Патологическая физиология

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ П о д р е д а к ц и е й АД Адо, М.А. Адо,В.И. Пыцкого, Г. В. Порядина, Ю.А. Владимирова

Учебник для

медицинских

Москва Триада-Х, 2000

вузов

АНДРЕЯ

ДМИТРИЕВИЧА

Светлой памяти АДО посвящается

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ А.Д. Адо Ю.А. Владимиров А.Г. Чучалин ВТ. Ивашкин Н.В. Медуницин

В.И. Пыцкий Г.В. Порядин Г.И. Мчедлишвили Ю.А. Шилинис Н.А. Мазур

А.А. Ярилин В.Б. Кошелев Ю.А. Свердлов И.Н. Бокарев Г.М. Козинец ,

академик РАМН, профессор, зав. кафедрой биофи­ зики РГМУ академик РАМН, профессор, директор НИИ пульмо­ нологии МЗ РФ, зав. кафедрой терапии РГМУ академик РАМН, профессор, зав. кафедрой пропедев­ тики внутренних болезней ММАим. И.М. Сеченова член-корр. РАМН, профессор, директор НИИ стан­ дартизации и контроля биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича профессор, докт. мед. наук, кафедра общей пато­ логии РГМУ профессор, докт. мед. наук, зав. кафедрой патоло­ гической физиологии РГМУ профессор, докт. мед. наук, зав. отд. института физи­ ологии им. И.С. Бериташвили академии наук Грузии профессор, докт. мед. наук, Научно-исследователь­ ский центр «Музей медицины» РАМН профессор, докт. мед. наук, зав. кафедрой кардио­ логии Российской академии постдипломного обра­ зования профессор, докт. мед. наук, зав. отделом ГНЦ — ин­ ститута иммунологии МЗ РФ профессор, докт. биологических наук,кафедрой нор­ мальной и патологической физиологии МГУ профессор, докт. мед. наук, кафедра патологической физиологии РГМУ профессор, докт. мед. наук, кафедра терапии ММА им. И.М. Сеченова профессор, докт. мед. наук, зав. лабораторией цитологии Гематологического научного центра РАМН

B.C. Шапот А.А. Шептулин Ю.М. Левин

профессор, докт. мед. наук,кафедра пропедевтики внутренних болезней М М А и м . И.М. Сеченова профессор, докт. мед. наук, зав. лаборатории РНИИ геронтологии РАМН

С.Г. Топорова А.Р. Татарский М.А. Адо А.В. Лихтенштейн

М.А. Красильников

В.М. Погорелов О.Ю. Филатов Г.П. Щелкунова Л.Н. Осколок Н.Л. Богуш Е.В. Бобков С.Н. Авдеев Л.И. Куликова

профессор, докт. мед. наук, вед. научн. сотр. РНИИ геронтологии РАМН профессор, докт. мед. наук, кафедра терапии РГМУ профессор, докт. мед. наук, докт. биол. наук, зав. лаборатории биохимии опухо­ лей НИИ канцерогенеза Российского Онкологичес­ кого центра им. Н.Н. Блохина докт. биол. наук, вед. научн. сотр. НИИ канцерогенеза Российского онкологического центра им. Н.Н. Бло­ хина докт. мед. наук, вед. научн. сотр. лаб. цитологии Ге­ матологического научного центра РАМН канд. мед. наук, доцент кафедры общей патологии РГМУ канд. мед. наук, доцент кафедры патологической фи­ зиологии РГМУ канд. мед. наук, ст. преп. кафедры патологической физиологии РГМУ канд. мед. наук, доцент кафедры патологической физиологии РГМУ канд. мед. наук, доцент кафедры терапии РГМУ канд. мед. наук, научн. сотр. НИИ пульмонологии МЗ РФ канд. мед. наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ GSH GSHG LATS LATS-P TSAG Аг АПК Ат АТФ БЛМ ГАМК ГЗТ, ПЧЗТ ГЛ ГР ГСИК ГТГ ДПТ ИЗД ИЛ ИНЗД ИФН ЛПВП ЛПЛ ЛПНП ЛПОНП ЛППП ЛТ МНС НАДФ + НАДФН ООФ ПГ

глутатион окисленный глутатион длительно действующая стимуляция щ и т о в и д н о й железы (англ. — long-acting thyroid stimulation) длительно действующая защита от стимуляции щитовидной железы (long-acting thyroid stimulator protector) а н т и т е л а , с т и м у л и р у ю щ и е щ и т о в и д н у ю железу ( а н г л . — Thyroid-stimulating antibody) антиген антигенпрезентирующие клетки антитело аденозинтрифосфат бислойные липидные мембраны гаммаоксимасляная кислота гиперчувствительность (повышенная чувствительность) замед­ ленного типа гиперлипемия глюкокортикоидные рецепторы гормон, стимулирующий интерстициальные клетки гонадотропный гормон дийодтирозин инсулинзависимый диабет интерлейкины инсулиннезависимый диабет интерферон липопротеины высокой плотности липопротеинлипаза липопротеины низкой плотности липопротеины очень низкой плотности липопротеины промежуточной плотности лейкотриен главный комплекс гистосовместимости никотинамидадениндинуклеотидфосфат его восстановленная форма ответ острой фазы простагландины VII

С СЖК СТГ ТГ ТФР ФНО ХМ

комплемент свободная жирная кислота соматотропный гормон триглицериды трансформирующий фактор роста фактор некроза опухоли хиломикроны

ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие Введение. А.Д. Адо, Г.В. Порядин Краткие сведения об истории патофизиологии

XVI XVIII

Г. В. Порядин, Ю.А. Шилинис

XXI

1

Часть первая. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ Глава 1.

Общее учение о болезни. А.Д. Адо 1.1. Здоровье и болезнь 1.1.1. Норма и здоровье 1.1.2. Определение сущности болезни 1.1.3. Патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние 1.2. Общие вопросы учения об этиологии болезней 1.3. Общие вопросы учения о патогенезе болезней 1.4. Исходы болезни

1 1 1 3 7 8 11 14

Глава 2.

Местные и общие реакции организма на повреждение 16 2.1. Общая патология клетки. Ю.А. Владимиров 16 2.1.1. Повреждение клеток в патологии 16 2.1.2. Нарушение функций клеточных структур 18 2.1.3. Механизмы нарушения барьерной функции биологических мембран 30 2.1.4. Другие причины нарушения барьерных свойств липидного слоя мембран 41 2.1.5. Нарушение электрической стабильности липидного слоя 43 2.2. Общие реакции организма на повреждение. В.И. Пыцкий . . 48 2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс) 48 2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови . . . . 50 2.2.3. Шок 54 2.2.4. Кома 60 2.2.5. Ответ острой фазы. Ю.С. Свердлов 61

Глава 3.

Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии. А.Д- Адо, Г.В. Порядин, ГЛ.

3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6.

Щелку

Реактивность организма Виды реактивности Формы реактивности Методы оценки реактивности Резистентность Факторы, влияющие на реактивность и резистентность организма 3.7. Роль наследственности

нова

71

71 72 76 76 77 79 87 IX

Глава 4.

Глава 5-

Иммунитет и его место в патологии. А А Ярилин .. 4.1. Основные представления о строении и функционировании иммунной системы 4.2. Общая стратегия иммунной защиты 4.3. Иммунодефицитные состояния 4.3.1. Первичные иммунодефициту 4.3.2. Вторичные иммунодефициты 4.4. Аутоиммунные процессы 4.5. Лимфопролиферативные процессы Аллергия. В.И. Пыцкий . 5.1. Взаимоотношение аллергии и иммунитета 5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний Н. В. Медуницин

5.3. Специфические аллергические реакции. В.И. Пыцкий . . . . . 5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические) ... 5.3.2. Аллергические реакции II типа 5.3.3. Аллергические реакции III типа 5.3.4. Аллергические реакции IV типа. Н.В. Медуницин . . . . . . 5.4. Атопия. Атопические и псевдоатопические заболевания В. И. Пыцкий . . . . . . . . . . . . 5.4.1. Механизмы развития 5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей 5.5. Псевдоаллергия 5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии 5.5.2. Нарушение активации системы комплемента 5.5.3. Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты . . . . . Часть вторая-ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ Глава 6.

Глава 7,

X

99 99 108 112 112 116 118 121 125 125 129

131 131 135 137 139 146 146 152 154 155 156 157 161

Патологическая физиология периферического (органного) кровообращения и микроциркуляции Г.И. Мчедлишвили

161

6.1. Артериальная гиперемия 6.2. Ишемия ... 6.3. Нарушение реологических свойств крови, вызывающее стаз в микрососудах 6.4. Венозный застой крови 6.5. Отек головного мозга 6.6. Кровоизлияние в мозг

163 167

Воспаление. Г.В, Порядин, Ю.С. Свердлов . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1. Нарушение микроциркуляции 7.2. Воспалительные экссудаты 7.3. Эмиграция лейкоцитов периферической крови в очаг воспаления 7.4. Фагоцитоз 7.5. Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов при воспалении .

181 181 185

172 175 178 179

186 190 193

7.6. Медиаторы воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 7.7. Исходы воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 7.8. Биологическое значение воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 Глава 8.

Лихорадка. А.Д. Адо, Ю.С. Свердлов 8.1. Этиология .......................................... 8.2. Патогенез 8.3. Функция органов и систем 8.4. Значение лихорадки для организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.5. Лихорадочные синдромы

202 202 203 206 207 207

Глава 9.

Патологическая физиология обмена веществ . . . . . . . . . . . 9.1. Нарушение обмена белков. Г.В. Порядин 9.1.1. Нарушение расщепления и всасывания белков . . . . . . 9.1.2. Замедление поступления аминокислот в органы и ткани . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.3. Нарушение синтеза белков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.4. Патология межуточного обмена белков (нарушение обмена аминокислот) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.5. Изменение скорости распада белка . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.6. Патология конечного этапа обмена белков . . . . . . . . . . 9.2. Нарушение обмена липидов. Л.Н. Осколок . . . . . . . . . . . . . . 9.2.1. Нарушение транспорта липидов и перехода их в ткани 9.2.2. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза 9.2.3. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия 9.3. Нарушение обмена углеводов. Н.Л. Богуш 9.3.1. Нарушение переваривания и всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте 9.3.2. Нарушение синтеза и расщепления гликогена 9.3.3. Нарушение регуляции углеводного обмена . . . . . . . . . . 9.4. Нарушение водного баланса. М.А. Адо 9.4.1. Основы регуляции водного баланса . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4.2. Формы нарушения водного баланса 9.5. Нарушение электролитного баланса. М.А. Адо,

210 210 210

Л.И. Куликова

9.5.1. Нарушение баланса натрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2. Нарушение баланса калия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.3. Нарушение баланса кальция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.4. Нарушение баланса фосфатов 9.5.5. Нарушение баланса магния . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.6. Нарушение кислотно-основного баланса ГЛ. Щелкунова

212 212 213 214 215 216 217 222 224 228 228 228 230 238 241 242 248

249 252 255 259 261 262

9.6.1. Основы регуляции кислотно-основного баланса . . . . . . 263 9.6.2. Основные показатели КОБ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 9.6.3. Формы нарушения кислотно-основного баланса . . . . . 270 XI

Глава 10. Гипоксия. В.Б. Кошелев 10.1. Классификация и механизмы развития гипоксических состояний 10.2. Компенсаторно-приспособительные реакции при гипоксии 10.3. Нарушение обмена веществ и физиологических функций при гипоксии 10.4. Коррекция гипоксии: необходим избыток или недостаток кислорода?

278 278 286 287 288

Глава 1 1 . Механизмы опухолевого роста М.А. Красильников, B.C. Шапот, А.В. Лихтенштейн

290

11.1. Механизмы клеточного деления 11.2. Патофизиология клеточного деления 11.2.1. Активация онкогенов 11.2.2. Инактивация генов-супрессоров 11.2.3. Нарушение апоптоза 11.2.4. Нарушение механизмов репарации ДНК 11.3. Опухолевый рост 11.3.1. Классификация 11.3.2. Этиология опухолей 11.3.3. Свойства опухолевых клеток in vitro 11.3.4. Межклеточная кооперация 11.3.6. Взаимоотношения опухоли и организма 11.3.7. Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям

291 297 298 299 300 301 301 301 304 307 308 310

Часть третья. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

311 315

Глава 12. Патологическая физиология нервной системы Ю.С. Свердлов

315

12.1. Общие реакции нервной системы на повреждение 12.2. Нарушение функции нервной системы, вызванное наследственно обусловленным нарушением обмена веществ 12.3. Метаболические энцефалопатии 12.4. Повреждение мозга, обусловленное нарушением мозгового кровотока 12.5. Расстройства функций нервной системы, обусловленные повреждением миелина 12.6. Нарушение нервных механизмов управления движениями 12.6.1. Расстройства движений, обусловленные повреждением двигательной системы

315 318 319 324 326 329 329

Глава 13. Нарушение функций вегетативной нервной системы

XII

АД Адо, Ю.С Свердлов

343

13.1. Нарушение механизмов регуляции артериального давления

343

13.2. Расстройства функций мочевого пузыря 13.3. Нарушение потоотделения 13.4. Нарушение вегетативной иннервации глаза 13.5. Вегетативные расстройства, возникающие при повреждении гипоталамуса Глава 14, Боль. Ю.С. Свердлов

345 347 347 348 351

Глава 15. Патологическая физиология эндокринной системы В.И. Пыцкий

359

15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции 15.2. Патологические процессы в железах 15.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов 15.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений

359 362 367 373

Глава 16. Патологическая физиология эндокринных желез В. И. Пыцкий

378

16.1. Нарушение функций гипофиза 16.1.1. Недостаточность функции гипофиза 16.1.2. Гиперфункция передней доли гипофиза 16.2. Нарушение функций надпочечников 16.2.1. Кортикостероидная недостаточность 16.2.2. Гиперкортикостероидизм 16.2.3. Гиперфункция мозгового слоя надпочечников 16.3. Нарушение функций щитовидной железы 16.3.1. Гипертиреоз 16.3.2. Гипотиреоз 16.4. Нарушение функций околощитовидных желез 16.5. Нарушение функций половых желез

378 378 380 384 384 386 390 390 390 392 394 395

Глава 17. Патологическая физиология кровообращения НА. Мазур

398

17.1. Краткие сведения о функции сердечно-сосудистой системы 398 17.2. Атеросклероз 400 17.2.1. Теории происхождения 401 17.2.2. Регресс атеросклероза 404 17.3. Нарушение коронарного кровотока 404 17.3.1. Ишемия миокарда 404 17.3.2. Оглушенный и бездействующий миокард 406 17.3.3. Реперфузия миокарда 407 17.3.4. Острый инфаркт миокарда 407 17.4. Артериальная гипертензия 410 17.4.1. Патогенез гипертонической болезни 412 17.4.2. Вторичная артериальная гипертензия 413 17.5. Патогенез артериальной гипотензии 415 17.6. Механизмы развития сердечной недостаточности 418 XIII

17.6.1. Систолическая форма сердечной недостаточности 17.6.2. Диастолическая форма сердечной недостаточности 17.7. Механизмы развития аритмий 17.7.1. Нарушение образования импульсов 17.7.2. Риэнтри 17.7.3. Нарушение проводимости Глава 18. Патологическая физиология внешнего дыхания. А.Г. Чучалин, Г. В. Порядин, А.Р. Татарский, Е.В. Бобков, С.Н. Авдеев

419 421 421 422 424 425

427

18.1. Определение понятия «дыхательная недостаточность» . . . 427 18.2. Оценка функций внешнего дыхания при дыхательной недостаточности 429 18.3. Патофизиологические варианты дыхательной недостаточности 432 18.3.1. Центрогенная дыхательная недостаточность 433 18.3.2. Нервно-мышечная дыхательная недостаточность 435 18.3.3. «Каркасная» дыхательная недостаточность 440 18.3.4. Механизмы дыхательной недостаточности при патологии дыхательных путей 441 18.3.5. Паренхиматозная дыхательная недостаточность 445 18.4. Показатели газового состава крови при дыхательной недостаточности 447 18.4.1. Гипоксемическая (I типа) дыхательная недостаточность . 447 18.4.2. Гиперкапнически-гипоксемический (вентиляционный) тип дыхательной недостаточности 453 Глава 19. Патологическая физиология крови. И.Н. Бокарев, Г.И. Козинец, Г. В. Порядин, В.М. Погорелов

457

19.1. Основы регуляции клеточного цикла 19.2. Патология красной крови 19.2.1. Анемии 19.2.2. Эритроцитозы 19.3. Тромбоцитоз , 19.4. Патология белой крови 19.4.1. Лейкоцитопении 19.4.2. Лейкоцитоз 19.5. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии)

457 459 460 467 468 469 469 473 475

Глава 20. Патология свертывания крови. И.Н. Бокарев 486 20.1. Факторы, поддерживающие кровь в жидком состоянии . . . 486 20.2. Геморрагические синдромы 492 20.3. Патология, обусловленная гиперкоагуляцией: тромботический синдром 497 XIV

20.4. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) . . . 500 20.5. Методы оценки нарушений системы гемокоагуляции 501 Глава 2 1 . Патология лимфатической системы Ю.М. Левин, С. Г. Топорова

503

21.1. Нарушение лимфообразования 21.2. Недостаточность транспорта лимфы 21.3. Нарушение свертывания лимфы 21.4. Роль лимфатической системы в развитии отека 21.5. Функции лимфатической системы при развитии воспаления

504 507 509 510 511

Глава 22. Патологическая физиология пищеварения Б. Г. Ивашкин, А. А. Шептулин

514

22.1. Нарушение функций пищевода 22.2. Нарушение функций желудка 22.2.1. Нарушения секреции соляной кислоты и пепсина 22.2.2. Нарушение слизеобразующей функции желудка 22.2.3. Патофизиологические механизмы язвенной болезни 22.2.4. Нарушение двигательной функции желудка 22.3. Патофизиологические механизмы болей в животе 22.4. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы 22.4.1. Патофизиологические механизмы развития острого панкреатита 22.4.2. Патофизиологические механизмы развития хронического панкреатита 22.5. Нарушение функций кишечника 22.5.1. Нарушение переваривания и всасывания в кишечнике 22.5.2. Нарушения двигательной функции кишечника

514 517 517 519 520 522 525 526 528 530 532 532 535

Глава 23. Нарушение функций печени и желчевыводящих путей В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин

539

23.1. Печеночно-клеточная недостаточность 23.2. Патофизиологические механизмы синдрома портальной гипертензии 23.3. Патофизиологические механизмы желтухи 23.5. Патофизиологические механизмы холелитиаза

539

Глава 24. Патологическая физиология почек. М.А. Адо 24.1. Нарушение клубочковой фильтрации' 24.2. Нарушение функций канальцев 24.3. Изменение состава мочи 24.4. Нефротический синдром 24.5. Острая почечная недостаточность 24.6. Хроническая почечная недостаточность 24.7. Мочекаменная болезнь

541 543 546 547 549 . 551 557 559 560 567 573 XV

ПРЕДИСЛОВИЕ К 4-МУ ИЗДАНИЮ Предлагаемый учебник по патологической физиологии выходит че­ рез 5 лет после предыдущего его издания (под ред. А.Д. Адо и В.В. Но­ в и ц к о г о — Т о м с к , 1994), в написании которого участвовали сотрудники кафедр патологической физиологии разных регионов России и стран СНГ. Это способствовало более полному использованию опыта разных школ, однако значительно усложнило редактирование, требовавшего постоян­ ного контакта с авторами, и резко удлинило сроки подготовки учебника к изданию. В результате учебник подвергался серьезной критике со сто­ роны патофизиологов. Будучи тяжело больным, А.Д. Адо начал работу над следующим из­ данием учебника. К его подготовке были привлечены ученики и соратни­ ки Андрея Дмитриевича Адо — ныне известные специалисты по патофи­ з и о л о г и и и патологии Р о с с и й с к о г о государственного медицинского университета, где А.Д. Адо проработал почти 40 лет. Созданный ученика­ ми А.Д. Адо редакционный совет счел полезным и целесообразным прив­ лечь к составлению учебника специалистов в соответствующих областях патофизиологии, известных в России и за рубежом. В последнее время отмечается быстрое развитие точных наук и соз­ дание на базе их достижений новых методов исследования. Это привело к тому, что при анализе механизмов развития болез­ ней человека стали широко использоваться инструментальные методы и частный раздел патофизиологии постепенно превратился в клиническую патофизиологию. В связи с этим к участию в создании учебника привле­ чены также видные ученые-клиницисты, внесшие вклад в развитие пато­ физиологии соответствующих систем организма. До последных дней Андрей Дмитриевич Адо по мере сил уделял мно­ го внимания структуре построения учебника, его объему и содержанию. Необходимость представить материал в сжатом виде на фоне потока но­ вой информации — нелегкая задача. Существенно переделаны главы всех трех основных частей учебника. Внесены коррективы в общее учение о болезни. Существенно изменена глава «Иммунитет». С учетом современ­ ных данных переработана глава «Аллергия», в пределах которой сформу­ лировано новое представление об атопии и псевдоаллергии. Расширены разделы «Патология гемостаза», «Реакции острой фазы». Заново напи­ саны практически все главы патофизиологии органов и систем. В этой части появились ранее не представленные такие главы, как «Патофизио­ логия лимфатической системы», «Нарушение функции поджелудочной же­ лезы», «Боль». Расширена глава «Патофизиология эндокринной системы» за счет введения проблемы патологии отдельных желез внутренней секXV!

реции. При написании учебника Редакционный Совет руководствовался действующей программой (1997 г.) по патофизиологии. В целях сокращения объема учебника опущены либо существенно сокращены некоторые разделы, широко представленные в других учеб­ никах, такие как «Болезнетворные факторы внешней среды», «Патофизио­ логия терминальных состояний» и некоторые специальные разделы. Авторский коллектив понимает, что в ходе работы над учебником трудно избежать недостатков, поэтому с благодарностью примет заме­ чания и рекомендации. Редакционный

Совет

ВВЕДЕНИЕ Патологическая физиология — наука о жизнедеятельности больно­ го организма человека и животного, т.е. физиология больного организ­ ма. Патологическая физиология представляет собой науку о природе и механизмах устойчивости (резистентности) к заболеваниям, предболезни,болезни и выздоровления. Предметом исследования патологической физиологии является изу­ чение наиболее общих закономерностей нарушения функций клеток, ор­ ганов и организма в целом при болезнях. Важной частью патофизиологии является общее учение о болезни, или «общая нозология» (от греч. повое — болезнь). Патологическая физиология как фундаментальная наука в системе медицинского образования занимает особое место. Находясь на стыке теоретических и клинических дисциплин и являясь интегративной медикобиологической наукой, она способствует развитию врачебного мышле­ ния. Основная задача патологической физиологии — научить студентов умению «применять естествознание у постели больного» ( С П . Боткин). Прежде всего, патофизиология опирается на те дисциплины, кото­ рые предшествуют ей. Особенно много общего у патофизиологии (с уче­ том преемственности) с биологией, нормальной физиологией, биохими­ ей. Патофизиология тесно связана также с такими дисциплинами, как анатомия и гистология, поскольку изучение функции невозможно в отры­ ве от изучения структуры клетки, органа и организма в целом. Цель патологической физиологии в подготовке будущего врача — познание патологических процессов, общих для многих болезней или для их групп; получение фундаментальных сведений о сущности болезни и законах ее развития; формирование и развитие в конечном счете клини­ ческого мышления. Эта задача тесно связывает патофизиологию с кли­ ническими науками, поскольку цель у них единая. Однако ближайшие за­ дачи, методы и объекты у них различны. Объектом изучения клинических наук является конкретный больной человек с конкретными проявлениями болезни. Патологическая физиология же изучает общие механизмы развития болезней, или «программы» жизни, создаваемые в больном организме болезнетворной причиной и биологическими видовыми особенностями заболевшего организма. В зависимости от болезнетворной причины, вида заболевшего животного, его реактивности и условий окружающей среды в организме создаются самые различные сочетания или комбинации на­ рушений функций клеток, органов и регулирующих систем. Ряд изменеXVIII

ний при болезнях обусловлен эволюционно выработанными и наслед­ ственно закрепленными формами реагирования клеточных элементов, физиологических систем и органов в условиях патологии. Так, например, клетки ретикулоэндотелиальной системы (фагоциты) в процессе фаго­ цитоза синтезируют и выделяют так называемые эндогенные пирогены, индуцирующие лихорадочную реакцию как типовой симптом, сопровож­ дающий многие болезни. В процессе эволюции сформировалась реак­ ция системы гипофиз — кора надпочечников на стрессорные раздражи­ тели, способность клеток иммунной системы реагировать на антигены продукцией антител и т.д. Это — так называемые общие неспецифичес­ кие механизмы развития болезней. В то же время отдельные виды болезней (инфекции и др.) имеют свои специфические механизмы, характерные только для данной группы бо­ лезней. Однако и в пределах определенной группы болезней по мере изу­ чения механизмов развития конкретного заболевания открываются но­ вые, все более специфические отличия для каждой отдельной болезни. Глубина познания специфичности определяет степень раскрытия сущнос­ ти каждого вида болезни как нозологической единицы. Как было отмечено, патологическая физиология тесно связана с кли­ ническими науками, так как болезни человека являются главным объек­ том ее внимания и изучения. Однако основным методом исследования в патофизиологии долгое время являлся эксперимент на животных: стрем­ ление воспроизвести отдельные болезненные нарушения органов и сис­ тем, получить адекватные модели отдельных видов болезней человека. Например, Броун-Секар путем удаления одного или двух надпочечни­ ков у собак пытался создать модель аддисоновой болезни человека; И.П. Павлов, повреждая слизистую оболочку желудка у собак ляписом, сулемой и другими раздражителями, воспроизводил модель нарушения секреции желудочного сока при воспалении желудка. В настоящее время продолжаются попытки создания моделей мно­ гих заболеваний человека: инфекционных болезней, атеросклероза, г и ­ пертонической болезни, инфаркта миокарда и др. Следует в связи с этим подчеркнуть, что организм человека как система на много порядков выше и сложнее, чем организм даже самых высокоорганизованныхживотных — человекообразных обезьян. Поэтому моделировать болезни человека в полном объеме на животных невозможно. Однако экспериментальное моделирование наиболее важных звеньев патогенеза болезней, отдель­ ных синдромов представляется вполне уместным и доступным. Напри­ мер, моделируя гипертоническую болезнь, можно получить важный ее симптом — стойкое повышение кровяного давления (гипертензию), но не гипертоническую болезнь человека во всем ее объеме. Ряд заболеваний человека (психические болезни, болезни обмена, аллергические болезни и др.) ввиду их особой сложности пока не удается воспроизвести в эксперименте. При моделировании патологических процессов на животных исполь­ зуются различные виды о с т р о г о (вивисекция) и хронического (транс­ ах

плантация органов, вживление электродов в ткани, наложение фистул и др.) опыта. При необходимости используются также методы исследования функции изолированных органов, культивирования тканей и отдельных клеток вне организма. Для воспроизведения патологических процессов в эксперименте используются ч разнообразные методы: биофизические, физиологические, биохимические, морфологические, иммунологические. Важными являются сравнительный и эволюционный методы исследо­ вания патологии, разработанные Н И . Мечниковым. На примере воспа­ ления он показал, какое значение имеет сравнительная патология для понимания структуры и биологического значения физиологических и пато­ логических реакций и процессову высших организмов и у человека, сфор­ мированных в эволюции. В последние десятилетия эксперименты на животных существенно дополнены наблюдениями непосредственно больного человека с помо­ щью безвредных для него методов (биохимических, иммунологических, электрофизиологических и др.), в связи с чем современная патофизио­ логия все больше приобретает черты клинической патофизиологии. Клиническая патофизиология является как бы нительной патологии, ибо это патология человека.

самой

вершиной

срав­

Клиническая патофи­ зиология становится самым актуальным разделом патофизиологии в наши дни, имея своей основной задачей изучение наиболее общих вопросов этиологии и патогенеза болезней человека. Патофизиологический подход к решению различных задач клиничес­ кой медицины все более и более внедряется в самые различные области практической медицины. Сегодня трудно представить, например, работу квалифицированного кардиологического отделения без фазового анализа сердечной деятельности больных, механо-фоно-векторкардиографии. В процессе лечения дают специальные лекарства, производят ритмовождение или кардиостимуляцию, дефибрилляцию. Ничто из перечисленно­ го не может осуществляться без знания и учета патофизиологии крово­ обращения. Патофизиологические критерии лежат в основе современных опре­ делений и классификаций недостаточности кровообращения и дыхания. На основании изучения болезней у постели больного были получе­ ны новые данные о фундаментальных механизмах развития онкологичес­ ких, аллергических, гематологических и многих других заболеваний че­ ловека.

КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИСТОРИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ В 1554 г. французский врач-гуманистЖ. Фернель впервые обозначил термином «патология» область медицины, изучающую причины болезней, а также анатомические и функциональные нарушения при них. Написанный им труд на протяжении двух столетий рассматривался как лучший учебник по патологии. В 1758 г. вышло в свет первое в истории медицины руковод­ ство по медицинской общей патологии И.Д. Гаубия, в котором для обо­ значения «общей о болезнях науки», рассматривающей сущность, разли­ чия, причины и последствия нарушения нормального состояния твердых и жидких частей организма применен термин «общая патология». В после­ дней четверти XVIII в. Дж. Гунтер положил начало экспериментальной па­ тологии. Термин «патологическая физиология» впервые применил L. Calliot в учебнике под названием «Pathologie generale et physiologie pathologique» (1819). В Западной Европе и России на протяжении XVIII в. и начала XIX в. патология преподавалась как неотъемлемая часть курса теоретической медицины. Особенно большой вклад в развитие общей патологии в пер­ вой половине XIX в. внесли врач-философ И.Е. Дядьковский и его ученик К.В. Лебедев, читавшие курс общей патологии и терапии в Московском университете. Их общепатологические воззрения — «философия па­ тологии» — легли в основу первого оригинального руководства по общей патологии на русском языке («Общая антропопатология»), изданного К.В. Лебедевым в 1835 г. После выхода в свет классических трудов Дж. Морганьи и К. Рокитанского, а также организации Ж. Крювелье в 1836 г. первой кафедры патологической анатомии в Парижском университете, патологическая анатомия оформилась в самостоятельную академическую дисциплину. Уставом Российских университетов 1835 г. введено преподавание общей патологии совместно с физиологией. Профессор кафедры физи­ ологии и общей патологии Московского университета A.M. Филомафитский с 1835 по 1847 гг. впервые в России произвел ряд экспериментов по удалению почек у животных, перевязке мочеточников; в 1847—1848 гг. возглавил экспериментально-клинические исследования действия на организм эфира, хлороформа и других наркотических веществ. В 1868—1869 гг. в университетах России созданы самостоятельные кафедры общей патологии. А.И. Полунин, организовавший такую кафед­ ру в Московском университете, стремился придать ей универсальный характер, но не смог создать экспериментальной базы исследований. В последней трети XIX в. отчетливо проявилась тенденция форми­ рования в недрах общей патологии патологической физиологии, онастояXXI

тельной необходимости которой говорил Р. Вирхов. Его ученик Ю. Конгейм обогатил науку выдающимися экспериментальными исследования­ ми, посвященными эмболии, инфаркту, описал причины и механизм раз­ вития воспаления. В 1877—1880 гг. он издал классическое двухтомное руководство по общей патологии, которое было переведено на русский язык в 1878—1881 гг. Основное внимание автор уделил патологической физиологии, которая, по словам Ю. Конгейма, учит, каким образом совер­ шаются функции органов в болезненном их состоянии после того, как про­ изошло нарушение нормального жизненного процесса. В 1878—1879 гг. в переводе с немецкого на русский язык вышло также «Руководство к об­ щей патологии в смысле патологической физиологии» С. Самуэля.

Экспериментально-физиологическое, физико-химическое направление В Р о с с и и о с н о в о п о л о ж н и к о м п а т о л о г и ч е с к о й ф и з и о л о г и и как самостоятельной науки и предмета преподавания был физиолог-эксперименатор, ученик И.М. Сеченова В.В. Пашутин, возглавлявший с 1874 г. кафедру общей патологии медицинского факультета Казанского универ­ ситета, а с 1878 г. — Санкт-Петербургской Медико-хирургической акаде­ мии. В.В. Пашутин опубликовал в 1878 и 1881 гг. «Лекции общей патологии (патологической физиологии)» и фундаментальный 2-х-томный «Курс общей и экспериментальной патологии», вышедший в 1885 и 1902 гг. Ана­ лиз его трудов показывает, что В.В. Пашутин сочетал экспериментальнофизиологическое и физико-химическое направления в патологии, разви­ вая традицию, воспринятую им от И.М. Сеченова. С целью разработки проблем патологии В.В, Пашутин создал первый в мире калориметр, предложил оригинальные методы исследования газо­ обмена и теплообмена у человека и животных. Используя эти методы в эк­ сперименте на животных и человеке, В.В. Пашутин и его ученики выполни­ ли капитальные исследования в области изучения различных видов голодания, обмена веществ и теплообмена при патологических состояни­ ях организма. Почти заново они создали учение о кислородном голодании. В.В. Пашутин создал первую отечественную школу общих патоло­ гов (патофизиологов). Его преемником по кафедре был П.М. Альбицкий, плодотворно разрабатывавший проблемы голодания, обмена веществ, газообмена. Особенно ценными являются его работы по кислородному голоданию и открытие П.М. Альбицким феномена обратного действия последствия углекислоты (1911 г.). Заключение П.М. Альбицкого о том, что постоянно высокое напряжение С 0 2 в крови имеет громадное биоло­ гическое значение, возбуждая дыхательный центр и регулируя окисли­ тельные процессы в теле, было основополагающим для дальнейшего формирования специальной физиологии человека в экстремальных ус­ ловиях и разработки проблемы ауторегуляции обменных процессов про­ дуктами обмена. Большой вклад в разработку проблем газового и теплового обмена в организме при полном голодании, продолжавшемся максимально 59—65 XXII

дней, внес ученик В.В. Пашутина П.П. Авроров, работавший с 1904 по 1922 гг. профессором кафедры общей патологии Томского университе­ та, а с 1922 г. до конца жизни — заведующим кафедрой фармакологии Кубанского медицинского института. Учеником В.В. Пашутина Н.В. Веселкиным с сотрудниками были предприняты исследования по вопросам патологии углеводно-фосфор­ ного обмена, по патогенезу панкреатического диабета, а также исследо­ вания обмена веществ при хроническом неполном голодании. Направление исследований, идущее от И М . Сеченова, В.В. Пашу­ тина, П.М. Альбицкого, успешно развивалось впоследствии на кафедре патологической физиологии Военно-медицинской академии. Заведую­ щий кафедрой И.Р. Петров с сотрудниками изучали проблему кислород­ ной недостаточности на моделях, которые вызывались у животных: а) анемией головного мозга; б) разреженной атмосферой; в) кровопотерей; г) состоянием клинической смерти. В 1934—1935 гг. И.Р. Петровым с о в м е с т н о е П.П. Гончаровым в ус­ ловиях барокамеры и полетов на самолетах исследовалось влияние по­ ниженного барометрического давления (соответствующего высоте 3000— 5000 м) на животных с о с т р о й к р о в о п о т е р е й , ч е р е п н о - м о з г о в ы м и и другими ранениями. Эти исследования явились первой попыткой экспе­ риментального разрешения вопросов авиаэвакуации раненых в условиях действия на организм разреженной атмосферы и высотной гипоксемии. И.Р. Петров и его преемник по кафедре патологической физиоло­ гии В.К. Кулагин с сотрудниками выполнили фундаментальные исследо­ вания по проблемам шока и терминальных состояний, кровопотери, поеттрансфузионных осложнений; разработали методы и принципы ранней профилактики и лечения шока и кровопотери с использованием крови, кровезаменителей, адренокортикотропного гормона, кортикостероидов и некоторых ферментов. Ими опубликованы работы по методологии па­ тологии, проблемам общего учения о болезни. Видным представителем школы В.В. Пашутина, сочетавшим экспе­ риментально-физиологическое и физико-химическое направления раз­ вития общей патологии, был Н.П Ушинский. Будучи патофизиологом-экс­ п е р и м е н т а т о р о м , Н.Г. У ш и н с к и й о г р а н и ч и л п р е п о д а в а н и е рамками патологической физиологии, которую рассматривал лишь как одну из наиболее важных глав общей патологии. Под патологической физиоло­ гией он подразумевал не всю общую патологию, а «науку о ходе жизнен­ ных процессов и отправлений в больном организме,... о тех ненормальностях, которые производит в жизни организма болезнь». Ученик В.В. Пашутина А.В. Репрев вошел в историю медицины как один из родоначальников отечественной эндокринологии. Его «Учебник общей патологии» (1897 г.) и фундаментальное руководство «Основы об­ щей и экспериментальной патологии» способствовали развитию экспери­ ментально-физиологического и физико-химического направления в па­ тологии. XXIII

Общее направление работ А.В. Репрева по изучению патологии эн­ докринной системы и обмена веществ получило дальнейшее развитие в исследованиях представителей созданной им Харьковской школы пато­ физиологов: Д.Е. Альперна, С М . Лейтеса, М.М. Павлова, С.Г. Генеса, Д.П. Гринева и их сотрудников. Большой вклад в развитие физико-химического направления в па­ тологии внесли исследования руководителя Отдела общей патологии Института экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге Е.С Лон­ дона. В 1904 г. он разработал новый оригинальный метод авторадиогра­ фии, позволивший учитывать, какие ткани в большей степени поглощают эманацию радия. Е.С Лондон установил, что под влиянием лучей радия наиболее ранние и выраженные патогистологические изменения проис­ ходят в кроветворных, половых и лимфоидных органах. По предложению Лейпцигского академического издательства он опубликовал на немецком языке первую в мировой литературе монографию по радиобиологии. Вто­ рой важной проблемой, разработанной Е.С. Лондоном и его сотруд­ никами, является физиология и патология пищеварения. В этой области рядом исследований были вскрыты закономерности химических превра­ щений, претерпеваемых пищей при прохождении через желудочно-ки­ шечный тракт, и процессов всасывания в условиях экспериментально вызванной патологии. Е.С. Лондон совместно с Н.П. Кочневой разрабо­ тал метод вазостомии (ангиостомии) — наложения постоянных фистул на крупные венозные сосуды, — позволяющий изучать обмен веществ от­ дельных органов на основании сравнительного анализа притекающей к ним и оттекающей от них крови в естественных условиях и при различных патологических состояниях без нарушения взаимоотношений органов и нервно-гуморальной регуляции. В 1924—1925 гг. было опубликовано уже большое количество работ по ангиохимии — созданному Е.С. Лондоном разделу физиологической и патологической химии. Е.С. Лондон разра­ ботал на собаках в 1934 г. новый экспериментально-хирургический ме­ тод — органостомию — способ наложения широких канюль на глубокие паренхиматозные органы, позволяющий получать кусочки органов без оперативного вмешательства у ненаркотизированных животных. Метод органостомии дополнил метод ангиостомии и дал возможность углублен­ ного познания органного метаболизма, в том числе механизма углевод­ ного, белкового и водно-солевого обмена. С.С. Халатов подошел к изучению патологии холестеринового об­ мена с позиций физико-химических и коллоидно-химических аспектов. На заседании Общества патологов в Петербурге 21 сентября 1912 г. он впервые представил экспериментальные доказательства патологической роли холестерина в происхождении атеросклероза и других заболеваний внутренних органов. Полученная первоначально С.С. Халатовым, а затем и Н.Н. Аничковым, экспериментальная модель атеросклероза (воспроиз­ ведение атеросклероза на кролике при кормлении его холестерином) использовалась вплоть до наших дней всеми экспериментаторами для выяснения вопросов патогенеза этого заболевания. XXIV

Изучая з а к о н о м е р н о с т и н а р у ш е н и я х о л е с т е р и н о в о г о о б м е н а , С.С. Халатов и его сотрудники (П.Д. Горизонтов, А.А. Значкова, В.И. ГлодВершук, Н.Т. Шутова и др.) в опытах с травматическим и токсическим поражением головного мозга при выключении функций различных орга­ нов установили гиперхолистеринемию и фосфатидемию мозгового про­ исхождения. Характерное для С.С. Халатова стремление оценить патологические явления с точки зрения физико-химических и коллоидно-химических аспектов получило развитие в трудах его учеников П.Д. Горизонтова, Н.Т. Шутовой и др. по патологии холестеринового обмена и изучению па­ тогенного действия на организм ионизирующих излучений. Эксперимент как физиологический метод внес в общую патологию возможность раскрытия физиологического механизма наиболее общих патологических процессов, своего рода философского объяснения внут­ ренних связей между ними и поставил все изучение болезни на строго научную почву. Благодаря этому общая патология в нашей стране стала наукой экспериментальной, изучающей «физиологию патологических процессов», т.е. по существу патологической физиологией. Именно это обстоятельство побудило В.В. Пашутина и В.В. Подвысоцкого ввести в употребление термин «патологическая физиология» в качестве допол­ нения в термину «общая патология». Ученик В.В. Подвысоцкого А.А. Бо­ гомолец пошел дальше своего учителя и стал наиболее ревностным поборником переименования общей патологии в патологическую физио­ логию. Учебники, изданные им во время заведования кафедрой общей патологии Саратовского университета, назывались «Краткий курс пато­ логической физиологии. Ч. 1. Общая патология» (1921) и «Патологичес­ кая физиология*» (1924). На заседании методической комиссии Главпрофобра в июне 1924 г., обсуждавшем обращение А.И. Абрикосова и Н.Н. Аничкова о слиянии кафедр патологической анатомии и общей пато­ логии в связи с реформой высшего медицинского образования, А.А. Бого­ молец высказался против и предложил переименовать общую патологию в патологическую физиологию. Это предложение было принято и оформ­ лено приказом Наркомпроса. Сторонником переименования кафедры был С.С. Халатов, который определял патологическую физиологию как науку, изучающую общие проявления болезненных процессов вообще и их осо­ бенности, связанные с заболеванием тех или иных органов или физиоло­ гических систем путем физиологического и физико-химического методов исследования. С этого момента в СССР, а затем в России кафедры общей патологии стали называться кафедрами патологической физиологии.

Гисто- и цитофизиологическое направление Начало формированию гистофизиологического направления в па­ тологии положил Н.А. Хржонщевский, возглавивший кафедру общей па­ тологии в Киевском университете (1868 г.) — автор классического мето­ да п р и ж и з н е н н о г о о к р а ш и в а н и я тканей и клеток ( ф и з и о л о г и ч е с к о й инъекции красок). XXV

Это направление получило развитие 6 трудах его ученика В.В. Подвысоцкого и созданной им школы [ И Т . Савченко (Казань, Краснодар), Д.К. Заболотный (Петербург, Киев), Л.А. Тарасевич (Москва), А.А. Бого­ молец (Саратов, Москва, Киев)]. В.В. Подвысоцкий с сотрудниками уста­ новил, что печень, слюнные и мейбомиевы железы обладают выражен­ н о й способностью к регенерации после разнообразных травматических повреждений и отравлений. Регенерация идет не только за счет секре­ торных клеток, но и за счет эпителия выводящих протоков. В 1891 г. выш­ ло 1-е издание учебника В.В. Подвысоцкого «Основы общей патологии. Руководство к физиологии больного организма», а в 1894 г. — 2-е, значи­ тельно дополненное издание, которое было переведено на французский, немецкий и японский языки. В Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии А.А. Макси­ мов создал экспериментально-морфогенетическое направление в пато­ логии. В 1902—1905 гг. он провел анализ генетических взаимоотноше­ ний крови и соединительной ткани при воспалении; сформулировал унитарную теорию кроветворения, согласно которой лимфоцит является родоначальной, стволовой кроветворной клеткой, из которой могут диф­ ференцироваться все клеточные элементы крови. Его ученик Н.Н. Анич­ ков развил это направление, делая акцент на разработке морфодинамики изучаемых процессов и болезней; выдвинул инфильтрационную теорию морфогенеза атеросклероза (1913—1914); создал комбинационную тео­ рию патогенеза атеросклероза (1924); внес крупный вклад в развитие представлений о ретикулоэндотелиальной системе (1930); положил на­ чало систематической разработке проблемы внутриинфекционных про­ цессов (1937), В Томском университете А.Д. Тимофеевский совместно со своим учителем П.П. Авроровым впервые в России стал заниматься выращива­ нием и изучением клеток и тканей вне организма (1912). Используя ме­ тод культуры тканей, они впервые (1912) вырастили клетки крови и кост­ ного мозга больных лейкемией, а в 1914 г. — эксплантировали несколько сарком человека. В 1925—1927 гг. А.Д. Тимофеевский и С В . Беневолен­ ская доказали генетическое родство между лимфоидным и миелоидным кроветворением и экспериментально подтвердили унитарную теорию кроветворения А.А.Максимова. Успешно продолжил развитие сибирской гематологической школы ученик А.Д. Тимофеевского Д.И. Гольдберг. В годы Великой Отечественной войны (1944) Д.И. Гольдбергом с со­ трудниками было проведено широкое изучение действия эмбриональных экстрактов на заживление ран» успешно примененное на практике; осу­ ществлены приоритетные исследования патогенеза, терапии и профи­ лактики агастрических В 1 2 -дефицитных анемий. Киевский профессор А.А. Кронтовский усовершенствовал метод изучения тканевых культур нормальных и опухолевых тканей вне организма, впервые применил ме­ тоды микрохимического анализа и создания в организме животного «изо­ лированной Опухоли», чем способствовал развитию экспериментальной онкологии. XXVI

Общебиологическое (патобиологическое) направление и сравнительная патология Общебиологическое направление в патологии восходит своими ис­ токами к клеточной теории и целлюлярной патологии Р. Вирхова, кото­ рый утверждал, что вне клетки нет ни нормальной, ни патологической жизненной деятельности. Формирование этого направления в России связано с именами С М . Лукьянова и И.И. Мечникова. Воспитанник Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии С М . Лукьянов, возглавлявший кафедру общей патологии в Варшаве, а затем Институт экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге, вы­ полнил фундаментальные работы, посвященные теоретическим основам общей патологии, изучению изменений строения клеток и их составных частей при экспериментально вызванном патологическом п р о ц е с с е . С М . Лукьянов, в отличие от Р. Вирхова, исходил из принципа, что за мор­ фологической структурой скрывается «структура физико-химическая». Ак­ центируя внимание на физиологических и физико-химических аспектах клеточной патологии, он стремился к постижению связей и взаимодей­ ствия «системы жизненных очагов» многоклеточного организма и к со­ зданию молекулярной патологии, основанной на знании законов молеку­ лярной механики и микрохимического анализа. Важное направление исследований он усматривал в изучении влияния гуморальных факторов, и, прежде всего, ферментов, на функционирование клеток и обеспече­ ние их связи и взаимодействия. В своих трудах он осуществил синтез раз­ ных направлений патологии в едином общебиологическом направлении, целью которого является изучение биологических законов происхожде­ ния и сущности патологических процессов. Выдающаяся роль в формировании этого направления принадлежит биологу И.И. Мечникову и созданной им научной школе. Изучение физи­ ологии клетки привело его последовательно к созданию сравнительной и эволюционной патологии. Исследования И.И. Мечникова показали, как с повышением организации животных форм в процессе эволюции фагоцитозно-пищеварительная функция меняет свое назначение, переходит от преимущественно функции внутриклеточного пищеварения к приспособ­ лению з а щ и т н о г о характера. Таким о б р а з о м , исследования внутри­ клеточного пищеварения стали источником построения учения о фаго­ цитозе и ф а г о ц и т а р н о й т е о р и и и м м у н и т е т а , для п р е д с т а в л е н и й об естественном иммунитете как общебиологическом явлении, выходящем далеко за г р а н и ц ы и н ф е к ц и о н н о й п а т о л о г и и . Наряду с выдвинутой П. Эрлихом гуморальной «теорией боковых цепей» учение И.И. Мечнико­ ва послужило основой для формирования иммунологического направле­ ния в медицине. Сформированная им теория воспаления послужила ос­ новой для развития учения о реактивности организма. С 1898 по 1908 гг. в лаборатории И.И. Мечникова были проведены исследования по получению токсических (иммунных) сывороток и анти­ тел к разнообразным чужеродным клеткам и органным экстрактам. Боль­ шие дозы вызывали подавление функции соответствующих клеточных XXVII

элементов, тогда как малые действовали активизирующе. В.К. Линдеман открыл в 1900 г. нефролитическую сыворотку, при помощи которой вы­ зывал у подопытных животных геморрагический нефрит. Так была по­ лучена одна из первых экспериментальных моделей аутоиммунного за­ б о л е в а н и я . В с в о е м 2-томном «Учебнике о б щ е й патологии» (Киев, 1910—1911) В.К. Линдеман акцентировал внимание на том, что основной задачей общей патологии является изучение законов, управляющих па­ тологическими явлениями. Он считал, что патология представляет край­ ние степени проявления приспособляемости — основного свойства орга­ низма, без которого немыслима никакая эволюция. Учение И,И. Мечникова о роли макрофагов получило свое дальней­ шее развитие в исследованиях Л.А. Тарасевича о гемолизинах, в котором показана прямая связь между гуморальными факторами и клеточными элементами, перекинут мост между физиологическими функциями орга­ низма и иммунитетом. Ученик В.В. Подвысоцкого и Л.А. Тарасевича А.А. Богомолец показал, что соединительная ткань принимает участие в обменных процессах и защитных реакциях организма. Его учение о со­ единительной ткани явилось предпосылкой для последующего учения о коллагенозах и попытки различать типы конституции людей. Исследова­ ния А.А. Богомольца способствовали выяснению роли активной соеди­ нительной ткани и эндокринно-вегетативной регуляции в определении реактивности организма. А.А. Богомольцем были сформулированы по­ ложения о механизме действия переливания крови, цитотоксической сти­ муляции функций соединительной ткани, роли печени в регуляции обме­ на веществ. В 1925 г. им была создана антиретикулярная цитотоксическая сыворотка (АЦС), которая е малых дозах стимулировала функцию реликулоэндотелиальной системы, усиливая продукцию защитных веществ. В годы Великой Отечественной войны АЦС широко применялась для за­ живления ран и трофических язв. А.А. Богомолец выдвинул концепцию, объясняющую процесс старения организма изменением физико-хими­ ческих свойств тканей и межклеточного вещества, ослаблением трофи­ ческой функции соединительной ткани. А.А. Богомолец создал научную школу патофизиологов, из которой вышли Н.Н. Сиротинин (Саратов — Казань — Киев), Н.А. Федоров (Москва), Н.Н.Зайко (Киев) и мн. др. Основные труды Н.Н. Сиротинина посвящены вопросам сравнитель­ ной патологии реактивности и резистентности организма к действию эк­ стремальных факторов — гипоксии, анафилаксии, аллергии. Применив методы сравнительной патологии, Н.Н. Сиротинин показал, что филоге­ нетически наиболее древняя форма инфекции — простое размножение микробов в организме при сравнительно слабых реакциях как клеточно­ го, так и гуморального типа. Филогенетически наиболее новой формой инфекционного процесса является совершенствование лимфогистиоцитарного аппарата в направлении выработки антител и спецификации фа­ гоцитарного процесса. Еще более новым в историческом развитии ин­ фекционного процесса в животном мире является включение в картины инфекций аллергических реакций. XXVII!

Выполненные Н.Н. Сиротининым работы по изучению патогенеза горной болезни показали, что ведущими изменениями при высотной бо­ лезни являются гипоксия, газовый алкалоз и утомление организма. Изу­ чая в эволюционном плане различные виды кислородного голодания и процессы адаптации к гипоксии в условиях высокогорья, Н.Н. Сиротинин разработал принцип ступенчатой акклиматизации в горах и показал, что адаптацию к высокогорному климату можно использовать для лечения болезней, сопровождающихся гипоксией, а также для существенного по­ вышения устойчивости организма к экстремальным воздействиям в вы­ сотных и космических полетах. Под его руководством в 1958 г. были раз­ вернуты исследования по изучению влияния гипокинезии на организм здорового человека, имеющие большое значение для авиационной и кос­ мической физиологии и медицины.

Нервизм Элементы нервизма возникли в середине XVIII в. и получили развитие в трудах А. Галлера, У. Куллена, Е.О. Мухина, И.Е. Дядьковского, К.В. Ле­ бедева и др И.П. Павлов, воспринявший эту идею в клинике С П . Ботки­ на, понимал под нервизмом физиологическое направление, стремящее­ ся распространить влияние нервной системы на возможно большее количество деятельностей организма. Развитие этого направления шко­ лой И.П. Павлова привело к созданию патофизиологии высшей нервной деятельности и кортиковисцеральной патологии. С попыткой установления общих закономерностей, характерных для разнообразных болезней, с позиций нервизма выступил в начале 30-х годов ученик И.П. Павлова А.Д. Сперанский. Серией исследований, нача­ тых в 1927 г., он показал, что в патогенезе патологических, в том числе и инфекционно-токсических, процессов принимаютучастие рефлекторные механизмы, которые носят неспецифический характер и вызывают стерео­ типные поражения соответствующих органов. Эти одинаковые измене­ ния А.Д. Сперанский назвал стандартными формами нервных дистрофий. А.Д. Сперанский поставил акцент на изучение не раздражителей, а раздражений с учетом того, что реакции организма являются результатом его биологической целостности, возникшей в эволюционном процессе в связи с развитием коррелятивных систем и, особенно, нервной. Он счи­ тал, что специфика заболевания связана со своеобразным качеством разд­ ражения патогенным агентом соответствующих нервных приборов. Ос­ новываясь на экспериментальном и клиническом материале, он пришел к выводу, что для понимания механизмов патологических процессов следуетучитывать и оценивать: место первичного раздражителя (рецепцию); интенсивность раздражения и его качество; время раздражения, интер­ вал, ритм; исходный фон и следовую реакцию. Положения, высказанные А.Д. Сперанским, вызвали полемику. Осо­ бенно значительной критике были подвергнуты высказывания А.Д. Спе­ ранского о «нервной сети», об организующей роли нервной системы в патологическом процессе, о роли нервной рецепции и следовых реакций в патогенезе заболеваний. XXIX

Ряд фактических экспериментальных данных, положенных в основу кортико-висцеральной теории и свидетельствующих о важном значении коры головного мозга для регуляторной деятельности внутренних орга­ нов, получил признание. Однако были выявлены и существенные ее не­ достатки, послужившие поводом к критике. Справедливо отмечалось, что некоторые сторонники кортико-висцеральной т е о р и и недооценивали роль диэнцефальной области в интегративной деятельности организма в целом и отдельных соматовегетативных функций. В печати указывалось, что представители кортико-висцеральной теории игнорировали значение деятельности эндокринных желез, недостаточно внимания уделяли мес­ тной патологии органов и изучению конкретных механизмов кортико-висцеральных взаимоотношений. Обращалось внимание также на то, что представление о ведущей роли коры больших полушарий мозга в разви­ тии заболевания противоречит всей эволюции нервной системы, возник­ шей как орган приспособления животного к меняющимся условиям внеш­ ней среды. Представитель научной шкоды А.Д. Сперанского Г.Н. Крыжановский разработал теорию генераторных, детерминантных и системных механиз­ мов нервных расртройств. Итоги исследований Г.Н. Крыжановский обоб­ щил в книге «Детерминантные структуры в патологии нервной системы» £М., 1980). Автор показал, что основным механизмом патологической с и ­ стемы является патологическая детерминанта — структура ЦНС, гиперактивируемая локализованным в ней генератором патологически усиленного возбуждения, который представляет собой агрегат гиперактивных нейро­ нов, Г.Н. Крыжановский показал, что дезинтеграция системных отношений и растормаживание функциональных структур являются универсальными биологическими закономерностями. Повреждение системы, означающее ту или иную ступень ее дезинтеграции, неизбежно влечет нарушение внут­ рисистемного контроля, растормаживание отдельных частей системы и из­ вестную автономизацию. Особое значение в этих процессах имеет повреж­ дение ведущего звена, которое организует систему и детерминирует ее поведение. На современном этапе развития медицинской науки проблема бо­ лезни решается как проблема разностороннего нарушения регуляции функций, захватывающего различные уровни нервной, эндокринной и других физиологических систем вплоть до молекулярных соотношений.

Клинико-экспериментальное интеграционное направление Стремление к интеграции направлений развития общей патологии с целью всестороннего изучения больного человека и создания теорети­ ческого фундамента клинической медицины с наибольшей полнотой реа­ лизовалось в трудах Московской школы общих патологов-патофизиоло­ гов, основанной профессором А.Б. Фохтом^ В 1890 г. им был организован при Московском университете и н с т и т у т общей и экспериментальной па­ тологии, в 1912 г. — подобный же институт Московских высших женских курсов при 2-й Градской больнице (ныне кафедра патологической физио­ логии Московского медицинского университета). XXX

А.Б. Фохт сочетал в своем лице клинициста и патолога-эксперименатора, что позволило ему эффективно развивать клинико-экспериментальное направление в патологии. Его основные труды посвящены изу­ чению п р и с п о с о б и т е л ь н ы х , компенсаторных р е а к ц и й о р г а н и з м а на влияние болезнетворных факторов, изучению роли нервных и гумо­ ральных м е х а н и з м о в р е г у л я ц и и функций при п а т о л о г и и с е р д е ч н о ­ сосудистой, эндокринной, лимфоотделительной и мочевыделительной систем. А.Б. Фохт разработал (1899—1903) оригинальные методики по­ лучения экспериментальных моделей заболеваний сердца (эксперимен­ тальные пороки клапанов сердца, эмболия коронарных сосудов, гидро­ перикардиты, тампонада сердца и др.), которые и явились основой для формирования в России экспериментальной кардиологии и позволили со­ вершить выдающиеся открытия. А.Б. Фохтом и его учениками были опре­ делены колебания «скрытой запасной энергии» сердца и раскрыты ком­ пенсаторные механизмы сохранения функционального равновесия в условиях патологии. А.Б. фохт первым оценил роль интероцептивных им­ пульсов в происхождении общих патологических нарушений кровообра­ щения. В 1902 г. А.Б. Фохт и В.К. Линдеман показали компенсаторное зна­ чение у с и л е н и я работы правого желудочка и р а с ш и р е н и я легочных сосудов при эмболии легочной артерии в поддержании нормального кро­ вообращения. Авторы правильно оценили важную роль афферентных не­ рвов легочных сосудов в динамике изучаемого патологического процес­ са. Они высказали предположение, что р а с с т р о й с т в а гемодинамики большого круга кровообращения при эмболии мелких ветвей легочной артерии «зависят от рефлекса на центр блуждающего нерва с его чув­ ствительных окончаний в легочной ткани». Это выдающееся открытие по­ лучило дальнейшее развитие в наше время в трудах В.В. Парина и В.Н. Черниговского, подтвердивших наличие рефлекторных влияний с сосу­ дов малого круга кровообращения на сосудистую систему большого кру­ га. Труды А.Б. Фохта «Исследования о воспалении околосердечной сум­ ки» (1899), «О функциональных и анатомических нарушениях сердца при закрытии венечной артерии» (1901), «О нарушениях кровообращения и деятельности сердца при эмболии легочной артерии» (совместно с В.К. Линдеманом, 1903), «Патология сердца» (1910) явились основополагаю­ щими для отечественной экспериментальной кардиологии. А.Б. Фохт при помощи тонко проведенных экспериментов с макси­ мально возможным устранением последствий операционной травмы оп­ роверг мнение многих авторов о быстрой остановке сердца вследствие закрытия любой из ветвей венечных артерий. Существенно важным явля­ ется его вывод о том, что при закрытии левой венечной артерии падение сердечной деятельности выражен значительно резче, чем при закрытии правой. Еще большее значение имеет установление им зависимости эф­ фекта закрытия различных ветвей венечных артерий от наличия коллатералей между периферическими ветвями коронарных сосудов, обеспечи­ вающих восстановление нормальной деятельности сердца, нарушенной при эмболии венечных артерий. В работе 1901 г. А.Б. Фохт получил экспеXXXI

риментальный кардиосклероз, установил колебание резервных сил серд­ ца в этих условиях, дал научное объяснение клиническим проявлениям инфарктов миокарда и грудной жабы. В 1913 г. А.Б. Фохт сформулировал учение о патологической транссудации (отеке и водянке). А.Б. Фохт создал научную школу, наиболее видными представи­ телями которой были А.И. Тальянцев, В.К. Л и н д е м а н , Д.Д. Плетнев, Ф.А. Андреев, Ф.Ф. Вёнулет, Г.П. Сахаров. Характерной особенностью школы А.Б. Фохта было клинико-экспериментальное направление, ориентирующее на комплексное изучение болезни с помощью морфологических, экспериментально-физиологичес­ ких и клинических методов исследования. Представители этого направ­ ления являлись не только лабораторными учеными, но и авторитетными врачами-практиками. Результаты экспериментов на животных они кри­ тически сопоставляли с клиническими данными, рассматривая общую клиническую патологию человека как своеобразный мост, перекинутый между биологией, патологической физиологией, клиникой и жизнью. Они подчеркивали, что эксперимент как физиологический метод внес в кли­ ническое исследование точное определение характера отдельных симп­ томов болезни и объяснение внутренней связи между ними в картины определенного болезненного процесса, поставил изучение болезни на строго научную основу. Многие представители школы А.Б. Фохта стали крупными учеными и возглавили кафедры и лаборатории в Москве, Ленинграде, Киеве, Вар­ шаве, Лондоне и др. А.И. Тальянцев стал преемником А.Б. Фохта на ка­ федре общей патологии Московского университета. Написанное им ру­ ководство по общей патологии выдержало пять изданий. Начиная с 1903 г., постоянную творческую связь с Институтом общей патологии поддер­ живал Д.Д. Плетнев, который занимался под руководством А.Б. Фохта экспериментальной разработкой патологии сердца. В 1907 г. он защитил диссертацию «Экспериментальное исследование по вопросу об аритмии сердца» и вскоре стал одним из крупнейших отечественных кардиологов. В 1906 г. при кафедре начал работать в должности сверхштатного лабо­ ранта Ф.А. Андреев, ставший впоследствии одним из ведущих специали­ стов в области сердечно-сосудистой патологии. В 1913 г. он предложил оригинальный способ оживления животных, а в дальнейшем одним из первых разработал положение о роли корково-подкорковых соотноше­ ний головного мозга в патогенезе гипертензии и других соматических заболеваний.,Ф.А. Андреев и другие сторонники клинико-экспериментального направления патологии включили в круг представлений о болез­ нях человека факторы социальной среды и качественные особенности человека как социального существа. С 1906 г. в Институте общей патоло­ гии работал Ф.Ф. Венулет. В 1910 г. он защитил докторскую диссерта­ цию «Об изменениях внутрисердечных узлов при экспериментальном пе­ рикардите». В дальнейшем он развивал идеи школы А.Б. Фохта в Польше, где возглавлял кафедру общей и экспериментальной патологии Варшав­ ского университета. В.К. Линдеман в 1901 г. был избран профессором XXXII

кафедры общей патологии Киевского университета, которой руководил в течение 20 лет. В.К. Линдеман создал в Киеве школу общих патологов, из которой вышли К.Р. М и р а м , Н.П. Вашетко, А.А. Кронтовский и д р . По свидетельству Н.Н. С и р о т и н и н а , который также испытал влияние А.Б. Фохта будучи его ассистентом в 1926 г., А.А. Кронтовский считал себя в научном отношении его «внуком». Ученик А.Б. Фохта Г.П. Сахаров исследовал в лаборатории П. Эрлиха феномен сывороточной анафилаксии (1905). С 1910 по 1914 гг. он был профессором кафедры общей патологии в Варшаве, с 1914 по 1949 гг. — в Москве. Он удачно сочетал философское, экспериментально-физио­ логическое, общебиологическое и клинико-экспериментальное направ­ ления исследований, что позволило ему сделать ряд открытий и подняться до теоретических обобщений по проблемам реактивности, иммунологии, бактериологии и н а с л е д с т в е н н о с т и . Г.П. Сахаров и его с о т р у д н и к и ( С М . Павленко и др.) способствовали развитию учения о цитотоксинах и экспериментальной эндокринологии. В его книге «Методология патоло­ гии», вышедшей двумя изданиями в 1933 и 1935 гг., общая патология оха­ рактеризована как наиболее интегративная медицинская дисциплина, подходящая к изучению болезни со стороны ее сущности. Важную роль в интеграции важнейших направлений формирования теоретических основ медицины сыграл ученик Н.Н. Сиротинина профес­ сор и заведующий кафедрой патологической физиологии Казанского уни­ верситета и 2-го Московского медицинского института А.Д. Адо. Своими трудами он внес существенный вклад в разработку проблем воспаления, реактивности, аллергии и патогенеза инфекционных болезней. Общеби­ ологический подход к решению этих проблем, идеи эволюции и диалек­ тическую методологию, сочетаемую с тщательно проведенными экспе­ р и м е н т а л ь н ы м и и с с л е д о в а н и я м и , он и с п о л ь з о в а л в б о р ь б е со спекулятивными, односторонними позициями многочисленных претен­ дентов на создание так называемой единой теории медицины. Считая общую патологию «философией медицины» и широко ис­ пользуя принципы диалектического материализма, А.Д. Адо, вместе с тем, критически относился к попыткам рассматривать различные теории ме­ дицины или принципиальные обобщения по тому или иному ее разделу в плане философской категории, закона или даже системы. Он скептичес­ ки оценивал стремление некоторых ученых расценивать научные специ­ альные определения как философские категории (рефлекс, нервизм и др.). А.Д. Адо отмечал, что использование медиками, в частности пато­ физиологами, философских категорий в качестве аппарата логического анализа получаемого фактического материала производилось в неко­ торых случаях формально и часто заключалось в подведении фактов под категории, а не в раскрытии закономерностей наблюдаемых явлений с помощью категорий, как это требует смысл их использования в науке вообщеОсновным недостатком таких о б о б щ е н и й является, по мнению А.Д. Адо, упрощенное распространение отдельных фактов и наблюдений XXXIII

на всю патологию, всю медицину, возведение в ранг «теории медицины» частных закономерностей, освещающих механизм развития отдельных нозологических групп или даже форм заболеваний. Не меньший протест А.Д. Адо вызывали попытки построения теории медицины и на базе таких важных общебиологических закономерностей, как приспособляемость организма. Попытка рассматривать болезнь толь­ ко как приспособительный процесс привела бы к необходимости считать болезнь фактором прогрессивной эволюции, что не соответствует дейст­ вительности. Развитие болезни, по мнению А.Д. Адо, представляет со­ бой сложный процесс перехода количественных изменений в качествен­ ные или процессов нормальных физиологических проявлений жизни в патологические. Раскрытие закономерностей этого процесса, как пока­ зывает анализ трудов А.Д. Адо и его учебных руководств, возможно лишь при условии всестороннего его изучения в условиях эксперимента и кли­ ники, с учетом всех важнейших направлений развития медико-биологи­ ческих и медико-социальных наук на всех уровнях, начиная от молекулярно-генетического и кончая социальным. Такой комплексный подход был осуществлен Научно-исследова­ тельской аллергологической лабораторией АМН СССР, организованной 18 сентября 1961 г. по инициативе и под руководством А.Д. Адо. Под ру­ ководством Лаборатории работал первый в СССР аллергологический кабинет для оказания специализированной помощи аллергическим боль­ ным. Разработаны научные основы профилактики и лечения аллергичес­ ких заболеваний неинфекционной природы. В дальнейшем была органи­ зована аллергологическая служба в СССР. Основные труды А.Д. Адо посвящены патофизиологии аллергии, воспаления, иммунитета, участию нервной системы в механизме аллер­ гических реакций. Он изучил механизмы действия микробных агентов, токсинов и вирусов на нервную систему, установил особенности их дей­ ствия и показал, что они являются макромолекулярными раздражителя­ ми нервных клеток и волокон. В 1944 г. А.Д. Адо выдвинул полиэргическую гипотезу механизма аллергических реакций и доказал, что система ацетилхолии — холинэстераза представляет важное звено в развитии аллер­ гических реакций холинергических структур. Совместно с А.Х. Канчуриным он описал новый класс антигенов, названный «промежуточными»— вирусиндуцированными антигенами; совместно с П.К. Булатовым пред­ ложил клинико-патогенетическую классификацию форм бронхиальной астмы (1968). В лаборатории А.Д. Адо впервые в СССР были проведены исследования по аутоаллергии. А.Д. Адо — автор 5 монографий, учебни­ ка по патофизиологии (1953, 1973,1980,1994), руководств по практичес­ кой аллергологии и более 200 научных публикаций. Фундаментальные труды — «Общая аллергология» (1970, 1978), «Частная аллергология», «Антигены как чрезвычайные раздражители нервной системы» и др. содержат итоги многолетних исследований А.Д. Адо, его учеников и сот­ рудников. XXXIV

Часть первая ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Глава 1. Общее учение о болезни 1 . 1 . Здоровье и болезнь Здоровье и болезнь представляют собой две основные формы жиз­ ни. Состояние здоровья и болезни могут много раз сменять друг друга на протяжении индивидуальной жизни животного или человека. Аристотель считал здоровье и болезнь двумя качественно отличающимися катего­ риями. 1.1.1. Н о р м а и з д о р о в ь е Для понимания сущности болезни важно определить, что такое нор­ мальная, здоровая жизнь (норма или здоровье), за пределами которой возникает болезнь. Существуют различные точки зрения на определение этих понятий, которые очень тесно связаны друг с другом. Можно предполагать, что норма — более общее понятие, опреде­ ляющее многие процессы и явления для живых организмов. Оно выража­ ет качественно особое состояние живого организма как целого в каждый отдельный момент его существования. «Норма» (от греч. norma — мери­ ло, способ познания) — термин, весьма близкий к понятию «здоровье», но он не исчерпывает данный термин вполне. Можно быть здоровым с точки зрения известных показателей строения и функций организма, но иметь отклонения от нормы по некоторым отдельным признакам, напри­ мер росту, умственным способностям, особенностям поведения в обще­ стве и др. Однако можно быть больным и в то же время иметь вполне нор­ мальное с точки зрения общепринятых канонов морали поведение, а в некоторых случаях обладать при этом даже выдающимися умственными способностями. Все это говорит об относительности терминов «норма» и «здоровье» и о некоторой условности масштабов их оценки для каждого отдельного человека. В практической медицине очень часто пользуются выражениями «нормальная температура», «нормальная электрокардиограмма», «нор­ мальные масса и длина тела», «нормальный состав крови» и т.п. В данном случае имеется в виду норма как статистическая средняя величина из данных измерений у большого количества здоровых людей (статистичес­ кая норма). Часто при этом указываются пределы возможных колебаний. 1

Однако норма — не только и не просто средняя статистическая из ряда измерений. Под нормой, или здоровьем, понимают такую форму жизне­ деятельности организма, которая обеспечивает ему наиболее совершен­ ную оптимальную деятельность и адекватные условия существования в среде. Например, в условиях пониженного содержания кислорода на гор­ ных высотах нормальным следует считать увеличение содержания эрит­ роцитов в крови по сравнению с таковым на уровне моря. В настоящее время популярно определение нормы как оптимально­ го состояния жизнедеятельности организма в данной конкретной среде. Норма, как и здоровье, не представляет собой ничего абсолютного, зас­ тывшего и неподвижного как для каждого вида животного, так и для каж­ дой отдельной популяции, для каждого отдельного индивидуума. Норма изменяется вместе с изменчивостью видов и их популяций, она различна для особей разных видов, разных популяций, разных возрастов, разных полов и для отдельных индивидуумов. Она определяется генетически и в то же время весьма зависит от среды, окружающей живые организмы. Она не только генотип, но и фенотип в с а м о м широком смысле этого сло­ ва. В настоящее время считается естественным, если врач спрашивает пациента, какое у него обычное артериальное давление, какова его чув­ ствительность к тому или иному лекарственному средству, тем или иным пищевым веществам, тем или иным климатогеографическим условиям существования или их непереносимость. Норма не является каким-либо идеалом для любого вида животно­ го. Существует мнение, что все люди отличаются от некоторой идеаль­ ной нормы как среднего показателя или как некоторого идеального каче­ ства их строения и поведения. Основной смысл слова «здоровье» связан с выражением всесторон­ него совершенства всех проявлений жизни человека. Понятие «здоровый образ жизни» является в настоящее время предметом оживленной дис­ куссии. Много внимания уделялось вопросу об относительности понятия «здоровье» и его отношения к понятию «болезнь», о роли вида, пола, воз­ раста и индивидуальных отличий каждого отдельного человека или жи­ вотного в оценке состояния его здоровья. Существуют женские, детские болезни со своими особенностями их возникновения, течения и исходов. Возникла наука — геронтология, предметом которой является изучение особенностей возникновения, течения и исходов болезней в старческом возрасте. Проблема индивидуальной реактивности здорового и больного че­ ловека занимает сейчас центральное место в медицине. Установлено множество индивидуальных различий в строении, химическом составе, обмене веществ и энергии, функционировании органов и систем у здо­ рового и больного человека. Поэтому заключение врача «здоров» (запиэ) в некоторой степени всегда условно. Некоторой уступкой при оценке ин­ дивидуальных особенностей здорового и больного человека является применение специального выражения «практически здоров». Данное вы­ ражение подчеркивает, что на некотором ближайшем отрезке времени 2

человек может быть здоров и трудоспособен, но что он не гарантирован от возможностей заболевания при изменении условий, окружающих его в быту и на работе. Относительные к р и т е р и и здоровья для т о й или иной попу­ ляции л ю д е й следует считать а б с о л ю т н ы м и для каждого от­ дельного человека при каждой конкретной ситуации его су­ ществования в тех или иных условиях. Из многочисленных определений понятия «здоровья» достойны вни­ мания те, в которых указывается на значение согласованности («гармо­ нии») в работе органов и систем здорового организма [Репрев А.В., 1903; Подвысоцкий В.В., 1905, и д р . ] . В то же время представление об орга­ низме (здоровом и больном) как о каком-то «равновесии» организма и среды, или органов и тканей, или клеток и окружающей среды внутри орга­ низма неверно по существу. В настоящее время хорошо известно, что существование любого живого организма возможно только при условии работы многих приспо­ соблений, поддерживающих неравновесное состояние клеток, тканей и организма в целом с окружающей их средой. Это, например, работа мно­ гочисленных «насосов» клеток, это прочность («надежность») строения органов и тканей скелета, мышц, связок и других тканей, их устойчивость к различным повреждениям. Это работа различных систем (рефлектор­ ная деятельность нервной системы, распознающая деятельность иммун­ ной системы) «надзора» за целостью и невредимостью организма в сре­ де. Повреждение этих систем приводит к нарушению их функций, к болезни, а иногда к смерти. Можно с о г л а с и т ь с я с о п р е д е л е н и е м здоровья как некоего оптимального состояния организма, имея в виду прежде все­ го приспособительное значение здорового состояния чело­ века и животного к непрерывно меняющимся условиям внеш­ ней с р е д ы . Следует указать также, что для человека как существа социального норма или здоровье — это существование, допускающее наиболее полно­ ценное участие в различных видах общественной и трудовой деятельнос­ ти. ВОЗ предложено определение здоровья, согласно которому «здо­ р о в ь е — э т о состояние полного физического, духовного и социального благополучия, и не только отсутствие болезней или физических дефектов». 1.1.2. О п р е д е л е н и е с у щ н о с т и б о л е з н и Понимание сущности болезни нашло свое отражение в структуре слов, выражающих понятие «болезнь» на том или ином языке. Слово бо­ лезнь в русском языке происходит от слова «боль». Наиболее общим смысловым понятием «болезнь» едва ли не на всех языках мира является выражение ее вреда, неудобства, тяжести (disease, англ.) общего состо­ яния больного человека, ощущение боли и слабости, неспособности к труду и спокойной жизни. В древнегреческом словаре болезнь обознача3

ется словом nosos или pathos — страдание. Латинское morbus явилось основанием для многих обозначений слова «болезнь» в языках романской группы. Известные определения болезни, принадлежащие крупнейшим фи­ лософам и патологам мира (Р. Вирхов, И.П. Павлов, К. Бернар, В.В. Па­ шутин и др.), составляют основу общей нозологии. Другие выражают толь­ ко отдельные частные стороны этой большой и до конца еще не решенной проблемы. Наконец, отдельные определения имеюттолько историческое значение. Все существующие определения болезни не являются всеобъ­ емлющими. Это хорошо показал в свое время Н.Н. Сиротинин (1957). Вслед за И.И. Мечниковым он подчеркивал значение сравнительного и эволюционного подхода к оценке сущности болезней у живых существ. Основной признак, характеризующий болезнь как с биологической, так и социальной точки зрения, — »стеснение», нарушение, повреждение жизни при болезни. Этот признак подчеркивал И.М. Сеченов. Он считал, что болезни возникают под влиянием «разрушительных раздражений» окружающей среды. Р. Вирхов утвердил формулу, что болезнь — это по­ вреждение клеток, от которых «... зависит жизнь, здоровье, болезнь и смерть». Он полагал, что болезнь является местным процессом и недо­ оценивал роль нарушений регуляторных механизмов и защитно-приспо­ собительных процессов в возникновении и развитии болезни. И.П. Пав­ лов говорил о различных «поломах» структуры, функции и регуляции функций при болезнях. В развитии учения о болезни значительное внимание уделялось вли­ янию защитных, компенсаторных, приспособительных процессов. Об обя­ зательном участии их в механизме развития болезни писал Ю. Конгейм. И.П. Павлов называл эти процессы «физиологической мерой» против болезни. В.В. Подвысоцкий говорил о «целительных» силах организма. И.В. Давыдовский и некоторые философы (В.П. Петленко, А.Д. Степанов) явно переоценивали эту сторону в развитии болезни и определяли бо­ лезнь только как приспособление и даже как фактор прогрессивной эво­ люции. По поводу определения болезни как приспособления необходимо сделать следующие замечания. Болезнь, как и смерть, является одним из проявлений всего живого. На это указывал еще К. Бернар. Так как бо­ лезнь представляет собой прежде всего жизненный процесс, то, есте­ ственно, все признаки жизни, свойственные ей и характерные для нее, присущи и болезни. В больном организме обмен веществ и энергии про­ исходит в различных формах. Во время болезни организм тоже обладает реактивностью, приспособляемостью к существованию в окружающей среде, в нем продолжаются в различных формах процессы роста и раз­ множения клеток и т.д. Все эти процессы, как и в здоровом организме, обладают специфичностью, т.е. представляют собой поток информации (К. Уоддингтон). Именно поэтому неверно сводить сущность болезни к какому-либо одному из общих признаков здоровой или больной жизни, например свойству приспособления живых организмов к существованию 4

в окружающей среде. Некоторые современные биологи (К. Уоддингтон) понимают сущность приспособления прежде всего как способность к раз­ множению. С этой точки зрения болезнь никак не подходит под опреде­ ление приспособления, так как больные животные обычно размножают­ ся значительно хуже здоровых. Неверно сводить определение болезни к приспособлению также и потому, что это будет определение по сходству, а не по различию между здоровьем и болезнью. Действительно, с таким же основанием можно говорить, что болезнь — это обмен веществ, так как он протекает и в здо­ ровом, и в больном организме. Надо учитывать, что первичным и основным процессом в развитии каждой болезни является п о в р е ж д е н и е , р а з р у ш е н и е , д е з о р г а н и з а ц и я структур и ф у н к ц и й з а б о л е в ш е г о о р г а н и з м а . Все реактивные, защит­ ные, компенсаторные, приспособительные процессы всегда вторичны, развиваются вслед за повреждением либо тем или иным болезнетвор­ ным воздействием на организм. В процессе развития любой болезни приспособительные и компен­ саторные процессы сами становятся вредными для больного и тяжело отражаются на его состоянии. Г. Селье назвал описанные им синдром «стресс» (напряжение) бо­ лезнью адаптации, или болезнью приспособления. Он этим также под­ черкнул, что напряжение приспособительных систем организма при бо­ лезни само по себе вредно для организма и может ухудшить течение болезни. Болезнь адаптации свидетельствует также о том, что попытки видеть в любой болезни только элементы приспособления заболевшего органивма к существованию в окружающей среде несостоятельны и не могут быть приняты всерьез. Таким образом, сущность болезни нельзя свести только к приспо­ соблению, хотя приспособительные, компенсаторные процессы участву­ ют в жизни больного организма, так как они являются обязательными для жизни здоровых живых существ во всех ее проявлениях. Примером упрощенного толкования сущности болезни в плане мо­ лекулярной патологии можно назвать концепцию Полинга о «больных мо­ лекулах». На самом деле нет больных молекул, а есть болезни, при кото­ рых появляются молекулы необычных для здорового организма состава и свойства. В широком смысле слова все болезни являются молекуляр­ ными, но закономерности молекулярных процессов опосредуются у жи­ вотных в биологическом плане, а биологические процессы у человека — и в социальном. У человека как с у щ е с т в а социального в а ж н е й ш и м и обяза­ тельным звеном в поддержании здоровья и развития болезни является о п о с р е д о в а н и е биологических (физиологических) процессов с о ц и а л ь н ы м и факторами. Значительное влияние на э т и п р о ц е с с ы , как уже отмечалось, оказывает трудовая деятельность человека, отличающая его от животных. 5

Важнейшая роль социальных факторов в развитии патологических процессов становится очевидной при изучении действия любых болез­ нетворных причин на организм человека. По существу, все они действу­ ют на организм человека опосредованно через социальную его природу и окружающие его социальные процессы. Действительно, хорошо известны влияния социальных факторов на возникновениеэпидемическихпроцессов (например, внутрибольничные, водопроводные, военные, голодные эпидемии). Существует много про­ фессий, социально опосредующих возможность возникновения различ­ ных профессиональных заболеваний, предупреждение которых требует особых мер защиты и режима труда работающих. Тяжкой формой соци­ ального опосредования массовой гибели и заболеваемости людей явля­ ются войны. Действие на организм человека физических и химических болезнетворных факторов (тепло, холод, электроэнергия, ядовитые ве­ щества и др.), за редким исключением (поражение молнией, отравление ядовитыми грибами, замерзание неподвижного человека на холоде и т.п.), также опосредовано социальными факторами — одеждой, жильем, элект­ роприборами и пр. При этом ряд источников ионизирующей радиации, электроэнергии и т.п., способных вызвать в организме тяжелые повреж­ дения, создан трудом человека. Возникающие в результате этого повреж­ дения патологические процессы также являются социально опосредо­ ванными. Важно подчеркнуть, что болезнь — это качественно новый жизнен­ ный процесс, при котором хотя и сохраняются функции, присущие здо­ ровому организму, но появляются новые изменения. Например, у здоро­ вого человека количество вновь образующихся клеток в организме строго равно числу погибших (в результате завершившегося жизненного цикла) клеток. У больных с опухолями появляется клон клеток, обладающих вы­ соким потенциалом к размножению, но при этом сохраняются и нормально функционирующие клеточные системы. На уровне целого организма но­ вое качество — это снижение приспособляемости и трудоспособности. Резюмируя изложенное, можно дать следующее определение: бо­ лезнь — это сложная общая реакция организма на повреждающее дейст­ вие факторов внешней среды; это качественно новый жизненный процесс, сопровождающийся структурными, метаболическими и функциональны­ ми изменениями разрушительного и приспособительного характера в органах и тканях, приводящими к снижению приспособляемости организ­ ма к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и ограниче­ нию трудоспособности. К р и т е р и и б о л е з н и . Важным критерием болезни являются жалобы больного (недомогание, боль, различные функциональные нарушения и др.), которые, однако, не всегда объективно отражают состояние орга­ низма. В ряде случаев люди с повышенной мнительностью и поверхност­ но, но достаточно широко осведомленные об отдельных симптомах того или иного заболевания(ий) и причинах, их вызывающих, могут дезинфор­ мировать врача, рассказывая ему о своих недомоганиях и связывая их со 6

спецификой профессии (например, работой с источниками радиоактив­ ного излучения) или определенным местом жительства (например, в зо­ нах, на их взгляд, экологического неблагополучия и др.). Студенты меди­ цинских вузов, приступая к изучению клинических дисциплин и знакомясь с симптомами отдельных заболеваний, часто «проецируют» их на себя, сверяя написанное на страницах учебников с собственным самочувстви­ ем («болезнь третьего курса»). Определяющим критерием болезни являются результаты объектив­ ного обследования пациента с привлечением широкого комплекса лабораторно-инструментальных методов исследования, позволяющих выявить те или иные отклонения от нормы и установить характерные симптомы (признаки)заболевания. Важнейшим критерием болезни является, как уже указывалось, сни­ жение приспособляемости и трудоспособности. Для выявления сниже­ ния приспособительных возможностей организма проводятся так назы­ ваемые функциональные пробы, когда организм (орган, система органов) искусственно ставится в условия, в которых он вынужден проявлять уси­ ленную способность к функционированию. В этой связи введено понятие «функциональный резерв», т.е. показатель, отражающий минимальную величину нагрузки, ведущей к расстройству функции того или иного органа (например, функциональные нагрузки, применяемые для выявления от­ клонений ЭКГ; так называемая сахарная нагрузка при диабете). О б щ и е п р и н ц и п ы к л а с с и ф и к а ц и и б о л е з н е й . Известно много классификаций болезней, основанных на различных принципах. Болезни делят по причинам, вызывающим заболевание, например наследствен­ ные, инфекционные болезни, травмы, лучевая болезнь и т.д. Согласно другому принципу болезни классифицируют по особенности патогенеза, например болезни обмена веществ, аллергические болезни, шок и т.д. Важное место в классификации болезней занимают возрастные принци­ пы. Различают болезни новорожденных (микропедиатрия), детские бо­ лезни (педиатрия), болезни старческого возраста (гериатрия). Специаль­ ным разделом медицины являются женские болезни (гинекология). 1.1.3. П а т о л о г и ч е с к а я р е а к ц и я , п а т о л о г и ч е с к и й п р о ц е с с , патологическое состояние Патологическая реакция — кратковременная необычная реакция организма на какое-либо воздействие. Патологический процесс — сочетание патологических и защитноприспособительных реакций в поврежденных тканях, органах или орга­ низме, проявляющихся в виде морфологических, метаболических и фун­ кциональных нарушений. Нередко различные патологические процессы и отдельные патоло­ гические реакции клеток, тканей у человека и животных встречаются в виде постоянных сочетаний или комбинаций, сформировавшихся и за­ крепленных в процессе эволюции. Это типовые патологические процес7

сы. К ним относятся воспаление, отек, опухоль, лихорадка, дистрофия и др. Типовые патологические процессы у человека и высших животных име­ ют много общего. Воспаление, опухоли, отек, дистрофии встречаются как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных. Однако у последних они существенно отличаются от таковых человека и высших позвоночных. Патологический процесс лежит в основе болезни, но не явля­ ется е ю . Отличия патологического процесса от болезни заключаются в следующем. 1. Болезнь всегда имеет одну главную причину — этиология (специфи­ ческий, производящий фактор), патологический процесс вызывается многими причинами. 2. Один и тот же патологический процесс может обусловливать различ­ ные симптомы болезней в зависимости от локализации. 3. Болезнь — часто комбинация нескольких патологических процессов. 4. Патологический процесс может не сопровождаться снижением при­ способляемости организма и ограничением трудоспособности. Патологическое состояние — это медленно (вяло) текущий патоло­ гический процесс, который может возникнуть в результате ранее пере­ несенного заболевания (например, рубцовое сужение пищевода после ожоговой травмы, ампутации конечностей и т.п.) или вследствие нару­ шения внутриутробного развития. Это как бы итог закончившегося про­ цесса, в результате которого стойко изменилась структура органа, воз­ никли а т и п и ч е с к и е з а м е щ е н и я в о п р е д е л е н н о й ткани или (часто) организма. В ряде случаев патологическое состояние может снова пе­ рейти в болезнь.

1.2. Общие вопросы учения об этиологии болезней Слово «этиология» означает учение о причине (от греч. aitia — при­ чина, logos — разум, учение). В древности это слово означало также уче­ ние о болезнях вообще (Гален). В современном понимании этиология — учение о причинах и условиях возникновения и развития болезней. П р и ч и н ы б о л е з н е й . Причиной болезни называюттот фактор (глав­ ный этиологический, производящий, специфический), который вызыва­ ет заболевание и его специфические черты. Например, причиной луче­ вой болезни является ионизирующая радиация, причиной инфекционной болезни — патогенные микроорганизмы. Нередко, однако, возникнове­ ние болезни связано с воздействием не одного, а нескольких факторов. Например, крупозное воспаление легких возникает не только под влия­ нием заражения человека пневмококком. Заболеванию могут способство­ вать также переохлаждение, утомление, отрицательные эмоции, недоста­ точное питание. Тем не менее без заражения пневмококком все указанные факторы не смогут вызвать крупозное воспаление легких. Поэтому при­ чиной данного заболевания следует считать пневмококк. На основании изложенного под причиной болезни нужно понимать такое воздействие, без которого развитие этого заболевания невозможно. 8

Причинами болезни могут быть различные факторы окружающей сре­ ды, которые принято классифицировать в зависимости от их природы. 1. Действие механических сил. К ним относятся растяжение, разрыв, сдавление,удар. 2.

Физические

а) б) в) г) д) е) ж) 3.

факторы:

действие звуков и шума, изменения барометрического давления, влияние низкой или высокой температуры; лучи солнечного спектра и излучения лазеров; электрический ток; ионизирующие излучения; факторы космического полета (ускорения и вызываемые ими перегрузки, невесомость, гипокинезия).

Химические

факторы.

К ним относятся многочисленные неорганические и органические соединения, среди которых наибольшую роль играют: а) алкоголь и курение; б) неадекватное применение лекарственных препаратов; в) тяжелые металлы и их соли; г) дефицит или избыточное поступление в организм витаминов, микроэлементов, белков, углеводов или жиров; д) пестициды (акарициды, инсектициды, гербициды и др.); е) производственные пыли; ж) кислоты и щелочи; з) ароматические углеводороды. 4.

Биологические

факторы:

а)

микроорганизмы (бактерии, вирусы, риккетсии, хламидии, микоплазма, грибы) и продукты их жизнедеятельности; б) гельминты и паразитические простейшие, в) членистоногие (пауки, скорпионы, клещи) и насекомые; г) биологические препараты — антитоксические сыворотки, вак­ цины, кровь для переливания и ее компоненты. 5. Социальные факторы. Обычно они играют роль условий, способст­ вующих или тормозящих действие разных причин. К их числу отно­ сятся: а) общественный строй, так как от него зависит характер заботы о населении, медицинское обеспечение, санитарно-гигиени­ ческие мероприятия; б) содержание информации; в) ятрогения — психосоматические нарушения, вызванные дейст­ виями, словами врача неумышленно, по неосторожности или небрежности. Каждая причина имеет свою качественную характеристику, что оп­ ределяет специфику ее действия на организм. Так, механические факто9

ры вызывают нарушение структуры тех участков тела, на которые они дей­ ствуют. Высокая температура вызывает коагуляцию белков, ионизирую­ щие излучения вызывают ионизацию атомов и молекул. Цианиды блоки­ руют ц и т о х р о м о к с и д а з у , фосфорорганические п е с т и ц и д ы угнетают активность ряда ферментов, относящихся к эстеразам. Сероуглерод ингибирует реактивные аминогруппы и металлоферменты. Свинец угнета­ ет активность ферментов, участвующих в биосинтезе тема. Таким образом, каждая причина приводит к специфическим первич­ ным изменениям в организме и тем самым закладывает основу форми­ рования качества ответной реакции организма в виде определенной но­ зологической формы болезни. Однако иногда установить причину болезни трудно (некоторые опу­ холи, психические болезни). Доказано, например, что язва желудка раз­ вивается на фоне как нерациональной диеты, так и нарушений функций вегетативной нервной системы, эндокринных расстройств. Эти и многие другие наблюдения послужили поводом для представлений о полиэтиологичности болезней. Положение это неверно. Оно возникло в результа­ те недостаточности наших знаний о причинах некоторых болезней и их вариантов. Как указывалось, каждая болезнь имеет свою, только ей свойствен­ ную причину. По мере накопления знаний о причинах всех видов и подви­ дов болезней будут улучшаться их предупреждение и лечение. Многие болезни, когда информация об их подлинных причинах становится зна­ чительной, распадаются на новые подвиды, каждый из которых имеет с в о ю причину Н а п р и м е р , раньше существовала болезнь «кровото­ чивость» (геморрагический диатез). При изучении причин, вызывающих отдельные проявления этого заболевания, были установлены новые, со­ вершенно самостоятельные формы болезни, характеризующиеся крово­ точивостью (цинга, гемофилия, геморрагическая пурпура и др.). Подоб­ ным образом распался на самостоятельные заболевания со своими причинами «нервно-артрический диатез» (подагра, ревматизм). Различают причины болезней внешние и внутренние. К внешним причинам относят механические, физические, химические, биологичес­ кие и социальные факторы, к внутренним — наследственность, конститу­ цию, возраст, пол. Формирование внутренних причин в процессе эволю­ ции происходит также в тесном взаимодействии с окружающей средой. Поэтому название «внутренние причины» болезней в некоторой степени условно. Оно означает, что у данного человека болезнь развилась без видимых влияний внешней среды. У с л о в и я в о з н и к н о в е н и я и р а з в и т и я б о л е з н е й . Факторы, влияю­ щие на возникновение и развитие болезней, называются условиями воз­ никновения болезни. В отличие от причины условия не являются обяза­ тельными для развития заболевания. При наличии причины болезнь может развиться и безучастия некоторых условий ее возникновения Например, крупозная пневмония, вызываемая пневмококком сильной вирулентнос10

ти, может развиться и без переохлаждения или ослабления питания. Раз­ личают условия, предрасполагающие к болезни или способствующие ее развитию и препятствующие возникновению болезни и ее развитию. Как те, так и другие условия могут быть внутренними и внешними. К внутренним условиям, способствующим развитию болезни, отно­ сят наследственное предрасположение к заболеванию, патологическую конституцию (диатез), ранний детский или старческий возраст. К внешним условиям, способствующим развитию болезней, отно­ сят нарушения питания, переутомление,невротические состояния, ранее перенесенные болезни, плохой уход за больным. К внутренним условиям, препятствующим развитию болезней, от­ носят наследственные, расовые и конституциональные факторы, напри­ мер видовой иммунитет человека к некоторым инфекционным заболева­ ниям животных. Человек не болеет чумой собак и кошек, пневмонией рогатого скота и многими другими инфекционными болезнями животных. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, не болеют малярией. К внешним условиям, препятствующим развитию болезней, отно­ сят рациональное питание, правильную организацию режима рабочего дня, физическую тренировку, а в случае заболевания — соответствующий уход за больным. Выяснение главного этиологического (производящего, специфичес­ кого) фактора, выделение условий, предрасполагающих к болезни или способствующих ее развитию, и условий, препятствующих возникнове­ нию болезней и ее развитию, абсолютно необходимы для разработки эффективных мер профилактики заболеваний, снижения заболеваемос­ ти и оздоровления населения.

1.3. Общие вопросы учения о патогенезе болезней О п р е д е л е н и е п о н я т и я «патогенез». Патогенез (от греч. pathos — страдание, genesis — происхождение) — раздел патологической физио­ логии, изучающий механизмы развития болезней. Изучение наиболее общих закономерностей возникновения, развития, течения и исхода за­ болеваний составляет содержание общего учения о патогенезе. Оно ос­ новывается на обобщенных данных по изучению отдельных видов болез­ ней и их групп (частная патология и клинические дисциплины), а также на результатах экспериментального воспроизведения моделей болезней или отдельных их признаков у человека и животных. При этом устанавливает­ ся последовательность изменений в организме для каждого заболевания, выявляются причинно-следственные отношения между различными структурными, метаболическими и функциональными изменениями. Иными словами изучение патогенеза сводится к изучению так на­ зываемых патогенетических факторов болезней, т.е. тех причинно-след­ ственных отношений, которые возникают в ответ на воздействие причи­ ны и становятся факторами, способствующими дальнейшему развитию болезни. 11

Патогенез заболевания начинается с какого-либо первичного по­ вреждения (Р. Вирхов) или «разрушительного процесса» (И.М. Сеченов), «полома» (И.П. Павлов) клеток в той или иной части тела (патогенетичес­ кий фактор первого порядка). В одних случаях начальное повреждение может быть грубым, хорошо различимым невооруженным глазом (трав­ мы, увечья, ссадины, раны и пр.). Во многих случаях повреждения могут быть не заметны без применения специальных методов их обнаружения (повреждения на молекулярном уровне). Продукты повреждения тканей становятся источниками нового повреждения в ходе развития болезни, т.е. патогенетическими факторами третьего и четвертого порядка. В других случаях, например при отравлении свинцом, ртутью или хронических инфекциях этиологический фактор может сохраняться в те­ чение длительного периода, обусловливая повреждение. З а щ и т н о - к о м п е н с а т о р н ы е п р о ц е с с ы . К важным проявлениям каждой болезни относятся реактивные изменения клеток, органов и сис­ тем, которые возникают, однако, всегда вторично — в ответ на повреж­ дение, вызванное болезнетворными причинами. К ним относятся такие процессы, как воспаление, лихорадка, отек и др. Эти реактивные изменения в организме обозначаются какзащитнокомпенсаторные процессы, или «физиологическая мера» защиты (И.П. Павлов), как «патологическая (или аварийная) регуляция функции» (В.В. Подвысоцкий, Н.Н.Аничков), как «целительные силы организма» (И.И. Мечников). В ходе развития болезни процессы повреждения и восстановления находятся в тесном взаимодействии, и, как указывал И.П. Павлов, часто бывает трудно отделить их один от другого. На ранних стадиях заболевания защитно-компенсаторные процес­ сы развиваются на молекулярном и клеточном уровнях. При неактивном и непродолжительном действии причины болезнь может не развиться, например при контакте организма со слабовирулентными микроорганиз­ мами, ядами в небольших дозах, при облучении ионизирующей радиаци­ ей в малых дозах, слабых травмах. О с н о в н о е з в е н о и п р и н ц и п ы «порочного круга» в п а т о г е н е з е б о ­ л е з н е й . В развитии болезней и патологических процессов чрезвычайно важно определить основное звено возникающих в организме наруше­ ний — изменение (один из патогенетических факторов), определяющее развитие остальных этапов болезни. Устранение основного звена пато­ генеза может привести к выздоровлению организма. Без определения основного звена патогенеза невозможно проведение патогенетической терапии — комплекса мер, направленныхнапрерывание причинно-след­ ственных отношений между различными структурными, метаболически­ ми и функциональными нарушениями, возникающими в организме. Например, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия опреде­ ляет развитие многих последующих нарушений: расширение левого пред­ сердия, застойные явления в малом круге кровообращения, нарушение функции правого желудочка, затем застой в большом круге кровообра­ щения, кислородное голодание и др. Устранение стеноза путем митраль12

Рис 1,1. «Порочный круг» при кровопотере

ной комиссуротомии на ранних стадиях может ликвидировать все указан­ ные расстройства. Возникшее в ходе развития патологического процесса нарушение функции органа или системы нередко способствует прогрессированию повреждения по принципу «порочного круга» (рис. 1.1). Например, резкое ухудшение транспорта кислорода при кровопо­ тере приводит к недостаточности сердца, что в свою очередь ухудшает транспорт кислорода. Ф о р м ы и с т а д и и р а з в и т и я б о л е з н и , Каждая болезнь развивается в течение большего или меньшего времени. Одни болезни протекают очень быстро, другие — медленно. С точки зрения быстроты развития болезней различают острейшие — д о 4 дней, острые — около 5—14 дней, подострые — 15—40 дней и хронические, длящиеся месяцы и годы. Раз­ деление это несколько условно, однако термины «подострая», «острая» и «хроническая» болезнь применяются широко. В развитии болезни можно различить следующие стадии: 1) начало болезни. Иногда его называют латентным периодом разви­ тия болезни. Некоторые авторы разделяют эту стадию на: а) предболезнь и б) заболевание; 2) стадия собственно болезни; 3) исход болезни. Начало болезни, или «предболезнь», выражает процесс первичного воздействия болезнетворных факторов на организм и мобилизации его защитных реакций. Защитные реакции могут прекратить во многих слу13

чаях возникновение расстройств и не допустить развития клинических признаков заболевания. Период от заражения до начала заболевания для инфекционных бо­ лезней называется инкубационным. Для лучевой болезни, поражений боевыми отравляющими веществами и т.п. он называется латентным пе­ риодом, для опухолей — состоянием предболезни (предрак и т.д.). Начальный период при разных видах болезни может быть очень ко­ ротким (например, механическая травма, острое отравление) или очень длинным (болезни обмена веществ, опухоли, некоторые инфекции). Од­ нако для большинства известных в настоящее время болезней время на­ ступления и продолжительность предболезни определить трудно. Оно может изменяться индивидуально при одном и том же заболевании (на­ пример, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда), при некоторых вирусных болезнях (бешенство и др.), варьируя в широких пределах. Стадия собственно болезни характеризуется наиболее выраженны­ ми общими и местными проявлениями, характерными для каждого конк­ ретного заболевания. Изучение их составляет задачу клинических дис­ циплин.

1.4. Исходы болезни Различают следующие исходы болезни: 1) выздоровление полное и неполное; 2) переход в хроническую форму; 3) смерть. В ы з д о р о в л е н и е — восстановление нарушенных функций больно­ го организма, его приспособление к существованию в окружающей сре­ де и (для человека) возвращение к трудовой деятельности. В этом смыс­ ле в ы з д о р о в л е н и е называют р е а б и л и т а ц и е й (от лат. re — с н о в а и abilitas — годность). При этом имеются в виду как возвращение выздоро­ вевшего человека к прежней трудовой деятельности, так и переквалифи­ кация его в связи с изменением состояния (новым качеством) здоровья. При полном выздоровлении в организме не остается следов тех рас­ стройств, которые были при болезни. Не случайно раньше полное выздо­ ровление называли restitutio ad integrum (восстановление к целому, не­ вредимому). При неполном выздоровлении сохраняются в разной степени выраженности нарушения функций отдельных органов и их регуляции. Одним из выражений неполного выздоровления является рецидив (воз­ врат) болезни, а также переход ее в хроническое состояние. М е х а н и з м ы в ы з д о р о в л е н и я . Следует выделить три основные группы механизмов выздоровления: 1) срочные (неустойчивые, «аварийные») защитно-компенсаторные ре­ акции, возникающие в первые секунды и минуты после воздействия и представляющие собой главным образом защитные рефлексы, с помощью которых организм освобождается от вредных веществ и 14

2)

3)

удаляет их (рвота, кашель, чиханье и т.д.). Кэтомутипу реакций сле­ дует отнести также выделение адреналина и глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников при стресс-реакции, а также реак­ ции, направленные на поддержание артериального давления, со­ держание сахара в крови и других так называемых жестких констант; относительно устойчивые защитно-компенсаторные механизмы (фаза адаптации по Селье), действующие в течение всей болезни. К ним относятся: а) включение резервных возможностей или запасных сил повреж­ денных и здоровых органов. Известно, что в здоровом орга­ низме используется лишь 20—25 % дыхательной поверхности легких, 2 0 % мощности сердечной мышцы, 2 0 — 2 5 % клубочкового аппарата почек, 12—15 % паренхиматозных элементов печени и т.д.; б) включение многочисленных аппаратов регуляторных систем, например переключение на высокий уровень теплорегуляции, увеличение числа эритроцитов и др.; в) процессы нейтрализации ядов (связывание ядов белками кро­ ви, нейтрализация их путем окисления, восстановления, алкилирования, метилирования и др.); г) реакции со стороны системы активной соединительной ткани (А.А. Богомолец), играющей очень важную роль в механизмах заживления ран, воспалении, иммунных и аллергических ре­ акций; устойчивые защитно-компенсаторные реакции (компенсаторная ги­ пертрофия, репаративная регенерация, иммунитет), сохраняющиеся многие месяцы и годы после перенесенной болезни.

Глава 2. Местные и общие реакции организма на повреждение 2 . 1 . Общая патология клетки 2 . 1 . 1 . П о в р е ж д е н и е клеток в п а т о л о г и и Нарушение жизнедеятельности организма человека при заболева­ ниях всегда так или иначе связано с изменением функционирования кле­ ток. В свою очередь, нарушение функционирования клетки, вызванные действием неблагоприятных факторов, например недостатком кислоро­ да или действием токсичных соединений, может вначале и не привести к повреждению клетки: как только окружающие условия восстановятся до нормы, состояние клетки вновь будет близким к исходному. Повреждением которое сохраняется

называется изменение функционирования клетки, после удаления повреждающего агента. Серьезное

повреждение клетки может сопровождаться процессами, приводящими к ее гибели. Часто это связано с включением специального механизма апоптоза (запрограммированная смерть клетки). Следует различать прямое действие неблагоприятного фактора на данную клетку и косвенное его влияние, опосредованное воздействием на другие клетки, органы, ткани и организм в целом. К прямому действию относится повреждающее влияние ядов, на­ правленное непосредственно на клетку, например цианистого калия, ко­ торый угнетает клеточное дыхание, ингибируя фермент цитохромоксидазу. Прямое нарушение жизнедеятельности клетки и ее повреждение могут быть вызваны отсутствием кислорода, чрезмерно низким значени­ ем рН, низким осмотическим давлением в окружающей среде, недостат­ ком ионов кальция, действием ультрафиолетовой или ионизирующей ра­ диации и др. В условиях целостного организма первичное действие повреждаю­ щего фактора на клетки-мишени (т.е. клетки, повреждаемые непосред­ ственно) сопровождается изменениями и в других клетках. Эти изменения опосредованы нарушением функционирования клеток-мишеней и поэто­ му могут быть названы вторичными. Следовательно, обнаружив измене­ ния в функционировании клеток того или иного органа при неблагоприят­ ном воздействии, нельзя еще говоритьотом, что данное воздействие само по себе вызвало наблюдаемые изменения в клетках. Одной из задач пато­ логической физиологии является анализ последовательности событий — от момента воздействия повреждающего фактора до реализации этого повреждения на всех уровнях — клеточном, тканевом, органном. 16

Первичное специфическое действие повреждающих факторов на к л е т к и . Повреждение клетки выражается в определенном нарушении ее структуры и функций. При этом различные повреждающие факторы вызывают неодинаковые специфические первичные нарушения в клеточ­ ных структурах. При механическом повреждении происходит в первую очередь повреждение клеточных мембран и межклеточных контактов. Термическое повреждение может быть связано с активацией ферментов и индукцией синтеза определенных белков, а также нарушением внутри­ клеточной регуляции. При действии ионизирующей и ультрафиолетовой радиации первичным является разрушение молекул, поглотивших энер­ гию, с образованием свободных радикалов, что приводит к поражению внутриклеточных структур. При химическом повреждении может проис­ ходить ингибирование отдельных ферментов, например подавление ак­ тивности цитохромоксидазы цианидами. В то же время яды змей, скор­ пионов, пчел и других жалящих животных содержат ферменты (главным образом различные фосфолипазы), которые гидролизуют фосфолипиды и повреждают мембраны, вызывая гемолиз эритроцитов, поражение не­ рвных клеток и т.д. Развитие повреждения клетки после первичного, специфичес­ кого в о з д е й с т в и я . Первичное, специфическое воздействие поврежда­ ющего фактора направлено на конкретные молекулярные структуры клет­ ки. Химический состав клеточных структур определяется в основном нуклеиновыми кислотами, белками, липидами и полисахаридами; все эти соединения могут быть мишенью для повреждающего действия факто­ ров окружающей клетку среды. Нарушение клеточных структур вызывает каскад процессов, заканчивающихся общим ответом клетки как целого на внешнее неблагоприятное воздействие. При этом можно различить несколько стадий такого ответа в зависимости от Силы и продолжитель­ ности воздействия. При слабых повреждающих воздействиях развивает­ ся обратимое повреждение клеток {стадия паранекроза). В этих случаях после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанав­ ливает свою жизнедеятельность. Практически у всех клеток при действии на них повреждающих агентов резко увеличивается проницаемость кле­ точных мембран для ионов, в частности для ионов кальция, с последую­ щей активацией различных внутриклеточных систем: протеинкиназ, фосфолипаз, систем биосинтеза белков, фосфодиэстеразы, циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, сократительного аппарата клетки и др. Эта первая обратимая стадия в определенной степени направлена на ком­ пенсацию нарушений, вызываемых повреждающим фактором, будь то компенсация на уровне одной клетки или на уровне целого организма. Внешне паранекроз проявляется в помутнении цитоплазмы, вакуолиза­ ции, возникновении грубодисперсных осадков, увеличении проникнове­ ния в клетку различных красителей. Замечательной особенностью развития патологических изменений в клетках в ответ на самые различные неблагоприятные воздействия яв­ ляется их идентичность, которая позволила Д.Н. Насонову и В.Я. Алексан17

дрову выдвинуть в 1940 г. теорию о неспецифической реакции клеток на повреждение. Каким бы ни был повреждающий агент и на какие бы клетки он ни действовал, ответ клеток по ряду показателей остается одинако­ вым. К числу таких показателей относятся: 1) уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра; 2) увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует некоторое уменьшение вязкости; 3) увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей. Во многих случаях наблюдаются также увеличение клеточной прони­ цаемости, появление флюоресценции, повышение кислотности цитоплаз­ мы, нарушение многих клеточных функций и т.д. Причины такого стерео­ типа изменений в морфологии клеток при их повреждении заключаются в том, что сами молекуклярно-клеточные механизмы повреждения клеток сходны, даже если причины, вызвавшие повреждение, различны. При более сильном или более длительном воздействии повреждаю­ щего фактора в клетках наступают необратимые изменения. Эта стадия получила название некробиоза (от греч. necrosis — мертвый и bios — жизнь), состояние как бы «между жизнью и смертью». Она заканчивается некрозом клеток и их аутолизом или же включением механизмов апоптоза. Э т а п ы и з у ч е н и я м е х а н и з м а д е й с т в и я н е б л а г о п р и я т н ы х факто­ р о в . Выяснение патогенеза различных заболеваний требует использо­ вания различных методических приемов. Первым этапом изучения механизмов нарушений, возникающих в клетке, служат клинические наблюдения. На втором этапе исследуются изменения, происходящие в различ­ ных структурах клеток после воздействия на организм животного повреж­ дающего агента. Полученные данные позволяют приступить к третьему этапу иссле­ дования: изучению механизма действия повреждающего фактора на экпериментальных моделях. Это дает возможность составить гипотетичес­ кую схему последовательности событий при действии повреждающего агента (например, четыреххлористого углерода на клетки печени). 2.1.2- Н а р у ш е н и е ф у н к ц и й к л е т о ч н ы х с т р у к т у р В табл. 2.1 перечислены изменения в свойствах отдельных клеточ­ ных структур, наблюдаемые на ранних стадиях развития неспецифичес­ кой реакции клеток на повреждение. Таблица 2.1

Ранние изменени в функционировании внутриклеточных структур при повреждении клетки Явление Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны

18

Проявление Увеличение электропроводности Увеличение связывания красителей Снижение мембранного потенциала Выход ионов калия из клетки

Явление

Проявление Выход метаболитов Увеличение объема (набухание) клеток Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция

Нарушение структуры и функций митохондрий

Снижение потребления кислорода Увеличение проницаемости внутренней митохондриальной .мембраны Набухание митохондрий Снижение кальций-аккумулирующей способности

Ацидоз Повреждение эндоплазматического ретикулума Изменение активности ферментов и рецепторов

Активация ферментов лизосом Активация эндонуклеаз -> апоптоз

Повреждение генетического аппарата клетки

Повреждение митохондрий, мутации,апоптоз

Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны. У м е н ь ш е н и е э л е к т р и ч е с к о г о с о п р о т и в л е н и я т к а н и . Прямым методом измерения проницаемости мембран может служить изменение электри­ ческого сопротивления ткани (импеданс), которое состоит из омической и емкостной составляющих. Установлено, что импеданс ткани уменьша­ ется при различных функциональных состояниях центральной нервной системы, при вегетативных неврозах. Уменьшение омического сопротив­ ления тканей обусловлено в большинстве случаев возрастанием ионной проницаемости клеточных мембран. О к р а с к а ц и т о п л а з м ы р а з л и ч н ы м и к р а с и т е л я м и . Большинство красителей плохо проникаетчерез клеточную мембрану неповрежденных клеток и слабо связывается внутриклеточными структурами. Увеличение проницаемости клеточной и внутриклеточной мембран при повреждении клетки приводит к возрастанию количества красителя, вошедшего в клетку и связавшегося с компонентами цитоплазмы. На этом основаны многие, гистохимические методы определения жизнеспособности клеток. С н и ж е н и е м е м б р а н н о г о п о т е н ц и а л а . Для живых, нормально фун­ кционирующих клеток, характерно неравномерное распределение ионов между клеткой и окружающей средой, обеспечиваемое постоянной ра­ ботой ионных насосов в мембранах клеток (рис. 2.1). Так, внутри клеток содержание Са 2 + примерно в 10 ООО раз ниже, чем в окружающей среде; в клетках гораздо больше К + и меньше № + , чем в плазме крови или межкле­ точной жидкости (табл. 2.2). Благодаря различию в концентрации ионов в клетке и окружающей среде на цитоплазматической мембране имеется разность потенциалов со знаком «минус» внутри клетки (около - 7 0 мВ для нервных и мышечных клеток). Уменьшение мембранного потенциала про­ исходит как при неспецифическом увеличении ионной проницаемости 19

Рис. 2.1. Ионные насосы и каналы в клеточной (слева) и митохондриальной (справа) мембранах. + + 1 ка — К - транспортная АТФаза; 2 — Са 2+ -транспортная АТФаза; 3 — Ыа + —Н + -ионообменник; 4 — ионные каналы для Ыа\ К+ иСа 2 + ; 5 — протонный насос, сопряженный с переносом электронов по дыхательной цепи митохондрий, 6 — АТФ-синтетаза, сопря­ женная с переносом протонов внутрь митохондрий; 7 — канал для Са 2 + , 8 — переносчик фосфата.

Таблица 2.2

Распределение ионов калия и натрия внутри и снаружи некоторых клеток Клетки

Концентрация, моль/л

Отношение внутренней концентрации к наружной

Снаружи

Внутри калий

натрий

калий

натрий

калий

Эритроциты человека

112

37

5

143

22:1

1:3,9

Одиночное волокно портняжной мышцы лягушки

125

15

2,6

110

48:1

1:7

Гигантский аксон кальмара

410

49

440

19:1

1:10

22

натрий

мембран, так и при выравнивании концентраций ионов вследствие вы­ ключения работы клеточных насосов; последнее происходит как при пря­ мом повреждении Ыа + —К + —АТФазы, так и при снижении уровня АТФ вследствие нарушения биоэнергетических процессов в митохондриях. Например, установлено снижение мембранного потенциала клеток печени 20

у лабораторных животных при асфиксии. Снижение мембранного потен­ циала наблюдается также при холодовом, радиационном, аллергическом и других повреждениях клеток, лизосом и прочих субклеточных структур. + + В ы х о д и о н о в к а л и я из клеток. При активно работающей Ыа —К — + АТФазе ионы калия постоянно накачиваются в клетку. Этот поток К внутрь компенсирует спонтанный выход калия наружу, который происходит в силу диффузии этих катионов из области с более высокой концентрацией ка­ лия в область с более низкой его концентрацией. Повреждение клетки сопровождается снижением содержания АТФ и выходом калия из клеток. Освобождение калия из тканей в кровь описано при механической трав­ ме, различных интоксикациях, аллергических состояниях, гипоксии и мно­ гих других повреждениях органов и тканей. Понижение содержания ионов калия в клетке может происходить также под влиянием больших доз минералокортикоидов, при действии некоторых лекарственных веществ, на­ пример сердечных гликозидов. В свою очередь увеличение концентра­ ции калия во внеклеточной среде приводит к снижению мембранного потенциала соседних клеток, что при электровозбудимости тканей мо­ жет обусловить генерацию потенциалов действия. Так, увеличение кон­ центрации калия в очаге инфаркта миокарда может стать одной из при­ чин возникновения фибрилляции сердца. Н а к о п л е н и е и о н о в к а л ь ц и я в г и а л о п л а з м е . В нормальных клет­ ках концентрация ионов кальция в клеточном соке отличается исключи­ тельно низкими значениями — 10*7 или даже 10~8 моль/л, тогда как в окру­ жающей клетку среде содержится Ю - 3 моль/л ионов кальция. При этом следует иметь в виду, что ионы Са 2 + проходят в клетку не только самопро­ извольно (процесс «утечки» через мембрану), но и через кальциевые ка­ налы в мембране, которые открываются в ответ на изменение мембран­ ного потенциала (потенциалзависимые кальциевые каналы, например в нервных клетках) или в ответ на присоединение гормонов и медиаторов к мембранным рецепторам (например, адреналина к адренорецепторам в клетках сердечной мышцы). Компенсирует вход ионов Са 2 + в клетку рабо­ та трех типов кальциевых насосов: кальциевая помпа (Са 2 + —АТФаза) в мембранах эндоплазматической сети и клеточной мембране, система аккумуляции С а 2 + в м и т о х о н д р и я х , в некоторых клетках Ыа + —Са 2 + обменник, встроенный в цитоплазматическую мембрану. При повреждении клетки нарушается работа митохондрий: снижа­ ется мембранный потенциал и прекращается окислительное фосфорилирование. При снижении мембранного потенциала в митохондриях уменьшается накопление Са 2 + . Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению работы саркоплазматической Са 2 + -АТФазы. Все это способ­ ствует накоплению кальция в цитоплазме. Увеличение концентрации Ыа+ в клетке вследствие угнетения Ыа^-насоса при недостатке АТФ приводит к выключению также и системы Ма + -Са 2 + -обмена через клеточную мемб­ рану. В результате всего этого увеличивается концентрация кальция от 1 0 8 — 10 - 5 моль/л (в норме) до 1 0 6 — 1 0 5 моль/л. Это приводит к наруше­ ниям цитоскелета, активации сократительных структур, образованию 21

нерастворимых включений кальция в матриксе митохондрий, поврежде­ нию внутриклеточных мембран и общей дезорганизации метаболизма. Морфологически это проявляется в замедлении броуновского движения различных включений внутри клетки (увеличение «вязкости протоплазмы») и возрастании светорассеяния; красители начинают легче проникать в клетку и связываются в большом количестве с внутриклеточными струк­ турами — все эти признаки типичны для «неспецифической реакции клет­ ки на повреждение» по Д.Н. Насонову и В.Я. Александрову (см. выше). В ы х о д м е т а б о л и т о в . Увеличение проницаемости мембран клеток и ухудшение работы насосов приводят к тому, что компоненты цитоплаз­ мы выходят в окружающую среду. Вышедшие из клеток вещества отнюдь не безразличны для других клеток, тканей и органов. Так, среди веществ, выходящих из клеток, поврежденных в результате ишемии (нарушения кровотока) или ожога, имеются полипептиды, обладающие способнос­ тью останавливать сокращение сердца (ишемический, ожоговый токси­ ны). Эти вещества обнаруживают различными методами, включая изме­ рение х е м и л ю м и н е с ц е н ц и и плазмы к р о в и , и н т е н с и в н о с т ь которой снижается в присутствии полипептидных токсинов. У в е л и ч е н и е о б ъ е м а ( н а б у х а н и е ) клеток. Увеличение объема кле­ ток — один из наиболее ранних признаков ее повреждения, который про­ является, например, при недостатке кислорода в ткани (тканевая гипок­ с и я ) . С о х р а н е н и е н о р м а л ь н о й ф о р м ы и о б ъ е м а клеток с в я з а н о с состоянием цитоскелета и поддержанием определенного соотношения между осмотическим давлением белков и электролитов внутри и вне клет­ ки. При этом форма клетки определяется в значительной мере цитоскелетом, тогда как объем — поддержанием осмотического баланса. По­ скольку все биологические мембраны хорошо проницаемы для воды, но плохо проницаемы для растворенных в воде веществ (включая соли), клет­ ки, так же как и внутриклеточные структуры, например митохондрии, об­ ладают свойством осмометра: их объем изменяется при изменении концентрации ионов и молекул внутри и вне клетки или органеллы. При этом строго поддерживается равенство общей концентрации всех ионов и молекул внутри и вне клетки. Как только в клетке начинают накапливаться новые ионы и молекулы, ее объем возрастает, так как вода входит внутрь клетки. Выкачивание ионов мембранным насосом сопровож­ д а е т с я у м е н ь ш е н и е м ее объема за счет самопроизвольного выхода избытка воды. В нормальной клетке имеется, как правило, избыточное по сравне­ нию с окружающей средой количество белков, что могло бы привести к появлению избыточного осмотического (онкотического) давления и уве­ личению объема клетки, если бы одновременно не происходило удале­ ние (выкачивание) ионов натрия из клетки за счет работы Ыа+—К+—АТФазы (см. рис. 2.1). Вместе с натрием, который выкачивается ионной помпой за счет энергии гидролиза АТФ, происходит выход ионов СГ за счет электрического поля, создаваемого диффузией ионов К + и перено22

+

сом Na , так как мембрана клетокхорошо проницаема для ионов С1\ Ина­ + + + че говоря, натриевый насос (Na —K —АТФаза) удаляет из клетки Na , уменьшает концентрацию ионов в ней, что приводит к уменьшению кле­ точного объема. Этому процессу противостоит процесс самопроизвольного входа, или утечки, натрия внутрь клетки через дефекты в липидном бислое, че­ рез натриевые каналы и через переносчики, сопрягающие вход натрия с транспортом Сахаров и аминокислот в клетку. Таким образом, живая клет­ ка находится в состоянии динамического равновесия, при котором «про­ течка» клеточной мембраны компенсируется постоянной работой ионной помпы (это так называемая leak and pump-гипотеза). При патологии может происходить либо увеличение ионной прони­ цаемости клеточной мембраны (возрастание «протечки»), либо наруше­ ние работы ионных помп (например, при недостатке энергообеспечения, т.е. при снижении уровня АТФ). В опытах с изолированными тканями пе­ чени, почек, мозга было установлено, что отравление солями ртути или других тяжелых металлов приводит к увеличению ионной проницаемости мембран клеток (увеличению «протечки») и возрастанию объема клеток (т.е. набуханию ткани). Увеличение объема клеток можно вызвать и дру­ гим способом — нарушением системы их энергообеспечения. Дейст­ вительно, было показано, что объем клеток возрастает при гипоксии, действии дыхательных ядов — цианида или окиси углерода — и разобщи­ телей окислительного фосфорилирования, таких, как динитрофенол. ' Набухание клеток — процесс, далеко не безразличный для функционирования клеток и ткани в целом. Первым его ре­ зультатом оказывается сдавливание кровеносных с о с у д о в и затруднение кровообращения. Так, при ишемии происходит набухание клеток, и последующее об­ щее возобновление кровообращения не сразу и не всегда приводит к вос­ становлению жизнедеятельности, потому что кровь не проникает в мел­ кие к р о в е н о с н ы е с о с у д ы , сдавленные набухшими клетками. То же происходит при трансплантации органов. Иногда применяют предвари­ тельное промывание пересаженного органа гипертоническим раствором, который восстанавливает прежний объем клеток и нормализует микро­ циркуляцию. Н а р у ш е н и е с т р у к т у р ы и ф у н к ц и й м и т о х о н д р и й . Нарушение био­ энергетических функций митохондрий — одно из наиболее ранних про­ явлений повреждения клеток. Например, после прекращения кровообра­ щения происходит нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях через 20—30 мин в печени и через 30—60 мин в почках. Приблизительно в эти же сроки появляются и другие признаки повреж­ дения клеток. Нарушение функций митохондрий изучают после выделения этих органелл из ткани, при этом важно не повредить митохондрий в ходе их выделения. Один из способов изучения функции митохондрий — изме23

Рис. 2.2. Типичная кривая потребления кислорода митохондриями в различных состояниях (по Б. Чансу). Суспензия митохондрий в изотоническом растворе КС! содержала ортофосфат и АДФ, а также растворенный в среде кислород, но не содержала субстратов дыхания (М2, деэнергизованные митохондрии) При добавлении сукцината митохондрии энергично по­ требляют кислород и происходит синтез АТФ (\/3, окислительное фосфорилирование) Если АДФ было немного, оно быстро расходуется, фосфорилирование прекращается и скорость дыхания резко снижается (МА, дыхательный контроль, митохондрии энергизованы, на мембране поддерживаеися высокая разность потенциалов). Когда в среде кон­ чается кислород, митохондрии перестают дышать и деэнергизуются (Мъ). Тангенс угла наклона участков этой ломаной линии представляет собой скорость потребления кисло­ рода в различных состояниях (У2—У5),

рение скорости потребления кислорода суспензией органелл в различ­ ных функциональных состояниях методом полярографии. На рис. 2.2 при­ ведено изменение концентрации кислорода в суспензии митохондрий в ходе инкубации изолированных митохондрий. Наклон кривой в каждый момент времени характеризует скорость потребления кислорода (дыха­ ния) в данном состоянии; эти величины принято обозначать как У г У3, У 4 и т.д., где цифры — состояния по классификации Б. Чанса. Наиболее информативны У3 — скорость дыхания митохондрий при окислительном фосфорилировании, т.е. в присутствии субстратов окисления, АДФ и ортофосфата, и У4—скорость дыхания митохондрий в присутствии субстра­ тов окисления и ортофосфата, но в отсутствие АДФ (состояние дыхатель­ ного контроля). С н и ж е н и е п о т р е б л е н и я к и с л о р о д а . Уменьшение скорости по­ требления кислорода митохондриями, связанное с нарушением работы переносчиков электронов, наблюдается при действии многих токсичных соединений, например ионов тяжелых металлов, таких, как ртуть или се­ ребро, ряда гидрофобных соединений, производных различных углево­ дорода, при перекисном окислении липидов. Оно может быть также след­ ствием набухания митохондрий и разрыва их наружных м е м б р а н , в результате чего из митохондрий выходит цитохром С, который является одним из переносчиков электрона по дыхательной цепи. 24

Увеличение проницаемости внутренней митохондриальной м е м б р а н ы . Низкая скорость дыхания митохондрий в состоянии 4 связа­ на с тем, что высокий мембранный потенциал (создаваемый в отсутствие АДФ и при наличии кислорода и субстратов) препятствует переносу про­ тонов через внутреннюю мембрану, связанному с работой дыхательной цепи, и тем самым останавливает поток электронов по этой цепи. Утечка ионов снимает мембранный потенциал и приводит к нарастанию скорос­ ти дыхания (Ул), Поэтому рост У л свидетельствует об увеличении прони­ цаемости внутренних мембран митохондрий. В митохондриях У 4 растет при повреждении органелл в результате гипоксии или пероксидации липидов. Анализ полярографических кривых (см. рис. 2.2) позволяет опреде­ лить два взаимосвязанных показателя работоспособности митохондрий. Первый — это коэффициент Р/О, который рассчитывают как отношение: _Р_ _

Синтезированный АТФ, моль

О

Поглощенный кислород, моль

Второй показатель — коэффициент дыхательного контроля (ДК), который находят как отношение: ДК = Vз/V4. Снижение ДК до единицы сопровождается снижением коэффици­ ента Р/О до нуля и является свидетельством разобщения процессов окис­ ления и фосфорилирования в митохондриях при их повреждении. С н и ж е н и е с п о с о б н о с т и н а к а п л и в а т ь к а л ь ц и й . Параллельно ра­ зобщению окислительного фосфорилирования наблюдается потеря спо­ собности митохондрий к накоплению ионов кальция. В присутствии из­ бытка субстратов дыхания и при наличии кислорода и ортофосфата митохондрии клеток печени способны накопить в матриксе количество фосфата кальция, по массе превышающее массу митохондрий в сотни и даже в тысячу раз! Повреждение митохондрий приводит к падению раз­ ности потенциалов на митохондриальной мембране. Положительно за­ ряженные ионы кальция, удерживаемые в матриксе электрическим по­ лем, начинают выходить наружу из поврежденных митохондрий. Р а з о б щ е н и е о к и с л и т е л ь н о г о ф о с ф о р и л и р о в а н и я и выход кальция из м и т о х о н д р и й и м е ю т самые д р а м а т и ч е с к и е по­ следствия для клетки. Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению ионных на­ сосов, выходу калия и вхождению ионов натрия и кальция в клетку из окру­ жающей среды. Это в свою очередь приводит к активации целого комп­ лекса ферментных с и с т е м , активируемых ионами кальция, включая фосфолипазы, многие системы биосинтезов и протеинкиназы; метаболизм клетки вначале активируется, а затем дезорганизуется. Именно повреж­ дение митохондрий является, согласно современным представлениям, тем переломным моментом, после которого изменения в клетке, вызванные повреждающим агентом, становятся необратимыми и клетка погибает. 25

Н а б у х а н и е м и т о х о н д р и й . Весьма важным морфологическим приз­ наком повреждения митохондрий является их набухание; оно наблюдает­ ся, например, в клетках миокарда при сердечной недостаточности, а так­ же при многих инфекционных, гипоксических, токсических и других патологических процессах. Набухание митохондрий происходит при поме­ щении клеток в гипотоническую среду, под влиянием ионизирующей ра­ диации, бактериальных токсинов, при действии химических ядов и дру­ гих патогенных агентов на клетку. Набухание приводит сначала к разрывам наружных мембран митохондрий, а затем — к их полному разрушению. В опытах с изолированными митохондриями выявлены два типа на­ бухания: пассивное и активное. В противоположность клеточным мемб­ ранам, сравнительно хорошо проницаемым для К + и C I , внутренние мем­ браны митохондрий непроницаемы для заряженных частиц (ионов), за исключением Са 2 + и, возможно, ионов железа. В изотоническом раство­ ре KCI неповрежденные митохондрии сохраняют свой объем, несмотря на то что концентрация ионов калия и хлора внутри существенно меньше, чем снаружи: осмотическое давление внутри создается и другими иона­ ми, а также белками матрикса. При одновременном увеличении прони­ цаемости для ионов калия и хлора они начинают диффундировать в ми­ тохондрии, что приводит к повышению внутриосмотического давления, входу воды и набуханию органелл, которое называется пассивным, так как не зависит от дыхания и энергизации. К агентам, вызывающим пас­ сивное набухание, относятся ионы тяжелых металлов, включая ртуть, се­ ребро, свинец. Таким же действием обладает далеко зашедшее перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий. В живой клетке чаще отмечается иной тип — активное набухание, связанное с работой цепи переноса электронов. Повреждение митохонд­ рий под действием малых доз тяжелых металлов, активации собственной фосфолипазы в условиях гипоксии, при перекисном окислении липидов сопровождается прежде всего повышением проницаемости внутренней мембраны для катионов. В присутствии источников энергии (субстраты дыхания и кислород, АТФ) на мембранах митохондрий генерируется раз­ ность потенциалов величиной около 170—180 мВ со знаком «минус» в матриксе, под действием которой К + поступает внутрь поврежденных ми­ тохондрий. Вместе с калием в матрикс поступает ортофосфат, который переносится в электронейтральной форме через внутреннюю мембрану с помощью специального белкового переносчика. Активное (т.е. связан­ ное с затратой энергии) накопление фосфата калия в матриксе сопро­ вождается набуханием митохондрий. А ц и д о з . Любое повреждение клетки сопровождается ацидозом ее цитоплазмы (рН падает до 6,0 и ниже). Первичный ацидоз в поврежден­ ной клетке следует отличать от вторичного ацидоза в воспаленной ткани, который возникает значительно позднее (через несколько часов) после нанесения повреждения. Первичный ацидоз повреждения — следствие накопления в клетке определенных продуктов метаболизма, таких, как продукт гликолиза — молочная кислота и др. Первичный ацидоз в по26

врежденной ткани возникает при действии различных повреждающих агентов: механического воздействия, действия химических агентов (на­ пример такого, как горчичное масло), бактериального (дизентерийная палочка, гемолитический стафилококк). Ацидоз повреждения возникает в тканях также при гипоксии. Изменение активности ферментов и рецепторов. Активация ф е р м е н т о в л и з о с о м . В поврежленных клетках выходят в цитоплазму и активизируются гидролитические ферменты, заключенные в фосфолипидные везикулы — лизосомы. Лизосомы содержат катепсины, рибонуклеазу, кислую фосфатазу, дезоксирибонуклеазу, гиалуронидазу и другие ферменты. Различные повреждающие агенты, например эндотоксины бактерий кишечно-тифозной группы, а также мелкие неорганические ча­ стицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в лизосомы, разрушают их. Активация лизосомальных ферментов может происходить не только под действием тех или иных специфических фак­ торов, но и в результате ацидоза, характерного для неспецифической ре­ акции клетки на то или иное повреждающее воздействие. Одним из про­ цессов, вызывающих выход лизосомальных ферментов, является также активация пероксидации липидов в лизосомальных мембранах. Пока до конца неясно, является ли активация лизосом механизмом удаления содержимого погибшей клетки или причиной ее повреждения при действии неблагоприятных факторов. А п о п т о з . Смерть клеток далеко не всегда является признаком па­ тологии. Развитие организма требует в ряде случаев удаления клеток одного типа и замены их другими. Второй процесс связан с клеточным делением. Первый — запрограммированная смерть клетки — называет­ ся апоптозом и связан с запуском синтеза ферментов, разрушающих кле­ точные структуры, под влиянием внешнего сигнала, который сам по себе для клеток безвреден. В разных случаях сигналом для апоптоза могут слу­ жить совершенно разные вещества, например определенные гормоны или, наоборот, прекращение их поступления извне. Цепь событий, при­ водящих к апоптозу, в норме включает следующие стадии: — связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки; — запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации; — активация синтеза деструктивных ферментов, в частности таких, как эндонуклеазы, которые гидролизуют нуклеиновые кислоты; — нарушение функционирования клетки; — автолиз. Различные факторы, оказывающие повреждающее действие, могут непосредственно усиливать то или иное звено системы внутриклеточной сигнализации, что сопровождается синтезом ферментов апоптоза. П о в р е ж д е н и е г е н е т и ч е с к о г о а п п а р а т а к л е т к и . Нуклеиновые кис­ лоты весьма чувствительны к прямому действию повреждающих агентов, таких, как облучение ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым и 27

видимым светом в присутствии некоторых окрашенных соединений — фо­ тосенсибилизаторов. В значительной мере повреждения нуклеиновых кислот исправляются в результате репарации. В противном случае воз­ никают нарушения в геноме (мутации) и в работе систем биосинтеза бел­ ка. Многие необратимые изменения в клетках (например, при интоксика­ циях или в х о д е п р о ц е с с а с т а р е н и я ) с в я з ы в а ю т с п о в р е ж д е н и е м генетического аппарата митохондрий. П о в р е ж д е н и е р и б о с о м и п о л и с о м . При токсических воздействи­ ях на клетки изменяются конфигурация эндоплазматической сети и свя­ занными с ней рибосомы. Например, при отравлении тринитротолуолом в клетках печени мембраны эндоплазматической сети и расположенные на них рибосомы принимают форму различных завитков в нормальных клетках. Синтез белков осуществляется на полисомах. При угнетении син­ теза определенных белков, например синтеза гемоглобина при апластической анемии в клетках костного мозга, уменьшается число полисом и наблюдается их распад на отдельные рибосомы. П о с л е д о в а т е л ь н о с т ь н а р у ш е н и й в клетке п р и г и п о к с и и . После­ довательность изменений в клетке в результате прекращения доступа кислорода одинакова для самых различных тканей. Это показали опыты со срезами тканей, изолированными клетками и изолированными клеточ­ ными органеллами, в частности митохондриями. В печени, находящейся в условиях аноксии при комнатной температуре, последовательность со­ бытий такова: — 0—5 мин аноксии — снижение уровня АТФ в клетке в 2—4 раза, не­ смотря на активацию гликолиза; — 5—15 мин — появление Са 2 + в цитоплазме клетки, активация гидро­ литических ферментов, в том числе фермента фосфолипазы А 2 ми­ тохондрий. Содержание Са 2 + в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены (стадия 1 на рис. 2.3); — 15—30 мин — гидролиз митохондриальных фосфолипидов фосфолипазой А 2 и нарушение барьерных свойств митохондриальной мем­ браны. Реоксигенация ткани на этой стадии приводит к активному набуханию митохондрий. Дыхательный контроль в митохондриях нарушен, окислительное фосфорилирование разобщено, способ­ ность митохондрий накапливать ионы кальция снижена (стадия 2 на рис. 2.3); — 30—60 мин — частичное восстановление функций митохондрий, временное повышение дыхательного контроля, способности накап­ ливать кальций, (стадия 3 на рис. 2.3). Механизм компенсаторных процессов, приводящих к временному улучшению функций митохон­ дрий, неизвестен, но связан с функцией клетки в целом, так как при анаэробной инкубации изолированных митохондрий это явление не наблюдается; — 60—90 мин: необратимое повреждение митохондрий и полная ги­ бель клеток (стадия 4 на рис. 2.3). 28

Рис. 2.3. Изменение содержания Са 2 + в митохондриях при ишемии. 1 — появление Са 2 + в цитоплазме клетки (содержание Са 2+ в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены); 2 — снижение способности митохондрий накапливать Са 2+ , 3 — частичное восстановление функций митохондрий и накопление ими Са 2 + ; 4 — необратимое повреждение митохондрий.

При температуре тела человека все эти процессы протекают при­ мерно в 2 раза быстрее; кроме того, в разных тканях они протекают с раз­ ной скоростью: быстрее всего в мозге, медленнее — в печени, еще мед­ леннее — в мышцах. П о р о ч н ы й к р у г к л е т о ч н о й п а т о л о г и и . Увеличение внутриклеточ­ ного содержания кальция и нарушение биоэнергетических функций ми­ тохондрий являются общими признаками для клеток, поврежденных в результате действия различных неблагоприятных факторов. Эти два со­ бытия — не простое следствие других изменений в поврежденных клет­ ках: они лежат в основе нарушения функций поврежденных клеток и мо­ гут рассматриваться как главные звенья в цепи событий, приводящих к развитию неспецифической реакции клеток на повреждение. Схемати­ чески взаимоотношение между первичным повреждением клеточных структур, процессами биоэнергетики и содержанием кальция в цитоплаз­ ме приведено на рис. 2.4. Согласно этой схеме первичными мишенями действия повреждающих агентов служат мембранные структуры клетки, в которых могут подвергаться разрушению липидный бислой, рецепто­ ры, белковые переносчики ионов и молекул (каналы), а также встроен­ ные в мембраны ферменты, включая ионные насосы. Увеличение прони­ цаемости мембран и подавление работы насосов, непосредственно вызванное действием повреждающих факторов (токсичные соединения, свободные радикалы и продукты липидной пероксидации, недостаток ис­ точника энергии — АТФ), приводят к повышению концентрации натрия и кальция в цитоплазме. Последнее сопровождается дисбалансом внутри­ клеточной регуляции и активацией деструктивных ферментов, таких, как фосфолипаза А 2 и эндонуклеазы. Гидролиз фосфолипидов мембран фос29

Рис 2.4. «Порочный круг», лежащий в основе неспецифической реакции клеток на повреждение Объяснения в тексте

фолипазой приводит к дальнейшему нарушению барьерных свойств ли­ пидного бислоя, что способствует еще большему росту уровня кальция в цитоплазме, набуханию митохондрий и их дальнейшему повреждению. Порочный круг замыкается и клетка скорее всего погибнет.

2.1.3. М е х а н и з м ы н а р у ш е н и я б а р ь е р н о й ф у н к ц и и биологических мембран П о в р е ж д е н и е к о м п о н е н т о в б и о л о г и ч е с к и х м е м б р а н п р и пато­ л о г и ч е с к и х п р о ц е с с а х . Биологические мембраны наряду с элемента­ ми цитоскелета формируют ультраструктуру протоплазмы. Кроме того, они выполняют множество функций, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее ги­ бели. На рис. 2.5 дано схематическое изображение типичной мембраны с указанием тех ее элементов, повреждение которых может наблюдаться при патологии и лежать в основе развития различных заболеваний. Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного слоя мембран (рис. 2.5, 1), называемого также липидным бислоем, так как он образован двумя слоями липидных молекул (рис. 2.5, 2). Липидный бислой клеточной и внутриклеточных мембран выполняет две основ­ ные функции — барьерную и матричную (структурную). В нормально фун­ кционирующей клетке срединная часть липидного бислоя представляет собой сплошную пленку, образованную углеводородными «хвостами» фосфолипидных молекул. Эта пленка, по свойствам близкая к расплав­ ленному парафину, практически непроницаема для ионов и молекул во30

Рис. 2.5. Общая схема строения биологических мембран. Объяснения в тексте.

дорастворимых веществ, таких, как углеводы, аминокислоты, белки, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Повреждение этого сплошного барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым расстройствам клеточных функций. В то же время л и п и д н ы й с л о й мембран формирует в клетке о с о б у ю ж и д к у ю фазу. На поверхности раздела водной и л и п и д н о й фаз, а также внутри л и п и д н о й фазы «плавают» мно­ гочисленные ферменты, многие субстраты биохимических р е а к ц и й , белковые клеточные р е ц е п т о р ы , г л и к о л и п и д ы и г л и к о л и п о п р о т е и д ы , о б р а з у ю щ и е гликокаликс. Во многих клетках до 80 % белков встроены в мембраны или связа­ ны с их поверхностью (рис. 2.5). Липидный бислой выполняет, таким обра­ зом, роль структурной основы, или матрицы, для всех белковых, липопротеидных, гликопротеидных и гликолипидных компонентов мембран. От свойств липидной фазы мембран, таких, как вязкость, поверхностный за­ ряд, полярность, зависит работа мембранных ферментов и рецепторов. Для наружных клеточных мембран характерно наличие гликокаликса, образованного гликолипидами и гликопротеидами (рис. 2.5, 3 и 2.5, 4). Гликокаликс выполняет ряд функций, вчастности, от него зависят свой­ ства клеточной поверхности, способность клеток к фагоцитозу и адгезии с другими клетками. Гликокаликс эритроцитов препятствует их агглюти­ нации. Повреждение гликокаликса приводит к тяжелым последствиям, помимо прочего еще и потому, что это вызывает изменения иммунных свойств клеточной поверхности. 31

Действие многих токсичных соединений направлено на белковые компоненты клеточной мембраны. Например, цианистый калий блокиру­ ет цитохромоксидазу — фермент, входящий в состав внутренних мемб­ ран митохондрии. Ионы тяжелых металлов (ртуть, серебро, свинец) свя­ зывают БН-группы белков, в том числе мембранных ферментов и ионных каналов (рис. 2.5, 7 и 2.5, 5), вызывая их инактивацию. На белки плазма­ тических мембран или элементы цитоскелета (рис. 2.5, 5 и 2.5, 6) направ­ лено действие многих бактериальных токсинов. Изменения активности мембранных ферментов, каналов и рецепторных белков, вызванные не­ благоприятными факторами, также приводят к нарушению функции кле­ ток и развитию заболеваний. Основные механизмы нарушения барьерных свойств липидно­ го с л о я . Изучение воздействия разного рода повреждающих агентов на изолированные клетки (например, на эритроциты), митохондрии, фосфолипидные везикулы (липосомы), плоские бислойные липидные мембра­ ны (БЛМ) и другие модельные объекты показало, что в конечном счете существует четыре основных процесса, которые при патологии непосред­ ственно обусловливают нарушение целостного липидного бислоя [Вла­ димиров Ю.А., 1973]: —

перекисное окисление липидов;

—

действие мембранных фосфолипаз;

—

механическое (осмотическое) растяжение мембраны;

—

адсорбция на бислое полиэлектролитов, включая некоторые белки и пептиды.

Чтобы понять роль этих процессов в развитии патологического со­ стояния, надо знать химические и физические условия протекания каж­ дого из них, пути их регуляции в живой клетке и причины ее нарушения, характер повреждения свойств мембран под действием данного процес­ са, биологические последствия такого повреждения мембран для жизне­ деятельности клетки и организма в целом. Рассмотрим эти вопросы на примере наиболее изученного процесса — перекисного окисления (пероксидации)липидов. С в о б о д н о р а д и к а л ьное ( п е р е к и с н о е ) о к и с л е н и е л и п и д о в . Пере­ кисное окисление (пероксидация) липидов — пример процесса, идуще­ го с участием свободных радикалов. Свободные радикалы — это молеку­ лярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбитали и обладающие высокой реакционной способностью. Их изучение ведется методом ЭПР (спиновые ловушки), хемилюминесценции и путем приме­ нения ингибиторов реакций, в которых участвуют радикалы определен­ ного типа. В табл. 2.3 приведен перечень основных типов свободных радика­ лов, образующихся в организме человека. 32

Таблица 2 3

Свободные радикалы, образующиеся в клетках организма

П е р в и ч н ы е р а д и к а л ы . К первичным можно отнести радикалы, об­ разующиеся в клетках ферментативным путем, — это радикалы кислоро­ да (супероксид и гидроксильный радикал), монооксид азота, радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях (например, убихинол). Вторичные радикалы образуются при неферментативных ре­ акциях ионов железа. Это гидроксил-радикалы и радикалы липидов. Ра­ дикалы образуются также при действии ультрафиолетовых лучей и входе метаболизма некоторых чужеродных соединений (ксенобиотиков), в том числе некоторых препаратов, ранее применявшихся в качестве лекарств. А к т и в н ы е ф о р м ы к и с л о р о д а . Основная масса молекулярного кис­ лорода, потребляемого клетками нашего организма, непосредственно восстанавливается до воды, окисляя органические субстраты в цепях пе­ реноса электронов. Меньшая часть кислорода расходуется на неполное окисление органических соединений. Наконец, заметная часть кислоро­ да восстанавливается клетками организма до супероксидного радикала. Так, клетки-фагоциты (моноциты и гранулоциты крови и тканевые макро­ фаги) выделяют кислород в реакции, катализируемой ферментным ком­ плексом НАДФН-оксидазой: НАДФН + 2 0 2 -> НАД+ + Н + + 2 0 2 " (супероксид). Дальнейшая судьба супероксидных радикалов может быть разной (см. рис. 2.6). В норме и при отсутствие ионов металлов переменной ва33

Рис. 2.6. Метаболизм супероксидного радикала. Объяснения в тексте.

лентности супероксидные радикалы превращаются в перекись водоро­ да; эта реакция катализируется ферментом супероксиддисмутазой (ре­ акция 2): 2Ю 2 - -» Н 2 0 2 + 0 2 Клетки-фагоциты используют перекись водорода, превращая ее в гипохлорит — соединение, разрушающее стенки бактериальных клеток; эта реакция катализируется ферментом миелопероксидазой (реакция 3):

н2о2 + с1--»н2о + сю-. Избыток перекиси водорода удаляется под действием двух фермен­ тов: глутатион-пероксидазы или каталазы (4 на рис. 2.6): Н202 +

гвБН

(глутатион) -> Глутатионпероксидаза 2 Н 2 0 + ОББО; 2 Н 2 0 2 -» Каталаза 2Н 2 0 + 0 2 .

Радикал гидроксила. В условиях патологии могут произойти нару­ шения либо системы защитных ферментов (в частности, снижение актив­ ности СОД), либо ферментных систем, связывающих ионы железа в плаз­ ме крови (церулоплазмин и трансферрин) и в клетках (ферритин). В этом случае супероксидные радикалы и перекись водорода вступают в альтер­ нативные реакции: 1. образование двухвалентного железа из трехвалентного (рис. 2.6, 7): Ре3+ + Ю 2 - -» Ре2+ + 0 2 ; 2.

реакция перекиси водорода и гипохлорита с ионами двухвалентно­ го железа (рис. 2.6, 9 и 10): 3+

Ре2+ + Н 2 0 2 -» 1=е + НО" + НО* (реакция Фентон);

Ре 2+ + СЮ- + Н+ -» Ре 3+ + С1" + НО- (реакция Осипова).

Совокупность продуктов, образуемых активированными клеткамифагоцитами (радикалы супероксида и гидроксила, перекись водорода и гипохлорит), называют активными формами кислорода; некоторые авто­ ры называют гипохлорит и продукты его метаболизма в тканях (такие, как хлорамины Р-ЫНС1), активными формами хлора. Радикалы гидроксила химически исключительно активны и вызыва­ ют повреждение белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран. Особенно тяжелые последствия имеют две последние реакции. Радикалы -ОН вызывают разрыв нитей ДНК, оказывают в зависимости от ситуации, мутагенное, канцерогенное или цитостатическое действие. Вместе с тем, реагируя с ненасыщенными жирными кислотами, входя­ щими в состав мембранных липидов, радикалы гидроксила инициируют цепную реакцию их пероксидации (перекисного окисления). Ц е п н о е о к и с л е н и е л и п и д о в . Реакция цепного окисления липидов играет исключительную роль в клеточной патологии. Она протекает в не­ сколько стадий, которые получили название инициирование, продолже­ ние, разветвление и обрыв цепи (рис. 2.7). Рассмотрим эти стадии под­ робнее.

Рис. 2.7. Реакция цепного окисления липидов. А — реакция с неразветвленной цепью, Б — разветвленная цепная реакция

И н и ц и и р о в а н и е ц е п и . Радикал гидроксила — небольшая по разме­ ру незаряженная частица — способен проникать в толщу гидрофобного липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с полиненасы­ щенными жирными кислотами (которые принято обозначать как Ш ) , вхо­ дящими в состав биологических мембран и липопротеинов плазмы кро­ ви. При этом в липидном слое мембран образуются липидные радикалы: НО- + Ш -» Н 2 0 + Ь . 35

Липидный радикал (L-) вступает в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом; при этом образуется новый свободный ра­ дикал — радикал липоперекиси (LOO): L- + LH -> L O O . П р о д о л ж е н и е ц е п и . Этот радикал атакует одну из соседних моле­ кул фосфолипида с образованием гидроперекиси липида LOOH и нового радикала L O O + LH-»LOOH + L-. Чередование двух последних реакций представляет собой цепную реакцию перекисного окисления липидов (см. рис. 2.7, А). Р а з в е т в л е н и е ц е п и . Существенное ускорение пероксидации ли­ пидов наблюдается в присутствии небольших количеств ионов двухвален­ тного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результа­ те взаимодействия Fe 2+ с гидроперекисями липидов: Fe 2+ + LOOH -> Fe 3+ + НО- + LO . Образующиеся радикалы LO* инициируют новые цепи окисления липидов (рис. 2.7, Б): L O + LH -> LOH + L-; L- + 0 2 -> LOO- -> и т.д. О б р ы в ц е п е й . В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев. Но в конце концов цепь обрывается в результа­ те взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами (InH), иона­ ми металлов переменной валентности (например, теми же Fe 2+ ) или друг с другом: LOO- + Fe 2+ + H + ^ L O O H ; LOO- + InH -» In-; LOO- + LOO- -> молекулярные продукты. Использование хемилюминесценции для изучения реакций, и д у щ и х с у ч а с т и е м с в о б о д н ы х р а д и к а л о в . Последняя реакция интерес­ на еще и тем, что она сопровождается свечением — хемилюминесценцией. Интенсивность хемилюминесценции очень мала, поэтому ее иногда называют «сверхслабым свечением». Интенсивность свечения пропорци­ ональна квадрату концентрации свободных радикалов в мембранах, а ско­ рость перекисного окисления прямо пропорциональна концентрации тех же радикалов. Поэтому интенсивность «сверхслабого» свечения однознач­ но отражает скорость липидной пероксидации в изучаемом биологичес­ ком материале, и измерение хемилюминесценции довольно часто исполь­ зуется при изучении перекисного окисления липидов в различных объектах. Измерение хемилюминесценции широко применяется также для изучения образования активных форм кислорода клетками крови и перитонеальными макрофагами. В присутствии специальных соединений — люминола и люцигенина — наблюдается хемилюминесценция изолиро­ ванных лейкоцитов крови, макрофагов или разведенной цельной крови, если клетки-фагоциты продуцируют гипохлорит, и радикалы кислорода (супероксид + гидроксил-радикал). Интенсивность хемилюминесцентных 36

ответов клеток увеличивается в несколько раз при появлении очагов не­ кроза в организме, например после инфаркта миокарда, и, напротив, уг­ нетается при тканевой гипоксии; поэтому измерение клеточной хемилюминесценции может быть использовано в ряде случаев с целью выявления заболевания, оценки тяжести состояния больного и эффективности на­ значенного лечения. Б и о л о г и ч е с к и е п о с л е д с т в и я п е р о к с и д а ц и и л и п и д о в . Увеличен­ ное образование свободных радикалов в организме и связанное с этим усиление процессов пероксидации липидов (которое иногда называют оксидативным стрессом) сопровождается рядом нарушений в свой­ ствах биологических мембран и функционировании клеток. Наиболее изу­ чены три прямых следствия перекисного окисления липидов. Во-первых, перекисное окисление липидов сопровождается окис­ лением тиоловых(сульфгидрильных) групп мембранных белков (Рг). Это может происходить в результате неферментативной реакции ЭН-групп со свободными радикалами липидов; при этом образуются сульфгидрильные радикалы, которые затем взаимодействуют собразованием дисуль­ фидов либо окисляются кислородом с образованием производных сульфоновой кислоты: Рг-ЭН + и -» Ш + Рг-Э-; Р^-Э- + Рг2-Э- -» Рг^ЭЭ-Р^; Рг-Э* + 0 2 -> Рг-Э0 2 ' -> молекулярные производные. Связанные с перекисным окислением липидов окисление белков и образование белковых агрегатов в хрусталике глаза заканчиваются его помутнением; этот процесс имеет большое занчение в развитии старчес­ кой и других видов катаракты у человека. Важную роль в патологии клетки играеттакже инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоловые группы, в первую очередь Са 2 + —АТФазы. Инак­ тивация этого фермента вызывает замедление «откачивания» ионов каль­ ция из клетки и, наоборот, вход кальция в клетку (рис. 2.8, 7), увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция и повреждение клетки.

Рис. 2.8. Нарушение барьерных свойств мембран при перекисном окислении липидов. 3"

Наконец, окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к появлению дефектов в липидном слое мембран клеток и митохондрий. Под д е й с т в и е м разности электрических потенциалов на мембранах через такие дефекты в клетки входят ионы натрия, а в митохондрий — ионы калия. В результате увеличивается о с м о т и ч е с к о е давление внутри клеток и митохондрий, что способствует еще большему повреждению мембран. Во-вторых, результат перекисного окисления липидов связан с тем, что продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя. Показано, что продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мемб­ ран проницаемой для ионов водорода (рис. 2.8, 2) и кальция (рис. 2.8, 3). Это приводит к тому, что в митохондриях окисление и фосфорилирова­ ние разобщаются, а клетка оказывается в условиях энергетического го­ лода (т.е. недостатка АТФ). Одновременно в цитоплазму выходят ионы кальция, которые повреждают клеточные структуры. Третьий (и быть может, самый важный) результат пероксидации — это уменьшение стабильности липидного слоя, что может вызвать элект­ рический пробой мембраны собственным мембранным потенциалом, т.е. под действием разности электрических потенциалов, существующей на мембранах живой клетки. Электрический пробой приводит к полной по­ тере мембраной ее барьерных функций (рис. 2.8, 4). К л е т о ч н ы е с и с т е м ы а н т и р а д и к а л ь н о й з а щ и т ы . В нормальных условиях процесс перекисного окисления липидов находится под стро­ гим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки, от­ чего скорость его невелика. Принято делить химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость перекисного окисления липидов, на прооксиданты (усиливают процессы перекисного окисления) и антиоксиданты (тормозят перекисное окисление липидов). К прооксидантам в живой клетке относятся высокие концентрации кислорода (на­ пример, при длительной гипербарической оксигенации больного), фер­ ментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (например, ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов и др.), ионы двухвалентного железа. Хотя сам процесс перекисного окисления развивается в виде цеп­ ных реакций в липидной фазе мембран и липопротеинов, начальные (а возможно, и промежуточные) стадии этой сложной системы реакций про­ текают в водной фазе. Часть защитных систем клетки также локализуется в липидной, а часть — в водной фазах. В зависимости от этого можно го­ ворить о водорастворимых и гидрофобных антиоксидантах. А н т и о к с и д а н т ы в о д н о й ф а з ы . Основные реакции в водной фазе, предшествующие цепному окислению, и роль антиоксидантов в ограни­ чении скорости этих процессов можно представить в виде схемы: 38

Непосредственными предшественниками гидроксильного радика­ ла, инициирующего цепное окисление липидов, служат ионы двухвалент­ ного железа и перекись водорода (или образующийся из нее гипохлорит). По этой причине образование радикала гидроксила и пероксидация ли­ пидов тормозятся веществами, снижающими концентрацию одного из этих двух соединений. К ним относятся следующие вещества: —

фермент супероксиддисмутаза — снижает концентрацию суперок­ сидных радикалов и тем самым препятствует восстановлению ими ионов трехвалентного железа до двухвалентного. В клетке ионы же­ леза хранятся в трехвалентном состоянии в специальных депо, об­ разованных субъединицами белка — ферритина;

—

ферменты каталаза и глутатионпероксидаза — удаляют перекись во­ дорода. Эффективность работы глутатионпероксидазы зависит от концентрации свободного глутатиона, при снижении которой может возрастать концентрация цитотоксических гидроксильных ради­ калов;

—

регенерация восстановленного глутатиона (СБН) из окисленного (СББС) осуществляется за счет НАДФН; этот процесс катализиру­ ется ферментом глутатионредуктазой. Недостаток глутатиона в клет­ ках, например в эритроцитах, который может быть обусловлен дей­ ствием токсичных веществ, например ионов тяжелых металлов или наследственным недостатком глутатионредуктазы, приводит к ак­ тивации перекисного окисления; это, в частности, наблюдается при некоторых видах гемолитических анемий;

—

соединения, связывающие ионы железа (комплексоны). Следует, однако, добавить, что в водной фазе некоторые комплексы ионов железа вступают в реакции с супероксидным радикалом и перекисью водорода наряду со свободными ионами железа. Антиоксиданты, тормозящие развитие цепных реакций в л и ­ п и д н о й ф а з е . Основные реакции в липидной фазе биологических мемб­ ран и липопротеинов крови, а также роль антиоксидантов в ограничении скорости этих процессов можно продемонстрировать с помощью схемы. 39

Цепные реакции «ведут» свободные радикалы липидов (L* и LOO), разветвление цепей происходит при взаимодействии продукта перокси­ дации — гидроперекиси липидов (LOOH) с ионами Fe 2+ . Все соединения, снижающие концентрацию перечисленных веществ, выполняют функцию антиоксидантов. К ним относятся: — ферменты фосфолипаза и глутатионпероксидаза, разрушающие гидроперекиси липидов, предотвращая разветвление цепей окис­ ления липидов в мембранах. При этом действие фосфолипазы зак­ лючается в отщеплении от фосфолипидов окисленной жирной кис­ лоты, содержащей гидроперекисную группу (LOOH), а действие глутатионпероксидазы сводится к восстановлению этой группы до спиртовой с одновременным окислением глутатиона (GSH) до д и ­ сульфида (GSSG): LOOH + 2GSH -» LOH + GSSG + Н 2 0; —

40

ловушки радикалов, которые называют иногда «липидными анти­ оксидантами». По своей химической природе липидные антиок­ сиданты — это производные фенола. К ним относится сс-токоферол (витамин Е), убихинон (кофермент Q), тироксин, эстрогены и синте­ тические соединения,например ионол;

—

соединения, связывающие железо. Большинство из них, включая такие природные соединения, как дипептид карнозин, не просто связывают железо, но, главное, не дают ему возможности приник­ нуть в липидную фазу мембран, поскольку образующиеся комплек­ сы в силу своей полярности не проникают в гидрофобную зону.

Для детоксикации двухвалентного железа в организме существует, по-видимому, целая система окисления и связывания ионов железа. В плазме крови эта система представлена ферментом церрулоплазмином (феррооксидазой), который окисляет Ре 2+ до Ре 3+ кислородом без обра­ зования свободных радикалов, и белком трансферрином, который свя­ зывает и переносит в кровяном русле ионы трехвалентного железа, а за­ тем захватывается клетками. В клетках железо может восстанавливаться аскорбиновой кислотой и другими восстановителями, но затем окисля­ ется и депонируется в окисленной форме внутри ферментного белкового комплекса ферритина. 2.1.4. Д р у г и е п р и ч и н ы н а р у ш е н и я б а р ь е р н ы х с в о й с т в липидного слоя мембран Роль э н д о г е н н ы х ф о с ф о л и п а з в н а р у ш е н и и б а р ь е р н о й функ­ ц и и м е м б р а н . Вторая важная причина, приводящая к нарушению целос­ ти липидного слоя мембран и потере ею барьерных свойств, — это гид­ ролиз мембранных фосфолипидов ферментами — фосфолипазами типа А. Фосфолипазы А гидролизуют сложноэфирные связи в молекуле фосфолипида, при этом образуется свободная жирная кислота (СЖК) и лизофосфолипид (ЛФ), например лизофосфатидилхолин при гидролизе фосфатидилхолина (лецитина):

Р 1 и Н 2 — углеводородные цепи жирных кислот. Фосфолипазы при­ сутствуют в пищеварительном соке поджелудочной железы, а также прак­ тически во всех мембранных структурах клетки, включая митохондрии, лизосомы, плазматические мембраны. В мембранах фосфолипазы обыч41

но находятся в малоактивном состоянии по двум причинам. Во-первых, фосфолипазы плохо гидролизуют фосфолипиды, входящие в состав не­ поврежденного липидного бислоя. Во-вторых, фосфолипазы активиру­ ются ионами кальция и ингибируются ионами магния, а в цитоплазме мало 7 кальция (10 моль/л и менее) и относительно много ионов магния (около -3 Ю моль/л). Увеличение п р о н и ц а е м о с т и плазматической мембраны при п о в р е ж д е н и и клетки или при открывании кальциевых кана­ лов (т.е. возбуждении клетки), как и выключение насосов за счет недостатка э н е р г и и в клетку (т.е. АТФ) приводят к уве­ личению концентрации кальция в цитоплазме. Некоторое повышение его концентрации (до 10~6 моль/л) следует считать нормальным механизмом регуляции внутриклеточных процессов, так как кальций является вторичным посредником при действии многих медиаторов, гормонов и при электрическом возбуждении ряда клеток. Умеренная активация фосфолипазы А 2 — также нормальное физиологи­ ческое явление, поскольку служит первым звеном в цепи образования физиологически активных производных арахидоновой кислоты. Чрезмерное увеличение концентрации ионов кальция в ци­ топлазме и активация фосфолипазы приводят к потере м е м ­ бранами их барьерных свойств и нарушению функциониро­ вания клеточных органелл и клетки в целом. Как уже говорилось, повреждающее действие мембранных фосфолипаз играет важную роль в повреждении клеток при недостатке кисло­ рода (гипоксии). Механическое (осмотическое) растяжение мембран и адсорб­ ция б е л к о в . Важную роль во вторичном повреждении мембран играют процессы их механического растяжения в результате нарушения осмоти­ ческого равновесия в клетках. Если поместить эритроциты в гипотони­ ческий раствор, то вода будет входить в клетки, они примут сферическую форму, а затем произойдет гемолиз. Митохондрии также набухают в гипотонических средах, но механический разрыв происходит только у внешней мембраны; внутренняя остается целой, но теряет способность задерживать небольшие молекулы и ионы. В результате митохондрии ут­ рачивают способность к окислительному фосфорилированию. Сходные явления наблюдаются в целых клетках и тканях при пато­ логии. Так, в результате активации фосфолипазы мембран митохондрии при гипоксии они становятся проницаемыми для ионов К+. Если в этих условиях восстановить оксигенацию ткани, то на мембранах митохонд­ рии восстановится мембранный потенциал (со знаком «минус» внутри) и митохондрии будут «насасывать» ионы К+, вслед за которыми в матрикс входит фосфат. Осмотическая концентрация ионов внутри митохондрии возрастает, и органеллы набухают. Это приводит к растяжению мембран и их дальнейшему повреждению. 42

Механизм нарушения барьерных функций мембран при адсорбции налипидном бислое полиэлектролитов, в частности белков, чужеродных для клетки, пока изучен недостаточно. В молельных опытах показано, что в некоторых случаях на поверхности мембраны могут формироваться бел­ ковые «поры», а также происходит снижение электрической стабильнос­ ти мембран. Можно думать, что сходные явления наблюдаются при дей­ ствии на клетки антител. Молекулярные механизмы увеличения проницаемости липид­ ного с л о я д л я и о н о в . При изучении молекулярных основ проницаемос­ ти липидного слоя широко используются модельные мембранные систе­ мы: изолированные мембранные структуры (эритроциты, Митохондрии, везикулы саркоплазматического ретикулума), а также искусственные фосфолипидные мембраны (бимолекулярные липидные мембраны — БЛМ и фосфолипидные везикулы — липосомы). Изучение такого рода систем показало, что сам по себе липидный слой практически непрони­ цаем для ионов. При действии различных химических и физических фак­ торов он становится проницаемым по одной из трех причин. В липидном бислое)(вязкость которого внутри близка вязкости рас­ тительного масла) появляется жирорастворимое вещество, способное связывать ионы. Механизм переноса ионов в этом случае напоминает перевоз пассажиров на лодке с одного берега на другой и называется «челночным», или переносом с помощью подвижного переносчика. При­ мером подвижного переносчика может служить ионофорный антибиотик валиномицин, который образует комплекс с ионами К\ растворимый в липидной фазе мембраны. К числу подвижных переносчиков, возможно, относятся водорастворимые продукты перекисного окисления липидов, в присутствии которых, как оказалось, увеличивается проницаемость мембран для ионов водорода. В липидном слое появляются вещества, молекулы которых, собира­ ясь вместе, образуют канал через мембрану. Сквозь такой канал ионы могут проходить с одной стороны мембраны на другую. Каналы образу­ ются молекулами некоторых антибиотиков, например грамицидина А и полимиксина. Продукты перекисного окисления липидов также могут об­ разовывать каналы в липидном слое, если в растворе есть ионы кальция. Продукты расщепления некоторых фосфолипидов (в частности, кардиолипина) фосфолипазой А 2 образуют каналы для одновалентных катионов. Снижается электрическая прочность липидного слоя мембран, и уча­ сток мембраны разрушается электрическим током, который возникает под влиянием разности потенциалов, существовавшей на мембране. Такое явление носит название «электрического пробоя». 2.1.5. Н а р у ш е н и е э л е к т р и ч е с к о й с т а б и л ь н о с т и л и п и д н о г о с л о я Я в л е н и е э л е к т р и ч е с к о г о п р о б о я м е м б р а н . Явление электричес­ кого пробоя мембран изучалось многими авторами на искусственных мембранах и отдельных клетках. Мембраны обладают определенным 43

сопротивлением (Я) электрическомутоку (I), которое при небольшой раз­ ности потенциалов (II) между двумя сторонами мембраны является по­ стоянной величиной. Иными словами, для мембраны соблюдается закон Ома: I = и/в. Это означает, что зависимость между напряжением на мембране (и) и током через мембрану (I) линейная. Однако такая зависимость сохра­ няется при сравнительно небольших величинахи — обычно не выше 200— 300 мВ. При определенной критической разности потенциалов на мемб­ ране, н а з ы в а е м о й «потенциалом пробоя» ( и * ) , п р о и с х о д и т резкое возрастание тока. При постоянном мембранном потенциале, если он пре­ вышает критическое значение, ток самопроизвольно нарастает во вре­ мени до полного разрушения мембраны. Это явление называется элект­ рическим пробоем мембраны. В основе этого явления лежит самопроизвольное зарождение де­ фектов в липидном бислое вследствие теплового движения фосфолипидных молекул. При отсутствии разности потенциалов на мембране разме­ ры спонтанно образовавшихся пор не увеличиваются, так как этот процесс сопровождается ростом площади раздела фаз липид — вода и требует преодоления очень значительных сил поверхностного натяжения на гра­ нице раздела фаз. Более того, под действием сил поверхностного натя­ жения спонтанно образовавшийся дефект (пора) сразу же затягивается, и мембрана остается целой. Увеличение разности потенциалов на мемб­ ране уменьшает энергию, необходимую для образования и роста поры. При критической разности потенциалов и* рост спонтанно образовавших­ ся пор становится самопроизвольным, ток через мембрану резко возра­ стает, а если разность потенциалов поддерживать, мембрана будет пол­ ностью разрушена. Для патологии клетки является чрезвычайно важным то обстоятель­ ство, что электрическая прочность мембран, мерой которой служит по­ тенциал пробоя, снижается под действием повреждающих факторов. Как уже говорилось, основными причинами нарушения барьерных свойств мембран в патологии являются перекисное окисление липидов, действие мембранных фосфолипаз, механическое растяжение мембран или адсор­ бция на них некоторых белков. Изучение влияния этих действующих фак­ торов на электрическую прочность мембран показало, что все они сни­ жают потенциал пробоя мембран. П р о б о й м е м б р а н с о б с т в е н н ы м м е м б р а н н ы м п о т е н ц и а л о м («са­ м о п р о б о й » ) . Электрический пробой мембраны может наблюдаться не только под действием напряжения, подаваемого на мембрану от внеш­ него источника, но и под действием собственного мембранного потен­ циала, т.е. разности потенциалов, возникающей на мембране в резуль­ тате диффузии ионов. Разумеется, этого не происходит в нормально функционирующих неповрежденных клетках, потому что потенциалы про­ боя мембран и* выше, чем разности потенциалов, существующие на кле­ точных и внутриклеточных мембранах ( и * > и). 44

При повреждении мембранных структур потенциал пробоя U* сни­ жается и может сложиться ситуация U* < U, когда мембрана будет «про­ биваться» собственным мембранным потенциалом. К чему это приводит в условиях живой клетки? Предположим, клетку облучают ультрафиоле­ товыми лучами, под влиянием которых в липидных мембранах активиру­ ется перекисное окисление. В неповрежденных митохондриях потенциал на мембране равен 175 мВ, а потенциал пробоя составляет около 200 мВ. В процессе активации перекисного окисления липидов потенциал про­ боя начинает постепенно снижаться,,и как только он достигает значения 175 мВ, мембрана митохондрий «пробивается» собственным мембран­ ным потенциалом. То же происходит и при активации фосфолипаз: сни­ жение потенциала пробоя до величины, равной существующему на мем­ бране потенциалу, приводит к электрическому пробою мембраны и потере ею барьерных свойств. В опытах с эритроцитами и митохондриями было показано, что и осмотическое растяжение мембраны, и добавление чу­ жеродных белков могут снизить потенциал пробоя мембран настолько, что мембраны начинают «пробиваться» собственным мембранным потен­ циалом. Э л е к т р и ч е с к и й п р о б о й как у н и в е р с а л ь н ы й м е х а н и з м н а р у ш е ­ ния б а р ь е р н о й ф у н к ц и и м е м б р а н . Стоит задуматься, почему такие, казалось бы, разные воздействия, как перекисное окисление липидов, ферментативный гидролиз фосфолипидных молекул, механическое рас­ тяжение мембраны или адсорбция полиэлектролитов, приводят к одному и тому же результату — снижению электрической прочности (т.е. умень­ шению величины потенциала пробоя) мембраны? Теория электрическо-

Рис. 2.9. Снижение электрической прочности мембран (потенциала пробоя) при действии повреждающих воздействиях. 1 — перекисное окисление липидов, вызванное УФ облучением; 2 — действие фосфоли­ пазы А2; 3 — адсорбция поликатиона (белок протамин-сульфат); 4 — растяжение мемб раны, вызванное разностью гидростатического давления (АР).

го пробоя дает четкий ответ на этот вопрос. Самопроизвольному росту пор, случайно зародившихся в липидном бислое, препятствуют силы по­ верхностного натяжения на границе раздела фаз липидный слой мемб­ раны — окружающий водный раствор. Нужно приложить довольно боль­ шую разность потенциала к мембране, чтобы преодолеть эти силы и вызвать рост поры. Теперь становится понятно, что вещества, снижаю­ щие поверхностное натяжение (детергенты), должны облегчать самопро­ извольный рост пор и снижать величину критического потенциала, кото­ рый нужно приложить к мембране, чтобы вызвать электрический пробой. Это и наблюдается в действительности. Продукты перекисного окисле­ ния липидов, так же как и продукты гидролиза фосфолипидов фосфолипазами (лизолецитины), и многие белки снижают поверхностное натя­ жение на границах раздела фаз. Именно поэтому они снижают потенциал пробоя м е м б р а н , т.е. у м е н ь ш а ю т их электрическую прочность (см. рис. 2.9). Механическое растяжение мембраны (ДР на рис. 2.9) действует сходно, так как противодействует силам поверхностного натяжения. Та­ ким образом, электрический пробой мембран оказывается универсаль­ ным механизмом нарушения барьерной функции мембран в патологии. П о в ы ш е н и е э л е к т р и ч е с к о й п р о ч н о с т и м е м б р а н . Известны два способа, с помощью которых живые клетки повышают свою электричес­ кую прочность: асимметричный поверхностный потенциал и наличие хо­ лестерина. Поверхностный потенциал возникает на мембране в случае появления на п о в е р х н о с т и л и п и д н о г о слоя заряженных химических группировок, таких, например, как карбоксил или фосфат. Непосред­ ственно на липидный бислой действует потенциал, равный разности меж­ ду потенциалом в водной среде, омывающей мембрану, и поверхност­ ным п о т е н ц и а л о м . За счет н е о д и н а к о в о г о заряда на поверхностях мембраны реальная разность потенциалов, приложенная к липидному бислою, может быть больше или меньше трансмембранной разности по­ тенциалов. В большинстве биологических мембран заряды распределе­ ны таким образом, что разность потенциалов на липидном бислое мень­ ше разности потенциалов между водными растворами, омывающими мембрану. Это повышает реальную электрическую прочность мембраны и снижает вероятность ее самопробоя. Второй фактор, повышающий электрическую прочность мембран, — это холестерин. Было показано, что включение молекул холестерина в фосфолипидный бислой весьма заметно увеличивает электрическую прочность мембран, т.е. повышает потенциал пробоя. Особенно заметно действие холестерина на поврежденные мембраны. Защитные свойства холестерина против электрического пробоя мембраны можно объяснить его влиянием на вязкость липидного бислоя. Известно, что введение хо­ лестерина в фосфолипидный бислой может повысить вязкость последнего в 2—3 раза, что приводит к замедлению образования и роста дефектов (пор) в липидном бислое мембран. Какуже говорилось, именно образова­ ние и увеличение дефектов в липидном слое под действием приложенно­ го электрического поля лежат в основе явления электрического пробоя. 46

Нарушение структурных (матричных) свойств липидного бис л о я . Наиболее изучены три характеристики липидного слоя мембран, от которых зависят его свойства как жидкой фазы (матрицы), обеспечи­ вающей функционирование мембранных белков и рецепторов: поверх­ ностный заряд, вязкость и площадь липидного слоя. Все эти характерис­ тики изучаются с помощью флюоресцентных и спиновых зондов. Перекисное окисление липидов и действие мембранных фосфолипаз приводят к накоплению в липидной фазе мембран жирных кислот, которые придают мембране при нейтральных рН отрицательный заряд. Увеличение отрицательных зарядов на поверхности мембраны облегча­ ет связывание с мембраной положительно заряженных ионов и белковых молекул, несущих положительные заряды, и, наоборот, уменьшает взаи­ модействие мембран с другими отрицательно заряженными молекулами или мембранами. Связывая больше Са 2 ", мембраны с большим числом отрицательных зарядов на поверхности становятся более доступны для действия фосфолипаз, но зато хуже связывают ионы Ре 2 ', которые уско­ ряют пероксидацию липидов. Вместе с тем при перекисном окислении липидов увеличивается вязкость липидного слоя мембран. Значительное увеличение вязкости происходит при увеличении содержания в мембранах холестерина. Воз­ растание вязкости приводит кторможению встроенных в мембраны фер­ ментов, таких, как Ыа + —К + —АТФаза и Са 2 + —АТФаза. Это в свою очередь изменяет ионный баланс клетки и может привести к нарушениям метабо­ лизма. Одна из теорий происхождения атеросклероза заключается в том, что увеличение содержания холестерина в крови больных или активация перекисного окисления липидов сопровождается возрастанием вязкос­ ти мембран клеток сосудистой стенки, в частности плазматической мем­ браны мышечных клеток. Это приводит к нарушению работы кальциевой помпы и увеличению концентрации кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток. В итоге усиливается клеточное деление и развивается атеросклеротическая бляшка. С помощью флюоресцентных зондов было показано, что при пере­ кисном окислении уменьшаются площадь поверхности липидного слоя мембран, а также площадь, занимаемая фосфолипидами на поверхнос­ ти липопротеидов плазмы крови. Это связано с окислением части жирнокислотных цепей фосфолипидов и выходом их в водную фазу. Одним из результатов такого явления оказывается увеличение относительной кон­ центрации холестерина в липидном монослое на поверхности липопро­ теидов, подвергнутых перекисному окислению. Липопротеиды низкой плотности (ЛНП) в результате этого переносят еще больше холестерина в клеточные мембраны сосудистой стенки, чем неокисленные ЛНП, и их атерогенность возрастает. Липопротеиды высокой плотности (ЛВП), в норме акцептирующие холестерин с мембран клеток и обладающие антиатерогенным действием, в результате перекисного окисления полностью теряют способность акцептировать холестерин. Возрастание атерогенных (холестериндонорных) свойств ЛНП и утрата антиатерогенных (хо47

лестеринакцепторных) свойств ЛВП несомненно относятся к числу при­ чин, объясняющих тот факт, что перекисное окисление липидов в сосу­ дистой стенке способствует развитию атеросклероза.

