Комплексоны в медицине

ХИМИЯ КОМПЛЕКСОНЫ В МЕДИЦИНЕ К. Н. ЗЕЛЕНИН Российская военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

THE COMPLEXONES IN MEDICINE K. N. ZELENIN

The application of complexones in medicine is considered. Рассматривается применение комплексонов в медицине.

В “Соросовском Образовательном Журнале” уже были рассмотрены общие вопросы химии комплексных соединений, а также комплексонов и комлексонатов. В настоящей статье обсуждаются некоторые вопросы химии комплексных соединений, связанные с их применением в медицинской практике. В организме непрерывно происходят образование и разрушение биокомплексов из катионов биометаллов (железо, медь, цинк, кобальт) и биолигандов (порфиринов, аминокислот, полипептидов). Обмен веществ с окружающей средой поддерживает концентрации вещества на определенном уровне, обеспечивая состояние металло-лигандного гомеостаза.

© Зеленин К.Н., 2001

Распределение того или иного катиона металла между биолигандами в биосредах определяется как прочностью образующихся комплексов, так и концентрациями этих лигандов. Для каждого из катионов биометаллов характерна своя совокупность реакций металло-лигандного равновесия. Поступление, метаболизм, накопление и выделение катионов металлов (а в целом любых микроэлементов) регулируются специальной системой микроэлементозного гомеостаза. В совокупности существуют тысячи патологических явлений – микроэлементозов, связанных с теми или иными металлоизбыточными или металлодефицитными состояниями. Нарушение металло-лигандного гомеостаза возможно по разным причинам: из-за дефицита или избытка катионов биометаллов, из-за поступления катионов токсичных металлов, из-за поступления или образования посторонних лигандов.

www.issep.rssi.ru

Для поддержания металло-лигандного гомеостаза и выведения из организма ионов токсичных металлов все шире начинают использовать комплексоны – полиаминополикарбоновые кислоты. В медицине сложилось специальное направление, связанное с использованием комплексонов для регуляции металло-лигандного баланса, – хелатотерапия.

З Е Л Е Н И Н К . Н . К ОМ П Л Е К С О Н Ы В М Е Д И Ц И Н Е

45

ХИМИЯ Приведем примеры наиболее распространенных представителей комплексонов, применяемых в медицине: HOOC

CH2 N

HOOC

CH2

CH2

CH2

COOH

CH2

COOH

2+ [ МЭДТА ] ⋅ [ Ca ] K нестM - = --------------- , K B = ----------------------------------------------2+ [ CaЭДТА ] ⋅ [ M ] K нестCa

Этилендиаминтетрауксусная кислота HOOC

CH2

CH2 N

HOOC

CH2 CH2

N

COOH CH2 COOH CH2 CH2

N

CH2

CH2 COOH

Диэтилентриаминпентауксусная кислота HOOC CH2

HOOC CH2 N CH2 HOOC CH2

CH2 N CH2

CH2 COOH CH2 N CH2

(CaЭДТА) + M2+ = (MЭДТА) + Ca2+ Для него константа равновесия KB имеет вид

N

CH2

видным из анализа следующего химического уравнения, которое должно иметь место в биосредах:

CH2 COOH

CH2 N CH2

то есть равна отношению констант нестойкости комплексов вытесняемого металла и кальция. KB называют константой вытеснения, а по величине ее отрицательного логарифма (pKB) судят о степени комплексообразования данного катиона с тетацином. Чем больше pKB , тем сильнее катион металла вытесняет катион кальция из тетацина:

COOH

Триэтилентетраамингексауксусная кислота

Катион 2+

Для того чтобы выполнять функцию противоядий (антидотов) при отравлении тяжелыми металлами, комплексоны должны отвечать некоторым требованиям. Они не должны, во-первых, быть токсичными, а вовторых, подвергаться разложению или какому-либо изменению в биологической среде, их антидотное действие зависит от прочности образующегося металлокомплекса. Зная сравнительную устойчивость комплексов, можно установить степень химического сродства отдельных катионов к тем или иным комплексонам, а значит, предвидеть возможность избирательного связывания. Необходимо учитывать, что эффективность комплексонов в отношении токсичных металлов зависит не только от стабильности образуемого комплекса металл–хелат, но и от прочности связи извлекаемого металла с биокомплексами организма. С учетом этих требований наибольшее распространение в качестве антидотов получили различные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), среди которых наиболее доступной является динатриевая соль, известная как трилон Б. Его применение показано при отравлении соединениями кальция: СаО (негашеная известь), Са(ОН)2 (гашеная известь), СаС2 (карбид кальция). При этом трилон Б, связывая ионы кальция, превращается в тетацин. В организме комлексоны участвуют во многих сложных реакциях, вступая во взаимодействие с неорганическими биологическими соединениями. Так как в крови и других биосредах велика концентрация кальция, этот катион конкурирует с любыми из выводимых металлов за место в комплексе. При этом положение равновесия комплексообразования в организме зависит от соотношения констант устойчивости комплексоната металла, выводимого из организма, и кальция (тетацина). Это становится оче-

46

Sr Ca2+ Mn2+ Fe2+ Co2+ Zn2+ Cd2+ Pb2+ Cu2+

pKB −1,9 0 2,9 3,7 5,6 5,6 5,9 7,7 7,8

Очевидно, что выведение из организма стронция не будет осуществляться кальциевой солью ЭДТА, а марганца и железа – ее кобальтовой солью. В соответствии с приведенным рядом прочности хелатов тетацин обменивает ион кальция на ионы свинца, кобальта, кадмия. Отсюда следует ожидать, что тетацин должен быть эффективным антидотом при отравлении свинцом и кадмием, так как катионы этих металлов вытесняют из комплексона ион кальция, образующий менее прочный комплекс с ЭДТА. Он, таким образом, выглядит достаточно универсальным. Это в полной мере оказалось справедливым по отношению к иону свинца. К сожалению, величины pKB могут использоваться лишь для предварительной ориентировки, так как на практике более значимыми могут оказаться иные факторы. Разнообразие процессов всасывания, распределения металлов в организме, взаимодействия с биокомпонентами крови и тканей делает проблему применения комплексонов в медицине весьма сложной. И действительно, при отравлениях кадмием, медью, ртутью из-за образования токсичных комплексов тетацин использовать не рекомендуется. К тому же, как выяснилось, взаимодействие тетацина с катионом свинца не сводится к простому обмену ионами. В реакции тетацина с катионом свинца на самом деле образуется комплекс

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ СаРbЭДТА, который хорошо растворим в воде и легко удаляется из организма через почки:

O

ONa

NaO

H2C

O CH2

H2C O

−2H +

CH2 OH

HO

Помимо тетацина и трилона Б практическое значение в качестве противоядий имеют и некоторые другие соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Перспективен еще один комплексон, производное диэтилентриаминпентауксусной кислоты – СаNа3ДТПА (пентацин). Его особенно успешно применяют при отравлениях радиоактивными элементами

Ca 2+

N CH2 CH2 N

и свойства эндогенных биокомплексонов, с которыми встречается металл в организме в процессах введения, циркуляции и выведения из организма.

O

Трилон Б

O

ONa

NaO

O

H2C

CH2 N CH2 CH2 N

H2C

CH2

O

O

O

ONa

NaO

H2C

H2C

CH2

P b2 +

N CH2 CH2 N H2C

−2Na+

CH2 Ca

O

O

O

O

O

O

O

CH2

O O

Данные последних лет свидетельствуют о высокой антидотной эффективности при свинцовых отравлениях еще одного комплексообразующего вещества – пеницилламина, который представляет собой диметилцистеин, то есть аминокислоту следующего строения:

CH3 C O

Ca

Пентацин

H3C

CH3

O

O CH2

O

O

O

NaO

N CH2 CH2 N CH2 CH2 N

Тетацин

O

O CH2

H2C

Ca O

NaO

ONa

CH

SH NH2

OH O

N

CH3 N

N

O O

O O

N

Ca H2C

CH2 N CH2 CH2 N

H2C

CH2 Pb

O

O

O

O

Следовательно, знания лишь одной величины константы вытеснения далеко не достаточно для прогнозирования применения того или иного комплексона в клинической практике. Со времени первого лечебного использования тетацина в 1952 году этот препарат нашел широкое применение в клинике профессиональных заболеваний и продолжает оставаться незаменимым антидотом свинца. Очень эффективна аэроингаляция тетацином, когда антидот быстро всасывается и долго циркулирует в крови. При этом усиливается выведение свинца почками. Для ресорбции, распределения и выведения металлов имеют значение не только физико-химические свойства вводимых с лечебной целью комплексов, но и

