Enfermedad Inflamatoria Intestinal III edición
Editores Miquel Ángel Gassull Fernando Gomollón Antoni Obrador Joaquín Hinojosa
Enfermedad Inflamatoria Intestinal III edición
Enfermedad Inflamatoria Intestinal III edición Miquel Ángel Gassull Fernando Gomollón Joaquín Hinojosa Antoni Obrador ✝
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✝ Antoni Obrador Adrover (1951-2006)
© Copyright 2007. GETECCU © Copyright 2007. Arán Ediciones, S.L.
Castelló, 128 - 28006 Madrid e-mail:
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Prólogo Los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) o colitis ulcerosa forman parte esencial de nuestras vidas: en muchas ocasiones de toda nuestra vida. En este año GETECCU alcanzará la mayoría de edad, y en este año, Antoni Obrador, nuestro actual presidente y uno de nuestros fundadores ha muerto. Entre sus muchos proyectos en marcha había dos a los que se dedicaba con especial cariño: los Cursos de Residentes de GETECCU y este libro. En ambos, Toni ha dejado la impronta de su carácter generoso, discreto, progresista y sereno. En ambos, ha dejado la huella de su trabajo incansable, de su esfuerzo, y de su profunda y sincera modestia. Tanto en los Cursos, como en este Libro se produce el milagro de la vida más allá del hecho biológico de la muerte. Más de 300 Médicos Residentes han recibido las enseñanzas de Toni Obrador personalmente, y muchos más podrán recibirlas a través de su contribución a este Libro. En esta tercera edición es, quizás, más necesario que nunca justificar el porqué de un nuevo texto sobre enfermedad inflamatoria intestinal. Aunque nadie duda de la importancia médica, social y económica de estas entidades en los países desarrollados, los libros de texto han recibido severas críticas en los últimos años. Desde una perspectiva de “medicina basada en la evidencia” se ha señalado con frecuencia que la información contenida en los textos es, en muchas ocasiones, antigua cuando no obsoleta. Por otra parte, con un par de toquecitos al “ratón” del ordenador se puede acceder a una enorme cantidad de información: en este mismo instante, al teclear en www.google.com la palabra Crohn, en 0,23 segundos aparece un listado de 9.950.000 enlaces o si hacemos lo mismo en “PUBMED” aparecen 21.766 referencias bibliográficas. Es más, sólo en los últimos 6 meses han aparecido media docena de monografías con ese título: “Enfermedad Inflamatoria Intestinal”. ¿Por qué, por tanto, otro texto más? Más allá de la nostalgia de aquellos que hemos nacido y crecido con los libros, y hemos visto asumir al ordenador un papel cada vez más protagonista en nuestras vidas, creemos que el libro es, probablemente, el mejor invento de la humanidad. Unas generaciones han podido transmitir a todas las demás una gran cantidad de información, técnica, artística y emocional, a través del libro en sus diferentes versiones en piedra, papiro o papel. Allí donde hay barbarie se queman o se prohíben los libros; allí donde hay libertad y desarrollo los libros son promovidos, admirados, conservados y clasificados. Los mecanismos de selección natural han contribuido también a perfeccionar la herramienta. El libro no es meramente un almacén de información: es información ordenada, estructurada e impregnada de ideas. Nuestro libro pretende ser una herramienta de trabajo a la vez que un instrumento de cohesión. Pretende dar información, generar discu-
sión, y promover la colaboración entre todas aquellas personas interesadas en la enfermedad inflamatoria intestinal. Pretende, además, transmitir algunas ideas básicas. Es, por ejemplo, un libro científico: la medicina debe ser cada vez más científica. Es, también, un libro por y para los pacientes, y por ello trata de orientar toda la información hacia y desde el paciente. Es, también, un esfuerzo de grupo, un esfuerzo de GETECCU, de muchas personas de GETECCU, algunos autores con gran experiencia y otros mucho más jóvenes. Es, también, un esfuerzo sin fronteras: la contribución de autores de otros países es extensa, y un reflejo de la implicación de GETECCU en la investigación y la docencia a través de proyectos cooperativos, especialmente con otros grupos científicos y dentro de los grupos transnacionales, tanto europeos como de otros continentes. Es, en suma, un esfuerzo que nos propusimos y que finalmente llega al lector. Un esfuerzo que habrá valido la pena si entre todos hemos conseguido transmitir una parte de la sabiduría de Antoni Obrador, al coordinar al numeroso grupo de autores que ha contribuido a este libro.
Miquel Ángel Gassull Fernando Gomollón Joaquín Hinojosa
Introducción Este libro pretende servir como referencia a todos aquellos que trabajan con pacientes que sufren una enfermedad inflamatoria intestinal. Sin pretender ser exhaustivo, sí que trata de reflejar no sólo los aspectos clásicamente considerados en un libro, sino también proporcionar información sobre las áreas más diversas como las asociaciones de pacientes, el coste económico de la enfermedad, el manejo del estoma o cómo evaluar y realizar un metanálisis. Es un libro extenso, internacional y con muchos autores por lo que la información es a veces redundante. Hemos preferido asumir ese riesgo, porque a cambio disponemos de la riqueza que supone el enfoque de tantas personas con diferentes bagajes cultural y científico. Queremos, además, que el libro sea un esfuerzo compartido. Nos gustaría, por tanto recibir las aportaciones de todos los lectores. Para ello hemos creado una página web (www.librogeteccu.org) y un correo electrónico específico al que enviar las sugerencias (
[email protected]). Esperamos que las contribuciones sean numerosas. Los editores queremos subrayar la dedicación de Arán Ediciones, en especial a Rosa Palacios, y el apoyo constante de Germán Fernández-Cano. Sin ellos, este libro simplemente no habría sido posible.
Miquel Ángel Gassull Fernando Gomollón Joaquín Hinojosa
Índice de autores Luis Abreu García Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Puerta de Hierro. Madrid Montserrat Aceituno Quintanilla Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona Rafael Alós Company Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital de Sagunto. Valencia Eduardo Arranz Sanz Departamento de Pediatría e Inmunología. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid e Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). Valladolid Agustín Balboa Rodríguez Servicio de Aparato Digestivo. Centro Médico Teknon. Barcelona Adolfo Benages Martínez Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínico Universitario. Valencia Fernando Bermejo San José Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Fuenlabrada. Madrid Alfredo Blanco Quirós Departamento de Pediatría e Inmunología. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid e Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). Valladolid Enric Brullet Benedi Servicio de Digestivo. Hospital de Sabadell. Barcelona Maximiliano Bun Servicio de Cirugía General. Hospital Alemán de Buenos Aires. Argentina Eduard Cabré Gelada Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona
Massimo Campieri Servicio de Medicina Interna y Gastroenterología. Hospital S. Orsola. Bolonia, Italia Rafael Campo Fernández de los Ríos Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Sabadell. Barcelona Francisco Casellas Jordá Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Vall d´Hebrón. Barcelona Ismael Correa Lira Unidad de Gastroenterología. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de los Andes. Chile Manuel Díaz-Rubio Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid Eugeni Domènech Morral Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona María Esteve Comas Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona Rayko Evstatiev Departamento de Medicina IV. División de Gastroenterología y Hepatología. Universidad Médica de Viena. Austria Massimo Claudio Fantini Cátedra de Gastroenterología. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Roma “Tor Vergata”. Roma, Italia Fernando Fernández Bañares Servicio de Gastroenterología. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona Daniele Fina Cátedra de Gastroenterología. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Roma “Tor Vergata”. Roma, Italia Claudio Fiocchi Departamento de Patobiología. Instituto de Investigación Lerner. Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Fundación Clínica de Cleveland. Ohio, EE.UU. Juan García Armengol Servicio de Cirugía General y Digestiva. Unidad de Coloproctología. Consorcio Hospital General Universitario. Valencia Santiago García López Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza Esther García Planella Servicio de Patología Digestiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona José Antonio Garrote Adrados Unidad de Investigación. Hospital Clínico Universitario. Valladolid Christoph Gasche Departamento de Medicina IV. División de Gastroenterología y Hepatología. Universidad Médica de Viena. Austria
Miquel Ángel Gassull Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona Karel Geboes Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Hospital Universitario de Leuven. Bélgica Daniel Ginard Vicens Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca Paolo Gionchetti Servicio de Medicina Interna y Gastroenterología. Hospital S. Orsola. Bolonia, Italia Javier P. Gisbert Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Esther Gómez Gil Servicio de Psiquiatría y Psicología Clínica. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona Fernando Gomollón Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza Ferrán González-Huix Lladó Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Doctor Joseph Trueta. Girona Francisco Guarner Aguilar Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Vall d´Hebrón. Barcelona Liesbet Henckaerts Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Gasthuisberg Leuven. Leuven, Bélgica Robert Heuschkel Centro de Gastroenterología Pediátrica. Royal Free University College Medical School. Londres, Reino Unido Joaquín Hinojosa del Val Unidad de Digestivo. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Sagunto. Valencia Raquel Lana Soto Servicio de Urgencias. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid Fina Lladós Albiol ACCU España. Madrid Salvador Lledó Matoses Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Clínico Universitario. Valencia Xavier Llor Farré Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona João Lopes de Freitas Servicio de Gastroenterología. Hospital Garcia de Orta. Almada, Portugal Antonio López San Román Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Josefa López Vivancos Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vallés, Barcelona
Carme Loras Alastruey Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona Josep Mañé Almero Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol (Fundació IGTiP). Badalona, Barcelona Míriam Mañosa Círia Servicio de Aparato Digestivo. Fundació Institut d´Investigació en Ciéncies de la Salut Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona Philippe Marteau Servicio de Enfermedades Digestivas. Hospital HGE Lariboisiere. París, Francia Marc Martí Gallostra Servicio de Cirugía General. Hospital Mútua de Terrasa. Barcelona Joan Martí Ragué Servicio de Coloproctología. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet d´Llobregat, Barcelona Dermot McGovern Departamento de Gastroenterología. Imperial College and Hammersmith Hospital. Londres, Reino Unido Fermín Mearin Manrique Servicio de Aparato Digestivo. Centro Médico Teknon. Barcelona Juan Luis Mendoza Hernández Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid Miguel Mínguez Pérez Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínico Universitario. Valencia Robert Modigliani Doctor jubilado del Departamento de Hepato-Gastroenterología. Hospital Sant Louis. París, Francia Francisco Mora Miguel Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínico Universitario. Valencia Arantxa Muñoz Duyos Servicio de Cirugía General. Hospital Mútua de Terrasa. Barcelona Pilar Nos Mateu Servicio de Medicina Digestiva. Hospital La Fe. Valencia Antoni Obrador † Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca Francesco Pallone Cátedra de Gastroenterología. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Roma “Tor Vergata”. Roma, Italia Julián Panés Díaz Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona Antonia Perelló Juan Servicio de Aparato Digestivo. Centro Médico Teknon. Barcelona
Walter Reinisch Departamento de Medicina IV. Universidad de Viena. Austria Fernando Rizzello Servicio de Medicina Interna y Gastroenterología. Hospital S. Orsola. Bolonia, Italia Mercè Rosinach Ribera Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona Nicolás Rotholtz Servicio de Cirugía General. Hospital Alemán de Buenos Aires. Argentina Maurice G. Russel Servicio de Gastroenterología. Medisch Spectrum Twente. Enschede, Países Bajos Antonio Salas Caudevilla Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona Miquel Sans Cuffí Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic i Provincial/IDIBAPS. Barcelona Rebeca Santaolalla Sala Servicio de Aparato Digestivo. Laboratorio de Investigación. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona Andreas G. Schreyer Departamento de Radiología. Hospital Universitario de Regensburg. Alemania Claudia M. Schulte Servicio de Trasplante de Médula Ósea. Hospital Universitario de Essen. Alemania Beatriz Sicilia Aladrén Unidad de Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz. Teruel Reinhold W. Stockbrugger División de Gastroenterología. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Maastricht. Países Bajos Fernando Tavarela Veloso Servicio de Gastroenterología. Hospital S. João. Porto, Portugal Gert Van Assche Servicio de Gastroenterología. Hospitales Universitarios de Leuven. Bélgica Isabel Vera Mendoza Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid Severine Vermeire Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Gasthuisberg. Leuven, Bélgica Raquel Vicente Lidón Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza Ángela Vidal Hagemeijer Servicio de Psiquiatría y Psicología Clínica. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona Ana Isabel Vieira Servicio de Gastroenterología. Hospital Garcia de Orta. Almada, Portugal
Josep Maria Viver Pi-Sunyer Servicio de Gastroenterología. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona Boris Vucelic Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Center Zagreb. Croacia Frank L. Wolters Departamento de Gastroenterología. Universidad de Maastricht. Países Bajos
Índice Capítulos SECCIÓN I. CONCEPTOS BÁSICOS Capítulo 1.
Definiciones y manifestaciones clínicas generales J.L. Mendoza Hernández, R. Lana Soto, M. Díaz-Rubio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales. Factores ambientales internos y externos en su patogenia B. Sicilia Aladrén, M.A. Gassull, F. Gomollón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29
Epidemiología descriptiva en la enfermedad inflamatoria intestinal: el ejemplo de 10 años de seguimiento de 316 pacientes con enfermedad de Crohn del grupo EC-IBD F. Wolters, M. Russel, R.W. Stockbrugger; en representación del EC-IBD Study Group . . . . . . . . .
51
Genética de la enfermedad inflamatoria intestinal L. Henckaerts, S. Vermeire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
59
Bacterias intestinales F. Guarner Aguilar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
75
Inmunología de las enfermedades inflamatorias intestinales M.C. Fantini, D. Fina, F. Pallone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
81
Modelos experimentales in vivo de enfermedad inflamatoria intestinal J. Mañé Almero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
103
Una visión integrada de la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal C. Fiocchi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
117
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal K. Geboes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
129
Capítulo 10. Marcadores biológicos y pronósticos J.P. Gisbert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
147
Capítulo 2.
Capítulo 3.
Capítulo 4.
Capítulo 5.
Capítulo 6.
Capítulo 7.
Capítulo 8.
Capítulo 9.
Capítulo 11. Endoscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal R. Campo Fernández de los Ríos, E. Brullet Benedi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
163
Capítulo 12. Técnicas de imagen: radiología convencional J. Lopes de Freitas, A.I. Vieira . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
175
Capítulo 13. Nuevas técnicas de imagen en la enfermedad inflamatoria intestinal: ecografía, tomografía computerizada y resonancia nuclear magnética A.G. Schreyer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
185
Capítulo 14. Índices de actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal P. Nos Mateu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
199
Capítulo 15. Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal J. Hinojosa del Val . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
209
Capítulo 16. Farmacogenética de la enfermedad inflamatoria intestinal D. McGovern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
235
Capítulo 17. Refractariedad al tratamiento M. Esteve Comas, R. Santaolalla Sala . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
241
SECCIÓN II. COLITIS ULCEROSA Capítulo 18. Criterios diagnósticos y clínica de la colitis ulcerosa M. Sans Cuffí, I. Correa Lira . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
253
Capítulo 19. Tratamiento general del brote de colitis ulcerosa F. Gomollón, S. García López . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
265
Capítulo 20. Colitis distal I. Vera Mendoza, L. Abreu García . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
281
Capítulo 21. Megacolon tóxico y colitis fulminante M. Mínguez Pérez, A. Benages Martínez, F. Mora Miguel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
289
Capítulo 22. Tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa S. Lledó Matoses, J. García Armengol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
299
Capítulo 23. Reservoritis P. Gionchetti, F. Rizzello, M. Campieri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
311
Capítulo 24. Tratamiento de mantenimiento de la colitis ulcerosa A. López San Román, F. Bermejo San José . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
319
SECCIÓN III. ENFERMEDAD DE CROHN Capítulo 25. Clínica y criterios diagnósticos de la enfermedad de Crohn E. Domènech Morral, M. Mañosa Círia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
333
Capítulo 26. Tratamiento general del brote de enfermedad de Crohn M. Esteve Comas, M. Rosinach Ribera, C. Loras Alastruey . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
345
Capítulo 27. Tratamiento de la enfermedad de Crohn en relación al fenotipo M. Aceituno Quintanilla, J. Panés Díaz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
357
Capítulo 28. Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn: cuándo operar y cómo N. Rotholtz, M. Bun . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
365
Capítulo 29. Prevención de la recaída y la recurrencia en la enfermedad de Crohn W. Reinisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
377
Capítulo 30. Enfermedad perianal: tratamiento médico-quirúrgico R. Alós Company, J. Hinojosa del Val . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
385
SECCIÓN IV. OTRAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Capítulo 31. Colitis indeterminada B. Vucelic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
407
Capítulo 32. Colitis microscópica F. Fernández Bañares, A. Salas Caudevilla, J.M. Viver Pi-Sunyer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
415
Capítulo 33. Enfermedades asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal F. González-Huix Lladó . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
423
Capítulo 34. Síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal: ¿el eslabón perdido en el espectro de la inflamación? F. Mearin Manrique, A. Perelló Juan, A. Balboa Rodríguez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
433
Capítulo 35. Otras etiologías inflamatorias. Manifestaciones gastrointestinales F. Tavarela Veloso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
443
SECCIÓN V. OTROS ASPECTOS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Capítulo 36. Tratamientos biológicos: ¿son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal? G. Van Assche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
451
Capítulo 37. Infecciones y enfermedad inflamatoria intestinal E. Cabré Gelada, E. Domènech Morral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
459
Capítulo 38. Anemia en enfermedad inflamatoria intestinal C. Gasche, R. Evstatiev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
469
Capítulo 39. Cáncer y enfermedad inflamatoria intestinal X. Llor Farré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
475
Capítulo 40. Qué no hacer en la enfermedad inflamatoria intestinal R. Modigliani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
481
Capítulo 41. Nutrición y enfermedad inflamatoria intestinal M.A. Gassull, E. Cabré Gelada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
497
Capítulo 42. La enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría R. Heuschkel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
509
Capítulo 43. Calidad de vida en la enfermedad inflamatoria intestinal F. Casellas Jordá, J. López Vivancos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
527
Capítulo 44. Enfermedad inflamatoria intestinal y gestación R. Vicente Lidón, S. García López, F. Gomollón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
539
Capítulo 45. Osteoporosis y necrosis avascular en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal C. Schulte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
553
Capítulo 46. Cuidados del estoma M. Martí Gallostra, A. Muñoz Duyos, J. Martí Ragué . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
561
Capítulo 47. Aspectos psicológicos y sociales de la enfermedad inflamatoria intestinal A. Vidal Hagemeijer, E. Gómez Gil, J. Panés Díaz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
569
Capítulo 48. Elementos para valorar el coste de la enfermedad inflamatoria intestinal A. Obrador, D. Ginard Vicens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
579
Capítulo 49. La relación médico-paciente en la enfermedad inflamatoria intestinal A. Obrador, P. Nos Mateu, J. Hinojosa del Val . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
589
Capítulo 50. Asociaciones de enfermos F. Lladós Albiol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
599
Capítulo 51. Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal J.P. Gisbert, J. Hinojosa del Val . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
605
Capítulo 52. Probióticos P. Marteau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
625
Capítulo 53. Enfermedad celiaca y enfermedad inflamatoria intestinal E. Arranz Sanz, J.A. Garrote Adrados, A. Blanco Quirós . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
631
Capítulo 54. Otros tratamientos de la enfermedad inflamatoria intestinal E. Domènech Morral, E. Cabré Gelada, E. García Planella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
643
Índice de palabras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
651
SECCIÓN I CONCEPTOS BÁSICOS
Capítulo J.L. Mendoza Hernández, R. Lana Soto, M. Díaz-Rubio
1
Definiciones y manifestaciones clínicas generales
Objetivos – Exponer los principales conceptos y las definiciones más importantes en la enfermedad inflamatoria intestinal. – Describir las manifestaciones clínicas generales en los enfermos con enfermedad inflamatoria intestinal.
Conceptos básicos – Enfermedad inflamatoria intestinal: está constituida por tres entidades clínicas independientes, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la colitis indeterminada que se caracterizan por presentar una inflamación a diferentes niveles del tracto digestivo con unas manifestaciones clínicas heterogéneas, un curso crónico y una etiopatogenia desconocida. – Enfermedad de Crohn: enfermedad inflamatoria intestinal crónica que puede afectar de forma segmentaria y transmural a cualquier zona del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano; presenta de forma característica granulomas no caseificantes. – Colitis ulcerosa: enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta de forma difusa y continua con diferente extensión a la mucosa del colon. – Colitis indeterminada: enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta exclusivamente al colon tras excluir la colitis infecciosa y otras causas de colitis. Las características clínicas, anatomopatológicas y endoscópicas no permiten clasificarla dentro de la colitis ulcerosa, ni de la enfermedad de Crohn.
Referencias clave – Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005; 19 (Supl. A): 5-36. – Kornbluth A, Sachar DB; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1371-85. – Louis E, Collard A, Oger AF, Degroote E, Aboul Nasr El Yafi FA, Belaiche J, et al. Behaviour of Crohn's disease according to the Vienna classification: changing pattern over the course of the disease. Gut 2001; 49: 777-82.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN El término “Enfermedad Inflamatoria Intestinal crónica” (EII), incluye una amplia variedad de presentaciones y manifestaciones clínicas cuya característica principal es la inflamación crónica del tubo digestivo en diferentes localizaciones. Actualmente, el concepto de EII engloba tres entidades: la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) y la colitis indeterminada (CI). La cronicidad en el curso clínico de la EII consiste en alternar periodos de inactividad o quiescencia que se identifican con las fases de remisión, con periodos de actividad clínica de diferente intensidad que se denominan brotes o recidivas. A diferencia de lo que ocurre con otros procesos que cursan con inflamación del tracto digestivo en los que existe una causa etiológica identificable, como son las enterocolitis infecciosas, isquémicas, secundarias a fármacos, a radiación, etc., en la EII se desconoce su etiología. La teoría etiopatogénica más aceptada es que la disregulación de la respuesta inmune del huésped frente a la flora bacteriana residente y a otros antígenos intraluminales en sujetos susceptibles genéticamente, juega un papel clave en la patogenia del daño tisular en la EII (1). Es importante recordar que hay que excluir del epígrafe de EII a aquellas entidades que, a pesar de afectar al tracto digestivo y de no conocer su etiopatogenia, no presentan alteraciones endoscópicas ni radiológicas características de la EII como son las colitis microscópicas (colitis colágena y linfocítica). La EC, la CU y la CI son tres entidades que a pesar de ser diferentes entre sí, tienen características comunes que en muchas ocasiones hacen difícil diferenciarlas. Para rea-
lizar el diagnóstico diferencial entre EC y CU es necesario apoyarse en las características clínicas, endoscópicas, radiológicas, histológicas, serológicas y en la evolución de la enfermedad a lo largo del tiempo (Tabla I). Los síntomas y la gravedad de cada una de estas enfermedades dependerán de la extensión, la localización, el comportamiento, el grado de actividad inflamatoria y de las manifestaciones extraintestinales que se asocian a la enfermedad, aspectos que le confieren una importante heterogeneidad clínica y que obligan a subclasificarlas (2). Actualmente, las clasificaciones de la EII que se realizan se basan fundamentalmente en aspectos epidemiológicos (edad, raza) y clínicos (localización, comportamiento, gravedad), pero se está trabajando en la utilización de marcadores serológicos (3) y sobre todo en la creación de una clasificación molecular de la EII mediante la identificación de marcadores genéticos que permitan precisar el diagnóstico, la localización, el comportamiento clínico, y la respuesta terapéutica a los diferentes fármacos (farmacogenética) utilizados en el control de la EII (4). 2. DEFINICIÓN DE ENFERMEDAD DE CROHN La EC es un tipo de EII crónica que puede afectar a cualquier zona del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano. Las áreas que presentan la enfermedad con mayor frecuencia son el íleon terminal y el ciego pero puede afectar únicamente al recto e incluso, aunque más raramente, manifestarse aisladamente en la orofaringe. Con frecuencia la EC no afecta al recto, aspecto diferenciador con la CU en la que es característica la inflamación
TABLA I DIFERENCIAS ENTRE LA COLITIS ULCEROSA Y LA ENFERMEDAD DE CROHN Colitis ulcerosa Afección de recto Mayor o menor extensión colon Afectación en continuidad y simétrica Afectación mucosa Engrosamiento capa muscular No habitual estenosis, ni fístulas Rara enfermedad perianal Raros abscesos Pérdida patrón vascular, edema, úlceras Histología: – Abscesos en criptas – Lesiones continuas – Distorsión arquitectura – Depleción de mucina
Enfermedad de Crohn Afecta recto con menor frecuencia Cualquier segmento de boca a ano Afectación segmentaria y asimétrica Afectación transmural “Envoltura grasa” Desarrollo de fístulas y estenosis Enfermedad perianal Abscesos intraabdominales Úlceras serpinginosas, empedrado Histología: – Granulomas – Lesiones discontinuas – Fibrosis – Agregados linfoides
Definiciones y manifestaciones clínicas generales
de la mucosa del recto. Sin embargo, conviene recordar que hasta el 60% de los pacientes con EC con afectación cólica presentan enfermedad rectal, fundamentalmente cuando se asocia a enfermedad fistulosa perianal (5). La EC presenta habitualmente una inflamación segmentaria lo que significa que existen áreas del intestino preservadas de la enfermedad entre los segmentos del intestino que están afectados y que tienen una longitud variable. Además esta inflamación es asimétrica a lo largo de la circunferencia del tracto digestivo y de las diferentes localizaciones de la enfermedad. La EC es una enfermedad transmural, por lo tanto, la inflamación afecta a todo el espesor de la pared intestinal, desde la mucosa hasta la vertiente de la serosa que recubre el intestino. La pared intestinal se encuentra engrosada con afectación de la submucosa, la muscularis propia, la subserosa y la grasa mesentérica. Al estar afectada la grasa mesentérica, esta rodea parcialmente el intestino, al menos el 50%, por sus caras anterior y posterior, a partir de la inserción del mesenterio en el mismo. Este fenómeno se conoce con el nombre de “envoltura grasa” (fat wrappping), es específico de la EC, y no se ha descrito en la CU. La afección transmural puede tener como complicación la aparición de fístulas, abscesos y estenosis. Las fístulas se definen como comunicaciones anormales entre la luz del intestino y el mesenterio (fístulas ciegas), entre asas intestinales, con otras vísceras huecas, con la pared abdominal y con la piel. Los abscesos intraabdominales se presentan hasta en un 25% de los pacientes con EC, y habitualmente se corresponden con perforaciones cubiertas al adherirse la serosa inflamada a la serosa normal provocando de esta manera una perforación contenida. La estenosis se define como un estrechamiento de la luz del intestino debido al proceso inflamatorio, por engrosamiento circular de la pared intestinal asociado a los cambios cicatriciales debidos a la enfermedad de larga evolución. Es muy difícil diferenciar entre una estenosis fibrosa cicatricial o una estenosis inflamatoria, salvo en los casos en los que se produce una respuesta al tratamiento antiiinflamatorio de la EC o tras el análisis de la pieza quirúrgica (6). La característica histológica clave en la EC es el hallazgo de granulomas no caseificantes en el estudio microscópico, aunque es importante recordar que los granulomas no son patognomónicos de la EC. Se pueden encontrar en otros procesos patológicos, fundamentalmente infecciones por Campylobacter o Yersinia e incluso en las colitis secundarias a fármacos. Un granuloma se define como un conjunto de células epitelioides, macrófagos y linfocitos, habitualmente células T. Las células epitelioides se forman a partir de macrófagos que adoptan el aspecto de células grandes, como células epiteliales, con un citoplasma pálido y abundante y unos núcleos grandes y ovalados, dispuestos en acúmulos. La necrosis central y la caseificación son raras y su presen-
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cia debe alertar sobre la posibilidad de una tuberculosis (7). Otros hallazgos histológicos, menos específicos de la EC, son la presencia de distorsión de la cripta de forma discontinua, y la presencia de inflamación discontinua siempre y cuando la enfermedad no haya sido tratada previamente con fármacos. 3. DEFINICIÓN DE COLITIS ULCEROSA La CU es un tipo de EII crónica que afecta de forma difusa a la mucosa del colon. La inflamación habitualmente comienza en el recto y se extiende de forma proximal en continuidad hacia el ciego deteniéndose de forma brusca en la válvula ileocecal. La extensión de la CU es variable, aproximadamente un 20% de los pacientes presentarán una colitis extensa definida como la afección de la mucosa del colon más allá del ángulo esplénico; entre un 30 y 40% presentará una colitis izquierda definida como la afectación hasta el ángulo esplénico; y finalmente entre un 30 y un 40% la enfermedad se limita al recto, la proctitis ulcerosa. La extensión de la CU tiene importantes implicaciones pronósticas y para la toma de decisiones en los algoritmos terapéuticos (8). Por lo general, las lesiones son más intensas en el recto y se extienden a lo largo del colon aunque existen numerosas excepciones a esta regla. La indemnidad rectal se observa con más frecuencia en la CU tratada con medicación tópica, también se puede observar en casos en los que la enfermedad es más grave en otras áreas del colon y la mucosa rectal está conservada. La afectación intestinal es continua, a diferencia de lo que ocurre en la EC en la que es discontinua. Varios estudios endoscópicos han puesto de manifiesto la existencia de inflamación del colon derecho y/o periapendicular en pacientes con colitis izquierda. La prevalencia de estos hallazgos varía entre el 19 y el 75%, pero no se sabe cuál es el significado clínico (9). No existe ningún estudio que confirme que a estos pacientes con el tiempo se les cambie el diagnóstico a una EC. En ocasiones de puede observar una ileítis distal limitada; la denominada ileítis por reflujo. Estas lesiones ileales están en continuidad con las lesiones del colon y se caracterizan microscópicamente por inflamación difusa con aplanamiento de las vellosidades. Puesto que la enfermedad se limita a la mucosa del colon es excepcional la aparición de fístulas, estenosis o engrosamientos transmurales, como ocurre en la EC. La característica histológica de la CU es que el proceso inflamatorio se limita a la mucosa. La lámina propia se encuentra congestiva, edematosa y con aumento del número de células. Existe un aumento de infiltrado inflamatorio que se extiende tanto lateral como verticalmente en la mucosa del colon. Además existe un abundante número de células plasmáticas que cuando se asocia a una distorsión de las criptas es muy sugerente
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de CU, si bien este patrón también se puede observar en la EC. Otra característica que ayuda al diagnóstico y que indica la presencia de enfermedad activa es la presencia de neutrófilos en la pared de las criptas (criptitis), en su interior (abscesos de las criptas) o asociados a daño epitelial (destrucción de las criptas). Pero los datos que mejor ayudan al diagnóstico de CU son los que indican cronicidad como son la deformación arquitectónica y la atrofia de las criptas, aumento de la separación entre ellas con disminución significativa de su número y la presencia de agregados linfoides basales e infiltrado inflamatorio crónico, todo ello asociado a la disminución de moco (10). 4. DEFINICIÓN DE COLITIS INDETERMINADA El concepto de CI se utiliza de forma habitual pero existe mucha confusión sobre cuál es su significado real. Cuando este término se acuñó por primera vez, hacía referencia a las piezas quirúrgicas que se habían obtenido tras intervenir a los pacientes de colitis fulminantes. Al realizar el estudio anatomopatológico se observaban características tanto de CU como de EC, lo que impedía un correcto diagnóstico. Se consideraba que estos pacientes sufrían una CI temporalmente hasta que el seguimiento clínico permitía su clasificación definitiva en CU o en EC. Pero la incorporación de la endoscopia con la toma de las biopsias ha hecho que el diagnóstico de CI se base en aspectos clínicos, endoscópicos e histológicos fundamentalmente en fases muy precoces de la enfermedad o en formas crónicas recidivantes. Por lo tanto, se considera que la CI es una enfermedad intestinal crónica que afecta exclusivamente al colon tras excluir la colitis infecciosa y otras causas de colitis. Típicamente las lesiones endoscópicas observadas no permiten decidir si se trata de una EC o una CU y en el estudio histológico existe una desestructuración de la arquitectura de las criptas (más del 10%) e inflamación aguda y crónica que no permite diferenciar entre EC y CU. Esta nueva definición de la CI le da entidad como diagnóstico dentro de la EII y no es un diagnóstico temporal como se consideraba anteriormente (11). La importancia de esta entidad está en que, a pesar de que el tratamiento médico utilizado convencionalmente en la EC y en la CU es eficaz en la CI, su curso clínico es peor, fundamentalmente cuando se hace referencia al tratamiento quirúrgico, aunque no todos los estudios están de acuerdo en estas afirmaciones. No queda claro si en el grupo de pacientes con CI se recomienda la pancolectomía total y un reservorio ileoanal, por la posibilidad de que se produzca un mayor número de reservoritis y fracasos de reservorios con ileostomía definitiva. Otros autores lo que proponen es agotar en estos pacientes todas las posibilidades diagnósticas disponibles
como son los estudios serológicos (determinación de ANCA, ASCA, antiflagelina y anti-OmpC) (3) y nuevas pruebas endoscópicas como la cápsula endoscópica, la enteroscopia de doble balón y la toma de biopsias a otros niveles del intestino para etiquetar adecuadamente las CI. 5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS GENERALES DE LA ENFERMEDAD DE CROHN La EC es clínicamente muy heterogénea y con una importante variedad demográfica, clínica y fenotípica lo que ha obligado a subclasificar a los pacientes en función de la edad al diagnóstico, la localización y el comportamiento de la enfermedad (11,12). Cada grupo presenta manifestaciones clínicas y pronósticas diferentes. La clasificación de Viena de la EC (12) considera 24 grupos, agrupando a los pacientes en función de la edad de diagnóstico (A), la localización (L) y el comportamiento de la enfermedad (B). La edad al diagnóstico (A) se subdivide en dos categorías: A1, edad menor o igual a 40 años, y A2, mayores de 40 años. La edad de aparición precoz, A1, se relaciona con formas más extensas de la enfermedad, con mayor frecuencia se afecta el intestino delgado y tramos más altos del tubo digestivo (esófago, estómago y duodeno), mientras que la afección del colon es más frecuente en mayores de 60 años (A2), aunque recientemente se ha observado que en los menores de 8 años la enfermedad se localiza casi de forma constante en el colon, aspecto que no ocurre cuando el diagnóstico se realiza posterior a esta edad. Parece existir una relación entre la enfermedad de aparición precoz, la historia familiar y la predisposición genética; por estos motivos en la clasificación de Montreal (11) (Tabla II) se propone aumentar los grupos a A1: menores de 16 años, A2: entre 17 y 40 años, y A3: mayores de 41 años, debido a que se considera que las formas más precoces tienen cargas genéticas y presentaciones clínicas diferentes. Respecto a la localización (12) se considera que un área está afectada cuando aparecen úlceras aftoides, el eritema o edema no es suficiente para determinar que existe afección de esa área. – L1: localización ileal (30%). Es cuando se afecta el tercio distal del íleon con o sin afección del ciego. Las manifestaciones fundamentales se deben a la presencia de estenosis a este nivel con náuseas, vómitos, dolor abdominal en fosa iliaca derecha, pérdida de peso y fiebre. La diarrea es menos grave que en las formas que afectan al colon. En ocasiones y fundamentalmente en el debut de la enfermedad se puede confundir con una apendicitis. – L2: localización cólica (20%). Una o varias localizaciones de la enfermedad entre el recto y el ciego,
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TABLA II CLASIFICACIÓN DE MONTREAL (11) Edad al diagnóstico (A) A1: Menor de 16 años A2: 17-40 años A3: Mayor de 40 años Localización (L) L1 Íleon terminal L2 Colon L3 Íleo-colon L4 GI alta Comportamiento (B) B1 Inflamatorio B2 Estenosante B3 Penetrante
Modificada por gastrointestinal (GI) alta (L4) L1 + L4 L2 + L4 L3 + L4
Íleon terminal + GI alta Colon + GI alta Íleo-colon + GI alta
Modificado por enfermedad perianal (p) B1p B2p B3p
pero exclusivamente en el colon sin afección del intestino delgado. La clínica es más parecida a la de la CU, con diarrea más abundante, hematoquecia, dolor abdominal y pérdida de peso. Se asocia con más frecuencia a enfermedad perianal y manifestaciones extraintestinales. – L3: localización ileocólica (40%). Existe afectación del íleon terminal con o sin afectación cecal y con la participación de cualquier otra área del colon desde el recto hasta el colon ascendente, la clínica es una mezcla de las anteriores. – L4: localización gastrointestinal alta (5%). Se considera esta localización cuando se afecta cualquier localización proximal al íleon distal (íleon proximal, yeyuno, duodeno, estómago, esófago y orofaríngea) independientemente que se afecte el tercio distal del íleon o el colon. La clínica es mucho más variada y depende de la localización exacta; cuando la afección es esofagogastroduodenal existen síntomas de dispepsia alta como son las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal epigástrico e incluso la hemorragia digestiva alta. En ocasiones simulan una enfermedad péptica que no responde al tratamiento con antisecretores gástricos. La afección yeyunal se relaciona con diarrea, pérdida de peso, síndrome de malabsorción y suele ocurrir en las formas que debutan a edades más precoces. Recientemente, la clasificación de Montreal (11) (Tabla II) propone que la categoría L4 se añada a las otras tres categorías y no sea una categoría excluyente porque consideran que esta categoría ha estado infradiagnos-
Inflamatorio + perianal Estenosante + perianal Penetrante + perianal
ticada debido a que no se disponía de las técnicas adecuadas y que actualmente la enteroclisis, la cápsula endoscópica y la enteroscopia nos demuestran que no es una localización rara. Finalmente, el comportamiento clínico, que refleja fundamentalmente la afectación transmural, se relaciona de forma fiable con la agresividad de la enfermedad, la necesidad de utilizar terapias más agresivas y de recurrir a la cirugía. Además, se relaciona con la presencia de las mutaciones del CARD15 (13) y con la presencia de los anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) (3). Un aspecto importante es que los patrones clínicos varían a lo largo del tiempo y pueden pasar de unas categorías a otras durante el seguimiento clínico de la enfermedad. Por este motivo se recomienda un seguimiento mayor de 5 años (entre 5 y 10 años) para poder incluir con fiabilidad a los pacientes en las diferentes categorías (14). – B1: patrón inflamatorio, o no-obstrutivo no-estenosante. Consiste en la presencia de úlceras superficiales que se pueden convertir en más profundas e inflamación; los síntomas típicos son el dolor abdominal y la diarrea. – B2: fibroestenosante o estenosante. La enfermedad se caracteriza por la aparición de estenosis con dilatación preestenótica. La clínica característica es la aparición de cuadros obstructivos o pseudooclusivos, con náuseas, vómitos, dolor y distensión abdominal con dificultad para expulsar los gases por el ano. Se caracterizan por la baja respuesta al tratamiento médico y la necesidad de cirugía.
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– B3: perforante o fistulizante. En esta categoría se incluyen tres tipos de presentaciones clínicas, perforación libre, perforación con formación de abscesos y masas intraabdominales y la aparición de fístulas internas o externas, incluida la enfermedad perianal. Este patrón evolutivo se caracteriza por recurrencias frecuentes y la necesidad de cirugía. La nueva clasificación propuesta en Montreal (11) (Tabla II) recomienda excluir del comportamiento fistuloso (B3) a la enfermedad perianal por considerarla una enfermedad independiente de la enfermedad inflamatoria intestinal penetrante (15). De esta forma sugieren que los abscesos y la fístulas perianales se indiquen con una “p” y acompañen a los diferentes patrones clínicos, resultado en B1p, B2p y B3p (11). 6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS GENERALES DE LA COLITIS ULCEROSA Los síntomas típicos que se observan en la CU son fundamentalmente los derivados de la afección de la mucosa del colon (16). – Rectorragia: es el síntoma más frecuente pero presenta una gran variabilidad tanto en el aspecto de la sangre emitida como en su cantidad. – Diarrea: es una diarrea típicamente de colon, con un número frecuente de deposiciones de escasa cantidad. Se debe conocer el número de deposiciones, cuándo se producen, la relación con la ingesta, la consistencia y si presentan un carácter nocturno. – Tenesmo: los pacientes lo describen como una sensación de que el recto está ocupado y sienten presión que les produce un deseo de defecar pero que no se alivia tras el intento de defecar. – Urgencia: es el síntoma que más problemas les suele producir, puesto que en muchas ocasiones la necesidad de defecar inmediatamente les lleva a presentar incontinencia rectal. Este síntoma obliga a los pacientes a tener ansiedad por tener un baño cerca, e incluso, en muchas ocasiones, les impide el desplazamiento para sus actividades cotidianas. – Dolor: suele ser un dolor en hipogastrio y en fosa iliaca izquierda de características cólicas, habitualmente antes de realizar la deposición y que puede o no ceder tras la deposición. Otros síntomas asociados son la fiebre, el malestar general y la pérdida de peso que, junto con las características endoscópicas y los datos de laboratorio, permiten clasificar a la CU en función de la gravedad del brote. La clasificación de la gravedad de la CU tiene el inconveniente de que sólo es útil para predecir el curso clínico durante un corto periodo de tiempo (16).
6.1. CLASIFICACIÓN DE GRAVEDAD DE LA CU (11,17) 1. CU en remisión clínica (S0): no presenta síntomas. 2. CU leve (S1): 4 o menos deposiciones sin sangre o con mínima cantidad, sin signos sistémicos de toxicidad (no existe fiebre, hemoglobina > 10,5 g/L, frecuencia cardiaca normal) y con velocidad de sedimentación normal. 3. CU moderada (S2): situación entre la CU leve y grave. Más de 4 deposiciones al día con mínimos signos sistémicos de toxicidad. 4. CU grave (S3): más de 6 deposiciones al día acompañadas de signos sistémicos de toxicidad (fiebre, taquicardia, anemia y elevación de la velocidad de sedimentación). Recientemente se está separando de la colitis grave, como un grupo independiente, la colitis fulminante (17), que se define como más de 10 deposiciones diarias, sangrado continuo, toxicidad sistémica, dolor y distensión abdominal, requieren transfusión de hematíes y la radiografía de abdomen simple muestra un colon dilatado. La subclasificación en colitis fulminante parece que no ofrece ninguna utilidad clínica (11). 6.2. CLASIFICACIÓN DE LA CU EN FUNCIÓN DE LA EXTENSIÓN ENDOSCÓPICA La clasificación de la CU en función de la extensión máxima endoscópica a lo largo del seguimiento clínico tiene la ventaja de que permite realizar diferentes tratamientos médicos en función de la extensión y también tiene valor pronóstico. 1. Proctitis ulcerosa (E1): la enfermedad se limita al recto o, como máximo, a la unión rectosigmoidea. 2. CU izquierda (E2): la afectación se extiende hasta el ángulo esplénico. También se conoce con el nombre de colitis distal. Se podrían separar de este grupo las proctosigmoiditis, que afectan desde el recto hasta el sigma pero el curso clínico y el pronóstico es similar al de la CU izquierda. 3. CU extensa (E3): la endoscopia objetiva inflamación más allá del ángulo esplénico. Tampoco en este caso es útil subdividir este grupo en colitis extensa, aquella que afecta hasta el ángulo hepático y pancolitis que es la que afecta a todo el colon, puesto que ambas se comportan de forma parecida. La extensión de la colitis ulcerosa permite individualizar el tratamiento: en las proctitis se podrán usar supositorios, en las colitis izquierdas preparados en forma de enemas o espuma y en la colitis extensa será necesaria la utilización de medicación por vía oral (17). La extensión también tiene una influencia en el pronóstico; los pacientes con colitis extensa sufren más hospitalizaciones, tienen un mayor riesgo de colectomía y de cáncer colorrectal.
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7. MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES La prevalencia de las manifestaciones extraintestinales (ME) en la EII, varía entre las diferentes series publicadas oscilando entre el 21 y el 36%, aunque en algún trabajo desciende hasta el 6,2%. La mayoría de las ME aparecen tanto en los pacientes con CU, como con EC y pueden afectar a cualquier órgano o sistema, si bien existen diferencias entre los dos procesos en cuanto al tipo de manifestaciones y su frecuencia (18). Los órganos que se afectan con más frecuencia son la piel, las articulaciones, los ojos y el hígado (Tabla III). La frecuencia de las ME varía en función de las definiciones empleadas y del afán con el que se busquen, dado que en muchas ocasiones desaparecen con el tratamiento específico de la EII (19). A pesar de su importante morbilidad, se han diseñado pocos ensayos clínicos que tengan como objetivo tratar específicamente las ME, que se clasifican en: – Trastornos cutáneos, oculares y articulares. Se producen habitualmente en pacientes con enfermedad cólica. – Litiasis renal y biliar, uropatía obstructiva, y malabsorción intestinal. Son secundarias a las complicaciones o a la extensión directa de la EII y aparecen con mayor frecuencia en la EC.
– Otras ME: osteoporosis, enfermedades hepáticas, amiloidosis, alteraciones del sistema vascular, hematológico, pulmonar, cardiológico y neurológico. La ME más frecuente (19) es la patología articular, que incluye desde simples artralgias a verdaderas artritis enteropáticas (hasta el 30% de los pacientes), con afección tanto periférica como axial (esponditilitis y sacroileítis). Las alteraciones dermatológicas, son muy variadas, desde el pioderma gangrenoso al eritema nodoso (< 8%). Complicaciones renales, sobre todo litiasis, infecciones renales (> 16% de los casos) o amiloidosis renal, que es muy rara (< 3%). Manifestaciones oculares en forma de uveítis o epiescleritis o escleritis, esta última mucho más frecuente (> 10%). Y, por último, manifestaciones hepatobiliares, que también son frecuentes (≥ 30%) y van desde la colangitis esclerosante, que es la más grave, hasta formas leves de esteatosis hepática, pasando por la hepatitis crónica activa, la cirrosis postnecrótica y la cirrosis biliar primaria. 8. CONCLUSIONES – La EII crónica agrupa a tres entidades (EC, CU, CI) con características diferentes que comparten
TABLA III MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES MÁS FRECUENTES Manifestaciones articulares – Artritis centrales: espondilitis anquilosante y sacroileítis – Artritis periféricas: • Tipo I: pauciarticular, asimétrica, de grandes articulaciones, se asocia a la actividad de la enfermedad, no destrucción articular • Tipo II: poliarticular, simétrica, grandes articulaciones, no se asocia a la actividad. Aparece destrucción articular – Osteopatías hipertróficas: periostosis dolorosas, acropaquias Manifestaciones oculares – Epiescleritis y escleritis – Uveítis Manifestaciones cutáneas – Eritema nodoso – Pioderma gangrenoso Manifestaciones hepatobiliares – Pericolangitis y colangitis esclerosante – Esteatosis – Cirrosis biliar primaria
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un proceso inflamatorio del tracto digestivo, una presentación clínica muy heterogénea, un curso crónico y una etiopatogenia desconocida. – La EC en función de la edad de diagnóstico (A), la localización (L), el comportamiento de la enfermedad (B) y la existencia o no de enfermedad perianal (p). Cada grupo presenta manifestaciones clínicas y pronósticas diferentes.
– La CU se puede clasificar en función de la gravedad de la enfermedad y de la extensión permitiendo separar grupos de pacientes con diferente planteamiento terapéutico y pronóstico. – Un grupo importante de pacientes con EII presentan manifestaciones extraintestinales, las más frecuentes son las articulares y las dermatológicas.
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Capítulo B. Sicilia Aladrén, M.A. Gassull, F. Gomollón
2
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales. Factores ambientales internos y externos en su patogenia
Objetivos – Describir la incidencia, prevalencia, distribución demográfica, étnica, predisposición genética, mortalidad e incidencia de cáncer colorrectal de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). – Analizar los diferentes factores de riesgo ambientales externos asociados con las EII: tabaco, apendicectomía, anticonceptivos orales, dieta, higiene infantil y antiinflamatorios; así como los internos: microbiota intestinal.
Conceptos básicos – Conocer la magnitud y características de las EII. – Conocer los diferentes factores protectores/de riesgo descritos.
Referencias clave – Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. The epidemiology of Inflammatory Bowel Disease: A large populationbased study in Sweden. Gastroenterology 1991; 100: 350-8. – Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R, Fear N, Price A, Carpenter L, et al. and the EC-IBD Study Group. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: Is there a difference between North and South? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Gut 1996; 39: 690-7. – Jess T, Loftus EV Jr, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Tremaine WJ, Maletón LJ 3rd, et al. Survival and cause specific mortality in patients with inflammatory bowel disease: A long term outcome study in Olmsted County, Minnesota, 1940-2004. Gut 2006; 55 (9): 1248-54.
30
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN El estudio epidemiológico de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) no se limita al mero análisis de la incidencia y prevalencia de estas entidades, sino que trata de identificar los factores ambientales asociados a su aparición o que modifican su historia natural, y estudiar a fondo las repercusiones sanitarias, sociales y económicas. Disponer de datos epidemiológicos de calidad es indispensable en los estudios de etiología, genéticos, de historia natural y de evaluación de la efectividad de los tratamientos. Un buen conocimiento de las EII pasa por un análisis profundo y metodológicamente riguroso de la epidemiología clínica. La realización de estudios epidemiológicos de las EII presenta serias dificultades, especialmente por la falta de criterios diagnósticos universalmente aceptados, por la escasez de registros prospectivos y, sobre todo, por la dificultad de obtener información de base realmente poblacional. Con demasiada frecuencia, los datos provenían de estudios de base hospitalaria, lo que refleja una parte sesgada de la realidad. No obstante, gracias al esfuerzo de investigadores individuales y de grupos de trabajo, en los últimos 30 años se ha obtenido una considerable cantidad de información de calidad, en muchas ocasiones de base poblacional, y obtenida prospectivamente, que puede proporcionarnos un “mapa” bastante aproximado al menos en los países occidentales desarrollados. Aunque existen otras entidades, en este capítulo nos vamos a concentrar específicamente en las dos enfermedades principales: colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC). 2. EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA 2.1. INCIDENCIA Existe actualmente una variación geográfica en los datos comunicados sobre la incidencia de la EII (1), traduciendo probablemente la influencia de distintos factores ambientales y genéticos en su etiopatogenia. Tradicionalmente se informaba de un gradiente nortesur con las mayores incidencias en los países escandinavos (2,3), seguidos por Reino Unido (4) y Norteamérica (5), mientras que la incidencia en el centro y sur de Europa parecía ser inferior. Sin embargo, en el estudio europeo cooperativo (6), aunque confirma una mayor incidencia en los países del norte, muestra unas diferencias escasas, apuntando que las EII constituyen un problema muy frecuente en los países del sur de Europa. Parece que la incidencia de la CU se mantiene estable durante las últimas décadas, en contraste con el aumento importante de la incidencia de la EC seguida de una estabilización a partir de los años 1980; no obstante en los más recientes estudios epidemiológicos poblacio-
nales las tasas de incidencia continúan aumentando, fundamentalmente en la EC (7-9), a veces de forma espectacular, como en el estudio danés (9). En las Tablas I y II mostramos los datos de incidencia europea de los diferentes estudios publicados (5-64). Las diferencias en los valores de incidencia descritas en la CU son debidas en parte a la diferencia en los criterios diagnósticos usados y fundamentalmente a la inclusión (13,15,23) o no (14) de la proctitis ulcerosa en los estudios presentados; incluso la edad de las diferentes poblaciones puede variar también, lo que hace más complicada su comparación. Así, globalmente las tasas de incidencia actual de la CU en países occidentales, si bien es variable por las dificultades metodológicas, se estiman en 5-18 pacientes por 100.000 habitantes y año, habiéndose igualado prácticamente las diferencias existentes entre el norte y sur de Europa. La incidencia en la enfermedad de Crohn en casi todos los estudios es menor que la descrita para la colitis ulcerosa, estimándose en los países occidentales 3,97 personas por 100.000 habit/año, mostrando un incremento en los países escandinavos de forma marcada a finales de los años 80 (3,18), para estabilizarse a partir de los 90. En España parece que con cierto retraso (casi 2 décadas) se está produciendo el mismo fenómeno, tal y como se ha revisado de forma exhaustiva en una publicación de Brullet y colaboradores (65), sugiriendo una correlación clara de la incidencia de la EC con el desarrollo económico de la zona geográfica. Se han publicado diversos estudios de incidencia, la mayoría de ellos retrospectivos y/o basados en datos hospitalarios. Los primeros realizados son en Galicia (66), Asturias (67,68) y zona central de España (69) todos ellos retrospectivos y hospitalarios, en los que se comunica una incidencia menor de 1 por 100.000 habitantes. Posteriormente otros estudios en Granada (70), Sagunto (71), Soria (72) y Cuenca (73) encuentran cifras superiores que suelen incrementarse a lo largo del periodo analizado. Nuestro grupo de investigación ha publicado en Aragón un estudio retrospectivo y hospitalario (74) que comunica una incidencia tanto de CU como de EC en el periodo de 1987-1992 de 3,7/100.000 habitantes. Por último, 2 estudios retrospectivos realizados en Pamplona y Castellón (75,76) reflejan tasas de incidencia para la colitis ulcerosa entre 3,75 y 6,8/100.000 habitantes/año y para la enfermedad de Crohn entre 1,9 y 2,47/100.000 habitantes/año. Por último, en un estudio retrospectivo y hospitalario en la población de Mérida se reflejan tasas de incidencia ajustadas por edad similares a estos dos últimos estudios retrospectivos: 3,7/100.000 habitantes y año para la CU y 1,34/100.000 habitantes y año para la EC (77). Si bien los datos sugieren una mayor incidencia en los últimos años, los resultados no son fácilmente comparables por las dificultades metodológicas previamente reseñadas. Los primeros resultados en España de un es-
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales
31
TABLA I TASAS DE INCIDENCIA DE CU EN CASOS/100.000 HABITANTES/AÑO Autores Gilat (10) Sinclair (11) Morris (12) Devlin (13) Binder (14) Jacobson (15) Stonnington (16) Grossman (17) Ekbom (18) Shivananda (19) Wright (20) Odes (21) Odes (22) Haug (23) Kildebo (2) Niv (24) Stowe (5) Bjornsson (25) Gower-Rousseau (26) Tsianos (27) Fonager (28) Tragnone (29) Trallori (30) Linares (31) Loftus (32) Moum B (33) Shivananda (6) Shivananda (6) Van Gossum (34) Shapira (35) Bernstein (36) Rubin GP (37) Ladas (38) Timmer (39) Russel (40) Latour (41) Yang (42) García Rodríguez (43) Tsianos (44) Seagroatt (45) Molinie (46) Sood (47)
Estudio RP RP RP RP RH RP RP RP RP RP PP RP RP PP PP RP RH RP PP RP RP RP RP RH RP PP PP PP PP RP RP PP PP PP PP PP RP RP RP RH RP PP
Localización Tel Aviv-Jafo Noreste Escocia Cardiff (Reino Unido) NorthTees (Reino Unido) Copenague Jerusalén Olmsted (EE.UU.) Central Israel Suecia Leiden (Holanda) Sudáfrica Israel Sur Beer Shiva Oeste Noruega Norte Noruega Israel Norte Rochester Islandia Francia Noreste Grecia Dinamarca Italia Florencia Panamá y Argentina Olmsted (EE.UU.) Sudeste Noruega Norte Europa Sur Europa Bruselas Kineret (Israel) Canadá Reino Unido Central Grecia Alemania Holanda Liége (Francia) Seúl (Corea) Reino Unido Grecia Reino Unido Francia India
Año 1961-1970 1975 1968-1977 1971-1977 1962-1978 1973-1978 1960-1979 1979 1965-1983 1979-1983 1980-1984 1961-1985 1981-1985 1984-1985 1983-1986 1977-1986 1980-1989 1980-1989 1988-1990 1982-1991 1981-1992 1981-1992 1990-1992 1987-1993 1940-1993 1990-1993 1991-1993 1991-1993 1992-1993 1965-1994 1989-1994 1985-1994 1990-1994 1991-1995 1991-1995 1993-1996 1986-1997 1995-1997 1982-1997 1979-1998 1988-1999 1999
Tasa incidencia 3,7 15,8 7,2 15,1 8,1 6,3 15,0 5,1 10,4 7,0 5,0 5,8 5,8 14,8 12,8 3,8 2,3 11,7 3,2 4 13,2 5,2 9,6 1,2 7,6 13,6 11,8 8,7 3,7 3,5 14,3 13,9 11,2 3,7 10 3,6 0,68 11 buscar 6,1 4 6,02
(Continúa en la página siguiente)
32
Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA I (CONTINUACIÓN) TASAS DE INCIDENCIA DE CU EN CASOS/100.000 HABITANTES/AÑO Autores
Appleyard (48) Bernstein (7) Loftus (8) Lakatos (49) Tsironi (50) Gheorghe (51) Sincic BM (52) Gearry RB (53) Vind I (9)
Estudio PP PP PP RP RP PH PP PP PP
Localización Latino América Canadá Olmsted Hungría Reino Unido Hungría Croacia Canterbury Dinamarca
Año
Tasa incidencia
1996-2000 1998-2000 1990-2000 1977-2001 1997-2001 2002-2003 2000-2004 2004 2002-2005
buscar 19,5 8,8 11,01 8,2 0,97 4,3 7,6 16,8
PP: prospectivo poblacional; PH: prospectivo hospitalario; RP: retrospectivo poblacional; RH: retrospectivo hospitalario.
tudio prospectivo se comunicaron en la región de Galicia (78) con una incidencia en el periodo de 19761983 de 0,8/100.000 habitantes. Siguiendo la metodología del estudio multicéntrico europeo cuatro grupos de trabajo realizaron durante 2 años un proyecto muy riguroso que proporcionó los primeros datos poblacionales y prospectivos tanto de colitis ulcerosa como de enfermedad de Crohn en nuestro país (65). Posteriormente un estudio prospectivo y poblacional con metodología similar cuantifica la frecuencia con que se diagnostica la EII en la Comunidad Autónoma de Aragón (79) con una incidencia de colitis ulcerosa de 7,2/100.000 habitantes y año y una incidencia para la EC de 3,9/100.000 durante un periodo de inclusión de 3 años (1992-1995). Otro estudio realizado en Gijón (80), también prospectivo y poblacional durante los años 1994-1997, presenta similares resultados a los obtenidos en nuestra comunidad de Aragón con una tasa bruta de incidencia para la CU de 9,63/100.000 habitantes/año y para la EC de 6,08/100.000 habitantes/año. Como podemos observar, las tasas obtenidas en ambos estudios son muy superiores a las descritas previamente en los estudios españoles, lo que podría ser debido por una parte a un incremento en la incidencia real en España (tal vez paralela al desarrollo socioeconómico experimentado en nuestro país), pero también podría atribuirse al diseño y metodología utilizado en ambos casos. Apoyando este aumento de incidencia observado en Europa, 2 recientes estudios españoles prospectivos y poblacionales, uno en Asturias (81) y otro en Huelva (82), reflejan tasas también más elevadas tanto para la CU como para la EC. Mostramos en las Tablas III y IV los estudios españoles retrospectivos y prospectivos que reflejan la incidencia de la EC y la CU (65-90) y en las Tablas V y VI los datos comparativos de estos 2 últimos estudios realizados en nuestro país y el estudio europeo para la CU y la EC separadamente.
2.2. PREVALENCIA Al definirse la prevalencia como el número de casos existentes en un momento de tiempo dado, las cifras de prevalencia de una enfermedad aguda y limitada en el tiempo coincidirán prácticamente con las de su incidencia, mientras que la prevalencia de una enfermedad crónica, como es el caso de la EII, excederá considerablemente la incidencia de la misma. Se ha estimado recientemente que en algunas áreas la prevalencia de EII puede llegar al 1% de la población (91). Así la prevalencia aumentará cuando el tiempo de evolución de la enfermedad sea largo y/o cuando los tratamientos que se utilizan para el control de la misma mejoren la supervivencia de los pacientes. En el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal, la estimación de la prevalencia es difícil debido a la variabilidad del curso clínico que posteriormente analizaremos; por ejemplo, algunos pacientes con colitis ulcerosa crónica pueden entrar en un largo periodo de remisión o haber precisado la realización de una colectomía, y aunque teóricamente no tienen enfermedad activa son casos prevalentes al continuar generando gastos de diagnóstico, medicación y despistaje de cáncer cólico. Los estudios publicados hasta el momento son escasos, pero basados en ellos podemos estimar que la prevalencia es aproximadamente 10-14 veces la incidencia de CU y 10-20 veces la incidencia de EC. Los datos más elevados documentados hasta ahora de prevalencia de CU y EC son los hallados en Olmsted (Minnesota) (32,58) con cifras muy superiores a la incidencia media: 23 veces superior a la incidencia de la CU y 18 veces superior a la incidencia de la EC. En la Tabla VII vemos reflejados los datos más recientes en cuanto a prevalencia de CU y EC en Europa, EE.UU. y Canadá (7,8,30,32,36,47,49,53,56,62,63,80,92-94).
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales TABLA II TASAS DE INCIDENCIA DE EC EN CASOS/100.000 HABITANTES/AÑO Autores Devlin (13) Binder (14) Ekbom (18) Shivananda (6) Wright (20) Haug K (54) Thomas (55) Kildebo (2) Stowe (5) Lapidus (56) Bjornsson (25) Gower-Rousseau (26) Tsianos (27) Odes (57) Fonager (28) Tragnone (29) Trallori (30) Shivananda (6) Shivananda (6) Van Gossum (34) Loftus (58) Linares (31) Moum B (33) Bernstein (34) Manousos (59) Yapp (60) Russel (40) Latour (41) Appleyard (48) Niv Y (61) Rubin (62) García Rodríguez (43) Tsianos (44) Seagroatt (45) Molinie F (46) Bernstein (7) Loftus (8) Lakatos (49) Tsironi (50) Lapidus (63) Al-Ghamdi (64) Gheorghe (51) Sincic BM (52) Gearry RB (53) Vind I (9)
Estudio RP RP RP RP PP PP RP PP RH RP RP PP RP RP RP RP RP PP PP PP RP RH PP RP PP RP PP PP PP RP PP RP RP RH RP PP PP RP RP RP RH PH PP PP PP
Localización North Tees (Reino Unido) Copenague Suecia Leiden (Holanda) Sudáfrica Oeste Noruega Cardiff (Reino Unido) Norte Norway Rochester (EE.UU.) Estocolmo Islandia Francia Noreste Grecia Israel Dinamarca Italia Florencia Norte Europa Sur Europa Bruselas Olmsted (EE.UU.) Panamá y Argentina Sudeste Noruega Canadá Creta Cardiff Holanda Liége (Francia) Latino América Israel Reino Unido Reino Unido Grecia Reino Unido Francia Canadá Olmsted Hungría Reino Unido Estocolmo India Hungría Croacia Canterbury Dinamarca
Año
Tasa incidencia
1971-1977 1962-1978 1965-1983 1979-1983 1980-1984 1984-1985 1986-1990 1983-1986 1973-1986 1955-1989 1980-1989 1988-1990 1982-1991 1987-1992 1981-1992 1981-1992 1990-1992 1991-1993 1991-1993 1992-1993 1940-1993 1987-1993 1990-1993 1989-1994 1990-1994 1991-1995 1991-1995 1993-1996 1996-2000 1987-1997 1985-1994 1995-1997 1982-1997 1979-1998 1988-1999 1998-2000 1990-2000 1977-2001 1997-2001 1990-2001 1983-2002 2002-2003 2002-2004 2004 2003-2005
5,3 2,1 6,1 3,9 2,6 5,3 5,9 5,8 3,9 4,6 3,1 4,9 0,3 4,2 4,6 2,3 3,4 7,0 3,9 4,1 6,9 0 5,9 14,6 3,0 5,6 6,9 4,5 ND 5 8,3 8 ND 6,1 6 20,2 7,9 4,68 7,3 8,3 0,94 0,50 7 16,5 8,6
PP: prospectivo poblacional; PH: prospectivo hospitalario; RP: retrospectivo poblacional; RH: retrospectivo hospitalario.
33
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA III INCIDENCIA DE CU POR 100.000 HABITANTES EN ESPAÑA Autores
Solá (83) Sebastián (84) Martínez-Salmerón (70) Maté (85) Brullet (86) Hinojosa J (71) Alonso P (72) Cella Lanau J (74) Arín Letamendia A (76) Garza (87) García Cano (73) Bedoya (88) Brullet (65) Gomollón (89) López-Miguel (79) Monferrer R (75) Saro C (80) Pozatti L (77) Rodrigo L (81) Garrido (82)
Estudio
Localización
Año
Incidencia
Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo poblacional Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo poblacional Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Prospectivo poblacional Prospectivo poblacional Prospectivo poblacional Retrospectivo poblacional Prospectivo poblacional Retrospectivo hospitalario Prospectivo poblacional Prospectivo poblacional
Cataluña
1978-1987
0,5
Madrid
1983-1987
2,3
Granada
1979-1988
1,9
Madrid-Soria
1981-1988
3,1
Sabadell
1985-1988
3,9
Sagunto
1983-1989
4,0
Soria
1981-1990
3,2
Aragón
1987-1992
3,7
Pamplona
1983-1993
3,7
Teruel
1983-1993
3,1
Cuenca
1986-1993
5,2
Axarquía
1985-1994
5,8
Sabadell, Vigo, Mallorca, Motril Aragón
1991-1993
8,0
1992-1995
5,1
Aragón
1992-1995
7,2
Castellón
1992-1996
6,8
Gijón
1994-1997
9,6
Mérida
1996-2000
3,36
Asturias
2000-2002
9,1
Huelva
1996-2003
5,2
En España, hace años se realizó un cálculo indirecto de la prevalencia global de colitis ulcerosa basado en las recetas de salazopirina (95), asumiendo que la gran mayoría de enfermos tomaba este fármaco de forma continua, hallando unas cifras de 13,5-27/100.000 habitantes. El estudio más reciente, elaborado por Cristina Saro
(80), comunica una prevalencia para la CU de 121,8 casos por 100.000 habitantes (12 veces superior a la incidencia de esa región) y de 116,5 para la EC. Son datos basados en un estudio prospectivo y poblacional realizado en el área de Gijón durante los años 1994-1997, siendo los resultados de prevalencia muy superiores a los co-
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales
35
TABLA IV INCIDENCIA DE EC POR 100.000 HABITANTES EN ESPAÑA Autores Marina (66) Martínez G (67) Pajares JM (69) Ruiz Ochoa V (78) Saro C (68) Solá (83) Sebastián (84) Martínez Salmerón (70) Maté (85) Brullet (86) Hinojosa J (71) Alcántara (90) Alonso P (72) Cella Lanau J (74) Arín Letamendia A (76) Garza (85) García Cano J (73) Brullet (65) Gomollón (89) Bedoya (88) López-Miguel (79) Monferrer R (75) Saro C (80) Pozatti L (77)
Estudio
Localización
Año
Incidencia
Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Prospectivo poblacional Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo poblacional Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Retrospectivo poblacional Retrospectivo hospitalario Retrospectivo hospitalario Prospectivo poblacional Prospectivo poblacional Retrospectivo hospitalario Prospectivo poblacional Retrospectivo poblacional Prospectivo poblacional Retrospectivo hospitalario
Galicia
1966-1975
0,1
Asturias
1965-1980
0,4
Centro-España
1976-1983
0,5
Galicia
1976-1983
0,8
Asturias
1975-1985
1,9
Cataluña
1978-1987
0,8
Madrid
1983-1987
1,3
Granada
1979-1988
0,9
Madrid-Soria
1981-1988
1,6
Sabadell
1985-1988
0,8
Sagunto
1983-1989
3,0
Toledo
1975-1990
1,3
Soria
1981-1990
1,3
Aragón
1987-1992
3,7
Pamplona
1983-1993
2,5
Teruel
1983-1993
0,9
Cuenca
1986-1993
3,5
Sabadell, Vigo, Mallorca, Motril Aragón
1991-1993
5,5
1992-1993
3,0
Axarquía
1985-1994
1,6
Aragón
1992-1995
3,9
Castellón
1992-1996
1,9
Gijón
1994-1997
6,1
Mérida
1996-2000
1,34
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA IV (CONTINUACIÓN) INCIDENCIA DE EC POR 100.000 HABITANTES EN ESPAÑA Autores
Estudio
Rodrigo (81)
Prospectivo poblacional Prospectivo poblacional
Garrido (82)
Localización
Año
Incidencia
Asturias
2000-2002
7,5
Huelva
1996-2003
6,6
TABLA V INCIDENCIA COMPARATIVA EUROPEA DE COLITIS ULCEROSA Varones
Mujeres
Total
T. cruda
T. ajustada por edad
T. cruda
T. ajustada por edad
N. Europa (6)
12,6
12,5 (10,5-14,5)
11,2
11 (9,2-13,1)
11,9
11,8 (9-14,6)
S. Europa (6)
10,3
10,3 (8,4-12,3)
6,9
6,9 (5,0-8,9)
8,6
8,7 (5,9-11,5)
4,6 (4,3-8,6)
6,1
8,0 (6,3-9,7)
7,2 (6,1-8,3)
7,2
7,2 (6,1-8,3)
E. Brullet (65) Aragón (79)
9,5 (6,8-12,2) 9,1
9,2 (7,4-11,0)
7,2
T. cruda T. ajustada por edad
TABLA VI INCIDENCIA COMPARATIVA EUROPEA DE ENFERMEDAD DE CROHN Varones
Mujeres
Total
T. cruda
T. ajustada por edad
T. cruda
T. ajustada por edad
N. Europa (6)
6,2
6,2 (4,2-8,1)
7,9
7,9 (5,9-9,8)
7,0
7,0 (4,2-9,8)
S. Europa (6)
3,9
3,8 (1,9-5,8)
4,0
4,0 (2,0-6,0)
3,9
3,9 (1,1-6,9)
5,0 (3,1-6,9)
4,3
5,5 (4,1-6,9)
3,16 (2,1-4,2)
3,9
3,9 (3,1-4,7)
E. Brullet (65) Aragón (79)
6,0 (3,9-8,0) 4,7
4,6 (3,4-5,8)
municados en los estudios previos pero similares a los estudios internacionales, reflejando probablemente la metodología exhaustiva del estudio. 2.3. DATOS DEMOGRÁFICOS: EDAD Y SEXO Las EII clásicamente han seguido una distribución bimodal respecto a la edad de incidencia con un pico de incidencia en la segunda-tercera décadas seguido de un segundo pico de incidencia, aunque menor, en las últimas décadas de la vida, pero estas enfermedades pueden debutar a cualquier edad. En una revisión sistemática basada en un estudio de cohortes poblacional de EC en Norte América (96), la edad media de diagnóstico mantuvo un rango entre 33,4 y 45 años, con una edad media de diagnóstico de
3,2
T. cruda T. ajustada por edad
29,5 años. La media y mediana edad al diagnóstico de CU son en general 5-10 años posteriores a las medias y medianas asociadas con la EC (32,97). Respecto a los datos respecto al sexo, los resultados son controvertidos. En el estudio europeo (6) así como en el estudio de Brullet (65) se ha descrito una mayor incidencia en varones; otros estudios no lo confirman, y en general la EC parece un poco más frecuente en mujeres (79, 80). 2.4. DIFERENCIAS ÉTNICAS Existen importantes diferencias étnicas tanto en la incidencia y la prevalencia de las enfermedades inflamatorias intestinales con el porcentaje más alto de incidencia descrito entre las personas de raza blanca y el porcentaje más bajo entre los asiáticos.
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales
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TABLA VII PREVALENCIA DE EII (100.000 HABITANTES/AÑO) Autores Bernstein (36) Loftus (32,56) Trallori (30) Rubin (62) Daiss (92) Torres EA (93) Saro C (80) Sood A (47) Bernstein (7) Loftus (8) Lakatos (49) Lapidus (63) Gearry (53) Stone MA (94)
Estudio
Región
CU
Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional Poblacional
Canadá EE.UU. Italia Reino Unido Alemania Latino América España India Canadá Olmsted Hungría Estocolmo Canterbury Reino Unido
169,7 116 121 268 24,8 62,2 109,96 44,3 249 214 142,6 — 145
EC
Año
198,5 104 40 156 54,6 41,4 87,45 — 319 174 52,9 213 155,2 396*
1994 1991 1992 1995 1984 1996 1997 1999 2000 2001 2001 2002 2005 2003
*La cifra es la del total de EII.
En un estudio reciente (98) sobre las diferencias entre las etnias de población americana, observaron un predominio de la EC en los afroamericanos y los americanos blancos mientras que en los americanos mexicanos predominaba la CU; no hubo diferencias, sin embargo, en las manifestaciones intestinales de la EC o CU, pero los americanos africanos tuvieron una mayor incidencia de artritis y manifestaciones oftalmológicas asociados a la EII comparado con los americanos de raza blanca con EC. Respecto a la CU, los americanos de raza blanca tuvieron una mayor incidencia de osteoporosis. Estudios realizados en poblaciones emigrantes sugieren que esas diferencias raciales están más relacionadas con el estilo de vida y las influencias ambientales que con verdaderas diferencias genéticas (99-101); no obstante, y por el contrario, se ha descrito una prevalencia estable y 2-4 veces mayor que en ninguna otra etnia entre los judíos askhenazi independientemente del área geográfica donde esta se ha estudiado (102). Además, las clasificaciones étnicas utilizadas habitualmente en la medicina actual, y particularmente en Norteamérica, olvidan que desde 1492 el mestizaje ha sido la regla en el continente americano, además de ser absolutamente artificiosas y marcadas más por criterios políticos que por criterios biológicos. Por fortuna, el avance cada vez mayor de la genética difuminará estos análisis. 2.5. MORTALIDAD Clásicamente se ha descrito un aumento en la mortalidad de los pacientes afectos de EII con significación
estadística tanto para la CU como para la EC (103). Sin embargo estudios más recientes documentan una mortalidad que va disminuyendo (104,105) e incluso que no difiere de la población control (106). La introducción de los corticoides hace aproximadamente 50 años, demostrándose por primera vez su eficacia por Truelove y Witts (107) en 1955, consiguiendo la remisión de sus pacientes con CU con una dosis de hidrocortisona de 100 mg/día, ha modificado ciertamente la historia natural de nuestros pacientes. Existen hasta el momento 3 estudios prospectivos que reflejen cifras de mortalidad: – Un estudio noruego (108) que incluye 527 casos de CU y 228 casos de EC con un seguimiento de 4 años (1990-1993) conseguido en el 94% de los paciente con una mortalidad durante el seguimiento de 11 pacientes con CU (tan sólo en 2 de ellos la causa fue debida a la propia CU) y 5 con EC (2 por causa EC). – Un estudio multicéntrico europeo (109) en el que se incluyen los 796 pacientes diagnosticados de EII en el norte y sur de Europa durante los años 19911993, con un seguimiento de 4 años en el que se describe una mortalidad global de 23 pacientes (14 CU, 8 EC y 1 CI) estando tan sólo 3 de ellas directamente relacionadas con la propia EII (0,56%). Esta cohorte de pacientes del estudio europeo se ha continuado su seguimiento de forma prospectiva 10 años, publicándose los resultados el pasado año (110,111) concluyendo que la mortalidad por CU no es superior a la de la población sana y que sí existe en cambio un aumento en la mortalidad de
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
los pacientes con EC mayores de 40 años, sin diferencias para ambos sexos y con una tendencia al aumento de riesgo en afección cólica y con el patrón inflamatorio al diagnóstico aunque sin diferencias significativas. – Un estudio norteamericano (112) que incluye una cohorte incidente de 692 pacientes diagnosticados de EII con un seguimiento de 14 años en el que tampoco se observa un incremento en la mortalidad de los pacientes con CU objetivándose incluso un descenso en los pacientes diagnosticados después de 1980; y por el contrario, sí se observa un incremento en la mortalidad de los pacientes con EC. La interpretación de los datos de mortalidad es compleja, dado que el tabaquismo se asocia con la enfermedad de Crohn y por el contrario protege de la CU. La influencia del tabaquismo sobre la mortalidad es mucho más intensa que la de las EII, y no sorprende, por tanto, que en la mayoría de los estudios la EC se asocie a un aumento de mortalidad (básicamente por enfermedades respiratorias y cardiovasculares), y la CU incluso a un descenso (justamente por lo inverso). 2.6. CÁNCER COLORRECTAL Clásicamente se describe un riesgo de los pacientes con CU para desarrollar un cáncer de colon superior a la población sana. La existencia de un patrón inflamatorio extenso (pancolitis) (113) con actividad difícilmente controlable con medicación y la duración de la enfermedad (114) parecen ser las características que se asocian significativamente al desarrollo del cáncer de colon, siendo su patrón anatomopatológico más frecuente el de tumores poco diferenciados y/o mucinosos. En un metanálisis (115) de 116 estudios revisados de la literatura para calcular la incidencia de cáncer de colon en los pacientes con CU, se estimó una tasa del 3,7% (95% CI: 3,2-4,2%); de estos 116 estudios, en 41 se documentaba la duración de la colitis calculándose la incidencia en 3/1.000 pacientes/año (95% CI: 2/1.000 a 4/1.000); y de estos 41 estudios, 19 describían sus resultados estratificados en décadas, siendo las tasas de incidencia durante la primera década de 2/1.000 pacientes/años de duración (95% CI: 1/1.000 a 2/1.000), durante la segunda década de 7/1.000 (95% CI: 4/1.000 a 12/1.000 y durante la tercera década de 12/1.000 (95% CI: 7/1.000 a 19/1.000) que corresponden a probabilidades acumuladas de 2% a los 10 años, 8% a los 20 años y 18% a los 30 años. Resultados controvertidos se objetivan cuando se investiga la asociación de EC y cáncer de colon: varios estudios poblacionales (116-119) no han podido demostrar la existencia de un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de colon en los pacientes con EC, mientras que
el estudio poblacional sueco (120) basado en el seguimiento de una cohorte de 1.655 pacientes describió un riesgo relativo de cáncer de colon en el global de pacientes de 2,5 (IC95%: 1,3-4,3), siendo mayor si la localización de la inflamación era el propio intestino grueso ascendiendo el riesgo a 5,6 (IC 95%: 2,1-12,2). Este hecho se ha confirmado en otros estudios (121). Recientemente, en un estudio norteamericano poblacional prospectivo (112) con un seguimiento de 14 años de 692 pacientes diagnosticados de EII, observan un aumento de riesgo de CCR en aquellos pacientes con EC, no detectando este riesgo entre los pacientes con CU, con diferencias tan sólo en los que presentaban una pancolitis. 3. FACTORES DE RIESGO EXTERNOS Muchos han sido hasta ahora los factores ambientales relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal permaneciendo actualmente sin aclarar el mecanismo fisiopatogénico de cada uno de ellos; algunos de estos factores se comportan de manera totalmente diferente en la CU y en la EC, reforzando la hipótesis de que ambas entidades, aunque compartiendo algunas características clínicas y fisiopatológicas, son probablemente entidades heterogéneas (en realidad, muy probablemente sean más de dos entidades). Existe una evidencia científica cada día más amplia de que diferentes factores ambientales influyen en la aparición de las EII así como en la evolución posterior en su historia natural (122). Después de los agentes infecciosos y la dieta, el tabaco, la apendicectomía y la toma de anticonceptivos orales son los factores que más frecuentemente se han asociado a la etiología de estas enfermedades (123,124). Resumimos en la Tabla VIII el papel de los diferentes factores ambientales estudiados y las EII por separado. El más reciente estudio caso-control en este sentido (43) confirma el efecto protector del hecho de fumar en los pacientes con CU así como el elevado riesgo en la EC para los fumadores y los que toman anticonceptivos orales; la apendicectomía previa se asoció a una disminución de riesgo de desarrollar CU pero no EC. A continuación analizamos cada uno de estos factores por separado basados en la evidencia científica publicada hasta ahora. 3.1. TABACO Durante la pasada década, los distintos hábitos respecto a la variable fumar se han relacionado con el début y posterior evolución clínica de la enfermedad inflamatoria intestinal; siendo probablemente el factor extrínseco más potente descrito y con comportamiento
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales TABLA VIII ASOCIACIÓN DE LOS DIFERENTES FACTORES DE RIESGO CON LA CU Y EC Factores de riesgo
CU
EC
Tabaco Fumador Exfumador No fumador
F. protector F. de riesgo F. de riesgo
F. de riesgo F. protector F. protector
Apendicectomía
F. protector
F. protector ???
Anticonceptivos orales
F. riesgo ???
—
↑↑
↑
Falta evidencia
Falta evidencia
—
F. de riesgo ??
Asociación clara etiología?
Asociación clara etiología?
Controvertido
Controvertido
Predisposición genética Dieta Hábito higiénico Infecciones AINE
opuesto a la hora de su influencia en la enfermedad de Crohn o en la colitis ulcerosa. Con los conocimientos actuales es difícil explicar el papel que desempeña el tabaco en la fisiopatología de la EII, y no es el objetivo de un capítulo de epidemiología. Cuando se estudian parejas de gemelos con EII (125), se observa que el hecho de ser fumador al diagnóstico se asocia a un mayor riesgo de desarrollar EC en todos los familiares a diferencia de los pacientes fumadores con CU; es más, en parejas de gemelos con diferente comportamiento para la variable fumar, casi siempre el diagnóstico es EC en el fumador y CU en el no fumador, traduciendo una potente influencia del tabaco en una predisposición genética existente. En el mejor metanálisis publicado hasta ahora (126), incluyendo 13 estudios de pacientes con CU y 9 con EC, confiere al fumador un aumento de riesgo para EC y una disminución del riesgo para CU. 3.1.1. Colitis ulcerosa El hecho de no fumar aumenta el riesgo de desarrollar una CU en un 1,7 frente a los fumadores (124,127,128) y el ex-fumador tiene incluso un mayor riesgo que el no fumador, con más número de brotes, más diarrea y necesidad de más ingresos hospitalarios (129-133); mientras que el hecho de fumar se comporta como factor protector en el desarrollo y posterior evolución clínica (134). En estudios realizados a familias con varios miembros
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diagnosticados de EII, incluso en familias con ambas enfermedades (CU y EC) se objetiva esta asociación entre los no fumadores y la CU (135). Ya en 1982, Harries y colaboradores (127) observaron que el fumar parecía proteger a los pacientes contra la CU. Posteriormente esta idea se ha ido consolidando ante los hallazgos de estudios epidemiológicos ulteriores (124,128) que confirmaban de nuevo estos datos con un incremento en los pacientes fumadores en el riesgo de 1,7 sobre los pacientes que nunca han fumado. Recientemente, estudios experimentales (136,137) apoyan la relación existente entre el tabaco y la CU. Y si el hecho de fumar se comporta como factor protector, no nos sorprende que, al dejar de fumar, los pacientes pierdan esa protección, comportándose el hecho de ser exfumador como factor de riesgo; lo que es más difícilmente explicable es que el riesgo relativo asociado sea mayor que el atribuido a los pacientes que nunca han fumado, presentando un mayor número de brotes, más diarrea y necesidad de más ingresos hospitalarios (134,136,137). Quizá podríamos explicar estos datos no con un efecto etiológico del tabaco, sino como un efecto modulador de la respuesta inflamatoria anómala de los pacientes con colitis, que tenderían a expresar la enfermedad clínicamente cuando dejaran de recibir la dosis de nicotina. También podríamos suponer que si el fumar protege contra la colitis ulcerosa, los fumadores de más número de cigarrillos tendrían mayor protección que los pacientes que fumaran menos; es decir, que habría una relación de la dosis de cigarrillos y la protección estimada. En este aspecto, existen datos controvertidos: hay estudios que detectan un mayor riesgo en los pacientes más fumadores (132) mientras que otros estudios (138,139) no confirman este hallazgo objetivándose incluso la relación contraria: a menor número de cigarrillos consumidos, mayor riesgo. 3.1.2. Enfermedad de Crohn Ser fumador en la EC, al contrario que en la CU, se ha identificado como un potente factor de riesgo, directamente asociado con su aparición (128,130,134) y favoreciendo una peor evolución clínica con mayor número de brotes (138) manteniéndose dicha asociación incluso en familias con ambas EII (136). El riesgo estimado de un fumador para desarrollar una EC es aproximadamente el doble que el de un no fumador, con un riesgo relativo de 2 en el metanálisis realizado por Logan en 1988 (128) y de 2,4 en el realizado por Calkins en 1989 (130); y el hecho de continuar fumando se convierte en un potente efecto adverso en su evolución clínica presentando estos pacientes un mayor número de brotes, más diarrea, un elevado número de ingresos hospitalarios, y una necesidad mayor de trata-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
miento inmunosupresor comparado con los no fumadores o los exfumadores (138,140-143). También en la cirugía del paciente con EC, el ser fumador se asocia a un mayor riesgo de recurrencia postquirúrgica (144) siendo este el único factor de riesgo asociado significativamente hasta el momento en los pacientes operados. Estos datos deben ser evaluados con precaución, no obstante, porque a menudo las conclusiones se fundan en un número final de pacientes seguidos muy pequeño. No se ha observado ningún tipo de asociación del hábito tabáquico y la extensión anatómica de la enfermedad, y los estudios publicados hasta el momento no muestran diferencias entre fumadores y no fumadores respecto a la localización de la enfermedad (141,145147). Se ha descrito el posible papel del tabaco en la progresión hacia un patrón estenótico o fistulizante (148). Comparando exfumadores y no fumadores, 3 estudios prospectivos (141,142,149) no demuestran diferencias significativas en la aparición de brotes con un riesgo menor que los fumadores, confirmando los resultados previos. 3.2. APENDICECTOMÍA Parece claro que la existencia de una apendicectomía previa se comporta como factor protector para el debut de la colitis ulcerosa según demuestran 6 estudios casocontrol publicados hasta ahora (150-155). En un metanálisis (156) analizando 17 estudios caso-control se muestra que la apendicectomía disminuye en un 69% el riesgo de desarrollo de colitis ulcerosa (IC95% = 6275%) obteniendo un resultado global de los diferentes estudios individuales de OR = 0,307 (IC95% = 0,2490,377) a favor de la apendicectomía (p < 0,000). En 2001, un estudio sueco (157) analizando las características de una cohorte de pacientes que precisaron cirugía por sospecha de apendicitis, concluye que existe una relación inversa significativa (p < 0,001) al desarrollo de colitis ulcerosa tan sólo en aquellos pacientes menores de 20 años en los que se confirmó en el campo quirúrgico la existencia de apendicitis. Por otro lado, tan sólo el estudio sueco (158) y uno de los estudios caso-control previos (151) describen la apendicectomía como factor de riesgo para desarrollo de enfermedad de Crohn. Apoyando estos resultados, un nuevo estudio caso-control muestra un papel protector de la apendicectomía en ambas enfermedades, con una odds ratio ajustada por edad, tabaco y sexo de 0,23 para la CU y un 0,34 para EC en pacientes menores de 20 años (159). En el seguimiento de las EII, se ha descrito una mejor evolución clínica con un menor riesgo de colectomía y una menor utilización de fármacos esteroideos e inmunosupresores, en los pacientes diagnosticados de CU (154,159,160).