2.2. Общие реакции организма на повреждение Повреждение, вызываемое различными болезнетворными фактора­ ми, кроме местных изменений, одновременно приводит к развитию об­ щих реакций организма. Степень выраженности общих реакций различ­ на и имеет разное проявление. К э т и м реакциям относятся с т р е с с , реакции «острой фазы», лихорадка, шок, кома и др. 2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс) При действии на организм различных повреждающих факторов в нем возникают двоякое рода изменения. С одной стороны, выявляются по­ лом, повреждение, а с другой включаются защитно-компенсаторные ме­ ханизмы как реакция на повреждение. Последняя группа механизмов все­ гда привлекала внимание исследователей. И.П. Павлов обозначил ее как «физиологическую меру» организма. В 1932 г. американский физиолог У. Кеннон сформулировал принцип гомеостазиса, суть которого заклю­ чается в том, что организм непрерывно поддерживает постоянство внут­ ренней среды и при действии повреждающих факторов, нарушающих это постоянство, включается сложная цепь различных компенсаторно-при­ способительных, механизмов, направленных на его восстановление. Эти механизмы обычно стереотипна и включаются при действии различных повреждающих факторов. Следовательно, они по своему характеру не­ специфичны. У. Кеннон подчеркнул значение симпатического отдела не­ рвной системы в этих реакциях, а Л.А. Орбели в 1935 г. сформулировал положение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы центральной нервной системы, идет мобилизация энергетических ресур­ сов, стимулируется деятельность сердечно-сосудистой системы, усили­ вается работоспособность мышц, активируются иммунологические ме­ ханизмы и другие процессы. Дальнейшим этапом в изучении компенсаторно-приспособительных механизмов организма являются работы канадского патолога Г. Селье. Он назвал повреждающие воздействия (например, болевое раздражение, холод, возбудители инфекционных заболеваний, яды, психические трав­ мы и др.) термином стрессоры (от англ. stress —- напряжение). При дей­ ствии на организм они вызывают два вида реакции: специфические, свя­ занные с качеством действующего фактора, и неспецифические, общие при действии различных стрессоров. Эту совокупность характерных, сте­ реотипных общих ответных реакций организма на действие раздражите­ лей самой различной природы Г. Селье обозначил как стресс или общий 48

адаптационный синдром. Такие реакции имеют прежде всего защитный

характер и направлены на приспособление организма к новым условиям, выравнивание тех изменений, которые вызваны действующим фактором. Заслуга Г. Селье состоит в том, что он подробно изучил и показал важнейшую роль гипофизарно-надпочечниковой системы в развитии об­ щего адаптационного синдрома. Общий адаптационный синдром, по Г. Селье, в своем развитии проходит три стадии. Первая стадия — реакция тревоги — характеризуется уменьшением размеров вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов, что свя­ зано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокортикоидов. Во второй стадии — стадии резистентности — развивается гипер­ трофия коры надпочечников с устойчивым повышением образования и секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирую­ щей крови, повышают артериальное давление, оказывают антигистаминный эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с не­ посредственным действием кортикостероидов, так и в значительной степени со способностью их активировать эффекты симпатической не­ рвной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии обычно повышается устойчивость организма к действию ряда чрезвычай­ ных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствительности. Если действие стрессора прекращается или оно незначительно по своей силе, изменения, вызванные им, постепенно нормализуются. Однако если влияние патогенного фактора оказывается чрезмерно сильным или дли­ тельным, развивается истощение функции коры надпочечников и насту­ пает гибель организма. Это третья стадия адаптационного синдрома — стадия

истощения.

Известно, что при перенапряжении той или иной функции она мо­ жет оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в патологическую, т.е. стать источником дальнейших нарушений. Так, на­ пример, перенапряжение процесса возбуждения в коре головного мозга может привести к развитию запредельного торможения, которое само становится причиной различных расстройств. По этому поводу И.П. Пав­ лов писал: «Под влиянием патологических раздражителей приспособи­ тельные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и, подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую, вредную для организма». При анализе последствий общего адаптационного синдрома Г. Се­ лье утверждал, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспосо­ бительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может быть бо­ лее сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта ре­ акция, возможно, станет причиной последующих патологических изме­ нений в организме. Подобные патологические изменения в организме Г. Селье назвал болезнями адаптации, или дистрессом. Один из таких механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических меха49

низмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Од­ нако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, пода­ вят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспре­ пятственно размножаться, что может привести к сепсису. Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов дей­ ствия повреждающих факторов, следует указать на ряд спорных положе­ ний его учения, например по вопросам о первом медиаторе стресса, «па­ тогенной ситуации» как причине заболевания, о параллелизме в действии нервной и эндокринной систем. 2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови Протеолитические системы широко представлены в организме. К ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибринолитическая, свертывания крови. Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участвуют в развитии некоторых ком­ пенсаторных приспособительных реакций организма при действии на него различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда акти­ вация этих систем становится неоптимальной данным конкретным ус­ ловиям, они превращаются в патогенный фактор, обусловливающий раз­ витие патологического процесса. В данном разделе будет показано значение калликреин-кининовой системы и системы комплемента. Роль к а л л и к р е и н - к и н и н о в о й с и с т е м ы . Активация этой системы приводит к образованию кининов (сх. 2.1). Кинины — группа биологичес­ ки активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной яв­ ляется калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов — нонапептид брадикинин. Физиологическое значение кининов основано на том, что они ока­ зывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудис­ той стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая

Схема 2 1. Активация калликреин-кининовой системы

50

проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значительные количества жид­ кости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, желу­ док, кишечник). Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целость клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана. Это — т р а в м ы , токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обыч­ но в результате местных повреждающих воздействий развивается вос­ паление. В его развитии определенную роль играет увеличение содер­ жания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих ре­ акций организма на повреждение, причем главным образом в формиро­ вании компенсаторно-приспособительных механизмов, и только в слу­ чаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим фактором различных расстройств. Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявля­ ется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают периферическое сопротивление сосу­ дов малого и большого круга кровообращения, что увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компен­ саторная рольувеличенногообразования кининов сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к разви­ тию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспреде­ ление крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотен­ зии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок). Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, также со­ провождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в доволь­ но значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и цереб­ роспинальной жидкости у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с эксперимен­ тальным аллергическим миокардитом. Установлено 10—15-кратное увеличение содержания кининов в кро­ ви больных людей во время обострения бронхиальной эстмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как об­ ладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток пои О 5

взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации каль­ циевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где о н и стимулиру­ ет процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения ак­ тивности р-адренергических рецепторов, а последнее, как правило, выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и такая ситуация, когда концентрация кининов, недостаточная для того, что­ бы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызывать его у боль­ ного, имеющего сниженную активность р-адренергических рецепторов. Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и других заболеваниях. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каж­ дом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно ограничить активность калликреин-кининовой системы и тем са­ мым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих сим­ птомов и интенсивность развития патологического процесса. Роль с и с т е м ы к о м п л е м е н т а . Комплемент— система функцио­ нально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществ­ лении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С», а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении акти­ вированного компонента над цифрой ставится черточка: С 1 , С2 и т.д. Различают два пути активации комплемента: классический и альтерна­ тивный. Классический путь активируется комплексом Аг + Ат (схема 2.2). Как видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них уходят из цепи активации, другие объединяются. Конечным этапом акти­ вации является образование комплекса С5—9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фик­ с и р о в а н н ы м и на них антителами). Если проанализировать эффекты различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что биологический смысл активации С заключается в под­ ключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических меха­ низмов защиты — фагоцитоза, воспаления, при помощи которых обра­ зовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитируется. Альтернативный путь активации С является

важнейшим механизмом противоинфекционной защиты и активируется бактериальными полиса­ харидами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления СЗ с участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации компле­ мента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С 1 - и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блоки­ рует спонтанную активацию С 1 . Кроме того, он ограничивает активность калликреин-кининовой и фибринолитической систем. 52

Схема 2.2. Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его активации. Процесс начинается с присоединения к антителу комплекса С\ц} а затем С1г. Последний приобретает протеазную активность и расщепляет О Б , В результате чего он превраща­ ется в активную эстеразу. Происходит активация первого компонента — С1. В свою оче­ редь С1 вызывает расщепление С4 и С2 Из фрагментов С4в + С2а образуется активный компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента — СЗ-конвертазы. Она расщепляет С3 на два фрагмента: СЗа и СЗв, Последний компонент совместно с С4в2а принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.

приводит к развитию па­ тологических процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу. Так, при дефиците С1 -ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную цепь классического пути активации комплемента до СЗ, которая обрывается СЗ-ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с образованием С2Ь-фрагмента, обладающего кининоподобной активно­ стью (см. схему 2.3). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что приводит к снижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты). Неконтролируемая активация комплемента

53

Схема 2.3. Эндотоксины как активатор протеолитических систем плазмы крови.

Встречаются случаи дефицита отдельных компонентов системы С. Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных инфекций и волчаночноподобных синдромов. Избыточная

активация

того

или

иного

компонента

комплемента

яв­

ляется патогенетическим факторов ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических ре­ акций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особен­ но септического. Последнее связано с выраженными активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активато­ ром ряда протеолитических систем (сх. 2.3) плазмы крови. И если эта акти­ вация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ог­ раничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи. Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно обра­ зующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих воздействиях. 2.2.3. Ш о к Ш о к (от англ. shock — удар) — остро развивающийся синдром, ха­ рактеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нутритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и про­ являющийся тяжелыми нарушениями функций организма. Ш о к необходимо отличать от коллапса (от лат. c o l l a b o r — падать, спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то как коллапс, например кардиогенный коллапс, кардиогенный шок. Это 54

связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериального давления. Коллапс представляет собой острую сосудистую недостаточ­ ность, характеризующуюся резким снижением артериального давления, уменьшением массы циркулирующей крови, Человек при этом теряет сознание. При шоке также снижается артериальное давление и затемня­ ется сознание. Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недостаточ­ ностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией симпатикоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и об­ мена веществ в тканях, получивших название шок-специфических, кото­ рых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может раз­ виться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шо­ ком. При шоках, особенно травматическом, в основном можно видеть две стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет ста­ дии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках созна­ ние спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случа­ ях развития. По этиологии различают следующие виды шоков: 1) геморрагический; 2) травматический; 3) дегидратационный; 4) ожоговый; 5) кардиогенный; 6) септический; 7) анафилактический. Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои осо­ бенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера действующей причины и особенностей развивающегося повреждения основными ведущими п а т о г е н е т и ч е с к и м и з в е н ь я м и с т а н о в я т с я : г и п о в о л е м и я (абсолютная или относительная), б о л е в о е р а з д р а ж е н и е , и н ­ ф е к ц и о н н ы й п р о ц е с с н а с т а д и и с е п с и с а , с н и ж е н и е н а с о с н о й функ­ ц и и с е р д ц а (схема 2.4). Их соотношение и выраженность при каждом виде шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока можно выделить и общее звено. Им становится последовательное вклю­ чение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов. Первый (вазоконстрикторный) тип — активация симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущи­ ми патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря кро­ ви) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови и раздражению барорецепторов, что через центральную нервную систе­ му активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раз55

Схема 2.4, Некоторые этапы патогенеза шока.

дражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом акти­ вации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вы­ зывают сокращение сосудов, имеющих выраженную <а1рИа>-адренорецепцию (главным образом кожи, почек, органов брюшной полости). Нутритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокра­ щаются. Происходиттак называемая централизация кровообращения, т.е. сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и под­ держивается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биологическое значение включения первого типа компенса­ торно-приспособительных механизмов. Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюш­ ной полости вызывает их ишемию. Возникает гипоксия. Это включаетвгорой (вазодилататорный) тип механизмов, направленных на ликвидацию ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение со­ судов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные тка­ ни, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность вазодилататорного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Последствием этого является изменение микроциркуляции в тканях, снижение капил­ лярного и усиление шунтового кровотока, изменение реакции прекапиллярных сфинктеров на катехоламины и увеличение проницаемости капил­ лярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются 56

Схема 2.5 Шок-специфические нарушения микроциркуляции и обмена.

механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Это и есть шокспецифические изменения микроциркуляции и обмена (схема 2.5). Ре­ зультатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» и на уров­ не сердечно-сосудистой системы, ведущий к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент при­ водит к угнетению рефлекторной саморегуляции сердечно-сосудистой системы, усугубляя развивающиеся нарушения. Течение шока переходит в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстройства функции легких (шоковое легкое), почек, свертывания крови. При каждом виде шока степень активации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и соотношение различных видов образующихся биологически активных веществ различны, что отражается на быстроте и степени развития микроциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зави­ сит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослаб­ ление (период реконвалесценции, частичное голодание, гипокинезия и др.), способствуют развитию шока. И наоборот, благоприятные условия труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение. Каждый вид шока имеет особенности в своем развитии. Г е м о р р а г и ч е с к и й ш о к . Возникает при наружных (ножевое, пуле­ вое ранение, эрозивные кровотечения из желудка при язвенной болезни, опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемоторакс, гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирова­ ния тканей. 57

Т р а в м а т и ч е с к и й ш о к . Возникает при тяжелых травмах органов брюшной и грудной полостей, опорно-двигательного аппарата, сопровож­ дающихся даже минимальными кровопотерями. Увеличение кровопотери в этих случаях утяжеляет развитие шока. В его течении выделяют эректильную и торпидную стадии. В эректильной стадии отмечаются речевое и двигательное возбуждение, бледность кожных покровов, тахикардия, временное повышение кровяного давления. Эти признаки в значитель­ ной мере связаны с активацией симпатикоадреналовой системы. Эректильная стадия переходит в торпидную. Ведущими патогене­ тическими звеньями являются болевое раздражение и развивающаяся гиповолемия. Д е г и д р а т а ц и о н н ы й ш о к . Возникает как следствие значительной дегидратации в связи с потерей жидкости и электролитов. При экссудативных плевритах, кишечной непроходимости, перитоните жидкость из сосудистого русла переходит в соответствующие полости. При неукро­ тимой рвоте и сильной диарее жидкость теряется наружу. Следствием является развитие гиповолемии, которая и играет роль ведущего патоге­ нетического звена. Дополнительным действующим фактором нередко служит инфекционный процесс, О ж о г о в ы й шок» Возникает при обширных и глубоких ожогах, охва­ тывающих более 15 % поверхности тела, а у детей и пожилых лиц — даже при меньших площадях. При этом уже в первые 12—36 ч резко увеличи­ вается проницаемость капилляров, особенно в зоне ожога, что ведет к значительному выходу жидкости из сосудов в ткани. Большое количество отечной жидкости, главным образом в месте повреждения, испаряется. При ожоге 30 % поверхности тела у взрослого больного теряется с испа­ рением до 5—6 л в сутки, а объем циркулирующей крови падает на 20— 30 %. Ведущими патогенетическими факторами становятся гиповолемия, болевое раздражение, выраженное повышение проницаемости сосудов. С е п т и ч е с к и й ( с и н о н и м : э н д о т о к с и н о в ы й ) ш о к . Возникает как ос­ ложнение сепсиса. Отсюда название «септический». Поскольку главным повреждающим фактором являются эндотоксины микроорганизмов, этот шок называют также эндотоксиновым. Введением соответствующих доз эндотоксинов животным можно получитьмногие изменения, возникаю­ щие при септическом шоке у людей. Наиболее частой причиной сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палочка, клебсиелла и др.), а также стрептококки, стафилококки, пневмококки и мно­ гие другие. Обычно сепсис развивается на фоне существующего инфек­ ционного заболевания или первичного септического очага (холангит или пиелонефрит с обструкцией мочевыводящих путей, перитонит и др.), из которого в организм поступают микроорганизмы и их токсины. В связи с этим сепсис как таковой не является отдельной нозологической единицей, а представляет собой особую форму ответа организма, которая может раз­ виться при многихинфекционных процессах и заболеваниях. Условием его развития является недостаточность противоинфекционных защитных ме­ ханизмов организма — неспецифических и специфических (иммунных). 58

При обычном развитии инфекционного процесса вначале мобили­ зуются главным образом неспецифические защитные механизмы, наи­ высшее развитие вторых проявляется в виде реакции острой фазы. Их включение осуществляется секрецией макрофагами и рядом других кле­ ток группы провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли — ФНО-а). Эти же цитокины совместно с ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-15 ак­ тивируют иммунные механизмы защиты. При успешном очищении организма от инфекционных антигенов усиливается образование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста — ТФР-(3, анта­ гонисты ИЛ-1 и ФИО), и снижается образование провоспалительных ци­ токинов, а также нормализуется функция неспецифических и иммунных механизмов. Нарушение баланса между провоспалительными и противовоспа­ лительными цитокинами снижает активность защитных механизмов и при­ водит к развитию сепсиса. Одним из механизмов его развития является несоответствие микробной нагрузки возможностям фагоцитарной сис­ темы, а также эндотоксиновая толерантность моноцитов в связи с из­ быточным образованием противовоспалительных цитокинов — ТФР-(3, ИЛ-10 и простагландинов группы Е2. Чрезмерная продукция макрофага­ ми ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 может способствовать переводу сепсиса в сеп­ тический шок. Известно, что ФНО повреждает эндотелий сосудов и вы­ зывает развитие гипотензии. В экспериментах на интактных животных введение рекомбинантного ФНО-а приводило к появлению изменений, характерных для септического шока, а введение инфицированным живот­ ным моноклональных Ат к ФНО-а предотвращало смертельный исход. У людей с развивающимся септическим шоком введение рекомбинантно­ го к рецепторам антагониста ИЛ-1, конкурирующего с ИЛ-1 за его рецеп­ тор, значительно снижало число смертельных исходов. Клинически сеп­ тический шок характеризуется лихорадкой, потрясающим ознобом с обильным потоотделением, тахикардией, тахипноэ, бледной кожей, быст­ ро п р о г р е с с и р у ю щ е й недостаточностью кровообращения, развитием гипотензии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания кро­ ви, что сопровождается снижением уровня тромбоцитов в крови, недоста­ точностью функций печени и почек. 1)

2)

Ведущие патогенетические звенья септического шока: увеличение потребности организма в доставке тканям кислорода. Это вызывается лихорадкой (усиление обменных процессов), уси­ лением работы органов дыхания (тахипноэ), ознобом (усиление ра­ боты скелетной мускулатуры), увеличением работы сердца — сер­ дечный выброс увеличивается в 2—3 раза. Затем наблюдается снижение общего периферического сопротивления сосудов; снижение оксигенации крови в легких и недостаточное извлечение кислорода из крови тканями. Оксигенация снижена в связи с циркуляторными нарушениями в малом круге, вызванными микротром59

3)

боэмболией, агрегацией тромбоцитов на стенках сосудов, а также нарушением вентиляционно-перфузионных отношений в легких из-за развития ателектазов, пневмоний, отека. Причины недоста­ точного извлечения кислорода из крови: а) резкое усиление шунтового кровотока в тканях; б) на ранних стадиях респираторный алкалоз в связи с тахипноэ и вызванный этим сдвигом кривой диссоциации оксигемоглобина влево; активация эндотоксинами протеолитических систем в биологичес­ ких жидкостях (калликреин-кининовая, комплемента, фибринолитическая) с образованием продуктов с выраженным биологическим действием.

2.2.4. Кома К о м а (от греч. к о т а — глубокий сон) — состояние, характеризую­ щееся глубокой потерей сознания в связи с резко выраженной степенью патологического торможения центральной нервной системы, отсутстви­ ем рефлексов на внешние раздражения и расстройством регуляции жиз­ ненно важных функций организма. Кома является далеко зашедшей стадией развития ряда заболева­ ний, когда ведущим в их патогенезе становится поражение центральной нервной системы. Особую роль в развитии комы играет нарушение функ­ ции ретикулярной формации с выпадением активирующего влияния на кору головного мозга и угнетение функции подкорковых образований и центров вегетативной нервной системы. Ведущими патогенетическими звеньями являются гипоксия мозга, ацидоз, нарушение баланса элект­ ролитов, образования и выделения медиаторов в синапсах ЦНС. Морфо­ логические субстраты этих нарушений проявляются в виде набуханий и отека мозга и мозговых оболочек, мелких кровоизлияний и очагов раз­ мягчения. По происхождению различают: 1) неврологические комы в связи с первичным поражением ЦНС, раз­ вивающиеся при инсультах, черепно-мозговых травмах, воспалениях и опухолях головного мозга и его оболочек; 2) эндокринологические комы, возникающие как при недостаточнос­ ти некоторых желез внутренней секреции (диабетическая, гипокортикоидная, гипопитуитарная, гипотиреоидная комы), так и при их гиперфункции (тиреотоксическая, гипогликемическая); 3) токсические комы, наблюдаемые при эндогенных (уремия, печеноч­ ная недостаточность, токсикоинфекции, панкреатит) и экзогенных (отравления алкоголем, барбитуратами, фосфорорганическими и другими соединениями) интоксикациях; 4) комы, обусловленные нарушениями газообмена при различных ви­ дах гипоксии. 60

2.2.5. Ответ о с т р о й ф а з ы Всякое повреждение, сопровождающееся заметными нарушения­ ми гомеостаза, вызывает наряду с местными воспалительными реакция­ ми ряд сложных системных реакций, обусловленных вовлечением важ­ нейших з а щ и т н ы х и регуляторных с и с т е м о р г а н и з м а . Эти р е а к ц и и получили название «ответ острой фазы» (ООФ). Важнейшие проявления ООФ, связанные с активацией нервной, эндокринной, иммунной и крове­ творной систем, следующие: — лихорадка; — сонливость; — потеря аппетита (анорексия); — безразличие к окружающему; — боли в мышцах (миалгия); — боли в суставах (артралгия); — гипергаммаглобулинемия; — гипоальбуминемия; — появление в крови специфических белков острой фазы; — увеличение СОЭ; — активация системы комплемента; — активация системы свертывания крови; — увеличение содержания нейтрофилов в периферической крови — нейтрофилия со сдвигом влево; — активация клеток иммунной системы; — увеличение секреции АКТГ; — увеличение секреции инсулина; — увеличение секреции вазопрессина; — отрицательный азотистый баланс; — снижение содержания железа в сыворотке (гипосидеремия); — снижение содержания цинка в сыворотке; — увеличение содержания меди в сыворотке. Ответ острой фазы развивается при самых разнообразных наруше­ ниях гомеостаза, вызываемых бактериальными, грибковыми и вирусны­ ми инфекциями, хроническими и острыми заболеваниями неинфекцион­ ной природы, ожогами, травмами, ишемическими повреждениями тканей, неопластическим ростом, расстройствами иммунной системы и др. Установлено, что системные реакции, составляющие суть ООФ, обусловлены появлением в организме специальных веществ — медиато­ ров ООФ. Эти медиаторы секретируются клетками, участвующими в вос­ палительном ответе, развивающемся в месте первичного повреждения: моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эн­ дотелия микроциркуляторных сосудов, фибробластами и др. Медиаторы попадают в кровоток и воздействуют на различные клетки-мишени, имею­ щие на своей поверхности соответствующие рецепторы. Такие рецепто­ ры имеются по существу на поверхностях клеток всех органов. К числу 61

важнейших медиаторов ООФ относятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-сс). Общая схема развития ООФ представлена на сх. 2.6. 2 . 2 . 5 . 1 . Белки о с т р о й фазы Ответ острой фазы характеризуется существенным увеличением со­ держания в сыворотке ряда белков, которые получили название белков острой фазы (табл. 2.4). У человека к ним причисляют С-реактивный бе­ лок, син,

сывороточный амилоид А, сс-1-антихимотрипсин и др.

фибриноген, гаптоглобин, — всего около 30 белков.

а-1-антитрип­ Таблица

2.4

Степень увеличения содержания белков острой фазы в сыворотке Увеличение значительное (в 1000 раз и более)

умеренное (в 2—10 раз)

слабое (в 2 раза)

С-реактивный белок

Альфа-1-антитрипсин

Церулоплазмин

Сывороточный амилоид А

Альфа-1 -антихимотрипсин

СЗ компонент комплемента

Фибриноген Гаптоглобин

Инактиватор С1 компонента комплемента

При остро развивающемся повреждении концентрация С-реактивного белка и сывороточного амилоида А в крови существенно возрастает уже через 6—10 ч после начала повреждения. Концентрация других бел­ ков острой фазы, в том числе фибриногена и антиферментов, растет бо­ лее медленно, в течение 24—48 ч. Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ООФ снижается. Такие белки иногда называют негативными белками острой фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин. Уровень белков острой фазы в крови определяется прежде всего синтезом и секрецией их клетками печени. Важнейшая роль в регуляции этих процессов принадлежит ИЛ-6 и родственным ему цитокинам, в мень­ шей степени ИЛ-1, ФНО-сс, а также глюкокортикоидам. Возможно, что продукция различных белков острой фазы контролируется различными цитокинами. Белки острой фазы участвуют в процессах, сохраняющих гомеостаз: способствуют развитию воспаления, фагоцитозу чужеродных частиц, нейтрализуют свободные радикалы, разрушают потенциально опасные для тканей хозяина ферменты и пр. Один из первых идентифицированных белков острой фазы — С-ре­ активный белок (СРВ) — состоит из 5 идентичных субъединиц, каждая из которых содержит 206 аминокислот. Он принадлежит к числу главных бел­ ков системы врожденных защитных механизмов, способных распознавать чужеродные антигены. В свое время было обнаружено, что в присутствии ионов кальция этот белок специфически связывается с С-полисахаридом пневмококков, в связи с чем его назвали С-реактивным. Позже оказалось, 62

Схема 2.6. Ответ острой фазы.

Обозначения: ИЛ-1 — интерлейкин-1; ИЛ-6 — интерлейкин-6; ФНО-а — фактор некро­ за опухолей альфа.

что СРВ способен взаимодействовать также с другими типами полисаха­ ридов и слипидными компонентами поверхности микробов. СРВ действу­ ет как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает их поглощение фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бактерий и развитию воспаления; усиливает цитотоксическое дей­ ствие макрофагов на клетки опухолей; стимулирует высвобождение ци­ токинов макрофагами. Содержание СРВ в сыворотке крови быстро нарастает в самом на­ чале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при выздоровлении. Поэтому СРВ слу­ жит достаточно ярким, хотя и неспецифическим маркером болезней. Сывороточный амилоид А (САА) — другой главный белок острой фазы у человека. Он находится в сыворотке крови в комплексе с липо63

протеинами высокой плотности. САА вызывает адгезию и хемотаксис фа­ гоцитов и лимфоцитов, способствуя развитию воспаления в пораженных атеросклерозом сосудах. Продолжительное увеличение САА в крови при хронических воспалительных и неопластических процессах предраспо­ лагает к амилоидозу. Фибриноген — белок системы свертывания крови; создает матрикс для заживления ран, обладает противовоспалительной активностью, пре­ пятствуя развитию отека. Церулоплазмин — (поливалентная оксидаза) — протектор клеточ­ ных мембран, нейтрализующий активность супероксидного и других ра­ дикалов, образующихся при воспалении. Гаптоглобин — связывает гемоглобин, а образующийся при этом комплекс действует как пероксидаза — фермент, способствующий окис­ лению различных органических веществ перекисями. Конкурентно тор­ мозит катепсин С и катепсины В и 1_. Ограничивает утилизацию кислоро­ да патогенными бактериями. Антиферменты — сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические ферменты, проникающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в результате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним принадлежит альфа-1-антитрипсин, кото­ рый подавляет действие трипсина, эластазы, коллагеназы, урокиназы, химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность альфа-1 -антитрипсина приводит к разрушению тканей ферментами лейкоцитов в очаге воспаления. Другой известный антифермент альфа-1-антихимотрипсин — ока­ зывает действие, сходное с таковым альфа-1-антитрипсина. Трансферрин — белок, обеспечивающий транспорт железа в крови. При ООФ его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосидеремии. Другой причиной гипосидеремии при тяжелых воспалительных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышенное связывание железа лактоферрином, который синтезирует­ ся нейтрофилами и содержание которого в крови увеличивается парал­ лельно с увеличением содержания нейтрофилов. Одновременно со сни­ жением с и н т е з а т р а н с ф е р р и н а усиливается синтез ф е р р и т и н а , что способствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и зат­ рудняет использование железа. Снижение сывороточного железа препят­ ствует размножению бактерий, но в то же время может способствовать развитию железодефицитной анемии. 2.2.5.2. Главные медиаторы ответа острой фазы И н т е р л е й к и н - 1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех 64

структурно родственных пептидов: интерлейкина-1-альфа (ИЛ-1-а); интерлейкина-1-бета (ИЛ-1-(3) иантагониста рецептора для ИЛ-1. Две известные формы ИЛ-1 (а и (3) — продукты раздельных генов. Они различаются своей аминокислотной последовательностью, но име­ ют сходную трехразмерную структуру. Взаимодействуют с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Глав­ ной секреторной формой является ИЛ-1-(3. Интерлейкин-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 облада­ ют также некоторые опухолевые клетки. Продукция ИЛ-1 может быть вызвана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности; антигены немикроб­ ного происхождения; органические и неорганические соединения неан­ тигенной природы, такие, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты; цитокины (например, ФНО-а, ИЛ-6); активные компоненты ком­ племента (С5а); нейрогормоны (вещество Р); гликопротеины табака; уль­ трафиолетовые лучи; гамма-лучи; такие состояния, как гипоксия или гипероксия, перегревание и другие. ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, ак­ тивируемые при его повреждении. Как уже указывалось, ИЛ-1 является одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с воспалением продукция ИЛ-1 возраста­ ет, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ. ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, уси­ ливает продукцию ими интерлейкина-2; индуцирует э к с п р е с с и ю ре­ цепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Все это при­ водит к б ы с т р о м у р а з р а с т а н и ю с о о т в е т с т в у ю щ е г о клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазма­ тические клетки. ИЛ-1 воздействует на центральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, адина­ мию, снижение интереса к окружающему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. ИЛ-1 изменяет функцию эндокринной системы. Он активирует ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники, вызывает высвобождение гипо­ таламусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секре­ цию пролактина, снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эндокриннной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы. ИЛ-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейт65

рофильному лейкоцитозу со сдвигом влево и к увеличению содержания тромбоцитов в крови. ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а. Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1 Р): ИЛ-1Р типа I и ИЛ-1 Р типа II, внеклеточные домены которых сходны, а внут­ риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки. Связь ИЛ-1 с рецептором типа II не при­ водит к передаче сигнала. В результате ИЛ-1Р типа II действует как «ло­ вушка» для И Л - 1 , предупреждая взаимодействие ИЛ-1 с чрезмерно боль­ шим числом рецепторов типа I и вместе с этим чрезмерную активацию клеток-мишеней. Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием циклооксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущий к образованию простагландинов. Применение блокаторов циклооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индометацина) подавляет вызываемую ИЛ-1 лихорадку, снижение аппетита, усиленную секрецию АКТГ и другие эффекты ИЛ-1. В организме человека существует сложная система регуляции по­ тенциально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточными фрагментами цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 I и II типов. Оба растворимых рецептора связывают свободный И Л - 1 , преду­ преждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами. Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 яв­ ляется естественный антагонист рецептора ИЛ-1. Естественный антаго­ нист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 РА) — третий член семейства ИЛ-1. Размеры и структура его молекулы сходны с таковыми ИЛ-1. Антагонист рецепто­ ра ИЛ-1 продуцируют многие клетки, в том числе и те, что продуцируют ИЛ-1, хотя главными продуцентами естественного ИЛ-1 РА являются ско­ рее всего гепатоциты, что позволяет считать его одним из белков острой фазы. Антагонист рецептора ИЛ-1 связывается с клеточными рецептора­ ми для ИЛ-1, блокируя тем самым действие ИЛ-1 на его клетки-мишени. При этом взаимодействие самого ИЛ-1 РА с рецептором не является сиг­ налом для начала каких-либо внутриклеточных процессов, в связи с чем его называют чистым рецепторным антагонистом. Введение антагонис­ та рецептора ИЛ-1 эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 па­ тологические процессы: лихорадку, сонливость, гипотензию, синтез бел­ ков острой фазы в печени, симптомы септического шока in vivo. Несмотря на существование указанных механизмов «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при ряде обстоятельств он проду­ цируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превышать первоначальное повреждение. В та­ ких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1-(3 обнаруживается при септическом шоке — клиническом синдро66

ме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром ха­ рактеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличением содер­ жания лейкоцитов в периферической крови. Многие симптомы септичес­ кого шока можно воспроизвести у животных введением ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывают положительный эффект при экс­ периментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей. При ревматоидном артрите — хроническом небактериальном вос­ палении суставов — синовиальная оболочка инфильтрирована макрофа­ гами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В си­ новиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита — лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сус­ тав ИЛ-1. Интерлейкин-1 — один из главных медиаторов острого поврежде­ ния легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдро­ ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают увеличенную концентрацию ИЛ-1. Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели бета-клеток под­ желудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в разви­ тии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Представле­ ны данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза. И н т е р л е й к и н - 6 (ИЛ-6) — многофункциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впервые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в продуци­ рующие антитела плазматические клетки. По своей химической структу­ ре это белок с молекулярной массой около 26 кД. К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпителиальные клетки, моноциты, Тклетки, кератиноциты кожи, клетки эндокринных желез, глиальные клет­ ки и нейроны дискретных областей мозга. Главными стимуляторами синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие линии опухо­ левых клеток (клетки остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опу­ холевые клетки продуцируют ИЛ-6 постоянно без всякой внешней сти­ муляции. Интерлейкин-6 — главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. Кроме того, он активирует ось г и п о т а л а м у с гипофиз—надпочечники, вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейоонами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный 67

ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге. Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активи­ рованных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками. Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макро­ фагов. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восста­ новления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способ­ ствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. Интер­ лейкин-6 способствует воспалительному повреждению суставов при рев­ матоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань. ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим мар­ кером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пиког/мл), то при ряде заболеваний — травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз. Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быст­ ро (например, через 1,5—4 ч после начала хирургической операции). Уро­ вень ИЛ-6 снижается параллельно снижению температуры и затуханию сопутствующего повреждению воспаления. Степень подъема уровня ИЛ6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы. Ф а к т о р н е к р о з а о п у х о л е й альфа (ФНО-а) — третий ключевой гор­ мон ответа острой фазы. Впервые обнаружен как агент, способный унич­ тожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз трансплантированных опухолей у мышей in vivo, появляющийся в сыво­ ротке крови животных и человека во время бактериальных инфекций. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тя­ желых хронических болезнях, что дало ему второе название — кахектин. Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофа­ ги, а кроме того, Т-клетки, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки. Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген—антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ). Фактор некроза опухолей альфа обладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его выс68

вобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосу­ дов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внекле­ точный матрикс; стимулирует продукцию лейкоцитами активных метабо­ литов к и с л о р о д а ; с т и м у л и р у е т участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в т о м числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, интерферона-гамма. Во время заживления раны ФИО содействует про­ лиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез. Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, про­ лиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФИО один из важных факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной актив­ ностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опу­ холей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro. В то время как все перечисленные действия ФИО направлены на вос­ становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его вы­ зывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНО в крови. В числе токсических эф­ фектов, вызванных быстрым и значительным увеличением ФНО, следует в первую очередь назвать резкие нарушения гемодинамики, характери­ зующиеся снижением сократимости миокарда, падением минутного объе­ ма сердца, уменьшением венозного возврата. Высокие концентрации ФНО вызывают диффузное увеличение п р о н и ц а е м о с т и капилляров. Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНО нарушает антикоагулянтные свойства эн­ дотелия сосудов, что способствует возникновению синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Гиперпродукция ФНО мо­ жет вызывать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз эпителия почечных канальцев, кро­ воизлияния в надпочечники. Меньшее, но длительное увеличение концентрации ФНО вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболиз­ мом белка и исчезновением жировых запасов, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистеность к инсулину. Как острые, так и хронические эффекты ФНО являются следствием его прямого действия на клетки-мишени и действия других веществ, выс­ вобождение которых ФНО стимулирует. Так, острое токсическое действие высоких концентраций ФНО связано с его прямым цитотоксическим дей­ ствием на многие клетки, включая клетки сократительного миокарда, глад­ кие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндотелия, и с высвобождени­ ем таких биологически активных веществ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, И Л - 1 , ИЛ-6, интерферона-гамма, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов. Возникновение лихорадки и анорексии свя­ зано с прямым действием ФНО на нейроны гипоталамуса. Прямое дейст­ вие ФНО на клетки жировой ткани вызывает угнетение липогенных фер69

ментов, в частности липопротеинлипазы, приводя к постепенному исчез­ новению жировой ткани. Действие ФИО на мышцы вызывает инсулиновую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенци­ ала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и воды внутрь миоцитов и уменьшению воды во внеклеточном пространст­ ве, дегидратации тканей. Существует два типа рецепторов для ФИО, которые присутствуют на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Рецепторы I типа име­ ют молекулярную массу 55 «Да, молекулярная масса рецепторов II типа — 75 кДа. Многие, и прежде всего цитотоксические, эффекты ФИО на раз­ личные клетки опосредуются рецепторами I типа (Рц55) Участие рецеп­ торов II типа (Рц75) в цитотоксичности, возможно, сводится к тому, что они связывают ФНО и «передают» его затем Рц55, которые и обеспечи­ вают передачу сигнала. Оба типа рецепторов разными способами уча­ ствуют в реализации вызываемого ФНО клеточного апоптоза. Цитотоксическое действие ФНО усиливается в присутствии ингиби­ торов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют бел­ ки, нейтрализующие или «сопротивляющиеся» цитотоксическому дей­ ствию ФНО Высокая цитотоксичность ФНО для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков. В сыворотке и в моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обна­ ружены фрагменты внеклеточных доменов обоих типов рецепторов, из­ вестные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в кро­ ви существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО. Белки связываются с ФНО во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНО с цитоплазматическими рецепторами и предупреж­ дая цитотоксисческое действие ФНО на клетки. Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-связывающих белков, как правило, на не­ сколько порядков превышает молярную концентрацию ФНО, этого недо­ статочно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНО при септическом шоке и менингите.

Глава 3. Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии 3 . 1 . Реактивность организма О п р е д е л е н и е п о н я т и я «реактивность о р г а н и з м а » . Из курса био­ логии известно, что все живые объекты обладают свойством изменять свое состояние или деятельность, то есть реагировать на воздействия внешней среды. Это свойство принято называть раздражимостью. Известный патофизиолог Н.Н. Сиротинин, занимаясь проблемой реактивности организма болееЗО лет, писал: «Под р е а к т и в н о с т ь ю о р г а ­ н и з м а обычно понимают его свойство реагировать определенным обра­ зом на воздействия окружающей среды. Р е з и с т е н т н о с т ь о р г а н и з м а — это его устойчивость к действию патогенных факторов». С древних времен врачи заметили, что разные люди заболевают одними и теми же болезнями по-разному, с присущими каждому больно­ му индивидуальными особенностями, т.е. неодинаково реагируют на бо­ лезнетворное воздействие. Введение понятия «реактивность» потребовалось к началу XX в., ког­ да были описаны явления своеобразного реагирования — «анафилаксия, сывороточная болезнь», которые были названы Р1гдие1 (1906) аллергией (измененная реактивность), а И.И. Мечников (1892, 1903) заложил осно­ вы иммунологической реактивности. А.А. Богомолец (1945) связал реак­ тивность с конституцией и создал новое направление в учении о консти­ туции организма. Реактивность присуща всему живому. От реактивности в большой степени зависит способность человека или животного приспосабливать­ ся к условиям среды, поддерживать гомеостаз. От реактивности зави­ сит — возникнет или не возникнет болезнь при встрече с болезнетвор­ ным фактором и т о , как она будет протекать. Вот почему изучение реактивности, ее механизмов имеет важное значение для понимания, патогенеза заболеваний и целенаправленной их профилактики и лечения. Реактивность о р г а н и з м а (от лат. г е а с й а — п р о т и в о д е й с т ­ вие) — это его способность отвечать изменениями жизнедея­ тельности на воздействие внутренней и внешней с р е д ы . Одни виды животных изменяют жизнедеятельность на внешние воз­ действия не так, как другие виды; одни группы людей (или животных) ре­ агируют на одно и тоже воздействие не так, как другие группы, и каждый индивидуум в отдельности имеет свои особенности реагирования. 71

3.2. Виды реактивности В и д о в а я р е а к т и в н о с т ь — это реактивность, характерная для опре­ деленного вида животных, другими словами, видовые особенности реа­ гирования на внешние воздействия, зависящие главным образом от на­ следственных анато м о - ф и з и о л о г и ч е с к и х особенностей всех представителей данного вида. Примерами видовой реактивности могут быть сезонное поведение животных (зимняя спячка, перелеты птиц, миграция рыб и т.п.), особен­ ности патологических процессов у различных видов животных (воспа­ ление, лихорадка, аллергия, ответ острой фазы и др.). Реактивность по­ з в о н о ч н ы х ж и в о т н ы х в ы р а ж е н а б о л ь ш е и р а з н о о б р а з н е е , чем у беспозвоночных. Однако у холоднокровных она развита меньше, чем у теп­ локровных. У беспозвоночных инфекция протекает в основном по типу простого паразитизма, скрытой инфекции, вульгарного сепсиса, а у хо­ лоднокровных позвоночных наблюдается хорошо выраженная гранулема. Все теплокровные обладают способностью вырабатывать специфи­ ческие антитела, причем это свойство у различных видов выражено поразному. В эксперименте легко выявляются особенности реагирования разных видов животных по отношению к механическим, химическим, тер­ мическим воздействиям, к ионизирующей радиации (наиболее чувстви­ тельными являются собаки, морские свинки и человек, наименее чувстви­ тельными—одноклеточные и черви), к гипоксии. Мыши разных чистых линий обладают неодинаковой восприимчивостью к раку, неодинаковой радиорезистентностью. Кролики различной породы по-разному выраба­ тывают антитела. Ярким признаком видовой реактивности и резистент­ ности является восприимчивость или невосприимчивость к инфекции: чума собак и ящур крупного рогатого скота не опасен для человека; стол­ бняк опасен для человека, обезьян, лошадей и не опасен для кошек, со­ бак, ежей, черепах, крокодилов; у акул не встречаются инфекционные за­ болевания, раны никогда не нагнаиваются; крысы и мыши не могут болеть дифтерией, собаки и кошки — ботулизмом. Наиболее сложной и многообразной является реактивность чело­ века, для которой особое значение имеет вторая сигнальная система — воздействие слов, письменных знаков. Слово, изменяя различным обра­ з о м р е а к т и в н о с т ь человека, может оказывать как л е ч е б н о е , так и болезнетворное действие. В отличие от животных у человека многие фун­ кции опосредуются социальными факторами. Г р у п п о в а я р е а к т и в н о с т ь — это реактивность отдельных групп лю­ дей (или животных), объединенных каким-то общим признаком, от кото­ рого зависят особенности реагирования всех представителей данной группы на воздействия внешних факторов. К таким признакам относятся:

возраст, пол, конституциональный тип, принадлежность к определенной расе, группа крови, тип ВИД, группа людей с одним и тем же заболевани­ ем и др. Примеры: вирус Биттнера вызывает рак молочной железы толь­ ко у самок мышей, а у самцов — лишь при условии их кастрации и введе72

нии эстрогенов. У мужчин чаще встречаются такие болезни, как подагра, спондилоартрит, стеноз привратника, язвенная болезнь, рак головки под­ желудочной железы, коронаросклероз, алкоголизм, а у женщин чаще раз­ виваются ревматоидный артрит, желчнокаменная болезнь, рак желчного пузыря, микседема, гипертиреоз, геморрагическая пурпура; темнокожие люди менее чувствительны к действию УФЛ, светловолосые дети более чувствительны к токсическому действию таллия. У лиц с I группой крови на 35 % выше риск заболевания язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, эти люди чаще погибали от чумы в период эпидемий, а у лиц со II группой крови — выше заболеваемость раком желудка, ИБС, они более чувствительны к вирусам гриппа, но более устойчивы к брюшному тифу. Оспа в период эпидемий чаще встречалась у лиц со II и III группами крови. Особенности групповой реактивности учитываются при переливании кро­ ви. На действие психических и социальных факторов неодинаково реаги­ руют сангвиники, холерики, флегматики и меланхолики (их реактивность зависит от темперамента). Все больные сахарным диабетом обладают сниженной толерантностью к углеводам, а больные атеросклерозом — к жирной пище; у всех больных с сердечной недостаточностью повышена чувствительность к физической нагрузке и т.д. Особой реактивностью обладают дети и старики, что и привело к не­ обходимости выделения особых разделов медицины — педиатрии и ге­ риатрии. Возраст характеризуется определенными морфологическими и функциональными особенностями, от которых зависит характер ответной реакции организма на внешние воздействия. Дети до 1 мес не заболева­ ют свинкой, скарлатиной, так как имеют полученные от матери антитела; новорожденные очень чувствительны к перегреванию и переохлаждению из-за несовершенства механизмов терморегуляции, они нуждаются в особом питании вследствие морфофункциональных особенностей желу­ дочно-кишечного тракта и пищеварительных желез, в особом питьевом режиме, что обусловлено высокой интенсивностью у них водного обме­ на. Период инволюции характеризуется ослаблением защитных механиз­ мов, ограничением возможностей адаптации к условиям внешней среды, ослаблением процессов регенерации и иммунной защиты, гормональной перестройкой. Такие люди больше подвержены онкологическим и инфек­ ционным заболеваниям. И н д и в и д у а л ь н а я р е а к т и в н о с т ь . Каждый человек (или животное), имея видовые и групповые особенности реагирования, как правило, оп­ ределенным, присущим только ему образом отвечает изменениями сво­ ей жизнедеятельности на действие факторов окружающей среды. Так, воздействие какого-либо фактора (например, инфекционного агента) на группу людей или животных никогда не вызывает у всех индивидов этой группы совершенно одинаковые изменения жизнедеятельности. Напри­ мер, на вирус гриппа некоторые люди реагируют тяжело, другие — лег­ ко, а третьи не заболевают, хотя вирус обнаруживается в их организме (вирусоносительство). Объясняется это индивидуальной реактивностью кгждого организма. Для каждого больного характерны индивидуальные 73

особенности развития болезни. К каждому больному нужен индивидуаль­ ный подход, нужно лечить конкретную болезнь (этиологически, патоге­ нетически, симптоматически) у конкретного больного с учетом его инди­ видуальной реактивности. Ф и з и о л о г и ч е с к а я р е а к т и в н о с т ь — это изменения жизнедеятель­ ности организма, определенные формы реагирования на действие фак­ торов окружающей среды, не нарушающие его гомеостаз; это реактив­ ность здорового человека (или животного) на непатогенные раздражители (например, адаптация к умеренной физической нагрузке, процессы тер­ морегуляции, секреция гормонов и пищеварительных ферментов, естест­ венная эмиграция лейкоцитов и т.п.). Физиологическая реактивность проявляется как у отдельных инди­ видуумов в виде особенностей физиологических процессов, так и у раз­ ных видов животных: например, особенности размножения и сохранения потомства, видовые особенности теплообмена, энергетического обме­ на, процессы адаптации в окружающей среде и др. Физиологическую ре­ активность у отдельных групп людей (животных) можно проиллюстриро­ вать на п р и м е р е ф и з и о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в у д е т е й и с т а р и к о в (кровообращение, дыхание, пищеварение, секреция гормонов и т.п.), у людей с разным типом нервной системы и др. П а т о л о г и ч е с к а я р е а к т и в н о с т ь проявляется при действии на орга­ низм болезнетворных факторов, вызывающих в организме повреждение и нарушение его гомеостаза. По сути, развитие болезни и есть проявле­ ние патологической реактивности, которая выявляется как у отдельных особей, так и у групп и видов животных. Правда, среди ученых по этому поводу существуют разногласия. Например, уничтожение микроорганиз­ мов с помощью антител, системы комплемента, фагоцитоза одни авторы относят к проявлениям физиологической реактивности, как, впрочем, и многие защитно-приспособительные и компенсаторные реакции, а дру­ гие — к проявлениям патологической реактивности. Первые считают, что все полезные изменения в организме при болезни — это физиологичес­ кие процессы, а все вредные — патологические процессы. Кроме того, существует утверждение о том, что видовая реактивность не может быть патологической, так как она всегда направлена на сохранение вида жи­ вотных. По-разномутрактуются и сами понятия «патологический процесс» и «патологическая реакция». Попробуем задать себе несколько вопросов: типовые патологические процессы (воспаление, лихорадка, ответ острой фазы, стресс и другие) — это проявление физиологической или патоло­ гической реактивности? Экссудация, эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз при воспалении — это реакции патологические или физиологические? Где та грань, за которой фагоцитоз из полезной, защитной реакции стано­ вится опасным? Активация анаэробного гликолиза при гипоксии являет­ ся компенсаторным механизмом, но этот процесс часто приводит к зак и с л е н и ю с р е д ы и еще большему п о в р е ж д е н и ю клеток Т р у д н о с т ь решения этой проблемы состоит в том, что в живом организме одно и то 74

же изменение часто сразу же несет в себе два противоположных значе­ ния—пользу и вред. Уничтожение микроорганизмов путем фагоцитоза часто завершается образованием гнойника и расплавлением тканей. Выработка антител по отношению к патогенным микроорганизмам мо­ жет привести к развитию аллергии, тяжелых аутоиммунных заболеваний. С п е ц и ф и ч е с к а я р е а к т и в н о с т ь — это способность организма от­ вечать на действие антигена выработкой антител или комплексом кле­ точных реакций, специфичных по отношению к этому антигену, т.е. это реактивность иммунной системы (иммунологическая реактивность). Ее виды: активный специфический иммунитет, аллергия, аутоиммунныезаболевания, иммунодефицитныеи иммунодепрессивныесостояния, иммунопролиферативные заболевания. Подробная информация об этих видах реактивности дается в специальном разделе. Н е с п е ц и ф и ч е с к а я р е а к т и в н о с т ь . Все изменения в организме, воз­ никающие в ответ на действие внешних факторов и не связанные с им­ мунным ответом, являются признаком неспецифической реактивности. Например, изменения в организме при гиповолемическом или трав­ матическом шоке, гипоксии, действии ускорений и перегрузок — призна­ ки только неспецифической реактивности. При инфекционных, аллерги­ ческих, а у т о и м м у н н ы х з а б о л е в а н и я х в к л ю ч а ю т с я м е х а н и з м ы как специфической (выработка антител), так и неспецифической реактивно­ сти (воспаление, лихорадка, лейкоцитоз, изменения функции поврежден­ ных органов и систем и т.п.). Существует еще один спорный вопрос в этой проблеме: является ли реактивность свойством только целого организма или можно говорить о реактивности его систем, органов, тканей, клеток? Рассмотрим несколь­ ко примеров. У больных бронхиальной астмой выявляется повышенная чувствительность бронхов к ацетилхолину. Тучные клетки, взятые от жи­ вотного, сенсибилизированного яичным альбумином, дегранулируют при добавлении к ним этого же альбумина на предметном стекле в отличие от тучных клеток, полученных от несенсибилизированного животного. Лей­ коциты, не имеющие на своей поверхности рецепторов к хемоаттрактантам, одинаково ведут себя и в живом организме, и in vitro. Разработаны методы, позволяющие in vitro оценить способность лейкоцитов к эмигра­ ции, хемотаксису, слипанию, респираторному взрыву. Вирус гепатита, дифтерийный токсин in vitro не поражает клетки, взятые от животных, ус­ тойчивых к этим болезням, и наоборот. Вывод из этих примеров очеви­ ден. По-видимому, следует признать, что свойством реактивности обла­ дают как организм в целом, так и отдельные его системы, органы, клетки. Когда какой-либо фактор окружающей среды действует на весь организм и в ответ включаются главные управляющие системы — нервная и эндок­ ринная, когда изменяются обмен веществ, кровообращение, дыхание, мы наблюдаем реактивность целого организма. Если у больного ИБС при физической нагрузке появляется приступ стенокардии, это все-таки ре­ активность прежде всего сердца с пораженными коронарными сосуда­ ми. Если у больного серповидно-клеточной анемией при снижении в воз75

духе парциального давления кислорода происходит гемолиз эритроци­ тов, — это реакция патологически измененного гемоглобина, а не целого организма, и она будет такой же и вне организма, что используется гема­ тологами в диагностике данного заболевания.

3.3. Формы реактивности Различают реактивность нормальную — нормергию, повышенную — гиперергию(отгреч. hyper — больше, ergon — действую), пониженную — гипоергию, извращенную — дизергию. Отсутствие реагирования на ка­ кое-то воздействие называется анергией. Если какое-то заболевание (пневмония, туберкулез, дизентерия и т.д.) протекает интенсивно, бур­ но, с ярко выраженными симптомами, высокой лихорадкой, резким уско­ рением СОЭ, высоким лейкоцитозом и т.п., говорят о гиперергическом течении заболевания. Наоборот, если симптомы заболевания стерты, слабо выражены, течение болезни вялое без проявлений ответа острой фазы, говорят о гипоергическом течении заболевания. Примерами д и зергии могут быть извращенное (нетипичное) реагирование больного на какое-то лекарство; расширение сосудов и увеличение потоотделения на холоде у человека с нарушением функции вегетативной нервной систе­ мы и т.п. Анергия — это состояние, когда организм не реагирует на при­ сутствие в нем патогенных микроорганизмов (носительство), или отсут­ ствие реакций в состоянии глубокого угнетения либо торможения центральной нервной системы (кома, шок, наркоз, тормозная стадия па­ рабиоза). К анергии можно отнести и состояние иммунологической толе­ рантности к антигенному раздражителю,

3.4. Методы оценки реактивности Состояние специфической (иммунологической) реактивности обыч­ но оценивают с помощью специальных методик, позволяющих опреде­ лить: как быстро, в каком титре и какие виды антител или специфических Т-лимфоцитов образуются в организме на определенный антигенный раздражитель. Неспецифическую реактивность оценивать труднее, так как она складывается из множества реакций различных систем. Как пра­ вило, оценивают изменения тех систем, которые играют ведущую роль в ответе организма на данное воздействие, например при травматическом шоке — изменения кровообращения, дыхания, нервной и эндокринной систем, показатели гомеостаза. К показателям неспецифической реак­ тивности относятся: скорость, интенсивность и длительность реакций (бронхоспазм на введение аллергена или карбохолина, увеличение час­ тоты дыхания и частоты сердечных сокращений при гипоксии, миграция лейкоцитов на хемоаттрактант, развитие общего адаптационного синд­ рома или ответа острой фазы и т.п.); возбудимость, определяющаяся ми­ нимальной силой раздражителя, способного вывести клетку из состоя­ ния покоя; чувствительность (свойство, аналогичное возбудимости, но 76

применяемое к более сложным процессам — болевая, температурная чувствительность и т.д.). Реактивность следует оценивать по отношению к конкретному воз­ действию. Нередко у одного человека (животного) высокая реактивность к одному фактору сочетается с низкой реактивностью по отношению к другому (например, реактивность на гипоксию и ускорение, на пере­ гревание и переохлаждение, на физическую нагрузку и голодание, реак­ тивность на различные инфекционные агенты и т.д.). В период внутри­ у т р о б н о г о р а з в и т и я р е б е н о к не р е а г и р у е т на б р ю ш н о т и ф о з н у ю и сыпнотифозную инфекции, но реагирует на дифтерийную, стрептококко­ вую и стафилококковую инфекции. У новорожденного — низкая реактив­ ность по отношению к гипоксии, но высокая — к перегреванию. Иногда при действии двух или нескольких факторов организм может отвечать только на один из них, оставаясь как бы «глухим» к действию остальных: если животному в момент судорог нанести каплю люизита, ожог будет слабым; животное, подвергшееся действию ускорения, переносит смер­ тельную дозу стрихнина, более устойчиво к перегреванию и гипоксии. Повидимому, этой особенностью реактивности можно объяснить и тот факт, что в годы Великой Отечественной войны исчезли многие заболевания мирного времени.

3.5.

Резистентность

I

Резистентность — это устойчивость организма к патогенным I воздействиям. I Резистентность организма к болезнетворным воздействиям выра­ жается в различных формах. Например, кожа и слизистые оболочки пред­ ставляют собой структуры, препятствующие проникновению микроорга­ низмов и многих ядовитых веществ в организм. Они осуществляют так называемую барьерную функцию. Подкожная жировая клетчатка облада­ ет плохой теплопроводностью, для костей и других тканей опорно-двига­ тельного аппарата характерно значительное сопротивление к деформа­ ции под влиянием механических воздействий. Приведенные примеры свидетельствуют о резистентности тканей и соответственно организма в целом в зависимости от их строения и свойств, полученных по наслед­ г ству. Это так называемая первичная резистентность. П е р в и ч н а я р е з и с т е н т н о с т ь является наследственной. Ее основой служат морфофункциональные особенности организма, благодаря кото­ рым он устойчив к действию экстремальных факторов (одноклеточные организмы и черви устойчивы к радиации, холоднокровные животные — к гипотермии и т.п.). Наследственный иммунитет к инфекции обуслов­ лен молекулярными особенностями конституции организма, благодаря которым структуры последнего не могут служить средой обитания дан­ ного микроорганизма или на поверхности клеток отсутствуют химичес­ кие группы, необходимые для фиксации микроорганизма и возникает химическая н е к о м п л е м е н т а р н о с т ь между молекулами а г р е с с и и и их 77

молекулярными мишенями, либо в клетках нет веществ, необходимых для развития микроорганизма, либо есть продукты, которые мешают его раз­ витию. Например, клетки животного поражаются парагриппозным виру­ сом «сендай» лишь при определенном количестве и порядке расположе­ ния на мембране клеток ганглиозидов и при наличии концевого радикала на сиаловых кислотах; малярийный плазмодий не может размножаться в эритроцитах, содержащих гемоглобин типа Б, поэтому больные серповид­ но-клеточной анемией имеют наследственную пассивную резистентность к малярии. Благодаря наследственному иммунитету люди не подвержены многим инфекциям животных, а в период эпидемий оспы и чумы некото­ рые люди не воспринимали инфекцию при прямом контакте с больными. Наследственная резистентность (Б частности иммунитет) может быть абсолютной и относительной. Гонорея — болезнь только человека, и в эксперименте не удается заразить гонококком животных. Сибирскую язву кур, к которой в обычных условиях они устойчивы, удается вызвать на фоне охлаждения. В т о р и ч н а я р е з и с т е н т н о с т ь является приобретенной (например, иммунитет после перенесенных инфекционных заболеваний, после вве­ дения вакцин и сывороток). Резистентность к неинфекционным воздей­ ствиям приобретается путем тренировок, например к физическим нагруз­ кам, действию ускорений и перегрузок, гипоксии, низким и высоким температурам и т.д. П а с с и в н а я р е з и с т е н т н о с т ь о р г а н и з м а обеспечивается его барь­ ерными системами (кожа, слизистые оболочки, гематоэнцефалический барьер и т.п.), наличием бактерицидных факторов (соляной кислоты в желудке, лизоцима в слюне), наследственным иммунитетом. А к т и в н а я р е з и с т е н т н о с т ь обеспечивается включением защитноприспособительных и компенсаторных механизмов, к которым относят­ ся эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз, выработка антител, обезврежива­ ние и выведение токсинов, выделение гормонов стресса, изменения кровообращения и дыхания, лихорадка, синтез белков острой фазы пе­ ченью, усиление лейко- или эритропоэза и др. Реактивность и резистентность взаимосвязаны, но не всегда однонаправлены. Например, у детей доЗ мес, находящихся на грудном вскарм­ л и в а н и и , с н и ж е н а реактивность, но повышена резистентность к не­ к о т о р ы м и н ф е к ц и я м , так как они получили антитела от м а т е р и . У новорожденного животного по отношению к гипоксии — низкая реактив­ ность и высокая резистентность, а у взрослого животного — наоборот. При проведении хирургических вмешательств с помощью наркоза понижают реактивность и одновременно повышают резистентность больного ктравме. В период з и м н е й спячки у животных с н и ж е н а реактивность, но повышена резистентность ко многим внешним факторам. В то же время, у стариков гипоергически протекает большинство заболеваний, но и ре­ зистентность при этом низкая. При агаммаглобулинемии, ВИЧ у больных резко снижена иммунологическая и повышена неспецифическая реактив­ ность, но при этом остается очень низкой резистентность к инфекции. 78

3.6. Факторы, влияющие на реактивность и резистентность организма Реактивность и резистентность формируются на основе конститу­ ции организма, особенностей обмена веществ, состояния нервной, эн­ докринной, иммунной систем, системы соединительной ткани, а также зависят от возраста, пола, внешних условий. К о н с т и т у ц и я о р г а н и з м а и ее роль в ф о р м и р о в а н и и р е а к т и в н о ­ с т и и р е з и с т е н т н о с т и . Под конституцией (от лат. сопБйШйо — состоя­ ние, свойство) организма обычно понимают единый комплекс достаточ­ но у с т о й ч и в ы х м о р ф о л о г и ч е с к и х , ф у н к ц и о н а л ь н ы х , п с и х и ч е с к и х особенностей организма, сложившихся на основе генотипа под влияни­ ем факторов окружающей среды. Под конституциональными признаками подразумеваются такие по­ казатели структуры,-функции и поведения, которые изо дня в день или даже на протяжении нескольких лег существенно не изменяются. Для че­ ловека, как и для других представителей животного мира, характерна ин­ дивидуализация формы и размеров телосложения, некоторых черт харак­ тера и темперамента, определяющая «стойкие» различия между людьми, т.е. каждый индивид, взрослый или ребенок, имеет свою индивидуаль­ ную конституцию или сумму морфологических и функциональных свойств организма. Многие ученые давно обращали внимание на то, что индивидуаль­ ные формы реактивности и резистентности человека зависят от его кон­ ституционального типа, однако классификаций конституциональных ти­ пов известно несколько и построены они по различным признакам. Гиппократ, разделив всех людей по темпераменту на холериков, сангви­ ников, флегматиков и меланхоликов, отмечал в частности, что сангвини­ ки склонны к полнокровию, головной боли, сахарному диабету. С. 81дап1, разделив людей по морфологическим признакам на 4 типа: дыхательный, пищеварительный (дигестивный), мышечный и мозговой, обращал вни­ мание на то, что люди дыхательного типа чаще болеют эмфиземой легких и бронхиальной астмой; пищеварительного типа — ожирением, подагрой и заболеваниями печени; у людей мышечного типа чаще встречаются бо­ лезни сердечно-сосудистой, мышечной и костно-суставной систем. К. Кге!зсИтег выделял 3 конституциональных типа человека: атлетический, пикнический и астенический и указывал на то, что пикники чаще страда­ ют атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, маниакэльно-депрессивным психозом, а астеники чаще болеют шизофренией и тяжелыми формами туберкулеза. А.А. Богомолец в основу классификации конституциональных типов положил особенности строения соединительной ткани и выделил 4 типа: астенический — с т о й к о й , нежной соединительной тканью; фиброзный — с преобладанием плотной, волокнистой соединительной ткани; липома­ тозный — с преобладанием жировой ткани; пастозный — с преобладани­ ем рыхлой, отечной ткани. У людей с различным типом соединительной 79

ткани неодинаково протекают процессы воспаления, заживления и реге­ нерации, процессы старения. И.П. Павлов в зависимости от свойств высшей нервной деятельнос­ ти выделял 4 типа: безудержный (сильный неуравновешенный возбуди­ мый); быстрый (сильный уравновешенный подвижный); инертный (силь­ ный уравновешенный спокойный); слабыйтш (слабость обоих процессов с преобладанием торможения). Эпингер и Гесс с учетом особенностей вегетативной нервной системы делили всех людей на 3 типа: симпатикотоники,

ваготоники

и

с

уравновешенной

вегетативной

нервной

системой.

Общепринятой сегодня среди врачей является классификация кон­ ституциональных типов человека М.В. Черноруцкого, согласно которой в зависимости от телосложения всех людей следует делить на 3 типа: нормостеники, гиперстеники и астеники. Гиперстеники — люди коренастые, широкоплечие, конечности относительно короткие, лицо округлое, шея и грудная клетка короткие, эпигастральный угол тупой, живот большой, больше объем желудка и длина кишечника, мускулатура и подкожная жи­ ровая клетчатка хорошо выражены. Жизненная емкость легких относи­ тельно небольшая из-за высокого положения диафрагмы, сердце увели­ чено и занимает горизонтальное положение, аорта широкая. Содержание гемоглобина и эритроцитов в крови высокое. Астеники — люди стройные, высокие, худощавые с острым эпигастральным углом. Все другие при­ знаки противоположные. У гиперстеников повышена функция коры над­ почечников, но снижена функция щитовидной железы, а у астеников — наоборот. Глюкокортикоиды стимулируют ферменты пентозного цикла превращения глюкозы и усиливают синтез жира и холестерина, обладая контринсулярным действием, повышают уровень глюкозы в крови. Кро­ ме того, они потенцируют эффекты катехоламинов, в том числе прессорный, стимулируют секрецию соляной кислоты в желудке. Минералокортикоиды задерживают в организме натрий и выводят калий, что приводит к увеличению тонуса артериол, повышению объема циркулирующей кро­ ви. Поэтому у гиперстеников повышено отложение жира, выше содержа­ ние холестерина и сахара в крови, выше кислотность желудочного сока и артериальное давление. Недостаток гормонов щитовидной железы при­ водит к снижению основного обмена. У гиперстеников чаще развиваются гипертоническая болезнь, инсульт, сахарный диабет, ожирение, распро­ страненный атеросклероз и ИБС, тромбоз сосудов конечностей, калькулезный холецистит, гиперацидный гастрит. У астеников чаще встречаются артериальная гипотензия, гипогли­ кемия, гипоацидный гастрит. У них ниже резистентность к экстремаль­ ным воздействиям, травмы и ожоги чаще осложняются шоком, тяжелее протекает сепсис. Среди астеников значительно выше заболеваемость туберкулезом. Благодаря высокому основному обмену астеники худоща­ вы, несмотря на повышенный аппетит. У нормостеников чаще возникают болезни верхних дыхательных пу­ тей, двигательного аппарата, невралгии, коронаросклероз. 80

От конституционального типа зависит даже характер человека. На­ пример, гиперстеникам присущи практичный склад ума, они не склонны к фантазиям, оптимистичны, добродушны, общительны. Для астеников больше характерны холодность и сухость в общении, замкнутость, склон­ ность к фантазиям, душевная ранимость, повышенная чувствительность к несправедливости. Как следует из определения, основой конституции человека являет­ ся его генотип, В последние годы генетикам удалось выявить большое количество маркеров, в том числе в главном Н1_А-комплексе гистосовместимости, указывающих на генетическую опосредованность многих за­ болеваний, которые раньше не относились к болезням с наследственной предрасположенностью. Теперь наследственная предрасположенность прослеживается не только при таких заболеваниях, как язвенная болезнь, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, лейкозы, ту­ беркулез, но и при таких, как гломерулонефрит, многие болезни печени, эндокринной и иммунной системы и др. Обмен в е щ е с т в и реактивность Реактивность и резистентность организма зависят также от обмена веществ. Например, во время блокады Ленинграда у его жителей на фоне голодания почти исчезли аллергические болезни, гипоергически проте­ кали пневмония, скарлатина, корь, дизентерия, туберкулез. Гнойные за­ болевания развивались более длительно, а антибиотики и сульфанила­ миды оказывали слабый эффект. При белковом голодании снижается синтез антител и уменьшается аллергическая реактивность, но при этом снижается резистентность к инфекции. При усиленном питании болезни обычно протекают гиперергически, но при этом часто с неблагоприятном исходом, так как клетки на фоне высокой интенсивности обмена веществ становятся более ранимыми при их повреждении (больше образуется ак­ тивных метаболитов кислорода, увеличивается интенсивность перекис­ ного окисления липидов). В связи с этим снижение аппетита у больного на фоне развития ответа острой фазы можно рассматривать как приспо­ собительную реакцию. Значительные изменения реактивности и резистентности можно на­ блюдать на фоне изменений обмена веществ у больных сахарным диабе­ том, ожирением, при гипо- или гиперфункции надпочечников, щитовид­ ной железы и других эндокринных заболеваниях, при наследственных нарушениях обмена. Роль н е р в н о й с и с т е м ы в ф о р м и р о в а н и и р е а к т и в н о с т и и р е з и с ­ т е н т н о с т и можно проиллюстрировать простым опытом: животные, на­ ходящиеся под наркозом или после введения им кофеина, т.е. на фоне торможения или возбуждения ЦНС, по-разному реагируют на гипоксию. В состоянии зимней спячки (глубокоготорможения ЦНС и резкого замед­ ления обмена веществ) животные более устойчивы к лучевой болезни, действию электрического тока, некоторым химическим веществам, ин­ фекции. 81

Неодинаковой реактивностью обладают люди с различным типом ВНД. Существенный вклад в формирование реактивности и резистентнос­ ти организма вносят психогенные факторы. Под влиянием внушения у че­ ловека может повыситься температура тела, развиться воспаление и даже ложная беременность. Существуют ятрогенные болезни, вызванные сло­ вом или действиями врача. Словом можно искалечить или даже убить, но словом можно и вылечить. В некоторых случаях хороший психотерапевт может заменить сильное лекарство. Ambrois Pare утверждал: «Выживают те, кто хочет жить», а Н.И. Пирогов отмечал в годы войны резкое различие показателей смертности среди раненых у побежденных и победителей. Удаление коры головного мозга резко меняет реактивность животно­ го. У него легко возникают реакции ложного гнева, немотивированного воз­ буждения, снижается чувствительность дыхательного центра к гипоксии. Удаление или повреждение свода гиппокампа и передних ядер мин­ далевидного комплекса или прехиазмальной области мозга у животных (кошки, обезьяны, крысы) вызывает повышение половых реакций, реак­ ций ложного гнева, резкое снижение условнорефлекторных реакций стра­ ха и испуга. Двустороннее повреждение гипоталамуса оказывает сильное влия­ ние на сон, половое поведение, голод, жажду и другие выражения реак­ тивности животных. Повреждение заднего отдела гипоталамуса вызыва­ ет заторможенность поведенческих реакций животных. Повреждение серого бугра обусловливает дистрофические изме­ нения в легких и желудочно-кишечном тракте (кровоизлияния, язвы, опу­ холи). Перерезка спинного мозга у голубей снижает их устойчивость к си­ бирской язве, вызывает угнетение выработки антител и ослабление фа­ гоцитоза, замедление обмена веществ, падение температуры тела. Возбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы сопровождается увеличением титра антител, усилением анти­ токсической и барьерной функции печени и лимфатических узлов, увели­ чением комплементарной активности крови. Возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной систе­ мы приводит к выделению адреналина и норадреналина, стимулирующих фагоцитоз, ускоряющих обмен веществ, изменяющих кровообращение и другие функции организма. Ф у н к ц и я э н д о к р и н н о й с и с т е м ы и р е а к т и в н о с т ь . В механизмах формирования реактивности особое значение имеют гипофиз, надпочеч­ ники, щитовидная, поджелудочная и половые железы. Гормоны передней доли гипофиза стимулируют секрецию гормо­ нов коры надпочечников, щитовидной и половых желез. Удаление гипо­ физа повышает устойчивость животного к гипоксии, а введение экстрак­ та из передней доли гипофиза снижает эту устойчивость. Повторное (на протяжении нескольких дней) введение адренокортикотропного гормо­ на гипофиза животным перед облучением обусловливает повышение их радиорезистентности. 82

Удаление надпочечников приводит к резкому снижению сопротив­ ляемости организма к механической травме, физической нагрузке, элек­ трическому току, бактериальным токсинам и другим вредным влияниям среды. Острый дефицит главных адаптивных гормонов — кортикостероидов — приводит к быстрой гибели адреналэктомированныхживотных или человека в случае тотального повреждения и некроза у него надпочечни­ ков. Кортизол (глюкокортикоид) в больших дозах оказывает противовос­ палительное действие, задерживает процессы пролиферации клеток со­ единительной ткани, подавляет выработку антител. Гормоны щитовидной железы повышают основной обмен, интенсив­ ность окислительно-восстановительных процессов, так же как и глюкокортикоиды потенцируют адренергические эффекты катехоламинов. На фоне повышенной функции щитовидной железы (при тиреотоксикозе) большинство заболеваний протекает гиперергически с яркими проявле­ ниями ответа острой фазы. Животные после удаления щитовидной желе­ зы становятся более устойчивы к гипоксии, что связано с понижением обмена веществ и потребления кислорода, у них гипоергически протека­ ют инфекционные процессы. У больных сахарным диабетом повышен риск развития заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, почек. Ф у н к ц и я э л е м е н т о в с о е д и н и т е л ь н о й т к а н и и р е а к т и в н о с т ь . Со­ единительнотканные клеточные элементы (ретикулоэндотелиальная с и ­ стема, система макрофагов), находясь во взаимоотношении с другими органами и физиологическими системами, участвуют в формировании реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, вы­ полняют барьерную и антитоксическую функции, обеспечивают интенсив­ ность заживления ран. Блокада функции ретикулоэндотелиальной системы ослабляет про­ явление аллергии, тогда как ее стимуляция ведет к усилению продукции антител. Угнетение ЦНС (шок, наркоз) сопровождается уменьшением по­ глотительной функции элементов соединительной ткани, торможением процессов заживления ран, воспаления. Возбуждение ЦНС, наоборот, стимулирует функции соединительнотканных клеток. З н а ч е н и е в о з р а с т а . У лиц любого возрастного периода есть свои характерные морфологические и функциональные особенности, от кото­ рых зависит ответная реакция организма на внешние воздействия. Изве­ стны особенности реагирования эмбриона на разных этапах его разви­ тия. В первую половинуэмбрионального периода еще слабо выражен или совсем отсутствует фагоцитоз. Он формируется постепенно по мере уве­ личения участия ретикулоэндотелиальной системы в реактивности. На ранних этапах эмбрионального развития инфекции протекают невырази­ тельно, на некоторые инфекционные агенты плод не реагирует совсем. У новорожденного легкие в 30 раз менее растяжимы, чем V взрос­ лого. Длина кишечника в 6 раз превышает длину тела, тогда как у г з р ^ о лого — только в 4,5 раза - имеет очень тонкую слизистую оболочку с ппохими барьерными свойствами. Мускулатура слабо р а з в и ы Мерен^п г» > J

регуляция деятельности всех систем несовершенна. Анатомо-физиологические особенности этого периода жизни ребенка обусловливают бо­ лее часто, чем у взрослых, возникновение болезней органов дыхания и пищеварительной системы, склонность к диатезам. У новорожденных слабее, чем у взрослых, выражена приспособляемость к колебаниям тем­ пературы окружающей среды из-за недоразвития системы терморегуля­ ции, поэтому легко возникает перегревание или переохлаждение орга­ низма. У взрослого за сутки обменивается около 15 % внеклеточной воды, а у новорожденного — около 50 %. Такая высокая интенсивность водного обмена требует жесткого питьевого режима. У детей 1—3 лет из-за функциональной незрелости иммунной сис­ темы (неспособность к полноценной выработке собственных антител) и исчезновения к этому времени антител, полученных от матери через пла­ центу и грудное молоко, а также из-за недоразвития барьерных систем организма отмечается очень высокая восприимчивость к различным ин­ фекциям (корь, скарлатина, коклюш, дифтерия). Улиц пожилого возраста увеличивается частота заболеваний зло­ качественными опухолями, атеросклерозом, ИБС. Связано это, по-види­ мому, с возрастными особенностями деятельности регуляторных систем, их перестройкой в процессе индивидуального развития. Вследствие по­ нижения функции нервной системы, ослабления барьерных систем, спо­ собности к формированию иммунного ответа в старческом возрасте вновь повышается восприимчивость к инфекции, особенно к кокковым бакте­ риям. Вместе с тем для этого возраста характерно вялое (гипоергическое) течение воспаления, лихорадки, процессов регенерации У пожилых людей снижен метаболизм лекарств, поэтому их назначают в более низ­ ких дозах. К старости у человека ослабевают защитные механизмы, огра­ ничиваются возможности адаптации во внешней среде. С т а р е н и е о р г а н и з м а . Под старением понимают постоянно разви­ вающиеся и в основном необратимые морфологические, биохимические и функциональные изменения, возникающие на протяжении жизни инди­ вида. Признаки старения находят свое отражение на всех уровнях орга­ низации живого организма: молекулярном, клеточном и тканевом, орган­ ном, системном и на уровне целого организма. Старческий возраст характеризуется уменьшением размеров тела, его массы, роста, атрофией внутренних органов. Атрофические измене­ ния сопровождаются понижением интенсивности обмена веществ. Ста­ реющие ткани теряют воду, в них увеличивается содержание натрия, хлора, кальция, уменьшается содержание калия, магния и фосфора. С воз­ растом становятся меньше минутный и систолический объемы сердца (т.е. его полезная работа), снижается жизненная емкость легких. Замет­ но склерозируются почки, ослабляется их выделительная функция. Атрофия слизистой оболочки желудка и кишечника у стариков со­ провождается снижением выделения соляной кислоты и пищеваритель­ ных ферментов, что в сочетании с ослаблением функции печени и подже84

лудочной железы сопровождается нарушением переваривания, всасыва­ ния и обмена белков, жиров, углеводов, витаминов. Для объяснения причин старения предложено множество теорий. Некоторые из них объясняют процессы старения коллоидно-химически­ ми изменениями в тканях. Согласно этим теориям по мере старения орга­ низма клеточные коллоиды утрачивают способность связывать воду и переходят из гидрофильного состояния в гидрофобное. Эти изменения белковых веществ ведут к прогрессирующему замедлению всех биохи­ мических реакций. Ряд теорий ведущее место в развитии старения приписывает раз­ личным интоксикациям. И.И. Мечников объяснял процессы старения ре­ зультатом хронического отравления организма образующимися в кишеч­ нике п р о д у к т а м и г н и л о с т н о г о р а с п а д а в результате д е я т е л ь н о с т и микрофлоры кишечника. По мнению А.А. Богомольца, старение начина­ ется с нарушения трофической функции соединительной ткани в резуль­ тате необратимых изменений тканевых коллоидов и изменения лабиль­ ности белковых молекул. С. Е. Вго\л/п-8едиагс1, Е. 8!е1пас^ Д.Л. Воронов и др. связывали воз­ никновение старческих изменений с эндокринной недостаточностью орга­ низма, в частности с недостаточностью функции половых желез. Сегодня общепринято, что первичные механизмы старения зависят от возрастных изменений в генетическом аппарате клеток. В ядре клетки находится сложный молекулярный комплекс — хроматин, в котором зак­ лючена молекула ДНК с ее генетической информацией. С возрастом структура и функция хроматина изменяются (увеличивается доля неак­ тивного хроматина), что затрудняет считывание генетической информа­ ции и способствует постоянному накоплению повреждений ДНК. При ста­ рении уменьшается количество негистоновых белков (активирующих гены), что изменяет работу регуляторных генов. Все это изменяет соот­ ношение синтеза как отдельных белков, так и их блоков/кодируемых раз­ личными генами. Возникающие в процессе старения нарушения регули­ рования генома приводят к активации «молчащих» генов, что способствует появлению белка, ранее не синтезировавшегося клеткой. В зависимости от его типа возможны различные сдвиги в деятельности клетки вплоть до ее гибели. М е х а н и з м ы с т а р е н и я . Как уже отмечалось, в старении организма большую роль играют нарушения на уровне клетки, приводящие к разви­ тию необратимых изменений в синтезе белка, активации ранее не «рабо­ тавших» генов. Эти изменения и составляют основу нарушения жизнеде­ ятельности клеток, вызывая их старение. В процессе старения снижаются энергетические траты организма. Это связано с тем, что при старении уменьшается количество митохонд­ рий в клетке, появляются разрушенные митохондрии, снижается интен­ сивность окислительного фосфорилирования, меняется мембранный потенциал митохондрий. 85

Важнейший механизм старения — ослабление нервного контроля над деятельностью внутренних органов в результате снижения синтеза медиаторов, гибели части нервных окончаний и нейронов. Это изменяет реакции внутренних органов и вызывает нарушение в них обменных про­ цессов. Большую роль в механизме старения играет угасание функции эн­ докринных желез (половых, щитовидной и других). Представления о механизмах старения составляют основу целенап­ равленных попыток увеличения продолжительности жизни, предупреж­ дения преждевременного старения. Роль в н е ш н и х ф а к т о р о в в р е а к т и в н о с т и и р е з и с т е н т н о с т и орга­ н и з м а . Реактивность и резистентность зависят от внешних условий, в которых находится организм. В эксперименте у животных можно изме­ нить реактивность и резистентность к гипоксии, подвергнув их предва­ рительному переохлаждению или перегреванию. В проявлении индиви­ дуальной реактивности наблюдаются циклические изменения, связанные со сменой времен года, дня и ночи (так называемые хронобиологические изменения). Существуют сезонные обострения многих заболеваний: яз­ венной болезни, ревматизма, бронхиальной астмы, хронического брон­ хита и др. Во время магнитных бурь обостряются заболевания улиц, стра­ д а ю щ и х ИБС, а р т е р и а л ь н о й г и п е р т е н з и е й . Л ю д и с н е у с т о й ч и в о й вегетативной нервной системой чутко реагируют на колебания атмосфер­ ного давления, тяжело переносят акклиматизацию. От времени суток за­ висят синтез многих гормонов, работоспособность человека. Хирурги заметили, что смертность больных при ночных операциях втрое больше, чем при дневных. На реактивность человека в значительной мере влияют социальные факторы (инфляция, безработица, война, дефицит продук­ тов питания и лекарств и т.п.).

Схема 3.1. Виды и формы реактивности и резистентности организма.

Факторы, влияющие на реактивность и резистентность.

86

Подводя итог сказанному, следует подчеркнуть, что оценка реактив­ ности важна для уточнения механизма возникновения, развития и исхода заболевания, поэтому врач должен уметь оценить особенности индиви­ дуальной реактивности пациента и использовать их при лечении заболе­ вания, уметь изменять реактивность больного в нужном направлении. Формы и виды реактивности представлены на схеме 3 . 1 .

3.7. Роль наследственности Как следует из вышеизложенного, реактивность организма в наи­ большей степени зависит от его конституции, которая, в свою очередь, формируется на основе генотипа под влиянием факторов окружающей среды. В этой связи нормальные и патологические признаки организма являются результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и средовых (внешних) факторов. Генотип (совокупность всех генов в организме) обладает двумя про­ тиворечивыми качествами: стабильностью и изменчивостью. Основу стабильности генотипа составляют: — дублированность (диплоидность) его структурных элементов; — доминирование нормального аллеля над патологическим рецессив­ ным геном, благодаря чему огромное количество заболеваний, пе­ редающихся по рецессивному типу, не проявляется в гетерозигот­ ном организме (например, 1 из 50 человек является носителем гена, с которым связано развитие фенилпировиноградной олигофрении, однако эти люди не являются больными, так как нормальный аллель подавляет патологически измененный ген); — система оперона, обеспечивающая репрессию (блокирование) па­ тологического гена (например, онкогена); — механизмы репарации ДНК, позволяющие с помощью набора фер­ ментов (инсертаза, экзо- и эндонуклеаза, ДНК-полимераза, лигаза) достаточно быстро исправлять возникающие в ней повреждения. Стабильность генотипа делает его достаточно надежным, обеспе­ чивающим устойчивость структур и функций организма. Однако генотипу присуще и другое не менее важное качество — изменчивость, благодаря которой обеспечиваются процессы эволюции животных, процессы адап­ тации организма в окружающей среде, но в то же время именно изменчи­ вость является основой возникновения наследственных болезней. Э т и о л о г и я н а с л е д с т в е н н ы х з а б о л е в а н и й . Изменчивость может быть ненаследственной (модификационная) и наследственной. Под не­ наследственной изменчивостью понимают формирование фенотипических особенностей организма под влиянием факторов окружающей сре­ ды (климатические факторы, о с о б е н н о с т и о б р а з а ж и з н и , питания, привычек, профессии и т.п.). Наследственная изменчивость подразделяется на два вида: комбинативную (рекомбинационную) и мутационную. 87

является следствием возникновения новых сочетаний генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайно­ сти встречи гамет при оплодотворении. Такая изменчивость играет важ­ ную роль в развитии заболеваний, передающихся по рецессивному типу, так как в результате рекомбинации генов при встрече двух гетерозигот­ ных особей (а'а и а'а) — носителей патологического гена может появить­ ся гомозиготный по данному патологическому гену организм (а'а')—• больной. Мутационная изменчивость связана с возникновением мутаций, т.е. количественных или качественных изменений генотипа, передающихся в процессе репликации генома от клетки к клетке, от поколения к поколе­ Комбинативная

нию. Мутация заболевания.

—

изменчивость

это

главная

причина

возникновения

наследственного

В соответствии с тремя уровнями организации генетического мате­ риала (гены, хромосомы, геном) мутации подразделяют н а т р и вида: ген­ ные,

хромосомные

и

геномные.

Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов.

На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть обуслов­ лены выпадением, заменой или вставкой новых нуклеотидов в цепи ДНК. Это может быть модификация отдельного пуринового или пиримидинового основания в цепи ДНК с образованием ошибочных пар оснований и их дальнейшей фиксацией, например при действии ионизирующей ра­ диации, рядахимических мутагенов. Могут возникнуть неправильные пары оснований в ДНК за счет таутомеризации (изменения заряда) пуриновых и пиримидиновых оснований при действии высоких температур. Возмож­ но образование пиримидиновых димеров (чаще димеры тимина) под дей­ ствием УФО. По своему фенотипическому проявлению и значению генные мута­ ции могут сильно различаться. Если мутация затрагивает отрезки ДНК, кодирующие второстепенные участки полипептида (например, не входя­ щие в активный центр фермента), то мутантный продукт с трудом может быть обнаружен и не будет серьезно влиять на соответствующую функ­ цию или жизнеспособность организма. Наоборот, мутации, искажающие структуру принципиально важных участков полипептидов, могут вызвать серьезные расстройства функций, нарушения развития и даже привести организм к гибели. Это так называемые летальные мутации, которые мо­ гут стать причиной спонтанных абортов и мертворождений. Хромосомные мутации —• это структурные перестройки хромосом: делеции,

дупликации,

транслокации

и

инверсии.

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом в наборе. Различают полиплоидии — кратное увеличение полного набора

хромосом (диплоидии, триплоидии, тетраплоидии), которые приводят к нежизнеспособности организма и являются причиной спонтанных абор­ тов и мертворождений, и анеуплоидии — изменение числа хромосом в одной или нескольких парах. 88

Мутации, возникающие в соматических клетках, по наследству не передаются и" проявляются, например, в виде лейкодермических пятен, могут быть одним из механизмов возникновения опухоли. Клетки-мутан­ ты удаляются с помощью макрофагов и естественных киллеров. Мутации в половых клетках (гаметические мутации) передаются по наследству из поколения в поколение. Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мута­ ции возникают от еще недостаточно изученных причин, вероятно, эндо­ генного характера. Например из-за увеличения числа ошибок при репли­ кации ДНК в зависимости от возраста матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщины 20 лет составляет 1:2000, а у женщины стар­ ше 45 л е т — 1:45. Индуцированные мутации обуславливаются воздействи­ ем экзогенных факторов, которые принято называть мутагенами. Выра­ женными мутагенными свойствами обладают ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи (УФЛ), космические лучи, вирусы, различные хи­ мические вещества, термические факторы. Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются (15 % плодов погибают до рождения, 5 % — во вре­ мя родов или сразу после рождения, 3 % — не достигают половой зрело­ сти, 20 % — не вступают в брак, у 10 % — брак бесплоден), т.е. пато­ логические гены элиминируются. Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди—Вайнберга), другими слова­ ми, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди— Вайнберга могут нарушать несколько факторов: —

близкородственные браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозиготе патологическим рецессивным геном; — «мутационное давление» — появление необычно сильного мутаген­ ного фактора (например, последствия аварии на Чернобыльской АЭС, синтез и использование химического мутагена — лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения и т.п.); — «давление отбора» — благодаря симптоматическому и патогене­ тическому лечению наследственного заболевания (устранять при­ чину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек до­ живает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение чис­ ла наследственных болезней; — «дрейф генов» — генетико-автоматический процесс, случайные из­ менения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в попу­ ляции. Все заболевания принято подразделять на приобретенные и врож­ денные. Врожденное заболевание —- это любое заболевание, с которым 89

ребенок появляется на свет. Однако врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными. Наследственным называется такое заболевание, которое обуслов­ лено изменениями генотипа и в большинстве случаев передается по на­ следству (например, гемофилия, ахондроплазия, фенилкетонурия, аль­

бинизм, серповидно-клеточная анемия, талассемия и многие другие). Различают генные и хромосомные наследственные болезни или синдро­ мы. Хромосомные болезни (за редким исключением) по наследству не передаются Ненаследственные врожденные заболевания связаны не с изменениями генотипа, а с появлением патологии в период внутриутроб­ ного развития (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз, СПИД, гемолитическая болезнь новорожденного и др.). Заболевания, фенотипически похожие на наследственные, но не связанные с изменением гено­ типа, называются фенокопиями. Например такие аномалии, как «волчья пасть», «заячья губа» и др. пороки развития, могут быть как наследствен­ ными, так и ненаследственными, обусловленными нарушениями эмбри­ онального развития. О б щ и е з а к о н о м е р н о с т и п а т о г е н е з а генных н а с л е д с т в е н н ы х бо­ л е з н е й . В основе генных болезней могут лежать первичные генные на­ рушения, нарушения функции гена и связанные с ними нарушения синте­ за белка, нарушения структуры белков, метаболические блоки. Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой — ген — фермент — биохимическая реакция — признак и представить в виде упрощенной схемы:

В случае мутации какого-то гена (например, гена Фс) или его блоки­ рования в организме не синтезируется или уменьшается количество фер­ мента (Фс). В результате этого нарушается биохимический процесс, по­ следствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного продукта (О), накопление избытка промежуточных продуктов (В, С), мо­ гут появиться необычные побочные продукты. Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транс­ портных белков. Например при дефиците или отсутствии трансферрина (переносчика железа) развивается железодефицитная анемия. При нару­ шении транспорта диаминокислот в почечных канальцах — лизина, арги­ нина, орнитина — развивается лизинурическая непереносимость белка. Примером заболевания, при котором нарушается синтез структур­ ных белков, может служить синдром Элерса—Данлоса, при котором на­ рушена структура коллагена. У больных повышены эластичность кожи и растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суста90

вов, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика. Генетический де­ фект белка спектрина в цитоплазматической мембране эритроцитов уменьшает их эластичность и деформируемость, что является одним из патогенетических механизмов развития микросфероцитарной гемолити­ ческой анемии Мин ко вс ко го—Шоффара. Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных на­ рушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии: а-талассемия, при которой из-за делеции соответствующего гена в молекуле гемогло­ бина полностью отсутствуют а-цепи глобина, образуется гемоглобин Ваг^э, состоящий изчетыреху-цепей (вместо нормальных а 2 Р 2 -цепей). Го­ мозиготные дети при этом умирают в первые дни жизни, гетерозиготные дети выживают. В крови у них обнаруживается как нормальный гемогло­ бин (НЬА — а 2 р 2 ), так и патологический (НЬН из 4 Р-цепей), развивается гемолитическая анемия. При Р-талассемии из-за нарушения регуляции функции гена у больных не синтезируются р-цепи глобина и гемоглобин состоит из 4 а-цепей. К гемоглобинопатиям также относятся: серповид­ но-клеточная анемия (при которой в молекуле гемоглобина глутаминовая кислота заменена на валин), метгемоглобинопатия (гистидин заме­ нен на тирозин). Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследствен­ ных заболеваний. Только на примере нарушения обмена фенилаланина можно рассмотреть несколько вариантов метаболических блоков (схе­ ма 3.2).

Схема 3.2. Генетические дефекты аминокислотного обмена.

91

У гомозиготных носителей патологического рецессивного гена в 12й хромосоме не синтезируется фермент фенилаланин-4-гидроксилаза (или резко снижено его количество), что приводит к нарушению превра­ щений фенилаланина в тирозин и далее в ДОФА и меланин. В результате накапливаются в избытке фенилаланин и его токсичное производное — фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой, что послу­ жило поводом назвать это заболевание фенилкетонурией. Фенилпиро­ виноградная кислота токсически действует на ЦНС, вызывая серьезные нарушения психики (второе название болезни — фенилпировиноградная олигофрения), микроцефалию, торможение дофамингидроксилазы и сни­ жение синтеза катехоламинов. Если ребенка с фенилкетонурией не со­ держать на строжайшей диете (без фенилаланина), то, кроме слабоумия, у него развиваются гиперрефлексия, тремор, эпилепсия, мышечная ги­ пертония, общее возбуждение, нарушения речи и двигательных функций. При генетически опосредованном дефиците фермента тирозиназы нарушается-синтез меланина и развивается альбинизм. При дефиците ферментатирозинтрансаминазы — тирозиноз (к6—7 мес дети погибают). При дефиците фермента гомогентизиноксидазы возникает заболе­ вание алкаптонурия, при котором накапливающаяся в большом количе­ стве гомогентизиновая кислота связывается с коллагеном и нарушает его эластичность. После 40 л е т у больных поражаются суставы, позвоночник, клапаны сердца. Во внутренних органах, на коже откладывается пигмент цвета охры (охроноз). Моча больных темнеет на воздухе из-за присутствия в ней гомогентизиновой кислоты. Примерами болезней «накопления» являются гликогенозы, при ко­ торых в результате снижения активности ферментов, участвующих в об­ мене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках пече­ ни, сердца, скелетных мышц, селезенки и других органов с выраженными нарушениями их функций. Другим примером болезни «накопления» яв­ ляется галактоземия — заболевание, возникающее при дефиците фер­ мента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (схема 3.3).

Схема 3.3. Патогенез галактоземии.

92

У больных с галактоземией в клетках накапливается галактозо-1фосфат, подавляющий ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Возникает типичная триада симптомов: гепатоспленомегалия, умственная отста­ лость и катаракта. Помутнение хрусталика объясняется образованием галактитола в жидкостях организма за счет высокой концентрации галактозо-1-фосфата. К болезням накопления относятся также некоторые формы наслед­ ственных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий. Т и п ы п е р е д а ч и г е н н ы х н а с л е д с т в е н н ы х б о л е з н е й . Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, про­ межуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наслед­ ственных заболеваний. При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным геном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А'а), при этом пенетрантность гена приближается к 1 0 0 % (неполная пенетрантность доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследо­ вании больные выявляются в каждом поколении. По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгеймера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и для­ щееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания свя­ зан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего син­ тез белка — предшественника р-амилоида (р-АРР), или гена пресенилина-1 (РБМ-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (РБМ-2) в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образуется у д л и н е н н ы й пептид (З-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нару­ шается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами. Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологичес­

кого гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливаю­ щего влияния гена одной изХ-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромо­ соме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется. Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характери­ зующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной лом­ костью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен). 93

По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Виллебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена, поликистоз почек, полилоз толстой кишки, миотония Томсена, семейная гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания. При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а'а — носитель гена, здоровый; а'а' — больной). При генеалогическом исследовании больные выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передаю­ щихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, галассемия, а также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, не­ которые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная деге­ нерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста протеолитических ферментов) и многие другие заболевания. При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (па­ тологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных носи I елей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа Э. Фенотипически заболевание может проявиться только при дефиците кисло­ рода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит ге­ молиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается. При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует. При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у друго­ го — как рецессивный. Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что пато­ логический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу насле­ дуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфанила­ мидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет (нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемо­ филия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора свертывания крови). У женщины —* носителя рецессивного гена гемофи­ лии (Х'Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии. У мужчины из-за от­ сутствия аналогичного аллеля в У-хромосоме наличие гена гемофилии в Х-хромосоме (Х'У) приводит к развитию гемофилии. Х р о м о с о м н ы е б о л е з н и . В отличие от генных возникновение хро­ мосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетичес­ кого материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная 94

болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей ил^ в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы. Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаметического происхождения — около 750, из которых около 50 — количе­ ственные и свыше 700 — структурные изменения хромосом. Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми яв­ ляются следующие хромосомные синдромы. Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Бар­ ра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недораз­ витие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, ум­ ственное развитие нормальное. Синдром У-моносимии (44 + У0) — организм нежизнеспособен. Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, по­ лового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнару­ живаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тель­ ца Барра. Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + ХХУ, или + ХХХУ и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое те­ лосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и беспло­ дие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное пове­ д е н и е . В о т л и ч и е от н о р м а л ь н ы х м у ж ч и н в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лиш­ них Х-хромосом). Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + ХУ у мальчиков). В осталь­ ных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной анома­ лии (например, перенос фрагмента 21-й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигоф­ рения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гумо­ рального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формиро­ вание ранней катаракты. Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген СаП кодирует синтез фермента, уча­ ствующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной 95

отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связы­ вают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-Акристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кератинсульфата — в развитии офтальмопатии. Ген, к о д и р у ю щ и й синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отстало­ сти и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано так­ же с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез |3-амилоида. У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сенильные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгеймера (патогенетическое сходство). В 20-е годы больные с с и н д р о м о м Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет. Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, рас­ щелиной верхней губы и нёба, полидактилией, недоразвитием обеих че­ люстей, пороками сердца. Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пи­ щеварения. Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характернатриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и зна­ чительное сокращение продолжительности жизни. Значение внешних и внутренних этиологических факторов в р а з в и т и и з а б о л е в а н и й . По вкладу причинного фактора (наследствен­ ного или внутреннего и внешнего) в механизм развития болезней их можно разделить на 3 вида. • Заболевания, пенетрантность которых не зависит от факторов ок­ ружающей среды. Главной причиной их возникновения является на­ рушение генотипа. Внешние факторы влияют лишь на экспрессив­ ность (выраженность) признаков болезни. Примерами являются все описанные выше наследственные заболевания. • Наследственные болезни, в проявлении которых существенную роль играют факторы окружающей среды. Например, подагра развива­ ется только у 10 % н о с и т е л е й а у т о с о м н о - д о м и н а н т н о г о гена, кодирующего синтез фермента аденинфосфорибозилтрансферазы (доминантный ген с неполной пенетрантностью). Нарушения пуринового обмена, отложения солей мочевой кислоты с последующим развитием артритов развиваются обычно у тех людей (носителей этого гена), которые употребляют много мясной пищи, виноградных вин, в организм которых поступает много молибдена. У 1 0 — 2 0 % людей европейской расы, а также у 7 0 — 1 0 0 % представителей восточных народов, негров, индейцев Америки в кишечнике отсут­ ствует фермент р-галактозидаза (аутосомно-рецессивное наследо96

вание). После употребления в пищу молока у них возникают метео­ ризм, диарея, нарушения моторной функции кишечника из-за нару­ шения усвоения молочного сахара. У гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии гемолиз э р и т р о ц и т о в возникает только при снижении парциального давления кислорода в воздухе. У лиц с фавизмом (см. выше) гемолиз эритроцитов наблюдается после приема сульфаниламидов. •

Болезни с наследственной предрасположенностью — это болезни, в развитии которых главную этиологическую роль играют факторы окружающей среды, а генотипические, конституциональные особен­ ности создают лишь благоприятные внутренние условия для разви­ тия патологии. Эти болезни называются мультифакториальными и составляют приблизительно 92 % от общей патологии человека. Принято считать, что большинство ненаследственных болезней в большей или меньшей степени генетически детерминировано. Для большого числа заболеваний уже выявлены и генетические марке­ ры наследственной предрасположенности, в большинстве случаев связанные с главным комплексом гистосовместимости. Примерами заболеваний с наследственной предрасположенностью являются гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, сахарный диа­ бет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, аллергия (атопия), лейкозы и другие злокачественные болезни. Наследственная предраспо­ ложенность прослеживается также при туберкулезе, пиелонефрите и др. Основными критериями заболеваний с наследственной предрасположен­ ностью следует считать: • наличие патогенетических и ассоциированных маркеров предрас­ положения; • относительно невысокая конкордантность (совпадение) болезни у монозиготных близнецов (60 % ) ; • однотипность проявлений болезни у больного ребенка и ближайших родственников; • чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для род­ ственников пробанда и тем больше разница в величине риска меж­ ду родственниками 1-й и 2-й степени родства и между родственни­ ками 2-й и 3-й степени; • чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риску его род­ ственников; • риск для родственников пробанда будет выше, если имеется дру­ гой больной — кровный родственник; • в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу. М е т о д ы и з у ч е н и я н а с л е д с т в е н н о й п а т о л о г и и . При изучении на­ следования как нормальных, как и патологических признаков человека медицинская генетика использует несколько методов.

сводится к составлению родослов ных и проведению их генеалогического анализа. Составление родослов ной начинается от пробанда, которым называется лицо, первым попав шее в поле з р е н и я в р а ч а . Целью а н а л и з а является у с т а н о в л е н н і наследственного характера признака и типа наследования. Близнецовый метод позволяет оценить степень вклада в патогене, заболевания наследственности и факторов внешней среды. Проводится оценка конкордантности (совпадаемости) и дискордантности (несовпа даемости) отдельного признака или заболевания у монозиготных (одно яйцовых) и дизиготных (двуяйцовых) близнецов. Популяционно-статистический метод заключается в исследование признаков в больших группах людей, различающихся по наследственныь характеристикам (раса, нация, этническая группа, изоляты) или услови­ ям жизни. Метод позволяет изучить значение наследственных факторОЕ в антропогенезе, частоту наследственных болезней, роль генотипа и вне­ шних факторов в развитии мультифакториальныхболезней, причины раз­ ной частоты наследственной патологии в разных географических зонах или в разных популяциях. Клинико-генеалогический метод

Цитогенетические

методы

(анализ

кариотипа

и

полового

хромати­

на) используют при обнаружении у пробанда в ходе клинического обсле­ дования признаков какого-либо хромосомного синдрома, у детей с мно­ жественными врожденными пороками развития неясной этиологии, у супругов при многократных спонтанных абортах и мертворождениях, при определении прогноза здоровья потомства для оценки риска рожде­ ния ребенка с наследственной патологией, особенно при отягощенном анамнезе. Дерматоглифика — метод изучения рельефных узоров на коже, об­ разуемых папиллярными линиями и гребешками (дерма — кожа, дІурИо — рисовать). Папиллярный рисунок кожи (например, ладоней) находится под генетическим контролем, поэтому специалист, владеющий специальны­ ми навыками, может по изменению рисунка на ладонях выявить признаки наследственной болезни или наследственной предрасположенности к какому-то заболеванию. В зависимости от поставленной задачи наряду с чисто генетически­ ми могут быть привлечены и другие методы исследования: биохимичес­ кие,

цитологические,

иммунологические

и

др.

Глава 4. Иммунитет и его место в патологии Учение об иммунитете сложилось в конце прошлого века на основе многовековых поисков путей противостояния инфекциям. Решающую роль в формировании этого учения сыграли работы Л. Пастера, который со­ здал и теоретически обосновал подходы к специфической профилактике инфекционных заболеваний (70—80-е годы XIX в.). Слово ^ т т и п й а э » , от которого произошло название новой науки, означает освобождение от обязанностей (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкос­ новенность личности. Первоначально иммунитет рассматривался только как состояние устойчивости к инфекционным заболеваниям. Позже это понятие расширилось, и в настоящее время с ним связывают способность организма сохранять свою биологическую индивидуальность и отражать биологическую агрессию в двух ее основных проявлениях — внешней (в форме инфекций) и внутренней (в виде злокачественных опухолей). Общепринятым является представление, что возникновение меха­ низмов иммунитета в ходе эволюции послужило ответом на повышение опасности инфицирования многоклеточных организмов патогенами, а также развития в них злокачественных новообразований вследствие му­ тирования соматических клеток. Механизмы иммунитета явились формой защиты против этих форм биологической агрессии. Кроме того, иммун­ ные механизмы обеспечивают удаление из организма белков, изменен­ ных в процессе жизнедеятельности и при патологических процессах. Весь этот комплекс реакций определяет гомеостатическую функцию иммуни­ тета, его роль в поддержании биологической индивидуальности много­ клеточных организмов. Таким образом, иммунная защита, основываясь на мобилиза­ ции нормальных механизмов, проявляется в условиях, связанных с угрозой развития патологии (инфекций, опухолей). Кроме того им­ мунная система сама по себе может быть объектом или источником па­ тологических процессов (иммунопатология). В связи с этим некоторые аспекты иммунологии уместно рассматривать в рамках патологической физиологии.

4 . 1 . Основные представления о строении и функционировании иммунной системы Распознавание агрессивных агентов при иммунной защите не мо­ жет основываться на регистрации их вредного воздействия на организм (такая защита была бы запоздалой). В процессе эволюции реализовалась другая стратегия, которая основывается на том, что агрессивные агенты 99

чужеродны для организма. Это относится как к возбудителям инфекций так и к опухолевым клеткам, которые приобретают черты чужеродносги вследствие мутаций. Поэтому в основе иммунного распознавания лежит выявление в составе клеток, присутствующих во внутренней среде ор­ ганизма, маркеров чужеродности — субстанций, обозначаемых как ан­ тигены. Иммунная защита включает триаду процессов — распознавание чужеродных агентов; — удаление их из организма; — запоминание, обусловливающее ускоренную реакцию на повторное воздействие тех же агентов Эти процессы в своей совокупности образуют иммунный ответ Огромный объем сведений о строении и функционировании иммун­ ной системы может быть представлен здесь лишь в максимально схема­ тизированной форме Структурная организация иммунной с и с т е м ы 1. Клетки иммунной системы можно разделить на антигенраспознающие, вспомогательные и стромальные. Антигенраспознающими клетками являются лимфоциты, которые несут на своей поверхности рецепторы, предназначенные для связывания антигенов.

]

Лимфоциты обусловливают специфический компонент иммунной защиты, направленный против конкретного антигена. К вспомогательным клеткам относят макрофаги, сегментоядерные лейкоциты, дендритные, тучные и другие клетки, которые осуществляют различные функции — подготавливают антигены к их распознаванию лимфоцитами, осуществ­ ляют фагоцитоз, секретируют активные субстанции и т д Стромальные клетки служат каркасом лимфоидных органов и ф о р м и р у ю т микро­ окружение, обеспечивающее функционирование других клеток иммунной системы. 2. Органы иммунной системы (лимфоидные органы) разделяются на центральные (вилочковая железа, у птиц — сумка Фабриция), в которых происходит развитие клеток иммунной системы, и периферические (лим­ фатические узлы, селезенка, лимфоидные образования пищеваритель­ ного тракта), где эти клетки реализуют свои функции (схема 4 1) В зави­ с и м о с т и от т о г о , в каких центральных органах происходит развитие лимфоцитов, их разделяют на тимусзависимые (Т-клетки) и бурсазависимые (В-клетки; у млекопитающих В-клетки развиваются в костном мозге) Развитие лимфоцитов контролируется клетками стромы и их продуктами, развитие Т-клеток — эпителием вилочковой железы и выра­ батываемыми им пептидными гормонами В периферических лимфо­ идных органах есть структуры, в которых преимущественно локализуют­ ся В- или Т-клетки, и отделы, в которых эти клетки соседствуют друг с другом. 100

Схема 4 1. Структура иммунной системы.

Отражены взаимоотношения центральных и периферических органов иммунной системы, направление миграции лимфоцитов (указано стрелками) в процессе созревания и ре­ циркуляции. В — В-лимфоциты; Т — Т-лимфоциты, М — моноциты, Г — гранулоциты

3. Лимфоциты непрерывно рециркулируют, т.е перемещаются из ор­ ганов в лимфо- и кровоток и возвращаются обратно. При этом сохраня­ ется избирательность их поступления в органы иммунной системы, хотя не обязательно именно в те органы, из которых они вышли. Это сродство обеспечивается благодаря распознаванию рецепторами лимфоцитов мо­ лекул адгезии, характерных для лимфоидныхорганов. Существует два от­ носительно автономных круга рециркуляции. Один из них включает лим­ фатические узлы и селезенку, в т о р о й — л и м ф о и д н ы е с к о п л е н и я и структуры слизистых оболочек пищеварительного, дыхательного, урогенитального и другихтрактов, т.е. лимфоидную ткань слизистых оболочек. В организме есть участки (иммунологически привилегированные зоны), недоступные для рециркулирующих лимфоцитов. Основы иммунного распознавания 1. Антигены — это вещества (чаще всего белки или полисахариды), ге­ нетически чужеродные для конкретного организма и способные вызвать в нем иммунный ответ — реакцию, направленную на удаление антигена из внутренней среды организма. Основные свойства антигенов — специ­ фичность, иммуногенностьи чужеродность. Специфичность антигенов определяется небольшими химическими группами, обладающими хими­ ческой индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами, или эпитопами. Обычно эти структуры отсутствуют в реагирующем орга­ низме; это и означает, что антиген для него чужероден. Именно эпитопы распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. Для обеспе101

чения иммунного ответа на антиген, помимо присутствия в его молекуле эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие иммуногенность молекулы (наличие нескольких эпитопов, гибкость и ста­ бильность структуры, некоторые особенности метаболизма и т.д.). Для обозначения антигенов, к которым в организме формируется повышен­ ная чувствительность, т.е. развивается иммунный ответ аллергического типа, используют термин аллерген. Аллерген может не обладать всеми атрибутами антигенов. Так, нередко аллергенами служат низкомолеку­ лярные соединения, которые определяют специфичность аллергической реакции, но лишены иммуногенности; они приобретают ее, соединяясь с белками организма. 2. Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназ­ наченные для распознавания антигена (антигенраспознающие рецеп­ торы). Они идентичны по специфичности (т.е. распознают один и тот же эпитоп) и другим свойствам. Клетки, несущие одинаковые рецепторы, происходят от одного предшественника и образуют клон. 3. Важнейшими молекулами, предназначенными для распознавания и связывания антигенов (точнее их эпитопов), являются иммуноглобу­ лины. Они с у щ е с т в у ю т в двух формах —- с в я з а н н о й с мембранами В-лимфоцитов и свободной растворимой форме. В первом случае они вы­ полняют роль антигенраспознающих рецепторов В-клеток, во втором — функцию антител. Антитела секретируются плазматическими клетками, которые образуются в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Иммуноглобулины — рецепторы и антитела — способны связывать и, сле­ довательно, распознавать антигены как в растворимом состоянии, так и в ф о р м е , с в я з а н н о й с клеточной м е м б р а н о й . И м м у н о г л о б у л и н ы состоят из тяжелых и легких полипептидных цепей (обычно две пары), N-концевые части которых формируют антигенсвязывающий участок, а С-концевая (Fc) часть определяет разновидности иммуноглобулинов — изотипы (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE). 4. Распознавание антигена Т-лимфоцитами обеспечивается благода­ ря присутствию на их поверхности рецепторов, в составе которых содер­ жатся димеры (а(3 или уб), по своей структуре родственные, но не иден­ тичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный антиген, а его пептидные фрагменты, встроенные в аутологичные молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. «Major histocompatibility complex»). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщепле­ нии внутриклеточных антигенов или при поглощении клеткой экзогенных молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы МНС I класса, во втором — в молекулы МНС II класса. Молекулы МНС-1 содер­ жатся на поверхности всех ядросодержащих клеток, а молекулы МНС-П — только на клетках, специализированныхдля «презентации», т.е. представ­ ления антигенов Т-лимфоцитам. Эти клетки называют антигенпрезентирующими; к ним относят дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты. 102

В особых случаях, иногда связанных с патологией, функцию презентации антигена приобретают другие клетки, в частности эпителиальные. 5. В распознавании комплекса молекул МНС и антигенных пептидов участвуют вспомогательные молекулы — корецепторы CD4 и CD8 (мо­ лекулы, расположенные на поверхности клеток иммунной системы, обыч­ но обозначают в соответствии с международной классификацией симво­ лами CD с соответствующим номером; эти молекулы выявляют с помощью моноклональных антител, объединенных в группы, кластеры, и CD — это сокращение слов «ciuster designation»). CD8 обладают сродством к молекулам МНС-1 и участвуют в распознавании пептидов, находящихся в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам МНС-И и облегчают распознавание связанных с ними пептидов. Зрелые Т-клетки экспрессируют лишь один тип корецепторов. Т-клетки, несущие на своей поверхности CD8, выполняют функции цитотоксических Т-лимфоцитов (киллеров), а С04 + -клетки — функции клеток-помощников (хелперов). 6. Специфичность рецепторов лимфоцитов формируется в процессе их дифференцировки в результате комбинации и видоизменения несколь­ ких генетических участков, ответственных за структуру вариабельной части молекул иммуноглобулинов или рецепторов Т-клеток. В конечном счете в клетке создается «зрелый V-ген», который и определяет специ­ фичность антигенраспознающего рецептора лимфоцита. В каждой клет­ ке этот ген индивидуален, и специфичность рецептора уникальна. Со­ вокупность р е ц е п т о р о в , э к с п р е с с и р о в а н н ы х на всех л и м ф о ц и т а х , формирует «первичный антигенраспознающийрепертуар». Он содер­ жит наряду с необходимыми для защиты организма ненужные и потенци­ ально аутоагрессивные специфические структуры. Поэтому он подвер­ гается коррекции путем поддержания необходимых для организма клонов лимфоцитов (положительная селекция) и удаления лишних и вредных кло­ нов (отрицательная селекция). Особенно важной является селекция кло­ нов Т-лимфоцитов, которая происходит в вилочковой железе. В резуль­ тате ф о р м и р у е т с я окончательный а н т и г е н р а с п о з н а ю щ и й репертуар Т-клеток, включающий клоны, которые распознают чужеродный пептид в составе аутологичной молекулы МНС («измененное свое»). Нарушение процессов селекции клонов лимфоцитов может служить основой аутоим­ мунных процессов. Иммунный ответ 1. Иммунным ответом называют специфическую реакцию, направлен­ ную на удаление конкретных чужеродных субстанций (антигенов) из внут­ ренней среды организма и формирование иммунологической памяти об этих антигенах. Иммунный ответ имеет две взаимосвязанные составляю­ щие, основой которых служат механизмы естественной резистентности и специфической иммунной реактивности (схема 4.2.). 103

Схема 4.2. Развитие иммунного ответа.

2. Филогенетически более древние механизмы естественной резис­ тентности связаны с воспалительной реакцией. Они включают примитив­ ные механизмы обнаружения чужеродных субстанций, в частности, ос­ нованные на узнавании белками-лектинами определенных углеводных групп, которые несвойственны данному организму или присутствуют на его клетках в замаскированной форме (лектиновое распознавание). 3. Основным результатом действия факторов естественной резистен­ тности является цитолиз — гибель и расщепление чужеродных клеток. Су­ ществует три типа механизмов цитолиза: внеклеточный (обусловленный секретируемыми продуктами), внутриклеточный (осуществляемый путем фагоцитоза) и контактный (его основой служат сигналы, возникающие при межклеточных контактах, которые включают активную, т.е. требующую затрат энергии и участия ферментов форму гибели клеток-мишеней — апоптоз). Внеклеточный цитолиз обычно осуществляют эозинофилы, внутриклеточный — нейтрофилы и макрофаги, контактный — естествен­ ные киллеры. 104

4. Наиболее эффективной формой цитолиза является внутриклеточ­ ный цитолиз, осуществляемый по механизму фагоцитоза, т.е. поглоще­ ния объекта клеткой. Это связано с тем, что внутриклеточная среда со­ держит наиболее полный набор факторов, способных вызвать гибель и расщепление клеток. Важными предпосылками фагоцитоза являются хемотаксис (направленное движение фагоцита в сторону объекта, обуслов­ ленное химическими веществами, которые он выделяет) и распознавание объекта фагоцитоза мембранными рецепторами фагоцитов. Последнее облегчается при опсонизации клеток — связывании с их поверхностью антител или компонентов комплемента, которые распознаются рецепто­ рами фагоцитов. При поглощении объекта формируется фагосома, кото­ рая сливается с лизосомой, содержащей необходимый набор бактери­ цидных агентов. Здесь происходят гибель объекта фагоцитоза и его расщепление с последующим выбросом продуктов деградации. Основ­ ными агентами, вызывающими гибель фагоцитированных клеток, явля­ ются продукты кислородного метаболизма (активные формы кислорода, перекиси), производные галогенов, окись азота, некоторые ферменты и другие факторы. 5. Естественные киллеры лишены антигенраспознающих рецепторов; им свойственно лектиновое распознавание углеводных структур, которые присутствуют на поверхности быстро делящихся (в частности, опухоле­ вых и трансформированных вирусами) клеток и некоторых чужеродных агентов. ЫК-клетка выделяет в зону контакта перфорин, формирующий в мембране клетки-мишени пору, через которую в нее проникают молеку­ лы, включающие апоптоз клеток-мишеней. Распознавание [ЧК-клетками аутологичных молекул МНС-1 приводит к блокаде цитолиза, что служит механизмом защиты собственных клеток организма. 6. Цитолиз может быть вызван также гуморальными факторами си­ стемы комплемента. Эта система включает несколько компонентов ком­ племента, активируемых по каскадному принципу. Запуск активационного каскада вызывают иммунные комплексы (классическая активация комплемента) или взаимодействие с поверхностью чужеродных клеток (альтернативная активация). Результатом активации системы комплемен­ та является опсонизация клеток его компонентами (в основном СЗЬ) и формирование пор в клеточной мембране. Активация сопровождается освобождением пептидов — продуктов расщепления компонентов комп­ лемента (СЗа, С5а), которые оказывают хемотаксическое и сосудорас­ ширяющее действие. 7. Клетки, обеспечивающие естественную резистентность, особенно макрофаги, секретируют бактерицидные и другие факторы, в частности провоспалительные цитокины —- интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, фактор некро­ за опухоли, хемокины (цитокины с хемотаксической активностью). Цитокины — белковые п р о д у к т ы клеток, л и ш е н н ы е с п е ц и ­ фичности в о т н о ш е н и и антигенов и о п р е д е л я ю щ и е межкле­ точные в з а и м о д е й с т в и я при воспалении, и м м у н н о м ответе, г е м о п о э з е , м е ж с и с т е м н ы х коммуникациях. 105

8. Связующим звеном между факторами естественной резистентнос­ ти и антигенспецифической составляющей иммунного ответа служат антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки кожи (клетки Лангерганса) и с л и з и с т ы х о б о л о ч е к п о г л о щ а ю т , о б р а б а т ы в а ю т а н т и г е н , + мигрируют в лимфоидные органы и в них «представляют» С 0 4 Т-хелперам антигенный пептид в составе молекул МНС-Н. Этот процесс является ключевым событием иммунного ответа. Для активации Т-хелперов, по­ мимо распознавания комплекса антигенный пептид — молекула МНС-Н, требуется действие дополнительных сигналов — костимуляция. Она до­ стигается благодаря взаимодействию молекул СО80 и С086 антигенпредставляющей клетки с молекулой С028 Т-хелпера и молекулы СО40 антигенпредставляющей клетки с молекулой СЭ154 на поверхности Т-хелпера. 9Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (корецепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходи­ ма для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем пос­ л е д о в а т е л ь н о й а к т и в а ц и и ф е р м е н т о в ( к и н а з ) , с у ч а с т и е м которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфо­ цитов это прежде всего гены ростовых факторов и их рецепторов. Активация создает предпосылки для пролиферации и д и ф ференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обус­ ловлена и с х о д н о й малочисленностью клеток в тех клонах, которые вовлекаются в иммунный ответ. Для достижения эффективного иммунного ответа численность кле­ ток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факто­ ров роста. Для Т-лимфоцитов это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфо­ цитов — ИЛ-4. 10. Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных стимулов со стороны антигенпрезентирующих клеток, а также действия цитокинов. ИЛ-12 и интерферонуспособствуют дифференцировке С 0 4 ' клетоквхелперы первого типа ( Т М ) , ИЛ-4 — вхелперы второго типа (ТИ2). ТИ1 - и ТИ2-клетки секретируют различные наборы цитокинов; для ТМ — это интерферон у, ИЛ-2, лимфотоксин и ряд цитокинов, общих с ТН2 (ИЛ-3, ГМ-КСФ и т.д.), для ТИ2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13 и упомя­ нутые «общие» цитокины. ТМ-лимфоциты направляют развитие иммун­ ного ответа в сторону реакций клеточного типа, ТИ2-клетки — в сторону реакций гуморального типа. Между ТМ - и ТИ2-клетками существуют отно­ шения антагонизма. 1 1 . Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфо­ цитов на связывание свободного антигена и костимуляцию со стороны ТИ2-хелперов. Взаимодействие В-клеток и Т-хелперов является двусто­ ронним: В-лимфоциты выполняют роль антигенпрезентирующих клеток 106

и в то же время получают от них костимулирующий сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последова­ тельности IgM, IgG, IgE, IgA и обеспечивает непрерывное повышение срод­ ства (аффинитета) рецептора и антител к антигену. Эти процессы завер­ шаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют антитела. 12. lgM-антитела, образующиеся на начальных этапах иммунного отве­ та, обладают низким сродством к антигену; lgG-антитела, представляю­ щие собой основной тип антител, обладают более высоким сродством к антигену и разнообразным спектром биологических эффектов. lgA-антитела способны проникать сквозь эпителиальные клетки слизистых обо­ лочек и обеспечивать их защиту. lgE-антитела являются ключевыми фак­ торами аллергических реакций I типа, участвуют в защите от паразитов. При связывании антител с растворимым антигеном образуются иммун­ ные комплексы, которые легко фагоцитируются и расщепляются макро­ фагами. Фиксация антител, особенно изотипа IgG, на клетках-мишенях (опсонизация) делает их более чувствительными к действию факторов комплемента, а также фагоцитов, естественных киллеров, которые име­ ют Fc-рецепторы, взаимодействующие с «хвостовой» Fc-частью lgG-антител. 13. Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т-клетками. Существу­ ет две его разновидности — цитотоксический ответ и гиперчувстви­ тельность замедленного типа (ГЗТ). Первый тип ответа осуществляет­ ся цитотоксическими (CD8 + ) Т-лимфоцитами; ГЗТ реализуется в основном С04 + -клетками и макрофагами. Цитотоксические Т-лимфоциты, диффе­ ренцировавшиеся и размножившиеся под влиянием ИЛ-2, распознают антигенный пептид, связанный с молекулами MHC-I, и лизируют их. Ли­ зис осуществляется путем индукции апоптоза клеток-мишеней в основ­ ном по перфориновому механизму (см. п. 5). 14. ГЗТ развивается в две фазы. Во время индукторной фазы происхо­ дят сенсибилизации CD4 + Т-клеток в ответ на действие антигена в соста­ ве молекулы МНС-Н и их дифференцировка в хелперы Т М - т и п а . При по­ вторном поступлении антигена развивается эффекторная фаза ГЗТ: Th1-клетки мигрируют в очагпоражения, выделяют интерферон , активирующий макрофаги, которые проявляют фагоцитарную, секретор­ ную и киллерную активность. Цитокины, выделяемые Т-клетками при всех вариантах иммунного ответа, активируют естественные киллеры, значи­ тельно повышая цитолитическую эффективность. 15. Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это — долгоживущие лим­ фоциты Т- и В-классов, которые непосредственно не участвуют в первич­ ном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более ин­ тенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же антигена — вторичного иммунного ответа. 107

Контроль и регуляция иммунного ответа 1. Способность к иммунному ответу контролируется генетически. Уро­ вень ответа на конкретные антигены определяется генами, локализован­ ными в главном комплексе гистосовместимости (МНС), эффект которых реализуется на уровне обработки и «представления» антигенных пепти­ дов антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам. 2. Регуляция уровня иммунного ответа осуществляется гормонами и медиаторами вегетативной нервной системы, а также регуляторными пеп­ тидами. Характер действия гормонов определяется их концентрацией в крови. При физиологической концентрации они, как правило, способству­ ют развитию иммунного ответа. При высокой (фармакологической) кон­ центрации некоторые из них по преимуществу ингибируют иммунные про­ цессы (это относится к гормонам коры надпочечников, являющимся классическими индукторами апоптоза лимфоцитов, АКТГ, адреналину, по­ ловым гормонам, (3-эндорфинам, адренергическим медиаторам), другие (гормон роста, пролактин, гормоны щитовидной железы, инсулин, а-эндорфины, холинергические медиаторы), как правило, стимулируют им­ мунный ответ. В то же время ряд цитокинов (особенно ИЛ-1) оказывает влияние на активность нервной и эндокринной систем. Пептидные гор­ моны, выделяемые эпителиальными клетками вилочковой железы — тимулин, тимозины, тимопоэтины — могут быть отнесены одновременно к продуктам иммунной и эндокринной систем. 3. Иммунный ответ подвержен ауторегуляции. Накопление 1дС-антител в свободном и особенно связанном с антигенами виде подавляет даль­ нейшее развитие гуморального ответа, действуя через Яс-рецепторы регуляторных и эффекторных клеток. Ингибирование достигается также по механизму идиотипического контроля — через образование антител к эпитопу антигенраспознающей части молекулы антител (их идиотопу). 4Основной клеточный механизм иммунорегуляции реализуется с участием супрессорных Т-клеток. Супрессорную функцию выполняют в + основном С08 - клетки. Главным объектом ихантигенспецифическогоин+ гибирующего влияния являются Т-хелперы. С08 -Т-супрессоры оказыва­ ют свое влияние как путем контактных взаимодействий, так и через выде­ ление гуморальных факторов. С04 + -клетки также могут выступать в роли супрессоров, что проявляется во взаимном подавлении активности Т Ы и Т112-хелперов. Супрессорной активностью обладают также активиро­ ванные макрофаги и ЫК-клетки.

4.2. Общая стратегия иммунной защиты Существует два основных направления защитной деятельности им­ мунной системы при патологических ситуациях — формирование рези­ стентности к инфекциям и предотвращение развития опухолей. В случае внедрения патогенов инфекционной природы роль иммун­ ных механизмов на первых порах состоит в срочном ограничении их раз­ множения и распространения. Это достигается благодаря включению 108

факторов естественной резистентности, которые активируются самими микроорганизмами и их продуктами. Механизмы естественной резистен­ тности обеспечивают выживание организма в ранний период агрессии, но не способны эффективно устранить агрессивный агент. Поэтому в дальнейшем защита строится на сочетании факторов естественной ре­ зистентности и адаптивного иммунитета. При этом очень существенна адекватность выбора пути адаптивного ответа, направляемого хелперами первого или второго типов ( Т М , ТИ2) (табл. 4.1). Таблица 4.1

Свойства С04-клеток (Т-хелперов) типов ТМ и ТЬ2 Показатели

ТМ

ТИ2

Факторы, благоприятст­ вующие индукции

Высокие или низкие дозы антигена, высокая плотность антигена на поверхности АПК, действие ИЛ-12 и ИФН у

Промежуточные дозы антигена, низкая плотность антигена на поверхности АПК, действие ИЛ-4

Ключевые цитокины

ИФНу, ИЛ-2,

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10

Функции

Обусловливают развитие ГЗТ, цитотоксического ответа, активацию макрофагов, подавление гуморального ответа

Защитная роль

При внутриклеточных инфекциях (вирусы, микобактерии,лейшмании и т.д.), опухолях действия При аутоиммунных процессах, отторжении трансплантатов

Обусловливают развитие гуморального иммунного ответа, активацию эозинофилов и тучных клеток, подавление клеточного ответа При гельминтозах, внеклеточных инфекциях (энтеробактерии, клостридии, вибрионы), защита от эзотоксинов При аллергии, некоторых аутоиммунных процессах

Повреждающая роль

Фнор

Условные обозначения: АПК — антигенпрезентирующие клетки, ИФН — интерферон, ФНО — фактор некроза опухоли.

I

|

Т М - з а в и с и м ы й клеточный ответ защищает организм от внутриклеточных патогенов, включая вирусы и микобактер и и ; он же обусловливает специфическую противоопухоле­ вую р е з и с т е н т н о с т ь . ТЬ2-зависимая гуморальная з а щ и т а эффективна при инфицировании внеклеточными патогена­ ми, в частности микроорганизмами, в ы д е л я ю щ и м и экзотокс и н ы , а также при паразитарных инвазиях.

Неадекватное направление дифференцировки Т-хелперов обычно приводит к неэффективности иммунной защиты, что четко показано на примере лейшманиоза и проказы, при которых защита обусловлена уча­ стием ТМ-клеток, и преобладание ТИ2-зависимых механизмов опреде­ ляет неблагоприятное течение заболевания. Более подробно взаимодей­ ствие иммунной системы и инфекционных агентов рассматривается в курсе микробиологии. 109

В основе учения о противоопухолевом иммунитете лежит концеп­ ция иммунного надзора, согласно которой иммунная система постоянно контролирует «правильность» антигенной структуры собственных клеток организма, выявляет измененные молекулы и удаляет клетки, которые их несут. Включение иммунных механизмов при опухолевых процессах обус­ ловлено экспрессией при многих опухолях антигенов, не свойственных зрелому организму (не обязательно истинно чужеродных, чаще — эмб­ риональных), в том числе продуктов онкогенных вирусов Основой противоопухолевой иммунной з а щ и т ы служат мо­ билизация и активация естественных киллеров, а т а к ж е Т М - ' з а в и с и м ы х механизмов, приводящих к ф о р м и р о в а н и ю ц и тотоксичных Т-лимфоцитов и активированных макрофагов. Антитела не выполняют защитной функции и могут ослабить клеточно-опосредованную защиту. Опухолевые клетки располагают механизмами, которые позволяют им успешно избегать действия иммунных факторов. К этим механизмам относятся маскировка или утрата опухолеассоциированных антигенов, ослабление экспрессии молекул МНС-1, которые презентируют эти анти­ гены, отсутствие костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, индукция супрессорных клеток, секреция ингибирующих фак­ торов различной природы, индукция специфической неотвечаемости (им­ мунологической толерантности) к антигенам опухоли В конечном счете эффективность иммунной з а щ и т ы против опухолей определяется балансом иммунных механизмов и средств с а м о з а щ и т ы и маскировки опухолевых клеток. На усилении иммунных механизмов основан ряд подходов к тера­ пии опухолей, в частности лечение цитокинами, некоторые методы генотерапии. Очевидно, частота злокачественных опухолей была бы значи­ тельно выше, если бы иммунный надзор отсутствовал. В пользу этого свидетельствует повышение частоты развития опухолей при подавлении иммунитета. Таким образом, при биологической агрессии иммунная система вна­ чале мобилизует факторы естественной защиты, а затем подключает механизмы адаптивного иммунного ответа, развивающегося при поступ­ лении конкретных антигенов. При этом осуществляется выбор пути им­ мунного ответа, способного обеспечить наиболее эффективную защиту Известно четыре таких пути, обусловленных включением гуморальных и клеточных иммунных механизмов (два из них могут стать основой реак­ ций гиперчувствительности). Характеристика этих главных разновиднос­ тей иммунного ответа представлена в табл. 4.2. Основные типы иммунного ответа Тип ответа Гуморальный

110

Т-хелперы Th2

Эффекторы Антителообразующие клетки (плазмоциты)

Таблица 4

Назначение Защита от внеклеточных микроорганизмов и токсинов

2

Тип ответа Гиперчувстви­ тельность немедленного типа Цитотоксический Гиперчувствительиость замедленно! о типа

Т-хелперы ТЬ2

ТЬО,ТМ ТМ

Эффекторы

Назначение

1дЕ-продуцирующие, тучные клетки, эозинофилы

Защита от внеклеточных паразитов

Цитотоксические С08 + -Т-клетки

Защита от вирусов и опухолевых клеток

С04 + -Т-клетки, макрофаги

Защита от внутриклеточных микробов и паразитов

И м м у н о л о г и ч е с к а я т о л е р а н т н о с т ь . Оптимальный исход при трансплантации несовместимых тканей связан с формированием имму­ нологической толерантности. Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие им­ мунной реакции на конкретный антиген, т.е. «терпимость» организма в отношении этого антигена. Наиболее ярким примером иммунологичес­

кой толерантности является отсутствие иммунных реакций на собствен­ ные антигены организма Биологический смысл и значимость этого феномена стали особен­ но очевидными после его искусственного воспроизведения при исполь­ зовании чужеродных антигенов. Эмбрионам мышей генетически чистой линии вводили суспензию клеток, полученных из селезенки и других ор­ ганов мышей другой линии. Через 1,5—2 мес после рождения им переса­ живали кожу от доноров той же линии. Лоскут не отторгался, тогда как в контроле отторжение происходило в течение 10—12 дней Аналогичные результаты получены в опытах с объединением кровеносной системы ку­ риных эмбрионов. Позже было показано, что у других животных толеран­ тность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые сутки после рождения. Толерантность удалось индуцировать также у взрослых реципиентов при условии предварительной обработки факто­ рами, повреждающими лимфоидные клетки, — радиацией или введени­ ем иммунодепрессантов, например циклофосфамида. Иммунологическая

толерантность

—

это

не

простое

состояние

иммунодепрессии, поскольку неотвечаемость распространяется только на антигены, использованные для индукции толерантности, при сохране­ нии способности к нормальному иммунному ответу на посторонние анти­ гены По-видимому, во всех случаях условием поддержания иммуноло­ гической толерантности к аллогенным тканям является установление химеризма кроветворных клеток. Отмена иммунологической толерантно­ сти может произойти спонтанно после удаления антигена, особенно в со­ четании с воздействиями, повреждающими лимфоциты, например облу­ чением. Основой формирования иммунологической толерантности служит удаление клонов лимфоцитов, специфичных к соответствующим антиге111

нам, или индукция их устойчивой анергии. В индукции толерантности при­ нимают участие также супрессорные Т-лимфоциты, о чем свидетельст­ вуют данные о возможности переноса с Т-клетками состояния толе­ р а н т н о с т и . Искусственная иммунологическая т о л е р а н т н о с т ь может рассматриваться как аналог и экспериментальная модель естественной толерантности организма к собственным антигенам, которая также фор­ мируется в определенные периоды онтогенеза в результате процессов отрицательной селекции клонов Т-лимфоцитов.

4 . 3 , Иммунодефицитные состояния Как и любые системы организма, иммунная система подвержена па­ тологическим процессам. Выделяют четыре основных типа иммунопато­ логии: — иммунная недостаточность (иммунодефициты) вследствие дефек­ тов развития или действия повреждающих факторов; — гиперчувствительность, или измененная реактивность, основной формой которой является аллергия; — аутоиммунная патология; — опухоли иммунной системы, прежде всего лимфопролиферативные процессы. Ниже будут кратко охарактеризованы иммунодефициты, аутоиммун­ ные и лимфопролиферативные процессы. Иммунодефициты разделяют на две группы — первичные (врожден­ ные), как правило, имеющие наследственную природу, и вторичные (при­ обретенные), вызванные различными воздействиями, как эндогенными (болезни), так и экзогенными (действием агрессивных физических и хи­ мических факторов). Наиболее характерным клиническим проявлением иммунодефицитов служит высокая подверженность заболеваниям, вы­ зываемым микроорганизмами, в частности простудным; для иммунодефицитных состояний характерна связь инфекционных заболеваний с оп­ портунистическими агентами (т.е. сапрофитами, в норме непатогенными). При некоторых формах иммунодефицитов повышается риск развития опухолей. 4 . 3 . 1 . Первичные иммунодефициты Гоуппу первичных иммунодефицитов образуют заболевания, нове которых лежит наследственно обусловленная дефектность ры и функционирования иммунной системы, которая проявляется шении иммунной защиты.

в ос­ структу­ в нару­

Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (при­ мерно 1 больной на 1 ООО ООО человек). Они являются почти исключитель­ но уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет, а при бо­ лее легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определен­ ной степени компенсируются. 112

Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генети­ чески обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпа­ дение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 4.3).

Схема 4.3. Связь первичных иммунодефицитов

с нарушением развития лимфоцитов на определенных стадиях.

113

Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу поражений звеньев иммунной системы на 3 типа: — комбинированные иммунодефициты; — иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного иммунитета; — преимущественно гуморальные иммунодефициты. К первым относят заболевания, в основе которых лежат генетичес­ кие дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лим­ фоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается разви­ тие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммуни­ тета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В груп­ пу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патологию компонентов комплемента. В последние годы выясняются молекулярные основы поражения при первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована при­ рода комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточ­ ностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндезаминазу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжело­ го комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспознающих рецепторов, связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ, которые катализируют этот процесс. Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоци­ тов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефект­ ность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фер­ мент тирозинкиназу Ык, которая связана с антигенраспознающим ре­ ц е п т о р о м В - л и м ф о ц и т о в . О т с у т с т в и е э т о й т и р о з и н к и н а з ы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях. В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-1дМ-синдрома лежит дефект С 0 1 5 4 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой СР40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обес­ печивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а так­ же переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — 1дМ, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нару­ шено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Сре­ ди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит 1дА. 114

При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный 1дА, однако не образуются плазматические клетки, секретирующие 1дА-антитела. РЯД комбинированных иммунодефицитов возникает при локализо­ ванных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить сходные поражения, развиваю­ щиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р 2 -интегринов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином 1_. Эти пора­ жения представляют с о б о й два варианта (-АО-синдрома — дефицит адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям. Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с по­ ражением практически всех основных факторов классического и альтер­ нативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение еди­ ничных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном снижении устойчивости к некоторымвозбудителям. Лишь дефицит инги­ битора С1 ц сопровождается развитием ангионевротического отека, обус­ ловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа. Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинез, немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов, которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда ге­ нетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это прояв­ ляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например, при дефекте гена у-Цвпи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 13и 15. В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопротеина С 0 4 3 , развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетель­ ствует тромбоцитопения с геморрагическим синдромом в сочетании с экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления иммунных процессов. При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и неста­ бильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла. Это дает неожиданное сочетание симптомов: комбинированный иммунодефицит (недоразвитие вилочковой железы, дефицит Т-клеток и иммуноглобули­ нов «поздних» изотипов — 1д02, 1д04, 1дЕ, 1дА), неврологические откло­ нения (атаксия), поражение сосудистой стенки (телеангиэктазии), нару­ шение пигментации. Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбри­ огенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так, нас­ ледственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов ч^-

ловека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костно­ мозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращитовидных желез и т.д). Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммун­ ной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis cannii, Candida, цитомегаловирус, не­ которые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты опреде­ ляется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клет­ ки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде разви­ тия В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гумораль­ ной защиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкстазия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск раз­ вития злокачественных опухолей (до 1 0 — 1 5 % ) . Нередко нарушения им­ мунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток. Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефи­ ците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при а г а м м а г л о б у л и н е м и я х — В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыво­ ротке или компонентов комплемента различных изотипов может быть ус­ тановлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конк­ ретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адге­ зии, CD154, CD43 и т.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов. 4.3.2. Вторичные иммунодефициты Вторичные, или нарушение иммунной

приобретенные, иммунодефициты определяют как защиты организма, развивающееся в пост-

натальном периоде вследствие действия внешних или внутренних факторов, непосредственно не связанных с генетическим аппа­ ратом. Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности и рас­ сматриваются как состояния, сопутствующие известным заболеваниям или действию повреждающих факторов. 116

Роль наследственного фактора в развитии вторичных иммунодефи­ цитов не исключается, поскольку чувствительность иммунной системы к действию факторов, вызывающих формирование иммунодефицитных состояний, варьирует часто и зависит от наследственности. Однако на­ следственные факторы сами по себе, без действия индуктора, недоста­ точны для проявления вторичного иммунодефицита. Вторичные иммунодефицитные состояния чрезвычайно широко рас­ пространены: в большей или меньшей степени отклонения в иммунной системе сопутствуют всем заболеваниям, особенно вирусным, ряду эн­ докринных и метаболических поражений и т.д. Они проявляются при дей­ ствии большинства экстраординарных внешних агентов (классический пример — пострадиационный иммунодефицит), втом числе неблагопри­ ятных экологических факторов. Известны физиологические иммунодефи­ циты, свойственные раннему постнатальному и старческому возрастам, а также иммунодефициты, связанные со стрессом. Главное проявление вторичных (как и первичных) иммунодефицитов состоит в понижении ус­ тойчивости к инфекционным агентам, в частности к оппортунистическим, со склонностью кхронизации воспалительных процессов. В ряде случаев регистрируется повышение частоты развития злокачественных опухолей. Основой многих проявлений вторичных и м м у н о д е ф и ц и т о в является гибель клеток иммунной с и с т е м ы , которая может реализоваться в форме некроза (гибель вследствие наруше­ ния целости мембраны) или апоптоза (гибель в результате д е г р а д а ц и и ДНК, обусловленной собственными фермента­ ми клетки). Апоптоз лимфоцитов развивается при действии многих лечебных химиопрепаратов, облучения, а также кортикостероидов, уровень которых существенно повышается при стрессовых состояниях. Другой механизм инактивации клеток иммунной системы состоит в их функциональной бло­ каде, достигаемой связыванием с поверхностью клетки или накоплени­ ем внутри клетки агентов, ингибирующих их активность. Их роль могут выполнять аутоантитела, цАМФ, простагландины и другие медиаторы воспаления, некоторые цитокины, супрессорные и «блокирующие фак­ торы» опухолей, ингибирующие продукты патогенов. Наконец, основой вторичных иммунодефицитных состояний может стать дисбаланс клеток иммунной системы — эффекторныхи супрессорных клеток, субпопуляций С 0 4 + - и С08 + Т-лимфоцитов, Т-хелперов ТМ - и ТИ2-типов. Снижение соотношения С04 + /С08 + , иногда обозначаемого как иммунорегуляторный индекс, регистрируется при ряде заболеваний; это может быть обусловлено какснижением численности С04 + -хелперов вслед­ ствие ослабления функции вилочковой железы и других причин, так и по­ вышением содержания С08 + -лимфоцитов, которое может сопровождать­ ся превалированием супрессорной активности. Дисбаланс хелперов типов ТМ и ТИ2 приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при конкрет­ ной форме инфекции, о чем уже говорилось выше. Среди заболеваний, 117

которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммуно­ дефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую по­ чечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих пораже­ ние иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто про­ являют тропность к Т-лимфоцитам. Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефи­ цита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус имму­ нодефицита человека, ВИЧ-1 (HIV-1 — от англ. Human immunodeficiency virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных кле­ ток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связанэ не только с непосредствен­ ным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза кле­ ток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИ­ Де прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую очередь клеточной. Среди экзогенных факторов, способных вызывать вторичный имму­ нодефицит, наиболее важны ионизирующая радиация и цитотоксические препараты, используемые в химиотерапии. В обоих случаях основной мишенью повреждающего действия являются лимфоциты. Под влияни­ ем высоких доз этих факторов (при радиационных катастрофах, лечеб­ ном использовании высоких доз облучения или химиопрепаратов) раз­ вивается комбинированный иммунодефицит, который может привести организм к гибели вследствие развития инфекционных осложнений. При длительном действии малых доз ионизирующей радиации, хи­ мических агентов, загрязняющих среду обитания человека (пестицидов, отходов промышленных предприятий) также развивается иммунодефи­ цит. Он может быть выражен слабо, и его природа не всегда ясна. Эта форма иммунодефицита близка по генезу и проявлениям к возрастным иммунодефицитам: радиация и другие неблагоприятные экологические факторы ускоряют процесс старения иммунной системы. Таким образом, иммунологическая недостаточность может разви­ ваться как вследствие генетических дефектов, затрагивающих форми­ рование и функционирование иммунной системы (первичные иммуно­ д е ф и ц и т ы ) , так и п о д в л и я н и е м в н е ш н и х и в н у т р е н н и х ф а к т о р о в , действующих на сформировавшийся организм (вторичные иммунодефицитные состояния).

4.4. Аутоиммунные процессы Аутоиммунными называют патологические процессы,

основой ко­ торых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, приводящий к повреждению клеток, содержащих аутоантиген. 118

Одной из аксиом иммунологии является запрет на развитие реак­ ций иммунной системы против нормальных компонентов собственного организма. Основой запрета служат те механизмы, которые обусловли­ вают формирование «антигенраспознающего репертуара» лимфоцитов: в процессе отрицательной селекции гибнут или инактивируются те клоны лимфоцитов, которые распознают аутологичные макромолекулы — аутоантигены. Таким образом формируется аутотолерантность. Помимо это­ го, защита от аутоагрессии (т.е. аутоиммунного процесса, приводящего к повреждению собственных тканей) обеспечивается супрессорными Т-лимфоцитами (их называют вето-клетками), предотвращающими акти­ вацию аутореактивных клонов. Аутоиммунным процессам свойственны следующие общие черты: • их основа — иммунная реакция, закономерностям развития которой подчиняется патологический процесс; в связи с этим факторы, по­ давляющие иммунный ответ, способствуют его сдерживанию, а им­ муностимуляторы, наоборот, поддерживают аутоиммунный про­ цесс; • поскольку потенциальные аутоантигены являются нормальными ком­ понентами клеток и органов и, следовательно, всегда присутствуют в организме при условии нарушения барьеров, изолирующих эти аутоантигены, аутоиммунные процессы могут иметь затяжной само­ поддерживающийся характер; • проявления аутоиммунных процессов во многом определяются осо­ бенностями локализации аутоантигенов в организме: при их принад­ лежности к определенным органам (органоспецифичности) пораже­ ние имеет локализованный характер, захватывая соответствующий орган (например, инсулинзависимый диабет); при широкой рас­ пространенности аутоантигенов в организме развивается систем­ ный процесс, например системная волчанка; • проявления аутоиммунных процессов зависят также от характера им­ мунных механизмов, доминирующих при ответе на аутоантиген; это может быть преимущественно реакция, связанная с выработкой ан­ тител, цитокинов или с формированием цитотоксическихТ-клеток. Само по себе присутствие в организме аутоантител и аутореактив­ ных клонов Т-лимфоцитов недостаточно для развития патологического процесса. Так, у здоровых людей в сыворотке в малых количествах при­ сутствуют «естественные» аутоантитела, реагирующие с односпиральной ДНК, а также с нормальными компонентами цитоскелета, миелином, сы­ вороточным альбумином, причем титр этих аутоантител с возрастом на­ растает. Естественные аутоантитела выполняют в организме транспорт­ ные или г о м е о с т а т и ч е с к и е ф у н к ц и и . В р а з в и т и и же а у т о и м м у н н ы х процессов, приводящих к патологии, предполагается проявление повреж­ дающей активности аутоагрессивных эффекторных факторов, в том числе антител. 119

Формирование аутоиммунных процессов, как правило, обусловле­ но генетически. Описаны многочисленные ассоциации развития аутоим­ мунных заболеваний с определенными аллелями главного комплекса гис т о с о в м е с т и м о с т и . Выведены г е н е т и ч е с к и чистые л и н и и м ы ш е й , у которых четко установлена связь спонтанного развития аутоиммунных процессов с носительством определенных мутантных генов. Развитие аутоиммунных процессов может быть обусловлено различ­ ными причинами. Наиболее типичные из них следующие: • нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» учас­ тков организма (например, при поражении внутренних сред глаза при симпатической офтальмии); • . экспрессия молекул МНС II класса и ряда костимулирующих моле­ кул на клетках, которым в норме это не свойственно. Эти молекулы (например, СО80, С086) обычно содержатся на поверхности антигенпрезентирующих клеток и участвуют в запуске процесса актива­ ции лимфоцитов. Когда они появляются на других клетках (напри­ мер, на островковых клетках поджелудочной железы), эти клетки приобретают способность презентировать антиген Т-хелперам, что приводит к развитию аутоиммунного процесса (в указанном слу­ чае — инсулинзависимого сахарного диабета); •

перекрестные реакции, возникающие при иммунном ответе на па­ тогены; чаще развиваются на полисахаридные антигены, но могут возникать и на белковые молекулы (например, антитела к полисаха­ ридам стрептококка способны взаимодействовать с белками цитоскелета); • модификация собственных антигенов чужеродными химическими группами (например, при лекарственных аутоиммунных процессах); образующиеся при этом антитела или агрессивные Т-клетки могут перекрестно взаимодействовать с нормальными аутоантигенами; • нарушение механизмов формирования аутотолерантности, напри­ мер вследствие ослабления апоптоза (получены линии мышей, у которых аутоиммунный волчаночный синдром развивается как след­ ствие мутаций генов, кодирующих мембранные молекулы, ответ­ ственные за передачу сигналов к развитию апоптоза); • слабость супрессорных механизмов: недостаточность супрессорных вето-клеток, ослабленная выработка цитокинов, сдерживающих раз­ витие аутоиммунных процессов (системный аутоиммунный процесс развивается у мышей с выключенным геном трансформирующего фактора роста р). В основе аутоиммунных процессов могут лежат клеточные или гу­ моральные иммунные механизмы, что определяется (как и в случае им­ мунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов ТМ или ТТ}2. ТМ-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются осо­ бенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, + какой тип эффекторных клеток при них активируется — С08 -киллеры или 120

СР4 + -клетки — продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором — основой патологического процесса является реакция типа ГЗТ (при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения, например при инсулинзависимом диабете. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей (например, при ревматоидном арт­ рите). Реже встречаются ТИ2-зависимые аутоиммунные процессы. Веду­ щая патогенетическая роль аутоантител показана при системной крас­ ной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ряде других цитопений, тяжелой миас­ тении и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно lgG-класса, которые облада­ ют способностью вовлекать в процесс другие факторы — гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных пораже­ ниях клеток крови). Реже проявляется стимулирующий эффект аутоанти­ тел; при токсическом зобе (болезни Хашимото) он обусловливает разви­ тие тироидита. Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммунокомплексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы — нативмая ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые вза­ имодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы in situ (фиксированные в тканях). Взаимодействие с иммунными комплек­ сами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NK-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности. Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные (аутологичные) антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обуслов­ ленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против аутологичных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифические и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преоб­ ладающих механизмов — клеточно-опосредованные и гуморальные.

4 . 5 - Лимфопролиферативные процессы Лимфопролиферативные процессы разделяются на две группы в за­ висимости от наличия или отсутствия массового поступления злокаче­ ственных клеток в кровоток: лимфолейкозы и лимфомы. Те и другие в за121

висимости от поражаемых популяций разделяют на В-клеточные и I -кле­ точные; первые развиваются значительно чаще, чем вторые. М а л и г н и з а ц и и могут подвергаться клетки, находящиеся на разных стадиях развития, а также их различные субпопу­ ляции. Как правило, они сохраняют свойственные им признаки, включая мембранные маркеры, гуморальные продукты. В зависимости от спектра молекул адгезии, сохраняющихся на поверхности малигнизированных клеток, они проявляют определенные особенности локализации в орга­ нах и тканевых структурах, склонность к лейкемизации или отсутствие таковой. В зависимости от типа малигнизированных В-клеток различают лимфомы, связанные с фолликулами (фолликулярные лимфомы) или свобод­ но распределяющиеся между фолликулами (диффузные лимфомы). Вклетки, уже продуцирующие 1дМ, но еще не дифференцировавшиеся в плазмоциты, после малигнизации служат основой макроглобулинемии Вальденстрема. При этом злокачественные клетки локализуются, как и их нормальные прототипы, влимфоидныхорганах. В то же время при мно­ жественной миеломе злокачественные плазматические клетки размно­ жаются в костном мозге, в который мигрируют и их нормальные предше­ ственники. При лимфолейкозах в злокачественный процесс чаще всего вовле­ каются В-лимфоциты. Часто они относятся к субпопуляции В 1 , локализу­ ются преимущественно в серозных полостях и образуют естественные антитела. При более редкой разновидности лимфолейкозов — Т-клеточных лейкозах —в качестве поражаемой популяции обычно выступают С08 + -лимфоциты. В то же время Т-клеточные лимфомы формируются почти исключительно из С04 + -клеток-хелперов. У человека Т-клеточные лимфомы почти всегда развиваются в коже, к которой активированные С04 + -клетки обладают тропностью; у мышей Т-клеточные лимфомы ло­ кализуются в вилочковой железе. Л и м ф о м ы , образуемые клетками ТЬ2-типа (синдром Сезари), обладают склонностью к лейкемизации, а ТМ-клеточные лимфомы (грибовидный микоз) не переходят в лейкоз Существует несколько вариантов лимфогранулематоза, отличаю­ щихся численностью и интенсивностью активации Т-лимфоцитов в оча­ гах поражения. При одной из наиболее тяжелых форм — лимфоидном преобладании — Т-клетки многочисленны и активно пролиферируют, при узелковом склерозе их пролиферация отсутствует, лимфоцитов мало и в злокачественный процесс вовлекаются элементы стромы. В этиологии ряда лимфопролиферативных процессов установлена роль вирусов. Так, развитие В-клеточной лимфомы Беркитта связано с вирусом Эпстайна—Барр, а Т-клеточный лимфолейкоз взрослых вызы­ вает вирус НТ1ЛЧ, родственный ВИЧ, но вызывающий не цитолиз клетокмишеней, а их бесконтрольную пролиферацию. Важную патогенетичес­ кую роль в обоих случаях играют сопутствующие факторы. 122

Установлена роль онкогенов в развитии названных, а также ряда других лимфопролиферативныхзаболеваний. Нормальные протоонкогены могут приобретать свойства онкогенов под действием вирусов или вследствие перемещения в необычнее генетическое окружение. Так, при лимфоме Беркитта обнаруживаются транслокации, состоящие в перено­ се участка хромосомы 8, в котором содержится протоонкоген с - т у с (при­ частный к контролю клеточного цикла и апоптоза), в хромосому 14, в не­ посредственное соседство с геном тяжелых цепей иммуноглобулинов 1дИ. Аналогичны^ закономерные перемещения протоонкогенов описаны и при других лимфопролиферативных процессах. Наконец, развитию лимфопролиферативных процессов способству­ ют дополнительные факторы (кофакторы). Некоторые из этих кофакто­ ров (их природа не установлена) имеют эндемический характер: извест­ но, что при очень широком распространении вируса Эпстайна—Барр лимфома Беркитта присуща жителям лишь некоторых районов Африки, а эндемии Т-клеточного лимфолейкоза взрослых отмечены в Японии. Ин­ фицирование клеток иммунной системы вирусом Эпстайна—Барр в от­ сутствие действия кофакторов и развития транслокаций вызывает инфек­ ционный мононуклеоз, основой которого служит доброкачественный пролиферативный процесс. Только при сочетании инфицирования виру­ сом, наличия транслокаций указанного типа и действия эндемических кофакторов развивается лимфома Беркитта. О роли иммунной недостаточности в развитии лимфопролифератив­ ных процессов свидетельствует существенное увеличение их частоты на фоне иммуносупрессии, вызываемой длительной лучевой и химиотера­ пией. При этом существенно возрастает частота поражения злокачествен­ ным процессом Т-клеток. По-видимому, малигнизированные лимфоидные клетки обычно со­ храняют способность выполнять свои функции. В то же время у больных системными лимфопролиферативными заболеваниями обычно развива­ ется иммунодефицитный синдром. Разрешение этого противоречия свя­ зано с моноклональным характером лимфопролиферативных заболева­ ний. Они представляют собой как бы извращенную форму иммунного ответа, при котором размножается и функционирует только один клон лимфоцитов. Поскольку малигнизация конкретного клона является слу­ чайным феноменом и не связана с действием специфического антигена, такой ответ не является адаптивным, так как рецепторы клеток и их про­ дукты, например антитела, не находят в организме свои мишени и не вы­ полняют защитной функции. Вместе с тем безудержно размножающийся клон подавляет нормальный иммунный ответ как непосредственно, зани­ мая пространство и используя ресурсы организма, так и опосредован­ но — через включение механизмов ограничения пролиферации клеток. В наиболее четкой форме это проявляется при множественной миеломе, при которой организм наводняется моноклональными антителами «слу­ чайной» специфичности, а нормальный процесс образования антител в ответ на поступление антигена подавлен. 123

Признаки аномального функционирования Т-клеток обнаруживают­ ся при кожных Т-клеточных лимфомах: при синдроме Сезари Т-клетки, вовлеченные в процесс, вырабатывают ИЛ-4 и ИЛ-5, т.е. цитокины, свой­ ственные ТИ2-лимфоцитам, при грибовидном микозе — типичные продук­ ты ТМ-клетоку-интерферон и ИЛ-2. Таким о б р а з о м , л и м ф о п р о л и ф е р а т и в н ы е п р о ц е с с ы — э т о злокачественные заболевания, основой которых служит бес­ контрольная пролиферация лимфоидных клеток. В пролиферацию вовлекаются лимфоциты конкретных типов и ста­ дий развития. Заболевания этой группы протекают в форме лимфом и лимфолейкозов. Хотя функция малигнизированных лимфоцитов частич­ но сохраняется, моноклональная пролиферация лимфоцитов при этих заболеваниях не только не может обеспечить адекватной иммунной за­ щиты, но и препятствует нормальному развитию иммунного ответа.

Глава 5. Аллергия 5.1. В з а и м о о т н о ш е н и е аллергии и иммунитета Аллергия (греч. alios — другой + ergon — иное, необычное действие). Термин был предложен австрийским педиатром Пирке [PirquetC.P., 1906], который определил аллергию как приобретенное специфическое изме­ нение способности организма реагировать и относил к ней как гипер-, так и гипореактивность. Примером последнего являлся иммунитет. С тех пор смысл понятия «аллергия» изменился. За ним сохранилось только представление о гиперреактивности организма. Обычно широко исполь­ зуют расширенное представление об аллергии как повышенной (изме­ ненной) чувствительности организма к какому-либо веществу, чаще с антигенными свойствами. Такое определение подчеркивает только фе­

номенологическую сторону реакции, которая может быть вызвана раз­ ными механизмами. В связи с этим аллергические реакции были разде­ лены на основании патогенетических механизмов на группы: • истинные, или специфические; • неспецифические, или ложные. Последние называют также псевдоаллергическими. В течении специфических аллергических реакций различают 3 стадии: I стадия — иммунологическая; II стадия — патохимическая, или образования медиаторов; III стадия — патофизиологичекая, отражающая конечный результат дей­ ствия тех или иных механизмов и проявляющаяся определен­ ными симптомами. В период первой стадии развивается повышенная чувствитель­ ность — сенсибилизация (от лат. sensibilis — чувствительный) к впервые попавшему в организм аллергену. Для сенсибилизации достаточно очень небольшого количества ал­ лергена —- сотых или тысячных долей грамма. Состояние повышенной чувствительности возникает не сразу после инъекции аллергена, а через 10—14 дней, и сохраняется у животных в течение 2 мес и более, затем постепенно исчезает. У человека сенсибилизация может сохраняться в течение многих месяцев и даже лет. Сенсибилизация представляет собой сложней процесс, в течение которого усиливается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, начинаются плазматизация лимфоидных клеток и выработка в них специфических антител. 125

ьсли к моменту появления антител аллерген из организма удален, никаких болезненных проявлений не наблюдается. При повторном воз действии на уже сенсибилизированный организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами, формируя комплекс аллерген—антитело. С этого момента начинается II стадия — происходит ряд биохимических процессов, приводящих к высвобождению и образо­ ванию многочисленных медиаторов. Если количество медиаторов и их соотношение оказываются неоптимальными, то возникают повреждение клеток, тканей, органов и нарушение их функции. Это составляет суть III стадии. Повышенная чувствительность организма в таких случаях спе­ цифична, она проявляется по отношению к аллергену, который ранее выз­ вал состояние сенсибилизации. Неспецифические (псевдоаллергические) реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации В развитии этих реакций выделяют только 2 стадии — патохимическую и патофизиологическую. Попадающий в организм аллерген самостоятель­ но вызывает высвобождение и образование веществ, повреждающих клетки, ткани и органы. При специфической аллергической реакции в ответ на поступ­ ление аллергена в организме включаются иммунные механизмы, приво­ дящие к связыванию аллергена. При иммунитете в ответ на попадание в организм различных чужеродных веществ, называемых антигенами, так­ же включаются иммунные механизмы, приводящие к связыванию чуже­ родного вещества и в конечном счете — к очищению организма от него Что же тогда объединяет между собою аллергию и иммунитет и чем они отличаются друг от друга? Общим в этих двух видах реакций является их защитная функция. В обоих случаях попадающее в организм чужеродное вещество активирует иммунные механизмы, выполняющие защитную функцию. Образующиеся антитела или сенсибилизированные лимфоциты связывают это чужеродное вещество, инактивируют его, способствуя очи­ щению организма от данного вещества. Кроме того, есть данные, указы­ вающие на то, что очищение при аллергии идет более интенсивно, чем при иммунной реакции. К тому же собственно иммунные механизмы при аллергии и иммунитете принципиально однотипны, т.е нет каких-либо специальных механизмов для аллергии или иммунитета В чем же тогда различие 9 Различие заключается в том, что если при иммунных реакциях не происходит повреждения тканей, то аллергичес­ кие реакции сопровождаются повреждением ткани. Исходя из этого, спе­ цифическую аллергическую реакцию можно определить как иммунную реакцию, сопровождающуюся повреждением, или точнее как пато­ логический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызы­ ваемое иммунной реакцией на экзогенный аллерген. При этом по­ вреждение тканей становится как бы побочным эффектом иммунной реакции на аллерген Этим положением можно обосновать употребле­ ние терминов «антиген» и «аллерген». Если развивается иммунная реак­ ция, то вещество, вызывающее ее, называется антигеном, а если аллер126

гическая — аллергеном. По своей сути аллергическая реакция относится к разряду типовых патологических процессов, таких, как воспаление, ли­ хорадка и др., для которых характерно одновременное проявление про­ тивоположных эффектов — защиты и повреждения, полезного и вредно­ го, хорошего и плохого для организма. Конечный результат для каждого индивидуума будет определяться соотношением этих противоположных эффектов в каждом конкретном случае. Возникает вопрос — почему в одних случаях реакция на антиген раз­ вивается как иммунная, а в других — как аллергическая? Это можно объяс­ нить различными факторами, которые объединены в 2 группы: первая — характер антигена, его свойства и количество и вторая — особенности реактивности организма. Действительно, в некоторых случаях развитие иммунной или аллергической реакции связано с характером антигена. Известно, например, что аскаридозный антиген или соли платины, сти­ мулируя образование 1дЕ, тем самым обусловливают развитие преиму­ щественно аллергических реакций. Играет роль и количество попадаю­ щего в организм аллергена. Так, например, некоторые слабые антигены, находящиеся в окружающей среде в небольшом количестве (пыльца рас­ тений, домашняя пыль и др.), попадая в организм, приводят к развитию аллергической реакции немедленного типа. Однако в зависимости от условий один и тот же антиген в одном и том же количестве может вызвать либо иммунную, либо аллергическую реакцию. Так, например, при воспроизведении у кроликов сывороточной болезни введением белка результат в значительной степени определя­ ется интенсивностью образования антител и, тем самым, характером об­ разующегося комплекса. У большинства пациентов, получавших пени­ циллин, обнаруживают антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов, к пенициллину и его метаболитам, однако аллерги­ ческие реакции на пенициллин развиваются не у всех. Указанные факты свидетельствуют об особенностях реактивности индивидуума. Из конкретных особенностей реактивности, определяющих харак­ тер ответа, выделяются следующие: • повышенная проницаемость кожных или слизистых барьеров, веду­ щая к поступлению в организм антигенов (аллергенов), которые при отсутствии таковой либо не поступают, либо их поступление огра­ ничено (например, пыльца растений при поллинозе); •

характер течения собственно иммунной реакции. Для иммунной реакции при аллергии (в отличие от реакции иммуни­ тета) характерны количественные отличия — изменение количества образующихся антител, а также их соотношения среди иммуногло­ булинов различных классов;

•

особенности патохимической стадии иммунной реакции любого т и ­ па, характеризующиеся изменениями количества образующихся ме­ диаторов и их соотношением между собой (медиаторы 1дЕ — опос­ редованных реакций, комплемент, кинины, лимфокины и др.); 127

•

характер ответа тканей, органов -и систем организма на образую­ щиеся медиаторы в форме способности реагировать воспалением и активностью ферментных систем, необходимых для нейтрализа­ ции эффекта образующихся медиаторов. Например, при снижении гистаминопексических свойств плазмы высвобождение гистамина даже в небольшом количестве может привес­ ти к патогенному эффекту и тем самым к развитию аллергической реак­ ции. При хорошей гистаминопексии освобождающийся гистамин связы­ вается, и реакция на антиген протекает как иммунная — без повреждения тканей. Одни из этих особенностей являются приобретенными, многие де­ терминированы генетически. Они и определяют, каким путем разовьется ответ на антиген — будет ли это обычная иммунная реакция, одна из тех, которые происходят непрерывно в организме и не приводят к патологии, либо в зависимости от сложившихся в данный момент условий разовьет­ ся аллергическая реакция. Аллергены бывают не только экзогенными, т.е. попадающими в орга­ низм извне. Аллергены могут быть и эндогенными, т.е. образующимися в самом организме. Такие аллергены называют эндогенными, или аутоаллергенами, а аллергический процесс, развивающийся на аутоаллергены, — аутоаллергическим. Если при аллергии, вызываемой экзогенным аллергеном, повреждение тканей связывают с «побочным» эффектом ме­ диаторов, то при аутоаллергии действие иммунных механизмов направ­ лено непосредственно на белки, клетки и ткани организма. В обычных физиологических условиях к собственным антигенам белков, клеток и тка­ ней имеется толерантность, и аутоаллергическая реакция на них не раз­ вивается. Для организма это «свои» антигены. Однако при многих пато­ логических процессах меняется конформация белковых молекул, на поверхности клеток появляются чужеродные, «не свои», антигены — аутоаллергены. Тогда и развивается аутоаллергический процесс. Его можно определить как патологический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызываемое действием иммунных механизмов на аутоаллергены собственных клеток и тканей. Аутоаллергию, аутоаллергические процессы следует отличать от аутоиммунных процессов. Аутоаллергические процессы возникают в тех случаях, когда в организме появляются чужеродные антигены (аутоаллер­ гены), нормальная иммунная система обнаруживает эти аутоаллергены и реагирует иммунной реакцией, направленной на нейтрализацию и эли­ минацию их из организма. При аутоиммунных процессах повреждена сама иммунная система. Она оказывается не в состоянии отличить «свое» от «чужого» и «бьет» по своему, вызывая повреждение своих, неизмененных клеток и тканей.

5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний А л л е р г е н а м и называют вещества, вызывающие сенсибилизацию организма и аллергические реакции. Аллергенные свойства веществ за­ висят от структуры аллергена, его дозы, пути проникновения в организм, наследственной предрасположенности и состояния физиологических сис­ тем организма. Аллергенов в природе много. Они разнообразны по составу и свойст­ вам. Аллергенами в первую очередь могут быть чужеродные белки и слож­ ные комплексы, содержащие белки, липиды, мукополисахариды живот­ ного или растительного происхождения, а также соединения небелковой природы и некоторые низкомолекулярные вещества, например, йод. Низ­ комолекулярные аллергены (химические, лекарственные) являются гаптенами и приобретают аллергенные свойства после взаимодействия с тканевыми белками. Аллергены, поступающие в организм в основном из окружающей среды, называют экзоаллергенами, а аллергены, образующиеся в орга­ низме и представляющие собой собственные, но видоизмененные белки организма, — эндоаллергенами, или аутоаллергенами. Кэкзоаллергенам относятся неинфекционные и инфекционные ал­ лергены. Среди экзогенных неинфекционных аллергенов выделены сле­ дующие группы: 1) пыльцевые аллергены: пыльца деревьев (береза, осина, орешник и др.), сорных трав (амброзия, одуванчик, полынь и др.), луговых трав (ежа сборная, тимофеевка, райграс и др.), злаков (рожь, кукуруза, подсолнечник и др.); 2) эпидермальные аллергены: перхоть и шерсть кошек, собак, коров, лошадей и других животных, а также перья, пух и в некоторых слу­ чаях — экскременты домашних птиц; 3) бытовые аллергены: домашняя, гостиничная, библиотечная пыль и не­ которые ее компоненты (клещи, микроорганизмы и др.), тараканы, моющие порошки, синтетические изделия, косметические средства; 4) лекарственные аллергены. Практически любое лекарственное сред­ ство может быть аллергеном, за исключением отдельных простых химических препаратов, например натрия хлорида; 5) инсектные аллергены (яд и аллергенные субстанции тела пчел, ос, комаров и др.); 6) пищевые аллергены. Любой пищевой продукт может быть аллерге­ ном и нередко псевдоаллергеном. Последними часто бывают ксе­ нобиотики, консерванты, антиоксиданты; 7) химические аллергены: низко- (соли платины, никель, хром, ртуть, динитрохлорбензол и др.) и высокомолекулярные вещества (лаки, краски, полимеры и другие естественные и искусственные химичес­ кие вещества); 8) особые группы неинфекционных аллергенов (сухой корм для рыб, некоторые виды промышленных аллергенов и др.). 129

Э к з о а л л е р г е н ы проникают в организм через дыхательные пути (пыльца растений, пыль домашняя и промышленная, некоторые лекар­ ства, бактерии, вирусы, грибы), пищеварительный тракт (пищевые, ле­ карственные аллергены), кожу и слизистые оболочки (лекарства, косме­ тические средства, моющие порошки, аллергены насекомых, клещей и др). Многие лекарственные аллергены вводят в организм путем инъек­ ций. К экзогенным инфекционным аллергенам относят возбудителей раз­ ных инфекционных и паразитарных болезней, а также продукты их жизне­ деятельности. В последнее время стали приобретать все большее значе­ ние аллергические реакции, вызываемые условно-патогенной флорой. Определенными сенсибилизующими свойствами обладают вакцины, их введение иногда сопровождается побочными реакциями, среди которых значительная часть обусловлена аллергическими механизмами. Большин­ ство лекарственных веществ представляют собой гаптены и приобрета­ ют свойства полных антигенов после соединения с белками плазмы или тканей. А у т о а л л е р г е н ы ( э н д о а л л е р г е н ы ) подразделяют на естественные и приобретенные. К естественным относят аллергены физиологически изолированных органов (хрусталик, щитовидная железа, яички, нервная ткань). При патологии этих органов происходят нарушение барьера и высвобождение аллергенов (антигенов), которые становятся причиной развития аутоаллергических заболеваний. Аутоаллергены могут образо­ вываться в других органах и тканях под влиянием различных повреждаю­ щих факторов: инфекционных агентов (вирусы, микробы, токсины и др.), термических воздействий (ожог, охлаждение), ионизирующей радиации и пр. Аллергенные свойства у белков и других макромолекул возникают в связи с процессами денатурации и появлением новых детерминантных групп. Д и а г н о с т и ч е с к и е и л е ч е б н ы е а л л е р г е н ы . В клинике для специфи­ ческой диагностики и лечения аллергических заболеваний при меняют спе­ циально приготовленные в промышленных условиях препараты (аллерге­ ны), содержащие вещества, ответственные за развитие аллергических реакций. Для диагностики и лечения аллергических заболеваний, вызван­ ных неинфекционными аллергенами (пыльцевые, эпидермальные и др.), в качестве аллергенов широко применяют водно-солевые экстракты, полу­ ченные с помощью жидкости Эванса—Кокка. Аллергены стандартизуют по содержанию белка или проводят биологическую стандартизацию постанов­ кой кожных проб с аллергенами и известными разведениями гистамина. В диагностических целях применяют аллергены для постановки кож­ ных проб методом укола (прик-тест), которые представляют собой вод­ но-солевые растворы аллергенов, содержащие в качестве стабилизато­ ра г л и ц е р и н ; д и а г н о с т и ч е с к и е алцеты ( м е т а л л и ч е с к и е л а н ц е т ы с фиксированным на их острых концах стандартизованным аллергеном); аллергены для диагностических тестов in vitro (ППН-показатель повреж­ дения нейтрофилов, RAST, ИФА, иммуноблотинг и др.). 130

5.3. Специфические аллергические реакции Известны различные классификации специфических аллергических реакций. Одна из первых классификаций, получившая наибольшее рас­ пространение, была предложена Куком [Cooke R.A., 1930]. В ней выделе­ ны аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чувствительность немедленного типа) и аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чув­ ствительность замедленного типа). В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном. Реакции немед­ ленного типа развиваются в течение 15—20 мин, замедленного типа — через 1—2 сут. Эта классификация не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии, поэтому различия между аллергическими реакци­ ями стали проводить на основании изучения механизмов их развития. Из числа классификаций, основанных на патогенетическом принципе, наи­ более р а с п р о с т р а н е н а предложенная в 1968 г. Джеллом и Кумбсом [Gell R.C. and Coombs R.R.j. В соответствии с ней выделяют 4 типа аллер­ гических реакций (табл. 5.1.). Каждая из реакций этого типа имеет осо­ бый иммунный механизм и присущий ему «набор» медиаторов, что опре­ деляет характер клинических проявлений. Таблица 5.1

Типы аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу, (1968) Тип

Наименование

Участвуют в реакции

I

Анафилактический

IgE- и реже 1д04-антитела

II

Цитотоксический

IgG- и 1дМ-антитела

III

Тип Артюса — повреждение иммунным комплексом Замедленная гиперчувстви­ тельность

IV

IgG- и 1дМ-антитела Сенсибилизированные лимфоциты

5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические) Этот тип реакций называют также аллергической реакцией немед­ ленного типа, реагиновым^ lgE-опосредованным типом. Авторы класси­ фикации обозначали его как анафилактический. Анафилаксия — состояние приобретенной п о в ы ш е н н о й чув­ с т в и т е л ь н о с т и о р г а н и з м а к повторному п а р е н т е р а л ь н о м у введению чужеродного белка. Вещества, вызывающие анафилаксию, называют анафилактогенами. Термин «анафилаксия» означает «беззащитность» (от греч. апа — об­ ратное, противоположное действие и phylaxis — охранение, самозащита) был введен французскими учеными П. Портье и С. Рише в 1902 г., кото­ рые обнаружили, что повторное парентеральное введение собакам экст­ ракта из щупалец актиний вызывает у них реакцию, сопровождающуюся падением кровяного давления, рвотой, мышечной слабостью, непроиз131

вольным мочеиспусканием и дефекацией и нередко заканчивающуюся смертью Подобный феномен в 1905 г воспроизвел на морских свинках Г П Сахаров В его опытах повторное введение лошадиной сыворотки внутрибрюшинно быстро приводило животных к гибели Результаты ис­ следований показали, что анафилаксия в зависимости от условий ее вос­ произведения может проявляться в виде местной или общей реакции Наиболее выраженную общую реакцию называют анафилактическим шоком Впервые классический анафилактический шок на морских свинках получил в 1912 г А М Безредка Схематическое воспроизведение шока представлено на рис 5 1 Вначале свинок сенсибилизируют подкожным введением очень низкой дозы чужеродного сывороточного белка Это так называемая активная сенсибилизация, которая приводит к образова­ нию в организме свинок соответствующих антител Затем через 2—3 нед

Рис 5 1 Активная и пассивная анафилаксия

132

им вводят этот же белок в значительно большей дозе. Это введение полу­ чило название разрешающей инъекции. Уже через 1—2 мин свинка на­ чинает б е с п о к о и т ь с я , почесывает мордочку, у нее взъерошивается шерсть, появляются одышка, непроизвольное мочеиспускание, дефека­ ция, судороги. Свинка падает на бок, одышка нарастает, животное поги­ бает при явлениях асфиксии. Кровяное давление вначале повышается, затем падает вследствие паралича сосудодвигательного центра, в крови наблюдаются лейкопения, эозинофилия, активируются фибринолитическая система, система комплемента. При вскрытии погибшей от анафи­ лактического шока морской свинки всегда фиксируют острое вздутие легких (эмфизема) в связи с закупоркой бронхиол из-за спазма гладких мышц, образования слизистых пробок, расширения и набухания слизис­ той оболочки бронхиальных путей. Таким образом, у морских свинок лег­ кие являются «шоковым» органом и нарушение их функции становится причиной гибели. Можно провести пассивную сенсибилизацию свинок (см. рис. 5.1.). Для этого у активно сенсибилизированной свинки берут кровь не ранее чем через 10—14 дней после сенсибилизации, получают сыворот­ ку, которая уже содержит антитела к чужеродному белку и вводят ее интактной морской свинке. Через сутки вводят разрешающую дозу. Разви­ вается анафилактический шок. Аналогичная реакция в виде анафилактического шока может раз­ виться и у людей. Если человек оказался сенсибилизированным к опре­ деленному аллергену, то парентеральное введение этого аллергена мо­ жет вызвать шок. Это бывает при ужаливании перепончатокрылыми насекомыми (пчелы, осы, шмели и др.), введении лекарств (пенициллин, антитоксические сыворотки и другие белковые препараты), нарушении техники специфической гипосенсибилизации, изредка как выражение пищевой аллергии. Проявления шока определяется его тяжестью. При тяжелых формах шока доминирует картина сосудистого коллапса, при ме­ нее тяжелых — снижение артериального давления сочетается со спазмом гладкой мускулатуры и/или отеками в связи с повышенной проницаемос­ тью сосудов. Развитие анафилактического шока можно предупредить десенси­ билизацией, примененной впервые в эксперименте A.M. Безредки. Для этого за 2—3 ч до введения разрешающей дозы свинке вводят подкожно низкую дозу того же белка. После этого разрешающая доза уже не вызы­ вает шока (см. рис. 5.1) или его степень тяжести менее выражена. В прак­ тической м е д и ц и н е д е с е н с и б и л и з а ц и ю по A . M . Безредке проводят людям перед введением им белковых препаратов, в частности антиток­ сических сывороток, которые обычно готовят из крови иммунизирован­ ных лошадей. Анафилаксию можно воспроизвести у разных видов животных и у каждого вида будет свой «шоковый» орган: у свинок — легкие, у собак — печеночные вены (их спазм приводит к застою крови в портальной систе­ ме), у кроликов — легочные артерии. 133

Если разрешающую инъекцию небольших доз аллергена вводить внутрикожно, то развивается местная (кожная) анафилаксия в виде вол­ дыря с зоной артериальной гиперемии вокруг него. В появлении анафилактической реакции, как и других аллергических реакций, выделяют рассмотренные выше 3 стадии. В период первой — иммунной стадии — происходит образование специфических к аллер­ гену антител. У большинства животных и человека находят 2 вида анти­ тел. Один относится к классу IgE и другой к классу IgG, которые называют реагинами. Наиболее изучена роль lgE-антител. Общий принцип меха­ низма реакции сводится к фиксации образовавшихся lgE-антител на туч­ ных клетках и базофилах, имеющих на своей поверхности высокоаф­ финные (первого типа) рецепторы (Fc e RI) для Fc-фрагмента IgE. При повторном попадании аллергена в организм он соединяется с антитела­ ми на поверхности этих клеток. Образование комплекса возбуждает клет­ ки и начинается вторая — патохимическая стадия. Ее суть состоит как в высвобождении из клеток готовых, «запасенных» медиаторов, к кото­ рым относятся гистамин, серотонин, гепарин, триптаза и др., так и в об­ разовании новых медиаторов (тромбоцитактивирующий фактор и др.). (рис. 5.2). Третья стадия — патофизиологическая — начинается с того момента, когда образовавшиеся медиаторы вызывают нарушение функ­ ции клеток, органов и с и с т е м . Местно это проявляется повышением проницаемости сосудов, усилением хемотаксиса эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, что вызывает воспаление. Увеличение проница­ емости сосудов сопровождается выходом в ткани иммуноглобулинов, комплемента, способствующих инактивации и элиминации аллергена; при локализации процесса на слизистых оболочках дополнительно выявляют усиление образования соответствующих секретов (слизь, серозная жид­ кость). В органах, содержащих гладкую мускулатуру (бронхи, желудочнокишечный тракт, матка), возникает ее спазм. Эта реакция развивается обычно в пределах первых 15—20 мин после контакта сенсибилизирован­ ного организма со специфическим аллергеном. Обычно аллергические реакции этого типа ассоциируются с разви­ тием повреждения тканей. Однако такой механизм одновременно явля­ ется и одним из механизмов иммунитета и может выполнять защитную роль. В процессе эволюции он выработался как механизм противопаразитарной защиты. Установлена его эффективность при трихинеллезе, шистосомозе, фасциолезе и др. Образовавшиеся при паразитарных за­ болеваниях lgE-антитела фиксируются своими Fab-фрагментами на гель­ минтах, находящихся на различных стадиях развития. Эозинофилы име­ ют на с в о е й п о в е р х н о с т и F c - р е ц е п т о р ы для l g E - а н т и т е л , к о т о р ы е обозначают как низкоаффинные рецепторы (второго типа) — Fc e RII. Че­ рез них происходит соединение эозинофилов с паразитами, что приво­ дит к активации эозинофилов и высвобождению медиаторов (катионных белков), вызывающих повреждение гельминтов. Одновременно такие же lgE-антитела фиксируются через Fc-рецептор на тучных клетках. После­ дующее соединение Fab-концов lgE-антител с соответствующими анти134

Рис. 5.2. Высвобождение медиаторов при 1дЕ-опосредованной аллергической реакции. В центре рисунка тучная клетка, справа и слева от нее — эозинофилы, внизу — нейтрофильный лейкоцит На верхнем конце тучной клетки представлены два 1дЕ-антитела, сое­ диненные мостиком аллергена. Стрелками обозначены высвобождающиеся медиаторы. На левой и правой частях рисунка микрососуды и гладкомышечные клетки. Обозначе­ ния 1 Аг — а н т и г е н (аллерген), А т — антитело; ПГ — простагландины, ЭХФ-А — эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии; ЭХФ ПМВ — ЭХФ промежуточной молекулярной массы; ДАО — деаминооксидаза; ЛТ(ы) — лейкотриены, ТАФ —тромбоцитоактивирующий фактор, ВНХФ— высокомолекулярный нейтрофильный хемотакси­ ческий фактор, Тр — триптаза.

