Диффузные болезни соединительной ткани

ДИФФУЗНЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. ОБЩАЯ ЧАСТЬ 2 Глава 1. Воспаление и иммунные нарушения — основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани 2 1.1. Воспалительный процесс 3 1.2. Патология иммунной системы при ревматических заболеваниях 13 Глава 2. Лекарственная антиревматическая терапия 17 2.1. Противовоспалительные препараты 17 2.1.2.1. Производные салициловой кислоты 27 2.1.2.2. Пиразолоновые препараты 29 2.1.2.3. Производные индола 30 2.1.2.4. Производные уксусной кислоты 31 2.1.2.5. Производные пропионовой кислоты 33 2.1.2.6. Другие нестероидные противовоспалительные препараты 35 2.2. Базисные антиревматоидные препараты 37

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 48 Глава 3. Ревматоидный артрит 48 3.1. Этиология 48 3.2. Патогенез 54 3.3. Клиническая картина 64 3.3.2.1. Ревматоидные узелки 72 3.3.2.2. Поражение мышц 73 3.3.2.3. Поражение легких 75 3.3.2.4. Поражение сердца 77 3.3.2.5. Поражение нервной системы 78 3.3.2.6. Офтальмологическая патология 79 3.3.2.7. Изменения системы кроветворения 80 3.3.2.8. Ревматоидный васкулит 82 3.3.2.9. Синдром Фелти 85 3.4. Лабораторные исследования 89 3.5. Классификация 91 3.6. Диагноз и дифференциальный диагноз 93 3.7. Течение и прогноз 98 3.8. Лечение 100 3.8.4.1. Гормональная пульс-терапия 108 3.8.4.2. Дренаж грудного лимфатического протока 109 3.8.4.3. Аферез 110 3.8.4.4. Общее облучение лимфоидной ткани 111 3.8.4.5. Комбинированная базисная терапия 111 3.8.5. Местная терапия больных ревматоидным артритом 113 3.8.5.1. Кортикостероиды 113 3.8.5.2. Осмиевая кислота 114 3.8.5.3. Внутрисуставное введение радиоактивных коллоидов 115 3.8.5.4. Орготеин 115 3.8.5.5. Диметилсульфоксид (димексид) 115 3.8.5.6. Другие методы местной терапии 116 Список литературы к главе «Ревматоидный артрит» 118 Глава 4. Системная красная волчанка 120 4.1. Этиология, патогенез, классификация 120 1

4.2. Клиническая картина 123 4.4. Диагноз и дифференциальный диагноз 140 4.6. Лекарственная волчанка 144 4.7. Лечение 145 4.8. Реабилитация больных 154 4.9. Трудоспособность больных 155 4.10. Прогноз 156 Список литературы к главе «Системная красная волчанка» 157 Глава 5. Системная склеродермия 159 5.2. Клиническая картина 165 5.3. Лабораторные данные 190 5.4. Диагноз и дифференциальный диагноз 192 5.5. Системная склеродермия и беременность 206 5.6. Течение, прогноз 208 5.7. Лечение 214 Список литературы к главе «Системная склеродермия» 219 Глава 6. Дерматомиозит 222 6.1. Этиология и патогенез 224 6.2. Идиопатический (первичный) дерматомиозит 227 6.2.1. Клиническая картина 227 6.2.2. Лабораторные данные 234 6.2.3. Электрофизиологические исследования 234 6.2.4. Морфологические исследования 235 6.2.5. Течение 235 6.2.6. Дерматомиозит и беременность 236 6.3. Детский (ювенильный) дерматомиозит 237 6.4. Дерматомиозит в сочетании с неоплазмой (вторичный, опухолевый) 239 6.5. Дерматомиозит в сочетании с другими заболеваниями соединительной ткани 240 6.6. Диагноз и дифференциальный диагноз 241 6.7. Прогноз 244 6.8. Лечение, профилактика 247 Глава 7. Системные васкулиты 253 7.1. Узелковый полиартериит 254 7.2. Аллергический (эозинофильный) гранулематозный ангиит (С. Черджа-Штрауса) 261 7.3. Гранулематоз Вегенера 263 7.4. Болезнь Такаясу 265 7.5. Геморрагический васкулит 266 7.6. Синдром Гудпасчера 267 7.7. Гигантоклеточный артериит 268 Глава 8. Синдром Шегрена 272 Глава 9. Синдром Бехчета 279 Глава 10. Проблемы нозологических границ диффузных болезней соединительной ткани (сочетанные, переходные и недифференцированные формы). Смешанное заболевание соединительной ткани 285 10.1. Смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) 286

Общая часть Глава 1. Воспаление и иммунные нарушения — основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани Иммунообусловленный системный воспалительный процесс составляет общий и главный стержень, на основе которого объединяются диффузные болезни соединительной ткани. Несмотря на очевидное клиническое и патогенетическое своеобразие каждой из этих болезней, существуют общие законы развития иммунных нарушений и воспаления, которые имеют важнейшее значение для понимания механизмов возникновения, 2

динамики и терапии рассматриваемых заболеваний. Этим общим закономерностям посвящена настоящая глава. Нам представлялось методологически более удобным проанализировать вначале основные черты воспалительного процесса (клинически наиболее очевидного, ответственного за непосредственные проявления болезни и поэтому более близкого врачу-лечебнику), а затем — структуру и функцию иммунной системы, которой принадлежит серьезная (хотя и гораздо менее очевидная) роль в патогенезе воспалительных ревматических заболеваний.

1.1. Воспалительный процесс Воспаление лежит в основе главных клинических проявлений диффузных болезней соединительной ткани и служит важнейшим объектом антиревматической терапии. Несмотря на многообразие причин, вызывающих воспалительный процесс (в том числе и при различных ревматических заболеваниях), всякое воспаление, будучи биологически целесообразной и филогенетически закрепленной реакцией, характеризуется рядом общих проявлений. Оно сопровождается также мобилизацией некоторых биологических систем, обеспечивающих защитноприспособительные реакции организма, но в то же время вызывающих и активно поддерживающих воспалительный процесс (последний в принципе также является защитно-приспособительной реакцией в общебиологическом смысле, хотя с точки зрения индивидуально-клинической может рассматриваться как процесс патологический). Наиболее крупным достижением в исследовании воспаления в целом является, расшифровка многих биохимических процессов, определяющих его возникновение и динамику. Установлен ряд эндогенных химических веществ, которые ответственны за проявление конкретных биологических реакций, составляющих в своей совокупности общую клинико--морфологическую картину воспалительного процесса независимо от его причины. Среди подобных химических медиаторов воспаления, обеспечивающих местное расширение сосудов (вслед за первоначальным кратковременным спазмом) в первые минуты после тканевого повреждения особое значение имеют гистамин и серотонин, выделяющиеся из разрушающихся в очаге воспаления тучных клеток, идентичных им базофилов крови и из тромбоцитов. Несколько позже вазодилатация становится еще более стойкой и выраженной вследствие увеличения синтеза простагландинов и лейкотриенов. Длительное время считалось, что неврогенные влияния на тонус и просвет сосудов в зоне воспаления осуществляются только по принципу аксон-рефлекса. Сравнительно недавно установлено, что в нервных окончаниях под влиянием различных раздражителей способны вырабатываться, провоспалительные субстанции (в частности, вещество Р), поддерживающие воспалительный процесс. Возможно, что именно продукция медиаторов воспаления нервными окончаниями объясняет симметричность суставных поражений, столь свойственную ряду ревматических заболеваний и прежде всего ревматоидному артриту, а также менее выраженные воспалительные изменения суставов на стороне сопутствующей гемиплегии. Воспаление не может рассматриваться как некоторое стабильное состояние ткани или целого организма; условно также понятие «воспалительный процесс». Оно всегда представляет собой очень сложную и во многом нерасшифрованную совокупность взаимозависимых местных и общих процессов, которые для большей демонстративности целесообразно рассмотреть раздельно. 1.1.1. Местные проявления воспалительного процесса Первое непосредственное повреждающее действие на ткань вызывает очень кратковременное сокращение гладкомышечных волокон в стенке артериол и вследствие этого сужение последних. Однако вскоре эта реакция под влиянием химических и неврогенных факторов сменяется стойкой вазодилатацией, которая сохраняется в течение всей активной фазы воспаления. Вазодилатация лишь в начальный период вызывает усиление капиллярной циркуляции. Буквально через несколько минут замедляется местный кровоток, а в ряде капилляров возникает стаз, сопровождающийся скоплениями эритроцитов в виде «монетных столбиков» и развитием истинных микротромбозов. Замедлению микроциркуляции способствуют также повышенная вязкость крови из-за экссудации плазмы из сосудов и нарастание экстраваскулярного давления, вызванного этим процессом. В отличие от нормального ламинарного кровотока, при котором форменные элементы занимают центральную часть потока, а плазма — периферическую, в зоне воспаления возникает турбулентное течение, при котором клетки и плазма перемешиваются. В связи с этим возможность контакта клеток с эндотелием значительно увеличивается. Лейкоциты как бы «катятся» по внутренней поверхности эндотелия и часто «прилипают» к нему, что особенно характерно для кровотока в венулах воспаленной ткани. В норме подобных феноменов не наблюдается. Усиленный выход плазмы из кровеносных сосудов и вызванное этим повышение внутритканевого давления приводят к резкому нарастанию оттока лимфы из очагов воспаления. При этом по лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы поступают частицы распадающихся клеток и другие корпускулярные остатки тканевого распада.

3

В результате в лимфатических узлах возникает реактивная гиперплазия их клеточных элементов с образованием новых зародышевых центров и повышенной макрофагальной реакцией. Образование экссудата, типичное для начального периода воспаления, определяется несколькими механизмами. Прежде всего расширение артериол приводит к их повышенному кровенаполнению и нарастанию гидростатического давления. Это вызывает увеличенный выход через эндотелий артериол, капилляров и венул воды, электролитов и (в меньшей степени) белка в ткани. По-видимому, не меньшее значение имеет образование между эндотелиальными клетками промежутков шириной около 1 мкм, через которые не могут выйти клетки, но легко проходят белки плазмы, повышающие в околососудистых пространствах онкотическое давление и тем самым препятствующие возвращению воды в кровяное русло. Указанные межклеточные промежутки возникают благодаря активному сокращению микрофибриллярной системы в клетках эндотелия. Вследствие такого сокращения клетки округляются и как бы «оттягиваются» друг от друга, образуя промежутки между собой. Этот механизм свойствен преимущественно венулам, эндотелий которых наиболее богат микрофибриллами и особенно чувствителен к влиянию химических медиаторов, вызывающих сокращение микрофибрилл. Неотъемлемой чертой воспалительного процесса является клеточная реакция в очаге воспаления. При наиболее простом — легком травматическом — воспалении через 30 мин после повреждения в очаг начинают поступать нейтрофилы. Их количество достигает максимума через 4—6 ч, а в течение следующих 2 сут эти клетки постепенно исчезают. Макрофаги появляются в экссудате позднее — через 6 ч; максимальная концентрация наблюдается через 36 ч, практическое исчезновение — через 3—5 сут. Естественно, что при воспалительных процессах у больных ревматическими заболеваниями клеточные реакции более сложны и длительны; однако в общем виде отмеченная закономерность сохраняется — преобладание нейтрофилов на первом этапе воспаления или его обострения, а макрофагов — на последующих этапах и особенно — при хроническом воспалении. Клетки поступают из крови в воспаленную ткань путем активных амебоидных движений через сосудистую стенку под влиянием хемотаксических влияний различных веществ, возникающих в очагах воспаления (продукты распада тканей и т. д.). Своеобразно, что выход клеток происходит не через рассмотренные выше межэндотелиальные промежутки, возникшие в процессе, а через нормальные соединения между клетками эндотелия. Клеточный инфильтрат в зоне воспаления оказывает существенное влияние на развитие воспалительного процесса в целом. При распаде этих клеток и в процессе их жизнедеятельности выделяются химические и физические медиаторы воспаления (лизосомные ферменты, серотонин, простагландины, кислородные радикалы и др.). Моноциты способны пролиферировать непосредственно в воспалительном очаге, увеличивая тем самым количество активных макрофагов. Лимфоидные клетки могут участвовать в местных иммунных реакциях (в частности, осуществлять преимущественно локальный синтез антител), поддерживающих воспаление. Более подробно роль клеток в воспалительном процессе рассматривается ниже. По мере развития воспаления при его достаточной выраженности может происходить более или менее заметное вовлечение в процесс устойчивых биологических адаптивных систем организма, сущность функционирования которых заключается, в частности, в генерировании или поддержании воспалительных реакций. К ним относятся главным образом 3 системы: система медиаторов тучных клеток, кининобразующая система и система комплемента. Все эти системы имеют определенное значение (хотя и неодинаковое) в развитии ревматических заболеваний. В то же время их компоненты оказываются объектом воздействия антивоспалительных препаратов. Выяснение конкретных путей такого воздействия позволяет уточнить ряд важных механизмов патогенеза болезней и противовоспалительной терапии. 1.1.2. Система медиаторов тучных клеток Тучные клетки (мастоциты) и идентичные им базофилы периферической крови и костного мозга в ответ на ряд стимулов выделяют значительное количество медиаторов воспаления. Эти медиаторы имеют несомненное физиологическое значение, способствуя ограничению или устранению вредных факторов, воздействующих на организм. Однако роль медиаторов тучных клеток в патологии человека представляется более яркой (возможно, потому, что их защитные функции недостаточно выяснены). При анализе данной системы при ревматических заболеваниях следует учитывать, что тучные клетки представлены в синовиальных тканях суставов в сравнительно большем количестве, составляя 3% от числа всех нормальных синовиальных клеток. Наиболее известный медиатор воспаления тучных клеток гистамин, способный приводить к быстрому повышению капиллярной проницаемости. Как и большинство других медиаторов этих клеток, он содержится в базофильных гранулах в неактивной форме, но после адекватной стимуляции и дегрануляции клеток выделяется во внеклеточное пространство как активное вещество. Эффекты гистамина, как указывалось выше, способствуют развитию первой (экссудативной) фазы воспаления. Весьма интересным оказалось открытие двух типов рецепторов гистамина в тканях, а тем самым и своеобразной двойственности действия этого вещества. Выяснилось, что воспалительная реакция является результатом воздействия гистамина на рецепторы первого 4

типа (H1-рецепторы) . В то же время его влияние на рецепторы второго типа (Н2-рецепторы) приводит к накоплению в клетках циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и тем самым к некоторому противовоспалительному эффекту с ограничением дальнейшего освобождения гистамина и других медиаторов; одновременно тормозится также иммунная активность Т-лимфоцитов. В суммарном действии гистамина, наблюдаемом в клинических условиях, преобладает его влияние на H1-рецепторы с развитием элементов воспаления типа крапивницы или отека Квинке. . Стимулированные тучные клетки выделяют также несколько веществ, вызывающих хемотаксис как нейтрофилов, так и эозинофилов, что способствует привлечению этих клеток в очаг воспаления. Эти факторы хемотаксиса весьма разнообразны химически: среди них имеются белки, липиды, а один из эозинофильных хемотаксических факторов (так называемый фактор А) представляет собой простой полипептид, состоящий всего из 4 аминокислот. К другим воспалительным медиаторам, содержащимся в тучных клетках, относятся простагландины, протеолитический фермент химаза и фактор, активирующий тромбоциты. Существенное значение придается фактору, называемому медленно действующим веществом анафилаксии — SRSA (от англ. slow reacting substance of anaphylacsys). Это вещество обладает патофизиологическими свойствами гистамина, но в отличие от последнего действует более длительно и не тормозится антигистаминными препаратами. Важной особенностью SRSA является его возникновение только после иммунной стимуляции тучных клеток; в нестимулированных клетках это вещество не обнаруживается, что также отличает его от гистамина. За последние годы было установлено, что SRSA относится к лейкотриенам — мощным противовоспалительным агентам, синтезируемым из арахидоновой кислоты под влиянием фермента липоксигеназы. Действие SRSA (лейкотриена С) угнетается ферментом арилсульфатазой, содержащейся в эозинофилах. В последних имеется также фермент гистаминаза, инактивирующая гистамин. Данные факты, по-видимому, отчасти объясняют местную и общую эозинофилию, наблюдаемую при активировании системы тучных клеток и трактуемую, таким образом, как компенсаторный феномен. Освобождение гистамина и других медиаторов воспаления из тучных клеток с соответствующими сосудистыми реакциями в определенной степени происходит даже при небольшой местной травматизации у здоровых людей. Однако основным механизмом, который приводит к активации (и соответственно дегрануляции) тучных клеток, является иммунный, связанный с образованием циркулирующих антител, относящихся к классу IgE. Эти антитела фиксируются на поверхности тучных клеток, которые имеют к ним специальные рецепторы. При последующем поступлении в организм соответствующего антигена последний реагирует с IgE, изменяя микроконфигурацию поверхности тучных клеток, что служит стимулом к их дегрануляции и поступлению медиаторов воспаления во внеклеточное пространство. Этот процесс лежит в основе первого (анафилактического) типа иммунных повреждений тканей (см. ниже). Очень важно иметь в виду, что дегрануляция тучных клеток в ряде случаев происходит под влиянием неиммунных стимулов. К ним относятся фрагменты 3 и 5 компонентов комплемента (С3а и С5а), брадикинин, лекарственные препараты (в частности, рентгеноконтрастные, опиаты, кураре), некоторые полипептиды из лейкоцитов крови, инфильтрирующих очаги воспаления. Поэтому по крайней мере у некоторых больных клинические признаки, неотличимые от классических проявлений аллергии анафилактического типа (крапивница, астмоидный синдром), могут быть не связаны с образованием IgE. До последнего времени полагали, что воспаление, связанное с активацией системы тучных клеток, является весьма кратковременным, поскольку его главным медиатором считается гистамин, которому действительно свойственны относительно быстро преходящие' эффекты. Однако после открытия SRSA и содержащихся в тучных клетках хемотаксических факторов стала ясной возможность хронизации воспаления, связанного с активированием мастоцитов. Это подтверждается клиническими наблюдениями. В частности, при таком типичном заболевании, связанном с IgE, как аллергический ринит, хорошо известно хроническое течение с выраженным пролиферативным компонентом, проявляющимся в полипозе слизистой оболочки носа. Поэтому нельзя исключить, что персистирующая дегрануляция тучных клеток может играть определенную роль и в поддержании хронического течения артритов (учитывая обилие мастоцитов в синовиальных тканях). Для регуляции гомеостаза важно содержание в мастоцитах не только целого набора медиаторов воспаления, но и гликозаминогликана гепарина, обладающего слабым противовоспалительным и иммунодепрессивным свойством. Эти его свойства используются и в клинической практике. 1.1.3. Кининообразующая система (система фактора Хагемана)

Фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови) представляет собой белок, который участвует в двух важнейших биологических процессах — гемокоагуляции и образовании кининов. Кинины можно рассматривать как относительно низкомолекулярные активные медиаторы воспаления, обладающие одновременно и другими биологическими свойствами (например, способностью вызывать бронхоспазм). Фактор Хагемана оказывается связующим звеном между процессами воспаления и свертывания крови; до его открытия связь этих процессов была гипотетической. 5

В крови фактор Хагемана циркулирует в неактивной форме. Он активируется при контакте с отрицательно заряженными поверхностями, к которым, в частности, относятся стекло, эластин, почечная основная мембрана и, что особенно важно для ревматологии, суставной хрящ, урат натрия, пирофосфат кальция. Активированный фактор превращает циркулирующий в крови малоактивный прекалликреин в активный фермент калликреин, который взаимодействует с находящимися в плазме неактивными предшественниками кининов — низкомолекулярным и высокомолекулярным кининогенами. Из последних в результате такого химического взаимодействия образуются кинины, наиболее известным представителем которых является брадикинин. Кроме того, активированный фактор Хагемана взаимодействует с добавочным количеством его неактивированных молекул, и за счет этого происходит активирование плазменного предшественника тромбопластина (ППТ), который переводит определенное количество протромбина в тромбин и в конечном итоге превращает фибриноген в фибрин, т. е. таким образом осуществляется процесс свертывания крови. Система фактора Хагемана эффективнее активирует калликреин, чем ППТ. Существуют многообразные пути взаимодействия как между системами кининобразования и свертывания крови, так и внутри каждой из этих систем. Так, калликреин не только участвует в генерации кининов, но и способствует превращению плазминогена в протеолитический фермент плазмин (фибринолизин), расщепляющий, в частности, молекулы недавно образовавшегося фибрина. Считается, что в организме плазмин не образуется без активации фактора Хагемана. Последний, таким образом, участвует не только в процессе свертывания крови, но и в продукции одного из активных противосвертывающих факторов. Плазмин в свою очередь способен активировать фактор Хагемана. Таким же свойством обладают калликреин (причем эта реакция ускоряется высокомолекулярным кининогеном) и комплекс прекалликреина с высокомолекулярным кининогеном. Примечательно, что активированный плазменный предшественник тромбопластина (ППТа), усиливая процессы свертывания, в то же время превращает плазминоген в плазмин, т. е. уменьшает коагуляционные свойства крови. Этим, по-видимому, объясняются большие возможности для саморегулирования процесса гемокоагуляции. Система фактора Хагемана генерирует ряд продуктов, имеющих непосредственное отношение к развитию воспалительного процесса. Основным кинином считается брадикинин, который повышает проницаемость капилляров, расширяет артериолы, способствует освобождению гистамина из тучных клеток и повышает синтез простагландинов, рассматриваемых в настоящее время как важные медиаторы воспаления. Калликреин и фибринопептиды, возникающие в результате ферментативного расщепления фибриногена плазмином, усиливают хемотаксис лейкоцитов. Плазмин, кроме того, активирует первый компонент комплемента, расщепляет его третий компонент, превращает проколлагеназу синовиальных клеток в коллагеназу, обладающую деструктивным влиянием на ткани. Известны физиологические антагонисты ряда биологически активных веществ, участвующих в рассматриваемой системе. Комплекс антитромбина III с гепарином угнетает фактор Хагемана и ППТа. Циркулирующий в крови α2-макроглобулин ингибирует плазмин и калликреин, а α1-антитрипсин—плазмин и ППТа. Активность брадикинина тормозится ферментом кининазой I (она угнетает также активность таких компонентов комплемента, как СЗа и С5а). Изложенные факты демонстрируют предпосылки для возможных сочетаний воспалительного процесса с расстройствами гемокоагуляции. Последние в виде тромбирования микроциркуляторного русла часто наблюдаются в очагах воспаления. В норме деятельность систем кининообразования и гемокоагуляции протекает сбалансированно, но при качественных или даже чисто количественных изменениях их компонентов равновесие нарушается. 1.1.4. Система комплемента Комплемент представляет собой систему взаимосвязанных плазменных белков, играющих существенную роль в развитии иммунных и воспалительных реакций. Состоит по меньшей мере из 18 белков, в том числе из 9 компонентов собственно комплемента, обозначаемых буквой С с соответствующим номером — от С1 до С9. Некоторые компоненты состоят из нескольких отдельных фракций. В здоровом организме система комплемента сама по себе неактивна. «Классический путь» ее активирования начинается чаще всего с взаимодействия Clq и иммунных комплексов (конкретно с взаимодействия фракции Clq и фрагмента Fc антитела, входящего в состав иммунного комплекса). Активаторами классического пути могут быть также агрегированный IgG, С-реактивный белок, некоторые вирусы, протеолитические ферменты в достаточной концентрации (плазмин, калликреин, трипсин). Затем происходит последовательное активирование остальных компонентов комплемента в следующем порядке: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8, С9. Ключевым пунктом считается активирование С3, который содержится в плазме в наибольшем количестве (1200 мкг/мл) и появление в результате этого активирования его важнейшего продукта расщепления С3а, который в свою очередь активирует следующие звенья системы.

6

Биологические эффекты, оказываемые системой комплемента, зависят от того, насколько далеко зашло ее активирование, и включают усиление фагоцитоза иммунных комплексов и бактерий, увеличенный выход ферментов из лизосом, стимуляцию гистаминообразования и дегрануляцию тучных клеток, повышение синтеза простагландинов и проницаемости капилляров, усиление хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов, увеличение иммунного прилипания клеток, нейтрализацию ряда вирусов, сокращение гладких мышц, генерацию супероксидных радикалов, стимуляцию В-клеток. При полном активировании всей системы комплемента наступает лизис тех клеток, на которых фиксирован активированный комплекс С56789 (схема 1.1). Таким образом, эти эффекты могут вызывать острое или хроническое воспаление, а также серьезно влиять на уже развившиеся воспалительные процессы. Массированное активирование комплемента способно вызывать угрожающий жизни синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Помимо классического пути, существует так называемый альтернативный путь активирования комплемента, начинающийся с активации сразу СЗ, т. е. минуя предшествующую активацию С1, С4 и С2. При этом процесс начинается с взаимодействия С3 и циркулирующих в крови особых белков D, В и Р (пропердин). Активаторами данного пути бывают бактериальные токсины, зимозан, агрегированный IgM, яд кобры и т. д. Кроме того, в процессе классического активирования комплемента один из продуктов расщепления С3—СЗb образует с белком В комплекс, который активирует С3, а тем самым и в целом альтернативный путь (схема 1.2). Роль комплемента в развитии воспалительного процесса при ревматических заболеваниях особенно убедительна для ревматоидного артрита. Так, у больных серопозитивным ревматоидным артритом в синовиальной жидкости воспаленных суставов снижено содержание общей активности комплемента и ряда его конкретных компонентов — С1, С4, С2, С3, а также двух белков его альтернативного пути — Р и В. Это снижение следует считать результатом повышенного потребления комплемента из-за образования иммунных комплексов, так как одновременно обнаруживались продукты расщепления С4, СЗ и В. Таким образом, можно полагать, что при данном заболевании происходит активирование комплемента обоими путями — классическим и альтернативным. Достоверное участие комплемента в развитии синовита подтверждается присутствием в синовиальной жидкости также конкретных хемотаксических факторов С5а и С5, 6, 7, а в нейтрофилах суставной полости — иммуноглобулинов в сочетании с Clq, С4 и С3. Схема 1.1.tif. Биологические эффекты активирования комплемента. При электронной микроскопии изменения мембраны синовиальных клеток больных очень напоминают изменения, полученные в эксперименте в результате полной активации комплемента. Ранее полагали, что активация комплемента может быть ответственна за острое и подострое суставное воспаление при ревматоидном артрите. Позже было установлено, что продукты системы Схема 1.2.tif. Классический и альтернативный пути активирования комплемента. Общие эффекторные реакции обоих путей активирования комплемента способны влиять также на функции лимфоцитов и макрофагов, имеющих существенное значение в развитии хронического иммунного воспаления. Обращает внимание, что врожденный дефицит некоторых компонентов комплемента предрасполагает к развитию некоторых соединительнотканных и инфекционных заболеваний. Так, дефицит С1, С4 и особенно С2 относительно часто сочетается с системной красной волчанкой (СКВ), нефритом, хроническими артритами у детей и васкулитом. Лица с дефицитом «завершающих» компонентов (С5—8) особенно склонны к развитию гонококковой и менингококковой инфекции. Сопоставление трех рассмотренных биологических систем генерации воспаления позволяет выделить в них ряд общих функциональных компонентов. В каждой из этих систем имееются распознающие белки, факторы проницаемости, хемотаксические факторы и регулирующие вещества. Белками, распознающими адекватный для данной системы пусковой агент, являются Clq—для классического и С3b — для альтернативного пути активирования комплемента, фактор Хагемана — для сопряженной кинингенерирующей, свертывающей и фибринолитической системы, IgE — для системы тучных клеток. Веществами, повышающими проницаемость сосудов, соответственно являются С3а и С5а, брадикинин, гистамин и SRSA. Они способствуют поступлению в воспаленную область плазменных белков, облегчающих и повышающих дальнейшую генерацию медиаторов воспаления. Выраженными хемотаксическими свойствами в системе комплемента обладают С5а и С5, 6, 7, в системе фактора Хагемана — калликреин, в системе тучных клеток — белковые, липидные и пептидные стимуляторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов. Вследствие влияния этих факторов в очаг воспаления привлекаются прежде всего нейтрофилы, играющие огромную роль в дальнейшем поддержании воспаления и в реализации воспалительного повреждения тканей. Повышение активности одной из систем может приводить к активированию остальных. В частности, С3а, С5а и брадикинин стимулируют выделение гепарина, а плазмин активирует комплемент. 7

Особый интерес привлекают регулирующие («модулирующие») факторы рассмотренных систем генерации воспаления. Они не только демонстрируют сложность и взаимозависимость этих систем между собой и с другими медиаторами воспаления, но и трудность суждения о каждой из них, исходя только из оценки ее частных показателей. Обращает также внимание, что некоторые из регулирующих факторов действуют по принципу обратной связи. Так, эффект гистамина усиливается рядом простагландинов. В то же время гистамин по механизму отрицательной обратной связи тормозит освобождение из тучных клеток новых количеств гистамина, что позволяет регулировать его биологические эффекты. Аналогичным образом гистамин стимулирует выделение надпочечниками адреналина, чье сосудосуживающее влияние противодействует его собственному сосудорасширяющему эффекту. К этому следует добавить, что в эксперименте гистамин угнетает проявления кожных иммунных реакций замедленного типа, a in vitro — клеточную цитотоксичность, пролиферацию лимфоцитов (в том числе Т-супрессоров под влиянием конконаваллина А) и продукцию ими лимфокинов. В кининобразующей системе регулирующую роль выполняют комплекс антитромбин III-гепарин, β2макроглобулин и α1-антитрипсин, угнетающие активность фактора Хагемана, плазмина и калликреина. Активность брадикинина тормозится кининазой 1, обеспечивающей его эффект преимущественно в местах образования. Если повышенные количества попадают в общий кровоток, то они инактивируются в легких тем же ферментом, который переводит неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II. Последний вызывает генерализованную сосудосуживающую реакцию и стимулирует выделение в кровь альдостерона, т. е. обеспечивает эффекты, противодействующие вазодилатационному влиянию брадикинина. В системе комплемента для классического пути контролирующую роль играют ингибитор Cl-эстеразы (C1INH) и белок, связывающийся с С4, а для альтернативного пути — белки Н и I, влияющие на активность альтернативной С3-конвертазы. Своеобразно также, что комплемент, который наиболее часто активируется иммунными комплексами, может, напротив, приводить к растворению отложенных в тканях иммунных комплексов. Последние становятся при этом биологически инертными и постепенно катаболизируются. Для реализации данного феномена требуется избыток комплемента; непосредственное повышение растворимости иммунных комплексов осуществляет СЗb. Все изложенное подчеркивает многоступенчатую и разветвленную взаимосвязь систем, вызывающих и (или) регулирующих воспаление. Очевидно также, что определение активности или содержания одного либо нескольких компонентов этих систем (что, как правило, практикуется в клинических условиях) отнюдь не всегда свидетельствует об однозначном суммарном эффекте функционирования всей системы в целом. Важнейшая роль клеточных элементов в развитии острого и хронического воспаления заслуживает специального рассмотрения. 1.1.5. Нейтрофилы Участие нейтрофилов в возникновении и поддержании воспалительного процесса по существу является отражением их основной физиологической функции — фагоцитоза, в ходе которого высвобождаются вещества, способные вызвать воспалительную реакцию окружающих тканей, особенно если фагоцитоз по условиям патологического процесса протекает длительно, и факторы, вызывающие фагоцитоз, не могут быть устранены. Поскольку при таких ревматических заболеваниях, как ревматоидный артрит или СКВ, существует хроническая гиперпродукция фагоцитируемого материала — иммунных комплексов и продуктов воспалительной деструкции тканей, роль нейтрофилов в усугублении и дальнейшем поддержании хронического воспаления особенно велика. Процесс фагоцитоза начинается со связывания фагоцитируемого вещества с поверхностыми рецепторами нейтрофила, в результате чего происходит гиперполяризация мембраны клетки и местная" потеря ею ионов кальция. Вслед за этим происходит продукция нейтрофилами ранее малоизвестных активных дериватов кислорода, в том числе супероксидного аниона кислорода (O•) и особенно гидроксильного радикала (ОН•). Указанные продукты являются токсичными для микробов, что объясняет биологическую целесообразность их выработки в процессе фагоцитоза. Однако при увеличенной продукции они способны вызывать также повреждение окружающих тканей организма. Следующим этапом является освобождение из фосфолипидов клеточной мембраны (под действием фермента фосфолипазы) арахидо новой кислоты, которая под влиянием циклооксигеназы окисляется в простагландины и другие химически близкие им вещества. Одновременно совершается и собственно фагоцитирование, которое можно наблюдать под микроскопом: в нейтрофиле образуются выпячивания, охватывающие фагоцитируемый материал и погружающие его в цитоплазму, благодаря чему он оказывается лежащим внутриклеточно — в полости, называемой фагосомой. В то же время происходят изменения в так называемой цитоскелетной системе («микромускулатура» клетки). Находящиеся в нейтрофиле микронити актина и миозина взаимодействуют с расположенным под плазмолеммой актинсвязывающим белком, после чего они конденсируются и контактируют с микротубулярной системой клетки. Лишь вслед за этим с фагосомой сливаются постоянно находящиеся в цитоплазме 8

нейтрофилов специфические и азурофильные гранулы, а содержащиеся в них деструктивные ферменты приходят в соприкосновение с фагоцитированным веществом и начинается его внутриклеточное «переваривание». Все описанные процессы происходят весьма быстро. В частности, освобождение ферментов из азурофильных гранул в фагосому может произойти через несколько секунд после взаимодействия с веществом, подвергающимся фагоцитозу. Таким образом, нейтрофилы продуцируют 3 группы активных медиаторов воспаления. 1. Токсичные дериваты кислорода, активно взаимодействующие с тканями организма. 2. Производные арахидоновой кислоты, среди которых наиболее активны эндопероксиды (нестабильные простагландины Ga и Н2), тромбоксан А2, простациклин и гидроксигептадекатриеновая кислота. Эти вещества, являющиеся химически нестабильными и, следовательно, весьма активными, способны вызывать многие кардинальные признаки воспаления, в том числе накопление новых нейтрофилов (из-за присущих данным веществам хемотаксических свойств)1. Аккумуляция нейтрофилов вновь ведет к выработке нестабильных простагландинов, благодаря этому может возникать своеобразный порочный круг, ведущий к хронизации воспаления. Продукция нестабильных простагландинов сопроводи ется также дополнительным образованием из молекулярнс кислорода свободных кислородных радикалов, способствующ тканевой деструкции, а тем самым и поддержанию воспалительно процесса. В то же время стабильные простагландины (Е2 и F, тромбоксан Вз), в которые быстро превращаются их нестабильш предшественники, вопреки прежнему мнению, не являются перви ными медиаторами воспаления. В. Samuelsson и соавт. (1979) описали новый класс медиан ров воспаления, являющихся также метаболитами арахидоновой кислоты, — так называемые лейкотриены. Один из них (лейкотриен С), повидимому, химически идентичен описанному ранее SRSA. 3. Деструктивные ферменты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов и поступающие в процессе фагоцитоза не только в фагосому, но и внеклеточно. Возможно их повреждающее влияние и ткани организма. К таким ферментам относятся содержащиес в азурофильных гранулах нейтральные протеазы, миелопероксида за, а также собственно лизосомные ферменты — кислые гидрола зы, которым особенно свойственно повреждающее влияние н ткани. К ферментам, характерным для специфических нейтро фильных гранул, относятся лизоцим и лактоферрин. Обилие медиаторов воспаления в нейтрофилах и их взаимно усиливающее влияние во многом объясняют важнейшую роль этих клеток при большинстве воспалительных процессов, в том числе у больных ревматическими болезнями. Не случайно G. Weissmanr (1979) назвал нейтрофилы секреторными органами ревматоидного воспаления. В организме существуют антагонисты некоторых рассмотренных медиаторов, с помощью которых, повидимому, ограничивается возможный поврежденный эффект фагоцитоза на окружающие ткани. Так, активность протеаз угнетается азмакроглобулином и α1-антитрипсином, а активность свободных радикалов кислорода — медьсодержащим белком церулоплазмином и особенно широко распространенным в организме ферментом супероксиддисмутазой, уничтожающей свободные супероксидные анионы кислорода и тем самым препятствующей образованию еще более токсичного гидроксильного радикала. Оценивая роль нейтрофилов в развитии воспаления, следует иметь в виду их высокое содержание в периферической крови, откуда они могут быстро и в больших количествах поступать в зону воспаления. Эти клетки являются короткоживущими — они распадаются через несколько часов. Поэтому при выраженных 1.1.6. Макрофаги Основная роль в развитии и поддержании хронического воспаления принадлежит системе фагоцитирующих макрофагов (это понятие заменило широко применявшийся ранее, но по существу недостаточно обоснованный термин «ретикулоэндотелиальная система»). Основная клетка этой системы— макрофаг, развившийся из моноцита крови. Моноциты, происходящие из стволовой клетки костного мозга, поступают вначале в 'периферическую кровь, а из нее в ткани, где под влиянием различных местных стимулов превращаются в макрофаги. Последние имеют чрезвычайно большое значение в осуществлении адаптивных реакций организма — иммунных, воспалительных и репаративных. Участию в подобных реакциях способствуют такие биологические свойства макрофагов, как способность мигрировать в очаги воспаления, 1 Н е й тр о фи л ы я в л я ютс я в а жн ым, н о о тн юд ь н е е д и н с тв е н н ым и с то ч н и ко м пр о с та г л а н д и н о в . П о с л е д н и е с и н те з и р у ютс я та кже ма кр о фа г а ми , тр о мб о ци та ми , с и н о в и а л ь н ыми к л е тка ми . в о с па л и те л ь н ых пр о ц е с с а х по в ыше н н а я по тр е б н о с ть в н е й тр о фи л а х в с л е д с тв и е и х у с и л е н н о г о р а с па д а в о ч а г а х в о с па л е н и я пр и в о д и т к у в е л и ч е н и ю пр о д у кци и н е й тр о фи л о в в ко с тн о м мо з г е , ч то пр о я в л я е тс я у в е л и ч е н и е м с о о тн о ше н и я л е й ко : э р и тр о и и н д е к с а с д в и г а н е й тр о фи л о в пр и а н а л и з е ми е л о г р а ммы. О тр а же н и е м э то г о пр о ц е с с а в пе р и фе р и ч е с ко й кр о в и и н о г д а б ыв а е т н е й тр о фи л ь н ый л е й ко ци то з .

9

возможность быстрого и стойкого увеличения продукции клеток костным мозгом, активный фагоцитоз чужеродного материала с быстрым расщеплением последнего, активация под действием чужеродных стимулов, секреция ряда биологически активных веществ, способность «обрабатывать» проникший в организм антиген с последующей индукцией иммунного процесса. Принципиально важно также, что макрофаги являются долгоживущими клетками, способными длительно функционировать в воспаленных тканях. Существенно, что они способны пролиферировать в очагах воспаления; при этом возможна трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки. Не обладая иммунологической специфичностью (как Т- и В-лимфоциты), макрофаг действует в качестве неспецифической вспомогательной клетки, обладающей уникальной способностью не только захватывать антиген, но и обрабатывать его так, что последующее распознавание этого антигена лимфоцитами значительно облегчается. Этот этап особенно необходим для активации Т-лимфоцитов (для развития иммунных реакций замедленного типа и для продукции антител к тимусзависимым антигенам). Кроме участия в иммунных реакциях за счет предварительной обработки антигена и его последующего «представления» лимфоцитам, макрофаги осуществляют защитные функции и более непосредственно, уничтожая некоторые микроорганизмы, грибы и клетки опухолей. Таким образом, при ревматических заболеваниях в клеточных реакциях иммунного воспаления участвуют не только специфически иммунизированные лимфоциты, но и не имеющие иммунологической специфичности моноциты и макрофаги. Эти клетки привлекаются моноцитарными хемотаксическими веществами, вырабатываемыми в очагах воспаления. К ним относятся С5а, частично денатурированные белки, калликреин, активатор плазминогена, основные белки из лизосом нейтрофилов Т-лимфоциты вырабатывают подобный фактор при контакте ее специфическим антигеном, В-лимфоциты — с иммунными комплексами. Кроме того, лимфоциты продуцируют также факторы угнетающие миграцию макрофагов (т. е. фиксирующие их в очаге воспаления) и активирующие их функцию. В воспалительных очагах в отличие от нормальных условий наблюдаются митозы макрофагов и таким образом количество этих клеток нарастает также за счет местной пролиферации. Значение макрофагов в поддержании воспалительного процесса определяется рассматриваемыми ниже противовоспалительными агентами, освобождаемыми из этих клеток. 1. Простагландины. 2. Лизосомные ферменты (в частности, при фагоцитозе комплексов антиген — антитело, причем клетка при их выделении не разрушается). 3. Нейтральные протеазы (активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза). В норме их количество ничтожно, но при чужеродной стимуляции (при фагоцитозе) продукция данных ферментов индуцируется и они выделяются в значительных количествах. Продукция нейтральных протеаз угнетается ингибиторами белкового синтеза, в том числе глюкокортикостероидами. Выработка активатора плазминогена и коллагеназы стимулируется также факторами, секретируемыми активированными лимфоцитами. 4. Фосфолипаза Аз, освобождающая из более сложных комплексов арахидоновую кислоту — основной предшественник простагландинов. Активность этого фермента тормозится глюкокортикостероидами. 5. Фактор, стимулирующий освобождение из костей как минеральных солей, так и органической основы костного матрикса. Этот фактор реализует свое влияние на костную ткань за счет прямого воздействия, не требуя присутствия остеокластов. 6. Ряд компонентов комплемента, которые активно синтезируются и выделяются макрофагами: С3, С4, С2 и, по-видимому, также С1 и фактор В, необходимый для альтернативного пути активирования комплемента. Синтез этих компонентов повышается при активировании макрофагов и тормозится ингибиторами белкового синтеза. 7. Интерлейкин-1, который является типичным представителем цитокинов — биологически активных веществ полипептидной природы, вырабатываемых клетками (прежде всего клетками иммунной системы). В зависимости от источников продукции этих веществ (лимфоциты или моноциты) нередко применяются термины «лимфокины» и «монокины». Название «интерлейкин» с соответствующим номером используется для обозначения конкретных цитокинов — особенно тех, которые опосредуют клеточное взаимодействие. Пока не вполне ясно, представляет ли интерлейкин-1, являющийся наиболее важным монокином, одно вещество или семейство полипептидов, обладающих очень близкими свойствами. К этим свойствам относятся следующие: ♦

стимуляция В-клеток, ускоряющих их трансформацию в плазматические клетки;

♦

стимуляция активности фибробластов простагландинов и коллагеназы;

♦

пирогенное влияние, реализующееся в развитии лихорадки;

и

синовиоцитов

с

повышенной

выработкой

ими

10

♦

активирование синтеза в печени острофазовых белков, в частности сывороточного предшественника амилоида (этот эффект, возможно, является опосредованным — благодаря стимуляции выработки интерлейкина-6).

Среди системных эффектов интерлейкина-1, помимо лихорадки, могут быть отмечены также нейтрофилез и протеолиз скелетных мышц. 8. Интерлейкин-6, который также активирует В-клетки, стимулирует гепатоциты к выработке острофазовых белков и обладает свойствами β-интерферона. 9. Колониестимулирующие факторы, способствующие образованию в костном мозге гранулоцитов и моноцитов. 10. Фактор некроза опухолей (ФНО), который не только действительно способен вызывать некроз опухолей, но и играет заметную роль в развитии воспаления. Этот полипептид, состоящий из 157 аминокислот, в раннюю фазу воспалительной реакции способствует прилипанию нейтрофилов к эндотелию и способствует тем самым их проникновению в очаг воспаления. Он служит также мощным сигналом к выработке токсичных кислородных радикалов и является стимулятором В-клеток, фибробластов и эндотелия (2 последних типа клеток при этом вырабатывают колониестимулирующие факторы). Клинически важно, что ФНО, так же как интерлейкин-1 и интерферон, подавляют активность липопротеинлипазы, которая обеспечивает отложение жира в организме. Именно поэтому при воспалительных заболеваниях часто отмечается выраженное похудание, не соответствующее калорийному питанию и сохранившемуся аппетиту. Отсюда второе название ФНО — кахектин. Активация макрофагов, проявляющаяся увеличением их размера, большим содержанием ферментов, нарастанием способстности к фагоцитозу и уничтожению микробов и опухолевых клеток, может быть и неспецифичной: за счет стимуляции иными (не относящимися к имеющемуся патологическому процессу) микроорганизмами, минеральным маслом, лимфокинами, продуцируемыми Т-лимфоцитами, в меньшей степени — В-лимфоцитами. Макрофаги активно участвуют в резорбции кости и хряща. При электронномикроскопическом исследовании на границе паннуса и суставного хряща обнаружены макрофаги, тесно связанные с частичками переваренных коллагеновьгх волокон. То же явление отмечено и при контакте макрофагов с резорбируемой костью. Таким образом, макрофаги играют важную роль в развитии воспалительного процесса, его поддержании и хронизации и уже априорно могут рассматриваться как одна из главных «мишеней» антиревматической терапии. 1.1.7. Фибробласты Наиболее известна роль фибробластов в репаративных реакциях при воспалении, благодаря которым разрушенные структуры замещаются соединительной (в том числе рубцовой) тканью. Их пролиферация начинается в первые часы после тканевого повреждения и достигает максимума между 2—10-м днем. Стимулы, регулирующие активность фибробластов, не могут считаться окончательно выясненными; однако известно, что к ним относятся продукты макрофагов (монокины) и, в частности, интерлейкин-1. Фибробласты — важнейшие клетки соединительной ткани, главный источник коллагена, эластина, гликозаминогликанов и гликопротеинов, т. е. основных биохимических структур, из которых состоит эта ткань. При хроническом воспалении (в том числе иммунообусловленном) фибробласты активно размножаются и вместе с продуцируемыми ими компонентами соединительной ткани (волокна и основное вещество) и новообразуемыми капиллярными петлями образуют грануляционную ткань, которая при некоторых заболеваниях может играть существенную роль в развитии основного патологического процесса и его исходах. В частности, при ревматоидном артрите грануляционная ткань в полости сустава (паннус) способна активно разрушать хрящ и кость. В этом разрушении, помимо клеток паннуса как такового, участвуют и макрофаги, поступающие по новообразованным сосудам грануляционной ткани. Примечательно, что макрофаги не только способны активировать деление фибробластов и синтез коллагена, но и секретируют коллагеназу, взаимодействующую с коллагеном, продуцируемым фибробластами. С другой стороны, новообразованный коллаген обладает хемотаксическими свойствами по отношению к макрофагам. В связи с этим макрофаги и фибробласты могут рассматриваться как содружественная клеточная система, функционирующая при повреждении и структурном восстановлении соединительной ткани. При стихании хронического воспаления, в том числе и под влиянием целенаправленного лечения, грануляционная ткань становится менее васкуляризированной, число клеток и количество основного вещества в ней уменьшаются, а количество зрелого коллагена увеличивается. Завершается этот процесс формированием рубцовой ткани. Фибробласты, по-видимому, могут принимать участие и в генерировании воспалительных реакций. Им присущи слабые фагоцитарные свойства (на поверхности имеются рецепторы для твердых частичек), при стимулировании они способны выделять во внеклеточное пространство лизосомные ферменты и нейтральные 11

протеазы (активатор плазминогена и коллагеназу), но в значительно меньших количествах по сравнению с макрофагами. Установлено также, что фибробласты могут продуцировать интерлейкины1 и 6, Ринтерферон и факторы, стимулирующие дифференцирование стволовой клетки в колонии зрелых нейтрофилов и моноцитов {аналогичные колониестимулирующим факторам, вырабатываемым макрофагами). Таким образом, фибробласты имеют важное значение на разных этапах воспалительного процесса. Из изложенного также ясно, что адекватное тормозящее влияние на фибробласты может проявиться уменьшением выраженности хронического воспаления и процессов склерозирования. 1.1.8. Общие реакции при воспалении Своеобразием воспаления является тот факт, что даже сугубо местный воспалительный процесс сопровождается характерной совокупностью общих неспецифических реакций организма. Поэтому воспаление в принципе всегда представляется сочетанием очевидных местных и гораздо менее манифестных системных проявлений, которые клинически могут быть как явными, так и латентными. При этом системные проявления отражают именно местный воспалительный процесс, оказываясь адекватной реакцией на его конкретные медиаторы. Они вторичны по отношению к воспалению и в этом состоит их принципиальное отличие от биологических реакций, свойственных рассмотренным ранее системам генерации воспаления. Среди подобных неспецифических реакций наиболее очевидна лихорадка, основным медиатором которой считается интерлейкин-1, продуцируемый макрофагами в очагах воспаления и взаимодействующий с центрами терморегуляции в гипоталамусе. Повышение температуры тела при воспалении обладает явной биологической целесообразностью, поскольку оно повышает фагоцитарную активность и тем самым облегчает процессы уничтожения микроорганизмов и тканевой репарации. Таким образом, местный процесс вызывает общую реакцию, которая в свою очередь целенаправленно воздействует на этот местный процесс. Кроме того, на примере лихорадки легко видеть, что биологически целесообразная реакция может быть индивидуально (клинически) неблагоприятной, поскольку само по себе повышение температуры тела может причинить организму серьезный вред. Характерными системными проявлениями острой воспалительной реакции служат нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и (что менее известно) тромбоцитоз. Помимо интерлейкина-1, медиаторами этих проявлений могут быть вырабатываемые макрофагами и фибробластами колониестимулирующие факторы. Часто развивающиеся при воспалительных заболеваниях похудание, атрофия мышц и слабость оказываются, наиболее вероятно, результатом влияния фактора некроза опухоли (продукта макрофагов). Кроме того, интерлейкин-1 также способен вызвать протеолиз скелетных мышц. Системной реакцией при воспалении на ранних его этапах оказывается также открытый Н. Selye в 50-х годах общий синдром адаптации, ведущей чертой которого является повышенная выработка кортизола. Следует учитывать, что эффект этого кортикостероида проявляется, в частности, в умеренном повышении числа лейкоцитов и тромбоцитов. Характерными лабораторными симптомами воспаления служат определяемые в крови так называемые острофазовые белки, синтезируемые в печени. Некоторые из них имеют «отрицательное» значение, поскольку при воспалительных болезнях их содержание в плазме уменьшается (вследствие повышенного катаболизма или торможения их синтеза в связи с переключением биосинтетической активности клетки на иные пути метаболизма). Сюда относятся альбумин, преальбумин и трансферрин, среди которых только первый имеет в клинических условиях реальное значение. Гораздо большее внимание уделяется тем острофазовым белкам, концентрация которых при развитии воспаления нарастает. Их повышенная продукция печенью отражает, по-видимому, закрепленную в филогенезе биологическую целесообразность этих веществ, регулирующих выраженность воспалительного процесса в отражении внешних вредоносных воздействий. К ним принадлежат белки разной природы, выполняющие разнообразные функции. В частности, необходимо отметить нарастание ряда факторов свертывания — фибриногена, протромбина, фактора VIII и плазминогена. Это связано, наиболее вероятно, с тем, что эволюционно воспаление у высших млекопитающих очень часто оказывалось результатом травмы и сопровождалось кровотечением. Кроме того, свертывание в области внедрения повреждающего фактора (в том числе микробов) способствует локализации патологических изменений. К количественно нарастающим острофазовым белкам относятся также компоненты комплемента и его ингибиторы (как и ингибиторы других протеолитических ферментов—α1-антитрипсин и α2-антихимотрипсин). Повышение уровня гаптоглобина, ферритина и гемопексина, возможно, отражает повышенное использование железа из распадающегося гемоглобина, церулоплазмина — связывание свободных кислородных радикалов, С-реактивного белка — неспецифическую опсонизацию, облегчающую последующее влияние иммунных механизмов (в связи с чем Среактивный белок называют «примитивным антителом»). Существуют также острофазовые белки, функция которых неизвестна: орозомукоид (α1-кислый мукопротеин), сывороточный компонент амилоида (SAA), Сдглобулин. Степень нарастания рассмотренных веществ различна. Так, содержание церулоплазмина и 3-го компонента комплемента (С3) чаще увеличивается в 1,2—1,5 раза, фибриногена — в 2—3 раза, С-реактивного белка и SAA — в сотни раз. Несмотря на неспецифичность выработки острофазовых белков (их уровень нарастает при воспалении любого происхождения), в этом отношении имеются единичные исключения. В част12

ности, при СКВ, несмотря на генерализоваиный воспалительный процесс, заметного нарастания уровня Среактивного белка часто не происходит.

1.2. Патология иммунной системы при ревматических заболеваниях Иммунная система представляет собой разветвленную систему обеспечения постоянства внутренней среды организма и устранения веществ с чужеродной или неизвестной генетической информацией. Иммунная система человека состоит из неспецифического (врожденного, или естественного) и адаптивного (специфического) звеньев. К первому из них относятся нейтрофилы, моноциты (макрофаги), тучные клетки (базофилы), а также эозинофилы, тромбоциты и особенно так называемые естественные киллеры. Защитная роль эозинофилов, по-видимому, невелика. Имеются данные о том, что их дегрануляция приводит к некоторому подавлению воспалительного процесса и к торможению миграции нейтрофилов в ткани. Тромбоциты, помимо участия в гемокоагуляции, способны в ответ на повреждение эндотелия вырабатывать факторы, облегчающие миграцию нейтрофилов из кровеносного русла в воспалительный очаг, а также активирующие комплемент. Естественные киллеры занимают важное место в звене естественного иммунитета. Это мононуклеарные клетки, которые уже при первом контакте (т. е. без предшествующей сенсибилизации) неспецифически разрушают вирусы и опухолевые ткани. Они не обладают признаками Т и Влимфоцитов. Одни авторы склонны относить их к лимфоцитам, другие — к моноцитарной линии. В патогенезе диффузных болезней соединительной ткани основное значение придается специфическому звену иммунной системы. Ее основные клетки — лимфоциты — гетерогенны, и их различные субпопуляции отличаются как функционально, так и по антигенному составу и особенностям структуры. Главными классами этих иммунокомпетентных клеток являются В-лимфоциты и их прямые производные — плазматические клетки, ответственные за гуморальные иммунные реакции (продукцию антител), и Тлимфоциты, обеспечивающие реакции клеточного иммунитета, включающие, в частности, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет. Т и В-лимфоциты имеют общего предшественника — стволовую клетку костного мозга, которая является родоначальной и для всех остальных клеток крови. Однако конкретные пути развития разных классов лимфоцитов неодинаковы. Стволовые клетки, попадая в вилочковую железу, благодаря стимулирующему действию тимического гормонального фактора — тимозина — при дальнейшем размножении дают начало Тлимфоцитам, которые после повторного поступления в циркуляцию заселяют тимусзависимыем зоны лимфатических узлов и селезенки. В дальнейшем размножение Т-лимфоцитов происходит именно в этих зонах. Орган, в котором осуществляется комитирование стволовых клеток в В-лимфоциты, точно известен лишь у птиц — сумка Фабрициуса. Предполагалось, что ее эквивалентом у человека и вообще у млекопитающих могут быть групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки кишечника), аппендикс, лимфоидное глоточное кольцо. Однако в последние годы большинство авторов полагают, что таким органом у человека является костный мозг, т. е. стволовые клетки получают соответствующий стимул для трансформации в В-клетки (по-видимому, за счет взаимодействия с клеточным микроокружением), не покидая костного мозга. Потомки этих родоначальных В-клеток превращаются в В-лимфоциты, заселяющие Взависимые зоны селезенки и лимфатических узлов, в которых они размножаются и из которых поступают в лимфо и гемоциркуляцию. Т- и В-системы существенно различаются характером взаимодействия с антигеном в процессе собственно иммунной реакции. В-клетки оказывают конечный эффект как бы опосредованно — за счет влияния продуцируемых ими антител, относящихся к одному из известных классов иммуноглобулинов. В В-клетках генетически запрограммирована способность реагировать с антигенами. На своей поверхности они имеют специфические рецепторы (молекулы иммуноглобулинов), способные взаимодействовать лишь с каким-либо одним (максимум — с двумя) конкретным антигеном. Антиген, попадая в организм, реагирует только с теми Влимфоцитами, которые «распознают» его своими поверхностными рецепторами. Такое взаимодействие приводит к стимуляции соответствующих В-лимфоцитов, которые, проходя через ряд промежуточных клеток, трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие 5 основных классов иммуноглобулинов: М, G, А, D и Е. Два последних класса (D и Е) вырабатываются в организме в очень малых количествах. Иммуноглобулины, реагируя с соответствующим им антигеном, образуют с ним иммунные комплексы, которые могут в ряде случаев откладываться в тканях организма и приводить к их повреждению. Молекула иммуноглобулина любого класса состоит из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей, причем тяжелые цепи специфичны для каждого класса (т. е. существует 5 типов их), а легкие цепи неспецифичны (они представлены только двумя типами). В структуре каждой молекулы иммуноглобулина выделяют два идентичных участка, способных взаимодействовать с антигеном (Fab), и один участок, реагирующий с коплементом (Fc). Фиксация комплемента на этом участке происходит после образования иммунного комплекса. 13

Т-клетки реагируют с антигеном путем прямого контакта, хотя при этом выделяется и ряд химических медиаторов (лимфокинов), обладающих цитотоксическим, хемотаксическим, митогенным и т. д. свойствами. Одним из важнейших достижений иммунологии за последние годы было выделение 4 субпопуляций Тлимфоцитов — хелперов, супрессоров, киллеров и эффекторов аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа (ГЗТ). Их функции совершенно различны. Т-хелперы в результате кооперации с В-клетками значительно повышают продукцию последними антител. Существует мнение, что на многие антигены (так называемые тимусзависимые антигены) антитела без участия Т-хелперов вообще не вырабатываются. Т-супрессоры дают противоположный эффект, тормозя выработку антител В-клетками. Иммунная толерантность, т. е. отсутствие продукции антител на вещества с антигенными свойствами, связывается именно с функцией Т-супрессоров. Очень большое значение придается этим клеткам в торможении возможных аутоиммунных гуморальных реакций, поскольку и у здоровых людей в небольших количествах вырабатываются аутоантитела (для связывания и транспортировки ряда крупномолекулярных продуктов метаболизма). Т-супрессоры препятствуют избыточной продукции этих аутоантител, поскольку без такого торможения повышенный уровень «нормальных» аутоантител способен привести к тканевым поражениям. При попадании в организм веществ с чужеродной генетической информацией (например, микробов) функция супрессоров подавляется и стимулированные хелперами В-клетки вырабатывают антитела против чужеродных антигенов. Третья субпопуляция Т-лимфоцитов (Т-киллеры) осуществляет основную эффекторную функцию клеточного иммунитета. Именно эти клетки являются главными контролерами постоянства антигенного состава организма, уничтожая вирусы, некоторые бактерии и патогенные грибы, клетки злокачественных опухолей и трансплантатов. Предполагается, что в результате соматических мутаций у каждого человека ежедневно появляются тысячи клеток с возможными злокачественными потенциями, но Т-киллеры уничтожают их в связи с молекулярными различиями в геноме. Основная патогенная роль при аутоиммунных заболеваниях также приписывается Т-киллерам. Эффекторы ГЗТ были открыты относительно недавно и представляют собой наименее изученную субпопуляцию Т-лимфоцитов. Эти клетки продуцируют гуморальные медиаторы, ответственные за реакции гиперчувствительности замедленного типа к белковым антигенам и гаптенам, в том числе микробного происхождения (в частности, к туберкулину). Одним из указанных гуморальных медиаторов является сравнительно неплохо изученный фактор торможения миграции макрофагов, фиксирующий макрофаги в очагах иммунного воспаления. Киллеры и эффекторы ГЗТ обладают определенным функциональным сходством. Различия между субпопуляциями Т-лимфоцитов не только функциональные. В хелперах закономерно присутствует антиген CD4 (определяемый с помощью соответствующей моноклональной антисыворотки), а супрессорам и киллерам свойственно наличие антигена CD8. Кроме того, супрессоры оказались более крупными и тяжелыми, чем остальные Т-лимфоциты, что позволяет отделять их посредством центрифугирования или осаждения в специально подобранных средах. Наименьшим диаметром обладают киллеры. Высказывается мнение, что среди В-клеток также можно выделить киллеры и супрессоры, но характеристика этих клеток и доказательства их существования пока недостаточно четкие. Непосредственные тканевые повреждения при ревматических болезнях весьма часто вызываются отложениями в тканях иммунных комплексов. При этом антигеном могут быть как собственно компоненты организма (аутоантигены), так и экзогенные вещества (в частности, при ревматизме большое значение придается стрептококковым антигенам). Иммунные комплексы активируют рассмотренную выше систему комплемента, которая вызывает воспалительную реакцию за счет повышения проницаемости капилляров, хемотаксиса нейтрофилов и их фагоцитарной активности. Из разрушающихся нейтрофилов, фагоцитировавших иммунные комплексы, выделяются лизосомные ферменты, усиливающие воспалительный процесс. В этом же направлении действуют вазоактивные амины, освобождающиеся из тромбоцитов и базофилов в результате взаимодействия активированного комплемента с этими клетками. Некоторые типы иммунных комплексов обладают цитотоксичностью по отношению к тканям, с которыми они контактируют. Иммунное воспаление может вызываться и сенсибилизированными Т-лимфоцитами (киллерами и эффекторами ГЗТ). При их взаимодействии с соответствующими антигенами, в частности с антигенами на поверхности клеток«мишеней», выделяются лимфокины, приводящие к развитию воспаления и к повреждению тканей. По-видимому, независимо от характера иммунного воспаления (т. е. вызванного как гуморальными, так и клеточными механизмами), оно поддерживается также неспецифическими медиаторами воспаления, которые образуются нейтрофилами и макрофагами, привлеченными в очаги тканевых повреждений. Среди них большое значение придается описанным ранее простагландинам, лейкотриенам и активированным кислородным радикалам. 14

Учение о гетерогенности лимфоидной системы позволило глубже представить себе возможности развития аутоиммунных, в том числе ревматических заболеваний, среди которых наиболее реальными в настоящее время считаются следующие: 1. Снижение функции Т-супрессоров (врожденное, в связи с вирусной инфекцией и т. д.). В результате этого начинает преобладать стимулирующее влияние Т-хелперов, в том числе и на те В-клетки, которые вырабатывают «нормальные» аутоантитела. Количество последних нарастает и достигает критического уровня, выше которого наступает повреждение собственных тканей. Подобный механизм, возможно, принимает определенное участие в развитии ряда системных болезней соединительной ткани, в частности СКВ и ревматоидного артрита. 2. Изменение антигенных свойств различных компонентов организма (чаще всего белков) за счет: а) изменения структуры под влиянием внешних воздействий — химических (микробные ферменты, лекарства.) или физических (ожоги); б) образования комплексных антигенов (например, собственный сывороточный белок — экзогенный лекарственный препарат); в) обнажения замаскированных антигенных детерминант собственных тканей, которые ранее были скрыты от иммунокомпетентных клеток внешними структурами молекулы (в случае разрушения этих внешних слоев — в частности, при инфекционных процессах). Во всех этих случаях лимфоидные клетки воспринимают несколько измененные тканевые компоненты как «не свое» и развивают против них иммунные реакции посредством продукции соответствующих антител, Т-киллеров и эффекторов ГЗТ. Однако отличия изменившихся компонентов от нормальных часто бывают настолько невелики, что антитела и киллеры повреждают одновременно и нормальные ткани, т. е. реакция оказывается по существу аутоиммунной. Аналогичный механизм допускается при развитии гемолитических анемий, лейкопений, тромбоцитопений.

ревматизма,

нефрита,

некоторых

форм

3. Поступление в кровь компонентов тех органов, которые в эмбриогенезе развиваются в изоляции от лимфоидной системы и к антигенам которых в связи с этим не развивается иммунная толерантность. К таким органам относятся хрусталик, щитовидная железа, семенники, в меньшей степени — нервная система. При их повреждениях (например, травматических) компоненты данных органов попадают в кровоток и впервые вступают в контакт с лимфоидной тканью, которая развивает по отношению к ним гуморальные и клеточные иммунные реакции. Основное патогенное значение при этом имеют не циркулирующие аутоантитела, а Ткиллеры и эффекторы ГЗТ. Описанный механизм играет важнейшую роль в развитии аутоиммунных тиреоидитов и энцефалитов, а также симпатического офтальмита. Существо последнего заключается в том, что травма одного хрусталика приводит к поступлению продуктов его распада в кровь и выработке против них Ткиллеров, которые одновременно повреждают и второй, здоровый, хрусталик. В результате развивается двусторонняя слепота. 4. Соматические мутации в основных иммунокомпетентчых клетках — лимфоцитах, в связи с чем они из-за микроразличий в геноме воспринимают собственные ткани организма как «не свое» и развивают против них иммунные реакции (как гуморальные, так и клеточные). У здоровых людей клетки-мутанты уничтожаются нормальными Т-киллерами. Поэтому для выживания, пролиферации и функционирования «запретных клонов», мутировавших клеток необходимо исходное ослабление функции нормальных Т-киллеров. Возникновение «запретных клонов» лимфоидных клеток, по современным представлениям, играет важную роль в патогенезе таких заболевании, как ревматоидный артрит, СКВ и, возможно, ревматизм (непрерывно рецидивирующие формы). Изложенные данные имеют серьезное практическое значение, поскольку они привели к поискам новых возможностей в терапии аутоиммунных заболеваний (в том числе ревматических). В их лечении применяют прежде всего иммунодепрессивные методы, подавляющие патологически повышенную активность иммунокомпетентных клеток, но также делаются попытки использовать иммуностимуляторы (в частности, левамизол и препараты гормона вилочковой железы — Т-активин, тималин и др.), повышающие функциональную активность нормальных Т-лимфоцитов, в том числе киллеров и супрессоров. Конкретные механизмы иммунного повреждения тканей имеют для ревматологии особенно большое значения. Эти механизмы являются существенными компонентами патогенеза основных ревматических заболеваний, причем при различных нозологических формах они выражены неодинаково. Следует иметь в виду, что все они лишены строгой нозологической специфичности и по существу оказываются производными нормальных защитных функций иммунной системы. Реакции последней в случаях их избыточной выраженности или длительности становятся патологическими. Нетрудно видеть, что конечными эффекторными звеньями рассматриваемых иммунопатологических механизмов в ряде случаев бывают описанные ранее системы медиации воспаления. Они могут активироваться различными путями, но для ревматологии иммунный механизм их активирования является основным. Выделяют несколько типов иммунного повреждения тканей.

15

Тип I — анафилактический, возникающий в результате освобождения активных веществ из тучных клеток или базофилов вследствие связывания антигена фиксированными на поверхности этих клеток антителами класса IgE. Повреждающими факторами служат рассмотренные выше медиаторы тучных клеток. Характерными клиническими проявлениями этого типа бывают (в зависимости от уровня сенсибилизации): анафилактический шок, крапивница, так называемая ангиоэдема (отличающаяся от крапивницы более глубоким местным отеком с вовлечением в процесс подкожной клетчатки), аллергический ринит, дерматит, бронхиальная астма. При ревматических болезнях этот тип иммунного повреждения не имеет заметного самостоятельного значения, но в ряде случаев может наблюдаться (особенно при развитии лекарственной аллергии, если в ответ на сенсибилизирующее действие поступающего в организм лекарственного препарата вырабатываются антитела класса IgE). Тип II — цитотоксические реакции, при которых антитела типа IgG или IgM реагируют с соответствующими антигенными детерминантами клеточных мембран или тканей. Если в этой реакции участвуют IgM, то повреждение развивается в результате того, чтокомплекс IgM с антигеном активирует комплемент, подробно рассмотренный ранее. Если же с антигеном реагирует IgG, то тканевое повреждение возможно как за счет активации комплемента, так и вследствие привлечения фагоцитов (макрофаги и нейтрофилы имеют рецепторы для IgG, но не для IgM). Поэтому они связываются с IgG, находящимися на поверхности клеток и тканей (в результате реакции с их антигенами), в связи с чем ткани повреждаются ферментами фагоцитов. Так, при иммунной гемолитической анемии эритроциты, покрытые антителами класса IgG, связываются с макрофагами (преимущественно в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы). Макрофаги удаляют часть мембраны эритроцитов, в связи с чем последние поступают в кровоток с уменьшенной осмотической резистентностью и повышенной «хрупкостью», что и оказывается непосредственной причиной гемолиза. Клиническими примерами иммунного повреждения типа II являются иммунные гемолитические анемии (в частности, вызванные пенициллином, фиксированным на мембране эритроцитов), трансфузионные реакции, эритробластоз плода, иммунные тромбоцитопении и, что особенно важно для ревматологии — синдром Гудпасчера, при котором повреждающие антитела развиваются по отношению к антигенам основной мембраны почечных капилляров и сосудов легкого. Тип III — патологические реакции, вызванные отложением иммунных комплексов антиген — антитело. Этот тип имеет весьма большое значение при ревматических болезнях. Узловой повреждающей системой здесь оказывается активация комплемента в результате его взаимодействия с иммунными комплексами. Этапы патологического процесса могут быть представлены следующим образом. Отложение иммунных комплексов приводит к активации комплемента, в ходе которой вырабатываются вазоактивные и хемотаксические вещества, обусловливающие расширение сосудов и привлечение нейтрофилов. Последние фагоцитируют иммунные комплексы, причем во внеклеточную среду из фагоцитов выделяются токсичные дериваты кислорода и лизосомальные ферменты, повреждающие окружающие ткани и тем самым вызывающие воспаление. Кроме того, возможно и непосредственное повреждение клеток (в том числе синовиальных) за счет цитолитического действия активированного комплемента. Общее активирование системы комплемента происходит при СКВ, септическом эндокардите, опухолях; местное (в полости воспаленных суставов) — при ревматоидном артрите. На примере системы комплемента особенно заметно отсутствие резкой границы между повреждающими и чисто защитными функциями иммунной системы, поскольку активирование комплемента имеет серьезное значение в уничтожении патогенных бактерий. Тип IV — клеточные иммунные реакции, при которых тканевые повреждения реализуются определенными популяциями Т-лимфоцитов — киллерами и эффекторами аллергии («гиперчувствительности») замедленного типа. Эти клетки, реагируя с теми антигенами, к которым они были сенсибилизированы, выделяют ряд химических веществ — лимфокинов. Последние способны вызывать развитие воспаления за счет повышения проницаемости капилляров и своих хемотаксических свойств, проявляющихся привлечением в очаг воспаления нейтрофилов, макрофагов и новых количеств лимфоцитов при одновременном стимулировании функциональной активности этих клеток. Непосредственное цитотоксическое влияние оказывают как сами Тлимфоциты, так и активированные и привлеченные ими макрофаги. Клеточные иммунные реакции имеют существенное значение в патогенезе ревматоидного артрита, тиреоидита Хашимото, реакций типа «трансплантат против хозяина». Очевидна также их важнейшая роль в поддержании гомеостаза организма, в том числе в осуществлении иммунитета к туберкулезу, вирусным и грибковым инфекциям и к злокачественным опухолям. Своеобразным вариантом IV типа иммунного повреждения тканей является так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность. При данном варианте с клеткоймишенью (опухолевой и т. д.) на первом этапе реагирует специфический IgG, затем сюда же привлекаются эффекторные лимфоциты или макрофаги, имеющие рецепторы к Fcфрагменту IgG и соединяющиеся с ним уже без иммунологической специфичности. Именно эти вторично привлеченные клетки («клетки К») убивают клеткумишень. Клиническое значение данного варианта реакций пока недостаточно изучено. Не выяснено также, какой тип лимфоцитов в 16

них участвует. Полагают, что речь, возможно, идет о так называемых нулевых клетках, несущих на своей поверхности рецепторы к Fcфрагменту, но не имеющих характерных признаков ни Т, ни В-лимфоцитов. Тип V — нейтрализация антителами биологически активных веществ, что приводит к выпадению их функций в организме. Известны антитела к витамину Bi2 с развитием мегалобластической анемии, к VIII фактору свертывания с расстройствами коагуляции, к рецепторам инсулина (клиническая картина сахарного диабета), рецепторам ацетилхолина, что приводит к возникновению миастении. При ревматических заболеваниях этот тип иммунопатологии не имеет большого значения. В то же время следует иметь в виду, что при СКВ данный механизм у некоторых больных может играть важную роль. Возможна, например, повышенная кровоточивость вследствие продукции антител к различным компонентам свертывающей системы. Материалы данной главы свидетельствуют о многообразии и сложности биологических механизмов генерации воспаления, в том числе иммунных. Кардинальное значение в его развитии имеют как гуморальные, так и клеточные системы, причем их взаимодействие во многом еще не раскрыто. В возникновении острого воспаления главную роль играют нейтрофилы. В то же время участие макрофагов и фибробластов во многом определяет течение хронического воспаления. Очевидно также, что нарушение функции иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) может иметь первичное значение в развитии иммунного воспаления при диффузных заболеваниях соединительной ткани. Частные закономерности развития иммунных нарушений и воспалительного процесса, определяющие нозологическое своеобразие конкретных диффузных заболеваний соединительной ткани, излагаются в соответствующих разделах.

Глава 2. Лекарственная антиревматическая терапия В главе рассматриваются основные группы лекарственных препаратов, применяемых при ревматических заболеваниях и имеющих в ревматологии универсальное значение. В особой степени это относится к противовоспалительным средствам, которые (прежде всего кортикостероиды) широко используются при всех диффузных болезнях соединительной ткани. С методологических позиций наиболее целесообразно подробное рассмотрение основных препаратов в одной главе, что позволяет лучше ориентироваться при сопоставлении их свойств, лечебного действия и переносимости, а тем самым наиболее рационально осуществлять выбор медикаментов для индивидуальной терапии. Конкретные методы и схемы терапии при отдельных заболеваниях более подробно приводятся в соответствующих разделах.

2.1. Противовоспалительные препараты Воспаление — ведущий патологический процесс, лежащий в основе клинических и морфологических проявлений большинства ревматических заболеваний, на его ликвидацию и направлена в первую очередь антиревматическая терапия. Подавление воспаления у больного с ревматической патологией практически всегда приводит к терапевтическому эффекту. Неудивительно поэтому, что понятия «антиревматическая терапия» и «противовоспалительная терапия» иногда воспринимаются как синонимы, несмотря на несомненную неточность такого подхода. Хотя клиническое улучшение и тем более ремиссия основных ревматических заболеваний сопровождаются уменьшением выраженности и соответственно устранением воспалительного процесса, этот эффект в действительности может быть достигнут различными путями: как прямым подавлением воспаления, так и опосредованно — влиянием на иные процессы или факторы, явившиеся прямыми или косвенными причинами развития воспаления. Схема 2.1.tif Соотношения между общими патогенетическими факторами воспалительного процесса и механизмами действия антиревматических препаратов. Сплошные линии стрелок обозначают установленные пути лекарственного влияния, прерывистые — вероятные. К собственно противовоспалительным антиревматическим препаратам, которые являются предметом рассмотрения в данной главе, относятся лекарственные средства, оказывающие прямое подавляющее влияние на воспалительный процесс. Эти средства традиционно делят на два больших класса: глюкокортикостероидные и нестероидные препараты, каждый из которых отличается существенными особенностями и в то же время обладает некоторыми общими механизмами действия, что отчасти представлено в обобщенном виде на схеме 2.1. Подробное описание противовоспалительных препаратов приводится ниже.

17

2.1.1. Глюкокортикостероиды Глюкокортикостероиды — группа препаратов, включающая естественные гормоны коры надпочечников (кортизол — гидрокортизон; кортизон) и их синтетические аналоги, имеющие близкие физиологические и фармакологические свойства. Это единственная группа лекарственных средств, обладающая сочетанными быстро проявляющимися противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Лучшими среди глюкокортикостероидов по стойкости и выраженности лечебного противовоспалительного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и метилпреднизолон (солюмедрол), но опыт применения последнего гораздо меньший. Преднизон оказывает терапевтическое влияние лишь после того, как в организме больного превратится в преднизолон, поэтому назначение его менее целесообразно. Триамцинолон (полькортолон, кенакорт), хотя в меньшей степени задерживает натрий и воду, вызывает у ряда больных похудание, слабость, мышечные атрофии и более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с приливами крови к голове и т. д. В связи с этим для длительного лечения применять его нежелательно. Дексаметазон (дексазон) сильнее подавляет функцию коры надпочечников и может вызывать значительную задержку жидкости с развитием недостаточности кровообращения. Кортизон, как и АКТГ, в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью и худшей переносимостью. Поскольку своеобразным «олицетворением» лечебных возможностей глюкокортикостероидов, несомненно, следует считать преднизолон, дальнейшие сведения о фармакокинетике и терапевтическом применении относятся прежде всего к этому препарату. Преднизолон легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, но хуже и в меньшей степени из полости сустава, конъюнктивального мешка и кожи. В плазме прежде всего связывается с особым белком — кортикостероидсвязывающим а2глобулином (транскортином), относящимся к агликопротеинам. Последний белок обладает выраженным сродством к кортикостероидам, но количественно его связывающая способность невелика. Поэтому при высоких концентрациях гормонов быстро наступает его насыщение, и в связывании кортикостероидов начинает принимать участие альбумин. Последний не обладает специальным сродством к кортикостероидам (связывает и многие другие лекарства), но тем не менее способен связывать большие количества гормонов. Различные кортикостероиды конкурируют между собой за места связывания с альбумином. Преднизолон связывается с ним не столь полно и прочно, как кортизол. Приведенные закономерности имеют определенное клиническое значение. Так, назначение высоких доз преднизолона больным с гипоальбуминемией может привести к необычно высокой концентрации свободного (несвязанного) преднизолона, что повышает вероятность развития побочных эффектов. Преднизолон быстро (но медленнее, чем кортизол) метаболизируется в печени и в конъюгированном виде выводится с мочой. Период полуочищения плазмы составляет около часа, а через 2— 3 ч препарат практически исчезает из крови. Однако метаболические эффекты в тканях сохраняются в течение многих часов. Некоторые препараты способны влиять на концентрацию преднизолона и других кортикостероидов. В частности, фенобарбитал и рифампицин интенсифицируют метаболизм этих гормонов и тем самым уменьшают их лечебное действие. Риск гипергликемии им потери калия увеличивается при одновременном назначении преднизолона и гипотиазида (и других мочегонных средств этой группы). Особенно важно, что одновременное применение глюкокортикостероидов и ацетилсалициловой кислоты настолько понижает уровень последней в крови, что ее концентрация оказывается ниже терапевтической [Hart F., 1978]. Физиологические эффекты глюкокортикостероидов рассматриваются в основном как антиинсулиновые и включают регуляцию белкового, углеводного, липидного и нуклеинового обмена. Влияние на белковый обмен преимущественно катаболическое, проявляющееся в повышенном распаде белков и увеличенном выделении азотистых продуктов. В то же время содержание гликогена в печени увеличивается, причем синтез его повышается за счет использования продуктов белкового и липидного обмена (гликонеогенез). В качестве исходных продуктов гликонеогенеза используются аминокислоты из костей, кожи, мышц и соединительной ткани, мобилизованные как вследствие повышенного катаболизма белка, так и в связи с угнетением его синтеза. Возникающее при этом повышение уровня аминокислот в крови стимулирует секрецию глюкагона, также способствующего гликонеогенезу. Глюкокортикостероиды необходимы для мобилизации жирных кислот, поскольку они делают возможной активацию клеточной липазы липидмобилизующими веществами — катехоламинами и гипофизарными пептидами. Синтез нуклеиновых кислот в большинстве тканей тела угнетается, но в печени синтез РНК (так же как синтез белка и ряда ферментов) стимулируется. Специфическое влияние глюкокортикостероида на чувствительную к его эффектам клетку начинается с взаимодействия стероида и специфического белка — стероидного рецептора, находящегося в цитоплазме. Затем комплекс стероид — рецептор транспортируется к ядру, где взаимодействует с хроматином (повидимому, с ДНК). В результате синтезируется специфическая РНК-посредник, индуцирующая в цитоплазме 18

синтез специфического белка, который и опосредует конкретные физиологические эффекты глюкокортикостероидов. Влияние рассматриваемых гормонов на структурные белки и жировую ткань различно в разных частях тела. Так, даже фармакологические дозы могут существенно уменьшить содержание белка в костном матриксе позвонков, но мало влияют на длинные кости; нередко наблюдается сочетание увеличенного отложения жира на брюшной стенке и между лопатками с уменьшением жировой ткани конечностей. Глюкокортикостероиды поддерживают достаточное количество экстрацеллюлярной воды, препятствуя ее поступлению в клетки. Они подавляют секрецию гипофизом антидиуретического гормона и повышают скорость клубочковой фильтрации, что в сочетании с прямым влиянием на канальцы увеличивает «клиренс свободной воды». Они также угнетают секрецию АКТГ, выработку соматотропного гормона гипофизом и соматомединов печенью. Глюкокортикоиды оказывают определенное влияние на психику человека. Значительные эмоциональные расстройства наблюдаются как при их избытке в организме, так и при недостаточности. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов зависит в значительной степени от их нормализующего влияния на повышенную проницаемость капилляров. Стероиды поддерживают нормальную реакцию сосудов микроциркуляторного русла на сосудосуживающие стимулы, препятствуя тем самым влиянию медиаторов воспаления, расширяющих эти сосуды и повышающих их проницаемость. Они угнетают также миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, что связывается с торможением эндотелиального прилипания лейкоцитов в воспаленной области и их последующего диапедеза. Этот эффект объясняют, в частности, антагонизмом с фактором, ограничивающим миграцию лейкоцитов, который вырабатывается лимфоцитами и макрофагами. Предполагается также тормозящее воздействие на хемотаксис нейтрофилов и их способность к фагоцитозу, хотя общее количество нейтрофилов в периферической крови при кортикостероидной терапии увеличивается за счет стимуляции их выхода из костного мозга. Кортикостероиды препятствуют накоплению в очагах воспаления моноцитов как в связи с замедлением освобождения зрелых моноцитов из костного мозга, так и вследствие уменьшения их подвижности, хемотаксической и бактерицидной активности. Подавляется и активность фибробластов, что может приводить к ограничению склеротических процессов. В течение многих лет противовоспалительное влияние глюкокортикоидов объяснялось стабилизацией лизосомных мембран, но за последнее время ряд исследователей не подтвердили эти данные. Были пересмотрены также представления о влиянии кортикостероидов на синтез простагландинов. Ранее полагали, что преднизолон и аналогичные препараты не оказывают заметного действия на метаболизм простагландинов (в отличие от явного антипростагландинового эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов за счет торможения фермента простагландинсинтетазы). Позже было выяснено, что в действительности назначение кортикостероидов приводит к уменьшению синтеза простагландинов, но совершенно иным путем. Оказалось, что, не влияя на простагландинсинтетазу, они угнетают активность фермента фосфолипазы, освобождающего арахидоновую кислоту из сложных комплексов в клеточных мембранах. Поскольку простагландины синтезируются именно из арахидоновой кислоты, уменьшение образования последней под влиянием кортикостероидов приводит в конечном итоге и к уменьшению образования простагландинов, ограничивая тем самым интенсивность воспалительного процесса. Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов реализуется разными путями. Наиболее очевидным из них является литическое действие на лимфоидную систему, особенно на Т-лимфоциты, ответственные прежде всего за клеточные иммунные реакции. В соответствии с этим последние тормозятся наиболее отчетливо (включая аллергические реакции замедленного типа и трансплантационный иммунитет). Помимо непосредственного подавляющего влияния на Т-лимфоциты, имеют значение уменьшение количества циркулирующих моноцитов и торможение их функции, поскольку нормально функционирующие моноциты играют существенную «вторичную» роль в развитии клеточных иммунных реакций. Хотя В-лимфоциты менее чувствительны к литическому и соответственно тормозящему влиянию глюкокортикоидов, эти препараты в определенной степени угнетают и гуморальные иммунные реакции — синтез иммуноглобулинов и конкретных антител. Следует учитывать угнетение способности моноцитов метаболизировать антигены и передавать их в адекватной форме В-лимфоцитам. Клинически очевидное подавление иммунных реакций глюкокортикоидами может зависеть не только от собственно иммунодепрессивного действия, но и от нормализации капиллярной проницаемости (затруднение контакта антигенов с антителами, препятствие прохождению иммунных комплексов через основную мембрану сосудов), а также от неспецифического противовоспалительного эффекта, проявляющегося по отношению к любым типам воспаления (в том числе и к иммунному) независимо от вызвавших его процессов. Чрезвычайно быстрое лечебное действие глюкокортикоидов при острых иммунных кризах (например, аутоиммунном гемолизе, аутоиммунной тромбоцитопении и т. д.) дает основание полагать, что эти препараты препятствуют также реакции антигена с антителом, но конкретные механизмы такого влияния пока неизвестны. При ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют почти исключительно в виде таблеток. Преднизолон выпускается в таблетках по 5 мг, а также по 1 и 2,5 мг, преднизон — по 1 и 5 мг, метилпреднизолон — по 2—4 и 16 мг, триамцинолон (кенакорт, полькортолон) — по 1—2 и 4 мг, 19

метиленпреднизолон (декортилен) — по 6 и 12 мг, дексаметазон — по 0,5, 0,75 и 2 мг, бетаметазон — по 0,5 мг, параметазон — по 2 мг, кортизон — по 25 мг. По антивоспалительному лечебному эффекту 5 мг преднизолона ориентировочно эквивалентны 5 мг преднизона, 4 мг метилпреднизолона или триамцинолона, б мг метиленпреднизолона, 0,75 мг дексаметазона или бетаметазона, 2 мг параметазона, 25 мг кортизона или гидрокортизона. Если невозможно вводить эти препараты внутрь, их можно использовать в суппозиториях (при этом дозу увеличивают на 25—50%). Практически единственным глюкокортикоидом, который мог бы применяться для длительного парентерального лечения, является гидрокортизон, но он значительно уступает преднизолону и другим современным препаратам по переносимости. Остальные глюкокортикоиды, существующие в виде инъекционных форм (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон), при внутримышечном и тем более внутривенном введении метаболизируются значительно быстрее, в связи с чем их действие кратковременно и в большинстве случаев недостаточно для проведения длительного лечения. Для получения эквивалентного лечебного эффекта парентерально пришлось бы вводить дозы, в 2—4 раза большие, чем при назначении внутрь, и использовать частые инъекции. За последние годы предприняты удачные попытки создания парентеральных пролонгированных препаратов (в частности, триамцинолаацетонида, или кеналога), используемых, однако, не для активного «подавляющего» лечения, а в основном в качестве средств поддерживающей или местной (внутрисуставной) терапии кортикостероидами. Сфера терапевтического применения глюкокортикоидов чрезвычайно широка. Они показаны практически при всех формах активного ревматизма, прежде всего при первичном ревмокардите. У больных с активностью процесса II и особенно III степени результаты заметно лучше, чем при I степени. При затяжном и тем более непрерывно рецидивирующем течении эффект гормонотерапии очень скромный или отсутствует. Обычно у больных ревматизмом применяют средние дозы преднизолона (25—30 мг/сут), лишь в случаях максимальной активности с диффузным миокардитом, серозитами и т. д. дозу увеличивают до 40 мг. После достижения лечебного эффекта дозу постепенно уменьшают: на 2,5 мг преднизолона каждые 5—7 дней. Курс лечения 1—2 мес, курсовая доза 500—800 мг или несколько выше. Минимальной действующей суточной дозой преднизолона при ревматизме следует считать 10 мг. Препарат в меньшей дозе назначают по существу лишь для постепенной его отмены, хотя у больных ревматизмом, в отличие от больных другими диффузными болезнями соединительной ткани, синдром отмены практически не бывает выражен даже при резком прекращении стероидной терапии. Лечебное действие стероидов сказывается на всех проявлениях ревматизма, в том числе и на хорее. Наиболее выражено оно при экссудативных проявлениях болезни (артриты, плеврит, перикардит, диффузный миокардит). Ряд ревматологов считают, что с помощью глюкокортикоидов возможно полное излечение ревматического вальвулита и предупреждение формирования пороков сердца. Однако окончательно этот вопрос еще не решен. У больных с выраженной недостаточностью кровообращения (IIБ и III стадии) стероиды следует применять только в тех случаях, когда она связана с кардитом в бесспорно большей степени, чем с дистрофией миокарда. В противном случае кортикостероидная терапия может усугубить миокардиодистрофию. При ревматоидном артрите глюкокортикоиды назначают больным лишь с максимальной активностью процесса, особенно при суставно-висцеральных и лихорадочных формах болезни, а также в случаях неэффективности иного лечения. Обычно применяют 10—20 мг преднизолона в сутки, при тяжелых формах с высокой лихорадкой и висцеропатиями — до 40 мг. Отменяют препарат медленно: вначале дозу уменьшают на 1/2 таблетки, а при суточной дозе около 15 мг — на 1/4 таблетки в течение 5—7 дней, в дальнейшем еще медленнее. Синдром отмены часто бывает выражен. У ряда больных с наиболее упорным течением болезни преднизолон приходится назначать непрерывно многие месяцы и годь поддерживающей дозе (5—10 мг/сут). При лечении больных ревматоидным артритом гормональные препараты комбинируют с нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, ацетилсалициловая кислота и т. д.) и средствами длительного действия (хлорохин, соли золота). Широкое применение при ревматоидном артрите нашли внутрисуставные введения кортикостероидов, особенно у больных упорным процессом в отдельных группах суставов. Широко используют гидрокортизон. Его вводят с интервалами 5—7 дней в кру ные суставы по 100—125 мг, в средние — по 50—75 мг, в ме кие — по 12—25 мг. В последнее время с этой целью применяют гораздо более активный препарат кеналог, его дозы составляют соответственно 20—40 мг, 10—20 и 4—10 мг. Эффективна кортикостероидная терапия при СКВ. Именно благодаря длительному применению кортикостероидов удалось значительно улучшить течение и прогноз этого заболевания. Без кортикостероидов удается обходиться лишь больным хроническими формами с минимальной активностью и преимущественным поражением кожи и суставов. При обострениях хронических форм, особенно при подостром и остром течении, преднизолон назначая в зависимости от активности и остроты течения по 40—80 мг/сут. Высокие дозы (60—80 мг) наиболее показаны при поражения ЦНС. У больных с острейшими (аутоиммунными) волчаночным, кризами дозу можно повысить до 100 мг и более. Высокие дозы при этом заболевании назначают в течение нескольких месяце до полного угасания клинической активности процесса. Дозу снижают постепенно. Чем больше она снижена, тем осторожнее должно быть последующее снижение. При подострых и острых формах полностью прекратить гормональную терапию обычно не удается, поддерживающие дозы (10—15 мг 20

преднизолона в сутки) принимают непрерывно в течение многих лет. Лишь у больных с нетяжелыми обострениями хронических форм возможна сравнительно быстрая отмена глюкокортикоидов — за 2—4 мес. Больным системной склеродермией глюкокортикоиды также назначают курсами средней продолжительности при обострениях хронических форм и длительно — при подострых (или редко встречающихся острых) формах. Однако дозы значительно ниже: 20—40 мг преднизолона в сутки. При узелковом периартериите и дерматомиозите (особенно при острых формах) лечение проводят большими дозами кортикостероидных препаратов (до 60— 80 мг/сут), но необходимость их практически постоянного назначения возникает реже, так как у этих больных гораздо больше вероятность развития ремиссий после длительного курса терапии. При особенно тяжелых вариантах системных артериитов и СКВ (в частности, при люпуснефрите) у ряда больных отмечался хороший эффект от капельного внутривенного введения мегадоз метилпреднизолона (1000 мг/сут) в течение 3 дней. Эта так называемая пульс-терапия не только давала непосредственный положительный эффект, но и улучшала реакцию больного на иное лечение, в частности на иммунодепрессанты. Переносимость кортикостероидов при рассмотренных заболеваниях, особенно в случаях длительного приема, различна. Переносимость их относительно хуже у больных ревматизмом, лучше — при ревматоидном артрите, наилучшая — при СКВ, системной склеродермии, дерматомиозите, узелковом полиартериите. Возможно, это связано с тем, что глюкокортикоиды, будучи физиологическими противовоспалительными агентами, полнее усваиваются при заболеваниях с более выраженным и системным воспалительным процессом. Особенно яркий, почти специфический эффект дает преднизолон при ревматической полимиалгии и гигантоклеточном артериите и в несколько меньшей степени — при эозинофильном фасциите. Кортикостероидную терапию часто применяют при различных аллергических заболеваниях и синдромах — миокардитах, васкулитах, саркоидозе, сывороточной болезни и т. д., особенно при тяжелых формах их. То же относится и к преимущественно местным (моноорганным) аллергическим заболеваниям (ирит, ринит, и др.). В подобных случаях используют и специальные лекарственные формы для местного применения: мази, капли, растворы для наружной аппликации. Побочных явлений при коротких курсах гормональной терапии почти не бывает. У отдельных больных отмечаются повышение аппетита, прибавка массы тела, округление лица, эйфория, возбудимость, расстройства сна, появление аспае vulgares. Иногда возникают тяжесть или боль в эпигастральной области, изжога, умеренно повышается АД. При длительном назначении кортикостероидов, особенно в суточных дозах 30—40 мг и более, побочные эффекты более часты и выражены; по существу они являются отражением физиологического действия глюкокортикоидов. Нередко развивается также синдром Иценко — Кушинга с лунообразным округлением лица, ожирением гипофизарного типа, гипертрихозом, гипертонией, астенией, появлением striae distensae. Эти симптомы после снижения доз кортикоидов и тем более после отмены оказываются обратимыми. Наиболее опасно ульцерогенное действие кортикостероидов. Сравнительно чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной кишке, в желудке и реже — в других отделах кишечника. Кортикостероидной терапии присущ определенный риск обострения хронических инфекций, в том числе туберкулеза (в связи с иммунодепрессивным влиянием), так же как и опасность явных клинических проявлений повышенного катаболизма белков: остеопороза, в редких случаях даже переломов и асептических некрозов костей. Обострение инфекций на фоне стероидной терапии может протекать со стертой клинической картиной и поэтому трудно диагностируется в связи с подавлением кортикостероидами воспалительных проявлений инфекционного процесса, снижением лихорадочной реакции и уменьшением болевого синдрома. Из других побочных эффектов возможны диабетогенное действие, расстройства менструального цикла, задержка жидкости и натрия, мышечная слабость (чаще в связи с приемом триамцинолона), повышенное выведение калия и кальция, очень редко — развитие катаракты, психозов, панкреатита, нейропатии, плохо рассасывающихся кожных кровоизлияний, синдрома псевдоопухоли мозга у детей (отек диска зрительного нерва). При длительном назначении детям кортикостероидов возможны нарушения роста и процессов окостенения, запаздывание полового созревания. Обычно побочные явления гормональной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. По показаниям назначают гипотензивные или седативные средства, препараты калия, мочегонные. При первых же диспепсических симптомах необходимо назначать антацидную терапию и исследовать испражнения (реакция на кровь), большое значение имеют контрольные гастроскопии. Обострения хронической инфекции предупреждают назначением адекватных антибиотиков. Катаболическое действие можно уменьшить применением анаболических средств (неробол и др.) и препаратов кальция. У больных, принимающих преднизолон в суточных дозах, превышающих 10 мг (или эквивалентные дозы других стероидов), повышен риск развития неадекватных реакций на стрессовые нагрузки. Это связывают с тем, что глюкокортикоиды тормозят продукцию гипоталамусом кортикотропинстимулирующего фактора, вследствие чего развивается гипофункция коры надпочечников, приводившая в отдельных случаях к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями: травмами, наркозом, операциями и т. д. Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники (небольшое хирургическое вмешательство, значительное физическое утомление, нервно-психические, перегрузки и т. д.) целесообразно намного повысить суточную дозу (на 2,5—5 мг преднизолона), начиная за день до предполагаемой повышенной нагрузки и кончая через день после ее прекращения. При больших нагрузках на надпочечник типа обширных хирургических 21

вмешательств доза стероидов повышается значительно, причем их приемы внутрь иногда целесообразно сочетать с внутривенным введением для более активной профилактики коллапса. При наличии прямых показаний гормональная терапия вполне возможна при беременности. У больных с многомесячным приемом поддерживающих доз преднизолона эту дозу в течение последней недели беременности повышают (на 5—10 мг), а после родов начинают постепенно снижать до прежней величины. В грудном молоке преднизолон обнаруживают в очень малых количествах и он не вреден для ребенка. Наиболее серьезными противопоказаниями к назначению кортикостероидов являются язвенные поражения пищеварительного тракта, особенно двенадцатиперстной кишки и желудка, сахарный диабет, психозы, сопутствующий туберкулез, гнойные инфекции, гипертония, тяжелые дистрофические изменения сердца (которые усугубляются в результате этого вида лечения), выраженное ожирение. Однако в связанных с основным заболеванием жизненно опасных ситуациях (при острой СКВ) этими противопоказаниями, как и рассмотренными ранее тяжелыми осложнениями, нередко приходится пренебрегать, используя все возможные адекватные вспомогательные средства (антацидные, гипотензивные, антибиотики, инсулин и т. д.). 2.1.2. Нестероидные противовоспалительные препараты Нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) с клинической точки зрения присущ ряд общих свойств: 1) неспецифичность противовоспалительного эффекта, т. е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей (схема 2.2); эта неспецифичность определяется рядом общих особенностей механизма действия НПВП; 2) сочетание противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств; 3) относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма; 4) тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов; 5) связывание с альбумином сыворотки крови, причем между различными противовоспалительными препаратами, а также между ними и некоторыми иными лекарствами существует конкуренция за пункты связывания. Это свойство имеет существенное значение, поскольку, с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают ожидаемого постоянного действия, а с другой — освобожденные из связи с альбумином лекарства в течение определенного времени могут создать в крови необычно высокую концентрацию и вызвать ряд побочных эффектов. Группа НПВП включает салицилаты, пиразолоновые препараты, производные ряда органических кислот: индолуксусной (индометацин, сулиндак), фенилуксусной (вольтарен), пропионовой (бруфен, напроксен), антраниловой (мефенаминовая кислота, понстан, опирин, клотам) и др. Характерна различная химическая структура перечисленных средств, дающая основание полагать, что их одинаковый конечный (противовоспалительный) эффект опосредуется влиянием на разные патогенетические звенья воспаления. Выделяют несколько наиболее важных механизмов антивоспалительного действия, которые признаются общими для разных групп препаратов. Большинство этих механизмов, перечисляемых ниже, повидимому, многокомпонентны, т. е. в рамках каждого из них однотипное влияние разных групп лекарств может реализоваться неодинаковыми путями. Схема 2.2.tif. Факторы и системы, влияющие на интенсивность ревматоидного воспаления. Нестероидные противовоспалительные препараты действуют только на представленные в нижней части схемы неспецифические факторы. На иммунный процесс, явившийся причиной данного воспаления, они не влияют. 1.

Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.

2.

Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы лизосомных гидролаз, способных оказывать (в достаточных концентрациях) повреждающее действие на любые тканевые компоненты.

3.

Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Поскольку воспаление слагается из ряда эндоэргических реакций, оно весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.

4.

Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления. К последним в широком смысле этого понятия можно отнести простагландины, гистамин, серотонин, брадикинин, продукты иммунных реакций (лимфокины), лизосомные и активированные сывороточные ферментные системы (в частности, система комплемента), т. е. различные по происхождению, химической и биологической сущности неспецифические эндогенные «повреждающие факторы», проявляющие свой эффект вторично по отношению к действию первичных причинных факторов воспаления. Одни и те же медиаторы воспаления 22

могут активироваться или синтезироваться в увеличенном количестве независимо от природы первичных факторов (химической, физической, иммунной и т. д.). 5.

Модификация субстрата воспаления, т. е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами, а тем самым и проявлению действия последних.

6.

Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению поствоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген — основной белок склеротических тканей — имеет клеточное (фибробластическое) происхождение. Прочие механизмы действия, представленные на схеме 2.2, более гипотетичны. Так, предположение об освобождении нестероидными препаратами естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином, т. е. оно основывается на сугубо косвенных данных.

7.

Сравнительно недавно была создана концепция существенной роли активных кислородных радикалов (в частности, супероксидного аниона и гидроксильного радикала) в генерации и поддержании воспаления. В соответствии с этим полагают, что лечебный эффект НПВП в значительной степени связан с торможением продукции или инактивацией токсичных радикалов кислорода. Такая точка зрения нуждается в конкретных доказательствах. Пока имеются сведения, что только бутадион в терапевтических концентрациях действительно угнетает продукцию супероксидного аниона фагоцитами человека.

8.

За последние годы намечаются контуры новой гипотезы, в соответствии с которой лечебный эффект НПВП может быть отчасти объяснен их стимулирующим влиянием на продукцию эндогенных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления. Фактических доказательств этой гипотезы еще явно недостаточно.

9.

Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего свойственное почти всем НПВП угнетение агрегации тромбоцитов), по-видимому, оказывается дополнительным, как бы вторичным фактором антивоспалительного эффекта. Уменьшение интенсивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препятствует нарушению микроциркуляции (которое способно привести к расстройству функции соответствующих органов и затрудняет поступление противовоспалительных лекарств в очаг воспаления), а также уменьшает активность системы фактора Хагемана, способной по принципу порочного круга усилить уже существующий воспалительный процесс.

После введения в лечебную практику кортизона высказывалось мнение, что эффект НПВП связан со стимуляцией ими секреции эндогенных глюкокортикоидов. Конкретные исследования, однако, не подтвердили эту точку зрения. Все рассмотренные механизмы являются в принципе неспецифическими, и поэтому соответствующая направленность лекарственных препаратов способна давать противовоспалительный эффект независимо от природы воспаления. Многим группам противовоспалительных средств свойственны общие механизмы лечебного действия (салицилаты и индометацин уменьшают проницаемость капилляров; салицилаты, индометацин и пиразолоновые производные тормозят синтез АТФ; почти все угнетают продукцию простагландинов и т. д.). В то же время представления об удельном значении конкретных механизмов действия НПВП со временем пересматриваются. Необходимо иметь в виду, что значение даже бесспорно доказанных свойств НПВП в реализации их собственно терапевтического эффекта во многом неясно. В последние годы, например, подчеркивалось, что наиболее вероятный общий механизм лечебного действия этих препаратов заключается в торможении синтеза простагландинов за счет угнетения фермента циклооксигеназы. Универсальность данной концепции сомнительна, так как один из сильнейших НПВП — бутадион — оказался крайне слабым ингибитором циклооксигеназы, а слабейшие препараты — мефенаминовая кислота и опирин — сильными ингибиторами. Кроме того, не доказано, что в развитии ревматического воспаления простагландинам действительно принадлежит особая роль. Представляется вероятным, что механизм действия НПВП неединообразен, и в зависимости от особенностей воспалительного процесса и конкретного препарата реализуются различные пути противовоспалительного влияния — как рассмотренные выше, так и, возможно, еще не установленные. Сочетание антивоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств практически у всех НПВП нельзя считать случайным. Установлено, что введение в организм ряда медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины) вызывает также ощущение боли и повышение температуры тела. Поэтому, угнетая эти медиаторы, рассматриваемые средства дают, помимо антивоспалительного, непосредственный анальгетический и жаропонижающий эффект. Несмотря на возможную связь этих влияний, необходимо иметь в виду, что даже в случае их действительного сочетания они могут резко отличаться по степени выраженности. Клинически очень важно дифференцировать болеутоляющее и собственно противовоспалительное действие лекарств. У ряда больных с воспалительными заболеваниями болевой синдром может быть самым ярким клиническим симптомом. Поэтому любое уменьшение боли иногда рассматривается как проявление противовоспалительного влияния, хотя в принципе такой подход неправилен (морфин в подобных случаях также уменьшил бы боль, не обладая антивоспалительными свойствами).

23

Непосредственное влияние НПВП на иммунную систему не доказано. Однако у некоторых больных они проявляют, по-видимому, некоторое «вторичное» иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости в ряде случаев способно несколько затруднить контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, а антител — с субстратом; стабилизация лизосомных мембран в макрофагах ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития последующих этапов иммунной реакции и т. д. Многие стороны терапии НПВП остаются дискуссионными, чему в значительной степени способствует резкое увеличение количества этих препаратов на мировом рынке. Вновь приобретают остроту вопросы о предпочтительности конкретных лекарств, целесообразности введения в практику новых НПВП и даже о существовании реальных различий между конкретными препаратами этого класса. Подобные сомнения могут быть разрешены только адекватным сопоставлением основных НПВП по стандартным программам в однотипных клинических условиях. Ниже мы приводим результаты такого сопоставления 12 различных НПВП и 3 групп плацебо, проведенного у больных ревматоидным артритом в двойном слепом и в открытом испытаниях (табл. 2.1 и 2.2). Результаты двойного слепого испытания показали, что наиболее выраженное собственно противовоспалительное действие оказывают вольтарен и индометацин. По благоприятному сочетанию положительного лечебного эффекта и хорошей переносимости вольтарен выступает на первый план среди НПВП. Открытые испытания не только подтвердили эффективность и хорошую переносимость вольтарена и напроксена, но и предоставили ряд важных сведений о новых НПВП, получивших, по данным зарубежной литературы, положительную оценку. Прежде всего это касается ренгазила (пирпрофена) и пироксикама (рокдкама, эразона), оказывающих непосредственное противовоспаительное действие. Таблица 2.1 Обобщенные данные двойных слепых испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов Препа рат

С оль кованност уста ила вной ь инде исти ыра лите кс

Ч исло воспаленн ых суставов

жен льно ност сть ь

Ок Побо Лечеб ружность чные эффек- ный эффект, проксималь ты,% ных межфаланго вых суставов кистей рук

Вольта

+

+

11

94,6

Индом

+

—

39

89

Напро

—

—

20

80

Бутади

—

—

30

90

Дифта

—

—

30

90

Опири

—

—

40

50

Плаце

—

—

11

45

Плаце

—

—

20

50

рен етацин ксен он (фенил бутазон) лон н бо бо 24

Плаце

—

—

10

33

бо Примечание. Здесь и в табл. 2.2: + достоверная положительная динамика — отсутствие динамики, Н — обследование не проводилось. Лечебный эффект оценива ется врачом.

Таблица 2.2 Обобщенные данные открытых испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов Преп

С

ен-

ель- екс

зон

ежфала ук

Вольт арен

ых

1

Напр Диуц Ренга капсу свечи Флуг Рокси Эра Ироб Ибуп Биари —

—

3

2

Хорошо зарекомендовал себя также флугалин. Мы применяли его в основном в тех случаях, когда предыдущая нестероидная терапия была недостаточно эффективной. Побочные реакции наблюдались редко. Очевидный лечебный эффект дают также дифтаон, напроксен, в меньшей степени — бруфен. В строго контролируемых исследованиях мы показали явно недостаточный терапевтический эффект ряда НПВП, о которых зарубежной печати имелись только положительные отзывы. Это касается актола, дроксарила, меброна, капрофена (имадила), опирина, мефенаминовой кислоты. В последующие годы международной опыт подтвердил наши заключения, и в настоящее время эти НПВП практически не применяются. По поводу мефенаминовой мслоты было предпринято специальное двойное слепое исследование, в котором ее эффективность не превысила эффект плацебо. Вопреки сугубо оптимистическим утверждениям в литературе, препарат биаризон (проквазон) в обычно применяемых дозах (800—1200 мг/сут) при сопоставлении с результатами использования плацебо отличался чрезвычайно низкой эффективностью и плохой переносимостью. У большинства больных он был отменен либо в связи с неэффективностью, либо вследствие осложнений. Одно из последних оказалось весьма тяжелым — универсальная эритродермия с упорным зудом и лихорадкой, потребовавшая назначения сверхвысоких доз преднизолона. Особое внимание привлекает назначение плацебо, которое в разных сериях наблюдений дало различные результаты — от достоверного уменьшения болевого синдрома и утренней скованности до полного отсутствия эффекта. Еще важнее, что побочные эффекты при использовании плацебо регистрируются до 20%, а частота клинического улучшения по заключению врача достигает 50%. Эти наблюдения дают, таким образом, границы колебаний показателей неслучайных осложнений и лечебного эффекта. Очевидно, при открытом ориентирующем испытании любого нового НПВП он может считаться перспективным лишь в том случае, когда частота положительных результатов превышает 50%. Аналогичным образом побочные эффекты, встречающиеся реже чем в 20% случаев, могут оказаться случайными. На этом основании было сделано первое заключение о недостаточной эффективности опирина и хорошей переносимости вольтарена и напроксена. Вопрос о сущности плацебо-эффекта — один из наиболее интересных в медицине. Мы ранее отмечали, что плацебо у больных ревматоидным артритом способно приводить не только к субъективному, но и к объективному улучшению с быстрым уменьшением воспалительных изменений суставов. Таким образом, это улучшение нельзя объяснить только самовнушением в связи с ожиданием эффекта нового лекарства. Мы полагаем, что в основе плацебо-эффекта лежит связанное с положительной эмоциональной настроенностью повышение тонуса симпатической нервной системы, приводящее к повышению активности аденилатциклазы и тем самым к повышению уровня цАМФ. Нарастание последнего способствует торможению воспалительного процесса. Предполагают также, что при этом может усилиться продукция эндорфинов и противовоспалительных эндогенных пептидов, но данная концепция пока не имеет какого-либо фактического подтверждения. 25

Сам факт существования плацебо-эффекта указывает на почти не учитывавшуюся ранее возможность усиления терапевтического действия НПВП намеренным подчеркиванием врачом преимуществ назначаемого препарата и внушением больному оптимизма. Это создает условия для некоторого суммирования плацебоэффекта и собственно противовоспалительного действия используемого препарата. Справедливость подобного допущения поддается проверке в клинических условиях. Возможно, именно реализация оптимистической настроенности в торможении воспаления (в частности, путем нарастания уровня цАМФ) хотя бы частично объясняет наблюдения многих авторов, касающиеся роли положительных эмоций для больных ревматоидным артритом и более благоприятного течения болезни у бодрых и жизнерадостных людей. Весьма интересен вопрос о причинах положительных оценок в иностранной литературе таких препаратов, как опирин и биаризон, которые в наших наблюдениях оказались явно неэффективными. Это зависит, по-видимому, отчасти от того, что зарубежные авторы изучали указанные препараты у амбулаторных больных при наиболее легком течении болезни, у которых можно ожидать развития плацебо-эффекта при назначении любого нового вещества. В связи с этим при изучении новых НПВП желательно проводить первые открытые испытания у тех больных ревматоидным артритом, у которых обострение возникло, несмотря на лечение одним из известных средств этого типа. Лишь при таком условии можно рассчитывать, что получивший положительную оценку НПВП будет обладать реальными преимуществами по сравнению с уже применяющимися. Ряд новых возможностей лечения НПВП открывается при их использовании в более высоких (по сравнению с рекомендуемыми) дозах. Соответствующие исследования были проведены нами при клиническом изучении пироксикама и флугалина. При назначении обычных доз пироксикама (20 мг/сут) и флугалина (150— 200 мг/сут) результат терапии больных ревматоидным артритом был низким. Повышение дозы на 200—300% приводило к развитию яркого клинического эффекта. Существенно, что достоверного нарастания побочных действий при этом не происходило. Среди 40 больных, получавших флугалин, у половины оказалась неэффективной даже доза 300 мг/сут, и улучшение было достигнуто только после назначения 400 мг/сут. Среди 42 больных, лечившихся пироксикамом, стандартная суточная доза 20 мг была достаточной лишь у 5, а 40 мг — у 19; у 18 больных эффективной оказалась лишь доза 60 мг. В указанных высоких дозах пироксикам, по заключению больных, был предпочтительнее остальных НПВП и оказывал истинное противовоспалительное действие с уменьшением экссудативных явлений в суставах, тенденцией к снижению СОЭ и возможностью в ряде случаев уменьшить суточную дозу преднизолона. Ранее нами было показано также значительное нарастание противовоспалительного эффекта вольтарена у резистентных к обычной терапии больных при увеличении его суточных доз до 200—300 мг. Переносимость препарата при этом оказалась хорошей. Использование узкого диапазона стандартных доз связано с представлением о закономерном нарастании осложнений при увеличении суточных доз. По нашему мнению, лекарственные осложнения обусловлены индивидуальными особенностями пациента в не меньшей степени, чем лечебный эффект. При назначении средних доз препарата чаще выявляют его переносимость, но не потенциальные терапевтические возможности. Поэтому при повышении дозы лечебное действие может возрастать больше, нежели побочное, что и было подтверждено нашими наблюдениями. Их результаты опровергают также гипотезу о существовании больных, «отвечающих» и «не отвечающих» на терапию конкретными НПВП. Больной, который был полным «неответчиком» на среднюю дозу данного НПВП, может стать ярким «ответчиком» на значительно увеличенную дозу. Ясно, что при этом речь идет не о качественном несоответствии индивидуального воспалительного процесса конкретному НПВП, а о количественной недостаточности избранной дозы для подавления воспаления. Нельзя согласиться также с распространенным мнением о параллелизме лечебного противовоспалительного и побочного действия НПВП. Вольтарен, остающийся лучшим по своему противовоспалительному влиянию, практически лишен тяжелых побочных эффектов. В то же время весьма слабые НПВП вышли из употребления не столько из-за малого лечебного эффекта, сколько из-за вызываемых ими тяжелых осложнений: мефенаминовая кислота, как оказалось, вызывает гемолитическую анемию, оксиназин (бензидамин) — зрительные галлюцинации, алклофенак — тяжелые кожные реакции. Целесообразно воздерживаться от введения в широкую практику тех НПВП, которые при предварительных испытаниях давали нестандартные побочные эффекты, выходящие за рамки свойственных многим НПВП желудочно-кишечных расстройств, банальных кожных аллергических реакций, легкой головной боли и т. д. Недооценка этого привела к развитию тяжелых осложнений (с частыми смертельными исходами) в результате назначения беноксапрофена, вызывавшего тяжелые фотодерматозы и печеночную недостаточность, и очень сильного анальгетического НПВП зомепирака, послужившего причиной анафилактических реакций, в том числе тяжелых шоков. В настоящее время эти НПВП сняты с производства. Определенные резервы оптимизации нестероидной терапии могут быть найдены при изучении хронофармакологии НПВП. Наши исследования показали, что синхронизация приема напроксена (в том числе в увеличенной дозе) с максимальной выраженностью болевого синдрома в течение суток способна приводить к более яркому лечебному эффекту по сравнению с обычным стандартным применением этого препарата. В соответствии с этим принципом у каждого больного уточняли время максимальных артралгий и большую часть 26

суточной дозы давали за час до этого срока, а оставшуюся часть — через 12 ч после первого приема. Так, при суточной дозе напроксена 0,75 г за час до максимальных болей назначали 0,5 г, при суточной дозе 1,25 г — 0,75 г. Примечательно, что при назначении больших доз напроксена (1,5 г/сут) без учета суточной динамики болевого синдрома анальгетическое действие не превышало действия обычной дозы 0,75 г/сут. Большие надежды возлагаются на изучение клинической фармакокинетики НПВП. Действительно, конкретные закономерности фармакокинетики позволяют объяснить ряд особенностей клинического эффекта препаратов. В частности, противовоспалительное действие вольтарена, быстро выводящегося из крови, по длительности не уступает действию многих НПВП, выводящихся из крови в несколько раз медленнее. Это объясняется тем, что вольтарен, быстро покидая кровяное русло, задерживается в синовиальной жидкости воспаленных суставов на сравнительно длительный срок. В то же время классические показатели фармакокинетики НПВП очень часто не обнаруживают полного соответствия проявлениям их фармакодинамики. Так, в наших совместных с А. И. Мамистовой исследованиях при оценке средних результатов установлен параллелизм между принятой дозой напроксена и его концентрацией в плазме, но при этом не отмечено никакой закономерной связи между плазменной концентрацией препарата и его лечебным эффектом. Оказалось, например, что по мере развития клинического улучшения у больных ревматоидным артритом концентрация напроксена снижалась, повышалась и оставалась без перемен примерно с одинаковой частотой. Мы обратили внимание на своеобразную нелогичность режима назначения НПВП в зависимости от периода их полувыведения из плазмы. Считается аксиомой, что чем длительнее этот период, тем реже следует принимать лекарство. Поэтому вольтарен (средний период полувыведения 2 ч), напроксен (12 ч) и пироксикам (40 ч) назначают соответственно 3, 2 и 1 раз в сутки При этом парадоксальным образом упускают из виду, что бутадион, период полувыведения которого может достигать 175 ч, традиционно дают 3 раза в сутки, и при этом отнюдь не происходит такого нарастания кумуляции и токсичности, которое соответствовало бы представлениям о значении периода полувыведения. Кроме того, мы убедились, что применение пироксикама в дозе 20 мг 1 раз в день у больных ревматоидным артритом, как правило, явно недостаточно. Очевидно, что при регулярном приеме НПВП их метаболизм подчиняется более сложным закономерностям, чем простой баланс между поступлением лекарства в организм и его выведением. До последнего времени окончательно не выяснен вопрос о взаимодействии НПВП между собой и с другими лекарственными препаратами. Предположение о некотором антагонизме между разными НПВП при их одновременном назначении, по-видимому, следует считать не подтвердившимся (хотя их концентрация в крови в подобных случаях может немного изменяться за счет неодинакового связывания с белками плазмы). Высказывается мнение, что НПВП способны несколько уменьшать эффект гипотензивных препаратов, хотя в действительности при этом АД может повышаться вследствие прямого действия НПВП, особенно индометацина (в частности, из-за уменьшенной продукции простагландинов). Вытеснение нестероидными препаратами из комплекса с сывороточными белками других лекарств (например, антидиабетических и антикоагулянтов с усилением их фармакологического действия) имеет весьма малое клиническое значение, причем в основном при назначении бутадиона. Современные новые НПВП, как правило, хорошо сочетаются с другими лекарствами. Современная нестероидная противовоспалительная терапия привела к значительным успехам в лечении больных ревматоидным артритом и располагает возможностями для дальнейшего углубления и совершенствования. Ниже рассматриваются основные НПВП.

2.1.2.1. Производные салициловой кислоты Салицилаты — производные салициловой (оксибензойной) кислоты — самая старая группа антиревматических средств. Среди них в настоящее время используется почти исключительно ацетилсалициловая кислота (аспирин). Салицилат натрия практически не употребляется в связи с худшей переносимостью, салициламид — вследствие меньшей эффективности. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме отмечается через 2 ч после однократного приема. После всасывания проникает в различные ткани и жидкости организма, в том числе в синовиальную жидкость и в молоко; легко преодолевает плацентарный барьер. Ацетилсалициловая кислота фармакологически активна, не требует гидролиза до салициловой кислоты. Выделяется преимущество с мочой, причем прием щелочных препаратов заметно усиливает выделение салицилатов, уменьшая тем самым их концентрацию в крови. Одновременное назначение глюкокортикостероидов и ацетилсалициловой кислоты уменьшает концентрацию последней (иногда до весьма низких цифр). Сочетание ацетилсалициловой кислоты с другими НПВП (индометацин, напроксен и т. д.) может несколько снизить концентрацию последних, но этот факт, по-видимому, не имеет существенного значения. В 27

основе лечебного действия салицилатов при ревматических заболеваниях лежит их противовоспалительный эффект, зависящий от снижения этими препаратами повышенной капиллярной проницаемости, уменьшения энергетической обеспеченности воспаления (торможение выработки АТФ, необходимой для поддержания воспалительных реакций) и угнетения синтеза простагландинов. Достоверным иммунодепрессивным влиянием салицилаты в обычных дозах, по-видимому, не обладают. В то же время, помимо собственно противовоспалительного, они оказывают неспецифическое жаропонижающее и обезболивающее действие, уменьшают процессы тромбообразования за счет торможения агрегации тромбоцитов, умеренно снижают уровень сахара в крови и стимулируют дыхательный центр. Перечисленные свойства объясняют широкое применение ацетилсалициловой кислоты в медицине, причем основным показанием к ее назначению служит воспалительный процесс, особенно в сочетании с болевым синдромом и лихорадкой. Выпускается в таблетках по 0,5 г. Практически больные не переносят более 3— 4 г ацетилсалициловой кислоты в сутки, и именно это количество препарата считается в настоящее время основной лечебной дозой. Препарат следует назначать только после еды. В ревматологии ацетилсалициловая кислота в течение десятилетий широко применялась при ревматизме (самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами). Однако в настоящее время в связи с введением в практику более мощных нестероидных препаратов — вольтарена и индометацина — ее значение в терапии больных ревматизмом заметно уменьшилось. Этому способствует также установленное снижение концентрации препарата преднизолоном. Вопрос о возможности предотвратить формирование пороков сердца в результате салициловой терапии остался нерешенным. Относительно больший эффект ацетилсалициловая кислота дает при минимальной активности ревматизма, меньший — при средней и высокой. Есть больные ревматизмом, которые из-за плохой переносимости других антиревматических средств, противопоказаний к ним или иных причин вынуждены лечиться только ацетилсалициловой кислотой (в дозе 3—4 г в день). В отдельных случаях некоторые свойства этого препарата делают его применение особенно предпочтительным по сравнению с другими противоревматическими средствами. Например, у больных с сопутствующим сахарным диабетом (при котором кортикостероиды противопоказаны) можно рассчитывать даже на небольшое гипогликемизирующее действие ацетилсалициловой кислоты, что связано с увеличением периферической ассимиляции глюкозы. Салицилаты практически не вызывают задержки жидкости и поэтому могут применяться при лечении больных с выраженной недостаточностью кровообращения (тем более на фоне минимальной активности ревматизма). При тяжелой недостаточности кровообращения повышается наклонность к тромбообразованию, что также поддается коррекции с помощью ацетилсалициловой кислоты: препарат не только слегка снижает синтез протромбина, но и активно тормозит агрегацию тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота считается обязательным компонентом курсов профилактического лечения больных ревматизмом (как круглогодичных, так и сезонных). При этом ее назначают весной и осенью в течение 3—4 нед по 2—3 г/сут. Такая методика применения препарата не может считаться полностью обоснованной: профилактирующее влияние ацетилсалициловой кислоты при назначении ее в неактивной фазе болезни не доказано. Очевидно, рациональнее было бы назначать ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП в тех случаях, когда возникают конкретные условия для развития рецидива: интеркуррентные инфекции, охлаждение, хирургические операции и т. д. Ацетилсалициловая кислота используется и в терапии ревматоидного артрита. Наибольшее самостоятельное значение препарат имеет при нетяжелых, чисто суставных формах болезни, протекающих с небольшой активностью процесса. Вместе с хлорохином или препаратами золота он еще сравнительно недавно составлял основу поддерживающей терапии у соответствующих больных. За последние годы в связи с появлением более эффективных и хорошо переносимых нестероидных средств применение ацетилсалициловой кислоты при ревматоидном артрите стало скорее исключением. При лечении «больших коллагенозов» роль ацетилсалициловой кислоты очень незначительная и сугубо вспомогательная. Ее применение более обосновано при относительно доброкачественных хронических формах этих заболеваний с преобладанием суставного синдрома. Широко используется этот препарат для лечения больных артрозами, в том числе с элементами вторичного синовита. Ему присущи также умеренное урикозурическое действие и определенный эффект при остром приступе подагры (при использовании не менее 5 г/сут). Из-за сочетания противовоспалительных свойств с жаропонижающими и болеутоляющими ацетилсалициловая кислота нередко включается в лечебный комплекс при многих инфекционных заболеваниях и разнообразных болезнях с болевым синдромом (неврит, невралгия, мигрень и т. д.). Следует иметь в виду, что если собственно противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты проявляется при суточной дозе 3—4 г и более, то анальгетический эффект можно получить при гораздо меньших дозах. Отмечается тенденция шире использовать мягкие антикоагулянтные свойства ацетилсалициловой кислоты при атеросклерозе (особенно с нарушением коронарного кровообращения или при угрозе тромбоза мозговых сосудов), хроническом тромбофлебите (если не показаны более эффективные бутадион или индометацин и т. д.). Побочное действие салицилатов при назначении 3—4 г/сут наблюдается сравнительно часто, но весьма редко проявляется тяжелыми осложнениями. Наиболее часты отрыжка, изжога, ощущение тяжести или боли в 28

эпигастральной области, тошнота, реже — шум в ушах, небольшое преходящее снижение слуха, слабое головокружение. Иногда отмечаются потливость, нечеткость зрения, гипервентиляция, жажда, рвота. Все эти явления обратимы и после отмены препарата или уменьшения дозы быстро исчезают. В редких случаях развиваются гиперпирексия, нарушения электролитного баланса, токсическая энцефалопатия (при использовании больших доз и почти исключительно у детей), желудочные или кишечные кровотечения, возникающие вследствие диапедеза или образования эрозий, язв (обычно в желудке). Возникновение язв желудка обычно связывается с антипростагландиновым эффектом ацетилсалициловой кислоты. Имеются данные о небольшом снижении салицилатами уровня сывороточного железа, что может предрасполагать к гипохромной анемии. У лиц с врожденным дефицитом глюкозобфосфатдегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызвать небольшой гемолиз. У некоторых больных возможны признаки обратимой миокардиодистрофии с отрицательной динамикой ЭКГ и т. д. Аллергические реакции (кожные сыпи, вазомоторный ринит, бронхоспазм, тромбоцитопения) очень редки. Поскольку существуют данные о незначительном учащении аномалий плода и нарастании хромосомных повреждений в лимфоцитах человека под влиянием ацетилсалициловой кислоты, салицилаты не следует назначать в период беременности без строгих показаний. Противопоказаны они при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2.1.2.2. Пиразолоновые препараты К группе этих препаратов относят ряд производных пиразолона, обладающих сочетанием противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств, выраженных в разной степени. Ведущий представитель пиразолоновых производных — бутадион (фенилбутазон). Он относится к наиболее сильным НПВП и по степени антивоспалительного действия соизмерим только с вольтареном и индометацином, поэтому в дальнейшем изложении основное внимание уделяется именно бутадиону. Бутадион, как и остальные пиразолоновые препараты, быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимального уровня в плазме после приема внутрь он достигает через 2 ч, а после внутримышечной инъекции — через 6—8 ч (из-за связывания с тканями в месте введения). В отличие от большинства НПВП бутадион выводится из крови сравнительно медленно (из-за более медленного метаболизма) — период полувыведения составляет 29—175 ч. В крови при обычных дозах около 98% препарата связано с белками плазмы (в основном с альбумином). В случае назначения высоких доз бутадиона большая его часть оказывается не связанной с белками и метаболизируется гораздо быстрее. Повидимому, в этом заключается объяснение того, что при назначении доз, превышающих 0,6 г/сут, почти не происходит дальнейшего нарастания концентрации бутадиона в плазме. Специфического сродства к какой-либо ткани не отмечено, но в воспалительном фокусе содержание этого препарата в 2 раза выше по сравнению с окружающей тканью. Бутадион метаболизируется преимущественно в печени с образованием оксифенбутазона и у гидроксифенбутазона. Первое из этих веществ также дает противовоспалительный эффект и используется в качестве самостоятельного лекарственного препарата, а второе почти не влияет на воспаление, но обладает выраженными урикозурическими свойствами. Оба эти метаболита выделяются с мочой. Бутадион оказывает отчетливое противовоспалительное действие в связи с торможением синтеза простагландинов и выработки АТФ, а также с угнетением активности протеолитических ферментов; повидимому, меньшее значение имеют уменьшение проницаемости капилляров и торможение воспалительной пролиферации. Кроме того, ему свойственны неспецифические жаропонижающие и обезболивающие эффекты, антикоагулянтное действие (торможение агрегации тромбоцитов и активности тромбина), усиление выделения мочевой кислоты вследствие торможения ее канальцевой реабсорбции, легкое анаболическое, седативное и спазмолитическое влияние. Иммунодепрессивные свойства не выявлены. Бутадион выпускается в таблетках по 0,15 г. Весьма популярно также сочетание его с амидопирином (реопирин, пирабутол, иргапирин): в драже или таблетках по 0,125 г и в ампулах по 0,75 г каждого препарата; объем ампулы 5 мл. При необходимости бутадион можно использовать в свечах (по 200 мг в каждой). Начальная суточная доза бутадиона 0,45—0,6 г, в дальнейшем дозу уменьшают до 0,3 и даже 0,2 г. Соответственно реопирин назначают по 4—2 драже в сутки (как и бутадион, только после еды). Внутримышечные инъекции реопирина по 3—5 мл/сут наиболее целесообразно применять в тех случаях, когда необходимо быстро устранить острый болевой синдром, связанный с воспалением, например, при остром подагрическом артрите. В связи с выраженным антивоспалительным влиянием бутадион эффективен при многих ревматических воспалительных заболеваниях. При болезни Бехтерева бутадион дает особенно яркий эффект. Вначале его назначают в полной дозе (0,6—0,45 г/сут), а после достижения отчетливого улучшения — в поддерживающей (0,3—0,2 г/сут). Последнюю нередко назначают месяцами. Сравнительно широко бутадион применяли также при ревматоидном артрите. Противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие бутадиона и реопирина более выражено, чем у ацетилсалициловой кислоты. Однако из-за опасения побочного действия этих пиразолоновых средств (при назначении их полных доз) им отдается предпочтение лишь в тех случаях, когда необходимо более интенсивное, но кратковременное подавление воспаления или при лечении больных болезнью Бехтерева, 29

для которых бутадион является одним из препаратов выбора. Бутадион несколько усиливает действие ацетилсалициловой кислоты, ацетилхолина, кортикостероидов, амидопирина (за счет замедления их обмена), а также антикоагулянтов, барбитуратов и некоторых наркотиков. Кроме того, бутадион замедляет выделение почками пенициллина, ПАСК, амидопирина. Бутадион используется не только в ревматологии. Он является одним из лучших лекарственных препаратов при остром флебите и тромбофлебите. Применяют его также при злокачественных опухолях, гемобластозах, различных операциях и инфекционных заболеваниях (в сочетании с антибиотиками) для подавления воспалительного процесса и одновременного уменьшения болевого и лихорадочного синдромов. Среди побочных эффектов наиболее часты зудящие кожные сыпи, гастралгии (редко с изжогой или тошнотой), задержка жидкости, особенно нежелательная у больных с пороками сердца. У отдельных лиц возможно образование язв желудка. Развитие выраженных лейкопений и тромбоцитопений — большая редкость. Иногда отмечаются легкие признаки гипокоагуляции (обычно микрогематурия) и обратимой миокардиодистрофии по данным ЭКГ. Имеются данные о том, что бутадион вызывает нарастание хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, в связи с чем при беременности препарат не назначают. Бутадион нельзя комбинировать с производными изоникотиновой кислоты (у больных туберкулезом), так как при этом возможно токсическое влияние на Ц НС. Основные противопоказания к назначению бутадиона: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, недостаточность кровообращения, нарушения функции печени и почек, выраженные цитопении. Хотя бутадион остается основным пиразолоновым противовоспалительным средством, в ревматологии используют и другие препараты этой группы, но гораздо реже. Оксифенбутазон — химически очень близок бутадиену и является одним из его метаболитов. При введении оксифенбутазона в практику высказывалось мнение, что его переносимость окажется лучшей по сравнению с бутадионом, но в дальнейшем это не подтвердилось. Все свойства препаратов оказались тождественными (включая лечебный и побочные эффекты, необходимые терапевтические дозы и взаимодействие с другими лекарствами). Выпускается в таблетках по 100 мг и в свечах по 250 мг. В клинической практике используют также близкий бутадиону препарат бенетазон в виде таблеток по 0,25 г; суточная доза 0,75—1,5 г. Существенным преимуществом перед бутадионом он не обладает. Лечебный эффект и побочное действие обоих препаратов близки, но переносимость бенетазона, по-видимому, несколько хуже. Противовоспалительное действие амидопирина и анальгина выражено заметно слабее даже при использовании их в полных дозах — 1,5 г амидопирина или 3—4 г анальгина в сутки. Поэтому в настоящее время самостоятельное значение этих препаратов в ревматологии незначительное. Их применяют иногда в качестве дополнительных болеутоляющих средств при ревматоидном артрите или артрозе (на фоне более энергичного противовоспалительного лечения). За последние годы в связи с появлением новых НПВП значение пиразолоновых препаратов резко упало.

2.1.2.3. Производные индола Индометацин (индоцид, интебан, метиндол и др.) — один из наиболее активных НПВП; является 1(парахлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусной кислотой. Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 2—3 ч после приема натощак и позже — при обычно применяемом назначении после еды. Период полуочищения плазмы колеблется от 4 до 12 ч. Препарат обнаруживают практически во всех тканях; в спинномозговой жидкости его концентрация весьма низка. Выводится большей частью в виде неактивных метаболитов с мочой, испражнениями и желчью. От 10 до 20% введенного индометацина выделяется почками, в том числе за счет канальцевой секреции. В связи с этим у больных с почечной недостаточностью его дозы должны соответственно уменьшаться. При введении препарата в свечах он всасывается приблизительно на 80%. Терапевтический эффект наступает через 1,5—2 ч после приема внутрь и продолжается 6 ч или несколько больше. На основании экспериментальных исследований можно полагать, что индометацин тормозит воспаление вследствие ограничения выработки АТФ, уменьшения повышенной проницаемости капилляров и лизосомных мембран, энергичного торможения синтеза простагландинов. Имеются также сведения, что он угнетает подвижность нейтрофилов. Обладает выраженным болеутоляющим и жаропонижающим свойством. Общие показания к применению индометацина такие же, как для ацетилсалициловой кислоты и бутадиона: наличие в организме воспалительного процесса любой локализации, особенно в сочетании с болевым синдромом и лихорадкой. Наиболее принятые терапевтические дозы для взрослых— 100—150 мг, поддерживающая доза — 75 мг/сут. Препарат применяют внутрь в таблетках или капсулах (по 25 и 50 мг) после 30

еды либо в свечах по 50 или по 100 мг в каждой. Существуют также весьма удобные для применения таблетки с медленным освобождением препарата (метиндолретард) по 75 мг в каждой. В ревматологии препарат дает наиболее яркий эффект у больных анкилозирующим спондилитом, при котором его следует принимать практически постоянно. Отчетливые положительные результаты отмечены также при остром приступе подагры, который индометацин обычно купирует за 1—3 дня (при этом в первые сутки иногда назначают 200 мг). Хорошие результаты получены при всех вариантах артрозов, особенно при спондилезе (при этом может быть достаточной суточная доза 75 и даже 50 мг). Индометацин широко используют при ревматоидном артрите, причем лучшие результаты получены на ранних стадиях болезни. У больных, резистентных к иной терапии, всегда рациональны пробное применение индометацина или попытки присоединить его к ранее проводимому лечению, оказавшемуся недостаточно эффективным. Во многих случаях препарат оказывает явное противовоспалительное и болеутоляющее влияние, а иногда позволяет уменьшить дозу преднизолона у больных со стероидозависимостью. Индометацин эффективен при активном ревматизме. По суммарным результатам лечения больных ревматизмом он оказался более эффективным, чем салицилаты и пиразолоновые производные. Особого внимания заслуживает тот факт, что при остром ревматизме препарат способен полностью устранить проявления кардита и полиартрита. Индометацин нашел также применение в терапии аллергических (инфекционно-аллергических) миокардитов как при изолированном назначении, так и в сочетании с кортикостероидами. При «больших коллагенозах» значение индометацина вспомогательное. Относительно большую роль он играет у больных с преобладающим суставным синдромом. Индометацин в связи с сочетанием противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств с успехом применяется также при гломерулонефритах, увеитах, радикулитах, невралгиях, мигрени, флебитах, воспалительных заболеваниях дыхательных путей, а также в качестве симптоматического средства при гематологических и онкологических заболеваниях, травмах, после операций и т. д. Благодаря своему антипростагландиновому эффекту используется при дисменорее и солнечных ожогах. Побочные действия индометацина встречаются в 15—30%, но, как правило, не бывают тяжелыми. Наиболее часты гастралгии, тошнота, понос, запор, головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, шум в ушах, зудящие сыпи, реже отмечаются задержка жидкости, повышение АД, мышечная слабость, гастроэнтерит. При больших дозах следует иметь в виду опасность ульцерогенного действия и желудочнокишечных кровотечений. Очень редко наблюдаются цитопении, бронхоспазм, кровоточивость, нарушения психики и зрения, желтуха, стоматит. Основное противопоказание к применению индометацина — язвенные повреждения пищеварительного тракта. С большой осторожностью следует применять этот препарат больным с психическими расстройствами, эпилепсией, паркинсонизмом, гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью, а также лицам, чья профессия требует повышенного внимания (шоферы, монтажники-высотники и т. д.). Детям в раннем возрасте, а также женщинам в период лактации и беременности Индометацин назначать не рекомендуется. Сулиндак (клинорил) имеет некоторую химическую общность с индометацином. Своеобразие препарата заключается в том, что основное противовоспалительное действие оказывает не сулиндак как таковой, а его сульфидный метаболит, в который он превращается в печени. Период полуочищения плазмы для этого активного метаболита составляет около 17 ч, что послужило основанием для рекомендации разделить суточную дозу сулиндака на 2 приема. Лечебное действие объясняется угнетением простагландинсинтетазы. После введения сулиндака в практику появился ряд статей, указывающих, что сулиндак, назначаемый по 100—200 мг 2 раза в сутки, эквивалентен полным дозам ацетилсалициловой кислоты при ревматоидном артрите и остеоартрозе, превосходит бруфен при остеоартрозе и равен индометацину и бутадиону у больных болезнью Бехтерева и подагрой. Наши исследования показали, однако, что такая оценка сильно преувеличена. Даже в суточной дозе 600 мг (по 200 мг 3 раза в сутки) сулиндак уступает индометацину при болезни Бехтерева и у большинства больных ревматоидным артритом. Этот препарат оправдал себя в основном при остеоартрозе. Интересно, что теоретические расчеты относительно возможности приема сулиндака только 2 раза в сутки оказались явно неправильными. При таком назначении эффект препарата был недостаточным и заметно повышался, когда лекарство использовалось 3 раза в сутки. Как и многие другие нестероидные препараты, у некоторых больных ревматоидным артритом сулиндак оказывался особенно адекватным средством, превосходя по лечебному эффекту остальные лекарства этой группы. Побочные влияния: боль в эпигастрии, тошнота, головная боль, расстройства внимания, кожные сыпи. Не совместим с ДМСО.

2.1.2.4. Производные у ксусной кислоты Вольтарен (ортофен, диклофенак натрия) может рассматриваться как лучший из современных НПВП. Он сочетает выраженный антивоспалительный эффект с особенно хорошей переносимостью, которая делает возможным длительный прием препарата. 31

В пищеварительном тракте всасывается практически полностью, максимальная концентрация достигается через 1—2 ч. Препарат активно метаболизируется и в виде связанных продуктов обмена (часть которых также обладает противовоспалительными свойствами) выделяется с мочой и желчью. Концентрация в плазме пропорциональна использованной дозе. Препарат накапливается в очагах воспаления, в частности в синовиальной жидкости при артрите, где он в отличие от плазмы длительно (до 7 ч) сохраняется в почти неизменной концентрации (концентрация в крови за этот период значительно снижается). При назначении кормящим женщинам он практически не обнаруживается в молоке. При одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты и вольтарена максимальная концентрация последнего в плазме приблизительно на 30% снижается по сравнению с назначением одного вольтарена. В основе тормозящего влияния вольтарена на воспаление лежит, по-видимому, активное угнетение синтеза простагландинов. Препарат является самым мощным ингибитором простагландинсинтетазы среди современных НПВП. Поскольку это ингибирование необратимо [Ки Е. et al., 1974], его антивоспалительный эффект сохраняется значительно дольше, чем держится высокая концентрация препарата в организме. Вольтарен способен также тормозить действие ряда ферментов, принимающих участие в развитии воспалительного процесса, в том числе лизосомных гидролаз. Имеются сведения об угнетении нейтральной протеазы, выделенной из человеческих гранулоцитов. Своеобразием эффекта вольтарена можно считать столь быстро проявляющееся анальгетическое действие, что высказываются даже предположения о его частичной независимости от собственно антивоспалительного влияния. Важная особенность препарата установлена при изучении динамики спонтанного гонартроза у мышей. Оказалось, что он уменьшает его частоту развития и тяжесть процесса, в то время как остальные НПВП (в том числе и индометацин) усугубляют данную патологию. Это связано, возможно, с тем, что вольтарен в отличие от остальных препаратов не влияет отрицательно на обмен хряща, в частности в эксперименте не тормозит включения серы в протеогликаны хряща. Вольтарен выпускается в разнообразных формах: таблетки с растворимым в кишечнике покрытием по 25 и 50 мг, таблетки с медленным освобождением препарата (вольтарен-ретард) по 100 мг, свечи по 50 и 100 мг, в ампулах для внутримышечного введения по 75 мг. Назначают препарат в основном внутрь в виде таблеток. Средняя терапевтическая доза 150 мг, реже — 100 мг, при необходимости дозу повышают до 200 мг. Поддерживающие дозы могут составлять 75—100 мг. Использование препарата в свечах (в тех же дозах) дает тождественные результаты. При желании добиться особенно быстрого эффекта в течение первого периода лечения используют внутримышечные инъекции вольтарена (самостоятельно или в дополнение к его приему внутрь либо в свечах) по 75 мг 1—2 раза в сутки. Боль заметно уменьшается через 10—45 мин после инъекции. В период поддерживающей терапии очень удобен вольтарен-ретард, который применяют по 100 мг (т. е. по 1 таблетке) 1 раз в сутки, препарат дает такой же эффект, как и прием обычных таблеток по 25 мг 4 раза в сутки. Наиболее широко вольтарен применяют при ревматоидном артрите, при этом заболевании его можно использовать непрерывно в течение многих месяцев и лет. В нетяжелых случаях значительное улучшение наступает при назначении только одного этого препарата. У тяжелобольных в соответствии с общими принципами терапии ревматоидного артрита лечение вольтареном можно успешно сочетать с любым из длительно действующих (базисных) препаратов. Очень хорошие результаты получены также при лечении больных с артрозами. У больных болезнью Бехтерева вольтарен оказался столь же эффективным, как и считавшийся ранее лучшим препаратом индометацин, причем по переносимости преимущество вольтарена бесспорно. В достаточно высоких дозах (150—200 мг/сут) препарат используется для купирования острого приступа подагры; при этом особенно оправдано его внутримышечное введение. За последнее время установлено, что в терапии острого ревматизма вольтарен, как и индометацин, способен оказать лечебный эффект, подобный эффекту преднизолона. Это относится ко всем проявлениям заболевания, в том числе и к ревмокардиту. Важно, что отдаленные результаты назначения трех указанных препаратов оказались одинаковыми. Было установлено, в частности, что на фоне лечения вольтареном может происходить полное обратное развитие вальвулита. Очевидное терапевтическое действие вольтарена отмечено и при других вариантах течения ревматизма, в том числе у ряда больных, резистентных к иным лекарственным препаратам. Хорошие результаты получены у больных так называемым ревматизмом мягких тканей (плечелопаточный периартрит, бурситы, тендиниты, теносиновиты), а также при радикулярных синдромах, в том числе с острой болью. В последних случаях показаны инъекции препарата. С успехом препарат используется и при неревматических болезнях, проявляющихся воспалением, болью и лихорадкой, в частности у больных тромбофлебитами, аднекситами, инфекциями (в сочетании с адекватными антиинфекционными средствами), в послеоперационном периоде, при ушибах и т. д. Большое значение имеет лечебный эффект вольтарена при хроническом гломерулонефрите, установленный G. Lagrue и G. Hirbe (1979), М. Sasdelli и соавт. (1980). Эти исследователи считают, что препарат улучшает прогноз заболевания, замедляя темпы развития почечной недостаточности. Вольтарен по своей переносимости превосходит все остальные НПВП. Он по существу не вызывает тяжелых осложнений и при необходимости применяется практически постоянно. Препарат с осторожностью можно использовать даже при язвенной болезни, хотя при этом, естественно, целесообразно его назначать в 32

свечах. Среди весьма редко встречающихся побочных эффектов следует иметь в виду нерезкие головную боль, тошноту, боль в животе, крапивницу, появление эритроцитов в моче (по-видимому, за счет слабого антикоагулянтного действия, свойственного всем НПВП). После уменьшения дозы или отмены препарата эти явления быстро исчезают. Абсолютных противопоказаний к назначению вольтарена нет; относительным противопоказанием для приема внутрь может считаться язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Толметин (толектин) — довольно популярный антиревматический препарат, представляющий собой 1метил-5п-толуоилпиррол-2-уксусную кислоту. По некоторым деталям структурной формулы он напоминает индометацин. Толметин полностью всасывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в крови наблюдается через 30—40 мин, период полуочищения плазмы длится около часа. Быстро выводится с мочой в виде глюкуронидов и неактивных метаболитов. Механизм лечебного действия изучен недостаточно, основное значение придается торможению синтеза простагландинов. Выпускается в таблетках по 200 мг. Имеются сообщения о явном положительном эффекте у больных ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева, остеоартрозом, плече-лопаточным периартритом, эпикондилитами и т. д. Доказана возможность длительного применения препарата, в частности при ревматоидном артрите до 2½ лет. Хорошие результаты были получены при лечении больных ювенильным ревматоидным артритом. Как известно, при этом заболевании новые нестероидные препараты изучаются редко. Оказалось, что по достигнутым результатам толметин не уступает ацетилсалициловой кислоте, считающейся пока стандартным противовоспалительным препаратом в терапии ювенильного ревматоидного артрита. Однако, несмотря на единодушно положительную суммарную оценку толметина, этот препарат относится к лекарственным средствам, анальгетические свойства которых преобладают над противовоспалительными. Препарат хорошо переносится как при кратковременном, так и при длительном назначении. К нечасто встречающимся побочным явлениям относятся боль в эпигастрии, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, шум в ушах, кожные сыпи, задержка жидкости, повышение АД. Суточная доза 800—1600 мг (чаще около 1200 мг). Препарат чаще принимают 4 раза в сутки в связи с его быстрым выведением из организма.

2.1.2.5. Производные пропионовой кислоты Б р у ф е н (ибупрофен, иробуфен, мотрин) — один из широко применяемых НПВП. Его основное достоинство заключается в хорошей переносимости. По своему собственно противовоспалительному действию он значительно уступает не только вольтарену и индометацину, но и ацетилсалициловой кислоте. В лечебном эффекте бруфена анальгетический эффект преобладает над истинно антивоспалительным. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается через 1½ ч, через 6 ч она заметно снижается (период полувыведения из плазмы около 2 ч), а через сутки препарат полностью выводится. Механизм терапевтического действия бруфена изучен недостаточно, имеются сведения о снижении проницаемости капилляров и антипростагландиновом эффекте. Выпускается в таблетках по 200 и 400 мг. Средняя суточная терапевтическая доза для взрослых составляет 1200 мг (по 400 мг 3 раза в сутки); в зависимости от выраженности патологического процесса она может колебаться от 600 мг до 1600—2000 мг и даже выше. Возможно непрерывное лечение в течение нескольких лет. Препарат можно назначать детям в дозах до 40 мг/(кг•сут). Наиболее широко бруфен применяют при остеоартрозах и ревматоидном артрите, эффективен он в основном при легких вариантах этих заболеваний. Его значение в терапии болезни Бехтерева и особенно подагры, синдрома Рейтера и активного ревматизма очень невелико. Бруфен назначают также при бурситах, тендовагинитах, невралгиях, травматических повреждениях и т. д. благодаря преимущественно его болеутоляющему действию. Побочные реакции возникают редко: диспепсические явления, кожные сыпи, головная боль, расстройства вкуса, небольшая задержка жидкости, синдром несахарного диабета. Известны отдельные случаи токсической амблиопии (обратимой), обострения бронхиальной астмы и язвенной болезни, желудочных кровотечений. Противопоказание к назначению бруфена — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Н а п р о к с е н (напросин) близок бруфену. Показания и противопоказания к их назначению совпадают, общие черты — весьма хорошая переносимость и возможность длительного приема. Преимущество напроксена по сравнению с бруфеном заключается в более выраженном торможении воспалительного процесса, хотя у обоих препаратов анальгетическое действие преобладает над противовоспалительным. По антивоспалительному эффекту напроксен уступает вольтарену, индометацину и бутадиону. 33

Препарат хорошо всасывается из желудка; устойчивый уровень в плазме устанавливается через 3 дня регулярного приема. По сравнению с другими производными пропионовой кислоты (бруфеном, кетопрофеном) напроксен имеет более длительный период полувыведения из плазмы — 10—17 ч. Явной корреляции между концентрацией в крови и терапевтическим эффектом не установлено. Выделяется почти полностью с мочой (как неизмененным, так и в виде глюкуронида и диметилированного напроксена). В механизме лечебного действия основное значение придается торможению продукции простагландинов, происходящему на ранней стадии их синтеза благодаря угнетению активности циклоксигеназы. Имеются данные о стабилизации напроксеном лизосомных мембран (в экспериментальных условиях). Отмечено также, что in vitro этот препарат заметно тормозит реакцию нейтрофилов в ответ на хемотаксические стимулы. Оценить значение этих факторов в клинических условиях пока трудно. Выпускается в таблетках по 250 мг. Лечебная суточная доза 750 мг (по 250 мг 3 раза в сутки). Значительное увеличение этой дозы (до 1500 мг/сут) не дает нарастания терапевтического эффекта, повидимому, в связи с тем, что препарат при этом быстрее выводится из организма. Использование меньших доз (500 мг/сут) обычно оказывается недостаточным. Как и бруфен, напроксен применяют в основном у больных с нетяжелыми вариантами ревматоидного артрита и остеоартроза. К е т о п р о ф е н (профенид, орудие, алревмат, кнавон) — один из популярных и часто применяемых нестероидных антиревматических препаратов, по эффективности и переносимости близок бруфену. В пищеварительном тракте быстро и полностью всасывается. В плазме сохраняется недолго (период полувыведения составляет 2ч), значительно дольше обнаруживается в синовиальной жидкости, что весьма существенно для лечения больных ревматическими заболеваниями. Выводится преимущественно с мочой в виде глюкуронидов. Судя по данным, полученным в экспериментальных условиях, в механизме терапевтического эффекта кетопрофена имеют значение угнетение синтеза простагландинов (торможение активности простагландинсинтетазы), стабилизация лизосомных мембран и антибрадикининовое действие. Антибрадикининовый эффект препарата, позволяющий предполагать его влияние на одно из звеньев системы фактора Хагемана, в опытах на животных оказался более выраженным, чем соответствующее влияние индометацина и бутадиона. Эти данные, возможно, могут объяснить преимущественно болеутоляющее (по сравнению с антивоспалительным) действие кетопрофена, поскольку брадикинин в большей степени является медиатором боли, чем медиатором воспаления. Препарат также обладает свойством тормозить агрегацию тромбоцитов. Выпускается в виде капсул по 25, 50 и 100 мг, свечей по 100 мг, а также во флаконах для внутримышечного введения препарата по 50 и 100 мг. Назначают при многих ревматических заболеваниях, но в основном лицам, у которых выраженность воспалительного процесса небольшая, а преобладает болевой синдром. Препарат с успехом используют при остеоартрозе, нетяжелых вариантах ревматоидного артрита, болезни Бехтерева и псориатическом артрите, плечелопаточном периартрите, радикулитах и т. д. Суточная доза в зависимости от выраженности проявлений болезни 100— 400 мг, чаще 200—300 мг. Несомненное достоинство кетопрофена — возможность внутримышечного введения, что во многих случаях позволяет быстро уменьшить боль. Кетопрофен относится к хорошо переносимым препаратам. Выраженных побочных влияний обычно не бывает. Сравнительно часто наблюдаются гастралгии, тошнота, при использовании свечей симптомы местного раздражения, реже головная боль, головокружение, кожные сыпи, бронхоспастические реакции. Ф л ю р б и п р о ф е н (фробен, флугалин) отличается от друих производных фенилпропионовой кислоты наличием в его молеуле атома фтора и представляет собой (2(2фтор4бифенил)[ропионовую кислоту. Легко всасывается при назначении внутрь, 1аксимальное содержание в плазме наблюдается через 1½ ч, период ее полуочищения от препарата около 4 ч. Препарат и его неактивные метаболиты выделяются с мочой и испражнениями. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты концентрация флюрбипрофена в крови снижается. В механизме действия основное значение придается доказанному в экспериментальных условиях выраженному торможению синтеза простагландинов, в том числе и продукции простагландинов, стимулированной брадикинином. Влияние на повышенную проницаемость биологических мембран, в том числе лизосомных, незначительно. В эксперименте установлено значительное угнетение миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Выпускается в таблетках по 50 и 100 мг. Суточные дозы 100— 400 мг, чаще 200—300 мг. Препарат эффективен при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева и остеоартрозе, его можно назначать в течение нескольких месяцев. По сравнению с ацетилсалициловой кислотой флюрбипрофен у лихорадящих больных 34

оказывает более выраженное жаропонижающее и более заметное анальгетическое действие (в частности, при спортивных травмах). Переносится хорошо, в том числе и при длительном назначении. Основные побочные реакции — диспепсические явления, кожные сыпи.

2.1.2.6. Другие нестероидные противовоспалительные препараты Сведения о НПВП, не описанных выше, приведены в табл. 2.3. В ней объединены лекарства, заведомо не являющиеся равноценными. Одни из них должны быть бесспорно изъяты из числа терапевтических средств ввиду плохой переносимости (например, оксиназин) или слабой эффективности (мефенаминовая кислота, опирин, карпрофен, меброн), другие оказались достойными широкого клинического применения (пироксикам, пирпрофен), хотя не превосходят по противовоспалительному действию вольтарен и индометацин. Таблица 2.3 Характеристика других нестероидных противовоспалительных препаратов

Препарат

Химическая

Лекарственные формы

Суточные дозы

750—1500 мг

Побочные влияния

Примечания

Тошнота, гастрал-гии,

—

структура Актол (дональгин,

1-Трифторметил-3-фе-

Капсулы и таблетки по

нифлурил, фламинон)

ниламино-2-никотино-вая

250 мг

понос, гемату-рия,

кислота (нифлу-мовая

лейкопения

кислота) Сорипал

10-Метил-З-фенатиази-нил-

Таблетки по 200 мг

800—1200 мг

уксусная кислота

Диспепсические явления, сыпи, дизурия

(метиазиновая кислота) Дроксарил (дроксарол)

р-Бутоксифенил-гидро-

Таблетки по 250 мг, свечи 2,5—3,5 г

Боль в эпигастрии,

ксамовая кислота

по 1 г

тошнота

Оксиназин (бензидамин,

1 -Бензил-3- (3-диметил-

Таблетки по 50 мг

тантум)

аминопропокси)-1 Н-индазол

150—200 мг

Головокружение,

Применение нецелесообразно

головная боль, зрительные галлюцинации, кожные сыпи

Эумотол (бумадизон)

Пироксикам (фельден)

Кальций-полугидрат-бутил-

Таблетки по 110 мг

330—660 мг

Тошнота, боль в

моно-(1,2-ди-фенилгидразид)-

эпигастрии, головная

мало-нат

боль, аллергические сыпи Желудочно-кишеч-ные

Суточная доза 20 мг может

пиридинил-2Н-1,2-

расстройства, отеки,

быть принята за один раз

бензотиазин-З-кар-боксамид-

головокружение, головная (обычно после завтрака)

1,1 -диоксид

боль, сыпи

4-Гидрокси-2-метил-К-2-

Капсулы по 20 и 10 мг

Мефенаминовая кислота

N- (2,3-ксилил) -антра-ниловая Капсулы по 250 мг

(понстан, понстил,

кислота

20—40 мг

1—1,5 г

Понос, тошнота, рвота,

Противовоспалительное

боль в эпигастрии

действие очень слабое, клини-

паркемид)

ческое применение нецелесообразно

Флуфенаминовая

кислота (арлеф) Опирин

N-a.a-a-трифтор

(ттолил)- антраниловая кислота

Капсулы по 100 мг

Алюминиевая соль флуфенаминовой кислоты

Таблетки по 0,25 г 1—1,25 г

600 мг

То же

То же

»»

Лечебное действие очень слабое, в двойном слепом испытании не превосходил плацебо

35

Диуцифон

Метилпиримидинил- Таблетки по 200 дифенилсульфон мг

400—600 мг

Тошнота, головная боль, появление обратимой серовато-цианотичной окраски кожи лица, кистей, стоп

Имеются данные об особенно заметном влиянии на уменьшение утренней скованности

Меброн (мериризол)

1-(4-метокси-6Таблетки по 50 и метил-2100 мг пиримидинил) -3-метил-5метоксипиразол

150—450 мг

Анорексия, тошнота, рвота, понос, стоматит, головная боль, сонливость

Не рекомендуется для клинического применения из-за малой эффективности

Теоремак (глюкометацин)

Глюкозаминовая Капсулы по 70 мг, 280—420 мг кислота-(N-парасвечи по 140 мг хлорбензол-2-метил5-метокси) -индол-3ацетилмоногидрат

Головная боль, тошнота, рвота, понос

Клотам

N- (З-хлор-2-толйл) - Капсулы по 100 антраниловая мг кислота

300—600 мг

Тошнота, гастралгии, аллергические сыпи, дизурия

Не рекомендуется для клинического применения в связи с частыми побочными явлениями

Карпрофен (имадил)

6-Хлор-аметилкарба-зол-2уксусная кислота

Капсулы и таблет- 150—600 мг ки по 100 и 150 мг

Тошнота, изжога, гастралгии, понос, запор, головная, боль, головокружение, кожные сыпи

Не рекомендуется для клинического применения ввиду малой эффективности

Биаризон (проквазон)

1

-Изопропил-4-фенил-17- Капсулы и свечи по 200 и 600—1500 мг

метил-З (1 Н) -хина-золинон

300 мг

Тошнота,

гастрал-гии, То же

головокружение, головная боль

Пирпрофен

1-

[З-хлор-4-О-пирро-лин-1- Капсулы по 200 и 400 мг

ил)-фенил]

600—1200 мг

Тошнота, гастрал-гии

Хорошая

перенос)

мость,

-про-пионовая

кислота

выраженнь

болеутоляющий удовлетворительны] противовоспалител) ный эффект

Азапропазон

(проликсан, 5- (Диметиламино) -9-метил- Капсулы по 300 мг

апазон, митролан)

1200—1800 мг

Боль

в

2-пропил-(lH-пиразоло)-1,2,4)

тошнота,

бензотриазин-1,2(2Н)-дион

эрозивный

дигидрат

диарея,

эпигастрии, Не

рекомендует!