3.3. ANTICONCEPTIVOS ORALES Numerosos estudios epidemiológicos han intentado estudiar la relación entre el uso de anticonceptivos orales y el desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal, ya sea colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; sin embargo la mayoría de estos estudios presenta un bajo número de pacientes con la consiguiente escasa potencia estadística y resultados controvertidos. Un metanálisis (161) de 16 estudios muestra un discreto aumento de riesgo para desarrollo de EC, pero no encuentra asociación con la CU; estudios caso-control más recientes, no incluidos en el metanálisis anterior sugieren una asociación con EC (162,163), más específicamente relacionados con la toma prolongada o con elevadas dosis de estrógenos (162). En 1998 Timmer (142), en un estudio de cohortes prospectivo, mostró un aumento en el riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn en pacientes que tomaban anticonceptivos orales, en discordancia con otro reciente estudio también de cohortes realizado por Cosnes (164) en el que no se demuestran diferencias significativas. Quizás el cambio en la concentración en estrógenos de las píldoras anticonceptivas sean las responsables de las contradicciones respecto a este factor en la enfermedad inflamatoria intestinal, como se apunta en una carta a Gut (165) y actualmente parece que el uso de estos fármacos con su actual composición no influirían en modo alguno ni en la evolución de la colitis ulcerosa ni en la enfermedad de Crohn. Apoyando esta hipótesis, se ha publicado recientemente un metanálisis (166) en el que se analiza la capacidad trombogénica de los anticonceptivos de segunda y tercera generación concluyendo que estos últimos tendrían mayor riesgo trombótico; incluso observan que el contener determinado tipo de estrógeno aumenta el riesgo trombótico comparado con los otros componentes estrogénicos utilizados previamente, lo que también podría contribuir a explicar las diferencias halladas en los diferentes estudios a lo largo de los años. 3.4. PREDISPOSICIÓN GENÉTICA Disponemos en la actualidad de diversos tipos de estudios que intentan investigar el patrón genético de estas enfermedades. – Estudios en gemelos. Aunque en escaso número, han sido fundamentales a la hora de identificar el papel etiológico de la contribución genética y los factores ambientales. Entre los estudios europeos más amplios realizados, destacan los 2 estudios suecos (167,168), el estudio danés (169) y el inglés (170) en los que se describe una concordancia genética entre un 20-50% para
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales
gemelos homocigotos con EC mientras que en gemelos dicigóticos con los mismos factores ambientales, la concordancia desciende al 10%. Más recientemente, el análisis de la cohorte sueca (168) aporta evidencia de que incluso los diferentes fenotipos podrían estar también genéticamente determinados; 7 de 9 parejas de gemelos monozigóticos fueron concordantes respecto a la localización según la clasificación de Viena, y 6 de 9 parejas fueron diagnosticados con una diferencia de 2 años. No hubo concordancia con el patrón estenosante/fistulizante o extensión de la enfermedad. Respecto al en los pacientes con CU, también existe concordancia pero más débil que en los pacientes con EC, estimándose en un 16% para los gemelos homocigóticos y 4% para los dicigóticos (167-170). En la misma línea, la concordancia en los fenotipos también es más débil. En resumen, existe una mayor concordancia en los gemelos, sobre todo homocigóticos para desarrollar un tipo determinado de EII, pero esta concordancia en el mejor de los casos no alcanza el 50%, traduciendo un importante papel de los factores de riesgo ambientales. – Estudios en familiares. La asociación familiar en las EII se han documentado en numerosos estudios, describiendo porcentajes de antecedentes familiares de EC en el caso de un paciente con EC de 214% y antecedente familiar de cualquier tipo de EII de 5%; por otra parte la probabilidad de tener un antecedente familiar con CU de un paciente con CU es del 7-11% y de cualquier tipo de EII del 8-14% (171-179). No obstante, estos estudios tienen sesgos tales como el análisis de pacientes hospitalizados (no todos son estudios poblacionales), algunos de ellos sólo analizan familiares de primer grado, diferentes periodos de seguimiento. No obstante es una constante el hecho de una mayor asociación familiar para los pacientes con EC que para los pacientes con CU. El incremento en el riesgo de CU en familiares de pacientes con EC y viceversa apoya la existencia de genes comunes para ambos fenotipos. – Estudios de vinculación genética (ver capítulo de Genética). Analizando el genoma han encontrado múltiples regiones genómicas de interés. La identificación de un locus en el cromosoma 16 (IBD1) llevó a la identificación del gen NOD2 actualmente denominado CARD15, cuya mutación es responsable de un aumento de susceptibilidad para padecer la EC (50% de los pacientes con EC son portadores de al menos una mutación en este gen) (180). Incluso las diferentes mutaciones descritas, se asocian a diferentes fenotipos de la enfermedad así como a diferentes factores de riesgo (181), datos que apoyan los resultados realizados en geme-
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los. Otros genes de susceptibilidad identificados están localizados en el cromosoma 5q31, 6p21 y 19p, mientras que otros loci de interés en los cromosomas 3p, 3q y 14q requieren más estudios. No obstante, es possible que loci de pequeño tamaño podrían no detectarse con este tipo de estudios de vinculación (182). 3.5. DIETA Y FACTORES HIGIÉNICOS Cualquier enfermedad del tracto digestivo sugiere siempre una posible relación etiológica con la dieta que se ingiere; así la dieta ha sido uno de los factores estudiados en su asociación con las EII. Pacientes con EII, especialmente con EC, consumen más sucrosa e hidrocarbonos refinados comparado con población control, tal y como se objetiva en 3 estudios europeos (183185). Fruta, verdura y consumo de fibra también se consumen en menor proporción entre los pacientes con EII. En un estudio caso-control con metodología rigurosa (186) y en otro estudio multicéntrico hospitalario también caso-control japonés (187) se confirma el papel de la ingesta de azúcar como factor de riesgo para desarrollo de EC o CU; el consumo de grasa durante el periodo prediagnóstico de la enfermedad se asoció a un incremento del riesgo para CU en el primer estudio (186) mientras que en el segundo (187) fueron la ingesta total de grasa, ácidos grasos monosaturados, polisaturados, vitamina E, ácidos grasos n-3 y n-6 los que se asociaron a un incremento de riesgo para EC. Se necesitan estudios prospectivos para confirmar el papel que la dieta juega en las EII. De acuerdo con el incremento en las tasas de incidencia de EC en los países desarrollados, los autores de un estudio publicado en 1994 analizando los diferentes factores higiénicos concluyen que la EC y no la CU es más frecuente en niños que dispusieron en su infancia de agua caliente, y baños separados, datos indirectos de un mayor nivel socioeconómico (43,150). 3.6. INFECCIÓN La etiología infecciosa de la EII ha sido ampliamente discutida y estudiada ya que un gran número de infecciones gastrointestinales imitan en su comportamiento clínico a la EII, y datos tanto epidemiológicos como genéticos apoyan esta hipótesis etiológica; es más, diferentes modelos animales y el hecho de la buena respuesta clínica de los pacientes a tratamiento antibiótico nos hacen investigar cada vez más en esta línea. Los datos epidemiológicos de que disponemos son por un lado el aparente aumento de la incidencia en las parejas tras el matrimonio objetivado en algunos estudios (188), la aparente diferencia de incidencia estacio-
42
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
nal (189), y el aumento de prevalencia entre diferentes razas de una misma población (14). Los datos genéticos, ya comentados en un apartado anterior, sugieren una interacción entre la predisposición genética y algún factor etiológico común durante la infancia, que vuelve de nuevo a apoyar la etiología de la presencia de algún agente infeccioso relacionado. Por otro lado, existe fuerte evidencia científica que demuestra un papel importante de la microbiota endógena intestinal en el desarrollo de la EII (ver más adelante), ya que experimentalmente, en ratas sin flora intestinal no somos capaces de inducir una EII (190). No obstante, hasta el momento no existe ninguna evidencia clínica que demuestre una causa etiológica infecciosa, aunque sí parecen existir múltiples mecanismos mediante los cuales diferentes agentes infecciosos contribuyen en la patogénesis de estas enfermedades. Se han descrito hasta el momento múltiples gérmenes que podrían estar implicados en la etiología y/o patogenia de la EII (191,192), incluyendo bacterias: E. coli, Yersinia enterocolítica, Clostridium, Campylobacter, Wolinella, Mycoplasma, Chlamidia, variantes de Pseudomona con pared defectuosa; micobacterias: Mycobacterium paratuberculosis, avium, kansasii; y virus: herpes virus, citomegalovirus. Los gérmenes más estudiados han sido las micobacterias, pero ninguna de ellas ha demostrado de forma concluyente su papel patógeno en esta enfermedad. 3.7. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE) El papel que los AINE juegan en las EII permanece en discusión. Algunos estudios ha encontrado asociación entre AINE y aparición (193) o brote (194) de las EII, mientras que otros estudios no demuestran asociación alguna (43). 4. FACTORES DE RIESGO INTERNOS En la luz intestinal existe un ecosistema en el que coexisten elementos residentes, las bacterias comensales, y otros transeúntes absolutamente extraños, los nutrientes y elementos asociados a los mismos (aditivos o contaminantes). Existe una compleja coexistencia y complementariedad entre ambos y las células eucarióticas del intestino. En el momento de nacer, el tracto gastrointestinal del ser humano se considera estéril. Tras el contacto con el medio ambiente, el intestino es colonizado y la microbiota existente, característica de cada individuo, va a permanecer relativamente constante a lo largo de su vida. El primer contacto entre el individuo y las bacterias tiene lugar durante el parto, con las bacterias vaginales y fecales; por ello se ha considerado que este primer contacto definiría las características de la flora
intestinal del individuo (195). Este concepto ha sido puesto en duda por dos motivos: el hallazgo de pocas diferencias en la flora intestinal entre recién nacidos a través de parto vaginal y los nacidos mediante cesárea. Además, existen datos que sugieren que un factor definitorio mayor de la composición de la flora intestinal del niño es la lactancia materna (196). Se ha mencionado la compleja coexistencia entre nutrientes, bacterias y la mucosa intestinal. De hecho, las bacterias intestinales (alrededor de 1014 colonias por mm3 de contenido intestinal) se benefician del flujo constante de nutrientes y detritus celulares presentes en la luz del intestino, de la existencia de una temperatura estable y de tener cubiertas sus necesidades nutricionales que le son suministrados por el contenido intestinal. Por otro lado, el individuo, el huésped, se beneficia de la capacidad de la flora intestinal para sintetizar vitaminas (K y ácido fólico), del reciclaje de alimentos no absorbidos, produciendo, sintetizando, entre otros sustratos, ácidos grasos de cadena corta. Estos aportan al organismo energía que de otra manera se perdería en las heces y que, además, ejerce efectos tróficos o antiinflamatorios sobre la mucosa intestinal. Finalmente la flora comensal controla el crecimiento excesivo de gérmenes patógenos, mantiene la integridad de la barrera mucosa intestinal así como su homeostasis inmunológica. En los animales libres de gérmenes comensales en el intestino, se producen anomalías anatómicas y funcionales como vellosidades slender, criptas swallow (197,198), menor número de leucocitos en la lámina propia, un menor número y densidad de las placas de Peyer (199) y un menor estímulo de los complejos migratorios mayores (200). En su evolución paralela, el huésped desarrolla mecanismos de reconocimiento que se activan específicamente mediante mediante moléculas propias y únicas de las bacterias, hongos y virus (lipopolisacárido, peptidoglicanos, muramil-dipéptido, flagelinas, etc.). Dos de estos receptores, los TLR (toll-like receptors), en la membrana celular y los NOD (nuclear oligomerisation domains) intracelulares son necesarios para el inicio de la respuesta inmune innata (rápida). Los TLR también actúan como la conexión entre el sistema inmune innato y el adaptativo (respuesta tardía), ya que las señales específicas recibidas inducen un distinto tipo de células dendríticas maduras y una diferente respuesta (201,202). A pesar de que la activación de estos receptores conduce a la liberación de citoquinas, estos ligandos bacterianos no sólo son bien tolerados por el sistema inmune intestinal, sino que son esenciales para adaptarlo a las bacterias simbióticas y el mantenimiento de la homeostasis inmunológica (tolerancia) (203). El mecanismo por el que adquiere y mantiene la tolerancia intestinal no se conoce aún bien. Algunas bacterias pueden modificar los ligandos de los TLR, de manera que no sean reconocidos como inmunogénicos (204). Una característica importante de las bacterias comensa-
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les es su incapacidad para atravesar la barrera mucosa intestinal. Si este fenómeno acontece, las bacterias son rápidamente fagocitadas en el sistema inmune innato. De hecho en un individuo sano, el sistema inmune parece ignorar la flora intestinal. El mantenimiento de la tolerancia a estas bacterias es un hecho crucial, ya que si esta homeostasis no se mantiene, las consecuencias para la salud del individuo pueden ser de gran importancia. Las bacterias intestinales son elementos esenciales para que se inicien y perpetúen las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas idiopáticas. La hipótesis patogénica más aceptada sugiere que, en individuos genéticamente predispuestos, el sistema inmune adaptativo reacciona exageradamente frente a las bacterias comensales del intestino (205). Las bases de esta hipótesis son: 1. La mayor intensidad de zonas intestinales inflamadas aparece en la áreas con mayor densidad bacteriana (intestino delgado distal y colon). 2. Los antibióticos de amplio espectro mejoran la inflamación del intestino, especialmente en el delgado distal (206,207). 3. La derivación quirúrgica del contenido intestinal previene la recurrencia de la enfermedad de Crohn en el intestino distal (208,209). 4. Los ratones knock-out para IL-10 (citoquina antiinflamatoria) y también las ratas transgénicas para HLA-B27, cuando se estabulan en condiciones libres de gérmenes, no desarrollan inflamación en el intestino (210,211). En los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se ha observado la existencia de disbiosis. Así, la presencia de Bacteroides spp., Escherichia coli y Enterobacteriun spp., u otras enterobacterias adheridas a la mucosa del intestino o intramucosa, en lugar de lactobacilos y bifidobacterias, es mayor en pacientes con enfermedad de Crohn que en controles sanos (212214). La disbiosis y el sobrecrecimiento bacteriano se asocian al desarrollo de inflamación en el reservorio ileoanal tras la colectomía en la colitis ulcerosa. Sin embargo, esta hiperreacción de sistema inmune adaptativo no se ha podido asociar a un defecto primario en la función de los linfocitos. En realidad, esta excesiva actividad frente a antígenos “amigos” parece deberse a variantes y/o polimorfismos genéticos en los sistemas de reconocimiento TLR (toll-like receptors) y NOD y del sistema inmune innato tal como alteraciones en la función de las células presentadoras de antígenos (215-219). Estas alteraciones, especialmente las NOD2, se asocian también a un mayor déficit en la expresión de sustancias bactericidas como las defensinas en la enfermedad de Crohn (220). La mayoría de los hallazgos bacteriológicos citados, que relacionan la disbiosis o un exceso de bacterias adheridas a la mucosa del intestino con la enfermedad inflamatoria intestinal, lo han sido en el colon. De hecho, el intestino delgado y el colon son órganos en los que la re-
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lación con el contenido bacteriano intestinal es distinta. El colon es un enorme biorreactor en donde las bacterias comensales juegan un papel fundamental en su función y trofismo, mientras que el tracto digestivo alto tiene mecanismos dedicados a seleccionar (ClH, bilis) y eliminar (motilidad) los antígenos existentes. Un elemento con doble función es clave para que pueda aparecer inflamación en el íleon: la válvula ileocecal. Esta por un lado le protege frente a la alta concentración bacteriana existente en el ciego, por otra retiene el contenido intestinal, por lo que la concentración bacteriana es mayor. Este hecho explicaría la acción antiinflamatoria de los antibióticos en la enfermedad de Crohn de esta localización, especialmente en el fenotipo estenosante. Por otro lado, uno de los polimorfismos que con mayor frecuencia se halla en la enfermedad de Crohn, el del NOD2, se asocia a este fenotipo y a enfermedad ileal. Ello explicaría la menor “tolerancia” bacteriana a la disbiosis en este segmento del intestino delgado (221). Esta hipótesis es apoyada por un reciente trabajo publicado (215). Las diferencias entre el intestino delgado y el colon en relación al ecosistema intestinal y los mecanismos por los que se produce inflamación pueden ser distintas. Como se ha dicho, el intestino delgado es un órgano que pretende que su luz contenga el menor número de bacterias, mientras el colon necesita las bacterias para su normal fisiología y mantenerse libre de inflamación. Entre la microbiota del colon y los restos de alimentos no absorbidos (alrededor del 20 por ciento de los ingeridos en condiciones normales) existe una importante actividad metabólica con producción de sustratos que no son aportados en la alimentación y que ejercen un papel fisiológico crucial. Entre otros, y en relación con el tema que nos ocupa, la fermentación de los carbohidratos no absorbidos produce, además de gas (CO2 y H2), ácidos grasos de cadena corta (acético, butírico y propiónico) y ácido láctico. Estos ejercen numerosas actividades metabólicas tales como detoxificación de xenobióticos, acetilación de histonas, síntesis de moco y la absorción de sodio. Sin embargo, en lo que concierne a la enfermedad inflamatoria en el colon, la síntesis de ácidos grasos de cadena corta contribuye en los siguientes aspectos: 1. Disminuir el pH intraluminal (222) lo que facilita el crecimiento lactobacilos, bifidobacterias, estreptococos y E. coli, bacterias incluidas en el grupo de los denominados prebióticos. Es lo que se denomina el efecto prebiótico de los carbohidratos de la dieta (223). Este efecto no solo se ha observado in vitro, sino también en individuos sanos (224). Estas bacterias “prebióticas” ocuparían los receptores bacterianos en la mucosa intestinal previniendo que lo sean por gérmenes “no deseables” o patógenos. 2. Los ácidos grasos de cadena corta ejercen un papel antiinflamatoria por sí mismos, a través de impedir la inactivación del factor de transcripción
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NFκB (225,226), lo que disminuye la expresión de citoquinas proinflamatorias como el TNFα, IL6 y IL-1β. 3. La flora intestinal comensal “prebiótica” puede ejercer cambios favorables sobre ácidos grasos de la dieta no absorbidos (6-8 gramos por día en condiciones normales). Así, el ácido linoleico, con potencial poder proinflamatorio, ya que es precursor de leucotrieno y prostaglandina de la serie 2 y troboxano de la serie 4, es transformado por estas bacterias en ácido linoleico conjugado (227). Este compuesto tiene acción antiinflamatoria a través dela activación de PPARγ (peroxisome proliferatoractivated receptor) que inhibe la activación del NFκB, y sus consecuencias. Los efectos antiinflamatorios, consecuencia de la administración oligosacáridos con acción prebiótica (carbohidratos no absorbibles) sobre la inflamación cólica, se han observado en pacientes con reservoritis (228) y enfermedad de Crohn del colon. 5. CONCLUSIONES Hace no muchos años, en los hospitales los residentes de aparato digestivo buscaban desesperadamente “el caso” diagnosticado de enfermedad inflamatoria intestinal para ver su historia clínica, pruebas diagnósticas, tratamiento, evolución y así aprender todo lo posible de él dado que la incidencia de estas enfermedades era muy baja. Actualmente, es raro el mes que no diagnosticamos varios casos nuevos de CU y/o EC y como todos sabemos tenemos multitud de consultas monográficas que intentan solucionar los problemas que diariamente nos plantean estos pacientes, con una prevalencia cada vez mayor al tratarse de una población
joven y haber disminuido por otro lado la mortalidad en su evolución clínica. La influencia que los factores genéticos tienen sobre la etiopatogenia de la EII está siendo cada día mejor conocida y más estudiada al no demostrarse como factores etiológicos los diferentes factores de riesgo ambientales investigados hasta el momento, y actualmente es la línea de investigación más prometedora. Respecto a los factores de riesgo estudiados, merece la pena resaltar que el hábito tabáquico en los pacientes con EC está claramente asociado a una peor evolución de su enfermedad fundamentalmente en los operados pero también en aquellos sin intervención quirúrgica por lo que dejar de fumar se convierte en una buena opción terapéutica para estos pacientes. Muy probablemente las EII sean enfermedades poligénicas que, compartiendo genes que aumentarían la susceptibilidad de padecerlas y otros específicos para cada una de ellas (EC y CU), estarían mediadas por diferentes factores de riesgo ambientales que alterarían la respuesta inmune originando los diferentes fenotipos que conocemos de ambas enfermedades. Las bacterias intestinales son consideradas a menudo un factor externo más: nosotros las hemos incluido en una nueva categoría, llamada factores ambientales internos; porque si bien son “externas” al límite convencionalmente admitido del organismo “eucariote”, en realidad no pueden separarse del organismo con el que viven, de cuya identidad forman parte inseparable. Mucho nos falta todavía que explicar en la etiopatogenia e historia natural de estas enfermedades y para conocerlo es prioritaria la realización de estudios epidemiológicos, poblacionales, con inclusión del mayor número posible de pacientes, multicéntricos, que nos posibiliten una atención correcta, preventiva y terapéutica a nuestros pacientes.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
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Capítulo F. Wolters, M. Russel, R.W. Stockbrugger; en representación del EC-IBD Study Group*
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Epidemiología descriptiva en la enfermedad inflamatoria intestinal: el ejemplo de 10 años de seguimiento de 316 pacientes con enfermedad de Crohn del grupo EC-IBD
Objetivos – Describir con un ejemplo la importancia de la epidemiología de las enfermedades inflamatorias intestinales.
Conceptos básicos – Sin datos epidemiológicos no puede orientarse adecuadamente la investigación en las enfermedades inflamatorias intestinales. – Los estudios epidemiológicos secuenciales proporcionan información de gran importancia para el análisis de la historia natural y de los efectos del tratamiento en las enfermedades inflamatorias intestinales.
Referencias clave – Shivananda S, Lennard Jones J, Logan R, Fear N, Price A, Carpenter L, et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: Is there a difference between North and South? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Gut 1996; 39 (5): 690-7. – Wolters FL, Russel MG, Sijbrandij J, Schouten LJ, Odes S, Riss L, et al. Crohn's disease: Increased mortality 10 years after diagnosis in a Europe-wide population based cohort. Gut 2006; 55 (4): 510-8. *EC-IBD Study Group: Norway: Morten Vatn, Oslo; Denmark: Pia Munkholm and Ebbe Langholz, Copenhagen; Ireland: Colm O’Morain; Netherlands: Reinhold Stockbrugger and Maurice Russel, Maastricht; Charles Limonard (MEMIC), Maastricht; Marius Nap, Heerlen; Belgium: Severine Vermeire, Leuven; Italy: Paolo Bodini, Cremona; Giovanni Fornaciari, Reggio Emilia; Giuseppe d’Albasio, Firenze; Spain: Mercedes Butron, Vigo; Portugal: Estela Monteiro, Lisbon; Joao Freitas, Almada; Greece: Nondas Tsianos, loannina; Yannis Mouzas, Heraklion; Israel: Selwyn Odes, Beer Sheva.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Los estudios relacionados con los resultados evolutivos de la enfermedad en situaciones inflamatorias crónicas idiopáticas tales como la enfermedad de Crohn (EC) son particularmente útiles, ya que no disponemos de un tratamiento curativo definitivo. Es más, es importante la actualización de los conocimientos existentes actuales en relación con los resultados evolutivos de la enfermedad en la EC, dado que la evolución puede cambiar debido a situaciones ambientales de nueva aparición y también tras la disponibilidad reciente de nuevas terapias. La incidencia de la EC en el mundo occidental ha aumentado durante las décadas de los años 60 y 80, periodo seguido por una fase meseta (1,2), pero estudios recientes procedentes del norte de Francia y del área de Estocolmo han sugerido un aumento adicional durante los años 90 (3,4). Las diferencias geográficas en relación con los porcentajes de incidencia han sido bien establecidas y varios estudios han demostrado que la EC es más común en determinadas áreas industrializadas tales como Escandina-via, Reino Unido y Norteamérica, pero menos en el Centro y Sur de Europa, Asia y África (5,6). Las marcadas variaciones temporales y geográficas en la incidencia sugieren que los factores ambientales juegan un papel importante en la etiología y en el curso de la EC (7). El estudio de la variabilidad personal, geográfica y temporal puede aportar claves importantes sobre la patogénesis de la enfermedad (8) en la que están implicados tanto factores genéticos como ambientales (1,2,9,10). Mientras que el efecto de los factores ambientales se cree que es importante en la etiología de la enfermedad, el entorno rápidamente cambiante durante la segunda mitad del siglo XX puede haber modificado la evolución natural de la enfermedad en pacientes con EC y sus resultados. El objetivo principal de los estudios presentados en esta parte del proyecto EC-IBD (11) fue aportar evidencias tales como si los resultados de la enfermedad de los pacientes con EC han estado mejorando o empeorando durante los últimos 40 años y por qué, para identificar factores pronósticos de evolución como enfermedad complicada al diagnóstico, así como clarificar y explicar posibles diferencias geográficas en relación con los resultados evolutivos de la enfermedad dentro de Europa. La naturaleza poblacional de la cohorte europea estudiada ha sido una característica principal de estos estudios en lo que respecta a obtener una interpretación fiable de los resultados observados de la enfermedad.
nitaria pueden haber modificado la evolución natural de los pacientes con la EC. El tabaquismo es un factor de riesgo conocido para tener un curso de enfermedad complicado en la EC (1214). El desconocimiento de este efecto por parte de los pacientes (15) y el incremento en el consumo de cigarrillos, en especial por parte de las mujeres jóvenes en el mundo occidental durante los últimos 50 años (16-18), pueden haber ejercido una efecto negativo sobre el curso de la enfermedad. El cambio en los hábitos dietéticos puede haber influido tanto en la incidencia como en la gravedad de la EC. Posiblemente ha contribuido a ello el incremento en el consumo de azúcares refinados (19) y en la refrigeración de los alimentos junto con la exposición concomitante del intestino a especies de los géneros Yersinia y Listeria (20). De forma adicional, ha aumentado el número de eventos vitales estresantes con influencia negativa sobre el estado psicosocial que puede haber influido en el curso de la enfermedad (21-23). Por otro lado, la aplicación generalizada de medicaciones inmunomoduladoras (24-27) y la introducción reciente de tratamientos biológicos (28-30) para la inducción de la remisión y el tratamiento de mantenimiento en pacientes con EC con enfermedad complicada puede haber disminuido el número de exacerbaciones y, por tanto, mejorado el curso de la enfermedad. A este efecto adicionalmente se puede haber añadido la mejoría en las técnicas quirúrgicas (31,32), el soporte nutricional en torno a la cirugía (33,34) y los cuidados postquirúrgicos (35). La pregunta clave es si, dados los avances temporales anteriormente mencionados, la literatura publicada aporta evidencias de un efecto neto a lo lago del tiempo. Una revisión rigurosa sistemática de la literatura disponible no podría facilitar evidencias que apoyen la hipótesis de que los parámetros que definen los resultados evolutivos de la enfermedad en pacientes con EC han cambiado a lo largo de los últimos cuarenta años (36). Incluso aunque se hayan usado criterios estrictos para los estudios poblacionales evaluados en esta revisión, han estado presentes varias deficiencias metodológicas. La heterogeneidad de los estudios analizados en lo que respecta a la duración del seguimiento, el origen geográfico y los métodos de constatación de los casos –si es que se usó alguno– y la escasez general de estudios disponibles realizados en este campo durante los últimos cuarenta años probablemente han retrasado la obtención de una respuesta fiable a la pregunta planteada.
2. RESULTADOS DE LA ENFERMEDAD EN PACIENTES CON EC DURANTE LOS ÚLTIMOS 40 AÑOS
3. LOS 10 AÑOS DE SEGUIMIENTO CLÍNICO DE LOS PACIENTES DEL GRUPO EC-IBD ASISTIDOS POR LA ADQUISICIÓN DE DATOS BASADA EN INTERNET
Durante el último medio siglo algunos cambios ambientales y relacionados con avances en la asistencia sa-
Los estudios presentados en este sentido en relación con los resultados evolutivos de la enfermedad en la EC
Epidemiología descriptiva en la enfermedad inflamatoria intestinal
fueron parte de un gran estudio de seguimiento clínico poblacional europeo de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Desde una perspectiva metodológica, el análisis del seguimiento de esta cohorte ha tenido el atractivo de ser capaz de actualizar los resultados evolutivos clínicos a largo plazo en la EII modificada terapéuticamente en Europa, teniendo en cuenta el carácter multinacional poblacional, los criterios diagnósticos prospectivos, las definiciones objetivas reproducibles de las medidas de los resultados evolutivos y los porcentajes alcanzados de largos seguimientos. La adquisición de los datos es una tarea difícil y que requiere mucho tiempo sin medios suficientes para el control de calidad de los datos en este tipo de proyectos de estudio observacionales, multinacionales y multicéntricos. Se ha elegido el uso de internet para el desarrollo de estudios multicéntricos de seguimiento por razones relacionadas con su eficacia (37), precisión (38) y economía (39). Se han objetivado similitudes en términos de calidad de los datos entre las aproximaciones de los sujetos de estudio tradicionales basadas en papel y lápiz e internet (38,40,41). Teniendo en cuenta las ventajas de la adquisición de datos basadas en la web, se eligió una herramienta de adquisición de datos basada en internet para sostener el proyecto y probar su idoneidad (42). Los errores de selección, debidos a la disponibilidad limitada de ordenadores en red y a la autoselección de los pacientes que se han observado en otros estudios abiertos basados en la web (37,43), no han ocurrido en el presente estudio, ya que sólo los pacientes pertenecientes a la cohorte fueron candidatos para el seguimiento. El contexto de una adquisición de datos facilitada por internet fue único y sin precedentes. Su éxito se podría ilustrar con el rendimiento óptimo de la aplicación de entrada de datos con altos porcentajes de seguimiento en la mayoría de centros participantes, la rápida traducción de los datos introducidos a formatos analizables, así como las escasas y poco importantes averías técnicas. Esta aplicación multilingüe podría servir como modelo para otros estudios de seguimiento multinacionales. 4. LA CONTROVERSIA DEL RIESGO DE MORTALIDAD EN LA EC El riesgo de mortalidad en pacientes con EC ha sido un tema controvertido en la literatura publicada hasta la fecha. Incluso aunque algunas series relativamente recientes poblacionales no encontraron un aumento en los riesgos de mortalidad (44,45), la mayoría de los estudios publicados en este campo con una metodología correcta durante las últimas cuatro décadas han descrito un exceso de mortalidad que oscila entre el 30 y el 116% (36,46-50). En nuestra experiencia encontramos un aumento en el riesgo de mortalidad también (51). La
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pregunta probablemente no es si ocurre el exceso de mortalidad, sino cuándo ocurre durante el curso de la enfermedad y bajo qué circunstancias. Dos estudios poblacionales ilustraron el exceso de mortalidad que ocurrió a lo largo de los primeros años tras el diagnóstico debido a complicaciones clínicas y quirúrgicas (50,52). Esto puede que se asocie con un curso de enfermedad agresivo en un pequeño subgrupo de pacientes, dando lugar al uso de medicación inmunosupresora así como a cirugía y a las correspondientes complicaciones durante los primeros años tras el diagnóstico (53). Nuestros datos apoyan ambos fenómenos de enfermedad relativamente activa durante los tres primeros años del curso de la enfermedad, atenuándose a partir de ese momento (54). Se observó un incremento del riesgo de mortalidad relativamente precoz tras el diagnóstico en relación con las complicaciones postquirúrgicas en el norte de Europa y debidas a complicaciones relacionadas con la enfermedad, mientras que los pacientes recibían medicaciones inmunomoduladoras en el sur de Europa (55). Bajo este prisma, los resultados presentados recientemente del tratamiento médico agresivo con infliximab desde el momento del diagnóstico (56) son interesantes. En este estudio se estableció la superioridad en términos de prevención de la recaída de la introducción de forma precoz tras el diagnóstico de la combinación de azatioprina e infliximab sobre los inmunomoduladores y los corticoides. Es posible generar la hipótesis de que podría haber también una reducción en el riesgo de mortalidad asociado con el uso temprano del infliximab durante la evolución de la enfermedad. El incremento del riesgo de mortalidad durante la segunda y tercera década se constató en dos series y podría ser atribuido principalmente a cánceres gastrointestinales (47,52). Hay que matizar, sin embargo, que sólo un estudio poblacional encontró un aumento real del riesgo de cáncer colorrectal en pacientes con EC (57), en contraposición a otros tres que no lo hallaron (58-60). Sin embargo, en estas series el tiempo de seguimiento puede haber sido demasiado corto al tiempo que el tratamiento de mantenimiento con preparaciones con 5-ácido aminosalicílico, las endoscopias de control y la realización de cirugía ante el fallo del tratamiento pueden haber neutralizado el riesgo de cáncer gastrointestinal (59,61). Dos estudios poblacionales mostraron un incremento en el riesgo de cáncer de intestino delgado (59,60). En la cohorte del grupo EC-IBD, el riesgo de cáncer tras 10 años se ha investigado, pero probablemente llegará a ser más significativo en los futuros estudios de seguimiento. Un tema de investigación epidemiológica adicional es la existencia de alguna forma de identificar a aquellos pacientes con riesgo de presentar un curso de enfermedad precoz difícil y complicaciones de enfermedad potencialmente mortales. La edad es el factor que princi-
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palmente se ha comunicado en la literatura y también en nuestras series. Incluso aunque el ser más joven al diagnóstico se ha comunicado como un factor de riesgo de mortalidad en la mayoría de los estudios publicados (46,47,62,63), edades más avanzadas al debut de la enfermedad resultaron ser un factor pronóstico positivo de muerte en relación con el riesgo de mortalidad encontrado en el presente estudio del grupo EC-IBD (51). No disponemos de una explicación clara a esta diferencia llamativa. La mayoría del exceso de mortalidad que se objetivó en observaciones disponibles previamente desde 1950 a 1990 fue atribuida a complicaciones postquirúrgicas, como también ocurrió en nuestros casos. Posiblemente, la mejoría en las técnicas quirúrgicas y en los cuidados perioperatorios pueden haber ayudado a los pacientes más jóvenes a recuperarse y sobrevivir, mientras que los pacientes más mayores -a pesar de estos avances técnicos- obviamente son más vulnerables a complicaciones fatales, lo más probable en relación con la comorbilidad asociada a la edad (6). No están disponibles estudios previos que se hayan centrado en gradientes geográficos relativos al fenotipo de la enfermedad en la EC. En nuestras observaciones del grupo EC-IBD, el riesgo de mortalidad en el norte de Europa parece ser ligeramente superior que el de los países del sur de Europa. Incluso aunque la utilización de azatioprina (51) es superior en el norte de Europa, en el sur de Europa se ha observado un aumento en el riesgo de mortalidad por complicaciones relacionadas con la enfermedad durante el tratamiento con medicaciones inmunomoduladoras. Las preferencias de los médicos que prescriben los tratamientos hacia ciertos tipos de terapias pueden diferir en función de las regiones, al igual que la experiencia con estas formas de tratamiento y sus riesgos asociados, incluyendo su mortalidad. 5. PATRONES DE RECURRENCIA DE LA ENFERMEDAD COMO GUÍA PARA NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS El principal objetivo de los esfuerzos terapéuticos en pacientes con la EC es tratar las fases agudas y prevenir las recaídas, así como las complicaciones relacionadas con la enfermedad, sin dañar a los pacientes para poder mejorar y mantener la calidad de vida. Un hallazgo importante del actual trabajo del grupo EC-IBD es que se ha observado de forma global un curso de la enfermedad relativamente benigno. Más de la mitad de todos los pacientes tuvieron sólo dos recurrencias o menos durante los primeros diez años tras el diagnóstico (54). Una cuestión importante es si los pacientes evolucionan mejor hoy en día que hace 40 años. Obviamente la introducción de medicaciones inmunosupresoras (25,26,64) y, más recientemente, de agentes biológicos (29,30) han demostrado su efecto en términos de in-
ducción de la remisión y en el tratamiento de mantenimiento en pacientes con enfermedad complicada y agresiva. Sin embargo, ¿podemos concluir que a nivel poblacional el volumen de enfermedad en términos de actividad de enfermedad ha disminuido a lo largo de los últimos cuarenta años? La evaluación de los resultados de la enfermedad, expresados como recurrencia de la enfermedad a nivel poblacional, está dificultada por muchos problemas logísticos y otros factores de confusión metodológicos. La evaluación objetiva de las modificaciones temporales del parámetro resultados evolutivos de esta enfermedad es quizá todavía más difícil. La obtención de una respuesta clara a esta pregunta ha sido impedida por las diferencias existentes entre las observaciones poblacionales disponibles en relación con sus orígenes geográficos y genéticos, la definición de los casos, así como la definición de la recurrencia de la enfermedad, la inclusión de casos más leves en cohortes recientes debido a un incremento en la concienciación en relación con la enfermedad y en la mejoría de los equipos diagnósticos (6567), en los factores de confusión en relación con el empleo parcial de los tratamientos, así como las influencias que se han postulado por parte de factores ambientales conocidos y desconocidos (16,17,20,68). Incluso aunque los rasgos fenotípicos al diagnóstico puedan cambiar de forma considerable a lo largo de la evolución de la enfermedad (69), la clasificación de los pacientes en relación con el fenotipo del diagnóstico podría, quizá a través de una combinación de características genotípicas (70-73), usarse como una herramienta para predecir el curso de la enfermedad. En este sentido, los pacientes con enfermedad grave pueden ser identificados de forma temprana y tratados agresivamente desde el diagnóstico de una forma top-down (introducción precoz directa de terapias agresivas) (74) para prevenir recidivas adicionales, complicaciones relacionadas con la enfermedad, hospitalizaciones y, como se ha discutido antes, reducir el riesgo de mortalidad. Para tener en cuenta estos factores, una nueva aproximación consiste en correlacionar el fenotipo al diagnóstico de acuerdo con la clasificación de Viena (75) con la recurrencia de la enfermedad, tal y como se presenta en los estudios del grupo EC-IBD (54). La afección del intestino delgado, la enfermedad perianal y las edades comprendidas entre los 45 y los 59 años al diagnóstico se objetivaron como factores de riesgo para la recurrencia de enfermedad quirúrgica y/o no quirúrgica en series poblacionales previas (76-81). Nuestros hallazgos en relación con este punto sugieren que la presencia de localización de enfermedad gastrointestinal alta y ser joven al diagnóstico constituyen factores de riesgo de la enfermedad. Teniendo en cuenta estos hallazgos acumulados, se podría defender una actitud agresiva desde el principio para aquellos pacientes jóvenes, recientemente diagnos-
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ticados con enfermedad gastrointestinal alta (incluyendo el intestino delgado excepto el íleon terminal), dado que este es el grupo de alto riesgo de recaídas, intervenciones quirúrgicas y complicaciones tempranas asociadas durante el curso de la enfermedad. Sería interesante analizar esta hipótesis en futuros ensayos clínicos, tanto en términos de prevención de la recaída como en el de las consecuencias en economía de la salud. 6. EVIDENCIAS DE UN GRADIENTE GEOGRÁFICO EUROPEO DE GRAVEDAD EN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD EN LA EC Se ha llevado a cabo una aproximación novedosa en el contexto poblacional para evaluar las diferencias en relación con los regímenes de tratamiento usados entre los pacientes con la EC en el norte y el sur de Europa para indagar en el origen de las diferencias en el curso de la enfermedad entre las dos áreas geográficas (55). Pudieron demostrarse diferencias reales entre el norte y el sur de Europa en relación con los regímenes de tratamiento usados y sus resultados. Los pacientes procedentes del sur de Europa tuvieron más posibilidades de beneficiarse del tratamiento médico que los del norte de Europa, pero en el sur de Europa los pacientes con la EC sufrieron más complicaciones fatales derivadas del tratamiento mientras llevaban medicaciones inmunomoduladoras. Los pacientes del norte de Europa tuvieron mayores probabilidades de ser intervenidos quirúrgicamente, pero los pacientes del sur de Europa se beneficiaron con mayor frecuencia de la cirugía, tanto en términos de una respuesta clínica más rápida como de un menor número de complicaciones fatales. Asumiendo que la necesidad de regímenes de tratamiento adicionales es un marcador de la actividad de la enfermedad, los pacientes con EC en el sur de Europa tuvieron de forma global un curso de enfermedad más benigno que los pacientes procedentes del norte de Europa y, por tanto, se puede defender la presencia de un gradiente norte-sur en lo que respecta al curso de la enfermedad en el continente europeo. Es interesante la discusión sobre las posibles explicaciones asociadas a estas observaciones, ya que podrían contribuir a desenmarañar el puzzle etiológico de la EC. Las diferencias relacionadas con las políticas de tratamiento y los protocolos aplicados, la prevalencia de cada origen genético, el tabaquismo, la incidencia y la prevalencia de ciertas infecciones gastrointestinales, así como el uso de determinados ingredientes alimenticios, son todas posibles explicaciones a estas observaciones. La variabilidad entre médicos en la aplicación del tratamiento quirúrgico ante aumentos de la actividad de la enfermedad en la EC (82) se ha demostrado y puede haber influido en las observaciones. Un estudio paralelo dentro del actual proyecto de estudio clínico de seguimiento en efecto mostró diferen-
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cias regionales en la prevalencia de polimorfismos de un único nucleótido en los genes CARD15/NOD2 (83). Los estudios de correlación entre estas diferencias regionales y los parámetros relacionados con los resultados evolutivos de la enfermedad todavía se están realizando. El tabaquismo es un factor de riesgo independiente de recurrencia de enfermedad en la EC (12-14,71,8493). Las prevalencias del tabaquismo en el mundo han cambiado durante el último siglo, especialmente entre las mujeres jóvenes, que son las afectadas predominantemente por la EC (16,17,68). Las diferencias en el hábito tabáquico entre el norte y el sur de Europa pueden haber contribuido a las diferencias observadas en lo que respecta a los resultados evolutivos de la enfermedad. La incidencia y la prevalencia de las infecciones por helmintos pueden ser superiores en los países europeos meridionales. Dos patrones polarizados de citoquinas [T adyuvantes 1 (Th1) y T adyuvantes 2 (Th2)] regulan las respuestas inflamatorias. Cada patrón de citoquinas inhibe la producción del patrón opuesto. Los linfocitos del intestino inflamado en relación con la EC secretan un patrón de citoquinas Th1. Los helmintos y sus huevos probablemente son los estimuladores más potentes de las respuestas Th2 en la mucosa. Quizá, una menor adquisición de infecciones helmínticas en el norte de Europa predisponga al desarrollo de una menor activación Th2 mucosa, una menor inhibición Th1 y, por tanto, a un curso más grave de la EC, que se asocia con una inflamación Th1 demasiado activa (94). Las diferencias entre las zonas del norte y el sur de Europa en lo relativo a la ingesta de ingredientes dietéticos pueden explicar algunas de las variaciones observadas en el curso de la enfermedad. Algunos factores dietéticos bien conocidos asociados a la EC forman parte predominante de la dieta del norte de Europa, incluyendo la comida rápida, los refrescos de cola y la pasta de dientes (2). Una nueva hipótesis defiende el efecto de los carbohidratos de cadena corta, altamente fermentables pero pobremente absorbibles -que forman parte predominante de la dieta del norte de Europa-, en el intestino delgado distal y la luz colónica que podrían dar lugar a un aumento en la permeabilidad intestinal, que es un factor predisponente para el desarrollo y el mantenimiento de la EC (95). Todas estas hipótesis mencionadas necesitan ser analizadas en futuros estudios europeos. 7. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS Basándonos en la literatura actual, no se pueden alcanzar conclusiones firmes en relación con si los resultados evolutivos de los pacientes con EC han cambiado durante los últimos cuarenta años. El seguimiento de 10 años del grupo EC-IBD se inició para actualizar el
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conocimiento actual en relación con los resultados evolutivos de la EC, establecer y explicar las posibles diferencias geográficas dentro de Europa, identificar los factores de riesgo actuales de sufrir un curso evolutivo complicado ya al diagnóstico así como, si es posible, realizar recomendaciones terapéuticas sobre las mejores estrategias terapéuticas basadas en los resultados de estos esfuerzos. En este estudio de esta cohorte poblacional europea única de forma global se ha observado un curso evolutivo de la enfermedad relativamente leve en relación con los porcentajes de recurrencia de enfermedad. La mayoría de las recaídas ocurrieron durante los primeros tres años tras el diagnóstico. Nuestros hallazgos apoyan el relativamente temprano aumento del riesgo de mortalidad tras el diagnóstico, principalmente debido a complicaciones gastrointestinales y/o postquirúrgicas en los pacientes con EC más mayores. Además, los pacientes más jóvenes y con una localización de enfermedad gastrointestinal alta mostraron un mayor riesgo de recurrencia de enfermedad. Basándonos en estas observacio-
nes, se puede generar la hipótesis de la conveniencia de un tratamiento médico agresivo con los regímenes terapéuticos biológicos recientemente disponibles en un formato top-down desde el momento del diagnóstico en determinados subgrupos de pacientes por dos razones: el grupo de mayor edad puede beneficiarse de la prevención de circunstancias que impliquen la necesidad de cirugía para poder reducir el riesgo de mortalidad; y el grupo de edad más joven con localización de enfermedad gastrointestinal alta al diagnóstico puede beneficiarse de tratamiento intensivo temprano con la consiguiente reducción del riesgo de recurrencia y posiblemente generando una mejoría en la calidad de vida. Todas las herramientas están ahora disponibles y probadas para realizar un seguimiento periódico en el futuro de esta cohorte europea única. Aparte de las nuevas cohortes prospectivas poblacionales de incepción, para el estudio de la incidencia y el curso “natural” en una nueva era terapéutica en la EC, están garantizados grandes ensayos multinacionales randomizados para probar las hipótesis arriba mencionadas.
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Capítulo L. Henckaerts, S. Vermeire
4
Genética de la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Describir las evidencias sobre la genética de las enfermedades inflamatorias intestinales en 2007.
Conceptos básicos – Las EII tienen un importante componente genético. – Se trata de entidades poligénicas. – La metodología actual ha permitido encontrar asociaciones entre diversos genes y susceptibilidad a la enfermedad, fenotipo de la misma, e incluso respuesta a determinados tratamientos. – Se espera un desarrollo espectacular de esta área en los próximos años.
Referencias clave – Seibold F, Slametschka D, Gregor M, Weber P. Neutrophil autoantibodies: A genetic marker in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. Gastroenterology 1994; 107: 532-6. – Shanahan F, Duerr R, RotterJI. Neutrophil autoantibodies in ulcerative colitis: Familial aggregation and genetic heterogeneity. Gastroenterology 1992; 103: 456-61. – Torok HP, Glas J, Tonenchi L, Mussack T, Folwaczny C. Polymorphisms of the lipopolysaccharide-signaling complex in inflammatory bowel disease: Association of a mutation in the toll-like receptor 4 gene with ulcerative colitis. Clin Immunol 2004; 112: 85-91.
60
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La comprensión de la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) todavía es incompleta. Los estudios epidemiológicos han apuntado claramente hacia factores genéticos y los datos moleculares procedentes de estudios de genoma completo así como de estudios de genes candidatos han incidido de forma adicional en esta idea. Mientras tanto, se ha identificado un número de genes relacionados con la susceptibilidad a estas enfermedades que ayudarán de forma indudable a desenmarañar la fisiopatología de la EII. El impacto clínico de los estudios genéticos se ha traducido hasta la fecha en entendimiento de la heterogeneidad de la enfermedad y en dar respuesta al tratamiento a emplear. 2. EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA Los primeros datos en apoyo de las bases genéticas de la EII procedieron de estudios a partir de gemelos, estudios familiares, de diferencias étnicas y de la asociación de la enfermedad con determinados síndromes genéticos. Hay considerables diferencias en la prevalencia de la EII entre grupos étnicos (1,2). La mayor prevalencia se observa entre los caucásicos. Los individuos afroamericanos y asiáticos presentan un riesgo mucho menor, aunque la incidencia de la EII está aumentando incluso dentro de estos grupos étnicos. La prevalencia en la población judía es de 2 a 4 veces superior que en cualquier otro grupo étnico y es independiente de la localización geográfica y del periodo en que se ha realizado el análisis. El riesgo más elevado se ha visto entre los judíos Ashkenazi, en comparación con los judíos sefardíes. Los estudios en gemelos son métodos muy eficaces para determinar la contribución relativa de los factores genéticos y/o ambientales (3-6). En la enfermedad de Crohn (EC), los gemelos monocigóticos tienen una mayor concordancia de enfermedad (37%) que los gemelos dicigóticos (7%), indicando que los factores genéticos desempeñan un papel importante. Para el caso de la colitis ulcerosa (CU), los porcentajes de concordancia son menores (10 versus un 3% para gemelos monocigóticos y dicigóticos, respectivamente), sugiriendo un menor impacto genético en comparación con la EC. Los estudios familiares han mostrado una asociación familiar importante de la enfermedad (7-9). Entre un 5,5 y un 22,5% de los pacientes con EII tienen algún otro familiar también afectado por la EII. De hecho, el factor de riesgo más importante para la EII es tener un familiar con la enfermedad. El riesgo relativo de estar afectado por la enfermedad para el hermano de un paciente con la EC es de 13 a 36, mientras que para el hermano de un paciente con CU el riesgo relativo es entre 7 y 17. El mayor riesgo ocurre en niños donde ambos progenitores tienen EII (> 30% a la edad de 28 años) (10).
Los pacientes con EII e historia familiar tienden a presentar la enfermedad a una edad más temprana que los pacientes sin historia familiar, muestran un incremento en la concordancia con respecto al tipo de enfermedad (EC o CU) y probablemente también en la localización de la enfermedad, además de desarrollar con mayor frecuencia manifestaciones extraintestinales (Lakatos, Annese). Por el contrario, no hay diferencia en relación con la gravedad de la enfermedad entre los casos familiares o esporádicos de la enfermedad. Se ha identificado un número de marcadores subclínicos en miembros familiares de pacientes con EII no afectados por la enfermedad. Estos marcadores podrían indicar quién se encuentra en situación de riesgo de desarrollar la enfermedad o en quiénes ya está presente la enfermedad en una fase temprana. Entre los marcadores más estudiados tenemos la permeabilidad intestinal (9) y determinados marcadores serológicos: anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) (11,12), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo con patrón perinuclear (pANCA), autoanticuerpos pancreáticos (13), anticuerpos dirigidos contra la porina C de la membrana externa de la Escherichia coli (anti-OmpC), anticuerpos dirigidos contra la Pseudomona fluorescens (I2) (14). Más recientemente, se han añadido a la lista de anticuerpos antimicrobianos los anticuerpos anti-flagelina (15). Los ASCA están presentes entre el 20 y el 30% de los miembros familiares no afectados de pacientes con EII pero no se detectan en sus cónyuges sanos (11,12). Estos datos sugieren que el origen de los ASCA es o bien genético o bien relacionado con factores de la infancia temprana. También los pANCA se han hallado en familiares de pacientes con EII no afectados por la enfermedad, pero para el caso de los otros marcadores no hay datos disponibles todavía (16,17). La presencia de estos marcadores subclínicos no tiene implicaciones clínicas todavía y se precisan primero estudios longitudinales para evaluar su significado exacto. 3. IDENTIFICACIÓN DE GENES DE SUSCEPTIBILIDAD El análisis de segregación no ha apoyado el modelo genético simple de herencia (modelo mendeliano) en la EII. Por el contrario, la EC y la CU se consideran enfermedades poligénicas complejas: varios genes se encuentran implicados junto con factores ambientales, en su conjunto todos ellos contribuyen a interaccionar unos con otros, dando lugar al fenotipo final de la enfermedad. Todavía quedan sin responder preguntas como cuántos genes de susceptibilidad hay detrás de la EII y cómo interaccionan unos con otros y con los factores ambientales. Dado que ambas formas de EII pueden coexistir en determinadas familias con una frecuencia
Genética de la enfermedad inflamatoria intestinal
superior a la esperada, si tenemos en cuenta sólo el azar, la EC y la CU es probable que compartan algunos genes de susceptibilidad. Orholm y cols. mostraron que los riesgos relativos entre las dos enfermedades fueron de 3,85 para la CU, teniendo en cuenta un probando con la EC e inversamente 1,72, sugiriendo de forma adicional la presencia de genes compartidos entre la EC y la CU (7). Sin embargo, deben existir genes específicos de enfermedad ya que tanto la EC como la CU tienen también características clínicas muy diferentes. Hay dos sistemas principales para identificar genes en enfermedades multifactoriales: la aproximación basada en la clonación posicional usando estudios de ligamiento y la aproximación de genes candidatos usando estudios de casos y controles (estudios de asociación). 4. CLONACIÓN POSICIONAL Los análisis de ligamiento estudian la cosegregación de la enfermedad a estudio con un marcador dentro de las familias afectadas. Dado que en las enfermedades complejas no se dispone de información sobre el tipo de herencia (dominante o recesiva) o los porcentajes de penetrancia, se usan aproximaciones no paramétricas, que no requieren la asunción de estos parámetros, en contraste con los análisis paramétricos. La aproximación no paramétrica más usada en la genética de las enfermedades complejas es el método de las parejas de hermanos afectados (Figura 1). Con este método se estudian los alelos compartidos entre miembros con la enfermedad y los resultados se comparan con lo que sería esperado. De la Figura 1 se puede deducir que el porcentaje de alelos 0, 1 ó 2 compartidos entre 2 hermanos afectados ocurrirá con unas frecuencias de 0,25, 0,50 y
0,25, respectivamente. Cualquier distorsión de este porcentaje esperado apuntará hacia la presencia de ligamiento en ese marcador particular. Los resultados se expresan principalmente como escalas de ligamiento no paramétrico (score NPL) o como escalas de LOD (LOD score), que representan un logaritmo de odds, reflejando que las odds están a favor de la presencia del ligamiento en contraposición a la ausencia del ligamiento o de la posibilidad de que el ligamiento ocurra. El análisis de ligamiento permite escanear el genoma completo y ha tenido ya éxito aplicado en muchas enfermedades complejas tales como la hipertensión, la esquizofrenia, la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), el asma, la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad celiaca. La mayor desventaja de esta técnica es la falta de potencia estadística dado el gran número de regiones cromosómicas investigadas. También en la EII, se han realizado varios escaneos amplios del genoma objetivando un número de regiones generadoras de susceptibilidad en los cromosomas 1, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 14, 16, 19 y X (Figura 2) (18-27). De acuerdo con su fecha inicial de comunicación, las regiones de los cromosomas 16, 12, 6, 14 y 5 se han denominado de IBD1 a IBD5, respectivamente. Algunos de estos loci han sido comunicados por grupos independientes y por tanto dichos resultados han sido repetidos. Por otro lado, no se ha comunicado ningún locus de forma constante en todos los escaneos del genoma realizados, lo cual sugiere una importante heterogeneidad genética, aunque también se pueden explicar estas discrepancias por las variaciones en los fenotipos. Sin embargo, la razón más importante es probable que sea la falta de potencia estadística. Es previsible que sean necesarios grandes esfuerzos internacionales si se espera tener éxito (= encontrar los genes subyacentes implicados). En
Hermano 1
AB
AC BC AD BD
CD
61
AC
AD
BC
BD
AC
2
1
1
0
AD
1
2
0
1
BC
1
0
2
1
BD
0
1
1
2
Hermano 2
AC BC AD BD
IBD 0/1/2: 0,25/0,50/0,25
Figura 1. Análisis de ligamiento usando el método de las parejas de hermanos afectados: (izquierda) pedigrí con 2 hermanos afectados y (derecha) número correspondiente de alelos compartidos en función de la identidad por descendiente (EII).
62
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
IL 3-5, 13
CCR5 GNAI2
TNF-R HSPG2
OCTN1 y 2
Cluster Citoquina
UBE1L
HLA Clase I-III
CSF 2
hMLH1
MICA NFκB
MUC 3
IFN-γR
EGFR
IL-2
HGF
IL12A TGF-β2 TGF-β4 E2G
5 3
4
1
Ligamiento “significante” TCR α y δ Cluster proteosoma
VDR
Replicado NOD2/CARD15
Leucotriena B4R
NRAMP2
12
β7-integrin
C3
16
α5-integrin Interferón γ
No replicado ICAM1
STAT6
DLG5
7
6
TBXA2
14
10
19
Ligamiento “sugestivo” Replicado
LTB4H No replicado
Adaptado con permiso de Ahmad et al. Aliment Pharmacol Ther 2001
Figura 2. Cromosomas que indican regiones de susceptibilidad a la EII. Se muestran los genes candidatos de interés para la EII mapeados en cada una de las regiones.
1997 se fundó un consorcio genético de la EII para acelerar la identificación de genes relacionados con la EII. Este consorcio fue capaz de confirmar el locus IBD1 en el cromosoma 16 en aproximadamente 600 parejas de hermanos afectados por la EII, a diferencia del loci IBD2 en el cromosoma 12 (28). También se han confirmado últimamente los loci IBD3 y 4 (29,30), además de haber sido asociado el IBD2 en un esfuerzo cooperativo reciente como un locus relacionado con la colitis ulcerosa extensa (31). Las regiones identificadas a través de un escaneo amplio del genoma son todavía demasiado grandes y potencialmente contienen cientos de genes candidatos. Se han sugerido varias estrategias para mapear de forma adicional con mayor precisión estas regiones e identificar el gen o genes subyacentes. La primera estrategia consiste en centrarse en los genes candidatos relevantes que se encuentran dentro de las regiones de ligamiento, la llamada aproximación posicional de los genes candidatos. Antes de la identificación del locus IBD1, se estudiaron varios genes candidatos incluyendo los receptores CD19, CD43 e IL4 pero con resultados negativos. Para el caso del locus IBD2 localizado en el cromosoma 12, el receptor de la vitamina D fue un buen gen candidato y
también la proteína 2 de los macrófagos asociada a resistencia natural (NRAMP2), pero de nuevo estos genes demostraron ser negativos. La región IBD3 contiene el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que alberga un gran número de genes importantes para los procesos inflamatorios. Además de la aproximación de los genes candidatos, y teniendo en cuenta el gran número de genes presentes en cada región, una aproximación alternativa es la aproximación de la clonación posicional con mapeo fino. Esta aproximación ha permitido a Hugot y cols. identificar el gen implicado subyacente en el cromosoma 16 como el gen CARD15 (32), que codifica el receptor dominio de oligomerización de nucleótidos 2 (NOD2). De hecho, dos grupos independientes de investigación identificaron el primer gen que confiere susceptibilidad a la EC en el 2001 usando ambas técnicas (Hugot y cols. a través de la clonación posicional y Ogura y cols. a través de la aproximación de los genes candidatos) (32,33) que acabamos de describir. El gen, oficialmente renombrado por el comité de nomenclatura de la Organización del Genoma Humano (HUGO) como CARD15, se asocia con la EC y no con la CU. El gen NOD2/CARD15 codifica una proteína que se expresa en los monocitos, macrófagos, cé-
Genética de la enfermedad inflamatoria intestinal
lulas dendríticas y células epiteliales (33). La proteína consiste en dos dominios N-terminales de reclutamiento de caspasas (CARD), un dominio central de unión a nucleótidos (NBD) y una región C-terminal rica en repeticiones de leucina (LRR) (Figura 3). La función de NOD2/CARD15 reside en el reconocimiento a través de la región LRR de muramil dipéptidos (MDP) derivados de los péptido-glicanos bacterianos (34,35). Esto da lugar a la activación de la vía de señalización NF-κB y, a través de la activación de los CARDS N-terminales, a la consiguiente apoptosis en el sitio de la invasión bacteriana. Se han identificado treinta mutaciones no conservadas, también denominadas variantes o polimorfismos, en el gen NOD2/CARD15 asociadas con la EC pero sólo 3 son habituales (Arg702Trp, Gly908Arg y Leu1007insC). Las tres variantes habituales representan el 82% de los alelos mutados y las restantes 27 es improbable que generen una gran contribución, dado que sólo se han encontrado en unos pocos individuos (36). La mutación con desplazamiento del marco de lectura 1007fsinsC da lugar a una proteína truncada a la que le faltan 33 aminoácidos distales y se ha demostrado que se asocia con una activación alterada de NF-κB (33). Es materia de controversia si las mutaciones en el gen CARD15 asociadas a la EC dan lugar a una pérdida o ganancia de la función del receptor NOD2. Los estudios de transfección han mostrado que las mutaciones de CARD15 dan lugar a un reconocimiento deficiente de los MDP, resultando en respuestas de citoquinas reducidas y en una activación de NF-κB disminuida (35). Sin embargo, esto contrasta con los grandes niveles de citoquinas detectados en pacientes con la EC. Watanabe y cols. han demostrado que en ratones deficientes para el gen NOD2, no se encuentra presente la inhibición normal del TLR2, que dirige la respuesta de NF-κB con la consiguiente activación de Th1, lo cual da lugar a un incremento en la activación de NF-κB mediada por TLR2 y a la producción de la interleuquina 12 (IL-12) (37).
CARD 1 CARD 2
128 124127 220 273
NBD
LRR
577
744
Arg702Trp SNP8
1020 1040 Gly908Arg SNP12 Leu1007fsinsC 3020insC SNP13
Figura 3. Estructura del gen NOD2/CARD15 del cromosoma 16: el gen NOD2/CARD15 consiste en 2 dominios N-terminales de reclutamiento de caspasas (CARD), un dominio central de unión a nucleótidos (NBD) y una región C-terminal rica en repeticiones de leucina (LRR).
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Maeda y cols. mostraron que los ratones mutantes homocigotos para NOD2/CARD15 presentaban niveles elevados de NF-κB en respuesta a los MDP así como un procesamiento más eficaz y secreción de la citoquina interleuquina 1β (IL-1β) (38). Las variantes de CARD15 se encuentran en la mayoría de los pacientes con EC caucásicos y oscilan entre un 35 y un 45% (39-45), con la excepción de los pacientes con EC escandinavos (46), irlandeses (47) y escoceses (48) en los que la prevalencia es mucho menor. En los casos japoneses (49,50) y chinos (51), así como en las poblaciones afro-americanas (52), no se ha podido identificar variantes de CARD15. Se cree que CARD15 explica en torno al 20% de la predisposición genética a la EC. El riesgo relativo de desarrollar la EC cuando se es portador de una mutación es de 2 a 3, pero aumenta de forma dramática de 20 a 40 en el caso de contar con 2 mutaciones (heterocigoto compuesto u homocigoto). Con una prevalencia de la EC en la Europa Occidental en torno a 1-2/1.000, se puede deducir a partir de estos riesgos relativos que la probabilidad de desarrollar la enfermedad es del 4 al 8% en el grupo que presenta dos mutaciones. Sin embargo, incluso con los riesgos relativos del genotipo arriba mencionado, la penetrancia es reducida: menos del 10% de todas las personas portadoras de 2 alelos de riesgo de CARD15 desarrolla la EC. Esto significa que se necesitan otros genes y estímulos ambientales para la expresión de la enfermedad. En el año 2004, se identificó un segundo gen implicado en la EC usando técnicas de clonado posicional y mapeo fino procedente de la región de susceptibilidad identificada en el cromosoma 10 (21,53). El gen, denominado DLG5, presenta homología con el gen de Drosófila DLG5 que resulta en un fragmento transcrito de 180 kb. Dos de los cuatro posibles haplotipos se encontraron transmitidos por exceso o por defecto a la descendencia afecta. El haplotipo D transmitido por exceso, caracterizado por el polimorfismo de un único nucleótido (SNP) R30Q, se localiza en el dominio DUF622 e influye en la unión a la Rab-GTPasa, que es importante en las vías de señalización inflamatorias. Este haplotipo se encontró en el 10% de los pacientes con la EC en el estudio de Stoll y cols. (53). El otro haplotipo A transmitido por defecto, caracterizado por la presencia de una inserción de 13 pb en el exón 26 (DLG5_e26), tuvo una frecuencia del 34%. La proteína DLG5 se expresa en el intestino delgado, colon y en las células epiteliales intestinales. Es miembro de la familia MAGUK (guanilato quinasa asociada a membrana) e incluye 31 exones y 1.900 aminoácidos. La asociación del alelo R30Q de DLG5 con la EC se ha encontrado también en cohortes de Canadá e Italia (54,55) pero no en varias otras cohortes a lo largo de Europa (56-62). Las discrepancias observadas en las frecuencias de alelos podrían explicarse a través de la heterogeneidad genéti-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
ca existente entre las poblaciones estudiadas o por las diferencias fenotípicas entre estas poblaciones. Es más, el efecto del gen parece ser más bien débil, precisándose cohortes de estudio muy grandes para detectar el efecto. Recientemente, sin embargo, Friedrichs y cols. comunicaron que la variante DLG5 R30Q es un factor de susceptibilidad para la EC específico de varones, motivado por frecuencias alélicas divergentes en controles sanos, lo que podría fácilmente explicar las dificultades observadas en la repetición de sus resultados (63). También en el 2004, Peltekova y cols. secuenciaron de nuevo el haplotipo de riesgo de 250 kb localizado en 5q31 (IBD5), que fue previamente asociado con susceptibilidad para la EC, y comunicaron dos nuevas variantes asociadas con susceptibilidad a la EC en el cluster de trasporte catiónico orgánico (una sustitución con cambio de sentido en OCTN1 y una transversión G → C en el promotor OCTN2) (64-67). Ambas variantes alteran las funciones de la transcripción y transporte de los transportadores de cationes orgánicos y también interaccionan con CARD15, incrementando el riesgo de la EC. De nuevo, la repetición de los resultados de esta asociación genética con la EC no ha resultado consistente pero hasta la fecha todavía no está claro si las variantes OCTN1 y OCTN2 son la variantes etiológicas que originan el ligamiento observado en la región IBD5 (56,58,61,68-71). 5. EVALUACIÓN DE GENES CANDIDATOS: ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN En los estudios de genes candidatos, se comparan las frecuencias alélicas entre pacientes portadores de la enfermedad y controles ajustados, debiendo las diferencias encontradas apuntar hacia la implicación de este gen particular en la patogenia de la enfermedad objeto de la investigación. Sin embargo, esta aproximación requiere una hipótesis previa de cómo el gen candidato podría estar implicado en la patogenia de la enfermedad. De forma habitual, el número de genes posiblemente implicados en una enfermedad es inmenso y es imposible estudiar todos los polimorfismos que pueden estar presentes dentro de todos estos genes. Sin embargo, en comparación con el análisis de ligamiento, esta aproximación tiene bastante más potencia estadística. La potencia y especificidad de los estudios de genes candidatos dependen de varios factores. Existe la mencionada opción de elegir genes candidatos en función de la hipótesis que pueda existir tras ellos. El diseño del estudio es otro factor importante a tener en cuenta. La elección de la población control puede dar lugar a asociaciones falsamente positivas si esta cohorte no está representando a la población general: los hallazgos recientes de un efecto específico del sexo en la variante DLG5 R30Q resaltan que la elección de una buena cohorte control
ajustada por edad y sexo puede ser crucial en los estudios genéticos. El test del desequilibrio en la transmisión (TDT) usa los alelos de los progenitores como controles internos y evita de forma adicional los errores de selección en la estratificación de la población (72). Además, es necesario saber que, para rasgos complejos, los alelos mutados asociados con la enfermedad serán habituales y no más frecuentes que en individuos sanos. Esto también explica la dificultad para identificar genes en enfermedades complejas en contraste con las enfermedades monogenéticas. Finalmente es preciso tener en mente la posibilidad de errores de parcialidad en la publicación de resultados. Los resultados positivos relacionados con genes candidatos tienen muchas más posibilidades de ser comunicados y publicados que los resultados negativos. Los estudios de asociación de genes candidatos en la EII se han centrado de forma importante en genes incluidos dentro de las vías inflamatorias, tales como citoquinas o de receptores de citoquinas. Sin embargo, los estudios positivos de genes candidatos se han repetido escasamente e incluso las asociaciones probadas, por ejemplo en los genes del HLA, se han encontrado únicamente en determinadas poblaciones. La región del HLA es la región estudiada en mayor medida. Las moléculas HLA de clase II presentan el antígeno parcialmente digerido al receptor de las células T y juegan un papel central en la respuesta inmune. Al contrario de lo que ocurre con otras enfermedades complejas mediadas por el sistema inmune, tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la DMID, los resultados con el HLA en la EII son inconsistentes, heterogéneos y a menudo muy débiles. Una de las explicaciones a esta inconsistencia tiene que ver con los diferentes métodos usados (genotipado serológico o molecular). Otras posibilidades incluyen la heterogeneidad genética, el estudio de muestras de pequeño tamaño, las diferencias étnicas o la falta de corrección cuando se realizan múltiples análisis. Se ha implicado el HLA DR2 (DRB1*1502) en estudios japoneses en la CU (73), mientras que el HLA DR3 (HLA DRB1*0103) se ha asociado en estudios europeos (74). En la EC, las asociaciones con el HLA son menos convincentes. El HLA DR1 se ha relacionado con el fenotipo de la EC (75). Es posible que los genes del HLA jueguen un papel modificador de la enfermedad, más que ser un gen importante en la susceptibilidad al desarrollo de la EII: un estudio británico encontró que ciertos alelos HLA se encuentran asociados con diferentes comportamientos de la enfermedad y con manifestaciones extraintestinales tales como la artropatía relacionada con la EII. El HLA-B27 y el B35 se asociaron en este estudio con artropatía de gran articulación asociada a la EII, mientras que el HLA B44 se observó con mayor frecuencia en la artropatía de pequeña articulación asociada a la EII (76).
Genética de la enfermedad inflamatoria intestinal
Algunos genes candidatos pertenecientes a regiones de ligamiento previamente definidas no mostraron asociaciones significativas, tales como los genes CD19 y el CD43 (sialoforina) localizados en el cromosoma 16, los genes GNAI2 o CCR5, ambos en 3p21, o γ-IFN y NRAMP2 en 12q13 (77-80). Tras el descubrimiento del gen NOD2/CARD15 como el gen principal para conferir susceptibilidad para la EC, los estudios genéticos en la EII se han centrado en otros genes relacionados con la inmunidad innata. El desarrollo de una respuesta inmune innata contra productos bacterianos es mediado a través de receptores de reconocimiento de patrones (RRP) tales como los receptores toll-like (TLR) y los NOD. En el 2004, se describió una asociación entre el polimorfismo TLR4 Asp299Gli y la EII (81). Este polimorfismo se asocia con una señalización alterada tras exposición a lipopolisacáridos (LPS) y un aumento en la susceptibilidad a infecciones por gram negativos. En el estudio, realizado por Franchimont y cols., la frecuencia alélica del polimorfismo TLR4 Asp299Gli fue significativamente superior en pacientes con EC (11 versus 5%; odds ratio: 2,31; 95% IC: 1,28-4,17; p = 0,004) y con la CU (10 versus 5%; OR: 2,05; 95% IC: 1,07-3,93; p = 0,027) en comparación con la población control. Un TDT realizado en 318 tríos de EII demostró una transmisión preferente del polimorfismo TLR4 Asp299Gli a partir de progenitores heterocigotos a niños afectados (alelos transmitidos/no transmitidos: 68/34, p = 0,01). En breve, estos resultados fueron confirmados en la CU por Törok y cols. (82) y en la EC por varios grupos (aunque no todos) (83,84). De nuevo, los datos procedentes de la repetición de estos resultados sugieren como mínimo una importante heterogeneidad genética. El gen NOD1/CARD4, localizado en el cromosoma 7p14, codifica un receptor intracelular con función y estructura similar a la de NOD2. De forma reciente, McGovern y cols. han descrito una asociación entre un alelo complejo de inserción y deleción y 2 haplotipos marcadores en NOD1/CARD4, y susceptibilidad a la EII (tanto a la EC como a la CU) (85). De forma reciente, Yamazaki y cols. han descrito una asociación entre un SNP en el gen TNFSF15 (miembro 15 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral) y la susceptibilidad a la EC, tanto en pacientes japoneses como europeos (86). Tanto los datos del gen NOD1 como los de TNFSF15 están en estos momentos en espera de ser repetidos. La asociación de la enfermedad a estudio con un polimorfismo particular puede no implicar necesariamente que este gen sea su causa (o una de sus causas). La asociación puede ser debida al hecho de que exista un desequilibrio de ligamiento con el gen en los alrededores de su localización. La asociación comunicada entre el alelo HLA A3 con la hemocromatosis es un ejemplo de ello. El gen de la hemocromatosis (gen HFE) se encontró
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posteriormente que estaba localizado a 4,6 megabases del gen HLA y que presentaba un desequilibrio de ligamiento con el alelo HLA A3 previamente definido. La prueba definitiva de que el gen candidato o el polimorfismo causan la enfermedad es necesario aportarla a través de datos funcionales, analizando el polimorfismo en modelos animales o líneas celulares, mostrando que da lugar a una expresión anormal de genes que origina anormalidades biológicas asociadas con la enfermedad a estudio. En conclusión, las aproximaciones basadas en el ligamiento son probablemente la forma para empezar la búsqueda de genes en enfermedades complejas, pero habitualmente requieren un gran número de parejas relacionadas afectadas. Una vez que se ha establecido la región de ligamiento, normalmente esta región es muy grande (10-30 cM) y todavía contiene cientos de genes. Se debería realizar un mapeo fino de esta región a través del aumento en el número de marcadores y de parejas relacionadas afectadas, aunque esto habitualmente es difícil. Probablemente es una buena aproximación el estudio de genes candidatos mapeando esta zona. 6. MICROARRAYS DE ADN Una estrategia relativamente nueva, que es complementaria a los estudios de ligamiento, consiste en los escaneos de genoma total y las aproximaciones de genes candidatos, que son los análisis de los patrones de expresión génica a través de la tecnología basada en los microarrays. Las diferencias en los patrones de expresión génica entre pacientes con EII y controles, o entre pacientes con la EC y la CU, pueden desentrañar determinadas vías genéticas que son diferentes en la EC y en la CU. De forma alternativa, se pueden estudiar los perfiles de expresión génica entre el tejido inflamado y el no inflamado para indicar qué genes se sobreexpresan durante la inflamación. 7. LA DETERMINACIÓN GENÉTICA DEL FENOTIPO Tanto la EC como la CU son enfermedades heterogéneas con una gran variedad de presentaciones. La clasificación de Viena (87) fue actualizada de forma reciente a la clasificación de Montreal (después de la reunión de grupo trabajo del Congreso Mundial de Gastroenterología del 2005 en Montreal, Canadá), con la intención de integrar también los datos clínicos, moleculares y sexológicos (88). Los estudios que investigan la mutación NOD2/CARD15 en relación con la localización de la enfermedad han demostrado hallazgos muy consistentes. Ahmad y cols. estudiaron a 244 pacientes con la EC reclutados en un solo
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centro británico y mostraron que el patrón clínico de la EC puede ser definido por genotipos específicos. En su serie, las mutaciones de NOD2/ CARD15 se asociaron de forma significativa sólo con enfermedad ileal (89). Es más, el riesgo relativo se incrementó desde 4 en pacientes portadores de más de 1 alelo variante hasta más de 30 en caso de presentar 2 mutaciones. Los resultados de la cohorte francesa de 453 pacientes con la EC mostraron de forma similar que los pacientes con dos mutaciones presentaban afección cólica con menor frecuencia que los pacientes sin mutaciones (43 versus 62%; p = 0,003; OR: 0,44) (36). En un gran estudio europeo realizado en 444 pacientes con EC, la frecuencia de mutaciones de NOD2 fue la mayor en los pacientes con afección ileal (26,9%), menor o intermedia en pacientes con afección ileocólica (19,7%) y la menor de todas en los casos de colitis pura (12,7%) (90). Finalmente, también en la población de Québec (n = 231 pacientes con EC), las variantes de NOD2/CARD15 se correlacionaron inversamente con la enfermedad cólica (OR: 2,86; 95% IC: 1,41-5,78) (40). Contrastando con los resultados publicados en relación con la localización de la enfermedad, son menos consistentes los resultados de las mutaciones en CARD15 y el comportamiento de la enfermedad. La dificultad para interpretar los resultados sobre el comportamiento de la enfermedad estriba en que las definiciones difieren en varios estudios. Algunos autores han incluido las enfermedades estenosantes y fistulizantes juntas en sus análisis, en contraposición a la enfermedad inflamatoria. Otra dificultad en la interpretación es la naturaleza cambiante del comportamiento de la enfermedad. Cuanto más se prolonga la enfermedad, hay más probabilidades de que esta se transforme de inflamatoria a estenosante o fistulizante como demostraron Louis y cols. (91). Su grupo estudió a 163 pacientes con el diagnóstico firme de EC que presentaban una enfermedad no penetrante y no estenosante al diagnóstico. Cinco años tras el diagnóstico todavía el 67,5% se mantenía en una situación no penetrante y no estenosante, pero ya el 11% había evolucionado hacia enfermedad estenosante y el 21,5% hacia enfermedad penetrante. El genotipo NOD2/CARD15 no influenció la progresión de la enfermedad. Otros grupos sin embargo han comunicado asociaciones positivas entre el comportamiento estenosante de la enfermedad y las variantes de CARD15. Los pacientes con doble dosis de mutaciones en el estudio francés se caracterizaron con mayor frecuencia con un fenotipo estenosante (53 versus 28%; p = 0,00003; OR: 2,92) (36). Abreu y cols. estudiaron 2 cohortes de pacientes identificados de forma consecutiva referidos a un centro de EII (n = 142 fueron reclutados entre 1993 y 1996; n = 59 fueron reclutados entre 1999 y 2001) (92). Las variantes de NOD2 asociadas a la EC se relacionaron de forma significativa con enfermedad fibroestenosante en cada cohorte (p = 0,049 y p = 0,002, respectivamente). Cuando se analizaron de
forma conjunta ambas cohortes, la asociación entre las variantes de NOD2 y la enfermedad fibroestenosante fue incluso más significativa: el 46% de los pacientes con EC con enfermedad fibroestenótica portaba mutaciones en CARD15 en contraste con sólo el 23% de los pacientes en el grupo sin estenosis (p = 0,001), y esta diferencia fue incluso más pronunciada cuando se compararon los portadores de 2 mutaciones con no portadores (85 versus 43%, p = 0,004). Un estudio alemán sugirió que los pacientes con mutaciones en NOD2/CARD15 podrían implicar una enfermedad más agresiva dado que se objetivó una asociación entre las mutaciones NOD2/CARD15 y la presencia de fístulas, un fenotipo fribroestenótico y una resección previa ileocecal (93). Por otro lado, en el estudio británico, la presencia de una variante de NOD2/CARD15, y en particular de la mutación Leu1007fsinsC, resultó ser protectora para la presencia de enfermedad fistulizante. La enfermedad estenótica se asoció de forma positiva con la presencia de una mutación en NOD2/CARD15 pero no fue independiente de la relación con la enfermedad ileal (89). También el sistema HLA tiene influencia sobre el fenotipo de la enfermedad. Los marcadores genéticos en el MHC, especialmente en el alelo de clase II HLA DRB1*0103, se han asociado con CU corticodependiente y refractaria así como con CU grave que precisa colectomía (74,94). De 99 pacientes con CU que precisaron colectomía, el 14,1% portaba el alelo HLA DRB1*0103 en comparación con el 3,2% de la población control (OR: 5,5; p < 0,00001). Estos resultados fueron confirmados por un grupo de Ámsterdam (95) y posteriormente a través de un metanálisis (96). Ciertos alelos HLA también se han asociado con la presencia de manifestaciones extraintestinales. Las manifestaciones articulares ocurren en un 10 a un 20% de los pacientes con EII. Se puede producir tanto afección axial como artropatías periféricas. En contraste con la espondilitis anquilosante idiopática (EA), que se asocia en casi la mayoría de los casos al antígeno HLA-B*27, la EA asociada a la EII se caracteriza por una menor prevalencia de HLA-B*27 (del 50 al 70% de los pacientes) (76). La sacroileítis aislada, que puede también observarse, no se asocia con el HLA-B*27. Orchard y cols. propusieron un sistema de clasificación para la artropatía periférica relacionada con la EII sin afección axial. El tipo 1 consiste en una artropatía periférica pauciarticular, que incluye menos de 5 articulaciones y se caracteriza por ataques agudos y autolimitados (97). Este tipo se asocia con recaídas de la EII y con otras manifestaciones extraintestinales de la EII (61). Por otro lado, el tipo 2 es una artropatía poliarticular, que afecta más de cinco articulaciones y con unos síntomas que habitualmente se prolongan durante años. Su curso correría de forma independiente a la EII y está asociado a manifestaciones oculares pero no con otras manifestaciones de la enfermedad (98). Los autores mostraron claramente
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cómo el tipo 1 se asocia con los alelos HLA-B*27, HLA-B*35 y HLA-DRB1*0103 y cómo el tipo 2 con el alelo HLA-B*44 (76). En relación con los otros síntomas extraintestinales en ojos y piel se halló una asociación de los alelos HLA-B*15 y HLA-B*57 con el eritema nodoso. Las manifestaciones oculares como la uveítis se caracterizan por la presencia de los alelos HLA-B1*0103, HLA-B*27 y HLA-B*58 (98). 8. FARMACOGENÉTICA Hay genes que interfieren con las vías metabólicas de drogas y pueden influir en la respuesta clínica y en la toxicidad relacionada con ellas. Con el aumento en el conocimiento de las variaciones dentro de la secuencia del genoma humano, se intenta optimizar el tratamiento de los pacientes en función de su genotipo. La sulfasalazina (SASP) y los 5-aminosalicilatos (5ASA) son drogas de primera línea en el tratamiento de la CU. Las concentraciones plasmáticas de la 5-ASA tras administración oral o tópica son el resultado de la absorción sistémica y el metabolismo hepático por Nacetiltransferasas (NAT). Tras la ingestión de la SASP, la droga es fragmentada en sulfapiridina (SP) y 5-ASA por azorreductasas bacterianas en el colon y posteriormente detoxificada en el hígado por la enzima polimórfica NAT2. La actividad de NAT2 es el determinante principal de la toxicidad por la SASP y se determina por polimorfismos genéticos en el gen NAT (99,100). De esta forma, los SNP NAT2*5, NAT2*6 y NAT2*7 se han asociado con acetilación lenta. NAT2*5B consiste en la sustitución de un nucleótido en las posiciones 341 (T/C), 481 (C/T) y 803 (A/G) que da lugar a 2 sustituciones de aminoácidos (Ile a Treo y Lis a Arg). NAT2*6 implica una sustitución de G por A en la posición 590 dando lugar a un cambio de un aminoácido de Arg a Gln. NAT2*7 (sustitución en la posición 857 de G a A) condiciona la sustitución de un aminoácido de Gli a Gln. Hay una variación étnica importante en la frecuencia de las mutaciones de NAT2. El porcentaje de acetiladores lentos entre los caucásicos es de casi el 50%, mientras que representan menos del 10% de la población japonesa. Algunos estudios han sugerido que los eventos adversos tras la administración de la SASP ocurren más frecuentemente en acetiladores lentos en comparación con los acetiladores rápidos. Los efectos secundarios tales como las náuseas, los vómitos, las cefaleas, el malestar general, la anemia hemolítica y la reticulocitosis dependen de la concentración sérica de SP y podrían depender del genotipo subyacente. Por el contrario, la reacción de hipersensibilidad que habitualmente aparece de manera idiosincrática al inicio de tratamiento, incluyendo la aparición de erupciones cutáneas y anemia aplásica, es independiente de la dosis de SASP y del genotipo subyacente.
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Parece haber dos mecanismos importantes que condicionan la respuesta al tratamiento corticoideo en la EII: el primero se relaciona con el gen de la resistencia a múltiples drogas MDR-1. El MDR-1 codifica la bomba de expulsión de drogas P-glicoproteína 170 (Pgp-170) (101). Se han identificado varios polimorfismos relacionados con el MDR-1: una mutación C3435T en el exón 26 y una mutación G2677T en el exón 21, que se han correlacionado con la alteración en la expresión y la función de Pgp en humanos. La sobreexpresión de MDR-1 da lugar a un incremento en la expulsión de drogas y a un descenso en las concentraciones citoplasmáticas de drogas. Algunas drogas, incluyendo los corticoides, son sustratos conocidos de Pgp-170. Farrell y cols. mostraron que, en comparación con los controles, el MDR de los linfocitos de sangre periférica (LSP) se encontró significativamente elevado en pacientes con EC que acabaron requiriendo resecciones intestinales al fallar el tratamiento médico [media ± error estándar de la media (EEM): 26,7 ± 2,8 versus 11,9 ± 1,0; p < 0,0001] (101). También en pacientes con CU que acabaron requiriendo proctocolectomía por fracaso del tratamiento médico se objetivó un MDR elevado en los LSP en comparación con los controles (media ± EEM: 20,3 ± 2,5 versus 11,9 ± 1,0; p < 0,0001). Sin embargo, se ha de resaltar que el polimorfismo C3435T del MDR-1 se localiza dentro de un área extensa de desequilibrio de ligamiento, lo cual implica que puede no ser él mismo el causante sino más bien estar ligado a una variante etiológica todavía no identificada. Un segundo mecanismo responsable de la resistencia a los corticoides se relaciona con el nivel del receptor de glucocorticoides (RG) (102). Los polimorfismos en el gen que codifica el receptor de glucocorticoides beta (RGβ) influyen en la respuesta al tratamiento corticoideo en la EII. La sobreexpresión del RGβ se asocia con refractariedad a corticoides en la CU, en contraste con la CU sensible a corticoides. De todas las drogas usadas en la EII, la azatioprina (AZA) es la única droga donde la farmacogenética ha demostrado hasta la fecha relevancia clínica. La AZA es uno de los mejores ejemplos de respuesta heterogénea a drogas influida a nivel genético. La vía de metabolización de la AZA se ilustra en la Figura 4. En un primer paso, la AZA se convierte rápidamente en mercaptopurina (MP) a través de una reacción no enzimática. Posteriormente, la MP es metabolizada por vías enzimáticas catabólicas y anabólicas competitivas: la xantina oxidasa convierte la MP en ácido tioúrico (TU) inactivo. De forma alternativa, la MP puede ser metilada a metil mercaptopurina (MMP) por la enzima tiopurina metil transferasa (TPMT). Una tercera vía es ser metabolizada hacia nucleótidos de tioguanina (TG) activos que se incorporan como falsas bases en el ADN y que explican la citotoxicidad de la droga. La actividad de la TPMT está regulada genéticamente. Se han descrito varios polimorfismos
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Circulación
Intracelular: MP tomada por eritrocitos y tejidos de órganos
MMP inactiva
MMP ribonucleótidos
TPMT
AZA
MP
Síntesis de purina
TPMT
TIMP HGPRT XO
TGN IMPDH
ADN/ARN Citotoxicidad e inmunosupresión
TU inactivo
Figura 4. Metabolismo de la azatioprina. En un primer paso, la azatioprina se convierte rápidamente en mercaptopurina (MP) a través de una reacción no enzimática. Posteriormente, la MP es metabolizada por vías enzimáticas catabólicas y anabólicas competitivas: la xantina oxidasa (XO) convierte la MP en ácido tioúrico (TU) inactivo. De forma alternativa, la MP puede ser metilada a metil MP (MMP) por la enzima tiopurina metil transferasa (TPMT). Los nucleótidos de tioguanina (TGN) activos son generados a través de una vía con múltiples pasos que se inicia con la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT).
dentro del gen. Aproximadamente el 11% de la población es heterocigota para los polimorfismos habituales de la TPMT y en torno a 1/300 es mutante homocigoto (103-105). En la población caucásica, los alelos variantes más comunes son el TPMT*3A y TPMT*3C. Los pacientes heterocigotos muestran una actividad disminuida de la TPMT y los pacientes homocigotos tienen una ausencia casi total de esta actividad. Esta deficiencia en la TPMT da lugar a una producción preferente de nucleótidos de TG que por su parte explica el riesgo de mielosupresión y neutropenia. Colombel y cols. genotiparon a 41 pacientes que previamente mostraron signos de toxicidad de médula ósea (leucopenia o trombocitopenia) durante el tratamiento con AZA (106). Sólo hubo un 65,8% (27/41) de los pacientes con mutaciones de la TPMT: 10 fueron homocigotos y 17 heterocigotos. La duración del inicio de la mielosupresión fue significativamente más corta en los pacientes homocigotos (< 1,5 meses), en comparación con los pacientes no mutados (0,5-87 meses). Los pacientes heterocigotos tuvieron un inicio de la mielosupresión intermedio entre los pacientes no mutados y los homocigotos (1-18 meses). Los autores concluyeron que también otros factores adicionales a los polimorfismos genéticos en el gen de la TPMT son responsables de la mielosupresión. Además de la mielosupresión, la hepatotoxicidad es el segundo efecto secundario del metabolismo de la
AZA y debería relacionarse con la MMP. Dubinsky y cols. mostraron que los 16/173 pacientes con EC con hepatotoxicidad tenían niveles elevados de MMP (mediana 5.463) en comparación con los pacientes sin esos síntomas (mediana de MMP de 2.213; p < 0,05) (107). El punto de corte de MMP > 5.700 pmol/8 x 108 eritrocitos se asoció con hepatotoxicidad. De forma destacable tenemos el hecho de que ninguno de los pacientes con hepatotoxicidad portaba variantes genéticas del gen de la TPMT. Parece como si determinados pacientes metabolizaran preferiblemente a través de la TPMT dando lugar no sólo a niveles más elevados de MMP y a un mayor riesgo de hepatotoxicidad, sino también a unos niveles inferiores de TG. Otros efectos secundarios de la AZA como la pancreatitis, la fiebre, las mialgias o las artralgias son reacciones de hipersensibilidad tipo I y no deberían justificar la realización de estudios genéticos. En estos pacientes la AZA debería interrumpirse y no se recomienda su reintroducción. El incremento en la comprensión de las vías implicadas en la inflamación intestinal ha llevado al desarrollo de tratamientos biológicos dirigidos hacia estos mediadores inflamatorios. Uno de los primeros agentes biológicos y también de los más extensamente usados actualmente son los anticuerpos monoclonales quiméricos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (infliximab, Remicade®). El infliximab se ha convertido en el trata-
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miento de elección para la inducción y el mantenimiento de la remisión en la EC luminal resistente al tratamiento y en la enfermedad fistulizante, y parece ser igualmente eficaz en la CU. Se desconoce cuáles son las razones subyacentes a la falta de respuesta observada en el 25% de los pacientes con EC, pero esta falta de respuesta es constante en un paciente dado, sugiriendo que existen factores genéticos responsables. Se han examinado sin éxito varios polimorfismos en los genes TNF-α y β así como en los genes del receptor del TNF 1 y 2 (108,109). Tras el descubrimiento de NOD2/CARD15, se postuló que las mutaciones en NOD2/CARD15 podrían predecir los resultados evolutivos del tratamiento basándose en los cambios en la activación de NF-κB y en consecuencia de la producción de TNF. Sin embargo, no se pudo encontrar dicha asociación en tres cohortes independientes de pacientes tratados con infliximab (una belga, n = 245; una alemana, n = 90; y otra la cohorte del estudio ACCENT I, n = 444) (110,111). Un estudio cooperativo belga describió de forma reciente una asociación entre el polimorfismo en el gen del receptor tipo 3A para el fragmento Fc de las IgG (FCGR3A), el gen que codifica el FcGRIIIa que se expresa en macrófagos y células NK, implicado en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) (112). En este estudio de 200 pacientes tratados con infliximab, todos los pacientes con el genotipo V/V mostraron respuesta biológica en comparación con el 69,8% de los pacientes portadores del alelo F (p = 0,0002; RR: 1,43; 95% IC: 1,27-1,61). Los polimorfismos en el gen de la proteína C reactiva (PCR), localizado en mismo locus 1q23, no mostraron impacto en la respuesta biológica (descenso en la PCR)
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tras infliximab (113). De forma interesante, el polimorfismo FCGR3A se ha asociado con una respuesta positiva al rituximab, un anticuerpo IgG1 recombinante usado en linfoma no Hodgkin (114). El efecto del infliximab se atribuye a la inducción de apoptosis. En una cohorte de 204 pacientes consecutivos tratados con infliximab por EC luminal refractaria, Hlavaty y cols. encontraron una asociación significativa entre el polimorfismo C-843T del ligando de FAS y la respuesta clínica (115). Sólo 8/21 (38,1%) pacientes portadores del genotipo TT respondieron en comparación con 35/48 (72,9%) pacientes con el genotipo CC (p = 0,01; OR: 0,12; 95% IC: 0,07-0,68), y 65/87 (74,7%) pacientes con el genotipo CT (p = 0,003; OR: 0,20; 95% IC: 0,08-0,56). De forma interesante, el tratamiento concomitante con MP/AZA fue capaz de contrarrestar el bajo nivel de respuesta observado en el genotipo GG de este polimorfismo. 9. CONCLUSIÓN En contraste con otras enfermedades complejas, los recientes avances en la comprensión de la genética de la EII han sido de gran envergadura. La identificación de NOD2/CARD15, DLG5, OCTN y NOD1/CARD4 llevarán de forma indudable a un mayor conocimiento de la patogenia de la enfermedad. Sin embargo, los diferentes fenotipos que existen y las complejas interacciones entre los factores de riesgo genéticos y los factores de riesgo ambientales necesitan una mayor atención en el futuro para desentrañar de forma real la causa de la EII y encontrar una cura para nuestros pacientes.
