Министерство здравоохранения РФ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Саратов...
3 downloads
224 Views
1MB Size
Report
This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form
Министерство здравоохранения РФ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГЕСТОЗА УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ
Рекомендуется Учебно-методическим объединением По медицинскому и фармацевтическому образованию Вузов России В качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
Издательство Саратовского медицинского университета 2005
УДК 618.3-008.6-06:616.1
Учебно-методическое пособие включает в себя материалы лекций, в которых отражены современные представления о проблеме гестоза в акушерской практике, его классификации, этиологических факторах и факторах риска развития Детально освещены патогенетические механизмы формирования основных клинических проявлений гестоза как полиорганной недостаточности, развивающейся во время беременности. В пособии представлены клинико-лабораторные критерии диагностики гестоза и алгоритм прогнозирования гестоза, принципы терапии гестоза. Предназначено для врачей-интернов, клинических ординаторов, слушателей постдипломного обучения медицинского университета, врачей акушеровгинекологов.
Составители: Ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета СГМУ, канд. мед. наук Т.Н. Глухова, заслуженный врач России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета СГМУ профессор И.А. Салов; заведующая кафедрой патологической физиологии СГМУ профессор Н.П. Чеснокова
Рецензенты: доктор медицинских наук, профессор В.Е. Радзинский; доктор медицинских наук, профессор С.В. Вдовин. Утверждено и рекомендовано к изданию Центральным координационным методическим Советом Саратовского государственного медицинского университета
ISBN 5-7213-0082-5 Т.Н. Глухова, И.А. Салов, Н.П. Чеснокова, 2005. Саратовский медицинский университет, 2005
ВВЕДЕНИЕ Проблема гестоза - одна из актуальных в современном акушерстве, поскольку эта форма патологии относится к наиболее распространенным и тяжелым осложнениям беременности. Как известно, гестоз обусловлен невозможностью адаптационных систем организма матери адекватно обеспечить потребности плода, и характеризуется возникновением или обострением в связи с беременностью синдрома полиорганной функциональной недостаточности (Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А., 1997). Частота гестоза не имеет тенденции к снижению и составляет от 15,7 % до 30,5 % (Пестрикова Т.Ю. и др., 2001). Высокий уровень развития патологии обусловлен неудовлетворительным состоянием здоровья беременных, а также воздействием стрессорных раздражителей, обеспечивающих не только развитие компенсаторно-приспособительных реакций, но и усиливающих механизмы дезадаптации в процессе развития беременности. Согласно данным литературы, в последние 5 лет отмечен рост смертности от тяжелых форм гестоза на 7,5 %. Среди причин материнской смертности гестоз занимает третье место и составляет 12,9 % после смерти от абортов (24,2%) и акушерских кровотечений (18,2 %) (Серов В.Н. и др., 2001). Актуальность изучения проблем этиологии, патогенеза, разработки эффективных принципов терапии гестоза обусловлена также тяжелыми последствиями патологии не только в период беременности и родов, но и в отдаленный период наблюдения. У большинства женщин, перенесших это осложнение беременности, формируются хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, эндокринные нарушения (Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998). В последние годы отмечается тенденция к преобладанию моносимптомных гестозов и форм со стертой клинической симптоматикой, что приводит к недооценке тяжести течения патологии, недостаточному объему лечебных мероприятий и развитию осложнений (Сидорова И.С., 1996; Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., 1998). Отечественной медициной достигнуты определенные успехи в разработке методов комплексной терапии гестоза. Так, современные принципы терапии реологических и коагуляционных свойств крови, коллоидно-осмотического и онкотического давления крови. К обязательным лечебным мероприятиям относят коррекцию водно-солевого обмена и маточно-плацентарного кровообращения, быстрое и бережное родоразрешение (Серов В.Н. и др.,1997; Краснопольский В.И. и др., 1997; Кулаков В.И. Мурашко Л.Е., 1998). Существующая в настоящее время комплексная терапия гестоза носит зачастую симптоматический характер и далеко не всегда характеризуется высокой эффективностью. Вышеизложенное убедительно свидетельствует о недостаточной информативности современных методов диагностики и прогнозирования исхода заболевания, а также о необходимости дальнейшего совершенствования принципов комплексной патогенетической терапии . В настоящее время в литературе имеются указания на следующие
этиопатогенегические факторы развития гестоза: -возникновение аутосенсибилизации матери в ответ на трансплацентарное проникновение антигенов плода (Тареева И.Е., 1995; Сидорова И.С., 1996; Городничева Ж.А. и др., 1998); -недостаточность плацентации и соответственно нарушение продукции плацентой гормонов и цитокинов с полифункциональными свойствами, в частности, определяющих реактивность сосудов маточно-плацентарного комплекса к вазоконстрикторным и дилатирующим нервным и гуморальным воздействиям (Сидорова И.С., 1996; Радзинский В.Е. и др., 2001); -развитие эндотоксикоза, являющегося инициирующим или вторичным фактором развития патологии (Добронецкая Д.В., 1994; Ветров В.В., 1995). Не исключена возможность сочетанного действия указанных факторов. Гестоз увеличивает риск неблагоприятного исхода беременности не только для матери, но и для плода. Данный вид патологии представляет собой основную причину перинатальной заболеваемости и смертности, а также инвалидизации новорожденных. Перинатальная заболеваемость при гестозе составляет 18-30 %, заболеваемость – 64,0-78,0 % (Стрижаков А.Н. и др., 2000; Пестрикова Т.Ю. и др., 2001). Как известно, ведущим синдромом гестоза, определяющим в значительной мере тяжесть и исход патологии, является гипертензивный синдром. Определенный интерес представляет углубление существующих представлений о характере и механизмах нарушения центральной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции при гестозе на молекулярно-клеточном, органном и системном уровнях. В то же время целесообразно уточнение представлений об инициирующих механизмах нарушения нейрогенного и базального компонентов сосудистого тонуса при этой форме патологии, а также факторов последующего потенцирования расстройств системной гемодинамики и регионарного кровотока за счет неспецифических метаболических сдвигов. Последнее позволит сформулировать принципы патогенетически обоснованной фармакологической коррекции функциональных и метаболических сдвигов при различных формах гестоза, адаптированной к характеру и тяжести течения патологии.
Клинические формы и принципы классификации гестоза. Оценка эпидемиологической ситуации и факторов риска развития гестоза В настоящее время нет единого определения гестоза, как нет и единой классификации этой формы системной патологии при беременности. В.Н. Серов, А.П. Стрижаков, С.А. Маркин (1997) определяют гестоз как синдром полиорганной недостаточности, который развивается в результате беременности или обостряется в связи с беременностью. По определению А.Н. Стрижакова, З.М. Мусаева, Т.М. Васечко (2000), «гестоз - это осложнение беременности, характеризующееся генерализованным сосудистым спазмом с нарушением перфузии жизненно важных органов, что приводит к расстройству их функции и возникновению полиорганной недостаточности». В 1996 году на Всероссийском пленуме акушеров-гинекологов были приняты термины «гестоз» и классификация, включающая в себя следующие клинические формы: 1. Водянка беременных (Hydrops gravidarum). 2. Нефропатия беременных (Nephropathia gravidarum) (1, 2, 3 степени). 3. Преэклампси (Preeclampsia gravidarum). 4. Эклампсия (Eclampia gravidarum). При этом классификационными признаками являются выраженность задержки жидкости в организме беременной и распространения отеков, присоединение артериальной гипертензии и протеинурии, наличие судорог и ко м ы . Однако такая терминология и классификация не могут считаться удачными. Водянка беременных и нефропатия не являются отдельными формами гестоза, а лишь клиническими проявлениями, основанными на индивидуадьных особенностях, преморбидной патологии. Под преэклампсией подразумевают такое состояние, при котором после 20 недель беременности развиваются гипертензия вместе с протеинурией и/или генерализованными отеками. Под эклампсией понимают появление одного или более приступа судорог, не имеющих отношения к другим поражениям ЦНС у больных с преэклампсией во время беременности, родов или в течение первых 7 суток послеродового периода. Международная классификация болезней (10-я редакция, 1996 г.) предусматривает следующую классификацию отеков, протеинурии и гипертензивных расстройств во время беременности, родов и в послеродовом периоде (класс 15, 010-016): 010- Существовавшая ранее гипертензия, осложняющая беременность, роды и послеродовый период. 011- Существовавшая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией. 012- Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии. 013 - Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии. 014 - Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией. 015 - Эклампсия.
016 - Гипертензия у матери неуточненная. В 1985 году на Всесоюзном пленуме акушеров-гинекологов было принято определение: «ОПГ-гестоз», распространенное в европейских странах (ЕРНгестоз»). Как известно, тяжесть гестоза во многом определяется, помимо выраженности отеков, степени артериальной гипертензии и протеинурии, его длительностью, наличием экстрагенитальной патологии, степенью нарушения маточно-плацентарного кровотока и повреждения паренхиматозных органов. В связи с этим для оценки тяжести гестоза используются различные оценочные шкалы, например, шкала, рекомендованная МЗ РФ в 1999 году. Оценка тяжести гестоза (Методические рекомендации МЗ РФ, 1999) Баллы: Отеки
1 На голенях или патологиче ская прибавка массы тела Протеинурия, 0,033г/л 0,132 АД 130-150 систоличес АД 85-90 диастолическо Начало 36-40 гестоза Гипотрофия плода Экстр агенитальные Заболевания
недель Проявлени е до беременно сти
2
3 На Распростране голенях и нные отеки передней брюшной стенке 0,132-1,0 1,0 и более 150-170
Более 170
90-110
Более 110
30-35 До 30 недель 1 степени недель II-III степени
Проявлен Проявление ие во до и во время время беременно беременности сти Согласно вышеприведенной классификации различают легкое, среднетяжелое и тяжелое течение гестоза. Оценка тяжести гестоза до 7 баллов соответствует легкому течению, 8-11 - среднетяжелому, 12 и выше - тяжелому течению. В зависимости от наличия или отсутствия фонового заболевания выделяют «чистую» и сочетанную формы гестоза. «Чистая» форма гестоза развивается при отсутствии у беременной какой-либо соматической патологии в анамнезе. Сочетанная же форма развивается при наличии имевшихся до беременности экстрагенитальных заболеваний, являющихся фоном для развития гестоза. Частота сочетанных гестозов достигает 70 % (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковская Л.Д., 2000; Ветров В.В., 2001).
Фоновыми заболеваниями чаще всего являются: 1.Заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, аномалии развития почек их сосудов). 2. Гипертоническая болезнь. 3.Нейроциркуляторная дистония. 4.Эндокринопатии (чаще других - сахарный диабет и заболевания щитовидной железы). 5. Заболевания сердца. 6. Диэнцефальный нейрообменно-эндокринный синдром. 7. Заболевания ЦНС. 8. Заболевания печени. 9. Воспалительные процессы гениталий (Пестрикова Т.Ю. и др., 2001; LopezJaramilloP. et al., 2001). Сочетанные формы гестоза протекают с более выраженной клинической картиной, они начинаются очень рано, практически с начала 2-й половины беременности, дают больший процент осложнений, как со стороны матери, так и со стороны плода. Несмотря на продолжающееся снижение абсолютного числа родов в акушерских стационарах Российской Федерации, частота встречаемости гестоза увеличивается с 15,7 % в 1995 году до 20,4 % в 1999 году (по материалам отдела медстатистики Минздрава РФ). В областях с неблагоприятными климатическими и экологическими условиями отмечена еще большая частота гестоза. По данным Уральского НИИ охраны материнства и младенчества, частота гестоза в регионе составляет 68-76% (Башмакова Н.В. и др., 1998). В связи с широкой вариабельностью данных относительно частоты гестоза по различным регионам, а также ухудшением экологической ситуации во всем мире и в Саратовском регионе, в частности, представляло определенный интерес проанализировать частоту встречаемости гестоза в Саратовском регионе. Результаты проведенных наблюдений представлены в таблице 1. Эпидемиологическая ситуация по гестозу в Саратовском регионе в 19982002 гг. (по материалам Министерства здравоохранения Саратовской области). Годы наблюдения Частота гестоза Частота развития тяжелых 1998 24% 0,4%форм 1999 21% 0,33% 2000 30,5% 0,23% 2001 23,1% 0,1% 2002 23,6% 0,1% Следует отметить, что в эти же годы наблюдения частота развития гестоза в Российской Федерации в среднем составила 18,5% — 20,4% по отношению к общему числу беременных. Таким образом, частота развития гестоза в Саратовском регионе существенно превышает аналогичный показатель в РФ, причем она не имеет тенденции к снижению.