генами паразитов активирует тучные клетки и высвобождает медиаторы аллергии (см. рис. 5.2). У определенной группы людей реакции немедленного типа выявля­ ют как естественный феномен без какой-либо искусственной сенсиби­ лизации. Их развитие также основано на включении аллергических меха­ низмов первого типа. Однако эти реакции отличаются от анафилаксии, поэтому они выделены в специальном разделе (см. «Атопия»).

5.3.2. А л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и II т и п а Реакции этого типа называются цитотоксическими (рис. 5.3). Аллер­ генами в данном типе становятся клетки своих тканей. Обычно к своим антигенам клеток имеется толерантность. Чтобы включился иммунный механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. При­ чины приобретения клетками аутоаллергенных свойств разнообразны. Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных хи135

Рис. 5.3. Схематическое изображение механизма аллергической реакции цитотоксического типа. Обозначения Кл — клетка-мишень, Ат — антитело, К — комплемент

мических веществ, чаще лекарств, попадающих в организм. Они могут влиять на антигенную структуру клеточных мембран за счет: • конформационных изменений, присущих клетке антигенов; • повреждения мембраны и появления новых антигенов; • образования комплексных аллергенов с мембраной, в которой хи­ мическое вещество играет роль гаптена. Например, при лечении а-метилдофа по одному из указанных меха­ низмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении гидралазина, прокаинамида возможно образование антинуклеарных антител и т.д. Аналогичное действие на клетку оказывают лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. В связи с этим многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и др. При сывороточном гепатите обнаружено образование антител к по­ верхностным детерминантам гепатоцитов, презентирующим антигены вируса В. В ответ на появление измененных клеток образуются антитела, представленные главным образом классами IgG и IgM. Антитела соеди­ няются с соответствующими аутоаллергенами клеток, что приводит к включению цитотоксических механизмов — комплементарного или меха­ низма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. 136

Вид механизма зависит от характера антител (класс, подкласс) и их коли­ чества, фиксированного на поверхности клетки. При активации комплементопосредованной цитотоксичности образуются активные фрагменты комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение. Во втором случае к антителам, фиксированным на поверхности клетокмишеней, присоединяются так называемые К-клетки. Обычно это особый вид лимфоцитов, которые активируют в клет­ ках-мишенях апоптоз. Апоптоз — это вид гибели клетки, в развитии кото­ рой активную роль играет собственно клетка. К-лимфоциты при контакте с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (так называемый ген смер­ ти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Последние вызывают фрагментацию ДНК. Кроме того, К-лимфоциты, как и макрофаги, эози­ нофилы и нейтрофилы, продуцируют супероксид, который повреждает клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами. К реакциям цитотоксического типа относятся такие проявления аутоаллергии, как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др. Эти же реакции наблюдают при попадании в организм аллогенных антигенов, например при переливании крови (в виде аллергических реакций на гемотрансфузию), и гемолитической болезни новорожденных. 5.3.3. А л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и III т и п а Повреждение тканей осуществляется иммунными комплексами — реакция типа Артюса, иммунокомплексный тип (рис. 5.4). Аллергены (бак­ териальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества) в этих случаях находятся в растворимой форме и в большом количестве. Образующиеся комплексы фагоцитируются и организм тем самым очищается от чужеродных антигенов. Это обычная, нормальная реакция иммунной системы на постоянно поступающие в организм анти­ гены. Однако при определенных условиях ход этой реакции нарушается, иммунный комплекс начинает откладываться в тканях и повреждать их. Для реализации повреждающего действия иммунного комплекса необ­ ходимы следующие условия: • комплекс должен образоваться в небольшом избытке антигена; • в какой-либо из сосудистых областей должна увеличиться проницае­ мость сосудистых стенок; • продолжительность циркуляции иммунных комплексов в сосудистой системе должна возрасти, что происходит либо при нарушении спо­ собности фагоцитов поглощать эти комплексы, либо при их постоян­ ном образовании в связи с длительным поступлением антигенов в кровоток. Отложившиеся в тканях комплексы взаимодействуют с комплемен­ том, образуя его активные фрагменты, которые обладают хемотаксической активностью, стимулируют активность нейтрофилов, повышают про­ ницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют иммунные комплексы и при этом выделяют лизосомаль137

Рис. 5.4. Обобщенная схема механизма аллергической реакции иммунокомплексного типа (III типа). Соединение Аг и Ат приводит к образованию комплексов Аг + Ат, которые при опреде­ ленных условиях откладываются в стенке сосуда. Комплексы фагоцитируются нейтрофилами (Н), которые во время фагоцитоза выделяют лизосомальные энзимы (ЛЭ). Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами медиаторов — гистамина (Г), тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Последний вызывает агрегацию тромбоцитов (Т) на эндотелиальных клетках (ЭК) и стимулирует выделение из тромбоци­ тов гистамина и серотонина.

ные ферменты. Усиливается протеолиз в местах отложения иммунных комплексов. Активируется калликреин-кининовая система. В результате происходит повреждение тканей и возникает воспаление как реакция на это повреждение. Аллергические реакции III типа являются ведущими в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, в некоторых случаях лекарственной и пищевой аллергии, при ряде ауто­ иммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная волчанка и др.). Морфология реакций III типа изучена на классической модели у кро­ л и к о в — ф е н о м е н е Артюса. После очередной внутрикожной инъекции антигена кролику (обычно после 3—5 инъекций) через несколько минут развивается гиперемия, сменяющаяся через 1—2 ч отеком и воспалитель­ ной эритемой, затем появляются очаги кровоизлияния и через 24—72 ч — некроз. Микроскопически выявляют скопление преципитата иммунных комплексов в просвете сосуда и стенке; серозно-фибринозную экссуда­ цию с различной степенью дезорганизации соединительной ткани, кле­ точную инфильтрацию, главным образом нейтрофилами и эозинофилами периваскулярно, в просветах и стенках венул; стаз крови с тромбами в сосудах и кровоизлияния. С помощью иммунофлюоресцентных методов в местах повреждения выявляют антиген, иммуноглобулины и компонен­ ты комплемента. 138

5.3.4. А л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и IV т и п а Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллерги­ ческие реакции замедленного типа. Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточно-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирова­ ния на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением ткани. Основное отличие ПЧЗТ заключается в т о м , что в ней участву­ ют не аллергические антитела, а специфические эффекторные Т-лимфоциты, и м е ю щ и е специальные р е ц е п т о р ы для аллергенов. Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровожда­ ется выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и мест­ ных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно пе­ ренести от с е н с и б и л и з и р о в а н н о г о э к с п е р и м е н т а л ь н о г о ж и в о т н о г о другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоци­ тов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые хи­ мические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей. Таблица 5.2

Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов Признаки повышенной чувствительности

Тип повышенной чувствительности немедленный

замедленный

Сроки развития местной аллергической реакции

Через несколько минут

Не ранее 5—6 ч

Макро- и микроскопи­ ческая картина местной реакции

Гиперемия, отек, полиморфно-ядерная инфильтрация

Гиперемия, уплотнение, мононуклеарная инфильтрация

Основные аллергены

Белковые и полисахаридные аллергены, гельминты

Белки, гликопротеины, бактерии, вирусы, грибы

Иммунологический механизм эффекторной стадии

Реакция аллергена с антителами

Реакция аллергена сТ-эффекторами

Антитела в сыворотке крови и их роль в меха­ низмах развития реакции

Как правило, присутствуют и играют первостепенную роль

Могут присутствовать, но не играют существен­ ной роли

Пассивный перенос

С помощью сыворотки крови

С помощью Т-клеток

Характерные реакции in vitro при действии аллергена

Дегрануляция базофилов, тучных клеток и альтерация нейтрофилов, агглютина­ ция тромбоцитов, сокра-

Торможение миграции макрофагов и лейкоцитов, бласттрансформация лимфоцитов, положитель1Я9

Окончание таблицы 5 2

Тип повышенной чувствительности

Признаки повышенной чувствительности

немедленный

Характерные реакции in vivo на введение аллергена

щение гладкомышечных и миокардиальных клеток Немедленные реакции кожи и слизистой оболочки, анафилактический шок, феномен Артюса, реакция Овери, отек Квинке

Эффекторные медиаторы Гистамин, серотонин, гепарин,ацетилхолин, медленно реагирующая субстанция и др. Специфическая иммунотерапия

Эффективна

замедленный ный хемотаксис клеток, цитотоксические реакции Замедленные реакции кожи и слизистой оболоч­ ки, туберкулиновый шок, феномен Коха Эффекторные факторы торможения миграции клеток, медиаторы пролиферации, хемотак­ сиса, фагоцитоза и др Менее эффективна

Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым бел­ кам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилирован­ ного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в из­ бытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п. В экспериментальных условиях при введении малых доз белкового антигена через 3—5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6—7-й день появляются циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической ре­ акцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает раз­ ный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной. В процессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в орга­ низм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызыва­ ет характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителообразование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуляторных и эффекторных клеток ПЧЗТ. В развитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, ха­ рактерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки и м м у н о ­ логической памяти. Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антиген­ ного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-клетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним относятся эндотелиальные клетки сосудов. Их способность представлять антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ. 140

Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью Т х 1 . Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитокинов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее действие. Тс — T-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит, 3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.

К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрессоры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через а к т и в а ц и ю Т х 1 , которые секретируютуИФ, ИЛ-2 ФНОа, (3 ГМ-КСФ (рис. 5.5). Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимости, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоцитам. Созревание Т х 1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в макрофагах и В-клетках. Дефекты в системе Т х 1 и секреции их медиаторов возникают при многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра, сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между Т х 1 , контролирующими ПЧЗТ и Т х 2 , которые регулируют образование антител и гуморальный иммунитет с помощью цитокиновИЛ-3,4, 5, 6, 9 , 1 0 , 1 3 , ГМ-КСФ, сущест­ вуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макро­ фаги и тормозит рост Т х 2 , а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и про­ лиферацию Т х 1 . В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вы­ рабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недоста­ точно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрессоров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к 141

рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой же­ лезы и более устойчивы к действию гидрокортизона. Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся п р е и м у щ е с т в е н н о сенсибилизированные Т-лимфоциты. Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способ­ ны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомо­ гательные клетки. Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клетки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участву­ ют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотаксические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко­ цитов (рис. 5.6).

МИФ, МАФ и др.

Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций. Т — Т-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ2, ПГД2 —простагландины; ЛТС 4 , ЛТД^, ЛТЕ 4 , ЛТВ 4 — лейкотриены; Ф В Г — ф а к т о р выде­ ления гистамина; ФАТ —фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ —-фактор роста базофилов; МИФ —- фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации макрофагов.

142

ПЧЗТ развивается при инфекциях, введении в организм вакцин и других чужеродных биологических веществ, аппликации на кожу и слизистые оболочки простых химических веществ, способных вы­ зывать контактный дерматит, при отторжении пересаженной ткани и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования впер­ вые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 2 4 — 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияни­ ями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобре­ тает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией мононуклеарными клетками. При умеренных реакциях количество таких клеток достигает 90 % по отношению к общему числу клеток инфильтра­ та. Большинство клеток инфильтрата при местных реакциях ПЧЗТ мигри­ руют из крови. ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей ин­ фекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, изменен­ ных под влиянием микробов, мутагенных факторов и другиххимических и биологических веществ. Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, крас­ ки, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические сред­ ства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллер­ гены обладают с п о с о б н о с т ь ю взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслой­ ка эпидермиса. Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свиде­ тельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Харак­ тер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис. 5.7). Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии: I — иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг) антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекторами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости клас­ са I и (или) II; II — патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активирован­ ными Т-эффекторами; III — патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомальных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтра­ цией ткани. 143

Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспеци­ фического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань. Несмотря на большое количество лимфоидных клеток, участвующих в местной реакции, лишь небольшая часть из них состоит из специ­ фически сенсибилизированных лимфоцитов. Этого количества сен­ сибилизированных клетокдостаточнодля развития местной реакции. При контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемос­ ти сосудистой стенки. В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, базофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтра­ ция базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубо­ ких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимуще­ ственно эозинофилами. Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят144

но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с об­ разованием циркулирующих антител. При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишеч­ нике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов. Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro (реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллер­ геном. Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных меха­ низмов развития ПЧЗТ. Основные механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-супрессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой же­ лезы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ. Специфичность ПЧЗТ и немедленной аллергии может быть раз­ личной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распоз­ нают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что спе­ цифичность ПЧЗТ шире, чем специфичность п р о ц е с с а образования антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген, а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная ал­ лергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллер­ гии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются. Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией об­ разования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать циркулирующие антитела. Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне от­ дельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Тсупрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне кле­ точного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной и др.). 145

Конкретным материалом, о б е с п е ч и в а ю щ и м клеточное взаи­ модействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимо­ с т и классов I и II. В п р о ц е с с е развития ПЧЗТ такие антигены и г р а ю т ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лимфоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с д р у г о м . ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбуди­ теля и усиленная его элиминация. Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исклю­ чением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроничес­ ким течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфек­ ции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная ре­ зистентность. Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ являет­ ся воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его про­ дукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточ­ ной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения ин­ фекционного заболевания.

5 . 4 . Атопия. Атонические и псевдоатопические заболевания 5 . 4 . 1 . Механизмы развития Установлено, что у людей имеются заболевания, сходные с анафи­ лактическими реакциями, воспроизводимыми в эксперименте у живот­ ных. Однако по ряду признаков они отличаются от анафилаксии, и чтобы подчеркнуть отличие этой группы заболеваний A.F. Coca и R.A. Cooke в 1923 г. обозначили их термином «атопия» (от греч. atopia — странность, необычность). К группе классических атопических болезней относят круглогодич­ ный атопический ринит, поллиноз (от англ. pollen — пыльца), атопическую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Близки с этой группой по механизму развития определенные острые аллергические реакции на лекарства и пищевые продукты. К признакам, характеризующим атопию (табл 5.3) относятся есте­ ственное возникновение, наследственная предрасположенность, возмож­ ность повреждения любой системы организма в отличие от анафилаксии, при которой всегда имеется определенный шоковый орган в пределах одного вида животных. При реакциях обоих видов повреждение тка­ ней вызывается аллергическими механизмами первого типа. Одна­ ко в последнее время стало ясно, что атопия отличается от анафилаксии 146

еще одним важным признаком — в ее развитии большую роль играют неспецифические (неиммунные) механизмы. Таким образом, атопия это более широкий феномен, чем анафилаксия, поэтому нельзя сводить атопию только к повреждению, связанному с развитием аллергических ме­ ханизмов первого типа. Таблица 5.3

Различия между анафилаксией и атопией Показатель *

Условия воспроизведения Роль наследственности Шоковый орган

Анафилаксия

Атопия

Искусственное

Естественное

Незначительная

Выраженная

Один в пределах вида

Любой

1 тип аллергических реакций

1 тип аллергических реакций

Незначительное влияние

Выраженное влияние

Участвующие механизмы: •

специфические (иммунные)

•

неспецифические (неиммунные)

Наследственная предрасположенность — важнейший признак атопии. В настоящее время обсуждается возможность участия в ее развитии около 20 генов, для многих генов определены их локализация и связь с тем или иным признаком атопии. Их обнаружили на хромосомах 4, 5, 6, 7, 1 1 , 13, 14. W. Cookson (1996) условно разделил их наследующие классы: I класс — гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии (вклю­ чение lgE-опосредованного воспаления) и увеличению обще­ го IgE; II класс — гены, влияющие на специфический lgE-ответ; III класс — гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность незави­ симо от атопии; IV класс — гены, определяющие развитие воспаления, не связанные с IgEответом. Таким образом, основу развития атопии составляет тот набор ге­ нов, который передается по наследству. Однако эта наследственная пред­ расположенность не создает фенотипа атопии, а является лишь способст­ вующим условием. Реализация этой предрасположенности в клинические проявления атопии (атопический фенотип) происходит только при воз­ действии соответствующих факторов окружающей среды. Таковыми фак­ торами для каждого индивидуума служат «свои» аллергены. Уже упоминалось, что в развитии атопии принимают участие группы механизмов: специфические (иммунные) и неспецифические (неиммун­ ные). Все изменения в организме, связанные с включением этих меха­ низмов, в большей или меньшей степени возможны при всех классичес­ ких атопических заболеваниях. Особенность с п е ц и ф и ч е с к о г о м е х а н и з м а выражается в повышен­ ной способности организма отвечать на аллергены образованием lgEантител. Центральным звеном этой особенности является направленность 147

дифференцировки нулевых Т-хелперных клеток (Т х -0). П р и о б ы ч н о м от­ вете на антиген Т х 0 дифференцируется главным образом в Т х 1 , которые секретируют ИЛ-2 (интерлейкин-2), у-интерферон (у-ИФ) и ряд других медиаторов, что активирует развитие клеточного механизма иммунитета (схема 5.1).

Схема 5.1. Пути дифференцировки ТхО-клеток и роль некоторых интерлейкинов.

Аг — антиген; АПК — Аг-представляющая клетка, ИЛ — интерлейкин, Тх — Т-хелперная клетка.

У людей, предрасположенных к развитию атонических реакций, име­ ется сдвиг дифференцировки Т х 0 в сторону преимущественного образо­ вания Т х 2-клеток. Последние секретируют главным образом ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-10 и ряд других медиаторов. Эти медиаторы, особенно ИЛ-4, переключают в В-лимфоцитах синтез антител с в-класса на Е-класс. Меж­ ду Т х 1 - и Т х 2-зависимыми ответами имеется конкуренция. При преобла­ дании Т х 2-зависимого ответа угнетается Т х 1-зависимый ответ и наобо­ рот. В связи с этим при атопических заболеваниях выявляют угнетение клеточного и в определенной степени гуморального звеньев иммунитета, что в далеко зашедших случаях приводит к развитию инфекционных про­ цессов в виде пиодермии, хронического отита, гайморита, бронхита и др. У здоровых людей содержание общего 1дЕ в плазме крови варьиру­ ет от 0 до 40—60 ед/мл (1 Международная единица = 2,4 нг). Оно наи­ меньшее при рождении, затем увеличивается и к 10—12-летнему возра­ сту стабилизируется. При атопических заболеваниях в 80—85 % случаев концентрация общего 1дЕ повышается до 100—120 ед/мл и более и мо­ жет достигать нескольких тысяч единиц. Общим он называется потому, что в его состав входят как 1дЕ-антитела к определенному аллергену, так и молекулы 1дЕ, которые неспецифичны к данному аллергену. Одновре­ менно с увеличением общего 1дЕ возрастает, как правило, и специфичес­ кий 1дЕ. Однако в ряде случаев при атопических заболеваниях вместе с повышением уровня общего 1дЕ или без такового в сыворотке крови об­ наруживали 1д04, который, как и 1дЕ, может фиксироваться набазофилах и выполнять роль реагинов. Образовавшиеся под влиянием аллергена 1дЕ-антитела и мо­ лекулы неспецифического 1дЕ фиксируются на клетках через Гсрецепторы. Различают два вида этих рецепторов. Первый вид — клас­ сические высокоаффинные рецепторы (Рс 8 Я1), которые находятся на тучных клетках и базофилах. Считают, что на одном базофиле может фик148

3

3

сироваться от 30x10 до 400x10 молекул IgE. Большая их часть приходит­ ся на молекулы неспецифического IgE; концентрация специфического IgE, как правило, меньше. Второй тип рецепторов — низкоаффинные (Fc e RII). Они находятся на макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах и не имеют перекрестной специфичности с первым видом рецепторов. Афинность этих рецепторов, как и число несущих их клеток, может возрастать. Это ведет к тому, что начальный механизм развития аллергической реак­ ции немедленного типа (ранняя фаза в первые 15—20 мин) может иметь продолжение в виде отсроченной фазы (через 4—8 ч), характеризую­ щейся развитием воспаления; В развитии отсроченной фазы большую роль играет накопление в месте начальной реакции клеток, участвующих в воспалении. Это главным образом эозинофилы, а также нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты. На их поверхности через рецепторы второго типа фиксируется специфический IgE. С ним соединяется соответствую­ щий аллерген, в результате эти клетки высвобождают ряд медиаторов, обладающих провоспалительной активностью (катионные белки, актив­ ные формы кислорода и др.)- Поздняя фаза аллергических реакций немедленного типа у больных бронхиальной астмой проявляется повы­ шением чувствительности и реактивности бронхов к различным неспе­ цифическим раздражителям (холодный воздух, острые и резкие запахи и др.) и сопровождается бронхиальной обструкцией. У лиц, перенесших анафилактический шок, он может повториться (через несколько часов после того, как пациент был выведен из этого состояния). У15—20 % боль­ ных атопией общий IgE находится в пределах нормы или ее верхней гра­ ницы. Кроме атопических заболеваний, уровень IgE может повышаться при респираторных вирусных заболеваниях, некоторых первичных иммунодефицитах, заболеваниях печени. Патохимическая стадия реакции I типа начинается после связыва­ 1 ния аллергена с lgE-антителами, как циркулирующими, так и фиксиро ванными на клетках (аллерген образует мостики между фиксированными на клетках lgE-антителами). Активация тучных и базофильных клеток приводит к высвобождению различных медиаторов, что морфологически определяется как их дегрануляция. Процесс высвобождения медиаторов требует энергетического обеспечения, поэтому блокада энергообразования блокирует и выброс медиаторов. Из тучных клеток и базофильных лейкоцитов выделены различные медиаторы, причем некоторые из них находятся в клетках в готовом виде. Одни из них легко секретируются из имеющегося «запаса» (гистамин, серотонин, различные эозинофильные хемотаксические факторы), дру­ гие труднее высвобождаются из клетки, так как входят в состав матрикса гранул (гепарин, арилсульфатаза А, галактозидаза, хемотрипсин, супероксиддисмутаза и др.). Ряд медиаторов предварительно не депониру­ ется. Они образуются после стимуляции клетки (лейкотриены, тромбоцитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени опосредованно, вклю149

чая в развитие аллергической реакции эозинофилы, тромбоциты и дру­ гие клетки. В результате к месту активации тучных клеток мигрируют эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные — фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гистаминаза (диаминооксидаза), лейкотриены и др. Накапливающиеся медиаторы оказывают патогенное действие на клетки, что приводит к развитию патофизиологической стадии. Неспецифические механизмы: 1) нарушения равновесия влияний симпатической и парасимпатичес­ кой иннервации систем организма, менее выраженные при рините и наи­ более резко — при атопическом дерматите. При всех трех классических атопических заболеваниях увеличена холинергическая реактивность, что проявляется более резким сужением зрачка на закапывание в глаза холиномиметиков по сравнению с тако­ вым у здоровых лиц. При сочетании астмы с дерматитом усилено спон­ танное и стимулированное холиномиметиками потоотделение. При атопической астме, кроме того, повышен холинергический тонус бронхов, что проявляется либо приступом астмы, либо повышением реактивности и чувствительности бронхов при проведении провокационных тестов с хо­ линомиметиками. При атопии р-2-адренергическая реактивность снижена. А. Эгеп1маИу! (1968) выдвинул даже Р-адренергическую теорию атопических на­ рушений при бронхиальной астме и развития атопии вообще. Сниженная Р 2 -адренореактивность проявляется меньшей степенью гликогенолиза, липолиза, повышения пульсового давления и образования цАМФ в лей­ коцитах при добавлении адреналина или изопротеринола по сравнению с таковой у здоровых лиц. Одновременно усиливается а-адренореактивность, что не выявля­ ют при ринитах; ее можно обнаружить при астме и особенно резкое уве­ личение при атопическом дерматите. У последних отмечается выражен­ ная вазоконстрикция в виде белого дермографизма, бледного цвета кожи лица и снижения температуры кожи пальцев; 2) повышенная способность тучных клеток и базофилов высвобождать медиаторы как спонтанно, так и в ответ на различные неиммунологичес­ кие стимулы. Установлено, что базофилы больных атопическим ринитом и/или астмой, атопическим дерматитом более легко, чем лейкоциты здо­ ровых людей, высвобождают гистамин в ответ на различные неиммуно­ логические (неспецифические) стимулы (метахолин, Кон-А, кальциевые ионофоры, полимиксин-В и др.). Более того, у этих больных возможно спонтанное выделение гистамина базофилами. Аналогичными свойства­ ми обладают тучные клетки из бронхоальвеолярного смыва у больных атопической астмой. Этот эффект связывают с повышенной активностью в клетках фосфодиэстеразы цАМФ и снижением концентрации последне­ го. Угнетение фосфодиэстеразы в этих клетках приводило к повышению уровня цАМФ и нормализации высвобождения гистамина; 150

3) известно, что атопия сопровождается различной степенью эозинофилии и инфильтрацией слизистых оболочек и секретов дыхательных пу­ тей и желудочно-кишечного тракта. В то же время, факт расположения на разных хромосомах генов, от­ ветственных за формирование атопического генотипа, приводит к неза­ висимости и случайности передачи ряда генов потомству и, следователь­ но, к различной совокупности этих генов у каждого индивидуума. В связи с этим у одних окажется более или менее полный атопический генотип, у других определяется набор генов, кодирующих развитие преимуществен­ но специфических или неспецифических механизмов, и у третьих — только неспецифических механизмов. Отсюда и возможность различных фенотипических проявлений атопии: от ее полной картины до единичных при­ знаков из атопического фенотипа, причем эти признаки могут относить­ ся как к специфическим, так и неспецифическим компонентам атопии. В связи с этим по отношению к атопии всех людей можно разделить на сле­ дующие 3 конституциональных типа: атопический, псевдоатопический и неатопический. К последнему относятся люди, не имеющие в своем ге­ нотипе генов, кодирующих специфические и неспецифические механиз­ мы. Особенности реактивности каждого из этих типов представлены в табл. 5.4. Таблица 5.4

Особенности реактивности людей трех конституциональных типов Тип конституции

Признаки атопический

псевдоатопический

неатопический

Специфические и неспецифические

Только или главным образом неспецифические

Нет

Преобладание Т х 1-зависимой реакции

Нет

Есть

Есть

Преобладание Т х 2-зависимой реакции

Есть

Нет

Нет

Исходно сущест­ вующая неспеци­ фическая гиперре­ активность тканей

Есть

Есть

Нет

Механизмы развития атопии

У лиц атопической конституции поступление аллергена сопровож­ дается развитием типичных атопических заболеваний (поллиноз, кругло­ годичный атопический ринит, атопический вариант бронхиальной астмы и др.). Лица с псевдоатопической конституцией, имеющие главным об­ разом неспецифические механизмы из атопического генотипа, не реаги­ руют на аллергены; причинными факторами у них становятся ирританты (раздражающие вещества) и псевдоаллергены (например, нестероидные 151

противовоспалительные препараты, физическая нагрузка и др.)- Прояв­ ления псевдоатопических заболеваний сходны с таковыми при истинных атопических заболеваниях, хотя они не имеют в своем патогенезе 1дЕопосредованных иммунных механизмов, поэтому общий 1дЕ у таких лиц в норме и не удается найти аллергена. Объектом атопической альтерации может быть любая система орга­ низма. Развитие повреждения той или иной системы организма опре­ деляется не только его общими свойствами, или конституцией, но и осо­ бенностями реактивности того или иного «шокового» органа (системы организма). Именно это, наряду с природой аллергена и путями его по­ ступления и, определяет локализацию процесса и появление определен­ ного атопического заболевания. Особенности реактивности «шокового» органа определяются мно­ гими влияниями на его функционирование. Из них наибольшую роль иг­ рает сдвиг в Оалансе влияний парасимпатического и симпатического от­ делов нервной системы на данный орган. Обычно это проявляется в какой-либо одной системе организма. Так, белый дермографизм выяв­ ляют только при атопическом дерматите, но его, как правило, не бывает при атопическом рините или астме. При астме повышена холинореактивность дыхательных путей, но она не проявляется при атопическом дерма­ тите, сопровождающемся поражением только кожи. 5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей Обратимая обструкция дыхательных путей — важнейшее проявле­ ние бронхиальной астмы. Собственно бронхиальная астма — с и н д р о м , объединяющий группу з а б о л е в а н и й , которые р а з в и в а ю т с я под в л и я н и е м аллергенов, возбудителей инфекционных заболеваний рес­ пираторного тракта или ирритантов (псевдоаллергенов) у предрасположенных л ю д е й и х а р а к т е р и з у ю щ и й с я гипер­ реактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клини­ ч е с к и м и проявлениями приступов удушья и э о з и н о ф и л и е й . Таким образом, для развития этого синдрома должна быть предрас­ положенность, для которой характерны особенности регуляции дыхатель­ ных путей, создающие состояние их гиперреактивности, что выражается в повышении чувствительности дыхательных путей к различным раздра­ жителям эндогенного или экзогенного происхождения. Основой регуля­ ции являются неспецифические механизмы из атопического фенотипа. Известно, что по отношению к атопии можно выделить 3 конститу­ циональных типа людей (см. табл. 5.4). Имеются и три группы причин, вызывающих развитие обратимой обструкции дыхательных путей. В свя­ зи с этим в зависимости от конституционального типа действие причин­ ных факторов будет реализовываться через различные механизмы (схе­ ма 5.2). У лиц с атопической конституцией аллергены и возбудители инфекции как аллергены включают иммунный 1дЕ-опосредованный и не152

специфический механизмы. Через специфический механизм стимулиру­ ется образование медиаторов тучными клетками слизистой оболочки бронхов. Одни из них, обладающие бронхоконстрикторным свойством (лейкотриены С 4 , Д 4 , Е4, тромбоцитактивирующий фактор, гистамин и др.), вызывают бронхоспазм в течение 10—15 мин после контакта с аллерге­ ном. Группа провоспалительпых медиаторов (хемотаксические факторы, способствующие хемотаксису эозинофилов, нейтрофилов и их медиато­ ры, особенно эозинофильные катионные белки, молекулы адгезии, актив­ ные формы кислорода и др.) приводит к воспалению в слизистой оболоч­ ке бронхиальных путей, что в свою очередь усиливает гиперреактивность бронхов. Одновременно через неспецифические механизмы усиливают­ ся холинергические и а-адренергические влияния и снижается (3-адренореактивность, что может усилить не только высвобождение медиато­ ров тучными, эозинофильными и другими клетками, но и образование слизи и прямое бронхоконстрикторное действие. Играет роль и повышен­ ная способность тучных клеток, базофилов и др. отвечать высвобожде­ нием медиаторов на неспецифические раздражители. Развивающееся в результате действия медиаторов воспаление имеет характер эозинофильного десквамативного бронхита.

Схема 5.2. Взаимосвязь причинных факторов и конституциональных типов

пациентов с механизмами развития обструкции дыхательных путей.

Лица с псевдоатопической конституцией либо не отвечают на ал­ лергены, либо иммунный ответ на них не опосредован 1дЕ-механизмами. Ирританты же действуют через неспецифические механизмы, оказывая 153

прямое влияние на тучные клетки слизистой оболочки, стимулируя осво­ бождение медиаторов, а также на чувствительные нервные окончания, вызывая рефлекторный бронхоспазм. Возбудители инфекции способству­ ют развитию воспаления в стенках дыхательных путей, что также ведет к усилению гиперреактивности бронхов. Однако характер воспаления от­ личается от такового у лиц с атопической конституцией. Клеточный ин­ фильтрат имеет эозинофильно-нейтрофильный характер. Кроме того, иммунный механизм развивается поТ х 1-зависимому пути. Он направлен не только на возбудителя инфекции, но и на аутоаллергены в легочной ткани, образующиеся при инфекционном процессе. В этом заложена воз­ можность развития аутоаллергических механизмов повреждения тканей. У л и ц е неатопической конституцией аллергены не вызывают какойлибо видимой реакции. Ирританты могут приводить к развитию различ­ ных вариантов бронхита, а респираторные инфекционные процессы — к возникновению ОРВИ и различных видов банальных бронхитов. Посколь­ ку воспаление сопровождается в той или иной степени десквамацией эпи­ телия, то все это вместе взятое может спровоцировать развитие гипер­ реактивности бронхов с их обструкцией разной степени тяжести.

5.5. Псевдоаллергия Псевдоаллергия (синонимы: неспецифическая, неиммунологичес­ кая аллергическая реакция; неиммунологический эквивалент аллергичес­ кой реакции; анафилактоидная реакция, если она протекает по типу ана­ филактического шока) — патологический процесс, клинически сходный с проявлениями аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии развития. Таким образом, при псевдоаллер­ гии, в отличие от истинной аллергии, отсутствует первая (иммунологи­ ческая) стадия развития. Остальные стадии — высвобождения (образо­ вания) медиаторов (патохимическая) и патофизиологическая (стадия клинических проявлений) сходны при псевдоаллергии и истинной аллер­ гии. Группа псевдоатопических реакций является составной частью псев­ доаллергии как более всеобъемлющего феномена, включающего и дру­ гие механизмы, которые не принимают участия в развитии атопии. Наряду с этим необходимо отличать псевдоаллергические реакции от клиничес­ ки сходных. Основным критерием следует считать характер патохимической стадии заболевания. К лсевдоаллергическим процессам относят­ ся только те, в развитии которых ведущую роль играют такие медиаторы, которые образуются также и в период патохимической стадии истинных аллергических реакций. Вещество, вызывающее развитие псевдоаллергии, называют псев­ доаллергеном. Псевдоаллерген действует непосредственно на клеткиэффекторы (тучные клетки, базофилы) или биологические жидкости 14 вызывает высвобождение из клеток или образование в жидкостях меди­ аторов. Псевдоаллергические реакции встречаются чаще всего при ле­ карственной и пищевой непереносимости. Многие лекарственные пре154

параты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы, плазма и др.) чаще способствуют разви­ тию псевдоаллергии, чем аллергии. В патогенезе псевдоаллергии принимают участие следующие ме­ ханизмы: • гистаминовый; • нарушения активации системы комплемента; • нарушения метаболизма арахидоновой кислоты. В каждом конкретном случае ведущую роль играет один из этих ме­ ханизмов.

5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии Его суть заключается в увеличении в биологических жидкостях кон­ центрации свободного гистамина, который оказывает через и Н 2 -рецепторы клеток-мишеней патогенное действие. Н^рецепторы выявлены на гладких мышцах бронхов и сосудов; Н 2 -рецепторы — на париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Гистаминовые рецепторы имеются на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках, базофилах, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др. В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже — расширение венул и повышение их проницаемости, что приводит к покраснению кожи и развитию ее отека, а при системном влиянии на сосудистую систему — к гипотензии. Конечный результат действия гистамина определяется местом его образования, концентрацией и соотношением и Н 2 -рецепторов на поверхности клеток. Увеличение концентрации гистамина при псевдоаллергии может идти несколькими путями: 1) действующие факторы оказывают прямое влияние на тучные клетки и базофилы и вызывают либо их разрушение и тем самым освобож­ дение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответству­ ющие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию . гистамина и других медиаторов. Выделение гистамина может быть весьма значительным; 2) увеличение содержания гистамина в связи с нарушением механиз­ мов его инактивации. В организме имеется несколько путей инакти­ вации гистамина: окисление диаминоксидазой, метилирование азо­ та в кольце, о к и с л е н и е м о н о а м и н о о к с и д а з о й или п о д о б н ы м и ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боко­ вой цепи, связывание белком плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здо­ рового взрослого человека до 170—200 мг гистаминхлорида (из рас­ чета до 2,75 мг на 1 кг массы тела) вызывает через несколько минут небольшое ощущение прилива к лицу, при этом уровень гистамина в крови практически не увеличивается. У людей с нарушенной инактивирующей способностью значительно меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли,крапивницы,диареи; 155

3)

4)

увеличение концентрации гистамина в связи с поступлением его или других аминов с пищей. Так, в 1 г некоторых продуктов (ферментатированные сыры, копченые колбасы, рыбные консервы, шоколад и др.) содержится от 200 до 2000 мкг гистамина или тирамина; дисбактериозы, сопровождающиеся увеличением кишечной микро­ флоры с декарбоксилирующей активностью, увеличивают образо­ вание гистамина, фенилэтиламина, тирамина из соответствующих аминов — гистидина, фенилаланина, тирозина.

5.5.2. Нарушение активации системы комплемента Псевдоаллергические механизмы второго типа связаны с неадек­ ватным усилением классического или альтернативного пути активации комплемента. В результате активации комплемента образуются много­ численные пептиды с анафилатоксической активностью (С4а, С2Ь, СЗа, С5а и С5 П Apr), которые вызывают высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, нейтрофилов, приводят к агрега­ ции лейкоцитов, повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц и другим эффектам; при этом развивается анафилактоидная реакция вплоть до выраженного шока. Полисахариды и полианионы определен­ ной молекулярной массы активируют альтернативный путь каскада ком­ племента за счет связывания его третьего компонента. Выраженную актадацию комплемента вызывают протеазы. Так, плазмин и т р и п с и н активируют CIs, С3 и фактор В, они же могут замещать фактор D. Калликреин расщепляет С3 с образованием СЗЬ. Компоненты комплемента (C1q) фиксируются на агрегированных молекулах у-глобулина, вызывая акти­ вацию всей системы комплемента. Агрегацию молекул белка in vivo на­ блюдают при криопатиях, in vitro—-при длительном хранении пастери­ з о в а н н о й п л а з м ы , р а с т в о р о в с ы в о р о т о ч н о г о а л ь б у м и н а человека, у-глобулина, особенно плацентарного. Внутривенное введение таких пре­ паратов в некоторых случаях вызывает выраженную активацию системы комплемента и приводит к развитию псевдоаллергии вплоть до анафилактоидного шока. Рентгеноконтрастные препараты также могут активи­ ровать комплемент. Это происходит в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов, что ведет к активации фактора Хагемана с последующим образованием плазмина, который активирует С 1 . Одновре­ менно активируется калликреин-кининовая система. Декстраны также способны активировать комплемент, что наблюдают при гемодиализе. Наиболее демонстративные проявления псевдоаллергии разви­ ваются при дефиците ингибитора первого компонента комплемента — С1 -ингибитора, который представляет собой а 2 -нейроаминогликопротеин с молекулярной массой 90 000 Д. В норме его концентрация в плазме крови составляет 18,0±5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связан с мутаци­ ей гена (частота 1:100 000) и передается по наследству по аутосомнодоминантному типу. В большинстве случаев дефицит С1 -ингибитора свя­ зан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению 156

концентрации этого ингибитора в плазме (до 17 % от нормы). Однако иног­ да сохраняется нормальный уровень С1 -ингибитора, но его структура ока­ зывается измененной; иногда уровень ингибитора даже увеличен. В по­ следнем случае он находится в комплексе с альбумином, в результате блокируется его активность. Дефицит ингибитора и сниженная его ак­ тивность приводят к развитию псевдоаллергической формы отека Квинке. Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, удаление зуба и д р . ) , физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (ХИ-фактор свертывания крови). Последний включает плазминовую систему с образованием плазмина, ко­ торый в свою очередь запускает начальное звено классического пути ак­ тивации комплемента, начиная с С 1 . Активация происходит до СЗ и здесь прекращается, так к а к у С З свой ингибитор. Однако в начальном звене из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повыше­ ние проницаемости сосудов и развитие отека Квинке. 5.5.3. Н а р у ш е н и я м е т а б о л и з м а а р а х и д о н о в о й к и с л о т ы Механизмы третьего типа, участвующие в развитии псевдоаллер­ гии, связаны с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и в первую очередь арахидоновой. Она высвобождается из фосфолипидов (фосфиглицеридов) клеточных мембран (нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, тромбоциты и др.)гпод действием внешних стимулов (по­ вреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс выс­ вобождения довольно сложен и включает как минимум два пути, которые начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплени­ ем кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фисфолипазуА2- Пос­ ледняя отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освобо­ дившаяся а р а х и д о н о в а я кислота м е т а б о л и з и р у е т с я д в у м я путями: циклоксигеназным и липоксигеназным (схема 5.3). В первом пути мета­ болизма вначале образуются циклические эндопероксиды, которые за­ тем переходят в классические простагландины Е2, Е2а и ®2 (ПГЕ2, ПГР2а> ПГ02), простациклин и тромбоксаны. Во втором пути под влиянием липоксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Имеется не­ сколько липоксигеназ, каждая из которых вводит кислород в определен­ ное место молекулы арахидоновой кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5гидропероксиэйкозаотетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), которая может пре­ вращаться в нестабильный эпоксид — лейкотриен А4(ЛТА4). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях: одно — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). По­ следующие дезаминирования переводят ЛТС4 в ЛТО4 и ЛТЕ4. Образую­ щиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выра­ женное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и 157

систем организма, а также участвуют в многочисленных механизмах об­ ратных связей, тормозя или усиливая образование медиаторов как сво­ ей группы, так и иного происхождения. В физиологических условиях имеется определенный баланс между различными метаболитами арахидоновой кислоты, что обеспечивает оптимальную активность клеток тка­ ней и функцию органов.

Схема 5.3. Циклоксигеназный и липоксигеназный пути метаболизма

арахидоновой кислоты. 5-НРЕТЕ — гидропероксиэйкозотетраеновая кислота, 15-НЕТЕ — гидроксиэйкозотетраеновая кислота, ПГ — простагландин; ПГІ2 — простациклин, Тр — тромбоксан, ЛТ — лейкотриен

В патологии этот баланс и количество метаболитов меняются, что ведет к соответствующим нарушениям функции клеток и органов. Так, на­ пример, установлено, что простагландины серии V вызывают сокраще­ ние гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов, а простагландины груп­ пы Е — ее расслабление. Тромбоксан А2 сопровождается агрегацией тромбоцитов и спазмом гладких мышц, а простациклин угнетает эту аг­ регацию и расслабляет гладкомышечные клетки. ЛТС4 и ЛТ04 способ­ ствуют спазму гладких мышц, резко усиливают выделение слизи, умень­ шают коронарный кровоток, силу сердечных сокращений, приводят к умеренному повышению проницаемости сосудов. ЛТВ4 не дает бронхоспастического эффекта, но вызывает выраженный хемотаксис нейтрофилов, их адгезию на сосудистых сменках и дегрануляцию, стимулирует об­ разование активных форм кислорода этими клетками. ЛТЕ4, в сравнении с ЛТС4 и ЛТД4, ведет к развитию менее выраженной, но более длитель158

ной бронхоконстрикции. В связи с указанными эффектами метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в развитии отека, воспаления, бронхоспазма, нарушают работу сердца и др. Важной причиной, нарушающей метаболизм арахидоновой кисло­ ты, является прием лекарств, относящихся к группе нестероидных проти­ вовоспалительных препаратов (НПВП). Наибольшее количество реакций связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Обычно наряду с чув­ ствительностью к ацетилсалициловой кислоте пациенты оказываются чув­ ствительными к другим препаратам — производным пиразолона, параминофенола, НПВП разных химических групп. Клинические проявления этой непереносимости весьма различны: от небольших высыпаний на коже до развития анафилактоидного шока, но чаще всего проявляются патологическими процессами в органах дыхания или развитием крапив­ ницы и/или отека Квинке. Существуют различные представления о воз­ можных механизмах непереносимости анальгетиков. Значительное вни­ мание уделялось выяснению роли иммунологических механизмов в реализации патогенного действия этих препаратов. Однако это предпо­ ложение не нашло убедительного подтверждения и сложилось представ­ ление, что непереносимость НПВП относится к группе псевдоаллергичес­ ких реакций. Отрицание возможности иммунологического механизма и в первую очередь 1дЕ-опосредованного базируется на следующих наблю­ дениях: •

• •

большинство пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты не страдают атопией и у них не возникают немедленные кож­ ные реакции ни на этот препарат, ни на его конъюгаты; чувствительность к препарату не передается пассивно сывороткой крови; пациенты с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте ока­ зываются чувствительными также и к другим химически различным анальгетикам.

Полагают, что анальгетики угнетают активность циклоксигеназы-2 и тем самым,сдвигают баланс метаболизма арахидоновой кислоты в сто­ рону преимущественного образования лейкотриенов. Однако существу­ ют и другие механизмы непереносимости. Это подтверждает тот факт, что непереносимость НПВП нередко сопровождается увеличением содер­ жания гистамина в плазме крови и его выведения с мочой; возможность участия комплемента в реакциях на анальгетики пока не доказана. Проявления псевдоаллергических состояний близки к таковым при аллергических заболеваниях. Их основой являются повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, орган­ ными, системными. Они наблюдаются в виде круглогодичных ринитов, крапивницы, отека Квинке, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, развития бронхиальной астмы, сы­ вороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательного 159

поражения отдельных органов. В развитии некоторых заболеваний воз­ можно участие аллергических и псевдоаллергических механизмов. Это наиболее ярко проявляется в развитии бронхиальной астмы, сочетающей­ ся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других анальгети­ ков и получившей название «аспириновая» астма. Ее наиболее выражен­ ную форму — астму,' полипоз носа и повышенную чувствительность к аспирину — называют «аспириновой, или астматической, триадой». Со­ четание астмы с повышенной чувствительностью к аспирину выявляют, поданным различных авторов, у 10—40 % больных с атопической или инфекционнозависимой формами бронхиальной астмы. «Аспириновая» аст­ ма как самостоятельное заболевание встречается реже.

Часть вторая ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Глава 6. Патологическая физиология периферического (органного) кровообращения и микроциркуляции Периферическим, или органным, называется кровообращение в пределах отдельных органов и тканей. Область микроциркуляции непос­ редственно обеспечивает обмен веществ между кровью и окружающими тканями (к микроциркуляторному руслу относятся капилляры и прилега­ ющие к ним мелкие артерии и вены диаметром до 100 мкм). Нарушение микроциркуляции делает невозможным адекватное снабжение ткани кис­ лородом и питательными веществами, а также удаление из них продук­ тов метаболизма. Интенсивность микроциркуляции в каждом органе и ткани, или объемная скорость кровотока О, прямо пропбрциональна разности дав­ лений в сосудах этого органа: Р а - Р у или АР, и обратно пропорциональ­ на сопротивлению Я на протяжении данного периферического сосудис­ того русла: Изменения как АР, так и Я нарушают микроциркуляцию (табл. 6.1). Таблица 6.1

Состояние кровотока в микрососудах при артериальной гиперемии, ишемии, капиллярном стазе и венозном застое крови, учитывая, что БЛА=0 [по Г.И. Мчедлишвили, 1980] Вид расстройства Артериальная гиперемия Ишемия Микроциркуляторный стаз Венозный застой крови Условные

обозначения:

слабое уменьшение;

Площадь поперечного сечения, Б

Линейная скорость, V

Объемная скорость, 0

+

+

++

—

—

+

.—

—

—

—

+ — слабое увеличение; ++ — сильное увеличение; сильное уменьшение.

161

Основными формами расстройств периферического кровообраще­ ния и микроциркуляции являются: •

артериальная гиперемия;

•

ишемия;

•

местная остановка кровотока вследствие первичного нарушения те­ кучести крови — стаз;

•

венозный застой крови.

Характерные признаки основных форм расстройств периферичес­ кого кровообращения и микроциркуляции представлены в табл. 6.2. Таблица 6.2

Признаки расстройства периферического кровообращения (В.В. Воронин, модификация Г.И. Мчедлишвили) Признак

Артериальная гиперемия

Ишемия

Местный стаз крови

Венозный застой крови

Состояние сосудов

Дилатация артерий, вторичное расширение капиллярного и венозного русла

Сужение капиллярного и венозного русла от сужения или закупорки артерий

Некоторое расширение микрососудов со стазом

Расширение венозного и капиллярного русла от сдавления или закупорки отводящих вен

Объем протекающий крови

Увеличен

Уменьшен

Равен нулю

Уменьшен

Скорость тока крови

Увеличена объемная и линейная скорость

Уменьшена объемная и линейная скорость

Равна нулю

Уменьшена объемная и линейная скорость

Кровенапол­ нение сосудов в тканях и органах

Больше

Меньше

Резко увеличено

Значительно больше

Цвет органа красный, или ткани

Ярко-красный

Бледный

Темно-красный Темнобагровый, цианоз

Температура (на поверхнос­ ти тела)

Повышена

Образование тканевой жидкости

Увеличивается Уменьшается незначительно, отек развивает­ ся редко

162

Понижена

Понижена

Понижена

Прекращается

Значительно увеличивается, образуется отек

6 . 1 . Артериальная гиперемия М е х а н и з м ы м е с т н о й в а з о д и л а т а ц и и . Артериальная гиперемия — увеличение количества крови, протекающей через периферическое и (или) микроциркуляторное русло вследствие дилатации приводящих ар­ терий и артериол. Понятие «вазодилатация» означает расширение периферических артерий, но не капилляров и вен; артерии имеют такие строение и функ­ цию, которые позволяют активно менять сосудистый просвет в широких пределах при регулировании периферического сопротивления. Раньше считали, что лишь мельчайшие прекапиллярные артерии, называемые артериолами, являются регуляторами периферического кровотока и мик­ роциркуляции. Однако теперь доказано, что резистивными являются все последовательные ветвления органных артерий, включая мельчайшие. При этом артериальные ветви разного калибра выполняют неодинаковую функцию. Так, в отношении головного мозга было доказано, что более крупные артерии — внутренние сонные и позвоночные, а также их бли­ жайшие ветви поддерживают постоянство кровотока, кровяного давле­ ния и объема крови в сосудистой системе головного мозга. Более мелки­ ми а р т е р и я м и (в о т н о ш е н и и коры м о з г а — в е т в л е н и я м и пиальных артерий, расположенных на поверхности мозга) регулируется микроцир­ куляция в мозговой ткани. Вазомоторная функция артерий зависит от уп­ равления их просветом посредством нейрогуморальных механизмов. Н е й р о г е н н ы й м е х а н и з м . Нейрогенные влияния могут быть резуль­ татом функционирования либо истинного рефлекса, реализуемого при участии нейронов головного или спинного мозга, либо местного рефлек­ са, осуществляемого в пределах периферических нервных ганглиев или даже отдельных нейронов, расположенных в органах. Считается также, что местная вазодилатация может вызываться «аксон-рефлексом» — не­ рвные импульсы распространяются в пределах ветвлений одного пери­ ферического нейрона. Г у м о р а л ь н ы й м е х а н и з м . Важную роль в местной вазодилатации могут играть специфические физиологически активные вещества, кото­ рые действуют на сосудистые стенки со стороны сосудистого просвета (если циркулируют в крови) либо образуются местно в сосудистой стенке или в окружающей ткани. Такими веществами могут быть, например, гистамин, возникающий в тучных клетках, или разнообразные вазодилаторные полипептиды, в том числе брадикинин, которые образуются в тканях (в частности, при их повреждении). В общем местная вазодилатация возникает в большинстве случаев под действием тех же вазомоторных влияний, которые участвуют в ре­ гулировании периферического кровообращения в нормальных условиях. Компенсаторная вазодилатация — это проявление физиологической реакции. Патологическая же вазодилатация — это проявление наруше­ ний нормальной деятельности вазомоторных механизмов в тех или иных органах. 163

М и к р о ц и р к у л я ц и я п р и а р т е р и а л ь н о й г и п е р е м и и . Микроцирку­ ляция при артериальной гиперемии меняется в результате расширения приводящих артерий и артериол. Вследствие увеличения артериовенозной разности давлений в микрососудах возрастает скорость кровотока в капиллярах, повышаются внутрикапиллярное давление и количество фун­ кционирующих капилляров (схема 6.1).

Схема 6.1

Изменение микроциркуляции при артериальной гиперемии [по Г.И. Мчедлишвили, 1980]

Объем микроциркулярорного русла при артериальной гиперемии возрастает главным образом за счет увеличения количества функциони­ рующих капилляров и вен, например число капилляров в работающих ске­ летных мышцах в несколько раз выше, чем в неработающих. При этом функционирующие капилляры расширяются незначительно и главным образом вблизи артериол. Когда закрытые капилляры раскрываются, они превращаются сначала в плазматические капилляры (имеющие нормаль­ ный просвет, но содержащие лишь плазму крови), а затем по ним начинает протекать цельная кровь —плазма и форменные элементы. Раскрытию капилляров при артериальной гиперемии способствуют повышение внутрикапиллярного давления и изменение механических свойств соедини­ тельной ткани, окружающей стенки капилляров. Заполнение же плазма­ тических капилляров цельной кровью обусловлено перераспределением эритроцитов в микроциркуляторном русле: через расширенные артерии в капиллярную сеть поступает увеличенный объем крови с относительно высоким содержанием эритроцитов (высокий местный гематокрит). 164

Вследствие увеличения количества функционирующих капилляров растет общая площадь стенок капилляров для транскапиллярного обме­ на веществ. Одновременно увеличивается поперечное сечение микроциркуляторного русла. Вместе с возрастанием линейной скорости это ведет кзначительному повышению объемной скорости кровотока в органе. Уве­ личение объема капиллярного русла при артериальной гиперемии спо­ собствует повышению кровенаполнения ткани (термин «гиперемия», т.е. полнокровие). Повышение давления в капиллярах может быть весьма значитель­ ным. Это усиливает фильтрацию жидкости в межклеточные пространства, вследствие чего увеличивается количество тканевой жидкости. При этом лимфоток из ткани значительно усиливаетоя. Если стенки микрососудов сильно изменены, возникают мелкие кровоизлияния. П р и з н а к и а р т е р и а л ь н о й г и п е р е м и и . Признаки артериальной ги­ перемии связаны главным образом с увеличением кровенаполнения ор­ гана и интенсивностью кровотока в нем. При этом цвет органа бывает красным вследствие того, что поверхностно расположенные сосуды в коже и слизистых оболочках заполнены кровью с высоким содержанием эритроцитов (увеличением гематокрита) и оксигемоглобина, так как в ре­ зультате ускорения кровотока в капиллярах при артериальной гиперемии кислород используется тканями только частично, т.е. отмечается артериализация венозной крови. Температура поверхностно расположенных тканей или органов по­ вышается вследствие усиления кровотока в них, так как баланс приноса и отдачи тепла смещается в положительную сторону. В дальнейшем само по себе повышение температуры может вызвать усиление окислитель­ ных процессов и способствовать повышению температуры. З н а ч е н и е а р т е р и а л ь н о й г и п е р е м и и . Положительное значение ар­ териальной гиперемии определяется усилением доставки кислорода и питательных веществ в ткани и удаления из них продуктов метаболизма, что необходимо, однако, лишь в тех случаях, когда потребность тканей в этом повышена. При физиологических условиях артериальная гиперемия может возникнуть в связи с усилением активности (и интенсивности об­ мена веществ) органов или тканей. Так, например, артериальную г и ­ перемию, возникающую при сокращении скелетных мышц, усилении секреции желез, повышении активности нейронов и т.д., называют функ­ циональной. При патологических условиях артериальная гиперемия так­ же может иметь положительное значение, если она компенсирует те или иные нарушения. Например, если гиперемия возникает вслед за пред­ шествующим сужением приводящей артерии, она имеет положительное, т.е. компенсаторное, значение: в ткань приносится больше кислорода и питательных веществ, лучше удаляются продукты обмена веществ, кото­ рые накопились в период ишемии. Другим примером артериальной ги­ перемии компенсаторного характера могут служить местное расширение артерий и усиление кровотока в очаге воспаления. Известно, что искусст165

венное устранение или ослабление этой гиперемии ведет к более вялому течению и неблагоприятному исходу воспаления. Артериальная гиперемия может иметь отрицательное значение для организма, если нет потребности в усилении кровотока или степень ар­ териальной гиперемии высока. Местное повышение давления в микро­ сосудах может способствовать кровоизлияниям в ткань в результате раз­ рыва сосудистых стенок (если они патологически изменены) или же диапедезу, если наступает просачивание эритроцитов сквозь стенки ка­ пилляров; может развиваться также отек ткани. Эти явления особенно опасны для центральной нервной системы, усиленный приток крови в го­ ловной мозг сопровождается такими неприятными ощущениями, как го­ ловная боль и головокружение. При некоторых видах воспаления усиле­ ние вазодилатации и артериальной г и п е р е м и и также может играть отрицательную роль. А р т е р и а л ь н а я г и п е р е м и я в г о л о в н о м м о з г е . Изменение крово­ тока типа артериальной гиперемии возникает в головном мозге при рез­ ком расширении ветвлений пиальных артерий. Эта вазодилатация раз­ вивается обычно при недостаточности кровоснабжения мозговой ткани, например при значительном усилении ее активности и повышении интен­ сивности обмена веществ (особенно при судорогах, в частности, в эпи­ лептических очагах), являясь аналогом функциональной гиперемии в дру­ гих органах. Расширение пиальных артерий возможно также при резком понижении общего артериального давления, закупорке крупных ветвей мозговых артерий и становится еще более выраженным в процессе вос­ становления кровотока после ишемии в ткани мозга, когда развивается постишемическая (или реактивная) гиперемия. Артериальная гиперемия в головном мозге, с о п р о в о ж д а ю ­ щаяся увеличением объема крови в его сосудах (особенно если она развилась в значительной части мозга), может п р и ­ водить к п о в ы ш е н и ю внутричерепного давления. В связи с этим наступает компенсаторное сужение системы магист­ ральных артерий — проявление регулирования постоянства объема крови внутри черепа. При артериальной гиперемии интенсивность кровотока в сосудис­ той системе мозга может намного превышать метаболические потреб­ ности его тканевых элементов, что бывает особенно выражено после тя­ ж е л о й и ш е м и и или т р а в м ы м о з г а , когда его н е й р о н н ы е э л е м е н т ы повреждены и в них нарушается обмен веществ. При этом кислород, при­ носимый кровью, не усваивается мозговой тканью, и потому по венам мозга оттекает артериализированная (красная) кровь. Это явление было замечено нейрохирургами, которые назвали его «избыточной перфузией мозга» с типичным признаком — «красной венозной кровью». Это пока­ затель тяжелого или даже необратимого состояния головного мозга, ко­ торое часто заканчивается смертью. 166

6.2. Ишемия Ишемия [от греч. 1зсИет (исхейн) — задерживать, Иа1та — кровь] —

ослабление кровотока в периферическом и (или) микроциркуляторном русле вследствие констрикции или закупорки приводящих артерий. Ише­ мия возникает при отсутствии (или недостаточности) коллатерального (окольного) притока крови в данную сосудистую территорию. П р и ч и н ы у в е л и ч е н и я с о п р о т и в л е н и я току крови в а р т е р и я х . Уве­ личение сопротивления в артериях бывает связано главным образом с уменьшением их просвета. Значительную роль играет также нарушение реологических свойств крови, способствующее росту сопротивления кро­ вотоку в микрососудах. Вызывающее ишемию уменьшение сосудистого просвета может быть обусловлено патологической вазоконстрикцией (ангиоспазмом), полной или частичной закупоркой просвета артерий (тром­ бом, эмболом), склеротическими и воспалительными изменениями ар­ териальных стенок и сдавлением артерий извне. Непосредственной причиной спазма артерий являются изменения функционального состояния сосудистых гладких мышц (увеличение сте­ пени их сокращения и главным образом нарушение их расслабления), в результате чего нормальные вазоконстрикторные нервные или гумораль­ ные влияния на артерии вызывают их длительное, нерасслабляющееся сокращение, т.е. ангиоспазм. Выделяют следующие механизмы развития спазма артерий. 1. Внеклеточный механизм, обусловливающий нерасслабляющееся сокращение артерии путем влияния вазоконстрикторного вещества (например, катехоламины, серотонин, некоторые простагландины), длительно циркулирующего в крови или синтезирующегося в арте­ риальной стенке. 2.

Мембранный механизм, связанный с нарушением процессов реполяризации плазматических мембран гладкомышечных клеток ар­ терий.

3.

Внутриклеточный механизм, характеризующийся сокращением гладкомышечных клеток вследствие нарушения внутриклеточного переноса ионов кальция («выкачивания» из цитоплазмы) или же из­ менения функции сократительных белков — актина и миозина. Эмболия — закупорка артерий принесенными током крови эмбола-

ми, которые могут иметь эндогенное происхождение: а) тромбы, оторвавшиеся от места образования, например от клапа­ нов сердца; б) кусочки ткани при травмах или опухолей при их распаде; в) капельки жира при переломах трубчатых костей или размножении жировой клетчатки; иногда жировые эмболы, занесенные в легкие, проникают через артериовенозные анастомозы в большой круг кро­ вообращения. 167

а)

б)

Эмболы могут быть также экзогенными: пузырьки воздуха попадают из окружающей атмосферы в крупные вены (верхнюю полую, яремные, подключичные), в которых кровя­ ное давление может быть ниже атмосферного; проникающий в вены воздух попадает в правый желудочек, где может образоваться воз­ душный пузырь, тампонирующий полости правого сердца; пузырьки газа, образующиеся в крови при быстром понижении ба­ рометрического давления, например при быстром подъеме водо­ лазов или при разгерметизации кабины самолета.

Эмболия может локализоваться: • в артериях малого круга кровообращения (эмболы заносятся из венозной с и с т е м ы б о л ь ш о г о круга к р о в о о б р а щ е н и я и правого сердца); • в артериях большого круга кровообращения (эмболы заносятся сюда из левого сердца или из легочных вен); • в системе воротной вены печени (эмболы приносятся сюда из мно­ гочисленных ветвей воротной вены брюшной полости). Склеротические изменения артериальных стенок могут вызывать сужение сосудистого просвета при возникновении атеросклеротических бляшек, выступающих в сосудистый просвет, или при хронических вос­ палительных процессах в стенках артерий (артерииты). Создавая сопро­ тивление кровотоку, такие изменения сосудистых стенок часто бывают причиной недостаточности притока крови (в том числе коллатерального) в соответствующие микроциркуляторные русла. Сдавление приводящей артерии или участка ткани вызывает так на­ зываемую компрессионную ишемию. Такого рода ишемия может разви­

ваться при сдавлении сосудов растущей опухолью, рубцом или инород­ ным телом. Она может быть вызвана наложением жгута или перевязкой сосуда. Компрессионная ишемия головного мозга возможна при значи­ тельном повышении внутричерепного давления. М и к р о ц и р к у л я ц и я п р и и ш е м и и . Значительное увеличение сопро­ тивления в приводящих артериях способствует понижению внутрисосудистого давления в микрососудах органа и создает условия для их вто­ ричного сужения. Давление падает прежде всего в мелких артериях и артериолах к периферии от места сужения или закупорки, поэтому артериовенозная р а з н и т ь давления на протяжении микроциркуляторного русла уменьшается, вызывая замедление линейной и объемной скорос­ ти кровотока в капиллярах. В результате местного сужения артерий в со­ судистой системе наступает та кое перераспределение эритроцитов, ког­ да в ишемированную область поступает кровь, бедная форменными элементами (с низким гематокритом). Это способствует превращению большого количества функционирующих капилляров в плазматические, а понижение внутрикапиллярного давления создает условия для после­ дующего закрытия их просвета. Вследствие этого количество функцио­ нирующих капилляров при ишемии уменьшается. 168

Ослабление микроциркуляции влияет на питание тканей: уменьша­ ется доставка кислорода и энергетических материалов. Одновременно в тканях накапливаются продукты обмена веществ. Вследствие понижения давления внутри капилляров фильтрация жидкости из сосудов в ткань уменьшается и создаются условия для ее усиленной резорбции из ткани в капилляры. В связи с этим количество тканевой жидкости в межклеточ­ ных пространствах значительно сокращается и лимфоток из области ише­ мии ослабляется вплоть до полной остановки. Зависимость разных пара­ метров микроциркуляции при ишемии показана на схеме 6.2.

Схема 6.2. Изменение микроциркуляции при ишемии

[по Г.И. Мчедлишвили, 1980]

Х а р а к т е р н ы е п р и з н а к и и ш е м и и . Признаки ишемии зависят глав­ ным образом от уменьшения интенсивности кровоснабжения ткани и со­ ответствующих изменений микроциркуляции. Цвет органа становится бледным вследствие сужения поверхностно-расположенных сосудов и снижения количества функционирующих капилляров, а также резкого обеднения крови э р и т р о ц и т а м и (понижение местного гематокрита). Объем органа при ишемии уменьшается в результате ослабления его кро­ венаполнения и уменьшения количества тканевой жидкости. Температу­ ра поверхностно расположенных органов при ишемии понижается, так как вследствие уменьшения интенсивности кровотока нарушается баланс между доставкой тепла кровью и его отдачей в окружающую среду, т.е. отдача тепла начинает превалировать над его доставкой. Температура при ишемии естественно не понижается во внутренних органах, с поверхнос­ ти которых теплоотдачи не происходит. 169

К о м п е н с а ц и я н а р у ш е н и я п р и т о к а к р о в и п р и и ш е м и и . Послед­ ствия ишемии определяются степенью восстановления кровоснабжения пораженныхтканей (даже если препятствие в артериальном русле остает­ ся), что зависит от коллатерального притока крови, который может возни­ кать сразу же после начала ишемии. Степеньтакой компенсации опреде­ ляется анатомическими и физиологическими факторами кровоснабжения соответствующего органа. К анатомическим факторам относятся особенности артериальных ветвлений и анастомозов. При этом различают: 1) органы с хорошо развитыми артериальными анастомозами (напри­ мер, головной мозг). Когда сумма их просвета близка по величине к таковому закупоренной артерии, какого-либо нарушения кровоснаб­ жения ткани не происходит, так как количество крови, притекающей по коллатеральным сосудам, может быть вполне достаточным для поддержания нормального кровоснабжения тканей; 2) если артерии соответствующего органа имеют мало (или вовсе не имеют) анастомозов, коллатеральный приток крови в них возможен только по непрерывной капиллярной сети. Однако при таких усло­ виях возникает тяжелая ишемия и в результате ее инфаркт ткани; 3) большинство органов имеют недостаточное количество коллатералей для обеспечения необходимого притока крови в их микроциркуляторное русло. Физиологическим фактором, способствующим коллатеральному притоку крови, является активная дилатация артерий органа. Этот меха­ низм обусловливает вазодилатацию сохранившихся артерий как нейрогенным, так и гуморальным (диффузия метаболитов в ткани) путем. При этом расширяются все коллатеральные пути притока крови в участок с дефицитом кровообращения, и скорость кровотока в них увеличивается, способствуя кровоснабжению ткани, испытывающей ишемию. Если кровоток в коллатеральных артериальных ветвях, снабжающих кровью область ишемии, относительно долго остается усиленным, то стенки этих сосудов постепенно перестраиваются в артерии более круп­ ного калибра. Такие артерии могут полностью заменить ранее закупорен­ ный артериальный ствол и нормализовать кровоснабжение тканей. Другим механизмом компенсации при ишемии является понижение интенсивности обмена веществ в ткани, испытывающей дефицит крово­ снабжения . Однако этот механизм компенсации имеет ограниченные воз­ можности. И з м е н е н и я в т к а н я х п р и и ш е м и и . Описанные изменения микро­ циркуляции при ишемии способствуют ограничению доставки кислорода и питательных веществ в ткани, а также задержке в них продуктов мета­ болизма. Накопление этих продуктов (молочной, пировиноградной кис­ лот и др.) вызывает сдвиг рН ткани в кислую сторону. Нарушение обмена веществ приводит сначала к обратимым, а затем к необратимым повреж­ дениям тканевых элементов. 170

Разные ткани неодинаково чувствительны к изменениям кровоснаб­ жения Особенно опасна ишемия для центральной нервной системы, где недостаточность кровоснабжения сразу же вызывает расстройства фун­ кции соответствующих областей мозга Следующее место по чувствитель­ ности к ишемии занимают сердечная мышца, почки и другие внутренние органы Ишемия в конечностях сопровождается болями, ощущением оне­ мения и дисфункцией скелетных мышц, проявляющейся, например, в виде перемежающейся хромоты # Если кровоток в области ишемии в течение соответствующего вре­ мени не восстанавливается, возникает некроз тканей, называемый ин­ фарктом Возникновению инфарктов при ишемии способствуют общие рас­ стройства кровообращения, вызываемые сердечной недостаточностью и понижением уровня общего артериального давления, а также атероск­ лероз артерий Склонность к спазмам артерий в области ишемии и нару­ шение реологических свойств крови препятствуют коллатеральному при­ току крови и нормальной микроциркуляции. И ш е м и я г о л о в н о г о м о з г а и ее к о м п е н с а ц и я . Ишемия в головном мозге, также как и в других органах, развивается вследствие сужения или закупорки просвета приводящих артерий В естественных условиях это может зависеть от тромбоза или эмболии сосудистого просвета, стенозирующего атеросклероза сосудистых стенок или патологической вазоконстрикции, т е спазма соответствующих артерий Ангиоспазм в головном мозге появляется главным образом в маги­ стральных артериях и других крупных артериальных стволах в области

Рис 6 1 Схематическое изображение системы пиальных артерий на поверхности головного мозга с активными сосудистыми сегментами 1 — крупные пиальные артерии 2 — мелкие пиальные артерии 3 — прекортикальные артерии, 4 — сфинктеры ответвлений, Благодаря наличию многочисленных анастомозов и активной дилатации наступает быст­ рая компенсация — восстанавливается приток крови в кору мозга в случаях нарушения ее кровоснабжения

171

основания мозга. Это те артерии, для которых при нормальном функцио­ нировании (т.е. во время регулирования мозгового кровотока) более типичны констрикторные реакции. Спазм более мелких ветвлений пиальных артерий возникает реже, поскольку наиболее типичной для них явля­ ется дилататорная реакция при регулировании микроциркуляции в коре мозга. При сужении или закупорке отдельных артериальных ветвей голов­ ного мозга ишемия развивается в нем не всегда или же наблюдается в небольших участках ткани. Это можно объяснить наличием в артериаль­ ной системе мозга многочисленных анастомозов, связывающих между собой как магистральные артерии мозга (две внутренние сонные и две позвоночные артерии) в области виллизиева круга, так и пиальные арте­ рии, расположенные на поверхности мозга. По этим анастомозам быст­ ро возникает коллатеральный приток крови в бассейн выключенной ар­ т е р и и . Этому с п о с о б с т в у е т дилатация ветвлений пиальных артерий, расположенных к периферии от места сужения (или закупорки). Такие со­ судистые реакции не что иное, как проявление регулирования микроцир­ куляции в мозговой ткани, обеспечивающего ее адекватное кровоснаб­ жение, (рис. 6.1).

6.3. Нарушение реологических свойств крови, вызывающее стаз в микрососудах Реологические свойства крови как неоднородной жидкости имеют важное значение при ее течении по микрососудам, просвет которых со­ поставим с величиной ее форменных элементов. Эритроциты и лейкоци­ ты меняют свою форму — вытягиваются в длину, изгибаются и т.д. при движении в просвете капилляров и прилегающих к ним мельчайших арте­ риол и венул. Нормальное течение крови возможно только при условиях, если: а) форменные элементы могут легко деформироваться; б) они не склеиваются между собой и не образуют агрегаты, которые могли бы затруднять кровоток и даже полностью закупоривать про­ свет микрососудов; в) содержание форменных элементов крови не избыточно. Все эти условия важны прежде всего в отношении эритроцитов, так как их число в крови человека почти в тысячу раз превышает количество лейкоцитов. Наиболее доступным и широко используемым способом определе­ ния реологических свойств крови у больных является метод вискозимет­ рии. Однако условия движения крови в любых известных в настоящее вре­ мя вискозиметрах значительно отличаются от тех, которые имеются в микроциркуляторном русле живого организма. Ввиду этого данные, получаемые при вискозиметрии, отражают лишь некоторые общие рео­ логические свойства крови, которые могут либо способствовать, либо препятствовать ее течению по микрососудам. Ту вязкость крови, которую 172

выявляют в вискозиметрах, называют относительной вязкостью, сравни­ вая ее с вязкостью воды, которую принимают за единицу. Ниже перечислены основные факторы, определяющие нарушения реологических свойств крови в микрососудах. Нарушение структурирования потока крови в микрососудах. В просвете мелких сосудов нормальный поток крови характеризуется спе­ цифической структурированностью, заключающейся в следующем: а) неагрегированные эритроциты перемещаются в осевом потоке, а у стенок имеется только плазматический слой; б) в потоке крови эритроциты ориентированы преимущественно про­ дольно; в) в микрососудах имеется профиль скоростей в виде параболы — по­ ток более быстрый у оси сосуда и замедленный — ближе к стенкам. В просвете наиболее узких капилляров перемещаются вытянутые вдоль оси эритроциты, причем между их наружной мембраной и эндоте­ лием стенок капилляров всегда остается тонкий пристеночный слой плаз­ мы. Все эти особенности потока крови оказывают значительное влияние на ее текучесть в микрососудах. При нарушении реологических свойств крови в микрососудах изме­ нения структурирования потока крови имеют особое значение, причем возникает положительная обратная связь. Так, при первичном замедле­ нии кровотока продольная ориентация эритроцитов сменяется на попе­ речную, а траектория движения эритроцитов становится хаотичной. Все это изменяет реологические свойства крови таким образом, что сопро­ тивление кровотоку все более возрастает, вызывая еще большее замед­ ление течения крови в капиллярах и нарушая микроциркуляцию. Усиленная внутрисосудистая агрегация эритроцитов, вызыва­ ю щ а я с т а з к р о в и в м и к р о с о с у д а х . Способность эритроцитов к агрега­ ции, т.е. к слипанию и образованию «монетных столбиков», которые за­ тем склеиваются между с о б о й , является их нормальным с в о й с т в о м . Однако агрегация может значительно усиливаться под влиянием разных факторов, меняющих как поверхностные свойства эритроцитов, так и сре­ ду, окружающую их. При усилении агрегации кровь превращается из взве­ си эритроцитов с высокой текучестью в сетчатую суспензию, полностью лишенную этой способности. В общем агрегация эритроцитов всегда на­ рушает нормальное структурирование кровотока в микрососудах и явля­ ется наиболее важным фактором, нарушающим нормальные реологичес­ кие свойства крови. При усиленном слипании эритроцитов агрегаты закупоривают про­ светы, вызывая нарушение в них кровотока. Усиленная агрегация эрит­ роцитов может возникать не только системно, но и местно, в микрососу­ дах отдельных органов, и нарушать реологические свойства текущей в них крови до такой степени, что кровоток в капиллярах замедляется и оста­ навливается полностью — возникает стаз, несмотря на то, что артериовенозная разность кровяного давления на протяжении этих микрососу­ дов сохранена. При этом в капиллярах, мелких артериях и венах кровоток 173

останавливается и накапливаются эритроциты, которые заполняют весь сосудистый просвет Однако на ранней стадии при стазе не происходит ни гемолиза, ни свертывания крови. В течение некоторого времени стаз обратим: движение эритроцитов может возобновиться, а проходимость микрососудов — восстановиться. На возникновение внутрикапиллярной агрегации эритроцитов ока­ зывает влияние ряд факторов: 1) увеличение проницаемости стенок капилляров, вызывающее уси­ ленную фильтрацию жидкости, электролитов и низкомолекулярных белков (альбуминов) в окружающие тканевые щели. Вследствие это­ го в плазме крови увеличивается концентрация высокомолекуляр­ ных белков — глобулинов и фибриногена, что в свою очередь явля­ ется в а ж н е й ш и м фактором у с и л е н и я а г р е г а ц и и э р и т р о ц и т о в . Предполагается, что адсорбция этих белков на мембранах эритро­ цитов способствует их слипанию между собой; 2) скорость кровотока в капиллярах, обусловленная функциональным состоянием приводящих артерий. Констрикция их при ишемии при­ водит к замедлению кровотока в капиллярах, способствуя агрега­ ции эритроцитов и развитию стаза в капиллярах. При дилатации при­ водящих артерий и ускорении кровотока в капиллярах (артериальная гиперемия) внутрикапиллярная агрегация эритроцитов и стаз раз­ виваются значительно труднее и устраняются легче. Изменение содержания эритроцитов в циркулирующей крови. Содержание эритроцитов в крови является важным фактором, влияющим на ее реологические свойства. Объемная концентрация эритроцитов в крови (гематокрит) может меняться в значительной степени как во всей кровеносной системе, так и местно — в отдельных микрососудах и капил­ лярных сетях, оказывая значительное влияние на реологические свойства крови и интенсивность микроциркуляции. Н а р у ш е н и е д е ф о р м и р у е м о с т и э р и т р о ц и т о в . Мембраны эритро­ цитов податливы и потому эритроциты меняют свою форму в потоке кро­ ви не только по капиллярам, но и в более широких артериях и венах, где они бывают обычно вытянутыми в длину. Способность деформироваться (деформируемость) у эритроцитов связана главным образом со свойства­ ми их наружной мембраны, а также с высокой текучестью их содержимо­ го. В потоке крови происходят вращательные движения мембраны вок­ руг содержимого эритроцитов, которое также перемешивается. Деформируемость эритроцитов чрезвычайно изменчива при есте­ ственных условиях. Она постепенно уменьшается с возрастом эритроци­ тов, что препятствует их прохождению по наиболее узким (диаметром 3 мкм) капиллярам ретикулоэндотелиальной системы. Мембраны эритроцитов становятся более жесткими под влиянием различных патогенных факторов, например при потере ими АТФ, а также 174

в условиях гиперосмолярности и т.д. В результате реологические свой­ ства крови изменяются таким образом, что ее течение по микрососудам затрудняется. Это возможно при заболеваниях сердца, несахарном диа­ бете, раке, стрессах и т.д., при которых текучесть крови в микрососудах оказывается значительно пониженной. П о с л е д с т в и я с т а з а к р о в и в м и к р о с о с у д а х . Если в период стаза не произошло значительных изменений в стенках микрососудов и в са­ мой крови (нарушающих ее реологические свойства), кровоток может восстановиться. Однако при значительных повреждениях сосудистых сте­ нок и эритроцитов стаз крови может оказаться необратимым, и вызвать некроз окружающих тканей. Этому в значительной мере способствуют констрикция или закупорка приводящих артерий и ослабление кровоснаб­ жения данного участка ткани, т.е. ее ишемия. Патогенное значение стаза крови в капиллярах в значительной степени зависит оттого, в каком орга­ не это происходит. Так, особенно опасен стаз крови в микрососудах го­ ловного мозга, миокарде и почках.

6 . 4 . Венозный застой крови П р и ч и н ы в е н о з н о г о з а с т о я к р о в и . Венозный застой крови (или венозная гиперемия) — увеличение кровенаполнения органа или ткани вследствие нарушения оттока крови в венозную систему. Венозный за­ стой возникает в тех случаях, когда существует препятствие для оттока крови из микроциркуляторного русла вследствие закупорки или сдавления отводящих вен. Препятствие для кровотока в венах может быть выз­ вано: • тромбозом вен; • повышением давления в крупных венах (например, при правожелудочковой недостаточности); • сдавлением вен, которые легко податливы ввиду тонкости их стенок и сравнительно низкого внутрисосудистого давления (например, сдавление вен разросшейся опухолью или увеличенной маткой при беременности). В венозной системе коллатеральный отток крови не затруднен бла­ годаря большому количеству анастомозов. При длительном венозном застое коллатеральные пути венозного оттока могут подвергаться даль­ нейшему развитию. Например, при сдавлении или сужении просвета воротной вены или при циррозе печени отток венозной крови в нижнюю полую вену происходит по развившимся коллатералям вен в нижней час­ ти пищевода, вен брюшной стенки и т.д. Лишь при недостаточном коллатеральном оттоке крови препятствия для кровотока в венах приводят к значительному застою крови. М и к р о ц и р к у л я ц и я в о б л а с т и в е н о з н о г о з а с т о я к р о в и . Кровяное давление в венах повышается прежде всего непосредственно перед пре175

пятствием кровотоку, что ведет к уменьшению артериовенозной разно­ сти давлений и замедлению кровотока в мелких артериях, капиллярах и венах. Если отток крови в венозную систему полностью прекращается, то давление перед препятствием возрастает настолько, что достигает диастолического давления в артериях, приносящих кровь в данный орган. В этих случаях кровоток в сосудах останавливается во время диастолы сер­ дца и опять возникает во время каждой систолы. Такое течение крови на­ зывают толчкообразным. Если же давление в венах перед препятствием повышается еще больше, превышая диастолическое давление в приво­ дящих артериях, то кровоток в нормальном направлении может быть толь­ ко во время систол сердца, а во время диастол, из-за того что давление вблизи вен становится выше, чем в артериях, наступает ретроградный, т.е. обратный, толчок крови. Такой кровоток в микрососудах называют маятникообразным. Повышенное внутрисосудистое давление вызывает расширение сосудов, прежде всего функционирующих вен. Кроме того, раскрываются те венозные сосуды, которые до того не функционирова­ ли. Капилляры также расширяются, преимущественно в венозных отде­ лах, так как степень повышения давления здесь больше и стенка более растяжима, чем вблизи артериол. Расширению вен и капилляров при венозном застое крови способствуетувеличение растяжимости соединительной ткани, которая окружает сосуды. Таким образом; сила, растягивающая сосуды, а именно внутрисосудистое давление Р, увеличивается, а сила, противодействующая их растяжению, т.е. напряжение стенки Т, уменьшается. Величины Р и Т свя­ заны между собой соотношением Р- г = Т (закон Лапласа), где г — радиус сосуда. Вследствие увеличения Р и уменьшения Т радиус их все более увеличивается, и это способствует еще большему растяжению сосудис­ тых стенок. Расширение сосуда происходит до тех пор, пока Т не уравно­ весится с (Рт), иначе неизбежен разрыв сосудистой стенки. Расширен­ ные капилляры и вены, а также раскрытые ранее нефункционирующие сосуды заполнены кровью. Вследствие этого кровенаполнение органа при

Схема 6.3. Изменение микроциркуляции при венозном застое крови

[по Г.И. Мчедлишвили, 1980]. 176

венозном застое крови всегда возрастает (поэтому возникло название «венозная гиперемия»). Хотя площадь поперечного сечения сосудистого русла органа пря венозном застое увеличивается, линейная скорость кровотока падает значительно больше, поэтому объемная скорость кровотока оказывает­ ся закономерно уменьшенной. Таким образом, микроциркуляция в орга­ не и кровоснабжение тканей при венозном застое крови уменьшаются, несмотря на расширение капиллярного русла и повышение внутрисосудистого давления. Зависимость различных параметров микроциркуляции при веноз­ ном застое крови представлена на схеме 6.3. П р и з н а к и в е н о з н о г о з а с т о я к р о в и . Признаки венозного застоя зависят главным образом от уменьшения интенсивности кровотока в микроциркуляторном русле, а также от увеличения его кровенаполнения. Уменьшение объемной скорости кровотока при венозном застое ведет к тому, что меньшее количество кислорода и питательных веществ прино­ сится с кровью в орган, а продукты обмена веществ не удаляются полно­ стью. В связи с этим ткани испытывают гипоксию, что способствует нару­ шению нормального функционирования тканей. Повышение кровяного давления внутри капилляров сопровождает­ ся усилением фильтрации жидкости через их стенки в тканевые щели и уменьшением ее резорбции обратно в кровеносную систему, что означа­ ет усиление транссудации. Проницаемость стенок капилляров увеличи­ вается, также способствуя усиленному переходу жидкости в тканевые щели. При этом механические свойства соединительной ткани меняются таким образом, что ее растяжимость растет, а упругость падает. В ре­ зультате этого вышедший из капилляров транссудат легко растягивает щели и, накапливаясь в них в значительном количестве, вызывает отек тканей. Объем органа при венозном застое увеличивается за счет увели­ чения его кровенаполнения и вследствие образования отека. В связи с тем, что кровоток в капиллярах при венозном застое резко замедляется, кислород крови максимально используется тканями и боль­ шая часть гемоглобина оказывается восстановленной, поэтому органы или ткани приобретают синюшный оттенок (цианоз), который возникает в результате просвечивания темно-вишневого цвета восстановленного гемоглобина через тонкий слой полупрозрачного эпидермиса. Нарушение мозгового кровообращения и его компенсация при в е н о з н о м з а с т о е к р о в и . Затруднение оттока крови из сосудистой сис­ темы головного мозга, вызывающее венозный застой крови, весьма опас­ но для мозга, находящегося в герметически замкнутой черепной коробке. В ней помещаются две несжимаемые жидкости — кровь и цереброспи­ нальная жидкость, а также ткань мозга (состоящая на 80 % из воды и потому малосжимаемая). Увеличение объема крови в сосудах мозга (ко­ торое неизбежно сопутствует венозному застою крови) вызывает повы­ шение внутричерепного давления и сдавление мозга, в свою очередь на­ рушая его кровоснабжение и функцию. 177

Вполне естественно, что в процессе эволюции животного мира раз­ вился весьма совершенный регулирующий механизм, устраняющий та­ кие нарушения. Экспериментами было доказано, что сосудистыми эф­ фекторами этого механизма являются магистральные артерии мозга, которые активно суживаются, кактолько затрудняется отток венозной кро­ ви из черепа. Констрикция артерий ограничивает приток крови в м о з г и уменьшает венозный застой в его сосудистой системе, который может полностью устраняться.

6-5. Отек головного мозга Развитие отека головного мозга тесно связано с нарушениями его кровообращения (схема 6.4). С одной стороны, циркуляторные измене­ ния в мозге могут быть непосредственными причинами отека. Отек мо­ жет возникнуть при резком повышении кровяного давления в мозговых сосудах вследствие значительного подъема общего артериального дав­ ления (отек называют гипертензивным). Ишемия мозга также может быть причиной отека, называемого ишемическим. Такой отек развивается вследствие ишемического повреждения структурных элементов мозго­ вой ткани, в которых начинаются процессы усиленного катаболизма (в частности, распад крупных молекул белка) и появляется большое коли­ чество осмотически активных фрагментов макромолекул ткани. Повыше­ ние осмотического давления в мозговой ткани в свою очередь обуслов­ ливает усиленный переход воды с растворенными в ней электролитами из микрососудов в межклеточные пространства и внутрь тканевых эле­ ментов мозга, которые при этом резко набухают. Изменение микроциркуляции может влиять на развитие отека моз­ га любой этиологии. Решающую роль играют изменения уровня кровяно­ го давления в микрососудах мозга, во многом определяющие степень

Схема 6.4. Патогенная и компенсаторная роль

циркуляторных факторов отека головного мозга

178

фильтрации воды с электролитами из крови в тканевые пространства. В •связи с этим возникновение артериальной гиперемии или венозного за­ стоя крови в мозге сопровождается развитием отека, например после черепно-мозговой травмы. Большое значение имеет также состояние гематоэнцефалического барьера, так как от него зависит переход в ткане­ вые пространства из крови не только осмотически активных частиц, но и других компонентов плазмы крови, например жирных кислот, которые в свою очередь повреждают ткань мозга и способствуют накоплению в ней избыточного количества воды. Используемые для лечения отека осмотически активные вещества, повышающие осмолярность крови, часто оказываются малоэффективны­ ми. Циркулируя в крови, они способствуют резорбции воды главным об­ разом из неповрежденной ткани мозга. Дегидратация тех частей мозга, в которых отек уже развился, нередко не происходит из-за того, что, вопервых, в поврежденной ткани имеются условия, способствующие задер­ жке жидкости (высокая осмолярность, набухание клеточных элементов), и, во-вторых, вследствие нарушения гематоэнцефалического барьера осмотически активное вещество, введенное с терапевтической целью в кровь, переходит в ткань мозга и еще более всего способствует задерж­ ке там воды, вызывая больший отек мозга.

6.6. Кровоизлияние в мозг *

>

Кровь изливается из сосудов в ткань мозга при двух условиях (схе­ ма 6.5). Чаще это происходит при разрыве стенок мозговых артерий, если повышено внутрисосудистое давление (при резком подъеме общего ар­ териального давления и недостаточной его компенсации в результате констрикции соответствующих мозговых артерий). Такие кровоизлияния в мозг, как правило, возникают во время гипертонических кризов, когда общее артериальное давление внезапно повышается и компенсаторные механизмы артериальной системы мозга не срабатывают. Другим фак-

Схема 6.5. Причины и последствия кровоизлияний в головной мозг

179

тором, способствующим кровоизлиянию в головной мозг при этих усло­ виях, является значительное изменение структуры стенок сосудов, кото­ рые не выдерживают растягивающей силы повышенного кровяного дав­ ления (например, в области артериальных аневризм). Поскольку кровяное давление в артериях мозга значительно превы­ шает уровень внутричерепного давления, при кровоизлияниях в мозг в условиях герметически замкнутого черепа давление в нем повышается, и окружающие очаг кровоизлияния структуры мозга деформируются. Кро­ ме того, структурные элементы ткани мозга повреждаются содержащи­ мися в крови токсичными ингредиентами. В конечном счете развивается отек мозга. Поскольку все это возникает подчас внезапно и сопровожда­ ется тяжелым состоянием больного с потерей сознания и т.д., кровоиз­ лияния в мозг называют «апоплексическим ударом» (инсульт). Возможны кровоизлияния в ткань мозга без морфологически обна­ руживаемого разрыва стенок мозговых сосудов. Это происходит при зна­ чительных повреждениях гематоэнцефалического барьера, когда из мик­ рососудов в тк*ань мозга начинают переходить не только составные компоненты плазмы крови, но и ее форменные элементы. В отличие от «апоплексического удара» этот процесс идет сравнительно медленно, но сопровождается повреждением структурных элементов мозговой ткани и развитием ее отека.

Г лава 7. Воспаление Воспаление — развивающийся в месте повреждения реактивный па­

тологический процесс. Воспаление способствует: — ограничению (локализации) повреждения; — нейтрализации действия и разрушению (уничтожению) поврежда­ ющего агента; — разрушению (лизису) нежизнеспособныхтканей и удалению продук­ тов их распада. Благополучное завершение воспаления — необходимое условие последующего заживления раны и восстановления нарушенных функций. П р и ч и н ы в о с п а л е н и я . Все факторы, вызывающие повреждение, могут стать причиной воспаления. К ним относятся физические (механи­ ческая сила, электрический ток, ионизирующая радиация, высокая и низ­ кая температура и др.) и химические факторы (кислота, щелочь, паренхи­ матозные яды; подлежащие выведению продукты обмена веществ — соли мочевой кислоты, билирубин и др.); инфекционные агенты (бактерии, вирусы, простейшие); биологические процессы — расстройства крово­ обращения, рост опухолей, иммунные реакции и др. П р и з н а к и в о с п а л е н и я . Еще в первом веке нашей эры римский врач Корнелиус Цельс указал н а 4 кардинальных признака всякого острого вос­ паления: красноту (rubor), припухлость (tumor), жар (calor) и боль (dolor). Столетие спустя греческий врач Гален добавил к ним еще один — нару­ шенную функцию (functio laesa).

7 . 1 . Нарушение микроциркуляции Развитие воспаления связано с характерными изменениями крово­ тока в микроциркуляторных сосудах, которые детально изучены в экспе­ риментах in vivo на тонких и потому прозрачных органах (брыжейка, уш­ ная раковина) животных разных видов при помощи светового микроскопа. Первые исследования такого рода были выполнены на брыжейке лягуш­ ки более 100 лет назад немецким патологом Ю. Конгеймом. К микроциркуляторным сосудам (или сосудам периферического со­ судистого ложа) относят мелкие артерии диаметром менее 50 мкм; артериолы и метартериолы, диаметр которых составляет около 10 мкм; ис­ тинные капилляры (3—7 мкм), часть которых начинается от метартериол; посткапиллярные венулы (7—30 мкм), принимающие кровь из 2—4 капил­ ляров; собирающие венулы первого и второго порядка диаметром 3 0 — 50 мкм и 50—100 мкм соответственно, возникающие после слияния сна­ чала посткапиллярных, а потом и собирающих венул. 181

Стенки артериол, метартериол и собирающих венул имеют в своем составе гладкомышечные клетки, которые иннервируются вегетативны­ ми нервными волокнами. Стенки капилляров и посткапиллярных венул лишены таковых. Капиллярный кровоток регулируется специальными прекапиллярными сфинктерами. Каждый сфинктер образован одной гладкомышечной клеткой, которая окружает капилляр в месте его отхождения от метартериолы. При воспалении различают 4 стадии изменений кровотока в микроциркуляторных сосудах: — кратковременный (преходящий) спазм приносящих артериол; — расширение микроциркуляторных сосудов и ускорение кровотока (артериальная гиперемия); — дальнейшее расширение сосудов и замедление кровотока (веноз­ ная гиперемия); — остановку кровотока (стаз). Преходящий спазм приносящих артериол отчетливо выражен при быстро развивающемся повреждении, например при ожоге или механи­ ческой травме. Он мало заметен или отсутствует, если вызывающее вос­ паление повреждение развивается постепенно, например при инвазии бактерий. Сосудистый спазм продолжается обычно несколько секунд, но иногда (при ожогах) несколько минут. Расширение микроциркуляторных сосудов и ускорение крово­ тока (артериальная гиперемия), возникающее вслед за спазмом или в отсутствие его при повреждении, начинается с артериол и метартериол. Затем расслабляются прекапиллярные сфинктеры и растет число функ­ ционирующих капилляров. Увеличивается кровенаполнение повреж­ денного участка органа — возникает гиперемия, которая обусловливает первый макроскопический признак воспаления — покраснение. Если вос­ паление развивается в коже, температура которой ниже температуры притекающей к ней крови, то температура гиперемированного участка повышается — возникает жар. Жар не является признаком воспаления внутренних органов, температура которых равна температуре крови. Поскольку первое время после расширения микроциркуляторных сосудов в зоне воспаления скорость кровотока в них значительно превы­ шает норму, а потребление кислорода тканями меняется незначительно, оттекающая от очага воспаления кровь содержит много кислорода и мало восстановленного гемоглобина, что придает ей ярко-красную окраску. Эту стадию сосудистого ответа иногда называют стадией артериальной ги­ перемии, и она действительно внешне мало отличается от активной ги­ перемии в здоровой ткани. Однако артериальная гиперемия при воспа­ лении сохраняется недолго — обычно от 10 до 30 мин (тем короче, чем сильнее выражено повреждение) и сменяется венозной гиперемией, при которой увеличенное кровенаполнение органа сочетается с замедлени­ ем кровотока. Венозная гиперемия начинается с максимального расширения приносящих артериол и прекапиллярных сфинктеров, которые становят182

ся нечувствительными к сосудосуживающим стимулам, а также с затруд­ нения венозного оттока. Скорость кровотока в микроциркуляторных со­ судах падает. Содержание восстановленного гемоглобина в протекаю­ щей через поврежденный участок крови возрастает, и ее цвет приобретает синюшный оттенок. При прогрессивном снижении скорость кровотока в микроциркуля­ торных сосудах — чаще всего в посткапиллярных венулах — происходит полная остановка кровотока — стаз. При рассматривании в световом микроскопе такие сосуды представляются заполненными непрерывной массой стекловидного вещества, состоящего из вплотную прилежащих друг к другу форменных элементов крови. Развитие воспалительной гиперемии характеризуется увеличением проницаемости стенок микроциркуляторных сосудов для белка. Увели­ чение сосудистой проницаемости обнаруживают уже через несколько минут (иногда через 30—60 с) после начала воспалительной гиперемии, быстро (в течение 20—30 мин) нарастает до максимума, снижается че­ рез 1 ч и вновь нарастает, удерживаясь на высоком уровне в течение не­ скольких часов или даже нескольких суток. Особенно сильные изменения проницаемости фиксируют в посткапиллярных венулах, в меньшей сте­ пени — в капиллярах и других микроциркуляторных сосудах. Изменения микроциркуляции при воспалении обусловлены различ­ ными механизмами. Первоначальный спазм артерий и артериол возни­ кает, по-видимому, в результате прямого воздействия повреждающих факторов на гладкие мышцы сосудов, которые отвечают на повреждение сокращением. Возможно также, что повреждающие стимулы высвобож­ дают нейромедиаторы из окончаний сосудосуживающих нервов. Возникновение артериальной гиперемии обусловлено появлением в зоне повреждения вазоактивных веществ, прежде всего гистамина и брадикинина, которые относятся к большой группе так называемых ме­ диаторов воспаления. И гистамин, и брадикинин воздействуют через свои специфические рецепторы на клетки эндотелия микроциркуляторных со­ судов, которые высвобождают в ответ оксид азота (N0) и другие сосудо­ расширяющие вещества. В развитии артериальной гиперемии при воспалении участвует так­ же аксон-рефлекс — местный сосудорасширяющий рефлекс, возникаю­ щий при возбуждении окончаний тонких немиелинизированных афферен­ тных волокон группы С и осуществляющийся без участия центральной нервной системы. Афферентные волокна группы С (проводники болевой чувствительности) широко ветвятся на периферии. При этом окончания одних веточек какого-либо одного чувствительного волокна свободно располагаются в тканях, а окончания других веточек того же самого во­ локна тесно контактируют с микроциркуляторными сосудами. Если от­ дельные веточки такого афферентного волокна возбуждаются поврежда­ ющими стимулами (механическими, термическими или химическими), в них возникают нервные импульсы, которые распространяются на другие веточки этого волокна, в том числе и на те, которые оканчиваются на со183

судах. Когда нервные импульсы достигают сосудистых окончаний аффе­ рентных волокон группы С, из них высвобождаются сосудорасширяющие пептиды (вещество Р, нейропептид У и др.). Помимо прямого действия на микроциркуляторные сосуды, вазоактивные пептиды вызывают дегрануляцию находящихся вблизи нервных окончаний тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина и других вазоактивных веществ. Вовлечение аксон-рефлекса существенно расширяет зону гиперемии при* воспалении. Основной причиной закономерной смены артериальной гиперемии на венозную при воспалении является экссудация — выход жидкой части крови из микроциркуляторных сосудов в окружающую ткань. Экссудация сопровождается увеличением вязкости крови. Сопротивление току крови растет, скорость кровотока падает. Кроме того, вызванное экссудацией увеличение внутритканевого давления приводит к сдавлению венозных сосудов, что затрудняет отток крови из зоны воспаления и способствует развитию венозной гиперемии. Экссудация является необходимым условием возникновения ста­ за — остановки кровотока — обычного явления при воспалении. Как пра­ вило, стаз возникает в отдельных сосудах микроциркуляторного русла, когда их проницаемость резко возрастает. При этом плазма выходит из сосуда, а сам сосуд оказывается заполненным массой плотно прилежа­ щих друг к другу форменных элементов. Высокая вязкость такой массы делает невозможным ее продвижение по сосуду. Возникает стаз. Стаз может разрешиться, если проницаемость сосуда восстановится, а посте­ пенное просачивание между форменными элементами плазмы приведет к снижению вязкости эритроцитной массы до некоторого критического уровня. Собственно экссудация обусловлена прежде всего увеличением проницаемости стенки микроциркуляторных сосудов для белка, что про­ исходит в результате существенных изменений сосудистого эндотелия. Уже в самом начале воспаления между эндотелиальными клетками пост­ капиллярных венул, а затем и других микроциркуляторных сосудов воз­ никают широкие щели, легко пропускающие молекулы белка. Есть дока­ зательства того, что образование таких щелей — результат активного сокращения (ретракции) эндотелиальных клеток, вызываемого медиато­ рами воспаления (гистамин, брадикинин и др.), воздействующими на спе­ цифические рецепторы поверхности эндотелиальных клеток. Когда белки крови, прежде всего альбумины, начинают просачивать­ ся из сосудов, онкотическое давление крови падает, а онкотическое дав­ ление интерстициальной жидкости растет. Снижается градиент онкотического давления между плазмой и интерстицием, удерживающий воду внутри сосудов. Начинается переход жидкости из сосудов в окружающее пространство. К факторам, способствующим выходу жидкости из сосу­ дов, относится рост гидростатического давления внутри капилляров, выз­ ванный расширением приносящих артериол, и увеличение осмотическо184

го давления интерстициальной жидкости, обусловленное накоплением в интерстиции осмотически активных продуктов распада тканей. Скопление жидкости в зоне повреждения — воспалительный отек ткани — увеличивает размеры воспаленного участка. Возникает припух­ лость — еще один характерный макроскопический признак воспаления.

7.2. Воспалительные экссудаты Экссудат — это жидкость, накапливающаяся во внесосудистом про­

странстве при воспалении в результате повышения проницаемости мик­ роциркуляторных сосудов. По существу в каждом случае острого вос­ паления в экссудате, помимо воды и солей, можно обнаружить все компоненты крови, из которой он образуется (белки, лейкоциты и даже эритроциты). Однако общее количество экссудата, так же как и относи­ тельное содержание в нем отдельных белковых фракций и разных фор­ менных элементов, может быть различным. Эти различия определяются многими факторами, в том числе характером агента, вызывающего вос­ паление; морфологическими и физиологическими особенностями ткани, в которой развивается воспаление; состоянием реактивности организ­ ма. В соответствии с особенностями состава различают серозный, ката­ ральный, фибринозный, гнойный и геморрагический экссудат. С е р о з н ы й э к с с у д а т , состоящий преимущественно из воды и аль­ буминов, образуется на ранних стадиях воспаления кожи (типичный при­ мер — экссудат в пузырях на ладонях, возникающих после работы лопа­ той, веслами), при воспалении слизистых оболочек и серозных полостей (серозный плеврит, перитонит, перикардит и др.). К а т а р а л ь н ы й ( с л и з и с т ы й ) э к с с у д а т образуется при воспалении слизистых оболочек носоглотки, воздухоносных путей легких, желудоч­ но-кишечного тракта. Катаральные экссудаты отличаются от серозных высоким содержанием мукополисахаридов и секреторных антител (им­ муноглобулинов класса А). В них содержится также лизоцим. Ф и б р и н о з н ы й э к с с у д а т образуется при сильных повреждениях эн­ дотелия, сопровождающихся значительной утечкой высокомолекулярного фибриногена. Вышедший из сосудов фибриноген полимеризуется в нити фибрина. Такого рода экссудат характерен для некоторых бактериаль­ ных инфекций —- дифтерии, дизентерии, пастереллеза. Он возникает при воспалении верхних дыхательных путей, толстой кишки, перикарда, брю­ шины. Г н о й н ы й э к с с у д а т содержит большое количество сохранных и раз­ рушенных лейкоцитов, фрагменты некротизированных тканей, частично лизированных ферментативным перевариванием. Гнойный экссудат об­ разуется чаще всего при инфекциях, вызываемых так называемыми пиогенными бактериями, — стафилококками, стрептококками, пневмококка­ ми и др. Г е м о р р а г и ч е с к и й э к с с у д а т содержит значительное количество эритроцитов. Он образуется при тяжелых повреждениях сосудов, сопро185

вождающихся гибелью эндотелиальных клеток и разрушением базальной мембраны. Геморрагический экссудат характерен для острой гриппоз­ ной пневмонии, сибирской язвы, отравления фосгеном. Ф у н к ц и и э к с с у д а т а . Образование экссудата — важнейшая состав­ ляющая воспалительного ответа. В результате экссудации происходит разведение (снижение концентрации) бактериальных и других токсинов, образующихся в очаге воспаления, их разрушение поступающими из плаз­ мы крови протеолитическими ферментами. Во время экссудации в очаг воспаления поступают сывороточные антитела, которые нейтрализуют бактериальные токсины и способствуют фагоцитозу. Содержащиеся в экссудатах компоненты комплемента после их активации в очаге воспа­ ления поддерживают воспалительную гиперемию, стимулируют выход лейкоцитов из сосудов в очаг воспаления, содействуют фагоцитозу — по­ глощению лейкоцитами чужеродных частиц. Фибриноген экссудата пре­ вращается в фибрин, нити которого создают структуры, облегчающие пе­ реход в рану лейкоцитов крови, что способствует фагоцитозу. Молекулы фибрина могут служить субстратом для образования биологически актив­ ных пептидов — медиаторов воспаления. Однако экссудация имеет и отрицательные последствия. Например, вызванный экссудацией сильный отек гортани способен приводить к уду­ шью; экссудация при воспалении мозговых оболочек — к угрожающему жизни повышению внутричерепного давления; воспалительный отекслизистой оболочки желчевыводящих путей — к нарушению выведения жел­ чи и желтухе и т.д. Сопровождающий экссудацию рост внутритканевого давления, осо­ бенно значительного при затруднениях лимфооттока, нарушает микро­ циркуляцию и может вызвать ишемическое повреждение тканей. Значи­ тельные отложения "фибрина способствуют избыточному разрастанию соединительной ткани, препятствуя тем самым процессам восстановле­ ния нормальной структуры и функции поврежденного органа.

7.3. Эмиграция лейкоцитов периферической крови в очаг воспаления Микроциркуляторные сосуды в зоне воспаления становятся местом массового выхода — эмиграции — циркулирующих в крови лейкоцитов во внесосудистое пространство. Феноменология этого процесса детально изучена в экспериментах in vivo с использованием разных методов свето­ вой микроскопии. Когда скорость кровотока в микроциркуляторных со­ судах при воспалении замедляется (артериальная гиперемия сменяется венозной), «плывущие» с током крови лейкоциты все чаще и чаще задер­ живаются у внутренней стенки посткапиллярных венул. Они могут неко­ торое время медленно «катиться» по внутренней поверхности этих сосу­ дов, после чего уносятся из зоны воспаления вместе с током крови. По мере того как воспаление прогрессирует, все большее и большее число лейкоцитов, «прокатившись» некоторое расстояние по поверхности со186

суда, плотно прикрепляются (прилипают) к эндотелию. В результате та­ кой адгезии уже через 2—4 ч после начала острого воспаления вся внут­ ренняя стенка посткапиллярных сосудов в зоне воспаления оказывается покрытой слоем лейкоцитов и приобретает вид «булыжной мостовой». Спустя 1—2 ч после этого возникает массовая эмиграция лейкоцитов во внесосудистое пространство. Когда лейкоциты выходят из сосуда, они преодолевают по крайней мере две преграды: слой эндотелия и базальную мембрану. Через эндо­ телий лейкоциты проходят, протискиваясь сквозь щели между эндотелиальными клетками. Базальная мембрана преодолевается, по-видимому, после ее ограниченного растворения протеазами лейкоцитов. Одной из таких протеаз может быть желатиназа, хранящаяся внутри специальных цитоплазматических гранул. Процесс перехода лейкоцита через стенку сосуда продолжается от 2 до 12 мин. Он не сопровождается заметным повреждением сосуда и осуществляется преимущественно в посткапил­ лярных венулах. В эмиграции участвуют все формы лейкоцитов периферической кро­ ви: нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, эозинофилы, базофилы. При остром воспалении первыми эмигрируют нейтрофилы, спустя несколько часов — моноциты и лимфоциты и другие формы лейкоцитов. Эмиграция лейкоцитов обусловлена появлением в зоне поврежде­ ния медиаторов воспаления — химических веществ, роль которых специ­ ально обсуждается ниже. Многие из этих медиаторов воздействуют на клетки эндотелия посткапиллярных венул, вызывая экспрессию на мемб­ ране этих клеток особых молекул адгезии. Начинается сложный процесс взаимодействия эндотелиальных клеток с циркулирующими лейкоцита­ ми, а затем лейкоцитов с элементами межклеточного матрикса, который приводит в конечном счете к накоплению лейкоцитов крови в очаге вос­ паления. Три типа молекул адгезии участвуют в эмиграции лейкоцитов во вре­ мя воспаления: селектины, интегрины, молекулы, относящиеся к так на­ зываемому семейству иммуноглобулинов. Первоначальная слабая адге­ зия лейкоцитов к эндотелию опосредуется селектинами — мембранными гликопротеинами, взаимодействующими с углеводными лигандами. Из­ вестны три члена группы селектинов: Ь, Е- и Р-селектины. 1--селектин экспрессируется постоянно по поверхности всех форм лейкоцитов. Е-селектин появляется на поверхности мембраны эндотели­ альных клеток через несколько часов после их активации цитокинами, которые выявляют в тканях после повреждения. Р-селектин синтезирует­ ся в эндотелиальных клетках постоянно, но не экспрессируется на поверх­ ности, а накапливается внутри клеток в специальных секреторных тель­ цах Вейбела—Палада. Под влиянием медиаторов воспаления, в частности гистамина, эти тельца быстро — в течение нескольких минут — пере­ мещаются к плазматической мембране, после чего содержащийся в них Р-селектин появляется на поверхности клетки. Именно Р-селектин эндо187

телия, взаимодействуя со своими лигандами на мембране циркулирую­ щих лейкоцитов, обеспечивает первоначальное замедление движения и «качение» («rolling» — англ.) лейкоцитов по эндотелию. Несколько позже в этот процесс вмешиваются L-селектины. Когда движение лейкоцитов по сосудам замедляется, увеличивает­ ся время контакта лейкоцитов с эндотелием, возрастает вероятность ак­ тивации лейкоцитов медиаторами воспаления, образующимися в месте повреждения. Медиаторы воспаления вызывают появление на поверхно­ сти лейкоцитов других молекул адгезии — интегринов, которые обеспе­ чивают более плотное прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Интегрины — мембранные гликопротеины, состоящие из двух субъединиц (а и (3). Известно несколько вариантов каждой из этих цепей, всевозможные ком­ бинации которых создают более двух десятков различных молекул интегринов. В нейтрофилах, которые первыми эмигрируют в зону поврежде­ ния, часть молекул интегринов находится на внутренней поверхности мембраны специальных внутриклеточных гранул — секреторных пузырь­ ков. Активация нейтрофилов сопровождается мобилизацией этих пузырь­ ков, которые подходят к поверхности клетки. Мембрана пузырьков сли­ вается с цитоплазматической мембраной, в результате чего интегрины экспонируются на поверхности лейкоцита и вступают в контакт со свои­ ми лигандами на поверхности клеток сосудистого эндотелия. В качестве таких лигандов (или контррецепторов) в большинстве случаев выступают молекулы, сходные с молекулами иммуноглобулинов: ICAM-1 (intercell adhesion molecule-1), ICAM-2, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecuIe-1). Появление интегринов на поверхности лейкоцитов обеспечивает их плотное прилипание к эндотелию, делает возможным последующий вы­ ход лейкоцитов из сосудов и их миграцию во внесосудистом простран­ стве, поскольку лейкоциты перемещаются внутри межклеточного матрикса, «цепляясь» с помощью интегринов за его определенные составляющие элементы (фибронектин, ламинин, коллаген). О значении адгезии для осуществления защитных функций лейко­ цитов свидетельствует два известных у людей синдрома врожденного дефицита адгезии лейкоцитов (ДАЛ): ДАЛ типа I, обусловленного дефек­ том интегринов, и ДАЛ типа II, связанного с дефектом углеводных лиган­ дов, с которыми взаимодействуют селектины. В обоих случаях у таких больных нарушены механизмы воспаления, что приводит к частым инфек­ циям, несмотря на значительное увеличение содержания лейкоцитов в периферической крови. Известно, что адгезивные свойства эндотелия и лейкоцитов, как и последующая трансмиграция лейкоцитов, меняются под влиянием меди­ аторов воспаления. При этом особую роль играют вещества, названные хемоаттрактантами, которые активируют лейкоциты, мобилизуют внутри­ клеточные органеллы лейкоцитов и вызывают положительный хемотак­ сис лейкоцитов — их активное перемещение в направлении наибольшей концентрации хемоаттрактантов. Свойствами хемоаттрактантов облада188

ют вещества, входящие в состав бактерий или продуцируемые клетками, участвующими в воспалении (тромбоциты, тучные клетки, клетки сосуди­ стого эндотелия, фибробласты и сами лейкоциты), а также вещества, об­ разующиеся из белков крови и межтканевой жидкости. Последовательность вовлечения различных хемоаттрактантов в процесс эмиграции лейкоцитов достаточно сложна и зависит от ряда фак­ торов. Многие хемоаттрактанты оказывают влияние на разные типы лей­ коцитов. Существуют однако и такие, которые воздействуют преимущест­ венно на какой-либо один тип лейкоцитов. К числу наиболее сильных хемоаттрактантов, воздействующих на разные формы лейкоцитов, относятся липополисахариды — необычные сложные вещества, входящие в состав клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Другую группу «многоцелевых» хемоаттрактантов бак­ териального происхождения образуют пептиды, аналогом которых слу­ жит синтетический пептид N-формил-мбтионил-лейцил-фенилаланин (ФМЛФ). Сильными эндогенными хемоаттрактантами для многих форм лей­ коцитов являются фрагменты активированного комплемента, особенно фрагмент

С5а,

лейкотриен

В4,

фактор

активации

тромбоцитов.

К числу хемоаттрактантов, воздействующих преимущественно на специальные подтипы лейкоцитов, относятся так называемыехемокины — низкомолекулярные белки, которые секретируются различными участ­ вующими в воспалительном ответе клетками, например интерлейкин-8 (ИЛ-8) — хемоаттрактант для нейтрофилов, МСР-1 (monocyte chemotactic protein-1) — хемоаттрактант для моноцитов, лимфотактин — хемоаттрак­ тант для лимфоцитов и натуральных киллеров, эотаксин — хемоаттрак­ тант для эозинофилов. Активация лейкоцитов под влиянием хемоаттрактантов — сложный процесс, который начинается в результате взаимодействия хемоаттрак­ тантов со специфическими рецепторами на поверхности лейкоцитов. В ходе передачи сигнала от рецепторов внутрь клетки происходят измене­ ния ионной проницаемости и потенциала мембраны лейкоцитов. Увели­ чивается концентрация ионизированного кальция в цитоплазме. Активи­ руется микротубулярная система лейкоцитов, образующая внутренний скелет клетки. Возникают характерные изменения формы клеток — п о ­ являются псевдоподии. Происходит мобилизация цитоплазматических гранул лейкоцитов, в результате которой они перемещаются к цитоплазматической мембране. Взаимодействие хемоаттрактантов с поверхностными рецепторами лейкоцитов сопровождается активацией различных внутриклеточных фер­ ментов, в том числе фосфолипазы А2, протеинкиназы А, протеинкиназы С. Активация фосфолипазы А 2 приводит к расщеплению фосфолипидов клеточных мембран с образованием свободной арахидоновой кислоты, дальнейшие ферментативные превращения которой способствуют обра­ зованию веществ, управляющих ходом воспаления, — простагландинов и лейкотриенов. 189

7-4. Фагоцитоз Одна из важнейших функций лейкоцитов, вышедших из сосудов в очаг воспаления, — фагоцитоз, во время которого лейкоциты распозна­ ют, поглощают и разрушают проникшие в организм микроорганизмы, различные чужеродные частицы, а также собственные нежизнеспособ­ ные клетки и ткани. Явление фагоцитоза было открыто И.И. Мечниковым (1845—1916), и он был первым, кто понял значение фагоцитоза как важ­ нейшего механизма невосприимчивости организма к инфекционным за­ болеваниям. И.И. Мечников ввел общепринятые теперь термины; «фаго­ цитоз» (по-гречески — пожирание клеток), «фагоцит» (пожиратель клеток) и «макрофаг» (большой пожиратель). Не все л е й к о ц и т ы , в ы ш е д ш и е в очаг воспаления, с п о с о б н ы к фагоцитозу. Такая способность свойственна нейтрофилам, моноцитам, макрофагам и эозинофилам, которые причис­ ляют к т а к называемым профессиональным, и л и о б л и г а т н ы м (обязательным), фагоцитам. В процессе фагоцитоза различают несколько стадий: 1) стадию прилипания (или прикрепления) фагоцита к объекту, 2) стадию поглощения объекта и 3) стадию внутриклеточного разрушения поглощенного объекта. Прилипание фагоцитов к объекту в отдельных случаях обусловлено существованием на мембране фагоцитов рецепторов для молекул, вхо­ дящих в состав микробной стенки (например, для углевода зимозана), или для молекул, появляющихся на поверхности собственных погибаю­ щих клеток. Однако в большинстве случаев прилипание фагоцитов к про­ никшим в организм микроорганизмам осуществляется при участии так называемых опсонинов — сывороточных факторов, которые попадают в очаг воспаления в составе воспалительного экссудата. Опсонины соеди­ няются с поверхностью клетки микроорганизма, после чего к ней легко прилипает мембрана фагоцита. Главными опсонинами являются имму­ ноглобулины и фрагмент СЗЬ-комплемента. Свойствами опсонинов об­ ладают также некоторые плазменные белки (например, С-реактивный белок) и лизоцим. Феномен опсонизации можно объяснить тем, что молекулы опсони­ нов располагают по меньшей мере двумя участками, один из которых свя­ зывается с поверхностью атакуемой частички, а другой — с мембраной фагоцита, соединяя таким образом обе поверхности друг с другом. Им­ муноглобулины класса в, например, связываются своими РаЬ-фрагментами с антигенами микробной поверхности, тогда какРс-фрагменты этих антител — с поверхностной мембраной фагоцитов, на которой имеются рецепторы для Рс-фрагментов !д<3. Процесс поглощения можно рассматривать в известном смысле как продолжение прилипания. В ходе поглощения фагоцит образует псевдо­ подии, которые окружают объект, прилипая к его покрытой опсонинами поверхности. Когда мембрана псевдоподий покроет всю поверхность 190

объекта, последний оказывается внутри «мешка», образованного мемб­ раной фагоцитирующей клетки. При этом сам мешок, называемый фагосомой, оказывается внутри цитоплазмы фагоцита. Дальнейшее разруше­ ние поглощенных частиц происходит внутри фагосомы — вне внутренней среды клетки. Если речь идет о живых микроорганизмах, а фагоциты способны зах­ ватывать живые микроорганизмы, то сначала они должны быть убиты. В лейкоцитах действуют два бактерицидных механизма: а) зависящий от кислорода и б) независящий от кислорода. Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образова­ нием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начина­ ется после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Имен­ но в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород, что обо­ значают термином респираторный взрыв. Возникновение респираторного взрыва обусловлено активацией цитопламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикаль­ ного аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН: оксидаза 2 0 2 + НАДФН -> 2 0 2 - + НАДФ + + Н + . Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН на­ чинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы че­ рез гексозомонофосфатный шунт. Большая часть образующихся при восстановлении 0 2 супероксид­ ных анионов 0 2 _ подвергается дисмутации до Н 2 0 2 : 2 0 2 " + 2Н +

02 + Н202.

Некоторая часть молекул Н 2 0 2 взаимодействует в присутствии же­ леза или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН : 0

2~

+

Н

2

0

2

0 Н

*

+

0 Н

~

+

0

2-

Цитоплазматическая НАДФ-оксидаза активируется в месте контак­ та фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов проис­ ходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней среды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фаго­ сомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бак­ терицидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита ра­ дикалы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой. Система образования бактерицидных метаболитов кислорода дей­ ствует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система — система 191

миелолероксидазы (сходная с ней лероксидазная система имеется также у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов). Миелолероксидаза — фермент, содержащийся в азурофильных гра­ нулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обыч­ но хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорнова­ тистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1~): миелопероксидаза С1- + Н 2 0 2 ^ О С 1 ~ + Н 2 0. Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, обра­ зуя бактерицидные хлорамины. Н е з а в и с я щ и й от к и с л о р о д а бактерицидный механизм свя­ зан с дегрануляцией — поступлением внутрь фагосомы бак­ т е р и ц и д н ы х веществ, которые содержатся во внутриклеточ­ ных гранулах фагоцитов. Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную прибли­ жаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосо­ мы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са 2 + , концентрация которого возрастает особенно сильно вбли­ зи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций. Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способныхубивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул: — секреторные пузырьки; — первичные (азурофильные); — вторичные (специфические) гранулы. Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и раз­ рушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующи^ независимо от кислорода низкомоле­ кулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфичес­ ких гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроор­ ганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов железо. На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из ци­ топлазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4—5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азуро­ фильных гранул. 192

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активиро­ ванных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота ( N 0 ) , кото­ рая осуществляется с помощью индуцибильной МО-синтазы. Фермент этот активируется у-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1-бета и другими воспалительными цитокинами. N0 действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с 0 2 ~, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН* и N0". Не все живые микроорганизмы гибнут внутри фагоцитов. Некото­ рые, например, возбудители туберкулеза сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противомикробных лекарств. Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобож­ дать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во вне­ клеточное пространство. Это происходит во время так называемого неза­ вершенного фагоцитоза — в тех случаях, когда потем или иным причинам фагоцит не может поглотить атакуемый объект, например, если размеры последнего значительно превышают размеры самого фагоцита или если объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антитело, находящи­ еся на плоской поверхности сосудистого эндотелия. При этом содержи­ мое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кисло­ рода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина. Повреждение тканей хозяина токсичными продуктами фагоцитов становится возможным не только в результате незавершенного фагоци­ тоза, но и после гибели лейкоцитов или вследствие разрушения мембра­ ны фагосомы самими поглощенными частичками, например частичками кремния или кристаллами мочевой кислоты.

7.5. Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов при воспалении первыми инфильтрируют зону воспале­ ния. Их называют клетками «первой линии защиты» или «отрядом быст­ рого реагирования». Это — высокодифференцированные, подвижные клетки, которые, выйдя из сосудов, быстро находят свои мишени, погло­ щают и разрушают их с помощью механизмов фагоцитоза. Нейтрофилы эффективно защищают человека от многих бактериальных и грибковых инфекций. Они являются главными клетками воспалительного экссудата в течение первых 24 ч острого воспалительного ответа. В течение последующих 24 ч их постепенно замещают моноциты. Это можно объяснить тем, что, во-первых, продолжительность жизни ней­ трофилов вне сосуда не превышает48 ч, тогда как моноциты могутжить в очаге воспаления несколько суток; во-вторых, стимулы, поддерживающие миграцию моноцитов, действуют более длительное время, чем стимулы, поддерживающие миграцию нейтрофилов. Нейтрофильныелейкоциты

193

Моноциты крови начинают мигрировать из микроциркуляторных со­ судов на несколько часов позже нейтрофилов. В очаге воспаления они пре­ в р а щ а ю т с я в в е с ь м а активные воспалительные макрофаги — под­ вижные клетки, защищающие организм от проникших в него инфекционных агентов с помощью фагоцитоза. Как и нейтрофилы, макрофаги секретируют лизосомальные ферменты и кислородные радикалы В тоже время мак­ рофаги отличаются от нейтрофилов, свойствами, особенно важными на более поздних стадиях острого воспаления и в механизмах заживления раны. Макрофаги способны распознавать, а затем поглощать и разрушать поврежденные, нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и лейкоциты. С этим связана их чрезвычайная роль в очищении от воспалительного экссудата, которая необходима для нормального тече­ ния восстановительных процессов. Макрофаги — главные клетки, раство­ ряющие остатки поврежденной соединительной ткани. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы (эластаза, коллагеназа, активатор плазминогена), разрушающие внеклеточно коллагеновые и эластиновые волокна соединительной ткани. Образующиеся в результате протеолиза мелкие фрагменты соединительнотканного матрикса поглощаются затем макрофагами и разлагаются внутриклеточное вовлечением лизосомальной системы. Макрофаги участвуют в иммунном ответе хозяина в качестве антигенпрезентирующих клеток. В очаге воспаления они поглощают антиген­ ные вещества, доставляют их в соответствующие лимфатические узлы, где в измененном виде представляют лимфоцитам. Макрофаги играют ключевую роль в заживлении ран. У животных, лишенных мононуклеарных фагоцитов в эксперименте, раны не зажива­ ют. Это можно объяснить тем, что макрофаги секретируют факторы рос­ та для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют фак­ торы ангиогенеза, управляющие реваскуляризацией поврежденной ткани Наконец, активированные макрофаги продуцируют цитокины интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-ос, которые вызывают ряд важных системных защитных реакций, обозначаемых «реакциями острой фазы». Эозинофилы накапливаются в тканях при воспалении, вызываемом патогенными гельминтами и простейшими, и при аллергических воспа­ лительных реакциях, опосредуемых 1дЕ, таких, как ринит и атопическая бронхиальная астма. Накопление эозинофилов в тканях обусловлено их миграцией из мик­ роциркуляторных сосудов под влиянием селективных (избирательно действующих) и неселективных хемоаттрактантов К числу первых отно­ сится хемокин-эотаксин, к числу вторых лейкотриен-В4, фактор актива­ ции тромбоцитов, С5а-фрагмент комплемента и отличные от эотаксина хемокины. В очаге воспаления эозинофилы атакуют паразиты, размеры кото­ рых значительно превосходят размеры самих эозинофилов, используя механизм дегрануляции. В дегрануляции эозинофилов существенную 194

роль играют IgE и IgG, которые соединяются своими Fab-фрагментами с поверхностными антигенами паразитов, а своими Fc-фрагментами — со специфическими рецепторами на мембране эозинофилов. Взаимодей­ ствие эозинофилов с фиксированными на мембране паразитов антите­ лами является стимулом для выброса содержимого их гранул во внекле­ точное пространство. Внутри гранул эозинофилов находятся катионные белки, к которым относятся главный обладающий свойствами оснований белок (major basic protein), эозинофильный катионный белок и э о з и нофильный нейротоксин (эозинофильный белок X). Все эти белки, осо­ бенно первые два, обладают свойствами гельминтотоксинов и способны вызвать гибель атакуемых паразитов, например шистосом. Помимо катионных белков, внутри гранул эозинофилов содержится фермент пероскидаза, действие которой подобно действию миелопероксидазы ней­ трофилов. Однако катионные белки эозинофилов оказывают токсическое дей­ ствие не только на патогенные мишени, но и на клетки хозяина, что игра­ ет важную роль в патогенезе заболеваний, сопровождающихся эозинофилией, и прежде всего в патогенезе атопических заболеваний легких.

7.6. Медиаторы воспаления Результаты специальных исследований свидетельствуют о том, что характер острого воспалительного ответа в известной степени не зави­ сит от качества вызвавшего его повреждающего стимула. Весь х о д воспалительного п р о ц е с с а регулируется в основ­ ном э н д о г е н н ы м и х и м и ч е с к и м и в е щ е с т в а м и , которые появ­ ляются в очаге повреждения и называются медиаторами вос­ паления. Источниками медиаторов воспаления могут быть белки крови и меж­ клеточной жидкости, все клетки тела, неклеточные элементы соедини­ тельной ткани. Химическая природа медиаторов воспаления различна. Роль меди­ аторов воспаления выполняют моноамины, пептиды, белки, липиды, нуклеотиды и нуклеозиды, протеогликаны. Часть потенциально активных медиаторов воспаления образуется специальными клетками постоянно, заблаговременно, без всякого по­ вреждения. Эти медиаторы накапливаются в специальных «хранилищах», например в гранулах тучных клеток, и высвобождаются из нихтотчас пос­ ле повреждения. Такие медиаторы называют преформированными (за­ ранее образованными) медиаторами, примером которых может служить гистамин. Другие медиаторы, образуемые extempore в ответ на повреж­ дение, называют новообразующимися медиаторами, типичный при­ мер — простагландины. Г и с т а м и н . Моноамин гистамин — продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Главный источник гистамина при воспалении у человека — тучные клетки тканей и базофилы крови. Как тучные клетки, 195

так и базофилы — высокоспециализированные клетки, цитоплазма кото­ рых содержит большое число гранул, основу которых составляет протеогликановый матрикс. Внутри гранул содержатся в преформированном виде биологически активные вещества, связанные с матриксом, в том числе и гистамин. Значительная часть тучных клеток сосредоточена в коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов, где они располагаются вокруг мелких кро­ веносных и лимфатических сосудов и в местах скопления нервных окон­ чаний. Т у ч н ы е к л е т к и реагируют на разного рода провоцирующие воспа­ ление повреждающие стимулы дегрануляцией, во время которой перигранулярная мембрана сливается с цитоплазматической или гранулы це­ ликом выбрасываются из клетки, а содержимое гранул в обоих случаях оказывается во внеклеточном пространстве. Дегрануляция тучных клеток происходит по существу одновременно с возникновением повреждения. Высвобождаемый при этом гистамин возбуждает окончания болевых нер­ вов и взаимодействует со своими Н1-рецепторами на эндотелиальных клетках микроциркуляторных сосудов, что вызывает расширение микроциркуляторных сосудов и увеличивает их проницаемость. Таким образом гистамин «запускает» острый воспалительный ответ. Другой биогенный амин медиатор воспаления серотонин (5-гидрокситриптамин [5-НТ]) продукт декарбоксилирования 5-гидрокситриптофана. Серотонин содержится в преформированном виде в гранулах тром­ боцитов крови и высвобождается из них в связи с активацией тромбоцитов при повреждениях сосудов. Серотонин увеличивает проницаемость мик­ роциркуляторных сосудов и способствует сокращению мелких вен, что затрудняет отток крови из очага воспаления, поддерживает гиперемию и приводит к развитию отека. Серотонин вызывает боль, возбуждая окон­ чания болевых нервов. К и н и н ы . Многие медиаторы воспаления по своей химической струк­ туре относятся к кининам — пептидам, образующимся в результате фер­ ментативного расщепления специальных глобулинов (кининогенов) плаз­ мы и других белков. Название «кинины» («приводящие в движение») указывает на то, что они обладают биологической активностью. Наиболее известный кинин брадикинин ммеет в своем составе 9 ами­ нокислот. Одним из источников является высокомолекулярный кининоген плазмы (а 2 -глобулин). Высвобождение брадикинина из кининогена проис­ ходит благодаря расщеплению двух внутренних связей между аминокис­ лотами в молекуле кининогена под влиянием фермента калликреина. Брадикинин расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает ощущение жгучей боли. Бради­ кинин (как и другие кинины) быстро разрушается под влиянием кининаз (карбоксипептидаз). Предполагают, что брадикинин и другие кинины иг­ рают важную роль в воспалительных реакциях суставов, верхних дыха­ тельных путей и легких, а также при врожденном ангионевротическом оте­ ке и сепсисе. 196

Комплемент — система взаимодействующих друг с другом белков,

присутствующих в неактивной форме в плазме и других жидкостях тела. При разного рода повреждениях белки комплемента вовлекаются в кас­ кад биохимических реакций, входе которого образуются медиаторы вос­ паления и формируется крупномолекулярный комплекс, вызывающий лизис чужеродных клеток. Биологическая роль комплемента не ограничивается лизисом чуже­ родных клеток. Образующиеся в ходе комплементарного каскада фраг­ менты комплемента выполняют роль медиаторов воспаления. Пептиды СЗа, С4а, С5а, которые называют анафилатоксинами, увеличивают про­ ницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию туч­ ных клеток. Пептид С5а, кроме того, — мощный хемоаттрактант; фрагмент СЗЬ — важнейший опсонин. Э й к о з а н о и д ы . Большую группу новообразующихся медиаторов воспаления составляют эйкозаноиды — производные двадцатиуглеродных полиненасыщенных жирных кислот. Наибольшее значение имеют продукты метаболизма арахидоновой кислоты, имеющей 20 углеродных атомов и 4 двойных связи (С20:4). Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран и высвобождается из них, когда в клет­ ке активируются фосфолипазы, прежде всего фосфолипаза А2. Дальней­ шие превращения арахидоновой кислоты могут привести к образованию различных по структуре и биологической активности липидов, участвую­ щих в воспалении. К наиболее изученным относятся простагландины {PG)І лейкотриены

(И),

тромбоксаны

(ТХ).

П р о с т а г л а н д и н ы и т р о м б о к с а н ы . Их образование связано с ме­ таболизмом арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа — связанный с мембраной фермент, имеющийся в большинстве клеток тела, катализи­ рует окисление арахидоновой кислоты до Р в 0 2 , который сразу же пре­ вращается под влиянием гидропероксидазы в простагландин РвН 2 . Даль­ нейшая судьба Р в Н 2 зависит от наличия в клетках т о г о или д р у г о г о превращающего его фермента, что в свою очередь определяется типом клеток, в которых Р в Н 2 образуется. В тромбоцитах РОН 2 превращается в тромбоксан А 2 (ТХА 2 ), в тучных клетках в Р в 0 2 , во многих тканях в РОЕ 2 и Р6Я 2 -а, в клетках сосудистого эндотелия в РС!12 (простациклин). ТХА 2 вы­ зывает аггрегацию тромбоцитов и сокращение кровеносных сосудов; Рв1 2 расширяет сосуды и тормозит аггрегацию тромбоцитов; РвЕ 2 , РвР 2 -а и Р в 0 2 оказывают сложное влияние на сосудистый тонус и увеличивают экссудацию. РвЕ 2 усиливает действие вызывающих боль (алгезирующих) агентов на окончания чувствительных нервов. Все продукты метаболизма Р в Н 2 — простаноиды — быстро разру­ шаются, поэтому относятся к паракринным агентам, воздействующим преимущественно на клетки ближайшего окружения. Л е й к о т р и е н ы — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, об­ разующиеся при воздействии цитоплазматического фермента — 5-липоксигеназы. У человека этот фермент содержится в лейкоцитах и тучных клетках. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 5-липоксигена197

зы превращает ее в 1_ТА4. Нестабильный 1_ТА4 быстро трансформируется либо в ЦГВ4, либо после соединения с глутатионом — в пептидолипид 1_ТС4, который далее последовательно превращается в ЦГ0 4 и И Е 4 . Лейкотриен В 4 — мощный хемоаттрактант для лейкоцитов. Лейкотриены С 4 , 0А, Е4, которые иногда объединяют под общим названием мед­ ленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) — сильные спазмогены. Вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта. Увеличивают проницаемость посткапилляр­ ных венул, способствуя развитию отека. Липоксины. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 15-липоксигеназы приводит к образованию 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-НЕТЕ), которая может превращаться в липоксины (1-Х), обла­ дающие сильным противовоспалительным действием. Липоксины снижа­ ют вызываемое лейкотриенами увеличение сосудистой проницаемости, тормозят хемотаксис нейтрофилов, уменьшают цитотоксичность нату­ ральных киллерных клеток. Фактор активации тромбоцитов. Фосфолипиды клеточных мем­ бран служат источником еще одного важного новообразующегося меди­ атора воспаления — фактора активации тромбоцитов (ФАТ). По своей химической структуре он представляет собой смесь 1-алкил-2-ацетилглицеро-3-фосфохолинов. Образуется и секретируется активированны­ ми гранулоцитами, моноцитами, макрофагами, клетками сосудистого эндотелия, мезангиальными клетками почек. Первый этап образования ФАТ связан с гидролизом фосфолипидов мембраны под влиянием акти­ вированной фосфолипазы А2. Помимо активации и аггрегации тромбо­ цитов, ФАТ увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, является сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов. Вызывает дегрануляцию полиморфно-ядерных лейкоцитов. Образование ФАТ способ­ ствует развитию воспалительного отека, лейкоцитарной инфильтрации тканей. Провоспалительные цитокины. Активация клеток, находящихся в зоне воспаления, приводит ктому, что они начинают синтезировать и секретировать множество небольших по размеру белков цитокинов, воздей­ ствующих на клетки ближайшего окружения и клетки отдаленно располо­ женных органов. Среди цитокинов есть такие, которые способствуют или, напротив, препятствуют развитию воспаления — провоспалительные и противовоспалительные. К числу важнейших провоспалительных цитокинов относятся интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), главными продуцентами которых являются активированные моноциты и макрофа­ ги. Как И Л - 1 , так и ФНО-а вызывают появление на мембране клеток сосу­ дистого эндотелия молекул адгезии, которые способствуют сначала при­ липанию лейкоцитов к эндотелию, а затем их миграции через стенку сосудов во внесосудистое пространство. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют образование и с е к р е ц и ю лейкоцитами и клетками эндотелия других 198

провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-8) и активируют многие клет­ ки воспалительного ответа к продукции простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и других медиаторов воспаления. Как И Л - 1 , так и ФНО оказывают, помимо местного, системное дей­ ствие на организм, активируя систему иммунитета, гемопоэза, нервную и эндокринную системы. Различают острое и хроническое воспаление,. Острое воспале­ ние возникает в связи с быстро развивающимся повреждением ожогом, механической травмой, отморожением, некоторыми инфекциями. Про­ должительность острого воспаления обычно не превышает нескольких суток. Острое воспаление характеризуется прежде всего выраженными экссудативными реакциями, входе которых вода, белки и форменные эле­ менты крови преимущественно лейкоциты покидают кровоток и накап­ ливаются в зоне повреждения. Хроническое воспаление развивается тог­ да, когда повреждающий агент действует в течение длительного времени. Такие условия возникают, если по тем или иным причинам острое вос­ паление не приводит к уничтожению повреждающего агента или при пов­ торных повреждениях. Иногда хроническое воспаление развивается первично, например при аллергическом контактном дерматите. Весьма вероятно, что вовлечение клеточных и гуморальных механизмов иммуни­ тета — непременное условие поддержания любого хронического воспа­ ления. Хроническое воспаление может продолжаться несколько дней, не­ дель и даже лет. Оно характеризуется не столько экссудацией, сколько пролиферацией фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скоп­ лением в очаге воспаления макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов. Большую часть тяжелых болезней человека отно­ сят к хроническим воспалительным реакциям. Таковы, например, лепра, туберкулез, сифилис, ревматоидный артрит, цирроз печени. Хроничес­ кое воспаление обычно сопровождается необратимыми повреждениями паренхимы органов. Дефекты паренхимы заполняются соединительной тканью, которая деформирует пораженные органы (печень, легкие, поч­ ки, кишечник, сосуды и др.). В силу того, что при хроническом воспалении повреждение имеет перманентный характер, деструктивные и восстановительные процессы протекают одновременно, перекрывая друг друга. Следует отметить, что при хроническом воспалении оказываются стертыми такие классические признаки воспаления, как краснота, опухоль, боль и жар, поэтому оно может протекать некоторое время незаметно для больного. Специальным типом хронического воспаления является гранулематозное воспаление, характеризующееся образованием в местах по­ вреждений мелких воспалительных очажков гранулем. Морфологически гранулема имеет некоторое сходство с грануляционной тканью, образую­ щейся при заживлении ран. Она состоит из сосудистых элементов — мо­ лодых капилляров — и содержит большое количество макрофагов и фиб­ робластов. Последние продуцируют коллаген, который отграничивает 199

гранулему от нормальной ткани. В зависимости от этиологии внутри гра­ нулемы содержится разное количество нейтрофилов, лимфоцитов, плаз­ матических клеток, эозинофилов. Специальные клетки гранулемы — эпителиоидные клетки, напоминающие своей формой клетки росткового слоя чешуйчатого эпителия. Происходят они из макрофагов, которые утра­ чивают способность к делению и становятся активно секретирующими клетками. В секрете эпителиоидных клеток имеются медиаторы, поддер­ живающие воспаление. Гранулемы бывают при туберкулезе, лепре, си­ филисе, бруцеллезе.

7.7. Исходы воспаления В оптимальном случае прекращение действия повреждающего аген­ та должно сопровождаться затуханием воспалительного ответа и полным устранением всех последствий самих воспалительных реакций. Если это происходит, говорят о полном разрешении воспаления. Разрешение вос­ паления подразумевает прекращение образования воспалительных ме­ диаторов и исчезновение их из зоны повреждения; прекращение эмигра­ ции лейкоцитов; восстановление сосудистой проницаемости; удаление жидкости, белков, продуктов распада бактерий и клеток, действовавших в месте воспаления. Исчезновение медиаторов обусловлено частично их диффузией за пределы очага воспаления, частично их инактивацией раз­ личными ферментами. Если увеличение проницаемости сосудов не со­ провождалось грубым повреждением эндотелиальных клеток, то нормаль­ ная п р о н и ц а е м о с т ь б ы с т р о восстанавливается после исчезновения медиаторов; если это увеличение было связано с частичной гибелью эн­ дотелия, а базальная мембрана сохранялась, то возможно восстановле­ ние эндотелиального слоя местной пролиферацией. При повреждении базальной мембраны восстановление сосудов происходит с образова­ нием фиброза. Большая часть скопившейся в очаге воспаления жидкости удаляет­ ся из него с током лимфы. Отложения фибрина растворяются фибринолитическими ферментами крови, ферментами клеток воспаления, и уно­ сятся из очага воспаления. Возможно, что по лимфатическим путям из очага воспаления уходят и макрофаги, выполнившие свою функцию «убор­ щиков экссудата». Некоторые макрофаги, нагруженные нетоксичными ве­ ществами, которые однако этими клетками не разрушаются, могут оста­ ваться длительное время на месте бывшего воспаления. Полное разрешение воспаления создает условия для полного вос­ становления структуры и функции поврежденных тканей. Однако такое восстановление в действительности возможно только при относительно ограниченных очагах повреждения органов и тканей, обладающих к тому же высокой способностью к регенерации, например при ранениях кожи, слизистых оболочек, паренхимы печени, крупозном воспалении легких. Неполное разрешение воспаления приводит к тому, что в месте бывшего очага воспаления образуется рубец. 200

7.8. Биологическое значение воспаления Воспаление — процесс, необходимый для поддержания жизни. Кли­ нические наблюдения и данные экспериментов на животных свидетель­ ствуют о том, что нарушение любого из звеньев воспалительного процесса приводит к тяжелым последствиям: возрастает риск инфекционных за­ болеваний, увеличивается вероятность генерализации инфекционного процесса с формированием очагов повреждения во многих органах и тка­ нях; снижается устойчивость организма к повреждающим воздействиям факторов окружающей среды; достоверно уменьшается продолжитель­ ность жизни. Механизмы воспаления нарушаются при лучевой болезни, агаммаглобулинемии, сахарном диабете, уремии и при хроническом те­ чении воспаления. Развитие воспаления блокируется при специальных болезнях нейтрофилов. Так, при хроническом гранулематозе детей нейтрофилы имеют дефект системы, продуцирующей активные метаболиты кислорода. В результате возникают повторные инфекции, вызываемые золотистым стафилококком, кишечными бактериями и другими микро­ организмами, что может привести к смертельному исходу от глубоких абсцессов, синуситов, пневмоний. Тем не менее очевидно, что воспаление, особенно хроническое, приводит к тяжелому повреждению — местному и системному. Местное повреждение связано с расстройством микроциркуляции и высвобожде­ нием из лейкоцитов активных метаболитов кислорода и лизосомальных ферментов. Системное нарушение обусловлено развитием так называе­ мого ответа острой фазы, который обсуждается в специальном разделе.

Глава 8. Лихорадка Одним из наиболее ярких признаков «ответа острой фазы» является лихорадка (лат. 1еЬпв) — повышение температуры тела, обусловленное появлением в организме пирогенных веществ. С древнейших времен ли­ хорадку считают кардинальным признаком болезни. Повышение температуры тела при лихорадке не связано с повреж­ дением механизмов поддержания постоянства температуры. Как и у здо­ рового человека, у лихорадящего больного температура «сердцевины тела» 1 остается постоянной независимо от колебаний температуры сре­ ды окружения. Различия состоят в уровне стабилизации температуры. При лихорадке она удерживается на более высоком, чем в норме, уровне, в связи с изменением «заданного значения» или «установочной точки» внут­ реннего термостата. Суточный ритм колебаний температуры с максиму­ мом около 18 ч и минимумом около 3 ч при лихорадке обычно сохраняется.

8.1 - Этиология Различают инфекционную и неинфекционную лихорадку. Первая возникает в связи с инвазией инфекционных агентов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), вторая — в связи с неинфекционными болезнями (приступами подагры, аллергическими реакциями, опухолевым ростом, механическими, ишемическими и другими повреждениями тканей). Обе формы лихорадки независимо от причины связаны с появлением в орга­ низме так называемыхлирогеннь/х(буквально — «рождающих огонь», от греч. руг — «огонь») веществ. Различают экзогенные и эндогенные пирогенные вещества (пирогены). Экзогенные пирогены привносится в орга­ низм вместе с инфекционными агентами. Характерным примером экзо­ генных п и р о г е н о в являются л и п о п о л и с а х а р и д ы , входящие в состав наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Эндогенные пироге­ ны образуются внутри организма. Цитокины, секретируемые многими клетками в ответ на различные нарушения гомеостаза, обладают свойст­ вами эндогенных пирогенов, прежде всего интерлейкин-1. Установлено, что эндогенные пирогены опосредуют и лихорадочное действие экзоген­ ; ных пирогенов. Экзогенныеже пирогены, в частности липополисахариды, являются лишь факторами, стимулирующими лейкоциты и другие клетки к продукции пирогенных цитокинов. 1

202^

Под «сердцевиной тела» понимают глубокие области туловища и головы.

От собственно лихорадки, развивающейся у людей и животных, в связи с образованием эндогенных пирогенных веществ, следует отличать повышение температуры тела при эмоциональных переживаниях, действии некоторых гормонов; в большинстве случаев в механизме раз­ вития этой формы повышения температуры играет роль непосредствен­ ная стимуляция симпатической нервной системы; повышение темпера­ туры тела в этих случаях носит кратковременный характер. Лихорадку следует отличать от гипертермии (перегревания), кото­ рая возникает вне связи с продукцией пирогенных веществ, и обусловле­ на повреждением («срывом») механизмов терморегуляции. При лихорад­ ке перестройка функции т е п л о р е г у л я т о р н о г о центра направлена на активную задержку тепла в организме независимо от температуры окру­ жающей среды. При перегревании организм стремится освободиться от лишнего тепла путем максимального напряжения процессов теплоотда­ чи, чему препятствует повышенная температура окружающей среды. Если при лихорадке механизмы терморегуляции не нарушены, и лихорадящие больные удерживают температуру вблизи нового «заданного значения», сохраняя постоянство соотношения между теплопродукцией и теплоот­ дачей, то при гипертермии это соотношение нарушено в пользу тепло­ продукции, и температура тела прогрессивно возрастает. Подъем температуры тела при лихорадке не превышает 4 1 , Г С, при гипертермии — он может достигать 43° С и более. В зависимости от степени подъема температуры лихорадку делят на субфебрильную, если температура «сердцевины тела» повышается не более чем на Г С (от 37,1 до 38° С); умеренную — температура 38,1 — 39°С; высокую — температура39,1—40°С; и гиперпиретическую — тем­ пература выше 40° С. Полагают, что гипоталамические центры терморе­ гуляции у человека предупреждают повышение температуры выше этого уровня. Если температура тела превышает 41,1 °С, речь идет скорее все­ го о срыве механизмов терморегуляции, что характерно для гипертер­ мии, а не для истинной лихорадки инфекционного и неинфекционного происхождения.

8.2. Патогенез Независимо от этиологии и степени повышения температуры выде­ ляют 3 стадии лихорадки: • стадию подъема температуры (stadium incrementum); • стадию стабилизации температуры на более высоком, чем в норме, уровне (stadium fastigium); • стадию снижения температуры (stadium decrementum). Свойственное человеку, как и всем теплокровным животным, посто­ янство температуры тела обусловлено стабильностью соотношения меж­ ду теплопродукцией и теплоотдачей. Тепло теряется преимущественно с поверхности тела: около 60 % путем излучения, около 15 % за счет проведения и конвекции, около 25 % 203

путем испарения. Интенсивность теплопотери пропорциональна (при про­ чих равных условиях) температуре и влажности кожи. Температура кожи зависит от величины кровотока в кожных сосудах, влажность — от интен­ сивности потоотделения. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки обусловлено увеличением теплопродукции и уменьшением теп­ лоотдачи. Теплопродукция возрастает в связи с усилением основного обмена и появлением характерной сократительной мышечной активности — мышеч­ ной дрожи. Увеличивается также не связанный с дрожью «недрожатель­ ный термогенез» («попвЫуеппд Шегтодепез1з») — специальный процесс окисления «бурого» жира, в ходе которого содержащаяся в нем энергия рассеивается в виде тепла, а не накапливается в форме макроергических фосфатов. Теплоотдача понижается в связи со снижением температуры поверхности тела в результате сокращения кожных сосудов и в связи с уменьшением потоотделения. Холодная, бледная, сухая кожа и мышечная дрожь (озноб) — характерные признаки начала (или первой стадии) лихо­ радки. Сравнительно недавно было показано, что быстрое усиление тепло­ продукции в ответ на понижение температуры «сердцевины тела» может быть обусловлено преходящим разобщением окисления жирных кислот и фосфорилирования в митохондриях «обычной» жировой ткани. Это дос­ тигается активацией специальных разобщающих белков, встроенных во внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к увеличению про­ ницаемости этой мембраны для ионов водорода и исчезновению транс­ мембранного концентрационного градиента протонов, являющегося дви­ ж у щ е й с и л о й для с и н т е з а АТФ. В результате в ы с в о б о ж д а е м а я при окислении липидов энергия превращается в тепло. Повышение температуры тела происходит с разной скоростью. При крупозной пневмонии, например, температура может подняться до 40° С за несколько часов, при брюшном тифе — до 39° С за 4—5 дней. В редких случаях, например при малярии, температура может повыситься на 3 е С в течение 30 мин. Степень и скорость повышения температуры зависят от концентрации пирогенных веществ в крови, свойств гематоэнцефалического барьера, определяющих поступление пирогенных веществ в мозг, и особенностями реактивности больного. Когда температура тела достигает известных пределов, ее рост пре­ кращается. Озноб исчезает, кожа теплеет и приобретает нормальную ок­ раску. Устанавливается новое постоянное соотношение между теплопро­ дукцией и теплоотдачей. Температура тела стабилизируется на новом уровне, наступает вторая стадия лихорадки. Температура тела снижается до нормы при прекращении продук­ ции пирогенных веществ (третья стадия лихорадки). При этом теплоот­ дача начинает превышать теплопродукцию. Сосуды кожи расширяются, температура ее повышается, увеличивается потеря тепла в результате излучения, проведения и конвекции; усиливается потоотделение и отда204

ча тепла с помощью испарения, возможно ощущение жара, кожа краснеет и становится влажной. Скорость снижения температуры тела при третьей стадии лихорад­ ки может быть различной. Температура может упасть на 2—3° С в течение 10—12ч — критическое снижение температуры, характерное, например, для крупозной пневмонии, или понижаться на такую же величину в тече­ ние 6—7 сут — литическое снижение температуры, характерное для брюшного тифа. Для того чтобы понять, почему появление в организме пирогенных веществ смещает «установочную точку внутреннего термостата» на более высокий уровень, необходимо вспомнить, как осуществляется регуляция температуры тела у человека в норме. Процессы теплопродукции и тепло­ отдачи регулирует нервная система, которая имеет специальные органы, контролирующие температуру тела — тепловые и холодовые рецепторы, расположенные на наружной поверхности и внутри «сердцевины тела» (пе­ риферические и центральные терморецепторы); специальный орган, ана­ лизирующий поступающую от терморецепторов информацию, который располагается в заднем гипоталамусе; а также систему управления эффек­ торами — органами теплопродукции и теплоотдачи. К последней относит­ ся соматическая нервная система, контролирующая сократительную актив­ ность скелетных мышц, и вегетативная нервная система, контролирующая кровоток в сосудах кожи, величину потоотделения и интенсивность окис­ ления бурого жира. Возникающее по разным причинам изменение температуры тела влияет на импульсацию термочувствительных нейронов, что является сиг­ налом для мобилизации каскада реакций, ведущих к восстановлению ис­ ходной температуры, о чем нервная систе^$| «узнает» по восстановлению первоначальной частоты разрядов термочувствительных нейронов. Так, понижение температуры тела вызывает реакции, уменьшающие потерю тепла и увеличивающие теплопродукцию; и напротив, нарастание темпе­ ратуры тела стимулирует процессы, увеличивающие потерю тепла и уменьшающие теплопродукцию. Изменение с о о т н о ш е н и я между п р о ц е с с а м и теплопродук­ ции и теплоотдачи при лихорадке не связано первично с из­ м е н е н и е м т е м п е р а т у р ы «сердцевины тела» и обусловлено т е м , что пирогенные вещества — интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 и д р . — влияют на возбудимость термочувстви­ тельных нейронов, прежде всего центральных термочувстви­ тельных нейронов, расположенных в п р е о п т и ч е с к о й о б л а с т и гипоталамуса. Существует два типа таких нейронов, обладающих спонтанной рит­ мической активностью: • тепловые нейроны, частота разрядов которых увеличивается при по­ вышении температуры омывающей их крови, и • холодовые нейроны, увеличивающие частоту разрядов при пониже­ нии температуры крови. 205

И тепловые, и холодовые нейроны имеют на своей поверхностной мембране рецепторы для И Л - 1 . Взаимодействие ИЛ-1 с этими рецепто­ рами изменяет частоту разрядов обоих типов нейронов. При этом часто­ та разрядов тепловых нейронов падает, а частота разрядов холодовых нейронов возрастает. Такое изменение импульсации термочувствитель­ ных нейронов воспринимается анализаторным центром гипоталамуса как сигнал о снижении температуры крови, хотя на самом деле температура крови не меняется и этот сигнал вызывает ответное усиление теплопро­ дукции и понижение теплоотдачи. Температура тела начинает расти, что сопровождается увеличением частоты разрядов тепловых и снижением частоты разрядов холодовых нейронов. Подъем температуры прекратит­ ся тогда, когда частота разрядов термочувствительных нейронов будет соответствовать «нормальному уровню», что в условиях изменения воз­ будимости термочувствительных нейронов под влиянием ИЛ-1 произой­ дет при более высокой, чем в норме температуре крови. Вызывающий лихорадку ИЛ-1 действует на нейроны ЦНС при обя­ зательном участии простагландинов, которые осуществляют функцию вторичных внутриклеточных мессенджеров и сигнальных молекул меж­ клеточного взаимодействия. Именно поэтому блокаторы синтеза простаг­ ландинов — аспирин или индометацин подавляют лихорадочную реа/ецию. П о м и м о п р о с т а г л а н д и н о в , в и н т е г р а т и в н о м о т в е т е ц е н т р а терморегуляции на эндогенные пирогены участвуют и другие нейромедиаторы, в том числе серотонин и дофамин. Установлено также, что образующийся на периферии ИЛ-1 возбуж­ дает окончания афферентных волокон блуждающего нерва, и это возбуж­ дение опосредует частично лихорадочный ответ на внутрибрюшинное введение экзогенных пирогенов. Возникновению лихорадки сопутствуют характерные изменения ме­ таболизма: повышение распада мышечного белка, увеличение глюконеогенеза, изменение синтеза белков в печени. Большая часть этих рас­ стройств не является прямым следствием повышения температуры тела, но возникает в результате влияния медиаторов «ответа острой фазы» на клетки ЦНС, желез внутренней секреции, гепатоциты и другие клетки. Между тем, повышение температуры тела не может не оказывать влия­ ния на скорость биохимических процессов. В соответствии с правилом Вант-Гоффа, скорость химических реакций увеличивается в 2—3 раза при повышении температуры на 10° С.

8.3. Функция органов и систем Лихорадка сопровождается изменением функций многих органов, в том числе ЦНС, иммунной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищева­ рительной и других систем. В большинстве случаев эти изменения также обусловлены прямым действием на клетки соответствующих органов ци­ токинов, опосредующих ответ острой фазы. Однако некоторые формы нарушения функций следует считать прямым следствием повышения тем206

пературы тела и связанных с лихорадкой сосудистых реакций. К таковым следует отнести неврологические расстройства (бред и судороги), возни­ кающие особенно часто у детей при повышении температуры до 40—4 Г С, и увеличение частоты сердечных сокращений (на 10 ударов на Г С), что является прямым следствием изменения скорости реакций, обеспечива­ ющих генерацию импульсных разрядов в клетках-водителях ритма синус­ ного узла сердца. Спазм сосудов кожи в первую стадию лихорадки уве­ личивает общее периферическое сосудистое сопротивление току крови, что вызывает подъем артериального давления. Во второй стадии арте­ риальное давление обычно падает (особенно при гипертензии), что мо­ жет быть результатом расширения внутрипочечных сосудов. Значитель­ ное падение артериального давления возможно также в третью стадию лихорадки в связи с расширением сосудов и усилением потоотделения (потеря воды). Повышение температуры тела изменяет возбудимость дыхательно­ го центра. На стадии подъема температуры частота дыхательных движе­ ний растет, а глубина их падает, что может вызвать снижение минутной альвеолярной вентиляции и парциального напряжения кислорода в арте­ риальной крови. На высоте лихорадки возможны гипервентиляция и раз­ витие респираторного алкалоза.

8.4. Значение лихорадки для организма Развитие лихорадки имеет положительные и отрицательные послед­ ствия для организма. Наиболее убедительные доказательства полезнос­ ти лихорадки следующие: • лихорадка наблюдается у разных видов животных, являясь таким об­ разом реакцией, сохраняемой в филогенезе, несмотря на ее высо­ кую энергетическую стоимость; • лихорадящие животные в экспериментальных условиях противосто­ ят инфекциям лучше, чем животные, у которых развитие лихорадки тем или иным способом подавлено; • репликация некоторых вирусов во время лихорадящего ответа тор­ мозится; • повышение температуры тела усиливает активность лимфоцитов, способствует выработке антител, усиливает фагоцитоз; • повышение температуры тела тормозит рост опухолей. Тем не менее, повышение температуры тела расстраивает деятель­ ность многих систем организма, прежде всего нервной и сердечно-со­ судистой систем, что особенно опасно для детей и людей пожилого воз­ раста.

8.5. Лихорадочные синдромы З л о к а ч е с т в е н н а я г и п е р т е р м и я . Этим термином обозначают быст­ рое, угрожающее жизни повышение температуры тела, которое возни­ кает у некоторых особо чувствительных лиц в связи с применением ин207

галяционного наркоза во время хирургических вмешательств (другой тер­ мин для обозначения этого синдрома — «злокачественная лихорадка при анестезии»). Она характеризуется ригидностью мышц, резким усилением метаболизма и ацидозом. Если не прекратить наркоз и не принять соот­ ветствующих мер, температура тела может повыситься до 44° С. Смерт­ ность при злокачественной гипертермии достигает 80—95 %. Непосред­ ственными причинами смертности могут быть фибрилляция желудочков, отек легких, нарушения функций жизненно важных органов в связи с раз­ витием ДВС-синдрома. Тяжелыми последствиями злокачественной ги­ пертермии могут быть почечная недостаточность или неврологические нарушения. Первоначальными проявлениями злокачественной гипертермии могут быть тахикардия, снижение парциального напряжения кислорода в венозной крови, ацидоз и медленное повышение температуры тела (обыч­ но во время общего наркоза температура тела слегка понижается). При полностью развившемся синдроме обнаруживают метаболический аци­ доз, рост общего потребления кислорода, усиление вентиляции легких. Температура тела может подняться до 43° С со скоростью Г С за каждые 5 мин. В основе злокачественной гипертермии лежит наследуемая по аутосомно-доминантномутипу патология скелетных мышц. По крайней мере, в отдельных случаях у человека эта патология обусловлена мутацией рас­ положенного на длинном плече 19-й хромосомы гена, кодирующего бе­ лок кальциевого канала саркоплазматического ретикулума. Этот белок, названный «рианодиновым рецептором» в связи со своей способностью связываться с растительным алкалоидом рианодином, контролирует вы­ ход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в миоплазму во время возбуждения мышцы. Взаимодействие ингаляционных наркотичес­ ких веществ (галотана) с измененным в результате мутации соответству­ ющего гена рианодиновым рецептором приводит к необычно высокому выходу ионов Са + + из саркоплазматического ретикулума, особенно, если галотан комбинируют с миорелаксантами деполяризующего типа (сукцинилхолином). Неконтролируемый рост внутриклеточного кальция вызы­ вает мышечную контрактуру, быстрое усиление метаболизма и увели­ чение теплопродукции, повышенное образование С 0 2 и ацидоз. Ацидоз сопровождается перемещением ионов калия из клеток во внеклеточное пространство, чему способствует также увеличение ионной проницаемо­ сти цитоплазматической мембраны, развивается гиперкалиемия. Изме­ нение \лонного состава миоплазмы вызывает повреждение мембраны мышечных волокон, в результате миоциты теряют содержащиеся внутри них ферменты (креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа) и миоглобин, а содержание этих веществ в крови растет. При появлении первых признаков злокачественной гипертермии наркоз следует прекращать. Т и р е о и д н ы й « ш т о р м » . Гипертиреоз сопровождается усилением основного обмена и небольшим повышением температуры тела — с у б 208

фебрильной «лихорадкой». Значительного повышения температуры при гипертиреозе не наблюдается в связи с рассеиванием тепла с поверхнос­ ти тела. Тем не менее в отдельных случаях гипертиреоза температура мо­ жет подняться до 41 °С, что обозначается как синдром тиреоидного «штор­ ма». Механизм тиреоидного «шторма» не известен, но ясно, что он не связан с внезапным ростом концентрации тиреоидных гормонов в крови. Синдром тиреоидного «шторма» возникает обычно у больных с нелеченным тиреотоксикозом, и ему, как правило, предшествуют те или иные стрессовые ситуации (инфекции, травмы, хирургические вмеша­ тельства). Помимо быстрого роста температуры, начало «шторма» харак­ теризуется внезапно возникающей тахикардией, аритмией, сердечной недостаточностью кровообращения, мышечной слабостью, расстройства­ ми нервной системы. Л и х о р а д о ч н ы й с и н д р о м п р и ф е о х р о м о ц и т о м е . Феохромоцитома — опухоль мозгового вещества надпочечников, часто сопровождаемая увеличением основного обмена и повышением температуры тела. Рост температуры обусловлен увеличением теплопродукции, что связано пре­ имущественно с недрожательным термогенезом. Значительное повыше­ ние температуры тела встречается редко, так как катехоламины увеличи­ вают холинергический механизм потения. Т е м п е р а т у р а т е л а и м о з г о в а я т р а в м а . Температура тела может повышаться при мозговых травмах и внутричерепных геморрагиях. В од­ них случаях это повышение следует считать истинной лихорадочной реак­ цией, обусловленной сопутствующей внутричерепной или системной инфекцией, в других неврогенной или центральной гипертермией, воз­ никающей без эндопирогенов, в результате повреждения центральных терморегуляторных путей. Одной из причин неврогенной гипертермии может быть усиленный синтез клетками поврежденного гипоталамуса простагландинов центральных медиаторов лихорадочного ответа.

Глава 9. Патологическая физиология обмена веществ 9 . 1 . Нарушение обмена белков Одной из наиболее частых причин нарушений белкового обмена яв­ ляется количественная или качественная белковая недостаточность пер­ вичного (экзогенного) происхождения. Возникающие дефекты дефекты обусловлены ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании, низкой биологической ценностью пищевых белков, д е ф и ц и т о м незаменимых а м и н о к и с л о т (валин, и з о л е й ц и н , лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин, гистидин, аргинин). При ряде заболеваний нарушение белкового обмена могут насту­ пать вследствие расстройства переваривания и всасывания белковых продуктов (гастроэнтериты, язвенный колит), повышенного распада белка в тканях (стресс, инфекционные болезни), усиленной потери белков (кровопотери, нефроз, травмы), нарушения синтеза белка (гепатиты). След­ ствием указанных нарушений часто является вторичная (или эндогенная) белковая недостаточность с характерным отрицательным азотистым ба­ лансом. 9 . 1 . 1 . Нарушение расщепления и всасывания белков В пищеварительном тракте белки расщепляются под влиянием протеолитических ферментов. При этом, с одной стороны, белки и другие азотистые соединения, входящие в состав пищи, теряют свои специфи­ ческие особенности, с другой — из белков образуются аминокислоты, из нуклеиновых кислот — нуклеотиды и т.д. Образовавшиеся при перевари­ вании пищи или находившиеся в ней азотсодержащие вещества с неболь­ шой молекулярной массой подвергаются всасыванию. Различают первичные (при различных формах патологии желудка и кишечника — хронических гастритах, язвенной болезни, раке) и вторич­ ные или функциональные расстройства секреторной и всасывательной функции эпителия в результате отека слизистой оболочки желудка и ки­ шечника, нарушения переваривания белков и всасывания аминокислот в желудочно-кишечном тракте. Основные причины недостаточного расщепления белков — количе­ ственное уменьшение секреции соляной кислоты и ферментов, сниже-

210

ние активности протеолитических ферментов (пепсина, трипсина, химотрипсина) и связанное с этим недостаточное образование аминокислот, уменьшение времени их воздействия (ускорение перистальтики). Так, при ослаблении секреции соляной кислоты снижается рН желудочного сока, что ведет к уменьшению набухания пищевых белков в желудке послабле­ нию превращения пепсиногена в его активную форму — пепсин. В этих условиях часть белковых структур переходит из желудка в двенадцати­ перстную кишку в неизменном состоянии, что затрудняет действие трип­ сина, химотрипсина и других протеолитических ферментов кишечника. Недостаточное образование свободных аминокислот из пищевых белков возможно при ограничении поступления в кишечниксекрета под­ желудочной железы (панкреатит, сдавление, закупорка протока). Не­ достаточность функции поджелудочной железы вызывает дефицит трип­ сина, хемотрипсина, карбоангидразы А, Б и других протеаз, действующих на полипептиды с длинной цепью или расщепляющих короткие олигопептиды, что снижает интенсивность полостного или пристеночного пище­ варения. Недостаточное действие пищеварительных ферментов на белки может возникнуть вследствие ускоренного прохождения пищевых масс по кишечнику при усилении его перистальтики (энтероколиты) либо уменьшении площади всасывания (оперативное удаление значи­ тельных участков тонкого кишечника). Это ведет к резкому сокращению времени контакта содержимого химуса с апикальной поверхностью энтероцитов, незавершенности процессов энзиматического распада и про­ цессов активного и пассивного всасывания. Причинами нарушения всасывания аминокислот являются повреж­ дение стенки тонкого кишечника (отек слизистой оболочки, воспале­ ние) или неравномерное по времени всасывание отдельных амино­ кислот. Это ведет к нарушению (дисбалансу) соотношения аминокислот в крови и нарушению синтеза белка, поскольку незаменимые аминокис­ лоты должны поступать в организм в определенных количествах и соот­ ношениях. Чаще всего отмечается нехватка метионина, триптофана, ли­ зина и ряда других аминокислот. Нарушения аминокислотного обмена также могут возникнуть в свя­ зи с отсутствием конкретной аминокислоты. Так, недостаток лизина (осо­ бенно в развивающемся организме) задерживает рост и общее разви­ тие, понижает содержание в крови гемоглобина и э р и т р о ц и т о в . При недостатке триптофана развивается гипохромная анемия. Дефицит ар­ гинина приводит к нарушению сперматогенеза, а гистидина — к разви­ тию экземы, отставанию в росте, угнетению синтеза гемоглобина. Кроме того, недостаточное переваривание белка в верхних от­ делах желудочно-кишечного тракта сопровождается увеличением пе­ рехода продуктов его неполного расщепления в толстый кишечник и уси­ лением процесса бактериального расщепления аминокислот. Это ведет 211

к увеличению образования ядовитых ароматических соединений (индол, скатол, фенол, крезол) и развитию интоксикации организма этими про­ дуктами гниения. 9.1.2. З а м е д л е н и е п о с т у п л е н и я а м и н о к и с л о т в о р г а н ы и т к а н и Всосавшиеся из кишечника аминокислоты поступают непосред­ ственно в кровь и частично в лимфатическую систему, представляя со­ бой тот «метаболический фонд» разнообразных азотистых веществ, ко­ торые затем участвуют во всех видах обмена. В норме аминокислоты, всосавшиеся в кровь из кишечника, циркулируют в крови, быстро погло­ щаются печенью и частично другими органами (почками, сердцем, мыш­ цами). Увеличение продолжительности этой циркуляции указывает на нарушение способности тканей и органов (в первую очередь печени) поглощать аминокислоты. 9.1.3. Н а р у ш е н и е с и н т е з а б е л к о в Среди причин, вызывающих нарушения синтеза белка, важное мес­ то занимают различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, на­ рушение определенного количественного соотношения между незамени­ мыми аминокислотами, поступающими в организм). Если, например, в тканевом белке триптофан, лизин, валин содержатся в равных соотно­ шениях (1:1:1), а с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соот­ ношении 1:1:0,5, то синтез тканевого белка будет обеспечиваться при этом ровно наполовину. Отсутствие в клетках хотя бы одной (из 20) неза­ менимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом. Нарушение скорости синтеза белка может быть обусловлено рас­ стройством функции соответствующих генетических структур. Повреж­ дение генетического аппарата может быть как наследственным, так и приобретенным, возникшим под влиянием различных мутагенных факторов (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи и пр.). На­ рушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, «ошибки» в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стреп­ томицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (об­ разование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК. Одной из важных причин, вызывающих нарушение синтеза белка, может быть нарушение регуляции этого процесса. Регуляция интен­ сивности и направленности белкового обмена контролируется нервной и эндокринной системами, эффекты которых реализуются путем влияния на различные ферментные системы. Децебрация животных ведет к сни212

жению синтеза белка. Соматотропный гормон, половые гормоны и инсу­ лин при определенных условиях стимулируют синтез белка. Наконец, при­ чиной его патологии может стать изменение активности ферментных сис­ тем клеток, участвующих в синтезе белка. Результатом действия этих факторов является уменьшение скорос­ ти синтеза отдельных белков. К о л и ч е с т в е н н ы е и з м е н е н и я в синтезе белков могут приводить к изменению соотношения отдельных фракций белков в сыворотке крови — диспротеинемии. Выделяют две формы диспротеинемии: гиперпротеинемию (увеличение содержания всех или отдельных видов белков) и гипопротеинемию (уменьшение содержания всех или отдельных бел­ ков). Так, некоторые заболевания печени (цирроз, гепатит), почек(нефрит, нефроз) с о п р о в о ж д а ю т с я уменьшением синтеза альбумина и умень­ шением его содержания в сыворотке. Ряд инфекционных заболеваний, сопровождающихся обширными воспалительными процессами, ведет к увеличению синтеза и последующему повышению содержания гамма-гло­ булинов в сыворотке. Развитие диспротеинемии сопровождается, как правило, сдвигами в гомеостазе (нарушение онкотического давления, водного баланса). Значительное уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и гамма-глобулинов, ведет к резкому снижению сопротивля­ емости организма к инфекции. При поражении печени и почек, некоторых острых и хронических вос­ палительных процессах (ревматизм, инфекционный миокардит, пневмо­ ния) возникают к а ч е с т в е н н ы е и з м е н е н и я в синтезе белков, при этом синтезируются особые белки с измененными свойствами, например С-реактивный белок. Примерами болезней, вызванных наличием патологичес­ ких белков, являются болезни, связанные с присутствием патологическо­ го гемоглобина (гемоглобинозы), нарушение свертывания крови при появлении патологических фибриногенов. К необычным белкам крови от­ носятся криоглобулины, способные выпадать в осадок при температуре ниже 37° С (системные болезни, цирроз печени). 9.1.4. Патология межуточного обмена белков (нарушение обмена аминокислот) Основные пути межуточного обмена белка составляют реакции пе­ реаминирования, дезаминирования, амидирования, ния, переметилирования, пересульфирования.

декарбоксилирова-

Центральное место в межуточном обмене белков занимает реакция переаминирования как основной источник образования новых амино­ кислот. Нарушение переаминирования может возникнуть в результате не­ достаточности в организме витамина В б . Это объясняется тем, что фосфорилированная форма витамина В 6 — фосфопиродоксаль — является активной группой трансаминаз — специфических ферментов переамини213

рования между амино- и кетокислотами. Беременность, длительный при­ ем сульфаниламидов оказывают тормозящий эффект на синтез витами­ на В 6 и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот. Пато­ логическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот. Одной из причин снижения активности переаминирования может быть нарушение синтеза трансаминаз (при белковом голодании) либо нарушение гормональной регуляции их активности. Процессы переаминирования аминокислоттесносвязаны с процес­ сами окислительного дезаминирования, в ходе которого осуществляет­ ся ферментативное отщепление аммиака от аминокислот. Дезаминирование определяет как образование конечных продуктов белкового обмена, так и вступление аминокислот в энергетический обмен. Ослабление дезаминирования может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В 2 ). Однако наибо­ лее резкое его нарушение наступает при понижении активности аминооксидаз либо вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность), либо в результате относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свобод­ ных аминокислот). Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот и увеличение выведения их с мочой (аминоацидурия).

Межуточный обмен ряда аминокислот может проходить также пу­ тем их декарбоксилирования (потеря С 0 2 из карбоксильной группы) с образованием соответствующих аминов, получивших название «биоген­ ные амины». Причинами нарушения процесса декарбоксилирования мо­ гут быть усиление активности декарбоксилаз, торможение активности аминооксидаз и нарушение связывания аминов белками.