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Capítulo F. Guarner Aguilar
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Bacterias intestinales
Objetivos Describir el ecosistema microbiano del tracto gastrointestinal y su impacto en la fisiología del anfitrión.
Conceptos básicos – Simbiosis: la gran biodiversidad de especies del ecosistema intestinal facilita la vida y el desarrollo del conjunto, que incluye no sólo a las comunidades bacterianas sino también al anfitrión humano. – Las bacterias intestinales desempeñan un papel esencial en el desarrollo y regulación del sistema inmune, local y sistémico. – Las lesiones crónicas del intestino propias de la enfermedad inflamatoria intestinal se originan por una reactividad inapropiada del sistema inmune frente a elementos bacterianos de la microflora.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. ECOLOGÍA INTESTINAL El intestino humano es el hábitat natural de una población numerosa, diversa y dinámica de microorganismos, principalmente bacterias, pero también virus, levaduras y archeas, que se han adaptado a la vida en las superficies mucosas o en la luz del intestino (1,2). El término “microflora” o “microbiota” hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos reunidos en un nicho ecológico determinado. El ecosistema microbiano del intestino incluye especies nativas que colonizan permanentemente el tracto gastrointestinal y una serie variable de microorganismos vivos que transitan temporalmente por el tubo digestivo (3). Las bacterias nativas se adquieren al nacer y durante el primer año de vida, mientras que las bacterias en tránsito se ingieren continuamente a travé de alimentos, bebidas, etc. La población microbiana del intestino humano incluye unos 100 billones de bacterias de unas 500 a 1.000 especies distintas. La gran biodiversidad de especies dentro del ecosistema intestinal facilita la vida y el desarrollo del conjunto, que incluye no sólo a las comunidades bacterianas sino también al anfitrión humano (4). Para muchas especies bacterianas el conjunto es imprescindible para su proliferación y desarrollo. Para el individuo anfitrión, la presencia de la microbiota bacteriana no es imprescindible para la vida, pero sí tiene un impacto importante en su fisiología. Los mamíferos criados bajo condiciones estrictas de asepsia no adquieren su flora natural y tienen un desarrollo anormal (3): hay deficiencias en el aparato digestivo (pared intestinal atrófica y motilidad alterada), metabolismo de bajo grado (corazón, pulmones e hígado de bajo peso, con gasto cardiaco bajo, baja temperatura corporal y cifras elevadas de colesterol en sangre), y sistema inmune inmaduro (niveles bajos de inmunoglobulinas, sistema linfático atrófico, etc.). Se habla de simbiosis cuando la relación entre dos o más especies vivas conlleva beneficios para al menos una de ellas sin que exista perjuicio para ninguna de las otras (5). La relación del anfitrión con su microbiota es de simbiosis: el anfitrión proporciona hábitat y nutrición, y la microbiota contribuye de modo importante a la fisiología del anfitrión. 2. FUNCIONES DE LA MICROBIOTA Los estudios con colonización intestinal controlada han permitido identificar tres funciones primarias de la microbiota intestinal: a) funciones de nutrición y metabolismo, como resultado de la actividad bioquímica de la flora, que incluyen recuperación de energía en forma de ácidos grasos de cadena corta, producción de vitaminas y efectos favorables sobre la absorción de calcio y hierro en el colon; b) funciones de protección, previniendo la invasión de agentes infecciosos o el sobrecre-
cimiento de especies residentes con potencial patógeno; y c) funciones tróficas sobre la proliferación y diferenciación del epitelio intestinal y sobre el desarrollo y modulación del sistema inmune (2). 2.1. FUNCIONES METABÓLICAS La flora entérica metaboliza los sustratos o residuos dietéticos no digeribles, el moco endógeno y los detritus celulares. La diversidad de genes en la comunidad microbiana (microbioma) proporciona una gran variedad de enzimas y vías bioquímicas distintas de los recursos propios del anfitrión (6). La fermentación de hidratos de carbono no digeribles por el anfitrión tiene lugar fundamentalmente en ciego y colon derecho. Constituye una fuente de energía importante para la proliferación bacteriana, y además produce ácidos grasos de cadena corta que el anfitrión puede absorber. Esto se traduce en recuperación de energía de la dieta y favorece la absorción de iones (Ca, Mg, Fe) en el ciego. Las funciones metabólicas también incluyen la producción de vitaminas (K, B12, biotina, ácido fólico y pantoténico) y la síntesis de aminoácidos a partir del amoniaco o la urea (7). El metabolismo anaeróbico de los péptidos y proteínas (putrefacción) se produce en segmentos más distales del colon, y también es fuente de ácidos grasos de cadena corta, pero, al mismo tiempo, genera una serie de sustancias potencialmente tóxicas incluyendo amoniaco, aminas, fenoles, tioles e indoles (8,9). 2.2. FUNCIONES DE PROTECCIÓN La función defensiva de la microbiota incluye el efecto “barrera”, por el que las bacterias que ocupan un espacio o nicho ecológico impiden la implantación de bacterias extrañas al ecosistema. Además, la microbiota propia impide el sobrecrecimiento de bacterias oportunistas que están presentes en el intestino pero con proliferación restringida. El equilibrio entre las especies bacterianas residentes confiere estabilidad al conjunto de la población microbiana. El efecto de barrera se debe a la capacidad de ciertas bacterias para segregar sustancias antimicrobianas (bacteriocinas), que inhiben la proliferación de otras bacterias, y también a la competición entre bacterias por los recursos del sistema, ya sean nutrientes o espacios ecológicos (10,11). 2.3. FUNCIONES TRÓFICAS Las bacterias intestinales pueden controlar la proliferación y diferenciación de las células epiteliales (3,5). En las criptas cólicas de animales criados en condiciones de estricta asepsia se observa una disminución del
Bacterias intestinales
“turn-over” de células epiteliales en comparación con animales control colonizados por flora convencional. La diferenciación celular en el epitelio está sumamente influida por la interacción con los microorganismos residentes como se demuestra por la expresión de una diversidad de genes en los animales mono-asociados a cepas bacterianas específicas (5). Las bacterias también desempeñan un papel esencial en el desarrollo del sistema inmunitario. Los animales criados en condiciones de asepsia estricta muestran baja concentración de células linfoides en la mucosa del intestino delgado, la estructura de los folículos linfoides está atrofiada y la concentración de inmunoglobulinas circulantes es anormalmente baja. Inmediatamente después de la exposición a bacterias habituales aumenta el número de linfocitos de la mucosa, los centros germinales crecen en número y tamaño, apareciendo rápidamente en los folículos linfoides y la lámina propia células productoras de inmunoglobulinas (12,13). Paralelamente, se observa un aumento de la concentración sérica de inmunoglobulinas. 3. MICROBIOTA INTESTINAL Y SISTEMA INMUNE El tracto gastrointestinal constituye una interfase muy sensible para el contacto y comunicación entre el individuo y el medio externo (14). La gran superficie mucosa (300-400 metros cuadrados, considerando la superficie total con criptas y vellosidades desplegadas) está adaptada a las principales funciones del intestino que no sólo incluyen los procesos bien conocidos que dan lugar a la digestión de los alimentos y a la absorción de los nutrientes, sino también una serie de actividades cuyo objetivo es establecer un equilibrio adecuado con el medio externo. Para ello, el sistema tiene que distinguir claramente entre patógenos o patógenos potenciales, de un lado, y microbios comensales en simbiosis con el anfitrión, de otro. En el primer caso, el organismo debe dotarse de elementos de defensa adecuados, mientras que en el segundo caso, el anfitrión tiene que saber tolerar para obtener el beneficio de la simbiosis. Las interacciones entre los microorganismos, el epitelio y los tejidos linfoides intestinales son múltiples, diversas en sus características y continuas, de modo que remodelan constantemente los mecanismos locales y sistémicos de la inmunidad adaptándolos al ambiente microbiano (15). La célula epitelial juega un papel muy importante en la logística del sistema inmune. Su posición en primera línea y en contacto con la luz intestinal es crucial para el reconocimiento inicial de moléculas foráneas y para la generación de señales que se transmiten a las células inmunocompetentes del tejido subyacente. La activación de los mecanismos de defensa depende en primer lugar del reconocimiento rápido de riesgo a través de re-
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ceptores innatos o preformados que detectan componentes estructurales conservados y comunes a bacterias o virus, pero ausentes en la célula eucariota. Esto se realiza en el medio extracelular mediante los toll-like-receptors (TLR) de la membrana, y en el medio intracelular mediante las proteínas tipo NOD del citosol (16). La activación de estos sensores por invasión bacteriana genera inmediatamente señales que convergen en la migración de factores de transcripción (NF-kappaB y otros) al núcleo celular, donde activan la expresión de genes responsables de la síntesis de proteínas proinflamatorias (17), básicamente citoquinas y enzimas inducibles con capacidad para generar eicosanoides y óxido nítrico. De este modo, las células epiteliales comienzan a liberar mediadores inflamatorios con capacidad de atraer y activar leucocitos, aumentar el flujo sanguíneo, incrementar la permeabilidad capilar, etc. Los enterocitos pueden expresar móleculas MHC de clase II y de clase I tipo no-clásico, de modo que en determinadas circunstancias también pueden actuar como células presentadoras de antígenos, sugiriendo que su rol no se limita a la defensa innata sino que también participan en el escalón inicial de las respuestas de tipo adquirido (expansión de clones linfocitarios específicos y generación de anticuerpos) (17). La mucosa del tracto gastrointestinal tiene una alta proporción de tejido linfoide que se localiza en tres compartimentos diferenciables: estructuras organizadas (placas de Peyer y folículos linfoides), lámina propia y epitelio superficial (18). Las estructuras organizadas son lugares de inducción, mientras que la lamina propia y el compartimento epitelial contienen células maduras y efectoras. Las estructuras organizadas están cubiertas por epitelio especializado (contiene células M, llamadas así por su morfología característica), que transporta microorganismos o estructuras antigénicas desde la luz hasta el tejido linfoide subyacente. Por tanto, la inducción de respuestas inmmunes de tipo adquirido tiene lugar fundamentalmente en estas estructuras foliculares. Los antígenos procesados se presentan a linfocitos T en estado “naïve”, y se activa la expansión de los clones más afines al antígeno. La expansión clonal de células T pueden dar lugar a linfocitos “helper” (células Th) de distinto fenotipo: Th1, Th2 o T reguladoras (Th3, Tr1 o células CD4-CD25). Las células T reguladoras desempeñan un papel central en inmunotolerancia porque segregan citoquinas reguladoras, de carácter antiinflamatorio (IL-10, TGF-beta), en respuesta a antígenos que se reconocen como ‘comensales’ y no patógenos (19,20). Los linfocitos T helper participan también en la selección y activación clonal de células B antígeno-específicas para su diferenciación en plasmocitos que segregarán anticuerpos específicos (predominantemente de tipo IgA). Las células B y T primadas migran a los ganglios mesentéricos por vías linfáticas hasta que alcanzan la circulación sanguínea y se distribuyen por el
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organismo para terminar alojándose en áreas efectoras, como la lámina propia y el epitelio intestinal. La inmunidad normal de la mucosa se basa en la secreción de IgA producida por los linfocitos B (plasmocitos) alojados en la lámina propia. Esta inmunoglobulina neutraliza los antígenos en la luz, un procedimiento que se conoce como inmunoexclusión o inmunoeliminación (18). Al repeler el material extraño en la superficie epitelial se evita la reacción inflamatoria en el tejido. En condiciones normales, la mucosa intestinal contiene muy pocos plasmocitos productores de IgG, y hay muy pocas células T activadas. Este contexto de inmunotolerancia permite la exposición continua a una carga antigénica abrumadora (bacterias de la microbiota, comida), sin que por ello se desencadenen reacciones inflamatorias que lesionarían al tejido intestinal propio. La interacción con el mundo microbiano en la luz intestinal va poco a poco iniciando todos los mecanismos inmunitarios adquiridos, entre ellos el estado de inmunotolerancia activa mediado por células T reguladoras (19,20). Algunas anomalías en el desarrollo del sistema inmune podrían deberse a defectos en la interacción de la microbiota con los compartimientos inmunocompetentes de la mucosa. De acuerdo con la “hipótesis de la higiene”, en las sociedades occidentalizadas la incidencia cada vez mayor de atopias (eczema, asma, rinitis, alergias) y enfermedades autoinmunes podría explicarse por una disminución de la carga microbiana en los primeros meses de vida (ver capítulo de fisiopatología general). Hay evidencias que sugieren que la exposición a microorganismos no patógenos, incluyendo helmintos, transmitidos por los alimentos y por vía orofecal ejerce un impacto homeostático (20). 4. BACTERIAS Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Las enfermedades infecciosas están causadas por agentes microbianos específicos que poseen la capacidad de transmitir la enfermedad a los individuos susceptibles. Atendiendo a este criterio clásico, no existen evidencias que fundamenten la hipótesis de que la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa sean enfermedades infecciosas, en tanto que nunca se ha demostrado que exista transmisión. Al contrario, los estudios epidemiológicos indican que precisamente los factores de riesgo que favorecen la transmisión de enfermedades infecciosas: higiene doméstica deficiente en la infancia, entorno rural, estancia en prisiones, falta de uso de antibióticos, etc. hacen menos probable el desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal (21-23). Sin embargo la presencia de bacterias en la luz y las mucosas del intestino es una condición sine qua non en la patogenia de las lesiones crónicas del intestino asociadas a colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. En es-
tos pacientes existe una respuesta inmune exagerada frente a las bacterias de la microbiota habitual. Se ha demostrado que existe una sensibilización del sistema inmune frente a elementos de la propia microbiota, con hiperreactividad linfocitaria y producción de IgG (24,25), en contraste con lo que ocurre en la población control que tolera las bacterias residentes y produce IgA. Este mecanismo fisiopatológico es decisivo en la generación de las lesiones de la mucosa intestinal, ya que la derivación del contenido fecal o la esterilización de la luz intestinal consiguen una importante remisión inflamatoria, tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa (26,27). Diversos factores pueden explicar esta reactividad anormal del sistema inmune frente a la microbiota autóctona, y entre ellos destacan la susceptibilidad genética del individuo, defectos en la barrera mucosa intestinal y/o desequilibrios en la comunidad bacteriana del ecosistema del tracto digestivo (predominio de géneros o especies bacterias agresivas) (Figura 1). 5. LA MICROBIOTA EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Una larga serie de estudios señala que la composición de la microbiota intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa difiere de lo que cabría denominar una “flora normal” (28,29). Sin embargo, en general hay poca concordancia entre los hallazgos de los distintos estudios, de modo que no se han identificado claramente bacterias o grupos de bacterias que de modo
Susceptibilidad genética Factores ambientales
Defectos en la barrera mucosa
Defectos en el ecosistema microbiano
Inflamación intestinal
Figura 1. La reactividad anormal del sistema inmune frente a las bacterias del intestino puede explicarse por la confluencia de susceptibilidad genética (NOD2, IBD15, etc.) con factores ambientales (sociedades “occidentalizadas” en su desarrollo económico-social, higiene, AINE, etc.). Estos factores pueden ser causa de defectos en la función barrera mucosa y en el ecosistema microbiano del intestino que condicionan una respuesta inmune inapropiada frente a elementos no nocivos de la microbiota.
Bacterias intestinales
consistente estén sobre- o infra-representados en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. La falta de coherencia puede estar relacionada con diferencias metodológicas, puesto que las técnicas tradicionales de cultivo no detectan ni identifican bacterias no-cultivables pero visibles al microscopio o detectables con tecnologías moleculares. Los métodos moleculares sugieren que más del 50% de las especies presentes en las heces son no-cultivables (30). Los estudios recientes utilizan tecnología molecular y permiten una visión más completa del ecosistema intestinal. Algunos trabajos sugieren que una proporción alta de bacterias presentes en muestras fecales de pacientes con enfermedad inflamatoria pertenecen a grupos filogenéticos poco comunes en individuos sanos (31,32). Esta proporción alcanza entre el 30 y 40% de las bacterias dominantes, y por tanto resulta muy significativa, pero no queda claro si es un fenómeno primario o secundario a la inflamación, aunque la anomalía no se observa en pacientes con colitis aguda de etiología infecciosa (32). Otros estudios demuestran que los pacientes con enfermedad inflamatoria tienen menos variedad o diversidad de especies que los individuos controles, tanto en muestras fecales como en la comunidad de bacterias asociadas a la mucosa (33,34). Es interesante mencionar que la baja diversidad de especies se relaciona con inestabilidad en el ecosistema, que tiene mayor susceptibilidad para cambiar su composición por influencias ambientales. Esto sucede en los pacientes con colitis ulcerosa en remisión que muestran baja diversidad y alta variabilidad en la composición de la microbiota a lo largo del tiempo (35). Otros estudios de interés, han identificado un incremento de la población bacteriana adherente a la muco-
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sa intestinal, con predominio de enterobacterias y bacteroides (36,37). El fenómeno se relaciona con la actividad de la enfermedad, de modo que en áreas de gran inflamación se observa no sólo incremento de la población adherente sino también invasión del epitelio por bacterias habituales de la microbiota fecal. 6. CONCLUSIONES El intestino humano alberga una comunidad diversa de bacterias comensales en una relación de simbiosis con el anfitrión, de modo que influye permanentemente en su fisiología. Hay evidencia clara de que las interacciones bacteria-anfitrión en la mucosa del intestino desempeñan un papel muy importante en el desarrollo y regulación del sistema inmune. Si esta interacción no es adecuada, la homeostasis entre la carga antigénica ambiental y la respuesta del individuo puede fallar. Ello puede repercutir en el desarrollo de patologías de disregulación inmunitaria frente a estructuras antigénicas propias (autoinmunidad), incluyendo la propia microbiota (enfermedad inflamatoria intestinal), o estructuras antigénicas del ambiente (atopia). Tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa, las bacterias comensales del tracto entérico constituyen la diana a la que se enfrenta el sistema inmune y por tanto el estímulo que desencadena y perpetúa los fenómenos inflamatorios que destruyen la mucosa. Muchos datos sugieren que la población bacteriana de estos pacientes tiene rasgos anómalos en cuanto a su composición (grupos bacterianos poco habituales, baja diversidad y alta inestabilidad).
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Capítulo M.C. Fantini, D. Fina, F. Pallone
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Inmunología de las enfermedades inflamatorias intestinales
Objetivos El objetivo de este capítulo es proporcionar una visión general sobre los patrones inmunológicos y moleculares que son responsables de la inflamación y el daño tisular observado en ambas enfermedades inflamatorias intestinales (EII). Es más, el conocimiento de los mecanismos inmunológicos descritos en este capítulo ayudará a entender la base racional de las nuevas estrategias terapéuticas representadas por los agentes biológicos.
Conceptos básicos – Las EII son la consecuencia de la pérdida de tolerancia hacia antígenos normalmente contenidos en la luz intestinal. – La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son las dos presentaciones principales de la EII aunque los mecanismos inmunológicos que subyacen tras la patogenia de estas dos enfermedades son sustancialmente diferentes. – La pérdida de tolerancia hacia antígenos inofensivos contenidos en la luz intestinal puede deberse a un desequilibrio entre las células efectoras y los mecanismos reguladores que las contrarrestan.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Las EII representan un grupo de enfermedades caracterizadas por una inflamación crónica que afecta a diferentes tramos del intestino. La EC y la CU son las dos presentaciones principales de la EII. En la EC el proceso inflamatorio puede afectar todo el tracto gastrointestinal, siendo el íleon terminal y el colon las áreas más frecuentemente involucradas. Histológicamente, la EC se caracteriza por la acumulación de células del sistema inmune a través de la pared intestinal con un patrón parcheado, determinando la presencia de áreas mucosas afectadas alternando con áreas preservadas por el proceso inflamatorio. La extensión del proceso inflamatorio a las capas más profundas de la pared intestinal puede dar lugar a la formación de las fístulas y los abscesos intraabdominales que se observan habitualmente en los pacientes afectados por la EC. Por el contrario, el proceso inflamatorio que caracteriza a la CU se encuentra restringido a la mucosa del colon, afectando potencialmente al colon desde el recto hasta su completa totalidad (pancolitis). En los casos de enfermedad particularmente grave, dicha inflamación puede afectar parcialmente al íleon terminal (ileítis a contracorriente o “backwash ileitis”). Mientras que la historia natural de las EII ha sido bien caracterizada en sus diferentes presentaciones, su etiología todavía es desconocida. Ciertos datos procedentes tanto de estudios genéticos como epidemiológicos, tratados de forma extensa en otros capítulos de este libro, indican que el origen de las EII es complejo, incluyendo una predisposición determinada genéticamente acompañada por una fuerte influencia de factores ambientales. Sin embargo, un concepto ampliamente aceptado en la patogenia de las EII es que detrás de tanto la CU y como la EC se encuentra una reacción anormal del sistema inmune de la mucosa dirigida contra antígenos producidos por microorganismos muy complejos que normalmente residen en el intestino. Esta idea se apoya en evidencias clínicas y experimentales. En efecto, la desviación del trayecto fecal obtenida quirúrgicamente previene las recaídas de la EC hasta que se reestablece el curso normal. El tratamiento antibiótico ha demostrado en algunos casos mejorar las EII al alterar la flora microbiana intestinal. Es más, diferentes modelos animales mantenidos en condiciones libres de gérmenes fracasan en el desarrollo experimental de colitis (1). La mucosa del intestino, con sus 400 m2 de superficie, representa al área más amplia de contacto con antígenos externos del organismo. En efecto, mientras que las mucosas respiratoria y vesical normalmente son estériles, la mucosa del intestino está en permanente contacto con antígenos derivados de la flora microbiana intestinal e introducidos con la dieta. Esta estimulación antigénica masiva da lugar a una infiltración extensa de la mucosa intestinal por células mononucleadas que desarrollan un estado de inflamación fisiológica. Esta in-
filtración inmunológica controlada está dirigida de forma precisa y es capaz de discriminar entre los antígenos inofensivos y los dañinos. En efecto, muchos antígenos derivados de los alimentos u originados a partir de la flora microbiana comensal son inofensivos y no provocan ningún tipo de respuesta inmune, mientras que los antígenos asociados a patógenos son fácilmente reconocidos y eliminados por una respuesta inmune apropiada. Para cumplir con esta tarea, la mucosa del intestino ha desarrollado un sistema inmune de la mucosa altamente organizado que constituye el tejido linfoide asociado al intestino (TLAI). El TLAI se compone por un número elevado de células mieloides y linfoides dispersas a lo largo de la mucosa intestinal o agrupadas en forma de los folículos linfoides (FL) en el colon y las placas de Peyer (PP) en el intestino delgado. En condiciones fisiológicas, los antígenos de la luz intestinal son constantemente valorados por células presentadoras de antígenos (CPA) especializadas, representadas por las células dendríticas (CD) localizadas tanto en los FL como en las PP. Estas células, localizadas justo debajo del epitelio asociado a folículos (FAE), reciben los antígenos procedentes de las células M, células epiteliales especializadas, a través de un proceso de transcitosis y los presentan asociados al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a las células T que, en condiciones normales generan una respuesta de tolerancia hacia estos antígenos (Figura 1). Recientemente se ha objetivado que las CD pueden evaluar antígenos fuera de las estructuras linfoides secundarias extendiendo sus dendritas fuera de la capa epitelial (2). Sin embargo, no está claro si los antígenos valorados dentro o fuera de las PP o de los FL dan lugar a resultados diferentes en términos de respuesta inmunológica, lo cual necesita ser investigado de forma adicional. No obstante, este sistema de presentación de antígenos es extremadamente eficaz para discriminar entre antígenos nocivos o inofensivos. En efecto, la tolerancia inmunológica, que consiste en un proceso de anergia, de supresión activa de células inmunes potencialmente reactivas o bien en una combinación de los dos mecanismos, puede dar lugar, en caso de una infección por patógenos, a una respuesta inmune confeccionada adecuadamente para proteger al huésped de potenciales daños letales. En las EII, la compleja cascada de eventos que dan lugar a la tolerancia está dañada y acaba generando una respuesta inmune anormal hacia antígenos normalmente tolerados. En las últimas décadas se han realizado muchos esfuerzos para identificar el engranaje roto del mecanismo de relojería de la tolerancia intestinal y se han identificado muchos procesos inmunológicos como candidatos para este papel. Ciertamente la integridad de la barrera epitelial representa un factor importante que puede contribuir de forma potencial al inicio o mantenimiento de un proceso inflamatorio. En efecto, el epitelio del intestino, que consiste en una simple
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Tolerancia
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Inflamación
Daño epitelial
Células M PP
CD
Células M
CD
PP
Células reguladoras Apoptosis
Inflamación Daño tisular Células naïve
Th1/Th2
Anergia
Figura 1. Respuesta inmune inflamatoria versus generación de tolerancia. En condiciones normales los antígenos son captados por las células dendríticas (CD) dispersas a lo largo del intestino o residentes en las PP. Los antígenos presentados por las CD en estas condiciones no activan el sistema inmune a través de varias estrategias: apoptosis y anergia de los clones de células T que reaccionan contra antígenos inofensivos del intestino e inducción de células reguladoras específicas de antígeno. Cuando los patógenos penetran en la barrera intestinal, el sistema inmune de la mucosa se activa dando lugar al inicio de la respuesta inmune correspondiente (Th1/Th2).
capa de células especializadas responsables de la absorción de los nutrientes introducidos con la dieta y conectadas a través de complejos de proteínas de adhesión, asegura el paso selectivo de moléculas microscópicas, iones y microorganismos seleccionados, confinando el contenido fecal dentro de la luz intestinal. De forma adicional, una capa de moco producido por las células secretoras de moco (células de goblet) insertadas entre las células epiteliales de las vellosidades intestinales y las criptas colónicas, participa en la barrera que separa la mucosa intestinal de la flora microbiana residente. La alteración de la barrera mucosa-epitelial puede dar lugar de forma potencial a un flujo no controlado de antígenos en la lámina propia con una presentación anormal secundaria de antígenos a las células T, que finalmente se traduce en inflamación. El sistema inmune se puede dividir de forma convencional en dos ramas: la inmunidad innata y la adquirida. La inmunidad innata representa una forma de inmunidad antigua altamente conservada por la evolución en diferentes especies que actúa reconociendo patrones moleculares conservados asociados a patógenos (PAMP) y a través de ellos, las células especializadas (p. ej. CD, macrófagos, células epiteliales) proporcionan una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. Sin embargo, en algunos casos la inmunidad innata resulta insuficiente para eliminar la infección entrante precisándose la activación de la inmunidad adaptativa. A continuación la inmunidad adaptativa proporciona una respuesta inmune más específica e in-
tensa contra los patógenos invasores. El estudio de los receptores de los PAMP y de los eventos que dan lugar a la comunicación específica entre la inmunidad innata y la adquirida representa un intenso campo de investigación. La razón de ello es el concepto emergente de que la activación de grupos específicos de receptores de los PAMP puede funcionar como un interruptor entre la inmunidad y la tolerancia. A pesar de que la ruptura de la tolerancia hacia antígenos intestinales representa una característica común entre la EC y la CU, estas entidades difieren en sus características y evolución natural de la respuesta inmune. En efecto, la masiva respuesta Th1 observada en los pacientes afectos de EC difiere de la respuesta inmune tipo Th2 de la CU. Por tanto, un evento común inicial puede dar lugar a dos diferentes enfermedades mediadas por el sistema inmune a través de una activación diferente de la inmunidad adquirida. Por último, pero no menos importante, el reciente descubrimiento de las células reguladoras, un subgrupo de células T dotadas de capacidad supresora, ha captado el interés de muchos grupos de investigación en lo que respecta a la caracterización del papel que tienen estas células en la pérdida de tolerancia contra antígenos inofensivos que se observa en la EII. En los próximos párrafos todos los aspectos inmunológicos mencionados brevemente serán ampliamente desarrollados y las evidencias más importantes que implican alteraciones en estos mecanismos en la patogenia de la EII serán ilustrados en detalle.
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2. DEFECTOS EN LA BARRERA INTESTINAL En condiciones normales la luz intestinal contiene una cantidad extraordinaria de especies bacterianas, la mayoría de ellas implicadas en procesos necesarios para la absorción de nutrientes por el huésped. Sin embargo, los antígenos potencialmente capaces de provocar una repuesta inmune, bien introducidos con la dieta o procedentes de alguna especie de patógenos que normalmente existen en el intestino sin causar enfermedad clínicamente evidente, se mantienen aislados del sistema inmune de la mucosa a través de una barrera eficaz que impide que dichos antígenos entren en contacto con las células inmunológicas reactivas (3). Entre los elementos que constituyen esta barrera altamente dinámica tenemos la capa epitelial intestinal continua, el moco superficial producido por células especializadas (células goblet) intercaladas entre las células epiteliales, el flujo fecal mantenido por un peristaltismo activo y la secreción de factores protectores del huésped. Las consecuencias de la alteración de la barrera intestinal están bien documentadas en un modelo murinos basado en la administración oral de sulfato de dextrano sódico (DSS). El DSS actúa, al menos en parte, induciendo un efecto tóxico sobre las células epiteliales que se traduce en una alteración en la permeabilidad de la barrera epitelial a los antígenos de la luz intestinal (4). Tras una sola dosis de DSS, la gran entrada de antígenos en la lámina propia activa de forma primaria la inmunidad innata dando lugar al reclutamiento de neutrófilos y macrófagos de la sangre periférica y su activación. Si la administración de DSS se mantiene, la rama adaptativa del sistema inmune puede ponerse en marcha, dando como resultado una inflamación crónica de la mucosa intestinal. Este modelo enfatiza la importancia de una barrera epitelial intacta para mantener la homeostasis inmunológica hacia antígenos contenidos normalmente en la luz intestinal. Para valorar el papel de la integridad de la capa epitelial intestinal, se generó un ratón deficiente (knockout) para la N-cadherina, un componente de las uniones que conectan las células epiteliales entre sí (5,6). Estos ratones se caracterizan por presentar enterocitos anormales con un gran número de células apoptóticas y huecos en el epitelio. Estos ratones desarrollan de forma espontánea colitis. De forma similar, los ratones que carecen de glía entérica desarrollan colitis como consecuencia del desarrollo anormal de su epitelio intestinal (7). Los ratones SAMP1/Yit desarrollan de forma espontánea ileítis a las 10 semanas de edad (8). En estos ratones la inflamación es precedida por la acumulación de células goblet, células de Paneth y células que tienen un fenotipo intermedio entre las dos, en un proceso que se asemeja altamente a la metaplasia de células de Paneth que se observa en la EC humana (9). Las células de Paneth de los ratones SAMP1/Yit expresan niveles ele-
vados de NOD2 y a la EC se han asociado mutaciones de NOD2 (ver después en el capítulo correspondiente). Los laboratorios de Pizarro han presentado evidencias experimentales que han mostrado una menor resistencia en la barrera epitelial en comparación con los ratones normales (wild type) y esta alteración se ha atribuido, al menos en parte, a una expresión deficiente de claudina-2, una molécula presente en las uniones estrechas epiteliales (10). Para apoyar de forma adicional que la ileítis que ocurre en los ratones SAMP1/Yit es en efecto debida al influjo anormal de antígenos intestinales tenemos la evidencia de que estos ratones no desarrollan colitis en un ambiente libre de gérmenes. Como corresponde, los mismos ratones desarrollan colitis en tan sólo 15 semanas tras ser transferidos a una instalación convencional de animales de laboratorio. En pacientes con EC y sus familiares de primer grado se ha descrito una alteración en permeabilidad intestinal, indicando que esta alteración tiene un importante componente genético. De acuerdo con ello, recientemente se ha demostrado la asociación de dos genes implicados en el mantenimiento de la integridad de la barrera epitelial y la susceptibilidad a la EC. El primer gen codifica un transportador de cationes orgánicos (OCTN1-2) que muta dañándose su función como transportador (11). El segundo gen codifica la guanilato quinasa DLG5 que se ha implicado en el mantenimiento de la polaridad de las células epiteliales (12). En los pacientes afectados por la EC, la administración de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se asocia con brotes inflamatorios (13). La aspirina y la indometacina, dos medicaciones pertenecientes al grupo de los AINE, han demostrado incrementar la permeabilidad intestinal (14). Una composición anormal de la capa de moco puede participar también en la patogenia de la EII. En un estudio, la capa de moco resulto ser más delgada de lo normal en la CU y más gruesa en la EC sugiriendo que en los pacientes con CU los antígenos bacterianos pueden penetrar en la mucosa intestinal debido a que la capa de moco está reducida. En otro estudio se demostró una mayor adhesión de las bacterias en pacientes afectos de CU y EC en comparación con controles sanos, aunque no está claro si este incremento en la adhesión fue consecuencia de un cambio en la composición del moco o en las propiedades de adhesión de la flora microbiana (15). 3. INMUNIDAD INNATA La inmunidad innata representa la primera línea de defensa contra los patógenos. Evolucionó antes que la inmunidad adquirida y está altamente conservada en diferentes especies. La inmunidad innata se basa en una serie de receptores codificados en línea germinal que reconocen un número limitado de estructuras altamente
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conservadas que se encuentran en los microbios (16). Estas estructuras incluyen los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos, los peptidoglicanos, los ácidos lipoteicoicos (ALT), los mannans, el ADN bacteriano y la flagelina. Estas moléculas son denominadas generalmente como PAMP. Los PAMP son reconocidos por receptores (receptores de reconocimiento de patrones, RRP) expresados en muchos tipos celulares incluyendo células epiteliales, macrófagos, CD y células B. La activación de los RRP en estos tipos celulares tiene al menos dos consecuencias principales. La primera consiste en la activación de la primera línea de medidas dirigidas a limitar la exposición del huésped a los patógenos. Esta reacción abarca la actividad fagocítica por parte de los macrófagos y la liberación de quimoquinas y citoquinas proinflamatorias (p. ej. IL-8, IL-1-beta y el factor de necrosis tumoral alfa –TNF-alfa–) por parte de las células epiteliales. La segunda consecuencia del reconocimiento de los PAMP es la activación de la actividad presentadora de antígenos de las CD. En efecto, la activación de los RRP sobre la superficie de las CD se ha objetivado que es un evento necesario para la maduración de las CD y para la presentación de los antígenos a las células T vírgenes. Un concepto emergente une la activación de un patrón específico de RRP en un entorno particular de citoquinas a la capacidad de las CD de dirigir la inmunidad hacia una respuesta inmune productiva a través de la inducción de las células efectoras (p. ej. células Th1, Th2 o Th17) o hacia la inducción de tolerancia a través de células T reguladoras (Tregs). Como mínimo se han descrito dos familias diferentes de RRP que tienen un papel en el reconocimiento de los PAMP en el intestino: los receptores tipo Toll (TLR) y las proteínas NOD (dominios de oligomerización de nucleótidos). El primer grupo está representado por proteínas transmembrana que se expresan en la membrana celular de diferentes tipos de células, mientras que las proteínas NOD se localizan en el citoplasma y reconocen productos bacterianos que entran en la célula. Entre las proteínas NOD, el NOD2 ha suscitado un interés particular dado que las mutaciones de este gen se han asociado a un subgrupo de gente con un aumento del riesgo de desarrollar la EC. 3.1. TLR Los TLR son receptores transmembrana expresados en varios tipos celulares intestinales, incluyendo células epiteliales, macrófagos, diferentes subgrupos de CD así como células T y B. Se han identificado al menos 12 TLR (Figura 2) en humanos y ratones, cada uno con un ligando específico derivado de productos bacterianos (17). A través del reconocimiento de diferentes estructuras conservadas en las bacterias, esta familia de receptores tiene un papel crucial en el mantenimiento del
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Productos bacterianos Péptidos Lipopolisacáridos Peptidoglicano HSP60 TNF
IL-1
ADNdc
TNFR IL-1R
TLR2
Flagelina CpG ADN
TLR3 TLR4/MD2 TLR5 TLR9
MAPK
NFκB
JNK
ERK1/2
p50
p65
p38
p50
p65
Citoquinas proinflamatorias
Figura 2. Los receptores tipo Toll (TLR) se expresan en la membrana celular de las células epiteliales, los macrófagos, las células dendríticas así como las células T y B. Responden a diferentes productos bacterianos dando lugar a la activación de las MAPK y/o de NFκB induciendo de esta forma la expresión de varios genes proinflamatorios. Los TLR presentan una alta homología con los receptores del TNF y de la IL-1. TNF: factor de necrosis tumoral; IL-1: interleuquina 1; ADNdc: ADN de doble cadena; HSP60: proteína de estrés; MAPK; proteinquinasas activadas por mitogénos; NFκB: factor nuclear κB; ERK: quinasa regulada por señales extracelulares; JNK: quinasa N-terminal de c-Jun.
equilibrio entre la inmunidad y la tolerancia (18). En efecto, son capaces de, a través de generar diferentes efectos sobre los tipos celulares en los que se expresan, proteger al huésped de patógenos al tiempo que garantizan la tolerancia hacia antígenos originarios de la flora intestinal normal. En consonancia con su papel, una estimulación adecuada de los TLR puede dar lugar a la activación de la señal de transducción y a la expresión de una gran variedad de genes relacionados con la inmunidad innata (p. ej. péptidos antimicrobianos, proliferación epitelial y fortificación de barreras). Sin embargo, se ha objetivado que los TLR modulan el estado de anergia y la capacidad supresora de las células reguladoras bien actuando directamente sobre los TLR expresados en su superficie celular o modulando la actividad de las CD (18). De forma adicional, evidencias circunstanciales sugieren que los TLR pueden modificar el estado madurativo de las CD, modulando de esta forma la in-
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ducción periférica de células reguladoras. Múltiples mecanismos cooperan para decidir los resultados de la interacción TLR/antígeno en lo que respecta a la respuesta inmune en el intestino. Aquí se incluyen la compartimentalización de TLR específicos en compartimentos específicos celulares, la polarización de determinados TLR sobre la superficie celular y la expresión regional específica de diferentes miembros de la familia de los TLR a lo largo del intestino. El primer TLR que se identificó en humanos fue el TLR4. Su ligando natural es el LPS, un componente esencial de las bacterias gram negativas que constituyen cerca del 50% de toda la flora intestinal residente en condiciones normales (19). En condiciones normales para mantener bajo control la señal proinflamatoria que se produce tras la unión entre el LPS y el TLR4, el TLR4 se expresa a un bajo nivel en las células epiteliales. Además, la expresión de MD-2, una molécula necesaria para la expresión del TLR4, está también regulada de forma negativa en el epitelio del colon (20). De forma similar, el TLR2, cuyo ligando es el peptidoglicano, está regulado negativamente en condiciones normales y la señal de transducción suprimida de forma adicional a través de la presencia de niveles elevados del supresor Tollip (proteína inhibidora de Toll) (20). Otro nivel de regulación del TLR4 reside en la polarización de su expresión lo cual permite a las células epiteliales reconocer de forma selectiva los LPS en la superficie apical y/o basolateral de las células epiteliales del colon (21). La expresión del TLR2 y del TLR4 es baja en los macrófagos de la lámina propia en el intestino no inflamado pero presenta niveles alto en el tejido inflamado (22). Por consiguiente, los macrófagos aislados de la lámina propia de controles sanos producen niveles bajos de citoquinas proinflamatorias manteniendo una capacidad fagocítica elevada (23). En conjunto, estos datos sugieren que en condiciones normales la mucosa del colon presenta una respuesta reducida a los productos bacterianos en lo que respecta a la producción de citoquinas proinflamatorias mientras que el mantenimiento de la actividad fagocítica garantiza unos niveles bajos de antígenos bacterianos potencialmente capaces de inducir una activación no deseable del sistema inmune. En consecuencia, cuando este delicado equilibrio se altera, bien por la presencia de patógenos o por un defecto intrínseco, se desarrolla la inflamación. En el intestino delgado, donde la carga de bacterias es menor, las células epiteliales parecen no tener una respuesta tan pobre a los LPS como en el colon. En efecto, a este nivel el efecto de los TLR se expresa asociado al aparato de Golgi, lo cual sugiere que las células del intestino delgado pueden ser capaces de usar estos receptores para reconocer compuestos bacterianos intracelulares (24,25). Otra forma a través de la cual la actividad de los TLR se encuentra regulada está representada por la expresión
polarizada del TLR5. El TLR5 es un RRP que reconoce de forma específica la flagelina, un componente de los flagelos bacterianos y un factor de virulencia de las bacterias gram negativas y gram positivas. Normalmente, las bacterias con flagelos no liberan flagelina monomérica mientras que las bacterias patógenas adquieren la capacidad de estimular el TLR5 a través de la liberación de este compuesto (26). La expresión del TLR5 se polariza de forma importante en la parte basolateral de las células epiteliales. Como consecuencia de esta polarización, únicamente la liberación de la flagelina derivada de las bacterias patógenas invasoras, que fueron capaces de romper la barrera epitelial, puede activar la respuesta de la inmunidad innata a través de la activación del TLR5 (27). Tras la activación del TLR5 las células epiteliales secretan quimoquinas y se reclutan células inmunes de sangre periférica para organizar una respuesta inmune innata apropiada. En humanos y modelos murinos de colitis se han detectado anticuerpos específicos dirigidos contra la flagelina de las bacterias comensales normales, indicando que existe una respuesta anormal hacia este compuesto bacteriano. En este contexto, la activación del TLR5 sobre las células epiteliales se cree que juega un papel en el reconocimiento inapropiado de la flagelina en la EII (28). Como se menciona arriba, la actividad de los TLR se encuentra regulada a nivel intracelular por inhibidores de la señal de transducción. La Tollip se ha implicado en la falta de respuesta a los LPS a través del aumento en el umbral de activación del TLR4 (29,30). Otras moléculas inhibidoras relacionadas con la regulación de la activación de los TLR son la SIGIRR (molécula individual relacionada con la inmunoglobulina-1R o Tir8) y el PPAR-gamma (receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gamma) (31,32). Dado que estas moléculas controlan la activación de los RRP, se ha sugerido su implicación en la patogenia de tanto la EC como la CU. Se ha demostrado que el PPAR-gamma bloquea la activación del factor de trascripción NFκB donde convergen muchas vías de señalización procedentes de los TLR. Por tanto la regulación negativa anormal de estas moléculas podría dar lugar a un aumento de la respuesta dirigida contra componentes bacterianos producidos por la flora intestinal normal. Así, en la CU se ha documentado una expresión alterada del PPAR-gamma (31). Además, se han asociado variantes del PPAR-gamma a la susceptibilidad de los ratones SAMP1/Yit al desarrollo espontáneo de colitis crónica. Con respecto a la SIGIRR, los ratones en los que se ha silenciado esta molécula muestran una mayor susceptibilidad al desarrollo de colitis (32). Las células de Paneth son células especializadas, localizadas en condiciones normales en el fondo de las criptas intestinales y que expresan TLR (33). Funcionalmente estas células producen gránulos que contienen muchos péptidos antimicrobianos llamados
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defensinas. Estos péptidos se guardan habitualmente en gránulos acumulados en el citoplasma de estas células y son liberados tras la activación de TLR. Las defensinas se cree que constituyen un factor importante de la inmunidad innata para contrarrestar la flora microbiana intestinal normal. En particular el TLR9, cuyo ligando natural es el ADN bacteriano, se ha objetivado que una vez se estimula con oligodesoxinucleótidos (ODN) CpG promueve la liberación de defensinas a partir de los gránulos de las células de Paneth, confirmando que los TLR están implicados en la protección del huésped contra bacterias a través de la regulación de las defensinas (34). De forma similar, la expresión de angiogeninas, otra clase de péptidos que se almacenan en los gránulos de las células de Paneth, se ha observado que son activadas por la presencia de bacterias en el intestino, sugiriendo que los TLR pueden estar implicados en la regulación de esta clase de péptidos (35). Es llamativo que la expresión de defensinas en las células de Paneth sea al menos en parte regulada por la actividad de NOD2, un RRP intracelular cuyas mutaciones se han asociado a un subgrupo de pacientes afectados por la EC. La expresión de la defensina 5 se ha descrito también en áreas de metaplasia de células de Paneth en pacientes con EC colónica (36). Es más, la beta-defensina 2 se ha descrito en las células epiteliales de la EII, mientras que se ha comunicado una expresión deficiente de las defensinas 2 y 3 en la EC pero no en la CU, sugiriendo que un déficit de estos péptidos antimicrobianos puede jugar un papel en la patogenia de la EC (37,38). Los TLR no son sólo importantes en la organización de una respuesta inmune preparada para actuar contra las bacterias invasoras sino que participan en la creación de la relación simbiótica entre el huésped y la flora intestinal. Este concepto es bien conocido por la diferencia de expresión de genes observada en las células epiteliales aisladas de ratones criados en condiciones libres de gérmenes en comparación con aquellos colonizados con especies bacterianas individuales. La influencia de las bacterias intestinales en el programa genético de las células epiteliales intestinales es patente en los defectos de polarización y en la formación de uniones estrechas en las células epiteliales de los ratones criados en condiciones libres de gérmenes (39,40). Aunque estos estudios no se han complementado todavía con ratones deficientes en TLR, los trabajos realizados en ratones deficientes para este tipo de receptores o el MyD88, un factor intracelular donde convergen las vías de señalización de múltiples TLR, han objetivado que estos animales tienen un defecto en el proceso curativo tras la administración de DSS y que este defecto está probablemente unido a un defecto en la proliferación de células epiteliales (41,42). Este defecto en la proliferación se ha descrito también en animales criados en condiciones libres de gérmenes. La mayor mortalidad
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observada en los ratones TLR4, 2 y MyD88 tratados con DSS puede reflejar también otros defectos diferentes a los relacionados con la proliferación de células epiteliales. En efecto, estos animales mostraron una producción reducida de quimoquinas con la consiguiente reducción del reclutamiento de neutrófilos de la sangre periférica y una mayor traslocación de bacterias a los ganglios linfáticos mesentéricos (42). Aunque los datos obtenidos hasta ahora de la función y la expresión de los TLR en la EII no han demostrado ningún defecto claro, los estudios de inmunofluorescencia han objetivado una regulación positiva del TLR4 en células epiteliales de pacientes tanto con EC como con CU (43). El MD2, una molécula secretada necesaria para el reconocimiento de los LPS mediado por el TLR4, se regula de forma importante por el IFNgamma (20). Dado que la EC muestra un perfil de citoquinas dominante Th1 con una gran producción de IFN-gamma, un ambiente de este tipo puede dar lugar a la sobreexpresión del MD2 y a un aumento en la respuesta a los LPS derivados de la flora microbiana comensal normal. Por el contrario, el TLR5 y el TLR2 permanecen intactos en la EII mientras que el TLR3 es regulado de forma negativa en células epiteliales en la EC activa (43). 3.2. PROTEÍNAS NOD Las proteínas NOD constituyen un subgrupo diferente de RRP. De forma análoga a los TLR, las proteínas NOD actúan como receptores de estructuras bacterianas altamente conservadas y su activación tiene un papel importante en el inicio de la inmunidad innata. A diferencia de los TLR, que son proteínas transmembrana expresadas en la superficie celular, las proteínas NOD son citoplasmáticas que reconocen productos bacterianos que han penetrado en el citoplasma celular. A pesar de que no se conocen bien los mecanismos que controlan el tráfico de productos bacterianos dentro y fuera de la célula, está claro que las proteínas NOD funcionan como sensores intracelulares que, una vez se activan, son capaces de iniciar una respuesta inmune activando el brazo innato del sistema inmune. A continuación, una limpieza adecuada de las bacterias que entran en la mucosa intestinal puede prevenir de forma eficaz la activación de la inmunidad adquirida y que se inicie una respuesta inflamatoria. Hasta la fecha se han identificado más de 20 miembros de la familia NOD. Esta familia de proteínas debe su nombre a que comparten un dominio de oligomerización de nucleótidos que está implicado en la oligomerización de los miembros de la familia de proteínas NOD. NOD1 y NOD2 son dos miembros de esta familia de proteínas que han recibido una atención particular en el campo de la EII (44).
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mostrado una asociación más fuerte. La mayoría de estas mutaciones afecta a la capacidad de los LRR de reconocer los MDP dando lugar a un deterioro en la activación de NFκB, como muestran varios estudios realizados usando células mononucleares periféricas de pacientes con la EC portadores de mutaciones en NOD2. Las variantes de NOD2 pueden contribuir a la patogenia de la EC de varias formas. Algunas mutaciones pueden reducir la capacidad de unión a los MDP mientras que otras pueden realizar el efecto opuesto, aumentándola. Todas las mutaciones más habituales del gen NOD2 determinan una reducción de la capacidad de unión a los MDP, originando un descenso en la activación de NFκB (59,60). De forma específica la mutación de 3020insC se caracteriza por una activación basal normal de NFκB pero dañada tras la unión a su ligando. Por el contrario, las mutaciones R702W y G908R determinan una actividad baja de NFκB tanto basal como inducida (Figura 3). Estas mutaciones se cree que deterioran la limpieza de bacterias intestinales por parte de los macrófagos, permitiendo que entren de forma ocasional en la mucosa del intestino, activando su capacidad como CPA y la liberación de citoquinas estimulantes tipo Th1 (p. ej. IL-12, IL-23 y IL-18), danMutaciones NOD2 CARD1 CARD2 NOD 617 1 26 124 127 220 273
LRRs 733
1040
R702W
LRRs 3020insC CARD1 CARD2 NOD
p65
CARD1 CARD2 NOD
p50
G908R
3’ R702W LRRs
5’
LRRs
NOD1 se expresa en células epiteliales y es necesaria para el reconocimiento de bacterias gram negativas (45,46). El ligando de NOD1 es un derivado del peptidoglicano de las bacterias gram negativas, el ácido gamma-D-glutamil mesodiamino pimélico (iE-DAP), que es liberado por la bacterias gram negativas (46). A pesar de su papel en el reconocimiento del iE-DAP bacteriano, la asociación de NOD1 con la susceptibilidad a la EII no está clara. Mientras que algunos estudios defienden una ausencia de asociación entre las mutaciones de NOD1 y la susceptibilidad a la EII (47), otros han encontrado una relación con algunas variantes de NOD1 (48). A diferencia de NOD1, muchos grupos han comunicado de forma independiente una asociación entre las mutaciones en NOD2 y la susceptibilidad a la EC (49,50). Esta asociación se ha descrito en diferentes grupos étnicos con la excepción de la cohorte asiática (51). NOD2 se expresa en diferentes tipos celulares incluyendo monocitos, macrófagos, células T y B, células epiteliales intestinales y células de Paneth. Al igual que NOD1, NOD2 cuenta con un dominio NOD, dos dominios de reclutamiento de caspasas (CARD) que están implicados en la transducción de la señal y un dominio rico en repeticiones de leucina (LRR). La presencia del dominio LRR confirma la capacidad de NOD2 de actuar como un RRP. En efecto, se ha identificado al muramil dipéptido (MDP), un derivado de la pared bacteriana, como el ligando específico de NOD2, siendo la unión de este compuesto al dominio LRR de NOD2 el que da lugar a la activación de NFκB, acabando finalmente en la producción de citoquinas proinflamatorias. Los estudios in vitro indican que NOD2 tiene una función antibacteriana. En efecto, la sobreexpresión de NOD2 en líneas celulares epiteliales da lugar a un aumento en la resistencia a la infección por Salmonella. Inicialmente se pensó que sólo se expresaba en el citoplasma de los monocitos (52), aunque se ha descrito recientemente también en las CD (53) y en las células epiteliales (44,54,55). Es más, se ha demostrado la expresión de NOD2 también en las células de Paneth en las que se relaciona con la secreción de defensinas (56). Además, los estudios realizados en el promotor de NOD2 han objetivado que su expresión está bajo el control de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF-alfa y el IFN-gamma, lo cual sugiere que en condiciones fisiológicas NOD2 puede ser regulado positivamente durante la inflamación (57).
CARD1 CARD2 NOD
88
G908R
3020insC
NFκB Activación basal
3.2.1 Mutaciones en NOD2 y mecanismos patogénicos subyacentes Se han descrito hasta 60 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen NOD2 (58). Sin embargo, sólo 20 se han asociado con la EC. Entre ellos el R675W, el G881R y el 3020insC son los que han de-
Actividad inducida-MDP
Figura 3. La estructura del gen NOD2 se ilustra junto con la localización de las mutaciones R702W, G908R y 3020insC así como sus defectos en la activación de NFκB. CARD: dominio de reclutamiento de caspasas; NOD: dominio de oligomerización de nucleótidos; LRR: rico en repeticiones de leucina.
Inmunología de las enfermedades inflamatorias intestinales
do lugar por último a la inflamación crónica (59). Sin embargo, la baja penetrancia de la EC en los portadores de mutaciones en NOD2 genera la duda de si son necesarias mutaciones en otros genes para la expresión total de los defectos que dan lugar a la enfermedad. El papel fisiológico de NOD2 en la inmunidad innata se ha investigado de forma reciente en ratones deficientes para NOD2 (NOD2-/-). Estos ratones carecen de un fenotipo espontáneo (61), sin embargo cuando se exponen a una infección con Listeria monocitogenes se observa una diseminación inmediata del patógeno y esta alteración en la contención de la infección se encuentra ligada a un defecto en las criptidinas (las análogas murinas de las defensinas humanas) de las células de Paneth (62). Estos datos son de particular interés considerando que se ha observado un déficit de defensinas-alfa en la EC en pacientes portadores de mutaciones en NOD2 (63). En un intento adicional de profundizar en el papel de las mutaciones de NOD2 in vivo se creó un ratón portador de la mutación de NOD2 más habitual en humanos, la 3020insC (64). Sorprendentemente, el ratón mutante mostró una activación de NFκB aumentada en respuesta a los MDP y una secreción más importante de citoquinas proinflamatorias como la IL-6 y la IL-1beta. Sin embargo, mientras el papel de la IL-1beta en la EC no está claro, la IL-6 ha demostrado desempeñar un papel clave en el mantenimiento de la inflamación crónica intestinal en la EC (65). En resumen, mientras que los datos in vitro indican que las mutaciones de NOD2 determinan una pérdida de función en términos de activación de NFκB, cuando las mismas mutaciones son investigadas en un sistema in vivo el resultado parece ser el contrario mostrando un aumento de función. De acuerdo con la ganancia de función observada in vivo con la mutación, los niveles de IL-12 y TNF-alfa se encuentran aumentados en la EC, lo que refleja una activación intensa de NFκB en la lámina propia de estos pacientes. Los datos discordantes obtenidos entre los modelos in vitro e in vivo en relación con el efecto de las mutaciones de NOD2 en la activación de NFκB muestran lo complejos que son los mecanismos implicados en el reconocimiento de los productos bacterianos y la activación de la inmunidad innata. Una posible explicación es que las mutaciones de NOD2 puedan ejercer diferentes efectos dependiendo del contexto, determinando una pérdida de función en determinados tipos celulares mientras que aumentándola en otros. 4. INMUNIDAD ADAPTATIVA EN LA ENFERMEDAD DE CROHN 4.1. RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR Th1 Muchos estudios descriptivos realizados aislando las células mononucleares de la lámina propia de pacientes
89
con la EC han mostrado niveles altos de citoquinas Th1 caracterizando el proceso inflamatorio crónico que se desarrolla en el intestino: IFN-gamma, TNF-alfa, IL-12 y, más recientemente, IL-18, IL-21 e IL-23. En consonancia con una respuesta inmune mediada por Th1 están lo niveles elevados del factor de transcripción T-bet en la lámina propia de los pacientes afectados por la EC (66). Este factor de transcripción, que pertenece a la familia de los factores de transcripción T-box, se ha objetivado que juega un papel crucial en dirigir la diferenciación de las células vírgenes hacia células Th1 (67-69). De acuerdo con ello tenemos la observación de que los ratones deficientes para T-box presentan un respuesta inmune Th1 alterada y se caracterizan por una secreción preferencial de citoquinas Th2 (p. ej. IL-4, IL-5 e IL-13). Es más, la expresión forzada de T-bet en células T vírgenes fue suficiente para inducir colitis en los ratones que recibieron estas células (70). Los eventos que dan lugar a la respuesta inmune mediada por Th1 se caracterizan por una intensa comunicación entre las células pertenecientes a los compartimentos de la inmunidad innata (p. ej. CD) y de la inmunidad adaptativa. Los mediadores de esta estrecha interacción son patrones específicos de citoquinas y moléculas de superficie cuyo papel, en algunos casos, sólo se entiende parcialmente. De forma breve, una respuesta inmune Th1 comienza con la activación de las CPA (Figura 4). Estas células una vez activadas presentan antígenos a las células T vírgenes en el contexto del MHC de clase II. La presentación de antígenos se acompaña de la secreción de IL-12, la cual interaccionando con su receptor específico en las células T vírgenes, determina la activación del factor de trascripción STAT-1 y la expresión de T-bet, responsable de la diferenciación a Th1. Una vez diferenciadas, las células Th1 comienzan a expresar IFN-gamma bajo el control de T-bet, el cual aumenta la sensibilidad de las células T a la IL-12 y promueve la activación de los macrófagos y la secreción del TNF-alfa. En este mecanismo aparentemente simple otras citoquina entran en juego, como la IL-18, la IL-21 y la IL-23. Cada una de estas citoquinas se ha visto que tienen efectos específicos, habiendo sido sólo parcialmente desvelados sus papeles en la evolución del proceso inflamatorio crónico. Dado que el TNF-alfa se encuentra altamente expresado en el intestino inflamado de los pacientes afectos por la EC en comparación con la CU o los voluntarios sanos (71), su papel en la patogenia de la EC se ha investigado de forma intensiva. El papel de esta citoquina en el desarrollo y el mantenimiento de la inflamación intestinal ha sido investigado en modelos animales. Con este fin ha sido creado un ratón portador de la deleción de un motivo de 8 nucleótidos repetidos rico en AU en la región 3’ no traducida del gen que codifica el TNFalfa (72). Estos ratones tienen un aumento de la estabilidad de los mensajeros del TNF-alfa, lo que ocasiona un
90
Enfermedad Inflamatoria Intestinal Enfermedad de Crohn
Antígenos bacterianos
Célula M
Células naïve
CD
PP
TNFα INFγ
IL-18 IL-12 Th1 IL-6 TGFβ
IL-23
Macrófagos IL17
Th17
Figura 4. En la enfermedad de Crohn hay una pérdida de tolerancia hacia antígenos inofensivos contenidos en la luz intestinal. Esto determina una activación inapropiada de del sistema inmune de la mucosa con producción de citoquinas por parte de las células dendríticas (CD), que de esta forma inducen la diferenciación de células T vírgenes en Th1 (IL-12, IL-18) y Th17 (IL-6 y TGF-beta). Las células Th1 y Th17 se expanden bajo los efectos de otras citoquinas (IL-23), dando lugar al daño tisular mediado en parte por la activación de los macrófagos y la liberación de TNF-alfa.
aumento de la producción de TNF-alfa. Como consecuencia de la sobreexpresión de TNF-alfa, estos ratones desarrollan inflamación localizada espontánea en el íleon terminal y en el colon proximal, lo que genera evidencias del papel central que juega esta citoquina en la inflamación intestinal. De forma adicional, el papel del TNF-alfa ha sido analizado por experimentos que muestran que en ausencia de linfocitos, como ocurre en ratones deficientes para el gen RAG1, la sobreproducción de TNF-alfa no es suficiente para generar inflamación intestinal, uniendo la actividad del TNF-alfa a la de los linfocitos T y B (73). Se han realizado intentos para entender cualquier alteración en la producción de TNFalfa que exista en humanos que predisponga a la EC. En efecto, se han identificado polimorfismos en la región promotora de pacientes con la EC que dan lugar a diferencias en los niveles de TNF-alfa (74-76). Estas variantes del gen del TNF-alfa se han asociado tanto a complicaciones de la enfermedad (77,78) como a la respuesta al tratamiento con anti-TNF-alfa (79,80). Finalmente, es digno de mención que los tratamientos basados en el uso de monoclonales dirigidos contra el TNF-alfa son eficaces en el tratamiento de la EC y de la artritis reumatoide, otra enfermedad mediada por Th1.
Otra molécula que se encuentra sobreexpresada en biopsias de pacientes afectados por la EC es la LIGHT (proteína inducible homóloga de la linfotoxina que compite con la glicoproteína D por la unión al mediador de la entrada del virus herpes en las células T) (81,82). La LIGHT es una molécula unida a membrana que pertenece a la superfamilia de proteínas del TNF (83,84) y que los ratones que la sobreexpresan desarrollan inflamación intestinal (85). La LIGHT y su receptor (mediador de la entrada del virus herpes) se expresan en las células T de la lámina propia y su interacción da lugar a la producción de IFN-gamma, por tanto representando un mecanismo a través del cual las células T pueden propagar la inflamación. 4.2. DEFECTOS EN APOPTOSIS En condiciones normales hay un reclutamiento continuo de células T en el intestino. Estas células, tanto vírgenes como memoria, expresan en su superficie las integrinas alfaE-beta7 y alfa4-beta7, que determinan el lugar donde anidarán (homing) y se quedarán en el intestino. Estas células se cree que permanecerán en el intestino, por tanto este reclutamiento periférico continuo debe equilibrarse con una reducción equivalente de células T a través de la muerte celular programada. Así, las células T aisladas de la lámina propia de voluntarios sanos expresan Fas, una molécula de superficie que pertenece a la superfamilia de proteínas del TNF-alfa que se encuentra implicada en la apoptosis de las células T (86). Estas células entran fácilmente en apoptosis tras la unión de Fas con su ligando. Por el contrario, las células T de los pacientes afectados por la EC son resistentes a la apoptosis mediada por Fas (87,88). Este defecto en la apoptosis parece relacionarse con una expresión elevada de la molécula antiapoptótica Bcl-2. La importancia de la apoptosis en la EC está sustentada de forma adicional por las evidencias recogidas al estudiar los mecanismos de acción de dos importantes medicaciones usadas para el tratamiento de la EC: el anti-TNF-alfa, un anticuerpo monoclonal quimérico murino, y la azatioprina. El anti-TNF-alfa infliximab ha demostrado ser eficaz para la inducción de la remisión en la EC y en la curación de las fístulas perianales (89,90). Sin embargo, a diferencia de en la artritis reumatoide, en la que otra molécula diseñada para bloquear el TNF-alfa se ha mostrado superior al infliximab en el control de la inflamación crónica, esta molécula ha mostrado una eficacia reducida en la EC sugiriendo que otros mecanismos diferentes del bloqueo del TNF-alfa pueden ser responsables de los efectos terapéuticos observados en la EC. Por tanto, se ha objetivado que el infliximab induce apoptosis en las células T de la lámina propia (91). La apoptosis mediada por el TNF-alfa se ha demostrado que es dependiente de la caspasa-8, –9 y –3 pero independiente
Inmunología de las enfermedades inflamatorias intestinales
de la señalización procedente de Fas/FasL (CD95) (92,93). Es más, la apoptosis mediada por el infliximab parece no estar limitada a las células T sino que afecta también a los macrófagos de la lámina propia. Por otra parte, estudios recientes sobre el mecanismo de acción de los inmunosupresores azatioprina y 6-mercaptopurina han objetivado que su metabolito 6-tioguanina trifosfato (6-tio-GTP) se une al Rac1 activado por CD28 más bien que a GTP, dando lugar a una inhibición irreversible del paso GDP/GTP, induciendo de esta forma apoptosis en las células T de la lámina propia (94). En conjunto estos datos sugieren que un defecto en la apoptosis puede jugar un papel crucial determinando el desequilibrio entre las células efectoras y los sistemas de regulación que las contrarrestan. 4.3. CPA EN LA EC Como se ha mencionado previamente, la mucosa intestinal forma un compartimiento inmunológico único en el cual los estímulos proinflamatorios que proceden de las bacterias intestinales coexisten en un equilibrio dinámico con una respuesta inmune inflamatoria controlada. Este equilibrio se alcanza con la participación de diferentes sistemas que generan la capacidad de discriminar entre antígenos inofensivos y dañinos. Ciertamente las CPA juegan un papel crucial en este proceso. En efecto, se piensa que las CPA son las responsables al menos en parte de la respuesta inmune específica (tolerancia versus inmunidad) generada por los estímulos antigénicos específicos. Muchas citoquinas derivadas de las CPA han demostrado tener un papel en el desarrollo de una respuesta inmune específica. La IL-6, una citoquina producida ampliamente por las CD activadas y altamente expresada en la EC, se ha objetivado previamente que bloquea la actividad de las células T reguladoras derivadas del timo (95) (se discute en los párrafos siguientes), siendo responsable por tanto de uno de los posibles mecanismos a través de los cuales las CD pueden bloquear la tolerancia favoreciendo una respuesta inmune activa hacia un antígeno específico. De forma reciente, se ha comprobado que la IL-6 promueve junto con el factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta), el desarrollo de una nueva clase de células T adyuvantes llamadas Th17 (o ThIL-17) debido a la expresión de la IL-17 por parte de estas células (95,96). Los niveles de la IL-17 se encuentran elevados en la EC y en muchos modelos experimentales de colitis. Llamativamente, mientras que el TGF-beta de forma aislada estimula la diferenciación de células vírgenes a células reguladoras/supresoras (97,98), la coestimulación con la IL-6 y el TGF-beta da lugar a la generación de una clase de células efectoras. Aunque no está claro el papel de las células Th17 en la patogenia de la EC, es intrigante que la IL-6 producida por las CD maduras
91
puede representar un sistema importante capaz de conmutar el paso de la tolerancia a la inmunidad. Como ya se ha mencionado, otra citoquina clave para el desarrollo de la inflamación intestinal en la EC es la IL-12. Esta citoquina también la producen las CD activadas y está formada por un heterodímero constituido por p40 y p35. La IL-12 está muy relacionada con la IL-23, otra citoquina derivada de las CPA que comparte con la IL-12 la subunidad p40 y forma el heterodímero de p40 con p19. Mientras que el papel de la IL-12 en el desarrollo de la colitis está bien documentado los datos sobre la IL-23 son todavía controvertidos. Se ha descrito que la IL-12 se expresa en niveles muy altos en la EC (99). Es más, esta citoquina se regula de forma positiva en la mayoría de los modelos de colitis y la neutralización de la IL-12 previene el desarrollo de colitis (100,101). Dirige la diferenciación Th1 de las células T vírgenes y promueve directamente la producción de IFN-gamma. La evidencia más convincente del papel que juega la IL-12 en la EC es quizá la que proporciona los beneficios clínicos obtenidos por el uso del anticuerpo antiIL-12p40 (102). Las células mononucleadas de la lámina propia aisladas de pacientes que responden al tratamiento con el anticuerpo anti-IL-12p40 mostraron una reducción en la producción de IFN-gamma, TNFalfa e IL-12 mientras que los pacientes refractarios no. Los estudios dirigidos a investigar el papel específico de la IL-23 se han beneficiado de los ratones deficientes en p19. Los resultados en términos de inflamación obtenidos usando ratones p19-/- han resultado depender del contexto. En un modelo de colitis basado en la transferencia de células vírgenes en ratones deficientes para RAG1, los animales que recibieron células IL-23p19-/vírgenes no fueron capaces de desarrollar colitis (103). Por el contrario, los mismos animales desarrollaron una colitis más grave tras recibir DSS y ácido trinitrobenzeno sulfónico (TNBS) (104). De forma adicional la IL-23 se ha implicado con la expansión de las células Th-17 (96). Estos datos demuestran que queda mucho por entender de la fisiología de IL-12/IL-23. De forma adicional a IL-12/IL-23, se han implicado otras citoquinas en el desarrollo de una respuesta inmune Th1. TL1A es una nueva molécula que se encuentra en los macrófagos de la lámina propia cuya expresión se regula de forma positiva en la EC (105,106). Su ligando DR3 se expresa en las células T y la interacción TL1A/DR3 causa un aumento en la producción de IFNgamma (105,107). La IL-18 es una citoquina derivada de los macrófagos y las células epiteliales. Su efecto sobre las células CD4+ activadas se traduce en la producción de IFNgamma. Varios estudios han encontrado niveles elevados de IL-18 en los macrófagos y las células epiteliales de la EC en comparación con la CU y controles normales (108,109). Es más, la estimulación con IL-18 induce un aumento en la proliferación de células T de la lámi-
92
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
na propia derivadas de la EC en comparación con la CU o los controles. La IL-21 es una citoquina altamente expresada en los linfocitos T activados que infiltran la lámina propia de los pacientes afectados por la EC (110). Su expresión se ha visto que es dependiente de la IL-12 e independiente del IFN-gamma. Dado que la neutralización de la IL-21 se correlaciona con una reducción de la expresión de T-bet, se cree que la IL-21 participa en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria persistente en el intestino. 5. INMUNIDAD ADAPTATIVA EN LA COLITIS ULCEROSA 5.1. PATOGENIA DE LA COLITIS ULCEROSA Aunque originalmente se pensaba que se trataba de una respuesta inmune pura mediada por Th2, se han acumulado evidencias que han objetivado que la CU representa una expresión patológica única del sistema inmune. Por tanto, a diferencia de una respuesta inmune pura mediada por Th2, los niveles de la IL-4 han resultado no estar elevados de forma concordante entre los pacientes afectados por la CU. Es más, los títulos elevados de autoanticuerpos (p. ej. pANCA y anti-tropomiosina) han cuestionado su papel en la patogenia de la CU. A diferencia de los numerosos modelos animales disponibles para el estudio de la EC, sólo están disponibles unos pocos modelos de CU que se parezcan a la entidad patológica humana. El modelo animal que más se parece a la CU humana en términos de inflamación y producción de anticuerpos es el ratón deficiente en el TCR-alfa (111). Este ratón desarrolla colitis a las 3-4 semanas de edad caracterizada por diarrea, prolapso rectal y emaciación. Histológicamente la colitis se caracteriza por la presencia de hiperplasia epitelial y elongación de las criptas intestinales con depleción de las células goblet. Ocasionalmente se observan abscesos en las criptas. Los ratones TCR-alfa-/- muestran una expansión policlonal de células B con producción de autoanticuerpos, incluyendo anticuerpos anti-colon, antitropomiosina así como numerosos anticuerpos dirigidos contra antígenos de bacterias intestinales. De forma importante, la producción de anticuerpos está localizada en la lámina propia y en los ganglios linfáticos mesentéricos, relacionando la producción de estos anticuerpos al sistema inmune de la mucosa intestinal. La evidencia que apoya que estos anticuerpos son el resultado de la sensibilización del sistema inmune a productos bacterianos producidos por la flora microbiana intestinal la ha proporcionado la observación de que los ratones TCRalfa-/- no desarrollan colitis si son sometidos a una apendicectomía en un estadio temprano de su vida (antes de 6 semanas). Sin embargo, si la apendicectomía se realiza más tarde (12 semanas) los ratones sí desarrollan
colitis (111). Estos datos sugieren que el apéndice es un lugar anatómico importante en el cual se genera en condiciones normales la simbiosis existente entre el sistema inmune y la flora microbiana residente. Sin embargo, en individuos predispuestos genéticamente, el apéndice es el lugar donde se puede producir la sensibilización de las células T y B hacia antígenos bacterianos normalmente tolerados, generándose entonces una respuesta inmune no controlada caracterizada por la inflamación y la producción de anticuerpos. La importancia del apéndice en la patogenia de la CU humana está apoyada también por la observación de que las personas sometidas a una apendicectomía de forma temprana en sus vidas tienen un menor riesgo de desarrollar CU en comparación con tanto las personas no sometidas a apendicectomía o las que la recibieron más tarde en su vida (112). En un intento por clarificar el rol patogénico de los autoanticuerpos de la CU, se cruzaron ratones TCR-alfa-/- con µ-/- para obtener ratones caracterizados por la ausencia de células B (113). Los resultados obtenidos de estos experimentos mostraron que la ausencia de células B y de autoanticuerpos no fue capaz de prevenir la expresión de la enfermedad, sino que más bien la aumentó. Estos datos implican que la producción de autoanticuerpos no está relacionada con el origen de la inflamación ni del daño tisular. Otro modelo animal útil para aportar luz en lo que respecta a la respuesta inmune que caracteriza a la CU está basado en la administración de oxazolona a ratones C57BI/10. Usando este modelo se objetivó que la IL-13 juega un papel clave en la patogenia de la CU (114). En efecto, en estos ratones se pudo prevenir la colitis bloqueando la IL-13 a través de la molécula de fusión IL-13a2-Fc. En el mismo estudio, los autores mostraron que la colitis producida por la oxazolona se encuentra mediada por células T Natural Killer (T NK). Así, la colitis no se desarrolló en animales deplecionados de células T NK o en ratones convertidos en incapaces de presentar antígenos a las células T NK. Los ratones que carecen de TCR asociado a las células T NK tampoco fueron capaces de desarrollar colitis. En este modelo la producción de IL13 se asoció a la activación de las células T NK a través de la alfa-galactosil-ceramida, que es un antígeno específico de las células T NK. En un intento de reproducir los datos obtenidos en los modelos murinos se realizaron experimentos similares en humanos. De forma parecida a lo ocurrido en ratones, las células T aisladas de la lámina propia de pacientes afectados por la CU mostraron niveles elevados de IL-13 e IL-5 así como reducidos de IFN-gamma en comparación con controles sanos (115). Se indujo la producción de la IL-13 en las células NK tras estimulación con antiCD2/anti-CD28 o con células B modificadas para expresar CD1d. Sin embargo, las células T NK secretoras de IL-13 en humanos no representan las células T NK clásicas dado que no expresan los TCR NK característi-
Inmunología de las enfermedades inflamatorias intestinales
cos de la mayoría de células T NK. En consonancia, no hubo ningún incremento en el número de células que se unen a los tetrámeros cargados con galactosilceramida y la galactosilceramida no indujo la IL-13 en las células. En resumen estos datos indican que la CU se caracteriza por una respuesta inmune Th2 atípica mediada por un subgrupo de células T NK que producen IL-13 y muestran actividad citotóxica contra las células epiteliales. Otros datos sobre la patogenia de la CU proceden del estudio de ratones deficientes en el gen 3 inducido por el virus de Epstein-Barr (EBI3) (116,117). El EBI3 y la subunidad p19 constituyen la IL-27. Se ha objetivado que los ratones EBI3-/- son resistentes a la colitis mediada por la oxazolona, lo cual implica un papel del EBI3 en la patogenia de la CU (114). En condiciones normales estos ratones cuentan con cifras normales de células T CD4+ y CD8+ vírgenes y memoria así como de células B normales. Sin embargo, los ratones EBI3-/- muestran una reducción marcada en el número de células T NK invariantes (iNK T). Estos datos sugieren que el EBI3 puede jugar un papel en la inducción de las respuestas inmunes tipo Th2 observadas en la CU y que las células iNK T pueden ser mediadoras de la enfermedad. En humanos se ha objetivado que el EBI3 se regula de forma positiva tanto en áreas inflamadas como normales haciendo del EBI3 un posible marcador de la CU (118). Están apareciendo evidencias que implican al EBI3 en la modulación de diferentes subgrupos de células reguladoras. En resumen, con las evidencias recogidas hasta la fecha sobre la patogenia de la CU se puede dibujar un modelo (Figura 5). Los antígenos que penetran en la barrera epitelial, en individuos susceptibles genéticamente, son presentados por las CPA, lo que a continuación genera una respuesta tipo Th1 que incluye tanto a las células T como a las T NK. Una vez activadas, estas células secretan un patrón de citoquinas que incluye la IL-13 y la IL-5, dando lugar a la inflamación y al daño tisular típico de la CU. En este contexto se generan los anticuerpos específicos dirigidos contra autoantígenos (p. ej. anti-pANCA, anti-tropomiosina). Alrededor del 70% de las personas afectadas por la CU expresan anticuerpos pANCA (119). Estos anticuerpos son producidos por células B localizadas en la mucosa intestinal y los ganglios linfáticos de drenaje del intestino y no se han encontrado en cantidades detectables en la periferia. Mediante el empleo de una librería de bacteriófagos, se ha mostrado que los anticuerpos pANCA son específicos para el complejo ADN/histona H-1 (120). De forma destacada, se ha identificado reactividad cruzada de estos anticuerpos con antígenos derivados de las bacterias intestinales lo cual indica que la estructura reconocida por los pANCA está altamente conservada y expresada en la flora bacteriana comensal. En efecto, la absorción de los pANCA con antígenos bacterianos bloquea completamente la actividad de los pANCA (121). Por tanto los pANCA pueden representar sólo
93
Colitis ulcerosa
Antígenos bacterianos
Célula M
Células naïve
DC
PP
anti pANCA IL-4 Th2
Células B IL-13
CCD1d T NK
Figura 5. En la colitis ulcerosa, la pérdida de tolerancia hacia antígenos contenidos en la luz intestinal da lugar a la generación de una respuesta inmune tipo Th2 caracterizada por la activación de células T NK (células T Natural Killer) que liberan IL13. De forma paralela a la activación de células T NK se encuentra la producción de autoanticuerpos por parte de las células B (anti-pANCA y anti-tropomiosina) dirigidos contra epítopos compartidos por antígenos humanos y bacterianos.
uno más de los numerosos autoanticuerpos que se generan en la CU como consecuencia de la reactividad cruzada con estructuras bacterianas. Otro ejemplo de autoanticuerpos producidos en este proceso está representado por aquellos dirigidos contra la proteína del citoesqueleto tropomiosina (122). Se ha objetivado que los anticuerpos anti-tropomiosina reaccionan con antígenos bacterianos reforzando de forma adicional el concepto de que la inmunidad generada contra antígenos bacterianos puede derivarse hacia una reactividad dirigida contra antígenos propios (113). A pesar de la gran producción de autoanticuerpos, estos no se encuentran implicados de forma primaria en la patogenia de la CU como ha demostrado el hecho de que los ratones deficientes en células B no están protegidos contra la colitis cuando son cruzados con ratones TCR-alfa-/-. Sin embargo, la producción de autoanticuerpos es paralela a la sensibilización progresiva del sistema inmune contra autoantígenos que implica a las células T y T NK. Una vez que se produce la difusión antigénica desde los antígenos bacterianos hasta los autoantígenos, la respuesta inflamatoria mediada por estas células puede convertirse en autónoma y ya no influenciable por antígenos de la flora intestinal. En conclusión, los autoanticuerpos no parecen jugar un papel principal en la patogenia de la CU sino que
94
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
más bien son el reflejo de la sensibilización del sistema inmune primero a los antígenos bacterianos y posteriormente a los autoantígenos. 6. CÉLULAS REGULADORAS EN LAS EII En las últimas décadas, se han identificado linfocitos dotados con capacidad reguladora. Este subgrupo de linfocitos es capaz de controlar la activación de novo de las células vírgenes y limitar la actividad de las células efectoras con diferenciación terminal. Muchas líneas de evidencia apoyan su participación en el mantenimiento de la homeostasis del sistema inmune. Las células reguladoras expresan el repertorio específico del receptor de las células T para los antígenos propios y los inofensivos, siendo capaces de suprimir activamente la activación de las clonas T autorreactivas de una forma independiente del antígeno (supresión espectadora o “bystander”) (123). Las células reguladoras pueden clasificarse en función de su origen (Figura 6). Un grupo incluye las células reguladoras CD4+CD25+ que se originan en el timo y se cree que se relacionan con el mantenimiento de la tolerancia hacia los antígenos propios. Por el contrario, otros subgrupos de células reguladoras representadas por las Tr1, Th3 y Ti-
Tregs (células T reguladoras inducidas por el TGF-beta) se originan a partir de un proceso adaptativo periférico que da lugar a la diferenciación de células vírgenes hacia células responsables del mantenimiento de la tolerancia hacia antígenos ambientales inofensivos o antígenos no propios introducidos a través de trasplantes. 6.1 CÉLULAS Th3 Las células Th3 se describieron originalmente durante la investigación de los mecanismos implicados en la tolerancia oral. A partir de ratones sometidos a encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se clonaron y se analizó el fenotipo de las células T que mediaban la resistencia a la inducción de la EAE a través de la administración oral de proteína básica de mielina (PBM) (124,125). Se encontró que estas células, tanto CD8+ como CD4+, producían la citoquina inmunosupresora TGF-beta junto con las citoquinas Th2 IL-4 e IL-10 en respuesta al antígeno de la PBM. Por tanto, estos datos indican que a través de antígenos administrados vía oral se puede generar células Th3 reguladoras y que este proceso puede ser importante en el desarrollo de una respuesta de tolerancia. Sin embargo, todavía es contro-
Supresión Timo
Periferia FoxP3 FoxP3
Dependiente de contacto
CD4 + CD25 + Treg CD4 + CD25 + Treg FoxP3 TGFβ
Dependiente de contacto
Ti-Treg
Precusor células T IL-10
Naïve Célula T
Naïve Célula T
??
IL-10, TGFβ Tr1
TGFβ Th3
Figura 6. Clasificación de las células T reguladoras basada en su origen y su modalidad supresora. Ti-Treg: células reguladoras inducidas por el TGF-beta, Treg: células T reguladoras, Tr1: células T reguladoras 1.
Inmunología de las enfermedades inflamatorias intestinales
vertido el lugar que este proceso ocupa en el intestino. En efecto, se ha objetivado en ratones que las PP contienen células Th3 tras la administración de la PBM y producen niveles elevados de TGF-beta (124). Esta observación, junto con los datos que demuestran que el TGF-beta induce la generación de células Th3 que expresan TGF-beta, sugiere que las PP pueden representar una estructura anatómica en la cual la presentación de antígenos da lugar de forma preferente a tolerancia. Sin embargo, es llamativo que los estudios en humanos hayan demostrado que el ambiente de las PP se encuentra dominado por el IFN-gamma y una respuesta Th1, lo cual apoya un papel en la inducción de la inflamación más que en la generación de células Th3 (126). El papel de las células Th3 en la colitis se ha descrito en un modelo de colitis mediado por el TNBS. Este modelo está basado en la administración dentro del recto de un hapteno, el TNBS, que por su parte induce una respuesta inmune contra antígenos del colon normalmente tolerados por el sistema inmune de la mucosa (127). En este modelo, aquellos ratones alimentados previamente con proteínas del colon haptenizadas antes de la administración rectal del TNBS quedan protegidos de la colitis, lo cual sugiere que la vía oral es suficiente para aumentar y mantener la tolerancia hacia antígenos externos. Así, las células aisladas a partir de las PP de estos animales producían niveles elevados de TGF-beta y reducidos de IL-12 indicando que los mismos antígenos responsables de la inducción de la colitis son capaces de inducir la respuesta de tolerancia cuando son administrados de forma oral. En conjunto, los datos obtenidos a partir de los estudios arriba indicados permiten esbozar un modelo en el que la administración del antígeno por vía oral juega un papel central en la conversión del sistema inmune en tolerante hacia antígenos inofensivos originarios tanto de la dieta como de la flora microbiana comensal normal. Como consecuencia, la alteración de este proceso puede dar lugar a una activación excesiva e indeseada del sistema inmune.