рвота, назначать детям ; 14 гастрит, лет задержка

жидкости, кожные сыпи Фепрозон

(метразон, 4-Пренил-1,2-дифенил-3,5-

зеппелин)

Капсулы по 150 мг

450 мг

пиразолидиндион

Кожные сыпи, головная боль, головокружение

Алклофенак

(мерван, 4-Аллилокси-З-хлор-фенил-

принальгин)

уксусная кислота

Таблетки по 0,5 г

1—3 г

Кожные сыпи, головная боль,

желу-дочно-

кишечные расстройства Фенопрофен (налфон)

DL-2-

(3-феноксифе-нил)- Таблетки и капсулы по 1,2—2,4 г

пропионовая кислота

Дифталон (аладион)

Фталазино-(2,3)

300 мг

-фта-лазин- Капсулы по 250 мг

5,12-(7Н, 14Н)-дион

500—100 мг

Желудочно-кишеч-ные

По эффективное близок

расстройства,

к ацетиле лициловой

аллергические реакции

кислот

Тошнота,

гастрал-гии,

головная

боль,

головокружение

36

2.2. Базисные антиревматоидные препараты К базисным (длительно действующим) препаратам для лечения больных ревматоидным артритом относится химически гетерогенная группа лекарств, имеющих перечисленные ниже общие терапевтические особенности. Эти особенности включают весьма медленное развитие лечебного действия, возможность выраженного подавления клинических и лабораторных (в том числе иммунологических) проявлений болезни, замедление темпов суставной деструкции, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата. Последнее свойство в основном связано с длительной (иногда многомесячтой) кумуляцией лекарств в организме, которая повинна также в частых и серьезных побочных эффектах, свойственных базисным препаратам. Своеобразием длительно действующих препаратов служит опосредованность их противовоспалительного эффекта. Прямого воздействия на воспалительный процесс большинство из них практически не оказывает. Поэтому можно полагать, что эти лекарства влияют в основном на патогенетические факторы иммунного воспаления, что в итоге приводит к его торможению. Общим показанием к их назначению является активный ревматоидный артрит, течение которого не контролируется НПВП. К рассматриваемой группе относятся препараты золота, D-пеницилламин, левамизол, хинолиновые производные, иммунодепрессанты и некоторые сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин). Механизм из действия при воспалительных заболеваниях и, в частности, у больных ревматоидным артритом окончательно не выяснен. Интересно, что лечебный эффект при ревматоидном артрите для большинства этих лекарств был обнаружен случайно либо в результате назначения, базировавшегося на неверных предпосылках. В начальный период лечения, когда эти лекарства лишь накапливаются в организме и еще не дают эффекта, их комбинируют с быстро действующими НПВП (ортофен, индометацин и т.д.), а при необходимости — с небольшими дозами преднизолона. Лечение всеми длительно действующими препаратами обычно начинают в стационаре, а далее проводят в амбулаторных условиях. Оно должно осуществляться под постоянным врачебным контролем с периодическими осмотрами больных и регулярными анализами крови (в том числе на содержание тромбоцитов) и мочи. Больного обязательно предупреждают, что при первом подозрении на побочное действие лекарства необходимо прекратить его прием и сразу же обратиться к врачу. При непереносимости одного из рассматриваемых препаратов или установлении его неэффективности (на что обычно требуется 3—4 мес) препарат заменяют длительно действующим средством другого класса. По выраженности лечебного эффекта при ревматоидном артрите на первом месте стоят препараты золота (кризанол) и иммунодепрессанты. D-пеницилламин и левамизол уступают им и оказывают более серьезное побочное влияние (особенно левамизол) . Сульфаниламидные препараты по выраженности лечебного действия приблизительно равны Dпеницилламину или несколько превосходят его; кроме того, они лучше переносятся. Наименее эффективны при ревматоидном артрите, по-видимому, хинолиновые препараты. 2.2.1. Препараты золота

Препараты золота — лучшие из длительного действующих средств для лечения больных ревматоидным артритом. Их применение (ауротерапия) при отсутствии явных противопоказаний показано по существу каждому больному активным ревматоидным артритом, если предшествующая терапия НПВП не дала эффекта. Среди длительно действующих антиревматоидных средств золото является препаратом выбора, давая значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 70—80% больных, которые хорошо переносят его. Ауротерапия особенно показана больным с быстрым прогрессированием болезни, ранним развитием костных эрозий и высоким титром ревматоидного фактора (РФ). Хотя основным объектом действия золота считается активный синовит,, оно оказывает лечебное действие и на внесуставные проявления, в частности уменьшает число и размеры ревматоидных узелков. Клиническое улучшение наступает у больных ревматоидным артритом любого возраста (в том числе у детей) и при любой длительности и стадии болезни, хотя эффективность, естественно, выше при раннем назначении ауротерапии, поскольку на исходы воспалительного процесса (стойкие деформации, фиброзные контрактуры) она не оказывает влияния. Вопреки прежним сомнениям, препараты золота показаны также больным ревматоидным артритом, сочетающимся с синдромом Шегрена, и при синдроме Фелти. Ауротерапия с успехом применяется также при псориатическом артрите и хроническом течении синдрома Рейтера, хотя при этих заболеваниях не проводилось столь строгих клинических исследований, как при классическом ревматоидном артрите. Существует много препаратов золота с доказанной терапевтической эффективностью. В нашей стране используется кризанол — масляная суспензия кальция ауротиопропанолсульфоната. Он выпускается в ампулах 37

по 2 мл 5% раствора, содержащих в 1 мл 17 мг чистого золота. За рубежом наиболее популярен миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты, выпускаемый в ампулах по 20 и 50 мг, в которых содержится соответственно 10 и 25 мг золота. Как кризанол, так и миокризин назначают внутримышечно, хотя миокризин, будучи истинным раствором, может вводиться и внутривенно (этот метод введения, практиковавшийся ранее, в настоящее время практически не применяется). За последние годы в практику внедрен первый препарат золота для приема внутрь—ауранофин (триэтилфосфин золота), выпускаемый в таблетках по 3 мг. В отличие от ранее известных соединений золота, применявшихся в качестве лекарств, он способен всасываться из пищеварительного тракта. Фармакокинетика препаратов золота изучена в основном на примере миокризина. Установлено, что золото длительно кумулируется в организме человека. Так, после однократного введения 50 мг миокризина (25 мг металлического золота) концентрация золота в плазме через 15—30 мин достигает 4—7 мкг/мл, через 36—48 ч снижается до 50% от этой величины и затем остается на одинаковом уровне в течение 7—10 дней, после чего постепенно снижается. При еженедельных повторных введениях той же дозы миокризина средний уровень золота в плазме после каждого из них повышается в сроки до 4—5 нед, после чего становится относительно стабильным (независимо от числа последующих инъекций) с индивидуальными колебаниями от 3 до 5 мкг/мл. Золото накапливается в органах макрофагальной (ретикулоэндотелиальной) системы и в синовиальной оболочке суставов, где сохраняется длительное время. Даже через несколько месяцев после однократного введения золото может быть обнаружено в организме. Несмотря на ряд попыток установить определенные клинико--фармакокинетические параллели при лечении препаратами золота, почти все исследователи пришли к выводу об отсутствии зависимости между концентрацией золота в плазме и его лечебным эффектом, так же как между концентрацией и побочным действием. Предсказать терапевтическое влияние или риск осложнений по концентрации золота невозможно. Золото выделяется с мочой и испражнениями. Механизм действия препаратов золота до последнего времени считался неустановленным, и лишь недавно представления о нем начали складываться в относительно стройную систему. В экспериментальных исследованиях прежних лет имеются данные об угнетающем влиянии на активность комплемента, синтез простагландинов и ряда лизосомальных ферментов, фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов, что, казалось бы, могло приводить к антивоспалительному эффекту. Однако в действительности непосредственного противовоспалительного действия препараты золота не оказывают, хотя могут, повидимому, опосредованно влиять на клеточную фазу воспаления за счет торможения миграции клеток в воспалительный очаг. Кроме того, отмеченные выше механизмы, даже если они подтвердятся в клинических условиях, не могут объяснить ряд особенностей лечебного эффекта золота и прежде всего — медленное развитие улучшения. В эксперименте показано стабилизирующее влияние препаратов золота на коллаген, что теоретически могло бы приводить к повышению стойкости этого белка. Поскольку ауротерапия при ревматоидном артрите, как и успешное назначение других базисных препаратов, часто приводит к снижению уровня РФ и различных классов иммуноглобулинов, постоянно обсуждался вопрос об иммунотропном влиянии препаратов золота в качестве основы их лечебного эффекта. В частности, высказывалось мнение об изменении препаратами золота структуры IgG таким образом, что он перестает индуцировать выработку соответствующего аутоантитела (т. е. РФ). Полагали также, что применяемые в ревматологии соединения золота способны связываться с SH-группами белков, в том числе антител, делая их биологически неактивными. Ряд полученных в экспериментальных условиях сведений об иммунной активности противоречивы. Так, имеются данные о том, что золото дает положительный эффект при такой признанной модели иммунного воспаления, как адъювантный артрит у крыс. В то же время у морских свинок и крыс не отмечено влияния препаратов золота на иммунные реакции замедленного типа и продукцию антител. Лишь за последние годы были получены серьезные доказательства влияния золота на иммунную систему. Большое значение в этом отношении имели работы, показавшие, что золото тормозит активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, вызванную влиянием антигенов и митогенов. В данной системе для активации Т-лимфоцитов требуются не только соответствующие антигены (либо митогены), но и моноциты (макрофаги), которые в отличие от лимфоцитов при этом не пролиферируют. Поэтому оказывается возможным раздельно оценить роль обоих видов клеток в реализации конечного эффекта этого взаимодействия, которое является моделью начального этапа иммунных реакций целостного организма. Оказалось, что торможение пролиферации Т-лимфоцитов под воздействием препаратов золота вызвано только его тормозящим влиянием на функцию моноцитов. Жизнеспособность последних при этом не страдает. Какого-либо заметного влияния на функцию и тем более структуру собственно Т-лимфоцитов при этом не происходит. Поскольку моноциты принимают активное участие не только в иммунных реакциях, приводящих к развитию воспаления, но и в собственно воспалительном процессе, то очень важно, что соответствующая функциональная активность этих клеток также подавляется золотом. Так, препараты золота угнетают фагоцитоз и пиноцитоз моноцитов, их хемотаксис и синтез ими второго компонента комплемента под влиянием 38

лимфокинов. Важно отметить, что тормозящее действие на функцию моноцитов свойственно как препаратам, вводимым парентерально, так и ауранофину. Такое влияние прослеживается не только в исследованиях in vitro, но и как результат ауротерапии у животных и человека. В частности, у больных ревматоидным артритом после назначения препаратов золота снижается исходно повышенная фагоцитарная активность моноцитов периферической крови. То же наблюдается в результате применения золота крысам, у которых, кроме того, заметно ослабляется способность моноцитов мигрировать в очаг воспаления. Особый тропизм золота именно к моноцитам подтверждается его преимущественным накоплением в органах, особенно богатых этими клетками. После ауротерапии больных ревматоидным артритом при электронно-микроскопическом анализе обнаруживают избирательную локализацию частиц золота в фаголизосомах («ауросомах») моноцитов (в частности, в воспаленной синовиальной оболочке). Примечательно, что при инкубации мононуклеаров периферической крови человека с препаратами золота аналогичные ауросомы развиваются только в моноцитах, но не в лимфоцитах. Таким образом, весьма вероятно, что благодаря тормозящему влиянию на функцию моноцитов препараты золота угнетают иммунные реакции и хронический ревматоидный воспалительный процесс, т. е. дают иммунодепрессивный и опосредованный антивоспалительный эффект. Поскольку моноциты — долгоживущие клетки, изложенная концепция объясняет медленное развитие терапевтического эффекта золота. Лечение начинают с одной или нескольких пробных инъекций небольших доз — 0,5—1 мл 5% раствора кризанола с интервалом 7 дней, а затем переходят на одно еженедельное введение 2 мл 5% раствора кризанола в течение 7—8 мес. После этого при хорошей переносимости и достижении убедительного улучшения интервалы между инъекциями увеличивают до 2 нед. Если в течение следующих 3—4 мес признаки улучшения или ремиссии сохраняются, интервалы между инъекциями можно увеличить до 3 нед. Более редкие инъекции, несмотря на имеющиеся рекомендации (1 раз в 4 нед и реже), по-видимому, нецелесообразны, так как при этом через 3—5 мес сравнительно часто наблюдаются рецидивы. Поддерживающая терапия кризанолом с введением его 1 раз в 3 нед при хорошей переносимости проводится практически постоянно. Прежние соображения о рациональности курсового лечения (до получения больным 1—2 г чистого золота) оказались неправильными, поскольку после завершения курса закономерно возникали рецидивы (обычно через несколько месяцев, иногда через 1 год и позже). Это обстоятельство необходимо иметь в виду и потому, что при возобновлении ауротерапии в связи с рецидивами обычно наблюдаются худшие результаты, чем при первом назначении. Если в период поддерживающей терапии появляются первые признаки обострения, необходимо вновь перевести больного на более частые инъекции. Миокризин назначают аналогичным образом; пробная доза обычно составляет 20 мг, лечебная — 50 мг. Считают, что при отсутствии эффекта в течение 4 мес целесообразно увеличить еженедельную дозу до 100 мг. Если такая доза через несколько недель не приведет к улучшению, миокризин следует отменить. Столь же длительно применяют и ауранофин в суточной дозе 6 мг. Необходимо помнить, что первые признаки улучшения появляются поздно — иногда через 3—4 мес непрерывной ауротерапии. Поэтому больной должен быть настроен на очень медленное развитие эффекта и не прекращать лечение преждевременно. Улучшение у ряда больных достигает степени истинной ремиссии с исчезновением болей и других признаков артрита, нормализацией СОЭ, резким снижением титра РФ, возможностью отмены применявшихся ранее НПВП и преднизолона. Терапевтический эффект ауранофина ниже, чем препаратов золота, применяемых парентерально. Поэтому при прочих равных условиях и доступности различных лекарств ауротерапия может быть начата с ауранофина, а при его неэффективности продолжена с помощью кризанола или миокризина. Очень важно, что длительное применение препаратов золота способно затормозить прогрессирование ревматоидного артрита, а в отдельных случаях при эрозивном процессе в костях приводит даже к восстановлению костной структуры. Наиболее частые осложнения — аллергические зудящие сыпи, часто сочетающиеся с эозинофилией и нарастанием уровня IgE. «Золотой» дерматит чаще исчезает через несколько дней (особенно на фоне антигистаминных препаратов), но может длиться 1— 2 мес, а иногда 1 год и более. Инсоляция способна усилить его проявления. К осложнениям относятся также стоматиты и конъюнктивиты. Весьма редко встречаются алопеция, металлический привкус во рту и не имеющие клинического значения небольшие отложения золота в роговице и хрусталике. Нередко лечение золотом приводит к протеинурии, которая при ее игнорировании и продолжении терапии может смениться явным нефротическим синдромом. Ауротерапию можно продолжать, если количество белка в моче не превышает 0,1 г/л, а эритроцитов — 5—10 в поле зрения. При превышении этих показателей препарат временно отменяют, а после нормализации анализов мочи прием возобновляют в меньшей дозе либо с увеличенными интервалами. Если эти изменения возникают вновь, ауротерапию отменяют. При развитии нефротического синдрома или стойкой значительной протеинурии целесообразен прием преднизолона (начиная с 30—40 мг/сут), поскольку в основе таких почечных поражений, проявляющихся мембранозньш гломерулонефритом, предполагается отложение в клубочках комплемента и

39

иммунных комплексов, в которых антигеном служит соединение золота с белком. Прогноз при этой почечной патологии хороший. Редко встречаются тяжелые гематологические осложнения: тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия. Последняя развивается очень редко, но чрезвычайно опасна и у ряда больных приводит к смерти. У некоторых больных после инъекций миокризина и очень редко кризанола развивается временное (в течение нескольких дней) усиление скованности, слабости, боли в суставах и мышцах и даже припухлости суставов. Возникающую после инъекций миокризина так называемую нитритоидную реакцию (покраснение лица, головокружение, снижение АД) связывают с влиянием не собственно препарата, а растворителя; у лиц пожилого возраста она может способствовать развитию инфаркта миокарда или инсульта. Прочие побочные явления описывались настолько редко, что их связь с ауротерапией не представлялась убедительной. К ним относятся симптомы тяжелого энтероколита, ирит, периферическая невропатия (которая при ревматоидном артрите может быть проявлением основного заболевания), энцефалит, почечный диабет, диффузный легочный фиброз. Гепатотоксичность препаратов золота, по-видимому, сильно преувеличена. Существуют редкие описания холестатической желтухи, которая быстро проходила после отмены препарата и назначения преднизолона. Мы наблюдали 3 случая развития herpes zoster на фоне лечения кризанолом, что может рассматриваться как косвенное доказательство иммунодепрессивного эффекта ауротерапии. Переносимость ауранофина по сравнению с препаратами, применяемыми парентерально, значительно лучше. Серьезные осложнения, в частности почечные, встречаются гораздо реже. Наиболее частые побочные эффекты при приеме ауранофина — диспепсические явления, диарея. Для лечения осложнений ауротерапии показано применение донаторов сульфгидрильных групп, в частности унитиола по 5 мл 5% раствора внутримышечно, но их значение, по-видимому, сильно преувеличено. При развитии тяжелых аллергических синдромов типа распространенного дерматита с упорным зудом и высокой лихорадкой с успехом применяют преднизолон (от 15 до 60 мг/сут). У отдельных больных с нетяжелыми аллергическими реакциями (легкие дерматит или стоматит) нам удавалось добиться хорошей последующей переносимости кризанола после возобновления его назначения по десенсибилизирующей схеме: в малых и постепенно нарастающих дозах (1 раз в неделю, начиная с 0,1— 0,2 мл 5% раствора). Противопоказания к назначению ауротерапии: признаки поражения почек и паренхимы печени, выраженные гемоцитопении и беременность, хотя достоверных доказательств отрицательного влияния препаратов золота на плод нет. Во время лактации золото обнаруживается в молоке, но в очень незначительных количествах. Необходимо иметь в виду, что при серонегативном ревматоидном артрите переносимость препаратов золота почти всегда плохая [Гроппа Л. Г., 1987]. С определенной осторожностью (в частности, начиная с меньших доз — 0,5 мл 5% раствора) следует применять препараты золота у лиц, в прошлом склонных к выраженным аллергическим реакциям.

2.2.2. D-пеницилламин

D-пеницилламин (купренил, троловол, металкаптаза, дистамин и др.) представляет собой β,βдиметилцистеин и является одним из продуктов гидролиза пенициллина. Механизмы его терапевтического эффекта при ревматоидном артрите пока выяснены не полностью, хотя установленные в экспериментальных условиях биологические свойства D-пеницилламина весьма многообразны: торможение синтеза коллагена, повышение диссоциации крупномолекулярных белковых комплексов, угнетение ряда ферментов, участие в реакциях сульфгидрильнодисульфидного обмена. Препарат связывает ионы многих металлов (наиболее стойкие комплексы образуются с ионами ртути, свинца, никеля и меди). В соответствии с этим препарат успешно применяется при отравлениях ртутью и свинцом и у больных болезнью Вильсона—Коновалова, при которой основное значение приобретает связывание меди. С железом он образует менее стойкие комплексы и не уменьшает ни запасов железа в организме, ни уровень сывороточного железа. Кальций D-пеницилламином не связывается. Имеется ли связь перечисленных свойств препарата с его лечебным действием при ревматоидном артрите, остается неизвестным. Непосредственного противовоспалительного действия он не оказывает. Наблюдаемое уменьшение титра РФ после лечения D-пеницилламином и вызываемое последним снижение стабильности некоторых белковых молекул привело ряд авторов к предположению о том, что 40

терапевтический эффект препарата зависит от прямого расщепления или торможения синтеза РФ. Это мнение, однако, опровергается тем, что терапевтические концентрации D-пеницилламина в биологических жидкостях в сотни раз меньше, чем необходимые для диссоциации РФ. Кроме того, титр РФ нередко остается сниженным в течение нескольких месяцев после отмены препарата, что исключает его прямое воздействие на молекулу иммуноглобулина и указывает на опосредованное влияние, отмечамое только у больных с клиническим улучшением. Ранние экспериментальные исследования влияния D-пеницилламина на иммунную систему были очень разноречивыми. По данным разных авторов, оказывалось, что препарат способен как повышать иммунные реакции, так и снижать их либо не оказывать заметного влияния. В качестве возможного доказательства иммуностимулирующего действия указывалось, что при длительном назначении препарата обезьянам у них наблюдалась гиперплазия лимфоидной системы, хотя в действительности это может быть результатом иммунизации животных веществом, обладающим гаптенными свойствами (подобно описываемым ниже иммунопатологическим синдромам у человека при лечении D-пеницилламином). Некоторые экспериментальные работы довольно определенно указывают на его умеренное иммунодепрессивное действие. В частности, I. Hunneyball и соавт. (1978) показали, что длительное назначение D-пеницилламина кроликам приводит к значительному снижению гуморальных и клеточных иммунных реакций. Наиболее интересны исследования эффекта препарата на митогенную стимуляцию лимфоцитов, в которой участвуют как собственно Т-лимфоциты, так и моноциты. Было установлено, что D-пеницилламин тормозит эту реакцию за счет угнетающего влияния на Т-хелперы (в отличие от препаратов золота, оказывающих суммарный ингибирующий эффект благодаря избирательному влиянию на функцию моноцитов). На функцию моноцитов и В-клеток он заметно не действует. Для реализации иммунодепрессивного эффекта D-пеницилламина в рассмотренной системе необходимо присутствие ионов меди. Препарат выпускается в виде таблеток или капсул по 150, 250 и 300 мг и назначается только внутрь (желательно после еды) в один или несколько приемов. Его фармакокинетика изучена сравнительно плохо. Считается, что из кишечника всасывается 60—70% принятого пеницилламина. Около 35% несвязанного препарата циркулирует в биологических жидкостях, причем часть его оказывается связанной с тканями, откуда постоянно пополняется содержание в сыворотке крови. Выделяется с калом (прежде всего невсосавшаяся часть) и с мочой в виде метаболитов и комплексов с цистеином и медью. D-пеницилламин в ревматологии применяют в основном при активном ревматоидном артрите. Дополнительными показаниями ряд исследователей считают наличие высокого титра РФ, ревматоидных узелков, васкулитов, синдрома Фелти, ревматоидного поражения легких. Имеются сообщения о лечебном эффекте D-пеницилламина при ревматоидном артрите у детей. Сообщалось даже о возможности восстановления структуры кости у детей с серопозитивным вариантом заболевания. Начальная суточная доза у больных ревматоидным артритом, как правило, составляет 300 мг. При отсутствии лечебного эффекта она каждый месяц повышается на 150 мг, составляя, таким образом, 450—600 мг. Если в период приема определенной дозы достигнуто клиническое улучшение, то в дальнейшем повышать ее не следует. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг. Прежние схемы лечения с использованием больших доз (до 1200—2000 мг) теперь не используются, так как результаты длительного применения D-пеницилламина по 600 и 1200 мг/сут оказались одинаковыми, а число осложнений с увеличением дозы заметно возрастает. В последние годы появилась тенденция проводить терапию необычно малыми дозами — по 50—150 мг/сут. В случае успешной терапии улучшение обычно наступает через 1½—3 мес, реже — в более ранние сроки. Больным с явным лечебным эффектом и хорошей переносимостью D-пеницилламин следует назначать длительно, а при развитии устойчивой клинической ремиссии нужно попытаться уменьшить дозу. Отсутствие эффекта в течение 4—5 мес побуждает отменить препарат. По частоте развития улучшения (и тем более ремиссии), его выраженности и длительности Dпеницилламин заметно уступает препаратам золота. Кроме того, D-пеницилламину нередко свойственна так называемая вторичная неэффективность: развившееся в первый период улучшение в последующем сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию. В связи с этим мы за последние годы сравнительно редко используем D-пеницилламин при ревматоидном артрите, назначая этот препарат только в тех случаях, когда невозможно применение кризанола. Препарат с успехом применяют также для длительного лечения кожных поражений у больных системной склеродермией. По-видимому, единичные сообщения 50-х годов о лечебном эффекте пенициллина при склеродермии объясняются тем, что в действительности терапевтическое действие у соответствующих больных оказывал D-пеницилламин — один из метаболитов пенициллина. Склеродермические поражения внутренних органов поддаются терапии D-пеницилламином значительно хуже, а у ряда больных прогрессируют на фоне его назначения. Побочные реакции терапии встречаются в 30—40% случаев и часто бывают серьезными. К ним относятся аллергические зудящие сыпи и поражения слизистых оболочек, тошнота, рвота, потеря аппетита, извращение вкусовых ощущений, признаки гиповитаминоза В6, холестатическая желтуха, симптомы поражения 41

почек (прежде всего протеинурия, реже микрогематурия, у отдельных больных явный нефротический синдром), выраженные цитопении (до развития агранулоцитоза и аплазии костного мозга), редко алопеция и доброкачественное увеличение молочных желез. Имеются единичные наблюдения тяжелых аутоиммунных синдромов, напоминающих ревматоидный артрит, СКВ, миастению, синдром Гудпасчера. Вероятным механизмом их возникновения считают комплексирование D-пеницилламина в качестве гаптена с собственными компонентами — межэндотелиальным матриксом (при синдроме пемфигуса) и ацетилхолином (при миастении). Сочетание разных аутоиммунных синдромов у одного больного привело к предположению о возможном «срыве» иммунной толерантности под влиянием этого препарата. Описаны также единичные случаи смертельного облитерирующего бронхиолита. При первых признаках осложнений (кроме расстройств вкуса, которые иногда проходят спонтанно через 5—6 нед на фоне продолжающегося лечения) препарат необходимо отменить. Отмечено, что у лиц старше 60 лет переносимость D-пеницилламина хуже: в частности, депрессия костного мозга развивается чаще. Частота и тяжесть побочных явлений при назначении этого препарата зависят не только от дозы, но и от заболевания, по поводу которого проводится терапия. Так, при ревматоидном артрите осложнения более часты и серьезны, чем при болезни Вильсона — Коновалова, хотя для лечения последней D-пеницилламин применяется дольше и в больших дозах. Особенно плохо он переносится при серонегативном ревматоидном артрите. Противопоказаниями к назначению D-пеницилламина служат заболевания почек, беременность и резко выраженные цитопении. Хотя существуют единичные описания врожденных дефектов, связываемых с лечением матерей в период беременности, тератогенный эффект препарата не является облигатным. Среди 27 женщин, принимавших его по поводу ревматоидного артрита при цистинурии в течение всей беременности или в первом триместре, у 26 родились нормальные дети, а у 1 новорожденного имелся небольшой дефект межжелудочковой перегородки [Lyie W., 1978]. При болезни Вильсона—Коновалова больные вообще не прекращают лечения во время беременности и рожают нормальных детей; в этот период рекомендуется лишь дополнительный прием витамина Be [Walshe J., 1977]. Непереносимость пенициллина не является истинным противопоказанием к назначению Dпеницилламина, но в отношении таких больных следует проявлять большую настороженность. 2.2.3. Хинолиновые препараты Хинолиновые препараты (более точное название 4-аминохинолиновые препараты) включают хлорохин (делагил, хингамин, резохин) и плаквенил (гидроксихлорохин). Оба лекарственных средства практически тождественны по механизму действия и терапевтическому эффекту, но плаквенил обладает лучшей переносимостью. Хинолиновые препараты дают очень мягкий иммунодепрессивный эффект, оказывающийся частным проявлением их более общего цитостатического действия. Последнее может отчасти объяснить также свойственное делагилу и плаквенилу слабое неспецифическое противовоспалительное влияние (торможение клеточной, пролиферативной фазы воспаления), отличающее их от остальных групп длительно действующих антиревматоидных средств. Угнетение ими воспалительных реакций связывалось также со стабилизацией лизосомных мембран, конкуренцией с простагландинами за места связывания, связыванием свободных радикалов, взаимодействием с сульфгидрильными группами белков, торможением фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов, угнетением активности нейтральной протеазы и коллагеназы, содержащихся в ревматоидном паннусе. Эти свойства, однако, неадекватны крайне медленному развитию лечебного эффекта хлорохина и плаквенила. Цитостатический (и соответственно иммунодепрессивный) эффект хинолиновых средств зависит от нарушения ими нуклеинового обмена. Показано, что хлорохин активно связывается с ДНК и РНК, нарушая их метаболизм и приводя к гибели клетки. Хинолиновые препараты очень хорошо всасываются из пищеварительного тракта, причем при неизменной суточной дозе их уровень в крови постепенно повышается до 10го дня приема, а затем изменяется мало. Накопление происходит преимущественно в печени, селезенке, легких, ЦНС, лейкоцитах, где концентрация хлорохина за счет его связывания с нуклеиновыми кислотами может быть в сотни раз выше, чем в сыворотке. После прекращения терапии следы препарата в крови обнаруживают в течение нескольких месяцев. Лечебный эффект при хинолиновой терапии развивается медленно, с этим связана необходимость многомесячного приема препарата. Первые признаки улучшения обычно появляются не ранее чем через б—8 нед после начала лечения, а часто и позднее. Иногда максимальный эффект развивается лишь через б—10 мес непрерывной терапии. По этой причине короткие курсы лечения хлорохином и плаквенилом нерациональны и при хорошей переносимости препараты принимают несколько лет. Основные лечебные дозы — 0,25 г (1 таблетка) хлорохина и 0,2—0,3 г плаквенила, принимаемых после еды. При плохой переносимости или после достижения стойкого эффекта можно назначать меньшие дозы, например 0,125 г хлорохина ежедневно или 0,25 г через день и т. д. 42

В течение многих лет хинолиновые препараты считали одними из главных базисных средств в терапии больных ревматоидным артритом. В настоящее время, однако, стало очевидным, что среди длительно действующих лекарств для лечения этого заболевания хинолиновые препараты наиболее слабые (хотя и дают наименьшие побочные эффекты). Поэтому их можно использовать в основном при наиболее легких вариантах болезни и для профилактического назначения при подозрении на ревматоидный артрит. Имеют неподтвержденные сведения о некоторой эффективности хинолиновых препаратов при длительном лечении вторичного амилоидоза, развившегося у больных ревматоидным артритом. Несмотря на большую длительность приема хинолиновых препаратов, переносимость их хорошая. Наиболее частые побочные реакции при назначении терапевтических доз: гастралгии, тошнота и другие диспепсические явления, кожные сыпи, зуд, реже головокружение и головная боль, похудание, изменение цвета волос (депигментация), нарушение сна. В отдельных случаях отмечены признаки умеренного дистрофического влияния на миокард (небольшое снижение зубцов Т и интервала S—Т на ЭКГ). Развитие выраженной лейкопении или тромбоцитопении встречается крайне редко. Перечисленные побочные эффекты полностью исчезают при отмене препарата или уменьшении дозы. Наиболее серьезными осложнениями являются редко встречающиеся отложения хлорохина в роговицу, исчезающие в течение нескольких месяцев после отмены препарата, и изменения сетчатки. Последние во многом зависят от повышенного связывания хинолиновых средств с меланином глаза, в связи с чем защитная функция этого пигмента оказывается недостаточной. Ранними признаками хлорохиновой ретинопатии считаются макулярный отек, увеличение гранулярности, потеря фовеального рефлекса, сужение полей зрения. С целью профилактики подобных осложнений больные в процессе хинолиновой терапии должны консультироваться окулистом 1 раз в 3—4 мес; при первом появлении жалоб, связанных с нарушением зрения, препарат отменяют. Своевременная отмена хинолиновых средств приводит к обратному развитию изменений. Рациональная тактика лечения хинолиновыми препаратами позволяет практически полностью избежать глазных осложнений, поскольку они развиваются почти исключительно у больных, принимающих сравнительно высокие дозы хлорохина (более 0,3 г/сут) и плаквенила (более 0,5 г/сут). Значение суточной дозы в этом отношении больше, чем общей (курсовой) дозы и длительности терапии. Поэтому среди больных, получающих хлорохин по 0,5 г/сут в течение 2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем у лечившихся этим препаратом 5 лет по 0,25 г/сут. Плаквенил переносится лучше, чем хлорохин. Больные, у которых хлорохин вызывает осложнения, могут длительно принимать плаквенил без каких-либо побочных эффектов. Абсолютных противопоказаний к назначению хинолиновьгх средств нет. Относительными противопоказаниями считают заболевания сетчатки, поражения паренхимы печени, психозы, выраженные цитопении (не связанные с основным заболеванием, подлежащим лечению хлорохином). 2.2.4. Цитостатические иммунодепрессанты Установление роли иммунных нарушений в патогенезе ревматоидного артрита и ряда других ревматических болезней побудило использовать в терапии этих заболеваний иммунодепрессивные препараты. Механизм лечебного действия таких классических противовоспалительных средств, как кортикостероиды, также во многом связан с угнетающим влиянием на клетки иммунокомпетентной системы, т. е. с их иммунодепрессивным свойством. Однако в современной медицине собственно иммунодепрессантами обычно считают синтетические химиотерапевтические препараты, оказывающие относительно быстрое и неспецифическое цитостатическое действие, особенно выраженное по отношению к быстропролиферирующим клеткам. Таким образом, эти препараты оказывают ингибирующее влияние на разные виды клеток, но именно на уровне лимфоидных клеток цитостатический эффект становится иммунодепрессивным. Такому эффекту способствует то обстоятельство, что при заболеваниях с иммунным и аутоиммунным патогенезом воспаления лимфоидные клетки находятся в состоянии повышенной пролиферативной активности и поэтому особенно чувствительны к рассматриваемым цитостатическим препаратам. По этой же причине понятия «цитостатические препараты» и «иммунодепрессанты» (или «цитостатические иммунодепрессанты») употребляются как синонимы. При ревматоидном артрите иммунодепрессанты являются высокоэффективными базисными средствами, по активности приблизительно равными препаратам золота. Поэтому они особенно показаны при тяжелых и быстропрогрессирующих вариантах заболевания с недостаточным эффектом обычной терапии, плохой переносимости глюкокортикоидов или необходимости назначения их слишком высоких поддерживающих доз (применение иммунодепрессантов, как и ауротерапии, позволяет в этих случаях уменьшить дозу гормональных препаратов или даже отменить их). Однако ввиду описываемых ниже потенциальных побочных эффектов их традиционно назначают последними среди рассматриваемых лекарств после установления недостаточного эффекта или плохой переносимости иных базисных препаратов. Лечебный эффект иммунодепрессантов при иммуно-воспалительных заболеваниях (в том числе ревматоидном артрите) совершенно не параллелен действительной иммунодепрессии и, по-видимому, в не меньшей степени зависит от тормозящего влияния на клеточную фазу воспалительного процесса как такового. Отдельным 43

иммунодепрессантам (в частности, циклофосфамиду) приписывается и собственно противовоспалительный эффект. Переносимость иммунодепрессантов в целом может считаться удовлетворительной. Частота побочных эффектов этих препаратов меньше, чем большинства других медленно действующих антиревматоидных средств (исключение составляют лишь хинолиновые производные, оказывающие наименьшее лечебное действие). Тем не менее потенциальная опасность особо тяжелых осложнений, хотя и встречающихся сравнительно редко, является главным фактором, ограничивающим использование иммунодепрессантов и объясняющим взгляд на них в основном как на «препараты резерва», назначаемые в последнюю очередь. Отдельные иммунодепрессанты дают характерные побочные эффекты, но большинство осложнений оказываются общими для всей группы. За исключением не имеющих существенного значения гастралгий, тошноты, кожных аллергических высыпаний, эти общие проявления побочных эффектов представлены в табл. 2.4. Таблица 2.4 Побочные эффекты иммунодепрессантов Побочный эффект

Хл орбутин

Нарушения

менструального

Цикл Аза Метот офосфамид тиоприн рексат

+

+

0

0

Азооспермия

+

+

0

о

Поражение печени

?

0

+

++

Угнетение функции костного

+

+

+

+

Развитие инфекции

+

+

+

+

Хромосомные аберрации

?

++

+

+

Тератогенность

+

+

0

++

Канцерогенность

++

+

+

о

цикла

мозга

Нарушения менструального цикла и азооспермию (без уменьшения либидо и потенции) вызывают преимущественно алкилирующие агенты, а изменения печени — антиметаболиты. Угнетение функции костного мозга встречается редко и может относиться к любому из трех ростков кроветворения (чаще регистрируется умеренная лейкопения). После отмены препарата или уменьшения его дозы оно в большинстве случаев обратимо. Однако описаны случаи и необратимых костномозговых аплазий с летальным исходом. Иммунодепрессанты при назначении в больших дозах способны уменьшить противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет, что обусловливает особую настороженность врачей относительно соответствующих осложнений. Свойственная этим препаратам способность вызывать хромосомные аберрации и отмеченная в ряде случаев тератогенность, косвенно свидетельствующая о вероятности мутагенного эффекта у человека, усугубляет опасения относительно канцерогенного эффекта. Тем не менее при современных тенденциях начинать лечение с небольших доз иммунодепрессантов и сравнительно быстро уменьшать их до поддерживающих риск развития инфекции и опухолей, хотя и должен приниматься во внимание, в действительности оказывается минимальным. Необходимо иметь в виду, что иммунодепрессанты часто назначают при особенно тяжелых вариантах ревматоидного артрита с быстрым прогрессированием, обездвиженностью из-за болей, стероидозависимостью и наличием угрожающих осложнении стероидной терапии. Естественно, что риском отдаленных проблематичных осложнений в таких случаях приходится пренебрегать. Кроме того, приписываемые иммунодепрессантам инфекционные осложнения у некоторых больных ревматоидным артритом могут явиться следствием большей чувствительности к инфекциям, свойственной заболеванию как таковому, особенно при лечении большими дозами глюкокортикоидов. При беременности назначение иммунодепрессантов нежелательно. Это в основном относится к метотрексату. Явной тератогенности азатиоприна не зарегистрировано даже при его назначении в первом триместре беременности. Побочные реакции, свойственные конкретным представителям описываются ниже при рассмотрении отдельных препаратов.

группы

иммунодепрессантов,

Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) до последнего времени применялся при резистентном ревматоидном артрите весьма часто, чему в значительной степени способствовала его хорошая переносимость. 44

Препарат выпускается в таблетках по 2 и 5 мг. Начальные суточные дозы для взрослых 6—8 мг. После достижения клинического улучшения, начинающегося приблизительно через 1 мес и в дальнейшем нарастающего, они постепенно уменьшаются. Поддерживающие дозы составляют 2—4 мг/сут и даже менее (например, 2 мг 1 раз в 2—3 дня). Имеются сообщения о повышении эффективности хлорбутина при его назначении в «связанном» виде с антителами к той ткани, на которую предполагается преимущественное воздействие (в частности, с антителами к Т-лимфоцитам и т.д.). Побочное действие хлорбутина наблюдается относительно редко и исчерпываетя рассмотренными выше побочными эффектами, свойственными группе иммунодепрессантов в целом. Однако за последние годы накоплены материалы о сравнительно более частом развитии злокачественных заболеваний (в том числе острого лейкоза) у лиц, лечившихся этим препаратом, что делает сомнительным его дальнейшее широкое использование в ревматологии. Циклофосфамид — эффективный, но в то же время и потенциально наиболее опасный среди иммунодепрессантов, в связи с чем при ревматоидном артрите применяется относительно редко. В ревматологии он оказался препаратом выбора у больных гранулематозом Вегенера, при котором в ряде случаев вызывает полную ремиссию. Эффективен и при других тяжелых системных артериитах, в том числе при узелковом периартериите, в случае неэффективности глюкокортикоидов и других лекарственных средств. Начальные суточные дозы 100—150 мг. Как и у других иммунодепрессантов, первые признаки лечебного эффекта отмечаются через 3—4 нед; в дальнейшем симптомы клинического улучшения нарастают. После стабилизации клинической картины суточные дозы циклофосфамида постепенно уменьшаются и, наконец, становятся поддерживающими. Последние могут быть весьма малыми: 50—25 мг и даже 12 мг. При появлении явного эффекта и хорошей переносимости препарат (как и иммунодепрессанты вообще) в небольших дозах принимают длительно — до 1 года и более. Выпускается в таблетках по 50 мг и в ампулах по 200 мг, в связи с чем его при необходимости можно применять и внутримышечно (начиная со 100 мг ежедневно или 200 мг через день). К побочным эффектам, свойственным именно циклофосфамиду и отличающим его от других иммунодепрессантов, относятся обратимое облысение, более частое развитие половой стерильности в период лечения и особенно возможное поражение мочевого пузыря (фиброз, тяжелый геморрагический цистит, рак). Для предотвращения последних осложнений рекомендуется профилактический прием больших количеств жидкости (взрослым при отсутствии противопоказаний до 3—4 л/сут) и частое опорожнение мочевого пузыря во избежание длительного контакта его эпителия с препаратом. В случае приема больших доз циклофосфамида описано действие, подобное эффекту антидиуретического гормона: задержка в тканях жидкости и натрия, что иногда приводило к гипонатриемии и требовало дополнительного назначения раствора натрия хлорида. Циклофосфамид активно выводится почками, поэтому при наличии почечной недостаточности может повыситься токсичность препарата и требуется уменьшение его суточной дозы. Азатиоприн (имуран) среди иммунодепрессантов, используемых для лечения больных ревматоидным артритом, является весьма самым популярным. Начальные суточные дозы ранее назначали из расчета 2— 5 мг/кг массы тела. В последние годы большие дозы (4—5 мг/кг) перестали применять и лечение обычно начинают со 150 мг/сут (реже 100 мг/сут). Лечебный эффект начинает проявляться после 3—4 нед применения. По достижении явного улучшения дозы уменьшают до поддерживающих — 75—25 мг/сут. Выпускается в таблетках по 50 мг. Доза азатиопирина должна быть уменьшена (до 25% от обычной) при его сочетании с аллопуринолом, так как последний замедляет расщепление бмеркаптопурина — основного активного метаболита азатиоприна. Помимо рассмотренных выше общих побочных реакции иммунодепрессантов, при назначении азатиоприна могут развиться стоматит, тошнота, аллергические реакции, включающие кожные сыпи, и гепатит. Не исключено, что аллергической является и «гриппоподобная» реакция, проявляющаяся лихорадкой и болями в мышцах. Кроме умеренной лейко и тромбоцитопении, описана острая задержка созревания костномозговых элементов (даже после очень кратковременного приема). Метотрексат. До недавнего времени основными показаниями к применению метотрексата в ревматологии являлись тяжелые прогрессирующие формы псориатического артрита и в несколько меньшей степени — дерматомиозит, резистентный к гормональной терапии. В последние годы стало очевидным, что препарат весьма эффективен также у многих больных ревматоидным артритом. При этом очень важно, что клиническое улучшение может быть достигнуто назначением малых доз метотрексата, почти не вызывающих серьезных осложнений. Поэтому в настоящее время препарат становится основным иммунодепрессантом для лечения больных с тяжелым и резистентным ревматоидным артритом. Метотрексат выпускается в таблетках по 2,5 мг и в ампулах по 5 мг. В основном применяется внутрь. Наиболее популярна следующая методика приема метотрексата: по 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом 12 ч (например, в 8 и 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник; затем следует перерыв до 8 ч следующего понедельника и т. д.). При этой методике отмечены несомненный лечебный эффект препарата и почти полное отсутствие побочного действия. 45

Редкие побочные эффекты, отличающие метотрексат от других иммунодепрессантов, включают язвенный стоматит (при продолжении лечения язвы могут развиться и в других отделах пищеварительного тракта), депигментацию кожи, алопецию, мегалобластную анемию, фиброз печени. Описан своеобразный легочный синдром (возможно, иммунной природы), проявляющийся лихорадкой, кашлем, одышкой, эозинофилией, диффузной легочной инфильтрацией и иногда кровохарканьем. Особенность этого синдрома — отсутствие склонности к рецидивированию и обратимость даже при продолжении лечения, хотя при развитии побочных явлений препарат следует отменить. Наличие почечной недостаточности увеличивает токсичность метотрексата. Преимуществом препарата является отсутствие канцерогенности. 2.2.5. Левамизол Левамизол (декарис) представляет собой тетрагидробфенилимидазотиазол, впервые синтезированный в качестве противоглистного средства. В последующем были обнаружены иммуностимулирующие свойства левамизола, что явилось поводом для применения этого препарата не только при иммунодефицитах, некоторых инфекциях и опухолях, но и при ряде воспалительных заболеваний, в патогенезе которых важная роль отводится аутоиммунным нарушениям. В основе этого терапевтического эффекта лежит возможность левамизола активировать Т-лимфоциты со сниженной функцией, благодаря чему они восстанавливают способность уничтожать или подавлять патологические лимфоидные клетки, ответственные за развитие аутоимунных реакций. Такие представления явились основанием для широкого применения левамизола при ревматоидном артрите. На первом этапе изучения препарата его оценки были весьма оптимистическими. В дальнейшем, однако, оказалось, что лечебный эффект левамизола весьма слабый, а переносимость плохая. Поэтому в настоящее время его применяют очень редко — лишь в тех случаях, когда использование других длительно действующих препаратов оказалось неэффективным или вызвало осложнения. Дополнительными показаниями к назначению препарата могут быть сопутствующие инфекции, опухоли (левамизол несколько повышает не только противоинфекционный, но и противоопухолевый иммунитет), глистные инвазии. Левамизол выпускается в таблетках по 50 и 150 мг. При ревматоидном артрите апробированы различные схемы применения препарата. Результаты, достоверно превосходящие эффект плацебо, получены лишь при ежедневном назначении 150 мг препарата, что сопровождалось и максимальной частотой побочных явлений. Поскольку введенная доза препарата выводится из организма только через 2 сут, можно считать оправданным также назначение левамизола по 150 мг через день. Улучшение, обчно весьма незначительное, развивается только у 30—40% больных в течение первых 1—3 мес терапии. Часто оно нестойкое и сменяется обострением болезни. Истинные ремиссии развиваются лишь в единичных случаях. Отсутствие эффекта после 3—4 мес лечения делает дальнейшее применение препарата нецелесообразным. Имелись отдельные малоубедительные сообщения о лечебном действии левамизола при синдроме Рейтера и псориатическом артрите. Несколько более достоверными представляются данные о его эффективности при синдроме Бехчета, что привлекает внимание в связи с резистентностью этого заболевания. При болезни Бехтерева препарат неэффективен. У больных СКВ и другими диффузными болезнями соединительной ткани левамизол не давал лечебного эффекта, хотя при инфекционных осложнениях этих болезней его назначение оправдано (в сочетании с антибиотиками). При ревматоидном артрите у детей левамизол применять не следует, поскольку они переносят этот препарат особенно плохо. В процессе лечения у 25—40% больных развиваются тошнота, рвота, зудящие кожные сыпи, стоматит, «гриппоподобный синдром» с лихорадкой. К наиболее тяжелым осложнениям относятся агранулоцитоз, наблюдаемый сравнительной нередко и в нескольких случаях закончившийся летально, и энцефалопатия с резкой головной болью и нарушением ориентировки (вплоть до развития коматозного состояния, связанного, возможно, с преходящим отеком мозга). При появлении первых признаков этих осложнений (кроме тошноты) немедленно отменяют препарат. Хотя исходных противопоказаий к назначению левамизола нет, потенциально он наиболее опасен среди длительно действующих антиревматоидных препаратов, поэтому его применение должно быть по возможности сокращено. Больной, принимающий левамизол, должен регулярно осматриваться врачом; обязательны еженедельные анализы крови (с определением лейкоцитарной формулы). Для широкого использования препарат не рекомендуется. За последнее время появилось несколько сообщений о лечебном действии при ревматоидном артрите гормональных препаратов вилочковой железы, также являющихся иммуностимуляторами. Однако результаты этих исследований пока не могут считаться убедительными. 2.2.6. Сульфасалазин и салазопиридазин За последние годы в ревматологии вновь возник интерес к некоторым сульфаниламидным препаратам, которые применялись для лечения больных ревматоидным артритом в 40х годах, но затем были оставлены. Не исключено, что отказ от них был вызван ожиданием быстрого эффекта, тогда как эти препараты должны быть отнесены к длительно действующим с медленным развитием улучшения. 46

Основной представитель этой группы — сульфасалазин (салазосульфапиридин), обладающий антибактериальной активностью. Препарат с успехом применяют при язвенном колите, нетяжелых формах болезни Крона. Выпускается в таблетках по 0,5 г. У больных ревматоидным артритом препарат применяют длительно (до 1 года и более) по 0,5 г 3—4 раза в день после еды. Препарат проявил достоверный лечебный эффект не только в открытых, но и в двойных слепых испытаниях. Улучшение заметно приблизительно через 3 мес лечения и проявляется уменьшением как клинических, так и лабораторных показателей воспаления. К побочным явлениям терапии относятся тошнота, рвота, головная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов (в связи с чем необходимы регулярные анализы крови). Нами для лечения больных ревматоидным артритом впервые применен отечественный препарат салазопиридазин, отличающийся от сульфасалазина наличием в его молекуле метоксипиридазина вместо пиридина. Его применяют так же и в таких же дозах, как сульфасалазин. По суммарному терапевтическому влиянию оба препарата не уступают D-пеницилламину. Таким образом, группа базисных препаратов весьма многочисленна, что заметно расширяет возможности антиревматоидной терапии. Несмотря на малую изученность механизмов их лечебного действия, препараты могут быть четко охарактеризованы фармакодинамически и сопоставлены по клинической эффективности. Так, на первом месте по терапевтическому эффекту находятся препараты золота и иммунодепрессанты, однако потенциальная онкогенность и цитотоксичность последних заставляют относиться к ним как к средствам резерва. На второе место по эффективности могут быть поставлены сульфасалазин, салазопиридазин и Dпеницилламин, причем последний отличается от первых двух худшей переносимостью. Наиболее слабыми базисными средствами являются хинолиновые препараты. От назначения левамизола, несколько превосходящего их по выраженности клинического улучшения, в связи с реальным риском тяжелых осложнений следует воздержаться. Базисная терапия имеет наибольшее значение в лечении больных ревматоидным артритом. По существу лишь она способна существенно и надолго изменить течение болезни и реабилитировать больного в медицинском и социальном отношении. Недостаточный эффект или непереносимость базисных препаратов могут рассматриваться поэтому как фактор, осложняющий прогноз заболевания. В то же время базисное лечение до настоящего времени используется явно недостаточно, несмотря на то что при ревматоидном артрите это наиболее эффективный метод терапии, способный заметно уменьшить проявления болезни и увеличить трудоспособность. Более того, многие больные ревматоидным артритом вообще не лечились базисными препаратами либо лечились наиболее слабыми из них (хинолиновыми), причем нередко в течение столь короткого времени, за которое эффект их не мог проявиться. В связи с этим активное применение базисных антиревматоидных средств и особенно лучших из них — препаратов золота и метотрексата — должно считаться актуальной задачей практической ревматологии.

Список литературы к главе «Лекарственная антиревматическая терапия» Felson D. The comparative efficacy and toxicity of secondline drugs in rheumatoid arthritis//Arthr. Rheum. — 1990. — Vol. 33. — P. 1449—1459. Hart F. D. Drug treatment of the rheumatic diseases. — New York, 1982. — 114р. Hughes R. V. Methotrexate in rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. — 1990. Vul. 49. — P. 275. Joyce D. DPenicillamine//BaiUiereClin. Rheum. — 1990. — Vol. 23. — P. 641. Lagrue G; Hirbe G. Action du diclofenac dans les glomerulonephrites primitives chroniques//Sem. Hop. Paris. — 1979. — Vol. 55. — P. 1601. Lyte W. H. Penicillamine in pregnancy//Lancet. — 1978. — Vol. 1. — P. 606. Porter D. The use of sulphasalazine as a disease modifying antirheumatic drug//Bailliere Clin. Rheum. — 1990. — Vol. 4. — P. 535—551. Sasdelli M., Cagnoli L., Donini U. et al. II diclofenac sodico nella terapia delle glomerulonefriti croniche idiopatiche//Clin. Ter. — 1980. — Vol. 93. — P. 401. Tett S., Cutler D., Day R. Antimalarials in rheumatic diseases//Baillere Clin. Rheum. — 1990. — Vol. 1. — P. 467—489. Walshe ). Brief observations in the management of Wilson's disease//Proc. roy. Soc. Med. — 1977. — Vol. 70, Suppl. 3. — P. 1.

47

Специальная часть Глава 3. Ревматоидный артрит Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хронический прогрессирующий симметричный полисиновит, приводящий к постепенной деструкции суставов и сочетающийся с продукцией антител к IgG, а в ряде случаев — с характерными внесуставными поражениями. В связи с недостаточной изученностью этиологии и патогенеза, а также отсутствием специфических клинических, лабораторных и инструментальных признаков заболевания (особенно на ранних этапах) трактовка конкретного пациента именно как больного РА часто затруднена и нередко оказывается ошибочной. Последнее обстоятельство осложняет формирование точных представлений о распространенности заболевания, закономерностях его развития, клинических проявлениях и, что особенно важно, — о реакциях на терапию. Несомненно, что многие сообщения об эффективности новых методов лечения (особенно нетрадиционных) РА, не подтвержденные последующими исследованиями, в действительности были связаны с лечением больных иными заболеваниями. Диагностика этой болезни на первых этапах во многом вероятностна, и диагноз должен удовлетворять ряду критериев, среди которых наиболее признаны критерии Американской ревматологической ассоциации (см. ниже). Использование этих критериев в эпидемиологических исследованиях позволило создать основу для относительно достоверных представлений о распространенности РА и заболеваемости им. РА — центральная проблема современной ревматологии. Это объясняется прежде всего его значительной и повсеместной распространенностью, поражением людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, тяжестью болезни, неуклонным прогрессированием и очень частой инвалидизацией. Кроме того, это заболевание является сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет и аутоиммунная патология, острое и хроническое воспаление, иммуногенетика, половой диморфизм и др. Поэтому не случайно, что успехи в изучении и особенно в терапии больных РА оказывают существенное влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом. Распространенность заболевания весьма велика и в среднем составляет около 0,7% среди всего населения. Ежегодная заболеваемость за последние десятилетия также сохраняется на довольно высоком уровне, составляя 0,02%.

3.1. Этиология Причины РА неизвестны, и поэтому его этиология остается несовершенной, во многом предположительной. Тем не менее существует множество фактов, которые в своей совокупности объективно характеризуют заболевание, выделяют его своеобразие и создают основу для возможного патогенетического анализа. В связи с этим все факторы и признаки, которые могут расцениваться как предрасполагающие к РА, относительно закономерно сочетающиеся с ним или влияющие на его течение, должны быть тщательно рассмотрены. Весьма вероятно, что их адекватная расшифровка окажется важным ключом к уточнению механизма развития болезни. Первое бесспорное описание РА принадлежит Beauvais в 1801 г. В качестве главных факторов, ответственных за учащение заболеваемости в последующие годы, предполагают урбанизацию и индустриализацию общества с резким увеличением скученности населения, нарастанием контактов с новыми для него химическими веществами и ухудшением микробиологической обстановки. Понятно, что эти обстоятельства должны неизбежно привести к резкому возрастанию сенсибилизирующих влияний с реальной вероятностью развития иммунной патологии. В пользу подобных представлений свидетельствуют наблюдения за генетически однородной этнической группой в Южной Африке. Среди представителей данной негритянской народности, живущих в деревнях, Р. Beighton и соавт. (1975) обнаружили лишь одну женщину с вероятным РА, тогда как в городе РА встречался у них с такой же высокой частотой, как у белого населения. Не раз сообщалось об относительной редкости данного заболевания среди коренных жителей тропической и субтропической Африки, в то время как в США нет различий в его частоте между белыми и неграми (хотя последние болеют несколько легче). Еще одной причиной нарастания заболеваемости РА за последние два столетия может быть общий прогресс медицины, благодаря чему оказалось возможным выживание людей с врожденными дефектами иммунной системы, способствующими прямо или косвенно развитию данного заболевания.

48

Среди предрасполагающих факторов следует прежде всего указать на пол и возраст. Женщины болеют РА значительно чаще, чем мужчины (по обобщенным статистическим данным в 3—5 раз). В то же время для серопозитивных больных в возрасте от 16 до 35 лет соотношение женщин и мужчин составляет 6,8:1. С возрастом общая частота РА нарастает, но среди женщин это нарастание происходит постепенно, а среди мужчин отмечается резкий «скачок» после 60 лет. Средний возраст начала заболевания для женщин, по данным D. Mitchell и соавт. (1983), равняется 40,8 года, а для мужчин— 44,6 года. Среди молодых мужчин РА встречается значительно реже, но с возрастом различия стираются и соотношение больных женщин и мужчин уменьшается до 1,9:1. Какой именно фактор препятствует заболеваемости молодых мужчин и способствует ей у женщин, точно не установлено, хотя наиболее вероятно, что речь идет о гормональных факторах. Об этом свидетельствуют, в частности, закономерно развивающиеся ремиссии болезни во время беременности и столь же обычные обострения после родов. Еще большее значение имеет недавно установленный факт, что прием женщинами противозачаточных гормональных средств сопровождается снижением заболеваемости РА в 2 раза [Vandenbroucke J., 1983]. Предположения о расовых различиях в заболеваемости РА не подтвердились, распространенность этого заболевания среди различных рас примерно одинакова (влияние генетических факторов мы рассматриваем ниже в специальном разделе). Устоявшееся мнение о том, что РА является болезнью стран с умеренным климатом, также было опровергнуто. Он встречается с весьма близкой частотой в Европе, США, Канаде, Ямайке, Нигерии, ПортоРико и на Аляске. Не подтвердилось также предположение о возможной связи развития заболевания с особенностями питания и характером трудовой деятельности. По данным национальной службы здравоохранения США (1966), определенное значение могут иметь некоторые социально-экономические и семейные факторы. Так, среди мужчин с более высоким уровнем образования отмечалась тенденция к меньшей частоте РА. У женщин подобная тенденция не прослеживалась. Разведенные мужчины и незамужние женщины, а также женщины старше 45 лет, не имеющие детей, болели достоверно реже. Среди мужчин с наиболее низким доходом заболевание встречалось в 2 раза чаще. Значение этих фактов, к тому же не проверявшихся специально другими исследователями, пока трудно оценить. Однако обращает внимание, что мужчины оказываются более чувствительными к факторам внешней среды, тем самым подчеркивается более стабильная роль эндогенных факторов у женщин. 3.1.1. Роль инфекционных факторов В течение многих десятилетий предпринимаются безуспешные попытки найти непосредственный инфекционный возбудитель РА. В основе такого стремления на первых этапах лежала упрощенная трактовка клинической картины заболевания. Нередко наблюдающиеся острое начало, лихорадка, потливость, похудание, .увеличение лимфатических узлов и иногда селезенки вызывали у врачей уверенность в инфекционной природе болезни. Определенную роль сыграло также ошибочное представление о близости РА и ревматизма, поскольку роль стрептококковой инфекции в развитии последнего ^ыла установлена полвека назад. Поэтому еще в 50— 60х годах отдельные авторы осуществляли при РА активное удаление очагов хронической стрептококковой инфекции и «профилактику» рецидивов заболевания с помощью бициллина, что оказалось неэффективным и было оставлено. Мнению об инфекционной природе РА способствовало нередкое развитие болезни и особенно ее рецидивов после гриппа и других острых респираторных заболеваний, хотя в действительности при этом речь идет о типичной «параллергии», весьма свойственной аутоиммунным процессам. Конкретными механизмами при этом могут быть адъювантное влияние инфекционных антигенов, повышение сосудистой проницаемости с облегчением контактов аутоантигенов и аутоантител, активация комплемента и т. д. Ряд ревматологов, подчеркивая отмечаемую в клинических условиях хронологическую связь болезни с различными инфекциями, полагали, что роль инфекции в развитии РА ведущая, но не специфическая, а сенсибилизирующая. Это нашло отражение в неправильном названии болезни — «инфекционный неспецифический артрит», использовавшемся в нашей стране более 30 лет и породившем устойчивые ошибочные представления о целесообразности его антибиотической терапии. Однако большинство исследователей стремились отыскать специфический микроорганизм, вызывающий РА. Ряд авторов сообщали о выделении из воспаленной синовиальной оболочки при РА дифтероидоподобных микробов, относящихся к виду Proprionibacteria (ранее называвшихся Corynebacteria). Значение этих результатов подтверждалось, казалось бы, обнаружением антигенов указанных микроорганизмов в экстрактах лейкоцитов и синовиальной жидкости соответствующих больных. Адекватные контрольные исследования (которые, к сожалению, проводятся отнюдь не всегда и в настоящее время) позволили, однако, полностью отвергнуть этиологическую роль Proprionibacteria в развитии РА. Оказалось, что эти

49

микроорганизмы и их антигены с сопоставимой частотой обнаруживались и при других заболеваниях, являясь, по-видимому, непатогенными или условнопатогенными сапрофитами. В 70х годах в качестве вероятного возбудителя РА рассматривалась микоплазма (Mycoplasma pneumoniae). Такая точка зрения, несомненно, поддерживалась тем, что у ряда животных (свиньи, крысы, индейки) в естественных условиях встречаются микоплазменные инфекции, сопровождающиеся острыми и хроническими артритами. В развитие данной концепции появились работы об обнаружении микоплазм в синовиальной мембране и суставном экссудате у больных РА. Последующая целенаправленная проверка этих наблюдений с использованием наиболее совершенных исследовательских методик не подтвердила их. Кроме того, было установлено, что у животных при инфекциях, вызванных микоплазмами, эти микроорганизмы выделяются из полости воспаленного сустава лишь в течение короткого времени в начале заболевания. В последующем, несмотря на развитие (прежде всего у свиней) хронического деструктивного артрита, ткани сустава остаются стерильными. Поэтому данный хронический артрит, строго говоря, не может быть назван микоплазменным. Не подтвердилась также точка зрения J. Mannson и В. Olhagen (1974) о вероятной причинной связи РА с одним из представителей кишечной микрофлоры — Clostridium perfringens, количество которого, по наблюдениям этих исследователей, в кишечном содержимом при данном заболевании увеличивается (более 100 000 микробов на 1 г испражнений) и сопровождается усиленной продукцией альфатоксина. Эти авторы подчеркивают также, что в своих экспериментах им удавалось вызвать у свиней артрит, напоминающий ревматоидный, после предварительного увеличения количества клостридий в кишечнике этих животных. Концепция J. Mannson, однако, была отвергнута результатами проверочных исследований, обнаруживших, с одной стороны, избыточное содержание клостридий также у больных другими ревматическими заболеваниями, а с другой — отсутствие каких-либо ревматических проявлений у большинства лиц с обилием этих микробов в кишечнике. Поскольку все попытки выделить из организма больных РА этиологически существенные живые микроорганизмы окончились неудачей, сторонники бактериального происхождения болезни предположили, что в суставных тканях больных содержатся не живые микробы (в частности, обитающие в пищеварительном тракте), а их антигены. Предполагалось, что синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки фагоцитируют некоторые бактериальные антигены, которые не поддаются дальнейшей деградации и поэтому длительно остаются в синовии, поддерживая тем самым хронический воспалительный процесс. Эта концепция косвенно опиралась на эксперименты с парентеральным назначением животным пептидогликанов, содержащихся в наружных мембранах микробных клеток; в результате у этих животных развивался хронический артрит с элементами деструкции суставов. Конкретная проверка этого механизма у людей позволила, однако, отвергнуть его. В биоптатах синовиальной оболочки больных РА не удалось обнаружить бактериальных антигенов даже при использовании особо чувствительного метода масс-спектрометрии, позволяющего определять миллиардные доли грамма анализируемого вещества. Развитие вирусологии привело к возникновению множества концепций вирусного происхождения РА. Этому в определенной степени способствовали возможность воспроизведения в эксперименте вирусных артритов у животных и в еще большей мере — существование многих известных вирусных болезней человека, сопровождающихся острым и (реже) хроническим артритом. Так, введение вируса простого герпеса в один коленный сустав кролика вызывает артрит не только данного, но и симметричного сустава, причем длительность болезни составляет несколько месяцев. Аналогичным образом, вирус краснухи при введении в коленные суставы кролика может вызвать как острый, так и хронический артрит. Примечательно, что даже после внутривенного введения кроликам этого вируса его антигены могут обнаруживаться в хондроцитах суставного хряща [London W. et al., 1970]. Следует подчеркнуть, однако, что ни клинические проявления, ни тем более морфологические признаки этих моделей вирусного артрита не обнаруживают действительного сходства с РА. Естественно, что поражение суставов при вирусных инфекциях человека привлекало особое внимание исследователей. Существует 17 различных по структуре, свойствам и спектру патогенности вирусов, которые вызывают у людей инфекции, сопровождающиеся артритом: вирусы гепатита В, Эпштейна—Барр, натуральной оспы, ветряной оспы, простого герпеса, краснухи, кори, эпидемического паротита, ЭХО, аденовирусы и др. Еще около 40 являются возбудителем заболеваний, сопровождающихся выраженными артралгиями [Utsinger P. et al., 1985]. Большинство вирусных артритов острые и заканчиваются в течение первых 3—5 нед, но в отдельных случаях они протекают хронически. Наиболее часто поражаются коленные, лучезапястные, голеностопные, проксимальные межфаланговые (рук) и пястно-фаланговые суставы, причем нередко — симметрично. У женщин вирусные артриты встречаются чаще, чем у мужчин, а у взрослых — относительно чаще, чем у детей. Особое внимание привлекают вирусные заболевания, сочетающиеся с артритами и такими иммунопатологическими механизмами, которые могут иметь общее значение для развития суставной воспалительной патологии. Наиболее существенными в этом отношении представляются следующие три патогенетических механизма. 50

А. Иммунокомплексный механизм развития вирусного артрита, наиболее доказанный для острого или подострого полиартрита, весьма часто наблюдаемого в продромальном (преджелтушном) периоде гепатита В. При этом в крови действительно удается обнаружить циркулирующие иммунные комплексы типичного состава — в них входят поверхностный антиген гепатита В (так называемый австралийский антиген — HBsAg), антитело к нему и компоненты комплемента. В синовиальной оболочке воспаленного сустава методом иммунофлюоресценции определялись отложения HBsAg. Иногда у больных гепатитом В имеются, помимо артрита, и другие клинические проявления, считающиеся характерными для иммунокомплексной патологии, — кожные сыпи (чаще зудящие, типа крапивницы), васкулит, нефрит, миозит. Существует всего лишь единственное наблюдение достоверного РА, развившегося непосредственно после синовита, оказавшегося проявлением гепатита В [Morris E., Stevens M., 1978]. Наиболее вероятно, что речь в этом наблюдении идет о случайном сочетании двух часто встречающихся различных болезней. Анализ циркулирующих иммунных комплексов при РА не позволил обнаружить в них каких-либо вирусных компонентов. Поэтому, хотя иммунные комплексы имеют значение в патогенезе РА, нет оснований полагать, что у этих больных образование комплексов связано с вирусной инфекцией. Б. Непосредственное артротропное влияние вируса считается наиболее очевидным при краснухе. Прямое воздействие возбудителя с возможностью его выделения из воспаленного сустава с достаточным основанием показано при наиболее типичном для краснухи остром артрите. Частота последнего при данном заболевании весьма высокая: во время крупной эпидемии в США и Англии в 1940 г. она составляла 30% (!) у взрослых и детей. Артрит встречается преимущественно у женщин и длится обычно несколько дней, реже 3—4 нед. Число пораженных суставов невелико (чаще 2—4), характерно симметричное вовлечение в процесс суставов кистей рук, коленных и голеностопных. После введения в практику в 1969 г. живой ослабленной вакцины для профилактики краснухи стало очевидным, что после вакцинации нередко развиваются артриты, неотличимые от таковых при обычной краснухе, а частота артралгий у женщин превышает 40%. Для ревматологии особое значение имеет факт сравнительно редкого, но тем не менее бесспорно доказанного развития у больных краснухой и после вакцинирования хронического артрита, который может длиться годами. Прямое артротропное влияние вируса при этих вариантах воспаления суставов гораздо менее вероятно. Более обоснованно полагать, что в этих случаях воспалительный процесс является результатом иммунных клеточных реакций, возможно, за счет длительного сохранения вируса в лимфоцитах [Chantler J. et al., 1982]. Действительно, D. Ford и A. Tingle (1980) показали, что лимфоциты больных с хроническим поствакцинальным артритом отвечают на воздействие вируса краснухи повышенной пролиферативной реакцией. Гуморальных иммунных нарушений у подобных больных не обнаруживалось. Интересно наблюдение Р. Utsinger (1979), который обнаружил у двух больных с хроническим артритом после вакцинации ослабленным вирусом краснухи необычные свойства лимфоцитов, выделенных из синовиальных биоптатов. Эти лимфоциты не проявляли какой-либо токсичности по отношению как к культурам клеток, зараженных вирусом краснухи, так и к нескольким линиям культур синовиальных клеток. В то же время лимфоциты каждого из этих больных давали четкий токсический эффект на собственные синовиоциты и на синовиоциты второго пациента. В связи с этим автор высказывает вполне обоснованное предположение об образовании в синовиальных клетках под влиянием вируса краснухи неоантигена, который вызывает клеточную иммунную реакцию, приводящую к развитию хронического артрита. Несмотря на некоторую клиническую близость хронического артрита при краснухе и РА (длительное течение, рецидивирование, преимущественная заболеваемость женщин, симметричность поражения, частое вовлечение в процесс проксимальных межфаланговых суставов, лечебный эффект преднизолона и НПВП) и неоднократные попытки этиологически связать эти заболевания, в настоящее время нет оснований считать, что РА вызывается вирусом краснухи. В литературе имеется всего 2 наблюдения, в которых артрит у больных краснухой завершился развитием достоверного РА [Martenis Т. et al., 1968; McCormick H. et al., 1978]. В подобных случаях речь может идти скорее о случайном сочетании двух частых заболеваний либо о предрасполагающем влиянии вирусного артрита на проявления РА (повышение сосудистой проницаемости в тканях сустава и т. д.). Отдельные авторы отмечают несколько более частое повышение уровня антител к вирусу краснухи у больных РА по сравнению с другими ревматическими заболеваниями [Deinard A. et al., 1974], но многочисленные проверочные исследования опровергли этот факт [Hart H., Marmion В., 1977, и др.]. A. Grayzel и С. Beck (1970) отметили повышенную резистентность ревматоидных синовиоцитов к воздействию вируса краснухи и полагали, что это может отражать наличие предшествующей инфекции данным вирусом. Впоследствии, однако, было показано, что этот феномен скорее вызван повышенной секрецией гиалуроновой кислоты, которая блокирует контакт вирусов с синовиоцитами и тем самым, естественно, увеличивает их резистентность [Patterson R. et al., 1975]. В то же время вирус краснухи как таковой, несмотря на применение совершенных методик, никогда не удавалось обнаружить в синовиальных клетках при PA [Nowal M., Marmion В., 1976]. Антитела к вирусу краснухи также не обнаруживались ни в криопреципитатах из суставного экссудата, ни в элюатах синовиальной оболочки при PA [Zvaifler N., 1973; Cremer N. et al., 1974; 51

Hart H., Marmion В., 1977]. Лишь однократно H. Chattopadhyay и соавт. (1979) обнаружили в ревматоидной синовиальной мембране плазматические клетки, секретирующие антитела к вирусу краснухи, но эти результаты более не воспроизводились. Таким образом, накопленный материал позволяет отклонить предположение о закономерном участии вируса краснухи в развитии РА. В то же время следует иметь в виду, что этот вирус способен вызывать хронические синовиты, которые могут неправильно трактоваться как РА. Интересно, что такие артриты, верифицированные выделением живого вируса из синовиального экссудата и обнаружением соответствующих антигенов в 'синовиальной мембране, встречались также у лиц, не имевших в прошлом клинических проявлений краснухи [Grahame R. et al., 1983]. В. Вирусное индуцирование аутоиммунной патологии. Этот вариант патогенного влияния в представлении ряда исследователей связывается с влиянием вируса Эпштейна—Барр, который за последние годы часто выступает как один из вероятных этиологических факторов РА. Этот вирус, являющийся возбудителем лимфомы Беркитта, одного из вариантов рака носоглотки и инфекционного мононуклеоза, широко распространен в человеческой популяции. Не менее чем у 80% практически здоровых людей имеются серологические признаки инфицирования этим вирусом. Уникальной особенностью вируса Эпштейна—Барр является его способность неспецифически (т. е. без участия антигена) стимулировать человеческие В-клетки к пролиферации и активной продукции тех иммуноглобулинов, выработка которых для данных клеток генетически детерминирована. Все В-лимфоциты человека имеют на своей поверхности рецепторы для вируса Эпштейна—Барр, и поэтому после контакта с ним возникают многочисленные клоны активированных В-лимфоцитов, секретирующих различные (но специфические для данного конкретного клона) антитела и аутоантитела. В этом смысле вирус Эпштейна—Барр должен рассматриваться как поликлональный активатор В-клеток. После инфицирования человека, которое в большинстве случаев клинически бессимптомно, вирус Эпштейна—Барр остается в В-клетках в латентном состоянии, но сохраняет способность к последующему активированию. Конкретные проявления такого относительно скрытого вирусоносительства могут иметь разную степень выраженности. Так, при малой активности вируса он не размножается, В-клетка остается жизнеспособной, инфекционные частицы из нее не выделяются. Однако и при этом под влиянием вирусного генома в инфицированной В-клетке вырабатываются антигены, к которым человеческий организм продуцирует антитела. Один из основных антигенов такого типа образуется в ядре В-клетки и носит международное название EBNA (Ebstein — Barr nuclear antigen). Он обнаружен во всех клетках, содержащих геном вируса Эпштейна—Барр, и при отсутствии активации этого вируса служит единственным проявлением инфицированности им. При начальной степени активации вируса (но до его явной репликации) в клетках возникают еще три индуцированных вирусным геномом антигена, один из которых в основном связан с ядром, второй — с цитоплазмой и третий — с клеточной мембраной. Эти три антигена объединяются понятием «ранний антигенный комплекс» — ЕАС [early antigen complex). Очевидная активация вируса Эпштейна—Барр, проявляющаяся репликацией его ДНК и образованием новых инфекционных частиц, сопровождается возникновением в клетке позднего антигенного комплекса. Важнейшей составной частью этого комплекса служат компоненты капсида (белковой оболочки вирусной ДНК) — вирусный капсидный антиген (VCA). Клинические проявления инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна—Барр, подтверждают представления об активировании этим вирусом В-клеток. В крови обнаруживают многочисленные аутоантитела и иммунные комплексы, содержащие иммуноглобулины и компоненты вируса. Типичные для этого заболевания «моноцитоидные клетки», или «лимфомоноциты», представляют собой в действительности активированные Т-лимфоциты, функция которых заключается в уничтожении инфицированных вирусом В-лимфоцитов. В то же время, несмотря на частоту артралгий (до 10%), артрит при инфекционном мононуклеозе встречается очень редко. До настоящего времени при этом заболевании описано не более 15 случаев истинного артрита. Последний протекает сравнительно остро и заканчивается в течение первого месяца, чаще бывает симметричным, поражает в основном коленные, лучезапястные, пястнофаланговые и проксимальные межфаланговые суставы. В синовиальной жидкости у нескольких больных преобладали моноциты и лимфоциты. РФ ни у одного больного не обнаруживался. Кроме того, описана всего лишь одна больная хроническим серонегативным симметричным полиартритом с небольшими эрозивными изменениями, у которой обнаружены высокие титры антител к антигенам вируса Эпштейна—Барр (EBNA, ЕАС и VCA). Таким образом, анализ течения вирусной инфекции у человека не дает оснований считать, что вирус Эпштейна—Барр обладает очевидными артритогенными свойствами, поскольку развитие артрита при этой часто встречающейся инфекции является не закономерностью, а редким исключением. Данное обстоятельство не позволят считать вирус единственной причиной рассмотренного артрита. Представления о возможной связи РА с вирусом Эпштейна—Барр базируются прежде всего на данных М. Alspaugh и Е. Tan 1975, 1976). Эти авторы отметили, что в сыворотке крови больных А часто обнаруживается преципитирующее антитело, реагирующее антигеном из экстракта культуры ткани только тех человеческих .лимфоцитов, которые под влиянием вируса Эпштейна—Барр трансформировались в постоянно 52

пролиферирующую самоподдерживающуюся клеточную линию (существует несколько подобных стандартных линий, широко применяющихся в различных странах, — Raji, ЕВ3 и особенно Wil3),. Этот антиген отличается от ранее описанного EBNA, хотя локализуется также в ядрах В-клеток, зараженных вирусом. Считается, что он представляет собой белок, синтез которого кодируется или регулируется геномом вируса Эпштейна—Барр. Этот антиген получил название RANA (аббревиатура от англ. rheumatoid arthritis associated nuclear antigen, т. е. ядерный антиген, сочетающийся с РА). Строго говоря, такое название неточно, поскольку с РА сочетается не RANA, а антитела к нему. Более частое по сравнению с контролем обнаружение антител к RANA при РА не может считаться доказательством участия вируса Эпштейна—Барр в развитии этой болезни. Дело в том, что как при заболеваниях, определенно вызванных данным вирусом, так и при РА, не обнаруживается параллелизма между антителами к RANA и к бесспорно вирусным антигенам (прежде всего к VCA), являющимся единственным достоверным доказательством перенесенной инфекции. Отсюда следует естественный вывод о том, что RANA — не прямой результат вирусной инфекции [Venables P. et al., 1981], а скорее частый, но не обязательный сопутствующий белок, который может продуцироваться и при иных патологических процессах. Против особой роли вируса Эпштейна—Барр в этиологии РА еще более определенно свидетельствуют другие данные. Так, при использовании собственно вирусных антигенов (EBNA, EAC и VCA) оказывается, что приблизительно равное количество больных РА и здоровых людей (до 20%) ранее не были инфицированы. Это по меньшей мере означает необязательность связи болезни с вирусом. Титры соответствующих антител у больных и здоровых также были одинаковыми или различались нерезко. Особенно важно, что и у больных в начальном периоде РА, с длительностью болезни до 6 нед, когда можно было бы ожидать наиболее четких серологических признаков перенесенной инфекции, уровень этих антител оказался таким же, как у здоровых [Silverman S., Schumacher H., 1981]. Приведенные данные делают весьма сомнительным прямое причинное значение вируса Эпштейна— Барр для развития РА. В то же время удалось установить, что некоторые косвенные признаки этой вирусной инфекции, по-видимому, отражают не ее этиологическую роль в развитии РА, а свойственный данному заболеванию исходный дефект в клеточных иммунных реакциях. Оказалось, что Т-клетки больных РА, обладая практически нормальной функцией по всем основным показателям клеточного иммунитета (в том числе и антивирусного), имеют уникальный избирательный дефект — у них существенно нарушена способность регулировать реакцию В-клеток именно на вирус Эпштейна—Барр. В норме и при других ревматических заболеваниях (в частности, у больных спондилоартритами и СКВ) Т-клетки активно тормозят индуцированый данным вирусом синтез В-клетками иммуноглобулинов и бластную трансформацию и пролиферацию В-клеток. При РА эта способность Т-клеток резко снижена [Tosato G. et al., 1981; Hasler P. et al., 1983], что может быть связано с меньшей продукцией ими интерферона именно на рассматриваемый вирус, а также с меньшей активностью естественных киллеров по отношению к нему [Bluestein Н., 1985]. Интересно, что если из зараженной вирусом Эпштейна—Барр культуры лимфоцитов больных РА удалить Т-лимфоциты пациента и заменить их Т-лимфоцитами здоровых, то реакция В-лимфоцитов на вирус приближается к нормальной [Depper J. et al., 1981; Stierle Н. et al., 1983]. Таким образом, отмечаемая рядом авторов активность вируса Эпштейна—Барр у больных РА может рассматриваться не как причина этой болезни, а как следствие присущего больным с данным заболеванием избирательного дефекта Т-лимфоцитов. Действительная структура и сущность данного дефекта не выяснены. Неизвестно, в частности, является ли он приобретенным или генетически обусловленным, первичным или отражающим нарушения в других биологических системах и т. д. Своеобразно, что аналогичный дефект Тлимфоцитов среди больных другими заболеваниями обнаружен только при рассеянном склерозе — заболевании, которое клинически не имеет ничего общего с РА, но, возможно, также представляет собой хроническое, преимущественно органоспецифическое, аутоиммунное заболевание с явной патологией клеточного иммунитета. Некоторые авторы полагают, что, поскольку вирус Эпштейна—Барр является поликлональным активатором В-клеток, он стимулирует выработку В-клетками антител и аутоантител, вызванных при РА иными антигенами. Это может быть одной из причин хронизации заболевания. Данное предположение, представляющееся теоретически вполне логичным, остается пока гипотетическим. Таким образом, клинико--патогенетический анализ вирусных артритов и многолетнее наблюдение за их динамикой не позволили установить этиологическую связь соответствующих вирусов с развитием РА. Безуспешными оказались также тщательные вирусологические исследования у больных РА. Принципиальное значение в этом отношении имели отрицательные результаты опытов по «заражению» животных экстрактами тканей больных РА, хотя некоторые авторы пытались объяснить эту неудачу тем, что вызывающий болезнь вирус может быть патогенным только для человека. Эти сомнения были отвергнуты уникальными исследованиями по введению ревматоидной синовиальной жидкости в суставы людям [Levinsky W., Lansbury J., 1951]. Еще далее в этом отношении пошли авторы, которые имплантировали людям ткань ревматоидных узелков и переливали плазму больных, богатую РФ, а также плазму в сочетании с лейкоцитами [Harris J., Vaughan J., 1961]. Никакой патологии у реципиентов не возникло.

53

С помощью вирусологического исследования, включающего разносторонние методы анализа (электронная микроскопия, осаждение по градиенту плотности, культура ткани, анализ цитопатических эффектов, введение радиоактивной метки в предшественники нуклеиновых кислот, биохимический анализ суставных тканей на содержание характерных для вирусов последовательностей нуклеиновых кислот и др.), в тканях больных РА не обнаружено каких-либо следов вирусов, в том числе и привлекавших особое внимание медленных, латентных вирусов [Middleton P., Highton Р., 1975; Nowal M., Marmion В., 1976, и др.]. Не увенчались успехом и попытки таких косвенных доказательств участия вирусов в развитии РА, как ссылки на более высокий уровень интерферона в синовиальной жидкости и клеточных культурах больных этим заболеванием и на нарастание в ревматоидных синовиальных клетках активности фермента ДНК-полимеразы (предполагалось, что последнее может косвенно указывать на репликацию вирусов). Строго проведенные уточняющие исследования позволили заключить, что эти факты наиболее обоснованно могут быть связаны с более высоким содержанием в синовиальном воспалительном экссудате лейкоцитов (нейтрофилов и стимулированных лимфоцитов) и нуклеиновых кислот [Nowal M. et al., 1975]. Истинные вирусные полимеразы нуклеиновых кислот у больных РА не были обнаружены [Nowal M. et al., 1975, 1976; Spruance S. et al., 1975]. Участию вирусов в развитии РА в определенной степени противоречит также отмеченная у больных этим заболеванием in vitro сниженная иммунологическая реактивность лимфоцитов на вирусные антигены [Wolf R., 1978; Chattopadhyay H. et al., 1979].

3.2. Патогенез Открытие в 1948 г. РФ, оказавшегося аутоантителом к собственному IgG, послужило краеугольным камнем для представления о РА как об аутоиммунном заболевании. В последующем этой концепции способствовало установление определенной клинической близости и «перекрестных» синдромов данной болезни и других заболеваний, также отнесенных к диффузным болезням соединительной ткани, при которых (особенно у СКВ) аутоиммунная патология представлялась наиболее очевидной. В настоящее время существенное и, по-видимому, ведущее значение иммунных расстройств в развитии РА не вызывает сомнений, хотя удельный вес собственно аутоиммунных нарушений оценивается по-разному. Представления о решающей роли иммунопатологии базируются на следующих источниках: 1.

Частные клинические проявления болезни и ее реакции на иммунотропную терапию.

2.

Экспериментальные (созданные искусственно и спонтанные) модели хронического артрита.

3.

Иммуногенетическая характеристика больных РА.

4.

Анализ конкретных показателей и общих закономерностей функционирования иммунокомпетентной системы при РА.

Патология гуморального звена иммунной системы очень демонстративна при анализе экссудата из воспаленных суставов, т. е. из основных очагов локализации ревматоидного процесса. Прежде всего обращает внимание нарастание уровня иммуноглобулинов разных классов в воспалительной синовиальной жидкости. Этот уровень, как правило, более высок, чем в сыворотке крови соответствующих больных, свидетельствуя тем самым о местной продукции антител. Данному наблюдению полностью соответствует также значительное повышение в синовиальной мембране пораженных суставов количества плазматических клеток — основных продуцентов иммуноглобулинов. Часть общего количества иммуноглобулинов (прежде всего IgM) обладает свойствами РФ, причем содержание последнего в синовиальной жидкости также выше, чем в сыворотке крови. Целенаправленные наблюдения показали, что повышенная продукция иммуноглобулинов, и в том числе РФ, представляет собой лишь один из этапов иммунного процесса. Было установлено, что фагоцитированные включения, обнаруженные в нейтрофилах синовиальной жидкости у больных серопозитивным РА, содержат IgG, антитела к нему (т. е. РФ) и компоненты комплемента. Отсюда возникла одна из основных современных концепций патогенеза РА. Согласно этой концепции, плазмоциты синовиальной мембраны в ответ на невыясненный антигенный стимул вырабатывают IgG, по отношению к которому другие популяции плазмоцитов продуцируют аутоантитело — РФ. При взаимодействии IgG и РФ образуются иммунные комплексы (IgG — РФ), которые способны вызвать по крайней мере 2 типа патологических реакций. Во-первых, иммунные комплексы активируют комплемент, различные компоненты которого по отдельности или в комплексах в свою очередь активируют кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моноцитов, повреждают клеточные мембраны, приводя в итоге к синовиту. Во-вторых, иммунные комплексы активно фагоцитируются привлеченными в суставную полость нейтрофилами. В процессе фагоцитоза вырабатываются ферменты, расщепляющие компоненты биологических структур, простагландины и другие низкомолекулярные медиаторы воспаления, а также токсичные радикалы кислорода. Все названные продукты фагоцитоза при их достаточно высоком уровне способны вызвать острый 54

синовит. Реальность всех перечисленных процессов подтверждается конкретными результатами анализа биоптатов синовиальной мембраны и состава ревматоидной синовиальной жидкости. Так, непосредственно в плазматических клетках из биопсированной синовиальной оболочки больных серопозитивным РА закономерно обнаруживают как IgG, так и РФ, что доказывает их местную продукцию. В синовиальном экссудате находят результат их взаимодействия — иммунные комплексы, состоящие из IgG и РФ, способные связывать первый компонент комплемента, а именно — C1q. В этом же экссудате часто снижена общая активность комплемента (что свидетельствует о его повышенном потреблении в суставной полости) и, что еще более убедительно, — определяются продукты расщепления отдельных компонентов комплемента, относящихся как к его классическому, так и к альтернативному пути. Наконец, в синовиальном экссудате были обнаружены многочисленные непосредственные «повреждающие» факторы, которые могут генерироваться в процессе фагоцитоза и реакции антиген — антитело: разнообразные низкомолекулярные медиаторы воспаления (в частности, простагландины), деструктивные лизосомные ферменты и т. д. В качестве одного из доказательств роли гуморальных иммунных нарушений в патогенезе РА часто приводится наблюдаемый у ряда больных лечебный эффект плазмафереза и гемосорбции. Этот аргумент является весьма серьезным, но, однако, не бесспорным. Терапевтическое влияние этих мероприятий, действительно, наиболее обоснованно можно связать с удалением из крови патогенных гуморальных факторов, но эти факторы могут не иметь ничего общего с антителами и циркулирующими иммунными комплексами. Данное соображение подкрепляется отсутствием прямого параллелизма между выраженностью лечебного действия плазмафереза или гемосорбции и динамикой показателей гуморального иммунитета в крови соответствующих больных (не говоря уже о том, что плазмаферез и гемосорбция нередко не приводят к клиническому улучшению, а в ряде случаев вызывают ухудшение). Значение нарушений клеточного иммунитета в патогенезе РА представляется особенно существенным и, возможно, решающим для развития болезни. Это положение подкрепляется значительным фактическим материалом — экспериментальным, собственно клинико--иммунологическим (включая анализ функции иммунокомпетентных клеток) и гистоморфологическим. Ниже суммируются его основные доказательства. При адъювантном и коллагеновом хронических артритах крыс заболевание может быть пассивно передано здоровому животному от заболевшего путем введения лимфоцитов. Удаление лимфоцитов из грудного протока крысы с адъювантным артритом прекращает дальнейшее развитие заболевания. Модель хронического артрита, вызываемого у цыплят с помощью бычьего глобулина и адъюванта Фрейнда (взвесь убитых микобактерий туберкулеза в минеральном воске), прямо указывает на большую роль клеточных иммунных реакций по сравнению с гуморальным. Оказалось, что после удаления у новорожденных цыплят сумки Фабрициуса, ответственной у птиц за гуморальный иммунитет, артрит вызывается без каких-либо затруднений. В то же время удаление у новорожденных цыплят вилочковой железы, определяющей клеточные иммунные реакции, делает развитие артрита невозможным. Клинические наблюдения также подкрепляют мнение о преобладающем значении именно клеточных иммунных реакций. У лиц с врожденной гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией (т. е. с резким угнетением гуморального звена иммунитета) описывался хронический артрит, весьма близкий ревматоидному или истинный ревматоидный [Barnett Е. et al., 1970; Grayzel A. et al., 1977; Chattopadhyay С. et al., 1980]. Таким образом, даже практически полное отсутствие гуморальных иммунных реакций не препятствует развитию РА. Напротив, только частичное снижение функции клеточного звена иммунной системы существенно влияет на проявления болезни. Так, удаление лимфоцитов из организма больных РА путем дренажа грудного лимфатического протока или лимфоцитафереза либо подавление функции иммунокомпетентных клеток с помощью массивного гамма-облучения лимфоидной ткани приводило к заметному клинико--лабораторному улучшению даже в случаях, рефрактерных к любой иной терапии. В то же время обратное введение больному его собственных лимфоцитов, полученных в результате дренажа грудного протока и меченных радиоактивной меткой, вызывает временное обострение синовита. При этом происходит нарастание уровня радиоактивности в области суставов, что свидетельствует о поступлении аутологичных лимфоцитов именно в очаги воспаления, которое при этом усиливается. Роль основных клеток иммунного ответа — лимфоцитов и моноцитов — подчеркивается обнаружением в синовиальном экссудате биологически активных веществ, свидетельствующих об активации этих клеток (соответственно лимфокинов и монокинов). В синовиальной жидкости из воспаленных суставов при РА находят такие лимфокины, как MIF (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), интерлейкин-2, фактор роста В-клеток и γ-интерферон, а также монокины — интерлейкин-1 и фактор, стимулирующий выделение активатора плазминогена синовиальными фибробластами. Для более полного представления о роли клеточных иммунных реакций, так же как и о роли их взаимодействия с гуморальным звеном иммунитета, важно проанализировать клеточный состав синовиальной мембраны у больных РА, чему посвящен следующий раздел. Патогенетический анализ синовиальной клеточной реакции при ревматоидном воспалении. Современные методы исследования позволили показать принципиальную гетерогенность синовиальных покровных клеток у больных PA. R. Silver и N. Zvaifler (1985) выделяют среди них 3 различных клеточных 55

популяции. Первая — это клетки, имеющие отчетливые признаки моноцитов, включая способность к фагоцитозу и характерный антигенный состав. На их поверхности выражены антигены типа 1a (DR). Ко второй популяции относятся так называемые дендритные (отростчатые) клетки, которые в отличие от других воспалительных заболеваний суставов чаще всего встречаются именно при РА и которым в патогенезе этой болезни придается большое значение. На их поверхности имеется особенно большое количество антигенов DR, но отсутствуют Р.; рецепторы и антигены, характерные для фибробластов, моноцитов, Т и В-лимфоцитов. Третий тип клеток имеет на поверхности антигены, свойственные фибробластам; DR и антигены, присущие моноцитам, отсутствуют. Эти клетки обладают фагоцитарной способностью и легко пролиферируют. Ревматоидному синовиту свойственны пролиферация рассмотренных синовиальных клеток и клеточная инфильтрация более глубоких слоев. Характер этой инфильтрации во многом определяется стадией болезни. При длительном течении преобладают лимфоциты, макрофаги и плазматические клетки, нередко обнаруживаются лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами (аналогичные таковым в лимфатических узлах). В наиболее выраженных случаях синовиальная мембрана уподобляется эктопическому лимфоидному органу [Ziff M., 1974], что является еще одним доказательством выраженности иммунных процессов в суставе при РА. В то же время на самой ранней стадии болезни (в течение первого месяца) отмечается лишь скромная инфильтрация лимфоцитами, которые количественно явно преобладают над плазматическими клетками. При электронной микроскопии удается наблюдать выход лимфоцитов из венул, эндотелий которых имеет признаки повреждения. При изучении субпопуляций лимфоцитов в воспаленном суставе обнаружено, что в лимфоидном инфильтрате синовиальной мембраны от 70 до 95% составляют Т-лимфоциты. Среди мононуклеаров они преобладают также в синовиальной жидкости, где их оказывается больше, чем в периферической крови. Влимфоциты составляют явное меньшинство (интересно, что в ряде сообщений их процент значительно завышался за счет методических «ловушек» — благодаря неспецифическому связыванию с РФ и циркулирующими иммунными комплексами другие клетки оценивались как В-лимфоциты). В синовиальной жидкости обнаруживали также так называемые нулевые лимфоидные клетки, не имеющие характерных признаков Т и В-лимфоцитов, т. е. ни рецепторов к бараньим эритроцитам, ни поверхностных иммуноглобулинов. Полагают, что к ним могут относиться как лимфоциты, вызывающие антителозависимую цитотоксичность, так и естественные киллеры, осуществляющие неспецифическую цитотоксичность. Среди Т-лимфоцитов в синовиальной мембране преобладают хелперы, их отношение к супрессорам достигает 14:1 (в норме 2:1). В то же время в синовиальной жидкости преобладание хелперов незначительное. Содержание макрофагов в ревматоидной синовии составляет от 5 до 15%, причем они часто находятся в тесном контакте с Т-лимфоцитами и плазмобластами. Особое внимание среди клеток подпокровного инфильтрата привлекают дендритные клетки, которые обнаруживают и в составе синовиальных покровных клеток. Несмотря на обилие доказательств иммунных и аутоиммунньгх механизмов в патогенезе РА, остаются неизвестными первичные антигены, «запускающие» эти механизмы. Многолетние целенаправленные исследования при данном заболевании не обнаружили в тканях суставов или в синовиальной жидкости закономерно встречающихся инфекционных антигенов (вирусных, бактериальных, микоплазменных или грибковых). Не удалось установить также наличие не свойственных нормальным суставным тканям неоантигенов. При введении кроликам синовиальных клеток от больных РА и от лиц контрольной группы полученные антисыворотки не отличались по своей специфичности [Smith С. et al„ 1979]. В связи с этим высказывались предположения о пусковом значении аутоантигенов — прежде всего IgG (поскольку именно к нему вырабатывается такое относительно специфическое аутоантитело, как РФ) и коллагена в связи с тем, что этот белок может быть аутоантигеном при развитии экспериментального артрита. Однако РФ вырабатывается не к нативному, а к несколько измененному структурно IgG. Причина этих изменений неизвестна. Существует мнение, что речь идет об IgG, являющемся антителом к гипотетическому первичному антигену, в процессе соединения с которым структура молекулы IgG несколько меняется и тем самым приобретает аутоантигенные свойства. Вопрос о причине аутоиммунного процесса, таким образом, не решается, а лишь переносится в другую плоскость. Что касается роли коллагена в аутоиммунизации, то она выглядит недостаточно убедительной, так как соответствующие аутоантитела у больных РА обнаруживаются редко и в отличие от РФ не могут считаться закономерным признаком болезни (хотя, возможно, позволят выделить ее особый иммунологический вариант). Мы полагаем, что причины аутоиммунных расстройств при РА по крайней мере отчасти лежат в изменении свойств иммунокомпетентных клеток. Последовательность нарушений при этом представляется следующим образом. Как справедливо подчеркивает N. Zvaifler (1985), суставы являются поверхностными структурами и в связи с этим часто подвергаются небольшим травмам, приводящим к незначительно выраженным воспалительным изменениям с вероятным поступлением в суставную полость компонентов плазмы и реакцией на них синовиальных клеток. Привлекает также внимание, что значительная часть покровных синовиальных клеток (синовиоциты А) являются активными фагоцитами и поэтому способны захватывать инфекционный или 56

любой иной антигенный (либо аутоантигенный) материал, циркулирующий в крови, протекающей через синовиальную мембрану. Эти клетки имеют костномозговое происхождение, и их убыль восполняется за счет предшественников моноцитов, поступающих из костного мозга. Тем самым последние могут принести с собой в полость сустава вещества антигенной природы, фагоцитированные на значительном расстоянии от этого сустава. Кроме того, следует иметь в виду, что макромолекулы фиброзного и гиалинового хряща способны задерживать белковые вещества, в частности иммуноглобулины и комплексы антиген—антитело, фиксируя их тем самым в тканях сустава. Таким образом, сустав можно рассматривать как структуру, которая по своему анатомическому положению и биологическим особенностям облегчает повторяющуюся фиксацию антигенного материала и тем самым может расцениваться как потенциальный очаг местной антигенной стимуляции. В соответствии с этим естественно, о ответная иммунная реакция сначала также оказывается преимущественно местной. Нам представляется, что сам факт развития этой реакции на слабые антигены и аутоантигены определяется не столько их конкретной или тем более специфической природой, сколько особенностями клеток иммунокомпетентной системы у больных РА. Такой подход позволяет объяснить развитие РА приблизительно у 0,5% человеческой популяции, несмотря на неизбежность антигенной стимуляции суставов практически у всех людей. Вероятно, у лиц, заболевших этой болезнью, ослаблена супрессорная функция именной системы, вследствие чего лимфоидные клетки отвечают иммунной реакцией на слабые антигены и, что гораздо важнее, — нa собственные белковые компоненты (фибрин, продукты тканевого катаболизма при клинически несущественном воспалении и т. д.). Первичное антигенное воздействие, таким образом, может быть неспецифическим. Сниженная иммунологическая толерантность к собственным тканям способна оказаться причиной того, что к антителам класса IgG (в частности, выработанным в суставных тканях по отношению к находящимся в полости сустава антигенам) продуцируется «антитело к антителу», т. е. РФ. Нельзя исключить также, что в постоянно подвергающихся антигенным воздействиям и потому активно пролиферирующих лимфоидных клетках синовиальной мембраны нарастает частота мутаций, в результате чего возможно появление клонов этих клеток с несколько иным генотипом и большей автономизацией от регулирующих влияний организма. В связи с различием в генотипе такие клоны клеток могли бы воспринимать нормальные ткани сустава как «не свое» и развивать против них иммунный ответ. Данный вариант также допускает неспецифичность первичного антигенного влияния, так как измененные клоны лимфоидных клеток могут быть стимулированы по крайней мере несколькими аутоантигенами (или одним из нескольких возможных). Таким образом, каждый из рассмотренных вариантов предполагает в качестве начального этапа РА происходящую на территории сустава иммунную реакцию лимфоидных клеток на экзогенные или эндогенные антигены, находящиеся в суставных тканях. Разница заключается в том, что в первом случае предполагается реакция нормальных иммунокомпетентных клеток на чужеродные или изменившиеся собственные антигены, а во втором — реакция изменившихся (вследствие мутаций) иммунокомпетентных клеток на нормальные аутоантигены. Очевидно, что чем дольше задерживается антиген в суставной полости (повторное поступление, недостаточная деградация или всасывание), тем легче развитие местной иммунной реакции. Следует также иметь в виду, что некоторые антигены могут возникать вне всякой связи с суставами, но затем вследствие своей артротропности поступают в суставные ткани и задерживаются в них. Примером таких средств могут служить пептидогликаны при экспериментальных артритах, вызываемых введением адъюванта Фрейнда и антигенов стрептококковых клеточных стенок соответственно подкожно и внутрибрюшинно. В свете изложенного возможно допустить, что специфического пускового антигена при РА в действительности не существует, а различным экзогенным или аутологичным антигенам, имеющим доступ к суставным тканям, принадлежит роль неспецифических факторов естественного отбора, которые приводят к развитию РА лишь постольку, поскольку «отбирают» среди популяции лиц, способных ответить на эти антигены относительно специфической последовательностью иммунных реакций, приводящих к клинической картине болезни. Весьма вероятно, что такие особенности реагирования обусловлены генетически, чему соответствует большая частота HLA-DR4 у серопозитивных больных. Последовательные этапы иммунной реакции на антигенное воздействие (независимо от признания специфичности или неспецифичности первичного антигена) представляются следующими (схема 3.1). Антиген обрабатывается дендритными клетками и макрофагами, которые затем передают его Влимфоцитам и Т-хелперам, в результате содружественной реакции которых В-лимфоциты и созревающие из них плазмоциты вырабатывают к этому антигену антитела класса IgG. По мнению некоторых авторов, первыми антиген воспринимают и обрабатывают дендритные клетки, от которых он передается макрофагам, и лишь от них — лимфоцитам. Следующим этапом патогенеза почти единодушно признается выработка РФ, т. е. антител к IgG. Эти антитела относятся к различным классам иммуноглобулинов, но прежде всего — к IgM. Причины выработки аутоантител к собственному IgG неясны. Некоторые авторы полагают, что к этому приводит нарушение пространственной структуры молекулы IgG при его взаимодействии с антигеном, в связи с чем молекула воспринимается иммунокомпетентными клетками как чужеродная. Против этого предположения, однако, свидетельствует факт существования десятков заболеваний, при которых длительно 57

вырабатываются и взаимодействуют с антигеном антитела класса IgG, но РФ не вырабатывается или представляет собой большую редкость. По-видимому, более реально предположить, что причиной продукции РФ является известная автономизированность иммунокомпетентных клеток, которые могут воспринимать собственный IgG как «не свое» и вырабатывать к нему антитела. Эта точка зрения подкрепляется наблюдениями о наличии РФ у больных РА за несколько лет до появления первых признаков заболевания. Схема 3.1.tif. Схема патогенеза ревматоидного артрита. Взаимодействие РФ и IgG приводит к образованию иммунных комплексов, которые «запускают» два следующих параллельно протекающих патогенетических звена, каждое из которых способно привести к развитию синовита: активацию комплемента с реализацией его противоспалительных и цитотоксических свойств и фагоцитоз этих комплексов нейтрофилами и макрофагами. В процессе фагоцитоза обоими типами клеток вырабатывается значительное количество медиаторов воспаления. Сюда относятся протеолитические ферменты (коллагеназа, эластаза, катепсины, активатор плазминогена), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены), токсичные дериваты кислорода, некоторые компоненты комплемента. Таким образом, на рассматриваемом этапе патогенеза заболевание впервые становится клинически очевидным, проявляясь симптомами острого артрита (синовита). Учитывая уже рассматривавшиеся данные о роли клеточных иммунных реакции при РА и экспериментальных моделях хронического артрита, представляется весьма вероятным, что синовит развивается также в результате взаимодействия компонентов суставных тканей с сенсибилизированными к ним лимфоцитами. Не случайно в ревматоидном синовиальном экссудате определяются конкретные лимфокины, а накопление лимфоцитов в ревматоидной синовиальной мембране соответствует картине иммунной реакции замедленного типа [Zvaifler N.. 1985]. Есть серьезные основания полагать, что аутоантигеном, вызывающим развитие патогенных клеточных иммунных реакций при РА, может быть коллаген. Так, эксплантированная ревматоидная синовия отвечает усиленной продукцией лимфокинов на воздействие коллагеновых пептидов [Fisher W. et al., 1982]. Изолированные Т-лимфоциты из синовиальной мембраны также дают антигенспецифичную реакцию на коллаген [Klareskog L. et al., 1982]. Обращает внимание, что часто сочетающийся с серопозитивным PA HLADR4 одновременно является также генетическим маркером клеточной иммунной реактивности по отношению к коллагену. По-видимому, данный генотип сочетается со снижением супрессорной функции, «запрещающей» реакции на собственные антигены [Solinger A. et al., 1981]. Клеточные иммунные реакции у больных РА наблюдались и по отношению к экстрагированным антигенам синовиальной оболочки [Robinson A., Muirden К., 1980]. Возможно, что эти антигены содержатся в основном в дендритных клетках, которые способны вызывать иммунную реакцию собственных лимфоцитов [Silver R. et al., 1983]. Некоторые наблюдения позволяют предполагать, что в течение ревматоидного процесса в синовиальной мембране могут возникать антигены, отличные от нормальных и способные поэтому вызывать клеточную иммунную реакцию [Sloan Т. et al., 1981]. Взаимодействие сенсибилизированных лимфоцитов с соответствующими аутоантигенами сопровождается продукцией биологически активных веществ (прежде всего интерлейкинов), вызывающих местный воспалительный процесс. Поэтому клеточные иммунные реакции на коллаген и компоненты синовиальной мембраны могут рассматриваться как весьма вероятные патогенетические механизмы, приводящие к развитию хронического самоподдерживающегося синовита. Таким образом, помимо гуморальной иммунопатологии, связанной прежде всего с продукцией РФ, в развитии РА существенную, а может быть, и ведущую роль могут играть клеточные иммунные реакции. Примечательно, что коллаген, рассматривающийся выше как возможный аутоантиген в индуцировании клеточных реакций, способен вызывать и гуморальный аутоиммунный ответ — как при экспериментальном коллагеновом артрите, так и (гораздо реже) при РА у людей [Beard И. et al., 1977]. Поэтому вполне вероятно, что антитела к коллагену у небольшой группы больных играют определенную роль в качестве непосредственной причины синовита. Нельзя полностью исключить также, что именно эти антитела в то же время являются теми конкретными представителями класса IgG, к которым у отдельных пациентов вырабатывается РФ. Начавшийся ревматоидный синовит с первых же проявлений обнаруживает тенденцию к хронизации. Этому способствует как сохранение сложившейся к началу болезни иммунной ситуации, так и ее усугубление в процессе местного воспаления: нарастание в полости сустава веществ с потенциально аутоантигенными свойствами (фибрин, продукты деградации коллагена и т. д.), усиленная стимуляция ими клеток иммунокомпетентной системы, увеличенная выработка последними IgG, РФ и лимфокинов, взаимодействие IgG и РФ, фагоцитоз образовавшихся комплексов и стимуляция ими комплемента, т. е. обеспечение условий для новых циклов развития синовита, причем каждый новый цикл патогенетически связан с предыдущим и в то же время обусловливает последующий. В этом по существу заключается аутоиммунная основа «самоподдержания» PA — его хронизации и прогрессирования. 58

Все сказанное не означает абсолютной обязательности хронического течения РА. Полные клинико-лабораторные ремиссии, несмотря на их редкость, хорошо известны при этом заболевании. Возможно, что, помимо целенаправленной терапии, этому способствуют адекватные компенсаторные реакции организма — в частности, значительное нарастание в синовиальной жидкости ингибиторов медиаторов воспаления. Однако в принципе PA — хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся деструкцией мягких тканей, хряща и костей. Причины разрушения хряща и кости привлекают особое внимание. Среди медиаторов воспаления такую роль могут играть (хотя, возможно, в небольшой степени, коллагеназы нейтрофилов, макрофагов и ревматоидных синовиальных клеток. Эти ферменты могут расщеплять нативный коллаген хряща, облегчая последующую деградацию полипептидных коллагеновых цепей и протеогликанов основного вещества хряща. Показано также, что простагландины способны вызывать остеопороз, облегчая тем самым последующую деструкцию кости. Однако основная деструкция всех компонентов ревматоидного сустава вызывается паннусом — активно пролиферирующими синовиальными клетками, образующими в своей совокупности агрессивную грануляционную ткань, способную в процессе своего роста разрушать структуры, входящие в состав сустава. Наиболее вероятно, что первичными стимулами к агрессивной пролиферации синовиальных клеток являются вещества, продуцируемые иммунокомпетентными клетками [Korn J., 1985]. Последние вырабатывают также ангиогенный фактор, обнаруженный в синовиальной жидкости и облегчающий врастание кровеносных сосудов, которыми очень богат паннус, в хрящевую ткань [Brown R. et al., 1988]. Это обстоятельство весьма существенно, поскольку в норме хондроциты тормозят ангиогенез, вызванный лимфоцитами. Формирование паннуса начинается обычно в синовиальных заворотах на периферии сустава, где синовиальная мембрана покрывает эпифизы сочленяющихся костей. Отсюда клетки паннуса, включая эндотелий новообразованных капилляров, врастают между коллагеновыми волокнами хряща, разрушая как собственно хрящ, так и субхондральную кость. Механизм этой деструкции, по-видимому, связан не столько с механическим давлением паннуса, как считалось ранее, сколько с продукцией клетками паннуса больших количеств коллагеназы и простагландинов. Наиболее активны в этом отношении уже упоминавшиеся дендритные клетки синовиальной оболочки. Важно отметить, что в условиях культуры ткани выработка синовиальными клетками коллагеназы и простагландинов стимулируется интерлейкином-1, продуцируемым макрофагами, которые при РА находятся в синовиальной мембране в большом количестве. Со временем паннус «созревает», превращаясь в фиброзную ткань, которая замещает разрушенные хрящ, связки и сухожилия и образует сращения между сочленяющимися костями. Деструкция сустава с потерей конгруэнтности хрящей и утратой или деформацией поддерживающих структур, сопутствующая мышечная атрофия, нарушение баланса сил противоположных мышечных групп и мускульной биомеханики (за счет воспаления, смещения и даже разрывов сухожилий) приводят к суставной нестабильности и подвывихам. В тех случаях, когда в суставах вследствие разрушения хряща непосредственно смыкаются костные поверхности, возможно их истинное сращение с образованием анкилоза. Помимо разрушительного действия паннуса и — в гораздо меньшей степени — коллагеназ синовиальной жидкости, деструкция хряща может происходить за счет повышенной функции хондроцитов, которые при РА способны продуцировать ферменты, расщепляющие основное вещество хряща. Показано, что добавление одного из продуктов метаболизма клеток синовиальной мембраны (катаболина) или вырабатываемого макрофагами интерлейкина-1 к хондроцитам стимулирует последние к выработке простагландинов, коллагеназы и активатора плазминогена [Meats J. et al., 1980; Ridge S. et al., 1980]. Это сочетание весьма примечательно, поскольку плазмин активирует латентную коллагеназу, которая после активации вызывает распад коллагеновых волокон хряща. В то же время лимфоцитарные продукты тормозят синтез хондроцитами коллагена и гликозаминогликанов. Таким образом, содружественное влияние лимфоцитов, макрофагов и синовиоцитов на хондроциты приводит к деградации хряща путем усиления процессов распада его компонентов и одновременного торможения репарации. Существенно, что при РА не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от паннуса изза влияния продуктов, вырабатываемых иммунокомпетентными и, возможно, синовиальными клетками. L. Raisz и соавт. (1975) показали, что стимулированные в процессе иммунной реакции Т-лимфоциты вырабатывают остеокластактивирующий фактор, который повышает функцию остеокластов и тем самым увеличивает резорбцию кости. Выделение этого фактора усиливается под влиянием простагландинов, продукция которых при РА значительно повышается различными типами клеток: макрофагами, нейтрофилами, синовиоцитами, хондроцитами. Необходимо учитывать также, что резорбция кости может происходить за счет прямого действия макрофагов [Mundy G. et al., 1977], по-видимому, вследствие содружественного влияния коллагеназы и простагландина Е2, одновременно вырабатываемых этими клетками. Механизмы развития внесуставных проявлений РА и прежде всего нечасто встречающегося васкулита связывают в первую очередь с гуморальными иммунными нарушениями. Эта точка зрения основывается на обнаружении в стенках поврежденных сосудов иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Кроме того, у соответствующих больных в крови часто обнаруживают умеренное снижение общей гемолитической

59

активности комплемента (несвойственное чисто суставным формам болезни), нарастание иммунных комплексов, часто содержащих РФ, и иногда появление криоглобулинов. Возникновение столь характерных для РА ревматоидных узелков рассматривается как местная реакция на отложение в данной области иммунных комплексов, содержащих РФ. Этому соответствует тот факт, что практически у всех больных с ревматоидными узелками в крови обнаруживают РФ. Считать ревматоидные узелки симптомом ревматоидного васкулита нет достаточных оснований, несмотря на их нередкое сочетание. По-видимому, правильнее полагать, что как узелки, так и васкулит являются нетождественным отражением высокой иммунологической активности ревматоидного процесса и поэтому часто встречаются у одного больного. Обобщая изложенный материал, можно заключить, что ряд звеньев патогенеза РА выяснен вполне удовлетворительно. Во всяком случае реальное значение и достоверность этих патогенетических механизмов подтверждаются возможностью проведения успешных терапевтических мероприятий, основанных на вмешательстве именно в эти механизмы. Сюда относятся иммунодепрессия, лимфоцитаферез, плазмаферез, в более частных проявлениях — торможение активности простагландинов, ингибиция кислородных радикалов и т. д. В то же время создание целостного представления о патогенезе РА и уточнение всех его закономерностей явятся, по-видимому, делом не столь близкого будущего.

3.2.1. Экспериментальные модели хронического артрита В течение многих лет существовало мнение, что РА не только исключительно болезнь человека, но и не поддается даже приближенному экспериментальному моделированию. Со временем стало очевидным, что у животных могут быть вызваны различные модели хронического артрита, многие из которых обнаруживают некоторые общие с РА клинические и морфологические черты. Более того, спонтанный хронический артрит у мышей линии MRL/1 оказался тождественным PA по наиболее существенным проявлениям, в том числе иммунологическим. Анализ этих артритов у животных весьма полезен для объективного суждения о патогенетических механизмах при воспалительных заболеваниях суставов у человека. Кроме того, данная патология у экспериментальных животных может быть адекватным объектом для предварительной апробации и сравнительной оценки различных методов антиревматической терапии. Ниже рассмотрены наиболее существенные модели хронического артрита у экспериментальных животных. Адъювантный артрит развивается у крыс через 15—20 дней после подкожного введения классического адъюванта Фрейнда или его различных вариантов. Артрит длится в течение месяцев и поражает несколько групп суставов — в основном голеностопные и предплюсневые, несколько реже суставы пальцев и хвоста. Встречаются внесуставные проявления в виде увеита и баланита, что в определенном смысле позволяет рассматривать адъювантный артрит так же, как модель синдрома Рейтера. Гистологически характерны пролиферативный синовит, инфильтрация синовии нейтрофилами, лимфоцитами и особенно быстро пролиферирующими макрофагами, периостит; возможно развитие анкилозов голеностопных и межпозвонковых суставов. В патогенезе особая роль принадлежит клеточным иммунным реакциям. Адъювантный артрит может быть пассивно вызван у неиммунизированной здоровой крысы путем переливания ей живых лимфоцитов из грудного протока, селезенки или лимфатических узлов больного животного. Весьма интересно, что удаление лимфоцитов из грудного протока, как и назначение антилимфоцитарного глобулина, приводит к уменьшению воспалительного процесса в суставах. Показательно также, что если в течение первых 5 дней после введения адъюванта Фрейнда удалить регионарные (по отношению к месту инъекции) лимфатические узлы, то артрит не развивается. В то же время гуморальные иммунные реакции в отличие от РА отчетливо не выражены: уровень иммуноглобулинов не повышен, РА не обнаруживается. Стрептококковая модель артрита вызывается у крыс однократным внутрибрюшинным введением стерильного водного раствора фрагментов клеточной стенки стрептококка. В течение 2 дней после инъекции возникает острый артрит с последующим хроническим течением и склонностью к ремиссиям. Характерны эрозивные изменения суставов и стойкие фиброзные контрактуры. Синовиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и нейтрофилами. Основным патогенным фактором в развитии этого артрита признается комплекс пептидогликанов и полисахаридов. Полагают, что этот комплекс вызывает продукцию макрофагами веществ (возможно, типа интерлейкина-1), стимулирующих синовиальные клетки к выработке активатора плазминогена. Активированный плазмин в свою очередь активирует латентную коллагеназу и фактор Хагемана, что приводит к деградации хряща и синовиту. Действительно, у крыс с развившимся артритом в тканях сустава были 60

обнаружены компоненты клеточной стенки стрептококка, которые могли послужить пусковым фактором воспаления. Необходимо подчеркнуть в то же время, что в синовиальной жидкости больных РА и другими ревматическими заболеваниями подобные стрептококковые продукты не были найдены. Антигенная модель артрита вызывается у кроликов путем однократной подкожной сенсибилизации их белковым антигеном (фибрин, яичный альбумин, бычий сывороточный альбумин) и последующей — через 2— 3 нед — инъекции этого антигена в один или несколько суставов. При этом артрит развивается только в тех суставах, в которые были сделаны разрешающие инъекции. При гистологическом исследовании обнаруживают гиперплазию синовиоцитов, инфильтрацию синовии плазматическими клетками и лимфоцитами наряду с образованием лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами, формирование паннуса и костных эрозий. Рассматриваемый тип экспериментального артрита характеризуется значительным нарастанием местного синтеза иммуноглобулинов плазмоцитами воспаленной синовии, что определенно сближает его с РА. У кроликов, однако, причиной этого является сравнительно длительное сохранение антигена (чужеродного белка) в суставной полости; у больных РА аналогичный антиген не установлен. Оба заболевания имеют еще одну сходную черту — отложение в поверхностных слоях суставного хряща иммуноглобулинов и СЗ (у животных при этом обнаруживают также соответствующий антиген). В развитии антигенного артрита определенное значение имеют и клеточные иммунные реакции. Так, синовиальные тканевые культуры от кроликов с артритом почти в 80% случаев вырабатывали один из типичных лимфокинов — фактор, тормозящий миграцию макрофагов, который часто обнаруживается и при РА; соответствующие культуры от больных подагрой (взятой как пример неиммунного заболевания) продуцировали этот лимфокин только в 8%. Коллагеновый артрит представляет собой экспериментальную модель, в которой в качестве антигена используется гомологичный или гетерологичный нативный коллаген II типа. Через 2 нед после подкожного введения его эмульсии в неполном адъюванте Фрейнда у 40% животных возникает артрит, продолжающийся до 2 мес и приводящий к деструктивным изменениям суставов, а также к стойким фиброзным контрактурам и костным анкилозам. Примечательно, что нативный коллаген I или III типа или денатурированный коллаген II типа не способны вызвать артрит. Заболевание сопровождается развитием как клеточных, так и гуморальных иммунных реакций по отношению к коллагену II типа. Артрит может быть пассивно вызван у неиммунизированных животных путем введения им лимфоидных клеток или сыворотки от больных особей. Основным патогенным фактором считаются антитела к коллагену II типа, относящиеся к классу IgG. Установлено, что уровень этих антител, как и чувствительность к развитию коллагенового артрита, контролируется генами иммунного ответа (1г), входящими в основной комплекс генов гистосовместимости и гомологичными человеческим генам локуса DR. Рассматриваемая модель артрита представляет особый интерес в связи с тем, что у больных РА с наличием антигена HLA-DR4 также имеются признаки иммунной реакции относительно коллагена (см. ниже). Артрит у мышей линии MRL/1, несмотря на то что вначале его предполагали использовать как модель СКВ (в связи с наличием в крови антител к двуспиральной ДНК), является лучшей моделью РА. Его уникальная особенность в том, что у мышей данной линии он возникает спонтанно, а не вызывается искусственно. Артрит развилается у животных в возрасте 3—4 мес, а в 5— б мес (незадолго до смерти) бывает ярко выраженным. В суставном экссудате содержатся фибрин, нейтрофилы и лимфоциты; происходит пролиферация синовиоцитов, синовия инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. Характерны формирование паннуса и эрозирование суставного хряща. С помощью электронной микроскопии обнаруживают тесный контакт макрофагов с лимфоцитами и плазмоцитами, что наблюдается также у больных РА. Еще более существенно, что приблизительно у 30% мышей линии MRL/1 обнаруживают подкожные узелки, гистологически аналогичные ревматоидным, у 75% — РФ класса IgM и у многих животных поражение экзокринных желез типа синдрома Шегрена. В крови находят иммунные комплексы IgG—IgGРФ, которые при РА часто сочетаются с васкулитом. В то же время у мышей линии MRL/1 не удается вызвать коллагеновый артрит, и они не вырабатывают антител к коллагену. Представляет несомненный интерес сравнение клинических, морфологических и иммунологических признаков рассмотренных артритов у экспериментальных животных и РА (табл. 3.1). Из таблицы видно, что спонтанный артрит у мышей линии MRL/1 настолько близок по основным чертам РА, что может рассматриваться не только как модель хронического воспаления суставов, но и как модель именно РА. В то же время анализ искусственно созданных экспериментальных моделей артрита показывает, что в основе их многих патологических проявлений, служащих одновременно и принципиальными чертами РА, лежит иммунный механизм. К этим проявлениям относятся хроническое (и нередко рецидивирующее) течение, возможность множественного поражения суставов, инфильтрация воспаленной синовии иммунокомпетентными клетками, формирование паннуса, образование хрящевых и костных эрозий, фиброзных контрактур и анкилозов. Обращает внимание, что данный клинико--морфологический симптомокомплекс развивается в ответ на введение различных веществ, обладающих антигенными свойствами 61

или способностью усиливать иммунные реакции (адъювант Фрейнда). Своеобразно, что при всех моделях, кроме собственно антигенного артрита, не требуется ни классической иммунизации (используется всего одна инъекция), ни введения вещества непосредственно в сустав. Таблица 3.1 Сопоставление принципиальных проявлений ревматоидного хронических артритов у животных (по R. Silver и N. Zvaifler, 1985) Признаки

артрита

и

экспериментальных

Артрит ревматои адъювант Антигендный ный ный

стрептококковый

коллагеновый

у мышей линии MRL/1

+

—

—

—

—

+

+

+

+

+

+

+

— + + — —

+ — — + +

— — — — —

— — — — —

— — — — —

— + + — —

Ми + Паннус + Костный анкилоз + Иммунологические

+ + +

+ '+ +

+ + —

+ + +

+ + —

Ревматоидный фактор Антитела к коллагену II типа

+

—

—

—

—

+

±

+

—

—

+

———

Клинические Спонтанность развития Периферический артрит Спондилоартрит Узелки Синдром Шегрена Увеит Баланит Морфологические Синовит с инфильтра Цией мононуклеара

В связи с этим особенности описанных выше артритов у животных могут быть использованы при анализе патогенеза РА, к чему мы будем обращаться в дальнейшем.

3.2.2. Иммуногенетика ревматоидного артрита

Роль наследственности в развитии РА признается в течение десятилетий. Первоначально это мнение базировалось как на отдельных клинических наблюдениях, так и на целенаправленных семейных исследованиях. J. Lawrence (1967) установил, что среди родственников больных РА это заболевание, удовлетворяющее клиническим критериям, встречается в 2 раза чаще, чем в популяции, а при использовании также рентгенологических критериев — в 3 раза чаще. Учащения случаев заболевания среди родственников пациентов с серонегативным РА не наблюдается. О существенной роли генетических факторов в развитии сер позитивного РА свидетельствует высокая частота его конкордантности среди близнецов, причем у монозиготных близнецов о гораздо выше (32%), чем у дизиготных (9%) [Lawrence 1970]. 62

Супруги больных РА заболевают им не чаще, чем в контроле, что опровергает ведущую роль факторов внешней среды в его развитии. Значение иммуногенетических факторов при РА впервые бы/ показано благодаря использованию смешанной культуры лимфоцитов. Явления, происходящие в этой культуре при смешении лимфоцитов от двух доноров (т.е. аллогенных лимфоцитов), объединяются понятием «реакция смешанных лимфоцитов» (РСЛ) и заключаются в стимуляции и пролиферации Т-лимфоцитов одного донора за счет стимулирующего влияния лимфоцитов второго донора и, соответственно, наоборот — Т-лимфоциты второго донора стимулируются лимфоцитами первого. Сущностью этой реакции является распознавание Т-лимфоцитами трансплантационных антигенов, которые представляют собой генетически детерминированные молекулы гликопротеидов, локализующиеся в клеточной мембране. Оказалось, что лимфоциты от больных РА в большинстве случаев дают слабую РСЛ или вообще не обнаруживают взаимного стимулирующего влияния, хотя в РСЛ с лимфоцитами здоровых лиц взаимное стимулирование происходит обычным образом [Astorga G., Williams R., 1969]. Этот факт давал основания для предположения об определенной иммуногенетической общности больных РА. В дальнейшем было установлено, что больным серопозитивным РА свойственно частое сочетание с конкретным антигеном комплекса гистосовместимости — HLA — DR4 [Jaraquema D. et al., 1979]. Этот факт имеет особое значение, поскольку гены локуса DR, кодирующие образование соответствующих антигенов, являются человеческими аналогами известных генов иммунного ответа у животных — генов, которые считаются ответственными за такие иммунорегулирующие функции, как взаимодействие Т и В-лимфоцитов, подавление иммунных реакций, пролиферация Т-лимфоцитов и синтез антител. Частота HLA — DR4 при серопозитивном РА, по данным разных авторов, колеблется от 35 до 70%, составляя чаще 50—55% (в общей популяции частота этого антигена около 20—25%). Существенно, что у больных серонегативным PA HLA — RD4 встречается не чаще, чем в контроле, свидетельствуя тем самым, что серопозитивный и серонегативный РА могут рассматриваться как разные заболевания. DR4 в некоторой степени определяет также аутоиммунные реакции по отношению к коллагену. В семьях с двумя и более больными серопозитивным РА, каждый из этих больных имеет обычно один гаплотип DR4, т. е. из двух генов локуса DR, имеющихся у каждого человека, в большинстве случаев только один оказывается DR4. Таким образом, в данном случае можно говорить о доминантном типе наследования — наличие даже одного из двух генов данного локуса закономерно сочетается с большей частотой заболевания. В то же время у многих родственников больных РА, унаследовавших тот же гаплотип, заболевание не развивается, что указывает на существование других факторов (генетических или внешних, «средовых»), необходимых для проявления болезни. Наличие антигена DR4 у значительного числа больных серопозитивным РА отчасти объясняет отсутствие взаимного стимулирования лимфоцитов этих больных в РСЛ, так как данный антиген воспринимается аллогенными клетками, содержащими его, как «свой». Это объяснение, однако, не является исчерпывающим, поскольку у большинства рассматриваемых больных, как указывалось выше, локус DR представлен только одним геном DR4. Второй ген данного локуса, отличный от DR4 (DR1, DR2 и т. д.) и обычно не совпадающий у разных пациентов с РА, кодирует на поверхности лимфоцитов образование соответствующих антигенов, которые, естественно, у разных больных оказываются различными и, казалось бы, должны вызывать стимуляцию Т-клеток в РСЛ. Поскольку этого в большинстве случаев не происходит, можно предполагать, что лимфоциты больных серопозитивным РА обладают пока не расшифрованным свойством тормозить активацию Т-клеток других пациентов с этим заболеванием. Интересно, что ревматоидные Тлимфоциты слабо стимулируются также лимфоцитами больных рассеянным склерозом, причем независимо от наличия конкретных антигенов группы DR. Приведенные данные указывают на роль наследственных факторов в развитии серопозитивного РА. Однако конкретные пути, которыми реализуются эти факторы, и прежде всего HLA — DR4, пока неясны. R. Winchester (1981) указывает, что на данной иммуногенетической основе могут иметь значение 4 различных гипотетических патогенных механизма. 1. С геном DR4 сцеплен ген иммунного ответа, вызывающий нарушение толерантности к таким собственным антигенам организма, как IgG и коллаген, в связи с чем по отношению к этим антигенам «запускается» аутоиммунный процесс. 2. Сцепленный с DR4 ген вызывает сниженную иммунную реакцию против чужеродных (бактериальных или вирусных) антигенов, что позволяет инфекции развиваться и сенсибилизировать организм больного. 3. Связанные с данным геном общие нарушения иммунной регуляции, вызывающие ослабление функции Т-супрессоров или повышение функции Т-хелперов (по сути дела это вариант первого механизма. — Я. С.). 4. Связанные с этим же геном нарушения клеточной дифференциации, по отношению к которым иммунная патология развивается вторично. Предполагается, в частности, что этот ген в ответ на неспецифические стимулы может обусловить значительную гиперплазию и активацию макрофагов и 63

синовиоцитов, которые также неспецифически привлекают в суставную полость и активируют Т и Влимфоциты. Последние вырабатывают биологически активные вещества, вызывающие синовит. Нетрудно заметить, что все перечисленные механизмы сугубо умозрительны и не имеют конкретных доказательств. Поэтому в настоящее время действительно научно обоснованной может считаться только собственно констатация конкретной иммуногенетической закономерности, свойственной серопозитивному РА, но отнюдь не те процессы, с помощью которых эта закономерность приводит к развитию болезни.

3.3. Клиническая картина Клиническая картина РА весьма разнообразна, что относится к тяжести и темпам развития патологического процесса, его преимущественной локализации, системности и обратимости. Эти различия могут быть прослежены от самых ранних до терминальных этапов развития болезни. Продромальные симптомы РА, если понимать под этим определением любые начальные проявления болезни, не связанные непосредственно с суставами, до развития явной суставной патологии встречаются редко. Однако при целенаправленном ретроспективном опросе удается установить, что по сравнению с контрольной группой больные РА до очевидных проявлений болезни чаще отмечали слабость, повышенную утомляемость, умеренное похудание, ухудшение аппетита, потливость, мышечные боли, онемение или «покалывание» в кистях и стопах. Мы не раз наблюдали больных, у которых в продромальном периоде имелась немотивированная субфебрильная температура. РА чаще начинается в холодное время года. Больные нередко отмечают наличие предшествующих «провоцирующих» факторов — вирусной или бактериальной инфекции, травмы, хирургического вмешательства, пищевой аллергии, введения сыворотки или вакцины, родов, аборта и др. Тем не менее нет никаких оснований считать, что эти факторы прямолинейно связаны с патогенезом заболевания, хотя они, возможно, могут ускорить клиническую реализацию уже существующих патогенетических процессов (повышая капиллярную проницаемость, неспецифически усиливая иммунные реакции по принципу «параллергии» и т. д.). Медленное и постепенное начало заболевания наблюдается у 60—70% больных, особенно оно свойственно лицам среднего возраста (четвертое и пятое десятилетия жизни). Первыми симптомами обычно бывают длительно беспокоящие больного боли в суставах и ощущение утренней скованности в них, затем в течение дней или недель постепенно развиваются симметричные артриты— чаще периферических мелких суставов. Артралгии и утренняя скованность постепенно нарастают, нередко отмечаются непостоянная субфебрильная температура, общее недомогание, потеря аппетита и похудание. У 10—15% больных отмечается острый дебют РА, при этом они могут точно указать день начала болезни. В типичных случаях человек ложится спать, чувствуя себя здоровым, а после пробуждения с трудом встает с постели в связи с выраженной припухлостью суставов, резкими артралгиями и ощущением скованности. При развитии острого полиартрита в дневное время больной внезапно ощущает боль в суставах, которая быстро нарастает в течение нескольких часов, одновременно появляется припухлость в области болезненных суставов. Температура при подобных формах нередко повышается до 38 ° С и выше. У 15—20% больных РА имеет «промежуточный» тип начала по выраженности первых признаков болезни. Очевидная картина полиартрита при этом развивается в течение .нескольких дней после первого возникновения артралгий. 3.3.1. Характеристика суставного синдрома

Несмотря на то что РА, бесспорно, системное заболевание, суставные проявления составляют основу его клинической симптоматики. Поэтому четкое представление об особенностях суставного синдрома играет важнейшую роль в диагностике болезни и в понимании патологического процесса в целом. Ниже рассматриваются эти особенности. Начальная локализация артритов. При РА может развиться воспаление любого сустава, имеющего синовиальную мембрану. Однако для ранней стадии болезни особенно характерно поражение суставов кистей — пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых и запястных. Артриты этих групп суставов (отдельные или в сочетаниях) в течение первых месяцев заболевания оказываются основным клиническим синдромом у 65—90% больных. Приблизительно у 50% пациентов ранним проявлением болезни служит вовлечение в процесс плюснефаланговых суставов. Вообще мелкие периферические суставы поражаются в начальном периоде РА значительно чаще, чем крупные проксимальные. Среди крупных суставов на первом месте по частоте артритов стоят коленные, реже локтевые и голеностопные, еще реже — плечевые. Участие 64

тазобедренных суставов в дебюте заболевания нехарактерно. Весьма часто отмечается боль в шейном отделе позвоночника и височночелюстных суставах. При любом варианте РА типичен именно полиартрит, т. е. воспаление 5 и более суставов. Тем не менее возможно начало заболевания с олигоартрита (воспаление 2—4 суставов) и даже моноартрита, причем такой характер суставного поражения может сохраняться в течение нескольких лет. Подобные формы болезни весьма трудны для диагностики (см. раздел Дифференциальный диагноз). Симметричность суставных поражений — классический признак РА. В начале болезни она наблюдается приблизительно у 70% больных, к концу первого года — у 85% (если учитывать все вовлеченные в процесс группы суставов). Нередко воспаление симметричных суставов не бывает абсолютно синхронным — вначале развивается артрит одного из них, а через несколько дней или недель — второго. Даже в развернутой стадии болезни на фоне симметричного поражения большинства групп воспаленных суставов могут длительно существовать единичные несимметричные артриты. Полная асимметричность суставных поражений, хотя и не исключает a priori PA, заставляет тем не' менее с сомнением отнестись к этому диагнозу. Своеобразно, что при одностороннем неврологическом поражении (гемиплегия, тяжелые травматические повреждения нервных стволов и т. д.) проявления РА на парализованной или паретичной конечности выражены гораздо слабее или отсутствуют, что создает картину явной асимметричности. Симметричность при РА является сугубо качественным понятием и подразумевает одновременное поражение одноименных суставов с обеих сторон. Когда речь идет о межфаланговых, пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставах, то для признания симметричности считается достаточным поражением любых суставов каждой из этих групп с разных сторон. Так, например, артрит плюснефаланговых и других названных выше суставов считается симметричным при воспалении слева только сустава II пальца, а справа — соответствующих суставов I, IV и V пальцев. Абсолютной симметричности клинических проявлений обычно вообще не бывает: выраженность припухлости и боли в области одноименных суставов очень часто оказывается различной. То же относится и к суставной деструкции, определяемой рентгенологически. Стадия этих изменений в симметричных суставах обычно совпадает, но их количественная выраженность очень часто бывает неодинаковой. Более того, эрозивные изменения превалируют на доминирующей стороне, т. е. у правшей — справа [Owsianik W. et. al., 1980]. Утренняя скованность представляет собой одну из очень важных черт суставных поражений при РА. В соответствии с определением речь идет об ощущении скованности или тугоподвижности в суставах и в околосуставных группах мышц, максимально выраженном после пробуждения или после длительного отдыха. Это ощущение обычно параллельно активности болезни, при клиническом улучшении оно уменьшается, а при развитии ремиссии исчезает. У больных РА утренняя скованность длится обычно от 30 мин до нескольких часов, а в наиболее тяжелых случаях продолжается почти в течение всего дня. Механизмы возникновения утренней скованности точно не установлены. Мы полагаем, что они могут быть различны, но одним из наиболее существенных нам представляется воспалительный отек синовиальной мембраны, капсулы сустава и, возможно, также периартикулярных мягких тканей. В период длительного покоя вследствие сниженной микроциркуляции этот отек, по-видимому, нарастает, а при активных движениях уменьшается за счет более активного кровотока в венулах и усиления лимфатического оттока. Именно поэтому больные после пробуждения испытывают потребность активно подвигаться, «разработать» суставы, несмотря на значительные боли. Среди воспалительных заболеваний суставов наиболее частая и выраженная утренняя скованность свойственна именно РА. При артритах иной природы она встречается с гораздо меньшей закономерностью, может быть весьма слабой и часто полностью отсутствует. Вторичные синовиты при артрозах сопровождаются кратковременной скованностью (иногда всего несколько минут). При некоторых заболеваниях наблюдается значительная утренняя скованность в мышцах плечевого и тазового пояса (ревматическая полимиалгия) либо только плечевого пояса (шейный спондилез, вовлечение шейного и плечевого сплетения), которая иногда ошибочно связывается соответственно с тазобедренными и плечевыми суставами. Общие клинические признаки воспаления суставов при РА в основном неспецифичны: припухлость соответствующих суставов; повышение кожной температуры над ними; болезненность при движениях, часто также при пальпации и в покое (особенно при выраженном воспалении); болевые или фиброзные контрактуры, т. е. ограничение амплитуды движений вследствие болей или — на более поздних этапах — фиброзных изменений тканей. В то же время необходимо подчеркнуть один «отрицательный» специфический признак — кожа над воспаленным суставом при РА никогда не изменяет цвета. Покраснение или явная синюшность требуют пересмотра диагноза либо его уточнения. Следует иметь в виду, что суставы при РА склонны к вторичной инфекции (обычно Staphylococcus aureus), и поэтому именно инфицирование сустава при РА может быть причиной его покраснения. Помимо рассмотренных в предыдущих разделах общих черт составного поражения при РА, для полного представления об этой болезни существенна характеристика изменений конкретных суставов. Некоторые из таких изменений в своей совокупности оказываются практически патогномоничными для диагноза. 65

Суставы кисти в разных сочетаниях поражаются не менее чем у 90% больных. Р. Hench (1944) справедливо назвал именно кисть «визитной карточкой» больного с артритом, причем в наибольшей степени это относится к больным с РА. На первых стадиях болезни характерны болезненность и припухлость п р о к с имальных межфаланговых суставов, приобретающих при этом своеобразную веретенообразную форму, пястнофаланговых суставов (чаще второго и третьего) и лучезапястных суставов (рис. 3.1). Эти изменения очень часто сочетаются с воспалением сухожильных влагалищ (теносиновитами) мышцсгибателей и особенно разгибателей. Припухлость на тыле кисти по ходу сухожилий разгибателей в связи с их теносиновитом часто трактуют как воспалительный отек или синовиальную гипертрофию лучезапястных суставов. По существу при этом не возникает грубой ошибки, так как с помощью артрографии обнаруживают сообщение между полостью лучезапястного сустава и влагалищами сухожилий разгибателей. Рис. 3.1. Симметричная припухлость лучезапястных, межфаланговых суставов у больной ревматоидным артритом.

пястно-фаланговых

и

проксимальных

По мере прогрессирования РА возникают типичные для данного заболевания деформации суставов. Одной из таких деформаций является дорсальный подвывих шиловидного отростка локтевой кости. Его исходной причиной служит нарастающая гипертрофия синовии нижнего лучелоктевого сустава, приводящая к растяжению локтевой коллатеральной связки, а затем и к ее отрыву от шиловидного отростка, к которому она прикрепляется. В результате шиловидный отросток, не удерживаемый коллатеральной связкой в нормальном положении, смещается вверх. Одновременно следует заметить, что ревматоидное поражение нижнего лучелоктевого сустава само по себе может заметно ограничивать функцию кисти, вызывая значительную боль при ее вращении. Выраженные функциональные нарушения нередко вызываются разрывами сухожилий (обычно разгибателей), что резко ограничивает активное разгибание пальцев. Полная невозможность активно разогнуть палец всегда свидетельствует о разрыве сухожилия. Подвергнуться разрыву может любое из сухожилий разгибателей. Конкретные причины разрыва различны: воспалительная инфильтрация сухожилия (чаще), его «перетирание» о новообразованные костные выросты, травматизация гипермобильной головкой локтевой кости. Вовлечение в ревматоидный процесс сухожилий поверхностного и глубокого сгибателей пальцев приводит к развитию так называемого синдрома запястного канала. Этот канал ограничен ригидными структурами: с боков и дорзально — костями запястья, с ладонной стороны — поперечной запястной связкой. В нем проходят сухожилия обоих сгибателей и срединный нерв. Поэтому при воспалении сухожилий этот нерв сдавливается; клинические симптомы его сдавления составляют картину синдрома запястного канала. Характерны периодические ощущения боли, жжения, парестезий и кажущейся отечности первых трех пальцев и латеральной (лучевой) поверхности IV пальца. Эти ощущения усиливаются ночью и нередко облегчаются после применения холода или физических упражнений. Некоторые больные жалуются только на онемение в области иннервации срединного нерва. У других, напротив, преобладает резкая боль, иногда иррадиирующая в предплечье. При значительном сдавлении нерва постепенно развивается атрофия мышц латерального отдела тенара (возвышения большого пальца), затрудняется отведение большого пальца и его противопоставление указательному (больной не может, в частности, завести часы). Обычно синдром запястного канала бывает двусторонним. Для диагностики его, помимо характерной клинической картины, используют дополнительное сдавление срединного нерва (сдавление запястья пальцами, жгутом или манжетой сфигмотонометра либо посредством форсированного сгибания кисти), чтобы усилить перечисленные выше симптомы. Синдром запястного канала встречается при ряде заболеваний, но чаще всего при РА; в редких случаях он бывает первым клиническим признаком этой болезни, опережающим развитие собственно суставных проявлений. Сдавление локтевого нерва в области лучезапястного сустава происходит реже и, как правило, нерезко выражено. Этот нерв проходит не в запястном канале, а над поперечной связкой (ближе к ладонной поверхности) и поэтому при давлении на него может легче смещаться. К признакам поражения локтевого нерва относятся боль и парестезии в области V пальца и на медиальной поверхности IV, позже — атрофия межкостных мышц и мышц гипотенара. Наиболее типичным признаком РА, практически не встречающимся при других артритах, служит отклонение I—IV пальцев в пястно-фаланговых суставах в локтевую (медиальную) сторону—так называемая ульнарная девиация (рис. 3.2). Механизм ее развития, несомненно, является многоступенчатым и трактуется поразному. Большинство авторов, однако, сходятся в том, что хронические гипертрофические синовиты пястно-фаланговых суставов и сухожилий приводят к изменению нормального хода сухожилий, которое в итоге приводит к ульнарной девиации. Этому отчасти способствует тот факт, что при многих повседневных 66

движениях (отодвигание стула, вращение телефонного диска) пальцы форсированно направляются в ульнарную сторону, и в случае слабости соответствующих сухожилий их возвращение в нормальную позицию затруднено. Очень редко, особенно у молодых лиц, отмечается противоположная — радиальная — девиация пальцев. Рис. 3.2. Выраженная ульнарная девиация при ревматоидном артрите. Остается неясным, почему ульнарная девиация, как и описываемые ниже стойкие деформации пальцев, не наблюдаются при других хронических артритах, например псориатическом. Причина, по-видимому, заключается в том, что необходимое для развития данной патологии поражение сухожилий (по типу хронических гипертрофических или гранулематозных теносиновитов) свойственно именно РА. Наиболее характерным изменением проксимальных межфаланговых суставов является их веретенообразная припухлость. Этот признак неспецифичен для РА, поскольку свойствен любому воспалению данных суставов при отсутствии воспалительных изменений дистальных межфаланговых суставов. Даже на ранней стадии болезни кожа над проксимальными межфаланговыми суставами может стать несколько пигментированной, особенно у лиц со смуглой кожей. На поздних стадиях могут развиться типичные деформации — в частности, типа «лебединой шеи», заключающейся в переразгибании в проксимальном межфаланговом суставе и сгибании в дистальном межфаланговом суставе (рис. 3.3). Полагают, что она бывает следствием дорсального смещения и вторично развившегося повышенного напряжения латеральных пучков межкостных мышц в результате переднего подвывиха соответствующего пястно-фалангового сустава. Этот вид деформации встречается почти у 20% больных, длительно страдающих РА, и значительно нарушает функцию кисти вследствие невозможности ее эффективного сжатия. Деформация типа «петлицы» («бутоньерки») встречается реже и проявляется в стойком сгибании проксимального межфалангового сустава и разгибании дистального межфалангового (рис. 3.4). Таким образом, создается ситуация, прямо противоположная «лебединой шее». Причина данной деформации — разрыв центральных волокон сухожилия разгибателя, боковые порции этого сухожилия смещаются в ладонную сторону и сгибают проксимальный межфаланговый сустав; за счет последующего смещения и напряжения межкостных мышц такое положение фиксируется и происходит вторичное разгибание дистального сустава. Еще реже встречается «молотообразный палец» — стойкое сгибание дистального межфалангового сустава из-за частичного разрыва сухожилия разгибателя. Поражение дистальных межфаланговых суставов считается многими ревматологами нехарактерным для РА. Это положение, однако, верно только для ранних стадий болезни. При длительном течении РА на фоне поражения других сочленений кисти артриты дистальных межфаланговых суставов встречаются не столь редко. Локтевой сустав поражается при РА часто. Первыми объективными признаками его участия в патологическом процессе чаще бывают ограничение разгибания и (или) сгибания, чем явная воспалительная припухлость. У здоровых лиц на задней поверхности ниже головки лучевой кости обычно хорошо видна бороздка, которая при РА может быть «заполнена» воспалительным отеком либо гиперплазированной синовиальной тканью (при пальпации последняя имеет губчатую консистенцию). Надавливание на эту область часто болезненно. У ряда больных экссудативные явления в области локтевого сустава выражены значительно и могут сочетаться с ярким бурситом локтевого отростка. Изредка ниже сустава на предплечье наблюдаются разных размеров кисты, которые сообщаются с полостью сустава. При этом гиперплазированная воспаленная синовия или свободно находящиеся в суставной полости крупные частицы фибрина («рисовые тельца») могут выполнять роль клапана, позволяя жидкости поступать из полости сустава в кисты, но не наоборот. Описывались разрывы капсулы локтевого сустава и воспаленной сумки локтевого отростка с вытеканием синовиальной жидкости в окружающие мягкие ткани с выраженным отеком предплечья. В области пораженного локтевого сустава у отдельных больных РА происходит сдавление локтевого нерва, что в дополнение к описанным выше признакам его сдавления в области запястья проявляется слабостью еще двух мышц — глубокого сгибателя пальцев и локтевого сгибателя запястья. Нам пришлось наблюдать уникальный случай нестерпимых длительных болей в области правого локтевого сустава у больной 49 лет, причина которых заключалась в прорастании суставной капсулы типичным ревматоидным паннусом (возможно, через предшествующий разрыв капсулы). Хирургическая синовэктомия привела к полному устранению боли. Плечевой сустав. Поражение плечевого сустава чаще всего проявляется болью при движениях. Болезненность при пальпации менее характерна. Сравнительно редко наблюдается и явная припухлость, лучше определяемая на передней поверхности. Иногда поочередное надавливание пальцами на переднюю и латеральную поверхности выявляет баллотирование, свидетельствующее о внутрисуставном накоплении 67

жидкости. При артрите плечевого сустава часто обнаруживают повышение кожной температуры над ним и заметную атрофию мышц — дельтовидной, надостной, подостной, бицепса и трицепса. При ревматоидном поражении плечевого сустава свойственная ему сильная боль вызывает значительное ограничение подвижности, а оно в свою очередь — мышечную слабость и атрофию. Из-за слабости мышц, удерживающих лопатку в нормальном положении, эта кость смещается в переднелатеральном направлении, в связи с чем плечевой сустав кажется выдвинутым вперед. Кроме того, при смещении лопатки вперед уменьшается стабильность собственно плечевого сустава. Чтобы компенсаторно восстановить эту стабильность, большая грудная мышца приводит плечевую кость в позицию приведения и вращения внутрь. Этот механизм объясняет частое ограничение наружного вращения у больных РА. Одной из важнейших причин патологии плечевого сустава является вовлечение в ревматоидный процесс так называемой манжеты вращателей плеча — идущих рядом сухожилий надостной, подостной и малой круглой мышц, которые прикрепляются к большой бугристости плечевой кости. Важной функцией манжеты является стабилизация головки плечевой кости в суставной впадине — плотные сухожилия создают своеобразную крышу сустава, препятствуя чрезмерному смещению головки вверх. В результате ревматоидного воспаления эти сухожилия могут дистрофически изменяться и разрываться. Их повреждение вызывается в основном пролиферативным синовитом, поскольку они частично проходят в полости сустава; дополнительными факторами могут быть возрастные дегенеративные изменения связок или предшествующие травмы. Ослабление нормального напряжения манжеты вращателей и тем более ее разрывы приводят к подвывиху головки вверх и резкому нарушению функции сустава. Небольшие и постепенно развивающиеся надрывы сухожилий не имеют характерных клинических признаков. Внезапные разрывы сопровождаются острейшей болью и бурными внешними признаками воспаления (припухлость, гипертермия), которые наводят иногда на мысль о септическом артрите. Необходимо подчеркнуть также, что явная припухлость переднелатеральной области плечевого сустава может быть вызвана не собственно артритом, а субакромиальным бурситом. В отличие от разрыва манжеты вращателей припухлость при бурейте может сопровождаться незначительной болью и гораздо меньшим нарушением объема движений. Суставы стопы. Голеностопный сустав поражается при РА относительно редко. Это связано, по-видимому, с тем, что он имеет небольшое количество синовиальной ткани — основной зоны ревматоидного воспаления. Боль в области этого сустава, часто отмечаемая при движениях и пальпации, у многих больных в действительности отражает сопутствующие тендиниты. Боль нередко ограничивает объем движений в голеностопных суставах (в норме в них возможно тыльное сгибание на 15° и подошвенное сгибание на 40°). Воспалительная припухлость определяется с трудом у полных пациентов или у лиц с отечностью нижних отделов голеней. Считается, что припухлость вследствие воспаленной гипертрофированной синовии проявляется в передних и медиальных отделах сустава, а припухлость позади медиальной и латеральной лодыжек вызвана в основном тендинитами. Болезненность пяточного сухожилия и воспаление относящейся к нему сумки могут наблюдаться у единичных больных РА, но в целом для этого заболевания совершенно нехарактерны (в отличие от болезни Бехтерева и других серонегативных спондилоартритов). Иногда возможно развитие ревматоидных узелков в толще пяточного сухожилия. Разрывы этого сухожилия при РА исключительно редки и связываются с местным или общим назначением кортикостероидов. Врачи очень часто смешивают поражение голеностопного и тараннопяточного сустава. Изменения последнего обычно не диагностируются, хотя он при РА поражается гораздо чаще, чем голеностопный. Тараннопяточный сустав в норме ответствен за вращение стопы внутрь на 30° и наружу на 20—25°. При воспалении этого сустава указанные движения болезненны и ограниченны, заметно нарушается походка (особенно при сочетании с воспалением голеностопного сустава, когда больной почти не отрывает ступни от пола). Тараннопяточный сустав принадлежит к группе суставов плюсны, которые при РА часто вовлекаются в процесс совместно. К ним относятся также суставы пяточнокубовидный и таранноладьевидный (объединяемые под названием Шопарова сустава), средний межплюсневый (клиновиднокубовидноладьевидный) и плюснепредплюсневые (суставы Лисфранка). Воспаление этих суставов сопровождается болезненностью при их пальпации, припухлость не выражена. Поражение таранноладьевидного сустава может привести к болезненной вальгусной деформации стопы. Следует отметить, что средний межплюсневый и плюснепредплюсневые суставы относятся к полуподвижным сочленениям, и поэтому их поражение сравнительно мало ограничивает функцию стопы. Наиболее часто среди суставов стопы поражаются плюснефаланговые, причем особенно характерно вовлечение латеральных (т. е. V, IV и III). Боль в этих суставах и их припухлость (рис. 3.5) нередко бывают первым симптомом заболевания. В нормальных условиях пальцы ног прижаты друг к другу. При воспалении из-за отечности в области плюснефаланговых суставов (т. е. вокруг головок плюсневых костей) пальцы оказываются раздвинутыми. Болезненность этих суставов устанавливается при их одновременном сжатии с

68

обеих сторон (этот признак не вполне точно именуется «положительный симптом сжатия стоп») либо путем сдавления каждой из плюсневых головок между большим и указательным пальцами исследователя. Рис. 3.5. Симметричная припухлость плюснефаланговых. суставов при ревматоидном артрите. Проксимальные межфаланговые суставы стоп поражаются сравнительно часто, причем в случае выраженных экссудативных явлений может развиться отек всего пальца, придающий пальцу «сосискообразный» вид, очень характерный для псориатического артрита. В отличие от последнего, однако, кожа над воспаленными суставами не имеет розово-фиолетового оттенка. При длительном прогрессировании развиваются характерные деформации пальцев ног. Иногда наблюдается их отклонение в латеральную («фибулярную») сторону, напоминающее ульнарную девиацию пальцев рук (рис. 3.6). Нередко отмечается развитие hallux valgus, который у ряда больных может накладываться на остальные пальцы или, напротив, располагаться под ними. При деструкции плюснефаланговых суставов и, в частности, их связочного аппарата происходит подвывих пальцев вверх таким образом, что основания фаланг располагаются над головками плюсневых костей. Фиброзно-жировые «подушки», которые в норме находятся под плюсневыми головками, при этом смещаются вперед. В результате ходьба становится очень болезненной, так как разрушенные головки плюсневых костей оказываются покрытыми только кожей подошвенной поверхности стопы и масса тела приходится на эти головки, лишенные защитных прокладок. Понятно поэтому, что больные сравнивают свои ощущения при передвижениях с ходьбой по острым камням. В связи с отмеченным выше подвывихом пальцев вверх они сгибаются («пальцы в виде когтей») и жировые прослойки под дистальными фалангами соскальзывают назад, что приводит к появлению болезненных омозолелостей на подошвенной поверхности дистальных фаланг. Аналогичные омозолелости развиваются под второй и третьей головками плюсневых костей, поскольку сила тяжести человека приходится именно на них. В то же время кожа над согнутыми и значительно приподнятыми проксимальными межфаланговыми суставами часто натирается обувью, становится воспаленной и резко болезненной. Рис. 3.6. Резко выраженная латеральная («фибулярная») девиация пальцев ног при ревматоидном артрите. Фиброзные перегородки, прикрепленные к плюсневым костям, в результате нарушения нормальных топографических соотношений между костями стопы могут резко натягивать кожу подошвенной поверхности, что иногда приводит к ее трещинам. У отдельных больных между головками плюсневых костей формируются наполненные жидкостью сумки, в очень редких случаях прорывающиеся наружу. У единичных больных свойственный РА остеопороз при длительной ходьбе может привести к так называемым маршевым переломам плюсневых костей. Необходимо иметь в виду, что ревматоидная патология стопы иногда включает симптомы сдавления подошвенных ветвей заднего большеберцового нерва в предплюсневом канале. Этот канал образован медиальной лодыжкой большеберцовой кости, медиальной поверхностью пяточной кости и фиброзной тканью, соединяющей указанные кости. В результате воспаления и утолщения проходящих в данном канале сухожилий либо вследствие деформаций стопы, вызванных артритами, может происходить сдавление подошвенных нервов с характерными клиническими проявлениями синдрома предплюсневого канала. Ему свойственны жгучие боли и парестезии на подошвенной поверхности стопы, особенно в медиальных отделах, усиливающиеся ночью, при ходьбе, пронации стопы, ношении тесной обуви и надавливании на область канала. Иногда боль иррадиирует вверх — в голени и бедра. В отдельных случаях отмечается снижение чувствительности кожи подошвенной поверхности, а также атрофия и слабость мышц стопы. Коленный сустав поражается при РА часто, что сопровождается обычно отчетливой болезненностью при движениях и пальпации. Припухлость в области сустава может быть связана как с синовиальной гипертрофией, так и с явными экссудативно-воспалительными изменениями. Баллотирование надколенника служит признаком внутрисуставного выпота. Для определения малого количества выпота используется следующий прием. Врач резко проводит указательным пальцем по медиальному краю сустава сверху вниз (чтобы сместить жидкость латерально), а затем сразу делает такое же движение вдоль латерального края. При этом волна жидкости направляется медиально, и ее удар вызывает резкое набухание кожи у внутреннего края надколенника. При вовлечении в процесс коленных суставов необходимо тщательно контролировать их функцию. Очень часто врачи не замечают начинающееся ограничение разгибания (в норме оно составляет 180°), которое без должных мероприятий прогрессирует и резко нарушает ходьбу. Привычка многих больных лежать с согнутыми коленями, что действительно уменьшает боль, вредна, так как способствует сгибательным контрактурам. Ревматоидное поражение сухожилий и связок, как и частая сопутствующая атрофия мышц 69

(особенно четырехглавой мышцы бедра), может приводить к нестабильности коленных суставов и их вальгусному (чаще) или варусному положению. Эти изменения особенно заметны в положении стоя. Если между полостью воспаленного коленного сустава и расположенными сзади него сумками икроножной и полуперепончатой мышц имеется сообщение, накопление экссудата может привести к образованию подколенной кисты Бейкера. В нормальном суставе давление несколько ниже атмосферного, но при наличии выпота движения в нем значительно повышают давление, что, с одной стороны, уменьшает синовиальный кровоток, а с другой способствует перемещению экссудата из суставной полости в кисту Бейкера. По-видимому, у ряда больных в области сообщения кисты и полости сустава существует клапанный механизм, позволяющий синовиальной жидкости поступать из сустава в кисту, но не в обратном направлении. Киста Бейкера представляет собой округлое эластическое образование, которое лучше всего заметно и пальпируется при разогнутом коленном суставе (рис. 3.7). Их диаметр чаще составляет 2—5 см, иногда значительно больше. При очень значительном повышении внутрисуставного давления киста Бейкера может разорваться, что сопровождается внезапной резкой болью в задних отделах голени, которая при этом становится отечной и болезненной при пальпации (рис. 3.8). Этот симптомокомплекс, нередко сочетающийся с субфебрильной температурой и умеренным лейкоцитозом, в ряде случаев ошибочно трактуется как тромбофлебит. Следует иметь в виду, что диагноз в подобных случаях может быть установлен введением в соответствующий коленный сустав рентгеноконтрастного вещества, которое у больных с разрывом кисты Бейкера обнаруживается в тканях голени. Рис. 3.7. Кисты Бейкера у больной ревматоидным артритом. Рис. 3.8. Разрыв правосторонней кисты Бейкера с развитием болезненной припухлости в верхнемедиальном отделе голени.

Тазобедренный сустав. Традиционно считается, что тазобедренные суставы у взрослых больных РА поражаются редко; это объяснялось относительной скудостью в них синовиальной ткани. К сожалению, за последние годы эти суставы вовлекаются в процесс все чаще, что служит одной из наиболее серьезных причин инвалидности. Истинные причины такого учащения пока не выяснены. Первыми признаками поражения тазобедренного сустава бывают боль в его области и в паху при движениях, быстро развивающееся прихрамывание и кажущееся укорочение соответствующей ноги (истинного укорочения не бывает, что устанавливают сравнением расстояния от передней верхней подвздошной ости до медиальной лодыжки на обеих ногах). Боль при поражении тазобедренного сустава может иррадиировать не только в пах, но и в ягодицу, бедро и область коленного сустава. Иногда иррадиирующая боль бывает настолько интенсивной, что первичная локализация поражения оценивается неправильно (в частности, полагают, что речь идет о ревматоидном синовите коленного сустава, хотя в действительности последний может быть интактным). Очень рано ограничивается объем движений из-за боли. Разгибание, вращение внутрь и особенно отведение ограничиваются раньше, чем сгибание, вращение наружу и приведение. Наиболее простой и явный признак участия тазобедренного сустава — боль в его области и ограничение движения при форсированном отклонении бедра кнаружи больным, находящимся в положении лежа на спине с согнутым коленным суставом. При пальпации тазобедренного сустава иногда выявляют болезненность над большим вертелом — обычно из-за сопутствующего бурсита, а не собственно синовита. Внешняя припухлость почти всегда отсутствует в связи с толстым слоем мягких тканей, покрывающих сустав. Очень редко отмечаются небольшие выбухания: над передней проекцией сустава вследствие синовиальной гипертрофии или ниже паховой связки в результате образования кисты (в принципе аналогичной кисте Бейкера). Изредка подобная киста выдается в полость таза и несколько сдавливает мочевой пузырь, вызывая дизурию. Следует учитывать, что при значительном поражении тазобедренного сустава с ограничением его функции бывают заметны атрофия окружающих мышц бедра и уплощение ягодиц. Наиболее бесспорным среди относительно ранних объективных признаков вовлечения тазобедренного сустава в патологический процесс является сужение его щели на рентгенограммах, обычно сочетающееся с остеопорозом. Все чаще приходится встречаться с развитием при РА асептического некроза головки бедренной кости, иногда с обеих сторон. Это осложнение часто связывают с кортикостероидной терапией, хотя оно нередко возникает и у больных, никогда не получавших этих препаратов, причем особенно часто у лиц с серонегативным РА. По-видимому, важным предрасполагающим фактором оказывается свойственный РА остеопороз, а в случаях с системными проявлениями заболевания — также васкулит (внутрикостных сосудов). В случаях особенно тяжелого поражения тазобедренного сустава асептический некроз бедренной головки сочетается с деструкцией хряща, полным исчезновением суставной щели и развитием protrusio acetabuli. Мы полагаем, что основной причиной деструкции бедренных головок в подобных случаях является собственно ревматоидный процесс, разрушающий хрящевую и костную ткань. Прочие факторы, в том числе влияние кортикостероидов, могут иметь дополнительное значение, но в принципе необязательны. Весьма вероятно, что, несмотря на идентичность клинико--рентгенологической картины, обозначаемой как «асептический некроз», 70

при РА и других заболеваниях (в частности, остеоартрозе), действительные патологические процессы в головке бедра у соответствующих больных различны. Шейный отдел позвоночника. Среди сочленений позвоночника ри РА в процесс нередко вовлекаются суставы шейного отдела. грудной и поясничный отделы практически никогда не поражаются. Поскольку основным исходным проявлением РА служит синовит, то неудивительно, что в шейном отделе позвоночника реже всего воспаляются межпозвоночные суставы, имеющие синовиальную мембрану, и несколько сумок с синовиальной выстилкой, которые расположены вокруг зубовидного отростка [ шейного позвонка и между окружающими его связками. Синовиты перечисленных локализаций могут приводить к эрозиям косей и связок и потере стабильности суставов. В частности, нестабильность атлантоаксиального сустава у ряда больных значительно ухудшает течение болезни из-за развития подвывихов атланта (обычно вперед, реже назад или вверх, еще реже — латерально). Возможны также подвывихи нижележащих шейных позвонков, иногда множественные. Ранее считалось, что подвывихи шейных позвонков при РА — большая редкость. Однако целенаправленное исследование шейного отдела позвоночника с использованием нескольких рентгенологических позиций (максимальное сгибание и разгибание шеи, рентгенография атлантоаксиального устава через открытый рот) и тем более компьютерной томографии позволило установить значительную частоту этой патологии. J. Winfield и соавт. (1981) даже при раннем РА обнаружили атлантоаксиальные подвывихи у 12% больных. Подвывихи чаще встречаются у женщин и бывают особенно выраженными у лиц : быстро прогрессирующим эрозивным серопозитивным РА. Предполагают, что они более тяжелы при систематическом назначении глюкокортикостероидов. Прямой корреляции клинических проявлений с рентгенологическими не обнаруживают, этим объясняется представление об особой редкости смещения шейных позвонков при РА. Тем не менее полное отсутствие боли в области шеи практически исключает подвывихи позвонков. Боль при артритах межпозвонковых суставов и тем более при подвывихах может иррадиировать в затылок, лопаточную область, одну или обе руки. Движения головой иногда вызывают парестезии, также иррадиирующие в руки. У ряда больных наблюдаются симптомы (головокружение, расстройства зрения), позволяющие предполагать вертебробазилярную недостаточность. Более тяжелые симптомы, определенно указывающие на смещение позвонков и артериальную недостаточность, . включают парестезии лица и конечностей, нистагм, дизартрию. Слабость в руках и ногах свидетельствует о сдавлении сместившимся позвонком шейного отдела спинного мозга. Пальпация шейного отдела позвоночника болезненна. Для установления нестабильности атлантоаксиального сочленения в переднезаднем направлении применяется следующий прием. Больному, сидящему с согнутой шеей, исследователь пальпирует левой рукой остистый отросток II позвонка, а правой рукой спереди надавливает на лоб. В норме левая рука при этом не ощущает Какого-либо движения, а у больных с атлантоаксиальным подвывихом происходит короткое скользящее смещение головы назад. Несмотря на сообщения о возможности серьезной неврологической патологии при ревматоидном поражении шейного отдела позвоночника (в частности, развитие тетраплегии, особенно после травм), тяжелые осложнения встречаются редко. Длительные наблюдения свидетельствуют, что даже выраженные атлантоаксиальные подвывихи достоверно не увеличивают общую тяжесть РА и смертность при нем [Pellucci P. et al., 1981]. Для диагностики важна рентгенография шейных позвонков в положении полного сгибания и разгибания. Для атлантоаксиального сустава рекомендуется также прямой снимок через открытый рот. Слабость поперечной связки атланта может быть установлена на боковой рентгенограмме — при этом увеличивается промежуток между зубовидным отростком II позвонка и передней дугой атланта (в норме расстояние между ними не превышает у женщин 2,5 мм, у мужчин — 3 мм). Артриты межпозвонковых суставов проявляются утратой четких костных контуров, сужением щелей и эрозированием. Сопутствующая нестабильность связок и позвонков может приводить к вторичным дегенеративным изменениям межпозвонковых дисков. Костные анкилозы у взрослых больных весьма редки, у детей встречаются чаще. Крестцовоподвздошные суставы поражаются при РА не столь редко, но эти изменения клинически практически всегда бессимптомны. Рентгенологически могут обнаруживаться сужения суставной щели, эрозии, периартикулярный склероз и у единичных больных — анкилозирование. Обычно такое поражение бывает односторонним и встречается у больных с длительным течением типичного РА. Изменения лобкового симфиза при РА редки (обычно встречаются при длительном Течении заболевания). Клинические признаки, как правило, отсутствуют, изредка больные отмечают слабую непостоянную боль в лобковой области. При рентгенологическом исследовании обнаруживают маленькие эрозии, которые лучше определяются с помощью томографии.

