Хронические миелопролиферативные заболевания. Классификация, диагностика и лечение: Пособие для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей

3 Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии

Хронические миелопролиферативные заболевания. Классификация, диагностика и лечение. Пособие для студентов IV,V,VI курсов, интернов, клинических ординаторов и врачей

Санкт-Петербург 2005

4 Авторы: д.м.н., профессор С.И. Моисеев, д.м.н., профессор А.Ю. Зарицкий, к.м.н., доцент Г.Н. Салогуб.

Рецензент: д.м.н., доцент Ганапиев А.А.

Утверждено на заседании ЦМК по терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова. Протокол № от « » 2005 г.

Список сокращений ГЭС – гиперэозинофильный синдром ИП – истинная полицитемия РТПХ – реакция трансплантат против хозяина ТСК – трансплантация стволовых клеток ХрИМФ – хронический идиопатический миелофиброз ХМЛ – хронический миелолейкоз ХМПЗ – хронические миелопролиферативные заболевания ХММЛ – хронический миеломоноцитарный лейкоз ХрНЛ – хронический нейтрофильный лейкоз ХрЭЛ – хронический эозинофильный лейкоз ЭПО – эритропоэтин ЭЭК – эндогенные эритроидные колонии ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

5 Введение. Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) - группа заболеваний, характеризующихся клональными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточному одно- двух- или трехростковому увеличению кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке. Хотя уровень поражения при ХМПЗ – стволовая клетка, патоморфологические изменения касаются в основном миелоидного ростка гемопоэза и характеризуются избыточной миелопролиферацией с сохранением способности клеток к дифференцировке до зрелых форм. Для группы ХМПЗ характерны следующие признаки: 1. Преобладание клонального гемопоэза над нормальным; 2. Повышенная продукция форменных элементов одного или более ростка гемопоэза при отсутствии физиологических стимулов; 3. Вовлечение в опухолевый процесс полипотентной гемопоэтической клетки; 4. Способность к развитию экстрамедуллярного гемопоэза; 5. Способность к клональной эволюции и трансформации в острый лейкоз. Патогенетически близкими к ХМПЗ являются хронические миелопролиферативные заболевания с миелодисплазией, которые с 1997 года в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ выделены в отдельную группу заболеваний, занимающую промежуточное положение между миелодиспластическим синдромом и хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний (ВОЗ,2002) • Хронический миелолейкоз • Хронический эозинофильный лейкоз • Хронический нейтрофильный лейкоз • Эссенциальная тромбоцитемия • Истинная полицитемия • Хронический идиопатический миелофиброз • Хроническое миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое, когда патоморфологические и клинические проявления не укладываются ни в одну из перечисленных выше форм. Вся эта группа заболеваний характеризуется отсутствием диспластических изменений в клетках крови и костного мозга на ранних стадиях болезни. Кроме этих нозологических форм в настоящее время выделяют группу хронических миелопролиферативных заболеваний с миелодисплазией, занимающих промежуточное положение между миелодиспластическим синдромом и хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний с миелодисплазией (ВОЗ, 2002) • Хронический миеломоноцитарный лейкоз • Атипичный хронический миелолейкоз • Ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз • Хроническое миелопролиферативное заболевание с миелодисплазией неклассифицируемое , когда патоморфологические и клинические проявления не укладываются ни в одну из перечисленных выше форм.

6 Молекулярно-биологические основы патогенеза хронических миелопролиферативных заболеваний Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - первое опухолевое заболеванием, при котором была обнаружена постоянная хромосомная перестройка. В 1960 г. ученые из Филадельфии Р.С. Nowell и D.A. Hungerford в клетках больных ХМЛ обнаружили патологически маленькую хромосому, впоследствии названную Филадельфийской (Ph). Позже при более детальном хромосомном анализе была выявлена, что Ph хромосома образована вследствие реципрокной транслокации между дистальными сегментами длинных плеч 22 и 9 хромосом t(9;22) (q34;q11). Для больных хроническим миелолейкозом характерно удлинение длинного плеча 9 хромосомы и укорочение длинного плеча 22 хромосомы, именуемой Филадельфийской (Ph) хромосомой (рис.1).

Рис. 1. Транслокация t (9;22) у больных хроническим миелолейкозом Хромосома 22

Хромосома 9

Рис. 2. Варианты химерного гена BCR-ABL В результате этой транслокации часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в область разрыва гена BCR и образуется химерный ген Bcr-Abl. В зависимости от места (M, m, µ) разрыва гена BCR на хромосоме 22 могут возникать различные химерные гены (рис. 2), белки которых отличаются по

7 молекулярной массе. Для ХМЛ более характерен белок р210 bcr-abl. Данный белок обладает выраженной тирозин киназной активностью и влияет на разные этапы жизнедеятельности гемопоэтических клеток. Под действием этого белка происходит нарушение функции целого ряда белков-регуляторов различных генов, в том числе семейства Ras и Raf, в результате чего увеличивается пролиферация клеток, их чувствительность к ростовым факторам и снижается чувствительность клетки к проапоптотическим сигналам, снижается адгезивная способность к компонентам стромы костного мозга. В результате, опухолевые клетки получают преимущество в пролиферативной активности, что приводит к постепенному расширению опухолевого клона и вытеснению нормального гемопоэза. Снижение адгезивной способности гемопоэтических клеток в костном мозге приводит к выходу в периферическую кровь незрелых элементов и к инфильтрации данными клетками разных органов, в первую очередь селезенки и печени. Нарушение процессов апоптоза вызывает накопление огромного количества клеток, как в костном мозге, так и в периферической крови. BCR-ABL тирозин-фосфокиназа нуждается в энергетической молекуле АТФ для выполнения своих ферментативных функций. Только после связывания с АТФ BCR-ABL запускает процессы фосфорилирования в своих субстратах. Именно на блокаде доступа фермента к АТФ и предотвращении фосфорилирования субстратов основан противолейкозный эффект на опухолевую клетку препарата Гливек (Imatinib). По мере прогрессии болезни могут появиться и другие хромосомные изменения, усугубляющие нарушения процессов пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. Различные цитогенетические изменения были выявлены также и при других ХМПЗ, однако обнаружить столь специфичные хромосомные поломки, как при ХМЛ, для этих заболеваний не удалось (таблица 1). Таблица 1. Наиболее часто встречающиеся хромосомные и молекулярные изменения при хронических миелопролиферативных заболеваниях ХМПЗ

Данные ЦГ и FISH

ХМЛ Хронический нейтрофильный лейкоз

t(9;22)(q34;q11) +8,+9, del(20q), t(4;11)(q21;23)

Хронический эозинофильный лейкоз

del(4)(q12q12) +8, I(17q), 8p11

PDGFRA/FIP1L1

Истинная полицитемия

+8,+9, del(20q), del(13q), del(1р) del(13q), del3p24, +8,+9,del(20q), частичная трисомия 1q. Редко- del(13q), +8,+9

PRV-1

Хронический идиопатический миелофиброз Эссенциальная тромбоцитемия

Молекулярногенетические маркеры BCR/ABL MLL-FLJ1-849

-

Если транслокация t(9;22)(q34;q11) с образованием слитного гена BCR-ABL при ХМЛ встречается в 100% случаев, то цитогенетические изменения при других

8 ХМПЗ встречаются с разной частотой. При истинной полицитемии (ИП) они встречаются менее чем в 30% случаев, при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХрИМФ) - в 40% случаев, при эссенциальной тромбоцитемии - в 25% случаев. Патогенетическое значение данных хромосомных изменений для этих заболеваний еще недостаточно изучено. В середине семидесятых годов 20 столетия Axelrad AA. и соавторы показали, что клетки-предшественники костного мозга больных истинной полицитемией, в отличие от здоровых доноров, сохраняют способность к дифференцировке в эритроидные колонии при отсутствии эритропоэтина (ЭПО). Впоследствии эти колонии были названы эндогенными эритроидными колониями (ЭЭК). Образование ЭЭК выявлено у 98-100% больных истинной полицитемией. Adamson J.W. в 1979 г. выявил, что эритроидные клетки ЭЭК происходят из одного опухолевого клона стволовой клетки. Позже было установлено, что ЭЭК не являются специфичными только для истинной полицитемии и выявляются почти у половины больных эссенциальной тромбоцитемией и хроническим идиопатическим миелофиброзом, но никогда не определяются у здоровых лиц или у больных с вторичными эритроцитозами и тромбоцитозами. Точные механизмы образования ЭЭК пока еще до конца не ясны. Предполагается, что у больных с ХМПЗ опухолевая клетка приобретает повышенную чувствительность к ЭПО из-за измененной экспрессия ЭПО-рецептора. Положительный ответ на терапию иматинибом мезилатом (ингибитором тирозин-киназы) у больных истинной полицитемией, а также подавление этим препаратом ЭЭК in vitro, может косвенно свидетельствовать о повышенной тирозин киназной активности в ЭПО-независимых эритроидных предшественниках. Westwood N.B. с соавторами в 1996 году выявили, что клетки большинства больных с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) образуют мегакариоцитарные колонии в отсутствии тромбопоэтина, что не выявлялось у больных с вторичными тромбоцитозами и здоровых людей. Механизмы изменения чувствительности клеток-предшественниц гемопоэза к тромбопоэтину, основному фактору роста тромбоцитарных предшественников, также недостаточно изучены. В 1998 году Moliterno A.R. с соавторами выявили снижение или отсутствие экспрессии рецептора тромбопоэтина (c-Mpl) у больных ИП и ХрИМФ, что сопровождалось нарушением тромбопоэтин-опосредованного фосфорилирования тирозина в тромбоцитах. У больных ИП снижение экспрессии c-Mpl выявлялось только на CD34+ клональных клетках, но не на нормальных клетках. Было также установлено, что у части больных истинной полицитемией имела место мутация гена c-Mpl. В настоящее время у части больных эссенциальной тромбоцитемией выявлено снижение экспрессии гена c-Mpl или гиперэкспрессия данного гена без его мутации. Экспрессия гена c-Mpl не изменена у больных с вторичными эритроцитозами и у здоровых людей, что может использоваться в качестве дополнительного дифференциально-диагностического признака ХМПЗ. В настоящее время установлено, что у больных истинной полицитемией имеет место гиперэкспрессия гена Polycytemia rubra vera 1 (PRV-1) в нейтрофилах. Гиперэкспрессия PRV-1 может быть также выявлена у больных с эссенциальной тромбоцитемией, особенно в группе больных, клетки которых образуют ЭЭК. Эти больные имеют более высокий риск тромбозов. Примечательно, что у 40% PRV-1 позитивных больных с клиникой эссенциальной тромбоцитемии заболевание в дальнейшем трансформируется в истинную полицитемию. Следует отметить, что ген PRV-1 не экспрессируется в лейкоцитах больных хроническим миелолейкозом, миелодиспластическим синдромом, вторичными эритроцитозами и тромбоцитозами.