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(130). Es más, se ha demostrado recientemente que las células tipo Tr1 secretoras de IL-10 pueden inducirse usando la medicación inmunosupresora rapamicina, aunque todavía no esta claro el papel de las proteínas mTOR, las dianas moleculares de la rapamicina (131). Aunque las células Tr1 se encuentran bien caracterizadas y se ha planteado la hipótesis de que pudieran usarse para el tratamiento de la EII, todavía no se conoce bien su papel fisiológico en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica en el intestino, que hasta la fecha se encuentra limitado al efecto que produce la IL-10 secretada por estas células una vez que son trasferidas de forma adaptativa al huésped. El estudio del papel fisiológico de las células Tr1 en el intestino se complica de forma adicional debido a los datos parcialmente solapados obtenidos a partir de las células T CD4+CD25+ originadas de forma natural en el sistema inmune de la mucosa. En efecto, como será discutido de forma extensa en el próximo párrafo, se ha objetivado que la IL-10 juega un papel clave en la supresión de la colitis mediada por los Treg CD4+CD25+ inducida por la transferencia adoptiva de células CD45RBalta en ratones con SCID. Estos datos contrastan con la actividad supresora independiente de citoquinas mostrada por los Tregs CD4+CD25+ originados de forma natural in vitro. Una posible explicación es que las células T CD4+CD25+ originadas de forma natural no actúan únicamente a través de suprimir directamente las células generadoras de colitis. En efecto, se ha objetivado que las células reguladoras CD4+CD25+ inducen el fenotipo tipo Tr1 en las células suprimidas dando lugar a una expansión de las células implicadas en la supresión (132). Por lo tanto, es tentador especular que en condiciones normales las células CD4+CD25+ originadas de forma natural, interaccionando con las células vírgenes, pueden dar lugar a la inducción/expansión de células Tr1 y/o a células Th3 de forma dependiente de contacto pero independiente de citoquinas (Figura 7).
6.2. CÉLULAS Tr1
6.3. CÉLULAS CD4+CD25+FoxP3+ INDUCIDAS POR EL TGF-beta Y ORIGINADAS DE FORMA NATURAL
Las células Tr1 se identificaron por primera vez en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia severa combinada (SCID) que desarrollan tolerancia a largo plazo a los trasplantes de células madre (128,129). Las células Tr1 se caracterizan por unos niveles elevados de expresión de IL-10 y IL-5 pero no de IL-4, lo cual constituye el patrón particular de citoquinas que distingue las células Tr1 de las Th2. Es más, estas células producen TGF-beta que está probablemente implicada junto con la IL-10 en la capacidad supresora de las células Tr1. Tras su descubrimiento, se generaron in vitro células tipo Tr1 tras la estimulación prolongada de células vírgenes con IL-10 exógena en condiciones de activación
Las células T CD4+CD25+ originadas de forma natural representan ciertamente el subgrupo de células dotadas de propiedades reguladoras más investigadas. Los datos obtenidos in vitro han demostrado que las células Treg CD4+CD25+ se caracterizan por un profundo estado de anergia reflejado por su incapacidad para proliferar y secretar IL-2 en respuesta a estímulos mitogénos. Es más, estas células suprimen la proliferación de las células CD4+CD25- de una forma dependiente de contacto pero independiente de citoquinas. Representan del 8 al 10% de las células CD4+ periféricas en un sistema inmune virgen. Fueron identificadas inicialmente por Sakaguchi y cols. como una fracción de las células T CD4+ periféricas con
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Respuesta de tolerancia
Antígenos bacterianos
Célula M
DC
PP
FoxP3
↓↓IL6 TGFβ ??
1
Ti-Tregs
Célula naïve FoxP3
FoxP3 FoxP3
Tr1
2
CD4+CD25+Treg
FoxP3
IL-10, TGFβ
FoxP3
α4β7
TGFβ
FoxP3
α4β1 CD4+CD25+ Treg
Tr3
Vasos sanguíneos
Figura 7. Modelo de tolerancia infecciosa. Para mantener la tolerancia hacia antígenos inofensivos contenidos en la luz intestinal se pueden generar células T reguladoras específicas. Las células T que expresan FoxP3 originadas de forma natural pueden ser reclutadas desde la periferia o ser generadas in situ por el TGFbeta (Ti-Tregs) (1). Las células que expresan FoxP3 posteriormente podrían inducir la diferenciación de células T vírgenes hacia células Tr1 y Th3 secretoras de o bien IL-10 y/o TGF-beta, respectivamente (2).
expresión constitutiva de la cadena alfa del receptor de la IL-2 (CD25) (133). Sin embargo, la expresión de CD25 no representa un marcador específico de las células reguladoras ya que la expresión de CD25 se induce fácilmente tras la activación de las células T. Adicionalmente al CD25, se han objetivado otros marcadores de activación expresados constitutivamente por las células reguladoras CD4+CD25+) (p. ej. la familia de genes del receptor del TNF inducidos por corticoides, GITR; la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos, CTLA-4, CD103). En humanos, en los que el aislamiento de estas células a partir de sangre periférica es complicado por la coexistencia frecuente de células efectoras activadas que expresan CD25, se ha demostrado que las células reguladoras se caracterizan por una expresión brillante de CD25 en citofluorometría (CD25brillante) (134). De forma reciente, se ha descrito que la expresión del factor de trascripción FoxP3 identifica de forma particular este tipo de células (135,136). FoxP3 es un miembro de la familia de factores de trascripción de Hélice Alada (Winged Helix) cuya mutación se
asocia con el desarrollo del síndrome de disfunción inmune, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al X (IPEX). Los pacientes con el IPEX y los ratones afectados por una enfermedad análoga (p. ej. ratones Scurfy) desarrollan de forma precoz tras el nacimiento una enfermedad autoinmune multiorgánica que incluye una intensa inflamación del intestino que da lugar a su muerte prematura. Dicha enfermedad se asocia a una ausencia de células reguladoras CD4+CD25+ que se cree que causa la pérdida de tolerancia hacia los autoantígenos debido a una activación anormal de las células T efectoras autorreactivas. Desgraciadamente no existen datos en estos momentos en estos ratones en relación con la pérdida de tolerancia hacia antígenos contenidos en la flora intestinal. El papel de la expresión de FoxP3 en las células CD4+CD25+ se ha objetivado a través de experimentos en los cuales las células T vírgenes se modificaron usando un sistema de retrovirus para que expresaran FoxP3. En estas células, la expresión de FoxP3 fue suficiente para inducir un fenotipo regulador similar al mostrado por los Tregs CD4+CD25+ originados de forma natural, indicando que la expresión de FoxP3 es suficiente para dirigir un programa genético específico responsable de su fenotipo regulador (137). Funcionalmente, las células Treg CD4+CD25+ se ha demostrado que suprimen in vitro la activación de las células vírgenes diana de una forma dependiente de contacto pero independiente de citoquinas, sin embargo no están claros los mecanismos responsables de esta supresión, especulándose un papel del CTLA4 y del TGF-beta unido a membrana (138,139). De forma equivalente, resulta controvertido el papel de las citoquinas supresoras IL-10 y TGF-beta soluble. En efecto, in vitro, las células CD4+CD25+ no son capaces de suprimir la activación de las células diana cuando son separadas con una membrana semipermeable que impide el contacto directo aunque permite la difusión de pequeñas moléculas en ambas direcciones, lo cual indica que la secreción de factores solubles no es necesaria para su efecto supresor. Se confirmó el papel prescindible del TGF-beta en esta supresión a través de experimentos que usaron células CD4+CD25+ originadas de forma natural aisladas de ratones deficientes para TGF-beta y que resultaron ser totalmente supresoras in vitro (140). Sin embargo, otros grupos objetivaron que la neutralización del TGF-beta fue capaz de bloquear la capacidad supresora de las células CD4+CD25+ (141). In vivo se han obtenido datos más concordantes. En un modelo de transferencia adoptiva de colitis, las células CD4+CD25+ naturales (wild type) no fueron capaces de suprimir la actividad generadora de colitis de las células CD45RBalta que sobreexpresan una forma negativa dominante del receptor TGF-beta II y que por tanto no responde al TGF-beta, implicando que in vivo, se precisa de una señalización del TGF-beta intacta en las células diana para la actividad supresora de los Tregs (142). Es más, los datos obtenidos en el mismo y en otros modelos indican
Inmunología de las enfermedades inflamatorias intestinales
que la IL-10 juega un papel importante en la supresión mediada por células Treg in vivo (143). Las células reguladoras CD4+CD25+ se originan en el timo durante los primeros días de la vida postnatal. En ratones, la resección del timo en el tercer día tras el nacimiento (ratones NTx) se asocia con una reducción marcada en las células circulantes CD4+CD25+, lo cual indica que el timo es el lugar donde las células T inmaduras son entrenadas para convertirse en supresoras en respuesta a la estimulación por antígenos propios (144). De acuerdo con ello, en los ratones NTx generados en el tercer día tras el nacimiento se indujo una enfermedad autoinmune multiorgánica que se podría prevenir con la trasferencia adoptiva de células CD4+CD25+ aisladas de ratones singénicos, al tiempo que si la resección tímica se realiza en estadios más tardíos no produce ningún efecto. De forma global, estos datos apuntan a un papel central del timo en la generación de células CD4+CD25+ originadas de forma natural. Sin embargo, existen muchas evidencias que indican que en la periferia se pueden generar células reguladoras con un fenotipo similar. En efecto, en los mismos experimentos de ablación del timo (NTx), la reducción de las células CD4+CD25+ fue sólo transitoria, lo cual sugiere un reemplazo progresivo de estas células. Todavía es una cuestión sin resolver si la nueva generación de células CD4+CD25+ se genera de forma independiente al timo. Para definir los mecanismos que controlan la inducción periférica de estas células y basándose en la observación de que los ratones deficientes para TGF-beta desarrollan una enfermedad autoinmune masiva, de forma independiente diferentes grupos han objetivado que el TGF-beta es capaz de inducir células reguladoras CD4+CD25+ a partir de la población de células vírgenes en la periferia (98,145-147). En efecto, el TGF-beta induce el FoxP3 en células vírgenes activándolas y dando lugar de esta forma a un fenotipo regulador en estas células. Esta población de células reguladoras inducidas por el TGFbeta (Ti-Tregs) parece ser funcionalmente muy similar a las generadas en el timo, aunque todavía tiene que confirmarse si estas células son totalmente indistinguibles de las originadas de forma natural. La capacidad supresora de las células reguladoras originadas de forma natural y de las Ti-Tregs se ha objetivado in vivo en diferentes modelos experimentales de colitis. Como ya se ha mencionado, las células CD4+CD25+ han mostrado ser eficaces en la prevención de la colitis adoptiva transferida (148-150). Es más, las células CD4+CD25+ son capaces de prevenir la colitis causada por el DSS (151). 6.4. CÉLULAS REGULADORAS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL HUMANA El grueso del conocimiento adquirido en las últimas décadas en el campo de la regulación inmune coloca a las
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células reguladoras en una posición central con respecto al mantenimiento de la homeostasis del sistema inmune. Particularmente se prevé un papel importante de estas células en el intestino, que representa una frontera crítica entre el sistema inmune y los antígenos externos. En efecto, la pérdida de la homeostasis inmunológica observada en las EII puede ser debida, al menos en parte, a una pérdida de la tolerancia hacia la flora bacteriana intestinal. Sin embargo, todavía es controvertida la definición del papel patogénico jugado por las células reguladoras en las EII humanas y se encuentra limitada principalmente al estudio del subgrupo de células reguladoras CD4+CD25+ (152-154). A partir de estos estudios se deriva que las células CD4+CD25+ son funcionalmente competentes para suprimir la activación de las células diana in vitro. El aislamiento de las células CD4+CD25brillantes de la lámina propia de pacientes afectados por la EC o la CU, muestra una capacidad supresora comparable a la observada con células reguladoras CD4+CD25+ aisladas de la sangre periférica de controles sanos. Por tanto los defectos funcionales en las células reguladoras no parecen guardar relación con la inflamación crónica observada en las EII. Sin embargo, la cuantificación de las células que expresan FoxP3 y que se acumulan en la lámina propia durante la inflamación muestran que los pacientes afectos de EII tienen un número reducido de estas células en comparación con controles de inflamación representados por pacientes con diverticulitis (154). Estos datos sugieren que en los procesos inflamatorios hay una progresiva acumulación de células Treg CD4+CD25+ con el objetivo de controlar las células efectoras, evitando una respuesta inmune excesiva, aunque esta acumulación puede no ser suficiente en las EII humanas desencadenándose la perjudicial inflamación crónica. A este respecto, pueden ser de particular interés los datos de la generación periférica dependiente del TGF-beta de células reguladoras CD4+CD25+ que expresan Foxp3. En efecto, la generación de novo de células TiTreg puede justificar las células que expresan FoxP3 que se observan durante la inflamación, siendo una alteración en las vías de señalización del TGF-beta en las células T la que explique la acumulación de estas células observada en la lámina propia de los pacientes con EII. Esta hipótesis se corrobora por la existencia de un defecto documentado en la vía del TGR-beta en las EII. En efecto, en la mucosa intestinal de los pacientes afectos de la EC y la CU la señalización del TGF-beta se encuentra dañada por una expresión elevada de Smad7, que es un regulador negativo de la señal de transducción del TGF-beta (155,156). De acuerdo con ello, la generación de los Ti-Treg se asocia con una regulación negativa de Smad7 secundaria a la inducción de la expresión de FoxP3 (98). Es tentador especular que la regulación alterada de la expresión de Smad7 que se observa en las EII pueda ser la responsable del defecto de inducción de las células reguladoras en esta localización de la inflamación, dando lugar por tanto a una regulación insuficiente que la contrarreste.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
7. CONCLUSIONES Las EII y sus dos presentaciones principales, la EC y la CU, se desarrollan como resultado de alteraciones que afectan a estructuras y sistemas destinados a mantener la homeostasis del sistema inmune. Se han identificado defectos en la barrera epitelial, la inmunidad innata y adquirida así como en los sistemas de reguladores encargados de contrarrestar la inflamación, representados por las células reguladoras. Se han empezado a des-
velar algunos de estos defectos y las consecuencias inmunológicas de estos, que dan lugar a la inflamación crónica que se observa en las EII. El conocimiento obtenido sobre los mecanismos patogénicos que originan las EII dará lugar a una clasificación racional de este grupo de enfermedades basada en la presencia de defectos específicos. Este tipo de aproximación puede dar lugar potencialmente al desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en los defectos específicos y dirigidas a atacar la enfermedad en el origen de su patogenia.
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Capítulo J. Mañé Almero
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Modelos experimentales in vivo de enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Revisar los distintos modelos in vivo que disponemos en la actualidad para el estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Conceptos básicos No existe un modelo experimental animal ideal de EII. No obstante, hoy en día disponemos de una amplia variedad de modelos de inflamación intestinal diferentes entre sí. A los modelos tradicionales inducidos por agentes exógenos, hay que añadir los nuevos modelos endógenos obtenidos por manipulación genética. Los modelos in vivo son una excelente herramienta para el estudio de EII, para ello es importante conocer sus limitaciones y peculiaridades etiopatológicas frente al modelo paradigmático humano. Del conocimiento global obtenido a través de los modelos experimentales de EII destacan las siguientes enseñanzas: a) la etiopatología de inflamación intestinal puede ser multifactorial; b) distintas alteraciones genéticas comportan diferentes fenotipos inflamatorios intestinales; y c) la microflora intestinal posee un importante papel en el desarrollo del proceso inflamatorio intestinal.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. GENERALIDADES DE LOS MODELOS IN VIVO DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL En los últimos años se ha producido un notable avance en el conocimiento de los factores involucrados en la iniciación y perpetuación de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). En general, se ha sugerido que la incorrecta interacción entre la genética y el ambiente propiciaría un desajuste en la regulación del sistema inmunológico que acabaría lesionando al propio organismo (1). No obstante, hoy por hoy no se han logrado identificar con exactitud los complejos mecanismos fisiopatológicos implicados en la EII. Varios son los motivos por los que no se han caracterizado las bases de esta patología crónica, cada vez con una incidencia mayor entre la población occidental. Las limitaciones analíticas y el hecho de no disponer de modelos experimentales idóneos son algunas de las causas del desconocimiento actual de la EII. Sin embargo, la reciente aparición de la proteómica y la tecnología de microarrays posiblemente paliarán las deficiencias en el conocimiento de las alteraciones genéticas y epigenéticas asociadas a la EII. No obstante, para profundizar en la fisiopatología de la EII se ha de disponer de sistemas experimentales que recreen una organización completa y compleja como la del ser humano. En este sentido, por una parte, evidentes consideraciones éticas limitan los estudios en el modelo paradigmático que supone el hombre. Mientras que, por otra parte, no existen modelos in vivo que reproduzcan con fidelidad la etiopatología de la EII. La inducción de colitis en animales de experimentación por la administración de agentes exógenos ha sido un procedimiento ampliamente utilizado desde la década de los 80. A pesar de las indudables diferencias etiológicas con la patología humana, el conocimiento adquirido a través de los modelos inducidos ha permitido entender aspectos relacionados con los procesos inflamatorios en el contexto intestinal (2). Además, en estos modelos clásicos de colitis experimental también se han evaluado tratamientos y aspectos del estilo de vida que pueden influir en el curso de la EII. Con la introducción de técnicas de manipulación genética en los laboratorios de fisiología animal se han creado nuevos modelos que han venido a complementar los modelos in vivo ya existentes de EII. En estos nuevos modelos destaca la participación de los genes en la aparición de procesos inflamatorios intestinales de diversa índole. Además, la microbiota intestinal es fundamental para el desarrollo de colitis en estos modelos genéticos. Hoy en día disponemos de modelos en roedores que sobreexpresan o silencian proteínas clave en la maduración, señalización o activación del sistema inmunológico. Existen interesantes modelos de EII con animales transgénicos que sobreexpresan proteínas como la HLA-
B27 humana, el STAT4 o la IL-7 que desarrollan síndromes inflamatorios multiórgánicos (3-5). En la última década se han creado ratones portadores de mutaciones que provocan diferentes grados de inmunodeficiencia (knock-out, KO) (6-9,11-14). Algunas líneas de ratones KO desarrollan una colitis espontánea con manifestaciones fenotípicas similares a las que podemos encontrar en los pacientes con enfermadad de Crohn (EC) o colitis ulcerosa (CU). Desde un punto de vista conceptual, es interesante destacar el grado de similitud que alcanzan estos nuevos modelos animales respecto a la patología inflamatoria humana. Como ejemplo de ello se puede citar la presencia de polimorfismos en genes que afectan al reconocimiento antigénico (NOD2/CARD15) y que predisponen a padecer la EC, de forma parecida a lo que sucede en los ratones KO con alteraciones en genes del sistema inmunológico (10). También se han generado ratones KO dobles mutantes como IL-10 (-/-)/iNOS (-/-) que permiten estudiar el papel de ciertas proteínas en el proceso inflamatorio intestinal (11). Asimismo, existen ratones con una rigurosa inmunodeficiencia (SCID, Rag2(-/-) y Tγε23) que admiten la transferencia de células inmunes de diversa procedencia. Estos ratones atímicos constituyen un elegante sistema in vivo donde se intenta esclarecer la función de diferentes estirpes de linfocitos a nivel intestinal (12-14). De forma parecida a lo que sucede en humanos, en algunos modelos experimentales de EII aparecen fenómenos neoplásicos en las fases más avanzadas de la enfermedad inflamatoria intestinal, circunstancia que favorece el estudio de la secuencia inflamación-cáncer. Este es el caso de la colitis experimental inducida por la administración de sulfato de dextrano sódico (DSS) o de la mayoría de modelos de colitis natural (Tití de cabeza de algodón) y espontánea (ratones KO de IL-10, Rag2, Gαi2, o dobles mutantes como Rag2/TGFβ1, TCRβ/p53, IL-2/β2M) (15-19). Básicamente, los modelos animales para el estudio de la EII se pueden clasificar en dos categorías: modelos inducidos por agentes exógenos y modelos endógenos. Los modelos inducidos por la administración de agentes químicos adquirieron relevancia por ser relativamente baratos, fácilmente manipulables y razonablemente reproducibles. Con la llegada de los animales manipulados genéticamente, a pesar de encarecer el modelo experimental, se ha producido un paulatino abandono de algunos modelos inducidos. El hecho de presentar rasgos genotípicos y fenotípicos próximos a la patología humana es uno de los motivos del auge de los nuevos modelos genéticos. Los modelos endógenos engloban a animales que desarrollan colitis espontánea de forma natural, ratones KO, modelos de transferencia celular en ratones inmunodeficientes y modelos transgénicos. Los ratones KO no son la única posibilidad experimental de bloqueo de un gen determinado relacionado
Modelos experimentales in vivo de enfermedad inflamatoria intestinal
con el proceso inflamatorio intestinal. La administración de ARN de interferencia atenúa la traducción proteica en ratones y puede convertirse en una potencial herramienta para el diseño de modelos de EII (20). A la vez, este procedimiento puede contribuir a la búsqueda y desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas sobre modelos in vivo de EII (21). Por otro lado, los modelos animales no pueden ceñirse exclusivamente a la experimentación en roedores. Contribuciones importantes al conocimiento de la patología inflamatoria humana han surgido a partir de trabajos realizados en invertebrados. Estudios desarrollados con Drosophila melanogaster han permitido reconocer genes y rutas metabólicas relacionadas con mecanismos inflamatorios y de inmunidad en el tracto gastrointestinal (receptores toll-like, etc.) (22). Aunque estos modelos animales no encajan en la clasificación anterior, representan unos sistemas excelentes para el estudio de los mecanismos moleculares relacionados con la patología humana. A pesar del amplio abanico de posibilidades que ofrecen los modelos in vivo actuales de EII, la elección de este ha de contemplar varios aspectos experimentales claves. Un hecho relevante es la variabilidad intra- e interespecie en la susceptibilidad y curso clínico de la patología intestinal en los animales (2). Por otra parte, un agente inductor dado puede mostrar diferencias en la iniciación y progresión de la enfermedad animal en función de la dosis, la cadencia, la vía de aplicación e incluso entre diferentes lotes de producto. Las patologías intestinales se encuentran claramente influenciadas por el ambiente. Así pues, los criterios de estabulación de los animales han de considerar el control de las condiciones ambientales. Un ejemplo de ello lo constituye la ausencia de lesiones intestinales en ratones IL-10 (-/-) mantenidos en condiciones de completa esterilidad, a diferencia de los estabulados en condiciones libres de patógenos que presentan lesiones restringidas al colon distal y que pueden agravarse en animales mantenidos en condiciones ambientales convencionales o con infecciones por enteropatógenos (9,17,18). Diferentes organismos han regulado los estudios con animales de experimentación atendiendo a consideraciones éticas sobre bienestar animal (BOE, 21 de octubre de 2005/Real Decreto 1201/2005). Es importante que estos sistemas experimentales se ajusten a las directrices establecidas en el protocolo de Helsinki. Además, la unificación de los procedimientos con el objetivo de mitigar el impacto que puedan tener sobre el animal, facilitan la equiparación de los resultados obtenidos entre laboratorios diferentes. En ningún caso los modelos animales de los que disponemos muestran un completo grado de coincidencia etiológica y patológica con la EII. Una de las diferencias sustanciales consiste en imposibilidad actual para equiparar las alteraciones genéticas en animales con las humanas. Además, los modelos de colitis experimental no
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consiguen reproducir el curso clínico de la EII que alterna periodos de actividad con periodos de quiescencia. Por otro lado, los modelos in vivo de inflamación intestinal son muy distintos entre sí. En consecuencia, conocer las cualidades y limitaciones de cualquier modelo animal de EII es fundamental para hacer un uso idóneo y poder llegar a conclusiones globales y extrapolables a la enfermedad humana. 2. MODELOS IN VIVO INDUCIDOS POR AGENTES EXÓGENOS La colitis experimental puede inducirse mediante la administración de enemas de diferentes sustancias químicas (haptenos y ácidos orgánicos), por vía oral (polisacáridos sulfatados e inmunocomplejos), inyección transmural (polisacáridos microbianos) y por vía subcutánea (compuestos farmacéuticos) (Tabla I). Los estudios realizados en estos modelos experimentales han focalizado su atención en los mecanismos de inmunidad innata (células presentadoras de antígeno, neutrófilos, moléculas del complemento y citotoxicidad), en la inflamación inespecífica (eicosanoides, mieloperoxidasa, citocinas y radicales libres de oxígeno) y en mecanismos reparación (fibrosis y factores de crecimiento) (2). En general, son modelos influenciables por la microbiota bacteriana intestinal y por diversos componentes dietéticos (23-34). Suelen ser altamente reproducibles y las especies animales empleadas, principalmente rata y ratón, fácilmente manipulables. En el caso de las colitis inducidas por polímeros microbianos o polisacáridos sulfatados se produce una fase aguda que se prolonga durante varias semanas, mientras que la reacción aguda en las colitis inducidas por enemas se limita, a lo sumo, a una semana post-inducción (2). En este instante se observa un aumento de ciertos marcadores inflamatorios que se correlacionan con la gravedad del proceso inflamatorio intestinal. Estos mediadores inflamatorios proceden del metabolismo del ácido araquidónico (eicosanoides, COX), del metabolismo oxidativo (metabolitos reactivos de oxígeno, iNOS, mieloperoxidasa, etc.) y de señalización inmune (citoquinas, quimioquinas, factores de crecimiento). El proceso inflamatorio intestinal en los modelos inducidos evoluciona sin aparición de nuevos brotes llegando a resolverse de forma espontánea. Tradicionalmente, la colitis inducida por inmunocomplejos, carragenina o peptidoglicano-polisacárido se ha empleado en el estudio de las alteraciones inmunológicas intestinales. En el primero se ha demostrado la capacidad lesiva de neutrófilos y macrófagos activados por el complemento en el intestino de ratas (35). En la colitis inducida por carragenina se produce una lesión cecal y cólica que evoluciona hacía la cronicidad. Las bacterias anaeróbicas luminales, en particular Bacteroides vul-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA I MODELOS DE COLITIS EXPERIMENTAL INDUCIDOS POR AGENTES EXÓGENOS
Ác. acético
Inmunocomplejos
TNBS/Etanol
Oxazolona
PG-PS
Carragenina
DSS
Ciclosporina
Indometacina
Enema
Enema/i.v.
Enema
Enema
Intra-mural
Oral
Oral (ciclos)
s.c.
s.c./oral
Rata, ratón, conejo, cobaya
Conejo, rata
Rata, ratón conejo
Rata, ratón
Rata
Cobaya, rata ratón
Rata, ratón, hámster
Ratón
Rata, ratón, perro
Colon proximal y ciego (discontinua) (continua)
Colon distal y recto (distribución continua)
Fase aguda hasta 3 días post-inducción
Fase crónica: No
Mucosa → Transmural
Mucosa → Submucosa
8 semanas (ratas) 2-3 semanas (ratón) Transmural (granulomas)
3-6 semanas
Transmural
Lesión por Activación ácido del orgánico. complemento. Valores Valores elevados de elevados de IL-1, LTB4, IL-1, IL-1R, PGE2, TXB2, LTB4, ON, PGE2 histamina, PAF
Reacción de Reacción de Activación hipersensihipersensi- de Macrófagos bilidad bilidad y células T. retardada por por contacto. Valores alérgeno. Valores elevados de Valores elevados de PGE2, ON, elevados de IL-4 e IL-5 IL-1, IL-6, IL-1, IL-6, IGF1 e IkB IL-12, IFN, TNF, PGE2, LTB4, ON
Influencia bacteriana: No
Sí (etapas de cronificación)
No
Intestino delgado (discontinua)
7-10 días
2-3 semanas (12 semanas)
1-3 semanas
Mucosa → Submucosa
Colon (continua)
Mucosa y submucosa
1-4 semanas
7-10 días (R. Ficher) 11 semanas (R. Lewis)
Transmural
Transmural
Erosión Erosión Activación epitelial con epitelial con de células T. disfunción de disfunción de Valores macrófagos. macrófagos. elevados de Valores Valores IFN, IL-1, elevados de elevados de TNF PGE2 y PGE2, TXB2, TXB2 LTB4, IL-2, IL-4 e IL-6
Inhibición de la síntesis de PGE2 y PGI2
?
Sí
Sí
Sí
?
Sí (etapas de cronificación)
Reproducibilidad: 100%
90%
90-100% (ratas) 60-80% (ratón)
?
80-95%
90%
100%
?
90-100%
Características de EC
CU
EC
CU
EC
CU
CU
CU
EC
En la tabla se esquematiza la vía de aplicación, las especies animales empleadas, la zona intestinal afectada por la inflamación, la existencia o no de inflamación aguda y/o crónica, la profundidad de la lesión, los mediadores inflamatorios involucrados, la influencia bacteriana, la reproducibilidad del modelo experimental y la equiparación del modelo in vivo con la enfermedad de Crohn (EC) o con la colitis ulcerosa (CU).
Modelos experimentales in vivo de enfermedad inflamatoria intestinal
La colitis inducida por instilación intrarrectal de un enema de TNBS con etanol diluido fue descrito por primera vez en ratas por Morris y cols. (43). Este modelo se ha reproducido en otras especies animales como en ratones y conejos (2). En general, existe una variabilidad en el curso clínico de esta patología entre cepas de animales de la misma especie y entre diferentes especies. Mientras que los ratones se muestran más resistentes a la inducción de colitis por TNBS, un sólo enema de TNBS llega a provocar una colitis de hasta 8 semanas de duración en las líneas de ratas más susceptibles (2,43). El enema de TNBS/etanol provoca una lesión continua, restringida al colon distal, con importantes áreas de necrosis y de afección transmural (Figura 1). Se ha sugerido un mecanismo patogénico basado en la capacidad del etanol en debilitar la barrera mucosa, lo que facilitaría el contacto entre antígenos luminales cólicos y la lamina propria (43). Consecuentemente, se inicia una fase inicial con la participación de macrófagos y neutrófilos activados por una gran variedad de estímulos que generan grandes cantidades de metabolitos altamente reactivos de oxígeno (43,44). Los efectos deletéreos pueden verse agudizados por la causticidad propia del TNBS que puede generar sustancias poderosamente citotóxicas como O2- y H2O2 (45). Adicionalmente, el TNBS (hapteno) puede modificar la estructura de proteínas de la superficie celular por su capacidad de unirse covalentemente a residuos de lisina y tirosina. Esto provoca una inmunorreactivación por parte de macrófagos y linfocitos T semejante a una reacción de hipersensibilidad retardada por alérgeno (45,46). Otro hapteno que recientemente se ha venido utilizando en la inducción de colitis en ratas y ratones es la oxazolona. La instilación intrarrectal de un enema de oxazolona provoca unas lesiones intestinales que afectan al epitelio intestinal principalmente y que recuerdan a la CU (47). Las lesiones se suelen prolongar durante varias semanas después de la inducción con aumento de la actividad mieloperoxidasa y van acompañadas de una respuesta inflamatoria de tipo Th-2 (47). El mecanismo patogénico no se conoce con precisión pero se ha sugerido la implicación de las células intestinales NK productoras de IL-13 (48).
gatus, se han implicado en la patogénesis de esta colitis experimental (28). Por otro lado, los peptidoglicanospolisacáridos procedentes de la pared de bacterias grampositivas y gram-negativas, inyectados en diferentes tramos del intestino de ratas provocan después de 10 días aproximadamente, la aparición de una enterocolitis granulomatosa, discontinua y transmural (36,37). Este modelo muestra una elevada variabilidad del proceso inflamatorio intestinal en función de la cepa de rata empleada y se ha implicado a los linfocitos T, macrófagos, IL-1, TNF, la molécula de adhesión MadCAM-1 y el óxido nítrico en la patología inflamatoria (36-39). La indometacina puede ser administrada a los animales de forma oral o subcutánea, el mecanismo patogénico se basa en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, con el consiguiente descenso en la función barrera de la mucosa intestinal (40). Los animales genéticamente más susceptibles (ratas Lewis) pueden prolongar el proceso inflamatorio crónico hasta 11 semanas con la aparición de úlceras que se distribuyen de forma discontinua a lo largo del intestino delgado. Otra colitis medicamentosa se consigue con la supresión del tratamiento con ciclosporina A (oral o subcutáneo) en ratones irradiados que han recibido médula ósea libre de células T maduras. La finalización del tratamiento inmunosupresor reactiva la susceptibilidad del injerto contra el huésped y esto se traduce en la aparición de un síndrome inflamatorio que afecta, entre otros órganos, al intestino (41). En estos modelos se ha descrito el potencial papel patogénico de las células T intestinales y la determinante influencia de la microbiota intestinal en el desarrollo de la colitis (30,31). Las colitis inducidas por ácido trinitrobenzenosulfónico (TNBS) o DSS se encuentran entre las más empleadas para el estudio de la EII. A diferencia de la colitis aguda que se consigue con enemas diluidos de ácido acético (42), la administración de TNBS o DSS permite estudiar tanto la inflamación aguda como procesos inflamatorios más crónicos. Morfológicamente, los animales colíticos muestran una significativa pérdida de peso, con engrosamiento de la pared intestinal, presencia de adherencias y estenosis, y con aparición de diarrea sanguinolenta durante el curso de la inflamación intestinal.
a
b
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c
d
Figura 1. A la semana de haber inducido la colitis mediante la instilación intrarrectal de TNBS puede observarse: a) áreas necróticas con un importante componente inflamatorio; b) y c) ulceraciones transmurales con engrosamiento de la capa muscular; y d) aparición de fenómenos de hiperplasia (H&E, a, c y d x200; b x100).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
A diferencia de la colitis experimental inducida por TNBS, más semejante a la EC por el carácter transmural de las lesiones intestinales (43), la administración de concentraciones variables de DSS en el agua de beber provoca en ratones, ratas y hámsteres lesiones cólicas que remedan a la CU (2). Las lesiones afectan a la mucosa y submucosa intestinal con presencia de ulceraciones, más evidentes en el colon izquierdo y que progresan distalmente. Cuando la administración oral de DSS se lleva a término de forma cíclica, los ratones llegan a desarrollar una colitis crónica que se puede prolongar varias semanas después del cese de la administración. Las lesiones crónicas suelen caracterizarse por la presencia de prominentes folículos linfoides y presencia de displasia epitelial (Figura 2). Consecuentemente, en las fases más avanzadas de este proceso inflamatorio intestinal, los animales tratados con DSS muestran una elevada incidencia de cáncer cólico (15). El DSS es un polímero sulfatado con capacidad citotóxica sobre las células epiteliales intestinales y los macrófagos. Además, el DSS enteral favorece el aumento de bacterias anaeróbicas gram-negativas, lo que junto con el potencial erosivo sobre la barrera intestinal y la inapropiada respuesta de los macrófagos propiciaría la aparición de las lesiones intestinales (2,49). La microbiota intestinal tiene una gran influencia en el establecimiento de las lesiones intestinales en el modelo de DSS y en la cronificación de la inflamación intestinal en el caso del TNBS (50,51). En general, los tratamientos con antibióticos, prebióticos y probióticos consiguen mitigar la capacidad lesiva del TNBS y DSS (23,33,34,52). La administración dietética de sustancias antioxidantes como vitaminas o incluso ácidos grasos
dietéticos n3 disminuyen la lesión cólica paralelamente con un descenso en la producción local de LTB4, óxido nítrico y de citocinas proinflamatorias (24-27,32,52). Además, numerosos estudios han evaluado en los modelos inducidos de colitis diversas terapias farmacológicas en fases experimentales y preclínicas (21,53). 3. MODELOS ENDÓGENOS DE COLITIS EXPERIMENTAL A diferencia de los modelos animales anteriores, los modelos endógenos son portadores de distintas alteraciones genéticas que predisponen al animal a padecer un proceso inflamatorio intestinal espontáneo de manifestaciones fenotípicas diversas. En los modelos naturales no se conoce con exactitud la mutación o mutaciones relacionadas con la aparición de la colitis. El Tití de cabeza de algodón (Sanguinus oedipus) desarrolla una colitis crónica, recurrente e influenciada por el estrés que sufren en cautividad. En su patogénesis se han implicado alteraciones del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y en genes relacionados con la producción de mucina (16). En general, la sintomatología inflamatoria se intensifica progresivamente, con una elevada incidencia de adenomas intestinales, hasta la muerte del animal. Por otro lado, a partir de cruzamientos selectivos de ratones C3H/HeJ se ha obtenido la subespecie C3H/HeJBir que desarrolla un proceso inflamatorio espontáneo en el colon derecho, con presencia de ulceraciones perianales y coincidente con la colonización bacteriana del intestino (54). Recientemente, se han caracterizado algunos genes (cd14, gbp1, pla2g2a) candidatos a determinar la suscep-
a DSS 1-5% en el agua de beber
2-3 semanas
Colitis con características de la CU
DSS 1-5% en el agua de beber
Hasta 12 semanas b
c
d
Colitis que remeda la EC
e
Figura 2. a) La administración de DSS en el agua de bebida provoca la aparición de lesiones a nivel de mucosa y submucosa con la presencia de ulceraciones en el colon izquierdo y que progresan de forma distal; b-d) las lesiones crónicas suelen caracterizarse por la presencia de folículos linfoides y presencia de displasia epitelial; e) en las fases más avanzadas aparecen una elevada incidencia de carcinomas cólicos (H&E, x200).
Modelos experimentales in vivo de enfermedad inflamatoria intestinal
tibilidad a padecer colitis en los animales C3H/HeJBir (55). Además, este modelo también se ha utilizado para profundizar en las interacciones entre la microbiota entérica y el sistema inmune intestinal (56). A diferencia de los modelos naturales anteriores que remedan la CU, recientemente se ha generado una interesante línea de ratones, SAMP1/Yit, que presenta de forma espontánea una lesión ileocecal de características comunes a la EC (57). Esta línea de ratones es el resultado del cruce entre hermanos por más de 20 generaciones de la cepa AKR/J. Los ratones SAMP1/Yit desarrollan una inflamación intestinal discontinua de afección trasmural y con presencia de granulomas que tiene una incidencia del 100% en los animales de 30 semanas de vida (57,58). Aunque las lesiones exhiben un elevado componente inflamatorio con macrófagos, neutrófilos y células mononucleares, este modelo de EC no presenta habitualmente ni úlceras ni fístulas (58). Se ha sugerido que las células CD4+ activas podrían reaccionar contra antígenos localizados especialmente en el área del íleon terminal (58). Además, la inflamación intestinal en SAMP1/Yit se halla polarizada hacia el tipo Th-1 con la participación de IFN-γ, TNF-α, IL-12 y las moléculas de adhesión E y P-selectina y α4-integrina. Cabe destacar que, al igual que en la línea C3H/HeJBir, los animales SAMP1/Yit gnotobióticos no desarrollan inflamación intestinal (58,59). Las ratas transgénicas que sobreexpresan HLAB27/β2m muestran un proceso inflamatorio sistémico que provoca colitis y artritis principalmente (60). Además, en este modelo se da una elevada susceptibilidad a los cambios en la ecología bacteriana del intestino (3). Más recientemente se ha creado un ratón que sobreexpresa la IL-7 que provoca en el 65% de los animales una colitis aguda que evoluciona hacía la cronicidad entre las semana 4 y 12 de edad (4). En este ratón transgénico se ha demostrado la participación de las células epiteliales intestinales productoras de IL-7 en la aparición de la colitis. El intenso infiltrado inflamatorio que aparece en las fases crónicas está compuesto por células CD4+ que expresan el receptor IL-7 (4,61). Otros modelos transgénicos se han utilizado circunstancialmente para estudiar in vivo la función inmunológica de la IL-12 o del TGF-β en el proceso inflamatorio intestinal sobre la EII. En este sentido, el ratón transgénico STAT4 intenta recrear la activación de este factor de transcripción que de forma fisiológica se da por acción de la IL-12 y que polariza el proceso inflamatorio hacía el tipo Th-1. El ratón transgénico sobreexpresa STAT4 exclusivamente al ser inyectados con un inmunocomplejo (62). Esto se debe a la capacidad de la región promotora insertada en el transgén de inmunoactivarse, lo que provoca una grave inflamación ileocólica en el animal. El STAT4 se sobreexpresa en las células T CD4+ del infiltrado inflamatorio intestinal de estos ratones. Por otro lado, la sobreexpresión de una forma inactiva
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del receptor II TGF-β produce el bloqueo en la vía de señalización del TGF-β. En el ratón transgénico de la forma mutada del receptor II del TGF-β desarrolla una colitis espontánea sólo si los animales son mantenidos en condiciones convencionales de estabulación (63). En definitiva, los ratones transgénicos son una excelente herramienta para conocer el papel de mediadores clave en el proceso inflamatorio intestinal (63). Además, en la mayoría de modelos transgénicos se han estudiado nuevas estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo de la IL-7 y la IL-12 (61,62). En algunas ocasiones, deleciones en genes clave del sistema inmune conducen a la aparición de diversas formas de enterocolitis espontáneas. Este es el caso de los ratones KO portadores de mutaciones homozigotas en genes que codifican para receptores α de células T (TCRα), TCRβ, TCRβδ y proteínas de clase II del MHC. La inflamación cólica aparece en estos ratones hacia el tercer o cuarto mes de vida, adquiere características de cronicidad aunque sin ulceraciones y los animales muestran frecuentemente prolapsos anorrectales y diarrea (64). Se ha sugerido que el mecanismo patogénico podría estar basado en el descenso en la tolerancia a antígenos dietéticos o microbianos debido a la incapacidad de las células CD4+ [TCRα (-/-) o TCRβ (-/-)] de suprimir la actividad de las células B productoras de inmunoglobulinas que, eventualmente, producirían un ataque de características autoinmunes contra el propio epitelio cólico (6,64). De forma parecida, los ratones KO de Gαi2 desarrollan una pancolitis entre las semanas 8 y 12 de vida (65). Las lesiones intestinales son más graves en el colon distal y en las etapas más avanzadas pueden aparecer perforaciones y adenocarcinomas intestinales. La familia de proteínas G es esencial en la transmisión citoplasmática de señales extracelulares capaces de regular la maduración de células T y la producción de TNF (66). En el colon de ratones Gαi2 (-/-) se ha observado un aumento de células CD4+ y una elevada producción de inmunoglobulinas G y M (7). Se han generado varios modelos de ratones con mutaciones en genes de citocinas para conocer sus funciones biológicas in vivo. Entre estos modelos de ratones KO destacan los deficientes para la IL-2 y para la IL-10 por desarrollar una enterocolitis espontánea altamente reproducible e influenciable por el ambiente (8,9). Asimismo, ratones portadores de mutaciones que afectan a moléculas de la vía de señalización de la IL-10 (STAT3 y CRF2-4) o a la producción de TGFβ1 o TNFα también cursan con inflamación intestinal. En los primeros, existe un cierto grado de similitud fenotípica con la enterocolitis de los ratones IL-10 (-/-), mientras que las mutaciones en TGFβ1 o TNFα provocan un proceso inflamatorio multiorgánico (67-70). La alteración de mediadores inmunológicos por manipulación genética no siempre implica el silenciamiento o inactivación proteica, existe un modelo experi-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
mental de EII en ratón que, a pesar de contener una deleción en el gen del TNF, sobreexpresa tanto de forma constitutiva como inducible TNFα. En particular, los ratones KO TNF∆ARE poseen una mutación en la región constante 3’-AU (ARE) del gen del TNF que provoca la estabilización postraslacional del ARNm y la consecuente hiperproducción proteíca (71). El ratón TNF∆ARE desarrolla de forma espontánea una ileítis similar a la observada en los pacientes con EC. Es interesante observar cómo la patología inflamatoria es más intensa en los animales homocigotos (TNF∆ARE/∆ARE) que en los heterocigotos (TNF∆ARE/+). A pesar que la mutación en 3’AU en el gen TNF probablemente no se produce en los pacientes con EC, el modelo con ratones TNF∆ARE constituye una oportunidad para conocer la implicación del TNF en el proceso inflamatorio intestinal, así como en el diseño de nuevas terapias basadas en la inactivación del TNF (59). Los ratones IL-2 (-/-) sufren un progresivo proceso inflamatorio intestinal con una elevada mortalidad entre los dos y los tres meses de vida. La colitis se desarrolla con diarrea crónica, intermitentemente sanguinolenta, y con prolapso rectal. Las lesiones se distribuyen de forma continua en el colon distal principalmente, afectando a la mucosa y submucosa. Histológicamente, presentan importantes áreas de ulceración, depleción de células mucilaginosas, hiperplasia y abscesos en las criptas intestinales (8). La etiología de la inflamación intestinal en ratones IL-2 (-/-) es similar a la de los ratones con mutaciones en TCR (6). En los ratones IL-2 (-/-) la estimulación antigénica por parte de la microbiota intestinal no patógena es esencial para la aparición de colitis (72) (Figura 3a). Los animales deficientes para la IL-2 muestran similitudes patológicas con la CU. En ambas patologías, la mucosa cólica contiene un elevado número de células T (no TCRγδ+) y B activadas y un patrón similar de citocinas (8,73). En ratones con una mutación bialélica en el gen de la IL-10 aparece una inflamación intestinal hacía las 12 semanas de vida. Esta patología es especialmente intensa si los animales están en contacto con enteropatógenos potenciales (9). En cambio, los ratones mantenidos en condiciones de máxima esterilidad no desarrollan colitis. Las cepas más sensibles de ratones IL-10 (-/-) pueden desarrollar una pancolitis acompañada de anemia y una significativa pérdida de peso corporal. Histológicamente destaca la presencia de lesiones transmurales y la pérdida de la función barrera intestinal (2,9). En los ratones deficientes para la IL-2, la respuesta infamatoria es de tipo Th-2 (con niveles cólicos elevados de IL-4), mientras que los ratones KO de IL-10 son incapaces de atenuar la respuesta Th-1 (con niveles cólicos elevados de INF, TNF y IL-12) (2,17,74). Se ha sugerido que macrófagos y linfocitos CD4 + activados por diferentes componentes
luminales son los principales causantes de la colitis en los ratones IL-10 (-/-) (Figura 3b). Las características inmunopatológicas de este modelo de colitis espontánea remedan la EC. La colitis experimental inducida por TNBS también tiene ciertas características comunes con la enterocolitis en ratones IL-10 (-/-). No obstante, este último no requiere de la iNOS y sí de la presencia de IFN para la iniciación del proceso inflamatorio intestinal (11,74). Además, el 60% de los ratones adultos IL-10 (-/-) mantenidos en condiciones convencionales desarrollan tumores cólicos (18). Por otra parte, diferentes aproximaciones terapéuticas se están llevando a cabo en este modelo de colitis experimental espontánea. Tanto el bloqueo la IL-12 como la administración de Lactobacillus sp. se han mostrado eficaces en el tratamiento de la colitis en los ratones IL-10 (-/-) (75,76). Contrariamente, los antiinflamatorios no esteroidales contribuyen a exacerbar la inflamación intestinal en este modelo (77). Resultados preliminares de nuestro laboratorio relacionan la disminución de los ácidos grasos dietéticos de la familia n6 con una mejor evolución de la colitis en ratones KO de IL-10 (78). Recientemente se han generado dos modelos de colitis espontánea en ratones KO en los que la alteración genética no involucra a genes relacionados con el sistema inmune. Se trata de los modelos de ratón mdr1a (-/-) y K8 (-/-) (79,80). En el primero, la delecion bialélica del gen multiple drug resistence (mdr)1a inactiva el sistema de destoxificación natural de las células epiteliales intestinales (79). Esto comporta el acúmulo de componentes alimentarios y bacterianos en el epitelio intestinal que acaba provocando la pérdida de solidez de la barrera intestinal (81). La inflamación puede llegar a extenderse desde el ciego hasta el recto afectando al 100% de los animales entre la semana 6 y 11 de vida (81). Algo similar ocurre en el ratón K8 (-/-), las cepas viables son extremadamente susceptibles a la atrofia epitelial al no expresar keratina 8 (80). En este caso, la lesión cólica se puede evidenciar hacia las dos semanas de vida de los animales y adquirir signos de cronicidad a partir de la cuarta semana de vida (80). El perfil de citocinas y la histología de las lesiones aproxima al KO mdr1a (-/-) a la EC y el ratón K8 (-/-) a la CU (79-81). En ambos modelos la microbiota bacteriana tiene un papel fundamental en el proceso inflamatorio. Se han identificado algunas similitudes moleculares de la patología intestinal humana con la enfermedad en los modelos KO portadores de alteraciones no inmunológicas. En este sentido, el ratón KO mdr1a (-/-) remeda el descenso en la expresión y en la función de MDR1a en el tejido intestinal de pacientes con CU (82). Mientras que, al igual que en los enterocitos de ratones K8 (-/-), los colonocitos de pacientes con EII sobreexpresan moléculas de clase II del MHC, lo que se asocia una elevada capacidad para activar las células T (83).
Modelos experimentales in vivo de enfermedad inflamatoria intestinal
a
b
IL-2 (-/-)
IL-10 (-/-)
IL-10 (-/-)/IL-2 (-/-)
Germ-free
IgG
IgG
111
IgG
IgG
Ig N
IgG B Ig
B
M
B
B
N
B ↓
↓
Th-2: (IL4)
Sin colitis
Th-1: (IL1, TNFα, IFNγ, IL6)
Figura 3. a) Los mecanismos patogénicos relacionados con la inflación intestinal espontánea que desarrollan los ratones IL-2 (-/-) involucran a las células T (T) de la lamina propria, principalmente CD4+, e intraepiteliales, CD8+, y a las células B. Además muestran una elevada producción intestinal de inmunoglobulinas e IL-4; b) por lo que respecta a los ratones IL-10 (-/-) existe un importante componente inflamatorio en los animales colíticos compuesto por células T, macrófagos (M) y neutrófilos (N). La producción de citocinas se encuentra polarizada hacia el tipo Th-1. En el recuadro se representan ambos modelos de ratones KO que en condiciones de completa esterilidad (germ free) no desarrollan enterocolitis espontánea.
4. COLITIS INDUCIDA MEDIANTE TRANSFERENCIA DE LINFOCITOS Los ratones inmunodeficientes SCID y Rag2(-/-) son portadores de mutaciones que les provoca la ausencia de células T y B maduras (12,13), mientras que la cepa de ratones transgénicos Tγε23 carecen totalmente de células T y células NK (14). Estos sistemas experimentales, completos y complejos, admiten la xeno- o alotransferencia de diversos linajes linfocitarios para el estudio de su papel patológico en la EII. Los ratones Tγε23 desarrollan colitis al ser trasplantados con médula ósea procedente de ratones normales (14). La patogénesis de esta colitis experimental se basa en la maduración aberrante de células T (TCRαβ+ y TCRγδ+) y células NK que provoca en los huéspedes un proceso inflamatorio de características Th-1 (84). Por otro lado, la colitis inducida en ratones SCID al reconstituirlos con células T CD4+RBhigh no se produce si se coadministran con células T CD4+RBlow o CD8+ (12) (Figura 4). De la misma manera, las células productoras de IL-10 y TGFβ también pueden prevenir la colitis por transferencia de células T reactivas en estos ratones atími-
cos (74,85). Asimismo, el tratamiento de los animales inmunodeprimidos transferidos con CD4+RBhigh muestran una reducción en la colitis al ser tratados con anti-TNF o anti-IFN (58,86). Los linfocitos de la lamina propria CD4+TCRαβ+ se han relacionado con la patogénesis de la enfermedad inflamatoria en ratones IL-10(-/-) y en humanos por inducir un proceso inflamatorio intestinal de tipo Th-1 en ratones Rag2(-/-) y SCID (87,88). En cualquier caso, en estos animales atímicos es imprescindible la presencia de la microbiota intestinal para activar el proceso inflamatorio (12). 5. CONSIDERACIONES FINALES En la actualidad no disponemos de un modelo in vivo ideal capaz de reproducir con exactitud la etiopatología de EII. Esta circunstancia ha propiciado la aparición de una gran variedad de modelos animales de EII muy distintos entre sí y cuya utilidad y relevancia en el estudio de la EII varía de un modelo a otro. Por lo tanto, los valiosos conocimientos adquiridos sobre la EII a través de los modelos animales son el resultado de la combina-
112
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Ratones atímicos:
RB RB
CD high 4
CD 4
high
RB
high
CD 4
RB CD 4
high
RB
– SCID [→ CD4 + RBhigh]
RB
– Rag2 (-/-) [→ CD4 + RBhigh] – Tγε23 [→ médula ósea]
high
RB CD 4
CD 4
low
high
CD high 4
RB CD 4
high
RB
+
CD low 4
RB CD 4
low
RB CD 4
✓ Desarrollo de colitis crónica ✓ Th-1 ( IL1, TNα, IFNγ, IL6)
✓ No desarrollan colitis
✓ Imprescindible la presencia de microbiota
Figura 4. Representación de la colitis inducida por transferencia de células reactivas CD4 + RBhigh a un ratón SCID. Cuando las células anteriores se coadministran con las del fenotipo CD4 + RBlow se produce una regulación del potencial reactivo de las células CD4 + RBhigh y no se desarrolla colitis en estos ratones atímicos.
ción de evidencias obtenidas en los distintos sistemas experimentales. Los modelos in vivo representan una aproximación razonable al estudio de la EII donde se ha mostrado cómo diversas disfunciones, completamente independientes y diferentes entre ellas, son capaces de conducir a la aparición de la EII. En los modelos experimentales de EII también se ha observado cómo la base genética determina el fenotipo y la gravedad del proceso inflamatorio intestinal. Asimismo, prácticamente en todos los modelos experimentales se ha puesto de manifiesto la importancia de la microbiota bacteriana intestinal en el desarrollo de la EII. En
este sentido, se ha observado que los animales mantenidos en condiciones de completa esterilidad no desarrollan colitis, así como la participación de diferentes componentes de la microbiota intestinal en el desarrollo de la EII. En consecuencia, los conocimientos adquiridos en los modelos animales indican que existen causas muy diversas que influyen en la predisposición a padecer EII. Además, el genotipo ejerce una clara influencia sobre las características y el desarrollo del proceso inflamatorio intestinal. A la vez, en los modelos in vivo se ha demostrado la implicación de la microbiota intestinal autóctona en la patogénesis de la EII.
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Capítulo C. Fiocchi
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Una visión integrada de la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos – Mostrar cómo la investigación básica en los múltiples aspectos de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha llevado a un mejor entendimiento de los mecanismos de la inflamación intestinal. – Mostrar cómo el mejor entendimiento de los mecanismos de la inflamación intestinal se ha traducido en formas novedosas y más eficaces de tratamiento.
Conceptos básicos – Los cambios ambientales están claramente asociados con el aumento en la frecuencia de la EII en todo el mundo. – Tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa se encuentran presentes distintas asociaciones genéticas, sin embargo los factores genéticos de forma aislada no causan ninguna de las formas de EII. – Actualmente no hay evidencias sólidas que apoyen que la EII tenga una etiología infecciosa. – La flora microbiana comensal del intestino parece representar una diana para la respuesta inmune alterada responsable de la inflamación crónica en la EII. – El desarrollo de modelos animales de EII ha sido esencial para el entendimiento de los mecanismos de la inflamación intestinal y de cómo prevenirlos o bloquearlos. – Detrás de la fisiopatología de la EII se encuentran tanto alteraciones de la inmunidad innata como adquirida. – Los tratamientos biológicos de la EII están basados en la identificación, en sistemas humanos y animales, de moléculas clave cuyo bloqueo mejora la inflamación.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN
2. DISCUSIÓN
La inflamación es el tipo de respuesta más habitual que el organismo desarrolla contra los estímulos derivados del ambiente que nos rodea y, en las últimas décadas, se ha observado un aumento mundial en la frecuencia de enfermedades inflamatorias crónicas. Entre ellas están las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), cuyo espectro clínico se encuentra representado de forma primaria por la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), aunque también existen otras presentaciones de inflamación intestinal crónica, incluyendo las colitis indeterminada, linfocítica y colágena. A pesar de los progresos destacables realizados en el entendimiento de la causa y los mecanismos de la EII (1-3), tanto la EC como la CU todavía representan un reto clínico de gran importancia. Una de las limitaciones de mayor trascendencia para el estudio de la EII desde el punto de vista práctico es el hecho de que, en el momento en que el paciente manifiesta los primeros síntomas clínicos, la inflamación ya está presente durante un tiempo relativamente largo y el intestino muestra de forma invariable signos de daño tisular crónico. Realmente, el camino hacia la enfermedad clínica empieza tras el nacimiento, cuando el futuro paciente recibe un grupo de genes de sus progenitores que determinan su susceptibilidad genética, lo cual después continúa con la exposición a factores ambientales condicionantes que pueden provocar pequeños cambios como el incremento de la permeabilidad intestinal o un desequilibrio en la regulación inmune que da lugar a enfermedad microscópica que finalmente evoluciona hacia la inflamación macroscópica causante de los síntomas clínicos (4). El daño inflamatorio provocado en el tejido de la EII es eminentemente inespecífico, mediado por las mismas sustancias relacionadas con prácticamente todas las otras formas de inflamación aguda o crónica, por ejemplo, citoquinas, factores de crecimiento, eicosanoides, neuropéptidos, anticuerpos, radicales libres de oxígeno y nitrógeno así como enzimas proteolíticas. Los factores que desencadenan la cascada de eventos que acaban en la producción exagerada de tantos productos proinflamatorios se encuentran bastante bien definidos en la actualidad, e incluyen la predisposición genética, el ambiente, la flora microbiana comensal entérica y los elementos celulares inmunes y no inmunes de la mucosa (1). En esta revisión, cada uno de estos factores será discutido de forma individual, con el objetivo de no sólo destacar la complejidad de la patogenia multifactorial que subyace tras ambos tipos de EII, sino también integrando el papel de los factores individuales con todos los demás componentes, la suma de los cuales explica las características temporales, funcionales y clínicas de la EII. De forma adicional, esta revisión intentará demostrar cómo el cada vez mayor conocimiento del papel de cada componente patogénico está cambiando y mejorando la aproximación terapéutica de los pacientes con EII.
2.1. FACTORES AMBIENTALES Una característica destacable de la EII es su evolución en el tiempo, particularmente si uno considera que esta evolución ha ocurrido de una forma increíblemente rápida en un periodo de tiempo muy corto (5,6). Antes de la segunda guerra mundial, la EII se diagnosticaba casi exclusivamente en países del norte de Europa y Norteamérica. Desde los años 50 a los 70, tanto la EC como la CU empezaron a ser conocidas en Europa central y occidental, Japón, Australia y Sudáfrica; desde los años 70 a los 90 en el resto de Europa y Sudamérica, y en la última década se ha documentado un aumento de los casos en países asiáticos (7). Una buena pregunta en relación con este rápido incremento en la incidencia es si es real o simplemente es debido a un mayor grado de concienciación por parte de la comunidad médica o a la disponibilidad de mejores aproximaciones diagnósticas. Los estudios han demostrado que este incremento es en efecto un fenómeno real sin grandes diferencias en las capacidades diagnósticas de múltiples países con EII establecida o recientemente reconocida (8). La acumulación progresiva de pacientes con EII en clínicas y hospitales es particularmente destacable en países donde la EC y la CU eran consideradas enfermedades prácticamente inexistentes, como Japón, Corea, China y Malasia (7), o incluso Puerto Rico (9). No sólo la EII está cambiando su incidencia y prevalencia a lo largo del último medio siglo, sino que la población afectada se está modificando hacia un grupo de edad progresivamente menor (10,11). El porcentaje de niños con EII está aumentando su presencia como proporción relativa de la población total con EII y, al mismo tiempo, la edad del diagnóstico inicial está cayendo en la población de pacientes pediátricos con EII. Es más, las nuevas generaciones de estos pacientes jóvenes con EC y CU parecen tener una distribución diferente en lo que respecta a varios grupos raciales y a su incidencia familiar cuando se comparan con las poblaciones de pacientes con EII en adultos. Un estudio reciente demuestra claramente que la proporción de niños con EII de nuevo diagnóstico en el estado de Wisconsin, EE.UU., coincide perfectamente con la distribución relativa a lo largo de los varios grupos étnicos en este estado (alta en los caucásicos y baja en afroamericanos, hispánicos, asiáticos y otros grupos) y que la gran mayoría de estos pacientes pediátricos no tiene historia familiar, tal y como se observaba de forma tradicional tan sólo hace unas pocas décadas (12). El rápido crecimiento mundial de la EC y la CU no es un fenómeno único limitado a la EII. A lo largo de al menos cincuenta años se ha notado un aumento, de forma paralela a los casos de EII, de otras enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, como se ha docu-
Una visión integrada de la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal
mentado en el caso del asma, la diabetes tipo I y la esclerosis múltiple. Lo que es más intrigante es que tal incremento ha venido acompañado por una disminución bien documentada en las enfermedades infecciosas tradicionales, tales como el sarampión, la fiebre reumática, la hepatitis A y la tuberculosis (13). ¿Cuál la conexión causa-efecto entre estas dos circunstancias? ¿Qué podría explicar el crecimiento de las enfermedades inflamatorias crónicas y las autoinmunes mientras que las enfermedades infecciosas tienden a desaparecer? Esto debe analizarse en el contexto de las evidencias epidemiológicas que muestran cambios radicales durante el último siglo en los tipos de patologías que afligen a la humanidad (en los países desarrollados) y son causa de mortalidad. Al comienzo del último siglo, la tuberculosis, la neumonía y la diarrea –todas enfermedades infecciosas– fueron responsables del 50% de las muertes en los Estados Unidos de América, mientras que al final del mismo siglo tres cuartas partes de la misma población estaban muriendo de enfermedades cardiacas y cáncer (14). El origen de cambios tan llamativos en la prevalencia de la enfermedad puede encontrarse en el progreso. Mejores alojamientos, mejor nutrición, comida y agua más seguras, higiene y servicios sanitarios, inmunizaciones y el uso generalizado de antibióticos han llevado a un descenso en la transmisión de enfermedades y en la susceptibilidad del huésped, dando lugar a una caída en las enfermedades infecciosas. Al mismo tiempo, los alojamientos más protegidos, el consumo de agua y comida limpia, una nutrición selectiva, la ausencia de parásitos y la exposición a nuevos antígenos da lugar a una estimulación inmunológica restringida y a aumentar la susceptibilidad del huésped, resultando en un incremento de las enfermedades inflamatorias autoinmunes/crónicas (14). Estas observaciones y conclusiones constituyen la base de la “hipótesis de la higiene” que se ha propuesto para explicar el aumento en las últimas décadas, entre otras patologías, de la EII (15). De acuerdo con esta hipótesis, la exposición a un estilo de vida crecientemente “limpio” con exposición a escasos microorganismos daría lugar a una estimulación inmunológica débil, lo cual favorecería las respuestas Th2 que predispondrían a la alergia y la atopia, explicando quizá su incremento mundial. Por otro lado, un estilo de vida “sucio” con exposición elevada a microorganismos daría lugar a respuestas inmunológicas fuertes mediadas por Th1, lo cual condicionaría al organismo a defenderse mejor en la vida contra las agresiones ambientales (16,17). Aunque es atractiva, la hipótesis de la higiene no es capaz de explicar por qué en países pobres con una mala sanidad pública y una elevada incidencia de parásitos, que generan una respuesta Th2, existe una baja incidencia de enfermedades alérgicas, y países con una buena higiene y vacunas, que provocan una respuesta Th1 débil, tienen una alta incidencia de patologías típicas Th1 como la EC. Por tanto, se ha propuesto que la
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alteración de determinadas rutas inmunorreguladoras con un déficit en la producción de células o factores supresores, tales como la interleuquina 10 (IL-10) o el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), puedan complementar los fundamentos de la hipótesis de la higiene (18). En referencia específica a la EII, una multitud de factores ambientales se ha asociado con la EII con funciones tanto predisponentes como protectoras, incluyendo el tabaquismo, la dieta, los medicamentos, la localización geográfica y el estatus social, el estrés, los microorganismos, la permeabilidad intestinal y la apendicectomía (19). De ellos, tan sólo en el tabaquismo se ha demostrado una asociación definitiva de forma repetida, siendo perjudicial en la EC pero protector para la CU (20). De forma conjunta, una de las conclusiones que se pueden extraer de las observaciones anteriores es que los factores ambientales parecen tener un peso cada vez mayor sobre los factores genéticos en la aparición de la EII. Esto es motivo de preocupación, dado que hasta la fecha no disponemos de medios específicos para seleccionar, clasificar o identificar los factores específicos ambientales verdaderamente importantes en la EII. Además, es posible que su número sea extraordinariamente elevado y que factores ambientales diferentes actúen sobre determinadas poblaciones de riesgo en función de su diferente origen genético. Desde un punto de vista terapéutico, no es realista la posibilidad de manipular el ambiente como forma de prevenir la aparición o eliminar la presencia de la EII en los sujetos afectados. Sólo estudios prospectivos y muy profundos que se realicen sobre grupos de población de gran tamaño con riesgo de desarrollar la EII, seguidos durante periodos muy prolongados de tiempo (varias décadas), podrían proporcionar claves en relación con qué factores ambientales están asociados estrechamente y tienen la capacidad de desencadenar la EII. Incluso si estos factores son identificados, parece enorme el reto de entender cómo interaccionan con los genes para causar la EII. 2.2. FACTORES GENÉTICOS Desde hace bastante tiempo es conocida la afección simultánea de varios miembros de la misma familia por la EII, o bien en la misma generación o a través de las generaciones, con una incidencia de hasta el 30% para parientes de primer grado que tienen la enfermedad, particularmente en familias con la EC (21). Esto podría deberse a la exposición al mismo factor ambiental o a que comparten los mismos genes. En realidad, todas las enfermedades son el resultado de la combinación de influencias ambientales y genéticas, siendo más bien una cuestión de la fuerza que haya podido tener cada una de ellas que si la enfermedad ha podido ser debida a una u otra influencia (22). Valorar hasta qué punto los cam-
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bios ambientales han influido en la aparición de la enfermedad y su fenotipo es mucho más difícil que establecer si una mutación en un gen particular ha dado lugar a las manifestaciones de una enfermedad particular. Este ha sido el caso de la EC y la CU, habiéndose alcanzado un progreso considerable en la genética de la EII en el plazo reducido de cinco años tras el descubrimiento de la asociación de mutaciones en el gen NOD2/CARD15 con la EC estenosante de intestino delgado (23,24). Estos estudios iniciales han generado no sólo un mayor interés por continuar con la investigación genética sino también por mejorar las clasificaciones basadas en el genotipo-fenotipo de los pacientes con EII y en su farmacogenómica (25,26). Recientemente se ha comunicado la asociación de nuevas variantes genéticas de los genes OCTN (IBD5) y DLG5 con la EC y la EII, respectivamente (27,28). Además, actualmente se están comunicando continuamente nuevos ligamientos en varias poblaciones, tales como el polimorfismo del toll receptor 9 (TLR-9) con la EC (29), de la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) con la EC (30), del toll receptor 4 (TLR-4) con tanto la CE como la CU (31) y de la IL-10 con la EC (32). Con respecto al HLA, DRB1*1502 y DRB1*0103 se asocian con la CU en poblaciones judías y no judías (26). En la actualidad hay al menos 15 loci genéticos asociados con la EII, 7 confirmados y repetidos por varios grupos independientes. Existen numerosas comunicaciones de polimorfismos de un único nucleótido (SNP) en la EII localizados en 40 genes diferentes y una comunicación preliminar usando el “IBDchip” con 61 de estos SNP que ha mostrado datos prometedores sobre su capacidad de predecir el curso clínico y el desarrollo de complicaciones en pacientes con EII (33). Un aspecto sorprendente de las asociaciones genéticas de la EII es su disparidad en función del origen étnico de la población estudiada. Hace más de 20 años se describió la asociación del HLA-B5-DR2 en pacientes japoneses con CU (34) pero las variantes más habituales de NOD2/CARD15 halladas en pacientes occidentales no se han detectado en pacientes japoneses o chinos con la EC o la CU (35,36). Esta última observación fue inesperada pero abrió la posibilidad de que múltiples mutaciones de genes subyazcan tras la aparición de la EII en diferentes poblaciones y algunas comunicaciones han apoyado esta posibilidad. Dos estudios de Japón han descrito una asociación del polimorfismo del gen NRAMP1 con la EC (37) así como del de la IL-18 con pacientes con la CU (38). No está claro si estos hallazgos representan polimorfismos genéticos que afectan únicamente a sujetos japoneses con la EII o pueden encontrarse en poblaciones de otras naciones asiáticas o incluso en pacientes con EII de otros continentes. Sin embargo, estos hallazgos destacan el valor de las investigaciones genéticas que buscan una observación que pueda facilitar nuevas perspectivas en la patogenia de la
EII, trabajando en múltiples poblaciones diferentes con EII y buscando genes capaces de distinguir genéticamente distintos subgrupos de pacientes en lugares diferentes del mundo. El mejor ejemplo de cómo la genética puede ayudar a entender los mecanismos de la enfermedad lo muestran las mutaciones del gen NOD2 hallado en poblaciones caucásicas o judías. El producto de NOD2 es un receptor citoplasmático que se encuentra en las células presentadoras de antígeno que reconoce los muramil-dipéptidos (MDP), que son componentes de la pared celular bacteriana que se encuentran habitualmente en el intestino (39,40). Esto establece una conexión directa entre la flora microbiana intestinal y la respuesta inmune dirigida a ella, siendo razonable pensar que el reconocimiento alterado de los MDP por proteínas NOD2 mutadas puede dar lugar a respuestas inmunológicas anormales que finalmente acaban en la EC (41,42). Es probable que en un periodo relativamente corto de tiempo –medido en unas pocas décadas– sean identificadas todas mutaciones genéticas relevantes para la EC y la CU. Una vez esto ocurra, los estudios pueden ser dirigidos a definir los efectos funcionales de cada mutación genética específica sobre la respuesta del huésped. Las herramientas para evaluar tales efectos están disponibles en gran medida y pondrán a nuestra disposición grandes cantidades de información sobre el mecanismo a través del cual los genes condicionan la aparición de la EII. También deben comprenderse las interacciones entre los múltiples genes causantes de la predisposición, con la esperanza de generar pistas que expliquen la gran variabilidad existente entre los pacientes con EII así como, en última instancia, habrá que afrontar e integrar las interacciones entre factores genéticos y ambientales. 2.3. FACTORES MICROBIANOS La idea de que la flora microbiana intestinal estaba ligada de alguna manera a la patogenia de la EII ha sido propuesta desde el reconocimiento de la EC y la CU como entidades clínicas, pero sólo en los últimos años este concepto se ha consolidado, debido a los descubrimientos en el campo de la genética de la EII –como la asociación de las mutaciones de NOD2 con la EC ileal– y las evidencias experimentales y clínicas procedentes de los modelos animales de EII así como de humanos (43). El tracto gastrointestinal se encuentra poblado por una flora microbiana entérica extremadamente rica, con diferentes tipos y concentraciones de bacterias que aumentan de forma progresiva desde los tramos altos hasta el intestino delgado y grueso. Debido a su complejidad y a la evidencia práctica de que muchos de los microorganismos intestinales no son cultivables y, por tanto, virtualmente imposibles de identificar, el análisis de
Una visión integrada de la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal
la composición de la flora microbiana en la EII tiene limitaciones muy significativas. Sin embargo, cuando se analiza la mayoría de las comunicaciones en su conjunto, parece que la flora microbiana de los pacientes con EII difiere de la de los controles, es inestable y muestra una diversidad reducida; de forma adicional, algunas Escherichia coli y Bacteroides vulgatus pueden jugar un papel perjudicial en la patogenia de la enfermedad (44). La posibilidad de que agentes infecciosos estén causando la EII ha sido considerada durante mucho tiempo, pero las evidencias actuales no han proporcionado ningún apoyo sólido a esta posibilidad (45) y por tanto no discutiremos aquí la posibilidad de que haya patógenos que causen la EC o la CU. 2.3.1. La flora microbiana entérica Esta sección se centrará en las evidencias cada vez más fuertes de que la flora microbiana comensal representa la diana de la respuesta inmune patológica de la EII. Ya que las bacterias intestinales son fundamentales para la vida, debe de existir un equilibrio entre una cantidad masiva de microorganismos (2 x 104) y el sistema inmunológico local, dando lugar a la presencia de una cantidad abundante de células del sistema inmune en la mucosa que se traduce en un estado de “inflamación fisiológica” necesario para la protección contra agentes potencialmente dañinos que puedan alcanzar la luz intestinal (46). Este equilibrio inmunológico comienza de forma temprana en la vida cuando las células inmunes de la mucosa reconocen por primera vez los múltiples componentes de la flora microbiana normal y establecen un estado de tolerancia hacia ella y, bajo circunstancias normales, esta tolerancia se prolonga a lo largo de toda la vida (47). Un número determinado de células y productos se encuentran ubicados para reconocer, hacer muestreos y responder a las bacterias intestinales. 2.3.2. Las células dendríticas y los receptores tolllike Las células dendríticas de la mucosa son de las primeras en entrar en contacto con las bacterias intestinales (48) y existen varios subtipos diferentes en el intestino y en los ganglios linfáticos mesentéricos (49). Se han descrito de forma reciente las alteraciones de las células dendríticas de la mucosa en la EII (50) pero no está claro si son primarias o secundarias a la inflamación intestinal crónica. Las células dendríticas reconocen las bacterias intestinales usando una serie de receptores de reconocimiento de patrones, siendo los más conocidos los TLR, que también se expresan en varias células presentadoras de antígenos (CPA) y epiteliales. Hasta la actualidad, se han descrito 12 TLR, cuyo homo- o heterodímero se une
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a diferentes productos bacterianos que parecen esenciales para el reconocimiento de la flora microbiana comensal y la homeostasis intestinal (51), además de estar implicados en las vías de señalización intestinales tanto en la salud como en la enfermedad (52). Se han descrito las alteraciones de la expresión de los TLR en la EII: el TLR-3 presenta una expresión reducida en las células epiteliales intestinales de la EC pero no de la CU, mientras que el TLR-4 está tiene una expresión fuertemente aumentada tanto en la EC como en la CU (53). De forma adicional, se han comunicado múltiples polimorfismos genéticos de varios TLR asociados con la EII, incluyendo el TLR-1, -2, -3, -4 y -6 (54,55). La significación real de estas alteraciones en los TLR en el contexto de la patogenia de la EII es difícil de establecer por el momento, siendo necesarios estudios funcionales. Esto se complica más por la interacción de los TLR con NOD2, como se ha comunicado para la sinergia que existe de forma habitual entre el TLR-9 y NOD2, que parece haberse perdido en presencia de mutaciones de NOD2 asociadas a la EC (56). Un comentario de esta comunicación sugiere que la alteración de la señalización procedente de NOD2 da lugar tanto a un aumento en la función efectora de las células T como a una disfunción de la función reguladora de las células T (57). 2.3.3. Defensinas Otro sistema celular responsable de regular la magnitud de la interacción con la flora microbiana luminal está representado por las células de Paneth de las criptas del intestino delgado y las sustancias que secretan, principalmente defensinas (58,59). La estimulación de las células de Paneth a través de múltiples sustancias bacterianas da lugar a funciones inmunológicas y no inmunológicas importantes para el mantenimiento de la homeostasis intestinal (59). Es de destacar que las células de Paneth también producen cantidades abundantes de proteínas NOD2, lo cual indica una sinergia entre la actividad antibacteriana y el reconocimiento bacteriano en el intestino normal (60). Una serie de comunicaciones recientes indica que puede existir una alteración en las defensinas en la EC. La expresión de β-defensinas humanas (HBD) aumenta en presencia de inflamación intestinal pero esto no ocurre con la HBD2 y -3 en la EC (61). La expresión ileal de la α-defensina-5 y -6 se encuentra disminuida en la EC activa y de forma más importante en pacientes con mutaciones de NOD2 (62). Finalmente, los pacientes con EC del íleon presentan una actividad antibacteriana reducida en los extractos de su mucosa asociados a una disminución en las α-defensinas independiente del grado de inflamación (63). Basándose en estos datos se ha sugerido la posibilidad de que la EC constituya un síndrome de deficiencia de defensinas (64).
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2.3.4. Modelos animales Quizá la mejor evidencia de que la flora microbiana intestinal desempeñe un papel fundamental en la patogenia de la EII deriva de los modelos animales de la EII (65). Se han creado un gran número de ellos y cada uno presenta un mecanismo diferente de inducción y sirve para diferentes propósitos experimentales. Sin embargo, de forma esencial todos ellos fracasan en su capacidad de desarrollar inflamación intestinal cuando se mantienen en un ambiente libre de gérmenes, permaneciendo el intestino desprovisto básicamente de bacterias (66); por lo tanto, se ha propuesto y actualmente es ampliamente aceptado el paradigma “sin bacterias no hay colitis”. Esta observación clave permite la reconstitución de los animales con cepas bacterianas individuales para valorar su potencial patógeno y, en efecto, las bacterias muestran diferentes capacidades para inducir inflamación intestinal (67-69). Por tanto, del estudio de modelos animales de EII hemos aprendido algunas lecciones fundamentales: a) la EII puede ser originada por factores independientes y completamente diferentes (administración de agentes externos, deleción de genes, aumentos en la expresión de genes y transferencia de células inmunitarias); b) el trasfondo genético del animal influye en la gravedad y localización de la inflamación; c) la colitis no se produce en ausencia de bacterias intestinales; y d) los componentes de la flora microbiana intestinal normal son necesarios para desarrollar la EII. 2.3.5. Estudios en humanos Las evidencias derivadas de los estudios en humanos también han generado un apoyo considerable a la idea de la importancia de la flora microbiana en la patogenia de la EII. El número de bacterias asociadas con la mucosa inflamada es en gran medida superior en la EII que en los sujetos control (70) y la concentración de bacterias en la mucosa se relaciona con la gravedad de la inflamación intestinal (71). En un estudio clínico particularmente revelador se mostró que en los pacientes con EC con afección de intestino delgado proximal el desvío del flujo fecal tras una resección previene la recurrencia de la enfermedad, mientras que la infusión exógena de contenidos en la luz a través del estoma distal induce cambios inflamatorios histológicos en una semana de tiempo (72). Otra comunicación fundamental reveló que los linfocitos de la mucosa de pacientes con EC o CU con enfermedad activa proliferan cuando se exponen a su flora microbiana autóloga aeróbica y anaeróbica, hecho que no ocurre en pacientes con enfermedad inactiva ni en linfocitos de sujetos control sin inflamación (73). Esto indica que en la mucosa normal existe un estado de tolerancia inmunológica a la flora microbiana intestinal (inflamación fisiológica) y que en la EII se pierde esta tolerancia porque el sistema inmu-
ne local no reconoce durante más tiempo la flora microbiana como propia y genera una respuesta inapropiada y persistente contra ella (inflamación patológica). Siendo este el caso, parece lógico concluir que la modulación de la flora microbiana con antibióticos o probióticos, como parece ocurrir, puede ser beneficiosa terapéuticamente en la EII. De forma alternativa, como se discutirá en la próxima sección, la modulación de la respuesta inmunológica de la mucosa puede también tener efectos beneficiosos. Las investigaciones de cómo los humanos son capaces de vivir en un equilibrio armónico con las bacterias benignas que ocupan distintas localizaciones corporales están recibiendo en la actualidad un considerable nivel de atención. Esto es particularmente cierto en el tracto gastrointestinal, donde reside la mayor parte del volumen de bacterias comensales y donde el desequilibrio entre la flora microbiana entérica y la respuesta inmune local parece estar en el origen de la respuesta inmunológica intestinal crónica que caracteriza la EII. Las continuas investigaciones sobre cómo se mantiene este equilibrio armónico y cuáles son las consecuencias de su ruptura han de deparar grandes cambios y grandes recompensas potenciales. Las dificultades intrínsecas y fundamentales para el estudio de la flora microbiana entérica humana son su diversidad casi interminable, sus cambios constantes con la edad, dieta, enfermedades intercurrentes, medicaciones, etc. y la ausencia de un sistema mejor para analizar y clasificar la flora microbiana. Dado que cada persona dispone de una composición única de su flora microbiana comensal, es posible también que las alteraciones asociadas con la EII en un grupo particular de pacientes puedan no ser relevantes en otras poblaciones con distintos trasfondos genéticos y que estén expuestas a factores ambientales diferentes. Por lo tanto, la integración de todas estas variables para entender la relación entre la flora microbiana intestinal con la patogenia de la EII parece ser una tarea insuperable, por lo menos por ahora. Por otro lado, también es posible que la combinación temprana durante la vida de actuaciones sobre la dieta así como de antibióticos o probióticos pueda disminuir el riesgo de desarrollar más tarde la EII en poblaciones de riesgo. 2.4. FACTORES INMUNOLÓGICOS El sistema inmunológico intestinal representa el brazo ejecutor de la patogenia de la EII, a través de controlar el tipo y resultados de su respuesta contra los agentes etiológicos. Incluso bajo circunstancias fisiológicas, la respuesta inmune intestinal induce una respuesta inflamatoria, pero se encuentra a nivel basal muy ajustada porque existe tolerancia hacia agentes potencialmente dañinos. Por otro lado, los pacientes con EII han perdido su capacidad para desarrollar esta tolerancia o la tienen limitada, continuando o persistiendo la inflama-
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ción patológica. Las consecuencias inmunológicas asociadas con esta pérdida de tolerancia o incapacidad para regular la inflamación son numerosas y variadas, abarcando tanto la inmunidad humoral como la celular.
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la CU (83,84). Lo mismo puede ocurrir con los anticuerpos contra I2 (85), OmpC (86) y la flagelina CBir1 (87). Los títulos de estos anticuerpos podrían también ayudar a diferenciar entre subgrupos clínicos clasificados en función de la gravedad de la enfermedad o sus complicaciones.
2.4.1. Inmunidad humoral Hay una producción exagerada de anticuerpos en la EII tanto a nivel sistémico como de la mucosa (74,75), en mayor medida en la CU, donde se observa un incremento marcado de la producción de IgG, particularmente de la subclase IgG I (76). Como consecuencia, los pacientes con EII muestran títulos elevados de anticuerpos séricos contra una gran variedad de antígenos presentes en células epiteliales del colon, linfocitos, proteínas citoesqueléticas, proteínas pancreáticas, cardiolipina, así como en antígenos bacterianos y de la dieta. Algunos de estos anticuerpos se dirigen contra autoantígenos, como en el caso de componentes asociados a las células epiteliales (ECAC), la fracción 5 de la tropomiosina humana (hTM5) y los neutrófilos: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo perinucleares (pANCA) (77-79). Esto aumenta las posibilidades de que la EII pudiera ser una enfermedad autoinmune, pero aunque es posible todavía que la CU pueda tener un cierto componente autoinmune, pocas evidencias apoyan la idea de que estén presentes autoanticuerpos patogénicos verdaderos. Los estudios realizados por Das y cols. han generado a lo largo de varios años datos que apoyan parcialmente esta posibilidad. De forma inicial, se aisló exclusivamente del colon una proteína de 40 kd en pacientes con CU pero no EC y un anticuerpo dirigido contra esta proteína reconoció un epítopo expresado por los colonocitos (80), así como todas las localizaciones donde frecuentemente se observan manifestaciones extraintestinales de la EII, tales como los conductos biliares, la piel, los ojos y las articulaciones (81). El posible autoantígeno se identificó posteriormente como la proteína estructural hTM5 pero, incluso considerando que los anticuerpos dirigidos contra el antígeno de 40 kd fueran encontrados en conjunción con componentes del complemento en los colonocitos de la CU, sugiriendo la posibilidad de un daño tisular dependiente de anticuerpos y mediado por complemento (82), todavía faltarían pruebas definitivas de una patogenia autoinmune en la CU. Los pacientes con EII presentan además en circulación múltiples anticuerpos antibacterianos. El espectro de bacterias sobre los que estos anticuerpos reaccionan es amplio, pero la mayoría de ellos probablemente representa un fenómeno inespecífico relacionado con la inflamación crónica. Algunos de estos anticuerpos, sin embargo, parecen contar con cierto grado de especificidad y podrían ser útiles para diferenciar la EC de la CU. Los anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) son significativamente más frecuentes en la EC que en
2.4.2. Inmunidad celular En la EII se encuentra un gran número de alteraciones en la inmunidad celular y, en general, se consideran más relevantes en la patogenia de la EII. Aquí sólo revisaremos algunas de las más importantes. Los linfocitos T de la mucosa de los pacientes con la EC muestran una reactividad aumentada contra un gran espectro de antígenos bacterianos de origen intestinal y no intestinal (88). La producción de citoquinas proinflamatorias y quimoquinas está elevada de forma predecible, como es el caso de la IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8 y muchas otras (89-93). Ciertamente son más reveladores los patrones de citoquinas inmunorreguladoras que permiten una mejor interpretación de si se encuentra polarizada la respuesta inmunológica o cómo lo hace en cada forma de EII. Estos estudios han sido especialmente esclarecedores en relación con los eventos inmunopatológicos que diferencian la EC de la CU. La EC cuenta con una respuesta Th1 bastante típica, con una producción predominante de interferón gamma IFN-γ, IL-12 e IL-18 (94-96), mientras que la CU representa una enfermedad de tipo Th2 atípica con una producción incrementada de IL-5 e IL-13 pero baja de IL-4 (97). La capacidad funcional de los linfocitos T de la mucosa es también diferente entre la EC y la CU. Los linfocitos T de la mucosa de la EC proliferan y se expanden considerablemente más que los de la CU (98,99) y además son más resistentes a la apoptosis (99,100). Esta última característica parece ser una característica básica de la EC ya que la inducción de apoptosis por algunos agentes biológicos en los linfocitos T de la mucosa, tales como los anticuerpos anti-TNF-α, parece esencial para sus efectos terapéuticos (101,102). Otra alteración del sistema inmune de la mucosa que impide la reducción de la inflamación en la EII es un aumento excesivo de SMAD7, una molécula de señalización clave que bloquea la fosforilación de SMAD3 y dificulta que el TGF-β ejerza su plena actividad supresora y antiinflamatoria (103). 2.4.3. Inmunidad innata Todas las alteraciones descritas arriba mediadas por células se encuentran relacionadas con la inmunidad adaptativa, donde los linfocitos T juegan un papel central pero ocurren tras los eventos producidos por la inmunidad innata, donde tiene lugar la respuesta inicial a los agentes
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desencadenantes. Recientemente están apareciendo evidencias que indican que en la EII pueden estar presentes defectos importantes de la inmunidad innata, particularmente en la EC, que pueden realmente dar lugar a las alteraciones arriba mencionadas de la inmunidad adaptativa como un fenómeno secundario de compensación. Los pacientes con EC portadores de mutaciones en NOD2 muestran una producción muy disminuida de IL-1β e IL-8 por parte de los monocitos en respuesta a la estimulación con MDP y TNF-α (104). De forma adicional, se han documentado también in vivo en pacientes con la EC, defectos de las respuestas de la inmunidad innata independientes de las mutaciones de NOD2. En respuesta al daño agudo hay una acumulación de neutrófilos y una producción de IL-8 por parte de la mucosa intestinal marcadamente reducidas, aunque también una respuesta alterada en lo que respecta al eritema, hinchazón y aumento del flujo sanguíneo que debería ocurrir tras la inyección de Escherichia coli en el antebrazo de los pacientes (105). De forma llamativa, ambos efectos están ausentes en los pacientes con CU. Estas nuevas observaciones apuntan a un defecto sistémico que causa una respuesta innata aguda inadecuada en la EC y sugieren que podrían estar presentes en esta patología tanto alteraciones en la inmunidad innata como adaptativa, aunque continúa sin estar definido si esto ocurre y cómo se interrelacionan ambos tipos de inmunidad. 2.4.4. Modulación de la respuesta inmune El estudio de la respuesta inmune en la EII ha sido uno de los más provechosos para alcanzar el objetivo de entender qué media la implacable inflamación existente en la mucosa de los pacientes con EC y CU. Disponemos de escasas claves en relación con cómo y por qué se inicia la inflamación, pero sobra información sobre las células y los productos solubles que realmente median dicha inflamación y la destrucción tisular. Esto ha permitido el desarrollo de nuevas vías de control de la inflamación intestinal, independientemente de los factores etiológicos o desencadenantes, lo cual ha dado lugar a beneficios prácticos en los pacientes con EII. El uso actualmente creciente de anticuerpos y moléculas de fusión para neutralizar la actividad biológica de moléculas inflamatorias bien caracterizadas o moléculas de adhesión, o bien la eliminación de células inflamatorias induciendo de forma selectiva su muerte o su retirada física, han demostrado ser procedimientos con fundamento racional y eficaces. El próximo paso será el desarrollo de pequeñas moléculas para prevenir los efectos secundarios de las terapias basadas en proteínas. Un aspecto extraño de esta aproximación es que, de forma primaria en modelos animales y en cierta medida en humanos, el bloqueo de múltiples moléculas dispares tiene efectos beneficiosos similares. Esto cuestiona lo que realmente ocurre cuando se actúa contra un determinado me-
diador: ¿estamos afectando a una sola molécula en particular o estamos induciendo una inhibición mucho más amplia de la respuesta inmunológica? La segunda posibilidad tiene sentido y conseguir entender cómo actuando sobre una única molécula se pueden afectar muchas otras puede proporcionar importantes claves sobre cómo actúa y persiste en el tiempo la inflamación de la mucosa. Los nuevos agentes biológicos para el tratamiento de la EII pueden en algunos momentos inducir mejorías clínicas importantes pero todavía no modifican la historia natural de la EII, dado que los brotes de enfermedad seguirán ocurriendo eventualmente. Por tanto, es razonable asumir que la modulación de la respuesta inmune intestinal de forma aislada no conquistará la EII y se precisarán aproximaciones complementarias adicionales. Ya que no se encuentran a nuestro alcance en la actualidad las manipulaciones genéticas con propósitos terapéuticos en la EII para poder mantener a los pacientes con EII sin enfermedad durante periodos de tiempo más largos, si no de forma permanente, la mejor aproximación podría ser la integración de los nuevos agentes biológicos con la manipulación consistente y continua de la flora microbiana intestinal. 3. CONCLUSIONES A diferencia de los primeros días del tratamiento de la EII, donde prácticamente todos los medicamentos se usaban de forma empírica basándose en la presunción o sospecha de su actividad inflamatoria, en cerca de dos décadas el tratamiento de los pacientes con EC y CU ha evolucionado apoyándose en un conocimiento basado en la evidencia creciente de los mecanismos biológicos y las moléculas relacionadas con la inflamación intestinal. Esto es consecuencia de los estudios dirigidos a desvelar los entresijos de la inmunidad de la mucosa intestinal, así como las vías proinflamatorias de las células inmunológicas y no inmunológicas. Por citar unas pocas, los agentes biológicos, los probióticos y la leucoaféresis son algunos ejemplos de tratamientos derivados de la investigación. Todas estas aproximaciones novedosas y diferentes buscan el mismo objetivo, la mejoría o eliminación de la inflamación intestinal, pero cada uno intenta alcanzar este efecto beneficioso a través de actuar en diferentes aspectos de la patogenia de la EII. Los agentes biológicos pueden ser dirigidos a bloquear citoquinas proinflamatorias, receptores, moléculas de adhesión, moléculas de señalización, etc. o aportar cantidades adicionales de moléculas supresoras naturales. Los probióticos intentan modular el comportamiento de la flora microbiana comensal intestinal para que su reconocimiento por parte del sistema inmune local dé lugar a efectos antiinflamatorios en lugar de proinflamatorios. La leucoaféresis elimina los elementos celulares que ejecutan o amplifican la inflamación. Aunque todos ellos representan avances muy importantes, ninguno de ellos de forma aislada es probable que dé
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lugar a la curación completa, observación que subraya la complejidad de los mecanismos de la EII y el hecho de que la mayoría de las veces estemos intentando solucionar un problema que ha estado presente durante mucho tiempo, a diferencia de abordar eventos patogénicos en un momento más temprano de la enfermedad. La conclusión aquí es que quizá deberíamos ser más agresivos y actuar sobre la enfermedad en su inicio reciente, como se puede ver en la EII pediátrica. Los estudios en modelos animales han mostrado que los perfiles patogénicos de citoquinas subyacentes a la inflamación intestinal cambian de un patrón Th a otro durante la progresión de la enfermedad (106) y lo mismo puede ser cierto para humanos. Una intervención temprana con infliximab en niños tras el primer brote de EC da lugar a remisiones mucho más prolongadas si se compara con niños tratados cuando la enfermedad es crónica (107). Por tanto, además de aprender cómo intervenir, debemos también aprender cuándo actuar durante la evolución del proceso de la EII. La experiencia ha demostrado que la forma correcta para descubrir tratamientos más eficaces es el desarrollo de co-
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nocimiento basado en observaciones experimentales sólidas, no habiendo sido nunca hasta la actualidad más prometedora la perspectiva de nuevos avances en la patogenia y el tratamiento de la EII (108). En conclusión, es evidente la necesidad de integrar los conocimientos de los varios aspectos de la patogenia de la EII (Figura 1). En la actualidad, sin embargo, tales conocimientos se encuentran todavía incompletos, con numerosos huecos que incluyen la imposibilidad de controlar el ambiente ni manipular el trasfondo genético, el uso de sistemas técnicamente inadecuados para evaluar mejor la flora microbiana intestinal así como los conocimientos parciales de cómo funciona el sistema inmune. Por otro lado, el progreso continuará inevitablemente en cada una de estas áreas. Sin embargo, sólo el futuro nos dirá si la EII podrá ser prevenida o eliminada porque hemos alcanzado un conocimiento completo y perfectamente integrado de su patogenia, o simplemente porque la evolución humana eliminará espontáneamente la EII de la misma manera que la trajo sobre nosotros.