9.1.5. Изменение скорости распада белка Обычно полупериод существования разных белков колеблется в пределах от нескольких часов до многих суток. Так, время уменьшения содержания альбумина человеческой сыворотки на 50 % составляет око­ ло 15 сут. Величина этого периода в значительной степени зависит от ко­ личества белков в пище: при уменьшении содержания белков он увели­ чивается, а при увеличении — уменьшается. Значительное увеличение скорости распада белков тканей и крови наблюдается при повышении температуры, обширных воспалительных процессах, тяжелых травмах, гипоксии, злокачественных опухолях и т.д., что связано либо с действием бактериальных токсинов (в случае инфи­ цирования), либо со значительным увеличением активности протеолитических ферментов крови (при гипоксии), либо с токсическим действием 214

продуктов распада тканей (при травмах). В большинстве случаев ускоре­ ние распада белков сопровождается развитием в организме отрицатель­ ного азотистого баланса в связи с преобладанием процессов распада белков над их синтезом. 9.1.6. Патология конечного этапа обмена белков Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Связывание и обезвреживание аммиака осуществ­ ляются при помощи двух механизмов: в печени — путем образования мочевины, а в других тканях — путем присоединения аммиака к глутаминовой кислоте (посредством амидирования) с образованием глутамина. Основным механизмом связывания аммиака является процесс об­ разования мочевины в цитруллин-аргинин-орнитиновом цикле. Нарушения образования мочевины могут наступить в результате снижения активности ферментных систем, участвующих в этом процессе (гепатиты, цирроз печени). При нарушении образования мочевины в кро­ ви и тканях накапливается аммиак, что сопровождается развитием высо­ кой азотемии. При тяжелых формах гепатитов и циррозе печени, когда резко нарушена ее мочевинообразовательная функция, развивается вы­ раженная интоксикация аммиаком (нарушение функции ЦНС с развити­ ем комы). В основе нарушения образования мочевины могут лежать наслед­ ственные дефекты активности ферментов. Так, увеличение концентрации аммиака (аммониемия) в крови может быть связано с блокированием карбамилфосфатсинтетазы и орнитинкарбомоилтрансферазы, катализиру­ ющих связывание аммиака и образование орнитина. При наследствен­ ном дефекте оргининсукцинатСинтетазы в крови резко увеличивается концентрация цитруллина, в результате чего он экскретируется с мочой (до 15 г с у т ) — развивается цитруллинурия. В других органах и тканях (мышцы, нервная ткань) аммиак связыва­ ется в реакции амидирования с присоединением к карбоксильной группе свободных дикарбоновых аминокислот. Главным субстратом служит глутаминовая кислота. Нарушение процесса амидирования возможно при снижении активности ферментных систем, обеспечивающих реакцию (глутаминаза), или в результате интенсивного образования аммиака в количествах, превосходящих возможности его связывания. Другим конечным продуктом белкового обмена, образующимся при окислении креатина (азотистое вещество мышц), является креатинин. Нормальное суточное содержание креатинина в моче составляет около 1—2 г. Креатининурия — увеличение креатинина в моче; наблюдается у беременных женщин и у детей в период интенсивного роста. При голода­ нии, авитаминозе Е, лихорадочных инфекционных заболеваниях, тирео­ токсикозе и ряде других заболеваний, сопровождающихся изменением обмена в мышцах, креатининурия свидетельствует о нарушении креати215

нинового обмена. При нарушении выделительной функции почек проис­ ходит задержка мочевины, креатинина, мочевой кислоты и других азоти­ стых продуктов в крови. Остаточный азот увеличивается — развивается высокая азотемия.

9.2. Нарушение обмена липидов К липидам относятся ненасыщенные и насыщенные жирные кисло­ ты, моно-, д и - и триглицериды (ТГ), холестерин, фосфолипиды (фосфоглицериды и фосфосфинголипиды), гликолипиды (цереброзиды, ганглиозиды и гликозилдиглицериды), стерины и воски. Жиры (нейтральные липиды) животного и растительного происхождения на 94—98 % состоят из смесей ТГ. Суточная потребность в жирах —- в среднем 80—100 г. Л и п и д ы входят в состав клеточных м е м б р а н , р е г у л и р у ю т ее подвижность и проницаемость, активность л и п и д з а в и с и м ы х белков (Ыа + /К + -АТФаза, К + -АТФаза, Са + + -АТФаза, аденилатциклаза, ц и т о х р о м о к с и д а з а и др.) Свободные ж и р н ы е кис­ лоты наряду с глюкозой являются главным источником энер­ гии о р г а н и з м а . По сравнению с белками и углеводами они обладают значительно большей теплотворной способностью (при сгорании 1 г жира образуется 9,3 ккал, 1 г белка или у г л е в о д о в — 4 , 1 ккал). ТГ — э т о универсальная форма накопления донаторов энергии, используемых организмом при необходимости. Холестерин служит субстратом для образования желч­ ных кислот, кортикостероидных и половых гормонов. Жиры участвуют в создании защитных термоизоляционных и водоотталкивающих покровов, играют механическую роль (фиксация почек), являются растворителями витаминов А, Оу Е, К. Простагландины регулируют функции различных органов в норме и при патологии. Липиды участвуют в передаче нервных импульсов и создании межклеточных контактов. Энзимные комплексы, входящие в состав липидов, играют важную роль в свертывании крови, пищеварении, иммунологических процессах. Недостатоклипидов в орга­ низме приводит к нарушению этих функций. Организм обладает с п о с о б н о с т ь ю синтезировать все основ­ ные л и п и д ы кроме ж и р о р а с т в о р и м ы х витаминов и незаме­ нимых полиненасыщенных жирных кислот. Растительные масла содержат витамины, фосфолипиды и стерины в большем количестве, чем животные жиры, их употребление способству­ ет перевариванию пищи и правильному обмену веществ. Жирораствори­ мые витамины растительных масел, помимо витаминной ценности, спо­ собствуют защите незаменимых жирных кислот от быстрого окисления. Патологические изменения в обмене липидов могут возникать на различных его этапах — при нарушении: • процессов переваривания и всасывания жиров; • транспорта липидов и перехода их в ткани; • окисления липидов в тканях; 216

• • .

промежуточного липидного обмена; обмена липидов в жировой ткани (избыточное или недостаточное их образование и отложение). Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров наблю­ дается: • при недостатке панкреатической липазы (панкреатит, склероз и ост­ рый некроз поджелудочной железы); при этом нарушается расщеп­ ление ж и р а в верхних отделах тонкой кишки до жирных кислот, (3-моноглицеридов и глицерина; • при дефиците желчных кислот (воспаление желчного пузыря, заку­ порка желчного протока, заболевания печени). Нарушаются эмуль­ гирование жира, активация панкреатической липазы и образование наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия; • при усиленной перистальтике тонкого кишечника и поражениях его эпителия инфекционными и токсическими агентами (энтерит, рас­ стройства нервной и гуморальной регуляции); при этом не активи­ руется и панкреатическая липаза; • при избытке в пище ионов кальция и магния, когда образуются не­ растворимые в воде соли желчных кислот — мыла; • при авитаминозах А и В, недостатке холина, а также при нарушении процесса фосфорилирования (тормозится всасывание жира). Как следствие нарушения всасывания жира развивается стеаторея (кал содержит много высших жирных кислот и нерасщепленного жира). Вместе с жиром теряется и кальций.

9 . 2 . 1 . Нарушение транспорта липидов и перехода их в ткани В крови представлены все фракции липидов, которые содержатся в тканях человека. В стенке тонкого кишечника образуются хиломикроны (ХМ) — круп­ ные сферические частицы, на 90 % состоящие из ТГ. По лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток они поступают в кровь, а затем в печень. В печени синтезируются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). ЛПОНП, или пре-р-липопротеины, являются главным переносчиком эн­ догенных ТГ. Клетки потребляют ЛПОНП через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Адипоциты, миокардиоциты, скелетные мышцы, клетки молочных желез синтезируют и секретируют ферментлипопротеинлипазу (ЛПЛ), которая, прикрепляясь к плазматической мемб­ ране эндотелиальных клеток капилляров, высвобождает ТГ из ХМ и ЛПОНП, далее происходит их гидролиз до НЭЖК и глицерола. НЭЖК по­ ступают в клетку, где либо окисляются, либо из них синтезируются ТГ. ЛПВП, или а-липопротеины, на 40 % состоят из фосфолипидов. Извест217

но несколько подфракций, важнейшими из которых являются ЛПВП 2 (со­ держат 60 % липидов) и ЛПВП 3 (содержат 55 % белков). ЛПВП «убирают» избыток холестерина с поверхности фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток и переносят в печень, откуда он либо возвраща­ ется в кровь, либо экскретируется. В плазме при частичном гидролизе ХМ и ЛПОНП под влиянием ЛПЛ образуются сначала липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а затем и липопротеины низкой плотности (ЛПНП); это (З-липопротеины, на 59 % состоящие из холестерина, который они через рецепторы транспор­ тируют в клетки. И, наконец, при активации липолиза из подкожной жи­ ровой клетчатки, а также костного мозга и легких высвобождаются НЭЖК. Увеличение общих липидов в сыворотке крови (свыше 2 ммоль/л) носит название гиперлипемии (ГП). ГЛ может быть алиментарной, транс­ портной и ретенционной. Алиментарная гиперлипемия начинает выявляться через 2—3 ч пос­ ле употребления в пищу жира, достигая максимума через 4—6 ч, через 9 ч уровень жира в крови возвращается к норме. Это физиологическое явление. При алиментарной ГЛ плазма (сыворотка) крови имеет молоч­ ный цвет и слегка опалесцирует, что обусловлено повышенным содержа­ нием в крови ХМ (хилоз). В артериальной крови ХМ взаимодействуют с ЛПВП: ХМ отдают апобелки А - 1 , А-2, А-4, а в обмен получают эфиры холестерина, холестерин, апобелки Е и С-2. Апобелок С-2 служит кофактором ЛПЛ, облегчает свя­ зывание ХМ и ЛПОНП с ЛПЛ,а апобелок Е способствует захвату ХМ гепатоцитами через специальные рецепторы. Нарушение этого физиологи­ ческого п р о ц е с с а при функциональных нарушениях печени, блокаде ретикулоэндотелиальной системы и спленэктомии, а также недостаточ­ ности ЛПЛ (I тип гиперлипопротеинемии) сопровождается более выра­ женной алиментарной ГЛ. Транспортная гиперлипемия наблюдается при активации расщеп­ ления жировой ткани, усиленной мобилизации жирных кислот из депо и переносе липидов из депо в печень. Действие соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина, адреналина, глюкагона способствует развитию транспортной ГЛ. Так, при стрессе повышается тонус симпатической нервной системы, что вызывает увеличение секре­ ции адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин и норадреналин через (3-адренорецепторы, воздействуя на ж и р о в у ю ткань, вызывают ряд последовательных изменений. Происходит активация аденилатциклазы -> повышение уровня цАМФ в клетке -> активация «гормончувствительной» липазы ТГ -> стимуляция липолиза -> повышение уров­ ня НЭЖК и глицерина в крови -> в печени повышается синтез ЛПОНП -> развивается вторичная гипертриглицеридемия. При возбуждении а-адренорецепторов ингибируется инсулин, оказывающий антилиполитический эффект. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы, резкому снижению липогенеза в жировых депо и усиленной мобилизации жирных кислот из депо. Значительное опусто218

шение жировых депо вызывает липемию. В печени из НЭЖК синтезиру­ ются ЛПОНП, в результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия. При длительном действии СТГ развивается инсулинорезистентность и усиливается синтез белка, что повышает чувствительность адипоцитов ктоническим липолитическим стимулам. В результате усиления мобили­ зации жира из депо и увеличенного переноса липидов в печень появляет­ ся вторичная гипертриглицеридемия. При голодании снижается уровень глюкозы в крови, что приводит к усилению мобилизации жирных кислот из депо в печень, в результате чего больше синтезируется ЛПОНП и наблюдается вторичная гипертриглице­ ридемия. При этом часто развивается жировая инфильтрация печени. Ретенционная гиперлипемия возникает при задержке перехода ней­ тральных жиров из крови в ткани. Уменьшение содержания в крови аль­ буминов (например, при нефрозе), которые транспортируют НЭЖК, а так­ же снижение активности ЛПЛ способствуют развитию ретенционной ГЛ. Активность ЛПЛ зависит от соотношения концентрации инсулина и глюкагона. Инсулин стимулирует ЛПЛ, а его антагонисты (глюкагон и СТГ) подавляют секрецию ЛПЛ. При сахарном диабете, сопровождающемся подавлением синтеза ТГ в жировой ткани и увеличенным липолизом в печени, а также дефицитом липокаина, который активирует поступление в кровь ЛПЛ, наблюдается выраженная ГЛ. При механической желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют ЛПЛ, развивается ГЛ. №С1 является ингибитором ЛПЛ, поэтому при избыточном поступлении поваренной соли в организм или задержке вы­ ведения №С1 возникает ретенционная ГЛ. Гепарин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток, стимулирует образование ЛПЛ и активиру­ ет ее. При атеросклерозе нарушается высвобождение гепарина, что спо­ собствует развитию ГЛ. При ретенционной ГЛ наблюдается $-липопротеинемия.

Увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов носит название гиперлипопротеинемии. Различают 5 типов гиперлипопротеинемий [по Фредриксону, 1967]. Т и п I — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия, обусловленная недостаточностью ЛПЛ, обычно наследуемая поаутосомно-рецессивному типу. Заболевание редкое (1 случай на миллион) и проявляется в детском возрасте, характеризуется повышенным содер­ жанием в плазме холестерина, ХМ и ТГ (выраженный хилоз плазмы), вне­ клеточным отложением преимущественно ТГ в коже в виде эруптивных ксантом, гепатоспленомегалией (много жира в соединительной ткани печени и селезенки), абдоминальными коликами (микроэмболия в сосу­ дах), выраженной липемией в сосудах сетчатки при офтальмоскопии. При ограничении потребления длинноцепочечных жирных кислот в составе ТГ до 50 г в день прогноз благоприятный, но обнаружено предрасположе­ ние к острому панкреатиту. Атеросклероз не развивается, поскольку ХМ не обладают атерогенностью. 219

Т и п II — гипер~$-липопротеинемия, или семейная гиперхолестеринемия (множественная бугорчатая ксантома), наследуется по аутосомно-доминантному типу. У больных обнаружен дефект ЛПНП-рецепторов, что ведет к накоплению ЛПНП в плазме практически с рождения. Уровень общего холестерина в 2—4 раза выше нормального. Встречаются два ва­ рианта: первый характеризуется повышенным содержанием ЛПНП и хо­ лестерина при нормальном количестве ЛПОНП и ТГ; второй — повышен­ ным содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и холестерина. Гипер-(3-липопротеинемия может обусловить атеросклероз, коро­ нарную болезнь, вплоть до развития инфаркта миокарда у детей. Т и п III — семейнаядиС'/З-липопротеинемия, или индуцированная уг­ леводами гиперлипемия, или «флотирующая» (3-гиперлипемия, по-види­ мому, наследуется по рецессивному типу. Обнаружены ЛПОНП с высоким содержанием холестерина и высокой электрофоретической подвиж­ ностью, т.е. «патологические» ЛПОНП. Уровень холестерина плазмы и ТГ повышен. Отличительной особенностью этого расстройства является на­ копление в плазме таких лиц ремнантов ХМ и ЛППП, катаболизм которых, протекающий обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, на­ рушен из-за наследования дефектной аллели апобелка Е и невозможно­ стью связывания частиц с рецептором (апобелки В, Е). Характерны липоидная дуга р о г о в и ц ы , ксантелазмы, локтевые и коленные ксантомы, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец. Атеросклероз коронарных артерий, перифери­ ческих сосудов и сосудов мозга отражает атерогенные свойства патоло­ гических ЛПОНП, интенсивно захватываемых макрофагами. У таких лиц отмечаются непереносимость глюкозы, гиперурикемия, ожирение, сахар­ ный диабет, гипотиреоз, иногда острый панкреатит. Т и п IV— гиперпре-Р'Липопротеинемия, или индуцированная угле­ водами липемия, или семейная эссенциальная гиперлипемия, наследу­ ется по аутосомно-доминантному типу. Природа генетического дефекта остается пока не ясной. Характерен избыток ЛПОНП, размер которых пре­ вышает нормальный; отмечается также более высокое значение соотно­ шения ТГ/апо В, при нормальном (или слегка увеличенном) содержании сывороточного холестерина. Клинически обнаруживаются повышенный уровень инсулина, общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, хронические заболевания почек, органные ангиопатии, явления переме­ жающейся хромоты, жировые отложения в сетчатке. Т и п V — сочетание гиперпре-р-липопрбтеинемии и гиперхиломикронемии, или комбинированная липемия, вызванная нарушением обме­ на как жиров, так и углеводов, наследуется полигенно. В крови повышено содержание ЛПОНП, ХМ, ТГ и холестерина плазмы. Клинически (как пра­ вило, у лиц старше 20 лет) отмечаются симптомы, сходные с I и IV типами гиперлипопротеинемий. Возможны острый панкреатит, эруптивные ксан­ томы, непереносимость глюкозы, гиперурикемия, нейропатия, паресте­ зии рук и ног, сосудистые осложнения. 220

В особый тип выделяют гипер-а-липопротеинемию. У практически здоровых людей определяется повышенное содержание в крови ЛПВП и а-липопротеинного холестерина при нормальном или сниженном уровне других фракций липопротеинов. Этот признак наследуется по аутосомно-доминантному типу, его носителей отличают более высокая продол­ жительность жизни и меньшая частота возникновения коронарной болез­ ни сердца. Клинические проявления отсутствуют. Механизм данного синдрома не известен. А л и п о п р о т е и н е м и и . Л-а-липопрогеияеми# (гипо-а-липопротеинемия, болезнь Тэнжи) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ха­ рактерно снижение уровня ЛПВП, количества фосфолипидов, до 50 % сни­ жается содержание в плазме холестерина, но увеличено количество (3-липопротеиновых фракций, так как нормальные (3-липопротеины пере­ гружены ТГ. Резорбция (3-липолротеинов и ХМ не нарушена. В основе де­ фекта лежит нарушение синтеза белкового компонента. У гомозиготных представителей признака отсутствует нормальный а-липопротеин, а вы­ является только измененный а-липопротеин — Тэнжи-липопротеин. Пато­ генетический механизм основывается на недостаточной эвакуации эфиров холестерина. Клинические проявления: увеличенные миндалины ярко-желто-оранжевого цвета, гепатоспленомегалия (накопление эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов), гипер­ плазия лимфатических узлов, понос, ретинит и помутнение роговицы, мышечная слабость в конечностях, потеря чувствительности и ослабле­ ние рефлексов, рано развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. (гипо-р-липопротеинемия, болезнь Бассена—Корнцвейга, акантоцитоз) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно отсутствие в крови ЛПОНП, ЛПНП и ХМ; уменьшено ко­ личество общих липидов, ТГ, фосфолипидов и холестерина; а-липопротеины изменены в своем составе. При этом заболевании в печени нару­ шен синтез активного апопротеина или синтезируется только неактивный апопротеин В. Гипо-(3-липопротеинемия может развиться на фоне ауто­ иммунных процессов, при заболеваниях печени, желудочно-кишечного тракта (нарушается образование липопротеинов), щитовидной железы (увеличение расщепления липопротеинов). В стенке кишечника у таких пациентов обнаруживаются скопления жира, нарушается всасывание пи­ щевых жиров, отмечаются обильные испражнения с признаками стеатореи, прогрессирующая дистрофия. Во многих системах организма нару­ шается структура клеточных мембран. На поверхности э р и т р о ц и т о в наблюдаются шиповидные выбухания (акантоциты), развивается анемия с ретикулоцитозом и гиперплазией костного мозга. Поражение миелиновых оболочек ведет к расстройствам периферических нервов и ЦНС (пи­ рамидный тракт и мозжечок). А-$-липопротеинемия

9 . 2 . 2 . Роль н а р у ш е н и й л и п и д н о г о о б м е н а в п а т о г е н е з е атеросклероза Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия состоят лишь в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холесте­ рина в артериальную стенку в составе ЛПНП и ЛПОНП и с процессами уда­ ления холестерина из артериальной стенки с помощью ЛПВП. У здоро­ вых людей 70 % холестерина плазмы находится в составе атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, 25—30 % — в составе антиатерогенных ЛПВП. Это соот­ ношение обеспечивает равновесие прямого и обратного потоков холес­ терина в клетки и резистентность организма к атеросклерозу. Полагают, что первичным в развитии а т е р о с к л е р о з а являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов — дислипопротеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является хо­ лестерин, в качестве белка — апопротеин В, но в 30 % случаев снижается концентрация ЛПВП. Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полине­ насыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами ЛПОНП, снижают кон­ центрацию в плазме крови ЛПНП, тормозят синтез тромбоксана А 2 и аг­ регацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина. Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеинов в крови может вызываться снижением скорости их выве­ дения из крови в печень, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномаль­ ных модифицированных липопротеинов. В норме ЛПОНП и ЛПНП переносят холестерин из плазмы крови в клетки через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Большое количество рецепто­ ров ЛПНП содержат клетки печени, половых желез и надпочечников (хо­ лестерин необходим для образования желчных кислот, половых гормонов, к о р т и к о с т е р о и д о в ) . Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП и ЛППП. Комплексы ЛПНП с рецепторами ЛПНП, находясь внутри эндоцитозных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются в эндосомы, внутри которых диссоциируют ЛПНГТи их рецепторы. Рецепторы восстанавливаются в плазматической мембране, а ЛПНП разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апобелка В и гидролизуются эфиры холестерина). 222

Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента (3-гидрокси-(3-метилглютарилкоэнзим-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифицируется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи ме­ ханизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестери­ на. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза. •

•

•

•

•

•

Нарушение обмена холестерина происходит: при отсутствии на поверхности клеток ЛПНП-рецепторов. Специфи­ ческий эндоцитоз невозможен, в результате увеличивается уровень ЛПНП в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип гиперлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают ЛПНП, что ведет к нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров; при увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насы­ щенности холестерином наружного слоя ЛПОНП (III тип гиперлипопротеинемии); при прямом повреждающем действии избытка холестерина на эн­ дотелий и гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходят адгезия тромбоцитов и выделение ростовых факторов. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетка­ ми липопротеинных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, обра­ зованию здесь атеросклеротической бляшки; при стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повыше­ ние концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает со­ кращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и на­ копление в медиальном слое ЛПОНП и ЛПНП; при избытке ЛПНП в плазме крови (уровень ЛПНП в плазме корре­ лирует с отложением холестерина). ЛПНП могут привести к форми­ рованию розеткообразующих комплексов, происходят стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки; избыточ­ ный захват макрофагами этих комплексов стимулирует их превра­ щение в пенистые клетки; при низком содержании ЛПВП, которые, контактируя с поверхнос­ тью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, за­ хватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспорти­ руется в составе ЛПВП в печень. ЛПВП конкурируют за рецепторы с ЛПНП и ЛПОНП, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по гра­ диенту концентрации, а'также доставляют через рецепторы в под­ кожную жировую клетчатку (депо) избыток пищевых ТГ и холесте­ рина; 223

•

•

при нарушении процессов этерификации холестерина в ЛПВП и транспорта его между липопротеинами отдельных классов (наслед­ ственный дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы). При этом снижается способность ЛПВП удалять холестерин из тканей, повышается содержание ТГ и ЛПОНП, в плазме обнаруживаются аномально богатые ТГ частицы ЛПНП; при генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, фер­ ментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (нас­ ледственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изме­ няется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов.

9.2.3. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия Если поступающие в клетки жиры не расщепляются, не окисляются и не выводятся из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. При сочетании инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы и ее бел­ кового компонента говорят о жировой дистрофии. Общей причиной жи­ ровой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление актив­ ности окислительных и гидролитических ферментов липидного обмена (при отравлении мышьяком, хлороформом, при авитаминозах и вирус­ ной инфекции). Жировая инфильтрация чаще всего наблюдается в пече­ ни, поскольку эндотелий капилляров печени не имеет ограничительной мембраны и захватывает циркулирующие в крови ХМ. Жировая инфильтрация печени развивается: • при алиментарной и транспортной гиперлипемии; • при нарушении образования фосфолипидов, что является следстви­ ем недостаточного поступления с пищей холина, метионина и со­ держащих его белков (например, казеина), других липотропныхфак­ торов, а также недостаточной секреции поджелудочной железой эндогенного липотропного фактора липокаина, который активирует образование фосфолипидов в печени и окисление в ней жирных кис­ лот. При недостатке фосфолипидов страдает д и с п е р г и р о в а н и е жира, нарушается окисление жирных кислот, снижается гидрофильность молекул ЛПНП; • при избытке холестерина, способствующего образованию более гидрофобных фракций ЛПНП, подавляющего синтез фосфолипидов и окисление жирных кислот. Холестерин способствует образованию эмульсии «вода в жире», что затрудняет метаболизм ТГ. Нарушение промежуточного липидного обмена приводит к кетозу, который проявляется в повышении уровня кетоновых тел (ацетоуксусная кислота, (3-гидроксимасляная кислота, ацетон) в крови (кетонемия) и вы­ делении их в повышенном количестве с мочой (кетонурия). Кетоновые тела — группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами жирового, углеводного и белкового обменов. Они синтези­ руются в печени из ацетил-КоА, образующегося при (3-окислении жирных 224

кислот или при окислительном декарбоксилировании пирувата в процес­ се обмена глюкозы и ряда кетогенных аминокислот (лейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан и др.). Причины

кетоза:

•

дефицит углеводов в организме. Сахарный диабет, голодание, ли­ хорадка, тяжелая мышечная работа ведут к сокращению запасов гликогена в печени. При недостатке инсулина нарушается утилиза­ ция глюкозы и возникает недостаток энергии в тканях. Происходит усиление липолиза, избыток НЭЖК поступает в печень, где возрас­ тает синтез кетоновых тел. Но при дефиците углеводов тормозится использование ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот, так как все метаболически доступные ресурсы организма превращаются в глюкозу крови, следовательно, развивается кетоз; • стресс, при котором вследствие активации симпатической нервной системы истощаются углеводные резервы организма и развивает­ ся кетоз. Кроме того, при стрессе в результате повышения продук­ ции глюкокортикоидов идет усиленный распад белков и образуют­ ся кетоновые тела из кетогенных аминокислот; • поражение печени токсикоинфекционными факторами. Это наруша­ ет ее способность синтезировать и откладывать гликоген, происхо­ дит избыточное поступление в печень НЭЖК; • дефицит витамина Е замедляет окисление высших жирных кислот; • подавление окисления кетоновых тел в цикле Кребса наблюдается при гистотоксической гипоксии, нарушении окисления углеводов в тканях (диабет), избытке аммонийных солей (печеночная и уреми­ ческая кома). Цикл Кребса прерывается избытком аммиака, кото­ рый путем аминирования переводит кетоглютаровую кислоту в глут а м и н о в у ю , т о р м о з и т о к и с л е н и е п и р о в и н о г р а д н о й кислоты и ацетил-КоА, их обмен переключается на ацетоуксусную кислоту; • гликогенозы I, II и IV типов. Недостаточное поступление глюкозы из печени в кровь ведет к дефициту ее в тканях и нарушению окисле­ ния кетоновых тел; • нарушение ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты при недостатке источников водорода, необходимого для гидрирования (3-кето- и ненасыщенных жирных кислот. Резко выраженный кетоз приводит к интоксикации организма (ЦНС), нарушению электро­ литного баланса из-за потери натрия с мочой (натрий образует соли с ацетоуксусной и (3-гидроксимасляной кислотами), развитию аци­ доза. Н а р у ш е н и е о б м е н а л и п и д о в в ж и р о в о й т к а н и . Ожирение — это наклонность организма к чрезмерному увеличению массы тела под влия­ нием определенных условий. При этом масса тела увеличивается вслед­ ствие ненормальной аккумуляции жира в депо. По этиологии различают три вида ожирения — алиментарное, гор­ мональное и церебральное. Существенна роль наследственности в па225

тогенезе ожирения. Ожирение развивается в результате трех основных патогенетических факторов: • увеличенного потребления углеводов, жиров при несоответствую­ щем этому поступлению энергетическом расходовании жира; • недостаточного использования (мобилизации) жира депо как источ­ ника энергии; • избыточного образования липидов из углеводов. Переедание может быть следствием повышенного аппетита (булимии) из-за перевозбуждения пищевого центра (вентролатеральные ядра заднего гипоталамуса) и/или торможения «центра сытости» (вентромедиальные ядра гипоталамуса). В этом случае развивается гипоталамическое ожирение. Рефлекторное возбуждение пищевого центра возмож­ но при р а з д р а ж е н и и вкусовых о к о н ч а н и й п о л о с т и рта ( н а п р и м е р , пряностями) и частом пробовании пищи (у поваров и кондитеров). При снижении чувствительности нервных окончаний в стенке желудка лишь чрезмерное растяжение последней вызывает торможение пищевого цент­ ра. У л и ц , занимающихся тяжелым физическим т р у д о м , повышается возбудимость пищевого центра, т.е. снижается потребление глюкозы «глюкорецепторами» гипоталамуса («центры сытости» обладают специ­ фической реактивностью к глюкозе). При переходе этих людей к образу жизни, не требующему большой физической нагрузки, прежний уровень возбудимости пищевого центра и прежний аппетит сохраняются, что ве­ дет к перееданию. У пожилых людей склонность к ожирению также до из­ вестной степени объясняется несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра и меньшей в этом воз­ расте тратой энергии (снижен основной обмен, уменьшена мышечная активность). Гипоталамическое и диэнцефальное ожирение могут раз­ виться у больных с травмой головного мозга, после перенесенного ме­ нингита или энцефалита, при внутричерепной гипертензии и опухолях головного мозга. Избыточное кормление ребенка в течение первого года жизни спо­ собствует развитию гиперпластического (многоклеточного) ожирения (ненормальное увеличение числа жировых клеток). Это ожирение имеет плохой прогноз в отношении редукции массы тела. Оно постоянно соче­ тается с гипертрофией и достигает высокой степени. Ожирение, разви­ вающееся в старшем детском возрасте, — гипертрофическое (увеличе­ ние объема жировых клеток). Оно, как правило, является результатом переедания. При нормальной (соответствующей энергетическим тратам) функ­ ции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное ис­ пользование жира из жировых депо в качестве источника энергии. Такое ожирение развивается при снижении тонуса симпатической и /или повы­ шении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела д и э н цефальной области. Например, при ложной беременности увеличено от­ ложение жира в брюшной стенке, при болезни Деркума характерно появ226

ление болезненных скоплений жира на животе, верхних конечностях и бедрах (в нервных веточках жировой ткани обнаруживаются явления интерстициального неврита). Поскольку процессы мобилизации жира из депо находятся под кон­ тролем гормональных и гуморальных факторов, нарушение их продукции приводит к ограничению использования жира. Это наблюдается при сле­ дующих состояниях: • гипофункция щитовидной железы и гипофиза. У гипофизэктомированных крыс при недостаточном питании снижается использование жира из депо, а при избыточном п и т а н и и — усиливается его депо­ нирование. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) непосредствен­ но активирует липолиз и выход НЭЖК. В то же время АКТГ стимули­ рует секрецию глюкокортикоидов. При этом увеличиваются запасы гликогена в печени и тормозится мобилизация жира из депо. Повы­ шенная секреция глюкокортикоидов тормозит действие СТГ, его жиромобилизирующий и стимулирующий окисление жира эффекты, как следствие возрастает отложение жира при болезни и синдроме Иценко—Кушинга. (3-липотропин (из аденогипофиза), ТТГ и тирок­ син стимулируют липолиз и окисление НЭЖК. Их недостаточность также приводит к ожирению; • увеличение концентрации глюкозы в крови. Уменьшается выход жира из депо и увеличивается поглощение НЭЖК и ХМ жировой тка­ нью. Повышенная секреция глюкокортикоидов вызывает гипергли­ кемию за счет усиления глюконеогенеза. При этом развивается ожи­ рение; • избыточная продукция инсулина на фоне гипогликемии (инсулинома), гипертрофии (3-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин тормозит выход жирных кислот из депо, снижает уровень глюкозы в крови, что повышает аппетит и активность пище­ вого центра. Инсулин стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью, способствует синтезу жирных кислот и ТГ из продуктов угле­ водного обмена и захвату жира путем пиноцитоза жировой тканью независимо ot уровня глюкозы в среде. При понижении активности половых желез на фоне повышенной реактивности центров гипо­ таламуса возрастает секреция инсулина и развивается ожирение. Повышенная концентрация глюкокортикоидов в крови вызывает ги­ перплазию островкового аппарата поджелудочной железы и уве­ личивает продукцию инсулина. Ожирение у женщин в период лак­ т а ц и и и п о с л е ее п р е к р а щ е н и я о б ъ я с н я е т с я а к т и в и р о в а н и е м пролактином перехода углеводов в жиры в жировой ткани. Последствия

• • •

ожирения:

понижение чувствительности к инсулину увеличенных адипоцитов и мускулатуры, инсулинорезистентность; гиперинсулинизм; гиперлипемия за счет ТГ и холестерина, чаще пре-р-липопротеинемия; 227

•

увеличение содержания НЭЖК в крови, повышенное потребление их мускулатурой; • нарушение толерантности к глюкозе; • гипертрофированные адипоциты сильнее реагируют на норадреналин и другие липолитические вещества; • увеличение экскреции глюкокортикоидов с мочой; • гиперфагия. Ожирение предрасполагает к развитию сердечно-сосудистых забо­ леваний (атеросклероз), образованиюжелчных камней, жировой инфиль­ трации печени, сахарному диабету.

9.3. Нарушение обмена углеводов Нарушение углеводного обмена развивается при расстройстве лю­ бого из трех его главных этапов: • расщепления и всасывания углеводов в пищеварительном тракте; • синтеза и распада гликогена в печени; • потребления углеводов клетками органов. 9 . 3 . 1 . Нарушение переваривания и всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте Углеводы поступают в организм в виде поли-, ди- и моносахаридов. Их расщепление в основном происходит в двенадцатиперстной кишке и тонком кишечнике, соки которых содержат активные амилолитические ферменты (амилазу, мальтазу, сахаразу, лактазу, инвертазу и др.). Угле­ воды расщепляются до моносахаридов и всасываются. Расщепление и всасывание углеводов нарушается при различных патологических состояниях. Основными причинами являются тяжелые повреждения кишечника и дефицит амилолитических ферментов (напри­ мер, при врожденной недостаточности лактазы). Всасывание глюкозы резко уменьшается при нарушении ее фосфорилирования в клетках ки­ шечной стенки. В основе данного нарушения лежит недостаточность фер­ мента гексокиназы, развивающаяся при тяжелых воспалительных процес­ сах в к и ш е ч н и к е , о т р а в л е н и и н е к о т о р ы м и ядами — ф л о р и д з и н о м , монойодацетатом. При уменьшении всасывания углеводов возникает ги­ погликемия и уменьшается масса тела, так как на синтез глюкозы путем глюконеогенеза расходуются жиры и белки. В кишечнике нерасщепленные углеводы метаболизируются бактериями, что приводит к осмотичес­ кой диарее. 9.3.2. Нарушение синтеза и расщепления гликогена Синтез гликогена может изменяться в сторону как снижения, так и усиления. Усиление распада гликогена происходит при стрессе, эмоциональ­ ном напряжении (активации симпатических нервных путей), тяжелой мы228

шечной работе, голодании, повышении активности гормонов, стимулиру­ ющих гликогенолиз (глюкагон, адреналин), диабетическом кетоацидозе. Снижение синтеза гликогена наблюдается при тяжелом поражении печеночных клеток, например при гепатитах, когда нарушается их гликогенообразовательная функция. Синтез гликогена снижается при гипоксии, так как в условиях гипоксии уменьшается образование АТФ, необходи­ мой для синтеза гликогена. При уменьшении в организме гликогена наблюдается гипогликемия (см. ниже), а энергетический обмен обеспечивается за счет жирового и белкового обмена. В результате развиваются накопление кетоновых тел, кетоацидоз, интоксикация и потеря пластического материала клетками. Значительное усиление синтеза гликогена ведет к его избыточному накоплению в органах и тканях и их повреждению. Это происходит при гликогенозах (гликогенной болезни), в основе которых лежит врожден­ ный дефицит ферментов, катализирующих распад или синтез гликогена. Гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Как прави­ ло, они проявляются вскоре после рождения. Описано 12 типов гликогенозов, часть из них наблюдается очень редко. Г л и к о г е н о з I т и п а (болезнь Гирке). В основе этой патологии лежит врожденный дефицит в печени и почках фермента глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент отщепляет свободную глюкозу от глюкозо-6-фосфата, что делает возможным ее трансмембранный переход из клеток печени и почек в кровь. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы в клетках пе­ чени и почек (особенно в ядре клеток) накапливается гликоген. Печень и почки увеличиваются в размере. Развивается гипогликемия. Больные вынуждены очень часто принимать пищу. В крови возрастает содержание молочной кислоты, в которую при дефиците глюкозо-6-фосфатазы уси­ ленно переходит глюкозо-6-фосфат. Развивается метаболический аци­ доз. Больные дети, как правило, рано умирают от интеркуррентных забо­ леваний или от ацидотической комы. Г л и к о г е н о з II т и п а (болезнь Помпе) наблюдается при врожденном дефиците кислой 1,4-глюкозидазы. Этот фермент содержится в лизосомах. Он отщепляет глюкозные остатки от молекул гликогена и расщепля­ ет мальтозу. В лизосомах клеток различных тканей и органов накаплива­ ется гликоген, который оттесняет цитоплазму, заполняет всю клетку и разрушает ее. Симптомы гликогеноза появляются через несколько суток или недель после рождения. Отложение гликогена в языке ведет к его уве­ личению, в диафрагме — к нарушению дыхания и т.д. Ведущим симпто­ мом является увеличение сердца (кардиомегалия) вследствие отложе­ ния в нем г л и к о г е н а . Больные д е т и рано у м и р а ю т от с е р д е ч н о й недостаточ ности. Г л и к о г е н о з III т и п а (болезнь Кори) возникает при полной или час­ тичной недостаточности фермента амило-1,6-глюкозидазы, его проявле­ ния (гипогликемия, мышечная слабость, кетоз) напоминают гликогеноз I типа. Однако прогноз благоприятный, так как в пубертатном периоде раз­ витие болезни замедляется. 229

Г л и к о г е н о з IV т и п а (болезнь Андерсена) — диффузный гликогеноз с циррозом печени. В его основе лежит врожденный дефицит фермента Р-1,4-глюкано-глюкозилтрансферазы, обеспечивающего ветвление гли­ когена. В печени, селезенке и других тканях накапливается измененный гликоген — с малым числом точек ветвления. Функция органов, в особен­ ности печени, нарушается. Признаки гликогеноза проявляются вскоре после рождения. Развиваются цирроз печени и желтуха, выражена гипо­ гликемия. Больные дети обычно погибают на первом году жизни. Указанные виды гликогенозов развиваются либо с нарушением структуры гликогена (III, 1\/типы), либо без таковой (I, II типы). Кроме приве­ денных, описаны более редкие, а также смешанные формы гликогенозов. При некоторых патологических состояниях развивается нарушение межуточного обмена углеводов, например при гипоксии (недостаточно­ сти кровообращения, дыхания, анемии). В тканях преобладает анаэроб­ ный путь окисления углеводов, накапливается пировиноградная и молоч­ ная ^ и с л о т ы , с о д е р ж а н и е п о с л е д н е й в о з р а с т а е т в несколько раз. Молочная кислота ускоряет диссоциацию оксигемоглобина, расширяет коронарные сосуды, т.е. оказывает при гипоксии определенное компен­ саторное влияние. Длительно существующий избыток лактата действует отрицательно — развивается тканевый ацидоз. Гиповитаминоз Вг Витамин В 1 (тиамин) в результате фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является простетической группой ферментов, участвующих в углеводном обмене. Нарушается декарбоксилирование пировиноградной кислоты, ее окисление с помо­ щью ацетилкоэнзима А. В результате углеводы в тканях не могут стать ис­ точником энергии, а также превращаться в другие вещества (липиды, сте­ роиды, ацетилхолин). Из-за утраты транскетолазы угнетается пентозный цикл. Дефицит а-кетоглутаратдегидрогеназы приводит через накопление а-кетоглутаровой кислоты к прекращению образования макроэргических соединений в виде АТФ, КФ и др. 9.3.3. Нарушение регуляции углеводного обмена Для непрерывности процесса гликолиза и цикла Кребса глюкоза должна постоянно поставляться в ткани организма. Это достигается ста­ бильной концентрацией глюкозы крови (3,3—5,5 ммоль/л), которая в фи­ зиологических условиях никогда не падает ниже критических величин (ко­ лебания глюкозы в норме ±30 %, для сравнения: колебания содержания жирных кислот ±500 % ) . Уровень глюкозы крови определяется, с одной стороны, скоростью продукции эндогенной глюкозы, а с другой — скоро­ стью утилизации глюкозы в тканях. Регуляция этих процессов осуществ­ ляется нейрогормональным путем. Показана возможность получения условнорефлекторной гипер- или гипогликемии у животных. Имеется также указание на то, что экспери­ ментальный невроз сопровождается развитием гипергликемии, что со­ ответствует и клиническим наблюдениям. Различные эмоции (испуг, боль, 230

страдание и т.п.) могут вызвать изменения в функции эндокринных орга­ нов и способствовать развитию диабета. Нарушение гормональной регуляции приводит к развитию гиперг­ ликемии и в дальнейшем может вызвать сахарноый диабет. Ведущую роль при этом играет недостаток инсулина, связанный либо с уменьшением секреции инсулина, либо с гиперпродукцией контринсулярных гормонов. В то время как инсулин оказывает мощное гипогликемическое действие, контринсулярные гормоны препятствуют выраженному снижению глюко­ зы в крови (табл. 9.1). Таблица 9.1

Гормональная регуляция углеводного обмена Гормон Адреналин

Глюкагон

Гл ю ко ко рти ко и д ы

СТГ

Инсулин

Физиологический эффект Увеличивает распад гликогена в печени, липолиз в мышечной и жировой тканях и скорость гликогенолиза в скелетной мус­ кулатуре, что приводит к увеличенному выходу лактата из мы­ шечной ткани в кровь и способствует глюконеогенезу. Увели­ чивает секрецию глюкагона. Увеличивает распад гликогена в печени, усиливает глюконеогенез, увеличивает расщепление белков и жиров, уменьшает синтез жира. Увеличивают глюконеогенез в печени, уменьшают использо­ вание глюкозы мышцами (уменьшается чувствительность тка­ ней к инсулину), увеличивают секрецию глюкагона, способству­ ют действию адреналина и СТГ в липолизе. Уменьшаетутилизацию глюкозы тканями (уменьшает чувстви­ тельность тканей к инсулину), увеличивает липолиз (повышает чувствительность адипоцитов к тоническим литическим стиму­ лам по симпатической нервной системе, через катехоламины и тиреоидные гормоны), активирует ферменты, разрушающие инсулин. Активирует глюкокиназу печени, которая способствует отло­ жению глюкозы в виде гликогена; при этом распад гликогена тормозится. Увеличивает поступление глюкозы в мышцы и ж и ­ ровую ткань, в которых инсулин стимулирует превращение глю­ козы в гликоген (в мышцах) и жир (в жировой ткани в виде т р и глицеридов). Без инсулина поступление глюкозы в эти ткани (не менее 15 % поступившей с пищей глюкозы) резко снижа­ ется. Отсюда следует, что в организме существуют инсулинзависимые ткани —мышечная и жировая. Активирует фермен­ ты аэробного окисления глюкозы.

Увеличение концентрации глюкозы в крови вызывает секрецию ин­ сулина путем стимуляции р-клеток островков Лангерганса, являющихся сенсорами глюкозы. При этом влияние контринсулярных гормонов на обмен углеводов уменьшается. Концентрация глюкозы в крови снижает­ ся до нормы. Стимуляторами скорости высвобождения инсулина могут быть гастрин, секретин, холецистокинин. Содержание инсулина в плазме крови (у здорового человека натощак 10—20 мкмЕД) определяется не только скоростью его секреции, но и скоростью его метаболизма в печени и поч231

кахблагодаря работе инсулининактивирующих(глютатионинсулинтрансдегидрогеназа) и инсулиндеградирующих(протеазы) ферментных систем. Таким образом, разные этапы углеводного обмена контролируются сложным комплексом стимуляторов и ингибиторов. Нарушения одного из этапов углеводного обмена или регулирующего механизма приводят к расстройству углеводного обмена и проявляются в изменении величины интегрального показателя этого обмена — концентрации глюкозы крови (гипо- или гипергликемия). Г и п о г л и к е м и я — снижение концентрации глюкозы крови ниже 3,3 ммоль/л. Общими причинами гипогликемии являются недостаточное по­ ступление глюкозы в кровь, ускоренное ее выведение из крови, комбина­ ция этих факторов. Различают физиологическую и патологическую гипогликемию. Физиологическая гипогликемия встречается у здоровых людей при усиленной мышечной работе, приводящей к значительному потреблению глюкозы как источника энергии. Неонатальная гипогликемия — гипогликемия новорожденных, осо­ бенно если масса новорожденного ниже 2500 г; часто наблюдается у млад­ шего из родившихся близнецов. Гипогликемия развивается в течение нескольких суток или часов после рождения. Ее развитию способствуют охлаждение ребенка и несовершенство механизмов регуляции углевод­ ного обмена. У ребенка в период голодания после рождения резко воз­ растает гликогенолиз, в результате чего запас гликогена в печени умень­ шается. Гипогликемия может быть значительной, когда уровень глюкозы в -крови снижается до 1 ммоль/л и ниже, сопровождаться тремором, циа­ нозом, возбуждением, иногда судорогами. Неонатальная гипогликемия может привести к тяжелым отдаленным последствиям: отставанию в интеллектуальном развитии, атрофии зрительного нерва, снижению ост­ роты зрения. Однако чаще гипогликемия является следствием патологических расстройств: • передозировки инсулина при лечении сахарного диабета; • повышенной продукции инсулина при гиперфункции инсулярного ап­ парата поджелудочной железы (гиперплазия, инсулинома); • недостаточности продукции гормонов, способствующих катаболиз­ му углеводов: СТГ, тироксина, адреналина, глюкокортикоидов и др.; • недостаточном расщеплении гликогена при гликогенозах; • мобилизации большого количества гликогена из печени (длитель­ ная физическая работа), невосполняющаяся алиментарно; • поражении клеток печени (острые и хронические гепатиты); • нарушении всасывания углеводов в кишечнике. При уровне сахара в крови ниже 3—4 ммоль/л развиваются тахи­ кардия, тремор рук, обусловленные компенсаторной гиперпродукцией адреналина, чувство голода (возбуждение вентролатеральных ядер ги­ поталамуса, связанное с низким уровнем глюкозы в крови), появляются 232

симптомы поражения нервной системы: слабость, раздражительность, повышенная возбудимость, чувство страха. При нарастающей гипогли­ кемии к этим симптомам присоединяется снижение чувствительности. Иногда появляются галлюцинации. При гипогликемии резко понижается потребление мозгом кислорода, поэтому продолжительные и часто по­ вторяющиеся периоды гипогликемии приводят к необратимым измене­ ниям в нервных клетках. Сначала нарушаются функции коры головного мозга, а затем и среднего мозга (церебральная гипогликемия). Падение концентрации глюкозы в крови ниже 2,5 ммоль/л резко на­ рушает деятельность ЦНС. Снижение окислительных процессов и наруше­ ние обмена веществ в головном мозге приводят к потере сосудистого то­ нуса, расширению сосудов микроциркуляторного русла, увеличению их проницаемости, отеку мозга. Возникают судороги типа эпилептических. Может развиться гипогликемическая кома. Судороги имеют определенное компенсаторное значение, так как способствуют расщеплению гликогена мышц. При этом из образовавшейся молочной кислоты в печени синтези­ руется глюкоза и уровень сахара в крови возрастает. Г и п е р г л и к е м и я — повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л. Может развиваться в различных условиях. Физиологическая гипергликемия имеет приспособительное значе­ ние, так как обеспечивает доставку тканям легко утилизируемого энерге­ тического материала. Алиментарная гипергликемия появляется после приема большого количества легко усвояемых углеводов (сахар, конфеты, мучные изделия и др.), при этом из кишечника быстро всасывается большое количество глюкозы, превышающее возможности печени и других тканей ассимили­ ровать ее. Если это количество превышает 8,88 ммоль/л (почечный по­ рог), то сахар появляется в моче (глюкозурия). Эмоциональная гипергликемия развивается при волнениях, эмоци­ ональном возбуждении, сильной боли. Процесс возбуждения из коры го­ ловного мозга иррадиирует на подкорковую область. Импульсы по сим­ патическим путям идут к печени, где усиливают гликогенолиз и тормозят липогенез. При стойком нарушении того или иного звена регуляции углеводно­ го обмена возникают патологические гипергликемии. Г о р м о н а л ь н а я гипергликемия обусловливается нарушением функ­ ции эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции угле­ водного обмена. Так, при глюкагономе — опухоли из клеток Лангерганса, возрастает продукция глюкагона, при болезни и синдроме Иценко—Кушинга — глюкокортикоидов; при феохромоцитоме — адреналина. Избы­ ток этих гормонов через механизмы, описанные выше, приводит к повы­ шению концентрации глюкозы в крови, несмотря на нормальный или даже увеличенный уровень инсулина. Г и п е р г л и к е м и я при недостаточности инсулина является наиболее выраженной и стойкой. Она может сопровождаться определенными симп­ томами — сухостью во рту, жаждой, полиурией, похуданием. 233

С а х а р н ы й д и а б е т (греч. diabaio — прохожу сквозь) — заболевание, в основе развития которого лежит абсолютная и /или относительная не­ достаточность инсулина в организме, вызывающая нарушение обмена веществ. Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (ок. 20 г. н.э.), «сахарный д и а б е т » — Томасом Уиллисом (1679). За­ нимает первое место среди эндокринной патологии, третье место как причина смерти (после сердечно-сосудистых и онкологических заболе­ ваний), которая может наступить из-за острых (кома) или поздних ослож­ нений диабета. Выделяют следующие формы сахарного диабета: • инсулинзависимый диабет (ИЗД), или сахарный диабет I типа; • инсулиннезависимый диабет (ИНЗД), или сахарный диабет II типа; • симптоматический, или вторичный диабет, сопровождающий эндок­ ринные заболевания — акромегалию, болезнь Иценко—Кушинга, и заболевания поджелудочной железы — панкреатиты и др.; • диабет беременных (выявленный впервые при беременности). Этиология сахарного диабета. Первые указания на наследственный характер диабета относятся к XII в. Установлено, что сахарный диабет — генетически и патофизиологически неоднородная группа. В основе ИЗД и ИНЗД лежат разные варианты генетической предрасположенности. У больных, страдающих ИЗД, чаще всего выявляются следующие «диабетогенные» гены системы главного комплекса гистосовместимости (HLA), расположенного на 6-й хромосоме: В8, В15, Dw3, DRw3, Dw4, DRw4. На­ личие у обследуемых одного из этих генов в 2—3 раза увеличивает веро­ ятность заболевания, а их сочетание — в 8—10 раз. В результате такого, возможно, полигенного и рецессивного насле­ дования детерминируется предрасположенность В-клеток поджелудоч­ ной железы к повреждению. В этиологии ИЗД имеют значение вирусы эпидемического паротита, кори, врожденной краснухи, аденовирусы, ви­ русы Коксаки. Возможно также, что вирусповреждающему действию предшествует повреждение мембраны Р-клеток различными химически­ ми веществами в субпорог^вых концентрациях. Полагают, что эти виру­ сы инициируют повреждение Р-клеток у лиц с генетической предраспо­ ложенностью к такому повреждению. Развивается инсулит, который является морфологическим отражением аутоиммунных процессов. По­ вреждающим эффектом обладают моноциты и макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты, К- и NK-клетки, цитотоксические антитела, относя­ щиеся к lgG-классу, а также цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухолей а , у и н т е р ф е р о н . В результате длительного деструктивного про­ цесса к моменту полной клинической картины 85—90 % Р-клеток уже раз­ рушены, что приводит к абсолютной недостаточности выработки инсу­ лина. Для ИНЗД характерен аутосомно-доминантный тип наследования, причем этот тип диабета не имеет характерного сочетания с системой генов главного комплекса гистосовместимости. Имеются данные о лока­ лизации «диабетогенных» генов в 11 -й хромосоме. Генетическая предрас234

положенность при ИНЗД играет более значительную роль, чем при ИЗД. Переедание и связанное с ним ожирение являются внешними и основны­ ми провоцирующими факторами, способствующими развитию ИНЗД. Избыточное потребление пищи приводит к гиперсекреции инсулина, что способствует липогенезу и ожирению и со временем может вызвать де­ компенсацию р-клеток. Полагают, что ИНЗД обусловлен недостаточным сахаропонижающим эффектом биологически активного инсулина из-за генетического дефекта в пострецепторном аппарате инсулинзависимых тканей. Патогенез сахарного диабета. В основе развития диабета — слож­ ный патологический процесс, сопровождающийся нарушением углевод­ ного, белкового и жирового обмена. Абсолютный или относительный дефицит инсулина приводит к энер­ гетическому голоданию мышечной и жировой тканей. Компенсаторно уси­ ливается секреция контринсулярных гормонов, в частности глюкагона. Вместе с дефицитом инсулина это приводит к расстройствам углеводно­ го, жирового и белкового обмена, водно-электролитного и кислотно-ос­ новного баланса. Углеводный обмен. В печени снижается активность глюкокиназы — уменьшается синтез и увеличивается распад гликогена; усиливается глюконеогенез, повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, увеличивает­ ся поступление глюкозы в кровь. В мышцах уменьшается образование и усиливается распад гликогена, увеличивается поступление молочной кис­ лоты в кровь; уменьшается синтез и усиливается распад белка, увеличи­ вается выход аминокислот в кровь. Уменьшается поступление глюкозы в жировую ткань (ИЗД). Тормозятся пентозофосфатный путь окисления глю­ козы и образование НАДФ + . Развиваются гипергликемия, аминоацидемия и лактацидемия (молочно-кислый ацидоз). Белковый обмен. Преобладают процессы распада белка, особенно в мышцах, что сопровождается увеличением аминокислот и мочевины в крови и моче и отрицательным азотистым балансом; клинически прояв­ ляется падением массы тела (ИЗД), понижением пластического, в том числе регенераторного, потенциала организма. Жировой обмен. В жировой ткани уменьшается синтез триглицеридов и усиливается липолиз, при этом в крови повышается концентрация свободных жирных кислот (СЖК), снижается масса тела (ИЗД). В печени увеличивается содержание СЖК, меньшая часть которых используется на синтез триглицеридов и вызывает жировую инфильтрацию печени. Боль­ шая часть СЖК в отсутствие инсулина окисляется в печени только до ацетил-КоА, из которого затем в условиях задержки ресинтеза жирных кис­ лот из-за д е ф и ц и т а НАДФ + и подавления цикла Кребса образуются кетоновые тела — ацетоуксусная и р-оксимасляная кислоты и ацетон. По­ является гиперкетонемия до 5—7 ммоль/л, кетонурия — 140 мг/сут (нор­ ма — 10—30 мг/сут). Гиперлипидемия приводит к угнетению использо­ вания мышцами глюкозы, а, следовательно, способствует накоплению глюкозы в крови. Избыток ацетоуксусной кислоты идет на синтез холес235

терина, развивается гиперхолестеринемия. В этих условиях в печени уси­ ливается синтез ЛПОНП и ЛПНП. Диабетическая кома — особенно тяжелое проявление диабета. Ее развитию могут способствовать разные механизмы; основные формы диабетической комы представлены в табл. 9.2. Причиной развития комы может быть неадекватное лечение диабета или присоединение сопутству­ ющих заболеваний (травмы, операции, стрессы). Таблица 9.2.

Основные биохимические показатели крови при диабетических комах Вид комы

Глюкоза

Кетоновые тела

Лактат

рН плазмы

мосмоль/л

ммоль/л Кетоацидотическая

19—33

Гиперосмолярная

55

Лактацидотическая

> N

>1,7

2,8

<7,3

Норма

3,3—5,5

1,7

0,4-1,4

7,35—7,45

17

Осмолярность,

10

<7,3

>ы 350—500

185—300

Для комы характерны глубокое угнетение функций ЦНС, потеря сознания, исчезновение рефлексов, па­ дение артериального давления, появление периодического дыхания типа Куссмауля, резкое снижение тургора кожных покровов, мягкие глазные яблоки, запах ацетона изо рта. В основе патогенеза комы — недостаток инсулина и гиперсекреция контринсулярных гормонов, особенно глюкагона и катехоламинов. В ре­ зультате глюконеогенеза и гликогенолиза при диабетическом кетоацидозе резко возрастает выделение печенью глюкозы. Происходит массив­ ное поступление в печень СЖК (из-за усиления липолиза) и кетогенных аминокислот, в первую очередь лизина (из-за усиленного распада бел­ ка), что способствует нарастанию кетогенеза. Накопление кетоновых тел в крови приводит к кетозу, затем к кетоацидозу. При тяжелом кетоацидозе развивается резистентность к инсулину (образуется порочный круг), обусловленная высоким уровнем СЖК, высокими концентрациями кон­ тринсулярных гормонов и ацидозом (Н + ). Наиболее высока концентрация ацетона, который способствует повреждению мембран клеток в резуль­ тате растворения липидов. Кетоновые тела подавляют функцию фермен­ тов в клетках. Уже в ранней стадии кетоацидоза появляются тошнота и рвота, что способствует его усугублению. Истощаются щелочные резер­ вы, способствуя снижению рН крови. Гипергликемия, кетонемия и азоте­ мия приводят к полиурии, потере натрия, калия, хлора и бикарбонатов. Уменьшается объем крови, развивается клеточная дегидратация. Гиповолемия вызывает снижение почечного кровотока и падение диуреза, что может приводить к росту азотемии, уменьшению секреции и выделения Н + , снижению образования бикарбонатов почками. Патогенез кетоацидотической комы.

236

Наблюдается чаще у лиц с ИНЗД. Гиперосмолярная кома обусловлена высокой осмолярностью крови, до­ стигающей 500 мосмоль/л, которая связана с гипергликемией и гипернатриемией. Увеличение содержания натрия в крови — результат увели­ чения реабсорбции натрия в почках поддействием альдостерона, синтез и секреция которого возрастают в ответ на гиповолемию. Гиперосмо­ лярная кома развивается более медленно, чем кетоацидотическая. Ха­ рактеризуется резкой дегидратацией клеток, возникновением обратимых очаговых неврологических нарушений, нарастающим расстройством соз­ нания. Отсутствие кетоацидоза при гиперосмолярной коме связано с тем, что остаточная секреция инсулина, недостаточная для ликвидации гипер­ гликемии, вполне достаточна, чтобы вместе с гиперосмолярностью ингибировать липолиз и высвобождение СЖК из жировой ткани, необходи­ мых для синтеза кетоновых тел; высокая дегидратация также снижает кетогенез. Гиперосмолярность подавляет также секрецию инсулина в от­ вет на гипергликемию, развивается порочный круг. Дегидратация при гиперосмолярной коме выражена значительно сильнее, поэтому и сер­ дечно-сосудистые нарушения у этих больных более выражены. Отмеча­ ется повышенная склонность к различным нарушениям свертываемости крови, артериальным и венозным тромбозам. Патогенез гиперосмолярной комы.

Развивается при диабете у больных с сердечной и почечной недостаточностью, заболеваниями пе­ чени, почек, при шоке, кровопотере, сепсисе, т.е. состояниях, сопровож­ дающихся значительной тканевой гипоксией. При этом образование мо­ лочной кислоты превалирует над процессами ее утилизации печенью, возникает лактат-ацидоз. Метаболический ацидоз вызывает нарушение возбудимости и сократимости миокарда, а также парез периферических сосудов, в результате чего развивается коллапс. К осложнениям диабета относятся микроангиопатия, (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатия; нейропатия; катаракта. Патогенез микроангиопатии, нейропатии и катаракты. При длитель­ ной гипергликемии развивается гликозилирование белков организма. Глюкоза включается в гемоглобин, белки сыворотки крови, клеточных мембран, ЛПНП, периферических нервов, коллагена, эластина и хруста­ лика, что приводит к нарушению функции клеток и способствует образова­ нию аутоантител и иммунных комплексов к измененным белкам. Кроме этого, нарушается функция инсулиннезависимых клеток. Глюкоза пропор­ ционально своей концентрации поступает в эти клетки, где, не подверга­ ясь фосфорилированию, превращается под влиянием фермента альдозоредуктазы в циклический спирт — сорбит. Накопление избыточного количества сорбита в клетках нервной системы, хрусталика, поджелудоч­ ной железы, почек, стенках сосудов, перицитах сетчатки увеличивает ос­ мотическое давление, вызывая клеточный отек, и создает условия для нарушения функции клеток различных органов и тканей, способствуя на­ рушению микроциркуляции. Патогенез

лактацидотической

комы.

237

Наиболее часто встречающиеся микроангиопатии — диабетическая ретинопатия и нефропатия. Патогенез макроангиопатий. Макроангиопатия характеризуется об­ разованием на интиме артерий крупного и среднего калибра атеросклеротических бляшек, которые могут калыдифицироваться и изъязвляться, способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосу­ да с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообраще­ ния, сухой гангрены нижних конечностей. В основе этих нарушений ле­ жит более раннее развитие атеросклероза у больных диабетом. Диабет может ускорить этот процесс по крайней мере тремя путями: • под действием избыточного количества гормона роста может уси­ ливаться пролиферация гладкомышечных клеток артерий; • повышенный синтез тромбоксана способствует адгезии тромбоци­ тов и выделению митогена; • при диабете как одно из проявлений характерной липемии повышен уровень ЛПОНП и ЛПНП и снижено содержание ЛПВП. Инсулиновая недостаточность может возникнуть при повышенном образовании комплексов инсулина с белками крови. Эта форма инсули­ на активна в основном в отношении жировой ткани, способствуя погло­ щению глюкозы жировой тканью. Инсулиновая недостаточность возмож­ на в с л е д с т в и е п о в ы ш е н н о й активности ферментов, р а с щ е п л я ю щ и х инсулин и образующихся в печени к началу пубертатного периода. К их чрезмерной активности может вести избыток СТГ, глюкокортикоидов, дефицит Си 2 + и 2п2+. При этом разрушается много инсулина. К недостаточности инсулина могут привести хронические воспали­ тельные процессы^ при которых в кровь поступают многочисленные протеолитические ферменты, разрушающие инсулин. К разрушению инсу­ лина ведет образование аутоантител против него. По терминологии отдельных авторов, эти формы инсулиновой не­ достаточности обозначают как «внепанкреатическая» недостаточность инсулина, однако и в этих случаях гипергликемия может вызвать пере­ напряжение (3-клеток и способствовать развитию панкреатической недо­ статочности инсулина. Гораздо реже по сравнению с нарушениями обмена глюкозы встре­ чаются нарушения обмена других видов углеводов, таких, как пентозурия (выделение с мочой пентоз), фруктозурия (выделение с мочой фрукто­ зы), галактозурия (выделение с мочой галактозы) и др. Эти виды патоло­ гии главным образом обусловлены врожденным недостатком ферментов, участвующих в обмене данных веществ.

9 . 4 . Нарушение водного баланса Вода — важный компонент организма. У новорожденных она состав­ ляет 75—80 % массы тела, у взрослых мужчин (с массой тела 70 кг) — 60 %, у женщин — 40 %. Около 33 % (25 л) всего количества воды приходится на долю внутриклеточной жидкости, 26 % составляет внеклеточная жид238

Рис. 9.1. Распределение воды в организме человека [noJ.P. Briggs. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology/ R. Jacobsonetal. — Mosby, 1 9 9 5 , - P . 866].

кость, которая, в свою очередь, состоит из воды плазмы ( 4 , 5 % —3 л), интерстициальной жидкости ( 1 2 % — 8,5 л) воды соединительной ткани (4,5 % — Зл) и костей (4,5 % — Зл), а также трансцеллюлярной жидкости (камерная влага глаз, цереброспинальная жидкость, железы внутренней секреции) — 1,5%, или 1 л (рис. 9.1). По мере старения общее количе­ ство воды в организме уменьшается до 50 % от массы тела у мужчин и 42—44 % — у женщин, при этом уменьшается главным образом количе­ ство внутриклеточной воды. Жидкости находятся в постоянном движении: жидкость, омывающая клетки, доставляет организму питательные вещества и кислород и уда­ ляет продукты метаболизма и углекислый газ. Клеточные мембраны свободно проницаемы для воды, но не прони­ цаемы для многих растворенных веществ, поэтому движение жидкости между внутриклеточным и внеклеточным пространствами возникает по осмотическому градиенту, который создают осмотически активные ве­ щества {эффективные осмоли). По закону изоосмоляльности вода пере­ мещается через биологические мембраны в сторону более высокой кон­ центрации растворенных веществ. Растворенные вещества, свободно проницаемые для мембраны {неэффективные осмоли), не влияют на дви­ жение воды. Например, мочевина свободно перемещается через биоло­ гические мембраны и поэтому в норме не влияет на эффективное осмо­ тическое давление. Обмен воды между сосудистым руслом и тканями осуществляется по известному механизму Э. Старлинга (рис. 9.2): через стенки капилляров достаточно легко перемещаются вода, электролиты, некоторые органические соединения, но труднее транспортируются бел­ ки. Концентрация белка в плазме крови — 60—80 г/л, а в тканевой жид­ кости колеблется от 10 до 30 г/л. При этом величина онкотического дав­ ления в крови — 25—28, а в интерстициальном пространстве — около 239

Од плазмы крови = 2 5 - 2 8 мм рт. ст. Од в интерстиции = 5 мм рт. ст. Э О В С = 1 9 - 22 мм рт. ст. ГД в артер. конце капилляра 30 - 32, в венозном — 8 - 10 мм рт. ст. ГД в интерстиции на 6 - 7 мм рт. ст. < чем атмосферное давление ЭГД = 3 6 - 3 8 мм рт. ст. в артер. конце капилляра 1 4 - 1 6 мм рт. ст. в веноз. конце капилляра

Рис. 9.2. Обмен воды между кровью и тканями. Объяснения в тексте.

5 мм рт.ст. Разность этих давлений (19—22 мм рт.ст.) называется эффек­ тивной онкотической всасывающей силой \ЭОВС), которая «тянет» воду в капилляры из интерстициального пространства. Гидростатическое давле­ ние крови в капиллярах неодинаковое и колеблется от 30—32 мм рт.ст. в артериальном конце капилляра до 8—10 мм — в венозном конце. Вели­ чина давления тканевой жидкости отрицательная (на 6—7 мм рт.ст. ниже величины атмосферного давления) и обладает присасывающим эффектом. Разность между гидростатическим давлением крови и гидростатическим давлением интерстициальной жидкости называется эффективным гидро­ статическим давлением (ЭГД), последнее колеблется от 36—38 мм рт.ст. в артериальном конце капилляра до 14—16 мм рт.ст. в венозном конце. В тех капиллярах, где ЭГД выше ЭОВС, происходит фильтрация жид­ кости из сосудов в интерстициальное пространство, а в тех капиллярах, где ЭГД меньше ЭОВС, — резорбция (всасывание) жидкости из ткани в сосудистое русло. Один и тотже капилляр в зависимости от интенсивнос240

ти кровообращения (покой или нагрузка) может либо фильтровать жид­ кость, либо ее всасывать. У здорового человека за сутки из крови в ткань фильтруется до 20 л жидкости, 17 л всасывается обратно в капилляры и около 3 л оттекает из ткани по лимфатическим капиллярам и через лим­ фатическую систему возвращается в сосудистое русло. 9.4.1. Основы регуляции водного баланса У здорового человека потребление воды контролируется механиз­ мом жажды, экскреция воды регулируется почками при влиянии анти­ диуретического гормона (АДГ, или вазопрессин), который корректирует объем реабсорбции воды, способствуя минимальным колебаниям вод­ ного баланса и поддерживая постоянство осмоляльности биологической жидкости. Высвобождение АДГ и его последующее действие на орган-ми­ шень — почки — главный механизм, поддерживающий водный баланс. АДГ синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипо­ таламуса, затем транспортируется к нейрогипофизу. Увеличение концент­ рации растворенных веществ (эффективных осмолей) менее чем на 1—2%, вызывающее увеличение осмоляльности плазмы, стимулирует секрецию АДГ из нейрогипофиза путем влияния на осморецепторные клетки, локализованные близко к гипоталамическому ядру. Неэффектив­ ные осмоли (мочевина или этанол) не влияют на высвобождение АДГ. Сек­ реция АДГ оптимальна, если осмоляльность плазмы превышает 295 мосмоль/кг Н 2 0. Этот механизм способствует максимальному сохранению воды и предохраняет организм от уменьшения или увеличения общего содержания воды. Секреция АДГ может также стимулироваться и не осмотическими факторами, из которых наиболее важен — низкий «эффективный» сосу­ дистый объем («эффективное» наполнение артериального русла). Сти­ муляция АДГ при этом возникает вследствие влияния как на рецепторы низкого давления (локализованные в предсердиях), так и на рецепторы высокого давления (локализованные в каротидном синусе). Парасимпа­ тическая цепочка связывает эти рецепторы объема с нейрогипофизом, при этом снижение интраваскулярного объема стимулирует так называ­ емый центральный механизм высвобождения АДГ. Неосмотическая стимуляция высвобождения АДГ может быть достаточно интенсивной и способной блокировать ингибирующий эффект (на высвобождение АДГ) гипоосмоляльности внеклеточной жидкости, т.е. поддержание эффективного артериального объема крови может иметь существенное значение в стабилизации осмоляльности биологических жидкостей. Задержка воды — эффективный механизм для некоторого увеличения объема внеклеточной жидкости в условиях дефицита «эффек­ тивного» наполнения сосудистого русла, но она недостаточна эффектив­ на для задержки натрия. 241

Дополнительными неосмотическими факторами, стимулирующими АДГ, являются также болевой синдром, эмоциональный стресс, Р-адренергическая стимуляция. Ингибиция секреции АДГ наблюдается при а-адренергической стимуляции. Некоторые лекарственные средства мо­ гут стимулировать (никотиновая кислота, наркотики, винкристин, циклофосфамид) или ингибировать (этанол, наркотические анальгетики) сек­ рецию АДГ Помимо адекватной циркуляции АДГ в крови, важная роль в поддер­ жании водного баланса принадлежит состоянию концентрационной спо­ собности почек. Высокая осмоляльность плазмы способствует макси­ м а л ь н о й с е к р е ц и и АДГ и в ы д е л е н и ю к о н ц е н т р и р о в а н н о й мочи (1000—1200 мосмоль/кг Н 2 0). Снижение осмоляльности плазмы ингибирует высвобождение АДГ и обусловливает выделение мочи низкой осмо­ ляльности При патологических состояниях интеграция механизмов, регули­ рующих водный баланс, нарушается. Например, если здоровому челове­ ку ввести изотонический раствор хлорида натрия (внутривенно), объем внеклеточной жидкости увеличивается, при этом нарастает экскреция натрия и воды почками и объем внеклеточной жидкости восстанавли­ вается. При некоторых заболеваниях (главным образом при сердечной не­ достаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме) сохраняется тенденция к стабилизации отеков и задержке натрия, несмотря на значи­ тельное увеличение как объема внеклеточной жидкости, так и общего содержания натрия и воды. В других ситуациях нарушаются механизмы, способствующие сохра­ нению воды и натрия, поэтому наблюдается их потеря. Механизмы этих расстройств не полностью выяснены. В данном раз­ деле анализируются некоторые положения, привлекающие внимание в последние годы. 9.4.2. Ф о р м ы нарушения водного баланса Различают две основные формы нарушения водного баланса: • увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемиия). • уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиповолемия). Понятие «гиперволемия» — увеличение воды в определенных пространствах — следует отличать от понятия «гипергидратация» (рис. 9.3). Гипергидратация — увеличение общего содержания воды в орга­ низме. Понятие «гиповолемия» — уменьшение содержания воды в опре­ деленных пространствах (следует отличать от понятия «дегидратация»). Дегидратация — уменьшение общего содержания воды в организме. 242

Рис. 9.3. Схема распределения воды в организме при гиперволемии и гиповолемии, гипергидратации и дегидратации. ОВ — общий объем воды; ОЭВ — объем внеклеточной воды; ОВК— объем внут­ риклеточной воды; ОИВ — объем интерстициальной воды; ОВС — объем внутрисосудистой воды (плазмы). W . R . A d a m , в кн.: T e x t b o o k of Renal Disease. Ed. J.A. Whitwork et al., 1994, Churchil Livinsgtone. — P. 463.

9 . 4 . 2 . 1 . Увеличение объема внеклеточной ж и д к о с т и (гиперволемия) Гиперволемия — увеличение объема внеклеточной жидкости (интерстициальнойи внутрисосудистой), как правило, сопровождающееся раз­ витием отеков. Отеки — избыточное накопление жидкости в интерстициальном про­ странстве. При отдельных патологических состояниях (варианты гипопротеинемии) гиперволемия характеризуется преимущественным увели­ чением интерстициальной жидкости. Выделяются две группы причин, ведущих к развитию гиперволемии: • патологические с о с т о я н и я , с о п р о в о ж д а ю щ и е с я задержкой на­ трия, — сердечная недостаточность, заболевания почек, цирроз печени, избыток минералокортикоидов, применение лекарств (кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты); • гипопротеинемия — болезни печени, нефротический синдром. Пусковым механизмом развития отеков являетря изменение сил Старлинга в капиллярах, которые регулируют переход жидкости из сосу­ дистого русла в окружающий интерстиций. Если изменение сил Старлинга 243

охватывает всю систему капиллярного русла, развиваются генерализо­ ванные отеки. Развитие отеков п р о и с х о д и т в результате увеличения выхо­ да ж и д к о с т и плазмы в интерстициальное пространство или вследствие падения всасывания интерстициальной ж и д к о ­ сти в интраваскулярную область. Усиленный выход интерстициальной жидкости может возникать в ответ на увеличение гидростатического давления, наблюдаемого, напри­ мер, вследствие увеличения венозного давления при сердечной недоста­ точности. Снижение скорости движения интерстициальной жидкости в сосудистое русло может быть обусловлено падением онкотического дав­ ления, например при гипоальбуминемии. Нарушение проницаемости капиллярного русла (при инфекциях, ал­ лергических реакциях) также может обусловить развитие отеков. Сниже­ ние скорости удаления интерстициальной жидкости и развитие отеков могут наблюдаться при нарушениях лимфооттока. Гиперволемии может сопутствовать гипоосмоляльность п л а з м ы и в то же в р е м я у в е л и ч е н и е о б щ е г о с о д е р ж а н и я натрия. Это расстройство наблюдается при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме (при некоторых вариантах), когда развиваются генерализованные отеки. В связи с пропорциональ­ ным увеличением общего содержания воды при этих состояниях наблю­ дается снижение натрия в плазме (гипонатриемия). Гипоосмоляльность плазмы может вызвать движение воды к мозгу, обусловить гипергидратацию мозга и неврологическую симптоматику. Признано, что собственно почечный механизм задержки натрия и воды (нарушения экскреторных функций почек) наблюдается главным образом при таких тяжелых формах поражения почек, как острая или хро­ ническая почечная недостаточность. В то же время при сердечной недо­ статочности, циррозе печени и даже при некоторых вариантах нефротического синдрома способность почек регулировать водный баланс не нарушается. Так, почки реагируют на экстраренальные сигналы, посту­ пившие по афферентному пути с рецепторов объема. При этом установ­ лено, что полная или относительная интеграция наполнения артериаль­ ной системы — это главный афферентный сигнал, с помощью которого почки могут либо увеличить, либо уменьшить секрецию воды и натрия. Согласно этой гипотезе, падение эффективного объема крови, обус­ ловливающее задержку натрия при сердечной недостаточности, возмож­ но не только при уменьшении, но и при увеличении минутного объема сердца. При уменьшении минутного объема сердца увеличение объема кро­ ви в венозной сети может быть причиной повышения общего объема кро­ ви и одновременно снижения относительного («эффективного») объема крови в артериальной системе. 244

При некоторых формах сердечной недостаточности, а также при циррозе печени, усиленная задержка натрия и воды может развиться и при увеличении минутного объема сердца. В этих случаях интеграцию наполнения артериальной системы определяет степень периферической сосудистой дилатации. Афферентная система рецепторов объема преобладает над систе­ мой рецепторов низкого давления, расположенных в правом предсердии, правом желудочке и сосудах легких. Отсутствие нагрузки на рецепторы объема при уменьшении степени периферической вазодилатации при­ водит к уменьшению ингибирующего влияния уадиэ'а и активации симпа­ тической системы. Независимо от механизма, ведущего к снижению эфферентного объема крови в артериальном русле, последствием является активация системы р е н и н — а н г и о т е н з и н — а л ь д о с т е р о н и в ы с в о б о ж д е н и е АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции), что соответственно изме­ няет почечную гемодинамику и функцию канальцев, способствуя продол­ жительной задержке натрия и воды. При нефротическом синдроме уменьшение «эффективного» объе­ ма крови вследствие гипопротеинемии также может быть причиной по­ следующей задержки натрия и нарастания отеков, однако сведения по этой проблеме противоречивы; полагают, что при разных формах нефротического синдрома играют роль разные механизмы. Падение эффективного наполнения артериального русла также яв­ ляется важным стимулом генерации почками простаноидов, и состояние функции почек часто зависит от адекватности синтеза простагландинов почками. Как показали клинические наблюдения, использование несте­ роидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих внутрипочечный синтез простагландинов, приводит к развитию острой почечной недостаточности у больных с сердечной недостаточностью, циррозом печени и нефротическим синдромом. Умеренная гиперволемия, не со­ провождающаяся отеками, наблюдается при синдроме неадекватной сек­ реции АДГ, к о т о р ы й может р а з в и т ь с я при р а з н ы х з а б о л е в а н и я х злокачественных новообразованиях, чаще раке легкого, опухолях мозга, легочных инфекциях. При этом возникает автономная продукция АДГ или стимуляция синтеза АДГ. 9.4.2.2. Уменьшение объема внеклеточной ж и д к о с т и (гиповолемия) Гиповолемия — уменьшение объема внеклеточной жидкости (менее 14 л у мужчин с массой тела 70 кг) — наблюдается в двух областях — интраваскулярной (уменьшение объема плазмы) и экстраваскулярной (интерстициальной), где снижение объема происходит параллельно, несмот­ ря на изменение сил Старлинга вдоль капиллярной стенки. Причинами уменьшения объема внеклеточной жидкости чаще явля­ ются потеря солей и воды почками (применение диуретиков, осмотичес­ кий диурез, недостаточность надпочечников) или желудочно-кишечным трактом (рвота, понос), кожей (ожоги, профузный пот), при перераспре245

Рис. 9.4. Механизмы, способствующие антинатрийурезу при уменьшении объема внеклеточной жидкости. ПНП — предсердный натрийуретический пептид [по Andre Gougoux and Daniel G. Bichet. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology / R. Jacobson et al. — Mosby, 1995. — P. 876].

делении жидкости в «третье» пространство (перитонит, непроходимость кишечника). Избирательная потеря воды также может способствовать уменьшению объема внеклеточной жидкости. Это наблюдается при на­ рушении секреции АДГ (центрального генеза) или понижении чувствитель­ ности к АДГ (нефрогенный несахарный диабет). При гиповолемии, вызванной потерей жидкости, тяжесть рас­ стройств зависит от соотношения в ней воды и солей (главным образом натрия). Если потеря воды несколько преобладает над потерей натрия, т.е. теряется гипотоническая жидкость (близкая по составу к плазме), разви­ ваются гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы (хотя общее со­ держание натрия может быть сниженным). Такое состояние может воз­ никнуть при потере жидкости желудочно-кишечным трактом, кожей, при профузном потоотделении, а также при использовании петлевых диуре­ тиков или развитии осмотического диуреза (применение маннита или появление высокой гипергликемии). Ответ почек на гиповолемию (рис. 9.4) характеризуется резким сокра­ щением экскреции натрия, снижением фильтруемой нагрузки натрием и уменьшением реабсорбции натрия, однако если при потере жидкости же­ лудочно-кишечным трактом или кожей концентрация натрия в моче состав­ ляет не более 10 мэкв/л, то при осмотическом диурезе потеря натрия бо­ лее значительна, и концентрация натрия в моче превосходит 20 мэкв. Г и п е р н а т р и е м и я и гиперосмоляльность плазмы, развивающие­ ся вследствие потери гипотоничной жидкости, без своевременного воз­ мещения воды приводят к потере внутриклеточной воды в связи с дефи­ цитом воды и уменьшению объема внеклеточной жидкости в связи с дефицитом натрия. Воду теряют все содержащие ее пространства. У па­ циентов развиваются гиповолемия и дегидратация, характерна жажда на фоне полиурии, никтурии. 246

Появляется склонность к тромбозам, возможно развитие тубулярного некроза. Особенно тяжелое состояние — гиперосмолярная кома — может наблюдаться у больных диабетом, когда гипернатриемии сопутствует высокая гипергликемия, вызывающая осмотический диурез, поскольку в отсутствие инсулина глюкоза приобретает свойства эффективных осмолей, не проницаемых для мембраны. Те же (рассмотренные выше) причины могут приводить к потере жидкости, содержащей больше натрия, чем воды, т.е. потеря натрия не­ сколько преобладает. Это возможно при тяжелой работе, профузных по­ носах, распространенных ожогах, перераспределении натрия в «третье» пространство, а также при использовании тиазидных диуретиков. В ре­ зультате могут наблюдаться абсолютное уменьшение внеклеточной жид­ кости и эффективного объема крови, гипонатриемия и гипотензия. Если гиповолемия сопровождается снижением эффективного объема крови, усиливается секреция АДГ, несмотря на снижение осмо­ ляльности плазмы в связи с уменьшением содержания натрия в плазме. Увеличение секреции АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции) способствует увеличению реабсорбции воды канальцами почек. Резуль­ татом этих патофизиологических изменений является выделение мочи высокой осмоляльности, но с низким содержанием натрия. Наряду с увеличением реабсорбции натрия увеличивается реабсорбция мочевины, уровень которой значительно повышается в плазме, в то время как концентрация креатинина плазмы не меняется, поскольку креатинин не реабсорбируется канальцами. Соотношение азот мочевины/ креатинин плазмы может увеличиваться до 20/1 при норме 10/1 — 15/1. Реакция разных барорецепторов, чувствительных к снижению объе­ ма крови и уменьшению интраваскулярного давления, приводит к повы­ шению симпатической активности, направленной на поддержание арте­ риального д а в л е н и я , у в е л и ч е н и ю частоты с е р д е ч н ы х с о к р а щ е н и й , улучшению инотропной функции сердца и увеличению сосудистой рези­ стентности. Увеличение секреции вазоконстрикторных гормонов (ангиотензина II, АДГ и эндотелина) усиливает этот эффект. При избирательной потере воды гипернатриемия развивается редко, поскольку при адекватности центрального механизма жажды выс­ вобождается АДГ и при нормальной функции почек водный баланс вос­ станавливается. Гиперосмоляльность плазмы в этих случаях может раз­ виться только при нарушении доступа к воде (у детей или стариков). Интенсивная потеря воды наблюдается при нарушении продукции или высвобождении АДГ (несахарный диабет), либо при нарушении от­ вета почек на АДГ (почечный диабет). Полиурия в этих случаях достигает 3—5 л в сутки. При развитии травматического несахарного диабета после началь­ ного периода полиурии в связи с недостатком АДГ возникает вторая фаза — неконтролируемое высвобождение АДГ, поэтому избыточное вве­ дение жидкости таким пациентам может привести к выраженной гипонат247

риемии и водной интоксикации. В течение нескольких дней после травмы эпизоды расстройств, характерных для несахарного диабета, могут по­ вторяться, но не быть постоянными, так как регенерация клеток, секретирующих АДГ, происходит в течение нескольких недель или месяца с мо­ мента травмы. При нефрогенном несахарном диабете в условиях недостатка воды сохраняется способность клеток к высвобождению АДГ, однако способ­ ность почечных канальцев реагировать на АДГ нарушена. Это наблюда­ ется при врожденных дефектах почечных канальцев, действии многихлекарств, а также при отдельных болезнях почек, характеризующихся повреждением медуллярной области или сосочка почек (поликистоз, обструктивная уропатия, поражение интерстиция). Из большого перечня лекарств, ведущих к нарушению реакции на АДГ, выделяют литий, демеклоциклин, амфотерцин В. Падение объема внеклеточной жидкости может привести к гиповолемическому шоку и вызвать тяжелую гипоперфузию мозга, сердца, по­ чек, способствуя появлению таких осложнений, как тромбоз сосудов го­ ловного мозга, инфаркт миокарда, острый тубулярный некроз.

9.5. Нарушение электролитного баланса Биологические жидкости организма человека (внутриклеточные и внеклеточные) представляют собой растворы, содержащие электроли­ ты. Определенный ионный состав жидкостей необходим для поддержа­ ния многих жизненных процессов. Например, функция некоторых фер­ ментов оптимальнатолько в условиях определенной концентрации ионов и величины рН. Эффект многих гормонов осуществляется благодаря из­ менению проницаемости клеточной мембраны для некоторых ионов. Ионный состав внутри клетки значительно отличается от ионного состава внеклеточной жидкости (табл. 9.3). Таблица 9.3

Ионный состав (мэкв/л) основных биологических жидкостей организма человека (J. Briggs: В кн.: The Principle and practice of Nephrology. — ed. Jacobson and al., 1995, Mosby.) Ионы

Плазма

Вода плазмы

Интерстициальная жидкость

Внутри­ клеточная жидкость

4,3 154

4,2 145

140 12

2,5

2,7

2,5

4

1

1,1

1

34

152,7

190

Катионы Калий Натрий Кальций (ионизированный) Магний (ионизированный) Общее содержание 248

4 143

150,5

162,1

Ионы

Плазма

Вода плазмы

Интерстициальная жидкость

Внутри­ клеточная жидкость

Анионы Хлориды Бикарбонаты Фосфаты Белки Другие

103,5 24 2 14 6

111 25,8 2,2 15 6,5

117 27 2 1 6

4 12 40 50 84

Всего...

149,5

160,5

153

190

Калий — преобладающий катион внутри клетки; магний и фосфаты также сосредоточены в основном внутри клетки. В противоположность этому натрий содержится преимущественно во внеклеточной жидкости.

9.5.1. Нарушение баланса натрия Объем внеклеточной жидкости главным образом зависит от общего содержания натрия и сопровождающих его анионов в данной области. Изменение содержания натрия сопровождается параллельным измене­ нием объема жидкости, что необходимо для постоянства ее осмоляльно­ сти. У здорового человека осмоляльность внеклеточной жидкости оста­ ется постоянной (около 285 мОсм/кг Н 2 0). Главную роль в регуляции ионного состава и объема жидкостей иг­ рают почки. Изменение объема биологических жидкостей вызывает соот­ ветствующий ответ регулирующих систем почек; так, увеличение объема способствует увеличению экскреции натрия и воды, и, наоборот, умень­ шение объема вызывает снижение экскреции натрия. Эта закономерность нарушается при патологических процессах: если задержка натрия пре­ обладает над его экскрецией, объем внеклеточной жидкости значитель­ но увеличивается и развиваются отеки; если преобладает экскреция нат­ рия, наблюдается падение содержания натрия во внеклеточной жидкости и уменьшение объема внеклеточной жидкости. Г и п о н а т р и е м и я — снижение концентрации натрия в сыворотке кро­ ви ниже 135 мэкв/л. Развитию гипонатриемии способствуют: • потеря натрия при рвоте, поносе, перераспределение жидкости в «третье» пространство (ожоги, перитонит, панкреатит, рабдомиолиз); • потеря натрия почками при лечении диуретиками, развитии осмо­ тического диуреза — заболеваниях, сопровождающихся накоплени­ ем осмотически активных веществ в крови (глюкоза, мочевина), или при использовании осмотических диуретиков (маннит); при некото­ рых заболеваниях почек (интерстициальный нефрит, медуллярный кистоз, обструкция мочевых путей); • гиперволемия с выраженным отечным синдромом (сердечная не­ достаточность, цирроз печени, нефротический синдром, острая и хроническая почечная недостаточность). 249

Гипонатриемия может отражать снижение общего содержания натрия в организме, но при некоторых состояниях снижение концентрации натрия в плазме сопутствует его нормальному или даже увеличенному общему содержанию. Это связано с тем, что разные причины вызывают неодина­ ковую интенсивность потери натрия и воды и в зависимости от соотноше­ ния интенсивности потери последних развиваются гиповолемическая ги­ понатриемия, гиперволемическая гипонатриемия и эуволемическая гипонатриемия. При гиповолемической гипонатриемии потеря натрия несколько преобладает над потерей воды, хотя имеет место значительное сниже­ ние общего содержания воды, развивается гипоосмоляльность плазмы. Это расстройство гомеостаза чаще наблюдается при применении диуре­ тиков. В некоторых случаях гиповолемия, вызванная, например, сниже­ нием внутрисосудистого объема или перераспределением жидкости в «третье» пространство, может обусловить стимуляцию высвобождения АДГ и способствует задержке жидкости. В большинстве случаев гипонатриемия не приводит к каким-либо клиническим симптомам. При падении осмоляльности плазмы меняется осмотический градиент гематоэнцефалического барьера, возникает уси­ ленное движение воды к мозгу, способствующее гипергидратации кле­ ток мозга и развитию мозговой симптоматики. Жалобы пациентов на тош­ ноту, общую слабость возникают при концентрации натрия в плазме ниже 125 мэкв/л; коматозное состояние развивается при содержании натрия в плазме ниже 110 мэкв/л. При увеличении объема внеклеточной жидкости в некоторых случа­ ях наблюдается гиперволемическая гипонатриемия. Это расстройство развивается при сердечой недостаточости или других заболеваниях, со­ провождающихся уменьшением «эффективного» объема крови, отеками и увеличением общего содержания натрия. При этом, несмотря на зна­ чительное увеличение содержания воды, увеличивается секреция АДГ (неосмотическая стимуляция), также способствующая задержке воды и развитию отеков. При умеренно выраженной гиперволемии, обусловленной избира­ тельной задержкой воды (без сопутствующего увеличения общего содер­ жания натрия) может развиться эуволемическая гипонатриемия. В этих случаях отеков не бывает, несмотря на умеренное увеличение объема внеклеточной жидкости. Эуволемической гипонатриемии способствует снижение экскреции воды, вызванное эктопической стимуляцией секре­ ции АДГ. Это расстройство наблюдается при различных заболеваниях — злокачественных опухолях, инфекционных болезнях легких, туберкулезе, раке легкого, патологии ЦНС и определяется как синдром неадекват­ ной секреции АДГ. Развитие этого синдрома могут вызвать некоторые лекарства — наркотики, клофибрат, винкристин, нестероидные противо­ воспалительные препараты. Г и п е р н а т р и е м и я — увеличение концентрации натрия в плазме свы­ ше 145 мэкв/л. 250

• • • •

Развитию гипернатриемии способствуют: потеря воды желудочно-кишечным трактом (понос, рвота), кожей (ожоги); потеря воды почками (осмотический диурез, применение петлевых диуретиков, постобструктивный диурез); введение препаратов натрия с лечебной целью (при ацидозе, искус­ ственном питании); избыток минералокортикоидов. Гипернатриемия может отражать увеличение о б щ е г о с о д е р ­ жания натрия в о р г а н и з м е , но в некоторых случаях наблю­ д а е т с я и при с н и ж е н и и о б щ е г о содержания натрия.

Поскольку концентрация натрия главным образом определяет осмоляльность внеклеточной жидкости, гипернатриемия отражаетее гиперосмоляльность. Если во внеклеточной жидкости накапливаются дру­ гие растворенные вещества, например мочевина или глюкоза, возникает гипертоничность внеклеточной жидкости или гиперосмолярность. Хотя глюкоза относится к неэффективным осмолям, в условиях дефицита ин­ сулина изменяется проницаемость клеточных мембран, что с одновре­ менно высокой концентрацией глюкозы в крови ведет к гиперосмолярности или гипертоничности плазмы. Гипертоничность и гиперосмоляльность приводят к тяжелым расстройствам, например у больных сахарным диа­ бетом могут развиться значительная дегидратация, вызванная осмоти­ ческим диурезом, а также гиперосмолярная кома. Гиперволемическая гипернатриемия обычно возникает при введении солей натрия или изотонического раствора натрия хлорида в больших количествах. Из других причин следует отметить первичный гиперальдостеронизм и синдром Кушинга. При гиперволемической ги­ пернатриемии увеличение внеклеточного объема вызывается потерей внутриклеточной жидкости, в связи с чем развивается к л е т о ч н а я д е г и д ­ р а т а ц и я . Это проявляется расстройством функций ЦНС, нарушением чувствительности, раздражительностью, очаговой неврологической симп­ томатикой, лихорадкой, жаждой. Гиповолемическая гипернатриемия чаще развивается при значи­ тельной потере воды почками или желудочно-кишечным трактом. Несмот­ ря на снижение содержания не только воды, но и натрия, преобладание потери воды способствует гипернатриемии. При гиповолемической ги­ пернатриемии вода перемещается из клеток во внеклеточное пространст­ во, и при этом развивается клеточная дегидратация: из клеток может те­ ряться 2/3 воды, что вызывает тяжелое состояние больных сахарным диабетом и гиперосмоляльную кому. При некоторых расстройствах, приводящих главным образом к поте­ ре воды, развивается эуволемическая гипернатриемия. Объем внекле­ точной жидкости существенно не меняется, поскольку теряется только часть воды из этой области. Это состояние может наблюдаться при поте­ ре воды кожей (сильном потоотделении, лихорадке) или почками (неса­ харный диабет центрального генеза или нефрогенный несахарный диабет). 251

9.5.2. Нарушение баланса калия Концентрация калия в плазме здорового человека (с массой тела 70 кг) составляет 3,5—4,9 мэкв/л. Концентрация калия внутри клетки — 150 мэкв/л. Таким образом, 98 % калия составляет внутриклеточный ка­ лий и только 2 % — внеклеточный. В то же время концентрация калия во внеклеточной жидкости — о с н о в н о й фактор, о п р е д е л я ю щ и й нервномышечную возбудимость, поэтому регуляция концентрации внеклеточ­ ного калия имеет большое клиническое значение. Существует тесная корреляция между уровнем калия в сыворотке и нарушением общего содержания калия — его избытком или дефицитом. Расстройство баланса калия проявляется гипокалиемией и гиперкалиемией. Г и п о к а л и е м и я — снижение концентрации калия в плазме ниже 3,5 мэкв/л. Баланс общего содержания внеклеточного калия определя­ ется соотношением потребляемого и выделяемого калия с мочой и регу­ лируется почками. 90 % калия свободно фильтруется в гломерулах, око­ ло 50 % фильтруемого калия реабсорбируется в проксимальных канальцах и только 10 % — достигает дистальных канальцев и собирательных тру­ бок. Эти сегменты являются основным источником экскретируемого ка­ лия, поскольку калий высвобождается в просвет дистальных канальцев и собирательных трубок путем канальциевой секреции. Причинами гипокалиемии могут быть следующие состояния: • расстройства, обусловленные нарушением экскреции калия или на­ рушением перераспределения калия между вне- и внутриклеточной жидкостью. Разные патологические процессы в почках могут выз­ вать нарушение секреции калия в этих сегментах, однако более час­ той причиной гипокалиемии является применение тиазидных диу­ р е т и к о в , в ы з ы в а ю щ и х с н и ж е н и е о б щ е г о с о д е р ж а н и я калия. Тиазидные диуретики могут способствовать падению концентрации калия в плазме путем следующих механизмов: • при увеличении потока мочи в дистальных канальцах; • при увеличении высвобождения натрия в дистальных каналь­ цах, способствующего усилению секреции калия; • при увеличении секреции альдостерона. • сходные механизмы обусловливают потерю калия почками при дру­ гих формах патологии почек — о с т р о м тубулярном некрозе (фаза выздоровления), постобструктивном диурезе, осмотическом диуре­ зе, применении некоторых лекарств (циспластин, аминогликозиды, -пенициллин в сверхвысоких дозах); • потере калия почками могут также способствовать присутствие в канальцевой жидкости нереабсорбируемых анионов, таких, как НС0 3 ~, увеличение высвобождения бикарбонатов в дистальных ка­ нальцах. Например, пусковым фактором, обусловливающим гипокалиемический метаболический алкалоз, является потеря HCI при тошноте и рвоте. Однако потеря чистого калия при этом невелика, 252

но потеря НС! вызывает увеличение концентрации бикарбонатов в сыворотке, что способствует увеличению высвобождения бикарбо­ натов в дистальном нефроне и превышению реабсорбционных воз­ можностей канальцев; • потеря калия с потом, с соками желудочно-кишечного тракта (рво­ та, дренаж желудка, диарея). Желудочный сок может содержать до 2 мэкв/л, а пищеварительные соки кишечника — д о 8—10 мэкв/л калия; • гипокалиемия от разведения, возникающая вследствие введения в организм осмотических растворов, не содержащих калий; • гипокалиемия от перемещения калия из межклеточного простран­ ства в клетки. Последствия гипокалиемии. Гипокалиемия вызывает увеличение разницы трансмембранной концентрации калия и потенциала покоя кле­ точной мембраны, что приводит к гипополяризации и падению возбуди­ мости клетки. Гипокалиемия оказывает значительный эффект на состоя­ ние мышцы сердца. Изменения на ЭКГ наблюдаются при Иадении калия в плазме ниже 3 мэкв/л и включают уплощение зубцов 7~, депрессию сег­ мента БТ, появление зубца I/, удлинение интервала РР, увеличение амп­ литуды Р в о л н . Эти изменения ЭКГ обратимы при адекватной коррекции гипокалиемии. Гипокалиемия может оказать аритмогенный эффект, спо­ собствуя предсердным и желудочковым аритмиям. Падение концент­ рации калия может влиять на сосудистую систему и вызывать снижение артериального давления, что показано на экспериментальной модели гипертензии. Однако падение концентрации калия в плазме у пациентов с эссенциальной гипертензией совпадало с повышением артериального давле­ ния. Гипертензивный эффект в последнем случае объясняется антинатриуретическим и антидиуретическим эффектом гипокалиемии. Влияние снижения содержания калия на скелетную мускулатуру ва­ рьирует в зависимости от степени этого снижения. При умеренно выра­ женной гипокалиемии могут наблюдаться миалгии, слабость, которые более выражены при уровне калия ниже 3 мэкв/л. Хроническое падение содержания калия вызывает нарушение фун­ кций почек: уменьшение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, нарушение концентрационной функции почек, способствую­ щие полидипсии и резистентной к АДГ полиурии. В эксперименте на животных и при наблюдениях в клинике хрони­ ческая гипокалиемия (продолжительностью не менее месяца) вызывает характерные патологические изменения в ткани почек (атрофию каналь­ цев и формирование клеточной инфильтрации, интерстициальный фиб­ роз). Падение общего содержания калия с сопутствующей гипокалиемией, помимо влияния на возбудимость мышц, приводит к нарушению функций эндокринной системы и многим метаболическим расстройствам. Наблюдаются уменьшение секреции инсулина с невосприимчивостью 253

к углеводам, с развитием в некоторых случаях сахарного диабета, паде­ ние уровня альдостерона в плазме и увеличение образования аммиака в почках. Трансмембранное распределение калия модулируется гормональ­ ными влияниями, состоянием кислотно-основного баланса, осмоляльностью внеклеточной жидкости и другими факторами, нарушающими актив­ + + ность № , К -аденозинтрифосфатазы или пассивный перенос калия через мембрану. Гипокалиемия вследствие перераспределения калия чаще наблюдается при стрессовых ситуациях, когда в крови внезапно увели­ чивается уровень катехоламинов (тяжелый ангинозный статус, инфаркт миокарда) или применяются агонисты р-адренергических рецепторов (при бронхиальной астме). Катехоламины способствуют переходу внекле­ точного калия внутрь клетки. Инсулин также способствует увеличению усвоения калия клетками, поэтому при лечении инсулином возможно раз­ витие гипокалиемии. Метаболический и респираторный алкалоз способствует гипокали­ емии, однако механизмы, обусловливающие гипокалиемию при алкало­ зе, не полностью ясны. Г и п е р к а л и е м и я — повышение концентрации калия в плазме до уровня выше 5 мэкв/л. Причины гиперкалиемии. Увеличенное поступление калия в плазму может быть связано с избыточным поступлением его извне или обуслов­ лено увеличением выхода калия из клеток. Стабилизация гиперкалиемии может быть обусловлена нарушени­ ем экскреции калия почками или быть следствием внепочечных причин. В клинических условиях нередко встречается ятрогенная гиперкалие­ мия — при введении в высоких дозах хлорида калия или калиевой соли пенициллина и потреблении продуктов, богатых калием. Эндогенным источником гиперкалиемии является интенсивное по­ ступление калия из клеток при рабдомиолизе, быстром рассасывании опухоли при химиотерапии, внутрисосудистом гемолизе, массивном же­ лудочно-кишечном кровотечении, а также при интенсивной мышечной нагрузке, например во время марафона. Различные факторы могут вызывать изменение распределения внут­ риклеточного калия и способствовать выходу его во внеклеточное про­ странство. Дефицит инсулина может способствов^ать гиперкалиемии при хронической почечной недостаточности. При диабете повышение концен­ трации калия бывает связано как с дефицитом инсулина, так и с осмоти­ ческим эффектом глюкозы. Однако гиперкалиемия при этом более веро­ ятна п р и н а л и ч и и с о п у т с т в у ю щ е й п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и или гипоальдостеронизме. Гиперкалиемия может быть обусловлена ингибицией активности К + -насосов, что наблюдается при применении сер­ дечных гликозидов. Гиперкалиемия при нарушении выделения калия почками наблюда­ ется при значительном снижении скорости клубочковой фильтрации, но в некоторых случаях развитие гиперкалиемии возможно при умеренном 254

снижении клубочковой фильтрации или даже нормальном ее уровне. К та­ ким случаям относятся неадекватное высвобождение натрия в дистальных канальцах и падение потока мочи в дистальных канальцах при недостаточ­ ности надпочечников (болезнь Аддисона), нарушении тубулярной секре­ ции калия (обстуктивная уропатия, тубулоинтерстициальные нефропатии), атакже при использовании спиронолактонов. Последствия гиперкалиемии. Гиперкалиемия изменяет функцию возбудимости тканей в связи со снижением соотношения внутриклеточ­ ного и внеклеточного калия. Последствия этих изменений особенно вред­ ны для состояния сердца. Тяжесть электрокардиографических измене­ ний обычно параллельна степени повышения калия в сыворотке. Однако тяжелая форма гиперкалиемии в некоторых случаях может не соответст­ вовать изменениям на ЭКГ. Высокий остроконечный зубец Г — р а н н и й признак г и п е р к а л и е м и и ; в более тяжелых случаях о б н а р у ж и в а ю т с я уплощение зубца Р, расширение комплекса ОйЭ. В некоторых случаях гиперкалиемия может быть следствием технических погрешностей (ис­ следование гемолизированной сыворотки, неправильная техника забо­ ра крови). 9.5.3. Нарушение баланса кальция Кальций играет первостепенную роль в метаболических и многих фи­ зиологических процессах организма человека. Он является главным со­ ставным элементом костей. Ионы кальция играют важную роль в переда­ че внутриклеточных сигналов, различных реакциях ферментов, коагуляции крови. Кальций определяет нервно-мышечную проводимость. Регуляция стабилизации баланса кальция — процесс большой важности. 99 % кальция (приблизительно 1000 г) сосредоточено в костях. На­ ряду с этим кальций содержится в плазме и внеклеточной жидкости. Кон­ центрация кальция в плазме составляет 8,9—10,1 мг/100 мл или 2,23— 2,52 мэкв/100 мл. Концентрация ионизированного кальция при рН 7,4 колеблется о т 4 , 7 5 до 5,20 мг/100 мл. Количество ионизированного каль­ ция варьирует в зависимости от величины рН: алкалоз уменьшает кон­ центрацию ионизированного кальция, ацидоз оказывает обратный эф­ фект. Общая концентрация кальция в плазме зависит от содержания альбуминов и глобулинов: уменьшение или увеличение содержания аль­ буминов в плазме на каждый 1 г/100 мл соответственно уменьшает или увеличивает содержание кальция сыворотки на 0,8 мг/100 мл. Баланс кальция зависит от количества кальция, абсорбированного кишечником, реабсорбированного почечными канальцами, и количества, выделенного с калом и мочой. В среднем здоровый человек ежедневно потребляет 600—1000 мг кальция и теряет около 100 мг. Стабилизация содержания кальция в плазме поддерживается влия­ нием паратиреоидного гормона (паратгормона), витамином Э и кальцитонином (рис. 9.5; 9.6). В зависимости от уменьшения или увеличения содержания кальция в плазме стимулируется (или блокируется) высво­ бождение (или синтез) паратгормона, способствующего мобилизации 255

Рис. 9.5. Мобилизация адаптационных механизмов при гипокальциемии. Rajin Kumar. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology / R. Jacobson et al. — Mosby, 1995. — P. 968.

(или снижению мобилизации) кальция из костей, и наряду с этим повы­ шается (или снижается) содержание в сыворотке 1,25-дигидрооксивитамина й 3 — активного метаболита витамина й, который увеличивает (или снижает) реабсорбцию кальция проксимальными канальцами соответст­ венно. Гипокальциемия — понижение концентрации кальция в плазме до уровня 8,8 мг/100 мл и ниже, однако этот показатель не всегда отражает концентрацию ионизированного кальция. Например, при гипоальбуминемии низкая концентрация кальция может сочетаться с нормальным со­ держанием ионизированного кальция. Причины гипокальциемии и механизмы, способствующие ее раз­ витию. Причиной гипокальциемии может быть нарушение высвобождения или синтеза паратгормона паращитовидными железами. Различают пер­ вичный, или идиопатический, гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз. 256

Рис. 9.6. Мобилизация адаптационных механизмов при гиперкальциемии. Rajin Kumar. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology / R. Jacobson et al. — Mosby, 1995.— P. 968.

Гипокальциемия может наблюдаться при разных патологических процессах: злокачественных новообразованиях, острой и хронической почечной недостаточности, остром панкреатите, дефиците витамина О. Механизмы, обусловливающие гипокальциемию при разных заболевани­ ях, неодинаковы. При злокачественных новообразованиях предполагается влияние медиаторов, высвобождаемых опухолевыми клетками и способ­ ствующих стимуляции функции остеобластов и усилению образования кости. При острой и хронической почечной недостаточности гипокальцие­ мия обусловлена нарушением продукции 1,25-дигидроксивитамина 0 3 клетками проксимальных канальцев, приводящей к дефициту витамина О, а также задержкой фосфатов. Дефицит витамина О сопровождается гипокальциемией и гипофосфатемией, в результате чего может развить­ ся вторичный гиперпаратиреоз. Некоторые лекарственные средства — противосудорожные, фенобарбитал — могут обусловить главным обра­ зом гипокальциемию предположительно вследствие их с п о с о б н о с т и снижать концентрацию 1,25-гидроксивитамина 0 3 в сыворотке. Последствиягипокальциемии. Клинические проявления гипокальциемии обычно развиваются при снижении кальция до уровня ниже 7 мг/ 100 мл, но более характерны при быстром снижении кальция. Повышен­ ная возбудимость нервной ткани может способствовать тетании или спон­ танному сокращению мышц, особенно областей кистей и стоп. При быст257

ром снижении кальция возможен ларингоспазм. Тетанию могут провоци­ ровать эмоциональное напряжение, физическая нагрузка, беременность, тошнота и рвота. Гипокальциемия может приводить к изменениям на ЭКГ — удлине­ нию интервалов ОТ, БТ, инверсии зубца Г, в редких случаях возможна пол­ ная блокада. Г и п е р к а л ь ц и е м и я — повышение концентрации кальция в плазме взрослых до уровня свыше 10,1 мг/100 мл при нормальном содержании альбуминов и глобулинов. Причины и механизмы развития гиперкальциемии. Частой при­ чиной гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз, который в 85 % случаев обусловлен аденомой паращитовидных желез (локали­ зованной в одной или четырех паращитовидных железах) и в 1 5 % слу­ чаев — гиперплазией этих желез. Нередко гиперкальциемия сопутствует злокачественным новообразованием — раку легких, молочной железы, предстательной железы, болезням крови (миелома, лимфома). Биохи­ мические изменения при первичном гиперпаратиреозе обусловлены влиянием на гомеостаз кальция повышенной концентрации в плазме паратгормона и 1,25-дигидроксивитамина 0 3 . Паратгормон вызывает г и перкальциемию путем стимуляции резорбции кости остеокластами и уменьшения экскреции кальция почками. Помимо этого, паратгормон уве­ личивает синтез 25-дигидроксивитамина 0 3 , который повышает абсорб­ цию кальция кишечником. Разные

механизмы определяют гиперкальциемию при злокачест­ венных новообразованиях. При раке легких и карциноме почек опухоль продуцирует гуморальный фактор, способствующий резорбции кости и увеличению реабсорбции кальция канальцами почек. При миеломе при­ чиной гиперкальциемии является продукция лимфокинов, способных сти­ мулировать остеокласты. Не полностью ясны механизмы, вызывающие гиперкальциемию при других новообразованиях. Причинами гиперкальциемии при саркоидозе и других гранулематозных процессах являются высвобождение и увеличение концентрации в крови 1,25-дигидроксивитамина 0 3 , который продуцируется гранулематозной тканью. В редких случаях причинами гиперкальциемии могут быть интоксикация витамином О, витамином А, применение избыточного количества антацидов, тиазидов. Последствия гиперкальциемии. При гиперкальциемии подавля­ ется секреция паратгормона и увеличивается высвобождение кальцитонина. Кальцитонин вызывает падение резорбции кости; наряду с этим уменьшается синтез 25-дигидроксивитамина 0 3 в канальцах почек. Эти метаболические изменения способствуют нормализации уровня кальция в плазме. При гиперкальциемии возможны патологические проявления со сто­ роны ЦНС, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек. Неврологические расстройства при гиперкальциемии выража­ ются в сонливости и летаргии, которые следуют за головными болями, 258

раздражительностью. В некоторых случаях возможна спутанность созна­ ния, в тяжелых случаях — ступор. Нередко возникают мышечная слабость, гипотония мышц. Среди нарушений желудочно-кишечного тракта возмож­ но появление анорексии, тошноты и рвоты, главным образом наблюдаю­ щиеся при первичном гиперпаратиреозе; у многих пациентов с гиперкальциемией развивается артериальная гипертензия, однако не получено доказательств определенной корреляции между гипертензией и гиперкальциемией. Г и п е р к а л ь ц и е м и я влияет на функцию миокарда, оказыва­ ет инотропный эффект (увеличивает сократимость миокарда) и укорачи­ вает с и с т о л у желудочков ( х р о н о т р о п н ы й эффект). При п о в ы ш е н и и концентрации кальция в сыворотке до 13 мг/100 мл возможны изменения на ЭКГ — укороченные интервалы 0 7 . Дигоксин и кальций оказывают на миокард синергический эффект. У пациентов с гиперкальциемией нарушается способность концентриро­ вать мочу, поскольку гиперкдльциемия способствует резистентности со­ бирательных трубок к эффекту АДГ. Механизм не выяснен. При гиперкальциемии возможно развитие метаболического алкалоза, механизм его также не выяснен. 9.5.4.

Нарушение баланса фосфатов

Около 85 % фосфора находится в костях, 14 % — в клетках мягких тка­ ней, 1 % — во внеклеточной жидкости. Фосфор необходим для прочности костей и является их существенным элементом. Дефицит фосфора способ­ ствует размягчению костей. Около 70 % фосфора крови представлено фосфолипидами и 30 % — неорганическими фосфатами. Анализ концентрации фосфатов, прово­ димый в клинических лабораториях, относится к неорганической фрак­ ции фосфора. Неорганические фосфаты циркулируют или в свободной форме (85 %) или — в связанном с белком состоянии (15 % ) . При физио­ логическом значении рН около 50 % свободных фосфатов циркулируют в свободной форме НР0 4 ~ и 40 % как компонент солей натрия, кальция и магния, 0,01 % — в виде Р0 4 ". В норме уровень фосфатов в плазме взрослых составляет 2,5—4,5 мг/100 мл. Фосфаты плазмы являются «обменным фондом» между раз­ ными органами, содержащими фосфаты, и органами, регулирующими уровень фосфатов (тонкая кишка, почки, кости, клеточные фосфаты). Кро­ ме того, фосфаты являются буферной системой. Регуляция баланса фос­ фатов почками — о д и н из важных механизмов стабилизации кислотноосновного баланса. Три органа регулируют баланс фосфатов: • кишечник, где всасываются фосфаты; • почки — главный орган, выделяющий фосфаты; • кости, где локализуется резервуар фосфатов. Уровень фосфатов в крови регулируется паратиреоидным гормоном 1,25-дигидрохолекальциферолом и кальцитонином, т.е. регуляция уров­ ня фосфатов и кальция тесно связана между собой. 259

Г и п о ф о с ф а т е м и я — снижение концентрации неорганических фос­ фатов в плазме (сыворотке). Гипофосфатемия может не отражать обще­ го содержания фосфора. Нерезкое снижение фосфатов (до 1 —2,5 мг/100 мл) обычно не приводит к каким-либо серьезным расстройствам, сниже­ ние фосфата до уровня ниже 1 мг/100 мл совпадает с развитием клини­ ческих симптомов и требует коррекции. Причины гипофосфатемии. Различают умеренную и тяжелую гипофосфатемию. Умеренной гипофосфатемии могут способствовать три основных фактора: • увеличение потери фосфатов с мочой (гиперпаратиреоз, дефицит витамина О, остеомаляция при онкологических заболеваниях, алко­ гольная интоксикация, ацидоз, увеличение объема внеклеточной жидкости, лекарственные средства — кальцитонин, диуретики, глюко- и минералокортикоиды); • падение всасывания фосфатов кишечником (применение антацидов, дефицит витамина О, злоупотребление алкоголем, голодание); • приток фосфатов в клетки (снижение массы тела, респираторный алкалоз, интоксикация салицилатами, введение инсулина, глюкозы, фруктозы). Тяжелая гипофосфатемия может развиваться при синдроме абсти­ ненции, снижении массы тела, нарушении всасывания фосфатов в кишеч­ нике, диабете, диабетическом катоацидозе. Обычно тяжелая гипофосфатемия сочетается с падением общего содержания фосфора. При тяжелой гипофосфатемии могут нарушаться функции различных органов. Гипофосфатемия прежде всего приводит к снижению 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, что способствует повы­ шенному поглощению кислорода гемоглобином и тканевой гипоксии. Наряду с этим возникают падение в тканях аденозинфосфата и последу­ ющее снижение усвоения клетками микроэргов. Наряду с дисфункцией эритроцитов развивается дисфункция лейкоцитов (нарушение хемотак­ сиса, бактерицидных свойств), тромбоцитов (тромбоцитопения, тенден­ ция к геморрагиям). Повреждение мышц развивается при сочетании уменьшения уров­ ня фосфатов со снижением содержания внутриклеточного фосфора и уве­ личением содержания в клетках воды, натрия и хлоридов. Очевидное вза­ и м о о т н о ш е н и е между г и п о ф о с ф а т е м и е й и алкогольной м и о п а т и е й обнаруживается при хроническом алкоголизме. Дефицит фосфора способствует развитию миалгии, миопатии. При падении уровня фосфатов в сыворотке ниже 1 мг/100 мл возможен рабдомиолиз. Гипофосфатемия способствует снижению сократительной спо­ собности диафрагмы. Дефекты скелета могут наблюдаться при гипофос­ фатемии в связи с увеличением синтеза 1,25-дигидроксивитамина Р 3 в почках и уменьшении высвобождения паратгормона. Повышение кон­ центрации в крови 1,25-дигидроксивитамина 0 3 увеличивает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, стимулирует резорбцию кости и вы­ свобождение кальция в кровь. 260

Г и п е р ф о с ф а т е м и я — увеличение содержания фосфатов в плазме свыше 4,5 мг/100 мл. Причины гиперфосфатемии. Частой причиной гиперфосфатемии яв­ ляется снижение экскреции фосфатов вследствие развития почечной не­ достаточности. Кдругим причинам относится гиперпаратиреоз, повышен­ ное поступление фосфатов из внеклеточной жидкости, выход фосфора из клеток при усиленных катаболических процессах — инфекциях, синд­ роме размозжения мышц, перегревании, применении цитостатиков, ге­ молитической анемии, острой лейкемии. Гиперфосфатемия, вызванная почечной недостаточностью, играет ведущую роль в развитии вторичного гиперпаратиреоза и почечной остеодистрофии. При падении клубочковой фильтрации и задержке фос­ фатов (не проявляющейся клинически) уменьшается содержание иони­ зированного кальция в плазме, что стимулирует секрецию паратгормонов. Повышенный уровень паратгормонов увеличивает фосфатурию, однако при резком падении клубочковой фильтрации все же возникает положи­ тельный баланс фосфатов, если не ограничивать потребление фосфатов. При повышении уровня фосфатов в плазме возникает гипокальциемия, механизм которой до конца не ясен. Установленным фактом счита­ ется увеличенное отложение кальция в мягких тканях. В эксперименте при быстром повышении концентрации фосфатов в крови (до 6 мг/100 мл) возникают гипокальциемия и тетания, при медленном повышении влия­ ние гиперфосфатемии на уровень кальция не обнаруживалось. Гипокальциемический эффект введения в плазму фосфатов наблюдается у паци­ ентов с метаболическими нарушениями в костях, в то время каку здоровых подобный эффект отсутствует. 9.5.5. Нарушение баланса магния В теле человека содержится приблизительно 24 г магния: 60 % кос­ тях, 20 % — в скелетных мышцах. Во внеклеточной жидкости содержится 1 % магния и внутри клеток — 39 %. В норме уровень магния в сыворотке составляет 1,4—2,1 мэкв/л. Около 60 % магния в сыворотке представле­ но в виде свободных ионов, 30 % — в связанном с белком состоянии и 10 % — в комплексе с бикарбонатами, фосфатами и цитратами. Гомеостаз магния определяется функцией кишечника (всасывание магния), почек (экскреция) и состоянием костей. Характер механизмов, реагирующих на гомеостаз магния, не полностью выяснен. В эксперимен­ те резкое ограничение магния приводит к значительному уменьшению экскреции магния с мочой, хотя уровень магния в сыворотке может оста­ ваться нормальным. Г и п о м а г н и е м и я — снижение концентрации магния в сыворотке до 1,4 мэкв/л. Три механизма обусловливают гипомагниемию: уменьшение всасывания в кишечнике; увеличение экскреции с мочой; перераспреде­ ление магния из внеклеточного пространства в клетки. Дефицит магния часто совпадает со снижением общего содержания магния и наблюдает 261

ся при поносах, стеаторее. Потеря магния почками отмечается при врож­ денных дефектах реабсорбционного механизма — синдроме Бартера (калийтеряющая нефропатия, гиперальдостеронизм, нефрокалыдиноз), при­ менении диуретиков, аминогликозидов, циспластина, циклоспорина, амфотерицина В. При альдостеронизме увеличение экскреции магния является ре­ зультатом увеличения объема внеклеточной жидкости, что способствует падению реабсорбции магния. Гипомагниемии обычно сопутствует гипокальциемия. Неадекватное высвобождение паратгормона в ответ на ги­ покальциемию наблюдается при состояниях, сопровождающихся гипом а г н и е м и е й . В н е к о т о р ы х случаях г и п е р к а л ь ц и е м и я с п о с о б с т в у е т ингибиции реабсорбции магния. Последствием снижения концентрации магния в крови могут быть расстройства ЦНС (потеря памяти, апатия и депрессия, спутанность со­ знания), нервно-мышечные нарушения (тетания, тремор, атаксия, сла­ бость мышц), нарушение сердечной деятельности (желудочковая тахи­ кардия, фибрилляция желудочков), расстройства эндокринной системы (снижение высвобождения паратгормона, увеличение резистентности органов-мишеней к действию паратгормона). Тетания при снижении кон­ центрации магния обычно развивается при сопутствующей гипокальциемии, нередко выявляется симптом Хвостека. Гипомагниемия часто сочетается с гипокалиемией, что обусловли­ вает развитие нарушения ритма сердца. Стабильность нарушений ритма сердца, несмотря на концентрацию калия, свидетельствует о необходи­ мости коррекции сопутствующей гипомагниемии. В редких случаях в генезе гипомагниемии может играть роль пере­ распределение магния, что может наблюдаться при коррекции метабо­ лического ацидоза при хронической почечной недостаточности, а также при голодании. Г и п е р м а г н и е м и я — концентрация магния в сыворотке, превы­ шающая 2,1 мэкв/л. Чаще всего гипермагниемия является результатом повышенного поступления магния в кровь, не соответствующего экскре­ торным возможностям почек. Это наблюдается при парентеральном вве­ дении растворов, содержащих магний, пациентам с нарушенной функци­ ей почек. Интенсивное введение антацидов, содержащих магний, также мо­ жет способствовать гипермагниемии. Гипермагниемия может обусловить нарушение сердечной деятельности (брадикардия, АВ-блокада, останов­ ка сердца) и депрессию симпатических ганглиев, поскольку способству­ ет нарушению нервно-мышечного проведения.

9 . 6 . Нарушение кислотно-основного баланса Нарушение кислотно-основного баланса (КОБ) может осложнять течение многих заболеваний, являясь следствием изменений газового состава крови, метаболических расстройств, которые возникают, напри262

мер, при недостаточности дыхания, кровообращения, печени, почек, при эндокринных заболеваниях, патологии желудочно-кишечного тракта, си­ стемы крови и др. Для оценки характера изменений КОБ принято оценивать концент­ + рацию Н в артериальной крови, т.е. определять рН крови; рН — отрица­ тельный логарифм концентрации водородных ионов. Увеличение рН кро­ ви более 7,45 свидетельствует о защелачивании (алкалемии), уменьшение рН менее 7,55 — о закислении (ацидемии). При существенных сдвигах рН в ту или иную сторону нарушаются функции клеток, прежде всего работа их многочисленных ферментных систем, изменяются направленность и интенсивность окислительно-вос­ становительных процессов, способность гемоглобина связывать и отда­ вать кислород. Изменяется водный-электролитный баланс, увеличивается проницаемость клеточных мембран и др. Уменьшение рН крови менее 6,8 и увеличение более 7,7 несов­ местимы с жизнью. Для поддержания концентрации ионов водорода и соответственно рН в таком узком диапазоне в организме существуют спе­ циальные системы — это буферные системы крови и клеток и физиоло­ гические — главным образом легкие и почки. 9 . 6 . 1 . Основы регуляции кислотно-основного баланса Роль буферных систем. Буфер — это слабая кислота или основа­ ние, которые противостоят изменению рН при добавлении сильной кис­ лоты или основания. Буферные системы клеток и плазмы крови играют первостепенную роль в поддержании относительно узкого диапазона рН, в котором протекают физиологические клеточные и внеклеточные про­ цессы. Главной буферной системой крови служит система С0 2 —бикар­ бонат, которая действует во внеклеточной и внутриклеточнойжидкостях организма. Кроме того, внутриклеточные белки, гемоглобин, белки плаз­ мы и составные элементы костей (например, карбонаты и коллаген) так­ же играют роль буферов. Анион бикарбоната присутствует в большинстве жидкостей организ­ ма и является его главным щелочным резервом. Бикарбонат реагирует с ионом водорода, образуя угольную кислоту, которая существует в равно­ весии с С 0 2 (Н + + НС0 3 " о Н 2 С 0 3 о С 0 2 + Н 2 0). Превращение Н 2 С0 3 в Н 2 0 и С 0 2 катализируется ферментом карбоангидразой. В ходе метаболизма образующиеся Н + взаимодействуют с бикарбонатом, образуя Н 2 С0 3 , а затем С 0 2 и Н 2 0. Углекислый газ выводится легкими. И, наоборот, когда С 0 2 образуется в процессе клеточного метаболизма, угольная кислота диссоциирует на Н + и НС0 3 ~. рН системы, в которой протекают эти реакции, рассчитывается на основе уравнения Гендерсона-Хассельбаха. Оно выводится из уравнения, для константы диссоциации (К а ) угольной кислоты:

263

или в логарифмической форме:

Величина р К а для буферной системы С0 2 —бикарбонат равна 6,1 Концентрация бикарбоната в плазме артериальной крови здорового че­ ловека — 24 ммоль/л, а нормальное парциальное давление углекислого газа — 40 мм рт.ст. Следовательно, в норме рН артериальной крови со­ ставляет 7,4:

Величина р К а для буферов-белков равна 7,4 (Н-белок <-> Н + + бе­ лок). Величина р К а для буфера-фосфата — 6,8 (Н 2 Р0 4 <-> Н + + НР0 4 2 ) Бел­ ки и фосфаты являются главными внутриклеточными буферами. Изменение функций внешнего дыхания. Вдыхаемый воздух со­ держит незначительное количество С 0 2 . Почти вся углекислота крови яв­ ляется продуктом клеточного метаболизма. По мере образования в про­ цессе клеточного метаболизма С 0 2 легко диффундирует в капилляры и транспортируется к легким в трех основных формах: • растворенная С 0 2 ; • анион бикарбоната; • карбаминовое соединение (рис. 9.7). С 0 2 очень хорошо растворяется в плазме. Количество растворен­ ной в плазме С 0 2 определяется произведением ее парциального давления и коэффициента растворимости. Около 5 % общей двуокиси углерода в артериальной крови находится в форме растворенного газа, а 90 % — в форме бикарбоната. Последний является продуктом реакции С 0 2 с во­ дой с образованием Н 2 С0 3 и ее диссоциацией на водород и ион бикарбо­ ната: С 0 2 + Н 2 0 о Н 2 С 0 3 н Н + + НС0 3 ~ Реакция между С 0 2 и Н 2 0 протека­ ет медленно в плазме и очень быстро в эритроцитах, где присутствует внутриклеточный фермент карбоангидраза. Она облегчает реакцию меж­ ду С 0 2 и Н 2 0 с образованием Н 2 С0 3 ; вторая реакция протекает очень быст­ ро без катализатора. По мере накопления НС0 3 " внутри эритроцита анион диффундирует через клеточную мембрану в плазму. Мембрана эритроцита плохо про­ ницаема для Н + , как и вообще для катионов, поэтому ионы водорода ос­ таются внутри клетки. Электрическая нейтральность клетки в процессе диффузии НС0 3 ~ в плазму обеспечивается потоком ионов хлора из плаз­ мы в эритроцит, что формирует так называемый хлоридный сдвиг. Часть Н + , остающихся в эритроцитах, соединяется с гемоглобином. В периферических тканях, где концентрация С 0 2 высока и значительное количество Н + накапливается эритроцитами, связывание Н + облегчается 264

Рис. 9.7. С 0 2 - т р а н с п о р т в крови, иллюстрирующий образование НС0 3 ~ и карбаминовых соединений, хлоридный сдвиг и связывание Н + . При поглощении 0 2 и высвобождении С 0 2 в легочных капиллярах представленные реак­ ции протекают в обратном порядке (поМайклА Гриппи, 1997)

деоксигенацией гемоглобина. Восстановленный гемоглобин лучше свя­ зывается с протонами, чем оксигенированный. Таким образом, деоксигенация артериальной крови в периферических тканях способствует свя­ зыванию Н + посредством образования восстановленного гемоглобина. Это увеличение связывания С 0 2 с гемоглобином известно как эффект Холдейна. Третьей формой транспорта С 0 2 являются карбаминовые соедине­ ния, образованные в реакции С 0 2 с концевыми аминогруппами белков крови. Основным белком крови, связывающим С0 2 является гемоглобин. Этот процесс описывается реакцией: НЬ-1ЧН2 + С 0 2 «-» НЬ-1ЧН х СООН НЬ-ЫНСОО" + Н + . Реакция С 0 2 с аминогруппами протекает быстро. Как и в случае более легкого связывания С 0 2 с восстановленным гемоглоби­ ном, образование карбаминовых соединений легче протекает с деоксигенированной формой гемоглобина. Карбаминовые соединения состав265

ляют около 5 % общего количества С 0 2 , транспортируемого артериальной кровью. Регуляция выделения С 0 2 достигается изменением скорости объе­ ма легочной вентиляции, т.е. зависит от величины минутной альвеоляр­ ной вентиляции (МАВ). Повышение МАВ приводит к снижению артери­ ального р С 0 2 и наоборот. Афферентные сигналы, изменяющие минутную альвеолярную вентиляцию, связаны с хеморецепторами, которые регу­ лируют функции дыхательного центра. Эти рецепторы находятся в про­ долговатом мозге, аортальном и каротидном тельцах и реагируют на из­ менения р С 0 2 и концентрации Н + . Легкие — это первая линия защиты в поддержании кислотно-основ­ ного гомеостаза, поскольку они обеспечивают механизм почти немед­ ленной регуляции выделения кислоты. В то же время любые нарушения дыхания, сопровождающиеся увеличением или уменьшением минутной альвеолярной вентиляции, могут стать причиной развития нарушений КОБ. Роль почек. Количество нелетучих кислот, образующихся в процес­ се метаболизма белков и других веществ, гораздо меньше, чем летучих. Тем не менее, почки выделяют от 50 до 100 ммоль нелетучих кислот в сут­ ки. Их выделение происходит в проксимальных канальцах и собиратель­ ных трубках почек, где секретируются протоны, а в качестве буферных систем участвуют фосфаты, сульфаты (т.е. титруемые кислоты) и амми­ ак. Однако до того как может произойти экскреция всех кислот, почки должны реабсорбировать НС0 3 ~, профильтровавшийся в клубочках. Способность канальцев почек к реабсорбции НС0 3 ~ высока. В сред­ нем человек выделяет менее 5 ммоль НС0 3 " в сутки. Самьм важным мес­ том р е а б с о р б ц и и Н С 0 3 " являются проксимальные канальцы, где по­ с р е д с т в о м с п е ц и а л ь н о г о м е х а н и з м а п р о и с х о д и т в с а с ы в а н и е 90 % бикарбоната. Угольная кислота образуется в клетке из воды и С 0 2 под дей­ ствием карбоангидразы, Н + активно переносятся через люминальную мембрану Ыа + -, Н + -обменником (рис. 9.8). Затем НС0 3 ~ транспортиру­ ется через базолатеральную мембрану. С е к р е т и р у е м ы й Н + б ы с т р о соединяется с фильтруемым НС0 3 ", образуя угольную кислоту (Н 2 С0 3 ). Угольная кислота превращается в воду и углекислый газ с помощью карбо­ ангидразы (КА) на люминальной стороне щеточной каемки проксималь­ ного канальца. С 0 2 диффундирует обратно в клетку проксимального ка­ нальца, где соединяется с Н 2 0 и образует угольную кислоту, завершая тем самым этот цикл (рис. 9.8). Некарбоновые кислоты секретируются вставочными клетками соби­ рательных трубок коры и наружного мозгового слоя почек. Секрецию Н + в просвет канальцев осуществляет Н + -АТФаза, тогда как в реабсорбции НС0 3 ~ через базолатеральную мембрану участвует обменник С!~, НС0 3 ~ (рис. 9.9). Главным фактором, от которого зависит количество выделяемых кислот, является присутствие буферов в моче. Максимальный рН жидкос266

Рис. 9.8. Реасорбция бикарбоната в клеткахпроксимального канальца. КА — карбоангидраза. (по Френк К. Брозиус, 1997).

Рис. 9.9. Секреция Н + вставочными а-клетками собирательной трубки. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат. (по Френк К. Брозиус, 1997). Рис. 9.10. Транспорт ІЧН3 и ІЧН4 в почке. N 4 / образуется и секретируется клетками проксимального канальца, а затем реабсорбируется в восходящем отделе петли Генле и концентрируется в мозговом слое почки. Небольшое количество І\ІН4+ диссоциирует на І\ІН3 и Н + , последний реабсорбируется. І\ІН3 может диффундировать в собирательную трубку, где служит буфером для ионов Н + , секретируемых вставочными клетками.

ти в просвете собирательной труб­ + ки — 4,0 ( Н = 0,1 моль/л). Поэтому только 0 , 1 — 0 , 2 % суточной нагрузки кислот (50—100 ммоль) могут быть выведены в форме незабуференных + + ионов Н . Остальная часть Н в моче должна быть выведена в форме бу­ феров, обычно таких, как фосфаты и аммоний. Концентрация аммония ре­ гулируется преимущественно почками и колеблется в зависимости от КОБ (рис. 9.10). Объем суточной секреции кислот в наибольшей степени за­ висит от количества выделяемого аммония. + Факторами, регулирующими транспорт Н и НС0 3 ~ в проксимальных канальцах почек, являются: р С 0 2 , фильтруемая нагрузка НС0 3 ", карбоан­ гидраза, паратиреоидный гормон, концентрация К + и НР0 4 ~ 2 в сыворотке. В собирательных трубках регуляция транспорта катионов и бикарбоната обеспечивается: градиентом рН, разностью электрических потенциалов 267

Рис. 9 11. Монограмма Гэмбла Зависимость концентрации ионов НС0 3 ~ от количества остаточных анионов.

(электрохимический градиент), р С 0 2 , экскрецией 1ЧН4 и альдостероном. Альдостерон способствует секреции Н + посредством двух механизмов: •

стимулирует реабсорбцию Ыа+ и повышает отрицательный заряд про­ света, что облегчает секрецию Н + ,

•

непосредственно стимулирует Н + -АТФазу.

Реакция почек на изменение кислотно-основного баланса организ­ ма более медленная, чем соответствующая реакция легких. Стимуляция канальцевой секреции Н + из-за изменений р С 0 2 начинается через не­ сколько минут. Стимуляция секреции Н + в дистальных канальцах альдос­ тероном протекает более продолжительно. Реализация эффектов других факторов, влияющих на выведение Н + почками, может продолжаться 2— 3 дня. Кроме того, происходит компенсаторная адаптация почек к ацидо­ зу или алкалозу, и эти изменения носят длительный характер. Взаимосвязь кислотно-основного баланса с обменом воды и электролитов. Законы электронейтральности и изоосмоляльности. Кислотно-основной баланс тесно связан с обменом электролитов и воды в организме. Их объединяет два физико-химических закона: закон элект­ ронейтральности и закон изоосмоляльности. Согласно закону электроней­ тральности во всех жидкостных средах организма сумма отрицательных зарядов всех анионов должна быть равна сумме всех положительных за­ рядов катионов. Из ионограммы Гэмбла (рис. 9.11) видно, что в плазме крови содержится 154 мэкв/л катионов и столько же анионов. Самые под­ вижные анионы — НС0 3 ", которые в большом количестве образуются в организме и легко выводятся или задерживаются почками. Если количе­ ство НС0 3 * в плазме крови по какой-либо причине уменьшается (ацидоз), то для сохранения электронейтральности должно увеличиться содержание С1" и (или) других анионов (сульфатов, фосфатов, лактата и других анио268

нов органических кислот) и уменьшиться количество катионов. При увели­ чении содержания в плазме анионов бикарбоната (алкалоз), наоборот, количество С1~ должно уменьшиться, а количество катионов пропорцио­ нально увеличиться. В связи с тем, что сдвиги КОБ, как правило, сопровождаются изме­ нениями в ту или другую сторону содержания бикарбоната, при этом все­ гда меняется концентрация в плазме и клетках ионов хлора, натрия, ка­ лия, магния, кальция и др. Анионы НС0 3 ~ — главное связующее звено между электролитным и кислотно-основным балансом. По закону изоосмоляльности во всех жидкостных системах организ­ ма, между которыми свободно обменивается вода, устанавливается оди­ наковое осмотическое давление. В норме осмоляльность плазмы, меж­ клеточной и внутриклеточной жидкости составляет 285 мОсм/кг воды. Если в каком-то участке ткани или клетки количество осмотически активных веществ нарастает (например, натрия), то в него переходит вода, пока не установится новое равновесие. Поскольку при нарушениях КОБ внутри и вне клеток изменяется содержание электролитов, в них изменя­ ется и содержание воды. Возможно развитие как гипб-, так и гиперосмоляльных синдромов. В то же время, первичные нарушения водного и электролитного балансов могут повлечь за собой изменения кислотноосновного баланса. 9 . 6 . 2 . О с н о в н ы е п о к а з а т е л и КОБ • •

• •

•

• •

рН крови в норме 7,35—7,45; р С 0 2 — напряжение С 0 2 (в норме р С 0 2 артериальной крови состав­ ляет 40—45 мм рт.ст. (4,7—6,0 кПа), р С 0 2 в венозной крови — около 46 мм рт.ст. (6,1 кПа); ВВ (Buffer Base) — буферные основания крови (сумма оснований всех буферных систем, у здоровых лиц — 40—60 ммоль/л); BE (Base Excess) — избыток буферных оснований по отношению к кислотам. В норме BE равен 40—60 ±2,5 ммоль/л. Отрицательное зна­ чение ВЕуказывает на дефицит оснований или избыток кислот, поло­ жительное значение BE — на избыток оснований или дефицит кислот; SB (Standart Bicarbonat) — концентрация бикарбоната у данного человека при стандартных условиях (температура тела 37°С, р С 0 2 — 40 мм рт.ст. и полное насыщение крови кислородом). У здоровыхлиц SB равен 20—27 ммоль/л; АВ — истинный бикарбонат крови или содержание НС0 3 ~ в крови у конкретного человека (в норме 19—25 ммоль/л); Т С 0 2 (Total С 0 2 ) — общее содержание С 0 2 в крови: во всех буферах и растворенный (в норме 19—25 ммоль/л).

Зная значения рН и р С 0 2 в крови у больного, при помощи специаль­ ных номограмм или карт Зиггаарда—Андерсена можно определить ос269

тальные показатели КОБ (ВВ, ВЕ, ЭВ, АВ, ТС0 2 ), установить форму наруше­ 1 ния КОБ и степень его компенсации. Во врачебной практике для оценки КОБ у больного достаточно опре­ делять рН артериальной крови, характеризующий концентрацию протонов во внеклеточной жидкости; содержание в крови плазмы бикарбоната ани­ она (НС0 3 ~); напряжение углекислого газа в артериальной крови (РаС0 2 ), + + а также концентрацию в плазме К , Ыа и С1~. 9.6.3. Ф о р м ы нарушения кислотно-основного баланса При патологических состояниях наблюдается два основных типа на­ рушений кислотно-основного баланса — метаболические и респиратор­ ные. При метаболических расстройствах главным образом снижается кон­ центрация бикарбонатов в крови. Первичной причиной респираторных нарушений является повышение напряжения С 0 2 в крови. В некоторых случаях возможно развитие сочетанных расстройств, например сочетание метаболического ацидоза и респираторного ацидо­ за, метаболического алкалоза и респираторного ацидоза.

9 . 6 . 3 . 1 . Респираторный ацидоз Р е с п и р а т о р н ы й а ц и д о з , или п е р в и ч н а я г и п е р к а п н и я , — нару­ шение кислотно-основного баланса, обусловленное увеличением на­ пряжения С 0 2 в биологических жидкостях и сопровождающееся сниже­ нием рН крови. Напряжение С 0 2 в артериальной крови становится выше 45 мм рт.ст. Следует различать понятия «первичная гиперкапния» и «вторичная гиперкапния». Последняя может наблюдаться при метаболическом алка­ лозе и рассматривается как синдром. Респираторный ацидоз может быть следствием заболеваний бронхолегочной системы, а также развиваться при нарушении регуляции дея­ тельности этой системы. Патологические процессы в ЦНС, спинном мозге, нарушения функ­ ций нервно-мышечного аппарата грудной клетки или скелетных мышц (на­ пример, кифосколиоз, ожирение) могут способствовать развитию рес­ пираторного ацидоза. Острый респираторный ацидоз наблюдается при острой обструк­ ции верхних и нижних отделов бронхиального дерева (острая обструкция гортани, ангионевротический отек, острый бронхиолит). Хронический респираторный ацидоз развивается при хронических процессах —хроническом обструктивном бронхите, бронхоэктазах, эм­ физеме, кифосколиозе, слабости дыхательной мускулатуры. При некомпенсированном респираторном ацидозе увеличение на­ пряжения С 0 2 в крови приводит к снижению рН. Отсутствие метаболи­ ческой компенсации выражается в том, что щелочные резервы крови остаются неизменными (содержание НС0 3 ~ не увеличивается, показатели ВЕ, ВВ, АВ, ЭВ — в пределах нормы) или, несмотря на некоторое увеличе270

+

ние НС0 3 " за счет диссоциации Н 2 С0 3 на Н и НС0 3 ~, отношение [НС0 3 ~] к (а х РаС0 2 ) тем не менее падает, что снижает рН. Если же респираторный ацидоз компенсируется метаболическими сдвигами, а именно — увеличением в крови бикарбоната (ВЕ больше +2,5 ммоль/л, ВВ, АВ, ЭВ — выше нормы), то при этом, несмотря на избыток в крови С 0 2 , рН или приближается к норме (субкомпенсированный ацидоз), или остается нормальным (компенсированный ацидоз). Компенсаторные изменения направлены на связывание или выве­ дение избытка ионов Н + и освобождение или задержку в организме анио­ нов Н С 0 3 . Сначала в этот процесс включаются буферные системы, а за­ тем механизмы физиологической компенсации. Основные изменения концентрации НС0 3 ~ обусловлены буферным действием гемоглобина и тканевых буферов. Хлорид обменивается на внутриклеточный НС0 3 " (хлоридный сдвиг). При остром респираторном ацидозе концентрация НС0 3 " увеличивается на 0,1 ммоль/л на каждый 1 мм рт. ст. повышения величи­ ны артериального р С 0 2 . Если респираторный ацидоз носит хронический характер, то в канальцах почек активнее секретируются ионы водорода, с мочой больше выделяется титруемых кислот и аммония хлорида (реак­ ция мочи кислая)? в то же время увеличивается реабсорбция бикарбона­ та и натрия. При длительном течении периода компенсации НС0 3 " возра­ стает на 0,3 ммоль/л на каждый 1 мм рт.ст. увеличения р С 0 2 в артериальной крови. Увеличение концентрации бикарбоната в плазме приводит к соот­ ветствующему снижению концентрации ионов С1~ (для сохранения элект­ ронейтральности), которые усиленно выводятся с мочой и перемещаются в эритроциты (хлоридный сдвиг). Клинические проявления респираторного ацидоза обусловлены главным образом изменением ЦНС в связи с развитием гиперкапнической энцефалопатии. Тяжесть этих расстройств зависит от величины гиперкапнии, быстроты ее развития, тяжести ацидемии и степени сопут­ ствующей гипоксемии. Возможны раздражительность, головные боли, анорексия, спутанность сознания, в тяжелых случаях — галлюцинации, преходящий психоз Могут появиться патологические изменения в сердечно-сосудистой системе (снижение сократительной способности миокарда) Гиперкапния приводит к системной вазодилатации, воздействуя на гладкие мышцы сосудов. Особенно очевидно влияние на мозговые сосу­ ды, где кровоток увеличивается прямо пропорционально уровню РаС0 2 . В то же время задержка С 0 2 может вызвать сужение сосудов легких и по­ чек, что связывается с увеличением симпатической активности. 9.6.3.2. Метаболический ацидоз нарушение кислотно-основного балан­ са, вызванное снижением содержания НС0 3 " в плазме и характеризую­ щееся снижением рН. Метаболический ацидоз может быть вызван несколькими причи­ нами' Метаболический

ацидоз —

271

•

неспособностью почек удалять ионы водорода (почечная недостаточ­ ность, почечный каналыдевый ацидоз, в нерезкой степени гипоальдостеронизм); • появлением избытка ионов водорода в плазме: + • при введении Н извне (передозировка ацетилсалициловой кислоты); + • избыточной эндогенной продукции Н (молочнокислый ацидоз, кетоацидоз при диабете); • потерей бикарбонатов (при потере щелочной жидкости желудочнокишечным трактом или почками). На ранних стадиях метаболического ацидоза для нейтрализации по­ вышенного содержания Н + мобилизуются НС0 3 ~ и другие буферы внекле­ точной жидкости, такие, как фосфаты. Поступление карбонатов, фосфа­ тов из к о с т е й , а т а к ж е в н у т р и к л е т о ч н ы х б у ф е р о в ( г е м о г л о б и н а ) способствует уменьшению степени ацидемии. Падение рН плазмы стимулируеттакже центральные хеморецепторы, что приводит к увеличению минутной вентиляции и выведению С 0 2 . Для восстановления рН крови необходимо также повышение спо­ собности почек выделять избыток органических кислот. Острый метаболический ацидоз, вызванный падением НС0 3 " в плазме, сопровождается увеличением концентрации К + в плазме в связи с выходом калия из клеток. В то же время введение органических кислот, например лактата, не приводит к гиперкалиемии. Гиперкалиемия обычно не наблюдается при хроническом метаболическом ацидозе, за исключе­ нием тех случаев, когда нарушена экскреция калия, например при уре­ мии или почечном канальцевом ацидозе. Метаболический ацидоз нередко сопутствует тяжелым заболевани­ ям разного характера и может различаться по степени тяжести и некото­ рым биохимическим показателям. Для оценки характера биохимических изменений при ацидозе введено понятие — «anion дар» (англ. буквально — «пробел анионов»*). Существует строгое соответствие числа анионов числу катионов в крови, и общее число анионов всегда постоянно. Снижение содержания в плазме бикарбонатов будет сбалансировано повышением концентра­ ции других анионов. При некоторых вариантах метаболического ацидоза падение концентрации НС0 3 " в плазме сопровождается повышением кон­ центрации С1~, в других случаях повышается уровень отрицательно заря­ женных сульфатов и фосфатов. Содержание хлора и бикарбонатов, также как ионов натрия и калия, исследуется повседневной лабораторной техникой, в то время как содер­ жание других анионов не измеряется (неизмеряемые анионы). Предло­ женное уравнение косвенно позволяет характеризовать величину неизмеряемых анионов (т.е. анализировать пробел в оценке содержания * Понятие «anion дар» широко используется в литературе разных стран. В свя­ зи с трудностью подбора русского эквивалента целесообразно использовать англий­ скую транскрипцию. 272

анионов в плазме — «anion дар»): +

в норме anion дар = [ N a ] - ( [ C ! ~ ] + [НС0 3 -]) = 12+4 мэкв/л. Поскольку калий содержится в плазме в незначительных количествах, вуравнении предложено использоватьтолько величину концентрации на­ трия. Увеличение показателя anion gap косвенно свидетельствует об уве­ личении в крови неизмеряемых анионов, возникшем в ответ на падение концентрации НС0 3 ~, и, таким образом, характеризует тяжесть ацидоза. Если падение НС0 3 ~ сопровождается повышением уровня Cl~, который может быть измерен, наблюдается нормальная величина anion gap, что на­ блюдается при гиперхлоремическом метаболическом ацидозе. Метаболический ацидоз клинически может проявляться расстрой­ ством дыхания — развитием дыхания Куссмауля. При ацидозе, сопровож­ дающемся значительным падением рН, например до 7,2 или менее, воз­ можны уменьшение сократительной функции сердца и возникновение угрожающих жизни аритмий. При хронической почечной недостаточности (ХПН) и прогрессиру­ ющем падении скорости клубочковой фильтрации снижается способность почек регенерировать бикарбонаты, уровень которых уменьшается в плаз­ ме в связи с необходимостью корректировать ежедневную кислотную нагрузку. В этот период метаболический ацидоз сопровождается увеличени­ ем anion gap, в то время как на ранней стадии ХПН возможна нормальная величина этого показателя, т.е. может развиться гиперхлоремический ацидоз. Величина anion gap является критерием стадии ХПН. М о л о ч н о - к и с л ы й а ц и д о з ( л а к т а т - а ц и д о з ) — одна из форм мета­ болического ацидоза. Молочно-кислый ацидоз развивается в условиях снижения доставки кислорода к тканям: при шоке и гипоксемии, атакже в условиях повышенной потребности тканей в кислороде. Причинами молочно-кислого ацидоза могут быть влияние некото­ рых лекарств и токсинов, способствующих дефекту метаболизма глюко­ зы, усиленный рост бактериальной флоры кишечника, продуцирующий D-молочную кислоту, которая метаболизируется медленнее, чем L-молочная кислота. При молочно-кислом метаболическом ацидозе увеличе­ на кислотная нагрузка, развивающаяся в связи с продукцией молочной кислоты (лактата) путем восстановления пировиноградной кислоты (пирувата), реакция катализируется ферментом лактатдегидрогеназой при использовании кофактора НАДФ: лдг пируват + НАДФ + Н+ о лактат + НАД+. В норме соотношение лактат/пируват приблизительно 10:1. При тка­ невой гипоксии оно сдвигается вправо, т.е. отмечается его увеличение. Лактат продуцируется главным образом в эритроцитах, клетках мышц, кожи, тонкой кишки, мозга и метаболизируется в печени и почках. Концентрация лактата в сыворотке в норме составляет 1—2 мэкв/л, при 273

молочно-кислом ацидозе — достигает 4—5 мэкв/л. Поскольку повышение ионов лактата корректируется падением уров­ ня НС0 3 ~, молочно-кислый ацидоз сопровождается увеличением anion gap, и этот показатель отражает тяжесть ацидоза. М е т а б о л и ч е с к и й к е т о а ц и д о з развивается при сахарном диабе­ те — абсолютной или относительной резистентности к инсулину. При дли­ тельном повышении концентрации глюкозы в крови утилизация глюкозы печенью сопровождается образованием кетокислот с короткой цепью — (3-гидроксимасляной и ацетоуксусной. Диссоциация этих кислот способ­ ствует метаболическому ацидозу, сопровождающемуся увеличением anion gap. Однако при нормальной функции почек эти кислоты экскретируются с мочой в комплексе с натрием, что приводит к нормализации anion gap, но может наблюдаться гиперхлоремический метаболический ацидоз. Тяжесть а ц и д о з а отражает степень падения в плазме уровня НС0 3 ~ (5—10 мэкв/л) точнее, чем степень кетоза, поскольку методы оценки последнего несовершенны. А л к о г о л ь н ы й к е т о а ц и д о з обычно развивается при хроническом ал­ коголизме в тех случаях, когда в периоды злоупотребления алкоголем пациент не потребляет много пищевых продуктов, т.е. развитию кетоацидоза способствует частичное голодание. Происходит усиленное обра­ зование НАДхН в печени в процессе окисления этанола до ацетальдегида(НАДхН превращает ацетат в (3-оксимасляную кислоту). Из-за того что в крови у таких больных увеличивается содержание (3-оксимасляной кис­ лоты (а не ацетоуксусной), диагностика алкогольного кетоацидоза за­ труднена. Г и п е р х л о р е м и ч е с к и й а ц и д о з — нарушение кислотно-основного баланса, вызванное увеличением содержания хлоридов в плазме. К гиперхлоремическому ацидозу могут привести: • почечный канальцевый ацидоз; • потеря щелочной жидкости желудочно-кишечным трактом (болез­ ни кишечника, тонкокишечная фистула); • введение соляной кислоты или ее предшественников, хлорида ам­ мония. При гиперхлоремическом ацидозе определяется нормальная вели­ чина anion gap. 9.6.3.3. Респираторный алкалоз Р е с п и р а т о р н ы й а л к а л о з , и л и п е р в и ч н а я г и п о к а п н и я , — наруше­ ние кислотно-основного баланса, вызванное снижением напряжения С 0 2 в биологических жидкостях. При гипокапнии напряжение С 0 2 в крови ста­ новится ниже 35 мм рт.ст. В клинических ситуациях причинами респираторного алкалоза чаще являются острые расстройства, сопровождающиеся синдромом гипер­ вентиляции (выраженная гипотензия, тяжелая недостаточность кровооб­ ращения, пневмония, респираторный дисстресс-синдром взрослых, раз274

витие анемии). Для некомпенсированного респираторного алкалоза характерны снижение р С 0 2 (гипокапния) и увеличение рН в большинстве случаев выше 7,55; содержание НС0 3 ~ и другие показатели метаболизма при КОБ (ВЕ, ВВ и БВ.) — в пределах нормы. Метаболическая компенсация респираторного алкалоза сводится к уменьшению щелочных резервов крови (ВЕ смещается в сторону дефи­ + цита оснований, ВВ, АВ, БВ — меньше нормы) и накоплению ионов Н , что нормализует рН на фоне дефицита углекислоты. Респираторный алкалоз компенсируется метаболическим ацидозом. При этом в почках умень­ шается секреция водородных ионов в канальцах и усиливается выведе­ ние НС0 3 ~ (реакция мочи щелочная). В среднем НС0 3 ~ в плазме падает на 0,4 ммоль/л при снижении р С 0 2 на каждый 1 мм рт. ст. Уменьшение в плаз­ ме содержания анионов НС0 3 ~ вызывает выход ионов хлора из эритроци­ тов (хлоридный сдвиг) и нерезкую гиперхлоремию, а также повышение содержания лактата и других неизмеряемых анионов. Гиперлактатемия при острой гипокапнии нерезко выражена — 0,5—1,5 мэкв/л. Ионы водо­ рода высвобождаются из клеток в обмен на ионы калия, из белков и кост­ ной ткани в обмен на ионы натрия и кальция. Развиваются также нерез­ кие гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия. Респираторный алкалоз приводит к патологическим проявлениям главным образом со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Быс­ трое падение напряжения С 0 2 в крови может вызвать парестезии в руках и ногах, легкую спутанность сознания, иногда тетанию или генерализо­ ванные судороги. При острой гипокапнии снижается мозговой кровоток — в некоторых случаях он становится на 5 0 % ниже нормы, что вызывает гипоксию мозга и увеличение содержания лактата. Некоторые исследования показывают, что изменение мозгового кровотока могут нормализоваться при хронизации респираторного алка­ лоза. Сердечно-сосудистые нарушения — уменьшение минутного объе­ ма сердца и увеличение периферического сопротивления — наблюдаются главным образом при острой гипокапнии. При этом определяется гипер­ лактатемия (свыше 2 мэкв/л). При гипервентиляции, наблюдаемой у пе­ ревозбужденных пациентов, изменений минутного объема сердца или ко­ лебаний артериального давления не отмечается. 9.6.3.4. Метаболический алкалоз М е т а б о л и ч е с к и й а л к а л о з — нарушение кислотно-основного ба­ ланса, характеризующееся повышением концентрации НС0 3 ~ и увеличе­ нием рН крови. Причинами развития метаболического алкалоза могут быть избыточное введение щелочных соединений, их увеличенная про­ дукция или потеря кислых соединений (потеря Н + превышает продукцию кислых соединений). Адаптивные реакции, направленные на нейтрали­ зацию эффекта повышенной концентрации НС0 3 ~, характеризуются уве­ личением напряжения С 0 2 в крови — развитием вторичной гиперкапнии. Стабилизация метаболического алкалоза зависит от двух основных 275

факторов — продолжительности сохранения высокого уровня НС0 3 " в кро­ ви и состояния функции почек, которые являются главным органом, регу­ _ лирующим содержание Н С 0 3 во внеклеточной жидкости. Нагрузка щелочными соединениями может быть сопряжена с введе­ нием антацидов и, помимо этого, собственно НС0 3 ". Различные анионы — цитрат, лактат, ацетат — являются метаболическими предшественниками НС0 3 ~. Введение натриевых или калиевых солей этих анионов эквивалент­ но введению НС0 3 ", поскольку они быстро метаболизируются в С 0 2 и Н 2 0, + + присоединяют Н и генерируют новые НС0 3 ~. Количество Н , секретируемых в желудке при поступлении пищи в норме, вырабатывается больше, чем необходимо для их сбалансирования, с помощью НС0 3 ~, содержа­ щегося в секрете пищеварительных желез (поджелудочной железы и кишечника). Если этот процесс прерывается рвотой или аспирацией желудочного секрета, НС0 3 ", продуцируемые при секреции Н + , способству­ ют увеличению как общего содержания НС0 3 ", так и содержания НС0 3 " в крови. Одновременная потеря хлора приводит к гипохлоремии. Длитель­ ная потеря Н + при аспирации желудочного сока способствует продолжи­ тельному повышению концентрации НС0 3 " в крови, которая может дос­ тигать 70—80 мэкв/л. Диуретические средства, способствующие блокированию реабсор­ бции хлора, приводят к значительной потере Н + или 1ЧН4+ с мочой, и по­ этому могут вызвать метаболический алкалоз по механизму, сходному с таковым при потере желудочного сока. При сохранении функции почек кратковременное повышение кон­ центрации НС0 3 " в крови не приводит к серьезным расстройствам и клиническим последствиям. Стабилизация метаболического алкалоза, со­ провождающаяся падением уровня хлоридов в крови, может способст­ вовать падению способности почек реабсорбировать НС0 3 ~ в связи с уменьшением объема внеклеточной жидкости и снижением скорости клубочковой фильтрации. Клинические проявления при метаболическом алкалозе возникают при уровне НС0 3 ", превышающем 40 мэкв/л. Возможно появление неспе­ цифических неврологических симптомов — судорог, головной боли, что связано главным образом с сопутствующей гипокалиемией, гипоксией и гиперкапнией. При нерезкой степени тяжести метаболического алкалоза ( [ Н С 0 3 _ ] менее 40 мэкв/л) патологические расстройства мало выражены, несмот­ ря на гипокалиемию ([К + ] менее 3,2 мэкв/л). При дальнейшем снижении содержания калия возможны летаргия, слабость. При тяжелой степени метаболического алкалоза ([НС0 3 ~] выше 40 мэкв/л) наблюдается не­ специфическая неврологическая симптоматика — делирий, судороги, тетания, головная боль. Развитие симптомов зависит от сочетания рас­ стройств — гипокалиемии, гипоксемии и гиперкапнии. Г и п о к с е м и я и г и п е р к а п н и я — прямой показатель тяжести алкалоза. 276

Как правило, РаС0 2 в мм рт.ст. всегда выше, чем [НС0 3 ~] в мэкв/л. При концентрации в сыворотке НС0 3 ~ выше 60 мэкв/л развивается гиперкапния. Такой степени гиповентиляции сопутствует тяжелая гипоксемия, Р0 2 артериальной крови становится менее 50 мм рт.ст. Гипокалиемия, сопровождающая метаболический алкалоз, может быть причиной нару­ шений ритма сердца. 9.6.3.5. Смешанные нарушения кислотно-основного баланса Смешанный

метаболический

ацидоз

и

респираторный

ацидоз

(со­

четание дефицита бикарбоната и гиперкапнии) могут снижать рН до очень низкого и опасного уровня. Это наблюдается у больных с остановкой сердцаи дыхания, при сочетании недостаточности дыхания и кровообращения. Смешанный

метаболический

алкалоз

и респираторный

алкалоз

(со­

четание избытка бикарбоната и гипокапнии) часто наблюдается при ток­ сикозах первой половины беременности — тошноте и частой рвоте. Смешанный

метаболический

алкалоз

и респираторный

ацидоз

(бо­

лее выраженный дефицит бикарбоната, чем того требует компенсация дыхательного ацидоза) может развиться у больного с гиповентиляцией легких (например, при обструктивном заболевании) при назначении кортикостероидов или диуретиков, вызывающих хлоридзависимый метабо­ лический алкалоз. В этих условиях задержка С 0 2 может стать более вы­ раженной для компенсации метаболического алкалоза. Смешанный

метаболический

ацидоз

и

респираторный

алкалоз

на­

блюдаются довольно часто у больных в критических состояниях. Такая комбинация возможна при печеночной недостаточности, а также в том случае, если к первичному респираторному алкалозу присоединяется метаболический ацидоз в результате сепсиса и лактат-ацидоза или ал­ когольного кетоацидоза.

Глава 10, ГИПОКСИЯ Гипоксия — типовой патологический процесс, возникающий вслед­ ствие кислородного голодания клеток и ведущий к деструктивным изме­ нениям в тканях. Гипоксия возникает или за счет нарушения доставки кислорода к тканям, или/и в результате нарушений его утилизации дыхательными си­ стемами клеток. С гипоксией, дефицитом кислородоснабжения человек встречается еще в утробе матери. В повседневной жизни умеренная ги­ поксия возможна во сне, днем функциональная нагрузка часто приводит к гипоксии интенсивно работающих органов. Наконец, умирание организ­ ма всегда сопровождается тотальной гипоксией. Периодический дефи­ цит кислорода — это эволюционно древний фактор, к которому у челове­ ка сформировалась многогранная адаптивная реакция. Она направлена на повышение мощности системы транспорта и утилизации кислорода в ответ на умеренную гипоксию. Следовательно, умеренная гипоксия по­ рождает нормальную адаптивную физиологическую реакцию организма и является одним из важнейших стимулов его развития. Напротив, при тяжелой гипоксии адаптивные реакции менее выражены, преобладают глубокие деструктивные изменения. Именно тяжелая гипоксия является тем патогенным фактором, ко­ торый может играть важную роль в развитии повреждения при многих заболеваниях.

1 0 . 1 . Классификация и механизмы развития гипоксических состояний В зависимости от причин возникновения и механизмов развития вы­ деляются следующие семь типов гипоксии: • экзогенная; • респираторная; • циркуляторная; • гемическая; • первично-тканевая; • гипоксия нагрузки; • гипоксия смешанной этиологии. Проявления гипоксии существенно зависят от индивидуальной ре­ активности организма, степени, скорости развития и продолжительнос­ ти гипоксического состояния, а также от его этиологии. 278

Э к з о г е н н а я г и п о к с и я возникает вследствие уменьшения содержа­ ния кислорода во вдыхаемом воздухе. Выделяют две формы экзогенной гипоксии: нормобарическую и гипобарическую. Нормобарическая гипок­ сия возникает в тех случаях, когда при нормальном атмосферном давле­ нии содержание кислорода во вдыхаемом воздухе падает. Подобная с и ­ туация может возникать при длительном пребывании в невентилируемых пространствах малого объема, при работе в колодцах, шахтах. Уменьше­ ние содержания кислорода во вдыхаемом воздухе ведет к недостаточно­ му насыщению гемоглобина кислородом, артериальная гипоксемия час­ то усугубляется гиперкапнией. Гипобарическая гипоксия развивается при снижении атмосферно­ го давления. Наиболее часто она наблюдается во время высокогорных восхождений. Ведущим патогенетическим фактором ее возникновения также является гипоксемия, но в отличие от нормобарической гипоксии дополнительным отрицательным фактором служит гипокапния. Гипокапния и газовый алкалоз формируются за счет хеморефлекторной, компен­ саторной гипервентиляции легких, избыточного выведения углекислого газа. Снижению парциального напряжения углекислого газа в крови ле­ гочных капилляров частично препятствует эффект Халдейна: снижение парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе уменьшает интенсивность выведения С 0 2 . Однако более мощные контуры регуляции связаны с влиянием С 0 2 на дыхательный центр продолговатого мозга. Известно, что С 0 2 легко диффундирует через гематоэнцефалический барьер и, попадая в ликвор, образует угольную кислоту, которая дис­ социирует на Н + и НСО3-. Локальное содержание количества протонов воспринимается хеморецепторами вентральной поверхности продолго­ ватого мозга и в конечном итоге влияет на деятельность дыхательного центра. Увеличение содержания С 0 2 в крови и соответственно снижение рН цереброспинальной жидкости стимулируют дыхание; гипокапния и уменьшение содержания протонов в цереброспинальной жидкости, на­ против, угнетают дыхательный центр. В равнинных условиях снижение парциального напряжения углекислого газа в крови на 4—5 мм рт.ст. при­ водит к существенному уменьшению легочной вентиляции. Однако при гипоксемии резко повышается чувствительность дыхательного центра к рС0 2 в крови, поэтому при подъеме в горы гипервентиляция сохраняется даже в случае значительного снижения содержания С 0 2 в крови. Гипокапния и увеличение рН крови, согласно закономерности, откры­ той Бором, повышают сродство гемоглобина к кислороду, причем кривая насыщения гемоглобина кислородом смещается влево (рис. 10.1, А). Этот эффект, с о д н о й с т о р о н ы , благоприятно сказывается на н а с ы щ е н и и г е м о г л о б и н а к и с л о р о д о м в легочных капил­ лярах, но с д р у г о й с т о р о н ы , с м е щ е н и е кривой д и с с о ц и а ц и и о к с и г е м о г л о б и н а влево ухудшает отдачу кислорода тканям при сравнительно низких значениях его парциального напря­ жения. 279

Рис. 10. 1. Кривые насыщения гемоглобина кислородом при разных типах гипоксии. А — экзогенная гипобарическая гипоксия; Б — артериальная гипоксемия, вызванная экзо­ генной или респираторной гипоксией; В —- циркуляторная гипоксия; Г — гемическая ги­ поксия; Д — первично-тканевая гипоксия; Р0 2 — напряжение кислорода; а — артериаль­ ная кровь; в — смешанная венозная кровь.

Смещению кривой диссоциации оксигемоглобина влево при гипобарической гипоксии противостоит возрастание содержания 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, уменьшающего сродство гемоглобина к кис­ лороду (рис. 10.1, А). Тяжелая гипоксемия и гипокапния, возникающие при подъе­ ме нетренированных л ю д е й на большие высоты, могут п р и ­ водить к р а з в и т и ю у них горной болезни. Возникновение горной болезни зависит от ряда условий: климати­ ческих особенностей высокогорья (влажность воздуха, перепад дневных и ночных температур, величина снежного покрова и т.д.), скорости вос­ хождения и особенностей индивидуальной устойчивости к недостатку кис­ лорода. У малотренированных людей астенического типа первые призна­ ки этого заболевания могут наблюдаться уже на высоте около 2000 м, а на высоте более 4500 м над уровнем моря горная болезнь развивается у подавляющего большинства людей. На высоте 2000 м насыщение гемог­ лобина кислородом равно 92 %, на высотах 4500—5500 м уменьшается до 70—75 %. Зависимость насыщения гемоглобина кислородом от его парциального напряжения в крови носит Э-образный характер (см. рис. 280

10.1). Поэтому снижение парциального давления кислорода в альвеоляр­ ном воздухе от нормальных значений 100 мм рт.ст. (на уровне моря) до 75 мм рт.ст. (на высоте 2000 м) приводит к снижению насыщения гемог­ лобина кислородом всего на 4 %. Только на высотах свыше 4500—5500 м гипоксемия приобретает угрожающий, декомпенсированный характер. Острая форма горной болезни сопровождается головной болью со­ судистого генеза, одышкой при физических усилиях, побледнением кож­ ных покровов с цианозом губ, расстройством сна, тошнотой, рвотой, по­ терей аппетита. Характерным признаком болезни является изменение почерка, свидетельствующее о нарушениях тонкой двигательной дифференцировки мышечной деятельности. Возможны серьезные осложнения горной болезни, представляющие угрозу для жизни, — отек мозга и вы­ сотный отек легких. Последний формируется в основном вследствие уве­ личения гидростатического давления в капиллярах малого круга крово­ обращения. Дефицит кислорода вызывает сужение легочных сосудов, развивается гипертензия легочного круга кровообращения и как след­ ствие увеличивается фильтрация жидкости из капилляров в интерстиции. Р е с п и р а т о р н а я г и п о к с и я возникает вследствие нарушения функ­ ций внешнего дыхания. Она формируется при недостаточности альвео­ лярной вентиляции, нарушениях диффузионной с п о с о б н о с т и легких, изменениях вентилляционно-перфузионных отношений. Скорость диф­ фузии кислорода из альвеол в легочные капилляры определяется следу­ ющим соотношением: • = к(Р 1 -Р 2 )Э/с1, где О — количество диффундирующего газа в единицу времени; Р 1 — пар­ циальное давление кислорода в альвеолярном воздухе; Р 2 — парциаль­ ное напряжение кислорода в венозной крови; Э — площадь диффузионной поверхности; с1 — толщина аэрогематического барьера; к —константа, учитывающая растворимость кислорода в воде и его молекулярную массу. Очевидно, что диффузия кислорода снижается при уменьшении Р15 Б и при возрастании с1. Альвеолярнаягиповентиляция наблюдается при рестриктивных и обструктивных формах нарушения дыхания, центральных расстройствах дыхательного ритма. Рестриктивные заболевания легких сопряжены с ограничением их подвижности, способности расправляться при вдохе и могут возникать при врожденных и приобретенных аномалиях строения грудной клетки, миодистрофиях и воспалительных процессах в дыхатель­ ных мышцах, нарушениях нервно-мышечной передачи различного генеза. Нейрогенные миопатии могут быть связаны с дегенерацией мото­ нейронов (боковой амиотрофический склероз), их вирусной инфекцией и воспалением (полиомиелит), токсикозом (столбняк, ботулизм). При пе­ речисленных заболеваниях поражается широкий спектр периферических мотонейронов, включая иннервирующие наружные межреберные мыш­ цы и диафрагму. Структурно-функциональные нарушения именно этих мотонейронов ограничивают расширение грудной клетки при вдохе, 281

давление в плевральной полости становится менее отрицательным и в альвеолы поступает меньше воздуха. Рестриктивные расстройства ды­ хания и респираторная гипоксия возникают при первичном и травмати­ ческом пневмотораксе, ожирении. При ожирении податливость грудной клетки, жизненная емкость легких и резервный объем выдоха уменьша­ ются, альвеолярная гиповентиляция ведет к тяжелой гипоксемии, полицитемии и легочной гипертензии. Обструктивные нарушения альвеолярной вентиляции обусловлены возрастанием сопротивления воздухоносных путей потоку воздуха. Они отмечаются при хроническом бронхите, эмфиземе легких, бронхиальной астме, муковисцидозе. Расстройства дыхательного ритма возникают при прямом воздействии токсичных веществ на нейроны дыхательного цент­ ра, например при диабетической и печеночной коме. Нарушения крово­ снабжения мозга при ишемических и геморрагических инсультах, шоко­ вых состояниях, возрастании давления цереброспинальной жидкости часто приводят к грубым нарушениям дыхательного ритма и развитию альвеолярной гиповентиляции. Нарушение диффузионной способности легких возможно вследст­ вие уменьшения диффузионной поверхности и/или увеличения толщины аэрогематического барьера. Диффузионная поверхность легких умень­ шается при ателектазе, который характеризуется спадением части аль­ веол. Одной из наиболее распространенных причин ателектаза является нарушение продукции сурфактанта. Сурфактант продуцируется альвео­ лярными клетками второго типа и представляет собой комплекс фосфо­ липидов, основным из которых является дипальмитилфосфатидилхолин. Благодаря длинным гидрофобным концам молекулы этого соединения снижают поверхностное натяжение на границе раздела фаз воздух—вода и обеспечивают стабильность альвеол во время выдоха. При дефиците сурфактанта, например при респираторном дистресс-синдроме новорож­ денных, альвеолы спадаются. Уменьшение диффузионной поверхности легких ведет к развитию гипоксии рестриктивного типа, которая усугуб­ ляется гиалинизацией мембран альвеол. Толщина аэрогематического барьера, т.е. расстояние, которое дол­ жны преодолеть молекулы кислорода для того, чтобы попасть из альвеол в легочные капилляры, в норме не превышает 1 мкм. Однако этот диффу­ зионный путь может увеличиваться при воспалительном отеке, фиброзе легочной паренхимы (синдром Хаммена—Рича). Изменение вентиляционно-перфузионного отношения также может служить одной из причин развития респираторной гипоксии. Отношение минутного объема альвеолярной вентиляции к объему крови, протекаю­ щей через легкие за 1 мин, в норме колеблется в диапазоне 0,8—1,2. Сни­ жение этого показателя отражает уменьшение альвеолярной вентиляции. Его увеличение, как правило, сопряжено со снижением легочного крово­ обращения, анатомическим шунтированием, при котором часть крови минует легочные капилляры и не насыщается кислородом. 282

При респираторной гипоксии артериальной гипоксемии в большин­ стве случаев сопутствует гиперкапния, содержание кислорода уменьша­ ется как в артериальной, так и в венозной крови (рис. 10.1, Б). Циркуляторная гипоксия развивается при нарушении в системе кровообращения, что приводит к недостаточному крово- и ^ и с л о р о д о снабжению органов и тканей. В соответствии с законом Дарс'и объемный кровоток через орган определяется разностью давления между артери­ альными и венозными концами сосудов (прямая зависимость) и гидрав­ лическим сопротивлением системы кровеносных сосудов (обратная за­ висимость). Снижение системного артериального давления приводит к у м е н ь ш е н и ю кровоснабжения большинства органов — раз­ вивается о б щ а я циркуляторная гипоксия. При возрастании гидравлического сопротивления системы крове­ носных сосудов какого-либо органа циркуляторная гипоксия носит мест­ ный характер. Общая циркуляторная гипоксия может возникать как вследствие уменьшения производительности сердца (например, при кардиомиопатиях разного генеза), так и в связи с первичным снижением тонуса резистивных сосудов (например, при ортостатическом или панкреатическом коллапсе). Рассматриваемый тип гипоксии занимает центральное место в патогенезе таких экстремальных состояний, как кома и шок. Местная циркуляторная гипоксия часто появляется вследствие атеросклеротического поражения стенок артериальных сосудов и сужения их просвета. В зависимости от локализации этого процесса возможны разнообразные клинические проявления: ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, болезни периферических артерий. Особое место занимает циркуляторная гипоксия, связанная с нару­ шениями микроциркуляции, реологических свойств крови. Повышение аг­ регации форменных элементов, возрастание жесткости мембран эрит­ роцитов, увеличение проницаемости стенок капилляров и формирование интерстициального отека затрудняют доставку и диффузию кислорода из капилляров в ткани. В типичных случаях циркуляторной гипоксии для газового состава крови характерны нормальное содержание кислорода в артериальной крови и снижение этого показателя в венозной крови (см. рис. 10.1, В). Возрастание коэффициента утилизации кислорода приводит в этом слу­ чае к увеличению артериовенозной разницы по кислороду. Г е м и ч е с к а я г и п о к с и я развивается при уменьшении кислородной емкости крови, что отмечается при анемиях, нарушениях способности гемоглобина связывать, транспортировать и отдавать тканям кислород. Эритропении — снижение количества эритроцитов в единице объема кро­ ви — могут быть обусловлены подавлением кроветворной функции кост­ ного мозга, уменьшением выброса эритропоэтина вследствие почечной 283

недостаточности, возрастанием гемолиза эритроцитов. Эритропении обычно сопровождаются снижением содержания гемоглобина в крови. Гемическая гипоксия может возникать не только при умень­ ш е н и и количества гемоглобина, но и при его качественных изменениях. Наиболее распространенными наследственными гемоглобинозами (гемоглобинопатии) являются серповидно-клеточная анемия и талассемии. Серповидно-клеточная анемия возникает вследствие аномалии структурного гена, что приводит к точечной замене в Р-цепях гемогло­ бина остатка глутаминовой кислоты на остаток валина. Следствие по­ добной замены — появление НЬЭ, который с п о с о б е н деформировать эритроцит и придавать ему серповидную форму. При талассемиях каче­ ственных нарушений синтеза глобиновых цепей не происходит, однако вследствие дефицита генов-регуляторов нарушается пропорциональ­ ность в синтезе а- и р-цепей гемоглобина. При наследственных гемоглобинозах возможно как увеличение, так и уменьшение сродства гемогло­ бина к кислороду. Так, например, при образовании гемоглобина Раинера кривая насыщения гемоглобина кислородом смещается влево, при гемоглобинозе Сиэтла эта кривая, наоборот, смещается вправо. Соответ­ ственно эти заболевания сопровождаются либо нарушением его отдачи в тканях, либо затруднением присоединения кислорода к гемоглобину в легких. Приобретенные нарушения кислородной емкости крови можно про­ иллюстрировать на примере образования карбоксигемоглобина и метг е м о г л о б и н а . К а р б о к с и г е м о г л о б и н представляет с о б о й соединение гемоглобина с окисью углерода. Этот комплекс не способен транспорти­ ровать кислород. Патологическая метгемоглобинемия возникает при воз­ действии широкого спектра окислителей, производных анилина, бензо­ ла, некоторых лекарственных препаратов (амидопирин, сульфаниламиды, фенацетин). Для гемической гипоксии характерно значительное снижение объем­ ного содержания кислорода в артериальной крови, хотя его парциальное напряжение остается в пределах нормальных значений (см. рис. 10.1, Г). П е р в и ч н о - т к а н е в а я г и п о к с и я связана с нарушениями в системе утилизации кислорода. При этом виде гипоксии страдает биологическое окисление на фоне достаточного снабжения тканей кислородом. Первич­ но-тканевая гипоксия развивается вследствие нарушения способности клеток поглощать кислород или в связи с уменьшением эффективности биологического окисления в результате разобщения окисления и фосфорилирования, что ведет к выделению энергии в виде тепла и снижению синтеза макроэргических соединений. Утилизация кислорода тканями уменьшается в результате воздействия различных ингибиторов фермен­ тов биологического окисления, вследствие глубоких нарушений гомео284

стаза, за счет нарушения синтеза ферментов и дезинтеграции мембран­ ных структур клетки. Классическим примером первично-тканевой гипоксии является от­ равление цианидами. Цианиды инактивируют цитохромоксидазу — конеч­ ный фермент дыхательной цепи, клетки теряют способность утилизиро­ вать кислород даже в условиях его нормальной доставки к тканям. Нарушение синтеза дыхательных ферментов имеет место при неко­ торых авитаминозах. Так, дефицит витамина В 1 (тиамина) приводит к раз­ витию болезни бери-бери. Это заболевание встречается в странах ЮгоВосточной Азии, где основным продуктом питания является очищенный рис, практически полностью лишенный тиамина. При недостатке тиами­ на нарушается утилизация кислорода, поскольку тиаминпирофосфат в качестве коэнзима участвует в прямом окислении глюкозы. При первично-тканевой гипоксии резко уменьшается коэффициент утилизации кислорода тканями. Поэтому при нормальной оксигенации артериальной крови значительно возрастает напряжение кислорода в венозной крови, соответственно уменьшается артериовенозная разница по кислороду (рис 10 1, Д). Г и п о к с и я н а г р у з к и возникает при сверхинтенсивной деятельнос­ ти какого-либо органа или ткани. Резко возрастающий кислородный за­ прос таких органов или тканей полностью не обеспечивается даже в ус­ ловиях полной мобилизации всех возможных функциональных резервов систем транспорта и утилизации кислорода. Подобная форма гипоксии может, например, возникнуть в скелетных мышцах при очень тяжелых физических нагрузках, являясь пусковым механизмом утомления. Гипо­ ксия нагрузки формируется в комплексе нейронов, входящих в очаг эпи­ лептической активности. Известно, что при эпилепсии локальный мозго­ вой кровоток в зоне эпиактивности может возрастать в 4—6 раз, однако даже столь увеличенное кровоснабжение не в состоянии полностью удов­ летворить кислородный запрос интенсивно работающих нейронов. Гибель нейронов в очаге эпиактивности протекает по тем же механизмам, что и при дефиците кислородоснабжения при ишемии. Г и п о к с и я с м е ш а н н о й э т и о л о г и и встречается наиболее часто и представляет собой сочетание двух и более ее типов. Перечисленные выше виды кислородного голодания развиваются сравнительно редко, чаще возникают различные их комбинации. Как правило, первично воз­ никающая гипоксия любого типа, достигнув определенной степени, вы­ зывает нарушения деятельности других органов и систем, участвующих в обеспечении биологического окисления. Например, хроническая гипок­ сия любого генеза обычно осложняется нарушением функции дыхатель­ ных ферментов и присоединением кислородной недостаточности ткане­ вого характера. При раковой кахексии первично-тканевая гипоксия может сочетаться с респираторной, циркуляторной и гемической гипоксией Та­ ким образом, очевидно, что любая тяжелая гипоксия носит смешанный характер. 285

10.2. Компенсаторно-приспособительные реакции при гипоксии В развитии гипоксии можно условно выделить две стадии. Перво­ начально, благодаря компенсаторно-приспособительным реакциям орга­ низм способен поддерживать нормальное снабжение тканей кислородом. При истощении приспособительных механизмов развивается стадия де­ компенсации, или собственно кислородное голодание клеток. С р о ч н ы й э т а п а д а п т а ц и и начинается сразу же при возникновении гипоксии. Этот начальный этап экстренной адаптации сопряжен преиму­ щественно с активацией систем транспорта кислорода. За счет углубле­ ния и учащения дыхания, расширения бронхов (вследствие увеличения симпатической активности) нарастает альвеолярная вентиляция. Увели­ чивается кислородная емкость крови вследствие усиленного вымывания эритроцитов из костного мозга, выброса депонированной крови, изме­ нения сродства гемоглобина к кислороду. Гипоксия вызывает расширение мелких артерий и артериол прак­ тически во всех сосудистых бассейнах, за исключением малого круга кро­ вообращения. Увеличение осмолярности крови, содержания в ней про­ дуктов распада АТФ, молочной кислоты также вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудистых стенок и вазодилатацию. Система кровообращения при гипоксии переходит на гиперкинетический тип цир­ куляции: возрастают ударный объем сердца и частота сердечных сокра­ щений, увеличиваются объем циркулирующей крови и венозный возврат, наблюдается феномен централизации кровообращения, который про­ является в преимущественном кровоснабжении жизненно важных ор­ г а н о в — с е р д ц а , головного мозга, легких — з а счет уменьшения крово­ снабжения кожи, скелетных мышц, желудочно-кишечного тракта. Гипоксия является мощным стрессорным фактором, который вызы­ вает активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и увеличивает выброс глюкокортикостероидов, повышающих стабильность клеточных мембран, в том числе мембран лизосом. Активация симпатико-адреналовой системы, гликогенолиза, глюконеогенеза, гликолиза так­ же весьма характерны для периода срочной адаптации к гипоксии. Аварийная интенсификация внешнего дыхания и системы кровооб­ ращения не может обеспечить стойкого и длительного приспособления к гипоксии, так как требует для своего осуществления повышенного потреб­ ления кислорода. Хорошо известен гипоксический парадокс, который состоит в т о м , что в период экстренной адаптации к экзогенной гипоксии потребление кислорода организмом не только не снижается, но даже, наоборот, возрастает. При многократно повторяющихся реализациях срочной программы адаптации к гипоксии умеренной интенсивности фор­ мируется качественно иной тип приспособления к дефициту кислорода — долговременная адаптация. Д о л г о в р е м е н н ы й э т а п а д а п т а ц и и характеризуется увеличением синтеза структурных белков в системах, ответственных за транспорт кис286

лорода. В сердце, мозге, легких, дыхательных мышцах происходит ново­ образование капилляров, увеличиваются масса дыхательных мышц, коли­ чество легочных альвеол. Гиперплазия костного мозга приводит к увели­ чению гематокритного числа содержания гемоглобина в крови. Умеренная гипоксия ведет к активации генетического аппарата клетки, увеличению биогенеза митохондрий и других клеточных структур. При разных видах гипоксии эффективность описанных компенсатор­ но-приспособительных реакций различна. Так, при респираторной и цир­ куляторной гипоксии ограничены возможности адаптивных реакций в с и ­ стемах внешнего дыхания и кровообращения. При первично-тканевой гипоксии неэффективны компенсаторно-приспособительные реакции в системе транспорта кислорода.

