреноблокатор соталол; IV класс — антагонисты ионов кальция (блокаторы кальциевых каналов). I класс включает ряд препаратов, различающихся по некото­ рым особенностям механизма действия. Условно их подразделяют на 3 подгруппы: подгруппа IA включает хинидин, новокаинамид, этмозин, дизопирамид; подгруппа IB — местные анестетики ( л и д о к а и н , т р и м е к а и н , пиромекаин), а также мексилетин и д и ф е н и н ; подгруппа IC — аймалин, этацизин, аллапинин.

149

Препараты разных классов, групп и подгрупп различаются по механизмам действия и по п о к а з а н и я м к п р и м е н е н и ю . Относи­ тельно большой «набор» антиаритмических средств разного меха­ низма действия позволил в последнее время значительно усовер­ шенствовать терапию и профилактику различного рода наруше­ н и й сердечного ритма. О с о б е н н о большое внимание привлекают к себе в настоящее время антиаритмические препараты III класса. Основной предста­ витель этой группы амиодарон (кордарон, пальпитин, седакорон и др.) был первоначально предложен как «коронарорасширяющий» ( а н т и а н г и н а л ь н ы й ) препарат, затем были обнаружены его анти­ аритмические свойства.

Амиодарон

Амиодарон оказывает характерное влияние на электрофизиоло­ гические параметры миокарда. Он существенно удлиняет потенци­ ал действия кардиомиоцитов и таким образом увеличивает рефрак­ терные периоды предсердий, желудочков, пучка Гиса и волокон Пуркинье, а также блокирует калиевые каналы мембран кардиоми­ оцитов. Сумма электрофизиологических эффектов и характерное влияние на калиевые каналы клеточных мембран дали основание выделить амиодарон в особую группу антиаритмиков III класса. Препарат высокоэффективен при различного вида нарушениях сердечного ритма, в том числе при «жизненноопасных» (угрожаю­ щих внезапной смертью) желудочковых аритмиях. В связи с особенностями механизма действия амиодарона и его высокой эффективностью в последнее время ведется большая ра­ бота по поискам новых антиаритмиков III класса. Первым отече­ ственным оригинальным антиаритмиком III класса является н и бентан (см. с. 243). П р о в о д и в ш и е с я в к о н ц е 60-х годов исследования в области простагландинов (см. с. 130—132) сомкнулись в 70-х годах с созда­ нием двух новых групп лекарственных средств: а) антиагрегантов и б) нестероидных противовоспалительных препаратов ( Н П В П ) . Развитию работ в этих направлениях положило начало наблюде­ ние, что аспирин (ацетилсалициловая кислота — ACK) ингибирует спазмогенное действие простагландинов на гладкую мускулатуру. Отсюда последовала «цепь» событий. Необходимо было выяснить: а) является ли этот эффект ACK общим свойством других противо150

воспалительных средств и если так, то может ли это свойство стать научной основой для создания других противовоспалительных пре-. паратов; б) ингибирует ли ACK л и ш ь спазмогенное действие про­ стагландинов или она влияет также на другие их эффекты. Еще в конце 40-х — начале 50-х годов, когда начали создавать синтетические антикоагулянты (см. с. 103—106), стали интересо­ ваться обнаруженной еще раньше способностью A C K замедлять остановку кровотечений. Непосредственно антикоагулянтной ак­ тивности у ACK не обнаружили, и вопрос остался неразрешенным.' Ясность в этот вопрос внесло изучение влияния ACK на биосинтез простагландинов. Оказалось, что ACK является ингибитором ц и к лооксигеназного пути образования простагландинов из арахидо­ новой кислоты и, таким образом, способна тормозить образование тромбоксана, являющегося высокоактивным эндогенным факто­ ром агрегации тромбоцитов и развития тромбообразования. Бло­ кируя биосинтез тромбоксана, ACK оказывает антиагрегационное и антитромботическое действие. Результаты этих исследований позволили объяснить механизм наблюдавшейся ранее с п о с о б н о с т и A C K задерживать остановку кровотечения и п о р о д и л и стремление изучить в о з м о ж н о с т ь ис­ п о л ь з о в а н и я A C K в качестве средства предупреждения нежела­ тельного (и опасного) тромбообразования при сердечно-сосудис­ тых заболеваниях (инфаркте миокарда, тромбофлебитах и др.). Следовало, однако, учитывать, что одновременно с торможени­ ем биосинтеза тромбогенного (проагрегационного) тромбоксана может уменьшаться образование антитромбогенного (антиагрегационного) простагландина П П , — простациклина. Поэтому при изу­ чении ACK как антиагреганта необходимо было тщательно опреде­ лить условия ее п р и м е н е н и я и «оттитровать» оптимальные дозы. Такое исследование было проведено в целом ряде лечебных учреж­ дений. Длительные «многоцентровые» контролируемые исследова­ ния подтвердили антиагрегационную активность ACK и ее способ­ ность уменьшать частоту повторных инфарктов миокарда у больных и ш е м и ч е с к о й болезнью сердца, а также предупреждать развитие тромбозов при нарушениях мозгового кровообращения и тромбоф­ лебитах. ACK была рекомендована для широкого применения в ка­ честве антиагрегационного средства. Доза препарата была определе­ на первоначально в пределах 300—325 мг в день или через день (внутрь). В последнее время препарат стали применять в меньших дозах (75 мг в сутки). При необходимости можно вводить паренте­ рально (внутримышечно или внутривенно) растворимые препараты ACK (ацелизин и др.). ACK применяется под контролем состояния свертывающей сис­ темы крови с учетом того, что большие дозы препарата могут тормо151

зить биосинтез простаниклина и других антиагрегационных (антитромботических) простагландинов ( П Г Е Ь ПГД 2 ). Н а й д я ш и р о к о е применение в качестве антитромботического средства, ACK продолжает оставаться одним из основных Н П В П . Антиагрегантная активность ACK стимулировала поиск других антиагрегантных препаратов. Новым «избирательным» (без проти-. вовоспалительного действия) антиагрегантом является т и к л о п и д и н . П р и м е н я ю т также препарат дипиридамол, предложенный в 60-х годах в качестве «коронарорасширяющего» средства. Для ле­ чения ишемической болезни сердца препарат широкого примене­ н и я не нашел, но он оказался э ф ф е к т и в н ы м , хорошо переноси­ мым антиагрегантом и стал применяться для предупреждения пос-. леоперационных тромбозов, при инфаркте миокарда, нарушениях мозгового кровообращения.

А н т и а г р е г а ц и о н н о й активностью в разной степени обладают также н е к о т о р ы е п р е п а р а т ы других ф а р м а к о л о г и ч е с к и х групп: производные метилксантина (теофиллин, пентоксифиллин и др.), антагонисты ионов кальция и другие. В последние годы появились принципиально новые подходы к созданию антиагрегатных препаратов. Исследование молекуляр­ ных механизмов процесса тромбообразования показало, что адге­ зия т р о м б о ц и т о в при н а р у ш е н и и целостности эндотелия крове­ носных сосудов связана с «узнаванием адгезивного белка субэндотелиального матрикса» рецепторами мембраны тромбоцитов. Эти рецепторы являются г л и к о п р о т е и н а м и , о т н о с я щ и м и с я к семей­ ству так называемых интегринов. Основными интегринами, уча­ ствующими в процессе агрегации и адгезии являются гликопротеины — рецепторы поверхностной мембраны тромбоцитов Пв/П\а. Отсюда возникла идея поиска новых антиагрегантов путем созда­ н и я блокаторов этих рецепторов. 152

Одним из таких а н т и а г р е г а н т о в является препарат РеоПро. представляющий собой моноклональные антитела. Созданы также синтетические пептидные ингибиторы 11в/Ша рецепторов — и н тегредин, л а м и ф и б а н , т и р о ф и б а н и др. Клинические исследова­ ния свидетельствуют об их эффективности, однако вопрос о степе­ ни эффективности и переносимости (побочных явлениях) нахо­ дится в стадии дальнейшего изучения. С о т к р ы т и е м а н т и п р о с т а г л а н д и н о в о г о д е й с т в и я ACK т е с н о связано создание современных (новых) Н П В П . Еще в к о н ц е прошлого века были синтезированы первые не­ наркотические анальгетические и ж а р о п о н и ж а ю щ и е препараты (антифебрин, фенацетин, парацетамол). С начала XX века широ­ кое применение в качестве анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного средства получила А С К . Н а ш л и также применение в качестве анальгетических и ж а р о п о н и ж а ю щ и х средств п р о и з в о д н ы е п и р а з о л о н а ( а н т и п и р и н , а м и д о п и р и н , анальгин). С конца 50-х годов в качестве анальгетического и про­ тивовоспалительного средства ш и р о к о и с п о л ь з о в а л с я препарат этой группы бутазолидин (бутадион). Важной «вехой» в л е ч е н и и воспалительных заболеваний ста­ ло п р и м е н е н и е г л ю к о к о р т и к о с т е р о и д о в (см. с. 94—96). Н а ч и н а я с 40-х годов, препараты этого ряда к о р т и з о н , п р е д н и з о н , пред­ н и з о л о н , затем д е к с а м е т а з о н , т р и а м ц и н о л о н и другие з а н я л и п р о ч н о е место в т е р а п и и р е в м а т о и д н ы х и других з а б о л е в а н и й , сопровождающихся воспалительным процессом. Многолетний опыт подтвердил высокую э ф ф е к т и в н о с т ь глюкокортикостеро­ идов п р и этих (и других) з а б о л е в а н и я х . Вместе с тем выясни­ лось, что их п р и м е н е н и е н е б е з о п а с н о и может с о п р о в о ж д а т ь с я целым рядом побочных э ф ф е к т о в ( о с о б е н н о при д л и т е л ь н о м их п р и м е н е н и и ) . Могут развиться с и м п т о м о к о м п л е к с И ц е н к о - К у шинга, задержка н а т р и я и воды в организме с развитием отеков, усиление выведения к а л ь ц и я с развитием остеопороза, замедле­ ние р е п а р а т и в н ы х п р о ц е с с о в , г и п е р г л и к е м и я , о б о с т р е н и е яз­ в е н н о й б о л е з н и желудка и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и , эндо­ к р и н н ы е н а р у ш е н и я и др. Ш и р о к а я распространенность воспалительных заболеваний и недостаточная удовлетворенность существующими противовоспа­ лительными средствами стали стимулом для поиска новых Н П В П . С открытием антипростангландиновой активности ACK для этого создались научные основы. Стали искать другие противовоспали­ тельные средства антипростагландинового действия. Первым новым Н П В П с таким механизмом действия, ш и р о к о в о ш е д ш и м в м е д и ц и н с к у ю практику, стал и н д о м е т а ц и н . Затем 153

Структура некоторых нестероидных

противовоспалительных препаратов

(XXXXII) в течение 70-х годов появился целый ряд других высокоэффективнь НПВП различных химических групп (главным образом производнь" фенилуксусной, фенилпропионовой и других кислот): ибупрофен, натрия диклофенак (вольтарен или ортофен), напроксен, пироксикам, кетопрофен и др. (XXXXI I). Существенным недостатком НПВП является оказываемый ими ульцерогенный эффект. Это побочное действие по-разному выра­ жено у разных препаратов. Особенно сильное ульцерогенное дей154

ствие оказывают индометацин, пироксикам, в меньшей степени — диклофенак-натрий (ортофен), еще в меньшей степени — ибупрофен. В последнее время установлено, что соотношение между про­ тивовоспалительной активностью Н П В П и риском их ульцерогенного действия связано с соотношением между их ингибирующей ак­ тивностью на разные виды (изоферменты) циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в биосинтезе простагландинов. Большей ульцерогенной активностью обладают Н П В П , ингибирующие преимуще­ ственно U1Or1, а ббльшей противовоспалительной активностью — ЦОГ2. Отсюда возникло стремление к созданию новых Н П В П , яв­ л я ю щ и х с я и з б и р а т е л ь н ы м и и н г и б и т о р а м и ЦОГ 2 . П е р в ы е такие НПВП с относительно избирательным влиянием на ЦОГ 2 в послед­ нее время уже созданы (намибетан, этодолак и др.). О д н и м из Н П В П , п р е д л о ж е н н ы х в качестве избирательного ингибитора ЦОГ 2 и нашедших практическое применение, являет­ ся мелоксикам (мовалис). По химической структуре это соедине­ ние является «модифицированным» производным пироксикама. К крупным фундаментальным событиям 70-х годов относятся также исследования, с в я з а н н ы е с раскрытием механизмов дей­ ствия наркотических анальгетиков — морфина (и других природ­ ных) и синтетических опиоидов (см. с. 98—100). В 1973 году в опытах с гомогенатами мозга крыс и морских свинок радиолигандным методом было обнаружено, что опиаты тормозят связывание тканями мозга налоксона. Такое явление могло свиде­ тельствовать о взаимном влиянии опиатов и налоксона на одинако­ вые тканевые рецепторы. Это действие наблюдалось при применении только опиоидных, но не неопиоидных (ненаркотических) анальге­ тиков, причем степень торможения связывания налоксона совпадала с анальгетической активностью примененного опиоида. На основа­ нии проведенных исследований было сделано заключение о наличии в тканях мозга специфических «опиатных» рецепторов. В дальнейшем наличие опиатных рецепторов было показано в опытах не только с гомогенатами мозга, но также на целых живот­ ных. Было изучено распределение этих рецепторов в разных отде­ лах мозга и показана их большая плотность в зонах, связанных с генерацией и проведением болевых импульсов. Было также обна­ ружено наличие опиатных рецепторов не только в тканях мозга, но и в других органах и тканях, что в общем коррелирует с тем, что опиаты действуют не только на центральную нервную систему, но и на периферические системы организма. Естественным продолжением этих работ стали попытки обна­ ружить эндогенные вещества, связывающиеся с этими рецептора­ ми. Первоначально пытались найти в мозге (у мышей) соединения 155

м о р ф и н о п о д о б н о й структуры (Гольдштейн). Эти п о и с к и оказа­ л и с ь , о д н а к о , б е з у с п е ш н ы м и . Другие ж е исследователи п о ш л и по иному пути. Учитывая, что ряд нейрогормонов имеет пептид­ ное с т р о е н и е , стали и с к а т ь л и г а н д ы опиатных рецепторов пеп­ тидной структуры и вскоре эти исследования увенчались успехом. В 1974 году было обнаружено, что экстракты мозга крыс способны т о р м о з и т ь с в я з ы в а н и е рецепторами мозга д и г и д р о м о р ф и н а , а в 1975 из ткани мозга (свиней) были выделены вещества пептидного строения, специфически связывающиеся с опиатными рецептора­ ми и оказывающие анальгезирующее действие (Терениус, Вольфстром, Хюджес и др.). Эти вещества были названы энкефалинами. О д н о из них, и м е ю щ е е п е н т а п е п т и д н у ю структуру ( Н - т и р о з и л г л и ц и л - г л и ц и л - ф е н и л а л а н и н - м е т и о н и л - О Н ) , получило название м е т - э н к е ф а л и н . Другое вещество л е й - э н к е ф а л и н также является пентапептидом и отличается от первого наличием в конечном зве­ не пептидной цепи остатка л е й ц и н а (вместо метионина). Эти со­ единения были получены затем синтетическим путем, и их иссле­ дование показало, что по связыванию с опиатными рецепторами мозга, к и ш е ч н и к а и других органов, антагонизму с н а л о к с о н о м , анальгетическому действию (при введении животным в желудочки головного мозга) их действие приближается к действию опиатов. П о х и м и ч е с к о й п р и р о д е структура э н к е ф а л и н о в сходна с о структурой других пептидов мозга, в частности со структурой оп­ ределенного участка молекулы гормона гипофиза р-липотропина (Р-ЛТГ). Это дало основание считать, что р-ЛТГ является биоген­ ным предшественником энкефалинов. Дальнейшие исследования показали, что опиоидной активнос­ тью обладают другие пептиды, предшественниками которых явля­ ются р-ЛТГ и другие гормональные эндогенные соединения. Вы­ р а ж е н н о й активностью обладает группа с о е д и н е н и й , названных эндорфинами (Р-эндорфин, а-неоэндорфин, р-неоэндорфин). Обнаружена также группа д и н о р ф и н о в , д е л ь т о р ф и н о в и других близких по структуре и действию опиоидных пептидов. Содержат они большее количество аминокислотных остатков, чем э н к е ф а лины (от 7—10 до 31 у р-эндорфина). р-Эндорфин имеет высокую степень сродства с опиатными рецепторами и обладает весьма вы­ раженной анальгетической активностью. В последнее время все о п и о и д н ы е пептиды стали объединять общим названием эндорфины, подразделяя их на подгруппы (энкефалины, эндорфины, динорфины). Действие э н д о р ф и н о в не ограничивается их анальгетической активностью; обнаружено их влияние на интегративные функции мозга, на регуляцию фаз сна, показано их участие в передаче нерв­ ного возбуждения.

156

В настоящее время показано, что существуют отдельные виды опиатных рецепторов: р. (мю), к (каппа), 8 (дельта). Разные опиаты различаются по связыванию с этими рецепторами и обладают со­ ответственно несколько разным спектром действия. Показано, что д е й с т в и е м о р ф и н а и его б л и ж а й ш и х а н а л о г о в с в я з а н о с его дотированием с ц-рецепторами и что и м е н н о связывание с этими рецепторами определяет их основное анальгетическое действие, а также вызываемую ими э й ф о р и ю , угнетение дыхания, развитие привыкания и пристрастия. к-Рецепторы опосредуют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект. Энкефалины и эндорфины пытались применять в качестве ле­ карственных средств. Однако энкефалины не проникают через ге­ матоэнцефалический барьер, кроме того, при приеме внутрь о н и неэффективны, практического применения не получили. р-Эндорфин пытались использовать для лечения психических заболеваний, но достаточно четкого эффекта не добились. Тем не менее поиски лекарственных средств среди производных эндорфинов продолжа­ ются. Пытаются получить соединения более устойчивые к фермен­ тативному разложению, чем природные. П о к а з а н о , что устойчи­ вость этих пептидов повышается при замене природных (левовращающих) аминокислотных остатков на «неприродные». Одним из первых было синтезировано соединение DALA (0-ала-2-мет-6-энкефалин), содержащее правовращающий аланин. Это соединение оказалось весьма устойчивым к ферментам мозга и обладало выра­ женной анальгетической активностью. Получены другие аналогич­ ные соединения (дельторфины и др.). Близкий к энкефалинам по структуре о т е ч е с т в е н н ы й г е к с а п е п т и д д а л а р г и н , с о д е р ж а щ и й D-аланин (тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат), обладает нейротропной активностью, но вместе с тем он оказался эффективным противоязвенным средством. Меха­ низм действия этого препарата неизвестен; нельзя, однако, не учи­ тывать возможность его взаимодействия с.опиатными рецепторами желудочно-кишечного тракта. П о и с к новых э н д о р ф и н о п о д о б н ы х с о е д и н е н и й , обладающих анальгетической и другими в и д а м и н е й р о т р о п н о й а к т и в н о с т и , продолжает привлекать большое внимание. Одной из важных за­ дач является создание веществ, избирательное связывание кото­ рых с подтипами опиатных рецепторов обеспечило бы высокую анальгетическую активность при меньшем, чем у морфина и дру­ гих опиатов, наркогенном потенциале. Значительный интерес представляют данные последнего време­ ни об обнаружении в тканях организма (у животных) соединений морфинановой структуры.

157

К 70-м годам относится начало п р и м е н е н и я пероральных кон­ трацептивных препаратов. Научной основой для создания этих препаратов явились дан­ ные о наличии у прогестинов способности блокировать высвобож­ дение из гипоталамуса «рилизинг-факторов» (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), угнетать секрецию гипо­ физом гонадотропных гормонов, а также тормозить овуляцию. Об­ наружено также, что это действие прогестинов усиливается эстро­ генами. Создание синтетическим путем высокоэффективных прогести­ но в и эстрогенов позволило получить комбинированные препара­ ты, включающие эти два вида гормонов, и применить их в каче­ стве пероральных контрацептивных препаратов. Основным эстрогенным компонентом пероральных контрацеп­ тивов является наиболее активный синтетический препарат этинилэстрадиол, эффективный при пероральном применении. Прогестиновыми к о м п о н е н т а м и являются различные синтетические прогестины: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, дезогестрел и др. По химической структуре они в той или другой степени близки к природному прогестину прогестерону и синтетическому этистерону (прегнину), но более активны (ХХХХШ). В настоящее время существует большой «набор» комбиниро­ ванных (эстроген-прогестин) пероральных контрацептивов: н о н о в л о н , о в и д о н , л и н д и о л , ригевидон, м и н и с и с т о н , м и к р о г и н о н , фемоден, марвелон, антеовин, три-регол, триквилар и др. Различа­ ются о н и по прогестиновому компоненту и по дозам эстрогена и прогестина. Первые препараты этой группы содержали относи­ тельно большое количество эстрогенного компонента (50 мкг этинилэстрадиола), что приводило к нежелательным побочным явле­ н и я м (тромбообразованию, повышению артериального давления, нар у ш ен и ям ф у н к ц и и печени и др.). В связи с этим стали созда­ вать препараты «второго» поколения с уменьшенным количеством эстрогена и более эффективными новыми прогестинами. Так, ри­ гевидон, м и н и с и с т о н , микрогинон, фемоден, трисистон, три-ре­ гол, триквилар и некоторые другие препараты содержат по 30 мкг этинилэстрациола. В настоящее время комбинированные контрацептивные препа­ раты делят на 3 группы: монофазные, двухфазные и трехфазные. Монофазные препараты содержат в каждой таблетке постоян­ ное количество эстрогенов и гестагенов. К н и м относятся фемо­ ден, дианс-35, микрогинон, марвелон и некоторые другие. Двухфазные и трехфазные препараты содержат постоянное ко­ личество эстрогена (в отдельных таблетках) и различные дозы гестагена, что позволяет подбирать соответствующие дозы в зависи158

Структура основных эстрогенов и гестагенов

(XXXXlII) мости от возраста ж е н щ и н ы , ее общего состояния и других усло­ вий. К этим препаратам относятся антеовин, триквилар, трисистон, три-регол и др. Существуют также м о н о к о м п о н е н т н ы е пероральные контра­ цептивы, содержащие только гестагенный препарат (препараты континуин, постинор и др.). Все пероральные контрацептивы принимают под наблюдением врача, по специальным схемам, с подбором соответствующих пре­ паратов в зависимости от возраста, индивидуальной переносимос­ ти, общего состояния организма. К 70-м годам относятся крупные успехи в с о з д а н и и средств для лечения грибковых заболеваний, особенно дерматомикозов. До этого времени грибковые заболевания к о ж и и ее придатков лечили в основном наружным применением антисептических средств. В 1954 году была открыта противогрибковая активность антибиотика нистатина, оказавшегося э ф ф е к т и в н ы м при приеме внутрь и д е й с т в у ю щ и м главным о б р а з о м на д р о ж ж е п о д о б н ы е

159

грибы рода Candida. Препарат нашел ш и р о к о е п р и м е н е н и е для л е ч е н и я и п р о ф и л а к т и к и к а н д и д а м и к о з о в слизистых о б о л о ч е к (желудочно-кишечного тракта, полости рта, влагалища и других органов). Близок к нистатину по действию левор.ин. При дерматомикозах эти антибиотики, однако, н е э ф ф е к т и в н ы . Высокоэф­ ф е к т и в н ы м средством л е ч е н и я д е р м а т о м и к о з о в оказался выде­ л е н н ы й и з п л е с н е в о г о гриба Penicillium nigricams а н т и б и о т и к г р и з е о ф у л ь в и н . Впервые этот антибиотик был выделен из Penicillium griseofulvium в 1939 году, н о , и с п ы т а н н ы й к а к анти­ бактериальное средство, он оказался н е э ф ф е к т и в н ы м , и л и ш ь в к о н ц е 50-х годов (1958) была обнаружена его высокая эффектив­ ность п р и грибковых и н ф е к ц и я х . Препарат оказывает фунгистатическое действие на разные виды дерматофитов. Гризеофульвин быстро н а ш е л ш и р о к о е п р и м е н е н и е для л е ч е н и я фавуса, трихо­ ф и т и и , м и к р о с п о р и и волосистой части головы и гладкой к о ж и , грибковых заболеваний ногтей (онихомикозов) и других грибко­ вых заболеваний. Применяют гризеофульвин внутрь, а также ме­ с т о в виде линимента. Наряду с гризеофульвином для лечения дерматомикозов стали находить применение новые синтетические препараты. Первона­ чально это были препараты для наружного (местного) примене­ н и я . Однако особенно важное значение стали приобретать препа­ раты системного действия. Большие успехи были достигнуты при поиске противогрибковых препаратов среди производных имидазола и триазола. Широкое применение получили препараты клотримазол, кетоконазол, миконазол, изоконазол, флуконазол, итраконазол и др. (XXXXIV). В последнее время созданы высокоэффективные противогриб­ ковые препараты других химических групп (тербинафин, н а ф т и ф и н и др.). Все эти препараты в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы в о с н о в н о м при гриб­ ковых з а б о л е в а н и я х , в ы з в а н н ы х д е р м а т о ф и т а м и (дерматомикозах, о н и х о м и к о з а х , г р и б к о в ы х з а б о л е в а н и я х слизистых оболо­ чек и д р . ) . Важной особенностью кетоконазола, миконазола, флуконазо ла, итраконазола является их э ф ф е к т и в н о с т ь при приеме внутрь (таблетки, капсулы). М е х а н и з м д е й с т в и я и м и д а з о л ь н ы х и триазольных противо­ грибковых препаратов связан с нарушением ими биосинтеза лип и д о в (эргостерина, триглицеридов, ф о с ф о л и п и д о в ) , необходи­ мых для образования клеточных мембран грибов. В этом отноше­ н и и они имеют сходство с «монокалинами» (см. с. 166—167). Для лечения системных микозов применяют полиеновые анти­ биотики — амфотерицин В, милогептин и др.

160

Структура некоторых современных синтетических противогрибковых препаратов

IbI

80—90-е годы Фторхинолоны «Статины» и другие гиполипидемические средства Эндотелиальные «факторы» (и связанные с ними лекарственные средства) Центральные медиаторные аминокислоты (и связанные с ними лекарственные средства) «Колониестимулирующие «Антиостеопорозные»

факторы»

препараты

Разное

80—90-е годы — это годы дальнейшего прогресса фармаколо­ г и и , с о з д а н и я многих новых лекарственных средств, появления новых фармакотерапевтических групп, новых фундаментальных направлений и «заделов» на будущее. Путем «модификации» молекул цефалоспоринов созданы но­ вые высокоэффективные антибиотики третьего и четвертого «по­ колений», значительно превосходящие по спектру действия ранее известные цефалоспорины и высокоустойчивые к инактивирующему действию р-лактамаз (см. с. 86). Открыта возможность повышения устойчивости и активности В-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов) пу­ тем их сочетанного применения со специфическими ингибитора­ м и р - л а к т а м а з (сульбактамом н а т р и я , к л а в у л а н о в о й к и с л о т о й и др.) и на этой основе созданы новые высокоактивные химиотерапевтические препараты (см. с. 84). Крупным достижением 80-х годов является появление новой группы в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х синтетических антибактериальных препаратов — фторхинолонов. Создание этих препаратов — одно из новых звеньев в «цепи» событий, произошедших начиная с откры­ тия антибактериальной активности сульфаниламида и затем дру­ гих синтетических антибактериальных препаратов разных хими­ ческих групп. Фторхинолоны — наиболее эффективные синтети­ ческие антибактериальные препараты, приравниваемые по активности и спектру действия к современным антибиотикам. 162

Химически фторхинолоны являются производными хинолина. Характерная особенность их химической структуры — наличие в положении 4 хинолинового ядра оксогруппы ( = 0 ) , а в положении 6 атома фтора (XXXXV). Основные ф т о р х и н о л о н ы : о ф л о к с а ц и н (таривид), п е ф л о к с а цин (абактал), ц и п р о ф л о к с а ц и н ( ц и п р о , ц и п р о б а й , к в и н т о р ) и другие быстро вошли в м е д и ц и н с к у ю практику. Они обладают особым механизмом действия — ингибируют содержащийся в бак­ териальных клетках фермент (ДНК-гиразу) и в ряде случаев эф­ фективны при устойчивости возбудителей к другим противомикробным препаратам. Применяют их при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о г о тракта, мягких тканей, костей, суставов, при гонококковой и н ф е к ц и и , менинги­ те, послеоперационных и н ф е к ц и о н н ы х осложнениях, сепсисе и других инфекционных процессах. Первые 6-фторхинолоны были монофторзамещенными соеди­ нениями (пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и др.). В поисках более активных соединений этой группы стали синтези­ ровать соединения с двумя и более атомами фтора. В последнее время широкое применение получил дифторосодержащий препа­ рат л о м е ф л о к с а ц и н , о с н о в н о й фармакокинетической особеннос­ тью которого является медленное выведение из организма, что по­ зволяет получить необходимый терапевтический э ф ф е к т при его одноразовом суточном приеме. Другим дифторхинолоном являет­ ся спарфлоксацин (флероксацин, тосуфлоксацин). Трифторзамещенные хинолоны пока широкого медицинского применения не получили. В целом же фторхинолоны стали наряду с антибиотика­ ми основными средствами лечения тяжелых и н ф е к ц и о н н ы х забо­ леваний. Крупным вкладом в лечение и профилактику заболеваний сер­ дечно-сосудистой системы явилось создание новой по структуре и действию группы в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х гиполипидемических препа­ ратов — «статинов» («вастатинов»). Создание «статинов» стало крупным звеном в «цепи» событий, связанных с изучением роли холестерина в патогенезе атероскле­ роза и поиском средств для снижения содержания холестерина в крови. Начало этим событиям положило сделанное крупными оте­ чественными учеными Н. Н. Аничковым и С. С. Халатовым на­ блюдение, показавшее, что у кроликов при длительном введении им с кормом больших доз холестерина развивается атеросклеротическое поражение кровеносных сосудов. В 1915 году Н. Н. Анич­ ков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атероск­ лероза. В 30-х годах появились сообщения о связи атеросклероз?

6*

16

Структура некоторых представителей основных групп синтетических химиотерапевтических препаратов

с

повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией. В начале 50-х годов стали п о я в л я т ь с я сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально речь шла о с н и ж е н и и общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, катастерол и др.). В 60-х годах был синтезирован отечественный пре­ парат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кисло­ ты), получивший относительно широкое применение. Основани­ ем для синтеза этих соединений служили представления о том, что фенилэтилуксусная кислота тормозит биосинтез холестерина на ранних стадиях его образования. Она связывает часть коэнзима А и, образуя фенилэтилкоэнзим А, выступает в роли «ложного мета­ болита», препятствующего образованию З-гидрокси-З-метил-глут а р н л - к о э н з и м а А й в д а л ь н е й ш е м — э н д о г е н н о г о холестерина. Несмотря на теоретическую обоснованность, препараты этой группы оказались недостаточно э ф ф е к т и в н ы м и и широкого при­ менения не получили. В 60-х годах был предложен другой п р и н ц и п уменьшения гиперхолестеринемии путем п р и м е н е н и я средств, задерживающих всасывание холестерина из кишечника и образующих с желчными кислотами малорастворимые и плохо всасывающиеся комплексы. Одним из таких средств был отечественный препарат р-ситоетерин — продукт растительного происхождения стероидной структу­ ры. По этому принципу действуют предложенные в дальнейшем и применяемые в настоящее время в качестве гиполипидемических средств а н и о н о о б м е н н ы е с м о л ы («секвестранты желчных кис­ лот») — препараты холестирамин, колестипол и др. В 60-х годах было обнаружено гипохолестеринемическое дей­ ствие никотиновой кислоты. В 70-х годах п о я в и л а с ь н о в а я группа г и п о л и п и д е м и ч е с к и х средств — производных фиброевой кислоты («фибраты»), К этому времени были уточнены данные о природе эндогенного холестери­ на, о его разновидностях, о формах их циркуляции в плазме крови. Было у с т а н о в л е н о , что в с о с т а в л и п о п р о т е и д о в ( л и п о п р о т е и нов) — частиц, в которые включен холестерин, входят также триглицериды и фосфолипиды и что в зависимости от физико-хими­ ческих, биохимических и физиологических свойств их следует де­ лить на классы: а) липопротеиды низкой плотности ( Л П Н П ) ; б) липопротеиды очень низкой плотности ( Л П О Н П ) ; в) липопро­ теиды высокой плотности ( Л П В П ) . При этом атерогенными липопротеидами являются Л П Н П и Л П О Н П , служащие переносчи-

165

ками холестерина (синтезируемого в печени) к клеткам перифери­ ческих т к а н е й , в том числе к с т е н к а м кровеносных сосудов, а Л П В П , наоборот, препятствуют отложению холестерина в тканях и поэтому являются «антиатерогенными». Таким образом, холес­ терин может выступать в качестве не только атерогенного, но и антиатерогенного («хорошего») фактора. Соответственно при создании «антиатерогенных» лекарствен­ ных средств стали вместо термина «антисклеротические средства» пользоваться термином «гиполипидемические средства» и диффе­ ренцированно оценивать их влияние не только на общее содержа­ ние в плазме холестерина и триглицеридов, но и на содержание л и п о п р о т е и д о в разной плотности, стремясь создавать в первую очередь средства, снижающие содержание Л П Н П и Л П О Н П и со­ путствующую гипертриглицеридемию, а по возможности, повы­ шающие уровень антиатерогенных Л П В П . Фибраты оказались весьма э ф ф е к т и в н ы м и гиполипидемическ и м и средствами. Первым препаратом этой группы, н а ш е д ш и м практическое п р и м е н е н и е , был клофибрат (мисклерон, а т р о м и д и н , липомид). Более новыми являются безафибрат (безамидин), фенофибрат (липантил), гемфиброзил (гевилон, нормолип). Пре­ параты этой группы уменьшают в плазме крови общее содержание холестерина и триглицеридов, уровень холестерина Л П Н П , три­ глицеридов Л П О Н П и вместе с тем повышают содержание холес­ терина Л П В П . Они уменьшают также агрегацию тромбоцитов. П р и м е н е н и е фибратов может, однако, сопровождаться побоч­ ными явлениями, в том числе нарушениями функций печени. При применении клофибрата наблюдалось развитие внутрипеченочного холестаза, обострение ж е л ч е к а м е н н о й б о л е з н и , образование камней в желчном пузыре и желчных путях. Этот препарат приме­ н е н и я в н а с т о я щ е е время п р а к т и ч е с к и не имеет. Относительно широкое применение из этой группы имеют гемфиброзил, беза­ фибрат, фенофибрат. Г и п о л и п и д е м и ч е с к и й п р е п а р а т другой х и м и ч е с к о й г р у п п ы (производное дитиобутилфенола) — пробукол (фенбутол) тормо­ зит биосинтез холестерина и несколько уменьшает всасывание из ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о г о тракта холестерина, поступающего с п и шей. Препарат мало влияет на содержание Л П Н П и Л П О Н П . Вме­ сте с тем он уменьшает содержание Л П В П , то есть антиатероген­ ных липопротеидов. Допускают, что в механизме действия п р о букола определенную роль играют его антиоксидантные свойства. Создание «статинов» явилось новым крупным достижением в области гиполипидемических средств. Появлению этих средств по­ ложили начало исследования, проводившиеся в области антибио­ тиков. В 1976 году я п о н с к и й микробиолог А. Эндо при изучении

166

новых противогрибковых антибиотиков (монокалинов) открыл, что и х действие связано с блокированием синтеза мевалоновой кислоты и эргостерина, входящего в состав клеточной оболочки микроорга­ низмов. Оказалось, что первичным звеном в этом действии являет­ ся ингибирование фермента З-гидрокси-З-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы), того самого, который в организмах млекопитающих катализирует биосинтез холестерина. Отсюда возникло предположение о возможности использования монокалинов в качестве гиполипидемических средств. И з разных ш т а м м о в г р и б о в ( г и ф о м и ц е т о в ) б ы л о в ы д е л е н о большое количество монокалинов общей химической структуры и в эксперименте было п о к а з а н о , что они блокируют синтез пече­ нью холестерина. В результате проведенных исследований в меди­ цинскую практику вошли сначала первый г и п о л и п и д е м и ч е с к и й препарат этой группы, получивший название «ловастатин» (мевакор), затем другие «статины»: симвастатин (зокор), правастатин (правахол), флувастатин (лескол) (XXXXVI). Все эти препараты оказывают специфическое ингибирующее вли­ яние на ГМГ-Ко-А-редуктазу и обладают выраженной гиполипидемической активностью. Как оказалось, ингибирование фермента происходит после метаболического превращения ловастатина и дру­ гих «статинов» в организме с образованием свободных р-оксикислот. Л о в а с т а т и н был получен путем выделения из гриба ш т а м м а Aspergillus terreus. Флувастатин и некоторые новые «статины» по­ лучены синтетическим путем. «Статины» оказались в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м и средствами про­ филактики и лечения атеросклероза и обусловленых им сердечно­ сосудистых заболеваний (в частности, они замедляют прогрессирование коронарного атеросклероза, уменьшают риск развития ос­ л о ж н е н и й , улучшают выживаемость больных и ш е м и ч е с к о й болезнью сердца). «Многоцентровые» длительные клинические исследования по­ зволили считать «статины» наиболее эффективными современны­ ми гиполипидемическими средствами. В целом гиполипидемические средства представлены в настоя­ щее время большим «набором» препаратов, играющих существен­ ную роль в профилактике и лечении атероматозных патологичес­ ких процессов. Середина 80-х годов принесла новые фундаментальные пред­ ставления о механизмах эндогенной (физиологической) регуляции тонуса кровеносных сосудов и, соответственно, о механизмах дей­ ствия сосудорасширяющих (и сосудосуживающих) фармакологи­ ческих средств.

167

Структура представителей разных групп гиполипидемических препаратов

Правастатин

(XXXXVI)

Флувастатин

В 1980—1984 годах было обнаружено (Фюрчготт, Заводски), что вызываемое ацетилхолином расширение сосудов происходит лишь при целостности эндотелия и связано с высвобождением из клеток эндотелия особого «сосудорасслабляющего фактора» ( E D R F — Endothelium derived relaxing factor). Д а л ь н е й ш и м и и с с л е д о в а н и я м и было у с т а н о в л е н о , что этот фактор высвобождается под влиянием нервных импульсов и при действии ф а р м а к о л о г и ч е с к и х в е щ е с т в ( с е р о т о н и н а , к и н и н о в и др.) и играет важную роль в регуляции тонуса коронарных сосу­ дов и артериальных сосудов мозга (Монкада, 1991). В 1987 году была установлена химическая природа этого факто­ ра. Оказалось, что им является окись (оксид) азота — NO — ла­ бильное («короткоживущее») вещество, образующееся в организме из эндогенной аминокислоты L-аргинина и кислорода под влия­ нием специфического фермента NO-синтетазы (NOS). Образовав­ шись в эндотелии, NO легко проникает в гладкую мускулатуру со­ судов и вызывает релаксацию путем активации гуанилатциклазы и повышения внутриклеточного содержания циклического гуанидинмонофосфата (ц-ГМФ). Физиологическая активность NO не ограничивается влиянием на тонус сосудов. О б н а р у ж е н о , что NO-синтетаза существует в трех видах: c N O S , B N O S и iNOS — и в зависимости от вида фер­ мента образование NO проходит через различные стадии. c N O S способствует поддержанию микро- и макрогомеостаза, a B N O S — передаче нервных импульсов в центральной и п е р и ф е р и ч е с к о й нервной системе; iNOS обычно малоактивна, но может активиро­ ваться цитокинами и другими факторами и оказывать повреждаю­ щее действие на клетки. П р о в о д и в ш и е с я на п р о т я ж е н и и последних пет исследования показали, что NO играет важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза и в развитии ряда «сосудозависимых» патологичес­ ких процессов: г и п е р т е н з и й , септического шока, атеросклероза и др. С точки з р е н и я ф а р м а к о л о г и и сердечно-сосудистой системы NO привлекла большое внимание в связи с возможностью объяс­ нения механизмов действия сосудорасширяющих и антиангинальных лекарственных средств. Открылись также новые пути поиска «вазоактивных» соединений. Н а к о п л е н н ы е к настоящему времени д а н н ы е позволяют счи­ тать, что в м е х а н и з м е д е й с т в и я н и т р а т о в важную р о л ь может играть образование N 0 . Высвобождение NO имеет большое значе­ ние в механизме действия периферического вазодилататора про­ изводного сиднонимина — молсидомина. Выявление этой особен­ ности действия нитратов, молсидомина и, вероятно, других «сосу169

дистых» средств позволяет рассчитывать на возможность создани других новых вазоактивных соединений. Средствами, действующими по этому принципу, могут быть ак тиваторы N O S и донаторы N O . В настоящее время активно ведет ся поиск таких веществ. Пока наиболее перспективными донато рами NO считают три группы соединений: сиднонимины, цисте инсодержащие соединения и «моноаты».

В последнее время открыты также другие потенциальные груп­ пы донаторов N O . В целом в связи с влиянием NO как на сосудис­ тый гомеостаз, так и на другие функции организма создание регу­ ляторов образования и превращений NO привлекает большое вни­ мание. Интерес исследователей вызывает создание не только донато­ ров N 0 , н о также соединений, уменьшающих содержание N O тканях. При некоторых патологических состояниях (септическо шоке и др.) существенную патогенетическую роль может играт избыток N 0 . Одним из блокаторов (ингибиторов) биосинтез N O S и высвобождения NO является N-монометил-Е-аргини ( L - N M M A ) . Первые попытки применения этого соединения при септическом шоке дали обнадеживающие результаты, в связи с чем проводится его углубленное клиническое изучение и п о и с к новых веществ, предупреждающих развитие острой гипотензии, нарушений к р о в о с н а б ж е н и я тканей и и ш е м и ч е с к и х поражений органов не только при септическом шоке, но и при других патоло­ гических состояниях. «Эндотелинрасслабляющий фактор» ( E D R F ) является не един­ ственным эндотелиальным вазоактивным веществом. В эндотелии продуцируются также «эндотелины» пептидной природы, облада­ ющие в основном сосудосуживающими свойствами. Образуются также в эндотелии кинины, простагландины и другие физиологи­ чески активные соединения. 1-70

В 80—90-х годах проводились широкие исследования по изу­ чению ф и з и о л о г и ч е с к о й роли э н д о г е н н ы х центральных медиаторных аминокислот и поиску на этой основе новых фармаколо­ гических средств, регулирующих ф у н к ц и и центральной нервной системы. П е р в ы е и с с л е д о в а н и я в э т о м н а п р а в л е н и и н а ч а л и с ь еще в 50-х годах, когда была открыта ц е н т р а л ь н а я н е й р о м е д и а т о р н а я роль эндогенной гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и выяв­ лено ее тормозящее влияние на передачу возбуждения в синапсах центральной нервной системы (см. с. 119). В 60-х годах получен­ ную с и н т е т и ч е с к и Г А М К под н а з в а н и е м г а м м а л о н ( а м и н а л о н ) стали п р и м е н я т ь в качестве н е й р о т р о п н о г о средства. В ы с о к о й активности в связи с плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер препарат не проявил и широкого применения не получил. Однако исходя из структуры ГАМК в 70-х годах был со­ здан с и н т е т и ч е с к и й препарат пирацетам ( н о о т р о п и л ) , получив­ ший широкое применение в качестве средства, улучшающего фун­ кции центральной нервной системы при различных патологичес­ ких н а р у ш е н и я х и с т а в ш и й « р о д о н а ч а л ь н и к о м » н о в о й группы психотропных лекарственных средств — «ноотропов». Удачным оказалось и с п о л ь з о в а н и е в качестве лекарственных средств «стабилизаторов» эндогенной ГАМК. В организме ГАМК подвергается ферментативному разложению и и н а к т и в а ц и и под влиянием ГАМК-трансферазы. В ходе исследований были обнару­ жены вещества, блокирующие действие этого фермента и приво­ дящие, таким образом, к накоплению ГАМК в тканях мозга и уси­ лению его нейротормозного действия. Особенно эффективными в этом о т н о ш е н и и о к а з а л и с ь п р о и з в о д н ы е вальпроевой кислоты (вальпроаты). К л и н и ч е с к и м и исследованиями была обнаружена высокая п р о т и в о э п и л е п т и ч е с к а я активность этих с о е д и н е н и й и препараты этой группы (вальпроат натрия или ацедипрол и его аналоги) нашли широкое применение в качестве средств для лече­ ния эпилепсии. В 90-х годах созданы новые ГАМК-эргические протиьоэпилептические препараты (XXXXV11). Вигабатрин, близкий по структу­ ре к ГАМК, является необратимым ингибитором ГАМК-трансфе­ разы. Габапентин также структурно близок к ГАМК, но хорошо п р о н и к а е т ч е р е з г е м а т о э н ц е ф а л и ч е с к и й барьер и стимулирует ГАМК-рецепторы. Много внимания уделялось в 80—-90-х годах изучению «возбуж­ дающих» (стимулирующих) медиаторных аминокислот — аспарагиновой и особенно глутаминовой (глутамата). Полагают, что более 70% стимулирующих центральных синап­ сов использует в качестве нейромедиатора глутаминовую кислоту.