Среди факторов риска по возникновению гестоза ведущее место принадлежит экстрагенитальной патологии. Согласно данным литературы, частота сочетанных форм гестоза растет: в 80-е годы она составляла 7,2-38,8 % всех случаев гестоза (Эсетов A.M., 1976); в последние годы - 74,5 – 100 % всех случаев (Гущин И.В., 1998; Иванов И.И.,1999). Гестоз развивается с одинаковой частотой (85 %) при ожирении, гипертонической болезни и эндокринопатиях, реже (74 %) - при почечной патологии и всегда (100 %) - при наличии у беременных нескольких экстрагенитальных заболеваний. Следует отметить, что у 71,2% женщин, беременность которых осложнилась гестозом, была выявлена гинекологическая патология инфекционного генеза (Пестрикова Т.Ю. и др., 2001). Другими факторами риска развития гестоза являются частые инфекции верхних дыхательных путей, профессиональные вредности, неблагоприятные социальные и бытовые условия, наличие гестоза во время предыдущей беременности, многоплодие, возраст менее 17 и более 30 лет (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковская Л.Д., 2000). С 1985 г. по настоящее время заболеваемость среди беременных женщин значительно возросла: частота анемий, болезнен мочеполовой системы и органов кровообращения увеличилась соответственно в 4,5. 2.3 и 1.5 раза; одновременно в 1.9 раза увеличилась частота гестоза (Кулаков В.И., Мурашко JI.Е., 1998). Современные представления о патогенезе гестоза. Роль нарушения инвазии трофобласта в стенку матки и неполноценной плацентации в индукции развития гестоза До настоящего времени нет единой концепции патогенеза гсстоза. Согласно одной из них, и основе развитая гестоза лежат ограничение инвазии трофобласта в стенку матки и неполноценность плацентации. Как известно, во время нормальной беременности, извитые материнские артерии, которые питают плацентарное ложе, подвергаются выраженной перестройке для улучшения адекватной доставки кислорода к растущей матке. У здоровых женщин при физиологическом течении беременности проникновение цитотрофобласта в миометралъные сегменты спиральных артерий матки полностью ликвидирует мышечные клетки в артериальных сосудах субплацентарной зоны матки (Стрижакова М.А., Бунин А.Т., 1993), поэтому изменение артериальною давления в общей системе гемодинамики не влияет на микроциркуляцию в плаценте, У пациенток, у которых в дальнейшем развивается гестоз, возможно, в результате иммунологических и генетических особенностей в ранних стадиях гестации происходит торможение миграции трофобласта в сосуды матки (Janatpour M.J. et al., 2000). При этом извитые маточные артерии сохраняют морфологическую структуру небеременных: в них не происходит трансформации мышечного слоя. Указанные морфологические особенности спиральных артерий матки по мере прогрессирования беременности предрасполагают их к спазму, снижению межворсинчатого кровотока и гипоксии. Гипоксия, развивающаяся в тканях маточно-плацентарного комплекса, вызывает поражение эндотелия сосудов с нарушением его вазоактивных свойств
и выделением ряда медиаторов, играющих ключевую роль в нарушениях регуляции сосудистого тонуса и микроциркуляции и развитии структурных изменений тканей плаценты. Последние проявляются в виде ишемии, кровоизлияний, кист, преждевременного «созревания» плаценты. Плацентарная ишемия сосудов беременной и, соответственно, к нарушению образования вазоконстрикторных субстанций — тромбоксана А2 и эндотелина, повышению чувствительности сосудов к ангиотензину II и уменьшению образования вазодилататоров, таких как оксид азота и простациклин (Lam D.S.C., Chan N.M., 2001). Современные представления о возможных механизмах срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода как ведущего фактора иммуноаллергического происхождения гестоза Среди распространенных теорий механизмов развития гестоза ведущей является точка зрения о гиперреактивности организма матери на антигены плода, попадающие в ее кровоток и индуцирующие развитие аллергических реакций гуморального типа, в частности, иммунокомплексной патологии (Серов В.Н, Стрижаков А.Н., Маркин С.А., 1997; Кулаков В.И., Мурашко Л.Е.,1998). К аутосенсибилизации матери антигенами плода и развитию гестоза могут приводить: 1) генетически детерминировашшая недостаточность продукции иммуносупрессирующих факторов плацентой, сцепленная с различными изоантигенами гистосовместимости. Известно, что среди дочерей женщин с преэклампсией число заболеваний гестозом в 8 раз выше, чем в нормальной популяции. Создана генетическая карта исключения, согласно которой имеет место аутосомно-рецессивный путь наследования заболевания. При этом не отвергается существование «генов преэклампсии» (Савельева Г.М., 2000); 2) приобретенная форма патологии плаценты инфекционно-воспалительной природы, сопровождающаяся изменением ее функциональной активности и соответственно недостаточностью продукции цитокинов, обладающих иммуносупрессорным действием. У погибших вследствие гестоза женщин выявлена высокая частота сопутствующих гинекологических заболеваний, причем наиболее часто имела место патология, сочетавшаяся с воспалительными процессами мочевыделительной системы (Репина М.А., 1988). По данным Т.Ю Пестриковой и др. (2001), у 71,23 % женщин, беременность которых осложнилась гестозом, была выявлена гинекологическая патологиясальпингоофорит, эндоцервицит, трихомониаз, острая гонорея, распространенный кандиламотоз наружных половых органов и влагалища и др. В случае развития острых и хронических воспалительных процессов гениталий инфекционной природы (хламидиоз, уреаплазмоз, трихомониаз, бактериальная инфекция) неизменно возникает закономерное усиление продукции в фазе альтерации медиаторов воспаления с выраженным вазоактивным действием. Последние вызывают резкое повышение проницаемости сосудов, и их расширение, явления тромбоза, эмболии,
циркуляторной гипоксии повышение проницаемости маточно- плацентарного барьера; 3) повышение проницаемости маточно-плацентарного барьера и соответственно проникновение антигенов плода в кровоток матери, индукция иммунного ответа могут иметь место при различных формах экстрагенитальной патологии, характеризующихся развитием хронической циркуляторной гипоксии у больных с гипо-и гипертензивным синдромом, с сердечной и легочной недостаточностью, а также при различных эндокринопатиях, патологии почек, сопровождающихся нарушением сосудистого тонуса, васкуляризации и трофики тканей (Сидорова Е.С., 1996). Касаясь происхождения потенциальных антигенов, обеспечивающих сенсибилизацию матери при развитии гестоза, следует отметить, что в семенной плазме и на мембране сперматозоидов имеется более 30 антигенов, в частности, антигены системы HLA, АВО, резус и т.д. Между тем в оплодотворенной яйцеклетке выделяют по крайней мере 3 группы антигенов: отцовские аллоантигены, эмбриональные антигены появляющиеся на определенном этапе развитии, а также продукты женских половых путей. В половом тракте женщины развита система местного иммунитета, представленная макрофагами, нейтрофилами, CD-4 и CD-8 Т-лимфоцитами, а также иммуноглобулинами классов Ig G и Ig A, содержащими антиспермальные антитела. Несмотря на наличие указанных местных механизмов защиты, полной элиминации сперматозоидов, нарушения имплантации оплодотворенной яйцеклетки и отторжения бластоцисты не происходит. Это обусловлено тем, что иммунная система беременной толерантна к антигенам эмбриона и плода в связи с наличием плацентарного барьера (трофобласта), обеспечивающего изоляцию фетального кровотока от иммунокомпетентных клеток матери. Характерной особенностью плаценты является синтез более 25 эмбриоспецифических белков, называемых иногда онкофетальными или раковоэмбриональными. В настоящее время предполагается, что именно фетальные белки играют решающую роль в индукции и поддержании иммунологической толерантности в системе мать-плод. Среди онкофетальных белков с иммуносупрессивным действием наиболее важная роль отводится трофобластическому β-гликопротеину (ТБГ) и α-фетопротеину (АФП), которые препятствуют отторжению плода во время беременности (Абелев Г.И., 1994). Ингибирование активности лимфоцитов матери за счет ТБГ защищает зародыш от иммунологической атаки отторжения (Ширшев С.В., 1994). Плацента является важнейшим продуцентом гормонов, биологически активных соединений, широкого спектра цитокинов (фактор некроза опухоли а, интерлейкины, трансформирующий фактор роста β, колониестимулирующие факторы, интерфероны α и β). Цитокины плаценты обладают чрезвычайно высокой активностью и принимают непосредственное участие в механизмах, обеспечивающих физиологический уровень сосуществования генетически чужеродных организмов матери и плода при беременности (Ширшев С.В., 1994.; Odegard R.A. et al., 2001).
Проникновение антигенов плода в кровоток матери с последующим развитием иммуноаллергической патологии, индуцирующей гестоз, может быть следствием срыва иммунологической толерантности лимфоидной ткани матери по отношению к антигенам плода в связи с недостаточным образованием вышеуказанных иммуносупрессирующих белков беременности. Этот феномен может быть, в свою очередь, обусловлен генетически детерминированным недоразвитием плаценты, обусловленным наличием изоантигенов гистосовместимости — HLA-B7, HLA-B17, HLA-B27 или приобретенными дефектами строения и функции плаценты. В ответ на антигенную агрессию, возникающую при срыве иммунологической толерантности матери в отношении генетически чужеродных антигенов плода, могут вырабатываться цитолитические и преципитирующие антитела, относящиеся к классам Ig G, Ig A, Ig М, а также формироваться иммунные комплексы в системной циркуляции с последующим осаждением их на базальной мембране сосудов, в частности почек. Одним из важнейших органов-мишеней, порожаемых при гестозе в процессе развития иммуноаллергических реакций, являются почки. У больных с гестозом при морфологическом исследовании почек наблюдается значительное уменьшение просвета капиллярных петель клубочков за счет диффузного набухания эндотелиальных клеток, цитоплазма которых вакуолизируется, в ней накапливаются липиды и гипертрофируются органеллы-картина гломерулярнокапиллярного эндотелиоза. При гестозе выявлены изменения в системе гемостаза, находящиеся в прямой патогенетической взаимосвязи с процессами системного эндотелиоза иммуно-аллергической природы, в частности, увеличение продукции тромбоксана А2 и уменьшение образования простациклина, повышение уровня липопротеина А - фактора риска артериальных и венозных тромбозов (Зильбер А.П., Шифман Е.М., 1997). Важная роль в нарушении регуляции коагуляционного гемостаза при гестозе отводится наследственным факторам, в частности, отмечено повышение уровня гомоцистеина в крови при гестозе по сравнению со здоровыми беременными (Ахмедова Е.А. и др., 2002). Как известно, гипергомоцистеинемия является фактором риска сосудистых заболеваний, сопровождающихся изменением сосудистой реактивности или нарушением целостности сосуда, приводящих, в свою очередь, к активации внутрисосудистого свертывания крови. Таким образом, формирование иммунных комплексов, активация ими клеток крови, тучных клеток, а также прямое повреждающее действие вызывают вторичные реакции иммуноаллергического генеза. К ним относятся: развитие аллергического воспаления, цитопении, возникновение системного поражения эндотелия сосудов различной локализации, внутрисосудистой гемокоагуляции, тромбообразования, иммунодефицитных состояний (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999). При длительном ежедневном воздействии низких концентраций иммунных комплексов единственным поражающимся органом являются почки. Такая уязвимость почек может быть связана с обильным кровоснабжением их и
обычной для этого органа функцией фильтрации, обеспечивающей элиминацию иммуноглобулинов и иммунных комплексов из системного кровотока с последующим повреждением базальной мембраны. Анализ приведенных выше данных литературы позволяет высказать точку зрения относительно инициирующей роли срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода в связи с комплексом взаимосвязанных патогенетических факторов: генетически детерминированных и экзогенных факторов инфекционной и неинфекционной природы, приводящих к нарушению процессов плацентации, недостаточной продукции плацентой иммуносупрессирующих цитокинов и гормонов. Очевидна значимость сопутствующей генитальной и зкстрагенитальной патологии, сопровождающейся локальными или системными нарушениями гемодинамики, развитием гипоксии, повышением проницаемости маточно-плацентарного гистогематического барьера для эмбриональных антигенов. Последние, проникая в системный кровоток матери, индуцируют развитие аллергических реакций гуморального типа (цитолитических и иммунокомплексной патологии), системных васкулопатий, нарушение коагуляционного потенциала и реологических свойств крови, расстройств микроциркуляции в различных органах и тканях с последующим развитием полиорганной недостаточности. Патогенез ведущих синдромов гестоза Ведущие клинические проявления гестоза связаны с развитием гипертензивного и отечно-протеинурического синдромов. В настоящее время четко определены нервно-гормональные и гуморальные механизмы регуляции сосудистого тонуса и тесно связанного с ним водно-электролитного баланса в условиях нормы. Целесообразно остановиться на общих закономерностях взаимообусловленных расстройств регуляции нейрогенного и базального компонентов сосудистого тонуса при гестозе, а также выявленных особенностях патогенеза гипертензии при гестозе различной степени тяжести. При гестозе выявлены выраженная активация симпатоадреналовой системы и повышение нейрогенного тонуса сосудов различной локализации. Об этом свидетельствует результаты проведения комплекса функциональных проб («roll over test», или «тест смены положения тела»). Уровень адреналина в миометрии при гестозе был в 1,5 раза выше и коррелировал со степенью тяжести заболевания (Аржанова О.Н., 1997). В условиях нормы базальный сосудистый тонус обеспечивается динамическим равновесием вазоконстрикторных и дилатирующих гормональных и -гуморальных влияний. К числу общепризнанных вазопрессорных гормонов относятся норадреналин, минералокортикоиды, глюкокортикоиды, антидиуретический гормон. Однако эффекты нервных и гормональных влияний в условиях нормы и патологии модулируются разнообразными биологически активными соединениями, среди которых важная роль отводится гистамину, серотонину, кининам, ангиотензину II, простагландинам групп А, Е, F, тромбоксану, простациклину, оксиду азота, эндотелинам. Уровень указанных регуляторов-модуляторов сосудистого тонуса в