9 Используя полиморфизм фермента глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, Adamson J.W. с соавторами в 1976 впервые показали, что гранулоциты, эритроциты и тромбоциты являются клональными при истинной полицитемии. В последствии клональных характер гемопоэза был доказан и при других ХМПЗ. Кроме того, было выявлено, что при хроническом миелолейкозе клональными являются и В-лимфоидные клетки. При хроническом нейтрофильном лейкозе в отличие от хронического миелолейкоза клональными являются не только гранулоциты, но и Т-лимфоциты. Измененная чувствительность опухолевых кроветворных клеток к ростовым факторам также может играть роль в патогенезе ХМПЗ. Так, например, при эссенциальной тромбоцитемии выявлено снижение чувствительности мегакариоцитов к ингибирующему влиянию трансформирующего ростового фактора (TGF)-β, а клетки больных истинной полицитемией высоко чувствительны к ростовым факторам: эритропоэтину, инсулиноподобному фактору роста -1 (IGF-1), интерлейкину-3, гранулоцитарно-моноцитарному фактору роста (GM-CSF), фактору роста стволовых клеток (SCF). Причина нарушений чувствительности к ростовым факторам клеток больных ХМПЗ не совсем ясна. Не выявлены мутации генов, ответственных за синтез клеточных рецепторов к перечисленным выше ростовым факторам. У части больных истинной полицитемией выявлено усиление активности генов STAT3, которые являются эффекторами и играют важную роль в регулировании передачи сигнала с рецепторов цитокинов на внутриклеточные белки. Нейтрофилы больных хроническим нейтрофильным лейкозом высоко экспрессируют м-РНК антиапоптотического белка cIAP2, что, вероятно, является следствием активации JAK2-STAT3 опосредованного влияния гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора. Изменение экспрессии или мутации гена GATA-1 может быть одной из причин развития миелофиброза. Данный ген принадлежит семейству zinc-finger family of transcriptional factors. У мышей с мутацией данного гена появляются циркулирующие гемопоэтические предшственники и каплевидные пойкилоциты в крови, депозиция коллагена в костном мозге и селезенке, а также экстрамедуллярный гемопоэз в печени. У больных хроническим идиопатическим миелофиброзом не выявлено снижение экспрессии данного гена, однако CD34+ клетки данных больных имели посттранскрипционные нарушения гена GATA-1. Частью регуляторного фактора GATА-1 является продукт гена SCL. Другой частью этого мультимерного транскрипционного регулятора является кофактор friend of GATA-1 (FOG-1). У больных хроническим идиопатическим миелофиброзом в гемопоэтических клетках-предшественницах выявлено изменение экспрессияи как гена SCL, так и FOG-1, что сопровождается изменением чувствительности клеток к ростовым факторам и цитокинам. Считается, что ген GATА-1 играет важную роль в дифференцировке эритроидных и мегаракиоцитных клеток-предшественниц у больных ХрИМФ. В качестве одного из генов-супрессоров опухолевого роста рассматривается ген RAR beta2. Практически у всех больных ХрИМФ выявляется значительное снижение экспрессии данного гена. У 55% больных хроническим эозинофильным лейкозом выявляется делеция del(4)(q12q12), приводящая к образованию химерного гена FIP1L1PDGFRα. В эксперименте на мышах показано, что введение животным клеток, экспрессирующих ген FIP1L1-PDGFRα, вызывает у мышей развитие миелопролиферативного заболевания с эозинофилией. Кроме того, доказана способность гена FIP1L1-PDGFRα к усилению пролиферативной активности гемопоэтических клеток.

10 Несмотря на то, что при ХМПЗ выявляются различные цитогенетические и молекулярно-генетические маркеры, их патогенетическое и диагностическое значение до сих пор изучается. Хронический миелолейкоз Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное заболевание кроветворной ткани, в основе которого лежит поражение стволовой клетки, характеризующееся пролиферацией миелоидных элементов на различных стадиях их развития. У всех больных хроническим миелолейкозом выявляется реципрокная транслокация t(9;22) (q34;q11), в результате которой образуется слитный ген BCR-ABL. Больные ХМЛ составляют 15% всех больных лейкозами. В среднем заболеваемость ХМЛ составляет 1-2 человека на 100000 населения. Соотношение заболевших мужчин и женщин 3:2. Медиана возраста больных – 45-55 лет. Хронический миелолейкоз отличается, как правило, медленным нарастанием опухолевой массы. С момента появления опухолевого клона до первых клинических проявлений проходит, как правило, 5-6 лет. Это так называемая пролиферативная, доклиническая стадия. В конце этой стадии в крови у больного случайно может быть обнаружен гиперлейкоцитоз, обусловленный увеличением клеток гранулоцитарного ряда. Только при значительном увеличении количества лейкоцитов в крови появляются клинические симптомы заболевания, когда можно говорить о развернутой стадии заболевания. Клиническое значение имеют 3 стадии (фазы) заболевания: хроническая стадия, прогрессирующая стадия (фаза акселерации), стадия бластного криза. Длительность хронической фазы составляет в среднем 3-6 лет (медиана – 4,2 года). Длительность фазы акселерации 0,5-1 год. Фаза бластного криза продолжается в среднем 0,5-1 год. Лечение больных в фазу бластного криза позволяет у 30-40% больных добиться 2-й хронической фазы заболевания, продолжительность которой составляет в среднем 0,5 – 1,0 год. В 50% случаев бластный криз у больных ХМЛ развивается сразу после хронической фазы заболевания, минуя фазу акселерации. Указанная продолжительность фаз заболевания касается в основном больных, в лечении которых не используется трансплантация стволовых клеток и иматиниб мезилат ( Гливек). В 85% случаев хронический миелолейкоз диагностируется в хроническую фазу, в 10% случаев в фазу акселерации, в 5% случаев – в фазу бластного криза. Диагноз хронического миелолейкоза ставится только на основании лабораторных данных. Алгоритм диагностики ХМЛ следующий: • Клинический анализ крови. • Миелограмма • Цитогенетический анализ клеток крови и костного мозга • Молекулярно-генетическое исследование. Дополнительное значение для диагностики заболевания и определения клинической фазы имеет гистологическое исследование костного мозга и учет клинических данных. В хронической фазе заболевания у больных ХМЛ выявляется нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до бластов со всеми переходными формами. При этом отсутствует «лейкемический провал» и количество бластных клеток должно быть менее 10%. Количество лейкоцитов обычно > 25 х 109/л, но часто > 100-300 х 109/л. Характерно увеличение базофилов в крови и значительно реже – эозинофилов. Может иметь место умеренная анемия (чаще нормохромная), тромбоцитопения (крайне редко) или

11 тромбоцитоз. В прогрессирующей стадии заболевания наряду с нейтрофильным лейкоцитозом имеет место увеличение бластов в крови ≥ 10% (но ≤ 19%), сумма бластов + промиелоцитов составляет ≥ 20%, базофилы ± эозинофилы в крови составляют ≥ 20%. У большинства пациентов имеет место анемия. Количество тромбоцитов в крови может быть как пониженным, так и повышенным. Для фазы бластного криза характерны увеличение бластов крови и/или костного мозга ≥ 20%, анемия, тромбоцитопения или тромбоцитоз (редко). В мазке крови часто обнаруживается увеличение числа нормобластов, выраженная базофилия и/или эозинофилия, редко моноцитоз. При анализе миелограммы в хронической фазе заболевания у больных хроническим миелолейкозом выявляется повышенная клеточность костного мозга за счет преимущественной гиперплазии гранулоцитарного ростка. При этом количество бластов должно быть < 10% и в клетках должны отсутствовать миелодиспластические изменения. В ряде случаев может иметь место увеличение количества мегакариоцитов. Миелодиспластические изменения в клетках костного мозга в хронической фазе заболевания должны отсутствовать, но могут появиться в фазе бластного криза. В прогрессирующей стадии заболевание при анализе миелограммы обращает на себя внимание увеличение числа бластов (≥ 10% но < 20%), числа промиелоцитов (бласты+промиелоциты костного мозга ≥ 20%), базофильных и эозинофильных гранулоцитов. Для фазы бластного криза характерно увеличение числа бластов до уровня ≥ 20%, может иметь место сужение гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного ростков. При цитохимической окраске бластные клетки могут быть как миелоидными (80%), так и лимфоидными (20%). Диагноз хронического миелолейкоза устанавливается только после проведения цитогенетического или молекулярно-генетического исследования при обнаружении типичной транслокации t(9;22) и химерного гена BCR-ABL. В прогрессирующей стадии заболевания и фазе бластного криза появляются дополнительные хромосомные нарушения: трисомия 8 или 19 хромосомы, удвоение Ph хромосомы и другие; характерны комплексные хромосомные нарушения. Гистологическое исследование костного мозга у больных хроническим миелолейкозом проводится с целью оценки степени выраженности фиброзной ткани и возможного определения скоплений бластных клеток, что может быть ранним проявлением прогрессирующей фазы заболевания и бластного криза. Дополнительное значение данный метод исследования имеет для проведения дифференциального диагноза между ХМЛ и другими миелопролиферативными заболеваниями, а также с лейкемоидными реакциями, обусловленными метастатическим поражением костного мозга. При исследовании биохимических показателей крови у больных ХМЛ выявляется увеличение уровня мочевой кислоты и, как правило, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), причем величина этих показателей зависит от выраженности лейкоцитоза. Типичные лабораторные признаки, встречающиеся в хронической фазе хронического миелолейкоза представлены в таблице 2. Таблица 2 Лабораторные показатели у больных ХМЛ в хронической фазе заболевания Лабораторные показатели

Частота встречаемости

Лейкоциты >100х109/л

52-72%

12 Гемоглобин <120 г/л

45-62%

Тромбоциты > 700х109/л

15-34%

Появление бластов в периферической крови

52%

Бласты в костном мозге > 5%

10%

Базофилы в крови > 7%

14%

Базофилы в костном мозге > 3%

26%

Транслокация t(9;22), BCR-ABL транскрипт

100%

Клинические проявления хронического миелолейкоза вариабельны и обусловлены гиперлейкоцитозом и лейкостазом, наличием внекостномозговых очагов поражения, признаками опухолевой интоксикации, гиперурикемией. Основные клинические признаки, встречающиеся в хронической фазе заболевания представлены в таблице 3. В прогрессирующей стадии заболевания и в фазе бластного криза более часто выявляются повышение температуры тела (> 50%), гепатомегалия (> 70%) и клиническая картина все больше приобретает черты, характерные для больных острым лейкозом. Таблица 3 Клинические проявления ХМЛ в хронической фазе заболевания Клинические признаки Слабость

Частота встречаемости 83%

Потеря веса

61%

Потливость

30%

Повышение температуры

11%

Чувство тяжести в животе, анорексия

38%

Боли в животе

33%

Спленомегалия

48- 95%

Болезненность грудины, боли в костях

78%

Лимфаденопатия

20-64%

Гепатомегалия

2-48%

Геморрагическая пурпура, склонность к экхимозам и 21-35% кровоточивости Кровоизлияния в сетчатку глаз 21%

13 Принципиальное значение для тактики лечения и прогноза больных ХМЛ имеет ранняя диагностика прогрессирующей стадии заболевания. Критерии прогрессирующей стадии ХМЛ, предложенные международным регистром трансплантации костного мозга (IBMTR) в 1984 году, используются до сих пор. Фаза акселерации ХМЛ (прогрессирующая стадия) устанавливается при наличии одного или более следующих критериев: • Увеличение количества лейкоцитов в крови, несмотря на проводимое лечение; • Удвоение количества лейкоцитов в крови менее чем за 5 дней; • Нарастающая спленомегалия; • Бласты крови или костного мозга ≥ 10%, но ≤ 19%; • Бласты+промиелоциты крови или костного мозга ≥ 20%; • Базофилы±эозинофилы в крови ≥ 20%; • Прогрессирующая анемия или тромбоцитопения, несмотря на проводимую терапию; • Персистирующий или прогрессирующий тромбоцитоз на фоне терапии; • Появление дополнительных хромосомных нарушений; • Прогрессирующий миелофиброз (± пролиферация мегакариоцитов, дисплазия гранулоцитов). Схожие критерии предложены в 2002 году ВОЗ: - бласты крови или костного мозга ≥ 10%, но ≤ 19%; - количество базофилов в крови ≥ 20%; - персистирующая тробоцитопения < 100 х 109/л, не связанная с лечением или персистирующий тромбоцитоз > 1000 х 109/л, резистентный к терапии; - увеличение размеров селезенки и увеличение числа лейкоцитов в крови несмотря на проводимую терапию; - цитогенетические доказательства клональной эволюции (появление дополнительных генетических нарушений, отсутствующих во время диагноза в хронической фазе заболевания; - пролиферация мегакариоцитов в виде кластеров, ассоциированная с значимым ретикулиновым или коллагеновым фиброзом и/или появление диспластических изменений в гранулоцитах. Критерии диагностики бластного криза ХМЛ (ВОЗ, 2002) следующие: • ≥ 20% бластных клеток в крови или костном мозге; • Экстрамедуллярная бластная пролиферация; • Крупные скопления бластных клеток в костном мозге по данным трепанобиопсии; С помощью цитохимических исследований и/или иммунофенотипирования бластных клеток устанавливается лимфоидный (30%) или миелоидный (70%) вариант бластного криза, что необходимо для проведения целенаправленной химиотерапии. В случае достижения гематологической ремиссии у больных ХМЛ на фоне бластного криза или прогрессирующей стадии заболевания говорят о 2-й хронической фазе. Дифференциальный диагноз ХМЛ проводят с другими хроническими миелопролиферативными заболеваниями, хроническими миелопролиферативными заболеваниями с миелодисплазией, лейкемоидными реакциями, острым лейкозом, миелодиспластическим синдромом, системными заболеваниями соединительной ткани, инфекциями. При постановке диагноза и в процессе лечения больных ХМЛ необходимо учитывать прогностические факторы, определяющие длительность жизни и прогноз пациентов.

