Ароматическое нуклеофильное замещение

ХИМИЯ АРОМАТИЧЕСКОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ И. П. БЕЛЕЦКАЯ Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

AROMATIC NUCLEOPHILIC SUBSTITUTION I. P. BELETSKAYA

The basic mechanisms of aromatic nucleophilic substitution (SNAr) are illustrated by means of SNAr reactions taken from organic synthesis. The mechanisms of SNAr reactions are discussed in a logical sequence: first, the classical addition-elimination mechanism, and then other mechanisms, typical for certain classes of aromatic compounds.

© Белецкая И.П., 2001

Основные закономерности ароматического нуклеофильного замещения (SNAr) иллюстрированы примерами SNAr-реакций из синтетической органической химии. Последовательно рассмотрены механизмы SNAr-реакций – классический механизм присоединения–элиминирования, а затем и другие механизмы, характерные для отдельных классов ароматических соединений.

www.issep.rssi.ru

Развитие химии ароматических соединений в значительной степени связано с развитием текстильной и металлургической промышленности, что вызвало к жизни, с одной стороны, потребность в красителях, а с другой – выдвинуло проблему утилизации каменноугольной смолы – отхода производства кокса и газа. В то же время были открыты бензол, толуол, нафталин и другие ароматические углеводороды, а в 1842 году Н.Н. Зинин открыл общий метод синтеза ароматических аминов. Это открытие положило начало новой отрасли химического производства – анилинокрасочной промышленности, на основе которой в настоящее время создана промышленность тонкого органического синтеза – малотоннажная химия, базирующаяся на переработке ароматического сырья. Нуклеофильное ароматическое замещение представляет собой одну из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Достаточно сказать, что в этой области даже в настоящее время обнаруживаются новые механизмы и открываются новые пути осуществления различных реакций. С одной стороны, это обогащает наши теоретические представления, знания о механизмах органических реакций, с другой – это имеет огромное значение для синтетической химии. Хотя примеры реакций нуклеофильного ароматического замещения известны давно, а некоторые из них нашли практическое применение, истинный расцвет эта область получила относительно недавно, в последние 30 лет, в работах Д. Баннета, М. Макоши, И. Белецкой, М. Штрауса, Дж. Кочи, Ван дер Пласа, О. Чупахина. Для того чтобы управлять химической реакцией, нужно знать ее механизм, в химии это аксиома. Это знание включает определение элементарных стадий реакции, выяснение природы интермедиатов, установление влияния таких факторов, как температура, среда, заместители в субстрате и многие другие, на скорость реакции. Естественно, что столь глубокое изучение невозможно осуществить для каждой химической реакции. Оно проводится на модельных процессах, отражающих основные черты большой группы реакций. Для

БЕЛЕЦКАЯ И.П. АРОМАТИЧЕСКОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ

39

ХИМИЯ правильного выбора модели нужно прежде всего провести классификацию реакций. В общем приближении органические реакции по характеру разрыва в них связи C–X делят на гомолитические (радикальные) и гетеролитические. В свою очередь, гетеролитические реакции разделяются на нуклеофильные и электрофильные. В первом случае реагент должен быть нуклеофилом (заряженным анионом или соединением, имеющим неподеленную электронную пару (OH−, RO−, R2N− или RNH2 , ROH) и атаковать субстрат, в котором связь поляризована как Cδ+…Xδ−, а во втором – электрофилом (то есть частицей, несущей, хотя бы частично, положительный заряд ( NO +2 , но и RX)) и атаковать субстрат, в котором наблюдается обратная поляризация связи Cδ−…Xδ+. На базе изучения механизмов электрофильного ароматического замещения (SEAr, а такое изучение заняло почти столетие) и нуклеофильного замещения у насыщенного (тетраэдрического) атома углерода (SN1– SN2-механизмы, примером может служить гидролиз AlkHal), заслуга которого принадлежит в основном английской школе Ингольда, был создан фундамент современных представлений в органической химии. Значительно позже химики обратили внимание на изучение механизмов комплементарных процессов – нуклеофильного ароматического замещения (SNAr) и электрофильного замещения у насыщенного атома углерода (SE1–SE2, исследования были выполнены в основном советскими учеными). К тому моменту, когда началось интенсивное изучение механизма нуклеофильного ароматического замещения, химия накопила большой опыт исследований, поэтому неудивительно, что прогресс в данной области знаний был бурным. А вот удивительным оказался тот факт, что взаимодействие ароматических соединений с нуклеофилами может происходить многообразно, не только в рамках классического механизма, но и по другим, иногда весьма экзотическим механизмам, что и определило природу образующихся продуктов. Путь изучения этих реакций оказался не только полезным, но и чрезвычайно увлекательным. Для всех реакций нуклеофильного замещения можно использовать символ SNAr, хотя для специфических механизмов этот символ модифицируется. Классический механизм нуклеофильного ароматического замещения обычно реализуется для арилгалогенидов, прежде всего для арилфторидов, содержащих активирующие электроноакцепторные группы (EWG) в орто- или пара-положениях. Механизм, предложенный Баннеттом и Миллером для реакций этих субстратов с различными нуклеофилами (Nu−), включает две стадии [1]. На первой, лимитирующей стадии образуется ани-