крови и тканях изменяется под влиянием разнообразных альтерирующих факторов, в частности, инфекционных, иммуно-аллергических и других (Алмазов В.А 1999; Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999). Так, в последние годы показано, что при гестозе отмечается прогрессирующее повышение содержания катехоламинов, серотонина и гистамина в плазме и форменных элементах крови, причем степень повышения коррелирует с тяжестью патологии (Шорников А.И., 2001). Важное значение в регуляции сосудистого тонуса отводится эндотелиальным модуляторам. К числу эндотелиальных модуляторов сосудистого тонуса относятся тромбоксан А2 (ТхА2) и простациклин I2 (PgI2), обладающие антагонистическими эффектами на состояние активности тромбоцитарного звена системы гемостаза и тонус гладкомышечных элементов сосудов. В ряде работ имеются прямые указания на повышение продукции ТхА2 и уменьшение образования PgI2 у беременных с гестозом (Benigni A., Remezzi G., 2000). При гестозе отмечены нарушение образования NO-синтазы и, соответственно, снижение продукции оксида азота (NO) эндотелием сосудов матери (Magness R.R. et al., 2001). Важная роль в нарушении регуляции сосудистого тонуса при гестозе отводится эндотелинам. Последние представляют собой пептиды, синтезируемые гладкомышечными клетками, эндотелием сосудов, эпителием различных отделов нефрона, нейронами различных структур мозга, тканью легких, миокардиоцитами, а также амнионом, хорионом и плацентой. Как известно, эндотелины являются важными антагонистами оксида азота (N0) в регуляции сосудистого тонуса. Эндотелины обладают широким спектром биологического действия, но главное их действие заключается в повышении тонуса миоцитов, в частности, эти пептиды являются мощными вазоконстрикторами.В ряде исследований получены убедительные данные относительно повышения концентрации эндотелина-I в крови при гестозе (Nishikawa S. et al., 2000). Важная роль в регуляции АД отводится почкам за счет продукции ренина, в последующем образующем ангиотензин II, а также депрессорных субстанций (простагландинов, кининов). У беременных с гестозом выявлено резкое возрастание уровня ангиотензина-II (Тигранян З.Р., 1990). В литературе имеются сведения о повышении активности ангиотензинпревращающего фермента у беременных с гестозом. развившимся на фоне заболеваний сердечнососудистой системы (Пестрикова Т.Ю. и др., 2001). Среди гормонов, синтезируемых в гипоталамусе и гипофизе, наиболее существенное значение в регуляции кровообращения принадлежит вазопрессину и АКТГ. Действие АКТГ на кровообращение обусловлено его регулирующим влиянием на секрецию кортизола и минералокортикоидов. В литературе есть сообщения о повышении уровня АКТГ во II триместре беременности, что предшествует возникновению клинических проявлений гестоза. Таким образом, приведенные выше данные убедительно свидетельствуют о многокомпонентной системе патогенеза гипертензивного синдрома при гестозе. С одной стороны, возникает центрогенная активация сосудистого тонуса за счет усиления
норадренергических влияний. В то же время очевидно и повышение базального сосудистого тонуса в связи с активацией системы ренинангиотензин-минералокортикоиды, усиление продукции катехоламинов, АКТГ, обеспечивающих повышение сосудистого тонуса. Немаловажная роль в развитии гипертензивного синдрома при гестозе отводится нарушению структуры и функции эндотелиальных клеток сосудов различной локализации, избыточной продукции эндотелием биологически активных соединений с прокоагулянтной, прессорной активностью (тромбоксана А2 эндотелинов) и недостаточной продукции вазодилатирующих субстанций (кининов, простациклина, оксида азота и других). Как известно, начальные проявления гестоза связаны с развитием отечного и отечно-протеинурического синдромов. В соответствии с общепринятыми данными литературы в основе развития отеков и протеинурии при гестозе лежат следующие механизмы. 1 . Выраженная протеинурия, свойственная нефротическому синдрому и обусловленная структурными и функциональными изменениями со стороны почек. Протеинурия, по данным литературы, достигает 3 — 4 г/л и более (Сидорова И.С., 1996). В основе развития протеинурии лежит поражение почек под влиянием иммуноаллергических факторов. Экскреция альбумина связана, в первую очередь, с потерей отрицательного заряда клубочковым фильтром; экскреция более крупных макромолекул происходит только при повреждении базальной мембраны, что происходит, в частности, при воздействии иммунных комплексов. В зависимости от содержания определенных белков в плазме крови и в моче выделяют селективную и неселективную протеинурию. Селективной называют протеинурию, представленную белками с низкой молекулярной массой,- не выше 65000 (в основном альбумином). Неселективная протеинурия характеризуется повышением клиренса средне- и высокомолекулярных белков. Протеинурия при гестозе носит, как правило, неселективный характер. 2. Развитие гипопротеинемии и связанного с ней снижения внутрисосудистого онкотического давления. Как показывают данные литературы, при гестозе развивается гипопротеинемия со снижением содержания общего белка в крови до 55-45 г/л. Параллельно отмечается диспротеинемия за счет снижения уровня альбуминов, гаптоглобина, увеличения α1-, α2-, β-глобулинов при неизмененной концентрации γ-глобулинов (Репина М.А., 1988; Сидорова И.С., 1996). В происхождении гипопротеинемии, помимо потери белков с мочой, играют роль и усиленный катаболизм их, в частности альбумина, перемещение белков во внесосудистые пространства. Дополнительное значение имеет снижение синтеза отдельных белков в печени, что связано с нарушением микроциркуляции и развитием хронической тканевой гипоксии. Возникающая гипопротеинемия и усиление транссудации жидкости в ткани являются стимулятором развития вторичного гиперальдостеронизма и последующего каскада расстройств водно-электролитного баланса. Вслед за протеинурией динамику нарушений водного баланса организма при гестозе
определяет, в частности, усиленная транссудация жидкости за пределы сосудистого русла в ткани вследствие снижения онкотического давления плазмы крови. 3. Выраженные нарушения гормональной регуляции водно-солевого обмена в виде вторичного гиперальдостеронизма, гиперпродукции АДГ. 4. Генерализованное повышение сосудистой проницаемости, обусловленное развитием системного эндотелиоза под влиянием токсического воздействия иммунных комплексов и иммуноглобулинов. Указанный патогенетический фактор, наряду с вышеизложенными, также обеспечивает развитие гипопротеинемии, гипоонкии, усиление процессов транссудации плазмы крови в ткани. Таким образом, в основе развития отечно-протеинурического синдрома при гестозе лежит сложная совокупность взаимопотенцирующих этиопатогенетических механизмов, характеризующаяся выраженной динамичностью в процессе развития патологии. Последняя обусловливает трансформацию отечно-протеинурического синдрома в гипертензивный в случае развития системного эндотелиоза аутоиммунной природы, когда к сдвигам гормонального баланса присоединяется избыточная продукция вазопрессорных и дефицит дилатирующих субстанций эндотелиального происхождения. В ряде случаев гипертензия является доминирующим синдромом, приводит к развитию системной циркуляторной гипоксии с последующим нарушением структуры и функции различных органов и тканей. Особенности системной гемодинамнки, регионарного кровотока и процессов микроциркуляции при гестозе различной степени тяжести Сложность патогенеза и гетерогенность клинических проявлений патологии, естественно, определяют многокомпонентность и разнонаправленность используемых в настоящее время принципов комплексной терапии. Существующая в настоящее время терапия гестоза нередко носит симптоматический характер и далеко не всегда характеризуется высокой эффективностью. В комплексной терапии используют стандартные схемы лечения, зачастую не адаптированные к типу гемодинамики беременной и тяжести течения гестоза (Репина М.А. и др., 1998.; Стрижова Н.В. и др., 1998). Целью настоящей работы явилось изучение характера и механизмов нарушений системной гемодинамики, регионарного кровотока, микроциркуляции, коагуляционного потенциала и реологии крови при различных формах гестоза, расширение методов оценки тяжести течения гестоза и прогнозирования исхода беременности при этой патологии; разработка принципов профилактики и патогенетической терапии гестоза, адаптированных к характеру метаболических и функциональных сдвигов при различных клинических формах гестоза. Для достижения поставленных цели проведено комплексное клиниколабораторное обследование 625 больных с гестозом различной степени тяжести, находившихся на стационарном лечении в Областном родильном роме и родильном отделении ММУ «1-я городская клиническая больница» с 1998 по 2004 гг. Все обследованные беременные с гестозом были распределены на 3
группы в соответствии с классификацией гестоза, рекомендованной МЗ РФ в 1999 году. Как показали результаты наблюдений, клинические проявления гестоза при легком его течении развивались при сроке 35-36 недель беременности и позже, длительность гестоза не превышала 1-2 недель. Состояние пациенток расценивалось как удовлетворительное, отмечалась транзиторная гипертензия, но АД повышалосъ не более чем на 30 % от исходного уровня. Среднее артериальное давление не превышало 95-105 мм рт. ст. Изменений глазного дна не обнаруживалось. Имели место патологическая прибавка массы тела беременной или умеренные отеки. Суточная потеря белка составляла не более 0,1-0,5 г/24 часа. Отмечалось снижение диуреза на 15-20 %, преобладала никтурия. Азотовыделительная функция почек была сохранена. Основные показатели периферической крови (содержание гемоглобина, число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) характеризовались нормальными величинами. Данные ультразвуковой биометрии плода у беременных с легким течением гестоза были аналогичны таковым у здоровых беременных, как правило, не наблюдалось явлений задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР). Оценка состояния плода методом кардиотокографии по Фишеру составляла 7,6±0,5 балла, что свидетельствовало о начальных признаках гипоксии плода. При изучении метаболического статуса у беременных с легким течением гестоза не выявлено изменений уровня общего белка, холестерина, билирубина, мочевины и креатинина в крови по сравнению с показателями группы контроля. В то же время отмечалась диспротеинемия в виде снижения уровня альбуминов , повышения уровня αl-глобулинов крови (Салов И.А. и др., 2002) Не было обнаружено изменений интегративных показателей состояния стабильности биологических мембран - активность АЛТ, ACT, ЛДГ не отличалась от соответствующих показателей в группе сравнения. Легкое течение гестоза не сопровождалось развитием эндогенной интоксикации, о чем свидетельствовало отсутствие изменений уровня молекул средней массы в плазме крови по сравнению с таковым показателем при физиологическом течении беременности. Таким образом, уже при легком течении гестоза при отсутствии выраженных нарушений азотовыделительной функции почек, незначительной протеинурии возникали проявления системных метаболических расстройств в виде диспротеинемии, гипоальбуминемии, которые, как, оказалось, являются довольно ранним объективным диагностическим критерием развития гестоза в комплексе с данными традиционного акушерского обследования. При изучении состояния центральной гемодинамики в группе пациенток с легким течением гестоза было отмечено преобладание эукинетического типа гемодинамики, как и при неосложненном течении беременности, не было выявлено нарушений диастолической функции сердца. Таким образом, инициирующие механизмы развития гипертонии, отмеченной у 28,2 % беременных с легким течением гестоза, не обусловлены нарушением функционального состояния сердца или возростанием его минутного объема. В связи с этим очевидно, что пусковые механизы развития гипертензивного синдрома связаны с нарушением переферической
гемодинамики, изменением гуморальной и гормональной регуляции базалышго и нейрогенного сосудистого тонуса. В ходе дальнейших исследований было проведено допплерометрическое изучение почечного, мозгового, маточно-плацентарного и плодового кровотоков с использованием аппарата «Aloka-2000 Multi-view». Как оказалось, у беременных с легким течением гестоза в сосудах паренхимы почек выявлено повышение систоло-диастолического отношения при отсутствии изменений сосудистой резистентности в артериях центральной зоны почек и в почечной артерии. В то же время обнаружены снижение диастолического компонента кровотока и соответственно повышение систолодиастолического отношения в маточных артериях, а также артериях пуповины по сравнению с показателями группы женщин с физиологическим течением беременности, что является признаком нарушения кровообращения в системе мать-плацента-плод (Балацкая М.В., Салов И.А, Харитонова О.М. и др., 2003). При гистологическом исследовании плацент у беременных с легким течением гестоза отмечено увеличение размеров стволовых, якорных и концевых ворсин за счет отека их стромы, при этом форма ворсин становилась фестончатой. Сосуды микроциркуляторного русла были сдавлены вплоть до полного запустевания как за счет отека стромы ворсин, так и за счет отека стенок сосудов. В некоторых случаях на фоне отека в строме ворсин возникали мелкие кровоизлияния. Межворсинчатое пространство было сужено. Таким образом, результаты патоморфологических исследований свидетельствуют о дезорганизации сосудистой стенки микроциркуляторного русла плаценты, повышении ее проницаемости, обуславливающих развитие отека стромы, что, безусловно, свидетельствует о нарушении трофической, гормоно-и цитокинпродуцирующей функций плаценты. При изучении церебрального кровотока у беременных с легким течением гестоза достоверных изменений показателей резистентности в общей сонной артерии, наружной и внутренней сонных артериях по сравнению с показателями группы контроля выявлено не было. При оценке состояния микроциркуляции у беременных с легким течением гестоза с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии изменений уровня базального кровотока не обнаружено, что позволило сделать заключение об отсутствии спазма сосудов микроциркуляторного русла периферических тканей у пациенток указанной группы. Следует заключить, что нарушения регионарного кровотока при гестозе развиваются в определенной последовательности: прежде всего повышение периферического сопротивления сосудов возникает в сосудах паренхимы почек, артериях пуповины и маточных артериях, в то время как в периферических тканях и структурах мозга при легком течении гестоза развития ишемии отмечено не было. Одним из возможных механизмов развития выявленных нами структурных изменений сосудов микроциркуляторного русла плаценты при легком течении