171

Структура некоторых противоэпилептическнх препаратов

ГАМК

Габапеитин

Вал ьпроат натрия

(XXXXVII) Нарушения функций центральной нервной системы ( Ц Н С ) мог наблюдаться при недостаточной и избыточной активности этот медиатора. Особенно опасно для нейронов избыточное накопле­ ние и высвобождение глутамата, которое может приводить к нео­ братимым повреждениям нейронов, имеющим место как при ост­ рых, так и при хронических повреждениях Ц Н С (при инсультах, болезни Альцгеймера и др.). Действие глутамата осуществляется при участии трех типов ре цепторов: «каиновых» (с участием каиновой кислоты), НМДА N M D A ^ - м е г и л - О - а с п а р т а т ) - и А М П К (N-амино-З-гидроокси 5-метилизоксазолпропионовая кислота)- рецепторов. Существую также специализированные глутаматные рецепторы. Эти данпы /Стали ф у н д а м е н т а л ь н о й о с н о в о й д л я п о и с к а л е к а р с т в е н н ы средств, которые могли бы явиться «церебральными протектора' ми». Н а и б о л ь ш е е в н и м а н и е с этой точки зрения привлекают последнее время антагонисты НМДА-рецепторов. Полагают, что блокируя НМДА-рецепторы, такие вещества могут, в частности ++ препятствовать прохождению избыточных количеств ионов Са нервные клетки, предупреждать их повреждение и оказывать ле чебный э ф ф е к т при различных поражениях Ц Н С (болезни Альц геймера, эпилепсии, болезни Паркинсона, последствиях наруше ний мозгового кровобращения и др.). П р и в л е к а ю т также в н и м а н и е д а н н ы е о б а н а л ь г е з и р у ю щ и свойствах антагонистов НМДА, что может быть связано с участи ем Н М Д А в проведении импульсов с п е р и ф е р и и в Ц Н С чере с п и н н о й мозг. Установлено, что к е т а м и н , являющийся сильны

172

анальгетиком (и н а р к о т и з и р у ю щ и м средством), блокирует ЛМДА-рецепторы. Полагают, что новые антагонисты НМДА мо­ гут оказаться более эффективными наркотизирующими и анальгезирующими средствами, чем кетамин. Пока антагонисты НМДА не нашли еще широкого практическо­ го применения. Некоторые из них (блипродил, сельфотал, дексанабинол и др.) находятся на разных стадиях изучения. Поиск новых лекарственных средств ведется также среди агонистов и антагонис­ тов глицина, других центральных нейромедиаторных соединений. Важным практическим результатом работ последнего времени п о и з у ч е н и ю «глутаматергических» п р о ц е с с о в стало с о з д а н и е принципиально нового противоэпилептического препарата — ламотриджина (ламиктала). В отличие от вальпроатов и других ГАМКэргических противоэпилептических средств, действие которых рассчитано на усиление центральных тормозных процессов, ламотриджин подавляет цент­ ральное стимулирующее действие глутамата. Механизм действия препарата связан со стабилизацией пресинаптических нейрональных мембран, блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов и предотвращением высвобождения глутамата (а также аспартата). Ламотриджин оказался в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м противоэпилептическим средством. Н о в ы е противосудорожные препараты не только р а с ш и р и л и возможность лечения эпилепсии, но внесли определенный вклад в раскрытие первичных (молекулярных) механизмов патогенеза это­ го з а б о л е в а н и я . Э ф ф е к т и в н о с т ь Г А М К - е р г и ч е с к и х п р е п а р а т о в (вальпроатов и др.) свидетельствует о патогенетической роли «де­ фицита» ГАМК-ергических процессов, а эффективность блокато­ ров высвобождения центральных возбуждающих аминокислот (ламотриджина) — о роли в патогенезе заболевания гиперактивности этих нейромедиаторов (глутамата, аспартата). Однако молекуляр­ ный механизм патогенеза эпилепсии далеко еще не раскрыт и при­ менение в качестве противоэпилептических средств продолжают иметь препараты, непосредственное влияние действия которых на центральные н е й р о м е д и а т о р н ы е а м и н о к и с л о т ы не установлено. До сих пор как один из наиболее эффективных противоэпилепти­ ческих п р е п а р а т о в п р о д о л ж а е т и с п о л ь з о в а т ь с я ф е н о б а р б и т а л . К группе противосудорожных барбитуратов относятся также бен­ зонал и бензобамил. Полагают, что в процессе метаболизма этих препаратов в организме высвобождается фенобарбитал. К группе противоэпилептических барбитуратов относится и гексамидин. Эффективными средствами, п р и м е н я е м ы м и при разных формах эпилепсии, являются также препараты других химических групп: Дифенин (производное гидантоина), триметин (производное окса173

золидиидиона), карбамазепин (производное бензазепина), ряд про изводных сукцинимида (этосуксимид, пуфемид) и другие препара ты. Противосудорожная активность характерна для транквилизатров производных бензодиазепина. Специальным противоэпилепти ческим препаратом этой группы является клоназепам (антелепсин) Имеются основания полагать, что определенную роль в патогене эпилепсии могут играть бензодиазепиновые рецепторы. С о в о к у п н о с т ь современных данных о химической природе о с о б е н н о с т я х д е й с т в и я «старых» и новых противосудорожньг средств позволяет рассчитывать на создание новых, более эффек тивных противоэпилептическнх препаратов. К в ы д а ю щ и м с я д о с т и ж е н и я м 80-х годов следует отнести от крытие «колониестимулирующих факторов» и создание методам генной инженерии лекарственных препаратов этой группы. Колониестимулирующие факторы — это эндогенные физиоло гически активные соединения пептидной природы, относящиеся ц и т о к и н а м . Они обладают с п е ц и ф и ч е с к о й способностью связы ваться с р е ц е п т о р а м и кроветворных клеток и стимулировать и п р о л и ф е р а ц и ю и функциональную активность, ускорять образо вание гранулоцитов и макрофагов. В начале 90-х годов удалось создать рекомбинантные «колонне стимулирующие факторы» и начать п р и м е н я т ь их в качестве ле к а р с т в е н н ы х средств. Наиболее и з в е с т н ы м и в настоящее врем препаратами этой группы являются филграстим, сарграмостим молграмостим. Филграстим (нейпоген) и молграмостим получа генноинженерным путем через штамм кишечной палочки (Esche richia coli), а сарграмостим (лейкин, прокин) — через дрожжево гриб (Saccharomyces cerevisiae). При лечебном применении филграстим стимулирует образова ние нейтрофилов, а сарграмостим и молграмостим — гранулоци тов и м о н о ц и т о в . Препараты этой группы стали принципиальн новыми средствами коррекции гематологических и иммунологи ческих н а р у ш е н и й , р а з в и в а ю щ и х с я п р и п р и м е н е н и и л е к а р с т в о к а з ы в а ю щ и х м и е л о с у п р е с с и в н о е и и м м у н о с у п р е с с и в н о е дей ствие, — цитостатических противоопухолевых препаратов и нук леозидных противовирусных препаратов (ганцикловира, зидову дина и др.). К концу 80-х годов относится создание блокаторов серотонино вых (5-НТз)-рецепторов — ондансетрона, трописетрона и гранисет рона, высокоэффективных против тошноты и рвоты, вызываемы п р о т и в о о п у х о л е в ы м и и другими и м м у н о с у п р е с с и в н ы м и л е к а р ственными средствами (см. с. 122). 174

Еще одним достижением 80-х годов является создание новых «антиостеопорозных» препаратов. Для лечения этого тяжелого па­ тологического процесса о б ы ч н о п р и м е н я л и препараты к а л ь ц и я , которые оказывают, однако, маловыраженный лечебный эффект. Специфическими средствами п р о ф и л а к т и к и и лечения остеопороза являются также п р е п а р а т ы группы витамина D 3 , в первую очередь холекальциферола. В 70-х годах стали применять в лечеб­ ных целях препараты гормонов паращитовидных желез — кальцитонин, кальцитрин. При остеопорозе, связанном с дефицитом эн­ догенных э с т р о г е н о в (в м е н о п а у з е или после о в а р и о э к т о м и и ) , применяют эстрогенные препараты. В конце 80-х годов появилась новая группа антиостеопорозных препаратов — бифосфонаты (производные дифосфоновой кисло­ ты). Препараты этой группы (клодронат натрия, алендронат на­ трия, памидронат натрия и др.) обладают способностью связывать содержащийся в костях г и д р о к с и а п а т и т и и н г и б и р о в а т ь актив­ ность остеокластов (клеток, способствующих резорбции костной ткани). Особенностью этих препаратов является их накопление в значительных количествах в костях.

Судя по имеющимся д а н н ы м , препараты этой группы способ­ ствуют предупреждению и замедлению развития остеопороза. Од­ нако их применение должно продолжаться годами, что обусловли­ вает необходимость дальнейшего наблюдения за их эффективно­ стью и переносимостью. 175

В комплексном терапии остеопороза применяют также препа­ раты, содержащие фтор (фториды) — натрия фторид и содержа­ щие его препараты (кореберон, флуоссен и др.). Разработанный в последнее время антиостеопорозный препа­ рат остеогенон, получаемый из костной ткани животных, содер жит оссеин (коллаген, входящий в состав костных волокон), гид роксиапатит, кальций, фосфор и другие элементы костной ткани. Полагают, что этот препарат оказывает «двойное действие»: сти мулирует остеобласты (за счет оссеинового компонента) и ингиби рует остеокласты. В целом группа антиостеопорозных препаратов стала привле кать в последнее время внимание из-за участившихся случаев на рушений метаболизма костной ткани, связанных с возрастной па­ тологией, различными заболеваниями и другими факторами, спо­ собствующими нередко переломам костей.

I

К 80—90-м годам относится также создание первого синтети-1 ческого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов ло^ зартана, первых агонистов («раскрывателей») калиевых каналов Создан ряд гепатопротекторов: легалон, ц и а н и д а н о л (катерген) флумецинол (зиксорин) и др. Впервые в медицинскую практик; вошли холелитолитические препараты хенодиол (хенодезокси холевая кислота) и урзофалк (урзодезоксихолевая кислота), спо собствующие рассасыванию желчных камней. В самое последнее* время создан п р и н ц и п и а л ь н о новый синтетический противоастматический препарат зафирлукаст (аколат), я в л я ю щ и й с я специ­ фическим антагонистом лейкотриенов. И это не все. Активно продолжается создание новых антибио­ т и к о в и синтетических антибактериальных, противовирусных и других противоинфекционных препаратов. Ведутся поиски новых^ сердечно-сосудистых средств. П о я в л я ю т с я новые «активаторы^ психических функций. Работа продолжается.

Т а к , шаг за шагом, ступень за ступенью вместе с nporpeccoil фармакологии и смежных научных дисциплин в основном созда! вался и продолжает создаваться с о в р е м е н н ы й «арсенал» л е к а р ! ственных средств, «вооружающий» медицину непрерывно возрас! тающими возможностями эффективной терапии и профилактике самых различных патологических состояний.

з НАИМЕНОВАНИЯ И КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ К о л и ч е с т в о л е к а р с т в е н н ы х средств н е п р е р ы в н о возрастает. В солидном справочном пособии М. Негвера в 1968 году насчиты­ валось 3967 органических химических соединений (субстанций), предложенных до этого времени в качестве лекарственных средств. Через 10 лет их число примерно удвоилось, а в 1994 году превыси­ ло 12 ООО. Не все предложенные соединения получили широкое медицин­ ское применение. Некоторые оказались недостаточно «конкурен­ тоспособными», уступая по активности более э ф ф е к т и в н ы м пре­ паратам, или хуже переносимыми. Другие «состарились» в связи с появлением новых препаратов. Тем не менее общее количество индивидуальных лекарственных веществ, применяемых в совре­ менной медицине, исчисляется тысячами. Количество же готовых лекарственных форм и комбинированных препаратов составляет десятки тысяч, Ч т о касается числа н а и м е н о в а н и й (названий) лекарственных препаратов, то оно во много раз превышает эти величины. В указан­ ном пособии в 1968 году насчитывалось свыше 26 ООО наименова­ ний (синонимов), в 1978 — свыше 60 ООО, в 1987 — свыше 80 ООО, в настоящее время количество названий заметно возросло. Столь значительное увеличение числа названий связано не толь­ ко с созданием новых лекарственных средств и присвоением им оригинальных (первоначальных) наименований, но также с увели­ чением количества фармацевтических фирм, выпускающих часто одни и те же препараты под разными торговыми ( ф и р м е н н ы м и ) наименованиями. Это касается не только вновь создаваемых препа­ ратов, но и некоторых давно известных, но пользующихся большим спросом. В результате такой давно известный препарат, как ацетил­ салициловая кислота (аспирин), имеет свыше 400 синонимов, такое же количество н а з в а н и й у парацетамола. О к о л о 150 с и н о н и м о в имеет стрептоцид, около 130 — аскорбиновая кислота и т. д. Каж­ дый новый эффективный препарат обычно начинает выпускаться разными фирмами и быстро «обрастает» большим количеством си­ нонимов. Так, относительно новый препарат транквилизатор диазепам (сибазон) имеет свыше 120 синонимов, р-адреноблокатор пропранолол (анаприлин) — свыше 140, противоязвенный препа177

рат циметидин — свыше 120; десятки синонимов имеет антагонист ионов кальция нифедипин (коринфар). Недавно созданный инги­ битор ангиотензин-конвертирующего фермента каптоприл имеет уже свыше 40 синонимов и т. п. (табл. 1). Таблица

Отдельные примеры синонимов лекарственных средств Ацетилсалициловая кислота (Аспирин): Апо-аса, Аспонай, Аспро, Ацесал, Ацетилин, Ацил п и р и н , К о л ф а р и т , Н о в а н д о л , Ново-диесик, Н о в о аспер, Ронал, Уолш-асалгин и др. Парацетамол: Акамол-Тева, А ц е т а м и н о ф е н , Ацетомай, Вольпан, Дарвал, Дафалгин, Д е м и н о ф е н , Доломол, И м и ф о л , Калпол, Мексален, Опрадол, Панадол, Парамол, Пасемол, Сифенол, Тайленол, Фебрицет, Эффералгин и др. Нифедипин (Коринфар): Адалат, Анифед, Кальцигард, Кордафен, Кордипин, Миогард, Микардия, Нифадил, Нифегексал, Нифекард, Нифелат, Нифесан, Ново-нифедин и др. Пропранолол (Анаприлин): Апо-пропранолол, Бетакеп, Индерал, И н д и к а р д и н , Ново-пранол, Обзидан, Пропранобене, Пропра-ратиофарм и др. Атенолол: Азектол, Апо-атенол, Атенова, Аткардил, Бетакард, Вазкотен, Катенол, Куксанорм, Ормидол, Принорм, Т е н о л о л , Т е н о р м и н , Унилок, Ф а л и т е н з и н , Хайпотен, Х а й п р е с и д р . Диклофенак-натрий (Ортофен): А л л и з о р а н , А п о - д и к л о , Бетарен, Б л е с и н , Вернак, Вольтарен, Волтрекс, Диклобене, Дикложесик, Д и к ломакс, Диклонак, Диклоран, Диклофен, Д и к л о ф е нак, Ксенид, Наклофен, Ревмавек, Реводина, Ультрафен, Фелоран, Форгенак и др. Ципрофлоксацин: Арфлокс, Афеноксин, И ф и ц и п р о , Квинтор, Лайп р и к в и н , Ципрова, Ц и п л о к с , Ц и п р и н д о л , Ц и п р о нол, Ципробай, Ципробид, Ципродар, Ц и п р о к с и н , Ципролет, Ципронат, Ципросан, Ципросол, Ципропинал, Цифлозин, Цифран и др.

Естественно, что запомнить все эти названия и бесконечное ко­ личество синонимов других лекарственных препаратов невозмож­ но. Между тем врачу и фармацевту (да и больному) необходимо учи­ тывать, что почти каждое современное лекарство может поступать в аптечную сеть под различными «торговыми» названиями. Единой системы (общего принципа) составления названий ле­ карств в настоящее время нет, л и ш ь наименования средств при­ родного происхождения издавна принято «увязывать» с их проду­ центом. Так, названия алкалоидов, как правило, связаны с назва­ ниями содержащих их растений: Атропин — от Atropa belladonna Берберин — от Berberis vulgaris Галантамин — от Galanthus Woronowi Кокаин — от Erythroxylon coca Платифиллин — от Senecio platyphyllus Стрихнин — от Strychnos nux-vomica Физостигмин — от Physostygma venenosum Эфедрин — от Ephedra equisetina. То же относится к сердечным гликозидам: Дигитоксин и Дигоксин — от Digitalis Строфантин — от Strophanthus. Н а з в а н и я ряда п р е п а р а т о в ж и в о т н о г о происхождения т а к ж е связаны с соответствующими органами или тканями: Адреналин — от Glandula adrenalis — надпочечники К о р т и з о н — от cortex — к о р к о в ы й с л о й надпо­ чечников Инсулин — от insula — островки Лангерганса поджелудочной железы Панкреатин — от pancreas — поджелудочная железа Питуитрин — от Glandula pituitaria Тимозин — от thymus — вилочковая железа Тестостерон — от Testis Т и р о к с и н — от Glandula thyroidea — щитовидная железа и т. п. По продуцентам назван ряд антибиотиков: Пенициллины — от Penicillium Цефалоспорины — от Ceplralosporinum Стрептомицины — от Streptomyces Канамицин — от Streptomyces kanamyceticus и т. п. Что касается происхождения названий синтетических лекар­ ственных средств, то оно весьма разнообразно. Первые такие пре­ параты, действие которых было обнаружено эмпирическим путем, получали название по оказываемому ими эффекту. Так, ацетанилид, оказавший жаропонижающее действие, получил название ан-

179

тифебрин — от анти... и febris — жар, лихорадка. По этому же при­ знаку получил название антипирин. Этиловый э ф и р пара-аминоб е н з о й н о й к и с л о т ы , о к а з а в ш и й местное о б е з б о л и в а ю щ е е дей­ ствие, получил название анестезин от an — отрицание и esthesia — чувствительность, осязание. И сейчас продолжают давать названия ряду препаратов по ока­ зываемому ими лечебному действию: Адверзутен — от adverse — п р о т и в и tensio — д а в л е н и е (крови) Анальгин — от an — отрицание и algos — боль Антабус — от анти... и abuse — злоупотребление, пристра­ стие (к алкогольным напиткам) Анторфин антагонист морфина — от анти... и morphinum — морфин Антуран (противоподагрическое средство) — от анти... и «ураты» Апрессин — от а — отрицание и pressure — давление (крови) Гемитон ( с и н о н и м клофелина) — от hemi — половина и tonus — напряжение (кровеносных сосудов) Минипресс (синоним празозина) — от мини... и pressure — давление(крови) Панадол — от pan-a-doleur — полное снятие боли Сарколизин — от «саркома» и «лизис» С п а з м о л и т и н , Спазмалгин, Спазмалгон — от spasm, lysis, algos Н о - ш п а — от по — отрицание и spa — спазм Норваск — от «норма» и vascular — сосудистый. А н а л о г и ч н ы м о б р а з о м могут быть р а с ш и ф р о в а н ы н а з в а н и я многих других зарубежных названий лекарственных препаратов: Abactal, A l g o c a l m , Algopyrin, A n t e l e p s i n , A n t i v o m i t , B e t a b l o c , Betavitam, Corangin, Neuleptil, Pulsnorma, Sinepress, Non-Ovlon, Normopress, Ritmonorm и т. д. В некоторых случаях в названиях препаратов сочетаются эле­ менты лечебного действия и химической структуры или источника их получения: Уросульфан — сульфаниламид с преимущественным вли­ янием на флору мочевых путей Винбластин — алкалоид из Vinca с антибластомной актив­ ностью Атровент и Тровентол — производные тропана с преиму­ щ е с т в е н н ы м влиянием на вентиляцию легких (бронхорасширяющие препараты). Б о л ь ш и н с т в о названий современных лекарственных препара­ т о в п р я м о й связи с лечебным действием не имеет. К а к правило,

180

при составлении названий индивидуальных препаратов предпочи­ тают использовать сочетание элементов (слогов) химического на­ звания действующего с о е д и н е н и я , а комбинированных — назва­ ний компонентов. Иногда в названия включают фрагменты, ука­ зывающие на ф а р м а к о л о г и ч е с к у ю группу препарата (такие как «нейро», «лепто», «спазмо», «уро», «дерм» и др.). Так, название «аминазин» происходит от химического назва­ ния «хлордиметиламинопропилфенотиазин». Отсюда же название «хлорпромазин». Ацеклидин — от ацетоксихинуклидии Дибазол — от бензилбензимидазол Димедрол — от диметиламиноэтиловый э ф и р бензгидрола Д и м е ф о с ф о н — от диметиловый э ф и р оксобутилфосфоиовой кислоты Н и ф е д и п и н — от диметилнитрофенил дигидропиридин карбо­ новая кислота Промедол — от триметилпропионилоксифенилпиперидин Фенкарол — ог хинуклидил дифенилкарбинол Папазол — от папаверин + дибазол Викаир — от висмута нитрат + магния карбонат, корень аира и др. В некоторых случаях лекарственные препараты сохраняют ори­ гинальное химическое название. Относится это в основном к кис­ лотам, щелочам, солям тяжелых металлов и некоторым другим: Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Аскорбиновая кислота Никотиновая кислота Мефеиамовая кислота Пипемидиевая кислота (падин) Калия хлорид Кальция хлорид Азота закись Хлорэтил Гексаметилентетрамин и т. д. Как правило, сохраняют общепринятое биохимическое назва­ ние ферменты, гормоны, витамины. Авторы — р а з р а б о т ч и к и л е к а р с т в е н н ы х п р е п а р а т о в весьма внимательно относятся к выбору названий. О н и должны быть чет­ кими, л е г к о п р о и з н о с и м ы м и и з а п о м и н а е м ы м и , отличаться по звучанию от известных названий. Торговые ( ф и р м е н н ы е ) назва­ ния (знаки) фирмами, к а к правило, патентуются и становятся на время действия патентов собственностью разработчика. На упа­ ковках (этикетках, листовках) эти названия о б ы ч н о помечаются знаком ®. Н е к о т о р ы е ф и р м ы включают в н а з в а н и я препаратов элементы названия ф и р м ы : 181

Ципробай — Ципрофлоксацин и Байпресс (Нитрендип и н — антагонист и о н о в к а л ь ц и я ) — препараты фирмы «Вауег» Аббокорт, Абокиназе, Абоцин и др. — препараты фирмы «Abbott» Кабокиназа — стрептокиназа фирмы «Kabi» Нифегексал, Пентогексал, Преднигексал и др. — препара­ ты фирмы «Нехаі-Pharma» и т. д. В некоторых случаях к принятому названию препарата прибав­ ляется полное название фирмы или ее сокращенное обозначение. В общем количество названий лекарственных средств весьма велико, п р и н ц и п ы их «конструирования» разнообразны, следить за их «потоком» становится все труднее. Между тем врачу и фарма­ цевту необходимо ориентироваться в э т о м «потоке». Независимо от того, под каким названием препарат производится и поступает в аптечную сеть, больной должен получать и м е н н о то лекарство, которое показано ему в данном конкретном случае. П р и появле­ н и и нового названия необходимо знать, присвоено ли о н о прин­ ц и п и а л ь н о новому лекарственному средству или является н о в ы м торговым обозначением уже известного средства. В п о м о щ ь врачу и фармацевту п р и з в а н а п р и й т и в э т о м отно­ ш е н и и р а з р а б о т а н н а я В с е м и р н о й о р г а н и з а ц и е й здравоохране­ н и я (ВОЗ) система Международных н е п а т е н т о в а н н ы х наимено­ ваний — M H H ( I N N — International Nonproprietary Names). В п е р в ы е и с п о л н и т е л ь н ы й к о м и т е т В О З о п у б л и к о в а л «Основ­ ные п р и н ц и п ы составления международных непатентованных н а и м е н о в а н и й д л я фармацевтических веществ» в 1955 году, и с тех п о р эта с и с т е м а н е п р е р ы в н о с о в е р ш е н с т в у е т с я . О с н о в н а я задача П р о г р а м м ы M H H заключалась в с о з д а н и и для фармако­ логически активных (лекарственных) субстанций наименова­ н и й , которые были бы н е з а в и с и м ы от патентов, не я в л я л и с ь бы ч ь е й - т о п а т е н т о в а н н о й с о б с т в е н н о с т ь ю и могли бы с в о б о д н о использоваться к а к единые н а з в а н и я в разных странах (а со вре­ м е н е м и во всем м и р е ) . Т а к и м о б р а з о м о т п а л а бы необходи­ мость в р а з н о о б р а з и и ф и р м е н н ы х н а з в а н и й (знаков) д л я одних и тех же субстанций. Торговые н а з в а н и я ( з н а к и ) з н а ч е н и я бы не п о т е р я л и , т а к к а к о н и относятся не т о л ь к о к субстанциям, но и к к о н е ч н ы м (готовым) продуктам. О д н а к о о д н о в р е м е н н о е раз­ м е щ е н и е н а м а р к и р о в к е (будь т о и н д и в и д у а л ь н о г о п р е п а р а т а или к о м б и н и р о в а н н о й лекарственной формы) ф и р м е н н о г о (торгового) и международного н е п а т е н т о в а н н о г о н а и м е н о в а н и я ( M H H ) действующего к о м п о н е н т а ( и л и к о м п о н е н т о в ) позволи­ л о б ы р а с п о з н а в а т ь , к а к и е и м е н н о д е й с т в у ю щ и е вещества со­ д е р ж а т с я в д а н н о м препарате.

182

Предпринятая ВОЗ Программа M H H быстро себя оправдала. Во многих странах стали пользоваться р е к о м е н д а ц и я м и ВОЗ и присваивать лекарствам международные непатентованные наиме­ нования, размещать их на маркировках препаратов. В некоторых случаях международными н е п а т е н т о в а н н ы м и н а з в а н и я м и стали пользоваться как о с н о в н ы м и н а и м е н о в а н и я м и для новых лекар­ ственных средств. Предложения о рекомендуемых M H H представляются разра­ ботчиками лекарственных средств в ВОЗ в установленном порядке (на специальных бланках). В некоторых странах о н и предвари­ тельно рассматриваются н а ц и о н а л ь н ы м и н о м е н к л а т у р н ы м и ко­ миссиями. В ВОЗе предложения подвергаются экспертизе, после одобрения проект н а и м е н о в а н и я публикуется в печати и при от­ сутствии возражений о н о окончательно рассматривается консуль­ тативным советом по Международной фармакопее и фармацевти­ ческим препаратам и утверждается в качестве М Н Н . Основные принципы составления M H H предусматривают, что о н и присваиваются только фармакологически активным суб­ с т а н ц и я м . M H H д о л ж н ы иметь л е г к о р а з л и ч и м ы е н а п и с а н и е и произношение, не быть с л и ш к о м д л и н н ы м и , не содержать анато­ мических, физиологических и терапевтических п о н я т и й . Вместе с тем н а и м е н о в а н и я веществ, о т н о с я щ и х с я к группам фармако­ логически близких препаратов, д о л ж н ы показывать эту связь. Ре­ комендуется, в ч а с т н о с т и , пользоваться д л я э т о й цели о б щ и м и частями слов. Н а п р и м е р : в н а з в а н и я в е щ е с т в г р у п п ы д и а з е п а ма — включать а ф ф и к с * ...азепам, антибиотиков группы цефало­ споринов — цеф..., 6-адреноблокаторов группы п р о п р а н о л о л а — ...олол, к а р д и о л о г и ч е с к и х п р е п а р а т о в г р у п п ы н и ф е д и п и н а — ...дипин, антагонистов г и с т а м и н о в ы х Н 2 -рецепторов — ...тидин, вазодилятаторов — ...дил, а н т и к о а г у л я н т о в г р у п п ы д и к у м а р и н а (дикумарола) — ...арол, п р е п а р а т о в группы п р о с т а г л а н д и н о в — прост... и т. д. Всемирной организацией здравоохранения присвоено и опуб­ л и к о в а н о большое количество М Н Н . В н а с т о я щ е е время M H H присваивается практически каждому новому лекарственному средству. M H H п р и с в о е н ы большому количеству отечественных текарственных средств: Азафен — Pipofezine hydrochloride Ацеклидин — Aceclidine Ганглерон — Ganglefene hydrochloride Дибазол — Bendazol * Аффикс — часть слова, выражающая грамматическое или словообразова­ тельное значение.

183

Димеколин — Dimecolinium iodide Д и п р о ф е н — Diprofene hydrochloride Карбидин — Dicarbine dihydrochloride Метацин — Metacinium iodide Пиразидол — Pirlindole hydrochloride Пирроксан — Proroxan hydrochloride Проспидин — Prospidium chloride Тропафен - Tropodifene hydrochloride Тропацин — Diphenyltropine hydrochloride Фенкарол — Quifenadine hydrochloride Этмозин — Moracizine hydrochloride и т. д. Заканчиваются M H H либо латинским окончанием «um», либо по англо-американски на «е» и без «е». Как правило, вместо сочета­ н и й букв «ое» и «ае» используется буква «е», «ph» и «th» — «f» и «t»: Amfetamine вместо Amphetamine Nifedipine вместо Niphedipine Tiotixene вместо Thiotixene Estradiol вместо Oestradiol и т. п. Вместе с тем в некоторых M H H сочетания букв «ph» и «th» со­ хранились (Diphenhydramine, Ethambutol, Ethynilestradiol, Fluphenazine, Liothyronine, Methylprednisolone, Phenindione, Thioridazine, Trimethadione и др.). В названиях оригинальных отечественных препаратов, как пра­ вило, сохраняется латинское правописание с окончанием на «um». Международные непатентованные названия приняты в меди­ ц и н с к о й литературе. С и с т е м а M H H с у щ е с т в е н н о облегчила п о л ь з о в а н и е совре­ м е н н ы м и л е к а р с т в е н н ы м и средствами. Врачи и фармацевты по­ лучили возможность свободнее ориентироваться в «потоке» тор­ говых н а з в а н и й , определять соответствие препарата и м е н н о тому, к о т о р ы й необходим данному больному, допускать замену о д и н а к о в о действующих препаратов в случае различия в их тор­ говых н а з в а н и я х . Ф а р м а к о п е й н а я ( к о н т р о л ь н о - а н а л и т и ч е с к а я ) служба получила возможность предъявлять четкие требования к с о в п а д е н и ю качественных показателей одинаковых по M H H ве­ щ е с т в в случае р а з л и ч и й в их торговых названиях. Следствием всего этого я в и л о с ь также усиление к о н т р о л я за в ы п о л н е н и е м р а з р а б о т ч и к а м и и производителями лекарственных средств тре­ б о в а н и й G L P - G o o d Laboratory Practice и G M P — Good Manu­ facturing Practice. Внедрение M H H не приостановило, однако, «потока» новых торговых названий. Количество предприятий, производящих л е к а р с т в е н н ы е средства, все увеличивается, и ф и р м ы - п р о и з в о г 184

дители с т а р а ю т с я давать препаратам «звучные» названия, ин­ формация о лекарствах и реклама «пестрят» все н о в ы м и наиме­ нованиями. Помочь разобраться в «джунглях» названий и многообразии со­ временного «арсенала» л е к а р с т в е н н ы х средств в з н а ч и т е л ь н о й мере должна рациональная классификация. В удовлетворяющей с о в р е м е н н ы м т р е б о в а н и я м классифика­ ции лекарства д о л ж н ы в первую очередь рационально распреде­ ляться по классам, затем по входящим в эти классы группам (и подгруппам), а каждое лекарственное средство с его основным на­ званием и с и н о н и м а м и д о л ж н о в этих группах (или подгруппах) иметь наиболее точную «локализацию». Единой общепринятой классификации лекарственных средств в настоящее время нет. В учебных руководствах и посо­ биях по ф а р м а к о л о г и и л е к а р с т в е н н ы е средства г р у п п и р у ю т с я по-разному, в зависимости от назначения таких руководств, то­ чек зрения и опыта их авторов. Х и м и к и о б ы ч н о предпочитают распределять препараты по их химической структуре и способам получения. С п е ц и а л ь н ы е к л а с с и ф и к а ц и и предназначены для коммерческих целей и обеспечения лекарствами населения. В ряде случаев предусматривается выделение особых групп «осо­ бенно важных» и « ж и з н е н н о необходимых» л е к а р с т в е н н ы х средств. В к о н ц е 1960-х годов В с ем и р н ая о р г а н и з а ц и я здравоохране­ ния предложила в а р и а н т «Анатомо-терапевтическо-химической к л а с с и ф и к а ц и и л е к а р с т в е н н ы х субстанций» (ATX — лат. А Т С ) . В з а в е р ш е н н о м ( д о п о л н е н н о м ) виде она была о п у б л и к о в а н а в 1996 году*. По этой классификации субстанции лекарственных средств де­ лятся на группы в зависимости от органа или системы, на которые они действуют, а также их терапевтических и химических характе­ ристик. Лекарства разделены на 14 групп (обозначаемых буквами ла­ тинского апфавита): A. Средства, влияющие на пищеварительный тракт B. Кровь и кроветворные органы C. Сердечно-сосудистая система D. Дерматологические средства G. Мочеполовая система H . Гормональная система I. Антиинфекционные средства * Guidelines for АТС Classification and D D D Assignement. 1st Ed., 1996 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.

18S

L. М. N. Р.

Противоопухолевые средства и иммуномодуляторы Мышечно-скелетная система Нервная система Проти вопаразитарные средства, и н с е к т и ц и д ы , реппе ленты X R. Респираторная система S. Сенсорные органы V. Прочие. Каждая группа включает терапевтические и фармакологичес к и е , а в некоторых случаях химические подгруппы. Подгрупп имеют свои буквенные и дополнительные цифровые обозначения Каждая лекарственная субстанция и лекарственные формы име свой буквенный и цифровой индекс. К л а с с и ф и к а ц и я ATX весьма о б ш и р н а и четко «индексируе к а ж д о е л е к а р с т в е н н о е с р е д с т в о . Э т о б о л ь ш о й «банк д а н н ы х о с о в р е м е н н ы х лекарственных средствах и их распределении п у к а з а н н ы м группам. Я в л я я с ь весьма ц е н н ы м к л а с с и ф и к а ц и е й н ы м д о к у м е н т о м , эта к л а с с и ф и к а ц и я вместе с тем д о в о л ь н с л о ж н а д л я и с п о л ь з о в а н и я п р а к т и ч е с к и м и врачами. П о замыс­ лу ВОЗ она р а с с ч и т а н а в первую очередь на о к а з а н и е п о м о щ и государственным органам здравоохранения в планировании о б е с п е ч е н и я л е к а р с т в е н н ы м и средствами населения и наиболее э к о н о м н о г о их и с п о л ь з о в а н и я . В последнем издании классифи­ к а ц и я ATX объединена с « У к а з а н и я м и по о п р е д е л е н н ы м днев­ н ы м дозам» (средним дозам д л я взрослых). Такое объединение (ATX — ОДД) предусматривает ее и с п о л ь з о в а н и е д л я анализа р а с х о д о в п р и п р и м е н е н и и «альтернативных а н а л о г и ч н ы х пре­ паратов». Практическому врачу необходима классификация, распределя­ ю щ а я лекарственные средства по о с н о в н ы м фармакологическим группам. Она должна помочь ему выяснить, к какой группе отно­ сится назначаемое им лекарство, является ли вновь предлагаемый препарат принципиально новым или аналогом уже существующих^ лекарственных средств, — словом, помочь разобраться в с о в р е м е н | н о м лекарственном «массиве». О б ы ч н о врачи пользуются к л а с с и ф и к а ц и я м и ( р у б р и ф и к а ц и я ! м и ) , приводимыми в различных руководствах и пособиях по фарі макологии и фармакотерапии. Широкое признание получил( классификация, разработанная автором этой книги и публикуема в его «пособии» для врачей «Лекарственные средства». Первона чально созданная в 50-х годах, она периодически обновлялась, сс вершенствовалась и дополнялась с учетом новых достижений л е | карственного дела и в наиболее современном виде представлена і новом 13-м издании 1997 года.

186

По этой классификации лекарственные средства распределены по 13 основным классам: 1. Лекарственные средства, действующие преимущественно* на центральную нервную систему. 2. Средства, действующие преимущественно* на периферичес­ кие нейромедиаторные процессы. 3. Средства, действующие п р е и м у щ е с т в е н н о * в области чув­ ствительных (афферентных) нервных окончаний. 4. Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему. 5. Средства, усиливающие выделительную функцию почек. 6. Гепатотропные средства. 7. Средства, влияющие на мускулатуру матки. 8. Средства, регулирующие метаболические процессы. 9. Антигипоксанты и антиоксиданты. 10. Препараты, корригирующие процессы иммунитета. 11. Препараты разных фармакологических групп. 12. П р о т и в о м и к р о б н ы е , п р о т и в о в и р у с н ы е и п р о т и в о п а р а з и тарные средства. 13. Препараты, применяемые для лечения онкологических за­ болеваний. Эти классы лекарственных средств разделены на группы (а по­ следние, в свою очередь, в ряде случаев — на подгруппы) исходя из следующих основных признаков: 1. Основных фармакологических свойств. Примеры: Средства, действующие на периферические холинергические про­ цессы: Холиномиметические вещества Ингибиторы холинэстеразы Реактиваторы холинэстеразы Антихолинергические (холинолитические) средства и т. д. Средства, действующие преимущественно* на периферические адренергические процессы: Средства, стимулирующие а-адренорецепторы Средства, стимулирующие р-адренорецепторы а-Адреноблокаторы р-Адреноблокаторы Симпатолитические вещества

* Предполагается, что большинство лекарственных средств строгого изби­ рательного действия не оказывает. Средства, действующие на центральную не­ рвную систему могут одновременно влиять на вегетативную нервную, сердеч­ но-сосудистую и другие системы. То же относится к другим лекарственным средствам. 187

Средства, влияющие на гистаминергические процессы: Стимуляторы и блокаторы H[-рецепторов Стимуляторы и блокаторы Нг-рецепторов Дофаминергические препараты Серотоншергические и антисеротониновые препараты Антагонисты ионов кальция Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента «Активаторы» калиевых каналов и т. п. С п е ц и ф и ч е с к и е ф а р м а к о л о г и ч е с к и е о с о б е н н о с т и подчерки­ ваются при характеристике всех других групп лекарственных средств. 2. Основных областей медицинского п р и м е н е н и я (в случаях когда лекарственные средства специально используются для эт целей). Примеры: Средства для наркоза Средства для лечения паркинсонизма Противотуберкулезные препараты Противоглистные (антйгельминтные) средства и т. п. 3. Химического «родства». Примеры: Барбитураты Бензодиазепины Производные 1,4-дигидропиридина (группы нифедипина) Производные нитрофурана Фторхинолоны и др. IM Это же относится к пенициллинам, цефалоспоринам и другим группам антибиотиков. Б о л ь ш о й раздел (класс) составляет группа средств, применж мых для лечения онкологических заболеваний. В каждой группе и подгруппе первыми, как правило, предста: л е н ы лекарственные средства, являющиеся о с н о в н ы м и для эти: групп («родоначальники» групп), которые характеризуют основ­ ные черты д а н н о й группы. Описание следующих препаратов до­ полняет и развивает представление о группе в целом. Включение, помимо основных наименований (в том числе международных не­ патентованных), значительного количества синонимов облегчает ориентирование в «потоке» названий. Судя по многолетнему опыту, этой к л а с с и ф и к а ц и е й широко п о л ь з у ю т с я врачи, ф а р м а ц е в т ы и другие с п е ц и а л и с т ы службы здравоохранения. П о д р о б н у ю к л а с с и ф и к а ц и ю по п о к а з а н и я м к п р и м е н е н и ю (нозологический указатель) и по фармакотерапевтическим гругй пам содержит последнее (5-е, 1997—1998) издание «Регистра л карственных средств России» (РЛС).

(

J

188

I

Любые к л а с с и ф и к а ц и и лекарственных средств не могут быть постоянными. С прогрессом фармакологии, созданием новых ле­ карственных средств о н и подвергаются пересмотру и совершен­ ствованию. Следя за классификациями разных лет, можно полу­ чить представление о «динамике» развития фармакологии, о появ­ лении новых и «исчезновении» устаревших л е к а р с т в е н н ы х средств. Анализируя к л а с с и ф и к а ц и и , оценивая «диапазон» суще­ ствующих лекарств, рассматривая «насыщенность» или «ненасы­ щенность» конкретными лекарственными препаратами различных (особенно новых) фармакологических групп, фармакологи и хи­ мики — «искатели лекарств» могут в определенной мере судить о целесообразности создания дополнительных препаратов уже суще­ ствующих групп и принципиально новых лекарственных средств.

4 ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ГРУППЫ («БЛОКИ») ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ К л а с с и ф и ц и р о в а т ь лекарственные средства м о ж н о не тольк исходя в о с н о в н о м из их фармакологических свойств, но такж разделяя их на фармакотерапевтические группы («блоки»), в зави симости от областей их медицинского применения. Такого прин ц и п а придерживаются в основном авторы руководств по клини ческой ф а р м а к о л о г и и и фармакотерапии. В соответствии с ни одни и те же лекарственные средства могут входить в разные груп пы («блоки»), и в одну фармакотерапевтическую группу могут вхо д и т ь л е к а р с т в е н н ы е средства различных фармакологически групп. Связано это, во-первых, с тем, что одно и то же лекарст может применяться для лечения различных заболеваний; во-вто рых, с тем, что лечение одного и того же заболевания может осуше ствляться применением лекарств с различными механизмами дей с т в и я . Т а к , холинолитические препараты применяют при язвен н о й болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и , бронхиально астме и и н ы х бронхосластических состояниях и спазмах други гладкомышечных органов, а также для л е ч е н и я п а р к и н с о н и з м а В-адреноблокаторы применяют при ишемической болезни сердцаритмиях, гипертонической болезни, глаукоме; р-адреностимуля торы — при бронхиальной астме и в акушерской практике — в ка честве «токолитиков»; г л ю к о к о р т и к о с т е р о и д ы п р и м е н я ю т пр" ревматоидных заболеваниях, бронхиальной астме, кожных, уш ных, глазных и других аллергических и воспалительных заболева­ н и я х ; л и д о к а и н п р и м е н я ю т д л я м е с т н о й анестезии и как анти­ аритмическое средство и т. д. С другой стороны, для лечения ги­ пертонической болезни применяют р-адреноблокаторы антагонисты ионов кальция, блокаторы ангиотензин-кон вертирующего фермента, блокаторы периферических постсинап т и ч е с к и х а г а д р е н о р е ц е п т о р о в , д и у р е т и к и и препараты други фармакологических групп. Для лечения язвенной болезни желудка применяют блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов, холинолитик и , антациды и другие средства. Для лечения бронхиальной астмы применяют препараты группы теофиллина, р-адреностимуляторы глюкокортикостероиды, антагонисты лейкотриенов, холинолити к и , муколитические и другие средства. При паркинсонизме при меняют холинолитические и дофаминергические средства и т. д.

190

Чем больше п о я в л я е т с я новых э ф ф е к т и в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств, тем богаче становятся фармакотерапевтические «блоки». Примерами особенно крупных современных фармакотерапевтических групп могут служить:

А. Г р у п п а с р е д с т в для лечения гипертонической болезни В вышедшей в свет в 1954 году известной монографии выдаю­ щегося о т е ч е с т в е н н о г о т е р а п е в т а а к а д е м и к а А М Н С С С Р А . Л . Мясникова* «Гипертоническая болезнь» в качестве антигипертензивных средств ч и с л и л и с ь п а п а в е р и н , дибазол, п л а т и ф и л л и н и начинавшие входить в медицинскую практику ганглиоблокаторы. Более эффективных специфических антигипертензивных средств не существовало. При тяжелых гипертензиях прибегали к симпатэктомии. П р и необходимости производили кровопускания, при­ меняли пиявки. За прошедшие четыре с небольшим десятилетия возможности антигипертензивной лекарственной терапии разительно измени­ лись. С о з д а н ы средства, п о з в о л я ю щ и е воздействовать почти на все уровни регуляции артериального д а в л е н и я . Не все средства одинаково выдержали «испытание временем». Некоторые уступи­ ли место более э ф ф е к т и в н ы м и лучше переносимым. Но в целом создался большой набор лекарственных средств, позволяющих ус­ пешно лечить (притом патогенетически) различные формы гипер­ тонической болезни. В совокупности фармакотерапевтический «блок» гипотензив­ ных средств включает препараты следующих фармакологических групп: 1. Стимуляторы центральных сс2-адренорецепторов сосудодвигательных областей головного мозга клонидин (клофелин), гуанфацин, а-метилдофа (метилдопа) и др. Клофелин, имевший ранее широкое пероральное применение для лечения разных форм арте­ риальной гипертонии, в последнее время редко применяется из-за побочных явлений. Им пользуются преимущественно в виде инъ­ екции для купирования гипертонических кризов. Гуанфацин и ме­ тилдопа (допегит) сохранили свое значение. 2. Относительно ш и р о к о п р и м е н я в ш и е с я ранее ганглиоблока­ торы ( б е н з о г е к с о н и й , п е н т а м и н , д и м е к о л и н , к в а т е р о н и д р . ) в последнее время в качестве антигипертензивных средств практи­ чески не применяются в связи с быстрым развитием п р и в ы к а н и я к ним и побочными явлениями (рефлекторной тахикардией, ато* Мясников А. Л. Гипертоническая болезнь. M., Медгиз. 1954.

191

н и є м гладкой мускулатуры к и ш е ч н и к а , мочевого пузыря и др.) «Короткодействующие» ганглиоблокаторы (арфонад, гигроний, имехин) при необходимости применяют для «управляемой гипото­ нии» в анестезиологии. 3. Неизбирательные а-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен и др.) применяют преимущественно при острых гипертензивн ы х с о с т о я н и я х . И з б и р а т е л ь н ы е блокаторы постсинаптических оц-адренорецепторов (празозин, доксазозин и др.) относительно ш и р о к о применяют для купирования острых гипертензий, а также п р и гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточ­ ности. 4. Р-Адреноблокаторы ( н е и з б и р а т е л ь н ы е и «кардиоселективные»): пропранолол (анаприлин), окспренолол, пиндолол, атенол о л , метопролол и др.) широко применяют при разных видах ги­ пертонии, и шемич еско й болезни сердца, аритмиях. «Гибридные» ( а + р ) адреноблокаторы — лабеталол, проксодолол — применяют при разных видах гипертензий. В связи с а-адреноблокирующим действием и (или) сосудорасширяющими свойствами они оказы­ вают более быстрое.антигипертензивное действие, чем «обычные»

Р-адреноблокаторы. 5. Симпатолитики октадин (гуанетидин, изобарин), бретилий ( о р н и д ) ш и р о к о г о п р и м е н е н и я в качестве а н т и г и п е р т е н з и в н ы х средств в настоящее время не имеют (в связи с непостоянством ги­ потензивного действия и побочными эффектами). Бретилий при­ меняют как антиаритмическое средство III класса. Резерпин, ши­ р о к о п р и м е н я в ш и й с я в качестве а н т и г и п е р т е н з и в н о г о средства в 59—70-х годах, сохранился в основном как компонент комбини­ р о в а н н ы х а н т и г и п е р т е н з и в н ы х п р е п а р а т о в : а д е л ь ф а н а (резер­ п и н + гидрохлортиазид); бринердина (резерпин + дигидроэргокристин + клопамид); трирезида (резерпин + дигидралазин + гид­ рохлортиазид) и др. 6. Антагонисты ионов кальция верапамил и его фенилалкиламин н ы е аналоги, н и ф е д и п и н и другие производные 1,4-дигидропиридина (амлодипин — норвакс, никардипин, нитрендипин и др.) и бензотиазепина (дилтиазем и др.) применяют в качестве антигипертензивных, антиангинальных и антиаритмических средств. В качестве антигипертензивных средств наиболее широко используются нифедипин (коринфар) и его аналоги. 7. Агонисты («открыватели») калиевых каналов клеточных мемб­ ран миноксидил, пинацидил и другие пока еще мало изучены. От­ н о с и т е л ь н о ш и р о к о е применение при артериальной гипертонии имеет миноксидил. 8. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента каптоп­ рил (капотен), эналаприл, лизиноприл, рамиприл и другие нашли

192

широкое применение в качестве высокоэффективных антигипер­ тензивных средств, а также для лечения застойной сердечной не­ достаточности. 9. Новой группой антигипертензивных средств становятся блохаморы ангиотензиновых (ATi)-рецепторов. С о з д а н н ы й н е д а в н о препарат этой группы лозартан (козаар) уже успел занять опреде­ ленное место в терапии гипертонической болезни (см. с. 147). 10. Применяются при гипертонической болезни (и сердечной недостаточности) периферические вазодилятаторы апрессин, нитропруссид н а т р и я и другие, о к а з ы в а ю щ и е р а с с л а б л я ю щ е е дей­ ствие на мускулатуру кровеносных сосудов. По данным последне­ го в р е м е н и н и т р о п р у с с и д н а т р и я является «донатором» оксида (окиси) азота ( N 0 ) . Это с о е д и н е н и е продуцируется э н д о т е л и е м кровеносных сосудов (см. с. 169). Апрессин оказывает непосредственное действие на м и о ф и б риллы и, как считают в последнее время, задерживает также инак­ тивацию эндотелиального расслабляющего фактора ( N O ) . К пери­ ферическим вазодилятаторам п р и м ы к а ю т «давние» папаверин и дибазол, применяющиеся при легких формах артериальной гипер­ тонии (таблетки «папазол»). По современным данным, механизм действия папаверина связан с ингибированием фермента фосфодиэстеразы и последую­ щим внутриклеточным накоплением циклического 3,5-аденозинмонофосфата (АМФ). Это в определенной мере сходно с механиз­ мом действия теофиллина и других метилксантинов, также оказы­ вающих расслабляющее действие на гладкую мускулатуру. 11. Видное место в терапии гипертонической болезни занима­ ют диуретики. Антигипертензивное действие современных салуретиков (гидрохлортиазида, оксодолина и др.), и особенно «петле­ вых» диуретиков (фуросемида, буфенокса, этакриновой кислоты), обусловлено не только увеличением выведения воды и и о н о в на­ трия и хлора из организма и уменьшением объема циркулирующей в к р о в е н о с н ы х сосудах п л а з м ы , но также и н е п о с р е д с т в е н н ы м с п а з м о л и т и ч е с к и м д е й с т в и е м на гладкую мускулатуру сосудов, связанным с извлечением из клеток сосудистых стенок ионов на­ трия. Салуретики ш и р о к о применяют при разных формах гиперто­ нии и при сердечной недостаточности. Назначают их отдельно и часто в сочетании с другими антигипертензивными средствами — Р-адреноблокаторами, периферическими вазодилятаторами и др. Выпускается целый ряд готовых к о м б и н и р о в а н н ы х препарат ов, содержащих диуретики в сочетании с резерпином, дипломиро­ ванными алкалоидами спорыньи (дигидроэрготоксином), В-адреноблокаторами, а в последнее время — с каптоприлом.