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Figura 1. Integración de los conocimientos actuales en relación con las múltiples interacciones de varios aspectos de la patogenia de la EII. El ambiente repercute sobre todos los demás aspectos modulando la función de los genes, los microorganismos y la respuesta inmune. Los genes no actúan sobre el ambiente, aunque pueden de forma potencial afectar indirectamente a los microorganismos y regulan definitivamente la respuesta inmune. Los microorganismos pueden afectar probablemente al ambiente y claramente repercuten sobre las respuestas inmunológicas. La inmunidad no puede afectar ni al ambiente ni a los genes, pero controla la cantidad y calidad de los microorganismos. Las líneas sólidas indican los efectos conocidos y las líneas punteadas los efectos potenciales.
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Capítulo K. Geboes
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Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal Objetivos – Revisar las características macroscópicas y microscópicas útiles para el diagnóstico y la clasificación de las enfermedades inflamatorias intestinales. – Revisar el diagnóstico diferencial de la colitis. – Revisar las características macroscópicas y microscópicas útiles para el diagnóstico de la displasia = neoplasia intraepitelial.
Conceptos básicos – La anatomía patológica continúa siendo una de las herramientas diagnósticas importantes en la evaluación de los pacientes que presentan diarrea inflamatoria. – Para un diagnóstico fiable deberían obtenerse biopsias de 5 sitios del colon (incluyendo el recto) y el íleon. – Se ha visto que las características macroscópicas más precisas para el diagnóstico de la colitis ulcerosa son la “cicatrización granular” y el patrón inflamatorio continuo. Se ha encontrado que las características más precisas para el diagnóstico de enfermedad de Crohn son las “úlceras lineales confluentes”, las “fisuras profundas”, un patrón de lesiones discontinuo en saltos y los engrosamientos de la pared. – Es posible realizar un diagnóstico correcto de colitis ulcerosa con un patrón microscópico bien desarrollado, que es único debido a la combinación de alteraciones estructurales y una reacción inflamatoria característica con una distribución transmucosa especial, limitada a la mucosa. Las características tienen un 90% de especificidad. En la fase inicial de la enfermedad, cuando el patrón no está plenamente establecido, el diagnóstico puede ser difícil. – En las biopsias endoscópicas, la inflamación crónica focal y parcheada, la irregularidad focal en las criptas y los granulomas (no relacionados con el daño de las criptas) se aceptan de forma general como las características microscópicas que permiten el diagnóstico de la enfermedad de Crohn. – En las muestras quirúrgicas, la hiperplasia linfoide transmural y las lesiones del sistema nervioso entérico son características diagnósticas adicionales. – El tratamiento con medicaciones influye en los patrones microscópicos de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. – Se pueden identificar con microscopía las lesiones precursoras del cáncer colorrectal (displasia = neoplasia intraepitelial). La displasia de alto grado se puede diagnosticar con mayor fiabilidad.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria de causa desconocida que afecta de forma primaria a la mucosa del intestino grueso de una forma difusa y circunferencial. Habitualmente la enfermedad comienza en el recto y se extiende de forma proximal hasta afectar a varias porciones del colon. Clínicamente, la enfermedad comienza de forma habitual gradualmente, ocasionalmente con estreñimiento, seguido rápidamente por sangrado rectal, urgencia defecatoria, diarrea, molestias abdominales y síntomas generales tales como pérdida de apetito y peso. De forma ocasional empieza de forma brusca con síntomas graves. La enfermedad se caracteriza clínicamente por episodios de diarrea sanguinolenta con exacerbaciones seguidas de periodos de remisión. Histológicamente, las exacerbaciones se caracterizan por un infiltrado inflamatorio mixto con numerosos linfocitos y células plasmáticas asociadas con destrucción de elementos de la mucosa, primariamente epiteliales. La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida que se origina probablemente a partir de la interacción entre factores genéticos y ambientales, que puede afectar a diferentes segmentos del tracto gastrointestinal. Generalmente es una enfermedad segmentaria con áreas de afectación a saltos que es más prevalente en el colon proximal y el íleon. Ambas enfermedades se conocen como enfermedades inflamatorias intestinales (EII) idiopáticas crónicas. El diagnóstico de estas enfermedades se basa en una combinación de aspectos clínicos, radiológicos y endoscópicos para las características macroscópicas, junto con la histología de las biopsias endoscópicas. Más recientemente, la serología se ha incluido en el paquete diagnóstico. En un número variable pero pequeño de pacientes que debutan con diarrea sanguinolenta no se alcanza un diagnóstico preciso. Las dificultades para su clasificación se observan principalmente en pacientes valorados en estadios iniciales o tardíos de la enfermedad. Las presentaciones atípicas tempranas incluyen los niños pequeños, los pacientes que debutan con colitis fulminante/grave, los pacientes que debutan de forma atípica con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa (un patrón macroscópico sugestivo de colitis ulcerosa con una microscopía compatible con la enfermedad de Crohn o viceversa) (1-3). Esta última presentación atípica puede deberse al tratamiento médico o al curso natural de la enfermedad e incluye pacientes con el recto respetado por la enfermedad, pacientes con enfermedades secundarias tales como la colitis pseudomembranosa y pacientes con enfermedad evolucionada “quemada”, en ocasiones llamada “hamartoma neuromuscular y vascular” (4,5). Se ha propuesto denominar a estos casos como “colitis indeterminada”, cuando el diagnóstico se realiza tras la colectomía, y EII colónica de tipo no cla-
sificable (EIINC) en todos los demás casos cuando faltan datos definitivos de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn (6). 2. CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS 2.1. COLITIS ULCEROSA La apariencia macroscópica varía con el estadio o la actividad de la enfermedad. En colitis ulcerosa activa, la superficie de la luz intestinal está húmeda y con evidencias de sangre y moco. La mucosa está típicamente enrojecida, friable y granular, sangrando al contacto y pudiendo mostrar numerosas hemorragias petequiales. El aspecto eritematoso se debe probablemente a la combinación de la dilatación capilar, la depleción de mucina y las hemorragias intersticiales. Pueden aparecer úlceras de varios tamaños. Pueden ser pequeñas, redondeadas y superficiales o más irregulares, algunas con configuración geográfica. Pueden llegar a ser más extensas y socavar la mucosa de forma que se desarrollen puentes mucosos con un infiltrado inflamatorio subyacente. Las úlceras longitudinales extensas, especialmente si se encuentran conectadas por úlceras transversales, no son características de la colitis ulcerosa. La cara serosa puede aparecer congestiva, habitualmente en mayor medida que las lesiones mucosas. Hay ausencia de hiperplasia de la grasa mesentérica. En los casos más leves, especialmente en casos con enfermedad de larga duración, las lesiones incluyen la presencia de eritema, una pérdida del patrón vascular y friabilidad. Tras la cicatrización de las úlceras mucosas se observan habitualmente nódulos rojizos sesiles sobreelevados, conocidos como pseudopólipos, presentes en una superficie por lo demás plana. Complican varios tipos de colitis pero son más habituales en la colitis ulcerosa. Su distribución depende de la extensión de la enfermedad primaria. Típicamente son pequeños y múltiples. Raramente adoptan una configuración filiforme. La arborización es una característica llamativa. Los pólipos filiformes alcanzan longitudes de 2 a 3 cm y de forma habitual respetan el recto. En casos graves y activos todo el colon o un segmento puede llegar a dilatarse (megacolon tóxico). La inflamación de la mucosa puede extenderse hacia la submucosa. En tales situaciones la pared normalmente se adelgaza. Frecuentemente se puede observar peritonitis así como exudados fibrinosos o fibrinopurulentos en la superficie peritoneal. El colon descendente y el sigma muestran las lesiones agudas más graves. 2.2. ENFERMEDAD DE CROHN La apariencia de la enfermedad de Crohn es fundamentalmente similar a todos los niveles del tracto gas-
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal
trointestinal. Los sitios afectados más habituales son el íleon terminal y el colon proximal, seguidos del anorrecto y el colon. Las lesiones macroscópicas de la enfermedad de Crohn son patentes tanto en la cara mucosa como en la serosa de la pared intestinal. Se pueden ver las lesiones en el colon y/o el intestino delgado, habitualmente asociadas con afectación del colon ascendente pero separadas por “áreas en saltos” no afectadas. La longitud de los segmentos afectados es variable. La apariencia de la mucosa es heterogénea. De forma simultánea están presentes lesiones de diferentes tamaños (y probablemente de duraciones variables), encontrándose en la misma pieza quirúrgica o detectadas durante la endoscopia. La mucosa ileal o colónica puede aparecer normal o puede mostrar erosiones redondeadas superficiales pequeñas y puntiformes, habitualmente en la proximidad de los márgenes de la sección. Estas úlceras se denominan “úlceras aftoides o aftosas”. Con la endoscopia de aumento y la cromoendoscopia, se pueden identificar pequeñas erosiones de la superficie rodeadas por un halo rojizo en áreas que por lo demás parecen normales. Habitualmente se encuentran ulceraciones mayores y serpiginosas separadas por mucosa de aspecto normal (Figura 1). La combinación de úlceras longitudinales y transversales en una mucosa edematosa es la responsable del aspecto característico en empedrado. Las úlceras son más habituales en el borde mesentérico del intestino delgado. En áreas de estenosis se observan úlceras más graves con pérdidas circunferenciales de la mucosa. Las úlceras aftosas, el patrón en empedrado y la presencia de úlceras irregulares desde pequeñas a grandes en una mucosa por otro lado de aspecto normal son características de la enfermedad de Crohn, aunque las úlceras aftosas se pueden ver también en las infecciones. Siendo una enfermedad transmural, la pared del intestino se encuentra engrosada con afectación de la submucosa, la muscular propia, la subserosa y la grasa
Figura 1. Enfermedad de Crohn. Íleon terminal. La mucosa está gravemente dañada. Las úlceras longitudinales están separadas por mucosa edematosa. Las paredes aparecen engrosadas.
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mesentérica. Los senos y las úlceras profundas que generan fisura (que alcanzan la muscular de la mucosa) pueden dar lugar a abscesos o fístulas (comunicaciones anormales) entre los segmentos afectos y los órganos adyacentes o las asas cercanas no afectadas. La grasa mesentérica rodea parcialmente el intestino, extendiéndose desde la unión del mesenterio por delante y por detrás de forma correspondiente al segmento afectado (Figura 2). Se han distinguido tres patrones principales de “colitis indeterminada” en las piezas de colectomía de pacientes operados de colitis grave/fulminante, incluyendo la colitis total grave, la enfermedad segmentaria respetando el recto y la enfermedad de intensidad variable en diferentes partes del colon. Este último patrón se caracteriza por áreas extensas de ulceraciones irregulares separadas por mucosa de apariencia normal. No se observa el patrón en empedrado. Las úlceras superficiales que generan fisura no son características de los pacientes con colitis grave por la enfermedad de Crohn, aunque pueden constituir un subgrupo de alto riesgo de reservoritis tras la resección quirúrgica (7). La concordancia interobservador entre anatomopatólogos se ha estudiado para aproximadamente 20 características extraídas de 8 publicaciones. Los aspectos que se han mostrado más precisos y valiosos para el diagnóstico de la colitis ulcerosa incluyen una mucosa con “cicatrización granular” o “no ulcerada” y un patrón inflamatorio continuo de la mucosa. Las características que se han hallado como más precisas y útiles para el diagnóstico de la enfermedad de Crohn abarcan las “úlceras lineales confluentes” y las “fisuras profundas” (90% de concordancia), las lesiones en saltos y el engrosamiento de la pared (del 70 al 90% de concordancia) (8). La “grasa trepadora” se considera igualmente un marcador diagnóstico fiable de la enfermedad de Crohn (9).
Figura 2. Enfermedad de Crohn de intestino delgado. “Grasa trepadora”. La superficie serosa muestra un engrosamiento irregular de la grasa mesentérica que rodea parcialmente las asas de intestino delgado.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
3. HISTOLOGÍA 3.1. COLITIS ULCEROSA De forma global, el anatomopatólogo puede realizar sin información clínica un diagnóstico correcto de colitis ulcerosa en el 64% de los casos con biopsias rectales exclusivamente y en un 74% de los casos cuando se dispone de múltiples biopsias de diferentes segmentos del colon, incluyendo el íleon (10,11). Con información clínica el diagnóstico correcto se alcanza en más del 90% de los casos (11). Varias guías proponen por tanto la obtención de biopsias de cinco segmentos diferentes del colon incluyendo el recto (grado de recomendación: B; nivel de evidencia 2a). El diagnóstico de la colitis ulcerosa se basa en la presencia de un patrón microscópico bien desarrollado que es único debido a la combinación de las alteraciones estructurales y una reacción inflamatoria característica con una distribución especial, limitada a la mucosa (Tabla I). Las lesiones pueden afectar a la submucosa y la capa muscular de la pared intestinal en la colitis grave pero, incluso en estos casos, las lesiones son más prominentes en la mucosa y tienden a disminuir hacia la submucosa (distribución proporcionada), lo cual contrasta con la enfermedad de Crohn donde la inflamación puede ser más llamativa en la submucosa (desproporcionada). Por tanto, es posible realizar un diagnóstico fiable de colitis ulcerosa con biopsias endoscópicas. Los cambios estructurales incluyen la presencia de una superficie irregular, a veces denominada como superficie vellosa o pseudovellosa, una alteración en la arquitectura de las criptas y la metaplasia de células de Paneth (Figura 3). Globalmente, en aproximadamente el 60% de los casos de los casos de colitis ulcerosa hay una superficie irregular. Las alteraciones de las criptas son más habituales y están más extendidas. Incluyen la distorsión de las criptas (alteracio-
nes en la forma en más del 10% de las criptas presentes en la biopsia) y la atrofia de la mucosa. La distorsión de las criptas implica la presencia de criptas acortadas que llegan a estar ampliamente separadas de la muscular de la mucosa subyacente, desaparición de criptas y desarrollo de criptas especialmente prominentes (criptas ramificadas y bífidas). La atrofia de la mucosa (sinónimo: atrofia de las criptas) es una combinación de desaparición y acortamiento de las criptas. Estas alteraciones se pueden evaluar en secciones perpendiculares y en secciones transversales o tangenciales. En esta última se pueden valorar de forma segura las diferencias en la distancia entre las criptas y la variabilidad en el diámetro interno de las criptas. En del 57 al 100% de los casos de colitis ulcerosa se observan alteraciones en las criptas (12). Ambas características estructurales pueden ser evaluadas con gran reproductibilidad. Son el resultado del daño en las células epiteliales y su reparación. Si todas las células de la cripta mueren, las criptas son esterilizadas de forma reproducible y desaparecen (experimentalmente en un plazo de 48 horas). Sin embargo, si sobreviven a la lesión una o más células clonogénicas, rápidamente proliferan para regenerar la cripta (experimentalmente en un plazo de 72 a 96 horas en animales) y posteriormente el tejido cicatriza por expansión clonal. El número de criptas que sobrevive y se regenera de forma posterior a un daño citotóxico se correlaciona bien con la gravedad de los síntomas en modelos animales. En modelos murinos se ha objetivado que un determinado número de factores de crecimiento afecta a la regeneración de las criptas (13). Las alteraciones de la arquitectura de las criptas aparecen únicamente durante la evolución de la enfermedad. El diagnóstico de la colitis ulcerosa es por tanto más difícil cuando el patrón no se ha desarrollado bien. En muestras procedentes de niños entre 1 y 10 años de edad está presente un número significativamente menor de criptas ramificadas (1). La
TABLA I CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS A FAVOR DEL DIAGNÓSTICO DE COLITIS ULCEROSA: ESPECIFICIDAD APROXIMADAMENTE DEL 90% – Distorsión grave de la arquitectura de las criptas*** – Densidad de las criptas reducida de forma grave y generalizada (atrofia)*** – Superficie francamente vellosa*** – Fuerte incremento transmucoso difuso en las células de la lámina propia – plasmocitosis basal*** – Metaplasia de células de Paneth distal al ángulo esplénico** – Depleción grave de mucina** Grado de recomendación: A; nivel de evidencia: 1b; **sugerente de CU; ***muy sugerente de CU.
Figura 3. En la colitis ulcerosa la superficie mucosa puede aparecer irregular –vellosa debido al ensanchamiento de las criptas. (Hematoxilina y eosina, aumento original x 200).
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal
historia natural de la distorsión de la cripta se ha analizado en un estudio que comparaba la evolución de la histología de los pacientes tras los primeros brotes de EII con aquellos que presentaban una colitis infecciosa. La distorsión de las criptas aparece durante la tercera semana y está presente en aproximadamente el 75% de los pacientes con colitis ulcerosa después de tres a diez meses (14-16). El tratamiento puede revertir algo el proceso (4,17). Las células de Paneth habitualmente no se encuentran en el colon, exceptuando el ciego. Su presencia en las criptas distales al colon ascendente es altamente sugestiva pero no específica del diagnóstico de EII. La metaplasia de células de Paneth es más habitual en la colitis ulcerosa en la cual aparece más tarde en el curso de la enfermedad. La reacción inflamatoria implica cambios en el infiltrado de la lámina propia que incluyen un aumento de su intensidad, alteraciones de la distribución y cambios en su composición. El aumento de las células inflamatorias de la lámina propia es una característica de todas las formas de colitis, incluyendo la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. En la colitis ulcerosa el infiltrado tiene sin embargo una distribución particularmente difusa y transmucosa. El ser difusa implica que la intensidad de la respuesta inflamatoria es globalmente la misma. Transmucosa implica extensión hasta la parte más profunda de la lámina propia con acumulación de células inflamatorias en el área entre la base de las criptas y la muscular de la mucosa (acumulación basal de células). El infiltrado normal de la lámina propia se limita a la parte superior de la mucosa. Sin embargo, la colitis ulcerosa se caracteriza por un aumento de la intensidad del infiltrado lateral difuso y vertical a través de la mucosa. En la diarrea inflamatoria aguda debida a drogas o infecciones el aumento en intensidad normalmente está limitado a la parte superior de la lámina propia (Figura 4). De forma adicional, en la colitis ulcerosa es habitual una acumulación de células plasmáticas cerca de la base de la mucosa, entre la base de las criptas y la muscular de la mucosa (plasmocitosis basal). La plasmocitosis basal llega a ser más prominente durante el curso de la enfermedad. Se ve en el 54% de los casos en biopsias obtenidas dos semanas tras el comienzo de los síntomas y en más del 80% de las muestras obtenidas tras 4 semanas. Durante el primer brote de EII es habitualmente el único hallazgo. Puede comenzar como una plasmocitosis focal. A partir de 16 días de plasmocitosis focal se transforma en plasmocitosis difusa (14). La presencia de neutrófilos significa un cambio en la composición del infiltrado inflamatorio y, cuando aparece asociado a daño epitelial inequívoco, indica actividad de enfermedad (Figura 5). La identificación de neutrófilos dentro de estructuras epiteliales tales como la pared de las criptas (criptitis), la luz de la cripta y su pared (absceso de la cripta) o asociados a daño en la cripta (destrucción de la cripta), ayuda también en el diagnós-
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a
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Figura 4 a y b. Microfotografía de bajo aumento de colitis ulcerosa establecida que muestra un acortamiento de las criptas, ocasionalmente ramificadas y con inflamación transmucosa.
Figura 5. Alto aumento de colitis ulcerosa activa mostrando neutrófilos en el lumen, la alineación epitelial de las criptas y la inflamación de la lámina propia.
tico diferencial. Sin embargo, el valor predictivo de estas características para la colitis ulcerosa es limitado. La infiltración por neutrófilos comienza como pequeños acúmulos de neutrófilos en los capilares y la lámina propia. Posteriormente se encuentran de forma habitual
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inmediatamente alrededor o dentro de las criptas. Usualmente afectan a las bases de las criptas. Los neutrófilos en la lámina propia o dentro del epitelio no son una característica exclusiva de la colitis ulcerosa. La criptitis y los abscesos de las criptas se pueden ver entre otras entidades, en la colitis infecciosa, en la colitis inducida por drogas, en la enfermedad de Crohn y en la colitis derivativa. Sin embargo, en la colitis ulcerosa estas lesiones están presentes de forma más difusa y más frecuente, observándose en el 41% de los casos mientras que en la enfermedad de Crohn se encuentran en un 19% de los pacientes (12). En las infecciones, los abscesos de las criptas pueden ser difusos. Sin embargo, en las infecciones tienden a ocurrir en la zona media o superior de la cripta y menos en la parte basal. En el caso de los neutrófilos, la diferencia entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn es por tanto principalmente cuantitativa, mientras que entre la colitis ulcerosa y la enfermedad infecciosa es también cualitativa. En la colitis ulcerosa pueden estar presentes también numerosos eosinófilos, particularmente cuando la enfermedad está en remisión. Normalmente no hay granulomas en la colitis ulcerosa. Sin embargo se pueden observar células gigantes aisladas o una reacción histiocítica en torno a criptas rotas, que imitan la formación de granulomas (llamadas “lesiones criptolíticas” y “granulomas pericrípticos”), que no deberían usarse para cambiar el diagnóstico (18). En muestras de niños de entre 1 y 10 años de edad se encuentran de forma significativa menos células plasmáticas en la lámina propia, criptitis, abscesos en las criptas y daño epitelial en comparación con muestras procedentes de adultos. Con frecuencia las lesiones inflamatorias no muestran una distribución difusa. En efecto, la colitis focal y/o la ausencia de alteraciones en las criptas se observa en las muestras iniciales recto-sigmoides de aproximadamente el 33% de los pacientes pediátricos (1). Durante el curso natural de la enfermedad, el infiltrado celular de la lámina propia puede permanecer aumentado de forma homogénea y con una composición mixta predominando los linfocitos y las células plasmáticas. El patrón de distribución puede sin embargo llegar a estar parcheado, lo cual significa que la intensidad es variable y no hay un aumento homogéneo. Por tanto, puede ser importante estudiar una serie de biopsias consecutivas si el diagnóstico no está claro durante el examen inicial. Otras múltiples características pueden ayudar a establecer el diagnóstico de colitis ulcerosa o evaluar la gravedad de la enfermedad. Incluyen las ulceraciones de la mucosa y las erosiones, la depleción de mucina y el engrosamiento difuso de la muscular de la mucosa. Las erosiones en la mucosa y las úlceras pueden diagnosticarse fácilmente (con una reproductibilidad adecuada y una concordancia de entre el 70 y el 90%) (8). Las erosiones son defectos superficiales, normalmente caracte-
rizados por la presencia de células epiteliales con superficies aplanadas, mientras que una úlcera es un defecto más profundo de la mucosa (y submucosa) caracterizada por la presencia de tejido de granulación y/o material fribrinopurulento. Las erosiones son más habituales en la colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn. En la colitis ulcerosa, la depleción grave y prácticamente total de mucina es un hallazgo característico y fiable de forma consistente. Tiende a afectar a todas las criptas de la biopsia y alcanza su máxima intensidad en el colon distal. La cantidad de moco puede normalizarse si la actividad de la enfermedad remite. La depleción de mucina puede ayudar a diferenciar la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn, donde es más habitual que la secreción de mucina esté preservada, aunque esta no sea una característica diagnóstica específica. El aumento en el porcentaje de proliferación de las células epiteliales se refleja en el incremento del número de imágenes mitóticas, lo cual se correlaciona con el daño en las células epiteliales y con su regeneración. Esto se observa de forma habitual en la enfermedad activa aunque no tiene valor diagnóstico. El engrosamiento difuso de la muscular de la mucosa, normalmente más pronunciado a nivel distal, es otra característica que apunta hacia la colitis ulcerosa. Las lesiones del sistema nervioso entérico no son habituales en la colitis ulcerosa por lo que pueden constituir un buen factor predictivo del diagnóstico de enfermedad de Crohn. Sin embargo son difíciles de valorar en las biopsias endoscópicas. La sensibilidad y especificidad diagnósticas de las características arriba mencionadas se han evaluado principalmente en biopsias rectales. La colitis ulcerosa, no obstante, también se caracteriza por una distribución especial de la inflamación y la distorsión de la arquitectura con una intensidad creciente desde la parte proximal hacia la distal del colon. Para una constatación adecuada de esta característica, se precisa un examen de múltiples biopsias obtenidas en diferentes segmentos. Las fases inactivas y de remisión de la colitis ulcerosa pueden caracterizarse por la presencia o persistencia de las alteraciones más graves de la arquitectura de las criptas aunque la secreción de mucina vuelva a ser normal. Se puede distinguir entre “enfermedad en remisión” con la celularidad de la lámina propia dentro de los límites normales y “enfermedad inactiva” caracterizada por un aumento de la celularidad de la lámina propia sin la presencia de neutrófilos. 3.2. ENFERMEDAD DE CROHN La presencia de granulomas en las secciones histológicas es una característica anatomopatológica clave de la enfermedad de Crohn (19) (Figura 6). Se define granuloma como una colección de células monocito-ma-
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal
Figura 6. Microfotografía de bajo aumento de una biopsia rectal de un paciente con enfermedad de Crohn que muestra la presencia de un granuloma con buen aspecto y redondo en una mucosa por lo demás no inflamada.
crófago y otras células inflamatorias, con o sin células gigantes (Figura 7). Los macrófagos aparecen como células grandes con abundante citoplasma eosinofílico pálido y un núcleo grande oval. Se encuentran organizadas en grupos. Debido a su morfología semejante a las células epiteliales se denominan células epitelioides. Los granulomas típicos contienen cinco o más células epitelioides, con o sin células gigantes. Pueden encontrarse juntas estrechamente unidas y tener un aspecto de tipo sarcoideo pero en la enfermedad de Crohn es más habitual una forma expandida “suelta”. Los granulomas pueden detectarse en una mucosa sana por lo demás o bien en tejido inflamado (Figura 8). Se desarrollan en todas las capas del intestino desde la mucosa a la serosa pero son más frecuentes en la submucosa. También son habituales en los ganglios linfáticos de drenaje, donde se pueden encontrar en del 20 al 50% de los casos. Raramente la inflamación granulomatosa
Figura 7. Alto aumento de un granuloma vagamente organizado con una célula gigante central en un paciente con enfermedad de Crohn establecida.
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afecta a localizaciones extraintestinales tales como la piel, el hígado, los pulmones, los ojos y los ovarios. La frecuencia de hallazgo de granulomas en la enfermedad de Crohn oscila entre un 15 y un 85% aunque raramente es superior al 50 ó 60%. Estos resultados dependen en gran medida de las muestras de tejido (el número de biopsias, el número de secciones examinadas así como si las muestras son endoscópicas o quirúrgicas). En el caso de las muestras quirúrgicas, la frecuencia oscila entre un 15 y un 82% y, en el caso de las muestras endoscópicas, entre un 3 y un 56%. Las cifras más elevadas se observan en niños, tanto en las series quirúrgicas (82%) como en las endoscópicas. Los granulomas son más habituales en el colon distal y el recto. La presencia de granulomas se ha asociado con la necesidad de resección quirúrgica pero no con la necesidad de tratamiento inmunosupresor ni con la recurrencia postquirúrgica. La frecuencia de granulomas parece no relacionarse con los polimorfismos de los genes de los receptores tipo Toll 4 y CARD15/NOD2 salvo en el caso del polimorfismo R702W del gen CARD15/NOD2 (20,21). Debería tenerse presente que los granulomas pueden ocurrir en otras enfermedades, lo que incluye enfermedades infecciosas (colitis por tuberculosis, Campilobacter y Yersinia) e incluso colitis inducida por drogas. Se debe distinguir un granuloma típico de un microgranuloma. Esta lesión es menor que el granuloma. Se compone de histiocitos que, como en el caso de las células epitelioides, pertenecen al grupo de las células monocito-macrófago. Sin embargo los histiocitos son menores. El número de histiocitos de un microgranuloma es más pequeño que en el granuloma mientras que el número de linfocitos es similar. Los microgranulomas normalmente se sitúan en la parte alta de la mucosa. La frecuencia de esta lesión en la enfermedad de Crohn no se ha establecido bien pero oscila entre el 12 y el 24% de las biopsias endoscópicas obtenidas de los pacientes con enfermedad de Crohn. El significado exacto del microgranuloma no
Figura 8. Bajo aumento de una biopsia con dos granulomas en la mucosa e inflamación leve de la lámina propia.
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está claro pero de forma general no se considera altamente diagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad de Crohn en las muestras endoscópicas del colon se apoya fuertemente en la identificación de las características microscópicas de la EII incluyendo las alteraciones arquitectónicas. Esto implica también un análisis de múltiples biopsias de diferentes segmentos del colon, incluido el íleon (10,22). Para obtener un diagnóstico fiable se deberían obtener biopsias de 5 lugares del colon (incluido el recto) y del íleon. La realización de múltiples biopsias incluye un mínimo de 2 muestras de cada sitio (grado de recomendación: B; nivel de evidencia 2a). En pacientes con colitis grave se deberían obtener dos muestras de al menos un lugar (grado de recomendación: D; nivel de evidencia: 5) (22). El análisis de múltiples biopsias proporciona un diagnóstico positivo en el 64% de los casos en comparación con un 24% para la realización de una sola biopsia rectal (10). Se ha sugerido que el diagnóstico de la enfermedad de Crohn debería basarse en la presencia de un granuloma epitelioide con otra característica sugestiva o diagnóstica de EII, o bien en la existencia de otras tres características en ausencia de granulomas, con la condición de que se hayan excluido las etiologías infecciosas específicas (20). De forma general se aceptan como criterios microscópicos de la enfermedad de Crohn, la inflamación focal (discontinua) crónica (linfocitos y células plasmáticas) y la inflamación crónica parcheada, las irregularidades focales de las criptas (distorsión discontinua de las criptas) y los granulomas (no relacionados con el daño de las criptas) (grado de recomendación: B; nivel de evidencia: 2a). La inflamación focal se define como una colección pequeña de células inflamatorias en una mucosa por lo demás normal. La inflamación parcheada se diagnostica cuando el fondo de la mucosa muestra una inflamación de intensidad variable. El valor diagnóstico de la inflamación parcheada es limitado porque en la colitis ulcerosa
Figura 9. Biopsia ileal de una paciente con enfermedad de Crohn que muestra vellosidades irregulares y metaplasia mucoide.
se puede ver un patrón similar en enfermedades de larga evolución o tras el tratamiento. Otras características que apoyan el diagnóstico de enfermedad de Crohn son la preservación de la mucina en el epitelio del borde de una úlcera y la presencia de una mezcla de muestras normales y muestras inflamadas (lesiones en saltos) en un grupo de biopsias obtenidas en la misma área (23). De forma ocasional se puede observar en las biopsias endoscópicas una inflamación desproporcionada submucosa. Consiste en un infiltrado intenso submucoso con una mucosa por encima relativamente normal. Este patrón es también sugestivo de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, no debería confundirse con un nódulo linfoide solitario grande o con múltiples agregados linfoides pequeños. Otra característica que ayuda a distinguir entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa es la presencia de cambios neuronales con inflamación asociada. Sin embargo, estos cambios sólo se observan raramente en las muestras de biopsia endoscópica por la naturaleza superficial de estas últimas. La mayoría de estos estudios se han realizado en adultos. La distinción entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa puede ser diferente en niños y en adolescentes. En los niños prevalece la inflamación discontinua y la intensidad variable de la densidad de la infiltración mientras que en los adultos con enfermedad de Crohn es más habitual la infiltración de tipo difuso. La presencia de lesiones en el íleon es otro punto clave que permite esta diferenciación. Entre las características microscópicas diagnósticas importantes están las alteraciones arquitectónicas de las vellosidades (irregularidad, pérdida de filo o ensanchamiento), la preservación de la secreción de mucina por las células epiteliales, mucoides o por la metaplasia pseudopilórica (= linaje celular asociado a la úlcera), la inflamación crónica activa y la presencia de granulomas. Puede encontrarse edema y linfangiectasia marcada (Figuras 9 y 10). Si la ileítis se encuentra en continuidad con la colitis su
Figura 10. Bajo aumento de una biopsia ileal de un paciente con enfermedad de Crohn en remisión que muestra una secreción de mucina prominente por parte de las células epiteliales vellosas superficiales.
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal
valor diagnóstico debería usarse con precaución (grado de recomendación: B; nivel de evidencia: 2) (Tabla II). Tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn, el tratamiento puede influir en las lesiones microscópicas y sus características (24). Dada la naturaleza transmural de la inflamación en la enfermedad de Crohn, las piezas de colectomía pueden mostrar muchas más características que ayudan a establecer el diagnóstico de enfermedad de Crohn (Tabla III). La muestra quirúrgica necesita un examen macroscópico completo, llevado a cabo de una forma ordenada y sistemática, incluyendo su documentación fotográfica de forma preferente en el momento en que la pieza es extraída. Una vez concluidas las observaciones macroscópicas, la muestra es abierta a lo largo de su eje longitudinal (a lo largo del borde antimesentérico o antimesocólico, excepto quizá en las localizaciones de cualquier carcinoma, donde puede ser preferible dejar ese pequeño segmento sin abrir durante la fijación) y se recogen piezas para la microscopía incluyendo los ganglios linfáticos, el íleon terminal y el apéndice (grado de recomendación: B; nivel de evidencia: 2). No se ha establecido el número de muestras que deberían obtenerse de una pieza de colectomía. Sin embargo, múltiples muestras mejorarán el rendimiento diagnóstico. Es un error obtener muestras sólo de las lesiones. Las muestras se procesan de forma rutinaria (grado de recomendación: D; nivel de evidencia: 5). Las alteraciones del sistema nervioso entérico (SNE) son habituales en la enfermedad de Crohn. Con el examen microscópico de rutina se detectaron en 37 de 40 pacientes (93%) con enfermedad de Crohn, en 2 de 10 casos con colitis ulcerosa y en ninguna de las muestras de pacientes intervenidos por cáncer. Las alteraciones estructurales principales del SNE son la hipertrofia irregular y la hiperplasia de las fibras nerviosas así como alteraciones de los cuerpos de las células neuronales y de las células gliales entéricas en los ganglios de la submucosa y el plexo mientérico. Las alteraciones de las fibras nerviosas son más prominentes en la submucosa y se han llamado “lesiones neuromatosas” (25,26). Los estudios inmunohistoquímicos han añadido datos importantes, aunque hasta la fecha incompletos, a los hallazgos previamente descritos. Se ha objetivado un aumento relativo en las neuronas mientéricas que contienen la sintetasa de óxido nítrico (NOS), el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) así como un patrón anormal de fibras que contienen el VIP. El aumento se observó tanto en el intestino histológicamente normal como el anormal (27). La inmunohistoquímica reveló también un incremento de la expresión en la membrana de las células gliales entéricas de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II (HLA-DR, HLA-DP y DQ). El aumento en la expresión se correlaciona de forma positiva con la intensidad local del infiltrado celular inflamatorio.
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En del 3 al 85% de las piezas quirúrgicas de los pacientes con enfermedad de Crohn se han observado lesiones obstructivas e inflamatorias en los vasos sanguíneos. Los cambios vasculares se localizan de forma típica en la cara externa de la pared intestinal. En el 3 al 20% de los casos se ha objetivado afectación granulomatosa de las arterias y venas del mesenterio y de la serosa (28). Otro hallazgo habitual de la enfermedad de Crohn es la linfangiectasia de la submucosa (y de la mucosa). La hiperplasia linfoide transmural se considera una característica de la enfermedad de Crohn ya que no se observa en la colitis ulcerosa ni en la colitis indeterminada (29). En la enfermedad de Crohn puede estar ausente en un número muy limitado de casos con actividad grave de la enfermedad o tras el tratamiento. El ensanchamiento de la submucosa debido al edema es muy habitual y constituye probablemente un signo de actividad de la enfermedad. Las estenosis son una complicación frecuente. Los estudios histológicos de las estenosis muestran una marcada expansión de la muscular de la mucosa debido a un aumento en el número de células musculares lisas en esta capa y la presencia de grandes cantidades de colágeno, laminina y tenascina (30). Los principales tipos celulares mesenquimales implicados en el proceso de la formación de la estenosis y en la fibrogénesis son las células musculares, los fibroblastos y probablemente las células intersticiales de Cajal. Se pueden diferenciar en función de la cantidad relativa de filamentos tales como la actina, la vimentina y la desmina. Las fibras musculares lisas son positivas para la actina muscular lisa alfa (A) y la desmina (D) (A+/D+). Los fibroblastos son positivos para la vimentina (V+), mientras que los miofibroblastos son V+/A+. Los miocitos y los fibroblastos secretan tipos diferentes de colágeno. Los miocitos en las estenosis son generalmente A+/D-. En el intestino normal predomina el colágeno tipo I (70%). En las estenosis fibróticas se observa gran abundancia del colágeno tipo V y el III. La presencia del tipo III implicaría un origen muscular liso, que se confirma por la presencia de la tenascina. Sin embargo, también se observan fibroblastos V+/A+ y V+/A- secretores de colágeno tipo I, indicando la compleja naturaleza del proceso. De forma adicional, puede haber numerosos mastocitos (31). Además de la expansión de la muscular de la mucosa per se, se objetivan islas de células musculares y miofibroblastos en una distribución desordenada en la submucosa adyacente. Las fibras de las células musculares lisas pueden interconectar la muscular de la mucosa y la propia. La submucosa contiene masas densas constituidas por grandes cantidades de material colágeno y el margen luminal de la muscular propia se encuentra desorganizado con numerosos septos colágenos que invaginan sus bordes desiguales y se extienden en la muscular.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA II
CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS USADAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN Arquitectura del colon Irregularidad en la arquitectura de las criptas:
Focal*** Difusa
Reducción en el número de criptas / atrofia mucosa** Superficie irregular** Inflamación crónica Distribución I
Incremento focal en intensidad*** Incremento parcheado*** Incremento difuso
Distribución II
Superficial Transmucosa** Células plasmáticas basales
Granulomas*** Granulomas de mucina Inflamación polimórfica Lámina propia Polimorfismos epiteliales de las criptas Focal Difuso Abscesos en las criptas Exudados polimórficos Cambios epiteliales Erosión/ulceración Mucina
Depleción Preservación
Células de Paneth distales a la flexura hepática Cambios epiteliales asociados Aumento de los linfocitos intraepiteliales > 15 – Íleon terminal Arquitectura Irregularidad de las vellosidades Irregularidad arquitectónica de las criptas*** Cambios epiteliales Metaplasia seudopilórica de las glándulas (linaje celular asociado a las úlceras – LCAU) Comparación entre diferentes segmentos Distribución de la inflamación a lo largo del colon: gradiente de proximal (más expresada) a distal (reducida)*** a diferencia de en la colitis ulcerosa Relación entre el número de biopsias con infiltración focal de células y número de biopsias con infiltración de células mononucleares **Sugerente de EC; ***muy sugerente de EC.
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA III LESIONES SUBMUCOSAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN – Inflamación desproporcionada – Alteraciones en el sistema nervioso entérico – Lesiones obliterativas e inflamatorias de los vasos sanguíneos incluyendo vasculitis granulomatosa – Linfangiectasias incluyendo afectación granulomatosa de los vasos linfáticos – Hiperplasia linfoide transmural – Obliteración fibromuscular de la submucosa
3.3. COLITIS INDETERMINADA El diagnóstico morfológico de la colitis ulcerosa (y de la enfermedad de Crohn) puede ser difícil durante el debut inicial. Las lesiones características de la colitis ulcerosa se establecen únicamente tras un cierto periodo de tiempo que normalmente es de semanas o meses (14,15). Los datos obtenidos en niños pequeños apoyan este hecho (1). También lo apoya el hallazgo de que los pacientes con colitis ulcerosa distal tienen normalmente una afectación parcheada en la parte proximal del colon en la endoscopia y/o en la histología. Esto puede explicar por qué un diagnóstico correcto puede ser difícil incluso en pacientes que debutan con colitis fulminante (aguda) (3). El término “colitis indeterminada” fue usado inicialmente por los anatomopatólogos quirúrgicos en casos de colitis grave en los cuales el colon resecado mostraba características tanto de la colitis ulcerosa como de la enfermedad de Crohn (3). Cuando se introdujo el término la colonoscopia no estaba disponible en todos los lugares. Entre los anatomopatólogos se continúa prefiriendo limitar el uso de este concepto para la descripción macroscópica y microscópica tras el examen de las piezas de colectomía. Sin embargo, a lo largo de los años la definición se ha ampliado para incluir características endoscópicas, histológicas, radiológicas e incluso hallazgos serológicos. Se ha propuesto llamar a estos casos “EII no clasificable”. Mientras que se dispone de características microscópicas para el análisis del colon resecado, no existen tales características para las biopsias endoscópicas que permitan el diagnóstico de “colitis indeterminada”. La mayoría de los pacientes serán clasificados en última instancia como colitis ulcerosa. Una minoría lo será de enfermedad de Crohn. Algunos pacientes permanecerán como “no clasificados o indeterminados” durante un periodo más largo de tiempo. Las características que orientan hacia enfermedad de Crohn en una pieza de colectomía son la hiperplasia linfoide transmural y la hiperplasia de fibras nerviosas (32).
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3.3.1. Diagnóstico diferencial La colitis infecciosa es normalmente una enfermedad transitoria que tiene un debut súbito con diarrea sanguinolenta que puede simular una EII. En especial, es necesario un diagnóstico preciso en el caso de un primer ataque en el que se valore un tratamiento con corticoides o cirugía. Los cultivos de las heces precisan de 48 a 72 horas y en sólo de un 40 a un 60% de los casos crecen patógenos. Las biopsias rectales son la mejor herramienta para el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Crohn y/o con la colitis ulcerosa (33,34). El espectro de características microscópicas en la colitis infecciosa incluye una biopsia normal, muestras en las que se observa sólo edema, muestras con inflamación activa (presencia de neutrófilos), que puede ser leve o grave con necrosis extensa, enfermedad fulminante con necrosis de la pared intestinal y muestras en las que se objetivan lesiones residuales. Puede ser extremadamente difícil, si no imposible, reconocer a través de microscopía el origen infeccioso bacteriano. En efecto, la mayoría de las infecciones (90%) originan daños mucosos inespecíficos. La inflamación en la colitis infecciosa normalmente implica la presencia de neutrófilos especialmente en la fase inicial de la enfermedad. Pueden ser numerosos o sólo unas pocas células. Los linfocitos y las células plasmáticas pueden hacerse patentes en gran número tras de 7 a 10 días tras la respuesta inflamatoria inicial. Los neutrófilos se encuentran presentes principalmente en la parte superior de la lámina propia y en la pared de las criptas (normalmente la parte superior más luminal). Pueden invadir el epitelio superficial y de las criptas así como inducir criptitis y abscesos de las criptas. No hay habitualmente distorsión de la arquitectura de las criptas (Figura 11). Las criptas permanecen paralelas pero normalmente son menores en su porción superior. Las células epiteliales de la superficie y de las criptas pueden
Figura 11. Bajo aumento de una biopsia rectal de un paciente con colitis por Campilobacter demostrada por cultivo que muestra una inflamación parcheada y una arquitectura normal de las criptas.
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mostrar depleción de mucina y pueden observarse planas o cuboideas debido al daño epitelial mediado por la citotoxinas. Pueden encontrarse erosiones y úlceras. Las lesiones normalmente tienen una distribución focal o parcheada. Los neutrófilos tienden a desaparecer tras unas pocas semanas mientras que puede persistir durante varias semanas o meses un ligero aumento en las células mononucleares y macrófagos vacuolados. La distinción entre la EII y la colitis de tipo infeccioso se basa principalmente en la ausencia de características que apunten hacia el diagnóstico de EII crónica idiopática (principalmente distorsión de la arquitectura y plasmocitosis basal). La Escherichia coli 0157:H7 productora de citotoxina puede inducir a través de esta citotoxina una colitis hemorrágica. Las biopsias pueden mostrar varias imágenes diferentes: desde un aspecto normal, pasando por una inflamación leve inespecífica hasta una colitis aguda de tipo infeccioso. Se han observado casos de trombos capilares y púrpura trombótica trombocitopénica (35). La colitis pseudomembranosa es un tipo especial de colitis infecciosa debida al Clostridium difficile. Macroscópicamente se caracteriza por la presencia sobre la mucosa inflamada del colon de pseudomembranas dispersas, con forma de placas, blancas o amarillas, compuestas de moco, fibrina y leucocitos. Se asocian a inflamación aguda o activa y la mucosa por debajo de las membranas muestra microulceraciones o úlceras de mayor tamaño. La causa más habitual es el uso de antibióticos. La administración de cualquier antibiótico que favorezca al crecimiento del C. difficile productor de toxinas puede dar lugar a la colitis pseudomembranosa. La presentación clínica del C. difficile puede tener una gran variabilidad: estado de portador, colitis pseudomembranosa “clásica”, colitis de tipo infeccioso y mucosa normal (edema). Se han descrito varias lesiones morfológicamente diferentes. La lesión tipo I consiste en un foco de daño epitelial en la superficie entre las criptas o en su “cima”, asociado con una agrupación pequeña de leucocitos. La lesión tipo II es la lesión clásica pseudomembranosa. La lesión tipo III muestra una necrosis mucosa con un engrosamiento total. Algunos casos de colitis por C. difficile progresan a colitis fulminante (36). En pacientes con diarrea persistente o de larga duración se debe considerar la Mycobacterium tuberculosis u otros tipos menos frecuentes de micobacterias. La tuberculosis es una inflamación granulomatosa que se muestra como una enfermedad segmentaria. Afecta con mayor frecuencia la región ileocecal pero puede también localizarse en el resto del colon y el recto. A diferencia de las úlceras serpiginosas de la enfermedad de Crohn, las úlceras de la tuberculosis tienden a ser circunferenciales o transversas. El diagnóstico se basa en la presencia de granulomas necrotizantes con células gigantes, o granulomas confluentes y/o múltiples granulomas (> 10 por campo en la biopsia) (Figura 12). De forma global menos del 5% de las biopsias de la mucosa son positivas.
Figura 12. Alto aumento de una tuberculosis colónica que muestra un granuloma submucoso con necrosis central.
En pacientes que debutan con colitis grave también se debe considerar la posibilidad infecciosa, particularmente por citomegalovirus. La hialinización de la lámina propia y la presencia de criptas pequeñas “abortivas” son marcadores sensibles de isquemia en las biopsias del colon. Son muy útiles en el diagnóstico diferencial entre las colitis pseudomembranosa e isquémica. En un estudio prospectivo en 58 pacientes con inflamación aguda de la mucosa colónica se realizó el diagnóstico de colitis inducida por drogas en 35 casos. Las principales drogas implicadas fueron los antibióticos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Una gran variedad de medicaciones pueden inducir o activar la colitis (o enterocolitis), tales como la isotretionina, los AINE, los antibióticos, los citostáticos, el oro y la ergotamina (37). El término “colitis focal activa” se ha introducido en biopsias que muestran lesiones parcheadas discretas tales como un absceso único de la cripta o un foco de criptitis en una muestra de biopsia de la mucosa. Combina áreas limitadas de inflamación aguda junto con a veces mínima distorsión de la arquitectura focal. La etiología de esta enfermedad puede ser muy variable e incluye la EII. En efecto, en la mayoría de los pacientes sin una historia clínica de EII es el resultado de una infección, de algún tipo de medicación o bien no se identifica ningún tipo de etiología (38). En niños, la colitis focal activa puede predecir mejor el diagnóstico de EII. Tanto la colitis de cambios mínimos como la colitis microscópica son dos denominaciones clínico-patológicas para la presencia de diarrea con hallazgos normales en la endoscopia y en el enema de bario. Las lesiones microscópicas son más extensas que en la colitis activa focal. Todavía son controvertidas la definición exacta y la terminología a usar para estas entidades. Algunas formas de colitis de cambios mínimos se pueden solapar con la colitis infecciosa, la EII o pueden ser debidas (de forma
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal
subrepticia) al uso de laxantes u otras drogas. Sin embargo, en años recientes ha llegado a quedar claro que las formas típicas de colitis crónica se pueden diagnosticar exclusivamente a través del examen microscópico de múltiples biopsias del colon, aunque el macroscópico sea negativo, y de ahí que se denominen “colitis microscópicas”. Aquí se incluyen varios tipos mal definidos, caracterizados por ejemplo por una acumulación subepitelial de histiocitos y células gigantes, que no son probablemente patologías específicas y la colitis “colágena” o la colitis “linfocítica” (descrita inicialmente como colitis microscópicas). El principal síntoma de ambas es la diarrea crónica acuosa. La característica más importante de la colitis colágena es la inflamación de la mucosa acompañada por un engrosamiento de la capa colágena subepitelial (CCS) (Figura 13). El engrosamiento mínimo más habitual para el diagnóstico de la colitis colágena es de 10 micras, pero normalmente la CCS mide de 15 a 30 micras. Para el diagnóstico de colitis linfocítica es obligatoria la presencia de un aumento difuso en el número de linfocitos intraepiteliales. El número mínimo requerido oscila entre 10 y 20 por cada 100 células epiteliales superficiales (número normal = 4). La colitis linfocítica se presenta como una pancolitis (39,40). La colitis derivativa es un proceso inflamatorio que ocurre en un segmento colónico sobre el que se ha realizado una exclusión quirúrgica de la circulación fecal. En un recto inhabilitado previamente normal a los 3 meses ya es aparente una ligera inflamación. Cuando se recupera la continuidad del tránsito dichos cambios desaparecen. Las alteraciones histológicas muestran un espectro de cambios que oscila entre la colitis leve hasta aquellos que se ven en la colitis ulcerosa activa grave. Entre las lesiones se incluyen las úlceras aftosas, la distorsión de las criptas, la atrofia y los abscesos, la superficie vellosa del colon, los granulomas de mucina y un infiltrado mixto inflamatorio con hiperplasia linfoide parcheada (41,42).
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Aunque la biopsia mucosa normalmente no proporciona resultados satisfactorios en la enfermedad por divertículos, se puede observar ocasionalmente una forma de colitis mucosa localizada (segmentaria), además de la observada dentro de los divertículos inflamados. En algunos casos las características microscópicas son indistinguibles de la colitis ulcerosa y en unos pocos incluso de la enfermedad de Crohn (43,44). La endometriosis ileal puede presentarse como una obstrucción de intestino delgado distal aguda, crónica o recurrente, de igual forma que en la ileítis del Crohn (45,46). Se ha comunicado la presencia de lesiones microscópicas similares a las de la enfermedad de Crohn en biopsias colónicas e ileales de pacientes con artritis reactiva y espondilitis anquilosante. Sin embargo, sólo una minoría de estos pacientes desarrolló una enfermedad de Crohn típica (47). En la enfermedad granulomatosa crónica y en el síndrome de Hermansky-Pudlak puede darse una colitis completa con granulomas indistinguible de la enfermedad de Crohn. Los hallazgos endoscópicos incluyen eritema limitado al colon y desde friabilidad hasta ulceración mucosa. La histología muestra que la inflamación del colon puede ser difusa. El síndrome de HermanskyPudlak es una enfermedad multisistémica autosómica recesiva caracterizada por albinismo oculocutáneo, alteraciones funcionales de las plaquetas y, en algunos casos, colitis granulomatosa o fibrosis pulmonar. La colitis obstructiva es un tipo de colitis que ocurre de forma proximal a lesiones obstructivas (asociadas habitualmente a un tumor o a enfermedad por divertículos). Da lugar a úlceras con perforaciones profundas y lineales. La mucosa adyacente muestra características inflamatorias variables con o sin los signos de los estadios iniciales isquémicos. 4. RESERVORITIS
Figura 13. Bajo aumento de una biopsia colónica que muestra un engrosamiento difuso de la capa colágena subepitelial. Colitis colágena.
La proctocolectomía total es un procedimiento quirúrgico establecido en los pacientes con colitis ulcerosa. Se han propuesto varios procedimientos con reservorios para generar una ileostomía continente. El reservorio ileal de doble pliegue (reservorio de Kock) tiene una gran capacidad y se usa de forma satisfactoria para las ileostomías continentes así como también para la anastomosis ileoanal con reservorio ileal (IPAA) tras la colectomía y la proctectomía mucosa. El término “reservoritis” fue introducido por Kock para describir la inflamación de una ileostomía continente. También hace referencia a la inflamación activa de la mucosa del reservorio de una IPAA. El examen histológico de biopsias del reservorio muestra cambios inflamatorios crónicos en hasta un 87% de las reservoritis (48). Consisten en distorsión de la arquitectura, atrofia de las vellosida-
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des, hiperplasia de las criptas e infiltración de la lámina propia por múltiples células tales como linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos. Los neutrófilos raramente se encuentran presentes (49). De forma particular la atrofia de las vellosidades y la hiperplasia de las criptas pueden ser características normales de un reservorio ileal pélvico sano. Estos cambios se han denominado como “metaplasia colónica”. Normalmente la reservoritis se caracteriza por la presencia de un infiltrado de neutrófilos polimórfico típico en la lámina propia y el epitelio, en asociación con un aumento de las células inflamatorias crónicas en la lámina propia. En casos más graves, los neutrófilos intraepiteliales parcheados llegan a ser más numerosos e inducen criptitis, abscesos en las criptas, metaplasia de las glándulas mucinosas y ulceraciones. Los cambios inflamatorios pueden tener una distribución parcheada. Dos regiones del reservorio, la inferior y la posterior, son los lugares más frecuentes donde se encuentran los hallazgos más característicos. Por tanto, una única biopsia realizada al azar tiene un valor limitado (50). La “metaplasia colónica” ocurre con mayor frecuencia en los casos de reservoritis, lo cual sugiere que puede tratarse más de una respuesta “reparadora” que “adaptativa” (51). En pacientes con reservoritis crónica refractaria se deben descartar posibles causas como las infecciones (particularmente citomegalovirus). La histología de la reservoritis “crónica” es en buena medida idéntica a la reservoritis “habitual”, constituida por las mismas células inflamatorias y los mismos patrones de daño tisular. Varios estudios han encontrado que los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo ocurren con mayor frecuencia en pacientes con reservoritis crónica que en aquellos sin reservoritis. Se ha sugerido que la reservoritis crónica se trata de una reactivación de la colitis ulcerosa dentro de la mucosa neorrectal con metaplasia. El desarrollo de complicaciones gastrointestinales tipo Crohn en pacientes con reservoritis crónica puede generar la preocupación de si el paciente se intervino quirúrgicamente por colitis ulcerosa o por enfermedad de Crohn. Las muestras de biopsia del reservorio de estos casos normalmente presentan características de inflamación grave con neutrófilos en la lámina propia y el epitelio, erosiones y ulceraciones así como distorsión de la arquitectura de la mucosa. El examen de la pieza del reservorio tras la cirugía por complicaciones puede mostrar agregados linfoides submucosos profundos y trayectos fistulosos lineales de tejido de granulación. Cambios similares, e incluso granulomas, se han observado en el muñón rectal inhabilitado dejado in situ tras una colectomía total urgente por colitis ulcerosa. La aparición de complicaciones tipo Crohn y la presencia de agregados linfoides situados profundamente no debe provocar el cambio en el diagnóstico de colitis ulcerosa. La realización de un diagnóstico de enfermedad de Crohn tras cirugía con IPAA sólo debería hacerse si tras un nuevo
examen de las piezas de la proctocolectomía original se objetivan características anatomopatológicas típicas de enfermedad de Crohn (52). Sin embargo, las úlceras en la rama aferente pueden predecir la enfermedad de Crohn aunque pueden también observarse en pacientes con IPAA que toman AINE (53). 5. NEOPLASIAS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 5.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se asocian con un aumento del riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Hay algunas diferencias entre el cáncer colorrectal esporádico y el que procede de una EII. El cáncer en la colitis parece ser más frecuente en el colon derecho y el transverso. Los carcinomas asociados a colitis son habitualmente multicéntricos en su debut. De un 20 a un 30% de los pacientes con colitis aparecen tumores primarios simultáneos. Se han encontrado varios subtipos morfológicos infrecuentes. Hay una incidencia superior de “carcinoma mucinoso”. Existen evidencias de que es más habitual que el carcinoma sea pobremente diferenciado y que el carcinoma asociado con la colitis sea habitualmente plano e infiltrante con un borde mal definido. En la enfermedad de Crohn es más habitual también el adenocarcinoma de intestino delgado. 5.2. LESIONES PRECURSORAS: DISPLASIA = NEOPLASIA INTRAEPITELIAL Tan temprano como en 1949, Warren y Sommers postularon que, al igual que en el cáncer colorrectal esporádico, existe un precursor estructural del carcinoma de la colitis ulcerosa (54). Esta lesión precursora se ha denominado “displasia”. Recientemente se ha propuesto reemplazar el término “displasia” por el de “neoplasia intraepitelial”. De forma global, la displasia se detecta en las piezas quirúrgicas del 87% de los pacientes con enfermedad de Crohn y cáncer colorrectal así como en el 70% de los pacientes con colitis ulcerosa con cáncer colorrectal (55). De forma general, las características histológicas de la displasia asociada a la EII típica se parecen a las asociadas a los adenomas tubulares de los pacientes sin colitis. La displasia se puede subdividir en varios grados diferentes de afectación. El grado de displasia se determina a través de las características de la parte más displásica. Una clasificación en dos grados parece ser reproducible, aunque en general la concordancia es mejor para la displasia de alto grado. En la displasia de bajo grado, los cambios son un aumento en la intensidad de la tinción (hipercromática) y en el tamaño, así como una masifi-
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal
cación y una superposición celular frecuentes. Los núcleos se encuentran típicamente estratificados, particularmente cerca de la base de las criptas, aunque todavía en buena medida confinados a la mitad basal de la célula (56). Pueden encontrarse imágenes de mitosis en la porción superior de la cripta e incluso en su superficie. Entre las características arquitectónicas se incluyen el engrosamiento de la mucosa, el alargamiento y la distorsión leve de las criptas que adquieren una prominencia excesiva y un tamaño aumentado. A diferencia de la prominencia que ocurre en la mucosa regenerada, que normalmente se asocia con un menor número de criptas, en la displasia las criptas pueden estar aumentadas en número y, por tanto, mucho más cercanas entre sí. Las criptas displásicas se encuentran habitualmente alargadas y revestidas por células columnares altas en las que frecuentemente hay algo de diferenciación hacia la producción de moco. El proceso displásico normalmente afecta a la superficie del epitelio, aunque las células de la superficie pueden mostrar mínimas lesiones. La mucina tiende a estar dentro de las células columnares más que en su localización habitual dentro de las células de goblet. Puede haber una reducción marcada en el número de células goblet productoras de moco y, a veces, aparecen células goblet “distróficas” o “arriba-abajo”. Estas últimas son células goblet en las que la gota de mucina se localiza en la porción basal de la célula en vez de en la apical (polaridad anormal de las células goblet –mucina abajo en vez de arriba del núcleo). En algunos casos se pueden ver de forma anormal dobles capas de células goblet. La displasia de alto grado se asocia con una estratificación real de las células neoplásicas y una marcada distorsión de la arquitectura de las criptas. Los cambios citológicos normalmente afectan al epitelio de la superficie y de las criptas. La estratificación de los núcleos se extiende en la porción superficial (luminal) de las células. Otros criterios abarcan un mayor grado de variabilidad citológica, el solapamiento de los núcleos vesiculares y la pérdida de la polaridad nuclear. Los núcleos varían habitualmente en el tamaño, la forma y sus características de tinción. Pueden aparecer en la superficie imágenes mitóticas y los fibroblastos pericrípticos llegar a estar dispersos. Las criptas pueden encontrarse estrechamente empaquetadas con ramificaciones y prominencia lateral, normalmente dando lugar a una arquitectura compleja. Hay una generación de puentes intraglandulares de epitelio que constituye un patrón cribiforme de parte a parte posterior de las glándulas y, frecuentemente, una configuración superficial vellosa. Los patrones cribiformes normalmente serían catalogados como “cáncer” por parte de los anatomopatólogos japoneses. En general, la inflamación no es una característica llamativa en la displasia. Cuando tanto la citología como la arquitectura están muy alteradas, el grado de displasia normalmente está claro. Sin embargo, es más difícil cuando la arquitectura se encuentra muy al-
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terada en una biopsia mientras que la citología no. Esto puede explicar algunas de las discrepancias comunicadas en los estudios de “concordancia interobservador”. Debido a los problemas diagnósticos relacionados con la displasia se han examinado y valorado una serie de marcadores para mejorar la fiabilidad del diagnóstico. Se ha objetivado que la aneuploidía del ADN es un marcador más precoz que la displasia. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína p53 pueden ayudar a distinguir entre las características cicatriciales y las neoplasias intraepiteliales. Hay diferencias estadísticamente significativas en el patrón inmunohistoquímico del Ki-67, un marcador asociado al ciclo celular, entre las lesiones no neoplásicas y las neoplásicas. En la mucosa en regeneración, la inmunorreactividad del Ki-67 se localiza en la base de las criptas y la zona en proliferación parece expandida (Figura 14). En la displasia, la inmunorreactividad es prominente en las células de la superficie mucosa así como en las células de la base de las criptas. Lo más probable es que sea necesario un panel de marcadores para poder realizar una evaluación fiable de la anatomía patológica (56). Las características macroscópicas de la displasia o de la neoplasia intraepitelial asociada a la EII son muy heterogéneas, oscilando desde imágenes planas sobre lesiones tipo placa y masas o lesiones polipoides hasta estenosis. Se distinguen dos patrones principales macroscópicos: lesiones elevadas (DALM y ALM) y lesiones planas (Tabla IV). El término DALM (displasia asociada a lesiones y masas) se usa ahora principalmente para las lesiones polipoides que se encuentran rodeadas por displasia plana mientras que las lesiones que se hallan en un ambiente de mucosa con colitis no displásica se denominan como “masa tipo adenoma” (ALM). El porcentaje de detección de neoplasias intraepiteliales relacionadas con la EII, especialmente lesiones planas, durante la endoscopia puede mejorarse de forma sustan-
Figura 14. Inmunohistoquímica con anticuerpos dirigidos contra Ki67 que muestra numerosas células teñidas positivamente en la base de las criptas y con expansión hacia la superficie en la colitis ulcerosa activa.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA IV
ASPECTO MACROSCÓPICO DE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL ASOCIADA A LA EII Displasia plana A: no detectable con colonoscopia convencional – Cromoendoscopia – Cromoendoscopia de gran aumento – Endoscopia confocal con escáner láser – Bioendoscopia B: Lesiones visibles sospechosas – Nodularidad irregular –engrosamiento tipo verruga – Superficie aterciopelada Neoplasia intraepitelial aumentada A: Tipo placa B: Lesiones polipoides – Sesil (nodular) – Pediculada C: Estenosis
cial con técnicas de pulverización de la tinción (cromoendoscopia) con identificación de los lugares de biopsia de las lesiones (57). 5.3. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial entre los adenomas esporádicos y las neoplasias asociadas a la EII polipoides es importante porque el tratamiento puede ser diferente así como su patogenia. Los adenomas esporádicos son más habituales en pacientes de edad avanzada, sin actividad de la enfermedad o con una evolución de la enfermedad relativamente corta. Histológicamente hay de forma habitual una mezcla de criptas normales y displásicas en la superficie de los pólipos en la displasia polipoide asociada a la EII. La presencia de displasia en el tallo del pólipo, si la lesión es pediculada, y la presencia de displasia en la mucosa plana adyacente a un pólipo displásico favorecen el diagnóstico de displasia polipoide asociada a la EII. La inflamación de la lámina propia no es habitual en los adenomas esporádicos. La presencia de una inmunotinción positiva para p53 y negativa para bcl2 y la beta-catenina nuclear parecen favorecer el diagnóstico de DALM sobre el de adenoma esporádico (58). Los pólipos hiperplásicos (pólipos dentados con proliferación normal o sin displasia) del colon se han considerado mucho tiempo como benignos. Sin embargo, hay evidencias crecientes que implican al menos un subgrupo de estos pólipos hiperplásicos con el desarrollo
de un subgrupo de cáncer colorrectal. El cáncer se puede asociar a los pólipos hiperplásicos grandes (> 1 cm). La presencia de múltiples pólipos hiperplásicos (poliposis hiperplásica) se asocia con el desarrollo de adenocarcinoma y algunos pacientes con inestabilidad de microsatélites presentan un aumento en los pólipos dentados. Los pólipos hiperplásicos pueden también desarrollarse en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn. No está claro si son similares biológicamente a los de tipo esporádico o representan un tipo diferente de displasia hipermucinosa. Un estudio que comparó 39 pólipos hiperplásicos de 26 pacientes con colitis ulcerosa con 29 pacientes ajustados por edad y sexo, mostró que los pólipos asociados a la colitis ulcerosa son similares genotípicamente a los de tipo esporádico (59). La distinción entre los fenómenos cicatriciales y la displasia típica puede también ser difícil. La restitución y reparación de las células epiteliales tras el daño tisular se caracterizan por unas células epiteliales de la superficie y de las criptas aplanadas, cuboideas o discretamente columnares. En las células aplanadas, los núcleos se encuentran elongados pero orientados en el mismo plano de la célula. Al tiempo que las células se vuelven cuboideas, los núcleos aparecen redondeados y vesiculados con nucleolos prominentes. En las células discretamente columnares estas características pueden mantenerse pero el núcleo pasa a ser más basal. A veces puede objetivarse la transición de células más cuboideas en la parte superior de las criptas hacia células atenuadas en su superficie. En la parte basal de las criptas puede estar aumentado el número de células (hiperproliferación compensatoria). Las alteraciones citológicas debidas a los fenómenos cicatriciales normalmente se correlacionan fácilmente con un incremento marcado de células inflamatorias tales como los neutrófilos, los linfocitos y las células plasmáticas. Sin embargo, puede haber un problema cuando el paciente recibe tratamiento activo. Algunas de las modalidades de tratamiento desarrolladas más recientemente pueden en efecto reducir la reacción inflamatoria antes de que se terminen los fenómenos cicatriciales. Esta discrepancia puede dar lugar a biopsias de seguimiento que muestren una actividad inflamatoria baja o ausente y una regeneración marcada. Esta última representa la seudo-displasia y no se debería confundir con la displasia. El daño de las células epiteliales de la superficie y de las criptas se asocia con un aumento en la proliferación de las células de la cripta, que se caracteriza por un aumento en el número de mitosis y en el de los núcleos. Normalmente se nota una expansión del compartimiento proliferativo. Las nuevas células que se forman tienen una tinción citoplasmática oscura. La cromatina nuclear aumenta de forma que los núcleos son normo- o hipercromáticos. Esto se puede acompañar por una elongación y una estratificación leve. Sin embargo, las mitosis se encuentran todavía localizadas en las criptas.
Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal
De forma global se recomienda una segunda opinión de otro anatomopatólogo para el diagnóstico de la displasia –neoplasia intraepitelial del colon en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (grado de recomendación: B; nivel de evidencia: 2).
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Los adenomas esporádicos pueden ser difíciles de distinguir de las DALM. Sin embargo, la distinción es importante porque el tratamiento puede ser diferente (grado de recomendación: B; nivel de evidencia: 2).
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Capítulo J.P. Gisbert
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Marcadores biológicos y pronósticos
Objetivos Revisar críticamente el papel que los marcadores biológicos desempeñan en la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, fundamentalmente en relación a la estimación de la actividad, la asociación con determinadas manifestaciones fenotípicas, el pronóstico, la predicción de la recidiva o la monitorización de la respuesta al tratamiento.
Conceptos básicos Los marcadores biológicos podrían tener diferentes utilidades, pudiéndose emplear, teóricamente, para diagnosticar el proceso en cuestión, estratificar la enfermedad en diferentes subtipos, estimar la actividad, la evolución o el pronóstico, y predecir la respuesta al tratamiento.
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1. INTRODUCCIÓN No existe ningún síntoma ni signo patognomónico de las denominadas enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EIIC) –enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU) fundamentalmente–, de modo que para llegar a su diagnóstico se precisa la combinación de una serie de datos clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos sugestivos, al tiempo que se descartan otras enfermedades que pueden cursar con una clínica similar (1). En la EIIC, como en cualquier otra enfermedad, los marcadores biológicos podrían tener diferentes utilidades, pudiéndose emplear, teóricamente, para diagnosticar el proceso en cuestión, estratificar la enfermedad en diferentes subtipos, estimar la actividad, la evolución o el pronóstico, y predecir la respuesta al tratamiento. En este sentido, tras la reciente introducción de las terapias biológicas, se ha sugerido que las concentraciones séricas de alguno de estos marcadores podrían estimar con cierta fiabilidad la probabilidad de respuesta terapéutica (2). De entre los diversos marcadores biológicos disponibles destacan los siguientes: anticuerpos anti-citoplasma de los neutrófilos (ANCA) y anti-Saccaromyces cerevisiae (ASCA), proteína C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG) y calprotectina y lactoferrina fecales. La verdadera utilidad de estos parámetros en el caso particular de la EIIC constituye un tema notablemente controvertido. Así, mientras algunos investigadores consideran que estos marcadores biológicos pueden emplearse como métodos diagnósticos de primera elección (o al menos como considerablemente útiles) en los pacientes con clínica sugerente de EIIC, otros autores concluyen que, en la actualidad, deben reservarse para estudios de investigación (3-12). El objetivo del presente capítulo será revisar críticamente el papel que estos marcadores biológicos desempeñan en la EIIC, fundamentalmente en relación a la estimación de la actividad, la asociación con determinadas manifestaciones fenotípicas, el pronóstico, la predicción de la recidiva o la monitorización de la respuesta al tratamiento, entre otros. La revisión de la exactitud diagnóstica (sensibilidad, especificidad, etc.) en concreto de estos marcadores en la EIIC excede el objetivo de este capítulo, remitiéndose al lector interesado en el tema a revisiones recientes y exhaustivas que evalúan con detalle este aspecto (13,14). 2. GENERALIDADES SOBRE LOS PRINCIPALES MARCADORES BIOLÓGICOS EN LA EIIC 2.1. ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE LOS NEUTRÓFILOS Y anti-Saccaromyces cerevisiae En la EIIC se han descrito una serie de alteraciones inmunológicas, tanto sistémicas como localizadas en el pro-
pio tracto intestinal. Los cambios de la inmunidad humoral incluyen, entre otros, la presencia en suero de dos tipos de anticuerpos, ANCA y ASCA. Los primeros constituyen un grupo heterogéneo de anticuerpos, fundamentalmente de isotipo IgG, que reaccionan frente a determinantes antigénicos localizados en los gránulos primarios de los neutrófilos y se detectan más frecuentemente en los pacientes con CU (13,15). Los ASCA, por su parte, pueden ser de tipo IgG o IgA, identificándose predominantemente en los pacientes con EC (13,15). La detección de ANCA se lleva a cabo fundamentalmente por dos técnicas inmunológicas: la inmunofluorescencia indirecta (16) y el enzimoinmunoanálisis (ELISA) (17). La primera constituye la técnica más ampliamente empleada y con ella se ha descrito la existencia de dos patrones bien diferenciados de inmunofluorescencia: un patrón citoplasmático (cANCA), en el que se produce una tinción granular del citoplasma, y un patrón perinuclear (pANCA), en el que la tinción es periférica o difusa del núcleo (13,15); así, a diferencia de los ANCA de la enfermedad de Wegener, en la que los anticuerpos se dirigen frente a los gránulos citoplasmáticos, los ANCA de los pacientes con CU muestran un patrón característico de tinción perinuclear (pANCA). Entre las ventajas del ELISA, por otra parte, destaca su mayor rapidez de realización y la capacidad de demostrar diversas especificidades antigénicas ante un mismo patrón de inmunofluorescencia (13,15). 2.2. PROTEÍNA C REACTIVA La PCR fue la primera proteína de fase aguda descrita (18). En circunstancias normales, esta proteína es sintetizada en el hígado en pequeñas cantidades (< 1 mg/l). Sin embargo, como consecuencia de un estímulo “de fase aguda”, típicamente una inflamación, los hepatocitos incrementan rápidamente la síntesis de PCR, proceso que está mediado por la formación de interleucina (IL)-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e IL-1β (19-22). Elevaciones discretas de la PCR (entre 10 y 40 mg/l) se describen habitualmente en procesos inflamatorios leves o en infecciones víricas, mientras que los procesos inflamatorios más graves o las infecciones bacterianas se asocian con elevaciones más marcadas (entre 50 y 200 mg/l). Finalmente, las concentraciones más elevadas de esta proteína (>200-250 mg/l) se han descrito en pacientes con procesos patógenos muy graves o con grandes quemaduras (19,20,22,23). La PCR tiene una vida media corta –en comparación con otros reactantes de fase aguda–, de tan sólo 19 horas, por lo que se eleva precozmente tras el comienzo del proceso inflamatorio y también disminuye con celeridad tras la resolución del mismo (18-20,22,23). Esta propiedad la hace atractiva para estimar la evolución de la actividad de la enfermedad a lo largo del tiempo. Además,
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es una prueba barata, fácil de realizar y que no requiere que el paciente esté en ayunas, pues no depende de la ingesta alimentaria (21). Otras ventajas de esta técnica son que sus concentraciones no varían a lo largo del día y que no se influye, salvo excepciones, por la toma de fármacos (a no ser, claro está, que estos modifiquen el proceso inflamatorio subyacente) (18). Sin embargo, la síntesis de PCR se puede ver afectada por diversos procesos que causen una insuficiencia hepatocelular, y sus cifras tienden a aumentar con la edad, esto último debido presumiblemente al aumento en la incidencia de procesos patógenos subclínicos (18,24). Dentro de la EIIC, el comportamiento de la PCR difiere considerablemente entre la EC y la CU (19,20,22,25). Así, mientras la EC se asocia con una notable respuesta de esta proteína, la CU se acompaña de una elevación menor (o inexistente) en la síntesis de la PCR (19,20,22). La explicación para esta discordancia no está clara, pues en ambas enfermedades, CU y EC, se han descrito concentraciones elevadas de IL-6, IL-1β o TNF-α (19,20,22). No obstante, algún autor ha demostrado que dicha respuesta inmune, en concreto de IL-6, es más marcada en los pacientes con EC en comparación con aquellos que padecen una CU (26). Otra posible explicación se basa en el hecho de que la inflamación en el caso de la CU se encuentra limitada a la mucosa cólica, mientras en la EC es transmural y por tanto con una teórica mayor repercusión sistémica (19,20,22). 2.3. VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR La VSG cuantifica la velocidad con la que los hematíes sedimentan en un tubo capilar. La presencia de reactantes de fase aguda acelera dicha velocidad, aunque la VSG depende también de otros factores como el número y el tamaño de los hematíes. Por tanto, la presencia concomitante de anemia afectará a sus niveles (27), lo que supone una limitación importante para la interpretación de este parámetro en la práctica clínica. Por otra parte, se ha descrito una elevación de la VSG con la edad, el hábito tabáquico o el empleo de algunos fármacos como los salicilatos (28,29). Comparada con la PCR, existe una mayor latencia desde que se produce el evento inflamatorio hasta que se eleva la VSG, consecuencia de su prolongada vida media (29). De igual modo, el descenso de la VSG también requiere un periodo relativamente prolongado, de varios días, para recuperar la normalidad tras la resolución del proceso inflamatorio (29). A pesar de sus innegables limitaciones, la VSG dispone también de algunas ventajas, como son su sencillez de determinación, su disponibilidad y su reducido coste. A diferencia de lo que ocurre con la PCR, los niveles de VSG parecen ser bastante parecidos en los pacientes con EC y CU (25).
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2.4. CALPROTECTINA FECAL Los marcadores fecales, como la calprotectina, tienen la ventaja teórica de disponer de una mayor especificidad para el diagnóstico de las enfermedades gastrointestinales –como es el caso de la EIIC–, al no elevarse en otros procesos de localización extradigestiva (19,20,22,30). Otra ventaja potencial de los marcadores fecales es que, en caso de correlacionarse estrechamente con las lesiones mucosas cólicas, podría evitar la necesidad de realizar una exploración endoscópica con intención de estimar la actividad de la enfermedad (19,20,22,30,31). La calprotectina pertenece a la familia de las lipocalinas, proteínas de estructura tridimensional capaces de unirse y transportar moléculas hidrofóbicas (32,33). Diferentes enfermedades digestivas, entre las que se encuentra la EIIC, cursan con una mayor eliminación de leucocitos por las heces (32,33). De hecho, la cuantificación de leucocitos marcados con 111Indio en heces ha sido empleada clásicamente como prueba de referencia para medir el grado de actividad de la EIIC, aunque esta técnica ha caído en desuso por su exposición a radiación ionizante y necesidad la recogida de heces durante un periodo de tiempo prolongado (32,33). La calprotectina es una proteína que está presente en el citoplasma de los neutrófilos, representando el 60% de las proteínas citosólicas de los granulocitos (32). Por lo tanto, la presencia de calprotectina en heces es directamente proporcional a la migración de los neutrófilos hacia el tracto intestinal (19,20,22). Consecuentemente, se ha descrito una estrecha correlación entre la concentración de calprotectina fecal y la excreción leucocitaria cuantificada mediante 111Indio (34-37). La calprotectina tiene la ventaja de poseer una excelente estabilidad en las heces, a temperatura ambiente, durante periodos tan largos como una semana (32,33,38). Su cuantificación se realiza mediante una técnica de ELISA, sencilla y barata, con la que se obtienen unos valores que se consideran normales si son menores de 50 mg/l (32,33,38), aunque algún autor ha recomendado otros puntos de corte más elevados (entre 60 y 100 mg/l) al evidenciar que estos son más precisos (39,40). Se necesita una única muestra de heces, y de escasa cuantía (5 g son suficientes), para determinar este marcador de modo fiable (32,33,38). Estas características permiten que la muestra de heces pueda ser obtenida por el propio paciente en su domicilio y remitida a su hospital o a un centro de referencia relativamente alejado, donde podrán ser almacenadas (congeladas) hasta su procesamiento definitivo (32,33). Una desventaja de la calprotectina fecal es que se eleva tras la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la bomba de protones, y que se modifica con la edad (40-44). Por otra parte, aunque algunos autores han comprobado que la calprotectina se distri-
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buye de forma uniforme entre las diversas deposiciones realizadas por un mismo paciente, otros han descrito una variabilidad considerable entre las determinaciones realizadas en la misma muestra fecal o en diferentes muestras de un mismo paciente obtenidas en días sucesivos (45,46), diferencias que pueden ser debidas a cambios en la dieta o en la actividad física (47). 2.5. LACTOFERRINA FECAL Como se ha mencionado previamente, en la EIIC existe un marcado incremento de la eliminación de leucocitos desde el intestino inflamado a las heces. La lactoferrina es una glicoproteína transportadora de hierro presente en los neutrófilos activados, lo que justifica que diversos estudios hayan evaluado la utilidad de este marcador en heces tanto para diagnosticar la EIIC como para estimar su actividad (32,33). La lactoferrina ha demostrado ser muy estable en las heces, más que otras proteínas leucocitarias, como la mieloperoxidasa, la lisozina o la elastasa (48). A semejanza de la calprotectina, la lactoferrina fecal se cuantifica también mediante un método de ELISA, sencillo y batato (32,33). No obstante, en el caso de la lactoferrina existe mucha menos experiencia que con la calprotectina. 3. CORRELACIÓN ENTRE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS Y LA ACTIVIDAD DE LA EIIC Los sistemas de clasificación de la actividad clínica de la EIIC se basan, en gran parte, en criterios subjetivos (tanto para el paciente que los refiere como para el médico que los evalúa), lo que hace que a menudo no sean demasiado fiables. En parte debido a esto, la correlación entre los índices clásicos de actividad y las lesiones endoscópicas e histológicas dista mucho de ser perfecta (32). De ahí que la disponibilidad de variables analíticas (objetivas) que pudieran correlacionarse estrechamente con la actividad clínica, endoscópica o anatomopatológica sería de gran valor. Por otra parte, los marcadores analíticos tienen la indudable ventaja sobre la exploración endoscópica de ser pruebas más baratas y sencillas, así como menos molestas para el enfermo. 3.1. ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE LOS NEUTRÓFILOS Y anti-Saccaromyces cerevisiae La mayoría de los estudios han demostrado que la presencia de pANCA (o su titulación) no guarda relación con la actividad de la CU (49-72). Incluso, se ha evidenciado en algunos estudios cómo los títulos de pANCA persisten tras la colectomía (49,50,52,73-79).
Esta observación sugiere que la expresión de pANCA no representa meramente un epifenómeno de la inflamación cólica que acompaña a la CU (80). No obstante, no todos los autores coinciden en este punto, y algunos han constatado una cierta correlación entre la actividad de la enfermedad intestinal y la presencia de estos anticuerpos (75,81-84). De manera similar, la actividad de la EC y la positividad de ASCA parecen ser también variables independientes (62,69,80,85-87). Es de destacar, por último, que el título de estos anticuerpos no parece verse influenciado por el tratamiento con corticoesteroides (86) o inmunosupresores (62), mientras que la administración de mesalazina se ha asociado con unos títulos de ASCA más reducidos (86); esta última observación concuerda bien con la demostración previa de que el tratamiento de mantenimiento con olsalazina, un fármaco perteneciente al grupo de los 5-aminosalicilatos, tiene la capacidad de suprimir la proliferación (incrementada) de linfocitos periféricos en respuesta a los ASCA en los pacientes con EC (88). 3.2. PROTEÍNA C REACTIVA En la EC, los niveles séricos de PCR han mostrado una estrecha correlación con la actividad de la enfermedad, evaluada mediante el Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) (89), y también con diversos marcadores de inflamación como la excreción fecal de granulocitos marcados o la IL-6 (90-97). Además, debido a su corta vida media (19 horas), las cifras de PCR parecen correlacionarse aceptablemente bien con los cambios en el grado de actividad de la EC, a diferencia de lo que ocurre con otras proteínas de fase aguda, como el fibrinógeno, que tienen una vida media considerablemente más larga (19,20,22). El paralelismo entre niveles de PCR y actividad de la EC se ha establecido no sólo al considerar criterios clínicos, sino también al evaluar lesiones endoscópicas o histológicas de la mucosa cólica (98,99), aunque no todos los autores coinciden en ello (94). No obstante, algunos estudios han puesto de manifiesto que aproximadamente un 10% de los pacientes con EC y criterios clínicos de actividad presentan niveles de PCR persistentemente normales (100). Este perfil de PCR normal se ha correlacionado con una localización de la EC preferentemente ileal, una mayor frecuencia de resección intestinal previa y una tendencia a evolucionar hacia el fenotipo estenosante (en contraposición al inflamatorio o fistulizante) (100). La utilidad de la PCR para estimar la actividad de la CU es mucho más limitada que en el caso de la EC (90,94,99), aunque algún estudio ha demostrado que el incremento de este marcador se relaciona estadísticamente con la intensidad y con la extensión de la CU (101).
