Оптическая изомерия в биохимии

ХИМИЯ ОПТИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ В БИОХИМИИ Л. Б. КРИВДИН Ангарская государственная техническая академия

OPTICAL ISOMERISM IN BIOCHEMISTRY L. B. KRIVDIN

The Fischer rules to designate the absolute configuration of aminoacids, oxyacids and carbohydrates using the D,L-system are discussed, as well as the basics and examples of optical isomerism of the compounds with two and more asymmetric centers. Рассмотрены правила Фишера для обозначения абсолютной конфигурации аминокислот, оксикислот и углеводов по D,L-системе, а также основные понятия и примеры оптической изомерии соединений с двумя и более асимметрическими центрами.

ПРАВИЛА ФИШЕРА ДЛЯ ОБОЗНАЧЕНИЯ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ АМИНОКИСЛОТ, ОКСИКИСЛОТ И УГЛЕВОДОВ ПО D,L-СИСТЕМЕ Большинство биохимических молекул, таких, например, как аминокислоты, оксикислоты и углеводы, являются оптически активными и принимают участие в важнейших биохимических процессах в виде индивидуальных оптических изомеров. В номенклатуре таких соединений традиционно используются правила Фишера, основанные на сравнении их проекционных формул с неким стандартом (D,L-система). При определенном соответствии проекции Фишера с выбранным стандартом данный оптический изомер относят соответственно к D- или L-ряду, по мере необходимости указывая в скобках знак оптического вращения: (+) – правовращающий или (−) – левовращающий. Сразу же подчеркнем, что не существует какой-либо связи между знаком вращения оптического изомера и его принадлежностью к D- или L-ряду, то есть как D-, так и L-формы могут быть как лево-, так и правовращающими изомерами и наоборот. Не вдаваясь в подробности, сформулируем правила Фишера в современном, чисто практическом ключе.

© Кривдин Л.Б., 2001

Первое правило Фишера. Для установления конфигурации α-окси- или α-аминокислоты следует изобразить ее проекцию Фишера в таком виде, чтобы карбоксильная группа занимала верхнее вертикальное положение, а функциональная группа (ОН или NH2) находилась на горизонтали. Кислоту относят к L-ряду, если функциональная группа находится слева, и к Dряду, если она находится справа от вертикали:

32

* R CH COOH X

www.issep.rssi.ru

X

X = NH2 α-Аминокислоты X = OH α-Оксикислоты

COOH H R

L-амино(окси)кислота

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

H

COOH X R

D-амино(окси)кислота

ХИМИЯ В качестве примера рассмотрим простейшую аминокислоту – аланин, – существующую в виде двух оптически активных форм. Легко видеть, что правовращающий энантиомер (он обозначен красным цветом) относится к L-ряду, а левовращающий (обозначен зеленым цветом) – к D-ряду.

H3C

COOH

COOH

C

C

COOH H

H

CH3

C

C

COOH HO

CH3 OH

COOH

H

H

CH3

OH CH3

D(−)-молочная кислота

L(+)-молочная кислота

Второе правило Фишера. Для установления конфигурации углевода следует изобразить его проекцию Фишера в таком виде, чтобы группы CHO и CH2OH занимали соответственно верхнее и нижнее положения на вертикали. Углевод относят к L-ряду, если гидроксильная группа при нижнем асимметрическом центре стоит слева, и к D-ряду, если она находится справа от вертикали:

CHO

CHO

CHO

(CHOH)n

(CHOH)n

(CHOH)n

CH2OH n = 0, 1, 2, …

HO

H

H

CH2OH L-углевод

H

OH CH2OH

D-углевод

В качестве примера приведем глицериновый альдегид, который исторически лег в основу D,L-системы для углеводов. В отличие от двух предыдущих примеров

OH CH2OH

D(+)-глицериновый альдегид

Аналогичным образом легко установить конфигурацию правовращающей и левовращающей энантиомерных форм двух простейших сахаров – эритрозы и треозы, изображенных ниже в виде проекций Фишера.