71

Грудиноключичный, ключичноакромиальный, ключичноклювовидный и манубриостернальный суставы у больных РА нередко болезненны при пальпации или движениях рукой, но существенных функциональных расстройств, связанных с этими сочленениями, обычно не обнаруживают. Иногда отмечают их припухлость, легкий хруст при движениях, гипертермию кожного покрова. Целенаправленное рентгенологическое исследование (особенно томографическое), по данным некоторых авторов, позволяет обнаружить частое эрозирование данных суставов — в частности, грудиноключичного у 1/3 больных, а манубриостернального—у 1/4 [Good R., Goldenberg D., 1980]. Известны наблюдения, в которых боль в грудиноключичном суставе при РА была не локализованной, а разлитой, что вызывало предположение о ее кардиальном или плевральном происхождении. В целом клиническое значение ревматоидного поражения рассматриваемых суставов весьма малое. Височночелюстной сустав. Умеренная боль, скованность и ограничение движений в этом суставе при откусывании пищи и жевании наблюдаются в разные периоды РА не менее чем у 10% больных, но, как правило, не отличаются значительной стойкостью и после обычной терапии обычно исчезают. Острая боль в височночелюстном суставе с его припухлостью и невозможностью плотно сомкнуть рот возникает очень редко. Иногда боль, связанная с этим суставом, иррадиирует в область лба, рта или уха, что приводит к ошибочному диагнозу. Рентгенологически в ряде случаев удается обнаружить эрозии как на мыщелке нижней челюсти, так и на соответствующей суставной поверхности височной кости. Необходимо учитывать, что боль, хруст и ограничение движений в височночелюстном суставе у больных РА могут вызываться не этим заболеванием, а иными причинами (в частности, нарушениями прикуса). Перстнечерпаловидные суставы гортани. Возможность вовлечения их в ревматоидный процесс обычно не принимается во внимание, хотя при гистологическом исследовании сравнительно часто обнаруживают изменения, типичные для РА. Клинические признаки артрита данной локализации встречаются редко и включают охриплость голоса, боль, иррадиирующую в уши, дисфагию, ощущение напряжения в горле при разговоре и глотании, одышку. С помощью ларингоскопии обнаруживают воспалительный отек черпаловидных хрящей и голосовых связок. При длительном течении артрита эти суставы могут анкилозироваться, и наблюдается паралич одной или обеих голосовых связок. Затруднение дыхания чаще усиливается по ночам; при сопутствующей респираторной инфекции оно может принять угрожающий характер и потребовать трахеотомии. Следует иметь в виду, что перечисленные выше патологические проявления, в частности охриплость голоса, при РА не всегда отражают воспаление перстнечерпаловидных суставов, но могут быть следствием других изменений — пареза возвратного нерва гортани в результате ревматоидного васкулита или развития ревматоидных узелков на голосовых связках. 3.3.2. Внесуставные проявления

3.3.2.1. Ревматоидные у зелки Ревматоидные узелки — один из самых частых внесуставных признаков РА, встречаются приблизительно у 10% больных с серопозитивным РА. Обычно они развиваются в подкожной клетчатке, причем особенно часто в местах, подверженных давлению и травматизации. Излюбленная локализация — область локтевого сустава и разгибательная поверхность предплечья (рис. 3.9). Нередко они располагаются на кистях рук в области межфаланговых и пястно-фаланговых суставов, а также в мягких тканях подушечек пальцев и на ладонях, наблюдаются также на стопах в местах давления обуви, в частности на пятках и вдоль пяточных сухожилии. У лиц, проводящих большую часть времени в положении сидя, узелки нередко обнаруживают на ягодицах и непосредственно над проекцией седалищных бугров; у больных, прикованных к постели, — в области затылка, лопаток, позвоночника, крестца. У лиц, носящих очки, узелки наблюдают иногда на переносице. При подозрении на РА необходим целенаправленный поиск узелков, поскольку они могут быть единичными и мелкими, локализоваться в непривычных областях и тем самым ускользать от внимания врача или неправильно интерпретироваться. Этому способствует также тот факт, что ревматоидные узелки почти всегда безболезненны. Их чувствительность при пальпации, а тем более изъязвление или нагноение — большая редкость. Размеры узелков колеблются от нескольких миллиметров до 3—4 см в диаметре. Мелкие узелки иногда бывают настолько твердыми, что ошибочно принимаются за подагрические тофусы. Для более крупных характерна консистенция, напоминающая Плотную резину. Изредка узелки воспринимаются как кисты, причем иногда в их центре имеется некоторое количество жидкости. У многих больных узелки подвижны в подкожной 72

клетчатке. Однако весьма часто они плотно фиксированы к подлежащей надкостнице или к фасциям и сухожилиям. В последнем случае это может приводить к надрывам или полным разрывам сухожилий (в частности, пяточного или разгибателей пальцев на тыле кисти). Число узелков варьирует от одного до нескольких десятков. М. Ginsburg и соавт. (1975) описали особый вариант РА, характеризующийся очень скромными клиническими явлениями синовита в сочетании с многочисленными ревматоидными узелками, имеющими типичное гистологическое строение. Этот вариант, который авторы назвали ревматоидным нодулезом, в 90% случаев встречается у мужчин, причем чаще в возрасте старше 40 лет. Синовит бывает легко выраженным и иногда обратимым (типа «палиндромного ревматизма»). Рентгенологически нередко находят четкие внутрикостные кисты или небольшие эрозивные изменения. РФ обнаруживают в сыворотке крови в умеренном или высоком титре, что вообще свойственно практически всем больным с ревматоидными узелками. У некоторых больных отмечаются и сопутствующие висцеральные проявления, чаще легочные или плевральные. Ревматоидный нодулез следует рассматривать как своеобразный вариант РА, при котором конкретные внесуставные проявления выступают на первый план, оказываясь клинически более выраженными, чем симптомы синовита (аналогично ряду больных с синдромом Каплана, синдромом Фелти и др.). В то же время несомненно, что у ряда больных ревматоидный нодулез через несколько лет трансформируется в классический вариант РА с выраженным полиартритическим синдромом и прогрессирующей деструкцией суставов. Рис. 3.9. Kpyпные ревматоидные узелки в области локтевых суставов. Имеются единичные описания у взрослых и детей изолированного развития, а затем полного исчезновения ревматоидных узелков типичного гистологического строения при отсутствии каких-либо суставных проявлений. У некоторых из этих больных в сыворотке крови обнаруживали РФ. Внекожная локализация ревматоидных узелков встречается весьма редко, но ее возможность необходимо постоянно иметь в виду, поскольку у отдельных больных она оказывается причиной нестандартных клинических проявлений. Ревматоидные узелки обнаруживали в синовиальной мембране суставов (где иногда они достигали крупных размеров и затрудняли движения), мышцах, костях (способствуя их деструкуии) и сухожилиях, приводя изредка к их разрыву. У большинства больных РА узелки клинически бессимптомны; это относится и к редким висцеральным локализациям. Однако в этом отношении возможны серьезные исключения, не говоря уже о реальных диагностических затруднениях. Так, единичные или множественные узелки в плевре и легких, особенно если они предшествуют явному артриту, вызывают мысль об онкологической патологии. Некоторые из них распадаются с возможностью прорыва в плевральную полость и образованием пневмоторакса. В сердце узелки обнаруживали (обычно не клинически, а морфологически) в миокарде, перикарде и на клапанных створках. Соответствующими клиническими проявлениями были нарушения проводимости и недостаточность митрального или чаще аортального клапана. Очень редко узелки развиваются в сетчатке с нарушением зрения и склере с опасностью ее перфорации. При локализации на голосовых связках возможны боли, охриплость голоса, дисфония и нарушение дыхания, хотя при РА эти признаки чаще связаны с поражением перстневидночерпаловидных суставов. Описаны также бессимптомные ревматоидные узелки в ЦНС, в связи с чем нельзя исключить потенциальную угрозу развития симптомов сдавления спинного мозга. Таким образом, ревматоидные узелки, располагающиеся в подкожной клетчатке, являются одним из наиболее специфических признаков серопозитивного РА. Будучи в основном клинически бессимптомными, они тем не менее свидетельствуют о расширении плацдарма основного патологического процесса и, по мнению ряда авторов, указывают на более серьезный прогноз суставной патологии и болезни в целом. Это суждение, по-видимому, можно признать правильным лишь при общестатистической оценке; индивидуальное прогностическое значение ревматоидных узелков невелико. Дифференциальный диагноз различных узловатых образований у больных РА рассматривается в разделе «Диагноз».

3.3.2.2. Поражение мышц Мышцы поражаются у большинства больных РА. Мышечная слабость и атрофия отмечаются не менее чем у 75% больных. Причиной этих симптомов служит уменьшение мышечной активности в связи с болью в суставах и особенно их контрактурами. Эта причина, однако, не может считаться единственной. Еще в 1873 г. J. Paget писал, что мышечная атрофия при РА пропорциональна не столько ограничению движений, сколько выраженности боли. Спустя почти столетие J. De Andrade (1968) доказал в эксперименте, что атрофия мышц у животных с артритами выражена сильнее, чем вызванная иммобилизацией. О том же свидетельствуют частые 73

клинические наблюдения, касающиеся быстро развивающейся амиотрофии при тяжелом РА. Темпы ее развития при этом более быстрые, чем при обычной иммобилизации, тем более что в подобных случаях общий объем движений часто остается немалым. Поэтому основными причинами мышечной патологии у больных РА следует считать как ограничение мускульной активности, так и катаболическое влияние воспалительного процесса (возможно, опосредуемое эффектом интерлейкина-1 и фактором некроза опухоли, вырабатываемых макрофагами). Последнее может значительно усугубляться сопутствующей лихорадкой, частым ухудшением аппетита, нерациональным питанием (в частности, бедным белками). Несомненно, что у ряда больных возникает и собственно ревматоидный миозит, имеющий, однако, в большинстве подобных случаев весьма малое клиническое значение. Для его диагностики определяющую роль играет сочетание мышечных самостоятельных болей (особенно в сочетании с болью при пальпации соответствующих мышц), нарастание в крови уровня «мышечных» ферментов (трансаминаз, альдолазы и особенно креатинфосфокиназы) и воспалительных изменений при гистологическом исследовании мышечных биоптатов. Трактовка данных биопсий вне связи с клиническими и биохимическими показателями должна быть очень осторожной. Микроскопический анализ мышечной ткани нередко обнаруживает сосудистые изменения и клеточные инфильтраты, формально соответствующие представлениям о воспалении, у лиц без какой-либо мышечной патологии. Возможно, что речь идет о реакции на транзиторные физиологические сдвиги (большее накопление молочной кислоты и т. д.). Не подтвердилось также мнение об относительной специфичности для РА так называемого узелкового полимиозита, представляющего собой узелковые клеточные инфильтраты диаметром 1—2 мм, обильно рассеянные в эндомизии и перимизии и состоящие из скоплений лимфоцитов и плазматических клеток, в редких случаях — тучных клеток, нейтрофилов и эозинофилов. L. Sokoloff и соавт. (1950) показали, что подобные изменения наблюдались у 56% больных РА, у 29% больных неревматическими заболеваниями и у 23% здоровых. Повышение уровня мышечных ферментов в крови имеет большое значение для диагноза ревматоидного миозита. Однако необходимо принимать во внимание, что содержание этих ферментов у больных РА может повыситься также вследствие внутримышечных инъекций, мышечной биопсии, индивидуальных реакций на некоторые лекарства (хлорохин, ацетилсалициловая кислота, D-пеницилламин) и даже значительной физической нагрузки. В связи с этим диагностика ревматоидного миозита надежна лишь при сочетании клинических симптомов с ферментемией и гистологическими воспалительными изменениями или (что менее убедительно) при комбинировании двух компонентов этой триады. Четко очерченный синдром миозита у больных РА редок. Относительно чаще он встречается при ревматоидном васкулите, однако и в этих случаях (при локализации васкулита в мышцах) его клиническое значение обычно невелико. Поэтому особый интерес вызывает наблюдение Г. Н. Жуковской (1987) больного классическим серопозитивным и эрозивным РА (без васкулита), у которого миозит в течение длительного времени настолько превалировал над суставными проявлениями, что правильный диагноз был поставлен более чем через год. Необходимо иметь в виду, что заметная мышечная патология у больных РА в редких случаях может быть связана с влиянием некоторых лекарств. Так, глюкокортикостероиды (прежде всего содержащие фтор — триамцинолон, дексаметазон), особенно при их длительном назначении в больших дозах, вызывают у отдельных больных так называемую стероидную миопатию. Ее симптомы обычно развиваются постепенно и относятся преимущественно к проксимальным мышцам ног, а затем и рук (боли, быстрая утомляемость, затруднения при подъеме на лестницу и при вставании с низкого стула). Эти симптомы нередко оцениваются как признаки обострения основного заболевания, что ведет к увеличению дозы стероидов и тем самым к усугублению миопатических проявлений. Уровень сывороточных мышечных ферментов при стероидной миопатии нормален. Ценный лабораторный признак — повышенное выделение креатина с мочой. При гистологическом исследовании мышц не обнаруживают достоверных воспалительных изменений; отмечаются лишь неспецифические дистрофические симптомы — потеря поперечной исчерченности, атрофия волокон и т. д. После уменьшения дозы гормональных препаратов и особенно полной отмены их признаки стероидной миопатии исчезают, чему способствует лечебная физкультура, направленная на упражнения для соответствующих мышц. Назначение D-пеницилламина у некоторых больных может вызвать патологию мышц двух различных типов. Относительно чаще встречается синдром миастении (myasthenia gravis). Он проявляется в постепенном нарастании слабости различных мышечных групп с соответствующими функциональными нарушениями (слабость, утомляемость, диплопия, нарушения глотания и речи, птоз, затруднения при выполнении простых движений). Повышения уровня мышечных ферментов в крови и гистологической картины миозита не наблюдается. У некоторых больных . определяются антитела к тканевым компонентам мышечных поперечных полос и к ацетилхолиновым рецепторам мышц (последнее обстоятельство может быть непосредственной причиной мышечной слабости). После отмены D-пеницилламина симптомы миастении постепенно исчезают; при недостаточном восстановлении мышечной силы назначают прозерин. У единичных больных при назначении D-пеницилламина описано развитие истинного полимиозита с миалгиями, слабостью проксимальных мышц конечностей, нарастанием уровня мышечных ферментов и 74

характерной гистологической картиной (инфильтрация лимфоцитами и макрофагами, участки дегенерации и регенерации мышечных волокон). Для лечения этого осложнения необходимо отменить D-пеницилламин, в серьезных случаях — назначить глюкокортикостероиды. Хлорохиновая миопатия также представляет собой очень редкое лекарственное осложнение. Она характеризуется постепенно прогрессирующей слабостью проксимальных мышц ног, затем — рук, позже — более дистальных мышечных групп. Уровень мышечных ферментов в крови может быть повышен. Характерный гистологический признак — вакуолизация мышечных волокон. Отмена хлорохина приводит к полному, но медленному выздоровлению. Назначение гидроксихлорохина (плаквенила) не вызывает миопатии. Таким образом, в основе изменений мышц при РА могут лежать принципиально различные причины: миозит, атрофия вследствие недостаточных упражнений, вызванные воспалительным процессом катаболические сдвиги в обмене веществ, недостаточное белковое питание и, наконец, редкие и сугубо индивидуальные (возможно, генетически обусловленные) реакции на определенные лекарственные препараты. Поэтому в каждом конкретном случае явной мышечной патологии у больного РА необходим соответствующий клинический и анамнестический анализ с определением в крови уровня мышечных ферментов; по показаниям проводят биопсию наиболее пораженных отделов мышц.

3.3.2.3. Поражение легких Вопрос о собственно ревматоидной патологии органов дыхания в течение многих лет был дискуссионным; определенные противоречия в этом отношении сохраняются и до настоящего времени. РА могут быть присущи четыре основных типа патологических изменений легких — плеврит, интерстициальный пневмонит, ревматоидные узелки и особый вариант пневмокониоза (синдром Каплана). Плеврит — самое частое ревматоидное поражение легких. Он может встретиться на разных этапах заболеваний (включая самые ранние). Наблюдается чаще у мужчин и обычно не имеет клинических симптомов, обнаруживают его при плановом рентгенологическом исследовании в виде характерного накопления жидкости в плевральных полостях или остаточных явлений — плевральных сращений. Боль при дыхании, укорочение перкуторного звука, ослабление дыхания, шум трения плевры, одновременное повышение температуры отмечаются сравнительно редко и ввиду малой выраженности часто остаются вне поля зрения. Выпот может накапливаться очень быстро и обычно бывает небольшим и двусторонним, редко наблюдается значительный односторонний экссудат. Экссудат имеет кислую реакцию (рН менее 7,0), содержание белка от 30 до 70 г/л (чаще 30—35 г/л), лейкоцитов менее 5·109/л с преобладанием лимфоцитов и иногда небольшой эозинофилией, содержание сахара менее 1,6—2,2 ммоль/л (30—40 мг%), активность ЛДГ выше, чем в сыворотке крови, при длительно существующем выпоте обнаруживают кристаллы холестерина. По иммунологической характеристике ревматоидный плевральный экссудат во многом напоминает синовиальную жидкость из воспаленного сустава. В нем закономерно обнаруживают аналогичные иммунные комплексы; РФ в титре, равном титру в сыворотке или превосходящем его; снижение содержания компонентов комплемента, особенно С4; нейтрофилы, фагоцитировавшие иммунные комплексы, т. е. аналоги рагоцитов синовиальной жидкости. Обращает внимание часто обнаруживаемый низкий уровень сахара (иногда ниже 1,5 ммоль/л!) как в синовиальном, так и в серозном (плевральном и перикардиальном) экссудатах при РА. Эта важная в дифференциально-диагностическом отношении особенность может отражать повышенное потребление глюкозы при ревматоидном воспалении либо нарушение ее активного транспорта через биологические барьеры, свойственные именно этому заболеванию. Выраженность воспалительной реакции в плевральной полости по сравнению с полостью сустава гораздо ниже как по клеточной характеристике плеврального выпота (меньшее количество лейкоцитов и нейтрофилов), так и по клиническому течению, которое обычно оказывается латентным. Течение ревматоидных плевритов обычно благоприятное. Как правило, они в течение нескольких месяцев подвергаются обратному развитию даже без специального лечения, хотя некоторые авторы считают целесообразным назначать кортикостероиды внутрь или внутриплеврально. Выраженный фиброз плевры с нарушением экскурсии легких, требующий хирургической декортикации, описан как очень редкое осложнение. Плевральный выпот у больных РА может быть связан не только с ревматоидным плевритом. Нередко речь идет о транссудате у больных с недостаточностью кровообращения вследствие различных причин, в том числе и недиагностированного ревматоидного слипчивого перикардита. Следует помнить и о других типах плеврита — туберкулезном, метапневмоническом и т. д. Бурный односторонний экссудативный плеврит у больного РА (особенно ослабленного, длительно получающего кортикостероиды) на фоне высокой температуры и ознобов очень подозрителен в плане эмпиемы, которая может развиться на фоне истинного ревматоидного плеврита. В подобных случаях весьма информативно исследование плеврального выпота — при

75

транссудате низкий уровень белка и лейкоцитов, нормальное содержание сахара, ЛДГ и холестерина; при эмпиеме — лейкоцитоз выше 50—60·109/л, положительные бактериологические данные и т. д. Интерстициальный пневмонит (диффузный легочный фиброз, фиброзирующий альвеолит) относительно чаще встречается у больных РА с прогрессирующим суставным процессом и высоким титром РФ и другими признаками иммунологической активности (противоядерные антитела, криоглобулины, нарастание иммунных комплексов [CervantesPerez P. et al., 1980]. Общая частота данного синдрома при РА невелика— около 1,5%, что не раз вызывало сомнения в патогенетической основе такого сочетания. Однако результаты биопсии легочной ткани и анализа альвеолярного экссудата (инфильтрация нейтрофилами и эозинофилами, нарастание IgG), положительная динамика этих результатов после лечения преднизолоном и отмеченный выше параллелизм с уровнем РФ и другими иммунологическими показателями позволяют полагать, что связь данной патологии с ревматоидным процессом не случайна. Это мнение подкрепляется также нередким сочетанием интерстициального пневмонита с другими системными проявлениями РА и наибольшей частотой при синдроме Фелти. Основные клинические признаки рассматриваемого синдрома — сухой кашель и медленно прогрессирующая одышка, влажные хрипы в нижних отделах легких без значительного изменения характера дыхания и притупления перкуторного звука; на поздних стадиях — цианоз и другие симптомы легочносердечной недостаточности. Сравнительно часто обнаруживают утолщения концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» и изменения ногтей типа «часовых стекол». Показатели функции легких (жизненная емкость, интенсивность газообмена и др.) снижаются, иногда очень значительно. Рентгенологически на первых этапах отмечается усиление интерстициальной структуры легких, затем появление на этом фоне «пушистого» рисунка, характерного для экссудативного альвеолита. Все изменения наиболее выражены в нижних долях, верхушки почти никогда серьезно не поражаются. По мере прогрессирования патологического процесса формируется типичная клиника диффузного легочного фиброза с рентгенологической картиной «пчелиных сотов» (сочетание выраженного фиброза с мелкими участками повышенной воздушности в базальных отделах). В литературе имеется тенденция связать отдельные случаи интерстициального пневмонита с некоторыми антиревматическими средствами — препаратами золота, D-пеницилламином, метотрексатом, циклофосфамидом и даже бутадионом. Трактовка подобных наблюдений весьма сложна. Следует исходить из того, что интерстициальный пневмонит при РА заведомо чаще развивается вне связи с какой-либо терапией. Случаи, где такая связь предполагается, являются редким исключением. Мы считаем, что у соответствующих больных речь идет об индивидуальной (по-видимому, иммунной) реакции на лекарственный препарат. Это мнение косвенно подтверждается тем, что все перечисленные лекарства способны вызывать спектр иммунных реакций, а также принципиальной обратимостью легочной патологии после отмены соответствующего препарата (в отличие от интерстициального пневмонита, развившегося при РА вне явной связи с экзогенным агентом). Таким образом, рассматриваемый синдром имеет, по-видимому, различную патогенетическую основу: у одних больных он в большей степени отражает основной патологический процесс, у других — иммунную реакцию на лекарственные средства. Ревматоидные узелки, которые могут иметь различную висцеральную локализацию, довольно редко обнаруживают в легких. Как правило, речь идет о случайной рентгенологической находке у мужчин, больных классическим РА с высоким содержанием в сыворотке крови РФ. Количество ревматоидных узелков в легких варьирует от одного до десятков, а размеры — от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Их расположение чаще субплевральное, нередко в верхних отделах. Как правило, они не сочетаются с такими свойственными РА легочными проявлениями, как диффузный фиброз легких и экссудативный плеврит. В редких случаях возможно разрушение узелка с кровохарканьем и образованием небольших каверн, а при плевральной локализации — возникновение пневмоторакса. У большинства больных ревматоидные узелки в легких подвергаются обратному развитию независимо от лечения. В диагностически трудных ситуациях (появление узелков до симптомов артрита) показана биопсия, с помощью которой обнаруживают в подобных случаях гистологическую картину, типичную для ревматоидного узелка любой локализации, — центральный некроз, палисадоподобное расположение эпителиоидных клеток, инфильтрацию лимфоцитами и моноцитами и облитерирующий васкулит. Синдром Каплана, впервые описанный в 1953 г. у шахтеров, по существу представляет собой разновидность описанного выше узловатого поражения легких. К особенностям его относят сочетание множественных и обычно крупных (более 1 см в диаметре) ревматоидных узелков в легких с пневмокониозом. Эти узелки часто распадаются с образованием полостей или кальцифицируются. Полагают, что обильно поступающие в легкие частицы пыли (угольной, асбестовой, кремниевой и др.) могут повреждать легочную ткань, что у больных РА способствует образованию в этих очагах ревматоидных узелков. Среди шахтеров с пневмокониозом, заболевших РА, синдром Каплана встречается, по данным некоторых авторов, в 25% случаев. Как правило, это больные с высоким уровнем РФ в сыворотке крови и частым развитием подкожных узелков. 76

Нередко синдром Каплана предшествует клиническим проявлениям РА, а у ряда больных легочная патология остается изолированной и суставные симптомы вообще не развиваются. Однако и в этих случаях у большинства больных в сыворотке крови обнаруживают РФ. Функция легких при синдроме Каплана нарушается незначительно. Факторы риска относительно развития при РА именно легочных изменений широко обсуждаются в литературе. Правомерность самой постановки этого вопроса очевидна на примере синдрома Каплана, для возникновения которого бесспорным фактором риска (как и фактором патогенеза) является контакт с минеральной пылью. К другим важным факторам риска можно уверенно отнести мужской пол, наличие синдромов Фелти или Шегрена. Для развития интерстициального пневмонита, по мнению многих авторов, серьезное предрасполагающее значение имеют курение, высокая воспалительная и иммунологическая активность ревматоидного процесса [Hyland R. et al., 1983], пожилой возраст и сопутствующие неспецифические легочные инфекции. Высказываются предположения о предрасполагающей роли HLADR4 и HLADR3, а также гетерозиготного носительства генов, ответственных за угнетение ингибиторов протеаз. Мы уже отмечали, что в единичных случаях интерстициальный пневмонит может быть реакцией на длительно действующие антиревматоидные препараты — соли золота и D-пеницилламин, причем после отмены эгих лекарственных средств легочные изменения подвергаются обратному развитию. Аналогичные соображения высказывались также по поводу иммунодепрессантов — циклофосфамида, метотрексата и хлорбутина (но не азатиоприна), хотя в этих случаях нельзя полностью исключить активирование ими легочной инфекции. При назначении D-пеницилламина описывались также острые облитерирующие бронхиолиты, в том числе с летальным исходом. Этот синдром, однако, очень редко наблюдается и у больных РА, не лечившихся данным препаратом; его действительная связь с заболеванием не вполне ясна (не исключается острая интеркуррентная вирусная инфекция). Облитерирующий бронхиолит характеризуется быстро прогрессирующей одышкой, сухим кашлем, диффузными влажными хрипами и свистящими хрипами на середине выдоха. Рентгенологическая картина может быть нормальной; функция легких резко ухудшается. Следует также иметь в виду, что при назначении D-пеницилламина может развиться как синдром Гудпасчера с легочными инфильтратами, так и миастения, которая в случае поражения дыхательных мышц способна привести к дыхательной недостаточности и быстрому летальному исходу. Однако, несмотря на все изложенное, истинное значение лекарственных препаратов как факторов риска легочных изменений при РА настолько невелико, что при выборе терапии эти соображения практически не учитываются.

3.3.2.4. Поражение сердца Несмотря на высокую частоту поражения сердца по данным патоморфологических исследований (30— 50%), кардиальная патология при РА весьма редко становится клинической проблемой. Больные с длительным течением болезни сравнительно часто жалуются на сердцебиение и умеренную боль в области сердца, но эти симптомы, как правило, бывают преходящими и обычно объясняются неврогенными влияниями, частой сопутствующей анемией и нерезко выраженной миокардиодистрофией (вследствие хронического воспалительного процесса и свойственного ему повышенного катаболизма белков). Несомненно, однако, что у ряда подобных больных в действительности имеет место один из рассматриваемых ниже вариантов ревматоидного поражения сердца. Ревматоидный перикардит клинически проявляется очень редко, причем почти всегда у молодых лихорадящих больных с высоким титром РФ, подкожными узелками, анемией и значительно повышенной СОЭ. Общая длительность болезни не имеет определяющего значения; в отдельных случаях перикардит бывает первым симптомом заболевания. Каких-либо специфических клинических признаков не отмечается. При большом скоплении экссудата в сердечной сумке наблюдаются тахикардия, одышка, экстрасистолия, набухание шейных вен, повышение венозного давления, расширение тени сердца и признаки застоя в легких на рентгенограммах. У отдельных больных возможно постепенное развитие правожелудочковой недостаточности в связи с медленным формированием слипчивого перикардита. Для подобных случаев характерно сочетание явных признаков декомпенсации сердца (отеки, значительное увеличение печени) с нормальными или несколько увеличенными размерами сердца. Основным методом диагностики перикардита (как экссудативного, так и слипчивого) у больных РА служит эхокардиография. По данным разных авторов, она позволяет обнаружить выпот в перикарде при этом заболевании у 15—40% больных, т. е. приблизительно с такой же частотой, как при патологоанатомическом исследовании. Поскольку у большинства больных ревматоидный перикардит протекает бессимптомно и не имеет отрицательного прогностического значения, эхокардиографическое обследование всех больных РА необязательно. В то же время оно необходимо у лиц даже с минимальными признаками кардиальной патологии. 77

В перикардиальном экссудате при РА находят высокое содержание белка (от 4 до 10 г/л), лейкоцитоз (от 10 до 30·109/л), низкий уровень сахара (менее 2,2 ммоль/л). В ряде случаев обнаруживают РФ, иммунные комплексы, лимфокины, кристаллы холестерина; уровень комплемента иногда снижен. В отличие от других нозологических вариантов экссудативного перикардита (бактериального, опухолевого) для РА очень характерно сочетание повышенного уровня ЛДГ и γ-глобулинов со значительным снижением содержания сахара. С клинических позиций для дифференциальной диагностики важно, что ревматоидный экссудативный перикардит хорошо поддается лечению глюкокортикоидами. Миокардит, часто обнаруживаемый при гистологическом исследовании у больных РА, в большинстве случаев протекает латентно и не может быть распознан ни клинически, ни с помощью современных инструментальных методов исследования. Заметного влияния на функцию сердца, а тем самым и на прогноз болезни в целом он при этом не оказывает. Диффузный миокардит, иногда с некрозом мышечных волокон, вызывающий развитие недостаточности кровообращения с угрозой летального исхода, встречается чрезвычайно редко. Ему свойственны расширение полостей сердца по данным эхокардиографии и рентгенографии, аритмии, значительные изменения интервала S—Т на ЭКГ, признаки застоя в большом и малом круге кровообращения. Возможно образование пристеночных внутрисердечных тромбов с последующей эмболизацией. У отдельных больных крупные ревматоидные узелки, расположенные в толще сердечной мышцы и не дающие, как правило, клинических симптомов, могут некротизироваться, что приводит к перфорации миокарда. Подобные случаи являются казуистикой. При развитии у больного РА недостаточности кровообращения, резистентной к обычной терапии, следует иметь в виду возможность вторичного амилоидоза сердца. Клинически бессимптомные нарушения проводимости (обычно умеренное удлинение интервала Р—Q на ЭКГ и небольшое замедление внутрижелудочковой проводимости) встречаются у больных РА в 3—5% случаев. Их причины могут быть различными: очаги интерстициального воспаления, ревматоидные узелки, очаги фиброза, артериит (мелких сосудов). Полная предсердно-желудочковая блокада и приступы Адамса— Стокса—Морганьи крайне редки. Вальвулит, как и другие ревматоидные поражения сердца, является частой гистологической находкой, но имеет сравнительно небольшое клиническое значение. Ревматоидные пороки сердца наблюдал каждый опытный ревматолог. Относительно чаще встречается умеренно выраженная недостаточность митрального клапана [Roberts W. et al., 1973], не имеющая каких-либо специфических проявлений. Митральный стеноз развивается крайне редко. Хорошо известны также аортальные ревматоидные пороки, причем стеноз более редок. Недостаточность аортального клапана обычно нерезко выражена, но у некоторых больных РА в отличие от ревматизма описано бурное прогрессирование клапанных изменений (по-видимому, за счет распада располагавшегося в створке клапана ревматоидного узелка), что требовало экстренного хирургического вмешательства [Newman J., Cooney L., 1980]. Патология коронарных артерий. Артериит мелких ветвей коронарных артерий, встречающийся при гистологическом исследовании у 15—20% больных РА, почти никогда не проявляется клиническими и электрокардиографическими симптомами коронарной недостаточности. Воспалительное поражение крупных коронарных артерий с характерной клинико-й и тем более с тромбозом представляет собой исключительную редкость. Стенокардия и инфаркт миокарда у больных РА практически всегда оказываются результатом сопутствующего атеросклероза. Предположение об артериите как причине ангинозных болей или инфаркта представляется обоснованным лишь в редких случаях злокачественного протекающего РА с очевидными признаками генерализованного васкулита. Частота коронарного атеросклероза у больных РА не меньше, чем у контрольных обследованных того же возраста и пола. В то же время инфаркт миокарда встречается при РА достоверно реже [Czaplicky S. et al., 1978]. С наибольшим основанием это может быть объяснено частым и длительным приемом НПВП, которые тормозят агрегацию тромбоцитов и тем самым препятствуют образованию тромбозов (в том числе коронарных).

3.3.2.5. Поражение нервной системы Патология нервной системы у больных РА обусловлена почти исключительно либо сдавлением нервных стволов, либо их сосудистым поражением. Компрессионные нейропатии лежат в основе описанных выше синдромов запястного и предплюсневого каналов. Клиника сосудистых (ангиопатических) нейропатий излагается в разделе «Ревматоидный васкулит», поскольку периферические сенсорные и особенно сенсорномоторные нейропатии при РА являются отражением васкулита. Эти представления были неоднократно подкреплены обнаружением бесспорных признаков эпиневрального артериита у больных с ревматоидной нейропатией. При этом в стенках некротизированных артерий отмечались отложения IgM и IgG, комплемента и 78

РФ. Существует мнение, что наиболее легкие формы ревматоидных нейропатии (в частности, чисто сенсорные, не сопровождающиеся двигательными расстройствами) могут быть вызваны не истинным васкулитом, а значительным неспецифическим повышением сосудистой проницаемости с выходом из капилляров белков, которые затрудняют диффузию питательных веществ к нервным волокнам. Невриты черепных нервов чрезвычайно редки, по-видимому, в связи с их обильным кровоснабжением. Воспалительные поражения сосудов ЦНС с церебральными кровоизлияниями и тромбозами, являющиеся компонентом тяжелого системного ревматоидного васкулита, в наши дни также исключительно редки. Несмотря на сравнительно частое развитие при РА вторичного амилоидоза, амилоидные нейропатии этому заболеванию не свойственны (хотя они нередко встречаются при иных формах амилоидоза).

3.3.2.6. Офтальмологическая патология Наиболее частым офтальмологическим проявлением РА, встречающимся приблизительно у 10% больных, служит сухой кератоконъюнктивит. Для некоторых авторов этой патологии оказывается достаточно для диагностирования синдрома Шегрена; другие же полагают, что диагноз синдрома Шегрена требует одновременного наличия и ксеростомии. Характерно, что с выраженностью симптомов сухого кератоконъюнктивита коррелируют возраст больных и длительность РА, но не тяжесть артрита как такового. У ряда больных сухой кератоконъюнктивит не вызывает жалоб. В большинстве случаев, однако, отмечаются сухость, жжение и ощущение «песка» в глазах, светобоязнь, недостаточное слезоотделение (на первых этапах оно, напротив, может быть избыточным). Характерно вязкое слизистое отделяемое из обоих глаз, скапливающееся у внутренних углов глазной щели, иногда наблюдается редкое мигание. Больные склонны к местному присоединению вторичной инфекции. Сравнительно часто при РА, особенно у женщин моложе 30 лет, встречается эписклерит, характеризующийся небольшой болью и покраснением (обычно сегментарным). Сосуды в зоне покраснения расширены, но сохраняют радиальное направление; при назначении капель с адреналином сосуды суживаются и гиперемия уменьшается. Специального лечения эписклерит не требует, его симптомы исчезают самостоятельно и сравнительно быстро (в течение 1— 20 дней), иногда наблюдаются рецидивы. Реже отмечается узелковый эписклерит с образованием в воспаленной области одного или нескольких мелких ревматоидных узелков. Этот вариант также проходит самостоятельно, кортикостероидов может ускорить его обратное развитие.

но

местное

(в

виде

капель)

применение

Склерит при РА очень редок, но протекает тяжелее и угрожает серьезными последствиями. Его основные клинические симптомы — сильная боль и выраженное покраснение склеры с пурпурным, иногда с серо-голубым оттенком. Сосуды значительно расширены, извиты и не суживаются при назначении капель с адреналином (рис. 3.10). Особенно сильная боль возникает при нодулярном склерите с развитием в склере одного или нескольких темно-красных неподвижных ревматоидных узелков. Прогрессирующее увеличение узелка по периферии служит опасным признаком, поскольку это может привести к ослаблению стенки глаза и пролапсу внутриглазного содержимого. Перфорация угрожает развитием эндофтальмита и потерей глаза. Весьма тяжело протекает некротизирующий склерит, приводящий к очаговому разрушению ткани склеры с выбуханием (стафиломой) ее глубоких слоев (так называемая scleromalacia perforans). Осложнениями склерита у отдельных больных бывают остаточные дефекты склеры, небольшие обратимые изменения сетчатки, катаракта, глаукома, крайне редко — увеит (как результат распространяющегося воспаления склеры). В отличие от кератоконъюнктивита и эписклерита склерит в большинстве случаев коррелирует с более тяжелым течением РА и его системными проявлениями, оказываясь у ряда больных первым признаком серьезного обострения заболевания. Склерит может рассматриваться как определенный прогностический признак: летальность у больных РА и со склеритом выше, чем у больных без склерита. Ирит и иридоциклит нехарактерны для РА и их наличие заставляет усомниться в этом нозологическом диагнозе. Необходимо иметь в виду, что у некоторых больных глазная патология может быть вызвана антиревматическими средствами — кортикостероидами (катаракта, глаукома), хинолиновыми (отложения препарата в роговице, ретинопатия), препаратами золота (аллергические конъюнктивит и блефарит, отложения в роговице, очень редко — отложения в хрусталике, краевой язвенный кератит, ирит). Рис. 3.10. Ревматоидный склерит.

79

Диагноз глазной патологии при РА достоверно устанавливается окулистом, соответствующая терапия должна назначаться и контролироваться совместно окулистом и ревматологом.

3.3.2.7. Изменения системы кроветворения При исследовании костного мозга у больных РА обнаруживают в большинстве случаев характерные, но неспецифические изменения. Прежде всего это умеренный плазмоцитоз (обычно не превышающий 5—7%), обнаруживающий параллелизм с активностью болезни и рассматриваемый как отражение повышенной активности В-системы иммунитета. Закономерно наблюдаются также такие неспецифические признаки, как повышение коэффициента лейко: эритро (отношение числа всех форм гранулоцитов миелограммы к сумме ядерных клеток эритробластического ряда) более 4 и нарастание костномозгового индекса нейтрофилов (отношение суммы нейтрофильных промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов к сумме нейтрофильных палочкоядерных и сегментоядерных) выше 0,8. Индекс созревания эритронормобластов (отношение гемоглобинсодержащих ядерных клеток эритропоэза к сумме всех этих клеток), равный у здоровых людей 0,8—0,9, существенно не отличается. Общее количество костномозговых клеток, а также процентное содержание лимфоцитов и эозинофилов, как правило, не отличается от нормального. Таким образом, при анализе миелограмм у больных РА обнаруживают лишь небольшой плазмоцитоз и некоторое «раздражение» лейкоцитарного ростка. Серьезной гематологической патологии при этом не регистрируется. В то же время при исследовании периферической крови наблюдаются более закономерные изменения. Анемия — самое частое внесуставное проявление РА. Она встречается в развернутой стадии болезни не менее чем у 30% больных и в большинстве случаев бывает умеренной . (90—110 г/л). Ввиду медленного развития анемии больные обычно хорошо приспосабливаются к ней, в частности, за счет увеличения ударного объема сердца и часто наблюдаемого учащения сердечных сокращений. Тем не менее необходимо учитывать, что при выраженной анемии именно она может быть причиной общей слабости, легкой утомляемости, головокружения, а у лиц со значительным коронарным или церебральным атеросклерозом — причиной соответствующих ишемических расстройств. Как правило, анемия нормо или гипохромная и нормоцитарная, количество ретикулоцитов в пределах нормы. Основной причиной анемии при РА является хронический воспалительный процесс, а не какие-либо специфические нозологические особенности. Поэтому наиболее существенные черты анемии у больных РА и другими хроническими воспалительными заболеваниями оказываются тождественными. В этом же смысле показательно, что выраженность анемии коррелирует не столько с длительностью болезни, сколько со степенью ее клинической активности — в частности, лихорадкой, количеством воспаленных суставов, интенсивностью синовитов и т. д. Конкретные причины анемии при РА, как и при других заболеваниях, сочетающихся с хроническим воспалением, разнообразны, но на первом месте среди них нарушение утилизации железы. Уровень железа в крови обычно заметно снижен. Важнейшей особенностью рассматриваемой патологии является тот факт, что в отличие от обычных железодефицитных анемий (при кровопотере и т. д.) гипоферремия вызвана не уменьшением общего количества железа в организме, а его задержкой в макрофагальной (ретикулоэндотелиальной) системе, которая при РА отличается признаками гиперплазии и повышенной функции. Значительная часть железа из распадающихся «старых» эритроцитов, которое в норме быстро связывается с белком-переносчиком трансферрином и доставляется им к нормобластам костного мозга, у больных РА остается в виде запасов в органах ретикулоэндотелиальной системы. Таким образом, несмотря на увеличение запасов железа, снабжение им костного мозга оказывается сниженным. В соответствии с этим в тканях и сыворотке крови резко нарастает уровень ферритина — белка, содержащего «железо запасов», мало участвующего в активном метаболизме. В то же время содержание трансферрина, участвующего в доставке железа клеткам костного мозга, снижается. Полагают, что уровень железа в плазме уменьшается также вследствие его связывания с лактоферрином — белком, находящимся в гранулах нейтрофилов. Последние в процессе ревматоидного воспаления распадаются в больших количествах, в связи с чем нарастает и уровень лактоферрина, образующего с железом относительно инертные (в функциональном отношении) комплексы. Среди других причин анемии, имеющих явно меньшее значение и встречающихся у небольшого числа больных, рассматривают уменьшение синтеза эритропоэтина (или сниженную реакцию на него костного мозга), небольшое увеличение объема плазмы с относительным уменьшением общего объема эритроцитов, умеренное укорочение длительности жизни эритроцитов с симптомами легкого гемолиза. Значение этих механизмов, однако, признается не всеми авторами, и результаты соответствующих исследовании нередко противоречивы.

80

Истинный аутоиммунный гемолиз с быстрым и значительным снижением уровня гемоглобина и положительной пробой Кумбса встречается очень редко. Он может быть вызван как холодовыми агглютининами типа IgM, так и тепловыми антителами класса IgG. У отдельных больных отмечается макроцитарная анемия, поддающаяся терапии витамином Bia. Описана мегалобластическая анемия вследствие дефицита фолиевой кислоты. Тем не менее нет достаточных оснований для предположения о закономерной патогенетической связи этих расстройств с основным заболеванием. Помимо анемии, связанной с плохо реализуемым накоплением железа в ретикулоэндотелиальной системе, при РА очень часто наблюдается и истинная железодефицитная анемия. Она вызвана прежде всего увеличенной потерей крови через желудочно-кишечный тракт вследствие раздражающего или эрозирующего влияния кортикостероидов и НПВП. Нередко имеет значение усиление менструальных кровотечений в связи с назначением кортикостероидов (в том числе гидрокортизона и особенно кеналога внутрисуставно). Накопление внутриклеточного ферритина и уменьшение уровня трансферрина могут тормозить связывание железа с клетками пищеварительного тракта, а тем самым и его всасывание. Анемия у больных РА отчасти может быть связана со специфическими свойствами применяемых лекарственных препаратов, следует иметь в виду также более редкие или менее доказанные возможности. Так, НПВП тормозят синтез простагландинов, которые способны стимулировать эритропоэз. Назначение сульфасалазина у единичных больных вызывает фолиеводефицитную анемию. Угрожающая жизни апластическая анемия, встречающаяся при РА очень редко, почти всегда связана с назначением препаратов золота, бутадиона, D-пеницилламина или иммунодепрессантов. Значительно чаще применение иммунодепрессантов приводит к развитию нормохромной анемии, не имеющей существенного клинического значения и нередко исчезающей на фоне продолжающегося лечения (особенно при продолжительном лечебном эффекте). Изменения числа лейкоцитов и лейкограммы не закономерны. Нейтрофильный лейкоцитоз, нередко с умеренным сдвигом влево, обычно встречается в следующих случаях: ♦

при выраженных обострениях РА с максимальной активностью процесса (особенно у детей и лиц молодого возраста);

♦

при назначении кортикостероидов, причем у ряда больных нейтрофильная реакция оказывается очень выраженной и стойкой;

♦

у больных системным ревматоидным васкулитом. Стойкая лейкопения вследствие снижения нейтрофилов — типичный признак синдрома Фелти.

У большинства больных РА число лейкоцитов нормальное или умеренно сниженное (отчасти в результате лекарственной терапии—иммунодепрессантами, НПВП и т. д.). Лейкограмма почти всегда нормальна, при развитии лейкопении (обычно за счет нейтрофилов), как правило, наблюдается относительный лимфоцитоз. У немногих больных отмечается эозинофилия выше 5%. Специального значения этот симптом обычно не имеет, хотя отдельные авторы полагают, что он чаще встречается у больных с висцеральными ревматоидными изменениями и васкулитом, в связи с чем должен вызывать соответствующую настороженность. Сравнительно часто эозинофилия сопутствует ауротерапии, сочетаясь с нарастанием уровня IgE, и иногда свидетельствуя о возможном развитии аллергических реакций на препараты золота. Изменения тромбоцитов. Весьма характерен тромбоцитоз выше 400·109/л, встречающийся приблизительно у 15% больных РА и обнаруживающий отчетливый параллелизм с клиническими и лабораторными показателями активности заболевания. В миелограммах при этом отмечается увеличение числа мегакариоцитов с активной отшнуровкой тромбоцитов. При снижении активности болезни число тромбоцитов нормализуется или приближается к норме. Как и анемия, тромбоцитоз у больных РА не может считаться характерным признаком болезни как таковой, а является неспецифической реакцией на воспалительный процесс. Продукты последнего (в частности, вырабатываемые макрофагами) оказываются, по-видимому, стимуляторами тромбоцитопоэза. Не подтверждается точка зрения на тромбоцитоз как на компенсаторную реакцию в связи с повышенным потреблением тромбоцитов вследствие усиленного внутрисосудистого свертывания. Последнее, вопреки ряду публикаций, не свойственно РА. Гипертромбоцитоз, не соответствующий активности болезни, вызывает подозрение на латентное сопутствующее заболевание, которое может сопровождаться этим симптомом (злокачественные опухоли, миелопролиферативные заболевания, хронические инфекции). У отдельных больных тромбоцитоз служит реакцией на назначение кортикостероидов (как и лейкоцитоз). Несмотря на частое повышение уровня тромбоцитов, тромбоэмболические осложнения при РА очень редки. По-видимому, это объясняется снижением функции тромбоцитов благодаря влиянию НПВП, которые угнетают синтез простагландинов и тромбоксанов и тем самым тормозят агрегацию тромбоцитов — один из

81

основных этапов образования тромбов. Хинолиновые препараты в исследованиях in vitro уменьшают агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и коллагеном, но в клинических условиях подобный эффект не наблюдается. Тромбоцитопения при РА встречается редко. В подобных случаях следует рассмотреть вопрос о ее возможной связи с проводимым лечением (прежде всего иммунодепрессантами). Истинный синдром Верльгофа со снижением числа тромбоцитов ниже 40·109/л и кровоточивостью наблюдается чрезвычайно редко и обычно бывает аутоиммунной реакцией на такие лекарственные препараты, как D-пеницилламин, левамизол и препараты золота. Изменения свертываемости и вязкости крови. Клинически значимая патология гемостаза встречается при РА очень редко. Тромбоцитоз как один из факторов риска тромботических осложнений уравновешивается за счет антиагрегационного влияния НПВП. Эффект последних иногда проявляется в заметном удлинении времени кровотечения, особенно выраженном при назначении ацетилсалициловой кислоты [Nadell J. et al., 1974]. У отдельных больных причиной кровоточивости оказывались своеобразные ингибиторы естественных факторов свертывания в крови. Один из них — антитела класса IgG к антигемофилическому глобулину (фактору VIII), вызывающие удлинение частичного тромбопластинового времени и серьезные геморрагические проявления (соответствующие клинической гемофилии), включая кровоизлияния в полость суставов и в крупные мышцы. Эти весьма редко обнаруживаемые антитела почти всегда находили только у больных, страдающих РА в течение многих лет. У нескольких больных РА был описан так называемый волчаночный антикоагулянт, который значительно чаще обнаруживают при СКВ. Он представляет собой аутоантитело к комплексному активатору протромбина, состоящему из фактора Ха, фактора V, ионов кальция и фосфолипида. Его наличие сопровождается удлинением частичного тромбопластинового и протромбинового времени. Считают, что волчаночный антикоагулянт при РА не вызывает серьезной кровоточивости, но может стать ее причиной при сочетании с иными дефектами в системе гемостаза. К редкой патологии при РА относится синдром повышенной вязкости, проявляющийся лишь у тех больных, у которых вязкость сыворотки крови превышает вязкость воды в 4—5 раз (в норме это соотношение составляет 1,4—1,8). Клиническими признаками данного синдрома в связи с развивающимся венозным стазом (особенно в ЦНС) служат вялость, сонливость, головная боль, головокружение, помутнение зрения, а при его максимальной выраженности — тромбозы вен глазного дна, ступор и угрожающая жизни кома. Непосредственной причиной повышенной вязкости в подобных случаях бывает наличие в сыворотке крови крупных молекулярных конгломератов, возникающих в результате взаимодействия РФ и полимерных комплексов IgG.

3.3.2.8. Ревматоидный васку лит При целенаправленном гистологическом исследовании синовии и различных несуставных внешне неизмененных тканей (кожа, мышцы, слизистая оболочка кишечника и т. д.) практически у всех больных РА обнаруживают сосудистую патологию, которая в соответствии с формальной морфологической оценкой может быть расценена как васкулит. Речь идет прежде всего об отеке сосудистой стенки и периваскулярных лимфоидных инфильтратах. Однако подобную патологию находят почти при всех системных заболеваниях соединительной ткани и разнообразных аллергических синдромах (типа сывороточной болезни и более легких реакций). Более того, при биопсии кожи часто обнаруживают периваскулярные лимфоидные инфильтраты у больных без каких-либо сосудистых или системных заболеваний и даже у здоровых. Возможно, что операционная травма как таковая в определенной степени является причиной повышенной проницаемости и клеточных экстравазатов в биопсированном материале. Таким образом, чисто морфологические признаки нетяжелого васкулита, не имеющие закономерного клинического выражения, сами по себе не только не имеют диагностического значения, но нередко не позволяют даже различить норму и болезнь. В связи с этим мы полагаем, что понятие «васкулит» должно быть прежде всего клинико--морфологическим, т. е. отражать не только характерные гистологические изменения кровеносных сосудов, но и адекватные данным изменениям клинические (либо клинико--лабораторные) проявления. Аналогичным образом, обнаружив при микроскопическом исследовании умеренные воспалительные изменения во внешне неизмененной коже почти у каждого больного ревматизмом или РА, мы тем не менее не диагностируем дерматит, хотя с морфологических позиций этот диагноз был бы номинально оправдан. При РА более строгий подход к диагнозу васкулита имеет особое значение, поскольку за последние годы все чаще отмечается тенденция (особенно среди отечественных авторов) ставить знак равенства между васкулитом и любыми внесуставными проявлениями РА, а также считать, что именно васкулитом объясняются наиболее тяжелые суставные формы заболевания, сопровождающиеся высокой лихорадкой, значительным похуданием и анемией. Подобная точка зрения прежде всего неточна с фактической стороны, так как даже при 82

явных висцеральных признаках РА сосудистая патология может быть не большей, чем при нетяжелых чисто суставных вариантах. Кроме того, такая произвольная и заведомо расширительная трактовка ревматоидного васкулита делает это понятие очень аморфным, а его диагноз — субъективным, что создает путаницу в представлениях о его частоте, симптоматологии, методах и результатах лечения. Поэтому для диагноза ревматоидного васкулита необходимо или сочетание типичных гистологических признаков явного васкулита в несуставных тканях (васкулит в воспаленных синовиальных тканях обнаруживают практически у каждого больного) с характерными клиническими внесуставными симптомами, или, если биопсия почему-либо невозможна, — наличие бесспорных клинических признаков, которые при РА достаточно специфичны именно для васкулита и описываются ниже. Здесь же еще раз необходимо подчеркнуть, что к морфологическим признакам васкулита не могут относиться сугубо неспецифические сосудистые изменения, обнаруживаемые у здоровых или больных с невоспалительными заболеваниями, в частности умеренный отек стенок мелких сосудов, перикапиллярный отек и небольшие клеточные инфильтраты. По мнению большинства авторов, ревматоидный васкулит представляет собой воспаление сосудов, вызванное отложением в них иммунных комплексов. Эта точка зрения базируется, в частности, на обнаружении у большинства подобных больных высоких титров РФ классов IgM и IgG, циркулирующих иммунных комплексов, иногда криоглобулинов, содержащих РФ, и ядерных антител. Уровень общей активности комплемента и отдельных его фракций нередко снижен, а содержание продуктов его деградации (СЗЬ и др.) повышено. Иммунофлюоресцентные исследования прямо указывают на отложения IgM, IgG и компонентов комплемента в пораженных сосудистых стенках [Rapoport R. et al., 1980]. Как правило, ревматоидный васкулит обнаруживают у больных серопозитивным, активным и нередко тяжелым деструктивным артритом значительной длительности (несколько лет), причем относительно чаще у мужчин. Существует, однако, наблюдение, в котором у больного с высоким титром РФ системный артериит развился за 4 года до появления характерных признаков полиартрита [Gray R., Рорро М., 1983]. Кроме того, следует иметь в виду, что васкулит может наблюдаться и при серонегативном РА. Это позволяет предполагать, что механизмы развития ревматоидного васкулита у разных больных не всегда тождественны. Истинную частоту ревматоидного васкулита трудно установить. Наличие его не определяет тяжести болезни. Самые легкие (и в то же время клинически наиболее очевидные) кожные формы его встречаются нередко — среди госпитализированных больных до 5—10%. В то же время тяжелые системные васкулиты развиваются всего у 0,1—0,2% всех больных РА. Тяжесть ревматоидного васкулита определяется сочетанием различных факторов: локализацией в жизненно важных органах, количеством и размером пораженных сосудов, характером и выраженностью деструктивно-воспалительного процесса в сосудистой стенке. Острый некротический артериит, гистологически неотличимый от узелкового периартериита, прогностически особенно неблагоприятен и составляет основу наиболее тяжелого («злокачественного») ревматоидного васкулита. Клиническая картина в подобных случаях, помимо типичных неврологических, кожных и других органных проявлений, соответствующих локализации васкулита, характеризуется общей тяжестью, адинамией, высокой лихорадкой, быстрым похуданием, анемией, особенно высокими лабораторными показателями воспалительной активности. Эти симптомы, по-видимому, во многом зависят от всасывания в кровь продуктов тканевой деструкции из некротических очагов. Повторяя закономерности, присущие узелковому периартерииту, эти варианты болезни могут сопровождаться признаками явного поражения печени, головного мозга, почек и коронарных сосудов, что совершенно не свойственно типичному ревматоидному васкулиту. Мы наблюдали больную 46 лет с длительным течением РА, у которой остро развился системный артериит с множественными инфарктами почек, мозга, миокарда и печени, резкой желтухой и синдромом острой печеночной дистрофии. Через несколько дней после первых признаков системных проявлений у больной развилась глубокая кома и она умерла. В наши дни подобные формы ревматоидного васкулита почти не встречаются. Наиболее часто они наблюдались в 50—60е годы, что связывают с неправильной тактикой назначения тогда кортикостероидов (короткими курсами в высоких дозах), что приводило после их отмены к резкому обострению болезни по типу «рикошета». Современная методика длительного применения адекватных активности болезни доз кортикостероидов с медленным и постепенным уменьшением их улучшила течение и исходы этих вариантов болезни. Очевидно, положительную роль сыграли также активные методы лечения больных РА с более частым использованием особенно эффективных базисных средств — препаратов золота и иммунодепрессантов. Ниже рассматриваются клинические синдромы ревматоидного васкулита. Кожные изменения встречаются наиболее часто и в зависимости от характера поражения сосудов разнообразны. Относительно редко наблюдается геморрагическая сыпь диаметром от нескольких миллиметров до 1—2 см, выступающая над поверхностью кожи («пальпируемая пурпура»), иногда сочетающаяся с папулами и крапивницей (рис. 3.11). В области высыпаний отмечаются жжение, зуд или боль. В основе этого типа кожных изменений лежит поражение венул, проявляющееся фибриноидным некрозом и воспалительным инфильтратом, состоящим из распадающихся нейтрофилов и мононуклеаров (лейкокластический венулит). Эти высыпания локализуются практически всегда в нижних отделах голеней.

83

Рис. 3.11. Крупная геморрагическая сыпь при ревматоидном васкулите. Более частые и особенно характерные для РА кожные изменения обусловлены облитерирующим эндартериитом с развитием мелких и безболезненных инфарктов кожи в области ногтевого ложа, ногтевого края и на ладонной поверхности пальцев рук или, реже, на пальцах ног (так называемые дигитальные артерииты). Внешне они выглядят как очень мелкие темно-пурпурные геморрагии диаметром 1—2 мм, часто располагающиеся небольшими группами и иногда напоминающие по форме занозы (особенно при подногтевой локализации) (рис. 3.12). Эти изменения чаще проходят бесследно, иногда остается почти незаметный рубчик, чему изредка предшествует неглубокое изъязвление. Очень редко облитерирующий эндартериит развивается в более крупных артериях пальцев и проявляется цианозом и гангреной пальца (рис. 3.13). В подобных случаях может потребоваться ампутация концевой фаланги. Поскольку речь при этом идет именно об облитерации артерий, а не об их спастических реакциях, синдром Рейно нехарактерен. Мелкие кожные инфаркты не являются плохим прогностическим признаком. В то же время развитие гангрены пальца явно ухудшает общий прогноз болезни — смертность больных с этим осложнением гораздо выше средней. Рис. 3.12. Типичные проявления дигитального ревматоидного артериита. Рис. 3.13. Гангрена пальцев рук при ревматоидном артериите. Кожные язвы нижней трети голени у больных РА сравнительно нередки. В отличие от трофических язв при венозной недостаточности, которые обычно бывают поверхностными и располагаются над лодыжками, язвы, вызванные васкулитом, оказываются более глубокими, сопровождаются отчетливыми признаками некроза и нагноением и локализуются, как правило, на передней поверхности голеней. Когда подобные язвы сочетаются с другими признаками системного артериита, они могут рассматриваться как плохой прогностический признак. В то же время у ряда больных они бывают единственным внесуставным признаком РА и в подобных случаях через весьма длительный срок (от нескольких месяцев до l½ —2 лет) полностью излечиваются, оставляя после себя негрубые рубцовые изменения и пигментацию. Неврологические симптомы, обычно расцениваемые как проявления ревматоидного васкулита, включают прежде всего периферическую сенсорную нейропатию. Она характеризуется обычно симметричными расстройствами чувствительности, онемением и парестезиями дистальных отделов ног (по типу «носков»), несколько реже — рук и часто сочетается с вегетативной нейропатией, которая может быть распознана по уменьшению потоотделения в пораженной области. Эта патология встречается при РА сравнительно нередко, но ее обязательная связь с васкулитом за последние годы вызывает сомнения. В то же время двигательная нейропатия, иногда сочетающаяся с сенсорной и классически проявляющаяся в виде мононевритов (в том числе множественного мононеврита) всегда служит симптомом ревматоидного артериита, причем часто тяжелого, некротического. Наиболее характерный симптом моторной нейропатии — парез стопы или кисти, что расценивается как один из признаков злокачественного течения РА. Эта патология чаще встречается у мужчин. Полагают, что она вызвана васкулитом мелких артерий, обеспечивающих снабжение нервов кровью. Крайне редко, причем всегда в рамках системного и тяжелого ревматоидного артериита, наблюдался васкулит головного мозга с клинической картиной ступора или комы и летальным исходом. По сравнению с кожными и неврологическими симптомами другие проявления ревматоидного васкулита встречаются редко, что отличает его от других системных васкулитов и прежде всего от узелкового периартериита. Артериит пищеварительного тракта может приводить к инфарктам и перфорации кишечника или мезентериальным тромбозам. Мысль о возможности подобных осложнений должна возникать прежде всего при абдоминальных болевых приступах у больных РА с любыми, даже наиболее «невинными» проявлениями васкулита — мелкими кожными инфарктами, сенсорной нейропатией и т. д. Почечный васкулит для РА совершенно нехарактерен. У больных с описанным выше кожным васкулитом типа «пальпируемой пурпуры» (т. е. с лейкокластическим венулитом) обнаруживали обратимые гематурию и протеинурию; стойкой почечной патологии в этих случаях не развивалось. Клинически значимый коронарный артериит с развитием инфаркта миокарда при РА является казуистикой и свойствен лишь очень редко встречающимся тяжелым формам системного васкулита. Глазные проявления ревматоидного васкулита, также чрезвычайно редкие, включают перфорирующую склеромаляцию (см. Глазная патология) и ретинит с ишемией зрительного нерва и потерей зрения. Следует отметить редкость тромбозов средних и крупных сосудов при РА, в том числе при васкулите. Это связывают с почти постоянным приемом НПВП, тормозящих агрегацию тромбоцитов. Кроме того,

84

имеются данные об антитромбиновом эффекте препаратов золота. Диагноз, прогноз и лечение ревматоидного васкулита рассматривается в соответствующих разделах, относящихся к терапии РА в целом.

3.3.2.9. Синдром Фелти Синдром Фелти представляет собой вариант РА, встречающийся приблизительно у 0,5% больных этим заболеванием. Для диагностики этого варианта необходимо одновременное наличие спленомегалии и выраженной лейкопении. Обнаружение лишь одного из этих симптомов у больных с РА недостаточно для диагноза синдрома Фелти. Синдром Фелти развивается у больных классическим (преимущественно эрозивным) серопозитивным РА в возрасте от 18 до 70 лет (наиболее часто — между 30 и 50 годами). У женщин он встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин. Имеются наблюдения развития этого синдрома у членов одной семьи, что указывает на определенную роль генетических факторов. В этом смысле показательна также исключительная редкость синдрома Фелти у представителей черной расы. Как правило, синдром Фелти проявляется через 10—15 лет после начала РА, хотя возможны и иные сроки (от одного года до 40 лет). Мы не раз наблюдали, что к началу развития этого синдрома симптомы артрита ослабевают по сравнению с предыдущим периодом заболевания. По нашему мнению это может быть связано с уменьшением в крови нейтрофилов, которым принадлежит важная роль в поддержании воспалительных изменений в суставах. Основное патогенетическое своеобразие синдрома Фелти заключается в том, что свойственная РА активация макрофагального звена иммунной системы достигает при данном синдроме такой выраженности, которая оказывает на течение болезни самостоятельное, качественно новое влияние. Наиболее очевидным проявлением макрофагальной активации при синдроме Фелти оказывается стойкое увеличение селезенки в сочетании с повышением ее функции — гиперспленизмом. W. Dameshek (1955) сформулировал наиболее признанные критерии гиперспленизма: 1) уменьшение количества одного или нескольких элементов периферической крови, 2) гиперплазия соответствующих ростков костного мозга, 3) спленомегалия и 4) улучшение клинико--гематологических показателей после удаления селезенки. Все эти критерии соответствуют закономерностям, свойственным синдрому Фелти. При синдроме Фелти стойко уменьшается количество нейтрофилов. Гиперспленизм способен вызвать нейтропению за счет нескольких механизмов, которые могут иметь значение как в отдельности, так и в сочетании: а) разрушение нейтрофилов в селезенке вследствие повышенной активности ее макрофагов; б) задержка нейтрофилов (их «краевое стояние») в значительно расширенном кровеносном русле селезенки; в) угнетение костномозгового гранулопоэза из-за влияния тормозящих факторов (гуморальных или клеточных), вырабатываемых в селезенке; г) продукция аутоантител к циркулирующим нейтрофилам, которая в значительной степени осуществляется лимфоидными клетками селезенки. Исследования показали, что все доказательства перечисленных механизмов действительно могут быть продемонстрированы у больных с синдромом Фелти, но с разной степенью частоты. Реже всего нейтропения оказывается связанной с прямым разрушающим действием аутоантител. Первые два из приведенных выше механизмов обладают взаимно усиливающим влиянием, так как задержка нейтрофилов в сосудах селезенки увеличивает время контакта с разрушающими их макрофагами. Имеет значение также значительное повышение объема плазмы и общего объема крови у лиц со значительным увеличением селезенки. Поэтому, помимо собственно гиперспленизма, следует учитывать и эффект «разведения» форменных элементов периферической крови (как лейкоцитов, так и эритроцитов) вследствие нарастания ее жидкой части. При этом, в частности, кажущаяся анемия (низкая концентрация гемоглобина и эритроцитов) может в действительности сочетаться с нормальной и даже повышенной общей массой эритроцитов и гемоглобина. Конкретные причины, приводящие к развитию синдрома Фелти у больных РА, неизвестны. Помимо генетической предрасположенности, могут иметь значение и особенности предшествующих иммунных реакций. Так, значительное и длительное нарастание циркулирующих иммунных комплексов, которые удаляются из крови именно макрофагами (прежде всего в селезенке) способно привести к стойкой гиперплазии и гиперфункции данных клеток. Нельзя исключить поэтому, что спленомегалия и гиперспленизм является отражением этих процессов. Большинство больных отмечают похудание, слабость, быструю утомляемость, значительное снижение трудоспособности. Повышение температуры тела обычно до субфебрильных цифр встречается весьма часто. О тяжести основного — ревматоидного — процесса свидетельствует частота внесуставных проявлений. Так, по данным J. Crowley (1985), при синдроме Фелти ревматоидные узлы наблюдаются в 75% случаев, синдром Шегрена — в 60%, лимфаденопатия — в 30%, язвы голеней с сопутствующей пигментацией кожи — в 25%, 85

плеврит и периферическая нейропатия —в 20%. Имеются также более редкие описания эписклерита, экссудативного перикардита и интерстициальной пневмонии. Самым частым внесуставным признаком синдрома является спленомегалия. Увеличение селезенки редко бывает значительным: у большинства больных она выступает из-под левой реберной дуги на 1—4 см. Консистенция ее всегда плотная, пальпация безболезненная. У ряда больных незначительно увеличена печень, нередко умеренно повышен уровень аминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Полагают, что гипертрофия печени может быть вторичной по отношению к спленомегалии. Узловатая гиперплазия печеночной ткани, отмечаемая у ряда больных, расценивается, в частности, как один из вариантов вторичной гипертрофии или как регенераторная реакция на аутоиммунные воспалительные изменения сосудов портального тракта и вызванные ими повреждения паренхимы. Перипортальный фиброз с повышением давления в системе воротной вены в свою очередь может вызвать еще большее увеличение селезенки и развитие варикозных расширений вен пищевода. В очень редких случаях развивается истинный цирроз печени. Среди внесуставных проявлений болезни весьма серьезны кожные язвы голеней. Язвы, как правило, немногочисленны, безболезненны, и очень медленно поддаются терапии. При бактериологическом исследовании обнаруживают обычно непатогенные микроорганизмы. Для синдрома Фелти характерна склонность к частым и длительным сопутствующим инфекциям, наблюдаемым приблизительно у 60% больных. Чаще всего отмечают инфекции кожных покровов (пиодермия, фурункулез), дыхательных путей (риниты, синуситы, пневмонии и т. д.) и мочевого тракта (пиелит). У отдельных больных бывает высокая лихорадка невыясненного происхождения, не соответствующая суставным и системным проявлениям болезни; ее связь с инфекцией проблематична. Хотя с теоретических позиций высокую частоту инфекций наиболее логично связать с закономерно наблюдаемой нейтропенией, действительного параллелизма этих показателей не отмечается. Следует также подчеркнуть, что даже при очень низком содержании нейтрофилов в случае присоединения тяжелых инфекций не возникает картины ареактивности, свойственной агранулоцитозам другого происхождения (не развиваются некрозы ткани, при гноеродных инфекциях в достаточном количестве накапливается гной и т. д.). Это указывает, по-видимому, на менее глубокое торможение гранулопоэза при гиперспленизме, которое в ответ на мощный биологический стимул оказывается обратимым (в отличие от классического агранулоцитоза). У ряда больных с очень низким уровнем нейтрофилов каких-либо сопутствующих инфекций вообще не наблюдается. Это кажущееся парадоксальным обстоятельство можно объяснить, по нашему мнению, тем, что в подобных случаях повышенная фагоцитарная функция активированных макрофагов, свойственная синдрому Фелти, компенсирует выпадение функции нейтрофилов. Лабораторные изменения включают прежде всего стойкую лейкопению (ниже 3,5·109/л) и выраженную нейтропению, достигающую иногда степени истинного агранулоцитоза. Умеренная лимфопения встречается нередко. Число моноцитов и эозинофилов не уменьшено. СОЭ обычно адекватно отражает активность РА. Анемия, нерезко выраженная, свойственна большинству больных. Единственным отличием от анемии, присущей вообще РА, может считаться нечасто наблюдаемый ретикулоцитоз (очевидно, в связи с усиленным разрушением эритроцитов в селезенке). У 1/3 больных регистрируется небольшая тромбоцитопения, которую также наиболее обоснованно можно объяснить гиперспленизмом — в частности, задержкой тромбоцитов в сосудах селезенки. При исследовании костного мозга обычно обнаруживают умеренное повышение активности всех ростков кроветворения (особенно гранулопоэза) и значительное уменьшение сегментоядерных форм нейтрофилов. При изучении кинетики нейтрофилов отмечают как уменьшение их продукции, так и укорочение срока их жизни. Наблюдается также умеренное нарушение функции этих клеток — в частности, снижение хемотаксиса и фагоцитарной активности (последнее отчасти может быть связано с очень характерным для синдрома Фелти высоким уровнем РФ). Среди других особенностей лабораторных показателей, отличающих синдром Фелти от общей популяции больных РА, следует выделить более частое обнаружение ядерных антител, высокого уровня циркулирующих иммунных комплексов, криоглобулинов, антител класса IgG к сегментоядерным нейтрофилам; отмечалось также снижение уровня общей гемолитической активности комплемента и его третьего компонента. Течение синдрома Фелти и его прогноз по сравнению с соответствующими средними показателями для РА оказываются более тяжелыми, а летальность — более высокой. Причинами смерти чаще бывают инфекции и тяжелое истощение. В то же время известны единичные случаи спонтанного обратного развития синдрома Фелти. Терапия больных с синдромом Фелти рассмотрена в разделе «Лечение». Спленэктомия, которая представляется наиболее обоснованной патогенетически, приводит к клиническому и гематологическому улучшению не более чем у 60—70% оперированных. Отсутствие лечебного эффекта у значительного числа больных не опровергает, как это считают некоторые исследователи, представлений о роли гиперспленизма в патогенезе синдрома Фелти. По нашему мнению, объяснение данного феномена заключается в том, что 86

гиперспленизм служит очень важным, но не единственным проявлением активации макрофагальной системы, лежащей в основе рассматриваемого варианта РА. Поэтому у ряда больных после удаления селезенки остается значительно повышенной активность системы макрофагов (вследствие их гиперплазии и гиперфункции в печени, лимфатических узлах, добавочных селезенках и т. д.), которая и обусловливает сохранение клинико-лабораторных симптомов синдрома Фелти. 3.3.3. Вторичный амилоидоз при ревматоидном артрите

Амилоидоз представляет собой внеклеточное отложение в тканях фибриллярного белка амилоида, нерастворимого в биологических жидкостях, слабых кислотах и щелочах. Являясь результатом различных патологических процессов, амилоид всегда сохраняет принципиально одинаковую ультраструктуру: его фибриллы состоят из ригидных и параллельных нитей толщиной около 100 нм. В то же время химическая структура белкового компонента амилоида при разных заболеваниях принципиально различна. Вторичный амилоидоз развивается, помимо РА, также при ряде других ревматоидных воспалительных болезней (анкилозирующие спондилоартриты, синдром Бехчета и др.), хронических инфекционных заболеваниях (туберкулез, неспецифические легочные нагноения), периодической болезни и в эксперименте при длительной антигенной стимуляции животных (мышей, лошадей). При этом основным компонентом амилоидной фибриллы оказывается так называемый белок АА с молекулярной массой 8300 дальтон, состоящий из 76 аминокислот. Его предшественником в крови является крупномолекулярный белок SAA, выделенный из фракции липопротеинов человеческой сыворотки. Весьма характерно, что при острых воспалительных заболеваниях SAA может рассматриваться как острофазовый белок. Он синтезируется в печени под влиянием фактора, продуцируемого моноцитами и являющегося, по-видимому, интерлейкином-1. Уровень SAA четко отражает воспалительную активность заболевания, но, вопреки логичным предположениям, отнюдь не является фактором риска вторичного амилоидоза. Очевидно, что для развития последнего (т. е. для отложения АА в тканях), кроме наличия SAA, требуются дополнительные факторы, которые пока неизвестны. При первичном амилоидозе и амилоидозе, развивающемся при миеломе, обнаруживают совершенно иной амилоидный белок (AL), представляющий собой компонент легких цепей иммуноглобулинов. Первичный амилоидоз занимает в ревматологии особое место, так как он иногда симулирует РА. Помимо этих основных и наиболее часто встречающихся типов амилоидоза, существуют гораздо более редкие типы, каждый из которых характеризуется своеобразным белком, входящим в состав соответствующих амилоидных фибрилл. Классификация и характеристика известных в настоящее время типов амилоидоза (по Е. Cathcart и J. Wohlgethan, 1985) представлена в табл. 3.2. Наибольшее значение в медицине имеют, несомненно, первые два типа. Клиническое значение остальных вариантов очень невелико. Таблица демонстрирует разнородность не только патологических процессов, приводящих к отложению амилоида, но и совершенно различный белковый состав амилоидных фибрилл, несмотря на идентичность их морфологии. В то же время у больных конкретным заболеванием, в частности РА, химическая структура амилоида всегда однотипна. Таблица 3.2 Классификация различных типов амилоидоза Клиническая амилоидоза

классификация

Названи Вероятный предшественник е амилоидного амилоидного белка белка

Вторичный и развивающийся при периодической болезни

АА

Первичный и развивающийся при миеломе

AL

При семейной нейропатии I типа

SAA Легкие иммуноглобулинов

AFp или

Преальбумин

При семейных церебральных геморрагиях исландского типа

АР]

Убелок

При опухолях эндокринных желез (особенно щитовидной)

АЕ,

Тирокальцитонин

ASc или

Преальбумин

цепи

АРз

Старческий мозговой)

(кардиальный

или ASb

87

Кожный

AD

Неизвестен

Во всех известных типах амилоида в относительно небольших количествах обнаружен также так называемый Ркомпонент, который представляет собой глобулярный белок, состоящий из 5 субъединиц. Интересно, что по структуре и функции он очень близок С-реактивному белку. Вторичный амилоидоз при РА может рассматриваться как самое грозное осложнение, являющееся наиболее частой причиной смерти больных. При целенаправленном гистологическом исследовании тканей умерших больных РА амилоидоз обнаруживают в 13—26% [Missen G„ Taylor J., 1956; Calkins E., Cohen A., I960]. При этом, однако, важно иметь в виду возможность сопутствующих старческих амилоидных отложений (в сердце, головном мозге, аорте, поджелудочной железе), которые могут ошибочно связываться с основным заболеванием. В клинических условиях амилоидоз диагностируют значительно реже. Причины этого могут быть различными: 1) полная клинико--лабораторная латентность; 2) незначительные лабораторные проявления (обычно легкая и непостоянная протеинурия), которые рассматриваются как «случайные» и не привлекают должного внимания; 3) неправильная оценка явных изменений, которые интерпретируются ошибочно — патология почек при этом трактуется как «ревматоидный нефрит» или как осложнение терапии Dпеницилламином или препаратами золота. Последнее обстоятельство примечательно, поскольку у ряда больных эти препараты, по-видимому, могут действительно провоцировать первые лабораторные признаки (протеинурия) амилоидоза, который ранее был бессимптомным. Амилоидоз развивается у больных РА любого возраста, в том числе у детей, обычно не ранее чем через несколько лет после начала болезни. К факторам риска его развития могут быть отнесены длительность и тяжесть заболевания. В определенном смысле предрасполагающим фактором следует считать и мужской пол, поскольку среди больных РА с амилоидозом число мужчин и женщин примерно одинаково, а заболеваемость женщин РА значительно выше. Прежние представления о более частом развитии амилоидоза у больных серопозитивным РА оказались неправильными. Л. Г. Гроппа (1986, 1988) показала, что при максимально строгих нозологических критериях амилоидоз встречается чаще у больных серонегативным РА. Основное клинически значимое проявление вторичного амилоидоза при РА — амилоидоз почек. Его ведущий симптом — протеинурия без существенных сопутствующих изменений мочевого осадка. Даже незначительная и преходящая протеинурия в случае отсутствия эритроцитурии, лейкоцитурии и назначения препаратов золота и D-пеницилламина, должна вызывать мысль о возможном амилоидозе. Протеинурия прогрессирует с различной скоростью и часто достигает высоких степеней (более 2—3 г/л). В анализах мочи обнаруживают гиалиновые и восковидные цилиндры. Даже в развитой стадии болезни микрогематурия и тем более наличие зернистых цилиндров очень редки. Постепенно развивается классический нефротический синдром с гипопротеинемией и отеками, нарастанием в крови уровня α2-глобулинов (до 18—20 отн.%) и холестерина. СОЭ при этом, как правило, резко повышена, часто выше 60—70 мм/ч. Финальным этапом амилоидоза почек бывает неуклонно нарастающая почечная недостаточность с изогипостенурией, падением клубочковой фильтрации, увеличением в крови уровня мочевины и креатинина и, наконец, типичной клинико-й уремии, приводящей к летальному исходу. Гипертония нехарактерна даже в терминальной стадии амилоидного поражения почек. По данным Р. Westermark и соавт. (1979), в единичных случаях амилоидные отложения в почках не затрагивают клубочки и поэтому не вызывают протеинурию, несмотря на постепенное развитие почечной недостаточности. Таким образом, ухудшение у больного РА функции почек со снижением клубочковой фильтрации, азотемией и т. д. при нормальных анализах мочи должно прежде всего вызвать подозрение на амилоидоз. Остальные локализации вторичного амилоидоза при РА, несмотря на их большую частоту, устанавливаемую на аутопсии, очень редко приобретают клиническое значение (в этом их важное отличие от первичного амилоидоза и амилоидоза при миеломе). Поэтому даже в случаях явного и тяжелого амилоидного поражения почек у больных РА врач обычно не обнаруживает явных симптомов аналогичной патологии со стороны других органов и систем. Печень при вторичном амилоидозе увеличивается нередко, но функциональные тесты почти всегда нормальны, и печеночная недостаточность не развивается даже при значительной амилоидной инфильтрации органа. Амилоидные отложения в пищеварительном тракте очень часты (что широко используется для проведения диагностических биопсий), но клинически они проявляются весьма редко. К характерным симптомам относятся упорный понос с нарушением всасывания в кишечнике, значительным похуданием и нерезкими симптомами гиповитаминоза (типа глоссита, ангулярного стоматита). Не вполне убедительны

88

сообщения о кишечных кровотечениях, которые могли иметь иную природу. Примечательно, что заметное увеличение языка, столь характерное для первичного амилоидоза, наблюдается очень редко. Клинически значимый амилоидоз сердца встречается лишь у единичных больных РА, причем практически всегда на фоне явного амилоидного поражения почек, что облегчает диагностику. Основные клинические признаки — разнообразные расстройства ритма и неуклонно нарастающая недостаточность кровообращения, не поддающаяся лечению препаратами наперстянки. Имеются даже сведения о возможном химическом взаимодействии этих препаратов и амилоида с трудно предсказуемыми последствиями. Для распознавания амилоидоза сердца очень важна эхокардиография, позволяющая определить утолщение и ригидность миокарда, а в ряде случаев непосредственно отметить гранулярные отложения амилоида. Амилоидные отложения в легких и коже практически не имеют клинического значения, хотя отдельные авторы полагали, что амилоидоз кожи может сопровождаться крупными и мелкими кровоизлияниями. Если сопоставить клинические проявления амилоидоза вторичного и первичного (и идентичного первичному амилоидоза при миеломе), то очевидно, что лишь поражение почек при обоих вариантах оказывается одинаково частым и тяжелым. Остальные признаки более выражены при первичном амилоидозе, который отличается также большим соответствием морфологических и клинических изменений. Отчасти это может быть связано с более массивными отложениями амилоида, но нельзя исключить, что иная химическая структура первичного амилоида обусловливает его более активное взаимодействие с биологически важными молекулами и структурами. В этом отношении очень показательна возможность химической реакции между первичным амилоидом и Х фактором свертывания, приводящей к очевидному дефициту этого фактора [Furie В., 1981]. Своеобразно, что вторичный амилоид при РА практически никогда не откладывается в синовии и других суставных тканях. В то же время первичный (и развивающийся при миеломе) амилоидоз весьма часто поражает синовиальные оболочки и периартикулярные ткани, особенно часто суставы пальцев рук, лучезапястные, коленные и плечевые с возникновением утренней скованности и симметричного реактивного воспалительного выпота в полость суставов. Клинически эта патология может проявляться синдромом, очень напоминающим и нередко симулирующим РА, особенно при сочетании с синдромом запястного канала и подкожными отложениями амилоида, расцениваемыми как ревматоидные узелки. Вопрос о диагнозе амилоидоза у больных РА реально возникает при первых же признаках протеинурии (даже незначительной и нестойкой, особенно если она не сопровождается изменениями мочевого осадка). Большое значение при этом имеют такие дополнительные лабораторные симптомы, как нарастание СОЭ до 60—70 мм/ч, неадекватное активности РА, значительное повышение в сыворотке крови содержания оьглобулинов и холестерина. 1 Наиболее бесспорным доказательством амилоидоза служит его гистологическое обнаружение в биоптатах. Биопсия почки ввиду опасности последующего кровотечения в ревматологических клиниках применяется редко. В нашей стране наиболее популярны биопсия слизистой оболочки прямой кишки, дающая положительный результат у 60—70% больных вторичным амилоидозом, и слизистой оболочки десны (соответственно 40—50%). Естественно, что проведение обеих биопсий значительно повышает точность морфологического диагноза.

3.4. Лабораторные исследования Большинство лабораторных показателей, используемых при РА, имеют неспецифический характер, отражая наличие и выраженность воспалительного процесса. Поэтому они (за исключением РФ) имеют прежде всего значение для суждения об активности болезни, но не о ее нозологической принадлежности. Помимо нормоцитарной нормохромной анемии и более редкого тромбоцитоза, при исследовании периферической крови иногда (чаще во время обострения) регистрируется нейтрофильный лейкоцитоз с небольшим сдвигом влево. Вначале его причиной служит поступление гранулоцитов в кровяное русло из резервов костного мозга, а в последующем—их повышенная продукция, чему соответствует относительное преобладание элементов лейкопоэза по данным миелограммы. Необходимо помнить также, что лейкоцитоз (до 12—20•109/л) с нейтрофилезом нередко развивается при назначении кортикостероидов, особенно больших доз в ранний период лечения. Тем не менее у большинства больных в развернутой стадии болезни число лейкоцитов и лейкоцитарная формула нормальны, что объясняется, по-видимому, уравновешиванием повышенной продукции лейкоцитов и их усиленным распадом в очагах воспаления. Нейтропения с относительным лимфоцитозом, как и тромбоцитопения, встречается редко. Иногда наблюдается эозинофилия (5% и выше), особенно при васкулите, полисерозите, легочном фиброзе, наличии ревматоидных узелков и на фоне ауротерапии.

89

Повышение СОЭ — один из важнейших показателей активности РА. Ее величина широко используется для оценки динамики болезни, в том числе под влиянием терапии. СОЭ в пределах нормы при наличии явных клинических признаков артрита встречается настолько редко, что побуждает критически отнестись к нозологическому диагнозу (особенно у лиц, не получающих активную терапию). В то же время у ряда больных отсутствует прямой параллелизм между уровнем СОЭ и выраженностью воспалительных явлений. При РА средней тяжести СОЭ чаще колеблется от 30 до 50 мм/ч. Цифры выше 70 мм/ч совершенно нехарактерны даже для максимальной степени активности этого заболевания, они должны вызвать подозрение о вторичном амилоидозе или о нераспознанном сопутствующем тяжелом заболевании. Характерно снижение уровня сывороточного альбумина, умеренное нарастание содержания γглобулинов и более значительное — α2-глобулинов и фибриногена. У большинства больных повышен уровень основных иммуноглобулинов, наиболее часто — IgG, причем нозологического диагностического значения эти лабораторные показатели не имеют. Неспецифически отражает наличие воспалительного процесса нарастание таких «острофазовых» белков, как церулоплазмин, 3й компонент комплемента, антитрипсин, антихимотрипсин, гаптоглобулин и особенно С-реактивный белок и сывороточный компонент вторичного амилоида (SAA). Более подробно .острофазовые белки, отражающие воспалительный процесс при РА и большинстве других диффузных заболеваний соединительной ткани, рассматривались выше. Синовиальная жидкость (из воспаленного коленного сустава) имеет воспалительный характер, пониженную прозрачность и низкую вязкость, цвет ее опалесцирующий или желтоватый. Из нормального сустава (или сустава без признаков воспаления) синовиальная жидкость не извлекается или аспирируется в объеме, не превышающем 3,5 мл. При РА ее количество в коленном суставе может быть очень значительным. Число лейкоцитов колеблется от 2·109/л до 100·109/л, чаще 5—30·109/л. Типичен нейтрофилез выше 50%. Даже при максимальном лейкоцитозе (до 100·109/л, что наблюдается крайне редко) нейтрофилез не превышает 90%, что отличает РА от септического (помимо отрицательных результатов бактериологического исследования). Характерно для РА сниженное по сравнению с сывороткой крови содержание сахара в синовиальном экссудате. Прочие биохимические показатели малоинформативны. В частности, подчеркивавшееся ранее нарастание уровня лизосомных ферментов (кислой фосфатазы, β-глюкуронидазы) отражает в основном степень нейтрофилеза. Несомненное значение имеет определение в синовиальной жидкости РФ. Имеется немало больных РА, у которых классический фактор класса IgM обнаруживают только в суставном экссудате, что, с одной стороны, способствует правильной диагностике, а с другой — позволяет отнести этих больных к категории лиц именно с РФ-позитивным РА, несмотря на отсутствие РФ в крови. У ряда больных в суставной полости могут быть обнаружены также иммунные комплексы, состоящие из РФ и иммуноглобулинов, и умеренное снижение уровня комплемента. У большинства больных РА в синовиальной жидкости обнаруживают нейтрофилы отключениями в виде вакуолей. Эти клетки, называемые рагоцитами и составляющие нередко около половины всех нейтрофилов экссудата, расценивались некоторыми авторами как важный диагностический признак, поскольку включения рассматривались как результат фагоцитирования иммунных комплексов, содержащих РФ. Однако в дальнейшем установили, что рагоциты обнаруживают и при других воспалительных болезнях суставов и вакуоли не отличаются какой-либо специфичностью. У некоторых больных с длительным течением болезни в синовиальном экссудате находят мелкие округлые светлые образования размером до 2—3 мм — так называемые рисовые тельца, основу которых составляет фибрин. Эти тельца при пункции сустава могут закупоривать иглу и тем самым препятствовать эвакуации жидкости. Полагают также, что их длительное присутствие в суставной полости раздражает синовиальную мембрану и способствует хроническому течению синовита. В подобных случаях рекомендуется аспирация экссудата через иглу с более широким диаметром и промывание полости изотоническим раствором натрия хлорида. Диагностически наиболее важным лабораторным показателем является РФ, открытый в 1940 г. Е. Waaler. В сыворотке крови больных РА этот автор впервые обнаружил неизвестный ранее фактор, агглютинирующий сенсибилизированные эритроциты барана и названный в последующем ревматоидным. Он представляет собой антитело к Fc-фрагменту IgG человека и животных и определяется по агглютинации анализируемой сывороткой микрочастиц (эритроцитов, частиц латекса, бентонита и т. д.), «нагруженных» IgG. Наиболее широко используют реакцию Ваалера — Роуза, применяя в качестве микрочастиц эритроциты барана, обработанные кроличьей антисывороткой, и латекс-тест, при котором применяют стандартные частицы латекса, на которые наносится углобулин человека. Реакция Ваалера—Роуза считается положительной при титре выше 1:32, а латекс-тест—выше 1:40. Последний менее специфичен, поскольку при его постановке испытуемая сыворотка реагирует с человеческим белком и, следовательно, полностью не исключается возможность взаимодействия иных белковых веществ (помимо типичного для РФ взаимодействия IgG— РФ по принципу антиген—антитело). В обеих реакциях определяется РФ, относящийся к классу IgM (IgM—РФ),

90

имеющий при РА ведущее значение. При употреблении термина «ревматоидный фактор» без дополнительных уточнений имеется в виду именно IgM—РФ. РФ у больных РА обладает высокой чувствительностью и специфичностью, обнаруживают его в значительных титрах (чаще от 1:64 до 1:1024) у 75—80% больных. У здоровых и больных другими заболеваниями (туберкулез, бактериальный эндокардит, злокачественные опухоли и др.) встречается редко и в низких титрах. У здоровых РФ обнаруживают не чаще, чем в 5%, причем частота нарастает у пожилых и особенно старых лиц, что связано, по-видимому, с ослаблением иммунного контроля за выработкой аутоантител, к которым относится и РФ. Особенно высокие титры РФ (более 1:1000) встречаются у больных с синдромом Шегрена, часто сочетающимся с РА. Существуют также РФ, относящиеся к другим классам иммуноглобулинов (РФ—IgG, РФ—IgA, РФ— IgE), но методы их определения в клинических условиях ненадежны, а патогенетическое и клиническое значение недостаточно уточнено. Поэтому для диагностики РА целесообразно использовать лишь IgM—РФ, который является одним из основных нозологических критериев этой болезни. Варианты РА с наличием в сыворотке крови IgM—РФ традиционно называются серопозитивными, при его отсутствии — серонегативными. В последней отечественной классификации предлагаются соответствующие термины: РФпозитивные и РФ-негативные больные. Преимущество этих терминов в том, что при обнаружении РФ только в синовиальной жидкости отнесение больного к категории РФ-позитивных вполне оправдано, тогда как термин «серопозитивный» был бы формально неточным. Пока в литературе понятия «серопозитивный» и «РФпозитивный» применяются как равнозначные. Клинические особенности серонегативного (или РФнегативного) РА рассматриваются ниже.

3.5. Классификация Классификация РА проводится по разным параметрам. Больные подразделяются по содержанию в сыворотке и/или синовиальной жидкости РФ (РФ-позитивные и РФ-негативные), системности поражения, общей активности воспалительного процесса, стадии болезни и функциональной недостаточности суставов. Для суждения о наличии или отсутствии РФ используют реакцию Ваалера—Роуза и латекс-тест. С точки зрения системности поражения целесообразно выделить преимущественно суставную форму, встречающуюся в большинстве случаев, и форму с внесуставными (системными) проявлениями, к которым следует относить высокую лихорадку, выраженное похудание, явную анемию, ревматоидные узелки, поражения внутренних органов и нервной системы. Частным вариантом РА с внесуставными проявлениями служит собственно суставно-висцеральная форма, которая наблюдается у больных с клинически очевидными достоверными ревматоидными (а не сопутствующими!) поражениями внутренних органов — ревматоидными висцеритами. Такие поражения встречаются редко. Понятно, что лимфаденопатия, эписклерит, невриты, вторичный амилоидоз не являются висцеритами и не позволяют диагностировать суставно-висцеральную форму. Ревматоидный васкулит с клиническими признаками поражения почек, сердца, легких оказывается причиной соответствующих висцеритов, а васкулит, ограничивающийся типичными поражениями кожи, должен расцениваться как РА с системными проявлениями (но не как суставно-висцеральная форма). Характеризуя активность РА, выделяют 3 степени: 1 (минимальная), II (средняя) и III (максимальная). Для их определения используется совокупность показателей воспалительного процесса, как клинических (выраженность артритов, число воспаленных суставов, внесуставные локализации воспаления, лихорадка), так и лабораторных (СОЭ, С-реактивный белок, серомукоид, содержание лейкоцитов в синовиальной жидкости и др.). Учитываются также такие непрямые признаки воспаления, как похудание и анемия. Полное отсутствие клинических и лабораторных симптомов воспалительной активности расценивается как ремиссия. Необходимо подчеркнуть, что активность РА, несмотря на наличие перечисленных выше признаков, оценивается приблизительно, без строгих критериев. Это отчасти связано с быстрой изменчивостью выраженности воспалительного процесса (спонтанной или чаще под влиянием лечения), а также с тем, что разные авторы используют для суждения об активности различные клинические и лабораторные показатели. За рубежом выделение различных степеней активности РА не практикуется. Стадии болезни, характеризующие прогрессирование РА и определяемые почти исключительно рентгенологически, являются более устойчивыми классификационными и диагностическими понятиями. Весьма важно, что во всем мире они оцениваются принципиально одинаково, исходя из приводимых ниже рекомендаций О. Steinbrocker (1949). При этом звездочкой отмечены те критерии, наличие которых необходимо и достаточно для диагностики данной стадии РА. Стадия I, ранняя 1* Отсутствие деструктивных изменении при рентгенологическом исследовании. 2. Могут отмечаться рентгенологические признаки остеопороза. 91

Стадия II, умеренная 1.

*Рентгенологические признаки остеопороза с незначительной деструкцией субхондральной кости или без нее; может быть небольшая деструкция хряща.

2.

*Отсутствие суставных деформаций, хотя может быть ограничен объем движений в суставе.

3.

Атрофия прилегающих мышц.

4.

Возможны изменения внесуставных мягких тканей (узелки, тендовагинит).

Стадия III, тяжелая 1* Рентгенологические признаки деструкции

хряща и кости наряду с остеопорозом.

2.* Деформация суставов, в частности подвывих, ульнарная девиация или переразгибание, без фиброзного или костного анкилоза. 3. Выраженная мышечная атрофия. 4. Возможны изменения внесуставных мягких тканей (узелки, тендовагинит). Стадия IV, терминальная 1.* Фиброзный или костный анкилоз. 2. Критерии III стадии. В нашей стране при характеристике стадий болезни используют те же принципы, но наличие критериев уменьшилось и они стали в большей степени подчеркивать качественные различия: I стадия — остеопороз, II стадия — остеопороз и деструкция суставного хряща (сужение суставной щели); III стадия — костные эрозии, IV стадия — анкилоз. Необходимо иметь в виду, что при РА изменения разных суставов находятся в различных рентгенологических стадиях, поэтому в диагнозе конкретного больного отражается стадия, соответствующая максимальным изменениям любого сустава. Так, при анкилозе суставов запястья диагностируют РА IV стадии, даже если остальные суставы будут мало изменены и общее состояние больного окажется хорошим. В связи с этим «стадия болезни», как это ни парадоксально, не коррелирует с общей функциональной недостаточностью суставов. По этой же причине определение «терминальная», которым О. Steinbrocker характеризует IV стадию, является сугубо условным и характеризует лишь завершение воспалительного процесса в данном суставе, практически всегда наступающее после развития анкилоза. При оценке общей функциональной недостаточности суставов больного РА у нас используют следующие градации: функциональная недостаточность 1-й степени—умеренное ограничение профессиональной деятельности, но полное сохранение самообслуживания; функциональная недостаточность 2-й степени — лишение способности выполнять профессиональную деятельность и умеренное ограничение самообслуживания; функциональная недостаточность 3-й степени — утрата возможностей самообслуживания и необходимость постороннего ухода. В зарубежной литературе функциональная способность оценивается так же, но с той разницей, что отсутствие функциональной недостаточности (функциональная недостаточность 0 степени) расценивается как класс I функциональной способности [Steinbrocker О., 1949]. Класс II соответствует функциональной недостаточности 1-й степени, класс III — функциональной недостаточности 2-й степени, класс IV — функциональной недостаточности 3-й степени. Для иллюстрации приведем примеры формулировок диагнозов: 1. Ревматоидный артрит, РФ-позитивный, активность I степени, стадия III, функциональная недостаточность 2й степени. 2. Ревматоидный артрит, РФ-негативный, активность II степени, стадия IV, функциональная недостаточность 3й степени, вторичный амилоидоз почек, асептический некроз правой бедренной головки. 3. Ревматоидный артрит, РФ-позитивный, с внесуставными проявлениями (узелки, лимфаденопатия, сенсорная невропатия), активность III степени, стадия II, функциональная недостаточность 2й степени. 4. Ревматоидный артрит, РФ-позитивный, ревматоидный васкулит с поражением кожи и нервной системы (множественный мононеврит), активность III степени, стадия III, функциональная недостаточность 2й степени. 92

5. Ревматоидный артрит, РФ-позитивный, с внесуставными системными проявлениями (узелки, анемия, экссудативные плеврит и перикардит, кожный васкулит), активность III степени, стадия II, функциональная недостаточность 2й степени. Внесуставные проявления РА не всегда отражают непосредственную тяжесть заболевания и его прогноз. В то же время существуют клинически чисто суставные формы болезни, которые субъективно и объективно оказываются более тяжелыми, чем варианты с внесуставными признаками (постоянные резкие боли и ощущение скованности, приводящие к обездвиженности больного, вовлечение в процесс многих суставов, высокая лихорадка, слабая реакция на обычную противовоспалительную терапию). Поэтому современные формулировки диагноза, в среднем вполне удовлетворительно характеризующие больных РА, в ряде случаев не дают истинного представления о конкретном больном. Некоторые отечественные авторы считают целесообразным включить в классификацию РА характеристику течения болезни. В частности, предлагается выделять быстро прогрессирующую форму (с образованием костных эрозий, подвывихов rt контрактур в течение первого года болезни) и медленно прогрессирующую (с сохранением основных функций суставов и отсутствием выраженной костной деструкции, несмотря на многолетнее существование РА). В действительности, однако, дать истинную оценку течения болезни в большинстве случаев возможно лишь ретроспективно. Выделение быстро и медленно прогрессирующих форм подразумевает наличие «обычного» («среднего») течения, точная характеристика которого (а следовательно, и отмеченных выше «крайних» вариантов) отсутствует. Несомненно, что у одного и того же больного на протяжении болезни могут чередоваться разные варианты течения. Даже после многолетней ремиссии возможно тяжелое обострение с быстрым прогрессированием патологического процесса и тяжелыми осложнениями (системный амилоидоз, асептический некроз костей). В связи с этим характеристика течения РА в качестве обязательного классификационного признака имеет относительное значение.

3.6. Диагноз и дифференциальный диагноз Спектр проявлений РА в зависимости от периода его эволюции и индивидуальных особенностей у больного многообразен. В развернутой стадии болезни диагноз базируется на сочетании хронического симметричного полиартрита, рентгенологических эрозивных изменений и наличия РФ в сыворотке крови или синовиальном воспалительном экссудате. Если один из компонентов этой триады при длительном течении болезни отсутствует, диагноз оказывается менее бесспорным. Наиболее сложна ранняя диагностика, в процессе которой, особенно при малой выраженности клинических и лабораторных признаков, необходима дифференциальная диагностика со многими заболеваниями. На самых ранних этапах болезни большое значение имеют стойко сохраняющиеся боль и припухлость в симметричных суставах кистей (кроме дистальных межфаланговых) в сочетании с длительной утренней скованностью и увеличением СОЭ. Отсутствие патогномоничных симптомов РА и его клиническая близость с иными нозологическими формами постоянно побуждали исследователей к созданию системы диагностических критериев этого заболевания. Наиболее признанной и общепринятой является приводимая ниже система Американской ревматологической ассоциации (АРА), предложенная в 1987 г. 1. Утренняя скованность суставов в течение не менее часа. 2. Артрит трех или более суставных групп. Имеется в виду припухлость мягких тканей или наличие жидкости в суставах, устанавливаемых врачом. Наличие только костных разрастании не учитывается. К анализируемым суставам относятся следующие 14 локализаций: правые или левые проксимальные межфаланговые суставы кистей, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные и плюснефаланговые. 3. Артрит суставов кисти. Этому критерию соответствует наличие припухлости в одной из трех групп суставов: проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или лучезапястных. 4. Симметричный артрит в группах суставов, перечисленных в п. 2. При этом в случае двустороннего воспаления проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов не требуется абсолютной симметричности. 5. Ревматоидные узелки, установленные врачом. 6. Наличие РФ в сыворотке крови. Считается необходимым установление повышенного содержания РФ в сыворотке крови любым методом, который оказывается положительным менее чем у 5% здоровых лиц. 7. Рентгенологические изменения. Под ними подразумевают типичные для РА рентгенологические изменения на рентгенограммах кистей в прямой проекции, включая костные эрозии или бесспорный остеопороз, локализованные в области пораженных суставов (наличие только остеоартрозных изменений не учитывается). Для диагноза PA требуется наличие не менее 4 из этих 7 критериев. Критерии с 1го по 4й должны 93

иметь длительность не менее б нед. Каких-либо «критериев исключения» не используется. Не применяется также прежняя характеристика РА по степени достоверности: классический, определенный или вероятный. Помимо позитивной диагностики РА, которая может с успехом базироваться на критериях АРА, следует также принимать во внимание важные общие отличия этой болезни от клинически близких заболеваний, что составляет основу ее дифференциальной диагностики. Эти отличия отражены в табл. 3.3, в которой представлены модифицированные нами сводные данные R. Vollertsen и G. Hunder (1985). Ниже рассмотрены некоторые ревматические заболевания, с которыми дифференцируют РА. Реактивный артрит относится к так называемым «инфекционным артритам III типа»: артрит относительно часто развивается через 5—20 дней после инфекционного заболевания, но в полости воспаленного сустава не обнаруживают ни живых микроорганизмов, ни соответствующего антигенного материала. Наиболее вероятен иммунный патогенез болезни. Чаще всего реактивный артрит развивается после кишечных инфекций, вызванных шигеллой, сальмонеллой или иерсинией, и нередко ошибочно трактуется как РА. Для правильной диагностики имеют значение хронологическая связь с кишечной инфекцией, обнаружение соответствующих бактерий в испражнениях и антител в крови (особенно нарастание титра антител при повторных исследованиях), отсутствие РФ, более частое сочетание с антигеном гистосовместимости В27 и, что особенно важно, несомненное клиническое своеобразие. Так, практически всегда воспаляются коленные и (или) голеностопные суставы, артрит часто асимметричен, а иногда ограничивается всего одним суставом. Утренняя скованность нехарактерна. Артрит склонен к самостоятельному обратному развитию, и в течение первых 3 мес, как правило, наступает выздоровление (особенно под влиянием лечения индометацином или ортофеном). Хроническое течение возможно, но наблюдается редко. Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) на самых ранних этапах болезни дифференцируют от РА на основании таких признаков, как начало заболевания между 20 и 30 годами (преимущественно у мужчин), обратимые и часто несимметричные артриты крупных суставов, боль в тазобедренных суставах, пятках и ягодицах, ахиллодиния, невралгия седалищного нерва, боль в грудной клетке при дыхании и кашле, значительное увеличение СОЭ, не адекватное внешним признакам воспалительного процесса. Естественно, диагноз облегчается при наличии болей и ограничения движений в поясничном и грудном отделе позвоночника, но эти симптомы (как и рентгенологические признаки сакроилеита) могут появиться значительно позже. Псориатический артрит легко диагностировать при сочетании с кожными симптомами псориаза. При отсутствии последних ошибки весьма часты. В связи с этим необходимо расспрашивать больного о наличии псориаза у него в прошлом либо у его кровных родственников, а также целенаправленно анализировать клинику суставных поражений. Псориатическому артриту свойственно более мягкое течение, меньшее число пораженных суставов, малая выраженность утренней скованности и асимметричность (хотя нередко существуют варианты с полной симметрией). Для диагноза псориатического артрита наиболее важны следующие признаки: артриты дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп; одновременное воспаление всех трех суставов хотя бы одного пальца руки (этот признак является по существу патогномоничным); диффузный отек одного или нескольких пальцев рук или ног в виде «сардельки»; фиолетово-розоватый оттенок кожи над воспаленным суставом (чего никогда не бывает при РА); частые сопутствующие признаки сакроилеита и анкилозирующего спондилоартрита; нередкие признаки поражения ногтей — слоистость, разрыхленность и особенно «истыканность», при которой ноготь напоминает поверхность наперстка. Иногда информативна и рентгенологическая картина: асимметричность поражений, эрозии дистальных межфаланговых суставов и несуставных концов терминальных фаланг, у некоторых больных — характерные остеолитические изменения, приводящие к большим разрушениям и укорочениям фаланг, а также пястных и плюсневых костей. РФ не обнаруживается. Мультицентрический ретикулогистиоцитоз представляет собой очень редкое системное заболевание, основными признаками которого являются симметричный деструктивный полиартрит и множественные подкожные узелки. Таким образом, по клиническим и рентгенологическим признакам заболевание имитирует РА. Основными отличиями служат мелкие размеры узелков (несколько миллиметров), их обилие и распространенность, множественные локализации (особенно на локтях и пальцах рук, часто на концевых фалангах, изредка даже на лице) и цвет (коричневато-красноватый или желтоватый). Решающее значение имеет биопсия узелка или синовиальной мембраны, позволяющая обнаружить крупные пенистые клетки, содержащие PAS-положительный материал. Такие же клетки могут быть найдены и в экссудате из воспаленного сустава. РФ не обнаруживается. Определенные затруднения в диагностике РА у подростков и детей в течение многих лет вызывались неправильными представлениями о существовании особой нозологической формы — ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), якобы существенно отличающегося от РА взрослых. Со временем, однако, стало очевидным, что под названием ЮРА в действительности были объединены различные заболевания [Schaller J., 1984], в связи с чем для этой группы более рациональным был признан термин «хронический ювенильный артрит», не являющийся нозологическим определением. Характеристика различных заболевании, объединяемых этим понятием, представлена в табл. 3.4. Из таблицы ясно, что РФ-позитивный «хронический 94

ювенильный» артрит полностью соответствует классическому РФ-позитивному РА взрослых и должен иметь такое же название. Речь идет об одной и той же болезни, несмотря на некоторые клинические особенности (у детей течение доброкачественнее, чаще развиваются ремиссии). Важно отметить, что и у взрослых, и у детей среди больных отмечается характерное преобладание HLA—DR4. Аналогичным образом РФ-негативный полиартрит детей соответствует РФ-негативному РА взрослых. Интересно, что при этом заболевании независимо от возраста обнаружен однотипный дефект В-клеток, продуцирующих IgM—РФ [Fong S. et al., 1982]. Олигоартрит II типа представляет собой детский (или подростковый) вариант серонегативных спондилоартритов и прежде всего болезни Бехтерева. Действительно детским хроническим артритом, эквивалент которого практически не встречается у взрослых, является только олигоартрит I типа, который явно не следует называть PA — он представляет собой в большей степени офтальмологическую, чем артрологическую, проблему. Таблица 3.4 Характеристика различных вариантов ювенильного хронического артрита Ва С риант оотношехроническ ние полов ого артрита На чало

Ра вное или юбой

с систем

пр еоблада

ны х про

В Хар Вне П озраст к актер суставные рогноз моменту артрита проявления начала болезни Л

Об ычно по

Д етский

лиа ртрит

ни

Яв

Д еформиру

хор адка,

ю щий арт

кож ри ная сыпь, т у 25%

е маль

лении

Выс окая ли

чи

геп

ков

атоспле ном

(с индром

егалия, Ст

сер

илла)

озиты, лей коцитоз, ане мия

Р П П Си Рев Д Ф-позитив реоблада оздний мметрич матоид еформиру ны й поли

ни е дево

Ар трит

Д етский

че

Р Ф-негатив о же

ные узелки,

арт

к

рит Т

Л юбой

ны й поли

ный поли

пох удание

То же

ю щий арт

Воз можны

Д

ри т у 50% Д еформиру

сла

етский

бо выра

Ар

ю щий арт

жен

трит

ные си

ри т у 10—

сте мные про %

15

явл ения Ол П игоартрит, реоблада нний

Ра

Пор ажено

Хро С нический тойкий 95

ти пI

ни Д е девочек етский шь не

ли

ири ар доциклит трит не

ско лько су

с

ха рактерен.

сле

О статочные

риском став

ов; тазо

поты

бед у ренные и 30—50%

из менения

кре стцово

гл аз у 10—

под вздошные

20 % (в том чи сле слепо

не вовлека

та

ютс я в про

) цес

с Ол П П Отд Ост Ча игоартрит, реоблада оздний ельные рый ири стое раз ти па II

ни е маль

Д етский

кру пные су

чи ков

доц

ви тие спон

У

ди лоартрита

иклит став

ы, пре

510%. иму

ществен

Воз можны

но ног. Ча

при знаки

сто е пораже дрома

син

ние

Рей

тазобед

тера, рен

ных и

псо риаза,за

кре стцово

бол еваний

под киш вздошных ечника сус тавов

Синдром Стилла более всего соответствует серонегативному РА с системными проявлениями. Однако своеобразие клинической картины позволяет считать его достаточно четко очерченным синдромом. Обращает внимание, что если классический РА впервые был описан интернистами и стал известен педиатрам значительно позже, то синдром Стилла, напротив, пришел во «взрослую» ревматологию из педиатрии. В настоящее время не вызывает сомнений, что он может встречаться у взрослых людей в возрасте по крайней мере до 40 лет. Первые подобные описания появились в 70-х годах. Синдром Стилла часто бывает источником диагностических ошибок, чему особенно способствует тот факт, что системные проявления болезни нередко предшествуют артриту за несколько месяцев. Кроме того, умеренно выраженный артрит и тем 96

более артралгии на фоне других, более выраженных симптомов часто не обнаруживаются или недооцениваются. Поэтому в связи с наличием высокой лихорадки, резкого похудания, увеличения печени, селезенки и лимфатических узлов, анемии и лейкоцитоза у многих больных ошибочно диагностируется лимфосаркома или лимфогранулематоз, а при обнаружении серозитов и сыпи — СКВ. Для правильного диагноза, помимо адекватной оценки суставного синдрома, большое значение имеет характер кожных высыпаний — нестойкие в течение дня, быстро возникающие и исчезающие розовые или красные пятна и полосы различной величины, иногда очень обильные. Основная локализация—туловище (чаще передняя поверхность), плечи и бедра. Особого рассмотрения заслуживает истинно серонегативный РА, который полностью соответствует представлениям о классическом РА по критериям АРА, но при котором не обнаруживается РФ. Отграничила этот вариант Л. Г. Гроппа (1985—1987), которая правильно отметила, что если вначале РФ воспринимался лишь как характерный, но не обязательный лабораторный признак РА, то в последующем он объективно оказался одним из важных факторов дифференциальной диагностики ревматических заболеваний. Благодаря ему из группы РА были выделены такие самостоятельные болезни, как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, синдром Рейтера, энтерогенные артриты. На первых этапах такого разграничения исследователи обращали внимание преимущественно на отсутствие РФ при данных вариантах «ревматоидного артрита». В дальнейшем, однако, оказалось, что им свойственны глубокие клинические, рентгенологические, иммунологические и генетические особенности, свидетельствующие об истинно нозологических различиях. Ретроспективно оценивая процесс разделения этих заболеваний, можно заключить, что различия по РФ во всех перечисленных случаях сочетались с существенными различиями в основных патологических процессах. В связи с этим возникает естественный вопрос о значении серонегативности у больных собственно РА. При этом следует заметить, что речь идет о большой группе больных: по данным большинства авторов, среди лиц с РА около 20% не имеют РФ. Представления о серонегативном РА до последнего времени остаются весьма противоречивыми: от отрицания каких-либо различий по сравнению с серопозитивным РА до признания его отдельной нозологической единицей. Ряд авторов считали серонегативный РА лишь доброкачественным вариантом серопозитивного РА. Различия во взглядах на серонегативный РА прежде всего были связаны с отсутствием достаточно строгого отбора обследуемых больных, в связи с чем в эту группу включались лица с иными заболеваниями суставов. Кроме того, данная проблема ранее рассматривалась недостаточно комплексно. Практически все работы касались только частных вопросов — клинических, рентгенологических и т. д., что в связи с неоднородностью клинического материала приводило к противоречивым результатам. Отсутствовали сравнительные исследования, посвященные таким важным аспектам, как морфологические особенности серонегативного и серопозитивного РА. В результате целенаправленных исследований Л. Г. Гроппа, использовавшей строгие диагностические критерии и многостороннее комплексное обследование больных, стало очевидным, что серонегативный РА имеет существенные отличия от серопозитивного РА, касающиеся как клинико--рентгенологических проявлений, так и общих особенностей иммуно-воспалительного процесса. Основные отличительные клинические признаки серонегативного РА — острое начало суставного синдрома с моноартрита крупного сустава (преимущественно коленного или лучезапястного), сменяющегося развитием симметричного полиартрита в течение первого года, редкость утренней скованности, быстро прогрессирующее вовлечение в процесс суставов запястья с частым рецидивированием и ранним нарушением функции на фоне относительно редкого и мало выраженного поражения межфаланговых, пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов, преобладание фиброзных изменений над экссудативными с частым возникновением контрактур. Характерной чертой может считаться также частое поражение тазобедренных суставов, заканчивающееся в большинстве случаев развитием асептического некроза головки бедренной кости. Значительные отличия суставного синдрома у больных серонегативным РА выявляют при рентгенологическом исследовании: преобладание анкилозирования над эрозивным процессом, менее выраженный остеопороз, диссоциация (на 2—3 стадии) между тяжестью поражения суставов запястья и скромными изменениями пястно-фаланговых и межфаланговых суставов кистей, незначительные изменения суставов стоп. Внесуставные проявления серонегативного РА характеризуются значительной частотой генерализованной лимфаденопатии, выраженной амиотрофии и поражения почек (в том числе вторичного амилоидоза). В то же время полинейропатия обнаруживается очень редко, а подкожные узелки вообще не встречаются. Одной из наиболее ярких отличительных черт серонегативного РА оказалась плохая переносимость больными препаратов золота и D-пеницилламина. Иммунологически серонегативный РА характеризуется повышенным содержанием в крови IgA, с уровнем которого коррелируют активность заболевания, типичные рентгенологические признаки поражения суставов запястья и содержание циркулирующих иммунных комплексов.

97

К особенностям патологического процесса при серонегативном РА относится слабая выраженность местных иммуноморфологических проявлений (отсутствие макрофагальной инфильтрации, скудная плазмоцитарная реакция) на фоне преобладающих изменений сосудов (фибриноидные изменения стенок, продуктивные эндоваскулиты, тромбоваскулиты) и преимущественного активирования фибробластических элементов. Перечень наиболее существенных отличий серонегативного РА от серопозитивного завершают иммуногенетические данные, свидетельствующие о преобладании у серонегативных больных локуса DR1. В то же время DR4, встречающийся более чем у половины страдающих серопозитивным РА, при серонегативном РА обнаруживают не чаще, чем в общей популяции (приблизительно в /4 случаев). Приведенные данные свидетельствуют о глубоких различиях между серонегативными и серопозитивными РА. Эти различия касаются клиники, течения, реакции на терапию, рентгенологической картины, морфологии, генетической предрасположенности, т. е. тех кардинальных аспектов, на которых базируется разграничение разных заболеваний. Нельзя исключить поэтому, что серопозитивный и истинно серонегативный РА в действительности являются разными болезнями. В то же время весьма интересно, что существует небольшая группа больных с так называемым скрытым РФ, при котором классический IgM—РФ, вырабатываемый в небольших количествах, блокирован в иммунных комплексах и поэтому не обнаруживается обычными методами (для его обнаружения при этом необходима предварительная специальная диссоциация иммунных комплексов). Такие больные по основным признакам заболевания обнаруживают тесную близость с больными типичным серопозитивным РА и должны рассматриваться в общих нозологических рамках.

3.7. Течение и прогноз Течение РА в принципе непредсказуемо. Несмотря на общую тенденцию болезни к хроническому течению, частым обострениям и прогрессированию, возможны сугубо доброкачественное течение и длительные, многолетние ремиссии. Более того, несомненно имеются больные, у которых все заболевание исчерпывается единственной атакой РА. В подобных случаях можно говорить о выздоровлении или, более осторожно, о неопределенно длительной ремиссии. В то же время определить характер дальнейшего течения у каждого конкретного больного практически невозможно. Каждому ревматологу известны больные, у которых мягкое течение и даже длительные ремиссии сменялись неуклонным прогрессированием без явных провоцирующих влияний. С другой стороны, у серьезно инвалидизированных больных с длительным тяжелым течением болезни возможно (особенно при адекватной базисной терапии) полное устранение активности ревматоидного процесса. Тем не менее, несмотря на невозможность точно предвидеть индивидуальный прогноз, существует ряд факторов, которые позволяют на «вероятностной» основе дать предположительную характеристику проспективного течения РА. Эти факторы, касающиеся совершенно различных и разнородных особенностей болезни и личности пациента, имеют, естественно, большее значение, когда они встречаются у конкретного больного не изолированно, а в сочетании. Кроме того, как вытекает из приводимого ниже перечисления, одни из них очевидны в самом начале болезни или на ее ранних стадиях, а другие могут быть сформулированы лишь после многолетнего течения болезни. 1. У женщин РА имеет тенденцию к более тяжелому течению, чем у мужчин. 2. У мужчин, занимающихся тяжелым физическим трудом, функциональное состояние органов движения часто остается вполне удовлетворительным, несмотря на явный воспалительный процесс в суставах, значительное нарастание лабораторных признаков активности и нередкие внесуставные проявления (ревматоидные узелки). 3. Начало заболевания в пожилом и старческом возрасте часто сочетается с быстрым прогрессированием болезни и тяжелой инвалидизацией. Это может быть объяснено сочетанием различных причин: возрастным ослаблением функций Т-системы иммунитета с утратой адекватного контроля аутоиммунных процессов и развитием остеопороза, гипотрофии мышц и снижением репаративных возможностей тканей, наличием сопутствующих заболеваний, ограничивающих физическую активность и возможности терапии. 4. В течение многих лет подчеркивалось, что серопозитивные больные имеют худший прогноз по сравнению с серонегативными. Это положение, однако, по существу неправильно и нуждается в иной формулировке. Дело в том, что среди серопозитивных больных более неблагоприятный прогноз имеют те, у кого титр РФ особенно высок. В то же время истинно серонегативный РА, являясь качественно отличным от серопозитивного, имеет столь же серьезный, а нередко и более тяжелый прогноз.

98

5. Быстрое развитие костных эрозий и типичных ревматоидных деформаций кисти (в течение первых 2 лет болезни) рассматривается как признак, отягчающий дальнейший прогноз. 6. Внесуставные проявления болезни отягощают прогноз (особенно невриты с развитием парезов, синдром Фелти, склерит и т. д.). В то же время ревматоидные узелки и изолированный кожный дигитальный васкулит не являются плохими прогностическими признаками. 7. Длительная высокая лихорадка и быстрое похудание, особенно сочетающееся с выраженной анемией, ухудшают прогноз. 8. Такие осложнения РА, как вторичный амилоидоз, асептический некроз головки бедренной кости и подвывих в атлантоаксиальном сочленении, являются предвестниками плохого прогноза. 9. Некоторое прогностическое значение имеет характер первичного поражения суставов. Существует мнение, что воспалительная ' припухлость двух и более суставов рук, особенно II и III пястно-фаланговых, симметричность поражения, вовлечение в процесс крупных суставов чаще предвещают более серьезное течение болезни. В то же время общее число воспаленных суставов при первом обращении к врачу не имеет существенного значения для темпов дальнейшего прогрессирования. 10. Значительно ухудшает прогноз болезни неэффективность терапии, как нестероидный противовоспалительный, так и особенно базисной. В частности, весьма отрицательным признаком является отсутствие клинического улучшения после назначения препаратов золота. 11. Стероидозависимость и невозможность снизить поддерживающую дозу ниже 7,5 мг преднизолона в сутки отягощают прогноз. 12. Определенно ухудшает прогноз болезни недостаточно активная терапия, не адекватная клинической выраженности РА. Это относится, в частности, к позднему назначению энергичного противовоспалительного лечения и в еще большей степени — к отказу от использования наиболее эффективных базисных препаратов (прежде всего золота). Главной причиной такого отказа почти всегда бывает боязнь лекарственных осложнений, отражающая в большинстве случаев невысокую квалификацию ревматолога. К факторам, которые с определенной долей вероятности могут свидетельствовать о благоприятном прогнозе, ряд авторов относят малую выраженность припухлости суставов рук на ранней стадии РА, асимметричное поражение суставов в начале болезни, острое начало болезни в возрасте до 30 лет, хорошие результаты при первом назначении терапии (особенно нестероидной противовоспалительной), мужской пол и принадлежность к черной расе. Интересно, что обнаружение у больных РА антигена гистосовместимости DR4, определяемого при этой болезни в 2—21/2 раза, чаще, чем в контрольной группе, само по себе не свидетельствует о худшем прогнозе. Значительная часть больных РА с течением времени инвалидизируется вследствие сохраняющейся активности воспалительного процесса в суставах с выраженным болевым синдромом или в результате стойких остаточных изменений, нарушающих функцию органов движения (контрактуры, подвывихи, анкилозы). Определить истинную частоту функциональной недостаточности суставов чрезвычайно сложно, поскольку ее приходится оценивать не только у лиц разных профессий, но и у людей, не занимающихся организованным трудом (пожилые, домохозяйки и т. д.). По данным американской национальной службы здравоохранения, в США за период между I960 и 1962 г. среди 3,6 млн взрослых больных РА в возрасте от 35 до 50 лет 1/3 составили инвалидизированные лица, что уже само по себе представляет огромную медицинскую и социальную проблему. Смертность больных РА несколько выше, чем в общей популяции, несмотря на то что при этом заболевании сравнительно редко возникает прямая угроза жизни. D. Mitchell и соавт. (1982) проследили 867 больных достоверным РА со средней длительностью заболевания 20,4 года в течение значительного времени (в среднем 9,1 года) в сопоставлении с полностью адекватной контрольной группой. За этот период умерли 259 больных РА. Было установлено, что среди лиц старше 55 лет продолжительность жизни мужчин была на 6 лет меньше, чем в общей популяции, а женщин — на 12 лет меньше. Показателями, коррелировавшими с укорочением жизни, оказались возраст больных и выраженность инвалидизации. Несомненно, что проявления РА и его прямые осложнения, патогенетически связанные с основным заболеванием, в ряде случаев бывают непосредственной причиной смерти. К ним относятся очень редко встречающийся некротический ревматоидный васкулит с вовлечением жизненно важных органов, ревматоидное поражение легких, сдавление спинного мозга вследствие подвывиха шейных позвонков и наиболее часто — вторичный амилоидоз почек. Кроме того, РА может привести к летальному исходу и вследствие опосредованных, менее очевидных механизмов. Так, свойственная заболеванию умеренная гипофункция иммунной системы является, повидимому, одной из причин большей склонности к инфекционным осложнениям, в том числе тяжелым (септический артрит, сепсис, туберкулез, инфекции мочевых путей, септический эндокардит после хирургических вмешательств). Исходное снижение противоинфекционного иммунитета может значительно 99

усугубляться длительным назначением кортикостероидов. Длительное снижение физической активности, иногда достигающее степени общей иммобилизации, способствует образованию венозных тромбов с риском эмболии легочной артерии. У отдельных больных может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, особенно после операций на внутренних органах. Причиной смерти могут быть и такие осложнения лекарственной терапии, как язвенные кровотечения (кортикостероиды и некоторые НПВП), агранулоцитоз и полная аплазия кроветворения (левамизол, препараты золота, D-пеницилламин и др.), легочный фиброзирующий альвеолит (D-пеницилламин), некротизирующий папиллит с недостаточностью функции почек (чаще анальгетические средства типа фенацетина, редко НПВП). В то же время следует подчеркнуть, .что чаще больные РА умирают от сопутствующих заболеваний, не имеющих прямой связи с ревматоидным процессом. J. Rasker и J. Cosh (1981) отобрали для длительного наблюдения 100 больных достоверным РА с исходной продолжительностью болезни не более года. Через 18 лет умерли 43 человека, причем РА у 9 из них был прямой причиной смерти, а у 7 — косвенной (включая лекарственные осложнения). От совершенно иных причин умерли 27 больных. Примечательно, что исходное состояние 16 больных, смерть которых была связана с РА, при ретроспективном анализе оказалось по сравнению с остальными более тяжелым, в частности функциональная недостаточность суставов была более выраженной. Такие причины смерти, как сердечно-сосудистые болезни, мозговые инсульты и злокачественные новообразования (за исключением лейкозов, гематосарком и лимфогранулематоза) среди больных с РА встречаются реже, чем в общей популяции. В то же время лимфомы, миелома и лейкозы развиваются у больных РА достоверно чаще, чем в контроле. Возможными причинами такого учащения могут быть исходное изменение функции Т-системы иммунитета и значительное нарастание пролиферативных процессов в лимфоидных органах, что повышает вероятность мутаций лимфоидных клеток и их последующего сохранения. Несомненно, что прогноз РА во многом отражает общий уровень лекарственной терапии. В настоящее время прогноз относительно возможности ремиссии, трудоспособности и длительности жизни заметно выше, чем в 50е годы, когда современные принципы лечения больных РА еще не сформировались (в частности, широко использовалось не постоянное поддерживающее, а лишь курсовое противовоспалительное и базисное лечение, быстро и резко отменялись кортикостероиды, среди базисных препаратов предпочитались более безопасные, но наименее эффективные хинолиновые средства и т. д.). По мере совершенствования методов антиревматоидной терапии можно ожидать дальнейшего улучшения прогноза болезни.

3.8. Лечение 3.8.1. Общие принципы терапии

Основу современной терапии больных РА составляет лекарственное лечение. При этом ведущий принцип лечения больных с преимущественно суставными (не висцеральными) формами РА состоит в сочетанием применении одного из нестероидных быстро действующих антивоспалительных препаратов и средств длительного (базисного) действия. Эти группы лекарств существенно отличаются друг от друга. Нестероидная противовоспалительная терапия вследствие прямой направленности на основной патологический процесс, быстрого наступления эффекта и отсутствия феномена зависимости занимает одно из центральных мест в программе лечебных мероприятий при РА. Эффективность НПВП, обладающих выраженным неспецифическим тормозящим влиянием на воспаление, проявляется обычно в течение первых суток применения, но почти также быстро прекращается после отмены. Последняя особенность объясняется быстрым выведением лекарств из организма, в связи с чем не развиваются тяжелые осложнения. НПВП, применяемые при РА, считаются лекарствами «первого ряда», поскольку именно с них начинают лечение. При легких формах болезни существует определенная тенденция строить терапию на использовании только этих средств, однако в большинстве случаев этого недостаточно и необходимо присоединение базисных препаратов и методов местного лечения. В течение многих лет нестероидная противовоспалительная терапия считалась только симптоматической, с чем в настоящее время нельзя согласиться. Воспаление представляет собой один из основных патологических процессов при ревматических заболеваниях. Чем выраженное воспалительный процесс и чем он длительнее (даже при неменяющейся интенсивности), тем большее и менее обратимое повреждающее действие оказывает он на пораженные ткани. При хроническом воспалении и прежде всего у больных РА каждый предыдущий этап становится предпосылкой, пусковым механизмом последующего, что приводит к неуклонному прогрессированию процесса в целом и развитию необратимых изменений. Поэтому НПВП, подавляя воспалительный процесс, способны оказывать по существу патогенетическое влияние, хотя они действуют при этом на вторичные звенья патогенеза, т. е. на уровне уже развившегося патологического 100

процесса. Так, на ранних стадиях РА эти препараты не только быстро уменьшают боль и подавляют экссудативное воспаление за счет угнетения продукции простагландинов, кининов, активных кислородных радикалов и других медиаторов, но и тормозят миграцию нейтрофилов, ферменты которых способствуют прямому повреждению тканей и переходу в следующую фазу болезни, характеризующуюся преобладанием пролиферативных реакций и формированием паннуса, разрушающего хрящ и кость. Важно иметь в виду, что и на этой стадии болезни НПВП могут уменьшать тканевую деструкцию вследствие некоторого торможения клеточной пролиферации. В соответствии с этими представлениями длительный (в течение многих месяцев) прием наиболее эффективных НПВП, в частности вольтарена, способен привести к замедлению прогрессирования патологического процесса, а не только к симптоматическому улучшению самочувствия. Имеются даже единичные сообщения об отсутствии рентгенологического прогрессирования суставных изменений при РА на фоне длительного приема НПВП. Интересно, что на признанной модели хронического воспаления суставов — адъювантном артрите у крыс — НПВП оказывают не только симптоматическое, но и глубокое подавляющее влияние на основные проявления экспериментальной болезни, включая угнетение костного рассасывания. Чтобы влияние НПВП на воспалительный процесс было заметным, их следует назначать длительно и в достаточно больших дозах. За последние годы стал очевиден вред широко применявшегося ранее курсового назначения этих препаратов, поскольку после завершения «курса» обычно наступает обострение, поддающееся лечению хуже, чем предыдущее. Лучшие результаты дает их неопределенно длительный, иногда практически постоянный прием, позволяющий обеспечить явное уменьшение активности болезни, а у ряда больных — даже добиться ремиссии. Очевидно, в подобных случаях более глубокое и стойкое подавление воспаления приводит к уменьшению поступления в кровь продуктов тканевого распада, обладающих аутоантигенными свойствами, а тем самым и к уменьшению аутоиммунного ревматоидного процесса. Поскольку лечение проводится в основном в амбулаторных условиях, очень важно сотрудничество больного с врачом, понимание пациентом необходимости непрерывной терапии, знание им возможных побочных эффектов и очевидных профилактических мероприятий, препятствующих развитию осложнений, особенно желудочно-кишечных (отказ от раздражающей пищи, курения, употребления алкоголя). При планировании длительной терапии НПВП необходимо предварительно убедиться, что избранный препарат бесспорно эффективен и хорошо переносится в кратковременном (1—2-недельном) испытании. Следует подчеркнуть также, что монотерапия НПВП может считаться обоснованной и достаточной в основном у больных с нетяжелыми вариантами воспалительных ревматических заболеваний, особенно на ранних стадиях болезни и при условии устойчивого поддержания удовлетворительных результатов (как минимум — отсутствие выраженных артралгий и значительных экссудативных явлений, сохранение полного объема движений в суставах). В случае недостаточной эффективности НПВП к лечению присоединяют базисные средства, среди которых основное значение имеют препараты золота. Поскольку все длительно действующие средства дают эффект очень медленно (иногда в течение нескольких месяцев) и не всегда обеспечивают ожидаемое улучшение, роль одновременно назначаемых НПВП остается значительной. Именно они обеспечивают лечебное действие в первый период назначения базисных препаратов, а в дальнейшем синергично с последними оказывают тормозящее влияние на хронический воспалительный процесс, хотя при этом их значение становится относительно меньшим. Несмотря на десятки НПВП, современная ревматология использует лишь лучшие из них, в частности, в нашей стране — вольтарен, индометацин, напроксен, флугалин, пироксикам и бруфен, сохраняя также в резерве классические средства — ацетилсалициловую кислоту и бутадион. Стремиться к дальнейшему уменьшению числа используемых НПВП, несмотря на их неодинаковые противовоспалительные свойства, нецелесообразно, так как индивидуальные различия в реакциях больных на разные препараты побуждают врача активно изменять нестероидную противовоспалительную терапию с перспективой в ряде случаев получить более высокий результат от назначения более «слабого» (при его «усредненной» оценке) лекарства. Поэтому заранее предвидеть эффект определенного НПВП в каждом конкретном случае невозможно. Суждение об индивидуальной сравнительной эффективности этих препаратов может быть вынесено лишь при последовательном применении сравниваемых НПВП у данного больного, причем оно может не совпадать с общим, т. е. среднестатистическим, представлением об их сравнительной эффективности. Лечение обычно начинают каким-либо одним НПВП. Суточная доза ацетилсалициловой кислоты составляет при этом 3—4 г, бутадиона—0,45—0,6 г, напроксена—0,75—1 г, вольтарена и индометацина—150 мг, бруфена—1,2—1,6 г, пироксикама—30—40 мг, флугалина — 300 мг. Лучшим из них по выраженности противовоспалительного и болеутоляющего действия и по переносимости является вольтарен. Индометацин и бутадион (как и комбинация бутадиона с амидопирином — реопирин) обладают яркими антивоспалительными свойствами, но переносимость их заметно хуже: оба препарата могут вызывать диспепсические явления и аллергические реакции; бутадион нередко вызывает задержку жидкости, индометацин — головную боль и головокружение. Пироксикам близок им по противовоспалительному эффекту, но особенно активен в этом 101

отношении при использовании высоких доз — до 60 мг/сут, что вызывает опасения относительно его редкого, но потенциально возможного ульцерогенного действия. Флугалин и напроксен уступают индометацину и бутадиону по лечебному эффекту, но превосходят их по переносимости. Еще меньшей противовоспалительной активностью обладает бруфен, но сочетание явных болеутоляющих свойств и хорошей переносимости делает этот препарат весьма популярным. Терапевтическое влияние этих средств при РА (прежде всего уменьшение артралгий и в меньшей степени экссудативных изменений суставов), если оно может быть достигнуто у данного больного, проявляется быстро. Отсутствие эффекта в течение 2—3 дней служит основанием для замены препарата. Однако приведенные выше данные о сравнительной эффективности этих средств не имеют абсолютного значения. У некоторых больных индивидуально отмечается неадекватно высокое лечебное действие отдельных лекарств. У таких больных, например, эффект бруфена может быть выше, чем эффект индометацина или вольтарена, хотя в большинстве случаев отмечаются обратные соотношения. Поэтому подбор препаратов для лечения больных РА сохраняет некоторые черты эмпиризма. Быстро действующие противовоспалительные препараты назначают непрерывно в течение нескольких месяцев, чтобы оценить возможность развития ремиссии с помощью только этих лекарств. Основным ограничивающим фактором является переносимость лекарств, поэтому весьма перспективными в этом отношении являются бруфен, напроксен, флугалин и особенно вольтарен, которые при стабильном лечебном эффекте можно назначать годами. Подробная характеристика основных НПВП, особенности механизма их действия и спорные вопросы тактики лечения рассмотрены в главе 2. Современная нестероидная противовоспалительная терапия добилась серьезных успехов. В большинстве случаев, однако, лечение только НПВП дает недостаточно устойчивый эффект; в то же время результат терапии заметно улучшается после присоединения длительно действующих антиревматоидных средств. В связи с этим целесообразно включать последние в терапию РА практически сразу же после установления диагноза. Изолированное назначение НПВП реально используется либо при наиболее легких и наименее резистентных вариантах РА, либо (вынужденно) при плохой переносимости всех длительно действующих препаратов, что бывает не столь редко. Общая тактика применения нестероидных быстро действующих препаратов (особенно на первых этапах лечения) при их изолированном использовании или в сочетании с длительно действующими средствами одинакова. Базисные препараты обладают рядом общих свойств: медленное наступление лечебного эффекта, более глубокое подавление ревматоидного процесса с возможностью устойчивой ремиссии (иногда длительно сохраняющейся и после отмены лечения), нередкая нормализация иммунологических показателей, в том числе содержания РФ, замедление деструктивных изменений. В отличие от быстро действующих НПВП эти препараты тормозят ревматоидный воспалительный процесс в основном опосредованно (по-видимому, вмешиваясь в течение иммунных реакции), так как прямым угнетающим влиянием на воспаление большинство из них не обладает. Детали их механизма действия, назначения и переносимости подробно рассмотрены в главе 2. Лечение РА начинается с «традиционных» базисных средств (т. е. не с иммунодепрессантов). Лучшими среди них являются препараты золота. Отечественный препарат кризанол используют в виде внутримышечных инъекций 5% раствора (в 1 мл содержится 50 мг препарата, или 17 мг чистого золота). Назначают кризанол 1 раз в неделю, обычно с первой пробной инъекцией вводят 17 мг золота, с последующими — по 34 мг. Заметное улучшение чаще наступает через 3—4 мес непрерывной терапии. Полное отсутствие эффекта к этому сроку обосновывает отмену ауротерапии. При лечебном действии золота улучшение наиболее выражено через 7—8 мес лечения, когда часто развивается относительная ремиссия. В этих случаях в течение следующих 3—4 мес вводят по 34 мг золота (т. е. по 2 мл 5% раствора) 1 раз в 2 нед, а в последующем, при сохранении достигнутого эффекта, 1 раз в 3 нед в течение неопределенного долгого времени, т. е. практически постоянно. Более редкие введения, а тем более отмена ауротерапии на фоне ремиссии нецелесообразны, так как имеют своим следствием развитие обострения, при котором повторное назначение золота почти всегда менее эффективно. За рубежом широко применяют аналогичные препараты санокризин и миокризин, при использовании которых разовая доза препарата составляет соответственно 37 и 50 мг. Эти препараты переносятся несколько лучше, чем кризанол. В 50 мг миокризина содержится 25 мг чистого золота. Ауротерапия приводит к ремиссии приблизительно у 80% больных РА, которые хорошо ее переносят. Имеются даже сообщения о восстановлении костной структуры после ауротерапии больных с эрозивным РА. К сожалению, назначение препаратов золота нередко приходится прекращать из-за возникновения осложнений: кожные сыпи, зуд, стоматит, признаки поражения почек, конъюнктивит, миалгии, лихорадка, головная боль, нейтропения с эозинофилией. Наличие исходного поражения почек и печени, выраженных цитопений является противопоказанием к проведению терапии кризанолом. Последние годы в антиревматическую терапию включен препарат золота для приема внутрь — ауранофин, который назначают также длительно по 6 мг в день. Лишь при полной ремиссии доза может быть уменьшена до 3 мг в день. Переносимость ауранофина лучше, чем инъекционных препаратов золота, но эф102

фективность слабее. Поэтому при ауротерапии целесообразно начинать ее с назначения ауранофина, а при неудовлетворительном результате заменить его кризанолом. D-пеницилламин, назначаемый длительно по 0,3—0,6 г/сут, значительно уступает препаратам золота как по частоте и выраженности лечебного действия, так и по переносимости. Ему свойственны побочные влияния: тошнота, тяжелые зудящие дерматиты, поражение почек, агранулоцитоз, расстройства вкуса, аутоиммунные синдромы, напоминающие СКВ. Эти осложнения значительно ограничивают возможности его широкого использования при РА. Еще менее перспективным при РА следует считать левамизол, на который ранее возлагались большие надежды. Специальные контролируемые испытания в нашей стране показали, что этот препарат дает достоверный эффект лишь при длительном ежедневном приеме по 150 мг. Такое назначение, однако, повышает число побочных влияний "по сравнению с иными, более щадящими, но не продемонстрировавшими явного лечебного действия схемами (например, прием по 150 мг препарата 3 последовательных дня в неделю; тем более использование еще меньших доз). Левамизол выводится из организма за 2 сут, поэтому перерывы между назначениями препарата не должны превышать этот период. К относительно менее опасным схемам относится применение препарата через день по 150 мг и даже по 75 мг, но в строго объективных условиях их достоверная эффективность не подтверждена. В то же время тяжелые и даже угрожающие жизни осложнения весьма часто развиваются при любых схемах лечения левамизолом. К ним относятся аллергические поражения кожи и слизистых оболочек, лихорадка с гриппоподобным синдромом, диспепсические явления, васкулит, тяжелая неврологическая патология (нарушения ориентации и сознания), нередко развивающийся агранулоцитоз. Кроме того, улучшение после приема левамизола достигается реже, чем после ауротерапии, а степень его выраженности бывает меньшей: ремиссии достигаются в единичных случаях. Левамизолу, как и Dпеницилламину, в отличие от препаратов золота свойственна так называемая вторичная неэффективность: развившееся на их фоне улучшение в последующем сменяется обострением болезни, несмотря на прежнюю терапию и отсутствие явных поводов для ухудшения. В связи с этим левамизол следует использовать лишь при невозможности применять другие длительно действующие препараты, особенно в таких ситуациях, когда можно дополнительно рассчитывать на его иммуностимулирующие свойства (сопутствующие инфекции, опухоли). Абсолютно необходимыми условиями применения левамизола являются надежный контакт больного с врачом и еженедельные анализы крови. За последние годы определенную популярность приобрели препараты сульфасалазин и салазопиридазин, которые по крайней мере не уступают D-пеницилламину по лечебному эффекту и превосходят его по переносимости. В первую неделю назначают по 0,5 г в день, во вторую—по 1 г, в третью— по 1,5 г. Основные лечебные дозы— 1,5—2 г в день. Эффект наступает через 2½—3 мес и обычно бывает умеренным. Хинолиновые препараты (делагил и плаквенил) среди длительно действующих антиревматоидных препаратов применяют в повседневной практике чаще других, поскольку больные их хорошо переносят, и не требуется такого строгого контроля переносимости, как при использовании других базисных средств. Суточная доза делагила составляет 0,25 г (в первые 3—6 нед лечения иногда 0,5 г), плаквенила — 0,2 г, в первые недели — до 0,4 г. Эти препараты назначают длительно, при заметном улучшении и хорошей переносимости — в течение нескольких лет, причем при необходимости дневную дозу можно уменьшить вдвое; иногда делают перерывы на 2—3 мес (чаще летом) и т. д. В период терапии хинолиновыми производными следует контролировать состояние глазного дна и ширину полей зрения (1 раз в 3—4 мес), картину крови (крайне редко развивается стойкая лейкопения). Переносимость плаквенила по сравнению с делагилом лучшая. Лечебный эффект эти препараты дают иногда очень поздно — через 3—б мес; если он отсутствует после полугода непрерывной терапии, дальнейшее назначение препаратов нецелесообразно. Хинолиновые препараты являются самыми сильными среди длительно действующих медикаментозных средств для лечения больных РА. Поэтому их можно использовать лишь для лечения наиболее легких и медленно прогрессирующих вариантов болезни. Ряд ревматологов за последние годы полагают, что назначение этих препаратов больным РА вообще малоцелесообразно. Суммируя изложенное, можно констатировать, что основным базисным средствам для лечения больных РА являются препараты золота, с которых при прочих равных условиях (отсутствие противопоказаний и т. д.) следует начинать терапию. Если ауротерапия по каким-либо причинам невозможна, нужно назначать другой длительно действующий препарат, учитывая при этом меньшие лечебные возможности его. Если отсутствие терапевтического эффекта назначенных препаратов также очевидно или назначение их заведомо нецелесообразно или невозможно, в терапию следует включать иммунодепрессанты. Среди последних для лечения РА используют метотрексат, в меньшей степени — азатиоприн. Оба препарата активные цитостатические средства, наиболее сильно действующие на активно пролиферирующие клетки, к которым у больных РА относятся клеточные элементы как иммунокомпетентной системы, так и очагов воспаления. Именно эта направленность определяет лечебный эффект иммунодепрессантов при ревматических заболеваниях. Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический антивоспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от прежних представлений, подавление воспалительного процесса происходит неодновременно с 103

явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается. Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех остальных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблюдениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в настоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преимущественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в течение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с интервалом между приемами по 12 ч. Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клинического эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных переводят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна составляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ремиссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота. Переносимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назначают реже в связи с традиционными представлениями об опасности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В действительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд. Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциального канцерогенного действия. Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморрагический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого препарата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день. Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выраженным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина. При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, артериальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гиперплазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день. В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении больных РА. При появлении инфекционных или гематологических осложнений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·109/л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность. Таким образом, в настоящее время препараты золота и иммунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП). В применении базисных препаратов осложняющим обстоятельством является длительный период, требующийся для установления их эффективности либо неэффективности (до нескольких месяцев). Относительно более коротким этот период оказывается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии. Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказаний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их 104

неэффективности, что становится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин. При отсутствии удовлетворительных результатов через такой же срок препарат заменяют сульфасалазином или салазопиридазином. «Очередность» использования этих базисных средств и D-пеницилламина может меняться, т. е. после вынужденной отмены ауротерапии вполне допустимо назначить сульфасалазин или салазопиридазин, а D-пеницилламин при необходимости применить позже. Хинолиновые препараты занимают в этой иерархии последнее место, причем только при относительно легких вариантах болезни. Рассчитывать на их лечебный эффект при тяжелых формах РА практически невозможно. Левамизол не рекомендуется для повседневной практики. Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противопоказаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин. Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, особенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить активность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов. Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалификации ревматолога и частрты назначения им стероидных препаратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалительный процесс бывает настолько ярким, что негормональные противовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихорадку (динамика лабораторных показателей в первый период терапии имеет гораздо меньшее значение). Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные препараты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назначении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного процесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препараты— лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эффекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней. При редко встречающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо повысить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бывает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних). В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровождается отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата. 3.8.2. Лечение внесуставных поражений PA — системное заболевание, и стратегия терапии его собственно артритических и внесуставных поражений в принципе однотипна. В то же время нередко внесуставные проявления требуют дополнительного лечения. Анемия у больных РА обычно исчезает при подавлении активности болезни. Однако при значительном снижении уровня гемоглобина в сочетании с низким цветовым показателем оправдан длительный прием внутрь препаратов железа (гемостимулин, феррум Лек, орферон, конферон и т. д.). По-видимому, несмотря на рассмотренные выше особенности обмена железа при этом заболевании (повышенное связывание макрофагальной системой и отсутствие истинного дефицита), регулярное поступление лекарственного железа в кровоток способствует его использованию костным мозгом и приводит к нарастанию уровня гемоглобина. Парентеральное введение препаратов железа нерационально. При внутримышечных инъекциях часто возникают болезненные и плохо рассасывающиеся инфильтраты. После внутривенных введений больших доз железа наблюдались единичные случаи обострения артрита (якобы вследствие отложения железа в синовиальной мембране), хотя подобные сообщения недостаточно убедительны. Больным с особенно выраженной анемией (уровень гемоглобина 80 г/л и ниже), помимо препаратов железа, показаны также переливания эритроцитной массы. У больных РА описано около 50 случаев апластической анемии, связываемой с индивидуальной реакцией на лекарственные препараты (золото, иммунодепрессанты, D-пеницилламин, индометацин). Это

105

угрожающее жизни осложнение лечат по общим принципам терапии апластической анемии — частые гемотрансфузии, ретаболил, преднизолон, в отдельных случаях трансплантация костного мозга. Синдром повышенной вязкости сыворотки крови редко наблюдается при РА. В случае его значительной выраженности лучшим методом является плазмаферез и назначение преднизолона и иммунодепрессантов, т. е. препаратов, направленных на подавление образования иммунных комплексов — одной из основных причин повышенной вязкости сыворотки крови. Серьезные ревматоидные поражения сердца в ряде случаев также могут потребовать дополнительной терапии, хотя нередко при этом необходимо лишь активизировать основное лечение (в частности, увеличить дозы кортикостероидов при нарастании клинических симптомов экссудативного перикардита или тяжелом миокардите как проявлении системного васкулита). У единичных больных с тяжелым экссудативным перикардитом и симптомами сердечной тампонады приходится прибегать к пункции перикарда и эвакуации экссудата. Известны случаи тяжелого слипчивого перикардита с выраженным улучшением после перикардэктомии. При развитии недостаточности кровообращения вследствие диффузного миокардита необходимо, помимо усиления сгероидной терапии, ограничить количество жидкости и поваренной соли, назначить сердечные гликозиды и мочегонные, а при неэффективности их — также вазодилататоры. При выраженной гипотонии, напротив, показаны сосудотонизирующие средства. При эхокардиографическом обнаружении пристеночных тромбов или тем более лицам с симптомами эмболизации необходимы антикоагулянты. Стойкая тахикардия и экстрасистолия обычно хорошо поддаются назначению небольших доз анаприлина или других радреноблокаторов. При ревматоидных пороках сердца в отдельных случаях требовалось хирургическое лечение, в частности протезирование как митрального, так и аортального клапанов. К особенностям терапии при ревматоидных поражениях органов дыхания следует отнести внутриплевральное введение кортикостероидов у больных с плевритом, плохо поддающимся системному назначению стероидов. Диффузный легочный фиброз в ранних стадиях, когда преобладают воспалительные изменения(«ревматоидный пневмонит») следует лечить преднизолоном в сочетании с азатиоприном и циклофосфамидом. Больным с отчетливой сенсорномоторной нейропатией целесообразно назначать преднизолон, начиная с 40—60 мг/сут, в сочетании с азатиоприном или циклофосфамидом. При наличии противопоказаний к этим препаратам или их непереносимости показан плазмаферез (особенно больным с криоглобулинемией). Поскольку в основе ревматоидной нейропатии лежит васкулит, рекомендуются также лекарственные средства, тормозящие агрегацию тромбоцитов (в частности, курантил), которые препятствуют «прилипанию» тромбоцитов к сосудистой стенке, а тем самым пролиферации интимы и закупорке просвета сосуда. Для лечения синдрома запястного канала нередко требуется дополнительное местное применение диметилсульфоксида в сочетании с НПВП и, что обычно бывает особенно эффективным, введение кортикостероидов в полость лучезапястного сустава или под поперечную связку запястья. В отдельных случаях улучшение наступает после усиления общей антивоспалительной терапии. Необходимость в хирургическом лечении возникает крайне редко. Тождественные лечебные мероприятия проводятся больным с синдромом предплюсневого канала. Дополнительное значение в этих случаях приобретает ношение обуви, исключающей сдавление стопы. Лечение при синдроме Фелти представляет собой трудную задачу, в частности, в связи с явными различиями в терапевтическом эффекте даже признанных лекарственных средств у конкретных больных. Как правило, в связи с лейкопенией обсуждается вопрос о назначении кортикостероидов. Наличие нейтропении без учащения интеркуррентных инфекционных заболеваний само по себе не требует гормонотерапии. Частые инфекции делают обоснованным использование преднизолона (обычно по 15—30 мг/сут) в сочетании с антибиотиками, хотя у ряда больных его применение не приводит к увеличению числа неитрофилов. Кроме того, некоторые авторы опасаются, что кортикостероиды могут подавить фагоцитарную активность неитрофилов и тем самым способствовать инфекциям. Среди базисных средств мы считаем лучшими препараты золота, которые у ряда больных на фоне общей ремиссии РА устраняют и все проявления синдрома Фелти. Имеются также сообщения о положительном, хотя и не столь выраженном, эффекте D-пеницилламина. Имеются единичные наблюдения успешного применения цитостатических препаратов, в том числе циклофосфамида и азатиоприна, сопровождающегося увеличением количества неитрофилов; подобные попытки должны проводиться очень осторожно в связи с риском усугубления лейкопении. У небольшой группы больных число лейкоцитов увеличивается или полностью восстанавливается после длительного назначения карбоната лития до 300 мг 3 раза в сутки (обычно не раньше, чем через 3 нед назначения). Литию приписывается способность повышать продукцию колониестимулирующего фактора. Роль этого метода лечения синдрома Фелти, как и применения андрогенов, по-видимому, сильно преувеличивается. Сохраняющиеся на фоне лекарственного лечения рецидивирующие и плохо поддающиеся лечению инфекции, хронические незаживающие язвы голеней, глубокая тромбоцитопения считаются показаниями к спленэктомии. Следует иметь в виду, однако, что после этой небезразличной операции не менее чем у 1/4 больных не обнаруживают улучшения. В подобных случаях после спленэктомии следует вновь назначить лекарственную 106

терапию, прежде всего преднизолон и препараты золота. К теоретически вполне обоснованным, но пока должным образом не изучавшимся методам лечения синдрома Фелти могут быть отнесены пульс-терапия большими дозами метилпреднизолона и плазмаферез либо их сочетание. Лечение больных ревматоидным васкулитом зависит от его выраженности и степени генерализованности. Наличие только кожных проявлений (симптомы дигитального артериита, небольшие язвы голеней) не требует специальных терапевтических программ, но при недостаточной эффективности полных доз НПВП и активной базисной терапии (золото, D-пеницилламин) назначают небольшие дозы преднизолона (15— 20 мг/сут) и иммунодепрессанты. Такая же тактика рекомендуется и при умеренно выраженных неврологических проявлениях, в частности сенсорномоторной нейропатии. При очень редко наблюдающихся тяжелых системных ревматоидных васкулитах с угрожающим жизни поражением внутренних органов и нервной системы, лихорадкой, истощением и адинамией необходимы суточные дозы преднизолона 40—60 мг и иммунодепрессанты, особенно циклофосфамид (начиная со 150 мг в день). В подобных случаях особенно показана трехдневная пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг в день с последующим применением небольших доз преднизолона и иммунодепрессантов. В начале лечения пульс-терапия, возможно, может комбинироваться с плазмаферезом, но роль последнего в лечебных мероприятиях при системном ревматоидном васкулите еще нуждается в уточнении. Лечение офтальмологической патологии проводится при обязательном участии окулиста. Терапия сухого кератоконъюнктивита заключается в частом увлажнении глаза путем закапывания изотонического раствора натрия хлорида или специальных комплексных растворов, так называемых искусственных слез, содержащих витамины, целлюлозу и т. д. Имеются сведения об эффективности бромгексина, который не только увеличивает общее количество слез, но и повышает содержание в них лизоцима. В некоторых случаях улучшение развивалось после искусственного закрытия слезного канала, что прекращало естественный отток слез из глаз. Простой эписклерит чаще не нуждается в лечении. Нередко свойственные ему неприятные ощущения, светобоязнь и покраснение глаза значительно уменьшаются после назначения капель с сосудосуживающими веществами. У больных с ненекротическим склеритом целесообразно назначение НПВП (бутадиона, индометацина, вольтарена), а при особенно тяжелых вариантах — кортикостероидов. Появление некротического компонента склерита служит показанием к использованию (помимо преднизолона) иммунодепрессантов (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат) в полных дозах. 3.8.3. Лечение основных осложнении ревматоидного артрита Асептический некроз и деструкция головок бедренных костей. Разрушение одной или обеих головок бедренных костей, наступающее вследствие асептического некроза или обычной для РА прогрессирующей костной деструкции, является одним из самых инвалидизирующих осложнений. Наиболее радикальный метод терапии в этих случаях — протезирование бедренных головок. Однако эта операция часто оказывается невозможной из-за тяжести состояния больного, его отказа от хирургического вмешательства и недостаточной подготовленности большинства ортопедических клиник к таким операциям. Поэтому пока основным методом лечения остается разработанный в Институте ревматологии РАМН комплекс консервативных мероприятий, рассчитанных на многолетнее применение. Этот комплекс включает повторные курсы местного облучения лучами гелиевонеонового лазера. Первый курс состоит из 20— 25 облучений по 1—3 мин, последующие — по 15—20 облучений; интервалы между ними б—8 мес. Следует иметь в виду, что после 4—8й процедуры может наступить временное усиление боли в облучаемом тазобедренном суставе. Целесообразно длительное (несколько лет) назначение препаратов фторида натрия (оссин, кореберон по 50—60 мг в день), способствующего образованию костного матрикса. Повышенной минерализации костной ткани способствует назначение тирокальцитонина, в частности отечественного препарата кальцитрина по 5 ЕД 1 раз в день внутримышечно в течение 30 дней. Курсы проводят 2—3 раза в год, в промежутках между ними с той же целью показано применение витамина D (500— 1000 ЕД/сут). Больному следует также длительно принимать препараты кальция (например, глюконат кальция по 1,5—3 г в день), что особенно необходимо в период лечения кальцитрином для устранения риска гипокальциемии. Приемы внутрь фторида натрия и препаратов кальция должны отделяться друг от друга интервалом не менее l½—2 ч. Описанная схема лечения проводится на фоне необходимой базисной и противовоспалительной терапии, адекватной проявлениям РА. Однако у больных, получающих преднизолон, следует уменьшить его дозу до минимальной или отменить. У большинства больных с деструкцией бедренных головок рекомендуемая терапия приводит к умеренному улучшению, уменьшению болевого синдрома и некоторому торможению прогрессирования. У отдельных больных развивается не только клиническое, но и заметное рентгенологическое улучшение с восстановлением структуры бедренной головки и появлением ранее отсутствовавшей суставной щели, что может объясняться только регенерацией костной ткани и суставного хряща. К сожалению, несмотря на подобные отдельные успехи, считавшиеся еще совсем недавно невозможными, в целом результаты консервативного лечения деструкции бедренных головок остаются пока неудовлетворительными. 107

Лечение больных с вторичным амилоидозом крайне сложно и до последнего времени оставалось бесперспективным. Известны многочисленные попытки применения различных средств, которые оказались неэффективными. К ним относятся включение в пищу сырой печени, инъекции печеночных экстрактов, большие дозы аскорбиновой кислоты, а также некоторые методы фармакотерапии — унитиол, Dпеницилламин, делагил, плаквенил, левамизол. В настоящее время для лечения вторичного амилоидоза при РА используют колхицин и диметилсульфоксид (ДМСО), причем последний представляется нам гораздо более перспективным. Оба препарата рассчитаны на постоянный прием, при явлениях непереносимости делают кратковременные перерывы, после чего терапия возобновляется меньшими дозами. Основная лечебная доза колхиципа — 2 мг в день, при ее недостаточно хорошей переносимости — 1— 1,5 мг. Наиболее частые побочные эффекты — понос, тошнота, рвота, гастралгии. Лечение ДМСО начинают с суточной дозы 1 г — больной принимает внутрь 100 мл 1% раствора ДМСО в 3 приема (по 30— 35 мл после еды). При хорошей переносимости суточную дозу через каждые 1—2 нед увеличивают на 1 г и доводят до 3—5 г (т. е. больной принимает в день 100 мл 3—5% раствора). Для уменьшения запаха препарат разводят фруктовым соком или добавляют мяту. Переносимость ДМСО обычно хорошая; отвращение к его запаху или тошнота встречаются весьма редко. Улучшение функции почек (увеличение клубочковой фильтрации, снижение уровня креатининемии) происходит у ряда больных через 1— I/a мес. Своеобразно, что протеинурия уменьшается не параллельно улучшению почечной функции. У отдельных больных протеинурия в первые недели лечения может даже несколько нарастать. По частоте и выраженности лечебного воздействия ДМСО эффективнее колхицина [Муравьев Ю. В., 1989]. Результаты терапии ДМСО явно выше при его назначении в начальной стадии амилоидоза. В случае применения препарата в период азотемии эффект проблематичный. Для лечения вторичного амилоидоза большое значение имеет эффективная терапия РА как такового. Имеются отдельные наблюдения прекращения прогрессирования и даже обратного развисия амилоидоза при ремиссии основного заболевания. Роль конкретных препаратов, вызвавших ремиссию, по-видимому, неспецифическая. Поэтому у отдельных больных речь может идти о разных лекарственных средствах. Вероятно, именно этим объясняются противоречивые данные некоторых авторов о роли иммунодепрессантов и преднизолона в терапии амилоидоза. Мы полагаем, что уменьшение клинико--лабораторных проявлений амилоидоза при назначении этих препаратов происходит опосредованно — благодаря значительному уменьшению активности ревматоидного процесса. Если активность основного заболевания не уменьшается, амилоидоз продолжает прогрессировать, что может приводить к заключению об отрицательном влиянии указанных средств на его течение. Каких-либо убедительных данных о закономерном действии иммунодепрессантов и кортикостероидов непосредственно на развитие амилоидоза и его дальнейшую динамику пока нет. 3.8.4. Лечение резистентных форм ревматоидного артрита Совершенствование методов лечения РА привело за последние годы к определенному улучшению результатов терапии. В то же время имеется категория больных, у которых улучшение не наблюдается даже под влиянием очень активной антиревматоидной терапии. В таких случаях упорно сохраняются резкий болевой синдром и другие признаки активности болезни, заболевание быстро прогрессирует, угрожая, в частности, развитием амилоидоза. Для лечения больных с наиболее резистентными формами РА разработаны описываемые ниже методы интенсивной терапии, значение которых пока окончательно не оценено.

3.8.4.1. Гормональная пу льс-терапия Больным с высокой активностью воспалительного процесса и сильной болью в суставах, не поддающимися лечению небольшими и средними дозами преднизолона, показана внутривенная «пульстерапия» сверхвысокими дозами метилпреднизолона. Ее классическая схема заключается в назначении 1 г препарата в день в течение 3 дней подряд. Эту дозу метилпреднизолона растворяют в 50—100 мл изотонического раствора натрия хлорида и медленно вводят в вену в течение 30—45 мин. Конкретные особенности механизма действия высоких доз стероидов, назначаемых в виде пульс-терапии (т. е. кратковременного прерывистого применения), не выяснены. Заметных изменений в гуморальных и клеточных иммунных реакциях (в том числе содержании РФ и кожных туберкулиновых пробах) не происходит. Через 2 ч после введения отмечается заметная лимфопения с избирательным подавлением количества Т-лимфоцитов, но уже через сутки эти изменения исчезают. Высокая концентрация метилпреднизолона в крови сохраняется только в течение 1—2 ч, а через 6—7 ч становится очень низкой.

108

В ряде случаев методика пульс-терапии видоизменялась: вводили иные разовые дозы (500—1500 мг метилпреднизолона), препарат назначали однократно или в течение 2 дней подряд, иногда практиковалась определенная периодичность, например по 1 г один раз в месяц в течение б мес. Непосредственный клинический эффект пульс-терапия дает у большинства больных РА. Однако выраженность и длительность улучшения различны. Обычно заметно уменьшаются боль и воспалительные изменения в суставах, понижается температура тела, исчезает слабость, менее выражены лабораторные признаки воспалительной активности и т. д. В среднем длительность улучшения составляет 2—б нед, хотя у" некоторых больных она наблюдается лишь несколько дней. В очень редких случаях яркое улучшение, близкое к клинической ремиссии, длится несколько месяцев. Обращает внимание, что улучшение даже умеренной длительности (несколько недель) находится в определенном противоречии с отмеченным выше очень быстрым снижением концентрации метилпреднизолона, что заставляет предполагать наличие весьма глубокого подавления воспалительного процесса, которое на некоторое время прерывает «порочный круг» самовоспроизведения ревматоидного воспаления. В синовиальной жидкости воспаленных суставов при этом отмечается значительное уменьшение нейтрофилов, лимфоцитов, иммунных комплексов и С-реактивного белка, причем особенно снижается количество лимфоцитов, содержащих антигены DR. Пульс-терапия, как правило, переносится весьма хорошо. Побочные явления наблюдаются редко, обычно бывают кратковременными и включают покраснение кожи лица и чувство жара (лицо «горит»), горький вкус во рту, головную боль, бессонницу, тахикардию, повышение АД, небольшую гипергликемию. Редко, особенно при повторных назначениях пульс-терапии, отмечались такие серьезные осложнения, как значительная гипотензия, аритмии, мучительная длительная икота, глаукома, судорожные реакции, асептический некроз кости. Наличие сопутствующей инфекции любого типа считается абсолютным противопоказанием к проведению пульс-терапии. Сугубая осторожность требуется у лиц пожилого возраста, а также у больных язвенной болезнью, гипертонией, сахарным диабетом. Несмотря на высокую частоту положительных результатов значение пульс-терапии в общей стратегии лечения больных РА невелико, что объясняется кратковременностью ее эффекта и сравнительно быстрым нарастанием активности болезни до исходного состояния. В то же время она является методом выбора в тех ситуациях, когда необходимо быстро устранить невыносимую боль в суставах или подавить тяжелые общие симптомы болезни (высокая лихорадка, адинамия), в том числе у больных с внесуставными поражениями, включая ревматоидный васкулит. Тем самым удается выиграть время для проявления эффекта иной терапии (в том числе иммунодепрессивной), для чего иногда необходимо проводить повторные курсы лечения высокими дозами метилпреднизолона. Есть основания предполагать, что у ряда больных даже один курс пульс-терапии не только дает непосредственный положительный эффект, но и улучшает реакцию организма на назначение других препаратов, в частности иммунодепрессантов, которые ранее у этих лиц не оказывали лечебного действия. Нельзя не оценить также психологического воздействия пульс-терапии, демонстрирующей тяжелому обездвиженному больному принципиальную обратимость наиболее мучительных проявлений его болезни.

3.8.4.2. Дренаж грудного лимфатического протока Предпосылкой к проведению дренажа грудного лимфатического протока (ДГП) у больных РА послужили представления о значении клеточных иммунных реакций в патогенезе данного заболевания. Метод заключается в хирургическом выделении .грудного лимфатического протока и введении в него атравматического катетера, через который в течение длительного времени происходит отток лимфы в соединенный с катетером стерильный сосуд. Полученную лимфу центрифугируют в стерильных условиях, после чего осажденные клетки удаляют, а плазму вводят больному внутривенно. В течение суток удаляется около 10 млрд лимфоцитов. Первое описание ДГП относится к 1964 г., наиболее полное контролируемое изучение метода принадлежит Н. Paulus и соавт. (1977, 1978). Эти исследователи проводили ДГП у 9 тяжелобольных РА достаточно длительно (от 19 до 105 дней) и получили значительное клиническое и гистологическое улучшение по сравнению с адекватной контрольной группой. Явные клинические признаки улучшения отмечались через 2—3 нед лечения, а в нашем собственном наблюдении — через неделю. Однако после завершения ДГП сравнительно быстро наступал рецидив болезни (через 2—12 нед). Существенно, что при внутривенной реинфузии больным их собственных живых лимфоцитов или введении этих лимфоцитов в сустав наступает явное обострение. Клеточные и некоторые гуморальные иммунные реакции после проведения ДГП подавляются, но воспалительный ответ на химические и механические раздражители не изменяется. J. Vaughan и соавт. (1984) подтвердили высокий лечебный эффект ДГП у 5 больных, не поддававшихся базисной терапии. У 2 больных улучшение длилось до 9 мес. Несмотря на свою очевидную эффективность, ДГП не может считаться перспективным методом лечения ввиду его технической сложности, неудобств для больного и сравнительной кратковременности улучшения после прекращения дренирования. В то же время велико научное значение этого метода, впервые

109

прямо показавшего патогенное значение лимфоцитов для развития РА. После введения в практику лимфоцитафереза (см. ниже) проведение ДГП не" может считаться целесообразным.

