Целиакия у детей

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ УРАЛЬСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

Турчина В.Н., Табак Т.А.

ЦЕЛИАКИЯ У ДЕТЕЙ учебно-методическое пособие

РАССМОТРЕНО На заседании УМК Протокол № ___ от «___»________200_г Председатель УМК ________В.А. Романенко

УТВЕРЖДЕНО на заседании Ученого Совета _______________________ «___»_____________200__г.

ЧЕЛЯБИНСК 2004

Кафедра педиатрии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Методическое пособие подготовлено доцентом кафедры педиатрии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Минздрава РФ Турчиной В.Н., заведующей гастроэнтерологическим отделением МУЗ детской городской клинической больницы 9 Табак Т.А., под редакцией зав. кафедрой педиатрии, д.м.н., профессора Дулькина Л.А.

Рецензент: зав. кафедрой педиатрии с инфекционными болезнями Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования д.м.н., профессором Гобец А.А.

В учебно-методическом пособии представлены последние, наиболее актуальные вопросы этиологии, патогенеза, диагностики целиакии. Подробно освещены клинические формы целиакии, этапы диагностики, вопросы лечения. Методическое пособие предназначено для врачей-интернов, курсантов, педиатров, гастроэнтерологов.

ЦЕЛИАКИЯ – хроническое генетически детерминированное заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью глютена с развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбци. Синонимами термина «целиакия» являются: болезнь Джи-ГертераГейбнерга, кишечный инфантилизм, глютеновая энтеропатия, нетропическая спру, идиопатическая стеаторея. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ: Традиционно целиакия считается в России одним из редких заболеваний с частотой встречаемости 1 случай на 5 – 10 тыс. детей. Данные о частоте целиакии у взрослых в литературе отсутствуют. Точное распространение заболевания в различных странах ещё не установлено. В 50-60-х годах частота целиакии, по данным различных исследователей, варьировала от 1:3000 до 1:6500 населения. Успехи иммунологии изменили представления о распространенности. Целиакия встречается в 10-20 раз чаще, а в группах риска в сотни раз чаще, чем в общей популяции. Среди ближайших родственников больного частота заболевания составляет от 2 до 12%. По данным зарубежных исследователей целиакия встречается в популяции 1: 3000 и даже 1: 1000, а среди групп риска 1:300 и даже 1:100. Недавние скрининговые исследования, использующие в качестве диагностических маркеров определение антител, показали, что частота выявления целиакии в ряде стран, в частности в Швеции и Англии, составляет 0,5 – 1,0% населения. Эти исследования показывают, что истинная распространенность целиакии может быть выявлена только при массовом обследовании детского и взрослого населения. Наиболее редко целиакия встречается в Африке, Китае и Японии, где традиционно в пищу используется рис. В России частота целиакии, возможно, приближается к общеевропейским значениям. Из больных почти 80% составляют женщины. По данным гастроэнтерологической службы г. Челябинска частота целиакии 1: 6000. Ежегодно в городе вновь выявляется 4 – 5 детей, больных целиакией. 3

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ: Установлено, что при целиакии имеется непереносимость глютена – белка клейковины злаков (пшеницы, ржи, ячменя и овса). Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин – один из основных компонентов глютена. Глиадин введенный в питание детей с целиакией в стадии ремиссии в течение 3 – 4 дней после его назначения вызывает повреждение слизистой оболочки тонкой кишки с развитием атрофии, угнетением активности ферментов пристеночного пищеварения и повышением ее проницаемости для крупных молекул. Эти изменения происходят только в слизистой оболочке больных целиакией; на слизистую оболочку здоровых лиц глиадин воздействие не оказывает. Патогенез заболевания до конца не выяснен. Существует 4 основных теории патогенеза целиакии: 1. Генетически детерминированная особенность ферментов щеточной каемки, в частности дипептидаз, неспособных расщепить глиадин с последующим прямым повреждающим действием глиадина или продуктов его неполного расщепления на эпителий (дипептидазная или токсическая теория). Однако в ряде работ показано, что активность некоторых пептидаз тощей кишки при целиакии в фазе ремиссии существенно не отличается от таковой у здоровых людей, что говорит против первопричины этой гипотезы. Противоречивые данные исследований не позволяют сделать окончательное заключение о роли дипептидазной недостаточности в патогенезе целиакии. 2. Сенсибилизация слизистой оболочки к глиадину, когда эпителий становится мишенью аутоиммунного процесса (иммунологическая теория). По этой теории процесс заболевания рассматривается как врожденная склонность к дефектной иммунологической реакции в отношении глиадина, гигантская молекула которого действует как своеобразный антиген. Это подтверждается обнаружением антител к глютену во фракции Jg G сыворотки крови. Их титр возрастает в период обострения заболевания. Тест на определение антител к глиадину чувствителен для выявления асимптомных больных среди родственников детей с целиакией. Атопическая реакция исключается, так как при 4

29

ЛИТЕРАТУРА: 1. Ивашкин В.Т. «Клиника, диагностика и лечение синдрома мальабсорбции» Клиническаяя медицина 2000 г N 8. 2. Кондакова О. Б. «Диагностическое значение уровней антиглиадиновых антител у детей с целиакией и их матерей» Педиатрия 1999 г. N1. 3. Мухина Ю.Г., Бельмер С. В. «Определение антиглиадиновых антител при целиакии у детей» Педиатрия 1995 г. N 5. 4. Макарова И. Б. «Лечебное питание при целиакии и хроническом энтерите у детей» Педиатрия 1993 г. N 2. 5. Панчев Георги «Детская гастроэнтерология» София Медицина и физкультура, 1986 г.; 6. Ревнова О.М. «Клинические аспекты целиакии у детей» Педиатрия 2000 г. N 5. 7. Романенко О. П. «Необходимость организации селективного скрининга на целиакию», Лечащий врач, 2000 N 10. 8. Руководство для врачей под редакцией Мазурина А. В. «Болезни органов пищеварения у детей» М. «Медицина», 1984 г. 9. Руководство по педиатрии под редакцией Р. Е. Бермана и В. К. Вогана М. «Медицина» 1988 г. 10. Стефани Д. В. «Клиническое значение исследования функционального состояния местного и системного клеточного иммунитета при синдроме мальабсорбции у детей» Педиатрия 1993 N 5. 11.«Современные подходы к диетотерапии синдрома мальабсорции» Клиническая медицина 1998 г. N 1.