n
М± Р m
В с е г о ,
чел 64±3 54 ,3 172± 106 20
Среднетяжелое гестоза
56 50
48, 2±3 ,2 52,8 560 47,2 ± 36 140 ±
n Все го, чел
течение
р<0, 50 02 р<0, 104 54 51,9 001 48.1 50 р>0, 05
Тяжелое те
М± Р m
n В се го ,че л
35, 4±1 ,9 716 ± 28 154 ±
р<0, 46 001 Р1<0, 02
Подгруппы, Подгруппы,
овень 40 таболитов O в моче кмоль/сут) держание достерона в 50 ови (нг/мл)
М± m
Подгруппы, %
n
Легкое течение гестоза
Подгруппы, чел. Подгруппы, %
Группа сравнения
'Подгруппы xчел
уппы N. блюдения учаемыи казатель
гестоза может быть цитопатогенное воздействие избыточных концентраций циркулирующих иммунных комплексов в крови, что было выявлено в наших исследованиях (Глухова Т.Н., Салов И.А., Чеснокова Н.П. и др., 2002). Исследования по изучению характера нарушения гормональной и гуморальной регуляции базального сосудистого тонуса у беременных с легким течением гестоза позволили обнаружить значительное повышение уровня ренина - протеазы, обеспечивающей образование ангиотензина II, а также резкое возрастание уровня минералокортикоидов у 52,8 % обследованных беременных (табл. 2). Важная роль в регуляции электролитного баланса организма, в частности сосудистой стенки, отводится глюкокортикоидам. При изучении уровня кортизола в крови беременных с легким течением гестоза выявлено снижение его содержания по отношению к соответствующему показателю женщин группы сравнения (Салов И.А., Чеснокова Н.П., Глухова Т.Н., Довгалевский П.Я., 2003). Оценивая результаты проведенных нами исследований уровня глюкокортикоидов в крови с точки зрения динамики общего адаптационного синдрома, следует Таблица 2 Показатели активности системы ренин-ангиотензинминералокортикоиды и экскреции метаболитов оксида азота с мочой у беременных с гестозом различной степени тяжести
р< 96 52 54,1 0,00 44 45,9 1р >0,0 5
тивность нина ови /мл*час)
в 50
1,5± .54 0,2
4,9 р<0, 50 ±0, 001 45
9,4 ±0, 4
р< 46 0,00 1 pj<0, 001
Примечание. Р - рассчитано по отношению к показателю женщин с неосложненным течением беременности; P1 - рассчитано по отношению к показателю беременных с легким течением гестоза; Р2 - рассчитано по отношению к показателю беременных со среднетяжелым течением гестоза. отметить, что снижение содержания кортизола в крови беременных при легком течении гестоза, видимо, обусловлено интенсивным метаболизмом его в различных органах и тканях в ходе реакций адаптации. Установлено, что ведущую роль в регуляции сосудистого тонуса, коагуляционного потенциала крови и соответственно состояния микроциркуляции играет эндотелий сосудов, продуцирующий, с одной стороны, вазоконстрикторные и прокоагулянтные факторы, в частности эндотелин, тромбоксан, фактор Виллебранда, фибронектин и др., а с другой стороны, вазодилатирующие и дезагрегирующие соединения - простациклин, оксид азота, недифференцированный гиперполяризующий фактор. Вышеизложенное определило целесообразность изучения состояния продукции оксида азота, который является важным регулятором сосудистого тонуса и коагуляционного потенциала крови, обеспечивает процессы релаксации сосудов и дезагрегацию тромбоцитов. Как оказалось, в группе беременных с легким течением гестоза содержание метаболитов N0 в моче достоверно снижалось по сравнению с таковыми показателями нормы (табл. 2). В дальнейших наблюдениях была предпринята попытка установить взаимосвязь эндотелиальной дисфункции, сдвигов гемореологии и коагуляционного гемостаза, а также их значение в нарушении процессов микроциркуляции. В группе беременных с легким течением гестоза не было обнаружено выраженных изменений коагуляционного потенциала крови, а также изучаемых количественных и качественных характеристик тромбоцитов, эритроцитов, общего содержания лейкоцитов. Исследование реологических свойств крови у пациенток с легким течением гестоза позволило выявить снижение индекса деформируемости эритроцитов по сравнению с соответствующим показателем группы контроля, т.е. появление «жестких» эритроцитов, препятствующих свободной микроциркуляции, оксигенации и трофике тканей. Как известно, процессы деформируемости эритроцитов в значительной мере определяются морфофункциональным состоянием липидного бислоя их мембран. В связи с этим для детализации механизмов нарушения деформируемости эритроцитов в группе женщин с легким течением гестоза нами проведено изучение состояния процессов липопероксидации, а также активность антиоксидантной системы крови. Как оказалось у беременных с легким течением гестоза отмечались возрастание уровня продуктов липопероксидации в эритроцитах, снижение активности супероксиддесмутазы - ключевого фермента антиоксидантной системы, уровня сульфгидрильных групп сыворотки крови, а
также перекисной резистентности эритроцитов по сравнению с аналогичными показателями в группе сравнения (Салов И.А., Чеснокова Н.П., Глухова Т.Н., 2002). Выявленные нами закономерная активация липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови при легком течении гестоза свидетельствуют о том, что свободнорадикальное окисление и свойственная ему дестабилизация биологических мембран опережают расстройства коагуляционного гемостаза у беременных с легким течением гестоза и являются, по-видимому, одним из инициирующих факторов нарушения гемокоагуляции при более тяжелом течении гестоза. Таким образом, клинико-лабораторное обследование позволили выявить у беременных с легким течением гестоза следующие функциональные и метаболические нарушения: раннее селективное формирование нарушений регионарного кровотока в почках, а также в сосудах маточно-плацентарного комплекса, дезорганизацию сосудистой стенки микроциркуляторного русла плаценты, связанную, по-видимому, со значительным повышением уровня иммунных комплексов в крови беременных данной группы. Одновременно отмечены избыточная продукция ренина и минералокортикоидов, повышение базального компонента сосудистого тонуса, развитие эндотелиальной дисфункции и дефицит образования эндотелием вазодилатирующих субстанций. Уже при начальных проявлениях гестоза обнаруживаются такие метаболические сдвиги, как диспротеинемия, активация процессов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови. Следует отметить, что легкое течение гестоза не сопровождается развитием нарушений церебрального кровотока, системной и внутрисердечной гемодинамики, не возникает серьезных нарушений кровотока в периферических тканях, отсутствуют признаки аутоинтоксикации. Для выяснения последующей динамики причинно-следственных отношений в развитии гипертензивного и отечно-протеинурических синдромов аутоинтоксикации при прогрессирующем течении гестоза проведено аналогичное вышеописанному комплексное обследование беременных со среднетяжелым течением гестоза. Для гестоза средней степени тяжести характерно начало в 30-34 недели беременности, длительность течения - до 3-4 недель. Гипертензия носила постоянный характер, артериальное давление повышалось на 35-40 % от исходного, среднее АД составляло 105-125 мм рт. ст. Как правило, имела место ангиопатия сетчатки. У всех беременных данной группы отмечалось снижение концентрационной и выделительной функций почек, суточная потеря белка с мочой составляла от 0,5 г до 3,0 г. Снижение диуреза достигало 20-30 % от исходного, содержание мочевины и креатинина в плазме крови оставалось в пределах нормы. Оценка кардиотокограммы по шкале Фишера у беременных со среднетяжелым течением гестоза в среднем составила 6,5±0,6 балла, что характерно для компенсированной хронической гипоксии плода, у 18,6 % беременных данной группы отмечались явления задержки внутриутробного развития плода. Системные метаболические сдвиги у беременных со среднетяжелым
течением гестоза характеризовались развитием гипо- и диспротеинемии, гиперхолестеринемии и снижением уровня в крови холестерина αлипопротеидов-антиатерогенных фракций сыворотки крови. Одновременно отмечена активация процессов липопероксидации, на что указывало возрастание уровня продуктов липопероксидации в эритроцитах, а также снижение активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови по сравнению с аналогичными показателями беременных группы сравнения. О дестабилизации биологических мембран и развитии синдрома цитолиза при среднетяжелом течении гестоза свидетельствовало обнаруженное нами повышение активности АЛТ, АСТ, ДЦГ. Одновременно отмечено повышение уровня в крови молекул средней массы, что свидетельствовало о развитии аутоинтоксикации (Салов И.А., Чеснокова Н.П., Глухова Т.Н., 2002). При изучении состояния центральной гемодинамики у беременных со среднетяжелым течением гестоза гиперкинетический тип гемодинамики был выявлен у 9,4 % пациенток, эукинетический тип – у 43,8 % гипокинетический – у 46,8 % беременных. Обращает на себя внимание тот факт, что при нарастании тяжести клинических проявлений гестоза значительно реже выявлялся гиперкинетический тип гемодинамики, возрастала частота гипокинетического типа кровообращения по сравнению с таковой в группе беременных с легким течением гестоза. У беременных указанной группы нарушения почечного кровотока имели место как в артериях паренхимы почек, так и в артериях центральной зоны почек и в почечной артерии с появлением пульсации в почечной вене, т. е. были более выраженными, чем аналогичные показатели у пациенток с легким течением патологии (Балацкая М.В., Салов И.А, Харитонова О.М. и др., 2002). О нарушении маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока свидетельствовало повышение систоло-диастолического отношения в маточной, спиральных артериях, в артериях пуповины по сравнению с показателями контрольной группы. Указанные изменения могут быть одной из причин нарушения оксигенации и трофики плода при гестозе. Действительно, у 18,6 % беременных с гестозом средней степени тяжести сформировался синдром задержки развития плода, в то время как при легком течении гестоза этот синдром выявлялся у 4,9 % беременных. У беременных со среднетяжелым течением гестоза, как и при легком его течении, нами не выявлено изменений церебрального кровотока и внутрисердечной гемодинамики. В то же время были обнаружены нарушения функционального состояния сосудов микроциркуляторного русла периферических тканей, изученного с использованием метода лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), при проведении функциональных проб, провоцирующих изменения микроциркуляции и ее регуляторных механизмов. Так, при проведении пробы с нифедипином было выявлено увеличение базального кровотока в 1,5-2 раза, что подтверждало наличие исходного спазма артериол. При проведении дыхательной пробы (задержка дыхания на высоте вдоха) отмечено уменьшение уровня базального кровотока в 2-3 раза (в норме снижение не более 50% от исходного), что свидетельствует о выраженной
активации симпатоадреналовой системы у беременных указанной группы. Увеличение кровотока во время проведения постишемической пробы составляло в среднем 500 % (в норме не более 300 %), что наблюдается при наличии спазма приносящих микрососудов (Салов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П., 2003). Таким образом, при среднетяжелом течении гестоза были выявлены значительные изменения функционального состояния сосудов зоны микроциркуляции периферических тканей, сочетающиеся с прогрессирующим нарастанием уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови. Тем не менее централизация кровотока при среднетяжелом течении гестоза обеспечивала сохранение адекватного кровоснабжения структур ЦНС. В патогенезе развития гипертензивного синдрома при гестозе средней степени тяжести важная роль отводится активации ренин-ангиотензиновой системы, что подтверждает повышение уровня ренина в крови по сравнению с аналогичным показателем у женщин с легким течением патологии (табл. 2), одновременно отмечено нарастание уровня альдостерона в крови у 51,9 % обследованных женщин со среднетяжелым течением гестоза. У остальных наблюдаемых пациенток содержание альдостерона существенно не отличалось от показателей группы контроля (табл. 2). Следует отметить, что относительно низкое содержание альдостерона было выявлено при сочетанной форме гестоза, развившегося на фоне нейроциркуляторной дистонии, гипертонической болезни, хронического пиелонефрита. При изучении уровня кортизола в крови беременных со среднетяжелым течением гестоза были отмечены разнонаправленные изменения. У 53,8 % беременных со среднетяжелым течением гестоза выявлено умеренное снижение уровня кортизола по сравнению с таковым показателем при физиологическом течении беременности. В то же время у 46,2 % беременных со среднетяжелым течением гестоза имело место резкое падение уровня глюкокортикоидов по сравнению с аналогичным показателем у беременных с легким течением патологии. Следует отметить, что низкое содержание глюкокортикоидов отмечено у пациенток с длительным течением гестоза (более 3-4 недель), нередко у них формировался синдром задержки внутриутробного развития плода. Последнее свидетельствует, по-видимому, об истощении функциональной активности сетчатой зоны коры надпочечников и недостаточности механизмов адаптации, обеспечиваемых глюкокортикоидами. На прогрессирование эндотелиальной дисфункции у беременных со среднетяжелым течением гестоза указывало дальнейшее снижение экскреции метаболитов N0 с мочой (табл.2). У беременных с гестозом средней степени Тяжести наблюдалась активация коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, на что указывали уменьшение времени рекальцификации плазмы, АПТВ и повышение толерантности плазмы к гепарину по сравнению с аналогичными показателями группы сравнения. Одновременно отмечена активация фибринолитической системы, на что указывало увеличение времени фибринолиза. При среднетяжелом течении гестоза отмечено развитие тромбоцитопении, сочетавшейся с выраженным анизоцитозом тромбоцитов, нарастанием уровня