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En cualquier caso, el hecho de que los niveles de PCR sean considerablemente más elevados en la EC facilita la capacidad de discriminación entre pacientes con enfermedad activa y quiescente, lo que es más complicado en el caso de la CU. El diseño de algunos estudios ha permitido la comparación directa, en el mismo grupo de pacientes con EIIC, de varios marcadores biológicos. De este modo se ha podido demostrar que la PCR es el marcador que más estrechamente se correlaciona con la actividad clínica de la enfermedad (90,102-104). Sin embargo, esto no implica que necesariamente exista una buena correlación con la actividad endoscópica, pues algún estudio realizado en pacientes con EC ha demostrado que otros índices de laboratorio, como la VSG, estiman con más precisión que la PCR la presencia de lesiones endoscópicas (103). La utilidad de la PCR para determinar con detalle no sólo la presencia sino también el grado de actividad de la EIIC está menos establecida, pues existe un notable solapamiento entre los valores de este marcador y las diversas categorías de actividad (leve, moderada o grave) (19,20,22). Por ello, es probable que la determinación de las cifras de PCR sea más útil para estimar la evolución clínica de un mismo paciente a lo largo del tiempo que para comparar el grado de actividad clínica de diferentes pacientes entre sí (19,20,22). 3.3. VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR La VSG muestra una correlación positiva con la actividad de la EIIC (93,105-107). Dos estudios demostraron hace ya varias décadas, mediante un análisis de regresión múltiple, que la VSG era uno de los parámetros de laboratorio con mayor correlación con el CDAI (108,109). Uno de los estudios dirigidos a evaluar la correlación entre variables clínicas y analíticas demostró un marcado paralelismo entre la VSG y la actividad clínica de los pacientes con EIIC (105); no obstante, la intensidad de dicha correlación dependía de la localización de la enfermedad, de modo que los resultados eran mucho peores en los pacientes con una CU limitada al recto o en aquellos con una EC de localización ileal (105,106). En este sentido, se ha descrito que en la EC la elevación de la VSG se correlaciona mejor con la inflamación del colon que del intestino delgado (106). Por otra parte, conviene tener presente que puesto que la vida media de las proteínas que contribuyen al aumento de la VSG es larga, su valor decae lentamente tras la mejoría clínica. Un reciente estudio incluyó a un grupo de pacientes con EIIC en remisión, tratados con inmunomoduladores tiopurínicos, que presentaban una VSG persistentemente elevada a pesar de tener unas cifras de PCR normales (110); los autores concluyen, tras el seguimiento detallado de estos pacientes, que la VSG no constituye
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un marcador fiable de actividad y que una PCR normal es más creíble en estas circunstancias de inactividad clínica mantenida (110). De modo similar, se ha observado una discordancia entre los valores de VSG y de PCR en más de un 25% de los pacientes con artritis reumatoide, detectándose en la mayoría de los casos el patrón referido (esto es, una elevación de VSG en presencia de una PCR normal) (111). Alguna de estas discordancias podría explicarse, al menos en parte, por la coexistencia de anemia o por el tratamiento con algunos fármacos como la azatioprina o la mercaptopurina, que modifican el volumen corpuscular medio de los hematíes. A favor de esta última posibilidad se encuentra el hecho de que la discordancia entre VSG y PCR del estudio previamente mencionado se describía únicamente en aquellos pacientes tratados con fármacos tiopurínicos (110). 3.4. CALPROTECTINA FECAL Como se ha señalado previamente, se ha descrito una estrecha correlación entre la concentración de calprotectina fecal y la excreción leucocitaria cuantificada mediante 111Indio (34,35). Por ello, no es de extrañar que se haya confirmado un paralelismo entre los niveles de calprotectina fecal y la actividad de la EIIC (tanto en pacientes con UC como con EC) evaluada por parámetros clínicos, endoscópicos e incluso histológicos (31,35,38-40,112-119). Es de destacar que las concentraciones de calprotectina se correlacionan más estrechamente con los hallazgos histológicos que con los macroscópicos (endoscópicos) (113), lo que sugiere que este marcador biológico es más sensible que la endoscopia para evaluar la actividad de la EIIC. Además, es el grado de inflamación mucosa, más que la extensión de la CU, lo que se correlaciona mejor con los niveles de calprotectina fecal (112). Se ha sugerido que esto podría ser debido a que en las pancolitis la calprotectina proveniente de tramos más proximales del colon se degradaría antes de alcanzar la zona distal donde se recoge la muestra fecal. Si embargo, esta hipótesis parece improbable, ya que, como se ha mencionado previamente, este marcador permanece estable en las heces durante varios días (32,33,38). 3.5. LACTOFERRINA FECAL A pesar de que, como se ha señalado con anterioridad, los niveles de lactoferrina fecal están incrementados en la EIIC, y algún estudio ha confirmado un paralelismo entre dichos niveles y la actividad de la EIIC (30,48,118,120,121), existe un notable solapamiento entre las concentraciones fecales de los enfermos con enfermedad activa y quiescente (122), lo que limita considerablemente la utilidad de esta prueba (32).
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4. CORRELACIÓN ENTRE MARCADORES BIOLÓGICOS Y MANIFESTACIONES FENOTÍPICAS DE LA EIIC Múltiples estudios han demostrado que no existe relación alguna entre la presencia de pANCA (o su titulación) y la extensión de la afección cólica de la CU (49,52,54,56-61,64,69,75,84,123,124). No obstante, hay excepciones (65) y por ejemplo algún autor ha sido incapaz de detectar pANCA en los pacientes con CU y afección limitada al recto, a diferencia de lo que ocurría en aquellos con una mayor extensión de la afección cólica (51). Algunos investigadores han identificado a los pANCA como marcadores de pacientes con CU y peor pronóstico, al haber descrito que estos sufren una colitis izquierda refractaria al tratamiento médico y precisan cirugía con mayor probabilidad (64,78,125-128), si bien otros estudios no han podido demostrar que la presencia de estos anticuerpos se correlacione con una forma más agresiva de enfermedad o el requerimiento de un tratamiento más intensivo (60). Diversos autores han demostrado que los pacientes con EC y pANCA positivos, esto es, el marcador serológico típico de la CU, tienen unas características fenotípicas que mimetizan en parte a las de esta última enfermedad. Así, la EC en estos casos suele manifestarse en forma de colitis izquierda y las lesiones endoscópicas, e incluso las histológicas, remedan aquellas típicamente observadas en la CU (49,55,62,67,69,78,82,127,129-132). Más aún, se ha descrito un gradiente entre ambos factores –anticuerpos y fenotipo–, de modo que cuanto mayores son los títulos de pANCA, mayor es también la probabilidad de que la EC se manifieste fenotípicamente como una CU. El ejemplo más notable de la mencionada correlación lo representa un reciente estudio de pacientes con EC en el que la totalidad de los enfermos pANCA positivos tenía afección cólica distal y ninguno de ellos tenía compromiso ileal aislado (127). Esta observación sugiere que la presencia de pANCA refleja la existencia de un determinado tipo de inflamación mucosa que podría ser común tanto para los pacientes con CU como para aquel subgrupo de enfermos con EC y pANCA positivos. Sin embargo, es preciso recalcar que otros muchos estudios han sido incapaces de establecer una correlación entre presencia de pANCA y localización o extensión de la EC (51,52,54,57-61,75,79,81,133), por lo que este punto es aún controvertido. Se ha descrito también una relación entre la presencia de ASCA y el fenotipo de la EC, de modo que la detección de estos anticuerpos se ha asociado con una afección predominante del intestino delgado (o incluso una enfermedad más proximal, de estómago o duodeno) y una ausencia de compromiso cólico aislado (79,134136). Algún estudio ha sugerido que los pacientes con EC que expresan anticuerpos ASCA de tipo IgG e IgA y sin embargo son pANCA negativos, sufren una enfer-
medad fibroestenosante y perforativa con mayor frecuencia (130,137-139). Consecuentemente, y como cabría esperar, dichos pacientes tienen un mayor riesgo de requerir cirugía del intestino delgado (en comparación con los enfermos ASCA negativos y con títulos altos de pANCA) (130). Por otro lado, algunos autores han observado que la presencia de ASCA se asocia con un comienzo de la EC más precoz, a una edad más temprana (130). No obstante, como es la norma en este tipo de estudios, no todos coinciden en demostrar una correlación entre ASCA y fenotipo o pronóstico de los pacientes con EC (70,86,140-142). 5. UTILIDAD DE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS EN LA PREDICCIÓN DE LA RECIDIVA DE LA EIIC La historia natural de la EIIC cursa con brotes de actividad de la enfermedad y periodos más o menos prolongados de remisión. Los brotes de actividad, tanto de la CU como de la EC, son habitualmente impredecibles. Si dispusiéramos de un marcador que permitiera estimar con fiabilidad el riesgo de sufrir una recidiva, ello haría posible la administración de un tratamiento preventivo –quizá más intensivo– únicamente en el subgrupo de pacientes que realmente lo precise (evitando, por tanto, la prescripción de una terapia de mantenimiento generalizada). La mayoría de los pacientes con EIIC quiescente tienen, no obstante, una cierta inflamación residual en la mucosa cólica (143), y es probable que la recidiva sintomática ocurra únicamente cuando el proceso inflamatorio alcance una intensidad crítica (36,144). Dicho de otro modo, a partir de un determinado nivel de inflamación se produciría un brusco deterioro de la actividad clínica de la enfermedad que definiría la recidiva sintomática (36,144). Puesto que la inflamación es un proceso continuo, la estimación del nivel de actividad inflamatoria mediante un marcador biológico podría proporcionarnos una medida cuantitativa presintomática del riesgo de sufrir una recidiva clínica inminente de la EIIC (36,144). 5.1. PROTEÍNA C REACTIVA La PCR ha demostrado ser un buen marcador predictor de la evolución de algunas enfermedades, entre las que destacan las cardiovasculares. Así, se ha descrito que una cifra elevada de PCR permitiría predecir un mal pronóstico para los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (145,146) o que padecen un mieloma múltiple (147). Algún estudio ha establecido este mismo paralelismo entre PCR y mal pronóstico de la EIIC. Así, la probabilidad de recidiva de la EC es supe-
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rior en los pacientes que tienen cifras elevadas de PCR, en comparación con aquellos en los que este marcador biológico es normal (19,20,22,148-150). No obstante, la capacidad predictiva de este parámetro dista mucho de ser perfecta, pues un número considerable de pacientes (aproximadamente un tercio en algunos estudios) que sufren una recidiva tenían previamente concentraciones normales de PCR, mientras que un porcentaje similar de pacientes presentan cifras elevadas de PCR y a pesar de ello no evidencian posteriormente recidiva de la enfermedad (148). Además, es preciso señalar que diversos autores han sido incapaces de establecer el valor predictivo de la PCR en cuanto a la aparición futura de recidivas (144,151-154). 5.2. VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR Un único estudio ha confirmado la existencia de una correlación entre la elevación de VSG y riesgo de sufrir una recidiva clínica de la EIIC (155). En dicho estudio se compararon varios marcadores y se demostró que la VSG era uno de los parámetros más útiles para diferenciar entre pacientes con EC que permanecerán en remisión o que sufrirán una recidiva (155). Sin embargo, múltiples investigadores han llegado a conclusiones opuestas, al no ser capaces de demostrar el valor predictivo de la VSG en lo que se refiere a la aparición de recidivas (144,151-153). 5.3. CALPROTECTINA FECAL Uno de los aspectos más prometedores de la calprotectina fecal es su capacidad de predecir la recidiva de la EIIC (31,36,156). Así, algunos autores han descrito que unas concentraciones elevadas de este marcador en heces se asocian a un mayor riesgo de sufrir una recidiva clínica (144,153). En uno de los estudios pioneros sobre este tema, Tibble y cols. (144) observaron que, de entre los pacientes con EIIC (tanto con CU como con EC) que estaban en remisión clínica, el 90% de los que tenían unas concentraciones elevadas de calprotectina fecal al inicio del estudio recidivaron en el plazo de un año, mientras que esto sólo ocurrió en aproximadamente el 10% de los que presentaban unos niveles bajos de calprotectina; dicho de otro modo, la sensibilidad y la especificidad de la calprotectina fecal para predecir la recidiva de la EIIC fue del 90 y del 83%, respectivamente (144). Aunque los niveles de calprotectina fueron mayores en los pacientes que tuvieron una recidiva precoz (antes del mes) que en aquellos en los que el brote de la enfermedad apareció tardíamente, las diferencias no alcanzaron significación estadística (probablemente por un problema de tamaño muestral), por lo que los aspec-
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tos cronológicos de esta asociación están aún por clarificar (144). En este último estudio se evaluaron también la PCR y la VSG con la misma finalidad, y se demostró que, a diferencia de la calprotectina, ninguna de ellas era útil para predecir la recidiva de la enfermedad (144). Estas diferencias podrían explicarse por el hecho de que la calprotectina parece ser un marcador directo de la actividad inflamatoria intestinal, mientras que tanto la PCR como la VSG estimarían sólo indirectamente la presencia de inflamación (36). Más recientemente, Costa y cols. (153), al evaluar también pacientes con EIIC que se encontraban en remisión clínica, han descrito una probabilidad 2 y 14 veces mayor de recidiva, respectivamente en la EC y en la CU, en aquellos pacientes que tenían inicialmente una concentración de calprotectina fecal elevada. Se ha sugerido que las discrepancias mencionadas podrían reflejar diferencias existentes en el patrón de inflamación intestinal de ambas enfermedades. Así, es sabido que en la CU la remisión clínica se acompaña de la normalización endoscópica y/o histológica en más de la mitad de los casos (157). Por el contrario, el paralelismo entre manifestaciones clínicas y endoscópicas o histológicas es menos estrecho en el caso de la EC, de modo que la remisión clínica se acompaña de la normalización endoscópica en sólo aproximadamente un 10% de los casos (158). Se ha sugerido, aunque no demostrado, que la estratificación de los pacientes con EC en función del patrón fenotípico (inflamatorio, estenosante o fistulizante) podría mejorar la capacidad de predicción de la calprotectina en esta enfermedad, pues parece lógico deducir que será el patrón inflamatorio el que más estrechamente se correlacionará con un marcador biológico de inflamación intestinal como es la calprotectina (153). En resumen, aunque la capacidad de la calprotectina fecal para predecir la recidiva de la EIIC constituye un capítulo prometedor, es evidente que se precisan más estudios para confirmar su verdadera utilidad, las diferencias entre el poder predictivo en la CU y en la EC, los aspectos cronológicos de la aparición de recidivas tras la determinación de este marcador y, por último, el punto de corte más adecuado para definir el riesgo de recidiva. En este último sentido, el umbral establecido para la calprotectina fecal ha oscilado de unos estudios a otros, desde 50 mg/l (144) hasta 150 m/l (153), pero en todos los casos se han considerado cifras netamente por encima del límite superior de la normalidad (que se encuentra en 10 mg/l). 6. PAPEL DE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS EN LA MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Poder identificar una variable predictora de respuesta a un determinado tratamiento tendría como ventajas,
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por una parte, permitirnos seleccionar a los pacientes con una mayor probabilidad de beneficiarse de dicho tratamiento y, por otra, evitar la aparición de efectos secundarios en aquellos pacientes que no obtendrán ventaja alguna de su administración. 6.1. ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE LOS NEUTRÓFILOS Y anti-Saccaromyces cerevisiae Teóricamente, la expresión de un determinado autoanticuerpo podría reflejar un patrón de respuesta mucoso, con un perfil particular de producción de citocinas, lo que a su vez podría justificar la mayor o menor respuesta de alguna terapia inmunomoduladora (como por ejemplo el infliximab). Así, en un reciente estudio se ha evidenciado que la respuesta de los pacientes con EC al infliximab es menor en los que presentan títulos de pANCA positivos, en comparación con aquellos pANCA negativos (159). Obviamente, estos resultados deberán ser confirmados en futuros estudios. 6.2. PROTEÍNA C REACTIVA Una ventaja de la PCR es que sus niveles no se ven influenciados por el tratamiento con fármacos antiinflamatorios ni inmunomoduladores, por lo que las modificaciones de este marcador observadas durante el tratamiento de la EIIC serían consecuencia únicamente del efecto de dichos fármacos sobre la inflamación o proceso patógeno subyacente (19,20,22). Así, se ha descrito que el descenso de la PCR tras la administración de un determinado tratamiento constituye un buen marcador del efecto beneficioso de este sobre la inflamación intestinal, a pesar de que no se objetive una mejoría clínica evidente (19,20,22,160). Consecuentemente, la persistencia en la elevación de las cifras de PCR sugeriría que el tratamiento administrado no está controlando el proceso inflamatorio subyacente (19,20,22). De este modo, algunos autores han evidenciado que una PCR superior a 45 mg/l predice, en el brote grave de CU (tratado con esteroides intravenosos o con ciclosporina), la necesidad de colectomía (148,161). La reciente aparición de las denominadas terapias biológicas –con el infliximab como prototipo– ha supuesto un importante avance en el tratamiento de la EIIC. No obstante, estos tratamientos fracasan todavía en un porcentaje relativamente elevado de pacientes, y los factores de los que depende el éxito terapéutico no están suficientemente aclarados. Por este motivo sería de gran interés disponer de un marcador o parámetro que permitiera estimar con fiabilidad la probabilidad de respuesta a estas terapias; esto haría posible, por una parte, seleccionar lo más precozmente posible los pa-
cientes susceptibles de beneficiarse de los tratamientos biológicos y, al mismo tiempo, evitar el uso innecesario de estos fármacos –de elevado coste y potenciales efectos adversos graves– en otros casos. En un reciente estudio se comprobó que una PCR elevada (> 5 mg/l) se asociaba a una mayor respuesta al infliximab en los pacientes con EIIC (162). Resultados similares han sido descritos cuando se han empleado otros fármacos anti-factor de necrosis tumoral (TNF), como el adalimumab, u otros tratamientos biológicos (2,163-165). Desde otra perspectiva, se ha comprobado que los pacientes con una PCR normal presentan una respuesta al placebo más prominente (19,20,22,164,165), por lo que se ha sugerido que la exclusión de estos casos (muchos de ellos con patología digestiva funcional) podría minimizar la respuesta al placebo y facilitar la demostración del beneficio terapéutico del fármaco activo (166). Los hallazgos previamente descritos plantean la necesidad de seleccionar a los pacientes candidatos a participar en ensayos clínicos terapéuticos en función de sus niveles de PCR. A favor de esta estrategia se encuentra la posibilidad de seleccionar únicamente aquellos pacientes con mayor probabilidad de responder al tratamiento y, a la vez, menor probabilidad de que lo hagan al placebo. Sin embargo, la capacidad de la PCR para discriminar entre respondedores y no respondedores dista mucho de ser perfecta, por lo que este planteamiento excluiría del ensayo clínico correspondiente a un número considerable de pacientes que realmente sí podrían beneficiarse del tratamiento. Así, por ejemplo, uno de los estudios previamente mencionados constató cómo aproximadamente la mitad de los pacientes que tenían una PCR normal respondían, a pesar de ello, al tratamiento con infliximab (162). Por último, es de destacar que, en cualquier caso, el punto de corte para los valores de la PCR que permitiría seleccionar a los pacientes candidatos a recibir tratamiento no está en absoluto establecido, pues ha oscilado entre 5 mg/l (162) y 10 mg/l (164,165). 6.3. CALPROTECTINA FECAL Se ha sugerido que los pacientes que no llegan a alcanzar la curación mucosa intestinal tras el tratamiento tienen un mayor riesgo de sufrir una recidiva clínica, habiéndose aconsejado, consecuentemente, que la normalización de las lesiones endoscópicas debería ser el verdadero objetivo terapéutico en los pacientes con EIIC (167). No obstante, la opción de confirmar rutinariamente tanto la curación endoscópica como la histológica no es realista, por lo que se precisan marcadores biológicos que permitan estimar indirectamente estos parámetros. En este sentido, se ha sugerido que la normalización de los niveles de calprotectina en pacientes con EIIC que reciben tratamiento constituye un indicador fiable de que se ha logrado la curación endoscópica (116).
Marcadores biológicos y pronósticos
6.4. LACTOFERRINA FECAL Un único estudio ha evaluado la utilidad de la lactoferrina fecal en la monitorización de la respuesta al tratamiento de la EIIC. Buderus y cols. (168) trataron con infliximab a un grupo de pacientes con EC y constataron un paralelismo entre la mejoría de la actividad de la enfermedad y el descenso de los niveles fecales de lactoferrina. Actualmente, la pauta de mantenimiento de infliximab se administra habitualmente de una forma programada y sistemática cada 8 semanas (169). Sin embargo, se ha propuesto que la determinación de lactoferrina fecal podría ayudar a personalizar esta terapia de mantenimiento, de modo que se administrara infliximab con mayor o menor frecuencia en función de su resultado (168). No obstante, el reducido número de pacientes incluidos en este estudio (sólo 5) y la falta de un grupo control (sin demostración de mejoría clínica) obligan a interpretar estos resultados con cautela y a confirmarlos en futuros estudios. 7. RELACIÓN ENTRE MARCARDORES BIOLÓGICOS Y RIESGO DE DESARROLLAR UNA RESERVORITIS Algunos estudios han descrito que los pacientes con CU y títulos positivos de pANCA en los que se realiza una proctocolectomía con anastomosis ileoanal y reservorio ileal tienen un mayor riesgo de desarrollar una reservoritis o pouchitis, en comparación con aquellos pacientes pANCA negativos (54,78,125,127,170,171). Se ha constatado, incluso, un gradiente entre ambos factores, de modo que los pacientes con reservorio ileal y títulos de pANCA más elevados tienen una mayor tendencia a sufrir episodios recurrentes de reservoritis (172). Consecuentemente, se ha sugerido que en estos pacientes deberían agotarse al máximo las posibilidades de tratamiento médico antes de optar por la alternativa quirúrgica, y en el caso de que esta última fuera la única opción terapéutica, se ha sugerido que podría estar indicada la profilaxis precoz, por ejemplo con probióticos (173). Una vez más, los resultados no son siempre coincidentes, y otros investigadores no han sido capaces de encontrar una correlación significativa entre la presencia de pANCA y el riesgo de desarrollar una reservoritis (59,65,174-176). 8. MARCADORES BIOLÓGICOS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA A SUFRIR UNA EIIC Actualmente se considera que los factores genéticos desempeñan, junto con los ambientales, un papel fundamental en la etiopatogenia de la EIIC; así, es sabido que el riesgo relativo de sufrir una EIIC se encuentra aumentado en los familiares de primer grado de pacientes con
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dicho diagnóstico. La demostración de que un elevado porcentaje, aproximadamente el 25%, de los familiares sanos de pacientes con EC tienen títulos positivos de ASCA (una cifra netamente superior a la encontrada en la población sana) sugiere que estos anticuerpos podrían ser marcadores subclínicos de dicha enfermedad en los miembros de una misma familia (79,135,177181), aunque otros autores no han sido capaces de confirmar estos hallazgos (182). En algunos estudios, como el llevado a cabo por Annese y cols. (179), en el que se estudió la prevalencia de ASCA en un grupo de pacientes con EIIC tanto esporádica como familiar y en sus familiares sanos, se ha observado que la frecuencia de dichos marcadores se encuentra incrementada entre estos últimos, independientemente del tipo de EIIC (EC o CU) de los miembros de su familia (179). Por otra parte, la presencia de pANCA ha sido también descrita con cierta frecuencia entre los familiares (asintomáticos) de primer grado de pacientes con CU (177,183185), aunque otros autores no han podido confirmar estos hallazgos (76,186-188). Por tanto, es posible que la presencia de ASCA (o pANCA) indique una predisposición genética a sufrir una EIIC entre los familiares asintomáticos de los pacientes con esta enfermedad. Más recientemente, Israeli y cols. (189) han comprobado que los ASCA eran positivos, años atrás, en el 31% de los pacientes que finalmente fueron diagnosticados de una EC, frente al 0% de los individuos que no desarrollaron esta enfermedad. En el caso de los sujetos que acababan desarrollando una CU, la positividad de los pANCA en el momento inicial –varios años antes– era del 25%, frente al 0% de aquellos que nunca llegaron a sufrir esta enfermedad. 9. CONCLUSIONES El papel que los diferentes marcadores biológicos desempeñan en la EIIC no está aún establecido con suficiente claridad. Los cambios de la inmunidad humoral en la EIIC incluyen, entre otros, la presencia en suero de dos tipos de anticuerpos, ANCA y ASCA. Los primeros constituyen un grupo heterogéneo de anticuerpos que reaccionan frente a determinantes antigénicos localizados en los gránulos primarios de los neutrófilos y se detectan más frecuentemente en los pacientes con CU. Los ANCA de los pacientes con CU muestran un patrón característico de tinción perinuclear (pANCA). Los ASCA, por su parte, se identifican predominantemente en los pacientes con EC. La PCR tiene una vida media corta, por lo que se eleva precozmente tras el comienzo del proceso inflamatorio y también disminuye con celeridad tras la resolución del mismo, propiedad que la hace atractiva para estimar la evolución de la actividad de la enfermedad. Además, es una prueba barata y fácil de realizar, y no se ve afectada por la toma de fár-
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macos. Mientras la EC se asocia con una notable respuesta de la PCR, la CU se acompaña de una elevación menor (o inexistente) en la síntesis de esta proteína. La VSG dispone de algunas ventajas, como son su sencillez de determinación, su disponibilidad y su reducido coste. No obstante, tiene también varios inconvenientes, entre los que destaca que su concentración depende de la edad, la presencia de anemia, el hábito tabáquico o el empleo de algunos fármacos. Además, su larga vida media y la consiguiente prolongada latencia tras los cambios de actividad de la EIIC limitan su utilidad. Los marcadores fecales tienen la ventaja teórica de disponer de una mayor especificidad para el diagnóstico de la EIIC. La calprotectina fecal tiene la ventaja de detectarse mediante una técnica sencilla y barata, y de poseer una excelente estabilidad en las heces durante periodos prolongados. A semejanza de la calprotectina, la lactoferrina fecal se cuantifica también mediante un método de ELISA, sencillo y barato, aunque la experiencia con este último marcador es considerablemente menor. La disponibilidad de variables analíticas (sencillas, baratas y objetivas) que pudieran correlacionarse estrechamente con la actividad clínica, endoscópica o anatomopatológica de la EIIC sería de gran valor. Sin embargo, la mayoría de los estudios han demostrado que la presencia de pANCA o ASCA no guarda relación con la actividad de la CU o de la EC, respectivamente; por tanto, se puede concluir que la determinación de estos marcadores serológicos no es útil para estimar la actividad de la EIIC. En la EC, los niveles séricos de PCR han mostrado una estrecha correlación con la actividad de la enfermedad, mientras que en el caso de la CU la utilidad de este marcador es mucho más limitada. Debido a su mencionada corta vida media, las cifras de PCR parecen correlacionarse aceptablemente bien con los cambios en el grado de actividad de la EC. No obstante, aproximadamente un 10% de los pacientes con EC y criterios clínicos de actividad presentan niveles de PCR persistentemente normales. La VSG muestra también una correlación positiva con la actividad de la EIIC en algunos estudios, pero conviene tener presente que puesto que la vida media de las proteínas que contribuyen a su aumento es larga, su valor decae lentamente tras la mejoría clínica. Se ha confirmado un paralelismo entre los niveles de calprotectina fecal y la actividad de la EIIC evaluada por parámetros clínicos, endoscópicos e incluso histológicos. Finalmente, a pesar de que algún estudio ha confirmado un paralelismo entre los niveles de lactoferrina y la actividad de la EIIC, existe un notable solapamiento entre las concentraciones fecales de los enfermos con enfermedad activa y quiescente, lo que limita el empleo de esta prueba. Diversos autores han demostrado que los pacientes con EC y pANCA positivos, esto es, el marcador serológico típico de la CU, tienen unas características fenotípicas que mimetizan en parte a las de esta última en-
fermedad. Sin embargo, otros muchos estudios han sido incapaces de establecer una correlación entre presencia de pANCA y localización o extensión de la EC, por lo que este punto es aún controvertido. Se ha descrito también una relación entre la presencia de ASCA y el fenotipo de la EC, de modo que la detección de estos anticuerpos se ha asociado con una afección predominante de intestino delgado y la presencia de una enfermedad fibroestenosante o perforativa con mayor frecuencia, aunque de nuevo los datos no son siempre coincidentes. La utilidad de los marcadores biológicos en la predicción de la recidiva de la EIIC constituye un aspecto debatido. La probabilidad de recidiva de la EC es superior en los pacientes que tienen cifras elevadas de PCR, en comparación con aquellos en los que este marcador biológico es normal. No obstante, no todos los autores coinciden en ello y, en todo caso, la capacidad predictiva de este parámetro dista mucho de ser perfecta. Por su parte, múltiples investigadores han llegado a la conclusión de que no existe una correlación entre la elevación de la VSG y el riesgo de sufrir una recidiva clínica de la EIIC. Aunque la capacidad de la calprotectina fecal para predecir la recidiva de la EIIC constituye un capítulo prometedor, es evidente que se precisan más estudios para confirmar su verdadera utilidad. Se ha sugerido un papel de los marcadores biológicos en la monitorización de la respuesta al tratamiento de la EIIC. Así, por ejemplo, la persistencia en la elevación de las cifras de PCR sugeriría que el tratamiento administrado no está controlando el proceso inflamatorio subyacente. Por otra parte, recientes estudios han comprobado que una PCR elevada se asocia a una mayor respuesta de la EIIC al infliximab u otros agentes biológicos. Dicho de otro modo, los pacientes con una PCR normal presentan una respuesta al placebo más prominente, lo que ha planteado la necesidad de seleccionar a los candidatos a participar en ensayos clínicos terapéuticos en función de los niveles de este marcador, cuestión que está aún por clarificar. En el caso de la calprotectina fecal, se ha sugerido que la normalización de sus niveles fecales en pacientes con EIIC que reciben tratamiento constituye un indicador fiable de que se ha logrado la curación endoscópica. Se ha descrito que los pacientes con CU y títulos positivos de pANCA en los que se realiza una proctocolectomía con anastomosis ileoanal y reservorio ileal tienen un mayor riesgo de desarrollar una reservoritis, aunque, una vez más, los resultados son a menudo contradictorios. Aunque algunos autores han demostrado que un elevado porcentaje de los familiares sanos de pacientes con EC tienen títulos positivos de ASCA, sugiriendo que estos anticuerpos podrían ser marcadores subclínicos de dicha enfermedad en miembros de una misma familia, no siempre resulta fácil diferenciar entre factores genéticos y factores ambientales com-
Marcadores biológicos y pronósticos
partidos por los distintos miembros de una misma familia; por tanto, en la actualidad no puede aún aconsejarse el empleo de estos anticuerpos como método de cribado en los familiares asintomáticos de los pacientes con EIIC. En resumen, parece evidente que los marcadores biológicos revisados, tanto los séricos (ANCA, ASCA, PCR y VSG) como los fecales (calprotectina y lactofe-
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rrina), distan mucho de poder ser considerados como marcadores ideales, aunque es posible que su utilidad en determinadas situaciones clínicas se confirme en un futuro. Por tanto, dichos marcadores deben considerarse como un complemento, y no una sustitución, de otros métodos diagnósticos (como la radiología, la endoscopia o la histología), y en ningún caso reemplazan al buen criterio clínico.
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Capítulo R. Campo Fernández de los Ríos, E. Brullet Benedi
11
Endoscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Revisar la evidencia sobre la utilidad de la endoscopia digestiva en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Conceptos básicos – La exploración de la región anal y perianal, y la colonoscopia total con ileoscopia y toma de biopsias deberían realizarse como estudio inicial en todos los pacientes con sospecha de enfermedad inflamatoria intestinal. – La endoscopia digestiva alta está indicada en los pacientes con enfermedad de Crohn y sospecha de afectación del tracto digestivo superior. – El estudio del intestino delgado, ya sea mediante cápsula endoscópica o enteroscopia, puede ser de utilidad en algunos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en los que existan dudas diagnósticas. – Los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn cólica tienen un riesgo aumentado de padecer un cáncer colorrectal, por lo que se recomienda sean incluidos en un programa de vigilancia mediante colonoscopia. – Si en las biopsias tomadas durante una colonoscopia de cribado se observa displasia de alto grado o displasia de bajo grado (especialmente si es multifocal) sobre una mucosa plana debe indicarse una colectomía. – Durante la colonoscopia de cribado, el uso de diversas técnicas endoscópicas como la cromoendoscopia, la endoscopia de magnificación, el “narrow band imaging” (NBI) o la microscopía endoscópica puede abrir perspectivas prometedoras para dirigir la toma de biopsias y mejorar la detección de displasia. – En pacientes con enfermedad de Crohn, la dilatación mediante balón neumático de las estenosis fibróticas (de novo o anastomóticas) es, probablemente, eficaz para aliviar los síntomas obstructivos y evitar la cirugía.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La endoscopia digestiva es una herramienta fundamental para el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), controlar la respuesta al tratamiento, cribado de displasia o neoplasia en pacientes con una enfermedad de larga evolución, y para el tratamiento de sus complicaciones. 2. DISCUSIÓN DEL TEMA El presente capítulo se divide en varios apartados: 1. Técnicas endoscópicas en el diagnóstico de la EII (colonoscopia, ileoscopia, endoscopia digestiva alta, enteroscopia, cápsula endoscópica y ultrasonografía endoscópica). 2. Cribado mediante colonoscopia en pacientes con EII de larga evolución para detección de displasia o neoplasia. 3. Tratamiento endoscópico de las complicaciones de la EII.
3. TÉCNICAS ENDOSCÓPICAS EN LA EII 3.1. COLONOSCOPIA E ILEOSCOPIA La colonoscopia es la técnica más utilizada para el estudio de los pacientes con sospecha de EII. La colonoscopia total con ileoscopia debería realizarse como estudio inicial en todos los pacientes con sospecha de EII. Este procedimiento permite la observación y toma de biopsias de la mucosa. Antes de iniciar la colonoscopia se recomienda explorar la región anal y perianal, ya que los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) presentan con frecuencia lesiones en esa zona. Los hallazgos de la colonoscopia inicial son sumamente importantes, ya que una vez se ha iniciado el tratamiento, algunas características diferenciales entre la colitis ulcerosa (CU) y la EC pueden desaparecer, como la distribución segmentaria de las lesiones o la falta de afección del recto en la CU. La colonoscopia está contraindicada cuando se sospecha un megacolon tóxico. Cuando existe un brote grave, o bien cuando debe descartarse una sobreinfección por citomegalovirus o Clostridium difficile, es suficiente realizar una rectosigmoidoscopia sin preparación y con mínima insuflación. Asimismo, en aquellos casos en que existen lesiones graves (p. ej. úlceras profundas, estenosis, etc.), o en los que la colonoscopia resulta técnicamente difícil o laboriosa, es prudente suspender la exploración para evitar la aparición de complicaciones. Antes de la colonoscopia debe evitarse la toma de antiinflamatorios (o bien interrogar específicamente so-
bre su toma reciente) ya que pueden causar lesiones indistinguibles de las que aparecen en la EII (1-3) (Figura 1). De la misma forma, las preparaciones de colon a base de fosfato sódico pueden causar lesiones aftoides similares a las encontradas en los pacientes con EC (4-6), por lo que se recomienda utilizar preparaciones de polietilenglicol. Los hallazgos endoscópicos diferenciales más típicos de la EC son la afección segmentaria con preservación del recto, la afección ileal, la presencia de lesiones anales, las erosiones aftoides y la mucosa en empedrado (Figura 2). Las erosiones, las microulceraciones y la granularidad son signos endoscópicos sugestivos de la CU (7) (Figura 3). La endoscopia puede diferenciar entre CU y EC hasta en un 85% de los casos (8). Un estudio prospectivo en 357 pacientes con diagnóstico endoscópico de EII (CU, EC o colitis indeterminada) seguidos durante 22 meses, confirmó una alta fiabilidad diagnóstica de la colonoscopia (89%) (7). Existen otras enfermedades que pueden afectar al colon, como la colitis infecciosa, la colitis isquémica y las colitis inducidas por fármacos o por radiación, que pueden causar lesiones similares a la EII. En estas situaciones no siempre la colonoscopia es capaz de diferenciarlas. Por ello, es indispensable realizar una historia clínica detenida, y estudios de laboratorio y de heces en los pacientes en que se sospecha una EII. La CU se caracteriza por afectar al colon en un grado variable, pero casi siempre (> 90%) de forma continua desde el recto en sentido proximal. La inflamación puede afectar al recto (proctitis), extenderse hasta el sigma (proctosigmoiditis), alcanzar el ángulo esplénico (colitis izquierda), afectar hasta el colon transverso (colitis extensa) o hasta el ciego (pancolitis). No obstante, deben tenerse en cuenta dos situaciones que pueden modificar la afectación del colon. En primer lugar, aunque la pre-
Figura 1. Ulceraciones cecales por toma de AINE.
Endoscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal
Figura 2. Ulceraciones de colon en la enfermedad de Crohn.
Figura 3. Mucosa rectal inflamatoria en la colitis ulcerosa.
sencia de inflamación segmentaria en el colon sugiere una EC, se han descrito cambios inflamatorios alrededor del orificio apendicular en pacientes con CU distal. Estos cambios no son producidos por el tratamiento, y su presencia no se relaciona con una mayor tasa de recaídas o progresión de la enfermedad (9-12). En segundo lugar, algunos pacientes pueden tener lesiones proximales con preservación endoscópica de la mucosa rectal. Estos hallazgos se han relacionado con el uso de tratamiento esteroide tópico o sistémico (13,14). Por otro lado, no es infrecuente que la CU progrese con el tiempo. Se ha observado progresión proximal de la proctitis en alrededor de un 20% de los pacientes du-
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rante un periodo de seguimiento de 5 años, aunque el riesgo de progresión proximal al ángulo esplénico es bajo (15,16). La biopsia endoscópica puede ayudar a distinguir entre la CU y la EC, y a distinguir ambas de otras colitis. La presencia de granulomas sugiere fuertemente una EC, aunque su detección ocurre en menos de 1/3 parte de los casos (7,17). Asimismo, debe tenerse en cuenta que los granulomas pueden encontrarse en otras enfermedades, como algunas infecciones (tuberculosis), la sarcoidosis o la colitis por derivación. El hallazgo en las biopsias de cronicidad es indicativo de una EII más que de colitis infecciosa. Un aspecto a considerar es que la colonoscopia infravalora la extensión de la inflamación comparada con la histología, por lo que se ha sugerido su uso para estimar la extensión de la enfermedad (18). La endoscopia es indispensable, no sólo para comprobar la extensión de la enfermedad, sino también para evaluar la actividad inflamatoria de una forma objetiva y excluir otras causas de colitis. Aunque lo ideal sería una evaluación global de la EII que incluyese datos clínicos, endoscópicos, bioquímicos y patológicos, actualmente no disponemos de esta clasificación. En los pacientes con CU la correlación clinicoendoscópica es alta (7,19,20), así como el nivel de concordancia entre endoscopistas entrenados en la evaluación de la mayoría de los signos endoscópicos en la CU (21,22). Por el contrario, en los pacientes con EC no existe una buena correlación entre la clínica y los hallazgos endoscópicos. Este hecho, unido a los resultados de algunos estudios que indicaban que la información aportada por la colonoscopia no era útil para guiar el tratamiento (23), influyeron de una forma considerable para que los gastroenterólogos y endoscopistas tomaran las decisiones en base principalmente en los datos clínicos y no en la endoscopia. De hecho, ninguno de los índices de actividad más utilizados en la EC (Crohn’s Disease Actvity Index o Van Hees) incluyen la actividad endoscópica en la valoración de la gravedad del brote de enfermedad. No obstante, el interés por la endoscopia en el manejo de los pacientes con EII ha renacido recientemente. Por un lado, los nuevos tratamientos para la EII (inmunomoduladores o agentes biológicos) tienen una capacidad mucho mayor que los corticosteroides en inducir la remisión endoscópica en la EC (24,25). Además, la remisión endoscópica obtenida con agentes biológicos se asocia a una menor tasa de recidivas y complicaciones relacionadas con la enfermedad (25,26). Por otro lado, la información clínica obtenida mediante el CDAI es inadecuada para detectar recidivas postoperatorias en la EC (27). Es por ello que, la información obtenida durante la endoscopia es cada vez más importante, sobre todo en la evaluación de los nuevos tratamientos. El interés por la cuantifi-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
cación del daño endoscópico ha llevado a elaborar diversos índices de actividad endoscópica. Algunos de ellos son complejos y laboriosos, por lo que su uso se limita frecuentemente a la evaluación de la eficacia de tratamientos en el contexto de ensayos clínicos. En la práctica diaria la mayoría de gastroenterólogos confían principalmente en su juicio clínico para la toma de decisiones. Los índices endoscópicos, antes de su uso generalizado, deben mostrar su validez (correlación con los índices existentes), fiabilidad (consistencia en observaciones repetidas) y capacidad de detección de cambios pequeños pero clínicamente relevantes. Los índices de actividad endoscópica en la EC se utilizan para cuantificar el daño ocasionado por la enfermedad basándose en la gravedad y extensión de las diversas lesiones (superficie afectada por la enfermedad, tamaño de las ulceraciones y presencia de estenosis). Uno de los índices endoscópicos más utilizados es el CDEIS (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity) (28,29) (Tabla I). Debido a que su uso es poco práctico, se ha propuesto su simplificación. El SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease) incorpora modificaciones que permiten un uso más sencillo, y que tiene una correlación excelente con el CDEIS, así como una buena correlación con el CDAI y la proteína C reactiva (30) (Tabla II). En general, los brotes de actividad en los pacientes con CU se tratan en base a los datos clínicos y analíticos, practicando una colonoscopia en caso de falta de respuesta al tratamiento (31). Así, existen índices que permiten predecir de forma adecuada la gravedad de los hallazgos endoscópicos basándose en diversos parámetros clínicoanalíticos (sangre en heces, deposiciones nocturnas, fiebre y albúmina) (32).
3.2. ENDOSCOPIA TRAS CIRUGÍA EN EII En pacientes con colectomía parcial o íleo-colectomía parcial, las recurrencias de la enfermedad ocurren habitualmente en la anastomosis quirúrgica o en el íleon neoterminal. El índice de recurrencia endoscópica varía entre el 70-90% en el primer año tras la cirugía, y habitualmente las lesiones endoscópicas suelen preceder a los síntomas clínicos de recurrencia (33,34). Por ello, se ha sugerido la conveniencia de realizar controles mediante colonoscopia entre los 6 y 12 meses tras la cirugía para explorar el íleon neoterminal e identificar pacientes con riesgo de recurrencia, y que podrían beneficiarse de tratamiento médico. En pacientes con CU portadores de reservorios ileales, la “pouchitis” es la complicación más frecuente. En estos casos la exploración endoscópica con biopsias es indispensable para confirmar el diagnóstico y excluir otras causas de los síntomas (35,36). Para ello se ha recomendado el uso de gastroscopios dado que su menor calibre y mayor flexibilidad permite una mejor maniobrabilidad. 3.3. ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA La endoscopia digestiva alta está indicada en la EC ante la sospecha de afección del tracto digestivo superior, hecho que ocurre entre un 2-56% de los pacientes con dicha enfermedad (37-39), con especial incidencia en pacientes jóvenes. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son el dolor epigástrico, náuseas y vómitos, disfagia, y más raramente aparece en forma de hemorragia digestiva alta. Un reciente estudio prospectivo ha comunicado que en pacientes pediátricos la presencia de
TABLA I ÍNDICE DE ACTIVIDAD ENDOSCÓPICO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN (CDEIS) (29) Recto
Sigma y colon izquierdo
Colon transverso
Colon derecho
Íleon
Úlceras profundas* Úlceras superficiales** Superficie acfectada por la enfermedad (/10 cm)*** Superficie ulcerada (/10 cm)***
Total
1 2 3 4 Total 1 + Total 2 + Total 3 + Total 4 Número (n) de segmentos explorados (1-5) Total A/n Anotar 3 si estenosis ulcerada, 0 si no Anotar 3 si estenosis no ulcerada, 0 si no Total B +C + D
* Presentes: 12, ausente 0; ** Presentes: 6, ausentes 0; *** Escalas analógicas convertidas en valor numérico.
A n B C D CDEIS
Endoscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal
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TABLA II ÍNDICE DE ACTIVIDAD ENDOSCÓPICO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN (SES-CD) (30) Íleon
Colon transverso
Colon derecho
Colon izquierdo
Recto
Presencia y tamaño de las úlceras (0-3)* Extensión de la superficie ulcerada (0-3)** Extensión de la superficie afectada (0-3)*** Estenosis****
Total A B C D
SES-CD
A+B+C+D
*0: no; 1: aftas 1-5 mm; 2: úlceras 5-20 mm; 3: úlceras > 20 mm de diámetro; **0: ninguna; 1: < 10%; 2: 10-30%; 3: > 30; ***0: segmento no afectado; 1: < 50%; 2: 50-75%; 3: > 75%; ****0: ninguna; 1: única y franqueable; 2: múltiples y franqueables; 3: infranqueable.
dolor epigástrico, náuseas y vómitos, pérdida de peso y la existencia de pan-íleo-colitis son factores predictivos de afección del tracto digestivo superior (p < 0,05) (40). Endoscópicamente las lesiones de la EC consisten en erosiones de tipo aftoso, úlceras, pliegues gástricos engrosados, eritema y estenosis (41). La endoscopia digestiva alta permite además la toma de biopsias tisulares que pueden ser de gran utilidad para establecer el diagnóstico de EC, especialmente en aquellos casos de colitis indeterminada (42). Se ha sugerido que las biopsias gastroduodenales muestran granulomas con más frecuencia que las biopsias de colon (42-44). No existe evidencia suficiente para recomendar la realización de gastroscopia de rutina a todos los pacientes con EC. No obstante dos recientes estudios prospectivos en pacientes pediátricos concluyen que la endoscopia digestiva alta con biopsia debe incluirse como exploración de primera línea en todos los casos de sospecha de EC, dada la alta incidencia de afección del tracto superior (65% de los casos) y de granulomas en casi el 30% de las biopsias (40,45). Otras indicaciones de la endoscopia digestiva alta con biopsia en pacientes con EII incluyen la evaluación de enfermedad celiaca concomitante, gastroenteritis eosinofílica, inmunodeficiencia variable común y neoplasia de intestino delgado (46-49). Finalmente considerar la posibilidad terapéutica de la endoscopia digestiva alta mediante dilatación neumática en pacientes con EC y estenosis gastroduodenales sintomáticas (50). Respecto a la CU, aunque se han descrito casos de duodenitis difusa, la gastroscopia no está indicada a menos que exista clínica digestiva alta (51). 3.4. ENTEROSCOPIA Hasta la reciente aparición de la cápsula endoscópica, la enteroscopia ha sido una técnica de utilidad en los pacientes con sospecha o con EC establecida (52,53). Las indicaciones de la enteroscopia en la EC se muestran en la Tabla III.
Los aspectos más relevantes de la enteroscopia en la EC son la posibilidad de obtener biopsias, y sobre todo la aplicación de terapéutica (hemostasia, dilataciones de estenosis). La enteroscopia por pulsión (“push enteroscopy”) es una técnica invasiva, de larga duración, y que requiere sedación profunda y control radiológico para su realización. Así mismo, la enteroscopia en pacientes con EC puede ser técnicamente difícil por la existencia de mesenterio corto o inflamado, y sobre todo por adherencias en pacientes con cirugía previa. Debe considerarse también su limitación ya que habitualmente sólo es posible examinar entre 50 y 100 cm de intestino delgado por debajo del ángulo de Treitz (54). Como se expone más adelante, la enteroscopia por pulsión aporta una menor sensibilidad diagnóstica respecto a la cápsula endoscópica, por lo que en la actualidad el uso de la enteroscopia en la EC se limita a pacientes seleccionados (Tabla III), y sobre todo en casos de estenosis que contraindica la utilización de la cápsula (55). Asimismo, la enteroscopia intraoperatoria ha sido también utilizada en la EC, especialmente durante la cirugía en casos de colitis indeterminada. En una serie de 31 pacientes, Smedh y cols. (56) comunican que la enteroscopia intraoperatoria influyó en la decisión quirúrgica en 20 de 31 pacientes. La reciente introducción de la enteroscopia de doble balón (EDB) puede ser de gran interés clínico en los pacientes con EC con afección de intestino delgado. La EDB fue inicialmente descrita por Yamamoto y cols. (57) en 2001, utilizando un enteroscopio de 200 cm de longitud y 8,5 mm de diámetro y un sobretubo flexible de 140 cm y 12 mm de diámetro externo. En el extremo distal de ambos, se incorpora un balón de látex que puede ser inflado y desinflado de forma controlada mediante una pistola-jeringa de presión. El inflado del balón del sobretubo (habitualmente a 40-50 mmHg) provoca que este se fije en el intestino, permitiendo el avance del enteroscopio sin la formación de bucles redundantes. Al desinflar su balón, el sobretubo puede ser posteriormente
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA III
INDICACIONES DE LA ENTEROSCOPIA (54) Enteroscopia en la enfermedad de Crohn 1 2 3 4 5 6 7
Filiación clínico-histológica en colitis indeterminada Estudio de extensión en pacientes pediátricos Despistaje neoplásico Diagnóstico diferencial (tuberculosis, linfoma) Enfermedades asociadas (celiaquía, enteritis eosinofílica, etc.) Diagnóstico inicial en casos de alta sospecha sin endoscopia-histología previas Terapéutica: colocación sondas enterales nutrición, hemostasia, dilataciones
deslizado mientras se infla el balón del enteroscopio para que este quede fijado en el ID (“push and pull enteroscopy”). Habitualmente el procedimiento se realiza por vía oral y anal. Aunque no se dispone de estudios diseñados específicamente para evaluar su utilidad en la EC, diversas series de casos muestran que la EDB permite la exploración de todo el intestino delgado en casi la totalidad de los casos (58-63). El único estudio comparativo publicado hasta la actualidad muestra una mayor rentabilidad diagnóstica de la EDB respecto a la enteroscopia por pulsión (64). En la actualidad, la EBD es una técnica disponible en escasos centros, pero en un futuro próximo, la combinación de cápsula endoscópica y EDB será probablemente el método de elección para el diagnóstico y tratamiento de muchos pacientes con EC. No obstante, son necesarios más estudios comparativos para establecer el papel de la EDB en los algoritmos de diagnóstico y tratamiento de la EC. En resumen, la enteroscopia puede ser de utilidad para el diagnóstico de EC cuando la colonoscopia u otras pruebas de imagen radiológica son negativas, o para la diferenciación entre EC y CU en pacientes con colitis indeterminada.
de EC cuando el tránsito baritado intestinal o la ileoscopia son negativas o no exitosas (65-80). En conjunto, el rendimiento diagnóstico de la cápsula endoscópica en la EC varía entre el 10 al 70% dependiendo de la situación clínica (sospecha de EC o EC establecida). Diversos estudios comparativos han mostrado que la cápsula endoscópica es más sensible en la detección de lesiones en intestino delgado en la EC que la enterografía por TAC (67,73-76), tránsito baritado (67,7274,78,79), ileoscopia (67), enteroscopia por pulsión (67) y resonancia magnética (78). Además, en pacientes con EC leve o moderada y estudio radiológico baritado normal, la cápsula endoscópica permite la detección de lesiones en intestino delgado que quedan fuera del alcance de la enteroscopia (81). Un reciente estudio prospectivo sobre 42 pacientes comparando cápsula endoscópica frente a enterografía por TAC, tránsito baritado, y colonoscopia con ileoscopia, halla que la cápsula endoscópica presenta, respecto a las otras pruebas de imagen, la sensibilidad más elevada (83%) aunque las especificidad más baja (53%) para el diagnóstico de lesiones de EC en intestino delgado, correspondiendo a la colonoscopia con ileoscopia la especificidad más alta (100%) con sensibilidad del 47% (82). En otro reciente estudio que comparaba estas cuatro modalidades diagnósticas en 39 pacientes, la mayoría con EC conocida, la cápsula endoscópica mostró una sensibilidad y especificidad del 90 y 100% respectivamente (83). Un reciente metanálisis ha confirmado la mayor rentabilidad de la cápsula endoscópica respecto a las técnicas de enteroscopia por pulsión y radiológicas con contraste en la EC de intestino delgado no estenosante (84). Sin embargo, existen escasos estudios que hayan evaluado el beneficio de la cápsula endoscópica en pacientes con colitis indeterminada. Un estudio comunica que en 5 de 22 pacientes con colitis indeterminada la exploración con cápsula endoscópica permitió hallar lesiones y por tanto el cambio de diagnóstico a EC (74). Las principales limitaciones de la cápsula endoscópica en la evaluación de la EC con afección de intestino delgado son la imposibilidad de tomar muestras de tejido y la aplicación de terapéutica, así como el riesgo de TABLA IV INDICACIONES DE LA CÁPSULA ENDOSCÓPICA EN LA ENFERMEDAD DE CROHN
3.5. CÁPSULA ENDOSCÓPICA La aparición de cápsula endoscópica ha permitido la visualización directa y no invasiva de mucosa de todo el intestino delgado. Las indicaciones de la cápsula endoscópica en la EC se muestran en la Tabla IV. Los datos de diversos estudios retrospectivos, series de casos, y de estudios prospectivos muestran que la cápsula endoscópica es de utilidad para el diagnóstico
Cápsula endoscópica en la enfermedad de Crohn 1 2 3 4 5
Diagnóstico inicial de EC Diagnóstico de las recurrencias Establecimiento de la extensión Evaluación de la respuesta terapéutica Diferenciación con colitis ulcerosa y colitis indeterminada
Endoscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal
retención de la cápsula en estenosis. Es también importante señalar que no todas las lesiones erosivas o ulceradas en intestino delgado son indicativas de EC, dado que una amplia variedad de procesos patológicos como infecciones, isquemia, radiación y medicación (AINE) pueden provocar dicho tipo de lesiones. Además se ha comunicado que hasta casi un 15% de individuos sanos presentan lesiones durante el examen con cápsula endoscópica (85). Un riesgo adicional de la cápsula endoscópica es la posibilidad de que quede atrapada en una estenosis, hecho que ocurre entre el 1 y 18% de los pacientes con EC conocida (69,76,78-80,86). Aunque esta complicación puede requerir cirugía (69,78,79) en pacientes que por otra parte no tendrían indicación quirúrgica, se han comunicado casos de extracción exitosa de la cápsula mediante enteroscopia de doble balón (87,88). Por ello, ante la sospecha de EC con estenosis se recomienda la realización de estudio radiológico previo a la ingestión de la cápsula (89). En resumen, la cápsula endoscópica es una técnica mucho menos invasiva para la evaluación de lesiones de intestino delgado en la EC, habiendo mostrado una mayor sensibilidad que las técnicas endoscópicas y radiológicas convencionales. 3.6. ULTRASONOGRAFÍA ENDOSCÓPICA La ecografía convencional y ultrasonografía endoscópica (USE) han sido utilizadas en la EII para la evaluación de la actividad de la enfermedad, el grado de afección transmural, el estudio de fístulas y abscesos, y para la evaluación de adenopatías regionales (90-93). En pacientes con EC perianal, la USE permite caracterizar de forma precisa las lesiones, reduciendo el riesgo de curación incompleta, recurrencia de fístulas, o delimitar con precisión la existencia de abscesos ocultos o de lesión esfinteriana cuando la anatomía de la fístula no ha sido correctamente delimitada (93,94). Asímismo, la UES puede utilizarse para monitorizar el tratamiento médico o quirúrgico de la enfermedad fistulosa en la EC (92,94,95). Por otro lado, los hallazgos mediante USE de afección transmural pueden ser de utilidad para diferenciar EC de UC (92,93). 4. CRIBADO MEDIANTE COLONOSCOPIA EN PACIENTES CON EII Los pacientes con CU o EC cólica tienen un riesgo aumentado de padecer un cáncer colorrectal (96,97). Por ello, se recomienda realizar una colonoscopia total en aquellos pacientes con una enfermedad de larga evolución para detectar precozmente las lesiones neoplásicas o preneoplásicas. En general se acepta iniciar el cri-
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bado mediante colonoscopia a los 8-10 años del diagnóstico de una pancolitis y a los 15-20 años de una colitis izquierda, con seguimiento a intervalos regulares cada 1 a 3 años. Aunque las recomendaciones están bien establecidas, existen inconvenientes que hacen que los resultados no sean los esperados. En primer lugar, la displasia puede ocurrir de forma parcheada en el colon, por lo que las biopsias pueden no detectarla. En segundo lugar, no todos los gastroenterólogos siguen las recomendaciones, o las siguen de una forma desordenada, y algunos desconocen el significado de la displasia (98). Por último, el acuerdo entre patólogos en la definición de displasia es bajo (99). El cribado permite diagnosticar el cáncer colorrectal en estadios más precoces, aunque no existe una evidencia directa e inequívoca de que esta práctica prolongue la supervivencia (100). Durante la colonoscopia de cribado deben tomarse biopsias al azar (al menos una biopsia por cuadrante cada 10 cm) y también biopsias dirigidas de cualquier lesión mucosa, especialmente estenosis o masas, pero no de pseudopólipos (Figura 4). El estudio anatomopatológico debe ser confirmado por un segundo patólogo con experiencia, clasificando el resultado en negativo para displasia, indefinido para displasia, displasia de bajo o alto grado, o cáncer invasivo (101). Si el estudio es indefinido para displasia debe reducirse el intervalo entre las colonoscopias. En los últimos años se han producido algunos cambios en el manejo de la displasia. En este sentido, los pacientes con adenomas esporádicos pueden controlarse endoscópicamente tras la polipectomía. Aquellos pacientes que presentan lesiones polipoides con displasia pueden tratarse endoscópicamente si no existe displasia en la mucosa adyacente o en el resto del colon (99,101). En cambio, el hallazgo de displasia sobre una mucosa plana (principalmente si se trata de displasia de alto grado) conlleva un riesgo elevado de progresión y obliga a realizar una colectomía (102). El uso de diversas técnicas endoscópicas puede abrir perspectivas prometedoras para facilitar la detección de la displasia. La cromoendoscopia con colorantes como el índigo carmín o azul de metileno permite resaltar o delimitar mejor las lesiones. La cromoendoscopia sola o asociada a la endoscopia de magnificación permite dirigir las biopsias y mejorar la detección de displasia, evitando la toma de biopsias innecesarias (99,103,104107). La espectroscopia es una técnica óptica endoscópica que puede distinguir con exactitud, y de forma prácticamente instantánea, entre la mucosa normal y alterada sin la necesidad de tomar biopsias (108). Del mismo modo, el desarrollo del “narrow band imaging” (NBI) (Figura 5), una técnica que utiliza filtros ópticos modificados en la fuente de luz del endoscopio, puede mejorar la detección de lesiones (109,110), aunque los resultados de un estudio piloto indican que esta técnica no supone ventajas adicionales al uso de cromo-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Figura 4. Pseudopólipos en un paciente con colitis ulcerosa.
endoscopia (109). La microscopía endoscópica confocal integra un microscopio en el extremo distal del colonoscopio, y permite un examen histológico in vivo de la superficie mucosa del intestino (111-114). Probablemente, el mejor método será una combinación de técnicas que permita, por un lado, una observación de amplias áreas de mucosa (cromoendoscopia), y por otro técnicas para la observación de lesiones concretas (“narrow band imaging” o microscopía endoscópica). 5. TRATAMIENTO ENDOSCÓPICO EN LA EII Los pólipos del colon en pacientes con EII pueden ser resecados mediante polipectomía, pero debe asegurarse una resección completa y descartarse la presencia de displasia en el resto del colon, así como en la mucosa adyacente (115). Las estenosis en el colon, íleon o en las anastomosis pueden ocurrir como complicaciones de la EC. Las estenosis aparecen con mucha menor frecuencia en la CU, pero en esta situación la posibilidad de que se trate de una neoplasia es muy alta, por lo que debe excluirse mediante endoscopia y biopsia. La dilatación endoscópica de las estenosis mediante balón neumático puede ser eficaz para aliviar los síntomas obstructivos y evitar la cirugía (116,117). Los pacientes que no responden pueden beneficiarse de dilataciones repetidas, aunque una proporción elevada de los pacientes puede necesitar de una intervención quirúrgica para resolver la estenosis durante el seguimiento (116). La dilatación de las estenosis en las anastomosis son más eficaces que las dilataciones de estenosis de novo en pacientes con enfermedad activa (115). La inyección endoscópica corticoides en la estenosis después de la dilatación podría ser eficaz en la prevención de la reeste-
Figura 5. Displasia de bajo grado (arriba) y alto grado (abajo) en dos pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución. A la izquierda endoscopia de alta resolución y a la derecha la misma lesión mediante narrow band imaging (fotografías cedidas por cortesía del Dr. Evelien Dekker, Amsterdam).
nosis (118-120), aunque no existen estudios controlados que lo confirmen. La perforación es la principal complicación de dicha técnica, aunque su incidencia es baja. En los pacientes con reservorio ileal, la dilatación de estenosis también puede ser eficaz (121). El tratamiento endoscópico ha resultado eficaz en el tratamiento de la hemorragia digestiva en pacientes con EC (122). La endoscopia terapéutica biliar mediante colangiopancreatografía retrógrada se utiliza para tratar estenosis en pacientes con colangitis esclerosante primaria, ya sea mediante dilataciones o colocación de prótesis (123).
Endoscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal
6. CONCLUSIONES – La colonoscopia y la ileoscopia deberían realizarse como estudio inicial de los pacientes con sospecha de enfermedad inflamatoria intestinal (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B). – La toma de biopsias durante la endoscopia puede ser útil para diferenciar la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B). – No existe evidencia suficiente para recomendar la realización de gastroscopia de rutina a todos los pacientes con enfermedad de Crohn (nivel de evidencia 2-3, grado de recomendación B). – La enteroscopia puede ser de utilidad para el diagnóstico de enfermedad de Crohn cuando la colonoscopia u otras pruebas de imagen radiológica son negativas, o para la diferenciación entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa en pacientes con colitis indeterminada (nivel de evidencia 2-3, grado de recomendación B). – La cápsula endoscópica es una técnica menos invasiva que la enteroscopia para la evaluación de lesiones de intestino delgado en la enfermedad de Crohn, habiendo mostrado una mayor sensibilidad
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que las técnicas endoscópicas y radiológicas convencionales (nivel de evidencia 2, grado de recomendación B). La USE es una técnica precisa para caracterizar las lesiones perianales en la enfermedad de Crohn (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). Los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn cólica tienen un riesgo aumentado de padecer un cáncer colorrectal, por lo que se les recomienda someterse a cribado mediante colonoscopia y toma de biopsias (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B). Si en las biopsias tomadas durante una colonoscopia de cribado se observa cáncer, displasia de alto grado o displasia de bajo grado (especialmente si es multifocal) sobre una mucosa plana, debe indicarse una colectomía (nivel de evidencia 2, grado de recomendación B). En pacientes con enfermedad de Crohn, la dilatación de las estenosis fibróticas (de novo o anastomóticas) mediante balón neumático, asociada o no a inyección de corticoides, es eficaz para aliviar los síntomas obstructivos y evitar la cirugía (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
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Capítulo J. Lopes de Freitas, A.I. Vieira
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Técnicas de imagen: radiología convencional
Objetivos Presentar el punto de vista de un clínico en relación con el papel actual de la radiología convencional en el manejo de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
Conceptos básicos – La radiografía simple abdominal tiene un lugar activo en el estudio de los pacientes con colitis grave aguda. – Las técnicas de radiografía convencional con contraste todavía cuentan con un papel activo en la evaluación de la enfermedad inflamatoria intestinal, estando indicadas cuando las técnicas convencionales endoscópicas no pueden ser usadas.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Las pruebas de imagen son cruciales para la toma de decisiones en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Aunque los avances técnicos recientes han cambiado las estrategias de evaluación de los pacientes con EII, algunas modalidades de radiología convencional pueden todavía contar con un papel activo en este sentido. La radiología convencional ayuda a establecer el diagnóstico, determinar la localización, la extensión, la gravedad y el subtipo de enfermedad; a identificar las complicaciones y a diferenciar entre la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) (1,2). 2. ACTUALES MODALIDADES DE IMAGEN CONVENCIONAL
complicaciones de la EII, tales como la sacroileítis, los cálculos renales o los cálculos biliares. Esta prueba fácil, accesible, segura, rápida y barata puede proporcionar información importante sobre la extensión y gravedad de la enfermedad así como sus complicaciones. 2.2. ESTUDIOS CON CONTRASTE Los estudios con contraste se usan para evaluar los diferentes segmentos de intestino de pacientes con EII. Estas pruebas permiten la observación del contorno de la mucosa y la configuración del tracto digestivo. De forma adicional, pueden mostrar áreas con motilidad reducida y/o la presencia de contraste fuera del intestino.
2.1. RADIOGRAFÍA SIMPLE DE ABDOMEN
2.3. EXAMEN DEL INTESTINO DELGADO
Las radiografías abdominales sin contraste en decúbito y bipedestación aportan una valiosa información en pacientes con EII. Las placas simples pueden sugerir un posible diagnóstico de EII a través de la presencia de incrementos en el grosor de la pared del colon, de la dilatación de la luz intestinal, de la irregularidad de la superficie de la mucosa o de la distribución anormal de los contenidos cólicos, con áreas de afección cólica desprovistas de material fecal. Sin embargo, la radiografía simple abdominal tiene un porcentaje de falsos positivos que oscila entre el 16 y el 20%, así como un valor predictivo positivo bajo del 62%, que la convierte en una prueba diagnóstica pobre para la EII (2) (nivel de evidencia 2B, grado de recomendación B). Por lo tanto, si la presentación de la enfermedad es típica, si no hay signos de gravedad o complicaciones, la radiografía simple abdominal no es esencial, ya que se prefieren otros estudios. Por otro lado, en pacientes con enfermedad grave, la radiología abdominal está siempre indicada para detectar o excluir signos de megacolon tóxico o perforación intestinal. De forma adicional, la extensión y la gravedad de la enfermedad pueden ser determinadas a través de la distribución de las heces en el intestino y la presencia de dilatación gástrica o intestinal. En pacientes con diarrea grave, una radiografía simple de abdomen obtenida tras una sigmoidoscopia flexible de resultados limitados puede ayudar a dar una estimación grosera de la extensión de la enfermedad, dado que el aire insuflado dentro del colon funcionará como un contraste que es capaz de resaltar el edema de la mucosa y la distribución de las deposiciones sólidas (3) (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). Cuando se sospecha una obstrucción intestinal, una radiografía simple de abdomen en bipedestación puede realizar el diagnóstico. Las radiografías simples de abdomen también pueden detectar algunas manifestaciones extraintestinales o
Los estudios radiológicos del intestino delgado tienen un buen nivel de precisión para el diagnóstico de la EC de esta área del intestino. Pueden detectar la presencia de enfermedad, evaluar su extensión y gravedad, y pueden también identificar algunas complicaciones locales. Hay diferentes pruebas radiológicas para examinar el intestino delgado incluyendo el tránsito intestinal (TI), la enteroclisis y el neumocolon peroral. En el TI, el contraste se administra de forma oral. En el TI con contraste simple sólo se proporciona bario mientras que en el TI con doble contraste se administra tanto bario como un agente efervescente que produce gas. El procedimiento con doble contraste facilita buenas imágenes con contraste en el 43% de los pacientes, con una buena distensión de los bucles intestinales en un 96% y la separación de los bucles en un 85% de los pacientes (4). Se ha comunicado que el TI tiene una sensibilidad del 92% y una especificidad del 94% para detectar patología del intestino delgado, pero estos datos se tienen que reevaluar tras la introducción de la cápsula endoscópica sin cables (CE) (5) (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B) (datos recientes sugieren que las lesiones de intestino delgado son mucho más comunes de lo que previamente se había visto con aproximaciones radiológicas, al menos en algunos estudios realizados con CE. Por tanto, estas, en relación con la sensibilidad y especificidad de los métodos radiológicos convencionales, deberían ser consideradas con precaución). Durante la enteroclisis, un tubo nasoentérico es introducido y alcanza hasta el yeyuno proximal aproximadamente 5 cm más allá de ligamento de Treitz. Se infla un balón pequeño para mantener el tubo en el lugar correcto y para prevenir la regurgitación de material de contraste. La enteroclisis puede ser una prueba con contraste simple o doble. En la enteroclisis con contraste simple sólo se infunde bario a través del tubo.
Técnicas de imagen: radiología convencional
En la enteroclisis con doble contraste, el bario es administrado seguido de metilcelulosa, que da lugar a la distensión y recubrimiento de los pequeños bucles del intestino delgado. El método con doble contraste habitualmente se prefiere porque proporciona una visualización mejor del patrón de los pliegues y de los detalles de la mucosa, siendo particularmente útil en la pelvis donde muchos bucles sobrepuestos causan frecuentemente problemas de interpretación. Tiene una sensibilidad del 94 al 100% y su especificidad es del 89 al 93,3%, para detectar patología de intestino delgado (5,6) (nivel de evidencia 3b, grado de recomendación B). El neumocolon peroral es una prueba de apoyo del TI o de la enteroclisis, empleada para evaluar el íleon distal. Una vez que el íleon distal se ha opacificado, se infla aire a través del recto distendiendo el colon y alcanzando el íleon distal. Esta técnica permite una buena distensión del íleon terminal con mejor detalle de la mucosa. Hoy en día raramente se emplea pero puede ser útil en las escasas situaciones en las cuales la apariencia del íleon terminal no se puede determinar de forma aislada a través del TI o la enteroclisis y precisa clarificación (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C) (3). La mejor prueba radiológica para evaluar el intestino delgado en la EII es un tema de debate y cada técnica tiene sus partidarios. Tanto el TI como la enteroclisis son bastante precisos en la detección de la afección del intestino delgado cuando se realizan de forma correcta. Aunque la enteroclisis origina una presión y concentración de bario mayor en el intestino delgado con opacificación y distensión, permitiendo una mejor valoración de la extensión y el número de estenosis, no valora la enfermedad duodenal, asocia las molestias relacionadas con la introducción de un tubo nasoduodenal, requiere un mayor tiempo en la sala de pruebas y por parte del radiólogo para su realización, puede suponer una mayor exposición a radiaciones y tiene un mayor riesgo de complicaciones que el TI. En un estudio que incluyó pacientes sin EII, el 19% de los pacientes asignados a la realización de enteroclisis fue cambiado al TI debido a la negativa del paciente y al fallo en el procedimiento (7). El TI es más simple de realizar, tiene menores efectos secundarios y una mayor aceptación por parte del paciente (7,8). En un estudio comparativo en la EC, el TI se consideró el procedimiento de elección para determinar los detalles de la mucosa, las fístulas y la afección gastroduodenal (8). Por estas razones, en la práctica rutinaria puede preferirse el TI, particularmente en pacientes jóvenes, reservándose la enteroclisis para los casos problemáticos o cuando se sospecha una estenosis (nivel de evidencia 2B, grado de recomendación B). El estudio del intestino delgado está indicado en todos los pacientes con EII para evaluar la presencia de enfermedad de intestino delgado y diferenciar la EC de la CU, además de antes de cirugía programada por este-
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nosis en la EC para descartar afección de otros segmentos. Los métodos con contraste permiten valorar la localización de la enfermedad, su extensión y gravedad, así como diagnosticar y caracterizar las estenosis intestinales y las fístulas. 2.4. EXAMEN DEL COLON Los estudios del colon con contraste pueden realizarse como pruebas diagnósticas con simple o doble contraste. En el método con contraste simple se administra una suspensión con bario a través de un tubo rectal, mientras que en la técnica con doble contraste se introduce tanto bario como aire hasta que todo el colon se encuentra distendido con aire y recubierto con bario. Aunque los casos graves pueden detectarse de forma precisa con ambos métodos, la modalidad de doble contraste se prefiere porque es mejor a la hora de demostrar afecciones de mucosas finas y para valorar la extensión de la enfermedad. Sin embargo, en caso de haber una fístula, se verá mejor con la técnica de contraste simple. El enema con bario se ha de realizar con cuidado, dado que puede exacerbar la enfermedad e incrementar el riesgo de perforaciones y de bacteriemia. Por lo tanto, esta prueba diagnóstica debería retrasarse en presencia de enfermedad grave. Está contraindicado en pacientes con megacolon tóxico establecido o inminente y en pacientes con sospecha de perforación intestinal. Esta técnica tiene una limitada sensibilidad en el reconocimiento de las fases tempranas de la colitis y en la definición precisa de la extensión de la enfermedad. En general, del 17 al 20% de los pacientes con EII detectada a través de endoscopia presenta exámenes con contraste normales y en dos tercios de los pacientes la extensión de la afección cólica es infravalorada en comparación con la colonoscopia. Por otro lado, el enema con bario es capaz de proporcionar imágenes de áreas del colon que no pueden alcanzarse en casos de colonoscopias incompletas, lo cual ocurre hasta en el 9% de las colonoscopias. Es más, tiene ventajas sobre la colonoscopia al ser capaz de demostrar lesiones estructurales en la pared del colon, la profundidad de las úlceras y en el diagnóstico de las fístulas (9). Esta prueba no es válida para monitorizar la respuesta al tratamiento ya que no se correlaciona con la actividad de la enfermedad cuando se compara con los resultados histopatológicos (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C) (9). Aunque la colonoscopia ha sustituido al enema con bario en la evaluación de la EII, esta última prueba todavía proporciona información valiosa en el diagnóstico de la colitis, especialmente si se sospecha una fístula o una estenosis y si no es posible realizar una colonoscopia debido a la presencia de una estenosis que no se puede atravesar o a intolerancia por parte del paciente.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
En pacientes con CU en los que se realiza un colectomía total con anastomosis ileoanal con reservorio, se puede realizar una radiografía con contraste retrógrada del reservorio. El bario es introducido en el reservorio a través del ano en posición de bipedestación hasta que el reflujo fluye en el intestino delgado de forma proximal al reservorio. Esta prueba proporciona información útil en relación con el volumen del reservorio y su estado (10), y detecta complicaciones asociadas al reservorio tales como fugas, fístulas, reservoritis o estenosis (11). Por todas estas razones se puede realizar antes del cierre de la ileostomía desviada para evaluar la integridad del reservorio y la anastomosis, permitiendo la identificación de los pacientes que pueden requerir intervención quirúrgica o retraso del cierre de la ileostomía (nivel de evidencia 3b, grado de recomendación B) (11). 2.5. EXAMEN ESOFAGOGASTRODUODENAL La EC del tracto gastrointestinal alto es poco frecuente y raramente ocurre como un hallazgo aislado (12). Las pruebas radiológicas usadas para evaluar el tracto gastrointestinal alto son la esofagografía y la serie gastrointestinal superior. Estas pruebas pueden realizarse como una técnica de contraste simple si sólo se administra vía oral o bien bario o contraste soluble en agua, o como una prueba con doble contraste que incluye la administración oral tanto de bario como de un producto efervescente que da lugar a la distensión con aire del tracto gastrointestinal superior. El método con doble contraste aporta las mejores imágenes de los detalles de la mucosa y, por lo tanto, es más preciso para diagnosticar lesiones pequeñas superficiales. A pesar de su valor limitado en el diagnóstico de la enfermedad temprana, estas técnicas son mejores que la endoscopia para evaluar la presencia de fístulas y proporcionan información valiosa cuando está presente una estenosis estrecha. 3. HALLAZGOS RADIOLÓGICOS EN LA EII Los cambios radiológicos observados en los estudios con contraste en la EII presentan dos componentes principales: aquellos que afectan a la mucosa y los que afectan a la configuración del tracto digestivo.
3.1.2. Alteraciones de la mucosa Como hallazgo inicial tenemos un patrón fino granular o glandular de la superficie de la mucosa. Aparece como defectos pequeños regulares de relleno y se originan a partir del edema de la mucosa y submucosa así como la inflamación de los folículos linfoides. Las úlceras aftoides son lesiones tempranas que se muestran como colecciones bien definidas en forma de pequeños círculos u óvalos de bario con un halo ligeramente elevado de edema circundante que no está recubierto por bario. Pueden ocurrir de forma agrupada o difusa, normalmente con intervalos de mucosa normal. Tal y como la enfermedad progresa, las úlceras aftoides aumentan en número, crecen, se unen y se hacen más profundas llegando a ser úlceras lineales, serpiginosas o estrelladas. El patrón en “empedrado” es muy característico de la EC. Consiste en una combinación de úlceras profundas transversales y longitudinales que acumulan bario entre ellas asociado a una mucosa inflamada y edematosa, dando lugar a la apariencia de una calle adoquinada. Las úlceras profundas pueden complicarse con la aparición de fístulas, abscesos, adherencias y perforaciones. Como defectos polipoides de relleno, se observan diferentes clases de pólipos relacionados con la inflamación, tales como los pólipos inflamatorios, pseudopólipos y los pólipos postinflamatorios. Son más frecuentes en el colon e imposibles de diferenciar unos de otros a través de la radiología y, de forma más importante, de los pólipos adenomatosos. Por tanto, cuando se encuentran estas lesiones, está indicado un examen endoscópico con biopsia y polipectomía. Los pólipos inflamatorios crecen en el seno de la inflamación activa y son lesiones granulomatosas elevadas por encima de la mucosa granular inflamada. En enfermedades muy activas, los parches de mucosa no afectada pueden asemejarse a pólipos cuando están rodeados por una línea disminuida constituida por áreas rebajadas y ulceradas, que se denominan pseudopólipos. Los pólipos postinflamatorios son característicos de la enfermedad inactiva y pueden permanecer después de que la enfermedad haya entrado en remisión durante muchos años. Ocurren cuando se forma el tejido granulomatoso en la base de úlceras de cicatrización creando proyecciones mucosas sesiles, filiformes o en forma de puentes. 3.1.3. Configuración de la pared del tracto digestivo
3.1. ENFERMEDAD DE CROHN 3.1.1. Lugar de afección La EC puede afectar a cualquier segmento del tracto gastrointestinal y las pruebas de contraste pueden ayudar a localizar los segmentos intestinales enfermos y el patrón predominante de las lesiones
Dado que la enfermedad es transmural, el edema y la inflamación afecta a porciones más profundas de la pared dando lugar a pliegues excéntricos e irregulares, así como a un engrosamiento de la pared que es discontinua con áreas a “saltos”. Este engrosamiento de la pared se observa como áreas segmentarias de estrechamiento de la luz con terminaciones reducidas suaves o como se-
Técnicas de imagen: radiología convencional
paración entre dos bucles de intestino delgado adyacentes. Si hay progresión hacia fibrosis y engrosamiento con rigidez de pared, así como pérdida de las contracciones peristálticas, y la deformidad afecta a luz de forma circunferencial, puede aparecer una estenosis (Figura 1). Cuando una estenosis afecta a un gran segmento, adquiere la apariencia de un anillo denominado como el “el signo de la cuerda”. La afección asimétrica de la pared intestinal y la fibrosis secundaria a la curación excéntrica de la úlcera pueden dar lugar a la formación de pequeños sacos llamados pseudodivertículos.
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3.2. COLITIS ULCEROSA 3.2.1. Lugar de afección En la CU, el recto está casi siempre implicado y la enfermedad se puede extender de forma proximal, con un grado de afección variable dentro del colon. La inflamación afecta al íleon terminal de un 17 a un 22% de los casos (13-15) y normalmente es denominada como “ileítis por reflujo”. 3.2.2. Alteraciones de la mucosa
3.1.4. Distribución de las lesiones La EC afecta al tracto digestivo de forma discontinua. Presenta áreas adyacentes de mucosa inflamada y normal, ambas longitudinalmente y en la circunferencia de la luz intestinal con un patrón segmentario y excéntrico de afección. En resumen, en un estadio temprano de la EC son hallazgos frecuentes la presencia de un patrón granular o nodular de la mucosa y ulceraciones superficiales aftoides sobre un fondo de mucosa normal. En un estadio avanzado, aparecen úlceras grandes con formas extrañas, en “empedrado” y pseudopólipos, así como estenosis, fístulas y adherencias. Durante las fases de remisión, las úlceras disminuyen en extensión y los pólipos postinflamatorios pueden aparecer. La enfermedad crónica de larga duración se caracteriza por deformidades del tracto digestivo con estenosis y pseudodivertículos.
El hallazgo más temprano en los estudios radiológicos es una granularidad fina difusa de la superficie de la mucosa causada por el edema, las alteraciones del moco y la inflamación. Con la progresión de la enfermedad, la granulación se transforma en más grosera y nodular. Las erosiones iniciales y las úlceras aparecen como colecciones finas, múltiples y moteadas de bario sobre un fondo de mucosa granulada que da lugar a un contorno de la superficie mucosa granulado. Conforme progresa la enfermedad, las úlcerasciones se profundizan en la mucosa y adoptan formas diferentes. Pueden socavar la mucosa dando lugar a úlceras en “forma de T” o en “broche de collar”. Los cambios polipoides, con las mismas características previamente descritas para la EC, pueden también ocurrir en la CU. En las fases agudas de la enfermedad ocurren los pseudopólipos o los pólipos inflamatorios. Los pólipos postinflamatorios, causados por la formación de placas mucosas durante la cicatrización de las úlceras, aparecen en fases quiescentes. 3.2.3. Configuración de la pared cólica De forma temprana en la CU, los pliegues haustrales se encuentran engrosados y nodulares en relación con la inflamación y el edema. Con la progresión de la enfermedad llegan a atenuarse y pueden perderse como consecuencia de la relajación del músculo Taeniae coli, pareciendo el colon acortado y más estrecho. Las estenosis ocurren en torno al 5% de los pacientes y normalmente son estrechamientos localizados del colon cortos, regulares, simétricos y persistentes. En enfermedades de larga duración, la inflamación crónica del recto puede causar un incremento en la distancia rectosacro (Figura 2).
Figura 1. Enema de bario con doble contraste en un paciente con EC: deformidad grosera del ciego no distendido (C), estrechamiento del íleon distal (flechas); visión adecuada de la superficie mucosa del colon. La cirugía confirmó la naturaleza fibrótica de la estenosis ileal.
3.2.4. Distribución de las lesiones El colon se afecta de forma continua y con una extensión variable desde el recto hasta el ciego. El colon
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afectado presenta una enfermedad difusa, simétrica y concéntrica. En resumen, en fases tempranas de la CU, la mucosa aparece fina y granular, con un contorno espiculado causado por las ulceraciones superficiales. En fases más avanzadas, la aparición de ulceraciones más profundas puede socavar la mucosa y pueden aparecer los pseudopólipos, así como los pólipos inflamatorios. Durante la remisión, se pueden encontrar pólipos postinflamatorios. En enfermedades crónicas de larga evolución hay ausencia de haustración, dando lugar a un colon acortado, liso y tubular. 3.3. COMPLICACIONES DE LA EII Los abscesos y las masas inflamatorias extraluminales pueden complicar la EII, principalmente la EC. Estas complicaciones extramurales son infravaloradas por los estudios con contraste que sólo las sugieren a través de las compresiones extrínsecas con deformidades del con-
Figura 2. Enema de bario con contraste simple en un paciente con colitis ulcerosa de larga evolución. Recto estenótico no distensible (R) y aumento del espacio recto-sacro (línea de puntos).
torno del tracto digestivo, por desplazamiento y separación entre los bucles intestinales o por la existencia de una ocupación de espacio clara fuera de la pared intestinal. Por tanto, ni son buenos métodos diagnósticos ni descartan la realización de otras pruebas diagnósticas. Las fístulas son una complicación frecuente de la EC. En las pruebas diagnósticas con contraste se observan como tractos extraluminales lineales opacificados que conectan diferentes estructuras. Pueden ser también diagnosticadas cuando el material de contraste aparece en un segmento atravesado por separado del tracto digestivo o en otro órgano o estructura, o por la presencia de gas en una localización no esperada. Las estenosis se originan a partir de un estrechamiento circunferencial de un segmento del tracto digestivo y normalmente se asocian con inflamación activa y fibrosis. La proporción en la que se presentan estos componentes influye en la reversibilidad de los síntomas obstructivos causados por una estenosis. Si predomina la inflamación hay una probabilidad potencial de reversión de la estenosis. En la CU, muchos estrechamientos se deben a la hipertrofia del músculo liso y en consecuencia son potencialmente reversibles. En la EC, las estenosis pueden afectar a cualquier segmento del tracto digestivo, pero son más frecuentes en el intestino delgado, principalmente en el íleon terminal (Figura 1). En la CU, las estenosis están principalmente presentes en el recto y el sigma, estando asociadas con colitis total, grave y de larga evolución. Las pruebas con contraste son importantes en el estudio de las estenosis y son fundamentales previamente a la cirugía. Definen la localización de la estenosis, su extensión, distribución y gravedad. A pesar de no ofrecer una determinación fiable de la capacidad de dilatación de una estenosis, debido a una distensión luminal insuficiente, proporcionan información sobre sus consecuencias funcionales mediante la valoración de la dilatación luminal proximal a la estenosis. Los estudios radiológicos no pueden siempre diferenciar una estenosis crónica fibrótica irreversible de un estrechamiento inflamatorio potencialmente reversible. Es más, no distinguen entre una estenosis benigna y una maligna. Como consecuencia, considerando que la mayoría de las estenosis cólicas son benignas, es necesario excluir malignidad a través de un diagnóstico cuidadoso y una labor de seguimiento con endoscopia. La asociación de la CU y la EC cólica con el cáncer colorrectal está bien establecida (16). En la EC, hay también un aumento en el riesgo de adenocarcinomas de intestino delgado (16-19) (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A). Los carcinomas son más difíciles de diagnosticar en la EC porque los hallazgos radiológicos a menudo no son distinguibles de la enfermedad primaria. La displasia en la EII puede ser clasificada como plana o sobreelevada, la última denominándose “displasia asociada a lesiones o masas” (DALM) y subdividida
Técnicas de imagen: radiología convencional
en lesiones “tipo adenoma” y “no tipo adenoma”. De forma habitual, las lesiones displásicas son planas y aparecen en el enema de bario como nódulos mucosos y áreas irregulares con bordes puntiagudos que son difíciles de identificar e interpretar (20). La DALM se presenta como pólipos, nódulos solitarios o múltiples, lesiones de base amplia irregularmente elevadas o estenosis. Los carcinomas frecuentemente se desarrollan como lesiones planas infiltrantes que se encuentran en pruebas con contraste como anormalidades de contorno suave, áreas ligeramente sobreelevadas, estrechamientos luminales o segmentos del colon no distensibles. Dado que estas alteraciones no son fácilmente reconocibles en las pruebas radiológicas y no se puede asegurar su diagnóstico, la endoscopia está siempre indicada en estos casos. Como consecuencia, el enema con bario no es el procedimiento de elección si se sospecha un cáncer colorrectal, ni tiene ningún tipo de papel en el seguimiento del cáncer colorrectal en la EII. La obstrucción en la EII puede originarse a partir de una estenosis, masas inflamatorias, adherencias o neoplasias intestinales. Esta complicación es más frecuente en la EC, de forma predominante en el intestino delgado. La radiografía simple de abdomen en bipedestación muestra una dilatación intestinal y niveles hidroaéreos, dando una aproximación de la localización de la obstrucción. Sin embargo, este método no es capaz de establecer la causa de la obstrucción, la presencia una estrangulación o distinguir entre una obstrucción generada por un íleo, que son aspectos importantes de cara a una decisión terapéutica. El megacolon tóxico es una complicación infrecuente pero potencialmente mortal en la EII. Ocurre tanto en la EC como en la CU, pero es más común en la CU. La radiografía simple de abdomen está indicada inicialmente para confirmar el diagnóstico y posteriormente a diario o incluso con mayor frecuencia realizar un seguimiento sobre el estado del paciente y descartar una perforación intestinal –esta complicación, en pacientes tratados con altas dosis de corticoides, puede aparecer sin la presencia de los síntomas típicos. La característica predominante radiológica de esta complicación es la dilatación del colon, siendo la distribución del gas en la cavidad influenciada por la gravedad y la posición anatómica del colon. En la posición supina, el colon transverso es el segmento que se dilata en mayor medida. El megacolon tóxico se define como un diámetro interno del colon transverso mayor de 6 cm. La distensión del intestino delgado y en menor frecuencia del estómago, pueden coexistir con el megacolon tóxico (Figura 3) u ocurrir en casos con colitis grave, los cuales se relacionan con un riesgo mayor de desarrollo de megacolon tóxico, mala respuesta al tratamiento y necesidad de cirugía (21). Dado que el colon está gravemente inflamado y con riesgo de perforación, el enema con contraste está contraindicado.