7-89

193

Для уменьшения гипокалиемического действия саауретиков их п р и м е н я ю т иногда в виде таблеток, содержащих дополнительно соли калия, или в сочетании с «калийсберегающими» диуретика­ ми (триамтереном, амилоридом, спиронолактоном) (см. с. 222). 12. Определенную роль в профилактике и лечении артериаль­ н о й гипертонии могут играть «общеуспокаивающие» (седативные, т р а н к в и л и з и р у ю щ и е ) средства, используемые для предупрежде­ н и я и купирования стрессовых реакций. Ш и р о к и й «набор» существующих в настоящее время антиги­ п е р т е н з и в н ы х лекарственных средств позволяет, таким образом, воздействовать на самые разные нейрогенные и гуморальные зве­ нья регуляции артериального давления и добиваться индивидуа­ л и з и р о в а н н о й э ф ф е к т и в н о й терапии и профилактики различных видов артериальной гипертонии. Поиск новых антигипертензивных средств все же не прекраща­ ется. Совершенствуются уже существующие группы препаратов, ведется поиск средств новых фармакологических групп (ингиби­ торов биосинтеза ренина, новых «донаторов» NO и др.). Б. Группа средств для лечения и ш е м и ч е с к о й болезни сердца (ИБС) С конца прошлого столетия для купирования приступов «груд­ н о й жабы» стали применять амилнитрит, натрия нитрит, нитро­ глицерин. Амилнитрит применяли в виде вдыхания паров, натрия нитрит — внутрь в виде капель, нитроглицерин — в виде спирто­ вого раствора на кусочке сахара или хлеба. Нитроглицерин до сих пор остается основным средством купирования приступов стено­ кардии. Позже при слабо выраженных болях в области сердца при­ меняли папаверин, ментол, общие болеутоляющие средства. С 40—50-х годов стати создавать новые нитраты и искать «коронарорасширяющие» средства новых химических групп. Были син­ тезированы диангидро-О-сорбита динитрат, получивший название «нитросорбид», пентаэритрита тетранитрат (эринит) и другие эф­ фективные антиангинальные нитраты. Особенно широкое приме­ нение из них получил нитросорбид. Из коронарорасширяющих препаратов относительно широкую и з в е с т н о с т ь одно время получили карбокромен (интенкордин), лидофлазин, дипиридамол (курантил) и некоторые другие. Углуб­ л е н н о е изучение этих препаратов показало, что существенного р а с ш и р е н и я коронарных сосудов и улучшения коронарного кро­ в о о б р а щ е н и я о н и не в ы з ы в а ю т . К р о м е того, в ы я с н и л о с ь , что о с н о в н ы м в механизме д е й с т в и я а н т и а н г и н а л ь н ы х препаратов должно быть не столько расширение коронарных сосудов, сколько ограничение энергетических затрат сердца и уменьшение потреб194

н ости миокарда в кислороде. Стало также очевидным, что для пре­ дупреждения и лечения инфаркта миокарда необходимы средства, оказывающие гиполипидемическое действие; средства, уменьша­ ющие склонность к тромбообразованию и способствующие расса­ сыванию образовавшихся тромбов; средства, улучшающие общие метаболические процессы в миокарде.

К настоящему времени создан большой набор средств, ш и р о к о применяемых для лечения ишемической болезни сердца. 1. О с н о в н ы м и средствами купирования приступов стенокар­ дии остаются нитраты, в первую очередь — нитроглицерин. Для купирования стенокардии нитроглицерин выпускается в виде таб­ леток для подъязычного (сублингвального) применения и в жела­ тиновых капсулах (раствор в масле), разжевываемых и удерживае­ мых до рассасывания в полости рта. Созданы также пролонгиро­ ванные лекарственные формы нитроглицерина, применяемые для профилактики стенокардии. Пролонгированные лекарственные формы, содержащие нитроглицерин (в основном на полимерном «носителе»), выпускаются в виде таблеток (нитрогранулонг, нитрокор, сустак, нитронг и др.), капсул (нитромак ретард и др.), по­ лимерных пластинок (тринитрилонг), прикрепляемых к десне, ма­ зей (нитрол, нитробид, м и о в и н и др.), наносимых на кожу, при­ крепляемых к коже пластырей и специальных «трансдермальных» форм (нитродерм, нитродур и др.). Ш и р о к о е п р и м е н е н и е имеет нитросорбид ( с и н о н и м ы : изодинит, изокет, кардиогард и др.), выпускаемый в виде таблеток для приема внутрь (иногда для рассасывания в полости рта). Произво­ дятся также таблетки изодинита для ж е в а н и я и сублингвального п р и м е н е н и я . Выпускаются таблетки нитросорбида пролонгиро­ ванного действия (изокет ретард, изосорб ретард и др.), прикреп­ ляемые к десне полимерные пленки, содержащие нитросорбид — динитросорбилонг. Н а к о ж н о й «трансдермальной системой», со­ держащей нитросорбид, является отечественный препарат сорбоперкутен. В последнее в р е м я ш и р о к о е п р и м е н е н и е получил и з о с о р б и д мононитрат ( с и н о н и м ы : изомонат, монизид, мобинид и др.), яв­ ляющийся метаболитом нитросорбида. По действию препарат близок к нитросорбиду, но в ряде случаев оказывает более силь­ ный и длительный антиангинальный эффект. Применяют изосор­ бид мононитрат при тяжелых приступах стенокардии внутривен­ но, для длительного лечения И Б С — внутрь в виде таблеток. 2. Широкое применение в лечении И Б С получили fi-адреноблокаторы. Высокая а н т и а н г и н а л ь н а я а к т и в н о с т ь препаратов этой группы о б у с л о в л е н а с н и ж е н и е м чувствительности м и о к а р д а к симпатическим (адренергическим) импульсам, уменьшением ино7»

195

и хронотропной функции миокарда, снижением его энергетичес­ ких затрат и потребности в кислороде, частично — перераспредел е н и е м коронарного кровотока в пользу очагов ишемии. О с о б е н н о с т и действия отдельных п р е п а р а т о в — «неизбира­ тельность» д е й с т в и я п р о п р а н о л о л а , о к с п р е н о л о л а , пиндолола и др., «кардиоселективность» атенолола, метопролола и др., длительное действие надолола, атенолола и др., — а также индивиду, альные различия в переносимости дают возможность выбрать сре­ ди большой группы р-адреноблокаторов препарат, наиболее опти­ мальный для конкретного больного.

3. Периферические вазодилятатори. Расширение периферичес­ ких (в первую очередь емкостных — венозных) сосудов и связан­ ное с этим уменьшение нагрузки на миокард являются одним из основных механизмов антиангинального действия нитратов. Нит­ роглицерин, нитросорбид и их аналоги причисляют в связи с этим к периферическим вазодилятаторам. К этой же группе относится молсидомин (корватон), действие которого по с о в р е м е н н ы м д а н н ы м рассматривают как результат высвобождения из его молекулы группы NO (окиси азота), оказы­ вающей релаксирующее влияние на клетки гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. 4. Антагонисты ионов кальция. Из п р е п а р а т о в э т о й группы особенно широкое применение при И Б С имеет верапамил. Антиангинальное действие препарата обусловлено уменьшением сокра­ тительной активности миокарда, потребления миокардом кисло­ рода, умеренной антиадренергической активностью, некоторым непосредственным коронарорасширяюшим действием. Применя­ ют также антагонист кальция дилтиазем. Препараты группы 1,4дигидропиридина — нифедипин (коринфар) и его аналоги, оказы­ вающие выраженное гипотензивное действие и вызывающие реф­ лекторную тахикардию, могут оказывать при И Б С отрицательное действие на миокард, вплоть до развития инфаркта. Применение н и ф е д и п и н а поэтому при о с т р о й к о р о н а р н о й недостаточности противопоказано и требует осторожности при И Б С . 5. В комплексной фармакотерапии И Б С дополнительно исполь­ зуется ряд к о р о н а р о р а с ш и р я ю щ и х препаратов разных химических групп и различного механизма действия, в том числе нонахлазин, оксифедрин, карбокромен, никорандил, бепридил и другие, улучшаю­ щие в той или иной степени коронарное кровообращение. Использу­ ются также препараты, улучшающие метаболизм миокарда — ино­ зин (рибоксин), фосфаден. Ранее относительно широко применяли аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ), рассчитывая на ее положи­ тельное влияние на энергетические процессы, однако высокая эф­ фективность препарата не установлена. 196

В последнее время для улучшения метаболических процессов миокарда при И Б С предпринимаются попытки использования антиоксидантов (ингибиторов перекисного окисления липидов) и антигипоксантов (в частности, эмоксипина, мексидола, убихинона). 6. Видное место среди средств лечения и профилактики инфар­ кта миокарда занимают препараты, предупреждающие образова­ ние тромбов и способствующие их рассасыванию: а) антиагреганты: ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин), тиклопидин, дипиридамол и др. Наиболее ш и р о к о е применение имеет АСК. В последние годы ведется поиск новых групп антиагрегантов (ингибиторов рецепторов тромбоцитов) (см. с. 152—153). б) антикоагулянты: гепарин и гепариноиды, пероральные анти­ коагулянты — кумариновые (синкумар, неодикумарин, фепромарон) и индандионовые (фенилин); в) ф и б р и н о л и т и ч е с к и е препараты: стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа и др. 7. Гиполипидемические средства. Общее признание роли повы­ шенного содержания холестерина в плазме крови в этиопатогенезе атеросклероза, ишемической болезни сердца и других заболеваний сердечно-сосудистой системы п р и в е л о к созданию и ш и р о к о м у применению в кардиологии большой «гаммы» гиполипидемических препаратов. Основными современными группами гиполипидемических средств являются: а) а н и о н о о б м е н н ы е смолы («секвестранты желчных кислот»): холестирамин, колестипол и др.; б) п р о и з в о д н ы е ф и б р о е в о й кислоты ( ф и б р а т ы ) : б е з а ф и б р а т , фенофибрат, гемфиброзил и др.; в) «статины»: ловастатин, симвастатин, флувастатин и др. В качестве г и п о л и п и д е м и ч е с к и х средств п р и м е н я ю т с я также никотиновая кислота и препарат пробукол. Из всех гиполипидемических средств в последнее время на ос­ новании комплексных «многоцентровых» клинических исследова­ ний наиболее э ф ф е к т и в н ы м и считают препараты группы «статинов» (см. с. 166—167). В. Группа средств для лечения бронхиальной астмы С давних пор для купирования приступов бронхиальной астмы пользовались растениями (белладонной, дурманом и др.), содер­ жащими (как оказалось впоследствии) алкалоиды группы атропи­ на. С появлением адреналина обнаружилось его бронхорасширяюЩее действие, и его стали применять (парентерально) для купиро­ вания острых приступов б р о н х и а л ь н о й астмы. В 30—40-х годах 197

применяли «противоастматический сбор», содержавший смесь из-J мельченных листьев красавки, белены и дурмана (вдыхали дым заJ жженного порошка). Смесь из высушенных листьев белены и д у р я мана с добавлением натрия нитрита «астматол» использовали д л В курения в В І І Д Є сигарет. В те же годы стал находить применение Щ качестве бронхорасширяющего средства алкалоид эфедрин. О т н Д сительно давно применяют также алкалоиды пуринового ряда -Ш т е о ф и л л и н , теобромин. Для облегчения симптомов заболеваниям используют отхаркивающие и противокашлевые средства (ипека­ куану, термопсис, кодеин и др.). До н е д а в н е г о в р е м е н и в качестве п р о ф и л а к т и ч е с к о г о и ле­ ч е б н о г о средства п р и б р о н х и а л ь н о й астме п р и м е н я л и таблетки «теофедрин», содержавшие теофиллин, теобромин, кофеин, э ф е д р и н , а м и д о п и р и н , фенацетин и фенобарбитал (в последнее время фенацетин был из состава таблеток исключен, а амидопи­ р и н заменен на парацетамол). В 50-х годах был выпущен в виде а э р о з о л ь н о й лекарственной ф о р м ы ( н о без «дозирующего» кла­ пана) препарат эфатин, содержащий растворы эфедрина, атропи­ на и новокаина. С появлением противогистаминных препаратов делали попыт­ ки применить их для лечения бронхиальной астмы, однако выра­ женной эффективности они не проявили. Тем не менее примене­ н и е стали находить экстемпоральные п р о п и с и , содержащие ди­ медрол и другие п р о т и в о г и с т а м и н н ы е препараты в сочетании с эфедрином и теофиллином. Н е в ы с о к а я противоастматическая активность противогиста­ минных препаратов находит объяснение в сложном составе «меди­ аторов в о с п а л е н и я и аллергии», включающих, кроме гистамина брадикинин и другие «кинины», серотонин, эйкозаноиды (лейкотр и е н ы ) и и н ы е э н д о г е н н ы е с о е д и н е н и я . З н а ч и т е л ь н о ббльшую противоастматическую активность проявили соединения, тормо­ з я щ и е высвобождение из «тучных» клеток и клеток воспаленных т к а н е й не только гистамина, но и других «медиаторов воспале­ н и я » . О с н о в н ы м п р е д с т а в и т е л е м э т о й группы л е к а р с т в е н н ы х средств стал кромолин-натрий. Заметной вехой в терапии бронхиальной астмы стало открытие и синтетическое производство глюкокортикостероидов. Кортизон, затем преднизон, преднизолон и другие кортикостероиды быстро нашли широкое применение в качестве противоастматических ле­ карственных средств. Еще о д н о крупное событие в этой области — синтез и изуче­ ние свойств изопропилнорадреналина (изадрина) — первого (после адреналина) стимулятора р-адренорецепторов. Специфи­ ч е с к о е б р о н х о р а с ш и р я ю ш е е д е й с т в и е и з а д р и н а , открытие его 198

связи со стимулирующим в л и я н и е м на р2-адренорецепторы бронхов стали научной о с н о в о й ц е л е н а п р а в л е н н о г о синтеза б о л ь ш о й группы с о в р е м е н н ы х б р о н х о р а с ш и р я ю щ и х препара­ тов — стимуляторов р 2 - а д р е н о р е ц е п т о р о в б р о н х и а л ь н о й муску­ латуры. В настоящее время основной набор бронхолитических (противоастматических) препаратов включает: 1. Глюкокортикостероиды. Препараты группы к о р т и з о н а и их синтетические производные (преднизолон, триамцинолон, дексаметазон, беклометазон и др.) применяют внутрь, а также ингаляционно с помощью специальных аэрозольных упаковок (баллонов с «дозирующим» к л а п а н о м ) . В аэрозольной форме выпускаются беклометазона д и п р о п и о н а т (препараты бекотид, бекломет, беклат) и флунизолида ацетат (фторсодержащий глюкокортикостероидный препарат) под названием «ингакорт». Высокая антиастматическая активность глюкокортикостероидов «омрачается», к сожалению, возможными побочными явлени­ ями (симптомокомплекс И ц е н к о — Кушинга, задержка натрия и хлора в организме, обострение я з в е н н о й болезни желудка и две­ надцатиперстной кишки, остеопороз, подавление иммунитета и др.). Вероятность побочных явлений особенно высока в связи с необходимостью длительного применения этих препаратов. 2 . Р-Адреностимуляторы. Изадрин ( в виде таблеток и ингаля­ ций) в настоящее время применяют редко. Широкое применение имеют более избирательно действующие на р 2 -адренорецепторы бронхов фенотерол (беротек), сальбутамол, тербуталин (брикалин) и др. Выпускаются эти препараты в аэрозольных упаковках (с «до­ зирующими» клапанами) для ингаляций. 3. Антихолинергические (холинолитические) препараты. Атро­ пин и м е е т о г р а н и ч е н н о е п р и м е н е н и е . О т н о с и т е л ь н о ш и р о к о е применение получили его полусинтетические производные, дей­ ствующие более избирательно на М-холинорецепторы бронхов, — зарубежный препарат и п р а т р о п и у м б р о м и д (атровент) и ориги­ нальный отечественный препарат тровентол (трувент). Оба препа­ рата в ы п у с к а ю т с я в а э р о з о л ь н ы х упаковках (с «дозирующими» клапанами) для ингаляционного применения. К о м б и н и р о в а н н ы й а э р о з о л ь н ы й препарат, содержащий атро­ вент в сочетании с р 2 -адреностимулятором фенотеролом (беротеком), выпускается под названием «беродуал». 4. Широкое применение в качестве противоастматических пре­ паратов имеют теофиллин и созданные в последнее время его спе­ циальные пролонгированные лекарственные формы, в том числе отечественные препараты — таблетки «теопэк», «теобиолонг» и др. Содержащийся в них т е о ф и л л и н вместе с полимерным «носите199

її лем» медленно высвобождается, обеспечивая равномерное поступ­ ление препарата в ток крови и длительное действие (до 12 часов после однократного приема). Зарубежные пролонгированные пре­ параты теофиллина выпускаются под названиями «теодур», «теотард», «ретафил» и др. 5. Блокаторы высвобождения «медиаторов аллергии и воспале­ ния». О с н о в н ы м п р е п а р а т о м этой г р у п п ы , п р и м е н я е м ы м п р и бронхиальной астме, является кромолин-натрий (интал). Препа­ рат обладает специфической способностью тормозить дегрануляJ цию «тучных» клеток слизистых оболочек дыхательных путей, 3a держивать высвобождение из них «медиаторов воспаления^ (в том числе «медленно реагирующей субстанции а н а ф и л а к с и и » ) | способствующих развитию бронхоспазма; препарат снижает также чувствительность к этим медиаторам специфических для них pe-j цепторов, в некоторой степени оказывает холинолитическое д е й | ствие. П р и м е н я ю т препарат для длительной терапии бронхиальной астмы и предупреждения приступов. Действие к р о м о л и н - н а т р и я проявляется при и н г а л я ц и о н н о е применении; при приеме внутрь он неэффективен. Для и н г а л я ц и й ! его применяют в виде мелкоизмельченного порошка, заключенно­ 1 го в капсулы. Капсулы помещают в специальный турбоингалятор, из которого после прокалывания капсулы происходит распыление и вдыхание порошка. Существует комбинированная лекарственная форма, содержа­ щая кромолин-натрий в сочетании с В 2 -адреностимулятором ф е - | нотеролом (беротеком). Под названием «дитэк» препарат выпуска­ ется в аэрозольных баллонах. По структуре и действию близок к кромолин-натрию препарат] недокромил-натрий, также выпускаемый в аэрозольных упаковках. 6. Ш и р о к о е применение в комплексной терапии бронхиальной! астмы и других бронхоспастических состояний имеют отхаркива-\ ющие, и особенно мукалитические, препараты. Действие муколитических препаратов обусловлено их специ-1 фической способностью вызывать деполяризацию мукопротеидов-1 слизи дыхательных путей, следствием чего является уменьшениеТ ее вязкости, облегчение отхаркивания и выделения гнойного о т д е - | л я е м о г о , уменьшение в целом воспалительных я в л е н и й в дыха­ тельных путях. Препаратами этой группы являются ацетилцнетеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол и др. 7. В последнее время для лечения бронхиальной астмы создг.ньг препараты, являющиеся антагонистами лейкотриенов — эндоген­ ных веществ, образующихся в организме в процессе биотрансфор­ мации арахидоновой кислоты (см. с. 131) и оказывающих сильное

200

бронхоконструкторное и провоспалительное дейстіше. Практичес­ кое п р и м е н е н и е нашел препарат аколат ( з а ф и р л у к а с т ) , являю­ щийся м о щ н ы м а н т а г о н и с т о м н а и б о л е е « п р о в о с п а л н т е л ь н ы х » лейкотриенов — к о м п о н е н т о в «медленно реагирующей субстан­ ции анафилаксии». Препарат уменьшает у больных бронхиальной астмой явления воспаления и бронхоспазма, оказывает муколитическое действие. Г. Группа средств для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки До недавнего времени (60—70-х годов) основными средствами лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и были антациды и холинолитики. В качестве антацидных и «вяжущих» средств применяли в основ­ ном натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, магния окись, препа­ раты, содержащие висмута нитрат, алюминия гидроокись и другие, а в качестве холинолитических средств — препараты белладонны, ат­ ропин (к которому с 50-х годов прибавился платифиллин). О д н о время как с п е ц и а л ь н о е п р о т и в о я з в е н н о е средство рас­ сматривался метилметионинсульфония хлорид, названный вита­ мином U (от Ulcer — язва). Ш и р о к о р е к о м е н д о в а л с я п р е п а р а т в и н и л и н (бальзам Ш о с таковского) — п о л и м е р н о е с о е д и н е н и е ( п о л и в и н и л б у т и л о в ы й эфир). При приеме внутрь (в капсулах) эта густая вязкая жидкость оказывает обволакивающее и противовоспалительное действие. Назначали также внутрь новокаин. В 50—60-х годах стали приме­ нять ганглиоблокируюшие препараты. В настоящее время основной набор противоязвенных средств включает: 1. Антаицдные препараты, оказывающие одновременно гастроЦитопротекторное действие (защита слизистой оболочки желудка от раздражающего действия кислоты желудочного сока). Большое ч и с л о таких п р е п а р а т о в ( м а а л о к с , алмагель, гастал и др.) содержит в своем составе гидроокись алюминия (альгельдрат) в сочетании с другими веществами. Так, маалокс содержит алюминия гидроокись и магния окись, алмагель — алюминия гид­ роокись, магния окись с добавлением D-сорбита, гастал — алюми­ ния гидроокись с магния окисью и магния карбонатом, алюмаг — алюминия гидроокись с магния гидрохлоридом. Соли алюминия содержат также сукральфат (вентер) — алюми­ ниевую соль октасульфата сахарозы, фосфалюгель — а л ю м и н и я Фосфат, алюгастрин — натриевую соль карбоната дигидрооксиаЛюминия. 201

Висмута нитрат в сочетании с другими веществами (антацидами и др.) содержат таблетки «викалин», «викаир», препарат де-нол и др. Выпускаемые в виде различных лекарственных форм (таблеток, суспензий, гелей), эти препараты нашли широкое п р и м е н е н и е в медицинской практике. 2. С п е ц и ф и ч е с к и м и п р о т и в о я з в е н н ы м и средствами являютс блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, т о р м о з я щ и е секреци желудочного сока и пепсина. Широкое применение получили препараты этой группы циме тидин, ранитидин, фамотидин. 3. Блокаторы «протонового насоса». Э ф ф е к т и в н ы й противояз + + венный препарат этой группы омепразол ингибирует Н К -АТФазу секреторных мембран париетальных клеток и блокирует дост"~ водородных ионов в полость желудка и образование соляной кис лоты в желудочном соке. 4. Холинолитики. Продолжают п р и м е н я т ь с я а т р о п и н , п л а т и филлин и синтетические холинолитические препараты (спазмоли тин, арпенал и др.), и особенно избирательные блокаторы перифе рических М-холинорецепторов (метацин, хлорозил и др.). Н о в ы м высокоэффективным антихолинергическим противояз­ в е н н ы м препаратом является п и р е н ц е п и н (гастроцепин), блоки­ рующий М г х о л и н о р е ц е п т о р ы на уровне интрамуральных гангли­ ев и в ы к л ю ч а ю щ и й , т а к и м о б р а з о м , с т и м у л и р у ю щ е е в л и я н и е блуждающего нерва на секрецию желудочного сока. Препарат по­ давляет спонтанную и стимулированную секрецию соляной кис­ лоты и пепсиногена. 5. Ганглиоблокаторы — димеколин, кватерон, к а м ф о н и й и дру­ гие имеют ограниченное применение в качестве противоязвенных средств. 6. Началось п р и м е н е н и е в качестве противоязвенных средств нрепаратов группы простагландинов. Мизопростол — синтетичес­ к и й аналог простагландина E 1 нашел применение в качестве сред­ ства, предупреждающего ульцерогенное действие нестероидных противовоспалительных препаратов. С п е ц и а л ь н ы й препарат — таблетки, в которых д и к л о ф е н а к натрий (ортофен) покрыт слоем мизопростола, выпускается под названием «артротек». 7. Получил применение в качестве противоязвенного средства «регуляторный пептид», о т е ч е с т в е н н ы й препарат даларгин. Этот синтетический гексапептид оказывает антисекреторное действие и ускоряет репаративные процессы в слизистой оболочке желудка и кишечника. 8. В последнее время в связи с обнаружением патогенетической роли и н ф е к ц и о н н о г о возбудителя (Helicobacter pylori) в развитии

202

язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и в комп­ лексную терапию заболевания стали включать антибактериальные препараты. При обнаружении у больных хеликобактерной инфек­ ции считают целесообразным применять блокаторы гистаминовых Н 2 -реиепторов (ранитидин) в сочетании с а м о к с и ц и л л и н о м , тет­ рациклином или метронидазолом с добавлением препаратов вис­ мута. Вместо ранитидина используют также омепразол. Д. Группа средств для лечения психическихзаболеваний До 50-х годов специфических средств для лечения психических заболеваний не существовало. В фундаментальном руководстве академика АМН С С С Р В. А. Ги­ ляровского «Психиатрия»* в 1953 году для лечения шизофрении ре­ комендовалось применение длительного сна (с помощью барбитура­ тов), введение больших доз инсулина («гипогликемическая кома»), применение коразола для судорожной терапии, внутримышечное введение сульфозина (раствора серы в оливковом масле). При де­ прессиях назначали кодеин, настойку опия (с ревенем), вдували под кожу кислород. При маниакальных состояниях назначали барбиту­ раты, клизмы с хлоралгидратом. Современный «блок» специфических («психотропных») средств, специально применяемых для лечения психически больных, вклю­ чает: 1. Б о л ь ш о й «набор» нейролептиков разных химических групп (производных ф е н о т и а з и н а , б у т и р о ф е н о н а , т и о к с а н т е н а , заме­ щенных бензамидов и др.), обладающих мощной антипсихотичес­ кой активностью, различающихся по особенностям действия (по эффективности при разных видах психозов, по сопутствующему седативному или стимулирующему эффекту, по длительности дей­ ствия и др.), дающих возможность индивидуально выбирать наи­ более эффективное средство для больного. 2. Ш и р о к и й «набор» антидепрессантов разной структуры, раз­ ного механизма действия (избирательные и неизбирательные ин­ гибиторы МАО, блокаторы «обратного захвата» нейромедиаторов и др.) с сопутствующим стимулирующим или седативным эффек­ том. 3. Б о л ь ш у ю группу б е н з о д и а з е п и н о в ы х транквилизаторов с разной степенью анксиолитического, седативного (снотворного), миорелаксантного, противосудорожного действия; транквилиза­ торы других химических групп. 4. Ноотропные препараты. * Гиляровский В. А. Психиатрия. M., 1954.

203

5. Нормотимтеские препараты (соли лития и др.). 6. Психостимулирующие препараты. 7. Активаторы «когнитивных» функций ( т а к р и н , а м и р и д и н и др.), проявляющие эффективность при лечении «старческих» деменций (болезни Альцгеймера и др.). Е. Группа средств для лечения бактериальных инфекций До открытия антибактериального действия пронтозила средств для лечения системных бактериальных и н ф е к ц и о н н ы х заболева­ ний не существовало. В настоящее время «блок» специфических антибактериальных препаратов включает: 1. Ш и р о к и й «набор» антибиотиков разной химической приро­ ды и различного спектра действия. 2. Фторхинолоны. 3. Сульфаниламидные препараты. 4. Производные нитрофурана. 5. Производные хиноксалина. 6. Соединения других химических групп.

*

*

*

Приведенные перечни лекарственных средств иллюстрируют многогранность возможностей современной фармакотерапии в от­ ношении лечения и профилактики л и ш ь некоторых наиболее рас­ пространенных заболеваний. В том или другом объеме «наборы» («блоки») лекарственных средств, включающие препараты различ­ н о й х и м и ч е с к о й п р и р о д ы , разных ф а р м а к о л о г и ч е с к и х групп и разного механизма действия, существуют в настоящее время для лечения и профилактики и других заболеваний.

5

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Н а у ч н ы е п р и н ц и п ы с о з д а н и я л е к а р с т в е н н ы х средств стали формироваться в конце XIX — начале XX века. До этого лекарства находили л и ш ь с л у ч а й н о . Э м п и р и ч е с к и были о б н а р у ж е н ы ле­ чебные свойства о п и я и сенны, красавки, валерианы, коры хин­ ного дерева и многих других средств народной медицины. В сере­ дине XIX века э м п и р и ч е с к и обнаружено общее обезболивающее (наркотизирующее) действие хлороформа, этилового эфира и за­ к и с и а з о т а . С л у ч а й н о б ы л о о б н а р у ж е н о в к о н ц е XIX века жаропонижающее действие ацетанилида (антифебрина), местноанестезирующее действие этилового эфира пара-аминобензойной кислоты (анестезина), болеутоляющее действие фенацетина, про­ тивовоспалительное действие салицилатов, антиангинальное (со­ судорасширяющее) действие нитратов. В начале XX века эмпири­ чески обнаружено снотворное действие барбитуратов. Случайно открыли слабительное действие фенолфталеина. Тем не менее уже в конце XIX века исследователи, не уповая на случайные находки, стали искать пути направленного получения лекарственных средств с использованием возможностей синтети­ ческой химии и специально создавать соединения, обладающие ле­ чебными свойствами. С этой целью стали шире исследовать («скрининговать») существовавшими тогда фармакологическими метода­ ми вновь синтезируемые химические соединения, а также вносить изменения («модификации») в структуры молекул соединений, об­ наруживавших фармакологическую (лечебную) активность. Так. уже после о т к р ы т и я ж а р о п о н и ж а ю щ е й активности ацетанилида был синтезирован целый ряд его аналогов, а также производные фе­ нацетина, ряд салицилатов и других соединений. В 1886 году была предпринята также первая попытка «констру­ ирования» лекарственного средства с заданными лечебными свой­ ствами. Химик Л. Ненцки создал «гибрид» салициловой кислоты и фенола (отсюда н а з в а н и я «салол», «фенилсалицилат»), который Должен был, проходя через желудок и распадаясь в щелочной среде кишечника на исходные компоненты, оказывать дезинфицирую­ щее и противовоспалительное действие при кишечных заболева­ ниях. В принципе идея себя оправдала, и, пока не появились более эффективные препараты, салол имел относительно широкое при­ менение. Сам принцип Ненцки («салоловый принцип»), по суще-

205

ству, лег в основу создания в дальнейшем так называемых «пролекарств». Несмотря на то что со временем основную роль в создании но­ вых лекарственных средств стали играть различные научные прин­ ц и п ы , эмпирический поиск лекарств значения полностью не поте­ рял. И сейчас продолжают обнаруживаться фармакологически ак­ тивные продукты природного происхождения (из растений, грибов, продуктов моря и др.). С к р и н и н г у (фармакологическому 8 «просеиванию») подвергаются новые синтетические соединения, не и м е ю щ и е аналогов среди уже известных с о е д и н е н и й . В этих случаях успех поиска во многом зависит от объема скрининга: чем больше использовано методов, тем больше шанс на обнаружение того или другого вида фармакологической активности. Одним из вариантов случайного обнаружения лечебной актив-* ности является так называемое «serendipity», когда при исследова­ н и и д е й с т в и я препарата по одним п о к а з а н и я м обнаруживаются! другие его ценные лечебные свойства. Так было обнаружено анти-і депрессивное действие ипрониазида (см. с. 114), гипогликемичес-і кое действие сульфаниламидов (см. с. 71—73) и некоторых других эффективных лекарственных средств. Одним из важнейших принципов создания лекарственных средств я в л я е т с я выделение действующих «начал» из п р о д у к т о в природного происхождения. Этот п р и н ц и п берет начало со времени выделения из опия мор­ ф и н а (1806). С тех пор из растений выделено большое количество алкалоидов (атропин, кофеин, кокаин, пилокарпин, физостигм и н , п л а т и ф и л л и н , г а л а н т а м и н , в и н б л а с т и н и многие другие), гликозиды (дигитоксин, дигоксин, строфантин и др.), сапонины, терпены, кумарины и иные вещества, нашедшие применение в ка­ честве л е к а р с т в е н н ы х средств. П о и с к и изучение действующих «начал» растений продолжается до сих пор. Начиная с 1940-х годов важным природным источником полу­ ч е н и я л е к а р с т в е н н ы х средств с т а л и г р и б ы . И з г р и б о в в и д о в Penicillium, Streptomyces, Cephalosporinum и других стали получать антибиотики, занявшие ведущее место в химиотерапии инфекци­ онных заболеваний. О д н и м из важнейших современных п р и н ц и п о в создания ле­ карственных средств является выделение, изучение и последующий синтез физиологически (фармакологически) активных веществ жи вотного происхождения. С научной точки зрения это одно из наи более обоснованных направлений п о и с к а лекарств. В настояще время известно, что организм человека (и животных) продуцируе большое количество химических соединений, являющихся регуля торами физиологических функций и играющих важнейшую роль

206

поддержании «постоянства внутренней среды» организма (гомеостаза). Эти вещества можно, образно говоря, рассматривать как об­ разуемые самим организмом (эндогенные) физиологические ле чебно-профилактические средства. Естественным поэтому являет­ ся стремление выделять такие вещества, воспроизводить их синтетическим путем и использовать для восстановления и регу­ ляции функций организма при патологических процессах. Первые попытки применения органов и тканей животных для лечебных целей п р е д п р и н и м а л и с ь еще в глубокой д р е в н о с т и . В VH веке нашей эры в Китае для лечения кретинизма применяли высушенную щитовидную железу. Сырой печенью давно пользова­ лись для лечения злокачественного малокровия. Начало систематическому исследованию роли эндогенных фи­ зиологически активных веществ в жизнедеятельности организма и возможности их использования для регуляции нарушенных функ­ ций п о л о ж и л о у ч е н и е К л о д а Б е р н а р а о в н у т р е н н е й с е к р е ц и и (1856). Тогда уже стало очевидным, что железы внутренней секре­ ции являются продуцентами физиологически активных веществ, которые могут быть использованы в лечебных целях. В качестве лекарственных средств стали появляться «вытяжки» из эндокрин­ ных желез. В 1889 году была предложена для «омоложения» муж­ ского организма (усиления половой потенции) вытяжка из муж­ ских половых желез (жидкость Броун-Секара), затем п о я в и л и с ь вытяжки из я и ч н и к о в (оварин), щитовидной железы и других эн­ докринных желез. Высокой активностью эти препараты не облада­ ли, но о н и я в и л и с ь стимулом для поиска и выделения из желез внутренней секреции активных индивидуальных веществ (гормо­ нов). Первым гормоном, выделенным в индивидуальном виде и по­ лученным затем синтетическим путем, был адреналин. Затем по­ следовало выделение целого ряда других гормонов. Хронология выделения, изучения и синтеза гормонов: 1901г. 1904 г. 1915 г. 1922 г. 1924 г. 1926 г.

.

1927 г. 1930 г. 1934 г.

— Выделение из надпочечников адреналина — Синтез адреналина — Выделение из щитовидной железы тироксина — Выделение из поджелудочной железы инсулина (аморфного) — Обнаружение эстрогенных веществ — Выделение из паращитовидной железы паратгормона и получение кристаллического инсулина — Обнаружение мужских половых гормонов — Обнаружение гормона желтого тела (прогестерона) — Выделение из яичников прогестерона 207

1937 г. — .Обнаружение д е з о к с и к о р т и к о с т е р о н а (ДОКА) в надпочечниках 1938 г. — Синтез эстрона и дезоксикортикостерона ацетата (ДОКСА) 1946 г. — Выделение из коры н а д п о ч е ч н и к о в кортизона и гидрокортизона 1948 г. — Выделение из щитовидной железы трийодтиронина и из гипофиза адренокортикотропного гормона (АКТГ). Обнаружение э ф ф е к т и в н о с т и кортизона , при ревматизме 1951 г. — Синтез кортизона и гидрокортизона 1953 г. — Синтез преднизона, преднизолона и окситоцина 1955 г. — Установление структуры инсулина и синтез альдостерона 1963 г. — Синтез АКТГ (кортикотропина) Гормоны получили широкое р а с п р о с т р а н е н и е не только как) средства заместительной терапии при недостаточной функции со ответствующих эндокринных желез. Кортизон и его аналоги заня ли видное место в фармакотерапии ревматоидного артрита, аллер гических заболеваний, бронхиальной астмы, шоковых состояний? в качестве иммуносупрессивных средств. Эстрогены и андрогеньб н а ш л и ш и р о к о е п р и м е н е н и е для поддержания и регулирования* гормонального статуса организма ж е н щ и н и мужчин, лечения раз­ личных «гормонозависимых» заболеваний, в том числе онкологи­ ческих. Тестостерон и его аналоги п р и м е н я ю т также в качестве анаболических средств и т. д. Кроме гормонов применение в качестве лекарственных средств нашел ц е л ы й ряд других эндогенных ф и з и о л о г и ч е с к и активных соединений, в том числе ферменты — протеолитические, фибринолитические и другие, а также вещества медиаторной природы —* ацетилхолин, н о р а д р е н а л и н , д о ф а м и н , с е р о т о н и н , у-аминомасл я н а я к и с л о т а и др. В 50-х годах б ы л и открыты и н т е р ф е р о н ы , в 60-х и д е н т и ф и ц и р о в а н ы и с и н т е з и р о в а н ы п р о с т а г л а и д и н ы в 70-х открыты энкефалины, эндорфины и другие нейропептиды В 80—90-х годах открыт ряд «факторов роста» («колониестимулирующие факторы», «нейротрофические факторы» и т. д.). Эти и другие в н о в ь о т к р ы т ы е э н д о г е н н ы е ф и з и о л о г и ч е с к и а к т и в н ы е с о е д и н е н и я легли в основу п р и н ц и п и а л ь н о новых групп лекар­ ственных средств. Интерфероны получили применение в качестве противовирусных, иммуномодулирующих и противоопухолевых средств. П р о с т а г л а и д и н ы составили новые группы «маточных», сердечно-сосудистых и противоязвенных препаратов. Применение в качестве л е к а р с т в е н н ы х средств стали получать э н д о р ф и н ы

208

Цнтерлейкины стали применяться для лечения опухолевых забо­ леваний. «Колониестимулирующие факторы» получили примене­ ние в качестве средств предупреждения и лечения нейтропении, вызываемой противоопухолевыми и иммуносупрессивными пре­ паратами. В целом использование эндогенных физиологически активных соединений стало в последние десятилетия одним из основных на­ учно наиболее о б о с н о в а н н ы х п р и н ц и п о в создания ряда лекар­ ственных средств. С п р а к т и ч е с к о й т о ч к и з р е н и я важно, что для м е д и ц и н с к о г о применения эти эндогенные соединения могут быть получены не только из органов и тканей животных, — в настоящее время их получают в о с н о в н о м с и н т е т и ч е с к и м путем, а ряд сложных со­ единений ( и н т е р ф е р о н ы , и н с у л и н , гормон роста, «колониести­ мулирующие факторы» и др.) получают методами генной инже­ нерии. Процесс образования, действия, т р а н с ф о р м а ц и и и выделения эндогенных соединений проходит в организме ряд этапов (обыч­ но при участии ферментов), ф и з и о л о г и ч е с к и е э ф ф е к т ы этих со­ единений осуществляются п р и их с в я з ы в а н и и («лигировании») со с п е ц и ф и ч е с к и м и р е ц е п т о р а м и клеточных мембран о р г а н о в мишеней. Оказывается, что м е х а н и з м ы д е й с т в и я многих «экзо­ генных» л е к а р с т в е н н ы х средств в з н а ч и т е л ь н о й мере с в я з а н ы с влиянием на эти звенья действия эндогенных веществ в организ­ ме. Так, большую группу лекарственных средств составляют бло­ каторы специфических рецепторов ацетилхолина, гистамина, се­ ротонина и др. С другой с т о р о н ы , действие ряда синтетических веществ, имеющих обычно структурное сходство с э н д о г е н н ы м и с о е д и н е н и я м и , м о ж н о о б ъ я с н и т ь их стимулирующим в л и я н и е м на рецепторы, с которыми связываются подобные им эндогенные соединения (холиномиметики, адреностимуляторы и др.). Ряд экзогенных лекарственных средств действует, ингибируя распад и инактивирование эндогенных соединений. Так, ингибиторы холинэстеразы ( ф и з о с т и г м и н , г а л а н т а м и н , п р о з е р и н и др.) ста­ билизируют действие э н д о г е н н о г о а ц е т и л х о л и н а . К а п т о п р и л и его аналоги ингибируют ангиотензин-превращающий фермент и предотвращают прессорное действие ангиотензина-П. Ингибито­ ры моноаминоксидазы блокируют ферментативное расщепление м о н о а м и н о в (медиаторов) и о к а з ы в а ю т а н т и д е п р е с с и в н о е дей­ ствие. Вальпроаты блокируют и н а к т и в и р о в а н и е у - а м и н о м а с л я ной к и с л о т ы и о к а з ы в а ю т п р о т и в о э п и л е п т и ч е с к о е д е й с т в и е и т. д. Ряд лекарственных средств влияет на проницаемость кле­ точных мембран для эндогенных соединений. Так, трициклические антидепрессанты блокируют н е й р о н а л ь н ы й «захват» н е й р о -

209

медиаторов (моноаминов). Большая группа лекарственны средств блокирует прохождение эндогенного кальция (ионов) че рез клеточные мембраны (блокаторы кальциевых каналов). Не к о т о р ы е средства «открывают» или «закрывают» к а л и е в ы е ил н а т р и е в ы е к а н а л ы . Э к з о г е н н ы е л е к а р с т в е н н ы е средства мог д е й с т в о в а т ь , влияя на р а з н ы е звенья п р е в р а щ е н и й э н д о г е н н ы ф и з и о л о г и ч е с к и активных соединений. Т а к и м образом, еще одним современным п р и н ц и п о м поис новых лекарственных средств является создание веществ, влияющ на процессы биосинтеза, метаболизма и рецепторного связывания эн догенных физиологически активных соединений. Успехи в создании лекарственных средств несомненно связа с крупными успехами синтетической химии. Большая часть совр м е н н ы х л е к а р с т в — э т о синтетические химические соединен Даже природные вещества, как правило, воспроизводятся в наст ящее время синтетическим путем и становятся «готовыми» лека ствами в виде синтетических веществ. До начала XX века специального синтеза лекарственны средств, по существу, не было. Фармакологическую (лечебиу активность обнаруживали случайно у соединений, синтезирован ных для технических целей (красителей и др.). Крупнейшими группами синтетических лекарственных средств, с о з д а н н ы х в XX веке, стали барбитураты, сульфанил­ амиды, фенотиазины, бензодиазепины, производные индола, пиперидина, хинуклидина, дигидропиридина, нитрофурана фторхинолоны и др. Каждая из этих групп включает значительна количество соединений, ставших ценными лекарственными сред ствами. Наряду с созданием новых групп с о е д и н е н и й (молекул) вид н о е место в поиске лекарств занял принцип «модификации» мол кул с о е д и н е н и й , обнаруживших ценные фармакологические (ле ч е б н ы е ) свойства. Этот п р и н ц и п был использован еще в к о н ц XIX века, когда были с и н т е з и р о в а н ы н е к о т о р ы е п р о и з в о д н ы а ц е т а н и л и д а , п а р а - а м и н о ф е н о л а и других с о е д и н е н и й , о д н а к ш и р о к о е развитие получил только в XX веке. Крупную серию исследований провели по этому п р и н ц и п у 1905—1910 годах Барджер и Д е й л , с и н т е з и р о в а в ш и е и изучив­ ш и е б о л ь ш у ю группу п р о и з в о д н ы х а д р е н а л и н а . Вводя различ­ н ы е заместители в боковую цепь молекулы адреналина, исклю чая или з а м е н я я другими радикалами гидроксилы при ф е н и л ь ном ядре, они получили ряды «симпатикомиметически а м и н о в » , обладавших большей или м е н ь ш е й а к т и в н о с т ь ю , че а д р е н а л и н , большей продолжительностью действия, а в некото рых случаях — с о е д и н е н и я с п р о т и в о п о л о ж н ы м действием, че

210

еналина

у аДР ( г и п о т е н з и в н ы м вместо прессорного). Н е к о т о р ы е и з с и н т е з и р о в а н н ы х тогда с о е д и н е н и й ( м е з а т о н , э т и л э ф р и н , фетанол) имеют до сих п о р п р и м е н е н и е в качестве э ф ф е к т и в ­ ных с и м п а т о м и м е т и ч е с к и х (главным образом сосудосуживаю­ щих) средств. О п у б л и к о в а н н ы е указанными авторами в 1910 го­ ду результаты этих и с с л е д о в а н и й в з н а ч и т е л ь н о й мере способ­ ствовали р а з в и т и ю учения о связи между химическим строением и фармакологической активностью (Structure Activity Relationships — SAR)Н а к о п л е н н ы е со временем м н о г о ч и с л е н н ы е д а н н ы е о с в я з и структуры и действия среди различных рядов с о е д и н е н и й , о вы­ явленных наиболее «ответственных» за ту или другую фармако­ логическую активность ф р а г м е н т о в молекул ( « ф а р м а к о ф о р н ы х групп») составили о б ш и р н ы й «банк данных», используемый для направленного синтеза («конструирования») новых фармаколо­ гически активных с о е д и н е н и й . К п р и н ц и п у м о д и ф и к а ц и и молекул ф а р м а к о л о г и ч е с к и ак­ тивных с о е д и н е н и й прибегают практически сразу после откры­ тия к а ж д о г о н о в о г о л е к а р с т в е н н о г о с р е д с т в а . Н о р с у л ь ф а з о л , сульфадимезин, с у л ь ф а з и н , с у л ь ф а м о н о м е т о к с и н , сульфадиме­ т о к с и н , с у л ь ф а п и р и д а з и н , с у л ь ф а л е н и их а н а л о г и я в л я ю т с я модифицированными производными сульфаниламида. Этаперазин, л е в о п р о м а з и н , т р и ф т а з и н , т и о р и д а з и н и их аналоги яв­ ляются модифицированными производными хлорпромазина (аминазина). Н о з е п а м , л о р а з е п а м , ф е н а з е п а м и другие б е н з о д и азепиновые транквилизаторы являются модифицированными п р о и з в о д н ы м и х л о р д и а з е п о к с и д а и д и а з е п а м а и т. п. К а к пра­ вило, стоит л и ш ь п о я в и т ь с я н о в о м у ц е н н о м у л е к а р с т в е н н о м у средству, о с о б е н н о новому по действию и х и м и ч е с к о й структу­ ре, к а к тут же синтезируются его м о д и ф и ц и р о в а н н ы е а н а л о г и . Так, вслед за п о я в л е н и е м а н т а г о н и с т а и о н о в к а л ь ц и я н и ф е д и пина п о я в и л и с ь н и т р е н д и п и н , н и к а р д и п и н , и е р а д и п и н , а м п л о Дипин, н и м о д и п и н и другие м о д и ф и ц и р о в а н н ы е п р о и з в о д н ы е этой группы. За первым и н г и б и т о р о м а н г и о т е н з и н - к о н в е р т и р у ющего ф е р м е н т а к а п т о п р и л о м п о я в и л и с ь э н а л а п р и л , л и з и н о п рил, р а м и п р и л и др. За п е р в ы м н о о т р о п н ы м п р е п а р а т о м п и р а Цетамом п о я в и л и с ь этирацетам, оксирацетам, а н и р а ц е т а м , праМирацетам и д р . В с л е д з а а н т и б а к т е р и а л ь н ы м п р е п а р а т о м группы ф т о р х и н о л о н а п е ф л о к с а ц и н о м п о я в и л и с ь о ф л о к с а ц и н , Дипрофлоксацин, л о м е ф л о к с а и и н и другие препараты этой группы. М о д и ф и к а ц и и подвергаются не т о л ь к о с и н т е т и ч е с к и е , но и природные соединения. Большая работа такого рода проведена в области г о р м о н о в и а н т и б и о т и к о в . П р е д н и з о н , п р е д н и з о л о н , 211