10.3. Нарушение обмена веществ и физиологических функций при гипоксии Нарушения обмена веществ и физиологических функций, вызван­ ные дефицитом кислородоснабжения, прогрессируют при недостаточно­ сти или истощении компенсаторно-приспособительных реакций. Перво­ начально метаболические нарушения проявляются в уменьшении синтеза макроэргических соединений и изменениях углеводного обмена. Акти­ вируются гликолиз, гликогенолиз, увеличивается продукция пирувата и лактата; кислотно-основное состояние смещается в сторону ацидоза. Недостаточность окислительных процессов влечет за собой нару­ шение липидного, белкового, электролитного обмена. При нарушении метаболизма липидов накапливаются промежуточные продукты обмена: ацетон, ацетоуксусная и (З-оксимасляная кислоты, возрастает перекисное окисление липидов. Накапливаются также промежуточные продукты белкового обмена, устанавливается отрицательный азотистый баланс. Синтетические процессы снижены, при дальнейшем нарастании тяжести гипоксии первичная активация гликолиза сменяется его угнетением; уси­ ливаются процессы деструкции и распада тканей. Клеточные нарушения при гипоксии обусловлены описанными выше изменениями метаболизма. П е р в и ч н ы й м е х а н и з м н а р у ш е н и я клеточных ф у н к ц и й п р и гипоксии связан с нарушением баланса ионов кальция в клет­ ках. Недостаток АТФ в клетке немедленно сказывается на важнейших и весьма энергоемких процессах ионного обмена. Снижается активность Са 2 + -АТФазы, нарушается активность электрогенного 3 № + / 2 К + насоса. Деполяризация клеточной мембраны ведет к открытию потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов и увеличению притока ионов натрия и кальция в клетку. Внутриклеточный ацидоз вызывает активацию Ыа+/Н+ ионообменного механизма, что также способствует накоплению ионов натрия в клетке. Увеличение концентрации натрия в примембран287

ном слое ведет к угнетению, а затем к инверсии работы 3 № + / С а 2 + ионо­ обменного механизма, следовательно, уменьшается отток Са 2 + из клетки в обмен на входящие № + . Также происходит снижение электрического потенциала мембраны митохондрий, что влечет за собой уменьшение, а затем и потерю способности митохондрий аккумулировать внутриклеточ­ ный кальций. Повышение концентрации ионов кальция в клетке вызывает актива­ цию протеаз и фосфолипаз, что приводит к гидролизу фосфолипидов мембраны, нарушению их структуры и функции. В результате становятся более выраженными нарушения кальциевого обмена, ускоряются процес­ сы накопления кальция в клетке. Образование такого порочного круга в итоге вызывает серьезные функциональные нарушения, а затем и гибель клетки. В дополнение к этому накопление № + и Са 2 + в клетке увеличивает осмолярность цитоплазмы, что влечет за собой приток воды в клетку и формирование гипоксического отека тканей. При гипоксии в различных тканях выявлено увеличение продукции оксида азота. Умеренная активация эндотелиальной и нейрональной N 0 синтазы, видимо, имеет адаптивное значение: умеренная активация про­ дукции N 0 сопровождается р а с ш и р е н и е м прекапиллярных сосудов, снижением адгезии и а г р е г а ц и е й т р о м б о ц и т о в , активацией синтеза стресс-белков, защищающих клетку от повреждений. Однако гиперпро­ дукция оксида азота оказывает повреждающее действие, особенно на нервные клетки. К тому же гипоксия нервной ткани увеличивает секре­ цию глутамата, который оказывает не только возбуждающее медиаторное, но и цитотоксическое действие, вызывая гибель нейронов. Чувствительность различных тканей к недостатку кислорода неоди­ накова: в первую очередь при гипоксии страдает нервная система. Перво­ начальное эмоциональное и двигательное возбуждение (состояние эйфо­ рии) при длительной и глубокой гипоксии сменяется генерализованным торможением, адинамией; возникают грубые нарушения высшей нервной деятельности вплоть до потери сознания.

10.4. Коррекция гипоксии: необходим избыток или недостаток кислорода? Поскольку гипоксия обусловлена уменьшением кислородоснабжения тканей, представлялась вполне естественной коррекция гипоксических состояний путем обогащения вдыхаемого воздуха кислородом. Дейст­ вительно, гипербарическая оксигенация, дыхание газовыми смесями с увеличенным содержанием кислорода весьма эффективны при глубокой циркуляторной гипоксии, когда компенсаторно-приспособительные ре­ акции практически полностью исчерпаны. Однако нельзя забывать, что кислород является мощным окислите­ лем, его избыток токсичен для организма. Поэтому в случаях умеренной гипоксии разного происхождения применяют периодическое дыхание газовыми смесями с содержанием 10—12 % кислорода. 288

Метод гипокситерапии основан на повышении компенсаторных воз­ можностей организма, мощности собственных систем транспорта и ути­ лизации кислорода. Этот метод оказался эффективным при некоторые формах гемической гипоксии (гипопластической и железодефицитной анемиях, пострадиационных нарушениях кроветворения), хронических неспецифических заболеваниях легких, гипоксии нагрузки.

Глава 1 1 . Механизмы опухолевого роста Клеточное размножение — фундаментальный биологический про­ цесс, обеспечивающий преемственность поколений, образование мно­ гоклеточных организмов на ранних стадиях их развития, гомеостаз уже сформированных органов и тканей. В последнем случае имеется в виду постоянное (хотя и в разной степени выраженное) обновление всех тка­ ней, поддерживаемое балансом процессов клеточной гибели (апоптоз) и клеточного размножения (пролиферация). В организме человека ежедневно гибнут и рождаются десятки мил­ лиардов клеток. Координировать эти процессы в «интересах» организма призвана чрезвычайно сложная система регуляции, которая включает, в частности, множество гуморальных факторов, секретируемых во внутрен­ нюю среду организма специализированными органами (эндокринная ре­ гуляция) и отдельными клетками (паракринная регуляция). Эти факторы могут оказывать как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на процесс клеточного деления. Его «мишенями», как правило, могут быть не все клетки, а лишь те, которые имеют на своей поверхности особые структуры — рецепторы, способные воспринимать этот стимул и переда­ вать его во внутреннюю среду клетки. Этот так называемый митогенный сигнал индуцирует каскад биохимических реакций (в основном фосфорилирования) и как итог — вхождение клетки в цикл деления. Напротив, факторы, блокирующие клеточное размножение, индуцируют выход клет­ ки из цикла. Принципиально таким же способом реализуется и феномен клеточ­ ной гибели — одни клетки секретируют, а другие воспринимают факто­ ры, побуждающие их к «самоубийству», которое осуществляется в резуль­ тате м н о ж е с т в а с т р о г о к о о р д и н и р о в а н н ы х б и о х и м и ч е с к и х реакций. Трудно переоценить значение апоптоза — именно таким способом орга­ низм избавляется от стареющих и функционально дефектных клеток, не­ сущих потенциальную угрозу ракового перерождения. Нарушение этой сложной системы регуляции на любом ее этапе может привести к опухолевой трансформации, т.е. к нерегулируемому (не подчиняющемуся сигналам) клеточному размножению. Таким образом, установлено, что, во-первых, существует много причин ракового пере­ рождения клетки, и, во-вторых, рост опухоли может быть обусловлен как усилением клеточного размножения, так и ослаблением клеточной гибе­ ли. По достижении числа клеток, превышающего некий критический уро­ вень, возникает опухоль, развивающаяся по своим особым законам и ста­ новящаяся более автономной и злокачественной. 290

Детальное выяснение механизма клеточного деления, с одной сто­ роны, и опухолевой трансформации клетки — с другой, стало возможным только в последней четверти XX в. Основными предпосылками для этого были расшифровка структуры, функции и регуляции гена, развитие ген­ ной и клеточной инженерии, компьютеризация научного поиска. Очень важно и то обстоятельство, что фундаментальные биологические процес­ сы чрезвычайно консервативны и сохраняют свои основные черты у эволюционно далеких видов. Это позволяет использовать в исследованиях наряду с традиционными экспериментальными животными более простые и доступные анализу организмы (дрозофила, дрожжи, нематоды и т.п.).

11.1. Механизмы клеточного деления Э н д о к р и н н а я , п а р а к р и н н а я и а у т о к р и н н а я р е г у л я ц и я . В норме клетки делятся исключительно под воздействием различных факторов внутренней среды организма (и внешних — по отношению к клетке). В этом состоит их коренное отличие от трансформированных клеток, деля­ щихся под воздействием эндогенных стимулов. Существуют два типа физиологической регуляции — эндокринная и паракринная. Эндокринная регуляция осуществляется специализированными органами (железами внутренней секреции), в числе которых гипофиз, надпочечники, щитовид­ ная, паращитовидная, поджелудочная и половые железы. Они секрети­ руют продукты своей активности в кровь и оказывают генерализованное воздействие на весь организм. Паракринная регуляция характеризуется тем, что в одной и той же ткани соседние клетки воздействуют друг на друга посредством секретируемых и распространяющихся диффузией активных веществ. К числу таких митогенных стимуляторов (полипептидные ростовые факторы) относятся эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, интерлейкин-2 (фактор роста Т-клеток), фактор роста нервов и множество других. Аутокринная регуляция, характерная для опухолевых клеток, отли­ чается от паракринной тем, что одна и та же клетка является и источни­ ком ростового фактора, и его мишенью. Результат — непрекращающееся, самоподдерживающееся митогенное «возбуждение» клетки, приводящее к нерегулируемому размножению. При этом клетка не нуждается во вне­ шних митогенных стимулах и становится полностью автономной. П е р е н о с м и т о г е н н о г о с и г н а л а — процесс многоэтапный. В зави­ симости от типа клетки и от конкретного митогенного стимула реализу­ ется один из множества сигнальных путей. Ниже в качестве «прототипа» описан так называемый МАР-киназный каскад. Ростовые факторы (регуляторы пролиферации) секретируются одними клетками и действуют паракринным образом на другие. Это не­ большие белки. Полипептидная цепь EGF (epidermal growth factor) состоит, например, из 53 аминокислот. Существует несколько семейств ростовых 291

факторов, представитель каждого из которых объединен структурным и функциональным сходством. Одни из них стимулируют пролиферацию (например, EGF и PDGF, platelet-derived growth factor, тромбоцитарный фактор роста), а другие (TGF-p, TNF, интерфероны) — подавляют. Рецепторы расположены на клеточной поверхности. Каждая клет­ ка имеет присущий ей репертуар рецепторов и соответственно свой осо­ бый набор ответных реакций. Очень важное в функциональном отноше­ нии семейство образуют так называемые тирозинкиназные рецепторы (ТКР), обладающие ферментативной (протеинкиназной) активностью. Они состоят из нескольких доменов (структурно-функциональных блоков): внеклеточного (взаимодействующего с лигандом — в данном случае с ростовым фактором), трансмембранного и подмембранного, обладаю­ щего тирозинпротеинкиназной активностью. В зависимости от структу­ ры ТКР подразделяют на несколько субклассов. При связывании с ростовыми факторами (например, EGF) молеку­ лы рецепторов димеризуются, их внутриклеточные домены сближаются и индуцируют межмолекулярное автофосфорилирование по тирозину. Этоттрансмембранный перенос сигнала — начало волны «возбуждения», распространяющейся затем в виде каскада реакций фосфорилирования внутрь клетки и достигающей в итоге хромосомного аппарата ядра. ТКР обладают тирозинкиназной активностью, но по мере продвижения сиг­ нала внутрь клетки тип фосфорилирования меняется на серин/треониновый. Ras-белки. Одним из наиболее важных является сигнальный путь с участием Ras белков (это подсемейство так называемых G-белков, обра­ зующих комплексы с гуаниловыми нуклеотидами; Ras-GTP — активная форма, Ras-GDP — неактивная). Этот путь — один из основных в регуля­ ции клеточного деления у высших эукариот — настолько консервативен, что его компоненты способны заменить соответствующие гомологи в клет­ ках дрозофилы, дрожжей и нематод. Он опосредует многочисленные сиг­ налы, исходящие из окружающей среды, и функционирует, по-видимо­ му, в каждой клетке организма. Ras играет роль своеобразного турникета, через который должен пройти почти любой из поступающих в клетку сиг­ налов. Критическая роль этого белка в регуляции клеточного деления из­ вестна с середины 80-х годов, когда активированная форма соответству­ ющего гена (онкоген Ras*) была обнаружена во многих опухолях человека. Активация онкогена (онкогены — гены, вызывающие нерегулируемое кле­ точное деление) — одно из главных событий канцерогенеза. Это такое повреждение нормального, участвующего в регуляции клеточного размно­ жения гена (протоонкогена — нормального клеточного гена, способного при нарушении структуры индуцировать опухолевый рост), которое де-

* Названия онкогенов в ряде случаев ( н о н е всегда) происходят о т т е х р е т р о в и русов, в которых они были первоначально обнаружены, и, как правило, не отражают их функционального назначения.

292

лает его перманентно работающим (активным) и, тем самым, индуциру­ ющим столь же непрерывное (нерегулируемое) клеточное деление. По­ скольку в регуляции клеточного размножения принимает участие мно­ жество клеточных г е н о в ( п р о т о о н к о г е н о в ) , п о в р е ж д е н и е к о т о р ы х потенциально способно вызывать опухолевый рост, то соответственно существует и множество (несколько десятков, а возможно и сотен) онко­ генов. В конкретной ситуации Ras-опосредованного сигнального пути (на­ пример, при взаимодействии EGF с рецептором) димеризация последнего приводит к автофосфорилированию одного из остатков тирозина в его подмембранном домене. В результате этого становится возможной са­ мосборка («рекрутирование» в комплекс) ряда белков, расположенных ниже в сигнальном пути (адаптерный белок Grb2, белок Sos1). Этот мультибелковый комплекс локализован в плазматической мембране. МАР-киназный каскад. МАР-киназы (mitogen activated protein kinases) — серин/треониновые протеинкиназы, активируемые в резуль­ тате митогенной стимуляции клетки. Киназный каскад возникает как след­ ствие последовательной активации одного фермента другим, стоящим «выше» в сигнальном пути. Как следствие стимуляции белка Ras и фор­ мирования подмембранного комплекса повышается активность двух цитоплазматических серин/треониновых МАР-киназ (известных так же как ERK1 и ERK2, extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2), кото­ рые перемещаются из цитоплазмы в ядро клетки, где фосфорилируют ключевые факторы транскрипции — белки-регуляторы активности раз­ личных генов. Активация транскрипции. Группа генов, определяющих вхождение клетки в фазу S, активируется транскрипционным фактором АР-1 — ком­ плексом белков Jun и Fos (гены, их кодирующие — c-Jun и c-Fos, отно­ сятся к числу протоонкогенов; с — от cell, обозначает их клеточное про­ и с х о ж д е н и е в о т л и ч и е от в и р у с н ы х о н к о г е н о в v-Jun и v - F o s ) . Эти транскрипционные факторы могут взаимодействовать между собой с об­ разованием множества гомо- и гетеродимеров, связывающихся с опре­ деленными участками ДНК и стимулирующих синтез РНК на прилежащих к этим участкам генах. МАР-киназы повышают активность АР-1 двояким образом: • опосредованным, активируя гены, кодирующие эти транскрипцион­ ные факторы, и увеличивая тем самым их содержание в клетке; • прямым, фосфорилируя входящие в их состав сериновые и треониновые остатки. В результате активации генов продуцируются белки, необходимые для синтеза ДНК и последующего митоза. Некоторые из новообразован­ ных белков (Fos, Jun, Мус), известные как белки раннего ответа (immediateearly proteins), выполняют регуляторные функции; связываясь со специ­ фическими участками ДНК, они активируют прилежащие гены. Другую группу составляют такие ферменты, как тимидинкиназа, рибонуклео293

тидредуктаза, дигидрофолатредуктаза, тимидилат-синтаза, орнитиндекарбоксилаза, ДНК-полимеразы, топоизомеразы и ферменты, которые имеют непосредственное отношение к синтезу ДНК. Кроме того, усили­ вается общий белковый синтез, поскольку при каждом цикле удвоения воспроизводятся все клеточные структуры. Р е а л и з а ц и я м и т о г е н н о г о с и г н а л а . Результатом переноса митогенного сигнала является реализация сложной программы клеточного деления. Клеточный цикл. Клетки могут находиться в одном из трех состоя­ ний — в цикле деления, в стадии покоя с сохранением возможности воз­ врата в цикл и, наконец, в стадии терминальной дифференцировки, при которой способность к делению полностью утрачена. Образовывать опу­ холи могут только те клетки, которые сохранили способность к делению. Цикл удвоения разных клеток человека варьирует от 18 ч (клетки ко­ стного мозга) до 450 ч (клетки крипт толстой кишки), в среднем — 24 ч. Митоз (М) и синтез ДНК (фаза S), между которыми выделяют 2 промежу­ точных (gap) периода — G 1 и G 2 , наиболее заметны; во время интерфазы (период между двумя делениями) клетка растет и готовится к митозу. В период фазы G 1 существует момент (так называемая точка рестрикции R), когда осуществляется выбор между вхождением в следующий цикл деления или переходом в стадию покоя G 0 . Вхождение клетки в цикл де­ ления — процесс вероятностный, определяемый сочетанием ряда усло­ вий (внутренних и внешних); однако после того, как выбор сделан, по­ с л е д у ю щ и е этапы с о в е р ш а ю т с я а в т о м а т и ч е с к и . Хотя клетка может блокироваться на той или иной стадии цикла деления, обычно это может быть следствием каких-то особых обстоятельств. Особенно важными в цикле являются моменты вхождения клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G/S) и митоз (граница фаз G 2 /M), где действуют своеобразные «контрольно-пропускные пункты» (checkpoints), которые проверяют в первом случае целость ДНК (ее готовность к репли­ кации), а во втором — завершенность репликации. Клетки с поврежден­ ной или недореплицированной ДНК блокируются на границе соответству­ ющих фаз, что предотвращает возможность передачи потомству дефектов ее структуры в виде мутаций, делеций и иных нарушений. Некая система надзора, по-видимому, существующая в клетке, индуцирует систему ре­ парации ДНК, после завершения которой продвижение клетки по циклу может быть продолжено. Альтернативой репарации является апоптоз, радикальным образом устраняющий опасность возникновения в организ­ ме клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Конкретный вы­ бор зависит от множества условий, в том числе от индивидуальных осо­ бенностей клетки. Процесс репликации ДНК сложен и длителен (занимает несколько часов), поскольку весь генетический материал клетки должен быть вос­ произведен абсолютно точно. При возникновении в нем каких-либо от­ клонений клетка блокируется на подходе к митозу (на границе фаз G 2 /M) 294

и также может подвергнуться апоптозу. Защитное значение checkpoints трудно переоценить, поскольку их функциональные дефекты в конечном итоге имеют следствием и опухолевую трансформацию клетки и прогрес­ сию уже сформировавшейся опухоли. Циклические реакции. Существуют два семейства белков, «движу­ щих» клеточный цикл — циклин(сусНп)-зависимые серин/треониновые протеинкиназы (Cdk, cyclin-dependent kinases) и сами циклины. Циклины регулируют активность Cdk и тем самым их способность модифициро­ вать структуры-мишени, непосредственно участвующие в метаморфозах цикла. С их участием осуществляются такие важные этапы цикла, как де­ зинтеграция ядерной мембраны, конденсация хроматина, формирование веретена и ряд других. Cdk активны только в комплексе с одним из циклинов. В связи с этим сборка и активация многочисленных комплексов Cdkcyclin, а также их диссоциация — ключевые моменты клеточного цикла. Как следует из их названия, циклины синтезируются и распадаются в строго определенные моменты цикла, различные для разных циклинов. Имеется три основных их класса: й ^ ц и к л и н ы , необходимые для прохож­ дения G y S , S-циклины — для прохождения S-фазы и G 2 (или митотические) — циклины для вхождения в митоз. В клетках млекопитающих име­ ется также несколько семейств Cdk, участвующих в разных регуляторных влияниях. Удаление того или иного циклина из внутриклеточной среды строго в определенный момент столь же важно, как и его появление (уст­ ранение циклинов из внутриклеточной среды достигается как их дегра­ дацией, так и блоком синтеза), например в митозе (на границе мета- и анафазы) в результате протеолиза один из циклинов быстро деградиру­ ет; если же этого не происходит, то митоз не может завершиться и разде­ ления дочерних клеток не происходит. Продвижение в фазе S требует активации киназ Cdk2, Cdk4 и Cdk6, которые взаимодействуют с в ^ ф а з н ы м и циклинами (в частности, с cyclin D). Комплекс Cdc2 с первым й ^ ф а з н ы м циклином индуцируеттранскрипцию гена следующего циклина и т.д., продвигая клетки все дальше по цик­ лу. Cdc2-cyclin D в самом начале замещается на Cdc2-cyclin Е, а тот в свою очередь — на Cdc2-cyclin А, активирующий аппарат синтеза ДНК. Когда клетка входит в S-фазу, й ^ ц и к л и н ы деградируют и появляются вновь лишь в фазе G 1 следующего цикла. Контрольно-пропускные пункты (checkpoints — англ.). Любое стрессорное воздействие (например, отсутствие питательных веществ, гипоксия, особенно повреждение ДНК) блокирует движение'по циклу в одном из двух упомянутых выше контрольных пунктов (checkpoints). Во время этих остановок активируются механизмы надзора, способные: •

обнаружить повреждение ДНК;

•

передать сигнал неблагополучия, блокирующий синтез ДНК или митоз; активировать механизмы репарации ДНК.

•

295

Благодаря этому обеспечивается стабильность генома. Как упоми­ налось выше, механизм контроля G / S блокирует репликацию ДНК и ак­ тивирует процессы репарации (или индуцирует апоптоз), тогда как меха­ низм контроля G 2 /M з а п р е щ а е т митоз до з а в е р ш е н и я р е п л и к а ц и и Дефекты этих механизмов могут привести к появлению дочерних клеток с поврежденным геномом. В механизме checkpoint участвуют комплексы Cdk-cyclin и ряд допол­ нительных белков — Rb, р53 и другие. Их совокупность образует систему «тормозов», не позволяющих клетке делиться в отсутствие адекватных стимулов. Гены, кодирующие эти белки, называют генами-супрессорами. Особая значимость этой системы заключается в том, что раковая трансформация

клетки

становится

возможной

лишь

после

ее

инактива­

ции. В соматической клетке существуют по два аллеля каждого из генов, в т о м числе и генов-супрессоров, и, следовательно, для их инактивации необходимы два независимых события (например, делеция одного алле­ ля и мутация другого). Именно по этой причине «спорадические» опухоли появляются относительно редко (вероятность возникновения в одной клетке нескольких независимых мутаций, причем поражающих один и тот же локус обеих хромосом, относительно невелика), а «семейные» чрез­ вычайно часты (в «раковых» семействах один из двух наследуемых алле­ лей того или иного гена-супрессора исходно дефектен). В последнем слу­ чае система «тормозов» у всех клеток данного организма обеспечивается лишь одним нормальным аллелем, что резко снижает ее надежность и повышает риск возникновения опухоли. Именно это и происходит при наследственной ретинобластоме (делеция одного аллеля Rb) и других наследственных синдромах (делеция или повреждение одного аллеля р53 или других генов-супрессоров). У клеток с дефектным или отсутствующим белком-супрессором р53 контрольный пункт G y S неполноценен. Это проявляется в том, что повреж­ дения ДНК, индуцированные ионизирующей радиацией или каким-либо другим способом, не приводят ни к задержке клеток на границе фаз G 1/S, ни капоптозу. В результате в популяции накапливаются клетки с мно­ жественными нарушениями структуры ДНК; появляется и со временем нарастает нестабильность генома, которая способствует возникновению новых клеточных клонов. Их естественный отбор лежит в основе опухоле­ вой прогрессии — постоянного «дрейфа» опухоли ко все большей авто­ номности и злокачественности. А п о п т о з (или программируемая клеточная гибель) — широко рас­ пространенный биологический феномен клеточного «самоубийства», ко­ торое индуцируется либо разнообразными внешними стимулами, либо неразрешимыми «внутренними» конфликтами (например, невозможнос­ тью репарации повреждений ДНК). Роль апоптоза велика не только в фор­ мообразовательных процессах во время эмбриогенеза (формирование органов, замена одних тканей другими, резорбция временных органов и т.д.), но и в поддержании тканевого гомеостаза во взрослом организме. 296

В регуляции тканевого гомеостаза гибель клетки выполняет функцию, комплементарную митозу. У опухолевых клеток программа гибели клеток в большинстве случаев блокирована, что вносит существенный вклад в увеличение массы опухоли. Механизмы апоптоза. Принципиальное значение имеет тот факт, что механизмы апоптоза чрезвычайно консервативны и сохраняют свои основные закономерности у весьма далеких в эволюционном отношении организмов. Это обстоятельство позволило идентифицировать у млеко­ питающих (в частности у человека) гены, гомологичные генам апоптоза у нематоды, — организма, у которого впервые была обнаружена и изучена генетическая система, управляющая этим процессом. В результате у млекопитающих были идентифицированы гены се­ мейства Вс1-2. Роль самого Вс1-2 и некоторых его гомологов — антиапоптическая (предотвращение гибели клеток), тогда как у других членов се­ мейства, например Вах, — проапоптическая. Белки Вах и Вс1-2 способны к комплексообразованию друг с другом. В зависимости от относительно­ го внутриклеточного содержания про- и антиапоптических белков реша­ ется судьба данной клетки. Механизм действия белков семейства Вс1-2 не до конца ясен. Большое функциональное значение имеет механизм апоптоза, ин­ дуцируемого через специфические рецепторы CD95 (трансмембранный белок-рецептор размером 45 кДа, который при связывании со специфи­ ческим лигандом или антителами передает сигнал к апоптозу) и TNF-R (tumor necrosis factor receptor, рецептор фактора некроза опухолей). Эти рецепторы, объединяемые сходством внеклеточных доменов, входят в состав большого семейства. Лигандами (молекулами, специфически вза­ имодействующими с рецепторами TNF-R и CD95) являются соответствен­ но TNF и CD95-L, которые представляют собой трансмембранные белки, но могут функционировать и в растворимой, «свободной» форме. Осо­ бенно интересен, с онкологической точки зрения, TNF — цитокин, произ­ водимый многими клетками (макрофагами, моноцитами, лимфоидными клетками, фибробластами) в ответ на воспаление, инфекцию и другие стрессорные воздействия. Он индуцирует широкий спектр иногда проти­ воположных по направленности реакций, включая лихорадку, шок, некроз опухоли, анорексию; а также иммунорегуляторные сдвиги, клеточное раз­ множение, дифференцировку и апоптоз. В этом случае апоптоз осуще­ ствляется с участием специфической цистеиновой протеазы ICE, разру­ шающей многие внутриклеточные белки-мишени. Гиперэкспрессия ICE в клетке вызывает апоптоз.

11.2. Патофизиология клеточного деления «Базовые» (исполнительные) механизмы деления нормальной и опу­ холевой клетки одинаковы и осуществляются одними и теми же фермен­ тными системами. Различия же заключаются в регуляции этого процес­ са, в частности в тех стимулах, которые его «запускают». 297

Принципиальное различие между нормальной и опухолевой клетками заключается в т о м , что переход от покоя к д е л е ­ н и ю (G 0 -> первой из них инициируется в н е ш н и м и стиму­ л а м и (и, следовательно, осуществляется «в интересах» орга­ низма и под его контролем), тогда как второй — внутренними с т и м у л а м и , что делает процесс ее деления автономным. В основе опухолевой трансформации клетки лежат активация онкогенов и повреждение генов-супрессоров. 1 1 . 2 . 1 . Активация онкогенов В середине 80-х годов утвердилась концепция, согласно которой онкоген (дефектный «экземпляр» нормального гена — протоонкогена) возникает как следствие повреждения последнего тем или иным спосо­ бом. Такое превращение называют активацией онкогена. Протоонкогены — «акселераторы» клеточного деления, их функция проявляется как доминантный признак, т.е. становится явной при активации даже одного из двух присутствующих в клетке аллелей. Какие именно гены могут транс­ формироваться в онкогены? Очевидно, что этим свойством обладают гены, участвующие позитивным образом в переносе митогенного сигна­ ла. При этом неважно, какое именно место они занимают в сигнальном пути. Так, гены, кодирующие различные ростовые факторы, их рецепто­ ры, белки Ras, некоторые из МАР-киназ, а также транскрипционные фак­ торы, — все они в результате повреждения их структурной или регуляторной части могут превращаться в онкогены (общее их число достигает сегодня нескольких десятков и растет по мере углубления представле­ ний о механизмах клеточного.деления). При повреждении какого-либо из этих генов тем или иным спосо­ бом (факторами физическими или химическими, эндогенными или экзо­ генными) структура кодируемого им белка может оказаться фиксирован­ ной в активной к о н ф о р м а ц и и . Таким о б р а з о м , эффект воздействия внешнего стимула на нормальную клетку длится столько же, сколько сам стимул (имеется в виду активная конформация сигнального белка), в то же время в мутантной клетке (и в ее потомках) этот эффект оказывается закрепленным необратимо. В результате активации онкогена активиру­ ются те этапы сигнального пути, которые лежат «ниже» точки поврежде­ ния. Клетка, подчиняясь этой импульсации, непрерывно делится незави­ с и м о от присутствия в окружающей ее среде ростовых факторов и, следовательно, выходит из-под контроля организма. Активация

онкогена

может

происходить

разными

путями.

Так,

мо­

жет быть нарушена регуляция его активности или его «доза» (например, при амплификации — увеличении числа копий гена в клетке), что приво­ дит к неадекватному месту \л времени, избыточному синтезу соответству­ ющего белка (количественное изменение). В других случаях возможно повреждение самого гена, способствующее изменению структуры коди­ руемого этим геном белка и закреплению его активной конформации (ка­ чественное изменение). 298

По первому типу развиваются процессы, например, в некоторых

случаях мелкоклеточного рака легкого, при нейробластомах и глиобластомах, когда соответственно гены с-мус, [\1-тус, с-егЬВ выходят из-под нормального клеточного контроля и кодируемые ими белковые продукты образуются не вовремя и в значительном избытке. Такой же результат может быть вследствие транслокации содержащего протоонкоген локуса одной хромосомы в участок другой хромосомы, где находятся актив­ ные гены. В этом случае структурная часть гена может лишиться прежних нормальных регуляторных механизмов (промотор, энхансер и т.д.) и по­ пасть под контроль «чужого» окружения. Таков механизм активации с-гпус при лимфоме Беркитта. Ген транслоцируется из хромосомы 8 в локус ге­ нов тяжелых цепей иммуноглобулинов хромосомы 14, где попадает под действие активного промотора и транскрибируется сверх меры, что вы­ зывает трансформацию. По второму типу (т.е. с нарушением структуры кодируемого данным геном белка) развиваются процессы при многих формах опухолей челове­ ка (например, при активации онкогена Иав, непрерывно стимулирующего МАР-киназный каскад). 11.2.2. Инактивация генов-супрессоров При трансформации клеток в культуре в большинстве случаев ока­ зывается достаточно активировать один или (чаще) два онкогена для пол­ ной трансформации клетки. Однако в реальных условиях, т.е. для возник­ новения «спонтанных» опухолей человека активации о н к о г е н о в , как правило, недостаточно Бесконтрольному клеточному размножению пре­ пятствуют гены-супрессоры. О существовании супрессоров свидетельствовали определенные данные: с одной стороны, в опытах слияния клеток и образования гетерокарионов установили, что в паре нормальной и злокачественной клеток «берет верх» первая (полученный соматический гибрид терял свои туморогенные свойства). Это указывало, во-первых, ца наличие в нормальной клетке тормозящего митотическую активность фактора, отсутствующе­ го, по-видимому, в клетке опухолевой, и, во-вторых, на то, что соответ­ ствующие гены рецессивны — клетки становятся опухолевыми при утере обоих их аллелей. С другой стороны, при цитогенетическом исследовании опухолевых клеток постоянно обнаруживают делеции хромосом, довольно специфи­ ческие для разных опухолей. Предположение, что именно отсутствие со­ ответствующих генов лишает клетку митотических «тормозов», впослед­ ствии полностью оправдалось. Например, цитогенетический анализ больных ретинобластомой (злокачественная опухоль сетчатки глаза, ха­ рактеризующаяся зачастую наследственной предрасположенностью) выявляет характерную для этой формы делецию в 13-й хромосоме, где при последующем анализе выявлен ген-супрессор ИЬ. Наследственная делеция одного аллеля этого гена делает человека предрасположенным 299

к заболеванию ретинобластомой или остеосаркомами. Цитогенетические наблюдения подобного рода являются отправной точкой для прицель­ ного поиска генов-супрессоров. Гены-супрессоры кодируют белки, блокирующие, каждый своим особым образом, разные этапы митогенной стимуляции (к ним относятся р53 — главный «хранитель генома», Rb — формирующий механизм G y S checkpoint, р16 и р 2 1 - блокирующие активность комплексов cyclin-Cdk, и другие). Вероятно, ключевая роль р53 заключается в поддержании ста­ бильности генома и в индукции апоптоза при нерепарируемых повреж­ дениях ДНК или неразрешимых внутриклеточных конфликтах. Функцио­ нальная инактивация р53 способствует т р а н с ф о р м а ц и и нормальных клеток в опухолевые, с одной стороны, и прогрессии уже возникшей опу­ холи — с другой. Еще один ген-супрессор — АРС (Adenomatous Polyposis Coli) — об­ ладает, по-видимому, функцией «сторожа» (gatekeeper), обеспечивающе­ го тканевой гомеостаз. Эти белки ответственны за постоянство числа кле­ ток в о б н о в л я е м ы х тканях и за а д е к в а т н о с т ь клеточных р е а к ц и й в ситуациях, требующих роста ткани (например, при ее развитии или трав­ ме). Повреждение «сторожа» приводит к нарушению тканевого гомеостаза из-за дисбаланса клеточной гибели и пролиферации. Ген с подоб­ ной функцией находится в уникальном положении — его нарушение инициирует пролиферацию и, если последуют мутации других генов, спо­ собствует возникновению опухоли. 11.2.3. Нарушение апоптоза Характерным свойством опухолевых клеток является неполноцен­ ность механизмов программируемой клеточной гибели. Апоптоз активи­ руется разными стимулами. При нарушениях структуры ДНК или непол­ ноценности ее репликации механизмы «контрольно-пропускных пунктов» блокируют продвижение клетки по циклу и в большинстве случаев инду­ цируют апоптоз. Это обычно происходит с участием белка-супрессора р53. Однако существуют и иные, независимые от р53 пути индукции это­ го феномена. Гибель клеток наступает также при возникновении тех или иных метаболических конфликтов. Обнаружена связь апоптоза и с феноменом клеточной адгезии. Из­ вестно, что пролиферирующие нормальные клетки нуждаются в прикреп­ лении к субстрату — к внеклеточному матриксу in vivo или к твердой под­ ложке in vitro. При несоблюдении этого условия клетки останавливаются в фазе G 1 из-за подавления синтеза циклина А. Более того, нормальные клетки, открепленные от субстрата или принуждаемые расти в суспен­ зии, также претерпевают апоптоз. Этот феномен, получивший название «аноикис»(от греческого anoikis — бездомность), присущ эпителиальным и эндотелиальным клеткам, но не фибробластам. Предполагается, что интегрины — молекулы на поверхности клеточных мембран, участвующие в прикреплении клеток к твердому субстрату и в их распластывании на 300

нем, индуцируют каскад протеинкиназных реакций, блокирующих апоп­ тоз. В отсутствие клеточной адгезии программа клеточной гибели, не встречая противодействия, реализуется, по-видимому, с участием bcl-2, Ьах и ICE-подобных протеаз. Зависимость от субстрата ослаблена или вовсе отсутствует у опухолевых клеток — многие из них могут расти в сус­ пензии, что объясняется неполноценностью механизма апоптоза. Опухоль возникает как следствие нарушения тканевого гомеостаза — у с и л е н н о й клеточной пролиферации и/или с н и ­ женной клеточной гибели. В большинстве опухолей челове­ ка и м е ю т с я оба механизма, которые д о п о л н я ю т друг д р у г а . 1 1 . 2 . 4 . Н а р у ш е н и е м е х а н и з м о в р е п а р а ц и и ДНК Инициация и прогрессия опухоли являются следствием повреждений ДНК. Это обстоятельство обусловливает чрезвычайно важную роль ме­ ханизмов репарации ДНК. Особенно наглядны в этом отношении неко­ торые наследственные синдромы (пигментная ксеродерма, синдром Лин­ ча и др.), при которых механизмы репарации неполноценны. У таких больных развиваются множественные опухоли различныхтканей. Повреж­ дения ДНК могут быть разных типов (многочисленные аддукты ДНК при химическом мутагенезе, тиминовые димеры — при ультрафиолетовом облучении, одно- и двунитевые разрывы — при воздействии ионизирую­ щей радиации). Соответственно этому существует и несколько типов ре­ парации, в частности эксцизионная репарация, удаляющая поврежден­ ные тем или иным способом участки (именно она дефектна у больных пигментной ксеродермой, поэтому они предрасположены к разным ви­ дам кожного рака), и репарация неспаренных оснований (mismatch repair, MMR). Повреждение генов репарации ослабляет способность клет­ ки устранять о ш и б к и , возникающие п р и синтезе ДНК во вре­ мя фазы S клеточного цикла, а также репарировать ее д е ­ фекты, вызванные р а з л и ч н ы м и факторами о к р у ж а ю щ е й и внутренней с р е д ы , что приводит к широкомасштабной неста­ бильности генома и различным формам рака.

11.3. Опухолевый рост Клиническая онкология включает множество нозологических форм, которые в зависимости от происхождения опухоли, ее гистологической формы, локализации и ряда других факторов существенно различаются течением, прогнозом и чувствительностью к разным методам лечения. 1 1 . 3 . 1 . Классификация Опухоль (новообразование, бластома, неоплазма) — патологичес­ кое разрастание, отличающееся от других патологических разрастаний (гиперплазия, гипертрофия, регенерация после повреждения) наследст301

венно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируе­ мому росту. О п у х о л и д о б р о к а ч е с т в е н н ы е и з л о к а ч е с т в е н н ы е . Опухоли мо­ гут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли растут, раздвигая прилежащие ткани, иногда сдавливая их, но обычно не повреждая; в ряде случаев инкапсулируются. Они, как прави­ ло, не препятствуют отправлению жизненно важных функций организма, если только сама их локализация (например, в мозге) не является угро­ жающим жизни фактором. Злокачественные опухоли, напротив, оказывают генерализованное воздействие на организм, в котором они развиваются, и угрожают его жизни. Злокачественные опухоли — многочисленная группа тя­ желых, х р о н и ч е с к и х з а б о л е в а н и й , з а к а н ч и в а ю щ и х с я , как правило, летальным и с х о д о м , если отсутствует или запоз­ дала врачебная помощь. Они характеризуются инвазивным ростом (прорастают в о к р у ж а ю щ и е ткани), образуют п е р и фокальные очаги воспаления, часто метастазируют в близ­ л е ж а щ и е л и м ф а т и ч е с к и е узлы и о т д а л е н н ы е т к а н и , рас­ страивают гомеостаз организма. Г и с т о л о г и ч е с к и е т и п ы . Организм человека состоит из клеток раз­ ных типов (примерно 100) и почти все они могут трансформироваться в опухолевые. В зависимости от типа клеток, давших начало опухоли, их подразделяют на рак (происходят из клеток эпителия) и саркому (проис­ ходят из клетоксоединительной ткани). Поскольку первые возникают при­ мерно в 10 раз чаще, чем вторые, термином «рак» зачастую пользуются более широко для обозначения всех злокачественных новообразований. Локализация и г и с т о л о г и ч е с к и й тип опухоли во м н о г о м о п ­ ределяют скорость ее роста, чувствительность к разным ви­ д а м лечения, с п о с о б н о с т ь давать метастазы и р е ц и д и в ы , клиническое течение и прогноз. В связи с э т и м г и с т о л о г и ­ ческий диагноз опухоли имеет первостепенное значение для выбора с т р а т е г и и лечения. Существует много форм рака, например аденокарцинома (рак же­ лезистый — возникает из эпителия желез), рак папиллярный (образует сосочковые структуры), бронхоальвеолярный (из эпителия бронхов), плоскоклеточный, перстневидноклеточный, овсяноклеточный, мелкокле­ точный, гигантоклеточный (по форме образующих их клеток), медулляр­ ный (по внешнему сходству с тканью мозга), скирр («твердый» рак с пре­ обладанием стромальных элементов), эпидермоидный (по сходству с многослойным плоским эпителием кожи) и т.д. Саркомы подразделяют (по локализации) на саркомы костей, мяг­ ких тканей и органов, а по типу исходных клеток — на фибросаркомы, липосаркомы, лейомиосаркомы и рабдосаркомы (происходят из мышечных элементов), а также лимфосаркомы, хондросаркомы и т.д. 302

Ф а к т о р ы р и с к а . Вероятность возникновения опухоли у отдельного человека существенно зависит от условий его жизни. Факторы риска могут быть подразделены, соответственно их п р и р о д е , на т р и основные группы: вредные привычки, тяже­ лые условия труда, загрязнение о к р у ж а ю щ е й с р е д ы . К вредным привычкам, создающим повышенный онкологический риск, относятся табакокурение (около 90 % случаев рака легкого, наибо­ лее частой формы рака у мужчин, вызваны этой причиной; курение зна­ чительно повышает риск и многих других опухолей); чрезмерное употреб­ ление алкоголя (увеличение частоты рака желудка, полости рта, глотки и печени); нерациональное питание (диета, богатая жирами животного про­ исхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концент­ рацией нитратов и пестицидов); промискуитет (беспорядочные половые связи), увеличивающие риск возникновения опухолей вирусной этиоло­ гии (например, рак шейки матки, индуцируемый вирусом папилломы че­ ловека); чрезмерный загар (риск возникновения меланомы). Около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей тру­ довой деятельности, являются предположительно канцерогенными. На долю профессионального рака приходится, по-видимому, 1—4% всех злокачественных новообразований. К числу экологических факторов риска относятся — загрязнение водоемов и атмосферы промышленными отходами, содержащими кан­ церогены и радиоактивные соединения; загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами; строительство промышленных зданий и жи­ лых помещений с использованием материалов, содержащих канцероген­ ные вещества (радон, фенолы и т.п.). Г е н е т и ч е с к а я п р е д р а с п о л о ж е н н о с т ь . Большинство опухолей от­ носятся к числу «спорадических», т.е. возникающих, видимо, случайно, без явно выраженной генетической предрасположенности к ним. Однако существуют так называемые «раковые семьи» (5—10 % всех случаев зло­ качественных новообразований), когда те или иные виды опухолей с вы­ сокой частотой и в относительно раннем возрасте поражают индивидуу­ мов, связанных родственными отношениями. Для некоторых тяжелых наследственныхзаболеваний (например, синдромы Ли-Фраумени, Гард­ нера и Блума, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, семейный полипоз кишечника, атаксия-телангиэктазия и ряд других общим числом свыше 200) характерна чрезвычайно высокая (до 100 %) частота возник­ новения злокачественных новообразований. В основе п р е д р а с п о л о ж е н н о с т и к опухолям лежат наследст­ венные генетические дефекты (повреждения генов-супрессоров, генов р е п а р а ц и и повреждений ДНК, генов п р о г р а м ­ м и р у е м о й клеточной гибели). 303

11.3.2. Этиология опухолей В каждом конкретном случае возникновения онкологического забо­ левания, как правило, невозможно установить, чтоявилосьего непосред­ ственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным факто­ ром окружающей или внутренней среды организма («рак — болезнь ге­ нов»). Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в от­ ношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «ор­ кеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели). В и р у с н ы й к а н ц е р о г е н е з . Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, — ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны 8\/40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей че­ ловека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна—Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-клеточного лейкоза взрослых (ретровирус НТ1_У-1) и некоторых других. В це­ лом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека. Х и м и ч е с к и й к а н ц е р о г е н е з . Известно примерно 2 0 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способ­ ных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распростране­ ние в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), — основного представите­ ля многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), — образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активно­ сти). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табако­ курение (в 100 сигаретах содержится 1,1—1,6 мкг БП). Кроме того, в та­ бачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день си­ гарет: у людей, выкуривающих 16—25 сигарет в день, риск заболеть ра­ ком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих. Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтилмочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследован­ ных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соеди­ нений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вто­ ричные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры. Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (состав­ ляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены 304

превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метабо­ лических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспе­ цифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом вэндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметилбенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными кан­ церогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в резуль­ тате спонтанных реакций. Прямые канцерогены (нитрозамины, р-пропионлактон, диметилкарбамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболичес­ кой модификации. Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; ковалентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а так­ же индуцируют одно- и двунитевые разрывы. Р а д и а ц и о н н ы й к а н ц е р о г е н е з . О канцерогенном действии иони­ зирующего излучения стало известно вскоре после открытия естествен­ ной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего — опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндокринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирую­ щим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникаю­ щей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внут­ реннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени — облучение острое, хроническое, дробное и т.д. У л ь т р а ф и о л е т о в ы й к а н ц е р о г е н е з . Длительное воздействие сол­ нечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индук­ тором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и во­ лосами. В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК. Виды канцерогенеза различаются природой непосредствен­ но д е й с т в у ю щ е г о генотоксического фактора. М н о г о с т а д и й н о с т ь к а н ц е р о г е н е з а . Канцерогенез — длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латен­ тный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых кли­ нических проявлений опухолевого роста, может составить 10—20 лет. Опухоли имеют клональное п р о и с х о ж д е н и е , т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство — не­ регулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста. На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают ме­ тастазы — вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распрост­ ранение опухоли по всему организму. Метастазы — не независимо воз­ никшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной 305

клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опу­ холи (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям. В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии — ини­ циацию, промоцию и прогрессию. Инициация — первичное повреждение клетки — заключается в воз­ никновении мутации под воздействием различных химических и физичес­ ких факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное раз­ множение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий. Промоция. Существует множество химических веществ, так назы­ ваемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не по­ вреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Глав­ ным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутаци­ онному процессу. Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли — лишь количественное увеличение числа однородных кле­ ток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увели­ чением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изме­ нения и приобретает новые свойства — все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возника­ ют и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры. В основе п р о г р е с с и и лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления про­ изводит клон подобных себе клеток — с одинаковыми поначалу геноти­ пом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам неста­ бильности генома — этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, повидимому, дефекты гена р53), — появляются все новые клоны, различа­ ющихся гено- и фенотипически. Популяция опухолевых клеток постоянно находится под прессом ес­ тественного отбора. Преимуществом обладают клоны, наиболее быстро растущие и резистентные к защитным средствам организма и терапев306

тическим воздействиям (см. ниже). Благодаря действию отбора фенотип опухоли постоянно меняется, становясь все более агрессивным и злока­ чественным. Нестабильность генома и, как следствие, клональная гетерогенность опухоли наделяют ее особой живучестью, приспособляемостью к усло­ виям среды, сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям. Не­ прерывно видоизменяясь, претерпевая качественные изменения и про­ ходя через необратимые стадии, опухоль «дрейфует» в направлении увеличения злокачественности. 1 1 . 3 . 3 . С в о й с т в а о п у х о л е в ы х клеток i n v i t r o Многие свойства опухолевых клеток можно изучать in vitro вслед­ ствие присущей им способности легко переходить в культуру, сохраняя опухолевый фенотип. В результате широкого использования различных клеточных линий оказалось возможным выяснить молекулярные механиз­ мы канцерогенеза. И з м е н е н и я к а р и о т и п а и х р о м о с о м н ы е а б е р р а ц и и . Одно из наи­ более характерных свойств трансформированных клеток — разнообраз­ ные изменения кариотипа (анэуплоидия, гиперплоидия), хромосомные аберрации (делеции, транслокации, амплификации) и мутации генов; а также присутствие экстрахромосомных элементов, вовсе не встречаю­ щихся в клетках нормальных. В опухолевом очаге, как правило, сосуще­ ствуют клетки с различающимся кариотипом, чего никогда не бывает в нормальной ткани. В этом одно из самых характерных свойств опухоле­ вой клетки — нестабильность ее генома. Так, при цитогенетическом анализе зачастую обнаруживают специ­ фическую связь между изменением кариотипа и определенным типом опухоли: например, делеция участка длинного плеча хромосомы 13 — при ретинобластоме, участка 11 р13 — при нефробластоме, длинного плеча хромосомы 17 — при раке молочной железы; появление так называемой филадельфийской хромосомы (транслокация участка длинного плеча хро­ мосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22) — при миелоидном лейкозе. Столь специфическая связь позволяет подозревать локализацию именно в этих участках хромосом генов-супрессоров, повреждение (или удаление) которых способствует развитию опухолевого процесса. Дей­ ствительно, детальные исследования подтверждают это предположение. П р и з н а к и к л е т о ч н о й т р а н с ф о р м а ц и и в к у л ь т у р е . Трансформи­ рованные клетки (трансформация — превращение нормальной клетки в опухолевую), культивируемые in vitro, отличаются от нормальных многи­ ми свойствами. Они способны расти в культуре при низкой концентрации сыворотки и в отсутствие ростовых факторов; их размножение ограниче­ но, по-видимому, лишь питательными ресурсами среды; они постоянно пребывают в цикле деления (не переходя в фазу покоя G 0 ) и, если оста­ навливаются в тех или иных его точках, то только из-за отсутствия пита­ тельных веществ. 307

Трансформированные клетки способны неограниченно делиться в связи с отсутствием у них так называемого контактного торможения, что позволяет им размножаться многослойно (нормальные клетки, соприкос­ нувшись своими поверхностями, прекращают деление, в результате чего формируется однослойная культура). У трансформированных клеток ос­ лаблены адгезивные свойства — они утрачивают способность расплас­ тываться на подложке и прочно прикрепляться к ней. Их деление пере­ стает зависеть от прикрепления к твердому субстрату; они приобретают свойства размножаться в полужидкой среде и образуют так называемые суспензионные культуры. Последнее свойство коррелирует с опухолеродностью (способностью образовывать опухоли при имплантации живот­ ным). Опухолеродность — главный отличительный признак трансформи­ рованной клетки. И м м о р т а л и з а ц и я о п у х о л е в ы х клеток- Нормальные клетки труд­ но перевести в культуру и практически невозможно поддерживать ее дли­ тельно, поскольку после определенного числа клеточных делений (пас­ сажей) их размножение постепенно замедляется, затем прекращается полностью и клетки в конце концов погибают (так называемый барьер Хейфлика). Число пассажей, которые клетки способны пройти в культу­ ре, различно у разных видов и зависит от возраста животного, от которо­ го эти клетки были исходно получены (чем моложе организм, тем больше возможное число пассажей). По-видимому, в клетке существует некий биологический счетчик числа делений, включающий программу старения и гибели по достижении какой-то критической величины. В п р о т и в о п о л о ж н о с т ь этому т р а н с ф о р м и р о в а н н ы е клетки и м мортализованы, т.е. могут делиться неограниченно долго, не проявляя признаков старения. У них, кроме того, часто обнаруживают различные дефекты механизма апоптоза, в силу чего они способны выживать в ус­ ловиях, гибельных для нормальных клеток. Благодаря этому свойству куль­ туры опухолевых клеток можно поддерживать десятилетиями. 11.3.4. Межклеточная кооперация Установлено, что важную с д е р ж и в а ю щ у ю роль по о т н о ш е н и ю к трансформированным клеткам могут играть их с о с е д и . Роль межкле­ точной кооперации (и межклеточных контактов как механизма ее реали­ зации) в функционировании нормальных клеток чрезвычайно велика. «Асоциальность» трансформированных клеток является, в частности, следствием ослабления их контактов с другими клетками. По достиже­ нии некой критической массы трансформированные клетки способны ус­ кользнуть из-под тканевого контроля и дать начало опухоли. 11.3.5. Свойства злокачественных опухолей Злокачественные опухоли характеризуются катаплазией, метапла­ зией, дисплазией, инвазивным и деструктивным ростом, метастазированием. 308

Катаплазия (анаплазия — снижение дифференцировки ткани) — появление слабо дифференцированных или недифференцированных, похожих на эмбриональные клеток (приставка «ката» означает движение вниз, снижение уровня дифференцировки). Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки. Этот процесс протекает хаотично и нередко приводит к образованию атипичных кле­ ток, не имеющих аналогов в Нормальных тканях. Метаплазия (от латинского metaplasis — преображение) — стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровожда­ ющееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клет­ ки соединительной ткани начинают образовывать кость в неподходящем месте). Дисплазия (от л а т и н с к о г о dys — н а р у ш е н и е , р а с с т р о й с т в о и plasis — форма, образование) — нарушение в опухолевом очаге характер­ ной для данной ткани структуры, ее атипия (по своему строению, распо­ ложению и взаимоотношениям клеточных элементов опухоль резко отли­ чается от исходной нормальной ткани). Инвазивный и деструктивный рост, метастазирование. Раковые опухоли растут, инфильтрируя (прорастая) окружающие ткани и вызывая их деструкцию. Они часто дают метастазы (вторичные очаги в отдален­ ных тканях и органах). Метастазирование — м н о г о э т а п н ы й процесс, в х о д е которо­ го отбирается и выживает небольшая субпопуляция клеток, п р е д с у щ е с т в у ю щ и х в «родительской» опухоли и д а ю щ и х на­ чало в т о р и ч н ы м опухолевым очагам; в большинстве случа­ ев означает финальную с т а д и ю п р о ц е с с а . Опухоли обладают существенно разным метастатическим потенци­ алом Конечный результат определяется как свойствами самих опухоле­ вых клеток, так и условиями внутренней среды организма (теория «семе­ ни» и «почвы» — Paget, 1889). Клинически значимые метастазы появляются после многоэтапного отбора опухолевых клеток, причем каждый из эта­ пов влияет на скорость процесса в целом. Исключительно важную роль в росте опухоли (как первичного очага, так и его метастазов) играет ангиогенез. Опухоли диаметром 1—2 мм получают все необходимое посредством диффузии, однако их дальней­ ший рост зависит от кровоснабжения и, следовательно, от новообразо­ вания сосудов. Опухоль способна продуцировать стимулирующие ангио­ генез факторы, которые обусловливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из прилегающей со­ единительной ткани. Как и в физиологических условиях (заживление раны), активность ангиогенеза в опухоли определяется балансом белковрегуляторов, как позитивных (ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, трансформирующие ростовые факторы а и р , фактор некроза опухолей, простагландины Е 1 и Е2, интерлейкин-8 и др.) и негативных (ангиостатин, ингибитор хрящевой ткани, гепариназа, интерфероны а и р , тромбоспондин, тканевой ингибитор металлопротеиназ и др.). 309

Формирование метастаза — событие в принципе маловероятное. В крови онкологических больных, не имеющих метастазов, часто обнару­ живают циркулирующие опухолевые клетки. Их подавляющее большин­ ство в кровеносном русле разрушается естественными киллерами и мак­ рофагами, тогда как очень малая часть (менее 0,05 %) выживает благодаря естественному отбору на резистентность к природным «киллерам» и спо­ собность подавлять их функцию. Сохранившие жизнеспособность клетки задерживаются в узких сосудах того органа, к которому имеют тропность (многие опухоли проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани, например аденокарцинома молочной железы метастазирует в кости и головной мозг, а нейробластома — в пе­ чень и надпочечники). 11.3.6. Взаимоотношения опухоли и организма Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и про­ тиворечивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внеш­ ней с р е д о й , создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой —с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию. Развитие о п у х о л и — интерактивный п р о ц е с с (акты «агрес­ сии» опухоли ч е р е д у ю т с я с ответными «контрмерами» о р г а ­ низма). Исход э т о й борьбы предопределен г р о м а д н ы м по­ т е н ц и а л о м «агрессивности» о п у х о л и , с о д н о й с т о р о н ы , и ограниченностью защитных ресурсов организма — с д р у г о й . И м м у н н а я з а щ и т а . Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами проти­ водействия. На первых этапах действует система так называемой есте­ ственной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 10ОО) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры — крупные гранулярные лимфоциты, составляю­ щие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и мак­ рофаги. Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивает­ ся слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль. П а р а н е о п л а с т и ч е с к и й с и н д р о м — проявление генерализованно­ го воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны — состо­ яние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердеч­ но-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые ред­ кие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипоглике­ мия при опухолях больших размеров и другие. 310

Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени. Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков ске­ летных мышц (частично миокарда), атакже истощения жировыхдепо; со­ провождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусо­ вых о щ у щ е н и й . Одна из причин кахексии — повышенный ( и н о г д а на 20—50 %) расход энергии, обусловленный, по-видимому, гормональным дисбалансом. 11.3-7. М е х а н и з м ы р е з и с т е н т н о с т и о п у х о л е й к терапевтическим воздействиям Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к раз­ личным токсичным агентам, чем клетки покоящиеся. В значительной сте­ пени это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках про­ исходит синтез ДНК, на подавлении которого собственно и основано действие многих цитотоксических агентов. С этой точки зрения, казалось бы, уничтожение опухолевых клеток в организме — цель вполне дости­ жимая. Однако ситуация осложняется тем, что в организме существует много тканей, нормальное и быстрое обновление которых поддержива­ ется субпопуляцией активно пролиферирующих клеток (кожа, слизистая оболочка кишечника, кроветворные органы, половые железы). Эти ткани также сильно страдают при воздействии на организм цитотоксических со­ единений, что наблюдают в большинстве случаев химиотерапии при раке. Главная задача — определить так называемоетерапевтическоеокно, т.е. интервал доз того или иного лечебного агента, обеспечивающий макси­ мальное воздействие на опухоль и минимальное — на ткани организма. В то же время неоднократно упоминавшееся кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная ге­ терогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых кле­ точных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям. Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в процесселечения онкологических больных, что делает каждый последующий курс менее эффективным. Основными методами консервативного лече­ ния злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в про­ цессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клет­ ках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы. Г о р м о н а л ь н а я р е з и с т е н т н о с т ь о п у х о л е й . Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны, продуцируемые корой 311

надпочечников). Если под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероидные гормоны, в частности глюкокортикоиды, контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление. Глюкокортикоидные гор­ моны и, частично, прогестины, напротив, ингибируют рост клеток. Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регу­ лируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (пол­ ностью выходящие из-под контроля) опухоли. В связи с этим основной задачей является определение степени гормональной зависимости кон­ кретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии. Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локали­ зованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцируется затем в ядро, где взаимодействует с определенными последователь­ ностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов. Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — не­ обходимое условие сохранения ею гормональной зависимости. Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсут­ ствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми. Определе­ ние концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани сегодня обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарциноме матки и др. Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специ­ фических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникно­ вению гормональной резистентности опухолей. Присутствие специфического рецептора — хотя и необходимое, но далеко не достаточное условие гормональной зависимости клетки. Су­ ществуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязывающие рецеп­ торы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответству­ ющих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих ак­ тивную клеточную пролиферацию. К такому же конечному результату мо­ жет приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухо­ левых клетках р е ц е п т о р о в ростовых факторов и м и т о г е н з а в и с и м ы х ферментов. Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сиг­ нальных путей — процессы, обусловливающие гормональную резистен­ тность опухолей даже при сохранении последними специфических гор­ монсвязывающих рецепторов. Отмеченные выше характеристики опухоли — концентрация гормон­ связывающих рецепторов и активность сигнальных путей — не являются чем-то неизменным и статичным. Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частно­ сти к действию цитостатических соединений. Стероидные гормоны — не 312

исключение. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать по­ явление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувстви­ тельностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным. Р е з и с т е н т н о с т ь о п у х о л е й к х и м и о п р е п а р а т а м . Существует прин­ ципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обла­ дают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Это поло­ жение применимо и к феномену резистентности опухолей к химиопрепаратам. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилени­ ем в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксе­ нобиотиков—чужеродных соединений. Центральным звеном этого ме­ ханизма является так называемый Р-гликопротеин — белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чу­ жеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множе­ ственной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачествен­ ных опухолей характерен высокий уровень МЛУ, причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплифика­ ция в опухолевых клетках соответствующих генов группы MDR (от англ. multi-drug resistance). Одна из причин резистентности злокачественных опухолей к дейст­ вию химиопрепаратов — активация защитной системы множественной лекарственной устойчивости. Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важ­ ный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных хи­ миопрепаратов. Таким образом, в области экспериментальной онкологии сделаны фундаментальные открытия, значительно расширившие наши представ­ ления не только о том, как нормальная клетка трансформируется в опухо­ левую, но и каковы механизмы ее размножения, функционирования и ги­ бели. «Загадка рака», как ее представляли еще некоторое время тому назад, более не существует, поскольку при невыясненности пока еще многих деталей совершенно ясны основные принципы клеточной транс­ формации. Нет никаких сомнений в том, что в исторически короткий срок будут заполнены все недостающие информационные «бреши». Прогресс в теоретическом плане очевиден, однако менее существенны достиже­ ния в лечении злокачественных новообразований. Не удалось^пока выя­ вить такие биохимические особенности опухолевых клеток, которые по­ зволяли бы, с одной с т о р о н ы , идентифицировать п р о ц е с с на самых ранних, ещедоступныхлечению, стадиях его развития, и, с другой — найти ту «магическую пулю», которая избирательно поражала бы злокачествен­ ные клетки, не затрагивая нормальные. Тем не менее, есть основания для осторожного оптимизма. Во-пер­ вых, становятся все более эффективными профилактические мероприя313

тия, способные резко снизить онкологическую заболеваемость (профи­ лактика курения, алкоголизма, других вредных привычек, экологические мероприятия, улучшение условий труда). Во-вторых, развиваются мето­ ды ранней диагностики, в том числе основанные на последних достиже­ ниях молекулярной биологии и генной инженерии. В-третьих, наряду с классической лечебной триадой (хирургия, химиотерапия, облучение) для лечения онкологических больных начинают применять принципиально новые методы — иммунотерапию и фотодинамическую терапию, а также биотехнологические подходы, направленные на активацию в опухолевых клетках генов-супрессоров и проапоптических генов. При этом главной становится проблема избирательной доставки генных конструкций в опу­ холевые клетки. Весьма обнадеживающие результаты получены в поиске препара­ тов, блокирующих формирование сосудистого ложа в опухолевой ткани и позволяющих таким «обходным» путем тормозить рост опухоли Прини­ мая во внимание быстрый прогресс во всех этих направлениях, можно ожидать ощутимые практические результаты уже в ближайшем будущем.

Часть третья НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Глава 12. Патологическая физиология нервной системы Расстройства деятельности нервной системы могут быть вызваны наследственно обусловленным нарушением обмена веществ, врожден­ ными дефектами развития нервной системы, патогенным действием хи­ мических и физических факторов, расстройствами общего и местного кровообращения, аутоиммунными процессами, инфекциями, неопласти­ ческими образованиями, нарушением питания — т.е. в с е м и т е м и ж е ф а к торами, которые вызывают расстройства деятельности других органов и систем. В то же время ответ нервной системы на повреждения, вызван­ ные действием этих факторов, так же как и механизмы компенсации на­ рушенных функций, иначе говоря, патогенез болезней нервной системы, имеет ряд особенностей, которые определяются физиологией и морфо­ логией нервной системы.

1 2 . 1 . Общие реакции нервной системы на повреждение В строгом смысле слова всякое повреждение нервной системы, вы­ зывающее гибель нейронов, приводит к необратимым последствиям, по­ скольку нервные клетки взрослого не способны к делению. Тяжесть этих последствий определяется тем, в какой мере деятельность утраченных нейронов может быть компенсирована неповрежденными нейронами. При э т о м д е й с т в у ю т два главных, отчасти связанных между с о б о й м е х а н и з м а к о м п е н с а ц и и : о д и н обусловлен с п о с о б ­ ностью нейронов реорганизовывать свои синаптические кон­ такты с к л е т к а м и - м и ш е н я м и ; д р у г о й — с п о с о б н о с т ь ю нерв­ ной с и с т е м ы к обучению и ф о р м и р о в а н и ю новых навыков. Примером компенсации первого рода может служить р е и н н е р в а ция волокон какой-либо скелетной мышцы после гибели части ее мото­ нейронов в результате вирусной инфекции, когда аксоны сохранившихся мотонейронов дают дополнительные коллатерали, образующие синапти­ ческие контакты с потерявшими иннервацию мышечными волокнами. Примером компенсации второго рода могут служить новые навыки хож­ дения у людей со спинной сухоткой (tabes dorsalis) — расстройствами проприоцепции в результате нейросифилиса. Когда в результате нару315

шения проприоцепции человектеряет ощущение положения своих конеч­ ностей, он может стоять и ходить, научившись компенсировать этот де­ фект с помощью зрения. Повреждения какого-либо одного отдела нервной системы изменя­ ют деятельность других ее отделов. Эта особенность патологии нервной

системы ярко проявляется при расстройствах нервных механизмов уп­ равления движениями в виде «негативных» и «позитивных» симптомов. Длительное существование в центральной нервной системе очага патологического возбуждения, возникшего, например, в связи с источ­ ником хронической боли на периферии или с травматическим поврежде­ нием головного мозга, существенно влияет на обмен веществ и действие генов в соответствующих нейронах, что делает их генераторами патоло­ гически усиленного возбуждения, способного менять функцию многих (если не всех) отделов нервной системы (принцип «патологической де­ терминанты»). Специальный тип патологии нейронов обусловлен нарушением внутриаксонного переноса (транспорта) веществ из тела (сомы) нервной клет­ ки каксонным окончаниям и обратно. Аксон и а к с о н н ы е т е р м и н а л и л и ш е ­ ны аппарата белкового синтеза, поэтому поддержание их структуры и функции целиком зависит от синтеза соответствующих белков и субкле­ точных органелл (в том числе митохондрий и синаптических везикул) в соме нейрона и их антеградного («направленного вперед») транспорта на периферию. В то же время сома «узнает» о состоянии обменных процес­ сов на периферии благодаря существованию обратного (ретроградного) транспорта химических веществ и субклеточных частиц от окончаний ак­ сона к телу нейрона. Нарушения аксоплазматического транспорта играют определенную роль в патогенезе многих болезней периферической нервной системы, однако их последствия особенно очевидны при травматических разры­ вах стволов периферических нервов, когда полное прекращение аксо­ плазматического тока сопровождается полным разрушением нервных во­ локон, расположенных дистальнее места разрыва нерва — явление так называемой вааллеровской дегенерации. Первыми признаками дегене­ рации следует считать нарушения синаптической передачи возбуждения с окончаний двигательных волокон на мышцу, которые выявляют уже че­ рез несколько часов после острого травматического разрыва нерва. Ха­ рактерные морфологические дегенеративные изменения дистальных от­ резков разорванных нервных волокон обнаруживают в течение первых 7—8 сут после травмы. Цитоплазма аксона набухает и распадается на множество отдельных частиц (капелек). Миелиновая оболочка отходит от аксона и фрагментируется. Частички аксона и миелина поглощаются мак­ рофагами и пролиферирующими шванновскими клетками. Полная гибель периферических отрезков разорванных нервных волокон происходит в течение нескольких недель. Перерыв нервных волокон нарушает ретроградный аксональный т р а н с п о р т , что вызывает с у щ е с т в е н н ы е изменения в с о м е н е й р о н а , 316

обозначаемые термином «ретроградная дегенерация». Объем тела нерв­ ной клетки увеличивается, ядро набухает и смещается к периферии. Про­ исходит распад вещества Ниссля (хроматолиз), связанный с реоргани­ зацией шероховатого эндоплазматического ретикулума, что необходимо для усиления синтеза белка и восстановления (регенерации) погибшего отрезка аксона. Если разрыв нервного волокна происходит вблизи сомы нейрона, нейрон обычно погибает. В других случаях возможна регенера­ ция аксонов сохранивших жизнеспособность нейронов, которая начина­ ется с того, что на концах культей проксимальных отрезков каждого ра­ зорванного нервного волокна образуется множество тонких растущих в разных направлениях веточек («спрутинг»). Некоторые из этих веточек врастают в «рукава» или «каналы», образованные на месте погибших нерв­ ных волокон пролиферирующими шванновскими клетками и клетками соединительной ткани, и таким образом достигают своих прежних кле­ ток-мишеней или, если речь идет о чувствительных волокнах прежних ре­ цептивных полей. Многие нервные волокна регенерируют ошибочными путями. При травмах крупных смешанных нервов это иногда приводит к тому, что аксоны мотонейронов какой-либо одной мышцы образуют с и наптические контакты с волокнами другой мышцы, а чувствительные нерв­ ные волокна не возвращаются к прежним рецептивным полям. В резуль­ тате в о з н и к а ю т о п р е д е л е н н ы е н а р у ш е н и я в у п р а в л е н и и с к е л е т н о й мускулатурой и ошибки в локализации и оценке ощущений. Скорость ре­ генерации варьирует от 2 до 4 мм в 1 сут. Явления хроматолиза с последующей регенерацией погибшего пе­ риферического отростка нейрона характерны для нейронов, аксоны ко­ торых выходят за пределы центральной нервной системы. Нейроны, от­ ростки которых не выходят за пределы ЦНС, отвечают на перерезку аксонов хроматолизом, но затем либо дегенерируют, либо атрофируют­ ся,^возможно, потому, что не могут восстановить своих синаптических свя­ зей. В ряде клеток, например в нейронах таламуса", перерезка аксонов вообще способствует хроматолизу. Гибель центральных нейронов вызывает специфическую реакцию глиальных клеток мозга (астроцитов, олигодендроцитов, микроглии, эпендимальных клеток). Некоторые из этих клеток обнаруживают фагоцитар­ ную активность, поглощают продукты распада нейронов, нейтрализуют токсичные продукты распада, способствуя тем самым заживлению. Вме­ сте с тем астроцитарные клетки отвечают на повреждение сильной про­ лиферацией. Пролиферация астроцитов приводит к образованию в мес­ те травмы глиального рубца, который препятствует регенерации аксонов. но

Синаптические контакты не только опосредуют и осуществляют трофическое взаимодействие

передачу сигналов, между нейронами.

Нервные клетки, лишенные синаптических связей, сморщиваются и де­ генерируют, поэтому гибель какой-либо одной популяции нейронов при­ водит к появлению дегенеративных изменений в популяции денервированных нейронов — явление транснейрональнойдегенерации. Примером может служить дегенерация нейронов латерального коленчатого тела, 317

возникающая после удаления глаза и дегенерации волокон зрительного тракта, образующих синаптические контакты с нейронами коленчатого тела.

12.2. Нарушение функции нервной системы, вызванное наследственно обусловленным нарушением обмена веществ Нарушения деятельности нервной системы при врожденных рас­ стройствах обмена веществ возникают в результате влияния нескольких факторов: • прямого повреждения нервных клеток вследствие недостаточности какого-либо фермента; • накопления тех или иных нерасщепленных продуктов обмена во вне­ клеточной жидкости; • повреждения других органов (например, печени); • повреждения мозговых сосудов. К числу наследственных болезней, обусловленных прямым повреж­ дением нервных клеток, относятся болезни накопления, возникающие в связи с дефектом лизосомальных ферментов. Дефект какого-либо одно­ го такого фермента нарушает внутриклеточный метаболизм соответству­ ющих макромолекул, которые накапливаются внутри клеток, и, соединяясь с другими молекулами, образуют патологические включения, изменяю­ щие структуру клеток (смещение ядра, набухание цитоплазмы). В неко­ торых случаях нарушение обмена макромолекул вызывает гибель нейро­ нов, в других — выраженные изменения их специфических функций. К болезням накопления относятся липидозы, мукополисахаридозы, генерализованные гликогенозы. Примером липидозов может быть бо­ лезнь Ниманна—Пика, характеризующаяся накоплением сфингомиелина в печени, селезенке, в сером и белом веществе головного мозга. На­ копление молекул сфингомиелина, важнейшего компонента мембран нервных клеток, обусловлено недостаточностью фермента сфингомиелиназы. Неврологические расстройства при болезни Ниманна—Пика, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу, выявляют уже на первом году жизни и проявляются прогрессирующей деменцией, рас­ стройствами функций пирамидного тракта, нарушениями слуха. Обычно больные погибают в возрасте до 5 лет. Болезни накопления мукополисахаридов (мукополисахаридозы) обусловлены дефектом фермента, участвующего в катаболизме мукопо­ лисахаридов — гликозаминогликанов и гликолипидов. Нерасщепленные молекулы мукополисахаридов накапливаются в клетках кожи, хрящей, роговицы, кровеносных сосудов и клетках коры головного мозга. Болез­ ни характеризуются различными признаками, в том числе нарушениями скелета и прогрессирующими расстройствами психики, связанными с дегенерацией клеток коры головного мозга, мозговых оболочек и мозго­ вых сосудов. Наследуются по аутосомно-рецессивному типу. 318

Существенные нарушение функций нервной системы обнаружива­ ются при гликогенозе типа II — генерализованном гликогенозе (болезни Помпе), обусловленном дефицитом лизосомального расщепляющего гли­ коген фермента а-1,4-глюкозидазы. При этом заболевании частички нерасщепленного гликогена обнаруживают в клетках печени, почек, мыш­ цах скелета, мышце сердца и клетках центральной нервной системы. Значительное количество гликогена накапливается в лизосомах нейро­ нов дорсальных корешков, в мотонейронах спинного мозга, а также в клет­ ках глии и в эндотелии мозговых сосудов. В результате самыми частыми неврологическими симптомами этой болезни, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу, являются нарушения движений и прогрес­ сирующая мышечная слабость. Повреждение клеток центральной нервной системы может быть выз­ вано наследственно обусловленным расстройством обмена аминокислот. При классической фенилкетонурии — болезни, связанной с дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, — нарушается дифференцировка нейронов, замедляется развитие мозга, возникаюттяжелые расстройства психики. Механизм повреждения нейронов при фенилкетонурии доста­ точно сложен. Нарушение превращения фенилаланина в тирозин при­ водит к значительному увеличению содержания фенилаланина во всех жидкостях тела, в связи с чем активируется его превращение в фенилпировиноградную кислоту, которая обладает прямым токсическим действи­ ем на нервные клетки; высокий уровень фенилаланина в мозге нарушает трансмембранный транспорт других аминокислот и глюкозы в нейронах, что в свою очередь нарушает синтез в них белка и нуклеиновых кислот; угнетение превращения фенилаланина в тирозин нарушает синтез катехоламинов в мозге (катехоламины образуются из тирозина); высокий уро­ вень фенилаланина тормозит синтез клетками мозга другого нейропередатчика — серотонина из аминокислоты триптофана. После того как процессы дифференцировки нейронов заканчиваются, увеличенный уро­ вень фенилаланина не оказывает влияния на развитие интеллекта. Огра­ ничение приема фенилаланина в течение первых 10 лет жизни предуп­ реждает повреждение мозга.

12.3. Метаболические энцефалопатии Термин «энцефалопатия» применяют для обозначения диффузных расстройств головного мозга, обусловленных нарушением функций мно­ гих нейронов различных отделов центральной нервной системы. В боль­ шинстве случаев энцефалопатии возникают при нарушении процессов окислительного метаболизма, наблюдаемого при гипоксии или глобаль­ ной ишемии мозга. Г и п о к с и ч е с к о е п о в р е ж д е н и е м о з г а . Для мозга человека харак­ терен высокий уровень окислительного метаболизма, и на его долю при­ ходится примерно 20 % всего потребляемого организмом кислорода. Около 1 5 % всей изгоняемой сердцем крови поступает в мозг. Энергия 319

макроергических фосфатов, образующихся в мозге при окислении тех или иных продуктов (в нормальных условиях почти исключительно глюкозы) расходуется на поддержание трансмембранных концентрационных ион­ ных градиентов, осуществление аксоплазматического транспорта моле­ кул и внутриклеточных органелл, а также на синтез структурных компо­ нентов клетки. Поскольку мозг не имеет собственных запасов кислорода, снижение его поступления в мозг с кровью сопровождается н е м е д л е н н ы м р а с с т р о й с т в о м функций, а затем и гибелью нервных клеток. Нарушение психики выявляют уже тогда, когда напряжение кисло­ рода в артериальной крови (Ра0 2 ) снижается до 40—50 мм рт.ст. Когда Ра0 2 падает ниже 30 мм рт.ст., через 20 с наступает потеря сознания, а еще через 20 с исчезает электрическая активность мозга. Хотя гипоксия мозга может быть вызвана различными причинами, самой частой ее фор­ мой является ишемическая, обусловленная нарушениями мозгового кро­ вотока вследствие расстройств системного кровообращения или увели­ чения внутричерепного давления. Ишемическое повреждение мозга обычно приводит к более тяже­ лым последствиям, чем «чисто» гипоксическое, поскольку нарушение кро­ вотока не только снижает поступление кислорода и питательных веществ к тканям, но и приводит к задержке в недостаточно перфузируемых тка­ нях продуктов метаболизма, способных оказывать токсическое действие. П о с л е д с т в и е м и ш е м и и мозга на ранних стадиях является н а р у ш е н и е с и н т е з а нейропередатчиков — катехоламинов, ацетилхолина, в о з б у ж д а ю щ и х и т о р м о з я щ и х аминокислот. Следом за этими изменениями, которые, по-видимому, ответствен­ ны за ранние клинические проявления ишемии, развиваются более тяже­ лые, обусловленные отеком мозга, накоплением в мозге молочной кис­ лоты, свободных жирных кислот, образованием свободных радикалов, увеличением внеклеточного калия, поступлением в клетку избыточного количества ионов натрия и кальция, образованием оксида азота ( N 0 ) . Особую роль в ишемическом повреждении мозга играют возбужда­ ющие дикарбоновые аминокислоты (глутаминовая, аспарагиновая), кон­ центрация которых в мозге резко возрастает уже в самом начале ише­ мии. Аминокислоты взаимодействуют с соответствующими рецепторами на мембране нейронов, что сопровождается увеличением проницаемос­ ти цитоплазматической мембраны для ионов натрия и кальция. Неконт­ ролируемое увеличение концентрации глутамата во внеклеточной среде мозга сопровождается интенсивной активацией соответствующих рецеп­ торов, что приводит к избыточному поступлению натрия внутрь нейро­ нов, набуханию и осмотическому лизису нейронов. Избыточное поступ­ ление в клетку С а + + вызывает активацию ф о с ф о л и п а з , в частности фосфолипазы А2, что в свою очередь приводит к высвобождению сво­ бодной арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран. 320

Дальнейшие ферментативные превращения арахидоновой кислоты спо­ собствуют образованию свободных радикалов и активации перекисного окисления л и п и д о в , что может вызвать необратимое повреждение и смерть клетки. Известно также, что свободные радикалы стимулируют высвобождение нейронами возбуждающих аминокислот, поддерживая таким образом их высокую концентрацию в очаге повреждения. Увеличение концентрации внутриклеточного кальция приводит к активации протеаз, фосфолипаз и эндонуклеаз. Протеазы разрушают белки, образующие внутренний скелет клетки, эндонуклеазы вызывают фрагментацию ДНК. Убедительные доказательства существенной роли ионов кальция в механизмах ишемического повреждения мозга дают ре­ зультаты применения блокаторов кальциевых каналов, которые задержи­ вают повреждение мозга при ишемии. Увеличение концентрации внеклеточного калия вызывает деполя­ ризацию мембраны нейронов, что может проявиться развитием судорог; приводит к набуханию клеток астроглии, усугубляющему нарушение моз­ гового кровотока. Нарушение микроциркуляции при ишемии усиливают накапливающиеся в мозге вазоактивные продукты превращения арахи­ доновой кислоты — простагландины и лейкотриены. Повреждение мозга при гипогликемии. В нормальных условиях весь потребляемый мозгом кислород расходуется на окисление глюко­ зы. Запасы глюкозы и гликогена в мозге минимальны. Поэтому содержа­ ние глюкозы в клетках мозга постоянно зависит от его содержания в кро­ ви. При снижении концентрации глюкозы в крови до 2,2—1,7 ммоль/л нарушаются функции сначала коры, а затем ствола мозга. Клинически это выражается в появлении головной боли, раздражительности, сонливос­ ти, расстройств координации движений и других неврологических симп­ томов. В тяжелых случаях возможно развитие судорог и комы. Длитель­ ная гипогликемия вызывает необратимые повреждения нервной системы. Диффузное повреждение мозга, сходное с ишемическим, возника­ ет при гипертермии — повышении температуры тела выше 41,2 °С. Они обусловлены нарушениями гемодинамики при одновременном увеличе­ нии интенсивности метаболизма мозга. Нарушается сознание, возника­ ют бред, судороги. Нарушение деятельности нервной системы диффузного характера возникает также при гипотермии — понижении температуры тела ниже 35 °С. Эти нарушения обусловлены снижением интенсивности метаболиз­ ма мозга. Нарушение кислотно-основного баланса (КОБ) и функции моз­ га. Концентрация ионов водорода внутри мозга и в цереброспинальной жидкости относительно не зависит от рН крови и удерживается на посто­ янном уровне при колебаниях рН крови от 6,8 до 7,6 в связи с метаболи­ ческим ацидозом или алкалозом. Постоянство рН внутренней среды мозга определяется свойствами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), клет­ ки которого способны ограничивать поступление ионов водорода и би­ карбоната (НС0 3 ~) из крови внутрь мозга, а также способностью этих кле321

ток продуцировать и секретировать внутрь цереброспинальной жидкости ионы бикарбоната и ионы аммония. Существенные нарушения деятель­ ности нервной системы возникают, однако, при тех нарушениях КОБ, ко­ торые связаны с изменениями парциального напряжения С 0 2 в крови — респираторном ацидозе или респираторном алкалозе, — поскольку ГЭБ не является барьером для С 0 2 . Повышение парциального напряжения С 0 2 в крови оказывает угнетающее и анестезирующие действие, что может быть связано со снижением содержания в мозге возбуждающих амино­ кислот (аспартат, глутамат) и увеличением содержания тормозящих ами­ нокислот (у-аминомасляная кислота). Умеренный респираторный алкалоз вызывает парестезию, головную боль. Более сильный алкалоз (рН 7,52— 7,65), особенно в комбинации с гипоксией, — точечные кровоизлияния в мозг, судороги, кому и смерть. К механизмам компенсации при респираторном алкалозе следует отнести снижение содержания НС0 3 ~ в цереброспинальной жидкости, уве­ личение содержания в ней лактата, пирувата. И з м е н е н и я э л е к т р о л и т н о г о с о с т а в а к р о в и . К сравнительно час­ тым нарушениям электролитного состава крови относят гипер- и гипонатриемию. Их наиболее опасными последствиями являются неконтро­ лируемые изменения объема мозга. Гипернатриемия вызывает дегидратацию нервных клеток, вызван­ ную перемещением воды из клеток во внеклеточное гиперосмоляльное пространство. Неврологические симптомы — беспокойство, раздражи­ тельность, спутанность сознания —- возникают тогда, когда уровень на­ трия в крови превышает 150 мэкв/л. Увеличение натрия до 180 мэкв/л вызывает судороги, кому и может привести к смерти. Мозг обладает рядом специальных механизмов компенсации гиперосмоляльности внеклеточной жидкости, к числу которых относится уси­ ленное поглощение клетками мозга неорганических ионов натрия, калия, хлора, также как и синтез ими органических о с м о т и ч е с к и активных веществ — глутамата, глутамина, мочевины, таурина, инозитола и дру­ гих, называемых «идиогенными осмолями». Действие этих механизмов задерживает потерю воды клетками, препятствует изменениям объема мозга. Гипонатриемия вызывает повреждение нервных клеток, в основе которого лежат отек мозга, связанное с ним повышение внутричерепного давления и нарушения мозгового кровотока. К специальным механизмам компенсации относится быстрая потеря клетками мозга натрия, хлора и калия. Позже, в особенности при хронических гипоосмотических состоя­ ниях, потеря органических осмолей: глутамата, креатина, таурина, ино­ зитола, глутамина и др. Неврологические расстройства обнаруживаются при снижении концентрации натрия в сыворотке до 120—125 мзкв/л. Бо­ лее значительное уменьшение содержания натрия приводит к ступору, генерализованным судорогам и к коме. Г и п о к а л ь ц и е м и я . Содержание кальция в цереброспинальной жид­ кости поддерживается на постоянном уровне (0,5—0,75 ммоль/л) неза322

висимо от изменений содержания кальция в крови. Кальций выполняет ряд важных функций в нервной системе: стабилизирует мембрану ней­ ронов, поддерживает избирательность мембранной проницаемости, ока­ зывает влияние на возбудимость мембраны нервных клеток. Кальций уча­ ствует также в высвобождении и обратном захвате нейропередатчиков, аксональном транспорте и других процессах. Изменения деятельности нервной системы при гипокальциемии возникают при снижении концен­ трации ионов кальция в крови до 1,5—1,75 ммоль/л, что наблюдается при почечной недостаточности, гипопаратиреозе, недостатке витамина О. Гипокальциемия нарушает деятельность периферической и центральной нервной системы. К периферическим расстройствам относятся паресте­ зии, повышенная возбудимость двигательных нервов; к центральным — высокая раздражительность, психозы, судороги, бред, ступор, а в неко­ торых случаях — кома. Г и п е р к а л ь ц и е м и я . Увеличение содержания кальция в крови более 4,5 ммоль/л вызывает летаргию, спутанность сознания, ступор и кому, сравнительно редко — судороги. Нарушение функций нервной системы является одним из ранних признаков п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и . В патогенезе уремической эн­ цефалопатии играют роль многие факторы, в том числе изменения кон­ центрации ионов натрия, калия, кальция, хлора, водорода, фосфатов и изменения осмоляльности крови. Большое значение имеет увеличение содержания в крови органических кислот и фенолов, которые угнетают функции многих ферментов, участвующих в клеточном дыхании и мета­ болизме аминокислот. Функции центральной нервной системы наруша­ ются также в связи с увеличением содержания в крови паратгормона (вто­ ричный гиперпаратиреоз при почечной недостаточности) и вызванным этим увеличением содержания кальция в мозге. Н е д о с т а т о ч н о с т ь п е ч е н и приводит к печеночной энцефалопатии: снижается интеллект, нарушается сознание, возникает кома. В патогене­ зе печеночной энцефалопатии существенную роль играют образующие­ ся в кишечнике токсичные вещества, которые в норме обезвреживаются в печени, а при печеночной недостаточности накапливаются в крови и мозге. К числу главных нейротоксинов относятся аммиак и ионы аммо­ ния. Существует прямая зависимость между тяжестью энцефалопатии и содержанием аммиака в крови. Механизмы нейротоксического действия аммония не вполне ясны. Известно, что при нарушениях синтеза мочеви­ ны в печени значительное количество аммиака нейтрализуется путем его соединения с а-кетоглутаровой кислотой, которая при этом превраща­ ется в глутаминовую кислоту. Снижение концентрации а-кетоглутаровой кислоты — составного элемента циклатрикарбоновых кислот — уменьша­ ет эффективность клеточного дыхания и запасы макроергических фос­ фатов в клетках, включая нервные клетки. Другой механизм нейротоксичности аммиака состоит в том, что аммиак и ионы аммония деполяризуют клеточную мембрану, угнетают деятельность трансмембранного хлорно­ го насоса, подавляют постсинаптическое торможение. Установлено так323

же, что аммонийные тела изменяют обмен возбуждающих и тормозящих аминокислот в нервной системе. Значительное патогенное действие на мозг оказывают также так называемые фальшивые (или ложные) нейромедиаторы — те образующи­ еся в кишечнике вещества, которые, попадая в мозг, конкурируют там с истинными медиаторами, нарушая нормальное взаимодействие между нейронами. К числу фальшивых медиаторов относятся, в частности, октопамин и другие фенилэтаноламины — продукты превращения амино­ кислоты тирозина. Часть фальшивых нейромедиаторов образуется непосредственно в мозге. Это связано с тем, что недостаточность печени сопровождается увеличением содержания в крови ароматических аминокислот, в том чис­ ле фенилаланина и тирозина. Проникая в мозг в избыточном количестве, эти аминокислоты стимулируют синтез октопамина и его предшествен­ ника тирамина непосредственно в мозге, при этом синтез «нормальных катехоламинов» — дофамина и норадреналина — снижается. Увеличение концентрации в мозге другой ароматической аминокислоты — триптофа­ на — стимулирует избыточный синтез серотонина, что также способствует нарушению функций мозга.

12.4. Повреждение мозга, обусловленное нарушением мозгового кровотока Нарушение мозгового кровотока — самая

частая причина невроло­ гических расстройств у взрослых — возникает либо в связи с расстрой­ ством системного кровообращения, либо в связи с повреждением сосу­ дов мозга. Расстройство мозгового кровотока может быть вызвано также отеком мозга. В норме мозговой кровоток поддерживается на постоян­ ном уровне (50—60 мл/мин на 100 г массы) независимо от колебаний среднего артериального давления в пределах от 45 до 170 мм рт.ст. Это обусловлено особыми свойствами мозговых сосудов, тонус которых очень быстро меняется в соответствии с изменениями трансмурального дав­ ления. Подъем артериального давления увеличивает тонус сосудов моз­ га, тогда как падение АД понижает его. Глобальные изменения мозгового кровотока возникают либо при сильном падении артериального давления (ниже 45 мм рт.ст.), либо при отеке мозга. Тяжесть возникающего при этом ишемического поврежде­ ния мозга определяется степенью и продолжительностью уменьшения мозгового кровотока. Ткани мозга сохраняют жизнеспособность при сни­ жении кровотока до 1 /3 от нормального (до 15—20 мл/мин на 100 г мас­ сы) в течение 30—60 мин и только после этого изменения в мозге стано­ вятся необратимыми. У больных, переживших эпизодические глобальные тяжелые нару­ шения мозгового кровообращения, обнаруживают различные невроло­ гические расстройства: амнезию, корковую слепоту, атаксию и другие признаки локальных повреждений мозга. Известная избирательность по324

вреждений мозга при глобальной ишемии обусловлена различной чув­ ствительностью нервных клеток к гипоксии, особенностями сосудистой сети мозга и индивидуальными особенностями пострадавшего. Наиболь­ шей чувствительностью к ишемии обладают пирамидные клетки гиппокампа, клетки Пуркинье мозжечка, нейроны II, IV и V слоев коры больших полушарий. Региональные (местные) нарушения мозгового кровотока могут быть обусловлены повреждением стенок мозговых сосудов или нарушениями системы свертывания крови. В обоих случаях создаются условия, способ­ ствующие внутрисосудистомутромбообразованию или внутримозговым кровотечениям (геморрагиям). Частой причиной приобретенных повреждений крупных сосудов мозга является атеросклероз. Атеросклеротические изменения обычно возникают в начальном отделе внутренней сонной артерии, во внутримозговых сегментах позвоночных артерий, в средней части основной артерии, в начальном сегменте средней мозговой артерии. Атеросклеротическим изменениям подвержены также перфорирующие артерии (диа­ метром около 250 мкМ), которые отходят от крупных мозговых сосудов. Самая частая причина повреждения мелких сосудов мозга — хрони­ ческая артериальная гипертензия, которая приводит к замещению глад­ ких мышц артериол — сосудов с наружным диаметром около 50 мкм — коллагеном и к образованию микроаневризм, средний диаметр которых составляет 200 мкм, хотя отдельные аневризмы достигают в диаметре 2 мм. Разрывы небольших аневризм обычно приводят к небольшим кро­ вотечениям, разрывы крупных аневризм — массивным внутримозговым кровотечениям. Множественные, мелкие, петехиальные геморрагии развиваются обычно при болезнях крови (лейкозах), демиелинизирующих болезнях (остром геморрагическом энцефаломиелите), жировой эмболии; при раз­ личных инфекциях, связанных с повреждением эндотелия мозговых со­ судов (риккетсиозы) или с повреждением эритроцитов (малярия); при отравлении мышьяком; применении антикоагулянтов. Региональная ишемия редко бывает полной ввиду богатой сети ана­ стомозов в сосудистой системе мозга. Существование анастомозов обус­ ловливает возможность восстановления кровоснабжения пораженных участков мозга и вместе с тем предопределяет важную роль реперфузионного повреждения в механизмах ишемических расстройств мозга. Диффузные нарушения деятельности нервной системы возни­ к а ю т п р и о т е к е м о з г а . Отек мозга — синдром, характеризующийся уве­ личением объема мозга в результате местного или диффузного накопле­ ния воды и натрия в тканях мозга. Различают сосудистый (вазогенный) и клеточный (цитотоксический) отек мозга. Сосудистый отек (наиболее час­ тый) обусловлен увеличением проницаемости мозговых капилляров, спо­ собствующей переходу воды и плазменных белков из крови во внесосудистое пространство. Увеличение проницаемости связано с разрушением 325

плотных соединений между эндотелиальными клетками мозговых капил­ ляров и изменением свойств самих эндотелиальных клеток. При цитотоксической (клеточной) форме отека накопление воды обусловлено набуханием всех клеточных элементов мозга: нервных, глиальных и эндотелиальных. Этот тип отека, возникающий при гипоксии или ишемии мозга, сопровождается угнетением активности энергозависимых трансмембранных ионных насосов, что приводит к увеличению концент­ рации внутриклеточного натрия и воды. Проницаемость капилляров, как правило, не нарушается. Цитотоксический отек мозга может появиться при гипоосмоляльности плазмы, вызванной, например, потерей натрия с мочой. Увеличение объема мозга во время развития отека компенсиру­ ется сначала снижением объема спинномозговой жидкости. В этом слу­ чае внутричерепное давление остается в норме. П р о г р е с с и р у ю щ е е накопление воды ведет к увеличению внутричерепного давления, в ре­ зультате чего снижаются мозговой кровоток и, возможно, ишемическое повреждение мозга.

12.5. Расстройства функций нервной системы, обусловленные повреждением миелина Повреждение миелиновой оболочки аксонов нейронов центральной и периферической нервной системы лежит в основе так называемых демиелинизирующих болезней — разнородной группы болезней, общим признаком которых являются очаговые повреждения миелина при отно­ сительной сохранности аксонов. Миелин периферических нервов образован мембраной шванновских клеток, тогда как миелин центральных аксонов — мембраной олигодендроцитов. Оба миелина выполняют сходные функции, хотя и имеют неко­ торые биохимические и морфологические различия. И центральный, и периферический миелин содержат белок, обладающий высокой антигенностью, в силу чего он становится частой мишенью аутоиммунных реак­ ций. Очаговые разрушения миелина приводят вначале к замедлению, а затем и к полной блокаде проведения нервных импульсов по соответству­ ющим нервным волокнам. Длительно сохраняющаяся демиелинизация сопровождается гибелью соответствующих аксонов. Демиелинизирующие процессы, приводящие к гибели нейронов различных участков ЦНС, характерны для рассеянного склероза. Наиболее часты поражения зрительного нерва, ствола мозга, задних столбов спин­ ного мозга, белого вещества вокруг желудочков головного мозга. В соот­ ветствии с этим обнаруживают расстройства зрения, проприоцептивной чувствительности, нервных механизмов управления движениями. Существуют убедительные доказательства того, что возни­ кающая при рассеянном склерозе демиелинизация — ре­ зультат аутоиммунного воспаления, о п о с р е д у е м о г о Т-хелперами, п р о н и к а ю щ и м и внутрь ЦНС. 326

Т-клетки отвечают на антигены, представляемые в связи с молеку­ лами класса II главного комплекса гистосовместимости на поверхности макрофагов и астроцитов. Взаимодействие Т-клеток с представляющи­ ми антиген клетками активирует Т-хелперы, вызывает секрецию ими цитокинов, пролиферацию Т-клеток, активацию В-клеток и макрофагов. Возникает острое иммунное воспаление, сопровождающееся разруше­ нием гематоэнцефалического барьера, гибелью олигодендроцитов и демиелинизацией. Природа антигена, способствующего аутоиммунному воспалению, не известна. Полагают, что причиной болезни являются вирусы или бак­ терии, проникающие в ЦНС. Потенциальными антигенами могутбытьбел­ ки миелиновой оболочки или специфические белки, находящиеся на по­ верхности продуцирующих миелин олигодендроцитов. Демонстративной моделью рассеянного склероза человека является экспериментальный аллергический энцефаломиелит, вызываемый уживотных введением ос­ новного белка миелина. Собственно демиелинизация может быть опосредована различными механизмами. Один из них — прямое разрушение олигодендроцитов цитотоксическими Т-клетками, другой — разрушение олигодендроцитов цитотоксическими цитокинами, например фактором некроза опухолей. В патогенезе демиелинизации участвуют, вероятно, и гуморальные фак­ торы иммунитета, поскольку в центральной нервной системе больных рас­ сеянным склерозом выявляют антитела к белкам миелина и белкам по­ верхностной мембраны олигодендроцитов. Антитела проникают внутрь центральной нервной системы в результате повреждения гематоэнцефа­ лического барьера, а вызываемая ими демиелинизация опосредуется активацией комплемента и последующей аттракцией к олигодендроцитам макрофагов. Д е м и е л и н и з а ц и я периферических нервов — одна из частых причин периферических нейропатий — может быть обуслов­ лена аутоиммунными п р о ц е с с а м и , «запускаемыми», например, вирусными инфекциями (синдром Д ж у л и а н а Барр), д е й с т в и е м бактериальных токсинов (дифтерийная ин­ токсикация) , метаболическими р а с с т р о й с т в а м и (например, недостатком витамина В 12 ) и д р . Поражаются и двигательные, и чувствительные, и вегетативные во­ локна, что способствует появлению различных симптомов, включая мы­ шечную слабость, угнетение сухожильных рефлексов, утрату различных видов кожной и проприоцептивной чувствительности, появление необыч­ ных ощущений, не связанных с какими-либо внешними воздействиями (парестезии), расстройства сердечного ритма и др. Расстройства деятельности нервной системы могут быть обус­ л о в л е н ы г и б е л ь ю ( д е г е н е р а ц и е й ) ц е н т р а л ь н ы х н е й р о н о в , которую нельзя объяснить процессами воспаления и которая является, по-види­ мому, результатом ускорения процессов естественной смерти (апопто­ за) нейронов. Характерным примером дегенеративных расстройств яв327

ляется болезнь Алыдгеймера (старческое слабоумие), которая обычно возникает в возрасте около 60 лет и характеризуется сначала расстройст­ вом памяти, особенно на ближайшие события, утратой способности со­ средоточивать внимание. Позже нарушается речь, изменяется зритель­ но-пространственная ориентация, появляются параноидные симптомы, возникают расстройства сознания, нарушение движений. При исследовании мозга больных находят атрофию различных от­ делов коры головного мозга, особенно тех, которые важны для памяти и обучения (коры височных долей, гиппокампа), а также дистрофические изменения подкорковых ядер мозга. На гистологических срезах в пораженных областях коры выявляют: • рассеянные очаги внеклеточных отложений амилоида, содержащие многочисленные измененные отростки нервных клеток — так назы­ ваемые сенильные бляшки; • внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из плот­ но скрученных друг с другом нейрофиламентов, занимающих зна­ чительную часть цитоплазмы нейронов; • аморфные отложения амилоида, располагающиеся внутри стенок и вокруг мозговых сосудов. (Все это находят и в мозге людей пожило­ го возраста без признаков деменции, хотя и в значительно меньшем количестве.) Главная роль в повреждении нейронов при болезни Альцгеймера принадлежит, по-видимому, р-амилоидному белку, составляющему ос­ нову сенильных бляшек, который о к а з ы в а е т н е й р о т о к с и ч е с к о е д е й с т в и е . Он образуется в результате протеолитического расщепления крупного трансмембранного белка-предшественника амилоида (БПА), ген которого располагается на длинном плече 21-й хромосомы. Вероятно, что в обыч­ ных условиях ферментативное расщепление внеклеточного домена БПА ведет к образованию продуктов, участвующих в межклеточном взаимо­ действии, и не сопровождается образованием сенильных бляшек. Избы­ точное отложение амилоида, вызывающее повреждение нейронов, воз­ никает либо в результате его чрезмерной продукции, либо в результате нарушений катаболизма внеклеточных отложений амилоида. Избыточную продукцию амилоида обнаруживают, например, у лю­ дей, страдающих болезнью Дауна, имеющих три 21 хромосомы и, следо­ вательно, дополнительную копию гена БПА. У этих больных избыточное отложение р-амилоида в мозге и связанные с этим неврологические рас­ стройства достаточно сильно выражены уже к 40 годам жизни. Избыточ­ ная продукция р : амилоида может быть также результатом мутаций гена БПА (несколько таких мутаций описано у больных семейной формой бо­ лезни Альцгеймера) или следствием мутации генов, ответственных за синтез регуляторов гена БПА (такие гены обнаружены, в частности, на длинном плече 14-й хромосомы). Получены доказательства того, что Р-амилоидный пептид сенильных бляшек при болезни Альцгеймера име­ ет конформационные отличия от нормального р-пептида, что может пре­ пятствовать катаболизму р-амилоида. 328

Хотя болезнь Альцгеймера связана с дегенерацией многих нейро­ нов, наиболее сильно поражаются холинергические нейроны ядер осно­ вания мозга, в частности ядро Мейнерта, которые посылают аксоны в кору гиппокампа и различные отделы коры больших полушарий. Причины вы­ сокой ранимости этих нейронов неизвестны. Полагают, что она может быть связана с тем, что холинергические нейроны используют холин для синтеза не только главного фосфолипида клеточной мембраны — фосфатидилхолина (как все другие нейроны), но и нейропередатчика — ацетилхолина. Когда значительная часть холина расходуется на приготов­ ление а ц е т и л х о л и н а , с и н т е з фосфатидилхолина замедляется и его содержание в мембране падает, что способствует разрушению клеток. Предполагают, что в результате отложений (3-амилоида при болезни Альц­ геймера часть холинергических нейронов погибает, а активность сохра­ нившихся компенсаторно возрастает. Это способствует быстрому «са­ мосожжению» с о х р а н и в ш и х с я н е й р о н о в , вынужденных расходовать повышенное количество холина. Для восстановления утраченных при болезни Альцгеймера холинер­ гических связей или замедления гибели холинергических нейронов ис­ пользовались препараты, задерживающие разрушение ацетилхолина в синаптической щели или препаратов, усиливающих поступление холина внутрь клеток, однако без существенного успеха.

12.6. Нарушение нервных механизмов управления движениями Одна из важных интегративных функций нервной системы — функ­ ция управления движениями. Расстройства нервных механизмов управ­ ления движениями возникают при повреждениях различных отделов цен­ тральной нервной системы, хотя наиболее очевидные и наиболее тяжелые расстройства наблюдаются при повреждении двигательной системы, мозжечка и базальных ганглиев. 12.6.1. Расстройства движений, обусловленные повреждением двигательной системы Выделяют 4 компонента двигательной системы: • спинной мозг; • ствол мозга; • моторную (двигательную) кору; • премоторную кору и дополнительные зоны коры. Повреждение любого компонента двигательной системы сопровож­ дается появлением симптомов, которые можно разделить на 2 группы: негативные и позитивные. Негативные симптомы — симптомы выпадения, утраты каких-либо движений или двигательных навыков; позитивные — симптомы высвобождения, растормаживания движений, появления не­ обычных движений, необычных рефлексов. С одной стороны, это связано 329

с тем, что структуры, составляющие двигательную систему, специализи­ руются на выполнении определенных функций и могут действовать с из­ вестной долей самостоятельности; с другой — с тем, что в норме их дей­ ствия всегда согласованы, и деятельность низших отделов, управляющих наиболее стандартными, автоматическими движениями, постоянно кон­ тролируется высшими отделами, управляющими сложными, нестандар­ тными двигательными актами (иерархическая организация двигательной системы). Специфические клетки двигательной системы — мотонейроны — клетки, передающие двигательные команды. Различают высшие и низ­ шие мотонейроны. Тела низших мотонейронов располагаются в вентраль­ ных рогах спинного мозга и в ядрах черепных нервов ствола мозга. Аксоны этих мотонейронов непосредственно контактируют с мышечными волок­ нами. Высшие мотонейроны не выходят за пределы центральной нервной системы. Их тела находятся в коре головного мозга. Аксоны высших мо­ тонейронов направляются в спинной мозг и ствол мозга, образуя соот­ ветственно кортикоспинальный и кортикобульбарынй тракт. Двигатель­ ные «команды», посылаемые высшими мотонейронами, реализуются с помощью сегментарного аппарата спинного мозга и нейронов ствола мозга. Повреждения низших мотонейронов приводят к периферическим (вялым) параличам соответствующих мышц, которые характеризуются понижением мышечного тонуса, утратой произвольных и рефлекторных движений, появлением в мышцах спонтанной электрической активности. Повреждение высших мотонейронов способствует появлению централь­ ных параличей соответствующих мышц, которые характеризуются утра­ той произвольных движений, усилением мышечного тонуса, повышени­ ем сухожильных рефлексов, развитием патологических рефлексов. 1 2 . 6 . 1 . 1 . Болезни моторных единиц Управление движениями осуществляется в конечном счете через вовлечение двигательных (моторных) единиц. Каждая двигательная еди­ ница состоит из мотонейрона и группы мышечных волокон, которые этот мотонейрон иннервируют. Двигательная единица — функциональный эле­ мент двигательной системы. Болезни моторных единиц возникают в ре­ зультате: • повреждения мотонейронов; • нарушений передачи возбуждения с окончаний двигательных аксо­ нов на мышцу; • повреждения самой мышцы. В свою очередь повреждения мотонейронов могут быть обусловле­ ны первичным повреждением тел мотонейронов (нейронопатии) или пер­ вичным повреждением аксонов мотонейронов (аксонопатии). Для поражения моторных единиц характерны мышечная слабость и ослабление рефлексов соответствующих мышц. Если болезнь обуслов­ лена нарушением нервных влияний на мышцу, как это бывает при гибели мотонейронов или блокаде нервно-мышечной передачи, наблюдаются 330

прогрессирующая атрофия мышц и появление в денервированных мыш­ цах спонтанной электрической активности, в том числе спонтанных по­ тенциалов действия. В одних случаях такиепотенциалы возникают одно­ временно в целых группах мышечных волокон, принадлежащих одной или нескольким двигательным единицам, тогда вызываемые ими мышечные сокращения можно обнаружить визуально (фасцикуляция мышц); в дру­ гих случаях они возникают асинхронно в отдельных мышечных волокнах. Такую активность (фибрилляцию мышц) можно выявить с помощью элек­ тромиографии. Происхождение спонтанной электрической активности в денерви­ рованных мышцах не известно. Фибрилляцию связывают с появлением на цитоплазматической мембране денервированных мышечных волокон особых ацетилхолиновых рецепторов, которые распределяются по всей поверхности волокон и увеличивают чувствительность волокон к ацетилхолину. Острое специфическое поражение мотонейронов может быть выз­ вано, например, вирусом полиомиелита — возбудителем детского спинального паралича. Поражаются мотонейроны вентральных рогов спин­ ного м о з г а и м о т о н е й р о н ы черепных н е р в о в . Р а с п р о с т р а н е н н о с т ь поражения различна — от повреждения мотонейронов какой-либо одной мышцы до поражения мотонейронов разных мышц всех четырех конеч­ ностей с вовлечением черепных нервов. Наиболее опасна для жизни ги­ бель мотонейронов дыхательных мышц. Механизм избирательности по­ ражения вирусом полиомиелита мотонейронов не выяснен. Возможно, вирус проникает внутрь клеток, соединяясь со специфическими рецеп­ торами, имеющимися только на мембране мотонейронов. Амиотрофический боковой склероз характеризуется прогресси­ рующей гибелью мотонейронов спинного мозга, ствола мозга и коры го­ ловного мозга. Остаются сохранными мотонейроны глазодвигательных мышц и нейроны, контролирующие произвольные сфинктеры мочевого пузыря и прямой кишки (механизм не ясен). Не страдают и чувствитель­ ные нейроны. Поскольку при амиотрофическом боковом склерозе по­ гибают и низшие, и высшие мотонейроны, симптоматика болезни не ук­ л а д ы в а е т с я только в с и м п т о м а т и к у п о р а ж е н и я м о т о р н ы х е д и н и ц . Характерные признаки повреждения низших мотонейронов (атрофия мышц, спонтанная электрическая активность мышц) парадоксально со­ четаются с повышением сухожильных рефлексов — признаком повреж­ дения высших мотонейронов. При некоторых формах амиотрофического бокового склероза поражаются преимущественно мотонейроны череп­ ных нервов. Это вызывает дизартрию (нарушение речи), дисфагию (на­ рушение глотания). Такой вариант болезни называют прогрессирующим бульварным параличом. Иногда болезнь ограничивается повреждением мотонейронов спинного мозга — спинальная мышечная атрофия. В на­ чале болезни, когда погибает лишь небольшое число мотонейронов, воз­ можна компенсация — восстановление иннервации мышечных волокон за счет новообразующихся коллатералей аксонов переживающих мотоней331

ронов. По мере прогрессирования гибели мотонейронов увеличивается и мышечная атрофия. Причиной амиотрофического бокового склероза может быть вирус­ ная инфекция. В патогенезе болезни, по-видимому, участвуют антитела, "взаимодействующие либо с антигенами самих мотонейронов, либо с тро­ фическими факторами, необходимыми для жизнедеятельности мотоней­ ронов (аутоиммунная патология нервной системы). Первичные повреждения аксонов мотонейронов обнаруживают при болезнях периферических нервов (периферических нейропатиях). Симптомами таких повреждений являются мышечная слабость, угасание сухожильных рефлексов, затем мышечная атрофия и фасцикуляция. На­ рушение движений, как правило, сочетается с нарушением чувствитель­ ности, а в некоторых случаях с расстройствами вегетативных функций. Периферические нейропатии могут быть острыми и хронически­ ми. Острые нейропатии часто являются следствием банальных респира­ торных инфекций. Тяжесть возникающих при этом расстройств может быть различной — от слабых преходящих парезов различной локализа­ ции до тяжелых парезов дыхательных мышц, при которых необходима искусственная вентиляция легких. В патогенезе многих острых перифе­ рических нейропатии предполагают участие аутоиммунных механизмов. Хронические периферические нейропатии могут быть обусловлены многими причинами, включая наследственные болезни обмена веществ (острая перемежающаяся порфирия), диабет, дефицит витамина В ] 2 , ин­ токсикации (например, свинцовые), алкоголизм и недостаточность тиа­ мина, опухоли, болезни иммунной системы (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема) и др. Нейропатии делят на демиелинизирующие и аксональные. При демиелинизирующих нейропатиях первично разрушается миелиновая оболочка аксонов при относительной сохранности самих аксонов. Как правило, разрушаются отдельные интернодальные участки миелиновой оболочки, образованные одиночными шванновскими клетками. Утрата миелина сопровождается замедлением проведения или (при распрост­ раненной демиелинизации) полной блокадой проведения нервных им­ пульсов. При аксональных нейропатиях первично поражаются аксоны пери­ ферических нервов. При этом скорость проведения возбуждения не ме­ няется. В патогенезе периферических нейропатии участвуют различные ме­ ханизмы, прежде всего изменения кровоснабжения нервов, вызванные повреждением сосудов периферических нервов (vasa nervorum). Изме­ нения эндоневральных сосудов особенно выражены при диабете (они являются главной причиной диабетических нейропатии), хотя их выявля­ ют в той или иной степени при всех болезнях периферических нервов. Другой механизм периферических нейропатии — нарушения аксонального транспорта веществ, необходимых для поддержания жизнедеятельнос­ ти аксона. Расстройства аксонального транспорта могут быть связаны с 332

нарушениями кровоснабжения нерва, но могут возникать и по другим при­ чинам, например в связи с повреждением нейротубулей и нейрофиламентов, как это бывает при отравлениях свинцом, приеме некоторых цитостатических препаратов (винкристин) и при хронической алкогольной интоксикации. Еще один механизм периферических нейропатий — раз­ рушение миелиновой оболочки нерва, который может быть обусловлен появлением в крови антител к основному белку миелина, прямым разру­ шением миелина специальными демиелинизирующими токсинами (ток­ сином дифтерии) или результатом гибели шванновских клеток. Нарушение деятельности моторных единиц возникает в резуль­ тате блокады высвобождения ацетилхолина из окончаний двигательных аксонов. Характерным примером такой патологии является ботулизм — болезнь, вызываемаятоксином ботулизма (ботулотоксином), продуктом жизнедеятельности анаэробных клостридий С1.ЬоШ1тит. Как и все молекулы токсинов клостридий, молекула ботулотоксина состоит из тяжелой (100 кД) и легкой (50 кД) полипептидных цепей, соеди­ ненных между собой дисульфидной связью и нековалентными связями. Тяжелая цепь ответственна за связь молекулы токсина с мембраной нерв­ ных терминалей и за последующую интернализацию (проникновение внутрьтерминалей) токсина. Собственно токсический эффект — прекра­ щение высвобождения ацетилхолина в ответ на нервный импульс — обус­ ловлен действием легкой цепи, которая каким-то образом прерывает связь между вызываемым нервным импульсом увеличением концентра­ ции цитоплазматического кальция в окончаниях двигательного аксона и выбросом из них ацетилхолина. Прогрессирующее ослабление высвобождения ацетилхолина в хо­ линергических синапсах соматической и вегетативной нервной системы обусловливают клинические симптомы ботулизма: сухость во рту, парез аккомодации (расширение зрачков), диплопия (двоение предметов пе­ ред глазами в результате пареза глазодвигательных мышц), расстрой­ ства речи (парез мышц мягкого неба и гортани), парезы лицевых мышц, тахикардия (ослабление тонуса блуждающего нерва), слабость скелет­ ной мускулатуры. Самое серьезное осложнение — паралич дыхательных мышц. Эффективное лечение отсутствует. Нарушение высвобождения ацетилхолина из окончаний двигатель­ ных аксонов лежит в основе мышечной слабости, характеризующей син­ дром Ламберта—Итона, который наблюдается чаще всего у больных мел­ коклеточной карциномой легкого, хотя может возникнуть и вне связи с опухолевым процессом. Установлено, что в крови больных синдромом Ламберта—Итона имеются антитела (1дС) к структурам потенциалзависимых кальциевых каналов на мембране окончаний двигательных аксо­ нов. В норме эти каналы обеспечивают вход Са + + в терминаль во время деполяризации ее мембраны нервным импульсом. Повреждение кальци­ евых каналов антителами нарушает вход кальция и таким образом сни­ жает выброс ацетилхолина. Полагают, что когда синдром связан с опухо­ лями, антитела, взаимодействующие с Са-каналами, возникают на самом 333

деле против антигенов опухолевых клеток, имеющих сходство с экстра­ клеточными эпитопами кальциевых каналов. Болезни моторных единиц могут быть вызваны нарушением вза­ имодействия ацетилхолина с его рецептором на постсинаптической мем­ бране (на мембране концевой пластинки), что наблюдают при тяжелой миастении (Myasthenia gravis). Болезнь характеризуют мышечная сла­ бость, быстрая мышечная утомляемость и весьма быстрое (но преходя­ щее) ослабление болезненных симптомов после введения блокаторов холинэстеразы. Как правило, на ранних стадиях поражаются мышцы го­ ловы, что приводит к опущению одного или обоих век (птоз), диплопии, расстройствам речи, жевания и глотания. С течением времени пораже­ ние мышц может приобретать генерализованный характер. При этом, как и при других болезнях моторных единиц, особенно опасно нарушение функций дыхательной мускулатуры. В основе тяжелой миастении лежит снижение числа ацетилхолиновых рецепторов (до 1 /3 от нормального) на мембране концевых пласти­ нок волокон скелетных мышц, сочетающееся с упрощением морфологии нервно-мышечных соединений, — сглаживанием складок постсинапти­ ческой мембраны, увеличением ширины синаптических щелей. Сниже­ ние числа ацетилхолиновых рецепторов влечет за собой уменьшение по­ тенциала концевой пластинки, который может оказаться ниже порогового для возбуждения мышечного волокна. Число волокон, в которых потен­ циал мембраны концевой пластинки не достигает пороговой величины, резко возрастает при повторном возбуждении нерва, поскольку выброс ацетилхолина на повторные нервные импульсы и в норме прогрессивно уменьшается. Это объясняет феномен быстрого мышечного утомления при миастении. Уменьшение числа ацетилхолиновых рецепторов на мембране концевой пластинки, как и нарушения структуры нервно-мышечных контактов, — результат появления в крови больных миастенией антител (IgG) к рецепторам ацетилхолина. Взаимодействие двухвалентных анти­ тел с ацетилхолиновыми рецепторами приводит к образованию перекре­ стных связей между рецепторами, к стягиванию рецепторов в относи­ тельно крупные мембранные кластеры, которые быстро проникают внутрь путем эндоцитоза и разрушаются внутри клетки с помощью лизосомальных ферментов. Образование комплексов антиген—антитело активирует комплемент, который также участвует в разрушении постсинаптической мембраны. Механизм развития аутоиммунного ответа при тяжелой миастении не выяснен. Возможно, что начало ответа связано с патологией вилочковой железы, которую можно обнаружить у 75 % всех больных. Известно, что вилочковая железа содержит миоподобные клетки, на поверхности которых располагаются ацетилхолиновые рецепторы, и по разным при­ чинам эти клетки могут подвергаться иммунной атаке со стороны окру­ жающих их иммунокомпетентных клеток. Другая возможность появления 334

аутоантител — иммунный ответ на инфекционные агенты (вирусы), име­ ющие в своем составе антигены, гомологичные структурам рецептора для ацетилхолина. |

Болезни двигательных единиц могут быть обусловлены бло­ кадой х о л и н э с т е р а з ы , как это бывает, например, при отрав­ лениях ф о с ф о р о р г а н и ч е с к и м и с о е д и н е н и я м и , к числу кото­ рых о т н о с я т с я некоторые боевые о т р а в л я ю щ и е в е щ е с т в а (табун, зарин, зоман) и п е с т и ц и д ы (хлорофос, тиофос).

Все указанные вещества инактивируют ацетилхолинэстеразу, что сопровождается замедлением разрушения ацетилхолина в холинергичес­ ких синапсах, «сверхвозбуждением» М- и Н-холинорецепторов, а затем блокадой синаптической передачи в результате избыточного накопления ацетилхолина. К симптомам, связанным с возбуждением М-холинорецепторов, относятся миоз (сужение зрачка), усиленное выделение секрета слизис­ тыми оболочками носа, бронхов, бронхоспазм, кашель, тошнота, рвота, кардиоспазм, спазм мускулатуры кишечника, брадикардия, частое непро­ извольное мочеиспускание и другие симптомы. Активация и последую­ щая блокада Н-холинорецепторов приводит к непроизвольным беспоря­ дочным с о к р а щ е н и я м , а затем вялому параличу скелетных мышц и диафрагмы, преходящей гипертензии и последующему падению артери­ ального давления. При вдыхании больших доз нервных ядов судороги, блокада нервно-мышечной передачи, обструкция дыхательных путей и остановка дыхания развиваются в течение 1—2 мин. Патология двигательных единиц может быть обусловлена болезня­ ми собственно мыщц — миопатиями. Различают врожденные и приоб­ ретенные миопатии. К врожденным миопатиям относятся, например, мышечная дистрофия Дюшенна — болезнь, наследуемая по рецессивно­ му, связанному с полом типу, которая характеризуется прогрессирующей дистрофией скелетной мускулатуры. В основе болезни — патология кле­ ток скелетных мышц. В крови увеличено содержание цитоплазматических ферментов (креатинфосфокиназы, глутамат-оксалоацетаттрансаминазы, лактатдегидрогеназы). К врожденным миопатиям относится также миотоническаямышеч­ ная дистрофия, при которой мышечная слабость сочетается с замед­ лением расслабления мышцы. Болезнь обусловлена не вполне ясной патологией цитоплазматической мембраны, которая способствует воз­ никновению повторных потенциалов действия и длительному сокраще­ нию мышцы. Дерматомиозит — приобретенная миопатия, характеризуется по­ краснением кожи верхней части туловища, лица, кожи над суставами и слабостью преимущественно проксимальных мышц конечностей. Пато­ генез болезни неизвестен, предполагается роль иммунных механизмов. В 10 % всех случаев у взрослых имеется связь со злокачественными новобразованиями. 335

1 2 . 6 . 1 . 2 . Расстройства д в и ж е н и й при повреждении спинного мозга Повреждения спинного мозга приводят к тяжелым расстройствам движений, поскольку в спинном мозге располагаются все периферичес­ кие мотонейроны, управляющие активностью мышц туловища и конечно­ стей, и спинной мозг является первичным центром сбора и обработки сенсорной информации, поступающей от мышц и сухожилий, от большей части поверхности тела и от внутренних органов. Поэтому нарушения дви­ жений, вызванные болезнями спинного мозга, часто сочетаются с рас­ стройствами чувствительности, а нередко — с вегетативными расстрой­ ствами, поскольку в вентролатеральных отделах серого вещества грудных и поясничных сегментов берут начало преганглионарные волокна симпа­ тического отдела вегетативной нервной системы, а в крестцовых сегмен­ тах (82—Б4) — преганглионарные волокна парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Среди нарушений движений при травматических повреждениях спинного мозга выделяют 2 главные категории: 1)

квадриплегию

2)

параплегию

(квадрипарез)

и

(парапарез).

Квадриплегия и квадрипарез — соответственно полный и частичный паралич мышц всех четырех конечностей и туловища — возникают при повреждениях шейного отдела спинного мозга. Параплегия и парапарез — соответственно полный и частичный паралич мышц нижней части тулови­ ща и нижних конечностей — развиваются при травмах грудного или пояс­ ничного отделов мозга. Неврологический синдром, возникающий немедленно после полной поперечной перерезки (разрыва) спинного мозга, называют спинальным шоком.

Синдром характеризуется: • полной утратой произвольных и рефлекторных сокращений мышц, получающих иннервацию из поврежденных сегментов и из сегмен­ тов, расположенных ниже места травмы; • падением тонуса этих мышц; • полным отсутствием вегетативных рефлексов, осуществляющихся при участии нейронов крестцовых сегментов спинного мозга — реф­ лекса опорожнения мочевого пузыря, рефлекса опорожнения пря­ мой кишки; • полной утратой всех видов чувствительности тех органов и тканей, афферентные нервы которых входят в спинной мозг ниже места травмы. Потеря чувствительности при спинальном шоке необратимая. Спин­ номозговые рефлексы начинают восстанавливаться через несколько не­ дель. Раньше других восстанавливаются сгибательный рефлекс, затем сухожильные рефлексы и перекрестный разгибательный рефлекс. Одно­ временно с соматическими восстанавливаются и вегетативные рефлек336

сы — рефлекс опорожнения мочевого пузыря и рефлекс опорожнения прямой кишки. Затем возникает стадия гиперрефлексии — усиления реф­ лексов, когда, например, в ответ на легкий укол кожи стопы булавкой у больного сильно сокращаются все сгибательные мышцы соответствую­ щей конечности. Согнутая в голеностопном, коленном и тазобедренном суставах нога подтягивается к животу и удерживается в таком положении длительное время. Иногда одновременно со сгибанием конечности про­ исходит рефлекторное опорожнение мочевого пузыря и прямой кишки — усиление соматических рефлексов сочетается с усилением вегетатив­ ных. На более поздних стадиях возможно увеличение мышечного тонуса и развитие спастической параплегии. Вначале, как правило, развивается спастическая контрактура сгибательных мышц, затем разгибательных. Механизмы спинального шока не вполне ясны. Возникающая тотчас после травмы арефлексия обусловлена отчасти г и ­ белью сегментарных нейронов в месте повреждения. Одна­ ко главная ее причина в глубоком т о р м о ж е н и и п е р е ж и в а ю ­ щ и х с п и н н о м о з г о в ы х нейронов, которое развивается после того, как они лишаются нисходящих надсегментарных управ­ л я ю щ и х влияний. Стадию гиперрефлексии объясняют тем, что, во-первых, денервированные (лишенные нисходящих влияний) нейроны приобретают повы­ шенную чувствительность к нейромедиаторам; во-вторых, денервация спинномозговых нейронов является стимулом для разрастания («спрутинга») окончаний аксонов переживающих нейронов, которые образуют но­ вые синаптические контакты взамен утраченных. Такая реорганизация синаптических связей увеличивает число нейронов, участвующих в какомлибо сегментарном рефлекторном ответе. Нарушение д в и ж е н и й может быть обусловлено повреждени­ ем ствола мозга, который включает в себя продолговатый мозг, мост, с р е д н и й мозг. Ствол мозга играет решающую роль в интегративных реакциях, не­ обходимых для поддержания позы, которые связаны с переработкой ин­ формации, поступающей от рецепторов внутреннего уха и рецепторов растяжения мышц шеи. В стволе мозга берут начало все нисходящие дви­ гательные пути, исключая кортикоспинальные тракты. Через ствол мозга проходят восходящие пути от спинного мозга к ядрам таламуса. В стволе мозга располагаются ядра черепных нервов. В ретикулярной формации ствола мозга находятся жизненно важные дыхательный и сосудодвигательный центры, центр глотания, центр управления деятельностью желудочно-кишечного тракта, центры пробуждения и бодрствования. Уже небольшие повреждения ствола мозга могут привести ктяжелым по­ следствиям. Нарушение функций нейронов ствола мозга возникают в результа­ те патологических процессов, локализованных первично как вне, так и внутри пределов паренхимы ствола мозга. Примером патологии первого рода может служить невринома слухового нерва — доброкачественная 337

опухоль, возникающая из шванновских клеток миелиновой оболочки VIII нерва. Рост опухоли приводит сначала к повреждению самого слухо­ вого нерва, что вызывает звон в ушах, глухоту, затем к расстройству чув­ ствительности, вызванному повреждением расположенного рядом трой­ ничного нерва. Далее возникают периферические парезы, связанные с повреждением лицевого нерва, и нарушения движений, обусловленные повреждением мозжечка. В конце концов появляются симптомы, вызван­ ные сдавлением кортикоспинальных трактов. Первичное повреждение паренхимы ствола мозга может быть след­ ствием рассеянного склероза (чаще у молодых) или расстройства крово­ обращения, связанного с повреждением основной артерии и ее ветвей (чаще у людей пожилого возраста). К числу наиболее тяжелых двига­ тельных расстройств, вызванных повреждением ствола мозга, следует от­ нести теми- и квадриплегии, возникающие при одно- или двустороннем повреждении кортикоспинальных трактов соответственно; нарушение движений при повреждении мосто-мозжечковых связей; парезы и пара­ личи, обусловленные повреждением черепных нервов. Нарушение движений может быть вызвано повреждением высших мотонейронов, управляющих произвольными движениями. Тела этих мо­ тонейронов находятся в двигательной (моторной) коре больших полу­ шарий (4-е поле по Бродману), в премоторной коре, располагающейся тотчас кпереди от передней центральной извилины (поле 6) и в соматосенсорной коре (поля 3, 1, 2). Повреждение высших мотонейронов, как и повреждение других ней­ ронов, приводит к появлению негативных и позитивных симптомов. К негативным симптомам относятся утрата способности осуществлять не­ зависимые движения отдельных групп мышц — результат повреждения прямых связей коры с мотонейронами спинного мозга; ослабление силы и уменьшение скорости произвольных движений или полная невозмож­ ность произвольных движений. К позитивным симптомам относятся уси­ ление тонуса пораженных мышц, усиление (повышение) сухожильных рефлексов этих мышц, появление необычных (патологических) рефлек­ сов. Классическим примером патологических рефлексов является реф­ лекс Бабинского — разгибание большого и в меньшей степени других пальцев стопы в ответ на тактильное раздражение кожи подошвы. Этот рефлекс обнаруживается в норме только у новорожденных. У взрослых здоровых людей раздражение кожи подошвы вызывает сгибание паль­ цев стопы. Другой пример патологических рефлексов — хватательный рефлекс — сгибание пальцев руки в ответ на тактильное раздражение кожи ладони. Увеличение мышечного тонуса и повышение сухожильных рефлексов возникают в результате растормаживания нисходящих ретикулоспинальных путей, оказывающих постоянное (тоническое) возбужда­ ющее действие на а- и у-мотонейроны спинного мозга. В свою очередь растормаживание этих путей обусловлено повреждением кортикобульбарного тракта. 338

В противоположность параличам, возникающим при повреждении низших мотонейронов (периферическим параличам), параличи, вызван­ ные повреждением высших мотонейронов (центральные параличи), не сопровождаются существенной атрофией пораженных мышц и появле­ нием в них спонтанной электрической активности. Симптоматика поражений кортикоспинального тракта определяет­ ся и локализацией повреждения. Ограниченные повреждения моторной коры, которая имеет соматотопическую организацию, приводят к контралатеральным монопарезам. Повреждения кортикоспинального тракта в области внутренней капсулы или в области ножек мозга (мест компакт­ ного сосредоточения кортикоспинальных волокон) вызывают контралатеральные гемипарезы. Своеобразные нарушения движений появляются при повреждении премоторной коры, дополнительных двигательных областей коры и зад­ них отделов теменной коры — тех областей коры, которые играют реша­ ющую роль в планировании всего комплекса движений, необходимых для достижения определенной цели в той или иной конкретной обстановке. Человек утрачивает способность воспроизводить (повторять) движения, которые ему показывают, утрачивает ранее приобретенные двигатель­ ные навыки (навыки игры на музыкальных инструментах, шитья, вязанья, пользования ножом, вилкой и т.п.). 1 2 . 6 . 1 . 3 . Нарушение д в и ж е н и й п р и повреждении мозжечка Мозжечок является органом, обеспечивающим оптимальное (наиболее быстрое и экономное) выполнение команд, о т д а ­ ваемых двигательной корой головного мозга. Физиологические функции мозжечка обеспечиваются тем, что он непрерывно получает информацию от коры головного мозга о командах, идущих от нее в спинной мозг, а от нейронов спинного мозга и перифе­ рических рецепторов — как эти команды в действительности выполняют­ ся. Обработка этой информации внутри нейронных цепей мозжечка по­ зволяет находить ошибки в выполнении движений и немедленно вносить соответствующие коррекции, воздействуя на нейроны ствола мозга и ней­ роны коры головного мозга. Важнейшим клиническим проявлением повреждения мозжечка сле­ дует считать асинергию — нарушение координации сокращений агонистических и антагонистических мышц, которая необходима для осуществ 1 ления плавных и точных движений. Больные теряют способность быстро начать и быстро завершить движения; амплитуда движений и их направ­ ления оказываются ошибочными (дисметрия); асинергия мышц ног при­ водит к атаксии — нарушению походки. Для поражения мозжечка характерна также гипотония мышц (пони­ жение мышечного тонуса), которую выявляют как снижение сопротивле­ ния мышц их пассивному растяжению. Гипотония мышцявляется резуль­ татом ослабления или прекращения постоянной спонтанной активности нейронов глубоких ядер мозжечка, которые оказывают возбуждающее 339

действие на кортикоспинальные и руброспинальные нейроны. В резуль­ тате резко ослабевает активность у-мотонейронов спинного мозга и па­ дает возбудимость иннервируемых ими рецепторов растяжения мышц, что способствует ослаблению рефлексов на растяжение. При поражении мозжечка развивается тремор — непроизвольное дрожание конечностей, обусловленное попеременным сокращением ан­ тагонистических мышц. Тремор обнаруживают во время движений конеч­ ностей, особенно сильно он выражен на стадии завершения движений — интенционный тремор. У сидящих или стоящих лиц иногда можно наблю­ дать тремор мышц туловища — титубацию. Мозжечковые нарушения уп­ равления мышцами, участвующими в артикуляции, приводят к скандиро­ ванной речи — медленной монотонной речи с растянутым произношением слогов. Последствия расстройств функций мозжечка зависят от локализа­ ции повреждения. Повреждения срединной части мозжечка (червя моз­ жечка) сопровождаются расстройствами координации мышц туловища, а латеральных отделов коры мозжечка — асинергией мышц конечностей на стороне повреждения. Билатеральное повреждение приводит к рас­ стройствам речи. Нарушение равновесия особенно выражено при по­ вреждении флоккулонодулярной доли мозжечка, которая имеет прямые афферентные связи с рецепторами органов равновесия внутреннего уха и с вестибулярными ядрами ствола мозга. Повреждения передних сре­ динных отделов мозжечка — червя и прилегающих к нему областей коры — вызывают преимущественно нарушения походки, связанные с расстрой­ ствами координации сокращений мышц нижних конечностей. Такие по­ вреждения встречаются у л и ц , злоупотребляющих алкоголем. Более тя­ желыми расстройствами сопровождаются повреждения глубоких ядер мозжечка, чем коры мозжечка. 1 2 . 6 . 1 . 4 . Нарушение д в и ж е н и й при п о в р е ж д е н и и базальных ганглиев К базальным ганглиям относят хвостатое ядро (nucl. caudatus) и его капсулу (putamen), которые имеют общее происхождение и общее назва­ ние «полосатое тело» (corp. striatum), бледный шар (globus pallidus), подталамическое ядро (nucl. subthalamicus) и черное вещество (subst. nigra). Базальные ганглии получают афферентные сигналы от различных отде­ лов новой коры головного мозга, а выходящие из базальных ганглиев сиг­ налы возвращаются через таламус к префронтальной и премоторной об­ ластям коры мозга. Вся приходящая к базальным ганглиям информация поступает в стриатум, все исходящие из базальных ганглиев сигналы пе­ редаются к ядрам таламуса через внутреннюю часть бледного шара и чер­ ную субстанцию. При этом нейроны внутренней части глобус паллидус оказывают тоническое тормозящее действие на таламические нейроны, интенсивность которого меняется под влиянием сигналов, поступающих к нейронам глобус паллидус из других базальных ганглиев. Болезни базальных ганглиев приводят к появлению непроизвольных движений (дискинезиям), замедлению движений и к расстройствам мы340

шечного тонуса и рефлексов позы. Характерные для повреждения базальных ганглиев непроизвольные движения включают тремор (ритмические колебательные движения какой-либо части тела), атетоз (медленные вра­ щательные «вычурные» движения пальцев и кистей рук, иногда пальцев стоп), хорею (быстрые внезапные бесцельные вздрагивания мышц конеч­ ностей и лица, которые можно принять за гримасничанье), баллизм (силь­ ные неожиданные взмахи конечностей, в которые прежде всего вовлече­ ны проксимальные суставы). Одним из самых частых синдромов повреждения базальных гангли­ ев является синдром Паркинсона (или просто паркинсонизм). Синдром выявляют обычно у людей в возрасте примерно 60 лет и для него харак­ терны: • постоянный тремор мышц в покое (мышцы сокращаются с частотой 3-6/с); • увеличение мышечного тонуса (ригидность мышц); • невозможность быстро начать и быстро остановить начатое движе­ ние, медленное выполнение самих движений (акинезия, брадикинезия). Все это приводит к характерной мелкой, семенящей, шар­ кающей походке с наклоненным вперед туловищем, к обеднению мимики, расстройствам речи и глотания. Наиболее постоянной патологией базальных ганглиев, обнаружива­ емой у больных с синдромом Паркинсона, является прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов, тела которых располагают­ ся в компактной части субстанции нигра, а аксоны проецируются в кор­ пус стриатум. Конечным результатом гибели нигростриарных нейронов является усиление тонической активности нейронов внутренней части бледного шара, которые тормозят таламокортикальные нейроны. Пола­ гают, что постоянное торможение таламокортикальных нейронов снижа­ ет активность прецентральных моторных полей, участвующих в управле­ нии д в и ж е н и я м и . Это п р и в о д и т к замедлению д в и ж е н и й и к д р у г и м свойственным паркинсонизму расстройствам. Причина гибели нейронов черного вещества головного мозга в большинстве случаев паркинсониз­ ма остается неизвестной. Есть данные о том, что при болезни Паркинсо­ на в этих нейронах избирательно возрастает интенсивность перекисного окисления липидов. Повреждение базальных ганглиев лежит в основе болезни Гантингтона, характеризующейся тяжелыми расстройствами психики (прежде всего глубокой депрессией) и появлением непроизвольных хореяподобных движений. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу и ее выявляют в возрасте от 40 до 60 лет. Полагают, что неврологические расстройства обусловлены запрограммированной преждевременной смертью определенных нейронов головного мозга, преимущественно средних и мелких нейронов. Гибель нейронов сопровождается измене­ нием содержания в базальных ганглиях различных нейромедиаторов, в частности, снижением в стриатум тормозящего передатчика — у-амино341

масляной кислоты (ГАМК). Уменьшение содержания ГАМК вызывает растормаживание и усиление активности нигростриарной дофаминовой с и ­ стемы, т.е. патологию, в известной степени обратную той, что имеется при болезни Паркинсона. Некоторый положительный терапевтический эффект при болезни Гантингтона дает применение блокаторов дофаминергических рецепто­ ров (хлорпромазина, бутирофенона) и веществ, истощающих запасы до­ фамина в нервных клетках (резерпина). Механизм дегенерации нейронов стриатум при болезни Гантингтона неизвестен. Известно, что у больных имеется дефектный ген на 4-й хромосоме, отличающейся от нормального наличием нестабильного отрезка ДНК, имеющего необычно высокое (до 60 и более) число повторяющихся тринуклеотидных последовательнос­ тей цитозин—аденин—гуанин.

Глава 13. Нарушение функций вегетативной нервной системы Вегетативная нервная система иннервирует гладкую мускулатуру всех органов тела, экзокринные и эндокринные железы, сердце. Она ре­ гулирует такие жизненно важные функции, как дыхание, кровообраще­ ние, пищеварение, обмен веществ, поддерживает постоянной темпера­ туру тела, р е г у л и р у е т ф у н к ц и и , с в я з а н н ы е с продолжением рода. Вегетативная нервная система не подчиняется прямому произвольному контролю, в связи с чем ее называют также автономной нервной систе­ мой. Вместе с тем деятельность вегетативной нервной системы согласо­ вана (скоординирована) с деятельностью соматической (произвольной) нервной системы. Такая координация осуществляется на всех уровнях центральной нервной системы. Расстройства деятельности вегетативной нервной системы (веге­ тативные расстройства) могут быть результатом повреждения различных отделов головного мозга, спинного мозга, периферических нервов, сим­ патических и парасимпатических ганглиев. Любое из указанных наруше­ ний может быть врожденным или приобретенным. Характерными проявлениями вегетативных расстройств являются: • нарушение механизмов регуляции артериального давления; • расстройства потоотделения (дисгидроз); • нарушение слезо- и слюноотделения; • расстройства функций мочевого пузыря и кишечника; • нарушение зрачковых рефлексов.

13.1. Нарушение механизмов регуляции артериального давления Роль нервных механизмов в поддержании постоянства артериаль­ ного давления демонстрируется, например, при ортостатической гипотензии: артериальное давление падает (систолическое не менее чем на 25 мм рт.ст., диастолическое не менее чем на 10 мм рт.ст.), немедленно или через несколько минут после перемены положения тела от горизон­ тального к вертикальному. Падение давления сопровождается снижени­ ем мозгового кровотока, в результате возникают головокружение, общая слабость, нарушается зрение («темнеет в глазах»). В отдельных случаях возможна преходящая потеря сознания — синкопе. Возникновение ортостатической гипотензии связано с тем, что при перемене горизонтального положения тела на вертикальное значитель343

ная часть крови под влиянием силы тяжести депонируется в венах нижних конечностей. Венозный возврат крови в сердце уменьшается, что приво­ дит к снижению сердечного выброса и падению артериального давления. Если вегетативная регуляция кровообращения не нарушена, то пе­ реход к вертикальному положению сопровождается лишь незначитель­ ным (на 5—10 мм рт.ст.) падением систолического и небольшим (на 3—5 мм рт.ст.) подъемом диастолического давления; среднее артериальное давление практически не меняется. Это происходит потому, что уже не­ большое уменьшение венозного возврата и связанное с ним падение ар­ териального давления вызывают немедленно рефлекторное усиление симпатической и снижение парасимпатической активности, что приводит к повышению тонуса гладких мышц артериол и вен, увеличению частоты и силы сердечных сокращений. Если вегетативная регуляция кровообра­ щения нарушена и ортостатическое депонирование крови в сосудах ниж­ них конечностей компенсируется недостаточно, возникает ортостатическая гипотензия. Обусловленная вегетативными расстройствами ортостатическая гипотензия может быть первичной и вторичной. К первичной относятся идиопатическая ортостатическая гипотензия (синдром Брэдбери—Игглестона), «множественная системная атрофия» (синдром Шая—Дрейджера), симпатикотоническая ортостатическая гипотензия; к вторичным — гипотензии при амилоидозе, диабете, опухолях, п о р ф и р и и , спинной сухотке или авитаминозах. Как первичные, так и вторичные ортостатические гипотензии могут быть связаны с повреждением афферентного, центрального или эффе­ рентного звена регуляторных гемодинамических рефлексов. Афферент­ ное звено этих рефлексов представляют рецепторы растяжения сердца и легочных сосудов, барорецепторы дуги аорты и афферентные волокна языкоглоточного и блуждающего нервов. Первыми нейронами централь­ ного звена гемодинамических рефлексов являются нейроны солитарного тракта, которые имеют обширные восходящие и нисходящие проек­ ции, в том числе на нейроны сосудодвигательного центра ретикулярной формации ствола мозга, голубоватого пятна продолговатого мозга, ги­ поталамуса, дорсального двигательного ядра блуждающего нерва и на преганглионарные симпатические нейроны боковых столбов спинного мозга. Эфферентное звено восстанавливающих артериальное давление рефлексов включает симпатические волокна артериальных и венозных сосудов, симпатические и парасимпатические волокна сердца. Поражение эфферентного звена вегетативных рефлексов обнару­ живают при идиопатической ортостатической гипотензии — медленно п р о г р е с с и р у ю щ е й болезни, характеризующейся, помимо гипотензии, нарушением потоотделения и терморегуляции, расстройством сфинкте­ ра мочевого пузыря, импотенцией, нарушением эрекции и эякуляции. Уровень норадреналина в крови при этой болезни много ниже нормы и он не повышается при вставании. Резко снижено содержание норадренали­ на и в окончаниях симпатических нервов, о чем свидетельствует факт от344

*

сутствия подъема уровня норадреналина в крови после введения тирамина. В то же время чувствительность органов-мишеней к норадреналину высокая, в связи с чем введение минимальных доз норадреналина вы­ зывает чрезвычайно сильный подъем артериального давления. Нарушение центральных звеньев, регулирующих гемодинамику вегетативных рефлексов, обнаруживают при множественной системной атрофии (синдром Шая—Дрейджера) — болезни, которая характеризу­ ется не только вегетативными, но и экстрапирамидными, кортикобульбарными и мозжечковыми расстройствами. Содержание катехоламинов в гипоталамической и лимбической системах снижено. Уровень норад­ реналина в крови больных, находящихся в состоянии покоя, в норме, но он не повышается, когда пациенты меняют горизонтальное положение тела на вертикальное или просто встают со стула. В отличие от идиопатической формы ортостатической гипотензии введение тирамина больным с синдромом Шая—Дрейджера вызывает значительный подъем содер­ жания норадреналина в крови. Ортостатическая гипотензия может возникнуть в результате нару­ шения функции сосудистых а-адренорецепторов, что наблюдается при симпатикотонической ортостатической гипотензии: у больных, страдаю­ щих этой формой гипотензии, вставание вызывает чрезмерную «сим­ патическую реакцию» — отчетливую тахикардию, сильное побледнение кожи, повышение потоотделения. Однако, несмотря на это, артериаль­ ное давление поднимается со значительным опозданием. Функции (3-адренорецепторов при этом сохраняются, о чем свидетельствует замедлен­ ный подъем артериального давления в ответ на введение адреналина. Вторичные нарушения афферентного звена гемодинамических реф­ лексов, приводящие к артериальной гипотензии, наблюдаются преиму­ щественно при сахарном диабете, спинной сухотке, алкогольной нейропатии; вторичные изменения центрального звена — при опухолях мозга, церебральных инфарктах, энцефалопатиях, болезни Паркинсона, гидро­ цефалии; изменения эфферентного звена — при полиневропатиях в свя­ зи с сахарным диабетом, алкоголизмом, амилоидозом, инфекционных невритах, порфирии в связи с токсическим действием лекарств.

13.2. Расстройства функций мочевого пузыря Пузырь и уретра иннервируются парасимпатическими, симпатичес­ кими и соматическими нервами. Парасимпатические нервные волокна из 2—4-го крестцовых сегментов подходят к пузырю в составе тазовых нер­ вов и иннервируют гладкую мышцу тела пузыря (m.detrusor), шейку пузы­ ря и уретру. Симпатические волокна берут начало в верхних поясничных сегментах, идут в составе гипогастрального нерва и иннервируют пре­ имущественно основание пузыря и проксимальную уретру. Образо­ ванный поперечнополосатой мускулатурой наружный сфинктер уретры получает соматическую иннервацию через срамной нерв (п.pudendal) и находится под произвольным контролем. Тела соответствующих мотонейэонов располагаются в верхних крестцовых сегментах. 345

Периодическое опорожнение мочевого пузыря может осуществлять­ ся рефлекторно с помощью однихтолько сегментарных механизмов спин­ ного мозга, как это происходит в норме у детей раннего возраста. По мере созревания нервной системы главным центром регуляции становятся нейроны ретикулярной формации передней части моста, активность ко­ торых контролируется лобной корой больших полушарий и в некоторой степени другими отделами головного мозга. Растяжение стенки пузыря возбуждает заложенные в ней механорецепторы. Соответствующая импульсация поступает по висцеральным афферентам в крестцовые сегменты спинного мозга и по восходящим путям в ствол мозга. Нисходящие сигналы из центра опорожнения моче­ вого пузыря в мосте активируют преганглионарные парасимпатические нейроны сегментов 3 2 — 3 4 , которые затем возбуждают постганглионарные нейроны в стенке пузыря. Гладкая мускулатура стенки сокращается, внутренний сфинктер раскрывается. Одновременно расслабляется на­ ружный произвольный сфинктер пузыря, что является результатом тор­ можения иннервирующих его крестцовых мотонейронов. Симпатические пузырные волокна не управляют мочеиспусканием, но контролируют со­ судистый тонус и запирают внутренний сфинктер во время полового акта. Нарушение нервной регуляции опорожнения мочевого пузы­ ря возникает в связи с повреждениями афферентного, цент­ рального или эфферентного звеньев у п р а в л я ю щ и х опорож­ нением рефлексов. Повреждение афферентных нервных волокон прерывает поступле­ ние в мозг сигналов о наполнении пузыря и делает рефлекторное опо­ рожнение пузыря невозможным. Моча переполняет пузырь, давление внутри него растет, и когда оно преодолевает сопротивление сфинкте­ ров, небольшое количество мочи выделяется из уретры — возникает пе­ риодическое недержание мочи. Стенка пузыря постепенно истончается, тонус детрузорной мышцы падает. Формируется атоничный пузырь, со­ держащий большое количество остаточной мочи. Повреждения афферен­ тных пузырных волокон возникают обычно в связи с нейросифилисом («спинная сухотка») или при травмах спинного мозга. Двустороннее поражение корковых путей, контролирующих центры опорожнения мочевого пузыря, приводит ктому, что теряется способность управлять началом опорожнения пузыря, хотя и сохраняется ощущение его наполнения. Формируется «незаторможенный нейрогенный пу­ зырь» — недержание мочи. Незаторможенный пузырь обнаруживают при повреждении не только лобной коры больших полушарий, но и центров ствола головного мозга и базальных ганглиев. Он может быть, в частно­ сти, одним из первых симптомов болезни Паркинсона. Изоляция спинномозговых центров опорожнения пузыря от надсегментарных центров в результате полного поперечного перерыва спинного мозга выше крестцовых сегментов приводит сначала к параличу пузыря. 346

Если крестцовые сегменты оказываются неповрежденными, непроизволь­ ное рефлекторное опорожнение пузыря начинает восстанавливаться че­ рез несколько недель после травмы. После восстановления рефлекса возбудимость спинномозговых нейронов начинает расти — феномен г и ­ перрефлексии спинальных рефлекторных дуг, утративших связь с выс­ шими центрами. В результате опорожнение пузыря происходит чаще, чем в норме, уже при небольшом его наполнении, а рефлекс опорожнения может быть вызван раздражением «необычных» рефлексогенных зон, на­ пример, пощипыванием верхней части бедра. Нарушается также деятель­ ность сфинктеров, что вызывает частичное недержание мочи.

13.3. Нарушение потоотделения Прекращение потоотделения (ангидроз) возникает в результате по­ вреждения белых соединительных веточек (после травмы или хирурги­ ческого вмешательства), содержащих преганглионарные симпатические волокна, или при повреждении периферических нервов, которые содер­ жат постганглионарные симпатические волокна. При этом паралич сек­ реции потовых желез сочетается с исчезновением вазо- и пиломоторных рефлексов. Ангидроз можно обнаружить при сирингомиелии (см.), если патологический процесс образования кист в центральном канале вызо­ вет гибель клеток боковых рогов спинного мозга. Усиленное потоотделение (гипергидроз) может быть результатом местной аномалии (гипергидроз ладоней, гипергидроз лица во время еды, особенно если пища сдобрена пряностями). Гипергидроз может быть симптомом каузалгии — специального болевого синдрома, возникающего при повреждении периферических нервов. Церебральные нарушения, вызывающие гемиплегию, могут приводить к избыточному потоотделе­ нию на парализованной стороне тела. Нарушение потоотделения может быть следствием полного пере­ рыва спинного мозга. При этом тотчас после травмы потоотделение от­ сутствует в тех частях тела, которые иннервируются из сегментов, распо­ ложенных ниже места т р а в м ы , а после восстановления спинальных рефлексов в тех же сегментах потоотделение усиливается — возникает гипергидроз. В это время обильное потоотделение может быть вызвано раздражением кожи парализованных областей или раздражением вис­ церальных афферентов, например растяжением мочевого пузыря.

13.4. Нарушение вегетативной иннервации глаза Вегетативная нервная система управляет мышцами оптической с и ­ стемы глаза — мышцей, изменяющей диаметр зрачка, и мышцей, изме­ няющей кривизну хрусталика, и, кроме того, мышцей, поднимающей веко. Последствия нарушений вегетативной регуляции этих функций суммиро­ ваны в табл. 13.1. 347

Таблица 13 1

Нарушение вегетативной регуляции глаза Управляемая структура

Парасимпатикус активация

Симпатикус

паралич

активация

паралич Сокращение зрачка в результате преобладания парасимпати­ ческой активности Эффект не выражен

Зрачок (мышца, сокращающая зрачок)

Сокращение (участвуют волокна глазодвига­ тельного нерва)

Расширение зрачка в результате преобладания симпатической активности

Расслабление

Хрусталик (цилиарная мышца)

Аккомодация (участвуют короткие ветви реснит­ чатого нерва)

Отсутствие аккомодации

Эффект не выражен

Мышца, поднимающая верхнее веко Слезные железы (ветви лице­ вого нерва)

Слезо­ отделение

Сухость роговицы

Нормальное открытие глаза

Птоз

Эффект не выражен

Эффект не выражен

Повреждение симпатических волокон, иннервирующих лицо, при­ водит к появлению синдрома Горнера, который характеризуется ипсилатеральным миозом, птозом, анофтальмом (западение глазного яблока), расширением сосудов и ангидрозом лишенной симпатической иннерва­ ции части лица. Синдром Горнера возникает чаще всего при повреждении симпати­ ческих волокон, берущих начало в первом грудном сегменте спинного мозга. Начинающиеся здесь преганглионарные симпатические волокна проходят прямо над верхушкой легкого, в связи с чем они повреждаются при опухолях и других болезнях верхушки легкого, а также при патологии плечевого сплетения. Расстройства симпатической и парасимпатической иннервации гла­ за выявляют при нейросифилисе в форме «зрачка Аргайла—Робертсона». Такой зрачоксужен и не реагирует на свет, но сохраняет способность к аккомодации. Причиной расстройств, вероятнее всего, являются по­ вреждения среднего мозга.

13.5. Вегетативные расстройства, возникающие при повреждении гипоталамуса Важнейшим центром регуляции внутренней среды организма явля­ ется гипоталамус — область головного мозга, располагающаяся вентральнее таламуса, образующая дно третьего желудочка. 348

К числу р е г у л и р у е м ы х г и п о т а л а м у с о м функций о т н о с я т с я т е р м о р е г у л я ц и я , п о д д е р ж а н и е в о д н о - э л е к т р о л и т н о г о ба­ ланса, регуляция полового созревания, приема воды и п и щ и , цикла сон—бодрствование. Гипоталамус регулирует эти функции вследствие влияния на эндокринную, соматическую и вегетативную нервную с и с т е м ы . В гипоталамусе берут начало нисходящие нервные волокна, кото­ рые управляют симпатическими и парасимпатическими ядрами в спин­ ном мозге и в стволе мозга; нервные веточки, контролирующие высво­ бождение гормонов передней долей гипофиза, и аксоны, которые прямо высвобождают гормоны в заднюю долю гипофиза. Гипоталамус получает информацию от многих структур, в том числе от высших центров мотивационной системы — коры головного мозга и ретикулярной формации. Активность гипоталамуса определяется также концентрацией глюкозы и инсулина в крови. В экспериментах на животных электрическое раздражение латераль­ ных и задних отделов гипоталамуса вызывает вегетативные реакции, обус­ ловленные вовлечением симпатической нервной системы: увеличение частоты сердечных сокращений, подъем АД, расширение зрачка, взъеро­ шивание шерсти, торможение перистальтики кишечника и тонуса мочево­ го пузыря. Ядра заднего гипоталамуса ответственны также за поведенчес­ кие реакции «ложной ярости», которые обнаруживают у животных, когда эта область высвобождается из-под контроля вышележащих центров. Разрушение заднего гипоталамуса вызывает летаргию и парасомнию Стимуляция ядер бугра активирует парасимпатический отдел веге­ тативной нервной системы. Это приводит к урежению сердечных сокра­ щений, увеличению времени проведения по атриовентрикулярному пуч­ ку, усилению перистальтических движений желудка и тонуса пузыря Повреждение области бугра может сопровождаться геморрагическими эрозиями слизистой оболочки тела желудка Гипоталамус воздействует на высвобождение гонадотропных гормонов из гипофиза, а разрушение бугра может вызвать адипозогенитальную дистрофию, характеризующу­ юся значительным ожирением и атрофией половых органов Гипоталамус участвует в регуляции температуры тела, поэтому рас­ стройство его функции может вызвать дрожь, потоотделение, изменение тонуса сосудов и другие реакции. В переднем гипоталамусе имеется центр регуляции теплоотдачи и повреждения этой области могут вызвать гипертермию Существует центр, регулирующий продукцию и консерва­ цию тепла, и повреждение этого центра приводит к тому, что температу­ ра тела становится равной температуре окружающей среды Гипотала­ мус участвует в регуляции обмена воды: нейроны супраоптического ядра продуцируют вазопрессин, который затем поступает по аксонам этих ней­ ронов в заднюю долю гипофиза, где хранится в форме нейросекреторных гранул. Гипоталамус контролирует цикл сна, используя связи с корой головного мозга и ретикулярной формацией Важную роль в этом отно­ шении играет задний гипоталамус, включая сосцевидные тела. Повреж349

дения этих структур вызывают сонливость или изменения ритма сна, а повреждения переднего гипоталамуса — бессонницу. Гипоталамические с и н д р о м ы О ж и р е н и е . Ожирение и связанная с ним обычно гипоплазия или атрофия половых органов могут быть симптомом повреждений гипота­ ламуса, возникающих в результате различных патологических процессов в головном мозге, в том числе аденомы гипофиза, краниофарингеомы ь растяжения дна третьего желудочка при гидроцефалии, инфекций цент­ ральной нервной системы. Известна также идиопатическая форма адипозогенитальной дистрофии, признаки которой выявляют сразу после рождения. К а х е к с и я ( д и э н ц е ф а л ь н о е и с т о щ е н и е ) . Кахексия является более редким симптомом повреждения гипоталамуса, чем ожирение. Ее обна­ руживает, в частности, при опухолях, расположенных над турецким сед­ лом, на поздних стадиях синдрома Паркинсона и как следствие летаргического энцефалита. Описан синдром гипоталамического истощения у детей, обычно выявляемый у детей до 2-х лет. Синдром чаще всего обус­ ловлен опухолями промежуточного мозга или зрительного нерва. С е к с у а л ь н ы е ф у н к ц и и . Повреждение гипоталамуса или гипофиза может приводить к задержке развития или к обратному развития поло­ вых желез. Сексуальный инфантилизм, или (у взрослых) импотенция и аменорея обычно сопровождаются ожирением. Утрата сексуальных же­ ланий без органических изменений половых желез может возникнуть при опухолях основания мозга и в связи с деструктивными изменениями моз­ га различной этиологии. Н е с а х а р н ы й д и а б е т . Нейроны супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуцируют антидиуретический гормон, ко­ торый по нисходящим аксонам этих нейронов попадает в заднюю долю гипофиза, где и накапливается. Повреждение серого бугра, вызванное травмами черепа, инфекциями или опухолями мозга, может обусловить нарушение выработки или высвобождения антидиуретического гормона и приводить к несахарному диабету. Р а с с т р о й с т в а с н а . Повреждение серого бугра вызывает либо пос­ тоянную сонливость, либо пароксизмальные приступы сонливости. Пред­ полагают, что гипоталамус может быть ответственным за синдром перио­ дической сонливости и полифагии, который чаще всего характерен для мужчин пожилого возраста.

Глава 14. Боль Проблема боли занимает особое место в теоретической и практи­ ческой медицине. Боль, особенно хроническая, не только причиняет тя­ желые психические страдания, но и способствует прогрессии соматичес­ ких болезней. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что боль угнетает механизмы иммунитета, ускоряет рост опухолей. Наконец боль — к р у п н а я социальная проблема, поскольку весьма значительны затраты, связанные с ее диагностикой и лечением. Боль можно определить как неприятное сенсорное и э м о ц и о ­ нальное переживание, связанное с действительным (реаль­ ным) или возможным (потенциальным) повреждением тканей. Обычно боль возникает при повреждении, однако в ряде случаев боль возникает под влиянием потенциально повреждающих стимулов раньше, чем возникнет повреждение, что позволяет ее рассматривать как сигнал о предстоящем повреждении. Лучшие доказательства этому дают результаты исследования болевой чувствительности при градуальном нагревании кожи. Подавляющее большинство испытуемых начинают ощу­ щать боль тогда, когда температура кожи достигает 45 °С. Именно при такой температуре, если ее поддерживать достаточно длительное вре­ мя, появляется ожог кожи. Если же действие тепла прекратить сразу пос­ ле возникновения боли, заметного повреждения кожи не наступает. Как отмечено выше, боль является не только сенсорным, но и эмо­ циональным переживанием. Этим подчеркивается, что боль — п р е ж д е всего хроническая, оказывает глубокое воздействие на психику больного и может стать фактором, определяющим (мотивирующим) все его пове­ дение, все действия и поступки. В этом отношении переживание боли близко к таким переживаниям, как голод или жажда. Б о л е в ы е р е ц е п т о р ы . Ч. Шеррингтон (1906) впервые предположил существование рецепторов, специализирующихся на предупреждении организма о повреждении. Он предложил называть такие рецепторы ноцицепторами (от латинского посео, посеге — вредить, повреждать). Те­ перь установлено, что роль ноцицепторов выполняют свободные оконча­ ния тонких миелинизированных афферентных волокон группы А-дельта и немиелинизированных афферентных волокон группы С. Афферентные волокна группы А-дельта имеют диаметр от 1 до 4 мкм и проводят импуль­ сы со скоростью 5—30 м/с, а волокна группы С — диаметр меньше 1 мкм и проводят возбуждение со скоростью 0,5—2 м/с. Ноцицептивные окон­ чания афферентных волокон группы А-дельта активируются сильными ме13

351 731

ханическими и термическими стимулами. Их активация сопровождается ощущением острой, колющей, хорошо локализованной боли. Окончания афферентных волокон группы С возбуждаются главным образом хими­ ческими веществами, образующимися в очаге повреждения, а также и сильными механическими, и термическими стимулами. Эти окончания называют полимодальными ноцицепторами. Их возбуждение сопровож­ дается возникновением плохо локализованной, медленно нарастающей, жгучей боли. Вещества, возбуждающие ноцицепторы, называют алгезирующими агентами. К их числу принадлежат многие медиаторы воспале­ ния, такие, как гистамин, серотонин, брадикинин, ионы калия, ионы во­ дорода, АТФ, аденозин. Периферические проводники болевой чувствительности — аффе­ рентные волокна группы А-дельта и группы С — являются периферичес­ кими отростками первичных чувствительных нейронов, тела которых рас­ полагаются в спинальных ганглиях. Центральные аксоны этих нейронов входят в спинной мозг в составе дорсальных корешков. Войдя в мозг, каж­ дое ноцицептивное волокно делится на нисходящую и восходящую ве­ точки. В свою очередь каждая из этих ветвей соответственно поднимает­ ся или опускается на один—три сегмента в составе лиссауэровского тракта, после чего образует синаптические контакты с нейронами дор­ сального рога. Одна из групп ноцицептивных волокон контактирует с наи­ более поверхностно расположенными нейронами дорсального рога — нейронами I и 11 пластинок. Другие ноцицептивные волокна проникают в глубь серого вещества и оканчиваются на нейронах основания дорсаль­ ного рога, главным образом на нейронах V и VII пластинок. Многие из ней­ ронов I пластинки отвечают исключительно или преимущественно на ноцецептивные стимулы. Их называют специфическими ноцицептивными нейронами. Нейроны основания дорсального рога отвечают как на ноци­ цептивные, так и на неноцицептивные — механические и термические раздражения. Их относят к нейронам «широкого динамического диапа­ зона»,

или к нейронам с множественными

'рецептивными

полями.

М е д и а т о р ы н о ц и ц е п т и в н ы х н е й р о н о в . Передача ноцицептивной информации с первичных афферентных волокон на нейроны дорсально­ го рога осуществляется при участии двух типов нейромедиаторов — воз­ буждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой) и нейропептидов (вещества Р и др.). В значительной части ноцицептивных афферентов аминокислотные и пептидные медиаторы сосуществуют, хотя могут высвобождаться изо­ лированно. Вещество Р и другие нейропептиды высвобождаются не только из центральных, но и из периферических окончаний ноцицептивных ней­ ронов. Высвобождаемые на периферии нейропептиды участвуют в вос­ палительных реакциях. Они способствуют развитию г и п е р е м и и , уве­ личивают п р о н и ц а е м о с т ь м и к р о ц и р к у л я т о р н ы х с о с у д о в , вызывают дегрануляцию тучных клеток. 352

Ц е н т р а л ь н ы е п у т и п р о в е д е н и я б о л е в о й ч у в с т в и т е л ь н о с т и . Ак­ соны ноцицептивных нейронов дорсального рога переходят на противо­ положную сторону в составе передней комиссуры, расположенной кпе­ реди от центрального канала. Затем они направляются в головной мозг, формируя спиноталамический тракт (СТТ), занимающий переднебоковые отделы белого вещества спинного мозга. Внутри СТТ можно выделить две части: новый — неоспиноталамический тракт, расположенный латерально, и старый — лалеоспиноталамический тракт, расположенный медиально. Волокна неоспиноталамического тракта оканчиваются пре­ имущественно в вентробазальных ядрахталамуса, нейроны которых про­ ецируются в соматосенсорную кору (Э!, ЭП) больших полушарий. Актива­ ция этого тракта — латеральной системы боли — ответственна как за само ощущение, так и за качественную оценку и локализацию боли. Восходя­ щие волокна палеоспиноталамического тракта оканчиваются первона­ чально на нейронах ретикулярной формации ствола мозга, которые по­ сылают аксоны к интраламинарным ядрам таламуса и к другим отделам мозга. (Поэтому палеоспиноталамический тракт было бы правильнее на­ зывать спиноретикулоталамическим трактом). Нейроны интраламинарных ядер таламуса проецируются в лимбическую и лобную кору. Активация палеоспиноталамического тракта — медиальной системы боли — ответ­ ственна за аффективный и мотивационный компоненты боли. Небольшая часть восходящих аксонов ноцицептивных нейронов спинного мозга, при­ мыкающих к спиноталамическому тракту, оканчивается в верхних и ниж­ них буграх четверохолмия, формируя спинотектальный тракт. М о д у л я ц и я б о л и . Восприятие боли может сильно меняться под влиянием лекарств, дополнительных ноцицептивных и неноцицептивных раздражений, а также в связи с эмоциональными переживаниями. Такая изменчивость (пластичность боли) обусловлена существованием специ­ альных модулирующих боль механизмов, которые действуют во всех с и наптических реле в путях проведения болевой чувствительности и даже на уровне периферических болевых рецепторов. Важнейшим центром модуляции боли является область с р е д н е г о м о з г а , расположенная вокруг сильвиевого водо­ провода. Электрическая стимуляция околоводопроводного серого вещества (ОСВ) у животных и человека вызывает глубокую аналгезию, которая со­ храняется длительное время после прекращения раздражения. Вызыва­ емая таким образом стимуляционная аналгезия обусловлена двумя глав­ ными м е х а н и з м а м и : изменением аффективного компонента боли и торможением ноцицептивных нейронов в спинном мозге. Изменение аффективного компонента боли выражается в том, что она перестает бес­ покоить больного. Вероятнее всего, это происходит потому, что нейроны ОСВ изменяют поток ноцицептивной информации к лимбической коре мозга, воздействуя на интраламинарные ядра таламуса. Известно, что 353

лимбическая кора является важнейшей частью системы, ответственной за эмоциональную окраску ощущений. Тормозящее действие ОСВ на ней­ роны спинного мозга опосредуется двумя ядрами продолговатого моз­ га — большим ядром шва (nucleus raphe magnus) и голубоватым пятном (locus ceruleus). В обоих ядрах имеются нейроны, аксоны которых идут в дорсальные рога спинного мозга. Нисходящие аксоны серотонинергических нейронов большого ядра шва возбуждают нейроны желатинозной субстанции, короткие аксоны которых образуют синаптические контакты с пресинаптическими окон­ чаниями первичных ноцицептивных волокон в спинном мозге. Вещества, высвобождающиеся из окончаний нейронов желатинозной субстанции, тормозят высвобождение возбуждающих нейромедиаторов из окончаний ноцицептивных нейронов — осуществляют пресинаптическое торможе­ ние возбуждающего действия импульсов в ноцицептивных афферентах на вторичные ноцицептивные нейроны. Нисходящие аксоны норадренергических нейронов голубоватого пятна образуют прямые синаптические контакты с ноцицептивными ней­ ронами дорсальных рогов и вызывают прямое постсинаптическое тормо­ жение этих нейронов. В обоих случаях имеет место блокада передачи ноцицептивной информации на уровне первого синаптического реле в спинном мозге. Вызываемая раздражением ОСВ стимуляционная аналгезия во мно­ гих отношениях сходна с аналгезией, возникающей после введения мор­ фина. Это объясняется тем, что при раздражении центров стимуляционной аналгезии высвобождаются так называемые эндогенные опиоидные пептиды, специфически воздействующие через свои рецепторы на те же клетки, что и экзогенный морфий. Известно три семейства эндогенных опиоидных пептидов — эндорфины, энкефалины мдинорфины, каждое из которых происходит от одного из трех более крупных белков-предше­ ственников — проопиомеланокортина, проэнкефалина и продинорфина соответственно. Эндогенные опиоидные пептиды обнаружены в различ­ ных структурах нервной системы, участвующих в передаче или в модуля­ ции ноцицептивной информации, — в дорсальных рогах спинного мозга, продолговатом мозге, ОВС, гипоталамусе, а также в нейроэндокринных железах — гипофизе и надпочечниках. По крайней мере часть нейронов желатинозной субстанции, вызывающих пресинаптическое торможение передачи ноцицептивной информации с первичных афферентов на вто­ ричные нейроны, относится к энкефалинергическим нейронам. Первоначально считали, что вызванная активацией эндогенной опиоидной системы аналгезия обусловлена воздействием опиоидных пеп­ тидов исключительно на центральные звенья системы восприятия боли. Теперь установлено существование опиатных рецепторов на мембране периферических окончаний воспринимающих боль тонких миелинизированных и немиелинизированных волокон кожных нервов. Рецепторы синтезируются внутри тел соответствующих чувствитель­ ных нейронов, расположенных в спинальных ганглиях, после чего транс354

портируются с током аксоплазмы в окончания центральных и перифери­ ческих отростков этих нейронов, где и экспрессируются на поверхности мембраны. Взаимодействие периферических опиатных рецепторов с агонистами приводит к падению возбудимости ноцицептивных окончаний и блокаде проведения нервных импульсов. Периферическое действие опиоидов трудно обнаружить в нормаль­ ных тканях, но легко в тканях, где развивается воспаление. Это объясня­ ется несколькими обстоятельствами. Во-первых, уже через несколько часов, а иногда и через несколько минут после начала воспаления разру­ шается периневрий — относительно непроницаемый соединительноткан­ ный барьер, окружающий периферические нервные волокна, что облег­ чает доступ к опиатным рецепторам. Во-вторых, в месте воспаления происходит разрастание — »спрутинг» — нервных терминален, увеличи­ вается число их концевых разветвлений. В-третьих, неактивные в обыч­ ных условиях опиатные рецепторы активируются в связи с изменениями физико-химических свойств среды в очаге воспаления, например в связи с изменением рН. Спустя несколько дней после начала воспаления выявляют еще один процесс, облегчающий периферическое действие опиоидов, — увеличи­ вается синтез опиатных рецепторов в телах чувствительных нейронов и их транспорт на периферию. В результате растет число опиатных рецеп­ торов на мембране окончаний ноцицептивных волокон в зоне воспале­ ния. Наиболее вероятным источником эндогенных лигандов для перифе­ рических опиатных рецепторов служат клетки иммунной системы, инфиль­ трирующие ткани в очаге воспаления: макрофаги, моноциты, Т- и В-лимфоциты, которые с и н т е з и р у ю т все т р и известных т и п а э н д о г е н н ы х опиоидных пептидов — эндорфины, энкефалины и в слабой степени динорфин. Одним из агентов, стимулирующих высвобождение опиоидных пептидов из этих клеток, является интерлейкин-1 — важнейший медиа­ тор воспаления В экспериментах на животных интерлейкин-1 оказывает выраженное периферическое обезболивающее действие при аппликации к месту воспаления. Таким образом, очевидно, что воспалительный процесс вносит су­ щественные изменения в периферические механизмы восприятия боли. Многие из них ослабляют действие образующихся в месте воспаления алгезирующих агентов. Совершенно особая (и неожиданная!) роль при этом принадлежит макрофагам и лимфоцитам, которые не только рас­ познают и уничтожают микроорганизмы и немикробные чужеродные час­ тицы, но и синтезируют опиоидные пептиды, оказывающие периферичес­ кое анальгетическое действие. Н а р у ш е н и е б о л е в о й ч у в с т в и т е л ь н о с т и . Нарушения болевой чув­ ствительности обнаруживаются в форме снижения и полной потери бо­ левых ощущений — гипалгезии, аналгезии, в форме повышения болевой чувствительности — гипералгезии, а также в виде различных централь­ ных и периферических болевых синдромов. 355

Аналгезии возникают при перерыве путей проведения болевой чув­ ствительности, например при ранениях периферических нервов. При этом в случае перерыва смешанного нерва наряду с болевой утрачиваются и другие виды чувствительности, а кроме того, возникает паралич скелет­ ных мышц, обусловленный травмой двигательных нервных волокон. Пути проведения болевой чувствительности в спинном мозге не со­ впадают с путями проведения проприоцептивной и тактильной чувстви­ тельности, но частично совпадают с путями проведения температурной чувствительности. В связи с этим ограниченное повреждение спинного мозга может вызвать диссоциированную утрату чувствительности. Так бывает, например, при сирингомиелии — болезни, характеризующей­ ся образованием расширений (кист) внутри центрального канала спинного мозга и пролиферацией окружающих центральный канал астроцитов. Это вызывает повреждение передней белой комиссуры спинного мозга, где перекрещиваются аксоны ноцицептивных и температурных нейронов, и двустороннюю потерю болевой и температурной чувствитель­ ности. Повреждаются, как правило, шейные сегменты, поэтому расстрой­ ства чувствительности охватывают прежде всего кожу рук, верхней части груди, спины, шеи. Причиной избирательной аналгезии могут быть также ранения переднебоковых отделов спинного мозга, где располагаются волокна спиноталамического тракта, проводящего болевую чувствитель­ ность. Термином «гипералгезия» обозначают повышение болевой чувстви­ тельности кожи. Кожная гипералгезия имеет, как правило, ограниченное поле и может проявляться в том, что уже слабые, не вызывающие повреж­ дения воздействия, например легкое прикосновение, вызывают боль. Различают первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипер­ алгезия обнаруживается при разного рода воспалениях кожи, и область ее распространения обычно совпадает с областью воспалительной гипе­ ремии. Первичные гипералгезии характеризуются снижением порога для возбуждения ноцицепторов. Они возникают одновременно с появлением в зоне воспаления веществ, повышающих чувствительность ноцицепто­ ров. Один из примеров первичной гипералгезии — гипералгезия кожи пос­ ле солнечного «загара». Вторичная гипералгезия не связана с изменением порога для воз­ буждения ноцицепторов, но характеризуется тем, что сверхпороговые ноцицептивные стимулы вызывают чрезвычайно неприятные болезнен­ ные ощущения. Полагают, что вторичная гипералгезия обусловлена сенситизацией вторичных ноцицептивных нейронов дорсальных рогов спин­ н о г о м о з г а , в о з н и к а ю щ е й в результате с у щ е с т в е н н ы х и з м е н е н и й механизмов синаптической передачи. Выше указывалось, что передача ноцицептивной информации с пер­ вичных афферентных волокон на вторичные нейроны в спинном мозге осуществляется с участием возбуждающих аминокислот и нейропептидов. Аминокислоты высвобождаются из пресинаптических окончаний но­ цицептивных афферентов в ответ на слабые и кратковременные ноцицеп356

тивные стимулы; аминокислоты в сочетании с нейропептидами — в от­ вет на сильные и продолжительные или повторные ноцицептивные раз­ дражения. Продолжительное совместное действие аминокислот и пеп­ тидов вызывает во вторичных нейронах состояние гиперчувствительности (сенситизации), которое проявляется в том, что они отвечают интенсив­ ной импульсацией уже на слабые раздражения периферических рецеп­ торов. Б о л е в ы е с и н д р о м ы . Боль в регенерирующем нерве. Регенериру­ ющие нервы могут стать источником постоянных мучительных болей, осо­ бенно если регенерации препятствуют соединительнотканные рубцы или смещения центрального и периферического отрезков ствола перерезан­ ного нерва относительно друг друга. В таких случаях на конце централь­ ной культи регенерирующего нерва возникает неврома — особая опухоль, образованная тонкими, патологически ветвящимися и переплетающимися между собой веточками регенерирующих чувствительных, двигательных и симпатических волокон. Окончания регенерирующих афферентных волокон группы С высо­ кочувствительны к гистамину, брадикинину и адреналину, а также к меха­ ническим деформациям, поэтому невромы становятся источником интен­ сивной импульсации ноцицептивных волокон, которая возникает «спонтанно» или под влиянием механических стимулов. В происхожде­ нии «спонтанных» болей определенную роль играют катехоламины и, воз­ можно, АТФ, которые высвобождаются из окончаний регенерирующих симпатических волокон и возбуждают ноцицептивные афференты. Каузалгия — жгучая боль, возникающая обычно после ранений круп­ ных нервов (большеберцового, срединного), богатых симпатическими волокнами. Каузалгия появляется при неполном перерыве нерва и даже в тех случаях, когда целостность нервного ствола не нарушается, но пов­ реждаются ткани, расположенные вблизи нерва. Непереносимые каузалгические боли могут быть спровоцированы легкими прикосновениями к раненой конечности, но могут возникать и спонтанно. Механизмы каузалгии не ясны. Возможно, что в ее формировании определенную роль игра­ ют патологические «эфаптические» — синаптоподобные — связи между симпатическими и ноцицептивными волокнами, образующиеся в месте травмы нерва. В местах эфаптических контактов из симпатических воло­ кон могут выделяться вещества, способные возбуждать ноцицептивные волокна. В отдельных случаях каузалгию удается снять региональной симпатэктомией. Фантомные боли. Фантом — ощущение присутствия ампутирован­ ного органа — выявляют почти у всех людей, перенесших ампутацию. В возникновении фантомных болей участвуют как периферические, так и центральные механизмы. Периферические механизмы могут быть сход­ ны с таковыми, ответственными за появление болей в регенерирующием нерве. Одним из центральных механизмов может быть увеличение воз­ будимости нейронов дорсальных рогов спинного мозга, обусловленное их частичной денервацией, связанной с перерезкой нервов при ампута357

ции. Лишенные афферентного контроля нейроны дорсальных рогов ге­ нерируют длительные самоподдерживающие разряды, что вызывает ощу­ щение боли. Таламический синдром развивается при повреждениях таламуса, вызванных чаще всего тромбозом сосудов, снабжающих заднебоковые отделы зрительного бугра. Характеризуется расстройством движений и нарушением (извращением) всех видов соматической чувствительности на стороне, противоположной повреждению. Возникающие при этом боли имеют диффузный характер и чрезвычайно сильную негативную эмоцио­ нальную окраску. Полагают, что таламические боли появляются в резуль­ тате нарушения баланса между ноцицептивными и неноцицептивными импульсами, поскольку на таламических нейронах конвергируют пути про­ ведения различных видов чувствительности. Боль и мышечный тонус. Вызванное разными причинами длитель­ ное усиление тонуса скелетных мышц сопровождается болью, которая обусловлена возбуждением мышечных ноцицепторов алгезирующими агентами, накапливающимися в мышце при ее длительном сокращении — брадикинином, серотонином, простагландинами, ионами водорода. Воз­ буждение ноцицепторов в свою очередь рефлекторно усиливает мышеч­ ное напряжение, создавая тем самым порочный круг, способствующий сохранению боли. Подобный механизм действует, в частности, при неко­ торых видах головной боли.