CHO HO H

CHO H OH

HO

H

H CH2OH

CHO CHO H OH HO H

OH HO

H

CH2OH

H

CH2OH

L(+)-эритроза D(−)-эритроза L(+)-треоза

OH CH2OH

D(−)-треоза

Как видно из этих примеров, D,L-система исключительно проста и удобна в использовании, хотя и не лишена некоторых недостатков. Главным ее недостатком является то, что правила Фишера устанавливают конфигурацию только при одном, наиболее важном асимметрическом центре, в то время как конфигурация остальных хиральных центров скрывается за тривиальным названием соединения. Напротив, R,S-система Кана–Ингольда–Прелога устанавливает конфигурацию каждого асимметрического центра в отдельности, что можно проиллюстрировать на примере всем хорошо известной D-глюкозы: D,L-система 1

CHO H OH 2

*CHOH

H CH2OH

Аналогичным образом устанавливают и конфигурацию α-оксикислот. Так, правовращающий энантиомер молочной кислоты является L-формой, а левовращающий – D-формой. Совпадение знаков вращения L- и D-форм молочной кислоты и аланина является не более чем совпадением.

COOH

CHO

L(−)-глицериновый альдегид

CH3

CH2OH OH

H

CHO HO

COOH

C H

NH2

H

CHO

C HOCH2 HO

D(−)-аланин

H

OH

CHO

COOH

L(+)-аланин

H3C HO

* HOCH2 CH CHO

H NHCH3 2

NH2 H

H2N

L-глицериновый альдегид оказался левовращающим, а его энантиомерная D-форма – правовращающей.

HO H H

3 4 5 6

R,S-система R C3

R CHO

H

C2

OH

H

C3

OH

C2 S

OH

HO

CH2OH

D-глюкоза

C3 C

4

H

C4

OH

C5

H

R C4

H

C5

OH

CH2OH

2R,3S,4R,5R-гексоза

Вторым недостатком D,L-системы является ограниченный круг объектов, для которых она, собственно,

КРИВДИН Л.Б. ОПТИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ В БИОХИМИИ

33

ХИМИЯ и создавалась: аминокислоты, оксикислоты и углеводы. В то же время создатели D,L-системы и не претендовали на ее универсальность. Таким образом, и D,L-, и R,S-системы обе хороши, каждая для своих задач и никоим образом не являются конкурентами. ОПТИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ СОЕДИНЕНИЙ С ДВУМЯ И БОЛЕЕ АСИММЕТРИЧЕСКИМИ ЦЕНТРАМИ. ДИАСТЕРЕОМЕРИЯ Обсуждая правила Фишера для установления конфигурации биохимических молекул, мы вплотную подошли к наиболее интересному и практически важному явлению оптической изомерии соединений с двумя и более асимметрическими центрами. Глицериновый альдегид, легший в основу D,L-системы для углеводов, является единственным представителем этого ряда (если, конечно, не считать его производных), содержащим только один асимметрический центр. Например, сахара эритроза и треоза содержат по два хиральных центра, рибоза и арабиноза – по три, а глюкоза и манноза – по четыре. Более того, в дисахаридах число асимметрических центров удваивается, в трисахаридах утраивается и т.д. В равной степени это относится и к другим биохимическим молекулам, а также и ко многим обычным органическим соединениям. Оптическая изомерия соединений с несколькими асимметрическими центрами – увлекательная и относительно самостоятельная область стереохимии, заслуживающая особенного внимания. Для ясности и простоты изложения ограничимся рассмотрением соединений, содержащих только два асимметрических центра, поскольку обсуждаемые ниже основные принципы легко применить и к соединениям, содержащим несколько асимметрических центров. Классическим примером молекулы с двумя асимметрическими центрами является хлоряблочная кислота