3.8.4.3. Аферез Под аферезом в соответствии с буквальным значением термина понимается удаление Какого-либо компонента циркулирующей крови. По существу рассмотренный выше дренаж грудного лимфатического протока также может рассматриваться как своеобразный вариант афереза. Создание усовершенствованных сепараторов сделало в настоящее время возможным удаление из кровотока как определенных количеств плазмы, так и избирательноклеточных элементов. При РА, не поддающемся классическому современному лечению, внимание исследователей привлекают потенциальные терапевтические возможности удаления циркулирующих иммунных комплексов (посредством плазмафереза) и лимфоцитов (лимфоцитафврез), поскольку и тем, и другим принадлежит важная роль в развитии болезни. Плазмаферез при РА осуществляется по разным схемам, но чаще проводится 2 раза в неделю в течение 3 нед. За одну процедуру обычно удаляется 40 мл плазмы/кг массы тела, но не более 3 л. Этот объем восполняется внутривенным введением альбумина и изотонического раствора натрия хлорида. Первые сообщения о результатах плазмафереза были весьма оптимистическими, но и в них обращалось внимание на кратковременность достигнутого улучшения. Однако в контролируемых исследованиях, в том числе двойных слепых [Wallace D. et al., 1982; Dwosh J. et al., 1983], плазмаферез оказался неэффективным. Кроме того, степень клинического улучшения не обнаружила параллелизма со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов. Нельзя не учитывать также, что при плазмаферезе организм теряет большой комплекс веществ (гормоны, факторы свертывания, электролиты, естественные регуляторы воспаления и болевого восприятия и др.), в связи с чем результат оказывается трудно предсказуемым. В то же время плазмаферез определенно показан больным РА с высоким содержанием криоглобулинов и особенно с синдромом повышенной вязкости крови. Те же соображения относятся и к гемосорбции — популярному у нас методу экстракорпоральной терапии, при котором кровь пропускается через колонки с адсорбентами, после чего возвращается в кровоток. Неспецифичность «очищения» крови от патогенных факторов при этом представляется еще большей, чем при плазмаферезе. Лимфоцитаферез в контролируемом рандомизированном исследовании J. Karsh и соавт. (1981) дал умеренный положительный эффект. Больные получили от 13 до 16 процедур в течение 5 нед (по 2—3 в неделю). У каждого больного за это время было удалено в среднем 137 млрд лимфоцитов, а в периферической крови их количество снизилось в среднем с 2100 до 900 в 1 мм3. По сравнению с контрольной группой, где применялись «плацебопроцедуры», достоверно уменьшилось количество воспаленных суставов, но существенно не изменились боль, утренняя скованность, сила кисти и количество болезненных суставов. Своеобразно, что в открытом исследовании этих же авторов (1979) результаты оценивались более оптимистически. Лечебный эффект дренирования грудного лимфатического протока превосходит эффект лимфоцитафереза, хотя при обоих методах из организма удаляются лимфоциты. По-видимому, это связано не только с тем, что при дренировании протока обычно удаляется большее число клеток в течение более длительного времени, но и с тем, что это удаление происходит постоянно. Тем самым устраняется возможность для периодического нарастания количества лимфоцитов (что по принципу «рикошета» происходит после каждой процедуры лимфоцитафереза) с перспективой проявления их патогенного влияния. Одновременное удаление из крови плазмы и лимфоцитов с теоретических позиций кажется особенно оправданным, поскольку при этом можно ожидать сочетанного устранения гуморальных и клеточных повреждающих факторов. Реальные результаты, однако, оказались противоречивыми. Существуют 2 двойных слепых исследования лимфоплазмафереза. В одном из них D. Wallace и соавт. (1982) отметили улучшение после 9 процедур. В то же время W. Verdickt и соавт. (1983) на большем контингенте не обнаружили достоверного клинического эффекта по сравнению с контрольной группой. Среди больных, получавших лимфоплазма ферез, заметно уменьшались показатели СОЭ, С-реактивного белка и IgG, но уже через 5 нед после окончания цикла терапии они повысились до исходного уровня. Таким образом, объективная оценка методов афереза (особенно плазмафереза) побуждает отнестись к ним с известным скепсисом. Энтузиазм их первоначального использования сменился определенным разочарованием. До последнего времени подчеркиваются положительные результаты и остаются в тени нередкие случаи слабого или очень кратковременного лечебного эффекта, отсутствия улучшения и даже клинического ухудшения. К этому следует добавить очень высокую стоимость процедур и сложность их проведения. Необходимо учитывать также возможность побочных эффектов (анемия, геморрагический диатез, тромбозы, задержка жидкости с гиперволемией, колебания уровня электролитов в крови, снижение уровня АД), хотя они и наблюдаются редко. В терапии больных РА эти методы вряд ли займут значительное место, хотя и сохранят несомненное значение по специальным показаниям (типа синдрома повышенной вязкости крови). 110

3.8.4.4. Общее облучение лимфоидной ткани Этот метод может рассматриваться как «последнее прибежище» в терапии особо тяжелого РА, не поддающегося остальным лечебным воздействиям. Первые наблюдения были опубликованы сравнительно недавно [Kotzin В. et al., 1981; Trentham D. et al., 1981 ]. Облучались основные группы лимфатических узлов (шейные, подмышечные, медиастинальные, корней легких, поддиафрагмальные, включая парааортальные, подвздошные, паховобедренные), вилочковая железа и селезенка. Первые из указанных авторов назначали суммарную дозу 2000 рад за 5—б нед без длительных перерывов (больные облучались 4—5 дней в каждую неделю); вторые—3000 рад в течение 13—15 нед, включая двухнедельные перерывы. Достоверное улучшение через 6 мес было достигнуто у 80% больных, причем у большинства оно длилось около года. Среди работ, подтвердивших впоследствии эти результаты, особенно важно выделить два рандомизированных двойных слепых исследования. В одном из них S. Strober и соавт. (1985) сопоставили у 26 больных результаты общего облучения лимфоидной системы в дозах 2000 и 200 рад. Лечебный эффект большей дозы оказался достоверно выше и сопровождался заметным улучшением клинических и иммунологических показателей. J. Hanly и соавт. (1986) в аналогичном исследовании сравнили эффективность доз 2000 и 750 рад у 20 больных. Достоверное улучшение было отмечено в обеих группах, причем через б мес существенное уменьшение припухлости суставов произошло только в группе, получившей 750 рад. Эти результаты позволяют надеяться, что в особо тяжелых случаях РА вынужденное применение облучения лимфоидной ткани может проводиться в меньших дозах по сравнению с используемыми ранее. В результате облучения изменяются в основном клеточные иммунологические показатели: развивается длительная лимфопения, причем особенно уменьшается количество Т-хелперов; снижается также пролиферативная реакция лимфоцитов в ответ на воздействие митогенов. В то же время заметных изменений в гуморальных иммунологических показателях (содержание РФ, иммунных комплексов, ядерных антител, иммуноглобулинов) не отмечалось. Побочные эффекты общего облучения лимфоидной ткани встречаются часто и могут быть тяжелыми. Слабость и утомляемость, нередко сочетающиеся с желудочно-кишечными расстройствами, возникают почти у каждого. Весьма часты также анорексия, ксеростомия с потерей зубов и облысение. Среди прочих тяжелых осложнений необходимо отметить значительное похудание, признаки угнетения костного мозга (прежде всего лейкопению) и особенно инфекции (как бактериальные, так и вирусные типа опоясывающего лишая). Существует мнение об отрицательном влиянии облучения на коронарную патологию. Описаны сравнительно частые летальные осложнения. К ним относятся сепсис (в 3 случаях), инфаркт миокарда, острая сердечнолегочная недостаточность. Побочное действие облучения лимфоидной системы у больных РА наблюдается заметно чаще, чем при лимфогранулематозе. Таким образом, несмотря на лечебный эффект этого метода терапии, он вряд ли может рассчитывать на широкое внедрение в ревматологию, поскольку сопровождается значительной частотой осложнений и высокой смертностью. Весьма возможно, что меньшие дозы облучения приведут к лучшей переносимости. Однако при этом может возрасти риск поздних онкогематологических осложнений, поскольку малые дозы, не уничтожая стволовые клетки, могут вызвать в них соответствующие мутации. Как и дренаж грудного лимфатического протока, облучение лимфоидной ткани способствовало лучшим представлениям о патогенезе РА, в частности об особенно важной роли клеточных (именно Т-клеточных) иммунных реакций в развитии болезни.

3.8.4.5. Комбинированная базисная терапия Одним из своеобразных подходов к лечению резистентных форм РА является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов [Сигидин Я. А., Жуковская Г. Н., 1990]. Этот принцип терапии, до настоящего времени целенаправленно не разрабатывавшийся, представляется нам оправданным с точки зрения современных представлений о механизме действия антиревматоидных базисных средств. Накопленный за последние годы материал позволяет считать, что наиболее вероятным общим компонентом в механизме лечебного влияния этих средств является иммунодепрессия. Однако характер и масштабы иммунодепрессивного эффекта, как и конкретные пути его достижения, у разных препаратов совершенно различны. Антиметаболиты и алкилирующие средства вызывают иммунодепрессию в связи с универсальным цитостатическим действием, распространяющимся и на клетки иммунокомпонентной системы. Препараты золота и хинолиновые производные тормозят взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов за счет избирательного подавления функции последних. При этом воздействие золота более выражено. Dпеницилламин угнетает указанное взаимодействие, ингибируя функцию Т-хелперов. Левамизол тормозит 111

патологическую эффекторную функцию иммунокомпетентных клеток благодаря активированию нормальных киллеров и макрофагов, т. е. осуществляет «иммунодепрессию посредством иммуностимуляции». Поскольку точки приложения различных базисных средств оказываются, таким образом, различными, то становится очевидной целесообразность последовательной замены различных препаратов этой группы в случае их недостаточной эффективности. Отсутствие заметного улучшения при назначении одного из таких препаратов позволяет предположить, что те звенья иммунных реакций, на которые влияет данное лекарство, не играют ведущей роли в развитии болезни у конкретного больного. Принципиальные различия в механизмах действия базисных средств опровергают, в частности, мнение некоторых авторов, считающих, что в случае отсутствия лечебного действия D-пеницилламина его замена препаратами золота также не приведет к улучшению, и наоборот. В то же время все сказанное не опровергает огромный клинический материал, свидетельствующий, что среди базисных препаратов наиболее высокий терапевтический результат достигается при назначении соединений золота и цитостатических иммунодепрессантов. По-видимому, их механизм действия оказывается адекватным тем особенностям иммунопатологии, которые встречаются при РА с наибольшей закономерностью и имеют относительно большее значение в развитии болезни. В прошлом предпринимались отдельные попытки одновременного применения препаратов золота и хинолиновых производных, но они получили отрицательную оценку в связи с незначительным нарастанием лечебного эффекта и опасением суммирования возможных осложнений. В 80е годы вновь появились единичные работы, посвященные изучению эффективности комбинированной базисной терапии. Каждая из них заслуживает серьезного внимания. Т. Bunch и соавт. (1984) провели у 56 больных быстро прогрессирующим РА двухлетнее двойное слепое клиническое изучение D-пеницилламина в средней суточной дозе 7 мг/кг и плаквенила (2,2 мг/кг) при их раздельном и комбинированном назначении. Через б мес непрерывной терапии значительное улучшение среди лечившихся D-пеницилламином было достигнуто у 43% больных, плаквенилом — у 17%, их комбинацией — у 29%. Таким образом, комбинация D-пеницилламина и плаквенила оказалась явно нецелесообразной. Аналогичное заключение может быть сделано по итогам работы Т. Gibson и соавт. (1986), сопоставивших результаты назначения D-пеницилламина, хлорохина и их сочетанного применения. Через 12 мес лечения количество улучшившихся показателен было приблизительно одинаковым во всех 3 группах. Кроме того, частота побочных эффектов при комбинированной терапии была максимальной. При сравнении клинической эффективности сульфасалазина (2 г/сут) и сочетания этого препарата с D-пеницилламином (500 мг/сут) оказалось, что комбинация данных базисных средств, хотя и привела к несколько более высокому терапевтическому результату, чаще вызывала побочные эффекты [Taggart A. et al., 1987]. Более определенные указания на преимущества сочетанной базисной терапии РА получены в работах авторов, использовавших комбинации иммунодепрессивных препаратов. Так, D. McCarty и G. Carrera (1982) в открытом исследовании изучали эффективность и переносимость комбинированной терапии малыми дозами разных иммунодепрессантов у 17 больных с тяжелым прогрессирующим РА в течение 27 мес. Средние суточные дозы циклофосфамида, азатиоприна и плаквенила составили соответственно 38,5, 55 и 221 мг. На фоне комбинированной терапии отмечалось достижение клинической ремиссии у 7 больных, у 5 из которых наблюдалась полная (клинико-лабораторная) ремиссия. Доза преднизолона была заметно уменьшена у 9 из 10 больных. Особенно важно, что у 9 больных произошла рекортикация костных эрозий. Побочные эффекты были мало выраженными и не требовали отмены лечения, за исключением 4 больных, которые длительное время принимали кортикостероиды. На основании своих материалов авторы полагают, что комбинированная терапия малыми дозами цитостатических препаратов, каждый из которых эффективен при раздельном назначении только в больших дозах, может дать заметный суммарный эффект без нарастания побочных реакций. В то же время они пришли к выводу, что данную схему вследствие плохой переносимости не следует рекомендовать больным, длительно получающим гормональную терапию. В рандомизированном исследовании N. Tiliakos (1986) сочетанная терапия плаквенилом (400 мг/сут) и низкими дозами цитостатических препаратов (циклофосфамид 25 мг/сут и метотрексат 5 мг/нед) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином, оказалась наиболее эффективной и хорошо переносимой. Сравнение проводилось между тремя группами. Первая группа (12 больных) получала указанную комбинацию препаратов, вторая группа (9 больных) — метотрексат (10—15 мг/нед) и третья (9 больных) —неиммунодепрессивные базисные препараты. Через 16—25 мес в первой группе отмечалось улучшение клинических и лабораторных показателей у 50—90%, у 7 больных произошла рентгенологическая рекортикация эрозий. Во второй группе показатели улучшились у 30—40%, а в третьей группе состояние больных осталось без изменений. Кроме того, заметное улучшение при комбинированной терапии наступало значительно быстрее, чем в других группах. Общей чертой всех рассмотренных выше работ является эмпирический принцип сочетания различных базисных препаратов. Авторы исходили из предпосылки об «арифметическом» суммировании свойств лекарственных средств, что в ряде случаев не подтвердилось. Кроме того, даже при положительных результатах терапии происходило суммирование также побочных реакций. На основании приведенных выше представлений о гетерогенном влиянии базисных средств на иммунный процесс мы полагали, что базисная терапия может быть существенно усовершенствована за счет целенаправленного назначения препаратов с принципиально различным, но «комплементарным» механизмом действия, поскольку при этом влияние на 112

патологический процесс оказывается более разносторонним. В подобных случаях можно ожидать, что больные, резистентные к каждому препарату в отдельности, окажутся чувствительными к их комбинации. Теоретически обоснованным нам представляется, в частности, сочетание препаратов золота и метотрексата. Будучи одними из самых эффективных базисных средств, они в то же время обладают качественно разным механизмом лечебного действия. Метотрексат представляет собой фазоспецифичный иммунодепрессант, тормозящий клеточные и гуморальные иммунные реакции за счет угнетающего влияния на развитие лимфоцитов в фазу синтеза. Препараты золота имеют иную направленность действия, тормозя главным образом функцию макрофагов. Поскольку макрофаги играют ключевую роль как в иммунных реакциях, так и в хроническом воспалении, золото способно оказывать одновременное тормозящее влияние на эти оба патологических процесса. Таким образом, сочетанное назначение препаратов золота и метотрексата может привести к качественному синергизму обоих препаратов за счет влияния на различные линии иммунокомпетентных клеток (макрофагальные, лимфоидные), на их взаимодействие и на собственно воспалительный процесс, т. е. на основные патогенетические этапы РА. Для проверки изложенных теоретических представлений мы провели рандомизированное исследование комбинации ауранофина (6 мг в день) и метотрексата (5 мг в неделю) в сопоставлении с монотерапией ауранофином в той же дозе и метотрексатом (7,5 мг в неделю). Результаты подтвердили преимущество комбинированного назначения препарата золота и метотрексата по сравнению с отдельным назначением каждого из этих лекарственных средств как по лечебному эффекту, так и по переносимости. Последнее обстоятельство требует специального рассмотрения, поскольку опасения суммирования побочных эффектов всегда были основным возражением против комбинации базисных препаратов. Мы полагаем, что в условиях приведенных выше наблюдений мягкое иммунодепрессивное действие метотрексата могло быть основной причиной уменьшения частоты аллергических осложнений ауротерапии. Полученные результаты служат серьезным основанием для отказа от сложившейся традиции назначать больным РА при любых обстоятельствах только один базисный препарат. Комбинированная базисная терапия может послужить одной из предпосылок дальнейшего улучшения результатов антиревматоидной терапии больных с наиболее резистентными формами болезни.

3.8.5. Местная терапия больных ревматоидным артритом Местное лечение при РА, как и при других ревматических заболеваниях, не следует рассматривать лишь как симптоматическое или тем более паллиативное. Оно способно существенно улучшить общие результаты терапии, для чего имеются конкретные предпосылки: 1) на определенном этапе развития болезнь может исчерпываться одним клинически очевидным очагом воспаления (моноартритом), и в этом случае объекты местной и общей терапии совпадают; 2) при наиболее часто встречающемся ревматоидном полиартрите на первом плане по интенсивности воспаления обычно находится ограниченное число суставов, на которых и должна сконцентрироваться местная терапия; 3) даже при тяжелом генерализованном артрите суставное поражение может быть рассмотрено как определенная сумма отдельных очагов воспаления; местное воздействие на любые из них улучшает общий результат. В ряде случаев местное противовоспалительное лечение может (по крайней мере на определенный срок) заменить средства общей терапии или значительно сократить их использование, что особенно важно при наличии противопоказаний к лекарственным препаратам общего действия, их непереносимости или отрицательного взаимодействия. Преимущества местной терапии могут быть суммированы следующим образом: 1) большая целенаправленность; 2) большая биодоступность препарата; 3) экономия лекарств общего действия; 4) улучшение общей переносимости терапии; 5) возможность замены противопоказанных препаратов; 6) уменьшение отрицательного взаимодействия лекарств. Ниже рассмотрены основные методы местной антиревматической терапии.

3.8.5.1. Кортикостероиды 113

Основной метод местного лечения кортикостероидами — внутрисуставное введение их, которое обычно приводит к быстрому и выраженному уменьшению симптомов синовита. Ни один другой метод локальной терапии не дает столь яркого, хотя и временного, лечебного эффекта, нередко выражающегося в почти полном устранении боли и восстановлении объема движений в пораженном суставе. В нашей стране для внутрисуставного введения наиболее широко применяют гидрокортизона ацетат, кеналог (триамцинолона ацетонид) и метипред (метилпреднизолона ацетат). Гидрокортизон обычно вводят в крупные суставы по 60— 125 мг, в средние — по 50—75 мг, в мелкие — по 12—25 мг. Для более активных препаратов — кеналога и метипреда соответствующие дозы составляют 20—40 мг, 10—20 мг и 4—10 мг. Помимо собственно внутрисуставных инъекций, используют также периартикулярное введение кортикостероидов (особенно при воспалении мелких суставов), введение в кисты, воспаленные сумки, сухожилия, связки. Длительность местного лечебного эффекта колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев, причем при первых введениях, как правило, бывает самой продолжительной. Частота внутрисуставных введений должна быть небольшой, но строгие рекомендации в этом отношении невозможны. Совершенно очевидно, что не следует заранее планировать «курс» инъекций в один и тот же сустав, что нередко имеет место. На фоне сохраняющегося местного лечебного эффекта повторные введения кортикостероидов в данный сустав абсолютно нерациональны. Следует иметь в виду, что эффект внутрисуставных введений тем выраженное, чем ярче локальный воспалительный процесс. При «сухих» суставах боль, как правило, уменьшается незначительно, хотя и в этих случаях возможны исключения. В подобных ситуациях, относящихся к крупным суставам — коленным и плечевым, целесообразно ввести кортикостероид в несколько большем объеме жидкости (например, в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида) для лучшего распространения препарата в полости сустава. Этот же прием обоснован, если препарат вводят после полной аспирации экссудата из указанных суставов. При значительных рентгенологических изменениях суставов ног, испытывающих наибольшую нагрузку из-за действия силы тяжести, введение кортикостероидов часто неэффективно. В то же время при аналогичных изменениях суставов рук такая же местная терапия обычно дает хорошие результаты. При прочих равных условиях внутрисуставное введение кортикостероидов более эффективно, если соответствующий сустав после инъекции находится в состоянии покоя от нескольких часов до суток, чего практически никогда не соблюдается. При активных движениях в суставе кортикостероид быстрее всасывается из его полости и поэтому оказывает меньшее местное лечебное действие. Введение кортикостероидов в суставы требует строгого соблюдения правил асептики, тем более что склонность к вторичному инфицированию суставов при РА повышена. Собственно побочные эффекты этого метода лечения, по-видимому, сильно преувеличены. В частности, отмечалось, что устранение болевого синдрома приводит к чрезмерной подвижности пораженного сустава и тем самым к усугублению его повреждения (так называемая стероидная артропатия). Объективных доказательств подобной концепции, однако, не существует. Необходимо иметь в виду, что нарастание деструктивных изменении в суставах при РА объясняется прежде всего естественным прогрессированием основного заболевания. Нет убедительных подтверждений также предположению об отрицательном влиянии кортикостероидов на суставной хрящ. В отдельных случаях после внутрисуставного введения кортикостероидов возникает кратковременное (в течение 1—2 дней) обострение синовита, что связано, по-видимому, с фагоцитозом нейтрофилами мелких частиц лекарственного вещества и последующим освобождением лизосомальных ферментов. Таким образом, речь идет о механизме, аналогичном таковому при развитии микрокристаллических артритов. Как правило, такое обострение сменяется заметным улучшением. Редко наблюдаются спонтанные разрывы сухожилий и связок после введения в них кортикостероидов. Поэтому частых введений гормональных препаратов в эти структуры следует избегать. К редко встречающимся и не имеющим клинического значения местным побочным эффектам относятся гипопигментация кожи, атрофия подкожной клетчатки и кальцификация суставной капсулы. Необходимо учитывать, что вводимые локально кортикостероиды, особенно кеналог и метипред, способны вызывать кратковременные побочные явления, свойственные системному назначению этих гормонов: нервозность и чувство прилива крови к лицу, повышение АД, нарушения менструального цикла. Серьезных проявлений хронического гиперкортицизма при внутрисуставных введениях кортикостероидов не описано, хотя на фоне частых инъекций иногда наблюдается «кушингоидное» лицо. Угнетение коры надпочечников после одной инъекции (снижение уровня кортизола в плазме) может длиться несколько дней, но клинического значения не имеет.

3.8.5.2. Осмиевая кислота Внутрисуставное введение осмиевой кислоты представляет собой попытку химической синовэктомии воспаленного сустава. Этот метод лечения наиболее широко применялся в 70е и в начале 80х годов в Финляндии и Скандинавских странах. Препарат вводили однократно в полость коленного сустава. Основным показанием служил упорный хронический ревматоидный синовит, мало поддающийся обычной лекарственной 114

терапии. После пункции сустава проводилась максимально полная аспирация синовиального экссудата, после чего в полость данного коленного сустава вводили 10 мл 2% раствора лидокаина, затем 10 мл 1% раствора осмиевой кислоты и, наконец, кортикостероид (40 мг кеналога или метипреда). Ряд авторов отмечали удовлетворительный эффект этого метода местного лечения более чем у половины больных с длительным подавлением активности синовита (в течение 6—12 мес и более). Однако применение осмиевой кислоты не приобрело широкой популярности в связи с резкой болезненностью и возможностью повреждения суставного хряща; описывались также суставные свищи по ходу пункционного канала.

3.8.5.3. Внутрису ставное введение радиоактивных коллоидов Теоретической предпосылкой этого метода лечения явилось стремление осуществить радиационную синовэктомию путем введения в полость воспаленного сустава радиоактивных коллоидных препаратов, обладающих сравнительно мало проникающим ризлучением. Радиоколлоид вводят однократно в крупный сустав (обычно коленный). Основным показанием, как и для осмиевой кислоты, служит плохо поддающийся иной терапии активный хронический синовит при наличии стабильности и потенциальной сохранности функции пораженного сустава (отсутствие стойких деформаций). Наиболее употребляемым радиоактивным препаратом для внутрисуставного введения в настоящее время является радионуклид иттрия. Период его полураспада по сравнению с другими препаратами короткий (2,7 дня), а глубина проникновения наибольшая: для мягких тканей она составляет в среднем 3,6 мм, а для хряща — 2,8 мм. Реже применяют радионуклиды золота, рения и эрбия. В коленный сустав 90Y в виде силиката иттрия вводят обычно по 5 mCi, в плечевой — по 3 mCi, в локтевой или голеностопный — по 2 mCi. При оценке результатов через 6—12 мес заметное местное улучшение отмечается у 60—70% больных. Применение радиоколлоидов требует соблюдения общих условий, необходимых для работы с радионуклидами и регламентируемых санитарноэпидемиологическими станциями. В частности, больные после введения радионуклидов должны находиться в специальной палате отдельно от других пациентов. Кроме того, сустав следует иммобилизовать на 48 ч для ограничения всасывания радионуклида из полости сустава. Чтобы часть радионуклида при введении иглы не задерживалась на поверхности кожи или по ходу инъекции в мягких тканях (возможны радиационные ожоги), иглу следует предварительно промыть изотоническим раствором натрия хлорида или кортикостероидом.

3.8.5.4. Орготеин Орготеин (пероксинорм) представляет собой металлопротеин, получаемый из, бычьей печени. Он обладает свойствами фермента супероксиддисмутазы, нейтрализующей токсичный супероксидный радикал кислорода, тормозящей тем самым образование гидроксильного радикала, и в связи с этим оказывающей противовоспалительное действие. Вводят его в крупные воспаленные суставы (Практически только в коленные) один раз в неделю по 4—16 мг. Чаще всего в один коленный сустав вводят по 8 мг препарата, общее число инъекций составляет 4—6. 3. А. Керимов (1988) установил, что местное лечебное действие орготеина развивается медленно и, как правило, становится заметным лишь после 3—4й инъекции. Столь длительный латентный период противоречит представлению об инактивировании данным препаратом кислородных радикалов, которое под влиянием супероксиддисмутазы происходит немедленно. В механизме лечебного действия орготеина, возможно, имеют значение его иммунодепрессивный и антипролиферативный эффекты, обнаруженные 3. А. Керимовым (1988) на модели РА у мышей MRL. Поскольку местные иммунные реакции при ревматоидном синовите имеют существенное значение, то подавление этих реакций орготеином способно, по-видимому, привести к клиническому улучшению. Постепенное улучшение при этом полностью соответствует медленному темпу развития лечебного эффекта, вообще свойственного иммунодепрессантам. Прямым доказательством местного иммунодепрессивного действия орготеина служит достоверное снижение уровня РФ в синовиальном экссудате коленного сустава после 3—5 инъекций препарата в сустав. Интересно, что после такого же количества внутрисуставных введений гидрокортизона при сопоставимом клиническом эффекте содержание РФ уменьшается несущественно.

3.8.5.5. Диметилсу льфоксид (димексид) 115

Рациональная и практически наиболее важная местная терапия больных РА в настоящее время проводится диметилсульфоксидом (ДМСО). Препарат назначают в основном в виде аппликаций 50% раствора или 50% геля на область пораженных суставов. ДМСО обладает противовоспалительными, противоотечными, антисептическими, спазмолитическими и антикоагулянтными свойствами. При длительном системном назначении отмечается иммунодепрессивное действие на модели экспериментального РА. Важнейшим преимуществом ДМСО является его уникальная способность проводить через неповрежденную кожу низкомолекулярные соединения и повышать тем самым биодоступность ряда лекарственных препаратов, не изменяя их химической структуры. Благодаря этому возможно комбинированное применение ДМСО и других лекарственных средств, что приводит к повышению местного лечебного действия за счет качественного и количественного синергизма используемых препаратов. Так, в ДМСО добавляют анальгин из расчета 25 мг на 1 мл 50% раствора или мази (геля). Местный противовоспалительный эффект ДМСО значительно возрастает при его комбинации с бутадионом, вольтареном или индометацином [Муравьев Ю. В., 1988]. В повседневной практике чаще используют 50% водный раствор ДМСО (на дистиллированной или кипяченой воде). На сустав накладывают необильно смоченную этим раствором марлю, прикрывая сверху вощаной бумагой и затем хлопчатобумажной тканью. Длительность аппликации 30—60 мин, ежедневно проводят 1—2 процедуры. Курс лечения — 10—20 аппликаций, возможно и более длительное лечение. Одновременно можно делать несколькко аппликаций, например на обе кисти и оба коленных сустава. Улучшение (уменьшение боли и отечности) иногда наблюдается после первых же процедур. Применение геля более удобно и экономично, но его приготовление требует добавления этилцеллюлозы к 50% раствору. До последнего времени ревматологи ориентировались более всего на анальгетическое действие препарата. Однако серия экспериментальных и клинических исследований показала, что ДМСО тормозит воспалительные процессы различного происхождения и в этом смысле сближается с быстродействующими НПВП [Муравьев Ю. В., 1989]. Прямой противовоспалительный эффект ДМСО был продемонстрирован, в частности, на модели карагенинового воспаления. На больных РА было проведено двойное слепое исследование влияния ДМСО на медиаторы воспаления в сопоставлении с выраженностью результатов терапии. Эти наблюдения подтвердили, что препарат оказывает в первую очередь противовоспалительное действие. Анальгетический эффект отстает от него и поэтому при воспалительных заболеваниях должен рассматриваться скорее как опосредованный. Среди медиаторов воспаления под влиянием ДМСО снижается уровень простагландинов Е и F2α. При назначении ДМСО отмечена также тенденция к подавлению хемотаксиса нейтрофилов и к повышению фагоцитоза; он улучшает процессы микроциркуляции, ингибируя агрегацию эритроцитов и способствуя нормализации процессов фибринообразования. Нарушению последних придается большое значение в хронизации воспаления. Антивоспалительное действие ДМСО подтверждено и морфологически (уменьшение воспалительной клеточной инфильтрации в биоптатах). Особенно отчетливо местный противовоспалительный эффект этого препарата проявляется при его курсовом назначении больным РА, в том числе в двойном слепом исследовании. Помимо противовоспалительного действия, следует также иметь в виду антифиброзные свойства ДМСО, наиболее четко проявившиеся при лечении сгибательных фиброзных контрактур. Местное применение концентрированного (80—90%) ДМСО оказалось лучшим консервативным методом терапии этого частого и нередко инвалидизирующего осложнения РА (Ю. В. Муравьев). Своеобразно, что даже при местном назначении ДМСО ему в некоторой степени может быть свойственно и общее противовоспалительное действие. Оказалось, что после локального применения этого препарата на воспаленные суставы одной кисти через 5 ч уменьшаются воспалительные изменения также на симметричной кисти, что совпадает с относительно высокой концентрацией ДМСО в крови. Через 24 ч, когда концентрация в крови значительно снижается, уменьшение воспалительных явлений сохраняется лишь на леченой кисти (очевидно за счет связывания препарата с тканями в месте аппликации). Для лечения ревматоидного синовита коленного сустава Ю. В. Муравьев (1986) впервые применил внутрисуставное введение ДМСО (по 5 мл 20% раствора) и показал высокую эффективность этого метода. При этом в полости сустава концентрация препарата оказывается в сотни раз выше, чем после кожных аппликаций. У взрослых больных РА и детей с ювенильным ревматоидным артритом выявлено преимущество сочетанного применения ДМСО и гидрокортизона, при котором лечебный эффект сохраняется в 2,5 раза дольше, чем после введения только гидрокортизона.

3.8.5.6. Другие методы местной терапии Ряд методов местной терапии РА, применявшихся в разное время отдельными авторами, не может рекомендоваться в связи с отсутствием достаточных научных оснований или вследствие низкой клинической 116

эффективности. К ним относятся внутрисуставные инъекции миокризина (на фоне регулярного внутримышечного введения этого препарата), силиконового масла, поливинилпирролидона, ацетилсалициловой кислоты, бутадиона, антагонистов протеолитических ферментов типа контрикала. Все они имеют скорее исторический интерес. Своеобразным заблуждением являются продолжающиеся до настоящего времени попытки местной иммунодепрессивной терапии с помощью внутрисуставного (в коленные суставы) введения циклофосфамида (циклофосфана) совместно с кортикостероидами. При этом упускается из вида, что циклофосфамид как таковой фармакологически инертен и становится активным лишь после метаболических превращений в печени. Поэтому его введение в полость сустава не имеет каких-либо преимуществ перед введением в мышцу или в вену. Очевидно, что приписываемый при этом циклофосфамиду лечебный эффект был вызван одновременно применявшимся гидрокортизоном. В то же время сам по себе принцип местной иммунодепрессии представляется вполне рациональным, хотя пока он почти не используется. Весьма вероятно, что подобное действие присуще орготеину. Не исключено также, что такой эффект свойствен и введенному в сустав ДМСО. К традиционным методам местного воздействия при РА относятся физиотерапевтические, прежде всего тепловые. Несмотря на многолетнее и повсеместное применение, ценность этих методов чрезмерно переоценивается и по существу не была подтверждена в адекватных контролируемых исследованиях. Следует иметь в виду, что различные тепловые методы отличаются сугубо разной глубиной проникновения тепла в ткани. Так, при контактном применении тепла (лечебные грязи, парафин, озокерит, горячие ванны, грелки и т. д.) оно проникает в подлежащие ткани (т. е. реально повышает их температуру и усиливает кровоток) на несколько миллиметров. Тепловое лучеиспускание (инфракрасные лучи) прогревает ткани на глубину до 1 см. При использовании методов, основанных на превращении волновой энергии в тепловую, тепло проникает в ткани на большую глубину (до 10 см и глубже). К этим методам относятся ультразвук, коротковолновая диатермия и микроволновая диатермия, которая особенно показана для глубоко расположенных суставов, в частности для тазобедренных и позвоночника. Все методы физиотерапии при РА по сравнению с лекарственным воздействием имеют второстепенное значение. Это относится и к низкоэнергетическому лазерному облучению, хотя оно оказывает умеренное противовоспалительное и анальгетическое действие, а также улучшает местные репаративные процессы. Наиболее целесообразно применение лазерного облучения при консервативном лечении асептического некроза головки бедра в сочетании с медикаментозной терапией. К методам местной терапии должен быть отнесен и массаж, роль которого при РА переоценивается как больными, так и врачами. Имея несомненное значение для поддержания тонуса и массы мышц (особенно в области суставов с ограниченной подвижностью), массаж вопреки распространенному мнению не способен положительно повлиять на ревматоидный воспалительный процесс. Обобщая изложенный материал, можно выделить основные направления действия местной антиревматической терапии. 1.

Деструкция воспалительно измененных тканей: радиоактивные коллоиды, осмиевая кислота.

2.

Местное торможение воспаления: кортикостероиды, ДМСО, орготеин; в меньшей степени НПВП в виде мазей (особенно в сочетании с ДМСО), лазерное облучение.

3.

Местная аналгезия, возможно, вторичная по отношению к антивоспалительному кортикостероиды, ДМСО; в меньшей степени — локальное применение холода.

4.

Повышение биодоступности других лекарств по отношению к данному патологическому очагу: ДМСО.

5.

Улучшение микроциркуляции: ДМСО, тепловые процедуры.

6.

Местное улучшение функции: ДМСО (уменьшение контрактур), массаж (увеличение функциональной способности мышц), лазерное облучение (повышение репаративной способности тканей).

7.

Торможение клеточной пролиферации: ДМСО, орготеин.

8.

Местная иммунодепрессия (вероятная): ДМСО, орготеин.

эффекту:

Таким образом, местная лекарственная терапия РА имеет важное самостоятельное значение и должна рассматриваться как существенный компонент общей программы лечения. В отличие от прежних представлений эффект местного и общего лечения по крайней мере отчасти реализуется посредством тех же патогенетических механизмов (влияние на простагландины и кислородные радикалы, иммунодепрессия и т. д.), на которых базируется и общая терапия. В определенной степени происходит также стирание клинических граней между этими вариантами терапии. Как уже отмечалось, примененный местно ДМСО способен в определенной степени оказать и системное противовоспалительное действие. Аналогичным образом, концентрация в крови НПВП (в частности, индометацина) при его локальном назначении совместно с ДМСО может быть соизмеримой с уровнем, достигаемым в результате обычного системного лечения. В свете изложенного можно считать, что местная лекарственная терапия отличается от общей по существу лишь способом назначения, направленным на создание большей концентрации в патологическом очаге. В несколько утрированном смысле и общая терапия может рассматриваться как лечение некоторого мно117

жества конкретных местных очагов. С практической точки зрения, важно иметь в виду, что за счет целенаправленности местного лечения почти всегда имеется возможность улучшить результат общей терапии, не влияя на ее переносимость. Поэтому каждого больного с РА или другим заболеванием суставов следует рассматривать как потенциального кандидата для местной противовоспалительной терапии.

Список литературы к главе «Ревматоидный артрит» Васильев В. И., Соловьев С. К., Симонова М. В. и др. Пульс-терапия в комплексном лечении тяжелых форм синдрома и болезни Шегрена//Тер. арх.—1986.—№ 7.—С. 117—122. Гроппа Л. Г. клинико--рентгенологические особенности серонегативного ревматоидного артрита//Всесоюзный съезд ревматологов, 3й: Тез. докл. — Вильнюс, 1985.— С. 316. Гроппа Л. Г. Современное состояние проблемы серонегативного ревматоидного артрита//Ревматология. — 1988. — № 1. — С. 52—59. Жуковская Г. Н. Ревматоидный артрит с преобладанием поражения мышц//Клин. мед. — 1987. — № 8. — С. 132—133. Насонова В. А., Астапенко М. Г. Клиническая ревматология. — М.: Медицина, 1989. — 592 с. Сигидин Я. А., Жуковская Г. Н. Новый принцип лечения ревматоидного артрита —комбинированная базисная терапия//Клин. мед.—1990.—№ 1.— С. 119—124. Alspaugh М. A., Tan Е. М. Antibodies to cellular antigens in Sjogren's syndrome//J. clin. Invest. — 1975. — Vol. 55. — P. 1067. Alspaugh М. A., Tan Е. М. Serum antibody in rheumatoid arthritis reactive with a cellassociated antigen//Arthr. Rheum. — 1976. — Vol. 19. — P. 711. Barnett Е. V., Winkelstein A., Weinberger Н. ]. A gammaglobulinemia with polyarthritis and subcutaneous nodules//Amer. 1. Med. — 1970. — Vol. 48. — P. 40. Beard Н. K., Faulk W. P., Conochie L. Е. et al. Some immunological aspects of collagen// Prog. Allergy. — 1977. — Vol. 22. — P. 45. Beighton P., Solomon L., Valkenberg Н. Rheumatoid arthritis in a rural South African Negro population//Ann. Rheum. Dis. — 1975. — Vol. 34. — P. 136— 142. Bluestein Н. Cellular immunity//Rheumatoid arthritis/Ed, by Utsinger P. D. et al. —Philadelphia: Lippincott, 1985. — 251 p. Brown R. A., Weis J. В., Tomlinson I. W. et al. Angiogenic factor from synovial fluid resembling that from tumours//Lancet. — 1980. — Vol. 1. — P. 682. Buch Т., О'Duffу J., Tomkins R. et al. Controlled trial of hydroxychloroquine and D-penicillamine singly and in combination in the treatment of rheumatoid anthritis//Arthr. Rneum. — 1984. — Vol. 27. — P. 267—277. Catchcart E., Wohlgethan J. Amyloidosis//Rheumatoid arthritis/Ed, by Utsinger P. D. et al. — Philadelphia:Lippincott, 1985. — P. 495—501. Cervantes-Регег P., ToroPerez A., RodriguesJurado P. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis//JAMA. — 1980. — Vol. 243. — P. 1715. Chantler J. K., Ford D. K., Fingle A. J. Persistent rubella infection and rubellaassociated arthritis//Lancet. — 1982. — Vol. 1. — P. 1323. Chattopadhyay H., Chattopadhyay C., Natvig J. Hyporesponsiveness to virus antigens in rheumatoid synovial and blood lymphocytes using the indirect leukocyte migration inhibition test//Scand. J. Immunol. — 1979. — Vol. 10. — P. 585—592. Chattopadhyay C., Natvig J. В., Chattopadhyay H. Excessive suppressor Tcell activity of the rheumatoid synovial tissue in Xlinked hypogammaglobulinemia//Scand. J. Immunol. — 1980. — Vol. 11. — P. 455—458. Cremer N. E., Hurrvitz D., Quismorio F. P. et al. Antiviral antibodies in rheumatoid synovial fluid and cryoprecipitates//Clin. exp. Immunol. — 1974. — Vol. 18. — P. 27. Crowley J. P. Pelty's syndrome//Rheumatoid arthritis/Ed, by Utsinger P. D. et al. Philadelphia:Lippincott, 1985. — P. 393—410. Czaplicki S., Gietka J., Suiek K. The frequency of coronary heart disease and myocardial infarction in rheumatoid arthritis patients//Cor. Vasa. — 1978. — Vol. 20. —P. 249. Dameshek M. Hypersplenism//Bull. N. Y. Acad. Sci. — 1955. — Vol. 31. — P. 113. Deinard A. S., Bilka P. J., Venters H. D. et al. Rubellaantibody titers in rheumatoid arthritis//Lancet. — 1974. — Vol. 1. — P. 526. .. Depper J. M., Bluestein H. G; Zveifler N. J. Impaired regulation of Epstein-Barr virusinduced lymphocyte proliferation in rheumatoid arthritis is due to a T cell defect//J. Immunol. — 1981. — Vol. 127. — P. 1897. Dwosh /., Giles A., Ford P. et al. Plasmapheresis therapy in rheumatoid arthritis//New Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 308. — P. 1124—1129. Feldmann M. Cytokine production in the rheumatoid joint//Ann. Rheum. Dis. —1990. — Vol. 49. — P. 480—486. Fisher W. D., Golds E. E., van der Rest M. et al. Stimulation of collagenase secretion from rheumatoid synovial tissue by human collagen peptides//J. Bone Jt Surg. (Am.). — 1982. — Vol. 64. — P. 546. Fong S., Miller J., Moore T. et al. Frequencies of EpsteinBarr virusinducuible IgM anti IgG Blymphocytes in normal children and children with JRA//Arthr. Rheum. — 1982. — Vol. 25. — P. 959—965. Ford D. K., Tingle A. J. Cellmediated immune responses in patients with recurrent arthritis following rubella immunisation//J. Rhematol. — 1980. — Vol. 7. —P. 225. , Furie B. Mechanism of factor X deficiency in systemic amyloidosis//New Engl. J. Med. — 1981. — Vol. 304. — P. 827. Gibson Т., Emery P., Armstrong R. et al. Combined chloroquine and D-penicilamine in rheumatoid arthritis—better or worse?//Brit. J. Rheumat—. 1986. — Vol. 25.—P. 113—115. Grahame R., Armstrong N; Simmons J. M. et al. Chronic arthritis associated with the presence of intrasynovial rubella virus//Ann. Rheum. Dis. — 1983. — Vol. 42. — P. 2. Gray R., Poppo M. Necrotising vasculitis as initial manifestation of rheumatoid arthritis//.!. Rheumatol. — 1983. — Vol. 10. — P. 326—328. Grayzel A. I., Beck C. Rubella infection of synovial cells and the resistance of cells derived from patients with rheumatoid arthritis//J, exp. Med. — 1970. — Vol. 131.— P. 367. Grayzel A. I., Marcus R., Stern R. et al. Chronic polyarthritis associated with hypogammaglobulinemia//Arthr. Rheum. ~ 1977. — Vol. 20. — P. 887. Hanly J., Hassan J; Moriarty M. et al. Lymphoid irradiation in intractable rheumatoid arthritis//Arthr. Rheum. — 1986. — Vol. 29. — P. 16—25. Harris J., Vaughan J. H. Transfusion studies in rheumatoid arthritis//Arthr. Rheum. — 1961. — Vol. 4. — P. 47. Hart H., Marmion B. P. Rubella virus and rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. — 1977. — Vol. 36. — P. 3. Hosier F., Bluestein H. G., Zvaifler N. J. et al. Analysis of the defects responsible for the impaired regulation of EpsteinBarr virusinduced В cell proliferation by rheumatoid arthritis lymphocytes//J. exp. Med. — 1983. — Vol. 157. — P. 173. Hopkins S. J. Cytokines and eicosanoids in rheumatic diseases//Ann. Rheum. Dis. — 1990. — Vol. 45. — P. 207—210.

118

Hyland R. H; Gordon D. A., Broder J. et al. A systematic controlled study of pulmonary abnormalities in rheumatoid arthritis//J. Rheumatol. — 1983. — Vol. 10. — P. 395—405. Jaraquemada D., PachoulaPapasteriadis C., Festenstein H. et al. HLAD and DR determinants in rheumatoid arthritis//Trans. Proc. — 1979. — Vol. 11. — P. 1306. Karsh J., Klippel J. H., Plotz. P. H. et al. Lymphapheresis in rheumatoid arthritis//Arthr. Rheum. — 1981. — Vol. 24. — P. 867—873. Klareskog L., Forsum U., Scheynius A. et al. Evidence in support of a selfperpetuatin HLADRdependent delayedtype cell reaction in rheumatoid arthritis//Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1982. — Vol. 79. — P. 3632. Korn J. H. Cellular and biochemical interactions in the rheumatoid joint//Rheumatoid arthritis/Ed, by Utsinger P. D. et al. — Philadelphia: Lippincott, 1985. — P. 90. Kotzin В., Strober S., Engleman E. et al. Treatment of intractable rheumatoid arthritis with total lymphoid irradiation//New Engl. J. Med. — 1981. — Vol. 305.— P. 969—976. Lawrence J. S. Genetics of rheumatoid factor and rheumatoid arthritis//Clin. exp. Immunol. — 1967. — Vol. 2. — P. 769. Lawrence J. S. Rheumatoid arthritis — nature or nurture?//Ann. Rheum. Dis. —1970. — Vol. 29. — P. 357. Levinsky W. Т., Lansbury J. An attempt to transmit rheumatoid arthritis to humans//Proc. Soc. exp. Biol. Med. — 1951. — Vol. .78. — P. 325—328. London W. Т., Fuccillo D. A; Anderson B. et al. Concentration of rubella virus antigen in chondrocytes of congenitally infected rabbits//Nature. — 1970. — Vol. 226. — P. 172—174. Mannson D., Olhagen B. Fecal Clostridium perfringens and rheumatoid arthritis//J. infect. Dis. — 1974. — Vol. 130. — P. 444—445. McCarty D., Carrera G. Intractable rheumatoid arthritis//JAMA.—1982.—Vol. 248.—P. 1718—1723. McCormick H. N., Guthrie J. J. R., Gerber H. et al. Rheumatoid polyarthritis after rubella//Ann. Rheum. Dis. — 1978. — Vol. 36. — P. 266—269. Meats J; McGuire M., Russell R. Human synovium releases a factor which stimulates chondrocytes production of PGE and plasminogen activator//Nature. — 1980. — Vol. 286.— P. 891—893. Middleton P. J; Highton T. C. Failure to show mycoplasma and cytopathogenic virus in rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. — 1975. — Vol. 34. — P. 369—373. Mitchell D., Spitz P., McShane D. et al. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis//8 Panamerican Congr. Rheumat. — Washington, 1982. Mitchell D., Krutzen P., Haga M. et al. Comparison of disease features of adult rheumatoid arthritis in males and females//47 Ann Meet. ARA. — San Antonio, 1983. — Abstr. W35. Morris E. L., Stevens M. B. Rheumatoid arthritis — a sequel to HBsAg hepatitis//Amer. J. Med. — 1978. — Vol. 64. — P. 859. Mundy G. R; Altman A. J'., Gondok M. D. et al. Direct bone resorption by human monocytes//Science. — 1977. — Vol. 196. — P. 1109. Nadell J; Bruno J., Varady J. et al. Effect of naproxen and of aspirin on bleeding time and platelet aggregation//J. Clin. Pharmacol. — 1974. — Vol. 14. — P. 176. Newman J. H., Cooney L. M. Cardiac abnormalities associated with rheumatoid arthritis//J. Rheumatol. — 1980. — Vol. 7. — P. 375. Nowal M., Marmion B. P. Attempts to identify viruses in rheumatoid synovial cells//Ann. Rheum. Dis. — 1976. — Vol. 35. — P. 106. Owsianik M., Kundi A., Whitehead J, et al. Radiological articular involvement in the dominant hand in rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. — 1980. — Vol. 39.— P. 508. Patterson R. L., Peterson D. A., Reinhardt F. et al. Rubella and rheumatoid arthritis//Proc. Soc. exp. Biol. Med. — 1975. — Vol. 149. — P. 594. Paulus H. E; Machleder H. I., Levin S. et al. Lymphocyte involvement in rheumatoid arthritis — studies during thoracic duct drainage//Arthr. Rheum. — 1977. — Vol. 20. — P. 1249—1262. Pellucci P. M., Ranawat С. S., Tsairis P. et al. A prospective study of progression of RA of the cervical spine//J. Bone Jt Surg. — 1981. — Vol. 63 A. — P. 342. Reisz L. C., Luben R. A.. Mundy G. R. et al. Effect of osteoclast activating factor from human leukocytes on bone metabolism//J. clin. Invest. — 1975. — Vol. 56. — P. 408. Rapoport R., Kozin F., Mackel S. et al. Cutaneous vascular immunofluorescence in rheumatoid arthritis//Amer. J. Med. — 1980. — Vol. 68. — P. 325—331. Rasker J. J., Cosh J. A. Cause and age at death in a prospective study of 100 patients with rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. — 1981. — Vol. 40. — P. 115. Ridge S. C., Oronsky A. L., Kerwar S. S. Induction of the synthesis of latent collagenase and latent neutral protease in chondrocytes by a factor synthesized by activated macrophages//Arthr. Rheum. — 1980. — Vol. 23. — P. 448. Rijthoven van A., Dijkmans В., God H. et al. Cyclosporin treatment in rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. — 1986. — Vol. 45. — P. 726—735. Rijthoven van A. Longterm cyclosporine therapy in rheumatoid arthritis//J. Rheumatol. — 1991. — Vol. 18. — P. 19—23. Roberts W. C., Dangel J. C., Bulklay B. H. Nonrheumatic valvular cardiac disease//Cardiovasc. Clin. — 1973. — Vol. 5. — P. 333. Robinson A. D., Muirden K. Cellular immunity to possible sunovial antigens in rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. — 1980. — Vol. 39. — P. 539. Schaller J. Chronic arthritis in children//Clin. Orthop. Res. — 1984. — Vol. 182. — P. 79—89. Silver R. M., Redelman D., Zvaifler N. J. Studies of rheumatoid synovial fluid lymphocytes//Clin. Immunol. — 1983. — Vol. 27. — P. 15. Silver R. M., Zvaifler N. J. Immunologic considerations//Rheumatoid arthritis/Ed. by Utsinger P. D., Zvaifler N. J., Ehriich G. E. — Philadelphia:Lippincott, 1985.—P. 71. Silverman S. L., Schunwcher H. R. Antibodies to EpsteinBarr viral antigens in early rheumatoid arthritis//Arthr. Rheum. — 1981. — Vol. 24. — P. 1465. Sloan Т. В., Martincic R. R., Anderson B. Synovial antigens—Difference of antigen compositions between RA and nonRA derived synovial cells detected with anticynovial cells sera//Exp. Cell Biol. — 1981. — Vol. 49. — P. 195. Smith C., Habermann E., Hamerman D. A technique for investigating the antigenecity of cultured rheumatoid synovial cells//.). Rheumatol. — 1979. — Vol. 6. — P. 147. Solingen A. M., Bhatnager M; Stobo J. D. Cellular, molecular and genetic charcteris tics of T cell reactivity to collagen in man//Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1981. — Vol. 78. — P. 3877. Spruance S. L., Richards О. С., Smith С. В. et al. DNA polymerase activity of cultured rheumatoid synovial cells//Arthr. Rheum. — 1975. — Vol. 18. — P. 229. Stierle H. E., Brown K. A., Perry J. D. et al. Increased responsiveness of rheumatoid B lymphocytes to stimulation by EpsteinBarr virus//Rheumatol. Int. — 1983. — Vol. 3. — P. 7. Strober S., Fanay A., Field E. et al. Efficacy of total lymphoid irradiation in intractable rheumatoid arthritis//Ann. Intern. Med. — 1985. — Vol. 102. — P. 441—458.

119

Taggart A., Hill 1., Astbury C. et al. Sulphasalazine alone or in combination with Dpenicillamine in rheumatoid arthritis//Brit. J. Rheumat. — 1987. — Vol. 26. — P. 32—36. Tiliakos N. A. Loedose cytotoxic drug combination therapy in intractable rheumatoid arthritis: two years later//Arthr. Rheum. — 1985. — Vol. 29, N 4. — P. 79. Tosato G., Sreinberg A. D., Blease R. M. Defective EBVspecific suppressor T cell function in rheumatoid arthritis//New Engl. J. Med. — 1981. — Vol. 305. — P. 1238. Trentham D., Belli J., Anderson R. et al. Clinical and immunologic effects of fractionated total lymphoid irradiation in reflactory rheumatoid//New Engl. J. Med. — 1981. — Vol. 305. — P. 976—982. Utsinger P. D. Immunopathogenetic mechanisms in chronic postrubella vaccination arthritis//Arthr. Rheum. — 1979. — Vol. 22. — P. 669. Utsinger P. D., Zvaifler N. J., Weiner S. B. Etiology//Rheumatoid arthritis/Ed, by Utsinger P. D. et al. — Philadelphia: Lippincott, 1985. — P. 21—48. Vandenbroucke J. P. Oral contraceptives and rheumatoid arthritis//MD thesis. — Rotterdam: Erasmus Uniwersity, 1983. Vaughan J. H., Fox R. I., Abresch R. I. et al. Thoracic duct drainage in rheumatoid arthritis//Clin. Exp. Immunol. — 1984. — Vol. 58. — P. 645—653. Venables P. }. W'., Roffe L. M., Erhardt C. C. et al. Titer of antibodies to RANA in rheumatoid arthritis and normal sera//Arthr. Rheum. — 1981. — Vol. 24. — P. 1459. Verdickt W., Dequeker J; Ceuppens J. et al. Effect of lymphoplasmapheresis on clinical indices and T cell subsets in rheumatoid arthritis//Arthr. Rheum. — 1983. — Bol. 26. — P. 1419—1426. Vollertsen R., Hunder G. Approach to the patient//Rheumatoid arthritis/Ed, by Utsinger P. et al. — Philadelphia: Lippincott. 1985. — P. 263—281. Wallace D., Goldgfinger D., Lowe C. et al. A doubleblind controlled study of lymphoplazmapheresis versus sham apheresis in rheumatoid arthritis//N. Engl. J. Med. — 1982. — Vol. 306. — P. 1406—1410. Westermark P., Sletten K., Eriksson M. Morphologic and chemical variation of the kidney lesions in amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis//Lab. Invest. — 1979. — Vol. 4. — P. 427. Winchester R. J. Genetic aspects of rheumatoid arthritis//Springer Semin. Immunopath. — 1981. — Vol. 4. — P. 89. Winfield J., Cooke D., Brook A. S. et al. A prospective study of the radiological changes in the cervical spine in early BA//Ann. Rheum. Dis. — 1981. — Vol. 40. — P. 109. Wolf R. E. Hyporesponsiveness of lymphocytes to virus antigen in rheumatoid arthritis//Arthr. Rheum. — 1978. — Vol. 21. — P. 238. Yood R. A., Goldenberg D. L. Sternoclavicular joint arthritis//Arthr. Rheum. — 1980. — Vol. 23. — P. 232. Young ]., Clark W; Lin C. C. et al. A calcium and perforinindependent pathway of killing mediated by murine cytolytic lymphocytes//J. exp. Med. — 1987. — Vol. 166, N 6.— P. 1894—1899. Ziff M. Relation of cellular infiltration of rheumatoid synovial membrane to its immune response//Arthr. Rheum. — 1974. — Vol. 17. — P. 313. Zvaifler N. J. The immunopathology of joint inflammation in rheumatoid arthritis//Adv. Immunol. — 1973. — Vol. 16;— P. 265. Zvaifler N. J. Overview of etiology and pathogenesis//Rheumatoid arthritis//Ed. By Utsinger P. D., Zvaifler N. J., Ehrlich G. E. — Philadelphia: Lippincott, 1985. — P. 151—158.

Глава 4. Системная красная волчанка СКВ — заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани, развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящих к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием которого является повреждение многих органов и систем. Частота и распространенность. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что СКВ встречается чаще, чем предполагалось ранее, заболевает в разных регионах ежегодно 1 человек из 400—2000. По данным J. Klippel и J. Decker (1987), выявляют 50—70 вновь заболевших в год на 1 млн населения, а распространенность составляет примерно 500 больных на 1 млн населения. Возможно, обнаруживаемая большая частота СКВ отчасти объясняется улучшением диагностики заболевания, внедрением в практику более совершенных иммунологических методов исследования. СКВ встречается во всех климатогеографических зонах. Отмечаются возрастные и расовые различия в частоте заболевания. Так, более 70% заболевают в возрасте 14—40 лет, а «пик» заболеваемости приходится на 14—25 лет. Соотношение мужчин и женщин, заболевших СКВ, составляет, по данным разных исследовании, от 1:8 до 1:10, однако среди детей соотношение мальчиков и девочек составляет 1:3. В период между 13 и 30 годами почти 90% заболевших женского пола. Американские авторы отмечают увеличение частоты СКВ среди лиц черной расы, пуэрториканцев, китайцев.

4.1. Этиология, патогенез, классификация Этиология СКВ остается неясной, так как конкретный этиологический фактор, вызывающий болезнь, не установлен. Имеется ряд косвенных подтверждений пусковой роли РНК-содержащих и так называемых 120

медленных вирусов (ретровирусов) в развитии патологического процесса. Установлено, например, что ведущая роль в развитии СКВ у мышей и собак принадлежит вирусам. Косвенным доказательством роли хронической вирусной инфекции при СКВ является образование множества антител к ДНК и РНК-содержащим вирусам, присутствие парамиксовирусньгх цитоплазматических включений, обнаруженных с помощью электронной микроскопии, так называемых тубулоретикулярных структур в сосудах эндотелия и внутри лимфоцитов, выявление включений типа С-онкорнавируса в биоптате почек и кожи. Дополнительным доказательством возможного вирусного воздействия служит наличие лимфоцитотоксических антител у некоторых родственников, членов семьи больных СКВ, обслуживающего медицинского персонала. Однако попытки выделить вирус из тканей, включая плаценту рожениц, больных СКВ, не увенчались успехом, несмотря на применение методов гибридизации, кокультивации и др. В последние годы вновь поставлен вопрос о роли вируса при СКВ в связи с обнаружением сходства иммунных нарушений при СКВ и СПИД. Объединяют обе болезни такие признаки, как лимфоцитопения, снижение количества Т-хелперов и цитотоксичности, нарушение функции моноцитов и активация В-лимфоцитарного синтеза, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, β2-микроглобулина, кислотолабильного интерферона, антител к фосфолипидам и др. [Насонов Е. Л. и др., 1987]. Вместе с тем в возникновении СКВ имеют значение генетические, эндокринные факторы, а также факторы окружающей среды. Влияние генетического фактора на развитие СКВ подтверждается эпидемиологическими исследованиями. Показано не только увеличение частоты СКВ в семьях больных с этим заболеванием, но и повышение частоты других болезней соединительной ткани, а также различных иммунных нарушений у родственников [Беневоленская Л. И. и др., 1985]. Более того, такие изменения, как гипергаммаглобулинемия, выявление антинуклеарных и лимфоцитотоксических антител, ложноположительные тесты на сифилис встречаются обычно у клинически асимптомных лиц первой степени родства. Значение генетического фактора проявляется в большей частоте развития СКВ у монозиготных близнецов (69%) по сравнению с дизиготными (3%) [Block S. et al., 1976]. В генетических исследованиях особенно существенны два момента: 1) повышенный риск развития СКВ у имеющих ложноположительную реакцию Вассермана; 2) частое развитие СКВ при наследственном дефиците комплемента, особенно его компонентов С1, С2, С4. Что касается исследования HLA-антигенов, то к настоящему времени достоверно показано, что при СКВ чаще, чем в популяции, встречаются HLA-B8, DR2, DR3, а также селективные В-клеточные аллоантигены [Klippel J., Decker J., 1987]. Наличие DR3, как правило, ассоциируется с анти-Ro (SSA) антителами, а DR2 — с дефицитом компонентов комплемента С2 и С4. Достоверное возрастание частоты DR2 и DR3 при СКВ позволяет предполагать, что по крайней мере один из генов, обусловливающий риск возникновения СКВ, фиксирован на 6-й хромосоме, где располагается главный комплекс гистосовместимости. Важно отметить, что связь HLA-антигенов и риска возникновения СКВ варьирует в зависимости от групп больных СКВ, проживающих в различных регионах. Так, в двух континентальных Европейских клиниках положительная связь СКВ обнаружена с DR3 и не выявлена с DR2, тогда как в Великобритании выше частота DR2, а не DR3. Такие различия, возможно, объясняются значительным изменением популяционных связей, характеризующих разные кавказские этнические подгруппы. Например, доминирующий кавказский гаплотип HLA A3B7DR2 изначально является нордическосеверорусским, тогда как индивидуумы с HLA A1B8DR3 исходно являются североиндоевропейскими. Среди японцев, например, четкой связи люпусриска с какой-либо из laDR аллелей не выявлено. Таким образом, согласно последним исследованиям, риск заболевания СКВ обусловливается по крайней мере четырьмя независимыми сегрегирующими генами, часть из которых непосредственно связана с определенными иммунными функциями. Генетическая гетерогенность, возможно, обусловливает и клинический полиморфизм СКВ. Значение гормонального фактора в развитии СКВ привлекает внимание уже с самого начала изучения этого заболевания хотя бы потому, что женщины заболевают значительно чаще, чем мужчины. Известно отрицательное влияние эстрогенов на течение СКВ, что проявляется значительным ухудшением состояния больных в период беременности и непосредственно после родов. У женщин с СКВ повышена эстрогенная активность, а у мужчин обнаружено снижение содержания тестостерона и относительное повышение уровня эстрадиола [Фоломеев М. Ю., 1986]. Возрастание частоты развития СКВ у больных с синдромом Клайнфелтера (наследственный гипогонадизм) подтверждает положение о протективной роли андрогенов в отношении СКВ [Klippel J., Decker J., 1987]. Изучение спонтанной волчанки у новозеландских мышей показало более раннее начало и тяжелое течение нефрита у мужских особей. Развитие нефрита у них ассоциировалось с переключением синтеза IgM-антител к ДНК на синтез нефритогенных IgG-антиДНК-антител. Причем синтез IgGантител у женских особей задерживался введением андрогенов, а мужских — усиливался при их кастрации [Roubinian J. et al., 1977]. A. Steinberg и соавт. (1978) наблюдали значительное улучшение течения нефрита у мышей при лечении антагонистами эстрогена. Показано, что эстрогены подавляют ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин и конконавалин A in vitro. Эстрадиол усиливает В-клеточную дифференциацию при митогенной стимуляции лимфоцитов, тогда как тестостерон не обладает таким свойством. Известно, что эстрогены подавляют функциональную активность Т-супрессоров у человека и мышей, а также редуцируют естественную киллерную активность лимфоцитов. О связи половых гормонов с иммунокомпетентными органами свидетельствует факт атрофии вилочковой железы у животных при применении гонадотропных гормонов и индуцирование ее гиперплазии при орхиэктомии. 121

Из факторов окружающей среды, способствующих возникновению СКВ, следует особо отметить ультрафиолетовое облучение, воздействие бактериальной и уже упомянутой вирусной инфекции, различных лекарственных препаратов. Полагают, что эти факторы оказывают влияние через различные звенья иммунной системы. Например, в эксперименте показано значительное изменение антигенности ДНК под воздействием ультрафиолетового облучения, когда начинают возникать антитела к ДНК. Подобное действие оказывают и бактериальные липополисахариды (потенциальные поликлональные активаторы В-клеток), вызывая образование циркулирующих иммунных комплексов и антител к одно и двуспиральной ДНК [Klippel J., Decker J., 1987]. Таким образом, несмотря на активное изучение СКВ в течение последних десятилетий, не выявлено определенного агента, вызывающего это заболевание, и основной концепцией остается полиэтиологическая, когда любой из факторов начинает действовать под влиянием неблагоприятных условий. Патогенез. Многочисленными исследованиями установлено, что СКВ — это в основном иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция антител, образующих иммунные комплексы, обусловливающие различные признаки болезни, особенно поражение почек и ЦНС. Что касается развития патологических процессов, то пересмотр патогенеза СКВ в последние годы показал немногочисленность постоянных дефектов иммунного ответа и отсутствие их универсальности [Balow J. et al, 1987]. Совершенно очевидно, что в основе патологического процесса лежит дисфункция как Т, так и Влимфоцитов, нарушение процессов их взаимодействия. Многочисленными исследованиями подтверждено значительное снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов при СКВ, что очевидно по реакциям на различные митогены, а также кожным пробам. Роль различных аутоантител в этом дефекте требует дальнейшего уточнения, однако полагают, что лимфоцитотоксические антитела могут принимать участие в истощении определенных подгрупп лимфоцитов, например селективно удалять субпопуляцию Т-супрессоров [Dehoratius R. J., 1982; Morimoto С., 1987]. При более глубоком изучении функции лимфоцитов выявлено снижение естественной киллерной активности (ЕКА) лимфоцитов при СКВ в среднем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами [Александрова Е. Н. и др., 1984]. Изменение количества и функции Т и В-клеток взаимосвязано. J. Kallenberg и соавт. (1982) показали, что обострению СКВ всегда сопутствует большое количество активированных поликлональных Влимфоцитов. Циркуляция множества антител и аутоантител обусловлена, как полагают в последнее время, именно гиперактивностью В-клеток, продуцирующих эти антитела. Установлено, что у больных СКВ в крови и костном мозге возрастает число клеток, секретирующих различные иммуноглобулины, причем при активной СКВ в 10 раз больше клеток, спонтанно секретирующих IgG и IgA, чем у здоровых лиц и больных в неактивную фазу болезни. Исследования Института ревматологии АМН СССР [Буланова Т. Д. и др., 1982] подтвердили корреляцию выраженности нарушений в числе и функции Т и В-клеток с клинически высокой активностью болезни и серологическими изменениями. Так, при наличии нефрита и других тяжелых висцеритов выявлены более глубокая Т-лимфопения, уменьшение числа В-лимфоцитов с рецептором СЗЬ и увеличение с рецептором C3d, что совпадало с повышением уровня иммунобластов и повышенной бласттрансформацией в ответ на стимуляцию ДНК. При этом в сыворотке крови отмечены высокие титры антинуклеарного фактора и антител к ДНК, криопротеины, гипокомплементемия, Таким образом, неконтролируемая продукция антител происходит как из-за спонтанной гиперреактивности В-клеток, так и вследствие гиперфункции Т-хелперов на фоне дисфункции Т-супрессоров. Среди множества антител при СКВ основная роль принадлежит антителам к ДНК, образующим с антигенами циркулирующие иммунные комплексы, которые повреждают органы и ткани. Именно ДНКсодержащие иммунные комплексы выявляют в элюатах из гломерул при активном люпус-нефрите [Izui S. et al., 1979]. Более того, показано, что только особые, высокоавидные антитела играют роль в образовании нефритогенных иммунных комплексов [Koffler D. et al., 1985; Cebecauer L., 1987]. Реже при СКВ обнаруживают иммунные комплексы, содержащие антитела к РНК, Roантигену, однако патогенность этих иммунных комплексов недоказана. Иногда иммунные комплексы содержат РФ, сконцентрированный в криопротеинах, антирибосомальные и/или антилимфоцитарные антитела. В эксперименте у мышей со спонтанным люпуснефритом выделены особые иммунные комплексы, содержащие гликопротеин (ГП)70 и антитела к нему [Balow J. et al., 1987]. Сывороточный ГП70 подобен по структуре протеину оболочки ретровируса, синтезируется клетками печени и является острофазовым реактантом. Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в субэндотелиальном слое базальной мембраны сосудов многих органов. Место фиксации депозитов (кожа, почки, хориоидальное сплетение, серозные оболочки) определяется такими параметрами антигена или антитела, как размер, заряд, молекулярная конфигурация, класс иммуноглобулинов, комплементфиксирующие свойства [Иванова М. М. и др., 1991 ]. Так, исследованиями последних лет показано, что только определенные антитела к ДНК способны вызвать нефрит, связываясь с негативно заряженной базальной мембраной гломерул. Более того, число нефритогенных антител настолько ограничено, что позволяет выделить антитела — идиотипы. Отложившиеся в тканях иммунные комплексы вызывают воспалительную реакцию, активируя комплемент, миграцию нейтрофилов, высвобождая 122

кинины, простагландины и. другие повреждающие вещества. Причина, объясняющая, почему образующиеся в норме иммунные комплексы становятся при СКВ повреждающими, не совсем ясна. Вероятно, имеет значение несколько факторов: избыток поступающего антигена и образование клона агрессивных антител на фоне дефекта кооперации Т и В-клеток, появления слишком большого количества циркулирующих иммунных комплексов, от которых ретикулоэндотелиальная система не успевает очистить организм, а также генетическая предрасположенность. Многие положения о патогенезе СКВ в целом разъясняются и подтверждаются при исследовании спонтанной модели нефрита у инбредных линий мышей. Мышиная модель нефрита позволяет детальнее изучить различные стороны патогенеза СКВ, в том числе те, которые невозможно изучить у человека. В частности, в эксперименте изучаются не только периферические лимфоциты, но и лимфоциты из основного лимфоидного органа. Кроме того, у животных можно провести гистоморфологические исследования на любом этапе болезни, а быстрая генерация мышей позволяет обеспечить большое число инбредных животных, необходимое для генетических и иммунологических исследований. Близость механизма развития СКВ у аутоиммунных животных и у людей ассоциируется некоторыми общими этиологическими факторами. Таким образом, схематически (схема 4.1) патогенез СКВ можно представить как воздействие генетических, гормональных и иммунорегуляторных факторов окружающей среды на продукцию антител Влимфоцитами. Некоторые антитела могут оказывать прямое повреждающее действие на ткани, тогда как другие действуют через иммунорегуляцию Т-клеток, образование иммунных комплексов и активацию комплемента с образованием продуктов его распада, повреждающих ткани. Схема 4.1. Схема патогенеза системной красной волчанки. Классификация СКВ, используемая в нашей стране, разработана В. А. Насоновой (1967, 1989). Она основана на определении варианта течения болезни в зависимости от характера ее начала (острое, подострое или хроническое) и степени активности болезни в соответствии с выраженностью клинических симптомов и уровня лабораторных показателей (I — минимальная, II — умеренная, III—высокая). При остром течении болезни, помимо высокой температуры тела, уже в ближайшие месяцы развивается полисиндромная картина с вовлечением в процесс жизненно важных органов и систем. Подострое течение характеризуется волнообразностью симптомов (лихорадки, артрита, полисерозита, поражения кожи), которые на протяжении 1—I,5 лет проходят самостоятельно без лечения, однако в последующем поражаются, как правило, почки и/или ЦНС. При хроническом течении на протяжении многих лет заболевание протекает моноолигосимптомно, среди симптомов могут быть артрит, нарушение свертывающей системы крови, нерезко выраженная протеинурия, судорожные подергивания, эпилептиформные припадки.

4.2. Клиническая картина Начало болезни нередко характеризуется слабостью, похуданием, нарушением трофики, повышением температуры тела. В последующем развивается полисиндромная картина с типичными признаками для каждого синдрома. Поражение кожи при СКВ весьма разнообразно и нередко имеет первостепенное диагностическое значение. Лишь у 10— 15% больных кожные изменения могут отсутствовать. У 20— 25% кожный синдром бывает начальным признаком болезни, у 60—70% больных он появляется на разных этапах заболевания. Е. Dubois (1976) выделяет до 28 вариантов кожных изменений при СКВ: от эритематозного пятна до тяжелых буллезных высыпаний. Поражения кожи при СКВ можно разделить на специфические и неспецифические. Типичные для кожной формы красной волчанки очаги дискоидного характера с гиперемией, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и рубцовой атрофией встречаются в 25% случаев, как правило, при СКВ хронического течения [Иванов О. Л., Насонова В. А., 1976]. Для дискоидной красной волчанки характерны три кардинальных клинических симптома: эритема, гиперкератоз и атрофия. Начало характеризуется появлением небольшого розового или красного пятна с четкими границами, которое постепенно покрывается в центре плотными серовато-белыми сухими чешуйками. Чешуйки крепко держатся в связи с наличием на их нижней поверхности шипообразных выступов, погруженных в расширенные фолликулярные устья (фолликулярный гиперкератоз). Характерно появление боли при снятии чешуек (симптом Бенье—Мещерского). Постепенно в центре очага начинает выявляться рубцовая атрофия и очаг принимает патогномоничный для дискоидной волчанки вид: в центре — гладкий 123

нежный белый атрофический рубец, далее к периферии зона гиперкератоза и инфильтрации, а снаружи — венчик гиперемии. Типична локализация на открытых участках кожи: лице (особенно на носу и щеках с образованием фигуры бабочки), ушных раковинах, шее (рис. 4.1). Нередко поражается волосистая часть головы и красная кайма губ (рис. 4.2). Возможно расположение очагов на слизистой оболочке полости рта, где они могут изъязвляться. При центральной эритеме Биетта (поверхностной форме красной волчанки) из трех основных кожных симптомов отчетливо выражена только гиперемия, в то время как чешуйки и рубцовая атрофия отсутствуют. Очаги обычно располагаются на лице и часто имитируют фигуру бабочки (рис. 4.3). Множественные, рассеянные по различным участкам кожного покрова очаги дискоидной волчанки или центробежной эритемы Биетта характеризуют диссеминированную красную волчанку. Высыпания на коже обычно не сопровождаются какими-либо субъективными ощущениями, однако эрозивные очаги на слизистой оболочке рта болезненны во время еды. Для кожной формы красной волчанки характерно многолетнее непрерывное течение с ухудшением весной и летом вследствие фотосенсибилизации. Среди редких кожных форм выделяют глубокую красную волчанку Капози—Ирганга, где наряду с обычными очагами имеется один или несколько резко отграниченных плотных подвижных узлов, покрытых нормальной кожей. Иногда эти узлы переходят в типичные очаги красной волчанки. Рис. 4.1. Диссеминированные очаги дискоидного типа при системной красной волчанке хронического течения. Рис. 4.2. Очаги дискоидного типа в сочетании с люпусхейлитом, обломанные «столбики» волос у больной с хроническим течением системной красной волчанки. Рис. 4.3. Бабочка типа центробежной эритемы Биетта при хронической системной красной волчанке. Наиболее частые кожные поражения при СКВ — изолированные или сливные эритематозные пятна различных очертаний и величины, отечные, резко отграниченные от окружающей здоровой кожи. Они идентичны поверхностной кожной форме красной волчанки и наблюдаются обычно на лице, шее, груди, в области локтевых, коленных и голеностопных суставов. Считается патогномоничным расположение подобных очагов на носу и щеках с образованием фигуры «бабочки» («волчаночная бабочка»). Реже наблюдается васкулярная «бабочка» в виде нестойкого, пульсирующего разлитого покраснения с цианотичным оттенком в средней зоне лица, усиливающегося при воздействии инсоляции, ветра, мороза или от волнения (рис. 4.4). Она почти неотличима от лихорадочной эритемы лица. Иногда «бабочка» имеет вид стойкого рожистого воспаления с резким отеком лица, особенно век. Поражение кожи с обилием эритематозных, резко отечных кольцевидных высыпаний может симулировать многоформную экссудативную эритему. Эта патология известна под названием синдрома Роуэлла (рис. 4.5). Среди других кожных проявлений СКВ следует отметить люпус-хейлит (застойная гиперемия с плотными сухими сероватыми чешуйками, иногда корочками и эрозиями, с исходом в атрофию на красной кайме губ), так называемые капилляриты (отечная эритема с телеангиэктазиями и атрофией на подушечках пальцев, ладонях и подошвенной поверхности стоп (рис. 4.6) и энантему — эритематозные участки с геморрагическими вкраплениями и эрозированием на слизистой оболочке рта (рис. 4.7). Рис. 4.4. Васкулитная «бабочка» у больной с острым течением системной красной волчанки. Рис. 4.5. Синдром Роуэлла. К более редким поражениям относятся перниоподобные очаги (волчанка-ознобыш), буллезные, узловатые, уртикарные, геморрагические и папулонекротические высыпания, сетчатое и ветвистое ливедо с изъязвлениями и другие формы васкулитов. Кроме того, у больных СКВ часты трофические нарушения: общая сухость кожи, диффузное выпадение волос, деформация и ломкость ногтей. Целесообразно несколько подробнее остановиться на кожных проявлениях, входящих в диагностические критерии АРА (см. Диагноз и дифференциальный диагноз). Алопеция относится к неспецифическим кожным признакам СКВ, но является самым частым среди них, встречается у 50% больных СКВ, причем поражаются волосы не только головы, но и бровей, ресниц и др. Различают рубцовую и нерубцовую алопецию. Рубцовая алопеция характерна для хронической СКВ и развивается обычно на месте дискоидных очагов. Нерубцовая алопеция проявляется диффузным истончением волос и наблюдается обычно в период тяжелого обострения СКВ. Диффузные формы алопеции обычно обратимы. Образовавшиеся из

124

обломанных волос «столбики» по краю ростовой зоны являются патогномоничными признаками острой или подострой СКВ. При адекватной терапии восстанавливаются нормальные волосы. Уртикароподобные поражения при СКВ никогда не бывают при чисто кожной красной волчанке и представляют собой уртикарный васкулит. В отличие от обычной крапивницы волдыри существуют более 24 ч. Тяжелых висцеральных изменений у этой группы больных обычно не наблюдается. Фотосенсибилизация — частый и важный признак красной волчанки, наблюдается у 30—60% больных кожной формой и СКВ, является одним из диагностических критериев РА. Характерна локализация преимущественно на открытых участках кожи. Специальными исследованиями в эксперименте показано, что больные чувствительны как к А, так и к Взоне ультрафиолетовых лучей, подтвержден также факт обнаружения антител к ДНК, денатурированной ультрафиолетом, у больных СКВ, и отсутствие подобных антител при кожной форме волчанки и других фотодерматозах. Поражение слизистых оболочек также входит в критерии АРА. На слизистой оболочке носа и рта могут быть белесоватые бляшки неправильных очертаний или серебристобелые рубцовые очаги. Нередко наблюдаются эрозивные и/или язвенные очаги с беловатым кератотическим ободком и интенсивной эритемой. Возможна перфорация носовой перегородки вследствие васкулита. При иммунофлюоресцентном исследовании биоптата из очага поражения обычно обнаруживают депозиты иммуноглобулинов и/или комплемента в дермоэпидермальном соединении, а иногда и в стенке сосудов. При гистологическом исследовании выявляют классический лейкоцитокластический ангиит. Рис. 4.6. Капилляриты пальцев и ладоней при системной красной волчанке подострого течения, Рис. 4.7. Геморрагическая энантема при системной красной волчанке. Рис. 4.8. Подострая кожная форма красной волчанки. Анулярные очаги, симулирующие центробежную эритему Дарье. Телеангиэктазии — частый признак при всех диффузных болезнях соединительной ткани. При СКВ описано три типа телеангиэктазий: 1) небольшие линейные телеангиэктазии на заднем валике ногтевого ложа и на участках предлежащей кожи; 2) неправильной формы, извитые на кончиках пальцев; 3) в виде рассеянных пятен на ладонях и пальцах. Гистологически телеангиэктазии представляют собой только расширение сосудов без признаков воспаления. В последние годы появилось значительное число работ, посвященных подострой кожной красной волчанке, которую описал R. Sontheimer в 1979 г., дав ей название Subacute Cutaneus Lupus Erythematosus (SCLE). Клинические симптомы поражения кожи при SCLE характеризуются распространенными аннулярными очагами, образующими полициклические участки на лице, груди, шее, конечностях (рис. 4.8 и 4.9). В центре очага—телеангиэктазии, гипопигментация. Рубцов не остается. Иногда высыпания могут быть папулосквамозными, напоминающими очаги поражения при псориазе. Обычно системные проявления болезни не столь выражены и характеризуются су ставномышечным синдромом, примерно 50% больных отвечают критериям АРА. Однако описаны довольно тяжелые формы с вовлечением ЦНС (20%), почек (10%). С помощью иммунологического исследования у 70% больных выявлены особые антитела к Ro(SSA)антигену, позднее была установлена статистически достоверная ассоциация SCLE с HLA DR3 и В8. Рис. 4.9. Подострая кожная форма красной волчанки. Диссеминированные анулярные очаги. Особенности этой клинической формы волчанки описали А. А. Ароян и соавт. (1985). Следует упомянуть также о характерных высыпаниях при волчанке новорожденных (неонатальная красная волчанка). Это очень редкий синдром. Т. Zizic (1983) полагает, что описано в литературе не более 100 случаев, тем не менее знать об этой форме необходимо. У новорожденного могут быть классическая кольцевидная дискоидная эритема, телеангиэктазии, атрофия кожи, фолликулярные пробки и чешуйки. Изменения исчезают в течение первых б мес жизни, иногда оставляя рубцовую атрофию, стойкую гипер или гипопигментацию. Такое поражение кожи обычно сочетается с частичной или полной блокадой сердца за счет фиброза его проводящих путей, что нередко является причиной летального исхода новорожденного. Из системных признаков наблюдаются гепатоспленомегалия, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, антитела к La (SSB) и/или Ro (SSA)антигенам и РНК. Антинуклеарный фактор и LE-клетки нередко отсутствуют. Иммунологические изменения обычно также исчезают в течение б мес, иногда они являются единственным признаком неонатальной красной волчанки. Приблизительно у 20% матерей, родивших таких детей, впоследствии развивается красная волчанка или так называемая неполная красная волчанка, однако большинство из них клинически остаются асимптомными в течение всей последующей жизни, при этом в сыворотке крови можно обнаружить указанные выше антитела. 125

Существуют противоположные точки зрения в отношении того, являются ли СКВ и дискоидная красная волчанка вариантом одного и того же заболевания. Сходство их определяется следующими положениями: 1) кожные проявления при СКВ и дискоидной красной волчанке могут быть клинически и патологически неотличимы; 2) определенные клинические симптомы обнаруживают при обоих заболеваниях; 3) сходные гематологические, биохимические и иммунологические нарушения могут быть при обоих заболеваниях; 4) дискоидная красная волчанка иногда переходит в СКВ (3—12%); 5) у больных СКВ появляются типичные дискоидные очаги при стихании острой фазы болезни. В то же время некоторые факты требуют объяснения: 1) сравнительно небольшой процент трансформации дискоидной формы в системную; 2) наличие лабораторных изменений при дискоидной красной волчанке не является указанием на предрасположенность к переходу в СКВ (гематологические нарушения отмечали у 50% из 77 больных с дискоидной волчанкой, но и через 5 лет наблюдения у них не развилась СКВ); 3) депозиты комплемента выявляют в непораженной коже при СКВ и не обнаруживают при дискоидной волчанке; 4) большинство больных с дискоидной волчанкой без осложнений переносят физические травмы, УФО, стрессы, у них не развиваются системные проявления; 5) возрастное и половое соотношение при возникновении СКВ значительно отличается от такового при дискоидной красной волчанке. N. Rowell (1988) приводит сравнительную частоту некоторых клинических и лабораторных признаков при дискоидной красной волчанке и СКВ (табл. 4.1). Полагают, что дискоидная красная волчанка, как и СКВ, возникает в результате соматической мутации популяции лимфоцитов у предрасположенных индивидуумов, но имеется различие в их генетической обусловленности. Таким образом, это самостоятельные заболевания, а не варианты какойто одной болезни. В то же время обе эти нозологические формы имеют несколько субтипов, также генетически детерминированных [Rowell N., 1988]. Остается не до конца выясненным вопрос о возможности и частоте трансформации дискоидной волчанки в СКВ. Полагают, что при наличии генотипа, характерного только для дискоидной волчанки, никогда не происходит перехода в СКВ, даже под воздействием разнообразных внешних и стрессовых факторов. Однако, если у больных дискоидной волчанкой выявляют HLA-B8, имеется большой риск развития СКВ, особенно в возрасте 15—40 лет. Таблица 4.1 Частота клинических и лабораторных данных в группах больных дискоидной красной волчанкой и системной красной волчанкой,% Показатель

Высыпания на коже Боль в суставах Повышение температуры тела Синдром Рейно «Ознобыши» СОЭ > 20 мм/ч Сывороточный γ-глобулин более 30 г/л LE-клетки Антинуклеарный фактор свечение гомогенное » крапчатое » нуклеолярное Преципитирующие аутоантитела Положительная реакция Вассермана Положительный РФ Положительная прямая реакция Кумбса Лейкопения Тромбоцитопения

ДКВ (n = 120)

СКВ (n = 40)

100 23 0 14 22 20 29 1,7 35 24 11 0 4 5 15 2,5 12,5 5

80 70 40 35 22 85 76 83 87 74 26 5,4 42 22 37 15 37 21

Поражение суставов и периартикулярных тканей. Артралгии встречаются почти у 100% больных. Боль в одном или нескольких суставах может продолжаться от нескольких минут до нескольких дней. При высокой активности болезни боли могут быть более стойкими, с развитием воспалительных явлений чаще всего в проксимальных межфаланговых суставах кистей, пястно-фаланговых, запястно-пястных, коленных суставах, могут поражаться и другие суставы. Процесс обычно симметричный. Утренняя скованность и нарушение 126

функции суставов в острую фазу болезни значительно выражены, но быстро уменьшаются при снижении активности процесса под влиянием адекватной терапии. Состав синовиальной жидкости при остром и подостром артрите у больных СКВ значительно отличается от такового при РА. Синовиальная жидкость обычно прозрачная, вязкая, с небольшим числом лейкоцитов и преобладанием мононуклеарных клеток. В суставной синдром следует включить и поражение связочного аппарата — тендиниты, тендовагиниты, вызывающие нередко при СКВ преходящие сгибательные контрактуры пальцев рук. При хроническом течении СКВ с преимущественным поражением суставов и околосуставных тканей сгибательные контрактуры принимают необратимый характер и могут стать причиной нарушения функции кисти. У 5% наблюдаемых нами больных отмечался фиброзирующий тендинит с резко выраженными контрактурами. Наряду с фиброзированием некоторых сухожилий значительно уменьшается их прочность. Мы наблюдали несколько случаев разрыва пяточного сухожилия, отрыва надколенника. Значительное повреждение околосуставных мягких тканей приводит при длительном хроническом течении артрита к формированию ревматоидоподобной кисти (рис. 4.10). При рентгенологическом исследовании выявляют эрозии лишь в 1—5% случаев, причем они не столь выражены, как при РА. Наши наблюдения [Насонова В. А., Несговорова Л. И., Иванова М. М. и др., 1983] позволили выявить ревматоидоподобное поражение кисти у 20% больных СКВ с хроническим артритом. В табл. 4.2 представлены отличия хронического полиартрита при СКВ от РА. При СКВ наблюдаются асептические некрозы костей. Особенно часто поражается головка бедренной кости, по нашим наблюдениям до 25%. Однако может вовлекаться головка плечевой кости, как это было в нашем наблюдении (рис. 4.11) у мужчины, заболевшего СКВ в возрасте 40 лет с развитием асептического некроза уже через б мес от начала болезни. Возможны множественные асептические некрозы с поражением костей запястья, коленного сустава, стопы. Образование асептического некроза костей может быть обусловлено как высокой активностью болезни, так и массивной кортикостероидной терапией. Миалгия наблюдается у 35—45% больных, но признаки очагового миозита довольно редки. У некоторых больных резко выраженная мышечная слабость требует дифференциации с дерматомиозитом. При миастеническом синдроме, связанном с СКВ, как правило, не повышена активность АлАТ, АсАТ, креатинфосфокиназы. С помощью биопсии выявляют периваскулярные инфильтраты, вакуолизацию мышечных волокон и/или мышечную атрофию. Поражение мышц при СКВ в ряде случаев практически не отличается от такового при классическом дерматомиозите. Таблица 4.2 Отличия хронического полиартрита при системной красной волчанке от ревматоидного артрита Признаки Характер поражения суставов Утренняя скованность Преходящие сгибательные контрактуры Деформация суставов Механизм развития деформаций

СКВ Мигрирующий Нехарактерна Характерны Минимальная поздняя Преимущественное по ражение сухожильно- связочного аппарата и мышц Незначительное Нехарактерны Несвойственны Подострый синовит с ядерной патологией

РА Прогрессирующий Выражена Нехарактерны Значительная Деструкция суставных поверхностей

Ревматоидный фактор

Непостоянен, в низких титрах у 5—25% больных

Стойкий, в высоких тит рах у 80% больных

Положительный LE-клеточный тест

У 86% больных

У 5—15% больных

Нарушение функции Эрозии костей Анкилозы Морфологическая картина

Значительное Типичны Характерны Хронический гиперплас тический синовит с обра зованием паннуса

Рис. 4.10. Ревматоидоподобная кисть (синдром Жаку) при хронической системной красной волчанке. Поражение легких. В 50—80% случаев при СКВ наблюдается сухой или выпотной плеврит. Больных беспокоят боль в грудной клетке, небольшой сухой кашель, одышка. При небольшом количестве выпота плеврит может протекать незаметно и лишь при рентгенологическом исследовании выявляют утолщение плевры или жидкость в плевральных полостях обычно с обеих сторон, приподнятость диафрагмы. Наблюдается 127

и довольно массивный выпот, достигающий I'/a—2 л. Описаны случаи СКВ, когда выпот с обеих сторон достигал III ребра и по жизненным показаниям приходилось проводить повторные пункции. Неадекватное лечение обычно приводит к образованию массивных спаек и облитерации плевральных полостей, что в дальнейшем резко снижает жизненную способность легких. Из-за массивных спаек диафрагма деформируется, снижается ее тонус, она подтягивается вверх с образованием высокого стояния с обеих сторон, но чаще справа. Плеврит при волчанке — важный диагностический признак, так же как и подтянутая диафрагма. В выпоте можно обнаружить LE-клетки, низкий уровень комплемента и высокое содержание иммуноглобулинов. По составу выпот представляет собой экссудат, содержащий более 3% белка, 0,55% глюкозы. При патологоанатомическом исследовании практически у всех больных находят признаки спаечного плеврита, значительное утолщение плевры. Микроскопически в плевре выявляют скопления макрофагов и лимфоцитов. В отдельных случаях возможен периваскулярный фибриноидный некроз с нейтрофильной и мононуклеарной инфильтрацией. Рис. 4.11. Асептический некроз головки плечевой кости. Поражение легких при СКВ — проявление классического васкулита, хотя непосредственно легочный васкулит довольно редкая патология, встречается в небольшом проценте случаев. N. Rothfield (1983) наблюдала легочный васкулит у 2% больных и всегда в сочетании с артериитом почечных сосудов и сосудов желудочнокишечного тракта. Люпус-пневмонит развивается обычно в период обострения СКВ с вовлечением в процесс других органов и систем. Клиническая картина скудна, нередко ограничивается выраженной одышкой, болью в грудной клетке, сухим кашлем у 50% больных. Редко отмечается кровохарканье. Рентгенологически характерно диффузное усиление легочного рисунка. Образование инфильтратов в легких не столь часто. Высокое стояние диафрагмы, обусловленное наличием плевро-диафрагмальных сращений и собственно легочным процессом, составляет важный рентгенологический диагностический признак люпус-пневмонита (рис. 4.12). Жизненная емкость легких у таких больных значительно снижена, выявляются признаки гипоксемии. При сканировании иногда определяются кистевидные образования в нижних отделах легких. При высокой лихорадке, кашле с мокротой необходимо проводить дифференциальную диагностику с разнообразной вторичной инфекцией (бактериальной, вирусной, грибковой). Наиболее затруднительна диагностика с туберкулезом, особенно у больных, длительно леченных кортикостероидами. Рис. 4.12. Волчаночный пневмонит, дисковидный ателектаз над правым куполом диафрагмы. В ряде случаев приходится проводить чрезбронхиальную биопсию. В диагностике может помочь также проведение кожных тестов, исследование полученного плеврального экссудата. Поражение сердца и сосудов. Наиболее часто при СКВ наблюдается перикардит. Перикард, по данным разных авторов, вовлекается в процесс в 25—51% случаев [Насонова В. А., 1972; Иванова М. М., 1985; Dubois E., 1964]. Характерен сухой перикардит, в отдельных случаях может наблюдаться значительный выпот вплоть до тампонады сердца. Сухой перикардит диагностируют на основании жалоб (боль за грудиной, сердцебиения, затруднение глубокого вдоха), объективных данных (тахикардия, приглушенность тонов, иногда шум трения перикарда). Вспомогательное значение имеют показатели ЭКГ и ФКГ (снижение вольтажа, отрицательный зубец Т, высокочастотный шум). Выявление небольшого выпота облегчает эхокардиографию. Значительный выпот определяется клинически и рентгенологически (рис. 4.13). Мы наблюдали случай выпотного перикардита у 18-летней девушки с поражением кожи по типу «бабочки», алопецией, высокой лихорадкой, резчайшей одышкой, тахикардией более 200 в 1 мин. Состояние было близким к тампонаде сердца. При пункции перикарда было получено почти 1,5—2 л густой жидкости желтого цвета, напоминающей гной. Однако выпот оказался асептическим, а гноеподобный вид жидкости был обусловлен большим количеством содержащегося в ней фибрина. В перикардиальной жидкости выявлены LEклетки, низкий уровень комплемента. Состояние больной улучшилось только после назначения 60 мг преднизолона в день. Рис. 4.13. Выпотной перикардит в период одного из обострении у больной с хроническим течением системной красной волчанки.

128

При длительном течении СКВ у больных с рецидивирующим (даже сухим) перикардитом развиваются массивные спайки.. Для этой группы больных характерна даже вне обострения СКВ стойкая боль за грудиной, в боку, усиливающаяся при смехе, чиханье, длительно может выявляться шум трения перикарда. В редких случаях отмечаются массивные перикардиальные наложения с облитерацией перикарда столь выраженной, что требуется хирургическое вмешательство. Миокардит обычно наблюдается у больных с высокой степенью активности. Клиническая картина диффузного миокардита, данные ЭКГ и ФКГ не имеют специфических черт и соответствуют критериям этой патологии. Важно то обстоятельство, что эффективны лишь кортикостероиды, сердечная недостаточность не купируется препаратами дигиталиса, которые могут быть лишь вспомогательным средством в адекватной кортикостероидной терапии. Нерезко выраженное поражение миокарда иногда не диагностируется из-за других более тяжелых проявлений СКВ (цереброваскулит, нефрит) и купируется терапией, адекватной общей активности болезни. При патологоанатомическом исследовании поражение миокарда выявляют довольно часто: находят очаговые инфильтраты из лимфоцитов и плазматических клеток; могут быть даже очаговые некрозы, рубцовые изменения. В сосудах миокарда обнаруживают отложения фибрина. Поражается проводящая система сердца. Наблюдается атриовентрикулярная блокада. Эндокардит в последние годы диагностируется при жизни довольно часто. Клинически эндокард изолированно не поражается. Как правило, вовлекаются все оболочки сердца и обязательно перикард. При эндокардите выслушивается грубый систолический шум на верхушке и других проекционных точках сердца (чаще в точке Боткина), выявляют и диастолический шум, ослабление I тона на верхушке. Классический эндокардит Либмана—Сакса в основном патоморфологический признак СКВ, реже клинически выявляют пороки сердца. Бородавчатые изменения обнаруживают чаще при микроскопическом исследовании, но они могут быть видны и макроскопически. Чаще поражается митральный клапан. Сотрудниками Института ревматологии АМН СССР [Котельникова Г. П. и др., 1977] описано 4 случая митрального порока сердца у больных с достоверной СКВ. Имеются сообщения также о поражении аортального и трикуспидального клапана. Из сосудов при СКВ поражаются в основном артерии среднего и мелкого калибра. Степень и выраженность поражения сосудов варьируют. Полагают, что антитела к ДНК, преципитирующие в контриммуноэлектрофорезе, ассоциируются с артериитом, а различия в клинической патологии сосудов обусловлены составом иммунных комплексов, в которые входят антитела с разной аффинностью. Кожные васкулиты представлены эритематозными высыпаниями, дигитальными капилляритами, ишемическими некрозами кончиков пальцев кистей, а также сетчатым ливедо. Поражается и венозное звено. Тромбофлебиты конечностей как проявление васкулита наблюдались нами у 25% больных, возникли, как правило, в период обострения СКВ и поддавались только лечению кортикостероидами. Поражение крупных сосудов при СКВ требует дополнительного изучения. К настоящему времени имеется небольшое число сообщений о вовлечении в процесс аорты и ее ветвей, подключичной артерии и коронарных сосудов, тромбозах магистральных сосудов конечностей с гангреной. В Институте ревматологии РАМН мы наблюдали двух больных с тромбозом глубоких вен плеча. В одном случае консервативное лечение было эффективным, в другом потребовалось извлечение тромба хирургическим путем. Нередко наблюдаются тромбофлебиты поверхностных вен плеча и передней поверхности груди. Коронарные артерии вовлекаются в процесс не столь редко. В ранние сроки болезни коронарит связан с высокой активностью СКВ. Описаны случаи инфаркта миокарда у молодых женщин [Фоломеева О. М., Котельникова Г. П., 1979]. В поздние сроки коронарит связан с возможностью развития атеросклероза при длительной терапии кортикостероидами. Имеются'сообщения, что коронароатеросклероз возникает уже через год терапии кортикостероидами. Существует четкая корреляция поражения коронарных артерий с высоким АД. Инфаркт миокарда при большой давности СКВ является наиболее частой причиной смерти в описаниях последних 10 лет. В связи с этим рекомендуется интенсивное лечение гипертензии с момента ее выявления. Поражение желудочно-кишечного тракта при СКВ наблюдается почти в 50% случаев. В острый период болезни характерны жалобы на отсутствие аппетита, отвращение к пище, тошноту, рвоту, изжогу, боль в различных отделах живота. При рентгенологическом исследовании вовлечение пищевода в процесс отмечают у 10—15% больных, наблюдают дилатацию пищевода, нарушение его моторики [Zizic Т., 1983]. При морфологическом исследовании нередко выявляют изъязвление слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, дегенерацию коллагеновых волокон, распространенный артериит. Описана ишемия стенки желудка или кишечника с перфорацией. Поражение кишечника тесно связано с вовлечением серозных оболочек и непосредственным поражением сосудов брыжейки и кишечного эндотелия. Артериит, поражающий мезентериальные сосуды, 129

является основной причиной абдоминального криза при СКВ. Как правило, абдоминальные кризы возникают в период высокой активности СКВ и совпадают с другими признаками васкулита — поражением ЦНС, обострением нефрита, тяжелым синдромом Рейно. До острого («хирургического») живота могут быть преходящие боли (иногда за несколько месяцев до криза), локализующиеся вокруг пупка, в нижнем квадранте живота. При пальпации имеется болезненность по всему животу и иногда определяются участки ригидности брюшной стенки. Причин абдоминального криза достаточно много, в том числе серозит (первичный перитонит), язвенное поражение желудка и кишечника, панкреатит, поэтому необходима дифференциальная диагностика, которой помогает иногда тщательный анализ характера боли. Так, боль в эпигастрии, в верхней части живота более характерна для панкреатита, язвы желудка. Боль в нижних отделах — для брыжеечного артериита, перфоративной язвы нисходящей толстой кишки, некротизирующего энтероколита с пневматозом в тонком кишечнике. Рентгенологическое исследование не всегда помогает диагностике, но могут быть обнаружены растяжение толстого кишечника и «уровни жидкости», утолщение складок слизистой оболочки с «отпечатками больших пальцев» или сужением просвета кишки, псевдообструкция, атония желудка, дуоденостаз. Свободный воздух в полости живота — поздний признак, требующий срочного хирургического вмешательства. Для уточнения диагноза используют парацентез с определением состава полученной жидкости. Если она стерильна, нужно увеличить дозу кортикостероидов, так как в этом случае абдоминальный криз обусловлен васкулитом. Если жидкость инфицирована, это значит произошла перфорация и необходимо хирургическое вмешательство. Следует помнить о том, что кортикостероиды могут «смазывать» картину острого живота и особенно внимательно обследовать больных в случае появления боли в животе при СКВ. При появлении признаков острого живота необходим точный диагноз, так как при упущенных сроках даже умело проведенная операция, включающая иссечение некротизированной части кишечника и идеальный гемостаз, не спасает от неблагоприятного исхода. Поэтому, если боль не купируется в течение 1—2 дней парентеральным введением больших доз кортикостероидов, необходима лапаротомия. Поражение поджелудочной железы и печени при СКВ требует дальнейшего изучения. Острый панкреатит диагностируют редко, однако в сравнительно недавних исследованиях признаки острого панкреатита были выявлены у 20 (8%) из 241 больного на фоне высокой активности болезни с вовлечением многих органов и систем и наличием васкулита [Reynolds J., 1982], преимущественно артериита. Развитие панкреатита крайне неблагоприятно для прогноза. Патология печени при СКВ проявляется от незначительного увеличения ее размеров до картины довольно тяжелого гепатита. Гепатомегалия выявлена в 23—50% случаев по данным разных авторов [Насонова В. А., 1972; Dubois E., Tuffanelli D., 1964; Zizic Т., 1983], при этом желтуха наблюдалась у 3—7%, в то же время нередко повышаются уровни АсАТ и АлАТ. При гистологическом исследовании биоптата печени отмечают полнокровие и застой в сосудах, жировую инфильтрацию и некрозы в портальной системе. Иногда выявляют артериит, приводящий к инфарктам печени, спонтанным разрывам, обусловливающим картину острого живота. Собственно волчаночный гепатит следует дифференцировать от хронического активного гепатита (ХАГ). При сходных симптомах имеются, однако, и отличительные черты. Так, диарея в 30% случаев встречается при ХАГ и только в 5% — при СКВ, гапатомегалия при ХАГ выявляется в 75% и спленомегалия в 50%, при СКВ—в 20%. Более характерны для ХАГ такие признаки, как желтуха (80%), повышение уровня аминотрансфераз (90%) и щелочной фосфатазы (50%), гипергаммаглобулинемия (60%). В то же время наиболее часто встречающиеся при СКВ такие показатели, как LE-клетки (75%), высокий титр антинуклеарного фактора (90%), при ХАГ выявляют в 15 и 40% соответственно. В наблюдении Т. Zizic (1983) антитела к нативной ДНК при СКВ были выявлены у 45%, а при ХАГ отсутствовали, в то же время антитела к гладкой мускулатуре при ХАГ были у 70% больных, а при СКВ отсутствовали. Такие клинические признаки, как полисерозит и гломерулонефрит, поражение ЦНС, очень редки при ХАГ. В то же время эритематозные высыпания, вульгарные угри, пурпура, витилиго могут наблюдаться достаточно часто и при ХАГ. Лейкопения, тромбоцитопения, положительная проба Кумбса характерны для обоих заболеваний. Если клинические и лабораторные признаки не позволяют провести дифференциальный диагноз, следует прибегнуть к биопсии печени, позволяющей подтвердить диагноз ХАГ. Повышение уровня аминотрансфераз может быть обусловлено и лекарственными препаратами, в первую очередь ацетилсалициловой кислотой (гепатотоксична у 25% больных), а также циклофосфамидом. При дифференциальной диагностике следует помнить о возможности вирусного гепатита. Однако патология печени у больных СКВ на высоте активности болезни, как правило, связана с самим заболеванием. Поражение почек. Механизм развития волчаночного нефрита отражает патогенез СКВ в целом. Это классическое иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция антител, образующих иммунные комплексы, обусловливающие поражение почек. Изучение патогенеза нефрита в эксперименте наглядно показало патогенетическую обусловленность различных типов поражения почек в зависимости от характера иммунного ответа. Так, у гибрида новозеландских мышей B/W развивается прогрессирующий иммунокомплексный гломерулонефрит, как 130

правило, со смертельным исходом. Подобный злокачественный нефрит, рано приводящий к смерти развивается у мышей линии MRL/MPlpr/lpr (близкой к MRL/I). В то же время у другой линии мышей — MRL/n, отличающейся по единственному генетическому локусу от указанных животных, развивается умеренное поражение почек, не влияющее на продолжительность жизни животных. У мышей линии BXSB развиваются тяжелый нефрит и аутоиммунная гемолитическая анемия. Гистопатологические изменения в почках при аутоиммунном нефрите у мышей аналогичны таковым при люпус-нефрите у людей, хотя имеются некоторые особенности. Так, у мышей линии NZB гистологические проявления в почках ограничиваются мембранозным типом нефрита, а у других линий мышей развивается в основном диффузный пролиферативный нефрит. Моделью, почти абсолютно близкой к человеческой, является нефрит у гибридов NZB/NZW F|, что дало возможность детально изучить гистологические изменения и выделить морфологические типы нефрита, доказать его иммунокомплексную природу, выделив из гломерул иммунные комплексы, содержащие ДНК, антиДНК, IgG, C3 и другие компоненты иммунного ответа. Морфологические изменения в почках при СКВ встречаются значительно чаще, чем клинические проявления нефрита. Иммунофлюоресцентное исследование биоптата или патологоанатомического материала почки практически у всех больных позволяет выявить депозиты иммуноглобулинов или фракций комплемента в базальной мембране гломерул [Rothfield N., 1985]. Гистологические изменения в биоптате находят более чем у половины больных СКВ без клинических признаков нефрита. Морфология волчаночного нефрита отличается полиморфизмом. Помимо гистологических изменений, свойственных гломерулонефриту вообще (пролиферация мезангиальных и эпителиальных клеток, расширение мезангиума, изменения базальных мембран капилляров и др.), отмечают и изменения, достаточно специфичные именно для СКВ, — фибриноидный некроз капиллярных петель, кариопикноз и кариорексис, гематоксилиновые тельца, гиалиновые тромбы, «проволочные петли» (рис. 4.14 и 4.15). В биоптатах почек эти признаки встречаются с различной частотой, при этом картина варьирует [Grishman E. et al., 1982]. Выраженность и распространенность изменений в интерстиции, канальцах, сосудах четко коррелируют с тяжестью поражения гломерул. Изолированные тубулоинтерстициальные изменения казуистически редки. С 1982 г. за рубежом используется в основном классификация волчаночного нефрита, предложенная ВОЗ, с небольшими модификациями каждого из исследователей [McCluskey R., 1982]. Эта классификация включает б классов: I — отсутствие изменений в биоптате; II — мезангиальный нефрит; III — очаговый пролиферативный гломерулонефрит; IV — диффузный пролиферативный гломерулонефрит; V — мембранозный гломерулонефрит; VI — склерозирующий гломерулонефрит. В основе отечественной классификации волчаночного нефрита [Серов В. В. и др., 1980] лежат характер морфологических изменений и распространенность процесса. Выделяют следующие типы гломерулонефрита: 1) очаговый волчаночный пролиферативный; 2) диффузный волчаночный пролиферативный; 3) мембранозный; 4) мезангиомембранозный; 5) мезангиопролиферативный; 6) мезангиокапиллярный; 7) фибропластический. Имеются определенные параллели между этими двумя классификациями: II класс ВОЗ близок мезангиомембранозному гломерулонефриту по классификации В. В. Серова и соавт., III класс включает в себя лишь часть случаев, описываемых В. В. Серовым и соавт. под названием «очаговый пролиферативный гломерулонефрит», так как «очаговость» и «диффузность» по классификации ВОЗ определяются степенью распространенности всех гистологических изменений, а по классификации В. В. Серова — степенью распространенности лишь специфических волчаночных признаков. Соответственно класс IV включает в себя не только «диффузный пролиферативный волчаночный нефрит» В. В. Серова и соавт., но и часть случаев «очагового пролиферативного волчаночного нефрита», а также случаи мезангиопролиферативного, мезангиокапиллярного и, очевидно, фибропластического нефрита. Наконец, V класс ВОЗ полностью соответствует мембранозному нефриту в классификации В. В. Серова и соавт. Данные о частоте различных морфологических типов волчаночного нефрита представлены в табл. 4.3. При иммуногистохимическом исследовании в клубочках чаще выявляются IgG, C3, фибрин; несколько реже — IgM и IgA, отдельно или в сочетании. При электронномикроскопическом исследовании находят субэндотелиальные, иногда одновременно субэпителиальные и/или интрамембранозные, мезангиальные отложения иммунных комплексов.

131

Рис. 4.14. Биоптат почки больной системной красной волчанкой острого течения. Диффузный гломерулонефрит. Фибриноидный некроз петель с признаками ядерной патологии, начало образований полулуний. Лимфоидный инфильтрат в окружности клубочка. Ув.Х200. Рис. 4.15. Отложение IgG в капиллярных петлях клубочка почки (та же больная). Таблица 4.3 Частота различных морфологических типов гломерулонефрита при системной красной волчанке по данным биоптата почек (собственные наблюдения и данные литературы) Тип гломеруло

Класс

ММА

Институт

нефрита по

ВОЗ,

В. В.Серову

1982

им. И.М.Се ченова;

ревматоло et al., 1986; гии

и соавт., 1980

Leaker B.

Appel G. В. et al., 1987;

АМН СССР, 1985; 124 биопсии

54 биопсии

135 биопсий

56 биопсий

2

23

22

—

—

13

15

46

24

а) 29

Мезангиомембра II нозный Очаговый волча III ночный проли феративный Диффузный волча ночный пролй

(слабо вы

феративный

раженный) б) 50

9

(тяжелый) Мезангиопролиф IV е

31

12

—

10

—

—

21

2

—

16

14

ративный Мезангиокапилл яр ный Фибропластиче ский Мембранозный

V

20

10

132

Депозиты являются маркером волчаночного нефрита и определяют тяжесть гистологических изменений [Pirani С. et al., 1982]. При СКВ эти отложения нередко имеют характерную зернистую структуру и выглядят как отпечатки пальцев. Именно такого вида депозиты, расположенные в мезангиуме или субэндотелиально, характерны для волчаночного нефрита. Патогномоничным признаком нефрита волчаночной природы являются внутриэндотелиальные вирусоподобные включения в капиллярах клубочка, напоминающие миксовирусы. Помимо изменений клубочков, в половине случаев выражены тубулоинтерстициальные изменения — гиалиново-капельная и вакуольная дистрофия эпителия канальцев, субатрофия и атрофия эпителия, мононуклеарные инфильтраты в интерстиции, нейтрофилы и эозинофилы, очаги склероза, часто с отложением иммунных комплексов и комплемента в интерстиции и на тубулярной базальной мембране. Повторные исследования биоптата в динамике показывают, что выделенные морфологические типы гломерулонефрита не какая-то постоянная клинико--патологическая сущность, а различные стадии динамического процесса. Известны случаи, когда по биоптату невозможно четко определить морфологический тип согласно классификации ВОЗ, что возможно объясняется проведением биопсии в момент перехода одной формы в другую [Appel G. et al., 1987]. Определение морфологического типа гломерулонефрита весьма полезно при выборе схемы терапии. Для оценки прогноза по данным биопсии почки используют индекс хронизации, который включает такие признаки, как гломерулосклероз, фиброзные полулуния, атрофию канальцев и интерстициальный фиброз [Austin Н. et al., 1983, 1984; Balow J. et al., 1984]. Индекс хронизации дает возможность предсказать сроки развития почечной недостаточности. Так, при наличии хотя бы одного из этих признаков вероятность развития почечной недостаточности к 5-му году составляет 25%, к 10му у 40%, в то время как при отсутствии подобных изменений риск возникновения почечной недостаточности к 5-му году болезни равен нулю, а к 10му — примерно 10% [Klippel J. et al., 1986; Balow J. et al., 1987]. Клиническая картина волчаночного поражения почек крайне разнообразна — от персистирующей минимальной протеинурии, никак не отражающейся на самочувствии больных и не влияющей на прогноз, до тяжелейшего быстропрогрессирующего нефрита, с отеками, анасаркой, почечной недостаточностью и гипертонией. Не удается выявить каких-либо признаков, свойственных только волчаночной нефропатии, хотя в некоторых случаях определенные особенности клинического течения нефрита позволяют заподозрить именно волчаночную природу поражения почек. В зависимости от тяжести клинической картины, течения, прогноза выделяют несколько вариантов, требующих различного терапевтического подхода. Согласно классификации И. Е. Тареевой (1976), это активные формы нефрита (быстропрогрессирующий волчаночный нефрит, нефрит с нефротическим синдромом, нефрит с выраженным мочевым синдромом) и нефрит с минимальным мочевым синдромом, или субклиническая протеинурия. Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит характеризуется нефротическим синдромом, гипертонией (иногда злокачественной), ранним (в первые месяцы) развитием почечной недостаточности и крайне неблагоприятным прогнозом. Морфологически обычно обнаруживают диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, часто с полулуниями, сходством клинической картины и течения с другими быстропрогрессирующими нефритами. У большинства больных довольно быстро (через 2—3 года) наступает летальный исход, однако современная терапия может приостановить прогрессирование болезни. Частота быстропрогрессирующего нефрита среди всех случаев волчаночного нефрита составляет 10—12%. Нефрит с нефротическим синдромом развивается у 30—40% больных люпус-нефритом. Особенности волчаночного нефротического синдрома: редкость резко выраженной протеинурии, частое сочетание с гипертонией, гематурией, меньшая выраженность диспротеинемии, чем при брайтовом нефрите, более низкое содержание холестерина. Активный волчаночный нефрит с выраженным мочевым синдромом наблюдается примерно у 1/3 больных. Клиническая картина характеризуется протеинурией выше 0,5 г/сут, эритроцитурией, лейкоцитурией. Эритроцитурия постоянна, обычно наблюдается в сочетании с протеинурией; изолированная гематурия (гематурический нефрит) редка. Лейкоцитурия может быть как следствием волчаночного воспалительного процесса в почках, так и результатом нередкого присоединения вторичной инфекции мочевых путей. Исследование лейкоцитарной формулы осадка мочи помогает дифференцировать обострение люпус-нефрита (с выраженной лимфоцитурией) от вторичной инфекции (когда в осадке мочи преобладают нейтрофилы). Очень высокая лейкоцитурия (выше 50·106/сут) всегда является следствием вторичной инфекции [Тареева И. Е., 1984]. Более чем у половины больных с этой формой нефрита отмечается гипертония, в связи с чем приходится строго подходить к дозе кортикостероидов и назначать гипотензивные, седативные препараты. При этих вариантах активного волчаночного нефрита прогноз значительно более благоприятен, почечная недостаточность развивается обычно в поздние сроки. В наших наблюдениях (Институт ревматологии 133

АМН СССР) 10-летняя выживаемость составила 59%, по данным ММА им. И. М. Сеченова [Тареева И. Е., 1983] — 68%. Наиболее неблагоприятна прогностически гипертония. В наблюдениях ММА 10-летняя выживаемость 53 больных без гипертонии составила 80%, выживаемость 68 больных с гипертонией — 59%. В наших наблюдениях 10-летняя выживаемость 37 больных с выраженной гипертонией с начала болезни составила 16%. В отношении влияния нефротического синдрома на течение болезни мнения противоречивы. Так, в наблюдениях ММА 10-летняя выживаемость 55 больных с нефротическим синдромом (с исключением больных с быстропрогрессирующим нефритом с ранней гипертонией и почечной недостаточностью) была даже выше, чем выживаемость 66 больных без нефротического синдрома — соответственно 74 и 66%. Аналогичная закономерность отмечена J. Cameron (1979): 10-летняя выживаемость 42 больных, у которых в начале заболевания был нефротический синдром, составила 70%, а у 29 больных без нефротического синдрома — 48%. D. Wallace и соавт. (1981) показали, что при анализе выживаемости без учета сроков развития нефротического синдрома, 10-летняя выживаемость не различается — 65 и 66%, но наличие нефротического синдрома в начале болезни ухудшает прогноз. По данным Института ревматологии АМН СССР, 10-летняя выживаемость 53 больных с нефротическим синдромом, развившимся в начале болезни, была такой же, как у 38 больных без нефротического синдрома (соответственно 59 и 62%), однако 5-летняя выживаемость в первой группе была ниже (соответственно 65 и 87%), что показывает необходимость интенсивной терапии именно в ранние сроки болезни. Как отдельный вариант выделяют нефрит с минимальным мочевым синдромом — протеинурия ниже 0,5 г/сут (субклиническая протеинурия по И. Е. Тареевой), иногда небольшая лейкоцитурия и эритроцитурия (единичные элементы в поле зрения). АД нормальное, функция почек сохранена. В этом случае из экстраренальных проявлений в картине болезни преобладают суставной синдром, серозиты, миокардит, иногда поражение ЦНС. Активный волчаночный нефрит (особенно быстропрогрессирующий) развивается обычно в первые годы СКВ, при высокой иммунной активности, во время одного из обострении болезни, чаще при остром и подостром течении СКВ. Острые и активные формы нефрита развиваются в более молодом возрасте; старшему возрасту свойственно более спокойное течение как нефрита, так и СКВ в целом. Это относится как к клиническим, так и к морфологическим вариантам. Диагностические трудности представляют наблюдения с отсутствием иммунологических морфологических признаков СКВ на первых этапах нефрита и их появлением в последующие годы.

и

Так, мы наблюдали больную с тяжелым нефритом нефротического типа, у которой лишь на 4м году болезни появились признаки СКВ. О двух аналогичных случаях упоминает J. Cameron (1979). Во всех случаях возможность СКВ подозревалась на первых этапах болезни. Для прогноза нефрита имеет значение не только его клинический вариант, но и возраст к моменту начала заболевания. Более тяжелое течение отмечено у молодых и при раннем начале, совпадающем с первыми признаками СКВ. По данным Института ревматологии АМН СССР (1985), выживаемость больных с нефритом в различных возрастных группах значительно различается. Так, при начале нефрита в возрасте 14—24 лет 5летняя выживаемость составляет 67%, 10-летняя—57%, а после 40 лет— 87 и 79% соответственно. Имеет значение и половой диморфизм. В наблюдениях Н. Austin и соавт. (1984) прогноз хуже у мужчин. Зарубежные авторы, изучая выживаемость больных люпус-нефритом, ориентируются в основном на морфологические критерии. Н. Austin и соавт. (1984), проанализировавшие течение болезни у 102 больных с известной по данным биопсии почки морфологической картиной, отмечают, что уремия через 10 лет развилась лишь у 10 больных с диффузным пролиферативным и у 1 — с мембранозно-пролиферативным нефритом. Наиболее плохими прогностическими признаками авторы считают наличие выраженной гломерулярной пролиферации типа полулуний, распространенный фибриноидный некроз и атрофию канальцевого эпителия. По данным В. Leaker и соавт. (1987), 10-летняя выживаемость у 79 больных диффузнопролиферативным волчаночным нефритом составила 51%, у 20 больных с мембранозным нефритом — 84% и у 23 больных с мезангиальным нефритом — 90%. Диагноз люпус-нефрита при развернутой картине СКВ редко представляет трудности. Однако важно иммунологическое подтверждение: наличие LE-клеток и/или антинуклеарного фактора, антител к нативной ДНК. Достоверными гистологическими признаками являются фибриноидный некроз, гематоксилиновые тельца, кариорексис. Принятые в настоящее время критерии активности нефрита остановлены на основании длительного наблюдения больных, сопоставления клинических и иммунологических тестов с учетом :овместного обсуждения унификации понятия активности иммунологами, нефрологами и морфологами. Выделены клинико-лабораторные, иммунологические с иммуноморфологией и морфологические критерии. 134

Клинико-лабораторные критерии: протеинурия I г/24 ч; эритроцитурия 10 000 в 1 мл меочи; цилиндры гиалиновые л зернистые >250 в 1 мл мочи; повышение уровня креатинина :ыворотки крови; снижение клубочковой фильтрации. Иммунологические критерии с иммуноморфологией: низкий уровень CH50 в сочетании с высокими титрами антител к ДНК, резкое снижение содержания компонентов комптемента СЗ, С4; высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов; депозиты IgG и СЗ на базальной мембране гломерул; депозиты IgG и СЗ в дермоэпидермальном соединении (ДЭС). Корреляция отложений IgG и СЗ в ДЭС с наличием депозитов в гломерулах отмечена в нескольких исследованиях [Тареева И. Е., [976; Соловьев С. К., 1980; Грицман Н. Н. и др., 1983; Rothfield N.. 1977], что позволяет иногда обойтись без биопсии почки для подтверждения активности нефрита. Перечисленные серологические признаки активности нефрита могут быть взяты и в качестве критериев, оценивающих эффективность кортикостероидной и цитотоксической терапии. Морфологические признаки активности неф)ита [в основу положены исследования В. В. Серова и соавт. (1977, 1983), V. Pollak и соавт. (1973), D. Baldwin и соавт. [1977)]: фибриноидные изменения петель; фибриноидный некроз [сегментарный некроз, разрыв капиллярной стенки); гематоксилиновые тельца; кариорексис, кариопикноз; полулуния; гиалиновые тромбы; сегментарная и диффузная интракапиллярная клеточная пролиферация с облитерацией отверстий; интерстициальная инфильтрация, фокальная или диффузная плазмоклеточная, лимфоцитарная; фибрин/тромбоцитарные тромбы; артерииты, артериолиты с явлениями плазморрагии, фибриноидными элементами. Многолетние наблюдения клиницистов и морфологов показали, ITO для определения и выбора метода лечения важен не столько морфологический тип нефрита, сколько наличие гистологических признаков активности или хронизации в биоптате почки. Поражение нервной системы отмечается практически у всех больных СКВ. В ряде наблюдений оно доминирует в клинической картине болезни, а иногда разнообразная неврологическая симптоматика развивается задолго до появления полисиндромной картины болезни. Например, СКВ хронического течения нередко на протяжении многих лет проявляется лишь эпилептиформными припадками. Длительное время могут быть лишь частые приступы мигрени. По данным разных исследователей, явные неврологические и психопатологические расстройства у больных СКВ развиваются в 25—75% случаев. Клинические проявления зависят от выраженности и локализации патологического процесса, могут быть едва заметными, когда расцениваются как невротические реакции, или резко выраженными, вплоть до тяжелого энцефаломиелополирадикулоневрита. Нарушения ЦНС настолько разнообразны, что включают едва ли не весь спектр неврологической симптоматики. Поражаются различные отделы нервной системы с соответствующими проявлениями [Bluestein Н., 1988]. В Институте ревматологии АМН СССР наблюдались больные с менингитом, менингоэнцефалитом, энцефаломиелополирадикулоневритом, полиневритом, эпилептиформными припадками, хореиформными нарушениями, острыми психозами с шизофреноподобной реакцией, галлюцинацией и бредом, определенно связанные с активностью СКВ, а не кортикостероидной терапией. Диагностировать поражение нервной системы, особенно в случаях, когда неврологическая симптоматика маскирует другие признаки СКВ, довольно трудно. Согласно классификации В. А. Насоновой и М. М. Кончаковой (1965), поражение нервной системы у больных СКВ может быть представлено в виде следующих синдромов: церебральный (менингоэнцефалит); церебральноспинально-корешково-периферический (энцефаломиелополирадикулоневрит); церебрально-периферический (энцефалополиневрит); периферический (полиневрит). Столь разнообразная симптоматика отражает полиочаговость поражения, обусловленную множественными васкулитами, а возможно, и другими причинами, выраженным нарушением электрических потенциалов головного мозга или межнейронных связей. Поражение ЦНС прогностически особенно неблагоприятный признак болезни. Частота летальных исходов при этой патологии конкурирует с таковой при поражении почек. Своевременная и массивная кортикостероидная терапия является единственным средством спасения больных от «мозговой» смерти. Диагностика острого поражения ЦНС на фоне высокой воспалительной активности и при наличии других симптомов СКВ менее трудна, чем диагностика вялого церебрального васкулита, когда неврологическая микросимптоматика выявляется лишь при тщательном осмотре высококвалифицированным невропатологом. Практически нет объективных специфических инструментальных данных, характеризующих поражение ЦНС. В основе поражения ЦНС лежит иммунокомплексный васкулит, возникающий как в результате формирования циркулирующих иммунных комплексов, так и образования их in situ. Так, уже в первые годы изучения нейролюпуса было обнаружено снижение уровня компонента С4 в спинномозговой жидкости, что коррелировало с тяжестью неврологических изменений. Отмечена корреляция степени активности нейропсихических нарушений при СКВ с наличием иммунных комплексов ДНК — антиДНК в спинномозговой жидкости, а при иммунофлюоресцентном исследовании выявлены депозиты в хориоидальном сплетении у больных СКВ с неврологическими проявлениями.

135

Важная роль в уточнении механизма неврологических расстройств при СКВ отводится изучению антинейрональных, антиглиальных, антилимфоцитарных антител. Установлено, что сыворотки крови больных СКВ с поражением нервной системы значительно чаще реагируют с клетками нейробластомы, чем сыворотки больных СКВ без поражения нервной системы (42 и 14% соответственно); у 67% больных с диффузным поражением нервной системы сыворотки имели антинейрональную активность, в то время как у больных с очаговыми неврологическими нарушениями эта активность наблюдалась лишь в 4%. Средний титр был выше при диффузных процессах, чем при очаговых. При динамическом исследовании антинейрональных антител оказалось, что титр их снижался при клиническом уменьшении неврологической симптоматики. Полагают, что антинейрональные антитела воздействуют на мембраны нейронов, вызывая тем самым нарушение функции ЦНС. Без нарушения целостности гематоэнцефалического барьера их патогенетическая роль проявиться не может, чем, возможно, объясняется бессимптомное присутствие антинейрональных антител у некоторых больных СКВ. Заслуживает внимания обнаружение антител к рибосомальному белку Р у 4 из 5 больных острым психозом. Все сыворотки крови, содержащие антитела к Р белку, вызывали выраженную цитоплазматическую иммунофлюоресценцию на срезах коры головного мозга человека. АнтиРантитела подобны некоторым антинейрональным антителам, поэтому могут играть роль в патогенезе неврологических расстройств при СКВ [Golombek S. et al., 1986]. У большинства больных с выраженной активностью СКВ как с поражением нервной системы, так и без такового, обнаруживают антилимфоцитарные антитела. Лимфоцитотоксический эффект сывороток, как и средний процент содержания антилимфоцитарных антител, выше у больных с поражением ЦНС. Вероятно, в связи со способностью перекрестно реагировать с антигенами ткани мозга, они имеют патогенетическую значимость в происхождении некоторых нарушений при ЦНС-люпусе [Фоломеева О. М. и др., 1983]. Помимо антинейрональных антител, в цереброспинальной жидкости обнаруживают аутоантитела: aLa, aRo, aRNP, aSm, антиР. Частота выявления aSm в цереброспинальной жидкости при поражении ЦНС не превышает таковую вообще при СКВ. По другим данным, aSm являются маркером поражения ЦНС при СКВ, поскольку они определяются в сыворотке крови 64% больных с поражением ЦНС по сравнению с 39% больных, у которых не выявлены неврологические расстройства. Диагностика неврологических нарушений при СКВ нередко затруднена из-за отсутствия четких диагностических критериев, лабораторных тестов и невозможности исследовать ткань мозга при жизни. Дифференциальный диагноз следует проводить с некоторыми инфекционными заболеваниями ЦНС, опухолями мозга, нейросифилисом, асептическим менингитом, субдуральными гематомами, рассеянным склерозом, лекарственными нейропсихическими синдромами, милиарным туберкулезом. Надежных диагностических тестов поражения ЦНС нет до настоящего времени. АРА предложены диагностические критерии нейропсихических расстройств у больных СКВ. Выделяют большие и малые критерии. Большие критерии: 1. Неврологические: а) судорожные приступы; б) очаговые двигательные или чувствительные нарушения (гемипарез, параличи черепных нервов, нарушение походки, поперечный миелит, нейропатия); в) генерализованные расстройства (нарушения сознания, энцефалит, органические мозговые синдромы). 2. Психические: а) психоз шизофреноподобные нарушения);

(эндогенная

депрессия,

циклические

аффективные

нарушения,

б) органические синдромы поражения головного мозга. Малые критерии: 1. Неврологические: а) парестезии без объективного подтверждения; б) головная боль; в) псевдоотек диска зрительного нерва и доброкачественная внутричерепная гипертензия. 2. Психические: а) реактивная депрессия; б) перепады настроения; в) нарушение умственных способностей; г) беспокойство; д) нарушение поведения. Для диагностики поражения ЦНС, связанного с СКВ, необходимо наличие одного большого критерия или одного малого в сочетании с изменениями на электроэнцефалограмме или сцинтиграмме, или в цереброспинальной жидкости, или при церебральной ангиографии. Исследование цереброспинальной жидкости иногда важно как для подтверждения диагноза СКВ, так и для дифференциальной диагностики, когда следует исключить присоединение инфекции, внутричерепное кровоизлияние или другое неврологическое заболевание. Изменения цереброспинальной жидкости отмечают только у 1/3 больных СКВ. Если патология ярко выражена, исход заболевания может оказаться крайне серьезным. Основные изменения цереброспинальной жидкости при СКВ: повышение уровня белка (0,5—1 г/л), изолированное повышение давления цереброспинальной жидкости и плеоцитоз. Увеличение клеточного 136

состава до 50—100 мононуклеаров обычно ассоциируется с признаками менингизма, резкой головной болью. Нередко выявляют снижение уровня (2,75 ммоль/л), что не находит объяснения до настоящего времени. N. Zvaifler (1983) отмечает резкое снижение содержания глюкозы в цереброспинальной жидкости при остром поперечном миелите. Характерно увеличение уровня IgG, так концентрация его выше 6 г/л почти всегда свидетельствует о поражении ЦНС при СКВ, так же, как и уменьшение отношения содержания в цереброспинальной жидкости альбуминов и IgG до 0,3. Низкий уровень С4 характерен для СКВ с вовлечением в процесс ЦНС, но исследование диагностически ценно лишь при условии проведения в течение нескольких часов после получения цереброспинальной жидкости. Уровень антител к ДНК и иммунных комплексов ДНК — анти-ДНК, по данным большинства авторов, возрастает у 2/3 больных с нейролюпусом. Антинейрональные антитела выявляют при нейропсихических расстройствах у 5—90% больных СКВ, но определяют их лишь в специализированных лабораториях. В последние годы вспомогательное значение в диагностике поражения ЦНС при СКВ приобрела компьютерная томография. Это эффективный неинвазивный метод, позволяющий in vivo определять внутричерепные проявления СКВ, более чувствительный и специфичный, чем ангиография. С помощью компьютерной томографии выявляют небольшие зоны инфаркта и геморрагий в головном мозге (которые, как полагают, лежат в основе церебральной атрофии), расширение борозд у большинства обследуемых больных. Патологические изменения при компьютерной томографии чаще коррелируют с такими симптомами СКВ, как «бабочка», алопеция, гематологические нарушения, ложноположительная реакция Вассермана, а также с поражением почек. Церебральная атрофия развивается в среднем через 5,5/г лет от начала СКВ, однако отмечена выраженная атрофия коры головного мозга в единичных случаях уже через месяц после появления судорожного синдрома. В Институте ревматологии АМН СССР с помощью компьютерной томографии [Иванова М. М. и др., 1989] у 40 больных СКВ с различными нейропсихическими расстройствами выявлены кисты головного мозга, расширение подпаутинных пространств, локальное расширение подпаутинных щелей, расширение латеральных щелей, желудочков и (или) базальных цистерн, кисты в турецком седле или «пустое» седло (рис. 4.16 и 4.17). Попытка сгруппировать компьютерно-томографические симптомы позволила выделить 4 группы изменений, соответствующих определенной клинической картине: I. Расширение подпаутинных пространств и (или) тел боковых желудочков. II. Расширение латеральных щелей изолированное или в сочетании с расширением подпаутинных пространств. III. Мелкие кисты головного мозга в сочетании с расширением подпаутинных пространств. IV. Локальное расширение подпаутинных щелей. Изменения I группы чаще сочетаются с поражением суставов, тромбоцитопенией, лейкопенией, флебитами, изъязвлениями кожи, с большей давностью СКВ и поражения ЦНС. Психоневрологическая симптоматика у этих больных складывалась из головной боли лобной локализации или диффузной, несистемного головокружения, астенодепрессивных, астеноневротических расстройств, психических нарушении по типу циклотимии и психоза, асимметрии лицевой иннервации, сухожильных рефлексов, неустойчивости в позе Ромберга, неспособности выполнить пальценосовую пробу. Рис. 4.16. Две мелкие кисты (1,2) в левой височной доле у больной системной красной волчанкой хронического течения с поражением ЦНС (вегетососудистые пароксизмы, амнезия на текущие события). Рис. 4.17. Очаг в медиальном отделе затылочной доли справа с деформацией цистерн и заднего рога бокового желудочка у больной системной красной волчанкой хронического течения с поражением ЦНС (эписиндром, депрессивное состояние). Во II группе чаще встречаются полисерозит и мочевой синдром, а клинические признаки поражения ЦНС характеризуются сдавливающей диффузной головной болью с некоторым усилением в затылочной и височной областях, шумом в голове, диплопией, вегетативно-сосудистыми расстройствами, психическими нарушениями по типу атипичного гипоманиакального состояния, депрессии, эписиндромом. В неврологическом статусе чаще выявляют окуловестибулярные нарушения и ослабление конвергенции глазных яблок. Группа III характеризуется сочетанием суставного синдрома и генерализованного эритематозного поражения кожи или по типу «бабочки». Помимо головной боли разнообразной локализации, у больных отмечают вегетативно-сосудистые расстройства, астенодепрессивные или астеноневротические симптомы, единичные случаи психических нарушений по типу психоорганического синдрома. В неврологическом статусе

137

определяют асимметрию сухожильных рефлексов, патологические рефлексы, девиацию языка, асимметрию лицевой иннервации. Изменения IV группы наблюдаются у больных с наименьшей давностью СКВ и поражения ЦНС и ассоциируются с наличием капилляритов, сетчатого ливедо или ливедо-васкулита, синдрома Рейно, поражения почек, головной боли преимущественно лобновисочноглазничной локализации, несистемного головокружения, психических нарушений по типу психоорганического синдрома и астенического состояния после соматогенного психоза, асимметрии лицевой иннервации, нистагма, спастического гемипареза. С помощью морфологического исследования мозга при СКВ обнаруживают в 54% гиалиновую дегенерацию менингеальных, субкортикальных, кортикальных артериол, периваскулярную инфильтрацию лимфоцитами в 28%, эндотелиальную пролиферацию в 21%, истинный же васкулит наблюдается редко. Отмечают микроинфаркты мозга. В целом же изменения в сосудах головного мозга при СКВ напоминают таковые при гипертонической энцефалопатии. По данным других авторов, в соединительной ткани центральной и периферической нервной системы выявлялись все стадии ее дезорганизации, в клетках — ядерная патология, в стенках артериол, прекапилляров и венул — экссудативно-продуктивный воспалительный процесс в виде эндо или панваскулитов, а также крупные и мелкие очаги некрозов и геморрагий, микрогранулемы в виде розеток с периваскулярной локализацией. К специфическим для СКВ изменениям в нервной системе отнесены фибриноидный некроз и ядерная патология. Выраженность микроваскулярных повреждений не всегда коррелировала с клиническими проявлениями поражения ЦНС. Характеризуя клинические проявления нейропсихических расстройств при СКВ, следует отметить, что головная боль встречается в 64%, психические симптомы в 60%, поражение черепных нервов в 24—45%, периферических нервов в 12%, параличи в 5%, двигательные нарушения — менее чем в 5% наблюдений. Для СКВ характерна мигрень. Классическая мигрень — это локализующаяся в одной половине головы приступообразная пульсирующая боль, сочетающаяся со светобоязнью, тошнотой, рвотой, моторной, сенсорной аурой. Простая мигрень протекает без ауры, тошноты, рвоты, светобоязни, эквивалентом ее могут быть зрительные скотомы. Мигрень может предшествовать другим симптомам СКВ, чаще же она ассоциируется с неврологическими проявлениями и активной СКВ, значительно превалирует в группе женщин, больных СКВ, чем в сопоставимой по возрасту группе женщин без СКВ. Связь скотомы с мигренью чаще наблюдается при СКВ, чем при других заболеваниях. Приступы головной боли разнообразны по выраженности, продолжительности, частоте возникновения. При исследовании кровотока в сосудах головного мозга с использованием радионуклидов, ангиографии отмечено его снижение в связи со спазмом сосудов в бассейне внутренней сонной артерии. С помощью сканирования головного мозга установлено нарушение церебрального метаболизма у всех больных СКВ независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов поражения ЦНС, что согласуется с данными патологоанатомических исследований и электроэнцефалографии и позволяет предполагать субклинические неврологические нарушения. Компьютерная томография позволила выявить при мигрени выраженные структурные нарушения: зоны пониженной плотности (инфаркты) в веществе мозга, увеличение размеров желудочков, расширение подпаутинных пространств. В ряде случаев мигрень в течение многих лет может быть единственным клиническим признаком СКВ, приступ болей купируется лишь кортикостероидами. При обследовании у этих больных выявляют серологические признаки СКВ. В 17—50% случаев при СКВ описаны разные виды судорожных припадков: большие, малые, по типу височной эпилепсии. Судороги обычно наблюдаются в период обострения СКВ, но могут предшествовать в течение нескольких лет другим симптомам болезни. Связь судорог с приемом больших доз кортикостероидов не установлена, так же как и назначение противосудорожных препаратов не ухудшало течения СКВ. Поражение черепных нервов наблюдается почти у 1/3 больных. Параличи черепных нервов, связанные с СКВ, обычно сопровождаются офтальмоплегией, мозжечковыми, пирамидными симптомами, нистагмом [Gordon Т., Dunn Е., 1990; Hagen N. et al., 1990; Cuenca R. et al., 1991]. Глазная симптоматика может развиться в течение нескольких часов. Причинами зрительных нарушений являются вазоокклюзионная болезнь (окклюзия центральной артерии сетчатки, вен сетчатки) , ретинопатия, ишемия зрительных проводящих путей, а также неврит зрительного нерва. Описано 28 случаев неврита зрительного нерва, причем в 14 случаях он имел место в дебюте заболевания. Наиболее частые признаки неврита зрительного нерва: резкое одно или двустороннее снижение остроты зрения, полная слепота, скотома, сужение полей зрения, боль в области глазного яблока, соответствующая офтальмоскопическая картина. В основе процесса может лежать как васкулит, так и демиелинизирующий процесс. Необходим настойчивый поиск системных проявлений при СКВ, когда имеется лишь эта симптоматика. Гемипарез — довольно редкое осложнение СКВ, он может быть полностью обратимым. При поражении магистральных сосудов гемипарез является стойким. 138

Преходящие нарушения мозгового кровообращения наблюдаются в 31,5% случаев и характеризуются общемозговой, очаговой или смешанной симптоматикой, сохраняющейся не более 24 ч. Эти нарушения могут развиваться в вертебробазилярном сосудистом бассейне (системное головокружение, сопровождающееся тошнотой, рвотой, горизонтальным нистагмом, появлением пелены, полос, звездочек перед глазами), в каротидном бассейне (пирамидные симптомы, нарушение чувствительности, речи по типу моторной афазии, двигательные нарушения). R. Asherson и соавт. (1987) описал 4 необычных случая СКВ, осложнившейся повторными инсультами и прогрессирующей деменцией. У этих больных выявлены сетчатое ливедо, мигрень, тромбоз глубоких вен, антитела к фосфолипидам. Данное осложнение, а также церебральные инфаркты связывают с присутствием этих антител [Herkes G. et al., 1989; Fields К. et al., 1990]. Тромботическая окклюзионная церебральная болезнь вследствие васкулита при СКВ наблюдается редко. СКВ может сочетаться с хореей, которая обычно развивается в начале заболевания. Отмечена ассоциация хореи с повышенными титрами антифосфолипидных антител, которые в свою очередь являются маркерами тромбозов при СКВ. На этом основании предполагают, что хорея возникает в результате тромбоза мелких сосудов, снабжающих базальные ядра головного мозга, в области которых фосфолипиды связываются антифосфолипидными антителами [Khamashta М. et al., 1988]. Гемиплегия и параплегия — нечастое, но очень тяжелое проявление СКВ. Среди 200 больных, наблюдавшихся до 1970 г. в Институте ревматологии АМН СССР, у 21 больной отмечено поражение спинного мозга. Симптомами спинального синдрома были расстройства сфинктеров, чувствительности, гемипарапарезы, гемипара-тетрапараличи [Насонова В. А., 1972]. В наблюдении J. Andrianakos (1975) из 26 больных СКВ с поперечным миелитом 13 умерли, у 9 постоянно отмечались различные иммунологические нарушения и только 4 выздоровели. В Институте ревматологии АМН СССР мы наблюдали двух больных СКВ с поперечным миелитом, одна из которых болела в течение б лет. Помимо неврологической симптоматики, у нее были «бабочка», алопеция. Нейропсихические расстройства, начавшись с незначительных симптомов, быстро прогрессировали, в течение 3 лет от начала болезни развилась выраженная деменция, затем поперечный миелит. Смерть наступила от кровоизлияния в головной мозг. У второй больной СКВ 48 лет с тетраплегией, развившейся до начала других симптомов болезни, наблюдалось значительное улучшение на фоне больших доз кортикостероидов, восстановилась работа сфинктеров, она стала передвигаться с костылями, затем с палочкой и более 10 лет была в удовлетворительном состоянии на поддерживающих дозах кортикостероидов. Смерть наступила от инфаркта миокарда в возрасте 60 лет. Диагноз в начале болезни было трудно установить, так как другие системные проявления СКВ практически отсутствовали, лишь в крови обнаруживали LE-клетки. У больных может наблюдаться картина, подобная рассеянному склерозу. К развитию поперечного миелита приводят ишемический некроз и демиелинизация волокон спинного мозга. Острый поперечный миелит встречается редко, но оказывает значительное влияние на выживаемость больных СКВ, поэтому его следует распознавать и лечить как можно раньше. У женщин репродуктивного возраста при развитии идиопатического поперечного миелита :ледует иметь в виду СКВ, так как поперечный миелит может предшествовать достоверной клинической картине этого заболевания [Алекберова 3. С., Фоломеева О. М., 1991 ]. Довольно часто при СКВ встречаются психические нарушения, которые делятся на следующие группы: 1) аффективные синдромы (депрессивный или маниакальный); 2) органические мозговые синдромы (дезориентация, снижение интеллекта, памяти); 3) шизофреноподобный и 4) смешанный. По данным специального теста индивидуального обследования больного (MMPI), у 61% больных СКВ выявлены психопатологические синдромы: ипохондрия, депрессия, истерия, часто наблюдаются тревожные реакции. Неврастенический синдром может быть единственным признаком патологии нервной системы, а также сочетаться с Органическими симптомами поражения ЦНС. Обычно психические симптомы полностью обратимы, хотя и достаточно тяжелы по течению. Психические нарушения развиваются на фоне основного заболевания, большинство авторов не рекомендуют уменьшать дозу глюкокортикостероидов при их возникновении. При изучении вопроса о связи психических нарушений с приемом глюкокортикостероидов отмечалось, что вероятность развития стероидных психозов составляет менее 5%. Однако в каждом конкретном случае следует учитывать влияние их на развитие психозов или нарушение настроения. В Институте ревматологии АМН СССР мы наблюдали психические нарушения более чем у 50% больных СКВ. Было несколько суицидальных попыток на фоне острого психоза и в период депрессивного состояния. Периферическая нейропатия, по данным зарубежных авторов, не столь частая патология при СКВ и более характерна для узелкового полиартериита. Однако среди больных СКВ в Институте ревматологии АМН СССР В. В. Михеев (1964) выявил большой процент полинейропатий с той особенностью, что при отсутствии двигательных расстройств имелись значительные нарушения чувствительности, преимущественно поверхностной (болевой, температурной) . В последующих наших наблюдениях при тщательном осмотре невропатологом расстройства чувствительности, парестезии обнаруживали у большинства больных СКВ.

139

Поражение периферических нервов может протекать по типу распространенной мононейропатии или симметричной полинейропатий, иногда развивается синдром Гийена — Барре. Как первое проявление СКВ периферическая нейропатия встречается крайне редко, в основе ее лежит васкулит лейкоцитокластического типа, хорошо поддающийся терапии глюкокортикостероидами. 4.3. Лабораторные данные Диагностически важно выявление LE-клеток, которые обнаруживают у 70—80% больных СКВ. LEклетки представляют собой нейтрофилы, содержащие фагоцитированное включение, гомогенно окрашивающееся эозином в фиолетоволиловый цвет. Включение представляет собой обломки ядер поврежденных клеток. Собственное ядро нейтрофила при этом оттеснено к периферии. Процесс образования LE-клеток требует наличия антител, реагирующих с комплексом ДНК — гистон, и комплемента. При резко сниженном уровне комплемента LE-клетки не выявляются или могут быть обнаружены так называемые LEтельца (нефагоцитированный ядерный материал). Практически у всех больных СКВ выявляют те или иные антинуклеарные антитела. Только 5% больных отрицательны по антинуклеарным антителам. Большое диагностическое значение имеет обнаружение антител к нативной (двуспиральной) ДНК. Согласно Е. Tan (1988), антитела к двуспиральной ДНК выявляют при СКВ у 50%, к односпиральной у 60—70%, к гистону у 70%, к Sm-антигену у 30—40%, Ro (SSA) у 30— 40%, a La (SSB) у 15%. Менее чем в 5% выявляют антинуклеарные антитела Scl-70 и др. Для скрининг-диагностики используется выявление антинуклеарного фактора — антител к цельному ядру клетки. Однако низкая специфичность теста (положительный тест встречается при других ревматических болезнях, туберкулезе, лепре, различных инфекционных заболеваниях) снижает его ценность для диагноза СКВ. Имеют большое значение лишь высокие титры (более 1:100) и характер свечения. Так, для СКВ характерны периферическое и гомогенное свечение. У большинства больных обнаруживают также криопреципитины, циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке и плазме, а также РФ в низких титрах в 5—40% случаев. С помощью специальных методов выявляют антитела к лейкоцитам (гранулоцитам, В-клеткам, Т-клеткам), тромбоцитам (даже при отсутствии тромбоцитопении), так же как и положительный тест Кумбса при отсутствии гемолиза. Гипергаммаглобулинемия — нередкий признак при СКВ. Часто повышен уровень IgG, IgM. Уровень IgA снижен при СКВ чаще, чем в популяции [Klippel J., Decker J., 1987]. Характерно для активной СКВ снижение уровня комплемента CHso и его компонентов, особенно СЗ. Из других лабораторных показателей следует отметить анемию. Анемия нормоцитарная и нормохромная имеется практически постоянно у всех больных СКВ. Гемолитическая анемия наблюдается не так часто и связана обычно с высокой активностью СКВ, развитием гематологического криза. Лейкопения, особенно лимфоцитопения, встречается у большинства больных, хотя отмечены случаи манифестирования СКВ с лейкоцитоза (как правило, у мужчин). СОЭ обычно увеличена при высокой активности болезни, но нормализуется довольно быстро под действием адекватной терапии. Характерна тромбоцитопения, число тромбоцитов может быть в пределах 50•109/л. В последнее время часто упоминают о наличии в крови больных СКВ люпусных антикоагулянтов (группа специфических антител) [Cervera R. et al., 1990; Padmakumar К. et aL, 1990]. Люпусные антикоагулянты гетерогенны, но подразделяются в настоящее время на две большие группы: 1) антитела к специфическим факторам свертывания (факторы VIII, IX и XII); 2) антитела, реагирующие с фосфолипидами, которые, как показано in vitro, вмешиваются в процесс коагуляции, повышая риск как венозных, так и артериальных тромбозов. При наличии антител первой группы повышается риск кровотечений, наблюдается выраженная тромбоцитопения. Появившиеся в последнее время теории, объясняющие нарушения в системе свертывания при наличии люпусных антикоагулянтов у больных СКВ, отдают предпочтение положению, согласно которому антитела задерживают высвобождение простациклина, ингибируя выход арахидоновой кислоты из эндотелия клеточных мембран фосфолипидов. Таким образом, в конечном итоге замедление высвобождения простациклина как главного ингибитора агрегации тромбоцитов предрасполагает к тромбозам, что, как полагают, ведет к внутриутробной смерти плода и спонтанным абортам. Наличием антител к фосфолипидам при СКВ обусловлена и ложноположительная реакция Вассермана у 15—20% больных. В последнее время сообщается об обнаружении у больных СКВ большого количества разнообразных антител, в частности, реагирующих с гистоном и вызывающих гиперлипопротеинемию (тип I), антител к рецепторам инсулина и др. [Klinman D. М., Steinberg A. D., 1988].

4.4. Диагноз и дифференциальный диагноз

140

Диагноз СКВ складывается из комплекса клинических и лабораторных данных. Имеются характерные признаки болезни, позволяющие установить диагноз очень быстро. При типичной СКВ с поражением кожи, наличием LE-клеток или антител к нативной ДНК, высоких титров антинуклеарного фактора диагноз не представляет проблем. Однако нередко встречаются случаи необычного начала болезни с отсутствием кожных проявлений, моносимптомным течением болезни и отсутствием характерных лабораторных признаков, когда определенный диагноз устанавливают через месяцы и даже годы. Попытка разработать критерии диагностики СКВ была предпринята более четырех десятилетий назад. В 1970 г. АРА создала группу ученых для разработки критериев, отличающих СКВ от РА. После апробации 74 клинических и лабораторных признаков на больших группах больных СКВ и РА было отобрано 14 критериев, наиболее характерных, как полагали авторы, для СКВ. В критерии входили: 1) эритема—«бабочка»; 2) дискоидные очаги волчанки; 3) синдром Рейно; 4) алопеция; 5) фотосенсибилизация; 6) язвы в полости рта или носа; 7) недеформирующий артрит; 8) наличие LE-клеток; 9) ложноположительная реакция Вассермана; 10) протеинурия более 3,5 г/сут; 11) наличие цилиндров в моче; 12) выявление плеврита при обследовании или в анамнезе, рентгенологически подтвержденного, либо перикардита по шуму перикарда или данным ЭКГ; 13) наличие психоза или судорог по данным клинической картины или анамнеза; 14) один или более из лабораторных признаков: гемолитическая анемия, лейкопения менее 4·109/л, тромбоцитопения менее 100·109/л. В дальнейшем оказалось, что критерии достаточно специфичны и чувствительны для установления диагноза СКВ, но только при наличии полисиндромной картины уже в самом начале болезни, а для случаев СКВ со стертой картиной чувствительность критериев была не более 67%. В Институте ревматологии АМН СССР в 1972—1978 гг. была предпринята попытка создания критериев СКВ. Для каждого критерия рассчитаны чувствительность, специфичность и информативность. Значения информативности признаков приведены в табл. 4.4. Симптомы с отрицательным значением показателя информативности были перенесены в отдельную группу признаков, более характерных для сходных с СКВ заболеваний.

Таблица 4.4 Информативность диагностических критериев Информативность симптома в битах Диагностические критерии 0,3 0,7 0,7 1.0 1.1 1,4 1,0 0,4 0,2 1,5 1,2 1,9 Положительные симптомы Суставной синдром Преходящие сгибательные контрактуры пальцев кисти Мигрирующий характер артрита Артрит без деформации (неэрозивный) Приступообразное развитие суставного синдрома Кожный синдром Эритема на лице Капилляриты кончиков пальцев Алопеция Язвы во рту и носоглотке Фотосенсибилизация Почечный синдром Протеинурия (0,5 г/сут) 141

Гематурия или лейкоцитурия (10000 в 1 мл) Цилиндрурия Серознолегочныи синдром 0,7 1,9 1,4 Плеврит Перикардит Пневмонит Продолжение Информатив- Диагностические критерии ность симптома в битах Лабораторные показатели 0,6 1,1 2,6 1,4 2,6 1,5 1,2 2,2

Анемия (Hb 100 г/л) Лейкопения (менее 4 ЮУл) LE-клетки Антинуклеарный фактор (1 : 100) Антитела к ДНК (высокий титр) Комплемент CHso «35 ед.) 3я фракция комплемента (СЗ) менее 1 г/л Тромбоцитопения (100 Ю^л и менее) Симптомы, более характерные для сходных с СКВ заболеваний (отрицательные симптомы)

—2,1 —4,3 —4,9 —4,2 3,7 —3,9 —3,6 —1,8 —1,6 —1,6 —3,7 —3,8 —5,3 —5,3 —2,3 —2,6

Утренняя скованность Прогрессирующее течение артрита Эрозии или узуры в суставах Деформация суставов Амиотрофия Плотный отек или склероз кожи Нарушение пигментации кожи Периорбитальный отек Некроз или изъязвление кожи кончиков пальцев Синдром Рейно Подкожные узелки Дисфагия Начало нефрита после острой стрептококковой инфекции Пневмофиброз Лейкоцитоз (12\.Ср/л я менее) Ревматоидный фактор (реакция Ваалера — Розе 1 : 64, латекс тест 1 : 1600)

Были установлены пороговые значения сумм информативностей, достоверно указывающие на принадлежность больного к той или иной нозологической форме. Лишь в очень небольшом проценте случаев имело место попадание больных не в свой класс. На основе найденных пороговых значений была разработана таблица условных единиц, позволяющая формализовать решающее правило диагностики (табл. 4.5).

142

Пользоваться таблицей диагностических критериев достаточно просто. После обследования больного подсчитывается сумма информативности имеющихся у больного симптомов, относящихся к первой группе (положительные симптомы), и сумма информативности симптомов, относящихся ко второй группе (отрицательные симптомы). Для каждой из этих сумм по табл. 4.5 определяют число условных единиц. При сумме условных единиц, равной 3, можно предполагать диагноз СКВ с вероятностью 93,4%; при сумме условных единиц, равной 4, диагноз СКВ достоверен с вероятностью 98,6%. Таблица 4.5 Пороговые интервалы для оценки симптомов Положительные симптомы

Отрицательные Симптомы

Общая Диагноз сумма условн ых единиц

сумма

число

бит

условн Бит ых

условн ых

единиц

единиц

0—4

0

Сумма

—2

1

4,1—6,5 2 6,6—10 3

2,1—4 —1 4,1—7,5 0

2 3

10 и более

7,5

4

4

0—2

число

—1

Сходное с СКВ заболевание Диагноз неясен СКВ с вероятностью 93,4% » » » 98,6%

Приведем пример практического применения полученных критериев диагностики СКВ. У больной Б., 22 лет, оказались следующие симптомы первой группы: преходящие сгибательные контрактуры пальцев кисти — информативность составила 0,3; мигрирующий характер артрита — 0,7; артрит без деформации — 0,7; приступообразное развитие суставного синдрома — 1,0; эритема на лице — 1,1; алопеция — 1,0, язвы во рту и носоглотке — 0,4; фотосенсибилизация — 0,2; цилиндрурия — 1,9; плеврит — 0,7, перикардит — 1,9, лейкопения (4 10 /л) — 1,1; LE-клетки в крови — 2,6; комплемент CH50 — 1,5. У этой больной обнаружены также следующие симптомы второй группы: утренняя скованность — информативность 2,1; нарушение пигментации кожи — 3,6; синдром Рейно — 1,6. Согласно решающему правилу, суммируются величины информативности, соответствующие имеющимся у больной признакам болезни. В первой группе симптомов сумма информативности равна 15,1, во второй — 7,3. По табл. 4.5 оцениваем полученные суммы критериев в условных единицах в соответствии с пороговыми значениями. В первой группе симптомов сумма равна 15,1 и оценивается 4 условными единицами. Сумма информативности во второй группе симптомов (7,3) попадает в пороговый интервал 4,1—7,5, т. е. дает 0 условных единиц. Таким образом, общая алгебраическая сумма условных единиц равна 4, что с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз СКВ, который и был поставлен больной в клинике. Результаты распознавания СКВ по таблице критериев были весьма обнадеживающими. В группе из 87 больных с достоверным диагнозом СКВ правильная классификация была достигнута в 97,7% случаев; .ошибка диагностики составила 2,3%. Среди 219 больных, страдавших сходными с СКВ заболеваниями, диагноз волчанки был правильно отвергнут у 97,3%. Важным преимуществом данных критериев является возможность дифференцированной количественной оценки каждого симптома. Так, если в критериях АРА фотосенсибилизация и LE-клетки равноценны для диагноза, то в разработанных критериях информативность этих симптомов различается (соответственно 0,2 и 2,6). Использование данных критериев способствует улучшению качества диагностики СКВ на ранних стадиях болезни, когда требуется дифференциация с РА, началом дерматомиозита, склеродермии или другими ревматическими заболеваниями. 143

В 1982 г. АРА пересмотрела диагностические критерии СКВ, проведя исследование в основном с целью усовершенствовать установление диагноза. Высокая специфичность определенных лабораторных показателей, среди которых были выявлены новые (например, антиген Sm), переоценка старых (антитела к двуспиральной ДНК, антитела к рибонуклеопротеину, гипокомплементемия) в сочетании с комплексом наиболее характерных клинических симптомов сделала новые критерии более пригодными для точной диагностики заболевания. Сочетание четырех или более признаков делало диагноз достаточно достоверным (67—80%). Число критериев было сокращено до 11 с указанием частоты встречаемости каждого из них: 1) эритема в зоне «бабочки» — 57%; 2) дискоидные очаги волчанки — 18%; 3) фотосенсибилизация — 43%; 4) язвы в полости рта или носа — 27%; 5) неэрозивный артрит—86%; 6) плеврит—52% или перикардит— 18%; 7) персистирующая протеинурия — 52% или цилиндры в моче — 36%; 8) судороги или психозы — 12—13%; 9) гемолитическая анемия или лейкопения или тромбоцитопения — 18, 46 и 21% соответственно; 10) LE-клетки — 73% или ДНК-антитела—67%; Sm-антитела—31%, ложноположительный тест на сифилис — 15%; 11) антинуклеарные антитела — 99%. В ранней стадии болезни дифференциальный диагноз проводят с РА, дерматомиозитом, системной склеродермией, изолированным синдромом Рейно. Для установления диагноза СКВ помимо перечисленных клинических и лабораторных признаков большое значение имеют молодой возраст и женский пол. Иногда дифференциальный диагноз должен также проводиться с гемолитической анемией, тромбоцитопенической пурпурой, идиопатической тромбоцитопенией, болезнью Шенлейна—Геноха, системным васкулитом, лимфомой, лейкозом и другими заболеваниями. В последнее время стала очевидной необходимость дифференцировать ЦНС-люпус с синдромом Снеддона, антифосфолипидным синдромом. В ряде случаев необходим дифференциальный диагноз с бактериальным эндокардитом, менингитом различной этиологии, туберкулезом, саркоидозом, сывороточной болезнью, ангиоиммунобластической лимфаденопатией, артритом при лайм-боррелиозе и синдромом приобретенного иммунодефицита. 4.5. Системная красная волчанка и беременность Вопрос о беременности и возможности иметь детей больным СКВ остается актуальным до настоящего времени. Многолетнее наблюдение за больными показало, что при отсутствии поражения почек, как правило, беременность и роды протекают нормально. Для предотвращения возможных осложнений важно отметить два момента: 1) активность болезни должна быть хорошо подавлена перед зачатием; 2) поддерживающую дозу кортикостероидов следует несколько увеличить (примерно на 25%) к моменту родов и в послеродовой период. По данным Института ревматологии РАМН, включающим наблюдение более 200 больных, беременность заканчивалась благополучно у 90% больных, не имеющих волчаночного нефрита. Кортикостероиды не препятствуют росту плода, не вызывают каких-либо отклонений в его развитии. Более того, из литературы известно, что от матерей, не леченных кортикостероидами, дети рождаются с меньшей массой тела, т. е. эти препараты способствуют внутриутробному росту плода. В отношении продолжения приема цитостатиков в период беременности вопрос сложный, однако известны случаи благополучных родов при продолжении лечения азатиоприном в период беременности. Об этом имеются сообщения в зарубежной литературе [Varner М. et al., 1983], а наши наблюдения двух случаев показывают, что дети (оба мальчика) здоровы в течение 12 и 20 лет после родов. Функции почек ухудшаются к 16—20й неделе беременности почти у всех больных с люпус-нефритом. В таких случаях имеется большой риск смерти плода, преждевременных родов, перинатальной смерти. Гибель плода наступает не только вследствие почечной недостаточности у матери и интоксикации, но и в результате отложения иммунных комплексов в базальной мембране трофобластов, проникновения в плаценту анти-Коантител или волчаночного антикоагулянта. Больным СКВ следует избегать абортов, кесарева сечения, сопровождающихся значительным кровотечением и дополнительным стрессом. Из контрацептивов лучше использовать механические средства. Контрацептивы-эстрогены противопоказаны, так как могут вызвать серьезные осложнения (флебиты, тромбозы) и обострение самого заболевания. Для благополучного исхода беременности важно совместное наблюдение больной ревматологом и акушером-гинекологом, а также тесный контакт после родов с микропедиатром.

4.6. Лекарственная волчанка Лекарственная волчанка встречается примерно в 10 раз реже, чем СКВ [Lee et al., 1966]. В последнее время список препаратов, способных вызвать волчаночный синдром, значительно расширился. К ним относятся в первую очередь антигипертензивные (гидралазин, метилдопа); антиаритмические (новокаинамид); противосудорожные (дифенин, гидантоин) и другие средства: изониазид, аминазин, метилтиоурацил, оксодолин (хлорталидон), диуретин, D-пеницилламин, сульфаниламиды, пенициллин, тетрациклин, оральные контрацептивы. Мы наблюдали тяжелый нефротический синдром с развитием полисистемной СКВ, 144

потребовавшей многолетнего лечения кортикостероидами, после введения больному билитраста. Поэтому следует тщательно собирать анамнез перед назначением лечения. Механизм развития лекарственной волчанки может быть обусловлен изменением иммунного статуса или аллергической реакцией. Положительный антинуклеарный фактор выявляют при лекарственной волчанке, вызванной препаратами первых трех групп, перечисленных выше. Частота обнаружения антинуклеарного фактора при лекарственной волчанке выше, чем при истинной СКВ. Гидралазин и новокаинамид особенно способны индуцировать появление в крови антинуклеарных, антилимфоцитарных, антиэритроцитарных антител. Сами по себе эти антитела безвредны и исчезают при прекращении приема препарата. Иногда они персистируют в крови несколько месяцев, не вызывая никаких клинических симптомов. При развитии. аутоиммунного процесса у небольшого процента больных, имеющих генетическую предрасположенность, развивается волчаночный синдром. В клинической картине преобладают полисерозит, легочная симптоматика. Наблюдаются кожный синдром, лимфаденопатия, гепатомегалия, полиартрит. В крови — гипергаммаглобулинемия, лейкопения, антинуклеарный фактор, LE-клетки; тест на антитела к нативной ДНК обычно отрицательный, уровень комплемента нормальный. Могут выявляться антитела к односпиральной ДНК, антитела к ядерному гистону. Отсутствие комплементфиксирующих антител отчасти объясняет редкость вовлечения в процесс почек. Хотя поражение почек и ЦНС наблюдается редко, однако может развиться при длительном и настойчивом применении перечисленных выше препаратов. Иногда все нарушения исчезают вскоре после отмены препарата, вызвавшего болезнь, но в ряде случаев приходится назначать кортикостероиды, порой достаточно длительно. Описаны на фоне применения гидралазина тяжелые случаи волчанки с тампонадой сердца вследствие перикардита, потребовавшего лечения в течение многих лет.