14 Прогностически неблагоприятными факторами считаются: • Возраст ≥ 60 лет; • Увеличенные размеры селезенки ( ≥ 10 см ниже реберной дуги); • Бласты ≥ 3% в костном мозге; • Базофилы ≥ 7% в крови или ≥ 3% в костном мозге; • Тромбоциты ≥ 700 х 109/л; а также факторы, характеризующие прогрессирующую стадию заболевания: • Наличие дополнительных цитогенетических изменений кроме Ph – хромосомы; • Бласты крови ≥ 15%; • Бласты + промиелоциты в крови или в костном мозге ≥ 30%; • Базофилы в крови ≥ 20%; • Тромбоциты <100 х 109/л В зависимости от наличия факторов риска Kantarjan H.M. c cоавт. (1990) предложили выделять 4 группы риска : 1 – 0-1 характеристики плохого прогноза, 2 – 2 характеристики плохого прогноза, 3- ≥ 3 характеристик плохого прогноза, 4 – 1 характеристика прогрессирующей стадии в независимости от характеристик плохого прогноза. Только 10% больных 4-й группы переживают семилетний рубеж, в то время как общая 10-летняя выживаемость в первой группе риска составляет 20%. Существуют и другие похожие системы формирования прогностических групп больных ХМЛ, предусматривающие расчет прогностического индекса Socal J.E (1984) и Европейского прогностического индекса (ЕПИ) (J. Hasford et al.,1998). Европейский прогностический индекс рассчитывается с помощью следующего уравнения регрессии: [(0,6666 х возраст) + (0,042 х размер селезенки) + (0,0584 х бласты%) + (0,0413 х эозинофилы %) + 0,2039 х базофилы %) + (1,0956 х тромбоциты) ] х 1000. (Примечание: если возраст < 50 лет, то коэффициент =0, если ≥ 50 лет – коэффициент = 1; размеры селезенки оценивают в см ниже реберной дуги; если число базофилов в крови < 3%, то коэффициент = 0, если ≥ 3%, то коэффициент = 1; если число тромбоцитов в крови < 1500 х 109/л, то коэффициент =0, если ≥ 1500 х 109/л, то коэффициент = 1;). Если у больного ЕПИ ≤ 780, то больной относится к группе низкого риска, если УПИ >780, но ≤ 1480 – к группе промежуточного риска, если ЕПИ > 1480, то к группе высокого риска. Средняя продолжительность жизни больных ХМЛ в группе низкого риска – 96 месяцев, в группе промежуточного риска – 65 месяцев, в группе высокого риска – 45 месяцев. Терапевтический алгоритм лечения больных хроническим миелолейкозом в хронической стадии заболевания зависит от возраста и группы риска: Возраст < 30 лет, любой риск • Родственная HLA-совместимая аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК); • При отсутствии донора – Гливек или α -интерферон (Роферон, Реаферон, Интрон А, Пегасис, Пег-Интрон) Возраст 30-55 лет низкий риск • Гливек • α-интерферон (Роферон, Реаферон, Интрон А, Пегасис, Пег-Интрон) (большой цитогенетический ответ за 1 год, полная цитогенетическая ремиссия за 2 года) • Родственная HLA-совместимая аллогенная ТСК • Химиотерапия (гидроксимочевина, миелосан) Возраст 30-55 лет промежуточный и высокий риск • Родственная и неродственная HLA-совместимая аллогенная ТСК

15 • При отсутствии донора – гливек, α -интерферон • Химиотерапия Возраст > 55 лет • Гливек • α -интерферон • Химиотерапия • Родственная и неродственная HLA-совместимая аллогенная ТСК Алгоритм лечения больных ХМЛ составлен в зависимости от эффективности того или иного метода терапии. При невозможности использования первого указанного метода терапии используется вторая линия лечения и так далее. Эффективность применения того или иного метода лечения можно оценивать по достижению гематологической ремиссии, цитогенетической и молекулярно-генетической ремиссии. В настоящее время используются следующие критерии ответа на лечение больных ХМЛ: • Полный гематологический ответ (ранее – полная гематологическая ремиссия) • Частичный гематологический ответ • Полный цитогенетический ответ • Частичный (большой) цитогенетический ответ • Малый цитогенетический ответ • Полная молекулярно-генетическая ремиссия Полный гематологический ответ нормализация показателей периферической крови. Количество лейкоцитов крови < 10 х 109/л, отсутствие незрелых форм гранулоцитов, нормальное количество тромбоцитов, эритроцитов, нормальное содержание уровня гемоглобина. При этом наблюдается исчезновение всех признаков и симптомов заболевания. Частичный гематологический ответ – снижение числа лейкоцитов в крови на 50% и более, но до уровня > 10 х 109/л; отсутствие нормализации лейкоцитарной формулы, уменьшение выраженности анемии, тромбоцитопении или тромбоцитоза, сохранение даже при нормализации показателей периферической крови признаков заболевания (гепатомегалии, спленомегалии и т.д.) Полный цитогенетический ответ – отсутствие Ph+ метафаз при рутинном цитогенетическом исследовании методом бандирования клеток костного мозга. Большой цитогенетический ответ – только в 1-35% клеток костного мозга обнаруживается Ph+ хромосома при цитогенетическом исследовании. Малый цитогенетический ответ – в 36-95% клеток костного мозга обнаруживается Ph+ хромосома при цитогенетическом исследовании Полная молекулярно-генетическая ремиссия – полный гематологический ответ + полный цитогенетический ответ + отсутствие данных за наличие у больного химерного транскрипта BCR-ABL при использовании молекулярногенетических методов исследования (полимеразной цепной реакции (ПЦР), флюоресцентной in situ гибридизации (FISH)) клеток крови и костного мозга. По данным европейской группы по трансплантации стволовых клеток крови и костного мозга (ЕВМТ) основными факторами, определяющими эффективность аллогенной трансплантации стволовых клеток больным хроническим миелолейкозом являются: • фаза заболевания,

16 •

длительность заболевания (ранняя хроническая фаза(первые 3 месяца), до и больше года), • возраст больного (< 20, 20-39, >40 лет), • cтепень совместимости пары донор-реципиент, • степень родства пары донор-реципиент. Общая пятилетняя выживаемость больных хроническим миелолейкозом в возрасте моложе 40 лет после аллогенной трансплантации стволовых клеток, полученных от донора родственника, по данным международного регистра по трансплантации костного мозга в ранней хронической фазе (первые 3 месяца) составляет более 80%, в поздней хронической фазе (более года) – 40%, в прогрессирующей стадии – около 20%, в стадии бластного криза – около 10%. Существенное влияние на эффективность трансплантации в хронической фазе заболевания оказывает возраст пациента. В возрасте моложе 20 лет – эффективность трансплантации HLA-совместимых стволовых клеток, полученных от донора родственника, составляет 85% (по показателю 5-летней общей выживаемости), в возрасте старше 50 лет – около 30%. Благодаря внедрению в практику трансплантации стволовых клеток немиелоаблативных режимов кондиционирования и методов клеточной терапии донорскими лимфоцитами в посттрансплантационный период возрастные ограничения для использования ТСК отодвигаются до 60 и более лет без существенного снижения эффективности лечения. В основе применения ТСК с немиелоаблативными режимами кондиционирования лежит использование реакции трансплантат против лейкоза, которая усиливается введением в посттрансплантационный период донорских лимфоцитов. По сути, данный метод лечения является методом клеточной иммунотерапии лейкоза. К сожалению, только 10-15% больных в России имеют потенциального HLA-совместимого донора родственника. Поэтому для лечения больных хроническим миелолейкозом группы промежуточного или высокого риска последнее время в мире все чаще используется трансплантация стволовых клеток крови или костного мозга от HLA-совместимого неродственного донора. Использование международного донорского регистра позволяет подобрать донора 40-70% больных. Вероятность подбора донора определяется национальностью и регионом проживания больного. Выполнение HLA-совместимой неродственной ТСК позволяет обеспечить 5-летнюю безрецидивную выживаемость в среднем у 40% больных хроническим миелолейкозом в возрасте моложе 45 лет, если трансплантация выполнялась в хронической фазе заболевания. Следует отметить высокую летальность, связанную с выполнением неродственной HLA-совместимой ТСК (13-35%), что обусловлено, прежде всего, большей вероятностью развития тяжелой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Метод лечения больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания α-интерфероном используется более 20 лет. Эффективность терапии оценивается (при отсутствии данных за прогрессию заболевания) не ранее, чем через 6-12 месяцев, а при наличии малого или большого цитогенетического ответа не ранее, чем через 24 месяца. Суточная доза не пролонгированных форм αинтерферона (реаферон, роферон, интрон А) составляет 3-5 млн.ед/м2. Суточная доза пролонгированных форм (Пег-интрон, Пегасис ) 0,75-7,5 мкг/кг раз в неделю. Монотерапия α-интерфероном в течение 6-12 месяцев позволяет получить полный гематологический ответ у 67-80% больных хроническим миелолейкозом, большой цитогенетический ответ – у 35-39% больных, цитогенетическую ремиссию в среднем у 11% больных. После достижения полной цитогенетической ремиссии больные постоянно получают терапию αинтерфероном, так как при отмене препарата неизбежно наступает рецидив

17 заболевания. 10-летняя выживаемость больных ХМЛ с цитогенетической ремиссией на фоне терапии α-интерфероном в группе низкого риска составляет 90%, в группе промежуточного риска – 75%, в группе высокого риска – 50%. При этом 67% больных остаются в полной цитогенетической ремиссии. Комбинация α-интерферона с цитостатическими препаратами увеличивает эффективность лечения. Так комбинация α-интерферона с малыми дозами цитозара (20 мг/м2/сутки в течение 10 дней каждый месяц) сопровождается достижением полного гематологического ответа у 87% больных, большого цитогенетического ответа у 49% больных, полной цитогенетической ремиссии у 18% больных. Препараты α-интерферона могут комбинироваться также с гидроксимочевиной (1,0-3,0 г/сутки) или миелосаном/бусульфаном (4-8 мг/сутки до достижения 50% снижения числа лейкоцитов в крови, после чего суточная доза препарата подбирается индивидуально; при достижении полного гематологического ответа миелосан либо на какой-то период времени отменяют, либо используют в минимальной дозе – 2-8 мг/неделю). Комбинированная терапия позволяет более быстро получить гематологический ответ и добиться исчезновения клинических признаков заболевания. Однако частота достижения большого цитогенетического ответа при добавлении гидроксимочевины или миелосана не меняется. Эффективность терапии α-интерфероном может быть увеличена применением аутологичной трансплантации стволовых клеток (Любимова Л.С. и соавт., 1999). У части больных с отсутствием или малым цитогенетическим ответом выполнение аутологичной трансплантации стволовых клеток приводит к увеличению чувствительности опухолевого клона к αинтерферону, что позволяет достигать полного или большого цитогенетического ответа и существенно улучшить показатель общей выживаемости. Клинические исследования эффективности препарата иматиниб мезилат (Гливек), являющегося ингибитором тирозинкиназ, были начаты в 1998 году в США. Было установлено, что Гливек в дозе 300мг в сутки и выше у 98% больных ХМЛ с рефрактерностью или непереносимостью α- интерферона (α-ИФН) вызывал полный гематологический ответ. Большой и полный цитогенетический ответ были получены у 31% и 13% больных соответственно. Наиболее частыми осложнениями были разной степени лейко-и тромбоцитопения, отеки (в основном периорбитальные), миалгии, артралгии, прибавка веса (за счет задержки жидкости), тошнота, головные боли. Kantarjian H. с соавт. в 2003 году подтвердили эффективность терапии иматиниб мезилатом больных ХМЛ в хронической фазе заболевания, ранее леченных (α-ИФН). 64% из них достигли полный ЦГО, а у 10% по данным ПЦР исследования не был выявлен и Bcr-Abl транскрипт. К 4 годам наблюдения бессобытийная выживаемость составила 85%. Стандартной дозой Гливека для лечения больных в хронической фазе ХМЛ была установлена доза 400мг/сутки. Эффективность терапии Гливеком ранее не леченных больных ХМЛ более высокая. Лечение в течение 18 месяцев в дозе 400 мг/сутки позволяет получить большой или полный цитогенетический ответ у 87% больных ХМЛ. Аналогичные результаты получены и в гематологических отделениях СПбГМУ им. И.П.Павлова. Использование препарата Гливек (Novartis Pharma) в лечении 60 больных ХМЛ позволило у 95% пациентов достигнуть полного гематологического ответа, а у 70% и 40% пациентов - большого и полного цитогенетического ответа к 12 месяцу терапии. Вместе с тем достижение полной молекулярно-генетической ремиссии возможно только у 5-10% больных. У большинства пациентов выявляются BCR-ABL позитивные клетки по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР). Причина нечувствительности этих остаточных опухолевых клеток к Гливеку недостаточно изучена. Хотя