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3.4. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE LA EC Y LA CU La distinción entre la EC y la CU es importante y estas enfermedades tienen características diferentes en los estudios de radiología convencional que, aunque no son patognomónicos, ayudan en su diagnóstico diferencial. Los criterios usados en la diferenciación entre la EC y la CU se basan en la distribución y el patrón de la enfermedad, la apariencia de la mucosa y el tipo de complicaciones (Tabla I). Cuando hay afección del íleon terminal en la CU, generalmente estamos ante una pancolitis, la válvula ileocecal está patente y sólo los 5-15 cm distales del íleon terminal se encuentran afectados con mucosa granular, atonía y dilatación. Si en el íleon están presentes ulceraciones extensas o estenosis, entonces se debe considerar el diagnóstico de EC. 3.5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS ENFERMEDADES A TRAVÉS DE ESTUDIOS DE RADIOLOGÍA CONVENCIONAL Varias enfermedades tienen características similares a la EII. Para su diagnóstico diferencial son necesarias una historia clínica cuidadosa y pruebas diagnósticas tales como los estudios microbiológicos, la endoscopia, la histología y otros estudios de imagen (4).
Figura 3. Radiografía simple de abdomen de un paciente con CU que presenta un megacolon agudo antes de la colectomía total. Aumento del diámetro del colon transverso (T), edema de pared intestinal que causa engrosamiento (flechas) de la separación entre el colon transverso, estómago (E) e intestino delgado (ID). Pliegues de intestino delgado dilatados y llenos de gas y colon descendente visible (D).
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3.5.1. Enterocolitis infecciosa Múltiples bacterias, virus, hongos y parásitos pueden ser agentes etiológicos en la enteritis y la colitis. Algunos casos particulares son: a) la colitis pseudomembranosa, que ocurre con un engrosamiento de los pliegues, irregularidades mucosas y úlceras de tamaños variables; b) tuberculosis intestinal que puede manifestarse en forma de úlceras, masas inflamatorias o estenosis, principalmente en el colon derecho y el íleon distal; y c) la infección por Yersinia enterocolítica puede manifestarse como una ileítis terminal con engrosamiento y nodularidad de los pliegues y úlceras superficiales. 3.5.2. Colitis isquémica La mayoría de los casos afectan al ángulo esplénico. El recto está habitualmente preservado y son raros los casos de pancolitis. Se pueden desarrollar engrosamientos de los pliegues, úlceras aftoides, defectos de relleno nodulares, patrones mucosos en “huella digital”, saculaciones y estenosis. 3.5.3. Enteritis y colitis rádica En una fase aguda, hay engrosamiento de los pliegues con un contorno finamente dentado. En fases crónicas, aparece el engrosamiento y alisamiento de los pliegues mucosos, los patrones mucosos en “huella digital” y las estenosis. Esta enfermedad se puede complicar con la aparición de una fístula.
recho. Dependiendo de la capa de la pared digestiva que se encuentre afectada, se puede presentar como engrosamiento de los pliegues, lesiones nodulares o estenosis.
3.5.7. Esclerodermia La afección del colon es rara, pero puede dar lugar a un colon liso y acortado sin haustras.
3.5.8. Enfermedad de Behçet La localización principal de esta enfermedad es el colon y a veces el íleon terminal. Se presenta con úlceras aftoides, úlceras grandes aisladas e inflamación transmural con lesiones en empedrado.
3.6. RECOMENDACIONES DE IMAGEN CONVENCIONAL PARA PACIENTES CON EII Y COMPARACIÓN CON OTROS ESTUDIOS DE IMAGEN Las recomendaciones para el uso de las diferentes técnicas están evolucionando rápidamente. Cualquier decisión en relación con un estudio de imagen debería tener en cuenta su disponibilidad local y costo, así como el grado de experiencia de quienes lo han de realizar. Las pruebas radiológicas se recomiendan cuando la TABLA I
3.5.4. Carcinomas intestinales Se presentan como lesiones polipoides o estenóticas asimétricas, o bien como ulceraciones o irregularidades de la superficie mucosa, que no sólo son difíciles de diferenciar de las lesiones por EII, sino que en ocasiones pueden coexistir. 3.5.5. Linfomas intestinales Los linfomas del intestino delgado se presentan como múltiples nódulos, ulceraciones aftoides, masas polipoides, y a veces como ulceraciones grandes y excavadas con fístulas. 3.5.6. Gastroenteritis eosinofílica Afecta a cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero con mayor frecuencia al íleon terminal y al colon de-
CRITERIOS DIFERENCIALES DE EC Y CU
Localización Distribución Patrón de afección Afección rectal Ulceraciones del íleon Mucosa granular Úlceras aftoides Úlceras con fisuras profundas Patrón en empedrado Estenosis Fístulas
EC
CU
Todo el tracto digestivo Segmentaria Focal, asimétrico 20% +
Colon Continua Difuso, concéntrico Casi siempre -
+ +
+ -
+
-
Habituales, asimétricas +
Ocasionales, simétricas -
Técnicas de imagen: radiología convencional
intubación intestinal no es posible (nivel de evidencia 1a; grado de recomendación A).
3.7. DIAGNÓSTICO INICIAL Si la enfermedad se presenta con una colitis grave aguda, la radiografía simple de abdomen es una prueba esencial que debe realizarse y repetirse para valorar la evolución de la enfermedad, así como permitir el reconocimiento temprano de las complicaciones. La extensión de la enfermedad en el colon se determina mejor con la colonoscopia y se recomienda un enema de bario con doble contraste (EBDC) (nivel de evidencia 1c, grado de recomendación A) cuando no es posible la colonoscopia total. Cuando el diagnóstico ofrece dudas, se puede usar como primera línea de estudio un TI o bien un TI con doble contraste para detectar o excluir alteraciones del intestino delgado (nivel de evidencia 1c; grado de recomendación A). En el futuro se verá si el estudio del intestino delgado a través de técnicas convencionales será reemplazado por la CE (22). 3.8. SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO Ninguna de las pruebas radiológicas convencionales está indicada para el seguimiento a largo plazo de los pacientes con EII. 3.9. EXACERBACIONES AGUDAS En las exacerbaciones agudas de la EII no se debe usar el contraste y sólo se recomienda la radiografía sim-
183
ple de abdomen para diagnosticar complicaciones agudas (perforación o megacolon) y para la evaluación de la evolución del paciente. 3.10. COMPLICACIONES El contraste puede usarse para el estudio de las complicaciones no agudas (fístula o estenosis) dado que puede mostrar detalles de alteraciones estructurales. Las pruebas con contraste deberían también ser empleadas antes de la dilatación endoscópica de las estenosis o antes de las resecciones quirúrgicas. 4. CONCLUSIÓN Hoy en día los radiólogos deberían formar parte del equipo multidisciplinario que se ocupa de estos pacientes, aconsejando el estudio de imagen más apropiado e interpretándolo de forma conjunta con el equipo clínico. El uso extendido de la endoscopia digestiva y el desarrollo de otras modalidades de imagen que evalúan el tracto gastrointestinal han cambiado la práctica clínica en el manejo de la EII y aportan información adicional en relación con el engrosamiento de la pared intestinal, asociada a cambios en la vascularización y en el mesenterio adyacente, las complicaciones presentes tales como fístulas, estenosis, abscesos y masas, así como las manifestaciones extraintestinales. Sin embargo, las técnicas de radiología convencional pueden todavía jugar un papel en el estudio de los pacientes con la EC y la CU.
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Capítulo A.G. Schreyer
13
Nuevas técnicas de imagen en la enfermedad inflamatoria intestinal: ecografía, tomografía computerizada y resonancia nuclear magnética
Objetivos Revisar las nuevas modalidades de imagen como la ecografía realzada con contraste y los estudios intestinales basados en la TC o la RNM para el diagnóstico y la evaluación de la enfermedad en pacientes con EII.
Conceptos básicos En la mayoría de los casos, la tomografía intestinal ha reemplazado a los estudios convencionales del intestino delgado realizados con fluoroscopia. Dada la ausencia de radiaciones ionizantes, el método de imagen que debería elegirse para la mayoría de pacientes jóvenes con EII es la radiología de intestino delgado basada en la RNM (enteróclisis con RNM).
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186
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Las pruebas de imagen juegan un papel importante en el diagnóstico y el manejo clínico de los pacientes que sufren enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Actualmente la ecografía, la fluoroscopia convencional así como la tomografía, como es el caso de la tomografía computerizada (TC) y la resonancia nuclear magnética (RNM), constituyen los estudios típicos empleados para el diagnóstico y la evaluación de la actividad de la enfermedad. De forma adicional, puede llegar a necesitarse la TC intervencionista o los procedimientos de ecografía guiada en pacientes con complicaciones intraabdominales tales como los abscesos. Los exámenes radiológicos convencionales del tracto gastrointestinal han sido reemplazados ampliamente por la endoscopia. Sin embargo, para el intestino delgado, además de para el diagnóstico de las complicaciones extraintestinales, la radiología cuenta todavía con uno de los papeles principales. En el caso de la radiología del intestino delgado se pueden aplicar varias técnicas radiológicas: la enteróclisis clásica convencional y el tránsito intestinal de intestino delgado (ver capítulo 12) son capaces de visualizar las patologías del interior de la luz intestinal. Sin embargo, el uso de las técnicas de imagen tomográficas tales como la TC o la RNM puede demostrar además del engrosamiento de la pared intestinal, estenosis o dilataciones preestenóticas, lesiones extraluminales y complicaciones tales como fístulas, abscesos e infiltración grasa local. La TC junto con la ecografía abdominal puede usarse para el drenaje guiado por imagen de los abscesos. Las estrategias más novedosas emplean la TC o la RNM para monitorizar la actividad de la enfermedad intestinal o la respuesta a intervenciones terapéuticas. En el próximo capítulo nos gustaría discutir varias técnicas de imagen radiológica “no convencionales” para el diagnóstico y la evaluación de la EII. En primer lugar mostraremos nuevas técnicas ecográficas tales como la ecografía realzada con contraste. Además, revisaremos y discutiremos métodos de imagen tomográfica introducidos de forma reciente tales como las técnicas de enteróclisis por TC o RNM. 2. ECOGRAFÍA INTESTINAL REALZADA CON CONTRASTE El realce de los tejidos perfundidos es generalmente la principal indicación de la radiología de órganos con contrastes. Permite detectar defectos o alteraciones en la perfusión. La enfermedad de Crohn (EC) se manifiesta con signos y síntomas muy variados siendo difícil evaluar el estado de la enfermedad en un paciente individual. Dado que se trata de una enfermedad inflamatoria crónica, se caracteriza por ser un proceso inflamatorio que afecta a todo el grosor de la pared intestinal, incluyendo el mesenterio y los ganglios linfáticos. Se han propuesto mu-
chos parámetros clínicos y de laboratorio para indicar la actividad de la enfermedad. Sin embargo, ninguno de estos índices puede proporcionar una valoración totalmente fiable del estado de la enfermedad. En los últimos años la ecografía intestinal transabdominal ha llegado a tener una importancia creciente como prueba fiable y no invasiva para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con la EC. La ecografía es capaz de diagnosticar y localizar la inflamación intestinal transmural en la EC, diferenciarla de la colitis ulcerosa (CU) y detectar complicaciones tales como fístulas, estenosis y abscesos. Uno de los aspectos más importantes en el manejo de los pacientes con EC es la detección precoz de las complicaciones intestinales. La detección de tales complicaciones en las fases iniciales de la enfermedad permite iniciar tratamientos médicos eficaces para controlar su progresión, evitando tratamientos quirúrgicos en algunos casos. La ecografía doppler puede detectar hiperemia intestinal que es un signo de enfermedad activa en el intestino inflamado. Los artefactos de la motilidad intestinal (peristaltismo) a veces se evalúan con dificultad pero la visualización de los vasos usando radiología armónica con contraste con un índice mecánico bajo no está restringida por el peristaltismo. Se han llevado a cabo escasos estudios para detectar hiperemia en la pared intestinal de la EII. La radiología armónica con contraste con un índice mecánico bajo es técnicamente factible para la demostración de la perfusión intestinal aumentada en la EII usando transductores ecográficos de alta frecuencia (1). Una de las conclusiones extraídas a partir del estudio de Rapaccini y cols. fue que los pliegues intestinales con paredes engrosadas deberían ser sometidos a ecografía doppler color y, en caso de estar ausentes las señales del flujo intramural, la prueba debería repetirse con realce ecográfico, ya que la presencia de señales de flujo con color muestra una buena correlación con los índices clínicos y de laboratorio de la enfermedad activa (2). En pacientes con enfermedad activa, con el uso de la potenciación de señal doppler aparecen señales en la pared intestinal. En otras palabras, la utilización de sistemas de realce ecográfico mejora la sensibilidad del diagnóstico de la pared intestinal de la ecografía con potenciación de señal doppler. Robotti y cols. evaluaron la vascularización de la pared intestinal de 52 pacientes con EC tras una inyección intravenosa de SonoVue® y compararon sus resultados con los obtenidos en las pruebas clínicas y de laboratorio así como durante el seguimiento (3). Demostraron que la ecografía fue más útil en el seguimiento de los pacientes afectados. Los resultados de Sabatino demostraron que el uso de un modo con eliminación de burbujas para el diagnóstico de la enfermedad de Crohn puede aumentar la sensibilidad ecocardiográfica desde el 70,9 al 96,7% (4). Es más, el realce de la señal doppler tras la inyección de Levovist® parece ser indicativo de enfermedad subclínica activa en situaciones de recaída temprana en pacientes con EC inactiva.
187
Nuevas técnicas de imagen en la enfermedad inflamatoria intestinal
Esteban y cols. demostraron por primera vez la utilidad de usar contrastes en la detección y seguimiento de masas abdominales inflamatorias asociadas con la EC (5). La potenciación de señal doppler se realizó con la administración intravenosa de Levovist®. La premisa de este estudio fue que en pacientes con EC cuanto antes se detecte una masa abdominal, mayor es la probabilidad de que el paciente responda al tratamiento conservador. Se realizaron exámenes ecográficos con ecografía en escala de grises, doppler y doppler pulsado con potenciación de señal doppler realzada con contraste adicional. Estos hallazgos se correlacionaron unos con otros y con la TC realzada con contraste como prueba de referencia. Tras la administración de Levovist® todas las lesiones mostraron una intensa vascularización en su interior y/o los tejidos blandos circundantes. El uso de un agente de realce del contraste aumentó el número y la intensidad de las señales de color en aquellas lesiones en las que se detectó previamente vascularización. También dio lugar a señales de color en algunas lesiones en las que no se había detectado vascularización con el examen basal, permitiendo el diagnóstico de masas inflamatorias en casos dudosos. Los autores pudieron demostrar que la ecografía doppler con potenciación de señal realzada con contraste era capaz de detectar más masas abdominales que la TC. Kratzer y cols. investigaron a 11 pacientes con EC confirmada y estenosis visualizadas por ecografía en el intestino delgado (6). Se repitió la ecografía con potenciación de señal doppler realzada con contraste tras la administración de SHU 508 (Levovist®). La evaluación semicuantitativa basada en el grado de vascularización medido por la ecografía permitió el diagnóstico de presunción de obstrucción intestinal, o bien inflamatoria o cicatricial. Se compararon los diagnósticos ecográficos con los hallazgos quirúrgicos y con los estudios histológicos posteriores, o bien con las respuestas de los pacientes sometidos a tratamiento conservador. Los autores concluyeron que la ecografía con potenciación de señal doppler realzada con contraste parece ser eficaz para el reconocimiento de las estenosis mayoritariamente cicatriciales de los pacientes con EC. Por otro lado, tiene gran trascendencia para el manejo clínico de los pacientes con EC la detección temprana y precisa de las complicaciones intestinales. Por otro lado, la ecografía realzada con contraste en este contexto puede repetirse a intervalos regulares, lo cual permite una detección temprana de las complicaciones así como monitorizar la respuesta de los pacientes al tratamiento. 3. RADIOLOGÍA TOMOGRÁFICA DE INTESTINO DELGADO CON TC Y RNM EN LA EII Las técnicas de imagen tomográficas como la TC o la RNM pueden demostrar el engrosamiento segmentario
de la pared intestinal, las estenosis o las dilataciones preestenóticas, las lesiones extraluminales y complicaciones tales como fístulas, abscesos e inflamación grasa local. Las técnicas de imagen más novedosas tales como la TC multicorte (TCMC) o la RNM han aportado la radiología tomográfica en múltiples planos. Varias publicaciones que han evaluado los estudios de intestino delgado con RNM han objetivado que su sensibilidad para detectar cambios patológicos relevantes en la EII fue del 100% en comparación con los exámenes fluoroscópicos convencionales (7-11). Otro estudio que revisó 700 casos con enterografías intestinales basadas en la TCMC concluyó unos mejores resultados para esta nueva técnica sobre las pruebas convencionales (12). Sin embargo, en general no puede detectar las manifestaciones leves de las enfermedades intestinales principalmente porque el intestino delgado está normalmente colapsado y no se puede distender con los medios de contraste convencionales (Tabla I). Tanto la RNM como la TC tienen una sensibilidad equivalente a las exploraciones convencionales de intestino delgado para evaluar las lesiones graves y avanzadas de la EC, además de tener una sensibilidad y especificidad comparable a la enteróclisis para el diagnóstico de la EC de intestino delgado (13-15). Sin embargo, ambos métodos son menos sensibles que la enteróclisis convencional para detectar un estadio precoz de EC debido principalmente a la falta de control en la distensión durante la infusión TABLA I COMPARACIÓN DE LAS VENTAJAS E INCONVENIENTES DEL TRÁNSITO DE INTESTINO DELGADO, LA ENTERÓCLISIS CONVENCIONAL CON INTUBACIÓN NASOYEYUNAL Y LA ENTERÓCLISIS POR RNM O TC Tránsito de intestino delgado
Enteróclisis Enteróclisis con por intubación RNM/TC nasoyeyunal
Valoración del peristaltismo
+
+
-
Distensión de la luz
+
++
+
Estenosis funcional
++
++
+
Superficie mucosa detallada
+/-
+
-
Patología extraluminal
-
-
+
Radiaciones ionizantes
+
+
- (RNM) / + (TC)
Procedimiento agradable
+/-
-
+/-
188
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
del contraste en el segmento afectado. Se puede conseguir una mejor distensión del intestino delgado a través de combinar las ventajas radiológicas de la enteróclisis convencional (distensión excelente del intestino delgado tras la colocación de un tubo nasoyeyunal) y la TC o la RNM. Como el método basado en la TC se describió inicialmente en Alemania, la técnica se denominó TC Sellink, en homenaje a uno de los creadores de la enteróclisis (16). Dado que tanto la RNM como la TC son también insuficientes para el diagnóstico de las obstrucciones parciales de bajo grado, mientras que son precisas en el contexto de obstrucciones completas y de alto grado, esta técnica podría ser también la prueba diagnóstica de elección. La desventaja de este tipo de enteróclisis es todavía el reto descrito arriba de colocar un tubo nasoyeyunal que habitualmente es recordado como el procedimiento más engorroso para los pacientes. Sin embargo, más recientemente, algunos estudios han comunicado niveles satisfactorios de distensión comparables a la enteróclisis convencional sin intubaciones orales (8,10,12). Basándose en estos estudios hay una tendencia creciente a la aplicación de contraste exclusivamente oral, lo cual parece suficiente para detectar cambios relevantes. Como ocurre con la enteróclisis convencional, no se ha de olvidar la exposición a radiación que supone la TC helicoidal o la TCMC, que varía desde 7,8 a 13,3 mSv (17). Por tanto, especialmente en la mayoría de pacientes jóvenes con EII, la ausencia de exposición a radiación de la RNM hace que la radiología basada en ella sea la modalidad de elección en estos pacientes. El valor diagnóstico de la radiología del intestino delgado basada en la RNM en pacientes con EII ha sido ampliamente evaluado en los últimos años (Tabla II) usando varios medios de contraste y diferentes técnicas, demos-
trando una alta correlación de esta técnica con los métodos radiológicos convencionales, la cirugía o la endoscopia (18,19). Mientras que en la enteróclisis por TC se usa como material de contraste neutral principalmente metilcelulosa para una solución de diatrizoato de sodio hidrosoluble del 4 al 15% o una solución de bario diluido (1%) como material de contraste positivo (20), en la RNM de intestino delgado uno de los aspectos más interesantes es la señal que se obtiene dentro de la luz intestinal, que tiene una intensidad diferencial en las secuencias T1 y T2 ponderadas dependiendo del medio de contraste aplicado. Este asunto del contraste es también ampliamente debatido para el caso de la colonografía virtual y, dependiendo del medio de contraste usado, la técnica se ha denominado como del “lumen brillante” y del “lumen oscuro” (21) (Tabla III). Sin embargo, actualmente están siendo evaluados diferentes medios de contraste pero ningún estudio prospectivo ha comparado todavía las ventajas de ambas técnicas en pacientes con EII (22). La ventaja de tanto la TC como la RNM en comparación con los métodos radiológicos convencionales es la información adicional que aportan en relación con las patologías extraluminales. Por tanto ambos métodos son denominados ya como one-stop imaging work up (radiología en una única prueba) para la EII. Los estudios que comparan la RNM con la enteróclisis convencional objetivaron en el 25 al 58% de los casos alteraciones adicionales patológicas extraintestinales, que a veces son importantes clínicamente y dan lugar a cambios en la actitud terapéutica médica o quirúrgica (9,23). Especialmente la TC juega un papel fundamental en el diagnóstico de los abscesos intraabdominales en los pacientes con EC, que se localizan principalmente en la fosa isquiorrectal y adyacentes a los segmentos intesti-
TABLA II
TABLA III
ESTUDIOS QUE COMPARAN LA ENTERÓCLISIS POR RNM CON LA ENTERÓCLISIS CONVENCIONAL*
LA INTENSIDAD DE SEÑAL DE LOS DIFERENTES MEDIOS DE CONTRASTE EN FUNCIÓN DE LA SECUENCIA DE RNM
Pacientes n
Holzknecht 1998* (23) Schunk 1997* (11) Aschoff 1997* (7) Rieber 1998* (9) Schreyer 2004 (10) Frokjaer 2005 (61) Bernstein 200 (58)
18 22 40 60 21 36 30
*Con intubación nasoyeyunal.
Correlación Información con la adicional enteróclisis convencional 96% 100% 100% 100% 100% 100% 100%
30% – 15% 46% 29% 11% 27%
Intensidad de señal de la luz intestinal
Secuencia ponderada en T1
Secuencia ponderada en T2
Técnica del “lumen oscuro”
Oscura
Brillante
Brillante
Oscura
Técnica del “lumen brillante”
Para la técnica del “lumen oscuro” se puede alcanzar una intensidad de señal negativa (oscura) administrando agua o bario vía oral o rectal, mientras que se consigue una intensidad de señal positiva (técnica del “lumen brillante”) con gadolinio [Gd-DTPA o manganeso (zumo de arándano o piña así como té verde]. Tras la administración intravenosa de Gd-DTPA, las áreas inflamadas acumulan este medio de contraste dando lugar a un realce de contraste brillante en el intestino delgado.
Nuevas técnicas de imagen en la enfermedad inflamatoria intestinal
nales estenóticos. Junto con el diagnóstico de un absceso la TC es la técnica estándar para su drenaje guiado, si no está disponible o no es posible el drenaje guiado con ecografía (24,25). Es de destacar que no se ha comunicado ninguna fístula enterocutánea que se haya desarrollado como consecuencia de un drenaje con catéter en pacientes con EC. En general aunque los abscesos aislados se drenan de forma satisfactoria tras 8 a 20 días llevando tratamiento antibiótico simultáneo, en los abscesos con una fístula adicional probada que drena sólo se pueden esperar resultados terapéuticos de corta duración y los pacientes finalmente deben intervenirse quirúrgicamente. 4. ENTEROSCOPIA VIRTUAL La enteroscopia virtual es una técnica recientemente introducida de postprocesamiento basada en los datos de la imagen volumétrica tomográfica procedentes de la TC espiral o de la RNM (26). En la radiología tomográfica el píxel (elemento de imagen) en dos dimensiones (2D) en cada corte individual se sitúa en un vóxel tridimensional (3D) (elemento de volumen de la imagen) del conjunto de datos. De forma que cada vóxel constituye un cierto volumen del objeto escaneado. Para generar la imagen en 3D a partir de estos cortes los vóxeles respectivos tienen que conectarse de forma tridimensional. Basándose en estas reconstrucciones en 3D la “enteroscopia virtual” representa una simulación generada por ordenador desde una perspectiva endoscópica. La técnica fue descrita por primera vez por Vining en 1996 (27). La representación en 3D de la visión de la endoscopia virtual se genera a través de los llamados algoritmos ray casting. De forma esencial se trata de rayos paralelos generados virtualmente a partir de un punto de origen que representa los ojos del observador en el lugar en el que la endoscopia se sitúa. La visión endoscópica virtual final que proporciona el algoritmo ray casting es un campo cónico de visión. Actualmente la aplicación de “endoscopia virtual” más ampliamente usada es Virtual Colonoscopy. Particularmente en el colon hay una necesidad potencial de usar un método de despistaje diagnóstico no invasivo para la búsqueda de pólipos, que son los precursores de los carcinomas. Se han publicado varios artículos en relación con el uso de la RNM como técnica de despistaje en el colon (28,29). Basándose en los principios de la colonografía por RNM (CRM) se puede realizar la enteroscopia virtual del intestino delgado. Nuestro grupo completó recientemente un estudio en 30 pacientes con EC comparando la enteroscopia virtual con la enteróclisis por RNM (30). En el 90% se obtuvo una calidad de imagen de aceptable a buena. En 3 casos se pudo demostrar claramente la presencia de fístula y estenosis. Usando esta
189
nueva técnica no se objetivó ninguna información relevante adicional en relación con la actividad de la enfermedad. No fue posible la evaluación de la mucosa o el engrosamiento de la pared intestinal aplicando este métodos dado que sólo queda patente la superficie macroscópica intraluminal. La mayoría de patologías tales como la estenosis del íleon terminal o las fístulas se visualizaron mejor con las imágenes externas generadas en 3D que con la visión endoscópica. Por tanto, la enteroscopia virtual basada en la información procedente de la RNM de alta resolución es una técnica factible pero su valor clínico todavía tiene que ser probado. Considerando la cápsula endoscópica (CE) como una nueva modalidad de radiología de intestino delgado, se podría reevaluar esta estrategia diagnóstica virtual basada en la RNM teniendo una nueva prueba de referencia. La combinación de la enteroscopia virtual junto con las imágenes obtenidas con la CE podría permitir una mejor localización de los cambios patológicos tales como los pequeños sangrados intestinales o los tumores. 5. VISUALIZACIÓN Y LOCALIZACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD INTESTINAL USANDO LA RNM Básicamente el único criterio para evaluar la evaluación radiológica de la actividad de la enfermedad está representado por el aspecto típico diferencial del intestino durante los procesos inflamatorios. Los hallazgos típicos de la TC o de la RNM incluyen el engrosamiento de los segmentos de pared afectados en relación con los procesos inflamatorios transmurales (el engrosamiento mural es normalmente mayor en la EC que en la CU), el estrechamiento luminal, la dilatación preestenótica, la proliferación fibrograsa, la hipervascularización mesentérica y las linfadenopatías mesentéricas asociadas. Otras dos características típicas de la inflamación intestinal aguda y crónica son el doble halo o signo de la diana así como el “signo del peine”. Mientras que el “signo del peine” describe una masa de grasa cercana o alrededor del intestino acompañada de un envoltorio vascular engrosado que penetra en la muscular de la mucosa del segmento intestinal inflamado (31), el signo de la diana representa un anillo de atenuación leve en la pared intestinal debido al depósito de grasa submucosa, que se observa con más frecuencia en la CU que en la EC. En el caso de la RNM se cree que un intenso edema de pared o un realce fuerte de la señal tras la administración de gadolinio-DTPA (Gd-DTPA) indica la presencia de enfermedad inflamatoria aguda en la pared intestinal (Figura 1), mientras que en la TC los signos radiológicos más llamativos de la inflamación intestinal son un engrosamiento de la pared intestinal y su densidad tras la aplicación de contraste intravenoso (Figura 2). Sin embargo, no existen estudios usando la RNM o
190
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Figura 1. Enteróclisis por RNM (corte axial ponderado en T1 con supresión de la grasa, realzado con contraste, técnica del “lumen oscuro” –agua como contraste intraluminal) que muestra un íleon inflamado (flechas blancas) con una inflamación intensa concomitante del mesenterio y con la grasa circundante inyectada.
la TC en relación con el comportamiento con contraste en las estenosis con escaras, que no responden a los corticoides. Otro problema es la falta de un método de referencia para evaluar la actividad de la enfermedad, dado que el a
intestino delgado actualmente apenas se puede observar directamente usando técnicas endoscópicas. Hasta ahora la única forma de evaluar partes del intestino es la enteroscopia de avance o la colonoscopia completa con intubación del íleon terminal. La única excepción es la CE sin cables. Los primeros estudios prospectivos publicados han demostrado la superioridad de la CE sin cables en comparación con la enteróclisis convencional o el tránsito de intestino delgado en la detección de la inflamación sutil del intestino delgado o las úlceras (ver sección abajo). En el caso de la RNM y la TC, existen sólo unos pocos estudios que están investigando la correlación entre la “actividad inflamatoria intestinal radiológicamente visible” con la actividad de la enfermedad clínicamente valorable [usando parámetros clínicos como el índice de actividad de la EC (CDAI) o de laboratorio tales como la proteína C reactiva (PCR) o el recuento de glóbulos blancos] u otras técnicas diagnósticas. Molnar y cols. analizaron en 28 pacientes la precisión diagnóstica de la gammagrafía con leucocitos marcados con tecnecio-99m-HMPAO (HMPAO-Ls) y la TC espiral (32). Comparada con la endoscopia o la enteróclisis convencional, la gammagrafía con leucocitos fue superior para identificar la inflamación del colon, b
Figura 2. Paciente con el íleon terminal inflamado –la figura 2a muestra la reconstrucción coronal con TC multicorte con engrosamiento del íleon terminal (flechas blancas) así como aumento del tamaño de los ganglios linfáticos perifocales y engrosamiento de los vasa recta (signo del peine) (flechas negras)–. El mismo paciente con enteróclisis por RNM con la técnica del “lumen oscuro” (figura 2b) muestra idénticos hallazgos (corte coronal ponderado en T1 con supresión de la grasa y realzado con contraste, técnica del “lumen oscuro” –agua como contraste intraluminal) que revelan una pared intestinal engrosada con aumento de la captación de contraste (flechas blancas).
Nuevas técnicas de imagen en la enfermedad inflamatoria intestinal
mientras que la TC fue mejor para el diagnóstico de los procesos inflamatorios de intestino delgado. Kolkman y cols. demostraron una sensibilidad y especificidad similares entre la TC y la HMPAO-Ls para el diagnóstico de la patología de intestino delgado comparadas con la endoscopia o la cirugía (33) (TC: sensibilidad del 71%; especificidad del 98%; HMPAO-Ls: sensibilidad del 79%; especificidad del 98%). La TC, sin embargo, fue claramente superior en la detección de complicaciones tales como abscesos o fístulas. Madsen y cols. demostraron una buena correlación de la RNM de intestino delgado y grueso en relación con la extensión de la enfermedad valorada con la gammagrafía con leucocitos, el tránsito de intestino delgado convencional, la endoscopia o la cirugía (34). La expresión que evalúa la actividad global de la enfermedad con la RNM (calculada a partir de un coeficiente que incluye el número de segmentos de intestino afectos dividido por el número total de segmentos multiplicado por el incremento relativo de la intensidad de señal en la pared intestinal tras la aplicación de Gd-DTPA) y el CDAI se correlacionaron de forma significativa en este estudio (r = 0,51; p < 0,0001). Sin embargo, otros estudios describieron sólo una correlación muy débil entre el realce de señal de la pared intestinal y el CDAI, sin correlación con los niveles de PCR. Empleando la RNM abdominal, el realce intestinal del contraste así como el engrosamiento de la pared intestinal se han usado también para monitorizar a los pacientes con EC antes y después del tratamiento antiinflamatorio. En todos los pacientes con respuesta clínica al tratamiento hubo una reducción significativa en la intensidad de la señal de la pared y de la propia pared. Maccioni y cols. examinaron a 20 pacientes con EC (35). En el momento de la evaluación 19 de estos 20 pacientes no presentaban signos de enfermedad activa. La apariencia típica con RNM (engrosamiento de pared y realce del contraste) se comparó con una puntuación de actividad biológica (rango: actividad presente o ausente) combinando el recuento de leucocitos, la PCR o los orosomucoides. Los autores comunicaron una correlación significativa entre los criterios de inflamación intestinal de la RNM y la puntuación de actividad biológica, concluyendo que la RNM es un buen parámetro para valorar la actividad de la enfermedad intestinal. Un estudio de Koh y cols. comparó los hallazgos de la RNM con la endoscopia y la cirugía comunicando una sensibilidad del 59% para la identificación de todos los segmentos intestinales que mostraban inflamación activa (36). Sin embargo, por paciente se alcanzó una sensibilidad global del 91% y una especificidad del 71% para la detección de enfermedad intestinal activa. Fueron útiles para la localización de la enfermedad el engrosamiento de pared intestinal, el realce de intensidad de señal tras la administración de Gd-DTPA así como el incremento en la vascularización mesentérica. Sin em-
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bargo, no se encontró una correlación significativa entre el CDAI y los hallazgos de imagen de la RNM. Neurath y cols. compararon en un estudio prospectivo en 59 pacientes la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG), la enteróclisis por RNM y la inmunogammagrafía usando anticuerpos anti-antígeno 95 no específico y con reacción cruzada de los granulocitos (37). Con la TEP-FDG se evaluaron 127 segmentos intestinales con inflamación en 51 de los 59 pacientes. La valoración de los datos se basó parcialmente en los hallazgos de la endoscopia de la inflamación macroscópica en el colon y el íleon terminal. En base a los datos endoscópicos, la sensibilidad de la TEP-FDG fue del 85%, para la RNM del 67% y para la gammagrafía del 41%. Comparando la localización de los segmentos inflamados, hubo sólo mínimas diferencias entre la valoración del intestino delgado realizada por la TEP-FDG y la RNM. Aplicando la TEP-FDG y la RNM en los casos con el íleon terminal inflamado, la TEP-FDG identificó 24 áreas mientras que la RNM mostró 20 lesiones. Los llamados “puntos calientes” identificados usando las imágenes de la TEP-FDG y que no se objetivaron usando la RNM ocurrieron de forma predominante en el colon. Se debe mencionar que el colon no se preparó para el examen con la RNM, lo cual explica la diferencia significativa entre las imágenes de la TEP-FDG y la RNM. En ninguno de los métodos diagnósticos empleados en este estudio (TEP-FDG, enteróclisis por RNM e inmunogammagrafía) se detectó correlación con la PCR o el CDAI. Un estudio recientemente publicado por Florie y cols. en 48 pacientes muestra una correlación con el CDAI de débil a moderada de la captación de contraste estática (r = 0,32) y dinámica (r = 0,38) en la pared intestinal y una correlación moderada (r = 0,47) del engrosamiento de la pared intestinal con el índice de actividad clínico (38). 6. ENTERÓCLISIS POR RNM COMPARADA CON LA CE EN PACIENTES CON EC Nuestro grupo realizó de forma reciente un estudio en 17 pacientes con EC comparando la sensibilidad de la enteróclisis por RNM y la CE en la detección de la inflamación intestinal (39). En los segmentos superior e intermedio del intestino delgado, la CE demostró lesiones inflamatorias en 5 (29,4%) y 7 (41,2%) de los 17 casos, respectivamente, que no se describieron en la enteróclisis por RNM. La mayoría de las lesiones se clasificaron con inflamación leve. Sólo en un paciente la enteróclisis por RNM y la CE describieron lesiones inflamatorias en el segmento intermedio, que fue clasificado como inflamado por la enteróclisis por RNM y levemente inflamado por la CE. La CE detectó estadísticamente más lesiones inflamato-
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rias en el intestino delgado superior e intermedio que la enteróclisis por RNM (p = 0,016). En el último segmento, que también representa la región del íleon terminal, en 8 de los 17 (47%) casos ambas técnicas mostraron resultados similares y en 2 de los 17 (12%) casos se describió un grado diferente de inflamación. En 7 de los 17 casos (41%) o bien la CE o la enteróclisis por RNM revelaron inflamación leve o inflamación. La enteróclisis por RNM detectó patología extraintestinal en 2 de los 17 casos (12%). Estos resultados concuerdan con el estudio recientemente publicado por Voderholzer y cols. los cuales compararon la CE con la enteróclisis por RNM (40). La CE detectó de forma significativa más lesiones inflamatorias (clasificadas como levemente inflamadas) en el intestino delgado que la enteróclisis por TC. En nuestro estudio el hallazgo de lesiones inflamatorias adicionales en el intestino delgado de los pacientes con EC no tuvo efecto en la estrategia terapéutica individual ni obligó a modificaciones en el tratamiento establecido. Voderholzer y cols. comunicaron que en su estudio los hallazgos de la CE justificaban un aumento en el tratamiento, que probablemente hubiera tenido lugar igualmente sin los resultados de la CE. Albert y cols. también comunicaron mejores resultados para la CE sobre la RNM en pacientes con sospecha de EII y endoscopia alta y baja negativas (41). En dos pacientes (12 versus 10 de 13 pacientes con sospecha de EC) con enteróclisis por RNM negativa, la CE demostró patologías de la mucosa compatibles con EC, lo cual indica una mayor sensibilidad de esta técnica para detectar inflamación de leve a moderada. 7. RADIOLOGÍA TOMOGRÁFICA DEL COLON EN LA EII El colon debería prepararse para CRM a través de una limpieza intestinal convencional al igual que ocurre con la colonoscopia convencional. Actualmente sólo un estudio ha evaluado la CRM en pacientes con EII sin una limpieza intestinal adecuada (42). Esta estrategia parece ser suficiente para valorar cambios en la pared intestinal en situaciones de inflamación grave pero tiene que evaluarse en estudios prospectivos de mayor tamaño. Es más, los cambios patológicos intraluminales leves, tales como los pólipos pequeños, podrían pasarse por alto en un colon no preparado sin control adecuado de las heces (43). Para la valoración radiológica de vísceras huecas como el intestino delgado o el colon se debe distender el intestino y, de alguna forma, introducir el contraste de forma adecuada. Usando la RNM como herramienta de imagen, esto se puede conseguir básicamente llenando el intestino con fluidos con una señal T1 ponderada positiva o no relevante. El contraste del intestino con un fluido con una señal en T1 ponderada positiva se denomina
como técnica radiológica del “lumen brillante”. En 1997 la primera colonografía basada en la RNM usó esta estrategia. Básicamente, tras una limpieza intestinal convencional, se infunde por vía rectal una preparación con una mezcla de Gd-DTPA y agua a una concentración de aproximadamente 5 mmol/l. Algunos grupos monitorizan el enema del colon en tiempo real usando una secuencia rápida ponderada en T2 TrueFisp obteniendo aproximadamente una imagen cada tres segundos (28). Empiezan la obtención de imágenes cuando el enema alcanza el íleon terminal. Sin embargo, este procedimiento es lento y puede omitirse aplicando un enema rectal para distender el colon usando de 1,5 a 2,5 litros hasta tolerancia. En nuestra experiencia esta estrategia es suficiente en la mayoría de los casos. De forma adicional a la señal alta intraluminal ponderada en T1, se ha de infundir un contraste intravenoso como el Gd-DTPA. De esta forma se pueden apreciar tanto la inflamación del segmento intestinal como los ganglios linfáticos. Uno de los inconvenientes del método descrito es la similitud del contraste del fluido intraluminal y la pared intestinal, lo cual hace que sea cuanto menos algo difícil un cierto grado de discriminación. Usando secuencias 2D o 3D FLASH ponderadas en T1 con o sin contraste intravenoso, puede diferenciarse el contraste entre la pared intestinal y las estructuras abdominales. La recientemente introducida técnica del “lumen oscuro” se está aplicando de forma creciente, acercándose al uso de la técnica del “lumen brillante”. Esta técnica básicamente gana un contraste oscuro intraluminal en las secuencias ponderadas en T1 a través de aplicar un enema rectal de agua sobre una pared intestinal brillante conseguida con contraste intravenoso. Como contraste intravenoso se administran entre 0,1 y 0,2 mmol/kg de Gd-DTPA a una velocidad de infusión de 2 a 3 ml/segundo. Para obtener los mejores resultados de imagen, la adquisición de datos debería iniciarse de 70 a 75 segundos tras el inicio de la infusión. Se han descrito excelentes resultados en la detección de pólipos aplicando esta técnica. Un estudio recientemente publicado ha presentado una sensibilidad del 93% con una especificidad del 100% para pólipos > 5 mm usando la CRM con la técnica del “lumen oscuro” (44). Es más, esta técnica ofrece de alguna forma imágenes con “doble contraste” usando secuencias ponderadas en T2 que dan lugar a una apariencia intraluminal de señal alta. La ventaja de este método de contraste es en definitiva una apreciación más clara de la pared intestinal realzada con contraste en comparación con la señal baja de la luz intestinal obtenida usando secuencias ponderadas en T1. Otra ventaja es la reducción del coste del enema rectal que en este caso consiste sólo en agua del grifo. De forma similar a lo que ocurre con la TC, el mayor inconveniente de usar agua como contraste intestinal intraluminal es el hecho de que los abscesos abdominales que se llenan de líquido, lo cual puede ser una compli-
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cación típica en pacientes con EII, y adquieren una apariencia radiológica bastante similar a los pliegues intestinales llenos de líquido. Por tanto, para el diagnóstico de los abscesos podría ser más adecuado un contraste positivo brillante intraluminal. Las secuencias típicas de RNM de las imágenes cólicas obtenidas con las técnicas del “lumen brillante” y del “lumen oscuro” deberían integrar los datos coronales ponderados en T1 y T2 así como las adquisiciones obtenidas con gradiente de eco 3D. En algunos estudios se han usado equipos de RNM de bajo campo para la obtención de imágenes intestinales en la EII. Sin embargo, para obtener imágenes de calidad suficiente es obligatoria la utilización de los equipos de RNM actuales de 1,5T con gradientes rápidos. Especialmente para poder obtener imágenes rápidas con gradiente de eco 3D es imprescindible el uso de equipos y programas de última generación. Las imágenes deberían obtenerse usando una antena corporal circular acoplada en fase. Es útil para los estudios con la técnica del “lumen brillante” en posición prona y supina. Para la técnica del “lumen oscuro” es suficiente una única posición, dado que el aire residual tiene prácticamente la misma señal T1 que el agua intraluminal. Para reducir el peristaltismo intestinal debería inyectarse por vía intravenosa escopolamina o glucagón. Para las imágenes con la técnica del “lumen oscuro” se deberían adquirir de 70 a 75 segundos tras la infusión del contraste secuencias de gradiente 3D rápidas con supresión de la grasa tales como las secuencias 3DFLASH (fast low angle shot) o una secuencia interpolada como la VIBE (volumetric interpolated breath hold examination). Además es útil la secuencia 2D-FLASH coronal o axial debido a su mejor proporción de ruido de señal. Para poder obtener un mejor examen basal para la captación del contraste en segmentos intestinales inflamados parecen útiles los estudios con 2D o 3D FLASH antes de la infusión del contraste. De forma adicional las secuencias axiales o preferentemente coronales TRUFI (true fast imaging with steady precession) y HASTE (half-Fourier acquired single-shot turbo spin echo) son útiles para la obtención de imágenes adecuadas y rápidas ponderadas en T2. Debido a la enorme cantidad de datos que se originan, debería realizarse una lectura rápida de la imagen en un terminal de ordenador o dentro de un entorno SACI (sistema de comunicación y de archivo de imagen). Se pueden generar impresionantes reconstrucciones en 3D del colon a partir de los datos isotrópicos de la RNM almacenados en las secuencias de gradiente de eco 3D. Aunque la visión virtual intraluminal del colon puede utilizarse en cierta medida para la detección de pólipos, parece no haber ventajas reales para la valoración de la inflamación en pacientes con EII. En pacientes con la EC se utilizó la colonoscopia virtual usando la colonografía por TC para la evaluación de las estenosis
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intestinales (45). En otro estudio llevado a cabo por nuestro grupo evaluamos las reconstrucciones 3D y la endoscopia virtual del colon en 22 pacientes con EII (46). De nuevo no se encontró ningún tipo de aplicación diagnóstica relevante. Dado que el intestino inflamado se diagnostica principalmente con RNM en base a la presencia de aumentos en la captación de contraste de una pared intestinal engrosada en su mayoría, es difícil o imposible visualizar estas patologías usando la endoscopia virtual. La endoscopia virtual sólo proporciona la morfología intestinal intraluminal sin tener en cuenta parámetros de imagen dinámicos tales como la captación de contraste o el engrosamiento de la pared. Por tanto el método de las reconstrucciones morfológicas en 3D no proporciona ninguna ventaja diagnóstica relevante para la valoración de la inflamación. Hasta la fecha sólo se han publicado unos pocos estudios en relación con la valoración de la inflamación crónica en pacientes con EII. Madsen y cols. así como Maccioni y cols. han correlacionado parámetros de actividad clínica tales como la proteína C reactiva y el recuento leucocitario con parámetros radiológicos de inflamación por RNM (34,35). Han descrito correlación entre varios indicadores de inflamación por RNM, tales como el engrosamiento de la pared intestinal y la captación de contraste por parte de la pared intestinal. Los resultados recientemente publicados por Ajaj y cols. han mostrado una buena correlación entre la colonoscopia y la CRM usando la técnica del “lumen oscuro” (47). Estudiaron 23 pacientes con EII (CU: n = 16; EC: n = 7) sin diferenciar entre la EC y la CU ni en sus resultados ni en su discusión. Se usó como prueba de referencia la colonoscopia convencional con anatomía patológica obtenida endoscópicamente. Todos los pacientes incluidos presentaban parámetros inflamatorios elevados (leucocitos > 13.000/microl) y síntomas clínicos importantes. Su sensibilidad del 87% y su especificidad del 100% para la detección de inflamación en todos los segmentos colónicos parece ser impresionante a primera vista. Posiblemente en estos resultados haya influido un cierto sesgo de selección al incluir sólo a pacientes con EII con actividad elevada (48). Otro punto débil es el hecho de que tanto la EC como la CU fueron consideradas como la misma enfermedad al analizar exclusivamente la sensibilidad para la EII en general. La inflamación exclusivamente mucosa de la CU implica probablemente una imagen diferente con RNM que la inflamación transmural de la EC. Nuestro grupo publicó recientemente un estudio en 22 pacientes con EII comparando la colonoscopia convencional con la CRM con la técnica del “lumen brillante” (46). En este estudio se analizaron por separado los resultados de pacientes con CU y EC. Se valoraron tanto los segmentos como el íleon terminal usando una escala de tres puntos de inflamación en la CRM y en la
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colonoscopia convencional. Estudiando las diferentes graduaciones sólo alcanzamos una sensibilidad del 31,6% para la EC y del 58,8% para la CU en lo que respecta al análisis por segmentos. Tras evaluar el 31,6% de sensibilidad y el 100% de especificidad obtenidos en la EC encontramos que únicamente se pasó por alto un segmento con inflamación grave en un solo paciente. En todos los demás casos de discrepancia entre la colonoscopia y la CRM sólo quedaron sin detectar por RNM cambios inflamatorios leves. Por otro lado encontramos resultados diferentes en la CU: tras analizar el 58,8% de sensibilidad obtenido en lo que respecta al número de segmentos afectos, nos hemos dado cuenta de que en el 24,2% (17 segmentos de 70) la presencia o ausencia de inflamación se interpretó de forma imprecisa. En 7 de estos 17 segmentos falsamente negativos no se diagnosticó ni siquiera la inflamación intestinal grave con la CRM. Estos resultados probablemente se derivan de la inflamación mucosa presente en la CU. Dado que la mucosa no se puede visualizar de forma adecuada con los equipos de RNM estándar, creemos que la CRM puede a veces no ser capaz incluso de diagnosticar la inflamación grave. En otro estudio publicado más recientemente por nuestro grupo confirmamos nuestros resultados en pacientes con EC usando la técnica del “lumen oscuro” (42). En este artículo evaluamos una estrategia integrada en el intestino delgado y el colon de pacientes con EC usando un protocolo de imagen exhaustivo sin limpieza específica del colon. Aplicando la técnica del “lumen oscuro” alcanzamos una sensibilidad del 55,1% y una especificidad del 98,2% en lo que respecta a la consecución de una correcta graduación de la inflamación cólica en los segmentos intestinales, utilizando la endoscopia o la cirugía como prueba de referencia. De forma similar a lo ocurrido con nuestros estudios previos, la sensibilidad y la especificidad se pueden incrementar hasta un 70,2 y un 99,2% respectivamente sólo considerando la inflamación cólica grave. En conclusión, la colonoscopia convencional es todavía la prueba de referencia en la EII y la CMR no puede todavía ser considerada como una estrategia diagnóstica para la evaluación de la inflamación cólica. En la mayoría de los casos de EC se pueden detectar las patologías inflamatorias graves y, por supuesto, las lesiones estenóticas, aunque la inflamación leve, que puede ser también clínicamente importante, permanece “invisible”. En la CU las técnicas actuales son habitualmente insuficientes para visualizar la inflamación mucosa grave. En el futuro, especialmente la estrategia del empleo conjunto de la enteróclisis por RNM y la CRM puede mejorar y acelerar las labores de diagnóstico de los pacientes con EC conocida. Pero antes de que esto ocurra, es imprescindible obtener una alta especificidad en la evaluación de la inflamación crónica con la CRM. El uso de nuevas técnicas tales como la codificación con
colores del engrosamiento de la pared intestinal o de la captación de contraste así como las nuevas generaciones de medios de contraste sensibles a la inflamación en la RNM podrían mejorar la precisión del diagnóstico de la CRM y necesitan ser evaluados intensamente en el futuro (49). 8. RADIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD FISTULIZANTE ANAL EN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES El desarrollo de una fístula es uno de los riesgos de los pacientes con EC. Su probabilidad a lo largo de la vida del paciente es de aproximadamente entre el 20 y el 40%. Un estudio epidemiológico realizado en Olmsted County, Minnesota, comunicó un riesgo acumulado de fístula perianal del 21% tras 10 años y del 26% tras 20 años (50). La clasificación de Park describe las fístulas anorrectales y los abscesos teniendo en cuenta su localización con respecto a los músculos esfinterianos y los músculos del suelo de la pelvis (51). Usando esta clasificación en la mayoría de los casos están presentes fístulas interesfinterianas (56%) y transesfinterianas (21%) (52). La visualización radiológica de las fístulas perianales con la fistulografía ha sido decepcionante (53). La precisión de la RNM en la documentación y diferenciación de los trayectos fistulosos y los abscesos está bien documentada (54). Las ventajas de esta técnica en comparación con la TC pélvica, la cual cuenta con un nivel de precisión bajo para las fístulas de esta región, es la alta discriminación de los tejidos blandos en la imagen de la anatomía pélvica en las secciones multiplanares (55). Esto se puede realizar también a través de la ecografía endoscópica (EE). Un estudio prospectivo que comparó la EE, la RNM y la exploración bajo anestesia (EBA) demostró una precisión superior al 85% en las tres modalidades (56). Otro estudio comunicó una sensibilidad del 50% para la RNM y del 82% para la EE tras compararlas con la prueba de referencia EBA (57). La estrategia diagnóstica más eficaz puede ser la combinación de la EE y la RNM, cuya aplicación simultánea tiene una precisión del 100% (56). La RNM ha sido también empleada para estudiar la eficacia del tratamiento con infliximab en la enfermedad fistulizante, demostrando el cierre de los trayectos fistulosos perianales en un 30% de los casos (58,59). La RNM también es útil en la identificación de aquellos pacientes con abscesos que necesitan drenaje antes del infliximab y para proporcionar información adicional en las intervenciones quirúrgicas, reduciendo de esta forma el porcentaje de recurrencias de las fístulas anales en un 75% (60).
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9. CONCLUSIÓN La ecografía continúa siendo una prueba diagnóstica basal excelente para los pacientes con EII. Las técnicas recientemente introducidas, tales como la ecografía realzada con contraste, podrían ciertamente hacer progresar esta modalidad ampliamente extendida. La RNM del intestino delgado ha avanzado significativamente y los logros de las técnicas de RNM en los últimos años permiten una adquisición de imágenes más rápidas y de mayor calidad (61). Por su ausencia de radiación, la enteróclisis por RNM se recomienda intensamente para que reemplace a la enteróclisis convencional en la mayoría de los pacientes jóvenes con EII. El gran reto futuro será establecer un protocolo estándar, dado que todavía se aplican una gran va-
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riedad de protocolos diferentes con diferentes medios de contraste y diferentes técnicas de imagen. Este protocolo estándar podría usarse también entonces para el desarrollo de un índice de actividad por RNM, que podría emplearse como una medida de los objetivos a alcanzar en la evaluación de nuevas estrategias terapéuticas en los estudios clínicos. La colonografía virtual no es un método todavía consolidado en pacientes con EII. Se precisan más estudios aplicando los nuevos protocolos de imagen y evaluando nuevos medios de contraste para conseguir impulsar esta técnica hasta convertirla en una herramienta diagnóstica clínica fiable. El futuro podría ser un procedimiento radiológico de todo el tracto intestinal realizado en una única exploración que claramente refleje la localización y magnitud de la inflamación intestinal.
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Capítulo P. Nos Mateu
14
Índices de actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Revisar los índices de actividad utilizados en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, para cuantificar la lesión inflamatoria y sus repercusiones.
Conceptos básicos Las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales cursan con periodos de recrudescencia de los síntomas intercalados con periodos de quiescencia o inactividad. Existen índices de actividad que pretenden cuantificar la actividad inflamatoria de estas enfermedades. En la colitis ulcerosa, el índice más utilizado es el de Truelove-Witts y en la enfermedad de Crohn el CDAI (Crohn’s disease activity index), el índice de Harvey-Bradshaw y el de índice de Van Hees. En ambas enfermedades, la valoración de la actividad inflamatoria puede realizarse mediante parámetros bioquímicos, uno de los más utilizados es la proteína C reactiva. Existen también índices cuantitativos endoscópicos e histológicos para gradar las lesiones detectadas en la endoscopia y en el estudio anatomopatológico. Estos índices son especialmente útiles en el contexto de ensayos clínicos controlados para definir la inclusión de pacientes y para establecer el concepto de recidiva, remisión y éxito terapéutico.
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200
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se caracterizan clínicamente por presentar un curso crónico recidivante que alterna periodos de exacerbación o reactivación con periodos de quiescencia. La actividad de la enfermedad la marca el proceso inflamatorio, puede objetivarse por técnicas de imagen e, indirectamente, está reflejada por determinados parámetros bioquímicos. La gravedad de la enfermedad la define el estado sintomático del paciente y, por lo tanto, viene expresada por los datos clínicos (1). Durante años, se ha intentado cuantificar o medir la actividad de la enfermedad mediante la elaboración de índices. Así, en una primera etapa, se intentó realizar una gradación cualitativa de los diferentes estados de la enfermedad eligiendo parámetros, generalmente clínicos, que permitieran elaborar categorías desde la inactividad al brote grave. De esta época (1955) es el índice inicial de Truelove-Witts para la colitis ulcerosa que clasificaba la enfermedad en inactiva o activa y, para esta última, definía el brote como leve, moderado o grave (2) (Tabla I). En una etapa posterior, se intentaron determinar las variables con mayor precisión para definir la actividad mediante técnicas estadísticas de regresión múltiple. A cada variable significativa se le asigna su peso correspondiente y se establece un índice cuantitativo. El ejemplo más representativo de este tipo de índices es el de Best (1976) para le enfermedad de Crohn (3) (Figura 1). El índice de Best inicial fue modificado y validado con el análisis de más de 1.000 pacientes, quedando establecido el índice de actividad del grupo cooperativo nacional de EE.UU., más conocido como CDAI (Crohn’s disease activity index).
El seguimiento de los pacientes con enfermedad de Crohn exige información acerca de la gravedad de sus síntomas, de la intensidad del proceso inflamatorio, de la longitud intestinal afecta y de la presencia de complicaciones. No siempre existe una adecuada correlación entre la semiología clínica, los parámetros de laboratorio y los exámenes endoscópicos y radiológicos. Es decir, actividad inflamatoria y gravedad clínica no siempre van parejas; ello obedece al hecho de que pueden aparecer complicaciones (estenosis, enfermedad perianal) y síntomas (por ejemplo, diarrea postoperatoria) que en ocasiones no se relacionan con la actividad inflamatoria. Como se comentará más adelante, la enfermedad de Crohn es una enfermedad heterogénea y con una expresión fenotípica diferenciada en patrones evolutivos para los que se precisarán índices de actividad específicos. En la colitis ulcerosa, las manifestaciones clínicas tienen, en general, una buena correlación con intensidad de la inflamación; es decir, existe un paralelismo entre la gravedad clínica y la actividad inflamatoria. Ello es especialmente destacable en las formas extensas de enfermedad. En la colitis distal, y especialmente en la proctitis, puede existir afección clínica importante en ausencia de expresión analítica. Además de los índices clínicos comentados, existen índices específicos utilizados para la cuantificación de las lesiones endoscópicas e histológicas, alguno de ellos elaborado y validado para situaciones clínicas concretas. También existen índices que valoran la repercusión de la enfermedad en la calidad de vida del paciente mediante cuestionarios específicos. 2. LOS ÍNDICES DE ACTIVIDAD EN LA COLITIS ULCEROSA
TABLA I ÍNDICE DE TRUELOVE-WITTS EN LA COLITIS ULCEROSA Variable
Leve
Grave
Número de deposiciones
≥6
≤4
Sangre en las deposiciones
++/+++
±/-
Hemoglobina (g/l) Anemia no grave
Hb < 75%
Tª
No fiebre
> 37,8 (*)
Taquicardia
Ausente
> 90 ppm
> 30
≤ 30
VSG
*En el momento de la exploración o en dos de los últimos 4 días. Valores intermedios entre leve y grave se considera brote moderado.
2.1. ÍNDICES DE ACTIVIDAD CLÍNICA La monitorización adecuada de la colitis ulcerosa incluye la evaluación clínica, endoscópica e histológica y el conocimiento de la historia evolutiva de la enfermedad y de su extensión (4); de todo ello dependerán las decisiones terapéuticas. Dentro de los índices utilizados para estratificar la enfermedad podemos diferenciar entre los clínico-biológicos, los endoscópicos y los histológicos. Además, hay índices mixtos que incluyen variables de dos o más categorías. El índice clínico-biológico más conocido es el de Truelove y Witts (2). Como ya hemos comentado, es un índice cualitativo que diferencia entre enfermedad inactiva y brote leve, moderado o grave y fue diseñado para evaluar la respuesta al tratamiento esteroideo. Incluye cinco variables sencillas y de cálculo fácil. La principal desventaja de este índice es que no valora la extensión de las lesiones, por lo que en algunos casos de formas distales (especialmente en la proctitis) no es aplicable. La simpli-
Índices de actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal
cidad de este índice hace que sea el deseable en la evaluación clínica de los pacientes en la práctica habitual. En el contexto de ensayos clínicos, además del índice de Truelove-Witts se han utilizado otros, entre ellos destacan el índice de Seo, el de Rachmilewitz y el Lichtiger. El índice de Seo (5), desarrollado mediante técnicas de regresión, se expresa como sigue: índice de actividad = 60 x (nº de deposiciones con sangre) + 13 x (nº deposi-
Días
1
201
ciones) + 0,5 x (VSG) - 4 x (Hb) - 15 x albúmina + 200. Valores inferiores a 150, valores entre 150 y 220 y valores superiores a 220, corresponden a enfermedad leve, moderada y grave, respectivamente. Este índice ha demostrado ser útil en la evaluación de la respuesta terapéutica y en la predicción de la remisión y de la necesidad de colectomía (6) y también ha mostrado una buena correlación con la actividad endoscópica (7). El índice
2
3
4
5
6
7
Suma x Factor = Subtotal
1. Nº heces líquidas o muy blandas
___
___ ___
___
___
___
___
______
2
_______
2. Dolor abdominal (0 = no; 1 = leve; 2 = moderado; 3 = grave)
___
___ ___
___
___
___
___
______
5
_______
3. Estado general (0 = bueno; 1 = regular; 2 = malo; 3 = muy malo; 4 = terrible)
___
___ ___
___
___
___
___
______
7
_______
4. Número de las siguientes manifestaciones clínicas: Artritis/artralgia Iritis/uveítis Eritema nodoso/pioderma/aftas Fisura anal/fístula/absceso Otras fístulas Fiebre > 38,5 en la última semana
_____________________
20
_______
5. Tomando antidiarreicos (0 = no; 1 = sí)
_____________________
30
_______
6. Masa abdominal (0 = no; 1 = dudosa; 2 = sí)
_____________________
10
_______
7. Hematocrito Hombre (47%)/Mujer (42%) - Valor actual
_____________________
6
_______
8. Peso corporal ______ Peso estándar _______ Porcentaje por debajo del peso estándar
_____________________
1
_______
CDAI: _________
Los apartados 1, 2 y 3 hacen referencia a lo ocurrido al paciente en los 7 días previos a la consulta Tras la suma se obtendrá una puntuación que corresponderá a: CDAI < 150 = no activo CDAI 150-220 = brote leve CDAI > 220 = brote moderado CDAI > 450 = brote grave
Figura 1. Cálculo del índice de actividad de la enfermedad de Crohn. CDAI.
202
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
de Rachmilewitz es también un índice cuantitativo (8). Valora el número semanal de deposiciones, la presencia de sangre en las mismas, así como la presencia de fiebre y dolor abdominal; además, incluye dos variables analíticas (VSG y Hb) y la valoración subjetiva del investigador, otorgando a cada una de las variables una puntuación (Tabla II). Valores superiores a 6 corresponden a enfermedad activa. En 1994, Lichtiger diseña un índice clínico para evaluar la respuesta al tratamiento con ciclosporina en el brote grave de CU refractario a corticoides (9) que incluye datos objetivos (número de deposiciones, presencia de deposiciones nocturnas, rectorragia, incontinencia y necesidad de antidiarreicos) y subjetivos (dolor abdominal, estado general y sensibilidad abdominal a la palpación). Se consideró validación suficiente el hecho de que cuando dos o más facultativos lo calculaban no hubo nunca más de un punto de diferencia en el resultado final. Este índice ha sido el utilizado en los ensayos clínicos en los brotes graves de enfermedad. 2.2. ÍNDICES ENDOSCÓPICOS La evaluación de la actividad inflamatoria en las formas distales no suele ser necesaria en la práctica clínica.
En el contexto de ensayos clínicos y para la definición y gradación de enfermedad activa y remisión se utilizan habitualmente índices endoscópicos. Los índices endoscópicos valoran y cuantifican la presencia de determinadas lesiones en la mucosa cólica. Algunos de los más utilizados se expresan en la Tabla III. La correlación entre los índices clínico-biológicos y endoscópicos es buena (13). La remisión clínica se acompaña de remisión endoscópica en más del 70% de los casos y el riesgo de recidiva clínica disminuye cuando existe curación endoscópica. Es de señalar el valor pronóstico la rectosigmoidoscopia en los brotes graves (14). Los índices endoscópicos en la colitis ulcerosa se han diseñado y han sido aplicados para considerar la inclusión de pacientes en ensayos clínicos y cuantificar la mejoría o la curación endoscópica. En la práctica clínica, cuando se indique una colonoscopia en la colitis ulcerosa, se considera adecuada la utilización de un índice endoscópico. Son sencillos de aplicar y resultan especialmente útiles porque permiten unificar criterios de interpretación. TABLA III ÍNDICES ENDOSCÓPICOS EN LA COLITIS ULCEROSA
TABLA II ÍNDICE DE RACHMILEWITZ EN LA COLITIS ULCEROSA Variables
Valor
Puntuación
Número semanal de deposiciones
< 18 18-35 35-60 > 60
0 1 2 3
Presencia de sangre en heces
Ausente Poca Mucha
0 2 4
Valoración global del investigador
Buena Regular Mala Muy mala
0 1 2 3
Presencia de fiebre
37-38 ºC Fiebre > 38 ºC
0 3
VSG > 50 mm/h VSG > 100 Hb < 10 g/dl
1 2 4
Dolor abdominal
No Leve Moderado Grave
0 1 2 3
Manifestaciones extraintestinales
Iritis Eritema nodoso Artritis
3 3 3
Laboratorio
Powell-Tuck (10)
Sutherland (11)
Sninsky (12)
0 = No hemorragia 1 = Hemorragia al roce 2 = Hemorragia espontánea
0 = Mucosa normal 1 = Friabilidad leve 2 = Friabilidad moderada 3 = Exudación. Sangrado espontáneo
0 = Quiescente: distorsión o ausencia del patrón vascular. Granularidad 1 = Leve: eritema focal o continuo. Friabilidad 2 = Moderado: moco, pus. Presencia de úlceras < 5 mm 3 = Grave: úlceras > 5 mm. Hemorragia espontánea
2.3. ÍNDICES DE ACTIVIDAD HISTOLÓGICA Otro aspecto que se ha cuantificado mediante índices, para su utilización en el contexto de ensayos clínicos, ha sido el grado de actividad histológica de la mucosa intestinal (Tabla IV). La correlación de los índices histológicos con los clínicos y endoscópicos es pobre, quizá porque el tiempo necesario para la remisión histológica deba ser mayor (18). El espectro histológico de la colitis ulcerosa abarca desde el infiltrado inflamatorio crónico (células
Índices de actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal
203
TABLA IV ÍNDICES HISTOLÓGICOS EN LA COLITIS ULCEROSA Gomes (15) 0 = Normal 1 = Leve edema e infiltrado en lámina propia 2 = Formación de abscesos en las criptas e infiltrado en lámina propia 3 = Abscesos en las criptas con destrucción epitelio (ulceración)
Riley (16)
Hanauer (17)
0 = Normal 0 = Normal 1 = Infiltrado inflamatorio leve sin 1 = Distorsión de las criptas, depleción destrucción epitelial de moco, aumento de la mitosis 2 = Infiltrado inflamatorio moderado epitelial, aumento de la celularidad sin destrucción epitelial en la lámina propia 3 = Marcado infiltrado inflamatorio 2 = Hallazgos de enfermedad con leve destrucción epitelial inflamatoria intestinal inactiva con 4 = Marcado infiltrado inflamatorio con úlceras superficiales con o sin evidente destrucción epitelial criptitis focal 3 = Hallazgos de enfermedad inflamatoria intestinal activa con úlceras más profundas, criptitis y necrosis
mononucleares) en mucosa normal durante los periodos de inactividad, hasta los cambios propios de un periodo de recrudescencia. De entre los índices mixtos, podemos destacar el elaborado por Schoroeder (19) que incluye datos clínicos y endoscópicos y el de Rutergard (20) que añade también parámetros histológicos. Aunque, quizás por razones de eficiencia no existen datos que apoyen la realización generalizada de colonoscopia y biopsias en los brotes de actividad y en la monitorización de la respuesta terapéutica en los brotes leves y moderados, en una reciente revisión, ha vuelto a enfatizarse su valor para la elección del mejor tratamiento, la monitorización de la respuesta terapéutica y la elección del tratamiento de mantenimiento posterior (21). 2.4. MARCADORES SEROLÓGICOS EN LA COLITIS ULCEROSA La estimulación del sistema inmune en la lamina propia de la mucosa intestinal activa el componente celular de la misma: leucocitos, monocitos, macrófagos y células endoteliales, iniciándose la producción de mediadores de la inflamación: citoquinas. Estas inducen la síntesis de proteínas o reactantes de fase aguda en el hígado, por lo que, en teoría, la determinación de estos reactantes reflejará, indirectamente, el grado de inflamación. Aunque en varios índices se han incluido marcadores serológicos, existen reservas respecto a su utilidad precisa. Así, la hemoglobina, incluida en el índice de Truelove, puede reflejar situaciones distintas a las de inflamación de la mucosa cólica. La VSG muestra una correlación positiva con la gravedad de la colitis ulcerosa, pero, como la vida media de las proteínas que contribuyen a su aumento es larga, su valor decae lentamente tras la mejoría clínica. Se ha descrito para la proteína C reactiva (PCR) y el oro-
somucoide, una α1-glicoproteína ácida, una correlación positiva con la intensidad y la extensión de la inflamación (22). Los niveles de albúmina, pese a ser también inespecíficos, se correlacionan con la gravedad del brote (5). También se ha observado que el aumento de determinados parámetros serológicos tales como la VSG, α1-antitripsina, α1-glicoproteína ácida, haptoglobina y fibrinógeno, se relaciona con la necesidad de cirugía (2); en este sentido, una PCR > 45 mg/L predice en el brote grave la necesidad de colectomía (23). 2.5. CONCLUSIONES Los índices clínico-biológicos son adecuados para la selección del tratamiento y el seguimiento en los pacientes en fase de recidiva. El índice de Truelove-Witts sigue siendo el más empleado, por su sencillez, en la práctica clínica habitual. En los pacientes con recidiva, la valoración de la actividad debe completarse con la determinación de reactantes de fase aguda, entre ellos la cuantificación de la PCR. Es adecuada la utilización de un índice endoscópico para unificar criterios entre facultativos. La utilización de índices de actividad histológica no suele ser necesaria, excepto para situaciones clínicas concretas. 3. LOS ÍNDICES DE ACTIVIDAD EN LA ENFERMEDAD DE CROHN 3.1. ÍNDICES CLÍNICOS La búsqueda de instrumentos de medida de la actividad inflamatoria en la enfermedad de Crohn ha sido ardua. Pese a que han transcurrido más de 20 años desde su diseño, el índice de Best o CDAI sigue siendo el más
204
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
utilizado en los ensayos clínicos controlados (4). Incluye ocho variables, siete de ellas clínicas (número de deposiciones, dolor abdominal, estado general, presencia de manifestaciones extraintestinales, ingesta de antidiarreicos, masa abdominal, peso) y sólo un parámetro analítico (hematocrito). Por ello, es un índice más de gravedad clínica que de actividad inflamatoria. La puntuación final obtenida establece una gradación numérica de la enfermedad que permite discernir pequeños cambios dentro de una misma categoría, algo de lo que adolecen los índices cualitativos. Entre las muchas críticas recibidas por el CDAI está su elevada subjetividad y por ello su elevada variabilidad interobservador. Se ha observado que la puntuación asignada a un mismo caso por distintos facultativos sufre importantes oscilaciones. Además, la cuantificación de la enfermedad de Crohn por el CDAI precisa de 7 días y resulta poco simple para ser aplicada al enfermo ingresado. Como variables objetivas, no incluye la VSG, la PCR ni la albúmina, que podrían ser importantes para cuantificar la actividad inflamatoria. El dolor abdominal y el estado general, datos demasiado subjetivos y por lo tanto mal cuantificables, tienen un peso del 39% del valor de la ecuación. Además, los corticoides por su efecto euforizante (en muchos pacientes) y astringente, producen mejorías en este índice incluso sin modificar la actividad de la enfermedad, lo que les favorece en las comparaciones con otros tratamientos, particularmente con la nutrición enteral. En 1980 Van Hees y su grupo elaboran un nuevo índice de actividad para la enfermedad de Crohn que incluye 9 variables clínicas y además valora la existencia de resección intestinal previa (24) (Figura 2). Este índice presenta 2 objeciones importantes: su diseño fue retrospectivo y el tamaño de la muestra pequeño (68 pacientes). Del mismo año, es el índice de Harvey y Bradshaw que puntúa cinco variables, todas ellas clínicas (estado general, dolor abdominal, número de heces líquidas diarias, presencia de masa abdominal y número de complicaciones) (25) (Tabla V). Fue diseñado de forma prospectiva con una muestra de 112 pacientes y tiene una correlación positiva con el CDAI. Una puntuación en el índice de Harvey igual o superior a 7 puntos tiene una probabilidad de tener un CDAI superior a 150 del 94%. En España, el Servicio de Gastroenterología de la Clínica Puerta de Hierro, ha diseñado un índice que incluye 5 variables 3 analíticas (orosomucoide, VSG, plaquetas) y 2 clínicas (dolor abdominal y número de deposiciones) (26). Los índices comentados (CDAI, Van Hess y Harvey) valoran el patrón no estenótico no fistulizante o inflamatorio de la enfermedad de Crohn (27). El índice de actividad más utilizado en los ensayos clínicos que valoran enfermedad perianal es el PDAI (perianal disease activity index) (28) y para la cuantificación del drenaje fistuloso, el utilizado por Present en 1999 para la valoración de la respuesta terapéutica al infliximab en
Parámetro Albúmina sérica (g/l)
Multiplicar por -5,48 = . . . . . . . . . . . . .
VSG
0,29 = . . . . . . . . . . . . .
Masa abdominal No = 1, Sí = 5
7,83 = . . . . . . . . . . . . .
Sexo Varón = 1, Hembra = 2
-12,3 = . . . . . . . . . . . . .
Temperatura (ºC)
16,4 = . . . . . . . . . . . . .
Consistencia heces 1 = formada a 3 = líquida
8,46 = . . . . . . . . . . . . .
Resección previa No = 1, Sí = 2 Lesiones extraintestinales No =1, Sí = 2 10 x peso/altura2
-9,17 = . . . . . . . . . . . . .
10,7 = . . . . . . . . . . . . . -0,22 = . . . . . . . . . . . . .
Suma total = . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Valor del índice = Suma total – 209 = . . . . . . . . . . . . . . . . Índice < 100 . . . . . . . . . . .Enfermedad inactiva Índice > 100 y < 150 . . . . . . . . . . . . .Brote leve Índice > 150 y < 210 . . . . . . . .Brote moderado Índice > 210 . . . . . . . . . . . . . . . . . .Brote grave
Figura 2. Índice de Van Hees para la enfermedad de Crohn.
la enfermedad de Crohn fistulizante (29). El CDAI en el patrón inflamatorio y los dos índices comentados en la enfermedad fistulizante son los recomendados para la inclusión de pacientes y para la valoración de eficacia en los ensayos clínicos controlados (30). 3.2. ÍNDICES ENDOSCÓPICOS La valoración endoscópica de la enfermedad de Crohn es más compleja que la de la colitis ulcerosa y hasta 1989 no se establece un índice endoscópico preciso para las formas con afección cólica, el CDEIS (Crohn’s disease endoscopic index of severity) (31). El cálculo del índice incluye la valoración de cuatro variables en los distintos segmentos intestinales explorados (Figura 3). Los mismos autores demuestran que no es necesario el control endoscópico de las lesiones durante el
Índices de actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal
tratamiento, ya que los pacientes en los que se logra la remisión de las lesiones endoscópicas no tienen un curso evolutivo distinto, por lo que el CDEIS tampoco tiene valor pronóstico (32). Este concepto ha cambiado actualmente, la curación endoscópica de las lesiones parece ser el objetivo terapéutico más relevante del tratamiento en la enfermedad puesto que previene la aparición de complicaciones y significa una más completa y adecuada remisión (33). Puesto que el CDEIS requiere un cálculo complejo, recientemente se ha desarrollado un índice simple, reproducible, fácil de aplicar y con una adecuada correlación con el CDEIS, el SES-CD (simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease) (34) (Tabla VI). Actualmente, estos índices no tienen
205
especial aplicabilidad clínica y su utilidad se limita a la valoración de la actividad endoscópica y de la remisión en el contexto de ensayos clínicos controlados. En la valoración de la recurrencia postquirúrgica, el índice endoscópico utilizado es el índice de Rutgeerts (Tabla VII). Se sabe que la reaparición de lesiones endoscópicas en la vertiente ileal de la anastomosis es de aproximadamente el 80% al año de la intervención y la presencia de aftas es la más precoz y frecuente (35). La gravedad de las nuevas lesiones mucosas del neoíleon se correlaciona con la aparición de síntomas y complicaciones (36,37). La aplicación de este índice tiene significado pronóstico y puede modificar la actitud terapéutica en los pacientes intervenidos.
TABLA V ÍNDICE DE HARVEY BRADSHAW PARA LA ENFERMEDAD DE CROHN Variable nº
Puntos
1. Estado general
Muy bueno 0
Regular 1
Malo 2
Muy malo 3
No 0
Ligero 1
Moderado 2
Intenso 3
4. Masa abdominal
No: 0
Dudosa: 1
Definida: 2
5. Complicaciones
Artralgia 1 Uveítis 1 Eritema nodoso 1 Aftas 1 Pioderma gangrenoso 1 Fístula anal 1 Otras fístulas 1 Abscesos 1
2. Dolor abdominal
Malísimo 4
3. Número de deposiciones líquidas diarias (n puntos) Definida y dolorosa: 3
TABLA VI ÍNDICE DE ACTIVIDAD ENDOSCÓPICA SIMPLIFICADO. SES-CD: SIMPLIFIED ENDOSCOPIC ACTIVITY SCORE FOR CROHN’S DISEASE Recto
Colon izdo.
Transverso
Colon dcho.
Íleon
Presencia y tamaño de las úlceras (puntuar de 0 a 3) Extensión de superficie ulcerada (puntuar de 0 a 3) Extensión de superficie afecta (puntuar de 0 a 3) Presencia y tipo de estenosis (puntuar de 0 a 3) Total
Total
206
Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA VII
ÍNDICE ENDOSCÓPICO DE RUTGEERTS PARA LA CUANTIFICACIÓN DE LA RECURRENCIA EN LA VERTIENTE ILEAL DE LA ANASTOMOSIS TRAS UNA RESECCIÓN ILEOCÓLICA Grado
Hallazgo endoscópico
0
No lesiones
1
< 5 aftas
2
> 5 aftas o lesiones a menos de 1 cm de la anastomosis
3
Ileítis aftosa difusa en mucosa inflamada
4
Úlceras, nódulos o estenosis
3.3. LOS MARCADORES SEROLÓGICOS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN No existe en la enfermedad de Crohn un marcador serológico que refleje la extensión y el grado de inflamación de la pared intestinal y, a diferencia de lo que sucede en la colitis ulcerosa, la correlación de los parámetros serológicos con la actividad clínica no es excesivamente buena. Uno de los marcadores serológicos de actividad más estudiado en la enfermedad ha sido la VSG. Mediante un análisis de regresión, se ha determinado que el orosomucoide y la VSG son los parámetros de laboratorio con mayor correlación con el CDAI (38), aunque existen datos discordantes en la literatura y hay autores para los que la correlación de la VSG con el estado general del paciente no es demasiado buena, sobre todo en la afección de intestino delgado (39).
Segmentos explorados
Recto
Sigma y colon izdo.
Transverso
Colon dcho.
Íleon
Úlceras profundas (12 puntos en cada casilla si presentes, 0 si no)
Suma
Úlceras superficiales (6 puntos en cada casilla si presentes, 0 si no)
Suma
Longitud afecta (en cm) en cada segmento explorado
Suma
Superficie ulcerada (en cm)
Suma
en cada segmento explorado
=
Total 1
= Total 2
= Total 3
=
Total 1 + Total 2 + Total 3 + Total 4 =
Número de segmentos total o parcialmente explorados = Total A/n =
Total 4
Total A
n Total B
Añadir 3 puntos si existen estenosis ulceradas, 0 si no =
C
Añadir 3 puntos si existen estenosis no ulceradas, 0 si no =
D
CDEIS: Total B + C + D =
Figura 3. Índice de actividad endoscópica en la enfermedad de Crohn (CDEIS: Crohn’s disease endoscopic index of severity).
Índices de actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal
En la enfermedad de Crohn, los niveles séricos de PCR han mostrado una correlación adecuada con la actividad de la enfermedad así como con el CDAI y con otros marcadores de inflamación, como la excreción fecal de granulocitos marcados, la interleucina 6 y la calprotectina fecal y también se ha sugerido que podría ser un predictor de recidiva (40). 3.4. CONCLUSIONES En la práctica clínica habitual, el cálculo de índices clínicos complejos como el CDAI y el índice de Van Hess en la enfermedad inflamatoria no son operativos. El índice de Harvey es fácil de calcular y refleja de forma adecuada el estado sintomático del paciente. En la enfermedad fistulizante, aunque la valoración del índice de actividad de la enfermedad perianal permite un mejor conocimiento clínico de la situación de la enfermedad, su cálculo no suele ser necesario para la toma de decisiones terapéuticas. El cálculo de la actividad endoscópica es útil tras la resección ileal o ileocólica ya que el score endoscópico en la mucosa neoileal, cuantificado por el índice de Rutgeerts, es el principal factor de riesgo para predecir la recurrencia sintomática y puede modificar la actitud terapéutica. Como en la colitis ulcerosa, la valoración de la actividad inflamatoria debe completarse con la determinación de reactantes de fase aguda, entre ellos la cuantificación de la PCR. Estos marcadores de inflamación no tienen por qué estar alterados en el patrón fistulizante si no hay sobreañadida actividad inflamatoria o colecciones abscesificadas. 4. LOS CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA Los instrumentos que valoran la repercusión de la enfermedad sobre la calidad de vida se han incorporado en los últimos años como nuevas formas de medida de la actividad de la enfermedad y de eficacia terapéutica (41). El
207
estudio de la calidad de vida relacionada con la salud tiene implicaciones clínicas y sanitarias. La mejoría en la calidad de vida se ha incluido como objetivo terapéutico secundario en numerosos ensayos clínicos. El Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) es el cuestionario más utilizado para la medición de la calidad de vida en la enfermedad (42,43), es específico para la misma, autoadministrado y formado por 32 ítems distribuidos en 4 dimensiones: síntomas intestinales, síntomas sistémicos, función emocional y función social. El rango de la puntuación global del IBDQ abarca de 32 a 224 puntos. Existe una versión más amplia desarrollada por los mismos autores para pacientes ambulatorios (44) y contiene 36 ítems. El IBDQ ha sido traducido y validado a diferentes idiomas, entre ellos el castellano; así, se dispone en nuestro idioma de la versión de 36-ítems del IBDQ (45). La presencia o no de actividad de la enfermedad se relaciona con la afección de la calidad de vida. En la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa, el índice del IBDQ como sus 5 dimensiones se puntúa de forma significativamente peor durante los brotes de la enfermedad que durante las épocas de remisión (46). Además, durante los brotes, se afectan principalmente las dimensiones que valoran los síntomas digestivos (como la diarrea o el dolor abdominal) y los síntomas sistémicos (como la astenia o la fatigabilidad), mientras que la función social está menos limitada. Sin embargo, durante los periodos de remisión mejoran todas las dimensiones, aunque persiste con mayor afección la dimensión de los síntomas sistémicos (46). Se ha documentado que el IBDQ es un instrumento de medida que refleja rápidamente los cambios en la calidad de vida de los pacientes. Los valores de corte para remisión y respuesta parcial son, respectivamente, 168 y > o = a 27 puntos (47). Recientemente se ha desarrollado una versión simplificada del IBDQ, con nueve ítems. El IBDQ-9 tiene un adecuado poder discriminativo entre recidiva clínica y remisión, tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn y una buena correlación con los índices endoscópicos (48,49).
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Capítulo J. Hinojosa del Val
15
Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos El objetivo del capítulo es revisar la farmacología, los mecanismos de acción establecidos, la seguridad y las implicaciones para la práctica clínica de los principales grupos de fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Conceptos básicos – En el escenario clínico actual el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal es secuencial intentando conseguir la máxima eficacia con el mínimo riesgo. – A pesar de que cada vez se conoce con mayor precisión la fisiopatología de la EII y de los factores implicados en la activación y perpetuación del proceso inflamatorio intestinal, se desconoce la causa exacta de la misma. Todo ello se refleja en un desconocimiento mayoritario del mecanismo exacto de acción de los diferentes fármacos utilizados en su tratamiento. El intentar mejorar estos conocimientos es uno de los objetivos de este capítulo. – Conocer los efectos secundarios potenciales de los diferentes fármacos utilizados en el tratamiento de la EII y revisar sus interacciones con otros agentes con la finalidad de rentabilizar la eficacia frente a la seguridad.
Referencias clave – Gisbert JP, Gomollón F, Maté J, Pajares JM. Role of 5-aminosalicilyc acid (5-ASA) in treatment of inflammatory bowel disease: A systematic review. Dig Dis Sci 2002; 47: 471-88. – Cunliffe RN, Scott B. Review article: Monitoring for drug side-effects in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 647-62. – Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 2275-85. – Carter MJ, Lobo AJ, Travis SL; on behalf of the IBD Section of the British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004; 53 (Supl. V): v1–v16.
210
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN
2. AMINOSALICILATOS
Las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales (EICI) cursan con periodos de actividad (brotes, recidivas y recurrencias), de variable intensidad y gravedad, y con periodos de quiescencia o inactividad (remisión) y cuyo tratamiento vendrá determinado fundamentalmente por la gravedad de las manifestaciones clínicas y su extensión anatómica. Los objetivos principales del tratamiento médico son el obtener la mayor eficacia (inducción de remisión, prevención de la recidiva, mejora de la calidad de vida y obtención de la curación mucosa) con el mínimo riesgo (menores efectos secundarios de los tratamientos y reducción de las complicaciones de la enfermedad); el equilibrio entre estos dos puntos deriva en la obtención del beneficio clínico óptimo. Durante las dos últimas décadas estamos asistiendo a un notable avance en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal que ha conllevado a la aparición de nuevos agentes terapéuticos con importantes implicaciones para la práctica cínica. El tratamiento farmacológico actual de los pacientes con EII comprende la utilización de tratamiento antiinflamatorio (aminosalicilatos y corticoides) e inmunomoduladores (convencionales y nuevos agentes biotecnológicos) existiendo nuevas terapias en vías de experimentación. En la Tabla I se resumen los niveles de evidencia disponibles y su grado de recomendación para cada uno de los fármacos utilizados en el tratamiento de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn.