4.7. Лечение Несмотря на то что СКВ интенсивно изучается в течение последних 30 лет, лечение больных остается сложной задачей. Терапевтические средства в основном направлены на подавление отдельных проявлений болезни, поскольку этиологический фактор по-прежнему неизвестен. Разработка методов лечения затруднена в связи с вариабельностью течения болезни, склонностью некоторых ее форм к длительным, спонтанным ремиссиям, наличием форм злокачественного, быстропрогрессирующего, иногда молниеносного течения. В начале заболевания иногда трудно предсказать его исход, и только большой клинический опыт, наблюдение значительного числа больных позволяют определить некоторые прогностические признаки, выбрать правильный метод лечения, чтобы не только помочь больному, но и не нанести ему вреда так называемой агрессивной терапией, К сожалению, все применяемые при СКВ препараты оказывают то или иное побочное действие, причем чем сильнее препарат, тем больше опасность такого действия. Этим еще более подчеркивается важность определения активности болезни, тяжести состояния больного, поражения жизненно важных органов и систем. Основными препаратами для лечения больных СКВ остаются кортикостероиды, цитостатические иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил), а также 4-аминохинолиновые производные (плаквенил, делагил). В последнее время получили признание методы так называемого механического очищения крови: плазмообмен, лимфаферез, иммуносорбция. В нашей стране чаще применяют гемосорбцию — фильтрацию крови через активированный уголь. В качестве дополнительного средства используют НПВП. При лечении больных СКВ необходимы индивидуальный подход в выборе терапии (поскольку вариантов болезни так много, что можно говорить о своеобразном течении СКВ у каждого больного и индивидуальном ответе на лечение) и налаживание контакта с больными, так как лечить их надо в течение всей жизни, определяя после подавления острой фазы в стационаре комплекс реабилитационных мероприятий, а затем комплекс мер профилактики обострении и прогрессирования болезни. Необходимо обучить (воспитать) больного, убедить его в необходимости длительного лечения, соблюдения рекомендованных правил лечения и поведения, научить распознавать как можно раньше признаки побочных действий лекарств или обострения болезни. При хорошем контакте с больным, полном доверии и взаимопонимании решаются многие вопросы психогигиены, нередко возникающие у больных СКВ, как и у всех длительно болеющих. Кортикостероиды. Многолетние наблюдения показали, что кортикостероиды остаются препаратами первого ряда при остром и подостром течении СКВ с тяжелыми висцеральными проявлениями. Однако большое число осложнений при использовании кортикостероидов требует строгого обоснования их применения, которое включает не только достоверность диагноза, но и точное определение характера висцеральной патологии. Абсолютным показанием к назначению кортикостероидов служит поражение ЦНС и почек. При тяжелой органной патологии ежедневная доза кортикостероидов должна быть не менее 1 мг/кг массы тела с очень постепенным переходом к поддерживающей дозе. Анализ наших данных, полученных при лечении более чем 600 больных СКВ с достоверно установленным диагнозом, наблюдавшихся в Институте ревматологии РАМН от 3 до 20 лет, показал, что 35% больных получали ежедневную дозу преднизолона не 145

менее 1 мг/кг. Если доза была меньше указанной, проводилась сочетанная терапия с цитостатическими иммунодепрессантами. Большинство больных получали кортикостероиды в поддерживающих дозах непрерывно более 10 лет. Больные с люпус-нефритом или волчанкой ЦНС получали ежедневно по 50—80 мг преднизолона (или эквивалентно другого кортикостероидного препарата) в течение 1—2 мес с постепенным снижением на протяжении года этой дозы до поддерживающей (10—7,5 мг), которую большинство больных принимали в течение 5—20 лет. Наши наблюдения показали, что у ряда больных с кожносуставным синдромом без тяжелых висцеральных проявлений к хинолиновым препаратам и НПВП приходилось добавлять кортикостероиды в дозе 0,5 мг/(кг•сут) и проводить длительное поддерживающее лечение (5—10 мг в день) из-за упорного распространения кожного процесса, частых обострении артрита, экссудативного полисерозита, миокардита, которые наступали при попытке отменить даже такую поддерживающую дозу, как 5 мг препарата в день. Хотя оценка эффективности кортикостероидов при СКВ никогда не проводилась в контролируемых испытаниях в сравнении с плацебо, тем не менее всеми ревматологами признается их высокая эффективность при тяжелой органной патологии. Так, L. Wagner и J. Fries в 1978 г. опубликовали данные 200 ревматологов и нефрологов США, наблюдавших 1900 больных СКВ. При активном нефрите у 90% больных ежедневная доза кортикостероидов была не менее 1 мг/кг. При поражении ЦНС все больные получали кортикостероиды в дозе не менее 1 мг/кг в день. Авторы подчеркивают необходимость длительного лечения тяжелобольных СКВ, постепенного снижения дозы, что согласуется и с данными нашего многолетнего наблюдения. Так, общепринятой является тактика перехода от 60 мг преднизолона в день к ежедневной дозе 35 мг в течение 3 мес, а к 15 мг — лишь еще через б мес. По существу на протяжении многих лет дозу препарата (как первоначальную, так и поддерживающую) подбирали эмпирически. Установлены, конечно, определенные положения о дозах в соответствии со степенью активности болезни и определенной висцеральной патологией. У большинства больных отмечается улучшение при применении адекватной терапии. Совершенно очевидно, что в некоторых случаях улучшение отмечается лишь при ежедневной дозе преднизолона 120 мг в течение нескольких недель, в других случаях — более 200 мг в день. В последние годы появились сообщения об эффективном внутривенном применении сверхвысоких доз метилпреднизолона (1000 мг/сут) в течение короткого периода (3—5 дней). Такие ударные дозы метилпреднизолона (пульс-терапия) вначале применяли только при реанимации и отторжении почечного трансплантата. В 1975 г. нам пришлось применить внутривенно ударные дозы преднизолона (1500—800 мг в день) в течение 14 дней у больной СКВ хронического течения в связи с обострением болезни, развившимся после кесарева сечения. Обострение сопровождалось надпочечниковой недостаточностью и падением АД, которое удалось стабилизировать только с помощью пульс-терапии с последующим пероральным применением препарата по 40 мг в день в течение 1 мес. О пульс-терапии у больных с люпус-нефритом одними из первых сообщили Е. Cathcart и соавт. в 1976 г., применившие внутривенно по 1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней у 7 больных и отметившие улучшение функции почек, снижение уровня сывороточного креатинина, уменьшение протеинурии. 8 последующем появились сообщения ряда авторов [Nebout Т. et al., 1977; Kimberly R. et al., 1981; Ponticelli С. et al„ 1982], касающиеся в основном применения пульс-терапии при люпус-нефрите. По мнению всех авторов, сверхвысокие дозы метилпреднизолона при внутривенном кратковременном введении быстро улучшают функцию почки при люпус-нефрите в случаях с недавно развившейся почечной недостаточностью. Пульс-терапию стали применять и у других больных СКВ без поражения почек, но в период кризовых состояний, когда вся предшествующая терапия была неэффективной. К настоящему времени в Институте ревматологии РАМН имеется опыт внутривенного применения 6метилпреднизолона у 120 больных СКВ, из них большинство с активным люпус-нефритом. Ближайшие хорошие результаты были у 87% больных. Анализ отдаленных результатов через 18—60 мес показал, что в дальнейшем сохраняется ремиссия у 70% больных, из них у 28% отмечено полное исчезновение признаков нефрита [Иванова М. М. и др., 1983; Соловьев С. К. и др., 1985]. Механизм действия ударных доз метилпреднизолона при внутривенном введении еще полностью не раскрыт, но имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии уже в первые сутки. Короткий курс внутривенного введения метилпреднизолона вызывает значительное и длительное снижение уровня IgG в сыворотке крови из-за усиления катаболизма и уменьшения его синтеза. Полагают, что ударные дозы метилпреднизолона приостанавливают образование иммунных комплексов и вызывают изменение их массы путем вмешательства в синтез антител к ДНК, что в свою очередь ведет к перераспределению отложения иммунных комплексов и выходу их из субэндотелиальных слоев базальной мембраны [Насонов Е. Л. и др., 1986]. Не исключено и блокирование повреждающего действия лимфотоксинов. С учетом способности пульс-терапии быстро приостановить аутоиммунный процесс на определенный срок следует пересмотреть положение о применении этого метода лишь в период, когда уже не помогает другая терапия. В настоящее время выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность), у которых этот вид терапии 146

должен быть использован в начале заболевания, поскольку при раннем подавлении активности болезни, возможно, в дальнейшем и не понадобится длительная терапия большими дозами кортикостероидов, чреватая тяжелыми осложнениями. Большое число осложнений кортикостероидной терапии при длительном применении, особенно таких, как спондилопатия и аваскулярные некрозы, вынудило искать дополнительные методы лечения, пути уменьшения доз и курса лечения кортикостероидами. Цитостатические иммунодепрессанты. Чаще всего при СКВ применяют азатиоприн, циклофосфан (циклофосфамид) и хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран). В отличие от кортикостероидов для оценки эффективности этих препаратов проведено довольно много контролируемых испытаний, однако единого мнения об их эффективности нет. Противоречия в оценке эффективности этих препаратов объясняются отчасти разнородностью групп больных, включенных в испытание. К тому же потенциальная опасность тяжелых осложнений требует осторожности при их использовании. Тем не менее многолетнее наблюдение позволило разработать определенные показания к применению этих препаратов. Показаниями к включению их в комплексное лечение больных СКВ являются: 1) активный волчаночный нефрит; 2) высокая общая активность болезни и резистентность к кортикостероидам или появление побочных реакций этих препаратов уже на первых этапах лечения (особенно явлений гиперкортицизма у подростков, развивающихся уже при небольших дозах преднизолона); 3) необходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15—20 мг/сут. Существуют различные схемы комбинированного лечения: азатиоприн и циклофосфамид внутрь в среднем в дозе 2—2,5 мг/ (кг•сут), хлорбутин по 0,2—0,4 мг/(кг•сут) в сочетании с низкими (25 мг) и средними (40 мг) дозами преднизолона. В последние годы стали применять одновременно несколько цитостатиков: азатиоприн + циклофосфамид (1 мг/кг в день внутрь) в сочетании с низкими дозами преднизолона; комбинация азатиоприна внутрь с внутривенным введением циклофосфана (по 1000 мг на 1 м3 поверхности тела каждые 3 мес). При таком комбинированном лечении отмечено замедление прогрессирования люпус-нефрита. В последние годы предложены методы только внутривенного введения циклофосфана (по 1000 мг на 1 м3 поверхности тела 1 раз в месяц в первые полгода, затем по 1000 мг на 1 м3 поверхности тела каждые 3 мес в течение 1,5 лет) на фоне низких доз преднизолона. Сравнение эффективности азатиоприна и циклофосфамида в контролируемых испытаниях двойным слепым методом показало, что циклофосфамид более эффективен в снижении протеинурии, уменьшении изменений мочевого осадка, синтеза антител к ДНК. В нашем сравнительном изучении (двойной слепой метод) трех препаратов — азатиоприна, циклофосфамида и хлорамбуцила — было отмечено, что хлорамбуцил близок по действию на «почечные» показатели циклофосфамиду. Выявлено также отчетливое действие хлорамбуцила на суставной синдром, в то время как азатиоприн оказался наиболее эффективным при диффузном поражении кожи. Эффективность цитостатиков при СКВ подтверждается фактом подавления выраженной иммунологической активности. J. Hayslett и соавт. (1979) отметили значительное уменьшение воспалительных явлений в биоптате почки у 7 больных с тяжелым диффузным пролиферативным нефритом. При сочетанием лечении кортикостероидами и азатиоприном С. К. Соловьев и соавт. (1981) обнаружили изменение состава депозитов в дермоэпидермальном соединении при динамическом иммунофлюоресцентном исследовании биоптата кожи: под влиянием цитостатиков у больных активным люпус-нефритом исчезло свечение IgG. Введение в комплекс лечения цитостатиков позволяет подавить активность болезни при меньших дозах кортикостероидов у больных с высокой активностью СКВ. Увеличилась и выживаемость больных люпуснефритом. По данным И. Е. Тареевой и Т. Н. Янушкевич (1985), 10-летняя выживаемость наблюдается у 76% больных при комбинированном лечении и у 58% больных, леченных одним преднизолоном. При индивидуальном подборе доз, регулярном наблюдении можно значительно снизить число побочных реакций и осложнений. Такие грозные осложнения, как злокачественные опухоли типа ретикулосарком, лимфом, лейкозы, геморрагический цистит и карцинома мочевого пузыря, чрезвычайно редки [Cash Т., Klippel J., 1991]. Из 200 больных, получивших цитостатики в Институте ревматологии РАМН и наблюдавшихся от 5 до 15 лет, у одного больного отмечено развитие ретикулосаркомы желудка, что не превышает частоту появления опухолей у больных с аутоиммунными заболеваниями, не леченных цитостатиками. Постоянный комитет Европейской антиревматической лиги, изучивший результаты применения цитостатических иммунодепрессантов у 1375 больных с различными аутоиммунными заболеваниями, не зарегистрировал пока большей частоты появления у них злокачественных новообразований по сравнению с группой, в которой не применялись эти препараты. Агранулоцитоз нами наблюдался у двух больных. Он купировался увеличением дозы кортикостероидов. Присоединение вторичной инфекции, в том числе вирусной (herpes zoster), встречалось не чаще, чем в группе леченных только преднизолоном. Тем не менее с учетом возможности осложнений цитостатической терапии необходимы строгое обоснование применения этих сильнодействующих препаратов, тщательное наблюдение за больными, 147

обследование их каждую неделю с момента назначения лечения. Оценка отдаленных результатов показывает, что при соблюдении методики лечения число осложнений невелико, не отмечается и вредного воздействия терапии на последующее поколение. По нашим данным, 15 детей, родившихся у больных СКВ, леченных цитостатиками, здоровые (срок наблюдения за ними более 12 лет). Плазмаферез, гемосорбция. В связи с отсутствием совершенных методов лечения больных СКВ продолжаются поиски новых средств, позволяющих оказать помощь больным, у которых общепринятые методики не дают благоприятного результата. Применение плазмафереза и гемосорбции основано на возможности удаления из крови биологически активных веществ: медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, различных антител и др. Полагают, что механическое очищение помогает на некоторое время разгрузить систему мононуклеаров, стимулируя таким образом эндогенный фагоцитоз новых комплексов, что в итоге уменьшает степень органных повреждений. Не исключено, что при гемосорбции происходит не просто связывание сывороточных иммуноглобулинов, но и изменение их состава, что ведет к уменьшению массы иммунных комплексов и облегчает процесс их удаления из кровяного русла [Насонов Е. Л. и др., 1982]. Возможно, при прохождении крови через сорбент иммунные комплексы меняют свой заряд, что объясняет выраженное улучшение, наблюдаемое у больных с поражениями почек даже при неизменном уровне иммунных комплексов в крови. Известно, что лишь положительно заряженные иммунные комплексы способны осаждаться на базальной мембране клубочков почки. Обобщение опыта использования плазмафереза и гемосорбции показывает целесообразность включения этих методов в комплексное лечение больных СКВ с торпидным течением болезни и резистентностью к предшествующей терапии. Под влиянием процедур (3—8 на курс лечения) отмечается значительное улучшение общего самочувствия больных (нередко не коррелирующее со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК), уменьшение признаков активности болезни, в том числе нефрита с сохранением функции почек, исчезновение выраженных кожных изменений и отчетливое ускорение заживления трофических язв конечностей. Как плазмаферез, так и гемосорбции проводят на фоне приема кортикостероидов и цитостатиков. Хотя еще и нет достаточных данных, полученных в контрольных исследованиях и при определении выживаемости больных, леченных с использованием плазмафереза или гемосорбции, применение этих методов открывает новые возможности снижения высокой активности болезни и предупреждения ее прогрессирования в результате воздействия на иммунопатологический процесс. Из других методов так называемой агрессивной терапии, применяемых при тяжелых формах СКВ, следует упомянуть о локальном рентгеновском облучении над и поддиафрагмальных лимфатических узлов (на курс до 4000 рад). Это позволяет уменьшить чрезвычайно высокую активность болезни, что не достижимо при использовании других методов лечения. Этот метод находится в стадии разработки. Иммуномодулирующие препараты — левамизол, френтизол — не получили широкого применения при СКВ, хотя имеются отдельные сообщения об эффекте, получаемом при включении этих препаратов в терапию кортикостероидами и цитостатиками при рефракторных к обычным методам лечения формах болезни или при присоединении вторичной инфекции. Большинство авторов сообщают о большом числе серьезных осложнений почти у 50% больных, леченных левамизолом. При более чем 20летнем наблюдении больных СКВ мы использовали левамизол в единичных случаях и всегда отмечали серьезные осложнения. В контролируемом испытании левамизола при СКВ не выявлено его эффективности. Видимо, целесообразно присоединение левамизола при выраженной бактериальной инфекции. Аминохинолиновые производные и нестероидные противовоспалительные средства служат основными препаратами в лечении больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз кортикостероидов и цитостатиков для поддержания ремиссии. Наше многолетнее наблюдение показало, что риск развития офтальмологических осложнений значительно преувеличен. Это подчеркнуто и J. Famaey (1982), отмечающего, что осложнения развиваются лишь при дозе, значительно превышающей оптимальную суточную. В то же время длительное применение этих препаратов в комплексном лечении больных СКВ весьма эффективно. Из аминохинолиновых препаратов обычно используют делагил (0,25—0,5 г/сут) и плаквенил (0,2—0,4 г/сут). Из НПВП чаще применяют индометацин в качестве дополнительного препарата при стойких артритах, бурситах, полимиалгиях, а также вольтарен, ортофен. Лечение больных СКВ с поражением ЦНС. Причиной снижения летальности при острых тяжелых поражениях ЦНС и почек явилось применение кортикостероидов в больших дозах. В настоящее время многие исследователи полагают, что острая психоневрологическая симптоматика (поперечный миелит, острый психоз, выраженная очаговая неврологическая симптоматика, status epilepticus) является показанием к назначению кортикостероидов в дозах 60—100 мг/сут. При вялотекущих церебральных расстройствах высокие дозы кортикостероидов (более 60 мг/сут) вряд ли целесообразны. Многие авторы единодушно отмечают, что кортикостероиды лежат в основе лечения больных с психоневрологической симптоматикой. В случаях, когда нейропсихические расстройства возникают на фоне приема кортикостероидов и трудно установить, вызваны ли 148

они преднизолоном или активной СКВ, повышение дозы преднизолона более безопасно, чем ее снижение. Если при повышении дозы нарастает психоневрологическая симптоматика, доза всегда может быть уменьшена. Из цитостатиков наиболее эффективен циклофосфамид, особенно внутривенное его введение в виде пульс-терапии [Иванова М. М., 1985; Shibasaki T. et al., 1990]. Нередко при остром психозе наряду с преднизолоном приходится применять нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты для купирования психоза. При назначении противосудорожных средств важно помнить, что антиконвульсанты ускоряют метаболизм кортикостероидов, что может потребовать увеличения дозы последних. При хорее не доказана эффективность преднизолона, известны случаи спонтанного ее купирования. В последнее время для лечения хореи стали применять антикоагулянты [Asherson R. et al., 1987; Naparstek Y. et al., 1990}. В наиболее тяжелых ситуациях, связанных с поражением ЦНС, проводят пульс-терапию и плазмаферез. Эффективна также массивная внутривенная терапия метилпреднизолоном (по 500 мт ежедневно в течение 4 дней) при цереброваскулите с начальными признаками комы. Однако известно о трех случаях появления признаков поражения нервной системы после пульс-терапии у больных с ранее интактной ЦНС. Причиной такого осложнения могут быть резкое водно-электролитное нарушение в ЦНС, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, выведения иммунных комплексов через ретикулоэндотелиальную систему. С улучшением прогноза СКВ в целом на фоне адекватного лечения снизилась и летальность при поражении ЦНС. Тем не менее разработка адекватных лечебных и реабилитационных мероприятий при поражении ЦНС нуждается в продолжении исследований в этой области. Кортикостероиды и цитостатики в различных схемах и комбинациях остаются и сейчас основой лечения волчаночного нефрита [Steinberg А., 1986]. Много-летний опыт двух центров (Институт ревматологии РАМН, ММА им. И. М. Сеченова) позволил разработать тактику лечения больных волчаночным нефритом в зависимости от активности и клинической формы нефрита. При быстропрогрессирующем гломерулонефрите, когда наблюдаются бурный нефротический синдром, высокая гипертензия и почечная недостаточность уже на ранней стадии болезни, могут избирательно использоваться следующие схемы: 1) пульс-терапия метилпреднизолоном + циклофосфаном ежемесячно 3—6 раз, в промежутках — преднизолон 40 мг в день со снижением дозы к 6-му месяцу до 30—20 мг/сут и в следующие 6 мес — до поддерживающей дозы 5—10 мг/сут, которую следует принимать в течение 2—3 лет, а иногда пожизненно. Поддерживающая терапия обязательна при использовании любой из схем лечения, проводимого в стационаре, и обычно включает, помимо кортикостероидов и цитостатиков, аминохинолиновые препараты (1—2 таблетки в день плаквенила или делагила), гипотензивные, мочегонные средства, ангиопротекторы, дезагреганты, которые следует принимать в течение 6—12 мес (при необходимости курсы повторяют); 2) преднизолон 50—60 мг/сут + циклофосфамид 100— 150 мг/сут в течение 2 мес в сочетании с гепарином по 5000 ЕД 4 раза в сутки в течение 3—4 нед и курантилом 600—700 мг в день. Затем суточные дозы преднизолона снижают до 40—30 мг, циклофосфамида до 100—50 мг и проводят лечение еще 2—3 мес, после чего назначают поддерживающую терапию в дозах, указанных выше (см. пункт 1). Обе схемы лечения следует проводить на фоне плазмафереза или гемосорбции (назначаемых один раз в 2—3 нед, всего б—8 процедур), гипотензивных и диуретических средств. При упорных отеках, можно прибегнуть к ультрафильтрации плазмы, в случае нарастания почечной недостаточности целесообразны 1—2 курса гемодиализа. При нефротическом синдроме можно выбрать одну из следующих трех схем: 1) преднизолон 50—60 мг в день 6—8 нед с последующим снижением дозы до 30 мг в течение 6 мес и до 15 мг в течение следующих 6 мес; 2) преднизолон 40—50 мг + циклофосфамид или азатиоприн по 100—150 мг в день 8—12 нед, в последующем темп уменьшения дозы преднизолона тот же, а цитостатики продолжают назначать по 50—100 мг/сут б—12 мес; 3) комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом либо интермиттирующая схема: пульс-терапия метилпреднизолоном — гемосорбция или плазмаферез — пульс-терапия циклофосфамидом с последующим лечением преднизолоном внутрь по 40 мг в день 4—6 нед и далее переход на поддерживающую дозу в течение б—12 мес. Сохраняет свое значение симптоматическая терапия. При активном нефрите с выраженным мочевым синдромом (протеинурия 2 г/сут, эритроцитурия 20— 30 в поле зрения, но АД и функция почек существенно не изменены) схемы лечения могут быть следующие: 1) преднизолон 50—60 мг 4—б нед + аминохинолиновые препараты + симптоматические средства; 2) преднизолон 50 мг + циклофосфамид 100 мг в день в течение 8—10 нед, затем темп снижения доз этих препаратов и поддерживающую терапию проводят как указано выше;

149

3) возможна пульс-терапия метилпреднизолоном, комбинированная с циклофосфамидом (3-дневный курс по 1000 мг метилпреднизолона каждый день и 1000 мг циклофосфамида — один день), в последующем — преднизолон по 40 мг б—8 нед, затем в течение б мес снижение дозы до 20 мг/сут. Далее в течение многих месяцев поддерживающая терапия по описанным выше принципам. В целом активная терапия больных люпус-нефритом должна проводиться не менее 2—3 мес. После стихания обострения длительно назначают поддерживающую терапию малыми дозами преднизолона (не менее 2 лет после обострения), цитостатиками (не менее б мес), аминохинолиновыми препаратами, иногда метиндолом, курантилом, гипотёнзивными, седативными средствами. Все больные с волчаночным нефритом должны проходить регулярные осмотры не реже 1 раза в 3 мес с оценкой клинической и иммунологической активности, определением почечной функции, протеинурии, мочевого осадка. При лечении больных терминальным волчаночным нефритом, нефросклерозом применяют гемодиализ и трансплантацию почек, которые позволяют значительно увеличить продолжительность жизни [Тареева И. Е., 1983]. Трансплантация почек проводится больным СКВ с развернутой картиной уремии. Активность СКВ к этому времени обычно полностью стихает, поэтому опасения перед обострением СКВ с развитием волчаночного нефрита в трансплантате следует считать не совсем обоснованными. Дифференцированные схемы лечения при основных клинических вариантах СКВ представлены в табл. 4.6. Перспективы лечения больных СКВ, несомненно, за биологическими методами воздействия. В этом отношении большие возможности представляют применение антиидиотипических моноклональных антител. Пока только в эксперименте показано, что повторное применение полученных с помощью гибридомной техники сингенных моноклональных IgG-антител к ДНК отдалило развитие спонтанного гломерулонефрита у гибридов новозеландских мышей путем подавления синтеза особоповреждающих IgG-антител к ДНК, несущих на себе катионный заряд и являющихся нефритогенными. В настоящее время вновь поставлен вопрос о диетическом режиме при СКВ, так как имеются данные о влиянии определенных пищевых веществ на механизм развития воспаления, например на концентрацию предшественников медиаторов воспаления в клеточных мембранах, усиление или снижение ответа лимфоцитов, концентрацию эндорфинов и другие интимные метаболические механизмы. В эксперименте получены данные об увеличении продолжительности жизни гибридов новозеландских мышей даже при снижении общего количества пищи в рационе и тем более при увеличении до 25% содержания в пище эйкозопентановой кислоты — представителя ненасыщенных жирных кислот. Пониженное содержание в пище линолевой кислоты ведет к снижению синтеза простагландинов и лейкотриенов, оказывающих провоспалительное действие. В свою очередь при увеличении содержания в пище ненасыщенных кислот уменьшается интенсивность процессов воспаления и фиброзообразования. Зная влияние диеты с определенным содержанием жирных кислот на различные проявления болезни в эксперименте, можно подойти к изучению действия диетических режимов и на развитие патологического прои при аутоиммунных заболеваниях у людей. Таблица 4.6 Дифференцированные терапевтические программы при основных клинических вариантах системной красной волчанки Подавляющая терапия

Поддерживающая терапия (в поликлинике) препараты примерная схема препараты Примерная схема СКВ без по Кортико Преднизолон или Кортико Преднизолон Ражения стероиды другой кортикосте стероиды 10—5 мг 1—2 года почек роид в расчете на и более Преднизолон (30— 25 мг в день 3—4 нед) кожносу ставнсй

Амино

Делагил 0,25 г 2 Амино Делагил 0,25 г 1 ра раз хинолины за в день или плак хинолины в день или плакве

150

синдром

венил 0,2 г 3 раза

Нил 0,2 г 2 раза

в день

в день в течение

3—4 нед

Многих месяцев с Перерывом зимой Нестероид Бруфен 0,2 г 3 раза ные проти в день, ортофен вовоспали 0,25 г 3 раза в день,

генерали зованное стойкое

То же + Азатиоприн + цитоста 150—100 мг/сут тики + 2—3 мес

поражение + гемо

тельные

Индометацин 0,025 г

средства

3 раза в день

Цитостати Азатиоприн ки 150—100 мг 6—12 мес

3—5 сеансов

кожи

сорбция

резистент ный реци дивиру

Цитостати Хлорамбуцил Из цито ки 2 мг/сут 4—6 мес статиков наиболее

ющий

эффективе н

артрит

хлорам

Хлорамбуцил 2 мг 3—6 мес

буцил церебро васкулит, легочный васкулит,

Кортико стероиды + цитостати

Преднизолон 50—40 мг/сут 2—3 мес Циклофосфамид

язвенный

ки +

васкулит кожи ко

+ гемо сорбция

100 мг/сут 2—3 мес 3—5 сеансов

нечностей

Кортико стероиды + аминохин о линовые

Преднизолон 25—20 мг/сут 6—12 мес 5—10 мг постоянно Плаквенил 0,2 г

препараты 3 раза в день, 3—б мес, затем 0,2 г 1 раз в день в тече ние многих месяцев

при нали чии при знаков

Антикоагу Гепарин 5000 БД лянты 4 раза в день + 4—б нед

Непрямые Фенилин 0,03 г антикоагу 1—2 раза в день лянты 6—12 мес

151

ДВСсин

пульстера бМетилпреднизо

дрома

пия

Нестероид Бруфен, напроксен, лон по 1000 мг ные проти Индометацин, воль 3 дня внутривенно вовоспали Тарен в индивиду

+

,+

тельные

Ально подобранных

циклофосфан

средства

Дозах

1000 мг 1 день декстраны Гемодез

Ангиопро Продектин 0,25 г

200—400 мл 1 раз текторы

3—4 раза в день до

в неделю —

6 мес Препараты Компламин 0,3 г ,

П родолжение Подавляющая терапия препараты примерная схема 3—4 нед

Поддерживающая терапия (в поликлинике) препараты примерная схема стабилизи 3 раза в день рующие со 3—6 мес судистую стенку

Нативная

200 мл 1 раз в не

Повторны е

или замо

делю

курсы

роженная

пульстера

плазма

пии через 1—3 мес при сохра нении ак тивности процесса

Антитром Дипиридамол боцитарны 225 мл 3 раза в е 152

средства

день,ацетилсалиц и ловая кислота — дробные дозы и др.

СКВ с по ражением почек

Кортико стероиды

Преднизолон 60—40 мг/сут 2—3 мес

Кортико стероиды

Преднизолон 30—20 мг/сут до 12 мес, 7,5—5 мг постоянно

нефрит с нефро тическим

Цитостати Азатиоприн или ки циклофосфамид 150—100 мг/сут

синдро

+

3—6 мес

мом

гемосорб

3—5 сеансов

Цитостати Азатиоприн ки 50 мг/сут или цик лофосфамид 50 мг/сут 12—24 мес

ция* + + пульс

6Метилпреднизо

Аминохи

Плаквенил 0,2 г 3 ра

терапия

лон по 1000 мг

нолины

за в день 12 мес и бе

внутривенно 3 дня

лее Нестероид Индометацин ные проти 0,025 г 4 раза в день вовоспали 2—3 мес тельные средства

нефрит

Гемосорб 3—5 сеансов

с гипер

ция* +

тензией,

кортико

быстро

стероиды

прогресси (пульсте рующий

рапия)

бМетилпредни зо Так же, Преднизолон как лон по 1000 мг при нефри 30—20 мг до 12 мес, те с неф затем 7,5—5 мг внутривенно 3 дня, в последующем ротически м 40—50 мг/сут

+

синдромо м

внутрь 4—6 нед

153

цитостати Циклофосфан ки (пульс

1000 мг внутривен

терапия)

но 1 день

+ гепарин

5000 ЕД 4 раза в день 3—4 нед

* Проводится на фоне кортикостероидов и цитостатиков, назначаемых внутрь, симптоматических средств, включающих гипотензивные препараты, ангиопротекторы, дезагреганты и др.

Таким образом, хотя проблему лечения СКВ нельзя считать полностью решенной, современные методы терапии дают возможность достигнуть значительного улучшения у большинства больных, сохранить их трудоспособность и вернуть к нормальному образу жизни.

4.8. Реабилитация больных Проблема реабилитации больных СКВ весьма актуальна, смотря на относительно низкую заболеваемость волчанкой сравнению с другими ревматическими болезнями. Заболевают в основном девушки и молодые женщины детородного возраста. Учитывая своеобразное течение СКВ, склонность болезни к обострениям и прогрессированию, реабилитационные мероприятия следует проводить на протяжении всей жизни больных с момента заболевания, причем комплекс реабилитационных мероприятий меняется в зависимости от течения болезни, так что, вероятно, следует согласиться с мнением J. Decker (1982), что лечен больных СКВ — это не только наука, но и искусство. В реабилитации больных СКВ, как и больных другими ревматическими заболеваниями, следует выделить 3 аспекта: медицинский, профессиональный и психологический. Медицинский аспект занимает ведущее место и подразумевает возможно раннюю диагностику, своевременное и адекватное лечение острой фазы болезни, подбор медикаментозно] комплекса, поддерживающего достигнутую ремиссию, корригирование медикаментозного лечения в зависимости от фаз болезни, устранение факторов, провоцирующих заболевание, т.е. разработку мер вторичной профилактики. Профессиональный аспект также очень важен и при СКВ приобретает особое значение. Большинство заболевших находятся в «учебном возрасте», не имея еще профессии, и врачу приходится помогать им в выборе профессии, учитывая множество факторов, влияющих на течение болезни. К ним относятся контакт с химически вредными веществами, работа, связанная с ночными дежурствами, длительным пребыванием на открытом воздухе, инсоляцией, физическими нагрузками и др. Из-за частых рецидивов болезни, аллергических реакций на различные факторы выбрать или сохранить специальность, которую хотелось бы, не всегда удается. В .задачи реабилитации входит не только восстановление жизнедеятельности после болезни, но и обеспечение максимальной трудоспособности, которую можно получить при данном заболевании. В этом отношении важно определить необходимые сроки лечения после перенесенной острой фазы болезни. По нашему наблюдению, 58% больных СКВ с полисиндромной картиной болезни и особенно с вовлечением в процесс почек и ЦНС получили инвалидность II группы сразу после лечения обострения в стационаре, а через 1—2 года наблюдения и лечения в поликлинических условиях остались инвалидами II группы лишь 32%, но и эта категория больных была полностью реабилитирована относительно повседневной «бытовой» активности. Женщины выполняли всю домашнюю работу, воспитывали детей и некоторые периодически работали на производстве или были надомницами. Психологический аспект играет важную роль с первых дней контакта больного СКВ с лечащим врачом. Важно сделать больного союзником в борьбе с болезнью, убедить его в необходимости длительного лечения, регулярного наблюдения, соблюдения рекомендованных правил лечения и поведения. Воспитанный таким 154

образом больной («обученный») обеспечит длительность достигнутой ремиссии, потому что будет выполнять все назначения врача, избегать различных стрессовых ситуаций, способных вызвать обострение болезни, научится даже распознавать предвестники обострения болезни, признаки побочных реакций лекарств и своевременно обратится к врачу. При хорошем контакте с больным, полном доверии и взаимопонимании решаются многие жизненно важные для больных вопросы, включая возможность иметь семью, детей и другие проблемы. Важным звеном реабилитации является хорошо организованная этапность лечения: стационар — поликлиника — санаторий. При диспансерном наблюдении своевременно распознается обострение болезни, определяются необходимость повторной госпитализации и организации трудоустройства, показания к санаторному лечению, проводится ряд мер, способствующих предотвращению обострении болезни, в частности коррекция поддерживающих доз кортикостероидов с учетом различных стрессовых ситуаций, решается вопрос об объеме физических упражнений, о возможности заняться подходящим видом спорта. В поликлинических условиях нами велось наблюдение за больными в период беременности, что позволило многим больным иметь нормального ребенка и при этом избежать обострения СКВ. Задачи каждого этапа лечения больных СКВ были сформулированы нами еще в 60-е годы [Иванова М. М., 1969], и мы придерживаемся их выполнения до настоящего времени. Наблюдение больного после острой фазы болезни продолжается в Институте ревматологии РАМН, и лечение в амбулаторных условиях проводится по возможности в контакте с ревматологом районной поликлиники. Все больные СКВ подлежат диспансерному наблюдению. Особенно важный контингент для длительного наблюдения — больные с поражением почек и ЦНС, поскольку терапия, подавляющая активность болезни, продолжается в этом случае 8—12 мес и, естественно, после стационара больные должны находиться под наблюдением компетентного специалиста. Кроме того, при регулярном многолетнем наблюдении можно выявить вялотекущее поражение ЦНС, начальную стадию почечной недостаточности и своевременно назначить соответствующее лечение. Подлежат длительному наблюдению и больные СКВ без нефрита. В этой группе также требуется соответствующая коррекция в лечении из-за частых обострении полисерозита, кардита, полиартрита, поражения мышц и связочного аппарата с развитием ревматоидоподобной деформации кисти. Регулярное наблюдение этой группы больных необходимо для своевременного диагностирования синдрома карпального канала, требующего оперативного вмешательства, почечной патологии, которая может развиться на любом этапе болезни. Важность диспансеризации подчеркивается и тем фактом, что все 115 наблюдавшихся нами больных, несмотря на отсутствие нефрита, получали в активную фазу болезни преднизолон по 30—60 мг в день и в последующем длительное поддерживающее лечение кортикостероидами, аминохинолиновыми производными, НПВП, а также хирургическое лечение по поводу поражения околосуставных мягких тканей и асептических некрозов костей.

4.9. Трудоспособность больных Трудоспособность больных СКВ зависит от ряда факторов: характера заболевания и степени остроты процесса, тяжести поражения внутренних органов, особенно почек, вовлечения ЦНС, своевременной, адекватной активности болезни терапии в период обострения и регулярности последующего поддерживающего лечения в поликлинических условиях. Нельзя не учитывать и психологический фактор: отношение больного к болезни и к оценке своих способностей трудиться. Наше многолетнее наблюдение показало, что больные после высокой (III) степени активности болезни, обусловленной остро развившимся нефритом, кардитом, вовлечением в процесс ЦНС, аутоиммунным гематологическим кризом или совокупностью других признаков болезни, требующих лечения в стационаре большими дозами кортикостероидов или цитостатиков, а в последующем длительной поддерживающей терапии, должны быть в течение года освобождены от работы. Несмотря на то что контингент наблюдаемых нами больных состоит в основном из служащих (видимо, потому что большинство заболевают в юношеском возрасте и выбирают затем работу по силам), мы рекомендуем им в течение года не работать и соблюдать полубольничный режим, регулярно принимать лекарства, обязательно 1,5—2 ч отдыхать днем, придерживаться диеты, избегать физического и эмоционального напряжения. Тем не менее не все больные, перенесшие острую фазу болезни, оформляли инвалидность: 38% из группы с поражением почек приступили к прежней работе. Нередко I группа инвалидности обусловлена развитием двустороннего асептического некроза головок бедренных костей. Инвалидность III группы имеют в основном лица, работа которых связана с ночными 155

сменами или частыми командировками, оформляется она с целью возможности избегать факторов риска развития обострения СКВ. В восстановлении трудоспособности важно подчеркнуть, что реабилитационные мероприятия начинаются уже в стационаре. У перенесших тяжелое обострение уже при стихании активности начинается подготовка к работе в домашних условиях. Методистами очень медленно увеличивается нагрузка и постепенно доводится до той максимальной, которая позволяет больным вернуться не только к деятельности в быту, но и к своей профессии. В Институте ревматологии РАМН разработан комплекс лечебной гимнастики, избирательно применяются физиотерапевтические процедуры, созданы условия для занятий неутомительными спортивными играми, что способствует ускорению выздоровления и восстановлению активности больных, сохранению профессиональных навыков. В рекомендациях по экспертизе трудоспособности предусмотрены необходимость исключения на работе факторов, провоцирующих обострение, выбор подходящей профессии для учащихся. Меры профилактики обострения СКВ изложены нами в специальной памятке, которая выдается больным при выписке из стационара. Согласно памятке: Рекомендуется 1. После выписки из стационара своевременно обращаться к врачу при изменении самочувствия, проходить диспансерное обследование в назначенные сроки. 2. Принимать кортикостероиды и другие препараты, строго соблюдать назначения врача. Не изменять самостоятельную схему лечения. Не принимать без консультации врача новых препаратов, в том числе антибиотиков и различных «модных» лекарств. 3. Избегать прививок, введения вакцин, сывороток, оперативных вмешательств, кроме жизненно необходимых. 4. Соблюдать распорядок дня, включающий 1,5—2-часовой отдых днем, соблюдать диету с ограничением поваренной соли, сахара, мучных продуктов, исключением острых закусок, приправ, но содержащую достаточное количество белков (отварное мясо, рыба, творог), овощей, фруктов, витаминов. 5. Соблюдать охранительный режим, проводить осторожное закаливание, включающее утреннюю гимнастику, обтирание теплой водой, прогулки на свежем воздухе, посильное занятие спортом. 6. При обострении очаговой инфекции или интеркуррентной соблюдать постельный или домашний режим, усилить лечение противовоспалительными нестероидными средствами (ацетилсалициловая кислота, бруфен, индометацин, вольтарен),. другую терапию согласовать с лечащим врачом. 7. Весной и летом для защиты от солнечных лучей смазывать лицо кремом «Луч» или «Щит» перед выходом на улицу. При появлении высыпаний на коже немедленно обратиться к лечащему врачу или дерматологу. 8. Избегать физического и эмоционального перенапряжения, контакта с химическими вредными веществами. Не рекомендуется Работать на открытом воздухе, загорать, подвергаться перегреванию в парной бане или сауне.

4.10. Прогноз Оценка различных факторов, влияющих на течение и исход СКВ, проведенная нами, позволила установить зависимость исхода заболевания от возраста, в котором началась болезнь, а также некоторых клинических и серологических показателей, а главное — определить изменение прогноза больных под влиянием различных лечебных программ. Полученные нами данные о повышении выживаемости больных в последнее десятилетие совпадают с мнением большинства авторов [Тареева И. Е., 1980; Dubois E., 1974; Urman J., Rothfield N., 1977; Wallace D. et al., 1982]. Подразделение больных СКВ на две группы — с поражением почек и без нефрита — позволило выявить большое различие в 5 и 10летней выживаемости: 100 и 98% у больных без поражения почек и соответственно 54 и 45% в группе с поражением почек, если не учитывать фактора лечения. Выживаемость больных СКВ с нефритом увеличивается при проведении адекватного лечения: 5-летняя — 83%, 10-летняя — 60% (рис. 4.18). Эти результаты близки к данным И. Е. Тареевой и соавт. (1980), Е. Dubois (1981). Нами отмечено более тяжелое течение СКВ у лиц молодого возраста: от 14 до 24 лет — 5-летняя выживаемость 67%, 10-летняя — 57%, тогда как после 40 лет — 37 и 71% соответственно. В наблюдениях Т. Н. Янушкевич (1980), D. Wallace (1981) получены сходные результаты. В то же время нами отмечена следующая особенность: в группе из 20 человек (у 14 начало СКВ с активного нефрита!), заболевших в возрасте от 10 до 13 лет, выживаемость была очень высокой — 5-летняя 100%, 10-летняя 93%, 15-летняя 80%. Возможно, это объясняется очень ранней диагностикой СКВ у детей и адекватным лечением в начале болезни, но не 156

исключено действие физиологических барьеров в период до 13 лет. Возрастной фактор имеет прогностическое значение лишь при наличии нефрита и не влияет на выживаемость больных СКВ без поражения почек. Наши данные о более благоприятном течении нефрита в старшей возрастной группе совпадают с наблюдениями других авторов [Янушкевич Т. Н., 1980; Wallace D. et al., 1981 ]. При анализе выживаемости больных с нефритом наши исследования позволили выделить и факторы высокого риска. Так, при наличии гипертензии в начале болезни 4-летняя выживаемость составляла 44%. Наличие нефротического синдрома в начале болезни резко снижает 5-летнюю выживаемость: 65% в группе с начальным нефротическим синдромом и 87% — без нефротического синдрома; статистически достоверного различия в 10-летней выживаемости не выявлено (59 и 62% соответственно), т. е. наличие нефротического синдрома в начале болезни является фактором риска в первое пятилетие, что служит основанием для проведения интенсивной терапии при СКВ с нефротическим синдромом в наиболее ранние сроки. Рис. 4.18. Выживаемость больных люпус-нефритом при комбинированной лекарственной терапии. По оси абсцисс — выживаемость в годах, по оси ординат — то же в процентах. 1 — кортикостероиды + циклофосфамид; 2 — кортикостероиды + циклофосфамид + азатиоприн; 3 — кортикостероиды + азатиоприн. По данным Т. Н. Янушкевич (1980), неблагоприятно для исхода нефрита позднее развитие нефротического синдрома или сочетание его с гипертензией в начале болезни. К прогностически неблагоприятным факторам относится сочетание высокого уровня ДНК и низкого содержания комплемента, что наблюдается у крайне тяжелых больных СКВ с активным нефритом с летальным исходом у большинства из них в первое 5-летие болезни. Наиболее важны, с нашей точки зрения, данные о влиянии различных терапевтических программ на выживаемость больных, поскольку самые большие разногласия касаются именно этого вопроса, а в отечественной литературе отсутствуют сведения о влиянии различных цитостатических препаратов на выживаемость больных СКВ. При анализе группы больных, получавших лечение кортикостероидами в дозе 30 мг в день и меньше, установлена очень низкая выживаемость: 3-летняя 50%, 5-летняя 26%, 7-летняя 16%. Проведение адекватной (более 1 мг/кг в день) кортикостероидной терапии перорально значительно улучшило прогноз больных СКВ с нефритом. Согласно нашим данным, 5-летняя выживаемость при этом составила 77%, 10-летняя 68%. Эти соотношения близки к данным И. Е. Тареевой (1980), D. Estes и С. Christian (1972), М. Kaplan (1977) и др. Разногласия в оценке влияния лечения на выживаемость могут зависеть также от большой разнородности группы больных, когда возникает математическая ошибка — неспособность выявить статистическое различие, которое реально имеется. Уточнение роли включения в терапевтическую программу цитостатиков показало, что выживаемость больных СКВ, получавших эти препараты, по сравнению с леченными только кортикостероидами значительно повышается лишь при длительности лечения б мес и более. При этом 5-летняя выживаемость составила 89%, 10-летняя — 78%, 15-летняя — 63%. Наши данные по дифференцированной оценке влияния лечения азатиоприном или циклофосфамидом позволили выявить значительное различие в 10летней выживаемости — 71% против 84%, т. е. отдалялись сроки развития почечной недостаточности при сочетании преднизолона с циклофосфамидом. Наши данные о 5-летней выживаемости у 70% больных с крайне тяжелой СКВ, преимущественно со злокачественным нефритом, получавших пульс-терапию, позволяют рекомендовать этот вид терапии для лечения в ранние сроки болезни при наличии активного нефрита, системных васкулитов.

Список литературы к главе «Системная красная волчанка» Алекберова 3. С; Феломеева О. М. Острый поперечный миелит у больных системной красной волчанкой//Тер. арх. — 1991. — № 4. — С. 100—114. Ароян Л. А; Иванова С. М. Об особом варианте течения системной красной волчанка/Ревматология. — 1986. — № 8. — С. 33—36. Беневоленская Л. И; Иванова А. В., Лесняк О. М. и др. Системная красная волчанка и ее иммунологические маркеры//Ревматология.—1985.—№ 3.— С. 58—62. Иванова М. М. Лечение системной красной волчанки//Клин. мед. — 1985. — № 1.— С. 16—23. Иванова М. М. Прогноз заболевания и особенности лечения больных системной красной волчанкой в различных возрастных группах//Тер. арх. — 1985. — № 6.— С. 125—128. 157

Иванова М. М; Близнюк О. И; Тодуа Ф. И. и др. Поражение центральной нервной системы при системной красной волчанке по данным компьютерной томографии//Клин. мед. — 1989. — № 12. — С. 93—98. Иванова М. М; Соловьев С. К., Сперанский А. И., Насонов Е. Л. Внутривенное введение ударных доз метилпредниэолона (пульс-терапия) при люпус-нефрите//Тер. арх. — 1983. — № 7. — С. 114—116. Иванова М. М., Сыкулев Ю. К., Близнюк О. И. и др. Количественная характеристика циркулирующих иммунных комплексов у больных системной красной волчанкой с поражением ЦНС//Клин. мед.— 1991. № 3.— С. 58—60. Насонов Е. Л., Дмитриев А. А., Петрова Г. Н. и др. Влияние гемосорбции на уровень циркулирующих иммунных комплексов при некоторых заболеваниях внутренних органов//Тер. арх. — 1982. — № 7. — С. 103— 107. Насонов Е. Л; Соловьев С. К; Иванова М. М. и др. Иммунологические эффекты пульс-терапии при системной красной волчанке//Тер. арх. — 1986.— № 7. — С. 49—55. Насонова В. А. Системная красная волчанка. — М.: Медицина, 1972. — 248 с. Соловьев С. К; Иванова М. М; Насонов Е. Л. и др. Комбинированное применение ударных доз 6метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной волчанкой//Тер. арх. — 1985. — № 8. — С. 7—12. Тареева И. Е. Поражение почек при системной красной волчанке//Клиническая нефрология. — М.: Медицина, 1983. — Т. 2. — С. 133—161. Тареева И. Е; Янушкевич Т. Н. Волчаночный нефрит у мужчин и женщин//Ревматология. — 1985. — № 2. — С. 14—16. Фоломеева О. М., Котельникова Г. П. Инфаркт миокарда при системной красной волчанке//Тер. арх. — 1979. — № 8. — С. 36—39. Appel G. В., Cohen D. /., Pirani C. L. et al. Longterm follow up of patients with lupus nephritis. A study based on the classification on the World Health Organization// Amer. J. Med. * 1987. — Vol. 83, N 5. — P. 877—885. Austin H. A. Prognostic factors in lupus nephritis. Caggribution of renal histologic data// Amer. J. Med. — 1985. — Vol. 75. — P. 382391. Balow J. E. Effect of treatment of the evolution on renal abnormalities in lupus neph ritis//New Engl. J. Med. — 1984. — Vol. 311. — P. 491—497. Balow J. E. Lupus nephritis//Ann. Int. Med. — 1987. — Vol. 106. — P. 79—94. Bluestein H. G. Nervous system disease in systemic lupus arythematosus//Immunol. Allerg. Clin. N. Amer. — 1988. — Vol. 8, N 2. — P. 315—329. Cash Т. М; Klippel J. H. Rheumatic, diseases and cancer//Clin. exp. Rheumatol, — 1991. — Vol. 9. — N 2. — P. 109—112. Cervera R; Font J; LopezSoto A. et al. Isotype distribution of anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus: prospective analysis of a series of 100 patients// Ann. Rheum. Dis. — 1990. — 49. — Vol. 2. — P. 109—113. Cuenca R., Simeon C. P., Montalban Т. et al. Facial nerve palsy due to angioedema in systemic lupus erythematosus//Clin. exp. Rheumatol. — 1991. —Vol. 9. — N 1. — P. 89—90. Decker J. L. The management of systemic lupus erythematosus//Arthr. Rheum. — 1982. — Vol. 25. — P. 891—894. Dehoratius R. J. Lymphocyte subsets in patients with systemic lupus erythematosus// Arthr. Rheum. — 1982. Vol. 25. — P. 828—832. Famaey 1. P. Mode d'action des antimalarique de synthese dans le traitment de 1'infor mation//Rhumatologie (Paris). — 1982. — Vol. 34, — P. 105—107. Feidls R. A; Sibbitt W. L; Toubben H. et al. Neuropsychiatric lupus erythematosus, cerebral infarctions and anticardiolipin antibodies//Ann. Rheum. Dis. — 1990. — Vol. 49. — N 2. — P. 114—117. Gordon Т., Dunn E. C. Systemic lupus erythematosus and right recurrent laryngeal nerve plasy//Brit. J. Rheumatol. — 1990. — Vol. 29. — N 4. — P. 308—309. Hagen N. A., Stevens ]. C., Michet C. J. Trigeminal sensory neuropathy associated with connective tissue diseases//Neurology. — 1990. — Vol. 40, N 6. — P. 891— 896. Hahn В. С., Ebling F. М. Supression of murine lupus nephritis by administration of an antiidiotypic antibody to anti DNA//J. Immunol. — 1984. — Vol. 132. — P. 187— 190. Herkes G. K.., Cohen М. G., Podgorski М. et al. Cerebral systemic lupus erythematosus 158

with apnea in a ptient with cardiolipin antibodies and oligoclonal bands//.!. Rheumatol. — 1989. — Vol. 15, N 3. — P. 523—524. Kimberly R. P., Lockshin М. D., Sherman R. Z. et al. Highdose intravenous methyl prednisolone pulse therapy in systemic lupus erythematosus//Amer. J. Med. — 1981. — Vol. 70. — P. 817—824. Khamashta М. A., Gil A; Anciones B. et al. Chorea in systemic lupus erythematosus: association with antiphospholipid antibodies//Ann. Rheum. Dis. 1988. — Vol. 47. — P. 681—683. Klinman D. М., Steinberg A. D. Systemic lupis erythematosus and overlap syndromes// Immunological disease/Ed, by Max Samter М. D. et al. — Boston: Toronto: Brown a. Company, 1988. — Vol. 2. — P. 1335—1362. Klippel J. H., Decker 1. L. Systemic lupus erythematosus/ /Internal. Medicine/Ed, by Stein J. H. — Boston; Toronto: Little, Brown a. Comany, 1987. — 2 ед. — Р. 1270—1278. Leaker B. R. Lupus nephritis: Clinical and pathological correlation//Quart. J. Med. — 1987. — Vol. 62. — P. 163—179. McCluskey R. T. The value of the renal biopsy in lupus nephrtis//Arthr. Rheum. — 1982. — Vol. 95. — P. 867—875. Morimoto C. A defect of immunoregulatory T cell subsets in systemic lupus erythemato SUS//J. Clin. Invest. — 1987. — Vol. 79. — P. 762. Padmakumar K., Singh R. R., Malaviya A. N. et al. Lupus anticoagulant in systemic

lupus erythematosus: prevalence and clinical associations//Ann. Rheum. Dis. — 1990. — Vol. 49. — N 12. — P. 986—989. Ponticelli C. Longterm prognosis of diffusw lupus nephritis//Clin. Nephr. — 1987. — Vol. 28, N 6.— P. 263—271. Reynolds J. С., Inman R. D., Kimberly R. P. et al. Acute pancreatitis in systemic lupus erythematosus: Report of twenty cases and a review of the literature//Medicine. — 1982. — Vol. 61, N 1. — P. 25—32. Rowell N. R. Textbook of dermatology. — Boston; Paloalto; Malbourne, 1988. — Vol. 2. — 4 ed./Ed. by Rook A., Wilkinson D. S. — P. 1303—1333. Shibasaki Т., Matsumoto H., Ohno I. et al. Effect of cyclophosphamide pulse therapy in a patient with intractable lupus nephritis//Jap. J. Med. — 1990. — Vol. 29. — N 4.— Р. 414—416. Sontheimer R. D. Subacute cutaneus lupus erythematosus — a cutaneus marker for a distinct lupus erythematosus subset//Arch. Dermatol.—1979.—Vol. 115.—P. 1409—1415. Steinberg A. D. The treatment of lupus nephritia//Kidney Int. — 1986. — 30. — P. 769. Tsokos G. С., Balow J. E. Cellular immune responses in systemic lupus erythematosus// Prog. Allergy. — 1984. — Vol. 35. — P. 93—161. Wallace D. J. Nephritis. Experience with 250 patients in a private practice from 1950 to 1980//Amer. J. Med. — 1982. — Vol. 72. — P. 209—220. Zizic T M. Acute abdominal complications of systemic lupus erythematosus and polyarteriitis nodosa//Amer. J. Med. — 1983. — Vol. 73. — P. 525—531.

Глава 5. Системная склеродермия

Системная склеродермия (ССД) — прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежат поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология в форме облитерирующего эндартериита. ССД как болезнь известна давно (первое подробное описание заболевания дал Zacutus Lusitanus в 1643 г., а термин «склеродермия» ввел Gintrac в 1847 г., но лишь с 40—50х годов настоящего столетия стала

159

изучаться интернистами и по существу представляет, как и склеродермическая группа заболеваний в целом, относительно новую терапевтическую проблему. По мере накопления клинического опыта и длительного наблюдения сравнительно больших групп больных ССД, стало возможным изучение вариантов течения и основных закономерностей эволюции склеродермического процесса, обобщенных в отечественной рабочей классификации системной склеродермии [Гусева H. Г., 1975] и классификациях зарубежных авторов [Вагnett А. et al., 1969, 1988; Rodnan G., Jablonska S., 1985; Le Roy C.E. et al., 1988]. Согласно современной классификации ревматических болезней, ССД относится к группе системных заболеваний соединительной ткани. По частоте занимает второе место в группе вслед за СКВ. Первичная заболеваемость колеблется от 2,7 до 12 случаев 1 млн населения в год [Medsger Т., 1985]. Отмечается учащение ССД за последние десятилетия, что наряду с истинным ростом заболеваемости может быть связано с улучшением диагностики. Летальность колеблется от 1,4 до 5,3 на 1 млн населения. ССД распространена по всему земному шару. Отмечена большая частота у лиц негроидной расы по сравнению с белой. Заболеваемость среди городского и сельского населения сходная. У лиц негроидной расы преимущественно заболевают женщины: заболеваемость составляет 15:1 в возрасте 15—44 лет (наиболее репродуктивный период) и снижается до 1,8:1 в возрастной группе старше 45 лет [Medsger Т., Masi A., 1971 ], что свидетельствует об участии гормональных факторов в развитии ССД. Следует отметить также, что среди детей, больных ССД, преобладание девочек также менее выражено. Начавшаяся в детском возрасте ССД имеет отличия: преобладают суставно-мышечные изменения, нередки стойкие контрактуры, тугоподвижность, недоразвитие конечностей, а висцеральная патология встречается реже и менее выражена. Встречаются, хотя и нечасто, семейные случаи ССД, включая близнецов, родителей и детей, родственников второй степени родства, а также более частое выявление иммунных и хромосомных аномалий у родственников первой степени родства больных ССД [Гусева Н. Г. и др., 1981; Greger R., 1975; Emerit J. et al., 1976, 85; Pereira S. et al., 1987; Matucci-Cerinic M. et al., 1988, и др.]. Заболевание чаще выявляется в возрасте 30—50 лет, однако начальные проявления его нередко относятся к более раннему периоду. Описано начало заболевания как в 10-месячном, так и в 80-летнем возрасте. Заболеванию нередко предшествуют различные факторы и состояния инфекционного, стрессового и. иного характера, которые могут быть фоном или провоцирующим моментом развития его. Так, около 1/4 наблюдаемых нами больных связывали начало заболевания с предшествующими ангиной, гриппом, экстракцией зуба или тонзиллэктомией. Столь же часты указания на охлаждение, иногда резко выраженное и одномоментное — обморожение, в других случаях — как более длительно действующий фактор (хотя не столь выраженный) или перемену климата в сторону более низких температур. Более 20% больных имели по характеру работы контакт с химическими веществами, были медицинскими работниками или работали в фармацевтическом производстве. Следующим по частоте следует назвать фактор вибрации, сотрясения (работа на текстильных предприятиях, в шахтах и др.), который имел место у 10% больных. Еще 6% больных указывали на предшествующую заболеванию травму (включая травму черепа). Психическая трава и нервное перенапряжение имели место перед началом болезни 7% больных. Начало заболевания непосредственно после родов или аборта отмечено у 7% больных. В то же время наблюдалось начало его в пубертатном возрасте (у 14 больных) или в период климакса (у 20), когда соответствующая эндокринная перестройка служила фоном для развития болезни. У отдельных больных заболеванию предшествовала вакцинация, а бальнео- и физиотерапевтические процедуры чаще способствовали обострению или генерализации процесса. Начало заболевания чаще было постепенным, иногда незаметным для больного и лишь у небольшой группы больных оказалось острым. Согласно большинству наблюдений, вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно являются наиболее частыми начальными признаками ССД (у 1/3—1/2 больных). На втором месте в большинстве статистик, за исключением дерматологических, находятся суставной синдром (у 1/3 больных): артралгии или нарастающая тугоподвижность суставов кисти с развитием умеренных контрактур. У отдельных больных развивается полиартрит, напоминающий РА, или поражение мышц по типу полимиозита. Поражение кожи (обычно в виде плотного отека) занимает третье место по частоте (в начале заболевания) в ревматологических, терапевтических клиниках [Гусева Н. Г., 1975] и второе—в дерматологических [Tuffanelli D., Winkelmann R., 1971], что, очевидно, обусловлено различием в составе больных. Реже заболевание начинается с поражения внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт). В дальнейшем по мере развития и прогрессирования болезни в патологический процесс вовлекаются новые органы и системы, в связи с чем заболевание приобретает свойственные ему черты системности и полисиндромности.

160

ССД отличается полиморфизмом клинической картины, поскольку в патологический процесс могут включаться все органы, конструктивно или функционально связанные с соединительной тканью и имеющие сосудистую сеть. Следует учесть

Стр. 303 фиброза, изучение механизмов которого имеет большое медицинское и биологическое значение. Роль генетических факторов при ССД в настоящее время может обсуждаться с позиций генетической детерминированности как предрасположенности к заболеванию, так и клинического полиморфизма, что выражается различием клинических форм и вариантов течения ССД. Наличие семейных случаев ССД и близких заболеваний: СКВ, РА, синдрома Рейно, кардио- и нефропатий неясного генеза, тиреоидных аномалий, синдрома Шегрена и др., часть из которых может рассматриваться как неполное проявление ССД, обнаружение иммунологических и других лабораторных сдвигов у здоровых родственников пробандов, большая частота хромосомных аномалий и выявленная отдельными авторами ассоциация ССД с определенными локусами HLA, ответственными за иммунный ответ, подтверждают участие генетических механизмов в развитии ССД [Гусева Н. Г. и др., 1981; Le Roy Е. С., 1981, 1985; Black С. et aL, 1986; Maddison P. et al., 1986; Bittner G. et al., 1988]. Недавно выявлен интересный факт идентичного или близкого распределения генетических маркеров при ССД и у лиц с так называемой индуцированной хлорвиниловой склеродермией, что позволяет рассматривать склеродермические состояния как возможную модель изучения взаимосвязи внешнесредовых и генетических факторов. Семейные случаи ССД описываются сравнительно редко; более часто, как показали и наши наблюдения, в семьях больных ССД встречаются другие заболевания ревматологического профиля, близкие синдромы и лабораторные изменения у клинически здоровых родственников пробандов. В настоящее время имеется более 20 публикаций, в которых описаны по 2—5 близких родственников, больных ССД. Среди наблюдавшихся нами 300 больных ССД в трех семьях отмечено по 2 случая ССД у сестер, включая наблюдение конкордантных монозиготных близнецов, и в 23 семьях близкие заболевания и синдромы (РА, системная или дискоидная волчанка, вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно, синдром Шегрена и др.). Наибольший интерес представляет наблюдение монозиготных близнецов — двух сестер 40 лет, у которых при обследовании в Институте ревматологии РАМН выявлена почти идентичная картина ССД хронического течения с преобладанием сосудистых нарушений по типу генерализованного синдрома Рейно, умеренной кожной, суставной и висцеральной (поражение пищевода и сердца) симптоматикой и синдром Шегрена. Помимо конкордантности по ССД, у обеих больных имелись язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, однотипные варикозное расширение вен голеней и hallux valgus. Установлены одинаковая группа крови: В (III), Rh—, идентичный фенотип по антигенам гистосовместимости (HLA A3, 9, В7, 12, CW4). Обращают на себя внимание не только собственно семейные случаи ССД, но и наличие в этих семьях больных сравнительно большого числа сердечно-сосудистых нарушений, в первую очередь по типу синдрома Рейно и идиопатических кардиопатий (кардиомегалий), а также нефропатий неясного генеза, тиреоидных аномалий, синдрома Шегрена, каждое из которых может существовать самостоятельно, но может расцениваться и как неполное (частичное) проявление ССД или близкой патологии. Особенно очевидно это в отношении вазоспастических реакций по типу синдрома Рейно, которые, как по нашим наблюдениям, так и по данным других авторов, отмечаются в семьях больных ССД. Следует подчеркнуть, что и лабораторные сдвиги отмечаются чаще в семьях больных ССД по сравнению с общей популяцией. При проведении цитогенетических исследований выявлена большая частота хромосомных аномалий у больных ССД (до 95% обследованных), которая включает хромосомный и хроматидный тип аберраций, увеличение гиперплоидных клеток и эндомитозов [Emerit I., 1985]. Эти изменения не связаны с возрастом, радиацией или лекарственной терапией; они выявляются (хотя и не столь закономерно) при других ревматических заболеваниях; описаны при некоторых семейных заболеваниях: синдроме Блюма, атаксиителеангиэктазии, анемии Фанкони. Хотя наблюдаемый феномен хромосомной нестабильности не является специфичным для ССД, обсуждается его диагностическая и прогностическая значимость. По данным J. Emerit (1985), больные ССД с высокой частотой хромосомных аберраций имеют худший прогноз, а обнаружение хромосомных аномалий у больных синдромом Рейно является фактором риска развития ССД. Кроме того, увеличение хромосомных

161

аберраций отмечается у большинства родственников больных ССД: у 86% братьев и сестер и у 68% детей пробандов. Отмечена их связь с HLA-маркерами [Bittner G. et al., 1988]. Значение хромосомных аномалий неясно, как и их непосредственная связь с развитием ССД. Представляет интерес обнаружение кластогенной активности сыворотки и лимфоцитов больных ССД, которые способны индуцировать склеродермоподобные хромосомные аберрации в культивируемых лимфоцитах здоровых лиц. Хотя постулируемый «повреждающий хромосомный фактор» не изолирован и не идентифицирован, выявленный факт свидетельствует о молекулярной основе ассоциированных со склеродермией хромосомных поломок. Исследование сестринских хроматидных обменов подтвердило значительное увеличение хромосомных аномалий при ССД, что, по мнению G. Sherer и соавт. (1981), позволяет говорить о возможной этиологической роли цитогенетической нестабильности при ССД, подтверждающей вклад генетических факторов в развитие болезни. В последнее десятилетие появились работы по изучению распределения HLA-антигенов при ССД; однако результаты их неоднозначны, что может быть обусловлено различиями национальных подгрупп, характером выборки больных и т. д. Кроме того, группы обследуемых больных, как правило, невелики. Большинство авторов выявляют те или иные закономерности, в частности нередкую ассоциацию с антигенами HLA В 8 по сравнению с популяцией. что обнаруживается и при других заболеваниях ревматической группы, повышение частоты антигенов А9, В35, DR1, DR3, DR5 [Gladman D. et al., 1981]. В регистре заболеваний ассоциация с антигеном DR5 для ССД выделена как наиболее сильная. D.Briggs и соавт. (1986) при обследовании 25 больных и их родственников выявили четкую ассоциацию ССД с нулевыми аллелями локуса С4А HLA (в 64% по сравнению с 17% в контроле), что позволило авторам предположить связь нередко выявлявшегося гаплотипа Al, B8, DR3 с этим локусом. Последующие исследования подтвердили частоту обнаружения DR5 и Al, B8, DR у больных ССД в Англии. Выдвинута гипотеза о первичной ассоциации ССД с HLA DRW52, который находится в неравномерном сцеплении с DR5 и DR3, а DR3 — с нулевой аллелью комплемента III класса системы гистосовместимости [Welsh К. I., Black С. М., 1988]. Изучение распределения HLA-антигенов у больных ССД русской национальности практически не проводилось, за исключением предварительных исследований антигенов HLA A, В и С у 42 наблюдавшихся нами больных с достоверной ССД. Обнаружена ассоциация с антигенами А 10, В35 и CW4 в общей группе больных и с антигеном B8 при раннем начале заболевания (до 30 лет). Следует подчеркнуть, что в общей группе преобладали больные с быстро прогрессирующим острым и подострым течением («диффузная» склеродермия) и поливисцеритами; большинство из них получали D-пеницилламин. При рассмотрении возможных клинико-генетических параллелей выявлена ассоциация А10 с поражением легких по типу пневмофиброза. Частота обнаружения CW4 антигена коррелировала с выраженными сосудистыми нарушениями и хроническим течением ССД. При более активном прогрессирующем течении (острое, подострое) преобладал антиген В35, а при поражении почек чаще выявлялся В 18. У единственного больного с сакроилеитом имелся антиген В27. Осложнения при лечении D-пеницилламином ассоциировали с антигеном B8, как это отмечено также у больных РА, что позволяет предположить наличие генетической предрасположенности к развитию аллергических реакций на D-пеницилламин у больных ССД с антигеном B8 [Певницкий Л. А. и др., 1989]. Все это свидетельствует об определенной роли антигенов системы HLA в формировании предрасположенности к развитию ССД и клинических особенностей заболевания. Исследование генетических маркеров приобрело особое значение при выявлении и обследовании больных с «индуцированной склеродермией» [Гусева Н. Г., 1991 ]. Выявлены близкие с ССД комплексы антигенов системы HLA, например, при хлорвиниловом склеродермическом синдроме (ассоциация антигенов DR5, DR3 и B8 с явлениями акроостеолиза), что позволит конкретизировать группы риска и уже сейчас является ценным аргументом в пользу взаимосвязи наследуемой предрасположенности и воздействия внешних агентов в развитии патологического процесса. Следует подчеркнуть, что число провоцирующих болезнь триггерных факторов, связанных с окружающей средой, непрерывно растет. Наряду с уже давно известным воздействием силициевой пыли за последние годы выявлены склеродермия или склеродермоподобные синдромы при контакте с хлорвинилом, органическими растворителями, использованием токсичного масла (испанский токсический синдром), блеомицина и ряда других лекарств, пластических операций (силикон, парафин) и др. Можно предполагать, что сочетание определенного антигенного профиля с воздействием промышленных или иных химических агентов является решающим в реализации патологического процесса у отдельных больных ССД, как и в случаях «индуцированного» склеродермоподобного синдрома. При этом следует учитывать возможное участие других экзо и эндогенных факторов, играющих роль «провоцирующих» или «способствующих» развитию болезни. Участие генетических механизмов в развитии ССД подтверждают и экспериментальные модели на животных, в частности наследуемая аутоиммунная фиброзная болезнь легторнских цыплят. Модель рассматривается как аутосомное рецессивное заболевание с неполной пенетрацией гена, по клинической 162

картине напоминает симптоматику ССД, иллюстрирует роль и связь генетических и иммунных факторов, сосудистой патологии и фиброза в развитии патологического процесса. Другая модель ССД — толстокожие (TSK) мыши с избыточным коллагенообразованием — послужила основой для идентификации генетически детерминированных молекулярных механизмов фиброза. Работы по генетическому кодированию коллагена и выявленное при исследовании фибробластов TSK мышей увеличение экспрессии генов проколлагена I и III типов важны не только для изучения патогенеза склеродермии и фиброзообразования, но и разработки новых путей коррекции или предупреждения избыточной продукции коллагена, которые могут быть в дальнейшем использованы в клинике внутренних болезней. Неоднократно обсуждавшаяся ранее роль вирусной инфекции сохраняет значение и сегодня, поскольку наблюдающиеся при ССД иммунные, соединительнотканные, микроциркуляторные нарушения, как и выявляемая у больных ССД хромосомная нестабильность, могут быть обусловлены воздействием вирусного или вирусиндуцированного агентов. Особое внимание привлекают группы ретровирусов, герпес и Hbs-вирусов со свойственной им склонностью к персистенции, возможностью латентных и эндогенных форм, активация или экспрессия которых обусловлены воздействием различных химических, биологических и других факторов. При ревматических заболеваниях, в частности при РА и СКВ, выявлены признаки активации латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, который, являясь поликлональным активатором В-лимфоцитов, может вызвать иммунорегуляторные нарушения. Последние, в частности выраженный дефект Т-супрессоров в отношении В-клеточной активации, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, обнаружены недавно у 50% обследованных больных ССД [Kahan A. et al., 1986]. Обсуждают также роль антиидиотипических антител к антивирусным антигенам в генезе аутоиммунных нарушений, механизмы молекулярной мимикрии и перекрестных реакций, иммуногенетические факторы и др. Хотя триггерная роль инфекции при ревматических заболеваниях на настоящем этапе очевидна, остается открытым вопрос о первичности и взаимосвязи вирусного, генетического и иммунных факторов, ответ на который может быть получен лишь в ходе дальнейшего развития молекулярной биологии. Участие иммунных механизмов в развитии ССД, других склеродермических состояний и собственно фиброза представляется неоспоримым. Нередки сочетания ССД с другими аутоиммунньми заболеваниями и синдромами, причем, по данным G. Rodnan (1979), перекрестные или смешанные формы диффузных болезней соединительной ткани с признаками склеродермии также входят в склеродермическую группу болезней. У больных ССД выявлены широкий спектр нарушений клеточного и гуморального иммунитета, таких как снижение числа циркулирующих Т-лимфоцитов при нормальном уровне В-лимфоцитов, дисбаланс хелперной и супрессорной активности Т-клеток за счет снижения числа супрессорных клеток (увеличение отношения ОКТ4+/ОКТ8+ со снижением ОКТ8+), дефект антителозависимой клеточной цитотоксичности, лимфоцитарного ответа на митогены наряду с гипергаммаглобулинемией, большой частотой антинуклеарных антител (антицентромерных, антицентриольных, анти-СКЛ70, анти-СКЛ86 и др.), циркулирующих иммунных комплексов, тканевой лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, отложением иммуноглобулинов, комплемента и др. [Douyas A., 1988; Drenk P., 1988; Kumar V. et al., 1988; Wade J. et al., 1988; Le Roy E. C. et al., 19 89]. На ранних стадиях поражения дермы (клинически — плотный отек, начальная индурация) клеточный инфильтрат содержит активные Т-лимфоциты, с чем связывают снижение их уровня в крови [Roumm А. et al., 1984]. Отмечен параллелизм между выраженностью инфильтрации и последующего фиброза кожи, что неудивительно, учитывая тесную связь между иммунокомпетентными клетками и фибробластами через лимфокины и монокины (фибронектин, интерлейкин 1). Выделены различные виды лимфокинов, стимулирующих пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и гликозаминогликанов [Postlethwaite A. et al., 1984, 1988; Whiteside Т. et al., 1985; Famularo G. et al., 1990; Ruffetti A. et al., 1991]. Обсуждается роль рецепторных лигандных систем, в частности трансформирующего фактора роста В (TGFB), и других факторов, обладающих полипотёнтными свойствами [Le Roy E. С. et al., 1989.]. Установлены антигенные свойства коллагеновых белков и гликозаминогликанов при ССД, что проявляется наличием антител и клеточных иммунных реакций на коллаген и другие компоненты соединительной ткани [Владимирцев В. А. и др., 1982; Mackel A. et al., 1982]. Выявлены связь антител со специфическими детерминантами коллагена I типа (интерстициального) и IV типа (коллаген базальных мембран), клеточные реакции к ламинину (преимущественно гликопротеидный компонент базальных мембран), позволяющие предполагать участие иммунных факторов в генезе сосудистых и висцеральных проявлений ССД [Huffstutter J. еt al., 1985; Gerstmeier H. et al., 1988]. Представляют интерес обнаруженные на лимфоцитах больных ССД антитела к ядерным антигенам эндотелия, что может явиться следствием наблюдающегося поражения микроциркуляторного русла. Обсуждается интегральная роль мононуклеаров дермы в патогенезе заболевания, кумуляцию которых в инфильтрате можно представить как ответ на тканевое повреждение, обусловливающее взаимодействие иммунных клеток с фибробластами. На периферических мононуклеарах обнаружено увеличение протоонкогенной экспрессии [Deguchi Y. et al., 1988].

163

Уточнение межклеточной взаимосвязи в системе макрофаг — лимфоцит — фибробласт является одним из примеров изучения общих механизмов фиброзообразования на модели склеродермии [GouzalezAmaro R. et al., 1988]. Процессы усиленного коллаген о и фиброзообразования занимают центральное место в патогенезе и определяют нозологическую специфику болезни. По существу ССД — единственная клиническая форма из группы диффузных заболеваний соединительной ткани, которую и сегодня можно по праву отнести к коллагеновым болезням или коллагенозам; ССД широко используется в клинических и теоретических исследованиях как природная модель генерализованного фиброза. При изучении наблюдавшихся нами больных и в исследованиях других авторов получены убедительные доказательства, что свойственные болезни индуративные изменения кожи, как и висцерофиброзы, обусловлены значительным повышением биосинтеза коллагена, в меньшей степени — гликозаминогликанов, протеогликанов, фибробластами, последующим увеличением неофибриллогенеза. Обнаружена также избыточная продукция фибронектина, гликопротеина, осуществляющего связь фибробластов с коллагеновым матриксом. Активность склеродермических фибробластов, подтвержденная электронномикроскопическими исследованиями, сохраняется при многократных пассажах в культуре ткани, т. е. является фенотипически устойчивым признаком. С помощью исследований, проведенных в Институте ревматологии РАМН, показана аномальная функция и дефектность мембранной рецепции фибробластов кожи больных ССД, что проявляется увеличением скорости транспорта Са2+ через клеточную мембрану, нарушением внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов (снижение цАМФ и повышение цГМФ), уменьшением чувствительности клеток к эстрадиолу, пониженной или парадоксальной реакцией на катехоламины [Гроздова М. Д., Панасюк А. Ф., 1983]. Выявленные нарушения рецепции обусловливают относительную автономность склеродермических фибробластов. В настоящее время выделены и в значительной мере охарактеризованы 11 типов генетически разнородных видов коллагена, выполняющих различные биологические функции. На фибробластах одной из моделей ССД выявлено увеличение экспрессии генов проколлагена I и III типов [Jimenez S. et al., 1986], что позволяет идентифицировать генетически детерминированные молекулярные механизмы, ответственные за повышение биосинтеза коллагена, которые, возможно, участвуют в развитии фиброза и при ССД. J. Rosenbloom и соавт. (1986) показали, что все клеточные линии склеродермических фибробластов отличаются от контрольных избыточной продукцией коллагена и рекомбинантный γ-интерферон оказывает воспроизводимое дозазависимое ингибирующее влияние на биосинтез коллагена, по-видимому, в значительной мере обусловленное снижением уровня специфических mRNA (мессенджер-РНК) проколлагена I и III типов. Это открывает перспективы новых терапевтических подходов к лечению больных ССД. Повышение уровня mRNA коллагена в склеродермических фибробластах и возможность влиять на синтез коллагена на транскрипционном уровне подтверждена рядом исследований [Scarffetter К. et al., 1988; Le Roy Е. С. et al., 1989]. Важным фактором локального и общего патогенеза заболевания являются нарушения микроциркуляции, обусловленные как поражением сосудистой стенки, так и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Наблюдаются пролиферация и деструкция эндотелия, утолщение, гиперплазия интимы, фибриноидные изменения и склероз сосудистой стенки, сужение просвета мелких сосудов, вплоть до облитерации, нарушения проницаемости и кровотока, увеличение вязкости, тенденция к гиперкоагуляции и угнетению фибринолиза, агрегация форменных элементов, стаз, деформация и редукция капиллярной сети с образованием бессосудистых полей, что реализуется в клинической картине ССД генерализованным синдромом Рейно, включая его эквивалент в легких и почках, распространенными трофическими, ишемическими и некротическими изменениями — от множественных изъязвлений на кончиках пальцев до истинной склеродермической почки. Хотя при ССД отмечается генерализованное поражение сосудов малого и среднего калибра, превалируют и особенно характерны изменения мелких артерий, артериол и собственно капиллярной сети с нарушением функционирования всей системы микроциркуляции, что также определяет нозологическую специфику болезни. При электронной микроскопии обращено внимание на выраженную деструкцию капилляров с вакуолизацией и гибелью или повышенной функциональной активностью эндотелия, разрывы между капиллярными клетками в стадии отека, редупликацию, утолщение и расслоение базальных мембран наряду с периваскулярными инфильтрацией и фиброзообразованием. При иммунофлюоресценции обнаружены отложения в стенке сосудов почек иммунглобулинов, фибриногена и комплемента, что трактуется как следствие иммунных процессов и нарушений проницаемости. Выявлены иммунофлюоресцентные признаки гиперпродукции А и Вцепей коллагена, идентичного III «сосудистому» типу коллагена, периваскулярно в глубоких слоях дермы [Fleischmajer P. et al., 1980]. На уровне микроциркуляторного русла отмечаются проявления основных патогенетических механизмов развития ССД — соединительнотканного, метаболического и иммунного, как и результат воздействия какого-то повреждающего фактора, что подтверждает сложившееся ранее представление о системе микроциркуляции, как основном плацдарме агрессии при ССД [Гусева Н. Г., 1975]. Обнаружено, что сыворотка 164

больных ССД обладает цитотоксической активностью, специфичной для эндотелиальных клеток; позже выявлен аналогичный эффект в отношении фибробластов [Cohen S. et al., 1983], изучены некоторые свойства предполагаемого цитотоксического фактора, однако природа его до настоящего времени не установлена [Drenk P., Deicher Н., 1988]. Наличие и характер выделенных с поверхности лимфоцитов антител к ядерным антигенам эндотелия также требуют дальнейшего уточнения. Хотя вопрос о характере повреждающего агента не решен, сам факт деструкции эндотелия, его слущивание с образованием микротромбозов, последующая репарация с редупликацией и утолщением базальной мембраны привлекает внимание к сравнительно мало изученному участию эндотелия и других сосудистых клеток в гёнезе микроциркуляторных нарушений. В последние годы выявлена важнейшая роль эндотелия в поддержании гомео и гемостаза, с учетом которой можно представить схему развития сосудистой патологии при ССД. Повреждение эндотелия ведет к адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, активации коагуляции, повышению уровня фактора Виллебранда (VIII) в крови, фибринолизу, высвобождению вазоактивных аминов, вызывающих увеличение проницаемости сосудистой стенки с последующим плазматическим пропитыванием и отложением фибрина. Медиаторы усиливают деструкцию эндотелия, микротромбоз и внутрисосудистую коагуляцию, поддерживая цикл повреждения и последующей репарации сосудистой стенки с редупликацией базальных мембран. При повреждении эндотелиального слоя выделяются вещества (фибронектин, факторы роста и др.), индуцирующие миграцию к интиме и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, которые также называют миоинтимальными или миофибробластами в связи с наличием в цитоплазме сократительного аппарата и способностью синтезировать коллаген, преимущественно III типа. Такие активные пролиферирующие клетки иногда полностью замещают эндотелий микрососудов при ССД. Мы полагаем, что миофибробласты могут занимать ключевые позиции в генезе по крайней мере трех феноменов: 1) повышенной контактильной способности пораженных сосудов; 2) сосудистого и периваскулярного фиброза.— за счет гиперпродукции коллагена III типа; 3) избыточного поступления коллагена в кровь, что уже само по себе может вызвать свойственные ССД гемоваскулярные нарушения с высвобождением медиаторов и интимальной пролиферацией миофибробластов. Это еще один круг патологических реакций, действие которых следует учитывать вне зависимости от первичного или вторичного генеза их. Одним из активно дискутируемых вопросов патогенеза ССД является последовательность и взаимоотношение процессов фиброзирования и сосудистой патологии, занимающих конкурентное положение в теории развития ССД. Наш 30-летний опыт изучения ССД, различных вариантов ее начала и течения наряду с исследованием патогенетических механизмов свидетельствует скорее о единстве и известной самостоятельности развития соединительнотканных (фиброзных) и микроциркуляторных нарушений, которые в дальнейшем, естественно, усугубляют друг друга. По-видимому, воздействие вируса и других факторов может вызвать или реализовать дефект коллагенсинтезирующих клеток (фибробластов, гладкомышечных клеток), проявляющийся внутриклеточными посттрансляционными изменениями биосинтеза и фенотипически устойчивой гиперпродукцией коллагена, аномальной функцией мембран с нарушением восприятия сигналов со стороны регулирующих систем организма. Можно предполагать, что возрастающая автономность функционально активных фибробластов, способных избегать гомеостатического контроля, является основой развития свойственного болезни генерализованного фиброза с избыточным коллагено и фибриллообразованием при нарушении межклеточного и внутритканевого взаимодействия компонентов соединительной ткани. При этом следует учитывать роль эндотелиальных и гладкомышечных клеток или миофибробластов, тромбоцитов и тучных клеток, повидимому, принимающих активное участие в генезе васкулярного фиброза, синдрома Рейно и нарушениях микроциркуляции. Микроциркуляторное русло играет роль органа-мишени, где осуществляется контакт с повреждающим агентом, и одновременно активно участвует наряду с соединительной тканью и иммунной системой в развитии характерного для ССД патологического процесса.

5.2. Клиническая картина Клиническая картина болезни разнообразна: помимо характерного для ССД поражения кожи и опорнодвигательного аппарата, не менее распространена свойственная болезни сосудистая патология, которая наряду с соединительнотканными изменениями составляет основу висцеральной патологии. При ССД практически каждый орган и ткань прямо или опосредованно могут вовлекаться в патологический процесс, отражая системность заболевания. Однако у каждого конкретного больного имеется свой симптомокомплекс, зависящий от преобладающих локализаций процесса, характера течения, стадии болезни, проводимого лечения и др.

165

Основные клинические и лабораторные признаки ССД, выявленные у наблюдавшихся нами 300 больных по данным анамнеза и клинического исследования, представлены ниже. Проявления болезни

%

Синдром Рейно ..................

95

Лихорадка ....................

60

Похудание (на 10 кг и более) .............

40

Трофические нарушения ...............

64

Поражение кожи ..................

90

» мышц ..................

64

» суставов .................

91

» костей (остеолиз) .............

41

» лимфатических узлов ............ 40 » серозных оболочек .............

59

Поражение легких .................

79

» сердца .................

83

» желудочно-кишечного тракта ......... 69 » почек ..................

39

» нервной системы ..............

43

Увеличение СОЭ (более 20 мм/ч) .........70 Гиперпротеинемия (более 85 г/л) .........60 Гипергаммаглобулинемия (более 19 г/л) ...... 64 Антинуклеарный фактор (+) Ревматоидный фактор (+) ..............

75 40

Поражение кожи, характерное для болезни, легло в основу названия — склеродермия (твердокожие). В настоящее время кожный синдром сохраняет ведущее значение среди других клинических критериев диагностики ССД ввиду частоты, своеобразия и яркости проявлений его, позволяющих распознать болезнь в типичных случаях уже при первом взгляде на больного. При этом поражение кожи расценивается как одна из локализаций склеродермического процесса, наиболее доступная для исследования и в то же время отражающая изменения, свойственные другим локализациям его и заболеванию в целом. Изучение кожи с помощью современных методов исследования позволяет вскрыть некоторые закономерности морфогенеза и патогенеза ССД. Распространенность и выраженность кожных проявлений варьируют от незначительных изменений, с преимущественной локализацией в области кистей (пальцев) и лица, как это наблюдается иногда при хроническом течении болезни, до тяжелой тотальной индурации кожи, что свойственно быстро прогрессирующей склеродермии. У отдельных больных поражение кожи может быть минимальным, малозаметным или отсутствовать наряду с наличием других проявлений ССД; эти формы описаны как преимущественно висцеральная склеродермия или системный прогрессирующий склероз без склеродермии [Тареев Е. М., Гусева Н. Г., 1970; Rodnan G. P., 1979, и др.]. Кожные изменения при ССД разнообразны и по своим клиническим проявлениям. Помимо характерного склеродермического поражения кожи, проходящего стадии плотного отека, индурации и атрофии, наблюдаются гиперпигментация (очаговая или диффузная), иногда с очагами депигментации, сосудистотрофические нарушения (эритема, изъязвления, некрозы, телеангиэктазии, гиперкератоз, изменение ногтей, облысение и др.). Так, среди наблюдавшихся нами больных характерное для склеродермии поражение кожи, проходящее стадии плотного отека, индурации и (или) атрофии, было выражено у ¾ больных; у остальных было стертым, носило очаговый характер или отсутствовало. У 23% больных превалировали изменения по типу плотного отека, у 47% — индурация и лишь у 7% — атрофия. Плотный безболезненный отек первоначально локализуется симметрично в области кистей, особенно пальцев, которые приобретают «сосископодобный» вид. При хроническом течении эти изменения могут сохраняться в течение ряда лет, постепенно переходя в индуративную фазу, а при подостром, протекающем нередко с overlap-синдромом, плотный отек кожи имеет 166

преходящий характер, но чаще упорен, фаза индурации не выражена. В отличие от этих вариантов при быстропрогрессирующей (острой) склеродермии плотный отек более распространен и уже через несколько недель или месяцев эволюционирует в диффузную индурацию с преимущественным поражением кожи дистальных отделов конечностей, лица и туловища. Фазе индурации, которая наблюдалась нами у 63% больных, придается наибольшее диагностическое значение. Действительно, изменения кожи в этот период с характерными чертами маскообразности и склеродактилии позволяют поставить правильный диагноз уже при первом взгляде на больного, но чаще они являются сравнительно поздними, что значительно снижает диагностическую ценность этого признака. Атрофия кожи наблюдается реже и обычно при хроническом течении болезни, нередко в сочетании с умеренной индурацией пальцев рук, очагами гиперпигментации, телеангиэктазиями, трофическими нарушениями. Клинически при осмотре преобладает одна из стадий поражения, но в процессе наблюдения можно проследить их эволюцию как в сторону прогрессирования (например, от плотного отека к индурации), так и обратного развития под влиянием комплексной терапии, включающей D-пеницилламин и кортикостероиды. По мере прогрессирования процесса развивается характерная для больных маскообразность лица с натяжением кожи, кисетообразными морщинами вокруг рта, истончением губ, носа, ограничением открывания рта (рис. 5.1). Измерение дистанции между зубами максимально открытого рта, как и измерение складки в области предплечья, выраженности контрактур с использованием гониометра и метода отпечатков применяют для контроля эффективности проводимой терапии и динамики процесса. Рис. 5.1. Маскообразность лица, телеангиэктазия, кисетообразные морщины вокруг рта.

Преобладающая локализация характерных для склеродермии кожных изменении — лицо и руки (пальцы, дорсальные поверхности кистей, предплечья), реже — ноги, при более распространенном процессе отмечается также поражение кожи груди, спины (чувство «корсета», «панциря») или тотальное—всей кожи туловища и конечностей, иногда в сочетании с общим истощением и своеобразной мумификацией. Среди наблюдавшихся нами больных превалировало, как и по данным других авторов, поражение кожи дистальных отделов конечностей и лица; у 20% больных отмечен генерализованный или диффузный характер поражения. С большой частотой при склеродермии наблюдается гиперпигментация кожных покровов, иногда как один из первых симптомов болезни. Пигментация нередко появляется постепенно, незаметно или остается после летнего загара и далеко не сразу обращает на себя внимание больных. Чаще она имеет очаговый характер — в виде отдельных участков темно-бурой, серой или коричневой пигментации на лице, груди, предплечьях, в складках кожи и т. д., несколько реже — диффузный характер; может быть резко выраженной, симулируя явления аддисоновой болезни, которая ошибочно диагностируется у большинства из этих больных. Слизистые оболочки, как правило, не пигментируются. Иногда участки гиперпигментации кожных покровов чередуются с участками депигментации, что наряду с другими изменениями создает пестроту окраски кожи, расценивающуюся как пойкилодермия. Нередко отмечают повышенную сухость кожи и гиперкератоз, особенно в области ладоней и стоп, которые часто совпадают с

Стр. 316

167

Мы отметили также нередкое варикозное расширение вен голеней у наших больных (у 24) и еще более часто — расширение или усиление венозного рисунка, особенно в области груди, возможно, связанного с истончением кожи у этих больных. Следует иметь в виду, что поражение кожи при ССД может отсутствовать или быть мало выраженным. Иногда при наличии свойственной склеродермии сосудистой и (или) висцеральной симптоматики мы наблюдали лишь стертые или очаговые изменения кожи. Под стертым кожным синдромом мы подразумеваем сравнительно мало выраженные изменения кожи, которые выявляются лишь при целенаправленном осмотре или морфологическом исследовании, когда уже возникает мысль о ССД. У одних больных это небольшой отек или набухлость пальцев рук, у других — некоторые черты маскообразности лица без видимого или ощутимого изменения собственно кожи, у третьих — некоторая ригидность или, наоборот, атрофия кожных покровов, единичные телеангиэктазии. Подобные или близкие изменения наблюдаются и при других состояниях и поэтому сами по себе не имеют большой диагностической ценности, но приобретают ее на фоне других признаков болезни; им мы придаем большое значение при диагностике атипичных, преимущественно висцеральных форм ССД. У отдельных больных ССД наблюдалось поражение кожи по типу очаговой склеродермии, причем у двух из них имелась также некоторая амимия лица, у одной — телеангиэктазии, у одной — гиперпигментация и сухость кожных покровов, еще у одного больного очаговое поражение перешло в диффузную индурацию и гиперпигментацию кожи. Изменения кожи у этих больных были в виде очагов уплотнения и(или) гиперпигментации (пигментная форма), единичных или множественных, расположенных на туловище или конечностях. Преобладала бляшечная форма, лишь у 3 больных было поражение кожи по типу «удара саблей». Значимость поражения кожи подчеркивается использованием характерных изменений, кожи как основного признака в критериях АРА [Masi A. et al., 1980] и в рабочих классификациях ССД. Так, С. Le Roy и соавт. (1988) предлагают выделять три формы ССД: 1) диффузный, 2) лимитированный (по поражению кожи) системный склероз, 3) перекрестный (overlap) синдром. A. Barnett и соавт. (1988) классифицируют ССД по поражению кожи на 3 типа: склеродактилия, проксимальная и диффузная склеродермия. Отмечена частичная корреляция распространенности кожных изменений с выраженностью висцеральных проявлений, скоростью прогрессирования заболевания и прогноза. Однако эта корреляция наблюдается не всегда, что наиболее очевидно при преимущественно висцеральных формах заболевания [Rodnan G., 1979; Barr W., Robinson J., 1988], и, по нашему мнению, именно скорость прогрессирования патологического процесса определяет степень распространенности и выраженность поражения кожи, как и внутренних органов, что отражено в отечественной классификации ССД. Сосудистые нарушения и синдром Рейно служат ранним и частым проявлением ССД, отражают генерализованный характер болезни. Наиболее характерны вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно в виде вазоспастических кризов, сопровождающихся побелением и (или) цианозом и чувством онемения пальцев рук, реже — ног. Возникают эти расстройства спонтанно или чаще при воздействии холода, волнении. Следует дифференцировать синдром Рейно от болезни Рейно, которая внешне характеризуется теми же признаками на периферии (эпизоды синдрома Рейно), но, по критериям Е. Alien, G. Brown (1932), является чисто функциональной патологией, начинающейся в первом или втором десятилетии жизни без признаков окклюзии сосудов и какого-либо первичного заболевания, которое могло быть причиной сосудистых спазмов. Не говоря о возрастном диапазоне, само наличие склеродермического процесса с характерным для него облитерирующим поражением артерий и артериол позволяет легко исключить болезнь Рейно. Однако в начале заболевания в случаях, когда синдром Рейно является первым и единственным признаком ССД на протяжении ряда лет, дифференциальная диагностика с болезнью Рейно весьма затруднена. Среди наблюдавшихся нами больных вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно отмечены у 95%, причем у 85% из них они были выраженными, а у 67% — первым или одним из первых симптомов болезни. Иногда они развивались почти одновременно с другими признаками болезни (суставными, кожными, висцеральными), но чаще предшествовали им (от 2 нед до 23 лет). Для ССД характерно прогрессирование вазоспастических нарушений как в отношении интенсивности, так и распространенности их. Начало синдрома Рейно может не фиксироваться больным и обратить на себя внимание лишь в дальнейшем при выраженности кризов или развитии трофических нарушений (изменение ногтей, трофические язвы на пальцах и т. д.). Такое постепенное развитие вазомоторных нарушений по типу синдрома Рейно мы нередко наблюдали у больных с хроническим течением ССД. У некоторых из них в анамнезе была симпатэктомия, которая дала лишь небольшое и кратковременное улучшение периферического кровообращения у больных, а затем наблюдалось дальнейшее прогрессирование болезни. Возможно и внезапное, сравнительно острое развитие синдрома Рейно, иногда после перенесенной ангины, охлаждения, стрессовой ситуации. У 10% больных мы наблюдали нарушения, которые условно обозначили как «стертые» проявления синдрома Рейно, так как отсутствовали характерные периферические кризы, но имелись повышенная чувствительность к холоду или зябкость рук и ног, онемение пальцев рук без изменения внешнего вида их или, 168

наоборот, — акроцианоз, генерализованные ангиоспазмы, цереброспазмы. Стертый синдром Рейно чаще отмечался при подостром течении ССД и мог в дальнейшем исчезнуть или эволюционировать в характерный синдром Рейно. Иногда уже с детства или юношеского возраста наблюдались небольшие сосудистые сдвиги, которым не придавали особого значения, расценивая их как наследуемые конституциональные особенности, что подтверждалось семейным анамнезом, или временные нарушения возрастного (эндокринного) характера. Однако в дальнейшем постепенно или чаще бурно (после ангины, гриппа или стресса) развивались характерные и иногда очень мучительные проявления синдрома Рейно. Сохраняя, подобно классическому синдрому или болезни Рейно, преимущественную локализацию в области пальцев рук и захватывая вначале один или несколько пальцев, вазоспастические нарушения при ССД имеют быструю тенденцию к распространению на все пальцы, затем могут вовлекаться кисть и стопы; у отдельных больных они возникают вначале на ногах. Кроме того, аналогичные вазомоторные нарушения нередко развиваются также в области носа, подбородка, языка. Естественно, эти реакции особенно отчетливы в дистальных отделах конечности. В случае преимущественной локализации на ногах сосудистые нарушения иногда квалифицируются как облитерирующий эндартериит. Дифференциальную диагностику затрудняют такие признаки, как холодные, цианотичные стопы, симптом перемежающейся хромоты, однако важно отметить, что пульс на аа. pedis и tibialis у больных ССД обычно прощупывается (даже при гангренозных изменениях!). Это обусловлено различием в калибре пораженных сосудов (малых артерий и артериол при склеродермии и крупных—при эндартериите), хотя облитерирующий характер поражения сосудов свойствен обеим нозологическим формам. Сложны в диагностическом отношении также аналогичные вазомоторные нарушения в области лица, которые часто характеризуются лишь онемением той или иной части лица (подбородка, носа, щеки, языка). При локализации сосудистых нарушений в области языка у .отдельных больных мы наблюдали резкий цианоз языка в период криза и даже нарушения артикуляции в этот период (подобно синдрому «перемежающейся хромоты»). Распространенный характер вазоспастических нарушений в подобных наблюдениях очевиден. Еще более отчетлива эта особенность синдрома Рейно при ССД у больных с симптоматикой поражения сосудов мозга, сердца, легких, почек, проявляющегося сжимающей болью в сердце, чувством нехватки воздуха, головокружением или головной болью, иногда рвотой, обморочным состоянием, повышением АД, ухудшением зрения и выпадением отдельных полей зрения в этот период. У ряда больных типичные признаки синдрома Рейно на кистях отмечены одновременно с болью в области сердца. В противоположность стенокардии интенсивность и частота болевых приступов с годами (как по мере продолжительности болезни, так и в отношении возраста больных) не может быть более выраженной, чем в дальнейшем, или прогрессировать в течение какогото периода, а затем стихать. Аналогичную закономерность выявляют у отдельных больных и в отношении синдрома Рейно, который может быть более выраженным в начале заболевания или распространяться и прогрессировать в течение ряда лет, а затем отступать на второй план. Генез гипертензии при ССД различен. В целом больным ССД более свойственно пониженное АД. Повышение АД (транзиторное или стойкое) наблюдается у больных с поражением почек (острая или хроническая склеродермическая нефропатия) и распространенным синдромом Рейно. Следовательно, одним из патогенетических механизмов артериальной гипертензии при ССД является генерализованный вазоспастический феномен, включая участие сосудов почек. Не исключена возможность самостоятельного развития гипертонической болезни при ССД как сопутствующего заболевания. Нарушения в сосудистой сфере при ССД приводят, как правило, к значительным циркуляторным расстройствам, особенно выраженным в дистальных отделах конечностей. Среди наблюдавшихся нами больных у 43% имелись множественные, рецидивирующие и длительно не заживающие, нередко симметрично расположенные изъязвления и нагноения на кончиках пальцев, реже — некрозы, начальная гангрена (рис. 5.3); иногда трофические язвы имелись также в области костных выступов (над суставами), в области ушных раковин и даже век. Кроме того, у ряда больных имелись глубокие или более поверхностные трофические язвы, не склонные к заживлению. Отчетливы сосудистые расстройства, свидетельствующие о хронической аноксии тканей, при развитии стойкого акроцианоза пальцев рук, реже — ног, усиливающегося до «чугунного» при охлаждении, волнении и других факторах. У 5% больных при прогрессировании тяжелого сосудистого поражения конечностей, в период активации патологического процесса или в терминальной стадии, развилась сухая гангрена в области ногтевых фаланг пальцев рук и ног, у 5 больных (в терминальный период) — также в области носа. Участие трофических нарушений и состояния гипоксии тканей очевидно также в развитии остеолиза ногтевых фаланг, наблюдающегося чаще у больных с выраженным синдромом Рейно. В генезе сосудистых нарушений и синдрома Рейно лежит сложный комплекс внутрисосудистых изменений и патология собственно сосудов, что выявляется и отчетливо демонстрируется с помощью функциональных и морфологических исследований. 169

При ангиографическом исследовании конечностей больных склеродермией обнаружены выраженные артериальные изменения в дистальных отделах пальцев с зонами неравномерного сужения и полной обструкции, а также отсутствие сети дополнительных капилляров (анастомозов) в противоположность тому, что наблюдается, например, при РА.

Рис. 5.3. Некроз IV и частичная ампутация III пальца правой кисти в связи с начальной гангреной. Весьма информативны для выявления и уточнения характера сосудистой патологии капилляроскопические исследования ногтевого ложа и бульбарной конъюнктивы. Практически у всех больных ССД обнаружены те или иные изменения формы и функций капилляров, замедление кровотока и стаз, снижение числа капилляров и наличие «аваскулярных полей», отражающих выраженность сосудистых нарушений с прогрессирующим запустеванием микроциркуляторного русла. Биомикроскопия может быть использована для ранней и дифференциальной диагностики ССД, выявления больных с риском развития ее [Гусева Н. Г. и др., 1983; Аникина Н. В. и др., 1984; Marioq Н., 1981; Thompson R. et al., 1984; Houtman N. et al„ 1986; Wong M. et al., 1988; Kallenberg C., 1988]. ' Вазомоторные расстройства являются важным механизмом развития поражения почек при ССД. Р. Cannon и соавт. (1974) при введении в почечную артерию больным с клиническими признаками склеродермической нефропатии 131Хе установили сокращение объема, перфузата и задержку прохождения контраста в корковом слое почек, свидетельствующие о наличии вазоспазма. Индуцированный холодом кожный феномен Рейно сопровождался сокращением кровотока в коре почек на 32% (у здоровых лиц — на 10%). Больные ССД чаще умирают вследствие почечной недостаточности в холодное время года: летальность осенью и зимой составляет 76%, весной и летом— 24% [Ritz E., 1981]. Обсуждается возможная роль холодовой экспозиции в возникновении или усилении висцерального синдрома Реино с уменьшением перфузии коры почек и активации системы ренин — ангиотензин как одного из факторов острой склеродермической почки. Как показали исследования Н. В. Аникиной и соавт. (1986), нарушения микроциркуляции, выявленные при биомикроскопии конъюнктивы, исследовании агрегационной способности клеточных элементов крови, обмена фибриногена в крови, кожного и мышечного кровотока, активности ренина плазмы, более выражены в группе больных с поражением почек и коррелируют с тяжестью почечной патологии. Наиболее неблагоприятный прогностический признак — повышение активности ренина, отмеченное преимущественно при выраженной хронической и острой склеродермической нефропатии. Использование блокатора ангиотензинконвертирующего фермента (каптоприл) дает положительный эффект у ряда больных и улучшает тем самым прогноз болезни. Наличие спастического феномена никак не исключает органического изменения сосудов, но на ранних этапах развития болезни и поражения сосудов, в частности до развития в них облитерирующих изменений, функциональный спастический компонент является ведущим в генезе ишемических нарушений как в конечностях, так и, по-видимому, в почках. Следующей не менее важной локализацией сосудистых изменений являются легкие с их разветвленной и богатой сосудистой сетью, где функциональные исследования также позволяют нередко выявить нарушения циркуляции. При изучении легочного кровообращения методом гаммарадиографии (с альбумином, меченным 131!) обнаружено, что снижение объема сосудистого ложа легких выявляется не только при пневмосклерозе, но и у отдельных больных с ранней стадией болезни без клинико--рентгенологических признаков фиброза легких. В группе больных с картиной выраженного склеродермического пневмосклероза уменьшение величины «легочного объема крови» было наиболее выражено и отражало, по-видимому, облитерирующее поражение сосудистой сети и глубокие склеротические изменения в самой паренхиме легких с запустеванием сосудов. Снижение этой величины у больных без клинических и рентгенологических признаков пневмосклероза могло свидетельствовать либо об изолированном, но уже тяжелом органическом (облитерирующем) поражении сосудов, либо о спастическом состоянии сосудов легких. Уменьшение объема сосудистого ложа легких у отдельных больных уже на начальном этапе болезни указывает скорее на наличие функционального, спастического компонента и со стороны легочных сосудов, аналогичного периферическому синдрому Рейно и свойственного в целом болезни, особенно на ранних этапах ее развития. О спазме легочных сосудов, спровоцированном холодом, сообщают М. Naslund с соавт. (1981) и другие авторы. Легочную гипертензию обнаруживают нередко при катетеризации, в том числе у больных без клинических признаков правожелудочковой недостаточности, которые выявлялись лишь при средней и тяжелой степени легочной гипертензии. У ряда больных признаки легочного фиброза были небольшими или 170

отсутствовали. Сочетание синдрома Рейно и нарушения легочных функций может быть первым признаком ССД [Albers R. et al., 1989]. Мы поддерживаем мнение G. Rodnan (1979) о том, что многие случаи «первичной» легочной гипертензии с синдромом Рейно являются, по-видимому, ССД без выраженной кожной патологии и что функциональные сосудистые изменения в легких, как и в почках, могут расцениваться как проявления «внутреннего» синдрома Рейно [Гусева Н. Г., 1973]. Описаны также случаи дисфункции сердечной деятельности при воздействии холода у больных ССД [Ellis W. et al., 1986]. Таким образом, клинические наблюдения и современные функциональные исследования позволяют сделать вывод о генерализованном характере вазоспастических реакций при ССД как на периферии, так и во внутренних органах, и считать проявления собственного синдрома Рейно как одну из частных, наиболее доступных наблюдению и исследованию локализаций процесса. Нарушения микроциркуляции и поражение сосудов, их характер и локализация должны обязательно учитываться при выборе терапевтического комплекса. Таким образом, ранние и нередко превалирующие в клинической картине ССД сосудистые нарушения отражают важные патогенетические и частично этиологические механизмы развития болезни, могут быть использованы для ранней и дифференциальной диагностики, имеют прогностическую значимость и в значительной степени определяют программу лечения и диспансеризации больных ССД. Суставно-костно-мышечный синдром служит одним из наиболее частых и характерных проявлений ССД, в связи с чем имеет большое диагностическое и дифференциально-диагностическое значение. Поражение суставов выступает на первый план по частоте среди других изменений опорно-двигательного аппарата, в то же время это один из начальных признаков болезни, уступающий в этом отношении лишь синдрому Рейно, что определяет его роль в ранней диагностике ССД. Суставный синдром при ССД весьма многообразен и варьирует от преходящих артралгий до тяжелых деформаций, почти полностью обездвиживающих больных. Полиартралгии — наиболее частый и ранний признак суставного синдрома при ССД. Боль в суставах варьирует от незначительной или умеренной, но довольно упорной до резко выраженной с периодом почти полной обездвиженности больного на высоте их. Чаще боли симметричны и локализуются преимущественно в кистях и крупных суставах, реже имеют распространенный характер, затрагивая нижнечелюстные, грудино-ключичные, тазобедренные суставы и позвоночник. У некоторых больных с артралгиями отмечаются утренняя скованность, тугоподвижность и болевые контрактуры. Полиартрит при ССД заслуживает внимания с двух точек зрения: как общий признак, сближающий склеродермию с большой группой болезней суставов (в частности, с РА), и в то же время как частное проявление болезни со своими особенностями, имеющими диагностическое и дифференциальнодиагностическое значение. Трудности распознавания склеродермического полиартрита связаны с одновременным поражением кожи, мышц и периартикулярных тканей. Полиартрит с преимущественно экссудативными изменениями нередко рецидивирует и весьма близок по клинической картине РА, который, как правило, и диагностируется в начале заболевания у этих больных, однако экссудативные явления обычно менее выражены и в ходе эволюции полиартрита не обнаруживают грубых деструктивных изменений, свойственных РА. Наряду с полиартралгиями экссудативный полиартрит может быть лишь в дебюте заболевания; в последующем он приобретает хронический характер, что, возможно, обусловлено и проводимой терапией. Иногда экссудативный компонент сохраняется во время обострении, но постепенно нарастают пролиферативные и даже появляются деструктивные изменения. Этот вариант создает максимальные затруднения при дифференциальной диагностике с РА и другими полиартритами; рассматривается отдельными авторами как сочетание двух заболеваний или overlap-синдром. Наличие экссудативного или экссудативно-пролиферативного полиартрита у больных ССД, как и явления подострого синовита при морфологическом исследовании, всегда указывают на высокую активность патологического процесса и необходимость столь же активной подавляющей терапии его. Второй вариант — прогрессирующий полиартрит с преобладанием фиброзно-индуративных изменений — встречается несколько чаще и более соответствует общепринятому представлению о склеродермическом полиартрите. Характерны умеренный, но часто довольно упорный болевой синдром (при движении), утренняя скованность и ограничение движений в суставах, стойкие сгибательные, реже разгибательные контрактуры, обычно вследствие вовлечения в процесс периартикулярных тканей и сухожильно-мышечного аппарата, анкилозы, преимущественно фиброзные. Под термином «п с е в д о а р т р и т » мы понимаем видимую деформацию суставов за счет изменений, преимущественно фиброзно-склеротических, периартикулярных тканей без рентгенологически выявляемого поражения собственно суставов. Чаще он протекает с артралгиями и может быть обозначен как 171

периартрит, но имеется и безболевой вариант его, когда, по-видимому, речь идет о первично-прогрессирующем склерозировании околосуставных тканей. Поражение мышц не столь выражено при ССД и проявляется в основном умеренным фиброзом и атрофией. Атрофия мышц более отчетлива в области мышц плечевого и тазового пояса в отличие от дистальных отделов конечностей, где преобладают фиброзные изменения. У ряда больных ССД выявлено повышение в сыворотке крови уровня мышечных ферментов, особенно креатинфосфокиназы (у 9—37%), хотя уровень этот ниже, чем при дерматомиозите. Имеется определенная корреляция между тяжестью поражения мышц и уровнем мышечных ферментов. Повышение уровня аминотрансфераз нередко наблюдается у больных склеродермией при активном поражении мышц по типу полимиозита. У ряда больных повышается также уровень креатина и уменьшается содержание креатинина в моче. С помощью электромиографии выявляют изменения у большинства больных ССД с поражением мышц: снижение вольтажа, укорочение средней длительности потенциалов и увеличение полифазности; изменения, характерные для полимиозита, отмечены при подостром течении болезни. При морфологическом исследовании обнаружены признаки воспаления, дегенерации, фиброза и атрофии мышц, изменения в сосудах облитерирующего и даже некротического характера. При электронномикроскопическом исследовании скелетных мышц выявлены зернистая дегенерация, частичный миолиз и дезинтеграфия миофибрилл; ядра, сарколемма и саркосомы также изменены, что свидетельствует о поражении собственно мышечной ткани при ССД [Russel M., Hanna W., 1988]. Наблюдают изменения капилляров с пролиферацией эндотелия, сужением и облитерацией их, уменьшение числа капилляров, своеобразное утолщение и расслоение базальной мембраны мышечных капилляров как характерные признаки ССД [Russel M. et al., 1988]. Отмечают увеличение интерстициальной соединительной ткани, дегенерацию миофибрилл, инфильтрацию лимфоцитами и гистиоцитами. Выделяют два основных варианта поражения мышц при ССД: 1) фиброзирующий интерстициальный миозит с разрастанием соединительной ткани и атрофией собственно мышечных волокон и 2) истинный миозит с первичными дегенеративными и некротическими изменениями в мышечных волокнах с последующим их склерозированием и атрофией. Первый вариант поражения мышц встречается чаще, хотя клинически менее отчетлив, чем второй; нередко сочетается с фиброзирующим процессом в суставах, периартикулярных тканях, сухожилиях. Мышцы плотны на ощупь и как бы напряжены, но объем их чаще уменьшен, сила снижена и имеются, как правило, контрактуры или тенденция к образованию их. У 25% больных мы наблюдали также явления своеобразного тендинита или тендовагинита, пальпировали чечевицеобразные утолщения по ходу сухожилий (чаще на внутренней поверхности предплечья) или определяли крепитацию в надколенной области и др. При биопсии сухожилия в месте крепитации выявлены фиброзная пролиферация околосухожильной соединительной ткани и отложение фибриноида на поверхности сухожильного влагалища и прилежащей фасции. Следует подчеркнуть, что даже при наличии клинической симптоматики такое фиброзирующее поражение сухожильномышечного аппарата трудно дифференцировать от аналогичного процесса в суставных и околосуставных тканях, поскольку эти изменения обычно сочетаются и дают тот характерный для болезни комплекс, который мы условно обозначили в диагностических критериях ССД как суставно-мышечный синдром со стойкими сгибательными контрактурами. Этот синдром наблюдался у 67% наших больных. Второй вариант поражения — истинный миозит — встречается значительно реже, но имеет отчетливую клиническую симптоматику. При этом основным симптомом поражения служит резкая мышечная слабость (миастенический синдром) с нарушениями движения, свойственными дерматомиозиту или полимиозиту: больной не может войти в автобус, сесть на корточки, с трудом отрывает голову от подушки и т. д. Обычно эти нарушения все же не достигают той степени, какими они бывают при дерматомиозите (до полной обездвиженности), и сочетаются с другими признаками ССД, что позволяет поставить правильный диагноз. Сходство с дерматомиозитом дополняется и умеренным повышением содержания креатина в моче у ряда больных этой группы, что свидетельствует о тяжести мышечной патологии. Отмечаются также полимиалгии, обычно умеренно выраженные, которые несколько реже, но наблюдаются и при первом варианте поражения и имеют лишь относительное (вспомогательное) диагностическое значение. Если первый из выделенных вариантов мышечной патологии характерен для ССД и может быть использован (в сочетании с суставным синдромом) как диагностический признак болезни, то второй, напротив, заслуживает внимания с точки зрения большой дифференциально-диагностической сложности. Наибольшие затруднения, аналогично суставной патологии, вызывают случаи с ранними превалирующими в клинической картине болезни симптомами полимиозита (истинного миозита), где правильная диагностика возможна лишь при тщательном обследовании и наблюдении больных. Подобная форма болезни наблюдается сравнительно редко, отмечена у 3% наших больных, но заслуживает особого внимания в связи со сложностью дифференциальной диагностики ее и может быть расценена как overlapсиндром или смешанное заболевание соединительной ткани (при отчетливых признаках ССД и полимиозита). 172

Наличие полимиозита даже при отсутствии значительного повышения лабораторных признаков активности требует назначения относительно высоких доз кортикостероидов (40—50 мг преднизолрна). Большинство из этих больных теперь рассматриваются как лица со смешанным заболеванием соединительной ткани. Поражение костного аппарата сосудистотрофическими нарушениями.

связано

не

столько

с

суставной

патологией,

сколько

с

Это явления остеолиза или резорбции кости [Khafistanteen I. et al., 1988], описанные впервые Г. И. Мещерский (1909) как мутилирующая склеродактилия. Наиболее характерен остеолиз ногтевых фаланг (рис. 5.4, А, Б), который отмечен нами у 40% больных. Мы наблюдали у отдельных больных также рассасывание средних и основных фаланг с образованием секвестров или полным исчезновением костной ткани, части шиловидного отростка, верхней челюсти и даже ребер. Рис. 5.4. Остеолиз ногтевых фаланг пальцев рук (А) и ног (Б). В общей патологии рассасывание ногтевых фаланг встречается лишь в отдельных случаях таких относительно редких заболеваний, как синдром Элерса — Данло, семейный остеолиз, сирингомиелия, подагра, лепра, которые легко дифференцируются от склеродермии по общей картине заболевания. Генез остеолиза при ССД полностью не выяснен, хотя большинство ученых связывают его с ухудшением локального кровоснабжения. При этом следует учитывать как нарушения питания в связи с поражением сосудов, так и общетрофические сдвиги, свойственные заболеванию, а в качестве одного из возможных механизмов нарушения структуры кости — изменения в собственно коллагеновой матрице костной ткани. При ССД нередко наблюдается подкожный и внутрикожный кальциноз с преимущественной локализацией в области ногтевых фаланг кисти, метакарпофаланговых суставов, предплечий, локтевых и коленных суставов, нередко по ходу фасций и сухожилий (рис. 5.5). У отдельных больных выявлен частичный кальциноз надгортанника, голосовых связок, перикарда, мышцы и клапанного аппарата сердца, капсулы печени и селезенки. Величина кальциевых отложений варьирует от точечных до больших конгломератов. Известный первоначально как синдром Тибьержа — Вейссенбаха, по имени авторов, впервые описавших кальциноз при склеродермии в 1910 г., в настоящее время он рассматривается как один из основных компонентов CREST-синдрома (С-кальциноз); более характерен для хронического течения болезни. Кальциноз при клиническом и рентгенологическом исследовании выявлен нами у 23% больных: у 1/3 из них было подострое, а у 2/3 — хроническое течение болезни, длительность которого колебалась от 5 до 29 лет. У большинства больных отмечены развернутая картина ССД или уже далеко зашедшие проявления болезни. Наблюдения показали, что при длительности заболевания до 5 лет кальциноз развивается очень редко, а затем частота его нарастает по мере увеличения продолжительности болезни и после 10 лет составляет 50% и более. Кальцинация тканей чаще происходит постепенно и выявляется лишь рентгенологически, а при локализации кальциноза в пальцах — иногда по деформации последних. При более бурном (чаще по типу отдельных обострении) развитии процесса отмечается воспалительная инфильтрация тканей с выраженным болевым синдромом, ухудшением общего состояния и иногда лихорадочной реакцией. Рис. 5.5. Кальциноз в области кистей у больной системной склеродермией. При поверхностном расположении очаги кальциноза могут вскрываться, при этом выделяется белая крошковатая или жидкая масса. Подобное отторжение наряду с возможностью резорбции небольших депозитов кальция полибластами и эффективным лечением, препятствующим альтерации тканей, обусловливают положительную динамику процесса и исчезновение отдельных очагов кальциноза. Химический анализ и радиологическое дифракционное исследование показали, что эти массы состоят преимущественно из гидроксиапатитов. При микроскопическом исследовании преципитаты кальциевых солей в коже имеют вид полиморфных игловидных и пластинчатых кристаллов. В крови сохраняется нормальная концентрация кальция, фосфора и щелочной фосфатазы, отсутствуют другие признаки первичных нарушений метаболизма кальция. Наблюдающееся отложение кальция рассматривается как результат локального повреждения тканей — «репаративная» или дистрофическая кальцификация. При резко выраженном кальцинозе с преимущественной локализацией его в подкожной клетчатке и (или) мышцах необходимо исключить дерматомиозит, полимиозит (возможно, как перекрестный синдром), оссифицирующий миозит и идиопатический кальциноз.

173

Таким образом, суставно-костно-мышечный синдром при ССД имеет своеобразную клиникорентгенологически-морфологическую картину, что при учете большой частоты позволяет считать его одним из основных диагностических признаков болезни. Поражение легких — одна из характерных висцеральных локализаций склеродермического процесса; колеблется от 30 до 90%, причем наибольший процент поражения выявляют при функциональном и морфологическом методах исследования. В основе легочной патологии при ССД лежит интерстициальное поражение легких с развитием фиброза, утолщением альвеолярных стенок и нарушением диффузии газов через измененную мембрану, утолщение интимы прекапиллярных артериол и других сосудов с сужением и даже полной облитерацией просвета их. Характерно преимущественное развитие пневмофиброза в базальных отделах легких, нередко поражение плевры. Преобладание сосудистой патологии ведет к развитию легочной гипертензии. С помощью сканирования легких и бронхоальвеолярного лаважа показано, что развитию пневмофиброза предшествуют воспалительные изменения с картиной альвеолита. При бронхоальвеолярном лаваже обнаружено повышенное содержание клеток (нейтрофилы, эозинофилы, иногда —лимфоциты), потенциальных медиаторов воспаления (коллагеназа) и иммунных комплексов, коррелировавших с количеством нейтрофилов в лаважной жидкости. Значительное превышение у отдельных больных уровня (в 45 раз) и частоты обнаружения иммунных комплексов в бронхоальвеолярной жидкости по сравнению с сывороткой крови позволило предположить их локальное образование и избирательное отложение в нижних отделах дыхательного тракта при ССД. Клиническая картина варьирует в зависимости от выраженности процесса. Наиболее частые симптомы поражения легких при ССД — одышка, затруднение глубокого вдоха и снижение экскурсии нижнего легочного края. Одышка может быть обусловлена увеличением числа дыханий вследствие снижения легочной эластичности и гипервентиляцией в связи с фиброзными изменениями в бронхиальных стенках и сосудах легких, расширением воздушных путей и неадекватностью вентиляционно-перфузионных соотношений. Легочная гипертензия часто сопровождается гипервентиляцией, особенно при нагрузке. Естественно, при склеродермическом поражении сердца и почек также возникает одышка. Роль индуративных изменений кожи и ригидности грудной клетки в происхождении одышки, по-видимому, невелика. Боли в грудной клетке относительно редки и, как правило, связаны с плевритом, кардиальной патологией или невралгиями. Кашель, чаще сухой, обусловлен развитием бронхита и бронхоэктазов. При присоединении перифокальной пневмонии и других легочных осложнений кашель приобретает упорный, мучительный характер и нередко сопровождается выделением слизисто-гнойной мокроты по утрам. Особенно упорный тяжелый кашель возникает у больных с длительным течением ССД и выраженным пневмофиброзом. В этих случаях необходимо исключить неоплазию легких, особенно при ухудшении общего состояния, похудании, повышении СОЭ и др. Крайне редко наблюдается кровохарканье, обычно небольшое. Наиболее частые симптомы пневмофиброза — незвонкие влажные мелкопузырчатые или крепитирующие хрипы в нижних отделах легких, жесткое или ослабленное при наличии эмфиземы дыхание. У отдельных больных наблюдается типичная картина фиброзирующего альвеолита с нарастающей одышкой, характерной крепитацией и др. Мы полагаем, что все случаи так называемого идиопатического фиброзирующего альвеолита в сочетании с синдромом Рейно, артралгиями или другими висцеральными проявлениями следует рассматривать как возможную ССД с поражением легких по типу фиброзирующего альвеолита. Поскольку клиническая симптоматика склеродермического пневмофиброза не имеет специфических черт и может быть стертой или даже отсутствовать, на первое место в диагностическом и дифференциальнодиагностическом плане выступают данные рентгенологического и функционального исследования. Рентгенологически характерны двустороннее усиление легочного рисунка, иногда деформация его, свидетельствующая о развитии пневмофиброза преимущественно в нижних отделах легких (рис. 5.6). При выраженном пневмофиброзе отмечается грубая тяжистая или кистозная («сотовые легкие») перестройка легочной ткани, сопровождающаяся развитием эмфиземы. При бронхографии у отдельных больных с выраженным пневмофиброзом обнаружены бронхоэктазы; нижние доли легких сморщены, бронхи выглядят сжатыми, местами дилатированы и ригидны. Изучение функционального состояния легких способствует более раннему выявлению легочной патологии и расшифровке отдельных патофизиологических механизмов в развитии ее [Bunker С. В. et al., 1991]. Легочные функции у больных ССД часто изменены. Изменения эти не связаны с возрастом, полом, продолжительностью заболевания и выраженностью кожных изменений. Выявляют нарушения функций внешнего дыхания преимущественно рестриктивного типа: снижение жизненной емкости легких, общей емкости легких и остаточного объема. Частота обнаружения рестриктивного поражения легких колеблется по данным разных авторов, что, очевидно, обусловлено различием в составе больных и используемых методов обследования. Функциональные изменения рестриктивного типа выявляют чаще у больных с клиническими (одышка и др.) и (или) рентгенологическими признаками пневмофиброза, в отдельных наблюдениях — при асимптомном течении болезни. Обструктивное поражение легких встречается реже (в 14—27%), но, как показали исследования последних лет, может рассматриваться как важный интегральный компонент легочной патологии 174

при ССД. У больных с обструктивными изменениями реже выявляют клинические и рентгенологические признаки поражения легких — в 41% по сравнению с 92% при рестриктивных нарушениях — по данным М. Guttadauria и соавт. (1979). В последующие годы установлено, что эти функциональные изменения у больных с интерстициальным поражением легких обусловлены вентиляционно-перфузионными нарушениями. Рис. 5.6. Пневмофиброз, преимущественно базальный, с ячеистой структурой по типу «сотовых легких».

Увеличение остаточного объема легких, выявляющееся нередко при отсутствии признаков обструктивного или рестриктивного поражения, позволяет предполагать заинтересованность малых дыхательных путей, которая предшествует нарушению диффузионной способности легких. Для изучения состояния сосудистого компонента легочной патологии при ССД используют показатели легочного кровообращения, среди которых наибольший интерес представляет величина объема сосудистого ложа. Анализ средних величин объема сосудистого ложа легких, исследованного у наблюдавшихся нами больных методом гаммарадиографии с использованием альбумина, меченного 131I, выявил некоторый параллелизм между снижением величины объемов и степенью выраженности пневмофиброза. Таким образом, характер поражения легких при ССД сложен и включает по крайней мере 2 компонента: 1) интерстициальный фиброз или фиброзирующий альвеолит с преимущественным поражением нижних отделов легких, 2) изменения по типу «болезни малых дыхательных путей» и 3) патология (функциональная и органическая) сосудистого ложа легких с развитием легочной гипертензии. Причем далеко не всегда эти изменения развиваются параллельно и лишь в поздней стадии они сочетаются, усугубляя тяжесть легочной патологии и состояния больных. Использующиеся в последние годы методы тонкого сканирования легких, бронхоальвеолярного лаважа и клиренса с технецием позволяют осуществить более раннюю диагностику и уточнить характер легочной патологии при ССД, что важно для проведения своевременной и адекватной терапии больных. При биопсии легких у больных ССД с признаками фиброзирующего альвеолита и пневмосклероза выявлена картина интерстициального воспаления и фиброза с изменениями альвеолярного и бронхиолярного эпителия, деструкцией архитектоники альвеол и замещением их фиброзной тканью, аккумуляцией продуктов воспаления, кристаллами холестерина, сквамозной метаплазией линейного эпителия и др. Выявлены также изменения мелких сосудов. У большинства наблюдавшихся нами больных легочная патология обнаружена на фоне уже развернутой картины болезни (II и III стадии), но у отдельных больных поражение легких было первым или одним из первых признаков ССД. Степень выраженности пневмофиброза зависит не столько от длительности заболевания, сколько от активности склеродермического процесса. Действительно, анализ легочной патологии в зависимости от характера течения болезни показал, что наиболее быстро прогрессирующий пневмофиброз, выявляющийся уже в первый год болезни, а также картина фиброзного альвеолита наблюдались лишь при подостром и остром вариантах течения ССД. При хроническом течении болезни эволюция пневмофиброза была очень медленной (годами и десятками лет), постепенной и позволяла использовать различные компенсаторные механизмы, что, однако, не исключало возможности истощения их на каком-то этапе болезни. В то же время явления легочной гипертензии обнаруживали нередко у больных с хроническим течением болезни. Эта дискордантность пневмофиброза и легочной сосудистой патологии неудивительна; она аналогична взаимоотношениям сосудистого и индуративного компонента на периферии, где при хроническом течении (CREST-синдром) синдром Рейно и сосудисто-трофические изменения отчетливо преобладают над фиброзом. Описаны случаи злокачественной легочной гипертензии при отсутствии или малой выраженности пневмофиброза [Young R., Mark G., 1978]. Отмечена относительная частота позднего развития легочного сердца у больных с CREST-синдромом при хроническом течении [Stupi A. M. et al., 1986]. Сосудистый компонент поражения легких, эквивалентный периферическому синдрому Рейно, может быть одним из ранних и (или) ведущих признаков болезни, что важно также с диагностических позиций. Развитие неопластического процесса, чаще альвеолярного рака легких — наиболее грозное и прогностически неблагоприятное осложнение склеродермического пневмофиброза. В литературе подчеркивается относительная частота бронхолегочного и особенно альвеолярно-клеточного рака легких у больных ССД [Насонова В. А. и др., 1985; Roumm A., 1984, и др.]. Сочетание ССД с туберкулезом легких наблюдалось нами у 28 больных в разных вариантах: туберкулез предшествовал или наслаивался на склеродермический процесс, иногда на фоне проводившейся терапии кортикостероидами. В настоящее время, когда прослежена эволюция обоих процессов у этих больных, можно подчеркнуть чаще благоприятный исход туберкулеза на фоне комплексной специфической терапии 175

больных, но ухудшение прогноза больных в целом в связи с ограничением (в отношении доз) кортикостероидной терапии при активном течении склеродермии. Необходимо подчеркнуть сохранение настороженности в отношении активного туберкулеза легких у больных ССД, особенно при появлении высокой лихорадки, экссудативного полисерозита и выраженных диссеминированных изменений в легких на фоне лабораторной активности. Аналогичным образом, ухудшение общего состояния больных, «немотивированное» похудание, нарастающая легочная симптоматика нередко с мучительным кашлем и т. д. на фоне длительно существующего пневмофиброза (который можно условно относить к преканкрозным состояниям) требуют исключения опухоли легких. Возможны и более редкие сочетания, в частности с саркоидозом, которое мы наблюдали у двух больных. Использование кортикостероидов (преднизолон по 40 мг/сут) привело практически к ликвидации очагов саркоидоза в легких. Поражение сердца при ССД обусловливает нередко смертельный исход заболевания. Частота поражения сердца, по данным разных авторов, варьирует от 16 до 90%. Возможно поражение всех трех оболочек сердца при ССД с преобладающими изменениями миокарда по типу «первичного» склеродермического кардиосклероза, нарушениями ритма сердечной деятельности и др. [Гусева Н. Г., 1975]. Реальность вовлечения в патологический процесс клапанного аппарата с формированием в отдельных наблюдениях пороков сердца была подтверждена морфологически, как и изменения перикарда. В основе поражения сердца при ССД лежат характерные для заболевания процессы фиброзирования и нарушения циркуляции в связи с поражением мелких сосудов и внутрисосудистой патологией. Как морфологически, так и по данным функционального исследования при ССД наблюдается поражение микрососудов (при сохранности коронарных артерий), что подтверждает важную роль микроциркуляторных изменений в развитии ишемических и метаболических изменений миокарда, очагов некробиоза и последующего фиброза [Гусева Н. Г., 1975; Kahan A. et al., 1987, 1988, и др.]. Можно говорить и о своеобразном склеродермическом вальвулите, предшествующем развитию порока сердца и также в известной степени обратимому. Наиболее характерное для ССД поражение мышцы сердца варьирует как по степени выраженности и распространенности, так и в зависимости от характера процесса. Оно нередко сочетается с изменениями эндокарда, перикарда, легких (кардиально-легочный синдром), почек (кардиально-ренальный синдром). Дистрофическими и обменными нарушениями в связи с кортикостероидной и иной терапией. Наиболее частые признаки склеродермического кардиосклероза: одышка (чаще при нагрузке), тахикардия, боль, расширение границ сердца, особенно влево, глухость тонов, систолический шум на верхушке, ослабление пульсации при рентгенологическом исследовании, нарушения ритма и изменения ЭКГ. Субъективная симптоматика кардиосклероза в виде одышки при физической нагрузке, сердцебиений, боли в области сердца и др. выявляется на раннем этапе развития процесса лишь при активном, быстропрогрессирующем или диффузном поражении мышцы сердца. Иногда субъективные симптомы отсутствуют, несмотря на отчетливую кардиальную патологию, и появляются лишь при декомпенсации имеющегося тяжелого кардиосклероза или склеродермического порока. Поэтому для выявления и уточнения кардиальной патологии при ССД мы придаем большое значение инструментальным методам исследования сердца с последующим сопоставлением полученных данных с клинической картиной болезни. Электро и эхокардиографические исследования позволяют выявить изменения в мышце сердца при ССД чаще и раньше, чем другие методы, в связи с чем их следует использовать для оценки сердечного статуса больных [Котельникова Г. П., Гусева Н. Г., 1986; Брусин С. И., 1989; FoUansbee W. et a)., 1984, и др.]. Изменения ЭКГ обнаружены у 76% наблюдавшихся больных, преимущественно в виде снижения вольтажа, удлинения электрической систолы сердца, изменений конечной части желудочкового комплекса, включая изолированные нарушения реполяризации, нарушений ритма сердца. Нарушения ритма наблюдались у 67% больных и были весьма разнообразными, охватывая изолированно или сочетанно изменения функций автоматизма, возбудимости и проводимости. У большинства больных отмечался синусовый ритм, лишь у 6 больных наблюдалось трепетание или мерцание предсердий и у 4 — узловой ритм. Наиболее частое нарушение ритма при ССД — экстрасистолия, которая наблюдается у половины больных с поражением сердца. Экстрасистолы могут быть предсердные (блокированные и аберрантные), атриовентрикулярные, желудочковые, групповые и единичные. Чаще регистрируются желудочковые экстрасистолы (подтверждая общую закономерность), отмечается некоторое преобладание экстрасистол из правого желудочка, что коррелирует с рентгенологическими данными о нередком обнаружении зон адинамии в области правого контура сердца, свидетельствующем о сравнительно частом поражении правого желудочка. Изменения внутрипредсердной проводимости отмечены у 42% больных, у некоторых из них наблюдались в правых грудных отведениях (V1—¥2) зубцы Р с острой вершиной, указывающие на перегрузку правых отделов сердца в связи с легочной гипертензией. Нарушения внутрижелудочковой проводимости наблюдались у 32% больных, в том числе частичная или полная блокада правой ножки пучка Гиса у 1/3 из них. 176

Они имели стойкий характер и не изменялись под воздействием стероидов или иной терапии. Отмечена четкая корреляция нарушений проводимости с выраженностью процесса: в начальный период болезни они не выявлялись, а при далеко зашедшем процессе обнаруживались более чем у 60% больных. Это свидетельствует о связи нарушений проводимости со склеротическими изменениями мышцы сердца и поражением проводящих путей. У 25% больных ССД были обнаружены методом непрямой иммунофлюоресценции антитела к ткани проводящей системы сердца, однако корреляции с нарушениями проводимости по данным ЭКГ (53%) не выявлено [Volta U. et al., 1985]. По мнению авторов, эти антитела могут свидетельствовать об экспрессии иммунных реакций, предшествующих поражению миокарда или быть вторичными по отношению к нему. По данным L. Urasi и соавт. (1978), которые обследовали 193 больных ССД, нарушения проводимости и ритма могут выявляться уже на ранней стадии заболевания как признак «склеродермического сердца». Авторы обнаружили изменения проводимости у 43 больных (22,3%), нередкое сочетание с нарушениями ритма, включая асистолию и фибрилляцию желудочков, послуживших непосредственной причиной смерти в 5 наблюдениях. О нарушении сократительной деятельности сердца при ССД свидетельствует и анализ фазовой структуры систолы. У половины обследованных больных обнаружен фазовый синдром гиподинамии, который коррелировал с рентгенологическими признаками снижения сократительной способности миокарда вследствие кардиосклероза (уменьшение амплитуды пульсации сердца на рентгенокимограмме). Рентгенологическое исследование также является ценным диагностическим методом, позволяющим уточнить характер и преимущественную локализацию кардиальной патологии. При развитии мелкоочагового кардиосклероза сердце приобретает треугольные очертания с умеренным увеличением левого желудочка, утрачивается дифференциация сердечных дуг, наблюдается ослабленная пульсация. При диффузном или крупноочаговом кардиосклерозе развивается кардиомегалия (cor bovinum) с резким ослаблением или полной адинамией его контуров. Нарушение сократительной способности миокарда, вплоть до развития зон адинамии, считается характерным признаком склеродермического сердца. В группе детально рентгенологически обследованных 110 больных у 87% обнаружено выраженное изменение формы и размеров сердца: у 80% больных отмечалось увеличение размеров сердца, преимущественно влево, у 48% — сглаженность сердечных дуг с образованием треугольной формы сердца; у 9% больных форма сердца была шаровидной или типа cor bovinum. У 26% больных отмечалась митральная конфигурация сердца, которая была обусловлена наличием признаков недостаточности митрального клапана или элементов легочного сердца (рис. 5.7). При рентгенокимографии у 75% больных отмечалась нечеткость зубцов или деформация их систолического и (или) диастолического колена; у 70% — снижение амплитуды пульсации, вплоть до полной адинамии. Еще более тонкие изменения в состоянии мышцы сердца, как и других отделов его, выявляют с помощью электрокимографии. Правожелудочковая гипертрофия сердца может быть связана с легочной гипертензией, которая наблюдается у ряда больных ССД наряду с пневмофиброзом. Левожелудочковая гипертрофия обычно обусловлена склеродермическим кардиофиброзом, реже — поражением почек и артериальной гипертензией. Поражение эндокарда выявляют чаще с помощью морфологического исследования в виде фиброзных изменений париетального и клапанного эндокарда, достигающих в выраженных случаях степени фибропластического эндокардита и фиброзно-склеротического порока клапанов сердца. Особого внимания заслуживает вопрос о склеродермическом пороке сердца. По данным патологоанатомических исследований, наиболее характерно поражение эндокарда митрального и трехстворчатого клапанов, в меньшей степени — клапанов аорты, обычно в сочетании с изменениями пристеночного эндокарда. Хотя аортальная регургитация встречается при ССД редко, ее обнаружение вряд ли следует считать случайной находкой. Необходимо отметить и более частое, чем в популяции, выявление пролапса створок митрального клапана у больных ССД: так, при эхокардиографическом исследовании 65 наблюдавшихся нами больных у 7 (10,9%) обнаружены характерные признаки пролапса, причем аускультативные и фонокардиографические проявления его имелись лишь в одном наблюдении [Котельникова Г. П., Гусева Н. Г., 1986]. Отмечены некоторые особенности склеродермических пороков в связи с одновременным и нередко преобладающим поражением других оболочек сердца — миокарда, перикарда, а также легких с элементами легочного сердца, которые могут маскировать картину порока. Вследствие этого необходимо очень осторожно и дифференцированно подходить к каждому симптому и отказаться, например, от формальной оценки порока по наличию или отсутствию «митральной мелодии», так как усиление I тона при стенозе может отсутствовать в связи с тяжелым склеродермическим кардиосклерозом и, наоборот, порока нет, хотя имеется систолический шум (мышечный) и акцент II тона (обусловленный легочной патологией) . Не вызывает сомнения, что в случаях с тяжелым поражением миокарда и дилатацией полостей сердца недостаточность митрального клапана может быть относительной, как это наблюдалось нами у некоторых больных. 177

Пороки сердца обычно выявляют на фоне развернутой картины болезни, нередко они присоединяются к уже имеющемуся поражению сердца. Наши наблюдения показали относительную «доброкачественность» склеродермических пороков сердца: гемодинамические сдвиги даже в случаях стеноза были сравнительно мало выражены — декомпенсация наблюдалась крайне редко и лишь в случаях панкардита или тяжелого одновременного поражения мышцы сердца. Это обусловлено, по-видимому, отсутствием резко выраженной деструкции клапанов и сравнительно медленным развитием порока с использованием разнообразных компенсаторных возможностей. Рис. 5.7. Увеличение размеров сердца и легочного конуса у больной системной склеродермией. Нередко при рентгенологическом обследовании больных ССД (в том числе и относительно молодого возраста) находят расширение и уплотнение аорты, своеобразный фиброз ее, по-видимому, как исход склеродермического аортита. Поражение перикарда также значительно чаще выявляют при вскрытии (в 50—60%). С помощью эхокардиографического исследования значительно чаще (в 40%) обнаруживают изменения перикарда, чем ранее при клиническом наблюдении (до 20%). Чаще речь идет о склерозировании, фиброзе перикарда (эпикарда), иногда выявляют небольшое (20—50 мл) скопление жидкости (рис. 5.8) и лишь в отдельных случаях оно значительно и требует проведения пункции. Состав перикардиальной жидкости мало изучен, иногда имеет характер экссудата. Общее содержание белка в жидкости несколько меньше, чем в сыворотке крови, но соотношение глобулиновых фракций (электрофорез) аналогично. В отдельных случаях отмечаются фибринозные наложения и спайки. Можно полагать, что в основе поражения перикарда при ССД лежат как явления серозно-фибринозного полисерозита, так и фиброз перикарда и эпикарда (фиброзный перикардит) с нарушением процессов транссудации. Рис. 5.8. Эхокардиограмма больной системной склеродермией. Вдоль задней стенки левого желудочка определяется небольшое количество жидкости в перикарде (ПВ — перикардиальный выпот). Клиническая симптоматика склеродермического перикардита скудная и чаще отсутствует в связи с особенностями поражения, небольшим количеством жидкости и постепенным развитием перикардита — обычно в течение ряда месяцев. Гемодинамические сдвиги вследствие этого также редки. Рентгенологически лишь при значительном скоплении жидкости обнаруживают увеличение размеров сердца и снижение пульсации, что следует дифференцировать с поражением миокарда, столь частым при ССД. Важным и наиболее частым рентгенологическим признаком поражения перикарда служит обнаружение плевроперикардиальных спаек, свидетельствующих о наличии или остаточных явлениях перенесенного полисерозита. Электрокардиографические признаки поражения перикарда также нередко отсутствуют, при снижении вольтажа, нарушениях реполяризации и др. их следует дифференцировать от аналогичных изменений ЭКГ при склеродермическом кардиосклерозе. Более характерны данные фонокардиографии, однако шум трения перикарда встречается далеко не во всех случаях склеродермического перикардита. Наиболее информативно для прижизненной диагностики поражения перикарда эхокардиографическое исследование, обнаруживающее утолщение перикарда, сепарацию эпикарда и перикарда вследствие накопления жидкости. Отмечено, что изменения перикарда встречаются чаще у больных склеродермической нефропатией. Анализ наших наблюдений показал, что у больных ССД с перикардитом отмечают чаще не только нефропатию, но и другие висцеральные и системные проявления болезни (поражение легких, желудочно-кишечного тракта, синдром Шегрена и др.). Очевидно, наличие перикардита у больных ССД отражает системность и выраженность патологического процесса. Типичное легочное сердце при ССД, несмотря на большую частоту поражения легких, наблюдается относительно редко, хотя отдельные элементы его встречаются приблизительно у \/^ больных и усугубляют картину поражения сердца. Сердечная недостаточность при склеродермическом поражении сердца имеет также ряд особенностей. Так, при развитии характерного для склеродермии уплотнения (индурации) кожи и подлежащих тканей даже при далеко зашедшей сердечной недостаточности могут отсутствовать значительные периферические отеки и, напротив, за «сердечный» иногда принимают своеобразный плотный отек кожи, наблюдаемый в ранних стадиях ССД. Кроме того, симптомы I стадии сердечной недостаточности при ССД далеко не всегда могут быть обусловлены состоянием сердца. Например, одышка при физической нагрузке нередко связана со склеродермическим пневмосклерозом, слабость и быстрая утомляемость являются одним из характерных ранних общих признаков заболевания и т. д. 178

Генез развития сердечной недостаточности при ССД сложен в связи с сочетанным поражением миокарда и других оболочек сердца, легочной и почечной патологией. При сердечной недостаточности вследствие интерстициального склеродермического миокарда необходимо лечение, рассчитанное на подавление активности патологического процесса (адекватные дозы кортикостероидов и др.) в сочетании с сосудистой терапией (реополиглюкин, трентал, продектин и др.) и препаратами, повышающими энергетический обмен миокарда. Этот тип сердечной недостаточности имеет относительно благоприятный прогноз, так как связан с обратимыми нарушениями сократительной функции миокарда. Сердечная недостаточность как признак склеродермического кардиосклероза имеет значительно худший прогноз, так как по существу является признаком полного или почти полного истощения резервных функций миокарда. В этих условиях при применении сердечных гликозидов и особенно строфантина нередко очень рано развивается кардиотоксическое действие, кардиотонический эффект практически отсутствует, что диктует необходимость большой осторожности в выборе методов лечения, поддержания метаболизма миокарда. В отдельных наших наблюдениях отмечена положительная динамика со стороны сердца наряду с общим клиническим улучшением при лечении D-пеницилламином. Поражение органов пищеварения — наиболее характерное висцеральное проявление ССД ввиду своеобразия и отсутствия близких аналогий (особенно при генерализованном характере изменений) при других системных заболеваниях. В патологический процесс могут вовлекаться все отделы пищеварительного тракта от полости рта до прямой кишки, но наиболее часто поражаются пищевод и кишечник (до 50—80%). Варьируя по степени выраженности и локализации процесса, склеродермические изменения пищеварительного тракта имеют диагностическую и прогностическую значимость. Нарушения пищеварения у больных ССД начинаются с полости рта. Отмечают ограничение открывания рта в связи с уплотнением и натяжением кожи лица, а также поражением нижнечелюстных суставов; поражение слизистой оболочки полости рта и языка с преобладанием процессов атрофии и склероза, в связи с чем нередко наблюдаются сухость и сглаженность слизистых оболочек, парадонтопатия, укорочение уздечки языка с ограничением подвижности его. Характерное для ССД расширение периодонтальных пространств с резорбцией альвеолярных отростков и выпадением зубов выявляют у 7—30% больных. У отдельных больных наблюдают уменьшение венечного отростка нижней челюсти (в виде «коготка») и даже рассасывание дистальной части его (остеолиз), иногда — атрофию челюсти в целом, которая напоминает детскую, и явления кальциноза. Сухость в полости рта может быть обусловлена и синдромом Шегрена, нередко наблюдающимся при ССД [Гусева Н. Г. и др., 1988; Drosos A. A., 1988]. Из других осложнений следует упомянуть об ограничении подвижности голосовых связок, которые не смыкаются и иногда утолщены, что может быть обусловлено как характерными для заболевания соединительнотканными изменениями, так и поражением нервно-мышечного аппарата. Поражение пищевода при ССД наблюдается у 60—80% больных. Характерны дисфагия, в наиболее выраженных случаях сопровождающаяся срыгиванием или рвотой, обусловленная ослаблением моторной функции пищевода, чувство кома или жжения за грудиной и (или) эпигастральной области, что, по-видимому, связано с явлениями пептического эзофагита. Рентгенологическое исследование, как правило, подтверждает наличие пищеводных нарушений, однако иногда имеется лишь клиническая симптоматика (небольшие затруднения при глотании). Возможны лишь рентгенологические признаки поражения. Подобная диссоциация отмечена как в наших наблюдениях, так и другими авторами [Cohen S., 1980; Witt P., Thomas E., 1984]. При отчетливой картине поражения дисфагия сочетается с характерной рентгенологической картиной в виде замедления прохождения бария по пищеводу и ослабления или исчезновения перистальтических волн, расширения верхних 2/3 пищевода с сужением в нижнем отделе его (рис. 5.9). Барий проходит по гипо- и атоническому пищеводу преимущественно вследствие тяжести, а при исследовании больного в положении лежа длительно задерживается в пищеводе. При использовании кинематографии замедление прохождения контрастной массы по пищеводу и снижение перистальтики удается выявить уже в ранней стадии поражения. Рис. 5.9. Замедление прохождения контраста и выраженная дилатация пищевода.

При манометрическом исследовании пищевода выявляют заметное уменьшение тонуса и фазной активности пищевода при системной склеродермии. Эти изменения выявляют раньше, чем клинические и рентгенологические симптомы поражения. Таким образом, для ССД патогномонично снижение или отсутствие

179

перистальтики в дистальных отделах пищевода, содержащих гладкие мышцы, в сочетании с уменьшением давления в области нижнего эзофагеального сфинктера. При эндоскопическом исследовании, которое используют для уточнения характера поражения пищевода и исключения опухолевого процесса, обычно выявляют картину тяжелого эзофагита, а при биопсии — неспецифические воспалительные изменения. Морфологической основой поражения является распространенный фиброз и атрофия гладких мышц пищевода. У ряда больных наблюдаются также явления пептического эзофагита с довольно мучительным чувством жжения за грудиной вследствие заброса кислого содержимого желудка в пищевод (рефлюксэзофагит), что также в значительной мере обусловлено потерей контрактильной способности пищевода, которая отмечается преимущественно в средней и нижней трети его и распространяется на гастроэзофагеальный сфинктер. Вследствие эзофагита у некоторых больных появляются изъязвления в нижнем отделе пищевода, которые могут быть причиной небольших повторных кровотечений. У отдельных больных развивается грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, что связано с укорочением ригидного пищевода. Описанная клиническая и рентгенологическая картина склеродермического эзофагита достаточно характерна, чтобы служить одним из диагностических критериев склеродермии. При этом следует иметь в виду, что злокачественные опухоли пищевода у больных ССД, несмотря на большую частоту поражения его, наблюдаются редко. При дифференциальной диагностике с кардиоспазмом следует учитывать, что склеродермическое сужение локализуется на 4—5 см выше диафрагмы, а при кардиоспазме — на уровне ее, и внутримышечное введение мехолила не вызывает сокращений пищевода (отрицательный мехолил-тест). Выделяют три степени склеродермического поражения пищевода: I — умеренная степень характеризуется незначительным замедлением продвижения контрастного вещества от краниального до каудального отдела пищевода в сочетании с симптомом отсутствия эпифренальной ампулы. II — выраженная степень характеризуется отчетливым замедлением продвижения бариевой массы по пищеводу, отсутствием формирования эпифренальной ампулы, длительной задержкой бариевой взвеси в пищеводе, зиянием, расширением просвета пищевода, изменением рельефа слизистой оболочки. III — максимальная степень характеризуется значительным замедлением вплоть до прекращения продвижения бария, длительной задержкой контрастного вещества в пищеводе, выраженным расширением просвета пищевода, изменением рельефа слизистой оболочки, явлениями рефлюксэзофагита и его вторичных осложнений. Замедление продвижения контраста по пищеводу можно объективизировать при использовании хронометража, т. е. времени прохождения пищи (контрастной массы) от краниального до каудального отдела пищевода, которое в норме при исследовании в горизонтальном положении составляет 4—10 с. Диагностическое значение выделенных степеней склеродермического поражения пищевода различно. Изменения I степени, чаще развивающиеся в первые годы болезни, когда другие проявле

Стр. 344

180

Клинические и рентгенологические признаки

Число больных

Понижение аппетита .................

47

Боль в животе ...................

26

Тошнота, рвота ...................

12

Метеоризм ....................

9

Запор ......................

12

Понос ......................

11

Чередование запоров и поносов .............

8

Похудание (на 10—20 кг и более) ............

22

Низкое расположение петель кишечника ..........

47

Замедление пассажа бария ..............

24

Дилатация двенадцатиперстной кишки ..........

22

» тощей кишки ............... » толстого кишечника .............

8 6

Чередование расширенных участков кишечника с резко суженными Дивертикулообразные выпячивания ...........

11

4

и более) связана у больных склеродермией как с поражением кишечника, так и с глубокими общетрофическими нарушениями. Биопсия тонкого кишечника позволяет выявить поражение его, если биопсированный участок содержит дуоденальные (бруннеровы) железы. Сдавление их разросшейся соединительной тканью — «коллагеновая инкапсуляция» или «перигландулярный склероз» — характерно для склеродермии, что позволяет уточнить диагноз в случаях с неясным синдромом нарушения всасывания или другими кишечными нарушениями. Наибольшее диагностическое значение для выявления поражения кишечника при ССД имеет рентгенологическое исследование. Обращает на себя внимание отсутствие характерного перистого рисунка слизистой оболочки, чередование участков сегментарного расширения с участками сужения, резкое замедление продвижения контраста, скопление газа и жидкости в отдельных петлях, наличие дивертикулообразных выпячиваний стенки, очевидно, в местах максимального истончения ее, низкое расположение петель кишечника. Нередко отмечаются изменения в двенадцатиперстной кишке: отсутствует рисунок рельефа слизистой оболочки, резко расширена нижняя горизонтальная ветвь, так что «объем» двенадцатиперстной кишки у этих больных увеличен в 2—3 раза, образуя как бы второй желудок. У одной из наблюдавшихся нами больных отмечено выраженное изменение рельефа слизистой оболочки в области fl. duodenojejunalis, напоминающее дефекты наполнения, просвет кишки на этом участке сужен, контуры зазубрены, двенадцатиперстная кишка атонична, продвижение контраста замедлено. Поражение двенадцатиперстной кишки чаще выявляют у больных с уже имеющейся пищеводной симптоматикой (дисфагия, рентгенологические признаки). Клиническая симптоматика склеродермического дуоденита включает ощущение тяжести через 2 ч после еды, боль в эпигастральной области, рвоту большим количеством пищи, после которой наступает облегчение. Синдром нарушения всасывания (malabsorptionsyndrom) свидетельствует о значительных изменениях тонкого кишечника. Обсуждается роль нарушений двигательной функции, лимфообращения и кровоснабжения кишечника в патогенезе синдрома. В основе malabsorption-syndrom при склеродермии лежат свойственные заболеванию нарушения моторики, способствующие стазу содержимого кишечника и росту бактериальной микрофлоры, которая, собственно, и вызывает диарею и другую симптоматику синдрома.

181

Следует также иметь в виду нарушения экзокринной функции поджелудочной железы, которые нередко выявляют у больных ССД [Cobden I. et al., 1981]. Эти нарушения нередко сочетаются с ноющей болью и диспепсическими явлениями [Насонова В. А. и др., 1984]. В случаях, когда склеродермическое поражение кишечника с синдромом нарушения всасывания выступает на первый план в картине болезни, возникают серьезные диагностические затруднения, и постановка правильного диагноза возможна лишь при тщательном и целенаправленном обследовании больных. Чаще синдром нарушения всасывания развивается у больных в период генерализации процесса или при далеко зашедших изменениях различных органов, когда диагноз ССД уже не вызывает сомнений. В этих случаях синдром нарушения всасывания подтверждает диагноз и уточняет одну из локализаций процесса. Свидетельствуя о сравнительно далеко зашедших изменениях в кишечнике, а нередко и в пищеварительном тракте в целом, этот синдром может рассматриваться как прогностически неблагоприятный признак болезни. Поражение толстого кишечника характеризуется упорными и прогрессирующими запорами вплоть до развития кишечной непроходимости [Cohen S. et al., 1980; Modigliani R., 1984] или чередованием запора и поноса (так называемые запорные поносы), метеоризмом, болью в животе, часто связанной с нарушением перистальтики. При рентгенологическом исследовании обнаруживают изменения рисунка рельефа слизистой оболочки, асимметричное расположение петель кишечника с гаустрациями в одном участке его и дивертикулообразными выпячиваниями в другом, замедление пассажа бария, которое нередко выявляется довольно рано. Петли кишечника обычно резко раздуты газами и контраст распределяется неравномерно, дивертикулы часто заполнены содержимым кишечника и при обычном исследовании барий не проникает в них, в связи с чем необходима ирригоскопия, которая позволяет у отдельных больных выявить и дивертикулы, а также ригидность стенки кишечника иногда на значительном протяжении. В отдельных наблюдениях при лапаротомии обнаружены инфаркты в нисходящей части толстого кишечника; в других (часть из которых закончилась летально) — отдельные язвы, участки ишемического некроза и перфорации в кишечнике, в основе которых лежали сосудистые изменения, свойственные заболеванию, пролиферация интимы в артериях среднего и малого калибра со значительным сужением просвета вплоть до полной окклюзии. Аналогичные изменения мы нередко наблюдали в сосудах пищеварительного тракта, почек, легких и других органов при патологоанатомических исследованиях. Поражение печени при ССД мало изучено, но имеются отдельные сообщения о развитии хронического гепатита и фиброза печени, сопровождающегося синдромом портальной гипертензии. Нередко ССД сочетается с первичным билиарным циррозом печени [Гребенев А. Л., 1985; Douglas G. et al., 1981, и др.]. Чаще же обнаруживают лишь умеренную гепатомегалию или гепатолиенальный синдром. При изучении состояния печени и желчевыводящих путей у 180 наблюдавшихся больных ССД клинические признаки поражения отмечены у 78 больных (43%): увеличение печени (чаще небольшое) у 61, гепатолиенальный синдром у 41, болевой синдром у 15, синдром «малой» жировой печени у 2, желтуха у 2 больных. С помощью морфологического исследования печени, проведенного в 30 случаях (19 вскрытии и 11 биопсий печени), выявлены фиброз портальной стромы и сосудов в сочетании с перидуктальным и периваскулярным фиброзом, а также поражение паренхимы печени в виде ожирения и некроза печеночных клеток; кроме того, в 8 случаях имелись признаки мускатной печени. Обнаружен также фиброз серозной оболочки желчного пузыря (в 5 случаях), капсулы печени (в 8 случаях) и селезенки (в 10 случаях). Обращено внимание на выраженность дистрофических (жировая печень) и некротических (в 3 случаях субмассивный некроз) изменений при тяжелом остром и подостром течении ССД. Целенаправленное клинико--лабораторное и инструментальное обследование другой группы больных ССД позволило выявить поражение желчевыделительной системы у 60% больных; наиболее часто отмечалась гипомоторная дискинезия желчного пузыря в сочетании с гипертонусом сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы [Гребенев А. Л. и др., 1985]. По мнению авторов, поражение желчевыводящих путей может быть первичным или вторичным в результате вовлечения других органов гепатопанкреатодуоденальной зоны в патологический процесс с нарушением выработки гастроинтестинальных гормонов: гастрина и др. Значительная частота и многообразие клинико--морфологических проявлений поражения печени и желчного пузыря при ССД обусловлены свойственными болезни разрастанием и дезорганизацией соединительной ткани, сосудистой патологией, реакцией ретикулоэндотелиальной системы и глубокими дистрофическими изменениями. Таким образом, поражение пищеварительного тракта наблюдается часто и имеет столь четко очерченную и своеобразную клинико--рентгенологическую картину, что по диагностической значимости выступает на первый план среди других висцеральных проявлений ССД. Частота поражения почек при ССД по клиническим статистикам варьирует от 4 до 45%, при использовании функциональных тестов возрастает до 65%, а по данным морфологического исследования — до 70—100%. Выявлена вариабельность поражения почек при ССД: от острых, фатальных до субклинических и протекающих доброкачественно форм. Поэтому для обозначения ренальной патологии в целом целесообразен термин «склеродермическая нефропатия», охватывающий острые (син. — «истинная склеродермическая

182

почка», «злокачественная гипертония», «склеродермический почечный криз») и хронические варианты поражения почек при ССД. что должно конкретизироваться у индивидуального больного. Применение функциональных и морфологических методов исследования, включая биопсию почек, у больных ССД способствовало изменению представлений клиницистов о характере патологии. Если раньше исследователи относили к поражению почек только выраженные изменения — азотемию, протеинурию, гематурию, цилиндрурию и гипертензию, то в последующие годы доказано, что даже такая микросимптоматика, как преходящая протеинурия, небольшие изменения в осадке мочи, незначительные функциональные сдвиги, свидетельствуют о поражении, протекающем латентно или субклинически [Гусева Н. Г. и др., 1982; Heptinstall R., 1983]. При изучении поражения почек у наблюдавшихся нами больных достаточно информативными оказались следующие клинические признаки: протеинурия (от следовой до выраженной, более 1 г/л); эритроцитурия (более 3—5 эритроцитов в поле зрения), лейкоцитурия (более 5—7 лейкоцитов в поле зрения), цилиндрурия; повышение уровня АД (более 140/90 мм рт. ст.); увеличение содержания азотистых шлаков в крови (мочевины более 8,3 ммоль/л, креатинина более 0,132 ммоль/л). Демонстративным показателем выраженности почечной патологии у больных ССД оказался уровень серомукоида мочи, повышенный у больных с выраженной хронической и особенно с острой склеродермической нефропатией. Применение функциональных методов исследования позволяет выявить почечную патологию, которая может и не определяться клинически. Если ранее установлено нередкое снижение почечного плазмотока у больных ССД, не имеющих изменений в моче, то в более поздних работах обращено внимание на снижение клубочковой фильтрации как ранний признак поражения почек [Francois В. et al., 1982, и др.]. J. MarquesNeto, A. Samara (1981) при сцинтиграфическом исследовании почек с 99mТе и 131I обнаружили нарушение функции у 11 из 16 больных, клинически не имеющих почечной патологии. Вазоспастические нарушения служат важным компонентом развития поражения почек при ССД, что доказывают исследования с перфузией 131Хе, а также индуцированный холодом феномен Рейно, который сопровождался сокращением кровотока в корковом слое почек на 32% у больных ССД при 10% у здоровых лиц. При артериографических исследованиях выявлены максимально выраженные изменения в междольковых артериях: они выглядели суженными, с неравномерным диаметром, многие — тотально облитерированы. В то время как главная почечная артерия и внутридолевые были не изменены. При функциональном исследовании почек, проведенном нами у 73 больных, обнаружено уменьшение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока; обращено внимание на преимущественное снижение величины клубочковой фильтрации по эндогенному креатинину (у 84% больных с поражением почек), которое было пропорционально тяжести поражения почек. У 14 больных мы наблюдали снижение клубочковой фильтрации уже на ранних этапах заболевания при отсутствии даже минимальных изменений в моче. Одновременное снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации отмечалось чаще у больных с изменениями в моче. При радиоренографии у 1/3 больных выявлено изменение временных показателей. Снижение почечного кровотока может быть связано как с уменьшением проходимости артериального русла за счет сужения (функционального и органического) просвета междольковых артерий и артериол нефрона, так и с повреждением канальцевого аппарата; возможен и шунтирующий эффект разрастающейся соединительной ткани в строме почки. Снижение клубочковой фильтрации, по-видимому, обусловлено поражением прегломерулярных сосудов и собственно гломерулярных структур. Функциональные исследования подтверждают решающую роль сосудистой патологии и нарушений микроциркуляции в развитии поражения почек при ССД. Толчком к усилению коагуляции, по-видимому, может быть повреждение интимы почечных сосудов, которое, возможно, происходит под действием цитотоксического фактора. Следствием его воздействия может быть и ускорение катаболизма фибриногена, выражающееся в усиленном выходе его из внутрисосудистого русла, отложении фибриногена в сосудистой стенке, что подтверждается данными иммуногистохимического исследования с антифибриновой сывороткой. В последние годы в литературе появилось много работ, посвященных роли ренин-ангиотензинальдостероновой (РААС) системы в генезе поражения почек при ССД. Полагают, что увеличение в циркулирующей крови уровня ренина у отдельных больных может быть прогностическим маркером обострения или прогрессирования заболевания с развитием ренальной патологии. Однако, по мнению Н. Kondo и соавт. (1982), повышение активности ренина плазмы (АРП) не всегда предшествует развитию злокачественной гипертензии и может быть следствием сосудистых изменений в почках. Наши исследования АРП у больных ССД показали, что нарушения микроциркуляции, по-видимому, играют определенную роль в генезе гиперренинемии, способствуя в сочетании со склеродермическим поражением сосудов ишемии почек. При определении АРП плазмы (в нг/мл/ч) у больных ССД мы получили следующие данные (норма 2,82+0,26): у больных без поражения почек — 2,08 ± +0,55; с поражением почек 5,29+0,8; при склеродермической нефропатии I, II степени — 2,64+0,36; при III степени склеродермической нефропатии (истинная склеродермическая почка) — 9,86+1,75. Не создалось впечатления, что РААС первично вызывает вазоспазм, но скорее развившиеся ишемические изменения подключают РААС и усугубляют уже 183

имеющуюся почечную патологию. Наши наблюдения свидетельствуют о том, что гиперренинемия является отражением тяжести поражения почек и заболевания в целом, но лишь нарастание ее и высокий уровень АРП могут быть отнесены к угрожающим признакам надвигающегося ухудшения в течении болезни [Аникина Н. А. и др., 1984]. Значительное повышение АРП, как это наблюдалось у больных с выраженной хронической и острой склеродермической нефропатией, может рассматриваться как неблагоприятный показатель, требующий немедленного терапевтического вмешательства, в частности применения средств, блокирующих РААС, в первую очередь каптоприла. Каптоприл (ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента), помимо подавления образования ангиотензина II, способствует локальной аккумуляции вазодилататора брадикинина, который может в дальнейшем улучшить периферическое и почечное кровообращение [Sorensen L. et al., 1983; D'Angelo W., 1985]. Морфологические исследования также свидетельствуют о ведущей роли сосудистой патологии в генезе поражения почек при ССД, особенно при острой склеродермической нефропатии. Острая нефропатия характеризуется бурным развитием фатальной почечной недостаточности вследствие тяжелых сосудистых изменений с множественными кортикальными некрозами. Макроскопически почки нормальной величины или несколько уменьшены, бледны, поверхность их гладкая или мелкозернистая, с красножелтым крапом, иногда с мелкими петехиями и очаговыми ишемическими некрозами. При гистологическом исследовании обнаруживают характерные сосудистые изменения двух типов: 1) утолщение интимы по типу мукоидного набухания (с накоплением кислых мукополисахаридов) в проксимальной части интерлобулярных артерий, что ведет к резкому сужению их просвета и 2) фибриноидный некроз интимы и медии дистальной части этих артерий и прегломерулярных (афферентных) артериол с последующим развитием кортикальных некрозов. Нередко встречается тромбоз пораженных сосудов [Гусева Н. Г. и др., 1985; Ritz E., 1981; Traub Y. et al., 1983, и др.]. Более доброкачественные варианты склеродермической нефропатии также характеризуются сосудистой патологией, которая выражается в концентрической гиперплазии интимы, очаговых фибриноидных изменениях, склерозе и гиалинозе средних и малых артерий с сужением их просвета. В отдельных случаях наблюдается периартериальная инфильтрация, напоминающая поражение сосудов при узелковом периартериите. Большие сосуды, дугообразные и интерлобарные артерии, как правило, интактны, но при селективной ангиографии обнаруживают сужение почечных артерий с явлениями вазоконстрикции, некоторую негомогенность кортикальной нефрограммы у больных с умеренными признаками поражения почек и резко выраженную патологию, указывающую на наличие некрозов, у всех больных с острой склеродермической почкой. Гломерулярные поражения, в значительной степени обусловленные сосудистой патологией, заключаются в некрозе, фибриноидных изменениях, склерозе и гиалинозе клубочков с преобладанием того или иного компонента в зависимости от остроты процесса. Поражение клубочков наиболее выражено в случаях острой склеродермической нефропатии, когда при гистологическом исследовании выявляют гибель около 60% гломерул, а при наливке почти тотальное (до 98%) выключение их из циркуляции в связи с обструкцией или резким сужением афферентных артериол. Помимо этих изменений, нередко наблюдается утолщение базальных мембран капилляров клубочков. В канальцах обнаруживают неспецифические изменения: набухание, атрофию, дегенерацию эпителия, что, возможно, является отражением сосудистых нарушений. Интерстиций отечен, иногда с очагами ишемии и фиброза. С помощью электронной микроскопии выявлены ультраструктурные признаки поражения микроциркуляторного русла (утолщение базальной мембраны капиллярных петель клубочков, ретикуляция цитоплазмы эндотелиоцитов и др.), которые, по нашему мнению, являются одной из основных причин нарушения фильтрационной функции гломерул. Характерен феномен уменьшения количества ядер эндотелиоцитов в капиллярных петлях клубочков аналогично наблюдающемуся в капиллярах дермы и свидетельствующему о деструкции эндотелиальных клеток. Обнаруженные изменения в строме — набухание и увеличение основного вещества при гистологическом исследовании и диффузное, но слабовыраженное увеличение соединительнотканной стромы с признаками неофибриллогенеза при электронной микроскопии — можно рассматривать как проявление прогрессирующего системного склероза. При иммуногистохимическом исследовании у больных обнаружены отложения иммуноглобулинов, компонентов комплемента и фибрина в капиллярных петлях клубочков и стенке сосудов. Корреляций между выраженностью клинической картины поражения почек и частотой фиксации иммуноглобулинов не выявлено. По-видимому, иммунный механизм может играть определенную роль, но не является ведущим в генезе поражения почек при ССД. Таким образом, результаты морфологического исследования отражают основные механизмы развития заболевания в целом: поражение микроциркуляторного русла, повышенное фиброзообразование, иммунные нарушения.