18 большинство больных в хронической фазе заболевания на фоне терапии Гливеком достигают полного гематологического ответа, у части из них отмечается первичная резистентность к препарату. Кроме того, у части больных с хорошим начальным эффектом развивается вторичная резистентность к препарату и на фоне продолжающейся терапии Гливеком заболевание у них прогрессирует и развивается бластный криз. Известны случаи быстрой трансформации ХМЛ в фазу бластного криза у больных с полным цитогенетическим ответом. Механизмы резистентности опухолевых клеток к Гливеку могут быть разделены на BCR-ABL зависимые и BCR-ABL независимые. К первой группе механизмов относятся: точечные мутации в гене BCR-ABL, его амплификация и гиперэкспрессия его белкового продукта. Ко второй группе - гиперэкспрессия гена множественной лекарственной резистентности (MDR) и его продукта- белка P-гликопротеина, гиперэкспрессия LYN киназы, появление дополнительных хромосомных поломок, инактивация Гливека в клетке альфа-кислым гликопротеином. Наиболее значимым механизмом резистентности считаются мутации гена BCR-ABL. Данные мутации выявляются у больных во всех фазах болезни, но чаще обнаруживаются в терминальных стадиях ХМЛ. Точечные мутации, придающие опухолевой клетке резистентность к Гливеку, чаще локализуются в его Ф(фосфатной)-петле (АТФ-связывающая петля), но встречаются и вне Ф-петли. При развитии мутации в АТФ-связывающем регионе частота трансформации в бластный криз выше, а продолжительность жизни больных ХМЛ меньше, чем при выявлении мутации вне данной зоны. В настоящее время активно ведутся работы, направленные на увеличение эффективности терапии препаратом Гливек. С целью воздействия на резистентный к препарату клон клеток может быть использовано сочетание Гливека как с уже известными противоопухолевыми средствами (α-интерферон, цитарабин), так и с экспериментальными препаратами (ингибитор фарнезилтрансферазы, антисенс гена Bcl-2, ингибиторы протеасом, препараты мышьяка и другие). Увеличение дозы Гливека также может повысить его эффект. Так, установлено, что повышение эффективности терапии Гливеком может быть достигнуто применением более высоких доз препарата. В связи с небольшим сроком наблюдения, пока невозможно оценить длительный эффект Гливека. Вероятно, подобно интерферону в группе больных с большим цитогенетическим ответом можно ожидать существенное увеличение продолжительности жизни. К сожалению, эффективность Гливека в терминальных фазах ХМЛ не высока. Применение препарата в дозе 600-800 мг/сутки в фазу бластного криза позволяет достигнуть полного и частичного гематологического ответа соответственно у 15% и 58% больных. Однако продолжительность клинического эффекта Гливека в фазе акселерации и бластного криза не велика и заболевание неуклонно прогрессирует. При невозможности использования для лечения ХМЛ аллогенной ТСК , αинтерферона, Гливека проводится терапия гидроксимочевиной в дозе 1,0 – 3,0 г/сутки под контролем гематологических показателей до достижения полного гематологического ответа. Гидроксимочевина может быть использована также на первом этапе лечения для подготовки больного к трансплантации стволовых клеток с целью уменьшения опухолевой массы. У лиц пожилого возраста допустимо применение миелосана в начальной дозе 2-8 мг/сутки с переходом на поддерживающую дозу 2-8 мг в неделю после достижения полного или частичного гематологического ответа по указанной выше методике. Следует отметить высокий риск развития глубокой гипоплазии

19 кроветворения при применении миелосана, осторожности при его использовании.

что

диктует

необходимость

Лечение больных в прогрессирующей стадии заболевания проводится гидроксимочевиной, если препарат не использовался ранее; малыми дозами цитозин-арабинозида (20 мг/м2/сутки в течение 14-28 дней), если препарат не использовался ранее; Гливеком в дозе 600-800 мг/сутки, если препарат не использовался ранее; с использованием полихимиотерапии (различные комбинации цитозин-арабинозида, идарубицина, этопозида и других препаратов). Терапия бластного криза ХМЛ проводится по принципам лечения острых нелимфобластных или лимфобластных лейкозов в зависимости от лимфоидного или миелоидного фенотипа бластных клеток. Основная цель терапии – достижение 2-й хронической фазы. Её продолжительность обычно не превышает 6-12 месяцев. В связи с этим, в случае достижения 2-й хронической фазы заболевания, больному абсолютно показана аллогенная трансплантация стволовых клеток, так как только этот метод лечения дает больному шанс на спасение. Хронический идиопатический миелофиброз Хронический идиопатический миелофиброз (агногенная миелоидная метаплазия, сублейкемический миелоз) – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся ранним и значительным развитием фиброза костного мозга и появлением экстрамедуллярных очагов гемопоэза. При ХрИМФ имеет место клональная пролиферация мегакариоцитов, моноцитов/макрофагов, гистиоцитов, что сопровождается повышенной секрецией этими клетками тромбоцитарного ростового фактора, фактора роста фибробластов, трасформирующего ростового фактора, сосудистого ростового фактора и некоторых других цитокинов, что приводит к реактивной пролиферации фибробластов и вторичному фиброзу, остеосклерозу, неоангиогенезу, неэффективному эритропоэзу. Хронический идиопатический миелофиброз характеризуется увеличением числа циркулирующих в крови гемопоэтических клеток-предшественниц, гемопоэтических стволовых клеток, эндотелиальных клеток-предшественниц и экстрамедуллярным гемопоэзом, что сопровождается гепато- спленомегалией с миелоидной метаплазией данных органов. Патоморфологические изменения при идиопатическом миелофиброзе условно можно разделить на следующие стадии: 1. Клеточно-пролиферативная 2. Коллагенового миелофиброза 3. Клеточного истощения и гипоплазии 4. Остеомиелосклероза и неоангиогенеза В зависимости от стадии имеются особенности клинических проявлений и гистологических изменений костного мозга. В среднем заболеваемость хроническим идиопатическим миелофиброзом составляет 1-2 случая на 1000000 населения. Медиана возраста больных хроническим идиопатическим миелофиброзом – 65 лет. Алгоритм диагностики ХрИМФ следующий: 1. Клинический анализ крови 2. Миелограмма 3. Цитогенетическое исследование клеток крови или костного мозга 4. Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия)

20 5. Гистохимическое и иммуногистохимическое исследование костного мозга (окраска на ретикулиновые и коллагеновые волокна). Для больных ХрИМФ характерна лейкоэритробластическая картина периферической крови (миелофтиз): умеренный нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, единичными мета- и миелоцитами, редко миелобластами, анемия, наличие нормобластов и эритробластов, каплевидные (teardrop) эритроциты. На начальных стадиях заболевания количество тромбоцитов в крови нормальное или умеренно повышенное (как правило, менее 600х109/л). Выраженный лейкоцитоз (количестьво лейкоцитов > 30х109/л) или лейкопения (количество лейкоцитов <4,0х109/л) считаются прогностически неблагоприятными признаками и встречаются не часто. При анализе миелограммы обращают на себя внимание признаки раздражения мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков гемопоэза и относительное уменьшение эритроидных предшественников. Диспластические изменения в клетках гранулоцитарного и эритроидного ряда отсутствуют. Однако характерно увеличение числа мегакариоцитов, наличие гигантских и измененных мегакариоцитов со складчатыми, неправильной формы, дольчатыми ядрами и признаками нарушения созревания. Общая клеточность костного мозга на начальных стадиях увеличена, на поздних стадиях – снижена. При гистологическом исследовании костного мозга характерно наличие миелофиброза с гиперплазией мегакариоцитов и повышенным отложением ретикулиновых волокон, активным синтезом коллагена I и III типа; утолщением костномозговых трабекул (остеосклерозом) с увеличенным интрамедуллярным гемопоэзом в костномозговых синусах. Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование клеток крови или костного мозга проводится с целью исключения хронического миелолейкоза и выявления возможных хромосомных нарушений, что само по себе является прогностически неблагоприятным признаком. Характерных для ХрИМФ цитогенетических изменений нет, но у 1/3 пациентов могут быть выявлены клональные нарушения: 20q-, 13q-, трисомия +21, комплексные нарушения. Для постановки диагноза ХрИМФ в настоящее время используется несколько диагностических критериев. Критерии Michiels and Thiele используются для диагностики ХрИМФ как на префиброзной стадии, так и на стадии выраженного миелофиброза (таблица 4 ). Эти критерии приняты ВОЗ в качестве рабочих критериев.

Таблица 4 Диагностические критерии хронического идиопатического миелофиброза (Michiels JJ et al., 2002). Клинические критерии А1 Отсутствие данных за наличие хронического миелолейкоза и других хронических миелопролиферативных заболеваний, миелодиспластического синдрома

Патоморфологические критерии В1 Признаки избыточной пролиферации мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков, относительное уменьшение эритроидных предшественников по данным цитологического и гистологического исследования костного мозга. Патологические скопления и увеличение числа

21 атипичных гигантских мегакариоцитов со складчатыми, неправильной формы, дольчатыми ядрами и признаками нарушения созревания. А2 Ранняя клиническая стадия: - нормальный гемоглобин или анемия 1 степени (гемоглобин < 130 г/л, но ≥ 120 г/л); - незначительная или умеренная спленомегалия при пальпации или размеры селезенки > 11 см при ультразвуковом исследовании или компьюторной томографии; - количество тромбоцитов > 400х109/л

МФ. Гистологические стадии ХрИМФ. МФ0. Префиброзная стадия (отсутствие ретикулинового фиброза в гистологических препаратах костного мозга) МФ1. Ранняя стадия миелофиброза (слабопроявляющийся ретикулиновый фиброз) МФ2. Стадия явного миелофиброза (явное увеличение ретикулиновых и/или коллагеновых волокон) МФ3. Стадия распространенного выраженного миелофиброза (распространенный коллагеновый фиброз – остеосклероз с очагами остео- и ангиогенеза )

А3. Промежуточная (переходная) клиническая стадия - Анемия 2 степени (гемоглобин <120 г/л, но ≥ 100 г/л) - Лейкоэритробластическая картина крови и каплевидные эритроциты - Спленомегалия, - Отсутствие прогностически неблагоприятных признаков* А4. Развернутая клиническая стадия - Анемия 3 степени (гемоглобин < 100 г/л) - Наличие одного или более прогностически неблагоприятных признаков * - прогностически неблагоприятные признаки : возраст старше 70 лет, уровень гемоглобина крови < 100 г/л, количество миелобластов в периферической крови > 2%, количество эритробластов и нормобластов в периферической крови > 2%, количество лейкоцитов в крови > 20х109/л, количество тромбоцитов в крови < 300х109/л, наличие симптомов опухолевой интоксикации, выраженная спленомегалия, наличие цитогенетических нарушений. Наличие критериев А1 и В1 является обязательным условием для установления диагноза хронического идиопатического миелофиброза, остальные критерии подтверждают диагноз и позволяют верифицировать клиническую стадию заболевания. Начальная (префиброзная) стадия: А1+А2, В1+ МФ0 Ранняя стадия : А1+А3, В1+МФ1, МФ2 Стадия выраженного миелофиброза : А1+А4, В1+МФ3