40

онный интермедиат (σ-анионный комплекс, получивший название комплекса Мейзенгеймера), который стабилизируется EWG. Во второй, быстрой стадии происходит отщепление галогенид-иона (или другой уходящей группы). Таким образом, реакция осуществляется по механизму присоединения–отщепления.

Hal

Nu

Hal

k1

+ Nu−

k−1

EWG

k2

− EWG Nu + Hal−

EWG EWR = NO2, [NR3]+, CF3, CN Hal: F @ Cl > Br > I В случае “хорошей” уходящей группы промежуточный σ-анионный комплекс не удается наблюдать, время его жизни исчезающе мало, поэтому к реакции можно применить принцип стационарных концентраций. Тогда кинетическое уравнение k1k2 k наблюд. = ----------------k –1 + k 2

при k−1 ! k2

k наблюд. = k 1

при условии k2 @ k−1 превращается в kнаблюд. = k1 , то есть стадией, определяющей скорость реакции, является стадия присоединения нуклеофила к sp2-углеродному атому. Естественно, что этот процесс произойдет тем легче, чем более электроотрицательным будет атом галогена, связанный с этим центром. А таким галогеном является фтор. Именно поэтому в этих реакциях наблюдается такое необычное с точки зрения химиков, имеющих дело с нуклеофильными реакциями в алифатическом ряду, влияние атомов галогена. Электроотрицательность галогена, увеличение положительного заряда на атоме углерода оказываются значительно важнее, чем поляризуемость связи C–Hal, ее способность к разрыву. Из электроноакцепторных групп наиболее мощным эффектом обладает нитрогруппа, которая способна локализовать отрицательный заряд на атоме кислорода с образованием хиноидной системы:

Hal

Nu

+

Hal

NuH −

EWG

N+ O−

O−

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

Цвиттер-ион

ХИМИЯ В том случае, когда нуклеофил является нейтральным, а к таковым относятся вода, спирты, амины, образующийся продукт присоединения является цвиттер-ионом и для получения из него продукта требуется присутствие основания. Различные аспекты классического механизма нуклеофильного замещения, такие, как влияние электронных и стерических эффектов в субстрате, нуклеофильности атакующего реагента, эффекта уходящей группы (который можно рассматривать как критерий этого механизма), природы основного катализа, влияния среды и природы противоиона и ряд других, были рассмотрены в многочисленных работах и внесли существенный вклад в понимание этого механизма и основы физической органической химии. Введение трех нитрогрупп в ароматическое кольцо, как это наблюдается в пикрилхлориде, делает его необычайно реакционноспособным. Его щелочной гидролиз происходит при комнатной температуре и по легкости напоминает гидролиз галоидных ацилов.

Cl O2N

морфолином, которая в присутствии амина происходит с высоким выходом исключительно в пара-положение.