28

целиакии не выявляются соответствующие Jg Е. Обсуждая иммунологическую теорию патогенеза целиакии, важно определить, первичны ли выявленные иммунные сдвиги или они являются следствием повреждения слизистой оболочки. Однако, все иммунные реакции не являются специфическими для целиакии и могут наблюдаться при других заболеваниях, характеризующихся поражением тонкой кишки, и быть проявлением воспалительного процесса. Скорее всего, выявленные сдвиги отражают лишь механизм повреждений слизистой оболочки и стимуляции иммунного ответа. 3. Врожденные особенности рецепторного аппарата эпителиоцитов, способствующие повреждению эпителия (рецепторная теория). Глиадин связывается с аномальными рецепторами и вызывает повреждение клеток. Рецепторные механизмы, без сомнения, принимают участие в формировании некоторых симптомов целиакии. В частности, с этих позиций можно объяснить немедленное усиление моторики при даче пациенту муки, смешанной с бариевой кашицей, в ходе рентгенологического исследования. 4. Особенности рецепторного аппарата эпителиоцита, обусловленные некоторыми вирусами (вирусная теория). При целиакии имеют место повышенные титры антител к аденовирусам типа 12 в крови, которые снижаются на фоне аглиадиновой диеты по мере улучшения состояния больного. Однако, уровень антител в крови снижается на фоне аглиадиновой диеты без какого-либо специфического лечения. Возможна, наконец, комбинация перечисленных особенностей. Новые гипотезы появились на стыке рецепторной и иммунологической теорий. Как известно, важное значение в развитии целиакии имеют генетические факторы. Предрасположенность к глютеновой болезни передается по наследству; тип передачи, вероятно, аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. В среднем 14% родителей пациентов с целиакией сами страдают целиакией в скрытой форме. Установлена связь между целиакией и некоторыми 5

антигенами HLA системы 2 класса. У пациентов с целиакией, как и при других заболеваниях с аутоиммунным компонентом патогенеза, наиболее часто встречаются гаплотипы системы HLA: DR3, DR7, DQW2. Специфический гетеродимер HLA-DQ найден у 95% больных целиакией. Таким образом, при целиакии существует генетически передающаяся поломка иммунного ответа организма на введение в пищу злаков. При неблагоприятных условиях в силу особенностей иммунного статуса у детей может развиться симптомокомплекс целиакии. Однако не все пациенты с целиакией обладают одним из указанных гаплотипов, это говорит либо о наличии неизвестного пока гаплотипа, либо о гетерогенности целиакии, либо о недостоверности предложенной гипотезы. Несмотря на многочисленные исследования, механизм, при посредстве которого глютен повреждает слизистую оболочку тонкой кишки, ещё не полностью выяснен. Основную схему можно представить следующим образом: В начале заболевания глютен связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов, детерминированными HLA-системой и / или поврежденными вирусами. В ответ на действие глютена в процесс активно вовлекается лимфоидная ткань кишечника – в собственной пластинке слизистой оболочки отмечается увеличение числа лимфоидных и плазматических клеток, вырабатывающих антиглиадиновые антитела (АГА). Образующиеся лимфокины На и антитела повреждают энтероциты ворсинок. повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает атрофией и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками. В результате поражения слизистой оболочки тонкого кишечника (атрофический еюнит) возникает дефицит ферментов, участвующих в расщеплении пищевых ингредиентов. То есть, вследствие воспалительноатрофического процесса в слизистой оболочке наступает универсальное нарушение процессов пристеночного пищеварения и всасывания, что ведет к формированию типичного синдрома мальабсорбции и нарушению всех 6

результаты: в общем анализе крови – эр. 4,0*1012/л, гемоглобин 102 г/л, цв. показатель 0,76, клеточный состав в норме; билирубин – 13,68 ммоль/л, реакция непрямая, тимоловая проба – 6 ед., аланинаминотрансфераза – 0,15 ммоль/л, сахар крови – 3,0 ммоль/л, альфа-амилаза – 16 ед., хлориды пота 3-х кратно: 25,0 –27,7-50,0 мэкв/л.; в копрограмме значительное количество нейтрального жира; на ЭКГ – гипоксические изменения в миокарде диффузного характера. Девочке была назначена аглиадиновая, безлактозная диета. Через 2 недели улучшился стул, прибыла в весе на 500 гр., повысился эмоциональный тонус, стала активнее, общительнее, увеличился словарный запас. Учитывая начало заболевания в раннем возрасте с частого кашицеобразного стула, полифекалии, снижение массы тела, увеличение живота, развитие вторичных метаболических нарушений (гиповитаминозы, анемия, нарушения электролитного, белкового обменов), а также, учитывая положительную клиническую динамику на фоне аглиадиновой диеты, был вынесен диагноз: Целиакия, типичная, средней степени тяжести. Лактазная мальабсорбция. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести. Рахит средней степени тяжести, период разгара, рецидивирующее течение. Из медикаментозного лечения получала: полисорб, ликреазу, энтерол, лактобактерин, дебридат, препараты железа внутрь. Через месяц от начала диеты стул и копрограмма нормализовались, явления анемии исчезли, вес девочки увеличился до 10, 9 кг. Выписана домой с рекомендациями по диете. При повторной госпитализации по поводу ОРВИ в сентябре 2000 г. вес девочки составлял 12 кг, аппетит хороший, стул оформленный 1 раз в день без патологических примесей, в копрограмме нейтральный жир отсутствует. Находится на аглиадиновой диете.