Глава 15. Патологическая физиология эндокринной системы В зависимости от локализации и характера процесса механизмы нарушения функции желез внутренней секреции могут быть различны­ ми Можно выделить три основных патогенетических пути. 1) нарушение центральных механизмов регуляции функции железы; 2) патологические процессы в самой железе и 3) периферические (внежелезистые) механизмы нарушения актив­ ности гормонов.

15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции Частыми причинами, приводящими к нарушению гипоталамической регуляции функции желез внутренней секреции, являются инфек­ ционные и воспалительные процессы, сосудистые и травматические по­ вреждения, опухоли. Патологические процессы, первично развивающиеся в гипоталамусе, ведут к нарушению трансгипофизарной и парагипофизарной регуляции функции желез внутренней секре­ ции. Деятельность гипоталамических центров может нарушаться и вто­ рично в связи с н а р у ш е н и я м и в л и м б и ч е с к о й с и с т е м е ( г и п п о к а м п , миндалина, обонятельный мозг) и вышележащих этажах центральной нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. Здесь не­ обходимо отметить большую роль психической травмы и других стрес­ совых состояний. Так, например, под их влиянием угнетается функция половых желез, что может выражаться в снижении половой потенции у мужчин и расстройствах менструального цикла у женщин. С. П. Боткин, подчеркивая особую роль психической травмы в развитии гипертиреоза, рассматривал его как заболевание «центрального черепно-мозго­ вого характера». Н а р у ш е н и е т р а н с г и п о ф и з а р н о й р е г у л я ц и и . Трансгипофизарная регуляция является основной для функции щитовидной железы, коры надпочечников и половых желез. Первая ступень включает образова­ ние в нейросекреторных клетках медиобазальной части подбугорья олигопептидов, которые опускаются по аксонам до капилляров срединного возвышения и через венозные сосуды ножки гипофиза достигают аденогипофиза Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование тропных гормонов Стимулирующие олигопептиды получили название либеринов, или рилизинг-факторов (от англ. release — высвобождать). К их числу относятся тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин и др Тормозящие олигопептиды называют статинами, например тиреос359

татин, соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет об­ разование соответствующего тропного гормона. Вторая ступень начи­ нается с образования в аденогипофизе тройных гормонов — соматотропного (СТГ), гонадотропина (ГТГ) и др. Тропные гормоны, действуя на соответствующие мишени, включают третью ступень. Тиреотропин, гонадотропин, адренокортикотропин стимулируют в соответствующих же­ лезах внутренней секреции образование гормонов, а СТГ инициирует в тканях образование соматомединов — полипептидных гормонов, через которые и оказывает свое действие. Эти полипептидные гормоны осу­ ществляют генерализованное и относительно длительное влияние. Избирательное нарушение образования в гипоталамусе того или иного либерина, а возможно, и усиление п р о д у к ц и и статина вызывают нарушение выработки соответствующего тропного г о р м о н а в аденогипофизе. Например, угнетение секреции гонадолиберинов приводит к недо­ статочному образованию гонадотропинов, угнетение секреции тиролиберина — к недостаточному образованию тиреотропина и т.д. Первичное поражение лимбических структур головного мозга с рас­ стройством контроля секреции кортиколиберина и последующим вовле­ чением аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития болезни Иценко—Кушинга и характеризуется усилением секреции кортизола с развитием синдрома гиперкортизолизма. Одновременно при этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров гипоталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает ра­ боту механизма обратной связи, в результате чего повышенная концент­ рация кортизола в крови не угнетает секрецию кортиколиберина в гипо­ таламусе и АКТГ в гипофизе. Важным фактором нарушения регуляции функций эндокринной си­ стемы являются сосудистые поражения. Например, при поражении портальных сосудов срединного возвышения иногда возникают ишемия гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию гипопитуитаризма и выпа­ дению второй ступени трансгипофизарной регуляции функций желез. Н а р у ш е н и е п а р а г и п о ф и з а р н о й р е г у л я ц и и . Парагипофизарный путь является в основном нервно-проводниковым. Через этот путь осу­ ществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние ЦНС на функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечни­ ков, островков Лангерганса и паращитовидных желез это важнейший путь их регуляции; в реализации функции других желез играют роль оба пути регуляции. Так, функция щитовидной железы определяется не толь­ ко ТТГ, но и симпатической импульсацией. Прямое раздражение сим­ патических нервов увеличивает поглощение йода железой, образова­ ние тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны. Нарушение транс- и парагипофизарной регуляции приводит к дис­ функции желез внутренней секреции. Выделяют различные варианты на360

рушения их функции. Гипофункция — снижение образования гормонов данной железой, гиперфункция — усиление их образования. При на­ рушении функции одной железы говорят о моногландулярном процес­ се, расстройство функций нескольких желез обозначают плюригландулярным процессом. Н а р у ш е н и я ф у н к ц и и ж е л е з ы м о г у т быть парциальными, когда страдает образование какого-либо одного из не­ скольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечни­ ках), либо тотальными, когда изменяется секреция всех гормонов, про­ дуцируемых данной железой. Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечени­ ем в патологический процесс центров вегетативной нервной системы. Примером этого является адипозогенитальная дистрофия. При этой па­ тологии находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что приводит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с раз­ витием ожирения. Патогенез ожирения сложен. В механизме его развития принима­ ют участие несколько факторов: • недостаточное образование (или высвобождение) в гипофизе жиромобилизующих полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и АКТГ, которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, по­ вышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окис­ ление; • поражение трофических центров гипоталамуса, что снижает акти­ вирующее действие симпатической нервной системы на мобилиза­ цию жира из жировых депо; • усиление образования или активности инсулина, который стимули­ рует переход углеводов в жиры. Роль м е х а н и з м а о б р а т н о й с в я з и . Независимо от характера пато­ генетического пути нарушения функций желез внутренней секреции, как правило, в той или иной степени страдает механизм обратной связи, что может стать причиной других расстройств. Механизм обратной свя­ зи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности же­ лез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый пара­ метр оказывает обратное влияние на активность железы. По характеру регулируемого параметра механизмы обратной связи можно разделить на два типа. Первый т и п : регулируемым параметром является концентрация гормона в крови. Механизм саморегуляции заключается в том, что по­

вышение концентрации гормона в крови тормозит активность гипоталамического центра, секретирующего либерины, и образование последних уменьшается. Это тормозит синтез тройного гормона гипофиза и актив­ ность соответствующей периферической железы. При уменьшении кон­ центрации гормона возникает обратная ситуация. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов. 361

Второй тип: регулируемым параметром является не концентрация гормона, а содержание регулируемого вещества, например концентра­

ция глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность желе­ зы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое дей­ ствует непосредственно на данную железу. Знание принципа механизма обратной связи важно для патофизиологического анализа нарушений. По принципу механизма обратной связи может возникнуть тормо­ жение функции (или даже атрофия) железы при лечении теми или иными гормонами. Примером служит применение кортикостероидных гормонов. С лечебной целью их назначают нередко длительно, что вызывает атро­ фию коры надпочечников. Известно, что стрессовые состояния в связи с действием на орга­ низм различных повреждающих факторов (операционная или бытовая травма, холод, токсины, аллергическая альтерация и др.) сопровождают­ ся активацией функции коры надпочечников и усилением секреции кортикостероидов. Это позволяет организму приспособиться к новым усло­ виям. Развитие стрессовых состояний после длительного применения кортикостероидов может обусловить острую надпочечниковую недоста­ точность. При расстройстве центрального механизма регуляции нарушается и механизм обратной связи, в результате изменение концентрации гор­ мона в крови уже не влияет на секрецию рилизинг-фактора. Например, при болезни Иценко—Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В данном случае обычная концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина. Это ведет к повышенной его секреции и как следствие — к увеличению продукции АКТГ. Для оценки функции желез, имеющих трансгипофизарную регуля­ цию, важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это может помочь установить локализацию патологического процесса. Так, при гипотиреозе значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4—10 раз) свидетельствует о поражении щитовидной железы, которая не реагирует на ТТГ, а снижение его концентрации до следовых количеств заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или центральной нерв­ ной системе.

15.2. Патологические процессы в железах Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым вызывать нарушение ее функции. И н ф е к ц и о н н ы е п р о ц е с с ы и и н т о к с и к а ц и и . Острые инфекцион­ ные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутрен­ ней секреции. Например, менингококковая инфекция может сопровож­ даться кровоизлиянием в надпочечники, что приводит к разрушению ткани железы и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Подобная патология может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными нек362

розами в надпочечниках. Эпидемический паротиту взрослых мужчин часто вызывает орхит, который в 3 0 — 5 0 % случаев заканчивается одно- или двусторонней атрофией яичек. Яички могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие инфекционные заболева­ ния, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При туберкулезе происходит постепенное разрушение ткани железы в связи створожистым некрозом туберкулезных бугорков, а при сифилисе — в свя­ зи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы). При локализации про­ цесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. Ло­ кализация в паращитовидных железах вызывает гипопаратиреоз и т.д. О п у х о л е в ы е п р о ц е с с ы в ж е л е з а х — один из частых патологичес­ ких процессов в железах внутренней секреции. Опухоль может развиться влюбой железе. Характер расстройств определяется свойством и качест­ вом секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань железы. Некоторые опухоли не секретируют гормона, а лишь сдавливают и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это про­ является гипофункцией соответствующей железы, как, например, при хромофобных аденомах гипофиза. Среди различных опухолей гипо­ физа эта опухоль встречается чаще. Она не секретирует гормона, но сдав­ ливает гипофиз и приводит к его гипофункции. Уменьшается секреция тропных гормонов, что обуславливает гипофункцию половых желез, щи­ товидной железы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты. При эозинофильной аденоме гипофиза — опухоли, происходя­ щей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество соматотропина. В период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения э п и ф и з а р н ы х хрящей — к акромегалии (от греч. акгоБ — крайний, тедаБ — большой). В последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста. Одновременно увеличиваются внутренние органы. При базофильной аде­ номе гипофиза — опухоли, происходящей из базофильных клеток, про­ дуцируется избыточное количество адренокортикотропина. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию синдрома гиперкотизолизма. Этот же синдром может быть вызван и опу­ холью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточ­ ное количество кортизола. Определенную роль в развитии указанных из­ менений при этом синдроме играет механизм обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечни363

Рис. 15. 1. Механизмы развития гиперкортизолизма. А — саморегуляция продукции кортизола в норме, Б — при аденоме пучковой зоны коры надпочечников, В — при снижении чувствительности гипоталамических центров, регу­ лирующих образование кортиколиберина, Г — при базофильной аденоме гипофиза

ка механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это приводит к атрофии второго — нормального — надпочечника (рис. 15.1). При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усили­ вается образование андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, это ведет к преждевременному половому созрева­ нию, характеризующемуся быстрым ростом тела и развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровождается спер­ матогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми. Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормо­ ны, обладающие андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят к развитию адреногенитальных синдромов. При этом изменения зависят в значительной степени от пола, возраста и характера секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома: •

•

когда у данного пола избыточно образуются половые гормоны противоположного пола; изосексуальный, наблюдаемый при раннем или избыточном обра­ зовании половых гормонов, присущих данному полу. гетеросексуальный,

Чаще гетеросексуальный адреногенитальный синдром развивает­ ся у женщин, при этом опухоль продуцирует избыточные количества андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологи­ ческому д е й с т в и ю к мужскому половому гормону. Образовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят продукцию гонадотропинов. Это приводит к атрофии яичников и как следствие — к атрофии вторичных женских половых органов. Под влиянием андрогенов развива­ ются мужские вторичные половые признаки (маскулинизация), в частно­ сти рост волос по мужскому признаку (вирилизм). В связи с анаболичес­ ким действием этих гормонов на белковый обмен происходит усиленное развитие мускулатуры и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняется и психика пациентов. 364

Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описа­ ны аденомы, одновременно разбивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормонально-активными, и клиника будет зависеть от количест­ ва и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семей­ ный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером является синдром Золлингера—Эллисона (синдром ульцерогенныхаденом островков Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекретирующей опухоли поджелудочной железы, вызывающей высокую желу­ дочную секрецию соляной кислоты, развитие пептических язв и диарею. Железа внутренней секреции может быть не только источником опу­ холи, но и местом метастазирования опухолей из других органов. В этих случаях растущая опухоль сдавливает железу, вызывает ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается несахарный диабет. Рак легкого дает метастазы не только в кости, но и в надпочечники, а ракжелудка — нередко в яичники (так назы­ ваемый крукенбергский рак яичников). Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных ор­ ганов начинают продуцировать гормоны, не свойственные данной же­ лезе или вообще клеткам данного органа. Например, опухоль щитовид­ ной железы или б р о н х о г е н н ы й рак начинают продуцировать АКТГ с развитием как следствие синдрома гиперкортизолизма. Такое измене­ ние фенотипа клеток связано с природой их опухолевой трансформации, во время которой происходит депрессия тех участков генома клетки, ко­ торые у дифференцированных клеток не функционируют. Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов. Биосинтез любого гормона представляет сложный процесс, в котором принимают участие многие ферменты. Образование же любого фермен­ та, точнее его апофермента, определяется активностью соответствующе­ го гена. Мутация гена может привести к нарушению образования апофер­ мента или такому его изменению, при котором образующийся фермент теряет свою активность. В таком случае будет нарушен последователь­ ный ход биосинтеза соответствующего гормона. Это приводит к следую­ щим расстройствам: • развивается гипофункция железы; • некоторые промежуточные продукты, образующиеся в процессе ме­ таболизма, начинают выделяться в кровь и оказывают специфичес­ кий патофизиологический эффект; • нарушается механизм обратной связи, что может приводить к воз­ никновению дополнительных патологических процессов. Иллюстра­ цией к этому положению служат следующие примеры. На схеме 15.1 в самых общих чертах представлен биосинтез кортизола. В настоящее время хорошо изучены два механизма нарушения об­ разования кортизола в связи с дефицитом ферментов — 21 -гидроксила365

Схема 15.1. Места блокады биосинтеза кортизола.

зы или 11(3-гидроксилазы. При дефиците 21 -гидроксилазы(!) процесс биосинтеза заканчивается образованием прогестерона и 17а-оксипрогестерона. Кортизол не образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе, что в свою очередь ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стероидогенез до места блокады, но так как кортизол не образуется, вся эта стимуляция переключается на образование Д 4 -андростен-3,17-диона, обладающего андрогенными свойствами. Его поступление в кровь зна­ чительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены, действуя по механизму обратной связи регуляции развития половых же­ лез, приводят к атрофии последних как у мальчиков, так и у девочек. Де­ фект выявляется уже в период эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние половые органы уже зало­ жены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и разви­ тие вирилизма. Маскулинизация продолжается и после рождения. У мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созре­ вания. Подобный механизм включается и при дефекте фермента 11(3гидроксилазы(Н). В этом случае кортизол также не образуется, но в от­ личие от предыдущего синдрома накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостерона и 17а-окси-11-дезоксикортикостерона, пер­ вый из которых обладает минералокортикоидной активностью, что ве­ дет к повышению кровяного давления. Этот патогенетический механизм можно блокировать введением глюкокортикоидов. Они тормозят обра­ зование АКТГ, уменьшая тем самым образование андрогенов. Биосинтез тиреоидных гормонов в клетках фолликулярного эпите­ лия щитовидной железы также является сложным процессом. В общих чертах он представлен на схеме 15.2. Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I). 131 Для этого случая характерна неспособность железы поглощать I при соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта достига­ ется введением в организм небольших доз йодида калия, который благо­ даря повышению его концентрации в крови в силу диффузии проникает в щитовидную железу и, таким образом, компенсирует дефект йодзахваты­ вающей системы. II —блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод 366

Схема 15.2. Места блокады биосинтеза тироидных гормонов.

сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тиро­ зин. Этот дефект пока компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. III — д е ф е к т конденсации йодтирозинов. Характеризуется накоплением промежуточных продуктов — МИТ и ДИТ и следовыми ко­ личествами Т 3 и Т 4 . Компенсация дефекта проводится также введением гормонов. IV — д е ф е к т йодтирозин-дегалогеназы. Характеризуется уг­ нетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет йод, развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена введением в организм йодистого калия. Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному обра­ зованию тиреоидных гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.

15.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов Большую роль в развитии.эндокринных (а также некоторых других) заболеваний играют периферические механизмы, определяющие актив­ ность выделившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменять­ ся либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически соот­ ветствует их гипер- или гипофункции соответствующей железы. Чтобы ясно представить себе возможные механизмы нарушения активности гор­ монов, необходимо рассмотреть некоторые вопросы их метаболизма и механизма действия. Все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови в той или иной степени с определенными белками и циркулируют в крови в двух формах — связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная фор­ ме гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клеткахмишенях. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, с т е р о и д н ы х г о р м о н о в . Н а п р и м е р , в ф и з и о л о г и ч е с к и х у с л о 367

виях в плазме крови кортизол и кортикостерон связаны белками более чем на 90 % и лишь незначительное количество этих кортикостероидов находится в свободном состоянии. Общее количество циркулирующего тироксина в организме состав­ ляет: связанного — 1 г, свободного —- 0,001 мг при его концентрации в сыворотке крови 0,1 мкг/л. Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по отношению к связанной. По современным представлениям все гормоны по механизму их дей­ ствия на клетки-мишени можно разделить на две группы. К первой груп­ пе относятся гормоны дистантного действия: белковые и пептидные гор­ моны, катехоламины, а также ряд биогенных а м и н о в . Эти г о р м о н ы связываются на поверхности клетки-мишени с соответствующим рецеп­ тором и управляет обменными процессами с поверхности клетки, что обусловливает ряд биохимических изменений, приводящих к образо­ ванию вторичного посредника. Обычно это выражается в активации аденилатциклазной системы и накоплении циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последний в свою очередь запускает следующую цепь процессов, важнейшими звеньями которой являются активация протеинкиназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или иной гормон определяется спе­ цифичностью рецептора, который связывается только со своим гормо­ ном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белко­ вых субстратов. Вторая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое дей­ ствие. Эту группу можно обозначить как группу гормонов «непосредствен­ ного» действия. В их число входят андрогены, эстрогены, прогестины, I кортикостероиды. Главным в действии стероидных гормонов является активация того или иного гена, что сопровождается усилением образо­ вания соответствующего фермента. Однако ряд эффектов осуществля­ ется другими путями, не связанными с влиянием на активность генов. В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно вы­ делить три звена. Первое звено — связывание поступившего в клетку гор­ мона с белком, находящимся в цитоплазме и выполняющим роль специ­ фического рецептора для данного гормона. Второезвено — модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта модификация дает воз­ можность осуществления следующего — третьего звена. Третье звено — проникновение стероида в комплексе в ядро клетки и избирательное со­ единение со специфическим участком хроматина. Общий принцип механизма влияния гормонов непосредственного действия можно проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов. Гор­ мон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными белками цитоплазмы. Очевидно, связывается неметаболизированный гормон, так как из стероидно-белкового комплекса удается выделить глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот 368

факт, что метаболиты кортизола не вызывают эффектов кортизола и кон­ курентно не угнетают его действия. Рецепторные белки обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью. Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимос­ ти от вида клеток количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку. Сравнение различных тканей одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида в разных тканях неодинаково. Так, раство­ римая фракция клеток вилочковой железы связывала в 3 раза больше триамсинолона, чем такие же фракции из коры головного мозга и яичек. Глюкокортикоидные рецепторы (ГР) относятся к суперсемейству стероид-ядерных регуляторных протеинов, которые функционируют как лигандактивируемые факторы транскрипции. Молекула ГР состоит из 777 аминокислотных остатков. На карбоксильном конце молекулы находится гормонсвязывающий участок. Аминотерминальная часть молекулы уча­ ствует в активации транскрипции, а через небольшой срединный модуль происходит связывание ГР с соответствующим местом на ДНК. В цито­ плазме ГР в не связанном с гормоном состоянии представляют собой ге­ терогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связан­ ных с ним по крайней мере четырех белков теплового шока. Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в со­ стоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транс­ локации не связанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гор­ моном ГР освобождается от белков теплового шока и перемещается в ядро. Здесь глюкортикоидрецепторные комплексы образуют димер, ко­ торый связывается в регуляторной части соответствующего гена с опре­ деленным участком ДНК, называемым «гормонотвечающий элемент». ГРдимер совместно о кофакторами и рядом других факторов транскрипции регулируеттранскрипцию этого гена, вызывая либо активацию транскрип­ ции, либо ее угнетение. При снижении уровня гормона и диссоциации гормонально-рецепторного комплекса в ядре ГР освобождается и воз­ вращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового шока. Препараты глюкокортикоидных гормонов обычно при­ меняют для подавления воспаления при многих заболеваниях (аутоим­ мунные процессы, бронхиальная астма и др.). Механизмы их антивоспа­ лительного действия многообразны и реализуются через изменение регуляции активности многих генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в раз­ витии воспаления. Так, глюкокортикоиды обладают следующими свойст­ вами: • усиливают экспрессию генов, кодирующих образование ферментов, оказывающих угнетающее влияние на развитие воспаления (липокортин I, нейтральная эндопептидаза в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей — разрушают тахикинины; лейкоцитарный секретируемый ингибитор протеазы в слизистой оболочке дыхательных путей и др.); 369

•

угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1—6; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, туморнекротизирующий афактор и др ); • угнетают экспрессию генов, кодирующих образование ферментов, способствующих развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибельная изоформа циклоксигеназы 2); • угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул ад­ гезии (1САМ-1), и рецепторов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р). Существуют и другие механизмы действия указанных гормонов, ко­ торые изучены меньше и объдиняются под названием «посттранскрип­ ционные». Сюда входят все этапы — от стабилизации и транспорта обра­ зовавшихся РНК до синтеза белка. Одним из важных механизмов действия глюкокортикоидов являет­ ся так называемое пермиссивное действие. Его суть состоит в том, что некоторые метаболические эффекты гормонов дистантного действия реализуются только в присутствии физиологической концентрации глю­ кокортикоидов. Все гормоны, циркулирующие в организме, в конечном счете метаболизируются и выводятся из организма. В основном метабо­ лизм гормонов происходит в печени, однако ряд гормонов метаболизируется и в других тканях. В организме для каждого гормона существует равновесие между его секрецией, связыванием белками, действием в тканях-мишенях и мета­ болизмом в тканях. В поддержании такого равновесия большую роль иг­ рает механизм обратной связи. Нарушение любого из внежелезистых компонентов этого равновесия может приводить к таким изменениям, которые будут клинически проявляться нарушением функции соответству­ ющей железы. Н а р у ш е н и е с в я з ы в а н и я г о р м о н о в б е л к а м и . Связывание кортикостероидов белками плазмы крови, являясь одним из эволюционно вы­ работавшихся физиологических механизмов приспособления, при опре­ деленных условиях может нарушаться, и тогда это нарушение может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной актив­ ности кортикостероидных гормонов. Клинические наблюдения указыва­ ют на такую возможность. Так, например, при синдроме Иценко—Кушинга выявляются случаи, сопровождающиеся снижением связывания кортизола белками плазмы крови, что приводит к увеличению его свободной фракции. При сниже­ нии способности белков плазмы крови связывать кортизол обнаружива­ лись также признаки диабета или преддиабета, нарушения менструаль­ ного цикла, г и п е р т е н з и я и д р . Нарушение связывания тиреоидных гормонов может приводить к таким изменениям, которые определяются как гипо- или гипертиреоз. Усиление связывания инсулина может приво­ дить к инсулиновой недостаточности. 370

Б л о к а д а ц и р к у л и р у ю щ е г о г о р м о н а . Этот вид изменения актив­ ности касается полипептидных гормонов и сопровождается картиной г и ­ пофункции соответствующей железы. Возможны следующие механизмы инактивации:

•

•

•

инактивация гормона в связи с образованием аутоантител. Такая возможность хорошо известна при лечении экзогенными гормональ­ ными препаратами. Так, у большинства лечившихся людей установ­ лено образование антител к инсулину, СТГ, АКТГ, что в ряде случаев сопровождается снижением лечебного эффекта препарата; возмож­ но также образование аутоантител и к гормонам, появляющимся в самом организме; изменения в активном центре или конформации молекулы гормона в связи с мутацией и замещением в молекуле гормона одной ами­ нокислоты на другую. Подобные замещения обнаружены в активном центре инсулина. Можно предположить такую возможность в отно­ шении других гормонов, в частности СТГ. Последнее предположе­ ние вытекает из клинических наблюдений. Так, выделяют группу больных карликовостью с очень высокой концентрацией СТГ в плаз­ ме крови, однако влияния на рост организма этот гормон не оказы­ вает. Гормон определяется иммунологическим методом, следова­ тельно, его а н т и г е н н ы е с в о й с т в а не н а р у ш е н ы . При в в е д е н и и экзогенного СТГ увеличивается рост, следовательно, рецептор для СТГ есть и его функция также не нарушена. Сопоставление этих двух фактов дает основание сделать заключение о биологической неак­ тивности эндогенного СТГ; нарушение превращения прогормона в гормон. Установлено, что белковые гормоны секретируются вначале как прогормоны в соста­ ве более крупных полипептидных цепей, которые затем расщепляют­ ся. Так, например, плацента секретирует АКТГ, липотропин и (3-энд о р ф и н как о б щ у ю молекулу. В некоторых случаях у больных сахарным диабетом обнаружен инсулин, у которого С-терминальный конец |3-цепи связан с С-пептидом. В обычных условиях С-пептид соединяет а- и (3-цепи инсулина и вся молекула называется проинсулином. Это одноцепочечный белок с мол. массой 10 ООО Д, физиологически неактивный. Молекула проинсулина представляет собой единичную полипептидную цепь, при отщеплении С-пептида образуется активный инсулин. Нарушение этого процесса препят­ ствуют образованию активной формы инсулина.

Б л о к а д а г о р м о н а л ь н о г о р е ц е п т о р а . Очевидно, это довольно рас­ пространенный механизм, приводящий к картине гормональной недоста­ точности: активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней в связи с потерей рецептора или в связи с фиксацией на его поверх­ ности антагонистов, конформационными изменениями и другими факто­ рами, препятствующими соединению с гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена. Введение гормонов 371

с лечебной целью не сопровождается соответствующим эффектом. Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата. Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диа­ бета, сопровождающиеся значительным увеличением антидиуретическо­ го гормона в крови и отсутствием эффекта на его введение извне. При карликовом росте концентрация СТГ в крови может оставаться нормаль­ ной и больные не отвечают на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стиму­ лирует образования соматомедина, как в норме, через который СТГ ока­ зывает свое влияние на рост. При псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождающийся гипокальциемией, гиперфосфатемией и даже тетанией. Такие больные не реагиру­ ют на введение экзогенного паратгормона. Аналогичные изменения выявлены и в отношении глюкокортикоидных рецепторов. Обнаружена изоформа ГР, которые не связывали гор­ мон, в связи с чем не было влияния на экспрессию генов. В других случа­ ях определялся укороченный в карбоксильном конце ГР, который также оказался функционально неполноценным. В Т-лимфоцитах стероид-ре­ зистентных больных бронхиальной астмой выявлялось обратимое цитокинопосредованное снижение аффинности ГР к гормону, которое ассо­ циировалось с изменением функции этих клеток. Н а р у ш е н и е п е р м и с с и в н о г о д е й с т в и я г л ю к о к о р т и к о и д о в . Эф­ фекты ряда гормонов дистантного действия, в частности катехоламинов, реализуются на фоне физиологической концентрации кортизола. Эту роль кортизола называют пермиссивной. Поэтому снижение концентрации кортизола ведет к уменьшению, а иногда и к извращению эффекта кате­ холаминов. Так, например, адреналин вызывает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола. Поэтому у адреналэктомированных животных значительно снижены оба эти эффекта адрена­ лина. Вызываемый адреналином гликогенолиз является сложным и мно­ г о з в е н н ы м п р о ц е с с о м . Он начинается с с о е д и н е н и я а д р е н а л и н а с Р-адренергическим рецептором на клеточной мембране. Это вызывает активацию аденилатциклазы и приводит к усилению образования цикли­ ческого аденозинмонофосфата, который в свою очередь через ряд реак­ ций приводит к активации фосфорилазы и гликогенолизу. Очевидно, механизм пермиссивного действия кортизола может ре­ ализоваться на разных уровнях в зависимости от характера стимулируе­ мой обменной реакции и вида клеток. Он не влияет на связывание адре­ налина с его рецепторами на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах, в связи с отсутствием различий в их связывающей способности у больных бронхиальной астмой и у здоровых. Однако число р-адренорецепторов на клетках тканей дыхательных путей и на лейкоцитах этих больных оказывалось сниженным. Лечение глюкокортикоидами увеличивало экспрессию этих рецепторов. В одних случаях кортизол в физиологических концентрациях оказы­ вает непосредственное активирующее влияние на аденилатциклазу, что ведет к увеличению цАМФ. В других случаях, фиксируясь на мембране, 372

он изменяет ее проницаемость таким образом, что позволяет катехоламинам достичь аденилатциклазы. Кроме того, известны случаи, когда нормальные концентрации цАМФ увеличивались под влиянием катехоламинов, но последующие звенья процесса оказывались блокирован­ ными в отсутствие глюкокортикоидов В частности, установлена возмож­ ность блокады о д н о й из с т а д и й активации ф о с ф о р и л а з ы в связи с недостаточной мобилизацией ионов кальция. Увеличение концентра­ ции этих ионов или добавление глюкокортикоидов восстанавливало нор­ мальный ход процесса. Н а р у ш е н и е м е т а б о л и з м а г о р м о н о в . При гепатитах и циррозах печени метаболизм гормонов угнетается Замедление метаболизма кор­ тизола приводит к задержке его в организме Это включает механизм об­ ратной связи и угнетает функцию коры надпочечников, что вызывает не­ которую их атрофию. Снижение инактивации в печени э с т р а д и о л а у мужчин приводит к включению механизма обратной связи, в результате чего угнетается образование гонадотропинов в гипофизе и как след­ ствие — снижение функции яичек и развитие импотенции Одновремен­ но при циррозах печени тестостерон легче превращается в эстрогены. Таким образом, причины и механизмы нарушения функции желез внутренней секреции многообразны. Они могут действовать как изоли­ рованно, так и в различных комбинациях, приводя к сложному перепле­ тению обменных, функциональных и структурных нарушений.

15.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений Появляется все больше данных о том, что наиболее частым меха­ низмом нарушения функции эндокринной системы является образова­ ние аутоантител к различным ее компонентам Эти аутоантитела гетерогенны по своему составу и свойствам и могут оказывать действие на различных участках эндокринной регуляции Описана группа аутоанти­ тел, повреждающих клетки желез внутренней секреции и приводящих к развитию недостаточности той или иной железы. Известны аутоиммун­ ные формы недостаточности щитовидной, паращитовидных и надпо­ чечных желез. Аналогичным образом развивается инсулинзависимая (I тип) форма сахарного диабета. Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите Хашимото. Это заболевание щитовидной железы, опи­ санное Хашимото в 1912 г., сопровождается снижением функции желе­ зы — гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т.е развитием зоба. Строение железы резко изменяется. Она инфильтрирована главным об­ разом лимфоцитами, поэтому заболевание иногда называют «лимфоидным зобом» Инфильтрация носит диффузный и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшается, и они заменяются со­ единительной тканью, что приводит к постепенному снижению функ­ ции железы, иногда вплоть до развития микседемы. В железе имеются как 373

минимум три антигена (естественные или изолированные). Они находят­ ся в тиреоглобулине, в коллоиде фолликулярного эпителия. Аутоантитела могут образовываться ко всем трем антигенам. Одновременно в по­ вреждении участвует и аллергическая реакция замедленного типа. Инсулинзависимый тип сахарного диабета часто сочетается с об­ разованием аутоантител к островкам. Состав этих аутоантител разли­ чен. Можно обнаружить антитела к а - и Р-клеткам, причем они могут быть направлены к рецепторам для глюкозы, кучасткам мембраны, ответствен­ 2+ ным за Са -опосредованный экзоцитоз глюкагона и (или) инсулина. Это создает различные сочетания нарушений образования глюкагона и инсу­ лина, что находит свое отражение в многообразии клинических проявле­ ний диабета. Действие другой группы аутоантител направлено, как уже указыва­ лось, против полипептидных гормонов. Наибольшее внимание привлекает третья группа аутоантител, дей­ ствие которых направлено на рецепторы для гормонов на различных клет­ ках-мишенях. Эти аутоантитела получили название антирецепторных. Рецептор представляет собой обычно сложный белок, состоящий из не­ скольких субъединиц, и выполняет, как правило, две функции: а) узнавания, в которой рецептор специфически связывает химичес­ кий сигнал (гормон, медиатор, токсин, вирус), и б) передачи, в которой взаимодействие химического сигнала с рецеп­ тором трансформируется в определенный биохимический процесс. Антирецепторные антитела могут быть направлены к разным участ­ кам рецептора. Поэтому возможны различные последствия связывания аутоантител с рецепторами. Установлены следующие варианты: • антитела блокируют место узнавания на рецепторе, поэтому естест­ венный, или экзогенный, гормон полностью или частично не может с ним связаться. Развивается клиника недостаточности данной же­ лезы, хотя гормон в крови есть. Выявляется резистентность к экзо­ генному гормону; • антитела связываются с активным местом рецептора. Возникает имитация действия гормона, развивается клиника гиперфункции данной железы. По механизму обратной связи образование естест­ венного гормона снижается; • образование комплекса «антитело + рецептор» в зависимости от вида антител может приводить к активации комплемента и повреж­ дению рецепторов; • образовавшиеся комплексы «антитело + рецептор» мигрируют на поверхность клетки (кэппинг — образование шапки), после чего в этом участке происходит впячивание части мембраны внутрь клет­ ки с образованием фагосомы, где происходит деградация комплек­ сов. Взамен утраченных рецепторов клетка образует новые ре­ цепторы. При хроническом течении процесса может происходить истощение воспроизводящей функции клетки, при этом на ее по­ верхности уменьшится число рецепторов к данному гормону. 374

Процесс поглощения, деградации и воспроизведения рецепторов происходит и в норме: Так, поглощаются и разрушаются гормонрецепторные комплексы. От избытка гормона клетка защищается, уменьшая образование рецепторов. Этот механизм, в частности, лежит в основе снижения чувствительности клеток-мишеней к инсулину у людей, упот­ ребляющих избыточное количество пищи. Последнее обстоятельство ве­ дет к усилению образования инсулина. В ответ на избыток инсулина клет­ ки-мишени с н и ж а ю т число р е ц е п т о р о в . Развивается о д и н из видов инсулинорезистентности, на который благоприятно действует ограниче­ ние пищи. Характер функциональных нарушений будет определяться свойства­ ми образовавшихся аутоантител и их соотношением. Чаще образуются аутоантитела одновременно к различным субъединицам рецептора. Так, при диффузном токсическом зобе примерно у 95 % нелеченых больных выявляются аутоантитела к рецептору для тиреотропина. Они получили разные названия (длительно действующий стимулятор — 1_АТ8, протек­ тор длительно действующего стимулятора — 1_АТё-Р; тиреоидстимулирующие антитела — ТБАЬ; тиреотропинсвязывающий и н г и б и т о р — ТВ I и ДР-)Более детальные исследования показали, что одни из них направ­ лены к гликопротеиновой субъединице (место узнавания сигнала), дру­ гие — к ганглиозидной субъединице (функция передачи сигнала) рецеп­ тора. Все они в той или иной степени блокируют связывание ТТГ, но при этом одни стимулируют образование цАМФ, синтез и освобождение Т 3 и Т4, а другие — рост тиреоидных клеток без выраженного влияния на об­ разование цАМФ. В связи с этим первые приводят к гипертиреоидизму, вторые — к развитию зоба с небольшим увеличением в крови содержа­ ния Т 3 и Т 4 . В процессе течения заболевания количество антител разных видов обычно меняется, что влияет на функцию щитовидной железы. Возникает вопрос: почему вырабатываются аутоантитела к рецеп­ торам клеток? Считают, что это связано с дисбалансом в механизмах идиотип-антиидиотипического взаимодействия. Суть его сводится к тому (рис. 15.2), что на антигенную детерминанту гормона, которая мо­ жет оказаться той частью, которой гормон связывается с рецептором клетки, образуются специфические антитела с уникальной конфигура­ цией на антигенсвязывающем конце. Эта специфическая, уникальная конфигурация получила название идиотипа. Идиотип является зеркаль­ ным отражением конфигурации антигенной детерминанты, поэтому и способен связываться с ней. Но сам идиотип, т.е. его конфигурации, является чужеродным для иммунной системы организма, что вызывает образование анти-антител, специфичных к идиотипу и получившие на­ звание антиидиотипических антител. Последние, являясь зеркальным отражением с п е ц и ф и ч н о с т и идиотипических антител, становятся по конфигурации аналогичными антигенной детерминанте гормона, поэто­ му могут связываться как с идиотипическими антителами, так и с гормо­ нальными рецепторами клетки-мишени. 375

Рис. 15. 2. Нарушение идиотип-антиидиотипического взаимодействия как причина образования антирецепторных аутоантител.

Полипептидные гормоны имеют обычно несколько антигенных де­ терминант. Некоторые из них могут оказаться теми участками, через ко­ торые гормон связывается с местом узнавания или передачи сигнала на рецепторе. Поэтому обычно образуются различные виды аутоантител со специфичностью к различным участкам рецептора со всеми вытекающи­ ми отсюда последствиями. У подавляющего числа людей антирецепторных антител не обнару­ живается, так как в физиологических условиях к собственным гормонам имеется иммунологическая толерантность и иммунная реакция на них не включается. Для включения этого механизма должны быть определенные особенности в реагировании самой иммунной системы. Установлено, что имеется связь между образованием антирецепторных аутоантител и ан­ тигенами гистосовместимости. Они образуются обычно у людей с гаплотипом Н!_А-В8-0\Л/3-ОЯЗ. Поскольку имеется особенность иммунного реагирования, обычно образуются аутоантитела не к одному антигену, а ко многим, что создает основу для развития плюригландулярных расстройств, например соче­ тание недостаточности надпочечников, диффузного тиреотоксического зоба, сахарного диабета и др. Кроме того, должен быть определенный стимул, выводящий нейроэндокринную систему из равновесия и приводящий к избыточному об­ разованию гормона. Таким стимулом может быть стресс (психическая травма, инфекционное заболевание и др.). Уже указывалось, что клеткимишени защищаются от избытка гормона тем, что усиливают поглоще376

ние и разрушение гормонально-рецепторных комплексов. Очевидно, в этот процесс может включаться и иммунный механизм защиты. Возмо­ жен и такой вариант: употребление больших количеств легко усваивае­ мых углеводов приведет к усиленному образованию инсулина и как след­ ствие — к включению и м м у н н о г о механизма в ответ на избыточное содержание этого гормона. Накапливаются данные о том, что причиной образования антирецепторных аутоантител может быть вирусная инфекция, вызванная, в част­ ности, вирусами Коксаки В, паротита, краснухи, гепатита. Описывают развитие у детей инсулинзависимого сахарного диабета после этих ви­ русных заболеваний. В эксперименте у мышей ряд вирусных инфекций приводил к развитию расстройств, близких к таковым при сахарном диа­ бете, и даже к развитию полиэндокринопатий с появлением аутоантител. Известно, что вирус проникает в клетку после соединения с рецепторами на ее поверхности. Если таким рецептором окажется гормональный ре­ цептор, то легко может быть запущен механизм идиотип-антиидиотипи­ ческого взаимодействия (см. рис. 15.2) и вирус спровоцирует образова­ ние антирецепторных аутоантител.

Глава 16. Патологическая физиология эндокринных желез 1 6 . 1 . Нарушение функций гипофиза 1 6 . 1 . 1 . Недостаточность функции гипофиза Г и п о ф и з э к т о м и я . В эксперименте последствия гипофизэктомии зависят от вида и возраста животного. Возникающие нарушения связаны в основном с выпадением функции аденогипофиза. Общими признаками гипофизэктомии являются: задержка роста, нарушение функции размножения, атрофия щитовидной и половых же­ лез и коры надпочечников, астения, кахексия, полиурия. У рыб, рептилий и амфибий теряется способность приспосабливать окраску к окружающему фону. Нарушаются обмен веществ, утилизация основных компонентов пищи. Животные чувствительны к инсулину и ре­ зистентны к гипергликемическому действию адреналина. П а н г и п о п и т у и т а р и з м . У человека полная недостаточность функ­ ции гипофиза выявляется при разрушении 90 % его ткани. Этот синдром называют пангипопитуитаризмом, или синдромом Симмондса—Шиена. К его развитию могут привести следующие причины: сосудистые нару­ шения в гипофизе и гипоталамусе (наиболее часто послеродовой дли­ тельный спазм сосудов мозга и гипофиза вследствие кровопотери на фоне гиперплазии аденогипофиза — послеродовой гипопитуитаризм), травмы основания черепа, опухоли гипофиза и гипоталамуса, воспалительное повреждение (туберкулез, сепсис) гипофиза, врожденная аплазия и ги­ поплазия гипофиза и т.д. Чаще всего в основе развития гипопитуитаризма лежит нарушение гонадотропной функции гипофиза и секреции СТГ с последующим при­ соединением недостаточности секреции ТТГ, АКТГ и пролактина. Клини­ чески это проявится нарушением половых функций, снижением полового влечения, уменьшением половых органов, выпадением волос на лобке и в подмышечных впадинах, бледностью кожных покровов, утомляемостью, мышечной слабостью. В редких случаях возможно общее истощение. Смерть может насту­ пить от гипогликемической комы (гипогликемия может быть следствием снижения секреции контринсулярных гормонов — глюкокортикоидов и СТГ). При развитии синдрома у детей наблюдается отставание в росте и физическом развитии (недостаток СТГ, ТТГ, АКТГ), психическом разви­ тии (недостаток ТТГ), половом развитии (ГТГ). 378

Н е д о с т а т о ч н о с т ь с о м а т о т р о п н о г о г о р м о н а приводит к развитию гипофизарной карликовости, или нанизма. Более чем в половине случа­ ев развитие связано с генетически обусловленным снижением секреции СТГ, которое проявляется несколькими типами нарушений# врожденной аплазией гипофиза; # семейным пангипопитуитаризмом или изолированной недостаточ­ ностью СТГ. При этом наследование может быть как аутосомным, так и сцепленным с полом; # у остальных больных причина болезни либо не установлена (идиопатический нанизм), либо причиной являются органические нару­ шения гипоталамо-гипофизарной области (травмы, опухоли, нару­ шение кровообращения, воспалительные изменения). В результате недостаточного образования СТГ наблюдаются: # снижение интенсивности синтеза белка, что ведет к задержке и ос­ тановке роста (более чем на 30 % от среднего данной возрастной группы) и развития костей, внутренних органов, мышц; нарушение синтеза белков соединительной ткани приводит к потере ее элас­ тичности и развитию дряблости; § уменьшение ингибирующего действия СТГ на поглощение глюкозы и преобладание инсулинового эффекта, что выражается в развитии гипогликемии; # выпадение жиромобилизующего действия и тенденция к ожирению. Обычно гипофизарный нанизм сопровождается половым недораз­ витием, что связано с недостаточным образованием ГТГ и, следователь­ но, с недостаточным образованием половых гормонов. Поэтому у карли­ ков — детские черты лица, что наряду с дряблостью кожи придает им вид «старообразного юнца». Снижение интенсивности синтеза белка лежит и в основе некоторой недостаточности синтеза гормонов коры надпочеч­ ников и щитовидной железы. Н е д о с т а т о ч н о с т ь а д р е н о к о р т и к о т р о п н о г о г о р м о н а (АКТГ) ведет ко вторичной частичной недостаточности коры надпочечников. Страдает в основном глюкокортикоидная функция. Минералокортикоидная функ­ ция практически не меняется, так как механизмы ее регуляции иные. От­ личием от первичной гипофункции коры надпочечников является отсут­ ствие развития гиперпигментации, связанное с тем, что уровень АКТГ снижен и его меланофорный эффект не проявляется. Н е д о с т а т о ч н о с т ь т и р е о т р о п н о г о г о р м о н а . Снижение образова­ ния ТТГ вызывает вторичное снижение функции щитовидной железы, что ведет к развитию симптоматики вторичного гипотиреоза. В отличие от первичной гипофункции щитовидной железы введение ТТГ может восста­ новить ее функцию. Содержание ТТГ в крови может снижаться и в связи с включением механизма обратной связи при первичной гиперфункции щитовидной железы. Так, например, при диффузном токсическом зобе в связи с гиперфункцией железы и избыточным образованием Т 3 и Т 4 угне­ тается образование ТТГ. 379

Недостаточность гонадотропных гормонов. При недостаточном образовании ГТГ возникают различные расстройства, картина которых зависит от того, какие ГТГ не образуются и насколько их недостаточность сочетается с выпадением секреции других гормонов аденогипофиза. Недостаточное образование у мужчин фолликулостимулирующего гормо­ на (ФСГ) приводит к снижению способности клеток Сертоли накапливать андрогены, что вызывает определенное угнетение сперматогенеза, а это в свою очередь — снижение фертильности у мужчины, т.е. способности к оплодотворению. Во всех других отношениях эти лица здоровы. Клетки Лейдига при этом не страдают и продуцируют андрогены. Угнетение об­ разования лютеинизирующего гормона ЛГ, он же ГСИК-гормон, стиму­ лирующий интерстициальные клетки, при адекватном образовании ФСГ нарушает функцию клеток Лейдига. Иногда они даже полностью отсут­ ствуют. В результате прекращается образование андрогенов. Развивается евнухоидизм с сохранением частичной способности к оплодотворению, так как процесс созревания сперматозоидов полностью не прекращает­ ся. Одновременное снижение секреции ФСГ и ГСИК приводит к сниже­ нию функции семенных канальцев и клеток Лейдига. Если этот процесс развивается до наступления полового созревания, появляются евнухои­ дизм с недоразвитием наружных половых органов и крипторхизм (задер­ жка опущения яичек в мошонку). Недостаточное образование ГТГ у девочек также приводит к недо­ развитию половых органов и вторичных половых признаков. Секреция ГТГ по механизму обратной связи тормозится половыми гормонами, причем эстрогены являются более мощными ингибиторами, чем андрогены. В физиологических условиях в половых железах мужчин образуется небольшое количество эстрогенов. В патологии это образо­ вание эстрогенов может увеличиваться, что вызывает угнетение образо­ вания ГТГ и тем самым развитие гипогонадизма. При поражении вентромедиальных ядер инфундибулотуберальной части гипоталамуса со вторичным вовлечением гипофиза преимуще­ ственно в виде недостаточной секреции ГТГ развивается так называемая адипозогенитальная дистрофия. Она проявляется в виде гипогенитализма и ожирения с преимущественным отложением жира в области нижней части живота, таза и верхней части бедер. Недостаточная секреция ГТГ вызывает задержку полового созревания.

16.1.2. Гиперфункция передней доли гипофиза Избыточная секреция соматотропного гормона (гормон роста, СТГ) наблюдается чаще всего при эозинофильной аденоме гипофиза. Клинически это проявляется развитием акромегалии и гигантизма. Акромегалия — заболевание у людей с закончившимся ростом, проявля­ ющееся диспропорциями скелета, мягких тканей (увеличение размеров кистей, стоп, носа, ушей, нижней челюсти), кифосколиозом, спланхномегалией (увеличение размера внутренних органов). Избыточная секре380

ция СТГ в детском возрасте приводит к развитию гигантизма, сопровож­ дающегося увеличением роста (более 190 см) в сочетании с признаками акромегалии. В 90 % случаев развитие акромегалии и гигантизма связа­ но с наличием гормонально-активной эозинофильной аденомы гипофи­ за В ряде случаев опухоль не обнаруживается, а развитие гиперплазии гипофиза может быть объяснено, по-видимому, либо избыточной секре­ цией соматолиберина, либо недостаточной секрецией соматостатина, возникающей в результате повреждения гипоталамуса. Такими повреж­ дениями могут быть травмы (в том числе родовые), инфекции (вирусные инфекции, скарлатина, сыпной тиф, туберкулез, сифилис), нарушения кровообращения. Увеличенное образование СТГ приводит к нарушению обмена белков, углеводов и жиров. Н а р у ш е н и е б е л к о в о г о о б м е н а . Усиление роста свидетельствует об активации синтеза белков или торможении их распада. Действитель­ но, введение СТГ животным вызывает положительный азотистый баланс и понижение распада белков. При этом установлено увеличение включе­ ния разных аминокислот в белки тканей и снижение величины соотноше­ ния остаточного и белкового азота. Считается, что действие СТГ опосредовано действием пептидных ростовых факторов — соматомединов, синтезируемых в тканях и прежде всего в печени. Именно с их действием связывают следующие анаболи­ ческие эффекты: 1) стимуляция включения Б 0 4 в протеогликаны; 2) стимуляция включения тимидина в ДНК; 3) стимуляция синтеза РНК; 4) стимуляция синтеза белка СТГ, что в свою очередь стимулирует, повидимому, синтез соматомединов (в меньшей степени) и синтез белков-переносчиков соматомединов (главным образом). СТГ не­ посредственно влияет на транспорт аминокислот. Анаболический эффект СТГ обусловливают два момента: • наличие инсулина. На фоне экспериментального диабета у живот­ ных и сахарного диабета у людей СТГ обычно не усиливает синтеза белков. Очевидно, это связано с тем, что инсулин активирует обмен углеводов и стимулирует синтез белка; • концентрация глюкокортикоидов. Малые их дозы способствуют ре­ ализации анаболического эффекта СТГ, а большие дозы, наоборот, тормозят анаболический эффект СТГ и задерживают рост; это мо­ жет быть связано с тем, что кортизол в больших дозах угнетает об­ разование соматомединов. У больных с эозинофильной аденомой гипофиза часто усилена продукция глюкокортикоидов. Не исключе­ но, что это один из компенсаторных процессов, направленных на ограничение эффекта избыточных количеств СТГ. Н а р у ш е н и е у г л е в о д н о г о о б м е н а имеет различную степень выра­ женности. Его тяжелая форма проявляется развитием сахарного диабе­ та. Механизм этих нарушений сложен и включает участие следующих фак­ торов: 381

•

СТГ активирует выход глюкозы из печени за счет активации секре ции альфа-клетками островков поджелудочной железы глюкагона который усиливает гликогенолиз; • в поджелудочной железе СТГ стимулирует продукцию инсулина что усиливает утилизацию глюкозы тканями, однако на уровне кле ток тканей СТГ совместно с глюкокортикоидами выступает как ан тагонист инсулина, т.е. тормозит усвоение глюкозы. Механиз!^ торможения связан с активацией ингибирующей активности бета липопротеиновой фракции сыворотки крови, которая угнетает гек сокиназную реакцию, являющуюся пусковой в углеводном обме­ не; • СТГ активирует инсулиназу печени, расщепляющую инсулин. Ко­ нечный результат влияния на углеводный обмен зависит от всех указанных факторов. Н а р у ш е н и е ж и р о в о г о о б м е н а . СТГ активирует липолиз в жиро­ вой ткани, что ведет к увеличению свободных, неэстерифицированных жирных кислот в крови, их накоплению в печени и окислению. Усиление окисления выражается, в частности, в увеличении образования кетоно­ вых тел. Этот катаболический эффект возможен при влиянии глюкокор­ тикоидов в небольших концентрациях. Увеличение их содержания тор­ мозит мобилизацию жира и его окисление СТГ. „ И з б ы т о ч н а я с е к р е ц и я а д р е н о к о р т и к о т р о п н о г о г о р м о н а . Повы­ шенная секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом при­ водит к развитию болезни Иценко—Кушинга, которая проявляется, по­ мимо этого, двусторонней гиперплазией надпочечников и повышенной секрецией гормонов коры надпочечников. От болезни Иценко—Кушинга следует отличать синдром Иценко—Кушинга, имеющий аналогичные кли­ нические проявления, но обусловленный гормонально-активной адено­ мой или аденокарциномой коры надпочечника, а также злокачественны­ ми опухолями вненадпочечниковой л о к а л и з а ц и и , п р о д у ц и р у ю щ и м и АКТГ-подобные пептиды (например, бронхогенный рак легких). В настоящее время вопрос об этиологии болезни Иценко—-Кушинга все еще не решен. Было установлено, что данное заболевание возникает на фоне развития стресса, нейроинфекций, травм мозга, абортов, родов, полового созревания и чрезмерной физической нагрузки. По-видимому, действие этих факторов опосредуется через центральные нейромедиаторы (ацетилхолин, серотонин, норадреналин и др.), которые в свою очередь регулируют секрецию кортиколиберина в гипоталамусе. В пато­ генезе болезни Иценко—Кушинга может иметь значение невосприимчи­ вость нейронов мозга к ингибирующим влияниям механизма обратной связи, развивающаяся и закрепляющаяся в результате повреждения ги­ поталамуса и высших отделов ЦНС. Так или иначе продукция кортиколи­ берина в гипоталамусе увеличивается, что приводит к гиперплазии базофильных клеток гипофиза, вырабатывающих повышенные количества АКТГ. Если причина, вызвавшая повышение продукции кортиколибери­ на, сохраняется длительно, то гиперплазия превращается в микроаде­ ному, а затем и в аденому. Повышенный уровень АКТГ при этом заболева382

нии сочетается с повышением уровня и других продуктов проопиомеланокортина. Реализация эффекта избыточно образующегося АКТГ осуществля­ ется двумя путями: через надпочечники и вненадпочечниковым путем. В надпочечниках АКТГ стимулирует пучковую и в меньшей степени сетчатую зону, усиливая образование главным образом кортизола и кортикостерона, что вызывает гиперкортизолизм Избыточная секреция глюкокортикоидов в свою очередь приводит к развитию гипергликемии в связи с угнетением утилизации глюкозы на периферии и усилением глюконеогенеза. Последствием этого является повышенная секреция инсулина, чувствительность к которому в тканях снижается. Усиливая образование кортизола, АКТГ тем самым в нерез­ кой степени увеличивает катаболизм белков. Избыток кортизола приводит, помимо этого, к задержке натрия и воды, а также синергически с катехоламинами кортизол вызывает спазм периферических сосудов, способствуя развитию артериальной гипертензии. Повышенное выведение калия вызывает мышечную слабость Избы­ ток кортизола может в некоторой степени способствовать развитию гирсутизма (избыточного оволосения) у женщин. Характер вненадпочечникового действия АКТГ на некоторые обмен­ ные процессы отличается от такового при влиянии на эти же процессы через усиление секреции кортизола. Так, под действием АКТГ увеличи­ вается активность тирозиназы в меланоцитах, что приводит к такому не­ редкому клиническому признаку заболевания, как гиперпигментация. На жировой обмен АКТГ воздействует следующим образом: добавление его непосредственно к жировой ткани стимулирует ее липолитическую актив­ ность (распад жира) и тем самым мобилизацию жира с образованием свободных высших неэстерифицированных жирных кислот. Однако, уси­ ливая образование кортизола, АКТГ оказывает следующее влияние: • тормозит мобилизацию жира; • активирует глюконеогенез и тем самым способствует образованию жира; • тормозит действие СТГ, активирующее окисление жира. И з б ы т о ч н а я с е к р е ц и я т и р е о т р о п н о г о г о р м о н а . Избыточное об­ разование тиреотропного гормона (ТТГ) стимулирует функцию щитовид­ ной железы, что приводит к усиленному образованию тиреоидных гор­ монов, р а з в и т и ю так н а з ы в а е м о г о в т о р и ч н о г о г и п е р т и р е о з а и тиреотоксикоза (см. ниже). Кроме того, ТТГ увеличивает содержание кис­ лых мукополисахаридов в коже, мышцах и ретроорбитальной клетчатке как интактных, так и тиреоидэктомированных животных. Причиной дан­ ного нарушения могут выступать аденомы из базофильных клеток, секретирующих тиротропин, являющихся редкой формой опухолей передней доли гипофиза. В этом случае к симптоматике гипертиреоза и токсикоза прибавятся и офтальмологические нарушения (изменение полей зрения и глазного дна), возникающие вследствие сдавливания опухолью пере­ креста зрительного нерва при выходе ее за пределы турецкого седла. 383

И з б ы т о ч н а я с е к р е ц и я г о н а д о т р о п н ы х г о р м о н о в . К числу гонадотропных гормонов (ГТГ) относятся: • фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ); • лютропин или лютеинизирующий гормон (ЛГ), у мужчин он обозна­ чается как г о р м о н , с т и м у л и р у ю щ и й и н т е р с т и ц и а л ь н ы е клетки (ГСИК); • пролактин или лактотропный гормон. Их секреция тесно связана с функцией гипоталамуса. В гипотала­ мусе выделяются соответствующие либерины, которые при действии на гипофиз стимулируют там образование ФСГ и ЛГ (ГСИК). Образование же пролактина при этом тормозится. Повреждение срединного возвыше­ ния, как и гипофизэктомия, ведет к уменьшению секреции ГТГ и к атро­ фии половых желез. Наоборот, повреждение задних образований гипо­ таламуса вызывает усиление секреции ГТГ и в детском возрасте приводит к преждевременному половому созреванию. Определенную роль в пато­ генезе одного из видов преждевременного полового созревания — макрогентосомии — придают нарушению функции шишковидной железы, так как считают, что в физиологических условиях она до определенного воз­ раста тормозит секрецию ГТГ, поскольку мелатонин, секретируемый эпи­ физом, угнетает секрецию гонадотропинов. Преждевременное угнетение функции этой железы — гипопинеализм — растормаживаетсекрецию ГТГ и приводит к раннему половому созреванию. Согласно другим представ­ лениям, придается значение опухолям подбугорья вообще, которые ка­ ким-то образом стимулируют секрецию ГТГ гипофизом. Секреция ГТГ увеличивается и при первичном выпадении инкреторной активности по­ ловых желез, однако это не ведет к повышению продукции половых гор­ монов. Избыточное образование пролактина отмечено у больных синдро­ мом лактореи-аменореи, возникающим в связи с первичным поврежде­ нием гипоталамуса. При этом нередко находят опухоль гипоталамуса или хромофобную аденому гипофиза. 16.2. Нарушение функций надпочечников 1 6 . 2 . 1 . Кортикостероидная недостаточность Кортикостероидная недостаточность может быть тотальной, когда выпадает действие всех гормонов, и частичной — при выпадении актив­ ности одного из гормонов коры надпочечников. Тотальная кортикостероидная недостаточность в эксперименте вы­ зывается адреналэктомией. После адреналэктомии животное погибает при явлениях выраженной адинамии и гипотонии. Продолжительность жизни составляет от нескольких часов до нескольких суток. Если живот­ ное выживает, это свидетельствует о наличии дополнительной корковой ткани надпочечника. 384

У людей острая тотальная недостаточность надпочечников (синдром Уотерхауса—Фридериксена) может возникать при некоторых инфекци­ онных болезнях или нарушении кровообращения. В связи с быстрым вы­ падением функции надпочечников развивается коллапс и больные могут умереть в течение первых же суток. Хроническая надпочечниковая недостаточность характерна для бо­ лезни Аддисона (адцисонова, или бронзовая, болезнь). Причиной ее раз­ вития чаще всего является туберкулезная инфекция или аутоиммунный процесс (аутоиммунный адреналит), лежащий, по-видимому, в основе патогенеза так называемой идиопатической атрофии коры надпочечни­ ков. В основе патофизиологических изменений, возникающих в резуль­ тате прогрессирующей гибели ткани коры надпочечника, лежит комби„ нация недостаточности всех гормонов его коры. При этом наблюдаются: # # # #

нарушения водного, минерального и углеводного обмена; расстройство функции сердечно-сосудистой системы; развитие адинамии (мышечная слабость); пигментация кожных покровов и слизистых оболочек, в связи с чем это заболевание называют еще бронзовой болезнью.

В о д н о - э л е к т р о л и т н ы й б а л а н с . Нарушение водно-электролитно­ го баланса связано главным образом с недостатком минералокортикоида — альдостерона и в меньшей степени глюкокортикоидов — кортизола и кортикостерона. Нарушение обмена электролитов сводится к перерас­ пределению ионов натрия и калия между клетками тканей и внеклеточ­ ным депо. Натрий переходит из внеклеточного депо внутрь клетки, а ка­ л и й — в о внеклеточное пространство. Увеличение внутриклеточного натрия вызывает приток воды в клетку и ее отек. Уменьшение количества воды во внеклеточном пространстве может привести к дегидратации. В канальцах почек снижается реабсорбция натрия и он теряется с мочой. Ионы калия, наоборот, реабсорбируются более интенсивно, что вызыва­ ет увеличение калия во внеклеточной жидкости. В связи со снижением кровяного давления падает фильтрационное давление в клубочках почек, в результате чего уменьшается образование первичной мочи и снижает­ ся диурез. Потеря натрия обусловливает уменьшение активности с и м ­ патических окончаний, что является одним из механизмов развития адинамии и гипотонии. С другой стороны, снижение секреции кортизо­ ла, который совместно с катехоламинами регулирует тонус сосудистой стенки, является фактором, ведущим к развитию гипотонии. Увеличение содержания калия во внеклеточной жидкости приводит к нарушению фун­ кций скелетных мышц и сердечной мышцы (аритмии). У г л е в о д н ы й о б м е н . Недостаток глюкокортикоидов вызывает гипо­ гликемию в результате: # снижения глюконеогенеза из белка за счет уменьшения активности некоторых трансаминаз и активности «ключевого» фермента глюко­ неогенеза — фосфоэнолпируваткарбоксилазы; 385

•

увеличения активности инсулина, по отношению к которому глюкокортикоиды являются антагонистами: поэтому больные с недоста­ точностью надпочечников очень чувствительны к инсулину и введе­ ние обычных доз его всегда дает более выраженный эффект; • уменьшения активации глюкозо-6-фосфатазы, что ведет к менее интенсивному поступлению в кровь глюкозы из клеток печени; • снижения всасывания глюкозы в кишечнике в связи с нарушением соотношения между ионами натрия и калия. Проявляется гипогли­ кемия приступами слабости, раздражительности, чувства голода, потливостью. С е р д е ч н о - с о с у д и с т а я с и с т е м а . Кортикостероидная недостаточ­ ность сопровождается снижением артериального давления. Это объяс­ няется уменьшением объема циркулирующей крови; брадикардией, яв­ ляющейся одной из причин снижения минутного объема крови; снижением сосудистого тонуса, в основе которого лежит падение чувствительности сосудистой стенки к адреналину и норадреналину и снижение тонуса сосудодвигательного центра в связи с общим уменьшением катаболизма белка, в частности, в ЦНС. Это приводит к менее интенсивному образо­ ванию аммиака, необходимого для поддержания нормального уровня воз­ будимости сосудодвигательного и дыхательного центров. А д и н а м и я . В основе мышечной слабости, кроме указанного выше нарушения сократительных свойств мышц, лежит и дефицит андростендиона (гормона, секретируемого сетчатой зоной коры надпочечников) в связи с прекращением его анаболического действия в отношении мышеч­ ных белков. П и г м е н т а ц и я . Возникает при аддисоновой болезни в связи с уве­ личением отложения меланина в коже и слизистых оболочках. При недо­ статке кортизола по механизму обратной связи усиливается также сек­ реция АКТГ и бета-липотропина, который имеет в своей молекуле участок с такой же последовательностью аминокислот, какая имеется в молекуле меланофорного гормона. Поэтому большие количества АКТГ также ока­ зывают некоторое меланофорное влияние. 16.2.2. Гиперкортикостероидизм (гиперкортицизм) — такие изменения в организме, которые соответствуют усилению функции коры надпочечни­ ков. Гиперкортикостероидизм может развиваться за счет избыточного образования (или повышения активности) одного или сразу нескольких гормонов. Наиболее часто встречаются следующие виды гиперкортикостероидизма: гиперкортизолизм, альдостеронизм и адреногенитальные синдромы. Гиперкортизолизм — комплекс изменений в организме, вызывае­ мых либо избыточным образованием кортизола в пучковой зоне коры над­ почечников, либо повышением активности кортизола за счет уменьше­ ния связывания его транскортином. Как указывалось выше, избыточное Гиперкортикостероидизм

386

образование возможно при опухоли пучковой зоны одного из надпочеч­ ников, называемой глюкостеро^ой (первичный гиперкортизолизм). Воз­ можно также нарушение центральных механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В этом случае усиливается образование кортиколиберина и, следовательно, секреция АКТГ (третич­ ный гиперкортизолизм). Секреция АКТГ увеличивается и при опухоли пе­ редней доли гипофиза — базофильной аденоме (вторичный гиперкорти­ золизм). Возникающие при этом изменения составляют картину синдрома Иценко—Кушинга. Он характеризуется нарушениями углеводного, бел­ кового, жирового, водно-солевого обмена и функции сердечно-сосудис­ той системы. У больных на коже боковой поверхности живота, бедрах, груди появляются полосы с фиолетовым оттенком, похожие на полосы растяжения у беременных. Характерно отложение жира в области туло­ вища и лица («лунообразное» лицо). У г л е в о д н ы й о б м е н . Гиперкортизолизм приводит к развитию гипер­ гликемии за счет: # усиления глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот; # торможения перехода глюкозы в жир; # торможения декарбоксилирования пирувата, что увеличивает спо­ собность пирувата ресинтезироваться в глюкозу; # повышения активности глюкозо-6-фосфатазы в печени, что способ­ ствует переходу глюкозы в кровь. Одновременно в связи с усиленным образованием глюкозы увели­ чивается образование в печени гликогена. В свою очередь гиперглике­ мия усиливает образование инсулина островковым аппаратом поджелу­ дочной железы; в случаях функциональной неполноценности инсулярного аппарата его гиперфункция сменяется истощением и развитием сахар­ ного диабета (так называемый стероидный диабет). Б е л к о в ы й о б м е н . Усиливается катаболизм белков и тормозится их синтез преимущественно в мышцах и мезенхимальных элементах, что выражается в повышении выделения азота с мочой. Результатом этого является также торможение синтеза антител и понижение резистентнос­ ти к инфекциям. В костной ткани в связи с нарушением образования бел­ кового каркаса тормозится отложение солей кальция и развивается остеопороз. Ж и р о в о й о б м е н . Избыточное отложение жира вызвано, во-первых, гипергликемией, которая активирует синтез триглицеридов и уменьшает катаболизм в жировой ткани и, во-вторых, уменьшением окисления жир­ ных кислот в печени в связи с увеличением в ней гликогена, что тормозит действие СТГ, активирующее окисление жира. В о д н о - э л е к т р о л и т н ы й б а л а н с . В связи с некоторыми минералокортикоидными свойствами кортизола и кортикостерона отмечаются из­ менения электролитного и водного баланса. В канальцах почек усилива­ ется реабсорбция ионов натрия, что ведет к их задержке и некоторому увеличению концентрации натрия во внеклеточной жидкости. Одновре387

менно уменьшается реабсорбция ионов калия в почках, вызывающая не­ которую потерю калия. В связи с этими изменениями повышается содер­ жание воды во внеклеточном пространстве. Нарушается также обмен кальция, тормозится его всасывание в кишечнике и усиливается экскре­ ция с мочой. Это ведет ко вторичному гиперпаратиреоидизму. Усиление секреции паратгормона активирует в кости переход стволовых костных клеток в остеокласты и тормозит превращение последних в остеоблас­ ты, В результате увеличивается количество остеокластов и как след­ ствие — резорбция костной ткани и развитие остеопороза. С е р д е ч н о - с о с у д и с т а я с и с т е м а . Гиперкортизолизм приводит к повышению кровяного давления в результате: • увеличения объема крови; • повышения чувствительности сосудистой стенки к крови; • повышения чувствительности сосудистой стенки к адреналину и норадреналину вследствие увеличения содержания натрия и пермиссивной (т.е. облегчающей действие других гормонов) активности глюкокортикоидов; • усиления процесса возбуждения в ЦНС, по-видимому, в результате повышения концентрации аммиака в головном мозге, что ведет к усилению тонуса сосудодвигательного центра. Таким образом, кровяное давление повышается в связи с действи­ ем различных механизмов. Однако однократное внутривенное введение глюкокортикоидов в эксперименте всегда вызывает снижение кровяного давления. Очевидно, только неоднократное их введение включает меха­ низмы, приводящие к его повышению. В связи с повышением кровяного давления увеличивается фильтра­ ция в клубочках почек и одновременно тормозится реабсорбция воды за счет блокады действия АДГ, что вызывает повышение диуреза. Кортизол активирует развитие эритроцитов и нейтрофилов, но тормозит развитие лимфоцитов и эозинофилов и усиливает их апоптоз. А л ь д о с т е р о н и з м . Различают первичный и вторичный альдостеронизм. Первичный альдостеронизм (синдром Конна) чаще всего сопровож­ дается гормонально-активной аденомой клубочковой зоны, называемой альдостеромой, секретирующей избыточное количество альдостерона. Это приводит к усилению реабсорбции натрия в канальцах почек. Натрий задерживается в организме. Его концентрация во внеклеточном простран­ стве в большинстве случаев увеличивается. Одновременно в почках в свя­ зи с усилением реабсорбции натрия конкурентно тормозится реабсорб­ ция калия, что способствует значительной потере внутриклеточного калия. Это сопровождается перераспределением ионов натрия и водорода. Проявления альдостеронизма заключаются в следующем: • повышение кровяного давления в связи с повышением тонуса артериол; это вызвано увеличением концентрации ионов натрия в клет­ ках, что усиливает реакцию клеток на симпатические импульсы и по­ тенцирует действие норадреналина; 388

•

развитие мышечной слабости и временных параличей в связи с по­ терей калия; уменьшается сократимость мышц и возникают парезы и параличи, которые могут длиться на протяжении многих суток; • полиурия в связи со снижением концентрации калия в клетках, что уменьшает реакцию канальцевого эпителия почек на АДГ. Возмож­ но, полиурия является одной из причин того, что при первичном альдостеронизме, несмотря на задержку натрия, не бывает отеков в отличие от вторичного альдостеронизма. Определенную роль игра­ ет и отсутствие застоя в венозной системе; • гипокалиемический алкалоз; потеря ионов хлора (вместе с ионами калия) ведет к сниж'ению их уровня в крови и компенсаторному уве­ личению в экстрацеллюлярном депо бикарбонатов (связывание из­ бытка натрия); алкалоз может стать некомпенсированным и при­ вести к развитию тетании; • уменьшение в плазме к р о в и к о н ц е н т р а ц и и ренина и ангиотензина II; это связано с гиперволемией, которая оказывает тормозящее влияние на секрецию ренина. Вторичный альдостеронизм появляется на фоне патологических процессов, развиваю­ щихся вне надпочечников: недостаточности правого сердца, цир­ роза печени, злокачественной гипертензии и др. А д р е н о г е н и т а л ь н ы е с и н д р о м ы характеризуются изменениями, развивающимися при избыточной секреции андрогенов или э с т р о г е ­ нов сетчатой зоной коры надпочечников. Эти изменения зависят в зна­ чительной степени от пола, возраста больного и вида секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома: ге­ теросексуальный — избыточное образование у данного пола половых гормонов противоположного пола; изосексуальный — раннее или избы­ точное образование половых гормонов, присущих данному полу. Избыточное образование андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологическому действию к мужскому поло­ вому гормону. Их образование нарушается чаще всего и связано либо с опухолью сетчатой зоны (андростерома), либо с ее гиперплазией. Об­ разовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят образо­ вание гонадотропных гормонов, что приводит к атрофии половых же­ лез. У ж е н щ и н под влиянием этих гормонов атрофируются женские первичные и вторичные половые признаки и развиваются мужские вто­ ричные половые признаки (маскулинизация), в частности рост волос по мужскому типу (вирилизм). В связи с анаболическим действием этих гор­ монов на белковый обмен происходит усиленное развитие мускулату­ ры, и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняется и психика больных. У мужчин больше выявляется ана­ болический эффект, а у мальчиков — преждевременное половое и фи­ зическое развитие. Избыточное образование эстрогенов. Реже опухоль сетчатой зоны продуцирует эстрогены (кортикоэстрома). У девочек это вызывает преж­ девременное половое и физическое развитие. У мужчин развивается феминизация, в процессе которой исчезают мужские вторичные половые 389

признаки и появляются женские. Меняются телосложение, голос, отложе­ ние жировой ткани, усиливается оволосение по женскому типу (гирсутизм). 16.2.3. Гиперфункция мозгового слоя надпочечников Функция мозгового слоя усиливается, как правило, в экстремаль­ ных ситуациях, действии'ноцицептивных (от лат. посеге — вредить) раз­ дражителей, когда происходит активация симпатико-адреналовой сис­ темы. Иногда в основе гиперфункции мозгового слоя надпочечников ле­ жит образование опухоли из клеток мозгового слоя надпочечника или вненадпочечниковой хромаффинной ткани — хромаффиномы. Она чаще бывает доброкачественной (феохромоцитома) и реже злокачественной (феохромобластома). Опухоль встречается относительно редко: подан­ ным вскрытий, в 0,04 %. Однако среди больных артериальной гипертензией она встречается намного чаще. Размеры опухоли колеблются в ши­ роких пределах — от микроскопических до опухолей массой 3,5 кг. Клетки хромаффиномы секретируют катехоламины — адреналин, норадреналин, дофамин, иногда серотонин. Количество и соотношение секретируемых продуктов варьирует, что создает большие различия в клинических про­ явлениях заболевания. Сердечно-сосудистый синдром проявляется прежде всего пароксизмальным или постоянным повышением артериального давления. На­ блюдаются различные изменения деятельности сердца: тахикардия или брадикардия, нарушения ритма типа экстрасистолии, блокады пучка Гиса, мерцания предсердий. Возможно развитие нерезко выраженного диабета, тиреотоксико­ за. Описаны гиперхолестеринемии; для больных с феохромоцитомой ти­ пично раннее развитие атеросклероза. Нервно-психический синдром проявляется во время пароксизмов головокружением, головной болью, галлюцинациями, повышенной воз­ будимостью нервной системы, судорогами. Реже феохромоцитома сопровождается желудочно-кишечным синдромом, для которого характерны тошнота, рвота, запор, иногда изъязвление стенки желудка или кишечника с последующим развитием кровотечения. Гипофункция мозгового слоя надпочечников, по-видимому, может служить одним из патогенетических факторов гипотонических состояний.

16.3. Нарушение функций щитовидной железы 16.3.1.Гипертиреоз Гипертиреоз — синдром, вызываемый повышением функции щито­

видной железы. Резко выраженный гипертиреоз называют тиреотокси­ козом. Гипертиреоз в зависимости от органа, где развилось нарушение, можно разделить на первичный, вторичный и третичный. Причинами 390

первичного гипертиреоза может быть нарушение функции щитовидной железы, развивающееся при таких болезнях, как диффузный токсичес­ кий зоб (базедова болезнь, болезнь Грейвса, болезнь Парри), тиреотоксическая аденома щитовидной железы. Причина вторичного гипертире­ оза — р а з в и т и е Т Т Г - с е к р е т и р у ю щ е й о п у х о л и а д е н о г и п о ф и з а , а третичного гипертиреоза — нарушение функции гипоталамуса. В целом, наиболее частой причиной развития гипертиреоза является диффузный токсический зоб. Считают, что при этом заболевании в организме выра­ батываются тиреоидстимулирующие антитела, которые подобно ТТГ спо­ собны связываться с рецептором на базальной мембране тиреоцита, что приводит к активации клетки. Одновременно уровень ТТГ в крови боль­ ных снижен по механизму обратной связи. Гипертиреоз сопровождается нарушением энергетического и повы­ шением основного обмена, усилением потребления кислорода, расстрой­ ством различных видов обмена, похуданием, нарушением функции ЦНС, сердечно-сосудистой системы и других органов. Э н е р г е т и ч е с к и й о б м е н . Трийодтиронин разобщает окисление и фосфорилирование в митохондриях клеток, в результате чего энергия окисления НАД.Н2 и НАДФ.Н2 не аккумулируется в АТФ. Уменьшение син­ теза АТФ увеличивает концентрацию его предшественников — АДФ и не­ органического фосфата; изменяется также перенос АДФ в митохондрии, поскольку трийодтиронин связывается с переносчиком АДФ транслоказой, что в свою очередь усиливает окислительные процессы и тем самым рассеивание энергии, вызывая увеличение основного обмена. У г л е в о д н ы й о б м е н при гипертиреозе усиливается. Увеличивается утилизация глюкозы тканями. Активируется фосфорилаза печени и мышц, следствием чего является усиление гликогенолиза и обеднение этих тка­ ней гликогеном. Нарастают активность гексокиназы и всасывание глюко­ зы в кишечнике, сопровождающиеся алиментарной гипергликемией. Ак­ тивируется инсулиназа печени, что наряду с гипергликемией вызывает напряженное функционирование инсулярного аппарата и в случае его функциональной неполноценности может привести к развитию сахарно­ го диабета. Усиление пентозного пути обмена углеводов способствует образованию НАДФ.Н2. Б е л к о в ы й о б м е н . Тиреоидные гормоны усиливают катаболизм бел­ ков, приводя к отрицательному азотистому балансу. Увеличивается вы­ ведение азота, фосфора и калия с мочой, выделение аммиака. В крови повышается уровень остаточного азота и азота аминокислот. С повышшн^ ным катаболизмом белка связано развитие таких симптомов диффузно­ го токсического зоба, как атрофия мышц и остеопороз. О б м е н ж и р о в . В связи с усилением энергетического обмена боль­ ные тиреотоксикозами худеют главным образом за счет уменьшения запасов жира в жировых депо. Уменьшение запасов жира происходит вследствие: • мобилизации жира из депо за счет сенсибилизации симпатических нервных окончаний в жировой ткани; 391

• •

ускорения окисления жира в печени; торможения перехода углеводов в жиры. В связи с усилением окисления жира увеличивается образование кетоновых тел. При одновременном дефиците углеводов это вызывает нарушение их окисления и, следовательно, гиперкетонемию и кетонурию. Повышенный распад жиров приводит к развитию общего похудания боль­ ных диффузным токсическим зобом. Центральная нервная с и с т е м а и д р у г и е о р г а н ы . Тиреоидные гор­ моны оказывают выраженное влияние на центральную нервную систему. Повышается возбудимость коры головного мозга. В клетках коры, ствола головного мозга и передних рогов спинного мозга развиваются дегене­ ративные изменения. Меняется возбудимость гипоталамических вегета­ тивных центров, а в связи с этим и функция внутренних органов. Происходят изменения в сердечно-сосудистой системе: отмечают­ ся стойкая тахикардия, наклонность к мерцанию предсердий. В основе этого расстройства лежит повышение чувствительности миокарда к ад­ реналину и норадреналину в связи с увеличением количества бета-адренергических рецепторов под влиянием тиреоидных гормонов. Возможно также, что при распаде тиреоидных гормонов образуются активные про­ дукты, способные функционировать как псевдокатехоламины. Усиление работы сердца вызывает его гипертрофию и дистрофические изменения. Нарастание возбуждения симпатического отдела нервной системы при­ водит к повышению тонуса артериол и развитию гипертензии, а также развитию тремора. Снижение количества гликогена в печени уменьшает ее дезинтоксикационную функцию и способность синтезировать белки. Повышена влажность и температура кожи. Развивающийся в ряде случа­ ев при диффузном токсическом зобе экзофтальм (пучеглазие), также как и изменение кожи голеней и кистей (акропатия), может быть следствием аутоимунного повреждения тканей. 16.3.2. Гипотиреоз Гипотиреоз — состояние, возникающее при недостатке тиреоидных гормонов в организме. Также как и гипертиреоз, гипотиреоз может быть первичным, вторичным и третичным. Первичный гипотиреоз встречается при тиреоидите Хашимото, дефектах синтеза тиреоидных гормонов, тиреоидэктомии, лечении радиоактивным йодом, недостаточном поступ­ лении йода в организм и других патологических процессах в железе. Вто­ ричный и т р е т и ч н ы й г и п о т и р е о з являются с л е д с т в и е м выпадения регуляторных влияний (поражения гипофиза, дефицит тиролиберина). Наиболее выраженную форму гипотиреоза у взрослых называют микседемой. Синдром, который развивается удетей в связи с полной недоста­ точностью щитовидной железы, называют кретинизмом. Кретинизм ха­ рактеризуется выраженной задержкой роста и своеобразной внешностью больного. В основе кретинизма лежит, как правило, аплазия щитовидной железы. 392

Тиреоидэктомия в эксперименте сопровождается отставанием в росте молодых животных, задержкой роста трубчатых костей и полового развития. Возникают отклонения от нормы во внешнем виде. Меняется конфигурация черепа—укорачивается передняя часть лица, а задняя приобретает шаровидную форму, останавливается развитие зубов. У со­ бак конечности становятся толстыми, движения неуклюжими, прекраща­ ется рост ш е р с т и . Развивается слизистый отек подкожной клетчатки вследствие задержки воды, хлорида натрия и накопления в соединитель­ ной ткани мукополисахаридов, обладающих гидрофильными свойствами. При хорошем содержании животные могут жить месяцы и годы. При гипотиреозе наблюдаются следующие нарушения обмена ве­ ществ и функций органов. Э н е р г е т и ч е с к и й о б м е н . Уменьшается интенсивность окислитель­ ных процессов, снижается основной обмен. Б е л к о в ы й о б м е н . Снижена интенсивность синтеза белка. Свиде­ тельством этого является снижение скорости включения метионина в бел­ ки тканей. Повышен катаболизм аминокислот, снижено содержание РНК в тканях. У г л е в о д н ы й о б м е н . Интенсивность обмена углеводов падает, по­ вышается содержание гликогена в печени в связи со снижением активно­ сти фосфорилазы, а в результате ослабления активности гексокиназы уменьшается всасывание глюкозы в кишечнике. Следствием замедления окислительных процессов в тканях может быть развитие гиперкетонемии. О б м е н ж и р о в . Снижена скорость синтеза холестерина в печени и надпочечниках, однако еще более замедляется его распад, что ведет к гиперхолестеринемии и способствует развитию атеросклероза. После тиреоидэктомии у собак снижается возбудимость централь­ ной нервной системы. У людей при гипотиреозах отмечаются замедле­ ние психических реакций» ослабление памяти, в тяжелых случаях — сла­ боумие. Э н д е м и ч е с к и й з о б . Особой формой гипотиреоза является энде­ мический зоб. Он развивается в определенных географических районах, где население получает с пищей недостаточное количество йода. Недо­ статок йода снижает синтез тиреоидных гормонов, что по механизму об­ ратной связи усиливает секрецию ТТГ гипофизом. Это вызывает гипер­ плазию железы, что вначале компенсирует недостаток т и р е о и д н ы х гормонов. Однако при продолжающемся дефиците йода эта компенса­ ция оказывается недостаточной для образования тиреоидных гормонов, и развивается гипотиреоз, который в далеко зашедших случаях может перейти в микседему и кретинизм. Н а р у ш е н и е с е к р е ц и и т и р е о к а л ь ц и т о н и н а . Тиреокальцитонин (ТКТ, он же кальцитонин) образуется в светлых клетках парафолликулярного эпителия щитовидной железы (так называемых С-клетках, обозна­ ченных по названию гормона). Он оказывает эффект, противоположный действию паратгормона (ПГ): угнетает функцию остеокластов и усилива­ ет их превращение в ТКТ, оказывает прямое действие на остеокласты че393

рез соответствующие рецепторы на этих клетках. В результате угнета­ ется резорбция кости остеокластами. Помимо указанного действия, кальцитонин обладает кальцийуретическим и фосфоруретическим эф­ фектом, а также увеличивает образование 1,25-дигидроксивитамина 03, что усиливает абсорбцию кальция в кишечнике. Увеличено образование ТКТ при аденомах и медуллярной аденокарциноме щитовидной железы, происходящих из С-клеток. Вторично нарушается образование ТКТ при гипер- и гипотиреозах. При гипертиреозах нарастает катаболизм белковой основы костной ткани, в связи с чем усиливается вымывание из кости кальция. Это включает механизмы обратной связи, которые, с одной стороны, тормозят образование ПГ, а с другой — усиливают секрецию ТКТ. Последний тормозит развитие остеопороза, но при длительном и тяжелом течении гипертиреоза исто­ щается компенсаторное образование ТКТ и развивается остеопороз. При гипотиреозе кальций накапливается в костях.

16.4. Нарушение функций околощитовидных желез Г и п е р п а р а т и р е о з — синдром, вызываемый усилением функции паращитовидных желез. Встречается при паратиреоидной дистрофии (первичный гиперпаратиреоз, болезнь Реклингхаузена). В основе забо­ левания лежит образование аденом в околощитовидных железах. Пони­ жение уровня кальция также стимулирует функцию железы. Поэтому про­ и с х о д и т в т о р и ч н а я г и п е р п л а з и я и г и п е р ф у н к ц и я этих желез при первичном нарушении функции почек, недостатке кальция в пище, поте­ ри его во время беременности и лактации, при поносах, авитаминозе О. При выраженном гиперпаратиреозе костная ткань теряет кальций. Развивается остеопороз. Костная ткань заменяется фиброзной, стано­ вится мягкой (остеомаляция). В тканях лактат и цитрат кальция легко окисляются, поэтому кальций выпадает в осадок, образуя кальциевые отложения. Наряду с этим увели­ чивается выведение кальция с мочой и одновременно происходят обыз­ вествление клеток канальциевого эпителия, выпадение фосфорнокислых и углекислых солей кальция в просвет канальцев. Иногда это является ос­ новой образования камней в мочевом тракте. Г и п о п а р а т и р е о з — синдром, развивающийся при угнетении функ­ ции паращитовидных желез. Синдром, возникающий при резистентнос­ ти органа-мишени к ПГ, обозначают как псевдогипопаратиреоз. Наибо­ лее в ы р а ж е н н ы е явления г и п о п а р а т и р е о з а р а з в и в а ю т с я при паратиреоидэктомии. При этом у собак, кошек, обезьян в эксперименте и у человека (при случайном удалении во время операции) развиваются тяжелые расстройства, обычно приводящие к смерти. Эти нарушения ха­ рактеризуются повышением мышечной возбудимости вплоть до разви­ тия приступа тетании в виде периодически возникающих тонических и клонических судорог с нарушением функции дыхания, сердечно-сосуди­ стой деятельности, усилением моторики желудочно-кишечного тракта, развитием пилоро- и ларингоспазма. 394

16.5. Нарушение функций половых желез Г и п о г о н а д и з м . Гипогонадизм (гипофункция половых желез) про­ является либо угнетением функции семенных канальцев без нарушения продукции андрогенов, либо недостаточным образованием этих гормо­ нов, либо сочетанием обоих процессов. К а с т р а ц и я . Наиболее полные проявления гипогонадизма развива­ ются после удаления половых желез. Кастрация в препубертатном пери­ оде предупреждает развитие придаточных половых органов и вторичных половых признаков. Эта же операция после завершения развития сопро­ вождается атрофией придаточных половых органов (семенных пузырь­ ков, предстательной железы, препуциальных желез и др.) и вторичных половых признаков, уменьшением массы тела, в которых откладывается большое количество жира. Кости становятся более тонкими и длинными. Задерживается инволюция вилочковой железы. Гипофиз гипертрофиру­ ется, и в нем появляются так называемые клетки кастрации. В связи с выпадением тормозящего влияния андрогенов усиливается выделение гипофизом гонадотропных гормонов. Улиц, кастрированных до наступления половой зрелости, развива­ ется евнухоидизм. При этом происходит чрезмерный рост костей в длину с запаздыванием заращения эпифизарных поясков. Это ведет к относи­ тельному увеличению длины конечностей. Наружные половые органы не­ доразвиты. Наблюдается скудный рост волос на теле и лице с женским типом оволосения на лобке. Мышцы недостаточно развиты и слабы, тембр голоса высокий. Распределение жира и строение таза имеют черты, свой­ ственные женскому организму. Половое влечение (либидо) и способность к половому акту (потенция) отсутствуют. При кастрации зрелых мужчин изменения менее резки, так как рост, формирование скелета и половых органов уже закончились. Г и п е р г о н а д и з м (усиление функции семенных желез) в препубер­ татном периоде приводит к преждевременному созреванию. Усиление функции семенников может быть вызвано повышением секреции гонадотропинов, как правило, в связи с патологическими процессами в гипо­ таламусе (к ним относятся воспалительные процессы, опухоли области серого бугра) и опухолями, исходящими из клеток Лейдига. Более ранняя секреция андрогенов приводит к преждевременному развитию половых органов, лонного оволосения и полового влечения. Сначала мальчик быстро растет, а затем происходит задержка роста в результате преждевременного окостенения эпифизарных хрящей. В слу­ чаях преждевременного созревания, вызванного ранней секрецией гонадотропинов, стимулируется образование как андрогенов, так и спер­ матозоидов в семенных канальцах. При опухолях, исходящих из клеток Лейдига, образуются только андрогены. При этом угнетается спермато­ генез, так как отсутствует секреция гонадотропинов, в первую очередь фолликулостимулирующего гормона. 395

З а д е р ж к а п о л о в о г о с о з р е в а н и я . В норме половое созревание у женщин происходит в возрасте 9—14 лет. Задержка наступления поло­ вой зрелости сопровождается недоразвитием вторичных половых орга> нов. Матка, влагалище, фаллопиевы трубы, молочные железы остаются недоразвитыми. Во многих случаях недостаточность функции яичников сопровождается отставанием общего физического развития и в таких случаях обозначается как инфантилизм. Инфантилизм обычно является следствием недостаточности гипофиза, который не продуцирует не толь­ ко гонадотропины, но и другие тропные гормоны, в результате чего за­ держивается рост и отмечается гипофункция надпочечников и щитовид­ ной железы. Если же недостаточность ограничивается только яичниками, недоразвитие касается главным образом половой системы и сопровож­ дается преимущественно евнухоидизмом. В обоих случаях наблюдается аменорея. Недостаточность яичников может быть следствием недоста­ точности гонадотропинов, рефрактерности яичников к этим гормонам или разрушения ткани яичников (при аутоиммунном оофорите или при облу­ чении). В первом случае обнаруживают снижение, а во втором и третьем — повышение содержания гонадотропинов в моче. Недостаток эстрогенов приводит к следующим изменениям: • снижается способность вызывать гипертрофию и гиперплазию эпи­ телиальной, мышечной и соединительной тканей; • предупреждается развитие гиперемии и отека родовых путей, атакже секреции слизистых желез; • понижается чувствительность мышечной оболочки матки к окситоцину, что уменьшает ее сократительную способность; • уменьшается гиперплазия канальцев и интерстициальной соедини­ тельной ткани в молочных железах. Недостаточность гормонов желтого тела предупреждает возникно­ вение изменений, обеспечивающих имплантацию оплодотворенного яйца в эндометрий матки. Г и п е р ф у н к ц и я я и ч н и к о в . Этиологическими факторами гиперфун­ кции яичников являются: • патологические процессы в мозге (опухоль задней части подбугорья, водянка мозга, менингиты, энцефалиты, дефекты мозга), кото­ рые приводят к раздражению ядер подбугорья, стимулирующих гонадотропную функцию гипофиза и усиливающих неврогенным путем реакцию яичников на действие гонадотропинов. Предполагают, что несекретирующие опухоли эпифиза могут являться причиной преж­ девременного полового созревания, так как мелатонин эпифиза тор­ мозит секрецию гонадотропинов; • гормонально-активные опухоли яичников. К их числу относится гранулезоклеточная опухоль (фолликулома) из клеток гранулезы фолли­ кула и текома из клеток, окружающих фолликул. Обычно эта опухоль продуцирует эстрогены, реже — андрогены. Поэтому их называют феминизирующими в первом случае и вирилизирующими — во вто­ ром; 396

•

опухоль надпочечников, секретирующая эстрогены. В этом случае функция яичников по механизму обратной связи угнетается. Одна­ ко изменения в организме соответствуют таковым при гиперфунк­ ции. Результат гормональных расстройств зависит от основного механизма и возраста больного. Усиление функции яичников в препубертатноіуі периоде приводит к преждевременному половому созреванию, которое заключается в развитии вторичных половых ор­ ганов и признаков до 9-летнего возраста. Рано появляются менст­ руации. Усиливается рост, который впоследствии задерживается в результате преждевременного окостенения эпифизарных хрящей. Идет накопление жира по женскому типу. Развиваются молочные железы и половые органы. В репродуктивном периоде выявляются расстройства менструального цикла. Р а с с т р о й с т в о м е н с т р у а л ь н о г о ц и к л а . Отсутствие менструаций у половозрелой женщины в генеративном периоде жизни называют вторич­ ной аменореей. Другие виды расстройств выражаются в том, что менст­ руация может возникать чаще, чем обычно, или редко, быть слишком обильной или скудной, а также сопровождаться необычной болезнен­ ностью. Выделяют 4 основных патогенетических пути расстройства гормо­ нальной функции яичников, которые приводят к нарушениям менструаль­ ного цикла: • увеличенное выделение эстрогенов (гиперэстрогенизм); • недостаточное выделение эстрогенов (гипоэстрогенизм); • увеличенное выделение прогестерона (гиперлютеинизм); • недостаточное выделение прогестерона (гиполютеинизм). Любое из этих изменений приводит к нарушению последовательнос­ ти включения различных гонадотропных и овариальных гормонов, регу­ лирующих последовательность стадий менструального цикла.

Глава 17. Патологическая физиология кровообращения 1 7 . 1 . Краткие сведения о функции сердечно-сосудистой системы Деятельность разных отделов сердечно-сосудистой системы (серд­ це, артерии, капилляры и вены) обеспечивает сложный и жизненно важ­ ный процесс — кровообращение. Благодаря этому происходят снабже­ ние кислородом клеток, тканей, органов, доставка питательных веществ, а также удаление продуктов тканевого обмена. Система кровообращения обеспечивает распространение большо­ го количества нейрогуморальных, вазоактивных соединений, оказываю­ щих влияние на другие органы. Движущей силой кровообращения, преж­ де всего является сердце, которое выполняет главным образом насосную функцию. Интеграция насосной функции четырех камер сердца, представ­ ляющая собой последовательное сокращение предсердий и желудочков, способствует кровенаполнению артерий. Кровь возвращается по венозной системе к правому предсердию и правому желудочку. Затем неоксигенированная кровь накачивается в ле­ гочную артерию и легкие, и обогащенная кислородом кровь из легких по­ ступает в левое предсердие. Сила сердечного сокращения, сообщенная волне крови, частично расходуется на растяжение артерий, которые обладают эластичностью, поэтому сокращаются до восстановления своего первоначального состо­ яния, сообщая волне крови давление для дальнейшего продвижения по артериальной системе. Этому движению способствует также и сила, дей­ ствующая по закону передвижения жидкости — из области более высо­ кого давления в зону более низкого. Пропульсивная сила сердца в виде прерывистого тока крови еще заметна в аотериолах, но в капиллярах она исчезает и движение крови становится равномерным. В этой зоне арте­ риальное русло переходит в венозное. В капиллярах осуществляются все процессы обмена между кровью и тканями. Сокращение камер сердца координируется благодаря наличию в них специализированных клеток, образующих синусовый и предсердно-желудочковый узлы, а также проводящую систему (внутрипредсердные пуч­ ки, пучок Гиса, волокна Пуркинье). Наибольшей активностью обладают клетки синусового узла и поэтому в норме он является водителем ритма сердца. Это связано с тем, что клетки водителя ритма отличаются от кле­ ток сократительного миокарда. При регистрации внутриклеточного по398

4

тенциала действия в клетках синусового и предсердно-желудочкового узла быстрая фаза (фаза 0) выражена слабо, но фаза 4 (деполяризация клетки) ускорена. Данные отличия обусловлены наличием в этих клетках + 2+ специализированных натриевых и кальциевых ионных каналов (Na lf, Са Т). Возникший в синусовом узле импульс электрической активности распространяется по предсердиям со скоростью 1 м/с, но затем в предсердно-желудочковом узле скорость замедляется до 0,05 м/с. Непосред­ ственно от предсердий импульс в норме не может распространиться на миокард желудочков, минуя предсердно-желудочковый узел, так как пред­ сердия и желудочки разделены фиброзным кольцом, не обладающим проводимостью. В пучке Гиса скорость проведения возбуждения дости­ гает 1 м/с, а в волокнах Пуркинье — 4 м/с. Направление тока крови во время систолы или диастолы предсер­ дий и желудочков обеспечивается клапанным аппаратом (двухстворчатым, трехстворчатым, аортальным клапаном и клапаном легочной артерии). Сердечный цикл начинается с сокращения предсердий. Систола предсердий происходит в третью фазу диастолы желудочков и обеспечи­ вает дополнительное их наполнение. В конце их диастолы митральный и трикуспидальный клапаны закрываются, затем следует короткий период изоволемического сокращения желудочков. В это время все клапаны зак­ рыты и нарастает внутрижелудочковое давление. Когда давление в желу­ дочках достигает уровня давления в аорте и легочной артерии, открыва­ ются а о р т а л ь н ы е клапаны, клапаны л е г о ч н о й а р т е р и и и кровь из желудочков изгоняется. После завершения сокращения начинается рас­ слабление миокарда желудочков и в тот момент, когда давление в их по­ лостях становится ниже, чем в аорте или легочной артерии, аортальные клапаны и клапаны легочной артерии закрываются. Во время систолы желудочков кровь накапливается в предсердиях. В диастолу желудочков в первой ее фазе (изоволемическое расслабление) активно расслабля­ ется миокард желудочков и давление в них быстро снижается. В тот мо­ мент, когда оно становится ниже, чем в предсердиях, открываются мит­ ральный и трикуспидальный клапаны. В первую фазу диастолы желудочков из предсердий поступает около 70 % всего объема крови, которая напол­ няет их во время всей диастолы. В среднюю фазу диастолы поступление крови замедляется. В третью фазу диастолы желудочков возникает сис­ тола предсердий и начинается новый сердечный цикл. Анализ взаимоотношения между временем и давлением, между дав­ лением и объемом во время сердечного цикла позволяет оценивать функ­ цию сердца, в частности сердечный выброс, ударный объем. Ударный объем — это количество крови, изгоняемое из желудочков во время сис­ толы. Сердечный выброс является производной величиной, определяе­ мой частотой сердечного ритма и ударным объемом. Ударный объем зависит от сократимости миокарда, а также от ве­ личины показателя преднагрузки и постнагрузки. Сопротивление, против которого сердце выполняет работу, называют термином «постнагрузка», увеличение которой вызывает снижение ударного объема. Термин «пред399

нагрузка» означает объем крови, который находится в желудочках в кон­ це диастолы. В норме миокард желудочков сокращается по принципу: чем больше растяжение (больше объем крови), тем сильнее сокращение (за­ кон Франка—Старлинга). Таким образом, если сердце — главный двигатель транспорта кис­ лорода к тканям, то функция артерий, капилляров и вен обеспечивает надлежащий уровень артериального давления, необходимого для функ­ ции всего аппарата кровообращения, а также для распределения крови по системам и органам по мере их потребности в кислороде Атеросклероз — наиболее распространенная причина, вызывающая расстройства функций сердца и основных сосудов, поэтому первый раз­ дел главы анализирует вопросы патогенеза атеросклероза.

17.2. Атеросклероз А т е р о с к л е р о з — это прогрессирующее поражение крупных арте­ рий эластического и мышечно-эластического типа, которое возникает в результате воздействия многих факторов и характеризуется накоплени­ ем в определенных участках стенки артерии липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток, появлением макрофагов, образованием боль­ шого количества матрикса соединительной ткани. Атеросклеротические изменения проявляются образованием жировых полосок, утолщением интимы, формированием атеросклеротических (фиброзных) бляшек. Ж и р о в ы е п о л о с к и начинают формироваться в детском возрасте и в большинстве случаев являются предшественниками образующихся в последующем бляшек. Использование методики с моноклональными ан­ тителами позволило доказать, что в полосках содержатся наполненные липидами макрофаги, Т-лимфоциты и небольшое количество гладкомы­ шечных клеток. Желтая окраска полосок обусловлена наличием в них пе­ нистых клеток, в которых содержатся холестерин и его эфиры, транспор­ тируемые из плазмы крови через эндотелиальные клетки с помощью липопротеинов. Д и ф ф у з н о е у т о л щ е н и е и н т и м ы характеризуется увеличением количества гладкомышечных клеток, включенных в соединительную ткань В некоторых ее участках содержатся также липиды, макрофаги и Т-лим­ фоциты. До настоящего времени их роль остается неясной. Возможно, что эти участки в последующем преобразуются в бляшки, но не исключа­ ется также вероятность того, что они возникают лишь как ответ на увели­ чение нагрузки на сосудистую стенку. А т е р о с к л е р о т и ч е с к и е ( ф и б р о з н ы е ) б л я ш к и неоднородны по сво­ ему составу и могут содержать различное количество липидов (холесте­ рина или эфиров холестерина). Это отличие может быть обусловлено их локализацией и имеющимися факторами риска развития атеросклероза (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия и др.). Напри­ мер» у курильщиков бляшки содержат мало липидов и локализуются пре­ имущественно в наружной бедренной артерии. При наличии гиперхоле400

:теринемии бляшки богаты липидами и наиболее часто образуются в коюнарных артериях. Фиброзные бляшки содержат большое количество

"ладкомышечных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов и соединительную гкань. Обычно они выступают в просвет сосуда и в различной степени ;уживаютего. Верхушка бляшки покрыта коллагеновыми фибриллами, со­ держит гладкомышечные клетки и протеогликаны. Аорта в большей сте1ени поражается в брюшном отделе и местах отхождения крупных арте)ий, а коронарные артерии — преимущественно на протяжении 6 см от 1хустья. При повышенном артериальном давлении атеросклеротические 5ляшки чаще локализуются в сонных, базилярных и мозговых артериях. 17.2.1. Т е о р и и п р о и с х о ж д е н и я В настоящее время обсуждаются две теории: I) ответ на повреждение, !) моноклональная. В соответствии с последней теорией предполагается, что механизм юзникновения атеросклероза близок по характеру своеобразным неошастическим процессом. Однако пока она не имеет достаточного колиюства научных доказательств. Наиболее широкое признание получила первая гипотеза. В соответствии с этой теорией предполагается, что многие факто­ ры могут оказывать повреждающее действие на эндотелий. До недавне­ го времени одним из основных факторов считалась гиперхолестеринемия, вчастности модифицированные формы липопротеинов. В последнее вре­ мя широко обсуждается роль некоторых инфекционных агентов (вирусы, хламидии, токсины), но обнаружение в бляшке, например, хламидий еще не свидетельствует о наличии причинно-следственной связи между ними. П о в р е ж д е н и е э н д о т е л и я проявляется нарушением многих его функций: • снижением барьерной функции; • уменьшением тромболитических и усилением тромбогенных свойств; • увеличением продукции вазоконстрикторных факторов и уменьше­ нием синтеза вазодилататоров; • увеличением содержания факторов роста (простагландины Р 9 тка­ невый фактор роста и др.). Повреждающее действие при гиперлипидемии, по-видимому, ока­ зывают окисленные липопротеиды низкой плотности, а также холестерин. Кроме того, под их влиянием меняются также поверхностные свой­ ства моноцитов и тромбоцитов, что повышает их адгезивность. После фиксации на эндотелии моноцит мигрирует между эндотелиальными клет­ ками в субэндотелиальный слой и превращается в макрофаг, который с участием специальных рецепторов-«чистильщиков» начинает захватывать липиды. Большое количество липидов, поступающих в субэндотелиаль401

Рис 17 1 Этапы образования атеросклеротической бляшки а — повреждение эндотелия и проникновение в субэндотелиальный слой моноцитов и липопротеидов низкой плотости (ЛПНП), б — образование пенистых клеток из макрофа гов и гладкомышечных клеток в результате включения в них большого количества липи­ дов, преимущественно в виде эфиров холестерина, в — фиксация тромбоцитов в участ­ ке поврежденного эндотелия, г — образование бляшки с формированием фиброзной «покрышки»

ный слой, вызывает образование пенистых клеток Макрофаги продуци­ руют повреждающие вещества (лейкотриены, интерлейкины), которые в свою очередь отрицательно влияют на прилегающие клетки эндотелия Активированные макрофаги продуцируют несколько факторов роста, ко­ торые оказывают митогенное действие на гладкомышечные клетки и вы­ зывают их миграцию в интиму, стимулируют миграцию и пролиферацию фибробластов, а также образование соединительной ткани (рис. 17.1) При повреждении эндотелия патогенное влияние оказывают также тромбоциты, которые при контакте с эндотелием вызывают ретракцию клеток. После этого тромбоциты начинают взаимодействовать с пенис­ тыми клетками и клетками соединительной ткани. Возможно также, что тромбоциты агрегируют и образуют пристеночный тромб. Выделяемые при активации тромбоцитов факторы роста в свою очередь оказывают 402

Рис. 17.2, Риск летального исхода от ишемической болезни сердца (ИБС) в зависимости от уровня содержания холестерина в сыворотке крови.

митогенное действие и вызывают пролиферацию гладкомышечных кле­ ток. В процессе пролиферации в свою очередь продуцируется фактор роста (РОСР), приводящий к прогрессированию поражения. Предполагается, что ретракция клеток эндотелия может возникнуть вследствие накопления в них холестерина, липопротеидов низкой плот­ ности. Избыточное их содержание нарушает податливость клеток. Поэто­ му в местах, подвергающихся в наибольшей степени воздействию тока крови (области бифуркации, отхождения сосуда) из-за ригидности воз­ никает сепарация клеток эндотелия, Измененные эндотелиальные клет­ ки начинают также продуцировать факторы роста, под влиянием которых формируются полоски и бляшки. Кроме гиперлипидемии, на развитие атеросклероза влияют и дру­ гие факторы: артериальная гипертензия, гормональная дисфункция, из­ менения реологии крови, курение, диабет. Их действие опосредуется нарушением барьерной функции эндотелия. Однако не только повышенное содержание холестерина, липопро­ теидов низкой плотности оказывает важное влияние на развитие атеро­ склероза. Другие виды дислипопротеидемий, вероятно, также играют па­ тогенную роль. В частности, триглицериды, липопротеиды (а), дефицит апопротеина Е и липопротеидов высокой плотности, по данным клини­ ческих и экспериментальных наблюдений, влияют на атерогенез и прогрессирование поражения. По современным представлениям следует считать, что нет так на­ зываемых нормальных показателей содержания, например, холестерина (рис. 17.2), так как при любом его уровне возможно развитие атероскле­ роза с поражением сосудов разных областей (мозговых и коронарных артерий, а также поражение аорты и периферических артерий). 403

17.2.2. Регресс атеросклероза Дополнительные и очень важные доказательства значения дислипопротеидемий были получены в исследованиях с длительным примене­ нием гиполипидемических препаратов. Многие препараты, особенно стат и н ы , в с о ч е т а н и и с д и е т о й , п р и н и м а е м ы е н е п р е р ы в н о в течение нескольких лет, обеспечивали достоверное снижение общей летальнос­ ти за счет уменьшения случаев возникновения инфаркта миокарда, внезапной смерти. Положительные результаты связаны в основном со ста­ билизацией состояния имевшихся бляшек и предупреждением образо­ вания новых. В ряде случаев наблюдается уменьшение их размера, что более вероятно для мягких бляшек, богатых липидами, и которые не всег­ да выявляются во время коронароангиографии, однако такие бляшки склонны к надрывам или разрыву интимы с последующим развитием тромбоза. Образование последнего способствует формированию неста­ бильного состояния, инфаркта миокарда и внезапной смерти. 17.3. Нарушение коронарного кровотока 17.3.1. Ишемия миокарда Ишемия миокарда, как проявление ишемической (коронарной) бо­ лезни сердца, является следствием уменьшения его перфузии кровью и недостаточной доставки кислорода, которые сочетаются с нарушением оттока продуктов обмена веществ. Возникновение ишемии миокарда может быть обусловлено: • наличием стеноза коронарной артерии; • изменением тонуса или появлением спазма артерии. Нередко оба фактора играют роль в развитии эпизодов ишемии, которые могут сопровождаться появлением симптомов, чаще в виде боли, или быть безболевыми. Сохранение баланса между потребностью и доставкой кислорода обеспечивается с помощью существующих механизмов саморегуляции тонуса артерий, объема коронарного кровотока. Потребность миокарда в кислороде определяют следующие факторы: а) частота ритма сердца; б) сократимость миокарда; в) систолическое напряжение стенки желудочков. В частности, увеличение этих показателей повышает потребность в кислороде. Тонус коронарных артерий зависит от интенсивности метаболизма, нейрогуморальных влияний и величины экстраваскулярного сдавления. На величину коронарного кровотока влияет длительность диастолы. Кро­ ме того, доставка кислорода может нарушаться в связи с изменением транспортных свойств крови (например, из-за возникшей анемии или метгемоглобинемии и т.п.). 404

Потребность миокарда почти полностью обеспечивается путем аэробных процессов. Экстракция кислорода из крови максимальная, по­ этому уменьшение его доставки очень быстро изменяет тонус коронар­ ных артерий. При увеличении потребности кровоток начинает возрастать в пределах 1 с и максимум его достигается к 15—20-й секунде, что свя­ зывают с сосудорасширяющим действием аденозина, оксида азота ( N 0 ) , простагландинов, ионов водорода. В частности, содержание аденозина и его метаболитов (инозина, гипоксантина) нарастает параллельно про­ должительности ишемии и приводит к развитию реактивной гиперемии метаболического происхождения. ' Э н д о т е л и а л ь н а я д и с ф у н к ц и я . Эндотелий также продуцирует вазодилатирующие и вазоконстрикторные субстанции. Вазодилатирующее действие оказывает в основном эндотелий — зависимый фактор, представляющий собой молекулу N 0 . При атеросклерозе коронарных ар­ терий в ответ на нагрузку, воздействие холода, учащение сердечного рит­ ма или повышение выброса катехоламинов не происходит усиления син­ теза эндотелий-зависимого фактора и расширения коронарного русла, а в противоположность этому возможно возникновение вазоконстрикции. При эндотелиальной д и с ф у н к ц и и о б р а з у ю щ и е с я во время агрегации тромбоцитов и тромбообразования вещества, в частности серотонин, способны вызывать сужение просве­ та коронарных артерий. Кроме того, э н д о т е л и й продуциру­ ет вазоконстрикторные факторы — э н д о т е л и н ы . Наиболее мощным действием по сравнению с другими эндотелинами обладает эндотел и н - 1 , который также оказывает наиболее длитель­ ное действие (от нескольких минут до нескольких часов). В то же время действие эндотелий-зависимого фактора длится лишь несколько секунд. Синтез эндотелина усиливается под влиянием тромбина, ангиотензина II, адреналина и вазопрессина. Концентрация эндотелина в плазме крови увеличена при атеросклерозе, инфаркте миокарда, артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Эндотелии-1 также про­ дуцируется также макрофагами, имеющимися в бляшках, особенно при остром коронарном синдроме, т.е. при надрыве или разрыве бляшек. Тонус коронарных артерий контролируется адренергической иннер­ вацией, например стимуляция альфа-адренорецепторов может вызвать коронарный спазм и привести к появлению ишемии миокарда, что клини­ чески квалифицируется как вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала). Наличие бляшки в артерии может ограничивать кровоток. Однако выраженность нарушения зависит от степени сужения просвета сосуда и его протяженности, а также от степени растяжимости или ригидности стенки артерии, наличия на ней агрегированных тромбоцитов или тром­ боза. Отрицательное влияние стеноза на величину кровотока может быть уменьшено компенсаторной дилатацией артериол, расположенных дистальнее сужения, и уменьшением сопротивления току крови, поэтому в 405

1 покое при небольшой или умеренной степени стеноза кровоток не стра­ дает. Однако величина максимального кровотока начинает снижаться при уменьшении просвета сосуда на 30—45 %. Возможность увеличения кро­ вотока при возросшей потребности полностью исчезает при стенозе, су­ живающем просвет на 90 % и более. При этом имеет значение также и геометрическая характеристика стеноза, в частности его эксцентричес­ кое расположение, крутизна подъема бляшки, ее длина. При атеросклерозе коронарных артерий в наибольшей сте­ пени снижается кровоснабжение субэндокардиальных сло­ ев миокарда за счет перераспределения кровотока в пользу субэпикардиальных слоев. Снижению кровотока способствует синдром обкрадывания, вызы­ ваемый аденозином, а также повышенное конечно-диастолическое дав­ ление в левом желудочке, что наблюдается при артериальной гипертензии или сердечной недостаточности. Преходящая ишемия миокарда (болевая или безболевая ее форма) возникает при стенозе основной ветви (или ветвей) коронарной системы кровообращения в пределах 70 % от диаметра просвета сосуда. Только при стенозе основного ствола левой коронарной артерии, достигающего 50 %, возможно появление эпизодов ишемии. При полной или субтотальной окклюзии коронарной артерии пер­ фузия миокарда может частично обеспечиваться коллатеральными сосу­ дами, которые существуют и в норме, но не функционируют. Их открытие происходит в первые 24 ч от начала ишемии миокарда, а затем в течение 1—6 мес Коллатерали преобразуются в мелкие сосуды диаметром до 1 мм. Ишемия и гипоксия являются пусковым фактором для их трансфор­ мации. 17.3.2. Оглушенный и бездействующий миокард приводит к его дисфункции, которая постепенно в течение нескольких дней восстанав­ ливается после возобновления кровоснабжения. Это состояние имену­ ется как оглушенность миокарда (от англ. myocardial stunninc). Развитию этого состояния могут способствовать физический стресс, спазм коро­ нарных артерий. Оглушенность миокарда возникает как следствие: • нарушения перфузии миокарда; • недостаточности образования энергии митохондриями; • повреждения экстрацеллюлярного коллагенового матрикса; • уменьшения чувствительности миофиламентов к кальцию и пере­ грузки кальцием; • нарушения использования энергии миофибриллами; • накопления свободных радикалов и т.д. Бездействующий миокард (от англ. myocardial hibernation) — это длительно существующая дисфункция миокарда в результате его хрони­ ческой гипоперфузии, которая также вызывает появление вышеперечисКратковременная

406

и

выраженная

ишемия

миокарда

ленных нарушений. Это состояние обратимо при возобновлении крово­ тока после ангиопластики или аорто-коронарного шунтирования. Полное прекращение кровотока в коронарных артериях в течение нескольких секунд способствует значительному снижению сократитель­ ных свойств миокарда. Если площадь ишемии миокарда велика, то сни­ жаются функции левого желудочка: уменьшаются ударный объем, сердеч­ ный выброс, фракция выброса и увеличиваются конечно-диастолический Объем и давление в левом желудочке. Левожелудочковая недостаточность развивается в тех случаях, когда поражается 20—25 % массы миокарда. При площади поражения миокарда, достигающей 40 %, возможно разви­ тие кардиогенного шока. При и ш е м и и миокарда страдает не только систолическая, но также и его диастолическая функция, т.е. нарушается рас­ слабление, что увеличивает сопротивление при наполнении левого желудочка и может вызвать появление застоя крови в легких. 17.3.3. Р е п е р ф у з и я м и о к а р д а Восстановление кровотока после длительной ишемии (в пределах около 20 мин) предупреждает гибель миоцитов. Однако в ряде случаев возможно появление реперфузионной аритмии, в том числе и фатально­ го течения (фибрилляции желудочков), и сохранение состояния оглушен­ ности участка миокарда, подвергшегося воздействию ишемии. 17.3.4. О с т р ы й и н ф а р к т м и о к а р д а Инфаркт миокарда — это гибель участка миокарда вследствие пре­

кращения коронарного кровотока, продолжительностью около 20 мин и более. В абсолютном большинстве случаев причиной инфаркта миокарда является атеросклероз коронарных артерий, осложненный тромбозом. В редких случаях инфаркт миокарда вызывается артериитом, травмой сердца и коронарных артерий, заболеваниями, сопровождающимися утолщением интимы артерий, эмболией коронарных артерий, тромбозом. Развитие инфаркта миокарда связано с б ы с т р ы м закрытием просвета коронарной артерии.

I |

Медленно прогрессирующее атеросклеротическое сужение артерии вплоть до ее окклюзии может не сопровождаться возникновением инфарк­ та миокарда, что можно объяснить развитием мощной сети коллатералей. Острый инфаркт миокарда, как правило, возникает в связи с появ­ лением надрыва или разрыва бляшки, которая обычно богата липидами, фиброзными некротическими массами, экстравазатами крови, содержит кальций и имеет фиброзную верхушку. Она также имеет большое количе­ ство Т-лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток, которые продуцируют протеиназы, тормозящие образование интерстициального коллагена в 407

бляшке, чем создаются предпосылки для возникновения участка интимы, склонного к надрыву. Целостность бляшек нарушается на границе с не­ пораженным участком эндотелия. Возникновение надрыва провоцирует повышение внутрисосудистого давления или тонуса артерии, учащение ритма сердца. Изменение ак­ тивности некоторых физиологических показателей (циркадные ритмы) также может способствовать надрыву бляшек. Так, в ранние утренние часы повышаются систолическое артериальное давление и число сердечных сокращений, содержание кортизола, тканевого активатора плазминогена, адреналина, а также увеличивается вязкость крови. Содержимое бляшки отличается высокой тромбогенной активнос­ тью, что способствует образованию интрамурального, пристеночного или перекрывающего просвет сосуда тромба. Активированные тромбоциты, тромбоксан А и серотонин способны привести к формированию спазма сосуда. Спонтанный лизис т р о м б а и исчезновение спазма в течение 20 мин с последующим восстановлением кровотока предупреждает раз­ витие необратимых изменений в миокарде. Более длительное сохране­ ние ишемии вызывает гибель клеток, что можно обнаружить прижизнен­ но или после смерти гистохимическими, электронно-микроскопическими, биохимическими и другими методами исследования. Наиболее ранние признаки гибели миоцитов устанавливают с помощью электронной мик­ роскопии (разрывы сарколеммы, аморфные по плотности митохондрии), а спустя 1—3 ч гибель клеток констатируют с помощью гистохимических методов. Признаки некроза, которые определяют гистологически, выяв­ ляют не ранее 18—20 ч от начала ишемии. Маркерами

миокарда являются некоторые электрокар­ диографические изменения, например образование патологического зуб­ ца О, сочетающегося вначале с подъемом сегмента ЭТ, а затем с его сни­ жением и образованием отрицательного зубца Т. Возможно преходящее повышение содержания в крови некоторых ферментов — тропонина, МВфракции креатининфосфокиназы, общей креатининфосфокиназы и др. Изменения сегмента Б Т и зубца Т могут быть вызваны преходящей ише­ мией или инфарктом миокарда без появления зубца О. Нарушение со­ кратимости миокарда в зоне поражения происходит в 4 фазы: • диссинхронность в сокращении рядом расположенных сегментов; • гипокинезия — уменьшение степени укорочения миофибрил; • акинезия — отсутствие сокращения миофибрил; • дискинезия — парадоксальное движение или систолическое выпя­ чивание пораженного участка миокарда. Параллельно в других сегментах с ненарушенным кровоснабжени­ ем усиливается сократимость (гиперкинез), что имеет компенсаторный характер, в основе которого находится механизм Франка—Старлинга. Активация симпатико-адреналовой системы, которая возникает в ответ на нарушение внутрисердечной гемодинамики, также способствует уси­ лению сократимости миокарда. 408

некроза

При большом объеме поражения насосная функция левого желудочка снижается: уменьшаются сердечный выброс, ударный объем, увеличивается конечно-диастолический объем. Появление парадоксального выпячивания в зоне поражения вызы­ вает дальнейшее снижение ударного объема. Некротизированные слои миокарда смещаются по отношению друг к другу, стенка этой зоны ис­ тончается и удлиняется, левый желудочек дилатируется. Напряжение стенки желудочка по закону Лапласа возрастает, что в свою очередь вы­ зывает расширение полости желудочка. В связи с замещением погибшей ткани фиброзной нарастает ригидность в зоне поражения, что на корот­ кий срок может привести к улучшению функции миокарда вследствие ис­ чезновения парадоксального движения стенки. Эти изменения считают начальной стадией ремоделирования левого желудочка. Тяжесть нару­ шения внутрисердечной и общей гемодинамики определяется в значи­ тельной мере объемом поражения миокарда. При объеме поражения в пределах 8 % от общей массы миокарда левого желудочка страдает только диастолическая функция. Если сокра­ тительная функция изменяется на участке, составляющем более 15 %, то снижается общая фракция выброса и могут увеличиться конечно-диас­ толический объем и давление. Застой крови в малом круге кровообра­ щения и резкое падение артериального давления регистрируют при боль­ шом объеме поражения (25 и 40 % соответственно). Нарушение диастолической функции миокарда возникает из-за увеличения его ригидности и уменьшения растяжимости, что проявляет­ ся исходно увеличением конечно-диастолического давления. Однако конечно-диастолическое давление может уменьшаться при значительном нарушении систолической функции миокарда желудочков и нарастании его диастолического объема. Резкое падение ударного объема левого желудочка приводит к снижению внутриаортального давления, уменьшению перфузионного давления в коронарных артериях и усилению ишемии миокарда, что мо­ жет служить началом образования порочного круга. Уменьшение сердеч­ ного выброса вызывает компенсаторное увеличение преднагрузки, что в некоторых случаях обеспечивает восстановление объема сердечного выброса. Однако при этом происходят дилатация полости левого желу­ дочка и снижение фракции выброса, увеличение напряжения его стенки. Дилатация полости левого желудочка по закону Лапласа способствует увеличению постнагрузки. В итоге потребность миокарда в кислороде возрастает, что в свою очередь усиливает его ишемию. При небольшом объеме некроза компенсаторные механизмы под­ держивают на достаточном уровне насосную функцию левого желудочка и стабильные показатели гемодинамики. Если из сокращения выклю­ чается большая зона миокарда, возникает тяжелое нарушение гемоди­ намики. 409

Ре моделирование желудочка характеризуется в конечном итоге изменением его размера, формы и топщины стенок, а также вовлечени­ ем пораженных и здоровых сегментов миокарда. При этом наиболее важ­ ными процессами являются дилатация полости левого желудочка и ги­ пертрофия здоровых участков миокарда. Ремоделирование начинается вскоре после возникновения инфаркта м и о к а р д а и продолжается в течение многих ме­ сяцев. В некоторых случаях возможно расширение зоны инфаркта, что яв­ ляется результатом следующих процессов: • соскальзывания мышечных пучков по отношению друг к другу; • постепенной гибели остававшихся в живых миоцитов в зоне пора­ жения; • разрыва здоровых миоцитов из-за дилатации полости. Чаще эти процессы начинают развиваться спустя 3—5 дней с мо­ мента возникновения инфаркта миокарда. После перенесенного инфаркта миокарда создается повышенная нагрузка на сохранившиеся участки миокарда, что вызывает их компен­ саторную гипертрофию. В результате постепенно улучшаются показате­ ли гемодинамики.

17.4. Артериальная гипертензия Уровень артериального давления (АД) в популяции имеет нормаль­ ное (гауссовское) распределение и сегодня невозможно четко провести границу между нормой и патологией. Длительные наблюдения над обсле­ дованным населением показали, что при любом уровне АД имеется риск возникновения летального исхода от сердечно-сосудистого заболевания Однако этот риск возрастает параллельно повышению уровня АД. В свя­ зи с этим условно принято считать, что артериальная гипертензия (АГ) — это уровень АД выше 140/80 мм рт.ст., при котором риск летального ис­ хода увеличивается вдвое. Контроль уровня АД осуществляют нейрогуморальные факторы, баро- и хеморецепторы путем ауторегуляции при участии определенных вазомоторных центров, расположенных в продолговатом мозге. Передача нервных импульсов с помощью норадреналина и адреналина достигается в результате стимуляции а- и Р-адренергических рецепторов. Стимуля­ ция о^-рецепторов вызывает вазоконстрикцию, а р^рецепторов — вазодилатацию. Передача адренергических импульсов на сердце осуществ­ ляется через (^-рецепторы. В регуляции тонуса сосудов принимают участие также и многие другие гормоны, обладающие свойствами вазопрессоров или вазодилататоров. Вазопрессорную функцию выполняют: • ренин—ангиотензин—альдостероновая система; • вазопрессин; 410

катехоламины; эндотелии. Вазодилатирующую функцию обеспечивают: натрийуретические пептиды, кинин-калликреиновая система, медуллолипин, простагландины (РС1 2 , простациклин); эндотелиальный вазодилатирующий фактор ( N 0 ) Уровень АД, определяемый по механизму саморегуляции, зависит от величины сердечного выбросай периферического сопротивления (схема17 л

Патогенез гипертонической болезни КА — катехоламины, НУГ — натрийуретический гормон СВ — сердечный выброс, ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление, ОЦК — объем циркулирую­ щей крови Схема 17 1

Артериальную гипертензию обычно сопровождают увеличение сер­ дечного выброса и повышение периферической сосудистой резистент­ ности. Увеличение сердечного выброса объясняют влиянием несколь­ ких механизмов: • увеличением частоты сердечных сокращений, • увеличением сократительной способности миокарда; • нарушением регуляции почками объема внеклеточной жидкости в связи с расстройством транспорта натрия или усилением минералокортикоидной активности 411

Увеличение первичной сосудистой резистентности связывают с дефектом симпатической регуляции (нарушение реакции а- или Р-ад­ ренергических рецепторов), расстройством гуморальных влияний (выс­ вобождение простагландинов, кининов, ангиотензина), а также наруше­ нием тонуса артериол, связанное с действием локальных факторов. Артериальная гипертензия может быть проявлением самостоятель­ ного заболевания и тогда применяется термин «гипертоническая бо­ лезнь», введенный русским кардиологом Г.Ф. Лангом в 20-х годах нынеш­ него столетия. Зарубежные авторы для обозначения этой патологии используют термины «эссенциальная гипертензия» или «первичная артериальная ги­ пертензия», подчеркивая неясность вопроса об этиологии и патогенезе заболевания и целесообразность отделения гипертонической болезни от артериальной гипертензии, развивающейся при некоторых заболевани­ ях

—

вторичной АГ.

1 7 . 4 . 1 . Патогенез гипертонической болезни Причины и механизмы развития данного заболевания до конца не ясны. Определенное значение придают факторам, предрасполагающим к

его

развитию.

Не вызывает сомнения наличие наследственной отягощенности при ГБ. Расчетная величина генетического вклада в развитие данной болезни составляет 30—60 %. Однако его роль реализуется в результате взаимо­ действия с другими факторами, включая факторы окружающей среды. Наиболее признанными гипотезами возникновения ГБ являются две: • наличие врожденного уменьшенного количества нефронов; • нарушение транспорта ионов через клеточную мембрану. Первая гипотеза основывается на наблюдениях, установивших вза­ имоотношение между малой массой тела ребенка при рождении (напри­ мер, недостаточное питание) и последующим повышением АД. В таких случаях можно предположить наличие уменьшенного количества нефро­ нов, что способствует задержке натрия и прогрессирующему поражению почек с последующим повышением АД. Роль натрия в развитии ГБ дока­ зывается следующими данными: • у животных, генетически предрасположенных кАГ, солевая нагруз­ ка приводит к ее возникновению; • повышение АД прямо коррелирует с увеличенным потреблением поваренной соли в соответствующих группах населения; • потребление соли в количестве менее 50 ммоль/сут сочетается с отсутствием или очень малой распространенностью АГ в популяции. Существует также гипотеза, основывающаяся на факте, что при по­ вышении АД наиболее распространенным нарушением является изме­ нение транспорта ионов через клеточную мембрану. В частности, при изучении различных функций клеточных мембран было установлено уве412

личение натриевого и калиевого тока из-за возможного снижения актив­ + + 2+ ности Ыа -К -АТФазы. Снижение активности Са -АТФазы сопровождает­ ся увеличением содержания связанного кальция. Нарушается также противотранспорт натрий—водород, натрий—литий, что увеличивает рН внутри клетки. Это в свою очередь способствует развитию гипертрофии сосудистой стенки. При этом происходит задержка натрия внутри клет­ ки, что повышает сократительные свойства гладкомышечных клеток. На ранней стадии заболевания повышение АД чаще всего обуслов­ лено увеличением сердечного выброса. Увеличение сердечного выброса непосредственно связано со сле­ дующими нарушениями: • увеличением объема циркулирующей крови; • усилением венозного тонуса; • увеличением притока крови к сердцу; • усилением сократимости миокарда. Под влиянием вазопрессорных факторов и при наличии генетичес­ ких предпосылок, а также возникающих нарушений в системе ауторегуляции уровня АД постепенно формируются изменения в фосфолипидах клеточных мембран. В результате увеличивается содержание внутрикле­ точного кальция, усиливается констрикция гладкомышечных клеток, а так­ же возрастает рН в клетках, что стимулирует развитие гипертрофических процессов в сосудистой стенке. Конечным итогом возникших нарушений является увеличение сосудистого сопротивления и повышение уровня АД. В целом, в формировании и поддержании повышенного АД в резуль­ тате неспецифического механизма — трофически обусловленной обрат­ ной связи принимают участие многочисленные пусковые факторы. Отсю­ да становится понятной трудность выявления этиологического фактора, вызывающего гипертоническую болезнь. 17.4.2. В т о р и ч н а я а р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я 1. Артериальная гипертензия, связанная с приемом оральных контра­ цептивных средств или приемом эстрогенов в постменопаузе, разви­ вается вследствие увеличения объема циркулирующей крови, обуслов­ ленного активацией ренин-альдостероновой системы. Определенную роль может также играть развивающаяся при гормональной контрацеп­ ции резистентность к инсулину. 2. Артериальная гипертензия при паренхиматозных заболеваниях почек является следствием нарушения экскреции солей и воды, умень­ шения почечного кровотока и усиления активности системы ренин—ангиотензин—альдостерон. 3. Ре нова окулярная гипертония — артериальная гипертензия, разви­ вающаяся при поражении сосудов почек. У людей пожилого возраста чаще вызывается атеросклерозом, тромбозом почечной артерии, а у молодых (особенно женщин) — связана с фибромышечной дисплазией основного ствола или ветвей почечной артерии. В результате ишемии почки и сни413

жения пульсового давления усиливается секреция ренина, альдостеро на, происходит задержка жидкости и возрастает сердечный выброс. 4. Причиной артериальной гипертензии эндокринного генеза могут быть: • первичный гиперальдостеронизм; • избыточная продукция кортизола; • избыточная продукция катехоламинов; • избыточное образование дезоксикортикостерона. Первичный гиперальдостеронизм чаще связан с наличием доб­ рокачественной аденомы надпочечников или их двусторонней гиперпла­ зии. Установлена семейная форма альдостеронизма, обусловленного мутацией генов, кодирующих синтез энзима, в частности 18-гидрооксилированного кортизола в фасцикулярной зоне надпочечника, или вызы­ вающих дефицит образования 11-Р-гидроксистероиддегидрогенезы в канальцах почек. В этих случаях избыток минералокортикоида способству­ ет возникновению гипертензии и гипокалиемии. Феохромоцитома — опухольхромаффинной ткани, которая может локализоваться в надпочечниках или симпатических ганглиях (параганглиома). Ее клетки продуцируют активные катехоламины, преимуществен­ но адреналин. Выделена семейная форма феохромоцитомы, для которой характерно поражение нескольких эндокринных желез, в том числе щи­ товидной, а также слизистой оболочки (ганглионеврома). В этих случаях имеется мутантный ген в одном и том же локусе 10-й хромосомы. Опухоль, продуцирующая адреналин, чаще локализуется в надпо­ чечниках и вызывает преимущественно систолическую гипертензию. Опу­ холи другой локализации чаще продуцируют норадреналин и иницииру­ ют систоло-диастолическую гипертонию. 5. При коарктации аорты повышенное АД регистрируется только на руках, что связано с наличием механического препятствия. Наряду с этим при коарктации аорты наблюдается усиление активности симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. 6Артериальная гипертензия после операции на сердце имеет преходящий характер и обусловлена многими факторами: болью, стрес­ сом, гипоксией, гиперкапнией, избыточной трансфузией жидкости, от­ меной р-адреноблокаторов. Резкое повышение АД регистрируют после: а) аорто-коронарного шунтирования; б) имплантации аортальных клапанов; в) устранения дефекта межпредсердной перегородки; г) трансплантации сердца. 7. Различают две формы артериальной гипертензии беременных: впервые возникшая и хронически существующая. Первая возникает чаще при первой беременности, при последующей беременности от другого отца или в поздние сроки беременности. Эта форма АГ сопровождается внезапным развитием отеков, протеинурией и повышением содержания 414

мочевой кислоты в плазме крови. Полагают, что в механизме повышения АД в этих случаях принимают участие иммунологические механизмы. АГ при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях имеет ком­ пенсаторный характер и наблюдается при недостаточности аортальных клапанов, атриовентрикулярной блокаде III степени, артериовенозной фистуле. Повышение АД может быть вызвано приемом оральных контрацеп­ тивов, глюкокортикоидов, циклоспорина, алкоголя. Длительное повышение АД приводит к поражению органов-мише­ ней — сердца, мозга, почек, артерий глазного дна.

17.5. Патогенез артериальной гипотензии Артериальная гипотензия — это падение уровня артериального дав­

ления ниже 90 мм рт.ст., которое сопровождается появлением ряда па­ тологических симптомов (слабость, потливость, головокружение, обмо­ рок). Снижение АД может быть вызвано влиянием многих факторов. Чаще наблюдаются преходящая ортостатическая гипотензия, реже возможно развитие длительной гипотензии или шока. Ортостатическая гипотензия — резкое снижение АД (систоли­ ческого АД более чем на 20 мм рт.ст. и диастолического — более чем на 10 мм рт.ст.), обусловленное нарушением его регуляции. В норме при бы­ стром вставании создаются условия для депонирования крови в венах ног и нижней части туловища, уменьшения притока крови к сердцу и сердеч­ ного выброса, что приводит к умеренному снижению АД. В ответ на это барорецепторы дуги аорты и каротидных синусов активируют вегетатив­ ные рефлексы и, в частности, вызывают умеренное учащение ритма. При этом увеличивается выброс катехоламинов, повышаются тонус гладкой мускулатуры сосудов, сократимость миокарда, что нормализует сердеч­ ный выброс и способствует снижению АД до нормального уровня. При некоторых заболеваниях, а также под влиянием определенных химических веществ ил и лекарственных средств могут происходить на­ рушения в афферентном, центральном или периферическом отделах реф­ лекторной дуги. В результате при различных патологических состояни­ ях — с н и ж е н и и с о к р а т и м о с т и м и о к а р д а , у м е н ь ш е н и и с о с у д и с т о й реактивности, возникновении гиповолемии или гормональных расстрой­ ствах гомеостатические механизмы, необходимые для поддержания АД на нормальном уровне, оказываются несостоятельными. Одной из наиболее частых причин артериальной гипотензии явля­ ется поражение вегетативной нервной системы, при котором снижа­ ется адренергическая реакции на вставание (схема 17.2). Это регистри­ руют при сахарном диабете, амилоидозе, п о р ф и р и и , п е р н и ц и о з н о й анемии, алкоголизме, спинной сухотке, сирингомиелии, тяжелой форме варикозного расширение вен, после перенесенной инфекции. Ортоста­ тическая гипотензия может быть также обусловлена снижением чувстви­ тельности барорецепторов. В этих случаях многие другие факторы, вклю415

Схема 17.2. Механизмы возникновения ортостатической гипотензии.

чая лекарственные препараты, вызывают более значительное снижение АД при быстрой перемене положения. Дисфункция вегетативной нервной системы может передаваться по наследству (синдром Райна—Дея). К лекарственным препаратам, нарушающим вегетативные рефлек­ торные механизмы контроля АД, относятся гипотензивные препараты (симпатолитики, ганглиоблокаторы, блокаторыр-адренорецепторов, вазодилататоры). При феохромоцитоме, а также при первичном гиперальдостеронизме в положении лежа регистрируется артериальная гипертен­ зия, но в положении стоя возможно развитие гипотензии. Многие препараты, используемые для лечения психических рас­ стройств, также способны вызвать обратимое нарушение вегетативных механизмов регуляции уровня АД и обусловливать его снижение в поло­ жении стоя. Такое действие могут оказывать ингибиторы моноаминоксидазы, трициклическиеантидепрессанты (амитриптилин, имипрамин), тетрациклические антидепрессанты и фенотиазиновые антипсихотические препараты (хлорпромазин, меллирил и др). Ортостатическую гипотензию вызывают некоторые цитостатики (винкристин), барбитураты, алкоголь, Ь-Дофа, хинидин. 416

При органических поражениях вегетативной нервной системы не­ ясного генеза (синдром Шая—Дрейджера), для которых характерно по­ ражение симпатической и парасимпатической нервной системы, базаль­ ных ганглиев и проводящих путей спинного мозга, происходит угнетение вазоконстрикторной реакции артериол и вен. В результате нарушения регуляции тонуса сосудов АД в положении лежа может быть высоким, а в вертикальном — низким. В таких случаях регистрируют и другие прояв­ ления вегетативной дисфункции — угнетение потоотделения, атонию ки­ шечника и мочевого пузыря, желудка, импотенцию, уменьшение слюнои слезоотделения, расширение зрачка и ухудшение зрения. Ш о к — о с т р о развившийся синдром, как правило, сопровождаю­ щийся падением артериального давления. Может быть обусловлен раз­ личными причинами: # снижением объема циркулирующей крови (гиповолемический шок); • резким падением сердечного выброса (кардиогенный шок); # резким снижением сосудистого тонуса (вазомоторный, или сосуди­ стый, шок); • прекращением венозного притока крови к сердцу из-за тромбоэм­ болии легочной артерии, напряженного пневмоторакса (обструктивный шок). Возможно также влияние нескольких факторов. При шоке резко сни­ жено кровоснабжение тканей. При этом доставка кислорода ниже ми­ нимального уровня, необходимого для поддержания аэробного обмена. В связи с этим обеспечение энергией происходит за счет анаэробного распада с гиперпродукцией кислых метаболитов. Сохранение такого со­ стояния в течение длительного времени вызывает необратимое повреж­ дение клеток. Г и п о в о л е м и ч е с к и й шок. Его развитие связано с уменьшением объе­ ма (на 20 % и более) циркулирующей крови (ОЦК), уменьшением ударно­ го объема, а также с недостаточным наполнением желудочков. Уменьше­ ние объема циркулирующей крови в течение некоторого времени может компенсироваться учащением ритма сердца и ускорением кровотока. Частой причиной этой формы шока является острая кровопотеря в связи с травмой, язвенной болезнью, варикозным расширением вен пищево­ да, расслаивающей аневризмой аорты или внематочной беременностью. Потеря большого количества других жидкостей также вызывает ги­ поволемический шок, что наблюдается, например, при химических или термических ожогах большой поверхности кожи, перитоните, кишечной непроходимости и скоплении большого количества жидкости в кишечни­ ке, обильной рвоте и поносе. Чрезмерная потеря жидкости развивается при несахарном диабете, недостаточности надпочечников, сольтеряющем нефрите, приеме мощных диуретиков, а также в период полиурической фазы после острого некроза канальцев. Резкое увеличение проницаемо­ сти капилляров при аноксии или анафилактической реакции сопровож­ дается расширением артериол и выходом большого количества внутрисосудистой жидкости в экстравазальное пространство. 417

Гиповолемический шок в основе своей имеет сниженное наполне­ ние желудочков. Возможно также наличие низкого (менее 5 мм рт.ст.) центрального венозного давления (ЦВД). Однако показатель ЦВД — не точный критерий, так как предшествующая патология (легочная гипертен­ зия, клапанный порок сердца, инфаркт миокарда правого желудочка) так­ же может способствовать снижению ЦВД. Наиболее точно степень наполнения левого желудочка отра­ жает величина давления в легочной артерии (диастолическое или давление заклинивания в легочных капиллярах). Последний показатель при гиповолемии составляет менее 12 мм рт.ст. Обнаруживают также компенсаторное увеличение общего перифе­ рического сосудистого сопротивления. Кардиогенный шок возникает как осложнение при обширном ин­ фаркте миокарда. Встречается также при тяжелом миокардите, остро возникшей аортальной или митральной недостаточности, тромбозе про­ тезированного клапана, разрыве межжелудочковой перегородки, тампо­ наде сердца. Для кардиогенного шока характерно высокое давление заклинива­ ния в легочных капиллярах, шейные вены набухают, сердечный выброс резко снижен, возможен отек легких. Однако при инфаркте миокарда пра­ вого желудочка шок имеет характер гиповолемического, т.е. давление в легочной артерии снижено. Вазомоторный шок характеризуется низким центральным веноз­ ным давлением и низким давлением в легочной артерии, повышенным сердечным выбросом, низким ОПСС. Вазомоторный шок развивается при тяжелой черепно-мозговой травме, кровоизлиянии в мозг, острой надпочечниковой недостаточнос­ ти, анафилаксии, сепсисе, тяжелых интоксикациях. Вазомоторный шок может осложняться нарушением функции миокарда вследствие недоста­ точной перфузии коронарных артерий, а также кардиодепрессорного дей­ ствия токсичных веществ. Обструктивный шок характеризуется снижением ударного объе­ ма вследствие нарушения наполнения или опорожнения желудочков от причин, не связанных с поражением сердца. Центральное венозное и дав­ ление в легочной артерии может быть высоким или низким, общее пери­ ферическое сосудистое сопротивление — высоким. 17,6- Механизмы развития сердечной недостаточности Сердечная недостаточность — состояние, при котором пропульсивная (насосная) функция сердца не обеспечивает метаболические потреб­ ности тканей или обеспечивает лишь определенную степень ее компен­ сации в результате увеличения давления наполнения в желудочках. Среди взрослого населения причинами сердечной недостаточнос­ ти в 70—80 % случаев являются ишемическая болезнь сердца, артери­ альная гипертензия или их сочетание. Развитие сердечной недостаточ418

ноет и в о з м о ж н о т а к ж е п р и п о р о к а х с е р д ц а ( 1 0 — 1 5 % ) , б о л е з н я х м и о к а р ­ да, к а р д и о м и о п а т и и , п а т о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с а х в м и о к а р д е п р и д р у г и х заболеваниях Сердечная недостаточность м о ж е т б ы т ь о б у с л о в л е н а п р е и м у щ е ­ ственно н а р у ш е н и е м с и с т о л и ч е с к о й и л и д и а с т о л и ч е с к о й ф у н к ц и и ж е л у ­ дочков. В о з м о ж н о о д н о в р е м е н н о е н а р у ш е н и е о б е и х ф у н к ц и й . Для систолической формы с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и х а р а к т е р н ы следующие признаки — увеличение размеров сердца, снижение фракции выброса, з а с т о й крови в малом и/или б о л ь ш о м круге к р о в о о б р а щ е н и я . Для диастолической формы с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и х а р а к т е р ­ ны нормальные или умеренно увеличенные размеры сердца, нормальная или у в е л и ч е н н а я ф р а к ц и я в ы б р о с а ; р е д к о о н а м о ж е т б ы т ь у м е р е н н о с н и ­ женной.

17.6.1 . С и с т о л и ч е с к а я ф о р м а с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и Систолическая форма сердечной недостаточности развивается изза перегрузки с е р д ц а давлением, о б ъ е м о м или вследствие поражения м и о к а р д а . Перегрузка давлением м о ж е т б ы т ь в ы з в а н а п а т о л о г и ч е с к и м и изменениями клапанного аппарата сердца: стенозом устья аорты, стено­ зом л е г о ч н о й а р т е р и и , а т а к ж е с т е н о з о м м и т р а л ь н о г о и т р и к у с п и д а л ь н о г о атриовентрикулярных отверстий, и наряду с этим артериальной гиперт е н з и е й , л е г о ч н о й г и п е р т е н з и е й ( п е р в и ч н о й и л и в т о р и ч н о й ) . Перегрузка объемом н а б л ю д а е т с я в с л е д с т в и е р е г у р г и т а ц и и к р о в и п р и н е д о с т а т о ч ­ ности а о р т а л ь н о г о , м и т р а л ь н о г о и л и т р и к у с п и д а л ь н о г о к л а п а н о в . С е р д е ч ­ ная н е д о с т а т о ч н о с т ь , в ы з в а н н а я п о р а ж е н и е м м и о к а р д а , н а б л ю д а е т с я после п е р е н е с е н н о г о и н ф а р к т а м и о к а р д а , п р и м и о к а р д и т а х , и д и о п а т и ческой к а р д и о м и о п а т и и или п о р а ж е н и и м и о к а р д а п р и д р у г и х заболе­ ваниях.

При перегрузке давлением регистрируется увеличение внутр и м и о к а р д и а л ь н о г о напряжения, что обусловливает разви­ тие г и п е р т р о ф и и м и о к а р д а без д и л а т а ц и и п о л о с т и желу­ дочков. Нарастание остаточного объема крови в желудочках с о п р о в о ж д а ­ ется п о в ы ш е н и е м д а в л е н и я в них, с н и ж е н и е м ф р а к ц и и в ы б р о с а и н а р а с ­ танием перегрузки. При этом уменьшается степень укорочения переднезаднего р а з м е р а желудочков во время систолы и ухудшаются показатели центральной гемодинамики. Появление признаков сердечной недостаточ­ ности с о п р о в о ж д а е т с я у м е р е н н ы м р а с ш и р е н и е м полости желудочков, сочетающимся с дальнейшим увеличением массы миокарда и толщины стенок желудочков.

|

При перегрузке объемом достаточно быстро возникает д и латация камер сердца, что имеет компенсаторный характер.

I |

Однако для обеспечения адекватного выброса крови необходимо более з н а ч и т е л ь н о е н а п р я ж е н и е с т е н о к к а м е р , что т р е б у е т р а з в и т и я г и ­ пертрофии миокарда. Увеличение напряжения, возрастание остаточного 419

объема сопровождаются повышением диастолического давления, что в свою очередь вызывает перегрузку давлением. При заболеваниях миокарда на ранних стадиях развития систоли­ ческой формы сердечной недостаточности возникает дилатация полос­ тей желудочков без явлений гипертрофии миокарда, увеличивается их диастолический объем и уменьшается фракция выброса, т.е. нарушает­ ся сократительная функция миокарда. В дальнейшем нарастание тяжес­ ти сердечной недостаточности сопровождается увеличением объемов камер сердца и массы миокарда, без прироста толщины стенок сердца. Фракция выброса прогрессивно снижается. . При перегрузке объемом на ранней стадии компенсация обеспечи­ вается включением механизма Франка—Стерлинга. По мере истощения резервов миокарда компенсаторная д и ­ латация желудочка переходит в патологическую, что прояв­ ляется нарастанием остаточного объема крови и конечного диастолического давления, а также возникновением с и м п ­ томов с е р д е ч н о й недостаточности.

Значительную роль в развитии и прогрессировании сердечной не­ достаточности играют активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической систем. При систолической сердечной недостаточности повышается чув­ ствительность барорецепторов, что ведет к усилению симпатической сти­ муляции сердца, почек и периферических сосудов. Гиперактивация нейроэндокринной системы проявляется увеличением содержания в плазме

Рис. 17.3, Нейрогуморальные нарушения при сердечной недостаточности. + — активация; угнетение; Т — увеличение; I — уменьшение; ЧСС — число сердеч­ ных сокращений; АЦХ — ацетилхолин; НА — норадреналин; А — адреналин; ОПСС — об­ щее периферическое сосудистое сопротивление. 420

крови норадреналина, который вызывает вазоконстрикцию, тахикардию и задержку натрия и воды (рис. 17.3). В ответ на симпатическую стимуляцию усиливается синтез ренина в почках и образование ангиотензина II, альдостерона, простагландинов, антидиуретического гормона и эндотелина. Это в свою очередь увеличи­ вает задержку натрия и воды и объем циркулирующей крови (ОЦК). Воз­ растание ОЦК и притока крови к сердцу способствует повышению диас­ толического заполнения желудочков, дилатации сердца, прогрессивному снижению сердечного выброса.

17,6.2. Диастолическая форма сердечной недостаточности возникает в свя­ зи с нарушением релаксации и увеличением ригидности стенок желудоч­ ков. Уменьшение скорости расслабления желудочков как проявление ухудшения релаксации приводит к уменьшению их наполнения в раннюю фазу диастолы, а увеличение ригидности — к нарастанию конечно-диастолического давления, что увеличивает нагрузку на предсердия во время их систолы и повышает давление в них, а также вызывает дилатацию пред­ сердий, застой кро^и в легких и в большом круге кровообращения. Данная форма сердечной недостаточности развивается при гипер­ трофии миокарда, поражении миокарда при сахарном диабете, ожирении, перикардите, некоторых редких формах патологии сердца — амилоидезе, саркоидозе. Установлено, что диастолическая сердечная недостаточ­ ность сопровождается нарушением метаболизма миокарда и энергети­ ческого обеспечения сокращения миоцитов, нарушением транспорта ионов и прежде всего кальция. Большую роль в процессе расслабления отводят ионам кальция — их внутриклеточному содержанию, скорости высвобождения, транспорту, повторного захвата, натрий-кальциевому обмену. Сократимость миокарда снижается вследствие уменьшения внут­ риклеточного содержания АТФазы, изменений изоформ миозина и регуляторных протеинов. Возрастание ригидности миокарда определенным образом связано с увеличением содержания коллагена. Диастолическая

форма

сердечной

недостаточности

1 7 . 7 . Механизмы развития аритмий Аритмии сердца — это нарушение образования импульсов возбуж­

дения и/или их распространения по проводящей системе и миокарду. Возникновение аритмий чаще всего ассоциируется с наличием орга­ нического заболевания сердца различной этиологии — ишемией, воспа­ лением, дегенеративными изменениями, токсическим поражением. Од­ нако их регистрируют также у лиц с практически здоровым сердцем, у которых с помощью современных методов исследования, включая при­ жизненную биопсию миокарда, не выявляют какой-либо патологии. При обследовании населения различных возрастных групп отмечено, что арит­ мии учащаются параллельно увеличению возраста. В связи с этим в об421

щей популяции определяется наличие взаимосвязи между распростра­ ненностью ИБС и частотой обнаружения нарушений ритма сердца. О б щ е п р и н я т о й классификацией а р и т м и й является клинико-электрокардиографическая, в соответствии с которой учитывают: * место образования импульсов (наджелудочковые или желудочко­ вые); * п о с л е д о в а т е л ь н о с т ь их в о з н и к н о в е н и я ( п р е ж д е в р е м е н н ы е , выскаль­ з ы в а ю щ и е э к с т р а с и с т о л ы , р е г у л я р н ы е и н е р е г у л я р н ы е р и т м ы или тахикардия); * характера проведения (нормальное, блокада); * специфические понятия (искусственный водитель ритма, скрытое проведение, интервал сцепления, блокада входа, преждевременное возбуждение, риэнтри и др). Механизмы возникновения сердечных аритмий изучены в основном в у с л о в и я х э к с п е р и м е н т а (in v i t r o , in v i v o ) . С у щ е с т в у ю щ и е в н а с т о я щ е е в р е м я в к л и н и к е в о з м о ж н о с т и не п о з в о л я ю т с у в е р е н н о с т ь ю р а с к р ы т ь м е х а н и з м ы в о з н и к н о в е н и я а р и т м и й , так ж е как и у т о ч н и т ь х а р а к т е р нару­ шений транспорта ионов через клеточную мембрану и тяжесть внутри­ клеточных и з м е н е н и й .

Возникновение аритмии при поражении миокарда или спе­ циализированных волокон связано с т е м , что максимальный д и а с т о л и ч е с к и й п о т е н ц и а л м е м б р а н ы клеток с т а н о в и т с я менее отрицательным в связи с нарушениями т р а н с п о р т а ионов, которые оказывают влияние на деполяризацию клеток. Д е п о л я р и з а ц и я клетки может быть с л е д с т в и е м увеличения концен­ т р а ц и и в н е к л е т о ч н о г о калия и л и с н и ж е н и я в н у т р и к л е т о ч н о г о к а л и я , у в е ­ личения п р о н и ц а е м о с т и м е м б р а н клеток для ионов натрия или у м е н ь ш е ­ ния их п р о н и ц а е м о с т и для и о н о в калия. Кроме т о г о , н а п р и м е р , при ишемии миокарда вследствие высвобождения норадреналина и разви­ т и я в н у т р и к л е т о ч н о г о а ц и д о з а у в е л и ч и в а е т с я с о д е р ж а н и е и о н о в кальция в н у т р и клеток, что т а к ж е в л и я е т н а в е л и ч и н у м е м б р а н н о г о п о т е н ц и а л а .

I

В основе нарушений проводимости лежит уменьшение ко­ личества натриевых каналов, п р и н и м а ю щ и х участие в депо­ л я р и з а ц и и , и у м е н ь ш е н и е величины быстрого натриевого тока в течение фазы «О» потенциала действия клетки.

В результате уменьшается V m a x (скорость подъема кривой потен­ ц и а л а ) и е г о а м п л и т у д а , что с о п р о в о ж д а е т с я з а м е д л е н и е м п р о в е д е н и я импульса возбуждения или развитием полной его блокады.

1 7 . 7 . 1 . Нарушение образования импульсов Э к т о п и ч е с к и е о ч а г и автоматической активности м о г у т в о з н и к а т ь в к о р о н а р н о м с и н у с е , п р е д с е р д и я х , а т р и о в е н т р и к у л я р н ы х клапанах, в с о ­ единительной части атриовентрикулярного узла, в п р о в о д я щ е й системе Гиса—Пуркинье. Кэктопической активности п о т и п у выскальзывания при-

422

водят резкое замедление частоты синусового ритма или замедление про­ ведения импульса, атакже активация водителей второго, третьего поряд­ ка. Усиление эктопической активности на фоне нормальной частоты си­ нусового ритма или даже синусовой тахикардии приводит к появлению преждевременных импульсов в результате уменьшения величины диасто­ лического потенциала из-за нарушений транспорта ионов калия и кальция. Возникновение эктопических импульсов может быть также связано с триггерной активностью. Необходимым условием для ее развития яв­ ляется наличие предшествующего импульса, проведенного из очага бо­ лее высокого порядка (например, для импульса из предсердий таковым будет ритм из синусового узла). Преждевременная деполяризация воз­ можна до или после достижения полной реполяризации, т.е. порогового потенциала (рис. 17.4). В связи с этим в таких случаях имеет место ран­ няя или поздняя постдеполяризация соответственно. Ранняя постде­ поляризация, вероятно, связана с реактивацией вольтажзависимых кальциевых каналов типа Ц поздняя постдеполяризация возникает при Рис. 17.4. Механизмы возникновения аритмий (схема). А: — стрелками показано на­ правление распространения импульса возбуждения в пре­ делах АВ-узла; заштрихован участок ткани узла, в котором развилась временная блокада проведения возбуждения в антероградном направлении и возникли условия для распро­ странения импульса в ретро­ г р а д н о м н а п р а в л е н и и , что обусловило появление круга циркуляции возбуждения; Б. 1 — пучок Кента; 2 — АВ-узел; 3 — правая ножка пучка Гиса Стрелками указаны направ­ ления распространения им­ пульса возбуждения; В: пред­ ставлены два внутриклеточных потенциала д е й с т в и я (пер­ вый — нормальный, второй — преждевременно возникший}. Обозначение — тВ на шкале отражает величину потенциа­ ла; ПП — пороговый потенци­ ал; 1, 2, 3, 4 — фаза потенциа­ ла действия; Г:обозначения те же, что на рис. 17.4, В Первый потенциал д е й с т в и я — нор­ мальный, последующие преж­ девременные импульсы, обус­ ловливающие возникновение тахикардии. НПО — надпороговые осцилляции.

423

избыточном содержании ионов кальция внутри клеток, избыточной сим­ патической стимуляции, после передозировки сердечных гликозидов. Предположить триггерный механизм аритмии можно на основе сле­ дующих данных; • при учащении эктопического ритма после прекращения электрости­ муляции (постстимуляционное учащение), проводившейся с боль­ шей частотой, чем это наблюдалось во время пароксизма тахи­ кардии; • в случаях, в которых одиночные преждевременные экстрастимулы провоцируют и подавляют пароксизм тахикардии.

17,7,2, Риэнтри Риэнтри (циркуляция волны возбуждения по замкнутым путям) как

механизм возникновения аритмии является результатом развития одно­ направленной блокады в определенном участке проведения импульса возбуждения в антероградном направлении, но которая исчезает в нем к моменту, когда импульс может распространяться из противоположного направления. В результате импульс возбуждения начинает циркулировать по кругу и генерирует возбуждение окружающей ткани. Однонаправлен­ ная блокада проведения импульсов возникает потому, что в определен­ ной области проводящей системы или в сократительном миокарде уве­ личивается рефрактерность и уменьшается скорость проведения. Полагают, что большинство пароксизмальных тахикардии возника­ ют по механизму риэнтри, допускается возможность возникновения арит­ мии по одному механизму, а ее продолжения — мобилизацией другого механизма. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что аритмии по механизму риэнтри возникают в синусовом узле, предсердиях, предсердно-желудочковом узле, желудочках. Наиболее доказательна роль механизма риэнтри при развитии пароксизмальной формы тахикардии при наличии дополнительных путей проведения воз­ буждения от предсердий на желудочки (пучки Кента, Джеймса и Махайма). В таких случаях круг циркуляции волны возбуждения достаточно боль­ шой. В опытах на сердце кроликов, в которых создавали функционально неактивную зону, возбуждение в антероградном направлении распрост­ ранялось по волокнам, характеризующимся коротким рефрактерным пе­ риодом, а ретроградно — по волокнам с более продолжительным реф­ рактерным п е р и о д о м . Длина круга циркуляции импульса была очень малой — всего 6—8 мм. Возникновение аритмии, особенно пароксизмальное учащение рит­ ма сердца, приводит к падению ударного объема сердца, повыше­ нию периферического (сосудистого) сопротивления, нарушению регионарного кровотока, активации нейро-гуморальной системы, в частности симпатоадреналовой, и увеличению выброса предсердного натрийуретического пептида. Во время учащения сердечного рит424

ма уменьшается время наполнения желудочков, особенно при ухудше­ нии сократимости миокарда. Снижение наполнения левого желудочка может быть также обуслов­ лено прекращением систолы предсердий (мерцание предсердий), асинхронностью сокращения камер сердца (блокада проводимости возбуж­ дения), одновременным сокращением (систолой) предсердий и желудочков (атриовентрикулярная пароксизмальная тахикардия). Учащение ритма сердца до 180 ударов в 1 мин при исходно нормаль­ ной сократимости миокарда может не сопровождаться серьезными рас­ стройствами гемодинамики из-за включения компенсаторных механиз­ мов (выброс катехоламинов, активация баро- и волюмрецепторов). При сердечной недостаточности или тяжелом поражении м и ­ окарда (инфаркт миокарда) ритм свыше 120 ударов в 1 мин часто приводит к нарушению кровоснабжения жизненно важ­ ных органов.

При наджвлудочковыхтахикардияхи относительно невысокой часто­ те сердечного ритма мозговой кровоток снижается на 7—12 %, а при боль­ шой частоте — до 40 %; коронарный кровоток может уменьшится на 35 %. При желудочковой тахикардии нарушения гемодинамики, как пра­ вило, более значительны, например коронарный кровоток может умень­ шиться на 60 %. Особенно снижается кровоток в субэндокардиальном слое миокарда из-за повышения внутрижелудочкового диастолического давления. Уменьшается также почечный и мезентериальный кровоток. 17.7.3. Нарушение проводимости Нарушения проводимости могут возникать в различных участках проводящей системы сердца: • в синоатриальной области; • в атриовентрикулярном узле; • в системе Гиса—Пуркинье. Нарушение проводимости может быть обусловлено: 1) прекращением генерации импульсов, 2) уменьшением величины импульса до субпороговой, 3) возникновением блокады проведения импульса, 4) нарушением возбудимости миокарда или возникновением электро­ механической диссоциации, Причиной блокад сердца в большинстве случаев является органи­ ческое его поражение воспалительного, ишемического или дегенератив­ ного происхождения. Развитие умеренной степени нарушения проводи­ мости (например, во время сна) может носить функциональный характер. В частности, возможно урежение синусового ритма до 40 ударов в 1 мин или замедление атриовентрикулярной проводимости I или НА степени (уд­ линение интервала Р-Я, блокада сердца типа Мобитц I). Нарушения проведения импульсов проявляются развитием бло­ кады их распространения, что может вызвать асистолию сердца, замед425

л е н и е п р о в е д е н и я в о з б у ж д е н и я по п р о в о д я щ е й с и с т е м е с е р д ц а , бради кардию. Проводимость определяется: ® с о с т о я н и е м клеточных м е м б р а н , в частности а м п л и т у д о й и ско­ р о с т ь ю ф а з ы «О» д е п о л я р и з а ц и и ; ® с о с т о я н и е м в о з б у д и м о с т и т к а н е й , п о к о т о р ы м и м п у л ь с д о л ж е н рас­ пространяться; » о д н о р о д н о с т ь ю р а с п р о с т р а н е н и я волны возбуждения; з с о с т о я н и е м м е ж к л е т о ч н ы х с в я з е й , о с о б е н н о в м е с т а х к о н т а к т а раз­ нородных клеточных структур (например, синоатриальная область, атриовентрикулярное соединение); ® влиянием вегетативной нервной системы. Некоторые варианты нарушения проведения связывают с декрем е н т н ы м и со с к р ы т ы м п р о в е д е н и е м в о з б у ж д е н и я . Декрементное про­ ведение с э л е к т р о ф и з и о л о г и ч е с к о й т о ч к и з р е н и я о т р а ж а е т с в о й с т в о во­ локна, при котором происходит потеря эффективности потенциала д е й с т в и я как в о з б у ж д а ю щ е г о с т и м у л а д л я н и ж е р а с п о л о ж е н н ы х у ч а с т к о в этого же волокна. П р о г р е с с и р у ю щ е е снижение эффективности распрос­ т р а н я ю щ е г о с я вдоль волокна потенциала д е й с т в и я , вероятно, связано со с н и ж е н и е м а м п л и т у д ы и с к о р о с т и д е п о л я р и з а ц и и клеточных м е м б р а н . Ис­ пользуя д а н н ы й механизм, в клинической практике объясняют развитие блокады проведения по типу М о б и т ц 1 (блокада типа Венкебаха—Самой­ лова). Скрытое проведение х а р а к т е р и з у е т с я т е м , что в о з б у ж д е н и е , р а с ­ пространяясь до определенного участка п р о в о д я щ е й с и с т е м ы , не д о с т и ­ гает э п и к а р д а , п о э т о м у н е н а х о д и т о т р а ж е н и я н а ЭКГ. О д н а к о п р и э т о м может меняться частота основного ритма или происходить его трансфор­ мация. Электрофизиологической основой скрытого проведения и возни­ кающей блокады проведения является неоднородность рефрактерности и с к о р о с т и проведения возбуждения в различных участках п р о в о д я щ е й с и с т е м ы с е р д ц а и м и о к а р д а . С к р ы т о е п р о в е д е н и е м о ж е т влиять н а р а с ­ п р о с т р а н е н и е и м п у л ь с о в как в а н т е р о г р а д н о м , так и в р е т р о г р а д н о м на­ правлениях. Степень выраженности нарушений проводимости колеблется в пре­ д е л а х о т у м е р е н н о й д о т я ж е л о й , что л и б о н е п р и в о д и т к с е р ь е з н ы м п о ­ с л е д с т в и я м , л и б о с п о с о б с т в у е т р а з в и т и ю ж и з н е о п а с н ы х н а р у ш е н и й ге­ модинамики (гипотония, обморок, судорожное состояние). Тяжелая степень нарушения проводимости характеризуется остановкой функции синусового узла или асистолией желудочков.

Глава 18. Патологическая физиология внешнего дыхания Органы дыхания вместе с аппаратом кровообращения обеспечиваютснабжение организма кислородом. Дыхание в широком понимании — это сложный биологический процесс, входе которого организм потребля­ ет кислород и выделяет в окружающую среду углекислый газ. В процессе биологического окисления образуются богатые энергией фосфорорганические соединения, необходимые для функционирования и обновле­ ния структур организма. Для удобства изучения принято различать дыхание внутреннее (или тканевое) и внешнее (или легочное). Внутреннее дыхание представляет собой комплекс биохимических окислительных процессов, происходящих в тканях. Под внешним дыханием понимается совокупность физиологи­ ческих механизмов, обеспечивающих обмен газов между наружным (ат­ мосферным) воздухом и кровью легочных капилляров. Внешнее дыхание обеспечивается функционированием аппарата внешнего дыхания, в структуре которого можно выделить 5 основных звеньев: 1) дыхательный (регуляторный) центр продолговатого мозга; 2) нервно-мышечный аппарат грудной клетки; 3) грудная клетка, или легочный «каркас»; 4) дыхательные пути; 5) паренхима легких. Патология любого из них может привести к развитию недостаточно­ сти внешнего дыхания или дыхательной недостаточности.

18.1. Определение понятия «дыхательная недостаточность» Термин дыхательная недостаточность стал широко использоваться в медицинской практике сравнительно недавно — с 50—60-х годов, что связано с совершенствованием аппаратуры для проведения искусствен­ ной вентиляции легких (ИВЛ) и мониторирования жизненно важных фун­ кций организма. В настоящее время существует несколько распространенных опре­ делений дыхательной недостаточности (ДН), хотя ни одно из них до сих пор не является общепринятым. Наиболее часто в литературе приводит­ ся определение, предложенное E.J.M. Campbell еще в 1965 г. Дыхательная недостаточность — патологический с и н д р о м , при к о т о р о м парциальное напряжение кислорода в артери­ альной крови (Ра6 2 ) меньше 60 мм рт.ст., а парциальное на­ пряжение углекислого газа (РаС02) больше 46 мм рт.ст. при у с л о в и и , что больной (в покое) д ы ш и т атмосферным возду­ хом при нормальном барометрическом д а в л е н и и . 427

К ДН не относятся случаи развития артериальной гипоксемии, обус­ ловленные внелегочным шунтированием крови справа налево, что может отмечаться, например, при врожденных пороках сердца. В связи с тем что основные клинические проявления ДН — одышка, цианоз, изменения частоты дыхания — неспецифичны, биомаркерами принято считать изменения показателей газового состава артериальной крови — снижение парциального напряжения кислорода (гипоксемия) и/ или повышение содержания в ней углекислоты (гиперкапния). Парциальное напряжение газов в артериальной крови для каждого конкретного индивидуума зависит от множества факторов, таких, как ба­ рометрическое давление, содержание кислорода во вдыхаемом возду­ хе, положение тела (стоя, лежа) и возраст пациента, поэтому иногда аб­ солютные значения показателей газового состава крови могут оказаться не столь важным, как динамика и скорость их изменений. В зависимости от характера патологического процесса динамика показателей газового состава артериальной крови при ДН может быть принципиально различной (рис. 18.1). В одних случаях она проявляется нарастающей гипоксемией (ДН I типа), в других — е е сочетанием с гиперкапнией (ДН II типа). Более того, по мнению ряда исследователей, на определенных этапах развития ДН показатели газового состава крови могут сохраняться на нормальном уровне, прежде всего за счет активно­ го использования функциональных резервов, поэтому ими вводится по­ нятие угрожаемой (или компенсированной) ДН, а само состояние ДН трак­ туется более широко. Согласно одному из последних определений. Дыхательная недостаточность — это состояние организма, при котором либо не обеспечивается поддержание напряже­ ния 0 2 и С 0 2 в артериальной крови на нормальном уровне, либо оно д о с т и г а е т с я за счет повышенной работы с и с т е м ы , в н е ш н е г о д ы х а н и я , либо п о д д е р ж и в а е т с я и с с к у с т в е н н ы м путем. В зависимости от скорости изменений газового состава артериаль­ ной крови принято различать острую и хроническую формы ДН. При острой ДН (ОДН) нарушения газового состава артериальной крови развиваются в течение нескольких дней, часов (или даже минут) и, как правило, требуют прове­ дения интенсивной терапии. При быстром развитии ДН не успевают включиться компен­ саторные механизмы со стоРис. 18.1. Динамика показателей газового состава артериальной крови при центрогенной гиповентиляции легких, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) [West J.В., 1998], 428

;

роны других органов и систем организма, прежде всего почек, поэтому характерным признаком ОДН являются острые нарушения кислотноосновного баланса (КОБ), в частности респираторный алкалоз при избы­ точном выведении С 0 2 (гипервентиляция легких при ДН I типа) или рес­ пираторный ацидоз вследствие задержки С 0 2 в организме (гиповентиляция легких п р и ДН II т и п а ) . О с т р а я дыхательная н е д о с т а т о ч н о с т ь практически всегда сопровождается выраженным нарушением функций сердечно-сосудистой системы, поэтому острая форма ОДН носит назва­ ние асфиксии, что в переводе с греческого означает «без пульса». В клинической практике ОДН нередко развивается в случаях уже су­ ществующей ДН — так называемая «ОДН на фоне хронической дыхатель­ ной недостаточности», Среди факторов, провоцирующих обострение ДН, ведущая роль отводится респираторным инфекциям, тромбоэмболии легочной артерии, неконтролируемому назначению кислорода и некото­ рых лекарственных средств (седативные, диуретики). При хронической ДН (ХДН) нарушение газового состава крови раз­ вивается постепенно, в течение нескольких дней, месяцев или лет. При этой форме ДН происходит активация компенсаторных механизмов, нор­ мализующих КОБ и улучшающих доставку кислорода к тканям, в частно­ сти изменение частоты и глубины дыхания, мобилизация почечных меха­ н и з м о в р е г у л я ц и и КОБ, у с к о р е н и е п е р и ф е р и ч е с к о г о к р о в о т о к а (тахикардия, увеличение сердечного выброса) и уровня гемоглобина кро­ ви (вторичная полицитемия), изменение диссоциации оксигемоглобина. Недостаточность компенсаторных механизмов при ДН ведет к раз­ витию тканевой (гипоксемической) гипоксии, наиболее чувствительны­ ми к которой являются клетки коры головного мозга и миокарда.

18.2. Оценка функций внешнего дыхания придыхательной недостаточности Исследование функций внешнего дыхания (ФВД) наряду с изучени­ ем газового состава артериальной крови дает возможность объективно оценить тяжесть, а иногда и характер патологического процесса, лежа­ щего в основе развития дыхательной недостаточности. Использование рутинных методов позволяет получить информацию о величине легочных объемов и емкостей, объемной скорости воздушных потоков и состоя­ нии «диффузионной способности легких». Легочные объемы и емкости1. При изучении легочных объемов и емкостей наиболее важной является оценка следующих показателей (их нормальные значения обычно находятся в пределах 80—120 % от долж­ ных величин): • общая емкость легких — TLC (от англ. total lung capacity) — объем воздуха в легких после завершения максимально глубокого вдоха. Показатели даны в английской транскрипции в связи с широким использова­ нием импортной аппаратуры.