мегалокариоцитов в крови по сравнению с показателями у пациенток с легким течением гестоза (Глухова Т.Н., Салов И.А., Чеснокова Н.П., Рогожина И.Е., 2002). Изучение реологических свойств крови у беременных со среднетяжелым течением гестоза позволило выявить снижение индекса деформируемости эритроцитов, а также вязкости крови по сравнению с показателями пациенток с легким течением гестоза. Снижение степени деформируемости эритроцитов в группе пациенток со среднетяжелым течением гестоза закономерно сочеталось со снижением степени агрегации эритроцитов. Одной из причин снижения деформируемости эритроцитов у беременных указанной группы является обнаруженная нами в сравнительных наблюдениях активация процессов липопероксидации - типового процесса дезинтеграции клеточных мембран. Результаты проведенных исследований свидетельствовали о нарастании частоты гипокинетического типа гемодинамики у беременных со среднетяжелым течением гестоза по сравнению с группой пациенток с легким течением гестоза, расстройствах коагуляционного потенциала и реологических свойств крови, нарушении процессов микроциркуляции в периферических тканях, прогрессирующей гипертензии и ишемии почек, плаценты, плода, прогрессирующем нарушением гормональной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, углублении системных метаболических расстройств и эндогенной интоксикации. В то же время среднетяжелое течение гестоза, как и легкая форма патологии, не сопровождается нарушениями внутрисердечной гемодинамики и изменениями церебрального кровотока. Комплексные клинико-лабораторные исследования, проведенные в группе беременных с тяжелым течением гестоза, позволили выявить дальнейшую динамику в развитии метаболических расстройств, нарушений регионарного кровотока, системной и внутрисердечной гемодинамики, процессов микроциркуляции, а также более выраженные сдвиги гормонального баланса по сравнению с таковыми у беременных с легким и среднетяжелым течением гестоза. Как оказалось, для тяжелого течения гестоза характерны раннее начало и длительное течение. Клиническая симптоматика носила гетерогенный характер, отражающий системную полиорганную патологию. У 24 беременных III группы с тяжелой формой гестоза была диагностирована преэклампсия, у 2 беременных - эклампсия. При тяжелом течении гестоза, как правило, был выражен отечный синдром вплоть до развития анасарки. Типичными были олигурия, нарушение концентрационной и выделительной функций почек, в моче определялись гиалиновые зернистые цилиндры, протеинурия достигала 35 г в сутки и более. Артериальное давление достигало критических цифр - 170 и 110 мм рт.ст. и выше, среднее артериальное давление составляло 120-130 мм.рт.ст. Отмечались выраженные изменения картины глазного дна ангиопатия сетчатки, в ряде случаев отек соска зрительного нерва. Состояние фетоплацентарной системы при тяжелой форме гестоза отражало степень тяжести и длительность течения патологического процесса. В 44,5 % случаев выявлялся синдром задержки внутриутробного развития плода. Оценка КТГ по Фишеру составляла в среднем 5,6 ±0,5 балла, что характеризует
наличие выраженной хронической гипоксии плода. Касаясь системных метаболических сдвигов у беременных с тяжелым течением гестоза, следует отметить наличие у них выраженной гипопротеинемии и диспротеинемии. Одновременно отмечено дальнейшее снижение уровня холестерина α-липопротеидов и нарастание общего холестерина сыворотки крови по сравнению с таковыми показателями у беременных с предшествующей стадией патологии. У беременных с тяжёлым течением гестоза наблюдались дальнейшая активация процессов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы, что подтверждалось возрастанием уровня продуктов липопероксидации в эритроцитах на фоне снижения активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы. Одновременно отмечено повышение уровня ACT, АЛТ, ЛДГ, наиболее выраженное у, беременных указанной группы по сравнению с аналогичными показателями предыдущих групп пациенток с гестозом. Усугубление системных метаболических расстройств при тяжелом течении гестоза коррелировало с функциональными нарушениями системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции. Прогрессирующее снижение объемных показателей центральной гемодинамики (МО и УО) с одновременным повышением значений общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) у беременных с тяжелым течением гестоза привело к тому, что гипокинетический тип гемодинамики был преобладающим, он выявлен у 70% беременных данной группы. В группе беременных с тяжелым течением гестоза впервые обнаруживаются нарушения внутрисердечной гемодинамики в виде двух типов нарушений диастолической функции левого желудочка. У 60 % беременных этой группы отмечен классический (релаксационный) вариант нарушения диастолической функции левого желудочка (ДФ ЛЖ), который характеризуется преобладанием наполнения левого желудочка в систолу предсердий, снижением скорости и величины раннего наполнения ЛЖ. При сравнительном допплерэхокардиографическом обследовании больных с релаксационным типом нарушений и женщин с физиологическим течением беременности у первых регистрируется увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического объемов левого желудочка (КДО и КСО ЛЖ), достоверно ниже скорость и величина раннего диастолического наполнения, увеличены скорость и величина пресистолического наполнения, их соотношение в пользу последнего. Отмечается достоверное увеличение размеров левого предсердия. У 40 % беременных с тяжёлым течением гестоза отмечалось развитие более грубых нарушений диастолической функции левого желудочка в виде «псевдонормального» трансмитрального кровотока. Основное наполнение левого желудочка у больных данной подгруппы происходило в фазу раннего диастолического наполнения, резко ограничена функция левого предсердия как дополнительного насоса. У этой категории пациенток отмечены увеличение размеров левого предсердия по сравнению с показателями у здоровых беременных и женщин с легким и среднетяжелым течением гестоза, а также статистически значимое увеличение
КСО и КДО левого желудочка, снижение фракции выброса по сравнению с показателями беременных группы сравнения (Глухова Т.Н., Толстов С.Н., Балацкая М.В., 2003). Таким образом, повышение общего периферического сопротивления сосудов у беременных с тяжелым течением гестоза и связанное с этим возрастание постнагрузки па сердце приводят к нарушению внутрисердечной гемодинамики, развитию релаксационного и «псевдонормального» типов нарушения диастолической функции левого желудочка, что, в свою очередь, усугубляет развитие циркуляторной гипоксии матери и плода. При тяжелом течении гестоза значительно увеличиваются частота и тяжесть нарушений регионарного кровотока: почечного, маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и церебрального. Изучение кровотока в системе почечных артерий у беременных указанной группы позволило выявить значительное повышение систоло-диастолического отношения на всех уровнях: в сосудах паренхимы и центральной зоны почек, а также в почечной артерии. Одновременно обнаруживался венозный рефлюкс в почечной вене. Впервые при тяжелом течении гестоза выявлены нарушения церебрального кровотока, на что указывали повышение пульсационного индекса во внутренней сонной артерии и общей сонной артерии, а также нарушение венозного оттока из полости черепа, повышение внутричерепного давления, появление ретроградного кровотока по надблоковым артериям (Балацкая М.В., Салов И.А., Харитонова О.М., Глухова Т.Н., 2002). Следует отметить, что у беременных с тяжелым течением гестоза изменения мозгового кровотока выявляются уже при сформировавшихся нарушениях почечного кровообращения и таким образом являются свидетельством более тяжелого течения патологии. Результаты проведенных нами исследований позволили не только выявить определенную последовательность нарушений центральной и внутрисердечной гемодинамики, регионарного кровотока у беременных с гестозом, но и сделать заключение о том, что инициирующие механизмы развития гипертензивного синдрома связаны с повышением базального сосудистого тонуса, активацией клеток юкстагломерулярного аппарата, ренин-ангиотензиновой системы. В то же время нарушения церебрального кровотока и соответственно изменение центрогенных влияний на сосудистый тонус, обусловленные возможной ишемией структур мозга, способствуют нарастанию тяжести течения гипертензии лишь при тяжелом течении гестоза, являясь в то же время ведущим патогенетическим фактором эклампсии. Нарушение регионарного кровотока сочеталось при тяжелом течении гестоза с выраженными структурными изменениями почек. В развитии этих нарушений, по всей вероятности, важная роль должна быть отведена воздействию высоких концентраций циркулирующих иммунных комплексов, выявленных нами у беременных с тяжелым течением гестоза. Гемодинамика в системе мать-плацента-плод у беременных с тяжелым течением гестоза характеризовалась повышением систоло-диастолического отношения в маточных, спиральных артериях и в артериях пуповины по сравнению с показателями пациенток группы сравнения, эти нарушения
обуславливали формирование синдрома задержки развития плода у 44,5% беременных указанной группы. Касаясь состояния гормональных и гуморальных механизмов регуляции сосудистого тонуса, следует отметить при тяжелом течении гестоза дальнейшую активацию ренин-ангиотензиновой системы, прогрессирующее нарушение метаболизма оксида азота. Проведенное изучение уровня кортизола позволило выявить умеренное снижение уровня кортизола в крови у 51,8 % женщин указанной группы. В то же время у 48,2 % пациенток имело место выраженное снижение содержания кортизола по сравнению с показателями беременных предыдущих групп. Низкое содержание глюкокортикоидов имело место у беременных с длительным течением гестоза (более 3-4 недель), нередко у них имел место синдром задержки внутриутробного развития плода. Последнее свидетельствует об истощении функциональной активности сетчатой зоны коры надпочечников и недостаточности механизмов адаптации, обеспечиваемых глюкокортикоидами, при тяжелом течении гестоза. Одним из проявлений расстройств коагуляционного потенциала крови, развивающегося при гестозе, являются изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у беременных с тяжелым течением гестоза. Так, у данного контингента беременных возникает выраженная недостаточность прокоагулянтного звена системы гемостаза, обусловленная формирующимся дефицитом ряда плазменных факторов свертывания крови. На это указывают значительное удлинение времени свертывания цельной крови, времени рекальцификации цитратной плазмы, активированного парциального тромбопластинового времени, уменьшение показателя коагуляционной активности на 10-й минуте по сравнению с показателями предыдущих групп наблюдения. Одновременно в описываемой группе беременных отмечено снижение толерантности плазмы к гепарину по сравнению с таковым показателем у пациенток группы сравнения, что является свидетельством гипокоагуляции у беременных с тяжелым течением гестоза. Уменьшение времени фибринолиза, выявленное при тяжелом течении гестоза, свидетельствует об активации фибринолитической активности крови. Изучение реологических свойств крови у беременных с тяжелым течением гестоза позволило обнаружить снижение вязкости крови по сравнению с аналогичными показателями группы беременных с легким течением гестоза, дальнейшее уменьшение деформируемости эритроцитов (Глухова Т.Н., Понукалина Е.В., Чеснокова Н.П., 2003). Таким образом, при тяжелом течении гестоза обнаруживается генерализованный сосудистый спазм - значительно увеличивается тяжесть возникающих нарушений регионарного кровотока во всех изучаемых структурах (почечного, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного). Одновременно отмечаются выраженные нарушения резистентности мозговых сосудов и соответственно ограничение кровоснабжения центров ствола мозга, гипоталамуса и корковых структур, участвующих в регуляции нейрогенного и базального тонуса при гестозе. Значительные нарушения маточно-
плацентарного-плодового кровотока, выявленные при тяжелом течении гестоза, сопровождаются прогрессированием хронической гипоксии плода и развитием синдрома задержки развития плода у 44,5 % беременных данной группы. Повышение ОПСС и соответственно возрастание постнагрузки на сердце при тяжелом течении гестоза приводят к нарастанию частоты гипокинетического типа центральной гемодинамики, нарушению внутрисердечной гемодинамики, развитию релаксационного и «псевдонормального» типов нарушения диастолической функции левого желудочка, что, в свою очередь, усугубляет развитие циркуляторной гипоксии матери и плода. Значительные нарушения почечного кровотока сопровождаются активацией ренин-ангиотензиновой системы, выраженной в наибольшей степени у беременных с тяжелым течением гестоза. У части беременных с тяжелым течением гестоза развивается вторичный гиперальдостеронизм. Несомненная роль в патогенезе гипертензивного синдрома при гестозе должна быть отведена эндотелиальной дисфункции, прежде всего сосудов плаценты, почек, а затем и периферических тканей, что проявляется дефицитом продукции и экскреции метаболитов важнейшего вазодилататора и дезагреганта - оксида азота. В то же время отмечены смена состояния гиперкоагуляции гипокоагуляционными сдвигами, дальнейшее ухудшение реологических свойств крови. Вышеуказанные расстройства гемодинамики, коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови при тяжелом течении гестоза неизменно сочетаются с метаболическими сдвигами, свойственными синдрому системного воспалительного ответа, характеризующегося активацией процессов липопероксидации, диспротеинемии, эндотоксинемии. Результаты проведенных нами исследований позволили расширить существующие принципы оценки тяжести гестоза. Последние нашли отражение в алгоритме прогнозирования прогрессирующего течения гестоза (схема 1).
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ ГЕСТОЗА ТРАДИЦИОННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ГЕСТОЗА Клинические ТЕЧЕНИЯ Диагностическое Сдвиги при Сдвиги при проявления значение легком прогрессирующем Начало развития Оценка 36-40 нед. 30-35 нед. До 30 нед. гестоза длительности Отеки Оценка состояния На На голенях Распростра водно-солевого голенях и передней ненны обмена или брюшной отеки
Оценка Величина сократительной систолического АД способности (мм.рт.ст.) миокарда Величина Оценка общего диастолического АД периферического (мм.рт.ст.) сопротивления сосудов Задержка развития Характеризует плода Обший белок крови тяжесть Оценка и (г/л) белковообразователь ной функции печени и степени Содержание протеинурии альбуминов (г/л).