27

Приводим пример истории болезни: Аня Ч., возраст 2 года 3 мес. Переведена из реанимационного отделения в детскую больницу № 9 (гастроэнтерологическое отделение) 28 июля 2000 года с диагнозом муковисцидоз?, с жалобами на похудание, стойкий метеоризм, частый разжиженный стул, боли в ногах. Из анамнеза выяснилось, что девочка родилась доношенной с массой 4000 г., ростом 54 см., на естественном вскармливании до 4-х месяцев, прикормы по возрасту. С 7 месячного возраста, постепенно стали отмечаться метеоризм, периодически жидкий стул, отставание в месячной прибавке веса. С 9 месяцев частые ОРВИ, аллергические сыпи на ряд медикаментов, на прививки АКДС – общие и местные реакции. Длительно и безуспешно получала лечение по поводу дисбактериоза кишечника. Несмотря на проводимое лечение и сохранный хороший аппетит, состояние девочки ухудшалось, появилась слабость, вялость, отмечалась задержка психомоторого развития, падение массы тела. В начале июля 2000 г. после очередного курса лечения дисбактериоза (бактериофаг, энтерол) наступило значительное ухудшение: стала резко вялой, появились отеки. По тяжести состояния 15 июля 2000 г. госпитализирована в реанимационное отделение, где выявлена нормохромная анемия, гипопротеинемия, снижение калия, кальция, холестерина. При поступлении в гастроэнтерологическое отделение состояние тяжелое: вялая, капризная, эмоциональный тонус снижен. Рост 86 см., вес 9700 г. (дефицит массы 20%). Кожные покровы бледные, сухие, «тени» под глазами, симптом «грязных» локтей и коленей, фолликулит. Подкожно-жировой слой развит слабо, эластичность тканей снижена. Рахитическая деформация грудной клетки, податливость при пальпации ребер. Периферические лимфоузлы без патологии. Со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания отклонений не выявлено. Живот умеренно вздут, увеличен в объеме, пальпируются вздувшиеся петли кишечника. Печень на 1 см. ниже края реберной дуги, край острый, безболезненный, селезенка не пальпируется. Стул до 5-6 раз в день кашицеобразный, с кусочками непереваренной пищи. Проведенное дополнительное обследование дало следующие 26

видов обмена веществ - белкового, жирового, углеводного, энергетического, витаминного, формирование микроэлементозов. Накопление продуктов неполного распада ведет к изменению pH химуса в кислую сторону, что вызывает нарушение транспорта воды, электролитов и белка, усиленное их выведение из сосудистого русла (по типу экссудативной энтеропатии). Внутрикишечный рост микробной флоры на фоне накопления продуктов пищевого распада (белка, углеводов) и их застоя вызывает ещё большее увеличение секреции воды и электролитов. Недостаточное всасывание жирных кислот пищи и желчных кислот также ведет к усилению кишечной секреции, причём жирные кислоты вызывают диарею непосредственно, усиливая перистальтику кишечника. Эти механизмы и формируют полифекалию. Нарушение всасывания и потеря белка, электролитов, минеральных веществ, витаминов способствуют развитию дистрофии, анемии, рахитоподобных состояний, полигиповитаминозов. Так при целиакии имеется нарушение всех видов обмена веществ: белкового, о чём свидетельствует выраженная гипоальбуминемия, дисбаланс свободных аминокислот за счёт снижения незаменимых аминокислот, вторичный синдром экссудативной энтеропатии; - липидного обмена: повышена экскреция жира с калом, снижение в сыворотке общих липидов, холестерина, дисбаланс жирных кислот; - углеводного обмена: снижение сахара, вторичная лактазная недостаточность; - минерального обмена: снижение Fe, Ca, P, Zn в крови; В остром периоде: дисбактериоз кишечника, обусловленный дефицитом бифидобактерий и наличием условно-патогенной флоры: протея, дрожжеподобных грибов рода Candida, стафилококков и др.; Повреждение слизистой оболочки 12-перстной кишки, являющейся эндокринным органом, вызывает торможение соматомедийной системы с дальнейшим подавлением секреции гастрина, глюкагона, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, панкреатического пептида, 7

секретина, а также подавление экзокринной секреции желудочно-кишечного тракта. В частности, при секретиновой недостаточности повышается давление в 12-перстной кишке и панкреатических протоках и угнетается секреция панкреатического сока, что является риском развития панкреатита. Повышение секреции соматостатина, как результат торможения соматомедийной системы, способствует развитию недостаточности поджелудочной железы. Изменение соотношения концентрации гастрина и соматостатина приводит к нарушению расщепления пищевых ингредиентов, снижению всасывания триглицеридов, аминокислот, электролитов, в результате формируются патологические трофические механизмы задержки роста. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ

АНАТОМИЯ:

Морфологическим субстратом целиакии является атрофический еюнит: в остром периоде выявляются атрофические изменения слизистой оболочки в виде сглаженности и полного исчезновения ворсин. При тотальной атрофии слизистая оболочка плоская, иногда её поверхность усеяна кратерами (отверстия крипт), редко она выглядит изборожденной (субтотальная атрофия). Микроскопически ворсины выглядят небольшими, низкими, широкими, деформированными или же вообще отсутствуют; крипты глубокие и закрученные. Наблюдается увеличенная митотическая активность на дне крипт, быстрое созревание ворсинок и снижение жизнеспособности эпителиальных клеток, которые выглядят плоскими и неправильными. Наличие глубоких крипт (увеличение глубины крипт более чем в 3 раза) и повышенная митотическая активность, свидетельствующие о гиперплазии генеративного отдела, являются основанием для установления гиперрегенеративной атрофии. Снижено число бокаловидных клеток, они локализуются преимущественно в области крипт, в то время как в норме эти клетки равномерно распределяются по всей 8