22 Использование данных критериев позволяет уже на ранних стадиях, до развития выраженного миелофиброза диагностировать хронический идиопатический миелофиброз. Однако чаще диагноз устанавливается только при наличии значимых гистологических изменений в костном мозге. В связи с этим широкое распространение получили, так называемые итальянские критерии ХрИМФ ( Barosi G et al,1999). Авторы считают возможным постановку диагноза ХрИМФ при наличии следующих необходимых и дополнительных диагностических критериев: I. Необходимые критерии. А. Диффузный фиброз костного мозга В. Отсутствие Филадельфийской хромосомы (t 9;22) и BCR-ABL транскрипта II. Дополнительные критерии. 1. Спленомегалия в независимости от выраженности 2. Анизоцитоз, пойкилоцитоз, каплевидные эритроциты 3.Наличие незрелых миелоидных клеток в периферической крови 4. Наличие эритробластов в крови 5. Кластерное расположение мегакариобластов и измененные мегакариоциты в гистологических препаратах костного мозга 6. Миелоидная метаплазия Диагноз ХрИМФ устанавливается при наличие у больного 2-х основных критериев и 2-х дополнительных критериев в случае наличия у больного спленомегалии или при наличие 2-х основных критериев и 4-х дополнительных критериев в случае отсутствия у больного спленомегалии. Клиническая картина у больных ХрИМФ определяется 3 основными синдромами: симптомами, ассоциированными с экстрамедуллярными очагами гемопоэза (селезенка, печень, трубчатые кости); симптомами, ассоциированными с усиленным клеточным катаболизмом и интоксикацией; симптомами, ассоциированными с недостаточностью костного мозга и изменением количества и функции клеток крови. Для больных ХрИМФ характерно увеличение селезенки (100%), печени (50%). Может встречаться портальная гипертензия (15%), увеличение лимфоузлов (20%), боли в трубчатых костях (20%). Болевой синдром в костях может быть настолько выраженным, что сохраняется даже после применения наркотических анальгетиков. В основе портальной гипертензии может быть пресинусоидальный или постсинусоидальный тромботический блок или синусоидальная обструкция, обусловленная миелоидной метаплазией. Проявлением повышенного катаболизма является снижение массы тела, повышение температуры, гиперурикемия. Увеличение в крови мочевой кислоты может проявляться клиникой подагры, мочекаменной болезнью. Анемия у больных ХрИМФ часто определяет клиническую картину заболевания, особенно на поздних стадиях. В основе анемического синдрома лежит сужение плацдарма кроветворения и недостаточность костного мозга, депонирование и секвестрация эритроцитов в увеличенной селезенке, реже – гемолиз эритроцитов, в основе которого лежит либо аутоиммунный компонент, либо – дефект мембраны эритроцитов, схожий с изменениями, наблюдаемыми у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией. В основе геморрагического синдрома у больных ХрИМФ чаще всего лежит тромбоцитопения, обусловленная уменьшением продукции тромбоцитов, усилением их депонирования и деструкции в увеличенной селезенке, реже – повышенным потреблением в результате ДВС-синдрома и развитием аутоиммунной тромбоцитопении. Геморрагический синдром проявляется как правило на поздних стадиях заболевания.

23 Дифференциальный диагноз при хроническом идиопатическом миелофиброзе проводится с целым рядом заболеваний, сопровождающихся развитием фиброза в костной ткани: • Острыми лейкозами, особенно острым мегакариоцитарным лейкозом и панмиелозом с миелофиброзом;. • Другими хроническими миелопролиферативными заболеваниями; • Миелопролиферативными заболеваниями с миелодисплазией; • Волосатоклеточным лейкозом; • Лимфомами; • Множественной миеломой; • Метастазирующим раком (чаще - рак предстательной железы, молочной железы); • Хроническими инфекциями (туберкулезом); • Заболеваниями соединительной ткани. Течение заболевания обычно медленно прогрессирующее. Выживаемость больных зависит от наличия факторов риска. При отсутствии факторов риска медиана выживаемости составляет 10 лет, при наличии 2-х и более факторов риска – один год. К факторам риска, влияющим на общую выживаемость, относят: • Возраст > 64 лет • Анемию (Hb < 100 г/л) • Наличие симптомов повышенного катаболизма • Лейкоцитоз ( лейкоциты > 30000 в 1 мкл) • Лейкопению ( лейкоциты < 4000 в 1 мкл) • Появление бластов в крови (≥ 1%) • Наличие цитогенетических нарушений (+8, 12р-) Тактика лечения больных ХрИМФ определяется возрастом пациента. В возрасте моложе 45 лет всем больным при отсутствии противопоказаний показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Наиболее эффективна трансплантация стволовых клеток от HLA-совместимого донора родственника. В этом случае 5-летняя безрецидивная выживаемость больных составляет 60%. При использовании стволовых клеток от неродственного донора длительная безрецидивная выживаемость больных составляет 40%. В настоящее время метод трансплантации стволовых клеток является единственным патогенетическим методом лечения, позволяющий вылечить больного. В возрасте старше 45 лет при лечении ХрИМФ необходимо придерживаться выжидательной тактики и тактики сдерживания прогрессии заболевания. Следует учитывать высокую чувствительность больных ХрИМФ к цитостатическим препаратам и быстрое развитие цитопенических состояний. Поэтому показанием к цитостатической терапии является нарастающие лейкоцитоз, тромбоцитоз, спленомегалия. Оптимальным следует считать применение гидроксимочевины в дозе 0,5-1,5 г/сутки. В ряде случаев при недостаточной эффективности гидроксимочевины клинический эффект может быть достигнут терапией бусульфаном (миелосаном) или мелфаланом. Однако эти препараты используются с большой осторожностью и в минимальных дозах, так как могут вызвать глубокую затяжную панцитопению. Кроме того, применение алкилирующих препаратов может способствовать трансформации ХрИМФ в острый лейкоз. При изолированном гипертромбоцитозе показана терапия α-интерфероном в дозе 3-6 млн Ед/cутки 3-7 раз в неделю до нормализации числа тромбоцитов в крови, затем в поддерживающей дозе 3 раза в неделю под контролем показателей крови. При выраженной спленомегалии

24 эффективность терапии α-интерфероном, как правило, не велика. Выполнение спленэктомии в раннем периоде заболевания сопровождается риском гипертромбоцитоза, лейкоцитоза и быстрым нарастанием гепатомегалии, на поздних стадиях заболевания – риском развития панцитопенического состояния и ранней трансформации в острый лейкоз. Поэтому показанием к спленэктомии следует рассматривать только выраженную спленомегалию, ухудшающую качество жизни пациента и нарушающую функции соседних органов брюшной полости. Спленэктомия может быть показана также при развитии гемолитической анемии (сокращении продолжительности циркуляции эритроцитов, меченных 51Cr), тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 100х109/л). Спленэктомия противопоказана пациентам с увеличенным числом тромбоцитов в крови, выраженной гепатомегалии, преимущественном гемопоэзе в селезенке по данным сцинтиграфического исследования. Альтернативой спленэктомии может быть лучевая терапия на область селезенки, хотя, как правило, эффект лучевой терапии не продолжителен. При изолированном анемическом синдроме, обусловленном снижением продукции костным мозгом эритроидных предшественников, могут использоваться андрогены (тестостеронэнантат 600 мг/неделю), эритропоэтин. В качестве экспериментальной терапии ХрИМФ за рубежом используются также препараты ингибирующие ангиогенез ( талидомид+преднизолон), ингибитор фибробластов (пирфенидон), ингибитор TGFβ рецептора фибробластов (сурамин), препарат, подавляющий продукцию тромбоцитов (анагрелид). В России данные препараты пока не зарегистрированы. Истинная полицитемия Истинная полицитемия (ИП) - хроническое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки костного мозга, характеризующееся избыточной пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени, тромбоцитов и лейкоцитов. В клиническом анализе крови у больных истинной полицитемией отмечается увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов, повышение гематокрита (увеличение гематокрита у мужчин > 0,51, у женщин > 0,48; Hb крови у мужчин >180 г/л, у женщин > 160 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (от 12 до 25 х 109/л у двух третей пациентов в момент постановки диагноза), у трети пациентов выявляется базофилия и тромбоцитоз ( от 450 до 800 х109/л), характерным является значительное уменьшение СОЭ. Наряду с повышением концентрации витамина В12 сыворотки (у 35% пациентов) и увеличением витамин В12 связывающей способности сыворотки, может отмечаться дефицит фолиевой кислоты. Диагноз ИП устанавливается только при низком или нормальном значении эритропоэтина сыворотки и нормальном парциальном давлении кислорода по данным КЩС крови. Данные показатели используются для исключения вторичного эритроцитоза. Биопсия костного мозга с последующим гистологическим исследованием позволяет выявить у больных ИП гиперклеточность костного мозга, наличие трехростковой гиперплазии, снижение запасов железа в костном мозге, не выраженные зоны фиброза. Нормальная гистологическая картина костного мозга не исключает ИП, но более характерна для вторичного эритроцитоза. У 30% больных ИП выявляются различные цитогенетические нарушения: 20q-, 8+, 9+, 13q-. Для ИП характерно уменьшение экспрессии рецептора

25 тромбопоэтина (cMpl) на мегакариоцитах, что может быть выявлено с помощью иммуноцитохимического исследования. Использование культуральных методов исследования позволяет выявить характерный для ИП спонтанный рост эритроидных колоний ( BFU-E). Для постановки диагноза используются критерии ИП, предложенные Polycythemia Vera study group (PVSG) (таблица 5 ). Таблица 5 Диагностические критерии ИП PVSG* Большие критерии Увеличение массы циркулирующих эритроцитов У женщин более 32 мл/кг У мужчин более 36 мл/кг Нормальная сатурация по кислороду артериальной крови ( Sa более 92%) Спленомегалия

Малые критерии Количество тромбоцитов более 400 х 109/л Количество лейкоцитов более 12 х 109/л Уровень щелочной фосфатазы лейкоцитов более 100 ед. Уровень витамина В12сыворотки крови более 900 пг/мл или общая витамин В12-связывающая способность сыворотки более 2 200 пг/мл

*Для диагностики ИП требуется все 3 больших критерия или наличие первых 2 больших и любых 2 малых критериев. Для диагностики ИП используются также модифицированные критерии: 1. Критерии категории А А1. Увеличеннная масса циркулирующих эритроцитов, оцененная с использованием меченных 51Cr эритроцитов: более чем на 25% от среднего нормального значения А2. Отсутствие причины для вторичного эритроцитоза А3. Пальпируемая спленомегалия А4. Клональные маркеры ( например, аномальный кариотип) 2. Критерии категории В В1. Тромбоцитоз: количество тромбоцитов более 400 000 х109/л В2. Нейтрофильный лейкоцитоз: количество нейтрофилов более 10 000 х109/л В3. Спленомегалия, доказанная с использованием изотопного или ультразвукового метода исследования В4. Сниженный уровень сывороточного эритропоэтина или характерный рост BFU-E ( если они доступны) Диагноз полицитемии устанавливается при наличии сочетания А1 и А2 и/или А3 или А4 или сочетания А1 и А2 и любые два из категории В. Сложность диагностики ИП заключается прежде всего в необходимости исключения других причин эритроцитозов. Основные причины эритроцитозов представлены в таблице 6.

26

Таблица 6 Классификация эритроцитозов Виды эритроцитозов Первичный эритроцитоз

Вторичный эритроцитоз, вызванный увеличением продукции эндогенного эритропоэтина

Идиопатический эритроцитоз

Врожденный/ приобретенный Врожденный

Этиопатогенетические характеристики Уменьшение рецепторов к эритропоэтину

Приобретенный

Истинная полицитемия (ИП)

Врожденный

Гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду Врожденный дефицит 2,3дифосфатглицерата в эритроцитах Автономная высокая продукция эритропоэтина

Приобретенный Гипоксемия

Хронические обструктивные заболевания легких Артериовенозные шунты в легких Врожденные «синие» пороки сердца с право-левым сбросом крови Проживание в условиях высокогорья ( болезнь Менге) Хроническая альвеолярная гиповентиляция, например значительное ожирение ( синдром Пиквика) Синдром ночного апное Курение табака ( повышенное образование карбоксигемоглобина)

Другие причины сниженного поступления кислорода в ткани: Заболевания почек Поликистоз, опухоли, стеноз почечной артерии, состояние после трансплантации почки, гидронефроз Опухоли Гемангиобластома мозжечка, лейомиома матки, гепатома, карцинома бронха, опухоли надпочечников, рак почки, Заболевания печени миксома предсердий Цирроз, гепатит, применение лекарственных препаратов, андрогенов Персистенция увеличения объема циркулирующих эритроцитов при исключении ХМПЗ или явных

27 Относительный эритроцитоз (псевдополицитемия, ложный эритроцитоз) (ОЭ)

причин вторичного эритроцитоза Нормальный объем циркулирующих эритроцитов и сниженный объем циркулирующей плазмы (терапия диуретиками и обезвоживание, синдром Гайсбека, алкоголизм, гипертензия, ожирение)