D-пеницилламин

Криптанд

Защитное действие пеницилламина обусловливается наличием трех групп (−SH или сульфгидрильной, аминной и карбоксильной). Оказалось, что он особенно хорошо проявляет себя при хронических формах отравлений тяжелыми металлами, когда необходим длительный прием препарата. Еще одна перспективная для медицины группа комплексонов принадлежит к семейству полициклических хелатирующих реагентов – криптандов, с которыми катионы металлов координируются таким образом, что ион оказывается спрятанным в циклической полости лиганда. Приведенный выше представитель криптандов высоко селективен по отношению к катиону стронция. Специфичным для катиона железа является комплексон дефероксамин, применяемый для удаления железа при некоторых железоизбыточных состояниях. Это вещество содержит структурные фрагменты, которые

З Е Л Е Н И Н К . Н . К ОМ П Л Е К С О Н Ы В М Е Д И Ц И Н Е

47

ХИМИЯ присутствуют в некоторых железосодержащих белках, именуемых сидерофорами:

O

O (CH2)2 NOH

OH O NH (CH2)5 N

CH3

(CH2)5 OH

NH O

(CH2)2

N (CH2)5NH2 O Дефероксамин

HO

COO−NH4+ COO−NH4+ O

COO−NH4+ OH Алюминон

Для связывания токсичного катиона бериллия применяется алюминон, получивший такое название из-за способности координироваться с катионом алюминия. Его эффективность по отношению к бериллию – проявление диагонального сходства пары бериллий–алюминий. Для связывания ядовитых катионов мышьяка успешно применяют препарат, получивший название британского антилюизита (БАЛ):

HS CH2 HS CH CH2OH Высокой степенью комплексообразования отличается также фитин – сложный органический препарат, представляющий собой смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот, его получают из ко-

нопляных жмыхов. Фитин полностью защищает животных, отравленных смертельными дозами свинца. При этом он в отличие от солей ЭДТА выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через почки. Фитин – совершенно безвредный лечебный препарат, он может быть использован и при отравлении ионами других металлов. Имеются и другие перспективные комплексоны, среди которых есть вещества растительного происхождения. Комплексоны и их комплексы применяют при лечении различных металлоизбыточных и металлодефицитных состояний, связанных с заболеваниями, которые вызываются нарушениями обмена кальция, железа, меди и др. (рахит, психические заболевания, профилактика радиационных поражений). Полиаминополикарбоновые кислоты и их натриевые соли используют при лечении как гиперкальциемии, так и декальцинации костей. Значительно менее ядовитые соли кальция (пентацин, тетацин) используют для удаления радионуклидов из организма и для лечения отравлений тяжелыми металлами. Так, тетацин показан при отравлениях свинцом, кобальтом, ванадием; пентацин применяют преимущественно при отравлениях соединениями железа, кадмия и свинца, а также для удаления радионуклидов (технеция, плутония, урана); триэтилентетрааминогексауксусную кислоту используют при отравлениях плутонием; D-пеницилламин применяют при лечении отравлениями медью, ртутью, свинцом, болезни Вильсона (психического заболевания, вызываемого нарушением баланса катиона меди в нервных тканях). Дефероксамин используют для лечения гемохроматозов, а также при отравлении железом. Типичные примеры использования хелатотерапии, вызванные избытком того или иного катиона, даны в табл. 1. Иногда длительное поступление в организм малых количеств ядовитых металлов приводит к их накоплению в различных внутренних органах и тканях, вследствие чего их концентрация в крови и моче существенно не повышена. Введение же комплексонов увеличивает выведение яда с мочой и тем самым указывает на его