- Дигоксин таблетки - Фенистил драже - Фенобарбитал таблетки - Флагил таблетки - Фуросемид таблетки - Галопиридол таблетки - Имован таблетки - Парацетамол детский 60 мг - Метронидазол таблетки - Оксазепам таблетки - Пропранолол таблетки - Пиридоксин хлорид 50, 10 мг таблетки - Спиронолактон таблетки - Теофиллин таблетки - Тразикор таблетки - Триамтерен таблетки - Валериана драже - Витамин Е таблетки ПРОГНОЗ: Применение беэглютеновой диеты при этом заболевании свело летальность к нулю. При строгом соблюдении диеты больные дети развиваются правильно в физическом и нервно-психическом отношении. В репродуктивном возрасте успешно протекают беременность и роды. Безглютеновая диета уменьшает риск развития злокачественных опухолей в зрелом возрасте. Больных детей ставят на диспансерный учёт, следят за строгим соблюдением безглютеновой диеты, физическим и нервно-психическим развитием, пубертатным периодом и связанными с ним изменениями

25

Усиление всасывательной способности и компенсация недостаточности поджелудочной железы: ферменты (панкреатин в порошке, панзинорм, креон, ликреаза) под контролем копрограммы. Коррекция недостатка витаминов и микроэлементов: - препараты цинка: цинктерал по 1 - 2 табл. 2 раза в день во время еды при снижении уровня цинка в сыворотке крови <10 мкм/л - лечебная доза в течение 14 дней; 0,5% водный раствор сульфата цинка по 1 д. л. 1 раз в день - профилактическая доза), - витамины группы В, А, Д, К, Д. - при остеопорозе – препараты, влияющие на ремоделирование костной ткани (2% раствор ксидифона – 5 мг/кг/сут в сочетании с оксидевитом – 0,0005 –0,001 мг/сут). При рефрактерном течении целиакии назначают глюкокортикостероиды (преднизолон из расчета 1-1,5 мг/кг/сут). Хороший терапевтический результат дает применение препаратов, обладающих влиянием на белково-синтетический обмен, имеющих протекторный и антиоксидантный эффект (димефосфон, ксидифон, карнитин, каротин, глицин, метилурацил).

поверхности эпителиального пласта. Характерна межэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация. Собственная пластинка слизистой утолщена, инфильтрирована мононуклеарными клетками (гистиоциты, плазмоциты). При исключении глиадина из диеты происходит репарация слизистой оболочки тощей кишки в среднем через 2 месяца, одновременно исчезают и симптомы целиакии. Имеются сведения о достаточно быстром повреждении слизистой оболочки тонкой кишки при введении в питание злаковых продуктов: через 2,5 ч снижается высота ворсинок, увеличивается число межэпителиальных лимфоцитов, нарушается структура микроворсинок, однако появление первичных клинических симптомов заболевания происходит через 3-8 недель от момента поступления с пищей глиадинсодержащих ингредиентов. В фазе ремиссии (при соблюдении безглютеновой диеты) слизистая оболочка кишки у детей восстанавливается в продолжение 1-2 лет, в то время как у взрослых восстановление отмечается только отчасти. Выраженность клинических симптомов, степень морфологических изменений слизистой оболочки кишечника находятся в прямой зависимости от количества глиадина в пище.

Лекарственные препараты содержащие муку: - Таблетки «Аэровит», покрытые оболочкой; - Таблетки глютаминовой кислоты, покрытые оболочкой 0,25; - Таблетки «Декамевит», покрытые оболочкой; - Таблетки ибупрофена, покрытые оболочкой 0,2; - Таблетки «Квадевит», покрытые оболочкой; - Таблетки лития карбоната, покрытые оболочкой 0,3; - Таблетки метионина, покрытые оболочкой 0,25; - Таблетки пентоксила, покрытые оболочкой 0,2; - Таблетки динезина, покрытые оболочкой 0,1; - Бисакодил 5 мг таблетки - Котримоксазол 120, (480, 960мг) таблетки - Кодеин таблетки - Дексаметазон таблетки - Диклофенак натрий таблетки

Классификация. Общепринятой классификации нет. Формы: типичная, атипичная «малосимптомная», скрытая «латентная». Периоды: активный, ремиссия.

24

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Целиакия может проявиться в любом возрасте. У детей она протекает с формированием синдрома нарушенного кишечного всасывания. Клиническая симптоматика заболевания зависит от возраста пациента. Диапазон клинических проявлений глютеновой болезни колеблется от генерализованной тяжелой мальабсорбции до нормального или почти нормального состояния здоровья. Симптомы могут появиться в любом возрасте, но чаще в 9-18 месяцев. 9

Типичная (классическая) форма болезни наблюдается по данным разных авторов у 50% больных преимущественно раннего возраста (8-24 месяца жизни). В типичном случае целиакия манифестирует, как правило, на 6-8 месяцах жизни через 4 – 8 -12 недель после включения в рацион продуктов, содержащих глиадин. Особенно часто такими продуктами являются манная и овсяная каши, некоторые смеси детского питания с пшеничной мукой, хлебобулочные изделия. Иногда сроки манифестации могут быть более поздними (через 5 – 6 месяцев и до 2-х лет после введения злаковых) и связанны с действием провоцирующих факторов, способствующих реализации генетических дефектов (кишечные инфекции, ОРВИ, стрессовые ситуации и др.). В этом случае заболевание наступает внезапно, проявляясь острой диареей, после чего нарушения пищеварительной системы не исчезают на фоне обычной диеты. Ранее такую форму заболевания называли вторичной, ошибочно считая, что она носит приобретенный характер. В настоящее время считается, что все случаи целиакии имеют врожденную основу, а сроки манифестации связаны со степенью выраженности основного дефекта, и, следовательно, с компенсаторными возможностями кишечника. Большую роль в сроках манифестации целиакии играет продолжительность грудного вскармливания. У детей, у которых симптомы целиакии проявились на первом году жизни, длительность грудного вскармливания была меньше по сравнению с детьми, вскармливаемыми грудью более длительное время. Начальным проявлением целиакии может быть изменение характера стула (полифекалия, стеаторея), постепенное нарушение эмоционального статуса ребенка, замедление темпов нарастания массы тела, анемия, нарушение обмена веществ, присущее синдрому нарушенного всасывания средней или тяжелой степени тяжести. Диагноз, как правило, устанавливается спустя 2–6 месяцев после появления начальных признаков заболевания.