дексаметазон, т р и а м ц и н о л о н , флуметазон, галометазон, бетаме^ тазон и ряд других глюкокортикостероидов — это модифициро." ванные аналоги кортизона и гидрокортизона. Ц е ф а з о л и н , цефалотин, цефалексин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон ц ряд других их аналогов — м о д и ф и ц и р о в а н н ы е производные цефалоспорина. Х и м и ч е с к а я м о д и ф и к а ц и я молекул, как п р а в и л о , проводит­ ся параллельно с н а п р а в л е н н ы м ф а р м а к о л о г и ч е с к и м (химиотер а п е в т и ч е с к и м ) с к р и н и н г о м , и м е ю щ и м целью выявить особен­ н о с т и д е й с т в и я н о в ы х с о е д и н е н и й по с р а в н е н и ю с исходным. Н е р е д к о результатом таких совместных химических и фармако­ л о г и ч е с к и х исследований является с о з д а н и е препаратов новых « п о к о л е н и й » , имеющих преимущества перед исходными веще­ с т в а м и ( п е р в о г о п о к о л е н и я ) . М н о г и е м о д и ф и ц и р о в а н н ы е пре­ п а р а т ы о б л а д а ю т более « в ы г о д н ы м и » ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и м и параметрами (лучшей биодоступностью, более длительным дей­ ствием и д р . ) , лучшей переносимостью. Антибиотики новых по­ к о л е н и й обладают более ш и р о к и м спектром антибактериально­ го д е й с т в и я , у с т о й ч и в о с т ь ю в о т н о ш е н и и р а з р у ш а ю щ и х анти­ б и о т и к и бактериальных ферментов. Б о л ь ш о й н а к о п и в ш и й с я материал о связи между химической структурой и фармакологической активностью, о влиянии различ­ ных вариантов м о д и ф и к а ц и й молекул на их физико-химические свойства, фармакокинетические параметры, на фармакологичес­ к и й «спектр» позволяет в настоящее время проводить модифика­ ц и ю более направленно, с большей вероятностью достичь измене­ н и я свойств молекулы в желаемую сторону. Большую роль в этом о т н о ш е н и и стала играть компьютеризация «банка данных», воз­ можность перегруппировки разных вариантов и отбора наиболее оптимального. Б л и з к о к этому п р и м ы к а е т в о п р о с о п о л н о м «конструирова­ нии» новых лекарств, создании новых лекарственных средств с за­ ранее заданными ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и м и и фармакокинетичес­ кими параметрами и высокой лечебной активностью. П р и «кон­ с т р у и р о в а н и и » у ч и т ы в а е т с я не т о л ь к о структура с о з д а в а е м о й молекулы, но также структура рецептора, с которым соединению предстоит связываться в органе-мишени. Работа в этом направ­ л е н и и в последнее время а к т и в н о развивается. П о к а в качестве примеров приводится создание реактиватора холинэстеразы, дип и р о к с и м а и и н г и б и т о р а а н г и о т е н з и н - к о н в е р т и р у ю щ е г о фер­ мента каптоприла. Одним из вариантов то ли м о д и ф и к а ц и и , то ли «конструиро­ вания» л е к а р с т в е н н ы х молекул является «расчленение» («анато­ мирование», П. Янссен) молекул фармакологически активных со-

212

единений. По этому п р и н ц и п у были «построены» синтетические наркотические а н а л ь г е т и к и п р о и з в о д н ы е N - м е т и л п и п е р и д и н а , составные части молекулы м о р ф и н а (см. с. 101). О р и г и н а л ь н ы й препарат семакс является фрагментом (4—10) сложной молекулы кортикотропина (АКТГ). Делались попытки получения гипогликемических препаратов на основе фрагментов молекулы инсу­ лина. Следует в с п о м н и т ь , что э н к е ф а л и н ы я в л я ю т с я «малыми» (5-членными) фрагментами многозвеньевой пептидной молеку­ лы р-липотропина и т. д. О д н и м из п р и н ц и п о в к о н с т р у и р о в а н и я я в л я е т с я соединение фрагментов молекул активных веществ. Так, ксантинола никотинат включает элементы никотиновой кислоты и пуринового ради­ кала, п и к а м и л о н — фрагменты н и к о т и н о в о й кислоты и ГАМК, пантогам — фрагменты ГАМК и пантотеновой кислоты и т. д. В последнее время в литературе относительно часто появляется термин «пролекарство». П о д этим подразумевают лекарственные средства, которые после поступления в организм и метаболичес­ ких превращений преобразуются в активно действующее «начало», оказывающее желательное ф а р м а к о л о г и ч е с к о е и лечебное дей­ ствие. Создание и п р и м е н е н и е пролекарств часто рассчитано на повышение биодоступности, изменение распределения вещества в тканях, у д л и н е н и е э ф ф е к т а ( с о з д а н и е п р е п а р а т о в д л и т е л ь н о г о действия), уменьшения токсичности. В некоторых случаях пролекарственную роль вещества обна­ руживали эмпирически в ходе применения «обычного» лекарства и изучения его метаболизма и действия. В других случаях синтез пролекарств производился специально. Одним из первых проле­ карств был гексаметилентетрамин, который еще в конце прошло­ го века применяли для л е ч е н и я и н ф е к ц и о н н ы х заболеваний мо­ чевых путей (отсюда патентованное название «уротропин»). К а к оказалось, в к и с л о й среде м о ч и г е к с а м е т и л е н т е т р а м и н высво­ бождает формальдегид, о к а з ы в а ю щ и й антисептическое действие. Пролекарством м о ж н о считать ф е н а ц е т и н , а к т и в н ы м метаболи­ том которого я в л я е т с я парацетамол, а также п р о н т о з и л («крас­ ный стрептоцид»), а к т и в н ы м «началом» которого является суль­ фаниламид. Из новых препаратов к пролекарствам относят инги­ битор а н г и о т е н з и н - к о н в е р т и р у ю щ е г о ф е р м е н т а э н а л а п р и л , в организме он метаболизируется с образованием кислоты эналаприлата (см. с. 146), к о т о р ы й , собственно, и является ингибито­ ром фермента. Первым примером создания пролекарства можно считать «скон­ струированный» Ненцки фенилсалицилат (салол) (см. стр. 14). По «салоловому принципу», по существу, создана специальная группа препаратов для лечения язвенного колита: салазосульфапиридин, 213

салазопиридазин и другие, разлагающиеся в кишечнике с образова н и е м сульфаниламидного компонента с антибактериальным дей ствием и сштицилового компонента с противоспалительными свой ствами (см. с. 68). Одно время в поисках новых лекарств много внимания уделя лось изучению метаболизма применяемых препаратов и выявле н и я их наиболее активных метаболитов. В самом деле, в ряде слу­ чаев действующим «началом» применяемых лекарств являются их метаболиты. П о м и м о упомянутых выше с у л ь ф а н и л а м и д а и парацетамола п р и м е н е н и е в качестве самостоятельных лекарств н а ш л и неко­ торые другие продукты биотрансформации лекарственны с р е д с т в . М е т а б о л и т ф е н и л б у т а з о н а (бутадиона) с у л ь ф и н п и р а з о н н а ш е л п р и м е н е н и е в качестве у р и к о з у р и ч е с к о г о средств п р и л е ч е н и и подагры. Д е м е т и л и р о в а н н ы й и м и п р а м и н (под на­ з в а н и е м «дезипрамин») является с а м о с т о я т е л ь н ы м антидепрес­ с и в н ы м препаратом. Целый ряд активных метаболитов образуется в процессе био т р а н с ф о р м а ц и и многих других лекарственных средств, однако большинстве случаев значительных преимуществ перед исходны­ ми соединениями они не имеют. Т а к и м образом, принципы создания лекарственных средств настоящее время весьма многообразны — от «слепого» скрининг и случайных находок; выделения, изучения и синтеза фармаколо­ гически активных веществ растительного и животного происхож-

214

дения, эндогенных физиологически активных соединений, регу­ лирующих функции организма человека и животных; синтеза н о рых химических соединений и получения новых активных веществ методами генной инженерии; модификации молекул активных ле­ карственных веществ; изучения биотрансформации с выделением активных метаболитов; создания пролекарств — до конструирова­ ния лекарств с заранее заданными фармакологическими и лечеб­ ными свойствами. Создание современного обширного арсенала высокоэффектив­ ных л е к а р с т в е н н ы х средств о б я з а н о и с с л е д о в а н и я м , проводив­ шимся с использованием всех указанных принципов. Вместе с тем со временем поиск лекарств становился все более научно обосно­ ванным. Синтез соединения (или выделение его из природных источни­ ков) и обнаружение его фармакологической (химиотерапевтической) активности являются л и ш ь одним из звеньев создания лекар­ ственного средства. Чтобы фармакологически активное вещество получило «статус» лекарственного средства, разрешенного в зако­ нодательном порядке к применению для лечения и профилактики заболеваний, о н о д о л ж н о подвергнуться целому ряду исследова­ ний, делящихся на два основных этапа: доклинические исследова­ ния и клиническое изучение. Д о к л и н и ч е с к и й э т а п п р е д у с м а т р и в а е т : п р о в е д е н и е углуб­ ленных ф а р м а к о л о г и ч е с к и х исследований (уточнение показате­ лей специфической активности и изучение общих фармакологи­ ческих параметров); т о к с и к о л о г и ч е с к о е изучение (острой, подострой и х р о н и ч е с к о й т о к с и ч н о с т и на разных видах животных, потенциальной канцерогенности, тератогенности, мутагенности, аллергогенности и других видов с п е ц и ф и ч е с к о й т о к с и ч н о с т и ) ; изучение ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и х п а р а м е т р о в ( б и о д о с т у п н о с т и , концентрации в органах и тканях, скорости выведения из орга­ низма и др.); исследование технологических показателей (физи­ ко-химических свойств, стабильности и др.); разработку и изу­ чение готовых л е к а р с т в е н н ы х ф о р м ; р а з р а б о т к у н о р м а т и в н о й документации ( ф а р м а к о п е й н ы х требований) на о с н о в н о е веще­ ство (субстанцию) и лекарственные формы и др. В ряде случаев на доклиническом этапе изучается взаимодействие «потенциаль­ ного» лекарственного средства с другими (известными) препара­ тами. Данные, полученные при доклиническом исследовании вклю­ чаются в Инструкцию по клиническому изучению предлагаемого средства. Клинические испытания предусматривают: проведение квали­ ф и ц и р о в а н н о й о б ъ е к т и в н о й о ц е н к и лечебных ( п р о ф и л а к т и ч е с -

215

ких) свойств и безвредности (переносимости) предлагаемого на о с н о в а н и и доклинических исследований на людях «потенциаль­ ного» лекарственного средства); уточнение доз, показаний и про­ тивопоказаний к применению; сравнение с действием других ана­ логичных лекарственных средств и др. Содержание и объем требований к доклиническому исследова­ н и ю и клиническому изучению регламентируются в нашей стране д о к у м е н т а м и , р а з р а б а т ы в а е м ы м и Ф а р м а к о л о г и ч е с к и м государ­ ственным комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации. Фармакопейная документация (временные фармако­ п е й н ы е статьи, фармакопейные статьи) рассматриваются Фарма­ ко п ей н ым государственным комитетом. Р а з р е ш е н и е на п р и м е н е н и е каждого нового л е к а р с т в е н н о г о средства и лекарственных форм оформляется приказом министра здравоохранения Российской Федерации, присвоением регистра ц и о н н ы х номеров, включением в Государственный реестр лекар ствеиных средств (Минздрав России). В последнее время на основе достижений современной генети ки п р е д п р и н и м а ю т с я п о п ы т к и с о з д а н и я «генной фармакологии» с целью использования в лечебных целях и для «управления» дей ствием лекарственных средств «клонированных» генов и других re нетических приемов. Пока эти исследования находятся на началь ных стадиях. Несомненно, однако, что они будут сложными и по требуют б о л ь ш о г о в н и м а н и я с т о ч к и з р е н и я б е з о п а с н о с т и дл больного. Независимо от принципа создания каждое лекарственное сред­ ство д о л ж н о быть д е й с т в и т е л ь н о э ф ф е к т и в н ы м и м а к с и м а л ь н о безвредным, по крайней мере достаточно хорошо переносимым в условиях необходимости его медицинского применения. П р и современном обилии лекарственных средств каждое новое должно иметь явные преимущества по сравнению с уже существу­ ющими.

6

КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Лекарственные средства XX века включают большое количе­ ство готовых комбинированных лекарственных препаратов. Издавна л е к а р с т в е н н ы е средства п р и м е н я ю т не только раз­ дельно, но также в различных сочетаниях. О с н о в н о й целью п р и этом является п о в ы ш е н и е эффективности, а в ряде случаев улуч­ шение переносимости. Ранее для сочетанного п р и м е н е н и я гото­ вили ex tempore смеси п о р о ш к о в , пилюли, микстуры, растворы. С развитием ф а р м а ц е в т и ч е с к о й технологии стали п р о и з в о д и т ь различные к о м б и н и р о в а н н ы е препараты в виде готовых лекар­ ственных ф о р м (таблеток, капсул, с у с п е н з и й , а м п у л и р о в а н н ы х растворов и др.). Особенно много готовых комбинированных ле­ карственных препаратов под разнообразными торговыми назва­ ниями выпускают в настоящее время разные зарубежные фарма­ цевтические ф и р м ы . В прошлом комбинирование лекарств производилось в основ­ ном э м п и р и ч е с к и м путем. Ш и р о к о п р и м е н я л и н а б о р ы лекар­ ственных растений («чаи»), комбинировали синтетические лекар­ ства, не учитывая, о д н а к о , возможные особенности взаимодей­ ствия к о м п о н е н т о в . В н а с т о я щ е е время и з г о т о в л е н и е готовых комбинированных лекарственных средств является сложным про­ цессом, включающим многогранные фармакологические, токси­ кологические, ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е , технологические и другие исследования. Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е исследования должны, во-первых, дока­ зать ц е л е с о о б р а з н о с т ь введения в к о м б и н и р о в а н н ы й п р е п а р а т каждого из его компонентов; определить, меняется ли и в какую сторону действие основного компонента. При этом учитывается, что фармакологическое взаимодействие может иметь характер си­ нергизма и антагонизма, причем синергизм (усиление конечного эффекта) может найти выражение в простом суммировании эф­ фектов (аддитивное действие) или потенцировании, когда общий эффект превышает простое сложение эффектов каждого из компо­ нентов. В отдельных случаях может наблюдаться синерго-антагонизм, при к о т о р о м одни э ф ф е к т ы к о м п о н е н т о в у с и л и в а ю т с я , а другие ослабляются. Все это должно быть выявлено в ходе фар­ макологического исследования. 217

Механизм ф а р м а к о л о г и ч е с к о г о в з а и м о д е й с т в и я может быть связан с в л и я н и е м отдельных к о м п о н е н т о в на соответствующие р е ц е п т о р ы . О д н а к о в ряде случаев м о д и ф и к а ц и я фармакологи­ ческого (химиотерапевтического) э ф ф е к т а может быть связана с другими ф а к т о р а м и : улучшением биодоступности, повышением устойчивости основного компонента к разрушающему действию ф е р м е н т о в , р а з н ы м в л и я н и е м к о м п о н е н т о в н а метаболические п р о ц е с с ы и др. Т а к , в с о в р е м е н н ы х п р о т и в о п а р к и н с о н и ч е с к и препаратах наком и мадопар действие основного компонент L - д и о к с и ф е н и л а л а н и н а (леводопа) усиливается за счет добавле н и я ингибиторов декарбоксилирования (карбидопа, бенсеразид) п р е д о т в р а щ а ю щ и х и н а к т и в а ц и ю действующего вещества (L-ди оксифенилаланина) в периферических тканях. В комбиниро ванных химиотерапевтических препаратах ко-тримоксазол ( б а к т р и м , с е п т р и м ) и сульфатоне а н т и б а к т е р и а л ь н о е д е й с т в и с у л ь ф а н и л а м и д н о г о к о м п о н е н т а значительно усилено его соче т а н и е м с т р и м е т о п р и м о м и д в о й н ы м д е й с т в и е м на метаболизм м и к р о о р г а н и з м а : с у л ь ф а н и л а м и д н ы й к о м п о н е н т нарушает био­ синтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует сле­ дующую стадию биосинтеза — восстановление дигидрофолиевой к и с л о т ы в тетрагидрофолиевую, необходимую для роста микро­ организма. В последнее время созданы новые комбинированные препараты антибиотиков (уназин, амоксиклав и др.), активность которых значительно усилена за счет сочетания со специфичес­ к и м и и н г и б и т о р а м и (сульбактам, клавулановая кислота и др.), п о д а в л я ю щ и м и активность вырабатываемых микроорганизмами Р-лактамаз — ф е р м е н т о в , и н а к т и в и р у ю щ и х р-лактамные анти­ б и о т и к и . К о м б и н и р о в а н н ы й а н т и б а к т е р и а л ь н ы й препарат тиен а м содержит а н т и б и о т и к и м и п е н е м в с о ч е т а н и и с циластатин о м . Последний является ингибитором фермента дегидропептид а з ы п о ч е к , б л о к и р у ю щ и м м е т а б о л и з м и м и п е н е м а в почках и способствующим поддержанию концентрации антибиотика і крови. Фармакокинетические исследования комбинированных ле карственных препаратов в основном совпадают по требованиям і и с с л е д о в а н и е м «обычных» (монокомпонентных) готовых лекар с т в е н н ы х ф о р м . Они д о л ж н ы свидетельствовать о д о с т а т о ч н о ! биодоступности действующих веществ, достижении необходимо! к о н ц е н т р а ц и и в органах и тканях, определять время выведени! действующих веществ и др. Токсикологические исследования должны свидетельствовать, что к о м б и н и р о в а н и е веществ, входящих в состав препарата, не повышает их токсичности. Более того, в ряде случаев сочетание лекарственных средств рассчитано на ее с н и ж е н и е , уменьшение

218

обших и местных побочных я в л е н и й . Так, введение в состав диу­ ретических препаратов (триампура и его аналогов) калийсберегаюшего к о м п о н е н т а триамтерена рассчитано на у м е н ь ш е н и е не­ желательного г и п о к а л и е м и ч е с к о г о д е й с т в и я гидрохлортиазида. В недавно созданный к о м б и н и р о в а н н ы й препарат артротек вве­ ден в качестве дополнительного слоя простагландиновый препа­ рат мизопростол для п р е д о т в р а щ е н и я ульцерогенного д е й с т в и я основного компонента — нестероидного противовоспалительно­ го препарата диклофенака-натрия (ортофена). Технологические исследования должны доказать фармацевти­ ческую совместимость компонентов, стабильность препарата в те­ чение установленного срока его хранения, определить технологи­ ческие параметры изготовления лекарственной формы. Современные готовые к о м б и н и р о в а н н ы е препараты являются важным вкладом в арсенал лекарственных средств. В ряде случаев комбинированные препараты облегчают проведение фармакотера­ пии, расширяют ее границы, исключают необходимость экстемпорального приготовления рецептурных прописей. Следует, однако, учитывать, что п р и назначении любого ком­ бинированного лекарственного препарата необходимо знать пол­ ный его состав и учитывать фармакологические свойства каждого из его компонентов, даже если его свойства достаточно известны. Некоторые к о м б и н и р о в а н н ы е препараты с анальгетическими и противовоспалительными свойствами (пенталгин, солпадеин, пливалгин, спазмовералгин и д р . ) , часто применяемые п р и про­ студных заболеваниях, содержат, например, кодеин. Однако коде­ ин не только подавляет кашель, но также тормозит двигательную активность к и ш е ч н и к а и п р и длительном п р и м е н е н и и у некото­ рых больных может вызывать запоры. Комбинированные препа­ раты цитрамон, новомигрофен, солпадеин и другие содержат ко­ феин и при п о в ы ш е н н о й чувствительности и длительном приме­ нении могут вызывать повышенную возбудимость, нарушение сна, а в больших дозах — судорожные р е а к ц и и , не исключена также возможность р а з в и т и я а р и т м и й . Н е к о т о р ы е к о м б и н и р о в а н н ы е препараты (колдрекс и др.) содержат симпатомиметические ами­ ны ( ф е н и л э ф р и н или мезатон, э ф е д р и н и др.) и могут вызывать повышение артериального давления. Содержание в препаратах холинолитических средств может явиться противопоказанием для их применения при глаукоме, аденоме предстательной железы и ато­ нии кишечника. Руководствоваться составом компонентов следует во всех слу­ чаях н а з н а ч е н и я к о м б и н и р о в а н н ы х п р е п а р а т о в , н е п о л а г а я с ь лишь на названия (нередко указывающее на область их примене­ ния) и на коммерческую рекламу.

219

Примеры некоторых современных комбинированных лекарственных препаратов разных фармакотерапевтических групп Анальгетические (ненаркотические + жаропонижающие + противовоспалителънпрепараты Анкофен: антипирин + фенацетин + кофеин бензоат Аскофен, Алгомин, Цитрамон H (Цитропар): ацетилсалицило вая кислота (аспирин) + парацетамол + кофеин Баралгин, Максиган, Спазмин, Спазган, Спазмалгин, Спазмал гон, Триган и другие: анальгин + питофенон гидрохлорид (М-хо линолитик) + фенивериния бромид (ганглиоблокатор) Гевадал: парацетамол + пропифеназон + кофеин Грнппостад, Мексавид: парацетамол + аскорбиновая кислота Джаспирин, Форталгин: ацетилсалициловая кислота + аскорби новая кислота Дарвал, Мигренол, Нейрамаг, Панадол-экстра: парацетамол кофеин Дегист: парацетамол + ф е н и л п р о п а н о л а м и н (адреномимети Ческое средство) Ибуклин, Брустан: ибупрофен (нестероидный противовоспали, тельный препарат) + парацетамол Каффетин: парацетамол + пропифеназон + кофеин + кодеин Ко-кодеин, Панадеин: парацетамол + кодеин Колдрекс: п арацетамо л + ф е н и л э ф р и н ( с и м п а т о м и м е т и ч е кое — сосудосуживающее — средство) + терпингидрат + аскорб новая кислота Кулыган С: парацетамол + метионин Ланагесик: парацетамол + мефенамовая кислота (противово палительное средство) Новиган: и б у п р о ф е н + п и т о ф е н о н + ф е н и в е р и н и я броми Аналог баралгина (по действию) Пальгин: парацетамол + анальгин + кофеин Пенталгин: анальгин + парацетамол + кодеин + кофеин + ф нобарбитал Пливалгин: парацетамол + пропифеназон + кофеин + фенобар битал + кодеин Реопирин: бутадион + амидопирин Седальгин: фенацетин + фенобарбитал + к о ф е и н + кодеин ацетилсалициловая кислота. Спазмовералгин: пропифеназон + фенобарбитал + папаверин кодеин + эфедрин + атропин 220

Томапирин: ацетилсалициловая кислота + парацетамол + кофе­ ин + аскорбиновая кислота

Антацидные противоязвенные препараты Алмагель: алюминия гидроокись (альгельдрат) + магния гидрокись + сорбит (гель) Алюмаг: алюминия гидроокись + магния гидрохлорид Бисмофальк: висмута субгаллат + висмута цитрат Викаир: висмута нитрат основной + натрия гидрокарбонат + порошок корневища аира + порошок коры крушины Викалин: висмута нитрат основной + натрия гидрокаборнат + магния карбонат + п о р о ш о к к о р н е в и щ а аира + п о р о ш о к коры крушины + келлин + рутин Гастал: алюминия гидроокись + магния карбонат + магния окись Гелюсил: алюминия силикат + магния силикат Гестид: а л ю м и н и я гидроокиси гидрат + магния гидрокарбо­ нат + магния гидроокись Коалгель, Р и в о л о к с : а л ю м и н и я гидроокись + м а г н и я гидро­ окись Маалокс: алюминия гидроокиси гидрат + магния гидроокись Протаб: алюминия гидроокись + магния гидроокись + метилпол иксил (сорбент)

Гипотензивные (антигипертензивные) препараты Адельфан: резерпин + дигидралазин (периферический вазодилятатор) Адельфан-эзидрекс, Трирезид: резерпин + дигидралазин + гид­ рохлортиазид Адельфан-эзидрекс К, Трирезид К: резерпин + дигидралазин + гидрохлортиазид + калия хлорид Атегексал: атенолол (Р-адреноблокатор) + х л о р д и а з е п о к с и д (хлозепид — транквилизатор) Бринердин: резерпин + клопамид (диуретик) + гидрохлортиа­ зид Капозид: капгоприл (ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента) + гидрохлортиазид Ко-ренитек, Энап Н: эналаприл (ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента) + гидрохлортиазид Кристепин: д и г и д р о э р г о т о к с и н ( а - а д р е н о б л о к а т о р ) + резер­ пин + клопамид Неокристепин, Нормотенс: дигидроэргокристин + резерпин + хлорталидон (диуретик) Папазол: папаверин + дибазол 221

Диуретики (салуретики + калиисберегающие)

і I

Диурсан, Модуретик, Экодурекс: гидрохлортиазид + амилорид I Лазолактон, Фуро-альдопур: фуросемид + спиронолактон (альдактон) Триам-Ко, Триампур к о м п о з и т у м : гидрохлортиазид + триамтерен Фурезис-композитум: фуросемид + триамтерен

Пероральные контрацептивные препараты Атеновин, Демулен, Марвелон, Мерсилон, Микрогинон, Милване, Минисистон, Нон-овлон, Норетин, Ритевидон, Синфасик, Тризистон, Триквилар, Триновум, Три-регол, Фемоден и др. Все эти пре­ параты являются сочетанием гестагена (прогестина) — левоноргестрела, дезогестрела, норэтистерона, норэтинодрела, гестодена и др. — с наиболее активным синтетическим эстрогенным препара­ том — этинилэстрадиолом.

Противопаркинсонические препараты Наком, Допар, Синемет, Синдопа, Тидамет: леводопа (L-диок­ с и ф е н и л а л а н и н , метаболизирующийся в д о ф а м и н ) + карбидопа (ингибитор периферического декарбоксилирования L-диоксифен и л а л а н и н а , способствующий п о в ы ш е н и ю к о н ц е н т р а ц и и дофа­ м и н а в тканях мозга) Мадопар: леводопа + бенсеразид (ингибитор периферического дезаминирования L-диоксифенилаланина)

Химиотерапевтические препараты Сульфаниламидные

препараты

Антрима: сульфадиазин + триметоприм Ко-тримоксазол, Апо-сульфатрим, Бактекод, Бактеродукт, Бактрим, Берлоцид, Бисептол, Бисутрим, Генультразол, Гросептол, ' Зологан, Келфиприм, Лидаприм, Ориприм, Ранкотрим, Септрим, Синерсул, Сультрим, Циплин и другие: сульфаметоксазол (еуль ф а н и л а м и д н ы й антибактериальный препарат, блокирующий об' разование в микроорганизме дигидрофолиевой кислоты) + триме т о п р и м ( у м е р е н н о д е й с т в у ю щ и й а н т и б а к т е р и а л ь н ы й препарат ингибирующий превращение дигидрофолиевой кислоты в необхо димую микроорганизму тетрагидрофолиевую кислоту) Сульфатен: сульфамонометоксин + триметоприм Потесептил: сульфадимезин + триметоприм

222

Антибиотики Лмоклавин, А м о к с и к л а в , А у г м е н т и н , К л а в о ц и н , Клавунат: амоксициллин + клавулановая кислота (ингибитор р-лактамаз) Ампиокс: ампициллин + оксациллин Бициллин-5: б е н з и л п е н и ц и л л и н + бициллин-1 (дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина) Клонаком: амоксициллин + клоксациллин Колбиоцин: тетрациклин + л е в о м и ц е т и н + колистин (глазные капли, мазь) Олететрин: олеандомицин + тетрациклин Тиенам: имипенем + циластатин (ингибитор дегидропептидазы почек) Уназин: ампициллин-натрий + сульбактам-натрий (ингибитор р-лактамаз) Противотуберкулезные препараты

и

противомалярийные

Рифатер: рифампицин + изониазид + пиразинамид Рифанаг, Тибинекс: р и ф а м п и ц и н + изониазид Метакельфия: сульфаметапиразин (сульфаниламидный препа­ рат) + пириметамин (противомалярийный препарат)

Разные препараты Сочетания глюкокортикостероидов с антибиотиками Бетогеят, Дипрогент: бетаметазона дипропионат + гентамицин (крем, мазь) Гаразон: бетаметазон + гентамицин (глазные капли) Геокортоя: гидрокортизон + окситетрациклин (мазь) Оксикорт. окситетрациклин + гидрокортизон (аэрозоль) Полькортолон ТС: триамцинолон + тетрациклин Софрадекс: дексаметазон + н е о м и ц и н + грамицидин (глазные и ушные капли) Бронхолитические

препараты

Беродуал: ф е н о т е р о л ( р - а д р е н о с т и м у л я т о р ) + ипратропиум бромид (холинолитическое средство) Дитэк: фенотерол + кромогликат д и н а т р и я (блокатор высво­ бождения «медиаторов аллергии») Комбивент: ипратропиум бромид + сальбутамол (р-адреноетимулятор) Глазные

капли

Фотил, Тимпило: тимолол + пилокарпин (для снижения внут­ риглазного давления при глаукоме)

223

B:u at ПК. аденозин + тимидин + уридин + гуанидина динатрия м о и о ф о с ф а т (метаболическое средство для улучшения репаративных процессов) Офтан-катахром: цитохром С + аденозин + натрия сукцинат н и к о т и н а м и д + сорбит (метаболическое средство для замедлени развития катаракты). И м е ю щ и й с я в настоящее время о б ш и р н ы й арсенал индивиду альных лекарственных средств позволяет получать, по существ н е о г р а н и ч е н н о е к о л и ч е с т в о готовых к о м б и н и р о в а н н ы х л е к а р ственных препаратов. Следует, о д н а к о , учитывать, что создани новых к о м б и н и р о в а н н ы х препаратов оправдано л и ш ь при нали чий м е д и ц и н с к о й необходимости, научной обоснованности, пр достаточной изученности фармакологической, токсикологическо и фармацевтической совместимости компонентов и при технол гической возможности создания удовлетворяющих современны требованиям лекарственных форм.

7

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РОССИЙСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Арсенал современных лекарственных средств создавался мно­ гими учеными разных стран. Ряд ценных лекарственных препара­ тов разработан учеными России. Следует отметить, что ф а р м а к о л о г и ч е с к а я наука стала раз­ виваться в России относительно рано. С открытием Московского университета (1755) и Петербургской медико-хирургической ака­ демии (1799) в них началось изучение materia medica, включавшей лекарствоведение. В 1835 году в ы ш л о в свет «Начертание общей фармакологии» московского фармаколога профессора А. А. И о в ского, а в 1852 — трехтомное руководство профессора фармаколо­ гии Петербургской медико-хирургической академии А. П. Нелюбина «Фармакография или химико-фармацевтическое и фармако­ логическое изложение приготовления и употребления новейших лекарств». Экспериментальные фармакологические исследования начали проводить в конце первой половины XIX века А. А. Соко­ ловский в Московском университете, В. И. Дыбковский в Киев­ с к о м у н и в е р с и т е т е и О. В. З а б е л и н в П е т е р б у р г с к о й м е д и к о хирургической академии. В 1858 году была опубликована выдаю­ щаяся экспериментальная работа профессора А. А. Соколовского «О действии различных ядов на нервную систему...». Организо­ ванная при кафедре фармакологии Московского университета ла­ боратория для экспериментальных исследований получила назва­ ние «института фармакологии». В. И. Д ы б к о в с к и й опубликовал фундаментальную работу «Физиологическое действие ядов, специ­ фически действующих на сердце». Ряд экспериментальных работ принадлежал О. В. Забелину. В 1885—1890 годах к а ф е д р о й ф а р м а к о л о г и и П е т е р б у р г с к о й военно-медицинской академии (бывшей Медико-хирургической академии) руководил И. П. П а в л о в . Еще до этого (с 1875 года) И. П. Павлов, тогда еще молодой ф и з и о л о г , проводил в лабора­ тории при к л и н и к е выдающегося терапевта С. П. Б о т к и н а экс­ п е р и м е н т а л ь н ы е и с с л е д о в а н и я в л и я н и я на сердце лекарствен­ ных р а с т е н и й , с о д е р ж а щ и х с е р д е ч н ы е г л и к о з и д ы ( г о р и ц в е т а , л а н д ы ш а ) . З а т е м и з г о т о в л е н н ы е и з них г а л е н о в ы е п р е п а р а т ы изучались в к л и н и к е на больных людях. По существу, это было началом к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и . Уже будучи к р у п н е й ш и м

8-89

225

физиологом, И. П. П а в л о в уделял м н о г о в н и м а н и я в о п р о с а м ф а р м а к о л о г и и . Его в ы с к а з ы в а н и я о роли лекарств к а к важней­ ш е г о «орудия» врача, о н е о б х о д и м о с т и з н а н и я того, что врач «делает с в о и м и лекарствами» в организме больного, и глубокого к л и н и ч е с к о г о изучения новых лекарств до сих пор не потеряли з н а ч е н и я . В 1920-х годах, изучая действие к о ф е и н а и бромидов на центральную нервную систему и установив их регулирующее в л и я н и е на процессы высшей н е р в н о й деятельности, он поло­ жил, по существу, н а ч а л о э к с п е р и м е н т а л ь н о й и к л и н и ч е с к о й психофармакологии.

Большую роль в развитии экспериментальной фармакологии в к о н ц е XIX — начале XX века сыграл руководитель кафедры фарма­ кологии Казанского университета профессор И. М. Догель. Кафедрой фармакологии Петербургской военно-медицинской академии после И. П. Павлова (с 1890 года) руководил выдающий­ ся ф а р м а к о л о г , основатель большой ф а р м а к о л о г и ч е с к о й ш к о л ы академик Н. П. Кравков. Экспериментальные фармакологические и с с л е д о в а н и я продолжали активно развивать его ученики в раз­ ных лабораториях. Вместе с тем созданию лекарств и их промышленному производ­ ству в России уделялось мало внимания. В стране не было ни одного крупного химико-фармацевтического предприятия. Существовали л и ш ь небольшие кустарные производства. В 1907 году на окраина) Санкт-Петербурга акционерное общество «Фармакон» организовали производство пользовавшихся в то время спросом галеновых гормо нальных препаратов (оварин, спермин, маммин и др.). В 1912 г о д у ! тогдашнем селе Преображенском, под Москвой, на берегах р е к и * Яузы был построен небольшой «салициловый завод», производив­ ш и й еалицилаты, в том числе аспирин. В 1913 году акционерное об­ щество «Феррейн», имевшее аптеку и торговые склады импортных лекарств в Москве, построило в деревне Нижние Котлы (потом Нага­ тино) небольшое предприятие по сушке и расфасовке лекарственных растений и изготовлению настоек и мазей. Появились и некоторые другие мелкие предприятия, однако обеспечить страну лекарствами они, естественно, не могли. В те годы основными странами — произ­ водителями лекарств были Швейцария и Германия; необходимые ле­ карства Россия закупала в основном в Германии. Отрицательные nojtk следствия такого положения стали сразу сказываться в начале первсйИ мировой войны. Поставка лекарств прекратилась, и Россия стала и с Н пытывать тяжелый «лекарственный голод». H К р у п н ы е отечественные у ч е н ы е - х и м и к и профессора ( п о т о в а к а д е м и к и ) Н. Д. З е л и н с к и й , А. Е. Ч и ч и б а б и н , В. М. РодионовИ профессор А. Е. П о р а й - К о ш и ц и другие пытались спасти положеИ н и е , организовав н а своих кафедрах и в лабораториях п р о и з в о л ™ 226

ство н е к о т о р ы х л е к а р с т в е н н ы х средств, о д н а к о удовлетворить нужды страны они не могли. С о к о н ч а н и е м первой м и р о в о й и г р а ж д а н с к о й в о й н стали п р и н и м а т ь с я меры для с о з д а н и я в стране п о л н о ц е н н о й отече­ ственной химико-фармацевтической промышленности и необхо­ димых для этого научной и п р о и з в о д с т в е н н о й баз. В 1920 году был организован первый в стране Научно-исследовательский хи­ мико-фармацевтический институт ( Н И Х Ф И ) , началась реконст­ рукция старых и создание новых х и м и к о - ф а р м а ц е в т и ч е с к и х предприятий. Создание специализированного научно-исследовательского х и м и к о - ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о института сыграло большую роль в развитии лекарственного дела в стране. Институту предстояло раз­ рабатывать оригинальные методы синтеза важнейших уже извест­ ных лекарственных средств и организовывать их п р о м ы ш л е н н о е производство, заниматься поиском оригинальных отечественных лекарственных средств, способствовать развитию исследований в области л е к а р с т в е н н ы х средств в других научных учреждениях страны. Для этого в Н И Х Ф И был создан комплекс необходимых подразделений: отделы фармакологии, химиотерапии, биохимии, лаборатории химического синтеза, аналитическая и др. лаборато­ рии. В связи с тем, что территория России богата лекарственной флорой, были организованы сбор и фармакологическое изучение «потенциальных» лекарственных растений, выделение и изучение их действующих «начал», изготовление некоторых неогаленовых растительных лекарственных препаратов. Большое внимание уде­ лялось выделению и изучению алкалоидов. В 1928 году был создан специальный отдел химии алкалоидов, который возглавил выдаю­ щийся специалист в этой области академик А. П. Орехов. Круп­ ные специалисты руководили другими подразделениями институ­ та. Работы по синтезу лекарственных средств возглавлял профес­ сор О. Ю. Магидсон. В 1936 году Н И Х Ф И был переименован во Всесоюзный научноисследовательский химико-фармацевтический институт (ВНИХ­ Ф И ) , а в настоящее время он является Центром по химии лекар­ ственных средств — Всероссийским научно-исследовательским хи­ мико-фармацевтическим институтом (ЦХЛС-ВНИХФИ). На протяжении деятельности этого института в нем были раз­ работаны методы синтеза б о л ь ш о г о количества л е к а р с т в е н н ы х средств, внедренных в производство на химико-фармацевтических предприятиях страны. Наряду с освоением производства необхо­ димых м е д и ц и н е и з в е с т н ы х п р е п а р а т о в в нем была п р о в е д е н а большая работа по созданию новых оригинальных лекарственных средств.

8*

227

В институте были «воспроизведены» препараты разных фарма­ кологических (химиотерапевтических) групп, в том числе: снотворные средства: барбитураты (барбамил, ф е н о б а р б и т а л , этаминал-натрий, циклобарбитал и др.) и небарбитуровые препа­ раты [адалин (карбромал), бромурал (бромизовал), уретан, нитразепам]; средства для наркоза: гексенал, тиопентал-натрий, предион, кетамин, фторотан (совместно с другим институтом); противосудорожные препараты: дифенин, триметин, гексамидин; противопаркинсонический препарат циклодол; нейролептики: аминазин, пропазин; антидспрессанты: ипрониазид, имизин (имипрамин); ноотропные препараты: аминалон, пирацетам; транквилизаторы: мепротан (мепробамат), амизил (бенактизин); аналептики и психостимуляторы: коразол, кордиамин, ф е н а м и н , меридил; холинергаческие препараты: х о л и н о м и м е т и к и — ацетилхолин, карбахолин; антихолинэстеразные препараты — п р о з е р и н и оксазил; холинолитический препарат спазмолитин; адреномиметические препараты: изадрин, мезатон, фетанол; антиадренергические препараты: фентоламин, октадин; дофамииергический препарат д о ф а м и н ; серотонинергические препараты: серотонин, мелатонин; гормональные препараты: кортизон, синафлан, ДОКСА, синэстрол, метилтестостерон и др.; антикоагулянты: дикумарин, неодикумарин; ангиопротекторы: пармидин, кальция добезилат; диуретики: гидрохлортиазид, диакарб; витамины: аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, пиридоксин, тиамин бромид; антибактериальное препараты: сульфаниламиды — « к р а с н ы й стрептоцид» (пронтозил), сульфаниламид, норсульфазол, сульфа­ д и м е з и н , с у л ь ф а д и м е т о к с и н , с у л ь ф а м о н о м е т о к с и н , сульфален, сульфапиридазин, сульгин, фталазол, салазосульфапиридин и др.; антибиотики — начало работ по пенициллину, левомицетин; про­ тивотуберкулезный препарат и з о н и а з и д ; противомалярийные пре­ параты — акрихин, плазмоцид, бигумаль; противосифилитические препараты: новарсенол, миарсенол; ренгтеноконтрастные препараты: триомбраст, б и л и м и н , билигност, этиотраст и др. Поиск новых оригинальных лекарственных средств проводился в Н И Х Ф И - В Н И Х Ф И среди алкалоидов и синтетических химичес­ ких соединений.

22«

Алкалоиды А. П. Орехов и его сотрудники (Р, А. Коновалова, Г. П. Меньши­ ков, М. С. Рабинович, С. Ю. Юнусов и др.) выделили из растений, с о б р а н н ы х б о т а н и ч е с к о й э к с п е д и ц и е й под р у к о в о д с т в о м П. С. Массагетова на территории России и Среднеазиатских рес­ публик, свыше 200 новых, ранее неописанных алкалоидов и уста­ н о в и л и их х и м и ч е с к о е с т р о е н и е . М н о г и е из этих а л к а л о и д о в при фармакологическом исследовании проявили высокую актив­ ность. Алкалоиды конвольвин, конволамин, конвокаин (производ­ ные т р о п а н а ) , в ы д е л е н н ы е и з р а с т е н и й с е м е й с т в а в ь ю н к о в ы х (Convolvulaclae), оказались высокоактивными местноанестезирующими средствами (В. В. Закусов и Я. X. Нолле). Алкалоиды гелиотриданового и псевдогелиотриданового рядов — трахелантин, трахелантамин, супинин и другие (производные 1-метилпирролизидина), впервые выделенные из гелиотропа пушистоплодного (Heliotropum Lasiocarpum), обладают выраженной антихолинергической ( х о л и и о л и т и ч е с к о й ) а к т и в н о с т ь ю ( М . Д . М а ш к о в с к и й ) . К этому же ряду относится алкалоид платифиллин, выделенный из растения Senecio platyphyllus. Алкалоид тезин из Thesium Minkwitzianum оказывает курареподобное действие (М. Д. Машковский). Применение в качестве лекарственных средств получили следу­ ющие алкалоиды: Платифиллин. При фармакологическом исследовании обнару­ жил высокую а н т и х о л и н е р г и ч е с к у ю активность, блокируя пре­ имущественно М-холинорецепторы (Ю. И. Сырнева). Нашел при­ менение в качестве спазмолитического и антисекреторного сред­ ства при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и , при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, при б р о н х о с п а с т и ч е с к и х с о с т о я н и я х , в качестве м и д р и а т и ч е с к о г о средства в офтальмологии. Галантамин, в ы д е л е н н ы й из р а с т е н и я G a l a n t h u s W o r o n o w i (подснежник Воронова), оказался высокоактивным антихолинэстеразным средством (М. Д. Машковский, Р. П. Кругликова-Львова). П р и м е н я е т с я п р и м и а с т е н и и , расстройствах д в и г а т е л ь н ы х функций, связанных с невритами и перенесенными нарушениями мозгового к р о в о о б р а щ е н и я , в восстановительном периоде после острого полиомиелита. Является э ф ф е к т и в н ы м декураризируюЩим средством (при применении антидеполяризующих миорелаксантов). В последнее время применяется при комплексной тера­ пии болезни Альцгеймера. Мелликтин, элатин, кондельфин, выделенные из растений рода живокости (Delphinium), оказались курареподобными веществами (П. М. Дозорцева, М. Д. М а ш к о в с к и й ) . В отличие от d-тубокураРина они являются третичными основаниями и э ф ф е к т и в н ы при 229

пероральном применении. Мелликтин нашел применение для по­ н и ж е н и я м ы ш е ч н о г о тонуса п р и пирамидных нарушениях, пар­ к и н с о н и з м е и других заболеваниях, сопровождающихся повыше­ нием мышечного тонуса и расстройством двигательных функций. Пахикарпин, выделенный из растения софора толстоплодная (Sophora pachycarpa), обладает ганглиоблокирующей активностью и вместе с тем оказывает сильное стимулирующее влияние на мус­ кулатуру матки (Л. Е. Р а б к и н а , М. Д. М а ш к о в с к и й ) . О с н о в н о е применение нашел в качестве «маточного» средства в случаях, тре­ бующих активации сокращений миометрия. Сферофизин, выделенный из растения сферофиза солончаковая (Spherophysa salsula), также стимулирует сокращение мускулатуры матки (П. М. Дозорцева) и нашел применение в качестве «маточ­ ного» средства. Сальсолин и сальсолидин из растения солянка (Salsola Richteri) оказывает гипотензивное действие ( Ю . И. С ы р н е в а ) . Сальсолин одно время ш и р о к о применялся в качестве антигипертензивного средства, но уступил место более эффективным современным антигипертензивным препаратам. Колхамин — алкалоид из безвременника осеннего (Colchicum automnale) — по действию близок к колхицину. Обладает антимитотичсской активностью, по сравнению с колхицином значительно менее токсичен. Нашел применение главным образом в виде мази для наружного п р и м е н е н и я при з л о к а ч е с т в е н н ы х заболеваниях кожи. Предлагался также для приема внутрь при комплексной хи­ миотерапии рака пищевода (Л. Ф. Ларионов). Цитизин, выделенный из термопсиса (Thermopsis lanceolata), а ра­ нее из ракитника (Cytisus laburnum), стимулирует вегетативные ганг­ лии, дыхательный и сосудодвигательные центры. По стимулирующе­ му влиянию на дыхание превосходит лобелии (М. Д. Машковский). В виде 0,15% водного раствора под названием «цититон» нашел при­ менение в качестве «дыхательного аналептика». Анабазин из ежевника безлистного (Anabasis aphylla) является « г а н г л и о н а р н ы м веществом», б л и з к и м по действию к н и к о т и н у (а также к цитизину и лобелину). Лобелии и цитизин, а в последнее время анабазин стали приме­ нять в малых дозах в виде таблеток и «жевательных резинок» для отучения от табакокурения. Механизм действия обусловлен свя­ зыванием с никотиночувствительными рецепторами и постепен­ н ы м уменьшением влечения к табаку. Кватернизированный фрагмент молекулы алкалоида платифиллина (платинециний) был использован для «конструирования» курареподобного (бисчетвертичного, антидеполяризующего) препара­ та дишацин (А. Д. Кузовков, М..Д. Машковский, А. И. Брискин), 230

Диплацин

нашедшего применение для расслабления скелетной мускулатуры при хирургических операциях. О с н о в н ы е работы п о алкалоидам проводились в о В Н И Х Ф И в 30—50-х годах. Большое внимание к этим работам проявлял ру­ ководивший в 30-х годах отделом фармакологии института выдаю­ щийся фармаколог академик А М Н С С С Р профессор В. И. Сквор­ цов. Высокую физиологическую активность продуктов раститель­ ного п р о и с х о ж д е н и я п р и их в в е д е н и и в о р г а н и з м ж и в о т н ы х и человека он связывал с общностью происходящих в природе био­ логических процессов.

Разработанные во В Н И Х Ф И оригинальные синтетические ле­ карственные средства можно распределить по следующим хими­ ческим группам. Производные тропана В 50-х годах п р о ф е с с о р О. Ю. М а г и д с о н и его с о т р у д н и к и синтезировали ряд новых м о д и ф и ц и р о в а н н ы х аналогов атропи­ на, и среди них были обнаружены новые ценные лекарственные средства. Оказалось, что изменение структуры молекулы атропи­ на может существенно «сдвинуть» его фармакологические свой­ ства. Т а к , т р о п и н о в ы й э ф и р д и ф е н и л у к с у с н о й кислоты ( ди ги др охлорид), названный тропацином ( M H H — Diphenyltropine hydro­ chloride), обнаружил значительно более избирательное действие на центральные холинорецепторы, чем атропин (М. Д. Машковский), и нашел применение в качестве эффективного противопаркинсонического средства. Впервые у эфира тропина — гидрохлорида тропинового э ф и р а (а-фенил-р-яо/?а-ацетокеифенил) п р о п и о н о в о й кислоты — была обнаружена а - а д р е н о б л о к и р у ю щ а я активность ( К . А. З а й ц е в а ) . Под н а з в а н и е м «тропафен» ( M H H — Tropodifene hydrochloride) препарат нашел применение в медицинской практике для купиро­ вания гипертензивных реакций, обусловленных выбросом в кровь 231

к а т е х о л а м и н о в при анестезии и хирургических вмешательствах, а также для диагностики феохромоцитомы. Тровентол о к а з а л с я х о л и н о л и т и ч е с к и м с р е д с т в о м , относи­ тельно избирательно блокирующим холинорецепторы бронхов (Г. Я . Ш в а р ц ) . П р е п а р а т нашел п р и м е н е н и е к а к э ф ф е к т и в н о е средство лечения бронхиальной астмы и других бронхоспаетичееких с о с т о я н и й . По лечебной эффективности тровентол (трувент) не уступает ипратропиум бромиду (атровенту). Производные хинуклидина И с с л е д о в а н и я в этом ряду соединений не были случайными. В 1946 году профессор М. В. Рубцов осуществил во В Н И Х Ф И син­ тез хинуклидина. Эта работа была связана с предыдущими иссле­ д о в а н и я м и автора по синтезу молекулы хинина. С фармакологи­ ческой точки зрения исследование производных хинуклидина представляло интерес в связи с тем, что это бициклическое азотсо­ д е р ж а щ е е с о е д и н е н и е имеет структурное сходство с молекулой т р о п а н а , метилпирролизидина и других природных соединений, производные которых обладают высокой фармакологической ак­ тивностью. Кроме того, молекула хинуклидина может рассматри­ ваться как «циклизованная» алкиламинная система, а алкиламинн ы е ц е п и я в л я ю т с я фрагментами молекул многих природных и синтетических физиологически активных соединений (холинергических и антихолинергических, адреномиметических и адреноблокирующих, гистаминергических и противогистаминных и др.). Особый интерес представляло исследование производных 3-оксихинуклидина. 232

Первым из таких с о е д и н е н и й был получен х и н у к л и д и н о в ы й аналог ацетилхолина. Оказалось, что это соединение обладает холиномиметической активностью, но значительно уступает ацетилходину (М. Д. Машковский, К. А. Зайцева). Вместе с тем третичный аналог этого соединения — 3-ацетоксихинуклидин — проявляет вы­ раженную холиномиметическую активность. Такое не ожидавшееся явление, возможно, связано с конформационными особенностями молекулы хинуклидина. В отличие от ацетилхолина это соединение устойчиво к действию холинэстеразы, оказывает более длительное действие и проникает через гематоэнцефалический барьер. Соеди­ нение (в виде салицилата) получило название «ацеклидин» ( M H H — Aceclidine) и внедрено в медицинскую практику (см. с. 52).