Клинические проявления истинной полицитемии определяются, прежде всего, степенью увеличения объема циркулирующих эритроцитов и развитием синдрома гипервязкости. На начальных стадиях заболевание может протекать бессимптомно, и диагноз устанавливается на основании лабораторных показателей. При объективном осмотре отмечается покраснение лица (плеторический синдром), эритроцианотичная окраска кожи кистей рук и лица, видимых слизистых оболочек, особенно мягкого нёба (симптом Купермана), инъецированность сосудов склер, артериальная гипертензия, умеренная спленомегалия (встречается у 75% пациентов), гепатомегалия (встречается у 40% пациентов). Больные испытывают чувство жара, плохо переносят жару. Характерны также симптомы, обусловленные гипервязкостью и тканевой гипоксией: головная боль, нарушения зрения, головокружение, шум в ушах, стенокардия, перемежающаяся хромота, болезненность в кончиках пальцев могут лежать в основе (эритромелалгия). Нарушение микроциркуляции трофических изменений в слизистой желудочно-кишечного тракта с образованием эрозий и язвенных дефектов, что необходимо учитывать при использовании в качестве дезагреганта аспирина. Гиперурикемия имеет место у большей части больных ИП, однако клиника подагры имеет место только у 5-10% больных. У 15-50% пациентов отмечается кожный зуд, усиливающийся после водных процедур. Больные ИП имеют высокий риск тромбообразования. У 20% больных рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы определяют клиническую картину и проявляются нарушениями мозгового кровообращения, транзиторными ишемическими атаками, тромбозом почечной артерии или вены, инфарктом миокарда, тромбоэмболией ветвей легочной артерии, тромбозом глубоких вен нижних конечностей, тромбозом печеночной или портальной вены и т.д.). Риск тромботических осложнений зависит от уровня гематокрита, давности заболевания и в меньшей степени от наличия гипертромбоцитоза. У больных ИП, леченных только кровопусканием, тромбозы встречаются в 15% случаев в первые 2 года заболевания и у 33% в первые 7 лет лечения. Тромботические осложнения могут угрожать жизни и приводить к летальным исходам в 4-25% случаев. У части больных ИП (10-20%) могут быть геморрагические осложнения в виде носовых кровотечений, экхимозов, желудочно-кишечных кровотечений, которые обусловлены нарушением функции тромбоцитов на фоне приема аспирина и коагулопатиями (дефицит или аномалии факторов V, VIII/ф. Виллебранда, XII). Трансформация в острый лейкоз возникает менее чем у 5% пациентов с ИП, которых лечили только кровопусканиями, но риск трансформации увеличивается в несколько раз при терапии цитостатическими препаратами и радиоактивным фосфором. Вместе с тем, цитостатическая терапия может

28 уменьшать скорость нарастания фиброза в костном мозге, который выявляется у 10-30% больных ИП на поздних стадиях заболевания. Условно при ИП можно выделить 3 стадии заболевания: 1 стадия – малосимптомного течения; 2А стадия – эритремическая без миелоидной метаплазии селезенки; 2Б стадия – эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки; 3 стадия – постэритремической миелоидной метаплазии с миелофиброзом и без него. Средняя продолжительность жизни больных ИП без терапии составляет в среднем 18 месяцев, на фоне лечения - 12 лет. Основные задачи, стоящие перед врачом, в процессе лечения больных ИП: улучшение качества жизни больного, то есть купирование клинических проявлений заболевания, профилактика и лечение синдромов гипервязкости и тромбофилии, профилактика трансформации ИП в острый лейкоз. Основными принципами лечения являются: 1. Снижение гематокрита с помощью кровопускания или эритроцитофереза; 2. Максимальное воздержание от применения цитостатических препаратов, отказ/ограничение использования алкилирующих цитостатических лекарственных препаратов у пациентов моложе 60 лет; 3. Применение гидроксимочевины для лечения больных ИП в случае наличия одного из следующих признаков: а) наличие тромбозов в анамнезе или высокий риск тромботических осложнений; б) необходимость выполнения эритроцитоферезов чаще, чем каждые 2 месяца; в) нарастающая спленомегалия с нарушением качества жизни и нарушением функции близлежащих органов; г) неконтролируемые системные симптомы (потеря веса, кожный зуд); д) трудности в выполнении эритроцитоферезов из-за плохого венозного доступа; е) патологические кровотечения на фоне гипертромбоцитоза. Кровопускание (флеботомия) или проведение эритроцитофереза может сохранять жизнь и качество жизни больных ИП многие годы без дополнительного назначения цитостатических препаратов. Целевой уровень гематокрита – 0,42 0,45. Эксфузию 500 мл крови (250 мл у больных с тяжелыми сердечнососудистыми заболеваниями) осуществляют ежедневно или через день до достижения целевого гематокрита. Объем эксфузируемой крови желательно замещать эквивалентным объемом кровезамещающих солевых или коллоидных растворов. Учитывая тот факт, что эксфузия крови может способствовать тромбообразованию, в период выполнения процедур желательно использовать прямые антикоагулянты (например, гепарин 5000 ед п/к), дезагреганты (аспирин 100-500 мг/сутки) или в качестве кровезамещающего раствора применять реополиглюкин. Следует помнить, что с удалением каждых 500 мл крови удаляется около 200 мг железа. Поэтому у больных ИП при частых кровопусканиях могут проявиться симптомы, связанные с дефицитом железа (глоссит, хейлит, дисфагия, астения, сухость кожи и другие), которые быстро проходят на фоне лечения препаратами железа. Обычно эритроцитоферезы проводят раз в 3-6 месяцев. Необходимость в более частых кровопусканиях, требует дополнительного применения цитостатических препаратов. Предпочтение в данном случае следует отдавать гидроксимочевине. Показанием для использования миелосупрессивной терапии являются также признаки нарастающей миелопролиферации: лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение размеров селезенки и печени, а также наличие высокого риска тромбозов (возраст старше 60 лет, наличие тромбоэмболических осложнений в анамнезе).

29 В качестве первой линии миелосупрессивной терапии больным ИП в возрасте моложе 50 лет может быть рекомендован α-интерферон в дозе 3-5 млн. Ед подкожно 3 раза в неделю. Препарат уменьшает проявления миелопролиферативного синдрома (лейкоцитоз, тромбоцитоз, эритроцитоз, спленомегалию), кожный зуд и предотвращает развитие фиброза. Препарат имеет много побочных эффектов, но большим его достоинством является отсутствие лейкозогенного эффекта. Не доказана роль α-интерферона в снижении риска тромбозов. В качестве первой или второй линии терапии больных ИП молодого возраста может использоваться гидроксимочевина в средней дозе 1,0-2,0 г/сутки. Высокую эффективность в лечении ИП продемонстрировали гидроксикарбамид, который используется в дозе 10-30 мг/кг per os ежедневно и пипоброман (Pipobroman) 1мг/кг/сутки. Однако данные препараты в настоящее время не зарегистрированы в России. Алкилирующие агенты (хлорбутин (лейкеран), бусульфан (миелосан), мелфалан (алкеран)) успешно контролируют панмиелоз и уменьшают риск тромботических осложнений, но значительно увеличивают риск развития острого лейкоза и других опухолей. В связи с этим, данные препараты используются только для лечения больных пожилого возраста (cтарше 70 лет). Терапия радиоактивным фосфором (32Р) в дозе от 2 до 5 мКю контролирует миелопролиферацию у 80% пациентов и может стабилизировать заболевание на 2-5 лет. Возможно проведение повторных курсов лечения, но не ранее, чем через 12 месяцев после предыдущего. Лечение радиоактивным фосфором уменьшает проявления миелопролиферативного синдрома, частоту тромботических осложнений, но в несколько раз увеличивает риск развития острого лейкоза, лимфом, рака кожи и желудочнокишечного тракта. Данный вид лечения используется только в терапии больных ИП старше 70 лет. При выраженном гипертромбоцитозе с целью снижения числа тромбоцитов используется препарат анегрелид, который изолированно подавляет продукцию тромбоцитов, но не влияет на эритроцитарный и гранулоцитарный ростки гемопоэза. Препарат в России не зарегистрирован. В качестве одного из компонентов лечения больных ИП используются дезагреганты, антикоагулянты и аллопуринол. У пациентов с эритромелалгией и микроциркуляторными нарушениями эффективно применение низких доз аспирина (50-100 мг/сутки). Использование больших доз аспирина (500-1000 мг/сутки) изолированно или в сочетании с дипиридамолом (Персантин) не снижает риск возникновения тромбозов, но увеличивает риск серьезных кровотечений. Гиперурикемия контролируется назначением аллопуринола в дозе 100-600 мг/сутки per os. Прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярный гепарин) могут использоваться в качестве профилактики тромботических осложнений в процессе эритроцитоферезов и для лечения тромбозов. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ). Эссенциальная тромбоцитемия (первичная, идиопатическая, геморрагическая тромбоцитемия) – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся значительной гиперплазией мегакариоцитарного ростка кроветворения с устойчивым тромбоцитозом в периферической крови, не являющимся реактивным (т.е. вторичным к другим заболеваниям) и не связанным с другими миелопролиферативными заболеваниями. При ЭТ, как правило, имеет место пролиферация всех ростков миелопоэза: гранулоцитарного, эритроидного, тромбоцитарного, однако мегакариоциты являются преобладающими пролиферирующими клетками. На ранних стадиях

30 заболевания иногда бывает сложным провести дифференциальный диагноз между ЭТ и другими миелопролиферативными заболеваниями. Диагноз ЭТ ставится методом исключения других хронических миелопролиферативных заболеваний, миелодиспластического синдрома (5q- синдрома) и вторичных тромбоцитозов. Основные заболевания, при которых может быть реактивное увеличение количества тромбоцитов в крови, представлены в таблице 7. Таблица 7 Основные причины реактивного тромбоцитоза • • • • • • •

Острые состояния Сразу после хирургического вмешательства Кровотечение Гемолиз Инфекции Повреждения тканей (острый панкреатит, инфаркт миокарда, травма, ожоги) Аортокоронарное шунтирование Период восстановления после химиотерапии или иммунной тромбоцитопении

• • • • •

Хронические причины Железодефицитная анемия Состояние после спленэктомии или функциональная аспления Метастатический рак, лимфомы Воспалительный процесс (ревматоидный артрит, васкулиты, аллергические реакции) Почечная недостаточность, нефротический синдром

Диагноз ЭТ устанавливается при наличии следующих критериев: 1. Количество тромбоцитов в крови при неоднократном исследовании более 600 х 109/л). 2. Отсутствуют другие причины тромбоцитоза. 3. При цитологическом и гистологическом исследовании костного мозга выявляется повышенное содержание миелокариоцитов, заметное увеличение количества мегакариоцитов, активно отшнуровывающих тромбоциты, скопления тромбоцитов и мегакариоцитов. В клетках костного мозга отсутствуют признаки миелодисплазии. 4. При цитогенетическом исследовании отсутствует Ph-хромосома (Филадельфийская хромосома) и не выявляется перестройка BCR/ABLгена (что исключает ХМЛ), а также отсутствуют хромосомные нарушения, характерные для миелодиспластического синдрома. 5. Нормальные значения СОЭ. Две трети пациентов в момент постановки диагноза не имеют симптомов заболевания и диагноз устанавливается на основании лабораторных данных. Клиническая картина ЭТ обусловлена: • микроциркуляторными расстройствами (эритромелалгия, головные боли, нарушение зрения, стенокардия) • тромбозами • кровотечениями • вторичным миелофиброзом • вторичными лейкозами