10

оболочки, то есть блюда протёртого вида и на пару. Ограничиваются овощи, разрешается картофель, морковь, исключаются фрукты, соки. Аглютеновый стол N1: нормальное содержание белка (расчет на фактическую массу), ограничение жиров на 15%, а углеводов на 25%, ограничение сахара, исключить молоко, в связи со сниженной толерантностью к жирам и наличии дисахаридазной недостаточности. По мере повышения толерантности к пищи и улучшения биоценоза кишечника в питание включают кисломолочные лечебные продукты: лактобактерин, биолакт и другие. Длительность 1 неделя. Затем Аглютеновый стол N 2: содержание белков увеличено на 10-15% (с целью восстановления нарушенного белкового обмена и выведение из дистрофии). Творог, кефир, мясо, яйца – дотация белка, жиры и углеводы остаются прежними. Кисломолочные продукты по переносимости лактозы. Молоко исключается на срок не менее 6 месяцев. Детям первого года жизни смеси на основе гидролизата казеина или сывороточного белка (Альфаре, Нутрилон СЦТ, Прегестимил, Нутрамиген, Фрисопеп), безлактозные смеси - АЛ-110, низколактозные - Нутрилон низколактозный, можно соевые смеси, но они хуже переносятся детьми. Длительность от 2 до 6 месяцев (период реконвалесценции). Аглютеновый стол N 3: содержание белка увеличено на 1525% , жиры и углеводы - нормальное содержание. Назначается при клинической ремиссии. Блюда не протертые, молочные продукты, мясные, овощи, соки. Щадящий режим питания смягчается. Наряду с диетой применяют медикаментозное и стимулирующее лечение: Коррекция эндогенной интоксикации: адсорбенты по 7-14 дней повторными курсами с перерывами (полифепан, смекта, альгисорб, полисорб, энтеросгель и другие). Лечение дисбактериоза: препараты, содержащие облигатную флору (бифидо-, лактобактерии) длительно, что обусловлено бедностью бифидогенными факторами аглиадиновой и безмолочной диеты. 23

пряники, мороженое, некоторые йогурты, импортные сыры, сосиски, сардельки, паштеты, фарши, колбасы (из-за возможности добавления муки), консервы, содержащие муку злаков, соусы, кетчуп, уксус (кроме яблочного), майонез, конфеты с начинкой, карамели, некоторые сорта шоколада, растворимый кофе, красители, консерванты. Часть лекарственных препаратов содержат муку в составе своей оболочки. Категорически запрещен прием даже 100 мг глютена (50 г пшеничного хлеба содержит 2 – 3 г глютена). Диета составляется из продуктов, не содержащих глютен: рис, греча, кукуруза (мука и хлопья), молоко, сыр, творог, смеси с рисовой или гречневой мукой, яйца, нежирная говядина, птица, рыба, кролик, картофель, морковь, бобы, фрукты, сахар, мёд, варенье, джем, зефир, растительное и сливочное масло. Кроме исключения продуктов, содержащих глютен, в начале диеты необходимо исключить молоко и сахар (в связи с приобретенной дисахаридазной недостаточностью), овощи, содержащие много целлюлозы, незрелые фрукты, газированные напитки. Дают в основном растительные жиры или смеси, содержащие среднецепочечные триглицериды, так как они сразу всасываются, не подвергаясь гидролизу. Все виды щажения пищи (механическое, химическое). В остром периоде, когда развивается клиника синдрома мальабсорбции, выраженная интоксикация - больные, как правило, находятся в ПИТе, где получают дезинтоксикационную терапию и парентеральное питание с целью максимального щажения желудочно-кишечного тракта, выведение токсических продуктов обмена. Первые 2-3 дня 1/3-1/2 полагающегося объёма пищи дается в виде безлактозной высокогидролизованной смеси (Алфаре, Нутрамиген, Прегестимил и др.). Затем на 4 день вводится каша из риса, гречки на воде без масла и сахара, дважды провёрнутый говяжий фарш, отвар из сушеных яблок. Учитывая вторичную лактазную недостаточность, в остром периоде исключают молоко и молочные продукты. К 10-14 дню переводим на аглютеновый стол N 1, щажение в химическом и механическом плане слизистой 22

Основные клинические проявления целиакии: 1. Снижение аппетита, повышение его или смена периодов полного отсутствия до резкого увеличения. 2. Рвота с различной кратностью - от редкой до ежедневной. Может появляться при насильственном питании. 3. Испражнения объёмисты, кашицеобразные или водянистые, светлые или « разноцветные » со зловонным запахом, плохо отмывающиеся, дефекация нормальная, но может участиться. Подобный стул может отмечаться периодически в течение жизни. 4. Увеличение окружности живота определяемое по индексу Андронеску (процентное отношение окружности живота к росту). Нормальные значения составляют 50 - 52% у детей до 1,5 лет и 41 - 42% старше 2 лет. 5. Отставание массы тела и роста от возрастных показателей. Гипотрофия выражается в основном в изменении массы тела, которая показывает волнообразную кривую и неустойчивость в зависимости от того, была ли у ребенка дефекация или нет. 6. Боли в животе, локализующиеся в околопупочной области. Чаще нарастание болевого синдрома происходит через 3-5 ч после приёма пищи. Характер болей от тупых разлитых до острых. Боли проходят самостоятельно или после дефекации. 7. Проявление фосфорно-кальциевой недостаточности – боли в костях, ночные, при физической нагрузке, переломы при неадекватной травме, поражение зубной эмали, кариес зубов. 8. Изменение поведения: ребенок апатичен, печален, безучастен ко всему окружающему, сильно привязан к своей матери. Настроение ребенка непостоянно, он капризен и ему ни в чём нельзя угодить, ко всему настроен враждебно, в особенности во время еды. Сон неспокойный. Однако интеллектуальное развитие ребенка остается нормальным. 9. Проявление сопутствующей пищевой аллергии атопический дерматит, респираторный аллергоз. 11