Ацеклидин (салицилат)

Д а л ь н е й ш и е исследования в этом ряду привели к получению других фармакологически активных соединений (апролидина, оксилидина и др.), проявивших холинолитическую, спазмолитичес­ кую, гипотензивную и седативную активность. Апролидин — г и д р о х л о р и д 3 - о к с и х и н у к л и д и н о в о г о э ф и р а 1,1-дифенилпропионовой кислоты являющийся хинуклидиновым аналогом синтетического холинолитика апрофена, оказывает сильное холинолитическое действие (С. С. Либерман). В связи с сильной центральной холинолитической активнос­ тью апролидин применения в качестве лекарственного средства не нашел.

233

Оксилидин ( M H H — Benzoclidine hydrochloride) обладает седативной (транквилизирующей) и гипотензивной активностью (А. И. По­ лежаева) и применяется в качестве лекарственного средства. В продолжение работ по хинуклидинам были синтезированы (Л. Н. Яхонтов с сотрудниками) и изучены (М. Э. Каминка) про­ изводные хинуклидилкарбинола, из которых гидрохлориды хинукл и д и л - 3 - д и ф е н и л к а р б и н о л а и хинуклидил-3-ди-(о/?/яо-толил)карбинола проявили высокую противогистаминную активность. Первый под названием «фенкарол» ( M H H — Quifeiradine), второй под н а з в а н и е м «бикарфен» ( M H H — Sequifenadine hydrochloride) нашли применение в качестве оригинальных противогистаминных препаратов, практически не оказывающих побочного седативного действия (см. с. 42). Т и е н и л ь н ы й аналог ф е н к а р о л а к в и д и т е н — гидрохлорид хин у к л и д и л - 3 - д и - ( т и е н и л - 2 ) к а р б и н о л а обладает п р о т и в о я з в е н н о й активностью (М. Э. Каминка, С. В. Тупикина) и эффективен при эррозивных поражениях слизистой оболочки желудка.

Квидитен

П р о и з в о д н ы м и х и н у к л и д и н а я в л я ю т с я также другие ориги нальные лекарственные средства. Темехин — 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина гидрохлорид — и его четвертичное производное имехин — 2,2,6,6-тетраметилхинуклидиния йодметилат — обладают ганглиоблокирующей активностью ( И . М. Шарапов) 234

Темехин является третичным соединением и э ф ф е к т и в е н при приеме внутрь. В о с н о в н о м применяется при я з в е н н о й болезни желудка. Имехин при внутривенном введении оказывает кратко­ временное гипотензивное действие и используется в основном в анестезиологии для «управляемой гипотонии», действуя по типу ганглиоблокатора арфонада, но менее продолжительно (более уп­ равляемо). Квалидил (бисчетвертичное хинуклидиниевое соединение) об­ ладает курареподобной ( а н т и д е п о л я р и з у ю щ е й ) а к т и в н о с т ь ю (М. Д. Машковский, Ф. С. Сатритдинов). По структуре это соеди­ нение отличается от других синтетических курареподобных препа­ ратов тем, что четвертичные атомы азота соединены не десятью, а шестью метиленовыми группами. Препарат нашел применение в качестве миорелаксанта.

(СН2)6

Квалидил

Эфиры дифенилуксусной кислоты и родственных ей карбоновых кислот П е р в ы м и и з этой группы в о В Н И Х Ф И были с и н т е з и р о в а н ы (воспроизведены) известные препараты спазмолитин (адифенин) и амизил ( б е н а к т и з и н ) . Затем М. В. Рубцовым с сотрудниками был синтезирован целый ряд оригинальных соединений, среди ко­ торых при фармакологическом исследовании (С. С. Либерман) об­ наружены вещества, обладающие холинолитической, спазмолити­ ческой и анальгезирующей активностью. Апрофен ( M H H — Aprofene) — гпдрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 1,1-дифенилпропионовой кислоты — оказывает пери­ ферическое холинолитическое и спазмолитическое действие, час­ тично центральное холинолитическое. Применяется при спазмах

235

органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадца­ типерстной кишки, спазмах периферических сосудов. Дипрофен ( M H H — Diprofene) и тифен — гидрохлориды слож­ ных э ф и р о в дифенилтиоуксусной кислоты — обладают сильной спазмолитической активностью, значительно превосходят по дей­ ствию папаверин. Применяются при спазмах кишечника, мочевыводящих путей, периферических кровеносных сосудов. Метацин ( M H H — Metacinium iodide) — йодметилат 2-диметиламинометилового эфира бензиловой кислоты — обладает сильной периферической М-холинолитической активностью (см. с. 55). Эстоцин ( M H H — Dimenoxadol hydrochloride) — гидрохлорид Р-диметиламиноэтилового эфира дифенил-а-этоксиуксусной к и с л о т ы — обладает а н а л ь г е т и ч е с к о й и п р о т и в о к а ш л е в о й ак­ т и в н о с т ь ю и оказывает умеренное холинолитическое и спазмо­ л и т и ч е с к о е действие. Производные пиперидина В поисках анальгетических веществ академик АН С С С Р И. Н. Назаров с сотрудниками (Н. С. Простаков, А. Ш. Шарифканов и др.) синтезировал в 50-х годах ряд пиперидиновых соеди­ н е н и й , « и м и т и р у ю щ и х » п и п е р и д и н о в ы й ф р а г м е н т молекулы морфина (см. с. 99, 101). Из фармакологически исследованных со­ единений (М. Д. Машковский, В. И. Ищенко) высокую анальгетическую активность проявил гидрохлорид 1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидина, получивший название «промедол» ( M H H — Trimeperidine hydrochloride). 236

Промедол

П р е п а р а т нашел ш и р о к о е п р и м е н е н и е в анестезиологии как анальгетик (наркотического типа действия) для премедикации и нейролептанальгезии, а также в других областях медицины. Синтезированные профессором Л. Н. Яхонтовым с сотрудни­ ками производные пиперидина — димеколин ( М Н Н — Dimecolini iodidum) — дийодметилат р-диметиламиноэтилового э ф и р а - 1 , 6 диметилпипеколиновой кислоты — и диколин — дийодметилат диэ т и л а м и н о э т и л о в о г о э ф и р а 1 , 6 - д и м е т и л п и п е к о л и н о в о й кисло­ т ы — оказались активными ганглиоблокаторами (И. М. Шарапов). Димеколин нашел п р и м е н е н и е в качестве л е к а р с т в е н н о г о сред­ ства.

Производные индола В 60-х годах п р о ф е с с о р о м Н. Н. Суворовым и сотрудниками синтезирован адипинат 5-гидрокситриптамина (серотонин).

Фармакологические исследования (М. Э. Каминка) показали, что по действию серотонина адипинат сходен с серотонина креатинсульфатом, но адипинат более стоек и оказывает более продол­ жительное действие. Препарат п р и м е н я ю т в качестве гемостатического средства.

237

Далее были синтезированы и изучены (Г. С. Арутюнян, Т. К. Тру бицына) производные 5-гидрокситрилтамина: мексалшн, мелатонин, индопан (см. с. 121, 122). Был также синтезирован и изучен целый ряд других индольных соединений. Индольным производным является оригинальный отечествен н ы й п р о т и в о в и р у с н ы й (иммуностимулирующий) препарат арби дол (см. с. 128). Производныепиразинокарбазола и пиразинокарболина П и р а з и н о и н д о л ы (пиразинокарбазолы) могут рассматривать ся к а к усложненные (циклические) аналоги триптамина, а в не к о т о р о й степени — ф е н и л а л к и л а м и н а , то есть как с о е д и н е н и я имеющие элементы структурного сходства с эндогенными ф и з и ологически активными аминами. В процессе предпринятых в связи с этим во В Н И Х Ф И работ п синтезу производных пиразиноиндола (профессор А. Н. Гринев В. И. Шведов, Л. Б. Алтухова и др.) и их фармакологическому изу ч е н и ю в этом ряду были обнаружены с о е д и н е н и я , обладающие в ы р а ж е н н о й фармакологической (серотонинергической, антисеротониновой, нейротропной) активностью, а в дальнейшем соеди­ нения, обладающие фармакологическими свойствами антидепрес сайтов ( Н . И. Андреева, М. Д. М а ш к о в с к и й ) . Особенно высока а н т и д е п р е с с и в н а я а к т и в н о с т ь была в ы я в л е н а у г и д р о х л о р и д 2 , 3 , З а , 4 , 5 , 6 - г е к е а г и д р о - 8 - м е т и л - 1 Н - п и р а з и н о - ( 3 , 2 , Н , к ) карба зола, получившего название «пирашдол» ( M H H — Pirlindole). Пре­ парат представлял большой интерес не только в связи с его высо­ кой антидепрессивной активностью, но и в связи с особенностями механизма его действия. Биохимические исследования (В. 3. Гор­ кин с сотрудниками) показали, что пиразидол является избира­ тельным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) типа А. В отли­ чие от а н т и д е п р е с с а н т о в - и н г и б и т о р о в МАО необратимого д е й -

238

ствия (ипрониазида и его аналогов, транилципромина и др.) пиразидол действует обратимо, относительно кратковременно, не ока­ зывает выраженного ингибирующего действия на дезаминирован ие тирамина, лучше переносится больными и в целом имеет зна­ чительные п р е и м у щ е с т в а по с р а в н е н и ю с и н г и б и т о р а м и МАО «первого поколения». Таким образом, пиразидол стал первым ан­ тидепрессантом «второго поколения» (ингибитором МАО обрати­ мого действия). Пиразидол нашел ш и р о к о е п р и м е н е н и е в меди­ цинской практике. Э ф ф е к т и в н ы м антидепрессантом — обратимым ингибитором МАО типа А и частично типа Б — оказался синтезированный ака­ д е м и к о м Р А М Н Р. Г. Г л у ш к о в ы м и сотрудниками гидрохлорид З-метил-8-метокси-ЗН-1,2,5,6-тетрагидропиразино( 1,2,3,а,Ь)-ркарболина, получивший название «инказан» ( M H H — Metralindol). Н о в ы м препаратом группы пиразинокарбазола является тетриндол. Подобно пиразидолу он также обратимо и избирательно ингибирует МАО типа А, но оказывает более длительный антидеп­ рессивный эффект, чем пиразидол. Тимолептический э ф ф е к т тетриндола сопровождается преимущественно стимулирующим влия­ нием на центральную нервную систему, а н т и д е п р е с с и в н ы й эф­ фект обычно наступает у больных быстрее, чем при применении других антидепрессантов. Производные

бензофурана

Препараты синтезированы профессором А. Н. Гриневым и со­ трудниками во В Н И Х Ф И и фармакологически исследованы про­ фессором А. А Столярчуком и сотрудниками в Винницком меди­ цинском институте (Украина). Бензофурокаин — тартрат этилового э ф и р а 5-окси-6-диметиламинометил-2-метил-4-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты — является местноанестезирующим и анальгетическим средством.

239

Феникаберан — гидрохлорид 2-фенилтЗ-карбэтокси-4-диметил а м и н о м е т и л - 5 - о к с и б е н з о ф у р а н а — оказывает* п а п а в е р и н о п о добное действие. Применяется в качестве спазмолитического средства. Производные

диазафеноксазина

В конце 50-х годов, сразу после начала применения в медицин­ с к о й практике трициклических антидепрессантов (имипрамина), во В Н И Х Ф И начался поиск оригинальных антидепрессантов трициклической структуры. С этой целью профессором М. Н. Щуки­ ной и сотрудниками был синтезирован ряд производных 3,4-диазафеноксазина. Введение фенилакиламинной цепи при атоме азо­ та в п о л о ж е н и и 10 ( п о д о б н о с т р о е н и ю и м и п р а м и н а ) желаемых результатов не дало. При экспериментальном изучении (А. И. По­ лежаева) наиболее э ф ф е к т и в н ы м и по фармакологическим тестам о к а з а л и с ь с о е д и н е н и я , з а м е щ е н н ы е в п о л о ж е н и и 2, а и м е н н о 2-(4-метил-1-пиперазинил)- 10-метил-3,4-диазафеноксазина д и г и д р о х л о р и д , п о л у ч и в ш и й н а з в а н и е «азафен», и 2 - ( 2 - д и э т и л а м и н о э т о к с и ) - 1 0 - м е т и л - 3 , 4 - д и а з а ф е н о к с а з и н а дигидрохлорид, получивший название «азамин».

Азафен ( M H H — Pipofezine hydrochloride) нашел применение в качестве э ф ф е к т и в н о г о антидепрессанта. Его антидепрессивное, д е й с т в и е сопровождается седативным э ф ф е к т о м . В отличие от имипрамина азафен не обладает холинолитической активностью и может применяться больными, которым противопоказаны анти­ холинергические вещества (при атонии кишечника и мочевого пу­ зыря, аденоме простаты, глаукоме). В связи с хорошей переноси­ мостью препарат оказался удобным для применения в амбулатор­ ной практике, и особенно больными пожилого возраста. 240

Азалшн, п о д о б н о азафену, обладает в ы р а ж е н н о й антидепрес­ сивной активностью, но в отличие от него оказывает сопутствую­ щее не седативное, а стимулирующее действие. Производные

сиднонимина

Синтезированные В. Г. Яшунским препараты сиднокарб ( M H H — Mesocarb) — N - ф е н и л к а р б а м о и л - З - р - ф е н и л и з о п р о п и л - с и д н о н и мин — и сиднофен ( M H H — Feprosidnine hydrochloride), гидрохлорид 3-ф-фенилизопропил)-сиднонимина — обладают психостимулиру­ ющей активностью (Р. А. Альтшулер). Сиднокарб, имея элемент структурного сходства с фенамином, с у щ е с т в е н н о отличается о т н е г о п о ф а р м а к о л о г и ч е с к и м свой­ ствам. Оказывая сильное центральное стимулирующее действие, он не обладает выраженной периферической симпатомиметичес­ кой активностью. Имеются различия и в центральном нейрохими­ ческом механизме д е й с т в и я : ф е н а м и н стимулирует преимуще­ ственно центральные дофаминергические системы, а сиднокарб — адренергические. В отличие от фенамина сиднокарб не оказывает эйфоризирующего действия; значительно менее выражена у него способность вызывать привыкание и пристрастие. В целом сидно­ карб может рассматриваться как психостимулятор «нового поко­ ления» (см. с. 78).

Применяют сиднокарб при различных астенических состояни­ ях, апатии, с н и ж е н н о й работоспособности и других состояниях, требующих с т и м у л я ц и и ц е н т р а л ь н о й н е р в н о й с и с т е м ы . Д е т я м сиднокарб показан при нарушениях поведения, в том числе гиперДинамическом синдроме, при отсталости умственного развития. Применяют также сиднокарб в качестве «корректора» при повы­ шенной адинамии, вызванной транквилизаторами (бензодиазепинами). Сиднофен оказывает психостимулирующее и антидепрессивное Действие. Применяется преимущественно при депрессиях, сопро­ вождающихся вялостью, адинамией. 241

Препараты разных химических и фармакологических групп г

(З-Адреноблокаторы. В п о и с к а х новых а д р е н о б л о к а т о р о в во В Н И Х Ф И б ы л о с и н т е з и р о в а н о (В. В. Ш в е д о в , Н. Н. Суворов, С. Д. Соколов и С. М. Виноградова) большое количество соедине­ н и й (более 100), являющихся, подобно ряду других р-адреноблокаторов, производными феноксипропаноламина, но содержащи * в качестве заместителей при ф е н и л ь н о м ядре различные гетеро циклические радикалы (индольные, азиновые, азольные и др.).

П р и фармакологическом изучении (С. Д. Южаков) этих соеди н е н и й были получены р-адреноблокаторы с р а з л и ч н ы м и свой­ ствами: кардиоселективные р г адреноблокаторы (бипролол), пре параты, у которых высокая р-адреноблокирующая активность со четается с а-адреноблокирующими и сосудорасширяющими' свойствами, со способностью ингибировать ангиотензин-конвертирующий фермент, а также р-адреноблокаторы длительного дей­ ствия. Н а и б о л ь ш е г о в н и м а н и я заслуживают с о е д и н е н и я с «гибрид­ ной» (р + а) адреноблокирующей активностью, то есть являющие­ ся по действию аналогами лабеталола. Из этих соединений наи­ большую активность проявили гидрохлорид 3-метил-4-хлор-5-(3изопропиламино-2-оксипропокси)феноксиметилизоксазола, п о л у ч и в ш и й название «клозолол» и гидрохлорид 5-[2-(3-m/>em-6yтиламино-2-оксипропокси)феноксиметил]-1,2,4-оксадиазола, получивший название «проксодолол» (см. с. 29). Клозолол, обладая «смешанной» — «гибридной» — (P + а ) - а д р е н о б л о к и р у ю щ е й активностью, по р-адреноблокирующему дей­ ствию превосходит о с н о в н ы е р-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол и др.), а также лабеталол, но по а-адреноблокирующей активности уступает последнему. Проксодолол высокоактивен к а к по р~, так и по а - а д р е н о б л о к и р у ю щ е й а к т и в н о с т и с п р е о б л а д а н и е м р - б л о к и р у ю щ е г о дей­ ствия. По сс-адреноблокирующей активности он не уступает ла<5еталолу. Проксодолол оказывает гипотензивное (антигипертен зивное), антиаритмическое, антиишемическое действие; п г и п о т е н з и в н о м у действию он превосходит лабеталол. Проксодо л о л н а ш е л п р и м е н е н и е в кардиологической практике для с н и ж " я и я артериального д а в л е н и я у больных гипертонией и для пр< ф и л а к т и к и приступов стенокардии у больных ишемической бо л е з н ь ю сердца. В виде и н ъ е к ц и й используется для купирован: гипертонических кризов. В М о с к о в с к о м институте глазных болезней им. Гельмгольц (профессора В. Н. Ермакова и М. Я. Бунин) была установлена сп собность проксодолола снижать внутриглазное давление у бол

242

пых глаукомой. По этому действию проксодолол не уступает ши­ роко применяемому для д а н н о й цели неизбирательному р-адреноблокатору тимололу, а в ряде случаев превосходит последний по эффективности. Для применения в офтальмологической практике проксодолол выпускается в виде глазных капель. Антиаритмические препараты. В 50-х годах во В Н И Х Ф И был «воспроизведен» новокаинамид. В 60-х годах б ы л а о б н а р у ж е н а антиаритмическая активность производного хинуклидина оксилидина ( К . А. Зайцева). В поисках новых антиаритмиков началось систематическое исследование производных аминопентана, син­ тезированных в Институте тонкой химической технологии (Е. М. Черкасова и сотрудники) и затем в Научно-исследователь­ ском институте по изучению безопасности химических соедине­ ний (С. Я. Скачилова и сотрудники). Первым соединением этой группы, у которого была обнаруже­ на высокая антиаритмическая активность (К. А. Зайцева) был гид­ рохлорид 1-фенил-1-(Ы-бензоиламино)-5-Ы-пиперидинопентана (пирбентан). Затем при изучении большого количества соедине­ ний этого ряда (Е. В. Дородникова) как наиболее активный и ме­ нее токсичный был отобран для углубленного исследования гидро­ хлорид ( ± ) - Ы - [ 5 - ( д и э т и л а м и н о ) - 1 - ф е н и л п е н т и л ] - 4 - б е н з а м и д а , получивший название «нибентан».

Подробное исследование, проведенное в Российском кардио­ логическом научном центре ( K H Ц ) членом-корреспондентом РАН и РАМН Л. В. Розенштраухом и сотрудниками, подтвердило высо­ кую антиаритмическую активность нибентана и показало, что по электрофизиологическим параметрам и влиянию на ионные кана­ лы нибентан является антиаритмиком Ш-го класса. Проведенное в К Н Ц (профессора М. Я. Руда, С. П. Голицын и сотрудники) и Других лечебных учреждениях к л и н и ч е с к о е изучение препарата показало его высокую э ф ф е к т и в н о с т ь при суправентрикулярных тахиаритмиях. Создание первого отечественного антиаритмика Ш - г о класса положило начало поискам новых, еще более эффективных и безо­ пасных антиаритмиков. Синтез и изучение новых перспективных соединений продолжается (академик РАМН Р. Г. Глушков и со­ трудники, Л. В. Розенштраух, С. Д. Южаков, М. Д. Машковский). 243

Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента ( А К Ф ) . Первыми и до сих пор основными препаратами этой группы явля­ ются с о е д и н е н и я , содержащие в структуре оптически активные (левовращающие) аминокислотные радикалы — каптоприл, эна­ лаприл, л и з и н о п р и л и др. Практически важной задачей является получение более доступных синтетических ингибиторов А К Ф , не содержащих аминокислотные остатки. С этой целью был синтези­ рован (Л. Н. Яхонтов и др.) и изучен (Г. Я. Шварц) ряд соедине-' н и й , имеющих частичное структурное сходство с каптоприлом, но содержащих вместо аминокислотного остатка (L-пролина) остаток метиламинопипеколиновой кислоты. Некоторые из этих соедине­ н и й п р о я в и л и в условиях э к с п е р и м е н т а способность и н г и б и р о вать А К Ф . Н а и б о л е е а к т и в н ы м с о е д и н е н и е м , хотя значительно у с т у п а ю щ и м по д е й с т в и ю к а п т о п р и л у , оказалась цис-1-(3-ацстилтиопропионил)-гЧ-метилпипеколиновая кислота, получившая название «метиаприл».

Гормональные препараты. Оригинальным прогестагенным (кон­ трацептивным) препаратом является ацетомепрегенол (Г. С. Гри­ ц е н к о и сотрудники). Противоинфекционные препараты Сульфаниламидные препараты. Сульфатен является комбиниро­ в а н н ы м («бинарным») препаратом, с о д е р ж а щ и м сульфамономет о к с и н в сочетании с триметопримом. Препарат обладает широ­ к и м спектром антибактериального действия. По активности и ме­ ханизму действия он сходен с ко-тримоксазолом. Салазопиридазин и салазодиметоксин являются оригинальными препаратами, п р и м е н я е м ы м и для лечения неспецифического яз­ венного колита и болезни Крона. По механизму действия они яв­ л я ю т с я пролекарствами. В кишечнике они высвобождают актив­ н ы й антибактериальный сульфаниламидный компонент и проти­ вовоспалительный салициловый компонент (см. с. 69). Фтазин также является пролекарством, медленно высвобожда­ ющим в кишечнике фталазол и сульфапиридазин. Применяют при кишечных инфекциях.

244

Хиноксидин и диоксидин являются оригинальными антибактери­ альными препаратами новой, разработанной во В Н И Х Ф И химиотерапевтической группы (А. С. Едина, Е. Н. Падейская).

Оба препарата являются антибактериальными средствами ши­ рокого спектра, действуют на штаммы возбудителей, устойчивы к другим антибактериальным препаратам. Применяют их преиму­ щественно для л е ч е н и я тяжелых ф о р м г н о й н о - в о с п а л и т е л ь н ы х процессов. Хиноксидин применяют внутрь (в виде таблеток); ди­ оксидин — в виде растворов внутривенно, внутриплеврально и местно. Созданы содержащие д и о к с и д и н препараты диоксиколь (мазь, содержащая диоксидин, метилурацил, тримекаин, полиэтиленоксид) и диоксипласт (аэрозольный препарат, содержащий диокси­ дин с биорастворимым полимером). Противотуберкулезные препараты В связи с высокой противотуберкулезной активностью гидра­ зида и з о н и к о т и н о в о й кислоты (изониазида) в лаборатории про­ фессора М. Н. Щукиной был осуществлен синтез ряда производ­ ных этого с о е д и н е н и я , и после э к с п е р и м е н т а л ь н ы х химиотерапевтических и с с л е д о в а н и й , п р о в о д и в ш и х с я п о д р у к о в о д с т в о м члена-корреспондента А М Н Г. Н. Першина, и клинического изу­ чения некоторые препараты этой группы (фтивазид, салюзид, метазид) вошли в медицинскую практику. Фтивазид, салюзид и метазид по п р о т и в о т у б е р к у л е з н о й ак­ тивности близки к изониазиду, но лучше переносятся больными. Применяют их (внутрь) в о с н о в н о м при плохой п е р е н о с и м о с т и изониазида. Салюзид растворимый п р и м е н я ю т для и н ъ е к ц и й в кавернозные л и м ф а т и ч е с к и е узлы, для п р о м ы в а н и я полостей и свищевых ходов, глаз (при туберкулезных поражениях). Стрептосалюзид является стрептомициновой солью салюзида. Применяется в н у т р и м ы ш е ч н о , и н г а л я ц и о н н о , интратрахеально (с учетом показаний и противопоказаний к применению препара­ тов группы стрептомицина). 245

Н а ш е л также п р и м е н е н и е в качестве противотуберкулезног препарата бепаск — производное ядра-аминосалициловой кислоть ( П А С К ) иоро-бензоиламиносалицилат кальция. Противовирусные препараты В 60-х годах во В Н И Х Ф И под руководством члена-корреспон­ дента А М Н С С С Р Г. Н. Першина начались работы по поиску и изу­ чению препаратов для лечения вирусных инфекций. Первоначаль­ но была установлена противовирусная активность тиоацетазон' (тиосемикарбазон яаря-ацетаминобензальдегида). Затем был созда ряд оригинальных синтетических препаратов разных химически групп: оксолин, бонафтон, теброфен, риоксодол, флореналь. В по-1 следнее время создан новый эффективный противовирусный пре-| парат (производное индол-3-карбоновой кислоты) — арбидол. О к с о л и н , теброфен, риодоксол, флореналь оказывают проти-| вовирусное действие при местном п р и м е н е н и и и используются 1 виде мазей при вирусных заболеваниях глаз, кожи, при вирусные р и н и т а х . Б о н а ф т о н п р и м е н я ю т м е с т н о в виде м а з е й , а такЖ^ внутрь в виде таблеток. Оксолин применяют при вирусных (аденс л в и р у с н ы х ) з а б о л е в а н и я х глаз в виде глазных к а п е л ь , а флоре наль — глазных пленок. Оксолин применяют также для профилак­ т и к и г р и п п а , смазывая о к с о л и н о в о й мазью слизистую оболочку носа. 246

Флореналь

Арб идол

Арбидол действует на вирусы гриппа типа А и В. В механизме действия препарата существенную роль играет его иммуностиму­ лирующая а к т и в н о с т ь ( с т и м у л я ц и я гуморального и клеточного иммунитета, повышение устойчивости организма к вирусной ин­ фекции). Применяют внутрь в виде таблеток для профилактики и лечения гриппа и других острых вирусных респираторных инфек­ ций, рецедивирующих герпетических и н ф е к ц и й , для профилакти­ ки послеоперационных и н ф е к ц и о н н ы х осложнений. П о и с к новых противовирусных п р е п а р а т о в аналогов арбидола п р о д о л ж а е т с я (Р. Г. Глушков, Т. А. Гуськова). Противоопухолевые препараты В результате н а п р а в л е н н о г о синтеза ( п р о в о д и в ш е г о с я в ла­ бораториях п р о ф е с с о р а С. И. С е р г и е в с к о й и затем п р о ф е с с о р а Т. С. С а ф о н о в о й ) многих с о е д и н е н и й (изучавшихся под руко­ водством п р о ф е с с о р а В. А. Ч е р н о в а ) в м е д и ц и н с к у ю п р а к т и к у вошел ряд оригинальных противоопухолевых препаратов: допан, дипин, проспидин, спиробромин, фотрин, продимин, фопурин. Ц и тостатические препараты — допан, проспидин, спиробромин, продимин содержат в молекуле с п е ц и ф и ч е с к и е для противоопу­ холевой а к т и в н о с т и х л о р - и л и б р о м а л к и л а м и н н ы е р а д и к а л ы , а д и п и н и ф о т р и н — э т и л е н и м и н н ы е группы. Противоопухоле­ вое д е й с т в и е ф о п у р и н а имеет к о м б и н и р о в а н н ы й характер, т а к как его молекула содержит м е т и л п у р и н , и г р а ю щ и й роль а н т и Метаболита, в с о ч е т а н и и с а л к и л и р у ю ш е й д и э т и л е н и м и н о ф о с фамидной группой. Созданные препараты нашли применение при лечении разного вида онкологических заболеваний. Особо хорошо изучен и наибо247

лее ш и р о к о применяется проспидин, используемый при леченг рака гортани, глотки, трахеи, легких, кожи, а также некоторьці злокачественных заболеваний другой локализации. В связи с и м | муносупрессивной активностью, проспидин нашел также п р и м е | н е н и е как базисное средство в терапии ревматоидного артрита ; красной волчанки.

248

В Н И Х Ф И был и является далеко не единственным научным учреждением России, где создавались и создаются лекарственные средства. Еше в 1936 году в Москве был организован Всесоюзный научноисследовательский витаминный институт ( В Н И В И ) . В первые годы институт занимался созданием витаминных концентратов из при­ родного сырья, но с середины 50-х годов основными задачами ин­ ститута стали разработка и внедрение в промышленность методов производства и н д и в и д у а л ь н ы х в и т а м и н о в и к о м б и н и р о в а н н ы х (поливитаминных) препаратов. Вскоре было освоено промышлен­ ное производство аскорбиновой кислоты, рибофлавина, тиамина, пиридоксина и других витаминов. Одновременно институт зани­ мался синтезом и изучением коферментов. В институте был создан ряд препаратов для метаболической терапии: п р о и з в о д н ы е в и т а м и н о в (фосфотиамин, бенфотиамин, флавинат и д р . ) , п р о и з в о д н ы е а д е н и н а (фосфаден). П о д руко­ водством п р о ф е с с о р а А. М. Ю р к е в и ч а б ы л и с о з д а н ы а н а л о г и ц и а н о к о б а л а м и н а — оксикобаламин и кобамамид. О к с и к о б а л а мин активен не только как в и т а м и н н ы й препарат, но также как антидот при о т р а в л е н и и ц и а н и д а м и , в частности н и т р о п р у с с и дом н а т р и я . С в я з ы в а я с ь со с в о б о д н ы м ц и а н и д о м , оксикобала­ мин образует п р и атоме кобальта к о о р д и н а ц и о н н ы й ц и а н о с о держащий к о м п л е к с и п р е в р а щ а е т с я в ц и а н о к о б а л а м и н (вита­ мин B !2 ).

Фосфаден

Оригинально задуманным является созданный в институте н о отропный препарат пантогам (кальциевая соль гомопантотеновой кислоты), молекула которого включает остаток у-аминомасляной кислоты (ГАМК). В последнее время институтом совместно с Институтом фарма­ кологии Р о с с и й с к о й академии медицинских наук создан другой оригинальный н о о т р о п н ы й препарат пжамилон (натриевая соль N-никотиноил-у-аминомасляной кислоты), содержащий остаток ГАМК. 249

Под руководством профессора В. И. Гунара разработаны пр( мышленные методы синтеза и освоено промышленное произвої ство пантогама и пикамилона. -л

Созданные в институте различные поливитаминные препарать не уступают соответствующим зарубежным аналогам, а препарать комшивит и глутамевит, содержащие необходимый о р г а н и з м ! «набор» витаминов, «микроэлементов» и другие компоненты, полі ностью соответствуют современным «мультивитаминным» п р е п а | ратам. В 1946 году было оформлено создание в Москве Всесоюзного" научно-исследовательского института антибиотиков ( B H И И А ) . В институте были разработаны и внедрены в промышленность ме­ тоды производства большого количества необходимых медицине а н т и б и о т и к о в разных групп. М е д и ц и н с к а я практика получила в свое распоряжение современные п е н и ц и л л и н ы , цефалоспорины, тетрациклины, аминогликозиды и другие необходимые антибио­ тики. В Ленинградском институте антибиотиков и ферментных препара­ тов был создан ряд противогрибковых антибиотиков: леворин (не уступающий нистатину), афмоглюкамин, микогептин и др.; были получены новые ферментные препараты террилитин, аспераза, нигедаза и др. Большая работа по поискам противоопухолевых антибиотиков была организована академиком Г. Ф. Гаузе в Институте по поискам новых антибиотиков АМН СССР. Ранее Г. Ф. Гаузе и М. Ф. Бражникова открыли отечественный грамицидин (грамицидин Q, нашед­ ший широкое применение в медицинской практике. В институте был создан ряд антрациклиновых противоопухолевых антибиоти­ ков (рубомицин, карминомицин, оливомицин) и противоопухолевые антибиотики других групп (брунеомицин и др.). 250

Богатая флора России, наличие в ней большого количества рас­ тений, обладающих лечебными свойствами, давние традиции ле­ чения «травами», возможность выделения из растений индивиду­ альных фармакологически активных веществ требовали создания научного ц е н т р а п о и з у ч е н и ю л е к а р с т в е н н о й ф л о р ы . Т а к о й центр — Всесоюзный институт лекарственных и ароматических рас­ тений (ВИЛАР) был создан в 1931 году. До этого в стране существо­ вала сеть «опытных станций», занимавшихся заготовкой и культи­ вированием лекарственных растений. В ВИЛАРе было изучено множество лекарственных растений, большинство из которых в виде изготовляемых экстемпорально отваров и настоев или галеновых и неогаленовых препаратов на­ шли широкое применение в медицинской практике. По разрабо­ танным в институте прописям изготовляется ряд «сборов» (смесей лекарственных растений), п р и м е н я е м ы х в качестве успокаиваю­ щих, слабительных, о т х а р к и в а ю щ и х , с а х а р о п о н и ж а ю щ и х (при легких формах диабета) и других лекарственных средств. К индивидуальным лекарственным веществам, выделенным в институте из различных лекарственных растений, относятся: 1. Сердечные гликозиды. Из ряда растений (желтушников, кен­ дыря коноплевого, обвойника, олеандра) были выделены гликози­ ды (эризимин, эризимозид, периплоцин, цимарин, нериолин), об­ ладающие с в о й с т в а м и г л и к о з и д о в н а п е р с т я н к и (А. Д. Т у р о в а ) . В 50—70-х годах эти гликозиды ш и р о к о применялись в медицин­ ской практике, но со временем о н и «не выдержали конкуренции» с дигоксином и с т р о ф а н т и н о м и в настоящее время п р и м е н е н и я не имеют. Тем не менее о н и являются весьма активными кардиотоническими средствами. П р и м е н я ю т с я разработанный в инсти­ туте препарат (гликозид) целанид из листьев наперстянки шерстис­ той, соответствующий изоланиду, и суммарный препарат листьев этого растения лантотд. 2. Алкалоиды. Секуринин, выделенный из растения секуринега полукустарниковая (Securinega sufTractata), обладает стрихниноподобной активностью, стимулирует нервную передачу преимуще­ ственно на уровне спинного мозга. Применяется в качестве стиму­ лирующего средства п р и н а р у ш е н и я х двигательной а к т и в н о с т и , миастении. Стефаглаорин из стефании гладкой (Stephania glabra) и дезоксипеганин из гармалы обыкновенной (Peganum harmala) обладают антихолииэстеразной активностью. Глауцин из мачека желтого (Glaucium flavum) применяют в ка­ честве противокашлевого средства. Такое же действие оказывает терпеновое вещество, выделенное из багульника о б ы к н о в е н н о г о (Ledum palustrum), ледин (С. Я. Соколов).

251

3. Другие соединения. Сангвиритрин из маклеи сердцевидной (Macleaya cordata) обладает антимикробной активностью (С. А. Внч Канова); применяют наружно для лечения инфицированных ран, яз­ в е н н ы х стоматитов и др. Алпизарин из к о п е е ч н и к а альпийског (Hedysarum alpiuni) и арвнарин из бессмертника песчаного (HeIichrysum arenarium) оказывают противовирусное действие; применя­ ют при кожных поражениях в виде мазей, а при общих вирусных ин­ фекциях внутрь в виде таблеток. В последнее время в ВИЛАРе разработан ряд новых суммарны препаратов из растений (бекворин — диуретическое средство, камадол — наружное противовоспалительное, касмин — для лечения венозной недостаточности, арфазетин и мирфазин — сборы, при­ меняемые при легких формах диабета и др.). П о и с к о м и изучением лекарственных растений занимались другие учреждения страны. Изучением лекарственной флоры Си бири активно занимался академик Н. В. Вершинин (Томск). По его предложению стали п р и м е н я т ь вместо правовращающе камфоры, добываемой из камфорного дерева, рацемическую кам фору из отечественного пихтового масла. Большая работа по изучению лекарственных растений Дальне го Востока проведена во Владивостоке (профессор И. И. Брехман сотрудниками). В медицинскую практику в качестве стимуляторо физической и умственной работоспособности (по типу «адаптоге нов») в о ш л и препараты л и м о н н и к а к и т а й с к о г о , элеутерококка культивируемого женьшеня и др. Недавно «семейство» растений, оказывающих стимулирующ действие, пополнилось новым средством — экстрактом родиол (профессор А. С. Саратиков), получаемым из корней и корневи произрастающего в С и б и р и растения родиола розовая (Rhodiol rosea). К оригинальным отечественным препаратам из растительного животного сырья (готовые лекарственные формы) также относятся: Антрасеннин — слабительное средство из сенны остролистной Апифор — противовоспалительное средство из яда пчел Винканор — средство, улучшающее мозговое кровообращени (содержит сумму алкалоидов из барвинка малого) Калефлон — местное противовоспалительное средство из ногот ков лекарственных (календулы) Ликвиритон — отхаркивающее средство (содержит сумму фла воноидов из солодки) Марелин — способствует в ы в е д е н и ю мочевых к о н к р е м е н т о (содержит экстракт из марены красильной, травы хвоща полевого золотарника)

252

Пантокрин, рантарин — стимулирующие средстна из п а н т о в оленя Пертуссин — о т х а р к и в а ю щ е е средство (содержит э к с т р а к т ы чабреца и тмина) Плантаглюцид — горечь (для улучшения пищеварения) из по­ дорожника блошного Пропоцеум, Пропосол, Пронромизоль — препараты п ч е л и н о г о щолочка (прополиса) — местные противовоспалительные, болеу­ толяющие, антисептические средства. Рекутан — местное противовоспалительное средство из цвет­ ков ромашки Ротокаи — местное противовоспалительное средство (содержит смесь жидких экстрактов ромашки, ноготков и тысячелистника) Сальвин — местное противовоспалительное средство из листьев шалфея Фламин — желчегонное средство из бессмертника песчаного Флоронин — антиазотемическое средство из астрагала остро­ конечного ( п р и м е н я ю т п р и х р о н и ч е с к о й почечной недостаточ­ ности). Разработан также ряд других суммарных препаратов раститель­ ного и животного происхождения. В 1952 году в Москве был создан Институт фармакологии А М Н СССР, на который были возложены разработка фундаментальных проблем ф а р м а к о л о г и и и п о л у ч е н и е и изучение л е к а р с т в е н н ы х средств. Исследовательская работа началась в институте в 1954 году, когда его возглавил выдающийся фармаколог академик А М Н С С С Р В. В. Закусов. Химическими работами руководил сначала академик АН С С С Р Н. К. Кочетков, затем — в течение многих лет — профес­ сор А. П. Сколдинов. Сначала в институте были воспроизведены некоторые известные лекарственные средства: противосудорожный препарат хлоракон (бекламид), противогистаминный препарат диазолин, местный ане­ стетик тримекаин (мезокаин) — затем фенотиазиновые нейролеп­ тики этаперазин (перфеназин), трифтазин (трифторперазин, стелазин) и др. Одновременно начались синтез и изучение новых произ­ водных фенотиазина. В ходе этих исследований привлекли к себе внимание соединения, отличающиеся по структуре от нейролепти­ ческих препаратов тем, что содержат при атоме азота фенотиазинового ядра не замещенный алкиламиноалкильный радикал, а алкиламиноацильный. Одно из таких соединений, содержащее в поло­ жении 2 т р и ф т о р м е т и л ь н у ю группу и п о л у ч и в ш е е н а з в а н и е «Фторацизин» ( M H H — Fluacizine), оказалось активным антидепРессантом (В. В. Закусов, Ю. В. Вихляев). Кроме того, было уста253

новлено, что ряд соединений новой структуры обладает не психо-| т р о п н о й , а кардиотропной активностью. Первый препарат этой г р у п п ы , п о л у ч и в ш и й н а з в а н и е «хлорацизин» ( Ю . А. Вихляев] Н. В. Каверина), оказался эффективным при лечении ишемическоіг болезни сердца. Он обладает также антиаритмической активностью. Значительно более эффективным оказался, однако, нонахлазин, ко­ торый стал применяться для купирования приступов стенокардии. Хлорацизин уступил в связи с этим место нонахлазину.

Ш и р о к и е исследования, проведенные профессором Н. В. Каве­ риной и сотрудниками среди новых производных фенотиазина, привели к созданию в этом ряду в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х антиарит­ м и ч е с к и х п р е п а р а т о в . Гидрохлорид 2 - к а р б э т о к с и а м и н о - 1 0 - ( 3 м о р ф о л и н о п р о п и о н и л ) ф е н о т и а з и н а , получивший название «эт­ мозин» ( M H H — Moracizine hydrochloride) и гидрохлорид 2-карб-

254

э т о к с и а м и н о - 1 0 - ( 3 - д и э т и л а м и н о п р о п и о н и л ) ф е н о т и а з и н а , полу­ чивший название «этацюин», нашли широкое применение в каче­ стве антиаритмических средств. Другим важным направлением работ Института фармакологии АМН С С С Р стало изучение бензодиазепиновых транквилизаторов и поиск новых более совершенных препаратов этой группы. В ре­ зультате этих работ, проводившихся совместно с Физико-химичес­ ким институтом Академии наук Украины (академики А. В. Богатский и С. А. Андрионати) был получен целый ряд новых активных транквилизаторов, из которых в медицинскую практику вошли фе~ пазепам и гидазепам.

Феназепам

Гидазепам

Феназепам является одним из наиболее активных современных транквилизаторов. Он оказывает сильное противотревожное (анксиолитическое), седативно-снотворное, противосудорожное и м и орелаксантное действие (В. В. Закусов, Т. А. Воронина). Препарат широко применяется в медицинской практике. Гидазепам отличается от других бензодиазепиновых транкви­ лизаторов тем, что, о к а з ы в а я в ы р а ж е н н о е а н к с и о л и т и ч е с к о е и противосудорожное д е й с т в и е , обладает о т н о с и т е л ь н о м е н ь ш е й миорелаксантной активностью (С. Б. Середенин и др.). В Институте фармакологии А М Н С С С Р создан также ряд дру­ гих оригинальных лекарственных препаратов: 1. Психотропные препараты. Карбидин ( M H H — Dicarbin hydro­ chloride) — д и г и д р о х л о р и д 3,6-диметил-1,2,3,4а,9а-гексагидроу-карболина — нейролептик, п р и м е н я е м ы й для лечения разного вида психозов, в том числе алкогольных. Бефол — гидрохлорид 4-хлор-Г4-(3-морфолинопропил)бензаМида — антидепрессант, обратимый ингибитор МАО (А. В. Вальдман, В. А. Загоревский) (см. с. 113). Пикамилон — н о о т р о п н ы й препарат. Разработан совместно с витаминным институтом ( Н П О «Витамины») (Р. С. Мирзоян, В. М. Копелевич) (см. с. 250). 255

Натрия оксибутират и лития оксибутират — ноотропные п р е ! параты, антигипоксанты. Нооглютил — М~5-(оксиникотиноил)-а-глютаминовая кисло­ та — ноотропный препарат. Создан с учетом центральной нейромедиаторной роли глутамата (Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов и др.). Мексидол — 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат — анти­ оксидант и антигипоксант с анксиолитическим и ноотропным эф­ фектами (Л. Д. Лукьянова, Л. Д. Смирнов и др.). Бемнтил — 2-этилтиобензилимидазола гидрохлорид — представи­ тель новой группы препаратов — «актопротекторов», повышающих физическую работоспособность и умственную деятельность при физи­ ческих и психических нагрузках, астенических состояниях (Ю. Г. Боб­ ков). Создан совместно с Военно-медицинской академией (В. М. Ви­ ноградов) и Ленинградским химико-фармацевтическим институтом. 2. Пиромекаин — г и д р о х л о р и д 2,4,6-триметиланилид-М-бутил-пирролидинкарбоновой кислоты ( Н . Т. Прянишникова, А. П. С к о л д и н о в и др.) — местный анестетик. Нашел применение для местного обезболивания и как антиаритмическое средство. 3. Курареподобиые препараты и гаиглиоблокаторы. Синтезиро­ ванные в институте препараты анатруксоний и щклобутоний обла­ дают выраженной курареподобной активностью (академик АМН С С С Р Д. А. Харкевич). «Конкуренции» с d-тубокурарином и со­ временными курареподобными препаратами они, однако, не вы­ держали и практического применения не нашли. Гигроний (дийодметилат р - д и м е т и л а м и н о э т и л о в о г о э ф и р а N - м е т и л - а - п и р р о л и д и н к а р б о н о в о й кислоты) является а к т и в н ы м ганглиоблокатором короткого действия. Предложен для применения в анестезиологии для «управляемой гипотонии» (Д. А. Харкевич) (см. с. 61). В 70-х годах организован Новокузнецкий химико-фармацевти­ ческий институт, основной задачей которого было оказание науч­ но-технической помощи химико-фармацевтическим предприяти­ ям С и б и р и . В институте воспроизведен ряд необходимых лекар­ с т в е н н ы х средств: а н т и д е п р е с с а н т ниаламид, т р а н к в и л и з а т о р ы нозепам (оксазепам), сибазон (диазепам), хлозепид (хлордиазепокс и д ) , мезапам (медазепам), н е й р о л е п т и к азалептин (клозапин), антиконвульсант ацедипрол (натрия вальпроат). В институте про­ водится также поиск новых оригинальных препаратов. Работы по созданию и изучению лекарственных средств прово­ дились не только в специализированных институтах, но и в других крупных научных учреждениях. В Москве в Институте химической физики АН С С С Р академии Н. М. Эммануэль на основании проводившихся им фундаменталь­ ных исследований по «свободным радикалам» положил начало при-

256

менению в лечебных целях ряда синтетических антиоксидантов. Для и с п о л ь з о в а н и я в качестве лекарственного средства им был предложен антиоксидант дибунол (2,6-ди-/и/?е/и-бутил-4-метилфецол), нашедший применение для лечения ряда заболеваний. Им же было обосновано применение в качестве лекарственных средств производных оксипиридина, обладающих антиоксидантной актив­ ностью. Препаратами этой группы стали в дальнейшем эмоксипин (разработанный совместно с В Н И Х Ф И ) и мексидол (соответствую­ щий эмоксипину сукцинат).