* * HOOC CH CH COOH Cl

H Cl

COOH C C

HOOC

H H

OH

H R

OH

HO

COOH OH S

34

C C

COOH HO H

Cl

Cl

R

H

COOH эритро

Cl COOH

H S

COOH R,S

H

HOOC

S,R

H

Cl

COOH

C C HOOC

H

OH

HO

COOH H OH

H COOH

H S

H

H

R

COOH R,R

C C

COOH HO H

R

Cl

Cl

HOOC

S

Cl

COOH трео

S,S

Нетрудно видеть, что данное соединение имеет четыре оптических изомера, являющихся попарно зеркальными антиподами. Два энантиомера, в которых горизонтальные заместители (OH и Cl) находятся по одну сторону в проекции Фишера, имеют название эритро-форм, а вторая пара энантиомеров, в которых горизонтальные заместители находятся по разные стороны от вертикали, называются трео-формами. В действительности горизонтальные заместители в эритроформах находятся в гош-, а в трео-формах – в антиориентации. Попутно заметим, что термины “эритро” и “трео” применимы для любых соединений с двумя асимметрическими центрами, проекционные формулы которых изображены в стандартном виде (то есть принципиальные заместители занимают ключевые положения на вертикали), а аналогии между горизонтальными заместителями очевидны. Почему две эритро- и две трео-формы хлоряблочной кислоты являются двумя парами зеркальных антиподов? Ответ очевиден: потому, что они пространственно несовместимы и являются зеркальными изображениями друг друга. Кроме того, при сравнении любой из эритро-форм с любой из трео-форм окажется, что они также пространственно несовместимы, хотя и не являются зеркальными изображениями. Такие оптические изомеры называются диастереомерами, а само явление существования таких оптических изомеров – диастереомерией. Проанализировав конфигурацию всех асимметрических центров эритро- и трео-форм, можно прийти к более общему определению энантиомеров и диастереомеров для соединений, содержащих два и более асимметрических центров. Энантиомеры – это оптические изомеры, в которых все асимметрические центры находятся в противоположных конфигурациях. Диастереомеры – это оптические изомеры, в которых хотя бы один асимметрический центр находится в одинаковой конфигурации. В отличие от энантиомеров диастереомеры имеют разное (но совсем необязательно противоположное) оптическое вращение, разные температуры кипения и

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ плавления, показатели преломления, растворимость и другие физические свойства, их можно разделить обычными химическими методами (разгонка, перекристаллизация, экстракция, хроматографическое разделение), а кроме того, диастереомеры могут проявлять и разные химические свойства. Ниже приведены данные о свойствах энантиомеров и диастереомеров. Оптические изомеры Энантиомеры

Диастереомеры

Пространственно несовместимы, являются зеркальными изображениями друг друга

Пространственно несовместимы, не являются зеркальными изображениями друг друга

Все асимметрические центры имеют противоположную конфигурацию

Хотя бы один асимметрический центр имеет одинаковую конфигурацию

Имеют противоположное по знаку и равное по абсолютной величине оптическое вращение

Имеют произвольное по знаку и разное по абсолютной величине оптическое вращение

Не различаются по физическим свойствам в обычных условиях

Различаются по физическим свойствам в обычных условиях

Не различаются по химическим свойствам в обычных условиях

Могут различаться по химическим свойствам в обычных условиях

Еще раз вернемся к примеру с хлоряблочной кислотой и окончательно установим стереотопные отношения между ее четырьмя оптическими формами:

Д

Диастереомеры ы

иа

ер

ст ер

ео

м

ер

ы

Диастереомеры

* * HOOC CH CH COOH OH OH HO COOH H C C OH HOOC H

HO

COOH H OH HO

OH H C C

HOOC

R

COOH H

S

H

HO

H

S

COOH

C C HOOC

H

H

HO

COOH OH

HO

OH

HO

R

S

COOH S,S (трео)

Таким образом, хлоряблочная кислота может существовать в шести оптических формах (каждая из которых была выделена индивидуально):

S,S

H

HOOC

OH

R,S (S,R)

OH

COOH трео

H

COOH

H

HO

R R,R

H

м

ео

ер

ст иа

Энантиомеры

Познакомимся еще с одним явлением, характерным только для соединений, содержащих четное число асимметрических центров (как минимум два), – оптически неактивной мезо-формой. Если разные асимметрические центры в одной молекуле имеют одинаковый набор заместителей, то возможно существование ахиральных оптических изомеров, которые не проявляют оптической активности вследствие ее внутримолекулярной взаимной компенсации двумя одинаковыми асимметрическими центрами, находящимися в противоположной конфигурации. Такие оптически неактивные стереоизомеры называются мезо-формами. Классическим примером соединения, имеющего мезо-форму, является винная кислота

S,R (эритро)

Д

R,R (трео)

R,S-эритро Энантиомерная пара S,R-эритро R,R-трео Энантиомерная пара R,R-трео (R,S + S,R)-эритро-рацемат Оптически неактивны (R,R + S,S)-трео-рацемат

COOH

Энантиомеры

R,S (эритро)

1. 2. 3. 4. 5. 6.