F F

F HN

O

i- P 2rNH

+

N

N+ O−

O

O

N

O− 98%

O

Комплекс Мейзенгеймера оказывается устойчивым и может быть выделен в виде устойчивых солей при действии нуклеофила на активированный арен, не содержащий легко уходящей группы. Такие комплексы были получены Мейзенгеймером в начале ХХ века, например, при действии этилата натрия на 1,3,5-тринитроанизол или метилата натрия на 1,3,5-тринитрофенетол был получен один и тот же комплекс.

OEt MeO− +

O2N

MeO OEt O2N NO2 −

NO2

OH NO2

NaOH, 20°C

O2N

NO2

NO2

NaOH

NO2 Комплекс Мейзенгеймера

NO2

NO2

OMe NO2

O2N

ONa O2N

+ EtO−

NO2 NO2 NO2

Однако в случае только одной нитрогруппы, как в п-нитрохлорбензоле, реакция с нуклеофилами требует значительно более жестких условий. Например, реакция с аминоспиртом происходит при 130°С.

OH O2N

Cl

(HOCH2CH 2)2NH 130°C

O2N

N 60–80%

Изучение обмена метокси-группы в тринитроанизоле под действием меченого метилат-иона показало, что комплекс Мейзенгеймера является термодинамическим продуктом реакции. В быстрой же (кинетической) стадии реакции образуется другой комплекс, в котором метокси-группа находится между двумя нитрогруппами и в мета-положении к метокси-группе анизола. Этот комплекс, получивший название комплекса Сервиса, является неустойчивым, однако в определенных условиях может быть перехвачен.

OH

Приведенная реакция представляет пример аминирования ароматических соединений. Такие реакции представляют особый интерес, поскольку ведут к получению биологически активных соединений, красителей, пестицидов, соединений, используемых в фармацевтической промышленности, исходных продуктов для получения азотсодержащих гетероциклов, материалов, обладающих интересными электрическими и механическими свойствами и т.д. Приведем еще одну реакцию аминирования на примере взаимодействия 3,4-дифторнитробензола с

O2N

OMe NO2 − 18 OMe H NO2

18

O2N

MeO−

OMe NO2

Быстро

18

MeO− Медленно

NO2

Комплекс Сервиса 18

MeO OMe O2N NO2 −

18 −

MeO

NO2

БЕЛЕЦКАЯ И.П. АРОМАТИЧЕСКОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ

O2N

OMe NO2

NO2

41

ХИМИЯ Особый случай нуклеофильного ароматического замещения в активированных субстратах представляют собой реакции замещения водорода. Для этих реакций H предложен символ S N Ar. Примером такой реакции может служить взаимодействие тринитробензола с карбанионами, образующимися из СН-кислот в присутствии подходящих оснований (или из заранее полученных карбанионов).

O2N

NO2

O2N

RCH 2Z KF, 18-краун-6

H CHRZ NO2 −

NO2

[O]

NO2 CHRZ NO2

O2N

NO2 Z = Ar, CH=CH2, COOAlk, COAlk Комплекс, образованный из тринитробензола и аниона ацетона, получил название комплекса Яновского.

Cl

Cl

Cl [O]

+ RMgX N+

NO2

−

O

H R

R NO2

OMgX

В этом случае происходит окисление комплекса Сервиса и вместо замещения хлора образуется продукт замещения водорода. Прекрасным объектом для осуществления SNArреакций являются перфторароматические соединения. В лаборатории элементоорганических соединений Химического факультета МГУ осуществлен большой цикл работ с участием этих соединений в реакциях с разнообразными нуклеофилами. Соединения типа перфторпиридина, перфтортолуола, перфторбензола способны осуществлять в присутствии основания в условиях межфазного переноса арилирование бензотриазола. Реакция проходит селективно по N1 c высоким выходом.