Дибунол

Эмоксипин

Мексидол

В Институте иммунологии АН СССР под руководством академика Р. В. Петрова были созданы первые в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы е отече­ ственные иммуностимулирующие препараты тактивин, миелопид и др. В последнее время в Институте иммунологии Министерства здра­ воохранения России под руководством академика РАМН Р. М. Хаитова создан ряд новых иммуностимулирующих препаратов. Недав­ но при участии академика РАМН В. И. Покровского создан ориги-. нальный синтетический пептидный иммуномодулятор иммунофан. Фундаментальные исследования по иммунофармакологии проведе­ ны профессором С. Б. Утешевым (Москва), Д. Н. Лазаревой (Уфа). В 50-х годах академик 3. В. Ермольева, известная своими рабо­ тами в области пенициллина и других антибиотиков, разработала полисахаридный препарат продигиозан, я в л я ю щ и й с я индуктором интерферона (интерфероногеном) и обладающий выраженным иммуностимулирующим действием. А к а д е м и к АН С С С Р Н. И. Н а з а р о в з а н и м а л с я в Институте органической химии АН СССР п о и с к о м синтетических анальгети­ ков — заменителей м о р ф и н а — и осуществил синтез промедола. В Онкологическом научном центре А М Н СССР академик Л. Ф. Ла­ рионов создал новый противоопухолевый препарат сарколизин (ори­ гинальное соединение из группы бис-р-хлорэтиламинов). Там же были созданы противоопухолевые препараты этой группы пафенцил, лофенал и др. Одним из оригинальных направлений создания лекарственных средств, развиваемых отечественными исследователями, является синтез «регуляторных пептидов», о л и г о п е п т и д н ы х с о е д и н е н и й , обладающих способностью регулировать функции организма. На­ чало этим исследованиям положило открытие энкефалинов и э н -

9-89

257

д о р ф и н о в и о б н а р у ж е н и е их с п о с о б н о с т и не только оказывать анальгезируюшее действие, но и активно влиять на различные физиологические процессы. В Кардиологическом научном центре АМН С С С Р создан один из первых «регуляторньгх пептидов» — гексапептид даларгин (В. Г. Смагин, В. А. Виноградов и др.). Препарат получил применение для лече« ния язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при нарушении кровообращения в нижних конечностях и других за­ болеваниях. В самое последнее время под руководством академика РАМН И. П. Ашмарина в Институте молекулярной генетики РАН и Мос­ ковском государственном университете создан новый регуляторн ы й пептид, получивший название «семакс». По структуре это со­ единение соответствует фрагменту (4—10) адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ). Семакс лишен гормональной активно­ с т и , но п о л о ж и т е л ь н о влияет на центральную нервную систему (стимулирует обучение, ослабляет а м н е з и ю , улучшает мозговое кровообращение). Препарат рекомендован для медицинского при­ менения (путем интраназального введения) в виде раствора в каче­ стве стимулятора умственной работоспособности. Изучается воз­ можность его применения при нарушениях мозгового кровообра­ щения и других патологических состояниях центральной нервной системы.

В Институте биофизики Минздрава России разработаны «радио­ протекторные» препараты и в последнее время «воспроизведен» новый противорвотный препарат (блокатор серотониновых 5-НТз-рецепторов) латран (ондансетрон). Д л я применения в оф­ тальмологии в институте разработана глазная лекарственная фор­ ма таурина — препарат тауфон. В Московском стоматологическом медицинском институте под руководством члена-корреспондента А М Н С С С Р К. М. Лакина, а затем профессора Ю. Ф. Крылова проводилось и проводится изу­ чение веществ, влияющих на процессы свертывания крови. Со­ здан оригинальный антикоагулянт 4-оксикумаринового ряда фей-

258

ромарон, внедренный в медицинскую практику. Совместно с Ин­ ститутом т о н к о й х и м и ч е с к о й технологии им. М. В. Л о м о н о с о в а (член-корреспондент РАН Р. П. Евстигнеева) проводится работа по созданию антикоагулянтов группы витамина К. Целый ряд исследований, связанных с созданием новых л е к а р с т в е н н ы х средств, п р о в е д е н в Л е н и н г р а д е ( С а н к т - П е т е р ­ бурге) в Институте экспериментальной медицины А М Н С С С Р под р у к о в о д с т в о м а к а д е м и к а С. В. А н и ч к о в а . В к о н ц е 40-х годов б ы л и и з у ч е н ы с и н т е з и р о в а н н ы е тогда ( Б . Л . П о р а й - К о ш и ц , Ю. Ф. Гинзбург и др.) производные бензимидазола и обнаружено выраженное спазмолитическое и гипотензивное действие гидро­ х л о р и д а 2 - б е н з и л б е н з и м и д а з о л а . П о д н а з в а н и е м «дибазол» ( M H H — Bendazole hydrochloride) препарат получил п р и м е н е н и е в качестве лекарственного средства. В начале 50-х годов Н. В. Ла­ зарев установил, что дибазол э ф ф е к т и в е н при нарушениях двига­ тельных ф у н к ц и й , вызванных п о р а ж е н и я м и н е р в н о й системы, а затем, что препарат оказывает общее стимулирующее действие на о р г а н и з м , п о в ы ш а я его з а щ и т н ы е свойства (усиливал п р о ц е с с ы адаптации). Это был первый препарат, н а з в а н н ы й Н. В. Лазаре­ вым «адаптогеном». П о д руководством С. В. Аничкова был создан один из первых ганглиоблокаторов — бензогексоний, затем — о р и г и н а л ь н ы й по структуре и д е й с т в и ю п с и х о с т и м у л и р у ю щ и й и а н а л е п т и ч е с к и й препарат этимизол ( Ю . С. Б о р о д к и н ) , в ы с о к о а к т и в н ы й н е д е п о л я р и з у ю щ и й к у р а р е п о д о б н ы й препарат теркуроний ( Н . В. Хро­ мов-Борисов) и другие оригинальные лекарственные средства. С. В. Аничков внес выдающийся вклад в изучение механизмов д е й с т в и я л е к а р с т в е н н ы х средств ( о с о б е н н о «медиаторных» ве­ ществ).

Теркуроний

9*

259

Н. В. Лазарев много в н и м а н и я уделял изучению и созданию средств «метаболической терапии» (для сти­ муляции репаративных процессов и процессов кроветворения). Подроб­ но были изучены, в частности, про­ и з в о д н ы е п и р и м и д и н а . Из н и х в практику вошли препараты метилу рацил (2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4тетрагидропиримидин) и пентоксил (4-метил-5-оксиметилурацил). В Ленинградском педагогическом институте им. Герцена профессором В. В. Перекалиным был синтезиро­ ван и в Институте эксперименталь­ ной медицины А М Н С С С Р изучен (Р. А. Хаунина) препарат фенибут (гидрохлорид у-амино-р-фенилмасляной кислоты) — аналог у-аминомасляной кислоты. Препарат на-j Фенибут шел применение для лечения невро­ тических расстройств, нарушений мозгового кровообращения и при некоторых других патологических состояниях. В Ленинградском институте токсикологии Минздрава России под руководством академика А М Н С С С Р С. Н. Голикова разра­ ботаны реактиваторы холинэстеразы и ряд антихолинергических и других препаратов. Холинолитик хлорозил (хлорэтилат 2-диметиламиноэтилового э ф и р а фенилциклопентилгликолевой кисло­ ты) нашел п р и м е н е н и е для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и . В ряду производных бензодиоксана получены оригинальные а-адреноблокирующие средства пирроксан и бутироксан (С. С. Крылов).

260

Ряд новых лекарственных средств раз­ работан под р у к о в о д с т в о м п р о ф е с с о р а И. В. Заиконниковой в Казанском медицин­ ском институте при участии химических уч­ реждений. Совместно с Институтом орга­ нической химии АН С С С Р создан транк­ вилизатор оригинальной структуры мебикар (2,4,6,8-тетраметил-2,4,5,8-тетраазабицикло-(3,3,0)октандион-3,7). Совместно с Институтом органической и ф и з и ч е с к о й химии им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра АН С С С Р создан препарат димефосфон (диметиловый э ф и р 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты), оказывающий антиацидотическое дей­ ствие и а к т и в и з и р у ю щ и й метаболические п р о ц е с с ы (А. О. Визель). Препарат нашел применение для лечения хронических не­ специфических заболеваний легких, нарушений мозгового и периферического кровообращения и других патологических про­ цессов.

Ксимедон способствует регенерации тканей и применяется при лечении ожоговых ран. Глицифон (диглициловый э ф и р метилфосфоновой кислоты) оказывает антибластомное действие при опу­ холях к о ж и , п р и м е н я е т с я н а р у ж н о в виде м а з и . Фосфабензид (гидразид д и ф е н и л ф о с ф и н и л у к с у с н о й кислоты) обладает тран­ квилизирующей а к т и в н о с т ь ю , п р и м е н я е т с я при н е в р о т и ч е с к и х состояниях, нарушениях сна, алкогольной абстиненции. В Томском медицинском институте профессором А. С. Саратиковым разработаны новые противосудорожные препараты — моди­ фицированные барбитураты — бензонал ( M H H — Benzobarbital) и бензобамил ( M H H — Benzamyl).

Бензонал

Бензобамил

261

В разных научных учреждениях России созданы также другие оригинальные лекарственные средства. Амиридин (гидрохлорид 9-амино2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолина) обладает антихолинэстеразной активностью, а| также блокирует калиевые к а н а л ы | (Э. Ф. Лаврецкая и др.). Амиридин Препарат п р и м е н я ю т при лече­ нии астенических состояний. В п о - | следнее время стал применяться для лечения болезни Альцгеймера| (см. с. 54). Димебон (производное тетрагидрокарболина) обладает противо-1 гистаминной активностью (блокатор H (-рецепторов) (А. Н. Гринев,| Т. А. Ильюченок и др.).

Силокаст — диметилсульфоксидный раствор к р е м н и й о р г а н и ческого препарата мевал, синтезированный академиком М. Г. Boронковым и сотрудниками в Иркутском институте органической хи­ мии АН С С С Р , применяется для лечения алопеции (гнездной пле­ шивости). Для ряда лекарственных средств российскими учеными разра­ ботаны оригинальные пролонгированные лекарственные формы, позволяющие использовать эти препараты с большей эффектив­ ностью. На основе фибринолитического (антитромботического) фермента стрепгокиназы был создан (путем сочетания со специ­ альным полимерным носителем) «иммобилизованный» фермент­ н ы й препарат стрептодеказа (академик РАН и Р А М Н Е. И. Ча­ зов, член-корреспондент РАН В. Н. С м и р н о в и др.). Для лечения бронхиальной астмы созданы пролонгированные формы теофилл и н а ( н а п о л и м е р н о м к о м п о з и ц и о н н о м н о с и т е л е ) — таблетки «теопж» и «теобиолонг» (академик Р А М Н А. Г. Чучалин и др.). Разработаны полимерные п л а с т и н к и ( п л е н к и ) с нитроглицери­ ном, применяемые путем аппликации на слизистую оболочку по­ лости рта, — тринитролонг (профессор В. И. Метелица и др.). Динитросорбилонг я в л я е т с я а н а л о г и ч н о й л е к а р с т в е н н о й ф о р м о й нитросорбида. Разработаны также п л е н к и (для н а к л е и в а н и я на 262

десну), содержащие т и р о л и б е р и н . С о з д а н ы полимерные глазные пленки, содержащие п и л о к а р п и н , д и к а и н , сульфапиридазин, канамицин, противовирусный препарат флореналь и другие препа­ раты, применяемые в офтальмологии (Ю. Ф. Майчук и др.). Созданы также оригинальные «трансдермальные системы» для пролонгированного чрезкожного применения лекарственных средств (нитроперкутен и др.). В историческом аспекте необходимо отметить, что работу в раз­ ных областях лекарственного дела ученые России проводили в тес­ ном сотрудничестве с учеными других республик бывшего С С С Р . Происходил п о с т о я н н ы й обмен о п ы т о м , совместно создавались лекарственные средства и готовые лекарственные формы. Ц е н т р о м по с о в е р ш е н с т в о в а н и ю технологии готовых лекар­ ственных ф о р м долгое время был Харьковский научно-исследова­ тельский химико-фармацевтический институт ( Х Н И Х Ф И — теперь Государственный научный центр лекарственных средств Нацио­ нальной академии наук и Министерства здравоохранения Украи­ н ы ) . В институте была разработана технология получения гото­ вых ф о р м д л я ц е л о г о р я д а л е к а р с т в е н н ы х средств. Впервые в С С С Р разработана технология выпуска в аэрозольных упаковках ряда п р е п а р а т о в : каметона и камфомена (противовоспалитель­ ных и антисептических средств для лечения воспалительных за­ б о л е в а н и й верхних д ы х а т е л ь н ы х путей), олазоля (антибактери­ ального, обезболивающего и способствующего регенерации тка­ ней средства д л я л е ч е н и я и н ф и ц и р о в а н н ы х р а н , ожогов и др.); Были разработаны сублингвальные таблетки («тритурационные») нитроглицерина, получившие широкое применение для купирова­ н и я приступов стенокардии. Разработаны также капсулы с нит­ роглицерином (в масле) для сублингвального п р и м е н е н и я . Боль­ шая работа проведена в институте по поиску и изучению новых лекарственных средств, о с о б е н н о растительного происхождения. Фармакологами (М. А. Ангарская, Я. И. Хаджай и др.) и химика­ ми (Д. Г. К о л е с н и к о в , Ф. А. К о н е в , Г. В. Оболенцева, В. П. Геор­ гиевский и др.) создан ряд сердечно-сосудистых, противоязвен­ ных, желчегонных и других препаратов. Коргликон, содержащий сумму гликозидов из ландыша майско­ го, является эффективным кардиотоническим средством для внут­ ривенных инъекций. Кордигит, содержащий сумму гликозидов из н а п е р с т я н к и пурпуровой, п р и м е н я ю т внутрь в виде таблеток и ректально в виде свечей. По разработанной в институте технологии выпускаются дигоксин и дигитоксин, медилазид ф - м е т и л д и г о к с и н ) , целанид ( и з о л а 263

нид), адонизид, содержащий сердечные гликозиды из горицвета ве­ сеннего. Ш и р о к о е п р и м е н е н и е в качестве антигипертензивного сред­ ства имел препарат раунатин, содержащий сумму алкалоидов из раувольфии змеиной. В последнее время он, однако, «уступил мес­ то» более э ф ф е к т и в н ы м современным антигипертензивным пре­ паратам. Алкалоид аймшин (из корней раувольфии змеиной) получил применение в качестве антиаритмического средства (Э. И. Генденштейн, Я. И. Хаджай). В качестве п р о т и в о я з в е н н ы х средств получили п р и м е н е н и е разработанные в Х Н И Х Ф И препараты: алантон, содержащий сум­ му л а к т о н о в из растения девясила высокого, — оказывает проти­ вовоспалительное и гастропротекторное действие при я з в е н н о й болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и ; калефлон — очи­ щ е н н ы й экстракт из календулы лекарственной обладает аналогич­ н ы м действием; ликвиритон — сумма флавоноидов из солодки — оказывает при язвенной болезни противовоспалительное, цитопротекторное и репаративное действие. Ш и р о к о е п р и м е н е н и е получили а н т а ц и д н ы й препарат випа­ лин — таблетки, содержащие висмута нитрат, магния карбонат, на­ трия гидрокарбонат, порошок корней аира, коры крушины, рутин (как «капилляроукрепляющее» средство) и келлин (как спазмоли­ тическое средство) — и кальмагин — антацидный препарат, содер­ жащий магния карбонат, кальция карбонат, натрия гидрокарбонат. Плантаглюцид, содержащий экстракт из листьев подорожника большого, применяют при гипоацидном гастрите. Ламинарид, содержащий действующие вещества морской капу­ сты ( л а м и н а р и и ) , и кафиол, содержащий измельченные листья и плоды с е н н ы , инжира, мякоть сливы и вазелиновое масло, явля-, ются слабительными средствами. Ж е л ч е г о н н ы м и препаратами являются конфлавин — флавоноидный препарат из ландыша дальневосточного — и силибор, содер­ жащий сумму флаволигнанов из растения расторопши пятнистой. П о и с к и изучение новых лекарств проводился и проводится в других научных учреждениях Украины. В Институте фармаколо­ гии и токсикологии и на кафедре ф а р м а к о л о г и и Киевского меди­ цинского института (профессора Ф. П. Тринус, И. С. Чекман) со­ здан о р и г и н а л ь н ы й п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н ы й препарат хлотазол ( 2 , 2 , 2 - т р и х л о р - 1 - ( 2 - т и а з о л и л - а м ц н о ) э т а н о л ) , разработан также ряд противоопухолевых (бензотэф, фторбензотэф и т. д.) и дру­ гих препаратов. У ч е н ы м и У к р а и н ы б ы л и с о з д а н ы в о д о р а с т в о р и м ы й аналог в и т а м и н а К препарат викасол, н а ш е д ш и й ш и р о к о е применение

264

к ак гемостатическое средство при патологических с о с т о я н и я х , сопровождающихся г и п о п р о т р о м б и н е м и е й и кровоточивостью, а также препарат унитио.1, близкий по действию к димеркапролу (БАЛ) (см. с. 107). Подобно последнему унитиол является специ­ фическим антидотом при хронических отравлениях соединения­ ми мышьяка, ртути и других «тиоловых ядов». Кроме того, он на­ шел п р и м е н е н и е п р и л е ч е н и и г е п а т о ц е р е б р а л ь н о й д и с т р о ф и и , диабетических н е в р о п а т и й , хронического алкоголизма и других патологических с о с т о я н и й .

А к т и в н а я работа п о п о и с к а м новых л е к а р с т в е н н ы х средств проводилась на Украине на кафедре фармакологии Винницкого ме­ дицинского института профессором А. А. Столярчуком с сотрудни­ ками. Совместно с В Н И Х Ф И были созданы оригинальные препа­ раты бензофурокаин и феникаберан (см. с. 239). В 30-х годах академик В. П. Филатов в Одесском институте глаз­ ных болезней разработал новую группу лекарственных средств — «биогенных стимуляторов», предназначенных для стимуляции ре­ генеративных процессов при глазных заболеваниях и других пато­ логических процессах. Основанием для создания этих препаратов послужили представления о том, что при хранении в неблагопри­ ятных условиях (при п о н и ж е н н о й температуре, в темноте И Т. Д . ) в тканях растительного и ж и в о т н о г о происхождения образуются физиологически активные защитные вещества. К препаратам этой группы относятся экстракты алоэ, биосед (экстракт из консервиро­ ванного растения очиток большой, Sedum maximum), пелоидодистиллят (продукт отгона л и м а н н о й грязи), пелоидин (экстракт из иловой лечебной грязи), экстракт плаценты и др. В настоящее время эти препараты («биогенные стимуляторы») имеют л и ш ь ог­ раниченное применение. В 50-х годах в Армении (Ереван) академик А. Л. Мнджоян орга­ низовал институт тонкой органической химии ( И Т О Х ) , основной задачей которого было с о з д а н и е новых л е к а р с т в е н н ы х средств. К препаратам, созданным в этом институте, относится ряд холинолитических, ганглиоблокирующих, спазмолитических, противосудорожных и других средств. Арпенал и фубромеган обладают холинолитической активностью и применяются при язвенной болезни желудка и двенадцатиперст­ ной к и ш к и , печеночной и почечной колике. В связи с центральНой холинолитической активностью арпенал находит также при­ менение при э к с т р а п и р а м и д н ы х н а р у ш е н и я х ( п а р к и н с о н и з м е ) . Фубромеган, как четвертичное соединение, через гематоэнцефалический барьер не проникает и при паркинсонизме применения не Имеет. 265

Некоторые лекарственные средства, разработанные в Институте тонкой органической химии

Ганглерон и кватерон являются ганглиоблокаторами, применя­ ются при спазмах гладкомышечных органов, я з в е н н о й болезни желудка и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и . Этпенал — центральное холинолитическое средство, применяется при паркинсонизме. Пуфемид является противосудорожным препаратом, по хими­ ческому составу он относится к группе сукцинимидов и по дей­ ствию сходен с этосуксимидом и другими противоэпилептическими препаратами этой группы. В институте был воспроизведен основной деполяризующий курареподобный препарат дитилин (суксаметоний), широко приме­ няемый в анестезиологической практике.

266

Много внимания уделялось в институте изучению механизмов действия нейротропных препаратов, особенно средств, действую­ щих, на адренергические процессы (О. М. Авакяи). П о и с к а м и и изучением м е х а н и з м о в действия лекарственных средств занимались также на кафедре фармакологии Ереванского медицинского института (профессора С. А. Мирзоян, Э. С. Габриелян и др.). В 1957 году выдающийся л а т в и й с к и й ученый член-корреспон­ дент А к а д е м и и н а у к Л а т в и й с к о й C C P (с 1958 — а к а д е м и к ) С. А. Гиллер создал в составе а к а д е м и и Институт органического синтеза ( И О С ) . Основными задачами института стали разработка фундаментальных проблем биоорганической химии и молекуляр­ ной биологии и, наряду с этим, создание физиологически актив­ ных веществ, в том числе лекарственных средств. Под руководством С. А. Гиллера было синтезировано и изуче­ но множество новых органических соединений, из которых неко­ торые приобрели большое значение как высокоэффективные ле­ карственные препараты. Еще в 1952 году С. А. Гиллер совместно с М. Ю. Лидаком разработали оригинальные методы синтеза изо­ ниазида и пара-аминосалициловой кислоты ( П А С К ) . Проведен­ ные в дальнейшем систематические исследования в ряду произ­ водных нитрофурана привели к внедрению в медицинскую прак­ тику целого ряда новых в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х антибактериальных п р е п а р а т о в , в том числе фурацилина, фуразолидона, фуразолина, фурадонина, фурагина и др.

267

Препараты этого рада нашли широкое применение для лечения * различных бактериальных, протозойиых и других инфекционных) заболеваний. На основе фурацилина разработан ряд готовых ле­ карственных препаратов (фурапласт, фастин, лифузоль и др.), при­ меняемых для лечения и н ф и ц и р о в а н н ы х ран, ожогов. Фуразоли-J дон нашел п р и м е н е н и е также для лечения алкоголизма (как сен-я| сибилизирующее к действию алкоголя средство). Крупным достижением института стало создание противоопу­ холевого препарата фторафура — гЧ-(2-фуранидил)-5-фторурацила. Создание этого п р и н ц и п и а л ь н о нового аналога фторурацила основывалось на представлениях С. А. Гиллера о важной роли в молекулах противоопухолевых веществ нуклеозидных и нуклео-т. тидных радикалов. Фторафур ш и р о к о п р и м е н я е т с я для л е ч е н и я онкологических заболеваний.

В И О С был создан также оригинальный курареподобный пре­ парат двойного механизма действия (антидеполяризующего и де-* поляризующего) диоксоний.

В Эстонии на кафедре фармакологии Тартуского университета проводились углубленные исследования механизмов действия нейротропных и других лекарственных средств (профессор Л. X. Алликмектс и сотрудники). П о и с к и и изучение лекарственных средств проводились также в Вильнюсском университете (Литва). В 50-х годах в Узбекистане (Ташкент) был создан Институт химии растительных веществ Академии наук Узбекской ССР. Под руковод­ ством академика С. Ю. Юнусова (ученика академика А. П. Орехова) 268

в этом институте был получен ряд лекарственных средств расти­ тельного происхождения, в том числе аллшттн (гидрохлорид ачкал оида лаппаконитина, содержащегося в некоторых видах аконита). Препарат относится к антиаритмикам 1-го класса. Алкалоид ликорин, выделенный из растений семейства аммарилисовых, является эффективным отхаркивающим средством; в больших дозах оказы­ вает, подобно амопорфину, рвотное действие. Выделенный из хлоп­ чатника (Gossipium sp.) госсипол обладает химиотерапевтической активностью в отношении некоторых штаммов вирусов. В институ­ те получены также некоторые фурокумарииовые растительные ве­ щества (бероксан, аммифурт и др.), обладающие фотосеисибилизирующей а к т и в н о с т ь ю и п р и м е н я е м ы е для л е ч е н и я в и т и л и г о и гнездной алопеции.

В Институте фармакохимии в Грузии ( Т б и л и с и ) проводилось изучение лекарственных растений Кавказа. Разрабатывалась тех­ нология получения готовых л е к а р с т в е н н ы х ф о р м . В свое время был разработан э ф ф е к т и в н ы й кардиотонический препарат дигален-нео ( И . Г. Кутателадзе), содержащий сумму «сердечных» гли­ козидов из н а п е р с т я н к и р ж а в о й (Digitalis ferruginea). П р е п а р а т трибуспонин, содержащий сумму стероидных сапонинов из травы якорцы стелющиеся (Tribulus terresteris), предложен в качестве гиполипидемического средства (Э. И. Кемертелидзе и др.). В Казахстане академиком А. Ш. Шарифкановым с сотрудника­ ми разработаны оригинальные синтетические препараты — мест­ ный анестетик рихлокаин и анальгетик просидол. Поиски новых лекарственных средств проводились также в Ин­ ституте химии Академии наук Таджикистана (К. X. Хайдаров) и на кафедре фармакологии Медицинского института в Душанбе. В целом в России и других республиках бывшего С С С Р было создано значительное количество оригинальных эффективных ле­ карственных средств*.

* * * С о з д а н и ю новых л е к а р с т в е н н ы х средств и их э ф ф е к т и в н о м у использованию в медицинской практике во многом способствова­ ли проводившиеся рядом выдающихся отечественных фармаколо.. * Автор приносит извинения исследователям — «искателям лекарств», фа­ милии которых «по техническим причинам» (за отсутствием необходимых све­ дений) не упомянуты в этой книге.

269

гов крупные работы по фундаментальным проблемам фармаколо­ гии. Академика А М Н В. И. Скворцова следует по праву считать одним из основоположников биохимической фармакологии. Ака­ демики А М Н С С С Р С. В. Аничков, В. В. Закусов, А. В. Вальдман. проводили крупные исследования в области нейропсихофармакологии. Академику В. М. Карасику принадлежат работы в области «возрастной» фармакологии, а академику А. И. Черкесу — по при­ мыкающим к фармакологии проблемам токсикологии. Член-кор­ респондент А М Н С С С Р профессор М. П. Николаев был одним из о с н о в о п о л о ж н и к о в «патофармакологии» (исследование действия лекарственных средств при «моделировании» патологических со­ стояний у экспериментальных животных). Крупные исследования проводил в ы д а ю щ и й с я т о к с и к о л о г и ф а р м а к о л о г — профессор Н. В. Лазарев. Член-корреспондент АМН С С С Р Г. Н. Перший ак­ тивно разрабатывал проблемы экспериментальной химиотерапии и н ф е к ц и о н н ы х заболеваний, уделял много в н и м а н и я созданию новых химиотерапевтических препаратов и изучению механизмов их действия («биохимии микробов»). В настоящее время проводятся крупные исследования по фун даментальным проблемам нейрофармакологии (академик РАМН Д. А. Х а р к е в и ч , ч л е н ы - к о р р е с п о н д е н т ы Р А М Н Ю. Д. Игнатов В. П. Ф и с е н к о ) , молекулярной фармакологии и «рецептологии ( а к а д е м и к Р А М Н П. В. Сергеев с сотрудниками), фармакогене т и к и ( а к а д е м и к Р А М Н С. Б. Середенин с сотрудниками) и дру гим актуальным проблемам современной фармакологии. Н е о б х о д и м о отметить, что создававшиеся отечественные ле­ карственные средства, как правило, внедрялись в промышленное производство, производились отечественной химико-фармацевти­ ческой промышленностью и поступали в аптечную сеть. В послереволюционные годы в С С С Р была создана большая сеть крупных химико-фармацевтических предприятий. В начале 20-х го­ дов в Москве на базе небольшого предприятия акционерного обще­ ства «Феррейн» был построен крупный химико-фармацевтический завод им. Карпова (инженера-химика, организатора химико-фар­ мацевтической промышленности); в конце 20-х годов построен хи­ мико-фармацевтический завод им. Н. А. Семашко и реконструиро­ ван алкалоидный завод; в 1926 году вошел в строй крупнейший хи­ м и к о - ф а р м а ц е в т и ч е с к и й завод «Акрихин». В 1925 году на базе кустарного фармацевтического предприятия был построен Ленин­ градский химико-фармацевтический завод; в 1929 в Ленинграде же был построен завод «Фармакон». В 1941 году в Сибири на базе эва­ куированного в связи с войной завода им. Н. А. Семашко был по­ е строен Анжеро-Судженский химико-фармацевтический завод. У* 270

в годы Великой Отечественной войны фронт и тыл были в основ­ ном обеспечены лекарственными средствами отечественного про­ изводства. После войны созданы новые химико-фармацевтические заводы — Новокузнецкий и Курганский химико-фармацевтические комбинаты, заводы антибиотиков в Красноярске, Пензе, Саранске, Новосибирске, Белгородский витаминный комбинат и др. В 70-х годах был построен крупный химико-фармацевтический комбинат в Усолье-Сибирском. На Украине в 1950 году вошел в строй заново реконструированный Киевский завод медицинских препаратов, ра­ ботали заводы «Красная звезда», завод им. М. В. Ломоносова и дру­ гие химико-фармацевтические предприятия. В Казахстане работал Ч и м к е н т с к и й химико-фармацевтический завод. Завод медицин­ ских (фармацевтических) препаратов был построен в Минске (Бе­ лоруссия). В последнее время потребность России в лекарственных сред­ ствах удовлетворяется в значительной мере поставками из-за рубе­ жа. Применение в медицине зарубежных лекарственных средств — явление закономерное. Ни одна страна не может создавать и про­ изводить все необходимые современные лекарственные средства. Поступление в Россию зарубежных лекарств значительно расши­ рило возможности п р и м е н е н и я новых современных лекарствен­ ных средств. Вместе с тем полагаться на поставку лекарственных средств из-за рубежа Россия не может. Страна должна иметь раз­ витую х и м и к о - ф а р м а ц е в т и ч е с к у ю п р о м ы ш л е н н о с т ь и произво­ дить современные лекарственные средства, по крайней мере наи­ более необходимые. Российские ученые могут и должны создавать новые оригинальные в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы е лекарственные препа­ раты.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ Путь к современному арсеналу лекарственных средств не был ни п р я м ы м , ни « б е з о б л а ч н ы м » . М н о г и е из п р е д л а г а в ш и х с я и п р и м е н я в ш и х с я лекарственных средств были недостаточно эф­ ф е к т и в н ы м и или оказывались т о к с и ч н ы м и . Теряли значение не только отдельные препараты, но даже группы лекарственных средств. Ганглиоблокаторы, считавшиеся в 50—60-х годах основ­ ными средствами лечения гипертонической болезни, почти поте­ ряли значение в этом отношении. Резерпин, который, как счита­ л и , открыл новую эру в лечении гипертонии, тоже почти переста­ л и п р и м е н я т ь . П р а к т и ч е с к и « в ы ш л и и з строя» «дыхательные а н а л е п т и к и » . Перестали п р и м е н я т ь а м и д о п и р и н (пирамидон) и ф е н а ц е т и н , бывшие десятилетиями о с н о в н ы м и ненаркотически­ ми а н а л ь г е т и к а м и . Р е к о м е н д о в а в ш и й с я в течение многих лет в качестве диуретического средства диуретин давно уже не приме­ н я ю т . И с к л ю ч е н ы из н о м е н к л а т у р ы ртутные д и у р е т и к и и ряд других лекарственных средств. Вместе с тем немало лекарств «ве­ к о в о й д а в н о с т и » ( м о р ф и н , н и т р о г л и ц е р и н , с а л и ц и л а т ы и др.) прочно сохранили место в «золотом фонде» лекарственных средств. Более того, некоторые старые лекарства приобрели «но­ вое дыхание». Ацетилсалициловая к и с л о т а ( а с п и р и н ) стал важ­ н е й ш и м а н т и а г р е г а ц и о н н ы м с р е д с т в о м . М е т р о н и д а з о л , при­ м е н я в ш и й с я к а к а н т и п р о т о з о й н о е с р е д с т в о , о к а з а л с я также в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м антибактериальным препаратом. Противо­ в и р у с н ы й п р е п а р а т а м а н т а д и н ( м и д а н т а н ) стал ц е н н ы м сред­ ством для лечения паркинсонизма и т. д. Исключение из употребления устаревших препаратов и их за­ мена н о в ы м и — естественный процесс, обусловленный прогрес­ сом фармакологии, достижениями в создании новых лекарствен­ ных средств. «Безоблачность» применения лекарственных средств часто на­ рушают присущие им побочные эффекты. В идеале каждое лекар­ ственное средство должно быть не только в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы м , но и безвредным, способствовать выздоровлению или предупреж­ дать р а з в и т и е болезней, улучшать «качество жизни» больных и увеличивать ее продолжительность. К сожалению, далеко не все

272

лекарства полностью удовлетворяют этим требованиям, что в зна­ чительной степени связано с побочными явлениями. Нельзя забывать, что в своем большинстве лекарственные сред­ ства являются чужеродными для организма х и м и ч е с к и м и соеди­ н е н и я м и («ксенобиотиками»). Даже эндогенные соединения при их воспроизводстве синтетическим путем и п р и м е н е н и и в каче­ стве лекарственных средств приобретают в той или другой степени «чуждый» для организма характер. В организме они образуются и действуют «там, где надо», в «нужных» (при отсутствии патологи­ ческих явлений) количествах, метаболизируются и удаляются сво­ евременно. П р и введении извне условия меняются. Действие большинства лекарственных средств недостаточно избирательно («прицельно»), немногие действуют к а к «волшебные пули» (П. Э р лих). Обычно они оказывают влияние не только на органы-мише­ ни, но также на другие органы и ткани, вызывая дополнительные, нередко весьма нежелательные побочные эффекты. По характеру побочные явления могут значительно различать­ ся в зависимости от свойств лекарственного средства, условий его п р и м е н е н и я , индивидуальной чувствительности систем организ­ ма. Это могут быть: а) нарушения со стороны желудочно-кишеч­ ного тракта (при приеме внутрь) в виде тошноты, рвоты, болей в э п и г а с т р а л ь н о й области, п о н о с о в или з а п о р о в , ульцерогенного эффекта и др.; б) аллергические реакции (высыпания на коже и слизистых оболочках, отек К в и н к е и др., вплоть до анафилакти­ ческого ш о к а ) ; в) н е й р о т о к с и ч е с к и е я в л е н и я (головокружение, спутанность сознания, экстрапирамидные расстройства, невриты, в том числе поражения слухового нерва (ототоксичность); г) н е фротоксичность; д) гепатотоксичность; е) офтальмологические ос­ л о ж н е н и я ( д и п л о п и я , «затуманивание» з р е н и я , поражения сосу­ дистой оболочки и глазного нерва и др.); ж) гормональные рас­ стройства (нарушения менструального цикла и гирсутизм у ж е н щ и н , импотенция и гинекомастия у мужчин и др.); з) наруше­ ния кроветворения (нейтропения вплоть до агранулоцитоза, эритропения и др.); и) н а р у ш е н и я иммунного статуса; к) кардиотоксичность ( н а р у ш е н и е ритма, сердечная недостаточность и д р . ) ; л) задержка жидкости в организме с набуханием тканей и развити­ ем отеков и другие, нередко опасные явления. Опасными побоч­ ными эффектами являются тератогенность и эмбриотоксичность. Памятна разыгравшаяся в конце 50-х годов «талидомидная катаст­ рофа», когда ж е н щ и н ы , принимавшие «безобидный» седативный препарат талидомид, стали рожать детей с д е ф е к т а м и развития («фекамелия»). В п о с л е д н и е д е с я т и л е т и я п р и н я т ряд мер д л я у м е н ь ш е н и я о п а с н о с т е й , с в я з а н н ы х с п р и м е н е н и е м лекарств. П р и н и м а ю т с я 273

эти меры уже на первых этапах создания лекарственного средства. Каждое новое «потенциальное» лекарственное средство подверга­ ется многогранному фармакологическому и токсикологическому изучению. В случае о б н а р у ж е н и я в э к с п е р и м е н т е в ы р а ж е н н ы х токсических явлений вещество к п р и м е н е н и ю человеком не до­ пускается. В некоторых случаях пытаются уменьшить токсичность путем «коррекции» химической структуры вещества. До того как допустить «потенциальное лекарственное средство» к клиничес­ ким и с п ы т а н и я м , материалы доклинических исследований тща­ тельно изучаются экспертными комиссиями органов здравоохра­ н е н и я (в России — Фармакологическим государственным коми­ тетом Министерства здравоохранения). Как правило, новые препараты не назначают женщинам в первые 3 месяца беременно­ сти, а часто в течение всего периода беременности. Клинические испытания новых лекарств обычно проводят на взрослых и л и ш ь затем, п р и необходимости, на детях. Наблюдения за возможными побочными эффектами проводятся не только во время клиничес­ ких испытаний «потенциальных» лекарств, но и в течение их даль­ нейшего практического применения. Эти и ряд других мероприя­ тий направлены на обеспечение в максимально возможной степе­ н и б е з о п а с н о с т и н о в ы х л е к а р с т в е н н ы х средств. Т е м н е м е н е е п о л н о е п р е д у п р е ж д е н и е п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в — задача весьма сложная. В одних случаях о н и неизбежно связаны с химическими и ф и з и к о - х и м и ч е с к и м и с в о й с т в а м и действующего вещества, в других — с механизмом действия, обеспечивающим основной ле­ чебный эффект. Так, развивающийся п р и применении нейролеп­ тиков побочный «нейролептический синдром» связан с блокадой дофаминовых (Д 2 ) рецепторов в подкорковых структурах мозга, но с блокадой этих же рецепторов в других структурах мозга связан основной лечебный (антипсихотический) эффект этих психотроп­ ных лекарственных средств. Угнетающее действие цитостатиков на кроветворение с о п р я ж е н о с их о б щ и м угнетающим влиянием на п р о л и ф е р а ц и ю клеток. Лечебный и побочный ульцерогенный э ф ф е к т ы ряда нестероидных противовоспалительных препаратов связаны с в л и я н и е м на биосинтез простагландинов. Существует непосредственная связь (у мужчин) между лечебным действием эстрогенов и развитием гинекомастии и т. д. Необходимо учитывать, что побочные э ф ф е к т ы могут разви­ ваться не только при «системном» (пероральном, парентеральном) введении лекарственных средств, но также при их местном приме­ нении. Так, мази, содержащие глюкокортикостероиды, могут вса­ сываться и оказывать общее влияние на организм (иммуносупрессивное действие, развитие остеопороза и др.), а при их примене­ н и и в виде г л а з н ы х к а п е л ь м о ж е т п о в ы ш а т ь с я в н у т р и г л а з н о е 274

давление. Глазные к а п л и неизбирательных р - а д р е н о б л о к а т о р о в (тимолол и др.) могут вызывать бронхоспазм, а глазные капли клофелина — снижение системного артериального д а в л е н и я и воз­ никновение седативного действия. Эти «системные» побочные яв­ ления связаны со способностью конъюнктивы активно всасывать вводимые в виде капель лекарственные средства и проводить их в общий кровоток. Приходится, к сожалению, учитывать, что, чем больше появля­ ется новых лекарственных средств, тем шире становится «спектр» в о з м о ж н ы х п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в . « Н е й р о л е п т и ч е с к и й синдром» стал известен с п о я в л е н и е м н е й р о л е п т и ч е с к и х препаратов. H e ф р о - и ототоксичность получили особо широкое распространение с появлением антибиотиков-аминогликозидов, стрептомицина. Действие цитостатических противоопухолевых препаратов сопро­ вождается не только угнетением кроветворения, но также тошно­ той, рвотой, угнетением иммунных процессов. Высокоэффектив­ н ы е н о в ы е противоопухолевые а н т и б и о т и к и а н т р а ц и к л и н о в о г о ряда (доксорубицин и др.) оказывают выраженное кардиотоксическое действие. Фторхинолоны могут вызывать задержку разви­ тия хрящевой ткани. Ретиноиды (этретинат-тигазон, изотретиноин-роаккутан) оказывают тератогенное действие и т. д. Однако, несмотря на возможность развития побочных эффек­ тов, новые лекарственные препараты, особенно проявившие высо­ кую лечебную эффективность, продолжают все шире внедряться в м е д и ц и н с к у ю п р а к т и к у . Е с т е с т в е н н о , что п р и и х п р и м е н е н и и принимаются необходимые меры для обеспечения их безвреднос­ ти: учитываются выявленные в процессе экспериментального изу­ чения и к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й п р о т и в о п о к а з а н и я к примене­ нию, подбираются дозы, делаются перерывы в применении препа­ рата и т. д. Бывают случаи, когда взвесив с о о т н о ш е н и е между «пользой и риском», врач в р е м е н н о и л и полностью п р е к р а щ а е т применение препарата. В ряде случаев на п о м о щ ь приходит фармакологическая «кор­ рекция» побочных эффектов. С а м п р и н ц и п ф а р м а к о л о г и ч е с к о й «коррекции» в ы з ы в а е м ы х лекарствами побочных эффектов не является новым. С давних пор для уменьшения раздражающего действия некоторых лекарств на слизистую оболочку желудка назначают антациды, вяжущие, об­ волакивающие средства. Для уменьшения секреции бронхиальных желез и слюнотечения при применении этилового эфира и других средств для общего наркоза давно используют атропин (или синте­ тические холинолитические п р е п а р а т ы ) . К а к только п о я в и л и с ь противогистаминные препараты, их стали применять для купиро­ в а н и я вызываемых л е к а р с т в а м и аллергических р е а к ц и й . Н а ч а в

275

применять цитостатические средства для химиотерапии опухолей, стали пользоваться барбитуратами и противорвотными средства­ ми для купирования тошноты и рвоты и т. д. Н а п р и н ц и п е ф а р м а к о л о г и ч е с к о й «коррекции» о с н о в а н о , п о существу, п р и м е н е н и е с п е ц и ф и ч е с к и х антидотов: антагонистов опиатов — п р и острых побочных явлениях, вызываемых морфи­ ном и другими опиоидами; бемегрида — при побочных явлениях вызываемых барбитуратами и др. В п о с л е д н и е годы удалось создать р я д средств, я в л я ю щ и х с с п е ц и ф и ч е с к и м и «корректорами» побочных э ф ф е к т о в , вызывае мых некоторыми группами лекарственных препаратов. Так, выс к о э ф ф е к т и в н ы м и средствами предупреждения и купировани т о ш н о т ы и рвоты, вызываемых цитостатическими противоопухо левыми препаратами, стали блокаторы центральных серотонино вых (5-НТз) рецепторов ондансетрон (латран), трописетрон и их аналоги (см. с. 122). Специфическими «корректорами» нарушений к р о в е т в о р е н и я , вызываемых противоопухолевыми препаратами, стали «колониестимулирующие факторы» (филграстим, молграмостим и др.) (см. с. 174). Кальция фолинат уменьшает побочные явления и улучшает переносимость метотрексата. В последнее вре­ мя созданы также препараты, способствующие предупреждению и л е ч е н и ю н а р у ш е н и й метаболизма к о с т н о й ткани (остеопороза), причиной которых могут быть не только специфические патологи­ ческие процессы, но также применение некоторых лекарственных средств (глюкокортикостероидов и др.). Такими «антиостеопорозными» препаратами являются, в частности, бифосфонаты (алендронат натрия, памидронат натрия, клодронат натрия и др.), препарат остеогенон и др. (см. с. 175). В последнее время появились сведения о средствах, позволяю­ щих оказывать «фармакологическую защиту генома» — «нивели­ ровать» мутагенное действие лекарств. Т а к постепенно пополняется группа «помощников лекарств», создающих возможности использования высокоэффективных новых л е к а р с т в е н н ы х средств с большей «пользой» и м е н ь ш и м «риском». Имеются основания полагать, что количество и диапазон дей­ ствия таких «помощников лекарств» — «корректоров» побочного действия лекарственных средств — будут возрастать. При всех условиях проблема побочного действия лекарствен­ ных средств остается весьма актуальной, требующей большого внимания при назначении и применении как «старых», так и, осо­ бенно, новых высокоэффективных лекарственных препаратов.

9 ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ Современная фармакология — это, по существу, фармакология XX века. Именно за это столетие из ограниченной области знаний, з а н и м а в ш е й с я п р е и м у щ е с т в е н н о о п и с а н и е м д е й с т в и я немного­ численных, случайно открытых лекарственных средств, уделявшей еще мало внимания экспериментальным исследованиям и фунда­ ментальным обобщениям, фармакология выросла в крупную науч­ ную дисциплину, занявшую видное место в ряду современных ме­ дико-биологических наук. За это время широкое развитие получили методы эксперимен­ тальной ф а р м а к о л о г и и , углубленно стали изучаться механизмы действия лекарственных средств, начали получать научное обо­ снование принципы поиска новых лекарств. В совместной работе с химиками, физиологами, биохимиками и представителями дру­ гих научных д и с ц и п л и н фармакологи стали делать крупные фун­ даментальные обобщения. В результате в основном в XX веке создался тот богатый арсе­ нал лекарственных средств, которым оснащена современная меди­ цина. К фундаментальным достижениям фармакологии XX века сле­ дует, по крайней мере, отнести следующее: 1. Снятие «покрова таинственности» с ряда применявшихся в качестве лекарств «народной медицины» средств природного про­ исхождения; доказательство того, что лечебное действие лекар­ ственных растений, тканей и органов животных объясняется не присущей им «сверхъестественной силой», а содержанием в них конкретных химических веществ (алкалоидов, гликозидов, терпе­ нов, сапонинов, стероидов, пептидов и др.). На свидетельствующих об этом многочисленных примерах сло­ жился один из современных принципов поиска новых лекарствен­ ных средств — выделение из продуктов природного происхожде­ ния действующих «начал», их воспроизводство синтетическим пу­ тем и создание на их основе модифицированных по химической структуре новых соединений. 2. Открытие (совместно с ф и з и о л о г а м и , б и о х и м и к а м и , эндо­ кринологами и другими специалистами) наличия в организме чело­ века и животных многочисленных физиологически активных хими­ ческих соединений, участвующих в регуляции процессов жизнедея­ тельности, в «поддержании постоянства внутренней среды». 277

Положившеє этому начало учение К. Бернара (1855) о внутрен­ ней с е к р е ц и и , получило в XX веке широкое развитие. В течение столетия обнаружено наличие в организме многочисленных гор­ монов различного химического строения (стероидного, пептидно­ го и др.) и разного физиологического н а з н а ч е н и я . Обнаружены эндогенные химические соединения, участвующие в передаче не­ рвного возбуждения (нейромедиаторы), в регуляции воспаления и аллергии, свертывания крови, болевых ощущений и других ф и з и о - . л о г и ч е с к и х и патологических п р о ц е с с о в . Учение о внутренней с е к р е ц и и в ы р о с л о в учение о ф и з и о л о г и ч е с к и активных веще­ ствах, сыгравшее большую роль в раскрытии первичных («молеку­ лярных») м е х а н и з м о в процессов жизнедеятельности, в объясне­ нии механизмов действия ряда известных лекарственных средств, в создании новых препаратов. Многие выделенные из организма и воспроизведенные синте­ тическим путем эндогенные соединения нашли практическое при­ менение в качестве лекарственных средств (табл. 2). Ряд эндогенных физиологически активных соединений нахо­ дит применение в виде «экстрактивных» (суммарных) препаратов, получаемых из органов и тканей животных. Лекарственная значимость эндогенных физиологически актив­ ных с о е д и н е н и й не ограничивается применением самих этих ве­ ществ. Путем химической модификации их молекул создано боль­ шое количество их производных, получивших широкое примене­ ние в качестве высокоэффективных лекарственных средств. Кроме того, в а ж н е й ш и м путем получения новых лекарственных средств стало направленное создание веществ, «вмешивающихся» в био­ синтез, инактивацию и другие звенья «кругооборота» эндогенных соединений в организме. 3. К р у п н ы е успехи в и з у ч е н и и м е х а н и з м о в д е й с т в и я лекар­ ственных средств. Еще в начале столетия сведений о механизмах д е й с т в и я ле­ карств не существовало. П р и м е н я л и лекарства, руководствуясь о к а з ы в а е м ы м и и м и э ф ф е к т а м и . Переворот в этом отношении со­ вершило сформулированное в начале века П. Эрлихом представле­ ние о «рецепторах». Первоначально «учение о рецепторах» носило общий — теоре­ тический характер, однако скоро стали накапливаться фактичес­ кие данные о наличии в организме многочисленных рецепторов и о связывающихся с ними эндогенных физиологически активных соединениях. Уже вскоре после открытия медиаторной роли эндо­ генного адреналина стало очевидным, что его действие осуществ­ ляется при связывании со специфическими рецепторами. Так воз­ никло представление об «адренорецепторах». 278

Таблица 2 Ряд эндогенных соединений, получивших применение в качестве лекарственных средств

Медиаторы Адреналин Норадреналин Серотонин Дофамин Ацетилхолин у-Аминомасляная кислота (ГАМК) Гормоны Инсулин Кортизон Гидрокортизон Дезоксикортикостерон (ДОКА) Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Соматотропин (гормон роста) Тироксин Трийодтиронин Кальцитонин Глюкагон Эстрон Прогестерон Тестостерон и др. Простагландины Простагландин E 1 Простагландин F 2 a и др. Ферменты Т р и п с и н (химотрипсин) Пепсин Панкреатин и др. Интерфероны Интерлейкины «Колоннестимулирующие факторы» Ф и л грает им, Сарграмостим и др.