Характерен вид больных детей: старческое выражение лица, резко увеличенный живот, тонкие конечности (вид «паука»). Цвет кожных покровов серовато-беловатый, бросается в глаза сухость кожи с гиперкератическими изменениями на локтях, коленях и голенях. Кожа отвислая, в особенности в области бедер, подкожная жировая ткань отсутствует. Тургор кожи понижен. Иногда наблюдаются петехии, экхимозы. Волосы – тонкие, редкие, светлого цвета, ломкие; ногти дистрофичны. Слизистые оболочки красные, язык гладкий. Мышцы слабо развиты и гипотоничны. Ребенок теряет часть статических функций (не может сидеть, выпрямиться и прочие). Большой живот на фоне общего похудания. При пальпации устанавливается истончение и гипотония кишечной стенки, диастаз прямых брюшных перкуссии мышц, иногда гепатоспленомегалия. При устанавливаются зоны тимпанита и притупления (псевдоасцит). Кроме основных проявлений у больных отмечаются общие симптомы витаминно-минеральной и белковой недостаточности: частые ОРВИ, мышечная слабость, парастезии с потерей чувствительности, мышечные судороги вплоть до тетании, обмороки, выпадение волос, дистрофические изменения и ломкость ногтей, повышенная кровоточивость – от мелкоточечных кровоизлияний до тяжелых носовых фолликулярный гиперкератоз, хейлиты, кровотечений, рецидивирующие стоматиты, гипо-протеинемические отеки. Для тяжелых форм нелеченной целиакии характерны анемия, снижение уровней электролитов, витаминов, бикарбонатов, альбумина, холестерина, липидов в крови. Для более легких форм целиакии вышеназванные изменения избирательны. К сожалению, нет ни одного симптома, который бы встречался у 100% больных целиакией, что ведет к множеству диагностических ошибок, поэтому целиакию и называют «Великий мим», который подражает множеству заболеваний. По данным зарубежных исследователей, при длительном течении нераспознанной целиакии, повышается риск возникновения опухолей желудочно-кишечного тракта и другой 12

количество глюкозы и галактозы, стеаторея редко. Отмечается повышение температуры тела, вздутие живота. Характерны гипогликемия, глюкозурия, протениурия. Резкое исчезновение поноса при прекращении молочного питания и назначение фруктозы указывает на наличие этого заболевания. Наличие глюкозы и галактозы в испражнениях в сочетании с незначительной глюкозурией, несмотря на низкий уровень сахара крови. При биопсии: нормальное гистологическое строение слизистой тонкой кишки, нормальная дисахаридазная активность. Экссудативная энтеропатия. Начало заболевания чаще после первого года жизни. Причиной является лимфангиэктазии, что влечёт за собой большие потери плазматических протеинов через желудочно-кишечный тракт. Основной симптом отёки, которые носят псевдонефротический характер. Рвота. Аппетит снижен. Задержка физического развития, дистрофические изменения, мышечная гипотония, остеопороз. Частый, жидкий стул, большое содержание белков, идентичных белкам сыворотки крови, повышено содержание общих жиров, умеренно повышены нейтральные жиры и жирные кислоты. Гипопротеинемия, гипокальциемия. Снижено содержание Jg G, Jg A, Jg M. Кальциурия и аминоацидурия. При биопсии - кишечная лимфангиэктазия. ЛЕЧЕНИЕ: Основой комплексного лечения является строгая безглютеновая диета, которую надо соблюдать в течение всей жизни. Главный принцип диеты: исключение из питания продуктов, содержащих глютен. Таким образом, удается «обойти» метаболический блок в организме. Из питания полностью исключаются крупы, мука, макароны, хлеб и хлебобулочные изделия из ржи, пшеницы, ячменя, овса; смеси, содержащие муку из этих злаков, торты, печенье, 21

развиться синдром эксудативной энтеропатии: анемия, гипопротеинемия с гипоальбуминемией, гипопротромбинемия, D-ксилозный тест положителен. Испражнения имеют щелочную реакцию, стеаторея с преобладанием жирных кислот, иногда белки, активность трипсина снижена. Хлориды пота в пределах нормы. Возможны кожные и респираторные проявления аллергии. Морфологическая картина: слизистая оболочка изъязвлена, легко ранима, наблюдается субтотальная атрофия ворсинок. К 2-летнему возрасту непереносимость молока постепенно исчезает и слизистая нормализуется. Лактазная недостаточность первичная - начало сразу после рождения. Причиной служит непереносимость лактозы. Аппетит не нарушен. Дети плачут непрерывно от голода и колик, упорный понос - водянистый, частый, брызжущий, пенистый, зеленоватого цвета, кислый стул (pH 4,5-5,0). В результате быстро развивается дегидратация и гипотрофия. Понос прекращается после устранения молока и возобновляется при его повторном введении. Испражнения содержат лактозу и много молочной кислоты, редко стеаторея. Нагрузка лактозой позволяет заподозрить это заболевание: у ребенка появляется понос, pH кала кислая, присутствует молочная кислота и лактоза. Плоская гликемическая кривая при нагрузке лактозой. При микроскопии слизистой – гистологическое строение нормальное. Лактозурии нет. Непереносимость сахарозы - начало заболевания совпадает с началом искуственного кормления, так как многие виды искусственного молока подслащены сахарозой. Аппетит хороший. Диарея, не поддающаяся диетическому и антибиотическому лечению: стул профузный, водянистый, реакция кислая. Развивается дегидратация, сопровождается повышением температуры тела. Нагрузка сахарозой – развитие клиники. Улучшение при исключении сахарозы. Непереносимость моносахаров (глюкозы и галактозы). Начало с рождения, когда дают подслащенную воду сахаром или глюкозой. Стул водянистый, реакция кислая, присутствует слизь. С испражнениями выделяется большое 20