31 Не выраженная спленомегалия может иметь место у 1/3 пациентов. Гепатомегалия отсутствует. Экстрамедуллярный гемопоэз не является характерным признаком при ЭТ. Кожный зуд встречается у 10-15% пациентов. Доминирующими в клинической картине ЭТ являются тромбозы венозных и артериальных сосудов, тромбоэмболические осложнения и геморрагический синдром. Причем частота геморрагического синдрома увеличивается по мере нарастания тромбоцитоза (чаще при уровне тромбоцитов более 2000 х 109/л), что объясняется функциональной неполноценностью кровяных пластинок. Риск тромбозов увеличивается при уровне тромбоцитов более 1500 х 109/л, особенно при наличии таких факторов риска как ожирение, артериальная гипертензия, курение табака, возраст старше 60 лет. Наиболее частой манифестацией заболевания являются тромбозы венозных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии. Часто встречается поражение селезеночной, печеночной, портальной и церебральных вен с соответствующей симптоматикой. В ряде случаев развивается острый инфаркт миокарда. Тромбозы артерий малого, среднего и большого диаметров могут приводить к ишемии или инфарктам различных органов. Цереброваскулярная ишемия может проявляться преходящей или транзиторной головной болью (особенно похожей на мигрень), нарушениями зрения, синкопальными состояниями, спутанностью сознания. Поэтому больные ЭТ довольно длительное время могут наблюдаться у невропатологов, окулистов, кардиологов и других специалистов. Нарушение трофики тканей может приводить к поражению слизистой желудка и кишечника с развитием эрозий и язвенных дефектов. Геморрагический синдром у больных ЭТ, как правило, не выражен и проявляется на коже и слизистых в виде петехиальной или петехиальноэкхимозной сыпи. Встречается у 3-37% больных. Опасные для жизни кровотечения возникают редко и связаны либо с хирургическими вмешательствами, травмами или приемом неоправданно больших доз аспирина. Беременность при ЭТ ассоциируется с высокой частотой спонтанных абортов из-за тромбоза плацентарных сосудов. Показатели выживаемости больных ЭТ превышают 10 лет. Риск трансформации в острый лейкоз имеет место у 0,6 -5% больных, если не используется цитостатическая терапия, но увеличивается до 15-25% на фоне применения цитостатических препаратов. Поэтому максимально длительное воздержание от активного применения цитостатических препаратов имеет принципиальное значение для жизни больного. Главным принципом ведения больных ЭТ является воздержание от активной тактики. Больные в возрасте моложе 60 лет с уровнем тромбоцитов в крови менее 1000х109/л и отсутствием тромбоэмболических осложнений нуждаются только в динамическом наблюдении. Молодые пациенты без симптомов заболевания могут жить без осложнений многие годы и вероятно должны наблюдаться без лечения пока не возникнут осложнения заболевания. При уровне тромбоцитов в крови 1000-1500 х 109/л показано профилактическое назначение малых доз аспирина (100 мг/сутки) или других дезагрегантов. Следует помнить о высоком риске геморрагий у больных с высоким гипертромбоцитозом. Назначение дезагрегантов может быть причиной кровотечений, особенно у лиц с эрозивным поражением слизистой желудка. Причиной назначения миелосупрессивной (циторедуктивной) терапии может быть необходимость в оперативном лечении или беременность у женщин. Показанием к терапии является: 1. появление клиники тромбозов или наличие рецидивирующих тромбоэмболических осложнений в анамнезе;

32 2. появление клинически значимого (опасного для жизни) геморрагического синдрома; 3. возраст старше 60 лет 4. количество тромбоцитов более 1500х109/л; 5. наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ожирение, курение). Миелосупрессивная терапия используется для снижения числа тромбоцитов до уровня ниже 600 х 109/л. Циторедуктивная терапия проводится α-интерфероном в дозе 3-5 млн. Ед/сутки (полный ответ достигается у 50% больных) или анагрелидом (имидазол-хинозолином ) в дозе 0,5-5 мг/сутки (полный ответ 97%). Эти препараты не обладают лейкозогенным эффектом и поэтому должны рассматриваться в качестве первой линии терапии. В случае неэффективности или невозможности применения данных препаратов терапия проводится гидроксимочевиной (полный ответ – 57%) или бусульфаном (миелосаном) (полный ответ -75%). Гидроксикарбамид эффективен более чем у 80% пациентов. Однако его роль в предотвращении рецидивирующих тромботических осложнений полностью не определена. Кроме того, данный препарат не зарегистрирован в России. Тромбоцитаферез как один из методов циторедуктивной терапии может использоваться только в качестве экстренной терапии для быстрого снижения числа циркулирующих в крови тромбоцитов, так как эффект его не продолжителен. Аппаратный тромбоцитаферез может быть показан для подготовки больных к хирургическому вмешательству. Почему так важна выжидательная тактика в ведении больных ЭТ. Вопервых, имеется высокий риск ложной диагностики ЭТ. Среди пациентов с выявленным гипертромбоцитозом (количество тромбоцитов более 600х109/л), которые наблюдаются более 5 лет, только в 3,4% случаев устанавливается диагноз ЭТ. У подавляющего числа больных имели место реактивные и вторичные тромбоцитозы. Эти данные указывают на необходимость длительного динамического наблюдения за больными с повышенным числом тромбоцитов в крови. А фактор времени следует рассматривать как дополнительный компонент диагностики эссенциальной тромбоцитемии. Во-вторых, следует помнить, что достижение полной клинико-гематологической ремиссии (полного ответа) с помощью цитостатической терапии дает временный (в среднем не более 2 лет) эффект. В последующем больные будут нуждаться во все более активном лечении. В-третьих, применение алкилирующих препаратов увеличивает риск раннего развития вторичных острых лейкозов и миелодиспластического синдрома до 36%. И именно это, становится основной причиной смерти больных. Таким образом, прогноз для жизни больного ЭТ во многом определяется выжидательной или сдержанной тактикой в отношении лечения. Хронический нейтрофильный лейкоз Хронический нейтрофильный лейкоз (ХрНЛ) – редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся умеренным увеличением зрелых нейтрофилов в крови и костном мозге без увеличения созревающих форм гранулоцитов. В настоящее время в мире описано только несколько десятков случаев заболевания. Для данной формы хронического миелопролиферативного заболевания характерно отсутствие Филадельфийской хромосомы и большого транскрипта BCR-ABL. Вместе с тем, у ряда пациентов может быть обнаружен микротранскрипт (µ -BCR-ABL). Жалобы у больных ХрНЛ обычно отсутствуют и диагноз устанавливается на основании лабораторных данных при

33 исключении инфекций и вторичных нейтрофилезов (таблица 8). В клиническом анализе крови имеет место увеличение количества лейкоцитов за счет зрелых нейтрофилов. При этом отсутствует левый сдвиг в лейкоцитарной формуле, отсутствует увеличение базофилов и эозинофилов в крови. Клеточность костного мозга увеличена за счет гранулоцитов. Щелочная фосфатаза нейтрофилов обычно увеличена. Характерно увеличение уровня витамина В12 в сыворотке крови. При объективном осмотре может быть выявлена умеренная гепатоспленомегалия. Таблица 8 Основные причины вторичных нейтрофилезов Группы по этиологическому принципу Физиологический нейтрофилез

Состояния и заболевания беременность (третий триместр), эмоциональный стресс, выраженная физическая нагрузка, чрезмерное переохлаждение или тепловое воздействие, гиперкатехоламинемия, судороги, тошнота и рвота

Инфекции

Бактериальные, грибковые, вирусные (первые дни), рикетсиозные, вызванные спирохетами; на фоне выброса эндотоксина. Инфаркт миокарда, травма, хирургическое вмешательство, аноксия, тромбозы и инфаркты, химическое или электрическое повреждение тканей, ожоги, реакции гиперчувствительности на лекарства, подагра, дерматиты, тиреоидиты, васкулиты, заболевания соединительной ткани Диабетический ацидоз, уремия, эклампсия Хлорпропамид, кортикостероиды, сердечные гликозиды, эпинефрин, гепарин, препараты лития, вакцины Острые кровотечения, гемолиз, миелопролиферативные заболевания Хроническая идиопатическая нейтрофилия, циклическая нейтрофилия, семейная нейтрофилия

Воспаление и повреждение тканей

Метаболические нарушения Применение лекарств Гематологические причины Врожденные заболевания

Лечение больным ХрНЛ длительное время не проводится, хотя при выраженном гиперлейкоцитозе и нарастании размеров печени и селезенки с целью циторедукции может быть использована гидроксимочевина. Вместе с тем, все больные ХрНЛ должны быть под постоянным наблюдением гематолога.

34 Хронический эозинофильный лейкоз. Хронический эозинофильный лейкоз (ХрЭЛ) – редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся клональным увеличением количества эозинофилов разной степени зрелости в крови и костном мозге. Чаще встречается в возрасте 20-50 лет, реже – в детском возрасте. Мужчины болеют чаще женщин (соотношение 9:1). При постановке диагноза исключаются вторичные гиперэозинофилии (таблица 9) и проводится дифференциальный диагноз с гиперэозинофильным синдромом (таблица 10). Следует отметить, что не всегда на ранних этапах заболевания удается провести отчетливую грань между ХрЭЛ и гиперэозинофильным синдромом (ГЭС). Не случайно эти два понятия довольно длительное время объединяли: хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром. В проведении дифференциального диагноза помогают цитогенетические и молекулярногенетические методы исследования и динамическое наблюдение за больным. Диагноз хронического эозинофильного лейкоза устанавливается при наличии следующих признаков: 1. Количество зрелых и незрелых эозинофилов в крови > 1.5 x 109/л; 2. Ph хромосома и BCR-ABL транскрипт отсутствуют; 3. Признаки клональной гиперэозинофилии. Хромосомные нарушения с вовлечением локуса 4q12 (PDGFRA – platelet derived growth factor receptor α gene) и KIT тирозин киназ : t(3;4)(p13;q12), t(4;7)(q11;q23), t(4;7)(q11;p13). Наиболее характерно наличие слитного гена FIP1L1- PDGFRA. 4. При отсутствии или наличии хромосомных нарушений увеличение числа бластов в крови или костном мозге. Количество бластов в крови > 2%, количество бластов в костном мозге - 5-19%. 5. Отсутствие или наличие минимальных диспластических изменений в клетках крови и костного мозга. 6. Ассоциированные с увеличением числа эозинофилов в костном мозге тромбоцитопения и анемия. 7. Увеличение размеров селезенки. Таблица 9 Основные причины реактивной (вторичной) гиперэозинофилии Группы заболеваний Аллергические состояния/заболевания

Инфекции

Причины гиперэозинофилии - бронхиальная астма - аллергические риниты - аллергические реакции на лекарственные препараты - эозинофильный гастроэнтерит - паразитарные (аскаридоз, стронгилоидоз, шистоматоз, филяриоз, токсокароз, токсоплазмоз, трихинеллез, эхинококкоз, анкилостомидоз, фасциолез, описторхоз и другие) - бактериальные (Pneumocystis carinii и другие) - туберкулез - грибковые (аспергиллез, кокцидиомикоз, криптококкоз) - вирусные (HIV, HTLV-2, herpes simplex) - рикетсизные

35 - малярия - амебиоз Системные заболевания - гранулематоз Вегенера соединительной ткани - ревматоидный артрит - узелковый периартериит - системная красная волчанка - склеродермия - эозинофильный фасциит - эозинофильный ангиит и гранулематоз (синдром Churg-Strauss) Заболевания легких - бронхоэктатическая болезнь - кистозный фиброз (cystic fibrosis) - эозинофильная гранулема легких - синдром Лефлера Заболевания сердца - тропический эндокардиальный фиброз - эозинофильный эндомиокардиальный фиброз или миокардит Заболевания кожи - атопический дерматит - крапивница - экзема - буллезный пемфигоид - герпетиформный дерматит - эпизодический ангионевротический отек с эозинофилией ( синдром Глейча) Заболевания желудочно- - эозинофильный гастроэнтерит кишечного тракта - региональный энтерит у детей - хронический гепатит - целиакия Заболевания иммунной - синдром Вискотта-Олдрича системы - гипер IgE –синдром - гипер- IgM – синдром - дефицит IgA Гормональные/метаболические - надпочечниковая недостаточность нарушения Опухолевые заболевания - лимфома Ходжкина - неходжкинские лимфомы - острый лимфобластный лейкоз - гистиоцитоз из клеток Лангенгарса - ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (болезнь Кимура) - ангиоиммунобластная лимфаденопатия - солидные опухоли ( рак почки, легких, молочной железы, сосудистые опухоли, рак матки, рак яичника и другие) Другие различные причины - терапия интерлейкином 2 - перитонеальный диализ - применение с пищей L-триптофана - реакция отторжения после трансплантации почки

36 Таблица 10 Дифференциальный диагноз хронического эозинофильного лейкоза и гиперэозинофильного синдрома Признаки Увеличение зрелых и незрелых эозинофилов в крови Количество бластов в костном мозге Клеточность костного мозга повышена Количество бластов в периферической крови Поражение внутренних органов (эндомиокардиальный фиброз, поражение легких, центральной нервной системы) Поражение кожи (сыпь в виде крапивницы, ангионевротический отёк, отёк Квинке) Тромбоэмболические осложнения Увеличение иммуноглобулинов (IgE) Спленомегалия Наличие клональности по данным цитогенетического или молекулярно-генетического исследования Анемия