Таблица 1. Применение комплексонов в медицине

48

Болезнь

Избыточный ион металла

Применяемый комплексон

Гемохроматоз, гемосидероз, интоксикация железом Катаракта, атеросклероз Болезнь Вильсона Болезнь“итаи-итаи-био” Болезнь Минимата Интоксикация плутонием Свинцовая интоксикация Бериллоз, бериллиевый рахит

Fe Ca Cu Cd Hg Pu Pb Be

Дефероксамин, пеницилламин Трилон Б, пеницилламин Смесь пеницилламин + тетацин Криптанд,тетацин, БАЛ Тетацин, пеницилламин Пентацин БАЛ, тетацин Алюминон

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ присутствие в организме. В таких случаях комплексоны можно использовать в целях диагностики. Иными словами, процесс комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия между ионизированным металлом плазмы крови и металлом, содержащимся, например, в жировых тканях, а также в эритроцитах, печени, костной ткани и т.д. Например, тетацин используют при диагностике хронических свинцовых отравлений. Диагностическим показателем здесь служит выведение металла с мочой в результате однократной инъекции комплексона. Надо, однако, отметить, что при этом возможно и усиление интоксикации, по-видимому из-за увеличения обратного всасывания связанного с тетацином свинца из пищеварительного тракта, куда он переходит из плазмы через стенку кишечника. Еще один на первый взгляд неожиданный пример использования хелатотерапии – защита от газовой гангрены. Оказалось, что введение в организм раствора тетацина вызывает в данном случае связывание ионов цинка и кобальта, выполняющих функцию активаторов действия фермента лецитиназы, который и является токсином газовой гангрены. Поэтому, связывая эти ионы, удается резко снизить действие токсина. Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью. Комплексоны нерастворимы в липидах и хорошо растворимы в воде, поэтому они не проникают или плохо проникают через клеточные мембраны, а следовательно, 1) не выводятся кишечником; 2) всасывание комплексообразователей происходит только при их инъекции (лишь пеницилламин принимают внутрь); 3) в организме комплексоны циркулируют по преимуществу во внеклеточном пространстве; 4) выведение из организма осуществляется главным образом через почки. Этот процесс происходит быстро. Так, уже через полтора часа после внутрибрюшинной инъекции в организме остается 15% введенной дозы тетацина, через 6 часов – 3%, а через двое суток – только 0,5%. Комплексоны малотоксичны, их токсическое действие проявляется в основном в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и почечных канальцев. При быстром вливании или введении больших количеств полиаминополикарбоновых кислот вследствие уменьшения содержания кальция в крови возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости крови. Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са) или входя-

щие в состав жизненно важных металлопротеинов. Вот почему введение в организм комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и действие некоторых чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной металл. Так, при обследовании 71 человека, соприкасавшегося во время работы со свинцом или ртутью и получающего тетацин с лечебной и диагностической целью, было установлено, что при длительном применении этот препарат резко увеличивает выведение из организма меди и марганца через почки. Эти данные привели к выводу о необходимости дополнительного введения названных жизненно важных микроэлементов с целью восполнения их потерь. В то же время эксперименты свидетельствуют, что комплексоны активируют такие металлопротеидные ферменты, как цитохромоксидаза, каталаза. Это связывается со способностью комплексонов изменять валентность атомов железа и других микроэлементов. Поскольку соли ЭДТА и других аминополикарбоновых кислот не разлагаются в организме, характеризуются большой терапевтической широтой и быстро выводятся почками, их иногда рекомендуют применять и для предупреждения некоторых профессиональных отравлений (свинцовых, марганцевых, ртутных). В производственных условиях это возможно посредством вдыхания аэрозолей или приема таблеток, содержащих антидот. Однако с учетом вероятности развития побочных явлений (нарушение функции почек, связывание кальция сыворотки крови и многих микроэлементов, изменение активности некоторых ферментов) к этому следует относиться отрицательно. Ведутся исследования иных профилактических средств, которые при длительном повседневном применении (в том числе и непосредственно на производстве) не вызывали бы нежелательных сдвигов в состоянии организма и в то же время обладали выраженным защитным действием. Эти свойства выявлены у пектина – полимерного вещества пищевого происхождения, которое построено в виде цепей со звеньями следующего строения:

HOOC

OH O

OH

O OH

OH O

O

HOOC

Участок цепи молекулы пектина

Каждое из звеньев полимерной молекулы пектина включает две молекулы галактоуроновых кислот, соединенных гидролизующимися связями. Пектины

З Е Л Е Н И Н К . Н . К ОМ П Л Е К С О Н Ы В М Е Д И Ц И Н Е

49

ХИМИЯ получают из яблок, свеклы, подсолнечника и других растений. Карбоксильные группы в структуре пектина способны присоединять катионы многих металлов с образованием пектинатов. Кроме того, пектин – коллоидное вещество с выраженными сорбционными свойствами. Эти физические особенности, по-видимому, в немалой степени определяют его защитное действие при интоксикациях. Особенно четко эффект проявляется при проникновении в организм свинца, всасывание которого под влиянием пектина резко тормозится. Пектин вводится в организм в виде специально изготовленного мармелада с 5%-ным содержанием препарата. Какихлибо побочных явлений и осложнений длительный прием пектина не вызывал. Таким образом, в настоящее время можно говорить о несомненных успехах и широких перспективах хелатотерапии в изыскании и применении лекарственных средств. Практическое использование этих средств оказалось особенно результативным при профессиональных хронических интоксикациях соединениями свинца, ртути и радиоактивных элементов. В последнее время перед хелатотерапией открылись широкие горизонты. Еще в 60-е годы стало очевидным, что комплексоны или их соли (тетацин, трилон Б) могут применяться при всех видах патологий, связанных с Са-избыточными состояниями. Ведь ЭДТА и трилон Б циркулируют только в кровяном русле и связывают все металлические ионы (кроме калия и натрия), которые в нем находятся. Между тем именно ион кальция в первую очередь и присутствует в плазме. Следовательно, удаляя его из организма, можно лечить такие заболевания, как артрозы, атеросклероз, почечно-каменную болезнь. В дальнейшем выяснилось, что возможности ЭДТАхелатотерапии значительно шире. Ведь ЭДТА выводит из плазмы и все прочие биокатионы, присутствующие в ней в микроколичествах. Принято считать, что эти катионы выступают в качестве катализаторов неблагоприятных для здоровья свободнорадикальных процессов с участием активных форм кислорода, а тем самым активизируют нежелательные процессы перекисного окисления липидов. Следовательно, роль хелатотера-

50

пии оказывается значительно более широкой. И действительно, она препятствует отложению холестерина и восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек, растворяет тромбы и делает кровеносные сосуды эластичными, нормализирует аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия, регулирует минеральный обмен, восстанавливает варикозные вены, растворяет катаракту, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине у диабетиков, устраняет пигментацию кожи, применяется в лечении остеоартритов и ревматоидных артритов, способствует устранению последствий инсульта, полезен при лечении болезни Альцгеймера, препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество других положительных эффектов. Некоторые специалисты даже предлагают ЭДТАхелатотерапию в качестве эффективной альтернативы коронарного шунтирования, покушаясь на самые совершенные достижения современной хирургии. ЛИТЕРАТУРА 1. Зеленин К.Н. Химия: Учеб. для мед. вузов. СПб.: Спец. лит., 1997. 2. Оксенглендер Г.Н. Яды и противоядия. Л.: Наука, 1982. 3. Архипова О.Г., Зорина Л.А., Сорокина Н.С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней. М.: Медицина, 1975. 4. Лудевиг Р., Лос К. Острые отравления. М.: Медицина, 1983. 5. A Textbook on EDTA Chelation Therapy // J. Advan. Med. 1989. Vol. 2, № 1, 2. Р. 17–54.

Рецензент статьи Г.В. Лисичкин *** Кирилл Николаевич Зеленин, доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой химии Российской военномедицинской академии, академик РАЕН и Российской военно-медицинской академии, заслуженный деятель науки РФ. Область научных интересов – органические соединения азота и синтез физиологически активных веществ. Автор свыше 330 научных работ.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 , 2 0 0 1