Отсутстви е изменений или незначите
Активность АЛТ в сыворотке Активностькрови АСТ в сыворотке, рови АктивностькЛДГ в сыворотке крови (ME) Содержание мочевины в крови (мМ/л)
Выраженность синдрома цитолиза
Отсутст вие измене ний
Развитие синдрома цитолиза
Оценка детоксицирующей функции печени и азотовыделительно й функции почек Оценка фильтрационной функции почек
Отсутст вие измене ний
Отсутст вие измене ний
Содержание креатинина в крови(мМ/л)
Протеинурия (г/л)
Количество тромбоцитов (109/л)
Прогрессирующее повышение
Отсутствует I II -Ш степени Прогрессирующее снижениестепени по мере утяжеления гестоза
Отсутствие изменений
Оценка процесса Отсутст 0,133-1,0 фильтрации в вие клубочках и измене реабсорбции белка в Отсутствие ний Оценка сосудистоизменений. тромбоцитарного механизма гемостаза
Повышени содержани. мочевины
Повыше ние содержа ния креатин ина 1,0 и более
Снижен ие содержа ния тромбоц итов
Гематокрит (%)
Оценка степени гемоконцент рации
Отсутст вие измене ний Отсутст вие измене ний
Прогрессирующее повышение гематокрита
Уменьшен ие показател Оценка якоагуляционног гиперкоагу о гемостаза в ляция целом Отсутствие Уменьшени изменений е Оценка плазменных показателя факторов свертывания гиперкоагу ляция Оценка внутреннего Отсутст Уменьшен механизма вие ие образования измене показател протромбиназы, ний ятест чувствителен к гиперкоагу дефициту ляция плазменных Отсутствие изменений
Увеличени е показател Время ясвертывания гиперкоагу цельной крови ляция (мин.) Увеличени е Время показател рекальцификаци яи плазмы (сек) гиперкоаг уляция Увеличен ие показател АПТВ (сек.) ягиперкоаг уляция Содержание Уменьш фибриногена в ение крови (г/л) содержа ния фибрино гена Фибринолиз (мин.) Оценка Не Увеличени Уменьшени активности изменяется е е системы показателя показателя фибринолиза гиперкоагу гипокоагу ляция ляция Протромбиновый Оценка внешнего Отсутствие изменений Уменьшени индекс (сек.) механизма е образования протромбин протромбиназы ового индекса ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ГЕСТОЗА (по данным диссертационного исследования)
Рекомендуемые для исследования метаболические и функциональные показатели СДО в артериях паренхимы почек
Диагностич еское значение
Сдвиги при легком течении гестоза
Сдвиги при прогрессирующем (среднетяжелом и тяжелом )течени гестоза
Состояние регионарного кровотока Оценка регионарного Прогрессирующее повышение кровотока в бассейне почечной артерии
СДО в артериях центральной зоны почек
Отсутст вие измене ний
Прогрессирующее повышение
СДО в почечной артерии ПИ в общей сонной Оценка регионарного Отсутс . Повышение артерии кровотока в бассейне твие пульсационного индекса общей сонной измене артерии ний СДО в маточных Оценка регионарного Прогрессирующее повышение артериях кровотока в сосудах маточно-плацентарного комплекса СДО в артериях пуповины Тип гемодинамики Интегративный (соотношение ОПСС и показатель СИ) сократительной способности миокарда и общего периферического сопротивления сосудов
Преобладанне Преобладание эукинетическо гипокинетического типа го типа гемодинамики гемодинамики
Состояние внутрисердечной гемодинамики
Отражает степень Внутрисердечная выраженности гемодинамика не нарушена компенсаторных механизмов при возрастании нагрузки на миокард
Развитие релаксационн ого и «псевдонормального» нарушений днастолическ ой функции левого желудочка Состояние процессов микроциркуляции в периферических тканях конечностей (оценка методом лазерной допплеровской флоуметрии) Проба с задержкой дыхания
Оценка механизмов регуляции сосудистого тонуса в периферических тканях конечностей
Постишемическая проба
Снижение Уменьшение параметров базального микроцирку кровотока в ляци и не 2-3 раза превышает 50 % Увеличение базального кровотока не превышает 300%
Увеличение базального кровотока в среднем на 500%
* '
Проба с нифедипином
Оценка Параметры Увеличение эффективности αкровотока не базального адренергических изменяются кровотока в реакций в регуляции 1,5-2 раза сосудистого тонуса в периферических тканях конечностей Содержание ЦИК в Прогрессирующее повышение уровня в крови крови Состояние липидного спектра крови и процессов липопероксидации, аутоинтоксикации Содержание общего Интегративный Прогрессирующее повышение содер холестерина в крови показатель состояния общего холестерина (кМ/л) липидного обмена, роли печени в метаболизме холестерина Содержание холестерина αлипопротеидов в крови (кМ/л)
Прогрессирующее уменьшение соде холестерина α-липопротеидов
Содержание МДА в эритроцитах (мкМ/мл) Содержание гидроперикесей липидов в эритроцитах (ед/мл) СОД эритроцитов (ед/мл)
Оценка состояния процессов липопероксидации в крови
Отсутствие изменений
Оценка ферментного звена антиоксидантной системы крови
Прогрессирующее снижение активно – недостаточность ферментного звена
Каталаза эритроцитов (мкат/л)
Рекомендуемые для исследования метаболические и функциональные показатели Сульфгидрильны е группы крови (мМ/л) Содержание витамина Е в сыворотке крови (ед.опт.пл.)
Уровень молекул средней массы в крови (ед.опт.пя.)
Прогрессирую щее повышение содержания в крови Прогрессирующее повышение содержания в крови
Отсутствие изменений
Диагности ческое значение
Оценка неферментного звена антиоксидантной системы крови
Прогресс ирующее снижение активност и Сдвиги при Сдвиги при легком прогрессирующе течении (среднетялселом и гестоза тяжелом) гестоза Прогрессирующее снижение показателя Отсутст Прогрессирующее вие снижение изменен показателя ий
Отражает Отсутст состояние вие аутоинтоксик изменен Прогрессирующее ации ий повышение в крови Реологические свойства крови
Вязкость крови при средних и высоких скоростях сдвига (V -100-200 с1)
ИДЭ (отн.ед.)
Интегративные Отсутст Прогрессирующее показатели вие снижение вязкости гемореологии, изменен крови определяются ий количеством эритроцитов в периферической крови, их деформируемостью, агрегацией и содержанием высокомолекулярных белков Определяется Прогрессирующее снижение состояние липидного деформируемости эритроцитов бислоя мембран эритроцитов, белковым и ионным составом плазмы крови
Патогенетическое обоснование принципов комплексной терапии гестоза Одним из ведущих синдромов гестоза является прогрессирующая артериальная гипертензия, коррелирующая с тяжестью течения гестоза. В связи с этим основными задачами работы явились изучение механизмов развития артериальной гипертензии и разработка принципов эффективной гипотензивной терапии, адекватной характеру нарушений гемодинамики при гестозе различной степени тяжести. Следует отметить, что легкое течение гестоза не сопровождается развитием нарушений церебрального кровотока, системной и внутрисердечной гемодинамики, при этой форме патологии не возникает серьезных нарушений кровотока в периферических тканях конечностей. В то же время уже при легком течении гестоза выявлялось ограничение органного кровотока в почках и в сосудах маточно-плацентарного комплекса. Последнее определило целесообразность применения периферических вазодилататоров, спазмолитических препаратов, блокаторов кальциевых каналов, а также средств, улучшающих микроциркуляцюо (дибазол, папаверин, курантил, нифедипин). Касаясь инициирующих механизмов развития гестоза, следует отметить важную роль срыва иммунологической толерантности матери против антигенов пяода с последующим развитием иммунокомплексной патологии уже при начальных проявлениях гестоза. Результаты проведенных нами исследований позволили выявить уже при легком течении гестоза нарастание уровня ЦИК в крови (р<0,05). Указанный факт является основанием для проведения гипосенсибилизирующей терапии даже при начальных проявлениях гестоза.
Распространенными средствами гипосенсибилизирующей терапии, применяемыми при гестозе, являются антигистаминные препараты - пипольфен, тавегил, супрастин. В единичных публикациях есть указания на целесообразность использования при гестозе глюкокортикостероидов (Кулаков В.И., Прошина И.В., 1994; Серов В.Н., Ильенко Л.Н., Дзокаева Ю.М., 2003). Однако единая точка зрения относительно необходимости использования глюкокортикоидов при гестозе отсутствует. Как известно, глюкокортикоиды являются важньми гормонами адаптации, обеспечивающими, в частности, не только неспецифическую гипосенсибилизацию, но и повышение стабильности биологических мембран и соответственно препятствующими развитию альтеративно-деструктивных процессов в тканях. Глюкокортикоиды препятствуют развитию шокового синдрома. Между тем избыточная концентрация глюкокортикоидов вызывает повышение базального сосудистого тонуса и развитие гипертензии, В связи с этим очевидна необходимость детального изучения уровня глюкокортикоидов в динамике прогрессирующих форм гестоза. Как показали результаты проведенных нами исследований, уровень кортизола в крови при легком течении гестоза незначительно снижен по сравнению с аналогичным показателем у женщин с неосложненным течением беременности (р<0,05). Выявленное нами незначительное снижение уровня кортизола в крови у беременных с легким течением гестоза не позволяет рекомендовать использование глюкокортикоидов у беременных данной группы в связи с гетерогенностью их биологического действия. Характерной особенностью гестоза уже при легком его течении является развитие системных метаболических сдвигов в виде диспротеинемии, гиперхолестеринемии, активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови. Активация процессов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терагшю антиоксидантов, антигипоксантов, донаторов сульфгидрильных групп, мембранопротекторов (хофитол, актовегин, витамин Е, глутаминовая кислота). Развитие диспротеинемии у беременных с легким течением гестоза является одним из проявлений синдрома системного воспалительного ответа, следствием изменения функции печени, что делает обоснованным назначение мембранопротекгоров и гепатопротекторов (гептрал, эссенциале, карсил) уже при легком течении гестоза. Выявленный нами факт избыточного накопления гидроперекисей липидов в эритроцитах и снижения содержания в них супероксиддисмутазы у беременных с легким течением гестоза сочетался с появлением «жестких» эритроцитов, о чем свидетельствует снижение показателя деформируемости эритроцитов, являющиеся одним из ранних признаков изменения реологических свойств крови (р<0,001). Таким образом, изменение структуры эритроцитарных мембран еще раз свидетельствует о необходимости использования уже на ранних стадиях развития гестоза антигипоксантов, мембранопротекторов, донаторов сульфгидрильных групп, антиоксидантов. Анализируя изложенные выше данные относительно патогенетического
обоснования комплексной терапии гестоза при его легком течении, считаем целесообразным акцентировать внимание на следующих направлениях: 1) использование препаратов спазмолитического действия, периферических вазодилататоров; 2) применение антиоксидантов, антигипоксантов, донаторов сульфгидрильных и метальных групп; 3) назначение гипосенсибилизирующей терапии; 4) использование липотропных факторов и гепатопротекторов; 5) витаминотерапия с использованием витаминов Р, С, Е, В12, фолиевой кислоты. 6) терапия при легком течении гестоза проводится в течение 2-3 недель, при отсутствии положительной динамики должен быть поставлен вопрос о необходимости досрочного родоразрешения больной. Изучение характера изменений этиологических и патогенетических факторов в динамике развития гестоза при среднетяжелом его течении свидетельствует о целесообразности расширения используемых принципов комплексной терапии, необходимости разработки патогенетически обоснованных способов коррекции центральной гемодинамики, регионарного кровотока, коагуляционного гемостаза, а также системных метаболических расстройств у беременных с гестозом. Как показали результаты проведенного нами мониторинга артериального давления у беременных, а также исследования регионарного кровотока в органах и тканях беременных со среднетяжелым течением гестоза, одним из главных клинических проявлений патологии является артериальная гипертензия, обусловленная в значительной мере повышением ОПСС. Артериальная гипертензия – ведущий, а иногда и определяющий симптом гестоза, - может приводить к многочисленным серьезным осложнениям: отеку и кровоизлияниям практически в любые ткани и органы, преждевременной отслойке плаценты и развитию ДВС-синдрома, острой гипоксии и гибели плода. Необходимо отметить, что до настоящего времени отсутствует единая точка зрения относительно принципов гипотензивной терапии при гестозе, остаются недостаточно изученными вопросы действия различных лекарственных препаратов на показатели материнской и плодовой гемодинамики (Сидорова И.С.,1996; Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., 1998). Как оказалось, повышение общего периферического сопротивления сосудов у беременных указанной группы тесно связано с повышением сопротивления сосудов почек, маточно-плацентарного комплекса, а также нарушением процессов микроциркуляции в периферических тканях. Так, нарушения почечного кровотока у беременных со среднетяжелым течением гестоза имели место как в артериях паренхимы почек, так и в артериях центральной зоны почек и в почечной артерии, т. е. были более выраженными, чем аналогичные показатели у пациенток с легким течением патологии. Повышение систоло-диастолического отношения в маточной, спиральных артериях, в артериях пуповины у беременных данной группы свидетельствовало о существенном ухудшении маточно-плацентарного и плодово-плацентарного
кровотока. Оценка состояния микроциркуляции в периферических тканях методом лазерной допплеровской флоуметрии также свидетельствовала о наличии спазма сосудов и ишемии. При изучении типа центральной гемодинамики у беременных со среднетяжелым течением гестоза выявлено возрастание частоты гипокинетического типа кровообращения по сравнению с группой пациенток с легким течением гестоза. Несмотря на повышение ОПСС, внутрисердечная гемодинамика у пациенток данной группы существенно не изменялась. Вышеизложенное является основанием для проведения более интенсивной гипотензивной терапии при гестозе. Мы рекомендуем с этой целью широко использовать магнезиальную терапию, блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, адолат); адреномодуляторы (допегит, празозин); периферические вазодилататоры (дибазол, папаверин) в общепринятых дозах, причем выбор препаратов должен быть основан на выявленном у беременной с гестозом типе центральной гемодинамики. Для оценки эффективности рекомендуемых нами способов медикаментозной коррекции нарушений системной гемодинамики, регионарного кровотока и процессов микроциркуляции при гестозе нами проведены сравнительные исследования в трех группах беременных со среднетяжелым течением гестоза (оценка тяжести гестоза по шкале Goeke в модификации Г.М. Савельевой составляла 5-11 баллов) дифференцированно в зависимости от выявленного типа гемодинамики. Все обследованные пациентки были разделены на 3 группы- с гипокинетическим (18 беременных), эукинетическим (16 человек) и с гиперкинетическим (12 человек) типами кровообращения. Об эффективности рекомендуемого комплекса гипотензивных препаратов судили по общепринятым показателям — величине систолического и диастолического артериального давления, а также показателям резистентности сосудов маточно-плацентарного комплекса. Коррекция артериальной гипертензии у беременных с гиперкинетическим типом гемодинамики проводилась сочетанием инфузий сернокислого магния в дозе 5-15 г сухого вещества в сутки и приема селективного бета-блокатора эгилока в дозе 50 мг в сутки. Эффективность использования бета-блокаторов при гиперкинетическом типе кровообращения обусловлена, прежде всего, их отрицательным хроно- и инотропным действием. При назначении данной комбинации препаратов достигалось эффективное снижение систолического и диастолического АД (рис.1). Следует отметить, что снижение АД при назначении данной комбинации препаратов происходило без нарушения маточно-плацентарного кровотока и урежения частоты сердцебиения плода. В группе беременных с эукинетическим типом кровобращения для нормализации гемодинамики использовали магнезиальную терапию в сочетании с назначением допегита в дозе 12 мг/кг в сутки и нифедипина (0,5-1
мг/кг/сут). показатели материнской гемодинамики на фоне лечения с включением эгилока • исходные показатели гемодинамики
Рис.1. Показатели материнской гемодинамики у беременных с тестовом и гиперкинетическим типом гемодинамики на фоне комплексной терапии с включением эгилока. 1 - АД систолическое; 2 - АД диастолическое; 3 - АД среднее. При выборе препаратов исходили из того, что при данном режиме кровообращения в поддержании синдрома артериальной гипертензии преобладает спазм периферических сосудов. Как известно, допегит является стимулятором центральных α-адренорецепторов и снижает периферическое сопротивление сосудов, не влияя на величину сердечного выброса. Дополнительным основанием для применения допегита в акушерской практике является тот факт, что препарат не вызывает уменьшения почечного и маточного кровотока (Зильбер А.Г., Шифман Е.М., 1997). Многолетний опыт применения этих препаратов у беременных с гестозом показал их безопасность для матери и плода (Ploin P.P. el al., 1988). На фоне применения данной комбинации препаратов на 5-7-е сутки лечения статистически достоверно снижалось ОПСС. и этот факт наряду со снижением среднего АД свидетельствует об улучшении микроциркуляции (рис.2). Таким образом, изменение показателей гемодинамики под воздействием допегита и нифедипина способствует устранению периферической вазоконстрикции, не оказывая существенного влияния на величину сердечного индекса.