локализации и ассоциированных с целиакией аутоиммунных заболеваний – сахарного диабета 1 типа, аутоиммунного тиреоидита, болезни Аддисона, системной красной волчанки, склеродермии, миастении, ревматоидного артрита, алопеции, герпетиформного дерматита, первичного билиарного цирроза печени. Атипичные малосимптомные формы: встречаются у 35% детей, в основном в возрасте 7-9 лет. Преобладают внекишечные манифестации в виде железодефицитной анемии, геморрагического синдрома, эндокринных нарушений, полиартралгий, задержки физического развития, полового и умственного развития, аменореи. Часто отмечаются изолированные проявления метаболических нарушений. Отсутствие аппетита непостоянно, рвота наблюдается редко, клинические симптомы кишечных дисфункций наблюдаются кратковременно и бывают связаны со значительными пищевыми нагрузками. Гипотрофия, являющаяся постоянным симптомом, касается массы тела, но не роста. В начальные сроки болезни устанавливаются как правило диагнозы: кишечная инфекция невыясненной этиологии, дисбактериоз кишечника, сепсис, рахитоподобный синдром. Возможны изолированные проявления в виде хронического запора, рецидивирующего острого поноса без наличия патогенной кишечной флоры, хронической диареи, на которую не оказывает влияние обычное диетическое лечение. Анорексическая форма (когда анорексия является доминирующим симптомом), сопровождается рвотой при насильственном питании и гипотрофией, но поноса не наблюдается. На отсутствие аппетита не оказывают влияние медикаменты. Почти всегда наблюдаются изменения поведения: дети не смеются, не проявляют интереса к окружающему, равнодушны к игрушкам, замкнуты, погружены в собственный мир, могут оставаться неподвижными часами, непрерывно раскачиваясь. 13

Изолированная геморрагическая форма. Характеризуется энтероррагией, остро наступающим кровянистым поносом, подкожными гематомами, вызванными дефицитом витамина К с удлинением протромбинового времени и исчезающими через 24-48 ч после введения витамина К. Изолированная анемическая форма. Физическое развитие ребенка нормально. Пищеварительных расстройств нет. Наблюдается гипохромная железодефицитная анемия. Кроме того, уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови низок, что выражается в наличии мегалоцитарной анемии и мегалобластического костного мозга. В связи с поздней диагностикой и отсутствием адекватной терапии у детей наблюдаются изолированные метаболические формы - декомпенсированные обменные изменения: - гипокальцемия и гипофосфатемия, приводящие к тяжелому остеопорозу, парастезиям, уменьшению плотности костного вещества, спонтанным переломам; - тетанические судороги (последствия гипокальциемии и гипомагнезиемии), эпи-припадки; - развитие отеков, вызванных протеинемией в результате фекальной потери протеинов плазмы; - мышечная гипотония, слабость, сосудистая дистония, обусловленные гипокалиемией, гипонатриемией. Латентная форма встречается у 15% больных. Клинические признаки заболевания отсутствуют. Часто наблюдается у родственников больных целиакией. Болезнь впервые проявляется во взрослом (после 30 лет) или даже в пожилом возрасте. Однако, при тщательном знакомстве с анамнезом выясняется, что в детские годы эти больные обычно отставали в физическом развитии, нередко у них был снижен уровень гемоглобина или наблюдались нерезко выраженные признаки гиповитаминоза (стойкие трещинки в углах рта, глоссит и т.д.). В крови больных определяются специфические антитела для целиакии. Сроки манифестации целиакии связаны со степенью выраженности основного дефекта, возможна также различная чувствительность к глиадину у конкретных больных. 14

3. инструментальный – выявление атрофии слизистой оболочки 12 перстной кишки, визуальные и характерные морфологические изменения диагноз целиакии подтвержден; 4. при невозможности проведения 2 или 3 этапов - пробная безглютеновая диета не менее 3 месяцев, а при снижении масса-ростовых показателей как доминирующих симптомов - не менее года. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА: Важно отдифференцировать целиакию от муковисцидоза, дисахаридазной недостаточности, экссудативной энтеропатии, непереносимости протеинов коровьего молока. При муковисцидозе заболевание проявляется в раннем грудном возрасте: первые месяцы жизни, реже 1,5 - 2 года. Причиной является снижение ферментативной активности поджелудочной железы и желез кишечника. Сопровождается поражением легких, отмечается склонность к пневмониям. Аппетит хороший. Стеаторея с преобладанием в кале нейтральных жиров над мыльными жирными кислотами, испражнения имеют зловонный запах, обильные, панкреатические энзимы отсутствуют. Потовый тест положительный. Снижена активность липазы, трипсина, диастазы. Дуоденальное содержимое повышенной вязкости. Характерен фиброкистоз поджелудочной железы, слизистых желез кишечника и слюнных желез. Непереносимость протеинов коровьего молока – заболевание начинается при переходе на искусственное вскармливание. Аппетит сохранен. Прослеживается наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям. В клинике рвота через 1 час после приёма молока, приступы колик в животе, неустойчивые периодические поносы со слизью и иногда с прожилками крови. Эффективна диета с ограничением нативного белка коровьего молока, рецидивы через 48 ч от момента возобновления молочного питания. В тяжелых случаях может 19