N N + ArfF

N

Толуол, 100°C

N

N N 90–95%

K2CO3 CetMe3NBr

H H CH2COCH3 O2N NO2 − NO2 Для получения продукта из такого комплекса требуется окисление, поскольку прямое замещение гидрид-иона нуклеофилом невозможно. На пути осуществления реакций такого типа много трудностей. Вопервых, используемое для генерирования карбаниона основание не должно само образовывать σ-анионный комплекс, конкурируя с карбанионом. Во-вторых, для окисления нужно подобрать окислитель, не реагирующий с самим карбанионом. В противном случае из-за обратимости первой стадии присоединения произойдет окисление карбаниона и останется непрореагировавший тринитробензол. Однако во многих случаях указанные трудности удается преодолеть и получить полезные продукты (соответствующие реакции описаны в монографии [2]). Интересным примером подобных превращений служит реакция п-нитрохлорбензола с реактивом Гриньяра.

42

Arf

Реакция с полиаминами в зависимости от соотношения реагентов и условий может происходить как моно- и полизамещение, причем замещение по первичным аминогруппам происходит уже при комнатной температуре, а замещение по вторичной аминогруппе требует более высокой температуры.

ArFNH(CH2)nNH2 85–91% ArFF + NH2(CH2)nNH2 n = 2, 3

A rF F ( E3tN)

ArFNH(CH2)nNHArF 70–98%

ArF = C6H5, 4-C6F4N, 4-C6F4CF3 ТГФ, 20°C

PyFF + NH2(CH2)3NH(CH2)3NH2

ТГФ, 70°C

PyFNH(CH2)3NH(CH2)3NHPyF

93,5%

P yFF ( E3tN)

PyFNH(CH2)3N(PyF)(CH2)3NHPyF

93%

PyF = 4-C5F4N Удалось осуществить даже арилирование циклама по всем четырем атомам азота. В случае диоксациклама

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ арилирование происходит селективно по более основным атомам азота, что позволяет получать селективно после восстановления соответствующий дизамещенный циклам.

H N

N

N

N

H

PyFF + H

H N

N

N

N

ДМФ, 100°C

H

PyF

O H

PyF E t3N

PyFF + H O

PyF E t3N

ДМФ, 100°C

H

H O

PyF

N

N

N

N

N

94% O H N

N

N

PyF

PyF 85%

тормозится в присутствии солей, содержащих общий с карбанионом катион, например в присутствии Ph4BNa. Это означает, что скорость реакции зависит от диссоциации RNa на ионы и ионные пары и выше для свободных ионов, чем для соответствующих ионных пар. Особый механизм реакции, получивший название викариозного ароматического нуклеофильного замещения, был обнаружен польским профессором Макошей при взаимодействии активированных ароматических субстратов с карбанионами, имеющими в своем составе хорошо уходящую группу. В этом случае от продукта присоединения под действием основания происходит отщепление молекулы НХ, а последующее протонирование дает продукты ароматического замещения.

NO2

NO−2 SO2Ph CHCl H

Cl + −CH

PyFF = 4-C5F4N Прекрасно с использованием фтораренов происходит ароматическое нуклеофильное замещение с участием карбанионов, получаемых из соответствующих СН-кислот или соответствующих кремнийорганических соединений в присутствии фторид-иона (или других оснований в зависимости от природы СН-кислоты).

SO2Ph

Z

NO−2 SO2Ph CH

N

F5

CF 3

+ RH (RSiMe3)

F− (B− )

R

−

−HCl

Z NO2

CH2SO2Ph

H+

Z F5

B

Z

Z = Hal, OAlk, Alk, Ph, COOH…

N F4

R F4

CF 3

Легко видеть, что эта реакция с точки зрения механизма напоминает известное аминирование 1,3-динитробензола под действием гидроксиламина.