429

•

•

ВеличинаTLC определяется в основном силой инспираторных мышц, расширяющих грудную клетку, и противодействующей ей эластичес­ кой отдачей респираторной системы (преимущественно легких), остаточный объем легких — RV (от англ. residual volume) — объем воздуха в легких после максимально глубокого выдоха. Его величи­ на определяется силой экспираторных мышц, сжимающих грудную клетку, и противодействующей ей эластической отдачей респира­ торной системы (преимущественно грудной клетки), расправляю­ щей легкие в этой позиции, ау лицпожилого возраста и при заболе­ ваниях нижних дыхательных путей — также преждевременным (ранним) экспираторным закрытием мелких дыхательных путей,"

жизненная емкость легких — VC (от англ. vital capacity) — объем вы­ дыхаемого воздуха от уровня TLC до уровня RV; • функциональная остаточная емкость легких — FRC (от англ. functional residual capacity) — объем воздуха в легких, находящихся в состоя­ нии покоя, т.е при завершении спокойного выдоха. В состоянии по­ коя эластическая отдача легочной ткани полностью уравновешива­ ется эластической отдачей грудной клетки. Жизненная емкость легких (VC) может быть измерена с помощью обычного спирометра: пациент полностью выдыхает воздух после мак­ симально глубокого вдоха. В связи с тем что другие объемы и емкости (TLC, RV и FRC) включают е^себя часть воздуха, остающуюся в легочной ткани даже после максимально глубокого выдоха, то для их оценки ис­ пользуются более сложные методы, в частности: 1) метод разведения гелия, при котором исследуемый вдыхает опре­ деленный объем воздуха, содержащего известную концентрацию инертного газа (чаще гелия). Степень уменьшения концентрации этого газа в выдыхаемом воздухе при этом отражает величину внутрилегочного объема воздуха; 2) метод общей плетизмографии тела, при котором пациент внутри специальной воздухонепроницаемой камеры известного объема вы­ полняет глубокие дыхательные движения, приводящие к сдавлению и разрежению воздуха внутри камеры и грудной клетки. Измерение колебания давлений и объемов позволяет, согласно закону БойляМариотта, рассчитать величину объема воздуха, находящегося в легких, равного величине FRC. Первый метод обычно используют более широко. Однако в том слу­ чае, когда у пациента имеются замкнутые внутрилегочные полости (на­ пример, буллы), воздух которых не контактируете воздухоносными путя­ ми и, следовательно, не может принять участия в разведении гелия, предпочтение отдают методу общей плетизмографии тела. Скорость воздушных потоков. Измерение скорости воздушных по­ токов, как правило, производят при выполнении маневра форсированно­ го выдоха, т.е. выдоха с максимально возможной силой и скоростью от уровня TLC до RV 430

Объем воздуха, полностью выдыхаемый во время этого маневра называется форсированной жизненной емкостью легких (FVC — от англ. forced vital capacity), а объем воздуха, выдыхаемый в первую секунду вы­ доха, ~ объемом форсированного выдоха за 1 с (FEV1 — от англ. forced expiratory volume in 1 second). Для оценки скорости воздушных потоков обычно исследуют отношение этих двух показателей (FEVyFVC), которое снижается при наличии бронхиальной обструкции и замедлении объем­ ной скорости выдоха (в норме это отношение должно быть не ниже 95 % должных величин). Другим параметром скорости воздушных потоков является показа­ тель объемной скорости воздушного легких между 25 % и 75 % форсиро­ ванной жизненной емкости выдоха (FEF — от англ. forced expiratory flow between 25 and 75 % of FVC). Он является несколько более чувстви­ тельным при оценке степени бронхиальной обструкции, чем отношение FEV/FVC. Диффузионная способность легких. Диффузионная способность легких отражает скорость переноса газа из альвеол в капиллярное русло легких в зависимости от парциального напряжения (давления) газа по обе стороны альвеолярно-капиллярной мембраны. Для оценки диффузной способности легких исследуется отношение скорости прохождения СО через альвеолянрно-капиллярную мембрану к градиенту альвеолярнокапиллярного напряжения этого газа. Определение разницы концентра­ ций СО в выдыхаемом и вдыхаемом воздухе позволяет рассчитать ско­ рость его поглощения, а альвеолярную концентрацию СО рассчитывают на основании определения его концентрации в выдыхаемом воздухе в кон­ це выдоха (величиной концентрации СО в плазме легочных капилляров обычно пренебрегают). Оксид углерода сравнительно быстро и легко связывается гемоглобином крови (в 210 раз активнее, чем кислород), по­ этому при вдыхании его перенос из альвеол в легочные капилляры будет определяться не только его движением через альвеолярно-капиллярную мембрану, но и уровнем гемоглобина крови. Считается, что диффузионная способность легких лишь частично определяется физическими свойствами альвеолярно-капиллярной мем­ браны. В большей степени она зависит от количества функционирующих альвеолярно-капиллярных единиц, т.е. площади газообмена, а также объема крови (гемоглобина) в легочных капиллярах, связывающего ок­ сид углерода. В связи с тем что диффузионная способность легких сни­ жается при анемии (вследствие уменьшения количества гемоглобина, связывающего оксид углерода), полученные показатели обязательно дол­ жны корригироваться относительно уровня гемоглобина крови пациента. Диффузионная способность легких снижается при патологических процессах, ведущих к уменьшению общей площади газообмена и/или объема крови в капиллярном русле легких, например при эмфиземе лег­ ких, интерстициальных заболеваниях легких, а также патологии легочных сосудов. При болезнях дыхательных путей, без вовлечения паренхимы 431

легких (например, при бронхиальной астме, хроническом бронхите), диф­ фузионная способность легких, как правило, не изменяется. При анализе изменений показателей ФВД выделяется два основ­ ных варианта (или их комбинация): обструктивный вариант, характеризу­ ющийся снижением скорости воздушных потоков за счет обструкции ды­ хательных п у т е й , и р е с т р и к т и в н ы й в а р и а н т , х а р а к т е р и з у ю щ и й с я ограничением легочных объемов. При обструктивном варианте (от лат. obstructio — преграда, по­ меха) нарушений ФВД (например, при бронхиальной астме, хроническом бронхите или эмфиземе легких) отмечается снижение показателей объем­ ной скорости выдоха, в частности отношения FEV/FVC и FEF 25 _ 75 . При этом возможно увеличение остаточного объема легких (RV) и отношения RV/ TLC (более 33 %) вследствие раннего экспираторного закрытия (коллап­ са) дыхательных путей. Увеличение показателей TLC и FRC, наблюдае­ мое при гипервоздушности легочной ткани, также нередко регистриру­ ется при нарушении ФВД по обструктивному варианту. Диффузионная способность легких обычно снижается лишь при уменьшении общей пло­ щади газообмена, что характерно в основном для эмфиземы легких. Основным признаком нарушений ФВД по рестриктивному варианту (от лат. «restrictio» — ограничение) ФВД является уменьшение легочных объемов и емкостей, главным образом TLC и VC, при сохранении показа­ телей FEV/FVC и FEF25__75, Однако при некоторых формах рестриктивных нарушений и выраженном ограничении легочных объемов возможно не­ которое снижение показателя FEF 25 _ 75 вследствие уменьшения объема воздуха, необходимого для генерации высоких скоростей воздушного потока. Различные формы поражения паренхимы легких и грудной клетки, а также нервно-мышечная патология проявляются р е с т р и к т и в н ы м вариантом нарушения ФВД. Особенности каждой из этих групп патологии облегчают определе­ ние причин дыхательной недостаточности при обнаружении рестриктив­ ных изменений ФВД. Например, снижение диффузионной способности чаще отмечается при интерстициальных заболеваниях легких, а высокие значения RV могут отмечаться при слабости дыхательной мускулатуры или выраженных аномалиях (деформациях) грудной клетки.

18.3. Патофизиологические варианты дыхательной недостаточности Дыхательная недостаточность может развиваться при нарушении функции любого звена аппарата внешнего дыхания и, следовательно, быть следствием поражения центральной нервной системы (ЦНС), нервномышечной патологии, деформаций грудной клетки (патологии «легочно­ го каркаса»), заболеваний дыхательных путей или собственно паренхи­ мы легких. 432

18.3.1. Центрогенная дыхательная недостаточность Дыхательная недостаточность может быть следствием различных нарушений центральной регуляции дыхания. В норме регуляция дыхания осуществляется сложной системой ре­ цепторов, обеспечивающих нейрохимическую (по отклонению газового состава артериальной крови) и нейромеханическую (по возбуждению механорецепторов) активацию дыхательного центра (ДЦ), расположен­ ного в продолговатом мозге. В нее входят центральные хеморецепторы продолговатого мозга, реагирующие на уровень р С 0 2 и [Н + ] — спинномоз­ говой жидкости (гиперкапния), периферические хеморецепторы каротидных и аортальных телец, реагирующие на уровень оксигенации артери­ альной крови (на гипоксемию), рецепторы растяжения и иритантные рецепторы дыхательных путей, юкстакапиллярные или и-рецепторы ле­ гочного интерстиция, а также проприорецепторы дыхательных мышц. Кроме того, в осуществлении нормального (координированного) дыха­ ния, особенно во время разговора, еды или плавания, важную роль игра­ ет связь ДЦ с определенными зонами коры и варолиевого моста (моста мозга). В ответ на поступающую афферентную импульсацию ДЦ модулиру­ ет нервный импульс к мотонейронам дыхательных мышц — центральную респираторную посылку (ЦРП), или нейрореспираторный драйв (от англ. йпуе — побуждение, стимул), определяя основные варианты дыхания, в частности его ритмичность, частоту, глубину, длительность фаз вдоха и выдоха, распределение скорости потока воздуха внутри фаз. При повышении порога возбудимости ДЦ (например, под воздей­ ствием седативных препаратов), органических повреждениях ДЦ (трав­ ма, опухоли головного мозга и т.д.), а также при нарушениях афферент­ ной и м п у л ь с а ц и и ( н а п р и м е р , п е р е р а з д р а ж е н и и и-рецепторов при интерстициальном отеке легких) отмечается искажение ЦРП с развити­ ем общей гипер- или гиповентиляции легких, а также нарушений ритма дыхания (дыхательные дисритмии). Наиболее характерное проявление центрогеннрй ДН — гиповентиляция легких, характеризующаяся снижением альвеолярной вентиляции легких, не соответствующим продукции углекислого газа. В основе раз­ вития гиповентиляции лежат перенесенные заболевания ЦНС (например, энцефалит), хотя часто ее конкретную причину установить не удается. В этом случае говорят о идиопатических гиповентиляционных синдромах, которые обычно классифицируют в зависимости от массы тела пациен­ тов и времени возникновения их в течение суток. Дневную гиповентиляцию легких у больных ожирением называют гиповентиляционным синдромом тучных, или синдромом Пиквика, анало­ гичную патологию у худых — первичной альвеолярной гиповентиляцией. Синдромы ночного апноэ-гипопноэ характеризуются периодичес­ ким возникновением эпизодов остановки (апноэ) или поверхностного дыхания во время сна (с частотой свыше 10 эпизодов в час и продолжи433

т е л ь н о с т ы о б о л е е 10 с к а ж д ы й ) . Р а з л и ч а ю т д в а о с н о в н ы х в а р и а н т а э т о г о с и н д р о м а — ц е н т р а л ь н о г о и о б с т р у к т и в н о г о г е н е з а . С ч и т а е т с я , что при ц е н т р а л ь н о м н о ч н о м а п н о э п е р и о д и ч е с к и п р е к р а щ а е т с я ЦРП к д ы х а т е л ь ­ ным м ы ш ц а м , а при о б с т р у к т и в н о м варианте ДЦ, посылая импульс на м ы ш ц ы в д о х а , п р е д в а р и т е л ь н о (т.е. в п е р в ы е 200 мс в д о х а ) не т о н и з и р у ­ ет или недостаточно тонизирует мышцы глотки (главным о б р а з о м ш т . д е п ю д ^ э з и э ) , о б е с п е ч и в а ю щ и е п р о х о д и м о с т ь в е р х н и х д ы х а т е л ь н ы х пу­ т е й . П е р и о д ы а п н о э о б ы ч н о ведут к ч а с т ы м н о ч н ы м п р о б у ж д е н и я м ( ф р а г ­ ментация сна), временно восстанавливающим нормальную ритмическую а к т и в н о с т ь д ы х а т е л ь н о г о ц е н т р а , что я в л я е т с я п о в о д о м д л я о б р а щ е н и я за медицинской помощью по поводу выраженной дневной сонливости и/ или г р о м к о г о н о ч н о г о х р а п а . В е н т и л я ц и я л е г к и х — е д и н с т в е н н а я ф у н к ц и я , к о т о р а я н а х о д и т с я под непроизвольным и произвольным контролем, поэтому при центрогенной Д Н в о з м о ж н ы и з о л и р о в а н н ы е н а р у ш е н и я д ы х а т е л ь н о г о а в т о м а т и з м а или произвольного контроля дыхания. Это наблюдается, н а п р и м е р , при син­ д р о м е « п р о к л я т и я У н д и н ы » , п р и к о т о р о м н а р у ш а е т с я а в т о м а т и ч е с к и й кон­ троль за дыханием. Название этого синдрома связано с древней леген­ д о й о нимфе У н д и н е , в о з л ю б л е н н ы й к о т о р о й за с в о ю н е в е р н о с т ь был проклят м о р с к и м царем Нептуном, в результате чего оказался с п о с о б ­ н ы м д ы ш а т ь л и ш ь д о тех п о р , п о к а п о м н и л о б э т о м . К о с н о в н ы м д ы х а т е л ь н ы м д и с р и т м и я м о т н о с я т с я апнейстическое дыхание ( х а р а к т е р и з у ю щ е е с я у д л и н е н н ы м с у д о р о ж н ы м в д о х о м с п о с л е ­ д у ю щ е й з а д е р ж к о й в ы д о х а ) , в о з н и к а ю щ е е , как п р а в и л о , п р и и н ф а р к т е м о с т а м о з г а ; атаксическое (нерегулярное) дыхание, и л и д ы х а н и е Б и о т а , иногда появляющееся в претерминальном состоянии и обусловленное разобщением различных отделов дыхательного центра в продолговатом мозге. Однако более распространенным вариантом нарушений ритма д ы х а н и я я в л я е т с я дыхание Чейн-Стокса, х а р а к т е р и з у ю щ е е с я п е р и о д и ­ ческим усилением дыхательных движений, после чего следует их ослаб­ ление и п е р и о д апноэ, а затем — возобновлением дыхания. Дыхание Чейн-Стокса нередко наблюдается при застойной сердеч­ ной н е д о с т а т о ч н о с т и , а также при ряде заболеваний ЦНС и легких. Счи­ т а е т с я , что п р и с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и з а м е д л е н и е к р о в о т о к а з а д е р ­ живает реакцию центральных хеморецепторов на изменения газового состава артериальной крови. Непосредственное повреждение дыхатель­ ного центра лежит в основе развития дыхания Чейн-Стокса при заболе­ ваниях Ц Н С . П р и ^ р о н и ч е с к и х з а б о л е в а н и я х л е г к и х д ы х а н и е Ч е й н - С т о к с а о б ы ч н о о б ъ я с н я е т с я с о с т о я н и е м п р и о б р е т е н н о й или в р о ж д е н н о й «гипе­ радаптации» ДЦ к п о в ы ш е н н о м у парциальному напряжению С 0 2 в крови. В этом случае о с н о в н у ю роль в н е й р о х и м и ч е с к о й регуляции дыхания п р и ­ обретает уровень оксигенации артериальной крови (гипоксемический д р а й в ) . В с в я з и с т е м что ч у в с т в и т е л ь н о с т ь ДЦ к у р о в н ю п а р ц и а л ь н о г о н а п р я ж е н и я к и с л о р о д а в к р о в и не я в л я е т с я л и н е й н о - з а в и с и м о й в о т л и ­ чие о т е г о ч у в с т в и т е л ь н о с т и к у р о в н ю р С 0 2 к р о в и , в э т о м с л у ч а е в о з м о ж -

434

ны периодические «вспышки» активности ДЦ, сменяющиеся ее угнетени­ ем (дыхание Чейн-Стокса). Для оценки функционального состояния ДЦ (нейрореспираторного стимула) на практике используются различные методы, в частности на­ грузочные дыхательные тесты (гиперкапническое или гипоксическое те­ стирование), регистрация электронейрограммы диафрагмального нерва, длительный мониторинг дыхания во время сна пациентов (метод полисомнографии) Однако наиболее распространенным методом оценки его функции является измерение величины отрицательного давления в рото­ вой полости в самом начале фазы вдоха (в первые 100 мс) при окклюзии дыхательных путей, т.е. попытке сделать вдох через закрытый клапан, соединенный с манометром (индекс Р 100 ). Этот метод основан на том, что в ответ на ЦРП в первые 100 мс происходит лишь изометрическое сокра­ щение дыхательной мускулатуры, а их сила или слабость в этот момент не отражаются на величине измеряемого окклюзионного давления. Сред­ няя величина индекса Р 1 0 0 у здоровыхлюдей составляет 1,3 см вод.ст. При угнетении дыхательного центра, например вследствие передозировки наркотических анальгетиков, наблюдается выраженное снижение этого показателя. Напротив, при ДН, обусловленной другими причинами, его значения, как правило, увеличиваются. 18.3-2. Н е р в н о - м ы ш е ч н а я д ы х а т е л ь н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь Дыхательная недостаточность может быть следствием нарушения передачи нервного импульса дыхательным мышцам или патологии соб­ ственно дыхательных мышц. При этом, несмотря на адекватную посылку (ЦРП) из дыхательного центра, нарушается способность дыхательных мышц выполнять необхо димую работу по обеспечению дыхания. Условно дисфункцию дыхатель­ ной мускулатуры, ведущую к развитию ДН в этом случае, разделяют нг* слабость и утомление. Под слабостью дыхательной мускулатуры понимают состояние, при котором мышечная сила стойко снижается и практически не восстанав­ ливается в условиях ее относительного «отдыха», например при прове­ дении искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Слабость дыхательной мускулатуры может отмечаться при повреж­ дении передних мотонейронов шейного или грудного отдела спинного мозга (боковой амиотрофический склероз, полиомиелит), заболеваниях периферических нервных стволов (синдром Гийена—Барре), патологии нервно-мышечных синапсов (миастения) или непосредственно заболе­ ваниях мышц (мышечные дистрофии, полимиозит). При некоторых обструктивных заболеваниях легких возможна сла­ бость дыхательной мускулатуры, в частности диафрагмы, вследствие ее невыгодной позиции. В основе невыгодной позиции диафрагмы при об­ структивных заболеваниях легких лежит гипервоздушность ле гочно! п ^>

ни, характеризующаяся увеличением легочных объемов и емкостей (глав­ ным образом FRC). Гипврвоздушность может быть следствием снижения эластической тяги (отдачи) легочной ткани (например, при эмфиземе легких) или удли­ нения времени выдоха (более 6 с) вследствие обструкции бронхов (на­ пример, при приступе бронхиальной астмы). В последнем случае гипер­ воздушность легочной ткани будет отмечаться, как правило, при увеличении частоты дыхания (т.е. при относительном недостатке време­ ни для завершения полного выдоха), а сам этот феномен носит название динамической

гипервоздушности

легких.

Неблагоприятное влияние гипервоздушности на диафрагму как ос­ новного генератора движущего давления в дыхательных путях заключа­ ется в том, что, во-первых, при гипервоздушности легких происходит уко­ рочение длины мышц диафрагмы, в результате чего уменьшается сила их сокращения (закон Старлинга). Во-вторых, гипервоздушность значитель­ но изменяет геометрию диафрагмы, в частности, ведет к ее уплощению и, следовательно, увеличению радиуса ее кривизны, При этом, согласно закону Лапласа (Pdl = 2Tdj/Rdl) при том же мышечном напряжении, разви­ ваемом диафрагмой (Td(), при увеличении ее радиуса (Rdi), величина трансдиафрагмального давления (Pdl), необходимого для возникновения воздушного потока в дыхательных путях, будет уменьшаться. В-третьих, при гипервоздушности легких практически исчезает зона аппозиции, или та часть диафрагмы, которая прилежит к внутренней поверхности груд­ ной клетки и играет важную роль в расширении ее нижних отделов при дыхании. Утомление дыхательных мышц — это состояние, при котором сниже­ ние силы и скорости сокращения дыхательных мышц развивается в ре­ зультате их чрезмерной работы, т.е. дисбаланса между потребностью дыхательной мускулатуры в энергии (кислороде) и ее доставкой. Работа дыхательных мышц (диафрагмы) обычно возрастает при патологии лег­ ких или грудной стенки, а доставка энергии к ним может снижаться при снижении сердечного выброса, развитии анемии или стойкой гипоксемии, Утомление в отличие от слабости — процесс обратимый, при нем возможно восстановление функции дыхательных мышц в условиях их относительного «отдыха», например при проведении ИВЛ, а также кор­ рекции сопутствующих нарушений (например, анемии) или же под влия­ нием ряда лекарственных препаратов, напримертеофиллина или креатинфосфата. Основной детерминантой утомления являются давление, развива­ емое во время спокойного вдоха (Ptidal)2, и его отношение к максималь­ ному инспираторному давлению (MIP — от англ, maximal inspiratory pressure). Отношение Ptidal/MIP отражает баланс между дыхательной на­ грузкой и силой, или силовым резервом, способным эту нагрузку преодо­ леть. Следует отметить, что отношение Ptidal/MIP может быть увеличено Ptidai — (англ.) давление вдоха при спокойном дыхании. 436

двумя путями: увеличением показателя Ptidal, что обычно происходит при заболеваниях дыхательных путей и грудной клетки, или снижением MIP при слабости дыхательных мышц. При спокойном дыхании в норме отно­ шение Ptidal/MIP приблизительно равно 0,05. Когда же это величина это­ го отношения превышает пороговый уровень, равный приблизительно 0,4, то дыхательная мускулатура характеризуется состоянием утомления. При этом явное утомление, определяемое как неспособность мышц (диаф­ рагмы) выполнять заданную нагрузку или создавать необходимый уровеньтрансдиафрагмального давления, развивается не сразу, а через не­ который промежуток времени. Например, если отношение Ptidal/MIP равно 0,4, с момента развития состояния утомления до явного утомления проходит около 90 мин, а при значении показателя 0,6 для этого требует­ ся всего лишь 15 мин. Способность длительно поддерживать вентиляцию зависит также и от времени сокращения дыхательных мышц во время каждого дыхатель­ ного цикла (T/Ttot), поэтому в качестве показателя выносливости диаф­ рагмы при резистивных нагрузках был также предложен индекс напряже­ ние — время (ТП — от англ. tention-tfme index): T T , S = P

d/Pdimw

> < T

Atot'

где Pd/Pd(max — отношение трансдиафрагмальиого давления при спокой­ ном дыхании к максимальному трансдиафрагмальному давлению. Для измерения трансдиафрагмального давления используют спе­ циальный пищеводный катетер с двумя резиновыми баллонами, один из которых помещают в желудок, а другой — в пищевод. Разница давления между ними характеризует величину развиваемого трансдиафрагмаль­ ного давления (Pd)). Оценка максимальной функции диафрагмы (Pdimax) может быть проведена аналогичным способом с помощью маневра Мюл­ лера, заключающегося в попытке сделать максимальный вдох с закрыты­ ми ртом и носом. Экспериментальным путем было установлено, что утом­ ление дыхательных мышцу человека развивается при величине TTI > 0,15. Для выявления состояния утомления предложен также более про­ стой и удобный индекс «напряжение — время» дыхательной мускулатуры (TTmug), не требующий, в частности, проведения зондирования пищевода и желудка: T T m u 8 - Ptidal/MIP х T,/Ttot. При величине показателя более 0,33 происходит быстрое развитие утомления дыхательной мускулатуры. Утомление дыхательной мускулатуры патогенетически тесно связа­ но с понятием «работа дыхания».

Работа дыхания по осуществлению вдоха, представляет собой ин­ тегральную характеристику механических свойств респираторной систе­ мы (комплекса легкие — грудная клетка) и равна произведению величин прилагаемого (движущего) давления (Ptidal) и соответствующего дыха­ тельного объема (Vt): WB * Ptidal х\/т(кгм). 437

Суммарная величина работы дыхания (\Л/, где \Л/ = \Л/Ь х Т, где f — час­ тота дыхания в 1 мин) при минутном объеме дыхания около 10 л/мин со­ ставляет в среднем 0,2—0,3 кгм/мин. При возникновении инспираторного потока движущее давление (РИс!а1) преодолевает: • эластическое сопротивление респираторной системы; • резистивное (аэродинамическое или фрикционное) сопротивление дыхательных путей; • иннерционное сопротивление респираторной системы, которым обычно пренебрегают. Следовательно, инспираторная работа дыхательных мышц может возрастать за счет эластического или резистивного компонента. При заболеваниях рестриктивного типа работа дыхания возрастает вследствие снижения объемной растяжимости или податливости (С н з ) респираторной системы (характеристики обратной ее эластичности), ха­ рактеризующей изменение легочного объема на единицу внутрилегочного(альвеолярного)давления: Взаимоотношение кривых давление — объем респираторной сис­ темы в статических условиях, т.е. ее податливости, показаны на рис. 18.2, А. На оси абсцисс — давление эластической отдачи респираторной системы, измеренное в о т с у т с т в и е потока воз­ духа, т.е. во время инспираторной паузы. Наклон кривой характеризует статическую податли­ вость респираторной сис­ темы. В норме изменение внутрилегочного давле­ ния на 10 см в о д . с т . сопровождается измене­ нием легочного объема на 1 л, и величина С н з с о с ­ тавляет 0,1 л/см вод.ст. Следовательно, для вды­ хания о б ъ е м а , р а в н о г о 1 л, усилие дыхательных Рис. 18.2. Работа дыхания при рестриктивных (А) и обструктивных (Б) нарушениях вентиляции [Ъапкеп Р , 1982]

438

мышц п а ц и е н т а д о л ж н о п р е о д о л е т ь д а в л е н и е э л а с т и ч е с к о й о т д а ч и р е с ­ пираторной с и с т е м ы 10 см вод.ст. При снижении податливости респираторной системы изменение альвеолярного давления на 10 см вод.ст. приведет к и з м е н е н и ю объема легких, р а в н о м у в с е г о л и ш ь 0,5 л , что б у д е т с о о т в е т с т в о в а т ь в е л и ч и н е C R S 0,05 л / с м в о д . с т . В р е з у л ь т а т е д ы х а т е л ь н ы е м ы ш ц ы д л я о б е с п е ч е н и я п р е ­ жнего у р о в н я а л ь в е о л я р н о й в е н т и л я ц и и д о л ж н ы б у д у т г е н е р и р о в а т ь з н а ­ чительно б о л ь ш е е д а в л е н и е и л и р а б о т а т ь с б о л ь ш е й ч а с т о т о й ( р и с . 1 8 . 2 ) . Снижение податливости респираторной системы увеличивает эла­ стическую работу дыхания (рис. 18.2, А, т е м н ы й треугольник отражает эластическую работу при дыхательном объеме 1 л и нормальной величи­ не податливости р е с п и р а т о р н о й с и с т е м ы , а светлый треугольник о т р а ­ жает п о в ы ш е н и е э л а с т и ч е с к о й р а б о т ы д ы х а н и я п р и т о м ж е д ы х а т е л ь н о м объеме, н о м е н ь ш е й п о д а т л и в о с т и р е с п и р а т о р н о й с и с т е м ы ) . При заболеваниях по обструктивному варианту работа дыхания уве­ л и ч и в а е т с я за с ч е т п о в ы ш е н и я резистивного сопротивления воздушно­ му потоку ( R A J , х а р а к т е р и з у ю щ е г о и з м е н е н и е д а в л е н и я по х о д у д ы х а т е л ь ­ ных п у т е й ( т р а н с б р о н х и а л ь н о г о д а в л е н и я ) н а е д и н и ц у о б ъ е м н о й с к о р о с т и воздушного потока: R d w = ЛР/V ( с м в о д . с т / л / с ) . Если н о р м а л ь н о е с о п р о т и в л е н и е дыхательных путей у взрослых обычно н е п р е в ы ш а е т 1 5 с м в о д . с т / л / с , т о п р и о б с т р у к т и в н о й п а т о л о г и и легких о н о з н а ч и т е л ь н о в о з р а с т а е т . Н а п р и м е р , в о в р е м я т я ж е л о г о п р и ­ ступа б р о н х и а л ь н о й а с т м ы с о п р о т и в л е н и е д ы х а т е л ь н ы х п у т е й м о ж е т у в е ­ л и ч и в а т ь с я в 20 р а з . В р е з у л ь т а т е в о з р а с т а е т р е з и с т и в н ы й к о м п о н е н т работы д ы х а н и я , что о т р а ж е н о на н и ж н е й части р и с . 18.2, Б ( з а ш т р и ­ хованный с е к т о р ) , г д е , к р о м е с т а т и ч е с к о й к р и в о й д а в л е н и е — о б ъ е м п о ­ казаны д и н а м и ч е с к и е к р и в ы е д л я д ы х а т е л ь н о г о о б ъ е м а 1 л п р и н о р м а л ь ­ ном и п о в ы ш е н н о м с о п р о т и в л е н и и в о з д у ш н о м у п о т о к у . При выраженном сопротивлении дыхательных путей работа дыхания может в о з р а с т а т ь д о п о л н и т е л ь н о з а счет п о я в л е н и я а к т и в н о г о в ы д о х а , ко­ торый в н о р м е о с у щ е с т в л я е т с я п а с с и в н о , и л и в р е з у л ь т а т е в о з н и к н о в е ­ ния внутреннего положительного давления в конце выдоха (PEEP — от англ. positive e n d - e x p i r a t o r y p r e s s u r e ) . PEEP п р е д с т а в л я е т с о б о й д а в л е ­ ние э л а с т и ч е с к о й о т д а ч и р е с п и р а т о р н о й с и с т е м ы в с л е д с т в и е н е п о л н о г о выдоха ( н а п р и м е р , п р и в ы с о к о й ч а с т о т е д ы х а н и я ) , т.е. в у с л о в и я х д и н а ­ м и ч е с к о й г и п е р в о з д у ш н о с т и л е г к и х . PEEP в е д е т к з н а ч и т е л ь н о м у у в е л и ­ чению н а г р у з к и на р е с п и р а т о р н ы й а п п а р а т , так как в э т о м с л у ч а е н а ч а л о сокращения дыхательных м ы ш ц не совпадает с появлением и н с п и р а т о р ного п о т о к а . И н с п и р а т о р н ы й п о т о к в о з н и к а е т т о л ь к о т о г д а , к о г д а д а в л е ­ ние, р а з в и в а е м о е и н с п и р а т о р н ы м и м ы ш ц а м и , п р е в ы с и т у р о в е н ь PEEP. В целом нервно-мышечная дыхательная недостаточность характе­ ризуется рестриктивным вариантом нарушения ФВД. Дополнительным фактором развития р е с т р и к т и в н ы х н а р у ш е н и й Ф В Д п р и э т о м служит

439

снижение податливости респираторной системы за счет формирования множественных ателектазов легочной ткани, Общую силу дыхательных мышц можно оценить, измеряя макси­ мальное давление в дыхательных путях на вдохе — максимальное инспираторное давление (MIP — от англ, maximal inspiratory pressure). В ходе исследования пациент делает форсированный вдох через закрытый мун­ дштук, соединенный с датчиком давления. Силу диафрагмы можно оценить изолированно по величине разви­ ваемого ею трансдиафрагмального давления. Показателями утомления диафрагмы будут также снижение скорости релаксации (расслабления) диафрагмы при ее злектростимуляции или же изменение частотного спек­ тра ее электромиограммы. Клинически при этом отмечаются участие в дыхании вспомогательной мускулатуры (например, груди^оключичнососцевидной мышцы), тахипноэ, тахикардия, периодическое или затруд­ ненное дыхание (гаспинг), а также парадоксальные движения брюшной стенки. Последний феномен характеризуется втяжением передней брюш­ ной стенки на вдохе, что обусловлено передачей отрицательного внутриплеврального давления через «дряблую» мышцу диафрагмы на брюшную полость.

18.3.3. «Каркасная» дыхательная недостаточность Основной механизм развития ДН при заболеваниях этой группы свя­ зан с уменьшением податливости грудной клетки (легочного каркаса). При этом дыхательные мышцы оказываются не в состоянии обеспечить пол­ ноценные экскурсии грудной клетки и соответственно легочной ткани. Ограничение податливости грудной клетки может отмечаться при выраженном кифосколиозе и других аномалиях позвоночного столба или ребер, анкилозирующем спондилите (воспалительном заболевании меж­ позвоночных и реберно-позвоночных суставов), ожирении (при увеличе­ нии массы тела более 130 кг), а также в результате некоторых хирурги­ ческих вмешательств (торакопластика) или травматических повреждений грудной клетки. При окончатом переломе ребер по нескольким линиям вероятность развития ДН особенно велика, поскольку при этом во время вдоха поврежденный участок грудной клетки обычно совершает парадок­ сальное движение внутрь (флотирующая грудная клетка). Выраженный фиброз (заболевания плевры), скопление воздуха, жидкости в плевральных полостях, также могут приводить к развитию ДН. Податливость грудной клетки можеттакже уменьшаться при ограничении подвижности диафрагмы, обусловленной патологией брюшной полости (напряженный асцит, массивные опухоли, значительные увеличения пе­ чени и селезенки и т.д.). Изменения функциональных показателей при этом характеризуют­ ся рестриктивным вариантом нарушения легочной вентиляции. Например, при выраженном кифосколиозе будет отмечаться снижение показателей TLC, VC и FRC.

440

18.3.4. Механизмы дыхательной недостаточности при патологии дыхательных путей Развитие ДН при заболеваниях дыхательных путей обусловлено по­ вышением резистивного сопротивления воздушному потоку (Р^). При этом нарушается вентиляция пораженных участков легкого, увеличива­ ется резистивная работа дыхания, а утомление и слабость дыхательных мышц могут быть результатом неустранимой обструкции ДП. В связи с тем что сопротивление дыхательных путей (согласно зако­ ну Пуазейля) изменяется обратно пропорционально четвертой степени радиуса их просвета, даже небольшое сужение дыхательных путей мо­ жет значительно увеличить их сопротивление и, следовательно, работу дыхания в целом. Особенно это касается патологии верхних дыхательных путвй (расположенных выше бифуркации трахеи), на долю которых в нор­ ме приходится до 80 % сопротивления. Например, при сужении просвета трахеи новорожденного с 6 до 4 мм общее сопротивление дыхательных путей возрастает почти на 500 %. Если дыхательные пути в месте сужения ригидны, воздушный поток уменьшается в равной степени как на вдохе, так и на выдохе. Такой вари­ ант обструкции носит название фиксированной. Если же просвет дыха­ тельных путей меняется во время дыхательного цикла, то воздушный по­ ток будет возрастать в одну и уменьшаться — в другую фазу дыхания. В этом случае обструкция дыхательных путей называется вариабельной. При патологии внутригрудных дыхательных путей положительное плевральное давление на выдохе будет уменьшать, а на вдохе — отри­ цательное внутри плевральное давление —- увеличивать их просвет (рис. 18.3). При патологии внегрудных дыхательных путей на вдохе отрицатель­ ное давление, создаваемое в дыхательных путях, будет ниже окружаю­ щего (атмосферного) давления, что приведет к их сужению. Напротив, на

Рис. 18.3. Влияние фаз дыхания на степень обструкции дыхательных путей, А — вариабельная внегрудная обструкция; Б — вариабельная внутригрудная обструкция.

441

Рис. 18.4. Основные механизмы обструкции дыхательных путей. А — внутрипросветная обструкция; Б — спазм бронхов; В — перибронхиальная обструкция.

выдохе вследствие положительного давления, создаваемого в дыхатель­ ных путях, их просвет увеличится и степень обструкции уменьшится. Повышение сопротивления дыхательных путей (или обструктивный вариант нарушения функций внешнего дыхания) может быть обусловле­ но различными механизмами. Скопление большого количества секрета с измененными реологи­ ческими свойствами (мокроты) в просвете бронхов — нередкая причина обструкции при хронических воспалительных процессах в бронхах (хро­ ническом бронхите). Уменьшение просвета бронхов может быть также вызвано аслирацией инородных тел, а также экзофитно растущими опу­ холями трахеи и бронхов. В основе избыточного образования мокроты (гиперкринии) при хро­ ническом бронхите лежит перестройка слизеобразующего аппарата брон­ хиального дерева (бокаловидных клеток и слизистых желез), вызываемая загрязнением окружающего воздуха или чаще курением. Кроме того, об­ разование большого количества мокроты нарушает эффективность ра­ боты реснитчатого эпителия трахеи и бронхов (мукоцилиарного эскала­ тора), в норме эвакуирующего слизь из дыхательных путей со скоростью 6—20 мм/мин. При этом основным механизмом очистки дыхательных пу­ тей становится кашель. Иногда избыточная задержка секрета вдыхательных путях является следствием нарушений, связанных с генетически обусловленной патоло­ гией, например при синдроме неподвижных ресничек (синдроме Картагенера) или легочном муковисцидозе (кистозном фиброзе). При синдро­ ме неподвижных ресничек различные генетические нарушения структуры (описано более 2 0 ) и функции реснитчатого аппарата эпителиальных кле­ ток организма (например, отсутствие в структуре ресничек нитей особо­ го белка динеина при синдроме Картагенера) ведут не только к наруше­ нию мукоцилиарного транспорта, но и к частому развитию хронического синусита, образованию бронхоэктазов, бесплодию и обратному распо­ ложению внутренних органов (situs inversus). При муковисцидозе к избыточному скоплению вязкой мокроты в дыхательных путях приводит нарушение процессов гидратации (разжи442

жения) б р о н х и а л ь н о г о с е к р е т а в с в я з и с г е н е т и ч е с к и м д е ф е к т о м (их о п и ­ сано б о л е е 200) о с о б о г о т р а н с п о р т н о г о б е л к а — т р а н с м е м б р а н н о г о р е ­ гулятора м у к о в и с ц и д о з а (CFTR — от а н г л . c y s t i c f i b r o s i s t r a n s m e m b r a n e regulator), к о т о р ы й о б е с п е ч и в а е т т р а н с п о р т и о н о в х л о р а ч е р е з а п и к а л ь ­ ную ч а с т ь м е м б р а н ы э п и т е л и а л ь н ы х клеток б р о н х о в . В с л е д с т в и е э т о г о дефекта а н и о н ы х л о р а з а д е р ж и в а ю т с я в клетках, у с и л и в а ю т а б с о р б ц и ю катионов н а т р и я и в о д ы , « в ы с у ш и в а я » с л и з ь , п р о д у ц и р у е м у ю в с е м и э к зокринными железами организма.

Повышение

тонуса

гладкой

мускулатуры — бронхоспазм

является

основой о б с т р у к ц и й дыхательных путей при б р о н х и а л ь н о й астме, возни­ кающей в о т в е т на в о з д е й с т в и е а л л е р г е н о в . Б р о н х о к о н с т р и к ц и и , и н д у ­ цированной в ы д е л е н и е м е д и а т о р о в ( г и с т а м и н , л е й к о т р и е н ы ) , с о п у т с т в у е т также о т е к с л и з и с т о й б р о н х о в , с в я з а н н ы й с п р и в л е ч е н и е м клеток, с п о ­ собствующих воспалительной реакции.

Утолщение и фиброзные

изменения

бронхов,

наблюдаемые

при

многолетных в о с п а л и т е л ь н ы х п р о ц е с с а х в б р о н х а х и л и д л и т е л ь н о и ч а с т о рецидивирующих бронхоспастических реакциях, также могут о б у с л о в и т ь обструкцию дыхательных путей. Перибронхиальная обструкция д ы х а т е л ь н ы х п у т е й м о ж е т б ы т ь л о ­ кализованной, н а п р и м е р п р и с д а в л е н и и д ы х а т е л ь н ы х п у т е й и з в н е у в е л и ­ ченным л и м ф а т и ч е с к и м у з л о м , о п у х о л ь ю , р а с ш и р е н н ы м с о с у д о м и л и генерализованной. Генерализованная перибронхиальная обструкция д ы ­ хательных п у т е й в о з м о ж н а п р и э м ф и з е м е легких, х а р а к т е р и з у ю щ е й с я д е ­ струкцией и р а с ш и р е н и е м в о з д у ш н ы х п р о с т р а н с т в , р а с п о л о ж е н н ы д и с тальнее т е р м и н а л ь н ы х б р о н х и о л . В о с н о в е е е р а з в и т и я л е ж и т д и с б а л а н с протеазно-антипротеазной системы легочной ткани, при котором умень­ шение а н т и п р о т е а з н о й ( н а п р и м е р , п р и в р о ж д е н н о й н е д о с т а т о ч н о с т и ф е р ­ мента альфа-1 - а н т и т р и п с и н а ) или у в е л и ч е н и е п р о т е а з н о й а к т и в н о с т и ( н а ­ пример, а к т и в а ц и и ф е р м е н т а н е й т р о ф и л ь н о й э л а с т а з ы в р е з у л ь т а т е курения) в е д е т к р а з р у ш е н и ю э л а с т и ч е с к и х в о л о к о н с о е д и н и т е л ь н о т к а н ­ ного о с т о в а л е г к и х . Основной механизм экспираторной обструкции при эмфиземе лег­ ких р а с с м а т р и в а е т с я на модели дыхательной системы, в к о т о р о й л е г к и е представлены э л а с т и ч е с к и м ш а р о м , а д ы х а т е л ь н ы е п у т и — о т к р ы т о й в атмосферу т р у б к о й , с о д е р ж а щ е й к о л л а б и р у е м ы й с е г м е н т П р и э т о м л е г ­ кие и д ы х а т е л ь н ы е п у т и з а к л ю ч е н ы в о б щ у ю к а м е р у — г о у д н у ю клетку

(рис. 18.5). В н о р м е в н е ш н е е д а в л е н и е , о к а з ы в а е м о е на д ы х а т е л ь н ы е п у т и , в большой м е р е б у д е т о п р е д е л я т ь с я п л е в р а л ь н ы м д а в л е н и е м . К о г д а п л е в ­ ральное д а в л е н и е с т а н о в и т с я р е з к о п о л о ж и т е л ь н ы м , н а п р и м е р п р и ф о р ­ сированном в ы д о х е , д ы х а т е л ь н ы е п у т и с д а в л и в а ю т с я и з в н е и т о л ь к о б л а ­ годаря п р о т и в о д е й с т в у ю щ е м у д а в л е н и ю в н у т р и д ы х а т е л ь н ы х п у т е й о н и не с п а д а ю т с я п о л н о с т ь ю . Д в а о с н о в н ы х ф а к т о р а о п р е д е л я ю т уровень

внутреннего

противодействующего давления

в дыхательных

путях:

дав­

ление э л а с т и ч е с к о й о т д а ч и л е г о ч н о й ткани и п л е в р а л ь н о е д а в л е н и е , с д а в ­ ливающие а л ь в е о л ы , п о р о ж д а ю щ и е э к с п и р а т о р н ы й п о т о к .

443

Рис. 18,5. Схематическое изображение легких, демонстрирующее механизм динамической компрессии дыхательных путей. Альвеолярнре давление складывается из двух составляющих — плеврального давления (Ppl = 20 см вод. ст.) и давления эластической отдачи легочной ткани (Р е | - 10 см вод. ст.). EPP (equal pressure point) — точка равного давления.

При возникновении воздушного потока отмечается постепенное падение давления внутри дыхательных путей (закон Бернулли), и по их ходу возникает некая точка (местоположение которой зависит от объема легких), в которой внутреннее давление равно внешнему, т.е. плевраль­ ному давлению (так называемая точка равного давления). При увеличе­ нии силы выдоха и, следовательно, величины плеврального давления последнее в равной стё'пени будет влиять как на альвеолы, так и на дыха­ тельные пути, заключенные внутри грудной клетки. Движущим давлением в этом случае становится разница давления в альвеолах и точке равного давления, т.е. давление эластической отда­ чи легочной ткани. При большем усилии выдоха растущее альвеолярное (движущее) давление будет нивелироваться ростом внешнего давления, сдавливающего дыхательные пути. Следовательно, в норме давление эластической отдачи легких является важнейшей детерминантой экспи­ раторного потока, в то время как плевральное давление, зависящее от экспираторного усилия дыхательных мышц, влияет на него в значительно меньшей степени, по крайней мере в конечной части экспираторного по­ тока, где он практически перестает зависеть от усилия. При эмфиземе легких, вследствие деструкции альвеолярных пере­ городок снижается давление эластической отдачи легочной ткани или ее эластичность, т.е. способность противодействовать растяжению. След­ ствием снижения эластичности является уменьшение движущего давле­ ния, которое способствует «выталкиванию» воздуха из альвеол во время выдоха. Кроме того, снижение эластической отдачи легочной ткани спо­ собствует усилению экспираторного сужения (коллапса) мелких бронхов. В норме легочная паренхима оказывает растягивающее воздействие на дыхательные пути, создавая для них своеобразный внешний каркас. При деструкции межальвеолярных перегородок уменьшается их радиальная 444

1

тракция, поддерживающая просвет дыхательных путей. Во время выдоха положительное плевральное давление легко сдавливает мелкие бронхи» что ведет к их коллапсу и задержке воздуха в легочной ткани с развитием ее гипервоздушности («воздушная ловушка»). Наиболее точным методом оценки бронхиального сопротивления ' является метод плетизмографии тела, при котором одновременно изме­ ряются легочные объемы. При исследовании функции внешнего дыхания выявляется обструктивный тип нарушений со снижением показателей FVC, FEV1f отношения FEVyFVC и MEF 2 5 7 5 . Величина TLC при этом, как правило, остается в пределах нормы, если ни сила инспираторных мышц, ни эластичность легочной ткани не изменяются. Величина FRC, определяющаяся взаимодействием эласти­ ческой отдачи легких и грудной клетки, также обычно не меняется, хотя при увеличении частоты дыхания и, следовательно, недостатке времени для осуществления полного выдоха респираторная система не успевает достигнуть состояния покоя (равновесия) и FRC может увеличиваться. При заболеваниях мелких бронхов величина RV, как правило, возрастает вследствие раннего экспираторного закрытия дыхательных путей. 18.3.5. П а р е н х и м а т о з н а я д ы х а т е л ь н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь Ее причиной Moryf быть: • уменьшение объема легочной ткани; • сокращение числа функционирующих альвеол; • снижение объемной растяжимости (податливости, комплаенса) ле­ гочной ткани в результате развития ее фиброза. При этом кислород либо вообще не достигает поверхности газооб­ мена (нарушения вентиляции), либо нарушается его транспорт через альвеоло-капиллярную мембрану. Уменьшение объема легочной ткани чаще является следствием уда­ ления одного легкого (пневмонэктомия). Резекция меньшего объема (на­ пример, лобэктомия), как правило, сопровождается развитием компен­ саторной эмфиземы оставшейся легочной ткани и не ведет к дыхательной недостаточности. Сокращение числа функционирующих альвеол отмечается при ате­ лектазе (коллапсе) легочной ткани, пневмониях или сосудистой патоло­ гии легких (кардиогенный и некардиогенный отек легких, тромбоэмбо­ лия легочной артерии). Например, при пневмониях заполнение части альвеол воспалитель­ ным экссудатом происходит в ответ на проникновение в них инфекцион­ ного возбудителя (чаще всего в результате его ингаляции или микроас­ пирации). Важным условием развития пневмонии является нарушение механизмов общей или местной защиты легочной ткани. В этих условиях некоторые возбудители (пневмококк, клебсиелла, кишечная палочка) при попадании в альвеолы вызывают массивный серозный отек, который слу445

жит им средой для размножения и средством быстрого распространения в соседние альвеолы (через альвеолярные поры Кона). Так обычно раз­ вивается долевая или крупозная пневмония. Более распространенный процесс «затопления» альвеол воспали­ тельным экссудатом (содержащим большое количество плазменных бел­ ков) с образованием множества ателектазов легочной ткани, распрост­ раненным повреждением интерстиция и нарушениями диффузионной способности легких развивается при остром респираторном дистресссиндроме (ОРДС) или некардиогенном отеке легких, который служит при­ чиной наиболее тяжелой ОДН.

^

I 1 |

Острый р е с п и р а т о р н ы й д и с т р е с с с и н д р о м не является спе­ ц и ф и ч е с к и м заболеванием, а рассматривается как с и н д р о м воспаления и повышения п р о н и ц а е м о с т и альвеолярно-капиллярных мембран, сочетающийся с совокупностью клини­ ческих, рентгенологических и физиологических нарушений, которые не могут быть объяснены л е в о п р е д с е р д н о й или леточной капиллярной гипертензией, но могут сосуществовать с ней» (определение Американо-европейской согласительной конференции по ОРДС, 1994).

ОРДС чаще является следствием первичного повышения проница­ емости легочных капилляров. Их повреждение происходит в результате множественной микроэмболии сосудистого русла легких агрегатами вос­ палительных клеток (главным образом активированных нейтрофилов), образующимися в кровотоке при шоке различного генеза (инфекционный, травматический и др.). Важную роль при этом играет инактивации сур­ фактанта, сложного белковофосфолипидного комплекса, синтезирую­ щегося альвеолоцитами II типа, в норме уменьшающего проницаемость альвеолярно-капиллярных мембран и силу поверхностного натяжения альвеол. Эффект массивного «затопления» альвеол (с формированием гиа­ линовых мембран) нарушает как их вентиляцию, так и диффузию газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, способствуя стойкой гипоксемии (при лечении кислородом коэффициент оксигенации Ра02/ Р 1 0 2 < 200). При биопсии легких, проведенной через 2—3 нед после нача­ ла ОРДС, отек легких не обнаруживается. Вместо этого отмечается ин­ тенсивная воспалительная реакция, сопровождаемая обширными изме­ нениями легких и развитием распространенного фиброза. В развитии диффузного интерстициального фиброза также предпо­ лагается участие токсичных веществ (пневмокониозы) или же экзогенных аллергенов, ингаляционно проникающих в легочную ткань (аллергичес­ кие альвеолиты). В результате развивается генерализованное воспале­ ние паренхимы легких (альвеолит, пневмонит) сучастием различных вос­ палительных и иммуннокомпетентных клеток. На основании типа клеток, преимущественно участвующих в развитии воспаления, выделяют лимфоцитарные и нейтрофильные альвеолиты. Особенностью лимфоцитарных альвеолитов (например, при саркоидозе или экзогенном аллергичес446

ком альвеолите) является формирование в легочной ткани характерных гранулем. Цитокины, выделяемые воспалительными клетками (трансфор­ мирующий фактор роста, тромбоцитарный фактор роста), оказывают сти­ мулирующее влияние на функцию фибробластов. Основными следствиями фиброзирующего процесса легочной тка­ ни являются: ограничение податливости комплаенса легочной ткани и уменьшение легочных объемов, снижение диффузионной способности легочной ткани (вследствие снижения общей площади газообмена), по­ вреждение мелких дыхательных путей без развития генерализованной обструкции, артериальная гипоксемия и частое развитие артериальной легочной гипертензии. Выраженные повреждения паренхимы легких ведут к развитию на­ рушения функции внешнего дыхания по рестриктивному варианту. Сни­ жение показателей TLC и FRC при этом обычно является следствием уменьшения податливости легочной ткани.

18.4. Показатели газового состава крови при дыхательной недостаточности • •

Различают две основные категории ДН: гипоксемическую (паренхиматозную), или ДН I типа, и гиперкапнически-гипоксемическую (вентиляционную), или ДН II типа.

1 8 . 4 . 1 . Г и п о к с е м и ч е с к а я ( I типа) д ы х а т е л ь н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь Гипоксемическая (паренхиматозная) дыхательная недостаточность характеризуется артериальной гипоксемией (Ра0 2 менее 60 мм рт.ст.), которая, как правило, трудно корригируется кислородотерапией. Грани­ ца гипоксемии при этом выбрана исходя из особенностей кривой диссо­ циации оксигемоглобина (S-образная форма кривой), так как при менее выраженной гипоксемии гемоглобин практически на 90 % насыщен кис­ лородом, поэтому к тканям поступает достаточное его количество. Этот тип ДН встречается в основном при тяжелых паренхиматозных заболеваниях легких и болезнях мелких дыхательных путей. В основе его развития лежат несколько механизмов, в частности снижение парциаль­ ного напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе, нарушение диффу­ зии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, регионарные на­ рушения вентиляционно-перфузионных отношений, шунт или прямой сброс венозной крови в артериальную систему кровообращения, а также снижение парциального напряжения кислорода в смешанной венозной крови. 1. Снижение парциального напряжения кислорода во вдыхаемом воз­ духе. Низкое парциальное давление кислорода во вдыхаемом воздухе мо­

жет отмечаться на больших высотах в результате уменьшения баро­ метрического давления (жизнь в высокогорьях, высотные полеты), при 447

ингаляции отравляющих газов, атакже вблизи огня из-за поглощения кислородапри горении. Например, огонь в закрытом помещении быстро сни­ жает уровень кислорода с 21 % (норма) до 10—15 %. Выраженная арте­ риальная гипоксемия в этом случае является основной причиной смерти людей и в значительной мере ответственна за нарушения функции цент­ ральной нервной системы, сердца и почек у ожоговых больных. 2. Нарушение диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мем­ брану. Нарушения диффузии, вызванные как уменьшением общей пло­

щади газообмена и ускоренным прохождения эритроцитов по легочным капиллярам (например, при эмфиземе легких), так и снижением прони­ цаемости альвеолярно-капиллярной мембраны (например, при форми­ ровании «гиалиновых мембран» при ОРДС или альвеолярном протеинозе легких), п р е п я т с т в у ю т в ы р а в н и в а н и ю п а р ц и а л ь н о г о напряжения кислорода в альвеолах и крови легочных капилляров. Этот феномен по­ лучил название альвеолярно-капиллярного блока и при гистологическом исследовании подтверждается выраженным фиброзом или деструкцией межальвеолярных перегородок. Следует отметить, что константадиффузии для углекислого газа в 20 раз превышает константу диффузии для кислорода, поэтому диффузные нарушения в первую очередь отражают­ ся на диффузии кислорода. 3.

Регионарные

нарушения

вентиляционно-перфузионного

отноше­

ния. Отношение альвеолярной вентиляции к перфузии легочных капилля­ ров называется вентиляционно-перфузионным отношением. Регионарная патология, вызывающая нарушение вентиляционно-перфузионных отно­ шений в легочной ткани, является основным механизмом, ведущим к раз­ витию артериальной гипоксемии при большинстве заболеваний легких. Известно, что легкие состоят примерно из 300 млн альвеол, перфузируемых кровью параллельно и последовательно. В норме перфузия осуществляется только в тех участках, которые в это время вентилируют­ ся, и именно в них осуществляется газообмен между альвеолярным воз­ духом и кровью легочных капилляров, поэтому у здорового человека вентиляционно-перфузионное отношение (Ул/О) приблизительно равно 1. В невентилируемых участках, находящихся в состоянии физиологического ателектаза, перфузии нет. Если же эти участки начинают вентилировать­ ся (например, при углублении дыхания во время физической нагрузки), то легочный кровоток быстро перераспределяется, а перфузия захваты­ вает и эти зоны (рис. 18.6). Несколько важных механизмов поддерживают нормальные вентиляционно-перфузионные отношения в легких: кс^ллатеральная вентиля­ ция легких, легочная гипоксическая вазоконстрикция и гипокапническая бронхоконстрикция. Их нарушения при различной патологии легких ве­ дут к развитию дыхательной недостаточности. Коллатеральная вентиляция обеспечивает вентиляцию перфузируемых альвеол воздухом, минуя бронхи (при их обструкции), через альве­ олярные поры Кона, бронхиоло-альвеолярные коммуникации Ламберта 448

Рис. 18. 6. Вентиляционно-перфузионные отношения в норме (А), при эмфиземе легких (Б), хроническом бронхите (В), исследованные с помощью метода множественных инертных газов.

и межбронхиальные сообщения Мартина. Объем коллатеральной венти­ ляции пораженных зон легких может колебаться от 10 до 65 % общей вентиляции, причем главным двигателем коллатерального потока воздуха будет различие в уровне давления связанных коллатералями сегментар­ ных зон. Легочная гипоксическая вазоконстрикция заключается в том, что в недостаточно вентилируемых участках легочной ткани происходит спазм легочных сосудов. Впервые этот феномен был подробно описан и под­ твержден экспериментально в 1946 г. U.S. Von Euler и G. Liljestrand; он получил название рефлекса Эйлера—Лильестранда. Его механизмы до конца не изучены. Предполагается, что гипоксия (снижение Ра0 2 до уровня 60—70 мм рт.ст.) непосредственно повышает тонус гладкой мускулатуры легочных капилляров, увеличивая проницаемость их мембран для ионов кальция. Возможно также, что гипоксия вызывает нарушение баланса вазоактивных медиаторов, выделяемых эндотелиальными клетками, в ча­ стности оксида азота ( N 0 ) и эндотелина. Этот рефлекс легко нарушается при легочной патологии, артериальной легочной гипертензии, высоком положительном давлении в дыхательных путях, а также при использова­ нии некоторых лекарственных препаратов (например, нитратов или ин­ галяционных симпатомиметиков). развивается при нарушении перфузии вентилируемых альвеол (например, при тромбоэмболии мел­ ких ветвей легочной артерии). Обструкция легочных сосудов тромбом ведет к развитию гипокапнии, которая, в свою очередь, рефлекторно вы­ зывает сужение дыхательных путей. Возможно, что источником бронхоконстрикторных медиаторов (гистамин, серотонин, простагландины) в этом случае являются активированные тромбоциты, участвующие в фор­ мировании тромба. Этот рефлекс намного слабее, чем гипоксическая вазоконстрикция, и легко подавляется, например, при увеличении дыха­ тельного объема. Гипокапническая

бронхоконстрикция

449

При различных заболеваниях легких нормальные вентиляционноперфузионные отношения нарушаются, при этом возможно появление патологических зон с относительным преобладанием как вентиляции, так и перфузии легочной ткани. В первом случае (VA/Q > 1) альвеолы вентилируются при недостатке их перфузии кровью, увеличивая объем «физиологического» мертвого пространства (V D ) легких. Мертвое пространство легких включает в себя воздухоносные пути (анатомическое мертвое пространство) и ту часть альвеол, которые вен­ тилируются, но не перфузируются кровью (физиологическое мертвое пространство). При этом для эффективной вентиляции легких важен не столько объем мертвого пространства, сколько его отношение к дыхатель­ ному объему (VD/VT) легких. В норме это отношение не превышает 0,3, т.е. 70 % объема воздуха, вдыхаемого за один вдох, участвует в газооб­ мене, а 3 0 % остается в мертвом пространстве легких (неэффективная вентиляция). Увеличение отношения VD/VT означает, что организм расходует зна­ чительную часть энергии вхолостую, т.е. на вентиляцию мертвого про­ странства, и в меньшей мере — на альвеолярный газообмен. Для поддер­ жания эффективной вентиляции альвеол при этом происходитувеличение минутного объема дыхания за счет увеличения как дыхательного объема (если это возможно), так и частоты дыхания. При достаточном силовом резерве дыхательной мускулатуры нормальный газовый состав артери­ альной крови может поддерживаться довольно длительно, однако энер­ гетическая «цена» дыхания при этом значительно возрастает. Следовательно, вентиляция увеличенного мертвого прост­ ранства непосредственно не влияет на оксигенацию артери­ альной к р о в и , но значительно увеличивает работу дыхания. На рис. 18.6 представлены характерные изменения вентиляционноперфузионного отношения, наблюдаемые при эмфиземе легких. Редук­ ция капиллярного русла легких вследствие деструктивных процессов, характерных для эмфиземы, обусловливает появление множества вен­ тилируемых, но недостаточно перфузируемых участков легочной ткани. Отсутствие артериальной гипоксемии (цианоза) при эмфиземе легких наряду со снижением эластичности легочной ткани и характерным «пых­ тящим» дыханием через полусомкнутые губы, поддерживающим положи­ тельное давление в дыхательных путях на выдохе, общим истощением вследствие увеличенной работы дыхательных мышц формируют доволь­ но характерный внешний вид больных этой группы, обозначенный Burrows (1966) как розовые пыхтельщики (англ. pink puffers). Второй тип патологии характеризуется формированием зоны, где есть кровоток, но практически нет вентиляции (VA/Q < 1), а следователь­ но, и эффективного газообмена. Притекающая в эти зоны кровь оттекает от них недостаточно артериализованной (увеличивая фракцию «венозного примешивания»), что и является причиной гипоксемии. При компенсатор­ ном усилении вентиляции тех участков, где происходит газообмен, воз450

можно усиление элиминации углекислоты, однако дополнительного рос­ та насыщения гемоглобина кислородом при этом не происходит. Следовательно, артериальная гипоксемия возникает при не­ достаточной вентиляции нормально перфузируемых альвеол. При этом выраженность артериальной гипоксемии будет опреде­ ляться величиной участков с низким отношением V A /Q, т.е. степенью сни­ жения их вентиляции, а также уровнем их перфузии. Пример такого распределения вентиляции и перфузии (хроничес­ кий обструктивный бронхит) представлен на рис. 18.6: наряду с нормаль­ ными участками в легких отмечаются участки с низким вентиляционноперфузионным отношением, ведущим к развитию артериальной гипоксемии и появлению цианоза. Выраженная гипоксия в этом случае будет способствовать увеличению легочного сосудистого сопротивления (рефлекс Эйлера—Лильестранда) и развитию правожелудочковой сер­ дечной недостаточности (легочное сердце) с развитием периферических отеков. Характерный внешний вид (цианоз и отеки) этой группы больных позволил в свое время Burrows и соавт. (1966) охарактеризовать их как синюшные отечники (blue bloaters). Другим примером образования регионов с низкими отношениями VA/Q может служить чрезмерная перфузия нормально вентилируемых аль­ веол. Такая ситуация может возникнуть, например, при тромбоэмболии легочных артерий, когда происходит перераспределение кровотока в неэмболизированные сосудистые регионы легких. Выраженность вентиляционно-перфузионных нарушений можно косвенно оценить по показателям напряжения кислорода в артериальной крови (Ра0 2 ), однако более достоверно — по величине альвеолярно-артериальной разницы по кислороду [ Р ( А . а ) 0 2 ] , в норме не превышающей 10— 20 мм рт.ст. 4. Шунтирование крови. Шунт крови справа налево означает прямой сброс венозной крови в артериальную систему кровообращения, При этом бедная кислородом кровь или полностью минует легочное циркуляторное русло (анатомический шунт), или проходит через сосуды в участках легких, в которых отсутствует газообмен (альвеолярный шунт). По своей сути шунтирование является одним из крайних вариантов вентиляцион­ но-перфузионных нарушений, ведущих к развитию артериальной гипок­ семии. Величина нормального анатомического шунта не превышает 1 0 % объема сердечного выброса и обусловлена существованием бронхиаль­ ной и коронарной циркуляции, благодаря которым часть крови возвра­ щается в левые отделы сердца неоксигенированной. Его увеличение воз­ можно, например, при врожденных пороках сердца со сбросом-крови справа налево (синдром Эйзенменгера) или наличии артериовенозных фистул (например, у больных телангиэктазией). Наряду с этим увеличение шунтирования крови отмечено при тром­ боэмболии легочной артерии. Установлено, что почти у 25 % людей оваль451

ное отверстие остается закрытым только функционально, но не анато­ мически. При нормальном внутрилегочном давлении нет градиента право-левопредсердного давления, и овальное окно, будучи анатомически открытым, не функционирует. При повышении давления во время тром­ боэмболии легочной артерии правый желудочек работает против высо­ кого сопротивления, при этом может происходить сброс крови через овальное отверстие из правого предсердия в левое, т.е. возникает внутрисердечный шунт крови, ведущий к тяжелым нарушениям газообмена и эпизодам «парадоксальной» эмболии сосудов большого круга кровооб­ ращения. Портопульмональное шунтирование, развивающееся при хроничес­ ких заболеваниях печени, также является примером увеличения анато­ мического шунтирования крови, которое, например при циррозе печени может достигать 40 % сердечного выброса, однако его механизмы на се­ годня неизвестны. Альвеолярный шунт, в свою очередь, является причиной развития гипоксемии при паренхиматозных заболеваниях легких — массивной пневмонии, ателектазе или отеке легких. Полностью спавшиеся или за­ полненные экссудатом альвеолы в этом случае не способны участвовать в газообмене даже при значительном повышении парциального напря­ жения кислорода во вдыхаемом воздухе. Элиминация С 0 2 при этом ус­ пешно происходит в основном через регионы, где обеспечивается нор­ мальное отношение вентиляции и перфузии. Величина шунта или та часть сердечного выброса (Q), которая не участвует в газообмене, может быть рассчитана по уравнению : Q s /Q t = ( С С 0 2 - С а 0 2 ) / ( С С 0 2 - CV0 2 ), где Q t — общий кровоток, который складывается из кровотока по шунту (Q s ) и кровотока через вентилируемые зоны; С с ' 0 2 , С а 0 2 , C v 0 2 — содер­ жание кислорода в крови легочных капилляров, артериальной и смешан­ ной венозной крови соответственно. Содержание кислорода в крови определяется суммой, которую со­ ставляет кислород, связанный с гемоглобином (для артериальной крови 1,34 мл 0 2 х НЬ х Sa0 2 ) и растворенный в плазме (для артериальной кро­ ви Ра0 2 (0,0031 мл/мм рт.ст.). Для упрощения расчетов показатель пар­ циального напряжения 0 2 в крови легочных капилляров принимают рав­ ным таковому напряжения 0 2 в альвеолах, которое рассчитывают по уравнению альвеолярного газа (см. стр. 455), a Cv0 2 рассчитывают, полу­ чив пробу смешанной крови из легочной артерии с помощью специаль­ ного «плавающего» катетера типа Swan—Ganz. Отмечено также, что если при дыхании 100 % кислородом в течение 10 мин Ра0 2 остается ниже 100 мм рт.ст., то величина шунта составляет не менее 35 %. 5. Снижение парциального напряжения кислорода в смешанной веноз­ ной крови. Дополнительным фактором, определяющим уровень оксиге-

нации артериальной крови, является содержание или насыщение кисло452

родом смешанной венозной крови (Э\/0 2 ), поступающей в легкие. Насы­ щение кислородом смешанной венозной крови определяется по уравне­ нию: ЗУ02 = З а 0 2 - [ У 0 2 / Н Ь х О ] , где Э\/02 и 3 а 0 2 — насыщение гемоглобина смешанной и артериальной крови кислородом; У02 — потребление кислорода; О — величина сердеч­ ного выброса; НЬ — содержание гемоглобина в крови. Следовательно, насыщение кислородом смешанной венозной кро­ ви будет зависеть от баланса факторов, определяющих доставку кисло­ рода и(или) потребление кислорода тканями. Доставка кислорода (002) отражает количество кислорода, достав­ ляемого к тканям за 1 мин. Этот показатель рассчитывают как произве­ дение сердечного выброса (индекса) и содержания кислорода в артери­ альной крови (Са0 2 ): 002 = ОхСа02. Нормальные показатели доставки кислорода колеблются от 520 до 720 мл/мин/м 2 . Потребление кислорода (У02) — количество кислорода, поглощае­ мого тканями в течение 1 мин. Этот показатель отражает заключитель­ ный этап транспорта кислорода и характеризует кислородное обеспече­ ние тканевого метаболизма. Уравнение Фика определяет потребление кислорода как произведение сердечного выброса (индекса) и артериовенозной разницы по кислороду (Са0 2 — СУ02): У02 = О х ( С а 0 2 - С у 0 2 ) . Основные проявления гипоксемии обусловлены гипоксией клеток Ц Н С , миокарда и почек. Умеренная гипоксемия может проявляться сни­ жением интеллекта, остроты зрения и умеренной гипервентиляцией. При снижении Ра0 2 до 50 мм рт.ст. у больных могут появиться головная боль, сонливость и помутнение сознания, при более выраженной гипоксемия — судороги и преходящие повреждения головного мозга. Со стороны сер­ дечно-сосудистой системы обычно отмечается тахикардия и умеренная артериальная гипертензия, при более тяжелой гипоксемии — брадикардия и гипотензия. 18.4.2. Гиперкапнически-гипоксемический (вентиляционный) тип дыхательной недостаточности Гиперкапнически-гипоксемическая дыхательная недостаточность обусловлена гиповентиляцией легких (альвеолярной гиповентиляцией), что нарушает выведение С 0 2 и приводит к нарушению кислотно-основ­ ного баланса. При этом уровень гиперкапнии прямо пропорционален сте­ пени уменьшения альвеолярной вентиляции. Гиповентиляция является следствием нарушения сложных взаимо­ отношений между центральной регуляцией дыхания и механической рабо453

той, совершаемой грудной клеткой по раздуванию легких. Вентиляцион­ ная ДН может развиваться вследствие различных причин, связанных с на­ рушением центральной регуляции дыхания, нервно-мышечной патологи­ ей, дефектами грудной клетки и заболеваниями верхних дыхательных путей. Гиперкапния (РаС0 2 более 45 мм рт.ст.) является кардинальным признаком ДН этого типа. Величина РаС0 2 зависит от метаболических и вентиляционных факторов: РаС0 2 = К х У С 0 2 / У д , где К — коэффициент 0,863, УС02 — продукция углекислоты; \/А — альве­ олярная вентиляция. В свою очередь, альвеолярная вентиляция представляет собой раз­ ницу между общей вентиляцией легких (\/Е) и вентиляцией мертвого про­ странства где У0/Ут — отношение «мертвого» пространства к дыхательному объему. В связи с этим выделяют три основных механизма задержки С 0 2 в организме: повышение продукции углекислоты, гиповентиляцию легких (\/Е) и значительное увеличение объема мертвого пространства (\/0/Ут). Увеличение продукции С02 может быть вызвано лихорадкой (повы­ шение температуры на каждый градус ведет к повышению УС02 на 9— 1 4 % ) , усилением мышечной активности (судороги, конвульсии, ажита­ ция), усиленным питанием, особенное высоким содержанием углеводов. Однако гиперпродукция С 0 2 редко является изолированной причиной развития гиперкапнии, так как практически всегда сопровождается рос­ том минутной вентиляции легких («гиперкапнический драйв»). Гиповентиляция легких — основная причина развития гиперкапнии. Эффективная альвеолярная вентиляция может нарушаться при снижении минутной вентиляции легких (\/Е), например вследствие передозировки наркотических анальгетиков, или при увеличении объема мертвого прост­ ранства. Последний вариант может быть легко продемонстрирован при изменении характера дыхания, например при снижении дыхательного объе­ ма и увеличении частоты дыхания (частое и поверхностное дыхание). При увеличении частоты дыхания большая часть дыхательного объема будет вентилировать лишь анатомическое мертвое пространство, а объем аль­ веолярной вентиляции при этом пропорционально снизится. В связи с этим у больных с низким дыхательным объемом вследствие развития мышеч­ ной слабости или рестриктивного заболевания легких газообмен может значительно улучшиться после наложения трахеостомы, уменьшающей объем анатомического мертвого пространства выше голосовой щели. Для вычисления объема мертвого пространства используют урав­ нение Кристиана Бора: = (РаС0 2 - Р е 1 С0 2 )/РаС0 2 , где Р е 1 С0 2 — напряжение углекислого газа в конечной порции выдыхае­ мого воздуха. 454

У здоровых лиц почти все мертвое пространство представлено ана­ томическим мертвым пространством, которое обычно не превышает 30 % д ы х а т е л ь н о г о о б ъ е м а . Г и п е р к а п н и я р а з в и в а е т с я при о т н о ш е н и и VD/VT > 0,5 как за счетувеличения анатомического мертвого пространства (например, при неправильном подключении больного к внешнему конту­ ру респиратора), так и за счетувеличения объема физиологического мер­ твого пространства (например, при эмфиземе легких). В связи с тем что суммарное давление газов в альвеолах всегда ос­ тается постоянным, то чем больше в них будет С 0 2 , тем ниже окажется парциальное напряжение кислорода, что следует из известного уравне­ ния альвеолярного газа: p A

02 = PA-PAC02/R,

где Р А 0 2 — парциальное давление 0 2 в альвеолах; Рр2 — парциальное давление 0 2 во вдыхаемом воздухе; R — дыхательное газообменное от­ ношение, равное 0,8. В клинических условиях альвеолярное напряжение углекислоты (Р д С0 2 ) обычно заменяют на РаС0 2 , а парциальное напряжение кислоро­ да во вдыхаемом воздухе { Р р 2 ) рассчитывают по формуле: P102 = ( P b - 4 7 ) x F 1 0 2 , где РЬ — барометрическое давление, 47 мм рт.ст. — давление водяных паров, a Ffi2 — процентное содержание кислорода во вдыхаемом воз­ духе. Если в норме при дыхании атмосферным воздухом Р А 0 2 — 150 — 40/ 0, 8 = 100 мм рт.ст., то у пациента с РаСО 2 60 мм рт.ст., Р А 0 2 = 150 — 60/ 0,8 = 75 мм рт.ст. При нормальной альвеолярно-артериальный разнице по кислороду (10—20 мм рт.ст.) парциальное напряжение кислорода в артериальной крови в этом случае снизится до 55—65 мм рт.ст. Гипо­ ксемия в этом случае будет легко корригироваться кислородотерапией. Следует учитывать, что в ряде случаев, например при нарушении цент­ ральной регуляции дыхания, когда вентиляция легких стимулируется ис­ ключительно гипоксемией, может отмечаться декомпенсация газообме­ на вплоть до полной остановки дыхания при назначении кислорода даже в небольших дозах. Вдыхание кислорода в этом случае будет подавлять инспираторную активность дыхательного центра, усугубляя дальнейшую задержку С 0 2 . Наконец, увеличение парциального напряжения двуокиси углерода приводит к снижению рН артериальной крови (респираторный ацидоз). В редких случаях компенсаторная гиповентиляция наблюдается в ответ на метаболический алкалоз. При острой гиповентиляции рН снижается от нормального уровня (7,40) на 0,0075 при превышении нормального РаС0 2 на 1 мм рт.ст., т.е. при острой задержке С 0 2 с повышением РаС0 2 с 40 до 60 мм рт.ст. можно ожидать снижения рН приблизительно до 7,25. Если же ретенция углекислоты развивается постепенно, происходит лишь не­ значительное изменение рН. Причиной этого является компенсаторная 455

задержка бикарбонатов почками в ответ на повышение РС0 2 в клетках канальцев почек. Выраженный респираторный ацидоз обычно сочетается с метабо­ лическим ацидозом, что обусловлено образованием избытка молочной кислоты в результате уменьшения доставки кислорода к тканям. У боль­ ных, которые находятся на ИВЛ, снижение до'ставки кислорода иногда усугубляется высоким внутригрудным давлением, создаваемым респи­ ратором, которое уменьшают венозный возврат, сердечный выброс и, следовательно, периферический кровоток. Задержка углекислоты вызывает увеличение мозгового кровотока, головную боль и повышение внутричерепного давления. Мозговые симп­ томы гиперкапнии обычно сочетаются с признаками гипоксемии и про­ являются в виде беспокойства, тремора, спутанной речи, неустойчивос­ ти поведения. Высокий уровень С 0 2 обладает наркотическим действием и приводит к нарушению сознания — оглушению, сопору и коме. Единст­ венно эффективным средством коррекции этих нарушений является ис­ кусственная вентиляция легких.

Глава 19. Патологическая физиология крови 1 9 . 1 . Основы регуляции клеточного цикла Кровь — существует в виде жидкого компонента и солидных обра­ зований. Жидкая ее часть — собственно кровь — состоит из клеточного и неклеточного отделов. Солидная часть представлена кроветворными органами, определяющими ее клеточный состав (костный мозг, лимфа­ тические узлы, вилочковая железа), очагами скопления форменных эле­ ментов в других местах (пейеровы бляшки кишечника и пр.) и органом, где происходит разрушение отдельных форменных элементов крови (се­ лезенка). Считается, что крови присущи три функции — транспортная, определяющая перенос кислорода, энергетического и пластического материала, а также, регулирующих субстанций — гормонов и некоторых биологически активных субстанций к отдельным клеткам организма и уда­ ление от них продуктов метаболизма (углекислого газа и пр.); защитная, характеризующаяся проявлениями клеточного и гуморального иммуни­ тета, и функция поддержания гомеостаза, т.е. обеспечения поддержания постоянства внутренней среды организма. Последняя функция крови не­ сколько неотчетлива. Кровь — это среда, представляющая возможность клеткам организма осуществлять процессы их жизнедеятельности. Раздел «Патологическая физиология крови» имеет целью рассмот­ реть те ее изменения, отличия от ее нормальных констант, которые про­ исходят вследствие болезней или различных жизненных ситуаций. При анализе изменений клеточного состава крови следует иметь в виду, что они должны рассматриваться с учетом показателей периферической кро­ ви, состояния продуцирующих органов и органов, где происходит ее раз­ рушение. Форменные элементы крови, подразделяющиеся в периферической крови на ядросодержащие (это практически исключительно клетки лей­ коцитарного ряда) и безъядерные — г е м о г л о б и н с о д е р ж а щ и е клетки (эритроциты) и пластинкообразные клетки (тромбоциты), берут свое на­ чало исключительно в структурах костного мозга длинных костей конеч­ ностей, черепа, тел позвонков, грудины, ребер, таза. Ежесуточно кост­ ный мозг вырабатывает около 3,7х10 1 1 клеток крови. Происходя из полипотентной стволовой клетки, каждая клетка крови также проходит стадии предшественников полиолигопотентного и монопотентного коммитированного. Но в этих стадиях клетки еще не имеют характерных от457

личительных признаков и являются морфологически нераспознаваемы­ ми. Однако все они способны формировать колонии подобных себе кле­ ток как in vivo, так и in vitro, получив название «колониеобразующих еди­ ниц — КОЕ». На основании анализа клеточного состава и численности клеток в колонии делается вывод о количестве делений, временных параметрах клеточного цикла и количестве каждого из видов морфологически не рас­ познаваемых клеток клонируемой популяции. На сегодня известно, что до появления зрелой клетки крови в эритроидном ряду происходит до 12 делений, 9 из которых приходятся на морфологически не распознавае­ мые клетки. В гранулоцитарном ряду также происходит 10 делений, и лишь 4 последних осуществляются морфологически распознаваемыми клет­ ками. Аналогичная картина наблюдается и при формировании моноцита и тромбоцита. Продолжительность клеточного цикла различных клеток крови колеблется от 13 ч для эритробласта до 116 ч для миелобласта. Продолжительность существования различных клеток в кровотоке также различна, колеблясь от 120 сут для эритроцитов до 7—12 ч для зре­ лых нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Тромбоциты, образующи­ еся из цитоплазмы мегакариоцитов путем отшнуровки, живут в крови до 10 сут. После достижения зрелости почти все клетки крови перед тем, как попасть в кровоток, некоторое время находятся в костном мозге. Приме­ чательно, что многие из них там и разрушаются, не достигнув крови. Ги­ бель нейтрофилов в костном мозге составляет около 90 %. Недостаточно точно известно время жизни клеток крови после того, как они попадают в ткани. Моноциты там даже продолжают развиваться, превращаясь в мак­ рофаги, в виде которых функционируют еще неопределенное время. На современном этапе достаточно много известно о том, каким образом осуществляется регуляция отдельных фаз развития клеток крови. Клеточ­ ный цикл находится под контролем генов и регулируется как на транс­ крипционном, так и на посттрансляционном уровне. Существенную роль в формировании сигнальной информации иг­ рают процессы фосфорилирования и дефосфорилирования специфичес­ ких аминокислотных остатков. В норме стадия митоза (М) и стадия син­ теза ДНК-пролиферирующих соматических клеток (S-фаза) разделены премитотической и постсинтетической стадиями интерфазы — G1 и G2. Границы стадий четко фиксируются в точках M/G1, G1/S и G2/M. Наибо­ лее полно изучен генетический контроль перехода клетки из поздней ин­ терфазы G2 в митоз (рис. 19.1). Гены контроля клеточного деления функ­ ционируют, к о о п е р и р у я с ь друг с д р у г о м . Их транскрипты — белки с молекулярной массой от 13 до 115 кД фазово-специфически модифици­ руются в клеточном цикле, фосфорилируясь рядом киназ и дефосфорилируясь фосфатазами. Они определяют размеры клеток в митозе, коор­ динируя их рост. Фаза митоза контролируется специфическим белковым комплексом размерами 220—250 кД, получившего название М-киназы. Субстратами этого фермента являются такие белки, как c-src, bcl-2, RB1 458

Рис. 19.1. Клеточный (митотический) цикл пролиферирующих соматических клеток.

с-аЫ, р-53, а также круп­ ные ядрышковые белки — нуклеолин, нуклеофозмин и фибриллярин. Модифи­ кация генетических факто­ ров транскрипции может нарушать дифференцировку клеток и создавать базу для их злокачествен­ ной трансформации. Патологическими от­ клонен ия ми в с и с т е м е крови считаются увеличе­ ние или уменьшение ко­ личественного состава от­ дельных клеток крови, а также изменения их соотношения относительно друг друга или же изменения их формы. Отклонением от нормы считается также стойкое появление в пери­ ферической крови таких клеток, которые там отсутствуют, но которые по­ стоянно можно обнаружить в костном мозге. С целью лучшего анализа перечисленной патологии принято рассматривать отклонения в отдель­ ных ростках кроветворения раздельно друг от друга. 19.2. Патология красной крови В норме поддерживается постоянство морфологического и биохи­ мического состава крови. Эритроциты, как и все живые клетки, подвер­ жены старению и гибели, поэтому для поддержания эритроцитарного баланса необходимо постоянное образование новых эритроцитов. Активность процесса размножения и созревания клеток красной крови определяется содержанием в крови эритропоэтинов. Эритропоэтины усиливают процессы деления и созревания эритроидных клеток ко­ стного мозга, а также стимулируют захват этими клетками железа. Клеткой-предшественницей зрелого безъядерного эритроцита яв­ ляется ретикулоцит. Название этой клетки происходит от содержащейся в ней сетчатой субстанции, представляющей собой конгломерат рибосомальных белков, выявляемых как артефакт при суправитальной окраске этих клеток специальным красителем. В норме содержание ретикулоцитов в периферической крови — 0,2—1,2 % ( 2 — 1 2 % 0 ) . Подсчет числа этих клеток в крови имеет важное диагностическое значение при оценке функ459

ции костномозгового кроветворения. Активная регенерация костного мозга сопровождается увеличением содержания ретикулоцитов в крови (ретикулоцитозом), гипо- и арегенераторные состояния — снижением их содержания (ретикулоцитопения) вплоть до полного исчезновения из кро­ ви. До 10—15 % эритроцитов гибнет в костном мозге. 19.2.1. Анемии Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением (по срав­

нению с нормой) количества эритроцитов или гемоглобина, или того и другого в единице объема крови. Нормальными показателями эритроци­ тов считаются (4,8±0,6)х10 1 2 /л у женщин и (5,5±0,9)х10 1 2 /л у мужчин. Нор­ мальные показатели гемоглобина составляют 140±20 г/л для женщин и 160±20 г/л для взрослых мужчин. Об анемизации в некоторой степени можно судить на основании изучения показателей гематокрита, т.е. объе­ ма, занимаемого клеточной частью крови. В норме гематокрит составля­ ет 42,0±5,0 % для женщин и 47,0±5,0 % для мужчин. При оценке основных гематологических показателей больных ане­ миями, помимо количества гемоглобина и числа эритроцитов, необходи­ мо принимать во внимание качественные изменения в самих эритроци­ тах: средний диаметр (СДЭ) и наличие регенеративных элементов красной крови — ретикулоцитов. Если большинство эритроцитов у больного ане­ мией имеет СДЭ 7—8 мкм, такая анемия классифицируется как нормоцитарная. Для микроцитарных анемий характерно преобладание в крови эритроцитов с СДЭ меньше 6—7 мкм, для макроцитарныханемий — СДЭ, превышающий 9—11 мкм, для мегалоцитарных анемий — СДЭ 12—13 мкм и выше. Математическим отражением размеров всей популяции эритроци­ тов в крови (с учетом различного их диаметра) служит кривая П р а й с а Джонса, показывающая частоту встречаемости эритроцитов различного диаметра у конкретного человека. Кроме того, важной качественной характеристикой системы эрит­ роцитов является цветовой показатель, свидетельствующий о степени насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме его величина равна 0,86—1,1. Анемии при нормальном цветовом показателе называются нормохромными, при сниженном — гипохромными, при цветовом показате­ ле более 1 , 1 — гиперхромными. Для большинства анемии характерным признаком является наруше­ ние формы эритроцитов. Это явление называется анизоцитозом и лойкилоцитозом Оно свидетельствует о неполноценной деятельности кост­ ного мозга, заканчивающейся образованием в нем форм эритроцитов. Важным диагностическим критерием, отражающим состояние кост­ номозгового кровообразования, является подсчет ретикулоцитов пери460

ферической крови (в норме — 2—12 °/ 00 ). По содержанию ретикулоцитов в периферической крови анемии классифицируют следующим образом: • регенераторные — количество ретикулоцитов умеренно повышено; • гиперрегенераторные — содержание ретикулоцитов значительно выше нормы; • гипо- и арегенераторные — отсутствие повышения или снижение ре­ тикулоцитов вплоть до полного исчезновения их из крови. Причины анемий крайне разнообразны. Анемии могут сопровождать ряд заболеваний (инфекции, интоксикации, злокачественные новообра­ зования, болезни желудочно-кишечного тракта), осложнять острые и хро­ нические кровопотери, развиваться при действии некоторых лекарств и химических соединений. К л а с с и ф и к а ц и я анемий основана на патогенетическом принципе. По механизму развития выделяют следующие формы анемий: • гипоэритропоэтические (вследствие нарушения выработки эритро­ цитов в костном мозге); • гемолитические (вследствие избыточного разрушения); • дилюционные (вследствие разведения); • смешанные (вследствие сочетания вышеуказанных механизмов). Г и п о э р и т р о п о э т и ч е с к и е анемии в свою очередь подразделяются на следующие формы: • гипопластические (апластические), при которых выработка эритро­ цитов нарушается из-за снижения потенции эритропоэтического ростка (уменьшение эритропоэтина, гибель родоначальных клеток); • дефицитные, при которых выработка (а часто и строение) эритро­ цитов нарушается из-за недостатка факторов, необходимых для их формирования (железо, витамин В 1 2 , фолиевая кислота, м е д ь и др.). Г и п о п л а с т и ч е с к и е а н е м и и — группа анемий, основой которых яв­ ляется резкое угнетение кроветворения. Этиология более чем 75 % гипо(апластических) анемий неизвестна. Среди этиологических факторов выявляют действие лучевой энергии, химических веществ (анилиновые красители, бензол), образование антител к гемопоэтическим клеткам. Гипоплазия эритроидного ростка проявляется в виде недостаточ­ ного количества клеток костного мозга — предшественников эритропоэза. Это наблюдается при одновременном угнетении нескольких ростков кроветворения — лейкоцитарного и тромбоцитарного или же при несос­ тоятельности только эритроидного ростка — чистая красноклеточная ап­ лазия костного мозга. Недостаток эритропоэза может быть также при уменьшении плацдарма кроветворения вследствие вытеснения костного мозга иными клетками — лейкемическими, опухолевыми, миелофиброзными. Существует несколько теорий патогенеза гипопластических анемий. Все перечисленные факторы могут непосредственно уменьшать коли­ чество стволовых клеток, вызывать их внутренний дефект, нарушать сис­ тему микроокружения, что ведет к снижению передачи сигналов классу 461

пролиферирующих клеток, либо вызывать иммунное повреждение на тер­ ритории костного мозга, ведущее к нарушению нормальной функции ство­ ловой клетки (схема 19.1). Внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток — осно­ ва аплазии костного мозга. На пролиферативную активность, дифференцировку и созревание стволовых клеток влияют колониестимулирующие факторы (КСФ), воздействующие на все ростки миелопоэза. Вырабаты­ ваются КСФ активно пролиферирующими клетками стромы. Дисбаланс между стволовыми клетками и стромой ведет к прекращению сигнала от стволовых клеток к клеткам стромы и снижению эффективности действия секретируемых ими факторов, что вызывает дифференцировку последних в адипогенном направлении. Это и объясняет высокое содержание жира в костном мозге больных гипо- и апластической анемией. Доказательст­ вами теории поражения стволовой клетки являются развивающиеся при этом заболевании панцитопения и эффективность трансплантации кост­ ного мозга от однояйцовых близнецов без предварительной иммунодепрессии реципиента. Нарушение системы кроветворного микроокружения. Теория пользуется в настоящее время большой популярностью. В ее основе ле­ жит концепция соматических поломок стромального самоподдержания стволовых клеток. В качестве возможной причины изменения генетичес­ кой программы костного мозга рассматривают вирусы. Вирусная инфек­ ция часто выявляется при аплазии костного мозга. Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости 013-2 является косвенным признаком при­ сутствия вирусов. 462

Иммунное повреждение на территории костного мозга. В осно­ ве этого механизма лежит усиление цитотоксического действия активи­ рованных Т-лимфоцитов. Угнетение активности эритропоэтина может наблюдаться при злокачественных новообразованиях, воспалительных процессах, при вли­ янии фактора некроза опухоли или интерлейкина-1. В механизме развития дефицитных гипоэритропоэтических ане­ мий важная роль отводится дефициту железа. Как известно, содержание железа в организме человека исчисляет­ ся всего 4,0 г; 5/8 от этого количества находится в гемоглобине, 1/4 — в тканевых депо и 1/8 — в миоглобине. Однако значение этого элемента для организма трудно переоценить. При формировании тема — основной структуры гемоглобина — именно атомы железа являются ответственны­ ми за перенос кислорода к клеткам и тканям организма. Недостаточное насыщение эритроцита гемоглобином приводит к формированию специ­ фической гипохромной клетки с низким цветовым показателем, характе­ ризующим степень насыщения эритроцита гемоглобином. Микроцитарные гипохромные анемии чаще всего бывают след­ ствием хронической кровопотери, источник которой обычно локализует­ ся в желудочно-кишечном тракте. Ими могут быть эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, геморроидальные кровотечения, кровопо­ тери при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. У женщин частой при­ чиной дефицита железа являются менструальные кровопотери. Носовые кровотечения у отдельных лиц могут быть ведущими. Кроме потерь же­ леза вследствие кровоточивости, следует иметь в виду возможность по­ вышенной потребности организма в железе, что отмечается у подрост­ ков, у беременных и часто усугубляется ограничением приема такого ж е л е з о с о д е р ж а щ е г о п р о д у к т а , как м я с о . Нарушению снабжения организма железом могут способствовать патология кишечника, при которой всасывание железа нарушается, гастрэктомия и воспалительные поражения кишечника. Гипохромные анемии, характеризующиеся низким цветовым зателем и имеющие небольшие размеры эритроцитов, могут иметь

пока­

мес­ то при нарушении структуры гемоглобина как в связи с дефектным фор­ мированием белка-глобина, так и за счет несовершенного строения порфиринового кольца тема. Патологические состояния именуются гемоглобинопатиями при де­ фекте структуры гемоглобиновой цепи или же талассемиями при дефек­ те образования всей цепи глобина. Эти состояния, так же как и дефекты структуры порфиринового кольца, характеризуются избыточным количе­ ством железа в крови, которое не способно включиться в структуру ге­ моглобина. Подобные анемии носят название сидероахрестических. Они возникают вследствие невозможности введения железа в гем (за счет дефицита гемосинтетаза гемоглобинсинтетазы, при отравлении свинцом, при острых воспалительных заболеваниях). В этих случаях снижение уров­ ня эритроцитов также сочетается с низким цветовым показателем. 463

В ря^це случаев костномозговое кроветворение является неэф­ фективным вследствие нарушения генетической регуляции продукции эритроцитов, которые неспособны выполнять функцию здоровых эрит­ роцитов, а также подвержены избыточному разрушению. Такой неэффек­ тивный эритропоэз констатируется при дефиците в организме витамина В 1 2 ифолиевой кислоты, а также проявляется образованием неполноцен­ ных гемоглобинов в результате неправильного формирования отдельных цепей гемоглобина при гемоглобинопатиях или при формировании не­ нормальной молекулы гемоглобина вследствие дефекта образования от­ дельных глобиновых цепей — талассемии. Г е м о л и т и ч е с к и е а н е м и и — группы анемий, развивающихся вслед­ ствие повышенного разрушения эритроцитов. Гемолитические анемии в зависимости от вызывающих их механиз­ мов подразделяются на следующие подгруппы: • анемии, возникшие в результате образования антител к эритроци­ там (аутоиммуныые, изоиммунные); • анемии, возникшие при разрушении неполноценных эритроцитов При неполноценной оболочке эритроцита, которая определяется генетическим дефектом белков стромы эритроцита — спектрина и анкирина, развивается микросфероцитарная анемия. Эти протеины опреде­ ляют роль поддерживателей каркаса эритроцита и его двояковогнутой формы. При нарушении структуры эритроцит становится сферообразным, уменьшаясь одновременно и в диаметре. Это приводит к определенным трудностям прохождения данных клеток через селезеночные фильтры и избыточным разрушениям последних. Развивается микросфероцитарная анемия, названная анемией Минковского—Шоффара (впервые описав­ ших эту форму). Избыточное разрушение эритроцитов приводит к желту­ хе, которая может быть непостоянной, и образованию камней в желчном пузыре, обычно она сопровождается увеличением селезенки. Описанный патогенез данной анемии подтверждается положительным эффектом спленэктомии. Дефекты структуры эритроцита могут проявляться и ины­ ми вариантами — стоматоцитозом, овалоцитозом и др. При неполноценныхгемоглобинах — гемоглобинопатии и талас­ семии — гемолиз эритроцитов является основой развития анемии. В на­ стоящее время известно, что молекула гемоглобина состоит из четырех цепей. У большинства людей имеются по две а-цепи, состоящих из 141 аминокислоты, и по две (3-цепи, состоящие из 146 аминокислот. Дефекты в аминокислотной последовательности впервые были описаны в структу­ ре (3-цепи Лайнусом Поллингом, который обнаружил замещение в 6 по­ ложении глутаминовой аминокислоты валином. Эта патология была названа гемоглобинопатией Б. В последующем были описаны иные на­ рушения той же 3-цепи; в 6-м положении замена л и з и н о м , а также в 26-м, 98-м, 99-м и 102-м положениях. Неправильные гемоглобины при­ водят к образованию внутри эритроцита желатинозной субстанции, на­ зываемой тектоидом, которая может уплотняться и нарушать способность эритроцита изменять свою форму при прохождении им через капилляры. 464

При иных генетических дефектах происходит нарушение образования одной из цепей, в результате чего формируются гемоглобины, нехарак­ терные для здорового человека. При нарушении образования а-цепи раз­ вивается состояние, названное а-талассемией. При этом формируются гемоглобины, состоящие из (3- и у-цепей, причем иногда формируются гемоглобины, целиком состоящие из (3-цепей — Р4, названного гемогло­ бином Барта. При нарушении формирования Р-цепи развивается состо­ яние, названное (3-талассемией. Вследствие нестабильности гемоглобинов, а иногда и мембран эритроцитов развиваются гемолиз, желтуха, спленомегал'ия. Одновременно с гемолизом для лиц, страдающих пато­ логией гемоглобинов, свойственны тромботические проявления, которые нередко являются причиной инфарктов различных органов, чаще пора­ жаются кожа, головной мозг, селезенка, легкие. При этом нередки ин­ сульты, развитие гипертензии малого круга кровообращения, снижение иммунитета. Обострениям могут способствовать гипоксические состоя­ ния, инфекции, обезвоживание. Гемолитические анемии могут быть также обусловлены недоста­ точностью ферментных систем, обеспечивающих жизнеспособность эритроцита. Наиболее частыми являются дефицит пируваткиназы и осо­ бенно — 6-глюкозофосфатдегидрогеназы, который обнаруживается бо­ лее чем у 200 миллионов человек в мире. Проявляясь при попадании в организм определенных субстанций — конских бобов или даже их пыль­ цы, многих лекарств (антималярийные, сульфаниламиды, нитрофураны, аналгетики и пр.), данные состояния сопровождаются желтухой, разви­ тием желчнокаменной болезни и спленомегалии. Известны анемии, обусловленные разрушением эритроцитов парази­ тами (малярия, лихорадка Оройя — перуанская бородавка); анемии, свя­ занные с разрушением эритроцитов вследствие действия прямых гемо­ лизинов. Выявление гемолитических анемий основано на определении повышенного содержания в крови неглюкуронированного (непрямого) би­ лирубина, сочетающегося с увеличением числа ретикулоцитов крови. Наряду с анемиями, характеризующимися уменьшенным или нор­ мальным размером эритроцитов, имеются состояния, для которых харак­ терен макроцитоз. Наиболее часто в этой группе анемий можно наблюдать патологи­ ческие состояния, вызванные нарушением формирования нормальных эритроцитов и образованием очень крупных клеток — размером до 12— 13 мкм — мегалоцитов, иногда более молодых, содержащих ядра и назы­ ваемых мегалобластами. Данные состояния вызываются дефицитом в организме витамина В 1 2 или фолиевой кислоты. Мегалобластные анемии в настоящее время встречаются весьма часто. В 1 2 -дефицитная анемия была описана задолго до распознавания механизмов ее развития и в связи со своей тяжестью получила название пернициозной, т.е. злокачественной. В настоящее время суть ее хорошо изучена. Содержащийся вне организма атом кобальта в соединении с органической структурой, сходной со структурой порфиринового кольца, 465

может попасть в организм только с животной пищей — мясной или молоч­ ной. В желудке он связывается со специальным связывающим белком Я, который охраняет его от разрушения и доносит до двенадцатиперстной кишки. Там кобаламин соединяется с внутренним фактором, выраба­ тываемым париетальными клетками желудка, и доносится имдодистального отдела подвздошной кишки, где и связывается специальными кле­ т о ч н ы м и р е ц е п т о р а м и . В н у т р е н н и й фактор з д е с ь р а з р у ш а е т с я , а кобаламин всасывается, связываясь с очередным белком — транскобаламином, способствующим его поступлению в костный мозг, печень и другие клетки. Действенным началом в организме являются две формы кобаламина — метилкобаламин и аденозилкобаламин. Влияя на конъю­ гацию метилтетрагидрофолата, метилкобаламин обеспечивает нормаль­ ное функционирование ДНК и нормализует имеющееся без него мегалобластное кроветворение. Ацетилкобаламин влияет на превращение м е т и л м а л о н о в о г о к о э н з и м а А в с у к ц и н и л - к о э н з и м А и тем самым способствует введению атома углерода в липидные образования нейро­ нов. Поэтому дефекты фолиевой кислоты и кобаламина определяют и мегалобластную анемию и неврологическую картину заболевания, характе­ р и з у ю щ у ю с я проявлениями фуникулярного миелоза с нарушениями чувствительности. Дефекты ДНК определяют нарушения и иных митотически активных клеток, в частности эпителиальных клеток желудочно-ки­ шечного тракта. Их дефект проявляется наличием у больных с этой пато­ логией атрофического гастрита и ярко-малиновым цветом языка. Наиболее частыми причинами мегалобластных анемий являются вегетарианская диета, нарушения всасывания кобаламина при дефекте внутреннего фактора — наследственного и приобретенного (гастрэктомия), нарушения терминального отдела подвздошной кишки при энтери­ тах, резекциях, опухолях и наследственных дефектах (болезнь Имерслунда), при конкурентном захвате фактора глистами типа широкого лентеца, а также бактериями (при синдроме слепой петли), при приеме некоторых лекарств — колхицина, неомицина, пара-аминосалициловой кислоты. Дефект фолиевой кислоты чаще всего отмечается при дефектах пи­ тания (консервы), при алкоголизме, с связи с повышенной потребностью в периоды роста организма, при беременности, опухолях, эксфолиативном дерматите, при приеме лекарств (антифолиевые препараты), при некоторых наследственных дефектах. Д и л ю ц и о н н ы е а н е м и и встречаются часто, однако существуют кратковременно. Тем не менее знать о них необходимо, чтобы правильно интерпретировать неожиданно выявленные изменения показателей крас­ ного ростка крови. Обычно подобные состояния возникают при лечении мочегонными препаратами и объясняются «отеком крови», который про­ исходит вследствие выхода в кровяное русло межклеточной жидкости. Дилюционные анемии могут встречаться и при переливании больным ра­ створов низкомолекулярных белков и т.п. К группе с м е ш а н н ы х а н е м и й относят анемии, в основу которых положено влияние нескольких из перечисленных факторов. В этой груп466

пе целесообразно выделение подгруппы анемий, которые развиваются при недостатке в организме нескольких веществ, необходимых для осу­ ществления нормального гемопоэза. Так, при недостатке в организме железа, который встречается очень часто, наблюдается не только недостаточное образование гемоглобина из-за нарушения формирования тема, но и уменьшение образования самих эритроцитов вследствие снижения эритропоэтических потенций гипоксического костного мозга. По-видимому, именно этим можно объяс­ нить случаи железодефицитных анемий с нормальным цветовым показа­ телем. К анемиям смешанного генеза следует относить те анемии, кото­ рые возникают при наличии недостатка факторов, обеспечивающих пе­ реход мегалобластического кроветворения в нормальное (дефицит ви­ тамина В 1 2 , фолиевой и оротовой кислот). Такие анемии сопровождаются не только угнетением активности костномозгового кроветворения, но и разрушением — гемолизом мегалоцитарных и мегалобластных форм. Однако наиболее яркими представителями анемий сложного сочетанного «смешанного» генеза являются такие, которые вызываются не­ хваткой нескольких факторов. К ним относятся анемии беременных (не­ достаток ж е л е з а и витамина В 1 2 ), анемии после р е з е к ц и и желудка (дефициттехже факторов). В последнем случае при изучении костномоз­ гового кроветворения можно установить преобладание, а возможно, и недостатка какого-либо одного из вышеуказанных факторов. 19.2.2. Эритроцитозы Эритроцитозы — состояния,

характеризующиеся увеличением со­ держания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без при­ знаков системной гиперплазии костномозговой ткани. Для любых эритроцитозов обязательно увеличение показателя гематокрита. Различают абсолютные и относительные эритроцитозы. Относительное увеличение массы эритроцитов может быть в резуль­ тате нескольких причин. Наиболее частой причиной является уменьше­ ние массы плазмы на фоне приема диуретиков, а также различных иных причин дегидратации, таких, как неукротимая рвота, диарея и пр. Извес­ тны случаи относительного эритроцитоза вследствие индивидуальных особенностей водно-солевого обмена. Абсолютное увеличение объема эритроцитов может быть первич­ ным и вторичным. Первичное увеличение эритроцитов проявляется в виде истинной полицитемии и определяется пролиферацией эритроидного ростка вследствие неопластического изменения полипотентной клеткипредшественника (болезнь Вакеза). Вторичное увеличение массы эрит­ роцитов является следствием действия избыточной выработки эритропоэтина, который может продуцироваться как в почках, так и вне их. 467

могут быть хронические гипоксические состояния, развивающиеся вследствие длительного пребывания в высокогорной местности, хронических заболеваний легких, врожден­ ных пороков сердца, а также вследствие гиповентиляции при ожирении (синдроме Пикквика) или же вследствие нарушенного высвобождения кислорода из эритроцитов при особенностях структуры гемоглобина или некоторых эритроцитарных энзимов. Увеличение уровня эритропоэтина в некоторых случаях может иметь место и при нормальном насыщении крови кислородом, например, при наличии почечной патологии — опухо­ лей почек, поликистоза почек, а также опухолей иной локализации — гепатомы, о п у х о л и мозжечка, опухоли м о ч е в ы д е л и т е л ь н о й с и с т е м ы . Гиперэритропоэтинемия описана при феохромоцитоме, синдроме Иценко—Кушинга и др. Причиной гиперэритропоэтинемии может быть гене­ тически обусловленная дефектная регуляция его продукции. Наличие эритроцитоза у л и ц е одновременным увеличением уровня лейкоцитов, тромбоцитов и спленомегалией обычно свидетельствуете развитии миелопролиферативного заболевания. Выраженные эритроцитозы вызывают покраснение кожных покро­ вов, особенно лица, и слизистых оболочек, переполнение сосудов склер. Микроциркуляторные расстройства являются причиной головных болей, головокружений, парестезии, нарушений зрения. В 20 % случаев отмеча­ ются тромботические явления — поражение сосудов головного мозга, сердца, артерий и вен сетчатки, печеночной и воротной вен, тромбозы глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии, тромбозы перифери­ ческих артерий. Может наблюдаться и кровоточивость, особенно из со­ судов желудочно-кишечного тракта. От 1,5 до 15 % случаев истинной полицитемии заканчивается трансформацией в острый лейкоз. От 10 до 20 % случаев трансформируются в остеомиелосклероз. Причинами вторичного эритроцитоза

19-3- Тромбоцитоз* Тромбоцитоз — увеличение количества тромбоцитов в перифери­

ческой крови (норма 20x10 1 2 —40x10 1 2 /л). Количество тромбоцитов в организме регулируется тромбопоэтином-белком, вырабатываемым в клетках печени, почек. Тромбоцитоз может быть результатом неопластической пролифе­ рации на уровне клеток-предшественников или быть связанным с актив­ ностью тромбопоэтина. В зависимости от этого различают первичный — эссенциальный тромбоцитоз, относящийся к группе миелопролиферативных заболева­ ний, и вторичный тромбоцитоз, т.е. сопутствующий определенным па­ тологическим состояниям организма. Вторичный тромбоцитоз практичес* Тромбоцитопении (см. главу 20).

468

ки всегда наблюдается при острых кровопотерях, возникая в процессе кровотечения и оставаясь некоторое время после его остановки. Уве­ личение тромбоцитов отмечается при воспалении, при системных забо­ леваниях соединительной ткани, таких как ревматоидный артрит, при неоплазмах, при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся выклю­ чением или уменьшением функции селезенки — после спленэктомии, ин­ фарктов селезенки и ее атрофии. Тромбоцитоз может вызываться дей­ ствием ряда лекарств — адреналина, производных барвинка. Описаны тромбоцитозы у лиц с гемолитической анемией, особенно при серповид­ но-клеточном ее варианте. Не разработаны точные методы, позволяю­ щие дифференцировать первичный и вторичный тромбоцитоз. Критери­ ями, о т л и ч а ю щ и м и первичный т р о м б о ц и т о з от с и м п т о м а т и ч е с к о г о вторичного тромбоцитоза, являются количество тромбоцитов и их вне­ шний вид. При вторичном тромбоцитозе количество тромбоцитов обыч­ но не превышает 800 ООО, в то время как при первичном — этот показатель более 10ОО ООО и имеет тенденцию к росту. При первичном тромбоцито­ зе форма тромбоцитов неправильная, причудливо измененная, в то вре­ мя как при вторичном — внешний вид тромбоцитов не нарушен. При первичном тромбоцитозе функции тромбоцитов нарушены — снижены их агрегация в ответ на индукцию коллагеном и адреналином, снижена реакция на ингибиторное действие простагландина. В то же вре­ мя отмечается склонность к спонтанной агрегации тромбоцитов. Досто­ верным критерием, свидетельствующим о характере тромбоцитоза, яв­ ляется наличие в крови повышенного уровня тромбопоэтина. Однако его определение в условиях практической медицины пока не получило при­ менения. Увеличение уровня тромбоцитов при вторичном тромбоцитозе обычно остается главным образом лабораторной находкой. Первичная тромбцитемия также нечасто определяет клиническую симптоматику. В то же время у 1/3 больных отмечаются сосудистые расстройства в виде головной боли, эритромелалгии — жгучей болезненности гиперемированной кожи ладоней и стоп, парестезии, нарушений зрения, возможны тромботические осложнения. 19.4. Патология белой крови Постоянное количество лейкоцитов в крови поддерживается кост­ номозговой продукцией этих клеток, а также рециркуляцией гранулоцитов, депонированных в капиллярной сети различных органов и тканей организма. 19.4.1. Лейкоцитопении Лейкоцитопении — уменьшение

количества лейкоцитов в перифе­

9

рической крови ниже 4,0x10 /л. П р и ч и н ы и м е х а н и з м ы р а з в и т и я л е й к о ц и т о п е н и и . Лейкоцитопения может возникать вследствие уменьшения различных компонентов 469

лейкоцитарного пула. Имеются данные о снижении уровня циркули­ рующих лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, однако в связи с тем, что данные форменные элементы составляют лишь небольшую часть лейко­ цитарного пула, лейкоцитопении практически наблюдаются тогда, когда происходит снижение в нейтропении определяют

крови клеток гранулоцитарного ряда, феномен лейкоцитопении, хотя в

т.е.

лишь

некоторых случаях снижение нейтрофилов может сочетаться и со снижением других видов лейкоцитов. Снижение того или иного компонента лейкоцитарного ряда определяется по показателю их абсолютного числа в пересчете на кубический миллиметр. Лишь снижение количества нейтрофилов ниже 1500 клеток в 1 мм 3 позволяет констатировать нейтропению. Различают несколько степеней нейтропении. При наличии нейтрофилов в пределах от 1500 до 1000 констатируется легкая, или мягкая, нейтропения. Уме­ ренной называется нейтропения при количестве нейтрофилов в пределах от 1000 до 500 клеток в 1 мм 3 . Снижение нейтрофилов менее 500 в 1 мм 3 относят к тяжелой нейтропении. Два основных механизма определяют развитие лейкоцитопении: снижение выработки нейтрофилов или повышение их разрушения. Воз­ можно также уменьшение числа лейкоцитов вследствие перераспреде­ ления их из кровотока с депонированием в тканях или микроциркуляторном русле ( н а п р и м е р , при увеличении селезенки). Снижение числа лейкоцитов вследствие разведения крови практически не отмечается. Нейтропенией сопровождаются заболевания с различной этио­ логией и патогенезом. Согласно патогенетическому принципу, различа­ ют 4 типа нейтропении: 1. Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции нейтрофи­ лов в костном мозге; 2. Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь; 3. Нейтропении, обусловленные уменьшением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле; 4. Нейтропении, связанные с перераспределением нейтрофилов внут­ ри сосудистого русла. Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции ней­ трофилов в костном мозге. Этот вид нейтропении развивается вследст­ вие понижения пролиферативных процессов в костном мозге или связан с затруднением созревания форменных элементов. Наиболее частой причиной нарушения пролиферативных процессов является повреждение клеток-предшественников миелопоэза: цитостатическими препаратами, использующимися при химиотерапии злокаче­ ственных опухолей (миелотоксическийагранулоцитоз) или радиационным воздействием. Одной из причин поражения миелоидного ростка могут быть антитела к поврежденным клеткам-предшественникам (иммунный агранулоцитоз). Роль гаптена здесь нередко выполняют фармакологичес­ кие препараты. Тяжелая нейтропения может сопровождать вирусный ге470

патит. Развивающуюся при этом заболевании гипоплазию миелоидного ростка удается приостановить только пересадкой костного мозга. Умень­ шение продукции нейтрофилов наблюдается при дефиците различных веществ, необходимых для пролиферации и созревания форменных эле­ ментов (дефицит витамина В 1 2 и фолиевой кислоты, железа, пиридоксина, белка). Гранулоцитопении, нередко встречающиеся при хронических забо­ леваниях желудочно-кишечного тракта (язвенной болезни,холециститах, гастритах), связывают с влиянием на костный мозг продуктов неполно­ ценного пищеварения. Н е й т р о п е н и ю , отмечаемую при онкологических заболеваниях, объясняют ингибирующим влиянием на костный мозг продуктов обмена опухоли и прямым вытеснением миелопоэтического ростка опухолевой тканью, метастазирующей в костный мозг. Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофи­ лов из костного мозга в кровь. Этот вид нейтропении связан со сниже­ нием двигательной активности нейтрофилов. Причиной могут быть де­ фекты мембраны клеток («синдром ленивых лейкоцитов»). Пониженная двигательная активность клеток приводит к задержке их в костном мозге с одновременным снижением числа лейкоцитов периферической крови. Ингибировать подвижность нейтрофилов могут продукты жизнеде­ ятельности вирулентных микроорганизмов, вирусов, лекарственные пре­ параты (например, сульфаниламиды). Значительная роль в функциональ­ ной а к т и в н о с т и клеток п р и н а д л е ж и т р е ц е п т о р а м , у м е н ь ш е н и е м количества которых объясняют ограниченную подвижность нейтрофилов. Ограничивает активность нейтрофилов недостаточный запас в клетке гли­ когена, являющегося ее энергетическим субстратом. Нейтропении, обусловленные уменьшением времени циркуля­ ц и и н е й т р о ф и л о в в с о с у д и с т о м р у с л е - Этот вид нейтропении связан с деструкцией гранулоцитов. Чаще всего повреждение клеток вызывают антитела, направленные против нейтрофилов (амидопириновый острый агранулоцитоз) или иммунные комплексы. Причиной нейтропении может быть укорочение срока жизни грану­ лоцитов при их морфологической или функциональной неполноценности (В 1 2 -дефицитная анемия, болезнь Чедиака—Хигаси). Характерной особен­ ностью этих нейтропении является активная реакция костного мозга, про­ являющаяся в усиленной продукции промиелоцитарных и миелоцитарных клеток. Нейтропении, связанные с перераспределением нейтрофилов в н у т р и с о с у д и с т о г о р у с л а . Этот вид нейтропении относится к так назы­ ваемым, ложным нейтропениям. Они протекают доброкачественно, бес­ симптомно. Связаны эти нейтропении с дефектом распределения грану­ лоцитов в сосудистом русле (уменьшение циркулирующего пула клеток). Такой тип нейтропении наблюдается у спортсменов, при массивных вос­ палительных процессах, при перегревании. Известно, что при гипертер­ мии большие скопления нейтрофилов обнаруживаются в капиллярах по471

чек, легких. Перемещение значительного количества нейтрофилов из циркулирующего русла в «краевой» слой клеток наблюдается при гриппе. Перераспределительные нейтропении в большинстве своем быстро об­ ратимы и, как правило, не сопровождаются изменением клеточного сос­ тава миелограммы. О с т р ы й а г р а н у л о ц и т о з . Наиболее тяжелой формой лейкопении, сопровождающейся снижением процентного содержания гранулоцитов, является острый агранулоцитоз. Общее содержание лейкоцитов при этом заболевании колеблется в пределах 1,0—3,0x10 9 /л крови, а абсолютное количество гранулоцитов понижается до 0,75x10 9 /л. Частота острых агранулоцитозов примерно 1:1200 человек. Наиболее часто развитие острого агранулоцитоза связывают с прие­ мом медикаментов (цитотоксические средства, антибиотики, сульфанил­ амиды, антитиреоидные средства, производное пиразолона — амидопи­ рин, фенотиазина — аминазин). Причиной острого агранулоцитоза могут быть и химические вещества — бензин, толуол, а также ионизирующая радиация, вирусы гриппа, гепатита. По механизму развития различают миелотоксические и иммунные агранулоцитозы. Миелотоксический агранулоцитоз может возникнуть в результате действия на костный мозг цитостатиков, ионизирующей радиации и Дру­ гих факторов, приводящих к его гипоплазии. Повреждающее действие этих факторов связывают с цитолитическим (ионизирующая радиация) или с антиметаболитическим эффектом (цитостатики). Вмешательство таких веществ как циклофосфан, фенацетин в метаболизм клеток, а имен­ но в пуриновый и пиримидиновый обмены, ведет к нарушению процес­ сов клеточной пролиферации. Воздействие этих соединений редко со­ провождается изолированной гранулоцитопенией, а довольно часто сочетается с анемией, тромбоцитопенией. При массивном повреждении родоначальных клеток процесс гипоплазии костного мозга может оказать­ ся необратимым. Иммунный агранулоцитоз имеет в своей основе иной механизм ги­

бели клеток в костном мозге или в крови. Появление антилейкоцитарных антител при этом виде агранулоцитоза связывают с влиянием меди­ каментов, являющихся гаптенами. Последние образуют комплекс с цир­ кулирующими в крови белками или с белками мембраны лейкоцитов, находящихся в костном мозге или в периферической крови. Среди меди­ каментов, действующих подобным образом, видное место принадлежит амидопирину. Аналогично действует анальгин, бутадион, сульфанилами­ ды и ряд других препаратов. Иммунный агранулоцитоз, как правило, протекает с нарушением гранулоцитопоэза. Повреждение элементов костного мозга варьирует от минимального до полного подавления миелоидного ростка. Гранулоцитопения, возникающая вследствие образования антител к нейтрофилам периферической крови, не сопровождается снижением числа тромбо- и эритроцитов. 472

развивается при образовании анти­ лейкоцитарных антител к неизмененным гранулоцитам. Их образование может провоцироваться инфекционными заболеваниями. Антитела такого типа обнаруживают при системных заболеваниях (красная волчанка). В происхождении аутоиммунного агранулоцитоза значительная роль отво­ дится сниженной активности Т-супрессоров, подавляющих в норме об­ разование антител к собственным лейкоцитам. Наряду с резким уменьшением числа гранулоцитов крови при ост­ ром агранулоцитозе нарушается их способность к передвижению, фа­ гоцитозу, снижается активность цитоплазматических ферментов. В циркулирующих нейтрофилах обнаруживаются признаки дегенерации — токсическая зернистость, вакуолизация цитоплазмы. В лейкограмме при агранулоцитозе отмечается относительный лимфоцитоз. При благопри­ ятном течении заболевания общее количество лейкоцитов восстанавли­ вается, соотношение форменных элементов в лейкоцитарной формуле приходит к норме. Тяжесть течения агранулоцитоза коррелирует со степенью выражен­ ности гранулоцитопении. Э о з и н о п е н и и — абсолютное уменьшение эозинофильных клеток ниже 0 , 2 х Ю 9 / л . Эозинопения может наблюдаться при острых инфекци­ онных заболеваниях, септических состояниях, сопутствует миелотоксической форме агранулоцитоза. Уменьшение числа эозинофилов отмеча­ ется при болезни Иценко—Кушинга (см. патофизиологию эндокринной системы), стрессовых ситуациях, ответе острой фазы. Выраженная эози­ нопения наблюдается при вирусных заболеваниях, по-видимому, из-за подавления синтеза некоторых интерлейкинов, в первую очередь ИЛ-5. Л и м ф о ц и т о п е н и и — абсолютное уменьшение лимфоцитов ниже 1,2хЮ 9 /л. Лимфопении характерны для ряда заболеваний (красная вол­ чанка, распространенный туберкулез лимфатических узлов), и хроничес­ ких стрессовых состояний. Лимфопения — ранний признак острой луче­ вой болезни, лимфогранулематоза. У детей лимфопения может быть связана с гипоплазией тимуса, особенно когда она сочетается с агаммаглобулинемией. М о н о ц и т о п е н и и — а б с о л ю т н о е у м е н ь ш е н и е м о н о ц и т о в ниже 0 , 0 9 x 1 0 9 / л . Моноцитопения наблюдается при острых инфекционных за­ болеваниях (в разгар болезни, нередко сочетаясь с нейтрофилией), при тяжелых септических процессах, при анемии Аддисона—Бирмера. По уменьшению моноцитов в крови, особенно в сочетании с лимфоцитозом, судят об обострении туберкулезного процесса, ревмокардита. Аутоиммунный

агранулоцитоз

19.4.2. Лейкоцитоз Лейкоцитоз — увеличение числа лейкоцитов в периферической кро­ ви свыше 9 , 0 х 1 0 9 / л .

• •

Причины, вызывающие лейкоцитоз, разделяют на несколько групп: инфекции (в том числе — септицемии); асептические некрозы тканей; 473

• •

системные заболевания соединительной ткани; реактивные лейкоцитозы, возникающие в ответ на метастатическое поражение костного мозга; • физиологический лейкоцитоз. Чаще лейкоцитоз вызывают бактериальные инфекции самых различ­ ных типов. Особенно выраженное повышение количества лейкоцитов бывает при нагноениях ран, абсцессах органов. Лейкоцитоз может быть проявлением самостоятельного неопластического заболевания — лейко­ за. Системные заболевания могут сопровождаться лейкоцитозом, осо­ бенно часто ревматоидным артритом, дерматомиозитом, узелковым периартериитом. Лейкоцитоз на фоне асептического некроза отмечается при инфарктах органов: миокарда, почки, селезенки, при асептическом некрозе головки бедренной кости и др. Известен физиологический лейкоцитоз, который может наблюдать­ ся у отдельных лиц после еды, испуга, на фоне боли и различных стрессо­ вых ситуаций. Нейтрофильный лейкоцитоз характерен для острых инфекционных процессов, воспаления, протекающего с некрозом тканей (острый аппен­ дицит, пневмония, инфаркт миокарда), свинцового отравления, а также может быть следствием применения некоторых лекарственных препара­ тов (например, глюкокортикоидов).' При инфекционных заболеваниях с тяжелым течением'в формуле нейтрофилов могут появляться миелоциты, а в зрелых гранулоцитах — признаки дегенерации в виде гиперсегментированных ядер, вакуолизированной цитоплазмы, токсигенной зернистости и др. Ведущим резервом зрелых гранулоцитов в организме считают кос­ тномозговой гранулоцитарный резерв. С помощью радиоизотопного ме­ тода было установлено, что быстрое нарастание числа гранулоцитов за счет мобилизации костномозгового резерва в периферическую кровь при патологических процессах начинается на 5-е сутки, часто сопровождаясь палочкоядерным сдвигом в лейкоцитарной формуле. Усиленный выход лейкоцитов из костномозгового хранилища свя­ зывают с действием колониестимулирующих факторов (КСФ), в первую очередь гранулоцитарного КСФ (Г-КСФ) — стимулятора роста и созре­ вания гранулоцитарных лейкоцитов и гранулоцитарно-макрофагального КСФ (ГМ-КСФ) — активатора роста и созревания гранулоцитов, моноци­ тов и макрофагов. Высокий нейтрофильный лейкоцитоз с резко выраженным сдвигом формулы влево вплоть до промиелоцитов может возникнуть при острых бактериальных пневмониях, остром гемолизе эритроцитов, злокачествен­ ных опухолях с множественными метастазами в костный мозг. Общее количество лейкоцитов в объеме крови при этом может уве­ личиваться до значительных цифр, что в сочетании с резким омоложени­ ем формулы нейтрофилов напоминает картину крови при хроническом миелолейкозе. Такое сходство с лейкозом послужило основанием для названия этой реакции к р о в и л е й к е м о и д н о й р е а к ц и е й миелоидноготипа. 474

В отличие от лейкоза, при котором первично поражается кроветворная ткань, лейкемоидная реакция носит временный, симптоматический ха­ рактер: исчезает после устранения вызвавшей ее причины. Пребывание гранулоцитов в циркуляции не главное их назначение. Основную свою функцию — фагоцитарную нейтрофилы выполняют в тка­ нях, куда они мигрируют через стенку капилляра. Э о з и н о ф и л ь н ы й л е й к о ц и т о з — увеличение общего количества лейкоцитов в объеме крови за счет эозинофилов, абсолютное содержа­ ние которых превышает 0,3x10 9 /л. Эозинофилия наиболее часто наблю­ дается при паразитарных, аллергических заболеваниях, при гипопродукции глюкокортикоидов. Эозинофилии, наблюдаемые при онкологических заболеваниях, в том числе и при лейкозах, обусловлены, по-видимому, усиленной про­ дукцией ИЛ-3 под влиянием факторов, выделяемых опухолевой тканью. Известен цитотоксический эффект вызываемый пероксидазой эозинофи­ лов, и приводящий к гибели клеток опухоли. Однако выделяемые опухо­ левой тканью химические факторы, могут приводить к дегенерации эози­ нофилов (появление вакуолей в цитоплазме, уменьшение количества гранул в клетке). Некоторые заболевания, например такие как гистиоцитозы (болез­ ни соединительной ткани), сопровождаются не только увеличением эози­ нофилов в периферической крови, но и скоплением их в тканях. Выделя­ ющиеся при дегрануляции эозинофилов биологически активные вещества могут повреждать эндотелий сосудов, эндокард и др. М о н о ц и т а р н ы й л е й к о ц и т о з — увеличение общего количества лей­ коцитов в объеме крови за счет моноцитов, абсолютное содержание ко­ торых превышает 0,6x10 9 /л. Моноцитоз встречается при некоторых за­ болеваниях (оспе, кори, краснухе, инфекционном паротите, скарлатине, инфекционном мононуклеозе, острых протозойных заболеваниях). При легочном туберкулезе моноцитоз сопутствует острой фазе болезни, сме­ няясь в неактивную фазу заболевания лимфоцитозом. В очаге воспале­ ния, куда моноциты мигрируют из кровяного русла, они выполняют роль макрофагов, участвуя в нейтрализации токсинов, регуляции активности фибробластов. Л и м ф о ц и т а р н ы й л е й к о ц и т о з — увеличение общего количества лейкоцитов в объеме крови за счет лимфоцитов, абсолютное содержа­ ние которых превышает 3,0x10 9 /л. Лимфоцитоз сопровождает хроничес­ кие бактериальные инфекции (сифилис, туберкулез), вирусные заболе­ вания, болезнь «трансплантат против хозяина».

19.5. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии) Под лейкозом понимают неопластические заболевания, опухолевая масса которых состоит из клеток крови или, что, по-видимому, более точ­ но, из клеток, сходных по своему виду с клетками крови. Некоторые ученые подразделяют опухоли крови на гемобластомы и гематосаркомы на том основании, что в одних случаях костный мозг мо475

жет быть повсеместно заселен опухолевыми клетками, а в других —их разрастание осуществляется экстрамедуллярно. Согласно другой точки зрения, все опухоли кроветворной ткани следует объединять под назва­ нием «лейкозы», так как опухолевая неопластическая природа этих забо­ леваний, подчеркиваемая в названиях гемобластозов или гематосаркоматозов, ни у кого практически не вызывает сомнений. Этиология лейкозов, как и других опухолей, окончательно не вы­ яснена. Однако в настоящее время можно считать установленным, что такие факторы, как вирус, ионизирующая радиация, определенные хими­ ческие субстанции (в том числе и некоторые лекарственные препараты типа левомицетина, бутадиона и цитостатиков), способствуют возникно­ вению данных заболеваний. О роли наследственных факторов в разви­ тии лейкозов также имеются вполне обоснованные мнения. Они подтвер­ ждаются случаями возникновения однотипных лейкозов у однояйцевых близнецов, большой предрасположенностью к развитию лейкозов боль­ ных с наследственными нарушениями генетического аппарата (болезнь Дауна, синдромыТернера, Клайнфельтера ит.п.). При этом отмечено, что некоторые виды лейкозов имеют тенденцию сочетаться с определенны­ ми типами генетических нарушений. Современные научные данные могут считаться весьма убедитель­ ными в пользу выдвигавшегося ранее предположения о происхождении всей лейкемической массы из одной мутировавшейся клетки, вышедшей из-под контроля организма. Таковыми являются наличие кольцевой хро­ мосомы в опухолевых клетках больных с острыми лейкозами, развив­ шимися при лечении радиоактивным фосфором, резкое увеличение однотипного по физико-химическим свойствам белка у больных парапротеинемическими гемобластозами, филадельфийская хромосома у больных хроническим миелолейкозом (рис. 19.2). В клинической практике лейкозы принято подразделять в зависи­ мости оттипа клетки, составляющей основу опухолевой массы. Те лейко­ зы, которые протекают с пролиферацией клеток малодифференцированных и неспособных к дальнейшей д и ф ф е р е н ц и а ц и и , обычно весьма злокачественны и называются острыми. Лейкозы, опухолевую массу кото­ рых составляют дифференцирующиеся и зрелые клетки, обычно имеют относительно доброкачественное течение и называются хроническими. В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. В насто­ ящее время описаны лейкозы, развивающиеся из клеток всех ростков кроветворения — эритроидного, тромбо-, грануло- и агранулоцитарного типов. При этом различают острые лейкозы миелобластного, монобластного, мегакариобластного, эритробластного, лимфобластного и плазмобластного типов. Имеются сообщения о существовании недифференцируемой фор­ мы острого лейкоза, происхождение которой, по-видимому, можно от­ нести за счет пролиферации клеток, возникших из более ранних, недиф476

Рис 19 2 Формирование хромосомной аберрации т,(9,22)(я34,ц11) и образование филадельфийской (Рп') хромосомы при хроническом миелодейкозе Стрелками отмечены точки повреждения

выделены и продолжают выделяться формы, в основе которых лежит про­ лиферация любой зрелой клетки крови — хронический лимфолейкоз, хро­ нический миелолейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, хронический мегакариоцитарный лейкоз, эритромиелоз, эритремия, хронический базофильноклеточный лейкоз. Имеются сообщения и о наличии хроничес­ кого эозинофильно-клеточного лейкоза Современный уровень медицин­ ской науки, позволяющий различать тончайшие детали клетки, привел к тому, что производятся подразделения в рамках как будто бы давно усто­ явшихся форм лейкозов Так, среди больных хроническим лимфолейкозом в настоящее время выделяют группы лиц, страдающих от пролифе­ рации как Т-, так и В - л и м ф о ц и т о в , а с р е д и больных х р о н и ч е с к и м миелолейкозом различают группы с пролиферацией клеток, имеющих фи­ ладельфийскую хромосому и не имеющих ее. Критериями лейкоза и его конкретной формы следует считать ги­ перплазию кроветворной ткани, которая может наблюдаться как в пери­ ферической крови, так и в костном мозге. Причем у отдельных лиц гипер­ плазия лейкемических клеток наблюдается только в костном мозге, появляясь в периферической крови лишь на более поздних стадиях забо­ левания В связи с тем, что заболевания системы кроветворения встречают­ ся достаточно часто, а разнообразие форм лейкемий достаточно велико, целесообразно представить рабочую классификацию заболеваний кро­ ви, протекающих с лейкоцитозом. 477

О с т р ы е л е й к о з ы . Характеризуются пролиферацией бластных или близких к ним клеток в костном мозге и периферической крови и иных тканях организма. По цитоморфологической картине и данным цитохимии острые лей­ козы подразделяются следующим образом. Лимфобластные лейкозы, которые дифференцируются на 3 мор­ фологических вида, обозначенных И, 1.2, ЬЗ: • И-клетка имеет высокое ядерно-цитоплазматическое отношение, ядро правильной формы с малозаметными нуклеолами. Данная фор­ ма типична для детей; • Ь2-клетка имеет большие размеры, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое, цитоплазма занимает более 20 % поверх­ ности клетки, ядро часто расщепленное, ядрышки отчетливо выра­ жены. Данная форма типична для взрослых; • ЬЗ-клетки большие, однородные. Ядро овальное или круглое с вы­ раженными нуклеолами. Цитоплазма вакуолизирована. Встречают­ ся как у взрослых, так и у детей. Составляют около 5 % случаев. Использование определения поверхностных маркеров и цитохимии позволяет дифференцировать их еще на 4 типа: • типичный, положительно реагирующий на специфическую антисы­ воротку костромулимфобластномулейкозу (ОЛЛ). Составляет75 % ОЛЛ; • Т-клеточный. Даетрозеткообразование. Встречается в 10 % случаев; • В-клеточный. Имеет иммуноглобулины С на поверхности. Встреча­ ется менее чем в 5 % случаев; • нуль-клеточный. Содержит терминальную нуклеотид-трансферазу. Встречается в 10 % случаев. Некоторые из лимфобластных лейкозов имеют определенные хро­ мосомные маркеры: • ОЛЛ-Ь2 имеет уникальный хромосомный дефект ЦА\ 11) {ц21 ]ц23)\ • ОЛЛ-ЬЗ имеет дефект хромосом — ^8,14)(д24.1 ;д32.3); • О Л Л - И — имеет дефект хромосом — 1 ( 9 , 2 2 ) ^ 3 4 . 1 ^ 1 1 . 2 ) . Н е л и м ф о б л а с т н ы е ( м и е л о г е н н ы е ) л е й к о з ы подразделяются морфологически на 6 подгрупп: • М1 — незрелые миелобласты; до 3 % пероксидазо-положительные, могут иметь азурофильные гранулы и тельца Ауэра; • М2 — зрелые миелобласты, более 50 % составляют промиелоциты. Встречаются тела Ауэра. Первые два типа составляют более 60 % этого вида лейкозов; • МЗ — промиелоцитарный лейкоз. Характеризуется гипергрануляци­ ей цитоплазмы с большими гранулами и множеством телец Ауэра. Ядро может быть многодольчатым. Составляет около 5 % данного типа лейкемий; • М4 — миеломонобластный. Моноциты и промоноциты составляют до 20 %. Частота данного типа также в пределах 20 %; 478

•

М5 — монобластный. Составляет менее 5 % случаев. Эти два типа (М4, М5) характеризуются повышенным содержанием лизоцима в сыворотке; • Мб — эритролейкоз. Более 50 % клеток состоит из причудливых по форме предшественников эритроидного ряда. Составляет менее 5 % случаев. Среди нелимфобластных миелогенных лейкозов также отмечаются хромосомные нарушения: • О М Л - М 2 имеет уникальные хромосомные отклонения — Ц8;21) (д22.1;д22.3); • О М Л - М З имеет уникальные нарушения х р о м о с о м н ы х структур Ц15;17)(д22; Ч 11.2); • ОМЛ-М4 имеет уникальное нарушение хромосом ту(16)(р13.2;д22). Кроме этого, описаны иные хромосомные нарушения, типичные для нескольких типов ОМЛ одновременно. Так, отклонение типа +8 отмеча­ ется при ОМЛ М 1 , М2, М4, М5, Мб. По качеству клеток в периферической крови в момент диагностики выделяются следующие типы: • лейкемический, • сублейкемический, • алейкемический. По характеру клинических проявлений лейкозы можно подразделять в зависимости от преобладающего клинического синдрома: — интоксикационного, — геморрагического, — гиперпластического (лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, экстранодулярный опухолевый рост), — анемического, — синдрома некротических изменений слизистых оболочек, — синдрома нейролейкемии, — желтушного синдрома, — синдрома мочекислого диатеза. Х р о н и ч е с к и е м и е л о п р о л и ф е р а т и в н ы е л е й к о з ы . Они характери­ зуются пролиферацией зрелых или способных к дозреванию клеток крови. Пролиферация миелоидного ростка подразделяется следующим образом: • Всг-аЫ-позитивные лейкозы (имеющие филадельфийскую хромо­ сому), — истинный хронический миелолейкоз; • Всг-аЫ-негативные лейкозы (не имеющие филадельфийской хромо­ сомы). Хронические лейкозы подразделяются на типичные и нетипичные. К типичным относятся: • истинная полицитемия; • эссенциальная тромбоцитопения; • агиогенная миелоидная дисплазия — остеомиелофиброз. 479

К нетипичным: • атипичный хронический миелолейкоз; • хроническая нейтрофильный лейкоз; • хронический баз
• • • 480

остеомиелофиброз

(остеомиелосклероз)

с

миело­

Различают следующие морфологические стадии: неравномерная пролиферация клеток трех ростков, особенно мегакариоцитов (I стадия); постепенное присоединение миелофиброза (II стадия); развитие остеомиелосклероэа (III и IV стадии).

характеризуется разрастанием пула моноцитарных клеток в крови и тканях. По клиническим проявлениям различают следующие варианты: ане­ мический, гиперпластический (с увеличением селезенки и/или печени). По количеству клеток в периферической крови определяют: сублейкемический и лейкемический варианты. Х р о н и ч е с к и е л и м ф о п р о л и ф е р а т и в н ы е з а б о л е в а н и я характери­ зуются разрастанием клеток, внешне неотличимых от лимфоцитов здо­ рового организма. Их подразделяют на лейкозы и лимфомы в зависимо­ сти от их распространенности. В тех случаях, когда они находятся в крови и костном мозге, ставится диагноз лейкоза. В тех случаях, когда в крови этих клеток немного и их образования представлены в виде узлов, ста­ вится диагноз лимфомы. Эти подразделения довольно условны, т.к. об­ наружить увеличение лимфоидной массы в лимфатических узлах или тка­ нях можно при любом лимфолейкозе. Точно так же и при опухолевых лимфомах поражение костного мозга, а вместе с ним и крови встречает­ ся очень часто. Все различия определяются лишь выраженностью этого феномена. Предполагается наличие бесчисленного множества лимфом, определяемого тем лимфоцитарным клоном, который пролиферирует. Тем не менее, традиционный консерватизм в подразделении опухолей лимфоидной ткани до сих пор присутствует. Хронический

моноцитарный

лейкоз

Х р о н и ч е с к и е л и м ф о л е й к о з ы характеризуются пролиферацией неопластических лимфоидных клеток, которые чаще всего представлены В-клетками, неспособными к дальнейшей дифференциации в продуци­ рующие иммуноглобулины плазматические клетки, а также опухолевым разрастанием иных клеток лимфоидного ряда (Т-лимфоциты различных классов — Т 4 + , Т8+, лимфоциты — естественные киллеры и пр.) клетки распространяются по костному мозгу, лимфатическим узлам, селезенке, печени, выходят в кровь, могут образовывать скопления в других орга­ нах. Количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень больших цифр — б о л е е 500—600x10 9 /-п. Пролиферирующие лим­ фоциты внешне неотличимы от нормальных, но обладают повышенной способностью к разрушениям от механического воздействия. В связи с этим в мазках крови при микроскопии часто обнаруживают специфичес­ кие пятна — тени Боткина—Гумпрехта. Пролиферация лимфоидных клеток, способных п р о д у ц и р о в а т ь М-иммуноглобулины, определяет развитие заболевания, получившего на­ звание по имени описавшего ее автора, макроглобулинемии Вальденштрема. Этот вариант лимфолейкоза, при котором имеет место инфильт­ рация пролиферирующими лимфоцитами костного мозга, лимфоузлов и селезенки, так же как и крови имеет свои особенности в виде гипервис­ козного синдрома и повышенной кровоточивости. Последнее апределяется дефектом тромбоцитов, ингибируемых вырабатываемым лимфоци­ тами белком — макроглобулином. Описаны заболевания, когда пролиферирующие неопластические лимфоидные клетки способны вы­ рабатывать отдельные части молекулы иммуноглобулинов — различные 481

виды легких (каппа или лямбда) и тяжелых цепей. Эти заболевания полу­ чили названия болезни легких цепей, болезни тяжелых цепей. Лимфопролиферативные заболевания, протекающие без выхода лимфоцитов в периферическую кровь, получили название неходжкинскихлимфом в отличие от болезни Ходжкина — лимфогранулематоза. Для заболеваний характерны распространенность патологического процес­ са, а также существование различий в лимфоидных клетках, составляю­ щих опухолевую массу. Приводим наиболее распространенную класси­ фикацию неходжкинских лимфом. Низкодифференцированные лимфомы: • мелколимфоцитарная лимфома, • мелколимфоцитарная плазмоцитоидная лимфома, • фолликулярная мелкоклеточная лимфома с расщепленным ядром. Л и м ф о м ы п р о м е ж у т о ч н о й д и ф ф е р е н ц и а ц и и : диффузная круп­ ноклеточная лимфома с расщепленным или нерасщепленным ядром. Лимфомы высокой дифференциации: • лимфобластная лимфома, • диффузная мелкоклеточная недифференцированная лимфома Беркитта. Лимфопролиферативные заболевания, протекающие с лейкем и з а ц и е й : в зависимости от распространенности процесса они подраз­ деляются на следующие стадии: стадия 0 — абсолютный лимфоцитоз без видимого увеличения лимфа­ тических узлов; стадия 1 — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфатическихузлов; стадия 2 — абсолютный лимфоцитоз и увеличение печени и (или) селе­ зенки (с наличием лимфаденопатии или без нее); стадия 3 — абсолютный лимфоцитоз и анемия (НЬ меньше 110 г/л) с на­ личием или без увеличения лимфатическихузлов, печени и (или)селезенки; стадия 4 — абсолютный лимфоцитоз и тромбоцитопения с увеличени­ ем или без увеличения лимфатическихузлов, печени и (или) селезенки. По составу периферической крови различают: — лейкемическийтип (количество лейкоцитов в периферической 9 крови более 30x10 /л), — сублейкемический (количество лейкоцитов более 10х10 9 /л) или, — алейкемический тип (количество лейкоцитов в периферичес­ кой крови менее 10х10 9 /л). По клинико-морфологическим формам выделяют: • типичную медленно прогрессирующую форму (В-фенотип); • опухолевую форму (В-фенотип); • 482

морфологическую атипичную (пролимфоцитарную, В-фенотип);

• •

волосатоклеточную, или ворсистоклеточную (В-фенотип); Т-клеточные лимфомы: — синдром Сезари, —грибовидный микоз. Генерализованные плазмоцитомы (миеломная болезнь, мно­ ж е с т в е н н а я м и е л о м а ) характеризуются пролифрацией В-лимфоцитов, дозревающих до плазматических клеток. Они могут быть различными по локализации: — множественно-очаговая, — диффузная, — диффузно-очаговая. По иммуннохимическим типам: — в-миелома, — А-миелома, — Э-миелома, — Е-миелома, — М-миелома, — болезнь легких цепей (миелома Бене-Джонса), — несекретирующая миелома, — диклоновая миелома. По течению: — быстро прогрессирующая, — медленно прогрессирующая. По клиническим проявлениям различают варианты: • с преобладанием костной патологии; • с поражением внутренних органов; • с миеломной нефропатией; • с параамилоидозом; • с синдромом недостаточности антител; • с геморрагическим синдромом; • с сенсорной периферической нефропатией; • с синдромом повышенной вязкости, с гиперкальциемией. Макроглобулинемия Вальденстрема. Выделяются следующие формы. По стадиям: — начальная, — развернутая, — кахектическая. По течению: — медленно прогрессирующая, — быстро прогрессирующая. По картине периферической крови: — алейкемическая, — сублейкемическая. 483

По клиническим проявлениям: • малосимптомная; • гиперпластическая (с гепато- и/или спленомегалией, увеличением лимфатических узлов); • с гипервискозным синдромом (церебропатией, ретинопатией и кро­ воточивостью); • с геморрагическим синдромом; • с анемическим синдромом; • с периферической нейропатией. Болезнь тяжелых цепей. По иммунохимическим типам: • гамма-тип, • дельта-тип, • мю-тип, • сигма-тип. По клиническим проявлениям: • с увеличением периферических лимфатических узлов; • с гепато- и спленомегалией; • абдоминальная форма (с инфильтрацией тонкой кишки и синдро­ мом нарушенного всасывания); • легочная форма (с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией); • с остеолитическими поражениями. З л о к а ч е с т в е н н ы е л и м ф о м ы . Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) разделяют на следующие виды. По гистологическим типам: • лимфоидное преобладание, • нодулярный склероз, • смешанно-клеточный, • лимфоидное истощение. По распространенности процесса: I стадия — поражение одной или двух смежных групп лимфатическихуз­ лов, расположенных по одну сторону диафрагмы, или нали­ чие одного экстранодального инфильтрата (Е); II стадия — поражение двух или более лимфатическихузлов несмежных групп, расположенных по одну сторону диафрагмы, или то же в сочетании с экстранодальным инфильтратом; III стадия — поражение двух или более групп лимфатических узлов, рас­ положенных по обе стороны диафрагмы, возможно наличие экстранодальных инфильтратов (ШЕ) и поражение селезен­ ки (ШС) или наличие и того, и другого (ШЕС); IV стадия — поражение нелимфатических органов (костного мозга, легоч­ ной паренхимы, плевры, печени, почек, пищеварительного тракта и т.д.). 484

Неходжкинские лимфомы

• •

подразделяют по гистологическому типу:

нодулярные, диффузные. По цитоморфологическим особенностям (Кильская классификация, К. Леннерт, 1988): • лимфоцитарная (включая хронический лимфолейкоз) Т- и В-типа; • лимфоплазмоцитарная (В-типа); • лимфома Леннерта (Т-типа); • плазмоцитарная (В-типа); • центробластно-центроцитарная (В-типа); • центроцитарная (В-типа); • ангиоиммунобластная (Т-типа); • лимфома Т-зоны; • центробластная (В-типа): • иммунобластная (В- и Т-типа); • лимфома Беркитта (В-типа); • лимфобластная (В- и Т-типа); • плеоморфная (Т-типа), • малт-лимфома. Неклассифицируемые злокачественные лимфомы подразделяют по гистологии и распространенности процесса: нодулярный склероз с до­ бавлением стадии V — лейкемизации или трансформации в лимфосаркомоклеточный или ретикулосаркомоклеточный лейкоз. По активности процесса: смешанно-клеточный. Фазы заболевания: — активное течение, — ремиссия.

1

Глава 20. Патология свертывания крови Для понимания механизмов, способствующих нарушению системы свертывания крови, необходимо представить основные сведения о факто­ рах, поддерживающих кровь в жидком состоянии у здорового человека, а также о механизмах, обеспечивающих целость сосудистой стенки и сохра­ нение крови в сосудистом русле в случаях повреждения его структур.

20-1 - Факторы, свертывающие кровь и поддерживающие кровь в жидком состоянии Нормальное формирование внутри сосудистого русла оптимально­ го количества кровяных сгустков, обеспечивающих целость сосудов, а также растворение их избыточного образования осуществляют следую­ щие компоненты крови и сосудистой стенки: • прокоагулянты — белки крови, обеспечивающие ее свертывание, т.е. превращение из золя в гель; • антикоагулянты — белки крови, ограничивающие процесс сверты­ вания крови; • тромбоциты — форменные элементы крови; • фибринолитическая система крови, обеспечивающая растворение уже сформировавшегося фибрина; • эндотелий сосудов. П р о к о а г у л я н т ы . Известны компоненты крови, взаимодействие ко­ торых приводит к превращению жидкой крови в кровяной сгусток. Они пронумерованы Международным комитетом гемостаза и тромбоза и в большинстве своем обозначаются римскими цифрами, хотя сохраняют за собой и те названия, которые они получили от исследователей, их об­ наруживших. К ним относятся следующие факторы: I. Фибриноген II. Протромбин III. Тромбопластин IV. Кальций V. Проакцелерин VI. Акцелерин VII. Проконвертин VIII. Антигемофилический глобулин А. IX. Антигемофилический глобулин В. X. Фактор Стюарт-Прауэр. XI. Антигемофилический глобулин С. Предшественник тромбопластина плазмы. 486

XII. XIII. •

Фактор Хагемана. Фибринстабилизирующий фактор. КВМВ. Кининоген высокой молекулярной массы. Кофактор контакт­ ной активации. • ПК. Прекалликреин. Фактор Флетчера. Из перечисленных факторов в крови определяются лишь 12 белков и кальций. До сих пор не удалось идентифицировать тромбопластин в свободном состоянии. Известно, что он располагается внутри многих клеток, выходя на поверхность лишь некоторой своей частью, обеспе­ чивающей активацию процесса свертывания крови. Не удается также оп­ ределить и акцелерин, который является активированной формой проакцелерина-и осуществляет свое д е й с т в и е лишь при с о е д и н е н и и с фосфолипидной поверхностью. Физико-химические свойства прокоагулянтов представлены в таблице 2 0 . 1 . Таблица 20.1

Прокоагулянты — факторы свертывания крови Название прокоагулянтов Фибриноген

Молекулярная масса, Д

Локализация в хромосоме

Размер К 01ЧА в

5,4

330000

а-Цепь

66000

4ц 23-32

8,2

р-Цепь

52000

4я 23-32

8,4

у-Цепь

46500

4я 23-32

Протромбин Фактор V

72 000 330000

11р11-Я12 1Я 21-25

50000

13я-34

VII VIII

330000

IX

55000

X

59000

XI

160000

XII

80000

XIII Тканевый фактор

Хя27,3 Хя26-Хя-27 13я-34-я1ег 4я35

бяЗЗ^ег

320000

бр-24-25, 1Я31-32

37000

1р21-22

21 Больше 80 12,8 186 34 25 23 12 Больше 160 12,4

А н т и к о а г у л я н т ы . К настоящему времени известны следующие фак­ торы, регулирующие степень формирования фибрина: антитромбин III, или антитромбин, протеин С, протеин Э и ингибитор пути тканевого фак­ тора. Кроме них, имеются доказательства того, что процесс внутрисосудистого фибринообразования может сдерживаться также с помощью ко­ фактора г е п а р и н а , н а з ы в а е м о г о еще г е п а р и н - к о ф а к т о р II. Однако полагают, что он способен осуществлять определенное противотромботическое действие, контролируя избыток образования фибрина на поверхности эндотелия при взаимодействии с сульфированными мукополисахаридами. Этот эффект рассматривается в качестве «противотромботического действия второго эшелона» (табл. 20.2). 487

Таблица 20.2

Антикоагулянтные факторы крови Название

Молекулярная масса

Содержание в плазме человека

Антитромбин III Протеин С Протеин Б

56000 62000

Ингибитор пути тканевого фактора

42 000

0.17—0.39 мг/мл 0.004 мг/мл В плазме нахо­ дится в комплексе с протеином С4Ь Приблизительно 2 мкм, 10 % от об­ щего пула, 85 % связаны с эндотелием, 3 % — с тромбо­ цитами

Место образования Печень Печень

Эндотелий

Ф и б р и н о л и т и ч е с к а я с и с т е м а . В крови имеется определенная группа факторов, регулирующих интенсивность внутрисосудистого обра­ зования фибрина путем его растворения. Это происходит за счет действия протеолитического фермента плазмина (фибринолизина). Плазмин образуется из постоянно присутствующего в плазме белка плазминогена (профибринолизина) под действием активаторов плазминогена — тканевого и мочевого. Последний получил свое название толь­ ко потому, что впервые был обнаружен в моче, хотя этот фактор постоян­ но присутствует в плазме. Кроме описанных белков, в крови имеются компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К ним от­ носятся антиплазмин и а 2 -макроглобулин, причем основная роль в ингибиции плазмина принадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80 % активного плазмина. В крови имеются также субстанции, ограничивающие действие ак­ тиваторов плазминогена. Они получили название ингибиторов активато­ ров плазминогена — ИАП-1 и ИАП-2, физиологическая функция последне­ го из них до сих пор точно не определена (табл. 20.3). Таблица 20.3

Компоненты фибринолитической системы Компонент

Молекулярная масса

Плазминоген Тканевый актива­ тор плазминогена

92 000 68 000

Одноцепочечный активатор плазми­ ногена типа урокиназы

54 000

Плазмин 488

Место образования Эндотелий

Эндотелий в почках и сосудах

Действие

Активирует превращение плазминоген Активирует превращение плазминоген Разрушает фибрин

Компонент

Молекулярная масса

а 2 -Антиплазмин

67 ООО

Ингибитор активатора плазминогена-1

50 000гликопротеин

Ингибитор активатора плазминогена-2

Место образования

Гепатоциты, эндотелий

Гепатоцит, клетки ретикулоэндотелиальной системы плазмина

Действие Интактирует плазмин Инактивирует и тканевый, и урокиназный типы активаторов плазминогена Подавляет актив­ ность активации

Т р о м б о ц и т ы . Наименьшие безъядерные клеточные формирова­ ния крови размером от 3 до 5 мкм, содержатся в количестве 20x10 1 2 — 40х10 1 2 /л. Тромбоциты способны видоизменяться, активироваться и подвер­ гаться своеобразным превращениям. Изменяя структуру своей оболочки и активируя те или иные рецепторы, тромбоциты способны прилипать к дезэндотелизированной поверхности сосудистой стенки — к коллагену, микрофибриллам, а также к чужеродной поверхности, например к стек­ лу. Это явление получило название адгезии. Адгезия к сосудистой поверхности осуществляется с помощью гликопротеида тромбоцитарной оболочки в Ы Ь и фактора Виллебранда, белка плазмы крови, который является носителем прокоагулянта-фактора VIII. Тромбоциты способны также объединяться друг с другом, что полу­ чило название реакции агрегации. Агрегация осуществляется с помощью других гликопротеидов тромбоцитарной оболочки — в Ы ! Ь и III а. В про­ цессе активации тромбоцитов осуществляется выход из них в окружаю­ щую среду некоторых медиаторов, влияющих на механизмы гемокоагуляции. Этот феномен получил название реакции высвобождения. Объединение тромбоцитов в единый конгломерат сопровождается также объединением сократительных актомиозиноподобных белков этих клеток, получивших название ретрактозимов. Они способствуют дальней­ шей консолидации сгустка — его ретракции. Нарушение каждого из этих свойств тромбоцитов может приводить ктому или иному виду патологии — повышенной кровоточивости или повышенному тромбобразованию. Э н д о т е л и й с о с у д о в . Выяснено, что эндотелиальные клетки сосу­ дов способны активно участвовать в процессе формирования внутрисосудистого фибриново-тромбоцитарного сгустка и его растворения. Это осуществляется за счет выработки эндотелием таких простагландинов, кактромбоксанТх-А2 и простациклин Рд-12, регулирующихтромбоцитарные процессы адгезии и агрегации, а также тканевого активатора плаз­ миногена, мочевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда, 489

тромбомодулина и некоторых других субстанций, участвующих в процес­ сах гемокоагуляции. Представленные данные не могут быть игнорируе­ мы при оценке причин нарушений гемокоагуляции как при формирова­ нии тромбозов, так и при повышении кровоточивости. Современные представления о физиологической гемокоагуля­ ц и и . Обнаружение в крови каждого человека таких маркеров фибринообразования, как Д-димер, растворимые комплексы фибрин-мономера, фибринопептид-А, (3-тромбоглобулин, 4-й фактор тромбоцитов и неко­ торые другие, заставляет сделать вывод о том, что процесс гемокоа­ гуляции происходит перманентно. Каков физиологический смысл этого явления? Существует предположение о том, что непрерывное функцио­ нирование гемокоагуляции необходимо для репарации постоянно возни­ кающих дефектов эндотелия. Есть и другое мнение: непрерывное фибр и н о о б р а з о в а н и е необходимо для т о г о , чтобы обеспечивать клетки важным для их существования «пластическим белком». Так или иначе, об­ разование фибрина и тромбоцитарно-фибринового сгустка постоянно имеет место, и осуществляется это следующим образом. После нарушения целости эндотелиальной поверхности обнажив­ шиеся микрофибриллы или коллаген осуществляют взаимодействие с фактором Виллебранда. Последний контактируете рецептором тромбо­ цитов lb и обеспечивает адгезию тромбоцитов в этом месте. В процессе адгезии тромбоцитов происходит активация иных рецепторов на их по­ верхности. Активированные гликопротеиды lib—Ша обеспечивают объе­ динение тромбоцитов друг с другом. В этом им способствуют молекулы фибриногена. Одновременно происходит высвобождение из тромбоцитарных гранул таких биологически активных субстанций, как АДФ, серотонин, создается возможность для экспозиции фосфолипидных участков, обеспечивающих взаимодействие на них факторов гемокоагуляции и формирование тромбина, а за ним и фибрина. Механизм формирования фибриновой сети хорошо известен. 1. Фактор VII контактирует с тканевым фактором и образует с ним ком­ плекс, в котором фактор VII уже становится активным. 2. Комплекс обеспечивает активацию факторов IX и X. 3. Фактор Ха, взаимодействуя с фактором Va и протромбином на фосфолипидной поверхности, приводит к образованию тромбина. 4. Тромбин в небольших количествах способствует активации факто­ ров VIII, V, XI, превращая их в Villa, Va, Xla. 5. Происходит также интенсивная активация тромбоцитов, на поверх­ ности которых осуществляется взаимодействие активного фактора IXa с активными факторами Villa и Va; это приводит к образованию больших количеств тромбина, способного образовывать фибрин из фибриногена путем отщепления фибринопептидов А и В через фиб­ рин-мономеры, объединяющиеся затем в полимеры фибрина и ук­ репляющиеся фибринстабилизирующим фактором, также активи­ руемым тромбином. 490

Рис. 20.1. Схема реакций, следующих за активацией факторов X и IX комплексом TF-Vlta. Она отражает комбинированное влияние факторов на конечное образование тромбина. Необходимо отметить, что малое количество тромбина, формируемое комплексом TF-Vlla, достаточно для активации тромбоцитов, кофакторов, а также фактора X!. Затем фактор XIa способствует большему образованию фактора IXa из фактора !Х, усиливая тем самым гененерацию тромбина TFPI — ингибитор пути тканевого фактора; VWF — фактор Виллебранда; TF — тканевый фактор; Xa, Vila, Xla и пр. — активированные факторы свертывания

6.

Тромбоцитарный актомиозиноподобный белок ретрактозим обес­ печивает консолидацию тромбоцитарно-фибринового сгустка и ге­ мостаз. 7. Избыток образования фибрина ограничивается механизмом фибринолиза, который протекает внутри самого сгустка, так как именно там создаются благоприятные условия для контакта плазминогена с его активатором при отсутствии его ингибиторов. При этом, конечно, следует иметь в виду постоянное действие ан­ тикоагулянтов. И антитромбин, и протеины С и S, так же как и ингибитор пути тканевого фактора, работают постоянно и регулируют образование необходимого для организма количества фибрина (см. рис. 20.1). Нарушения, возникающие при недостаточном образовании фибри­ на или при неполноценности функционирования тромбоцитарного звена гемостаза, так же как и при избыточной активности плазмина или непол­ ноценности функционирования компонентов сосудистой стенки, приво­ дят к нарушению процесса гемостаза в целом. Это и является основными механизмами развития феномена кровоточивости. Напротив, избыточ­ ное формирование фибрина вследствие неполноценности антикоагулян491

тов или слабости фибринолитического звена наряду с дефектами сосу­ дистой стенки становится причиной избыточного внутрисосудистого свер­ тывания крови, которое может приводить к нарушению проходимости сосудов или полной их окклюзии тромботическими массами — развитию феномена тромбоза с соответствующими последствиями. Иногда наблю­ даются сочетания тромботических и геморрагических проявлений. Таким образом, при нарушении функционирования системы гемо­ коагуляции различаются следующие синдромы: геморрагический, тромботический и тромбогеморрагический, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

20-2. Геморрагические синдромы Г е м о р р а г и ч е с к и й с и н д р о м — патологическое состояние, характе­ ризующееся избыточной кровоточивостью. Патогенетическая 1.

Дефект

• • • 2.

• • 3.

тромбоцитарного

прокоагулянтного

звена:

звена

—

дефект

фибринообразования:

количественный дефект факторов свертывания крови (недоста­ ток факторов I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI); дефект структуры молекулы факторов свертывания крови; наличие ингибиторов факторов свертывания.

Избыточная

• •

геморрагии.

количественный — тромбоцитопении; качественный — тромбоцитопатии; смешанный.

Дефект

•

классификация

активность

фибринолиза:

экзогенного происхождения; эндогенного происхождения.

4.

Дефект

сосудистой

5.

Комбинированный

стенки. дефект

компонентов

гемостаза.

Геморрагические состояния, обусловленные дефектом тром­ б о ц и т а р н о г о з в е н а . В норме количество тромбоцитов должно быть в пределах 2,0—4,0x10 1 2 /л. Считают, что для обеспечения полноценного гемостаза достаточно количества тромбоцитов в пределах 30 ООО в 1 мм 3 . Некоторые авторы полагают, что даже меньшее количество полноценных т р о м б о ц и т о в (15 ООО и даже 10 ООО в 1 мм 3 ) способно обеспечить полноценный гемо­ стаз. Геморрагическая тромбоцитопения была одной из первых иден­ тифицированных геморрагических заболеваний человека. Ее описал Верльгоф еще в XVIII в. задолго дс того, как были обнаружены сами тром­ боциты. В настоящее время различают несколько типов тромбоцитопе­ нии (табл. 20.4). 492

Таблица 20.4

Классификация тромбоцитопений Тромбоцитопения вследствие нарушения образования

вследствие повышенного разрушения

вследствие перераспреде­ ления

Сниженный мегакариоцитопоэз: а) Наследуемые нарушения (гипопластическая тромбоцитопения с отсутствием радиальной кости — ТАР, макротромбоцитопения, синдром Фанкони и др.) б) внутриутробные изменения (красну­ ха, цитомегаловирус и пр.), прием матерью тиазидов и пр.;

Иммунные механизмы: 1. Первичная иммунная тромбо­ цитопения — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. 2. Вторичные им­ мунные т р о м б о ц и топенические на­ рушения: а) антитела посттрансфузионные, антитела вследст­ вие неонатальных конфликтов и пр.; б) антитела вслед­ ствие лекарствен­ ной аллергии: сульфаниламиды, хинины,препараты золота и пр.; в) следствие иных иммунных заболе­ ваний: коллагенозы, лимфопроли­ феративные болезни и пр.; г) инфекционные заболевания — бактериальные, вирусные (ВИЧ, Эпштейна—Барра и др.) и пр.

Гиперспленомегалия: застойная, инфильтративная, воспалительная, инфекционная и пр.

Приобретенная гипоплазия: а) химические воздействия, в т.ч. лекарственные; б) инфекционные, в) аутоиммунные, г) алкогольные, д) иные (в т.ч. идиопатические)

Разведение крови Потребление при заболеваниях: при переливании тромботическая старой крови тромбоцитемическая пурпура, гемолитико-уремический синдром, сердечно-сосудис­ тые протезы, преждевременное

вследствие комбинации причин Алкогольная болезнь печени

Применение аппарата сердце—легкие

493

Окончание табл. 20.4.

Тромбоцитопения вследствие нарушения образования

вследствие повышенного разрушения

вследствие перераспреде­ ления

вследствие коминации причин

отслоение плацен­ ты, эмболия око­ лоплодными вода­ ми, внутриутроб­ ная гибель плода, токсикоз беремен­ ных и пр Неэффективный тромбоцитопоэз

Тромбоцитопении при отдельных заболеваниях: болезнь Виллебранда

а) Наследуемые: Смешанные аутосомальная механизмы доминантная, аномалия М а я — Хегглина, синдром Вискотта— Олдриджа и др. б) Дефицит вита­ мина В 1 2 , фолиевой кислоты и др. в) Прочие: пароксизмальная ночная гемоглобинурия, синдром ди Гульельмо и пр.

Гипотермия

Лимфопролиферативные заболевания

Прочие

Т р о м б о ц и т о п а т и и — т р о м б о ц и т а р н ы е д и с ф у н к ц и и . Нарушение в тромбоцитарном звене могут приводить к кровоточивости не только при количественном недостатке тромбоцитов, но и при их неполноценности. Неполноценность тромбоцитарного звена характеризуется неспособно­ стью тромбоцитов осуществлять феномены адгезии, агрегации, высво­ бождения внутреннего содержимого, содержащегося в гранулах, влиять на взаимодействие факторов коагуляции на фосфолипидной поверхнос­ ти, и неполноценностью феномена ретракции. Эти нарушения тромбоци­ тарного звена получили название тромбоцитопатии. Первая тромбоцитопатия была описана Эдвардом Гланцманом еще в 1920 г., и ее называли болезнью Гланцмана. Известно довольно большое количество тромбо­ цитопатии. Существует несколько подходов к их классифицированию. Например, предлагается характеризовать нарушения отдельных тромбоцитарных функций. 494

Тромбоцитарные дисфункции включают следующие формы рас­ стройства: Нарушения

•

• Нарушения

• • •

Нарушения

•

Нарушения

•

• Нарушения

• Сочетанные

•

•

• •

•

адгезии:

дефект гликопротеида 1Ь — болезнь Бернара-Сулье (в соче­ тании с умеренной тромбоцитопенией и гигантскими тромбо­ цитами); псевдоболезнь фон Виллебранда (отсутствие реакции на немультимерные белки Виллебранда) и др.; агрегации:

болезнь Гланцмана — нарушение агрегации с АДФ и коллаге­ ном вследствие дефекта комплекса гликопротеинов ИЬ—Ша; дефект агрегации в ответ на коллаген (нарушение гликопроте­ ида 1а); дефект а г г р е г а ц и и в ответ на т р о м б и н , дефект а г р е г а ц и и вследствие нарушений коллагена (тип IV, III — с и н д р о м ы Эйлерса—Данлоса, Марфана, несовершенного остеогенеза). прокоагулянтной

активности

тромбоцитов:

первичный прокоагулянтный дефект тромбоцитарной мембра­ ны в связывании фактора V при нормальной агрегации, секре­ ции и нормальном времени кровотечения; реакции

высвобождения:

дефект плотных телец (нарушение высвобождения адеминнуклеотидов или серотонина, или кислых гидролаз, или арахидоновой кислоты под действием АДФ, коллагена и адреналина); синдром серыхтромбоцитов — (отсутствие а-гранул, содержа­ щих фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоспондин и др.) ретракции:

тромбастения Гланцмана; нарушения

функций:

с и н д р о м Херманского—Пудлака — дефект высвобождения из плотных телец и из а-гранул в сочетании с окулокутанным альбинизмом и наличием пигментных .макрофагов в костном мозге; синдром Вискотта—Олдриджа — тромбоцитопения, тромбоцитопатия (дефект высвобождения из плотных тел, дефект агрега­ ции на адреналин) в сочетании с экземой и иммунодефицитом; аномалия Мэя—Хегглина — гигантские тромбоциты, тромбо­ цитопения, аномальные гранулоциты с крупными включениями; синдром Чедиака-—Хигаши — тромбоцитопатия (дефект плот­ ных телец) в сочетании с тромбоцитопенией и дефектом пиг­ ментации (волосы, кожа, сетчатка); ТАЯ-синдром — тромбоцитопения при отсутствии радиальной кости и тромбоцитопатией (дефект высвобождения из плотных телец). 495

Кроме перечисленных наследуемых заболеваний, кровоточивость нередко вызывается механизмами, связанными с приобретенными де­ фектами функций тромбоцитов, которые чаще всего наблюдаются при приеме лекарств (ацетилсалициловая кислота и др.), уремии, операциях с применением аппарата «сердце—легкие» и др. Следует отметить, что изолированные дефекты тромбоцитарного звена независимо от патогенетического механизма клинически проявля­ ются сходно. Для них характерны «синяки», петехии, экхимозы, кровоте­ чения при повреждениях кожи и слизистых оболочек, маточные, носовые и кишечные кровотечения. Геморрагии п р и нарушениях образования ф и б р и н а . Дефект п р о к о а г у л я н т н о г о з в е н а . Дефект каждого из факторов прокоагулянтного з^ена может возникать вследствие недостаточной их продукции, но так­ же при образовании антител к факторам свертывания, а иногда вслед­ ствие формирования дефектной молекулярной структуры. Описаны геморрагические состояния при недостаточности следую­ щих факторов свертывания крови: I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII. Механизм геморрагических состояний при дефекте фактора XII, прекалликреина, кининогена высокой молекулярной массы, Са 2 + и тканевого фактора точно не известен. В тех же случаях, когда кровоточивость предполагается именно их недостаточностью, она настолько незначительна, что не требует кор­ рекции. Наиболее часто приходится встречаться с геморрагическими яв­ лениями вследствие дефицита фактора VIII, который бывает у одного из 4000—20 ООО человек. В 5 — 1 0 раз реже отмечается другая патология, обус­ ловленная дефектом фактора IX, — гемофилия. Гемофилия А развивается при дефекте фактора VIII, гемофилия В — при дефекте фактора IX. Прояв­ ления гемофилии характеризуются кровоточивостью в суставы, образова­ нием гематом в мышцах, кровоизлияними в полость черепа. Возможны слу­ чаи кровотечений при укусах языка, повреждении его уздечки. При гемофилиях крайне редко возникают петехиальные кровотече­ ния, кожная пурпура, кровотечения из слизистых оболочек, нередки ге­ матурии. Геморрагические диатезы вследствие дефицита факторов II, V, VII, X и XI встречаются значительно реже. Проявления этих расстройств сходны с таковыми у больных с дефицитами факторов VIII и IX, хотя их ин­ тенсивность выражена значительно слабее. В связи с этим высказывает­ ся предложение называть любое из дефектов фибринообразования ге­ мофилией, что не лишено смысла. Геморрагический синдром при избыточной фибринолитическ о й а к т и в н о с т и . Часто причиной этих расстройств является усиление фибринолиза, вызванное экзогенными факторами, нередко при прове­ дении тромболитической терапии. Описаны случаи гиперфибринолитических кровотечений, обусловленных недостаточным контролем за актив­ ным плазмином со стороны а 2 -антиплазмина. Последний может быть как сниженным, так и неполноценным. Гиперфибринолиз часто отмечается в комбинации с избыточным свертыванием крови. Проявления гиперфибринолиза идентичны таковым при дефектах формирования фибрина. 496

Геморрагические состояния вследствие дефекта сосудистой стенки. Причиной геморрагического синдрома может быть неполноцен­ ность сосудистой стенки, определяющая ее неспособность осуществлять эффективный гемостаз без нарушений ее целости. Этот механизм обус­ ловливает развитие патологии, относящейся к геморрагическим телеангиэктазиям; она проявляется формированием неполноценных сосудов, стенка которых в отдельных местах состоит лишь из одних эндотелиаль­ ных клеток, лишенных мышечного слоя и даже эластической мембраны. Эти участки значительно чаще подвержены разрывам, чем нормальные сосуды, и сопровождаются кровотечениями. Аномалия коллагена рассматривается в качестве основного механиз­ ма, определяющего неполноценность сосудистой стенки и гемостаза при генерализованной фибродисплазии эластических волокон, при дегенера­ тивных повреждениях соединительной ткани, сочетающейся с гипоплази­ ей эластических волокон и аномалией сосудов. Хорошо известны сосуди­ стые геморрагии при дефиците витамина С. Приобретенные дефекты сосудистой стенки проявляются геморрагиями при аутоиммунных заболе­ ваниях—анафилактоидной пурпуре (болезнь Шенлейна—Геноха), васкулитах, а также при изменении сосудистой стенки вследствие отложения в ней аномальных белков (миеломная болезнь, макроглобулинемия и пр.). Г е м о р р а г и ч е с к и е с и н д р о м ы , в ы з ы в а е м ы е сочетанием не­ с к о л ь к и х д е ф е к т о в г е м о к о а г у л я ц и и . Наиболее часто такие геморра­ гии наблюдаются при тромбогеморрагическом синдроме, называемом также синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) или же коагулопатией потребления. При этом у па­ циентов отмечается резкое снижение в плазме как факторов свертыва­ ния крови, так и уровня тромбоцитов. Одновременноу многих из них имеет место выраженный гиперфибринолиз. К этой же группе необходимо от­ носить наиболее часто встречающуюся геморрагию — болезнь Вилле­ бранда. В основе ее лежит дефицит специфического протеина, называе­ мого белком Виллебранда, который действует двояко: с одной стороны, он обеспечивает контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структура­ ми за счет взаимодействия с тромбоцитарным гликопротеидом 1Ь и суб­ эндотелием, а с другой стороны, белок Виллебранда обеспечивает ста­ бильность антигемофилического фактора VIII. Кровоточивость при этом заболевании имеет сходство с кровоточивостью при дефекте образова­ ния фибрина, а также с кровоточивостью, характерной для дефектов тромбоцитарного звена.

20-3- Патология, обусловленная гиперкоагуляцией: тромботический синдром Тромботический синдром, или синдромы, — патологические состо­

яния, характеризующиеся внутрисосудистым или внутрисердечным фор­ мированием кровяных сгустков — тромбов, образующихся за счет фиб­ рина, тромбоцитов и оседающих в их структурах тех или иных количеств 497

эритроцитов и лейкоцитов, связанных со стенкой сосудов и в той или иной степени обтурирующих их просвет. Какова причина тромбозов? Еще в середине прошлого века Рудольф Вирхов определил свою знаменитую «тромботическую триаду», согласно которой причинами тромбозов мо­ гут быть следующие факторы: нарушение целости сосудистой стенки, замедление кровотока и повышенная способность крови к свертыванию. К настоящему времени известно большое число факторов, с помощью которых стенка сосуда способна влиять на внутрисосудистые тромбообразования: на степень спазмирования — через эндотелиальный фактор релаксации — оксид азота, э н д о т е л и н - 1 , ангиотензинпревращающий фактор, за счет влияния на тромбоциты — через синтезируемый эндоте­ лием фактор Виллебранда, фактор, активирующий тромбоциты, простациклин, влияющий на функцию тромбоцитов белок теплового шока, Рселектин и др. На поверхности эндотелия происходит активация факторов V, VIII, X, возникающая вследствие секреции эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора и продукции протеина Б, синтеза ткане­ вого активатора плазминогена и урокиназы, а также ингибиторов актива­ торов плазминогена РАМ, РА1-2. Степень о б т у р а ц и и п р о с в е т а с о с у д а о п р е д е л я е т тяжесть рас­ стройств. Полная обтурация артериального сосуда вызывает ишемию той части органа, кровоснабжение которой она определяет. При быстрой об­ турации обычно развивается инфаркт, т.е. омертвение той или иной час­ ти органа, которая была полностью лишена доступа крови. При медленной обтурации сосуда возможно развитие коллатерального кровообращения, которое в какой-то степени может ограничить размеры и степень ише­ мии тканей органа. При развитии тромбов в венах последствия менее драматичны, так как венозная система обычно имеет множество парал­ лельных путей венозного кровотока. Однако тяжесть также определяется размерами окклюзированного венозного сосуда. Чем больше эти разме­ ры, тем труднее развиться коллатеральному кровотоку, адекватному объе­ му крови, оттекающей от региона, принадлежащего ктромбируемой вене. Венозный тромб определяет не только замедление кровотока, но и степень сдавления окружающих тканей застойной кровью, в т.ч. и арте­ рий, находящихся в зоне поражения. Для венозных тромбов в большей степени, чем для артериальных, характерна способность его частиц от­ рываться от основной массы тромба, превращаться в эмболы и разно­ ситься током крови в сторону сердца и далее — от него. Но и артериаль­ ные, и внутрисердечные тромбы способны вызвать эмболию, которая может определять характер расстройств зависимый от места и объема сосуда. Известно, что основной причиной артериальных тромбов является атеросклероз сосудов. Нарушение целостности атеросклеротических бля­ шек является наиболее драматическим процессом их эволюции, который недавно получил название атеротромбоза. При их разрыве высвобожда­ ющийся тканевый фактор включает каскад фибринообразования, кото­ рый наряду с активизацией тромбоцитарного компонента приводит к об498

разованию тромба на месте повреждения. Имеется предположение, что в основе формирования атеросклеротических бляшек большая роль так­ же принадлежит внутрисосудистому свертыванию крови. Установлено, что при сердечной недостаточности и замедлении кро­ вотока при уменьшении активности мышц, особенно икроножных, часто­ та венозных тромбозов резко увеличивается. И наоборот — ускорение венозного кровотока при стимуляции мышц, в т.ч. искусственной, повы­ шении тонуса венозных сосудов и при уменьшении степени сердечной недостаточности частота венозных тромбозов уменьшается. Большая роль в формировании тромбов, больше венозных, но так­ же и артериальных, отводится врожденной предрасположенности к их формированию — наличиютакназываемойтромбофилии. Начало учению о тромбофилиях было положено лишь в 1965 году, когда норвежскому ученому О. Эгебергу удалось доказать, что в одной из норвежских семей частые тромбозы связаны с выраженным снижением в их организме ан­ титромбина III, естественного противотромботического фактора челове­ ка. Дальнейшие исследования привели к тому, что на сегодня имеется целый перечень состояний, при которых образование тромбов сопровож­ дается дефектом тех или иных противотромботических приспособлений организма. Т р о м б о ф и л и ч е с к и е с о с т о я н и я включают следующие нарушения: • дефект антитромбина III: — количественный; — качественный, смешанный; • дефект протеина С; • дефект протеина Б; • резистентность к активированному протеину С-дефект фактора V (Лейдена); • дефект молекулы протромбина — протромбин 20210; • дефект фибриногена; • дефект кофактора гепарина II; • дефект плазминогена; • дефект активатора плазминогена; • дефект фактора Хагемана; • наследуемая гиперактивность тромбоцитов; • гипергомоцистеинемия; • люпус-антикоагулянт. Все перечисленные состояния характеризуются повышенной воз­ можностью организма к развитию внутрисосудистых тромбов, однако их наличие не является гарантией обязательного тромбообразования. Повидимому, для этого нужны какие-то добавочные компоненты — повреж­ дение сосудистой стенки или замедление кровотока. Вероятно, что при образовании тромба всегда имеет место сочетание нескольких предрас­ полагающих факторов. 499

20.4. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) ДВС-синдром — патологическое состояние, которое определяется избыточным внутрисосудистым свертыванием крови и геморрагической коагулопатией потребления и проявляется нарушением функции отдель­ ных органов. Процессы внутрисосудистого свертывания крови являются есте­ ственным атрибутом жизнедеятельности организма. В крови каждого здо­ рового человека, как и больных людей, постоянно имеются те или иные количества маркеров внутрисосудистого свертывания крови, таких, как фибринопептид А, отщепляющийся от молекулы фибриногена в началь­ ной фазе формирования фибрина, растворимые комплексы фибрин-мо­ номеров, й-димеры — продукты расщепления стабилизированного фиб­ рина, 4-й фактор тромбоцитов и (З-тромбоглобулин — свидетели реакции высвобождения тромбоцитов, подтверждающие их активность. Детали­ зации этих факторов способствовало наблюдение в 1950 г. случая гибе­ ли пациента вследствие выраженного геморрагического синдрома, ко­ т о р ы й с о п р о в о ж д а л с я массивным в н у т р и с о с у д и с т ы м свертыванием крови. Предложены о следующей градации интенсивности внутрисосу­ дистого свертывания крови: I степень интенсивности

— нормальная гемокоагуляция, характеризую­ щаяся наличием маркеров внутрисосудисто­ го свертывания крови в нормальных преде­ лах; II степень интенсивности — уровень маркеров внутрисосудистого свер­ тывания повышен, но существенно не влия­ ет на клиническую картину заболевания; III степень интенсивности — характеризуется тем, что внутрисосудистая гемокоагуляция вызывает нарушение функ­ ции органов, гипотензию вплоть до шока или тромбогеморрагический феномен, или же различные их сочетания. Повышение интенсивности внутрисосудистого свертывания крови наблюдается при любом остром и хроническом заболевании, а также при определенных физиологических состояниях, в том числе при выполнении активных физических упражнений. Выраженная активация процесса внутрисосудистого свертывания крови за счет появления в крови активных индукторов гемокоагуляции или же действия самого тканевого фактора может активировать как прокоагулянтное, так и тромбоцитарное звено гемостаза или же одновременно оба эти звена и приводить к образованию микротромбов, что особенно заметно в микроциркуляторном русле. В результате этого при локализа­ ции микротромбов в отдельных органах функции последних нарушаются. Одновременно происходит потребление в тромботическом сгустке фак­ торов свертывания крови и тромбоцитов, что при сочетании с активаци500

ей фибринолитической системы крови приводит к развитию выраженной кровоточивости. Эта фаза диссеминированного внутрисосудистого свер­ тывания крови получила название коагулопатии потребления, а также тромбогеморрагического

синдрома.