служить его контролем. При соблюдении диеты АГА JgA исчезают через 2 -6 месяцев, АГА JgG могут сохраняться до 1 года. При обследовании матерей, не имевших клинических проявлений целиакии, выявляются титры АГА, превышающие диагностические. Обнаружение высоких уровней АГА у родственников подтверждает наличие наследственной предрасположенности к целиакии. Высокий уровень АГА у обоих родителей или у одного из них говорит о сложном характере наследования. Нарастание АГА является маркером целиакии, но не связано непосредственно с патогенетическими механизмами поражения слизистой оболочки. Диагностическая ценность теста ИФА (определение антител к глютену) при целиакии 70%, а возможность дифференциальной диагностики с другими формами пищевой гиперчувствительности 50%. Титры циркулирующих антител (методом ИФА) против глютена пшеницы, белка коровьего молока (БКМ), овальбумина (ОВА) и белка сои (БС) у больных целиакией повышены. У детей без наличия целиакии таких антител не наблюдается. При безглютеновой диете они исчезают, но при введении в пищевой рацион глютена вновь появляются. Увеличение антител к БКМ является отражением общего ослабления защитного барьера ЖКТ по отношению к БКМ. В связи с этим необходимо ограничение коровьего молока в остром периоде при целиакии. Особенно большое значение для выявления скрытых форм болезни имеет обнаружение JgA АЭМА. Авторы находили этот тест специфичным в 100% случаев по результатам обследования доноров и считают, что наличие JgA АЭМА могло бы заменить биопсию. Основные этапы диагностики целиакии: 1. клинический - сочетание 3 основных симптомов или 2 основных и 2 и более дополнительных -- подозрение на целиакию; 2. лабораторный – увеличение уровня АГА класса А и/ или G – целиакия возможна с большой вероятностью; 18

ДИАГНОСТИКА Несмотря на отсутствие патогномоничных для целиакии признаков, анамнез позволяет заподозрить заболевание, а комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование является следующим этапом диагностики. Основные симптомы – те, которые встречаются у 40% и более пациентов, остальные – дополнительные. Основные критерии: - стул обильный, зловонный, плохо отмывающийся, 2 и более раз в сутки, - увеличение окружности живота, - боли в животе, - рвота, - снижение массы тела и роста, - раздражительность, неспокойный сон, изменения в поведении, - анемия, - атопический дерматит, - дисбактериоз кишечника, - нарушение пищеварения, мыла в серии копрограмм. Дополнительные критерии: - частые ОРВИ (более 3 раз в год), - стойкие запоры, - выпадение прямой кишки, - мышечная слабость, - повторяющиеся мышечные судороги, - повторяющиеся парестезии, - частые кровотечения из носа, ювенильные и другие кровотечени, - нарушение менструальной функции, - фолликулярный гиперкератоз, - нарушение сумеречного зрения, - кожный зуд, - рецидивирующий стоматит, - гипопротеинемические отёки, - наличие у родственников сахарного диабета 1 типа, полиэндокринопатии, заболевания соединительной ткани, 15

опухолей кишечника и других органов ЖКТ, - снижение уровня в крови альбуминов, холестерина, липидов, микроэлементов, витаминов; резкая бледность кожных покровов. Лабораторные данные: ОАК: гипохромная анемия, СОЭ ускорена. ОАМ: следы белка, лейкоциты, аминоацидурия. Биохимия крови: гипопротеинемия с гипоальбуминемией, гипогликемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипонатриемия; общие липиды и холестерин нормальны или несколько снижены, триглицериды и фосфолипиды снижены. Удлиненное время кровотечения и гипопротромбинемия указывают на наличие гиповитаминоза К. Амилаза – норма, липаза и трипсин – повышены. Копрограмма: макроскопическая картина – желто-коричневый или серо-желтый, редко оформленный, с непереваренными остатками пищи; микроскопические изменения характерны для стеатореи (наличие нейтрального жира или жирных кислот и мылов), наличие зёрен крахмала, йодофильной флоры. Оральные тесты на толерантность являются низкочувствительными методами определения расстройства всасывательной функции. Основные пробы с D-ксилозой и глюкозой используют для контроля терапии целиакии безглютеновой диетой. Так при целиакии проба с D-ксилозой положительна, а при соблюдении диеты - отрицательна. УЗИ брюшной полости: отечность поджелудочной железы . Рентгенография пищеварительного тракта: гипотоническая дилатация тощей кишки, грубые и утолщенные складки слизистой, рельеф слизистой замыт, пассаж через тонкий кишечник бариевой взвеси замедлен. Биопсия тонкого кишечника: бледность, снижение высоты и частоты складок, хаотичное расположение складок. Биопсия является диагностическим и терапевтическим тестом (применяют через 6 месяцев безглютеновой диеты – нормализация слизистой). 16

Серологическая диагностика целиакии. Для постановки диагноза целиакии используют тесты определения уровней антиглиадиновых антител (АГА) классов A и G, определение антиэндомизийных (АЭМА) антител (эндомизий – соединительная ткань, расположенная между мышечных волокон) и антиретикулиновых (АРА) антител (ретикулин – белок ретикулярных волокон, по составу близкий к коллагену). Большое внимание в настоящее время уделяется определению антител класса А к тканевой трансглютаминазе (tTG), вследствие их высокой чувствительности и специфичности. Концентрация антител к тканевой трансглютаминазе остается повышенным на протяжении всей жизни пациента. Определение АГА ИФА-методом используется на первом этапе диагностики целиакии - скрининг лиц из группы риска для решения вопроса о необходимости биопсии слизистой оболочки тощей кишки. К группе риска по целиакии относятся: 1. Отстающие в физическом и нервно-психическом развитии, наличие задержки полового созревания, эпилепсии, анемии, геморрагического диатеза, гипокальциемии, остеопороза, остеомаляции, артропатии, аменореи и бесплодия, причину которых выяснить не удалось; 2. Ближайшие родственники больных целиакией; 3. Больные, страдающие заболеваниями, ассоциированными с целиакией: инсулинзависимый диабет, мезангиальная JgAнефропатия, остеопороз, аутоиммунный тиреоидит, дефект зубной эмали. Для большей информативности желательно определение иммуноглобулинов класса G и A. Алгоритм диагностики целиакии на основании исследования анитиглиадиновых антител может быть следующим: АГА JgG ++, АГА JgA ++ - вероятность целиакии высока; АГА JgG ++ , АГА Jg A - - целиакия возможна; АГА JgG + , АГА JgA - - целиакия не может быть исключена; АГА JgG - , АГА JgA - - целиакия полностью исключена. Уровень АГА коррелирует с качеством питания и может 17