279

С обнаружением медиаторной роли эндогенного ацетилхолина возникло представление о «холинорецепторах», затем о серотонино^ вых, дофаминовых, гистаминовых и других рецепторах. Стало оче­ в и д н ы м, что медиаторы являются специфическими эндогенными «лигандами» для соответствующих рецепторов «клеток-мишеней». Было обнаружено также существование рецепторов для других эн­ догенных физиологически активных соединений: гормонов, про­ стагландинов, кининов, пуринов, энкефалинов (эндорфинов) и др. Со временем была обнаружена «многоликость» рецепторов, и сре­ ди них начали выделять группы и подгруппы. Адренорецепторы стали делить на а- и й-адренорецепторы, а г и а 2 -, S1- и В 2 -адренорецепторы. Холинорецепторы делят тта H- («никогиночувствительные») и M- («мускариночувствительные») рецепторы, а последние на M 1 -, M 2 - и Мз-рецепторы. Гистаминовые рецепторы делят на H1-, H 2 - и Нз-рецепторы, серотониновые (5-HT) — на 5-HT 1 -, 5-HT 2 -, 5-НТ 3 -рецепторы, ангиотензиновые — на AT1-, AT2-, АТ 3 -рецепторы. На подгруппы делят ГАМ К-рецепторы и т. д. Взаимодействие «лигандов» с разными группами и подгруппами рецепторов определяет характер развивающихся физиологических эффектов. «Лигандами» для рецепторов являются не только эндогенные, но и «экзогенные» лекарственные вещества. Многие экзогенные вещества связываются с теми же рецепторами, с которыми связы­ ваются эндогенные «лиганды», и их лечебный эффект может быть связан со стимуляцией или блокадой этих рецепторов. Кроме того, обнаружено существование в организме ряда ре­ цепторов для «экзогенных» лекарственных средств (бензодиазепин о в , имипрамина и др.), хотя соответствующие эндогенные «ли­ ганды» пока не идентифицированы. Сведения о рецепторах сыграли большую роль в выяснении ме­ ханизмов действия многих лекарственных средств. Исследование сродства (аффинности) химических соединений к различным рецепторам (адренергическим, дофаминергическим, , серотонинергическим, ГАМКергическим, бензодиазепиновым и др.) стало одним из способов предварительного (скринингового) отбора «потенциальных» лекарственных веществ. Исследования проводят с использованием радиолигандного метода, позволяю-щего определять способность исследуемых соединений тормозить с в я з ы в а н и е рецепторами с п е ц и ф и ч е с к и х для них радиоактивно меченых лигандов. Механизмы действия ряда лекарственных средств нашли о б ъ я с н е н и е в их в л и я н и и на б и о с и н т е з и б и о т р а н с ф о р м а ц и к ь э н д о г е н н ы х ф и з и о л о г и ч е с к и а к т и в н ы х с о е д и н е н и й . Основную роль в действии некоторых лекарств играет, например, их ингибирующее в л и я н и е на ферментативную и н а к т и в а ц и ю медиаторов.280

Так, вскоре после открытия медиаторной роли ацетилхолина было установлено, что х о л и н о м и м е т и ч е с к о е действие ф и з о с т и г м и н а обусловлено его ингибируюшим влиянием на холинэстеразу. Дей­ ствие н е к о т о р ы х а н т и д е п р е с с а н т о в ( и п р о н и а а з и д а , пиалам ида^ тетриндола, инказана и др.) нашло объяснение в ингибировании разных т и п о в м о н о а м и н о к с и д а з ы (МАО). А н т и г и п е р т е н з и в н о е действие каптоприла, эналаприла и их аналогов обусловлено и н гибированием ангиотензин-конвертирующего фермента. Известно также, что механизм действия нестероидных противовоспалитель­ ных препаратов связан с ингибированием биосинтеза простагландинов. Механизм действия ряда других лекарственных средств обус­ ловлен их влиянием на проницаемость каналов клеточных мемб­ + ++ + ран для ионов Na , Cl", Са , K . П р и м е н е н и е в качестве антиишемических, антигипертензивных и антиаритмических средств получил ряд препаратов (верапамил, н и ф е д и п и н , дилтиазем и др.), механизм действия которых связан с блокадой «медленных» кальциевых каналов. В последнее время в качестве гипотензивных средств предложены агонисты, или «раскрыватели», калиевых ка­ налов (пинацидил, миноксидил), а в качестве избирательных ан­ тиаритмических препаратов III класса — блокаторы калиевых ка­ налов. Многое достигнуто в раскрытии механизмов действия антибак­ териальных препаратов. По современным данным антибиотики и другие антибактериальные лекарственные средства делят по меха­ низмам действия на следующие группы: а) ингибиторы синтеза клеточной стенки м и к р о о р г а н и з м о в ( п е н и ц и л л и н ы , цефалоспо­ рины, карбапенемы, циклосерин и некоторые другие антибиоти­ ки); б) ингибиторы синтеза цитоплазматической мембраны (полиеновые антибиотики, п о л и м и к с и н и др.); в) ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот ( р и ф а м п и ц и н , фторхинолоны, нитрофураны и нитроимидазолы); г) ингибиторы синтеза белка клетки микро­ организма (аминогликозидные антибиотики, тетрациклин, левомицетин, эритромицин, фузидин и некоторые другие антибиоти­ ки); д) сульфаниламиды, триметоприм, а также изониазид, подав­ ляющие энергетический метаболизм микроорганизмов. Показано ингибирующее действие сульфаниламидов на биосинтез необхо­ димой микроорганизмам дигидрофолиевой кислоты и тормозящее влияние триметоприма на превращение дигидрофолиевой кисло­ ты в тетрагидрофолиевую. Фторхинолоны оказывают ингибирую­ щее влияние на активность содержащегося в бактериальных клет­ ках фермента ДНК-гиразы. З н а н и е механизмов действия лекарств имеет не только общее научное значение и не только способствует направленному соз281

д а н и ю новых лекарственных средств — оно играет важную роль в совершенствовании фармакотерапии. При н е и н ф е к ц и о н н ы х за­ б о л е в а н и я х учет механизмов д е й с т в и я позволяет подбирать ле­ карства, наиболее отвечающие патогенезу заболевания, обосно­ в а н н о з а м е н я т ь л е к а р с т в о о д н о г о механизма д е й с т в и я другим, п р и необходимости проводить р а ц и о н а л ь н о к о м б и н и р о в а н н у ю ф а р м а к о т е р а п и ю и, наоборот, избегать необоснованных сочета­ н и й . В фармакотерапии и н ф е к ц и о н н ы х заболеваний, носящей в основном этиотропный (этиологический) характер, выбор опти­ мального лекарственного средства значительно облегчается воз­ м о ж н о с т ь ю о п р е д е л е н и я чувствительности к нему патогенного м и к р о о р г а н и з м а с о д н о в р е м е н н ы м учетом механизма действия выбираемого препарата. Весьма важное значение имеет возмож­ ность рационального к о м б и н и р о в а н и я препаратов, действующих на разные звенья метаболизма микроорганизма. В ш и р о к о при­ меняемых к о м б и н и р о в а н н ы х антибактериальных препаратах кот р и м о к с а з о л е ( с е п т р и м е , б а к т р и м е ) , сульфатоне и их аналогах сульфаниламидный к о м п о н е н т , действующий на одно звено ме­ таболизма микроорганизма (биосинтез дигидрофолиевой кисло­ ты), д о п о л н е н триметопримом, действующим на другое звено ме­ таболизма ( п р е в р а щ е н и е д и г и д р о ф о л и е в о й кислоты в тетрагидрофолиевую). По этому же п р и н ц и п у созданы препараты, в к о т о р ы х т р и м е т о п р и м д о б а в л е н к а н т и б и о т и к а м . Существуют к о м б и н и р о в а н н ы е п р е п а р а т ы , с о д е р ж а щ и е два а н т и б и о т и к а с р а з н ы м м е х а н и з м о м д е й с т в и я . Н а о с н о в е и з у ч е н и я механизма действия создан ряд высокоэффективных химиотерапевтических препаратов, содержащих антибиотики в сочетании с веществами, обладающими умеренной антибактериальной активностью, но и н г и б и р у ю щ и м и р - л а к т а м а з ы (сульбактам-натрий, клавулановая кислота и др.). 4. Разработка принципов и методов фармакокинетики, сыграв­ шая заметную роль в совершенствовании фармакотерапии. И з д а в н а было известно, что для рационального п р и м е н е н и я л е к а р с т в е н н ы х средств необходимо знать, в к а к о й степени они всасываются п р и разных способах введения, как распределяются в органах и т к а н я х , к а к и м и путями, в каких количествах и как скоро выводятся из организма и т. д. Такие знания нужны были, по крайней мере, для определения оптимальных доз и кратности п р и м е н е н и я п р е п а р а т о в . Р е ш и т ь эти вопросы долгое время не удавалось: не было необходимых методов и аппаратуры. Дозы п о д б и р а л и с ь э м п и р и ч е с к и — путем н а б л ю д е н и я за л е ч е б н ы м э ф ф е к т о м и переносимостью. Л и ш ь в 40—50-х годах стали быст­ ро ф о р м и р о в а т ь с я хроматографические, спектральные и другие ф и з и к о - х и м и ч е с к и е методы исследования и появилась соответ282

етвуюшая специальная аппаратура. Их начали использовать в р е ш е н и и ф а р м а к о л о г и ч е с к и х задач, и стала б ы с т р о разви­ ваться ф а р м а к о к и н е т и к а . В настоящее время без ф а р м а к о к и н е тических исследований н е м ы с л и м ы создание новых лекарств и р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я . Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и ё методы исследования широко вошли в повседневную медицинскую практику. О с н о в н ы м и задачами ф а р м а к о к и н е т и к и я в л я ю т с я исследо­ вания: а) всасывания л е к а р с т в е н н ы х средств п р и разных спосо­ бах их введения в организм; б) степени связывания всосавшего­ ся вещества с белками п л а з м ы ; в) к о н ц е н т р а ц и и а к т и в н о г о (свободного) вещества в п л а з м е крови с определением периода «полувыведения»; г) поступления (содержания) вещества в раз­ л и ч н ы е органы и т к а н и ; д) прохождения вещества через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический и плацентар­ н ы й ) , п о с т у п л е н и я в м о л о к о к о р м я щ и х матерей и д р . ; е) био­ т р а н с ф о р м а ц и и ( м е т а б о л и з м а ) с о п р е д е л е н и е м р а з л и ч н ы х ее параметров (I и II ф а з ы , м и к р о с о м а л ь н ы х и н е м и к р о с о м а л ь н ы х превращений, идентификации образующихся метаболитов и д р . ) ; ж) в з а и м о д е й с т в и я ( ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о г о ) с д р у г и м и л е к а р с т в е н н ы м и с р е д с т в а м и ; з ) путей в ы в е д е н и я л е к а р с т в е н ­ н о г о с р е д с т в а и его м е т а б о л и т о в — с м о ч о й , ж е л ч ь ю , к а л о м ; и) б и о э к в и в а л е н т н о с т и (соответствия) субстанций и лекар­ ственных ф о р м одинаковых л е к а р с т в е н н ы х средств, производи­ мых р а з н ы м и м е т о д а м и и л и в ы п у с к а е м ы х р а з л и ч н ы м и фарма­ ц е в т и ч е с к и м и производствами. Р е ш е н и е этих задач позволяет: объективно и индивидуально устанавливать оптимальную лечебную дозу лекарственного сред­ ства; у с т а н а в л и в а т ь к р а т н о с т ь п р и е м а п р е п а р а т а ( к о л и ч е с т в о п р и е м о в в сутки); определять допустимость (или условия) соче­ тания различных лекарственных средств; находить активные ме­ т а б о л и т ы , предупреждать в о з м о ж н о с т ь развития п о б о ч н ы х эф­ фектов, связанных с прохождением вещества через плаценту, по­ с т у п л е н и е м в м о л о к о к о р м я щ и х ж е н щ и н , выведением п о ч к а м и (в случаях их н а р у ш е н н о й ф у н к ц и и ) , а также при о б р а з о в а н и и т о к с и ч н ы х м е т а б о л и т о в ; у с т а н а в л и в а т ь и д е н т и ч н о с т ь ( и л и не­ идентичность) воспроизведенных лекарственных средств с ори­ гиналом. Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и ё исследования играют большую роль в создании новых лекарственных ф о р м (сублингвальных, трансдермальных, ректальных, внутримышечных и др.) и, особенно, препа­ ратов пролонгированного действия. 5. Становление фармакогенетики как нового раздела фармако­ логии. Термин «фармакогенетика» был предложен в 1959 году ( Ф о 283

гель) для обозначения генетически обусловленных индивидуаль­ ных различий в чувствительности разных больных к одному и тому же лекарственному средству, связи индивидуальной чувствитель­ ности, э ф ф е к т и в н о с т и и переносимости с генетическими факто­ р а м и , д е т е р м и н и р у ю щ и м и п р о ц е с с ы р е ц е п ц и и , метаболизма и инактивации лекарственных средств. Речь шла в первую очередь о генетически обусловленных различиях в активности ферментов, катализирующих инактивации лекарственных средств. В качестве примера рассматривались наблюдавшиеся в 40-х годах случаи ге­ молитического действия атабрина (акрихина) у больных маляри­ ей, страдавших, как оказалось, генетически обусловленным дефи­ ц и т о м ф е р м е н т а глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Аналогичное действие оказали у таких больных и другие противомалярийные препараты (памахин, пентахин и т. д.), а также некоторые сульфа­ ниламиды и нитрофураны. Генетически обусловленными являют­ ся различия в скорости инактивации у различных больных изониазида и некоторых других противотуберкулезных препаратов («бы­ стрые инактиваторы» и «медленные инактиваторы»). Эти и другие данные свидетельствовали о необходимости расширения исследо-* в а н и й генетических факторов, обусловливающих побочные эфт фекты лекарственных средств. В дальнейшем задачи фармакогенетики значительно расшири­ лись. С увеличением количества лекарственных средств стало вы­ я с н я т ь с я , что некоторые из них с а м и могут стать п р и ч и н о й по­ вреждений генетического аппарата и оказывать мутагенное дей­ ствие. В связи с этим в число требований к доклиническому изучению безопасности «потенциальных» лекарственных средств стали включать также определение их возможной мутагенности. Следующей вехой в развитии фармакогенетики стали попытки создания лекарственных средств — «защитников генома». Показа­ но, что некоторые химические соединения, в том числе уже суще­ ствующие лекарственные средства, в условиях эксперимента в той или другой степени предотвращают или уменьшают действие му­ тагенов. Это относится, в частности, к некоторым производным пурина, 2-меркаптобензимидазола (в том числе к препарату бемитил), 3-оксипиридина, флавоноидам (рутину) и некоторым другим группам соединений (С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев). Отмечено, что антимутагенное действие препаратов в ряде случаев коррели­ рует с их «антирадикальной» активностью (способностью ингибировать перекисное окисление липидов). Проблема фармакологи­ ческой защиты генома является, однако, новой, требующей даль­ нейшего изучения. Перечисленные направления работы задач фармакогенетики не исчерпывают. Проводимые в настоящее время исследования в об-

284

'

і

' ' і

ласти г е н н о й ф а р м а к о л о г и и в к л ю ч а ю т п о и с к и в о з м о ж н о с т е й фармакологической регуляции структуры и функций генома в це­ лях профилактики и лечения различных заболеваний. Естествен­ но, что при этом должна максимально исключаться возможность отрицательных последствий. Крупным достижением прикладных аспектов генетической фармакологии является создание методами генной инженерии це­ лого ряда сложных по структуре пептидных лекарственных средств (интерферонов, инсулина человека, гормона роста, и н т е р л е й к и нов, «колониестимулирующих факторов», «нейротрофических факторов» и др.). 6. Выделение в отдельный раздел токсикологии лекарственных средств («лекарственной токсикологии»). В число требований, предъявляемых к доклиническому изуче­ нию любого вновь создаваемого «потенциального» лекарственного средства, в настоящее время включается ряд токсикологических параметров с целью полностью исключить или, по крайней мере, максимально ограничить возможность его побочного (токсическо­ го) действия на организм. Наряду с изучением на разного вида жи­ вотных «общей» токсичности (острой, подострой, хронической), п о д р о б н ы м исследованием в л и я н и я на основные системы орга­ низма (сердечно-сосудистую, дыхательную, п и щ е в а р и т е л ь н у ю , нервную и др.), определяется ряд с п е ц и ф и ч е с к и х для «потенци­ альных» лекарств токсикологических показателей: эмбриотоксичность и терагенность, мутагенность, канцерогенность, аллергогенность и др. П о л н о ц е н н о е сочетание ф а р м а к о л о г и ч е с к и х , ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и х и т о к с и к о л о г и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й стало обязатель­ ным условием для «доклинического» этапа создания лекарствен­ ного средства, п о з в о л я ю щ и м переходить к следующему этапу — к л и н и ч е с к и м и с п ы т а н и я м «потенциального» лекарства и реше­ н и ю вопроса о возможности его п р и м е н е н и я в медицине. На вто­ ром этапе важнейшая роль принадлежит к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о логии, ставшей в последнее десятилетие самостоятельной отраслью медицины. 7. Значительный вклад фармакологии в создание учения о свя­ зи между структурой химических соединений и их активностью, играющего большую роль в н а п р а в л е н и и поиска лекарственных средств. В п о и с к а х л е к а р с т в е н н ы х средств х и м и к и с и н т е з и р о в а л и в XX столетии сотни тысяч соединений. Большинство из них под­ верглось в том или другом объеме (скрининговому или более пол­ ному) фармакологическому изучению. Было синтезировано много соединений принципиально новых химических групп и еще боль-

285

ніе создано м о д и ф и ц и р о в а н н ы х п р о и з в о д н ы х с и н т е т и ч е с к и х и природных с о е д и н е н и й , проявивших фармакологическую актив­ ность. Уже в начале века, вскоре после установления структуры адре« налина, были синтезированы и исследованы десятки (а затем сот­ ни) «симпатикомиметических аминов». Вслед за открытием анти­ бактериальной активности пронтозила («красного стрептоцида») были синтезированы тысячи производных сульфаниламида. С от­ крытием психотропного действия хлорпромазина (аминазина) были синтезированы и изучены тысячи производных фенотиазина. То же произошло с бензодиазепинами, нитрофуранами и дру­ г и м и группами фармакологически (химиотерапевтически) актив­ ных соединений. В ходе и с с л е д о в а н и я м о д и ф и ц и р о в а н н ы х п р о и з в о д н ы х на­ к а п л и в а л и с ь сведения о «фармакофорных» группах в молекулах соединений, выявлялась зависимость действия получаемых соеди­ н е н и й от и з м е н е н и й , вносимых в их химическую структуру. Ока­ залось, что в ряде случаев небольшие изменения структуры сопро­ вождаются с у щ е с т в е н н ы м и сдвигами в ф а р м а к о л о г и ч е с к о й ак­ т и в н о с т и , к о т о р ы е могут н о с и т ь к а к к о л и ч е с т в е н н ы й , так и качественный характер. Так, п р и модификации молекулы адрена­ л и н а были получены соединения с более сильной и более продол­ жительной симпатомиметической активностью и соединения, оказывающие не гипертензивное, а гипотензивное действие. При м о д и ф и к а ц и и молекулы сульфаниламида б ы л и получены более активные антибактериальные препараты с более широким спект­ ром действия и вместе с тем обнаружены соединения с новыми ви­ дами действия — гипогликемические (антидиабетические) и диу­ ретические препараты. М о д и ф и к а ц и я молекулы аминазина при­ вела к п о л у ч е н и ю новых п с и х о т р о п н ы х п р е п а р а т о в (не только нейролептиков и антидепрессантов) и к созданию высокоэффек­ тивных кардиотропных препаратов (антиангинальных и антиарит­ мических). В результате м о д и ф и к а ц и и молекулы морфина полу­ чен ряд в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х новых анальгетиков и, кроме того, антагонисты опиатов — налорфины и налоксоны. И з м е н е н и е химической структуры может менять физико-хи­ мические свойства соединений, что, в свою очередь, влияет на их фармакологические свойства. Так, превращение соединений, со­ держащих в молекуле третичные атомы азота, в четвертичные ам­ мониевые соединения приводит к образованию «полярных» соеди­ н е н и й с низкой липофильностью, плохо проникающих через гистогематические барьеры. Эти и многие другие накопившиеся к настоящему времени све­ д е н и я о с в я з и между структурой, физико-химическими и фарма*

286

кологическими свойствами составляют большой «банк данных», к о т о р ы м и исследователи («искатели лекарств») пользуются п р и п л а н и р о в а н и и поиска новых лекарственных средств. Некоторые связанные с этим положения уже относительно давно стали «хрес­ т о м а т и й н ы м и » . Т а к , н а п р и м е р , и з в е с т н о , что к у р а р е п о д о б н ы м действием обладают чаще бисчетвертичные аммониевые соедине­ н и я с расстоянием между четвертичными атомами азота порядка 20 А, что ганглиоблокаторами и периферическими (не проникаю­ щ и м и в центральную нервную систему) х о л и н о л и т и к а м и также чаще являются четвертичные аммониевые соединения. В настоящее время «банки» данных о связи между структурой и действием, как правило, к о м п ь ю т е р и з и р о в а н ы , что значительно облегчает успешное использование этих данных для «конструиро­ вания» новых лекарственных средств. Что касается прикладных достижений фармакологии XX века, роли современных лекарств в прогрессе медицины, то переоценить их вряд ли возможно. Достаточно вспомнить, что еще относитель­ но недавно заболевание пожилого человека пневмонией заканчи­ валось нередко летально, что сифилис считался неизлечимой бо­ лезнью, что психически больных людей «лечили» холодными ван­ н а м и , подвергали л о б э к т о м и и . Не было с о в р е м е н н о г о «набора» средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Не было а н т и б и о т и к о в и синтетических химиотерапевтических препара­ тов. Не мыслилось лечение злокачественных новообразований ле­ к а р с т в е н н ы м и средствами и т. д. С е й ч а с нет ни о д н о й отрасли практической медицины, в которой с высокой степенью эффек­ тивности не п р и м е н я л и с ь бы с о в р е м е н н ы е л е к а р с т в е н н ы е сред­ ства. Все же, несмотря на достигнутые в XX веке фармакологической наукой крупные успехи, на создание мощного «арсенала» лекар­ ственных средств, в этой области осталось много нерешенных задач. Предвидеть в деталях, к а к будет развиваться ф а р м а к о л о г и я в н о в о м столетии, не представляется возможным. В начале следую­ щего века будут продолжаться начатые ранее исследования, и нет сомнений в том, что новое столетие выдвинет новые задачи. В продолжение уже ведущихся работ предстоит: а) п о и с к новых эффективных лекарств для лечения ряда «ста­ рых» заболеваний. «Старый» грипп продолжает нарушать жизне­ деятельность и работоспособность миллионов людей, давать тяже­ лые осложнения, уносить немало человеческих жизней. Недоста­ точно э ф ф е к т и в н а химиотерапия туберкулеза. Оставляет желать лучшего фармакотерапия нарушений мозгового кровообращения, 287

фармакопрофилактика «внезапной» смерти, фармакопрофилактика и терапия катаракты, глаукомы и других глазных заболеваний и т . д.; б) создание э ф ф е к т и в н ы х средств для лечения «относительно новых» заболеваний ( С П И Д а , болезни Альцгеймера и др.). Есть все основания полагать, что в новом столетии крупных ус­ пехов добьется п р о ф и л а к т и ч е с к а я м е д и ц и н а , что будут созданы условия для улучшения жизни и здоровья людей. Необходимость в новых лекарствах, однако, несомненно не отпадет. «Старые» бо­ лезни вряд ли скоро исчезнут, а опыт XX века свидетельствует о возможности обнаружения новых заболеваний. С 1973 по 1994 год было открыто 19 новых важнейших «этиологических агентов» — возбудителей и н ф е к ц и о н н ы х заболеваний. Претерпевают «мета­ морфозы» возбудители ряда известных и н ф е к ц и й , все шире разви­ вается устойчивость микроорганизмов к имеющимся химиотерапевтическим средствам. Академик Р А М Н С. М. Навашин назвал развитие устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и дру­ гим антибактериальным средствам «апокалипсисом XX века». Происходит «патоморфоз» ряда и н ф е к ц и о н н ы х и неинфекци­ о н н ы х з а б о л е в а н и й , и снижается э ф ф е к т и в н о с т ь п р и н и м а е м ы х лекарств; в) р е ш е н и е весьма актуальной и сложной задачи — снижение токсичности лекарственных средств, уменьшение частоты и серьез­ ности вызываемых и м и побочных э ф ф е к т о в . Наряду с созданием новых эффективных и менее токсичных соединений, предстоит по­ и с к «корректоров» побочного действия в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы х , но плохо переносимых больным лекарственных средств. Опыт XX сто­ летия, созданные в последнее время э ф ф е к т и в н ы е «корректоры» противоопухолевых и других препаратов свидетельствуют о перс­ пективности этого направления; г) п о и с к средств для э т и о т р о п н о й (этиологической) терапии (и профилактики) неинфекционных заболеваний. Ф а р м а к о т е р а п и я и н ф е к ц и о н н ы х з а б о л е в а н и й о с н о в а н а пре­ и м у щ е с т в е н н о на э т и о т р о п н о м д е й с т в и и химиотерапевтических средств. Лекарственное средство должно исключить действие этиотропного фактора (возбудителя) заболевания. В помощь химиот е р а п е в т и ч е с к о м у препарату часто д о б а в л я ю т д о п о л н и т е л ь н ы е средства ( и м м у н о с т и м у л и р у ю щ и е , «общеукрепляющие» и др.). Однако основным остается специфическое этиотропное действие химиотерапевтического препарата. Б о л ь ш и н с т в о лекарственных средств, п р и м е н я е м ы х для л е ч е н и я н е и н ф е к ц и о н н ы х заболева­ н и й , действует патогенетически и л и симптоматически. Влияя на то или другое звено п а т о л о г и ч е с к о г о п р о ц е с с а , л е к а р с т в е н н о е средство может в той или другой степени действовать этиотропно. 288

Н а п р и м е р , анальгетические и л и седативные средства, устраняя симптомы заболевания, могут помочь организму включить соб­ ственные защитные механизмы и облегчить или п р и о с т а н о в и т ь развитие болезненного процесса. Это же относится к некоторым другим средствам, действующим на патогенетические звенья забо­ леваний. Однако на этиологию заболеваний эти средства обычно не действуют. В определенной степени можно считать этиотропным средством лечения гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона—Вестфаля—Коновалова), связанной с нарушением об­ мена меди в о р г а н и з м е и ее н а к о п л е н и е м в подкорковых ядрах головного мозга, унитиол (или димеркапрол), образующий с ме­ дью нетоксичные комплексы, выводимые из организма. В какойто мере является этиотропным действие леводопа при паркинсо­ низме. Э т и о т р о п н о действуют некоторые комплексоны, выводя­ щие радиоактивные элементы из организма. При гемохроматозе и гемосидерозе эгиотропное действие оказывает дефероксамин, об­ разующий комплексы с ионами железа. Этиотропными (в смысле заместительной и лечебной терапии) являются некоторые витами­ ны, препараты фтора (в отношении кариеса зубов и остеопороза), цинка (при гнездном облысении). Делались попытки применения э т и о т р о п н ы х средств (метаболической т е р а п и и ) для улучшения функций миокарда (АТФ, инозин-рибоксин, цитохром и др.). Тем не менее действие большинства современных лекарствен­ ных средств, п р и м е н я е м ы х д л я л е ч е н и я с е р д е ч н о - с о с у д и с т ы х , легочных, желудочно-кишечных, нервно-психических и других за­ болеваний, носит в основном патогенетический и симптоматичес­ кий характер. Облегчая течение заболеваний, прекращая проявле­ ние болезненных явлений, они не исключают, однако, их причи­ ну. В с в я з и с э т и м ф а р м а к о т е р а п и я п р о в о д и т с я , как п р а в и л о , длительно, действие ряда препаратов постепенно ослабевает, на­ растают побочные явления. П о и с к этиотропно действующих лекарственных средств явля­ ется сложной задачей. Он требует совместных усилий физиологов, биохимиков, патофизиологов, специалистов в области молекуляр­ ной биологии и других областей з н а н и й . Необходимо выяснение первичных (молекулярных) механизмов причин заболеваний. Большую роль в этом должны играть генетические исследования. Важным условием развития этиотропной фармакотерапии дол­ жно быть дальнейшее изучение (открытие, идентификация, синте­ тическое воспроизводство) эндогенных «инициаторов» и «регуля­ торов» физиологических процессов, В медицине в дальнейшем должна возрасти роль фармакопрофилактики, В последнее время общепринятым стало применение в профилактических целях в и т а м и н о в , йода ( й о д и р о в а н н о й соли) 10-89

289

для предупреждения заболеваний щитовидной железы, солей фто­ ра (чаще в зубных пастах) для предотвращения кариеса зубов. От­ носительно широко используется фармакопрофилактика в карди­ ологии. р-Адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конверти­ рующего фермента, г и п о л и п и д е м и ч е с к и е средства («статины»), некоторые антиаритмики (кордарон) и антиагреганты (ацетилса­ л и ц и л о в а я к и с л о т а ) н а ш л и п р и м е н е н и е для п р о ф и л а к т и к и по­ вторных инфарктов миокарда и внезапной «сердечной» смерти. В ш и р о к о м смысле слова фармакопрофилактика должна пре­ дусматривать использование фармакологически активных (лекар­ ственных) средств для поддержания «постоянства внутренней сре­ ды организма» в «физиологическом» состоянии. С о в р е м е н н ы е фармакокинетические методы исследования дают возможность точно «титровать» содержание в организме фи­ зиологически активных «регуляторов» жизненных процессов и ре­ гулировать его в зависимости от происходящих в организме сдви­ гов. В одних случаях это может осуществляться введением необхо­ димых экзогенных (воспроизведенных) соединений извне, в других — п р и м е н е н и е м ингибиторов или активаторов инактива­ ц и и эндогенных соединений. Весьма вероятно, что периодическое «титрование» содержания в организме г о р м о н о в , простагландинов, интерферонов, к и н и н о в и других физиологически активных соединений и его профилактическая фармакологическая регуля­ ц и я займут со временем видное место в медицине. Недаром в не­ которых современных медицинских (диагностических и лечебных) центрах введены должности клинических фармацевтов, владею­ щих фармакокинетическими методами. К концу XX века н а к о п и л с я ряд научных «заделов», дающих в о з м о ж н о с т ь у с п е ш н о продолжать п о и с к новых л е к а р с т в е н н ы х средств в уже ставгйих т р а д и ц и о н н ы м и направлениях. Синтети­ ческая химия позволяет получать все новые оригинальные соеди н е н и я и направленно «модифицировать» молекулы уже известны фармакологически активных соединений. Сложные органически вешества, в том числе «рекомбинантные» лекарственные средства, м о ж н о получать методами генной инженерии. Продолжается об­ наружение новых эндогенных ф и з и о л о г и ч е с к и (и фармакологи чески) активных соединений. Открыт ряд трофических факторов («трофогенов»), в том числе нейротрофические факторы, участву­ ю щ и е в росте и дифференциации нервных клеток и способствую­ щие репарации нервной ткани, накоплены новые данные о приро­ де и функциональной роли «пуринергических» и других рецепто­ р о в . Н о в ы е н а п р а в л е н и я п о и с к а л е к а р с т в е н н ы х средств будут, очевидно, связаны с выяснением патологической роли цитокинов,

290

в том числе у-интерферонов, «факторов некроза опухоли», интерлейкинов (-1, -2, -6) и др. Данные последнего времени свидетель­ ствуют о роли этих цитокинов в патогенезе не только воспалитель­ ных процессов, но также застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и других патологических процессов. Несомненно будут развиваться работы, связанные с изучением физиологической и фармакологической роли окиси (оксида) азота ( N 0 ) . Уже сейчас активно ведется п о и с к «донаторов» NO и блока­ т о р о в его б и о с и н т е з а ( и н г и б и т о р о в N O - с и н т е т а з ы ) . У ч и т ы в а я роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии патологи­ ческих процессов, можно сказать, что будут продолжены исследо­ в а н и я по созданию и изучению а н т и о к с и д а н т о в — и н г и б и т о р о в ПОЛ. Новое столетие внесет, безусловно, много нового в лекарствен­ ное дело. Н е с о м н е н н о появятся п р и н ц и п и а л ь н о новые средства лечения и профилактики заболеваний. Количество лекарств будет, по всей видимости, увеличиваться, хотя следует подчеркнуть, что дальнейшее развитие фармакотерапии не должно сводиться к уве­ личению численности лекарств. Нужны не количественные дости­ жения, а новые качественные решения. Количество лекарств уже и сейчас столь велико, что ориентироваться в «лекарственных джун­ глях» стало трудно не только рядовому врачу, но и специалистам — клиническим фармакологам. П р и подведении итогов IV Российс­ к о г о н а ц и о н а л ь н о г о к о н г р е с с а « Ч е л о в е к и лекарство» ( а п р е л ь 1997 года) подчеркивалось, что в мире лекарств назревает «хаос». С л и ш к о м много стало одних и тех же препаратов, выпускаемых под различными названиями, препаратов, существенно не отлича­ ющихся друг от друга, устаревших и т. д. Назрела необходимость тщательного пересмотра арсенала существующих лекарственных средств, новые же лекарства должны получать право на примене­ ние только при условии тщательного объективного доказательства их значительных преимуществ по с р а в н е н и ю с уже известными, открывающих новые возможности лечения и профилактики «ста­ рых» и «новых» заболеваний. Главенствующим стимулом в создании и внедрении в практику , новых лекарственных средств должна быть их медицинская значи­ мость. Перспектива п о я в л е н и я новых лекарств, расширения «спект­ ра» их действия — это л и ш ь одно из условий дальнейшего совер­ шенствования фармакотерапии. Другим важнейшим условием яв­ ляется умелое использование «важнейшего орудия» врача. В настоящее время н е п р е р ы в н о возрастают требования к по­ з н а н и ю этого «орудия». Врачу необходимо знание: а) фармаколо-

10*

гических свойств лекарств и механизмов их действия — влияния на рецепторы, на метаболические процессы организма, включая биосинтез и «кругооборот» эндогенных физиологически активных с о е д и н е н и й ; б) ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и х параметров: в с а с ы в а н и я , распределения в организме, метаболизма и выведения; в) лекар­ ственной токсикологии — общих и специфических токсикологи­ ческих показателей, в том числе тератогенности, эмбриотоксичности, мутагенности, канцерогенности и аллергогенности препара­ тов, а также в о з м о ж н о с т и поступления их в м о л о к о к о р м я щ и х матерей; г) последствий взаимодействия применяемого лекарства с другими л е к а р с т в е н н ы м и препаратами и допустимости их вза­ и м н о г о ( о д н о в р е м е н н о г о и л и последовательного) п р и м е н е н и я ; д) особенностей действия лекарственных средств у детей и боль­ ных пожилого возраста (элементы педиатрической и гериатричес­ кой фармакологии). Врач д о л ж е н знать физико-химические свойства и структуру лекарственного средства. Свыше 200 лет тому назад М. В. Ломоно­ сов предвидел, что «медик без довольного познания химии совер­ шен быть не может» (Слово о пользе химии, 1751). Это утвержде­ ние приобрело еще ббльшую значимость в настоящее время, когда стало известно, что химические процессы управляют жизнедея­ тельностью организма, что медиаторами и регуляторами жизнен­ ных процессов являются определенные физиологически активные химические соединения, что лекарственные средства — это конк­ ретные соединения, воздействующие на биохимические и физио­ логические процессы организма. В практическом аспекте знание структуры лекарственного средства позволяет установить его воз­ можную «родственность» эндогенным химическим соединениям, а также, оригинальна ли его структура или это «вариация» уже из­ вестных лекарственных средств. Естественно, что врач должен об­ ладать о с н о в н ы м и фундаментальными фармакологическими зна­ ниями. «Умелое» применение лекарственных средств предусматривает, о д н а к о , не т о л ь к о всестороннее з н а н и е их ф а р м а к о л о г и ч е с к и х свойств. Л е к а р с т в а м и лечат не отвлеченную (абстрактную) бо­ лезнь, а конкретного больного. В одной из недавно опубликован­ ных статей* а к а д е м и к РАН Е. И. Ч а з о в н а п о м и н а е т с к а з а н н ы е 175 лет тому назад основоположником русской терапевтической школы М. Я. Мудровым слова: «Врачевание не состоит в лечении болезни. Врачевание состоит в лечении самого больного». А каж­ дый больной имеет свой специфический фон, отличающийся ме* Е. И. Чазов. Пути повышения эффективности лечения больных ишеми­ ческой болезнью сердца//Терапевт, архив. 1997. № 9. С. 5—10.

292

табрдическими, нейрохимическими, биофизическими особеннос­ тями. Действие поступающего в организм лекарства не бывает по­ этому стандартным ни с точки зрения лечебного э ф ф е к т а , ни с точки зрения возможных побочных явлений. «Искусство» фарма­ котерапии, основанное на полном знании и лекарства и больного, предусматривает использование лекарственного средства с макси­ мальной пользой для пациента при наименьших нежелательных побочных эффектах. Следует помнить, что при обилии лекарств и их высокой эффективности особенно значим закон медицины Ne nocens (Non nocere) — «не повреди». В целом XX век оставляет богатое фармакологическое наслед­ ство. Имеются все о с н о в а н и я считать, что следующее столетие принесет новые, еще более крупные достижения фармакологичес­ кой науки и лекарственной терапии.

Алфавитный указатель групп лекарственных средств А Агонисты калиевых каналов 176, 192, 281 «Адаптогсны» 252,259 Адреноблокаторы: а - 23, 24, 35, 190, 192, 221 В- 6, 18, 27, 28, 30, 32, 35, 149, 190, 192, 193, 195, 221, 242, 275, 290 ( а + P) 29, 30, 92 Адреномиметики 6, 148, 220, 228, Адрсностимуляторы: а- 24-26, 35 P- 18, 27, 3 0 - 3 2 , 35, 190, 199, 223 Активаторы «когнитивных» функ­ ций 117, 204 Актопротекторы 256 Аминогликозиды 87,250 Анаболические стероиды 81, 97, 98 Аналептики 228, 272 Ангиопротекторы 228 Аидрогены 92, 208 Анионообменные смолы 165,197 Анорсксигенные препараты 79 Антагонисты: анти коагулянтов 106 ионов кальция 6, 139—143, 149, 152, 190, 192, 196, 211 лейкотриенов 134, 176, 190, 200 НМДА-рецепторов 172,173 опиатов 100, 286 фосфорорганических соедине­ ний 64 Антациды 45, 190, 201,275 Антиагреганты 6, 106, 150, 152, 153,197,290 Антиангинальные препараты 6, 194, 286 Антиандрогенные препараты 92 Антиаритмические препараты 6, 149, 243,254, 281,286, 290

294

г

Антибактериальные п р е п а р а т ы 66, 70 Антибиотики 6,70,81,82,87,88,92,'. 94, 124,204,206,211,212, 218, і 223, 228, 250,275, 281,282 Антигельминтные препараты 125 Антигипоксанты 197 Антигормоны 94 Антидепрессанты 6, 113—116, 125, 136, 203, 209, 228, 238, 240, 281,286 Антикоагулянты 6, 103, 105, 106, 197, 228 Антиоксиданты 197 Антиоетеопорозные препараты 7, 175, 276 Антисеротонинергические вещества 123 Антифибринолитические препа­ раты 106 Антихолинэстеразные препараты 5 3 - 5 5 , 62, 103, 228 Антиэстрогенные препараты 92 Б Барбитураты 35-37, 205, 210, 276 Бензодиазепины 117, 210, 280, 286 Бигуаниды 49 «Биогенные стимуляторы» 265 Бифосфонаты 7, 175, 276 Блокаторы: ан гиоте н зи н - кон вертирующего фермента 17, 190 ангиотензиновых рецепторов 7, 193 биосинтеза лейкотриенов 7 высвобождения «медиаторов аллергии и воспаления» S n 200, 223 гистаминовых H!-рецепторов 41,43,44 гистаминовых Н 2 -рецепторов 6,41,43,45,46, 190, 202

гистаминовых Н 3 -рецепторов 46 И калиевых каналов 281 Иммуномодуляторы 134 «прогонового насоса» желудка Иммуностимулирующие препара­ 45, 202 ты 135, 136 серотониновых рецепторов 7, Ингибиторы 92, 174, 276 ангиотензин-конвертирующего Бронхолитические препараты 199, фермента 6, 143, 146, 148, 223 192, 211, 212, 221, 290 холинэстеразы 209 Интегрины 152 В Вазодилятаторы 148,193,1%, 221 Интерлейкины 93, 94, 209, 279, Вальпроаты 171, 173 285, 291 Витамины 64, 80, 228, 289 Интерфероногены 135 И н т е р ф е р о н ы 93, 94, 128, 130, Г 208, 209, 279, 285, 290, Ганглиоблокаторы 60, 61, 191, 192, 291 201, 202, 220, 256, 266, 272, К 287, 294 Гастроцитопротекторы 45 Карбапенемы 87, 281 Гепатопротекторы 176 Кардиотонические средства 147, Гестагены 92, 97, 159, 222 148 Г и п о г л и к е м и ч е с к и е п р е п а р а т ы «Колониестимулирующие факто­ 49, 66, 72, 73, 77, 125, 213, ры» 7, 92, 93, 174, 208, 209, 276, 279, 285 286 Гиполипидемические препараты Контрацептивные препараты 97, 158, 222 6, 163, 165, 166, 168, 197, Курареподобные препараты 6, 50, 290 53, 100, 103, 104, 229, 256 Гипотензивные препараты 6, 32, 33, 191,221, 281 Л Глюкокортикостероиды 6, 80, 94— 96, 153, 190, 198, 199, 212, Лейкотриены 132—134 223, 274 Гормональные препараты 92, 97, M 228 Гормоны 64, 80, 94, 208, 211, 279, Макролиды 87 Медиаторные аминокислоты 290 Местные анестетики 38, 39, 229 д «Миотропные спазмолитики» Динорфины 156 Диуретики 7 3 - 7 7 , 125, 148, 190, Муколитические препараты 200 193,221,222,228

171 138, 47 190,

H Дофаминергические средства 137, Наркоз 37, 38, 40, 80, 126, 228, 190 275 Ж Наркотические анальгетики 38, 9 8 - 1 0 1 , 155, 213 Желчегонные препараты 264

295

Нейролептанальгезия 38 Нейролептики 6, 38, Ш, 112, 136, 138, 203, 228, 274, 286 «Нейротрофические факторы» 208, 285 Нестероидные противовоспали­ тельные препараты 134, 150, 154, 220, 274, 281 Нитраты 169, 195, 196, 205 Нитрофураны 267, 281, 284, 286 Ноотропыб, 117, 118,203, 228 Нормотимические препараты 117, 204 О Оксид азота 169, 291 Отхаркивающие средства 198, 200 П Пенициллины 83—86, 250, 281 Пиразиноиндолы 238 «Пролекарство» 66, 213 Простаглаидины 17, 45, 130, 132— 134, 151, 202, 208, 279,290 Простациклины 132, 133, 151 Противоаллергические препараты 43

Противовирусные препараты 127-129, 246 Противогистаминные препараты 6, 38, 4 1 - 4 4 , 46, 80, 198, 234, 275 Противогрибковые препараты 161 П р о т и в о к а ш л е в ы е средства 99, 198, 251 Противомалярийные препараты 64, 65, 223, 228, 284 Противоопухолевые препараты 89, 9 1 - 9 4 , 247, 275 Противоггаркинсонические пре­ параты 218, 222 Противорвотныс препараты 92,276 Противоспфилитические препа­ раты 228 Противосудорожные препараты 171, 172, 228, 262 296

Противотуберкулезные препараты 122, 124, 223, 228, 245,284 Противоязвенные препараты 45, 46, 201, 264 Психостимуляторы 66, 78, 117, 120, 204, 228

P Реактиваторы холинэстеразы 63, 212, 260 Рентгеноконтрастные препараты 228 Ретиноиды 275 С Салицилаты 272 «Секвестранты желчных кислот» 165, 197 Сердечные гликозиды 148, 225, 251 Серотонинергические вещества 123 Сиднонимины 170, 241 Симпатолитики 32,192 Слабительные средства 40, 264 Снотворные средства 35—37, 228 «Статины» 163, 166, 168, 197 Стрептомицины 87, 179 С у л ь ф а н и л а м и д н ы е препараты 66, 68, 71, 77, 82, 210, 222, 223, 228, 244, 281, 284, 286

T Тетрациклины 85, 87, 250 Транквилизаторы 6, 37, 38, 116, 117, 203,211,221,228, 255 Тромбоксаны 132, 133 151 Ф «Факторы роста» 208 Фенотиазины 111, 210, 286 Ферментные препараты 250 / Ферменты 279 Фибраты 165, 166, 168,197 Фибринолитики 106,197 Фосфорорганические соединения 63

Фторхинолоны 71, 162—164, 204, ц 210,211,275,281 Цефалоспорины 86, 87, 179, 212 250, 281 X Циклоокствнаэа 131, 132, TS5 Холслитолитичеекие препараты Цитокины 94, 290 176 Э Холинолитики 45, 55—59, 62, 63, 137, 190, 199, 201, 202, 219, Эйкозаноиды133 220, 223, 228, 265, 275, 287 Энкефалины 100, 156, 208, 213, 257 Холиномиметики 51, 52, 62, 209, 228 Эстрогены 92, 159, 175,208,222, 274

Алфавитный указатель названий лекарственных средств А Абактал 163 Аббокорт 182 Абокиназс 182 Абоцин 182 Адалат 141, 178 Адалин 35, 228 Адапромин 128 Адвертузен 180 Адельфан 76, 192, 221 Адельфан-эзидрекс 221 Адельфан-эзидрекс К 76, 221 Аденозин 223

Алоэ 10, 265 Алпизарин 128,252 Аппростадпл 133 Альгельдрат 221 Альдактон 222 Альпразолам 116 Альпренолол 30 Алюгастрин 201 Алюмаг221 Алюминия гидроокисигидрат 221 Алюминия гидроокись 221 Амантадин 127, 129, 272 Аденозинтрифосфорная кислота Амбен 107 196 Амброксол 200 \дифенин 55 Амидопирин 5, 14, 153, 198, 220, Чдонизид 148, 264 272 Адреналин 13, 1 8 - 2 2 , 27, 28, 33, Амидофсназон 14 148, 179, 197, 207, 211, 279, 286 Амизил 58, 228 Адренокортикотропный гормон Амикацин 87 126, 208, 258, 279 Амиленгидрат 14 Адриабластин 94 Амилнитрит 14, 194 Адриамицин 92 Амилорид 75, 76, 222 Азалептин 111, 113, 256 Аминазин 110-112, 181, 211, 228, Азамин 240 254, 286 Азатиоприн 134 Аминалон 118, 171, 228 Азафен 114, 183, 240 Аминоакрихин 125 Азсктол 178 Аминоглутетимид 93,94 Азитромицин 87 Аминокапроновая кислота 107 Азотистый иприт 89 у-Аминомасляная кислота 119, Аймалин 149, 264 208, 209, 249, 279 "Акамол-Тева 178 5-Аминосалициловая кислота 69 Аколат 7, 134, 176, 201 Амиодарон 149, 150 Акрихин 65, 228, 284 Амиридин 54, 204, 262 АКЛТ 126, 208, 213, 258, 279 Амитал-натрий 36 Алантон 264 Амитриптилин 113,114 Алгомин 220 Амлодипин 141, 142, 192, 211 Алендронат натрия 175, 276 Аммифурин 269 Алимемазин 111 Амоклавин 223 Аллапинин 149,269 Амоксиклав 85, 218, 223 Аллизоран 178 Амоксициллин 83—85, 203, 223 Аллоксим 63 Ампиокс 223 Алмагель 201, 221 Ампициллин 83,84, 223 298