показатели гемодинамики на фоне лечения с использованием допегига и нифедипина исходные показатели гемодинамик
Рис. 2. Показатели материнской гемодинамики у беременных с гестозом и эукинетическим типом гемодинамики на фоне комплексного лечения с включением допегита и нифедипина. 1 - АД систолическое: 2- АД диастолическое; 3 - АД среднее. В группе беременных с гипокинетическим типом гемодинамики нами также была использована комбинация допегита в дозе в дозе 12 мг/кг в сутки в сочетании с нифедипином в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки, а также инфузий раствора сульфата магния в суточной дозе 12-20 г сухого вещества в сутки. На фоне лечения у беременных указанной группы не было отмечено существенных изменений показателей центральной гемодинамики СИ и ОПСС. Практически не изменялись и показатели периферической резистентности в маточной артерии и артериях пуповины, т.е. отсутствовала положительная динамика в состоянии маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока. В связи с отсутствием на фоне лечения существенных изменений показателей материнской гемодинамики при ее исходно гипокинетическом состоянии интенсивную терапию у таких женщин рассматривали как компонент комплексной подготовки к досрочному родоразрешению. Как указывалось выше, в группе беременных со среднетяжелым течение гестоза выявлены изменения реологических свойств крови и ее коагуляционного потенциала. Наиболее эффективным патогенетическим методом лечения гестоза является применение антикоагулянтов - гликозаминогликанов, которые способствуют поддержанию нормального отрицательного заряда эндотелия, защищают эндотелий от повреждения и тем самым способствуют улучшению кровообращения как в системном, так и в маточно-плацентарном кровотоке. В комплексную терапию беременных со среднетяжелым течением гестоза был включен Вессел дуэ ф (сулодексид). Это перспективное антикоагулянтное средство, используемое с целью коррекции состояния эндотелия. Сулодексид относится к естественным антикоагулянтам, содержит два гликозаминогликана быстротекущую гепариноподобную фракцию и дерматан сульфат - и обладает двойным механизмом антитромботического действия, связанным с его двухкомпонентным составом. Этот препарат обладает высокой степенью тропности к эндотелию сосудов, 90 % его адсорбируется именно там. Сулодексид способствует восстановлению функции и тромборезистентного потенциала эндотелия стенок микрососудов, воздействует на реологические свойства крови, повышает фибринолиз. Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном ведении, но и при приеме внутрь. Важно также что препарат не вызывает и не усугубляет гепариндуцированную тромботическую тромбоцитопению (ГТТ). Более того, он может быть использован для лечения ГТТ, уже сформировавшейся на фоне предшествующей терапии.
Следует отметить, что антикоагулянтные средства нецелесообразно применять при тяжелом гестозе, т.е. при наличии необратимых изменений в органах и тканях, кроме того, их не следует применять при тромбоцитопении и выраженной гипертензии (АД 160/100 мм рт ст и выше), поскольку при этих условиях значительно повышается угроза кровоизлияния. С целью исследования клинической эффективности антикоагулянтов при гестозе Вессел дуэ ф был включен в комплексную терапию у 30 беременных со среднетяжелым течением гестоза. У 16 беременных гестоз развился на фоне предшествующей артериальной гипертензии. у 6 - на фоне заболеваний почек. Вессел дуэ ф применялся внутримышечно по 600 ЛЕ; (липопротеинлипазовысвобождающие единицы) 1 раз и сучки в течение 10 дней. На фоне комплексной терапии с применением Вессел дуэ ф гиперкоагуляционные сдвиги, выявленные у пациенток со среднетяжелым
Сек 120 100 80; 60; 40 20
течением гестоза, были выражены в значительно меньшей степени ( рис. 3). Ппоказатели системы гемостаза нз фоне тералии вессеп дуэ Ф О исходные показатели системы гемостаза
Рис. 3. Показатели системы гемостаза у беременных со срсднетяжелым течением гестоза на фоне терапии с включением вессел дуэ ф: 1-время рекальцификации плазмы;
2-активированное парциальное тромбопластиновое время. Как указывалось выше, для среднетяжелого течения гестоза характерно развитие эндогенной интоксикации, на что указывало повышение уровня молекул средней массы (МСМ) в крови у беременных данной группы. Последнее определило целесообразность включения в комплексную терапию беременных со среднетяжелым течением гестоза энтеросорбент-энтеросгель. Данный препарат обладает выраженными сорбционными и детоксицирующими свойствами, выводит из организма эндогенные и экзогенные токсические вещества различной природы, сорбирует некоторые продукты обмена веществ организма, в том числе метаболиты, ответственные за развитие эндогенной интоксикации (Машковский М.Д., 2001). Комплексная терапия гестоза у 25 беременных со среднетяжелым его течением была дополнена назначением энтеросгеля, который применяли внутрь в виде водной суспензии за 1-2 часа до или после еды или приема других лекарств в дозе 15г (1 столовая ложка) 3 раза в сутки; продолжительность лечения составляла 2-3 недели. Препарат безвреден даже в максимальных дозировках, не расщепляется и не всасывается в желудочно-кишечном тракте и выделяется в неизмененном виде (Машковский М.Д., 2001). На фоне проводимой терапии с включением энтеросгеля у беременных со среднетяжелым течением гестоза было отмечено снижение уровня МСМ в крови и соответственно уменьшение проявлений эндогенной интоксикации. Результаты проведенных нами исследований позволили выявить характерные сдвиги уровня глюкокортикоидов, являющихся важными гормонами адаптации, в крови у беременных со среднетяжелым течением гестоза. При изучении содержания кортизола у пациенток данной группы было отмечено следующее: у 46,2 % больных - значительное снижение уровня кортизола, в то время как у 53,8 % женщин уровень кортизола снижался незначительно, как и у в группе пациенток с легким течением гестоза. Значительное уменьшение содержания кортизола в крови у 46,2 % беременных данной группы, скорее всего, обусловлено интенсивным метаболизмом его в различных органах и тканях в ходе реакций адаптации организма к действию стрессовых раздражителей. В связи с этим мы считали целесообразным использование в комплексной терапии беременных со среднетяжелым течением гестоза глюкокортикоидов. Последние, как известно, обладают множественными функциональными и метаболическими эффектами, и, прежде всего, стабилизируют мембраны клеток, предотвращают развитие явлений вторичной альтерации, транссудации и отечного синдрома, подавляют развитие аутоиммунных реакций (Алмазов В.А. и др., 1999; Шанин В.Ю., 1999).
Оценка эффективности комплексной терапии гестоза с использованием глюкокортикоидов проведена в двух группах беременных с гестозом средней степени тяжести (оценка по шкале Goeke в модификации Г.М. Савельевой составляла 5-11 баллов) - контрольной (80 человек) и основной (70 человек). Основная и контрольная группы были идентичны по своим характеристикам среднему возрасту беременных, характеру экстрагенитальной патологии, особенностям акушерского анамнеза, а также выраженности клинических проявлений гестоза Беременные основной и контрольной групп получали комплексную патогенетическую терапию, направленную на создание лечебноохранительного режима, проводилась гипотензивная терапия с использованием сульфата магния, периферических вазодилататоров, симпатолитиков, блокаторов кальциевых каналов, а также инфузионная терапия с целью коррекции гиповолемии, нормализации реологических и коагуляционных свойств крови, коллоидно-осмотического и онкотического давления крови, коррекция водно-солевого обмена и маточно-плацентарного кровообращения. Проводилась энтеросорбция с использованием энтеросгеля. Дополнительно беременные основной группы получали дексаметазон в дозе 4 мг в день внутримышечно. Срок беременности, при котором было начато применение дексаметазона, колебался от 32-33 до 36-37 нед., длительность лечения составляла от 7-8 до 12-14 дней. Клинико-лабораторное обследование беременных основной и контрольной групп проводили до и после лечения. Результаты проведенных исследований представлены ниже (табл. 3). Таблица 3 Клинико-лабораторная характеристика беременных со среднетяжелым течением гестоза при включении в комплексную терапию глюкокортикоидов Изучаем Исходн Изучаемы Изучаемые ые ые е показатели показат клиниче показате при ели ские и ли на включении лаборат фоне в орные общеприн комплексн показат ятой ую ели терапии терапию глкжокорт М±m М±m М±m Р АД 140 ± 4,2 134 ± 2,4 125± 2,3 сист.(мм.рт .ст.) АД диаст. (мм.рт.с т.) Налич ие отеков
86± 2,0
84 ± 1,7
80 ±2,16
53%
46%
20%
<0, 05 >0, 05
Протеинур у 33,3% ия больны х Уровень ЦИК в крови (ед.)