184

Обобщая наш опыт по изучению особенностей течения и выживаемости 262 больных ССД, где четко прослеживается неблагоприятный прогноз больных с поражением почек (5-летняя выживаемость почти вдвое ниже, чем в группе без почечной патологии), а также результаты клинико--лабораторного и морфологического исследования почек, мы считаем обоснованным выделение двух основных вариантов склеродермической нефропатии: острого, нередко протекающего с синдромом злокачественной гипертензии («истинная склеродермическая почка»), и хронического. Выделенные варианты отличаются по характеру, быстроте развития и выраженности патологии, что находит отражение в основной клинико--лабораторной симптоматике поражения в анализируемой группе [Гусева Н. Г. и др., 1985, 1986]. Хронический вариант склеродермической нефропатии целесообразно подразделить на 3 группы: субклиническая (ХСН1), умеренная (ХСН2) и выраженная склеродермическая нефропатия (ХСН3). В табл. 5.1 представлена характеристика вариантов поражения почек с учетом основных проявлений почечной патологии. Для диагностики вариантов склеродермической нефропатии важно функциональное исследование почек. Величина клубочковой фильтрации отражает почечную патологию: она снижена уже при субклиническом варианте поражения, но максимально в группе больных с острой склеродермической нефропатией, в то время как почечный кровоток оставался сохраненным у больных с хроническим вариантом, но был снижен в 2,5—3 раза у больных с острой склеродермической нефропатией. Отечный синдром может быть у больных с выраженной ХСН и всегда отмечается в клинической картине острого склеродермического криза. Повышение АД характерно для больных с выраженной ХСН, но хорошо контролируется обычными гипотензивными препаратами; при острой склеродермической нефропатии практически у всех больных развивался синдром злокачественной гипертензии с развитием энцефалопатии и ретинопатии. Таблица 5.1 Характеристика вариантов поражения почек Вариант поражения почек Симптомы Хроническая склеродермическая нефропатия субклиническая, п = 39 (52,7%) умеренная, п = 20 (27%) выраженная п = 8 (10,8%) Острая склеродермическая нефропатия с синдромом злокачественной гипертензии, п = 7 (9,5%) Протеинурия Изменения мочевого осадка Гиперазотемия Клубочковая фильтрация <:80 мл/мин Почечный кровоток < < 844 мл/мин АД > 140/90 мм рт. ст. Отеки 352 ++ + ++ ++ ± ++ ± 185

+ +++ ++ +++ +++ +++ +

Острая склеродермическая нефропатия характеризуется внезапным началом с быстро нарастающими изменениями в моче, прогрессирующей почечной недостаточностью, развитием злокачественной гипертензии с ретинопатией и отсутствием, как правило, эффекта от проводимой терапии, включая гипотензивные и вазоактивные препараты. Летальный исход заболевания был у 85,7% наблюдавшихся нами больных в среднем через I'/a—2 мес после появления изменений в моче. В отличие от острого поражения почек ХСН развивается в течение ряда месяцев и лет, варьируя по степени выраженности, и протекает более доброкачественно. При минимальной, субклинически протекающей ХСН отмечаются незначительные и нестойкие изменения в моче (следовая протеинурия, преходящие изменения мочевого осадка) и(или) функциональные нарушения (снижение клубочковой фильтрации). Умеренная ХСН характеризуется небольшими, но стойкими изменениями в моче (протеинурия, изменения мочевого осадка) в сочетании с нарушениями функции почек. При выраженной ХСН, помимо мочевого синдрома и функциональных нарушений, у больных отмечаются гипертензия, контролируемая гипотензивными препаратами, повышение уровня серомукоида мочи, гиперренинемия, отеки. Таким образом, имеются клинико--лабораторные и функциональные отличия больных ССД с различными вариантами почечной патологии. Наиболее важными признаками для выделения вариантов склеродермической нефропатии представляются различия в характере и стойкости мочевого синдрома, уровне серомукоида мочи и снижении клубочковой фильтрации, отражающие степень вовлечения почек в патологический процесс. Возможны более редкие варианты поражения почек при ССД, в частности, развитие у отдельных больных нефротического синдрома, более характерного для поражения почек при СКВ. В этих случаях в симптоматике превалируют отеки, протеинурия, гипоальбуминемия. Еще более редко развивается амилоидоз. В литературе описаны отдельные наблюдения так называемого Sclerodermia amyloidosum, представляющие по существу один из вариантов первичного системного или кожного амилоидоза с диффузным отложением амилоидных масс, симулирующим картину ССД или склеродермы Бушке. Наши наблюдения указывают на возможность развития вторичного амилоидоза при ССД, хотя и очень редкую (у 2 больных из 200). Это представляется нам важным с практической точки зрения, так как возможна клиническая диагностика амилоидоза с помощью биопсии почки, которую следует считать показанной во всех случаях нефротического синдрома при ССД. В последнее десятилетие в связи с активным использованием D-пеницилламина для лечения больных ССД нарастает число публикаций случаев нефротоксической почки как одного из серьезных осложнений терапии, требующего немедленной отмены препарата. Характеризуется быстро нарастающей симптоматикой нефротоксического синдрома со значительным повышением протеинурии. Нефропатия, индуцированная D-пеницилламином, очевидно, обусловлена иммунными нарушениями; характеризуется утолщением базальной мембраны с отложением IgG и комплемента, выявляемым при иммунофлюоресцентном окрашивании, картиной мезангиопролиферативной или мембранозной нефропатии. Реже изменения почек, развившиеся при лечении D-пеницилламином, имеют характер липоидного нефроза по данным световой и электронной микроскопии. Отмена D-пеницилламина обычно приводит к обратному развитию клинических и морфологических признаков нефропатии, у отдельных больных наряду с отменой препарата необходимо назначение кортикостероидов. Поражение почек при ССД существенно снижает выживаемость и ухудшает прогноз болезни. Для уточнения прогностического значения почечной патологии нами проведен анализ выживаемости больных ССД в двух группах: 1я без клинических и функциональных признаков поражения почек (172 больных), 2я с поражением почек—90 больных. В 1й группе длительно сохраняется высокая выживаемость: так, в первый год наблюдения она равнялась 93%, к 5 годам наблюдения — 82%, к 15 годам остались в живых 72% больных. При поражении почек прогноз болезни резко ухудшается. Так, в 1й год выживаемость составила 73%, через 5 лет — 48%, через 10 лет — 24%, а к 15 годам остались под наблюдением лишь 13% больных (рис. 5.10). Характер поражения почек при ССД неоднозначен, что четко демонстрируется при сравнении 186

кумулятивных частот выживания склеродермической нефропатии.

в

.трех

выделенных

подгруппах

с

различными

вариантами

Наиболее фатальным вариантом почечной патологии является острая склеродермическая нефропатия с синдромом злокачественной гипертензии. Отмечена связь с острым прогрессирующим течением и активностью заболевания, что позволяет отнести эти признаки к факторам риска острой склеродермической нефропатии. Выживаемость в этой группе больных в первый год наблюдения была 24%, а к б годам летальность составила 100%. При выраженной ХСН прогноз также неблагоприятен, но не столь катастрофичен, как при острой. Выживаемость в этой группе в первый год составила 75%, к 5му году — 64%, через 7 лет в живых остался лишь 1 больной из этой группы. Наиболее доброкачественны субклиническая и умеренная формы ХСН. В 1й год наблюдения выживаемость в этой группе составила 78%, через 5 лет — 52%, к 10 годам — 35%, что свидетельствует о более благоприятном прогнозе по сравнению с двумя предыдущими группами, но значительно худшем, чем в группе больных без поражения почек. Ранее считали, что прогностически неблагоприятно лишь развитие «истинной склеродермической почки», другим же формам поражения почек при ССД не придавалось большого значения. Рис. 5.10. Кумулятивные частоты выживаемости больных системной склеродермией без поражения (— ) и с поражением (+) почек. По оси абсцисс — годы наблюдения; по оси ординат — проценты. Полученные данные показали, что даже минимальные признаки, указывающие на вовлечение почек в патологический процесс, значительно отягощают прогноз болезни. Об этом свидетельствует и тот факт, что в случае отсутствия признаков поражения почек выживаемость больных значительно выше. При выборе лечения необходимо учитывать ведущие звенья патогенеза заболевания в целом и поражения почек в частности, когда тяжелая сосудистая патология и нарушения микроциркуляции сочетаются с активацией отдельных компонентов иммунной системы и генерализованным фиброзом. Рассмотрим некоторые особенности лечения больных с почечной патологией. Основу базисной терапии больных ССД в настоящее время составляют латирогены, в частности Dпеницилламин, активно подавляющий избыточное фиброзообразование [Насонова В. А., Гусева Н. Г., 1987; Jimenez S. et al., 1985; Steen V. et al., 1985, и др.]. Использование D-пеницилламина у больных при ССД с поражением почек имеет особенности в связи с нефротоксическим действием у отдельных лиц. При отсутствии каких-либо признаков ренальной патологии Dпеницилламин применяют с учетом общих показаний, т. е. преимущественно при остром течении болезни, когда наиболее часто наблюдается развитие острой склеродермической нефропатии. Существует мнение о возможности профилактического действия эффективной терапии D-пеницилламином в отношении развития истинной склеродермической почки, что нам кажется логически оправданным и подтверждается нашими наблюдениями: из 100 наблюдавшихся нами больных ССД, получавших D-пеницилламин, истинная склеродермическая почка не развилась ни у одного, в то время как в аналогичной или во всяком случае близкой по характеру течения группе больных прошлого десятилетия эта тяжелая патология отмечена в 12 случаях. Однако у 5 больных, получавших D-пеницилламин, наблюдали развитие нефротоксической почки, что относится к тяжелым побочным эффектам препарата и требует немедленной отмены его. У всех больных ССД это осложнение развилось тогда, когда уже был зарегистрирован выраженный положительный эффект Dпеницилламина в отношении заболевания в целом. D-пеницилламин был полностью отменен, но остальное лечение продолжалось, а доза кортикостероидов была несколько повышена, что привело к обратному развитию нефротоксического синдрома. Все больные остались живы, явления нефропатии стихли. Врачебная тактика при появлении протеинурии и других изменений в моче до и на фоне лечения Dпеницилламином должна быть различной: в первом случае это служит лишь относительным противопоказанием к применению D-пеницилламина и требует дальнейшего строгого контроля, а во втором случае — немедленной отмены препарата. В литературе имеются единичные наблюдения летального исхода у больных с нефротоксической почкой при лечении D-пеницилламином, хотя авторы отмечают преимущественно благоприятный прогноз этого осложнения при своевременном его распознавании и отмене D-пеницилламина. Применение кортикостероидов при поражении почек также имеет особенности, дифференцируется в зависимости от варианта почечной патологии и ее симптоматики. Хотя предполагавшийся ранее стимулирующий эффект кортикостероидов в отношении развития истинной склеродермической почки не нашел четкого подтверждения в наших наблюдениях, как и в исследованиях большинства авторов, настороженность в использовании кортикостероидов при развитии склеродермической нефропатии остается. Ретроспективные исследования D. Helfrich и соавт. (1989) свидетельствует о возможности различных 187

механизмов возникновения склеродермического почечного криза и участии кортикостероидов в его развитии у отдельных больных. Уже при подозрении на развитие острой склеродермической нефропатии, злокачественного гипертонического криза необходимо проведение интенсивной антигипертензивной терапии, в которой на первый план выступает каптоприл. Вследствие высокой, до недавнего времени 100% летальности больных с острой склеродермической почкой, выведение из этого 'состояния представляет трудную задачу. Используют медикаментозные и экстракорпоральные методы лечения, гемодиализ, трансплантацию почек. Однако трансплантация представляется неудовлетворительным методом, так как у ряда больных развиваются склеродермические изменения в трансплантате, ухудшается функция почек. Массивная гипотензивная терапия, гемодиализ и плазмаферез более эффективны. Предпринятые нами попытки использования карбогемоперфузии у отдельных больных с поражением почек дали некоторый эффект, но число наблюдений невелико и не позволяет дать оценку метода. В последние годы чаще предпринимаются попытки предотвратить развитие злокачественной артериальной гипертензии и почечной недостаточности у больных ССД путем использования только оральных гипотензивных средств и вазодилататоров. Наибольший эффект отмечен при применении каптоприла — ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента — для терапии почечного криза [Sorensen L. et al., 1983; Thurn R., Alexander J., 1984; Beckett V., 1985, и др.]. Каптоприл обычно быстро снижает АД и часто нормализует его на много месяцев, может стабилизировать функцию почек и пролонгировать выживаемость больных ССД. Однако имеются также отдельные сообщения о неэффективности применения каптоприла [Brown Е. et al., 1983], в частности, при нормальном уровне ренина в плазме. С этих позиций представляется важным определение ренинового профиля для назначения патогенетически обоснованной терапии у больных с гипертензией. Так, назначение средств, способных блокировать прессорное действие ренина (β-блокаторы, саралазин и т. д., эффективные при гиперрениновой гипертонии), неэффективно при низкой активности ренина в плазме. При этой форме гипертонии наилучшие результаты лечения наблюдаются при назначении диуретических препаратов. С учетом генерализованного поражения сосудов микроциркуляторного русла, а также роли реологических нарушений в генезе поражения почек при ССД, разрабатываются и другие методы лечения больных склеродермией вазоактивными средствами, а также препаратами, улучшающими состояние микроциркуляции. Современное лечение больных ССД с поражением почек может улучшить прогноз этой тяжелой группы больных, однако более важна и эффективна профилактика обострении и развития склеродермической нефропатии при использовании комплекса патогенетической терапии в ранние сроки заболевания, особенно при быстро прогрессирующем течении ССД. Нервная и эндокринная системы также вовлекаются в патологический процесс, регуляторнофункциональные нарушения при этом могут накладывать определенный отпечаток на клиническую картину болезни и ее течение. ЦНС поражается сравнительно редко и в основном в связи с сосудистой патологией: вазоспазмами и органическими изменениями церебральных сосудов, в отдельных наблюдениях описаны энцефалиты и менингоэнцефалиты [Гусева Н. Г., 1975; Teasdall R. et al., 1981; Lee P., 1984]. Прогностически наиболее тяжелыми являются ишемические инсульты и особенно кровоизлияния в мозг (геморрагические инсульты). Иногда неврологическая симптоматика развивается постепенно, на протяжении многих лет. Вначале церебральная патология проявляется лишь субъективными ощущениями, больных беспокоит головная боль, чувство тяжести и шум в голове, снижение памяти и др., и только позже обнаруживаемая органическая симптоматика в сопоставлении с клинической картиной болезни позволяет ретроспективно расценить жалобы больных как признаки церебрального процесса. У этих больных развивается своеобразный оболочечнокорковый синдром с преобладанием фиброзно-склеротических изменений, в том числе и со стороны сосудов мозга, в связи с чем отмечается определенное сходство симптоматики с атеросклеротическими или возрастными сдвигами. При гистологическом исследовании мозга наблюдают характерные для склеродермии изменения: твердая мозговая оболочка утолщена, коллагеновые пучки грубые и сливающиеся в поля склероза; стенки сосудов в различных участках мозга неравномерно утолщены, просвет их сужен; в отдельных сосудах — очаги фибриноидного набухания, явления васкулита или периваскулярного склероза. Иногда утолщение и гиалиноз церебральных артерий, очаги фибриноидного некроза в артериолах и утолщение капиллярных стенок сочетаются с микроинфарктами и очагами размягчения. Описаны редкие случаи ССД-энцефалита с психическими нарушениями, диагноз подтвержден при вскрытии: обнаружены «мезенхимально-глиозный энцефалит» с периваскулярной лимфо- и плазмоклеточной инфильтрацией, сосудистые некрозы и др. Мы также наблюдали развитие острых психических нарушений у одной больной с ССД с распространенной сосудистой патологией. При анализе энцефалограмм отмечена связь изменений с характером течения болезни. Так, при хроническом торпидном течении ССД в записи преобладают быстрые потенциалы, а при подостром — медленные потенциалы, иногда наблюдается регулярный α-ритм средней и даже высокой амплитуды. Таким 188

образом, обнаружена определенная корреляция между функциональным состоянием ЦНС и в первую очередь подкорковых образований мозга и клиническими особенностями болезни (течение, активность), что позволяет обсуждать возможность патогенетической роли выявленных изменений. Поражение периферической нервной системы характеризуется нарушениями по типу полиневрита, значительно реже — радикулоневрита. Полиневритический синдром при ССД имеет особенности: преобладают ирритативные формы неврита, двигательные расстройства наблюдаются редко. Спонтанные боли, как правило, отсутствуют, вне исследования отмечаются лишь парестезии. Расстройства простых видов чувствительности — гиперестезии дистального типа не достигают полной анестезии, при восстановлении процесса появляется своеобразная «пятнистость» — чередование участков гиперестезии с участками нормальной чувствительности. Следует отметить длительность течения и стойкость неврологических проявлений синдрома. Морфологические исследования показали, что в основе склеродермических полиневритов лежат характерные изменения: 1) разрастание соединительной ткани (фиброз) по ходу эпи и периневрии, 2) генерализованное со склонностью к облитерации поражение мелких артерий, в том числе и периневральных сосудов и, наконец, 3) глубокие дегенеративные изменения нервных волокон [Di Trapani G. et al., 1982]. Они чаще сочетаются, но у каждого больного преобладает тот или иной тип поражения, разграничить который можно даже клинически. Сопоставление характера полиневритического синдрома с синдромом Рейно показало, что если относительно легкие формы полиневрита, как правило, сочетаются с синдромом Рейно и, по-видимому, имеют ишемическую природу, то более тяжелый полиневрит в половине случаев протекает без клинически выраженных, вазоспастических нарушений. Создается впечатление, что в этих случаях речь идет об истинном полиневрите, обусловленном изменениями в собственно нервных волокнах. Отмечена также некоторая зависимость характера полиневрита от течения болезни; так, при хроническом варианте превалируют более легкие формы полиневрита, а при подостром и остром — тяжелые. Полиневрит обычно развивается постепенно и выявляется чаще во II (развернутой) стадии, а у отдельных больных с активным процессом — уже в начале заболевания. У некоторых больных на фоне проводимой терапии отмечалась тенденция к обратному развитию полиневрита, однако чаще полиневрит был стойким. Возможен рецидивирующий или стойкий тригеминит у больных ССД [Brunner U. et al., 1988], чаще при хроническом течении болезни. Другие черепные нервы поражаются редко. У отдельных больных отмечают радикулоневрит и вовлечение в патологический процесс спинного мозга с картиной нерезко выраженного менингомиелита и преходящего нижнего парапареза. Описано сочетание ССД с множественным склерозом [Trostle D. et al., 1986], что заслуживает внимания с позиций аутоиммунного компонента в генезе обоих заболеваний и их возможного «перекреста». Вовлечение в патологический процесс эндокринной системы у больных ССД отмечается нередко и иногда трудно отличимо от предшествующих эндокринных сдвигов, в той или иной степени участвующих в развитии болезни. Наиболее часты нарушения функций щитовидной, половых желез и надпочечников. Так, у 20—25% больных ССД отмечаются признаки гипер, гипо и дисфункции щитовидной и паращитовидной желез [Sentochnik D., Hoffman G., 1988]. Чаще изменения щитовидной железы выявляют на фоне заболевания и, очевидно, они обусловлены им; у отдельных больных они предшествовали и, возможно, участвовали в развитии болезни. В наблюдениях М. Gordon и соавт. (1981) при функционально-морфологическом исследовании щитовидной железы 62 больных ССД у 5% выявлен тиреоидит Хашимото, у 14% тяжелый фиброз железы, хотя клинические признаки поражения имелись лишь у 4 больных. Нарушение функций коры надпочечников нередко отмечается при ССД: снижение экскреции с мочой 17КС, понижение или истощение функциональных резервов коры надпочечников (проба с нагрузкой АКТГ) и др., что, возможно, и обусловливает некоторые клинические черты аддисонизма у больных ССД (гипотония, слабость, пигментация). Сочетание ССД с аддисоновой болезнью отмечается крайне редко, однако ошибочный диагноз аддисоновой болезни в связи с выраженной гиперпигментацией отдельных больных ССД относительно част. Представляет определенный интерес ассоциация ССД с сахарным диабетом, первичным и вторичным, в основе которого могут лежать интерстициальный фиброз поджелудочной железы, сходство отдельных патогенетических черт и реализация генетической предрасположенности к заболеванию. Развитие глюкозурии при лечении больных ССД кортикостероидами требует снижения дозы, а при возможности и отмены стероидной терапии, назначения соответствующей диеты и лишь в единичных случаях — использования малых доз инсулина. В отдельных наблюдениях инсулинрезистентного диабета у больных с тяжелой ССД острого течения обсуждается взаимосвязь иммунной и сосудистой патологии, свойственной обоим заболеваниям [Weinstein P. et al., 1980]. Преимущественное поражение женщин, развитие или обострение ССД после родов, абортов и в климактерический период свидетельствуют о роли эстрогенов в формировании болезни. В то же время нарушение функций половых желез (скудность или нерегулярность менструации, ранний климакс), наблюдающееся, как правило, в период активации процесса, при тяжелом течении и далеко зашедших проявлениях болезни, связано с основным заболеванием, что подтверждается данными морфологического исследования, обнаруживающего фиброз и атрофию ткани яичника, гиалиноз стенки сосудов и др. Склероз 189

сосудов и собственно плаценты с нарушением питания плода лежит в основе случаев мертворождения у больных ССД. У 6 наблюдавшихся нами больных с прогрессирующей склеродермией были повторные преждевременные роды мертвым, иногда уже частично мацерированным плодом, на б—8м месяце беременности. У мужчин, больных ССД, страдает андрогенная функция; у отдельных больных развивается импотенция, генез которой, по-видимому, связан с характерным для заболевания поражением мелких сосудов [Mannino M., Marino С., 1988]. Таким образом, наблюдающаяся при ССД патология нервной и эндокринной систем также в значительной степени имеет сосудистый генез, что еще раз подчеркивает необходимость включения вазоактивной терапии в комплексное лечение больных ССД. Из общих проявлений ССД следует отметить лихорадку, похудание, слабость, повышенную утомляемость и др. Наиболее характерно значительное похудание, которое выявляется и вне связи с поражением пищеварительного тракта и представляется как бы немотивированным. Потеря массы на 10 кг и более имела место у ½ наблюдаемых нами больных, в том числе у 32 из них на 20 кг и более (у 7 больных превышала 30 кг): наблюдалась преимущественно в период генерализации или быстрого прогрессирования болезни как проявление глубоких обменно-трофических нарушений, свойственных ССД. Значительная потеря массы за сравнительно короткий срок имеет не только диагностическое значение, но и способствует выявлению периода активизации болезни. В далеко зашедших случаях заболевания (III стадия), когда отмечается склероз и последующая атрофия тканей с почти полным исчезновением подкожной жировой клетчатки, развивается своеобразная мумификация и тяжелая кахексия, усугубляющаяся нередким поражением пищеварительного тракта у этих больных. В этих условиях истощение больных достигает максимальной степени и сопровождается глубокими и уже необратимыми дистрофическими изменениями различных органов и тканей. Лихорадочная реакция при ССД обычно мало выражена и отражает в какой-то степени остроту патологического процесса. Так, температура 38°С наблюдается обычно при III степени активности болезни; значительно чаще у больных имеется субфебрильная или нормальная температура тела, у отдельных больных (обычно в III стадии) выявляется даже тенденция к гипотермии. Наши наблюдения показали, что лихорадочная реакция у больных ССД обычно не бывает стойкой, за исключением небольшого субфебрилитета у отдельных больных, и скорее может использоваться для определения активности процесса при исключении инфекции и других осложнений, чем собственно диагностики. Условно к общим признакам болезни можно отнести и лимфаденопатию как проявление реакции ретикулоэндотелиальной системы в развитии ССД. Увеличение лимфатических узлов отмечается чаще в начале болезни или при обострении. Обычно наблюдается умеренное увеличение шейных, подмышечных, локтевых и паховых лимфатических узлов, безболезненных, подвижных, мягких или несколько плотноватых. При выраженной лимфаденопатии отмечен четкий положительный эффект кортикостероидов. При пункционной биопсии лимфатических узлов на раннем этапе болезни отмечается большое число клеточных элементов, в основном малых лимфоцитов (89—94%), и увеличение числа плазматических клеток (до 5—б% при норме 0,6%). В развитой фазе болезни клеточных элементов значительно меньше, основную массу составляют зрелые лимфоциты и фиброциты, но иногда также отмечается некоторое увеличение плазматических клеток. Параллельно с лимфаденопатией у ряда больных отмечается спленомегалия, обычно .умеренная и сочетающаяся с нерезко выраженной гепатомегалией, как отражение генерализованной реакции ретикулоэндотелиальной системы.

5.3. Лабораторные данные Гематологические нарушения при ССД обычно выражены нерезко и лишь у отдельных больных выступают на первый план, как правило, в виде иммуногемопатий, подтверждая роль иммунных сдвигов в патогенезе болезни. Красная кровь, как правило, не изменена, но в процессе наблюдения у 1/4 больных выявляют умеренную гипохромную или нормохромную анемию в связи с кровопотерями, нарушениями всасывания или недостаточным высвобождением железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы, иммунными нарушениями и др. Небольшая анемия нередко развивается в поздней стадии болезни и вне зависимости от активности процесса, но более выраженная — скорее на раннем этапе ее или в период генерализации (I и II стадии) и лишь при подостром течении заболевания в фазе высокой активности, когда имеются и другие иммунные сдвиги, что свидетельствует о ведущей роли последних в генезе анемий у этих больных. 190

У двух наших больных мы наблюдали развитие тяжелой гемолитической анемии в одно из обострении болезни. Изменения белой крови обнаружены нами у 70% больных, из них лейкоцитоз был у 49%, лейкопения у 16% и сдвиг в лейкоцитарной формуле — у 14% больных. При этом следует учитывать, что колебания в составе белой крови в большей степени, чем красной, отражают различные эндогенные и экзогенные, непосредственно связанные с заболеванием и привходящие, инфекционные и иные осложнения у больных ССД. В частности, лейкоцитоз и сдвиги в лейкоцитарной формуле нередко свидетельствуют о присоединившемся осложнении (инфекции, некроз и др.), но могут быть обнаружены у отдельных больных и без видимой причины. В генезе лейкопении существенную роль, по-видимому, играют иммунные сдвиги, что подтверждают случаи сочетания ее с тромбоцитопенией и другими гематологическими нарушениями иммунной природы. Широкий спектр аутоиммунных нарушений с различными клиническими и лабораторными проявлениями (тиреоидит Хашимото, синдром Верльгофа с выраженной тромбоцитопенией, лейкопения, нарушения свертывающей системы крови) также иммунного характера наблюдался нами у трех больных. Выраженную тромбоцитопению с клиническими проявлениями по типу синдрома Верльгофа (геморрагические высыпания на коже, кровоточивость десен, носовые кровотечения и др.), но без отчетливо увеличенной селезенки и гиперплазии мегакариоцитарного ростка в пунктате костного мозга мы наблюдали еще у 2 больных. У одной из них также отмечено снижение фибринолитической активности тромбоцитов. При стернальной пункции 24 больных у 9 обнаружены мегакариоциты без отшнуровки кровяных пластинок или морфологически измененные при нормальном или даже несколько повышенном содержании их в костном мозге и без клинических проявлений, за исключением тенденции к тромбоцитопении у отдельных больных. Это указывает на возможную субклиническую фазу наблюдавшихся нарушений в период обострения или генерализации процесса. Меньшее патогенетическое, но большее диагностическое значение (в связи с частотой) имеет СОЭ, повышение которой отмечено у 72% больных. Увеличение СОЭ чаще умеренное, в пределах 20—40 мм/ч, иногда достигает 50—70 мм/ч, отражая, как правило, активность процесса. Диспротеинемия — наиболее частый и характерный лабораторный признак ССД и выражается как в увеличении общего количества белка, так и сдвигах в соотношении его фракций, выявляемых методами электрофореза и иммуноэлектрофореза. Гиперпротеинемия (>85 г/л) обнаружена нами у 60% больных, более чем у половины из них содержание общего белка превышало 90 г/л, обычно при большой выраженности и активности процесса. Отчетливая гипопротеинемия (<50 г/л) отмечена лишь у 6 больных при тяжелом поражении почек с нефротическим синдромом и желудочно-кишечного тракта с развитием жировой дистрофии печени. У 42% больных имелась, несмотря на гиперпротеинемию, гипоальбуминемия (менее 40%), которая была особенно выраженной (менее 30%) при значительной активности процесса и, как правило, уменьшалась на фоне комплексной терапии, включая кортикостероиды, при улучшении общего состояния больных. В 67% отмечалась отчетливая гипергаммаглобулинемия (>23 отн.%), в том числе и значительная у 20% больных с острым и подострым течением болезни, преимущественно в фазу высокой активности. При иммуноэлектрофоретическом исследовании нередко повышен уровень иммуноглобулинов, обычно IgG, реже IgA и IgM. У отдельных больных наблюдают поликлональную гипергаммаглобулинемию или признаки моноклональной гаммапатии. Небольшие количества криоглобулинов смешанного типа находят у ряда больных ССД, в том числе у отдельных больных ССД в сочетании с синдромом Шегрена. РФ с помощью реакции Ваалера—Розе, латекс-агглютинации и дерматоловой пробы обнаружен у 41% наблюдавшихся нами больных, чаще в низком и среднем титре. Высокий уровень РФ чаще определялся при ассоциации ССД с синдромом Шегрена. Корреляции с суставным синдромом не выявлено, хотя при явлениях склеродермического полиартрита и выраженной активности заболевания РФ обнаруживали несколько чаще. Антинуклеарные антитела обнаруживают у 70—90% больных ССД, однако их титр ниже, чем при СКВ. При ССД чаще наблюдают крапчатый и нуклеолярный типы иммунофлюоресценции, реже—гомогенный (диффузный) [R&imer G. et a)., 1988]. В последнее десятилетие идентифицированы характерные для ССД виды антинуклеарных антител: к антигену СКЛ70 (чаще при остром течении болезни с диффузным поражением кожи) и антицентромерные антитела (преимущественно при хроническом течении болезни с клинической картиной CREST-синдрома). У больных с подострым течением, особенно при наличии overlap-синдрома, обнаруживают рибонуклеопротеиновые антитела. У 5—7% больных ССД преимущественно при подостром течении обнаруживают единичные LE-клетки или нуклеофагоциты, что отражает наличие ядерной патологии у этих больных, а при стойкости этого феномена и (или) сочетании с отдельными чертами СКВ трактуется как overlap-синдром. 191

Частота обнаружения циркулирующих иммунных комплексов варьирует от 30 до 78% и отражает в известной мере активность процесса [Мусаев С. К., Сперанский А. И., 1984; Rowell N. et al., 1985]. По данным U. Haustein и К. Herrmann (1985), наиболее высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов обнаружен в стадии плотного отека. Диагностическая и патогенетическая значимость иммунных комплексов, как и их природа, нуждаются в дальнейшем уточнении. Уровень комплемента (общий и С3-фракции) у больных ССД чаще в пределах нормы; снижение С3фракции отмечается у отдельных больных при поражении почек и выраженной иммунологической активности заболевания. Еще более сложный вопрос лабораторной диагностики — определение нарушений в коллагеновом обмене, свойственных ССД. Используемые обычно методы определения оксипролина в моче и плазме отражают в основном суммарно изменения «коллагенового профиля» больных. Поиск новых маркеров метаболизма коллагена, проводимый нами совместно с финскими учеными (лаб. проф. К. Кивирикко) и одновременно учеными Англии и ФРГ, привел к выделению пептида — проколлагена III как возможного показателя интенсивности биосинтеза коллагена, однако клиническая значимость его находится в стадии изучения [Гусева Н, Г. и др., 1990; Krieg Т. et al., 1986]. Такие биохимические изменения, как повышение уровня фибриногена, церулоплазмина, серомукоида, других острофазовых белков, являются неспецифическими, но отражают выраженность воспаления и могут наряду с СОЭ и С-реактивным белком учитываться при определении активности процесса и контроле эффективности лечения, особенно при использовании кортикостероидов и НПВП. Таким образом, наблюдающиеся при ССД основные лабораторные сдвиги отражают особенности патогенеза болезни и могут быть использованы для диагностики, определения активности, в меньшей степени — прогноза болезни.

5.4. Диагноз и дифференциальный диагноз Совершенствование ранней и дифференциальной диагностики ССД — одна из актуальных современных задач. Следует отметить определенный прогресс в этом плане. Так, если 30 лет назад больные ССД лечились лишь в дерматологических стационарах и терапевты плохо знали это заболевание, то через 10 лет оно уже вошло в круг интернистских проблем. Однако необходимо признать, что и на настоящем этапе задача своевременного выявления ССД не решена: имеет место как гипо, так и гипердиагностика. Отсутствуют общепринятые международные диагностические критерии .ССД. Понимая всю сложность проблемы создания диагностических критериев болезни и не претендуя на кардинальное решение ее, мы начали разработку этой проблемы на материале 200 клинически обследованных и наблюдающихся в динамике больных наряду с сотнями консультированных за эти годы больных с достоверным и предположительным диагнозом ССД [Гусева Н. Г., 1975]. Диагностические признаки системной склеродермии Признаки Основные

Дополнительные

Периферические:

Периферические:

склеродермическое поражение кожи

гиперпигментация кожи

синдром Рейно телеангиэктазии суставно-мышечный синдром (с контрактурами)

трофические нарушения

полиартралгии

остеолиз

полимиалгии, полимиозит

кальциноз

Висцеральные:

Висцеральные: лимфаденопатия базальныи пневмофиброз

полисерозит (чаще адгезивный)

крупноочаговый кардиосклероз хроническая нефропатия склеродермическое поражение пи

полиневрит, поражение ЦНС

ще вари тельного тракта Общие: острая склеродермическая нефро потеря массы (более 10 кг) патия

лихорадка (чаще субфебрильная) 192

Лабораторные: Лабораторные: специфические антинуклеарные ан

увеличение СОЭ (более 20 мм/ч)

титела (анти-СКЛ-70 и антицен гиперпротеинемия (более 85 г/л) тромерные антитела)

гипергаммаглобулинемия (более

23%) антитела к ДНК или антинуклеар ный фактор ревматоидный фактор К основным (большим) диагностическим признакам болезни мы относим в первую очередь склеродермическое поражение кожи, проходящее последовательно стадии плотного отека, индурации и атрофии, с преимущественной локализацией на лице (маскообразность) и в области кистей (склеродактилия); возможно и тотальное поражение. Этот диагностический признак издавна считался ведущим и единственным критерием диагностики заболевания. Действительно, типичный кожный синдром является характерным и даже специфическим признаком ССД и имеет самостоятельную диагностическую ценность, так как даже в изолированном виде позволяет распознать заболевание. Обычно он сочетается с гиперпигментацией, сосудистыми и суставными изменениями, т. е. не бывает изолированным, что позволяет дифференцировать его от склеродермоподобных изменений. Однако характерное поражение кожи наблюдается не во всех случаях ССД, хотя частота его не вызывает сомнений как по нашим данным, так и по другим статистикам. Типичный кожный синдром отмечается у 3/4 больных, у остальных он стертый, атипичный или отсутствует, т. е. у 1/4 больных диагностика ССД основывается на других, внекожных проявлениях болезни, что, впрочем, не исключает возможности и даже необходимости использования стертых и атипичных изменений кожи в качестве дополнительных (малых) диагностических признаков ее. Таким образом, придавая большое диагностическое значение поражению кожи, следует подчеркнуть, что этот признак не является абсолютным, возможны клинические формы ССД, при которых поражение кожи отсутствует, атипично или мало выражено, и в клинической картине болезни преобладают висцеральные, суставные, мышечные или сосудистые изменения. В категорию основных диагностических признаков заболевания следует отнести вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно и связанные с ним дигитальные рубчики или изъязвления. Синдром Рейно является одним из частых и нередко первоначальных проявлений ССД, обычно симметричен, склонен к генерализации и прогрессированию. Следующим критерием диагностики служит характерный для ССД суставно-мышечный синдром с развитием стойких контрактур. Он обусловливает видимую деформацию конечностей, особенно кистей, напоминающую иногда поражение их при РА. Ренгенологически при наличии и преобладании периартикулярных изменений собственно суставы представляются интактными, при явлениях ревматоидоподобного артрита обнаруживают сужение щелей, небольшие краевые узуры со склеротическим ободком и анкилозы, чаще фиброзные. Выраженной деструкции суставов, свойственной РА, не наблюдается. Следующие два клинико--рентгенологических признака, особенно при сочетании их, позволяют заподозрить ССД уже при изучении рентгенограмм кистей больных: это остеолиз и кальциноз. Остеолиз крайне редко наблюдается при других системных заболеваниях соединительной ткани, что позволяет считать его важным диагностическим признаком ССД. Однако при этом следует иметь в виду, что остеолиз не является ранним симптомом, для развития его необходимо несколько лет. Кальциноз (синдром Тибьержа — Вейссенбаха) свойствен хроническим формам заболевания и выявляется обычно лишь при длительном течении его. Так, по нашим наблюдениям, при продолжительности заболевания до 5 лет кальциноз встречается редко (5—7%), а после 10 лет — более чем в 50%, т. е. по мере увеличения длительности заболевания диагностическая роль этого признака возрастает. Выделенный в зарубежных классификациях CREST-синдром включает кальциноз как основной симптом этой формы ССД; нередкое отсутствие его (как и поражения пищевода) в начале заболевания повлекло к выделению неполных синдромов — REST, KRST. Из висцеральных признаков ССД к категории основных диагностических критериев следует отнести в первую очередь поражение пищеварительного тракта в связи со своеобразием клинико--рентгенологической картины. Изменения желудочно-кишечного тракта характеризуются развитием склеродермического эзофагита с дисфагией, снижением перистальтики и дилатацией пищевода, гастритом и дуоденитом также с нарушением перистальтики и расширением преимущественно горизонтальной ветви двенадцатиперстной кишки, поражением кишечника с нарушением моторики (вплоть до частичной непроходимости) и недостаточностью пищеварительной функции с картиной malabsorption-синдрома. Поражение кишечника, особенно явления 193

дуоденита и синдром нарушения всасывания, чаще наблюдается при подостром и остром течении болезни (обычно наряду с эзофагитом), а при хроническом течении преобладает поражение пищевода. Более тонкие функциональные и рентгенологические методы исследования позволяют выявить нарушения моторики пищевода и двенадцатиперстной кишки у ряда больных уже в начальный период болезни. К основным диагностическим признакам болезни отнесено поражение легких по типу базального пневмофиброза, компактного или кистозного (с рентгенологической картиной «медовых сот»). Компактный пневмофиброз более част у больных ССД, однако кистозный пневмофиброз имеет большее диагностическое и дифференциально-диагностическое значение, так как значительно реже встречается в общей патологии. Также следует иметь в виду и нередкое сочетание склеродермического пневмофиброза с плевральными спайками и наложениями. Характер легочной патологии зависит в известной степени от активности склеродермического процесса: интерстициальные пневмонии и быстро прогрессирующие формы пневмофиброза наблюдаются, как правило, при подостром и остром течении ССД. При хроническом течении картина пневмофиброза обычно выявляется поздно, иногда через десятки лет от начала заболевания, однако при этом варианте течения чаще развивается легочная гипертензия. Склеродермический пневмофиброз обычно выявляют в период генерализации заболевания и лишь у отдельных больных — в начале его, в связи с чем использование этого признака в целях ранней диагностики ССД весьма ограничено. Вопрос о диагностической значимости фиброзирующего альвеолита требует дальнейшего изучения и уточнения. К большим диагностическим признакам ССД мы относим поражение сердца по типу крупноочагового кардиосклероза с выявляемыми при эхокардиографии зонами адинамии, указывающими на преимущественную локализацию процесса, нередкими нарушениями ритма (экстрасистолия) и стойкими изменениями на ЭКТ. В основе поражения сердца лежит массивное разрастание соединительной ткани, иногда трансмуральное, вплоть до развития своеобразной плоской «мозолистой» аневризмы сердца. Поражение сердца — одна из частых и прогностически неблагоприятных локализаций склеродермического процесса. Однако ранние изменения в мышце сердца по типу интерстициального миокардита, умеренно выраженный фиброз миокарда, поражение эндокарда, иногда с формированием порока сердца, и перикарда, элементы cor pulmonale и др. трудно дифференцировать от аналогичной или близкой патологии иного генеза, в связи с чем они могут быть использованы лишь как дополнительные критерии диагностики. В то же время выраженный диффузный и крупноочаговый кардиосклероз с «немыми» зонами в области верхушки и нередко в правых отделах сердца без предшествующей картины коронарогенного или воспалительного поражения миокарда характерен для заболевания, особенно для II и III стадии. Следует также отметить, что фиброз миокарда является одной из основных локализаций процесса при преимущественно висцеральных формах болезни и в сочетании с другими признаками ССД способствует распознаванию этих наиболее сложных в диагностическом отношении клинических форм. Среди различных вариантов склеродермической нефропатии редким, но характерным и даже патогномоничным для болезни следует считать острую склеродермическую почку, поскольку эта патология не встречается при других заболеваниях и является исключительной «привилегией» ССД. Правда, морфологическая картина поражения очень близка картине злокачественного нефросклероза, но с клинической точки зрения имеются существенные отличия. Острая склеродермическая почка диагностируется клинически на основании внезапного появления гипертензии и бурного развития почечной недостаточности; эта патология обычно верифицируется при патологоанатомическом исследовании и выступает среди морфологических критериев диагностики. Набор основных диагностических признаков дополнился в последние годы благодаря обнаружению специфических для ССД анти-СКЛ-70 и антицентромерных антител, причем если первые более характерны для острого течения ССД (диффузная склеродермия), то антитела к центромерам свойственны хроническому течению болезни (CREST-синдром). Дополнительные признаки играют важную, но преимущественно вспомогательную роль в диагностике болезни, так как встречаются при других заболеваниях и не являются патогномоничными для ССД. Гиперпигментация кожи нередко сочетается с очагами депигментации и трактуется как проявление аддисонизма или пойкилодермии. Телеангиэктазии локализуются преимущественно на лице, груди и предплечьях, чаще выявляются у больных с атрофией кожи, обычно при хроническом течении заболевания. Трофические изменения встречаются чаще в виде изъязвлений, выпадения волос, сухости кожи и гиперкератоза. К дополнительным диагностическим признакам относят также сочетанное поражение слизистых оболочек, чаще в виде субатрофического риноназофарингита и конъюнктивита, реже в виде синдрома Шегрена с уплотнением околоушных желез или рецидивирующим паротитом, склеродермическую пародонтопатию, изолированные полиартралгии (т. е. без явлений поли или периартрита), полимиалгии или полимиозит, нередко сочетающиеся с полиартралгиями. Умеренная лимфаденопатия, реже спленомегалия (железисто-селезеночный синдром) отражают обычно реакцию ретикулоэндотелиальной системы. Следует также иметь в виду умеренную гепатомегалию и возможность сочетания с билиарным циррозом печени, чаще при хроническом течении ССД. 194

Полисерозит (преимущественно адгезивный) в виде плевральных, плевродиафрагмальных и (или) плевроперикардиальных спаек и наложений, значительно реже в виде экссудативного плеврита и (или) перикардита, наблюдается более чем у половины больных, но редко выступает на первый план в картине болезни. В дополнительные критерии не внесены, но также должны учитываться при диагностике изменения сердца по типу интерстициального миокардита, дистрофии миокарда, порока (чаще недостаточность митрального клапана), легочного сердца и др. О системности заболевания свидетельствует поражение почек по типу хронической нефропатии. Полиневрит и церебральная патология в значительной степени связаны с сосудистыми нарушениями. Важным дополнительным диагностическим критерием служит похудание (более чем на 10 кг). Лихорадочная реакция у больных ССД обычно умеренная или отсутствует. Лабораторные тесты играют преимущественно вспомогательную роль в диагностике ССД, поскольку не являются специфическими. Исключение составляют анти-СКЛ-70 и антицентромерные антитела. При диагностике ССД следует учитывать также преимущественное поражение женщин, нередкую связь заболевания с охлаждением, травмой, эндокринными сдвигами, инфекцией и различными химическими воздействиями, прогредиентное течение болезни. Отсутствие строго специфических диагностических тестов при ССД обусловливает необходимость диагностики заболевания по определенным симптомокомплексам, комбинации отдельных диагностических признаков, среди которых на первый план выступают клинические и иммунологические. Наш клинический опыт показал, что наличие любых трех основных критериев или сочетание одного из основных, если им является склеродермическое поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное поражение пищеварительного тракта, с тремя и более вспомогательными критериями достаточно для достоверного диагноза ССД. Меньшее число симптомов позволяет поставить лишь предполагаемый диагноз заболевания, требующий дальнейшего уточнения. Американскими авторами разрабатывались рабочие критерии болезни, включающие близкий набор диагностических признаков. Затем комиссия АРА провела мультицентровой набор материала и на основании математического анализа протоколов 264 больных ССД и 413 другими заболеваниями соединительной ткани предложила более простые рабочие классификационные критерии заболевания [Masi A. et al., 1980]. В качестве большого или главного критерия болезни выделена «проксимальная» склеродермия, охарактеризованная как склеродермическое поражение кожи проксимально к метакарпофаланговым суставам, включая другие части конечности, лицо, шею, туловище. Высокая чувствительность (91%) и специфичность (97,8%) признака делают его достаточным, по мнению авторов, для постановки диагноза ССД, «при отсутствии других состояний, сопровождающихся склеродермическими изменениями кожи». Выделено также 3 малых критерия: 1) склеродактилия, 2) дигитальные язвочки или рубчики дистальной части фаланг и 3) двусторонний базальный фиброз легких при рентгенологическом исследовании, на основании которых может быть диагностирована ССД при наличии не менее двух из трех признаков. Предлагаемые критерии могут рассматриваться как минимум клинических признаков, необходимый для диагностики ССД с отчетливой картиной заболевания. Ранние стадии его, как и некоторые клинические формы, например преимущественно висцеральные, не могут быть распознаны при использовании этих критериев. Следует также подчеркнуть, что эти критерии применимы только к больным ССД и требуют предварительного исключения локализованных форм склеродермии, псевдосклеродермических и индуцированных склеродермических состояний. Последующее применение критериев у 50 больных ССД и 199 больных с другими заболеваниями соединительной ткани в Новой Зеландии позволило выявить 100% специфичность и относительно низкую чувствительность (79%) [Medsger Т., 1985]. Последнее, по мнению авторов, объяснялось сравнительно большим числом больных с CREST-синдромом и наличием ранних вариантов заболевания в изучаемой группе. Таким образом, предлагаемые АРА диагностические критерии действительно простые, но пригодны лишь для выраженной ССД с характерным поражением кожи, когда распознавание не представляет затруднений, и к тому же не охватывают всех больных с хроническим течением заболевания (CREST-синдром). По мнению A. Masi (1988), они представляют этап по выработке классификационных диагностических критериев ССД и рассматриваются как временный стандарт, пригодный для использования в научных и клинических целях; проблема в целом подлежит дальнейшему изучению. Ранняя диагностика ССД должна основываться на знании начальных симптомов болезни: чаще первым признаком ССД у больных служит синдром Рейно, особенно при медленном, постепенном начале болезни; вторым по частоте является суставной синдром в виде артралгий или артрита, более характерный для острого и подострого начала болезни; реже заболевание начинается с поражения кожи, висцеритов, трофических нарушений и лихорадки. Естественно, что пока имеется один признак заболевания, будь то синдром Рейно, полиартралгии (полиартрит) или характерные для склеродермии антинуклеарные антитела, диагностика ССД не представляется возможной, но сочетание двух признаков требует дальнейшего исследования и лечения по поводу вероятной ССД. В случае же характерной и наиболее частой триады «синдром Рейно — полиартралгии 195

— плотный отек кожи» или при обнаружении вместо одного из указанных синдромов склеродермических антиядерных антител, поражения сердца или пищеварительного тракта диагноз ССД, как правило, достоверен. При сопоставлении основных клинических проявлений у больных с развернутой и начальной картиной ССД становится очевидным различие в семиотике ранних и более выраженных форм ее. Так, если синдром Рейно и суставной синдром, а также поражение сердца, желудочно-кишечного тракта и иммунологические сдвиги можно отнести к ранним проявлениям ССД, то такие признаки, как поражение кожи, легких, почек, чаще обнаруживают позже, а остеолиз, трофические изменения, кальциноз, несомненно, свидетельствуют об известной длительности процесса и развернутой или далеко зашедшей стадии его. Большое значение, естественно, имеет и выраженность поражений, в частности для ранней стадии характерна более «тонкая» симптоматика, выявление которой требует большого клинического опыта и тщательного инструментального обследования больных. Большим подспорьем в диагностике ССД явилось обнаружение специфических антинуклеарных антител, в том числе и на ранней стадии болезни, однако частота выявления их на различных этапах ССД, зависимость от эволюции процесса и лечения изучена недостаточно. Существенную помощь в диагностике и дифференциальной диагностике ССД оказывает морфологическое исследование при использовании биопсий различных органов и тканей, однако диагностировать заболевание на основании лишь биопсий не представляется возможным. В последние годы при консультации больных мы неоднократно сталкивались с ошибочным диагнозом «склеродермия», «системная склеродермия», поставленным главным образом на основании морфологического исследования биоптатов кожи, когда характерные клинические признаки болезни (кожные и др.) отсутствовали. Поэтому, признавая важность биопсий, считаем необходимым еще раз подчеркнуть, что ведущей в диагностике болезни является клиническая симптоматика, а морфологические исследования лишь подтверждают диагноз, способствуют уточнению активности, характера локальной патологии и др. Как показали клинико-анатомические сопоставления (биопсии, вскрытия), морфологическая характеристика поражения кожи при ССД специфична, как правило, у тех больных, где и клинические изменения ее достаточно типичны. Лишь в отдельных случаях морфологически выявлялась характерная патология с преобладанием фиброзно-склеротических изменений при клинически стертом кожном синдроме. В то же время обращал на себя внимание тот факт, что те или иные изменения кожи обнаруживали практически у всех обследованных больных, включая и биопсии у больных без клинических симптомов поражения; к трактовке этих изменений следует подходить более осторожно. Необходимо учитывать также состояние мелких сосудов, концентрическое утолщение интимы которых с сужением просвета характерно для ССД, а явления продуктивного васкулита и тромбоваскулита свидетельствуют об активности процесса. Целесообразна и биопсия подкожных узелков, иногда похожих на ревматоидные, при морфологическом исследовании которых выявляют фиброз или отложение солей кальция. При биопсии синовии наибольшую диагностическую ценность имеют признаки фиброзной трансформации ее. Обычно отчетливые фиброзно-склеротические изменения синовии выявляют при наличии характерного суставно-мышечного синдрома с ограничением движений, сгибательными контрактурами и т. д. Однако отчетливый, хотя и менее выраженный склероз синовии и другие изменения ее обнаруживают также в клиническом сочетании с артралгиями или суставными симптомами в анамнезе больных. клинико-морфологические сопоставления в группе больных с начальной стадией ССД показали, что фиброзные изменения в синовии развиваются раньше, чем в коже, в соответствии с клинической картиной заболевания, где артралгии также чаще предшествуют кожным изменениям. Характерны явления микротромбоза [Русакова М. С., 1982]. Биопсия мышц имеет значение также с точки зрения уточнения характера сосудистой патологии и соединительнотканных изменений; важным представляется и определение характера поражения собственно мышечной ткани с учетом возможных явлений полимиозита, требующих изменения лечебной тактики (более высокие дозы преднизолона и др.). . Глубокая биопсия кожи, мышц и фасций имеет большое диагностическое значение для выявления диффузного эозинофильного фасциита и его дифференциальной диагностики с ССД. Возможности биопсии внутренних органов более ограничены, но и здесь морфологическое исследование дает важный в диагностическом отношении материал. Практически речь может идти о биопсии органов пищеварительного тракта, лёгких и почек. С помощью поверхностной биопсии пищевода уточняют лишь состояние слизистой оболочки, поражение которой не имеет каких-либо специфических черт, а более глубокая биопсия с захватом подслизистого слоя позволяет выявить характерные гистопатологические изменения: склероз подслизистого слоя, инфильтрацию соединительной ткани, атрофию и дегенерацию мышечных пучков и др., но такая биопсия небезопасна, особенно для больных ССД. Аналогичные соображения имеются и в отношении желудка; поверхностная биопсия оказалась в диагностическом плане неэффективной. В отношении биопсии кишечника существует два противоположных мнения. Большая часть авторов утверждает, что она нецелесообразна, так как с ее помощью выявляют лишь неспецифические изменения 196

слизистой оболочки; другие считают биопсию двенадцатиперстной кишки важным диагностическим методом при условии, что биопсированный участок содержит дуоденальные (бруннеровы) железы; рекомендуют проводить ее на границе второй и третьей части двенадцатиперстной кишки под флюороскопическим контролем. Сдавление дуоденальных желез соединительной тканью — «коллагеновая инкапсуляция» или «перигландулярный склероз» — является морфологическим критерием поражения кишечника, что подтверждено и данными патологоанатомических исследований. Возможна также биопсия кишечника при лапаротомии или морфологическое исследование его после частичной резекции, которое позволяет диагностировать ССД при преимущественном поражении кишечника. Биопсия печени имеет лишь относительное диагностическое значение, так как позволяет выявить чаще изменения типа жировой дистрофии, иногда реактивного гепатита или явления фиброза. Биопсия печени показана для уточнения характера поражения ее в плане дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени, особенно с хроническим активным гепатитом, нередко имеющим сходную общую симптоматику. Биопсия легких приобрела особое значение в последние годы в связи с увеличившимся интересом к проблеме фиброзирующего альвеолита в целом и при ССД, важна для уточнения характера легочной патологии и проведения дифференциальной диагностики. Дифференциальная диагностика ССД должна проводиться в первую очередь со все расширяющейся группой склеродермических болезней и заболеваниями, которые сближают наличие фиброза и (или) псевдосклеродермическая картина заболевания. К этой группе или склеродермии в широком смысле относятся системная и ограниченная склеродермия, недавно выделенный в самостоятельную нозологическую форму диффузный эозинофильный фасциит, псевдосклеродермии и индуцированные (лекарственные, химические) склеродермические состояния, паранеопластический склеродермический синдром, ретроперитонеальный и другие виды локализованных, иногда множественных системных фиброзов. Приводим модифицированный вариант классификации склеродермии (склеродермической группы болезней) G. Rodnan и S. Jablonska (1985), где мы сочли возможным исключить ряд дерматологических и врожденных синдромов, которые практически не встречаются интернистам, и включили наблюдающиеся в терапевтической практике локализованные системные фиброзы и паранеопластический склеродермический синдром. Классификация склеродермии (склеродермической группы болезней) 1. Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз) а) Диффузная склеродермия б) Лимитированная склеродермия в) Перекрестный (overlap) синдром 2. Ограниченная склеродермия а) Очаговая (бляшечная и генерализованная) б) Линейная (типа удара саблей, гемиформы) 3. Диффузный эозинофильный фасциит 4. Склеродерма Бушке 5. Локализованный системный фиброз (мультифокальный фиброз) 6. Индуцированная склеродермия а) Химическая, блеомицин и др.)

лекарственная

(кремниевая

пыль,

хлорвинил,

органические

растворители,

б) Вибрационная (ассоциированная с вибрационной болезнью) в) Метаболическая, наследственная (порфирия, фенилкетонурия, амилоидоз, синдромы Вернера и Ротмунда, склеромикседема и др.) г) Иммунологическая («адъювантная болезнь», хроническая реакция отторжения трансплантата) д) Паранеопластическая склеродермия

Остановимся кратко на основных клинических формах этой группы. О г р а н и ч е н н а я с к л е р о д е р м и я встречается относительно часто, но преимущественно в дерматологической практике. Клиническая картина болезни в отличие от ССД обычно ограничивается локальным поражением кожи; синдром Рейно и висцеральные проявления, т. е. системность процесса, 197

отсутствуют. Эволюция и прогноз в целом благоприятны, однако нередко наблюдают длительное течение, иногда — сравнительно тяжелые прогрессирующие формы (например, линейная склеродермия у детей с односторонним, но распространенным глубоким поражением тканей и нарушением роста конечностей, приводящим к инвалидизации). Различают две основные формы ограниченной склеродермии: 1) очаговую и 2) линейную. Первая подразделяется на бляшечную «каплевидную» и генерализованную формы в зависимости от характера и распространения кожного поражения. Линейная склеродермия делится на полосовидную и типа удара саблей; полосовидная локализуется чаще на конечностях, но может распространяться и на лицо. Фасциальная гемиатрофия Ромберга характеризуется односторонней атрофией подкожной клетчатки на лице, может сопровождаться неврологической симптоматикой. Линейная склеродермия развивается, как правило, у детей и подростков, а очаговая может выявиться в любом возрасте, причем генерализованные формы ее с распространенным, иногда диффузным поражением кожи туловища начинаются иногда в преклимактерический период. Кроме того, выделяют атипичные варианты очаговой склеродермии, к которым относят подкожную (глубокую) узловатую псевдопойкилодермическую, буллезную и атрофическую формы. Чаще встречается бляшечная склеродермия, характеризующаяся наличием одного и более очагов различной локализации (туловище, конечности) чаще белого цвета с лиловым ободком в активный период заболевания. В очаге поражения кожа уплотнена и спаяна с подлежащими тканями или атрофична; иногда имеются участки гиперпигментации. Как клинически, так и морфологически патологический процесс в участке поражения сходен с наблюдающимся при ССД. Это локализованный фиброз или склероз кожи, подкожной клетчатки с увеличением коллагеновых волокон и их гомогенизацией, уменьшением придатков кожи, изменением мелких сосудов. На ранней стадии поражения отмечается воспалительная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами. При линейной склеродермии нередко поражаются фасции, мышцы, околосуставные ткани, на ранних этапах выражена воспалительная инфильтрация, которая также свойственна генерализованной очаговой склеродермии. Хотя системность поражения при этих формах отсутствует, в очагах поражения кожи и подлежащих тканей возможно развитие контрактур, суставной и мышечной патологии, а при склеродермии типа удара саблей в области лица и волосистой части головы — вовлечение в процесс костей черепа, глазная (односторонняя) и неврологическая симптоматика. Лабораторные сдвиги чаще отсутствуют, но у некоторых больных выявляют антинуклеарные антитела, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, что свидетельствует об участии иммунного компонента в патогенезе заболевания. Больные ограниченными формами склеродермий обычно наблюдаются и лечатся дерматологом, при наличии суставных, сосудистых и висцеральных проявлений консультируются ревматологом и терапевтом, а при выявлении системности процесса подлежат лечению, аналогично больным ССД. Д и ф ф у з н ы й э о з и н о ф и л ь н ы й ф а с ц и и т ( Д Э Ф ) выделен в самостоятельную форму на основании преимущественной локализации склеродермоподобных (индуративных) поражений в области предплечий и голеней при сохранности дистальных отделов конечностей, эозинофилии и преобладании патологических изменений в фасциях и прилежащих тканях при морфологическом исследовании [Shuiman Р., 1974; Kahn M., Grossin M., 1985]. Отличается от ССД также отсутствием синдрома Рейно и висцеральной патологии, хотя в последнее время описаны поражение отдельных органов и тяжелые гематологические осложнения (апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура) иммунного генеза, что возобновило дискуссию о нозологической самостоятельности и благоприятном прогнозе заболевания. Характерны еще две особенности эозинофильного фасциита: 1) развивается нередко после чрезмерной или необычной для данного индивидуума нагрузки и 2) преимущественно у мужчин, что может быть в некотором смысле и взаимосвязано, но противоположно соотношению полов, в частности, при ССД. Эти особенности могут быть дополнены, как показали собственные наблюдения 23 больных эозинофильным фасциитом и данные литературы, преимущественно острым началом ДЭФ (с развитием индуративных изменений в течение первого месяца, а иногда и недели!) и более ярким, чем при ССД, воспалительным компонентом (выраженная лимфоплазмоклеточная инфильтрация с примесью эозинофилов пораженных тканей, хотя в последующем преобладают фиброзносклеротические изменения). Аналогично периферическую и тканевую эозинофилию выявляют преимущественно в ранней стадии заболевания, в дальнейшем она может исчезнуть или значительно уменьшиться, особенно на фоне лечения кортикостероидами. Проведенные нами сравнительные исследования ДЭФ с системной и ограниченной склеродермией показали нозологическую самостоятельность ДЭФ, что, однако, не исключает принадлежности его к склеродермическои группе заболеваний [Гусев Н. Г. и др., 1989]. Заболевание относительно редкое, хотя это

198

положение частично может быть обусловлено недостаточным распознаванием ДЭФ ввиду малого знакомства врачей с этой патологией. Возрастной диапазон начала заболевания широк: от 2 до 88 лет, однако чаще ДЭФ развивается в возрасте 25—60 лет. Согласно нашим наблюдениям, средний возраст больных ДЭФ (по началу заболевания) превышает возраст больных ССД и особенно очаговой, которая нередко дебютирует в детском возрасте. В отличие от ССД мужчины заболевают ДЭФ в 2 раза чаще, чем женщины. Начало ДЭФ чаще острое, с развитием характерной симптоматики в течение первого месяца (иногда — первой недели!). Возможно и более постепенное начало с относительно медленным прогрессированием заболевания [Herson S. et al., 1984]. Клиническая картина заболевания довольно однотипна и характеризуется индуративными изменениями конечностей, преимущественно в области предплечий и голеней, в основе которых лежит диффузный фасциит, гиперэозинофилией и гипергаммаглобулинемией. Больные обычно жалуются на чувство «набухания» и уплотнения тканей конечностей, ограничение подвижности, умеренные боли в мышцах, реже — в суставах рук и ног. В единичных случаях заболевание сопровождается общей слабостью, лихорадкой, похуданием. Как правило, у больных нет синдрома Рейно и сосудисто-трофических изменений, характерных для ССД. Однако у отдельных больных мы наблюдали небольшие сосудистые нарушения, исчезавшие в процессе лечения. При осмотре выявляют двустороннее симметричное уплотнение предплечий, голеней, затем уплотнение распространяется на плечи, бедра, туловище, редко — шею и лицо. Поскольку речь идет об уплотнении фасций, прилежащих подкожной клетчатки и мышц, собственно кожа лица, шеи не изменена, что существенно отличает вид больных ДЭФ от больных ССД с характерной маскообразностью, заострением черт и т. д. При этом дистальные отделы конечностей, как правило, не затрагиваются, хотя возможно развитие теносиновита и синдрома карпального канала (фиброзитов), утолщение ладонного апоневроза, появление контрактур. Собственно кожа может иметь нормальный вид, хотя в областях, где она интимно связана с индуративно измененными подлежащими тканями, нередки поражения по типу «апельсиновой корки», которые более очевидны, например, при отведении рук в стороны. Иногда отмечают гиперпигментацию и локализованные участки уплотнения. По степени плотности пораженные участки сходны с тем, что наблюдается при склеродерме Бушке, однако преимущественные локализации процесса различны, что позволяет относительно легко дифференцировать эти заболевания. Определенное внешнее сходство с ДЭФ имеют больные с паранеопластическим псевдосклеродермическим синдромом, когда также наблюдается прогрессирующая плотность тканей с развитием контрактур, но преобладают периартикулярные изменения, индуративный процесс менее выражен и обычно имеется общая симптоматика, присущая опухолевому процессу. В области пораженных конечностей отмечают ограничение активных и пассивных движений, тугоподвижность, стойкие сгибательные контрактуры. Артриты редки, но периартикулярные изменения в областях пораженных конечностей из-за уплотнения сухожилий, подкожной клетчатки и др. отмечаются довольно часто. Следует иметь в виду, что при паранеопластическом склеродермоподобном синдроме иногда развиваются сходные индуративные изменения конечностей с контрактурами, но отмечается преимущественное поражение периартикулярных тканей, а не фасций, как при ДЭФ. Ранее подчеркивалось, что внутренние органы при эозинофильном фасциите в отличие от ССД не поражаются. К настоящему времени в мировой литературе имеются отдельные наблюдения ДЭФ с рестриктивным легочным фиброзом, нарушениями моторики пищевода, гепатитом и спленомегалией, перикардитом, сочетания с синдромом Шегрена, признаками дерматомиозита, которые вряд ли можно признать случайными. Альтернативной трактовкой является возможность нераспознанных атипичных форм ССД или сочетания ССД с явлениями фасциита, перекрестных или переходных клинических форм. Из общих признаков при ДЭФ иногда отмечают небольшую лихорадку, слабость, редко похудание. Эти признаки обычно менее выражены, чем, например, при ССД и тем более — при паранеопластическом склеродермоподобном синдроме, что следует учитывать при дифференциальной диагностике с последним. Из лабораторных сдвигов в первую очередь обращает на себя внимание гиперэозинофилия, которую можно отнести к диагностическим признакам, в значительной мере определяющим выделение ДЭФ. Гиперэозинофилия наблюдается чаще в начале заболевания, до назначения кортикостероидной терапии. Под действием кортикостероидов эозинофилия быстро снижается и исчезает; у немногих больных появляется вновь, имеет транзиторный характер. Приблизительно в 50% наблюдений отмечено умеренное увеличение СОЭ: у отдельных больных значительное — до 83 мм/ч. У большинства больных имеется гипергаммаглобулинемия, чаще нерезко выраженная. Повышен уровень IgG и IgM, a IgA и IgE чаще в пределах нормы [Barnes L. et al., 1979]. Повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов коррелирует с характером и активностью заболевания. Морфологическое исследование пораженных тканей, полученных методом глубокой биопсии, позволяет уточнить сущность патологического процесса и является наряду с клиническим следованием больных основой диагностики ДЭФ. Отмечена преимущественная локализация патологического процесса в 199

фасциях прилежащих тканях. Утолщенная фасция содержит набухшие коллагеновые волокна, отечна и инфильтрирована лимфоплазмоцитарными клетками, гистоцитами, нередко эозинофилами. В биопсиях, проведенных на более поздних стадиях болезни, в фасции и прилегающих тканях отмечено преобладание склеротических процессов, уменьшение и исчезновение клеточных инфильтратов. Эволюция и прогноз болезни чаще благоприятны, особенно фоне лечения кортикостероидами. Возможно полное выздоровление, в других наблюдениях при положительном эффекте в целом сохраняются индуративные изменения и контрактуры пальцев. Для ранней диагностики необходимо ориентироваться на начальные симптомы болезни, к которым можно отнести отек и своеобразное набухание и уплотнение тканей в области предплечий, голеней, распространяющиеся на прилежащие области и сопровождающиеся ограничением движений, умеренными миалгиями, иногда — мышечной слабостью, однако последняя скорее локальна и не столь выражена, как, например, при дерматомиозте. При дифференциальной диагностике с ССД следует иметь виду отличия ДЭФ по полу (чаще поражаются мужчины), особенностям начала и течения болезни, преобладающую локализации процесса и клиническую симптоматику поражения. Клиническое своеобразие ДЭФ обусловлено особенностями воспаления, сосудистого и других механизмов развития болезни. Детальное сравнительное изучение больных ДЭФ, ССД и близкими заболеваниями позволило разработать дифференциально диагностическую таблицу, использование которой, как мы надеемся, будет способствовать совершенствованию диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний склеродермической группы (табл. 5.2). Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на определенные представления о ДЭФ, многие вопросы остаются спорными и оживлен но дискутируются. Так, в связи с описанием висцеральных проявлений у отдельных больных ДЭФ остается актуальной проблема взаимоотношений ДЭФ и ССД. Одновременно необходима дифференциальная диагностика с другими заболеваниями склеродермической группы: склеродермой Бушке, некоторыми формами ограниченной склеродермии, псевдосклеродермическим паранеопластическим синдромом. С к л е р о д е р м а Б у ш к е — относительно доброкачественное заболевание, характеризующееся быстрым развитием отечно-индуративных изменений кожи и подлежащих тканей, преимущественно в области шеи и лица. Поражаются лица обоего пола, несколько чаще — женщины. Встречается как у взрослых, так и у детей, причем у последних протекает более доброкачественно, нередко со спонтанной ремиссией через б мес от начала заболевания. Приблизительно у 2/3 больных развитию склеродермы предшествует инфекция верхних дыхательных путей или другие заболевания (обычно стрептококковой этиологии). Таблица 5.2 Дифференциальная диагностика диффузного эозинофильного фасциита с системной склеродермией и другими заболеваниями склеродермической группы Признаки

Соотношение полов

Диффузный Си Ограниченная склероэозинофильны сте дермия й фасциит мна я скл еро дер ми я

Преоблада ние муж

Преобладание женщин

СПаранеопла кСтический склеродермический лСиндром е р о д е р м а Б у ш к е Нет четких различий

200

чин Предшеству ющий фактор

Физическое перенапря

Охлажде ние, вибра

Травма, нейропси

жение

ция, нейро

хическое

эндокрин

перенапря

Инфекция

Опухоль

Уплотнение тканей

Артралгии, Уплотнение Тканей

Лицо, шея, плечевой пояс

Конечности Периартику Лярное по

ные сдвиги жение (?) Первый симптом

Уплотнение тканей

Синдром Рейно, плотный

Очаг пора жения ко жи

отек кистей, артралгии Преимущест венная лока лизация ин

Голени и предплечья

Дисталь Очаги на ные отделы туловище конечно и конечно

дуративного

стей или

процесса

тотальное

стях

Ражение

Поражение Синдром Рейно

Редко «стертый»

95—100%

Отсутству ет

Отсутству ет

Отсутствует

Трофические язвы

Редко (4,5%)

85%

Отсутству ют

Отсутству ют

Отсутствуют

Висцеральные поражения

Отсутству ют

Сердца, пищевода,

Отсутству ют

Отсутству ют

Отсутствуют

Отсутству ют

Отсутству ют

Часто

легких, почек Общие симпто мы (сла

Редко

Часто

бость, поху дание, лихо радка)

201

Эозинофилия крови

82%

Редко

Редко

Редко

Редко (?)

«Бессосуди стые» поля

Отсутству ют

90%

Отсутству ют

Отсутству ют

Отсутствуют

Отсутству ет

Отсутству ет

Отсутству ет

Отсутствует

Неблаго приятный

Благопри ятный

Благопри ятный

Неблаго Приятный

при биоми кроскопиче ском иссле довании Воспалительная Выражен клеточная ная на ран инфильтра

них этапах

ция фасции

болезни

Прогноз заболевания

Благопри ятный

В продромальном периоде иногда отмечаются субфебрилитет, слабость, миалгии, артралгии. Ведущий клинический признак — прогрессирующее индуративное симметричное поражение кожи и подкожной клетчатки, достигающее каменистой плотности. В отличие от ССД заболевание начинается с быстро нарастающего уплотнения в области шеи и лица, которое затем распространяется на плечевой пояс, верхние отделы туловища, иногда — живот; при этом дистальные отделы конечностей не изменены. Вторым существенным отличием является преимущественная локализация процесса в области глубоких слоев дермы и подкожной клетчатки, поэтому кожа, хотя и плотно натянута, но сохраняет обычную окраску или несколько гиперемирована, отсутствует атрофия, маскообразность лица не сопровождается истончением носа, образованием кисетообразного рта, как это характерно для ССД. Напротив, плотность тканей в области щек, лба, шеи обычно резко выражена и превосходит наблюдающуюся при ССД. Синдром Рейно отсутствует. Возможны миалгии, иногда изменения электромиограммы «миогенного типа». У некоторых больных отмечается отек и увеличение языка (макроглоссия), иногда — затруднение глотания, сочетающееся с резко выраженными и распространенными индуративными изменениями мягких тканей шеи. Висцеральные поражения, как правило, отсутствуют, за исключением изменений миокарда со снижением вольтажа на ЭКГ и поражения серозных оболочек (плевры, перикарда) в отдельных наблюдениях. Лабораторные признаки активности чаще отсутствуют, лишь у отдельных больных умеренно увеличена СОЭ и отмечается тенденция к гипергаммаглобулинемии, иногда повышению уровня циркулирующих иммунных комплексов. При биопсии в участке поражения выявляют утолщение дермы и коллагеновых волокон, которые разъединены широкими полями, содержащими большое количество мукополисахаридов, очаги лимфоидной инфильтрации. Увеличение локального синтеза гликозаминогликанов служит характерным признаком болезни и ответственно за его клинические проявления, что согласуется и с данными гистологического исследования. Имеется определенная аналогия с ССД в отношении гиперфункции фибробластов, однако при ССД преобладает повышение биосинтеза коллагена, а при склеродерме имеется гиперпродукция гликозаминогликанов, преимущественно гиалуроновой кислоты. Триггерную роль в отношении гиперфункции фибробластов может играть инфекция и вызванное ею местное воспаление. Следует иметь в виду и еще одно важное отличие склеродермы от ССД: поскольку истинного фиброза и склероза не наблюдается, возможна полная реституция ткани при благоприятном течении и регрессе поражения кожи.

202

Заболевание протекает доброкачественно; возможны спонтанные ремиссии через 6 мес — 2 года, но приблизительно у 1/3 больных отмечается стабильность или прогрессирование патологического процесса в течение ряда лет, торпидность к проводимому лечению. Несколько особняком стоит г р у п п а о т н о с и т е л ь н о р е д к и х л о к а л и з о в а н н ы х с и с т е м н ы х ф и б р о з о в , которые по существу не изучены и диагностируются лишь при появлении осложнений или сдавлении жизненно важных органов [Graham I. R., 1981; V. Rocco, E. Hurd, 1986; Ewald E. A. et al., 1988]. Наиболее известны ретроперитонеальная и медиастинальная их локализация со своеобразным замуровыванием в фиброзную ткань пищевода, мочеточников, уретры и др. Возможно развитие псевдотумора орбит, плевроперикардиального, эндокардиального фиброза и др. Иногда наблюдаются сочетание таких локализованных системных склерозов между собой или с очаговой склеродермией у отдельных больных, их ассоциации в семьях или с определенной медикаментозной терапией. Р е т р о п е р и т о н е а л ь н ы й ф и б р о з начинается обычно незаметно для больных, которые иногда отмечают небольшую лихорадку, умеренную боль в области живота или поясницы соответственно развитию фиброзных изменений, и уже в дальнейшем появляются признаки сдавления и обструкции, как и вызванных ими осложнений. Так, сдавление нижней полой вены и сосудов таза сопровождается односторонним или двусторонним гидроцеле, выраженными отеками ног по типу слоновости; при замуровывании почек или почечных артерий возникает гипертензия, мочеточников — одно- или двусторонний гидронефроз; обструкции уретры — олигурия или анурия с нарастающей почечной недостаточностью, стойкие запоры — при сужении просвета прямой кишки и т. д. По мере нарастания симптоматики больные обследуются и безуспешно лечатся с разными диагнозами: тромбофлебит, цистит, аппендицит, мочекаменная болезнь, лимфома и другие опухоли, облитерирующие заболевания брюшной аорты и ее ветвей, туберкулез и др. Фиброзные массы редко пальпируются, хотя ригидность тканей может определяться при ректальном исследовании. Отмечают небольшой лейкоцитоз, анемию, умеренное повышение СОЭ и уровня α-глобулинов, причем на первых этапах заболевания лабораторные сдвиги чаще отсутствуют, а на поздних — преобладают признаки почечной патологии и недостаточности, инфекционных и иных осложнений. Рентгенологически и особенно с помощью внутривенной пиелографии могут быть выявлены изменения конфигурации и расположения сосудов, мочеточников, кишечника и т. д. Для уточнения диагноза рекомендуется биопсия из участка поражения, позволяющая выявить фиброзную ткань с увеличенным количеством плазматических клеток, фибробластов, иногда некротизирующий васкулит или периваскулярную инфильтрацию. При общей тенденции к прогрессированию на примере отдельных наблюдений показана возможность регрессии процесса при исключении «этиологических» стимулов (метилсергид, эрготаминсодержащие вещества и др.); у отдельных больных отменен эффект длительной терапии преднизолоном и D-пеницилламином. Хирургическое вмешательство может оказаться полезным в критических ситуациях, когда оно позволяет предупредить кишечную непроходимость, острую почечную недостаточность, осуществить органную и сосудистую пластику. Иногда паллиативные меры в виде постановки катетера на несколько дней или бужирования сочетаются с медикаментозным лечением больных. М е д и а с т и н а л ь н ы й ф и б р о з представляет собой следующий вариант локализованного склероза с поражением сосудов и висцеральной симптоматикой вследствие сдавления пищевода и бронхов. Связь с инфекцией и другими заболеваниями отсутствует. Аналогично с предшествующим синдромом у больных обычно диагностируется опухолевый процесс, производятся операции, дополнительно травмирующие и ухудшающие их состояние. Клиническая картина болезни определяется преимущественной локализацией, распространенностью фиброза и степенью компрессии медиастинальных структур. Наиболее частым вариантом «поверхностного» локализованного фиброза можно считать контрактуру Дюпюитрена с преимущественным поражением ладонного апоневроза и сухожилий кистей, реже — стоп. Иногда встречаются семейные случаи заболевания. Отмечается склонность к образованию контрактур Дюпюитрена у лиц, злоупотребляющих алкоголем, страдающих циррозом печени и эпилепсией, что позволяет предполагать участие биохимических, возможно, генетических факторов в развитии патологии. Сочетания с висцеральными фиброзами редки. Примером локализованного поверхностного фиброза служит также келоид в виде самостоятельных бляшек или склонности к избыточному фиброзообразованию в ответ на любые повреждения; при гистологическом исследовании выявляют характерную пролиферацию фибробластов в очаге поражения. Помимо overlap-синдромов и смешанных заболеваний соединительной ткани, при которых наблюдаются отдельные проявления ССД наряду с признаками других заболеваний этой группы, следует иметь в виду возможность п с е в д о с к л е р о д е р м и ч е с к и х и з м е н е н и й у больных дерматомиозитом, СКВ, РА, болезнью Шегрена, которые нередко сложны для интерпретации и создают дополнительные дифференциально-диагностические затруднения. 203

Наибольшие трудности возникают при дерматомиозите, имеющем ряд сходных с ССД признаков (плотный отек, иногда пойкилодермия, затруднения глотания, отложение солей кальция в мягких тканях и др.). Однако практически каждый патологический признак имеет свои особенности, подчеркивающие различия между этими двумя нозологиями. Так, плотный отек при дерматомиозите локализуется преимущественно над пораженными мышцами и вокруг глаз (периорбитальные отеки). Кальциноз мягких тканей при дерматомиозите обычно имеет более распространенный характер и локализуется в подкожной клетчатке и мышцах. Дисфагия при дерматомиозите в отличие от ССД обусловлена в основном поражением верхнего отдела пищевода, глоточных мышц, включая мягкое небо, в связи с чем на высоте заболевания затруднено глотание не только твердой, но и жидкой пищи («выливается через нос»). Вовлечение в процесс различных отделов пищевода подтверждается и при квалифицированном рентгенологическом исследовании. Такие сходные проявления заболеваний, как ограничение движений, неврологическая и псевдоневрологическая симптоматика при дерматомиозите, также имеют различный генез и клинические особенности, позволяющие провести дифференциальную диагностику между ССД и дерматомиозитом. При РА возможны отек кистей и (или) трофические изменения кожи пальцев рук, истончение и блеск, имеющие некоторое сходство с поражением кожи при ССД и картиной склеродактилии. Однако характер заболевания в целом и других локализаций процесса позволяет обычно довольно легко разграничить их. Наибольшие трудности представляет дифференциальная диагностика ревматоидоподобных форм ССД ввиду близости уже не кожной, а суставной симптоматики, которую в отдельных случаях можно рассматривать как перекрестный синдром. Вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно, нередко наблюдающиеся при других системных заболеваниях соединительной ткани, в том числе при СКВ, болезни Шегрена и смешанном соединительнотканном заболевании, также могут наряду с поражением кожи и опорно-двигательного аппарата иногда вызывать определенные диагностические затруднения из-за внешнего сходства со склеродермической кистью, особенно при трофических изменениях. Обычно они обусловлены васкулитом или внутрисосудистой патологией, менее выражены клинически и сравнительно благоприятны прогностически (редко ведут к некрозам), могут полностью исчезать при адекватном лечении больных. Эти особенности, а также клиническое обследование с уточнением висцеральной патологии и лабораторных параметров, а при необходимости и морфологических (биопсия), позволяют в большинстве случаев с высокой степенью достоверности поставить правильныг диагноз. Дифференциальная диагностика псевдосклеродермических состояний и ССД практически во всех случаях должна основываться на общеклиническом обследовании больных с уточнением висцеральной патологии и использованием дополнительных иммунологических, биохимических и морфологических методов исследования. Среди псевдосклеродермических состояний особого внимания заслуживает паранеопластический синдром, при котором ошибки диагностики нередко приводят к трагическому финалу. На основании собственных клинических и консультативных наблюдений мы считаем необходимым подчеркнуть возможность склеродермоподобной симптоматики и симулирования ССД у больных злокачественными опухолями и близкими состояниями [Гусева Н. Г. и др., 1984]. Наблюдавшуюся паранеопластическую симптоматику, близкую или аналогичную ССД, мы подразделили на 3 основных варианта. Первый вариант характеризовался преимущественным поражением периартикулярных тканей с преобладанием индуративных изменений, фиброзитами, контрактурами, артралгиями и миооссалгиями; свойственные ССД висцеральные и сосудистые проявления отсутствовали; при морфологическом исследовании в участках поражения отмечена пролиферация фибробластов. Второй вариант, протекающий практически как ССД, но торпидный к лечению (аналогично опухолевому дерматомиозиту), впервые описан нами в 1984 г. Для этого варианта характерны быстрое прогрессирование как периферических проявлений ССД, так и опухолевого процесса, относительно молодой возраст больных (35—43 года). При третьем варианте, напротив, «внешнее» сходство с ССД ограничивается преимущественно общей симптоматикой: нарастающая слабость, значительное похудание и обусловленная этим некоторая маскообразность черт, полиартралгии, миалгии, лабораторные сдвиги. У всех больных ранее диагностировалась ССД. Диагностика опухоли, как и собственно паранеопластического синдрома, была поздней, что свидетельствует о недостаточной настороженности врачей в отношении неопластического процесса у этой категории больных. Чаще паранеопластический синдром характеризуется развитием контрактур, фиброзитов, индуративными изменениями в области предплечий и голеней, напоминающими эозинофильный фасциит, но без морфологической картины последнего. Висцеральные признаки ССД, как и характерный синдром Рейно, отсутствуют. Наряду с атипизмом склеродермических признаков обычно появляются и нарастают симптомы опухоли. Обращая внимание на реальность псевдосклеродермического синдрома и серьезные дефекты в распознавании, правильной трактовке его, следует подчеркнуть, что, как это ни парадоксально, для правильной 204

диагностики паранеопластического синдрома важно четкое представление о клинике ССД. Именно атипизм основных проявлений ССД, чаще периферических, дает основание заподозрить паранеопластический синдром. К сожалению, приходится констатировать, что даже при метастазировании и появлении «опухолевой» симптоматики, както: похудание, резкая боль в грудной клетке, асцит и др., ошибочный диагноз ССД оставался незыблемым. Наиболее сложны для распознавания случаи вторичной (паранеопластической) ССД. Следующую группу псевдосклеродермических состояний составляют относительно редкие заболевания с врожденными нарушениями метаболизма: порфирия, фенилкетонурия, болезнь Вильсона — Коновалова и др. Ввиду склеродермоподобных изменении кожи и опорно-двигательного аппарата и недостаточного знакомства интернистов и ревматологов с этой патологией подобные больные обычно в течение многих лет наблюдаются с диагнозом ССД. Поздняя кожная порфирия наряду с характерными для нее буллезными изменениями может проявляться уплотнением кожи, симулирующим склеродермию, но при гистологическом исследовании в этих участках коллагеновые волокна связаны между собой и более фрагментированы, а капилляры расширены. Кроме того, при порфирии наблюдается гипертрихоз, иное поражение внутренних органов (в основном печени и пищеварительного тракта), повышенное выделение порфирина с мочой. Четкая связь псевдосклеродермии с биохимическим дефектом выявляется в случаях фенилкетонурии и мышечного гликогеноза [Jablonska S. et al., 1975, 1985], при которых имеются ферментные аномалии и обусловленные ими нарушения метаболизма фенилаланина и триптофана. Дети с фенилкетонурией обычно нормальны при рождении, но уже с первого года их жизни выявляется постепенно нарастающее уплотнение кожи, подкожной клетчатки и мышц конечностей, позже — туловища, развиваются умеренные контрактуры. Превалирование изменений в мышцах и подкожной клетчатке напоминает картину диффузного фасциита, однако без эозинофилии и характерной морфологической картины последнего. Гистологические изменения пораженных тканей при фенилкетонурии также отличаются от склеродермических: преобладают инфильтративные изменения (фибробласты) и уменьшается количество эластических волокон. Другие нарушения метаболизма, обусловленные генетическим ферментным дефектом деградации мукополисахаридов (рецессивный тип наследования), характеризуются кумуляцией мукополисахаридов в тканях и могут также протекать с изменениями (утолщенная, потерявшая эластичность кожа, но не связанная интимно с подлежащими тканями, маскообразность лица и ограничение подвижности пальцев рук), имитирующими ССД. Больные мукополисахаридозом обычно низкого роста, у них отмечают гепатоспленомегалию, склонность к образованию пупочной грыжи, инфильтративные изменения соединительной ткани очагового или диффузного характера, повышенное выделение гликозаминогликанов с мочой; в культуре фибробластов наблюдается избыточное образование гликозаминогликанов. Характерные для ССД висцериты отсутствуют, в том числе при склеромикседеме. К этой группе псевдосклеродермий можно условно отнести также склеродермоподобные изменения при первичном системном амилоидозе, сопровождающемся поражением кожи, суставов, мышцы сердца. Кожные изменения и системность процесса, свойственные амилоидозу, создают значительные дифференциально-диагностические затруднения, которые разрешаются при тщательном анализе клинической картины заболевания в целом и обнаружении отложений амилоида в коже при гистологическом исследовании. Среди эндокринопатий, сопровождающихся склеродермоподобными изменениями, следует выделить заболевания врожденного характера — синдромы Вернера, Шихена и прогерию, а также гипотиреоз и некоторые преимущественно дерматологические заболевания. Синдром Вернера, характеризующийся плюригландулярной недостаточностью с чертами раннего старения, трофическими нарушениями, кожными изменениями и ювенильной катарактой, имеет лишь внешнее сходство с ССД, однако именно с этим диагнозом наблюдаются и лечатся эти больные, нередко на протяжении многих лет. В отличие от ССД при синдроме Вернера нет склероза и выраженных индуративных изменений, отсутствуют контрактуры, синдром Рейно и характерная висцеральная патология. Близок синдрому Вернера синдром Ротмунда, который отличается более выраженной пойкилодермией, развитием кожных изменений и катаракты в детском возрасте и менее выраженными гормональными нарушениями. Чаще терапевты и эндокринологи встречаются со склеродермоподобными изменениями кожи при гипотиреозе, которые проявляются плотными отеками и индурацией кожи преимущественно нижних конечностей, но иногда также на лице и руках. Эти случаи даже при лабораторном подтверждении гипофункции щитовидной железы нередко трактуются как ССД или сочетание двух заболеваний. Диагностику облегчает уменьшение или регрессия кожных изменений на фоне улучшения общего состояния больных при систематическом использовании тиреоидных гормонов. Перечисленные синдромы и заболевания имеют лишь внешнее сходство с ССД и, как правило, не сопровождаются развитием характерных для последней сосудистых и висцеральных поражений, в связи с чем их дифференциальная диагностика с типичной ССД не представляет больших затруднений. 205

5.5. Системная склеродермия и беременность Влияние ССД на течение и исходы беременности. Воздействие склеродермического процесса на детородную функцию женщины и на плод оценить сложно, однако определенную информацию дает сопоставление течения и исходов беременности до и после развития ССД (табл. 5.3). Течение I половины беременности было сходным в обеих группах — до и после развития ССД, однако во II половине беременности выявлены существенные различия: при ССД число осложнений возрастает, ухудшаются исходы беременности (аборты, преждевременные роды, мертворождения). Анализ симптоматики осложнений показал, что если в I половину беременности они обусловлены в основном токсикозом, то во II половину связаны преимущественно с обострением ССД. Таблица 5.3 Течение и исходы беременностей у 100 больных системной склеродермией Беремен Ности

Исходы

Течение беремен ности без

осложнен роды ия

абор вык мертв внема смер т и о ть

ос

дыш рожде точна и я

II сроч пре лож- I нени ж й поло поло ные девр е вина вина

иия

беремен ность

мен ные

До ССД (111) При ССД

87

14

10

72

—

33

6

(215)

171 16

28

52

6

141 9

—

—

—

4

2

1

Фертильность при ССД специально не изучалась, но при длительном наблюдении больных ССД не создается впечатление о сколько-нибудь значительном сокращении числа беременностей, за исключением относительно редких острых форм заболевания, больных с высокой активностью и выраженными висцеральными изменениями. Несмотря на прогрессирование болезни при хроническом течении, способность к зачатию сохранялась даже при генерализованных периферических и висцеральных проявлениях. Более отчетливо влияние ССД на исходы беременности, что, с одной стороны, обусловлено непосредственно воздействием патологического процесса, а с другой — опосредовано изменением тактики врача и больного при наличии диагноза ССД. Последнее, несомненно, сказывается на увеличении числа абортов, хотя прерывания беременности следует избегать в связи с потенциальной возможностью обострения болезни. При сопоставлении исходов первой и последующих беременностей выявляется значительное увеличение числа абортов по медицинским показаниям. Согласно данным М. Giordano и соавт. (1985), частота. спонтанных абортов у больных ССД оказалась выше, чем у здоровых лиц, а различия в частоте беременности не были статистически значимы.

206

Беременность при наличии ССД заканчивалась срочными родами значительно реже, чем до начала заболевания. Осложненное течение беременности в 1/3 случаев сопровождалось неблагоприятным исходом ее в виде преждевременных родов, мертворождения и даже смерти беременной в одном наблюдении. Преждевременные роды (7—8 мес беременности) наблюдались у 6 больных ССД, включая повторные у одной из них. Они закончились в одном случае мертворождением, а в другом ребенок умер вскоре после родов; остальные 4 детей развиваются нормально. Еще у 3 больных ССД беременность закончилась мертворождением с внутриутробной гибелью плода в сроки 36—37 нед, при этом связь неблагоприятного исхода беременности с заболеваниями матери более очевидна. У одной из больных, настойчиво стремившейся к рождению ребенка, беременность дважды заканчивалась мертворождением и один раз — выкидышем, однако четвертая беременность при максимально бережном ведении ее и преждевременных плановых родах в 35 нед закончилась благополучно. Влияние беременности на заболевание. Четкая связь начала заболевания с беременностью, родами и абортами выявлена нами у 16 больных. В 5 наблюдениях в период беременности впервые появилась преходящая или более стойкая суставная, сосудистая и стертая кожная патология, что в дальнейшем расценено как начало ССД. У 11 больных начало ССД было связано с абортами и родами, включая 2 беременности, закончившиеся преждевременным мертворождением. Мнения о влиянии беременности на течение ССД противоречивы, что влечет за собой диаметрально противоположные рекомендации: от обязательного сохранения беременности до рассмотрения вопроса о стерилизации молодых женщин, заболевших ССД. При анализе клинических проявлений и течения ССД у 81 больной мы выявили отчетливые различия в динамике процесса, которые можно было оценить как ухудшение или обострение заболевания у 24 больных, улучшение — у 15, без существенных изменений — у 42 больных. Обострение ССД у 24 больных наблюдалось в основном во II половине беременности и выражалось усилением артралгий, миалгий, сосудистых и трофических нарушений, увеличением плотного отека кожи, гиперпигментации, лабораторной активности. Больным назначали противовоспалительные средства, кортикостероиды (преднизолон по 15—20 мг/день), что приводило к улучшению состояния. Аналогичная тактика проводилась при необходимости и в послеродовой период. Большинство больных стремились прервать лечение на время беременности и кормления ребенка, что представлялось реальным в разумных пределах, за исключением случаев обострения процесса, поскольку активация и генерализация ССД неблагоприятны для состояния больной и исхода беременности. Лечение кортикостероидами (преднизолон) не влияло сколько-нибудь существенно ни на течение, ни на исход беременности, в то время как необоснованная отмена препарата грозила обострением ССД и, следовательно, ухудшала прогноз беременности. D-пеницилламин, который стал широко применяться для лечения больных ССД в последние годы, должен быть отменен, учитывая его латирогенные свойства. У значительно большего числа больных (57 из 81) состояние во время беременности существенно не менялось (42) или даже улучшалось (15), что позволило редуцировать терапию у некоторых из них. Улучшение проявлялось в виде уменьшения или исчезновения сосудистых, суставных, реже кожных симптомов болезни. Улучшалось общее самочувствие, что нередко сохранялось после родов на протяжении б—12 мес, у отдельных больных отмечалась стабилизация процесса. Анализ клинических параметров у наблюдавшихся нами больных позволил выявить определенную корреляцию их состояния во время беременности с течением, стадией и активностью ССД [Гусева Н. Г., Егорова Т. П., 1984]. Улучшение состояния во время беременности наблюдалось в основном у больных с хроническим течением и I степенью активности, а ухудшение, обострение ССД — чаще при подостром течении и во II стадии болезни. Выявленные закономерности позволяют в известной степени прогнозировать влияние беременности на течение ССД. Хотя вряд ли можно говорить о высокой материнской смертности при беременности у больных ССД, отдельные случаи смерти беременных преимущественно с гипертензией, стимулирующей токсемию, описаны в ряде наблюдений. Как правило, речь идет о развитии острой склеродермической почки, представляющей неоспоримую угрозу для жизни матери и плода, в связи с чем появление изменений в моче или признаков преэклампсии служит показанием к срочному прерыванию беременности. Несмотря на обострение ССД приблизительно в 1/3 случаев, очевидно преобладание больных, хорошо переносящих беременность, аналогично больным РА. Можно предполагать, что улучшение состояния больных ССД связано со свойственными беременности особенностями метаболизма половых стероидных гормонов, увеличением продукции эстрогенов, возможным иммуносупрессивным действием (ингибиция лимфокинов) белков, появляющихся во время беременности. В случаях обострения ССД, что наблюдается чаще при подостром течении болезни, концентрация синтезируемых стероидов, по-видимому, недостаточна для подавления иммунной и воспалительной активности, дополнительно стимулируемой повышением уровня простагландинов при беременности. Следует 207

иметь в виду также еще мало изученное воздействие половых гормонов на отдельные компоненты соединительной ткани и физиологическую перестройку системы простагландины — циклические нуклеотиды — состояние клеточных мембран, накладывающуюся на уже имеющиеся при ССД аномалии рецепции и метаболизма соединительной ткани. При рассмотрении возможного неблагоприятного влияния болезни на исходы беременности и плод следует иметь в виду характерную для ССД фиброзную трансформацию тканей, в том числе и плаценты, а также нарушения микроциркуляции и, следовательно, питания плода, наиболее выраженные в последние недели беременности. Помимо свойственной болезни облитерирующей артериолопатии и наличия микротромбозов, особенно при активном быстропрогрессирующем течении болезни, у отдельных больных ССД с повторными выкидышами выявляют антифосфолипидные антитела, более характерные для СКВ, при которой прогноз беременности еще более серьезен [Baguley E. et al., 1988]. Таким образом, прогноз беременности при ССД вариабелен, то чаще благоприятен и в известной степени предсказуем, исходя из характера течения и активности процесса. Наибольшую зпасность для матери и плода представляют острое течение, высокая активность (III степень) и поражение почек, когда беременность следует считать противопоказанной. При подостром течении беременность вызывает обострение у 1/3 больных, что необходимо учитывать при решении вопроса о сохранении беременности. Больные ССД во время беременности должны наблюдаться совместно ревматологом и акушеромгинекологом для решения вопросов терапии, включая назначения кортикостероидов (D-пеницилламин противопоказан!), а иногда и планового досрочного родоразрешения (кесарево сечение) при угрозе антенатальной гибели плода. При наблюдении за больными ССД в период беременности необходим контроль состояния сердца, легких и особенно почек, мониторинг АД, при необходимости — уточнение ренальных функций с целью раннего выявления острой склеродермической нефропатии, являющейся показанием к немедленному прерыванию беременности. При нормально протекающей беременности наряду с общими рекомендациями по режиму и питанию целесообразно проведение отдельных курсов сосудорасширяющей и улучшающей трофику терапии.

5.6. Течение, прогноз Течение ССД отличается неуклонным прогрессированием, хотя скорость прогрессирования и активность процесса различны, что определяет в значительной степени прогноз болезни. Сравнительные исследования с изучением выживаемости больных показали, что заболевание протекает тяжелее у мужчин, чем у женщин, и имеет худший прогноз в группе больных после 40 лет. Однако основными факторами, ответственными за прогноз ССД, являются характер течения и выраженность висцеральной патологии. Наш клинический опыт длительного наблюдения более 500 больных ССД послужил основанием для разработки некоторых вопросов эволюции и клинико-патогенетических закономерностей развития болезни. Проведенные исследования позволили изучить течение ССД и выделить основные клинические варианты его, а затем ввести понятия и охарактеризовать стадии развития и степени активности болезни, что наряду с клинической характеристикой легло в основу рабочей классификации ССД. Естественна определенная условность выделенных категорий, отражающих лишь основные закономерности и варианты течения ССД. В процессе многолетнего наблюдения выявилась тенденция к некоторому увеличению относительного числа больных с хронической ССД. Так, среди наблюдавшихся ранее 200 больных у 13 (6,5%) отмечалось острое, у 126 (63%) подострое и у 61 (30,5%) хроническое течение болезни. Заболевания отличались активностью и быстротой прогрессирования патологического процесса, степенью выраженности периферических и висцеральных проявлений болезни, а следовательно, и прогнозом. Среди больных, наблюдавшихся последние 5 лет, у 4% отмечено острое, у 42% — подострое и у 54% — хроническое течение ССД. При сопоставлении выделенных групп больных по полу отмечено некоторое преобладание мужчин при остром течении (23%) по сравнению с подострым (12%) и особенно хроническим (8%), что коррелировало и с худшим прогнозом ССД у мужчин. При анализе возрастного состава больных выявлено, что острое течение ССД может возникнуть в любой «взрослый» возрастной период, в том числе и постклимактерический, но не свойственно детскому и подростковому возрасту. Подострое течение чаще наблюдается в возрасте до 40 лет, но в отдельных случаях возможно и при начале заболевания после 50 лет. ССД хронического течения начинается чаще в возрасте до 30 лет, в том числе в детском и подростковом, и редко — в пожилом возрасте. Средний возраст начала ССД при остром течении составлял 40 лет, при подостром — 32 и при хроническом течении — 26 лет. В большинстве наблюдений характер начала заболевания (острое, подострое и постепенное) совпадает с дальнейшим течением его, но приблизительно в '/з случаев имеется расхождение. Поэтому мы считаем, что, помимо уточнения характера начала болезни, для определения варианта течения необходимо наблюдение за 208

динамикой процесса. При этом решающее значение имеет быстрота развития болезни, которая может быть условно охарактеризована по числу симптомов (синдромов) или локализаций процесса в течение первого года заболевания. Так, при остром течении уже в первые месяцы развертывается полисимптомная картина болезни, а к концу первого года выражены все или большинство основных признаков ССД и часто наряду с прогрессированием выявляют недостаточность тех или иных органов и систем, ведущую к летальному исходу. При подостром течении развитие болезни не столь катастрофично и в течение первого года болезни обычно обнаруживают не более 4—5 симптомов или синдромов, характеризующих ССД. Хроническое течение отличается чрезвычайно медленным прогрессированием, в связи с чем заболевание нередко остается моносимптом ным на протяжении первого года, а иногда и ряда лет. Летальность при разных вариантах течения, как и длительность болезни в этих группах, различна. Большинство больных с острым течением (80%) умерли в первые 2 года наблюдения, . через 5 лет их выживаемость составила всего 4%. При подостром течении в первые 2 года сохраняется тенденция к неблагоприятному прогнозу, однако 5-летняя выживаемость составляет 73%, 10-летняя—61%, 15-летняя—50% (со стабилизацией после 1—3 лет наблюдения). Хроническому течению свойствен благоприятный прогноз с сохранением высокого уровня выживаемости через 10—15 лет (более 80%) и при последующем наблюдении. Причины смерти больных выделенных групп также различны. Так, при остром течении почти у 1/3 больных развилась острая склеродермическая нефропатия, у остальных на первый план выступали тяжелое быстропрогрессирующее поражение сердца, легких, пищеварительного тракта и сосудистая патология с развитием некрозов. Большинство больных с подострым течением умерли также при прогрессировании болезни и органной недостаточности (почечной, сердечной или легочно-сердечной, кишечной), нарастающей кахексии, однако у отдельных больных причина смерти не была непосредственно связана с основным заболеванием, а длительность ССД и эффект проводимой терапии были значительно выше. При хроническом течении болезни летальность ниже, значительно возрастает продолжительность жизни больных, которая даже в летальных случаях составляет в среднем 20 лет. У всех умерших преобладали тяжелые склеротические и дистрофические изменения без признаков активности процесса, но с истощением компенсаторных механизмов и развитием вследствие этого сердечной или легочной недостаточности. Кроме того, непосредственной или дополнительной причиной смерти у некоторых из них служили привходящие факторы: инфекция, опухолевые процессы (рак легких), кровоизлияние в мозг. Клинический анализ показал, что это отчетливое различие в продолжительности жизни больных с разными вариантами течения ССД обусловлено не только быстротой развития и количественным преобладанием симптомов, но и качественно иным характером патологии. Численность клинических симптомов и синдромов при хроническом течении хотя и несколько меньше, чем при подостром, но все же достаточно велика, особенно при обследовании больного через 10—20 лет от начала заболевания. Более того, проявления болезни, выраженные в общем понятии «синдром» (синдром Рейно, кожный, костно-суставной, легочный, кардиальный и др.), звучат одинаково при любом варианте течения ССД. Однако нередко уже простой осмотр больного и дальнейшее наблюдение позволяют выявить отчетливое различие в клинической сущности и эволюции этих синдромов, зависящее и в то же время характеризующее тот или иной вариант течения болезни. Так, при хроническом течении симптоматика ССД укладывается в картину CREST-синдрома, острое течение протекает с клиникой диффузной склеродермии, подразумевая при этом не только распространенное индуративное поражение кожи, но и висцеральную генерализацию процесса. При этом такие проявления болезни, как склеродермический почечный криз, свойственны преимущественно острому течению болезни, а артрит, миозит, интерстициальная пневмония, дуоденит — подострому, в то время как легочная гипертензия и тяжелый синдром Рейно — хроническому варианту ССД. При последнем также наблюдается иногда ассоциация с первичным билиарным циррозом. Хроническое течение. Начало заболевания с синдрома Рейно нередко встречается при любой форме ССД, но особенно характерно для хронического варианта, при котором прогрессирующие вазоспастические нарушения и обусловленные ими выраженные трофические расстройства иногда служат единственным проявлением заболевания на протяжении ряда лет и в дальнейшем превалируют в картине болезни наряду с постепенно развивающимся уплотнением, индурацией кожи и периартикулярных тканей с образованием контрактур, остеолизом, кальцинозом, медленно прогрессирующими и поэтому длительное время хорошо компенсированными склеротическими изменениями внутренних органов (пищевода, легких, сердца). Из висцеральных проявлений обращает на себя внимание легочная гипертензия, которую обнаруживают преимущественно у больных с хроническим течением ССД, и отражает она, по-видимому, большую выраженность сосудистой патологии легких, аналогично периферическому синдрому Рейно. Выявляют также нарушения на уровне легочного микроциркуляторного русла. Лабораторные показатели при хроническом течении мало изменены, за исключением наличия более свойственных CREST-синдрому антицентромерных антител, что еще раз подчеркивает обособленность этого варианта течения, как и характерного для него симптомокомплекса. При исследовании периферической крови обычно не выявляют существенных сдвигов, за исключением периодов обострения болезни, когда отмечают умеренно увеличенную СОЭ (20—30 мм/ч), иногда лейкоцитоз. Имеется некоторая тенденция к гиперпротеинемии и небольшое увеличение содержания γ-глобулинов; в сыворотке крови отдельных больных 209

обнаруживают РФ, как правило, в низком титре; у небольшой части больных обычно в начальной стадии заболевания повышена экскреция оксипролина с мочой; содержание острофазовых белков и другие показатели воспаления чаще в пределах нормы. При морфологическом исследовании также подтверждается преобладание распространенных фиброзно-склеротических и дистрофических изменений. Подострое течение ССД чаще начинается с суставного синдрома (полиартралгии, реже — полиартрит) или с вазомоторных нарушений, на которые быстро наслаиваются другие признаки болезни в виде рецидивирующего полиартрита, близкого ревматоидному, плотного отека кожи с последующей индурацией, реже — миозита с миастеническим синдромом и висцеритов (интерстициальные пневмонии с последующим развитием пневмосклероза, серозиты, включая более редкие экссудативные формы, интерстициальный миокардит с развитием первичного кардиосклероза, склеродермический эзофагит, дуоденит, иногда хронический гломерулонефрит. Такие сравнительно редко встречающиеся при склеродермии кожные поражения, как эритема, капилляриты или васкулиты, наблюдаются только при подостром течении болезни и создают наряду с другими особенностями трудности в дифференциальной диагностике этих форм. При подостром течении висцеральная патология может быть первым признаком склеродермии и в дальнейшем превалировать в картине заболевания. Лабораторные тесты обычно отражают высокую активность патологического процесса, как воспалительную, так и иммунную. Именно при подостром течении гематологические нарушения, вообще-то мало свойственные склеродермии, могут выявляться и даже выступать на первый план в картине болезни. У отдельных больных этой группы отчетливая лейкопения на фоне лихорадки была одним из ранних признаков заболевания; чаще обнаруживают тромбоцитопению или склонность к ней, а у 5 больных мы наблюдали яркую картину тромбоцитопенической пурпуры. Еще у 4 больных в период обострения развилась гемолитическая анемия с обратной динамикой на фоне больших доз кортикостероидов. Как правило, у больных с подострой склеродермией вне лечения увеличена СОЭ, повышен уровень ДФА, фибриногена и α2-глобулинов. Практически у всех больных отмечается гипергаммаглобулинемия, нередко при сниженном уровне альбуминов; более чем у 2/3 больных выявляют РФ и (или) антинуклеарный фактор; у 10% больных этой группы обнаружены LE-клетки или нуклеофагоциты. При подостром течении более высоки показатели коллагенового обмена, в частности средний уровень оксипролина плазмы и экскреция оксипролина с мочой. Чаще отмечаются «перекресты» с другими соединительнотканными заболеваниями. Морфологические данные также, как правило, коррелируют с клиническими и лабораторными. Помимо процессов фиброзирования и дезорганизации с преобладанием фибриноидных изменений, выявляют отчетливый экссудативный компонент патологических реакций, отек, умеренно выраженную реакцию и даже ядерную патологию у отдельных больных, нередко — продуктивный васкулит и тромбоваскулит. Таким образом, подострая форма заболевания представляется нередко весьма сложной в диагностическом и дифференциально-диагностическом отношении, а вместе с тем более прогрессирующей и активной, требующей своевременного распознавания и адекватной терапии. О с т р о е б ы с т р о п р о г р е с с и р у ю щ е е т е ч е н и е ССД характеризуется ранней генерализацией процесса и нередко летальным исходом через 1—2 года от начала болезни, в связи с чем обозначается иногда как «злокачественное». Уже в течение первого года отмечается генерализованный и выраженный кожный синдром с плотным отеком и индурацией, отчетливо нарастает ограничение движений в суставах с развитием множественных и стойких контрактур, иногда почти до полной обездвиженности больных, но экссудативный компонент обычно не выражен; выявляют быстропрогрессирующий кардиосклероз, пневмосклероз, тяжелое поражение пищеварительного тракта и почек — чаще по типу острой склеродермической нефропатии. При общей закономерности к распространенности и катастрофически быстрой прогрессии патологического процесса при остром течении нередко одна из висцеральных локализаций процесса (поражение почек, сердца или пищеварительного тракта) выходит на первый план в картине болезни и обусловливает летальный исход, возможно и преобладание тяжелых общедистрофических нарушений с нарастающей кахексией как причины смерти этих больных. Как правило, у больных с острым течением склеродермии выражены нарастающая слабость, резкое похудание, трофические нарушения и др. Сосудистая патология при этом варианте течения, как клинически, так и морфологически, протекает с преобладанием некротических изменений, что подтверждается большой частотой развития острой склеродермической почки. В то же время синдром Рейно, особенно характерный для хронического течения болезни, у единичных больных с острым течением может быть стертым или даже отсутствовать. При морфологическом исследовании обнаруживают преобладание распространенного и выраженного фиброза наряду с явлениями ишемии и некроза различных органов и тканей. Лабораторные показатели близки к тем, что наблюдаются при подостром течении болезни, но тесты на воспалительную активность могут быть менее выражены, а маркеры коллагено- и фиброзообразования более 210

выражены [Гусева Н. Г. и др., 1990; Krieg T. et al., 1986]. Также характерно относительно частое выявление антител к антигену СКЛ70. Таким образом, как клиническая, так и лабораторная характеристика острой склеродермии настолько яркая и определенная, что не вызывает дифференциально-диагностических затруднений. Тем не менее почти все больные с острым течением склеродермии поступили под наблюдение уже в стадии генерализации или далеко зашедших изменений, так как, очевидно, начало заболевания со свойственной ему быстротой развития и выраженностью общих проявлений не ассоциировалось со сложившимся у большинства врачей представлением о склеродермии как постепенно развивающемся заболевании. Несмотря на общепринятое представление о прогрессировании как характерной черте эволюции ССД, обсуждаются также вопросы о спонтанных ремиссиях и возможности регрессии заболевания [Black С., 1986]. Согласно нашим наблюдениям, спонтанные ремиссии при остром и подостром течении заболевания не наблюдаются, хотя изменение характера течения, замедление прогрессирования и даже частичный регресс симптоматики возможны при длительной адекватной терапии. В то же время при хроническом течении со свойственным ему медленным прогрессированием и систематической поддерживающей терапии больных (включая курортное лечение), начатой достаточно рано, мы наблюдали ремиссию или даже условное «выздоровление» у ряда больных, но можно ли в этих случаях говорить о спонтанной регрессии и ремиссии ССД — вопрос дискутабельный. Бесспорна зависимость эффективности лечения от своевременности его назначения (до развития тяжелых фиброзных и сосудисто-трофических изменений), в связи с чем необходима ранняя диагностика болезни. В процессе наблюдения за больными, учитывая прогрессирующий характер болезни, возникла необходимость в градации ее по стадиям развития, позволяющим оценить эволюцию склеродермического процесса. Выделяют три стадии в течении болезни: I — начальная, II — генерализация и III — стадия далеко зашедших изменений, или терминальная. Стадия I характеризуется начальными симптомами заболевания: вазомоторными нарушениями по типу синдрома Рейно (чаще при хроническом течении болезни), полиартралгиями и артритом (чаще при подостром течении), реже — кожными, висцеральными или общими проявлениями. Длительность этой стадии различна в зависимости от варианта течения ССД: от нескольких недель при остром течении до нескольких лет — при хроническом. Эта стадия наиболее перспективна в отношении лечения: у больных этой группы под влиянием комплексной терапии, как правило, наблюдалось обратное развитие ряда симптомов, иногда до полного исчезновения, и замедление или прекращение (иногда) дальнейшего прогрессирования болезни. Поэтому важно своевременно распознать ССД именно на этом этапе. Стадия II характеризуется полисиндромностью клинической картины, отражающей генерализацию склеродермического процесса. У большинства больных в этой стадии имеется характерный комплекс периферических и висцеральных проявлений болезни, в связи с чем диагностика ССД на этой стадии уже не вызывает затруднений, за исключением более редких (висцеральных, суставных и др.) клинических вариантов. Эффективность лечения на этой стадии менее отчетлива, однако и на этом этапе болезни может быть достигнута при условии систематической и длительной комплексной терапии. Стадия III отличается тяжестью далеко зашедших фиброзно-склеротических, дистрофических и сосудисто-некротических изменений в различных органах и тканях, нередко с недостаточностью одного или нескольких органов, в связи с чем ее обозначают как терминальную. Лечение в этой стадии мало или вообще не эффективно. Больным в III стадии показана лишь симптоматическая и поддерживающая терапия, улучшающая метаболизм тканей, которая, к сожалению, кардинально не меняет тяжелый прогноз этих больных. При изучении характера болезни и решении терапевтических вопросов, в частности выборе лечебного комплекса, адекватных дозировок, продолжительности лечения и особенно контроле за эффективностью его, возникла необходимость в уточнении активности патологического процесса при ССД и градации его. Вопрос этот сложен и разрешен далеко не полностью, но даже частичное его решение оказалось практически важным, хотя бы с позиций мониторинга в терапии. Выделено три степени активности: I — минимальная, II — умеренная и III — высокая степень активности, которые отличаются друг от друга характером клинических и лабораторных тестов. Максимальная (III) степень активности заболевания свойственна острому и подострому течению его, а минимальная (I) — хроническому, последняя может быть также результатом адекватной и эффективной терапии больных с подострым течением ССД. Умеренная (II) степень активности наблюдается как при подостром, так и обострении хронического течения болезни. Максимальная степень активности характеризуется лихорадкой, преобладанием экссудативных, острых и подострых, интерстициальных и сосудистых проявлений в виде плотного отека кожи, иногда эритемы и капиллярита, экссудативного полиартрита, плеврита, интерстициальных пневмоний, миокардита, а также дуоденита, острой склеродермической нефропатии и др. Клинические данные коррелируют с лабораторными 211

признаками активности: СОЭ >35 мм/ч, С-реактивный белок >4 г/л, фибриноген >50 г/л, циркулирующие иммунные комплексы >300 ед. оптической плотности, гипергаммаглобулинемия >30% в сочетании с гипоальбуминемией <40 отн.%, нередким наличием антинуклеарного фактора и РФ, иногда LE-клеток, что сближает эту фазу склеродермического процесса с клиническими и лабораторными проявлениями системной красной волчанки, очевидно, в связи с близостью затронутых иммунопатогенетических звеньев. Поэтому неудивительно, что у ряда больных этой группы отмечают анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нарушения свертывающей системы крови иммунного генеза. При II степени активности наряду с уменьшением экссудативного компонента выявляется тенденция к фиброзным изменениям различной локализации с преобладанием пролиферативных изменений (индурация кожи, индуративнопролиферативный полиартрит, адгезивный плеврит, интерстициальный миокардит и кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит и др.), что сопровождается и менее выраженными лабораторными тестами, преимущественно воспалительной и иммуннологической активности (СОЭ 20—35 мм/ч, γ-глобулины — 25—30 отн.%). Минимальная степень активности характеризуется преобладанием в клинической картине болезни функциональных, дистрофических и склеротических изменений различной локализации при отсутствии сколько-нибудь значительных изменений в лабораторных тестах: СОЭ <20 мм/ч, γ-глобулины до 25 отн.%. Следует подчеркнуть, что выделенные степени активности коррелируют и с морфологическими данными по характеру сосудистой патологии, клеточных и иных реакций. клинико--морфологические сопоставления показали, что фиброзно-склеротические изменения, характерные для ССД, особенно для выраженной и далеко зашедшей стадии болезни, могут наблюдаться при любом течении и любой степени активности, а экссудативные реакции свойственны лишь максимальной и в меньшей степени — умеренной активности процесса. Клинические тесты активности менее подвижны, чем лабораторные, особенно если уже имеется склероз; поэтому при определении степени активности мы придаем большое значение биохимическим и иммунологическим исследованиям, поиску новых специфических маркеров процесса фиброзирования, свойственного ССД. При этом следует иметь в виду, что показатели воспалительной активности (СОЭ, Среактивный белок и др.) не всегда коррелируют с тяжестью прогрессирования ССД, поскольку не отражают процессов фиброзирования. Так нередко они значительно повышены при подостром течении и могут использоваться в качестве критериев эффективности кортикостероидной и другой противовоспалительной терапии, но менее выражены при остром быстропрогрессирующем течении ССД с преобладанием фиброза. Иммунологические сдвиги также лишь частично отражают активность склеродермического процесса, возможно, в связи с еще недостаточно разработанной лабораторной диагностикой нарушений клеточного иммунитета. Естественно, следует учитывать наличие специфических антител к антигену СКЛ70 или антицентромерных, но их обнаружение ассоциируется в первую очередь с характером течения; при бесспорности диагностического значения роль этих антител в определении активности требует уточнения. Также в этом плане практически не изучено значение иммунных реакций к коллагену. В то же время обнаружение гематологических нарушений иммунного генеза, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, антинуклеарных антител иммуноглобулинов и др. позволяет судить об иммунологической активности процесса, что важно для подбора необходимого терапевтического комплекса. Принципиально важным при ССД, хотя и сложным, является вопрос о маркерах метаболизма коллагена, особенно его синтеза и процессов фиброзирования. Такой поиск был предпринят нами совместно с финскими учеными лаборатории проф. К. Kivirikko (Университет г. Оулу): из выделенных 5 показателей при клинической апробации наиболее обнадеживающим оказалось определение пептида проколлагена III типа (радиоиммунный метод). Согласно предварительным данным, обнаружена его корреляция с течением и отдельными клиническими проявлениями (синдром Рейно, поражение суставов, почек). Аналогичные или близкие результаты получены учеными ФРГ и Англии [Krieg Т. et al., 1986; Black С., 1987], обсуждается возможная значимость теста при различных клинических формах и активности, что, однако, требует дальнейшего уточнения. В качестве дополнительного критерия активности может быть использовано повышение уровня гликозаминов в сыворотке крови и моче (карбазоловый метод) больных ССД, свидетельствующее об интенсификации обмена протеогликанов [Фузайлов О. Р. и др., 1984]. Медиаторы воспаления, приковавшие внимание ученых в последние годы, — простагландины, продукты перекисного окисления липидов, свободнорадикального окисления и др. — находятся в стадии изучения. Клиническая значимость их, в том числе и для определения активности заболевания, не определена. П р о г н о з ССД считается неблагоприятным, хотя имеются существенные различия в течении и исходах заболевания в зависимости от варианта течения и Преобладающей органной патологии. Согласно большим сериям наблюдений и изучения [Гусева Н. Г. и др., 1982; Hochberg M. et al., 1985; Barnett A. et al., 1988], отмечено, что у больных ССД старшего возраста прогноз хуже, чем у более молодых (до 212

40 лет). Подчеркивается значительное снижение выживаемости при диффузном поражении кожи и при висцеральной патологии, особенно поражении почек, легких и сердца, что обычно сочетается при остром течении заболевания. Хронический вариант ССД, по нашим наблюдениям, прогностически благоприятен, особенно в сравнении с острым, заканчивающимся летально, нередко уже в первые 2 года от начала заболевания. Это согласуется с наблюдениями A. Barnett и соавт. (1988) о хорошем прогнозе выделяемого ими I типа ССД со склеродактилией, которому свойственно хроническое течение, особенно по сравнению с III типом и диффузным поражением кожи, аналогично острой склеродермии, 10-летняя выживаемость лиц I типа составляла 71%, а III типа — 21%, II тип занимал промежуточное положение. Мы анализировали выживаемость 262 больных ССД, госпитализированных в Институт ревматологии РАМН с 1959 по 1980 г., по методу Катлер и Эдерер (1958), который позволяет объединить больных с различными сроками наблюдения, выявить особенности заболевания за определенный период времени, установить зависимость прогноза от любых признаков, сравнить различные по численности группы больных. Кумулятивные частоты выживания 262 больных ССД представлены на рис. 5.11. Выживаемость больных через 5 лет наблюдения составила 70%, через 10 лет — 60% и через 15 лет — 55%. Графическое изображение иллюстрирует максимальное падение кривой выживаемости в первый год заболевания (на 14%), затем нарастающую тенденцию к стабилизации, особенно отчетливую после 10 лет наблюдения. Сопоставление показателей выживаемости по полу отражает более неблагоприятное течение заболевания у мужчин, особенно в первые 5 лет наблюдения. Анализ выживаемости в двух возрастных группах (до 40 лет и после 40 лет) (рис. 5.12) свидетельствует о значительно худшем прогнозе во второй группе, что проявляется уже в первые годы наблюдения и не может быть обусловлено лишь естественным увеличением летальности с возрастом. Рис. 5.11. Кумулятивные частоты выживаемости больных системной склеродермией в общей группе и в зависимости от пола. 1 — женщины; 2 — смешанная по полу группа; 3 — мужчины. По оси абсцисс — годы наблюдения; по оси ординат — проценты. Многие клинические наблюдения позволили проследить эволюцию ССД и подтвердили зависимость прогноза от характера течения (рис. 5.13). Превалирующее большинство больных с острым течением (80%) умерли в первые 2 года наблюдения, а через 5 лет выживаемость их составила всего 4%. При подостром течении в первые 2 года сохраняется тенденция к неблагоприятному прогнозу, однако 5-летняя выживаемость составляет уже 73%, 10-летняя — 61%, 15-летняя — 50% (со стабилизацией после 13 лет наблюдения). Хроническому течению свойствен благоприятный прогноз с сохранением высокого уровня выживаемости через 10—15 лет. Естественными представляются и различия в прогнозе больных в зависимости от стадии болезни. Выживаемость при начальной стадии ССД (I) сохраняет закономерность группы в целом, отражая усредненные показатели эволюции болезни (без учета характера течения) и составляет 91% через 5 лет, 81% через 10 лет. Стадия II отличается худшим прогнозом с математическим выражением выживаемости через 5 лет 77%, через 10 лет 65%, 15 лет 58%. Неблагоприятный прогноз, фатальность III стадии также четко иллюстрируют показатели выживаемости: в первый год наблюдения выживаемость составила 25%, через 5 лет всего лишь 4%, к 6-му году все больные умерли. Рис. 5.12. Кумулятивные частоты выживаемости больных системной склеродермией в возрасте до 40 лет (1) и старше 40 лет (2). По оси абсцисс — годы наблюдения; по оси ординат — проценты. Рис. 5.13. Кумулятивные частоты выживаемости больных системной склеродермией в зависимости от течения заболевания. 1 — острое течение; 2 — подострое течение; 3 — хроническое течение. По оси абсцисс — годы наблюдения, по оси ординат — проценты.

Из висцеральных проявлений ССД наиболее неблагоприятно поражение почек. Для уточнения прогностического значения почечной патологии проведен анализ выживаемости больных ССД в двух группах: I — без клинических и функциональных признаков поражения почек (172 больных), II—с поражением почек (90 больных). В I группе длительно сохраняется высокий процент выживаемости: так, в первый год наблюдения он был равен 93%, к 5 годам наблюдения 82%, к 15 годам наблюдения живыми остались 72% больных. При поражении почек прогноз болезни резко ухудшается. Так, в первый год выживаемость составила 73%, через 5 лет — 48%, через 10 лет — 24%, а к 15 годам лишь 13% больных оставались под наблюдением. 213

При сопоставлении двух групп больных ССД (с поражением почек и без такового) по отдельным демографическим и клиническим параметрам, выше оцененным с позиций их влияния на показатели выживаемости, выявлены определенные закономерности. Поражение почек развивается чаще у мужчин (55%), чем у женщин (32%), отражая и в значительней степени объясняя менее благоприятное течение ССД у лиц мужского пола. Частота развития почечной патологии увеличивается с возрастом больных: в группе старше 40 лет нефропатия отмечена у 44% по сравнению с 30% больных до 40 лет, что также коррелирует с ранее выявленными различиями показателей выживаемости в этих группах. Более четкие закономерности выявляют при сопоставлении наличия и характера склеродермической нефропатии с течением ССД: при остром течении поражение почек наблюдается у 72% больных (в основном по типу истинной склеродермическои почки), при подостром течении — у 38%, при хроническом — лишь в 20%. Ранее считали, что прогностически неблагоприятным является лишь развитие ренального криза (острая нефропатия), другим же формам поражения почек при ССД не придавалось большого значения. Однако полученные данные позволили изменить существовавшее ранее мнение о доброкачественности субклинических форм почечной патологии, так как, несмотря на более благоприятный прогноз по сравнению с острой нефропатией, даже минимальные признаки, указывающие на вовлечение почек, коррелируют с ухудшением течения болезни. Об этом свидетельствует и тот факт, что в случае отсутствия поражения почек выживаемость больных значительно выше. Поражение сердца и легких, хотя и в меньшей мере, но также весьма существенно изменяет прогноз больных ССД, что подчеркивается рядом исследователей [Medsger Т., 1985] и совпадает с нашими наблюдениями. Проведенные исследования показали, что прогноз больных ССД в первые годы наблюдения значительно хуже, чем в последующие; стабилизация кумулятивных частот выживаемости после 10 лет отражает в значительной мере «выживание» больных с более доброкачественным хроническим или успешно леченным подострым вариантом ССД. Выявлено также, что, хотя ССД у мужчин развивается редко, прогноз заболевания серьезнее, чем у женщин; это коррелирует и с большей частотой поражения почек (более чем у половины больных) у лиц мужского пола. Возрастные различия выживаемости не могут быть объяснены лишь естественным увеличением летальности с возрастом, что, однако, не исключает рассмотрения вопроса с позиций сосудистой теории ССД и дополнительных «возрастных» факторов воздействия на сосуды и микроциркуляцию. Злоупотребление алкоголем и интенсивное курение сочеталось с уменьшением выживаемости больных ССД на материале Госпиталя ветеранов [Medsger Т., Masi A., 1973]. Значительно ухудшает прогноз сочетание со злокачественными опухолями, которые развиваются у больных ССД чаще, особенно некоторые виды опухолей (рак легких и др.), чем в популяции [Насонова В. А. и др., 1985; Black К. et al., 1982; Forbes A. et al., 1989]. Проводившееся ранее лечение не влияло существенно на прогноз, но можно предполагать, что современная терапия, более активная, целенаправленная, своевременная и длительная, увеличивает выживаемость определенных групп больных.

5.7. Лечение Сложный патогенез заболевания, обусловливающий необходимость комплексной терапии, дифференцированной и адекватной вариантам течения с превалирующими механизмами нарушения, представлен на схеме 5.1. На смену фармакологическим средствам, применявшимся ранее для лечения больных ССД, пришли препараты преимущественно патогенетического воздействия, консолидировавшиеся в 3 основные группы: антифиброзные, противовоспалительные и сосудистые. Их дополняют экстракорпоральные и локальные методы лечения. I. Препараты, обладающие антифиброзным свойством (D-пеницилламин, диуцифон, колхицин, лидаза) II. Сосудистые препараты: вазодилататоры, дезагреганты, ангиопротекторы (нифедипин и другие антагонисты ионов кальция, трентал, курантил, реополиглюкин и др.); гипотензивные (каптоприл и др.) III. Противовоспалительные и аминохинолиновые препараты; антациды

иммуносупрессивные

средства

(кортикостероиды,

цитостатики

и

др.);

IV. Экстракорпоральные методы лечения (плазмаферез, гемосорбция и др.) V. Локальная терапия [димексид (ДМСО), гиалуронидаза и др.]

214

Как показал наш опыт применения D-пеницилламина у 105 больных ССД, положительное действие препарата проявляется в уменьшении плотного отека, индурации и пигментации кожи, уменьшении или исчезновении артралгий и миалгий, увеличении объема движений в суставах, а также в уменьшении проявлений синдрома Рейно и улучшении трофики. Положительная динамика отмечена со стороны сердца и пищеварительного тракта (уменьшение или исчезновение сердцебиений, кардиалгий, одышки, улучшение аппетита, глотания). У 1/3 больных субъективное улучшение сопровождалось объективными данными (исчезновение тахикардии, положительные сдвиги на ЭКГ, увеличение жизненной емкости легких и др.). У 2/3 больных отмечено также улучшение общего самочувствия, у отдельных больных имела место прибавка в массе. D-пеницилламин назначали в дозах 450—900 мг/сут (иногда более 1 г/сут) в течение нескольких месяцев (до появления клинического эффекта) с последующим переводом на поддерживающую дозу 300 мг, реже — 450 мг/сут, которую больные принимали годами [Гусева Н. Г. и др., 1986; Nassonova V. A. et al., 1979]. Попытка использования препарата в дозе до 2 г/сут приводила к увеличению частоты и тяжести побочных реакций. К побочному действию относят аллергическую сыпь, мочевой синдром, лихорадку, диспепсические явления, у единичных больных наблюдаются лейко и тромбоцитопения, маточные и носовые кровотечения, миастения, судороги, выпадение волос, головокружение. Как правило, временное прекращение приема Dпеницилламина или уменьшение суточной дозы позволяет продолжить лечение у большинства больных. Противопоказаниями к применению D-пеницилламина служат исходное поражение почек и функциональные нарушения печени, лейко и тромбоцитопения и аллергия к препарату. Довольно частое развитие осложнений при лечении D-пеницилламином требует тщательного наблюдения за больными, регулярного контроля за анализами мочи и крови в течение лечения этим препаратом. Схема 5.1. Схема патогенеза и лечения системной склеродермии. Необходимо подчеркнуть, что D-пеницилламин — базисная терапия больных ССД, по существу пока единственное средство воздействия на острое прогрессирующее течение, способное приостановить прогрессирование болезни при активном течении и улучшить прогноз. По данным V. Steen и соавт. (1985), под влиянием D-пеницилламина отмечено замедление прогрессирования легочной и другой висцеральной патологии, увеличение выживаемости больных. Так, 6-летняя выживаемость больных ССД, получавших этот препарат, составила 85%, а без лечения им — 55%. Проспективное исследование S. Jimenez и соавт. (1985) иллюстрирует также эффективность длительного лечения D-пеницилламином с использованием высоких доз (до 1500 мг/сут) при наиболее тяжелом быстропрогрессирующем течении ССД, причем отмечено и значительное снижение летальности. Отечественный препарат унитиол, в химическую формулу которого, как и D-пеницилламина, входят сульфгидрильные группы, что позволяет предполагать аналогию в механизмах действия, дает, по наблюдениям А. А. Дубинского и П. П. Гуйда (1976), определенный клинический эффект и может использоваться в комплексной терапии больных ССД. Положительные результаты получены Р. Ш. Абдурахмановой и М. М. Мангушевой (1986, 1990) при длительном применении диуцифона, оказывающего умеренное противовоспалительное, антипролиферативное и иммунокорригирующее действие. Принципиально важно уже с начала заболевания воздействовать на систему микроциркуляции и синдром Рейно, которым нередко дебютирует ССД. Из арсенала сосудистых средств следует выделить: 1) вазодилататоры и среди них антагонисты кальция, в первую очередь нифедипин, применение которого показано на любом этапе синдрома Рейно, включая наличие серьезных трофических изменений и начальной гангрены пальцев, когда в ряде случаев наблюдается поразительный эффект; 2) дезагреганты, применение которых показано при увеличении агрегационной активности клеточных элементов крови, развитии сладж-синдрома; 3) антикоагулянты (гепарин и др.) назначают при склонности к гиперкоагуляции и особенно развитии ДВСсиндрома; 4) гипотензивные препараты применяют при подозрении на развитие злокачественного гипертонического криза. Среди вазодилататоров при ССД нифедипин, несомненно, занимает первое место, воздействуя на генерализованный синдром Рейно и выраженность болезни в целом. Наряду с сосудорасширяющим антиангинальным эффектом, в связи с чем антагонисты кальция используются как коронаролитики, они улучшают легочную вентиляцию и гемодинамику, увеличивают толерантность к физической нагрузке. Эти препараты обладают широкими, еще не полностью изученными возможностями изменять на уровне блокады входа Ca2+ метаболизм и функцию клетки, снижать сократительную способность гладкомышечных клеток, играющих важную роль в генезе синдрома Рейно при ССД. При проведении в Институте ревматологии АМН СССР двухнедельного сравнительного испытания трех препаратов этой группы — нифедипина, фендилина и верапамила наибольший эффект мы получили при использовании нифедипина (коринфара). Последний в дозе 30—80 мг/сут отчетливо снизил частоту, продолжительность и выраженность приступов синдрома Рейно у Уз больных, вызывая улучшение кожного и мышечного кровотока. Препарат относительно хорошо переносится. Головная боль и небольшая гипотония, наблюдавшиеся у отдельных больных, прекратились после снижения дозы препарата, аллергическая реакция развилась лишь у 1 больной. Фендилин (по 150—300 мг) оказался 215

эффективен лишь у ½ больных, причем в 40% наблюдений отменен в связи с головной болью и аллергическими реакциями. Верапамил (120—360 мг) не вызывал существенных побочных реакций, но был эффективен лишь у 1/3 больных. При систематическом использовании нифедипина положительный клинической эффект наряду с улучшением показателей микроциркуляции, заживлением трофических язв и регрессией начального некроза у отдельных больных сохранялся длительное время. Эти данные позволяют оптимистически оценивать использование антагонистов кальция в комплексном лечении больных ССД [Щербаков А. Б. и др., 1987] наряду с другими приведенными выше средствами и более, известными воздействиями на систему микроциркуляции. Широко используют также курантил, трентал, реополиглюкин и другие дезагреганты. Имеются попытки применения простагландинов и кетансерина — блокатора рецепторов серотонина, однако число наблюдении невелико и эффективность их в отношении синдрома Рейно и ССД пока изучается [Me Hugh N. et al., 1988; RuthleinH. et al., 1991 ]. Глюкокортикостероиды достаточно часто включают в комплексное лечение больных ССД, в первую очередь при наличии клинических и лабораторных признаков воспалительной активности и (или) отчетливых иммунологических сдвигов. Используют их при ССД давно, однако и в настоящее время вопрос о целесообразности применения и эффективности препаратов этой группы при ССД остаются дискуссионными. В современных руководствах глюкокортикостероиды, как правило, входят в перечень медикаментозной терапии больных ССД, иногда с ремаркой недостаточного или ограниченного отдельными локализациями (миозит, артрит) эффекта. Вновь ревизуется вопрос о возможной роли кортикостероидов в развитии склеродермического почечного криза [Helfrich D., 1989], хотя в предшествующих работах этот вопрос решался скорее отрицательно. Чем же обусловлены противоречия в оценке терапии глюкокортикостероидами и действительные различия результатов ее в исследованиях разных авторов? В значительной мере этот диссонанс объясним различием клинических форм, проявлений болезни и вариантов течения, при которых воспалительный и иммунный компоненты варьируют от незначительного до выраженного. Отсюда необходимость дифференцированного лечения с учетом определенных показаний к применению глюкокортикостероидов, которые мы выработали на основании 25-летнего опыта их использования в комплексном лечении больных ССД. Решающим для выбора терапии является определение характера течения; глюкокортикостероиды показаны в первую очередь больным ССД с подострым течением, при котором иммунные и воспалительные изменения (артрит, миозит, серозит, интерстициальный миокардит, повышенная СОЭ, увеличение уровня Среактивного белка, циркулирующих иммунных комплексов, антинуклеарного фактора и др.) наиболее выражены. Степень активности при этом должна учитываться для выбора адекватной дозы глюкокортикостероидов и контроля эффективности лечения. При остром течении с характерным прогрессирующим, генерализованным фиброзированием различных органов и тканей глюкокортикостероиды недостаточно эффективны и должны комбинироваться с базисной терапией D-пеницилламином. Хроническое течение ССД с преобладанием склероза и атрофии тканей наряду с выраженными сосудисто-трофическими изменениями не требует применения глюкокортикостероидов, за исключением коротких курсов в периоды обострении. Стадия заболевания также имеет значение: при наличии показаний целесообразно назначать стероиды уже в начале болезни, до развития фиброзно-склеротической трансформации тканей, при этом III стадия ССД является скорее противопоказанием к применению глюкокортикостероидов. При назначении глюкокортикостероидов следует учитывать также характер наблюдающейся патологии. Так, при полимиозите требуются более высокие дозы (50—60 мг преднизолона) по сравнению с обычно применяемыми при ССД, хотя и меньшие, чем при дерматомиозите. Глюкокортикостероиды (преимущественно преднизолон) применяют длительно (месяцами, годами) при остром и подостром течении и короткими курсами (1—2 мес) при обострении хронической ССД. Начальная доза в среднем 30 мг в течение 1,5—2 мес (до достижения клинического эффекта) с последующим медленным снижением до поддерживающих (20—15—10 мг) и дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от активности процесса. Глюкокортикостероиды положительно влияют на лихорадку, боль, экссудативные изменения, кожный синдром, лабораторные показатели (СОЭ и др.); при более длительном использовании уменьшают мышечную слабость, боль, сосудистые нарушения, некоторые висцеральные проявления, иммунные сдвиги, улучшают общее состояние, аппетит, способствуют прибавке массы тела. Кроме того, длительное применение глюкокортикостероидов способствует также относительной трансформации подострого течения болезни в более благоприятное хроническое, что позволяет в дальнейшем отменить или значительно снизить дозу глюкокортикостероидов. Переносимость глюкокортикостероидов обычно удовлетворительная, за исключением больных с эзофагитом, гастритом, где их применение должно сочетаться с гастропротекторами, и в климактерический период (особенности реактивности, наклонность к гипертензии), что должно учитываться при назначении и выборе дозы препарата. Тяжелых побочных реакций обычно не наблюдается: явления кушингоида выражены нерезко. Относительные противопоказания к назначению глюкокортикостероидов: наличие инфекции, язвенной болезни, сахарного диабета, психических нарушений, гипертонии. При беременности возможно назначение или продолжение лечения глюкокортикостероидами в случае прямых показаний к их применению. 216

При дифференциальном использовании глюкокортикостероидов с учетом показаний и в адекватной дозе мы отметили положительный эффект преимущественно при подостром течении ССД, стойкость которого в значительной степени определялась продолжительностью лечения. Более широкое применение глюкокортикостероидов создает впечатление об их малом терапевтическом эффекте, пропорционально доле больных с острым и хроническим течением, у которых лечение этими препаратами недостаточно или не показано. НПВП (индометацин, ортофен, пироксикам и др.) могут использоваться для лечения больных ССД: в начале заболевания (например, в комбинации с аминохинолиновыми препаратами) или при снижении дозы глюкокортикостероидов, однако их эффект обычно недостаточен для подавления активности процесса. Иммунодепрессанты назначают при прогрессировании болезни, отчетливых иммунных сдвигах и отсутствии эффекта или плохой переносимости общепринятой терапии. При использовании цитотоксической терапии необходимы знание побочных реакций и их контроль, исключение противопоказаний. Следует учитывать, что ССД в известном смысле является фактором риска малигнизации, поскольку не столь уж редко при ней развиваются опухолевые процессы (у 6,6% из 300 больных по нашим многолетним наблюдениям). Используют азатиоприн (имуран) или циклофосфамид по 100—200 мг/сут, хлорбутин (хлорамбуцил) по 8—15 мг/сут, иногда метотрексат — по 7,5—10 мг в неделю. Имеется также небольшой опыт лечения больных ССД циклоспорином, однако, несмотря на положительные результаты, использование его затруднено в связи с токсическим действием на почки. Аминохинолиновые препараты (делагил 0,25 г/сут, плаквенил 0,2—0,4 г/сут) нередко включают в комплексную терапию при ССД, особенно при непереносимости D-пеницилламина, выраженности суставных изменений, однако объективно оценить их эффективность при ССД сложно, как, впрочем, и при других ревматических заболеваниях. Субъективное улучшение при длительном приеме отмечают многие больные; положительное действие на суставной синдром более очевидно, чем влияние на другие проявления болезни, что, однако, также не исключено, учитывая умеренные антивоспалительные и другие механизмы действия препаратов этой группы. Лидазу, гиалуронидазу применяют в виде повторных курсов подкожных инъекций по 64—128 ЕД или путем электрофореза с целью воздействия на кожно-суставные проявления болезни. На курс 12—14 инъекций; интервалы между курсами 2—3 мес. Используют их преимущественно при хроническом течении болезни и очаговой склеродермии. Высокая активность процесса и резко повышенная сосудистая проницаемость служат противопоказанием к применению этих препаратов. Для лечения больных ССД используют также, хотя и значительно реже, релаксанты, парааминобензоат калия, препараты масла плодов авокадо, обладающие слабым антифиброзным свойством. Эффективность этих препаратов при ССД требует дальнейшего уточнения. Комплексное лечение больных ССД целесообразно дополнять местной терапией в виде аппликаций диметилсульфоксида (ДМСО). Механизмы действия его далеко не ясны, но клинические и экспериментальные данные указывают на то, что ДМСО дает антивоспалительный и бактериостатический эффект, способен увеличивать проницаемость тканей и проводить различные препараты (антибиотики, гормоны и др.) через кожу. В культуре тканей показан ингибирующий эффект ДМСО на пролиферацию фибробластов. В Институте ревматологии АМН СССР используют 50—70% раствор ДМСО локально на участки пораженной кожи, при ССД преимущественно на кисти и стопы. У 2/3) больных отмечено уменьшение отека, индурации кожи, трофических язв, некоторое улучшение сжатия кисти. На курс местно назначают 20—30 аппликаций по 20—30 мин ежедневно, с 2—3-месячными перерывами; такие курсы можно проводить повторно. Мы изучали влияние местной комбинированной терапии 50% раствором ДМСО в сочетании с препаратами, обладающими сосудорасширяющим и дезагрегирующим свойством. Лечение проводилось рандомизированно и включало 8—14 аппликаций. Наряду с клинически очевидным заживлением кожных язв, потеплением конечностей, укорочением и уменьшением интенсивности вазоспастических реакций наблюдалось улучшение кожной микроциркуляции, особенно при добавлении никотиновой кислоты. Эффект сохраняется и поддерживается длительным (до 1 года) использованием 50% раствора ДМСО. Такие методы, как ГБО (гипербарическая оксигенация), карбогемоперфузия и плазмаферез также используют в комплексном лечении больных ССД, однако показания к их применению, механизмы действия, критерии оценки эффективности этой терапии требуют дальнейшего изучения и уточнения. Р. Dau и соавт. (1981) отметили положительный эффект от использования плазмафереза в сочетании с преднизолоном и циклофосфамидом у 14 из 15 больных ССД. Такая комбинированная терапия способствует также уменьшению признаков висцеральной патологии [Akesson A. et. al., 1988]. Среди лекарственных средств специального действия при ССД следует отметить каптоприл — специфический ингибитор ангиотензин II-конвертирующего фермента, применение которого совершило переворот в судьбе больных с синдромом злокачественной гипертензии. Если ранее развитие острой склеродермической нефропатии считалось фатальным и неизбежно заканчивалось летальным исходом, причем 217

нередко в течение 2 мес от появления первых признаков ее, то в настоящее время использование каптоприла и экстракорпоральных методов лечения (гемодиализ, гемосорбция) позволяет, по крайней мере у ряда больных, снизить и контролировать в дальнейшем уровень АД, ликвидировать или уменьшить явления энцефалопатии, улучшить функцию почек, пролонгируя тем самым продолжительность жизни больных. Каптоприл, однако, эффективен преимущественно при ренинзависимой гипертонии и не устраняет почечную недостаточность. Можно комбинировать его с другими гипотензивными средствами. Гастропротекторы показаны больным ССД с поражением пищеварительного тракта, особенно при наличии рефлюкс-эзофагита. Рекомендуется сочетать антациды (альмагель, викалин, смесь Бурже и др.) с вяжущими и обволакивающими средствами. У ряда больных эффективен метоклопрамид (церукал, реглан) по 10 мгм [ раза в день. При синдроме нарушения всасывания, обычно сопровождающегося развитием бактериальной микрофлоры в кишечнике, показаны тетрациклин или другие антибиотики широкого спектра действия в течение 10 дней и более. ССД — заболевание хроническое, эффект лечения которого » значительной мере определяется не только ранним началом терапии, но и длительностью, практически непрерывностью ее. При ССД особенно важно систематическое, этапное, преемственное лечение в условиях стационара—поликлиники—курорта (последнее при отсутствии активности, преимущественно при хроническом течении). В стационаре уточняют диагноз, подбирают патогенетическую терапию, дозы, уточняют переносимость, определяют весь комплекс лечебных мероприятий, которые будут проводиться в дальнейшем в условиях поликлиники и(или) курорта. При этом поликлиника — одно из наиболее важных звеньев этапного лечения больных ССД, поскольку именно в поликлинике на протяжении ряда лет проводят поддерживающую терапию в соответствии с состоянием больных, осуществляют профориентацию и трудоустройство, реабилитацию, диспансеризацию и т. д. Санаторно-курортное лечение при ССД — восстановительное реабилитационное мероприятие в комплексной терапии. Лечение больных ССД в условиях специализированных курортов Кавказа и Крыма (Пятигорск и Евпатория) показывает, что при преобладании поражения опорно-двигательного аппарата, умеренных контрактурах, индуративных изменениях кожи положительные результаты на Евпаторийском курорте дают рапные ванны и грязевые аппликации. Наличие же сосудистых, нерезко выраженных висцеральных и кожно-суставных проявлений при отсутствии отчетливой активности процесса является показанием к направлению больных в Пятигорск для применения сероводородных, радоновых и углекислых ванн, а также суховоздушных радоновых процедур. Наибольшая эффективность трехэтапного лечения больных ССД отмечается на ранней стадии заболевания. Таким образом, в лечении больных ССД за последние годы достигнут определенный прогресс, связанный с познанием механизмов развития болезни, более ранней диагностикой и внедрением в клиническую практику средств патогенетического воздействия. Немаловажно, что врач в настоящее время располагает достаточным числом активных, разнообразных и эффективных лекарственных препаратов, позволяющих ему успешно маневрировать на протяжении многолетнего течения болезни. Не менее важно для больных ССД находиться на диспансерном наблюдении с коррекцией лечения, профилактикой обострении, санацией очагов инфекции и др. Правильный общий режим, трудоустройство с исключением холода, вибрации, аллергизирующих и других неблагоприятных факторов, как и регулярное питание с использованием высококалорийных продуктов, также служат важными звеньями в комплексном лечении больных ССД. Профилактика ССД включает в себя широкий круг общеоздоровительных мер и воспитания поколений с высоким уровнем нейроадаптационных механизмов и естественных защитных сил, выявления так называемых факторов риска и угрожаемых в отношении заболевания лиц, проведения вторичной профилактики обострении и генерализации склеродермического процесса. Нет необходимости останавливаться на оздоровительных мероприятиях, общеизвестных в отношении профилактики всех заболеваний. Для развития ССД конкретными «факторами риска» являются охлаждение, вибрация, травматизация, воздействие химических веществ, включая хлорвиниловые производные, силициевую пыль и др., инфекционные и другие аллергизирующие факторы, нейроэндокринные сдвиги и т. д., устранение которых необходимо для «угрожаемых» в отношении заболевания лиц и больных ССД (вторичная профилактика). Следует учитывать, что нейропсихические перенапряжения и стрессы могут провоцировать начало болезни или ее обострение. К группе «угрожаемых» лиц следует отнести людей со склонностью к вазоспастическим реакциям, с кожной (очаговой) формой склеродермии или рецидивирующих полиартралгий и родственников больных системными заболеваниями соединительной ткани, особенно при выявлении какихлибо клинических или лабораторных (чаще серологических) сдвигов. При подозрении на ССД необходимо полное обследование с привлечением специалистов. Угрожаемые группы подлежат не менее одного раза в год осмотру с проведением клинических и биохимических

218

исследований крови, мочи, ЭКТ, рентгенологического исследования органов грудной клетки, консультации невропатолога, гинеколога, стоматолога. Несомненно, важна квалификация врачей, осуществляющих осмотр угрожаемых контингентов. Врачи должны быть ориентированы не только на клиническую картину болезни в целом, но и в первую очередь — на начальные проявления болезни. Необходимо знать, что наиболее частыми ранними признаками ССД служит синдром Рейно, суставной синдром (артралгии, тугоподвижность, реже — полиартрит) и плотный отек кистей; системные проявления также могут быть начальными симптомами у отдельных больных. Таким образом, первичная профилактика должна включать: 1. Профилактические осмотры и диспансерное наблюдение угрожаемых в отношении заболевания лиц, включая соответствующие промышленные контингенты. Особое внимание следует обратить на подростков с наличием факторов риска. 2. Рациональное трудоустройство лиц, подозрительных в отношении ССД, и своевременная профориентация подростков угрожаемых групп. Наблюдаемым из групп риска рекомендуется избегать охлаждении, травм, перенапряжений и прививок. 3. Сохраняют значение рациональное питание, закаливание и другие рекомендации здорового образа жизни с целью повышения естественной резистентности. Необходимо исключить курение и другие неблагоприятные воздействия на сосудистую систему. Для вторичной профилактики — профилактики обострении и генерализации процесса — необходимо возможно раннее выявление заболевания и своевременное активное лечение в стационаре, а затем в амбулаторных условиях со строгим соблюдением больными следующих правил диспансеризации: 1) обращаться к врачу при изменении самочувствия и в назначенные сроки; 2) строго соблюдать рекомендованные режим, диету и лечение; 3) не изменять дозу кортикостероидов и других активно действующих средств без согласования с врачом; 4) не охлаждаться, не переутомляться, избегать стрессовых и аллергизирующих факторов (беременность, аборты, прививки и др.); 5) проводить одновременно реабилитационную терапию и закаливание организма с помощью лечебной физкультуры, повторных курсов массажа, прогулок на свежем воздухе и т. д.; 6) в случае необходимости оперативного вмешательства или наличия интеркуррентной инфекции лечение дополнить антибиотиками, дозу кортикостероидов желательно не снижать. Важный этап профилактики ССД — правильное трудоустройство больных, которые при активном (II и III степень), остром и подостром течении болезни нетрудоспособны и должны переводиться на инвалидность, а при хроническом течении ограниченно трудоспособны и должны быть освобождены от тяжелой физической работы, охлаждения и температурных колебаний, соприкосновения с химическими агентами, металлом и т. д. Правильное, своевременное лечение и трудоустройство улучшают прогноз заболевания в целом и позволяют максимально сохранить работоспособность и жизненный уровень больных ССД.

Список литературы к главе «Системная склеродермия» Абдурахманова Р. Ш., Билич И. Л., Мангушева М. М. и др. Оценка эффективности диуцифона при ревматоидном артрите и системной склеродермии//Тер. арх. — 1986. — № 7. — С. 101—103. Аникина Н. В., Гусева Н. Г., Мач Э. С. Нарушения микроциркуляции в генезе склеродермической нефропатии//Тер. арх. — 1986. — № 8. — С. 62— 65. Владимирцев В. А; Авдеева Ж. И; Гусева Н. Г. и др. Изучение клеточного иммунного ответа на коллаген I типа у больных системной склеродермией//Вопр. ревмат. — 1982. — № 1. — С. 33—38. Гребенев А. Л., Насонова В. А., Напалков Н. Н. и др. Состояние желчевыводящих путей у больных системной склеродермией//Клин. мед. — 1985. — № 3. — С. 55—60. Гроздова М. Д; Панасюк А. Ф. Патогенетическое значение нарушения рецепторной функции фибробластов при ревматических заболеваниях//Тер. арх. — 1983. — № 7.— С. 12—15. Гусева Н. Г. Системная склеродермия. — М.: Медицина, 1975. — 271 с. Гусева Н. Г., Фоломеева О. М; Оскилко Т. Г. Семейная системная склеродермия: наблюдение конкордантных монозиготных близнецов//Тер. арх.—1981.— № 7. — С. 43—47. Гусева Н. Г., Аникина Н. В., Балабанова Р. М. Выживаемость и прогностическое значение поражения почек при системной склеродермии//Тер. арх. — 1982. — № 7. — С. 99—103. Гусева Н. Г., Грицман Н. Н; Сысоев В. Ф. Патогенетические механизмы нарушений микроциркуляции при ревматических заболеваниях//Тер. арх. — 1983. — № 7.— С. 7—11. Гусева Н. Г., Грицман Н. Н; Оскилко Т. Г. Псевдосклеродермический паранеопла стический синдром//Тер. арх. — 1984. — Ns 5. — С. 53—57. Гусева Н. Г., Егорова Т. П. Системная склеродермия и беременность//Ревматоло

219

гия. — 1984. — № 4. — С. 19—24. Гусева Н. Г. Склеродермическая группа болезней//Тер. арх.—1987 —№8 _ С. 20—26. Гусева Н. Г., Трофимова Т. М., Оскилко Т. Г. и др. Длительное применение Dпе ницилламина при системной склеродермии и ревматоидном артрите//Клин. мед. — 1986. — № 6. — С. 44—50. Гусева Н. Г., Симонова М. В., Киртава 3. 3., Щербаков А. Б. Синдром Шегрена при системной склеродермии//Тер. арх. — 1988. — № 4. — С. 54—56. Гусева Н. Г. Индуцированная склеродермия//Ревматология. — 1991. — № 1 — С. 33—37. Котельникова Г. П., Гусева Н. Г. Эхокардиографическое изучение состояния сердца при системной склеродермии//Тер. арх. — 1986. — № 12. — С. 87—91. Мусаев С. К., Сперанский А. И. Клиническое значение циркулирующих иммунных комплексов при системной склеродермии//Ревматология.—1984.—№ 2.— С. 48—50. Насонова В. А., Ходла М., Гребнева Л. С. и др. Поражение кишечника при системной склеродермии//Тер. арх. — 1984. — № 2. — С. 102—105. Насонова В. Л., Гусева Н. Г., Иванова М. М., Несговорова Л. И. Диффузные болезни соединительной ткани и злокачественные опухоли//Клин. мед. — 1985. — № 2. — С. 33—42. Насонова В. А., Гусева Н. Г. Современная патогенетическая терапия системной склеродермии//Ревматология. — 1987. — № 2. — С. 54—61. Певницкий Л. А., Гусева Н. Г., Сибирякова Л. Г., Оскилко Т. Г. Анализ распределения HLA-антигенов I класса у больных системной склеродермией с учетом особенностей клинического течения заболевания и терапии Dпенициллами ном//Генетика, 1989. — Т. 25, № 6. — С. 1101—1107. Щербаков А. Б., Гусева Н. Г., Мач Э. С. Лечение синдрома Рейно блокаторами входа кальция//Тер. арх. — 1987. — Ns 4. — С. 89—92. Akesson A., Wollheim F. A., ThysellH. et al. Visceral improvement following cimbined plasmapheresis and immunocuppressive drug therapy in progressive systemic sclerosis//Scand. J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 17, N 5. — P. 313—324. Albers R; Groen Н., Postma D. S. et al. Pulmonary function in patients presenting with Raynaud's phenomenon without an underlying connective tissue disease//.!. Rheumatol. —1989. — Vol. 16, N l.—P. 36—41. Baguley E., Mac Lachlan N., Rughes G. R. V. SLE and pregnancy//Clin. Exp. Rheum. — 1988. — Vol. 6. — P. 185—189. Barnes L., Rodnan G. P., Medsger T. A. Eosinophilic fasciitis. A pathologic study of 20 cases//Amer. J. Path. — 1979. — Vol. 96. — P. 493. Barnett A. J., Miller М. Н., Liltlejohn G. 0. A survival study of patients with sclero derma diagnoses over 30 years (1953—1983) the value of a simple sutaneous classification in the early a stage of the disease//J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15.— P. 276—283. Barr W. G., Robinson J. A. Systemic sclerosis and digital gangrene without scleroderma// J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15, N 5. — P. 875—878. Beckett V. L., Donadio J. V., Brennan L. A. et al. Use of captopril as early therapy for renal scleroderma: a prospective study//Mayo Clin. Proc. — 1985. — Vol. 60. ^ P. 763—771. Black K. A., Zilko P. J., Dawkins R. L. et al. Cancer in connective tissue disease// Arthr. Rheum.— 1982. — Vol. 25. — P. 1130—1133. Black C. М., Pereira S., Me Whirter A. et al. Genetic susceptibility to sclerodermalikeм syndrome in symptomatic and asymptomatic workers exposed to vinyl chloride// J. Rheumatol. — 1986. — Vol. 13. — P. 1059—1062. Bittner G., Schwanitz G., Baur M. P. et al. Family studies in scleroderma (systemic sclerosis) demonstrating an HLAlinked increased chromosomal breakage rate in cultured lymphocytes//Hum. Genet. — 1988. — Vol. 81. — N 1. — P. 64—70. Briggs D. C., Welsh K., Pereira R. S. et al. A strong association between null alleles at the C4A locus in the major histocompatibility complex and systemic sclerosis// Arthr Rheum. — 1986. — Vol. 29. — P. 1274—1277. Brown E. A., Macgregor G. A., Maini R. M. Failure of captopril to reverse the renal crisis of scleroderma//Ann. Rheum. Dis. — 1983. — Vol. 42, N 1. — P. 52—53. Brunner U., Wagenhauser F. J., Baumgartner G. et al. Trigemihal neuropathy as rare leading symptom of progressive systemic sclerosis//Schweiz. med. Wschr. — 1988. — Vol. 118, N 6. — P. 213—217. Bunker С. В., Maurice P. D. L., Little S. et al. Isotretinoi and lung function in systemic sclerosis//Clin. exp. Dermatol. — 1991. — Vol. 16. — N 1. — P. 11—13. Cobden J., Axon A: T. R., Rowell N. R. Pancreatic exocrine function in systemic sclerosis//Brit. J. Derm. — 1981. — Vol. 105. — P. 189—190. Cohen S., Laufer /., Snape W. J. et al. The gastrointestinal manifestation of scleroderma: pathogenesis and management//Gastroenterology. — 1980. — Vol. 79. — P. 155—166. Cohen S., Johnson A. R., Hurd E. Cytotoxicity of sera from patients with scleroderma// Arthr. Rheum. — 1983. — Vol. 26. — P. 170—178. Dau P. C., Kahalch M. В., Sagebiel R. W. Plasmapheresis and immunosuppressive drug therapy in scleroderma//Arthr. Rheum. — 1981. — Vol. 24. — P. 1128—1136. Deguchi Y., Negoro S., Kishimoto S. Protooncogene expression and nuclear factor specifically bound to cmyc gene in peripheral blood mononuclear cells from progressive systemic sclerosis patients as the indicator of clinical activity// J. Clin. lab. Immunol. — 1988. — Vol. 26, N 4. — P. 163—168. Di Trapani G., Poschiari M., Masullo C. et al. Peripheral neuropathy in the course of progressive systemic sclerosis: light and ultrastructural study//Ital J. Neurol. Sci. — 1982. — Vol. 3. — P. 341—348. Douvas A. Does Scl70 modulate collagen production in systemic sclerosis?//Lancet. — 1988. — Vol. 2, N 8609. — P. 475—477. Drenk F., Deicher H. R. C. Pathophysiological effects of endothelial cytotoxic activity derives from sera of patients with progressive systemic sclerosis//.!. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15. — P. 468—474. Drosos A. A., Andonopoulos A. P., Costopoulos J. S. et al. Sjogren's syndrome in progressive systemic sclerosis//.!. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15. — P. 965. Ellis W. W., Baer A. N., Robertson R. N. et al. Left ventricular dysfunction induced by cold exposure in patients with systemic sclerosis//Amer. J. Med. — 1986. —

220

Vol. 80. — P. 385—392. Emerit J. Chromosomel breakage in progressive systemic sclelerosis//Current topics in rheumatology systemic sclerosis (Scleroderma)/Ed. by C. M. Black, A. R. Myers, 1985.— P. 164—170. Ewald E. A., Gikas P. W., Caster C. W. Periarticular fibrosis/accociated with idiopathic retroperitoneal fibrosis//J. Rheumatol.— 1988.— Vol. 15.— P. 1443—1446. Famularo G., Procopio A., Giacomelli R. et al. Soluble interleukin2 receptor, inter leukin2 and interleukin4 in sera and supernatants from patients with progressive systemic sclerosis//Clin. exp. Immunol. — 1990. — Vol. 81, N 3. — P. 368—372. Fleischmaier P., Dessau W., Timpi R. et al. Immunofluorescence analysis of collagen, fibronectin and basement protein in scleroderma skin//J. invest. Derm. — 1980. — Vol. 75. — P. 270—275. Follansbee W. P., Curtis E. I., Medsger T. A. et al. Physiologic abnormalities of cardiac function in progressive systemic sclerosis with diffuse scleroderma//New Engl. J. Med. — 1984. — Vol. 310. — P. 142. Forbes A. M., Woodrow J. C., Verbov J. L. et al. Carcinoma of breast andscleroderma four cases and literature review//Brit. J. Rheumatol. — 1989. — Vol. 28, N 1. — P. 65—69. Gerstmeier H., Gabrielli A., Meurer M. et al. Levels of type IV collagen and laminin fragment in serun from patients with progressive systems sclerosis//.!. Rheumatol.— 1988. — Vol. 15, N 6. — P. 969—972. Le

Roy E. C.. Scleroderma (systemic sclerosis)//Textbook of rheumatology/Ed, b'

W. N. Kelley et al. — Phyladelphia; London, 1985. — P. 1196—1197. Le

Roy E. C., Black C., Fleischmayer R. et al. Scleroderma (systemic

sclerosis) classification, subsets and pathogenesis//J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15. — P. 202—205. Le Roy E. C., Smith E. A., Kahalen N. B. et al. A strategy for determining the patho genesis of systemic sclerosis. Is transforming growth factor В the ansver?// Arthr. Rheum. — 1989. — Vol. 32, N 7. — P. 817—825. Mackel Л. M; Le Lustra f'., Harpes I. E. et al. Antibodies to collagen in Scleroderma// Arthr. Rheum. — 1982. — Vol. 25. — P. 522—531. Maddison P. 1 „ Skinner R. P., Pereira P. S. et al. Antinuclear antibodies in thf relatives and spouses of patients with systemic sclerosis//Ann. Rheum. Dis. — 1986. — Vol. 45. — P. 793—799. Mannino M., Marino C. Impotence in Scleroderma//Arthr. Rheum. — 1988. — Vol. 31 N l.—P. 148. Maricq H. Widefield capillary microscopy. Technique and rating scale for abnormalities seen in Scleroderma and related disorders//Arthr. Rheum. — 1981. — Vol. 24. — P. 1159—1165. Мая А. Т., Rodnan G. P., Medsger Т. A. et al. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma)//Arthr. Rheum. — 1980. — Vol. 23. — P. 581 Masi A. T. Classification of systemic sclerosis (scleroderma): relationship of cutaneous subgroops in early disease to outcome and serologic reactivity//.). Rheumatol. — 1988. — Vol. 15. — P. 894—899. MatucciCerinic M., Lombardi A., LopesPegna A. et al. HLA et sclerodermie familiale// Rev. Rhumet. — 1988. — V. 55, N l.—P. 77—78. Medsger T. A., Masi A. T. Epidemiology of the rheumatic diseases/Arthritis and allied conditions/Ed, by D. J. Me Carty. — Philadelphia, 1985. — Vol. 11.—P. 9—39 Medsger T. A. Thyroid disease in progressive systemic sclerosis//Systemic sclerosis (scleroderma)/Ed. by C. M. Black et al. — New York, 1985. — P. 47—51. ModigUani R. Localisations digestives de la sclerodermie//Ann. Med. Intern. — 1984. — Vol. 135.— P. 601—605. Pereira S., Black C., Welsh K. et al. Autoantibodies and immunogenetics in 30 patients with systemic sclerosis and their families//.!. Rheumatol. — 1987. — Vol. 14. — P. 760—765. Postlethwaite A. E., Smith G. N., Mainardi C. L. et al. Lymphocyte modulation of fibroblast function in vitro: stimulation and inhibition of collagen production by different effector molecules//.». Immunol. — 1984. — Vol. 132. — P. 2470—2477. Reimer G., Steen V. D., Penning C. A. et al. Correlates between autoantibodies to nuclear antigens and clinical features in patients with systemic sclerosis (scleroderma)//Arthr. Rheum. — 1988. — Vol. 31. — P. 525—532. Rocco V. K., Hurd E. R. Scleroderma and sclerodermalike disorders//Sem. Arthr. Rheum. — 1986. — Vol. 16. — P. 22—69. Rodnan G. P. Progressive systemic sclerosis (scleroderma)//Arthritis and allied conditions/Ed, by D. J. Me Carty, 1979. — P. 762—809. Rosenbloom J., Feldman G., Freundlich B. et al. Inhibition of excessive scleroderma fibroblast collagen production by recombinant Yinterferon//Arthr. Rheum. — 1986. — Vol. 29. — P. 851—856. Russet M. L., Hanna W. M. Ultrastructural pathology of skeletal muscle in various rheumatic disease//!. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15, N 3. — P. 445—453. Roumm A. D., Whiteside T. L., Medsger T. A. et al. Lymphocytes in the skin patients with progressive systemic sclerosis//Arthr. Rheum. — 1984. — Vol. 27. — P. 645—653. Ruffetti A., Calligaro A., Del Ross T. et al. Clinical value of peculiar nuclear fluorescence staining in systemic sclerosis//Clin. exp. Rheumatol. — 1991. — Vol. 9. — N l.—P. 29—34. Riithlein H. J., Riegger G., Auer I. 0. Treatment of severe Raynaud's syndrome in progressive systemic sclerosis and thromboangiitis obliterans with prostacyclin (Prostaglandin IzV/Z. Rheumatol. — 1991. — Vol. 50.—N l.—P. 16—20. Scarf fetter K., LinkatButtgereit В., Krieg T. Localization of collagen mRNA in normal and scleroderma skin by in situ hybridization//Europ. J. Clin. Invest. — 1988. — Vol. 18, N l.—P. 9—17. Sentochnik D. E., Hoffman G. S. Hypoparathyroidism due to PSS//J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15, N 4. — P. 711—713. Steen V., Medsger Т., Osial T. et al. Factors predicting the development of renal involvement in progressive systemic sclerosis//Amer. J. Med. — 1984. — Vo!. 76. — P. 779—786. Steen V. D., Powell D. R., Medsger T. A. Clinical correlations and prognosis based

221

in serum autoantibodies .in patients with systemic sclerosis//Arthr. Rheum. — 1988. — Vol. 31. — P. 196—203. Stupi A. M., Steen V. D., Owens G. R. et al. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis//Arthr. Rheum. — 1986. — Vol. 29. — P. 515—524. Thompson R., Harper F. E., Maize 1. С. et al. Nailfold biopsy in scleroderma and related disorders. Correlation of histologic capilaroscopic and clinical data//Arthr. Rheum. — 1984. — Vol. 27, — P. 97—103. Traub Y. M., Shapiro A. P., Rodnan G. P. et al. Hypertension and renal failure (scleroderma renal crisi) in progressive systemic sclerosis. Review of a 25year experience with 68 cases//Medicine. — 1983. — Vol. 62. — P. 335—352. Trostle D. C., Helfrich D., Medsger T. A. Systemic sclerosis (scleroderma) and multiple sclerosis//Arthr. Rheum. — 1986. — Vol. 29. — P. 124—127. Vatti M., Giordano A., Giordano M. Telangiectasis in progressive systemic sclerosis. Observations of 120 patients//.!. Rheumatol. — 1984. — Vol. 43, N 4.— P. 171—174. Vilta U., Villecco A. S., Bianchi F. В. et al. Antibodies to cardiac conducting tissue un progressive systemic sclerosis//Clin. exp. Rheumatol. — 1985. — Vol. 3. — P. 131—135. Wade J. P., Sack В., Schur P. H. Anticentromere antibodies—clinical correlates// J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15, N 12. — P. 1759—1763. Whiteside T. L., Worrall G. G., Prince R. K. et al. Soluble mediators from mononuclear cells increase the synthesis of glycosamiglycan by dermal fibroblast cultures derived from normal subjects and progressive systemic sclerosis patients//Arthr. Rheum. — 1985. — Vol. 28. — P, 188—198. Witt P., Thomas E. Scleroderma and the Esophagus//Ann. Intern. Med. — 1984. — Vol. 101. — P. 566—567. Wong M. L., Highton I., Palmer D. G. Segmential nailfold capillary microscopy in scleroderma and related disorders//Ann. Rheum. Dis. — 1988. — Vol. 47. — P. 53—61.