Амринон 149 Амфетамин 77, 120, 137 Амфотерицин 87 Амфотерицин В 160 Анабазин И, 230 Анальгин 153, 180, 220 Анаприлин28, 177, 178, 192 Анатруксоний 256 Андростерон 64 Анестезин 14, 38, 39, 180, 205 Анирацетам 118, 211 Анифед 178 Анкофен 220 Антабус 108,180 Антелепсин 117, 174 Антеовин 158, 159 Антерган 42, 46 Антипирин 14,153, 180,220 Антифебрин 13, 14, 153, 180, 205 Анторфин 180 Антрасеннин 252 Антрима 222 Антуран 180 Алифор 252 Апо-аса 178 Апо-атенол 178 Апо-дихло 178 Апо-пропранолол 178 Апо-сульфатрим 222 Апраклонидин 25, 26 Апрессин 180, 193 Апролидин 233, 234 Апрофен 55, 56, 234 - 236 Арбидол 128,129, 135, 238, 247 Ардуан 103, 104 Аредия 175 Аренарин 252 Армии 62 Арпенал 55, 56, 202, 226,265 Артикаин138 Артротек 133, 202, 219 Арутимол 30 Арфазетин 252 Арфлокс 178 Арфонад 60,192 ACK 150-153, 197

Аскаридил 136 Аскорбиновая кислота 64, 80, 177, 181, 220, 221, 228, 249 L-Аспарагиназа 92—94 Аскофен 220 Аспераза 250 Аспирин 11, 134, 150, 177, 178, 197, 220, 226, 272 Аспонай 178 Аспро 178 Астемизол 43 Астматол 198 Атабрин65,284 Атаракс 116 Атебрин 65 Атегексал 221 Атенова 178 Атеновин 222 Атенолол 29, 178, 192, 196 Атофан 5,40 Атракуриум103 Атровент 57, 58, 180, 199, 232 Атромидинібб Атропин П, 50 56, 58, 60, 63, 179, 198, 201, 202, 206, 220, 231, 232, 275 АТФ 196, 289 Аугментин 85, 223 Ауреомицин 85 Афеноксин 178 Афмоглюкамин 250 Ацсдипрол 171, 256 Ацеклидин 52, 54, 181, 183, 233 Ацелизин 151 Аценокумарол 105,106 Ацесал 178 Ацетазоламид 74, 75 Ацетаминофен 178 Ацетанилид 13, 14, 179, 205,210 Ацетил ин 178 Ацетилсалициловая кислота 11, 14, 106, 134, 150, 154, 177, 178, 181, 197, 220, 221,272, 290 Ацетилхолин 5 0 - 5 2 , 62, 208, 228. 233, 279, 284 Ацетилцистеин 200

299

Ацетомліі 178 Аиетомспрегенол 244 Ацефен 118 Ацнкловнр 128, 129 Ацилпнрин 178

Бероксан 269 Бсротек 31, 199, 200 Бетаблок 30 Бетакард 178 Бетаксп 178 Бетаксолол 30 Б Бетаметазон 95, 96, 212, 223 Байпрссс 182 Бетарен 178 Бактекод 222 Бетаферон 130 Бактеродукт 222 Бетогент 223 Бактрим 69, 70, 218, 222, 282 Бефол 113, 115, 255 БАЛ 265 Бигумаль 65, 108, 228 Бальзам Шостаковского 201 Бикарфен 42, 44, 46, 234 Баралгин 220 Билимин 228 Барбамил 36, 228 Биосед 265 Барбитал 14, 34, 36 Бипериден 59 Барбитал-натрий 36 Бисакодил 40 Безамидин 166 Бисептол 69, 222 Безафитрат 166, 168, J 97 Бисмофальк 221 Бекворин 252 Бисутрим 222 Бекламид 253 Бициллин-1 85, 223 Беклат 199 Бициллин-5 85,223 Беклометазон 95, 96, 199 Блеомицин 92,93 Бекотнд 199 Блесин 178 Белладонна 55, 58, 201 Блипродил 173 «Белый стрептоцид» 66, 67 Бонафтон 247 Бемегрид 276 Бонефос 175 Бемитил 120, 256, 284 Бопиндолол 30 Бенактизин 58, 228 Бретилий 32, 33, 149, 192 Бензнлпенициллин 82—84,223 Брикалин 30, 199 Бензилпенициллина новокаино- Бринердин 192, 221 вая соль 85 Бромазепам 116 Бензобамил 173, 261 Бромгексин 200 Бензогексоний 60, 61, 191, 259 Бромизовал 35, 36, 228 Бензонал 173, 261 Бромокриптин 137 Бензотэф 264 Бромоприд 138 Бензофурокаин 239, 265 Бромурал 35, 36, 228 Беиссразид 222 Брунеомицин 250 Бенфотиамин 249 Брустан 220 Бснциклан 47 Букарбан 72 Бепасал 47 Бупивакаин 138 Бепаск 246 Бупренорфин 100 Бепридил 1% Буримамид43,46 Берберин 179 Бусульфан 90, 92 Берлоцид 222 Бутадион 126, 153,214, 220 Беродуал 199, 223 Бутамид 72, 73 300

Бутироксан 23, 260 Буторфанол 101 Буфенгжс 74, 193 В Вазкотен 178 Валериана 12 Валиум 116 Вальпроат натрия 171,172 Варфарин 105 Векуроний 103,104 Верапамил 139-142, 192, 196, 281 Веритол 20 Вернакс 178 Веронал 14, 34 Верошпирон 76 Вигабатрин 171, 172 Викаир 181, 202, 221 Викалин 202, 221, 264 Викасол 106, 264 Винбластин 11, 92, 94, 180, 206 Винилин 201 Винканор 252 Винкристин 11, 92—94 Вискен 28 Висмута нитрат основной 221 Висмута субгаллат 221 Витамин U 201 Витамин А 80, 108 Витамин В, 64, 80 Витамин B2 80 Витамин B6 80 Витамин B12 64, 108 Витамин С 64, 80 Витамин Д2 80 Витамин E 80 Витамин К 80, 106,264 Витамин К, 106 Витасик 224 Волтрекс 178 Вольпан 178 Вольтарен 154, 178

Г Габапентин 171,172 Галазолин 24

Галантамин 11, 103, 179, 206, 209, 229 ; , Галидор 47 Галлопамил 140, 141 Галометазон 95, 96, 212 Галоперидол 111,112 Гаметоцид 64 ГАМК 119, 171, 172,2131249, 279 Гаммалон 119, 171 Ганглерон 183, 266 Ганцикловир 128,129 Гаразон 223 Гастал 201, 221 Гастроцепин 45, 57, 202 Гевадал 220 Гевилон 166 Гедонал 38 Гексаметилентетрамин 181, 213 Гексамидин 173, 228 Гексапреналин 31, 32 Гексенал 37, 38, 80, 228 Гексилрезорцин 125 Гексобарбитал 36, 80 Гексобарбитал-натрий 37 Гексоний 60 Гелюсил 221 Гемитон 180 Гемфиброзил 166,168,197 Гемцитабин 93 Гентамицин 87, 223 Генультразол 222 Геокортон 223 Гепарин 48, 103, 105, 106, 126, 197 Героин 99 Гестид 221 Гестоден 222 Гигроний 60,61,192, 256 Гигротон 74 Гидазепам 116, 255 Гидрокортизон 80, 94—96, 126, 208,212,223,279 Гидроксидион 38 Гидроксизин 116 Гидроксикодон 99 Гидроксимочевина 93 301

Гидрохлортиазид 74—76, 193,219, 221, 222, 228 Гинипрал 32 Гипостсрол 165 Гистамин 41—46 Глауцин 251 Глибенкламид 72, 73 Глибутид 72 Гликвидон 72, 73 Гликлазнд 73 Глипизид 72 Глиформпн 72 Глииифон 261 Глудантан 137 Глутамевит 250 Глутамил-триптофан 136 Глюкагон 279 Глюренорм 73 Гормон роста 209,279,235 Госсипол 269 Грамицидин 223 Грамицидин С 250 Грамурин 71, 164 Грандаксин 116 Гранисетрон 174 Гризеофульвин 160 Гриппостад 220 Гроссптол 222 Гуаистидин 32, 33, 192 Гуанидина динатрия монофосфат 224 Гуанфацин 25, 26, 191 Гутталакс 40

д Дакарбазин 89, 90, 93 Дактиномидин 92,93 DALA 157 Даларгин 157, 202, 258 Дараприм65 Дарвал 178, 220 Даунорубицин93 Дафалгин 178 Девапамил 141 Дегист 220 Дезапимон 79 302

Дсзипрамин 214 Дезогестрел 158, 222 Дезоксикортикостерон 80, 94, 208, 279 Дезоксикортикостерона ацетат 80, 94, 208 Дезоксипеганин 251 Дейтформин 128 Декаметоний 103, 104 Декарис 136 Д е к с а м е т а з о н 9 5 , 96, 153, 199, 212, 223 Дексанабинол 173 Деминофен178 Деморфан 99 Демулен 222 Де-нол 202 Депренил 116 Десметилимипрамин 114 Дефероксамин 289 Джаспирин 220 Диазепам 38, 116, 117,177,211,256 Диазолин 42,44, 253 Диакарб 74, 75, 228 Диамокс 74 Дианс-35 158 Диацетилморфин 99 Дибазол 47, 135,181,183,191, 193, 221, 259 Дибенамин 23 Дибунол 257 Дигален 40 Дигален-нео 269 Дигидралазин 221 Дигидроэргокристин 221 Дигидроэрготамин 23 Дигидроэрготоксин 23,193, 221 Дигипурат48 Дигитоксин 12, 147, 148, 178, 206, 263 Дигоксин 12, 147,148,179,206,263 Д идеи ил 59 Дизопирамид 149 Дикаин 138, 263 Диклобене178 Дикложесик 178

Дикломакс178 Диклонак 178 Диклоран 178 Диклофен 178 Диклофенак 178 Диклофенак-натрнй 133, 154, 155, 178, 202, 219 Диколин 60, 237 Дикомелин 184 Дикумарин 12, 105, 106, 228 Дилтиазем 141, 142, 192, 196, 281 Димебон 262 Димедрол 42,44,46,181, 198 Димеколин 60, 61, 191, 202, 237 Димеркапрол 107, 265, 289 Димефосфон 181, 261 Динезин ПО Динитросорбилонг 195,262 Динопрост 133 Динопростон 133 Диоксидин71, 164,245 Диоксиколь 245 Диоксипласт 245 L-Диоксифенилаланин 137, 218, 222 Диоксоний 268 Дионин 99 Дипаркол 110 Дипин 89, 90, 247, 248 Дипиридамол 106,152,194,197 Дипироксим 63, 64, 212 Диплацин 103, 104, 230 Дипразин 42,44,46,110 Дипрогент 223 Дипрофен 55, 184, 236 Дисульфонат 44 ДитилинЮЗ, 104, 266 Дитразина цитрат 125 Дитэк 200, 223 Диуретин 272 Диурил 73 Диурсан 222 Дифезил 125 Дифенгидрамин 42,46 Дифенин 149, 173, 228 Дифрил 139, 140, 142

Дихлоризопропилнорадреналин 28,34 Дихлоризопротеренол 27,28, 34 Диэтазин 46 Диэтиловый эфир 14 Диэтилстильбэстрол 97 Добутамин 32, 148 ДОКА 80, 94, 208, 279 ДОКСА 80, 94, 208, 228 Доксазозин 192 Доксифлуридин 93 Доксициклин 87 Доксорубицин 93, 94,275 Долантин 99 Доломол 178. Допан 247, 248 Допар 222 Допафлскс 137 Допегит 25, 26 Дорзоламид 74 L-Дофа 137 Дофамин 19, 20, 32, 136, 137, 208, 222, 228, 279 Доцетаксел 93 Дроперидол 38,111 Дротаверин 48 DCI 27, 28, 34

Ж Женьшень 12, 252 Жидкость Броун-Секара 13, 207

3 Закись азота 205 Зафирлукаст 7, 134 ,176, 201 Зидовудин 128, 129 Зиксорин 176 Зиртек 43 Зокор 167 Зологан 222 Зопиклон 36, 37 Зосин 85 И Ибуклин 220 Ибупрофен 154, 155, 220

303

Идоксурпдин 127, 129 • Изадрпн 21, 22, 28, 31, 33, 148, 198, 199, 228 Изафенин 40 Изобарин 33, 192 И золи нит 195 Изокет 195 Изокет ретард 195 Изоконазол 160 Изоланид 12, 148 Изомонат 195 Изониазид 113, 114, 122, 124, 223, 228,245,246,267, 281,284 Изонитрозин 64 Изопреналин21 . Изопропилнорадреналин 2 1 , 22, 27, 2 8 , 3 0 , 3 1 , 3 3 Изопротеренол 33 Изоптин 139 Изосорб ретард 195 И зосорбид мононитрат 195 Изотретиноин-роаккутан 275 Имехин 60, 61, 192, 234 Имизин 112, 228 Имипеием 87, 88, 218, 223 И м и п р а м и н 1 1 2 - 1 1 4 , 214, 228,

Ипекакуана 198 M Ипратропиум 57, 199, 223, 232 Иприт 89 Ипрониазид 113-115,228; Ж Исмслин 33 Иерадипин 141, 24 Итраконазол 160 Ифиципро178

Й Йодтиронин 13 Йопидин 26 К Кабокиназе 182 Калсфлон 252, 264 Калия хлорид 221 Каломель 74 Кал пол 178 Кальмагин 264 Кальцигард 178 Кальцитонин 175, 279 Кальцитрин 175 Кальция добезилат 228 Кальция карбонат 201 Кальция фолинат 276 Камадол 252 Каметон 263 Камфомен 263 Камфоний 202 Камфора 252 Канамицин 87, 179, 263 Капозид221 Капотен 145, 192

240, 280 И ми фол 178 Имован 36, 37 Имуран 134 И и га корт 199 Индерал 178 Индикардин 178 Индометацин 154, 155 Индопан 121, 123, 238 Каптоприл 17, 139, 143, 145, 146, Инказан 113, 115, 239, 281, 178, 192, 193,211,212,-221, 281 Инозин 196 Карбамазепин 117, 174 Инозин-рибоксин 289 Карбахолин 5], 52, 228 Инсулин 49, 72, 73, 126, 179. 203, Карбенициллин 84 207, 209, 213, 279, 285 Карбидин 184, 255 Интал200 Карб ид on а 222 Интегредин 153 Карбокромен 194, 196 ' Интенкордин 194 Карбоплатин 89, 90 Интерлок 130 Карбоцистеин 200 Интерферон 130 Карбромал 35, 36, 228 Интрон 130 Кардиазол 64 (04

Кардиогард 195 Козаар 7, 146, 193 Карминомиаин 250 Кокаин 11, 38, 39, 179, 206 Кармустин 89, 93 Ко-кодеин 220 Карфециллин 83 Колбиоцин 223 Касмин 252 Колдопа137 Кассия 10 Колдрекс 219, 220 Катастерол 165 Колестипол 165,197 Кате нол 178 Колистин 223 Катерген 176 Колфарит 178 Кафиол 264 Колхамин 94, 230 Каффетин 220 Колхицин 94 Квалидил 103, 235 Комбивент 223 КватеронбО, 191,202,266 Компастин 168 Квидитен 234 Компливит 250 Квинтор 163, 178 Конвокаин229 Келлин221, 264 Конволамин 229 Келфиприм 222 Конвольвин 229 Кетамин 172, 228 Кондельфин 229 Кетансерин 122, 123 Континуин159 Кетоконазол 160, 161 Конфлавин 264 Кетопрофен 154 Кора крушины 40, 221 Клавоцин 223 Коразол 64, 228 Клавуланат 85 Корам и н 64 Клавунат 223 Корбазил2! Клавуновая кислота 84, 85, 223, Корбелла 58 282 Корватон 196 Коргард 28 Кладрибин 93 Коргликон 148, 263 Кларитин 43,44 Кордарон 150, 290 Клемастин 42 Кордафен 141, 178 Клентиазем 141 Кордиамин 64, 228 Кл и охи нол 70 Кордигит 263 Клодронат натрия 175,276 Кордипин 141,178 Клозапин 111, 112, 256 Кореберон 176 Клозолол 242 Ко-ренитек221 Клоксациллин 84, 223 Коринфар 141, 142, 178, 196 Кломипрамин 114 Корневище аира 221 Клоназепам 116, 117, 174 Кортизол 94 Клонаком 223 Клонидин 2 4 - 2 6 , 34,191 Кортизон 80, 9 4 - 9 6 , 126, 153, 179, Клопамид 74—76, 221 198, 208, 212, 228, 279 Клотримазол 160, 161 Кортикотропин 208,213 Клофелин 24—26, 34, 191 Ко-тримоксазол 69, 218, 222, 282 Клофибрат 166, 168 Кофеин 11, 78, НО, 111, 120, 198, Коал гель 221 206, 219, 220, 221 Кобамамид 249 Кофеин бензоат 220 Кодеин 99, 198,219, 220 Красавка 55

305

«Красный стрептоцид» 66, 67, 213, Лимонник 12, 252 228, 386 Линдиол 158 Кристепин 221 Линкомицин 87 Кромогликатдинатрия 223 Липантил 166 Кромолин-натрий 198,200 Липомид 166 Ксантинола никотинат 213 Лития карбонат 117 Ксенид 178 Лития оксибутират 117,256 Ксилометазолин 24 Лифузоль 268 Ксимедон 261 Лобелии 63, 230 Куксанорм 178 Ловастатин 167,168, 197 Кульпан С 220 Лозартан 7, 146, 147, 176, 193 Курантил 194 Ломефлоксацин 163, 164, 211 Ломустин 89,93 Лоразепам 116, 211 Л Лоратадин 43 Лабеталол 29, 30,34, 192 Лофенал 257 Лазолактон 222 Люминал 37 Лайприквин 178 Ламизил 161 Ламиктал 173 M Ламинарид 264 Маалокс 201, 221 Ламифибан 153 Магния гидрокарбонат 221 Ламотриджин 172,173 Магния гидроокись 221 Ланагесик 220 Магния гидрохлорид 221 Лантозид 251 Магния карбонат 221 Ларгактил 110, 111 Магния окись 201, 221 Латран 122, 258, 276 Магния силикат 221 Левамизол 135, 136 Мадопар 137, 222 Леводопа 137, 218, 222, 289 Мажептил 111 Левомепромазин 111 Мазиндол 79 Левомицетин 85, 87, 223,228,281 Максиган 220 Левоноргестрел 158, 159, 220 Маммин 226 Левопромазин 211 Манидипин 141 Леворин 87,160, 250 Марвелон 158, 222 Легалон 176 Марелин 252 Ледин 251 Мафенид 67, 68 Леморан99,101 Мебгидролин 42 Лескол 167 Мебендазол 125 Леустатин 93 Мебикар 261 Либриум 116 Мевакор 167 Лидаприм 222 Медазепам 116, 117, 256 Лидокаин 108, 138, 149, 190 Медамин 125 / Лидол 99 Медилазид 263 Лидофлазин 194 Мезапам 116, 117 Лизиноприл 145, 146,192 Мезатон 21, 22, 24, 25,211,228 Ликвиритон 252, 264 Мезокаин 252 Ликорин 269 306

Меклофеноксат 1 IS Мексавид 220 Мексален 178 Мексамин 121, 123, 238 Мексидол 197, 256, 257 Мексилетин 149 Мелатонин 122, 123, 228, 238 Мелликтин 11, 229 Мелоксикам 155 Ментол 194 Мепирамин 42 Мепробамат 116, 228 Мепротан 116 Меридил 228 Меркаптопурин 126 6-Меркаптопурин91—93,134 Меркузал 74 Мерсилон 222 Месалазин 69 Метазид 245, 246 Метазон 219 Метаквалон 37 Метакельфин 223 Метандростенолон 97,98 Метахолин 51, 52 Метацин 55, 56,184, 202, 236 Метиамид 43, 46 Метиаприл 244 Метилдофа 26, 191 Метилморфин 99 Метилполиксил 121 Метилтестостерон 228 Метилурацил 245, 260 Метилфенидат 78 Метионин 220 Метисазон 127, 129 Метоклопрамид 138 Метоксифлуран 126 Метопролол 29, 30,192, 196 Метотрексат 91—93, 276 Метронидазол 71, 164, 203, 272 Мефснамовая кислота 181, 220 Мехлорэтамин 89, 92 Миарсенол 228 Мигренол220 Мидантан 127, 129,137,272

Миелобромол 93 Миелопид 136 Миелосан 89, 90, 92, 93 Мизопростол 45, 133, 202,219 Микардия 178 Микогептин 250 Миконазол 160, 161 Микрогинон 158, 222 Милване 222 Милогептин 160 Милринон 149 Минипресс 180 Минисистон 158,222 Миноксидил 192, 281 Минпростин 133 Миовин 195 Миогард 178 Мирфазин 252 Мисклерон 166 Мобинид 195 Мовалис 155 Модитен 111 Модуретик 76, 222 Можжевельник 10 Моклобемид 113, 115 Моксонидин 25, 26 Молграмостим 7, 174,276 Молсидомин 169, 196 Монизид 195 Морфин 10, 12, 9 8 - 1 0 1 , 155, 157, 206, 213, 272, 276, 286 Мята 10

H Надолол 28, 30 Наком 137, 222 Налидиксовая кислота 71, 164 Налоксон 100, 101, 155 Налорфин 100, 101 Нальбуфин 100, 101 Намибетан 155 Напроксен 154 Натрия бромид ПО Натрия вальпроат 256 Натрия гидрокарбонат 201,221 Натрия нитрит 194 307

Натрия оксибутират 256 Натрия пара-аминосалицилат 124 Натрия сукцинат 224 Нафазолин 25 Нафтамон 125 Нафтидрофурил 47 Нафтизин 24, 25 Нафтифин 160, 161 Нафциллин 84 Неграм 71 Недаплатин 93 Недокромил-натрий 200 • Нейрамаг 220 Нембутал 36 Неоантерган 42, 44 Неодикумарин 12, 105, 106, 197, 228 Неокристепин 221 Неомицин 87, 223 Нериолин 251 Ниаламид 113-115, 256, 281 Нибентан 150, 243 Нигедаза 250 Никардипин 141,192, 211 Никлофен 178 Никорандил 196 Никотинамид 122,124, 224 Н и к о т и н о в а я кислота 165, 181, 213, 228 Нилвадипин 141 Нимодипин 141,142,211 Нимотоп 142 Нистатин 87, 159, 250 Нитразепам 36, 37, 116, 117, 228 Нитрендипин 141, 142, 182, 192, 211 Нитробид 195 Нитроглицерин 14, 194, 196, 263, 272 Нитрогранулонг 195 Нитродерм 195 Нитродур 195 Нитрозометилмочевина 89,90,93 Нитрокор195 Нитроксолин 71, 164 Нитрол195

308

Нитромак ретард 195 Нитронг195 Нитроперкутен 263 Нитропруссид натрия 140,193 Нитросорбид 194,195,196 Нифадил 178 Нифангин 141 Нифегексал 178, 182 Н и ф е д и п и н 141, 142, 178, 181, 192, 196, 211,281 Нифекард 141, 178 Нифлутамид 93 L-NMMA 170 Нобриум 116 Новандол 178 Новарсенол 228 Новиган 220 Ново-аспер 178 Ново-диесик 178 Новокаин 38, 39, 138, 198, 201 Новокаинамид 149, 243 Новомигрофен 219 Ново-нифедин 178 Ново-пранол 178 Новэмбихин 89, 92 Нозепам 116, 117, 211,256 5-НОК71,164 Ноксирон 36, 37 Нонахлазин 196, 254 Нон-овлон 158, 222 Нооглютил 256 Ноотропил 118,171 Норадреналин 19—21, 33, 208, 279 Норваск 141, 142, 180, 192 Норгестрел 97 Норетин 222 Нормолип 166 Нормотенс 221 Норсульфазол 67, 211, 228 Норэтинодрел 222 Норэтистерон 97, 158, 159, 220 Но-шпа 48, 180 О Обзидан 178 Оварин 207,226

Овидон 158 Оксазепам 256 Оксазил 53, 228 Оксациллин 83, 84, 223 Оксикобаламин 249 Оксикодон 99 О кс и корт 223 Оксилидин 116, 234, 243 Оксирацетам 118, 211 Окситетрациклин 85, 87,223 Окситоцин 126, 206 Оксифедрин 196 Оксодолин 74—76, 193 Оксолин 128, 247 Оксолиниевая кислота 71, 164 Окспренолол 28, 30, 192, 196 Октадин 32, 33, 192, 228 Окупресс 30 Олазоль263 Олеандомийин 87, 223 Олететрин 223 Оливомицин 250 Омепразол 45, 202, 203 Омефин 106 Омнопон 98

Памоат125 Панадол 178,180 Панкуроний 103 Пантогам 213, 249, 250 Пантокрин 253 Пантопон 98 Пантотеновая кислота 213 Папаверин 47, 48, 191, 193, 194, 220, 221 Папазол47, 181, 193, 221 Пара-аминосалициловая кислота 267 Паральдегид 14 Парамион 103 Паратгормон 64 Парацетамол 153, 177, 213, 178, 220, 221 Пароксетин 115 Парпанит108 Партусистен 32 ПАСК 267 Пассифлора 12 Пафенцил 257 Пахикарпин 11, 60, 230 Пегаспаргаза 94 Ондансетрон 7, 92, 122, 123, 174, Пелоидин 265 Пелоидодистиллят 265 258, 276 Пенбутолол 30 Опий 10 Пендиомид 60 Опрадол 178 Ориприм 222 Пенициллин 81, 126, 179, 228 Ормидол 178 Пенталгин 219, 220 Орнид 32, 33, 149, 192 Пентамин 60, 61, 191 Ортофсн 133, 154, 155, 178, 202, Пентахин 284 219 Пентаэритрита тетранитрат 194 Орципреналин 30 Пентобарбитал-натрий 36 Пентогексал 182 Остеогенон 176, 276 Пентоксил 260 Офлоксацин 163, 164 Пентоксифиллин 152 Офтан-катахром 224 Пентостатин 93 Пепсин 279 П Периплоцин 12,251 Палии 71, 181 Пертуссин 253 Пальпитин 150 Перфеназин 111, 253 Палюдрин 65,108 Пети дин 99, 101 Палюфин 47 Пефлоксацин 163, 164, 211 Памахин 64, 284 Пикамилон 213,249,255 Памидронат натрия 175,276 309

Пикосульфат натрия 40 Пилокарпин 11, 52, 63, 206, 223, 263 Пимозид 111 Пинацидил 192, 281 Пиндолол28, 30, 192,196 Пипемидиевая кислота 71, 181 Пиперазин 125 Пиперациллин 84, 85 Пипольфен 42 Пипортил 111 Пипотиазин 111 Пиразидол 113, 115, 238 Пиразинамид 124, 223 Пирамидон 5, 14, 272 Пирантел 125 Пирацетам 118-120, 171, 211, 228 Пирвиний 125 Пиренцепин 45, 57, 202 Пиридитол 118 Пиридоксин 80, 228,249 Пиридостигмин 53 Пириламин 41 Пирилен 60, 61 Пириметамин 65, 223 Пиритрамид99 Пироксикам 152, 153 Пиромекаин 138, 149, 256 Пирофос 62 Пирроксан 23, 184, 260 Питофенон 220 Питуитрин 179 Плазмохин 64, 65 Плазмоцид 64, 228 Плантаглюцид 253, 264 Платин 89 Платифиллин 11, 55, 179,201, 202, 206, 229 Пливалгин 219, 220 Подорожник 12 Полимиксин 281 Полимиксин Б 87 Полимиксин M 87 Полудан 135 Полькортолон TC 223 Постинор 159

310

Потесептил 222 Правастатин 167, 168 Правахол 167 Празиквантель 125 Празозин 23, 24, 34 Практолол29, 34,192 Прамирацетам 118, 211 Пранидипин 141 Прегнин 97, 158, 159 Предион 38, 228 Преднигексал 182 Преднизолон 95, 96, 153, 198, 199, 208, 211 Преднизон 95, 96, 153, 198, 208, 211 Прелюдии 126 Прениламин 139—142 Примахин 65, 108 Про-бантин 57 Пробукол 165, 168, 197 Прогестерон 64, 80, 97, 158, 159, 207, 279 Прогуанил 65 Продигиозан 135, 257 Продимин 247, 248 Прозак 115 Прозерин 53, 77, 103, 209, 228 Прокарбазин 93 Проксодолол 29, 30, 34,192, 242 Промедол 38,99, 101,181, 237,257 Прометазин 42, 46, 110 Пронтозил 66, 67, 213, 228, 286 Пропазин 111, 228 Пропанидид 38 Пропафенон 149 Пропифеназон 220 Пропосол 253 Пропоцеум 253 Пропранобе178 Пропранолол 27, 28, 30, 34, 177, 178, 192, 196 Пропра-ратиофарм 178 Пропромизоль 253 Проси дол 269 Проспидин 89, 184, 247,248 Простагландин E 1 279

Простагландин E 2 131,133 Простагландин F 2 , 133, 279 Простенон 133 Прости гми н 77 Простий F 133 Протаб 221 Протамин сульфат 106 «Противоастматическийсбор» 198 Протионамид 124 Пустырник 12 Пуфемид 174, 266

Рокситромицин 87 Ронал 178 Ротокан 253 Рубомицин 250 Рудотель 116 Рутин 221, 284

C

Сайтотек 133 Салазодиметоксин 68, 244 Салазопиридазин 68, 214, 244 Салазосульфапиридин 68, 69, 213, P 228 Рамиприл 145, 192 Салирган 74 Ранитидин 43, 45, 46, 202, 203 Салол 14, 15,205,213 Ранкотрим 222 Сальбупарт 32 Рантарин253 Сальбутамол 31, 32^ 199,223 Раунатин 264 Сальварсан 40 Реаферон 130 Сальвин 253 Ревмавек 178 Сальсолидин 230 Реводина 178 Сальсолин 230 Редергин 23 Салюзид 245, 246 Резерпин 11, 32, 33, 77, 192, 193, Сангвиритрин 252 Санорин 24 221, 272 Сантонин 125 Резохин 65 Саралазин 145 Рекутан 253 Сарграмостим 7, 93, 174, 279 Реланиум 116 Сарколизин 89, 90,92, 180, 257 Ремантадин 128,129 Седакорон 150 Ренитек 145 Седальгин 220 Реопирин 220 Седуксен 116 РеоПро 153 Секуринин 251 Ретаболил 97 Селегилин 116 Ретафил 200 Сельфотал 173 Ретинол 80,108 Семакс 213, 258 Рибамидил 129 Сензит 140, 142 Рибоксин 196 Сенна 10, 40 Рибофлавин 80,249 Септрим 69, 218,282 Риволокс 221 Серотонин 120, 121, 123, 208, 228, Ригевидон 158, 222 Ридменидин 26 279 Риодипин 141 Серотонина адипинат 237 Риодоксол 128,247 Сертралин 115 Рифампицин 124, 223, 281 Сибазон 116, 117, 177, 256 Рифанаг 223 Сиднокарб 78, 79, 120,241 Рифатер 223 Сиднофен241 Рихлокаин 269 Сизомицин 87 311

Силибор 264 Сультрим222 г Силокаст 262 Сульфадиазин 222 Симвастатин 167, 168, 197 Сульфадимезин 67,- 68, 211, 222, Симпатол 20 228 Синафлан 228 Сульфадиметоксин 67, 68, 211, Синдопа 222 228 Синемет 222 Сульфазин 67, 211 Синсрсул 222 Сульфален 67, 68, 211, 228 Синкумар 105, 106, 197 Сульфаметапиразин 223 Синфасик 222 Сульфаметоксазол 69, 70, 222 Синэстрол 97, 228 С у л ь ф а м о н о м е т о к с и н 70, 21Ij В-Ситостерин 165 222, 228 Сифенол 178 С у л ь ф а н и л а м и д 40, 66, 67, 77, Скополамин 55, 58 211,213,228 Солпадеин219 С у л ь ф а п и р и д а з и н 67, 211, 228, Соматотропин 279 263 Сорбит 221, 224 Сульфатон 70, 218, 222, 244, 282 Сорбоперкутен 195 Сульфацил-натрий 67, 68 Соталол 30, 149 Сульфинпиразон 214 Софрадекс 223 Суматриптан 122, 123 Спазган 220 Супинин 229 Спазмалгин 180, 220 Супрастин 42, 44 Спазмалгон 180, 220 Сустак 195 Спазмин 220 Сферофизин 230 Спазмовералгин 219, 220 Спазмолитин 55, 56, 180, 202, 228, T 236 Тавегил 42, 44 Спарфлоксацин 163 Тазобактам 84, 85 Спермин 226 Тазоцим 85 Спирамицин 87 Тайленол 178 Спиробромин 247, 248 Такрин 54, 204 Спиронолактон 76,222 Тактивин 136 Стелазин 111, 253 Талидомид 273 Стефаглабрин 251 Тамоксифен 92, 93 " Стрептодеказа 106, 197, 262 Таривид 163 Стрептокиназа 106,197,262 Тауфон 258 Стрептомицин 85, 124,275 Теброфен 128, 247 Стрептосалюзид 245 Тезин 229 Стрептоцид 177 Текодин 99 Стрихнин 179 Тементин 85 Строфантин 12, 147, 148, 179, 206 Темехин 60, 61, 234 Сукральфат 201 Тензиомин 145 Сукцинилхолин 103 Тенисол 136 Сульбактам-натрий 84, 223, 282 Тенолол 178 Сульгин 67, 68, 228 Тенормин 178 Сульпирид 111, 112 Теобиолонг 199,262

312

Теобромин 198 Теоверин 47 Tcодур 200 Теопэк 199, 262 Теотард 200 Теофедрини 198 Теофиллин 47, 152, 198-200, 262 Теразозин 23, 24 Терален 111 Тербинафин 160, 161 Тербуталин 31, 199 Теркуроний 103, 104, 259 Термопсис 198 Терпингидрат220 Террилитин 250 Терфенадин 43 Тестостерон 97, 98, 179, 208, 279 Тетрациклин 85, 87, 203, 223, 281 Тетраэтиламмоний 48,60 Тетридин 36, 37 Тетриндол 113, 115, 239, 281 Тетурам 108 Тиамин 80, 228, 249 Тиапамил 141 Тиаприд 111 Тибинекс 223 Тидамет 222 Тиенам 218, 223 Тизерцин 111 Тиклопидин 106, 152, 197 Тилидин 99 Тималин136 Тим иди н 223 Тимоген 136 Тимозин 179 Тимолол 30, 223,275 Тимоптик 30 Тимоптин136 Тимпило 223 Тиоацетазон 129, 246 Тиогуанин 91, 93 Тиопентал-натрий 37, 38, 80, 228 Тиоперазин 111 Тиоперамид 47 Тиоридазин 112, 211 ' Тиосемикарбазон 127, 129

Тиофосфамид 89, 90, 92 ; Тироксин 48, 64, 179, 207, 279' ' Тиролиберин 263 Тирофибан 153 Тифен 236 Тобрамицин 87 Токоферол 80 Толбутамид 72, 73 Томапирин 221 Тосуфлоксацин 163 Тофизопам 116 Тофранил 112 Тразентин 55 Тразикор 28 Трамадол 99 Трахелантамин 229 Трахелантин 229 Триазолам 116 Триам-Ко222 Триампур 76, 219 Триампур композитум 76, 222 Триамтерен 75, 76, 219, 222 Триамцинолон 95, 96, 153, 199, 212, 223 Трибуспонин 269 Триган 220 Тризистон 222 Трийодтиронин 98, 279 Триквилар 158, 159, 222 Тримекаин 138, 149, 245, 253 Триметадион 107 Триметин 107, 173, 228 Триметозин 116 Триметоприм 69, 218, 222, 2 8 1 , 282 Тринитрилонг 195, 262 Триновум 222 Триоксазин 116 Триомбраст 228 Трипафлавин 48 Трипсин 279 Три-регол 158, 159,222 Трирезид 192, 221 Трирезид К 76 Триседил 112 Трисистон 158, 159

313

Фенбутол 166 Фендилин 140, 142 Фенерган 110 Фенстазин 41 Фенибут 260 Фенивериний 220 Феникаберан 47, 239, 265 Фенилбутазон 214 Фенилин 106, 197 Фенилпропаноламин 220 d-Тубокурарин 53, 100, 102, 103, 256 Фенилсалицилат 14, 15, 205, 213 Фенилэфрин 21, 24, 219, 220 У Фениндион 106 Убихинон 197 Фенкарол 42, 44, 46, 181, 184, 234 Ультракаин 138 Фенобарбитал 37, 48, 173, 198, Ультрафен 178 220, 228 Уназин 84, 85, 218,223 Феноболин 97,98 Унилок 178 Феноксибензамин 23, 33 Унитиол 107, 265, 289 Феноксиметилпенициллин 83, 84 Уолш-асалгин 178 Фенолфталеин 39, 40, 205 Урапидил 25, 26 Фенотерол 31, 32, 199, 200, 223 Урегит 76 Фенофибрат 166, 197 Уретан 228 Фентанил 38, 99, 101 Урзодезоксихолевая кислота 176 Фентоламин 23, 34, 192, 228 Урзофалк 176 Фепранон 79 Уридин 224 Фепромарон 105, 106, 197, 258,259 Урокиназа 106, 197 Фетанол 24, 25, 211, 228 Уросульфан 180 Физостигмин 11, 50, 53, 54, 179, Уротропин 213 206, 209, 281 Трифлуперидол 111, 112 Трифтазин 111, 112, 211,253 Трифторперазин 253 Тровентол 57, 58, 180, 199, 232 Тропафен 23, 34, 184, 192, 231, 232 Тропацин 59, 60, 184, 231,232 Трописетрон 7, 92, 122, 123, 174, 276 Тру вент 57, 199 Трусопт 74

Ф Филграстим 7, 93, 174, 276, 279 Фазарабин 93 Фитаменадион 106 Фалипамил 141 Флавинат 249 Фалитензин 178 Флакседил 103 Фамотидин 45,46,202 Фламин 253 Фанодорм 36 Флероксацин 163 Фастин 268 Флореналь 247, 263 Фебрицет 178 Флоримицин 124 Фелодипин 141 Флоронин 253 Фелоран 178 Флувастатин 167, 168, 197 Фемоден 158, 222 Флударабин 93 Феназепам 116, 117, 211, 255 Флуконазол 160, 161 Ф е н а м и н 7 7 - 7 9 , 120, 137, 228, Флуметазон 95, 96, 212 241 Флумецинол 176 Фенасал 125 Флунаризин 141 Фенацетин 14, 153, 198, 205, 213, Флунизолид 199 220, 272 Флунитразепам 116

314

V Флуоксетин 123 Флуоссен 176 Флуотан 126 Флутамид 92, 93 Флушпирилен 111 Флювоксамин 115 Флюоксетин 115 Фонурит 74 Фопурин 91, 247, 248 Форгенак 178 Формальдегид 213 Форталгин 220 Фосамакс 175 Фосфабензид 261 Фосфаден 196, 249 Фосфакол 63 Фосфалюгель 201 Фосфотиамин 249 Фотил 223 Фотрин 247,248 Фтазин 244 Фталазол 67,228 Фтивазид 245, 246 Фтор 289 Фторафур91, 93, 268 Фторацизин 253, 254 Фторбензотэф 264 Фторотан 126,228 Фторурацил91,93, 268 Фторфеназин 111 Фубромеган 265, 266 Фузидин 87, 281 Фурагин 267 Фурадонин 70, 267 Фуразолидон 70, 164,267, 268 Фуразолин 70, 267 Фурапласт 268 Фурацилин 70, 164, 267, 268 Фурезис композитум 222 Фуро-альдопур 222 Фуросемид 74-76, 193, 222

X Хайпотен 178 Хайпрес 178 Хелепин 128

Хенодезоксихолевая кислота 176 Хенодиол 176 Химотрипсин 279 Хингамин 65 Хинидин 48, 149 Хинин 11,48, 64, 108 Хиноксидин 71, 245 Хлодитан 94 Хлозепид 116, 117, 256 Хлоракон 253 Хлоралгидрат 14 Хлорамбуцил 92 Хлорамфеникол 85 Хлорацизин 254 Хлорбутин 89,90,92 Хлоргуанид 65 Хлордиазепоксид 116, 117, 211, 256 Хлоридин 65 Хлорметин 89 Хлорозил 57, 202, 260 Хлороформ 14,205 Хлорофтальм 63 Хлорохин 65,108 Хлорпирамин 42 Хлорпромазин 110—112, 181, 211, 286 Хлорпропамид 73 Хлорталидон 221 Хлортетрациклин 85 Хлортиазид 73—75 Хлорхинальдол 70,164 Хлорэтил 40 Хлотазол 264 Холекальциферол 175 Холестирамин 165, 197

ц Целанид 251, 263 Цетамифен 165, 168 Цетиризин 43 Цефазолин 86, 87, 212 Цефаклор 86 Цефакситин 86 Цефалексин 86, 87, 212 Цефалоспорин С 86

315

Цефалотин 86, 212 Цефамицид 86 Цефапирин 86 Цефиприм 86 Цефмстазол 86 Цефоксим 86 Цефоперазон 86 Цефотаксим 86, 212 Цефпен 86 Цефтазидим 86 Цефтриаксон 86, 87, 212 Цефуроксим 86, 87, 212 Цианиданол 176 Цианокобаламин 64 Циклобарбитал 36, 228 Циклобутоний 256 Циклодол 59, 228 Циклометиазид 74 Циклопропан 126 Циклосерин 124, 281 Циклоспорин 135 Циклофосфамид 90, 92 Циклофосфан 89 Цилазаприл 146 Циластатин 218, 223 Цимарин 251 Циметидин 43, 45, 46, 178, 202 Цинк 289 Цинхофен 5 Циплин 222 Циплокс178 Циприндол 178 Ципро 163 Ципробай 163,178, 182 Ципробид178 Ципрова178 Ципродар 178 Ципроксин 178 Ци пролет 178 Ципронат178 Ципронол 178 Ципропинал 178 Ципросан 178 Ципросол 178 Ц и п р о ф л о к с а ц и н 163, 164, 1 182,211

316

. Цисплатин 89, 90, 93 Цитарабин 93 Цитизин 11, 64, 230 Цигитон64, 230 Цитотек 133 Цитохром 289 Цитохром С 224 Цитрамон 219 Цитрамон H 220 Цитропар 220 Цифлозин 178 Цифран 178

Ш Шалфей 12 Э Эзерин 11 Экодурекс 222 Экстракт плаценты 265 Экстракт родиолы 252 Элатин 229 Элеутерококк 12, 252 Эмбихин 89 Эметин 11 Эмоксипин 197, 257 Эналаприл 145, 146, 192, 213, 221, 281 Эналаприлат 146, 213 Энап 145 Энап H 221 Энзапрост 133 Энзапрост E 2 133 Энтеросептол 70 Энфлуран 126 Энцефабол 118 Эргокальциферол 80 Эрготамин 22,48 Эрготоксин 22 Эризимин 12, 251 Эризимозид251 Эринит 194 Эритромицин 87, 281 Эстоцин 236 ;, Эстрон 64, 80,97, 139, 208, 279 Эстулик 26

\

Этазол 67, 68 Этакриновая кислота 75, 76, 193 Этамбутол 124 Этаминал-натрий 36, 228 Этаперазин 111, 112, 211, 253 Этацизин 149, 254 Этизин42, 46, ПО Этиловый эфир 126,205 Этилэфрин 24, 211 , Этимизол 259

Этирацетам 118, 211 * Этистсрон 97, 158 Этмозин 149, 184, 254 Этодолак 155 Этопозид 93, 94 Этосуксимид 174 Этпснал 266 Этретинат-тигазон 275 Эфатин 198 Эфедрин 11, 77, 78, 179, 198, 219, Э т и н и л э с т р а д и о л 97, 158, 159, 220 222 Эффералган 178 Этинодиол 97 Этионамид 124 Ю Этиотраст 228 Юме кс 116

Основная литература

Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психических больных. M.: Ме­ дицина, 1981. Аяександер Г. Л. Осложнения при лекарственной терапии / Пер. с англ. под ред. Е. М. Тареева. M.: Медгиз, 1958. Аничков С. В. Избирательное действие медиаторных средств. Л.: Медицина, 1974. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С, Лепахин В. К. Клиническая фармако­ логия и фармакотерапия. M.: Универсум, 1997. Вотчал Б. Е. Очерки клинической фармакологии. M.: Медицина, 1963-1965. Закусов В. В. Фармакология нервной системы. M.; Л.: Медгиз, 1953. Закусов В. В. Фармакология центральных синапсов. M.: Медицина, 1973. Информация о лекарственных средствах для специалистов здраво­ охранения: Пер. с англ. M.: Фармединфо. Вып. 1.1996; Вып. 2.1997. Каркищенко Н. Н. Фармакологические основы терапии. M.: IMP: Медицина, 1996. Комиссаров И. В. Механизмы химической чувствительности синап- тических мембран. Киев: Наукова думка, 1986. Крыжановский Г. Н. Общая патология нервной системы. M.: Меди­ цина, 1997. Лазарев Н. В. Эволюция фармакологии / Воен.-мед. акад. Л., 1947. Машковский М. Д. Лекарства будущего: Актовая лекция / I Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». M., 1992. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 1-е изд. M.: Медгиз, 1954; 2—13-е изд. M., Ташкент, Кишинев, Минск, Харьков, 1957— 1997. Машковский М. Д. Новые лекарственные препараты. M.: Медгиз, 1941. Машковский М. Д. Современная фармакология и прогресс медици­ ны // Вестн. РАМН. 1994. № 11. С. 2 8 - 3 1 . Навашин С. М. Антибиотикотерапия на рубеже XX и XXl веков: Актовая лекция / IV Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство» // Анти­ биотики. M.: Фармединфо, 1997. Навашин С. M., Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия. M.: Медицина, 1982. Натрадзе А. Г. Очерки развития химико-фармацевтической про­ мышленности СССР. M.: Медицина, 1977. Регистр лекарственных средств России (РЛС) / Под ред. Крылова Ю. Ф. M.: Ремеко,1997-1998. Рубцов М. В. Основные направления работ ВНИХФИ (1920—1957). M., 1959. 318

\

Сергеев Л. В. Краткий курс молекулярной фармакологии / 2-й Мое. мед. ин-т им. Н. И. Пирогова. M., 1975. Сергеев П. В., Гамико-Ярошевский П. А., Шимановский Н. Л. Очерки биохимической фармакологии. M.: Фармединфо, 1996. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы. M.: Медицина, 1987. Середенин С. Б., Дурнев Д. А. Фармакологическая защита генома / ВИНИТИ. M., 1992. Скворцов В. И. Курс фармакологии. 8-е изд. M.: Медгиз, 1946. Труды II Российского национального конгресса «Человек и лекар­ ство». M.: Фармединфо, 1996. ХаркевичД. А. Фармакология. 4-е изд. M.: Медицина, 1993. Bindra I. S., Lednicer D. (eds). Chronicles of drug discovery. Vol. 1, 2.

N.Y.:I.Willey, 1983. Drug Information for Health Care Professional. USP D I , United States Pharmacopeial Convention, Inc., 1997. Drugs of the Future. Ed. by J. R. Prous. Barcelona: Prous Science Publishers. Drugs of Today. Ed. by J. R. Prous. Barcelona: Prous Science Publishers. Goodman & Gilmans. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. N.Y.: McGrow-Hill, 1996. Issekutz Bela. Die Geschichte der Arzneimittel Forshung / Akademiai Kiado. Budapest, 1971. Prous J. R. The Years Drug News. Barcelona: Prous Science Publishers, 1995. Vogel H. G., Vogel W. Drug Discovery and Evaluation. Springer Verlag Heidelberg, 1996.