у 26,6% у 12% больных больных
16,25±0,8 15,6±1,12 12,2± 0,74 5
<0, 02
Примечание. ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы. Р- рассчитано по отношению к аналогичным показателям на фоне общепринятой терапии. Прежде всего, было изучено влияние гаюкокортикоидов на уровень ЦИК в крови, являющихся основным патогенным фактором развития эндотелиальной дисфункции при гестозе. У беременных, получавших в составе комплексной терапии дексаметазон, на фоне лечения было отмечено снижение содержания ЦИК в крови по сравнению
с таковым показателем группы сравнения (рис. 4). Ууровень ЦИК в крови Рис 4. Содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови беременных со среднегяжелым течением гестоза на фоне комплексной терапии с включением глюкортикоидов: 1-исходный уровень ЦИК в крови; 2-уровень ЦИК на фоне общепринятой терапии; 3-уровень ЦИК в крови на фоне комплексной терапии с включением глюкокортикоидов. Одновременно существенно снизилась степень выраженности кротеинурии и отеков по сравнению с аналогичными показателями у женщин, получавших терапию гестоза по общепринятой схеме (табл.3). Последнее делает очевидным факт доминирующей роли онкотического фактора в патогенезе отечного синдрома у беременных с гестозом. Принимая во внимание тот факт, что глюкокортикоиды в условиях нарушения гормонального баланса и
сенсибилизации сосудистой стенки к действию прессорных агентов могут потенцировать повышение базального сосудистого тонуса и развитие гипертензии, считали необходимым провести сравнительную оценку систолического и диастолического АД у беременных, в комплексную терапию гестоза у которых были включены глюкокортикоиды. Как оказалось, у беременных основной группы не наблюдалось нарастания гипертензии в период наблюдения (табл. 3). Об эффективности рекомендуемых и апробированных нами принципов терапии беременных со среднетяжелым течением гестоза судили по общепринятым в клинической практике показателям: динамике систолического и диастолического артериального давления, выраженности протеинурии и отеков, а также исходу беременности для матери и плода у беременных основной группы и группы сравнения. В группе беременных, получавших лечение по разработанной нами методике (основная группа), беременность закончилась своевременными родами у 60 (85,7 %) женщин, в группе женщин, получавших традиционную терапию (группа сравнения) - у 55 (68,7 %) женщин. Роды через естественные родовые пути произошли в основной группе у 53 (75,7 %), в группе сравнения у 52 (65 %) пациенток. Операция кесарево сечение произведена в основной группе у 17 (24,3 %) пациенток по следующим показаниям: в связи с нарастанием тяжести гестоза на фоне проводимой терапии у 6 (8,6 %) женщин, в связи с нарастанием проявлений внутриутробной гипоксии плода - у 5 (7,1 %), в связи с нарушениями сократительной деятельности матки у 3 (4,3 %), с другими показаниями к операции - у 3 (4,3 %) пациенток. В группе сравнения операция кесарево сечение произведена у 28 (35 %) пациенток по следующим показаниям: в связи с нарастанием тяжести гестоза на фоне проводимой терапии - у 14 (17,5 %) женщин, в связи с нарастанием проявлений внутриутробной гипоксии плода - у 6 (7,5 %), нарушениями сократительной деятельности матки - у 4 (5 %).пациенток, другими показаниями -у 4 (5 %) женщин Значительные различия в частоте развития тяжелых форм гестоза в основной группе и группе сравнения отразились в частоте родоразрешения путем операции кесарева сечения, предпринятого в связи с гестозом. В основной группе частота родоразрешения путем операции кесарево сечение в связи с нарастанием тяжести клинических проявлений гестоза составила 8,6 %, в группе сравнения -17,5 %. Масса плода в среднем в основной группе составила 3140±240 г, в группе сравнения - 2930± 230 г. У 10 % новорожденных основной группы имела место задержка внутриутробного развития, в группе сравнения синдром задержки развития плода отмечен у 15 % новорожденных. Оценка по шкале Апгар у новорожденных основной группы составляла на 1-й и 5-й минутах соответственно 7,6±0,3 и 8,2±0,2 балла, оценка по шкале Апгар у новорожденных группы сравнения - соответственно 6,7±0,2 и 7,4±0,2 балла на 1-й и 5-й минуте. У женщин основной группы родилось 69 живых детей (один плод погиб антенатально). У 56 (81,2 %) новорожденных основной группы ранний
неонатальный период протекал без осложнений, 8 (11,6 %) детей получали лечение в отделении новорожденных, 5 (7,2 %) - нуждались в лечении в условиях палаты интенсивной терапии. У пациенток группы сравнения родились 78 живых детей (два плода погибли антенатально). У 49 (62,8 %) новорожденных ранний неонатальный период протекал без осложнений, 20 (25,7 %) детей получали лечение в отделении новорожденных, 9 (11,5 %) новорожденных нуждались в лечении в условиях палаты интенсивной терапии, умер 1 ребенок. Таким образом, в перинатальном периоде погибли 3 ребенка у пациенток группы сравнения и 1 ребенок у женщин основной группы. Показатель перинатальной смертности в группе сравнения (37,5 %о) превышал аналогичный (14,3 %о) в основной труппе. Таким образом, включение в комплекс лечебных мероприятий у беременных со среднетяжелым течением гестоза глюкокортикоидов, энтеросорбентов, антиоксидантов, антикоагулянтов способствовало значительному уменьшению выраженности отечного и протеинурического синдромов, стабилизации течения гестоза; не было отмечено нарастания гипертензии на фоне применения указанных доз дексаметазона. Это позволило пролонгировать беременность с хорошими исходами для матери и новорожденного. Сравнительный анализ течения и исходов беременности у женщин основной группы и группы сравнения позволяет сделать заключение о целесообразности использования комплекса указанных препаратов в терапии беременных с гестозом. Таким образом, изучение характера системных функциональных и метаболических расстройств при среднетяжелом течении гестоза позволяет обосновать и основные принципы проведения лечебных мероприятий при среднетяжелом течение гестоза: 1. Нормализация функции ЦНС, создание лечебно-охранительного режима. 2. Гипотензивная терапия с учетом выявленного у беременной типа гемодинамики. При гиперкинетическом типе гемодинамики целесообразно использование сульфата магния и (β-блокаторов, при эукинетическом типе гемодинамики в комплексе с магнезиальной терапией показано назначение симпатолитиков центрального действия (допегит) и антагонистов кальция (нифедипин). 3. Десенсибилизирующая терапия, включающая в себя назначение глюкокортикоидов при выявлении их дефицита в крови. 4.Применение энтеросорбентов (энтеросгель. полифепан). 5.Инфузионно-трансфузионная терапия с целью нормализации коллоидноосмотического давления крови, макро- и микрогемодинамики, ликвидации проявлений аутоинтоксикации. 6.Использование липотропных факторов и гепатопротекторов (липостабил, эссенциале, гептрал, хофитол), антиоксидантов, антигипоксантов. 7.Нормализация коагуляционного потенциала и реологических свойств крови с использованием антикоагулянтов (вессел дуэ ф). 8.Витаминотерапия с использованием витаминов Р, С, Е, В12, фолиевой кислоты. 9. Нормализация маточно-плацентарного и плодово-плацентарного
кровообращения осуществляегся за счет терапии, направленной на нормализацию сосудистого тонуса, снижение интенсивности липопероксидации и аутоинтоксикации. 10. При отсутствии эффекта от проводимой терапии через 5-7 дней должен быть поставлен вопрос о необходимости досрочного родоразрешения. Развитие тяжелого течения гестоза характеризуется генерализованным сосудистым спазмом - значительно увеличивается тяжесть возникающих нарушений регионарного кровотока во всех изучаемых структурах (почечного, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного). Одновременно отмечаются выраженные нарушения резистентности мозговых сосудов и соответственно ограничение кровоснабжения центров ствола мозга, гипоталамуса и корковых структур, участвующих в регуляции нейрогенного и базального тонуса при гестозе. Выявленные изменения требуют проведения комплексной гипотензивной терапии с учетом выявленного у пациентки типа гемодинамики. Принципиальные подходы к использованию препаратов гипотензивного действия у беременных с тяжелым течением гестоза остаются такими же, как апробированные нами при среднетяжелом течении гестоза, но включают в себя дополнительные лечебные мероприятия, что обусловлено более выраженными метаболическими и функциональными сдвигами у беременных при тяжелом течении гестоза. Повышение ОПСС и соответственно возрастание постнагрузки на сердце при тяжелом течении гестоза приводят к нарушению внутрисердечной гемодинамики, развитию релаксационного и «псевдонормального» типов нарушения диастолической функции левого желудочка. При выявлении указанных изменений беременные нуждаются в назначении антагонистов кальция группы фенилалкиламинов (верапамил в дозе 20-40 мг/сут) и бетаадреноблокаторов — анаприлина в дозе 2 мг/кг в сутки, а также селективного бета-блокатора бисопролола в суточной дозе 1,25 мг. Рекомендуемая нами коррекция диастолической функции левого желудочка соответствует данным, приведенным в литературе. Изменения реологических свойств крови в виде дальнейшего ухудшения деформируемости эритроцитов, повышения их «жесткости», связанные с активацией процессов липопероксидации в эритроцитарных мембранах, обуславливают нарушение процессов оксигенации и трофики тканей и способствуют прогрессированию полиорганной недостаточности. Методы коррекции системных метаболических расстройств и реологических свойств крови при тяжелом течении гестоза принципиально не отличаются от таковых, рекомендованных и апробированных нами при среднетяжелом течении гестоза. Выявленный нами факт прогрессирования эндогенной интоксикации при тяжелом течении гестоза, высокий уровень в крови ЦИК при данной форме патологии свидетельствуют о необходимости использования при тяжелом течении гестоза плазмафереза и других методов детоксикации. Таким образом, при тяжелом течение гестоза терапия должна проводится в следующих основных направлениях:
1 . Создание лечебно-охранительного режима путем назначения атарактиков, средств нейролептического действия, наркотических аналгетиков. 2. Дифференцированное назначение гипотензивной терапии с использованием сульфата магния, адреномодуляторов, блокаторов кальциевых каналов, которое должно быть основано на характере выявленного у беременной типа центральной гемодинамики. При гиперкинетическом типе гемодинамики целесообразно использование сульфата магния и (β-блокаторов, при эукинетическом типе гемодинамики в комплексе с магнезиальной терапией показано назначение симпатолитиков центрального действия (допегит) и антагонистов кальция (нифедипин). Следует отметить, что при выявлении у беременной гипокинетического типа кровообращения проводимая антигипертензивная терапия малоэффективна, беременные нуждаются в досрочном родоразрешении. 3. Проведение инфузионной терапии с целью коррекции гиповолсмии, коллоидно-осмотического и онкотического давления крови. 4.Десенсибилизирующая терапия. 5.При тяжелом течении гестоза и выявлении низкого уровня глюкокортикоидов в крови показано включение дексаметазона в проводимую комплексную терапию. 6.При выявлении нарушения диастолической функции сердца у беременных с тяжелым течением гестоза в виде развития релаксационного и «псевдонормального» типов нарушения диастолической функции левого желудочка целесообразно назначение антагонистов кальция (верапамил в дозе 20-40 мг/сут) и (3-адреноблокаторов - аиаприлина в дозе 2 мг/кг в сутки, а также селективного (З-блокатора бисопролола в суточной дозе 1,25мг. 7. Развитие синдрома эндогенной интоксикации при тяжелом течении гестоза является основанием для включения плазмафереза в комплексную терапию. 8. При выявлении гипокоагуляционных сдвигов при тяжелом течении гестоза необходимы восполнение дефицита плазменных факторов свертывания путем введения свежезамороженной плазмы, а также применение ингибиторов фибринолиза (гордокс, трасилол, контрикал). 9. Применение антиоксидантов, антигипоксантов, донаторов сульфгидрильных и метильных групп целесообразно с целью нормализации реологических свойств крови. Показаны также использование липотропных факторов и гепатопротекторов (липостабил, эссенциале, гептрал, хофитол), витаминотерапия. 10. Одним из основных принципов ведения беременных с тяжелым течением гестоза является быстрое и бережное родоразрешение.
Основная литература Акушерство/ Под ред. Г.М.Савельевой.-М.: Медицина, 2000. Глухова Т.Н, Чеснокова Н.П., Садов И.А. и др. Проблемы этиологии и патогенеза гестоза // Успехи совр. естествозн.-2002.-№2.-С.56-61. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть I.- СПб.: ЭЛБИ, 1999. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб: Гиппократ, 1992. Клинические лекции по акушерству и гинекологии /Под ред. А.Н.Стрижакова и соавт..-М.:Медицина, 2000. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии и лечению гестоза// Акуш. и гинекол.-1998-№5.-С.З-6. Минздрав РФ, отдел медстатистики. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1998 г. (статистические материалы). М.,1999. Мурашко Л.Е., Ильинский И.М., Мойсюк Я.Г. и др. Морфология почек после перенесенной эклампсии // Пробл. беременности - 200L- №4.-С.39-42. Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Нестеренко Т.Г. и др. Возможности прогнозирования гестоза и тактика ведения беременности //Пробл. беременности.2001.-№3.-С. 55. Радзинский В.Е., Иткес А.В., Галина Т.В. и др. Корреляция различных форм гестоза с генотипом по гену GP Ша β-цепи интегрина // Акуш. и гинекол.-2001.№6.- С.53-56. Репина М.А. Ошибки в акушерской практике. Л.:Медицина, 1988. Роит А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология / Пер. с англ. М.: Мир, 2000. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н. и др. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза. Методические указания МЗ РФ. М.,1999. Салов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова, Воронцова С.А. О возможном участии циркулирующих иммунных комплексов в патоморфологических изменениях плаценты при гестозе различной степени тяжести// Морфологические ведомости 2003.-№1-2.-С.79-80. Салов И.А., Чеснокова Н.П., Глухова Т.Н., Довгалевский ПЛ. Механизмы развития гипертензии при гестозе различной степени тяжести // Рос. вестник акушера-гинеколога.-2003 .-№6.-С. 8-13 Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство.- М.: Медицина, 1997. Сидорова И.С. Поздний гестоз. М., 1996. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Г. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина, 1996. Чеснокова Н.П., Моррисон В.В. Механизмы развития иммунного ответа в норме и патологии. Саратов, 1998г. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. СПб: Изд-во специальной литературы., 1998. Ширшсв С.В. Белки фетоплацентарного комплекса в регуляции иммунных реакций //Успехи совр. биол.-1993.-т.113, вып.2.-С.230-246.
СОДЕРЖАНИЕ Введение......................................................................... 3 Клинические формы и принципы классификации гестоза. Оценка эпидемиологической ситуации и факторов риска развития гестоза ............................................................................ 5 Современные представления о патогенезе гестоза. Роль нарушения инвазии трофобласта в стенку матки и неполноценной плацентации в индукции развития гестоза ........................................ 10 Современные представления о возможных механизмах срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода как ведущего фактора иммуноаллергического происхождения гестоза 11 Патогенез ведущих синдромов гестоза ........................ 15 Особенности системной гемодинамики, регионарного кровотока и процессов микроциркуляции при гестозе различной степени тяжести 20 Алгоритм прогнозирования прогрессирующего течения гестоза 37 Патогенетическое обоснование принципов комплексной терапии гестоза 43 Основная литература......................................................62
Учебное издание
Патогенетическое обоснование принципов диагностики, прогнозирования и комплексной терапии гестоза Составители: Т.Н. Глухова, И.А. Салов, Н.П. Чеснокова. Редактор Л.А. Алехнович
Подписано в печать 16.09.2005 г. Формат 60х84'/16. Бумага офсетная. Ризопечать. Усл.-печ. л. 4. Тираж 150 экз. Гарнитура Таймс. Заказ № 55. 64 с Издательство государственного медицинского университета 410012, Саратов, Б.Казачья, 112. Отпечатано в типографии ООО "Мелон" 410005, г. Саратов, ул. Пугачевская, 161