В настоящее время признано, что термин ДВС целесообразно со­ хранить для III степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и не применять при наличии двух первых стадий. Тромбогеморрагический синдром, или коагулопатия потребления, или ДВС, наиболее часто встречается при неоплазмах (особенно при лейкемиях, гепатомах), инфекциях, коллагенозах, а также в акушерской патологии — при преж­ девременной отслойке плаценты, внутриутробной гибели плода и эмбо­ лии околоплодными водами. Нередко его можно наблюдать при травмах, синдроме длительного раздавливания и при ожогах. Иногда он может осложнять операционные вмешательства. Таким образом, и тромбозы, и геморрагии и их различные сочета­ ния, в том числе тромбогеморрагический синдром, развиваются вслед­ ствие нарушений функции системы гемокоагуляции организма.

2 0 . 5 . Методы оценки нарушений системы гемокоагуляции Основными лабораторными методами, позволяющими выявить при­ чину кровоточивости, являются время кровотечения, подсчет количества тромбоцитов, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время. Время кровотечения. Определяется путем фиксации с помощью се­ кундомера времени от момента появления капельки крови при проколе мочки уха до полного отсутствия кровоточивости из места дефекта кожи. Наиболее распространенным является метод, предложенный Дюком. Нормальными признаются показатели от 2 до 4 мин. При удлинении вре­ мени кровотечения следует думать о патологии тромбоцитарного звена гемостаза. Подсчет количества тромбоцитов. Может выполняться любым из применяемых информативных методов — в камере Горяева и с помощью инструментов, например тромбокаутера При удлиненном времени кро­ вотечений этот показатель позволяет отдифференцировать тромбоцитопении от тромбоцитопатий. Протромбиновое время — это время от добавления к исследуемой плазме реактива тромбопластина до появления феномена образования фибрина, превращающего плазму из золя в гель и лишающего ее свой­ ства текучести. Удлинение этого времени по сравнению с показателями, полученными при исследовании смеси плазм здоровых людей, позволя­ ет предполагать дефицит VII, X, V, II, I факторов гемокоагуляции в каче­ стве причины нарушения гемостаза. Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) заключается в выявлении времени образования фибринового сгустка в исследуемой плазме после добавления к ней стандарт 501

ного раствора каолина, активирующего XII фактор гемокоагуляции, и стан­ дартного раствора кефалина, определяющего оптимальное количество фосфолипидов, необходимых для осуществления процесса свертывания крови. Удлинение этого времени по сравнению с нормой позволяет пред­ полагать нарушения на уровне факторов I, II, V, X, IX, VIII, XI, XII. Комбина­ ции перечисленных тестов в сочетании с использованием бариевой плаз­ мы, лишенной белков протромбинового комплекса — II, VII, IX, X факторов, а также дефицитных плазм, каждая из которых имеет определенный де­ фицит конкретного фактора свертывания, позволяют точно выявить при­ чину кровоточивости у обследуемого больного. Для выяснения степени интенсивности внутрисосудистого сверты­ вания крови, которая может предполагать тромбообразование, исполь­ зуются иммунные тесты выявления в сыворотке обследуемого продуктов деградации фибрина (ПДФ), продуктов расщепления образовавшегося фибрина — Д-димеров, показателей начинающегося фибринообразования — растворимого комплекса фибрин-мономера, а также показателей активности участия тромбоцитов в тромбообразовании — (3-тромбоглобулин и 4-й фактор тромбоцитов. Для выявления стадии коагулопатиипотребления при ДВС-синдроме основным диагностическим лабораторным критерием является ана­ лиз динамики снижения уровня фибриногена и тромбоцитов и ее корре­ ляция с клиническими проявлениями.

Глава 2 1 . Патология лимфатической системы Сведения о содержащих бесцветную жидкость анатомических об­ разованиях имеются в трудах Гиппократа и Аристотеля. Эти и другие сви­ детельства, говорящие о существовании белой крови, были забыты поч­ ти на две тысячи лет Современная история лимфологии начинается с открытия, сделанного около 400 лет назад Г Азелли, Т. Бартолином, О.Рудбе ком В 60—70-е годы нашего столетия произошел коренной пересмотр отношения к роли лимфатической системы при патологии. Были доказа­ ны и сформулированы следующие положения. • Вовлечение лимфатической системы в патологический процесс яв­ ляется универсальным механизмом реагирования организма вне зависимости от этиологии и патогенеза заболевания. • Нарушения структуры и функций лимфатической системы вносят патогенетический вклад на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях в развитие и исход заболеваний. • Устранение указанных нарушений требует специальных воздей­ ствий на структуру и функции лимфатической системы, повышает эффективность лечебных и профилактических мероприятий.

Рис 21 1 Место лимфатической системы среди звеньев гуморального транспорта

Роль лимфатической системы в патологии определяется ее поло­ жением в цепи гуморального транспорта (рис 21.1) и многообразием осу­ ществляющих ею функций: • обеспечение клеточного метаболизма, • дренажная, 503

• • • • • • •

барьерная, детоксикационная, иммунная, гемо- и лимфокоагуляционная, резорбционная, концентрационная, лимфопоэтическая.

21.1. Нарушение лимфообразования »

Лимфообразование — один

из ключевых этапов в цепи функцио­ нально взаимозависимых процессов гуморального транспорта организ­ ма. Лимфообразование обеспечивает дренаж межклеточного простран­ с т в а — у д а л е н и е выделяемых клетками продуктов жизнедеятельности, проникших микроорганизмов, накопившихся там экзо- и эндотоксинов. Термин «лимфатический дренаж» нередко используется как синоним тер­ мина «лимфообразование». Различают общее и местное (регионарное, локальное) нарушения лимфообразования. И то, и другое проявляется в виде уменьшения или увеличения транспорта тканевой жидкости в лимфатические капилляры. Общее уменьшение лимфообразования обычно не связано с нару­ шением собственно этой функции. Оно характерно для лиц пожилого и старческого возраста и возникает вследствие возрастного уменьшения числа функционирующих лимфатических сосудов и/или атеросклероза. В патологии общее уменьшение лимфообразования проявляется при обезвоживании организма, кровопотере, шоке, кахексии. Общее увеличение лимфообразования возникает как временная реакция на введение крови, кровезаменяющих растворов или стимули­ рующих лимфатический дренаж препаратов. Местное нарушение лимфообразования может возникнуть как про­ явление собственной патологии лимфатической системы. В то же время оно является непременным компонентом любого локального патологи­ ческого процесса — (воспаления, некроза, инфаркта, опухолевого рос­ та, тромбоза и других), влияет на развитие заболевания, зачастую пре­ допределяет его исход. Устранение нарушений лимфообразования должно входить в комплекс патогенетической терапии. Неадекватность функции лимфообразования выделена в отдельную группу ввиду ее патогенетической важности. Это расстройство связано с несоответствием интенсивности лимфообразования (даже если оно воз­ росло) той потребности, которую испытывает организм, орган или ткань в сложившейся физиологической или патологической ситуации. Основные силы, участвующие в образовании тканевой жидкости и лимфы и их соотношение в физиологических условиях математически отобразил Е. Starling (1896). Предложенные им формулы (1,2) позволили перейти от эмпирических рассуждений о механизмах лимфообразования, продолжавшихся до него более двух столетий существования лимфоло504

гии, к их количественной характеристике. Анализ составляющих формул Старлинга оказался продуктивным и при выяснении механизмов наруше­ ния лимфатического дренажа: (1); (2);

где П т — объем фильтрата (включая все входящие в него ингредиенты), проходящего через стенки кровеносных капилляров (мл/мин х 1 0 0 г тка­ ни), Кфк — коэффициент фильтрации стенки кровеносных капилляров (мл/ мин х 1 0 0 гх мм рт.ст.); Д^ т — градиент капиллярного (Д ) и тканевого (Д ) СТ

'

т

С

гидростатического давления (мм рт.ст.); Кос — коэффициент ограничения проницаемости белка через стенку кровеносного капилляра (диапазон от 0 — ограничения нет, до 1 — полное непрохождение); О с т — градиент коллоидноосмотического давления плазмы (О с ) и тканей (О т ) х (мм рт.ст.); П л — объем фильтрата (включая все входящие в него ингредиенты), про­ ходящего из тканей в лимфатические капилляры (мл/мин х 1 0 0 г ткани); К — коэффициент фильтрации стенки лимфатического капилляра (мл/ мин х 1 0 0 г х мм рт.ст.), — градиент тканевого (Д т ) и эндолимфатического (Д л ) гидростатического давления (мм рт.ст.); Кол — коэффициент ограничения проницаемости белка через стенку лимфатического капил­ ляра (диапазон от 0 — ограничения нет, до 1 — полное непрохождение); О тл — градиент тканевого (О т ) и эндолимфатического (О л ) коллоидно-ос­ мотического давления (мм рт.ст.). К фк в различных тканях неидентичен. Например, в перфузируемых скелетных мышцах он составляет 0 , 0 0 1 5 мл/мин х 100 г х мм рт.ст , а в мышце сердца — 0 , 3 2 мл/мин х 1 0 0 г х мм рт.ст. Неодинаков он и в раз­ ных зонах одного органа. На Кфк влияют сдвиги, возникшие в интерстиции и клетках эндотелия при ишемических и дистрофических нарушениях. Увеличение Кфк таит угрозу отека. Д Д с т — величина чрезвычайно изменчивая: от 10 до 3 0 мм рт.ст. в одной ткани. Часть нормально функционирующих капилляров, как извес­ тно, периодически выключается из циркуляции и тогда АД С Т становится нулевым. Д с — при увеличении венозного давления возрастает, что ведет к расширению межэндотелиальных щелей, повышению АД с т , росту Кфк, уси­ лению фильтрации и образования тканевой жидкости. Одной из мишеней воздействия на Д„ и, следовательно, на ДД, т явс

с1

ляются рецепторы сосудов. В экспериментах на животных введение а-адреномиметиков (приводящее к констрикторной реакции артериаль­ ных сосудов и уменьшению капиллярного кровотока) вызывает цепную реакцию падения Д -> Д -> П -> П. Сходно действуют (3-адреноблокаС

СТ

т

л

торы, вызывающие расширение венул и усиление оттока крови из тка­ ней а-АдреноблокатОры и р-адреномиметики дают противоположный эффект. Однако полученный в экспериментах эффект не всегда реализу­ ется клинически, что объясняется многофакторным действием указанных веществ. 505

Д т при использовании разных методов определения (прямое изме­ рение иглой или микропипеткой, имплантация перфорированной капсу­ лы, введение хлопкового фитиля, электрометрия, термометрия) колеб­ лется от -7 до +2 мм рт.ст. Превышение этих пределов свидетельствуете гипергидратации тканей, что ведет к поломке механизмов внутриткане­ вого гуморального транспорта и отеку. Кос, играющий важную роль в физиологических условиях, приобре­ тает особое значение при патологии. Уменьшение способности ограни­ чивать приток плазменных белков в ткани, ведет к повышению их содер­ жания в ткани, внутритканевого онкотического давления, что способствует росту О т , задержке воды и развитию отека. ДДст — обычно корректируют воздействуя на О с . У большинства млекопитающих О с варьирует от 20 до 30 мм рт.ст. Увеличение О с ведет к задержке жидкости в кровеносной систем'е, уменьшению П т , снижение — имеет обратный эффект. О т , представляющий сумму внутритканевого онкотического и осмотического давлений, регионально предопределен спецификой строения ткани и степенью ее повреждения при патологии. Чем сильнее повреждение, тем выраженнее накопление продуктов, по­ вышающих О т -> П т , вплоть до развития отека. Нарушение этих градиентов является ключевой причиной наруше­ ния внесосудистого водного транспорта. Указанная закономерность под­ дается медикаментозной коррекции. Другим механизмом транспорта жидкости в тканях признается ее свободное движение в лимфатическую систему по более коротким путям. Считается, что они проходят вдоль фибриллярных волокон. Движущаяся жидкость представляет собой пленку, связанную силами поверхностного натяжения. Таким образом, нарушения, предопределяющие сдвиг П т , а следо­ вательно и П л , могут быть результатом патологических сдвигов во всех звеньях гуморального транспорта. В .последние годы выяснены многие частные закономерности этапа перехода тканевой жидкости в лимфатический капилляр и образования первичной лимфы (формула 2). Кфл, характеризующий прохождение тканевой жидкости через стен­ ку лимфатического капилляра, формируется как фазовый процесс. Ре­ шающая роль в этом процессе принадлежит эндотелиальным клеткам, которые функционируют подобно клапанам, реализуя фазуоткрытия, ког­ да в капилляре образуются зияющие межэндотелиальные щели, и фазу закрытия, когда путь жидкости в лимфатический капилляр полностью пе­ рекрывается. Во время фазы открытия в лимфатическом капилляре воз­ никает разряжение, создающее эффект «всасывания» тканевой жидко­ с т и . О т г р а н и ч е н и е п р о н и к ш е й в л и м ф а т и ч е с к и й капилляр фракции тканевой жидкости от оставшейся в тканях знаменует этап образования первичной лимфы. Клапанная функция эндотелиальных клеток предопределена морфо­ логически. Стенка лимфатического капилляра связана с окружающей со506

единительной тканью тончайшими волокнами, так называемыми строй­ ными филаментами. Их натяжение и ослабление подчинено перепадам тканевого гидростатического давления (Д т ). Сдвиг в сторону положитель­ ного давления сопровождается накоплением жидкости в тканях. Ф о р м и ­ руется сначала скрытый, а затем явный отек. Концентрация белков в капиллярной лимфе примерно в 3 раза боль­ ше, чем в соединительной ткани, что объясняется более интенсивным по сравнению с водой поступлением в лимфатические капилляры белка и/ или просачиванием из них в ткани безбелковой части лимфы, что ведет к ее сгущению. Последнее свойство отмечено и в более крупных лимфати­ ческих сосудах. Показано, что характеризующие транспорт молекул воды частицы углерода исчезают из лимфы, капилляров и крупных лимфати­ ческих сосудов, выявляясь в окружающей соединительной ткани. В связи с тем, что их перемещение возможно только с молекулами воды, это ко­ личественно характеризует ее выход. Замедление лимфооттока и лимфостаз усугубляют выход воды из сосудов и сгущение лимфы, что, есте­ ственно, отражается на ее образовании.

2 1 . 2 . Недостаточность транспорта лимфы Под недостаточностью транспорта лимфы понимают состояние, при котором лимфатическое русло не обеспечивает адекватный лимфоотток. Транспорт в лимфатической системе обуславливают внутренние по отношению к ней и внешние факторы. К первым относятся: сила напор­ ного давления вновь образованной лимфы, пропускная способность лим­ фатического русла, тоническая и пульсаторная активность лимфангионов, механические свойства стенки сосудов (толщина, эластичность, регио­ нарные особенности строения), вязкость лимфы, функциональная актив­ ность лимфатических клапанов. К внешним факторам относятся: пуль­ сация к р о в е н о с н ы х с о с у д о в , п е р и с т а л ь т и к а к и ш е ч н и к а , д в и ж е н и я диафрагмы, мышечные сокращения, колебания венозного давления, со­ здающие отрицательное давление в грудном протоке, присасывающее периферическую лимфу. Особо выделяют непосредственную транспор­ тную функцию лимфатических сосудов, которая складывается из актив­ ного (сократительная способность стенки сосуда) и пассивного (их про­ пускная способность) компонентов. Недостаточность транспорта лимфы может быть первичной и вто­ ричной. Первичная возникает вследствие интоксикации, паразитарной инвазии, радиоактивного облучения, врожденной недостаточности лим­ фатического русла (гипо- и аплазия, ангиоэктазия) и встречается отно­ сительно редко. Значительно чаще развивается вторичная недостаточ­ ность, причиной которой могут быть различные заболевания тканей и органов воспалительного, опухолевого, склеротического генеза; недоста­ точность кровообращения, эндогенная интоксикация, хирургические вме­ шательства (экстирпация лимфатических узлов, резекция участков лим­ фатического русла). 507

Процесс может быть острым и хроническим; захватывать всю сис­ тему лимфатических сосудов или протекать регионарно. Исходя из закономерностей поддержания транспорта лимфы, мож­ но выделить основные звенья патогенеза его недостаточности: • нарушение поступления жидкости из интерстиция в лимфатические капилляры и посткапилляры; • уменьшение моторной активности лимфатического русла; • ограничение пропускной способности лимфатического русла; • увеличение вязкости и нарушение реологии лимфы; • ослабление или исчезновение действия стимулирующих транспорт лимфы внешних факторов. Клиническая классификация в большой мере базируется на указан­ ных патогенетических компонентах заболевания: различают резорбционную, механическую и динамическую недостаточностьтранспорта лимфы. Р е з о р б ц и о н н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь обусловлена недостаточностью лимфообразования, описанной в предыдущем разделе. М е х а н и ч е с к а я н е д о с т а т о ч н о с т ь обуславливается препятствиями току лимфы и часто возникает независимо от динамической и резорбционной, которые почти всегда связаны д р у г е другом. Механическая недо­ статочность может быть функциональной (спазм сосудов, клапанная не­ достаточность, снижение пульсаторной активности лимфангионов) или органической (обструкция, облитерация сосудов и узлов, их сдавление или удаление). Д и н а м и ч е с к а я ( о т н о с и т е л ь н а я ) н е д о с т а т о ч н о с т ь развивается в том случае, когда объем поступившей в сосуды жидкости превышает про­ пускную возможность лимфатического русла. По отношению к лимфатическому сосуду различают три механизма нарушений транспорта лимфы: внесосудистый, сосудистый и внутрисосудистый. К первому относится нарушение вышеуказанных внешних фак­ торов лимфотока, а также сдавление сосудов (отек, рубец, опухоль и др.); ко второму — нарушение структуры и функции сосудистой стенки (гипоп­ лазия сосудов и узлов, их отсутствие, нарушение эндотелия); к третье­ м у — у в е л и ч е н и е вязкости лимфы, облитерация, закупорка просвета (тромб, эмбол, клетки-опухоли и др.). Поражение может локализоваться в любом отделе — в капилляре, посткапилляре, лимфангионе, мелких и крупных стволах, в лимфатическом узле, грудном протоке. Нарушение транспорта лимфы на микроциркуляторном обычно возникают раньше, чем нарушениетранспорта крови. Это

уровне

объяс­ няется дренажной функцией лимфатической системы, благодаря чему факторы, инициирующие сосудистые сдвиги, поступают из тканей в лим­ фу раньше, чем в кровь. При их действии вначале включаются компен­ саторно-приспособительные механизмы: усиление пропульсивной дея­ т е л ь н о с т и л и м ф а н г и о н о в , включение резервных п у т е й , раскрытие коллатералей, увеличение емкости лимфатического русла. Возможен рет­ роградный ток лимфы. 508

Истощение компенсаторных возможностей связано с недостаточно­ стью нейрогуморальной регуляции, морфологическим изменением в стен­ ке сосудов, накоплением токсичных метаболитов в лимфе. Застойная лим­ ф а с в е р т ы в а е т с я , что у с у г у б л я е т т р а н с п о р т н ы е н а р у ш е н и я . Недостаточность транспорта лимфы переходит в лимфостаз. Его хрони­ ческие формы приводят к соединительнотканному перерождению лимфа­ тических сосудов.

21.3. Нарушение свертывания лимфы Лимфостаз — свертывание лимфы — реализуется при участии тех же факторов свертывания, антисвертывания и фибринолиза, что и кровь. Од­ нако своеобразие состава лимфы, ее реологии и количественного соот­ ношения факторов свертывания, антисвертывания и фибринолиза обус­ лавливают определенные отличия: • количество факторов свертывания в лимфе уменьшено. По сравне­ нию с кровью концентрация фибриногена в лимфе снижена в 2 раза, фибриназы — в 3 раза, антиплазмина — в 5 раз. В лимфе мало акцелерин-глобулина, проконвертина, снижена суммарная активность калликреина и его предшественника прекалликреина. Невелика тромбокиназная активность лимфоцитов; • в лимфе мало тромбоцитов — от 50 до 350 г/л, и она не содержит э р и т р о ц и т о в . Поддержание текучести лимфы, ее свертывание и тромбообразование протекают без участия этих клеток; • лимфа свертывается значительно медленнее, чем кровь: в норме время ее свертывания составляет 20—40 мин. Удлинен период ак­ тивации тромбопластина и образования тромбина. Резко замедле­ на скорость перехода фибриногена в фибрин; • количество факторов свертывания лимфы зависит от региональной специфики и физиологической активности дренируемой ткани. Оно различно в до- и послеузловой лимфе. В последней снижается ко­ личество фибриногена, противосвертывающих факторов, протромбинового комплекса; увеличивается число продуктов деградации фибрина; • фибринолитическая активность лимфы вследствие дефицита инги­ биторов фибринолиза значительно выше фибринолитической актив­ ности крови; • ретракция сгустка лимфы из-за малого содержания фибриногена выражена слабо и может затягиваться на сутки и более. Причиной свертывания лимфы могут быть травма, шок, воспаление, гипоксия, аллергия, дискинезия, эндо- и экзотоксикоз, некроз тканей, атеросклероз и другие заболевания. Пусковыми механизмами являются нарушение соотношения факторов свертывания, антисвертывания и фиб­ ринолиза; замедление или прекращение лимфообразования и транспорта лимфы; повреждение стенок лимфатических сосудов и внесосудистых тканей. Важную роль играет проникновение в лимфу тромбоцитов, эрит­ роцитов, продуктов некробиоза, бактериальныхтоксинов, тканевого тром509

бопластина, гистамина и других факторов, усиливающих процесс сверты­ вания лимфы. При недостаточном поступлении антикоагулянтов или снижении фибринолитической активности лимфы начинается процесс тромбоза. Образовавшиеся мономеры, а затем и полимеры фибрина формируют конгломераты с белками, белково-липидными комплексами и лимфоци­ тами. Создается рыхлая, желеподобная, постепенно уплотняющаяся мас­ са, блокирующая транспорт лимфы. Тромбоз лимфатического сосуда приводит к нарушению лимфооттока из соответствующего региона со всеми связанными с этим последствиями вплоть до скрытного или явно­ го отека и нарушений метаболизма на клеточном или органном уровнях. Понимание описанных закономерностей важно для раскрытия ме­ ханизмов нарушения адекватности лимфооттока. Например, при воспа­ лении образование сгустков в лимфатических сосудах вокруг патологи­ ческого очага имеет защитное значение (наряду с развитием отека, венозной гиперемией и т.д.). При этом снижается возможность попада­ ния токсинов и ксенобиотиков в общий кровоток. Но с другой стороны, такая защитная реакция может иметь отрицательное значение. Например, уменьшение лимфооттока при инфаркте миокарда может привести к зна­ чительному накоплению в интерстиции продуктов некробиоза. Вслед­ ствие этого возможна гибель еще жизнеспособных клеток и увеличение массы некробиоза. При некоторых патологических процессах, например, при абсцессе или злокачественном новообразовании, противолимфосвертывающая терапия и стимуляция лимфатического дренажа противопоказаны. Наобо­ рот, необходимы противоположные меры, направленные на предотвра­ щение лимфогенного распространения патогенных факторов. Помимо местного процесса, лимфокоагуляция может быть диссеминированной. По аналогии с синдромом диссеминированного внутри­ сосудистого свертывания крови (ДВС) ее обозначают как синдром внут­ р и с о с у д и с т о г о свертывания лимфы — ДВСЛ. Он осложняет течение тяжелых циркуляторных расстройств и выраженной интоксикации. ДВСК и ДВСЛ, как правило, развиваются параллельно и это необходимо учиты­ вать при их кооррекции. Свертывание лимфы может осложнять операцию лимфо-венозного шунтирования и является постоянным осложнением лечебного дрениро­ вания грудного протока, что требует контроля и использования антилимфокоагуляционных средств.

21.4. Роль лимфатической системы в развитии отека Какова бы ни была этиология отека, в его основе лежит механизм, по которому П т > П л . В организме существуют мощные приспособления, носящие название «механизма защиты от отека». Например, массивные внутривенные инфузии приводят к разбавлению жидкости на 1,5 %, а лим­ фы — почти на 40 %. Основными действующими противоотечными сила­ ми считаются компенсаторное увеличение П л и Д т , уменьшение О т . Для 510

анализа их суммарной значимости используется понятие «порог защиты от отека» — М . 3

М з может быть рассчитан для любой ткани как максимум суммы сил давления, противодействующего поступлению воды в ткани. Отек возни­ кает, когда П л + Д т + О т > М з . Так, например, в подкожной клетчатке, П л = = 7 мм рт.ст., Д. = 7 мм рт.ст., От = 3 мм рт.ст. Их сумма 17 мм рт.ст. и есть величина, противодействующая отеку. В других тканях эта величина иная. Лимфатический отек (лимфедема) может быть первичным и вто­ ричным, острым и хроническим. Причиной первичной лимфедемы явля­ ется врожденная дисплазия лимфатических сосудов. Вторичный лимфа­ тический отек связан с обструкцией лимфатических путей, возникающей в результате разнообразных причин. Ими могут оказаться сдавление лим­ фатических сосудов рубцами, опухолью. Блокада лимфатических сосу­ дов может произойти в результате травмы, кровоизлияния, воспаления, операции. Лимфедема может возникнуть после хирургического удаления лимфатических сосудов и узлов; вследствие их эмболии опухолевыми клетками, конгломератами лимфоцитов, сгустками свернувшейся лимфы, паразитами (филяриями); в результате функциональной недостаточнос­ ти сосудов после радиоактивнго облучения. Лимфедема нижних конечностей нередко осложняется трофически­ ми нарушениями и рожистым воспалением. Более редким, но весьма се­ рьезным осложнением является вторичная слоновость. В динамике развития слоновости обнаруживаются ткани с разной степенью отека и морфофункционального повреждения. Наряду с облитерированными лимфатическими сосудами некоторые содержат полно­ стью или частично коагулированную лимфу. Застой проявляется в виде переполнения сосудов лимфой и их паралитического расширения. Стен­ ки, как правило, гипертрофированы за счет мышечного слоя. Наблюда­ ется венозный стаз. В наиболее? поврежденных зонах видны разросшая­ ся, богатая коллагеном, соединительная ткань, жировые образования, инфильтраты из лимфоидных и плазматических клеток. Лимфатические сосуды полностью замещены соединительной тканью.

21.5. Функции лимфатической системы при развитии воспаления В патогенезе воспаления нарушения структуры и функции лимфа­ тической системы играют важную, нередко решающую, роль. В л и я н и е а л ь т е р а ц и и . Дистрофические процессы охватывают все морфологические элементы очага воспаления: клетки, межклеточное ве­ щество, нервные ткани, кровеносные и лимфатические сосуды. Корен­ ным образом меняются не только условия интерстициального гумораль­ ного транспорта, образования первичной лимфы и ее эвакуации, но и сам морфологический субстрат, в котором происходят эти процессы. На первом этапе воспаления основной патологический вклад в транспорт воды вносят усиливающиеся окислительные процессы и на­ копление кислых продуктов нарушенного белкового, жирового и углевод511

ного обмена. Происходят деполимеризация белково-гликозаминогликановых комплексов, разрушение коллагеновых волокон, фибриноидное набухание, накопление рибонуклеиновойкислоты, мукоидоз. Важную раз­ рушительную роль играют лизосомальные ферменты. Источником их выс­ вобождения оказываются не только распавшиеся клетки охваченного вос­ палением органа, но и наводняющие воспаленную ткань нейтрофильные гранулоциты и макрофаги. В реакции лимфатических сосудов важную роль играют клеточные и плазменные низко- и высокомолекулярные медиаторы воспаления: ме­ диаторы тучных клеток и гранулоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов; сис­ темы простагландинов, комплемента, АПУД-системы. Имеют значение продукты нуклеинового обмена, такие, как аденозинтрифосфорная и адениловая кислоты. Существенная роль отводится действию гистамина на проницаемость кровеносных и лимфатических капилляров. Распавшиеся клетки и ткани, лежащие на поверхности выводных протоков и вблизи от них (протоки желез, бронхи, трахея, желудок, ки­ шечник, мочевыводящие пути), могут отторгаться в их просвет и в лим­ фатические пути. Очищение очага воспаления, локализованного вдали от выводных протоков происходит только через лимфатическое русло. От­ текающая от воспалительного очага лимфа отличается от нормальной. В ней увеличивается концентрация белка, липидов, липопротеидов, энзи­ мов, лимфоцитов, тромбоцитов, появляются эритроциты. Поступившие продукты тканевого распада, перекисного окисления, медиаторов вос­ паления, делают ее весьма токсичной. За короткое время лимфатические пути оказываются частично раз­ рушенными в связи с явлениями альтерации, частично парализованными вследствие интоксикации, частично блокированными из-за тромбозов. Окружающие очаг воспаления лимфатические капилляры и сосуды запол­ нены желеподобной массой свернувшейся лимфы, конгломератами эрит­ роцитов и лейкоцитов, крупными каплями слившихся хиломикронов, про­ дуктами распада. В л и я н и е э к с с у д а ц и и . Экссудация — это проявление нарушений тканевого гуморального транспорта и лимфатического дренажа тканей. Инициированные альтерацией, они в дальнейшем сами становятся фак­ торами инициации патогенных сдвигов. Активация гликолиза, аэробного окисления, распад клеток и белков приводят к повышению содержания притягивающих и удерживающих воду мелких молекул. Возрастает кон­ центрация натрия, кальция, калия. Повышение онкотического и осмоти­ ческого давления ведет к набуханию и отеку. Особое место в развитии тканевого отека занимает муколитический энзим гиалуронидаза. При вос­ палении ее количество в тканях резко возрастает. Она осуществляет гид­ ролиз гиалуроновой кислоты — одного из полисахаридов основного ве­ щества межуточной ткани, что является существенной причиной его гидратации. Воспалительный отек может сохраняться достаточно долго, чему способствует разрушение лимфатических капилляров и сосудов в очаге воспаления и их блокада в окружающих тканях. При хроническом 512

воспалении в стазированных лимфатических сосудах происходит соеди­ нительнотканное перерождение. Существенным элементом экссудации является лейкодиапедез. Клетки белой крови обладают полным "набором" протеолитических, липолитических и амилолитических ферментов. Эти клетки, накопившиеся в огромном количестве в очаге воспаления, часто распадаются там, усу­ губляя местную интоксикацию. Задерживаясь в лимфатических сосудах, принимающих лимфу от очага воспаления, распадающиеся лейкоциты расплавляют их стенки, провоцируя диссеминированный мелкоочаговый лимфотромбоз. Считается, что оттекающая от органа или ткани лимфа проходит хотя бы через один лимфатический узел, но чаще — через два и более. В них она подвергается так называемой «биологической очистке». Освободив­ шись от токсичных метаболитов, состарившихся лимфоцитов, поврежден­ ных белков и других ставших непригодными элементов, очищенная лим­ фа поступает в г р у д н о й проток и в кровь. При воспалении защитные функции лимфатических узлов приобретают особое значение. Расширя­ ются синусы, увеличивается содержание макрофагов с высокой фагоци­ тарной активностью, усиливается миграция лимфоцитов. Эти сдвиги на­ правлены на ограничение распространения инфекции и токсинов. По мере развития альтерации и увеличения токселимфии (термин, аналогичный термину «токсемия») функция лимфатического узла может нарушиться. В особо тяжелых случаях лимфатический узел превращается в патологи­ ческий очаг, поскольку в нем могут накопиться и начать размножаться патогенные микроорганизмы. Такие изменения лимфатического узла на­ блюдаются при туберкулезе легких, бруцеллезе. В л и я н и е п р о л и ф е р а ц и и . Размножение элементов ткани является столь же обязательным условием воспаления, как альтерация и экссуда­ ция. Репаративная фаза воспаления характеризуется интенсивным син­ тезом в клетках РНК и ДНК, клеточных ферментов, образованием основ­ ного в е щ е с т в а . О п р е д е л е н н о е место в п р о л и ф е р а т и в н о м п р о ц е с с е занимает новообразование лимфатических капилляров и более крупных сосудов. Начинается пролиферация в соединительнотканных структурах с выхода из кровеносных капилляров молекул фибриногена и образова­ ния фибрина. Затем следуют стадии размножения клеток, их миграции и группировки вокруг очага воспаления и внутри него, образование клеточ­ ных скоплений, продуцирование ими межклеточного вещества. Накапли­ ваются гистиоциты, фибробласты, ретикулярные клетки. Кровеносные и лимфатические капилляры формируются позже. Еще позже начинают пролиферировать специализированные клетки органа. Тенденция к созданию новых лимфатических капилляров и сосудов взамен разрушенных выявляется на ранних стадиях воспаления, однако неясно, может ли их построение дойти до завершения. Пролиферация соединительнотканных элементов требует менее благоприятных условий метаболизма и опережает пролиферацию сосудов и специализирован­ ных клеток органа. 513

Глава 22. Патологическая физиология пищеварения Основная роль системы органов пищеварения заключается в пере­ варивании поступающих в желудочно-кишечный тракт компонентов пищи (белков, жиров, углеводов), всасывании образующихся питательных ве­ ществ (нутриентов) и выведении из организма некоторых конечных про­ дуктов метаболизма. Многочисленные функции пищеварительной систе­ мы ( с е к р е т о р н а я , м о т о р н а я , с л и з е о б р а з у ю щ а я и др.) р е г у л и р у ю т с я центральной и вегетативной нервной системой, гуморальными и эндок­ ринными влияниями. Расстройства регуляции тех или иных функций вле­ кут за собой нарушение нормального течения процессов, происходящих в желудочно-кишечном тракте, и способствуют развитию ряда заболева­ ний. Так, возникающая вследствие различных механизмов (например, гипергастринемия, повышение выработки гистамина и т.д.) гиперсекре­ ция соляной кислоты служит важным фактором патогенеза язвенной бо­ лезни. Нарушение регуляции тонуса нижнего пищеводного сфинктера является пусковым фактором в развитии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В свою очередь нарушение основных функций пищеварительной системы нередко может привести к вторичным изменениям других орга­ нов. Например, задержка выделения желчи в кишечник (холестаз) вызы­ вает нарушение переваривания жиров, последующее снижение всасы­ вания жирорастворимых витаминов и развитие осложнений, связанных с их дефицитом (в частности, патологические переломы тел позвонков при недостатке витамина О). Снижение обезвреживающей функции печени способствует накоплению в организме конечных продуктов азотистого обмена с последующим возникновением серьезных неврологических рас­ стройств (печеночная энцефалопатия, печеночная кома). Ниже будут рассмотрены механизмы нарушения основных функций пищеварительной системы, а также последствия возникающих при этом расстройств.

2 2 . 1 . Нарушение функций пищевода Процесс прохождения пищи по пищеводу достаточно сложен и вклю­ чает в себя, с одной стороны, непосредственно акт глотания, который обеспечивается мышцами глотки, а с другой — последующий трансэзофагеальный пассаж пищевого комка с синхронным расслаблением нижне­ го пищеводного сфинктера и раскрытием кардии. Субъективное ощуще­ ние затрудненного прохождения пищи по пищеводу называютдисфагией (отгреч. с^уБ — нарушение функции, рЬаде!п — есть) и оно является веду514

щим симптомом при различных заболеваниях. Дисфагия может возни­ кать при расстройствах пассажа пищи на уровне глотки (орофарингеальная дисфагия), дисфункции тела пищевода и нарушении нормальных ме­ ханизмов раскрытия кардии. Поскольку нервные центры, отвечающие за регуляцию акта глота­ ния, находятся в стволе головного мозга, наиболее тяжелые расстрой­ ства глотания развиваются при поражении этой зоны (например, в ре­ зультате инсульта). Глотание может также нарушаться при полиомиелите, при котором из-за вирусного поражения клеток ствола мозга появляется слабость мышц глотки, миастении (за счет поражения ацетилхолиновых рецепторов на уровне нервно-мышечного синапса), поражении мышеч­ ных волокон глотки при дерматомиозите, спазме глоточной мускулатуры (при столбняке, истерии). Появлению орофарингеальной дисфагии спо­ собствуют выраженная сухость во рту (ксеростомия), наблюдающаяся при снижении слюноотделения (гипосаливация) в результате органического поражения слюнных желез или действии некоторых лекарственных пре­ паратов (антихолинергические средства), а также сильные боли при гло­ тании при заболеваниях полости рта, глотки и гортани (острый стоматит, глоссит, тонзиллит, ларингит). При орофарингеальной дисфагии, обусловленной парезом или дискоординацией мышц, участвующих в акте глотания, пища (особенно жид­ кая) может попадать в носоглотку и дыхательные пути, вызывая появле­ ние кашля, чиханья, поперхивания и способствуя аспирации содержимого в бронхи с развитием аспирационной пневмонии и абсцесса легких, а иногда — и развитию асфиксии (например, при бешенстве). Расстройства нормальной перистальтики тела пищевода могут возникать при нарушении центральной нервной регуляции двигательной функции пищевода (например, сильные эмоциональные потрясения), дегенеративно-дистрофических изменениях нейронов в интрамуральных ганглиях, замещении мышечных волокон стенки пищевода соединитель­ ной тканью (при системной склеродермии). К наиболее частым прояв­ лениям нарушений двигательной функции тела пищевода относится эзофагоспазм (сегментарный или диффузный), отмечающийся нередко при неврозах и характеризующийся периодически возникающей дисфагией. Эпизодически эзофагоспазм может наблюдаться даже у здоровых людей при поспешном приеме пищи (например, сухого творога или сваренного вкрутую яичного желтка). Органические поражения тела пищевода, со­ провождающиеся сужением его просвета (ожоговые или пептические рубцовые стриктуры, злокачественные опухоли), обусловливают появле­ ние постоянной, как правило, неуклонно прогрессирующей дисфагии. Рефлекторное расслабление нижнего п и щ е в о д н о г о сфинктера (НПО) при глотании способствует поступлению пищевого комка в желу­ док. Последующее восстановление и сохранение нормального тонуса НПО (в пределах 15—35 мм рт.ст.) предотвращает обратный заброс (рефлюкс) кислого желудочного содержимого в пищевод и поддерживает обычный уровень внутрипищеводного рН (>4). Нормальная функция НПО обеспе515

чивается холинергической иннервацией. Кроме того, определенные био­ логически активные вещества и гастроинтестинальные пептиды понижа­ ют (секретин, желудочный ингибиторный пептид, соматостатин, серо­ тонин, допамин и др.) или повышают (гастрин, мотилин, субстанция Р) тонус НПС. Нарушение нормального расслабления НПС во время глотания ве­ дет к развитию характерного заболевания, также протекающего с карти­ ной д и с ф а г и и , именуемого ахалазией кардии (греч. а — отсутствие, chalasis — расслабление). Считают, что в основе нарушения регуляции функции НПС при ахалазии кардии лежит дефицит специфического нейротрансмиттера — оксида азота ( N 0 ) , образующегося из L-аргинина с участием фермента NO-синтетазы и вызывающего расслабление глад­ комышечных клеток. Определенную роль в возникновении ахалазии кар­ дии играет, возможно, и недостаток выработки вазоактивного интестинального пептида (ВИП), способствующего освобождению N0 из нейронов пищевода. В свою очередь снижение тонуса НПС, приводящее к забросу кис­ лого желудочного содержимого в пищевод, служит основным механиз­ мом развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, являющейся сейчас одним из наиболее распространенных гастроэнтерологических заболеваний. Как показали результаты исследований, и у здорового человека в течение суток периодически (в среднем 20—30 раз) самопроизвольно расслабляется НПС. Это кратковременное (обычно не более 20 с) сниже­ ние тонуса НПС вызывает так называемый физиологический желудочнопищеводный рефлюкс, который не ведет к развитию заболевания. О па­ тологическом гастроэзофагеальном рефлюксе говорят в тех случаях, когда общее число эпизодов рефлюкса в течение суток становится более 50 или же суммарная продолжительность времени снижения внутрипищеводного рН <4 превышает 1 ч. Патологический желудочно-пищеводный рефлюкс обусловливает появление часто встречающихся клинических симптомов гастроэзофа­ геальной рефлюксной болезни, к которым относятся изжога, отрыжка, срыгивание. Изжога (лат. pyrosis) представляет собой неприятное ощущение жжения в области мечевидного отростка, возникающее при раздражении слизистой оболочки пищевода кислым желудочным содержимым. Реже она вызывается щелочным рефлюксом; в таких случаях это связано с дей­ ствием на слизистую оболочку пищевода желчных кислот, попадающих в желудок (а затем и в'пищевод) в результате дуоденогастрального реф­ люкса желчи. Отрыжкой (лат. eructatio) называют непроизвольное выделение в полость рта газов (отрыжка воздухом) или небольшого количества пищи, которое происходит при сокращении мускулатуры желудка на фоне синх­ ронного расслабления НПС. Срыгивание (регургитация), представляя собой заброс содержимого желудка обратно в полость рта, встречается 516

часто у детей первых месяцев жизни при их перекармливании. Иногда оно свидетельствуете наличии препятствия для прохождения пищи по пище­ воду. Отмечающееся в ночное время срыгивание в таких случаях обус­ ловливает появление у пациентов так называемого симптома мокрой по­ душки. Гастроззофагеальная рефлюксная болезнь может быть причиной отраженных болей в левой половине грудной клетки, обусловленных на­ рушением моторики пищевода й получившие в медицинской литературе название «боли в г р у д н о й клетке н е к а р д и а л ь н о г о п р о и с х о ж д е н и я » (англ. — поп-cardiac chest pain), симулирующие стенокардию. Кроме того, попадание желудочного содержимого в бронхи способно рефлекторно вызвать развитие бронхоспазма. Длительное (в течение многих лет) раз­ дражение слизистой оболочки терминального отдела пищевода может привести к перестройке (метаплазии) эпителия слизистой оболочки дистального отдела пищевода по кишечному типу (так называемый синдром Баррета) с последующим высоким риском развития рака пищевода.

2 2 . 2 . Нарушение функций желудка Желудок выполняет в организме человека многообразные функции. В нем происходят физическая и химическая обработка пищи, ее депони­ рование и эвакуация, выработка гастромукопротеида (внутреннего фак­ тора Касла), необходимого для всасывания в кишечнике витамина В 1 2 . К наиболее важным функциям желудка относятся образование в нем соля­ ной кислоты и пепсина, выработка слизи, а также синтез простагландинов и некоторых гастроинтестинальных пептидов. 22.2.1. Нарушения секреции соляной кислоты и пепсина Соляная кислота выделяется париетальными (обкладочными) клет­ ками слизистой оболочки желудка, число которых у здорового человека составляет 1 миллиард (10 9 ). Регуляция ее секреции — достаточно слож­ ный механизм, включающий в себя 3 фазы секреции: психическую, цефалическую и периферическую (пищеварительную). Психическая фаза воз­ никает при соответствующих мысЬях о предполагаемом приеме пищи; цефалическая фаза «запускается» в ответ на вид, запах и вкус пищи. Пери­ ферическая, или пищеварительная, фаза включается при действии таких факторов, как растяжение желудка, наличие в составе пищи стимулято­ ров секреции (например, некоторых аминокислот); местное освобожде­ ние гастроинтестинальных гормонов (в первую очередь, гастрина). В регуляции функциональной активности париетальной клетки при­ нимают участие нервная система (медиатором здесь служит ацетилхолин), а также различные гормоны, выделяющиеся в кровь (секретин, ин­ сулин) или межклеточную жидкость (например, соматостатин). Основные механизмы регуляцши функции париетальной (обкладочной) клетки слизистой оболочки желудка представлены на схеме 2 2 . 1 . 517

Схема 22.1. Регуляция функции париетальной (обкладочной) клетки

слизистой оболочки желудка. Обозначения: ХЦК — холецистокинин; ХЦКр — рецепторы для холецистокинина; М 3 — мускариновые рецепторы; Н 2 — гистаминовые рецепторы; Р^Е2 — простагландин Е2; !Р3 — инозитол-трифоефат; цАМФ — аденозин-монофосфат.

Париетальная клетка содержит рецепторы для гистамина, освобождаю­ щегося из энтерохромаффинных (ЕС1.) клеток, гастрина и холецистоки­ нина (ХЦК-рецепторы), а также рецепторы для ацетилхолина (М 3 -рецепторы). Стимуляция Н 2 -рецепторов способствует в ы с в о б о ж д е н и ю (+) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), тогда как стимуляция ХЦКрецепторов и М 3 -рецепторов приводит к повышению уровня внутрикле­ точного кальция (Са + + ). Стимуляция М 3 -рецепторов'увеличивает, кроме того, поступление Са + + в клетку и благодаря возрастанию уровня инозитолтрифосфата (1Р3) усиливает выход внутриклеточного Са + + . Гастрин, ++ холецистокинин и гистамин также повышают выход Са благодаря дей­ ствию на 1Р3. Париетальная клетка содержит рецептор для простагландина Е 2 (РСЕ 2 ), стимуляция которого уменьшает уровень цАМФ и приводит к торможению секреции соляной кислоты. Секреция соляной кислоты париетальной клеткой осуществляется по принципу протонного насоса (помпы), в котором К + обменивается на + + + Н , а С1" на НС0 3 ". Важную роль в этом процессе играет Н К -АТФаза, ко­ торая, используя энергию, выделяющуюся при расщеплении АТФ, обес­ + + печивает транспорт Н из париетальной клетки и их обмен на К . Столь сложный механизм регуляции выработки соляной кислоты объясняет многообразие факторов, способствующих повышению или снижению ее продукции. Так, субъективно неприятные ощущения, свя­ занные с процедурой желудочного зондирования, могут вызвать тормо­ жение выработки соляной кислоты за счет воздействия на психическую фазу желудочной секреции. В результате этого уровень базальной кис518

лотной продукции, например, при желудочном зондировании может ока­ заться заниженным. На характер желудочного кислотовыделения влия­ ют, кроме того, такие факторы, как эмоциональное возбуждение, или, наоборот, подавленность, тоска. Г и п е р с е к р е ц и я соляной кислоты, играющая важную роль в разви­ тии целого ряда гастроэнтерологических заболеваний, может наблюдать­ ся при наследственно детерминированном увеличении массы обкладочных клеток; повышенном тонусе блуждающего нерва (в частности, у л и ц с конституционально обусловленной ваготонией); растяжении антрального отдела желудка в случаях нарушения его опорожнения; возрастании выработки гастрина у больных с гастринпродуцирующей опухолью под­ желудочной железы (синдром Золлингера—Эллисона), а также при уве­ личении количества ЕС1_-клеток в слизистой оболочке желудка (у боль­ ных с карциноидным синдромом) и т.д. Помимо соляной кислоты, в желудочном соке содержится протеолитический фермент пепсин, который образуется из своего профермен­ та пепсиногена, вырабатываемого главными клетками слизистой оболоч­ ки желудка. В настоящее время различают? разновидностей пепсиногена, из которых первые 5 обнаруживают в фундальном отделе желудка, со­ ставляя пепсиноген-1, а остальные 2 синтезируются слизистой оболоч­ кой всех отделов желудка и проксимальной частью двенадцатиперстной кишки, образуя пепсиноген-И. Нарушение пепсинобразующей функции желудка имеет определенное значение в возникновении ряда гастроэн­ терологических заболеваний, например повышенная выработка пепсиногена-1 является одним из генетически детерминированных факторов, способствующих развитию язвенной болезни. 22.2.2. Нарушение слизеобразующей функции желудка Еще в 1856 г. выдающийся французский физиолог Клод Бернар пи­ сал, что прокладка, образуемая слоем желудочной слизи, заключает в себя желудочный сок подобно непроницаемой фарфоровой вазе. Желудочная слизь (муцин), вырабатываемая добавочными клетка­ ми (мукоцитами) слизистой оболочки желудка, представляет собой слож­ ную динамическую систему коллоидных растворов, состоящую из низ­ комолекулярных о р г а н и ч е с к и х к о м п о н е н т о в ( п р о т е и н о в , л и п и д о в ) , минеральных веществ, лейкоцитов, слущенных эпителиальных клеток слизистой оболочки. В состав желудочной слизи входят 2 группы веществ: гликозаминогликаны (их содержание коррелирует с секрецией пепсина) и гликопротеиды. В свою очередь гликопротеиды могут быть нейтральны­ ми (фукоза и дигексозаминовые) и кислыми, к которым относятся сульфогликопротеиды и сиаломуцины. Из сиаловых кислот наиболее важная Ы-ацетилнейраминовая кислота, обеспечивающая способность желудоч­ ной слизи образовывать водонерастворимое вискозное покрытие слизи­ стой оболочки желудка. Секреция желудочной слизи происходит непрерывно. При этом раз­ рушенные гликопротеиды восстанавливаются за счет их синтеза посто519

янно обновляющимися слизеобразуЮщими клетками. Стимулирующее вли­ яние на выработку слизи оказывают возбуждение адрено- и холинорецепторов, простагландины. Определенную рЪль в процессах слизеобразования играеттакже стабильностьлизосом: освобождающиеся при нарушении их целостности гидролазы вызывают дегидратацию гликопротеинов. Желудочная слизь (вместе с бикарбонатами, секретируемыми эпи­ телиальными клетками) принимает участие в формировании защитного слизистого барьера, поддерживающего определенный градиент рН меж­ + ду просветом желудка и его слизистой оболочкой и задерживающего Н , поступающие из просвета желудка. Нарушение целостности данного барьера в результате уменьшения синтеза простагландинов в стенке желудка Является одним из основных механизмов повреждающего действия на слизистую оболочку желудка некоторых распространенных лекарственных препаратов (в частности, ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалитель­ ных средств). Напротив, синтетические аналоги простагландинов, обла­ дающие цитопротективными свойствами и повышающие желудочное слизеобразование, позволяют предотвратить развитие поражения желудка при их приеме. 22.2.3. Патофизиологические механизмы язвенной болезни Согласно современным представлениям, патогенез язвенной болез­ ни в общем виде сводится к нарушению равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элемента­ ми защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, к которым относятся неизмененное желудочное слизеобразование, дос­ таточная выработка панкреатических бикарбонатов, хорошая регенера­ ция эпителиальных клеток, сохранное кровоснабжение слизистой оболоч­ ки желудка, нормальное содержание простагландинов в стенке желудка. Гастродуоденальные язвы возникают как при у с и л е н и и аг­ р е с с и в н ы х с в о й с т в желудочного с о д е р ж и м о г о , так и при ос­ лаблении защитных (цитопротективных) возможностей с л и ­ з и с т о й оболочки желудка и двенадцатиперстной к и ш к и . В последние годы важную роль в ослаблении защитных свойств сли1 зистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки придают микро­ организмам Helicobacter pylori (HP), обнаруженным в 1983 г. австралий­ скими учеными Б. Маршаллом (В. Marshall) и Дж. Уорреном (J. Warren). Спектр неблагоприятного влияния HP на слизистую оболочку желуд­ ка и двенадцатиперстной кишки достаточно многообразен. Эти бактерии вырабатывают целый ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающих защитный барьер слизистой оболочки, а также различ­ ные цитотоксины. Наиболее патогенными являются Vac А-штамм HP, про­ дуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и Сад А-штамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цитотоксином. Этот 520

ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает прямое повреж­ дающее действие на слизистую оболочку. НР способствуют высвобовдению в слизистой оболочке желудка интерлейкинов, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей, что вызывает развитие воспалительных процессов в слизистой оболочке же­ лудка. Патофизиологические механизмы развития язвы двенадцатиперст­ ной кишки, которая в 95 % случаев оказывается ассоциированной с НР, представлены на схеме 22.2. Обсеменение слизистой оболочки желудка НР сопровождается раз-

Схема 22.2. Механизмы развития язвы двенадцатиперстной кишки (ЯДК), ассоциированной с Helicobacter pylori,

витием поверхностного антрального гастрита и дуоденита и ведет к повы­ шению уровня гастрина с последующим усилением секреции соляной кис­ лоты. Избыточное количество соляной кислоты, попадая в просвет двенад­ цатиперстной кишки, в условиях относительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в двенадцатиперстной кишке уча­ стков желудочной метаплазии (перестройки эпителия дуоденальной сли­ зистой оболочки по желудочному типу), которые быстро заселяются НР. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии до­ полнительных этиологических факторов (наследственная предрасполо­ женность, 0(1) группа крови, курение, нервно-психическиестрессы и др.), в участках метаплазированной слизистой оболочки формируется язвен521

ный дефект. Однако связь возникновения язвенной болезни с инфицированностью слизистой оболочки желудка НР выявляют не всегда. Примерно у 5 % больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 15—20 % больных с язва­ ми желудка заболевание развивается без участия этих микроорганизмов. К гастродуоденальным язвам, не ассоциированным с пилорическим НР, относятся в первую очередь эрозивно-язвенные поражения, вызван­ ные приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Повреждающему действию лекарственных препара­ тов также способствует присутствие НР, но язвы могут образовываться и без участия этих бактерий. Ведущую роль в их формировании играет сни­ жение цитопротективных свойств слизистой оболочки, которое происхо­ дит в результате уменьшения синтеза простагландинов в желудке под влиянием НПВС. Не ассоциированными с НР являются также «стрессо* вые» язвы, которые возникают у больных, находящихся в критических со­ стояниях (при распространенных ожогах, тяжелых черепно-мозговых травмах, после^обширных полостных операций, особенно связанных с трансплантацией органов, и т.д.). Их развитию способствуют главным образом нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка, развивающиеся в указанных ситуациях. Особую группу гастродуоденальных язв (иногда их называют симптоматическими) составляют язвенные поражения, возникающие в результате гиперсекреции соляной кислоты на фоне избыточной продукции гастрина (гастринома поджелудочной железы, или синдром Золлингера—Эллисона) или гистамина (карциноидный синдром). Доказана связь НР с развитием рака желудка кишечного типа, на основании чего эти бактерии были включены в группу канцерогенов I типа (облигатных). Онкогенгное действие НР обусловлено тем, что эти микро­ организмы могут изменять пролиферативную активность эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, способствуя развитию их метапла­ зии и атрофии. Кроме того, под влиянием НР в слизистой оболочке же­ лудка образуется протеин р53, считающийся сильным канцерогеном, и снижается уровень аскорбиновой кислоты, являющейся важным ингиби­ тором синтеза нитрозаминовых соединений, способствующих развитию рака желудка. 22.2.4. Нарушение двигательной функции желудка У здорового человека натощак в желудке возникают периодические перистальтические сокращения его стенки продолжительностью около 20 с. Сразу же после приема пищи расслабляется фундальный отдел же­ лудка (этот процесс называют аккомодацией); в результате желудок ока­ зывается способным принять в себя достаточно большой объем пищи. Последующее перемешивание пищи с желудочным соком происходит с помощью перистальтических сокращений стенки желудка. Эвакуация пищи из желудка осуществляется благодаря градиенту давления, суще522

ствующему между желудком и двенадцатиперстной кишкой. Скорость эвакуации зависит от консистенции и качественного состава пищи. Так, эвакуация жидкой пищи начинается практически сразу после ее приема; плотная пища сохраняется в желудке до 4—6 ч, при этом белки и углево­ ды покидают желудок быстрее, чем жиры. В норме соотношение между моторно-эвакуаторной функцией же­ лудка и секрецией соляной кислоты обратное: чем выше секреция соля­ ной кислоты, тем ниже двигательная активность желудка, и наоборот. Важную роль в процессах эвакуации пищи из желудка играет так называ­ емая антро-дуоденальная координация — синхронное расслабление при­ вратника при сокращении антрального отдела желудка. В регуляции моторно-эвакуаторной функции желудка участвуют сим­ патический и парасимпатический отделы нервнбй системы, а также гастроинтестинальные пептиды, например, секретин, желудочный ингибиторный пептид и холецистокинин тормозят моторику желудка. Стимуляция волокон блуждающего нерва приводит к усилению двигательной актив­ ности желудка, а стимуляция симпатической нервной системы — к тор­ можению его моторики. Нарушение м о т о р и к и желудка разного генеза лежат в осно­ ве появления диспептических расстройств, часто встречаю­ щ и х с я при гастроэнтерологических заболеваниях. Так, расстройства аккомодации обусловливают возникновение та кого симптома, как раннее насыщение. Ослабление моторики антраль­ ного отдела желудка и нарушение антродуоденальной координации вызывают появление тяжести и чувства переполнения в подложечной области после еды. Изжога и ощущение горечи во рту часто отражают гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюксы. При этом наруше­ ние моторики желудка может возникать как первично в результате рас­ стройств нервной регуляции двигательной функции верхних отделов желудочно-кишечноготракта (идиопатический гастропарез, нервная анорексия), так и вторично вследствие различных заболеваний (например, при диабетическом гастропарезе, связанном с диабетической нейропатией) или оперативных вмешательств (постваготомический синдром). Кхарактерным проявлениям вторичных нарушений моторики желуд­ ка и двенадцатиперстной кишки относится демпинг-синдром, развиваю­ щийся после операций — резекции желудка. Возникновение демпингсиндрома обусловливается быстрым продвижением гиперосмолярного содержимого желудка в тонкую кишку. При этом вода пассивно перехо­ дит из плазмы в гиперосмолярную среду кишечника, способствуя разви­ тию гиповолемии. Увеличение объема жидкости в кишечнике стимулирует выделение вазоактивных веществ (в частности, серотонина), вызываю­ щих вазодилатацию и последующие ортостатические реакции (артери­ альная гипотензия, обморок). Наблюдающееся при демпинг-синдроме ускоренное всасывание глюкозы приводит к гипергликемии с вторичным повышением выработки инсулина. В результате происходит быстрая ути523

лизации глюкозы крови, что обусловливает возникновение гипогликемии, проявляющейся слабостью, потливостью, тахикардией. Проявлениями измененной Моторики желудка служат и такие симп­ томы, как тошнота и рвота. В тб же времся конкретные причины развития указанных симптомов могут быть различны. Рвота (уотКиз, етеэ15) представляет собой сложный рефлекторный акт непроизвольного выбрасывания желудочного содержимого через пи­ щевод, глотку, полость рта, носовые ходы, который осуществляется за счет усиленной перистальтики айтрйльногб и пилорического отделов же­ лудка при расслаблении фундального отдела, кардии и пищевода и од­ новременном сокращении мышц диафрагмы и брюшной стенки. Сложный механизм рвоты регулируется специальным рвотным цен­ тром, расположенным в продолговатом мозге. Стимуляция рвотных цен­ тров происходит благодаря импульсам, передающимся с рецепторов сли­ зистой оболочки, б р ю ш и н ы , почек и других органов, хеморецепторов триггерныхзон IV желудочка, афферентных волокон лабиринта и т.д. Воз­ будимость рвотного центра у людей различная. У женщин рвота возника­ ет обычно легче, чем у мужчин, а у детей — легче, чем у взрослых. В зависимости от ведущих патогенетических механизмов, лежащих в основе рвоты, выделяют рвоту центрального происхождения, гематогенно-токсическую и рвоту висцерального происхождения. Рвота центрального генеза обусловливается повышением внутри­ черепного давления и наблюдается, в частности, при опухолях головного мозга, гипертонических кризах, повышенной возбудимости лабиринтно­ го аппарата (морская и воздушная болезнь). Иногда такая рвота имеет условно-рефлекторное происхождение и возникает при виде или ощуще­ нии неприятных предметов, запахов и т.д. Г е м а т о г е н н о - т о к с и ч е с к а я рвота наблюдается при различных эндо­ генных и экзогенных интоксикациях, например, лекарственными препа­ ратами (цитостатики, наркотические анальгетики), никотином, алкоголем, при нарушениях метаболизма (диабетический кетоацидоз), а также при лучевой болезни. Рвота висцерального происхождения может возникать при раздра­ жении слизистой оболочки желудка бактериальными токсинами, химичес­ кими веществами и, крометого, при самых различных заболеваниях, при­ чем необязательно гастроэнтерологических. Любая очень сильная боль (например, при почечной колике, болезнях органов малого таза) может рефлекторно вызвать появление рвоты. Частая и обильная рвота приводит к развитию в организме тяжелых нарушений (дегидратация, гиповолемия, электролитные сдвиги), которые в свою очередь способны вызвать серьезные расстройства сердечной деятельности, функций почек и нервной системы. Кроме того, упорная рвота может осложниться аспирацией рвотных масс в бронхиальное де­ рево (синдром Мендельсона) и возникновением надрывов слизистой обо­ лочки в области гастроэзофагеального перехода с последующим желудоч524

но-кишечным кровотечением (синдром Маллори—Вейсса)Тошнота (nausea) представляет собой тягостное ощущение прибли­ жения рвоты, сопровождающееся чувством давления в подложечной об­ ласти, а нередко и разнообразными вегетативными нарушениями (сла­ бость, потливость, головокружение, гиперсаливация). В основе появления тошноты лежит подпороговое,т.е. недостаточное для возникновения рво­ ты, возбуждение рвотного центра.

22.3. Патофизиологические механизмы болей в животе Слизистая оболочка желудка и кишечника не содержит болевых ре­ цепторов и не реагирует на раздражения (в частности, укол), вызываю­ щие, например, болевые ощущения в коже. В связи с этим биопсия сли­ зистой оболочки желудка или полипэктомия не сопровождаются в отличие от биопсии кожи ощущением боли. Окончания болевых рецепторов, иннервирующих полые органы, локализуются в их мышечной стенке, поэто­ му адекватные раздражения висцеральных болевых нервных волокон воз­ никают либо при растяжении полых органов (например, при метеоризме), либо при интенсивных спастических сокращениях (желчная колика, ки­ шечная колика), либо при непосредственном воздействии раздражителя (соляная кислота) на нервные окончания, расположенные в дне язвенно­ го дефекта. В паренхиматозных органах (печень, селезенка, почки) нервные окончания располагаются в капсуле и реагируют на ее растяжение при увеличении органа. При этом увеличение органа и растяжение капсулы дблжны происходить очень быстро, поскольку при постепенном увеличе­ нии адекватного раздражения болевых рецепторов капсулы не возникает. Снижению порога чувствительности болевых рецепторов может способст­ вовать также воздействие на нервные окончания различных биологичес­ ки активных веществ и медиаторов, выделяющихся при воспалении, та­ ких, как серотонин, гистамин, лейкотриены, простагландины и др. Ишемия органов брюшной полости ведет к возникновению абдоми­ нальных болей за счет повышения концентрации тканевых метаболитов в области чувствительных нервов. Болевые нервные волокна содержатся в адвентиции сосудов, поэтому растяжение сосудистой стенки (например, при аневризме брюшного отдела аорты) также способно стать причиной болевых ощущений. Наконец, боль в животе может быть в результате не­ посредственного инфильтрирования нервных окончаний растущей опу­ холью (например, при распространении рака поджелудочной железы в ретроперитонеальное пространство). В зависимости от ведущего патофизиологического механизма вы­ деляют 3 основных типа абдоминалгий. Висцеральная боль, обусловливаемая раздражением рецепторов в стенке полых органов, возникающим при их спазме или растяжении, обыч­ но тупая и не имеет строгой локализации. При поражении непарных орга­ нов она проецируется ближе к средней линии выше (желудок, двенадца525

типерстная кишка, желчный пузырь, поджелудочная железа) или ниже пупка (мочевой пузырь). Этим можно объяснить своеобразие некоторых клинических симптомов: так, боль при желчной колике локализуется не в области правого подреберья (как было бы логично предположить), а в подложечной области. Париетальная или соматическая боль возникает при раздражении париетального листка брюшины и более четко локализуется соответствен­ но анатомическому положению органа. В связи с этим при остром холе­ цистите, при котором в процесс вовлекается брюшина, покрывающая желчный пузырь, боль локализуется в области правого подреберья. По­ добная миграция боли характерна и для воспаления червеобразного отростка (острый аппендицит): боль, первоначально локализованная в эпигастрии или околопупочной области (висцеральные боли за счет рас­ тяжения червеобразного отростка), при вовлечении в процесс брюшины перемещается затем в правую подвздошную область. Наконец, отраженная боль наблюдается при заболеваниях органов, локализованных вне брюшной полости. Возникающая при этом передача болевых ощущений от различных органов (в частности, грудной клетки) на центральные пути афферентных нейронов создает картину боли в тех или иных областях живота. Классическими примерами отраженной боли служат болевые ощущения в правой половине живота при острой право­ сторонней нижнедолевбй пневмонии, а также описанная В.П. Образцо­ вым и Н.Д. Стражеско в 1909 г. абдоминальная (гастралгическая) форма инфаркта миокарда.

22.4. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы Экзокринная функция поджелудочной железы включает в себя вы­

работку пищеварительных ферментов в ацинозных клетках, а также сек­ рецию воды и электролитов (преимущественно бикарбонатов), осуществ­ ляемую главным образом эпителиальными клетками панкреатических протоков. Жидкая часть секрета, содержащая НС0 3 ", обеспечивает транс­ портировку панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку и защищает их от расщепления соляной кислотой желудочного сока, обес­ печивая при рН 7—8 их оптимальную активность. Снижение выработки панкреатических бикарбонатов (например, при хроническом панкреати­ те) приводит, кроме того, к ацидификации (закислению) дуоденального содержимого, способствуя тем самым развитию язвенных поражений (так называемых панкреатогенных язв). Общий объем панкреатической сек­ реции достигает 2,5 л в сутки. В поджелудочной железе вырабатывается большое число различ­ ных ферментов, необходимых для переваривания белков, жиров и угле­ водов. Так, протеазы (трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза, калликреин) расщепляют белки на олигопептиды; липолитические ферменты (липаза, колипаза, фосфолипазаА 2 и карбоксилэстергидрола526

за) эмульгируют капельки жира в присутствии желчных кислот и расщеп­ ляют триглицериды и холестерин на моноглицеридь! и жирные кислоты; амилаза участвует в переваривании крахмала и гликогена, превращая эти углеводы в д и - и олигосахариды. Существуют различные стимуляторы панкреатической секреции. При этом вазоинтестинальный пептид (ВИП) и секретин оказывают сти­ мулирующее влияние за счет активации аденилатциклазы и последующего образования цАМФ, который в свою очередь активирует протеинкиназу А. Другие стимуляторы (ацетилхолин, холецистокинин, субстанция Р) воз­ действуют на специфические рецепторы, в результате чего увеличивает­ ся внутриклеточное содержание промежуточных «мессенджеров» (иноз и т о л - т р и ф о с ф а т а , С а + + и др.)» также а к т и в и р у ю щ и х р а з л и ч н ы е протеинкиназы. Тормозящее влияние на панкреатическую секрецию ока­ зывают панкреатический полипептид, соматостатин, глюкагон, энкефалины и другие нейропептиды. Регуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы представлена на схеме 22.3. В межпищеварительный период уровень секреции панкреатических ферментов, а также воды и электролитов очень невелик, составляя соответственно 10 и 1—2 % от их максимально воз­ можной продукции. Пищеварительная секреция поджелудочной железы включает в себя несколько фаз. Цефалическая фаза инициируется представлениями о пище, ее ви-

Схема 22.3. Регуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

527

дом, запахом и вкусом. Их возбуждающее влияние реализуется через вет­ ви блуждающего нерва и приводит к значительному увеличению секреции бикарбонатов и умеренному повышению выработки панкреатических.ферментов. Желудочная фаза включается — через ваго-вагальные рефлексы — в ответ на растяжение пищей фундального иантрального отделов желуд­ ка, приводящее к освобождению ацетилхолина и секретина и последую­ щему значительному увеличению продукции панкреатических ферментов и очень умеренному повышению секреции бикарбонатов. Интестинальная (тонкокишечная) фаза панкреатической секреции наиболее значима. В физиологических условиях она сопровождается по­ вышением кровотока в поджелудочной железе и выработкой панкреати­ ческого секрета с очень высоким содержанием ферментов. Выраженное стимулирующее действие на секрецию поджелудочной железы (в боль­ шей степени — панкреатических ферментов, в меньшей — бикарбонатов) оказывают продукты расщепления жиров, в частности, жирные кислоты. Этот эффект опосредуется через высвобождение секретина, ацетилхо­ лина и холецистокинина. Соляная кислота, попадая в двенадцатиперст­ ную кишку, приводит к ацидификации дуоденального содержимого, вслед­ ствие чего включается ваго-вагальный энтеро-панкреатический рефлекс с последующим высвобождением ацетилхолина и секретина, способству­ ющим выраженному повышению секреции бикарбонатов и умеренному увеличению выработки панкреатических ферментов. Наконец, пептиды и аминокислоты, также вызывая ваго-вагальный рефлекс и при их приеме в большом количестве повышая освобождение холецистокинина, приво­ дят к значительному увеличению выработки панкреатических ферментов и очень умеренному возрастанию секреции панкреатических бикарбонатов. Нарушение регуляции различных фаз панкреатической секреции (например, усиленная стимуляция внешнесекреторной функции подже­ лудочной железы ацетилхолином, соляййй кислотой, холецистокинином и панкреозимином) может приводить к развитию повреждения паренхи­ мы поджелудочной железы. Это, в частности, находит свое отражение при воспроизведении различных экспериментальных моделей острого панк­ реатита у животных. Однако конкретное значение указанных нарушений в развитии заболеваний поджелудочной железы у человека остается пока еще недостаточно изученным. 2 2 . 4 . 1 . Патофизиологические механизмы развития острого панкреатита В физиологических условиях существуют защитные механизмы, пре­ дохраняющие поджелудочную железу от самопереваривания образующи­ мися в ней ферментами. Это прежде всего выработка панкреатических протеаз в виде проферментов, которые активируются энтерокиназой только в двенадцатиперстной кишке. Плотные контакты апикальных час­ тей ацинозных клеток между собой препятствуют рефлюксупищеваритель528

ных ферментов в межклеточное пространство. Лизосомы ацинарных кле­ ток также надежно защищены от возможного воздействия на них панкреа­ тических ферментов. Наконец, ингибиторы панкреатической секреции, действующие по принципу обратной связи, предупреждают избыточную вы­ работку пищеварительных ферментов поджелудочной железой. Острый панкреатит представляет собой острое воспаление подже­ лудочной железы, в основе которого лежит массивный аутолиз ацинозных клеток и которое характеризуется типичными клиническими прояв­ лениями, а также повышением уровня панкреатических ферментов в крови и моче. Частой (40 %) причиной острого панкреатита служит желчнокамен­ ная болезнь. В таких случаях билиарный панкреатит развивается вслед­ ствие повышения давления в панкреатических протоках при прохожде­ нии конкремента через большой дуоденальный сосочек. Определенную роль играет также рефлюкс в панкреатические протоки желчи и дуоде­ нального содержимого. У 30 % больных возникновение острого панкреа­ тита обусловливается приемом алкоголя, который, стимулируя секрецию ферментов поджелудочной железы, одновременно вызывает спазм сфин­ ктера Одди, способствуя, таким образом, повышению давления в панк­ реатических протоках. Значительно реже острый панкреатит развивается в результате травм, операций, некоторых диагностических манипуляций (эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография), гиперлипидемии и ряда других заболеваний. Возникающая в результате различных причин гипертензия главного панкреатического протока приводит к разрыву мелких панкреатических протоков и выделению панкреатического секрета в паренхиму поджелу­ дочной железы с последующей активацией панкреатических ферментов и самоперевариванием паренхимы поджелудочной железы. Ключевую роль в этих процессах играет преждевременное образование трипсина, который в дальнейшем активирует другие проферменты поджелудочной железы. Активация фосфолипазы А 2 способствует превращению лецити­ на, входящего в состав клеточных мембран, в лизолецитин, оказывающий цитотоксичное действие, Кроме того, трипсин обеспечивает превращение проэластазы в эластазу, калликреиногена — в калликреин с последующим образованием кининов (брадикинина), тромбопластина — в т р о м б и н . Активация указанных вазоактивных веществ ведет в дальнейшем к раз­ витию выраженных системных микроциркуляторных расстройств. Важную роль в развитии острого панкреатита играют также лизосомальные гид­ ролазы ацинозных клеток, активирующие при их высвобождении панкре­ атические ферменты. Комплекс нарушений, возникающих при наиболее тяжелой форме острого панкреатита — панкреонекрозе — ведет к возник­ новению тяжелых осложнений. Центральное место в цепочке развертывающихся событий занима­ ет экссудация плазмы в ретроперитонеальное пространство (за корот­ кое время в нем может скопиться до 8 л жидкости). В результате потери 529

жидкости возникает гиповолемический шок, ведущий в свою очередь к развитию острой почечной недостаточности. Одновременно с жидкостью теряются альбумины и электролиты (в частности, кальций) Накапливаю­ щиеся в крови в результате панкреонекроза токсины вызывают интерстициальный отек легких с последующим нарастанием явлений острой дыхательной недостаточности (респираторный дистресс-синдром взрос­ лых). Прогрессированию данного осложнения способствует и фосфолипаза А2, обладающая способностью снижать активность сурфактанта. Интоксикация и гипоксия обусловливают развитие энцефалопатии. Появление рвоты и паралитической кишечной непроходимости вслед­ ствие токсемии гипокалиемии, утяжеляют гиповолемию. Дефицит инсу­ лина приводит к появлению гипергликемии. При снижении фибринолиза и активации тромбопластических факторов создаются условия для воз­ никновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертыва­ ния. Присоединение инфекции, чаще вызываемой грамотрицательными бактериями, ведет к развитию септических осложнений, значительно ухуд­ шающих прогноз. Летальные исходы, частота которых при остром некротизирующем панкреатите достигает 30 %, бывают чаще всего обуслов­ лены системными осложнениями заболевания (гиповолемический шок, острая почечная недостаточность) или же развитием перитонита. 22.4.2. Патофизиологические механизмы развития хронического панкреатита Хронический

панкреатит представляет собой хроническое воспале­

ние поджелудочной железы, сопровождающееся развитием фиброза и снижением ее экзо- и эндокринных функций. Главной причиной возник­

новения хронического панкреатита (в 75 % случаев) служит злоупотреб­ ление алкоголем. Ежедневный прием 40—80 г алкоголя в пересчете на чистый спирт в течение 10 лет может способствовать развитию хрони­ ческого панкреатита. Второй по частоте причиной хронического панкре­ атита является желчнокаменная болезнь. К редким формам заболевания относятся хронический тропический панкреатит, распространенный пре­ имущественно в Индии, Индонезии, странах Центральной Африки и обус­ ловленный недостаточным питанием, а также наследственный хроничес­ кий панкреатит, п е р е д а ю щ и й с я по а у т о с о м н о - д о м и н а н т н о м у типу и встречающийся главным образом в детском и юношеском возрасте. Патогенез хронического алкогольного панкреатита представлен на схеме 22.4. Злоупотребление алкоголем повышает уровень белка и снижает содержание воды и бикарбонатов в панкреатическом секрете, что вызы­ вает его сгущение и образование в мелких протоках поджелудочной же­ лезы белковых преципитатов с их последующей кальцификацией. Возни­ кающая обструкция панкреатических протоков приводит к нарушению оттока секрета, расширению протоков, воспалительным изменениям с развитием атрофии ацинусов и склероза паренхимы поджелудочной же530

Схеме 22.4. Патогенез хронического панкреатита.

лезы. Кроме того, алкоголь оказывает и прямое повреждающее действие на ацинозные клетки и эпителий панкреатических протоков, что отчасти связано с отсутствием в поджелудочной железе фермента алкогольдегидрогеназы, разрушающей алкоголь. В настоящее время определенная роль в развитии калыдифицирующей формы хронического панкреатита придается снижению уровня литостатина — белка, вырабатывающегося в поджелудочной железе и препятствующего образованию белковых пре­ ципитатов. На месте участков некроза паренхимы, а также в результате расширения панкреатических протоков могут образовываться псевдоки­ сты, способные в ряде случаев (обычно при их значительном размере) приводить к различным осложнениям (кровотечение, разрывы, абсцедирование и др.). Кроме того, наличие хронического панкреатита повышает риск развития рака поджелудочной железы. Выраженный фиброз паренхимы поджелудочной железы и сформи­ ровавшиеся псевдокисты могут обусловить возникновение экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности. При этом в наиболь­ шей степени страдает переваривание липидов, что способствует-возникновению диареи с высоким (более 7 г в сутки) содержанием нейтрально­ го жира в кале, называемой стеатореей. Стеаторея не относится к ранним 531

проявлениям внешнесекреторной панкреатической недостаточности и раз­ вивается лишь в тех случаях, когда в поджелудочной железе остается ме­ нее 10 % функционирующих клеток. Выраженная стеатарея может привес­ ти к з н а ч и т е л ь н о й п о т е р е м а с с ы т э л а . П о в ы ш е н и е д а в л е н и я в панкреатических протоках, а также вовлечение в воспалительный процесс нервных окончаний, иннервирующих поджелудочную железу, являются при­ чиной появления упорной опоясывающей боли в животе. Нару шение отто­ ка желчи, возникающее при сдавленииобщего желчного протока увели­ ченной и уплотненной вследствие фиброза головкой поджелудочной железы, может сопровождаться желтухой, Расстройства углеводного обмена также являются поздним симп­ томом хронического панкреатита и возникают только при утрате более 8 0 % островковых клеток поджелудочной железы. В отличие от первич­ ного сахарного диабета эти нарушения углеводного обмена, как прави­ ло, не бывают тяжелыми.

22.5. Нарушение функций кишечника Функции кишечника могут нарушаться вследствие многих органи­ ческих заболеваний и приводить к серьезным изменениям функций раз­ личных органов и систем. В некоторых случаях эти нарушения возникают вследствие расстройства нервной регуляции моторики тонкой и толстой кишки и тогда имеют достаточно благоприятный прогноз. 2 2 . 5 . 1 . Нарушение переваривания и всасывания в кишечнике Основные процессы переваривания и всасывания белков, жиров и углеводов происходят в тонкой кишке. Общая поверхность эпителиаль­ ных клеток слизистой оболочки тонкой кищки (энтероцитов), обеспечи­ вающих эти функции, значительно возрастает за счет многочисленных микроворсинок, расположенных на апикальном участке энтероцитов и образующих так называемую щеточную каемку. Микроворсинки покрыты гликокаликсом, состоящим из мукополисахаридов. Внутри гликокаликса находятся ферменты, вырабатываемые энтероцитами для окончательного расщепления и всасывания питательных веществ. Сложные процессы всасывания в кишечнике протекают с участием ряда механизмов. К основным из них прежде всего относятся активный транспорт, который обеспечивает перенос веществ против градиента их концентрации и потому оказывается энергозавиримым (с помощью ак­ тивного транспорта всасываются аминокислоты, моносахариды, витамин В 1 2 ), и пассивный (в виде диффузии и осмоса), который происходит в со­ ответствии с градиентом концентрации веществ в кишечнике и крови (та­ ким путем всасываются вода, хлориды, аскорбиновая кислота). Продукты переваривания белков панкреатическими ферментами — олигопептиды — расщепляются в дальнейшем зкзо- и эндопептидазами микроворсинок энтероцитов в просвете кишечника до д и - и трипептидов, 532

которые всасываются затем с помощью активного транспорта. Последую­ щее расщепление олигопептидов до аминокислот завершается уже внут­ риклеточными (цитозольными) пептидазами энтероцитов. Олигосахариды, образовавшиеся из крахмала под действием ами­ лазы, а также содержащиеся в пищи сахароза и лактоза расщепляются в тонкой кишке до моносахаридов высокоспецифичными дисахаридазами щеточной каемки (сахаразой, лактазой, мальтазой и др.). Глюкоза и га­ + лактоза всасываются с помощью активного № - з а в и с и м о г о транспорта, а фруктоза — посредством диффузии. Липиды, поступившие в двенадцатиперстную кишку и эмульгирован­ ные желчными кислотами, расщепляются в дальнейшем под действием липолитических ферментов поджелудочной железы (липаза, колипаза, фосфолипаза А 2 ) до жирных кислот, лизолецитина и холестерина После этого жирные кислоты с короткими и средними цепями непосредственно диффундируют в энтероциты. Жирные кислоты с длинными цепями и холестерин переносятся к мембране энтероцитов в виде мицелл, обра­ зованных ими с желчными кислотами, после чего захватываются и пере­ носятся специальными транспортными белками. Параллельно с всасы­ ванием жиров происходит и всасывание жирорастворимых витаминов. Вода и электролиты способны перемещаться через стенку кишеч­ ника в обоих направлениях, поддерживая таким образом изоосмотичность кишечного содержимого и плазмы крови. Большая часть воды и электро­ литов всасывается в верхних отделах тонкой кишки, причем вода пассив­ но диффундирует в направлении гиперосмотичного содержимого, тогда как всасывание натрия происходит по механизму активного транспорта. По мере продвижения содержимого по кишечнику концентрация натрия в нем уменьшается. При этом изоосмотичность содержимого тонкой киш­ ки поддерживается за счет поступления в ее просвет эквимолярного ко­ личества ионов калия. Энтероциты, кроме того, сами обладают способ­ ностью секретировать электролиты (в основном бикарбонаты и ионы хлора). Комплекс р а с с т р о й с т в , в о з н и к а ю щ и х в о р г а н и з м е в резуль­ тате нарушения процессов переваривания и всасывания, по­ лучил название с и н д р о м а м а л ь а б с о р б ц и и (от франц. т а 1 — болезнь). Синдром мальабсорбции может развиваться при различных пато! логических состояниях. В первую очередь к ним относятся заболевания, протекающие с недостаточной выработкой тех или иных пищеваритель­ ных ферментов: хронический панкреатит, дисахаридазная (чаще всего лактазная) недостаточность, болезни печени и желчевыводящих путей, сопровождающиеся снижением поступления желчи в кишечник. Сравни­ тельно большую группу составляют заболевания, при которых поражает­ ся эпителий слизистой оболочки тонкой кишки: целиакия (глютеновая энтеропатия, развивающаяся вследствие наследственно обусловленно­ го снижения активности пептидаз тонкой кишки, расщепляющих белок злаковых культур глиадин), амилоидоз кишечника, лимфомы тонкой киш533

ки, радиационный энтерит, поражения слизистой оболочки тонкой кишки при иммунодефицитных состояниях и др. К развитию синдрома мальабсорбции могут привести операции, в частности, обширные резекции же­ лудка и тонкой кишки (особенно с удалением очень важных в функцио­ нальном отношении отделов — тощей и подвздошной кишки), синдром избыточного роста бактерий (усиленное размножение бактерий в тонкой кишке, возникающее, например, при синдроме короткой кишки или на­ личии тонко-толстокишечных свищей). Развитие синдрома мальабсорбции обусловливает комплекс рас­ стройств, характер которых представлен на схеме 22.5. Основным про­ явлением этих расстройств являются диарея. Накопление в просвете ки­ шечника н е в с о с а в ш и х с я о с м о т и ч е с к и активных веществ, н а п р и м е р углеводов, лежит в основе синдрома диареи. Непереваренные жиры гидроксилируются в просвете толстой кишки бактериями, в результате чего стимулируется секреторная активность колоноцитов. Возникающее со­ путствующее поражение тонкой кишки способствует нарушению всасы­ вания натрия и воды в кишечнике и повышению секреции хлоридов. При синдроме мальабсорбции объем стула обычно значительно увеличива­ ется (полифекалия). Недостаточное поступление в организм питательных веществ приво-

Схема 22.5. Нарушение гомеостаза при синдроме мальабсорбции.

534

дит к прогрессирующей потере массы тела. Уменьшение содержания аль­ буминов в крови (помимо уменьшения всасывания, этому в ряде случаев может способствовать и увеличенная потеря белка желудочно-кишечным трактом) обусловливает снижение онкотического давления плазмы и при­ водит к появлению отеков. Снижение всасывания железа и витамина В 1 2 способствует возникновению анемии. У многих больных развивается де­ фицит различных витаминов, в частности жирорастворимых (А, К, Е, О) и витаминов группы В. При длительном и тяжелом течении синдрома маль­ абсорбции прогрессирует кахексия, присоединяются признаки полигландулярной недостаточности (надпочечников, половых желез), возникает мышечная атрофия. 22.5.2. Нарушения двигательной функции кишечника В физиологических условиях формы двигательной активности ки­ шечника различные. Так, маятникообразные сокращения, захватывающие короткие сегменты тонкой и толстой кишки, обеспечивают поперемен­ ное перемещение кишечного содержимого в дистальном и проксималь­ ном направлениях, за счет чего достигается равномерное перемешива­ ние х и м у с а и в с а с ы в а н и е с о д е р ж а щ и х с я в нем и н г р е д и е н т о в . Пропульсивные перистальтические волны способствуют поступательному продвижению содержимого по кишечнику в сигмовидную и прямую кишку. Последующее растяжение каловыми массами прямой кишки вызы­ вает не только раздражение рецепторов ее стенки, которое передается в аноспинальный центр дефекации, контролируемый головным мозгом, но и ответную эфферентную импульсацию, обеспечивающую расслабление внутреннего анального сфинктера. Моторика тонкой и толстой кишки регулируется межмышечными и подслизистыми нервными сплетениями и, кроме того, находится под сложным гормональным контролем. При этом возбуждение парасимпа­ тических нервных волокон оказывает на моторику кишечника стимулиру­ ющий эффект, а активация симпатических влияний — тормозящий. Врож­ денное отсутствие межмышечного и послизистого нервных сплетений в различных по своей протяженности участках прямой и сигмовидной киш­ ки (болезнь Гиршпрунга) приводит к длительному тоническому сокра­ щению пораженного сегмента кишки при одновременном исчезновении пропульсивной перистальтики с последующим выраженным престенотическим расширением толстой и прямой кишки (мегаколон и мегаректум) и отсутствием нормальной дефекации. Нарушение двигательной функции кишечника, приводящее к уско­ рению или замедлению пассажа содержимого, обусловливает появление таких симптомов, как понос (диарея) и запор (обстипация). Патофизио­ логические механизмы возникновения этих симптомов при различных заболеваниях могут быть неодинаковыми. Под диареей понимают обычно учащенное (как правило, более 2—3 раз в сутки) опорожнение кишечника с выделением жидких или кашице­ образных испражнений. При этом следует иметь в виду, что и ежедневный 535

однократный стул (но более жидкой, чем в норме, консистенции) также может быть вариантом диареи, тогда как стул с частотой 3—4 раза в день, при котором кал остается оформленным, напротив, не будет считаться по­ носом. Главным признаком диареи является повышение содержания воды в кале с 60—75 до 85—95 %. Часто в качестве характерной особенности диареи указывают увеличение общей массы кала — более 200 г в сутки (полифекалия). Однако и этот признак встречается при диареи далеко не все­ гда. Так, при функциональной диарее {синдром раздраженного кишечни­ ка) суточная масса кала будет меньше 200 г, т о г д а как при питании преимущественно растительной пищей более высокая масса кала (300— 400 г) возможна и при нормальном характере стула. В зависимости от ве­ дущего патофизиологического механизма выделяют различные виды диа­ реи. В основе секреторной диареи лежит усиленная секреция натрия и воды в просвет кишечника. Этот вариант диареи наблюдается при дей­ ствии на слизистую оболочку тонкой кишки бактериальных (при холере) или вирусных энтеротоксинов; при опухолях, выделяющих полипептид­ ные гормоны, усиливающие кишечную секрецию (например, ВИП-продуцирующая опухоль поджелудочной железы [випома], секретирующая вазоинстинальный пептид). Для секреторной диареи характерно более низкое осмолярное давление кишечного содержимого по сравнению с осмолярным давлением плазмы и в отличие от других видов диареи выраженность секреторной диареи не уменьшается при голодании. Гиперосмолярная (осмотическая) диарея является ведущим призна­ ком синдрома мальабсорбции. Невсосавшиеся растворимые вещества (например, углеводы при дисахаридазной недостаточности) повышают осмолярность кишечного содержимого и таким образом препятствуют всасыванию воды. Сходным действием обладают со/1евые слабительные (сульфат натрия), антациды (содержащие гидроокись магния), сорбит. Осмотическое давление кишечного содержимого при гиперосмолярной диареи выше осмотического давления плазмы. Осмотическая диарея уменьшается или прекращается при голодании. Гиперкинетическая диарея обусловливается повышенной перис­ тальтической активностью кишечника (прежде всего при нарушении его нервной регуляции) и особенно часто встречается у больных с синдро­ мом раздраженного кишечника и у пациентов с тиреотоксикозом. При этой форме диареи осмолярность кала соответствует осмолярности плазмы. Экссудативная диарея возникает в результате выделения в просвет кишечника воспалительного экссудата с примесью белка, крови или сли­ зи, увеличивающего объем каловых масс и содержание в них жидкости. Экссудативная диарея встречается при острых кишечных инфекциях (ди­ зентерия, сальмонеллез), хронических воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), ишемическом колите, псевдомембранозном колите, вызываемом микроорганиз­ мами Clostridium difficile (например, при бесконтрольном приеме анти­ биотиков). При этой форме диареи осмотическое давление каловых масс 536

обычно выше осмотического давления плазмы. Своеобразным вариантом диареи являются ложные (запорные) по­ носы (парадоксальная диарея), возникающие при сужении просвета толстой кишки в результате опухолевого поражения. В основе парадок­ сальной диареи лежит компенсаторная кишечная гиперсекреция, облег­ чающая продвижение каловых масс через суженный участок кишечника. Иногда при одном и том же заболевании сочетаются различные па­ тофизиологические механизмы диареи, например, диарея при СПИДе, являющаяся одним из основных симптомов данного заболевания, может быть связана как с «оппортунистическими» инфекционными возбудите­ лями (криптоспоридии, цитомегаловирус), развитием специфической ВИЧ-ассоциированной энтеропатии, протекающей с проявлениями син­ дрома мальабсорбции, так и со способностью вируса иммунодефицита человека — аналогично холерному вибриону — резко усиливать процес­ сы секреции воды и электролитов в кишечнике и доводить таким образом объем каловых масс больного СПИДом до 12—14 л в сутки. Последствием диареи может быть развитие (особенно часто у де­ тей) дегидратации и тяжелых электролитных нарушений. Именно эти на­ рушения, возникающие при инфекционной диарее, служат причиной еже­ годной гибели во всем мире более 4 млн детей в возрасте до 5 лет. Под запором понимают задержку опорожнения кишечника до 48 ч и более. Запоры относятся к числу наиболее распространенных наруше­ ний двигательной функции кишечника; ими страдают примерно 15 % всего взрослого населения и до 30 % лиц пожилого и старческого возраста. Причины и механизмы возникновения запоров разнообразны. Достаточно часто встречаются алиментарные запоры, обусловлен­ ные недостаточным содержанием в пищевом рационе растительной клет­ чатки, голоданием, уменьшением потребления жидкости. Нормальный дефекационный рефлекс возникнет только в т о м случае, если объем ка­ ловых масс, вызывающих растяжение прямой кишки и возбуждение ре­ цепторов ее стенки, будет большим. В свою очередь объем кишечного содержимого зависит от содержания в пище балластных веществ (пус­ тых клеточных оболочек растений), связывающих воду и таким образом увеличивающих общую массу кала. Питание легкоусвояемой пищей, не содержащей клетчатки, приводит к уменьшению объема каловых масс, который оказывается недостаточным для возбуждения дефекационного рефлекса. С ослаблением дефекационного рефлекса связаны и так называе­ мые привычные запоры, которые возникают при некоторых ситуацион­ ных обстоятельствах, когда человек в силу различных причин (неподхо­ дящая обстановка, спешка, плохие санитарно-гигиенические условия и т.д.) вынужден подавлять позывы на дефекацию. Следует иметь в виду, что в норме у большинства людей стул бывает после завтрака, что связа­ но с рефлекторным усилением пропульсивной моторики толстой кишки (так называемый желудочно-толстокишечный рефлекс). Слишком легкий завтрак может вызвать подавление этого рефлекса и обусловить возник537

новение запора. Развитию привычных запоров способствуют также мало­ подвижный образ жизни, необходимость длительного соблюдения по­ стельного режима, ослабление мышц брюшного пресса (у пожилых и туч­ ных людей). Нередко наблюдаются нейрогенные запоры, обусловленные нару­ шением нервной регуляции функции кишечника. Они встречаются, в час­ тности, у больных с синдромом раздраженного кишечника при спасти­ ческих сокращениях толстой кишки (спастические запоры) или снижении ее моторики (атонические запоры). Тяжелые запоры нейрогенного про­ исхождения возможны при различных поражениях головного и спинного мозга (травмы, опухоли, нарушения мозгового кровообращения). Проктогенные запоры встречаются при некоторых заболеваниях аноректальной области (геморрой, парапроктит, трещины анального отвер­ стия). Боль, возникающая у таких пациентов при опорожнении кишечника, заставляет их подавлять позывы на дефекацию. Запор может наблюдать­ ся также при интоксикации свинцом и ртутью, приеме ряда лекарственных препаратов (например, содержащих глюконат кальция или гидроокись алюминия), некоторых эндокринных заболеваниях (гипотиреоз). Наконец, отдельную группу составляют запоры, связанные с орга­ ническими поражениями кишечника (долихосигма, мегаколон, опухоли, дивертикулы и стриктуры толстой кишки). Прогрессирование патологи­ ческого процесса и увеличение механического препятствия для продви­ жения каловых масс в таких случаях может стать причиной развития ки­ шечной непроходимости.

Глава 23. Нарушение функций печени и желчевыводящих путей Печень играет ведущую роль в обмене белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов, минеральных веществ, а также многих экзогенных соединений. В печени происходит синтез альбуминов, фибриногена, про­ тромбина и некоторых других факторов двертывания крови, вырабатыва­ ются гепарин, а- (3- и (частично) у г л о б у л и н ы , ряд ферментов. В печени осуществляются синтез гликогена, его депонирование и распад (глико­ генолиз), превращение галактозы и фруктозы в глюкозу, синтез глюкозы из других соединений (глюконеогенез), образование глюкуроновой кис­ лоты, необходимой для конъюгации некоторых веществ (прежде всего билирубина). В печени, принимающей большое участие в жировом обмене, син­ тезируются холестерин, триглицериды, фосфолипиды и липопротеиды, происходят гидролиз триглицеридов и рбразорание кетоновых тел. Кро­ ме того, в печени вырабатываются желчные кирдоты, необходимые для переваривания и всасывания жиров в кишечнике. Печень, играя важнейшую роль в обмене билирубина, захватывает непрямой (свободный) билирубин из крови, связывает его с глюкуроно­ вой кислотой и выделяет в желчные капилляры в виде прямого (связанно­ го) билирубина. Она обеспечивает инактивацию стероидных гормонов (андрогенов, эстрогенов, глюкокортикоидов, альдостерона) и биогенных аминов (гистамина, серотонина), а также активно участвует в обмене мно­ гих витаминов (в первую очередь А, К, Е, О). Огромное значение имеет детоксикационная (обезвреживающая) функция печени. В ней происходят синтез мочевины из конечных продук­ тов азотистого обмена, метаболизм многих лекарственных препаратов (особенно принимаемых внутрь), обезвреживаются токсичные продукты, вырабатываемые кишечной микрофлорой. Нарушение тех или иных функций печени приводит к развитию ряда патологических синдромов с определенными патофизиологическими механизмами и характерными клиническими признаками.

2 3 . 1 . Печеночно-клеточная недостаточность Несмотря на значительные компенсаторные возможности печени и ее высокую регенераторную активность, массивный некроз или выражен­ ная дистрофия гепатоцитов приводят к возникновению синдрома печеночно-клеточной недостаточности, с о п р о в о ж д а ю щ е г о с я нарушением 539

функций различных органов и систем. Острая печеночно-клеточная не­ достаточность может развиться при молниеносном (фульминантном) те­ чении острого вирусного гепатита (например, гепатита Е у беременных), передозировке некоторых лекарственных препаратов, отравлении ядом бледной поганки и четыреххлористым углеродом, чрезмерном приеме алкоголя. Хроническая печеночно-клеточная недостаточность является чаще всего результатом цирроза печени или же гепатоцеллюлярной кар­ циномы. Нарушения, развивающиеся при синдроме печеночно-клеточной недостаточности, представлены на схеме 2 3 . 1 . Неспособность гепатоцитов метаболизировать свободный били­ рубин повышает его содержание в крови и как следствие, приводит к возникновению желтухи. Кроме того, при печеночно-клеточной недоста­ точности повышается уровень прямого билирубина, что связано с некро­ зом гепатоцитов и попаданием прямого билирубина в кровеносные ка­ пилляры. Нарушение детоксикационной функции печени, возникающее как в результате печеночно-клеточной недостаточности, таки вследствие фор­ мирования портокавальных шунтов, обусловливает накопление в организ­ ме конечных азотистых метаболитов, а также необезвреженных продук­ тов распада белка в кишечнике (аммиак, фенолы, меркаптаны), что ведет к развитию печеночной энцефалопатии, (комплекс неврологических и психических расстройств), присоединению алкалоза и при прогрессировании печеночно-клеточной недостаточности — к возникновению пече­ ночной комы. С кишечной эндотоксемией и попаданием кишечных бакте­ рий в кровь может быть связано и появление еще двух характерных

Схема 23.1. Нарушение гомеостаза при печеночно-клеточной недостаточности. 540

симптомов печеночно-клеточной недостаточности — лихорадки и пече­ ночного запаха при выдохе. Гипоальбуминемия, отражающая падение синтетической функции гепатоцитов, способствует снижению онкотического давления крови и развитию асцита. Уменьшение выработки факторов свертывания крови, в первую очередь протромбина, объясняет высокую частоту возникнове­ ния при печеночно-клеточной недостаточности различных геморрагичес­ ких осложнений (носовых и десневых кровотечений, кожных кровоизлия­ ний и т.д.). Наконец, отмечающееся при гепатоцеллюлярной недостаточности повышение содержания эстрбгенов в крови является причиной нередко­ го присоединения эндокринных нарушений (импотенция, гинекомастия и др.), а также появления одного из наиболее частых кожных «печеночных знаков» — телеангиэктазий («сосудистых звездочек»), располагающихся на коже лица, шеи, груди, плеч, предплечий и тыльной поверхности кис­ тей и состоящих из центральной артериолы с расходящимися от нее в виде «паучка» расширенными капиллярами (spider nevus).

23.2. Патофизиологические механизмы синдрома портальной гипертензии Под синдромом портальной гипертензии понимают комплекс рас­ стройств, развивающихся в результате нарушения кровотока в порталь­ ных сосудах, печеночных венах или нижней полой вене и последующего повышения давления в системе воротной вены. В зависимости от локализации препятствия току крови выделяют внутри- и внепеченочную формы портальной гипертензии. Внутрипеченочная форма развивается при циррозе печени, когда из-за разрастания соединительной ткани на месте погибших печеночных клеток возникает облитерация печеночных синусоидов и внутрипеченочных кровеносных сосудов. При внепеченочной форме препятствие току крови может лока­ лизоваться либо в самой воротной вене и ее крупных ветвях (например, в результате сдавления опухолью или тромбоза), либо в печеночных венах [например, при их тромбозе (синдром Бадда-Киари)] или нижней полой вене (при констриктивном перикардите). Увеличение сопротивления кровотоку в портальной вене приводит к повышению давления в этой системе с 5—6 (в норме) до 18—20 мм рт.ст. и выше. При этом кровь из бассейна воротной вены начинает оттекать через существующие венозные коллатерали (портокавальные анастомо­ зы), что приводит к варикозному расширению вен пищевода и желудка, расширению околопупочных вен («голова медузы») и образованию гемор­ роидальных варикозных узлов. Наибольшее клиническое значение имеет расширение варикозных вен пищевода, способных стать источником мас­ сивных желудочно-кишечных кровотечений, являющихся одной из основ­ ных причин смерти больных с циррозом печени. 541

Схема 23.2. Патогенез асцита при циррозе печени.

Возникающий при портальной гипертензии венозный застой крови в селезенке способствует ее увеличению (спленомегалия) с последую­ щим усилением ее функции (гиперспленизм), проявляющимся повышен­ ным разрушением клеток крови и торможением костномозгового крове­ творения с развитием панцитопении. Характерным проявлением синдрома портальной гипертензии слу­ жит асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости). Патоге­ нез асцита при циррозе печени достаточно сложен и включает в себя це­ лый ряд механизмов (схема 23.2). Обструкция внутрипеченочных сосудов сопровождается повышен­ ным лимфообразованием в печени и пропотеванием лимфы в брюшную полость (лапароскопическая картина «плачущей» печени). Кроме того, развивающееся при внутрипеченочной портальной гипертензии повыше' ние синусоидального гидростатического давления в свою очередь обус­ ловливает увеличение транссудации свободной жидкости из кровенос­ ного русла в б р ю ш н у ю полость. В о з н и к а ю щ и е при ц и р р о з е печени гемодинамические нарушения в виде вазодилатации и открытия артерио542

венозных анастомозов приводят к снижению эффективного объема плаз­ мы. Последующее возбуждение волюм-рецепторов стимулирует образо­ вание ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Активация систе­ мы ренин—ангиотензин—альдостерон ведет к увеличению реабсорбции натрия в канальцах почек. Включению этого фактора способствуюттакже повышение выработки антидиуретического гормона, активация симпати­ ческой нервной системы, снижение образования простагландина Е 2 в почках и уменьшение активности калликреин-кининовой системы, возни­ кающие в ответ на снижение эффективного объема плазмы. Наконец, уменьшение онкотического давления, обусловленное снижением синте­ за альбуминов в печени, также способствует возникновению асцита и его прогрессированию. В свою очередь асцит может осложниться развитием гепато-ренального синдрома, который возникает в ответ на существующие при асците нарушения гемодинамики и характеризуется сокращением сосудов кор­ кового слоя почек и последующим падением клубочковой фильтрации, а также спонтанного бактериального перитонита, являющегося следстви­ ем инфицирования асцитической жидкости.

23.3. Патофизиологические механизмы желтухи Поджелтухой понимают синдром, развивающийся в результате на­

копления в крови и тканях избыточного количества билирубина и клини­ чески характеризующийся желтушным окрашиванием кожи и слизистых оболочек. В зависимости от уровня поражения, имеющегося при данном синдроме, выделяют несколько типов желтухи. Так, желтуха может развиться в результате гемолиза, т.е. чрезмер­ ного разрушения, эритроцитов, при котором печень оказывается не в со­ стоянии перевести весь образовавшийся непрямой билирубин в прямой. Этот вариант желтухи (именуемый ранее надпеченочная) встречается при гемолитических анемиях, инфарктах различных органов и обширных гематомах и характеризуется повышением в крови уровня свободного (непрямого) билирубина, а также насыщенным цветом испражнений и ги­ перпигментацией мочи вследствие повышенного образования стеркобилиногена. Желтуха может быть обусловлена нарушением метаболиз­ ма непрямого билирубина на различных этапах: захвата и пе­ реноса свободного билирубина в гепатоцит, его конъюгации, выведения образовавшегося прямого билирубина через канальцевую мембрану в желчь. Эти варианты объединяют также понятием «печеночная желтуха». Так, снижение активности конъюгирующего фермента глюкуронилтрансферазы, переводящей свободный билирубин в связанный, лежит в основе развития так называемой семейной негемолитической доброка­ чественной неконъюгированной гипербилирубинемии (синдром Жильбера). Этот синдром — наследуемый по аутосомно-рецессивному типу, 543

характеризуется умеренным повышением уровня непрямого билируби­ на, обычно возрастающего после голодания, и отличается, как правило, хорошим прогнозом. Синдром Жильбера встречается сравнительно не­ редко (у 2—5 % всего населения, преимущественно у юношей и мужчин молодого возраста) и иногда ошибочно расценивается как проявление хронического гепатита. Иные патофизиологические механизмы лежат в основе желтухи, развивающейся при глубоких структурных повреждениях гепатоцитов. Данный вид желтухи (ее еще называют печеночно-клеточной) встречает­ ся при вирусных, алкогольных и лекарственных гепатитах, циррозах пе­ чени, других заболеваниях, протекающих с некрозом печеночных клеток. При этом в крови повышается как уровень непрямого билирубина (за счет снижения функциональных возможностей гепатоцитов), так и прямого (вследствие нарушения целостности мембран гепатоцитов и поступле­ ния билирубинглюкуронида в кровеносное русло), в моче появляется пря­ мой билирубин, обусловливающий ее темную окраску, уменьшается (хотя полностью и не прекращается) выделение стеркобилиногена с калом. Указанный вариант печеночной желтухи протекает с повышением актив­ ности сывороточных трансаминаз и нередко сопровождается признака­ ми печеночно-клеточной недостаточности. При некоторых патологических процессах (например, холестатический вариант хронического гепатита) могут страдать экскреция желчи из гепатоцита во внутрипеченочные желчные протоки или выведение желчи из этих протоков (при первичном билиарном циррозе). При таком типе печеночной желтухи выявляют признаки, характерные для синдрома холестаза.

Появление желтухи возможно и вследствие нарушения оттока жел­ чи из желчных протоков в двенадцатиперстную кишку (так называемая подпеченочная желтуха). Данный вариант желтухи развивается в резуль­ тате частичной или полной обтурации печеночного или общего желчного протоков конкрементом или опухолью, при сдавлении или прорастании устья общего желчного протока злокачественной опухолью головки под­ желудочной железы или большого дуоденального сосочка, при сдавле­ нии крупных желчных протоков пакетами лимфатических узлов (напри­ мер, при лимфогранулематозе), Рубцовых стриктурах общего желчного протока и целом ряде других заболеваний. Затруднение оттока желчи приводит к повышению давления в желчных капиллярах и последующему выходу желчи в кровеносные сосуды. Это способствует увеличению в кро­ ви содержания прямого билирубина, его появлению в моче, а также от­ сутствию выделения стеркобилиногена с калом. Комплекс расстройств, возникающих при затруднении оттока желчи в двенадцатиперстную киш­ ку, называют синдромом холестаза, который в зависимости от уровня обструкции может быть внутри- или внепеченочным. Характер расстройств, развивающихся при синдроме холестаза, представлен на схеме 23.3. 544

Схема 23.3. Нарушение гомеостаза при синдроме холестаза.

Недостаточное поступление желчных кислот в кишечник приводит к нарушению переваривания и всасывания жиров и возникновению стеатореи. При этом страдает и всасывание жирорастворимых витаминов, что может способствовать появлению клинических симптомов, характерных для дефицита витамина А (нарушение сумеречного зрения, гиперкера­ тоз), витамина К (снижение уровня протромбина, геморрагии), витамина Е (мышечная слабость). Развитие дефицита витамина Р ведет к демине­ рализации костной ткани, размягчению костей (остеомаляция) и возник­ новению патологических переломов. Нарушение выделения холестери­ на сжелчью и последующее повышение его уровня в крови обусловливает появление на коже плоских холестериновых бляшек, располагающихся вокруг глаз (ксантелазмы), реже на кистях рук, локтях и стопах (ксантомы). Ведущими клиническими проявлением этого синдрома служат жел­ туха, потемнение мочи и обесцвечивание кала (ахоличный стул), обуслов­ ленные повышением уровня прямого билирубина в крови, его выделени­ ем с мочой (билирубинурия) и отсутствием стеркобилиногена в кале, а также кожный зуд, связанный с задержкой желчных кислот и раздраже­ нием ими нервных окончаний, расположенных в коже. 545

23.5. Патофизиологические механизмы холелитиаза Желчнокаменная болезнь относится к числу наиболее распростра­ ненных заболеваний и ее выявляют в развитых странах у 1 0 — 1 5 % всего населения. В зависимости от состава конкрементов выделяют холесте­ риновые, черные пигментные и коричневые пигментные камни. Наибо­ лее часто (в 70—90 % случаев) встречаются холестериновые камни, глав­ ным компонентом которых является холестерин. Образованию холестериновых камней способствуют 3 основных фактора: перенасыщение желчи холестерином, осаждение холестерина в

виде

кристаллов

и

нарушение двигательной

функции желчного

пузыря.

В норме холестерин находится в желчи в растворенном состоянии, удер­ живаясь желчными кислотами в виде смешанных липидных мицелл. Та­ кая желчь характеризуется низким индексом насыщения холестерином, который рассчитывают, исходя из молярного соотношения холестерина, желчных кислот и фосфолипидов. При повышении индекса насыщения желчи холестерином, характеризующегося увеличением содержания хо­ лестерина в желчи или снижением концентрации желчных кислот, избы­ точное количество холестерина уже не может образовывать мицеллы и осаждается в виде кристаллов моногидрата холестерина. Нарушение опо­ рожнения желчного пузыря (например, в поздние сроки беременности) способствует осаждению кристаллов холестерина и образованию в жел­ чном пузыре так называемой желчной замазки (сладжа) и этим можно объяснить, в частности, высокую частоту холелитиаза у многорожавших женщин. Развитию желчнокаменной болезни может способствовать целый ряд факторов. Так, заболеваемость холелитиазом значительно чаще встречается у лиц пожилого возраста, что связано с увеличением содер­ жания у них холестерина в желчи. Существенными факторами камнеобразования, кроме того, являются наследственная предрасположенность, ожирение, употребление пищи с высоким содержанием рафинированных углеводов и низким содержанием растительных волокон, способствую­ щей перенасыщению желчи холестерином, некоторые заболевания (цир­ роз печени, сахарный диабет). Литогенные свойства желчи повышаются и при длительном приеме пероральных контрацептивов. Определенную роль может играть проникновение в желчь бактерий, способствующих деконъюгации желчных кислот.

Глава 24. Патологическая физиология почек Почки называют «центральным органом гомеостаза», поскольку в ре­ зультате их деятельности сохраняются ионный состав и объем биологи­ ческих жидкостей. Почки поддерживают гомеостаз вследствие их способ­ ности контролировать баланс натрия, калия, кальция, магния, водородных ионов, участвовать в метаболизме белков, углеводов и липидов, выделять ряд гормонов и биологически активных веществ (ренин, кинины, эритропоэтин, простагландины). Почки осуществляют экскреторную функцию, в них образуются моча, с которой удаляется часть воды и солей, продукты метаболизма белков, многие из которых токсичны. М н о г о о б р а з и е почечных функций обеспечивается с о г л а с о ­ ванной деятельностью клубочков и канальцев почек, где про­ исходят клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция и канальцевая секреция (рис. 24.1). Важными показателями со­ гласованной деятельности клубоч­ ков и канальцев (нефрона в целом) являются скорость клубочковой фильтрации, сохранение баланса натрия и объема внеклеточной жидкости, рН крови, а также сохра­ нение способности к мочеобразованию и выделению мочи. Рис. 24.1. Схема строения нефрона (Наточин Ю.В. «Почка». — С.-П6. университет, 1997). Нефрон с длинной петлей А и с короткой петлей Б Внутри коры мозговой луч обо­ значен штриховой линией. КВ — корковое вещество, НМВ — наружное мозговое ве­ щество, ВМВ — внутреннее мозговое ве­ щество, НП — наружная полоска, ВП — внутренняя полоска 1 — почечное тельце, включающее капсу­ лу Боумена и клубочек (клубочек капилля­ ров),

проксимальные

канальцы,

2а—

из­

в и т о й , 2 6 — п р я м о й ; тонкое колено За — нисходящее, 36 — восходящее, дистальные канальцы: 4 а — прямой (толстое восходящее колено): 46 — извитой, 5 — плотное пятно; 6а — аркада, образованная связующим канальцем, собирательные трубки. 7а — коры почки, 76 — наружного мозгового вещества, 7в — внутреннего мозгового вещества.

547

Выполнение сложных почечных функций прежде всего зависит от со­ стояния почечного кровотока. Почки получают 2 0 — 2 5 % крови от ми­ нутного объема сердца; нормальный почечный кровоток составляет 1100 мл/мин (плазмоток — 600 мл/мин). В капиллярах клубочков, куда притекает более 1 л крови каждую минуту, происходит важнейший процесс — ультрафильтрация: отделение каждую минуту 100—120 мл гломерулярного фильтрата от 600 мл плаз­ мы. Стенка гломерулярных капилляров функционирует как пористая мембрана, регулирующая образование ультрафильтрата плазмы, свобод­ ного от белков и клеток. Процесс ультрафильтрации происходит под вли­ янием эффекта разности гидростатического давления (45 мм рт.ст.), со­ здаваемого работой сердца, величины гидростатического давления в боуменовой капсуле (10 мм рт.ст.) и онкотического давления в плазме гломерулярных капилляров (20 мм рт.ст.). Взаимоотношение этих показа­ телей отражает уравнение: СКФ = К,-Ри„ где СКФ — скорость клубочковой фильтрации, К т — коэффициентультрафильтрации, Ри| — общее фильтрационное давление, зависящее, в свою очередь, от баланса сил Старлинга, действующий через капилляры клу­ бочка, поэтому где Рдс — гидростатическое давление в боуменовом пространстве (или проксимальных канальцах) и П ч с — онкотическое давление в плазме гло­ мерулярных капилляров. Таким образом, общее фильтрационное давление поддерживается на относительно низком уровне, однако высокая скорость гломерулярной фильтрации определяется высоким показателем коэффициента уль­ трафильтрации, который зависит от площади фильтрующей поверхности и гидравлической проводимости мембраны гломерулярных капилляров. Эти два последних параметра могут варьировать в зависимости от физи­ ологических условий, контрактильных свойств мезангия и характера па­ тологических процессов в клубочках (например, облитерации клубочков). Избирательная проницаемость фильтрационного барьера за­ висит от особых свойств гломерулярной базальной мембраны — ее спо­ собности ограничивать пассаж органических веществ плазмы, имеющих определенный молекулярный радиус (эффективный молекулярный ради­ ус), так что вещества с молекулярной массой свыше 50 000 фильтруются в незначительных количествах и наряду с этим базальная мембрана в большей степени ограничивает фильтрацию анионов, чем катионов, так что создается высоко плотный анионный слой (барьер). Из боуменовой капсулы клубочковый фильтрат переходит в систе­ му канальцев, где подвергается значительным изменениям. В разных сег­ ментах канальцев почек с различной интенсивностью осуществляются процессы реабсорбции воды и растворенных в ней веществ первичной 548

мочи и наряду с этим — процессы секреции в просвет канальцев некото­ рых веществ из крови околоканальцевых капилляров. Характер процес­ сов канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции в значительной степени определяется от состава и объема внеклеточной жидкости, т.е. поч­ ки в зависимости от потребности организма регулируют состав его внут­ ренней среды.

2 4 . 1 . Нарушение клубочковой фильтрации Снижение скорости клубочковой фильтрации (ниже 70 мл/мин) яв­ ляется одним из основных показателей нарушения функций клубочков. Снижение скорости клубочковой фильтрации может быть выз­ вано разными патологическими процессами в паренхиме по­ чек, а также внепочечными факторами. Снижение скорости клубочковой фильтрации наблюдается при диф­ фузном повреждении клубочкового аппарата почек при острых и хрони­ ческих воспалительных процессах в клубочках (гломерулонефриты разного генеза, системные болезни, васкулиты). Хронические прогрес­ сирующие заболевания почек, сопровождающиеся гибелью нефронов и уменьшением массы функционирующих нефронов, также способству­ ют снижению СКФ. Особенно выраженное снижение СКФ (клиренс креатинина ниже 40 мл/мин) характерно для потери свыше 50 % массы функционирующих нефронов, когда развивается хроническая почечная недостаточность. Однако в некоторых случаях резкое снижение СКФ (до 10 мл/мин) возможно и при сохранении массы функционирующих нефронов, но в ус­ ловиях внезапного прекращения притока крови к паренхиме почек или токсических влияний (при некоторых формах острой почечной недоста­ точности). Повышение внутриканальцевого гидростатического давления также может обусловить снижение СКФ. В эксперименте установле­ но, что при гидростатическом давлении в мочевых путях 40—50 мм рт.ст. фильтрационное давление становится равным нулю. Повышать внутриканальцевое давление могут процессы, вызывающие нарушение оттока мочи и повышение давления в мочевыводящих путях и боуменовой кап­ суле (стриктуры мочеточника, гипертрофия предстательной железы, мно­ жественные камни в почечной лоханке). Обструкция канальцев продукта­ ми распада клеток или цилиндрами, наблюдаемая при токсическом или ишемическом повреждении канальцев (при острой почечной недостаточ­ ности) приводит к снижению СКФ. Снижение кровотока в почках и СКФ может развиться под влиянием внепочечных факторов — стеноза почечной артерии, абсолютного или относительного снижения объема крови (кровотечение или падение со­ кратительной функции сердца). Увеличение симпатической активности уменьшает почечный крово­ ток и СКФ, поскольку почки богато иннервированы адренергическими 549

нервными окончаниями, однако симпатическое влияние на почечный кро­ воток у здоровых людей сглаживается механизмами авторегуляции, и поэтому проявляется главным образом при острых ситуациях — резких болевых ощущениях (почечная и печеночная колика, оперативные вме­ шательства). В тоже время не всегда снижение скорости клубочковой фильтрации следует рассматривать как признак патологии почек. У здоровых людей умеренное снижение почечного кровотока и СКФ возможно в вертикаль­

ном положении тела, при физической нагрузке, перегревании и возраст­ ной инволюции. Последствием значительного снижения СКФ может быть снижение суточного количества мочи. Если у взрослого пациента количество мочи за сутки не превышает 400 мл, это обозначают термином «олигурия», при выделении за сутки не более 100 мл мочи используют термин «анурия». Олигурия чаще возникает при острых воспалительных процессах в почках, острой почечной недостаточности или терминальной стадии хро­ нической почечной недостаточности; анурия — при обструкции мочевых путей. Поскольку на кровоток почек оказывают влияние нервные и гормо­ нальные факторы, снижение диуреза может иногда наблюдаться и у здо­ ровых людей, например, при испуге, травме. При з а б о л е в а н и я х почек, с о п р о в о ж д а ю щ и х с я с н и ж е н и е м СКФ, возможно накопление в крови веществ, выведение ко­ торых обусловлено клубочковой фильтрацией. Это прежде всего мочевина и креатинин (азотистые шлаки). Повы­ шение в крови уровня азотистых шлаков обозначаюттермином «азотемия». При резком уменьшении функционирующих нефронов в крови накаплива­ ются вещества, называемые «уремическими токсинами». Последствием снижения СКФ может быть также нарушение состава внеклеточной жидкости, с задержкой натрия и воды, накоплением водо­ родных ионов и развитием гиперкалиемии. В то же время не всегда тяжесть р а ^ р о й с т в гомеостаза коррели­ рует со степенью снижения СКФ, Например, при остром повреждении клубочкового фильтра (остром нефритическом синдроме) нередко наблю­ дают повышение азотистых шлаков в крови, а также значительную задерж­ ку натрия, хотя при этом не определяется заметного снижения СКФ. При медленно прогрессирующих формах поражения почек в течение длитель­ ного периода может обнаруживаться лишь умеренное снижение СКФ и со­ храняться постоянство гомеостаза, несмотря на значительное уменьшение массы функционирующих нефронов. Отсутствие постоянных закономерностей между степенью снижения СКФ и тяжестью повреждения нефрона объясня­ ется и н д и в и д у а л ь н ы м и особенностями адаптационных воз­ м о ж н о с т е й почек. 550

возможно при бе­ ременности, снижении онкотического давления плазмы, введении соле­ вых растворов, а также при повышении тонуса выносящей артериолы и расслаблении приводящей артериолы (например, при сахарном диабете). Скорость клубочковой фильтрации в клинике определяют по клирен­ су веществ. Клиренс (С) — объем плазмы, очищенной почками от какоголибо вещества, в единицу времени, рассчитывают по формуле: Увеличение

скорости

клубочковой

фильтрации

где и и Р — концентрация тест-вещества в моче и плазме соответственно, V — величина минутного диуреза. В этих целях можно использовать вещества, специально вводимые в кровь (например, инулин), либо определять клиренс по выведению цир­ кулирующих в крови эндогенных веществ (креатинин). У здоровых людей средняя скорость клубочковой фильтрации пос­ ле коррекции площади поверхности тела составляет 130±18 мл/мин у мужчин и 120±14 мл/мин — у женщин.

24.2. Нарушение функций канальцев Выделение расстройств, связанных с нарушением функций каналь­ цев, является условным, поскольку в функциональном отношении каналь­ цевая система почек тесно связана с клубочками, и патологические рас­ стройства чаще следуют за нарушением функций нефрона в целом, но некоторые показатели можно рассматривать как результат преимуще­ ственного нарушения функций канальцев. К таким расстройствам относятся, например, нарушение функций концентрирования и разведения мочи, экскреции натрия и калия, водо­ родных ионов, хотя следует учитывать, что эти функции обеспечиваются влиянием многих факторов и прежде всего интенсивностью почечного кровотока, кровоснабжением мозгового слоя, нервными гормональными влияниями, а также функционированием транспортных систем канальцевого аппарата. Н а р у ш е н и е р е а б с о р б ц и и н а т р и я . Почки — главный орган, регу­ лирующий общее содержание натрия в организме. Объем внеклеточной жидкости в основном зависит от общего содержания натрия и сопровож­ дающих его анионов, поэтому любому изменению содержания натрия сопутствует параллельное изменение объема внеклеточной жидкости, что позволяет поддерживать постоянство осмоляльности плазмы. При физи­ ологических условиях 65—80 % фильтруемого натрия вместе с сопровож­ дающими натрий анионами и водой реабсорбируется в проксимальных канальцах, так что соотношение воды и растворенных веществ в просвете канальца остается постоянным и изотоничным плазме. Нарушение баланса натрия определяется в основном харак­ тером влияний на реабсорбцию натрия. В регуляции реабсорбции натрия принимают участие несколько факторов: скорость клубочковой 551

фильтрации, состояние физических .сил, регулирующих функцию прок­ симальных канальцев, гормоны, влияющие на транспорт натрия в ка­ нальцах. В норме изменение количества фильтруемого натрия коррегируется соответствующим изменением р е а б с о р б ц и и натрия (клубочКо-ка~ нальцевый баланс). Эта закономерность может нарушаться при патоло­ гических процессах, снижающих прежде всего о б щ у ю фильтрующую поверхность, при увеличении проницаемости клубочкового фильтра и соответственно уменьшении коэффициента ультрафильтрации, или при поражении интерстиция почки. Например, значительная задержка натрия, наблюдаемая при остром нефритическом синдроме, неадекватна степени падения скорости клубоч­ ковой фильтрации. Предполагается, что в этом случае увеличение реаб­ сорбции натрия связано с понижением гидростатического давления в ве­ нозных п е р и т у б у л я р н ы х капиллярах. С х о д н ы м м е х а н и з м о м м о ж н о объяснить задержку натрия при застойной сердечной недостаточности. При уменьшении массы нефронов и увеличении нагрузки на остаточ­ ные функционирующие нефроны баланс натрия может сохраняться несмот­ ря на значительное снижение СКФ (до 25 мл/мин). Механизмы адаптации остаточных нефронов к избытку натрия не полностью выяснены. Придает­ ся значение влиянию предсердного натрийуретического пептида на про­ цессы реабсорбции натрия. Повреждение систем транспорта натрия в проксимальных каналь­ цах (например, при острой почечной недостаточности) приводит к выра­ женному расстройству реабсорбции натрия и увеличению его экскреции. Патологические процессы в интерстиции почки — анатомическая деформация или воспалительные процессы — снижают р е а б с о р б ц и ю натрия в собирательных трубках в связи с потерей чувствительности кле­ ток этого сегмента нефрона к альдостерону. Избыток альдостерона при опухоли надпочечника — синдроме Конна —увеличивает реабсорбцию натрия в дистальных канальцах и соби­ рательных трубках. Увеличение секреции или высвобождения альдосте­ рона с последующей задержкой натрия отмечено и при других заболеваниях: нефротическом синдроме (некоторых вариантах), легоч­ ном сердце, циррозе печени, декомпенсированных пороках сердца (вто­ ричный альдостеронизм). В то же время полагают, что при этих заболе­ ваниях механизм задержки натрия связан с участием нескольких гормонов. Так, при легочном сердце и декомпенсированных пороках сердца (митраль­ ном стенозе) характер реабсорбции натрия определяется соотношением влияний альдостерона и предсердного натрийуретического пептида. Активация симпатической системы (например, при гиповолемии) может оказывать прямой антинатрийуретический эффект, способствуя увеличению реабсорбции натрия. Это влияние опосредуется не только через активацию системы ренин-альдостерон, но и путем прямой стиму­ ляции реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и восходящем сегменте петли Генле. 552

Н а р у ш е н и е к о н ц е н т р и р о в а н и я и р а з в е д е н и я м о ч и . Способность почек концентрировать или разводить мочу — главный фактор, определя­ ющий постоянство осмоляльности внеклеточной жидкости (примерно 285 mosm/кг воды). Участие почек в регуляции состава внеклеточной жидко­ сти демонстрируется, например, при сопоставлении количества протека­ ющей через почки жидкости и количества выделенной мочи — каждую минуту в почках отделяется 120 мл клубочкового фильтрата, в течение 1 часа — 7200 мл, в течение суток — 172 800 мл, объема мочи за сутки со­ ставляет 1 л или немногим более, т.е. человек выделяет менее 1 % фильт­ руемой жидкости. Концентрирование и разведение мочи обеспечиваются прежде всего деятельностью противоточной поворотной системы, функ­ ционирование которой зависит от участия ряда факторов: • анатомического расположения нефронов в почечном сосочке (нис­ ходящий и восходящий сегменты петли Генле, собирательные труб­ ки и vasa recta расположены в области высокого осмотического гра­ диента интерстиция); • активного транспорта натрия хлорида из восходящего отдела колена петли Генле; • функции противоточной поворотной множительной системы петли Генле; • способности кортикальных и медуллярных собирательных трубок от­ вечать на АДГ изменением проницаемости для воды; • противоточного поворотного обмена с помощью кровеносных сосу­ дов, позволяющего поддерживать градиент концентрации веществ в почечном сосочке. Расстройство функции противоточной поворотной с и с т е м ы может быть связано как с патологией почек, так и с влиянием внепочечных факторов. Анатомическая деформация мозгового слоя, т.е. главного «субст­ рата» противоточной поворотной системы (например, гидронефроз, длительная обструкция мочевыводящих путей, интерстициальные процес­ сы в почках), может способствовать понижению чувствительности клеток собирательных трубок к антидиуретическому гормону (АДГ) в связи с по­ нижением осмотического градиента мозгового слоя, и, таким образом, Обусловить нарушение реабсорбции воды и выделение мочи низкой ос­ моляльности. Выделение мочи за сутки свыше 2,5 л обозначаюттермином «полиурия».

Н а р у ш е н и е р е а б с о р б ц и и в о д ы может быть обусловлено внепочечнь/мипричинами. Так, недостаток секреции АДГ, наблюдаемый при пато­ логии гипофиза, вызывает синдром, называемый «несахарнымдиабетом», который характеризуется выделением большого количества мочи (8—10 л в сутки). Сходное расстройство возникает при токсическом действии лития на клетки канальцев, когда развивается синдром нефрогенного несахарного диабета в связи с потерей чувствительности клеток собирательных трубок кАДГ. 553

Увеличение кровотока в мозговом слое почек сопровождается по­ нижением осмотического градиента интерстиция с последующим расст­ р о й с т в о м м а к с и м а л ь н о й к о н ц е н т р а ц и о н н о й функции и р а з в и т и е м полиурии. Этот фактор может влиять на характер реабсорбции воды при колебаниях артериального давления: при повышении АД наблюдается полиурия (при относительно сохранной структуре паренхимы почки), посколь­ ку сосуды мозгового слоя в меньшей степени, чем кортикальные способ­ ны к авторегуляции. Нарушение способности к осмотическому концентрированию м о ч и возможно при деструкции конечного отдела сосочка почки в связи расстройством деятельности нефронов с длинной петлей Генле, что сни­ жает концентрационную функцию. Указанные изменения наблюдаются при анальгетической нефропатии. При потере м а с с ы нефронов и развитии хронической почеч­ ной недостаточности снижается с п о с о б н о с т ь канальцевой с и с т е м ы как к разведению, так и концентрированию мочи. В связи с уменьшением массы нефронов в канальцевой жидкости ос­ таточных нефронов повышается концентрация мочевины, сульфатов, фос­ фатов, препятствующих эффективному транспорту натрия и воды, что вы­ зывает так называемый осмотический диурез. Нарушение способности почек концентрировать и разводить мочу при хронической почечной недостаточности проявляется стабилизацией осмоЛярности мочи, которая становится равной осмолярности плазмы, лишен­ ной белка (1008—1010). Это расстройство называют изостенурией. Последствием этого нарушения является развитие полиурии, кото­ рая может проявляться выделением 3—4 л мочи в день, но не достигать таких величин, как при несахарном диабете. Полиурия по принципу «осмотического диуреза» наблюдается также при сахарном диабете, когда избыток глюкозы в крови и в клубочковом фильтрате, а затем в просвете канальца увеличивает осмолярность каналь­ цевой жидкости. Концентрационную способность почек в определенной степени харак­ теризует осмоляльность мочи, т.е. концентрация в ней растворенных ве­ ществ веществ. Осмоляльность мочи можно анализировать по изменению температуры замерзания. Метод основан на том факте, что осмоляльность мочи 10ОО т О в т / к г Н 2 0 снижаеттемпературу замерзания воды на 1,86 °С. Перед исследованием накануне целесообразно ограничить потребление воды. Осмометр должен быть откалиброван 1 раз в день по стандартным растворам известной осмоляльности. Упрощенный показатель осмоляльности мочи — удельный вес мочи, однако при оценке величин удельного веса мочи следует учитывать сте­ пень гидратации. Например, если у здорового человека удельный вес мочи 1005 свидетельствует о нормальной функции разведения мочи, то в ус554

ловиях дегидратации этот показатель указывает на нарушение концент­ рационной способности почек. Н а р у ш е н и е э к с к р е ц и и к а л и я . Калий, поступающий в канальцы пу­ тем клубочковой фильтрации, почти весь реабсорбируется в проксималь­ ных канальцах и петле Генле. Появление калия в моче обусловлено сек­ рецией его клетками дистального отдела нефрона, преимущественно собирательными трубками. Поскольку интенсивность выведения калия с мочой не определяется скоростью гломерулярной фильтрации, баланс калия редко нарушается при хронических заболеваниях почек, за исклю­ чением терминальных состояний, когда развивается гиперкалиемия. Выведение калия с мочой увеличивается под влиянием альдостерона, что является одним из важных диагностических тестов при первичном альдостеронизме. Альдостерон усиливает процесс секреции калия клет­ ками дистальных канальцев и способствует усилению выведения калия. Увеличение выведения калия с мочой наблюдается при болезни Кушинга, а также при вторичном кушингоидном синдроме (например, при дли­ тельном приеме стероидных гормонов), длительном применении диурети­ ков, некоторых редких болезнях канальцевого аппарата — почечном дистальном канальцевом ацидозе. Н а р у ш е н и е р е а б с о р б ц и и г л ю к о з ы и а м и н о к и с л о т . Глюкоза почти полностью реабсорбируется клетками проксимальных канальцев и обыч­ но не обнаруживается в моче. Перенос глюкозы из просвета канальца че­ рез мембрану щеточной каемки происходите помощью переносчика, тре­ бующего обязательного присутствия иона натрия, т.е. источником энергии служит

натриевый

насос

базолатеральных

мембран.

При повышении концентрации глюкозы в крови (например, при са­ харном диабете), интенсивность реабсорбции глюкозы возрастает, од­ нако полное всасывание будет происходить до тех пор, пока эффективна работа специализированных переносчиков, транспортирующих глюкозу во внеклеточную жидкость. Как только концентрация профильтровавшейся глюкозы превысит реабсорбционную способность канальцев или их транспортный макси­ мум — Тгп, глюкоза появляется в моче, возникает глюкозурия. Однако в дальнейшем глюкозурия может снижаться или даже исче­ зать, несмотря на высокий уровень сахара в плазме: подобная закономер­ ность наблюдается при длительном течении сахарного диабета и развитии гломерулосклероза, ограничивающего фильтрацию глюкозы и, таким об­ разом, уменьшающего «загрузку» канальцев. Различают также почечнрю глюкозурию, которая является либо след­ ствием повреждения канальцев, (например, при ртутном отравлении, иног­ да при нефротическом синдроме), применения мочегонныхередств, бло­ кирующих карбоангидразу, либо — ферментативной недостаточности канальцев, обусловливающей нарушение транспорта глюкозы. Содержа­ ние сахара в крови при почечной глюкозурии в большинстве случаев оста­ ется нормальным. 555

Аминокислоты фильтруются в клубочках, и у здорового человека по­

чти полностью реабсорбируются в проксимальных канальцах. Экскреция аминокислот чаще всего увеличена при наследственных дефектах транс­ портных систем клеток канальцев. Классическим примером нарушения транспорта аминокислот почечными канальцами является цистинурия, при­ водящая к развитию цистиновых камней. Расстройство канальцевых фун­ кций при интерстициальных нефритах, например кадмиевой интоксикации, приводит к нарушению реабсорбции аминокислот в проксимальных ка­ нальцах. Н а р у ш е н и е п р о ц е с с о в а ц и д о - и а м м о н и о г е н е з а . В норме кислот­ но-основной гомеостаз поддерживается ежедневной экскрецией почками кислотной нагрузки, которая возникает в связи с метаболизмом пищевых белков. Ионы водорода экскретируются в форме титруемых кислот и в боль­ шей степени в форме аммония. Интенсивность секреции ионов водорода в канальцах регулируется объемом циркулирующей крови, скоростью клу­ бочковой фильтрации, а также рН артериальной крови и альдостероном. При потере массы функционирующих нефронов и развитии хро­ нической почечной недостаточности экскреция аммония снижается при падении скорости клубочковой фильтрации ниже 40 мл/мин. Это сопро­ вождается накоплением ионов водорода в крови и развитием метаболи­ ческого ацидоза. Хронический метаболический ацидоз в свою очередь может вызвать увеличение интерстициальной инфильтрации и ускорение прогрессирования патологии почек. При заболеваниях почек, характеризующихся выраженными изме­ нениями канвльцевого аппарата (хронические интерстициальные забо­ левания почек), также нарушаются секреция ионов водорода и образова­ ния аммония, что способствует понижению щелочного резерва и развитию ацидоза, несмотря на относительное нерезкое снижение скорости клубоч­ ковой фильтрации. Неспособность почечных канальцев секретировать ионы водорода или реабсорбировать бикарбонаты, несмотря на нормальные показате­ ли скорости клубочковой фильтрации, характерный показатель почечно­ го канальцевого ацидоза, включающего две группы заболеваний — дистальный почечный канальцевый ацидоз и п р о к с и м а л ь н ы й почечный канальцевый ацидоз. П р и д и с т а л ь н о м п о ч е ч н о м к а н а л ь ц е в о м а ц и д о з е нарушается функция канальцев подкислять мочу, что обусловлено неспособностью терминальной части нефрона к регуляции нормального Н + -градиента. Это приводит к снижению экскреции аммония и титруемых кислот. Предполагается, что эти расстройства связаны с дефектом специ­ фических канальцевых транспортных систем. Наряду с наследственно обусловленным вариантом заболевания это нарушение может наблюдать­ ся как синдром при некоторых заболеваниях: гипергаммаглобулинемии, хроническом активном гепатите, первичном гиперпаратиреозе, обструктивных уропатиях и др., но как синдром развивается редко. 556

П р и п р о к с и м а л ь н о м п о ч е ч н о м к а н а л ь ц е в о м а ц и д о з е нарушает­ ся способность канальцев реабсорбировать бикарбонаты — Н С 0 3 \ Забо­ левание может быть наследственно обусловленным (болезнь Вильсона, цистиноз), но может быть синдромом при некоторых системных болез­ нях (амилоидоз, множественная миелома и др.). В терапевтической прак­ тике проксимальный почечный канальцевый ацидоз наблюдается при при­ еме мочегонных средств, блокирующих угольную ангидразу (диакарб, в меньшей степени гипотиазид). При проксимальном канальцевом ацидозе может нарушаться транс­ порт ионов водорода и веществ, реабсорбируемых в проксимальных ка­ нальцах: глюкозы, фосфатов, мочевой кислоты, аминокислот. Комплекс таких расстройств называют синдромом Фанкони. Для проксимального почечного канальцевого ацидоза не характерны гиперкальциноз и нефролитиаз.

24.3. Изменение состава мочи Понятие «патологически измененная моча» используется при об­ наружении в свежевыделенной моче белка, увеличения содержания эритроцитов, лейкоцитов, а также эритроцитарных и лейкоцитарных ци­ линдров. Здоровый человек выделяет 150—200 мг белка, 60 % которого состав­ ляют белки сыворотки, главным образом альбумины, и 40 % гликопротеин Т а т т - И о ^ а Н , секретируемый клетками восходящего сегмента петли Ген­ ле; в небольшом количестве в нормальной моче содержится секреторный 1дА. В нормальной моче белок обычно не находят рутинными методами. Появление белка в моче свыше установленной нормы обозначают тер­ мином «протеинурия». Четыре основных механизма могут обусловливать развитие протеинурии: • Изменение проницаемости гломерул, способствующее повышенной фильтрации сывороточных белков, особенно альбумина. • Нарушение реабсорбции белков в канальцах. • Фильтрация белков с измененной структурой или низкомолекуляр­ ных белков, если их количество превышает реабсорбционные спо­ собности канальцев. • Повышенная секреция уроэпителиальных мукопротеинов и секретор­ ных 1дА. Протеинурию, возникшую вследствие повреждения гломерулярного фильтра, называют гломерулярной протеинурией. Два основных фактора способствуют увеличению проницаемости гло­ мерул. • Непосредственное повреждение фильтрационного барьера патоло­ гическим процессом (например, гломерулонефрит), ведущее к изме­ нению градиента трансмембранного давления и/или потере полиани557

онного барьера, в норме препятствующего фильтрации белков, не­ сущих на себе отрицательный заряд (альбумины). • Гемодинамический фактор, связанный с увеличением гломерулярного капиллярного давления или фильтрационной фракции может обусловить лротеинурию вследствие увеличения диффузионных сил без существенного изменения проницаемости гломерулярных ка­ пилляров. Последний механизм обычно способствует нерезкой протеинурии, часто возникающей при застойной сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипертензии. Гпомерулярная протеинурияхарактеризуется высоким содержанием белка в моче, свыше 4—5 г/сут, а при нефротическом синдроме может до­ стигать 50 г/сут. Альбумины преобладают в моче (до 60 % ) , но при тяжелых формах гломерулонефрита (чаще пролиферативных изменениях) в мочу наряду с альбуминами в значительном количестве выделяются и глобулины. Тубулоинтерстициальные болезни почек служат причиной канальце­ вой протеинурии. Канальцевая протеинурия может наблюдаться при раз­ ных формах поражения интерстиция почек (при синдроме Фанкони, кад­ миевой интоксикации, обструкции мочевых путей, д и с п р о т е и н е м и и , радиационном нефрите и др.). В моче определяются альбумины, низкомолекулярные белки (Р 2 микроглобулин), ферменты — лизоцим. Общее содержание белка при ка­ нальцевой протеинурии не превышает 1 г/сут, но иногда может дости­ гать 2 г/сут. При воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей в моче иногда обнаруживаются уроэпителиальные мукопрбтеины и секреторный 1дА, что обычно сопровождается незначительной протеинурией. Лротеинурию при моноклоновой гаммапатии, миеломной болезни и других заболеваниях, сопровождающихся повышением концентрации аномальных белков в крови, называют протеинурией «перегрузки», по­ скольку причиной появления аномальных белков в моче является сниже­ ние реабсорбционных возможностей канальцев. Выделение аномальных белков с мочой редко сопровождается аль­ буминурией, последняя возможна при присоединении осложнений (амилоидоза почек). Ортостатическая протеинурия (у лиц не старше 30 лет) характери­ зуется появлением (или увеличением) содержания белка в моче в поло­ жении «стоя» и резким уменьшением протеинурии в положении «лежа». В отдельных случаях при ортостатической протеинурии содержание белка в моче может приближаться к таковому при заболевании почек, однако прогноз, как правило, благоприятный, у таких пациентов не раз­ вивается почечная недостаточность. Появление белка в моче у здоровых людей может быть связано с введением белковых растворов, переливанием крови. Возможно разви558

тие кратковременной протеинурии после напряженной мышечной работы и спортивных состязаний. Появление эритроцитов в моче в значительном количестве называ­ ется гематурией. В норме количество эритроцитов в моче не должно пре­ вышать 2 клеток при микроскопии с объективом х45. Гематурия может наблюдаться как при заболеваниях почек (гломерулонефриты), так и при механическом повреждении мочевых путей (уролитиаз). При фазово-контрастной микроскопии различают эритроциты гломерулярные (или дисморфные разной формы и размеров) и внегломерулярные — более со­ хранные клетки. Появление лейкоцитов в моче свыше 3 клеток при микроскопии с объективом х45 называется лейкоцитурией. Лейкоцитурия, как правило, обусловлена инфекцией мочевого тракта. Эритроцитарные или лейкоцитарные цилиндры, обнаруживаемые в моче, как правило, свидетельствуют о наличии патологии почек (пораже­ ние клубочкового аппарата или инфекции в паренхиме почек). Основой образования цилиндров является белок Т а т т - Н о ^ а Н , а также белок, профильтровавшийся из поврежденных гломерул и свернувшийся при определенном рН. Кристаллурия в значительном количестве (оксалаты, ураты и фос­ фаты) может совпадать с наличием камней в почках, но может быть и обыч­ ным явлением в нормальной моче.

24.4. Нефротический синдром Понятие «нефротический синдром» рассматривают как клинико-биохимический симптомокомплекс, включающий высокую п р о т е и н у р и ю (свыше 3,5 г/сут), гипопротеинемию, гиперхолестеринемию и развитие распространенных отеков. Причиной развития нефротического синдро­ ма могут быть собственно заболевания почек (гломерулонефриты), сис­ темные заболевания (системная красная волчанка, амилоидоз, сахарный диабет), а также тромбоз почечных вен, злокачественные новообразова­ ния, паразитарные болезни и многие другие болезни. В связи с этим вы­ делен первичный и вторичный нефротический синдром соответственно. Основой развития нефротического синдрома являются увеличенная проницаемость фильтрационного барьера и последующее появление высокой протеинурии. Причины, способствующие развитию высокой проницаемости клу­ бочкового фильтра, не установлены. Данные по эффективности иммунодепрессантов при некоторых вариантах нефротического синдрома (так на­ зываемые «минимальные изменения») косвенно поддерживают точку зрения о возможной роли иммунных механизмов. Появление высокой протеинурии при нефротическом синдроме с минимальными изменениями связывают с нарушением структуры поли­ анионного слоя гломерулярных капилляров и выходом главным образом белков, несущих отрицательный заряд. 559

Схема 24.1. Патофизиология нефротического с и н д р о м а (Bernard D., Salant D.J. The Principles and Practice of Nephrology / Ред. H. Jacobson e t a l . — Mosby, 1995, p. 119).

Современный взгляд на характер расстройств при нефротическом синдроме представлен на схеме 2 4 . 1 .

24.5. Острая почечная недостаточность (ОПН) — синдром, характерным признаком которого является внезапное нарушение функций почек, со­ провождающееся накоплением в крови азотистых шлаков и прогресси­ рующей азотемией. Некоторые ф о р м ы ОПН относят к потенциально о б р а т и м ы м патологическим процессам (в отличие от хронической почеч­ ной н е д о с т а т о ч н о с т и ) , поскольку ф у н к ц и и почек п р и ОПН могут быть восстановлены п р и своевременном устранении п о в р е ж д а ю щ е г о фактора. Острая почечная недостаточность

560

Схема 24.2. Причины острой почечной недостаточности (Bonventre J . , Shah S.V. et al. The principes and practice of nephrology / Ред. H. Jacobson e t a l . — Mosby, 1995).

В зависимости от этиологических факторов ОПН подразделяют на преренальную, ренальную и постренальную (схема 24:2). Разные этиологические факторы, относящиеся к преренальной и ренал ьной группам, могут обусловитьразвитиеострого тубулярногонекро­ за — тяжелой формы ОПН. 561

Ишемические факторы особенно многочисленны. Ишемическая ОПН может быть следствием падения «эффективного» внутрисосудистого объе­ ма (кровотечение, ожоги, потеря жидкости желудочно-кишечным трактом, осмотический диурез и др.) или—- падения «эффективного наполнения артериального русла», но при сохранении общего объема внеклеточной жидкости (застойная сердечная недостаточность, перитонит, анафилакти­ ческий шок). Локальная ишемия может быть причиной острого тубулярного не­ кроза при васкулитах, злокачественной гипертензии, а также при преэклампсии, остром отторжении трансплантата, сепсисе, гепаторенальном синдроме. Целесообразность использования понятия «острый тубулярный не­ кроз» признана в тех случаях, когда характер изменений биохимических показателей крови и мочи свидетельствует о тяжелом повреждении ка­ нальцевой системы почек. Нефротоксическое влияние чаще обусловлено действием антибио­ тиков (аминогликозиды), рентгеноконтрастных веществ, химиотерапевтических средств, цитостатиков. В последние годы значительно расши­ рился перечень этиологических факторов, ведущих к рабдомиолизу или обструкции канальцев другого генеза (гемоглобинурия, уратная нефропатия). Современное представление о патогенезе ОПН основано главным образом на результатах экспериментальных данных: ишемической мо­ дели — наложение зажима на почечную артерию или введение норадре­ налина; нефротоксической модели (аминогликозиды, хлористая ртуть), миоглобинурической модели (глицерол). Независимо от характера этиологического фактора повреждение нефрона при ОПН зависит от развития гипоксии или аноксии клеток ка­ нальцев, клеток сосудистого эндотелия и гладких мышц сосудов. При ОПН в результате п р е к р а щ е н и я (или снижения) крово­ снабжения почек нарушается клиренс отдельных веществ и реабсорбционная функция канальцев. П а т о г е н е з и ш е м и ч е с к о й О П Н . Гипоперфузия почек является пусковым механизмом развития ОПН. На ранних стадиях ишемия обус­ ловливает комплекс биохимических изменений в эпителии канальцевых клеток, и в эндотелии сосудов (схема 24.3). В зависимости от продолжи­ тельности ишемии и баланса между тяжестью повреждения и компенса­ торной возможностью внутриклеточных механизмов достигается определенный функциональный дисбаланс, определяющий дальнейшее прогрессирование или восстановление функций клеток. Прекращение или уменьшение доступа кислорода к клетке, прежде всего, приводит к нарушению функций митохондрий в связи с нарушени­ ем синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ снабжает клетки энергией, поэтому падение АТФ прямо или косвенно вызывает повреждение клетки. Например, снижение АТФ регулирующей функцию Ыа + , К + аденозин562

Патогенез ишемической ОПН. [модифицированная схема по J. Weinberg: The principes and practice of nephrology / Ред. H. Jacobson e t a l . — M o s b y , 1995]. Схема 24.3.

трифосфотазы приводит к увеличению внутриклеточного № + , потере К+, деполяризации клеточной мембраны, притоку воды в клетку. Падение АТФ вызывает также изменение кальциевого статуса в клет­ ке, поскольку нарушается выкачивание кальция из клетки и увеличивается цитозольный кальций. Увеличение цитозольногр кальция может активиро­ вать процесс вых кислот и

расщепления внутриклеточных белков, липидов, обусловить нарушение цитоскелета клетки.

нуклеино­

Ишемическое повреждение эндотелия способствует увеличению проницаемости эндотелия, диффузии плазмы и повышению вязкости кро563

ви в сосудах почек. Наряду с этим ишемия влияет на гладкомышечные клет­ ки сосудов, вызывая дисбаланс между продукцией медиаторов, обуслов­ ливающих вазоконстрикцию и вазодилатацию, и способствуя нарушению регуляции внутрипочечного сосудистого тонуса (и, таким образом, поте­ ре функциональной интеграции нефрона). Продолжающаяся гипоперфузия ссопроввождается прогрессирую­ щим повреждением клеток проксимальных канальцев и последующим на­ рушением канальцевой реабсорбции и секреции. Расстройства функций обнаруживают и в дистальных канальцах, включая толстый восходящий сегмент петли Генле. Необратимые изменения или некроз клеток вызыва­ ют увеличение проницаемости плазменной части мембраны клетки и раз­ витие закупорки просвета канальцев продуктами распада клеток, образо­ вавшимися цилиндрами, диффузии гломерулярного фильтрата в интерстиций. Последствиями этих процессов являются сдавление канальцев отеч­ ным интерстицием с повреждением апикальной части клеток канальцев, дисфункция канальцев, увеличение внутриканальцевого давления, поте­ ря эпителиального барьера и уменьшение скорости гломерулярной фильт­ рации. Н а р у ш е н и е ф у н к ц и й почек п р и и ш е м и ч е с к о й ОПН. В течение ост­ рой почечной недостаточности выделяют три стадии: • начальная; • стадия олигоанурии; • стадия восстановления диуреза. Выделение стадий при ОПН условно. В последние годы доказана воз­ можность развития ОПН без олигурии, т.е. выделена так называемая неолигурическая форма ОПН, для которой характерны менее тяжелое по­ вреждение клеток и лучший прогноз, Тяжесть функциональных расстройств при ОПН определяется тяже­ стью повреждения системы канальцев и степенью нарушения СКФ. Начальная стадия (от нескольких часов до нескольких суток) редко распознается, хотя именно в этот период имеется максимум возможнос­ тей для восстановления функций почек, если будут распознаны и удале­ ны этиологические факторы. Распознавание ранней стадии ОПН в клини­ ке возможно при проведении квалифицированной оценки факторов, потенциально способных вызвать ОПН, так как признаки нарушения функ­ ций почек могут отсутствовать. При тщательном контроле СКФ на ранней стадии ОПН можно зарегистрировать только нерезкое падение скорости клубочковой фильтрации и в некоторых случаях обнаружить повышение в крови азотистых шлаков. Вторую стадию обозначают как стадию схабилизации повреждения почек. Продолжительность второй стадии 10—14дней, при тяжелых фор­ мах ОПН и при присоединении осложнений — до 6 недель. В этот период наблюдают значительное падение почечного кровотока, однако отмече­ на его региональная неоднородность. Почечный кровоток наружной медул564

лярной зоны снижается до 10 20 % от нормы, в то время как почечный кро­ воток внутренней медуллярной зоны увеличивается, поэтому кортикаль­ ный почечный кровоток умеренно снижается — до 50 % от нормы. Скорость клубочковой фильтрации в этот период может падать ниже 5—10 мл/мин и при тяжелом течении ОПН низкий уровень СКФ может сохраняться в тече­ ние 2 нед или более. Несоответствие между характером изменения почечного кровотока и степенью снижения СКФ свидетельствует об участии разных механизмов в развитии этих расстройств. Предполагают, что падение СКФ при ише­ мической ОПН связано с нарушением интеграции тонуса афферентной и эфферентной артериолы, регулирующего внутригломерулярное перфузионное давление и последующим изменением коэффициента ультрафильт­ рации, а также вызвано обструкцией канальцев, выходом канальцевой жидкости и повышением внутриканальцевого давления. В период второй стадии при олигурической ОПН наблюдается паде­ ние диуреза (ниже 400 мл/сут) с последующим нарушением функций про­ ксимальных канальцев, развитием дисфункций дистальных канальцев, включая толстый сегмент петли Генле. Нарушается реабсорбция натрия, хлоридов, бикарбонатов, концентрация натрия в моче увеличивается до 40 мэкв/л, хотя определяется ность мочи.

низкий удельный вес мочи и

низкая осмоляль­

Нарушение функции разведения и концентрирования мочи обуслов­ лено расстройством концентрационной способности дистальных каналь­ цев, частично вследствие потери их чувствительности к АДГ. Третья стадия — стадия выздоровления характеризуется восстанов­ лением диуреза или развитием полиурии. Восстановление диуреза предшествует повышению скорости клубоч­ ковой фильтрации, хотя в течение последующих нескольких дней падает концентрация в крови креатинина и СКФ достигает нормальных величин в течение 2—4 нед. Увеличение СКФ в эксперименте обычно регистрируют через 24—48 ч после восстановления диуреза. Восстановление канальцевых и клубочковых функций происходит асинхронно, с умеренным повышением СКФ в течение 1—2 нед и затем более медленным восстановлением канальцевых функций. Нарушение концентрационной функции почек и способности к подкислению мочи может сохраняться длительный период (годы), несмотря на восстановление диуреза, поэтому в течение некоторого периода необ­ ходим

тщательный мониторинг содержания натрия и калия в

моче.

Б и о х и м и ч е с к и е п о к а з а т е л и п р и ОПН. Характерным для ОПН явля­ ется значительное увеличение концентрации креатинина и азота мочеви­ ны в крови, однако не всегда степень повышения этих веществ в крови адек­ ватна степени снижения СКФ, например, при состояниях с повышенным катаболизмом (сепсис, диабет) или применении некоторых лекарств 565

(кортикостероиды) возможно увеличение концентрации азота мочевины при нормальной скорости СКФ. Повышение содержания креатинина — бо^ лее адекватный показатель снижения СКФ при ОПН и только в редких слу­ чаях (например, ОПН вследствие рабдомиолиза) может значительно воз­ растать уровень креатинина в крови без сопутствующего снижения СКФ. Развитие метаболического ацидоза при ОПН обусловлено наруше­ нием экскреции нелетучих кислот, которые в норме ежедневно продуци­ руются в организме в результате метаболизма пищевых белков. Ацидозу при ОПН сопутствует накопление в сыворотке отрицательно заряженных анионов, фосфатов и сульфатов. Содержание бикарбонатов в сыврротке у больных ОПН падает до 1 —2 мэкв/л, а при усилении катаболических про­ цессов (например, при сепсисе) регистрируется более резкое падение бикарбонатов в крови. При различных формах ОПН развитие метаболи­ ческого ацидоза могут определять разные механизмы. Так, при диабети­ ческой нефроп^тии возможны кетоацидоз и лактикоацидоз. Метаболический ацидоз при ОПН может обусловить развитие дыха­ ния Куссмауля и ряд метаболических и гемодинамических расстройств, например депрессию миокарда с развитием гипотензии, резистентность к инсулину, увеличение катаболизма белков. Расстройство водно-злектролитного баланса при ОПН способствует к задержке жидкости и гиперволемии, связанной с нарушением экскре­ ции воды и солей. При неолигурической ОПН наблюдается менее резкое расстройство водно-электролитного баланса, однако неадекватное вве­ дение жидкости в этих случаях также может обусловить быстрое развитие гиперволемии. Г и п е р к а л и е м и я при ОПН может быть следствием нарушения способ­ ности почек адекватно экскретировать калий, но не всегда проявляется клинически, поскольку она может быть компенсирована функцией дисталь­ ных канальцев, а также зависеть от наличия или отсутствия олигурии, Из­ менения на ЭКГ регистрируются при значительном увеличении содержа­ ния калия в сыворотке — выше 6 ммоль/л, При некоторых формах ОПН содержание калия может сохраняться на нормальном уровне или даже по­ ниженным, например, п р и неолигурической форме нефротоксической ОПН, вызванной цисплатином. Осложнения при ОПН определяются тяжестью расстройств функций сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность вследствие гиперволемии, аритмии), патологией крови (анемия, нарушение функций тромбоцитов под влиянием увеличения оксида азота и др. причин), невро­ логическими расстройствами (мышечные подергивания, судороги, уреми­ ческая энцефалопатия). Присоединение инфекций — самая частая причина смерти пациен­ тов ОПН, и связано с подавлением иммунных функций — хемотаксиса ней­ трофилов, относительной лимфопенией и нарушением клеточно опосре­ дованной иммунной защиты. 566

24.6. Хроническая почечная недостаточность синдром, развива­ ющийся вследствие постепенного снижения функций почек, обусловлен­ ного прогрессирующей гибелью нефронов. ХПН — в большинстве случа­ ев необратимый процесс. Термин «уремия» обычно используют для обозначения конечной ста­ дии ХПН, когда определяется комплекс биохимических и патофизиологи­ ческих расстройств и особенно выражены клинические проявления «уре­ мического отравления». П р и ч и н ы Х П Н . Хроническая почечная недостаточность — исход многих болезней почек, чаще исход гломерулонефрита; к ХПН могут при­ вести интерстИциальные болезни почек, урологическая патология, поликистоз почек, амилоидоз и диабетическая нефропатия, стеноз почечной артерии, системные болезни и др. В последние годы отмечено учащение ХПН как исхода токсического воздействия лекарств. С т а д и и Х П Н . При медленном прогрессировании ХПН целесообраз­ но выделить три стадии, которые в определенной степени отражают тя­ жесть расстройств функций почек. Первая стадия характеризуется паде­ нием скорости клубочковой фильтрации до 50 % от нормы, т.е. клиренс креатинина составляет 50—60 мл/мин. В этот период у пациентов сохра­ няется способность поддерживать жизненно важные функции — выделять воду, органические вещества без существенного изменения диеты. При уменьшении массы нефронов и снижении скорости клубочковой фильт­ рации в крови прежде всего накапливаются соединения, баланс которых поддерживается уровнем клубочковой фильтрации — т.е. азотистые шла­ ки, креатийин и (в меньшей степени) мочевина. На ранних стадияхХПН от­ мечают нерезкое увеличение этих веществ в крови. Возможно эпизодичес­ кое повышение их концентрации при воздействии некоторых отягощающих факторов (инфекция, кровотечение или потеря жидкости). Первую стадию ХПН обозначают как стадию снижения почечного резерва, т.е. стадией снижения способности к максимально достигаемо­ му уровню клубочковой фильтрации. Вторая стадия соответствует снижению СКФ на 75 % от нормы или клиренсу креатинина 20—30 мл/мин. В этот период содержание азотис­ тых шлаков в крови значительно увеличивается. Однако при стабилиза­ ции СКФ на уровне 25 мл/мин не всегда регистрируют признаки нару­ шенного гомеостаза и могут наблюдаться периоды кратковременного снижения концентрации азотистых шлаков. Нарастание тяжести ХПН (сни­ жение СКФ до 10—15 мл/мин) сопровождается высокой азотемией, рас­ стройством водно-электролитного баланса, нарушением концентрирова­ ния мочи, г и п е р в о л е м и е й , гиперкальциемией, гиперфосфатемией и развитием метаболического ацидоза. Дальнейшее прогрессирование ХПН приводит к третьей стадии или стадии уремии, когда клиренс креатинина падает ниже 15 мл/мин, выра­ жены высокая трудно корректируемая азотемия, расстройство функций многих органов и систем. Хроническая почечная недостаточность (ХПН)

—

567

Темпы прогрессирования ХПН зависят от характера основного за­ болевания, адекватности лечения и состояния индивидуальных адаптаци­ онных механизмов, оценка которых сопряжена с определенными трудно­ стями. Например, отмечены возможность многолетнего сохранения гомеостаза при ХПН и проявление выраженных расстройств лишь в тер­ минальную стадию болезни; в то же время описано развитие анемии на ран­ них стадиях ХПН. А д а п т а ц и я н е ф р о н о в к с н и ж е н и ю ф у н к ц и и п о ч е к . Изменение функций почек при ХПН определяется соотношением областей сохранив­ шихся нефронов и областей нефункционирующих нефронов. Гиперфункция остаточных нефронов и сохранение согласованнос­ ти функций клубочков и канальцев (гломерулярно-тубулярный баланс) ответственны за сохранение гомеостаза в течение определенного пери­ ода при ХПН.

С к о р о с т ь к л у б о ч к о в о й ф и л ь т р а ц и и . Характер патологического процесса, обусловившего ХПН, может влиять на степень вовлечения ГЛО; мерул и темпы прогрессирования ХПН. Например, если уменьшить мас­ су почечной ткани нефрэктомией, скорость клубочковой фильтрации в каждом из оставшихся нефронов повышается в 2—3 раза. При патологи­ ческих процессах, вызвавших распространенное поражение гломерулярного аппарата (например, гломерулонефрит), скорость клубочковой филь­ т р а ц и и в остаточных нефронах будет р а з н о й , и зависит от с т е п е н и вовлечения гломерул: в сохраненных или минимально пораженных гломерулах СКФ повышается, в то время как в других — более пораженных, уменьшается или сохраняется на нормальном уровне. Компенсаторное увеличение СКФ в остаточных нефронах обуслов­ ливается влиянием нескольких факторов (рис. 24.2) — повышением плазмотока в клубочках вследствие дилатации афферентной артериолы, уве­ личением в н у т р и г л о м е р у л я р н о г о давления при н а л и ч и и д и л а т а ц и и афферентной артериолы и одновременной констрикции эфферентной ар­ териолы и наряду с этим увеличением коэффициента ультрафильтрации, связанного (предположительно) с адаптивной гипертрофией клубочков, увеличивающих фильтрующую поверхность или с увеличением гидравли­ ческой проводимости капилляров остаточных гипертрофированных нефро­ нов. Положительный эффект адаптационного повышения СКФ в остаточ­ ных нефронах проявляется увеличением клиренсатоксичныхх веществ. Од­ нако, как свидетельствуют экспериментальные и клинические данные, гип е р ф и л ь т р а ц и я о с т а т о ч н ы х нефронов может п р и в е с т и к у с и л е н и ю склеротических процессов в почках и, в свою очередь, способствовать прогрессированиюХПН. Данные по этой проблеме противоречивы, и предстоит выяснить, каков должен быть характер адаптационных механизмов нефрона, обес­ печивающих длительное сохранение гомеостаза. При ХПН наблюдается интенсификация «работы» канальцев почек, однако функция канальцев зависит от уровня СКФ в остаточных нефро568

Нис. 24.2. Ультрафильтрация при уменьшении массы нефронов (А) и при гломерулонефрите (Б). Скорость клубочковой фильтрации в отдельном нефроне (SNGFR) определяется показа­ телями: скоростью плазмотока в отдельном нефроне (SNPF), градиентом гидростати­ ческого давления в гломерулах (ДР), системнымонкотическим давлением (яА, яЕ), коэф­ фициентом ультрафильтрации (LPA), который зависит от эффективной площади гломерулярных капилляров и общей гидравлический проводимости стенок гломеруляр­ ных капилляров. Скорость плазмотока в отдельном нефроне определяется резистентно­ стью афферентной артериолы (AR) и резистентностью эфферентной артериолы (ER); гидростатическим давлением в гломерулярных капиллярах (PG) и гидростатическим дав­ лением в эфферентной артериоле (НРЕ) [Модифицированная схема по R.C. Blantz, F.B. Gabbai: The Principles and Practice of Nephrology / Ред. H. Jacobson et al. —- Mosby, 1995.

нах. Частично клубочково-канальцевый баланс достигается физическими силами перитубулярных капилляров, действующих на уровне эпителия про­ ксимальных канальцев, уменьшение или увеличение реабсорбции связа­ но с сопутствующим изменением СКФ в соответствующих остаточных нефронах. Механизмы, мобилизующие адаптивные функции канальцев, не ясны. Полагают, что некоторые из них связаны с влиянием гуморальных факторов, например, усилением секреции альдостерона (усиление вы­ ведения камня) или увеличением высвобождения паратгормона (ингибиция реабсорбции фосфатов). При нарастании тяжести ХПН нарушается функция концентрирова­ ния и разведения мочи, хотя не меняется способность к модуляции сек569

реции АДГ. Нарушение концентрационных способностей почек связано с дезорганизацией мозгового слоя почки и расстройством функции противоточной множительной системы концентрирования мочи, и наряду с этим с развитием осмотического диуреза в остаточных нефронах, обусловлен­ ного увеличением фильтруемой нагрузки мочевиной и падением каналь­ цевой реабсорбции натрия и воды. По мере нарастания концентрации ра­ створенных веществ в канальцевой жидкости осмолярность выделяемой мочи увеличивается в разведенной моче и уменьшается в концентриро­ ванной моче, и в результате осмолярность мочи становится равной тако­ вой в плазме лишенной белка (1008—1010), т.е. развивается изостенурия. В этих условиях адекватность экскреции растворенных веществ за­ висит от объема экскреции воды. Если пациент потребляет меньше воды, чем это необходимо для обеспечения скорости движения воды, у него раз­ вивается дегидратация и гипернатриемия. Если пациент потребляет боль­ ше воды, чем требуется для адекватного выведения растворенных веществ, у пациента развивается водная «интоксикация» и гипонатриемия. Б а л а н с н а т р и я п р и Х П Н . Уменьшение массы функционирующих нефронов, гиперперфузия остаточных нефронов и потребность к чрез­ мерной мобилизации резервных возможностей почек при ХПН приводят к снижению адаптации канальцев к нагрузке натрием, и, таким образом, снижению

способности

почек

экскретировать

солевую

нагрузку.

Если потребление солей превышает способность канальцев экск­ ретировать натрий, содержание натрия в плазме повышается и развива­ ется синдром гиперволемии. В то же время при ХПН нарушается способ­ ность сохранять натрий и резкое ограничение потребления натрия может вызвать гиповолемию и падение артериального давления. При далеко зашедшей стадии ХПН реабсорбция натрия подавлена постоянно, по­ скольку в этих условиях менее выражена восприимчивость систем транс­ порта натрия к колебаниям концентрации натрия в просвете канальцев. Г и п е р к а л и е м и я п р и ХПН- При падении функции почек для увели­ чения экскреции калия необходимо усиление процесса секреции калия канальцами остаточных нефронов. Это достигается повышением минералокортикоидной активности. Концентрация калия в плазме может сохраняться при ХПН на нор­ мальном уровне достаточно длительный период, однако гиперкалиемия может возникнуть внезапно, если нарушается механизм экскреции калия дистальными канальцами в связи с уменьшением скорости мочеотделе­ ния или нарушением достатки натрия. Гиперкалиемия при ХПН мбжет быть вызвана бесконтрольным при­ емом калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, Р 2 -блокаторов, нестероидных противовоспалитель­ ных препаратов. При снижении СКФ до 40 мл/мин нарушается экскреция аммония, что способствует задержке ионов водорода и развитию хронического метаболического ацидоза. Концентрация бикарбонатов в сыворотке редко падает ниже 12 мэкв/ л, благодаря буферной способности костных тканей. Соотношение анио570

нов изменяется в сторону увеличения концентрации неизмеряемых анио­ нов — фосфатов, сульфатов, уратов, анионов гиппурата, поэтому возмож­ но увеличение показателя «аПюп дар». Развитие второй и третьей стадий ХПН сопровождается нарушени­ ем продукции некоторых гормонов, главным образом эритропоэтина и витамина Ог Недостаток эритропоэтина — главная причина анемии при ХПН. Плазма уремических больных содержит значительно меньше эритро­ поэтина по сравнению с плазмой пациентов с анемией другого ген^за. В костном мозге пациентов с анемией при ХПН отсутствуют гиперпролиферативные процессы в отличие от пациентов с анемией другого происхож­ дения. При ХПН нарушается образование 1,25-гидроксихолекальциферола — метаболита витамина Р 3 (в норме он образуется в клетках проксималь­ ных канальцев с помощью фермента 1-а-гидроксилазы), что является при­ чиной нарушения минерализации костей в связи с развитием вторичного гиперпаратиреоза и остеодистрофии. Гиперпаратиреоз при ХПН связан также с потерей способности почек поддерживать баланс фосфатов. При значительном снижении СКФ реабсорбция фосфатов падает с 90 % до 15 % и увеличивается экскреция фосфатов. Это стимулирует гиперсекрецию паратгормона, вызывающего задержку фосфатов, что обусловливает сни­ жение уровня ионизированного кальция в плазме и усиление проявлений вторичного гиперпаратиреоза. Для ХПН характерно расстройство обмена глюкозы, развивается по­ теря чувствительности тканей к инсулину. Продукция глюкоза и процесс усвоения глюкозы печенью остаются в норме. При падении СКФ ниже 10— 5 мл/мин снижается клиренс инсулина, и поэтому у некоторых больных диабетом исчезает потребность в инсулине. При ХПН накапливается в кро?и большое количество пептидныхгор­ монов — гастрина, глюкагона, гормона роста» лютеинизирующегогормо­ на, фолликулостимулирующего гормона, клиническое значение которых вариабельно. Содержание гормона роста нередко повышено при ХПН, поскольку падает скорость его распада, однако у детей может наблюдаться задерж­ ка роста в связи с нарушением питания, ацидозом и остеодистрофией. У р е м и ч е с к и е т о к с и н ы . Поиску уремическихтоксинов уделено много внимания, хотя проблема патогенетической роли уремических токсинов при ХПН остается дискуссионной. Предположение о существовании «уремических токсинов» поддер­ живается клиническими наблюдениями, свидетельствующими о клиничес­ ком улучшении и обратимости многих биохимических показателей после гемодиализа. Уремический синдром — результат влияния многих факторов, дейст­ вующих на вне- и внутриклеточную среду. Снижение экскреторной функ­ ции почек ведет к накоплению токсичных веществ, органических и неорга­ нических, которые нарушают механизмы, регулирующие функцию клетки. 57 г

Терминальной стадии ХПН сопутствует нарушение транспорта ионов. + + Уменьшение активности Na , К аденозинтрифосфатазы, эритроцитов* кле­ ток скелетных мышц, островковых клеток поджелудочной железы вызыва­ + ++ ет деполяризацию мембраны и увеличение в клетках Na , Са . Полагают, что расстройство транспорта ионов при ХПН составляет основу «уреми­ ческого отравления». Признано, что «уремическое отравление» может быть результатом взаимодействия разных соединений плазмы, не токсичных по природе, но оказывающих токсический эффект при взаимодействии с другими ве­ ществами, например,при карбомаилировании. К уремическим токсинам в последние годы относят мочевину, гуанидин, мионозитол, р2-микроглобулин, «средние молекулы», паратгор­ мон, микроэлементы.

Мочевина спонтанно расщепляется до цианата, концентрация кото­ рого может быть высокой, и в эксперименте на животных продемонст­ рирован токсический эффект цианата. Однако в клинике токсический эффект мочевины более очевиден только при быстром повышении концен­ трации мочевины в крови. Токсический эффект гуанидинов и мионозитола продемонстрирован в эксперименте на животных, но не доказан их токсический эффект in vivo. При ХПН меняется кишечная бактериальная флора, что способству­ ет накоплению алифатических аминов, таких как диметиламин. Выделе­ ние паров диметиламина при дыхании может усилить одышку у больных ХПН и вызвать дыхание «рыбы, выброшенной на берег». Не все функции полиаминов при ХПН выяснены, но установлено, что эти вещества могут стимулировать синтез РНК и ДНК, регулировать ак­ тивность ферментов, способствовать клеточному росту и влиять на эритропоэз. Концепция «средних молекул» не получила клинического подтверж­ дения, хотя исследования в этом направлении продолжаются, не опре­ делена также химическая структура «средних молекул». В последние годы к «главным» уремическим токсинам относят паратиреоидный гормон (паратгормон). При второй и третьей стадиях ХПН наблюдается гиперсекреция или стимуляция его высвобождения в связи с влиянием различных факторов: метаболического ацидоза, недостатка витамина D 3 , гипокальциемии и гиперфосфатемии. Избыток паратгормо­ на при ХПН способствует накоплению внутриклеточного кальция, кото­ рый ингибирует окислительный процесс в митохондриях и генерацию АТФ. Уменьшение активности Na + , К + -аденозинтрифосфатазы ведет к гипер­ калиемии и увеличению внутриклеточного натрия, уменьшению потенци­ ала покоя клеточной мембраны, нарушению цитоскелета и обмена фос­ фолипидов. ' В э к с п е р и м е н т е метаболические нарушения, вызванные пар а т г о р м о н о м , можно предотвратить п а р а т и р е о и д э к т о м и е й , однако п а р а т и р е о и д э к т о м и я у человека не влияет на обра­ т и м о с т ь указанных нарушений. 572

Уремическая стадия характеризуется расстройством функций мно­ гих органов и систем: сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной сис­ темы (уремическая энцефалопатия и периферическая нейропатия), поражением желудочно-кишечного тракта (гастрит, энтероколит, желу­ дочно-кишечное кровотечение), системы гемостаза (изменение функций тромбоцитов) и гемопоэтической функции. Сердечно-сосудистые осложнения — самая частая причина смерти больных ХПН. Задержка воды и солей с последующей гиперволемией и увеличе­ нием минутного объема сердца — основные факторы, способствующие развитию артериальной гипертензии при ХПН. Определенное значение (результаты противоречивы) имеет повышен­ ная активность системы ренин—ангиотензин, избыточная секреция альдостерона, увеличение симпатической активности и уменьшение продукции вазодепрессорных гормонов. Имеются также данные, указывающие на роль увеличения общего периферического сопротивления в развитии артери­ альной гипертензии при ХПН. Этому могут способствовать повышенная чувствительность сосудистого русла к прессорному эффекту ангиотензина или других гормонов, которые повышают тонус сосудов в связи с их вли­ янием на увеличение внутриклеточного кальция. Сердечной недостаточности при ХПН способствуют гиперволемия, артериальная гипертензия, анемия, изменение состава внеклеточной жидкости.

24.7. Мочекаменная болезнь Проблема происхождения мочекаменной болезни до настоящего времени не разрешена окончательно. Образование камней, различных по свсЗим физико-химическим свойствам, связано с влиянием нескольких факторов. Большинство камней, образующихся у людей, содержат каль­ ций — фосфат кальция, оксалат кальция. Наряду с этим обнаруживают уратные (соли мочевой кислоты) и цистиновые камни. В основе образо­ вания камней может иметь место перенасыщение мочи солями и после­ дующее выпадение их в осадок — кристаллизационная теория. Этому процессу может способствовать изменение рН мочи, например раство­ римость мочевой кислоты резко снижается в среде с низким рН, и поэто­ му мочевая кислота кристаллизуется. Причиной снижения рН мочи мо­ жет быть нарушение способности почек синтезировать аммиак и образовывать аммоний. Уратные камни образуются при состояниях, со­ провождающихся повышением концентрации мочевой кислоты в плазме, например при некоторых болезнях крови (распаде клеток), подагре, по­ чечной недостаточности. Кальциевые камни образуются согласно теории матрицы: при камнеобразовании первоначально существует белковый остов, на котором вторично откладываются кристаллы солей. В происхождении белкового ядра ведущую роль играют мукопротеиды, выделение которых значитель573

но увеличено у больных, у которых имеется склонность к образованию каль­ циевых камней. Белковый остов содержит пролин и не содержит оксипролина. Условием для образования кальциевых камней является высокая концентрация кальция в моче. Образованию кристаллов на матрице спо­ собствует изменение рН среды: стабильность рН среды обусловливает комплексирование ионов кальция, "что в определенной степени пре­ пятствует кристаллизации: например, ионы кальция комплексируются с ионами лимонной кислоты в соотношении 4 : 1 , что способствует раство­ рению кальция. При нарушении выделения лимонной кислоты почками может наблюдаться кристаллизация кальция в связи с нарушением ион­ ной среды. ^ Гиперфункция паращитовидных желез приводит к нарушению об­ мена кальция, фосфорно-кальциевого обмена и развитию нефрокальциноза. Важную роль в образовании камней в почках играет инфекция моче­ вых путей, по-видимому, вследствие влияния на рН мочи, растворимость ряда веществ и моторику мочевых путей. На развитие мочекаменной бо­ лезни в определенной степени влияют географические зоны и связанные с ними климатические условия, состав питьевой воды, характер питания. Растительная и молочная пища способствует ощелачиванию мочи, мяс­ ная — подкислению.

Лицензия ЛР № 066029 от 28. 07.98 г. Подписано в печать 06.09.98 г. Формат 70x100 1/16, бумага офсетная Печать офсетная.Объем 38 п.л. Тираж 5 000 экз. Заказ № 731