R = ZFl; (Z = 9-CO2Me, 9-NC, 9-Ph, 9-PhCH2, 9-Me);

+

NC5F4CH(COOEt), Ph2C(CN), p-O2NC6H4CH(COOEt), (RO)2P(O)CHZ {Z = CN, COOEt, P(O)(OEt)2} Fl =

NO2

H NH2OH NO2

+ H2N–OH

−H2O

NO−2

NO2

Сложность в осуществлении этих реакций заключается в том, что введение перфторарильной группы в метиленовую группу СН-кислоты приводит к получению еще более кислого соединения, что требует избытка основания. Однако в большинстве случаев роль такого основания способен осуществлять фторид-ион, выделяющийся по ходу реакции. Изучение кинетики реакции замещенных по положению девяти флуоренильных анионов показало, что реакция ускоряется в полярных растворителях, а также при добавлении в реакционную смесь краун-эфиров и

NH2

NH2 NO2

NO2

NH2–OH −H2O

NO2

NH2 NO2

Другой путь активации π-ароматической системы к нуклеофильной атаке заключается в получении хромтрикарбонильного комплекса галогенарена, лучше фторарена. Высокий выход продукта аминирования наблюдался в реакции таких комплексов с пиперидином.

БЕЛЕЦКАЯ И.П. АРОМАТИЧЕСКОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ

43

ХИМИЯ R F + H N

1) K2CO3, ДМСО

N R'

2) нагревание или hν

(CO)3Cr R N

N R'

ности галогенидов I > Br > Cl (фториды неактивны, поскольку первая стадия зависит от легкости восстановления ArHal). Реакция значительно ускоряется при наличии электроноакцепторных заместителей. ArHal

88–95% R = H, OMe R' = H, Me, Boc

Cu Нагревание

NO2

Cl

Cu

Cl Cl

NH

NO2

NO2

NaOH, ДМФ

+

Ar–Ar

Нагревание

X R

ArHal

NO2

Cl

Аналогичный прием использован при арилировании индолов.

(CO)3Cr

ArCu

0–40°C

N R NO2

X = Cl, F R = H, Me, OMe, Cl, CH(OEt)2

(CO)3Cr 25–83%

Реакции нуклеофилов с диазониевыми солями Ar обычно относят к S N 1-реакциям, хотя причина отнесения их к мономолекулярным процессам неочевидна. С одной стороны, к этим реакциям относятся реакции, происходящие при непосредственном взаимодействии диазониевой соли с нуклеофильным реагентом, как, например, в приведенной реакции с участием селенида олова (также впервые изученной на химфаке МГУ). Реакция представляет удобный метод получения несимметричных диарилселенидов, поскольку происходит с высоким выходом с участием Bu3SnSePh, получаемого in situ при облучении смеси диселенида и дистаннана. ArN +2 BF −4 + Bu 3 Sn–SePh (ArN2)2ZnCl4

CuCl(CuBr, CuCN)

ArCl ( ArBr, ArCN ) К катализируемым комплексами переходных металлов реакциям неактивированных ароматических субстратов мы обратимся позднее. Пока же упомянем важную реакцию получения диарилов из арилгалогенидов, катализируемую различными производными меди (реакция Ульмана), и отметим, что в этой реакции наблюдается обычный порядок реакционной способ-

44

* Br

NH−2

*

NH−2, NH3

−

Z

H

−NH 3, −Br

Z * NH2

ArSePh

С другой стороны, эти реакции требуют присутствия катализатора. Так, реакция получения арилгалогенидов и нитрилов катализируется солями меди (реакция Зандмейера). ArN +2 BF −4 + Cl − ( CN − )

Совершенно другие механизмы оперируют в реакциях нуклеофильного ароматического замещения с участием неактивированных аренов. Это прежде всего ариновый механизм, который реализуется под действием сильного основания и заключается в генерировании (после депротонирования и элиминирования β-галогена) интермедиата (арина) с формально тройной связью в бензольном кольце. Примером такой реакции может служить аминирование под действием амида натрия в жидком аммиаке.

Z

*

+ Z

NH2

Использование метки (13С) или заместителя позволило показать, что в этом случае присоединение амидиона дает два региоизомера. Образование таких изомеров служит критерием аринового механизма реакции. Другой путь стимулирования реакции в случае неактивированных арилгалогенидов был найден Баннетом и Росси [3] и заключается в том, что при облучении или переносе электрона (при проведении реакции под действием Na/NH3(жидк.)) в случае некоторых анионов, например −OP(O)(OEt)2 , а также “мягких” карбанионов продукт нуклеофильного ароматического замещения образуется в результате радикального цепного процесса.