C C COOH

H S

OH

COOH H R

H

COOH мезо

S,R (R,S)

Оптические изомеры винной кислоты Два трео-энантиомера (R,R и S,S) представляют собой пару зеркальных антиподов, которые образуют рацемат, известный под названием “винная кислота”.

КРИВДИН Л.Б. ОПТИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ В БИОХИМИИ

35

ХИМИЯ

Таким образом, вместо двух энантиомерных эритро-форм существует одна оптически неактивная мезоформа. Отсутствие оптической активности мезо-формы винной кислоты связано с противоположной конфигурацией двух абсолютно одинаковых асимметрических центров в одной молекуле, которые взаимно компенсируют оптическую активность друг друга. Оптически неактивная мезо-форма винной кислоты является диастереомером по отношению к любой из ее оптически активных трео-форм.

H3C

2

H

C2

ас Ди

ы

ер

ом

те

ре

Энантиомерная пара

1

H3C

H S

1

C3

C2

2

H

CH3 H

3

C1 C2

CH3 S R

CH3

C1

C1

C3 C3

CH3 C2 C1

C2

C3

R H H H H S Цис-1,2-диметилциклопропан (мезо-форма) Таким образом, оптические изомеры транс-1,2-диметилциклопропана являются энантиомерами, а его цис-изомер, представляющий собой оптически неактивную мезо-форму, является диастереомером по отношению к каждой из энантиомерных форм трансизомера: Энантиомеры

R,R (транс)

S,S (транс)

ас Ди

ы

ер

ом

те

ре

ре

те

ас

36

C3

S,S-транс-1,2диметилциклопропан

Ди

Из рассмотренных примеров может создаться обманчивое впечатление, что явление диастереомерии характерно только для биохимических молекул (оксикислот, сахаров). Это не так. Можно привести большое число аналогичных примеров и для обычных органических соединений. Вот один из них. Дизамещенные простейшего алицикла циклопропана могут образовывать не только оптически активные энантиомерные пары, но и оптически неактивную мезо-форму. Так, транс-изомер 1,2-диметилциклопропана образует энантиомерную пару с противоположной конфигурацией обоих асимметрических центров:

C2

ы

Оптически неактивны

C2 C1

CH3

CH3

3. R,S (S,R)-мезо 4. (R,R + S,S)-трео-рацемат (виноградная кислота)

CH3

C1

H

CH3

ре

те

2. S,S-трео

H

S H

C3 C3

CH3

3

3

ом

ас

1. R,R-трео

2

H

ер

Ди

Таким образом, винная кислота существует в четырех оптических формах:

C1

2

В то же время его цис-изомер ахирален и образует только одну оптически неактивную мезо-форму (легко видеть, что зеркальные изображения цис-1,2-диметилциклопропана пространственно совместимы в результате наличия в молекуле плоскости симметрии):

S,S (трео)

R,S или S,R (мезо)

C1 C2

1

H3C

R H CH3 R,R-транс-1,2диметилциклопроран

ы

R,R (трео)

H

H R

CH3 C3

H CH3

3

H3C Энантиомеры

1

ом ер

А вот два зеркальных изображения эритро-формы не являются не только энантиомерами, но даже и оптическими изомерами, поскольку они пространственно совместимы (легко видеть, что с учетом свободного вращения вокруг центральной углерод-углеродной связи трео-форма имеет плоскость симметрии).

R,S или S,R (мезо)

В заключение обратимся к последнему примеру – триоксиглутаровой кислоте, – который позволит познакомиться с понятием псевдоасимметрического центра, а также убедиться в том, что оптически активные соединения с несколькими асимметрическими центрами могут иметь несколько оптически неактивных мезо-форм.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ 1

2

3

4

5

HOOC CH CH CH COOH OH OH OH Триоксиглутаровая кислота

Не вызывает сомнения, что атомы С2 и С4 являются асимметрическими центрами, которые к тому же структурно одинаковы, то есть содержат одни и те же заместители, что указывает на возможность существования мезо-формы. Возникает вопрос, является ли асимметрическим центром средний атом углерода С3. Если соседние с С3 атомы углерода С2 и С4 имеют одинаковую конфигурацию (оба R или оба S), то атом С3, безусловно, не является асимметрическим центром, поскольку содержит два абсолютно одинаковых заместителя – и структурно, и конфигурационно. Действительно, попытка изменить конфигурацию при С2, поменяв местами заместители Н и ОН, не приводит к успеху: обе формы окажутся пространственно совместимыми, то есть отображают конфигурацию одного и того же оптического изомера:

H

HO

OH

5

HOOC

1

C

4

3

C HO

COOH

2

C

H H

5

≡

HOOC

1

HO

OH

C

4

HO

4 5

H ≡

H

OH

1

COOH H 2 OH 3

C

H H

1

COOH

2

3

C

R

HO

H

H

R

R

COOH 2 OH

H

3

HO

4 5

COOH

OH H

R

COOH

Поэтому в случае одинаковой конфигурации при С2 и С4 атом углерода С3 не является асимметрическим центром, в результате чего возможны только два (а не четыре) оптических изомера – R,R и S,S, которые являются энантиомерами:

H

OH

5

HOOC

H 1

C

4

3

C HO

2

COOH

C

H H

OH

COOH R H 2 OH 3

HO

4 5

5

C

2

3

C

COOH S HO 2 H

H

H

3 4 5

S

OH

HOOC

HO 1

C

4

3

C HO

2

COOH

HOOC ­

C

1

C

4

3

C

H OH H

HO

HO

4 5

COOH

C

1

COOH S HO 2 H 3

2

H OH H

1

HO

H

5

HO ­

H

COOH H 2

S

3

H

H

4

HO

R

5

COOH

S,R или R,S (мезо-форма A)

OH H

R

COOH

S,R или R,S (мезо-форма Б)

Мезо-формы А и Б тригидроксиглутаровой кислоты являются диастереомерами (а не энантиомерами, поскольку различаются конфигурацией только одного асимметрического центра при С3) и имеют не только различные физические константы, но и по-разному ведут себя в химическом плане (например, одна форма образует лактон при нагревании, а вторая нет). Заметим, что атом углерода С3 в разных оптических формах ведет себя по-разному: в энантиомерах R,R и S,S он ахирален, а в мезо-формах S,R (R,S) он вносит элемент хиральности, но опять же не является полноценным асимметрическим центром, поскольку не приводит к появлению оптической активности в мезо-формах А и Б. Такие атомы получили название “псевдоасимметрических центров”. Таким образом, тригидроксиглутаровая кислота является оптически активным соединением с двумя асимметрическими и одним псевдоасимметрическим центром и имеет четыре оптических изомера – два энантиомера и две оптически неактивные мезо-формы:

COOH COOH H OH HO H

COOH COOH H OH H OH

HO

H

H

OH HO

H

H

OH

HO

H

H

OH

OH H

OH

COOH

COOH

H

COOH

COOH

OH

R,R-энантиомер S,S-энантиомер мезо-форма A мезо-форма Б

OH

Если прометилировать тригидроксиглутаровую кислоту только по одной карбоксильной группе, то образовавшийся кислый эфир будет содержать уже три пол-

COOH

S,S

H 5

COOH

1

H

COOH

4

H HO OH H

H R

R,R

HOOC

C

1

HO

OH

1

Совершенно иная ситуация возникает в случае противоположной конфигурации при С2 и С4: замена заместителей Н и ОН при С3 приводит к двум разным пространственно несовместимым и оптически неактивным мезо-формам А и Б:

КРИВДИН Л.Б. ОПТИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ В БИОХИМИИ

37

ХИМИЯ ноценных асимметрических центра и иметь восемь оптических изомеров (RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS, SSR и SSS). В общем случае для соединения с n асимметрическими центрами возможно существование 2n оптических изомеров, однако в действительности их, как правило, меньше на число возможных оптически неактивных мезо-форм. ЛИТЕРАТУРА 1. Потапов В.М. Стереохимия. М.: Химия, 1976. 695 с. 2. Терней А. Современная органическая химия. М.: Мир, 1981. Т. 1. 678 с.

38

3. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. М.: Химия, 1981. Т. 1. 519 с.

Рецензент статьи Г.В. Лисичкин *** Леонид Борисович Кривдин, доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой химии Ангарской государственной технологической академии. Область научных интересов – компьютерная и квантовая органическая химия, спектроскопия ЯМР органических молекул. Автор около 200 публикаций.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1