Тромбоцитопения

Хронический эозинофильный лейкоз < 2 месяцев

Гиперэозинофильный синдром > 6 месяцев

5-19%

<5%

редко

часто

> 2%

< 2%

редко

часто

редко

часто

редко

часто

Нет или моноклоновое всегда всегда

поликлоновое

Часто и ассоциирована с увеличением эозинофилов в костном мозге Часто и ассоциирована с увеличением эозинофилов в костном мозге

не характерна

50% случаев отсутствует

не характерна

Хронический эозинофильный лейкоз, как правило, характеризуется быстрой прогрессией заболевания, нарастающей слабостью, потливостью, лихорадкой, похуданием, увеличением размеров селезенки, реже - вовлечением в процесс органов-мишеней при гиперэозинофильном синдроме (таблица 11). Наряду с описанными выше характерными хромосомными нарушениями при ХрЭЛ может встречаться трисомия 8, t(5;9), i(17q), t(1;5), но должны отсутствовать хромосомные аберрации, встречающиеся при острых миелобластных лейкозах с гиперэозинофилией (inv16(p13;q22), t(16;16)(p13;q22), t(8;21)(q22;q22), моносомия 7, трисомия 1, t(10;11)(p14;q21), t(5;16)(q33;q22), t(16;21)(p11;q22), t(9;12)(q34p13), при В-линейных острых лимфобластных

37 лейкозах с гиперэозинофилией (5q31, 14q32), при миелодиспластическом синдроме с эозинофилией (t(1;7) ), хроническом миеломоноцитарном лейкозе (t(5;12)(q33;p13)), различных гемобластозах и лимфопролиферативных заболеваниях (12p13). Транслокация t(1;5) ассоциирована с высоким риском быстрой трансформации в острый миелобластный лейкоз. Таблица 11 Поражение органов-мишеней при гиперэозинофильном синдроме Поражение систем и органов Кровь/костный мозг

Частота

Формы поражения

100%

Сердечно-сосудистая система

58%

Поражение кожи

56%

Нервная система

54%

Легочная система

49%

Селезенка

43%

Печень

30%

Глаза

23%

- лейкоцитоз с гиперэозинофилией (> 1.5x109/л) - раздражение миелоидного ростка при цитологическом исследовании костного мозга - миелофиброз - кардиомиопатия, - констриктивный перикардит - эндомиокардит - внутрисердечный пристеночный тромб - эндомиокардиальный фиброз - инфаркт миокарда - клапанная дисфункция - ангионевротический отек - крапивница - папулоузловатая сыпь - макулезная сыпь - зуд кожи на воду - эритродермия - язвенное поражение кожи и слизистых - васкулиты - тромбоэмболии сосудов головного мозга - периферическая нейропатия - энцефалопатия - деменция - эпилепсия - эозинофильный менингит - легочные эозинофильные инфильтраты - плеврит - фиброз легких - тромбоэмболия легочной артерии - респираторный дистресс синдром - гиперспленизм - инфаркты селезенки - гепатомегалия - очаговый некроз печени - хронический активный гепатит - синдром Бадда-Киари - склерозирующий холангит - холецистит - холестаз - микротромбы в сосудах глазного дна, инфаркты

38

Желудочнокишечный тракт

23%

Почки

20%

Другие

< 20%

- ретинальный артериит - эписклерит - сухой кератоконьюктивит - асцит - диарея - гастрит - колит - панкреатит - гломерулонефрит - гломерулопатии - нефротический синдром - острая почечная недостаточность с кристалурией Шарко-Лейдена - артриты - синовииты - бурситы - полимиозит - миопатия - некрозы концевых фаланг пальцев - миелофиброз

Лечение ХрЭЛ, особенно при наличии слитного гена FIP1L1-PDGFRA, начинают с небольших по сравнению с ХМЛ доз Гливека - 100 мг/сутки. У 80% больных в течение 7-35 дней удается получить полную гематологическую ремиссию, а затем и молекулярно-генетическую ремиссию. При отсутствии эффекта от малых доз, дозу Гливека увеличивают до 400 мг/сутки, что позволяет достигнуть гематологической ремиссии у 20-25% больных, резистентных к малым дозам. При неэффективности терапии Гливеком может быть использована гидроксимочевина, α-интерферон, глюкокортикоиды. Эффективность терапии хронического эозинофильного лейкоза и качество жизни больных во многом определяются степенью поражения органов-мишеней. Поэтому принципиальное значение имеет раннее применение препарата Гливек, что предотвращает развитие необратимых или жизнеугрожающих изменений в органах-мишенях. Хронические миелопролиферативные заболевания с миелодисплазией Хронический миеломоноцитарный лейкоз. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) - хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся признаками повышенной пролиферативной способности гранулоцитарного и моноцитарного ростков кроветворения, наличием диспластических изменений в 1-3-х ростках гемопоэза. Заболевание чаще встречается у лиц пожилого возраста (средний возраст – 65 лет) и протекает либо остро с нарастанием моноцитоза и быстрой трансформацией в острый лейкоз, либо в виде длительного доброкачественного хронического течения. Мужчины болею чаще женщин (2:1). Диагноз ХММЛ устанавливается при наличии следующих признаков: - количество моноцитов в крови >1.0 х 109/л в течение не менее 3-х месяцев; - количество бластов в периферической крови менее 5%;

39 - повышенная клеточность костного мозга, содержание бластов + промиелоцитов в миелограмме < 20%; отсутствие палочек Ауэра в бластах; наличие диспластических изменений в клетках; - отсутствие Ph хромосомы и BCR-ABL транскрипта; Для больных ХММЛ характерно некоторое увеличение числа лейкоцитов в крови ( >13,0 x 109/л) за счет клеток гранулоцитарного и моноцитарного ряда, наличие анемии, отсутствие увеличения базофилов в крови, увеличение лизоцима в сыворотке и моче, гипокалиемия. Небольшое число пациентов имеет типичную транслокацию t(5;12)(q33;p13) с образованием слитного гена TEL-PDGFBR. У трети пациентов выявляются различные хромосомные нарушения: -7, +8, -5, комплексные нарушения, +21, 12p-, 20q-. У 40% больных имеют место мутации в системе генов Ras. Для установления диагноза ХММЛ необходимо исключение других заболеваний, сопровождающихся моноцитозами. Основные причины моноцитозов представлены в таблице Таблица 12 Основные заболевания и состояния, сопровождающиеся увеличением числа моноцитов в крови Группа заболеваний Инфекции

Состояния Опухоли Гематологические заболевания

Системные заболевания соединительной ткани Гранулематозные заболевания Желудочно-кишечные заболевания Лучевая терапия Длительное применение больших доз глюкокортикостероидов Болезни накопления

Нозологические формы - подострый бактериальный эндокардит; - туберкулез; - сальмонеллезы; - риккетсиозы; - сифилис; - инфекции, вызванные простейшими; - восстановление после тяжелой инфекции - восстановление после агранулоцитоза солидные опухоли с и без метастазов - хронические миелопролиферативные заболевания; - миелодиспластический синдром; - острый нелимфобластный лейкоз (М4, М5); - лимфогрануломатоз; - лимфомы; - злокачественный гистиоцитоз; - гемолитические анемии; - системная красная волчанка - ревматоидный артрит Саркоидоз - язвенный колит; - региональный энтерит

- Болезнь Гоше; - Болезнь Неймана-Пика

Клиническая картина ХММЛ вариабельна. Часть больных длительное время не предъявляет жалоб и диагноз ставится только на основании лабораторных данных. В этом случае заболевание протекает доброкачественно и

40 проявляется со временем анемическим синдромом. Длительное время у больных имеет место умеренный лейкоцитоз в крови (≤ 13,0 x109/л), количество бластов в крови менее 5%, в костном мозге - менее 10%, выраженность диспластических изменений в клетках минимальна. В бластах никогда не находят палочек Ауэра. Данный вариант заболевания относят к первому типу (ХММЛ -1) и считают более доброкачественным. При данном варианте течения ХММЛ специфическая терапия длительное время не проводится и при необходимости осуществляется только гемокомпонентная заместительная терапия. Чаще заболевание проявляется ранним появлением В-симптомов (слабость, ночные поты, похудание, повышение температуры). Заболевание при данном варианте течения быстро прогрессирует. При этом увеличиваются размеры селезенки, печени, лимфоузлов, часто выявляется специфическое поражение кожи, слизистых, серозных оболочек (с накоплением жидкости в перикарде, плевре, брюшной полости, суставных полостях). Количество бластных клеток в крови и/или костном мозге, как правило, составляет 10-19%. Данную форму заболевания относят обычно ко второму типу (ХММЛ-2). В 21 % случаев ХММЛ трансформируется в острый лейкоз. Продолжительность жизни больных ХММЛ с агрессивным течением составляет в среднем 10-12 месяцев. Вариантным ХММЛ ( ХММЛ-1 или ХММЛ-2 с эозинофилией) является заболевание протекающее с увеличенным содержанием эозинофилов в крови (≥1,5 х 109/л). В данном случае проводится дифференциальный диагноз с хроническим эозинофильным лейкозом. Лечение больных ХММЛ с агрессивным типом течения проводится либо в виде монотерапии гидроксимочевиной или этопозидом, либо с использованием различных схем полихимиотерапии, применяемых для лечения острых лейкозов. При наличии HLA-совместимого донора у лиц молодого возраста (< 60 лет) выполняется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз Ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз – клональное хроническое миелопролиферативное заболевание с признаками миелодисплазии, встречающееся в детском возрасте (возраст < 5 лет), в основе которого лежит дисрегуляция системы Ras, приводящая к селективной гиперчувствительности стволовых гемопоэтических клеток к GM-CSF. Заболевание характеризуется увеличением числа моноцитов и гранулоцитов в крови и костном мозге, ранним развитием анемии и тромбоцитопении, увеличением размеров печени и селезенки, нарастанием содержания фетального гемоглобина. При этом более чем у 80% больных отсутствуют хромосомные нарушения, а встречающиеся цитогенетические изменения носят случайный характер и не рассматриваются в качестве специфических. Условием постановки диагноза является отсутствие Ph хромосомы и BCR-ABL транскрипта. При культивировании гемопоэтических клеток выявляется спонтанный рост клеток-предшественниц грануломоноцитопоэза без использования ростовых факторов. Ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз характеризуется злокачественным течением и низкой эффективностью цитостатической терапии. Единственным методом лечения является аллогенная трансплантация стволовых клеток, но и при этом методе терапии у 28-55% больных развивается рецидив заболевания, а 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет только 25-40%.

41 Атипичный хронический миелолейкоз Атипичный хронический миелолейкоз – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся увеличением миелоидных элементов на различных стадиях их развития в крови и костном мозге. В отличие от ХМЛ при данном заболевании отсутствуют Ph хромосома и BCR-ABL транскрипт. Кроме того, при данном заболевании редко встречаются другие хромосомные нарушения. Характерно наличие диспластических изменений в клетках гранулоцитарного ростка. Может иметь место 3-х ростковая миелодисплазия. В этом случае проводится дифференциальный диагноз с миелодиспластическим синдромом. В отличие от ХМЛ при данном заболевании характерно отсутствие увеличения числа базофилов. Заболевание характеризуется крайне агрессивным течением. Длительность жизни больных составляет в среднем 11-18 месяцев. При атипичном хроническом миелолейкозе использование препарата Гливек не эффективно. Единственным эффективным методом лечения является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Однако и данный метод лечения обеспечивает длительную безрецидивную выживаемость только у 30% пациентов.

СОДЕРЖАНИЕ Введение …………………………………………………………………………. 4 Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний ………… 4 Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний с миелодисплазией ………………………………………………………………….4 Молекулярно-биологические основы патогенеза хронических миелопролиферативных заболеваний ………………………………………… 5 Хронический миелолейкоз ……………………………………………………… 9 Хронический идиопатический миелофиброз …………………………………. 18 Истинная полицитемия ………………………………………………………… 23 Эссенциальная тромбоцитемия …………………………………………………28 Хронический нейтрофильный лейкоз …………………………………………. 31 Хронический эозинофильный лейкоз …………………………………………. 33 Хронические миелопролиферативные заболевания с миелодисплазией …… 37 Хронический миеломоноцитарный лейкоз …………………………………… 37 Ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз …………………… 39 Атипичный хронический миелолейкоз ……………………………………… 40