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 1 1 , 2 0 0 1

ХИМИЯ • −

−

( ArX ) ,

ArX + e ( ArX ) •

−•

Ar + Nu

•

−

Ar + X , −•

−

( ArNu ) ,

−•

−•

( ArNu ) + ArX

( ArX ) + ArNu

В этом процессе важно, чтобы нуклеофил мог присоединиться к ароматическому радикалу с образованием анион-радикала (ArNu)−•. Соответствующий механизм получил символ SRN1 и нашел достаточно широкое применение в синтезе, а также для объяснения наблюдаемых, иногда необычных закономерностей. Конец тысячелетия ознаменовался рождением нового пути активации арилгалогенидов (а также арилтрифлатов) за счет окислительного присоединения связи Ar–Х к атому металла в комплексах переходных металлов, прежде всего палладия, в низких состояниях окисления и последующих стадий обмена галогена в образующемся интермедиате на нуклеофильный реагент и восстановительного элиминирования удается получать новые связи C sp2 –C, C sp2 -элемент (Е = Sn, Si, B, переходный металл), C sp2 -гетероатом (гетероатом = = P, N, S, Se). Эти реакции составили мощный арсенал современной органической химии. Ниже приведены примеры таких реакций, некоторым из них уже посвящены сотни и даже тысячи работ. (Более подробно об этих реакциях, катализируемых комплексами палладия и никеля, получивших название реакций кросс-сочетания, см. [4, 5].) ArHal + RSnR'3

E = P(O)(OR')2 , PR2 , NR2 , SR, SeR

Ar–R (реакция Стилле),

Таким образом, арсенал методов введения нуклеофильных групп в ароматическое кольцо, позволяющих получать исключительно ценные продукты органического синтеза, весьма обширен и покоится на осуществлении реакций, в основе которых лежат различные механизмы и различные пути активации ароматической молекулы. Реакции ароматического нуклеофильного замещения широко используются в промышленности для получения промежуточных продуктов в синтезе красителей, пестицидов, лекарственных препаратов, душистых и взрывчатых веществ, кинофотоматериалов, ускорителей вулканизации резины, стабилизаторов полимерных материалов и во многих других областях народного хозяйства. ЛИТЕРАТУРА 1. Miller J. Aromatic Nucleophilic Substitution. N.Y.: Elsevier, 1968. 2. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. San Diego (Calif.): Acad. Press,1994. 367 p. 3. Росси Р.А., Росси Р.Х. де. Ароматическое замещение по механизму SRN1: Пер. с англ. М.: Мир, 1986. 302 c. 4. Белецкая И.П. Металлорганическая химия. Ч. 3 // Соросовский Образовательный Журнал. 2000. Т. 6, № 2. С. 83–87. 5. Белецкая И.П. Металлорганическая химия. Ч. 4. // Там же. С. 88–92.

Ar–R (реакция Сузуки),

ArHal + RB(OH)2

Рецензент статьи Г.В. Лисичкин

ArHal + RMgX

Ar–R (реакция Кумады),

ArHal + RZnX

Ar–R (реакция Нигиши),

ArHal + R'C≡CH Ar–C≡C–R' (реакция Сонагаширы), ArHal + R3Sn–SnR3 R2B–BR2

ArSnR3 , ArBR2 ,

ArHal + M'M(CO)nL ArHal + H–E

ArM(CO)nL, Ar–E,

*** Ирина Петровна Белецкая, доктор химических наук, профессор, зав. лабораторией элементоорганических соединений химического факультета МГУ, действительный член РАН. Область научных интересов – органический синтез с использованием металлоорганических соединений в качестве реагентов и катализаторов, механизмы реакций с участием металлоорганических соединений. Автор 800 статей в российских и международных журналах и шести монографий.

БЕЛЕЦКАЯ И.П. АРОМАТИЧЕСКОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ

45