Глава 6. Дерматомиозит Дерматомиозит (ДМ) — системное прогрессирующее заболевание с преимущественным поражением поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры с нарушением двигательной функции, а также кожи в виде эритемы и отека. У 25—30% больных кожный синдром отсутствует; в этом случае используется термин «полимиозит» (ПМ). Отдельные авторы применяют последний и для обозначения болезни в целом. Реже используется термин «дерматополимиозит» или название болезни по фамилиям описавших ее авторов— болезнь Вагнера, болезнь Вагнера—Унферрихта—Хеппа. Согласно современной международной классификации, ДМ относится к группе системных заболеваний соединительной ткани. Впервые ДМ (острый ПМ) описали Е. Wagner в 1863 г., несколько позже—Р. Нерр и Н. Unverricht (1887). К началу XX в. уже выявлены различные формы болезни. В дальнейшем многочисленными наблюдениями клиницистов и морфологов показана возможность разнообразной висцеральной патологии при ДМ, а также наличие системных васкулитов и своеобразного поражения соединительной ткани, позволившее отнести ДМ к группе коллагеновых болезней. Основываясь на тяжести течения и высокой (более 50%) летальности при ДМ, Е. М. Тареев (1965) включил его в группу так называемых злокачественных или больших коллагенозов, позже трансформированную в группу диффузных болезней соединительной ткани. Сформировалось достаточно четкое представление о болезни, ее клинической и морфологической характеристике, хотя вопросы этиологии и патогенеза остаются недостаточно изученными. В настоящее время имеются сравнительно большие статистики и длительные личные наблюдения десятков и сотен больных ДМ, анализ которых позволяет выявить общие закономерности развития и основные клинические формы болезни [Исаева Л. А., Жвания М. А., 1978; Соловьева А. П., 1980; Bohan A., Peter J., 1975; Pearson С., Bohan A., 1977; Serratrice G., 1982]. Обсуждается возможная генетическая гетерогенность вариантов или субтипов ДМ, который обозначается отдельными авторами как комплекс ДМ—ПМ. Помимо ДМ и ПМ, наблюдаются также достаточно частые сочетания заболевания со злокачественными опухолями (паранеопластический ДМ—ПМ), с другими заболеваниями соединительной ткани, и особый вариант ювенильного дерматомиозита, что нашло отражение в классификациях. Общепринятой классификации ДМ нет, хотя предложены ряд группировок и классификаций болезни. Среди них наиболее известной и сравнительно широко используемой является классификация А. Bohan и Y. Peter (1975). Классификация дерматомиозита (полимиозита) по А. Bohan и Y.Peter (1975) I. Первичный (идиопатический) полимиозит 222

II. Первичный (идиопатический) дерматомиозит III. Дерматомиозит (или полимиозит) в сочетании с неоплазмой IV. Детский дерматомиозит (или полимиозит) в сочетании с васкулитом V. Полимиозит или дерматомиозит в сочетании с другими заболеваниями соединительной ткани ДМ распространен во всех климатических и географических зонах земли. По частоте стоит на третьем месте среди системных заболеваний соединительной ткани вслед за ССД. С. Pearson (1979) считает, что новые случаи ДМ (ПМ) составляют 1/10 случаев РА, 1/3 случаев СКВ, 1/2 случаев ССД и в 2 раза превышают выявление (новые случаи) узелкового периартериита. По A. Rose и Y. Walton (1966), наблюдавших 89 новых случаев ДМ (ПМ) в северной части Англии за 12 лет (1954—1965), частота его составляет 2,25 на 1 млн населения в год. Т. Medsger и соавт. (1985) выявили большую частоту ДМ(ПМ) в США, составляющую 5 новых случаев на 1 млн населения в год. Чаще заболевают женщины черной расы. Подчеркивается необходимость точной диагностики и достоверности каждого наблюдения. По М. Giordaпо (1986) общая частота ДМ(ПМ) составляет 8 случаев на 100000 населения. Существует мнение об увеличении частоты ДМ(ПМ) в последние десятилетия, что связывают с нарастающим числом новых аллергенов, с повышением частоты неоплазм и т.д., однако четкой статистики в этом отношении нет. К тему же следует учитывать и улучшение диагностики этой группы заболеваний в последние годы. ДМ(ПМ) чаще поражает женщин; соотношение по полу среди взрослых больных (женщин и мужчин), по данным большинства авторов, составляет 2:1 и более. При анализе пола в группах ДМ(ПМ), выделенных A. Bohan и Y.Peter (1975), особое преобладание женщин отмечено при сочетании ДМ с другими заболеваниями соединительной ткани (табл. 6.1). По относительно большим статистикам в отечественной литературе превалирование женщин более отчетливо. Так, среди наблюдавшихся Е. М. Тареевым и А.П.Соловьевой (1985) 209 больных ДМ при идиопатической форме (первичный ДМ) женщин было в 2 раза больше, а при опухолевой (вторичный ДМ) — в 3 раза больше, чем мужчин. По данным М. А. Жанузакова (1986), наблюдавшего 144 больных ДМ (107 женщин и 37 мужчин, соотношение 3:1), преобладание женщин сохранялось как в группе идиопатического (86 женщин и 28 мужчин), так и паранеопластического (21 женщина и 9 мужчин) ДМ. У детей эти различия сглаживаются: ДМ встречается примерно с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, но некоторые авторы отмечают соотношение, близкое ДМ у взрослых. Так, среди 148 детей, наблюдавшихся Л. А. Исаевой и М. А. Жвания (1978), Уз больных составляли девочки. Таблица 6.1 Распределение 153 больных дерматомиозитом (полимиозитом) по клиническим группам и полу Группы

Полимиозит Дерматомиозит Детский ДМ(ПМ) ДМ(ПМ) + неоплазма ДМ(ПМ) + другие диффузные болезни соединительной ткани

Число больных абс. % 52 45 11 13 32

Число больных женщин, % 34 29 7 8,5 21

69 58 36 57 90

ДМ может развиться в любом возрасте. Описаны отдельные наблюдения ПМ у детей до 1 года [Thompson С., 1982]. В этих случаях очень важна, хотя иногда и представляет большие трудности, дифференциальная диагностика с врожденными миопатиями. Выделяют два возрастных пика ДМ, один из которых (в возрасте 10—14 лет) отражает ювенильную форму, а второй (в возрасте 45—64 лет) соответствует нарастанию вторичной (паранеопластической) формы заболевания. Детский (ювенильный) ДМ(ПМ) составляет от 1/5 до 1/3 общего числа случаев ДМ, идиопатический — 30—40% случаев и следующая примерно 1/3 приходится на группу сочетанных и вторичных

223

(паранеопластических) форм заболевания, причем пропорция последних увеличивается в старшей возрастной группе. Преобладающий возраст больных с идиопатическим ДМ от 30 до 60 лет. В обзоре 380 опубликованных случаев ДМ(ПМ) [Pearson С., Bohan A., 1977] 17% больных были в возрасте до 15 лет, 14% — от 15 до 30, 60% в возрасте 30—60 лет и только 9% оказались старше 60 лет. Преобладание женщин и повышение заболеваемости в подростковом возрасте (ювенильный ДМ), подобно тому, как это наблюдается при РА и СКВ, позволяет предполагать наличие общих факторов, связанных с половыми гормонами, в развитии этих заболеваний.

6.1. Этиология и патогенез Этиология болезни недостаточно выяснена. Обсуждается роль инфекции (вирусной, токсоплазмоза), генетических факторов и иммунная теория ДМ(ПМ). Как известно, при ряде вирусных заболеваний (грипп, краснуха и др.) предполагается прямое или опосредованное воздействие вирусов на мышечную ткань, что проявляется клинически (чаще миалгии) и морфологически. При ДМ речь идет о возможности длительной персистенции возбудителя. Прямых доказательств вирусной этиологии ДМ нет, но косвенная аргументация довольно обширна. Можно думать по крайней мере о трех возможных путях воздействия вируса: 1) прямое повреждение мышечной ткани, 2) через иммунный ответ к вирусным антигенам, экспрессированным на поверхности мышечных волокон, и 3) антигенная мимикрия, обусловливающая наличие перекрестных антител (аутоантител) с последующим образованием иммунных комплексов и т. д. Наиболее распространено представление, что хроническая вирусная инфекция персистирует в мышцах и вызывает вторичный иммунный ответ с развитием картины ПМ. Аргументацией в пользу этой гипотезы является электронномикроскопическое обнаружение вирусоподобных частиц (миксовирусоподобных и пикорнавирусоподобньгх) в мышцах (в ядрах и цитоплазме) больных ДМ. Однако подобные частицы выявляют иногда при исследовании нормальных мышц и при других заболеваниях, а главное — их обнаружение может и не иметь этиологического значения при ДМ(ПМ). Другим доказательством служит обнаружение и исследование в эксперименте вирусов, обладающих миотоксическим свойством. Однако у больных ДМ(ПМ) такие вирусы не идентифицированы, за исключением отдельных наблюдений, например выделения из фекалий вируса Коксаки А2 у мальчика 14 лет с хроническим ДМ, эховируса у двух братьев с острым ПМ [Bradley W. G., 1981]. Из мышц взрослых больных ДМ вирус не выделен, хотя у отдельных новорожденных с миопатиями был изолирован вирус и электронномикроскопически найдены вирусоподобные частицы. Повышение титра антител к вирусу Коксаки В отмечено в контролируемом исследовании при детском ДМ, что расценивается также как косвенный аргумент в пользу этиологической роли вирусной инфекции [Christensen M. et al., 1986]. В настоящее время успешно используется в экспериментальных исследованиях модель ПМ у мышей, вызванная вирусом Коксаки. Доказан тропизм вируса Коксаки В к мышечной ткани. В отношении отдельных пикорнавирусов в эксперименте на мышах показана связь миозита с характерным для него антигеном Jo-1. В ряде работ обсуждается также возможная этиологическая роль токсоплазмоза, в частности, комплементфиксирующие антитела к Toxoplasma gondii обнаруживают значительно чаще у больных ПМ, чем в контроле. Причем больные с высокими титрами имеют обычно небольшую давность заболевания (до 2 лет) и часто специфические антитоксоплазменные IgM-антитела, уровень которых снижается при лечении кортикостероидами [Magid S. К., Kagen L. J., 1983]. Однако остается вопрос — контаминация ли это с токсоплазменной инфекцией, стимулирующей развитие ПМ, или ее прямое участие в патогенезе болезни. Обобщая данные по инфекционному фактору, нельзя исключить его возможную адъювантную роль наряду с упомянутыми выше путями возможного участия вируса в развертывании иммунных реакций и патологического процесса в целом. Генетические факторы, несомненно, играют роль в развитии ДМ, подобно их участию в генезе других системных заболеваний соединительной ткани, т. е. в рамках мультифакториальной теории наследования. При этом предусматривается наличие предрасположенности к заболеванию, которая реализуется лишь в комплексе с различными экзо и эндогенными факторами (средовыми, инфекционными, иммунными, эндокринными и др.). Для ДМ такими инициирующими болезнь факторами могут оказаться, например, Коксаки 2 и другие группы вирусов во взаимодействии с вызванными ими или предсуществующими иммунными (аутоиммунными) сдвигами. Хотя молекулярная основа предетерминированности к болезни не установлена, имеется ряд косвенных доказательств в пользу участия генетических факторов в развитии ее. Это — наличие, хотя и нечастое, семейных случаев ДМ, в том числе у близнецов [Lambrie Y., Duff I., 1963], обнаружение других ревматических заболеваний у родственников больных ДМ (в каждой седьмой семье, по данным Л. А. Исаевой и М. А. Жвания, 1978), различных аллергических и аутоиммунных синдромов, лабораторных сдвигов — повышение уровня 224

иммуноглобулинов, антинуклеарных антител, РФ в семьях больных ДМ. Так, Е. М. Тареев наблюдал семью, где сочетались случаи острого ДМ, дискоидной красной волчанки и конституциональной гипергаммаглобулинемии, а А. П. Соловьева — двух сестер, у одной из которых был ДМ, у другой — РА. Мы наблюдали в двух семьях сочетание ДМ и склеродермии. При обследовании 45 ближайших родственников 33 больных ДМ у 13 были выявлены другие аутоиммунные заболевания, причем в этих семьях и у больных средний уровень IgG сыворотки был снижен, а С3-компонент комплемента увеличен [Walker G. L. et al., 1982]. Однако имеется наблюдение семейной пары, где у жены был тяжелый ДМ с летальным исходом через 5 лет от начала заболевания, а у мужа — миалгия, уплотнение мышц и увеличение сывороточной креатинфосфокиназы, что вновь возвращает к гипотезе участия инфекционного фактора в развитии болезни. Специальных иммуногенетических исследований с изучением взаимосвязи антигенов гистосовместимости (HLA) с ДМ мало или они проведены на небольшом материале. Тем не менее следует отметить выявленную ассоциацию ДМ(ПМ) с В8-, В14- и DR3-антигенами в европейской популяции и ассоциацию с В7 и DRW-6 у негров [Hirsch Т. J. et al., 1979, и др.]. Несколько позже F. С. Arnett и соавт. (1981) отметили ассоциацию между анти Jo-1 (характерные для ДМ антител) и HLA-DR3. Все анти Jo-1положительные больные ДМ были также DR3- или DRW-6 положительны. Отмечена отрицательная связь с антигеном HLA-DRW-4, который свойствен больным серопозитивным РА. Связь с антигеном В8 хорошо известна для различных иммунных (аутоиммунных) состояний и подтверждает участие иммунных факторов в развитии ДМ. Возможно, именно наличие определенных гаплотипов объясняет особенности клинических форм ДМ, сочетаний с другими заболеваниями соединительной ткани (например, более частого со склеродермией и редкого с РА), выраженность иммунного компонента и т. д. Ассоциация с HLA-В8 и DR3 наиболее выражена при ювенильном ДМ и рассматривается в настоящее время как генетический маркер заболеваний. Иммунная теория патогенеза ДМ является ведущей и тесно переплетается с генетической и вирусной (инфекционной), доказывается выраженными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, активно участвующими в развитии патологического процесса. При ДМ выявляется широкий спектр антиядерных антител, циркулирующие и фиксирванные иммунные комплексы, повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов, обнаружен дисбаланс популяций Т и В-лимфоцитов крови, цитотоксический эффект лимфоцитов в отношении мышечной ткани и др. [Wolf R. Е., Baethge В., 1990; Oddis С, et el., 1990] Большая частота сочетаний с опухолями, где ДМ обычно выступает как вторая болезнь, с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами, включая тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена и др., развитие «вторичного» ДМ(ПМ) при трихинеллезе, после ревакцинации, провоцирующая роль фотосенсибилизации и лекарственной гиперчувствительности подтверждают участие иммунных механизмов в патогенезе болезни. Несомненна важная роль клеточного иммунитета в развитии ДМ(ПМ), что аргументируется следующими данным: 1) лимфоидные инфильтраты в мышцах состоят преимущественно из иммунных лимфоцитов Т-хелперного фенотипа; 2) при экспозиции с мышечным антигеном лимфоциты больных ДМ(ПМ) трансформируются и увеличивают продукцию макрофагингибирующего фактора (МИФ); 3) лимфоциты при ДМ(ПМ) выявляют высокое цитотоксическое действие к мышечным клеткам по сравнению с контрольными лимфоцитами; 4) они высвобождают лимфотоксин, который может нарушать мышечный метаболизм, и особый фактор, который ингибирует ионы кальция, связанные с саркоплазматическим ретикулумом и контрактильной способностью мышц; 5) лимфоциты животных с экспериментальным ДМ оказывают цитотоксическое действие на скелетные мышцы [Giordano М. et а1., 1986]. Следует подчеркнуть, что не все эти реакции специфичны лишь для ДМ; они могут наблюдаться также при вирусных миозитах и некоторых миопатиях, что, однако, не исключает их патогенетического значения. Исследованиями последних лет показано, что периферические мононуклеары при ДМ оказывают повреждающее действие на фибробласты кожи в культуре ткани [Saito Е. et al., 1987]. Это позволяет предполагать участие клеточных реакций в поражении соединительной ткани при ДМ и патогенезе болезни. На изменения иммунного ответа при ДМ указывает наличие антиядерных антител (определяемых методом иммунофлюоресценции), преципитирующих антиядерных антител, антимышечных, антимиозиновых, антимиоглобиновых и антицитоскелетных антител, циркулирующих и фиксированных в сосудах иммунных комплексов. В последние годы интерес к этим исследованиям возрос, появились более детальные характеристики выделенных антител, однако и в настоящее время патогенетическая роль их, возможность антител опосредовать аутоиммунный процесс остаются не доказанными. Некоторые из названных выше антител выявляют также в сыворотке крови больных с другими заболеваниями мышц, что позволяет рассматривать их скорее как следствие, а не причину поражения мышц. Ранее считали, что для ДМ нехарактерно образование антиядерных антител, по крайней мере по сравнению с СКВ, при которой их присутствие расценивается как диагностический признак заболевания. В настоящее время при использовании более чувствительных субстратов, таких как НEр-2 клетки, антиядерные антитела выявляют с большой частотой как при ССД, так и при ДМ. В частности, иммунофлюоресцентный метод позволяет выявить при использовании НEр-2 наличие антинуклеарных антител при СКВ и ССД приблизительно в 100%, а при ДМ(ПМ) в 78%. [Reichlin M., Arnett F., 1984]. Обнаружена гетерогенность антител. Наиболее специфическими антителами, согласно исследованиям последних лет, являются антитела к РМ-1, Ku-, Jo-1 и Mi-2-антигенам. . . 225

РМ-1-антитела, дающие нуклеарную и нуклеолярную флюоресценцию, обнаружены у 60% больных ДМ, чаще при сочетании ДМ и ССД. При дальнейшей очистке РМ-1-антигена частота выявления его при ДМ снизилась до 9—12%; у больных РА и СКВ этот антиген не выявлялся, но обнаружен у 2 из 32 больных (6%) ССД [Treadwell E. L. et al., 1984]. M. Reichlin и соавт. (1984) подтвердили типичность РМ-1-антител при overlapсиндроме (ДМ— ССД) и их относительную редкость при ДМ. Предложено называть этот феномен как «ДМ— ССД-антитела». При исследовании 77 больных ДМ в сочетании с ССД обнаружены также РНП-антитела (29%), SSA-антитела (14%), SSB-антитела (5%), Scl-70-антитела (10%), ДНК-антитела (6%) и Sm-антитела (10%), однако ассоциация РМ-1-антител с другими антителами наблюдалась редко. У больных с наличием Sm-антител наблюдались также признаки СКВ. Таким образом, наличие РМ-1-антител подтверждает существование и характеризует иммунологические особенности перекрестной формы ДМ со склеродермией, которую мы можем выделить и на основании клинических данных. Анти-Кu-антитела описаны Т. A. Mimori и соавт. в 1981 г. и также наблюдаются в основном у больных, имеющих признаки ДМ(ПМ) и ССД: следовательно, нередко обнаруживаются в ассоциации с анти-РМ-1антителами. Однако Кu-система дифференцируется от РМ-1-антител по иммунодиффузии и другим физическим и химическим свойствам. Анти-Jo-l-антитела, направленные к ядерному растворимому антигену, рассматриваются как специфические для ДМ. M. С. Hochberg и соавт. (1984) обнаружили анти-Jo-l у 23% больных ДМ(ПМ) и ни в одном случае СКВ и ССД. Наиболее часто эти антитела выявляют при ПМ (в 47%), в том числе при overlapсиндроме. По данным M. В. Mathews и R. M. Bernstein (1983), Jo-1антитела направлены к гистидил-РНКтрансферсинтетазе и могут, следовательно, представлять иммунный ответ к вирусным агентам, связанным с этим ферментом. Отмечено, что у анти-Jo-l-положительных больных чаще встречается интерстициальное поражение легких [Hochberg M. С. et al., 1984] и имеется ассоциация с DR-3 и DRW-6-антигенами, характерными для ДМ взрослых. Можно говорить о наличии подгруппы больных ДМ (ПМ), HLA-, DR3- и Jo-1-положительных, у которых нередко имеется интерстициальное поражение легких. Mi-2-антитела представляют первый вид преципитирующих антител, описанных как специфические для ДМ. Они встречаются примерно у 25% больных ДМ (реже — при отсутствии кожных изменений); при других заболеваниях соединительной ткани не выявлены [Targoff I. N., Reichlin M., 1984]. Таким образом, анти Mi2 более характерны для ДМ, а анти Jo-1, напротив, для ПМ, в то время как анти-РМ-1 характеризуют преимущественно сочетание или перекрест ДМ(ПМ) с ССД. Иммунные комплексы были обнаружены в сосудистой стенке у детей при ДМ с васкулитами, что позволяет предполагать их патогенетическую значимость. Вместе с тем циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) являются одним из характерных лабораторных тестов активности патологического процесса, коррелируют с другими показателями активности и наличием иммунных нарушений [Агабабов С. В. и др.,1982]. Ретроспективный анализ показал, что ЦИК-положительные больные ДМ(ПМ) нуждались в более высоких дозах преднизолона (в среднем в 2 раза), чем ЦИК-отрицательные. Это указывает на диагностическую (в определении активности) и в какой-то степени прогностическую значимость ЦИК при ДМ(ПМ). Уровень ЦИК может быть использован и для контроля эффективности лечения: при применении адекватных доз кортикостероидов он снижается у большинства больных. При сравнительном исследовании ЦИК в двух группах: первая с идиопатическим ДМ(ПМ) и вторая — ДМ в сочетании с другими диффузными болезнями соединительной ткани, выявлено, что во второй группе процент обнаружения ЦИК и связывания с Clq несколько выше, чем в первой. В обеих группах увеличение ЦИК коррелировало с более высокими лабораторными показателями активности процесса, но во второй группе чаще обнаруживались положительные аутоиммунные тесты: LE-клетки у 10% больных первой группы и у 38% — во второй, антинуклеарный фактор у 40 и 69%, РФ — у 40 и 85% соответственно. Патогенетическая роль ЦИК обсуждается в связи с их взаимодействием с Fcрецепторами лимфоцитов, обусловливающим увеличение биосинтеза иммуноглобулинов (и вновь последующее увеличение ЦИК, т.е. порочный круг), и высвобождением лимфокинов, участвующих в развитии воспаления и повреждения мышц. Отложение иммунных комплексов в тканях (мышцах, коже, сосудах и др.) ведет к развитию иммунокомплексного воспаления. Все это свидетельствует о несомненном участии и ведущей роли иммунных нарушений в локальном и общем патогенезе ДМ(ПМ). По данным Е. M. Тареева и А. П. Соловьевой (1985), примерно у половины больных началу заболевания предшествовали инсоляция, охлаждение, эмоциональный стресс, вакцинация, введение противостолбнячной сыворотки, сенсибилизация эпоксидными смолами, фоторастворителями, лекарствами (пенициллином, сульфаниламидами, аминазином, инсулином, витаминами B1, В6, B12) и др. Такая связь с предшествующими, предрасполагающими или провоцирующими болезнь факторами выявляется чаще при остром начале ДМ.

226

6.2. Идиопатический (первичный) дерматомиозит

6.2.1. Клиническая картина Начало заболевания может быть острым, но чаще симптоматика развивается постепенно, характеризуясь преимущественно кожными и мышечными проявлениями: отек и гиперемия в периорбитальной области, на открытых частях тела, миалгии, нарастающая мышечная слабость, иногда артралгии, субфебрильная температура. При остром начале — лихорадка до 38—39°С, резкое ухудшение состояния, более генерализованная и яркая эритема на лице, туловище, конечностях, быстро нарастающая мышечная слабость, вплоть до обездвиженности уже в первый месяц заболевания. Имеются также наблюдения хронического ДМ, когда кожная симптоматика задолго предшествует поражению мышц, которое развивается исподволь и обычно не столь выражено, как при острых и подострых формах его. При ПМ поражение кожи отсутствует, но уже с начала заболевания остро или постепенно развивается характерная мышечная симптоматика. Возможно и очень медленное развитие мышечной слабости (в течение 5—10 лет) как отражение картины хронического ПМ, которую иногда трудно дифференцировать от прогрессирующей мышечной дистрофии. При начале заболевания с синдрома Рейно или тугоподвижности суставов, иногда предшествующих лихорадочных состояний, к которым присоединяется в дальнейшем характерная картина ПМ, речь идет обычно о сочетании ПМ с другими заболеваниями соединительной ткани, чаще—ССД (overlap-синдром). Клинические признаки Повышение температуры тела Поражение кожи: эритема периорбитальный отек капилляриты отек Синдром Рейно Генерализованное поражение скелетных мышц: слабость миалгия контрактуры кальциноз Дисфагия Поражение слизистых оболочек Артрит/артралгия Поражение сердца: миокарда эндокарда перикарда Иитерстициальная пневмония, фиброз легких Адгезивный плеврит Нефрит Гепатомегалия (жировая дистрофия)

Развернутая картина болезни характеризуется полисистемностью и полисиндромностью с превалирующим поражением кожи и мышц, что обусловливает своеобразный вид больных ДМ и нарастающую обездвиженность. Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки; поражение суставов, как и висцеральная патология, обычно нерезко выражены и не столь часты, как, например, при СКВ и ССД. 227

Частота основных клинических проявлений ДМ, по данным Е. М. Тареева и А. П. Соловьевой (1985), представлена выше. Поражение кожи при ДМ полиморфно: преобладают эритема, отек и дерматит, преимущественно на открытых частях тела; наблюдаются папулезные, буллезные, иногда с изъязвлениями, петехиальные высыпания, телеангиэктазии, очаги пигментации и депигментации, гиперкератоза и др. Характерны периорбитальный отек и эритема, имеющая своеобразный лиловый «гелиотропный» оттенок (симптом «очков»), играющий важную диагностическую и дифференциально-диагностическую роль при ДМ (рис. 6.1). Яркая эритема чаще локализуется на лице, шее, в зоне декольте, над суставами, особенно над проксимальными межфаланговыми и пястно-фаланговыми (синдром Готтрона, рис. 6.2), на наружной поверхности предплечья и плеча, передней поверхности бедер и голеней. Такие кожные изменения, особенно при капилляритах, напоминают поражение кожи при СКВ, но отличаются большей стойкостью, синюшным оттенком, могут сопровождаться шелушением и зудом. Иногда дерматит имеет сквамозный характер и напоминает себорею или псориаз. Отек лица и конечностей преимущественно над пораженными мышцами имеет тестоватый или плотный характер, иногда имеет сходство с поражением кожи при склеродермии. Нередко наблюдаются трофические нарушения в виде сухости кожи, продольной исчерченности и ломкости ногтей, выпадения волос и др. Ногтевые валики могут быть гиперемированы вследствие дилатации капилляров и сладж-феномена, выявляемого при капилляроскопии. Выделяют иногда разновидность хронического ДМ — пойкилодерматомиозит, которому свойственно поражение кожи по типу пойкилодермии, когда имеются очаги пигментации и депигментации, множественные телеангиэктазии, истончение кожи, сухость, участки гиперкератоза. Реже пойкилодермия развивается как исход эритематозных, буллезных, петехиальных и иных высыпаний, более свойственных острому и подострому течению, свидетельствуя о своеобразной хронизации процесса, наступившей спонтанно или под влиянием проводимой терапии. Примерно у половины больных отмечаются одновременно конъюнктивит, стоматит, иногда сопровождающийся повышенной саливацией, гиперемия, отек зева, истинных голосовых связок. Кожный синдром может предшествовать появлению других признаков ДМ, в том числе и поражению мышц, однако у больных с ПМ изменения кожи практически отсутствуют. Редко кожные изменения в течение ряда лет служат практически единственным признаком заболевания. Рис. 6.1. Периорбитальный отек и гелиотропная эритема у больной дерматомиозитом. Рис. 6.2. Эритема Готтрона Таким образом, хотя изменения кожи и слизистых оболочек различны, характерные признаки и преимущественная локализация процесса нередко позволяют заподозрить ДМ уже при первом взгляде на больного. Поражение скелетных мышц — ведущий признак ДМ. Характерно развитие тяжелого, нередко некротического миозита с преимущественным поражением мышц проксимальных отделов конечностей, плечевого и тазового пояса, шеи, спины, глотки, верхних отделов пищевода, сфинктеров. Клинически отмечают боль в мышцах, плотность или тестоватый характер пораженных мышц, увеличение их в объеме, болезненность при пальпации. Доминирующим признаком ПМ (ДМ) служит неуклонно прогрессирующая мышечная слабость, что выражается в значительном ограничении активных движений больных, которые не могут самостоятельно встать, сесть, поднять ногу на ступеньку (симптом «автобуса»), удержать какой-либо предмет в руке, причесаться, одеться (симптом «рубашки»), легко падают при ходьбе. При поражении мышц шеи и спины больные не могут приподнять голову от подушки или удержать 'ее сидя (голова падает на грудь), не могут самостоятельно сесть и подняться с постели. Практически затруднены все движения, связанные с участием проксимальных мышц конечностей (плечевой и тазовый пояс), в то время как в дистальных отделах конечностей (в кистях и стопах) сохраняются удовлетворительная сила и полный объем движений. Постепенное вовлечение в процесс мышц шеи и спины усугубляет тяжесть состояния больных, которые в связи с нарастающей инвалидизацией и обездвиженностью требуют постоянного ухода. Вовлечение в процесс глоточных мышц вызывает дисфагию (поперхивание при глотании), возможна аспирация пищи в трахею. В отличие от дисфагии, наблюдающейся при ССД, у больных ДМ затруднено глотание как твердой, так и жидкой пищи, которая иногда выливается через нос. Поражаются преимущественно верхние отделы пищевода, мышцы мягкого неба, языка; развивающаяся псевдобульбарная симптоматика имитирует неврологическое заболевание. Поражение межреберных мышц и диафрагмы, ведущее к ограничению подвижности и снижению жизненной емкости легких, способствует развитию пневмонических осложнений — одной из основных причин летального исхода при ДМ.

228

При поражении мышц гортани появляются носовой оттенок голоса (дисфония), охриплость, вплоть до афонии. Поражение мышц сфинктеров ведет к расстройству их деятельности. Тяжесть состояния и инвалидизации больных ДМ обусловлены также нередким последующим развитием сухожильно-мышечных контрактур, атрофией и кальцинозом ранее пораженных групп мышц. Скорость развития симптоматики зависит в основном от характера течения болезни. В острых случаях тяжелая мышечная слабость может появиться в течение первых 2—3 нед, нередко сочетается при этом с миоглобинурией. Чаще симптомы ПМ развиваются постепенно — в течение 3—6 мес (подострое течение). Мышечная слабость может нарастать в течение ряда лет, когда речь идет о хроническом ДМ (ПМ). При этом сохраняется характерная локализация процесса — проксимальные отделы мышц конечностей. Мышцы лица поражаются крайне редко, вовлечение в процесс глазных мышц практически не наблюдается при ПМ. Однако G. Serratrice и A. Schiano (1985) относят к варианту ДМ(ПМ) также регионарную форму — сегментарный полимиозит с поражением отдельных групп мышц (плечевых, лопаточных, бедренных) склерозирующего или воспалительного характера. .Сюда же они включают орбитальный миозит, при котором наблюдаются птоз, диплопия, а также ряд других» локальных миозитов, что, по нашему мнению, избыточно .и недостаточно аргументировано расширяет нозологические рамки ДМ(ПМ). Для ДМ характерно системное поражение мышц, достигающее степени «мышечной чахотки» (миофтиза) в тяжелых случаях заболевания. У 6 из 39 больных наряду с признаками ДМ D. Beaurain и соавт. (1988) наблюдали плече-лопаточный ретрактильный капсулит; у 4 из этих б больных имелись также признаки склеродермии и у всех 6 — положительный антинуклеарный фактор (overlap-синдром), так что можно было предполагать связь ретрактильного капсулита плеча как с ПМ, так и склеродермией. Вполне понятно, что характер поражения мышц, выраженность и локализация патологии варьируют как в рамках изучаемой группы больных, так и в картине индивидуального больного. Это зависит в значительной мере от длительности болезни, степени эволюции патологического процесса и характера течения болезни, проводимой, терапии и т. д. С целью стандартизации оценки состояния больного по ведущему признаку заболевания — мышечной слабости — предлагается градация ее выраженности с использованием 6 степеней по A.Ttose и J. Walton (1966);

Градация мышечной слабости при ДМ(ПМ) Степень

Выраженность мышечной слабости

1

Нет нарушений в момент осмотра

2

Нет нарушений при осмотре, но имеются небольшая слабость и снижение толерантности к физической нагрузке

3

Небольшая атрофия одной или более мышечных групп без функциональных нарушений

4

Нарушения функций: неспособность бегать, но сохранение возможности идти по лестнице без поддержки рук

5

Выраженная мышечная слабость, лордоз, неспособность идти по лестнице (спускаться) или подниматься со стула без использования рук (или помощи)

6

Неспособность встать без помощи окружающих

Степени 1—3 сочетаются с минимальной выраженностью или отсутствием мышечной слабости, 4я степень отражает среднюю ее выраженность, а 5я и бя — тяжелые инвалидизирующие функциональные нарушения. Предлагаемая градация нарушения мышечных функций при ДМ(ПМ) применима для сравнительной характеристики групп больных, для оценки динамики процесса и, следовательно, мониторинга терапии. В наблюдениях R. De Vere и W. Bradley (1975), которые использовали эту градацию, степень мышечной недостаточности составляла в среднем 4,5. Для стандартизации и объективизации мышечной патологии, контроля эффективности лечения используют иногда и различные биомеханические тесты, разработанные для верхних и нижних конечностей [Kagen L., 1985]. Следует подчеркнуть, что миалгии при ДМ(ПМ) не превалируют в картине болезни и не столь выражены, как при ревматической полимиалгии, где они определяют и наблюдающиеся ограничения движений. Для ДМ(ПМ) характерна псевдопаралитическая слабость мышц, что наряду с псевдобульбарным синдромом, нередко ошибочно направляет мысль врача в сторону неврологической патологии. 229

Морфологические изменения биопсированных мышц, представленные ниже, а также данные электромиографии, исследования мышечных ферментов варьируют в зависимости от выраженности, тяжести и активности миозита, однако имеют характерные для этой болезни особенности, которые позволяют верифицировать диагноз. Кальциноз также служит одним из характерных, хотя скорее вторичным, признаком ДМ и имеет дистрофический или метаболический («репаративный») характер. Кальцинируются пораженные ткани, в которых отмечались ранее воспалительные и даже некротические изменения: метаболизм кальция не нарушается (уровень кальция и фосфора в крови остается в норме). Кальциноз чаще встречается при ДМ у детей, но может также осложнять течение ДМ взрослых, особенно при отсутствии адекватной и своевременной терапии кортикостероидами. При ювенильном ДМ развивается примерно через 16 мес от начала заболевания. Кальцинируются обычно участки фасции, подкожной клетчатки, прилежащие к пораженным мышцам (рис. 6.3), т. е. преимущественно в области плечевого и тазового пояса, но могут быть и кальцинаты в области локтевых и других суставов. Массивные участки кальциноза, иногда резко болезненные, или их распространение на периартикулярные ткани ведут к обездвиженности и инвалидизации больных. При подкожном расположении кальцинаты частично отторгаются в виде крошковатых масс, приводя к изъязвлениям и иногда нагноениям. Достаточно типичные клинически, они подтверждаются рентгенологически, что особенно важно для выявления при глубоком их расположении. Мы наблюдали 4 молодых больных с обширными кальцинатами в области тазового и плечевого пояса, которые были практически обездвижены и страдали от боли. Поэтому мы не можем согласиться с авторами, расценивающими кальциноз как хороший прогностический признак, хотя он, действительно, свидетельствует у взрослых больных о переходе острого течения в подострое и даже хроническое, спонтанно или на фоне терапии. Конечно, далеко не у всех больных ДМ(ПМ) кальцинация тканей столь выражена; она может развиваться постепенно и быть практически безболезненной или ощущаться лишь в определенном положении, например сидя — при сравнительно небольших кальцинатах в ягодичных областях. Рис. 6.3. Кальциноз мягких тканей в пояснично-тазовой области. Кальциноз с учетом характера и дифференциально-диагностическое значение.

локализации

имеет

определенное

диагностическое

и

Лечение больных с кальцинозом — трудная задача и обычно неэффективно. Попытки хирургического удаления отдельных кальцинатов не решают проблему в целом. Терапевтические средства (кортикостероиды, дифосфонаты, инфузии МагЭДТА и др.) также не дают ощутимых результатов. При небольших поверхностных кальцинатах некоторый эффект дает местное использование ДМСО с трилоном В. У единичных больных отмечено частичное улучшение от применения пробенецида и колхицина. В редких случаях наблюдается спонтанная резорбция кальцинатов. Суставной синдром менее характерен для ДМ(ПМ), выражается обычно в виде артралгии или поражения периартикулярных тканей, артриты редки. Нарушение функции суставов и контрактуры чаще связаны с поражением мышц. При рентгенологическом исследовании иногда выявляют умеренный остеопороз костей. При ювенильном ДМ(ПМ) поражение суставов, в том числе и в виде артритов, более выражено [Исаева Л. А., Жвания М. А., 1978]. У взрослых суставной синдром отмечен А. П. Соловьевой в 27,7%: боль при движении, особенно в крупных суставах конечностей, нарушение функций — ограничение как активных, так и пассивных движений, ригидность и иногда припухлость в области суставов. Чаще поражаются локтевые, плечевые, коленные суставы и кисти. Поражение суставов наблюдается у 1/3—1/2 больных ДМ(ПМ), чаще при сочетании с другими соединительнотканными заболеваниями (overlap-синдром). Интенсивность болей умеренная; они возникают чаще ночью и продолжаются утром; всегда отступают на второй план по сравнению с мышечной симптоматикой. Появляются обычно в начале заболевания и быстро купируются (как артралгии, так и артриты) кортикостероидами, что также следует учитывать при диагностике и дифференциальной диагностике ДМ(ПМ). Синдром Рейно также может наблюдаться при ДМ, однако он не так характерен и част, как при ССД. Отмечен приблизительно у 1/4—1/3 больных ДМ(ПМ), чаще у детей, у которых он входит в картину свойственного этой форме васкулита. Типичен для сочетанных форм ДМ со склеродермией. При идиопатическом ДМ имеет чаще двухфазный характер с преобладанием явлений акроасфиксии, обычно нередко выражен и не ведет к трофическим язвам и некрозам пальцев, за исключением перекрестных форм с ССД, при которых он характеризует последнюю и может быть первым признаком заболевания. При капилляроскопии выявляют нарушения микроциркуляции, сочетающиеся как с синдромом Рейно, так и с васкулитами: расширение капиллярных петель, замедление кровотока и сладж-синдром, аваскулярные поля, хотя последние более характерны для ССД. Эти изменения чаще находят при ДМ, чем при ПМ [Ganczarczyk M. L. et al., 1988]. Они не имеют четкой корреляции с выраженностью и активностью миозита, хотя и уменьшаются при длительной ремиссии; чаще обнаруживаются у больных с синдромом Рейно, поражением кожи, суставов и легких, при overlap-синдроме. 230

К сосудистой патологии при ДМ(ПМ) следует отнести и капилляриты, описанные в разделе кожных проявлений заболевания. Они отмечены у 65% больных А. П. Соловьевой (1980), накладывают свой отпечаток на биомикроскопическую картину и имеют характерные морфологические признаки, которые в сочетании с мышечной патологией способствуют правильной диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний. Следует учитывать и иные локализации васкулита мелких артерий и капилляров, их участие в генезе висцеральной патологии, поражении глаз и т. д. Поражение внутренних органов обычно умеренно выражено, встречается у большинства больных ДМ, но не превалирует в картине болезни, как, например, при ССД и СКВ. Часть видимых висцеритов обусловлена или усугубляется мышечной патологией, свойственной болезни. Это касается в первую очередь поражения органов дыхания и пищеварительного тракта. Другие висцеральные проявления ДМ(ПМ) обусловлены развитием патологического процесса в интерстициальной ткани и сосудах органов, что подтверждает заинтересованность соединительной ткани и системность процесса, свойственную этой группе заболеваний. Чаще наблюдаются поражение миокарда воспалительного и дистрофического характера, развитие интерстициальной пневмонии или диффузного интерстициального фиброза пищеварительного тракта (дисфагия, васкулиты, поражение сфинктеров), реже поражаются почки. Поражение сердца, особенно миокарда, нередко наблюдается у больных ДМ, а в системных случаях может быть причиной смерти. Характеризуется диффузными или очаговыми изменениями в мышце сердца (при функциональном и морфологическом исследовании), нарушениями проводимости, аритмиями, редко — сердечной недостаточностью. По данным разных авторов, клинические и (или) электрокардиографические аномалии обнаруживают у 30—50% больных ДМ(ПМ). Изменения ЭКГ у детей с ДМ указывают чаще на плохой прогноз. Клинические, функциональные и морфологические сопоставления показали относительную скудность клинической симптоматики и важную роль инструментальных методов в выявлении патологии. Поражение сердца развивается чаще в активный период ДМ(ПМ) и выражается тахикардией, умеренным расширением границ сердца, приглушением тонов, чаще в области верхушки, аритмиями, гипотонией. Эти признаки свидетельствуют о преимущественном поражении миокарда, что подтверждают и специальные исследования. В наблюдениях А. П. Соловьевой (1980) изменения миокарда отмечены у 71% больных ДМ, но лишь в 32,3% были связаны с основным заболеванием, в 22,3% — с сопутствующими (атеросклероз, гипертоническая болезнь), а в 16,9%, по мнению автора, были обусловлены приемом больших доз кортикостероидов (стероидная миокардиопатия).. Поражение эндокарда и перикарда выявляют редко, однако с использованием эхокардиографии и других инструментальных методов исследования число наблюдений ДМ(ПМ) с вовлечением в патологический процесс перикарда, эндокарда, включая отдельные случаи развития порока сердца, пролапса митрального клапана, возросло [Giordano M. et al., 1986; Tamir R. et al., 1988]. Новые неинвазивные методы исследования сердца позволили подтвердить частоту и различный характер его поражения при ДМ(ПМ). Так, при использовании эхокардиографии, суточного мониторирования, перфузионной сцинтиграфии с 201Тl и исследовании центральной гемодинамики A. Askari (1984) выявил изменения со стороны сердца у всех обследованных больных, одновременно у них отмечался и высокий уровень кардиальной фракции креатинфосфокиназы. При электрокардиографическом исследовании наиболее характерны нарушения ритма и проводимости — блокады различных степеней, изменения зубца Т и смещение сегмента S—Т. A. Askari (1984) выявил желудочковые экстрасистолии, фибрилляцию предсердий, бигеминию, которые иногда наблюдались в различное время у одного и того же больного, ассоциируясь нередко с внутрижелудочковым нарушением проводимости — блокадами левой или правой ножки предсердно-желудочкового пучка и др. Такие нарушения ритма, как предсердную и суправентрикулярную пароксизмальную тахикардию, бигеминию, не выявляли при обычном электрокардиографическом исследовании, но обнаруживали при 24-часовом холтеровском мониторинге. Иногда изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ были сходны, как и изменения при исследовании с 201Tl, с наблюдаемыми при инфаркте [Capelli L. et at., 1984], но при ангиографии и патологоанатомическом исследовании коронарная окклюзия отсутствовала, что, однако, не исключает заинтересованности микроциркуляторного русла в генезе патологии. При патологоанатомическом исследовании и биопсии в миокарде обнаружены изменения, сходные в значительной степени с выявляемыми в скелетных мышцах [Denbow С. Е. et а1., 1979; Weiss J. et а1., 1982; Askari A. D., 1984]. Это — мононуклеарная инфильтрация, иногда некроз и атрофия мышечных волокон (рис. 6.4). Наблюдается также фиброз, не связанный с коронарной окклюзией, подобно тому, как это свойственно ССД, но менее выраженный. Генез этих изменений при ДМ(ПМ) объясняется наличием миокардита, но возможно, хотя бы частично, обусловлен и ишемическими изменениями в связи с поражением мелких сосудов, аналогично роли нарушений микроциркуляции при ССД. Для обозначения этой патологии иногда используется термин «полимиозитная кардиопатия» [Giordano М. et а1., 1986]. В процессе наблюдения отмечается динамика кардиальной патологии, в том числе уменьшение симптомов кардита на фоне лечения кортикостероидами у ряда больных, что, по-видимому, доказывает 231

преимущественно воспалительный характер у этой группы. больных. В других наблюдениях, где такого улучшения не отмечено, можно было предполагать преобладание дистрофических изменении или фиброз миокарда. Обычно развитие кардита коррелирует с активным поражением периферических мышц, хотя и находится обычно на втором плане в отношении сроков и выраженности патологии, а на фоне адекватной терапии положительная кардиальная динамика сохраняет параллелизм с обычно превалирующим поражением периферических мышц. Однако имеется наблюдение относительно позднего острого миокардита с тяжелой желудочковой аритмией, закончившегося летально, v женщины 65 лет с типичным ПМ и положительным ответом на лечение кортикостероидами и азатиоприном, которое проводилось уже в течение 7 нед. На вскрытии выявлен миокардит при отчетливом улучшении состояния скелетных мышц [White P. et al., 1988]. Авторы обращают внимание на отсутствие параллелизма с периферической мышечной патологией. Рис. 6.4. Мышца сердца: отек, дистрофия и некроз мышечных волокон. Недавно опубликованное наблюдение иллюстрирует также возможность развития констриктивного перикардита у больного ДМ [Tamir R. et al., 1988]. Ранее подчеркивалась большая редкость поражения перикарда при ДМ, хотя и описаны единичные случаи острого перикардита [Haupt H., Hutchins G., 1982]. Мы также наблюдали развитие констриктивного перикардита с сердечной недостаточностью у больной 32 лет, у которой тяжелые проявления ПМ сочетались с признаками ССД. Таким образом, кардиальная патология наблюдается достаточно часто при ДМ(ПМ) и может быть причиной летального исхода или нарастающей сердечной недостаточности у отдельных больных с некрозом миокарда или сочетанным поражением всех трех оболочек сердца, что условно может быть обозначено как панкардит. Следует учитывать также роль нарушений микроциркуляции в развитии патологии, нередкое участие метаболических процессов, которые могут выступать на первый план у больных с интенсивной и длительной кортикостероидной терапией. Поражение легких у больных ДМ обусловлено рядом факторов и включает участие мышечного синдрома (гиповентиляция), инфекционных агентов, аспирацию при нарушениях глотания наряду с собственно легочной патологией по типу интерстициальной пневмонии и фиброзирующего альвеолита. В отдельных случаях медикаменты, используемые для лечения больных ПМ (например, метотрексат), могут вызывать легочный фиброз. Мышечная слабость, распространяющаяся и на дыхательные мышцы," включая диафрагму, может быть причиной снижения вентиляционной функции легких, в связи с чем рекомендуется контрольное исследование жизненной емкости легких у тяжелобольных ДМ(ПМ) в динамике. По данным N. М. Braun и соавт. (1983), значительное ухудшение респираторных функций и вовлечение в процесс дыхательных мышц отмечено у /ч наблюдавшихся больных (53 человека). У 16 из 53 эти изменения сочетались с поражением легких, у 37 собственно легочная патология отсутствовала и мышечная слабость сочеталась со снижением общей жизненной емкости и максимальной легочной вентиляции, увеличением остаточного объема и артериальным содержанием СО2, более частыми ателектазами и пневмониями. Авторы подчеркивают важность использования показателей жизненной емкости, снижение которых ниже 55% может ассоциироваться с гиперкапнией и дополнительно осложнять течение болезни и состояние мышц. Снижение функции при ДМ(ПМ) касается как инспираторных, так и экспираторных мышц, что отличает эту группу больных от страдающих амиотрофическим боковым склерозом, мышечной дистрофией и миастенией гравис. Клинически отмечается более частое и поверхностное дыхание, появляется одышка, что свидетельствует о развитии вентиляционной недостаточности. Рентгенологически выявляют высокое расположение диафрагмы, иногда ателектазы. Ухудшение функции фарингеальных мышц ведет к нарушению глотания — дисфагии, что наряду со снижением интенсивности кашля и аспирации жидкости или пищи обусловливает развитие аспирационной пневмонии, которая при гиповентиляции и тяжелом общем состоянии больных плохо поддается терапии и может привести к летальному исходу. Собственно поражение легких чаще протекает в виде умеренной интерстициальной пневмонии или по типу фиброзирующего альвеолита [Fergusson R. J. et al., 1983]. Легочный фиброз отмечается у 5—10% больных и выявляется в основном при рентгенологическом исследовании. Легочные функциональные тесты указывают преимущественно на рестриктивный тип нарушений со снижением общей и жизненной емкости легких; гипоксемия характеризуется умеренным снижением диффузионной способности легких. Одышка и кашель, хрипы и крепитация наблюдаются при выраженном поражении легких. При морфологическом исследовании выявляют альвеолярно-септальный фиброз, интерстициальные мононуклеарные инфильтраты, состоящие в основном из лимфоцитов, небольшого количества больших мононуклеарных и плазматических клеток, гиперплазию I типа альвеолярного эпителия, увеличение числа свободных альвеолярных макрофагов. Пораженная ткань чередуется с видимо не измененными участками. Наблюдаются нередко также интерстициальный отек и сосудистые изменения с утолщением интимы и медии стенки артерии и артериол. Если с помощью биопсии легких выявляют воспалительные изменения 232

альвеолярных стенок (обычно при остром течении), то терапевтический эффект лучше, а наличие фиброза при отсутствии воспаления является плохим прогностическим признаком. У отдельных больных, несмотря на лечение кортикостероидами, может развиться быстро прогрессирующая фатальная легочная недостаточность. В случаях, когда у больного острым ДМ, обездвиженного, с гиповентиляцией легких (иногда требующей уже подключения аппарата искусственного дыхания), выраженной дисфагией и поперхиванием нарастают явления тяжелой пневмонии, обычно речь идет о смешанном характере легочной патологии: 1) поражении интерстициальной ткани легких и васкулитах, 2) поражении дыхательных мышц и 3) аспирационной пневмонии. Ю. Я. Вышнепольский и А. И. Щелоков (1987) описали случай ДМ острого течения у больной 17 лет, закончившийся летально (через 1,5 мес от начала заболевания), с доминирующей легочной патологией — тяжелой двусторонней пневмонией и прогрессирующей дыхательной недостаточностью. Авторы подчеркивают аутоиммунный характер поражения легких с явлениями септально-альвеолярного склероза и повреждением микроциркуляторного русла, что, однако, не исключает участия недостаточности респираторной мускулатуры и возможности аспирации в генезе развития и прогрессирования легочной патологии. Активная и своевременная терапия кортикостероидами может остановить прогрессирование фиброзирующего альвеолита, как и заболевания в целом, однако в ряде других наблюдений, обычно при выраженной патологии в легких, лечение кортикостероидами недостаточно эффективно. Следует иметь в виду и возможность опухолевого, чаще метастатического, процесса в легких. Изменения желудочно-кишечного тракта отмечаются нередко и проявляются нарастающей дисфагией, отсутствием аппетита, иногда — болью в животе и гастроэнтероколитом. Дисфагия, естественно, лишь условно может быть отнесена к висцеральным признакам болезни. Наблюдают снижение контрактильной силы фарингеальных мышц и мышц верхнего отдела пищевода, нарушение перистальтики, слабость мышц мягкого неба и языка. Это обусловливает поперхивание, нарушение глотания твердой и жидкой пищи, которая может выливаться через нос. Голос приобретает носовой оттенок. Дисфония нередко сочетается с дисфагией и у тяжелобольных иногда переходит в афонию. У отдельных больных наблюдается также дисфункция крикофарингеальных мышц со спазмом, иногда ведущая к констрикции, фиброзу и требующая оперативного вмешательства. При вовлечении в процесс пищеводного сфинктера возможно развитие рефлюкс-эзофагита. Фарингеально-пищеводная дисфагия — важный диагностический, дифференциально-диагностический признак ДМ(ПМ). В отличие от ССД поражаются верхние отделы пищевода и глоточное кольцо, поэтому клиническая и рентгенологическая картина различны. В частности, при склеродермии жидкая пища проходит хорошо, не выливается через нос, но вместе с тем рентгенологические признаки поражения и осложнения склеродермического эзофагита нередко более выражены. Следует иметь в виду и прогностическую значимость этой локализации процесса. Тяжелая прогрессирующая дисфагия, когда твердая пища срыгивается, а жидкая выливается через нос, из-за возможности аспирации представляет непосредственную угрозу жизни больного и является прямым показанием к срочной терапии максимальными дозами кортикостероидов. Описаны отдельные случаи ДМ с желудочно-кишечными кровотечениями, перфорацией желудка, в основе которых лежат васкулит и некрозы по ходу пищеварительного тракта. Умеренное увеличение печени с изменением функциональных проб наблюдается приблизительно у 1/3 больных, реже — гепатолиенальный и железистоселезеночный синдромы. Поражение почек встречается относительно редко при ДМ(ПМ). При остром течении тяжелая персистирующая миоглобинурия может привести к развитию почечной недостаточности. У отдельных больных наблюдали диффузный гломерулонефрит, сосудистую патологию почек с фибриноидными изменениями артериол, тромбозами; гломерулит. Клинически у 31 из 130 больных ДМ, наблюдавшихся А. П. Соловьевой (1980), имелась транзиторная протеинурия и лишь у 3 — выраженная почечная патология. Среди детей, больных ДМ, у 41,5% отмечена транзиторная протеинурия с микрогематурией и цилиндрурией [Исаева Л. И., Жвания М. А., 1978]. При уточнении причин протеинурии следует иметь в виду возможную связь с активностью и остротой заболевания, влияние стероидной и другой терапии, опухолевое поражение почек, присоединение инфекции и др. Поражение нервной и эндокринной систем наблюдается также редко. Чаще речь идет о псевдоневрологической симптоматике, хотя у отдельных больных возможно развитие нерезко выраженного полиневрита и даже поражений ЦНС за счет васкулита. Изредка наблюдающиеся нарушения психики, эмоциональная неустойчивость больных скорее связаны с приемом высоких доз кортикостероидов. Наиболее часто отмечаются вегетативные расстройства. Изменения в эндокринной сфере (снижение функций половых желез, гипофизарно-надпочечниковый синдром и др.) могут быть связаны как с тяжестью заболевания и васкулитами, так и проводимой стероидной терапией.

233

6.2.2. Лабораторные данные Лабораторные исследования характеризуют в основном общую активность ДМ и лишь появление креатина в моче и повышение в крови уровня креатинкиназы, аминотрансфераз и альдолазы свидетельствует непосредственно об остроте и распространенности поражения мышц. У некоторых больных ДМ наблюдаются умеренная анемия, лейкоцитоз, реже — лейкопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, повышение уровня α2- и γглобулинов, серомукоида, церулоплазмина. Часты иммунные аномалии: обнаружение различных антиядерных и других антител, иногда ревматоидного и волчаночного факторов (чаще в небольшом титре), иммунных комплексов и др. При сочетании с неоплазмой и особенно при ДМ (ПМ) в рамках overlap-синдрома — диспротеинемия и изменения белковых фракций обычно более выражены. Из биохимических тестов наиболее характерно повышение сывороточного уровня мышечных ферментов, отражающих выраженность поражения мышц. Хорошим индикатором мышечной патологии, который используется и в качестве контроля эффективности терапии больных ДМ(ПМ), является креатинфосфокиназа, в меньшей степени — альдолаза, аминотрансферазы, причем содержание креатинфосфокиназы может превышать нормальный уровень в 80 раз, в среднем увеличивается в 5—10 раз [Oddis С. V„ Medsger Т. А., 1988]. Вместе с тем описаны отдельные больные ДМ (ПМ) без повышения уровня сывороточной креатинфосфокиназы (до начала терапии), в том числе при сочетании с неоплазмой [Fudman E. J., Schnitzer Т. J., 1986; La Montagna G., 1988]. Каждое такое наблюдение требует верификации диагноза и подтверждения его четкими клиническими, морфологическими и электромиографическими данными. Разнообразные серологические изменения иммунного характера отражают активность процесса, но чаще наблюдаются при ДМ в сочетании с другими заболеваниями соединительной ткани, особенно СКВ, когда наряду с широким спектром антинуклеарных антител могут обнаруживаться и LE-клетки. Для идиопатического ДМ(ПМ) характерно выявление различных антител—антинуклеарных, антимышечных, антимиозиновых, антимиоглобиновых и др. Среди антиядерных антител специфичными для ДМ(ПМ), согласно последним исследованиям, являются РМ-1, Ku, Jo-1 и Mi-2антитела, причем последние более часты при ДМ, Jo-1 — при ПМ, а РМ-1 обнаруживают нередко при сочетании ПМ с ССД (см. Патогенез) . Помимо диагностического, обсуждается патогенетическое значение антител и иммунных комплексов, их участие в повреждении сосудистой стенки с развитием характерной, особенно для ювенильного ДМ, васкулопатии.

6.2.3. Электрофизиологические исследования С помощью электромиографии выявляют снижение амплитуды и укорочение продолжительности биопотенциалов пораженных мышц, полифазность, иногда — спонтанную активность типа фибрилляции, псевдомиотонические нарушения и др. Согласно данным С. М. Pearson (1972), для ДМ(ПМ) характерна следующая триада электромиографических изменении: 1) спонтанная фибрилляция и положительные потенциалы, как при де нервации мышц; 2) появляющийся при произвольном сокращении мышцы полиморфный комплекс потенциалов, амплитуда которых значительно меньше, чем в норме; 3) залпы высокочастотных потенциалов действия («псевдомиотония») после механического раздражения мышцы. Диагностическая значимость электрофизиологических исследований вызывает противоречивые суждения. Действительно, данные электромиографии не являются строго специфичными для ДМ(ПМ), могут изменяться в течение заболевания и сами по себе не позволяют дифференцировать ДМ (ПМ) от ряда других миопатий, но в сочетании с клинической картиной и другими исследованиями достаточно широко используются для диагностики ДМ(ПМ). Предпочтение отдают игольчатой электромиографии. Подчеркивается значение отдельных признаков как для подтверждения собственно поражения мышц, так и для уточнения его характера. Так, полифазность потенциалов наряду с другими миогенными признаками является аргументом в пользу «миозитного» процесса; при этом число бифазных комплексов преобладает над трехфазными. Наряду с характерными для ПМ данными иногда при повторных нагрузках отмечается прогрессирующее снижение амплитуды потенциалов миастенического типа, что позволяет предполагать псевдомиастеническую форму ПМ или его сочетание с миастеническим синдромом. Следует иметь в виду, что электромиография может вызвать изменения мышц, поэтому биопсия должна проводиться в другом участке скелетной мускулатуры.

234

6.2.4. Морфологические исследования При биопсии мышц, которую проводят в области поражения (мышцы плеча, бедра и др.) обычно обнаруживают выраженные изменения воспалительного и дегенеративного характера: клеточную инфильтрацию с преобладанием лимфоцитов, участием гистиоцитов и плазматических клеток между мышечными волокнами и вокруг мелких сосудов, некроз мышечных волокон с потерей поперечной исчерченности, дегенеративными изменениями, фагоцитозом и элементами регенерации (рис. 6.5). Как правило, отмечается сосудистая патология в виде сегментарных пролиферативных васкулитов, утолщения интимы и склероза стенки мелких сосудов, сужение просвета, тромбозы. Более выраженная васкулопатия свойственна ювенильному ДМ(ПМ). Регенерация характеризуется наличием малых волокон с большими ядрами, везикулярными и нуклеолярными структурами; цитоплазма этих волокон базофильна вследствие накопления РНК. При хроническом процессе увеличивается количество разнокалиберных волокон, возрастает число ядер внутри волокон, эндо и перимизиальный фиброз. Атрофия мышечных волокон (в основном перифасцикулярная) отчетливо преобладает над гипертрофией. Наряду с этим имеются отчетливые признаки интерстициального фиброза. При патологоанатомическом исследовании изменения скелетной мускулатуры выявляют уже визуально: мышцы отечны, бледны, цвета вареного мяса, тусклы, атрофичны; в тяжелых случаях с трудом обнаруживаются (тотальная атрофия) на вскрытии. Рис. 6.5. Скелетная мышца: атрофия и некроз мышечных волокон, клеточная инфильтрация между мышечными пучками. С помощью электронной микроскопии выявляют типичные изменения мышечных волокон с разрывом сарколеммы, нарушением структуры, порядка расположения миофибрилл, лизис, иногда тотальный некроз с инфильтрацией фагоцитами и пролиферацией фосфолипидных мембран в сферомембранозных тельцах, признаки регенерации и новообразования миофибрилл. В коже при ДМ отмечается васкулит и некроз сосудистых стенок, что особенно характерно для ювенильного или детского ДМ. В острых случаях дерма может быть отечна (особенно папиллярный слой), содержит лимфогистиоцитарные инфильтраты и другие компоненты воспалительно-дегенеративного характера. При хроническом течении возможны изменения, сходные с наблюдаемыми при СКВ. Характерна пойкилодермия с атрофией эпидермальных слоев, дегенерацией базальноклеточного слоя, сосудистой дилатацией. Иногда не находят собственно васкулярных изменений, но обнаруживают периваскулярную и интерстициальную воспалительную клеточную инфильтрацию наряду с тромбозом кожных капилляров [Kalovidouris А. Е. et al., 1988]. Различия в морфологической картине отражают клинический полиморфизм дерматологических проявлений ДМ. В случаях ПМ кожные изменения могут отсутствовать и при морфологическом исследовании. Иммунофлюоресцентные исследования чаще дают негативный результат и могут использоваться для дифференциальной диагностики с СКВ. Кальциноз (кристаллы представляют собой гидроксиапатит) в участке биопсии выявляют с помощью морфологического исследования. Следует подчеркнуть, что выявляемая при биопсии кожи и мышц патология не имеет специфического характера и должна учитываться в диагностике и дифференциальной диагностике заболевания лишь в сочетании с клиническими и лабораторными признаками ДМ(ПМ).

6.2.5. Течение Течение ДМ волнообразное, прогрессирующее и весьма вариабельное. Выделяют острую, подострую и хроническую формы. Острое течение характеризуется лихорадкой, катастрофически нарастающим генерализованным поражением поперечно-полосатой мускулатуры вплоть до полной обездвиженности, распространенными эритематозными высыпаниями, прогрессирующей дисфагией, дисфонией, поражением сердца и других органов. Без лечения кортикостероидами эти больные, как правило, умирали в течение первого года заболевания, а иногда уже через 2—б мес от начала его. Причиной смерти больных с острым ДМ чаще служили аспирационная пневмония, легко возникающая и быстро распространяющаяся в условиях гиповентиляции легких, легочно-сердечная и почечная недостаточность. Острое течение также свойственно ДМ у детей и подростков с характерной ангиопатией, лежащей в основе множественных инфарктов, ишемии и атрофии

235

мышц. В наиболее острых случаях ДМ у детей воспалительные изменения в мышцах не выражены, преобладают некроз и сосудистая патология. Вследствие катастрофически быстрого развития острого ДМ с обездвиженностью и нарушениями глотания, имитирующими тяжелый полиневрит и псевдобульбарные расстройства, этих больных нередко госпитализируют в неврологические стационары, при лихорадке и геморрагических высыпаниях на коже — в инфекционные и значительно реже в дерматологические и терапевтические. При отсутствии своевременной диагностики, экстренной и адекватной терапии (массивные дозы кортикостероидов) больные умирают от основных проявлений болезни и осложнений. В настоящее время с помощью кортикостероидов обычно удается приостановить прогрессирование процесса и улучшить состояние больных, вплоть до клинической ремиссии. Подострое течение отличается более медленным нарастанием симптоматики ДМ, но через 1—2 года от начала .болезни обычно имеется уже развернутая картина ДМ(ПМ) с тяжелым поражением мышц, эритемой или дерматитом и висцеритами, возможна кальцинация тканей. При подостром течении заболевание чаще начинается с постепенно нарастающей слабости мышц, которая выявляется при нагрузке, реже — с дерматита. Позже развертывается характерная клиническая картина болезни с преимущественным поражением мышц плечевого и тазового пояса, дисфагией, дисфонией, иногда — миокарда, легких и почек. Прогноз этого варианта течения ДМ(ПМ) был также неблагоприятен в докортикостероидную эру. Большинство больных умирали или превращались в инвалидов с множественными сгибательными контрактурами, распространенным кальцинозом, иногда полной иммобилизацией. Современная терапия обусловливает обратное развитие симптоматики, предупреждает развитие кальцинации тканей и позволяет добиться ремиссии (см. Лечение). При хроническом течении болезнь обычно протекает циклически, длительно; преобладают процессы атрофии и склероза мышц; возможно их локальное поражение, включая дистальные отделы конечностей. Нередко у больных хроническим ДМ развиваются дерматит, зуд, гиперпигментация, гиперкератоз. Висцеральные поражения редки. Прогноз этой формы ДМ благоприятный. Осложнения. Наиболее частое и грозное осложнение (занимает первое место среди причин смерти больных ДМ) — аспирация пищевых масс при нарушении глотания с развитием тяжелой аспирационной пневмонии на фоне ограниченной подвижности грудной клетки вследствие поражения межреберных мышц и диафрагмы. Гиповентиляция легких создает также предпосылки к развитию пневмонии вследствие интеркуррентной инфекции. В отдельных случаях тяжелое поражение дыхательных мышц с резким ограничением экскурсии грудной клетки может вести к нарастающей дыхательной недостаточности и асфиксии, что требует применения ИВЛ. Сердечная и особенно почечная недостаточность при ДМ относительно редки. У обездвиженных больных часто возникают язвы, пролежни, которые легко инфицируются; возможны дистрофия, истощение.

6.2.6. Дерматомиозит и беременность Взаимоотношения между ДМ(ПМ) и беременностью мало изучены. Согласно отдельным наблюдениям и ретроспективным исследованиям, ДМ(ПМ) неблагоприятен как для беременной, так и для плода, поэтому беременность при ДМ(ПМ) считается противопоказанной. Так, по данным G. Gutierrez и соавт. (1984), из 10 беременностей у 7 женщин, больных ДМ(ПМ), три закончились спонтанным абортом в период до 20 нед беременности, другие три — внутриутробной смертью плода на 21—37й неделе беременности и 4 — преждевременными родами. Ретроспективное изучение 77 беременностей у 17 больных ДМ (15) и ПМ (2) да развития заболевания позволило выявить спонтанные аборты лишь у 9%, перинатальную смерть — в 2,5% и преждевременные роды в 3,8%. Среди 18 наблюдавшихся женщин у 3 ДМ(ПМ) развился в первые 3 мес беременности и у одной больной — после кесарева сечения. Обострения болезни (в первые 3 мес беременности — у двух и после аборта — у одной) отмечены у других 7 женщин с ДМ(ПМ) в неактивной фазе. G. King, S. Chow (1985) отмечают более обнадеживающие результаты ретроспективного анализа беременности и подчеркивают необходимость лечения кортикостероидами в случае обострения ДМ(ПМ), что ведет к благоприятному завершению беременности. Наблюдаются отдельные случаи развития острого ПМ во время беременности с быстрым эффектом кортикостероидов и благоприятным исходом беременности как для матери, так и для плода, в том числе с рождением близнецов [Ditzian-Kadanoff P. et al., 1988]. Следует подчеркнуть, что лечение кортикостероидами по показаниям (т. е. при активности процесса), как и прием поддерживающих доз, можно продолжить, так как это практически не влияет на течение беременности, но прием НПВП и цитостатиков должен быть прекращен [Kitridou R., 1988]. Больные должны наблюдаться ревматологом и акушером-гинекологом как в течение беременности, так и в послеродовой период (осмотр и проведение необходимых анализов не реже 1 раза в месяц). 236

6.3. Детский (ювенильный) дерматомиозит ДМ(ПМ) в детском возрасте встречается приблизительно с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, по данным некоторых авторов, может даже превалировать у мальчиков. Соотношение ДМ и ПМ примерно 2:1. По наблюдениям Б.. М. Анселл (1983), ^ДМ у детей чаще развивается в возрасте 4—10 лет и в 50% случаев имеет острое начало. A. Bohan и J. Peter (1975) выделили ДМ(ПМ) у детей как особую форму в связи с выраженностью и частотой васкулита в этой группе. Прогноз ДМ в детском возрасте оценивается различно. A. Roze и J. Walton (1966) считают его лучше, чем при ДМ взрослых: среди наблюдавшихся ими 19 больных в возрасте до 20 лет не было летальных исходов по сравнению с 39% летальности у взрослых. Из 118 детей с ДМ(ПМ), наблюдавшихся Л. А. Исаевой и М. А. Жвания (1978), 13 больных умерли, у 20 развилась тяжелая инвалидность, у остальных лечение сопровождалось улучшением состояния со снижением активности и клинико--лабораторной ремиссией у ряда из них. У 10 больных длительность ремиссии составила 10—13 лет, что позволяет условно говорить о выздоровлении. Клинические и лабораторные проявления в целом сходны с картиной ДМ(ПМ) взрослых, однако имеются и некоторые особенности, связанные с выраженными васкулитами и микроангиопатиями, нередко более острым началом и экссудативный компонентом (отеки, синовиты и др.), последующим развитием распространенного кальциноза тканей. Заболевание начинается чаще с лихорадки, резкой боли в мышцах, кистях и стопах, нарастающей мышечной и общей слабости, прогрессирующим снижением массы тела. Поражение кожи отмечается у большинства больных в виде лилового оттенка лица или характерной гелиотропной эритемы в периорбитальных областях, высыпаний в области лба, век, иногда щек, шеи, передней и задней поверхности грудной клетки, конечностей. Нередко параллельно развивается отек кожи, подкожной клетчатки, периартикулярных тканей, иногда имитирующий или действительно сочетающийся с синовитами. В области ногтевого ложа иногда имеются микронекрозы (васкулит), телеангиэктазии; над суставами кисти — эритема Готтрона (с характерным цианотично-белесоватым оттенком, атрофией и восковидным шелушением или более яркая). При тяжелых васкулитах возможны изъязвления и некрозы кожи, висцеральных органов (кишечник и др.). Поражение мышц характеризуется нарастанием мышечной слабости и обездвиженности больных, часто более выраженным болевым компонентом, что иногда трудно дифференцировать от полиартрита. Появляющиеся дисфагия и дисфония уже не позволяют сомневаться в диагнозе ДМ(ПМ), но иногда наводят на мысль о неврологической симптоматике. Особенно неблагоприятно нарастающее поражение дыхательной мускулатуры с развитием дыхательной недостаточности и нередко присоединяющейся аспирационной или застойной пневмонией, что является одной из основных причин летального исхода при остром и торпидном к лечению, а иногда недостаточно активно леченном ДМ(ПМ) у детей. Нередко поражаются миокард, легкие (интерстициальная пневмония) и пищеварительный тракт. Появление абдоминальных болей, иногда сопровождающихся кровотечением, обычно свидетельствует о наличии васкулопатии, язвенной и иногда перфоративной патологии кишечника. При более постепенном развитии клинической картины болезни вначале появляются небольшая мышечная слабость, иногда — кожные высыпания, умеренные синовиты и тендиниты, синдром Рейно. При нарастающем поражении мышц тазового пояса ребенок часто падает, затем выявляется ограничение движений, развиваются стойкие контрактуры в суставах конечностей, атрофия мышц и, наконец, выраженная, иногда генерализованная кальцинация в области подкожной клетчатки и мышц, что вместе взятое приводит к почти полной обездвиженности и тяжелой инвалидизации больных при ювенильном ДМ(ПМ). Кальциевые отложения появляются в среднем через 16 мес от начала заболевания, изъязвляются, иногда инфицируются и при преимущественном отложении в области конечностей, тазового и плечевого пояса способствуют образованию контрактур, ограничению движений и иммобилизации больных в подростковом и молодом возрасте. Показано, что кальциноз развивается у 65% не леченных стероидами больных. Механизмы кальцинации мало изучены, но связь с предшествующим воспалением, васкулопатией и некротическими изменениями не вызывает сомнений. Обсуждается роль щелочной реакции и увеличения содержания щелочной фосфатазы в месте воспаления, локального повышения уровня кальция, фосфора и гликозаминогликанов. Лабораторные параметры фосфорнокальциевого метаболизма остаются в норме. Острая фаза ДМ характеризуется высоким уровнем сывороточной креатинфосфокиназы и других «мышечных» ферментов, креатинурией, хотя в отдельных случаях содержание креатинфосфокиназы временно или стойко (при выраженном истощении) остается в пределах нормы. СОЭ повышается значительно лишь у '/з больных. Нередко повышен титр антиядерных антител, но уровень антител к ДНК и комплемента остается в норме. 237

По наблюдениям Л. А. Исаевой и М. А. Жвания (1980), критерии активности ДМ у детей включают клинические признаки, данные инструментального и морфологического исследования, особое внимание обращено на лабораторные показатели. Значительное повышение уровня сывороточных ферментов — креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, АсАТ, креатина крови и суточной мочи, наряду со снижением содержания креатинина характеризуют высокую активность процесса. При этом нередко отмечается увеличение содержания С-реактивного белка, γ-глобулинов, повышение СОЭ (>25 мм/ч). При умеренной активности эти изменения менее выражены, а при минимальной — практически отсутствуют. С помощью электромиографии выявляют функциональные изменения миогенного типа. При капилляроскопии обнаруживают дилатацию ногтевых капилляров, иногда — аваскулярные поля, особенно при сочетании ДМ с ССД. Мышечная биопсия характеризуется наличием воспалительных и дегенеративных изменений наряду с признаками регенерации (клеточная инфильтрация и некроз, фагоцитоз некротизированных волокон, интерстициальный фиброз). Наиболее характерны для ДМ у детей выраженная васкулопатия, аваскулярные зоны, инфаркты мышц, лимфоцитарная инфильтрация сосудов. Эндотелий мелких сосудов выглядит набухшим и выступает в просвет. Наряду с воспалительным компонентом, набуханием, некрозом и облитерацией сосудов у большинства больных наблюдаются случаи, когда признаки клеточного воспаления отсутствуют. При электронной микроскопии в эндотелиальных клетках выявляют некроз, дегенерацию и элементы регенерации. Измененная эндотелиальная клетка нередко содержит цитоплазматические включения, агрегаты тубулярных структур, свободных и окруженных эндоплазматической сетью. Изменения эндотелия и мембран способствуют развитию тромбоза сосудов. Тромбоз капилляров, мелких артерий и вен мышечной ткани сочетается с поражением и окклюзией мелких сосудов, ведет к ишемии мышц. Наряду с этим отмечается атрофия миофибрилл, особенно на периферии мышечного пучка. Наблюдаются и отдельные элементы регенерации мышц. В стенке сосудов и рядом выявляют также иммуноглобулины, фибрин и компоненты комплемента, но они не обнаруживают четкой связи с выраженностью воспаления или сосудистой патологии. Васкулопатию выявляют морфологически и в других органах. Так, своеобразный эндартериолит с поражением эндотелия и наличием тубулоретикулярных включений обнаруживают в дерме наряду с мононуклеарной ее инфильтрацией. Эндартериопатия желудочно-кишечного тракта ведет к перфорации тонкого кишечника — тяжелого осложнения ДМ у детей. Возможна и другая сосудистая патология, например поражение сетчатки глаз с нарушением зрения. Таким образом, ДМ у детей имеет определенные отличия: 1) наличие распространенного васкулита, проявляющегося клинически и особенно при морфологическом исследовании; 2) частое развитие подкожного кальциноза (в 5 раз чаще, чем у взрослых), характеризующего активный и прогрессирующий процесс, и 3) отсутствие сочетаний с опухолевым процессом. Ассоциации ДМ с другими заболеваниями соединительной ткани у детей наблюдаются сравнительно редко. Диагноз ювенильного или детского ДМ основывается преимущественно на клинических признаках (симметричная нарастающая слабость мышц плечевого и тазового пояса, типичные кожные изменения и др.), подтвержденных повышением уровня креатинфосфокиназы, данными электромиографии и биопсии мышц. При выраженных высыпаниях заболевание дифференцируют с СКВ, а при наличии полимиозита без изменений кожи — с поражением мышц вирусной, паразитарной (трихинеллез) и иной этиологии или (при хроническом течении) с различными вариантами мышечной дистрофии, врожденных миопатий. Иногда ДМ(ПМ) у детей протекает с признаками склеродермии (overlap-синдром) или склеродермоподобными изменениями, а в 1/3 случаев сопровождается артритом и требует проведения дифференциальной диагностики с ювенильным хроническим полиартритом. Прогноз заболевания при условии своевременной адекватной и длительной терапии чаще благоприятный. Однако случаи полного выздоровления редки, чаще остается мышечная атрофия и образуются миофасциальные кальцинаты, нередки рецидивы заболевания. У некоторых больных при недостаточно активном лечении или резистентности к терапии развиваются резко выраженные контрактуры конечностей, диссеминированная кальцинация тканей или отдельные массивные кальцинаты, дистрофия мышц, общее истощение, что обусловливает тяжелую инвалидизацию. Эти изменения, к сожалению, в отличие от активной фазы практически необратимы. Наиболее прогностически неблагоприятны поражения дыхательных мышц, включая диафрагму, выраженная дисфагия, нередко ведущая к аспирационной пневмонии, а также васкулопатия, тромбозы и некрозы пищеварительного тракта. S. Bitnum и соавт. (1964), подчеркивая частоту васкулитов при ДМ у детей, отметили, что у 1/4 детей причиной смерти явились желудочно-кишечные кровотечения и перфорация. В. Banker и М. Victor (1966) при анализе клинических и анатомических проявлений ДМ у 8 умерших детей обнаружили распространенные васкулиты с кишечными геморрагиями и перфорацией у 7 из них. Лечение. Преднизолон назначают по 1,5—2 мг/кг массы тела, преимущественно в утренние часы (однократно или в 2 приема), при достижении эффекта очень медленно снижают дозу и переходят на 238

альтернативный курс — через день. Проведение стероидной терапии должно быть длительным (многомесячным и часто многолетним) под контролем определения уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, жизненной емкости легких, мышечных функций. В качестве поддерживающей дозы выбирается минимальная, но способная контролировать (подавлять) процесс, так как осложнения и ухудшение состояния больных в дальнейшем могут быть связаны как с проводимой терапией (стероидная спондилопатия, сахарный диабет, замедление роста), так и ее недостаточностью (обострения, кальцинация). При отсутствии эффекта, а также противопоказаниях к использованию достаточно высоких доз кортикостероидов или осложнений стероидной терапии показаны цитостатики (лучше в сочетании с индивидуально приемлемыми дозами кортикостероидов). Можно использовать также азатиоприн по 1,5—2,5 мг/кг массы тела, циклофосфамид до 4 мг/кг, хлорамбуцил по 0,5—1 мг/кг массы тела. Препаратом выбора при ДМ(ПМ) является метотрексат, который в острый период болезни вводят внутривенно по 25—30 мг, а затем внутрь — по 5 мг в неделю или 0,3 мг/кг массы тела в неделю, аналогично схеме, используемой при РА. Обычно через 2—3 мес отмечается улучшение клинической симптоматики, снижение лабораторных признаков активности болезни, что позволяет уменьшить дозы препаратов и постепенно переходить с подавляющей на индивидуализированную контролирующую процесс терапию в течение года, отрабатывая поддерживающие дозы для последующего лечения. При появлении кальцинатов назначают колхицин по 0,65 мг 2—3 раза в день, внутривенно вводят Na2ЭДТА, трилон Б местно, иногда удаляют отдельные кальцинаты хирургическим путем.

6.4. Дерматомиозит в сочетании с неоплазмой (вторичный, опухолевый) Частота сочетания злокачественных опухолей с ДМ(ПМ) колеблется от 6,7 до 34%, что в значительной мере зависит от возраста наблюдавшихся больных. Хотя при ряде системных заболеваний соединительной ткани отмечаются определенные ассоциации с неоплазмой (например, при ССД, синдроме Шегрена и др.). ДМ представляет наиболее яркий и характерный пример паранеопластического процесса при ревматических болезнях. Частота опухолей при ДМ в 5—11 раз выше, чем в общей популяции [Bradley W. G., 1981]. У детей, однако, частота неоплазмы аналогична ожидаемой в соответствующей популяционной группе, что свидетельствует о редком сочетании ДМ(ПМ) у детей с опухолями. В последующие возрастные периоды ассоциация ДМ с неоплазмой возрастает и достигает 40—50% У больных старше 40 лет. С этих позиций ДМ(ПМ) в возрасте после 40 лет может рассматриваться как маркер опухолевого процесса. Выявляются еще две закономерности, возможно, связанные друг с другом. Сочетание ДМ с неоплазмой встречается чаще у мужчин, чем у женщин (в 3 раза, по данным С. Pearson, 1979), хотя в целом наблюдается преобладание женщин среди больных ДМ(ПМ). Вторая закономерность, отмечаемая многими авторами, заключается в превалировании картины ДМ, а не. ПМ при сочетании с опухолевым процессом, что, очевидно, может быть обусловлено нередко генерализованным характером паранеопластических реакций. Следует отметить при этом, что ПМ чаще отмечается у женщин. В плане механизмов развития опухолевого ДМ обсуждается возможность перекрестных реакций между неопластическим и мышечным антигенами, активация латентной вирусной инфекции с последующим включением иммунных механизмов и развитием ДМ (ПМ), воздействие вирусного или иных факторов на иммунный аппарат с экспрессией одновременно двух — ДМ и опухоль — заболеваний. Антигенное воздействие опухоли и включение иммунных механизмов развития паранеопластического ДМ, очевидно, возможно на самых ранних этапах бластогенеза, когда тщательное общеклиническое исследование не обнаруживает неоплазмы, что, конечно, не является доказательством ее отсутствия. Чаще злокачественную опухоль выявляют во время обследования больного с мышечной слабостью или уже установленным диагнозом ДМ(ПМ), при этом мышечная слабость, как проявление ДМ, может предшествовать обнаружению неоплазмы за 1—2 года и более [Manchul L. A. et al., 1985]. Реже опухоль диагностируют до появления признаков ПМ. Практически любая злокачественная опухоль, включая заболевания крови, может быть ответственна за развитие вторичного ДМ(ПМ); чаще наблюдаются неоплазмы органов половой сферы, легких, желудка, почек. Реже встречаются другие локализации рака, лимфомы, саркомы, лейкоз и т. д. Ретроспективный oбзор 258 опубликованных случаев сочетания неоплазмы и ДМ(ПМ), где средний возраст больных составлял 52,6 года, подтвердил, что наиболее часты злокачественные опухоли молочных желез, легких, яичников и желудка. Из 167 больных у 99 больных миопатия предшествовала выявлению опухоли (что, конечно, не исключает их параллельного развития), у 17 больных оба заболевания диагностированы одновременно и у 51 неоплазма обнаружена появления мышечного синдрома, который присоединился вскоре (в течение года).

239

Связь ДМ с опухолью четко .аргументируется случаями излечения после удаления опухоли и, наоборот, рецидивом или прогрессированием его при наличии метастазов. Клинические проявления паранеопластического ДМ(ПМ) могут быть идентичны идиопатическому (первичному) ДМ, однако, как правило, отмечается торпидность к проводимой терапии (стероидорезистентность), включая относительно большие дозы кортикостероидов. Картина ДМ обычно превалирует в таких ассоциированных с опухолью случаях, причем .течение ДМ(ПМ) чаще острое или подострое, чем, возможно, и объясняется нередко позднее выявление опухоли. При отсутствии онкологической настороженности даже явное наличие опухолевой симптоматики, обусловливающей определенные особенности или атипизм картины ДМ у этих больных, нередко расценивается как системные проявления ДМ. Поэтому очень важно практически во всех случаях ДМ(ПМ), особенно у лиц старше 40 лет и мужского пол, тщательное общее и нередко динамическое обследование больны для исключения неоплазмы. В молодом возрасте сочетание ДМ(ПМ) с опухолью встречается редко, однако и в этих случая необходима онкологическая настороженность, особенно при торпидном к лечению и атипично протекающем ДМ. Особое внимание следует обратить на возможность у это группы больных лимфопролиферативных заболеваний, которые свою очередь могут иметь особенности течения и маскируются более яркой картиной ДМ(ПМ). Так, мы наблюдали развитие тяжелого ДМ в сочетании с генерализованным ретикулезом у больной 18 лет, у которой отмечалось появление опухолевидных образований на лице с гистологической картиной миозита, затем — эритемы и периорбитального отека, асимметричного плотного отека конечностей, лихорадки до 40°С, гепатоспленомегалии. Больная была практически резистентна к проводимой терапии и лишь на фоне высоких доз кортикостероидов отмечено небольшое кратковременное улучшение, после чего вновь наступило резкое обострение с буллезными изменениями кожи, поражением легких и пищеварительного тракта с массивным кровотечением, послужившим причиной смерти больной. На вскрытии наряду с признаками тяжелого ДМ (генерализованная атрофия и некроз мышечных волокон) обнаружена массивная инфильтрация и очаговые скопления ретикулярных клеток (с элементами атипизма) в различных органах и тканях, в том числе в мышцах и подкожной клетчатке. Прогноз больных паранеопластическим ДМ определяется в основном опухолью, своевременностью ее диагностики и оперативного лечения. Хотя наличие ДМ у больного с опухолью значительно ухудшает его состояние и иногда рассматривается хирургами как относительное противопоказание к операции, необходима решительная и максимально быстрая оперативная тактика, так как лишь своевременное и радикальное удаление опухоли может спасти жизнь больному и вызвать регресс ДМ(ПМ). Однако при опухолевом ДМ показано применение кортикостероидов (с целью подавления иммунного воспаления) с последующим использованием поддерживающих доз, а при необходимости и других видов терапии (см. Лечение). Из 30 больных паранеопластическим ДМ, по наблюдениям Е. М. Тареева и А. П. Соловьевой (1980), 23 умерли, причем у большинства причина смерти была обусловлена опухолью, у 3 отмечена ремиссия (после оперативно лечения и приема кортикостероидов) и у 4 — улучшение, но получить клиническую ремиссию не удалось, что позволяет думать о наличии метастазов. Аналогичные или близкие закономерности наблюдались нами и другими авторами.

6.5. Дерматомиозит в сочетании с другими заболеваниями соединительной ткани Согласно определению A. Bohan и J. Peter (1975), в эту группу включаются больные, имеющие характерные признаки или критерии ДМ(ПМ), но также—диагностические критерии других заболеваний соединительной ткани, например ССД, РА и др. Эта группа составляет 15—30% всех больных с ДМ(ПМ), причем чаще преобладает ПМ. Среди больных этой группы отмечается четкое превалирование женщин (9:1), что объясняется как преобладанием женщин среди больных ДМ(ПМ), так и особенно— в группах больных с признаками ССД, СКВ, РА и др., которые сочетаются с картиной ПМ или ДМ. У большинства больных этой группы заболевание начинается во второй — третьей декаде жизни. Среди заболеваний соединительной ткани, сочетающихся с ДМ(ПМ), на первом месте стоит ССД, затем — РА и СКВ, реже наблюдаются сочетания с синдромом Шегрена, узелковым периартериитом, а также с саркоидозом, myasthenia gravis и др. Существуют практически 3 варианта сочетания ПМ с другими заболеваниями соединительной ткани. Первый, когда к картине ДМ(ПМ) присоединяется отдельный (ые) признак (и) другого заболевания, например СКВ или ССД. Второй вариант, когда имеются одновременно признаки ДМ(ПМ) и другого (или других) ревматического заболевания, образуя смешанное заболевание соединительной ткани или overlap-синдром. Третий — развитие ПМ в картине другой диффузной болезни соединительной ткани, чаще ССД или СКВ, где ПМ расценивается как симптом или синдром. В каждом из таких наблюдений необходимо исключать сходную с другими ревматическими заболеваниями симптоматику. Действительно, каждый отдельно взятый признак 240

ДМ(ПМ), а иногда и их группа, могут быть сходны с проявлениями других ревматических заболеваний. Так, кожные изменения, особенно при выраженной эритеме и трофических нарушениях, близки наблюдающимся при хронической красной волчанке, а при наличии отека и маскообразности являются склеродермоподобными. Мышечный синдром (без кожных изменений) нередко трактуется как ревматическая полимиалгия, первичная фибромиалгия, а в последнее время и как диффузный фасциит. Общая картина заболевания, наблюдение и использование диагностических критериев позволяют, как правило, правильно диагностировать ДМ(ПМ). В основе наблюдающегося полиморфизма ДМ(ПМ), особенно его сочетаний с диффузными болезнями соединительной ткани, лежат, по-видимому, иммуногенетические особенности, что проявляется «неравновесным сцеплением» и комбинацией не только определенных генов, ответственных за заболевание, но и связанных с ними клинических симптомокомплексов, формирующих overlap-синдром. Этим можно, очевидно, объяснить и наличие признаков иногда трех и даже четырех ревматических заболеваний, включая ПМ, v одного больного.

6.6. Диагноз и дифференциальный диагноз Несмотря на характерную клиническую картину болезни, диагностика ее, особенно в начале, представляет большие затруднения. Постановке диагноза ДМ(ПМ), как правило, предшествуют ошибочные диагнозы, причем при кожной симптоматике преобладают «дерматологические», а при мышечной — «неврологические» диагнозы. Наиболее типичны среди них дерматит, аллергический отек, рожистое воспаление, нейродермит, эритродермия, инфекционный миозит, полиневрит, полиомиелит, псевдобульбарный синдром, myasthenia gravis и др. Нередки также диагнозы аллергических и инфекционных заболеваний, других системных заболеваний соединительной ткани, чаще — СКВ. Среди наблюдавшихся нами больных ДМ(ГГМ) практически все прошли «фазу» ошибочных диагнозов. А. П. Соловьева (1980) представила анализ ошибочных диагнозов у 100 больных идиопатическим и 30 больных опухолевым ДМ (табл. 6.2). Ошибочная диагностика имела место почти у всех больных, причем правильному диагнозу у ряда из них предшествовало 3—4 и более ошибочных. Особенно трагично то обстоятельство, что больные с поздней диагностикой ДМ(ПМ), особенно дети, становятся пожизненными инвалидами (стойкие контрактуры, генерализованный кальциноз), а при остром течении заболевания как дети, так и взрослые могут умереть, несмотря на относительно эффективную современную терапию при условии раннего и адекватного лечения. Таблица 6.2 Наиболее частые ошибочные диагнозы у 100 больных идиопатическим и у 30 больных опухолевым дерматомиозитом Диагноз

Идиопатиче ский дерматомио зит, число больных 41 20

Опухолевый Всего дерматомио больных зит, число больных 8 1

49 21

плоский лишай и др. Системная красная волчанка Ревматоидный артрит

31 17 12

10 б

41 23 12

Ревматизм

10

Системная склеродермия Узелковый периартериит (полиарте

5

риит)

3

Аллергические реакции Отек Квинке Дерматит, фотодерматоз, экзема, псориаз, токсодермия, эритродер мия, солнечный ожог, красный

10 2

7

3

241

Коллагеноз

4

4

Трихинеллез, инфекционный моно нуклеоз, бруцеллез, брюшной тиф и др. Неврологические диагнозы Острый нефрит

11 10 4

2 2

13 12 4

Тромбофлебит, облитерирующий энд артериит, лимфогранулематоз и др.

12

12

Приходится констатировать, что даже при классической картине болезни врачи различного профиля (терапевты, дерматологи, невропатологи и др.), к которым обращаются больные, неправильно расценивают симптоматику и заболевание в целом, очевидно ввиду недостаточных, знаний в этой области. Вместе с тем существуют и действительно трудные для диагностики, атипично протекающие или сочетающиеся с другими заболеваниями случаи ДМ(ПМ), когда необходимы не только знания, но и опыт, наблюдение за течением болезни. В последние годы выявилась и обратная тенденция к гипердиагностике ДМ(ПМ) при наличии других заболеваний ревматической группы, поражении мышц иной природы, различных эндокрино- и нейропатиях. Эта тенденция также неблагоприятна и иногда опасна для больного в связи с неоправданным назначением высоких доз кортикостероидов, возникающей стероидозависимости и осложнений. А. П. Соловьева (1980) выделяет 4 основные группы больных с наиболее частой гипердиагностикой ДМ(ПМ): 1) ревматические и близкие к ним заболевания (ревматизм, СКВ, ССД, узелковый периартериит, РА, геморрагический васкулит, фибропластический эндокардит Леффлера, рецидивирующая крапивница, узловатая эритема, панникулиты, саркоидоз Бека; 2) эндокринные заболевания (микседема, тиреотоксикоз, сахарный диабет с диабетическими полиневритами, ожирение и т. д.); 3) различные мышечные и нервномышечные заболевания (myasthenia gravis), миотония, различные полимиозиты, полифибромиозиты; 4) нервно-психические расстройства (вегетопатия, психопатия, шизофрения и т. д.). Все это свидетельствует о необходимости дальнейшей разработки основ диагностики и дифференциальной диагностики ДМ Диагноз ДМ(ПМ), как правило, основывается на характерных клинико-лабораторных признаках болезни, причем ведущей является клиническая картина. Официально принятых международных критериев ДМ нет, но, исходя из наиболее часто используемых диагностических критериев A. Bohan и J. Peter (1975) и классификационных критериев Т. Medsger и A. Masi (1985), можно выделить 7 основных диагностических критериев ДМ(ПМ): 1. Типичные кожные изменения. 2. Прогрессирующая слабость в симметричных отделах проксимальных мышц конечностей по данным анамнеза и при обследовании. 3. Повышение концентрации одного или более сывороточных мышечных ферментов. 4. Миопатические изменения при электромиографии. 5. Типичная картина полимиозита при биопсии мышц. 6. Увеличение креатинурии. 7. Объективные признаки уменьшения мышечной слабости при лечении кортикостероидами. По мнению А. Bohan и J. Peter (1975), предложивших первые пять критериев ДМ, при наличии первого и любых трех из последующих четырех критериев, можно говорить об «определенном» диагнозе ДМ. При наличии первого и любых двух из последующих четырех критериев предлагается расценивать диагноз ДМ как «вероятный», а при наличии первого и одного из последующих — как «возможный». При ПМ наличие четырех критериев (2-го, 3-го, 4-го и 5-го) позволяет диагностировать «определенный», при наличии любых трех критериев из четырех — «вероятный», а любых двух из тех же четырех критериев — «возможный» ПМ. По Т. Medsger и А. Masi, диагноз ПМ является определенным при наличии 2-го и 5-го критерия или 2-го, 4-го и 3-го (или 6-го) критерия; наличие 2-го и 4-го или 2-го и 3-го (или 6-го) критерия позволяет говорить о «вероятном», а 2-го и 7-го — о «возможном» диагнозе ПМ.

242

Важно не только установить диагноз ДМ(ПМ), но и определить его клиническую форму, провести нередко трудную дифференциальную диагностику первичного (идиопатического) и вторичного (опухолевого) ДМ(ПМ), дифференцировать и исключить другие состояния, сопровождающиеся распространенным поражением скелетных мышц. При дифференциальной диагностике следует иметь в виду возможность развития инфекционных — вирусного, бактериального, паразитарного, а также фокального нодулярного, гигантоклеточного миозитов и вторичных полимиозитов при миопатиях. Вирусный полимиозит. При вирусных инфекциях часто наблюдаются миалгии, которые, возможно, обусловлены воспалительными изменениями мышц. Острые ПМ описаны при вирусном гриппе чаще в детском возрасте. На электромиограмме особых изменений не обнаруживают, но уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови значительно повышается (в 10—15 раз в 2/3) случаев), при биопсии мышц выявляют картину неспецифической миопатии или воспалительную инфильтрацию с некрозом мышечных волокон. Различия морфологической характеристики, по-видимому, отражают активность и выраженность патологии мышц, что коррелирует в значительной мере с клиническими параметрами. Подострый миозит наблюдается иногда при кори, краснухе и при вакцинации с использованием живой вакцины. Коксаки-вирусная инфекция также сопровождается воспалительным поражением мышц, а ЕСНО-вирусная — острой вакуольной миопатией. Вирусоподобные частицы нередко находят при хроническом ПМ. Бактериальный пиогенный миозит (ПМ) в виде абсцессов в области мышц чаще связан со стрептококковой и стафилококковой флорой. В редких случаях газовой гангрены и лепры инфицируются мышцы с развитием миозита. Паразитарная инфекция (трихинеллез, шистозомоз, цистицеркоз и др.) иногда вызывает поражение мышц, сходное с ПМ. Токсоплазмоз также может быть причиной острого или подострого миозита (ПМ); при диагностике и дифференциальной диагностике его необходимо определение антител и других реакций к токсоплазме. Фокальный нодулярный миозит может быть острым или хроническим, последний ближе по клиническим проявлениям ДМ(ПМ); гистологически, помимо воспалительных изменений, иногда выявляют инфаркты скелетных мышц. Гигантоклеточный миозит обычно служит синдромом различных гранулематозных состояний, включая туберкулез, саркоидоз, в редких случаях представляется самостоятельным. Может сочетаться с гигантоклеточным миокардитом, миастенией и тимомой. При биопсии мышц обнаруживают многоядерность мышечных волокон, регенеративные изменения с участием миофибробластов, в редких случаях — гранулемы. При ревматической полимиалгии, которая нередко сочетается с явлениями гигантоклеточного височного артериита, преобладают боли, а не мышечная слабость, как при ДМ(ПМ); отсутствуют картина истинного ПМ, лабораторные признаки, но выражено ограничение движений, что обусловливает иногда ошибочный диагноз идиопатического ПМ или ДМ. Возможны ПМ и при других заболеваниях соединительной ткани, в частности при ССД, СКВ, в отдельных наблюдениях — при РА и саркоидозе. При развитии медикаментозной аллергии и сывороточной болезни также нередко развивается миозит (№ как одно из проявлений общей реакции. Следует также иметь в виду возможность развития вторичного ПМ при различных миопатиях: первичных мышечных дистрофиях, включая фасциоскапулобедренную и др. При биопсии может обнаруживаться воспалительная инфильтрация, чаще интерстициальная, но иногда и периваскулярная. Использование кортикостероидов (даже в больших дозах и длительно) у этих больных обычно не дает существенного эффекта, несмотря на снижен уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Предполагает возможность аутоиммунного ответа на постоянно высвобождаем] мышечные антигены, который также следует подавлять, но решающим является, естественно, лечение основного патологического процесса. Различные эндокринопатии (гиперкортицизм, гипер- и гипотиреоидизм) и метаболические нарушения могут сопровождать развитием миопатии. Известны алкогольная миопатия, миопатии связанные с нарушением липидного метаболизма или дефиците карнитинпальмитинтрансферазы и др. Эффект или отсутствие эффекта от лечения кортикостероидами (ex juvantibus) можно использовать для дифференциации этих состояний. Однако следует учитывать и обратную ситуацию, когда лекарственная терапия (кортикостероиды, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты и др.) вызывает миопатию, что, правд наблюдается относительно редко. Не останавливаясь на других первичных и вторичных миопатиях, для облегчения дифференциальной диагностики ДМ(ПМ) особенно при атипичной картине последнего, приводим перечень основных групп заболеваний с поражением мышц другого генеза, предложенный W. Bradley (1981). Основные группы заболеваний с поражением мышц иного генеза, с которыми проводят дифференциальную диагностику при ДМ (ПМ): ♦

Денервационные состояния: спинальная мышечная атрофия, боковой амиотрофический склероз 243

♦

Поражение нейромышечного соединения: синдром Итона — Ламберата, myastenia gravis

♦

Генетическая мышечная дистрофия: лицелопаточноплечевая (бедренная), дистальная, окулярная и др.

♦

Миотонические заболевания: миотоническая дистрофия, врожденная миотония

♦

Врожденные миопатии: митохондриальная, центронуклеарная и др.

♦

Гликогеновые болезни: мальтозодефицитная с началом во взрослом состоянии, болезнь Мак Ардля (мышечная форма гликогеноза)

♦

Липидные болезни (нарушения липидного обмена): карнитиндефицит, карнитинпальмитинтрансферазный дефицит и др.

♦

Периодический паралич

♦

Оссифицирующий миозит — генерализованный и локальный

♦

Эндокринные миопатии: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм, акромегалия, болезнь Кушинга, болезнь Аддисона, гиперпаратиреоидизм, гипопаратиреоидизм, миопатия, обусловленная дефицитом витамина D, гипокалиемия, гипокальциемия

♦

Метаболические миопатии: уремия, печеночная недостаточность

♦

Токсические миопатии: острый и хронический алкоголизм; лекарственная миопатия (включая Dпеницилламин, хлорохин, эмитин и др.)

♦

Миопатии, нарушения питания: дефицит витамин Е, нарушения всасывания и др.

♦

Карциноматозная миопатия: карциноматозная кахексия

♦

Острый рабдомиолиз

♦

Проксимальная нейропатия: синдром Гийена — Барре, острая интермиттирующая диабетическая хроническая плексопатия, хроническая аутоиммунная полинейропатия

♦

Микроэмболизация атеромой или карциномой

♦

Ревматическая полимиалгия

♦

Другие заболевания соединительной ткани: РА, ССД, СКВ, узелковый периартериит

♦

Инфекционные заболевания: острые вирусные, мононуклеоз, риккетсиозы, коксакивирусные, краснуха и вакцинация против нее, острое бактериальное поражение

♦

Паразитарные заболевания, включая токсоплазмоз, трихинеллез, шистосомоз, цистицеркоз и др.

♦

Септический миозит, включая стафилококковый, стрептококковый, лепрозный и др.

порфирия,

Этот перечень заболеваний может быть дополнен гранулематозным миозитом (саркоидоз), миопатиями при псориазе, панникулите, диффузном фасциите, стероидной терапии и др., однако и в представленном виде он иллюстрирует широкий диапазон поражения мышц воспалительной, дистрофической и иной природы. Таким образом, диагностика и дифференциальная диагностика ДМ(ПМ) нередко сложна в связи с его вариабельностью и большим числом заболеваний, сопровождающихся поражением мышц или имеющих мышечную, нейромышечную патологию иного генеза. Однако поражает то, что при типичной клинической картине ДМ с характерным поражением мышц и кожи в большинстве наблюдений диагностика заболевания (особенно в начале его) ошибочна. Гипо-, как и отмечающаяся в настоящее время гипердиагностика ДМ, весьма чревата для больных неблагоприятными последствиями и осложнениями в связи с особенностями лечения и прогноза. Отмечая несомненный прогресс в лечении больных ДМ(ПМ) в последние десятилетия, необходимо подчеркнуть, что краеугольным камнем эффективности терапии является ранняя диагностика заболевания. При установленном диагнозе ДМ(ПМ) жизненно важна для больного дифференциация первичного (идиопатического) и вторичного (опухолевого) ДМ, определяющая тактику лечения и прогноз.

6.7. Прогноз До эры кортикостероидов прогноз ДМ(ГТМ) считался неблагоприятным, фатальным почти у 2/3 больных. С применением кортикостероидных препаратов прогноз болезни существенно улучшился, хотя мнения ученых об эффективности лечения разделились. Ряд авторов, оценивая положительно кортикостероиды при ДМ, отмечают лишь умеренное улучшение прогноза, однако большинство подчеркивают высокую эффективность этого вида терапии. При изучении выживаемости длительно наблюдавшихся 144 больных ДМ 5 и 10-летняя выживаемость больных составила 73 и 66% соответственно [Жанузаков М. А., 1987]. Установлено прогностическое значение 244

возраста больных: наиболее благоприятен прогноз у лиц, заболевших в возрасте до 20 лет, наиболее низкая выживаемость отмечена в старших возрастных группах. Если уровни 5 и 10-летней выживаемости больных первой группы составляли 100%, то у больных старше 50 лет они равнялись 57 и 38%. Ухудшение прогноза ДМ у лиц пожилого возраста отмечают и другие авторы. Так, в наблюдениях М. Hochberg и соавт. (1983) 8-летняя выживаемость больных ДМ(ПМ) составила 56,7% у лиц старше 45 лет и 96,6% в группе больных до 45 лет. Совершенно очевидно, что ухудшение прогноза в старших возрастных группах обусловлено увеличением числа больных опухолевым ДМ. Сопоставление 5 и 10-летней выживаемости больных идиопатическим (89 и 81%) и опухолевым (15 и 11%) ДМ ярко иллюстрирует неблагоприятный прогноз последнего. Кроме того, следует учитывать и нередко более тяжелое течение ДМ, часто осложняющегося развитием пневмонии, у лиц пожилого возраста. Значительных различий выживаемости больных ДМ(ПМ) в зависимости от пола не выявлено. Существенную роль в определении прогноза играет характер течения болезни, что также хорошо иллюстрируют показатели выживаемости. Так, по данным М. А. Жанузакова (1987), 5 и 10-летняя выживаемость больных хроническим ДМ сохранялась на уровне 100%, а при остром и подостром течении составила 71 и 63% соответственно. При активных формах ДМ, естественно, прогноз определяют также длительностью болезни (до начала адекватной терапии), выраженность мышечных и висцеральных проявлений. Так, при наличии обездвиженности 5 и 10-летняя выживаемость составила 77 и 69%, а при сохранении объема движений, необходимых для самообслуживания, равнялась 95 и 88% [Жанузаков М. А., 1987]. При наличии дисфагии эти же показатели равнялись 76 и 70%, а у больных без дисфагии — 97 и 88%. Еще более прогностически неблагоприятно присоединение пневмонии: в группе больных ДМ с пневмонией 5 и 10-летняя выживаемость снизилась до 66 и 32% по сравнению с 93 и 89% при отсутствии пневмонии. Важным фактором, улучшившим прогноз больных острым и подострым идиопатическим ДМ, следует считать своевременное и адекватное лечение, в первую очередь достаточно высокими дозами кортикостероидов (не менее 1 мг/кг массы тела). Такое лечение приводило к сохранению 5 и 10-летней выживаемости на уровне 96 и 90%, в то время как у больных, не получавших адекватную терапию (недостаточные дозы и/или сроки лечения), эти показатели равнялись 70 и 56%. При опухолевом ДМ решающим является оперативное вмешательство в сочетании с лечением кортикостероидами. Такая тактика способствовала сохранению выживаемости через 5 и 10 лет у этой категории больных на уровне 32 и 27%. Из 209 больных ДМ, наблюдавшихся Е. М. Тареевым и А. П. Соловьевой (1985) в течение 25 лет, было 162 больных идиопатическим ДМ (I группа) и 40 больных опухолевым ДМ (II группа). Большинство из больных I группы получало адекватную медикаментозную терапию, включая кортикостероиды, что обусловило относительно благоприятный прогноз. Из 162 больных идиопатическим ДМ умерли 17 (10,5%), причем у 5 из них причина смерти не имела прямой связи с основным заболеванием (инфаркт миокарда, осложнения гриппа и др.), у 8 обусловлена осложнениями кортикостероидной терапии (желудочно-кишечные кровотечения, панкреонекроз, инфекция). Во II группе (40 больных паранеопластическим ДМ) умерли 36; у 4 своевременное удаление опухоли привело к излечению. У отдельных оперированных больных наблюдались рецидивы или возникала неоплазия другой локализации, что сопровождалось активацией и нарастанием признаков ДМ, хотя в период выраженной опухолевой интоксикации признаки ДМ нередко отчетливо уменьшались. В ретроспективных наблюдениях J. Benbassat и соавт. (1985) 94 больных ДМ(ПМ) с целью анализа прогностических факторов заболевания летальность составила 32,6%, причем наибольшей она также была в группе больных с опухолевым ДМ(ПМ). Самыми частыми причинами смерти были злокачественная опухоль, легочные осложнения, ишемическая болезнь сердца. Наибольшая смертность наблюдалась в течение первого года от момента установления диагноза. К прогностически неблагоприятным факторам отнесены неконтролируемая активность процесса и невозможность добиться ремиссии заболевания, пожилой возраст, а также такие клинико--лабораторные признаки, как кожные высыпания, дисфагия, лихорадка выше 38 °С и лейкоцитоз. Не влияли на выживаемость пол, наличие артрита или артралгий, синдрома Рейно, изменения на ЭКГ, гистологические изменения при биопсии мышц, увеличение уровня мышечных ферментов в сыворотке крови, повышение СОЭ, изменения электромиограммы, уровень гемоглобина, наличие антиядерных антител. Таким образом, обобщая собственные наблюдения и данные литературы, можно сделать вывод, что причинами смерти больных идиопатическим ДМ(ПМ) нередко являются осложнения болезни (наиболее часто гипостатическая и аспирационная пневмония) или лечения, изменения общего состояния (кахексия, дистрофия) или внутренних органов (сердца с развитием сердечной недостаточности и др.). Нередко летальный исход связан с присоединением сопутствующего заболевания (инфекция и др.) на фоне общего тяжелого состояния больного. При паранеопластическом ДМ(ПМ) причиной летального исхода является, как правило, злокачественная опухоль, хотя следует учитывать и другие осложнения. В качестве иллюстрации приводим данные А. П. Соловьевой (1980), проанализировавшей причины смерти 23 больных опухолевым и 14 идиопатическим ДМ. 245

Причина смерти

Число больных

Опухолевый дерматомиозит Злокачественная опухоль 18 Аспирационная пневмония, сердечная недостаточность, опухоль 2 Осложнения кортикостероидной терапии (абсцессы в легких, сепсис) 1 Инфаркт миокарда, опухоль 1 Неизвестна 1 Идиопатический дерматомиозит Осложнения кортикостероидной терапии: 7 панкреонекроз с переломом позвонков 1 перфоративный перитонит 1 профузное желудочно-кишечное кровотечение 1 абсцедирующая пневмония 1 заглоточный абсцесс, милиарный туберкулез легких 1 синдром отмены 2 Аспирационная пневмония, сердечная недостаточность 3 Тяжелая интоксикация, глубокие и распространенные дистрофические изменения в мышцах 1 Легочно-сердечная недостаточность 1 Легочное кровотечение 1 Инфаркт миокарда 1 В целом прогноз болезни значительно улучшился, что обусловлено более своевременной диагностикой и активным лечением больных. Исходы ДМ у 130 больных, прослеженных А. П. Соловьевой (1980), представлены в табл. 6.3. Естественно, что термин «выздоровление» используется в известной степени условно, так как больные, даже вернувшись к активному образу жизни, требуют дальнейшего (не менее одного раза в год) наблюдения и трудоустройства с исключением физической нагрузки, ночных смен, командировок, химических и температурных воздействий, любых аллергизирующих факторов и т. д. Аналогичным образом все неблагоприятные факторы должны быть устранены у всех больных ДМ, что является своеобразной профилактикой обострении заболевания. При остром и подостром течении больных переводят на I или II группу инвалидности и лишь через год и более при достижении стойкого эффекта может обсуждаться вопрос о возобновлении учебы или работы (с указанными выше ограничениями). При хроническом течении ДМ(ПМ) возможно сохранение трудовой активности при условии врачебного контроля и проведения необходимых лечебных процедур. Таблица 6.3 Исходы дерматомиозита у 100 больных идиопатической и 30 больных опухолевой формами Исход

Течение опухоле Всего Течение идиопати ческого дермато вого дермато миозита

миозита

острое хрони

острое

и под

Абс.

ческое и подострое

Число

6

^i ^

О/ /О

острое . Выздоровление

14 48

3

246

Ремиссия Значительное улучше Ние Улучшение Смерть

16 2 14

—. — —

— 4 23

161 .7 6f 17 37 28,4

6.8. Лечение, профилактика Обосновывая прогресс в изучении и лечении больных ДМ(ПМ), ведущие ревматологи США выделили следующие основные достижения: создание классификации A. Bohan и J. Peter, улучшение диагностики, лечение кортикостероидами, цитостатиками (азатиоприн, метотрексат), введение теста на креатинфосфокиназу, уточнение роли В-Коксакивирусной инфекции у детей, исследования выживаемости. При использовании балльной системы наивысшую оценку получила кортикостероидная терапия, которая признана основной в лечении больных ДМ(ПМ) [Fries J. F„ 1989]. Лечение кортикостероидами улучшает состояние практически каждого больного ДМ, радикально — при первичном ДМ и частично — при вторичном (паранеопластическом), где решающим остается эффективное оперативное вмешательство и иные виды терапии. Особенно разительны результаты лечения больных идиопатическим ДМ при своевременном и длительном использовании адекватных доз преднизолона, когда возможны полная или почти полная регрессия заболевания и практически выздоровление больного. Следует подчеркнуть при этом, что своевременность лечения предусматривает раннюю диагностику заболевания. Не менее важным условием является длительность терапии с первоначальным использованием максимальных подавляющих доз кортикостероидов, которые служат средством выбора при острых и подострых формах болезни. Оказывая антивоспалительное и иммунодепрессивное действие, кортикостероиды в достаточно больших дозах способны подавить воспалительный и иммунный (аутоиммунный) процесс в мышечной ткани, препятствуя развитию некроза и последующих фиброзно-атрофических и дистрофических изменений Для восстановления (регенерации) мышечных волокон необходим длительный период (не менее 6 мес), что следует учитывать при наблюдении за больными и общей оценке эффективности терапии Принципиально важно назначение кортикостероидных препаратов в адекватной активности дозе (например, преднизолон по 60—100 мг/сут), которая сохраняется достаточно высокой (не ниже 40 мг/сут) на протяжении всего первого года лечения. Вначале большую дозу преднизолона дают в 2—4 приема, причем наибольшей является утренняя доза. По достижении определенного клинического эффекта постепенно снижают дозы, подбирая адекватные поддерживающие, которые больные принимают годами. Возможна также альтернативная терапия с приемом кортикостероидов через день. При хронических формах ДМ рекомендуются значительно меньшие дозы преднизолона (20—30 мг/сут) с постепенным снижением их до поддерживающих (10—5 мг/сут) или курсовое лечение в период обострения заболевания. Эффективность лечения контролируют с помощью клинических и лабораторных тестов, включая исследования креатинфосфокиназы; используют электромиографические, иногда морфологические данные. Нередко уже в первые недели лечения улучшается самочувствие больных, уменьшаются эритема, отеки, боли в мышцах или приостанавливается дальнейшее прогрессирование процесса. При отсутствии тенденции к улучшению первоначальная доза преднизолона должна быть увеличена. Через 1,5—2 мес адекватной терапии эффект лечения становится очевидным, после чего можно начать постепенное снижение дозы преднизолона. Наблюдения показали, что при остром и подостром ДМ эффективность терапии выше, если в течение всего первого года заболевания больной получает большие дозы преднизолона, которые снижают до 40 мг при остром и до 30 мг при подостром течении ДМ, а поддерживающие дозы (20—15—10—5 мг) «отрабатываются» уже во второй и последующие годы лечения. Такая дозировка сохраняется в течение ряда лет, подбирается индивидуально и должна увеличиваться при обострении, что делает необходимым тщательное диспансерное наблюдение больных. При форсированном снижении дозы кортикостероидов обычно наступает обострение процесса и тогда неизбежно повышение дозы до исходной, а иногда и более высокой. Существуют различные схемы терапии и снижения доз препарата, которые можно учитывать, но решающим всегда остается индивидуальный подход с оценкой исходного состояния больного, контроля эффективности лечения, толерантности выбранного препарата (ов), осложнений и др. Дозу преднизолона уменьшают всегда постепенно с сохранением общего правила: чем меньше доза, тем больше интервал перед следующим ступенеобразным снижением ее. Так, при дозе 100—80 мг преднизолона в день возможно снижение ее по ½ таблетки каждые 3— 5 дней, при 70—40 мг — по ½ таблетки в 5—10 дней или по ¼ таблетки в 3—4 дня, при 30 мг — по ¼ таблетки в 7—10 дней, при 20 мг — по ¼ таблетки в 3 нед; далее еще медленнее. Таким образом, в процессе длительной терапии происходит подбор индивидуальной поддерживающей дозы, которую принимают годами, но при 247

стойкой клинической ремиссии она может быть далее снижена и даже отменена. Перед наблюдающим больного врачом всегда стоит дилемма выбора максимально эффективной дозы и длительности лечения — с одной стороны, и необходимости снижения дозы кортикостероидов в. связи с нередким сопутствующим побочным действием их — с другой. Больные ДМ обычно хорошо переносят высокие дозы преднизолона, но в процессе длительной терапии могут возникнуть осложнения — синдром Иценко — Кушинга (ожирение, стрии и др.), остеопороз и стероидная спондилопатия («рыбьи позвонки»), иногда с компрессионным переломом позвоночника, стероидный диабет, желудочно-кишечные кровотечения, инфекционные осложнения, миокардиопатии и др. Ятрогенные осложнения в больших сериях наблюдений относительно редки. Так, С. Pearson (1979) на 124 случая ДМ отмечает развитие язвы желудка в одном наблюдении, инфекционного осложнения — в одном и стероидного остеопороза — у 3 больных. Однако L. Rowland (1975) и соавт. выявили 5 желудочно-кишечных кровотечений при наблюдении 47 больных ДМ. Среди наблюдавшихся А. П. Соловьевой (1980) больных ДМ, получавших длительно кортикостероиды, у 11 развилась язва желудка или двенадцатиперстной кишки, в том числе с кровотечением (у 4) и перфорацией (у 2), инфекционные осложнения—у 13, глюкозурия—у 8, выраженный остеопороз с переломом позвоночника — у 2 и костей конечностей — у 2. Иногда на фоне приема высоких доз кортикостероидов появляются сердцебиения, гастралгии, повышаются АД, возбудимость, нарушается психика, что требует симптоматической терапии, а иногда снижения дозы и комбинации с другими препаратами (иммунодепрессанты, НПВП и др.). Второй проблемой длительной терапии является развивающаяся у ряда больных кортикозависимость, привыкание, в связи с чем отмена препарата при использовании иногда уже малых доз обусловливает возникновение синдрома отмены и обострение заболевания. С этими трудностями сталкиваются по существу все врачи при многолетнем применении кортикостероидов у больных с различными заболеваниями. Избежать или снизить опасность осложнений позволяет альтернативный вариант лечения (обычно прием одноразовой дозы кортикостероидов через день утром), который можно рекомендовать при достижении определенного эффекта на классической терапии и при появлении начальных признаков кушингоида, что иногда трактуется как дополнительный аргумент в пользу эффективности лечения. Дополнительный прием кальция (0,5 г в день) и витамина D (50000 ЕД 1—2 раза в неделю), анаболических стероидов может замедлить развитие остеопороза. В период лечения высокими дозами кортикостероидов показаны препараты калия и антациды; при задержке жидкости — калийсберегающие диуретики, при склонности к гипертензии — гипотензивная терапия. При наличии очагов инфекции и туберкулезе в анамнезе рекомендуются антибиотики, нистатин, противотуберкулезные средства и т. д. Существовавшие ранее попытки лечения ДМ отдельными курсами или сравнительно малыми дозами кортикостероидов не увенчались успехом: прогноз этих. больных значительно хуже, чем при использовании высоких доз. Отдельным авторам при ПМ у детей удалось добиться улучшения, назначая кортикостероиды в дозе 1—1,5 мг/кг в день, при длительном их использовании и последующем снижении. Однако в целом прогноз этой формы, особенно с развитием тяжелых и торпидных к лечению васкулитов, остается неблагоприятным, в ряде случаев летальным. Мы наблюдали также больных детей, «щадяще» леченных, у которых развивались тяжелейшие контрактуры, распространенная кальцинация, частичная или полная иммобилизация конечностей. Преобладание атрофии, склероза и фиброза тканей придавало им склеродермоподобные черты, что создавало дополнительные диагностические трудности. К сожалению, лечение этой категории больных, уже инвалидов, является бесперспективным; повышение дозы или назначение кортикостероидов дает очень незначительный эффект и чаще приводит к осложнениям. Для лечения больных ДМ предпочтителен преднизолон, который эффективен, хорошо переносится и прост в использовании при длительном применении и медленном снижении доз. При необходимости замены его другим препаратом из группы кортикостероидов следует сразу же отказаться от использования препаратов триамциноловой группы, которые сами могут оказывать повреждающее действие на мышечную ткань (ятрогенные миопатии). Дексаметазон, особенно в высокой дозе, быстро приводит к прибавке массы тела, развитию кушингоидных и других осложнений, включая психические нарушения. Применявшийся ранее отдельными авторами АКТГ у больных ДМ неэффективен. Могут быть использованы другие варианты стероидной терапии. Парентеральное введение кортикостероидов возможно как дополнительная и (или) временная мера, но не может быть рекомендовано для длительного лечения больных ДМ. Использование стероидной пульс-терапии — высокие дозы метилпреднизолона (по 1000 мг), вводимые внутривенно в течение трех дней — оценивается неоднозначно; число наблюдений пока невелико [Yanagisawa Т. et al., 1983]. С одной стороны, отмечается определенный эффект, который поддерживается в последующем приемом преднизолона внутрь, а с другой — нарастает число нередко тяжелых побочных осложнений у больных ДМ(ПМ). Курсы пульс-терапии могут повторяться через месяц или ряд месяцев. Имеющийся у нас небольшой опыт пульс-терапии трех больных острым ДМ с использованием мегадоз кортикостероидов (по 1000 мг метипреда) не слишком обнадеживает. Мы не отметили быстрого или существенного эффекта (по248

видимому, вследствие того, что восстановление мышц требует значительного временного периода), сохранялась необходимость дальнейшей терапии относительно высокими дозами преднизолона внутрь и внутримышечно (при тяжелом нарушении глотания), у двух из трех больных развились в последующем кушингоид и спондилопатия. Создается впечатление, что пульс-терапия кортикостероидами может проводиться при остром течении ДМ, особенно по жизненным показаниям, но более широкое использование ее при ДМ(ПМ) нецелесообразно. Следует подчеркнуть, что нередкое прогрессирование или обострение болезни при недостаточной дозировке кортикостероидов (преднизолона) вызывает у больного, а иногда и врача ошибочное представление об отсутствии эффекта, что ведет к необоснованной отмене или замене препарата с последующими неблагоприятными и иногда необратимыми последствиями. При адекватной (по дозе и длительности) терапии кортикостероидами, наоборот, у превалирующего числа больных отмечается улучшение, вплоть до полного выздоровления некоторых из них. Е. М. Тареев и соавт. (1985) предлагают выделять следующие категории эффективной терапии: 1) полное излечение, 2) выздоровление с дефектом, 3) стойкая ремиссия, 4) значительное улучшение. Полное излечение предусматривает отсутствие клинико--лабораторных признаков болезни после прекращения приема поддерживающих доз кортикостероидов в течение 2 лет и более. Под «выздоровлением с дефектом» подразумевается практическое излечение, но с сохранением незначительных мышечных атрофии или отдельных последствий стероидной терапии. «Стойкая ремиссия» предполагает значительное улучшение состояния с признаками обратного развития эритемы и поражения мышц, но возможным сохранением умеренной мышечной слабости и атрофии при отсутствии креатинурии и повышения уровня мышечных ферментов. При «значительном улучшении» предусматривается четкая положительная динамика наряду с остающимися слабостью, атрофией мышц, умеренными кожными проявлениями, малой креатинурией, когда больные продолжают прием преднизолона в умеренных дозах. Обобщая 25-летний опыт лечения больных ДМ, Е. М. Тареев и А. П. Соловьева (1985) подчеркивают, что если в прошлом около 75% больных умирали, то теперь при использовании адекватной терапии с включением кортикостероидов у 75% больных первичным ДМ может быть сохранена не только жизнь, но и трудоспособность. При раннем и правильном лечении больных редки рецидивы и лучше исход заболевания. При стойких контрактурах даже самая активная терапия не дает достаточного эффекта, двигательный режим остается ограниченным. Ряд исследователей сохраняют скептическое отношение к успешности стероидной терапии при ДМ(ПМ), отмечая эффективность ее у 40—50% больных. Однако следует учитывать различия в составе больных, в продолжительности терапии и сроках назначения ее, выбранных дозах, способах оценки эффективности лечения и т. д. В целом кортикостероидная терапия сохраняет свое ведущее место в лечении больных ДМ(ПМ). Вторая группа препаратов, активно используемых при ДМ, — иммунодепрессанты, которые применяют самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами. Чаще используют метотрексат и азатиоприн. Показанием к их назначению обычно является стероидорезистентность или отсутствие эффекта от кортикостероидной терапии, что наблюдается редко, наличие противопоказаний к применению, осложнений. Использование иммунодепрессантов позволяет при необходимости снизить дозу кортикостероидов. Эти препараты также должны применяться длительно, хотя, как известно, их диапазон побочных действий значительно шире. Существуют различные • схемы использования цитостатических препаратов. Так, метотрексат можно вводить внутривенно и внутрь — по 25—50 мг в неделю. Согласно другой схеме (аналогично лечению при РА), используют малые дозы препарата: 7,5 мг в неделю внутрь вначале, затем по 5 и 2,5 мг еженедельно длительно, под контролем анализов крови, мочи, состояния печени и легких, учитывая возможное токсическое действие метотрексата. Другим препаратом, также достаточно часто используемым при ДМ, .является азатиоприн в дозе 2—3 мг/(кг сут). Препарат дает меньше гематологических осложнений, что позволяет применять его длительно, в амбулаторных условиях, но также при обязательном врачебном контроле. Поскольку до наступления эффекта необходимы иногда месяцы лечения, препарат желательно сочетать с приемом преднизолона. Циклофосфамид и хлорамбуцил используют реже (суточная доза 150—300 мг/сут внутрь), так как они оказывают более выраженное побочное действие, чем метотрексат и азатиоприн. Попытки внутривенного введения циклофосфамида оказались безуспешными: значительно чаще наблюдались осложнения, чем эффект лечения [Plotz Р. Н., 1987]. У отдельных больных ДМ(ПМ) отмечена эффективность лечения циклоспорином, но число таких наблюдений невелико. Эффективность лечения иммунодепрессантами оценить трудно, так как чаще они используются в комбинации с кортикостероидами и число серий изолированных наблюдений невелико. Однако эта группа препаратов также дает определенный терапевтический эффект при ДМ, очевидно, в связи с их патогенетическим ингибирующим действием на иммунный компонент патологического процесса, но уступает относительно быстрым и более демонстративным результатам лечения кортикостероидами, которые сохраняют лидирующую роль в лечении больных ДМ(ПМ). В случае отсутствия или недостаточной эффективности 249

кортикостероидов, при наличии противопоказаний или осложнений цитостатические препараты выходят на первый план и могут комбинироваться друг с другом (в более низких дозах). Наиболее частое побочное действие цитостатиков связано с костномозговой супрессией (проявляющейся в основном лейкопенией), гепатотоксичностью, желудочно-кишечными осложнениями, кожными высыпаниями, снижением сопротивляемости к инфекции и др. При назначении циклофосфамида наблюдается также развитие алопеции, геморрагий мочевого пузыря. Эти осложнения значительно ограничивают возможности использования иммуносупрессивной терапии. Остаются вопросы возможного генетического повреждения и увеличения риска злокачественных заболеваний, но реальной статистики при ДМ(ПМ) в этом отношении нет. Аминохинолиновые препараты (плаквенил, делагил и др.) также могут применяться при ДМ(ПМ), особенно при снижении активности, при хроническом течении и в комбинации с другой терапией. НПВП при активном ДМ(ПМ) неэффективны и показаны лишь в качестве поддерживающей, дополнительной терапии при длительном лечении заболевания или как компонент комплексной терапии хронического ДМ(ПМ). К сожалению, нередкой ошибкой является назначение НПВП в начале заболевания, что замедляет использование необходимых больным кортикостероидов и тем самым ухудшает (иногда необратимо) прогноз. Обнадеживающие результаты в лечении больных ДМ(ПМ) дает плазмаферез, хотя строго контролируемых исследований эффективности его почти не проводилось. Тем не менее в ряде наблюдений с рефрактерностью или непереносимостью кортикостероидов и иммуносупрессоров отмечена четко положительная реакция на повторные курсы плазмафереза или лейкоцитафереза, причем в последующем нередко улучшалась переносимость и эффективность медикаментозной терапии [Dan P. С., 1981, и др.]. В отдельных случаях с успехом проводилось общее или локальное (в области лимфатических узлов) облучение [Morgan S. H. et al., 1985]. Наряду с медикаментозной терапией можно использовать и другие методы экстракорпорального лечения, например повторные курсы карбогемосорбции с целью удаления иммунных комплексов и других возможных повреждающих факторов, воздействия на микроциркуляцию, улучшения переносимости кортикостероидов и др. При появлении кальцинатов проводят лечение колхицином по 0,65 мг 2—3 раза в день, внутривенно вводят Na2ЭДТА, трилон Б местно, иногда рекомендуется удаление отдельных кальцинатов хирургическим путем. К сожалению, это осложнение ДМ(ПМ) плохо поддается терапии и задача врача — предотвратить его путем адекватной, т. е. активной, и иногда «агрессивной» терапии. Важно максимально раннее выявление, оперативное и другое активное лечение опухоли, что определяет прогноз больного при паранеопластическом ДМ(ПМ). Как правило, при этом отмечается обратное развитие и признаков ДМ, хотя далеко не всегда они исчезают полностью. В комплексное лечение больных ДМ также входят повторные курсы введения АТФ, кокарбоксилазы, витамина Е, прозерин (в восстановительный период), анаболические стероиды (неробол, ретаболил), особенно при длительном использовании кортикостероидов, симптоматическая терапия. Больным ДМ показано полноценное питание с ограничением солевой нагрузки при использовании высоких доз кортикостероидов, специальные диеты используют лишь при наличии осложнений. Большого внимания требуют больные с нарушением глотания, при выраженной дисфагии и афагии кормление больных и введение необходимых лекарственных препаратов осуществляется через зонд. При активном ДМ (остром, подостром) вначале двигательный режим ограничен, но уже вскоре при появлении на фоне лечения четких клинических и лабораторных сдвигов следует осторожно, а затем и более решительно включать в комплекс мероприятий лечебную физкультуру с упражнениями для мышц конечностей (во избежание контрактур), дыхательных и других пораженных групп мышц. Через 1,5—2 мес лечения возможно также присоединение массажа, но не глубокого и не травмирующего ткани. При преобладании процессов атрофии и фиброза мышц с развитием контрактур лечебная гимнастика, массаж, физиотерапевтические процедуры (парафин, электрофорез гиалуронидазы и др.) являются ведущими в терапевтическом комплексе, возможно (при исключении активности) применение бальнеотерапии, курортного лечения. Профилактика ДМ — в основном вторичная, предупреждающая обострения и дальнейшую генерализацию процесса. Она предусматривает возможно раннюю диагностику заболевания с исключением провоцирующих факторов, своевременное и активное лечение в стационаре, а затем в амбулаторных условиях, диспансерное наблюдение, адекватную поддерживающую терапию, перевод на инвалидность или трудоустройство с ограничением нагрузки и исключением аллергизирующих факторов. В процессе диспансерного наблюдения за больными решаются вопросы беременности, лечения очаговой и иной инфекции, профориентации (для подростков) и перепрофилизации, проведение реабилитационных мероприятий. Следует учесть, что при интеркуррентных заболеваниях и оперативных вмешательствах кортикостероиды не должны отменяться.

250

Беременность больным ДМ (ПМ) до наступления стой кой ремиссии не рекомендуется (см. Дерматомиозит и беременность). В настоящее время длительное наблюдение и лечение больны? ДМ(ПМ) при условии своевременной диагностики и адекватно» терапии позволяют, согласно данным М. А. Жанузакова и соавт (1986), получить стойкую ремиссию с сохранением трудоспособности у 40,4% и излечение — у 33,3% больных. В случаях опухолевого ДМ решающим является своевременное выявление и радикальная терапия неоплазмы, причем ДМ не служит противопоказанием к оперативному вмешательству. Желательно наблюдение больных одними и теми же специалистами (в стационаре, поликлинике, семейный врач), чтобы осуществлять четкую коррекцию лечения с состоянием больных. Это касается как конкретных вопросов снижения доз кортикостероидов, их отмены при реальной возможности или необходимости лечения цитостатиками и др., так и общей лечебно-реабилитационной тактики, определяющих жизненный и трудовой прогноз больных ДМ. При остром и подостром течении больных переводят на инвалидность I или II группы, но при стойкой ремиссии или «выздоровлении» они могут возвращаться к работе (учебе). При этом очень важно устранение аллергизирующих факторов, физических и психических перегрузок, охлаждения и других ситуаций, провоцирующих обострение, что также входит в понятие вторичной профилактики ДМ(ПМ). Помимо правильного трудоустройства, необходимо продолжать диспансерное наблюдение больных, осмотр не менее 2 раз в год при благоприятном течении и исходе. Для первичной профилактики ДМ в детском возрасте целесообразно выделение и наблюдение группы детей, имеющих повышенную чувствительность к различным экзо и эндогенным факторам. Вакцинация, как и введение гамма-глобулина, переливания плазмы, крови, лечение антибиотиками у этих детей должны исключаться или проводиться крайне осторожно. К группе риска условно относятся также лица с наличием ревматических заболеваний в семьях. В последующем при широком использовании иммуногенетических исследований, очевидно, будет возможна конкретизация предрасположенности к ДМ. Однако в настоящее время реальна и важна максимально ранняя диагностика заболевания, своевременная активная терапия и профилактика обострении, что наряду с систематическим диспансерным наблюдением больных, несомненно, улучшает прогноз и исход ДМ.

Список литературы к главе «Дерматомиозит» Агабабов С. В., Алекберова 3. С; Насонова В. А. и др. клинико-иммунологическое значение циркулирующих иммунных комплексов при дерматомиозите у взрослых//Вопр. ревмат. — 1982. — № 2. — С. 28—33. Вышнепольский Ю. Я., Щелоков А. И. Идиопатический Дерматомиозит с поражением легких//Сов. мед. — 1987. — № 4. — С. 115—117. Жанузаков М. А., Виноградова О. М; Соловьева А. П. Влияние кортикостероидной терапии на выживаемость больных идиопатическим дерматомиози том//Тер. арх. — 1986. — № 8. — С. 102—105. Исаева Л. А., Жвания М. А. Дерматомиозит у детей. — М.: Медицина. — 1978. — 181 с. Исаева Л. А., Жвания М. А. К вопросу о рабочей классификации дерматомиозита у детей//Вопр. ревмат. — 1980. — № 1. — С. 55. Соловьева А. П. Дерматомиозит. — М.: Медицина. — 1980. — 184 с. Тареев Е. М; Соловьева А. 11. Двадцатипяти-летний опыт лечения больных дерма ТОМИОЗИТОМ//СОВ. мед. — 1985. — № 5. — С. 59—64. Arnett F. С., Hursch Т. ]., Bias W. В. et al. The Yo1 antibody system in myositis: relationships to clinical features and HLA//J. Rheumatol.—1981.—Vol. 8.— P. 925—930. Askari A. D. Cardiac abnormalities//Inflammatory disorders of muscle/Ed, bu В. М. An sell//Clin. Rheum. Dis. — 1984. — Vol. 10. — P. 131. Beaurain D., Bourgeois P., Kahn М. F. et al. Capsulites reiractiles scapulohumerales ail cours des dermato et sclerodermatopolymyosites//Rev. Rhumat. — 1988. — Vol. 55, N 5. — P. 629—630. Benbassat J'., Defel D., Larholt K. et al. Prognostic factors in polymyositis/dermato myositis//Arthr. Rheum. — 1985. — Vol. 28. — P. 249—255. Bradley W. G. Inflammatory diseases of muscles//Textbook of rheumatology/Ed, by

251

Kelley. — Philadelphia, 1981. — Vol. 2. — P. 1255—1276. Braun N. М., Aurora N. S., Richester D. Е. Respiratory muscle and pulmonary function in polymyositis and other proximal myopathies//Thorax. — 1983. — Vol. 38. — P. 616. Capelli L., Cappola trf., Liguori М. et al. Electrocardiographic alterations in polymyositis and dermatomyositis. Retrospective study of 48 patients//Conn. Tiss. Dis. — 1984. — Vol. 3. — P. 85. Christensen М. L., Pachman L. М., Schneiderman R. et al. Prevalence of coxsackie В virus antibodies in patients with juvenile dermatomyositis//Arthr. Rheum. — 1986.— Vol. 29.—.P. 1365—1370. Dan P. C. Plasmapheresis in idiopathie inflammatory myopathy//Arch. Neurol. — 1981. — Vol. 38. — P. 544—552. Debvow C. Е., Lie J. Т., Tancredi R. G. et al. Cardiac involvement in polymyositis: a clinicopathologic study of 20 autopsied patients//Arthr. Rheum. — 1979. — Vol. 22.— P. 1088—1092. DitzianKadanoff P., D'Arcy Reinhard Y., Thomas S. et al. Polymyositis with myoglo binuria in pregnancy: a report and review of the literature//.?. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15. — P. 513—514. Fergusson R. J., Davidson N. McD., Nuku G. et al. Dermatomyositis and rapidly progressive fibrosing alveolitis//Thorax. — 1983. — Vol. 38. — P. 71—72. Fries J. F. Advances in management of rheumatic disease 1965 to 1985//Arch. intern. Med. — 1989. — Vol. 149. — P. 1002—1011. i' udman Е. J., Schnitzer T. J. Dermatomyositis without creatine kinase elevation. A poor prognostic sign//Ann. J. Med. — 1986. — Vol. 80. — P. 329—332. (ianczarczyk М. L., Lee P., Armstrong S. K. Nailfold capillary microscopy in polymyositis and dermatomyositis//Arthr. Rheum. — 1988. — Vol. 81. — P. 116—119. (Hordano М., Valentini G., Migliaresi S. et al. Poly myositis/dermatomyositis: etiology and pathogenesis//Conn. Tiss. Dis. — 1986. — Vol. 5. — P. 57—69. Ciiitierrez G., Dagnino R., Mintz G. Polymyositis/dermatomyositis and pregnancy// Arthr. Rheum. — 1984. — Vol. 27. — P. 291. Haupt H. М., Hutchins G. М. The heart and cardial condition system in polymypsitis dermatomyositis: a clinicopathologic study of 16 autopsied patients//Amer. J. Cardiol. — 1982. — Vol. 50. — P. 998—1006. Hirsch T. /., Pollald K., Eulow R. W. HLA, А, В, С and DRW antigens in dermato and polymyositis//Arthr. Rheum. — 1979. — Vol. 22. — P. 622. Uochberg М. C., Feldman D., Stevens М. B. et al. Antibody to Yo1 in polymyositis/ dermatimyositis; association with interstitial pulmonarry disease//J. Rheumatol. — 1984.— Vol. 11.— P. 663. Hagen L. J. Polymyositis/dermatomyositis//Arthritis and all conditions/Ed, by McCarty D. J. — Philadelphia, 1985. — P. 971—993. Kalovidouris A. E., Stoesz E., Muller J. et al. Relationship between clinical features and distribution of mononuclear cells in muscle of patients with polymyositis// J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15, N 9. — P. 1401—1406. King G. R., Chow S. Dermatomyositis and pregnancy//0bstet. Gynecol. — 1985. — Vol. 66. — P. 4. Kitridou R. C. Pregnancy in mixed connective tissue diseases, polydermatomyositis and scleroderma//Clin. exp. Rheum. — 1988. — Vol. 6. — P. 173—179. La Montagna G., Manzo C; Califano E. Absence of elevated creatine kinasa in der matomyositis does not exclude malignancy//Scand. J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 17. — P. 73—74. Magid S. K., Kagen L. 1. Serologic evidence for acute toxoplasmosis in polymyositis dermatomyositis. Increased frequency of specific antiToxoplas ma IgM anti bodies//Amer. J. Med. — 1983. — Vol. 75. — P. 313—320. Manchul L. A., Jin A., Pritchard K. I. et al. The frequency of malignant neoplasms in patients with polymyositisdermatomyositis. A controlled study//Arch. Intern. Med. — 1985. — Vol. 145. — P. 1835. Mathews M. В., Bernstein R. M. Myositis autoantibody inhibits histidylTRNA 252

synthetase//Nature. — 1983. — Vol. 304. — P. 177. Medsger T. A., Masi A. T. Epidemiology of the rheumatic disease//Arthritis and alied conditions. — 10 ed./Bd. by D. McCarty. — Philadelphia. — 1985. — P. 9—39. Mimori T. A., Akizuki M., Yagamat H. et al. Characterisation of a high molecular weight acidic nuclear protein recognized by autoantibodies in sera from patients with polymyositisscleroderma overlap//.). Clin. Invest. — 1981. — Vol. 68. P. 611—618. Morgan S. //., Bernstein R. M; Coppen Y. et al. Total body irradiation and the course of polymyositis//Arthr. Rheum. — 1985. — Vol. 28. — P. 831—835. Oddis C. V., Medsger T. A. Relationship betweeb serum creatine kinase level and corticosteroid therapy in polymyositisdermatomyositis//J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 15, N 5. — P. 807—812. Oddis C. V., Conte C. G., Steen V. D. Incidence of PMDM: a 20year study of hospital diagnosed cases in Alleghany County, RA, 1963—1982//J. Rheumatol.— 1990.—Vol. 17.—N 10. — P. 1329—1334. Pearsoh C. M. Polymyosiris and dermatomyositis//Arthritis and allied conditions. — 9 ed/Ed. by D. J. McCarty. — Philadelphia, 1979. — P. 742—761. Plotz P. H. Treatment of steroidresistant polymyositis and dermatomyositis//!! Europ. Cong. Rheum. — Athens, 1987. — P. 24—25. Reichlin M; Arnett F. C. Multiplicity of antibodies in myositis sera//Arthr. Rheum. — 1984.—Vol. 27. — P. 1150—1156. Reichlin M., Maddison P. J., Targoff I. et al. Antibodies to a nuclear/nucleolar antigen in patients with polymyositis overlap syndrome//.!, clin. Immunol.—1984.— Vol. 4. — P. 40—45. Rowland L. P., Clark C; Olarte M. Therapy for dermatomyositis and polymyositis// Advanc. Neurol. — 1977. — Vol. 17. — P. 63—72. Saito E., Kinoshita M., Oshima H. et al. Damaging effect of periferal mononuclear cells of dermatomyositis on cultured human skin fibroblast//J. Rheumatol. — 1987. — Vol. 14. — P. 936—941. Serratrice G., Schiano A. Dermatopolymyosites//Kahn M. F., Peltier A. P. Maladies systemiques. — Paris: Flammarion, 1985. Tamir R., Pick A. J., Theodor E. Constrictive pericarditis complicating dermatomyo sitis//Ann. Rheum. Dis. — 1988. — Vol. 47. — P. 961—962. Targoff I. N., Reichlin M. The association of Mi2 antibody with dermatomyositis// Arthr. Rheum. — 1984. — Vol. 27. — P. 26. Thompson C. E. Infantile myositis//Dev. Med. Child. Neurol. — 1982. — Vol. 24. — p. 307—313. Walker G. L., Mastaglia F. L., Roberts D. F. A search for genetic influence in idio pathic inflammatory myopathy//Acta Neurol. Scand. — 1982. — Vol. 66.— P. 432—443. Weiss J., Sharp W., Fishbein M. et al. The use of endomyocardial biopsy in a serious cardiac adnormality associated with polymyositis: a case report//J. Rheumatol. — 1982. — Vol. 9. — P. 299. White P. G., Podgorski M. R., McLeod T. I. et al. Acute myocarditis causing fatal ventricular arrhythmia in treated polymyositis//Brit. J. Rheumatol. — 1988. — Vol. 27. — P. 399—402. Wolf R. E., Baethge B. A. Interleukinira, interleukin2,

and soluble interleukin2

receptors in polymyositis//Arthr. Rheum. — 1990. — Vol. 33, N 7. — P. 1007— 1014. Yanagisawa Т., Sneiski M., Nawata Y. et al. Methilprednisolone pulse therapy in dermatomyositis//Dermatologica. — 1983. — Vol. 167. — P. 47.

Глава 7. Системные васкулиты

253

К системным васкулитам относят заболевания, в основе которых лежат распространенные некротически-воспалительные изменения кровеносных сосудов. Васкулит разной выраженности может встречаться при таких диффузных болезнях соединительной ткани, как РА и СКВ, в значительной степени определяя их течение. В данной главе рассматриваются прежде всего самостоятельные, «первичные» системные васкулиты, при которых воспалительные изменения сосудов (в первую очередь — артерий) составляют основу клинико-анатомических проявлений болезни на всех ее этапах. Причины этих заболеваний в основном неизвестны. В механизмах развития серьезное значение придается иммунным нарушениям. Этой точке зрения соответствуют такие факты, как возможность развития тяжелого некротического васкулита при сывороточной болезни и других иммунокомплексных заболеваниях. У больных с определенными вариантами системных васкулитов в сосудистой стенке обнаруживают отложения иммуноглобулинов и комплемента. Наконец, основу терапии системных васкулитов составляют преднизолон и иммунодепрессанты. Морфологически отмечаются фибриноидные изменения и некроз сосудистых стенок в сочетании с клеточной инфильтрацией, распространяющейся и периваскулярно. Инфильтрат в острых стадиях состоит из нейтрофилов; в последующем в нем появляются моноциты, лимфоциты и плазматические клетки, а при некоторых вариантах васкулитов — также гигантские клетки. Отек и пролиферация эндотелия в сочетании с часто наблюдающимися периваскулярными геморрагиями приводят к сужению просвета сосудов небольшого калибра и тем самым к ишемии соответствующих органов. Наиболее частой локализацией при большинстве системных васкулитов оказывается артериальная система, т. е. речь идет прежде всего о системном артериите. При отдельных формах васкулитов в не меньшей степени страдают и другие сосуды. Единой классификации васкулитов не существует. Обычно авторы стремятся сгруппировать васкулиты на основании общности морфологических изменений, клинических проявлений и отдельных механизмов развития. Чрезвычайно большое значение имеет калибр преимущественно поражаемых сосудов, что обычно недооценивается. Прогноз и течение заболевания часто зависят от того, какие наиболее крупные артерии вовлечены в процесс среди всех пораженных в данном случае сосудов. Например, при узелковом полиартериите у больного могут быть поражены артериолы, малые и средние артерии, но только поражение последних несет реальную угрозу инфаркта миокарда. Вообще же при васкулитах выделяют следующие уровни преимущественного поражения: мельчайшие сосуды (артериолы, капилляры, венулы), малые артерии (внутриорганные), средние артерии (коронарные, брыжеечные, печеночные, почечные), крупные артерии (позвоночные. височные, аорта). Весьма удобна классификация васкулитов, предлагаемая D. Scott (1986): 1. Системный некротический артериит. А. Группа узелкового полиартериита, куда входит прежде всего классический узелковый полиартериит (периартериит, а также артерииты аналогичного типа при диффузных болезнях соединительной ткани, в частности при РА и СКВ). Б. Группа гранулематозных артериитов, основными представителями которой являются аллергический (эозинофильный) гранулематозный ангиит и гранулематоз Вегенера. 2. Иммунный васкулит малых сосудов, куда включены геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна—Геноха), эссенциальная смешанная криоглобулинемия и васкулиты подобного типа, встречающиеся иногда у больных СКВ, РА и другими системными ревматическими заболеваниями. 3. Артерииты крупных сосудов. Примеры этих заболеваний — гигантоклеточный артериит (болезнь Хортона, височный артериит) и артериит Такаясу. Между классическим узелковым полиартериитом и гранулематозными артериитами существуют переходные формы, что оправдывает их включение в одну квалификационную категорию системных некротических артериитов. Необходимо иметь в виду, что васкулит может существовать и как самостоятельная нозологическая единица, и как явно вторичный синдром при других ревматических заболеваниях, причем у одного больного могут встретиться различные типы васкулита.

7.1. Узелковый полиартериит Это заболевание, называющееся (не вполне точно) до недавнего времени узелковым периартериитом, в действительности представляет собой панартериит, поскольку для него характерно вовлечение в процесс всех слоев сосудистой стенки. В наибольшей степени этому заболеванию свойственно поражение мелких и средних артерий. Гистологически отмечается воспалительная клеточная инфильтрация и фибриноидный некроз адвентиции, медии и эндотелия. В активной стадии болезни, особенно на ранних этапах, преобладают нейтрофилы, причем обращает внимание обилие «обрывков» клеточных ядер из распадающихся клеток. На 254

поздних стадиях болезни в инфильтратах заметны также мононуклеарные клетки, возможно умеренное количество эозинофилов. В редких случаях обнаруживают единичные гигантские клетки. При завершении воспаления в конкретном участке сосуда воспалительный инфильтрат исчезает, развивается фиброзное замещение пораженного очага (особенно субэндотелиального слоя) с разрушением внутренней эластической мембраны. Характерно одновременное наличие у одного больного различных стадий артериального поражения. Образование периваскулярных крупных узелков (аневризм или воспалительных инфильтратов), давшее первое название болезни, в действительности является редкостью. Глубокое поражение артериальной стенки приводит как к тромбированию сосудов, так и к образованию аневризм. Результатом этих процессов оказываются частые инфаркты и геморрагии, столь типичные для узелкового полиартериита. Полиартериит — довольно редкое заболевание. Его частота оценивается приблизительно как 1:100 000, а развитие новых случаев болезни — как 2—3:1 000 000. Мужчины болеют в 3 раза чаще, чем женщины. Могут поражаться любые возрастные группы, но особенно часто заболевание начинается между 40 и 60 годами. Этиология и патогенез. Взгляды на патогенез полиартериита по существу едины — большинство авторов считают, что в основе его лежат иммунные механизмы. Впервые такая точка зрения возникла в 20х годах ввиду сходства морфологических сосудистых изменений при этом заболевании и типичных иммунопатологических синдромов, возникающих в результате сенсибилизации чужеродным белком, в частности, при феномене Артюса и сывороточной болезни. Принципиальное значение имели исследования A. Rich и J. Gregory (1943), которые впервые получили модель узелкового периартериита в экспериментах на кроликах путем их сенсибилизации лошадиной сывороткой и сульфадиазином. A. Rich (1942, 1945) показал также, что у некоторых больных заболевание развивается по типу иммунной реакции на введение лечебных сывороток, сульфаниламидов и йодистых препаратов. В дальнейшем представления об иммунном патогенезе узелкового периартериита еще более упрочились. Появилось множество описаний развития этой болезни после применения лекарственных средств, оказывающих сенсибилизирующее действие. К ним относятся различные химиотерапевтические препараты, антибиотики, вакцины, сыворотки, галоиды и др. Учащение случаев полиартериита за последние десятилетия связывают именно с возрастающим использованием новых фармакологических средств. В ряде клинических наблюдений полиартериит развивался после перенесенных бактериальных или вирусных инфекций, что позволяло поставить вопрос об этиологической роли соответствующих антигенов. Более поздние исследования показали, что в патогенезе полиартериита существенное значение имеет III тип иммунного повреждения тканей (см. Общую часть) — отложение иммунных комплексов антиген — антитело в артериальных стенках. Эти комплексы способны активировать комплемент, в результате чего возможно прямое повреждение тканей, а также образование хемотаксических веществ, привлекающих в очаг поражения нейтрофилы. Последние фагоцитируют отложенные иммунные комплексы, в результате чего освобождаются лизосомные ферменты, способные разрушать основную мембрану и внутреннюю эластическую мембрану сосудистой стенки. Активация комплемента и инфильтрация нейтрофилами играют важнейшую роль в становлении полиартериита. Удаление из организма экспериментальных животных компонентов комплемента (с С3 по С9) или нейтрофилов предотвращает развитие васкулита, несмотря на отложение иммунных комплексов в сосудистой стенке. Определенное значение имеет взаимодействие иммунных комплексов и нейтрофилов с эндотелиальными клетками. Последние имеют рецепторы для Fс-фрагмента человеческого IgG и для первого компонента комплемента (C1q), что облегчает связывание с иммунными комплексами. Нейтрофилы способны активно «прилипать» к эндотелию и в присутствии комплемента быть цитотоксическими за счет освобождения активированных кислородных радикалов. Эндотелиальные клетки вырабатывают ряд факторов, участвующих в свертывании крови и способствующих тромбообразованию в условиях воспаления сосудистой стенки. Среди немногочисленных конкретных антигенов, участие которых в патологическом процессе при полиартериите доказано объективно, особое внимание привлекает поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). В 1970 г. D. Gocke и соавт. впервые описали отложение в артериальной стенке больного полиартериитом HBs-Ag и IgM. В последующем этот факт был подтвержден применительно к пораженным артериям разного калибра и локализации. Сочетание таких результатов с уменьшением концентрации комплемента в сыворотке и нарастанием циркулирующих иммунных комплексов привело к предположению, что полиартериит может быть иммунокомплексной болезнью, в которой HBs-Ag способен оказаться пусковым антигеном, т. е. главным этиологическим фактором. В то же время не следует считать, что HBs-Ag играет специфическую роль в развитии полиартериита. Гораздо более вероятно, что он является одним из наиболее частых антигенов, вызывающих развитие болезни, но отнюдь не единственно возможным этиологическим фактором. Это доказывается наличием больных полиартериитом, у которых обнаружены иммунные комплексы (циркулирующие и в стенках артерий), не содержащие HBs-Ag. В большинстве подобных случаев конкретный антиген не удается установить, но у отдельных больных он идентифицируется. Имеется сообщение о больном раком и полиартериитом, у которого в иммунные комплексы входил опухолевый антиген [Andrasch R. et al., 1976]. Следует также иметь в виду, что многие люди являются носителями HBs-Ag и он не вызывает у них патологического процесса. Известны лица с полиартериитом, у которых соответствующий антиген обнаруживали в крови, но иммунные комплексы не регистрировали. В соответствии с этими данными наиболее 255

вероятно считать полиартериит преимущественно иммунокомплексной болезнью, вызванной различными антигенами: бактериальными, вирусными, лекарственными, опухолевыми и т. д. В то же время нет оснований полагать, что образование и отложение иммунных комплексов являются единственно возможным механизмом развития болезни. Весьма вероятно, что различные патогенетические пути приводят к системному воспалению артерий с очень близкой или даже идентичной клинической картиной. Во всяком случае отсутствие отложений иммунных комплексов в сосудах у больных полиартериитом не является особой редкостью. Интересно, что в эксперименте удалось показать возможность развития как иммунокомплексного вирусного васкулита (у мышей, зараженных вирусом лимфохориоменингита), так и васкулита за счет прямого вирусного повреждения эндотелия и интимы сосудов (при вирусном артериите лошадей). Полагают, что у людей прямое повреждение малых артерий с их некрозом могут вызывать вирусы краснухи и цитомегаловирус. В эксперименте изменения артерий, неотличимые от морфологических признаков полиартериита, вызываются различными неиммунными воздействиями: высокой артериальной гипертонией, индуцируемой сдавлением почечных артерий; введением дезоксикортикостерона ацетата совместно с хлоридом натрия; назначением экстракта передней доли гипофиза на фоне односторонней нефрэктомии. По-видимому, основным общим фактором является влияние резкого повышения тонуса артерий с возможными некротическими изменениями их стенок. Примечательно, что антитела к компонентам артериальных стенок у больных полиартериитом не удалось обнаружить. Имеются описания этого заболевания у лиц с врожденным дефицитом второго компонента комплемента или естественного ингибитора протеолитических ферментов (a iантитрипсина). Связь с конкретными антигенами гистосовместимости не вполне отчетлива; имеются отдельные наблюдения о сочетании с HLA-DR-7 [Scott D. et al., 1982]. Таким образом, есть основания считать, что полиартериит является гетерогенным заболеванием, в развитии которого возможно участие различных причинных и патогенетических факторов, среди которых наиболее частым и существенным представляется иммунокомплексный механизм. Клиническая картина полиартериита определяется в основном локализацией, распространенностью и степенью сосудистых повреждений. Сами по себе симптомы болезни не являются сколько-нибудь характерными, но их сочетания и значительное разнообразие имеют существенное диагностическое значение. Начало болезни часто острое или по крайней мере достаточно отчетливое. Постепенное развитие болезни встречается реже. Среди первых признаков характерно повышение температуры тела от периодических подъемов, не превышающих 38 °С, до гектической или постоянной, напоминающей в тяжелых случаях таковую при сепсисе, милиарном туберкулезе или брюшном тифе. Сходство с этими заболеваниями иногда усугубляется также общим состоянием больных полиартериитом (особенно при его наиболее неблагоприятном течении: прострация, затуманенное сознание, сухой обложенный язык, одышка, олигурия). Более чем у половины больных отмечается значительное и быстрое похудание. Очень часто выражен болевой синдром различной локализации (прежде всего сильные и длительные боли в мышцах и суставах, реже в животе, в области сердца, головы и т. д.). Лихорадка и миалгии — наиболее важные клинические признаки, позволяющие дифференцировать полиартериит от ревматоидного и геморрагического васкулита. Остановимся на частных проявлениях полиартериита. П о р а ж е н и я к о ж и встречаются приблизительно у ¼ больных прлиартериитом, являясь иногда одним из начальных симптомов болезни. Преобладание кожных изменений в отдельных случаях привело некоторых авторов к выделению преимущественно «кожной формы» полиартериита. Характер кожной патологии может быть самым различным: крапивница, многоформная эритема, пятнистопапулезная сыпь, сетчатое ливедо с выраженной картиной «мраморности» кожи, некрупные геморрагии. Весьма редко в подкожной клетчатке удается пальпировать небольшие узелки размером до 5 5 мм (иногда слабо болезненные или зудящие), являющиеся аневризмами мелких или средних артерий либо гранулемами, локализованными в их наружной оболочке. Относительно характерны нечасто встречающиеся некротические изменения кожи вследствие инфарктов кожных сосудов и проявляющиеся изъязвлениями. Обычно они бывают множественными и небольшими, но в случае закупорки более крупных артерий оказываются обширными и сочетаются с периферической гангреной тканей конечностей. Пузырьковые и буллёзные высыпания встречаются исключительно редко. Кожные изменения (прежде всего язвы, узелки, ливедо) с типичной гистологической картиной полиартериита иногда встречаются без признаков системного заболевания либо сочетаются с умеренными мышечными и неврологическими симптомами (но относящимися только к той конечности, на которой локализованы указанные кожные изменения). У подобных больных уровень комплемента нормальный, иммунные нарушения и HB^Ag не обнаруживаются. Эти формы болезни имеют хроническое благоприятное течение, их прогноз хороший. Имеются указания на их возможное сочетание с воспалительными заболеваниями кишечника. И з м е н е н и я л о к о м о т о р н о й с и с т е м ы связаны прежде всего с вовлечением в процесс сосудов мышц и синовиальной оболочки суставов. Миалгии — очень частая и ранняя жалоба; встречаются у 256

65—70% больных; особенно характерны они в мышцах ног. Приблизительно в половине подобных случаев симптомы участия мышц не ограничиваются болями (спонтанными и при движениях), а включают также болезненность при пальпации, не связанную с невритом атрофию, очаговые уплотнения, мышечную слабость, т. е. клинические признаки миозита. Эти данные объясняют трудности, которые возникают иногда при дифференцировании полиартериита и дерматомиозита. П о р а ж е н и я с у с т а в о в также встречаются весьма часто и иногда бывают первыми симптомами болезни. Артралгии свойственны большинству больных. Нередки также истинные артриты, которые на фоне общего тяжелого состояния и выраженных мышечных болей могут выпадать из поля зрения. Характерны обратимые артриты крупных суставов, не приводящие к деформациям и эрозивным костным изменениям. Артриты чаще встречаются в ранние периоды болезни, склонны поражать нижние конечности и могут быть асимметричными. При анализе синовиального экссудата обнаруживают неспецифические воспалительные изменения с умеренным нейтрофильным лейкоцитозом. С помощью биопсии синовиальной оболочки удается установить типичные для полиартериита изменения сосудов. П о р а ж е н и е п о ч е к при полиартериите наблюдается в 80—85% случаев. Наибольшее значение имеют изменения сосудов клубочков, протекающие клинически, как правило, по типу гломерулонефрита и имеющие при значительной выраженности неблагоприятное прогностическое значение. . В начальных стадиях основными признаками поражения почек бывает гематурия и протеинурия, в том числе и весьма умеренные. Отеки нехарактерны. Гипертония встречается часто, но нормальное АД не исключает почечной патологии. По мере прогрессирования изменений почечных клубочков снижается фильтрационная способность почек, повышается креатининемия и сравнительно быстро развивается почечная недостаточность. Этим объясняется высокая смертность больных полиартериитом от уремии — приблизительно 20—25% всех случаев с летальным исходом. Помимо характерных для полиартериита клубочковых изменений, описываются и другие, встречающиеся гораздо реже и связанные обычно с повреждением более крупных сосудов. Так, артериальный тромбоз может быть причиной инфаркта почки с появлением сильной боли в поясничной области и массивной гематурии. Возможен некроз сосочков. Разрыв аневризмы сравнительно крупного артериального ствола иногда служит причиной профузной, угрожающей жизни гематурии. В других случаях при этом возникают обширные кровоизлияния в ткань почек и окружающую клетчатку с образованием периренальной или ретроперитонеальной гематомы. Последняя может симулировать паранефральный абсцесс, учитывая свойственную полиартерииту высокую лихорадку. Нефротический синдром встречается редко и обычно является следствием тромбоза почечной вены. Из прочих поражений системы мочеотделения изредка отмечается участие сосудов мочевого пузыря (клинически проявляющееся дизурией) и мочеточников. В последнем случае с помощью уретерографии удается установить спазм мочеточников с расширением вышележащих отделов. Нарушение оттока мочи вследствие функциональных сужений мочеточников угрожает развитием гидронефроза с весьма вероятным вторичным инфицированием. Сердечно-сосудистая система поражается при полиартериите, по данным патологоанатомических исследований, приблизительно у 70% больных. В качестве основной причины смерти эти поражения занимают второе место, уступая лишь почечной патологии. Высокая частота вовлечения в процесс артерий сердца закономерно приводит к коронарной недостаточности, клинические проявления которой далеко не всегда отчетливы, а иногда полностью отсутствуют. Эта особенность болезни объясняется преимущественным поражением мелких и средних артерий, которое у многих больных не сопровождается типичными стенокардическими болями. При полиартериите описаны некрупные безболевые инфаркты миокарда. В подобных случаях существенную помощь оказывает электрокардиографическое исследование. Наиболее часто развивается застойная недостаточность кровообращения, плохо поддающаяся терапии. Характерны различные нарушения ритма и проводимости, особенно суправентрикулярные экстрасистолы и тахикардия. Подобные расстройства ритма могут быть следствием поражения сосудов синоатриального узла, который очень активно васкуляризирован. У отдельных больных причиной смерти оказываются разрывы аневризм коронарных сосудов, наблюдающиеся даже у грудных детей. Вопреки прежним представлениям экссудативный перикардит встречается часто — почти у 1/3 больных. Однако выпот обычно небольшой и клинически проявляется мало. Поэтому эхокардиографическое исследование показано всем больным полиартериитом. Эндокардит (чаще митрального клапана) нехарактерен для полиартериита и при жизни обычно не диагностируется. В генезе недостаточности кровообращения, помимо коронарного артериита, важное значение имеет гипертония, возникающая у большинства больных вследствие одновременного поражения почек. Отрицательное влияние повышенного АД усугубляется тем, что оно обычно развивается сравнительно остро, затрудняя реализацию компенсаторных механизмов. Гипертрофия миокарда (если она успевает развиться) или его дилатация в большой степени связана именно е гипертонией почечного происхождения. Поражение венозных стволов, протекающее иногда по типу мигрирующего флебита, и синдром Рейно относятся к редким проявлениям полиартериита. 257

П о р а ж е н и я л е г к и х мало характерны для классического полиартериита, но свойственны другим васкулитам (см. ниже). Тем не менее и при истинном полиартериите в редких случаях встречаются артерииты ветвей легочной артерии с их тромбозами, кровохарканьем и диффузными внутрилегочными геморрагиями. Органы пищеварения и брюшной полости. Поражение сосудов пищеварительного тракта встречается почти у половины больных и дает выраженную клиническую симптоматику. Локализация повреждений разнообразна; чаще всего обнаруживают изменения в артериях тонкого кишечника и мезентериальных, желудок страдает реже. Тромбозы и разрывы пораженных сосудов являются причиной чрезвычайно характерных для полиартериита болевого синдрома и кровотечений (кишечных, реже — желудочных). Сочетание этих признаков имеет для диагностики особую ценность. Тромбозы артерий способны приводить к некрозам кишечных стенок с их разрывом и развитием перитонита. Наиболее ранними и частыми признаками вовлечения в п р о ц е с с ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о г о т р а к т а оказываются боли в брюшной полости, которые могут имитировать острый живот. Часто в подобных случаях проводят хирургическое вмешательство, причем нередко лишь после биопсии удаленной ткани удается поставить правильный диагноз. Большое диагностическое значение имеет ангиография, позволяющая обнаружить аневризмы артерий брюшной полости (в частности, кишечных и печеночных) у большинства больных. Боль в животе может быть обусловлена ишемией или микроинфарктами печени, селезенки или брыжейки. Поражение сосудов печени, помимо инфарктов и некрозов, иногда сопровождается пролиферативными реакциями в интерстициальной ткани органа, что способствует развитию гематомегалии. Относительно частой причиной последней бывает и недостаточность кровообращения вследствие поражения сердца. Функциональные пробы печени часто изменены. Селезенка увеличивается у небольшого числа больных, причем даже у лиц с явным селезеночным артериитом увеличение органа обнаруживают отнюдь не всегда. Среди редких абдоминальных синдромов полиартериита заслуживают упоминания синдром «брюшной жабы» и острый панкреатит. Н е р в н а я с и с т е м а и о р г а н ы ч у в с т в . Неврологическая патология наблюдается у 80— 90% больных полиартериитом. Наиболее часты невриты, причиной которых являются изменения сосудов эндо и периневрия. Поражения периферических нервов могут относиться как к единичным нервным стволам, так и иметь распространенный характер. Особенно характерно последовательное поражение многих нервов по типу «множественного мононеврита». Имеется тенденция к более частому поражению нервов ног (особенно латерального подколенного и малоберцового). На руках в процесс нередко вовлекаются лучевой, локтевой и срединный нервы. В клинической картине невритов двигательные расстройства (слабость, отсутствие рефлексов, дистальные парезы и даже тяжелые параличи), как правило, преобладают над сенсорными (боль, парестезии, снижение чувствительности). Участие черепных нервов наблюдается редко. Сравнительно чаще поражается лицевой нерв, реже — глазодвигательный, подъязычный и слуховой. Поражения сосудов головного мозга (тромбозы, разрывы аневризм) вызывают очаговые изменения мозга, которые могут стать причиной внезапной смерти и спастических параличей (в отличие от вялых параличей, свойственных невритам). Особую группу составляют больные, у которых заболевание протекает с клиникой менингоэнцефалита — расстройствами речи и зрения, головокружением и головной болью, мозжечковой дисфункцией, летаргией, эпилептиформными судорогами, ригидностью затылочных мышц, признаками поперечной миелопатии, характерными изменениями спинномозговой жидкости. У отдельных больных неврологическая патология напоминает рассеянный склероз. Возможны также нарушения психики, в том числе спутанность сознания, галлюцинации, бредовые состояния, делирий. Особое внимание привлекают г л а з н ы е с и м п т о м ы . При исследовании глазного дна нередко обнаруживают воспалительные изменения артерий глазного дна и дистрофические нарушения в связи с повышенной проницаемостью (плазморрагии — «белые пятна»). Собственно артериит лежит в основе сравнительно часто наблюдающихся склеритов, внутриглазных кровоизлияний, хориоидитов, тромбоза центральной артерии сетчатки, ведущего к моментальной слепоте. В редких случаях первым признаком болезни может быть именно внезапная односторонняя потеря зрения, а также преходящие или стойкие скотомы. Неврит слухового нерва способен приводить к полной глухоте, что встречается, однако, исключительно редко. Э н д о к р и н н а я с и с т е м а . Среди желез внутренней секреции при полиартериите наиболее часто поражаются семенники. Орхиты и эпидидимиты в некоторых наблюдениях встречались почти у 20% больных. Вовлечение в процесс других эндокринных желез не имеет существенного клинического значения, хотя известны случаи поражения сосудов надпочечников и щитовидной железы. Описан также синдром несахарного диабета, что позволяет предполагать гипофизарные изменения. Лабораторные данные. Каких-либо специфических изменений лабораторных показателей при полиартериите не существует. Тем не менее очень характерен высокий лейкоцитоз (до 20—30·109/л и выше), встречающийся более чем у 80% больных. В лейкограмме с наибольшим постоянством обнаруживают нейтрофилез с умеренным сдвигом влево; приблизительно у 20% больных регистрируется также эозинофилия. 258

Часто отмечается нерезкая гипохромная анемия. Имеется тенденция к тромбоцитозу, проявляющему некоторый параллелизм активности заболевания. В некоторых случаях он, по-видимому, стимулируется также небольшими кровопотерями, т. е. бывает реактивным. Так, нам пришлось наблюдать у больной полиартериитом преходящую тромбоцитемию до 1·1012/л на фоне необильных повторных желудочных кровотечений. СОЭ стойко повышена практически у всех нелеченных больных, составляя обычно 30—60 мм/ч. Постоянны изменения белков крови: гипергаммаглобулинемия, нарастание уровня α2-глобулинов, фибриногена, иммуноглобулинов, С-реактивного белка. Количество общего белка умеренно повышено (особенно в острой стадии) или в норме; при общем истощении возможна даже гипопротеинемия. Частота обнаружения HBs-Ag колеблется в зависимости от eго распространенности в конкретной популяции (как известно, существуют сотни тысяч его клинически бессимптомных носителей. Так, среди больных полиартериитом в Польше и Бразилии это антиген обнаруживают у большинства, а в США и Англии — мене чем у 15%. При сочетании болезни с HBs-Ag нередко наблюдаются гипокомплементемия и повышение уровня продуктов активации комплемента. Уровень циркулирующих иммунных комплексов час то повышен, но не имеет параллелизма с активностью болезни РФ в небольших титрах регистрируется приблизительно у 1/3 больных, наличие ядерных антител представляет собой редкость. Биохимические показатели функции печени часто повышены Считают даже, что уровень щелочной фосфатазы может отражать активность заболевания. Для суждения о выраженности почечных поражений необходим регулярный контроль за анализами мочи а при обнаружении протеинурии и гематурии — также за показателями креатининемии. При подозрении на вовлечение в процесс ЦНС показано исследование спинномозговой жидкости, в которой в случае соответствующего поражения обнаруживают повышенное давление, цитоз, увеличение содержания белка и ксантохромию. Диагноз. Пестрота клинической картины полиартериита, складывающаяся из симптомов поражения различных систем и нередко напоминающая проявления других болезней, служит источником частых диагностических ошибок. На ранних стадиях болезни устанавливают такие диагнозы, как нефрит, ревматизм, полиневрит, миозит, менингит, энцефалит, кровоизлияние в мозг и т. д. Это перечисление отчетливо показывает, что основной ошибкой является возведение синдрома в ранг болезни. Иногда неясную клиническую картину врачи пытаются объяснить одновременным существованием нескольких болезней. Тем не менее почти в каждом случае полиартериита существует ряд симптомов, которые могут в значительной степени способствовать его правильному распознаванию. Среди общих закономерностей весьма важен полиморфизм клинических проявлений и динамическое присоединение новых симптомов — «калейдоскопическая клиническая картина», по определению J. Lansbury (1956). С другой стороны, этот автор считает, что полиартериит следует заподозрить в каждом случае подострого лихорадочного заболевания невыясненной природы. Целесообразно также обращать внимание на возможную связь болезни с конкретными сенсибилизирующими влияниями — перенесенными инфекциями, назначением вакцин, сывороток, лекарств (особенно сульфаниламидов, антибиотиков, йодистых препаратов и т. п.). D. Scott (1986) рекомендует иметь в виду полиартериит и проводить соответствующую дифференциальную диагностику при наличии следующих синдромов: 1.

Повышение температуры тела неизвестного происхождения.

2.

Острая боль в животе с симптомами вовлечения в процесс более чем одного органа.

3.

Нейропатия или миопатия.

4.

Гломерулонефрит, необъяснимая гематурия или гипертензия.

5.

Кожные изменения, особенно язвы, сетчатое ливедо или узелки.

6.

Ишемия миокарда у больных молодого возраста.

7.

Неуточненное неврологическое заболевание, особенно если оно сочетается с системными проявлениями и увеличением СОЭ.

Заслуживают пристального внимания также такие симптомы, как гипертония на фоне лихорадки (вместо обычного снижения АД при высокой температуре) и высокий нейтрофильный лейкоцитоз, иногда сочетающийся с эозинофилией. Важнейшим методом диагностики полиартериита служит биопсия, позволяющая установить типичный некротический артериит. Зарубежные исследователи считают наиболее ценной биопсию почки. Считается, что в результате этой биопсии удается дифференцировать разные типы васкулитов, отличив классический полиартериит от гранулематоза Вегенера (которому свойствен гломерулонефрит с образованием «полулуний») и от васкулита малых сосудов (типа геморрагического васкулита), типичным проявлением которого признается некротический гломерулит. Необходимо иметь в виду, однако, что речь идет лишь о преобладающем типе гистологических изменений, поскольку в принципе вполне возможно их сосуществование при разных нозологических вариантах, в частности у больных полиартериитом возможно сочетание артериита и некротизирующего гломерулита. Для уточнения диагноза конкретного варианта васкулита могут 259

использоваться иммуноморфологические и электронномикроскопические исследования. Так, очаговый гломерулонефрит при васкулите малых сосудов (в том числе у больных СКВ) характеризуется отложением в клубочках иммуноглобулинов, комплемента и электронноплотного материала, тогда как классический полиартериит и гранулематоз Вегенера не обнаруживают подобных отложений. В клинической практике часто используют биопсию других тканей: мышц (особенно болезненных мышц ног), прямой кишки, икроножного нерва (прежде всего у больных с симптомами нейропатии). Применялись даже биопсии семенников, учитывая их частое поражение при полиартериите. Поскольку васкулит часто имеет преимущественно очаговую локализацию, необходимо просматривать ряд срезов биопсированного материала, чтобы не пропустить наиболее информативные участки. Считается, что биопсия кожи дает максимальную частоту положительных результатов. Однако дифференцирование различных васкулитов при этом может быть затруднено, так как доступными для оценки обычно оказываются только мелкие сосуды. В то же время классификация и, следовательно, нозологический диагноз базируются на характере поражения наибольшего сосуда среди всех вовлеченных в патологический процесс. Поэтому результаты биопсии кожи могут иметь важное ориентирующее значение для диагноза, но не быть тем не менее окончательными. Для диагностики полиартериита нередко используют также висцеральную ангиографию с включением прежде всего бассейнов чревной и почечной артерий. Цель исследования — обнаружение артериальных аневризм, которые в системах указанных артерий находят с большой частотой — до 70%. Следует иметь в виду, что аневризмы мбгут быть отмечены и при других заболеваниях: гранулематозе Вегенера, аллергическом гранулематозном ангиите, синдроме Бехчета, бактериальном эндокардите, миксоме предсердия и др. Однако распространенные множественные аневризмы свойственны именно полиартерииту. Кроме того, обнаружение аневризм на ангиограммах определенно свидетельствует о поражении собственно артерий, что позволяет исключить васкулиты микроциркуляторного русла (в частности, геморрагический васкулит). Течение и прогноз. Начало полиартериита может быть как острым, так и постепенным, но в дальнейшем болезнь почти всегда протекает с высокой активностью патологического процесса и тяжелым состоянием больных. Несмотря на принципиальную возможность спонтанного улучшения и даже — очень редко — неполных ремиссий, прогноз при нелеченых формах весьма неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни в подобных случаях, по данным разных авторов, колеблется от 5 мес до 2 лет. Пятилетняя выживаемость этих больных составляет менее 20%. Большая часть летальных исходов регистрируется в течение первых 3 мес болезни. Основные причины смерти — почечная и сердечная недостаточность, некрозы и перфорации кишечника, разрывы аневризм сосудов мозга, сердца и почек. В соответствии с этим у больных с преимущественным поражением почек, сердца и ЦНС прогноз наиболее серьезен. Применение современных методов терапии кортикостероидами и иммунодепрессантами позволило добиться принципиальных успехов в лечении и привело к возможности выздоровления от этой болезни. Преимущественно кожные формы болезни имеют хороший прогноз, несмотря на склонность к хроническому течению. Существуют также другие локализованные формы некротического полиартериита, которые поражают какой-либо один орган — аппендикс, желчный пузырь, толстую кишку, молочную железу — с соответствующей клинической картиной (аппендицит и т. д.). Системные признаки болезни при этом отсутствуют. При адекватном хирургическом лечении (аппендэктомия, холецистэктомия и т. д.) прогноз хороший. Соотношение рассмотренных локальных форм и классического (системного) полиартериита пока не выяснено. Лечение. Применение кортикостероидов в высоких дозах (начиная с 40—60 мг преднизолона в сутки) явилось принципиальным и переломным этапом в лечении больных полиартериитом. Эти препараты приводят к непосредственному клиническому улучшению у большинства больных, а у некоторых из них вызывают ремиссию. Быстрее всего (уже в первые дни) нормализуется температура, уменьшаются общее недомогание, боли в суставах и мышцах, улучшается аппетит. Симптомы поражения кожи, внутренних органов и нервной системы регрессируют медленнее. Лабораторные показатели воспалительной активности, в частности СОЭ, при адекватно подобранной дозе препаратов довольно быстро нормализуются. Изолированно назначавшиеся кортикостероиды позволили увеличить 5-летнюю выживаемость до 50%. В то же время у ряда больных гормональная терапия оказалась неэффективной. Более того, высказывалось даже мнение, что она может усугубить патологические изменения за счет образования множественных инфарктов различных органов (в связи с развитием под влиянием лечения рубцов и последующих тромбов в артериях соответственно локализации некротических и инфильтративных изменений). Возникновение подобных изменений в почках приводит к ухудшению их функции и стойкой гипертонии. Еще более крупным успехом в терапии больных полиартериитом явилось применение иммунодепрессантов (особенно циклофосфамида), благодаря которым уровень 5летней выживаемости был доведен до 80%. Основу современного лечения при этой болезни составляет сочетанное использование 260

преднизолона в начальной суточной дозе 40—60 мг и циклофосфамида в суточной дозе 2—2,5 мг/кг (обычно 150 мг). Постепенное уменьшение доз преднизолона и циклофосфамида можно начать только после устранения всех клинических и лабораторных признаков болезни. При благоприятном течении болезни общая длительность такого лечения составляет около года. Попытки полной отмены терапии возможны лишь у тех больных, у которых состояние стойкой ремиссии сохраняется в течение не менее б мес, несмотря на продолжающееся постепенное снижение доз кортикостероидов и иммунодепрессантов. Некоторые авторы считают возможным при ярком положительном результате лечения уже через 2 нед переходить на альтернирующий прием кортикостероида, но нам такой подход представляется необоснованно рискованным. У некоторых больных значительное и быстрое улучшение достигалось после внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном (3 дня по 1000 мг в день) и циклофосфаном (1000 мг в первый из этих дней) с последующим переходом на обычную схему лечения. Этот метод лечения представляется оправданным в случаях особой тяжести болезни, когда необходимо добиться возможно более быстрого улучшения. При невозможности проводить терапию циклофосфамидом он может быть заменен азатиоприном (начиная со 150 мг в день) или метотрексатом (7,5—15 мг в неделю). Хотя комбинация преднизолона и иммунодепрессантов способна вызвать значительное улучшение даже у больных с длительным течением заболевания, общим принципом лечения полиартериита должно быть максимально раннее назначение иммунодепрессантов. Так, R. Cohen и соавт. (1980) отметили, что позднее присоединение иммунодепрессантов к предшествовавшему длительному безуспешному лечению кортикостероидами уже не смогло увеличить продолжительность жизни этих больных. Следует иметь в виду, что циклофосфамид выделяется из организма почками, в связи с чем его доза при почечной недостаточности (что бывает не столь редко) должна быть несколько уменьшена. Особенно это относится к внутривенному назначению препарата. В процессе лечения больных полиартериитом используют вспомогательную терапию — назначают по показаниям гипотензивные и сердечные средства, ограничивают жидкость и поваренную соль и т. д. Одновременное длительное применение кортикостероидов и иммунодепрессантов может способствовать развитию инфекционных осложнений, в том числе сепсиса — одной из реальных причин смерти при данном заболевании. Поэтому контроль за возможным возникновением подобных осложнений и своевременное назначение достаточных доз антибиотиков являются важными компонентами общей программы лечения. Необходимость в оперативных методах лечения (по поводу перфораций пищеварительного тракта, тромбозов крупных артериальных стволов и т. д.) в наши дни возникает редко. Обобщая изложенное, следует констатировать, что полиартериит — весьма тяжелое, но излечимое заболевание. После достижения полной ремиссии и отмены терапии пациенту следует остаться под наблюдением ревматолога. Показано строгое ограничение всех факторов, которые могут сенсибилизировать организм или активировать скрытый аутоиммунный процесс (охлаждение, инсоляция, инфекции, немотивированное применение медикаментов, сывороток и вакцин; беременность нежелательна, так как и роды, и аборт несут риск рецидивирования болезни). В случае развития рецидива полиартериита вновь назначают преднизолон и иммунодепрессанты в полных дозах.

7.2. Аллергический (эозинофильный) гранулематозный ангиит (С. Черджа-Штрауса) Это редкое заболевание было подробно описано в 1951 г. J. Churg и L. Strauss, и в некоторых публикациях называется их именами. Оно рассматривается как одна из подгрупп классического узелкового полиартериита, обнаруживая с ним во многом тождественные клинические и морфологические проявления. В частности, обоим болезням гистологически свойствен острый некротический артериит малого и среднего калибра. Однако аллергический гранулематозный ангиит имеет ряд характерных отличий, которые позволяют предполагать участие в его развитии иных патогенетических механизмов. К таким отличиям относятся: 1) более частое поражение мелких сосудов; 2) наличие внутри и внесосудистых гранулем, которые имеют обычно диаметр около 1 мм или несколько больше и располагаются вблизи мелких артерий или вен. Они состоят из центрального некротического ядра (содержащего разрушенные клетки и измененные коллагеновые волокна) и радиально окружающих его макрофагов, гигантских клеток и особенно эозинофилов (что более выражено на ранних стадиях), в меньшей степени — нейтрофилов и лимфоцитов; 3) высокая эозинофилия в периферической крови, костном мозге и периваскулярных инфильтратах в различных органах; 4) значительная частота бронхиальной астмы и легочной патологии. Артериит, эозинофильные гранулемы и инфильтраты могут локализоваться практически в любых органах и тканях, что обусловливает полиморфную клиническую картину, близкую к таковой при узелковом полиартериите. Наиболее часто гранулемы обнаруживают в коже и перикарде. Этиология и патогенез этого варианта васкулита неизвестны. Можно предполагать участие I типа иммунопатологических реакций на основании стойкой эозинофилии и частого повышения уровня IgE. Уровень комплемента в крови нормальный. Повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов в 261

сыворотке и отложение IgM и С3 в почечных клубочках отмечалось лишь у единичных больных и, повидимому, не имеет существенного значения. Клиническая картина. Заболевание начинается в возрасте 15— 70 лет, чаще около 40—45 лет. Соотношение мужчин и женщин такое же, как при узелковом полиартериите (3:1). Важная особенность клинической картины — довольно длительная (несколько лет)" продромальная фаза, проявляющаяся симптомами бронхиальной астмы, которой нередко предшествует аллергический ринит. Своеобразие этих проявлений состоит в том, что они часто развиваются в немолодом возрасте у лиц, не имеющих подобных заболеваний среди родственников. Вторая фаза характеризуется высокой эозинофилией в периферической крови и преходящими легочными эозинофильными инфильтратами (синдром Леффлера). Эти проявления могут рецидивировать также в течение нескольких лет, но затем сменяются 3й фазой, т. е. клинической картиной собственно васкулита, очень близкого полиартерииту. Первыми симптомами присоединения системного васкулита часто бывают лихорадка и быстрое похудание. Клинические особенности; позволяющие отличить аллергический гранулематозный ангиит от классического полиартериита, приведены ниже. 1. Более частое и выраженное поражение легких. Помимо отмеченных выше летучих пятнистых эозинофильных инфильтратов, возможно развитие двусторонних крупных узловых инфильтратов и диффузного интерстициального пневмонита. Распад легочной ткани с образованием полостей и кровотечений нехарактерен. 2. Не свойственная полиартерииту такая сердечная патология, как эндотелиальный фиброз, эозинофильные инфильтраты и узловой перикардит, в связи с чем необходимо эхокардиографическое исследование. 3. Более частые кожные изменения, особенно кровоизлияния типа пурпуры и узелки (рис. 7.1). 4. Более редкие желудочно-кишечные кровотечения и кишечные инфаркты (несмотря на такую же частоту абдоминального болевого синдрома). 5. Менее тяжелое поражение почек. Почечная недостаточность развивается редко. С помощью биопсии обнаруживают очаговый некротический гломерулонефрит; собственно артериит и образование полулуний регистрируются нечасто. 6. Весьма редким признаком болезни могут быть эозинофильные гранулемы предстательной железы и мочевыводящих путей, что приводит иногда к задержке выделения мочи. Рис. 7.1. Обильные кровоизлияния типа пурпуры у больного аллергическим гранулематозным ангиитом. Среди лабораторных показателей прежде всего характерна эозинофилия, встречающаяся у 90% больных. Содержание эозинофилов (преимущественно зрелых форм) часто превышает 50%, а в абсолютных цифрах может достигать 20·109/л. При этом часто отмечается и общий лейкоцитоз — в начале заболевания до 60·109/л. СОЭ, как правило, повышена, РФ обнаруживают редко и в низких титрах. Примечательно, что в отличие от узелкового полиартериита не отмечается сочетания признаков инфицирования вирусом гепатита В с аллергическим гранулематозным ангиитом. Диагноз базируется на рассмотренных выше весьма характерных клинических, лабораторных и гистологических признаках. Очень важно наличие в анамнезе бронхиальной астмы, которая сменяется системным заболеванием. В полиморфной картине болезни диагностически существенны кожные узелки, недостаточность кровообращения, нераспадающиеся легочные инфильтраты, высокая эозинофилия, нарастание уровня IgE. В сомнительных случаях необходима биопсия пораженных тканей или органов (кожа, легкие, почки, предстательная железа), позволяющая обнаружить характерное сочетание васкулита, эозинофильной инфильтрации и некротизирующихся гранулем. От аллергического гранулематозного ангиита необходимо отличать вполне доброкачественные и быстро обратимые (хотя иногда рецидивирующие) эозинофильные пневмонии, которым несвойственны черты системного заболевания. В отдельных случаях возникает вопрос о дифференцировании с гранулематозом Вегенера. В подобных случаях необходимо иметь в виду, что хотя ринит (аллергический) весьма част при аллергическом гранулематозном ангиите, выраженная гранулематозная инфильтрация (тем более с чертами деструкции тканей) ему совершенно несвойственна, являясь важнейшим признаком синдрома Вегенера. В пользу последнего свидетельствуют также синуситы, образование полостей в легких, кровохарканье, появление язв во рту, частое поражение глаз. Лечение. Большинство авторов полагают, что аллергический гранулематозный ангиит легче поддается лечению относительно высокими дозами преднизолона (40—60 мг/сут), чем классический полиартериит [Lanham J. et al., 1984]. В то же время после прекращения гормональной терапии нередки рецидивы. Поэтому, помимо кортикостероидов, в лечебный комплекс целесообразно включать также циклофосфамид, т. е. применять такую же методику терапии, как и при полиартериите. В частности, A. Pauci и соавт. (1978), имеющие большой опыт в терапии системных васкулитов, считают обоснованным назначение при 262

аллергическом гранулематозном ангиите циклофосфамида либо тяжелобольным с самого начала болезни, либо тем лицам, у которых монотерапия кортикостероидами не дает достаточного эффекта.

7.3. Гранулематоз Вегенера Гранулематоз Вегенера (синдром Вегенера) представляет собой системный некротический гранулематозный артериит с преимущественным первичным поражением дыхательных путей (чаще верхних) и почек. Эти особенности предполагают определенное своеобразие патогенеза, но его конкретные особенности при данном варианте системного васкулита не выяснены. Лишь у немногих больных обнаруживали иммунные комплексы в крови, легких и почках. Закономерное развитие гранулем предполагает участие клеточных иммунных механизмов, которые, однако, до последнего времени не расшифрованы. Мужчины болеют в 1,5—2 раза чаще, чем женщины. Заболевание может начаться в возрасте 10—75 лет, чаще — около 40 лет. Клиническая картина. Начальные проявления могут иметь различную локализацию, но обычно они относятся к верхним дыхательным путям. Больной обращается к врачу с симптомами ринита, синусита, выраженного затруднения носового дыхания, среднего отита и закупорки слуховой трубы. Возможны боли в ухе и значительное снижение слуха. При обследовании устанавливают гранулематозные изъязвляющиеся разрастания в области носоглотки, носовой перегородки, слизистой оболочки синусов, мягкого и твердого неба. Нередки лихорадка, слабость, потеря аппетита. У ряда больных с самого начала заболевания имеются признаки вовлечения в процесс легких — кашель, боль в груди, одышка, кровохарканье. Угрожающие жизни профузные кровотечения встречаются редко. В ряде случаев поражения легких возникают на более поздних этапах болезни. Рентгенологические признаки легочной патологии весьма многообразны: одиночные или множественные узлы, инфильтраты, образование полостей, очаговые ателектазы, экссудативный плеврит, пневмоторакс. Увеличение лимфатических узлов средостения нехарактерно. Дыхательные пути (верхние или нижние отделы либо сочетанные изменения) поражаются у всех больных с синдромом Вегенера, а синусы вовлекаются в процесс у 90%. Собственно гранулематозные синуситы часто осложняются вторичной гнойной инфекцией, что требует дополнительной активной антибиотической терапии и часто неправильно оценивается как обострение основного заболевания. Нередко первые признаки поражения носоглотки весьма скромны, и лишь через несколько месяцев развиваются симптомы системного заболевания. Описаны отдельные больные, у которых генерализация болезни наступает через несколько лет после возникновения ее первых нетяжелых проявлений. Прогрессирование поражений носоглотки с распространением гранулематозной ткани может приводить к разрушению носовой перегородки и западению спинки носа («седловидный нос»), сдавлению орбиты и выбуханию глазного яблока вперед и вниз (проптоз) вследствие ретробульбарного гранулематозного воспаления, деструкции тканей глазного яблока и орбиты (рис. 7.2). В то же время перфорация твердого или мягкого неба нехарактерна для гранулематоза Вегенера и дает основание заподозрить наличие так называемой гранулемы средней линии (см. ниже). Поражение почек встречается у 80—90% больных, причем появление соответствующих симптомов часто оказывается первым признаком генерализации болезни. Изменения в анализах мочи соответствуют таковым при остром гломерулонефрите (гематурия, протеинурия), при биопсии в большинстве случаев обнаруживают очаговый гломерулонефрит. Приблизительно у 10% больных имеется картина быстро прогрессирующего гломерулонефрита с развитием азотемии и обнаружением при биопсии некротических изменений клубочков и образованием множества пролиферативных «полулуний». У ряда больных возникает нефротический синдром как следствие именно клубочковых поражений (в отличие от классического узелкового периартериита, при котором этот синдром обычно бывает результатом тромбоза почечной вены). Рис. 7.2. Разрушение тканей глаза и глазницы у больного с гранулёматозом Вегенера Типичные гистологические изменения биопсированной почечной ткани иногда обнаруживают у больных без каких-либо клинико-лабораторных признаков ппризнаков поражения почек. Поражение глаз (ирит, конъюнктивит, дакриоцистит, гранулёматозный эписклерит, склероувеит, перфорирующая склеромаляция, тромбоз кавернозного синуса, проптоз) встречается почти у 50% больных, т. е. гораздо чаще, чем при полиартериите. В редких случаях ретробульбарная гранулёматозная пролиферация и тромбоз артерий сетчатки приводили к слепоте.

263

Почти так же часто отмечаются кожные изменения — в основном петехиальные кровоизлияния, локализующиеся преимущественно на конечностях. Узелковые высыпания, пузырьки или некротические изъязвления наблюдаются редко. Артралгии и кратковременные полностью обратимые (даже без лечения) артриты преимущественно крупных суставов отмечаются у 50—60% больных, причем чаще на ранних стадиях болезни. Изредка наблюдаются более длительные артриты мелких суставов, имитирующие РА. Патология сердца (аритмии, клинические и электрокардиографические симптомы коронарной недостаточности, редко перикардит) регистрируются не более чем у 1/3 больных. У 20% больных обнаруживают изменения нервной системы. Периферические нейропатии не отличаются от таковых при узелковом полиартериите. Внутричерепное распространение гранулематозной ткани из носоглотки и синусов может приводить к патологическим симптомам со стороны некоторых структур основания мозга, в частности гипофиза (синдром несахарного диабета) и черепных нервов. Значительно реже васкулит и гранулематоз локализуются в других органах (кишечник, печень) с соответствующими клиническими симптомами. Правильная трактовка этих изменений облегчается сопутствующими типичными признаками болезни. Лабораторные данные включают анемию, нейтрофильный лейкоцитоз, гиперглобулинемию, увеличение СОЭ (иногда до 60— 70 мм/ч и более). РФ может обнаруживаться в невысоких титрах, наличие ядерных антител является скорее исключением. Показатели инфицирования гепатитом В отрицательные. Для суждения о поражении почек важно наблюдать за анализами мочи и уровнем креатининемии. Диагноз гранулематоза Вегенера на ранних стадиях болезни ставят преимущественно на основании описанных выше симптомов тяжелого поражения носоглотки, сочетающихся с общими признаками тяжелого лихорадочного заболевания. Распознавание болезни еще более облегчается при развитии проптоза, инфильтратов и полостей в легких, почечной патологии, артритов. Большое значение имеет биопсия пораженной слизистой оболочки носа или синусов, при необходимости также и других патологически измененных тканей. Основой гистологического диагноза при этом оказывается сочетание признаков некротического васкулита и гранулематозного воспаления. Значение этого факта определяется тем, что «чистым» васкулитам (узелковый полиартериит, васкулит при СКВ) гранулематозное воспаление несвойственно. Вместе с тем при ряде заболеваний с четко выраженным гранулематозом (туберкулез, саркоидоз, некоторые микозы) не обнаруживается некротический васкулит. Определенное клиническое сходство с синдромом Вегенера могут иметь злокачественные опухоли (при соответствующей локализации), особенно лимфомы, протекающие иногда с симптомами гранулематозного воспаления и иммунного васкулита. В подобных случаях решающее значение имеет биопсия, с помощью которой обнаруживают злокачественные клетки. То же относится и к такому редкому заболеванию, как лимфоматоидный гранулематоз, рассматриваемый некоторыми авторами как предстадия истинной лимфомы. При этой болезни в сосудистых стенках обнаруживают скопления атипичных лимфоидных, плазмоцитоидных и ретикулоэндотелиальных клеток, в том числе в стадии митоза. Гранулемы менее отчетливые, чем при синдроме Вегенера, а васкулит как таковой отсутствует. Основная локализация поражений — легкие, реже кожа и нервная система. Наиболее труден дифференциальный диагноз с так называемой срединной гранулемой, называемой также злокачественной, или гангренозной, гранулемой. Эта редкая болезнь характеризуется прогрессирующим гранулематозным воспалением и деструкцией тканей верхних дыхательных путей и лица. Ее причины и патогенез неизвестны. Первыми симптомами обычно бывают стойкая заложенность носа, гнойные выделения из него, изъязвления слизистой оболочки носа и рта, реже также конъюнктивы. Эти признаки прогрессируют с разной степенью быстроты, присоединяются поражения синусов, выпадение зубов, вторичная гнойная инфекция с высокой лихорадкой и значительным похуданием. Характерны тяжелые деструктивные изменения тканей — перфорация носовой перегородки с седловидной деформацией носа и перфорация мягкого и твердого неба, не свойственная синдрому Вегенера. При отсутствии лечения может наступить массивный распад пораженных тканей, в том числе кожи лица и тканей глаза и глотки, сопровождающийся зловонным запахом. Ниже шеи патологический процесс никогда не распространяется. Без адекватной терапии заболевание всегда смертельно, течение ухудшается после хирургических вмешательств. Смерть обычно наступает от вторичной инфекции, разрушения крупного сосуда или прорастания в ЦНС. Основной метод лечения — радиотерапия на пораженные области в суммарной дозе 5000 рад, что позволяет достичь многолетних ремиссий и практического излечения. Ведущими отличиями срединной гранулемы от синдрома Вегенера служит ее локализованный характер, отсутствие висцеральных поражений и гистологических признаков васкулита (основной признак при биопсии — гранулематоз без признаков казеоза, иногда с наличием гигантских клеток). Кроме того, гранулематозу Вегенера несвойственно разрушение кожи лица и тканей неба. Лечение и прогноз. Прогноз гранулематоза Вегенера без адекватного лечения всегда плохой. Через 2 года умирают более 90% больных; после появления первых признаков поражения почек средняя продолжительность жизни составляет 5 мес. Кортикостероиды, назначенные изолированно, дают при этом заболевании весьма скромный эффект, хотя могут вызвать заметное улучшение при поражении глаз и артритах. 264

Препаратом выбора является циклофосфамид, назначаемый внутрь в суточной дозе 2 мг/кг, т. е. в большинстве случаев по 150 мг в день. Только при быстром прогрессировании болезни этот препарат в первые дни болезни иногда вводят внутривенно. Как правило, циклофосфамид сочетается с преднизолоном, особенно при наличии системных проявлений, поражения глаз, суставов, почек и кожи. Начальная доза преднизолона составляет 40— 60 мг/сут, но после развития явного улучшения может постепенно уменьшаться с переводом больного,' если это возможно, на прием препарата через день и попыткой последующей отмены. Основной препарат терапевтической программы — циклофосфамид — следует принимать длительно. Медленное и постепенное снижение его дозы (до полной отмены) рекомендуется на^чнать только через год после развития полной ремиссии. При правильном лечении можно добиться ремиссии более чем у 95% больных. У ряда больных ремиссии после прекращения лечения длятся до 15 лет, что позволяет ставить вопрос о возможности полного выздоровления. Рецидивы после отмены терапии редки, но поддаются вновь назначенному лечению. Существует ряд работ, указывающих на высокий лечебный эффект не только циклофосфамида, но также азатиоприна, метотрексата, хлорбутина. Однако опыт работы с этими препаратами невелик, и пока они могут рассматриваться лишь как возможная альтернатива циклофосфамиду в тех случаях, когда его применение почему-либо невозможно.

7.4. Болезнь Такаясу Болезнь Такаясу (артериит Такаясу, болезнь отсутствия пульса, брахиоцефальный артериит и другие названия) представляет собой хронический гранулематозный артериит с преимущественным поражением аорты и ее основных ветвей. Чаще в процесс вовлекаются дуга аорты, безымянная, сонные и подключичные артерии, несколько реже — чревная, мезентериальные, почечные, подвздошные, коронарные и легочная артерия. Воспалительные гранулематозные изменения первично начинаются в адвентиции и наружных слоях мёдии; гистологически обнаруживают скопления лимфоцитов, плазматических и ретикулярных клеток, в меньшей степени присутствуют нейтрофилы и гигантские клетки. На более поздних этапах гранулемы фиброзируются, происходят надрывы и склерозирование медии и выраженная пролиферация интимы, ведущая к сужению просвета сосуда и облегчающая развитие тромбозов. Заболевание относится к сравнительно редким. Оно встречается в различных регионах мира, но наиболее часто, по-видимому, в Японии, где его признаки установлены в 0,03% всех патологоанатомических исследований. Свыше 80% всех заболевших составляют женщины, причем в основном в возрасте от 15 до 25 лет. Причины и механизмы развития болезни неизвестны. Прежние предположения о прямом влиянии инфекции и наличии антител к артериальной ткани не подтвердились. В настоящее время большое внимание уделяется генетической предрасположенности. Имеются указания на более частое сочетание болезни Такаясу с HLA-DR4 и с антигеном В-клеток МВ-3. D. Scott и соавт. (1984) на основании своих исследований предполагают, что в возникновении патологических изменений артерий при данном заболевании непосредственное участие принимают цитотоксические Т-лимфоциты. В клинической картине можно выделить две стадии. В начальной, острой стадии преобладают системные симптомы — невысокая лихорадка, слабость, похудание, ночное потоотделение. В этот же период возможны артралгии и артриты, что приводит к ошибочному диагнозу РА. Гораздо реже встречаются плеврит, перикардит, склерит, кожные узелки, что еще более симулирует РА. Через весьма длительный период (от нескольких месяцев до нескольких десятилетий, в среднем через 8 лет) развивается вторая, хроническая, стадия болезни, которой присущи клинические симптомы сужения или закупорки пораженных артерий соответственно зонам их распространения. Характерно отсутствие пульса по крайней мере на одной из наиболее часто вовлекаемых в процесс артерий — лучевой, локтевой, наружной сонной, подключичной, бедренной. Пораженные артерии при пальпации могут быть болезненными (особенно сонные), над ними нередко появляются стенотические шумы. Соответствующие конечности бывают холодными, у многих больных отмечаются боль в этих конечностях при нагрузках и парестезии в дистальных отделах. Не менее чем у половины больных возникает гипертония вследствие сужения грудной или брюшной аорты либо в результате поражения почечных артерий". При этом следует иметь в виду, что обычный метод определения АД на руках может оказаться несостоятельным из-за резкого сужения соответствующих артерий, что делает необходимым измерять давление также на ногах или путем офтальмодинамометрии. Поражение коронарных артерий, особенно в сочетании с гипертонией, способно приводить к развитию стенокардии, инфаркта миокарда, недостаточности кровообращения. Стенозирующий аортит может стать причиной относительной недостаточности аортального клапана. Вовлечение в процесс сонных артерий является причиной головной боли, головокружения, судорог, обмороков, падения интеллекта, расстройств зрения (последние усиливаются при откидывании головы назад). Значительное сужение брыжеечной артерии вызывает боль в животе, понос, желудочно-кишечные кровотечения. При длительном течении болезни и резком стенозировании артерий у ряда больных выражены дистрофические изменения ишемизированных тканей. На конечностях могут развиться ишемические язвы. 265

Прогрессирующее поражение сонных артерий иногда приводит к атрофии кожи лица, выпадению зубов и волос, появлению язв на красной кайме губ и кончике языка. Лабораторные показатели неспецифичны. Характерны значительное повышение СОЭ, нарастание уровня острофазовых белков и иммуноглобулинов, гипоальбуминемия, умеренная нормохромная или гипохромная анемия. Число лейкоцитов часто нерезко увеличено. Диагноз устанавливают на основании отсутствия или ослабления пульса, появления шумов над пораженными артериями, регионарных симптомов ишемии. Непосредственным доказательством вовлечения в процесс крупных артерий может быть артериография, с помощью которой обнаруживают наибольшие изменения в области дуги аорты и ее основных ветвей, реже — в брюшной аорте и ее ветвях. Эти изменения проявляются в конических или равномерных сужениях артерий с ровным внутренним контуром, иногда они сочетаются с расширением сосудов. Для динамического наблюдения за состоянием корня аорты целесообразно использовать эхокардиографию. Без адекватного лечения болезнь Такаясу принимает прогрессирующее течение с периодическими обострениями и ухудшением кровообращения в пораженных областях. Спонтанные ремиссии возможны, но встречаются очень редко. Основные причины смерти — сердечная декомпенсация и расстройства мозгового кровообращения. Основной метод терапии — кортикостероиды. Начальная суточная доза составляет 30—60 мг преднизолона. Это лечение у большинства больных приводит к довольно быстрому улучшению с обратным развитием лихорадки и общих симптомов, восстановлением пульса и уменьшением симптомов регионарной ишемии, нормализацией лабораторных показателей. При явных признаках положительной динамики (обычно через 2—4 нед) суточную дозу преднизолона постепенно уменьшают до минимальной поддерживающей, обеспечивающей состояние стабильного улучшения. Общая длительность лечения должна быть не менее года. Одновременно с кортикостероидами целесообразно длительное назначение иммунодепрессантов или плаквенила, но целенаправленной оценки их роли в общей системе терапии не проводилось. В качестве вспомогательных средств, особенно при конкретных симптомах локальной ишемии, применяют также сосудистые препараты (типа продектина или компламина) и антикоагулянты, по конкретным показаниям — сердечные гликозиды и гипотензивные средства. В отдельных случаях необходимо хирургическое вмешательство с пластическим замещением резко суженных участков артерий или созданием искусственного обходного пути кровотока. При своевременном начале активной терапии прогноз заболевания относительно удовлетворительный — 5-летняя выживаемость превышает 80%.

7.5. Геморрагический васкулит Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна—Геноха) является типичным иммунного васкулита малых сосудов. Заболевание встречается нередко, причем чаще у детей.

представителем

Этиология и патогенез. В развитии болезни основное значение придается иммунопатологическим механизмам, причем в роли пусковых антигенов могут выступать лекарственные препараты, аллергизирующие компоненты пищи, бактериальные или вирусные продукты и даже опухолевые антигены. Во многих случаях удается установить наличие IgA-содержащих иммунных комплексов в сыворотке крови и в очагах кожных и почечных поражений. Имеются указания на участие как классического, так и альтернативного пути активации комплемента. Описаны случаи сочетания геморрагического васкулита с врожденным отсутствием второго компонента комплемента. Общая активность комплемента в сыворотке крови у большинства больных нормальна. При гистологическом исследовании обнаруживают васкулит только мелких сосудов — артериол и капилляров. Важный признак — полное отсутствие поражений мышечных артерий. Характерны нейтрофильные инфильтраты, умеренное количество мононуклеаров, обилие распадающихся лейкоцитов (отсюда описательный термин — «лейкоцитокластический васкулит»), фибриноидные изменения, кровоизлияния. Возможно полное обратное развитие этих тканевых изменений. В противоположность классическому полиартерииту все измененные сосуды при геморрагическом васкулите имеют к моменту исследования сходные признаки поражения, т. е. находятся на одной морфологической стадии болезни. Клиническая картина. Заболевание чаще начинается весной, причем у многих больных — после инфекции верхних дыхательных путей. Основной клинический признак болезни — обильная геморрагическая сыпь диаметром, как правило, 3—10 мм, локализующаяся преимущественно на ногах (особенно голенях и стопах) и ягодицах. У многих больных она немного выступает над кожей, т. е. имеет папулезногеморрагический характер, и изредка сопровождается слабым зудом, а также небольшим отеком стоп, голеней или периорбитальным. Нередко появлению сыпи предшествует ощущение покалывания или незначительного зуда в местах ее будущей локализации. Геморрагическая сыпь на верхней .половине туловища и руках возникает гораздо реже и менее выражена, но вполне возможна. Поражение кожи шеи и лица совершенно нетипично. Геморрагии на ногах могут быть очень обильными и часто сливаются. При отсутствии новых 266

высыпаний они уже через 2— 3 дня начинают блекнуть и в последующем бесследно исчезают. Сыпь появляется, как правило, внезапно; в последующем (особенно после длительного стояния или ходьбы) нередко следуют новые «волны» высыпаний, что может сопровождаться умеренным повышением температуры, некоторым нарастанием СОЭ и нейтрофильньш лейкоцитозом. Число тромбоцитов нормально. У многих больных клинические признаки болезни исчерпываются кожными проявлениями. Однако нередко на первый план выступают также другие синдромы, прежде всего суставной. Он проявляется в обратимом, не склонном к миграции, артрите с поражением обычно более чем одного сустава. Наиболее характерно вовлечение в процесс суставов ног — голеностопных и коленных; реже отмечается участие лучезапястных и локтевых. У ряда больных имеются только артралгии. Синовиальная жидкость из пораженных суставов имеет отчетливо воспалительный характер с высоким нейтрофильным лейкоцитозом. Артрит всегда заканчивается полным выздоровлением без каких-либо элементов деструкции. Вовлечение в процесс почек встречается у немногих больных и обычно бывает нетяжелым и преходящим. Оно проявляется гематурией и небольшой протеинурией. Гораздо реже почечное поражение прогрессирует и приводит к почечной недостаточности, которая может стать причиной смерти. Гистологически обнаруживают очаговый гломерулит с пролиферацией эндотелия и отложениями фибриноида. У некоторых больных поражаются сосуды пищеварительного тракта, что проявляется болью в животе, иногда коликообразной. Причинами ее обычно бывают кровоизлияния и отек кишечной стенки или брыжейки. В редких случаях отмечается понос с потерей белка или кишечное кровотечение; описаны заворот кишечника и перфорации. Существенно, что у ряда больных геморрагическим васкулитом болевой абдоминальный синдром бывает первым признаком болезни, вызывая серьезные диагностические затруднения и приводя иногда к ненужным хирургическим вмешательствам. В литературе также имеются единичные описания кровоизлияний в ткани глаза и в ЦНС с резкой головной болью, гипертензионной энцефалопатией и судорогами. В большинстве случаев заболевание протекает нетяжело и заканчивается выздоровлением, хотя нередко рецидивирует. Прогноз становится серьезным при эволюции почечных изменений в хронический гломерулонефрит и при таких весьма редких проявлениях, как кишечное кровотечение, заворот или прободение кишечники и кровоизлияние в мозг. Лечение больных геморрагическим васкулитом — сложная задача; не существует лекарственных препаратов, эффективно подавляющих основной патологический процесс независимо от его локализации. Необходимо исключить воздействие заведомо активных антигенных воздействий, особенно тех, которые хронологически совпадали с клиническими проявлениями болезни. В активную фазу болезни следует избегать контрастных температурных влияний, продолжительного стояния и длительной ходьбы, так как при этом могут заметно усилиться кожные кровоизлияния (прежде всего на ногах). Применение кортикостероидов (начиная с 20—40 мг преднизолона в день) считается наиболее эффективным при выраженных артритах и, судя по некоторым сообщениям, при желудочно-кишечных кровотечениях, вызванных геморрагическим васкулитом. Влияние на кожные высыпания и поражение почек менее отчетливое, хотя у ряда больных соответствующие клинико--лабораторные проявления под влиянием гормональной терапии могут несколько уменьшаться. Мы наблюдали положительное влияние при различных локализациях болезни (особенно при преимущественно кожном варианте) продектина, назначаемого по 0,75—1,5 г/сут в течение 2—3 мес. Продектин может сочетаться с любыми Препаратами, используемыми в терапии геморрагического васкулита. Поскольку артрит при этом заболевании, как правило, бывает нетяжелым, мы предпочитаем использовать для лечения в качестве препаратов «первого ряда» НПВП, в первую очередь вольтарен (150— 100 мг/сут). При рецидивирующем течении заболевания в лечебный комплекс следует включать длительный прием плаквенила по 0,2 г в день или делагила (по 0,25 г). При стойком и тем более прогрессирующем поражении почек вместо делагила и плаквенила целесообразно использовать иммунодепрессанты типа азатиоприна. В подобных случаях отмечен также положительный лечебный эффект плазмафереза.

7.6. Синдром Гудпасчера Синдром Гудпасчера представляет собой иммуно-воспалительное заболевание мелких сосудов легких и почек. Классической триадой, выражающей клинико-патогенетическую сущность этой болезни, являются легочные кровотечения, гломерулонефрит и антитела к антигенам основной мембраны капилляров легких и почек. Заболевание встречается редко и может поражать любой возраст, но чаще болеют молодые мужчины. Конкретные причины неизвестны; не раз описывалось развитие синдрома Гудпасчера после недавно перенесенного гриппа или вдыхания углеводородов. В связи с этим не исключено, что подобные воздействия таким образом изменяют химическую структуру упомянутых выше антигенов основных мембран, что они приобретают аутоантигенные свойства и вызывают продукцию соответствующих антител с патогенными свойствами. В тканях почек с помощью иммунофлюоресцентного метода обнаруживают линейные отложения антител к базальным мембранам, сочетающиеся в ряде случаев с отложениями фракции комплемента С3. В то 267

же время при электронномикроскопическом исследовании не обнаруживают отложений иммунных комплексов. Циркулирующие антитела к базальным мембранам канальцев, клубочков и легочных альвеол в сыворотке крови обнаруживают более чем у 90% больных (особенно в ранней стадии заболевания), однако они не отражают тяжести органных изменений или общего прогноза, имея, таким образом, в основном диагностическое значение. Уровень сывороточного комплемента и циркулирующих иммунных комплексов в норме. При гистологическом исследовании почечные клубочки у некоторых больных могут выглядеть нормальными, но в большинстве случаев наблюдается явная патология — от очаговых пролиферативных изменений до некротического гломерулонефрита. Наиболее часто развиваются экстракапиллярные «полулуния». В легких находят кровоизлияния в полость альвеол с картиной альвеолита или без нее. В начале заболевания клинические проявления связаны прежде всего с поражением легких — кашель, небольшая одышка и особенно кровохарканье; реже наблюдается легкий цианоз. При аускультации возможны влажные хрипы. Рентгенологически характерны инфильтраты разной величины в обоих легких, особенно в прикорневых областях. В мокроте, как правило, обнаруживают макрофаги, содержащие железо. Повышенное отложение железа в легочной ткани может быть установлено сканированием с ^Ре. У многих больных имеют место лихорадка, боль в суставах, резкая общая слабость, но в ряде случаев эти симптомы выражены слабо или отсутствуют. У большинства больных с первых дней или недель заболевания регистрируют признаки гломерулонефрита. В анализах крови обнаруживают повышенную СОЭ и лейкоцитоз; позже в результате легочных кровотечений возможна гипохромная анемия. Течение болезни в целом неблагоприятное, хотя и неоднотипное. На первых этапах основной угрозой являются легочные геморрагии, причем нередко больной умирает в результате первого и единственного профузного кровотечения. У ряда переживших это кровотечение может развиться относительная ремиссия легочного процесса, но во многих случаях кровохарканье и легочные геморрагии рецидивируют. Поражение почек у отдельных больных остается относительно нетяжелым, но в большинстве случаев быстро прогрессирует с развитием олигурической почечной недостаточности, приводящей к смерти в течение нескольких месяцев и даже недель. Средняя продолжительность жизни у неадекватно леченных больных составляет менее полугода. При дифференциальном диагнозе синдрома Гудпасчера следует иметь в виду, что сочетание легочного кровотечения с выраженной почечной патологией (в том числе с недостаточностью почек) может встретиться при гранулематозе Вегенера, узелковом полиартериите, СКВ, геморрагическом васкулите, криоглобулинемии, эмболии ветвей легочной артерии вследствие тромбоза почечной вены, болезни легионеров и даже при тяжелой недостаточности кровообращения с выраженным застоем в легких и почках. Однако все эти заболевания отличаются от синдрома Гудпасчера по клиническим признакам и отсутствию антител к антигенам базальных мембран. Л е ч е н и е . Современная лекарственная терапия несколько улучшила прогноз синдрома Гудпасчера. При угрожающих легочных кровотечениях показано парентеральное введение метилпреднизолона по типу пульс-терапии (500—1000 мг в день), после чего переходят на длительный прием кортикостероидов внутрь (по 40— 80 мг преднизолона в сутки с очень медленным и постепенным снижением дозы). При отсутствии тяжелых кровотечений стероиды назначают внутрь с начала лечения. Имеются указания на нарастание эффекта в случаях их сочетания с длительным приемом иммунодепрессантов — азатиоприна или циклофосфамида по 150—200 мг в день. Значительное улучшение почечных изменений и практическая ремиссия легочного процесса описаны у больных, которым назначали повторные курсы плазмафереза (с обменом 2—4 л плазмы в день процедуры) в комбинации с рассмотренным выше лекарственным лечением. Положительный эффект наблюдался даже у больных с уже сформированными пролиферативными изменениями («полулуниями») в почечных клубочках. Следует помнить, что при легочных кровотечениях противопоказаны антикоагулянты, которые назначают при других васкулитах. У больных с почечной недостаточностью на фоне необратимых морфологических изменений (выраженный фиброз, облитерация клубочков, атрофия канальцев) рассчитывать на улучшение можно только в результате применения регулярного гемодиализа либо трансплантации почки (хотя в трансплантированной почке в последующем не исключается развитие гломерулонефрита). Обобщая, следует признать, что современная терапия привела к некоторому улучшению течения синдрома Гудпасчера, но не привела к принципиальным успехам. Тем не менее можно полагать, что заболевание в принципе обратимо, в пользу чего свидетельствуют единичные его спонтанные ремиссии.

7.7. Гигантоклеточный артериит Гигантоклеточный артериит (синдром Хортона, височный, или краниальный, артериит) представляет собой своеобразное воспалительное поражение средних и крупных артерий у людей пожилого возраста. Его причины и патогенез неизвестны. Имеются отдельные указания на наличие клеточных и гуморальных иммунных реакций по отношению к эластической ткани артерий. Некоторые авторы находили в активной фазе болезни умеренное повышение сывороточных иммуноглобулинов и иммунных комплексов, увеличенное число 268

циркулирующих лимфобластов, иногда отложение иммуноглобулинов и комплемента в артериальной стенке. Эти данные, однако, пока не привели к созданию обоснованной концепции относительно закономерных изменений иммунного статуса при рассматриваемом заболевании. Гигантоклеточный артериит развивается преимущественно у представителей белой расы, что позволяет предполагать некоторую роль генетических факторов. Этому соответствуют также несколько сообщений о возникновении болезни у членов одной семьи, в том числе у монозиготных близнецов. В то же время ассоциации с какими-либо антигенами гистосовместимости не отмечено. Локализация сосудистых изменений и их гистологическая картина отчасти напоминают синдром Такаясу, хотя по возрастному составу пациентов эти болезни резко различаются. В принципе при гигантоклеточном артериите может быть вовлечена в процесс почти любая крупная или средняя артерия. Изменений артериол и капилляров не бывает. У больных, умерших в активной фазе болезни, чаще всего обнаруживают поражения височных, позвоночных, глазных и задних цилиарных артерий. Весьма часто встречаются также характерные изменения сонных артерий, центральных артерий сетчатки, аорты (с возможным развитием ее аневризм и разрывов), подключичных, подвздошных и брыжеечной артерий. Имеются сообщения и о воспалении коронарных артерий с соответствующими ишемическими проявлениями. Характер поражения артерий почти всегда очаговый или сегментарный; на значительном протяжении сосуды не вовлекаются в процесс. На ранних стадиях отмечают лимфоцитарную инфильтрацию внутренней и наружной эластических мембран, утолщение интимы. В дальнейшем в артериях среднего калибра в интиме и медии обнаруживают скопления клеток в виде гранулем, состоящих из лимфоцитов, плазматических и эпителиоидных клеток, гистиоцитов и гигантских многоядерных клеток. Последние, хотя и дали название всей нозологической единице, в биопсийном материале у некоторых больных не определяются и поэтому не могут считаться обязательным гистологическим обоснованием диагноза. В гранулемах могут находиться также эозинофилы; нейтрофилы нехарактерны. В аорте и больших сосудах воспалительный процесс особенно выражен в медии, наблюдается также фрагментация эластических волокон. Соответственно очагам воспаления могут возникать тромбозы. Фибриноидный некроз, столь типичный для некротического артериита, несвойствен синдрому Хортона. Гигантоклеточный артериит — заболевание пожилого и старческого возраста — средний возраст его начала около 70 лет (с колебаниями от 50 до 90 лет и старше). Начало болезни до 50 лет — очень редкое исключение и всегда вызывает сомнения в диагнозе. Мужчины и женщины заболевают приблизительно с одинаковой частотой, некоторые авторы указывают на преобладание женщин. Обращает внимание, что даже заболевшие в старческом возрасте почти всегда оказываются физически и психически хорошо сохранными людьми, что может косвенно указывать на необходимость достаточно высокого уровня иммунитета для развития этой болезни. К л и н и ч е с к а я к а р т и н а . Начало заболевания может быть как острым, так и постепенным. Конкретным клиническим признакам, связанным с поражением определенных артерий, часто предшествуют такие общие симптомы, как повышение температуры тела (от субфебрильной до 39—40 °С), слабость, потеря аппетита, потливость, заметное похудание. Лихорадка неустановленного, генеза у лиц пожилого возраста, сочетающаяся с высокой СОЭ, нередко бывает проявлением именно гигантоклеточного артериита. Среди симптомов, непосредственно отражающих вовлечение в процесс артерий, самым частым бывает головная боль, встречающаяся у 60—70% больных. Иногда она оказывается первым признаком заболевания. Ее характер различен как по интенсивности, так и по локализации и длительности. В ряде случаев боль соответствует расположению поверхностных артерий головы (височных, затылочных), но нередко воспринимается как диффузная. То же относится к пальпаторной болезненности кожных покровов головы — она особенно выражена при надавливании на указанные артерии, но может быть и разлитой. У некоторых больных отдельные поверхностные артерии головы (чаще височные) бывают не только болезненными, но также неравномерно уплотненными и извитыми (рис. 7.3), кожа над ними иногда слабо эритематозна. Нечастым, но практически патогномоничным симптомом гигантоклеточного артериита являются периоды резкой боли в жевательных мышцах и языке при жевании и разговоре, что вынуждает Временно прекратить соответствующие движения (синдром «перемежающейся хромоты» жевательных мышц и языка, вызванный недостаточным кровоснабжением их мускулатуры). Каждый больной гигантоклеточным артериитом вызывает особую настороженность относительно возможных поражений органа зрения. Сравнительно нередко наблюдаемая глазная патология включает диплопию, птоз, частичную или полную потерю зрения, которая может быть как временной» так и стойкой. Считается, что слепота чаще вызывается ишемией оптического нерва за счет воспаления ветвей глазной или задней цилиарной артерии, чем тромбозом пораженных артерий сетчатки. Редко слепота может быть первым признаком болезни, но обычно развивается через недели и месяцы после возникновения других симптомов (в том числе глазных), в связи с чем своевременно назначенное лечение позволяет предотвратить эту патологию. При малейшем подозрении на гигантоклеточный артериит необходимо тщательное повторное исследование глазного дна. Клинические симптомы вовлечения в процесс крупных артерий наблюдаются у 10—15% больных. К ним относятся снижение или отсутствие пульса на артериях шеи или рук, шумы над сонными, подключичными 269

и подмышечными артериями, периоды боли и слабости в мышцах конечностей. При ангиографии наибольшее диагностическое значение имеют чередования артериальных стенозов с ровными внутренними контурами (иногда также полных закупорок сосудов) и участков артерий нормального или увеличенного диаметра. Учитывается также характерная локализация поражений. Среди конкретных проявлений сосудистой патологии наблюдались стенокардия, инфаркты миокарда и недостаточность кровообращения, инсульты с гемипарезом, психозы, депрессии, помрачения сознания, острая потеря слуха, периферическая нейропатия, разрывы аорты, мезентериальные тромбозы. При выраженном сужении артерий описаны редкие случаи гангрены конечностей, кожи головы и даже языка. Своеобразным проявлением гигантоклеточного артериита может быть синдром ревматической полимиалгии. Его основные клинические признаки — выраженная боль и ощущение скованности в мышцах плечевого и тазового пояса и проксимальных отделов рук и ног, что резко ограничивает движения. Речь идет именно о мышечных болях, хотя они очень часто неправильно трактуются как суставные. Собственно артралгии при рассматриваемом синдроме редки, а описывавшиеся иногда истинные синовиты — явное исключение. Развитие симптомокомплекса ревматической полимиалгии должно обязательно вызывать мысль о возможности гигантоклеточного артериита, хотя чаще ревматическая полимиалгия оказывается как бы самостоятельно существующим синдромом (также в пожилом и старческом возрасте) без объективных клинических и морфологических признаков васкулита. Рис. 7.3. Уплотненная височная артерия у больного гигантоклеточным артериитом. Важнейший лабораторный признак гигантоклеточного артериита (как, впрочем, и изолированной ревматической полимиалгии) — повышение СОЭ, обычно до 50—70 мм/ч. Другие лабораторные показатели включают умеренную нормохромную анемию, нормальное число лейкоцитов, повышенный уровень α2глобулинов и тромбоцитов. Имеются указания на возможность небольшого нарастания в сыворотке крови активности щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Диагноз гигантоклеточного артериита обычно представляет для врачей большие трудности и очень редко устанавливается в начале болезни. Основное препятствие для его правильного распознавания — малая осведомленность о заболевании, в связи с чем даже у ревматологов не возникает соответствующих предположений. Гигантоклеточный артериит должен быть заподозрен у лиц пожилого возраста с необъяснимым резким повышением СОЭ в сочетании с умеренной анемией, а иногда и с высокой лихорадкой (постоянной или эпизодической) даже в тех случаях, когда никакие другие симптомы не обнаруживаются. Чрезвычайно важно целенаправленное исследование височных, затылочных, сонных и дистально расположенных артерий, которое позволяет установить у ряда больных их чувствительность, утолщение стенок (иногда четкообразное), ослабление пульсации, появление шумов над крупными артериальными стволами. Понятно, что при синдроме ревматической полимиалгии необходимость подобного исследования наиболее очевидна. Такие симптомы, как выраженная головная боль, резкие периодические боли и спазм жевательных мышц, прямые следствия нарушения артериального кровообращения (инфаркт, инсульт и т. д.) подкрепляют диагноз у многих больных. Для правильного распознавания болезни очень важны также глазные симптомы (нечеткость зрения, двоение в глазах и др.), которые одновременно являются указанием на реальную угрозу слепоты. С помощью офтальмоскопии чаще всего обнаруживают развитие ишемического неврита глазного нерва. Наличие нормальной или лишь незначительно повышенной СОЭ, как и молодой возраст больных, практически исключают диагноз гигантоклеточного артериита. Информативен яркий лечебный эффект адекватных доз преднизолона, в частности быстрая нормализация температуры. В сомнительных случаях следует прибегать к артериографии и особенно к биопсии височной артерии. Если последняя явно изменена, то для биопсии берется ограниченный сегмент из пораженного участка сосуда. При отсутствии клинических изменений артерии для гистологического подтверждения диагноза иногда требовался участок сосуда длиной 4—б см. Л е ч е н и е . Основным и по существу единственным эффективным методом лечения больных гигантоклеточным артериитом и одновременно надежной вторичной профилактики его катастрофических осложнений является назначение достаточно высоких доз кортикостероидов. Лечение этими препаратами следует начинать сразу после установления диагноза. Как правило, терапию начинают с 50—60 мг преднизолона в день, назначаемого после еды в 3 приема. Эту дозу рекомендуется сохранять неизменной в течение 4 нед, после чего начинают ее медленное и постепенное снижение с таким расчетом, чтобы гормональная терапия была отменена за 10—12 мес. Очень редко терапию приходится проводить более года — при этом больной обычно длительно принимает поддерживающие дозы — около 10 мг преднизолона. Лечение преднизолоном в указанных начальных дозах (50—60 мг) не менее чем у 90% больных дает яркий эффект, проявляющийся в быстром устранении лихорадки, общей слабости, головной боли, синдрома ревматической полимиалгии (этот синдром обычно исчезает или резко уменьшается в течение первых суток) и неуклонном снижении СОЭ. Как правило, клинические симптомы угасают за несколько дней, а СОЭ и уровень гемоглобина

270

нормализуются за 2 нед. Через 1—2 мес объективное улучшение может быть зарегистрировано на артериограммах. Первое уменьшение дозы преднизолона может быть осуществлено только после полного устранения клинических симптомов и нормализации СОЭ, а в последующем снижение доз должно проводиться под обязательным клинико--лабораторным контролем. Даже слабо выраженный возврат клинических симптомов и нарастание СОЭ указывают, что очередное снижение дозы было преждевременным. Приблизительно у 10% больных начальная суточная доза преднизолона, равная 60 мг, оказывается неэффективной и должна быть повышена до 80 мг. В подобных случаях представляется рациональным начать лечение с трехдневной пульстерапии метилпреднизолоном (по 1000 мг в день внутривенно), а затем перейти на прием препаратов внутрь. Этот метод особенно показан тем больным, у которых наблюдаются угрожающие признаки глазной патологии. Имеется сообщение о быстром восстановлении зрения у больного гигантоклеточным артериитом после внутривенного введения 500 мг метилпреднизолона (сразу после развития слепоты). Этот факт имеет особое значение, так как назначение преднизолона внутрь после утраты зрения не способно привести к успеху. Следует подчеркнуть, что у некоторых больных полное подавление симптомов гигантоклеточного артериита достигается меньшими дозами гормональных препаратов. Так, мы наблюдали больных с истинной ремиссией заболевания в результате назначения преднизолона в начальной суточной дозе 40 мг (в том числе в суппозиториях!) и даже 15 мг. Естественно, у этих лиц не было глазных симптомов, что и позволило начать лечение с меньших доз. Переносимость преднизолона у больных гигантоклеточным артериитом относительно хорошая, хотя приходится постоянно иметь в виду, что речь идет о больных пожилого и старческого возраста, у которых стероидные осложнения, в частности, остеопороз возникают сравнительно часто. Попытки одновременного назначения препаратов длительного действия (азатиоприн, D-пеницилламин, плаквенил, дапсон и особенно циклофосфамид) для «базисного» подавления патологического процесса и возможного уменьшения дозы преднизолона пока не привели к убедительным результатам. Поэтому длительное назначение кортикостероидов (прежде всего преднизолона) пока считается единственно надежным и почти «специфическим» методом терапии гигантоклеточного артериита. При этом необходимо иметь в виду, что дозу препарата следует равномерно распределять в течение суток (обычно его назначают в 3 приема). Прием всей суточной дозы утром и особенно альтернирующий прием (т. е. применение преднизолона через день) гораздо менее эффективны и не рекомендуются. Гормональная терапия может считаться обоснованной даже при возникновении только серьезных подозрений на гигантоклеточный артериит. В подобных случаях быстрый и яркий положительный эффект лечения становится важным дополнительным критерием диагноза. Если же у больного с недостоверным, но предполагаемым диагнозом гигантоклеточного артериита появляются какие-либо глазные симптомы, то немедленное назначение преднизолона обязательно. Список литературы К главе «Системные васкулиты» Andrasch R., Bardana E., Porter J. et al. Digital ischemia and gangrene preceding renal neoplasm//Arch. Intern. Med. — 1976.— Vol. 136. — P. 486. Churg 1., Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis nodosa// Amer. J. Path. — 1951. — Vol. 27. — P. 277—302. Cohen R., Conn D., Ilstrup D. Clinical features, prognosis and response to treatment in polyarteritis//Mayo Clin, Proc. — 1980. — Vol. 55. — P. 146—155. Fauci A; Haynes Д.. Ka(x. P. The spectrum of vasculitis//Ann. Int. Med. — 1978. — Vol. 89.— P. 660—676. . Gocke D; Ilsu K; Morgan C. et al. Association between polyarteritis and Australia antigen//Lancet. — 1970. —Vol. 2. — P. 1149—1153. Lanham 1; Elkon K., Pusey C. et al. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia//Medicine. — 1984. — Vol. 63. — P. 65—91. Leatherman ]., Sibley R., Davies S. Diffuse intrapulmonary haemorrhage and glomerulonephritis unrelated to antiglomerular besement membrane antibody//Amer. J. Med. — 1982. — Col. 72. — P. 401—410. McCarty D. (ed.) Arthritis and allied conditions. — 11 ed. — Philadelphia, London — Lea and Pebiger. — 1989. Rich A., Gregory 1. The experimental demonstration that periarteritis nodosa is a manifestation of hypersensitivity//Bull. J. Hopkins Hosp. — 1943. — Vol. 72. — P. 65. Scott D., Bacon P., Elson C. et al. Polyarteritis nodosa and systemic rheumatoid vasculitis have a different immunologic mechanism//Arthr. Rheum. — 1982. — Vol. 25, Suppl. 4. — SI 5 (Abstr.). Scott D., Blake D., Blann A. et al. The role of lymphocytes and serum factors in vasculitic diseases//Ann. Rheum. Dis. — 1984. — Vol. 43. — P. 116. Scott D. Vasculitis//Copeman's textbook of the rheumatic diseases. — 6 ed./Ed. by 271

Scott D. — Churchill Livingstone; London, 1986. — P. 1292—1324.

Глава 8. Синдром Шегрена Синдром Шегрена («сухой синдром») представляет собой аутоиммунное поражение экзокринных (прежде всего слезных и слюнных) желез, сопровождающееся их гипофункцией и сочетающееся обычно с системными иммуно-воспалительными заболеваниями. Это определение, представляющееся нам наиболее точным с научной точки зрения, достаточно полно характеризует существо данной патологии. Среди клиницистов популярна диагностическая триада К. Bloch и соавт. (1965): 1) сухой кератоконъюнктивит с увеличенными или нормальными размерами слезных желез; 2) ксеростомия с увеличенными или нормальными размерами слюнных желез; 3) наличие системного заболевания соединительной ткани (чаще РА, реже СКВ, ССД, еще реже — узелкового полиартериита или дерматомиозита). Большинство авторов считают достаточным и необходимым для диагноза синдрома Шегрена двух из указанных трех проявлений. Сочетание «сухого синдрома» с РА или другим соединительнотканным заболеванием рассматривается как вторичный синдром Шегрена, а наличие только сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии — как первичный синдром Шегрена (или «болезнь Шегрена», по менее принятой терминологии). Заболевание встречается у представителей всех рас и в различном возрасте (в том числе у детей). Более 90% всех больных составляют женщины среднего и пожилого возраста. Этиология и патогенез не выяснены. Известно, что в очагах тканевых поражений присутствуют Т и Влимфоциты; характерен местный синтез большого количества иммуноглобулинов, что позволяет предполагать снижение функции Т-супрессоров и соответственно активацию В-клеток. Среди больных с первичным синдромом Шегрена отмечается более высокая частота антигенов гистосовместимости DR3 и В8. Косвенным доказательством роли наследственности и аутоиммунных нарушений при синдроме Шегрена являются частые проявления сухого синдрома у чистолинейных мышей NZB/W и MRL с яркими признаками аутоиммунной патологии. Основной гистоморфологический признак — лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация слюнных, слезных и других экзокринных желез — бронхиальных, желудочно-кишечных, влагалищных. Типично поражение как крупных слюнных желез (околоушных, подчелюстных), так и мелких, расположенных в слизистой оболочке десен и неба. На первых этапах инфильтрат располагается вокруг мелких внутридольковых протоков, в дальнейшем он распространяется по паренхиме железы, иногда сопровождаясь образованием зародышевых лимфоидных центров и атрофией железистой ткани с замещением ее жировой тканью. Характерны пролиферация и метаплазия клеток, выстилающих протоки, с развитием так называемых миоэпителиальных островков, которые встречаются в биоптатах слюнных желез в 30—40% случаев. Общая дольковая структура этих желез обычно сохраняется; у ряда больных одни дольки не изменены, другие почти полностью разрушены. Размеры пораженных желез могут быть как увеличенными, так и нормальными. Важно отметить, что, хотя клинические проявления синдрома Шегрена отмечаются у явного меньшинства больных диффузными болезнями соединительной ткани, субклинические гистологические признаки воспаления слюнных желез обнаруживают почти у 100%. В частности, J. Waterhouse и J. Doniach (1966) нашли лимфоцитарные инфильтраты в подчелюстных железах у всех умерших с РА. Лимфоидные инфильтраты могут в ряде случаев возникать не только в экзокринных железах, но и в легких, почках и скелетных мышцах, приводя иногда к соответствующим функциональным нарушениям. У отдельных больных лимфоидные инфильтраты в слюнных железах, лимфатических узлах и внутренних органах утрачивают обычный воспалительный доброкачественный характер. Клетки приобретают более «молодой» вид и полиморфность, обнаруживают признаки инвазивного распространения (в частности, структура лимфатических узлов при этом может полностью стираться). В подобных случаях морфологически не всегда возможно четко разграничить доброкачественную и злокачественную лимфопролиферацию, в связи с чем возник термин «псевдолимфома». У отдельных больных гистологическая картина соответствует иммунобластной лимфаденопатии; возможно также развитие истинных лимфосарком. Клиническая картина. Ксерофталъмия, т. е. собственно сухость глаз, связанная с недостаточным образованием слез, обычно служит первым признаком болезни. Больные жалуются на чувство сухости в глазах, ощущение инородного тела («песка»), жжение, зуд, боль, неприятные ощущения при чтении, затруднение при рткрывании глаз утром, светобоязнь. При осмотре глаза выглядят раздраженными, сухими, с расширением конъюнктивальных и перикорнеальных сосудов. Характерно небольшое количество крошковатого или густого вязкого отделяемого белого либо желтоватого цвета. У больных уменьшено слезоотделение вплоть до полного отсутствия слез, что особенно заметно при тяжелых отрицательных эмоциях (невозможность плакать) и 272

воздействии раздражающих веществ (в частности, отсутствие слезоотделения при чистке лука). Как правило, больные лучше чувствуют себя в районах с влажным и прохладным климатом. Объективная диагностика сухого кератоконъюнктивита возможна при окрашивании измененных участков конъюнктивы и роговицы 1% раствором бенгальского розового (результаты этой методики, однако, не всегда интерпретируются однозначно) и особенно с помощью щелевой лампы, что позволяет надежно установить точечный и филаментозный кератит. Для распознавания уменьшенного слезоотделения наиболее популярна проба Ширмера, состоящая в следующем. Полоску фильтровальной бумаги шириной 5 мм закладывают верхним концом за нижнее веко на границе его средней и внутренней трети. В норме бумага намокает за 5 мин не менее чем на 15 мм. При более низких результатах секреция слез может быть стимулирована вдыханием 10% раствора аммония хлорида, флакон с которым располагают на 15 см ниже носа («форсированная проба Ширмера»). Положительная проба Ширмера (т. е. сам факт недостаточного слезоотделения) не является синонимом сухого кератоконъюнктивита, особенно если это исследование проводится при высокой температуре в сухом помещении. Клинически заметное увеличение слезных желез при синдроме Шегрена встречается не более чем у 5% больных. Сухость глаз при этом заболевании не может быть связана только с разрушением паренхимы слезных желез воспалительным инфильтратом, поскольку хирургическое удаление этих желез (по другим поводам) не приводит к столь выраженной сухости. По-видимому, решающее значение в развитии ксерофтальмии имеет поражение при синдроме Шегрена также всех слизистых желез конъюнктивального мешка. Возможно, определенную роль может играть изменение биохимического состава слез: уменьшение вязкости и нарастание содержания воды делает невозможным создание равномерного слоя слез над поверхностью роговицы. Нелеченый сухой кератоконъюнктивит может осложняться вторичной инфекцией, что связано прежде всего с ослаблением или отсутствием бактерицидного действия лизоцима, содержащегося в нормальном секрете слезных желез. В результате инфекции (бактериальной или вирусной) возможны множественные осложнения — сращения век с глазным яблоком, потеря мигательного рефлекса, язвенный кератит, прободение роговицы с угрозой возникновения увеита, вторичной глаукомы и потери зрения, что бывает весьма редко. Ксеростомия, если она существует изолированно, не должна рассматриваться как обязательное проявление синдрома Шегрена. Сухость во рту наблюдается у старых людей, у страдающих алкоголизмом, курильщиков и лиц, которые дышат через рот или принимают антидепрессанты. Временная сильная сухость во рту возникает также при нервном возбуждении. Кроме того, больные с синдромом Шегрена могут испытывать лишь очень скромные ощущения сухости во рту и поэтому активно не жалуются на них. Более того, даже при бесспорных гистологических признаках заболевания количество слюны иногда остается достаточным для того, чтобы больной не испытывал дискомфорта. Выраженная ксеростомия при синдроме Шегрена может быть очень тягостной. Наибольшие затруднения возникают при жевании и проглатывании твердой пищи, в связи с чем больные вынуждены постоянно запивать ее водой. Попытки бороться с сухостью путем сосания лимона или кислых леденцов бывают успешными лишь на ранних этапах. В тяжелых случаях частицы пищи «прилипают» к деснам, щекам и небу, и больные вынуждены удалять их руками. Сухость слизистой оболочки глотки может быть причиной дисфагии; в отдельных случаях отмечалось истинное нарушение подвижности пищевода. Очень часты болезненные трещины губ и углов рта. Слизистая оболочка рта нередко раздражена, ее поверхностная ткань легко отслаивается, прием горячей или острой пищи причиняет боль. При употреблении молока его свернувшиеся нити, задерживающиеся на слизистой оболочке щек, иногда неправильно трактуются как грибковые поражения (которые в отдельных случаях действительно могут осложнять ксеростомию при синдроме Шегрена). Нередок болезненный атрофический глоссит с трещинами языка. Возможен также язвенный стоматит. Нормального скопления слюны у основания уздечки языка в клинически выраженных случаях не наблюдается. Не удается также усилить слюноотделение после массажа околоушных и подчелюстных желез. У большинства больных увеличение околоушных желез бывает односторонним и временным, хотя возможно как сохранение нормальных размеров, так и двустороннее увеличение. Подчелюстные железы увеличены реже. Увеличенные слюнные железы нередко слегка болезненны при пальпации и, как правило, плотны, с гладкой или неровной поверхностью. В то же время им несвойственны каменистая плотность или узловатость, характерные для опухолей. Острая боль в железах, сочетающаяся с лихорадкой, местной гиперемией и гипертермией, чаще всего свидетельствует о присоединении вторичной инфекции, что обычно бывает следствием часто наблюдающегося расширения и извитости внутрижелезистых слюнных протоков. Для суждения о патологии этих протоков, так же как о степени атрофии паренхимы железы, с успехом может быть использована контрастная сиалография. Выраженность деструкции железистой паренхимы определяется также при сцинтиграфии с помощью меченого технеция (99mТе). При этом сравнивается уровень поглощения радионуклида тканями слюнных желез и, в качестве контроля, щитовидной железы. Своеобразно, что количество слюны, выделяемой за единицу времени, которое, казалось бы, должно характеризовать ксеростомию особенно точно, в действительности не является достаточно надежным показателем, поскольку оно подвержено резким индивидуальным колебаниям. Для общего суждения о снижении слюноотделения иногда важно убедиться в малом стимулирующем влиянии кислой пищи, например лимона.

273

При недостаточном количестве слюны часты гингивит, неприятный запах изо рта, кариес с зубной болью. Зубы легко крошатся, из них выпадают ранее поставленные пломбы. Следует иметь в виду, что ксеростомия, вызванная лекарствами, практически никогда не бывает причиной зубной патологии. Изменения слизистых оболочек наружных половых органов. Апокринные железы женских наружных половых органов часто поражаются при синдроме Шегрена, что сопровождается сухостью и атрофией слизистой оболочки влагалища. Больные жалуются на ощущения сухости, жжения и на диспареунию. При гистологическом исследовании нередко обнаруживают неспецифический вагинит. Трактовка этих изменений затрудняется тем, что они чаще регистрируются у женщин в период менопаузы и поэтому могут быть следствием эстрогенной недостаточности, а не сухого синдрома как такового. Системные проявления при синдроме Шегрена нередко представляют серьезные трудности при их патогенетической трактовке. Они могут: 1) быть симптомами конкретных соединительнотканных заболеваний, с которыми очень часто сочетается синдром Шегрена; 2) отражать действительные патогенетические особенности рассматриваемого синдрома и 3) являться неспецифическим следствием недостаточной функции экзокринных желез с сухостью слизистых оболочек и т. д. Очевидно, что первая категория симптомов не относится к синдрому Шегрена как таковому и в настоящем разделе не рассматривается. Кожные изменения. Частый признак синдрома Шегрена — сухость кожи, хотя больные сравнительно редко жалуются на нее активно. У большинства больных повышение температуры окружающей среды, физические нагрузки или инъекции пилокарпина вызывают заметное потоотделение. Однако в отдельных случаях этого не происходит и при биопсии кожи обнаруживают воспалительные изменения в области потовых желез с разрушением их структуры. Кожные. изменения, являющиеся отражением васкулита (язвы, кровоизлияния), рассматриваются ниже. Весьма часто наблюдается крапивница, которая является отражением свойственной синдрому Шегрена лекарственной аллергии. К. Whaley и соавт. (1973) нашли даже, что аллергические реакции на пенициллин при РА почти исключительно встречаются у больных с сопутствующим синдромом Шегрена. Поражение суставов и мышц. От 50 до 70% всех больных с синдромом Шегрена имеют сопутствующее воспалительное соединительнотканное заболевание (обычно РА), которое и определяет характер суставной патологии. Однако среди больных с первичным синдромом Шегрена у 10—15% также отмечаются артралгии или артрит, не укладывающиеся в четкие рамки какой-либо конкретной сопутствующей нозологии. Артрит при этом обычно бывает нетяжелым и транзиторным. Несмотря на возможное рецидивирование, эрозий не возникает. Обратное развитие воспалительных изменений наступает и без лечения. Наиболее часто поражаются коленные и локтевые суставы. Патогенез данного варианта артритов неизвестен. Существует мнение о его иммунокомплексном характере. Косвенным доводом в пользу такой точки зрения служит частое сочетание синдрома Шегрена и РА, каждому из которых весьма свойствен высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов и практическое отсутствие сухого синдрома у больных псориатическим артритом и другими серонегативными спондилоартритами, для которых образование иммунных комплексов совершенно нехарактерно. Следует иметь в виду, что хотя у большинства больных с сочетанием РА и синдрома Шегрена признаки ревматоидного процесса задолго предшествуют сухому синдрому, возможны и обратные соотношения. Поэтому при первом появлении суставных симптомов у больного с длительным изолированным синдромом Шегрена нельзя исключить начало истинного РА. Тяжелое поражение мышц при первичном синдроме Шегрена почти не встречается, имеются лишь единичные соответствующие описания. Больные в ряде случаев жалуются на нерезкие миалгии и умеренную мышечную слабость, причем последняя может быть связана также с электролитными нарушениями и канальцевым ацидозом. При биопсии мышц у больных с первичным синдромом Шегрена нередко обнаруживают клинически бессимптомный очаговый миозит с периваскулярной лимфоидной инфильтрацией, а также отложение в мышечной ткани иммуноглобулинов и комплемента и дистрофические изменения миофибрилл при электронной микроскопии [Pavlidis N. et al., 1982]. Система органов дыхания. Почти 50% больных с синдромом Шегрена отмечают сухость слизистых оболочек носа. В ряде случаев она бывает значительной и сопровождается образованием болезненных твердых корок и носовыми кровотечениями. Могут ослабляться или изменяться вкусовые и обонятельные ощущения. При осмотре обнаруживают у многих больных атрофию слизистой оболочки носа. Иногда отмечается сухость голосовых связок, на которых могут быть наложения вязкой слизи. Эти изменения приводят к охриплости голоса. Возможны резкое снижение слуха и серозный средний отит в связи с закрытием сухими корками носоглоточного отверстия слуховой трубы; удаление корок способно привести к быстрому улучшению. Нередок так называемый сухой бронхит, при котором густое слизистое отделяемое вызывает постоянный сухой кашель с затруднениями в отхаркивании и присоединением вторичной инфекции. В развитии последней определенное значение придают также недостаточной местной продукции IgA. Относительно специфичными для синдрома Шегрена считаются инфильтраты стенок бронхиол и альвеолярных перегородок Т и В-лимфоцитами, что клинически может проявляться как симптомами обструкции дыхательных путей с кашлем и одышкой, так и эпизодами обычно нетяжелых интерстициальных пневмоний. Нередко 274

описывались легкие кратковременные плевриты, самостоятельно разрешающиеся в течение 1—2 нед. Хронический интерстициальный воспалительный процесс (фиброзирующий альвеолит) сравнительно редок. Сердечно-сосудистая система при синдроме Шегрена не подвергается каким-либо специфическим патологическим изменениям, первично связанным с этим заболеванием. Патология почек. У ряда больных с синдромом Шегрена обнаруживались скрытые или явные признаки нарушенной функции почечных канальцев, проявляющейся канальцевым ацидозом, аминоацидурией и почечной глюкозурией. Механизмы развития этих нарушений окончательно не выяснены. Существует, в частности, предположение, что они связаны с хроническим пиелонефритом либо с повышенной вязкостью крови в результате гиперглобулинемии, часто свойственной синдрому Шегрена. Более вероятно, что эта патология непосредственно связана с иммунными реакциями, поскольку у соответствующих больных обнаруживают инфильтрацию медуллярного слоя почек лимфоцитами и плазматическими клетками. Эта точка зрения подкрепляется тем, что канальцевый ацидоз при синдроме Шегрена уменьшается после лечения цитостатическими иммунодепрессантами. Кроме того, обращает внимание, что при аутоиммунном кризе отторжения трансплантированной почки также развивается канальцевый ацидоз в сочетании с перитубулярной лимфоидной инфильтрацией. Поскольку вовлечение в процесс канальцев может проявляться в уменьшении реакции на антидиуретический гормон, то на фоне приема повышенного количества жидкости (в связи с ксеростомией) оно иногда приводит к развитию симптомокомплекса несахарного диабета. В редких случаях у больных синдромом Шегрена возникает острый гломерулонефрит, сочетающийся с гипокомплементемией и отложением в основной мембране клубочков иммуноглобулинов и комплемента. Важно отметить, что при этом не идет речь о сопутствующей СКВ, при которой развитие синдрома Шегрена вполне реально, поскольку ни у одного из подобных больных не были обнаружены антитела к нативной ДНК, высокоспецифичные для больных с волчаночным нефритом. Органы пищеварения и брюшной полости. Сухость слизистой оболочки пищевода, встречающаяся при выраженном синдроме Шегрена, может у отдельных больных вызывать легкую дисфагию при приеме твердой пищи. Нередок хронический атрофический гастрит с заметно сниженной кислотностью, иногда сочетающийся с наличием антител к париетальным клеткам. У отдельных больных описан острый панкреатит. Серьезной патологии кишечника и нарушений кишечного всасывания не наблюдается. Небольшое увеличение печени и селезенки в сочетании с умеренными лабораторными признаками нарушения функции печени встречается не столь редко. Сравнительно часто обнаруживают антитела к митохондриям, гладкой мускулатуре и мембранам печеночных клеток, что считается определенным указанием на участие печени в иммунном патологическом процессе. Возможность развития конкретной печеночной патологии (хронического активного гепатита или первичного билиарного цирроза) как проявления именно синдрома Шегрена (на что указывают некоторые авторы) не представляется доказанной достаточно убедительно. В подобных случаях нельзя исключить обратные причинноследственные отношения, поскольку при названных аутоиммунных заболеваниях нередко имеет место вторичный синдром Шегрена (подобно тому, как при РА в сочетании с сухим синдромом поражение суставов не может считаться проявлением синдрома Шегрена) . Среди возможной эндокринной патологии следует указать на гистологические признаки хронического тиреоидита типа Хашимото приблизительно у 5% больных с синдромом Шегрена. Аутоиммунная природа обоих синдромов делает такое сочетание вполне объяснимым. В то же время клинические признаки гипотиреоза весьма редки. У ряда больных с тяжелым синдромом Шегрена наблюдается васкулит средних и мелких сосудов, проявляющийся клинически кожными язвами и периферической нейропатией. Ему свойственно особенно частое сочетание с наличием Roантител. У ряда больных васкулит сочетается с гиперглобулинемией и является, возможно, отражением иммунокомплексной патологии (по крайней мере в части случаев). Основным его признаком бывает «гиперглобулинемическая пурпура», проявляющаяся очагами кровоизлияний на ногах. Элементы кровоизлияний в характерных случаях сопровождаются зудом и выступают над поверхностью кожи, температура которой обычно бывает несколько повышенной. В редких случаях сыпь представляется сливной. Гиперглобулинемическая пурпура весьма свойственна «сухому синдрому». Считают, что среди больных с сочетанием гиперглобулинемии и кровоизлияний на ногах у 20— 30% имеются или разовьются типичные проявления синдрома Шегрена. Даже при первичном сухом синдроме чаще, чем в общей популяции, встречается синдром Рейно. Однако его связь с собственно васкулитом представляется сомнительной. Изменения ЦНС и черепных нервов большинством авторов объясняются васкулитом соответствующей локализации. Описан широкий спектр церебральной симптоматики, включающий нистагм, рецидивирующие гемипарезы и в особо тяжелых случаях серозный менингоэнцефалит. Среди черепных нервов относительно чаще поражается тройничный с развитием характерного болевого синдрома. У единичных больных с синдромом Шегрена наблюдали тяжелый некротический артериит с клиническими проявлениями, соответствующими классическому узелковому полиартерииту. Однако нельзя исключить, что полиартериит был в подобных случаях не проявлением синдрома Шегрена, а «сопутствующей» болезнью (подобно РА и др.). Онкологические осложнения. По сравнению с общей популяцией у больных с синдромом Шегрена (особенно первичным) чаще возникают злокачественные опухоли, в первую очередь лимфосаркомы слюнных 275

желез. Возможно, что основой для развития этой патологии служит исходная повышенная пролиферативная активность В-клеток, в процессе которой создается большая вероятность возникновения мутаций. В сочетании с рассматриваемым ниже ослаблением клеточных иммунных реакций это обстоятельство может существенно облегчать развитие опухолей. Между обычной лимфоидной инфильтрацией слюнных желез и лимфосаркомой существует как бы промежуточная стадия, называемая псевдолимфомой. У соответствующих больных увеличиваются слюнные железы, лимфатические узлы и селезенка, развиваются Гиперглобулинемическая пурпура, доброкачественная лимфоидная инфильтрация почечной ткани. Хотя стероидная терапия способна вызвать обратное развитие этих изменений, они рассматриваются как предзлокачественное состояние. Подобные больные должны находиться под целенаправленным наблюдением с проведением ранних биопсий, особенно в случаях быстрого увеличения размеров лимфатических узлов и селезенки. О злокачественной трансформации процесса, помимо гистологических изменений в биоптатах, могут свидетельствовать также снижение ранее повышенного уровня сывороточных глобулинов и появление моноклональных иммуноглобулинов. Обращается внимание на увеличение риска развития лимфосарком после радиотерапии увеличенных околоушных желез. Кроме того, при синдроме Шегрена отмечается более частое развитие рака кожи. Иммунологическая характеристика синдрома Шегрена. Характерной чертой сухого синдрома является гиперглобулинемия. Она особенно выражена у больных с первичным синдромом Шегрена, обусловливая в ряде случаев клинические проявления гиперглобулинемической пурпуры и симптомокомплекса повышенной вязкости. В большинстве случаев повышен уровень нескольких или всех классов иммуноглобулинов. Эти закономерности в сочетании со способностью лимфоцитов из биоптатов слюнных желез секретировать иммуноглобулины в клеточной культуре привели к представлениям о неспецифической активации В-клеток при синдроме Шегрена. Такая активация во многом объясняет высокую частоту образования рассматриваемых ниже аутоантител и иммунных комплексов, а также тенденцию к лимфопролиферативным реакциям. Практически у 100% больных обнаруживают в высоких титрах классический РФ класса IgM (с помощью реакции Ваалера — Роуза), причем особенно высокое содержание его свойственно не только сочетаниям с РА, но и первичному синдрому Шегрена. Уровни ревматоидных факторов, относящихся к классам IgG и IgA, также повышены в крови и слюне. Весьма вероятно, что именно ревматоидные факторы во многом ответственны за образование циркулирующих иммунных комплексов, количество которых повышено у большинства больных с обоими вариантами синдрома Шегрена. Ряд проявлений этого заболевания соответствует признанным представлениям об иммунокомплексной патологии (васкулит, артрит, артралгия, а также редко встречающиеся интерстициальный нефрит и гломерулонефрит). Тем не менее конкретных доказательств патогенной роли иммунных комплексов при синдроме Шегрена пока нет; во всяком случае их уровень не отражает активность болезни. Весьма часто обнаруживают антитела к компонентам клеточных ядер. Их суммарное определение методом иммунофлюоресценции дает положительный результат почти у 90% больных с первичным синдромом Шегрена и почти у половины больных с вторичным. Характер флюоресценции ядер обычно диффузный или пятнистый, реже — нуклеолярный. Большое внимание уделяется определению антител к конкретным комплексным антигенам, имеющим, наиболее вероятно, характер рибонуклеопротеидов. Наиболее важны среди них антигены Ro (по-видимому, цитоплазматический) и La (имеющий как цитоплазматическое, так и ядерное происхождение). Пока не установлены ни функциональная роль этих растворимых антигенов, ни их точная локализация в клетке. Анти-Ро-антитела обнаруживают у половины всех больных с синдромом Шегрена; сообщения о частоте обнаружения анти-La-антитела более разноречивы (по данным разных авторов, от 10 до 80%). Оба антитела наиболее свойственны первичному синдрому Шегрена, а также вторичному, сочетающемуся с СКВ. Примечательно, что у этих больных установлена отчетливая корреляция анти-Ко-антител с васкулитом [Alexander E. et al., 1983]. D. Isenberg и соавт. (1982) отметили, что обнаружение анти-La-антител у больных с полиартралгией указывает на большую вероятность последующего развития синдрома Шегрена, чем РА. Высказывалось мнение, что существует иммуногенетическая ассоциация сравнительно часто обнаруживаемых при первичном сухом синдроме HLAB8 и DR3 с антителами к антигенам Ro и La. Следует иметь в виду, что эти антитела встречаются не только у больных с синдромом Шегрена, но и при СКВ с преимущественно кожными проявлениями (подострая кожная красная волчанка), а также у больных детей и их матерей при редком волчаночном синдроме новорожденных. Антитела к нативной ДНК и дезоксирибонуклеопротеидам, столь характерные для СКВ, обнаруживают приблизительно у 20% больных с первичным синдромом Шегрена в низких или умеренных титрах. При этом их наличие и уровень не отражают какие-либо органные изменения. Описывались также антитела к комплексу Гольджи и к полифосфорибозе, но их значение не установлено. Органоспецифические и тканеспецифические антитела при синдроме Шегрена находят почти у 1/3 больных. К ним относятся антитела к поджелудочной и щитовидной железам, яичникам, гладким и скелетным мышцам, мембранам печеночных клеток и обкладочным (париетальным) клеткам желудка. Их клиническое значение неопределенно; единственным исключением может считаться относительно закономерное сочетание высокого титра антител к микросомам щитовидной железы и к тироглобулину с признаками тиреоидита. 276

Антитела к тканям протоков слюнных желез гораздо чаще находят при сочетании РА с синдромом Шегрена (у 50—70% больных), чем при «обычном» РА (20—30%) или при первичном синдроме Шегрена (10—20%). Обратная корреляция наблюдается между наличием этих антител и выраженностью поражения слюнных желез. Таким образом, имеются серьезные основания считать, что данный тип антител либо является вторичным феноменом, не имеющим клинического значения, либо играет защитную роль, блокируя антигенные детерминанты клеток поотоков. Рассмотренные выше проявления повышенной активности В-клеток при синдроме Шегрена (гиперглобулинемия, аутоантитела, иммунные комплексы) являются, возможно, следствием уменьшения супрессивного влияния Т-лимфоцитов. Действительно, снижение количества Т-супрессоров было отмечено в периферической крови и в биоптатах губы [Fox R. et al., 1982] больных с классическим сухим синдромом. Таким образом, выраженные гуморальные нарушения могут быть вторичными по отношению к патологии в клеточном звене иммунитета. Конкретными примерами снижения клеточных иммунных реакций у больных с первичным синдромом Шегрена оказываются уменьшение выраженности бласттрансформации лимфоцитов и кожных реакций на интрадермальное введение стандартных антигенов (туберкулина и др.). Диагноз. Основой для диагноза синдрома Шегрена служит констатация у больного двух из следующих трех критериев: ксерофтальмия, ксеростомия, наличие РА или другого диффузного заболевания соединительной ткани. Очень редко в качестве сопутствующего заболевания могут быть хронический агрессивный гепатит, первичный билиарный цирроз или саркоидоз. Нередки, однако, ошибки в распознавании ксерофтальмии и ксеростомии. Иногда больные преувеличенно характеризуют свои ощущения как сухость глаз и рта, причем в подобных случаях целенаправленный расспрос и осмотр позволяют сразу же убедиться в обильной секреции слюны и слез. Весьма полезными в этом отношении бывают простые вопросы о возможности проглотить сухую пищу без запивания жидкостью, о наличии слез при тяжелых переживаниях или нарезании лука и т. д. Проявления истинной ксеростомии и ксерофтальмии изложены в разделе «Клиническая картина». Вопрос о синдроме Шегрена возникает не только при жалобах больных на сухость, но и при увеличении слюнных желез, прежде всего околоушных. В подобных ситуациях врачу необходимо иметь в виду, что их увеличение свойственно, помимо сухого синдрома, также опухолевой патологии (первичные доброкачественные и злокачественные опухоли слюнных желез, лимфосаркомы, макроглобулинемия Вальденстрема), воспалительным заболеваниям (саркоидоз, острые бактериальные и вирусные инфекции желез, хронический сиалоаденит, туберкулез, сифилис, актиномикоз, гистоплазмоз, анкилостомоз) и ряду других болезней (аллергия к соединениям йода, свинца и меди, камни слюнных протоков, сахарный диабет, циррозы печени, гиперлипидемия, голодание). Об опухолях особенно следует думать при одностороннем прогрессирующем увеличении железы, ее большой плотности и отсутствии других признаков сухого синдрома. В пользу синдрома Шегрена свидетельствуют колебания размеров желез, отсутствие боли в них, хроническое увеличение желез без вовлечения в процесс окружающих тканей. Необходимо помнить, что увеличение слюнных и слезных желез может встретиться при лимфосаркоме, лимфолейкозе и саркоидозе, но сухой синдром среди перечисленных заболеваний возможен практически только при саркоидозе. В сомнительных случаях для подтверждения диагноза синдрома Шегрена может быть использована биопсия одной из малых слюнных желез. Биопсия крупной железы оправдана только при подозрении на опухолевое заболевание. Большинство других перечисленных выше заболеваний при правильной оценке их клинической картины и анамнеза больных могут быть достаточно четко отдифференцированы от синдрома Шегрена (в первую очередь по отсутствию ксерофтальмии и ксеростомии). Для правильного диагностического обобщения в редко встречающихся тяжелых случаях первичного синдрома Шегрена необходимо принимать во внимание, что клиническими проявлениями этого заболевания, помимо ксеростомии и ксерофтальмии, могут быть следующие синдромы [Snaith М., 1986]: васкулит (панартериит, некротизирующий артериит); гиперглобулинемическая пурпура; лимфопролиферация и близкие болезни; гепатоспленомегалия; увеличение околоушных слюнных желез; фиброзирующий альвеолит и признаки обструктивного заболевания дыхательных путей; синдром Рейно; почечный канальцевый ацидоз; гломерулонефрит; полиневрит; анемия, лейкопения, тромбоцитопения; миозит. Правильное представление о возможности этих синдромов важно для правильной постановки диагноза в рамках одной нозологической единицы, не прибегая к предположению о сочетании нескольких болезней. Следует еще раз отметить, что указанная выше системная патология, особенно в совокупности, встречается при первичном синдроме Шегрена сравнительно редко. В еще меньшей степени она свойственна больным с вторичным синдромом Шегрена (если иметь в виду клинические симптомы, не служащие проявлением сопутствующего соединительнотканного заболевания). Важное значение для установления диагноза синдрома Шегрена имеет обнаружение практически у всех больных РФ, причем у ряда больных в максимально высоких титрах. При первичном сухом синдроме часто находят антитела к антигенам Ro и La. 277

Лечение больных с синдромом Шегрена обычно заключается в терапии как проявлений собственно сухого синдрома, так и сопутствующего системного заболевания (РА, СКВ и т. д.). Лечение сопутствующих болезней при этом проводится без каких-либо принципиальных особенностей, однако врачам необходимо иметь в виду несколько большую склонность больных с синдромом Шегрена к аллергическим реакциям на лекарства. Поэтому назначение последних должно быть строго обоснованным. Как правило, после выписки из стационара больным следует находиться под наблюдением ревматолога, окулиста и стоматолога. Необходимо обращать особое внимание на возможное увеличение размеров слюнных желез и появление признаков лимфопролиферации, чтобы провести соответствующее онкологическое обследование. Для лечения сухого синдрома как такового в основном применяют симптоматические средства, существенно улучшающие состояние и самочувствие многих больных. В то же время нежелательно назначать антигистаминные средства и антидепрессанты, которые могут значительно увеличить сухость слизистых оболочек. При сухом кератоконъюнктивите не менее половины больных получают существенное облегчение от закапывания в глаз «искусственных слез», основным компонентом которых обычно бывает 0,5% раствор метилцеллюлозы. Поскольку, помимо сухости, большие неудобства в ряде случаев причиняет скопление вязкой слизи, таким больным следует применять в виде глазных капель 5— 10% раствор муколитического препарата ацетилцистеина. Частота закапывания названных препаратов определяется индивидуально. Некоторые авторы отмечают эффективность применения мягких контактных линз, замедляющих испарение слез из глаз. При сохранении небольшого слезоотделения с успехом используют закрытие носослезных каналов путем электрокоагуляции. В случаях вторичного бактериального или грибкового инфицирования глаз показано энергичное лечение соответствующими антибиотиками. Ксеростомия, особенно при большой выраженности, поддается лечению с трудом. Использовавшиеся для этой цели желеподобные смазывающие препараты (любриканты) оказались неэффективными, а в ряде случаев увеличивали ощущение сухости во рту. Поэтому лучшим методом борьбы с ксеростомией остается применение воды или других жидкостей, что позволяет облегчить жевание и освободить полость рта от пищевых остатков. Необходимы тщательный уход за зубами и регулярные консультации стоматолога для активного лечения первых симптомов осложнений (гингивит, кариес, молочница и т. д.). При редко встречающемся гнойном паротите, не поддающемся лечению антибиотиками, а также при полной закупорке слюнного протока камнем необходимо хирургическое вмешательство. Сухость в носу уменьшается при орошении изотоническим раствором натрия хлорида. Нежелательно интраназальное назначение любрикантов, содержащих различные масла, ввиду риска развития липоидной пневмонии. Сухость кожи редко требует специального лечения, обычно вполне достаточно смягчающих кремов. При сухости влагалища назначают смягчающие гели. Предпринимались также попытки уменьшить сухость слизистых оболочек с помощью средств не местного, а общего действия, в частности бромгексина в дневной дозе 24—48 мг. Контролируемое рандомизированное исследование показало, что назначение этого препарата привело к увеличению секреции слез, но не слюны, на что был основной расчет [FrostLarsen К. et al., 1978]. У больных с первичным синдромом Шегрена, помимо рассмотренных выше методов местного лечения сухости слизистых оболочек, при необходимости используют также препараты иного действия: щелочи при почечном канальцевом ацидозе, НПВП при артралгиях и артритах, нифедипин при синдроме Рейно. В случаях выраженного миозита, редко встречающихся гемолитической анемии или тяжелого системного васкулита с неврологическими осложнениями показано назначение кортикостероидов в умеренных дневных дозах (20—40 мг преднизолона) с обычным постепенным снижением дозы до минимальной поддерживающей и последующей отменой. При развитии лимфопролиферативного синдрома (увеличение лимфатических узлов и селезенки, нередко в сочетании с нарастанием размеров слюнных желез и криоглобулинемической пурпурой и легочной инфильтрацией) также назначают кортикостероиды (начиная с 30—40 мг преднизолона в день), часто в сочетании с циклофосфамидом или азатиоприном. Местная радиотерапия увеличенных слюнных желез при синдроме Шегрена противопоказана в связи с риском возникновения лимфосаркомы. Назначение преднизолона только по поводу увеличения слюнных или слезных желез также не рекомендуется, покольку сухость слизистых оболочек в результате этого лечения е уменьшается, несмотря на возможное сокращение размера селез. Имеются сообщения о положительных результатах лечения ольных с синдромом Шегрена только циклофосфамидом, но они юка малочисленны и поэтому нуждаются в подтверждении. За последние годы появились данные об успешном применении [ри тяжелых вариантах синдрома Шегрена пульс-терапии метилфеднизолоном (3 дня подряд по 1000 мг/сут медленно внутри(енно) или метилпреднизолоном в сочетании с циклофосфаном (последний в дозе 1000 мг вводят дополнительно в первый день тульетерапии). В результате уменьшались признаки ксеростомии 4 ксерофтальмии, отмечались клиническое улучшение системных проявлений и положительная динамика иммунологических показателей. Авторы полагают, что пульс-терапия может считаться методом выбора при таких проявлениях синдрома Шегрена, как васкулит с язвеннонекротическими изменениями кожи, полиневрит, гиперглобулинемическая (криоглобулинемическая) пурпура, экссудативный полисерозит, цереброваскулит и аутоиммунная 278

гемолитическая анемия [Васильев В. И. и др., 1986]. По наблюдениям этих же авторов, результаты пульстерапии еще более возрастают при ее сочетании с плазмаферезом или гемосорбцией.

Список литературы К главе «Синдром Шегрена» Alexander Е., Arnett P., Provost Т. et al. Sjogren's syndrome//Ann. Int. Med. — 1983. — Vol. 98. — P. 155—159. Bloch K. /., Buchanan W. W., Wohl M. J. et. al. Sjorgen's syndrome: a clinical pathological and serological study of 62 cases//Medicine. — 1965. — Vol. 44. — P. 187—231. Fox R., Carstens S., Fong S. et al. Use of monoclonal antibodies in Sjogren's syndrome// Arthr. Rheum. — 1982. — Vol. 25. — P. 419—426. FrostLarsen К., Isager H., Manthorpe R. Sjogren's syndrome treated with bromhexi ne//Brit. med. J. — 1978. — Vol. 1. — P. 1579—1581. Isenberg D., Hammon L., Fisher C. et al. Predictive value of SSprecipitating antibodies in Sjogren's syndrome//Brit. med. J. — 1982. — Vol. 284. — P. 1738—1740. Pavlidis N; Karsh J., Moutsopoulos H. The clinical picture of primary Sjogren's syndrome//.). Rheumatol. — 1982. — Vol. 9. — P. 685—690. Snaith M. Sjogren's syndrome//Copeman's textbook of the rheumatic diseases. — 6 ed./Ed. by Scott J. T. — Churchill Livingstone; Edinburgh, 1986. — P. 1386. Whaley K., Webb J., Me Avoy B. et al. Sjogren's syndrome//Quart. J. Med. — 1973. — Vol. 42. — P. 513—548.

Глава 9. Синдром Бехчета В 1937 г. H. Behcet описал получивший впоследствии его имя симптомокомплекс, состоящий из сочетания язвенного стоматита, язвенного поражения половых органов и увеита. После привлечения к этому синдрому повышенного внимания врачей и целенаправленного изучения было установлено, что его клинические проявления многообразнее, чем названная выше триада. К этим проявлениям прежде всего относятся артрит, кожный васкулит типа узловатой эритемы, тромбофлебит, реже — другие кожные изменения, патология нервной системы, аневризмы крупных артерий, поражения кишечника. Синдром Бехчета встречается практически повсеместно, но наиболее распространен в странах Средиземноморья, Ближнего Востока и Японии (болеют коренные этнические группы). В Японии его частота достигает 1:1000 населения [Hirohata Т. et al., 1975], и он оказывается одной из главных причин слепоты. В то же время в США частота синдрома Бехчета в 500 раз меньше [O'Duffy J., 1981]. Заболевание может начаться в любом возрасте, но «пик» его относится к третьей декаде жизни. Почти все авторы подчеркивают более частую заболеваемость мужчин; лишь в сообщениях из Северной Америки и Австралии указывалось на обратные соотношения. Этиология и патогенез. Этиология заболевания неизвестна. Предположения ряда авторов о роли вирусов не подтвердились. Основной патоморфологический признак — васкулит, поражающий преимущественно артерии и вены мелкого и среднего калибра. Стенки сосудов и периваскулярные ткани инфильтрированы преимущественно лимфоцитами; встречаются также моноциты, плазматические клетки и нейтрофилы. Наблюдаются набухание и пролиферация эндотелиальных клеток, просвет сосуда в ряде случаев сужен или полностью облитерирован. Иногда отмечаются фибриноидный некроз сосудистой стенки и ее разрывы. У больных с артритом синовиальная оболочка соответствующих суставов обильно инфильтрирована нейтрофилами и в меньшей степени плазматическими клетками; артериолам свойственны периваскулярные лимфоидные инфильтраты. Патогенез синдрома Бехчета, хотя его конкретные этапы и детали остаются неизвестными, связывают в основном с иммунными нарушениями, чему способствует и описанная выше гистологическая картина. Конкретные иммунологические отклонения от нормы у больных с синдромом Бехчета отмечались очень часто, но в большинстве случаев они оказывались неспецифическими и не всегда подтверждались при повторных 279

исследованиях, проводимых другими авторами. Заслуживают внимания такие адекватные клиническим проявлениям результаты, как обнаружение циркулирующих антител к человеческим клеткам слизистой оболочки [Lehner Т., 1967], лимфоцитотоксичности к клеткам слизистой оболочки рта [Rogers R. et al., 1974], бласттрансформации лимфоцитов больного при контакте с клетками слизистой оболочки [Lehner Т., 1972]. Циркулирующие иммунные комплексы определяют в крови весьма часто; у ряда больных установлено повышение уровня основных классов сывороточных иммуноглобулинов и редко — появление криопреципитинов. Общая активность комплемента крови, как правило, нормальна или даже несколько повышена. Отложения комплемента в очагах тканевых повреждений не отмечено. Однако К. Shimada и соавт. (1974) показали, что непосредственно перед рецидивами увеита активность комплемента снижается в результате активирования как классического, так и альтернативного пути. J. Sobel и соавт. (1977) выявили повышенную хемотаксическую активность нейтрофилов при синдроме Бехчета. Имеются противоречивые сообщения об обострениях язвенного стоматита у больных с синдромом Бехчета после употребления в пищу грецких орехов (т. е. по типу пищевой аллергической реакции). Таким образом, приведенные материалы позволяют предполагать серьезную роль иммунопатологии в развитии этого заболевания, но не дают основания для построения конкретной концепции патогенеза. Определенное значение может иметь наследственность. Описано несколько случаев синдрома Бехчета в одной семье [Lehner Т., Barnes С., 1979]. Среди населения США и Великобритании не установлено закономерных сочетаний с антигенами гистосовместимости. В то же время турецкие и японские исследователи обнаружили, что среди больных с синдромом Бехчета в 3—4 раза чаще, чем в контрольной группе, обнаруживается HLAB5. Это кажущееся расхождение связано, по-видимому, с тем, что у разных рас сцепленность генов иммунного ответа с генами, кодирующими антигены гистосовместимости, бывает выраженной неодинаково. Клиническая картина. Синдром Бехчета является в нозологическом смысле сугубо клиническим понятием. Не только относительно специфических, но даже сколько-нибудь характерных гистоморфологических, иммунологических или биохимических признаков этого заболевания не существует. В то же время клиническая картина при достаточно полной выраженности делает диагноз болезни бесспорным. При этом следует иметь в виду, что конкретные симптомы синдрома Бехчета могут проявляться отнюдь не одновременно. Между возникновением первых признаков заболевания и присоединением новых клинических проявлений могут пройти месяцы и даже годы. К этому сроку первые признаки могут претерпеть полное обратное развитие. Поэтому в каждый конкретный период у больного с синдромом Бехчета может быть только один или несколько характерных признаков болезни, не говоря уже о возможности ремиссии без каких-либо патологических симптомов. Это обстоятельство придает особую важность 'анамнестическим данным для правильного распознавания заболевания. Ниже описаны наиболее характерные клинические проявления синдрома Бехчета. Афтозный (язвенный) стоматит. Неглубокие болезненные язвы на слизистой оболочке полости рта бывают обычно первым симптомом болезни и встречаются практически у всех больных. Эти язвы (диаметр от 2 до 10 мм) располагаются в виде единичных элементов или скоплениями. Они локализуются на слизистой оболочке щек, деснах, языке, губах, иногда в глоточной области, реже — в гортани и на слизистой носа. В центральной части имеют желтоватое некротическое основание, окруженное красным кольцом, внешне и гистологически не отличаясь от язв при банальном афтозном стоматите. Язвы существуют от нескольких дней до нескольких недель (как правило, от 3 до 30 дней) и заживают без образования рубца. Язвы половых органов. Множественные или единичные рецидивирующие болезненные язвы половых органов внешне очень напоминают язвы ротовой полости. Они встречаются приблизительно у 80% больных с синдромом Бехчета и локализуются у женщин на половых губах, вульве и слизистой оболочке влагалища, а у мужчин на мошонке и редко на половом члене. Как у женщин, так и у мужчин может быть поражение кожи промежности. Язвы слизистой оболочки влагалища нередко безболезненны и в таких случаях их обнаруживают либо в связи с жалобами на выделения, либо при гинекологическом обследовании по другим поводам. У большинства больных рецидивирование язв половых органов наблюдается реже, чем оральных; течение и сроки заживления не отличаются. Редко наблюдаются язвы слизистой оболочки мочевого пузыря или симптомы цистита без признаков изъязвления. Поражение глаз. Наиболее серьезным и частым поражением глаз является увеит, встречающийся у 2/3 больных. Как правило, он бывает двусторонним и очень редко возникает в самом начале заболевания. Между первыми проявлениями болезни (обычно язвенным поражением слизистой оболочки рта и половых органов) и началом увеита в среднем проходит около б лет. Больной с синдромом Бехчета или с подозрением на это заболевание должен быть консультирован окулистом с исследованием передней камеры глаза посредством биомикроскопии и заднего сегмента биомикроскопически и непрямой офтальмоскопией [Colvard D. et al., 1977]. Фотографии глазного дна после внутривенного введения флюоросцеина часто позволяют обнаружить

280

диффузное окрашивание диска и сетчатки, что указывает на значительно повышенную сосудистую проницаемость. Преципитаты в роговице и клеточные инфильтраты в стекловидном теле определенно указывают на активность увеита. В настоящее время очевидно, что основной причиной слепоты при синдроме Бехчета является задний увеит с вовлечением в процесс стекловидного тела и сетчатки. Слепоту может вызвать также передний увеит с развитием гипопиона (т. е. накопления гноя в передней камере глаза). Однако в настоящее время гипопион у больных с синдромом Бехчета встречается редко, что связывают с местным или системным применением кортикостероидов. К другой глазной патологии при этом заболевании относятся конъюнктивит, изъязвление роговицы и наблюдаемые реже неврит глазного нерва, хориоретинит, васкулит сетчатки, тромбозы артерий или вен глазного дна. Поражения глаз в ряде случаев полностью обратимы, но у ряда больных развиваются стойкие тяжелые изменения, в частности, кроме частичной или полной утраты зрения могут возникнуть глаукома и катаракта. Поражение суставов. Артриты развиваются приблизительно у 50% больных с синдромом Бехчета в любой период болезни. Обычно они сочетаются с другими проявлениями болезни, весьма часто с узловатой эритемой. Как правило, отмечается симметричный полиартрит, поражающий крупные суставы (чаще коленные, голеностопные, локтевые). Реже наблюдается моноартрит крупного сустава или вовлечение в процесс мелких суставов. Обычно суставы поражаются по типу острых часто рецидивирующих синовитов с полным обратным развитием. При анализе синовиальной жидкости обнаруживают от 5000 до 20 000 лейкоцитов в 1 мм3 с преобладанием нейтрофилов. Хроническое течение артрита — большая редкость (при этом в синовиальной жидкости может содержаться лишь немного мононуклеарных лейкоцитов), а даже минимальные признаки суставной деструкции — исключение (в том числе при частом рецидивировании артрита в течение многих лет). Артралгии без объективных признаков воспаления суставов встречаются очень часто, но не имеют диагностического значения. У единичных больных, являющихся носителями HLA-B27, описано развитие сакроилеита и спондилоартрита. Изменения кожи свойственны приблизительно 70% больных с синдромом Бехчета и рассматриваются как многообразные проявления кожного васкулита. К ним относятся эритематозные папулы, пустулы, пузырьки и элементы типа узловатой эритемы. Последние могут ничем не отличаться от «обычной» узловатой эритемы, но в ряде случаев демонстрируют некоторые особенности. Так, узлы иногда располагаются скоплениями, локализуются на руках, а у единичных больных даже изъязвляются. У отдельных больных выражены элементы некроза и нагноения кожи, достигающие значительного распространения — так называемая гангренозная пиодермия. Практически патогномоничным для синдрома Бехчета, хотя и встречающимся отнюдь не у всех больных, является образование маленькой пустулы или узелка (иногда с розовым венчиком) через сутки после любых инъекций в месте введения иглы. Эта особенность может быть использована и в диагностических целях — после введения изотонического раствора натрия хлорида или даже укола сухой иглой иногда возникает стерильная пустула. Поражение сосудов. Помимо рассмотренных выше проявлений кожного васкулита, нередко развивается тромбофлебит поверхностных или глубоких вен. Чаще он локализуется на ногах и иногда оказывается причиной эмболии легочных сосудов. Очень редко наблюдаются тромбозы верхней или нижней полой вены. Иногда флебит развивается непосредственно после венепункции. Вовлечение артерий в патологический процесс наблюдается редко и проявляется тромбозами и образованием аневризм. Эти изменения обнаруживали в аорте, локтевой, бедренной и подколенной артериях, сосудах глазного дна. Описан также тромбозветвей легочной артерии. Тромбирование артерий ног может привести к гангрене стоп. Неврологическая патология. Вовлечение в процесс нервной системы встречается нередко — при тяжелых формах болезни почти у 1/4 больных. Основная неврологическая патология при синдроме Бехчета — менингоэнцефалит, возникающий обычно не на ранних стадиях болезни и проявляющийся лихорадкой, резкой головной болью, ригидностью затылочных мышц. Спинномозговая жидкость при этом стерильна и характеризуется лимфоцитозом и нормальным содержанием гамма-глобулинов. Менингоэнцефалит, который может протекать с обострениями и ремиссиями, делает прогноз заболевания гораздо более серьезным. Реже встречаются другие варианты поражения нервной системы — стволовые и спинномозговые расстройства, нарушения кортикоспинальной проводимости, обратимое повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва, преходящая патология черепных нервов. Периферические нейропатии наблюдаются редко. У отдельных больных описаны гемипарезы, тетраплегии, «доброкачественное» повышение внутричерепного давления. Весьма редко отмечаются психозы.

281

Поражение пищеварительного тракта. Ряду больных с синдромом Бехчета свойственны понос, тошнота, симптомы проктита, перианальные язвы. Иногда поражения кишечника неотличимы от язвенного колита и болезни Крона. Некоторые авторы подчеркивают патогенетическую близость этих заболеваний и указывают, что при первичной болезни Крона могут встретиться все признаки синдрома Бехчета. У отдельных больных с сочетанием признаков синдрома Бехчета и болезни Крона резекция пораженного отдела толстой кишки приводила также к заметному уменьшению симптомов синдрома Бехчета. У единичных больных обнаруживали язвы двенадцатиперстной кишки. Желудочно-кишечные проявления особенно часты у японцев (50% всех больных). Другие проявления болезни. Среди более редких симптомов синдрома Бехчета следует указать на возможность вовлечения в процесс легких с их диффузной инфильтрацией, кровохарканьем и плевритом (почти исключительно у турецкого населения). Известны также поражения сердца (особенно при тяжелых генерализованных формах болезни): миокардит, перикардит, эндокардит с формированием умеренно выраженных клапанных пороков. У небольшой части больных эпидидимиты и аменорея. К раритетам относятся сообщения о панкреатите, криопротеинемии и нетяжелом нефрите. Имеются единичные описания гиперкоагуляционного синдрома, сопровождающегося сниженным фибринолизом. Нечастое осложнение синдрома Бехчета — системный вторичный амилоидоз, особенно среди жителей Ближнего Востока. Отдельные авторы обращали внимание на предположительно неслучайные сочетания синдрома Бехчета с лимфобластной лимфомой и с сопутствующей инфекцией (в частности, подногтевой), что может косвенно указывать на свойственные заболеванию иммунные нарушения. Лабораторные показатели. В активную фазу болезни обычно отмечают увеличение СОЭ, нерезкий нейтрофильный лейкоцитоз, умеренную анемию, повышение уровня С-реактивного белка, фибриногена и α2глобулинов. Часто обнаруживается поликлональная гипергаммаглобулинемия и повышение уровня отдельных классов иммуноглобулинов. При обострениях синдрома Бехчета отмечают нарастание уровня иммунных комплексов, 9-го компонента комплемента и хемотаксической активности нейтрофилов, образование розеткообразных скоплений тромбоцитов вокруг нейтрофилов, появление криоглобулинов и антител к клеткам слизистых оболочек, снижение фибринолиза. РФ, ядерные антитела и LE-клетки не определяются. Диагноз. Для диагноза синдрома Бехчета считается достаточным сочетание язвенного (афтозного) стоматита, язвенного поражения половых органов и воспаления тканей глаза (прежде всего увеита). Очень большое значение имеют также такие признаки, как артрит, менингоэнцефалит и рассмотренные выше кожные изменения. J. O'Duffy (1981) предлагает считать диагноз достоверным при наличии трех из следующих б клинических признаков: 1) рецидивирующий афтозный стоматит; 2) афтозные язвы половых органов; 3) увеит; 4) синовит; 5) кожный васкулит; 6) менингоэнцефалит. Наличие афтозного стоматита является обязательным симптомом. Если афтозные язвы полости рта или половых органов сочетаются только с одним из перечисленных клинических признаков, то с некоторым основанием может быть диагностирована «неполная» форма синдрома Бехчета. Важно иметь в виду, что все рассмотренные симптомы могут развиваться неодновременно. Необходимо помнить о таком фактически специфическом (хотя и совершенно необязательном) симптоме, как появление кожных пустул после любых инъекций. Несомненное значение имеют и отмеченные выше определенные национальные особенности. В бывшем СССР заболевание встречается обычно среди коренных жителей Кавказа и Закавказья. В единичных случаях возникает вопрос о дифференцировании синдромов Бехчета и Рейтера, которым свойственны такие общие черты, как поражение кожи и слизистых оболочек,. острый несимметричный полиартрит, воспаление тканей глаза, иногда также неврологическая патология. Однако при синдроме Рейтера стоматит бывает очень редко, язвы половых органов и слизистой оболочки рта обычно безболезненны, глазная патология характеризуется, как правило, конъюнктивитом (а не увеитом), поражение нервной системы является скорее исключением и не отличается особой тяжестью. Кроме того, синдрому Рейтера совершенно несвойственны тромбофлебит и узловатая эритема. В то же время явная клиническая картина спондилита в гораздо меньшей степени присуща синдрому Бехчета. Отдельные больные с язвенным колитом могут иметь клиническую картину, практически неотличимую от синдрома Бехчета с симптомами колита (рецидивирующие афтозные язвы слизистой оболочки рта, артрит, узловатая эритема, ирит). Однако при язвенном колите не развиваются язвы половых органов и задний увеит, а афты полости рта обычно не бывают тяжелыми. Кроме того, при колоноскопии удается установить, что у больных с синдромом Бехчета и наличием язв в толстой кишке эти язвы (в отличие от язв при собственно язвенном колите) окружены внешне нормальной, а не воспаленной слизистой оболочкой. В дифференциальной диагностике нужно также иметь в виду синдром Стивенса—Джонсона, который развивается чаще у мужчин до 20 лет, причем особенно часто в детском возрасте. Заболевание начинается, как 282

правило, остро, с высокой температурой и быстрым последующим развитием тяжелого язвенного стоматита. Язвенные изменения могут возникнуть также на слизистой оболочке носа, конъюнктиве, половых органах и (что важно для диагноза) вокруг ануса. Через несколько дней ярко проявляется картина многоморфной экссудативной эритемы, на коже возникает буллезная или везикулярная сыпь. Из системных проявлений возможен пневмонит. В ряде случаев заболевание развивается после приема лекарств и может рассматриваться как аллергическая реакция на них. В отличие от синдрома Бехчета при синдроме Стивенса—Джонсона не бывает артрита (хотя артралгии и миалгии нередки), увеита, тромбофлебита, классической узловатой эритемы, неврологических проявлений, колита, эпидидимита и таких сосудистых осложнений, как аневризмы, периферическая гангрена, кровоизлияния в ткани глаза. Естественно, что у больных с банальным рецидивирующим афтозным стоматитом, в том числе с повышенной температурой тела, синдром Бехчета (как и синдром Стивенса—Джонсона) исключается благодаря отсутствию других характерных клинических признаков. Кроме того, при банальном язвенном стоматите не обнаруживают таких характерных для синдрома Бехчета лабораторных признаков, как нарастание уровня С-реактивного белка, фибриногена и α2-глобулинов, высокая СОЭ, гипергаммаглобулинемия. Течение и прогноз. Течение синдрома Бехчета весьма вариабельно. В разные периоды болезни число клинических симптомов и их выраженность различны. Заболеванию свойственны рецидивы и периоды затихания активности. Практически при каждом обострении имеют место повышение температуры тела и афтозный стоматит, очень часто в сочетании с кожными изменениями. Ремиссии продолжаются от нескольких недель до нескольких лет, что во многом определяет общую тяжесть болезни и трудоспособность больного. У некоторых больных синдром Бехчета протекает легко и существенно не влияет на их жизнь. С другой стороны, в ряде случаев заболевание протекает весьма тяжело, с высокой лихорадкой, явной интоксикацией, полисистемностью поражений и отсутствием полных ремиссий. Причинами смерти бывают менингоэнцефалит и сосудистые поражения ЦНС (чаще всего), артериальные тромбозы различных локализаций, эмболии вследствие тромбофлебитов, прободение язв пищеварительного тракта. Развитие подобных признаков значительно ухудшает прогноз болезни. Не влияющий на продолжительность жизни тяжелый увеит может тем не менее указывать на тяжелый прогноз в связи с угрозой утраты зрения. Лечение. Общепринятых надежных методов терапии при синдроме Бехчета не существует. Различная оценка этих методов разными авторами зависит как от индивидуальной чувствительности больных к используемым препаратам, так и от вариабельности естественного течения болезни. Кортикостероидные препараты, весьма популярные в лечении зольных с синдромом Бехчета, в действительности способны подавить только суставные и кожные проявления и снизить повышенную температуру тела. У одних больных для этого достаточно 15—30 мг преднизолона в день, у других дозу приходится повышать до 60 мг/сут. Симптомы менингоэнцефалита часто ослабевают лишь частично при назначении больших доз преднизолона, три снижении же дозы могут вновь обостряться. Такая же частичная или кратковременная реакция наблюдается при гормональной терапии больных с поражением слизистой оболочки рта, половых органов и, что особенно важно, при увейте. Для лечения этих проявлений синдрома Бехчета (прежде всего менингоэнцефалита и увеита) широко использовались иммунодепрессанты — азатиоприн, циклофосфамид и хлорбутин (хлорамбуцил). Ряд авторов отмечают, что у некоторых больных эти препараты способны дать заметное улучшение при их длительном назначении. Наибольшее внимание в этом отношении привлекал хлорамбуцил [Mamo J., Arzam S., 1970; Tricoulis D., 1976], применявшийся в дозе 0,1—0,2 мг/кг массы тела в день весьма длительно — до 2 лет. Угрожающие признаки увеита в результате такого лечения уменьшались, и потеря зрения предотвращалась. Сообщалось также, что назначение хлорамбуцила больным с синдромом Бехчета с менингоэнцефалитом может способствовать уменьшению выраженности неврологических симптомов или предотвращению их рецидивов. Необходимо подчеркнуть, однако, что у многих больных иммунодепрессанты неэффективны, поэтому продолжают активно аализироваться и оцениваться иные методы терапии, имеющие неодинаковое значение. Так, R. Wolf и соавт. (1977) отмечали положительный эффект лейкоцитного «фактора переноса», но этот метод в дальнейшем не нашел применения. Ряд авторов и .мы в их числе наблюдали заметное улучшение (в частности, при поражениях рта) в результате длительного назначения левамизола. Учитывая потенциальную угрозу тяжелых побочных эффектов, мы предпочитаем применять этот иммуностимулятор в малых дозах — по 75 мг через день.

283

Следует иметь в виду, что и при таком осторожном использовании левамизола необходим регулярный врачебный контроль с еженедельным исследованием крови. Заметное улучшение может наступить лишь через 2—3 мес. Проводились также неоднократные попытки применения колхицина, поскольку этот препарат эффективен при других интермиттирующих синдромах (в частности, при периодической болезни) и тормозит хемотаксическую активность нейтрофилов, повышенную у больных с синдромом Бехчета. Накопленный к настоящему времени опыт не позволяет считать, что колхицин оказывает достоверное лечебное действие при синдроме Бехчета. Большое внимание привлекают недавние наблюдения по поводу заметного терапевтического влияния циклоспорина А на симптомы тяжелого увеита, рефракторного к назначению кортикостероидов, иммунодепрессантов и плазмообмена [Wechsler В. et al., 1986]. Препарат назначали 5 больным в суточной дозе 10 мг/кг, разделенной на 2—3 приема. Длительность его применения составляла от 5 до 17 мес (в среднем 10 мес). Положительное влияние на признаки увеита отмечено у всех, хотя после отмены течения у некоторых больных увеит вновь обострился. На сегодняшний день при нетяжелых проявлениях синдрома Бехчета мы считаем наиболее рациональным сочетание длительного приема малых доз левамизола с НПВП типа индометацина и ортофена (при небольшом повышении температуры тела, артрите, миалгиях, узловатой эритеме) и местным лечением поражений слизистых оболочек и кожи (в частности, с использованием перекиси водорода, метиленового синего и кортикостероидных мазей). При выраженных системных реакциях с высокой лихорадкой, серьезным поражением нервной системы и глаз вместо нестероидных препаратов используют кортикостероиды (при увейте — также местно). В случаях неэффективности левамизола в течение 3—5 мес его целесообразно заменить иммунодепрессантами или циклоспорином А в суточной дозе 3—5 мг/кг. Ряд лечебных методов имеет частное значение, но в конкретных условиях они оказываются весьма эффективными. Сюда относятся внутрисуставные введения гидрокортизона или кеналога при упорном артрите, а также назначение фенформина и эстрадиола, повышающих фибринолиз, при тромбофлебите [Cunliffe W., Menon J., 1969]. Некоторые способы терапии, считавшиеся в свое время эффективными, в наши дни не используются. Сюда относятся, в частности, привлекавшие ранее внимание переливания свежей крови и плазмы [Haim S., Sherb К., 1966].

Список литературы к главе «Синдром Бехчета»

Colvard D., Robertson D., O'Duffy J. The ocular manifestations of Behcet's disease// Arch. Ophtalmol. — 1977. — Vol. 95. — P. 1813. Cunliffe W., Menon J. Treatment of Behcet's syndrome with phenformin and ethyloes trenol//Lancet. — 1969. — Vol. 1. — P. 1239. Haim S., Sherb K. Behcet's disease//Isr. J. Med. Sci. — 1966. — Vol. 2. — P. 69. Hirohata Т., Kuransune M., Nomura A. et. al. Prevalence of Behcet's syndrome in Hawaii with particular reference to the comparison of the Japanece in Hawaii and Japan//Hawaii Med. J. — 1975. — Vol. 34. — P. 244. Lehner T. Behcet's syndrome and autoimmunity//Brit. med. J. — 1967. — Vol. 1. — P. 465. Lehner T. Immunologic aspects of recurrent oral ulcers//0ral Surg. — 1972. — Vol. 33. — P. 80. Lehner Т., Barries C. Behcet's syndrome. — London: Academic Press, 1979. Mamo J; Arzam S. Treatment of Behcet's disease with chlorambucil//Arch. Ophthal mol. — 1970. — Vol. 84. — P. 451. O'Duffy J. Behcet's disease//Textbook of rheumatology/Ed, by W. Kelley. — Philadelphia: Saunders, 1981. — P. 1187—1202. Rogers R., Sams W; Shorter R. Lymphocytotoxicity in reccurrent aphtous stomatitis// Arch. Derm. — 1974. — Vol. 109. — P. 361. Shimada K., Koyure M; Kawashima T. et al. Reduction of complement in Behcet's disease and drug allergy//Med. Biol. — 1974. — Vol. 52. — P. 234. Sobel J., Haim S., Obedeanu N. et al. Polymorphonuclear leukocyte function in 284

Behyet's disease//J. clin. Path. — 1977. — Vol. 30. — P. 250. Tricoulis D. Treatment of Behcet's disease with chlorambucil//Brit. J. Ophtal. — 1976. — Vol. 60. — P. 55. Wechsler В., Mertani E. В., Hoanffle P. et al. Cyclosporin A is effective, but not safe, in the management of Behcet's disease//Arthr. Rheum. — 1986. — Vol. 29, N 4.— P. 574. Wolf R., Rundenberg H., Welch T. et al. Treatment of Behcet's syndrome with transfer factor//JAMA. — 1977. — Vol. 238. — P. 869.

Глава 10. Проблемы нозологических границ диффузных болезней соединительной ткани (сочетанные, переходные и недифференцированные формы). Смешанное заболевание соединительной ткани Помимо подробно рассмотренной основной группы диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ), существуют также их варианты, не укладывающиеся в принятые нозологические рамки. Трудность разграничения отчасти определяется отсутствием достоверных представлений об этиологии и патогенезе ведущих представителей данной группы, в связи с чем диагноз базируется на характерном сочетании клинических и лабораторных проявлений, которые весьма часто бывают сходными, но у разных больных количественно и качественно могут быть неодинаковыми. Кроме того, следует иметь в виду, что некоторые общие патогенетические закономерности (в частности, иммунологические) свойственны, по-видимому, многим ДБСТ. Всякое заболевание человека является в принципе филогенетически закрепленной и индивидуально «преломленной» реакцией, протекающей более или менее стереотипно. В связи с этим представляется естественным, что системное аутоиммунное поражение соединительной ткани суставов, внутренних органов, мышц, кожи и т. д. в большинстве случаев проявляется определенным и относительно стереотипным сочетанием клинико-анатомических синдромов,' характерным для основных ДБСТ. Таким больным ставят обоснованный с современных позиций нозологический диагноз: СКВ, дерматомиозит и др. Однако перечисленные сочетания синдромов в отдельных случаях могут складываться по иному типу, отступая от известных закономерностей. Это приводит к возникновению особых, нетипичных форм ДБСТ, что вызывает серьезные затруднения в трактовке данных вариантов заболеваний и, естественно, к трудно разрешаемым диагностическим проблемам. Развитие таких своеобразных вариантов ДБСТ, по-видимому, в значительной степени связано с тем, что условия жизни современного человека (обилие антигенных стимулов, в том числе совершенно новых и т. д.) способны несколько изменить, «расшатать» консерватизм его наследственно закрепленных иммунных реакций. В результате изменяются способы и масштабы реагирования на воздействия факторов внешней и внутренней среды, что способно, естественно, наложить отпечаток на развивающуюся клиническую картину, вызвав определенные отличия от классических форм. В конце 1950х годов мы [Иевлева Л. В., Сигидин Я. А., 1958] сформулировали представления о смешанных, переходных и недифференцированных формах коллагенозов, выдержавшие, несмотря на ряд возражений, длительную проверку временем и разделяемые в наши дни многими исследователями применительно к ДБСТ. 1. Ассоциация различных клинико-анатомических синдромов у одного больного может привести к наличию признаков двух и даже более ДБСТ, причем эти признаки часто обнаруживаются с самого начала заболевания. В результате возникают смешанные формы ДБСТ, которые привлекали внимание еще до создания концепции коллагенозов. Среди них сравнительно часто отмечалось сочетание признаков СКВ и РА, дерматомиозита и склеродермии, СКВ и дерматомиозита. Первоначальное несогласие с подобной концепцией сменилось признанием этих реальных фактов, отражением чего явилось выделение специальной формы — смешанного заболевания соединительной ткани, описанного G. Sharp в 1972 г., т. е. спустя много лет после наших работ. 2. В очень редких случаях характерные проявления конкретной ДБСТ могут в процессе ее эволюции смениться другими, которые в совокупности оформляются в «новую» ДБСТ. Мы считаем возможным условно назвать такую форму ДБСТ эволютивной, или переходной. Обычно симптомы нескольких нозологических форм сосуществуют, т. е. эволютивная форма в итоге становится сочетанной. Так, нам пришлось наблюдать больную с хронической СКВ, у которой через б лет после начала заболевания на фоне сохранения прежних симптомов болезни развилась системная склеродермия с генерализованным поражением кожи. Еще более редкими и особенно сложными для трактовки представляются такие формы, при которых признаки первого 285

заболевания с течением времени полностью исчезают, уступая место проявлениям второй болезни. Доказать наличие подобных вариантов ДБСТ бывает весьма трудно, так как в большинстве подобных случаев не удается полностью исключить, что у соответствующих больных в действительности имело место атипичное начало той ДБСТ, которая со временем стала восприниматься как доминирующая. Таким образом, в частности, можно оценить некоторые случаи с начальной картиной дерматомиозита, полностью «вытесненного» впоследствии типичной симптоматикой СКВ. В подобных наблюдениях ретроспективно приходится принимать во внимание, что ряду больных СКВ бывает свойственно сочетание тяжелых и генерализованных мышечного и кожного синдромов, почти неотличимых от таковых при истинном дерматомиозите. 3. Наиболее оживленную и многолетнюю дискуссию вызвало наше положение о существовании «недифференцированных коллагенозов», или — в соответствии с более поздней терминологией — недифференцированных ДБСТ. Мы исходили из того, что у единичных больных при наличии многих общих клинических, иммунологических и даже гистологических признаков ДБСТ в течение длительного времени нет совокупности симптомов, позволяющих достоверно диагностировать конкретное заболевание этой группы. Даже предположение о сочетании нескольких коллагеновых болезней у таких больных не в состоянии объяснить своеобразие клинической картины. В подобных случаях приходится допустить, что у соответствующих больных имеется недифференцированная ДБСТ или по крайней мере недифференцированная стадия ДБСТ, которая в дальнейшем может смениться развитой картиной одного из основных заболеваний этой группы. Приходится признать, что в ряде случаев диагноз «недифференцированный коллагеноз» был и остается результатом неправильной диагностики вследствие недостаточно глубокого анализа конкретных проявлений болезни. Этот диагноз (причем как сугубо рабочий и по существу всегда вероятностный) может использоваться лишь после исключения иных, более вероятных, нозологических определений и требует регулярного последующего наблюдения больного. Тем не менее у некоторых больных неменяющаяся клиническая картина, адекватная определению «недифференцированная ДБСТ», остается стабильной в течение многих лет и не обнаруживает тенденции к какой-либо дифференциации. Примечательно, что за рубежом к признанию понятия «недифференцированная ДБСТ» пришли через 22 года после опубликования нашей статьи [Le Roy E. et al., 1980]. P. Venables (1986) указывает, что существует ряд таких больных, которые годами страдают от мультисистемных поражений и могут умереть без развития типичной картины склеродермии, полимиозита или СКВ. В английской ревматологической литературе для подобных вариантов, как и особенно для сочетанных форм ДБСТ, существует также термин overlap syndromes, т. е. «перекрещивающиеся», или «наслаивающиеся», синдромы.

10.1. Смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), описанное в качестве самостоятельной ревматической болезни сравнительно недавно [Sharp G., 1972] в соответствии с классическими представлениями адептов его нозологической самостоятельности характеризуется комбинацией клинических признаков, свойственных СКВ, системной склеродермии, РА и дерматомиозиту в сочетании с высоким титром антител к ядерному рибонуклеопротеиду в сыворотке крови. Авторы первых описаний этой болезни подчеркивали также, что к ее характерным чертам могут быть отнесены редкость поражения почек, эффективность лечения кортикостероидами и в целом относительно благоприятный прогноз. Хотя сочетанные формы перечисленных выше заболеваний серьезно анализировались задолго до соответствующих работ G. Sharp, своеобразием подхода этого автора явился приоритет иммунологических критериев. По существу исходным основанием для выделения СЗСТ в качестве самостоятельной единицы послужило не столько сочетание клинических симптомов различных ДБСТ, сколько частое обнаружение у соответствующих больных антител к конкретному ядерному рибонуклеопротеиду (яРНП), обладающему антигенными свойствами, разрушаемому РНКазой и обнаруживаемому в солевом экстракте вилочковой железы. В литературе он часто описывается также под названием растворимый ядерный антиген, или Моантиген. Необходимо подчеркнуть, что определение антител к яРНП требует высокой иммунологической квалификации, поскольку до проведения анализа необходимо отделение яРНП от остальных антигенов, содержащихся в экстракте вилочковой железы. В данном экстракте содержится более 15 антигенов, 6 из них имеют большое значение для ревматологии, встречаясь при названных ревматических заболеваниях со значительной частотой (не ниже 20%), что было подтверждено проверочными исследованиями в различных исследовательских центрах. Конкретное определение антител к яРНП проводится различными иммунофлюоресценцией, гемагглютинацией и контриммуноэлектрофорезом.

методиками

—

Ассоциации основных антигенов экстракта вилочковой железы и ревматических заболеваний приведены ниже.

286

яРНП (Мо) SSB (La, На) SSA (Ro) Sm Scl = 70 Jo= 1 Сочетаемое ревматическое заболевание СЗСТ, СКВ, системная склеродермия Синдром Шегрена, СКВ То же СКВ Системная склеродермия Полимиозит В первых публикациях [Sharp G., 1972] сообщалось, что антитела к яРНП являются специфическим лабораторным симптомом СЗСТ, позволяя легко ориентироваться в диагнозе. Указывалось, в частности, что эти антитела не только обнаруживали почти у 100% больных СЗСТ, но и отсутствовали они в 398 из 400 контрольных сывороток. Последующие наблюдения, однако, опровергли представления о СЗСТ как о единственном ревматическом заболевании, диагноз которого может быть поставлен с помощью одного иммунологического показателя. В современных руководствах по ревматическим болезням СЗСТ выступает в основном как клиническое понятие с характерными, но отнюдь не специфическими иммунологическими особенностями. СЗСТ чаще возникает у лиц старше 30 лет (средний возраст около 37 лет). Женщины болеют в 4 раза чаще мужчин. В соответствии с названием обращает внимание множественность и разнообразие симптоматики. Клиническая картина. Первыми признаками СЗСТ чаще всего бывают умеренно выраженный синдром Рейно, боль в суставах и мышцах, плотный отек кистей рук, артриты, субфебрильная температура, общее недомогание в сочетании с гипергаммаглобулинемией, увеличением СОЭ и появлением в сыворотке антинуклеарного фактора с крапчатым типом свечения. В дальнейшем клиническая картина заболевания продолжает постепенно развиваться и достигает большей определенности, позволяющей высказать правильные предположения относительно диагноза и провести соответствующие лабораторные исследования (прежде всего определение антител к яРНП). Поражение суставов. Артралгии встречаются практически у всех больных СЗСТ, а истинные артриты — более чем у половины. В большинстве случаев отмечаются симметричные артриты проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, коленных и локтевых суставов [Bennett R., O'Connel J., 1978; Halla J., Hardin J., 1978]. Поражение позвоночника и крестцово-подвздошных суставов практически всегда отсутствует. Артриты склонны к хроническому рецидивирующему течению, но в целом оказываются менее тяжелыми, чем при РА. Серьезные деформации встречаются относительно редко, хотя у ряда больных рентгенологически отмечаются остеопороз и небольшие эрозии, иногда асимметричные. Сходство с истинным РА в подобных случаях усугубляется тем обстоятельством, что у большинства больных СЗСТ в крови обнаруживают РФ. Для поражения мышц у больных СЗСТ характерна слабость в проксимальных отделах конечностей в сочетании со спонтанной или пальпаторной болезненностью либо без нее. Эти явления встречаются приблизительно у половины больных. В сыворотке крови может быть повышение уровня креатинфосфокиназы и альдолазы. Электромиограмма в подобных случаях типична для воспалительных миопатий; при биопсии обнаруживают дегенеративные изменения мышечных волокон, интерстициальную и периваскулярную инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, отложения IgG и IgM в тканях мышц. При максимальной выраженности этих изменений с некрозом мышечных волокон и участками их регенерации гистологическая картина неотличима от таковой при классическом дерматомиозите. Синдром Рейно нередко бывает первым признаком СЗСТ. У отдельных больных он протекает очень тяжело и приводит к гангрене пальцев. В редких случаях синдром Рейно сочетается с признаками васкулита пальцев («дигитальный васкулит»), что проявляется мелкими точечными кровоизлияниями вокруг ногтей и на подушечках пальцев, неотличимыми от таковых при РА. Во многих исследованиях подчеркивается частое сочетание синдрома Рейно с наличием антител к яРНП. Даже при изолированном («идиопатическом») синдроме Рейно эти антитела обнаруживают почти у 30% больных. Отдельные авторы высказывали предположение, что в подобных случаях имеет место ранняя стадия СЗСТ, но доказательств подобной точки зрения не представлено. Изменения кожи. Приблизительно у 70% больных СЗСТ отмечается отечность кистей рук, в связи с чем пальцы имеют вид утолщенных и иногда несколько суживающихся к концу. Кожа при этом напряжена и утолщена; при ее биопсии обнаруживают увеличение количества коллагена и отек. Подобные изменения, весьма напоминающие склеродермические, могут достигать значительной выраженности, но тем не менее диффузный склероз кожи, ее сращивание с подлежащими тканями, образование фиброзных контрактур и 287

кальциноз мягких тканей наблюдаются редко. Столь же. редки типичные для классической склеродермии ишемические некрозы и изъязвления кончиков пальцев. Весьма часты (до 40%) хронические, сопровождающиеся негрубым рубцеванием высыпания типа дискоидной красной волчанки, а также не оставляющая рубцов диффузная эритематозная сыпь (в том числе на лице), напоминающая таковую при СКВ. Аналогичным образом, эритематозные пятна над пястно-фаланговыми и проке имальными межфаланговыми суставами и особенно фиолетовая отечность век по существу тождественны соответствующим изменениям кожи при дерматомиозите. К менее частой кожной патологии, наблюдавшейся у больных СЗСТ, относятся очаги гипер или гипопигментации, телеангиэктазии на лице и кистях рук (в том числе вокруг ногтевого ложа), диффузное облысение. Почечная патология. Создатели концепции СЗСТ считают, что почки при этом заболевании поражаются редко (около 10%), а в случае развития почечных изменений они не выражены. С помощью биопсии устанавливают обычно мезангиальные пролиферативные изменения или мембранознопролиферативный нефрит. R. Bennett и В. Spargo (1977) предположили, что именно преобладание мембранозной нефропатии является причиной относительно хорошего прогноза больных СЗСТ с поражением почек, поскольку и при СКВ мембранозный нефрит отличается сравнительно благоприятным течением. Тем не менее известны описания больных СЗСТ, умерших от прогрессирующей почечной недостаточности [Hochberg M. et al., 1981]. Поражения легких редко имеют клиническое значение, хотя при целенаправленном исследовании устанавливают у большинства больных такие функциональные нарушения, как снижение диффузионной способности и уменьшение дыхательного объема. При рентгенографии нередко обнаруживают признаки интерстициальной пневмонии, экссудат в плевре и плевральные спайки. Выраженность этих изменений обычно весьма скромная, и лишь у отдельных больных легочные проявления с характерными жалобами (кашель, одышка) выступают на первый план. Считают, что их основой является фиброзирующий альвеолит. Нарушения сердечной деятельности встречаются реже, чем легочная патология. Наиболее серьезное из них — экссудативный перикардит, который у ряда больных трактуется неправильно (в частности, как вирусный). Описаны также миокардит, приводящий к недостаточности кровообращения, и недостаточность аортального клапана. При гистологическом исследовании сердца больных; не имевших при жизни клинических признаков кардиальной патологии, обнаруживали в ряде случаев участки некроза миокарда, интерстициальные и периваскулярные воспалительные инфильтраты, фиброз межуточной ткани, утолщение интимы и сужение просвета части мелких сосудов. Пищеварительная система и органы брюшной полости. У 80% больных обнаружены функциональные расстройства пищевода, устанавливаемые с помощью специальных методов (в частности, эзофагоманометрии). Отмечено снижение перистальтики в нижних Уз пищевода, уменьшение давления верхнего и нижнего сфинктера. У большинства больных эти нарушения не имеют реального значения и не вызывают каких-либо жалоб, оставаясь лишь чисто инструментальным функциональным показателем. Кишечник вовлекается в процесс редко. Снижается перистальтика, отмечаются коликообразные боли, вздутие, чередование поноса и запора, синдром недостаточного всасывания, т. е. симптомы, характерные для системной склеродермии. Известны случаи перфораций кишечника. Возможно небольшое увеличение печени, но функции ее не нарушаются. Редко несколько увеличивается селезенка. Другие клинические проявления. Среди прочих симптомов СЗСТ следует отметить прежде всего встречающуюся у 1/3 больных лимфаденопатию, которая в отдельных случаях бывает настолько выраженной, что симулирует злокачественную лимфому. Приблизительно у 10% больных отмечается невралгия тройничного нерва. В единичных случаях при СЗСТ обнаружены синдром Шегрена и тиреоидит Хашимото. Диагноз. Сочетание симптомов, в разной степени свойственных различным ДБСТ, объясняет диагностические затруднения при распознавании СЗСТ. Первый диагноз часто бывает неправильным и определяется преобладающими клиническими признаками. Так, сочетание синдрома Рейно с отеком и утолщением кожи кистей рук, естественно, вызывает мысль о начале системной склеродермии. Слабость в проксимальных мышцах конечностей заставляет предполагать полимиозит (дерматомиозит), что представляется особенно обоснованным при одновременном наличии кожных поражений, прежде всего — отечности кожи век с фиолетовым оттенком. Плеврит, перикардит, артрит или артралгии, сопровождающиеся эритематозными кожными сыпями и лихорадкой, приводят к диагнозу СКВ. Хронический рецидивирующий симметричный полиартрит при одновременном обнаружении в сыворотке крови РФ может склонить врача к диагнозу РА. Принципы дифференциальной диагностики СЗСТ представлены в табл. 10.1, которая демонстрирует сравнительную частоту важнейших симптомов при СЗСТ и клинически близких болезнях. Так, СЗСТ отличается от СКВ высокой частотой синдрома Рейно, отечности кистей рук, миозита, снижения перистальтики пищевода, поражения легких и, напротив, низкой частотой тяжелого поражения почек и ЦНС, LE-клеток, антител к нативной ДНК и Sm, гипокомплементемии. Основные отличия СЗСТ от системной склеродермии — значительная частота артритов, миозита, лимфаденопатии, лейкопении, гипергаммаглобулинемии и большая 288

редкость диффузного склерозирования кожи. По сравнению с полимиозитом СЗСТ в гораздо большей степени, свойственны синдром Рейно, артрит, отек кистей рук, поражение легких, лимфаденопатия, лейкопения и гиперглобулинемия. Предположение о возможном СЗСТ должно быть обсуждено в тех случаях, когда свойственные ему и рассмотренные выше симптомы возникают у больных, заболевание которых трактовалось ранее как СКВ, склеродермия, полимиозит, синдром Шегрена, хронический активный гепатит, васкулит, вирусный перикардит, синдром Верльгофа. Естественно, что в подобных ситуациях необходимо возможно быстрее определить антитела к РНП, наличие которых столь существенно для диагноза СЗСТ. Таблица 10.1 Дифференциальный диагноз смешанного заболевания соединительной ткани по G. Sharp (1981) Признаки

Синдром Рейно Отек кистей рук Снижение перистальтики

Заболевания СЗСТ Системная красная волчанка ++++ + +++ Редко

склеродер- ПОЛИМИ мия ОЗИТ ++++ +++

+ Редко

+ + Редко +++ ++ ((+

+++ ++ + + Редко То же

+ + ))++ + Редко То же

+++ +++

++ Редко

»» »»

Редко +++

4+++ +

+ +

Высокий титр антител к ++++ РНП Антитела к нативной ДНК + Антитела к ядерному анти

+

Редко

0

| | ))

+

Редко

гену LE-клетки Гипокомплементемия

+++ +++ +++

0 + +

0 Редко То же

пищевода Поражение легких Миозит Полиартрит Лимфаденопатия Лейкопения Выраженные поражения

+++ +++ +++ ++++ •++ :++

почек + + Серьезное поражение ЦНС Диффузный склероз кожи + Гипергаммаглобулинемия

Редко + +

Лечение. К особенностям СЗСТ относится обычно благоприятное влияние кортикостероидов на основные проявления болезни. Легкие формы болезни часто удается успешно лечить малыми дозами преднизолона, а в ряде случаев — только НПВП. При тяжелых органных поражениях рекомендуются высокие начальные дозы преднизолона (до 1 мг/кг массы тела), которые в этих ситуациях дают особенно быстрый и полный эффект с возможностью уменьшения суточной дозы через относительно короткий период времени по сравнению с соответствующей тактикой при классических формах СКВ или системной склеродермии. Значительная положительная динамика артрита, миозита, серозита, кожных сыпей, гепато и спленомегалии, лимфаденопатии, анемии и лейкопении, а также нормализация температуры тела достигается после начала адекватной гормональной терапии в короткие сроки (от нескольких дней до нескольких недель), после чего можно постепенно уменьшать дозу стероидов до небольшой поддерживающей или до полной отмены. G. Sharp (1981) отмечает, что в результате указанных подходов к лечению большинство больных могут вернуться к нормальному или почти нормальному образу жизни. Обострения болезни, возникающие у некоторых больных после отмены кортикостероидов, обычно хорошо реагируют на возобновление гормональной терапии (иногда в 289

несколько более высокой дозе). Хуже всего поддаются терапии «склеродермоподобные» черты СЗСТ (индурация кожи, нарушения диффузионной способности легких и снижение перистальтики пищевода), хотя на ранних стадиях болезни эти проявления также могут уменьшаться. Недостаточно четкое обратное развитие основных симптомов СЗСТ после назначения кортикостероидов является основанием для включения в терапию на длительный срок иммунодепрессантов — азатиоприна, метотрексата или циклофосфамида. Прогноз. СЗСТ считается относительно благоприятным. По данным J. Wolfe и соавт. (1977), обобщивших наблюдения за более чем 300 больными с длительностью болезни от 1 года до 25 лет (средняя длительность 7 лет), летальность составила только 7%. Причинами смерти были почечная недостаточность, поражение легких, инфаркт миокарда, перфорация толстой кишки, кровоизлияние в мозг, инфекция. У ряда больных СЗСТ описаны стойкие ремиссии в течение нескольких лет не только на фоне небольших поддерживающих доз кортикостероидов, но и без них. Имеются также скептические соображения по поводу благоприятного течения и прогноза СЗСТ. В частности, подчеркивается, что в большинстве работ материалы анализируются в основном ретроспективно. При таком подходе, естественно, оцениваются только выжившие больные, что заведомо завышает результат. При сопоставлении больных собственно СКВ и больных СЗСТ с «волчаночными» чертами обращается внимание, что лучший прогноз во второй группе в действительности связан с редкостью тяжелого поражения почек у этих больных. В связи с этим высказывается предположение, что в основе более благоприятного прогноза СЗСТ лежат особенности аутоиммунизации ядерными компонентами, в результате чего возникают не патогенные для почек антитела к нативной ДНК (столь свойственные классической СКВ), а гораздо более инертные в данном отношении антитела к яРНК, присущие СЗСТ. Р. Venables. (1986) считает, что представления о хорошем прогнозе и благоприятной реакции на терапию при СЗСТ не выдержали проверки временем. Подчеркивается, в частности, что само по себе наличие антител к яРНК у больных системной склеродермией, дерматомиозитом и даже СКВ не означает в отличие от прежних представлений более благоприятного течения соответствующих болезней по сравнению с больными без указанных антител. В заключение следует признать, что, несмотря на множество публикаций о СЗСТ как о самостоятельной нозологической единице, этот вопрос не может считаться окончательно решенным. С течением времени критерии этой болезни, считавшиеся наиболее важными и четкими (обязательное наличие антител к яРНП, хорошая реакция на терапию, сравнительно малое поражение почек, благоприятный прогноз), оказываются не столь строгими. Примечательно, что диагноз СЗСТ, весьма частый в конце 70х и начале 80х годов, теперь становится скорее исключением, что указывает на имевшую место гипердиагностику. Имеется определенная тенденция к диагностированию той основной ДБСТ, симптомы которой преобладают. Тем не менее типичные по своим клиническим и иммунологическим проявлениям формы СЗСТ реально существуют (хотя и не столь часто). По-видимому, их следует рассматривать как один из относительно закономерных вариантов сочетанных форм ДБСТ.

Список литературы к главе «Проблемы нозологических границ диффузных болезней соединительной ткани» Иевлева Л. В., Сигидин Я. А. О некоторых клинических вариантах так называемых коллагеновых болезней//Тер. арх. — 1958. — № 11. — С. 16—23. Bennett R., O'Connel J. The arthritis of mixed connective tissue disease//Ann. Rheum. Dis,. — 1978. — Vol. 37. — P. 397—403. Bennett R., Spargo B. Immune complex nephropathy in mixed connective tissue disease//Amer. J. Med. — 1977. — Vol. 63. — P. 534—541. Halla J., Hardin J. Clinical features of the arthritis of mixed connective tissue disease//Arthr. Rheum. — 1978. — Vol. 21. — P. 497—503. Hochberg M., Dorsh C., Feinglass E. et al. Survivorship in systemic lupus erythematosus//Arthr. Rheum. — 1981. — Vol. 24. — P. 54—59. Le Roy E., Maricq H., Kaleh M. Undifferentiated connective tissue disease syndrome// Arthr. Rheum. — 1980. — Vol. 23. — P. 341—349. Sharp G., Irvin W„ Tan E. et al. Mixed connective tissue disease syndrome associated with a specific antibody to extractable nuclear antigen (ENA)//Amer. J. Med. —1972. — Vol. 52. — P. 148—159. Sharp G. Mixed connective tissue disease and overlap syndrome//Textbook of rheumatology/Ed. by W. Kelley et al. — Philadelphia: Saunders, 1981. — P. 1151—1161. Venables P. Overlap syndromes and mixed connective tissue disease//Copeman's textbook of the rheumatic diseases. — 6 ed/Ed. by J. Scott. — Churchill Livingstone; Edinburgh, 1986. — Vol. 2. — P. 1269—1277. 290

Wolfe ]., Kingsland J., Lindberg D. et al. Disease pattern in patients with antibodies only to nuclear ribonucloprotein (RNP)//Clin. Res. — 1977. — Vol. 25. — P. 488.

291