Los aminosalicilatos, fármacos que contienen en su estructura la molécula del ácido 5-aminosalicílico (5ASA o mesalamina) son uno de los principales agentes en el tratamiento de los pacientes con EII; de hecho, un reciente estudio poblacional confirma que son los fármacos más prescritos en los pacientes con EII atribuyéndoles el 29% de los costes directos totales (1). 2.1. FARMACOLOGÍA Y MECANISMO DE ACCIÓN El ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), también llamado mesalazina o mesalamina, es un aminosalicilato análogo del ácido acetilsalicílico que ha sido la base del tratamiento de la colitis ulcerosa (CU) y de la enfermedad de Crohn (EC) (2). En 1977 Azad Khan demostró que el 5-ASA es la molécula funcionalmente activa de la sulfasalazina mientras que la sulfapiridina era la molécula transportadora del 5-ASA hacia el tracto gastrointestinal distal y responsable de sus efectos secundarios (3). La mesalazina pura por vía oral se absorbería en el intestino delgado proximal y no llegaría a alcanzar el colon a concentraciones terapéuticas. Por ese motivo, se han diseñado diferentes formas de liberación de 5-ASA a nivel intestinal: a) las formas conjugadas (sulfasalazina, olsalazina, balsalazida) profármacos dependientes de la acción de las bacterias azorreductasas del colon (4); b) las formulaciones de liberación retardada pH dependientes (recubiertos de un copolímero del ácido meta-
TABLA I NIVELES DE EVIDENCIA DISPONIBLES ACTUALMENTE CON LOS DISTINTOS FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Enfermedad de Crohn IR MR Sulfasalazina Mesalazina Corticoides sistémicos Budesonida oral AZA/MP Ciclosporina Metotrexato Tacrolimus Infliximab Adalimumab Certolizumab
1a/A* 1b/2b A/B 1a/A 1a/A -1b/D 1b/A 3/C 1b/A 1b/A 1b/A
-1a/D NO -1a/D 1a/A NO 1b/A NO 1b/A 1b/A 1b/A
Colitis ulcerosa IR MR 1a/A 1a/A 1b/2b A/B NO 1b/A 1b/A 3/C 3/C 1b/A
1a/A 1a/A NO NO 1b/2b A/B NO -1b/3 D/C** 3/C 1b/A
*Enfermedad ileal; **12,5 mg/semana; vía oral; IR: inducción remisión; MR: mantenimiento remisión.
Enfermedad perianal IR MR
2b/B 2b/3 B/C
2b/B NO
1b/2b A/B 1b/A 1b/2b A/B
-1b/D 1b/A 1b/2b A/B
Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal
crílico, Eudagrit L o S); y c) los preparados de liberación prolongada, microgránulos de 5-ASA recubiertos de una membrana semipermeable de etilcelulosa que facilita su liberación independientemente del pH intestinal o de la acción de los enzimas (Tabla II). La disponibilidad sistémica del 5-ASA absorbido es baja al ser rápidamente metabolizado, tanto presistémicamente en la mucosa intestinal como sistémicamente en el hígado, hacia un metabolito acetilado, la acetil mesalazina (N-acetil-5-ASA o N-Ac-5-ASA) por el enzima N-acetiltransferasa 1 (5). Todas las formulaciones de 5-ASA se metabolizan por la misma vía. La acetilación de la mesalazina depende de la dosis, es saturable y parece no estar influenciada por el fenotipo acetilador del paciente, de manera que la ratio de acetilación y la concentración sistémica de mesalazina y N-Ac-5-ASA es independiente del estado acetilador; sin embargo, este aspecto sí que es importante en la metabolización de la sulfapiridina liberada de la sulfasalazina por la acción de las bacterias azorreductasas del colon, de modo que los acetiladores rápidos acumulan niveles mayores en el suero de sulfapiridina que los lentos aumentando el riesgo de efectos secundarios (6). Puesto que cada formulación de mesalazina tiene un mecanismo de liberación distinto y además, hay variaciones interindividuales, es difícil comparar los datos farmacocinéticos obtenidos de los distintos estudios. Tras su administración oral un tercio del 5-ASA oral es absorbido y excretado por la orina, mientras que los dos tercios restantes permanecen en el intestino a nivel del íleon distal y colon excretándose por las heces. A los
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15 minutos de su administración se detecta en el plasma, alcanzándose la concentración plasmática máxima de 1 a 4 horas con una disminución progresiva dejando de ser apreciable a las 12 horas. La curva de la concentración plasmática de la N-Ac-5-ASA sigue el mismo patrón, pero las concentraciones son generalmente superiores y su eliminación más lenta (1). Después de su administración rectal la absorción es lenta dependiendo de la dosis, la presentación, el pH y el grado de difusión, oscilando entre el 10-20% de la dosis. Una revisión sistemática ha demostrado rangos comparables en las concentraciones plasmáticas y excreción urinaria de 5-ASA y N-Ac-5-ASA después del tratamiento con balsalazida (12-35%), sulfasalazina (837%), olsalazina (5-31%), Claversal (11-40%) y Pentasa (23-36%), lo que sugiere que la exposición sistémica a 5-ASA desde un punto de vista farmacocinético es similar para todas las formulaciones orales y profármacos de 5-ASA (7). Por lo tanto, no es racional el seleccionar un agente de 5-ASA oral sobre la base de su perfil farmacocinético (8). Aunque el mecanismo de acción exacto de los aminosalicilatos se desconoce parece ser que su eficacia terapéutica, tanto cuando se administra por vía oral como tópica, se debe a su efecto antiinflamatorio tópico sobre la mucosa intestinal más que a un efecto sistémico. Se sabe que actúa en la cascada del ácido araquidónico incluyendo tanto la vía de lipooxigenasa como de la ciclooxigenasa, produciendo la inhibición de leucotrienos, la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, e inhibición de la síntesis del factor de activación plaquetario así como la quimiotaxis
TABLA II CARACTERÍSTICAS DE LOS AMINOSALICILATOS
Sulfasalazopirina Salazopyrina® Mesalazina: 5ASA Claversal® Lixacol® Pentasa® Rowasa® Anillo Azoico Olsalazina: Rasal® Balsalazida Ipsalazida Poly-ASA NC: No comercializado.
Formulación
Dosis
Administración
Liberación
Sulfapiridina-5ASA
500 mg
Oral/suposit.
Colon
Eudragit-L
500 mg
Yeyuno-Íleon-Colon
Eudragit-S Microgranulosetilcelulosa Eudragit L100
400 mg 1g NC
Oral/enema/espuma/ suposit. Oral Oral Oral
Dímero 5-ASA
500 mg NC NC NC
Oral
Colon
Íleon-Colon ID-Colon Íleon
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
de macrófagos y neutrófilos en el tejido inflamado (9,10). Datos más recientes sugieren que la mesalazina también actúa inhibiendo la producción de radicales libres de oxígeno, afecta a la función de linfocitos y monocitos y disminuye la producción de interleucina 1 (IL-1) e inmunoglobulinas (11). Por otra parte, se ha demostrado que reduce la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B, inhibe la transcripción del factor nuclear NF-κB, del factor de activación plaquetaria (PAF) y del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) (12-15). Junto con un incremento de la apoptosis dependiente de caspasa también puede inhibir el ciclo celular deteniendo la mitosis (16). Nuevos datos moleculares sugieren que la mesalazina tendría un efecto directo sobre la estabilidad del ADN con un descenso significativo de las mutaciones microsatélites espontáneas. 2.2. INDICACIONES En general, la selección de los diferentes preparados de 5-ASA debe de basarse en la localización de la enfermedad. Para pacientes con enfermedad de localización distal en colon el tratamiento tópico (supositorios, enemas, espuma o gel) es el de elección (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A; nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A) (17,18). En las formas de colitis extensas parece más adecuado el utilizar los preparados orales conjugados de 5-ASA (sulfasalazina, olsalazina, balsalazida) (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A) (18). El tratamiento combinado, oral y tópico, es el de elección para el manejo de los pacientes con colitis izquierda (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A; nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B). Los preparados orales de 5-ASA de liberación sostenida o pH-dependiente permiten obtener concentraciones adecuadas en el intestino delgado, especialmente en el íleon, y colon derecho estando indicados en los brotes leves de la enfermedad de Crohn de esas localizaciones a dosis elevadas ≥ 3 gramos (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A) (17). La utilización de los preparados de 5-ASA puede ser eficaz en el mantenimiento de la remisión en los pacientes con CU (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (19) pero es cuestionable en los pacientes con EC (nivel de evidencia -1b, grado de recomendación D) (17,20) (Tabla I y II). 2.3. EFECTOS SECUNDARIOS El 50% de los pacientes tratados con sulfasalazina presentan efectos secundarios dosis-dependiente derivados de la fracción inactiva de la molécula (sulfapiridina) que obligan a suspender la medicación hasta en un 10-20% de las ocasiones: cefalea, náuseas, dolor abdominal, y oligospermia en el 80% de los varones (21). Otros efectos se-
cundarios idiosincrásicos descritos son alteraciones hematológicas precoces: leucopenia, pancitopenia, anemia hemolítica y toxicidad renal y/o hepática (poco frecuente) probablemente en el contexto de una reacción general de hipersensibilidad (22). La olsalazina, un dímero de 5-ASA, produce agravar la diarrea por activar la secreción ileal en algunos pacientes, es un efecto dosis dependiente y se reduce de forma significativa al administrarlo asociado a la ingesta (23). Entre los efectos secundarios descritos con la mesalazina, aunque raros, se ha referido la existencia alteraciones hematológicas tardías como la leucopenia, pancitopenia y anemia aplásica, así como el desarrollo toxicidad hepática en cualquier momento del tratamiento (23,24). Un aspecto especialmente importante analizado en los pacientes tratados con mesalazina es el de la nefrotoxicidad. Se han descrito casos de nefritis intersticial en pacientes tratados con 5-ASA. Sin embargo, diferentes estudios han demostrado que la proteinuria observada en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se correlaciona con la propia actividad de la enfermedad, que la filtración glomerular no se modifica durante el tratamiento de mantenimiento con 5-ASA u olsalazina, y que la frecuencia de insuficiencia renal es baja, por lo que a las dosis utilizada en la práctica clínica los preparados de 5-ASA no tienen efectos clínicamente relevantes sobre la función renal definiendo su perfil de seguridad (25). Aunque las evidencias soportan la seguridad de los aminosalicilatos a largo plazo sobre la función renal, se recomienda análisis de creatinina en sangre previo al inicio del tratamiento con estos agentes, con monitorización cada 6 meses inicialmente y posteriormente anual (Tabla III). Respecto a los salicilatos tópicos son fármacos muy seguros, objetivándose que la aparición de efectos secundarios a largo plazo es la misma que con el placebo. Tanto la sulfasalazina como la mesalamina pueden utilizarse de forma segura durante la gestación debiendo asociar en el primer caso 2 mg/día de ácido fólico oral al interferir dicha molécula en su absorción, y se recomienda no exceder de 2 g/día de mesalamina al poder potencialmente desarrollar nefrotoxicidad fetal (26) (Tablas IV y V). 3. CORTICOIDES Estos fármacos son el principal agente terapéutico ya sea de forma oral o parenteral en el tratamiento de los brotes moderados y graves tanto de la EC como de la CU (27-29). 3.1. FARMACOLOGÍA Y MECANISMO DE ACCIÓN La prednisona y la prednisolona son los corticoides usados con más frecuencia en el tratamiento de la EII.
Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal
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TABLA III RECOMENDACIONES DE MONITORIZACIÓN CON LOS DIFERENTES FÁRMACOS, EXCEPTO LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-TNF, UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA EII Fármaco
Recomendaciones de monitorización
Sulfasalazina Mesalazina
Azatioprina/mercaptopurina
Metotrexato
Corticoides
No monitorización de hemograma, creatinina ni función hepática tras la basal No monitorización de hemograma ni función hepática tras la basal Control de creatinina antes del tratamiento, a los 6 y 12 meses, y después una vez al año mientras dure el tratamiento Hemograma a las 2 semanas, 1 y 3 meses; posteriormente cada tres meses durante todo el tratamiento No necesidad de control de creatinina ni función hepática si no hay alteraciones tras los controles basales y de las 4 y 12 semanas Hemograma y función hepática cada tres meses. Si aumento de transaminasas → control mensual. Si aumentan en 3 meses consecutivos o se detectan cifras superiores a 120 u/l se debe de interrumpir el tratamiento y valorar la necesidad de biopsia hepática Considerar la biopsia hepática si dosis acumulativa total de MTX > 1,5 gramos o duración del tratamiento superior a dos años. De todas las formas estos aspectos válidos para la artritis reumatoide son discutibles en la EII Densitometría ósea al inicio. Si T “score” < -1,5 considerar tratamiento con bifosfonatos Si T “score” < 0: realizar control cada 3-5 años (en caso de administrar corticoides) Si T “score” > 0: realizar control anual (en caso de administrar corticoides)
La biodisponibilidad sistémica tras su administración oral es del 50-80%; aunque la absorción oral de la prednisona puede estar retrasada en los pacientes con EII este retraso no tiene implicaciones clínicas (30). Son reducidos en el hígado por la 11-β-hidroxigenasa a prednisolona que es la forma biológicamente activa y por lo tanto en pacientes con insuficiencia hepatocelular debe de administrarse prednisolona que no requiere la metabolización hepática. En el plasma circulan unidos a la albúmina o a la transcortina (α-1-glicoproteína) (31); así, en pacientes con hipoalbuminemia la aclaración de los corticoides está aumentado con des-
censo de sus concentraciones plasmáticas y por lo tanto de su eficacia (32); después de su hidroxilación y conjugación hepática son eliminados por la orina. Con la finalidad de incrementar los efectos luminales de los corticoides y reducir sus toxicidad se han buscado diferentes estrategias, tales como su conjugación con transportadores que disminuyan su absorción o el desarrollo de nuevos esteroides sintéticos con un metabolismo de primer paso alto o con una mayor afinidad con el receptor esteroideo a nivel celular. De los esteroides de TABLA V
TABLA IV RECOMENDACIONES DE USO DE LOS DIFERENTES FÁRMACOS DURANTE LA GESTACIÓN (ENTRE PARÉNTESIS SE EXPRESAN LAS RECOMENDACIONES DE LA FDA) Seguras Mesalazina (B) Anti-TNF (B) Corticoides
Probablemente seguras
Contraindicadas
Budesonida (C) Azatioprina/MP (C) Quinolonas (C) Ciclosporina (C) Tacrolimus (C)
Metotrexato (X) Talidomida (X) Tetraciclinas (D) Sulfonamidas (D)
RECOMENDACIONES DE USO DE LOS DIFERENTES FÁRMACOS DURANTE LA LACTANCIA Seguras
Probablemente seguras
Sulfasalazina Mesalazina tópica Corticoides
Budesonia Tiopurinas Infliximab Olsalazina
Contraindicadas Metotrexato Talidomida Ciclosporina Ciprofloxacino Metronidazol Loperamida Difenoxilato
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
acción predominantemente tópica como el metasulfobenzoato de prednisolona, el tixocortol o la fluticasona, sólo la budesonida ha alcanzado aplicabilidad clínica (33). La budesonida forma parte de los esteroides modificados en el laboratorio, con el fin de obtener fármacos con gran afinidad por el receptor, mayor potencia antiinflamatoria que la hidrocortisona, e incluso que la prednisolona, y mejores características de solubilidad que hacen que atraviese las mucosas con facilidad, pero manteniendo durante unas horas una concentración local muy alta en comparación con otros corticoides (34). El fármaco activo se administra en microgránulos de 1 mm formando un polímero con etilcelulosa, rodeado de una resina (Eudragit) con lo que se libera en dependencia del tiempo y del pH, denominándose como budesonida CIR (iniciales de “controlled intestinal release”). Con esta formulación se consigue una liberación de hasta un 70% del producto en la región ileocecal (35). Tras su absorción sufre un importante metabolismo de primer paso hepático, de modo que más del 90% de la dosis total que llega a sangre es transformada a dos metabolitos inactivos (< 1% de actividad que la molécula madre) tras su primer paso por el hígado. Esta baja biodisponibilidad hace que sus efectos sistémicos sean mucho menores de lo que corresponde a su afinidad por los receptores y a su potencia (36). Todas estas observaciones sugieren que la budesonida CIR podría ser eficaz en el tratamiento de la EC ileocólica y, a igualdad de eficacia con otros esteroides, los efectos sistémicos serían menores; si embargo, su eficacia en los casos de colitis izquierda estaría reducida. Por otra parte, en las EII las alteraciones no afectan exclusivamente a la pared intestinal, y resulta razonable suponer que la budesonida debería ser menos eficaz en controlar la enfermedad extraintestinal o la enfermedad muy grave con una importante repercusión sistémica. A pesar de su uso frecuente, tampoco el mecanismo de acción de los corticoides se conoce con exactitud. Los corticoides ejercen su efecto a diferentes niveles del sistema inmune humano (37). De forma general, reducen la permeabilidad vascular, disminuyen la vasodilatación y la infiltración de los neutrófilos vista en la respuesta inflamatoria pero, por otra parte, tienen efecto sobre los procesos inflamatorios más tardíos como la proliferación vascular, la producción de fibroblastos y el depósito de colágeno (37). Después de su administración oral difunden de forma pasiva a través de las membranas celulares interactuando con receptores intracelulares específicos presentes en la mayoría de las células del cuerpo. Esta unión produce una alteración estructural liberando el receptor de sus proteínas asociadas; el complejo esteroide-receptor se une a los factores del DNA que responden a esteroides permitiendo la regulación de la transcripción genómica de las citocinas y otros mediadores inflamatorios (38). Por otra parte, inducen el IκB estabilizando el complejo IκB-NFκB disminu-
yendo los efectos del NFκB sobre los eventos nucleares que regulan al alza (up-regulation) la respuesta inflamatoria (39). Se han observado otros efectos que definen el carácter multifactorial de su acción con bloqueo de la vía del ácido araquidónico mediante la inhibición de la fosfolipasa A2, inhibición de la función leucocitaria (descenso de linfocitos y monocitos circulantes por su redistribución en los órganos linfoides, reducción de los macrófagos activados en el tejido inflamado y aumento del número de neutrófilos circulantes por demarginación, o movimiento hacia la superficie endotelial que reduce el número de los mismos con capacidad de emigrar a los tejidos inflamados, y aumento de la producción medular de los mismos) e inhibición de la liberación de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α) (40-42). 3.2. INDICACIONES Las principales indicaciones de los corticoides sistémicos son la inducción de la remisión (brotes moderado y grave) en pacientes con enfermedad de Crohn (nivel de evidencia1b, grado de recomendación A) (28,29,43) y colitis ulcerosa (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B) (27,44). La utilización de la vía oral o parenteral depende de la gravedad del brote. En los pacientes con brote moderado de EC ileal o afectación de colon derecho la budesonida oral es el tratamiento de elección (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A) (45,46). En los pacientes con brote leve o moderado de CU o EC con afectación distal la administración tópica de corticoides (budesonida, beclometasona, triamcinolona, fosfato de prednisolona, hidrocortisona) está indicada aunque su eficacia parece ser menor que el tratamiento tópico con 5-ASA (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A) (47). Ni los corticoides orales clásicos ni la budesonida oral han demostrado eficacia en el mantenimiento de la remisión ni en los pacientes con CU ni en los pacientes con EC (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (48). Los corticoides tópicos en el mantenimiento de la CU distal son menos eficaces que los preparados tópicos de 5-ASA, aunque su combinación parece superar la eficacia de ambos preparados por separado (47). Existen diferentes tipos de corticoides “clásicos” utilizados actualmente en pacientes con EII, según la duración y potencia de su efecto antiinflamatorio: hidrocortisona, prednisona, 6-metilprednisolona, deflazacort y budesonida. Aunque no existen estudios definitivos, la dosis sugerida en un brote moderado (prednisona) es de 0,8 mg/kg/día vía oral de prednisona (o su equivalente) y en de 1 mg/kg/día endovenoso en el brote grave; dosis inferiores son menos eficaces y dosis superiores no han demostrado beneficios y se asocian a una mayor presen-
Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal
cia de efectos adversos (44). Sin embargo, actualmente se acepta que cuando se administren corticoides se utilicen de entrada dosis plenas (1 mg/kg/día). La budesonida se administra en unidosis de 9 mg/día vía oral. A esta dosis, su eficacia es similar a 40 mg/día de prednisona por vía oral pero con menos efectos secundarios. Existen comercializados diferentes presentaciones de corticoides de administración tópica: la triamcinolona (10 mg/12 h), la hidrocortisona (100 mg/12 h) y la budesonida (2 mg/24 h). 3.3. EFECTOS SECUNDARIOS Los efectos secundarios de los corticoides pueden englobarse en dos grandes grupos: los que resultan de una retirada brusca de los mismos y los derivados de su administración prolongada. La complicación aguda, más grave, derivada de la retirada brusca de los esteroides tras una administración prolongada, es la insuficiencia suprarrenal aguda (49). Otros efectos secundarios agudos son la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, la retención hídrica, el aumento de peso, la “cara de luna llena”, la “giba de búfalo”, la intolerancia a la glucosa, la leucocitosis, el insomnio, la labilidad emocional y los cuadros psicóticos; todos estos efectos desaparecen al retirar los corticoides (50). Como consecuencia de la supresión del eje adreno-hipofisiario derivado de la administración prolongada de los esteroides se producen una serie de complicaciones sistémicas (49,50). Entre ellas destacan: la miopatía proximal caracterizada por debilidad de la musculatura proximal y cuya recuperación puede ser lenta e incompleta; el aumento de la susceptibilidad a las infecciones en relación con su efecto inhibitorio de la respuesta inmune e inflamatoria; la catarata subcapsular posterior que puede ser progresiva incluso después de la suspensión del tratamiento; el desarrollo de glaucoma; la osteoporosis relacionada con la dosis y duración del tratamiento y que afecta especialmente a la cortical y a la estructura trabecular del hueso a nivel de los cuerpos vertebrales y la cabeza del fémur a través de diferentes mecanismos (51); la necrosis avascular ósea, complicación poco frecuente y que en los pacientes con EII no siempre puede relacionarse con la toma de los esteroides que afecta preferentemente a la cabeza del fémur pero que también puede hacerlo a la cabeza humeral y al fémur distal; y el retraso del crecimiento en niños que puede aparecer incluso con dosis bajas de esteroides. Hay una serie de fármacos que interfieren con el aclaramiento plasmático de los esteroides. Así, el fenobarbital, la fenitoína y la rifampicina lo aumentan mientras que el ketoconazol lo reduce. Por otra parte, la administración de vacunas atenuada está contraindicada en pacientes que reciben dosis de corticoides superiores a 7,5 mg/día; aunque las vacunas inactivadas o
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gérmenes muertos pueden administrarse en estos pacientes hay que tener presente que la respuesta a las mismas puede estar disminuida. 4. INMUNOMODULADORES El 20-30% de los pacientes con EC son refractarios a tratamiento esteroideo convencional, otro 20-30% desarrollan corticodependencia y en conjunto, alrededor del 70% de los pacientes con EC recidivan durante el primer año (52). La incidencia de corticodependencia en los pacientes con CU se desconoce pero se estima que podría ser similar al 20-30% descrito para los pacientes con EC (53). En todos estos pacientes la primera opción terapéutica es la utilización de fármacos inmunomoduladores (54). 4.1. AZATIOPRINA (AZA) Y MERCAPTOPURINA (MP) Hoy en día la AZA y su metabolito activo, la 6-mercaptopurina, son los fármacos inmunomoduladores más frecuentemente utilizados en los pacientes con EII. 4.1.1. Farmacodinamia y mecanismo de acción La azatioprina y la 6-mercaptopurina son antimetabolitos de las purinas. La AZA es un profármaco que rápidamente es convertido a 6-mercaptopurina, siendo ambas absorbidas rápidamente en el intestino delgado tras su administración oral. Sin embargo, su biodisponibilidad es mala (16% para la azatioprina y 50% para la mercaptopurina) y la vida media plasmática corta (1-2 horas) (55). La AZA es reducida a MP por un mecanismo no enzimático y posteriormente la MP es metabolizada principalmente por tres rutas enzimáticas competitivas: la hipoxantina foforiboisil transferasa (HPRT), seguida de la inosina monofosfato deshidrogenasa y posteriormente la guanosina monofosfato sintetasa, que transforma la MP en nucelótidos de tioguanina (TGN), metabolitos activos principales, pero no únicos, involucrados en su efecto inmunomodulador (Figura 1). La incorporación de los TGN en el DNA de los linfocitos produce daño del DNA que se considera actualmente el principal mecanismo de la citotoxicidad de la AZA. Las otras dos enzimas involucradas en el metabolismo de la AZA son la xantina oxidasa (XO), que favorece la oxidación hacia metabolitos inactivos (ácido 6-tioúrico eliminado por el riñón), y la tiopurina metiltransferasa (TPMT), que cataliza la metilación de 6-mercaptopurina a 6-metil-mercaptopuriuna (6MMP) (56-58). La vida media activa de estos metabolitos activos en los eritrocitos es muy larga,
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
DNA RNA 6-ácido tioúrico
Nucleótidos 6-tioguanínicos
XO
IMPDH HPRT
AZA
6-MP
6-tioinosina 5’-monofosfato TPMT
TPMT 6-metilmercaptopurina
Ribonucleótidos 6-metil-mercaptopurínicos
XO: xantinoxidasa TPMT: tiopurinmetiltransferasa HPRT: hipoxantinfosforibosiltransferasa IMPDH: inosinamonofosfato deshidrogenasa Inhibición
Síntesis purínica
Figura 1. Metabolismo de la azatioprina.
entre 3-15 días; dentro de los eritrocitos es metabolizada a 6MMP por la TPMT (59). La actividad enzimática de la TPMT es el resultado de un polimorfismo genético de modo que en la raza caucasiana, el 89% de la población tiene actividad normal de la TPMT, un 11% presenta actividad intermedia debido a una mutación en uno de los alelos del gen que codifica la TPMT, y un 0,3% no tiene actividad secundaria a la mutación en los 2 alelos del gen (60,61). Se ha atribuido clásicamente el efecto de la AZA y su metabolito la 6-mercaptopurina a que son análogos de las purinas e inhiben la biosíntesis de nucleótidos y por lo tanto inhiben la producción de proteínas, ARN y ADN; ello se traduce en una disminución de la proliferación de linfocitos B y T y la respuesta inmune primaria, así como en la función de los linfocitos y células “natural killer”. Recientemente, se ha descrito que el efecto real en la enfermedad inflamatoria dependería de la inhibición de la coestimulación de los linfocitos, a través de un efecto sobre la proteína intracelular RAC1 (56,62). Este efecto, que parece ser más importante que la inhibición de la síntesis de purinas, sobre los linfocitos T circulantes puede ser el responsable del retraso en
el inicio del efecto de estos agentes en la práctica clínica. Probablemente este hallazgo permita el desarrollo de análogos más específicos. 4.1.2. Indicaciones Hoy en día la AZA y su metabolito activo la 6-mercaptopurina son los fármacos inmunomoduladores más frecuentemente utilizados en los pacientes con EII (63). Las principales indicaciones son la inducción de la remisión y prevención de la recidiva en los pacientes con EII, tanto CU como EC, corticodependiente y corticorefractaria (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A; nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B) (64-66). Otras indicaciones aceptadas son: la prevención de la recurrencia postcirugía en los pacientes con EC, en pacientes con EC fistulizante, especialmente en la fístulas de localización perianal, en la prevención del retraso de crecimiento en los niños con enfermedad activa y en la pouchitis crónica refractaria al tratamiento antibiótico y/o esteroideo (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B) (63,67,68).
Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal
La dosis recomendada de la AZA es de 2,5 mg/kg/día y la de MP 1,5 mg/kg/día (69). La AZA parenteral no parece que acorte el periodo de respuesta (70). Puesto que ambos fármacos son lentos en su acción se debe esperar unos 6 meses antes de asegurar la no respuesta clínica de los pacientes a AZA o MP. La duración del tratamiento en caso de respuesta clínica no está establecida pero se recomienda mantenerlo al menos 4-5 años y quizá sea adecuado el mantener el tratamiento de forma indefinida dada la experiencia clínica que con esta fármaco se tiene fundamentalmente en el tratamiento de pacientes trasplantados renales y en artritis reumatoide; el único efecto secundario a largo plazo preocupante sería el desarrollo de neoplasias descrito en estos pacientes a los 10 años de evolución, tiempo que en la actualidad no se ha completado en el caso de los pacientes con EII por lo que este dato deberá reevaluarse. 4.1.3. Efectos secundarios La eficacia clínica de los inmunomoduladores tiopurínicos está limitada por la aparición de efectos adversos, que obligan a la retirada del tratamiento hasta en un 15-30% de los pacientes (71,72). El acúmulo intracelular de 6-TGN, como consecuencia del fallo de la enzima TPMT que deriva la metabolización de la 6-MP a las otras vías enzimáticas, es el responsable de los mecanismos citotóxicos de estos fármacos. Los efectos secundarios de la AZA y MP pueden dividirse en idiosincráticos o alérgicos y dependientes de dosis. Entre los primeros se ha descrito la aparición de náuseas y vómitos (10-15%, efecto que se puede disminuir fraccionando la dosis y administrándolas después de las comidas), rash (2%), pancreatitis (2-5% que obliga a la retirada del fármaco), artralgias o fiebre (< 1%) y son independientes de la dosis administrada (71). El efecto secundario dependiente de dosis más importante es la mielosupresión, aunque la hepatotoxicidad se ha descrito tanto como un efecto secundario alérgico o como dependiente de dosis. Entre el 5-25% de los pacientes con EII que reciben tratamiento con AZA/MP desarrollan leucopenia, observándose un descenso progresivo de la cifra de leucocitos desde el inicio del tratamiento (73). Sin embargo, la mielosupresión con relevancia clínica importante oscila entre el 2-4,3% de los pacientes y se clasifica como grave en el 1,2% de los casos. La mielosupresión se produce como consecuencia de una respuesta dosis-dependientes a los metabolitos de la AZA debido a la mutación doble de los alelos que codifican la TPMT, aunque se ha descrito mielosupresión en pacientes heterocigotos; este efecto se desarrolla lentamente de modo que la leucopenia, trombopenia o anemia pueden no aparecer hasta varias semanas después del inicio del tratamiento (74,75). Este efecto es reversible con la reducción o re-
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tirada del inmunomodulador. Por lo tanto, aunque hasta ahora podría ser una recomendación discutible, las evidencias disponibles en estos momentos recomiendan que debe de realizarse el análisis genético para establecer la actividad de la TPMT previo a la instauración del tratamiento con AZA o MP; ello nos identificará 1 de cada 300 pacientes que son homocigotos para esta enzima y que presentarán mielotoxicidad grave (niveles séricos de TPMT entre 0 y 5 U/ml); para el 11% de los pacientes que presentan actividad intermedia, deberán someterse a controles más estrechos al inicio de tratamiento puesto que tienen un riesgo cuatro veces mayor de sufrir mielotoxicidad que los pacientes con actividad alta de TPMT (75,76). Ante valores de TPMT superiores a 20 U/ml puede iniciarse el tratamiento con dosis plenas. Durante el todo el tratamiento debe de realizarse un análisis de hemograma y bioquímica cada tres meses ya que la mielotoxicidad tardía es independiente de la actividad de TPMT. En caso de descenso de leucocitos en sangre < 3.000/cc o plaquetas < 120.000 se aconseja disminuir o suspender la dosis de AZA o 6-MP. La incidencia de toxicidad hepática inducida por AZA en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal varía ampliamente (3-13%) (72,73). El cuadro clínico de la hepatotoxicidad de los inmunosupresores tiopurínicos ha sido tradicionalmente descrito como una hepatitis aguda colestásica, aunque el espectro de lesiones puede ser más amplio con predominio de citolisis e incluso hipertransaminasemia asintomática (hasta en el 3% de los pacientes). Esta variabilidad de expresión clínica podría ser el reflejo de distintos mecanismos de acción involucrados en la toxicidad hepática de los inmunosupresores tiopurínicos (77). Sin embargo, en los efectos adversos dependientes de dosis, la toxicidad no sólo depende de la dosis administrada sino del metabolismo intrínseco del inmunomodulador. Así, se han intentado relacionar distintos metabolitos intermedios derivados de su biotransformación con la aparición de la toxicidad hepática. Hallazgos iniciales que sugerían que la toxicidad hepática estaría en relación con la concentración de metabolitos metilados, en concreto 6MMP no han sido corroborados posteriormente (78,79). Por tanto, se debe de comprobar en futuros estudios el papel de los metabolitos metilados en la inmunomodulación y en la toxicidad de la AZA/MP ya que incluso se han involucrado en la patogénesis de la hiperplasia nodular regenerativa o la enfermedad venooclusiva inducida por 6-tioguanina (80). Por lo tanto, aunque no se conoce con exactitud el íntimo mecanismo de producción del daño hepático, se ha sugerido que el evento final sería una disfunción mitocondrial que produciría muerte celular y necrosis de los hepatocitos (77). Aunque la incidencia de linfomas es mayor en los pacientes trasplantados renales que en los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina, estudios recientes no han po-
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dido demostrar un aumento significativo del riesgo relativo de desarrollar linfomas en los pacientes con EII tratados con derivados tiopurínicos respecto a la población normal (81,82). Por otra parte, en la actualidad está bien establecida la seguridad de uso de la azatioprina durante la gestación sin que se produzca un aumento significativo de malformaciones fetales, abortos, partos prematuros, etc., estando incluidas dentro del grado C de recomendaciones de la FDA (Tabla III). Otros efectos secundarios observados especialmente a largo plazo son: aumento de incidencia de infecciones víricas: CMV, herpes zóster, hepatitis A/B; y bacterianas: abscesos hepáticos, neumonías y flebitis séptica (73). 4.2. METOTREXATO El metotrexato (MTX) se ha utilizado desde hace más de 60 años para el tratamiento del cáncer, observándose que niños con leucemia que tenían una psoriasis o artritis reumatoide asociada mejoraban de estas enfermedades. Estas observaciones determinaron que se evaluaran bajas dosis de MTX en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de etiología no definida entre las que se encuentra la EII.
focitos T-CD4+ secretores de esta citosina (88). Este efecto se ha relacionado con aumento de los niveles de adenosina e inhibición de la activación del factor nuclear NF-κB con la subsiguiente inhibición de la transcripción del TNF-α. Otras citocinas inhibidas por el MTX que están implicadas en el proceso inflamatorio en los pacientes con EC son el interferón gamma (INFγ) y la IL-2 (83,89). Más recientemente se ha demostrado que el MTX facilita la liberación de IL-10, citocina antiinflamatoria, por parte de los macrófagos y linfocitos tanto in vitro como in vivo siendo este uno de sus principales mecanismos de acción (90). Aunque las investigaciones que se han realizado con MTX en pacientes y modelos animales de EII son limitadas, se han descrito una serie de efectos adicionales de este agente que pueden contribuir a su eficacia en el tratamiento de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Así, aumenta los niveles extracelulares de adenosina (89) (medidos en suero y en recto en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal) que actúa como antioxidante y mediador antiinflamatorio a través de sus receptores específicos que están ampliamente distribuidos a lo largo del intestino delgado y grueso produciendo una reducción de la permeabilidad intestinal, de la expresión de moléculas de adhesión, de la liberación de anión superóxido y de TNF-α.
4.2.1. Mecanismo de acción 4.2.2. Indicaciones El MTX inhibe la proliferación celular (especialmente linfocitos) a través de la inhibición de la síntesis de ADN por bloqueo de la dihidrofolatorreductasa, fundamental para la síntesis de las purinas y pirimidinas, e inhibición de la timidilato sintetasa; este efecto se produce a bajas dosis (84). Sin embargo, las propiedades antiinflamatorias del MTX no parecen depender exclusivamente de la inhibición de la proliferación de los linfocitos por la vía del bloqueo de la síntesis del DNA folato-dependiente. Por otra parte, se ha demostrado que el MTX a dosis altas induce apoptosis de los linfocitos T por inducción de la expresión de FasL y también a través de una vía independiente del mismo (85,86); sin embargo que este efecto pueda producirse con dosis bajas de MTX está sometido a discusión. Aunque se ha sugerido que “in vitro” el MTX puede afectar la expresión de las moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, Eselectina y P-selectina) existen dudas razonables de que este efecto se produzca también a nivel de la mucosa intestinal y, por lo tanto, pueda inhibir el reclutamiento de linfocitos a este nivel (87). Uno de los efectos del MTX es la modulación del perfil de citocinas. Generalmente inhibe las citocinas TH1 no afectando al perfil TH2 alterando el balance TH1/TH2 hacia un perfil TH2. Tanto in vitro como in vivo se ha demostrado que el MTX inhibe TNF-α en los linfocitos T y los macrófagos así como el número de lin-
Basados en las evidencias disponibles el MTX está indicado en la inducción de la remisión y prevención de la recidiva (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A; nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) en los pacientes con enfermedad de Crohn activa especialmente en los pacientes no respondedores a tiopurínicos (azatioprina/mercaptopurina) o que presentan intolerancia a los mismos (91-93). Como la biodisponibilidad oral de MTX es muy variable la eficacia de la vía oral es discutible y debe de administrase subcutáneamente siendo la dosis recomendada en la enfermedad de Crohn de 25 mg subcutáneos semanales durante 16 semanas para la inducción y 15 mg de mantenimiento; dosis inferiores son poco eficaces para el control de la actividad en los pacientes con EC (94). Un pequeño estudio piloto sugiere que combinado con el infliximab puede ser eficaz en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con EC fistulizante (95). El MTX no es superior al placebo en la inducción de la remisión en los pacientes con CU activa (nivel de evidencia -1b, grado de recomendación D) (96). Ensayos clínicos no controlados sugieren su posible utilidad en el tratamiento de la CU refractaria a esteroides (nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) (97,98). El MTX (12,5 mg/semana v.o.) no es superior al placebo en el mantenimiento de la remisión en los pacientes con CU
Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal
(nivel de evidencia -1b, grado de recomendación D) (96). Ensayos no controlados sugieren su posible utilidad en el mantenimiento de la remisión, previamente inducida con este fármaco, siendo la dosis mínima eficaz 15 mg/semana intramuscular (nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) (97,98). 4.2.3. Efectos secundarios El principal efecto secundario es la toxicidad hepática con desarrollo de fibrosis y cirrosis hepática, descrito en los pacientes con artritis reumatoide y psoriasis y relacionado con la dosis acumulativa total superior a 1,5 gramos actuando como factores facilitadores el alcoholismo, la obesidad, la diabetes y la edad avanzada (73). En estos pacientes se aconseja control analítico hepático cada 3 meses, y mensual si aparecieran alteraciones; la realización de biopsia hepática está indicada en caso de elevación de transaminasas progresiva durante 3 controles analíticos sucesivos, dosis acumulativa de 1,5 g o tratamiento mantenido durante 2 años. Sin embargo, resultados de estudios observacionales realizados en los pacientes con EII, con dosis acumulativas de metotrexato de 5,4 gramos administradas durante un periodo de tiempo superior a 5 años, no demuestran un aumento de la hepatotoxicidad por lo que las indicaciones de biopsia hepática establecidas para los pacientes con artritis reumatoide serían cuestionables en los pacientes con EII y tratamiento con metotrexato (99). Se ha descrito neumonitis intersticial que puede aparecer en cualquier fase del tratamiento e incluso a dosis bajas (7,5 mg/semana) y que puede no ser reversible. Así mismo, con relativa frecuencia se han observado mucositis (faringitis, gingivitis, diarrea) (63,100). Entre otros efectos secundarios relacionados con el tratamiento con MTX se han descrito aplasia medular recomendándose su control analítico trimensual, pericarditis, osteopatía, toxicidad neurológica, alteración de la función renal e infecciones oportunistas (73). La toxicidad del metotrexato puede potenciarse con el tratamiento concomitante con salicilatos, fenitoína, sulfonamidas (trimetropin-sulfametoxazol) y antiinflamatorios no esteroideos. Antibióticos como las tetraciclinas, el cloramfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles pueden reducir la absorción intestinal del MTX. El déficit de ácido fólico puede aumentar la toxicidad del MTX.
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4.3.1. Farmacocinética y mecanismo de acción Tras su administración oral la absorción máxima se produce a las 4 horas y su biodisponibilidad es 12-35% (101). La absorción depende de la concentración luminal de bilis y del tiempo de contacto de la CyA con la mucosa del intestino delgado (102). Sin embargo, las nuevas preparaciones en forma de microemulsión no dependen de estos factores con los que su farmacocinética es más predecible. Parte del metabolismo de la CyA se produce en la mucosa del intestino delgado a través de la vía del citocromo p-450. Una vez absorbida es metabolizada en el hígado y excretada por la bilis; la fracción no absorbida a este nivel se pierde y no se absorbe en el colon. Por la amplia variabilidad en la absorción de la CyA, aumentada por la interacción con otros fármacos, en concreto corticoides, y con los alimentos es necesaria la medición de sus niveles plasmáticos, aspecto este último que no ha hecho más que aumentar la controversia sobre el método óptimo de medida en sangre y cuáles serían los niveles considerados como terapéuticos; este último punto ha quedado despejado al asumirse en la actualidad que no parece haber una relación entre los niveles de CyA en sangre y su eficacia terapéutica (102). Por lo tanto, la monitorización permitiría establecer rangos entre los niveles bajos y aquellos que se encontraran por encima del límite superior de la normalidad para reducir los riesgos de toxicidad. La CyA actúa inhibiendo las citocinas proinflamatorias, especialmente la IL-2 y el IFN-γ. En el interior de la células forma un complejo con la ciclofilina un receptor proteico situado en los linfocitos T y este complejo, CyA-ciclofilina, se une a la calcineurina; las actividades enzimáticas de la calcineurina son inhibidas tras esta interacción física bloqueándose los factores de transcripción proinflamatorios (103). Por lo tanto, por esta vía la CyA inhibe a una amplia variedad de citocinas proinflamatorias (IL-2, IFN-γ, TNF-α, factor estimulador de la colonia de macrófagos y la IL-4). La CyA también actúa sobre la inmunidad celular, aunque el papel que este efecto pueda ejercer en la enfermedad inflamatoria intestinal se desconoce. Sin embargo, se ha observado un efecto antiproliferativo de los linfocitos, más marcado en los T-helper CD4+ que en los T-supresores CD8+ (103). La CyA no interfiere con la actividad de los monocitos, granulocitos o macrófagos. 4.3.2. Indicaciones
4.3. CICLOSPORINA (CYA) La CyA es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos producido a partir del hongo Beauveria nlyea. Es un agente lipofílico con fuertes propiedades hidrofóbicas cuya absorción es variable.
La CyA es eficaz en la inducción de la remisión en los pacientes con CU corticorrefractaria (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A; nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (104-108); sin embargo, carece de eficacia en la prevención de la recidiva en es-
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tos pacientes, pudiendo ser utilizada como puente a la azatioprina en los inicialmente respondedores a la CyA, aunque este aspecto está sometido a debate en la actualidad (108,109). Carece de eficacia en la inducción de la remisión en los pacientes con EC refractaria a esteroides (nivel de evidencia -1a, grado de recomendación D) (110-112) y especialmente en la actualidad donde la terapia biológica tiene un papel bien definido en esta situación clínica. Estudios abiertos sugieren que puede ser una opción para el tratamiento de la EC de localización perianal, aunque de nuevo con la eficacia bien establecida con la terapia biológica limitarían su uso como rescate para los pacientes no respondedores a la misma (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B; nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) (113,114). Se recomienda la utilización de la ciclosporina i.v. a dosis de 4 mg/kg/día en envase de vidrio, ya sea en bomba de perfusión continua o de forma fragmentada repartida en 2 dosis diarias diluida en 250 ml de suero a pasar en 2 horas (106). El tratamiento debe prolongarse un mínimo de 7 días y durante el mismo deben mantenerse las dosis plenas de corticoides endovenosos. La falta de respuesta a los 10 días de tratamiento endovenoso con CyA constituye una indicación clara de proctocolectomía. Posteriormente, la dosis de administración oral es de 8 mg/kg/día de Ciclosporina Neoral® introduciendo la azatioprina o 6-mercaptopurina progresivamente con el objetivo final de suspender la ciclosporina y mantener la remisión con dicho fármaco (107,108). Su toxicidad puede reducirse usando dosis más bajas (2 mg/kg/día intravenosas), utilizando la microemulsión oral o por monoterapia sin esteroides. 4.3.3. Efectos secundarios Los más frecuentes son: nefrotoxicidad, HTA, hipertricosis, hiperplasia gingival, náuseas. Menos frecuentes son la toxicidad hepática, las convulsiones (favorecidas por hipomagnesemia e hipocolesterolemia), las alteraciones hematológicas, la anafilaxia e infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocistis carinii y esofagitis herpética) (115,116). No produce mielosupresión. Todos los pacientes con tratamiento crónico con CyA tienen una reducción del 20% en la función glomerular como consecuencia de la vasoconstricción de las arteriolas aferentes; este efecto es rápidamente reversible tras la supresión de la CyA (2 semanas) (73,115). Por ello, debe de monitorizarse durante el tratamiento con CyA la función renal de modo que si la creatinina aumenta > 30% se recomienda disminuir la dosis de ciclosporina un 25%. Mientras que alrededor del 50% de los pacientes en tratamiento con CyA postrasplante renal presentan aumento leve-moderado de sus cifras de tensión arterial, este efecto es discreto y, generalmente,
sin implicaciones clínicas en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Debe por lo tanto controlarse la tensión arterial en estos pacientes; cifras superiores a 150/90 no controladas con tratamiento médico obligan a disminuir la dosis de ciclosporina el 25%. El temblor y la cefalea son los efectos neurológicos más frecuentes de la CyA; raramente se producen convulsiones no siempre relacionadas con la hipomagnesemia (niveles < 1,5 mg/dl debe de administrarse magnesio i.v.), ya que factores como la hipertensión, las dosis elevadas de esteroides, la hipocolesterolemia y la nefrotoxicidad asociadas a los niveles plasmáticos de CyA elevados, pueden ser factores asociados con su neurotoxicidad (73,115). Cualquier fármaco que afecte a enzimas microsomales, en especial el sistema CYP3A, puede afectar a las concentraciones plasmáticas de la CyA (117). Existen múltiples interacciones farmacológicas que aumentan o disminuyen la concentración de ciclosporina sanguínea o favorecen la nefrotoxicidad. Así, reducen la concentración de CyA la fenitoína, la nafcilina, el fenobarbital, la isoniazida, la octeotrida, la carbamacepina, el cotrimoxazol y la rifampicina; por el contario, aumentan sus niveles los macrólidos, las fluorquinolonas, los antifúngicos, el imipenem, los bloqueantes del calcio, los andrógenos, los corticoides, los anticonceptivos orales, la acetazolamida, el danazol, el alcohol, los antisecretores antiH2, la colchicina, el sulindac, la metoclopramida y la lovastatina. El riesgo de nefrotoxoicidad asociado a la CyA se ve aumentado de forma significativa por el uso concomitante de los antiinflamatorios no esteroideos, el contraste endovenoso, la anfotericina B, el metotrexato y los aminoglucósidos. La ciclosporina atraviesa la barrera placentaria y se excreta por la leche materna. Por lo tanto, se aconseja la realización de una serie de controles en los pacientes que reciben tratamiento con CyA, con la finalidad de reducir su toxicidad. En este sentido, se deben de realizar niveles sanguíneos del fármaco cada 48 horas hasta alcanzar niveles de 300-400 ng/ml; si los niveles en sangre son superiores a 500 ng/ml durante 2 días consecutivos se recomienda disminuir la dosis de ciclosporina el 25%. Se realizará una determinación analítica diaria de hemograma, creatinina, función hepática, colesterol, magnesio, albúmina, electrolitos y VSG durante el ingreso del paciente. Deberán de corregirse las alteraciones de los niveles del colesterol (< 120 mg/dl administrar lípidos i.v.) y de magnesio (ver antes); si las enzimas hepáticas GOT y/o GPT se multiplican x 2 se recomienda disminuir la dosis de ciclosporina un 25%. Ambulatoriamente se controlará semanalmente con analítica completa durante el primer mes, cada 15 días el segundo mes y posteriormente mensual, disminuyendo progresivamente los corticoides e introduciendo progresivamente los inmunosupresores definitivos, azatioprina o mercaptopurina.
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4.4. TACROLIMUS También conocido como FK506, es un antibiótico macrólido producido por el Streptomyces tsukubaensis con potentes propiedades inmunomoduladoras, utilizado en los últimos 15 años para la prevención del rechazo tras el trasplante renal, hepático y de otros órganos sólidos (118). Desde entonces se ha sugerido que podría ser eficaz para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes tales como la dermatitis atópica, la colangitis esclerosante primaria y las enteropatías autoinmunes. 4.4.1. Mecanismo de acción Igual que la CyA inhibe la activación de los linfocitos T a través de la inhibición de la calcineurina; se une a una proteína intracelular, que liga el FK506, una inmunofilina estructuralmente relacionada con la ciclofilina (119). El complejo tacrolimus-inmunofilina se une a la calcineurina y suprime la activación de los linfocitos T a través de la inhibición de su actividad fosfatasa que previene la desfosforilización y translocación del factor nuclear NFκB, lo que se traduce en la inhibición de citocinas proinflamatorias, fundamentalmente la IL-2, así como IFN-γ, TNF-α, factor estimulador de las colonias de granulocitos, IL-4, IL-5 e IL-6. Por otra parte, produce expresión del TGF-α que ejerce un potente efecto antiinflamatorio (83,120). En general, el tacrolimus inhibe fundamentalmente las citocinas Th1 que las Th2, lo que puede explicar su potencial efecto beneficioso en el tratamiento de la EC ya que estos pacientes sobre expresan una respuesta Th1 que puede ser regulada a la baja por la citocinas Th2 (83). Otros efectos relacionados con la acción del tacrolimus son una disminución de la liberación de la moléculas de adhesión ICAM-1, la supresión de la activación de las MAP-kinasas (MAPK), la inhibición de la maduración y producción de citocinas por las células dendríticas, la proliferación de linfocitos B y macrófagos (121,122). Sin embargo, la administración sistémica del tacrolimus no parece afectar las respuestas locales en la mucosa intestinal; de hecho el efecto que “in vitro” ejerce el tacrolimus sobre las células de la mucosa intestinal, la producción de citocinas y moléculas de adhesión por los linfocitos no ha podido demostrarse in vivo en los pacientes con EII (83). 4.4.2. Indicaciones No hay ensayos clínicos controlados con tacrolimus en el tratamiento de la CU. Los ensayos abiertos sugieren que el tacrolimus, administrado por vía oral o endovenosa, puede ser eficaz en el tratamiento de pacientes con CU en situación de corticodependencia o
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corticorrefractariedad con respuestas que oscilan entre 38-74% (nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) (123-125). De la misma forma hay pocos datos sobre la eficacia del tacrolimus en el tratamiento de la EC luminal. Los resultados de los estudios abiertos sugieren que puede ser una opción en pacientes con EC activa corticodependiente o corticorrefractaria facilitando la respuesta clínica pero no la remisión, y un único estudio no controlado sugiere que la combinación de tacrolimus con azatioprina facilita la remisión en los pacientes con EC luminal activa (nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) (126,127). Hay evidencias de nivel 1b que confirman que el tacrolimus oral es eficaz en inducir la remisión en pacientes con EC perianal pero no en el mantenimiento lo que establecería un grado de recomendación A para la primera indicación pero D para la segunda (128). De la misma forma, estudios no controlados sugieren que el tacrolimus oral y tópico puede ser eficaz en el tratamiento de la EC perianal y de la cavidad oral (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B; nivel de evidencia 3, grado de recomendación C). Por lo tanto, en la EC perianal podría ser utilizado como rescate ante la no respuesta a biológicos (129-131). Son necesarios más estudios controlados frente a placebo antes de introducir el tacrolimus como una terapia aceptada para el manejo de los pacientes con EII. Sin embargo, cuando fracasa la terapia inmunomoduladora habitual puede considerarse como una alternativa debido a sus potentes efectos inmunomoduladores. La administración oral y endovenosa del tacrolimus son comparables en eficacia; sin embargo, la variabilidad en la biodisponibilidad inter- e intraindividual entre pacientes tras su administración oral obliga a realizar medidas de sus niveles plasmáticos con la finalidad de monitorizar el tratamiento. El tratamiento oral se inicia con dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg/día por vía oral y 0,01 a 0,02 mg/kg/día endovenoso con la finalidad de obtener niveles entre 5-20 ng/ml. 4.4.3. Efectos secundarios Los efectos secundarios más frecuentes asociados con el tratamiento con tacrolimus son la nefrotoxicidad, la hipertensión arterial, la neurotoxicidad (temblor, convulsiones, cefalea, alteraciones motoras), la hiperpotasemia, las molestias gastrointestinales, la mielosupresión, la hiperglucemia transitoria y la diabetes (por el efecto negativo del tacrolimus sobre las células beta de los islotes pancreáticos) (132). De manera similar a lo que ocurre con la ciclosporina la nefrotoxicidad es dependiente de la dosis y relativamente frecuente habiéndose descrito hasta en el 35% de series de pacientes con EII. Por lo tanto, durante el tratamiento con el tacroli-
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mus deben de realizarse controles de hemograma, del funcionalismo hepático y renal, de los niveles de glucosa y de la tensión arterial. 4.5. MICOFENOLATO MOFETIL Es el antimetabolito usado más frecuentemente en la prevención del rechazo de trasplantes de órganos sólidos (riñón, corazón, hígado y pulmón) y de la médula ósea asociado a los inhibidores de la calcineurina y los corticoides (133). Posteriormente se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de enfermedades de base autoinmune como la artritis reumatoide, la PTI, la psoriasis, la dermatomiositis, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad inflamatoria intestinal. 4.5.1. Mecanismo de acción El MMF es un profármaco que rápidamente es hidrolizado a su metabolito activo, el ácido micofenólico, que produce una inhibición selectiva, no competitiva e irreversible de la guanosin monofosfato deshidrogenasa un enzima fundamental en la vía de la síntesis de la guanina (134). Los linfocitos B y T son altamente dependientes de esta vía y por lo tanto el MMF inhibe de forma selectiva la proliferación y función de estas células incluyendo la formación de anticuerpos, la adhesión y migración celular mediante la inhibición de las moléculas de adhesión y la liberación de citocinas proinflamatorias (INFγ y TNFα), mientras que regula al alza la liberación de IL-10 (135). Una de las funciones recientemente referidas que se ven afectadas por el MMF es su efecto facilitador de la acción de las células DCs, células presentadoras de antígeno que juegan un papel principal en la diferenciación de los linfocitos T naïve hacia un perfil Th1 o Th2 o convertirlos en menos respondedores a diferentes estímulos (136).
(nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) (140). Por lo tanto, a la vista de las evidencias disponibles en los pacientes con EC parece adecuado reservar su uso para los pacientes no respondedores, o que no toleran, azatioprina/mercaptopurina y/o metotrexato. En los pacientes con CU, tampoco hay estudios controlados frente a placebo. Posee una eficacia similar a la azatioprina en la inducción de la remisión, asociada a prednisolona, en pacientes con CU activa (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B) (142). Sin embargo, las evidencias disponibles respecto al mantenimiento de la remisión son más discutibles (49% de recidivas al año de mantenimiento tras la inducción de la remisión) (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B, nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) (143). Por lo tanto, antes de considerar al MMF como un tratamiento habitual de la EII se necesitan estudios bien diseñados que lo posicionen de forma adecuada. Sin embargo, parece una buena alternativa para los pacientes con EC no respondedores o que no toleran azatioprina/mercaptopurina, metotrexato y/o infliximab. Su papel en la CU debe de dilucidarse antes de sugerir su uso. La dosis óptima para el tratamiento de la EII no está bien establecida oscilando entre 0,5 a 3 g/día por vía oral, dosis comparables a las utilizadas en los pacientes trasplantados (140,141). Se desconoce si los niveles séricos de ácido micofenólico se relacionan con la toxicidad y/o eficacia del MMF. 4.5.3. Efectos secundarios Los principales efectos secundarios relacionados con el MMF son dosis dependientes e incluyen diarrea y vómitos lo que puede ser un problema en los pacientes con EII. Aproximadamente 1% de los pacientes presentan mielotoxicidad con las dosis utilizadas (144). Otros efectos secundarios observados son infecciones oportunistas (10%) y sepsis (< 2%). Alrededor del 1% de los pacientes trasplantados tratados con MMF (2-3 g) desarrollan linfomas.
4.5.2. Indicaciones No hay ningún ensayo clínico controlado frente a placebo de MMF en el tratamiento de la EC. Aunque los resultados de los estudios abiertos que inicialmente evaluaron la eficacia del MMF en el tratamiento de la CU y la EC fueron prometedores las evidencias actualmente disponibles los cuestionan. Posee una eficacia similar a la azatioprina en la inducción de la remisión, asociado a prednisolona, en pacientes con EC activa así como en la prevención de la recidiva (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B) (137,138); sin embargo, estudios no controlados no confirman esos resultados preliminares (139,140). En un único estudio abierto que incluye 4 pacientes con fístulas, el MMF indujo la remisión en los 4
5. AGENTES BIOLÓGICOS Y FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS Este término engloba una serie de mecanismos terapéuticos que incluyen la administración de sustancias biológicas naturales, tales como productos derivados de la sangre o microorganismos muertos, atenuados o vivos (probióticos), péptidos recombinantes o proteínas (hormona del crecimiento, eritropoyetina), anticuerpos monoclonales contra sustancias inflamatorias (TNF, α 4 integrinas,…) y ácidos nucléicos (oligonucleótidos antisentido). Vamos a referirnos a los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de necrosis tumoral
Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal
alfa (TNF-α) citocina proinflamatoria que ejerce un papel fundamental en la fisiopatología de la EII. 5.1. ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITNFα Desde hace unos años se ha introducido en el tratamiento de las EII estos nuevos agentes terapéuticos con acción antiinflamatoria selectiva con la finalidad de reestablecer una respuesta inmunológica normal. De todos ellos, el único utilizado en la práctica clínica diaria actualmente es el infliximab, aunque pueden utilizarse el adalimumab y el certolizumab por uso compasivo. Hay varios agentes biológicos que antagonizan directamente el TNF-α y se han utilizado ampliamente para el tratamiento de diferentes afecciones reumatológicas como la artritis reumatoide, la psoriasis y artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante (145). Entre ellos se incluyen (Figura 2): 1. Infliximab es un anticuerpo monoclonal antiTNFα de clase IgG1 quimérico. El 25% de la molécula es de origen murino, que se encuentra en la porción Fab del anticuerpo que reconoce específicamente el TNF-α humano. El resto del anticuerpo (porción Fc) es una molécula humana IgG1. Administrado por vía endovenosa su vida media es de 10,7 días (145,146). 2. El adalimumab es un anticuerpo monoclonal antiTNFα IgG1 estructuralmente idéntico a los anti-
Anticuerpo monoclonal quimérico
Anticuerpo monoclonal humano
cuerpos humanos, lo que reduce la probabilidad de desarrollar respuesta inmune. Se administra subcutáneamente y tiene una vida media de 12-14 días (147). 3. El certolizumab pegol, es la fracción Fab pegilada del anticuerpo monoclonal anti-TNFα, cuya potencia in vitro es superior a la de infliximab y adalimumab; administrado por vía subcutánea tiene una vida media de 14 días (148). 4. El etanercept, una proteína de fusión recombinante humana frente a la fracción Fc del receptor p75, y otras proteínas de fusión recombinantes humanas frente al receptor p55 carecen de eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa (145). 5.1.1. Farmacología y mecanismo de acción Los anticuerpos anti-TNF-α actúan uniéndose tanto a la forma soluble como transmembrana del TNF-α, e inhibiendo su efecto proinflamatorio inmediato y la producción de otros mediadores proinflamatorios (149). Estudios in vitro han demostrado que estos agentes reducen la producción de citocinas. Como consecuencia del bloqueo del TNF-α se produce una disminución de otras citocinas proinflamatorias, fundamentalmente IL-6, así como la migración de los leucocitos dentro del intestino (150). Por otra parte se ha sugerido que el papel del TNF unido a membrana podría ejercer un papel
Proteína de fusión (receptor/Fc) humana
Fragmento Fab’ pegilado humanizado CDR
Fc Receptor Fab’
Fab’
Fc
Infliximab
Fc
Adalimumab
Figura 2. Agentes biológicos anti TNF-α.
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Fab
’
Fc
Etanercept
Certolizumab pegol
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
más importante en la función de activación relacionada con esta citocina y su bloqueo podría ser tan importante como el de la fracción soluble liberada de la superficie de las células (151). A nivel experimental de ha demostrado que la exposición de células Jurkat, una línea celular de linfocitos T, al infliximab produce inducción de la apoptosis y el tratamiento con el infliximab aumenta rápidamente (primeras 24 horas) el número de células apoptóticas dentro de la mucosa del intestino; una explicación para estas observaciones es que la unión del infliximab al TNF-α unido a la membrana expresado por los monocitos, a través de mecanismos no claramente establecidos, produce apoptosis dependiente de caspasa (152,153). Junto con la reducción de citocinas proinflamatorias se produce una “upregulation” de las moléculas de adhesión endoteliales que reducen la migración de células inflamatorias a las áreas de inflamación y disminuye la producción del factor estimulador de la las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en las células T de la mucosa intestinal, que puede inducir la apoptosis de las mismas. Este efecto apoptótico se ha observado también con los agentes anti-TNF-α en los linfocitos y monocitos de sangre periférica (149-153). Sin embargo, mientras que los estudios previos in vitro han demostrado que tanto el etanercept como el infliximab son altamente efectivos en el TNF-α, el etanercept no induce apoptosis en de los linfocitos T de la lámina propia (62). Datos preliminares de recientes estudios realizados in vitro también han demostrado que adalimumab, infliximab y etanercept pueden inducir apoptosis por la vía de la citotoxicidad celular dependiente del complemento y de anticuerpos (153). En estas mismas condiciones el certolizumab no induce la apoptosis, probablemente porque la fracción pegilada no contiene el fragmento cristalizable (Fc) normalmente presente en un anticuerpo completo por lo que no fija el complemento o causa citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (Tabla VI). 5.1.2. Indicaciones El infliximab es eficaz en la inducción a la remisión en la EC luminal activa de patrón inflamatorio en pacientes con enfermedad grave corticorrefractaria y en la EC corticodependiente ante fracaso o contraindicación de tratamiento inmunosupresor (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (154,155). De la misma forma es eficaz en el mantenimiento de la remisión a largo plazo en los pacientes con EC luminal activa que responden a la pauta de inducción administrado cada 8 semanas (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (155,156). Induce la remisión y previene la recidiva en los pacientes con EC fistulizante, con fístulas perianales o cutáneas a pared abdominal, no controlada con immu-
nomoduladores convencionales y/o antibióticos (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (157,158). Las dosis en la enfermedad luminal activa (patrón inflamatorio) es de 5 mg/kg/día en infusión i.v. administrada en 2 horas obteniendo una rápida respuesta clínica. Esta pauta se repite a las 2 y 6 semanas. En los pacientes con pérdida de respuesta a infliximab con las pautas de inducción establecida la administración de 10 mg/kg permite el rescate de hasta un 60% de pacientes (155). En la enfermedad fistulizante (habitualmente enfermedad perianal) la pauta de administración y las dosis son las mismas que para la enfermedad luminal activa. La duración aproximada del efecto del infliximab es de 8 semanas, estando aprobadas las reinfusiones como tratamiento de mantenimiento, en determinados pacientes y situaciones clínicas, a este intervalo (157,158). De manera similar estudios recientes han demostrado que el infliximab induce la remisión en los pacientes con colitis ulcerosa activa, en situaciones de corticodependencia y corticorrefractariedad, facilita laceración mucosa y previene la recidiva (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (159,160). Las evidencias disponibles actualmente sugieren que el adalimumab es eficaz en la inducción de la remisión en los pacientes con enfermedad de Crohn luminal activa siendo la dosis recomendada 160 mg al inicio y 80 mg dos semanas después con evaluación de la respuesta
TABLA VI MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-TNFα (INFLIXIMAB, ADALIMUMAB, CERTOLIZUMAB PEGOL) Afinidad por receptor TNF y potencia de neutralización del TNF soluble – Certolizumab pegol posee una mayor afinidad y potencia in vitro que el infliximab y adalimumab Inducción de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y de anticuerpo (ADCC) – Certolizumab pegol no induce CDC ni ADCC – Infliximab, adalimumab y etanercept poseen el mismo efecto CDC – Infliximab = adalimumab pero superior a etanercept en la inducción de ADCC Inducción de apoptosis en linfocitos y monocitos activados – Certolizumab pegol no induce apoptosis – Infliximab = adalimumab Neutralización del TNF soluble y unido a membrana – TNF soluble: certolizumab > adalimumab (3 veces) > infliximab (6 veces) – TNF unido a membrana: similar entre los tres anticuerpos
Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal
a las 4 semanas (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (161). En los pacientes respondedores la dosis recomendada para el mantenimiento de la misma es de 40 mg cada 2 semanas (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (162). Por otra parte, el adalimumab (160/80 mg) es eficaz en los pacientes con enfermedad de Crohn activa que han perdido la respuesta o han sido intolerantes al infliximab (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A; nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B) (163,164). No hay ningún estudio diseñado específicamente para evaluar su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn perianal; sin embargo, los subanálisis del estudio CHARM y los estudios abiertos sugieren que puede ser una alternativa para el tratamiento de estos pacientes con las mismas pautas de inducción (162). El certolizumab pegol, 400 mg subcutáneos al inicio y a las dos semanas es eficaz en la inducción de la remisión en los pacientes con enfermedad de Crohn luminal activa (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (165). De manera similar, el certolizumab pegol (400 mg subcutáneos cada 4 semanas) es eficaz en la prevención de la recidiva a 6 meses en los pacientes con EC luminal inicialmente respondedores a la pauta de inducción (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (165). Se carece de evidencias sobre su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante. En estos momentos solo está aprobado para su uso clínico el infliximab, aunque está próxima la aprobación del adalimumab. Desde un punto de vista práctico con las evidencias disponibles, a pesar de la dificultad de comparación entre ellos, sugieren que los tres anticuerpos poseen una eficacia similar en la inducción de la remisión y la prevención de la recidiva en los pacientes con EC activa. Por lo tanto, en un futuro a la hora de la elección primarán aspectos relacionados con la seguridad, inmunogenicidad, preferencias del paciente y los análisis de coste-eficacia. 5.1.3. Efectos secundarios El infliximab es el anticuerpo monoclonal del que se posee una mayor experiencia de uso clínico y por lo tanto con un perfil de seguridad bien definido. Las reacciones alérgicas durante la infusión, definidas como cualquier efecto adverso producido durante la infusión o dentro de las 2 horas siguientes a la misma, son relativamente frecuentes (16% con infliximab frente a 6% en el grupo placebo) e incluyen cefalea, náuseas, rash cutáneo y urticaria. La disnea y dolor torácico ocurren en el 2% de las infusiones y sólo el 0,8% de los pacientes deben de suspender la infusión por reacciones a la misma (168,169). Muchas reacciones se controlan con la simple interrupción de la infusión y su reinicio a una velocidad más lenta. En otros casos la administración de
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adrenalina o esteroides endovenosos controlan este tipo de reacciones menores. Se ha sugerido que estas reacciones podrían relacionarse con la formación de anticuerpos humanos anti-infliximab (ATI) (13%) responsables por otra parte de una posible disminución de la actividad biológica del fármaco (pérdida de respuesta) y el desarrollo de un síndrome de hipersensibilidad retardada, que puede aparecer hasta 15 días después de la infusión y caracterizado por la aparición de artralgias, manifestaciones cutáneas y fiebre (170). La administración concomitante de inmunosupresores y la premedicación con hidrocortisona (200 mg i.v.) disminuye la formación de ATI y se ha sugerido que ello podría aumentar su eficacia y disminuir las reacciones postinfusión (170,171). De la misma manera, en el tratamiento de mantenimiento con infliximab la pauta continua (infusiones cada 8 semanas) se asocia a una menor frecuencia de formación de anticuerpos que la pauta intermitente (tratamiento episódico) (172). Con adalimumab se han descrito también la formación de anticuerpos anti-adalimumab (HAHA) teniendo sobre todo las referencias derivadas de los estudios en artritis reumatoide (173,174). En estos estudios la incidencia acumulada de HAHA es del 6% pero se reduce a < 1% en los pacientes con co-tratamiento con metotrexato. En los estudios realizados en pacientes con EC la incidencia media global de anticuerpos anti-adalimumab es del 3,7% y 2,8% en las cohortes randomizadas y abiertas del estudio CLASSIC II, respectivamente (175). Sin embargo, y esto es aplicable a todos los anticuerpos monoclonales, a la hora de medir la inmunogenicidad hay que tener presente las técnicas utilizadas en la medición, la sensibilidad de las mismas, el momento de la determinación y la terapia concomitante utilizada. Los resultados de los ensayos clínicos realizados con certolizumab estiman la producción de anticuerpos anticertolizumab en el 8,7% (estudio PRECISE 1) (166). El papel que estos anticuerpos puedan ejercer en la pérdida de respuesta o reacciones de sensibilidad tanto al adalimumab como al certolizumab está por definir. Las complicaciones infecciosas son relativamente frecuentes en los pacientes tratados con infliximab, sólo que en la mayoría de los casos son banales. Alrededor de 7% de pacientes tienen infecciones graves comparadas con el 2% del grupo placebo (176). Tras las descripciones iniciales de los 33 casos de reactivación de TBC en pacientes en tratamiento con infliximab, tanto con EC como con artritis reumatoide, la aplicación de forma sistemática del screening para TBC (PPD con o sin booster, Rx tórax) en estos pacientes con realización de quimioprofilaxis en los PPD +, ha reducido de forma significativa los casos de TBC clínica (177,178) (Tabla VII). De todas las formas en el estudio TREAT (179) diseñado para evaluar la seguridad a largo plazo del IFX mediante un estudio observacional y que recoge los datos de seguimiento de 10.000 pacientes-año, el mayor
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA VII PAUTAS DE ACTUACIÓN ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO CON ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-TNF: INFLIXIMAB, ADALIMUMAB Y CERTOLIZUMAB
– Antes de iniciar tratamiento con anticuerpos anti-TNF, es necesario realizar todas las pruebas y exámenes necesarios para diagnosticar una tuberculosis latente – Teniendo en cuenta las características de la población susceptible de recibir tratamiento, se considerará que la prueba cutánea de tuberculina ha dado un resultado positivo a partir de una induración mayor o igual a 5 mm – En caso de obtenerse un resultado negativo en la prueba cutánea de tuberculina, esta se repetirá transcurrida una semana ("booster"). La lectura de esta segunda prueba se considerará el resultado válido – Se administrará quimioprofilaxis en cualquiera de las situaciones siguientes: • Mantoux positivo (= 5 mm) en la primera o segunda prueba • Mantoux negativo (= 5 mm) en ambas pruebas, y placa de tórax con lesiones sugestivas de infección tuberculosa • Mantoux negativo (= 5 mm) en ambas pruebas, placa de tórax normal, pero el paciente refiere contacto estrecho con un paciente diagnosticado de tuberculosis activa – La profilaxis con isoniazida se administrará durante 9 meses y no se iniciará el tratamiento con Remicade hasta que el paciente haya recibido un mes de quimioprofilaxis
registro de seguridad de uso de infliximab en pacientes con EC, se pudo observar que el factor independiente asociado a riesgo de desarrollo de infecciones graves fue la toma conjunta de esteroides (RR = 2,33, 95% CI = 1,50-3,62); en este estudio ningún paciente desarrolló TBC durante el seguimiento. La experiencia disponible con adalimumab respecto al riesgo de infecciones graves deriva sobre todo de los estudios en artritis reumatoide (180). En este sentido el reciente metanálisis de Bongartz (181) que incluye 5 ensayos clínicos con adalimumab (2.500 pacientes) estima una OR para el riesgo de desarrollo de infecciones de 2 (IC 95%:1,3-3,1) siendo el número de pacientes necesarios a tratar para obtener un efecto adverso adicional (NNH) de 59 en un intervalo de tiempo de seguimiento variable de 3-12 meses; en este estudio la variable que se asocia a un mayor riesgo para el desarrollo de infecciones graves es el uso concomitante de corticoides (OR: 3,35; IC 95% 1,82-6,16). La incidencia de infecciones graves en los pacientes con EC oscilan entre el 1,2 y 2,7% (análisis del estudio CHARM sobre 854 pacientes) con 2 casos de TBC (0,2%) sin ninguna infección oportunista (162). En el estudio CLASSIC II en el grupo de tratamiento aleatorizado la incidencia de infecciones graves fue del 4,5% sin ningún caso de TBC (175). Sin embargo, la Sociedad Británica de Reumatología en un análisis de cohortes prospectivo (7.664 pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con anti-TNF de los que 1.190 estaban con adalimumab) no ha encontrado un incremento del riesgo infecciones graves asociado al uso de anticuerpos anti-TNF siendo el riesgo relativo de incidencia del 1,03 (95% IC: 0,68-1,57), ajustado por otras variables (gravedad , comorbilidad, esteroides, tabaco, manifestaciones extraarticulares) con una tasa de infecciones de 5-6,5 even-
tos/100 pacientes-año sin diferencias entre adalimumab e infliximab (182). En este estudio la tasa de TBC tras la aplicación de las medidas de screening es de 0,33 casos por 100 pacientes-año. Estos resultados son superponibles a los observados en el registro de biológicos (BIOBADASER) de la Sociedad Española de Reumatología que observa una reducción de la tasa relativa de incidencia anual de TBC desde el año 2002 de 19 a 7 casos por 100.000 personas-año (183). La incidencia de infecciones graves en los pacientes con EC tratados con certolizumab oscila entre 2,1% y 2,8% de los estudios PRECISE 1 y 2, con un solo caso de TBC observado entre los pacientes del estudio PRECISE 2 (216 pacientes) sin diferencias respeto al grupo placebo (0,8 y 0,9% en los estudios PRECISE 1 y 2, respectivamente) (166,167). Por lo tanto, ante las evidencias disponibles podemos concluir que no hay un riesgo aumentado de infecciones graves durante el tratamiento con anticuerpos anti-TNF siendo similar entre ellos. Otro de los aspectos a considerar previo al tratamiento con infliximab es el riesgo de infección en pacientes con infección por virus B y C de la hepatitis (184). Mientras que en pacientes con VHC positivo se puede administrar el tratamiento con infliximab en los pacientes con VHB positivo deberán recibir tratamiento con lamivudina previamente al inicio del tratamiento con infliximab. Por otra parte, los pacientes con VHB negativo deberán ser vacunados antes de iniciar el tratamiento con infliximab. Aunque carecemos de referencias respecto al tratamiento con adalimumab y certolizumab en pacientes con VHC y VHB parece coherente el aplicar las mismas recomendaciones que para el infliximab. Aunque no existen estudios respecto a la infección por el VIH la coincidencia de dos factores que predisponen a la aparición de infecciones (a menudo por gérmenes
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oportunistas) recomiendan contraindicar el tratamiento en estos pacientes. Por tanto, deberá realizarse serología del VIH antes de iniciarse el tratamiento. Se ha descrito el desarrollo de anticuerpos antinucleares (ANA) en un porcentaje considerable de pacientes tratados con infliximab que oscila entre el 12 y el 50%, con positivización de anticuerpos anti-DNA de doble hélice (antiADNds) en el 9-43% de los mismos, según distintas series (185). Los datos disponibles parecen indicar que la positivización o la existencia basal de ANA no predisponen al desarrollo de síndrome lupus-like, por lo que no deberían considerarse contraindicación absoluta para el tratamiento a no ser que se hallen a títulos elevados o se acompañen de antiADNds; siempre que se evidencia positividad de ANA deben determinarse estos anticuerpos. En los pacientes tratados con certolizumab la incidencia de ANA es del 8,3% con 1,4% de positividad para antiADNds (166,167). Carecemos de información en la actualidad sobre la incidencia de ANA en los pacientes con EC tratados con adalimumab La existencia de antiADNds y el diagnóstico previo de lupus eritematoso sistémico o de otras enfermedades de origen autoinmune deben seguir siendo contraindicación para el tratamiento con los anticuerpos anti-TNF. Otro de los aspectos importantes relacionados con el tratamiento biológico es el riesgo de desarrollo de tumores TABLA VIII TERAPIAS EMERGENTES EN LA EII Biológicos – Citocinas antiinflamatorias • rhIL-10 • rhIL-11 • rh-IFN-α/IFN-β1a – Inhibición citocinas pro-inflamatorias • Anti-CD3 (visilizumab); anti-CD4 • Anti-IL12 • Anti-IL-2 (tacrolimus) • Anti-IL-2R (daclizumab) • Anti-IL-6R (atlizumab) • Anti-IL-18 • Inhibidores - MPkinasas – Inhibición de moléculas de adhesión • Anti-α4 integrin (natalizumab); Anti-α4β7 integrin
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sólidos y linfomas. Los registros actualmente disponibles de casos especialmente en pacientes con artritis reumatoide asociados a tratamiento con anticuerpos anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept) proporcionan resultados discordantes unos no concluyentes y otros en los que el riesgo relativo para el desarrollo de linfomas es superior al de la población general y que el de la cohorte con artritis reumatoide sin terapia biológica asociada (182,183,186). De nuevo, el metanálisis de Bongartz define una OR 3,3 (IC 95%: 1,2-9,1) aunque el número de pacientes a tratar para obtener un efecto negativo adicional (NNH) es de 154 con un periodo de seguimiento de 6-12 meses. Este efecto es significativamente menor en los pacientes tratados con dosis menores de anticuerpos anti-TNF (OR 1,4; IC 95%: 0,3-5,7) (181). Los resultados iniciales basados en los registros de pacientes tratados con infliximab sugerían que la incidencia de linfomas en los pacientes con EC tratados con este agente era de 5 casos por 1.000 pacientes similar al observado en los pacientes con EC sin tratamiento biológico (5,2 casos/1.000). Sin embargo, recientemente se ha evaluado la seguridad a largo plazo del IFX mediante un estudio observacional (Registro TREAT) que engloba datos de seguimiento sobre 10.000 pacientes-año observándose una incidencia de linfomas y neoplasias sólidas en el grupo tratado con infliximab (5.621 pacientes) similar a las descritas en el grupo control (4651 pacientes) formado por pacientes con EC sometidos a otros tratamientos (179). Por lo tanto, los datos disponibes de los ensayos clínicos y el seguimiento postcomercialización no sugieren un aumento del riesgo linfomas en los pacientes con EC tratados con infliximab, pero hay que ser prudentes ya que la duración del tiempo de seguimiento es limitada. La experiencia con adalimumab en los pacientes con EC viene limitada fundamentalmente a los ensayos clínicos; en este sentido, sólo se han descrito dos neoplasias, una en el estudio CLASSIC II y otra en el CHARM, y ambas en el grupo placebo (162,175). En este sentido la tasa de linfomas por indicación es inferior en los pacientes con EC tratados con adalimumab que en los pacientes con artritis reumatoide (0,07 casos y 0,12 casos por 100.000 pacientes-año expuestos, respectivamente). Los resultados disponibles con certolizumab en pacientes con EC se limitan a los ensayos clínicos habiéndose descrito el desarrollo de 4 neoplasias en el estudio PRECISE 1 (166) (1 linfoma y carcinoma cervical en el grupo placebo, y una neoplasia pulmonar y de recto en el grupo de certolizumab) careciendo de información de los resultados en el estudio PRECISE 2.
Leucocitoaféresis Factor estimulante colonias granulocitos (G-CSF) Trasplante médula ósea Factores de crecimiento y hormonas (TGFB, KGF1, GH)
6. OTRAS OPCIONES DE TRATAMIENTO FUTURAS El mejor conocimiento de la fisiopatología de la EII está facilitando el desarrollo de la investigación traslacio-
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nal permitiendo la identificación de nuevas dianas terapéuticas sobre las que poder actuar para controlar la actividad inflamatoria. Aunque todavía lejos de poder regular la inflamación mediante el control de un mediador único responsable de la misma es, en la actualidad, la terapia de combinación el eje central sobre el que gira el tra-
tamiento de la EII. Sin embargo, esas potenciales nuevas dianas terapéuticas ayudan a conocer mejor las interacciones que se producen a nivel de la mucosa intestinal y, por lo tanto, a identificar nuevos agentes terapéuticos (187-196). En la Tabla VIII se relacionan las terapias experimentales actualmente en evaluación.
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Capítulo D. McGovern
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Farmacogenética de la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Este capítulo pretende actualizar al lector en los avances recientes en el campo de la farmacogenética de la EII y también incidir en las limitaciones de muchos de los hallazgos positivos de este joven campo de investigación. De forma adicional este capítulo pretende enfatizar el papel potencial que la farmacogenética puede jugar en el futuro tras estudios clínicos adecuadamente realizados.
Conceptos básicos En el campo de la EII, las asociaciones entre variantes genéticas del huésped y la toxicidad y/o eficacia se han demostrado para el caso de los corticoides, el metotrexato, las tiopurinas y el infliximab. Sin embargo, con la excepción de variantes del gen de la tiopurina metil transferasa en el tratamiento con tiopurinas, ninguno de estos hallazgos ha sido lo suficientemente robusto para poder ser usado en la práctica clínica. Continúa siendo controvertido el papel del genotipado rutinario de la TPMT previo a la tiopurina. Estudios futuros, usando una combinación de variantes genéticas como un panel para predecir la evolución tras el tratamiento, pueden permitir la individualización de la terapia entre líneas genéticas.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Se han invertido cantidades ingentes de dinero en proyectos genéticos a gran escala como el Proyecto Genoma Humano y el proyecto HapMap con la esperanza de que los datos obtenidos por estos proyectos pudieran, entre otras cosas, generar beneficios directos sobre los pacientes. De forma reciente, se han realizado avances significativos en nuestro conocimiento de los efectos de las variantes genéticas en la susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (1-6). Las variantes genéticas (solas o en combinación) pueden tener la capacidad de predecir el comportamiento de la enfermedad o ayudar en el diagnóstico de la EII, aunque pueda ser necesario una cantidad considerable de trabajo antes de que puedan existir sistemas de riesgo robustos disponibles para ser aplicados en la práctica clínica. De beneficio clínico más inmediato en EII puede ser la capacidad de predecir la respuesta a un determinado fármaco y los efectos secundarios de los tratamientos (la ciencia de la farmacogenética). Se han comunicado asociaciones entre variantes genéticas y respuesta a tratamientos para una cierta cantidad de terapias usadas en la EII (ver más adelante), pero es importante recordar que asociaciones estadísticamente significativas con riesgos relativos asociados a un genotipo débil pueden no ser clínicamente relevantes y este aspecto se discute también en este capítulo. 2. DISCUSIÓN 2.1. FARMACOGENÉTICA DE LA TIOPURINA Se han realizado más estudios investigando el papel de las variantes incluidas en vías metabólicas de la tiopurina que en ningún otro estudio farmacogenético en EII. El interés por esta vía se estimuló cuando se describieron por primera vez las variaciones interindividuales en la enzima tiopurina metil transferasa (TPMT). La Figura 1 es un resumen simplificado del metabolismo de la azatioprina (AZA) y de la mercaptopurina (MP). La AZA se convierte a MP en una reacción no enzimática a través de la liberación de un anillo imidazólico. Este anillo imidazólico puede ser el responsable de algunos de los efectos secundarios de la AZA (7). Entonces la MP es metabolizada por 3 vías competitivas como se muestra en la Figura 1. Hay una relativa pequeña variación interindividual en las enzimas xantina oxidasa (XO) e hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Sin embargo, la actividad de la TPMT muestra una distribución trimodal debido a la presencia de variantes genéticas de la TPMT comunes. Uno de cada 10 caucásicos es portador de un alelo mutado y tiene actividad TPMT intermedia y aproximadamente uno de cada 200 a 300 caucásicos tiene dos alelos muta-
Figura 1. Metabolismo de las tiopurinas (6-TU: 6-ácido tioúrico; 6-MP: 6-mercaptopurina; 6-TGN: nucleótidos de 6-tioguanina; XO: xantina oxidasa; TPMT: tiopurina metil transferasa; HGPRT: hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa).
dos y tiene una actividad enzimática insignificante. Sólo se encuentran alelos variantes en el 2% de individuos del sureste asiático y en el 4,7% de la población china. Mientras que los mecanismos exactos a través de los cuales las tiopurinas ejercen sus efectos inmunosupresores se desconocen, tradicionalmente se ha considerado que los metabolitos activos de las tiopurinas son los nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN). Estos metabolitos causan mielosupresión e incluso inmunosupresión, pero niveles excesivos de 6-TGN pueden provocar una supresión de médula ósea profunda y tóxica. Por tanto, como se puede ver en la Figura 1, hay una disminución en la actividad de la TPMT por lo que aumenta la cantidad de 6-MP que es metabolizada a través de vías alternativas (XO y HGPRT), dando lugar a niveles más elevados de 6-TGN y, en teoría, un mayor riesgo de mielosupresión. Un cierto número de estudios ha revisado la relación entre la actividad de la TPMT o su genotipo y la respuesta al tratamiento o los efectos secundarios con las tiopurinas en EII. Los resultados han sido variados. En el primer estudio publicado en 25 casos de adolescentes con enfermedad de Crohn (EC) (usando los niveles de 6-TGN como un marcador indirecto de actividad TPMT), la remisión se correlacionó con los niveles de 6-TGN (8). En un estudio adicional realizado por el mismo grupo la remisión de enfermedad se correlacionó con niveles de 6-TGN mayores de 250 pmol/8 x 108 eritrocitos (9). En un estudio en 92 pacientes pediátricos con EII, Dubinsky y cols. (10) demostraron que la heterocigosidad de la TPMT se asoció a concentraciones más elevadas de 6-TGN (< 0,001) y también demostraron que todos los heterocigotos a la TPMT respondieron al tratamiento con tiopurinas. Sin embargo, sólo
Farmacogenética de la enfermedad inflamatoria intestinal
uno de cada 13 pacientes que desarrollaron toxicidad medular portaba la mutación. Colombel y cols. reclutaron 41 pacientes todos los cuales habían sufrido mielosupresión tras el tratamiento con tioguanina, sugiriendo que la medición de la TPMT sólo tiene un 25% de sensibilidad para la detección de toxicidad medular inducida por la tiopurina. Un estudio extenso (n = 170 pacientes), la mayoría de los cuales con EC, no alcanzó a detectar correlación entre la actividad de la TPMT y la respuesta al tratamiento o la leucopenia. Este estudio contuvo una población ligeramente sesgada dado que los pacientes sólo eran incluidos en el estudio si habían respondido y tolerado el tratamiento con tiopurinas. En un estudio adicional realizado por Campbell y cols. redujeron la actividad de TPMT de forma correlativa a los recuentos de neutrófilos más bajos en los primeros 4 meses de tratamiento y los individuos con actividad de TPMP más baja tuvieron un intervalo de remisión más largo. Es más, la media de actividad TPMT fue inferior en la cohorte en remisión que en la cohorte con enfermedad activa. Una de las razones para estos resultados tan contradictorios y frustrantes es probablemente que estos estudios han examinado únicamente los polimorfismos en una de las moléculas de las vías de la tiopurina. El metabolismo de las tiopurinas se produce a través de un número variado de vías de señalización y varios grupos han empezado a analizar otros polimorfismos incluidos en estas vías. Una de esas moléculas es la enzima inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). La deficiencia de ITPasa se asocia con el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) que da lugar a un cambio en el aminoácido prolina por una treonina en el codón 32 (Pro32Tre) y el portar esta mutación se asoció con síntomas de tipo gripal, erupción cutánea y pancreatitis en una cohorte de 62 pacientes. Este hallazgo se confirmó en otra cohorte pero no en una tercera, más extensa, que concluyó que no había asociación entre las mutaciones de la ITPasa y los efectos adversos derivados de la AZA. Un par de trabajos han estudiado también el papel de las variantes de la ITPasa y la mielosupresión con resultados diferentes: un estudio no mostró relación entre la Pro32Tre y la mielosupresión, mientras que otro estudio holandés sugirió que la Pro32Tre podría predecir una futura mielosupresión. El mecanismo exacto a través del cual las tiopurinas ejercen su efecto no está claro y nuevas vías terapéuticas potenciales se están investigando en la actualidad. Esto enfatiza el hecho de que se deben estudiar otras vías y otras moléculas dentro de estas vías de señalización en cohortes extensas de pacientes. El análisis de la actividad de la TPMT o el genotipo de la TPMT, antes de comenzar el tratamiento con tiopurinas, es actualmente el único estudio “farmacogenético” que ha alcanzado un papel en la práctica clínica. Sin embargo, se puede comprobar que los resultados de
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los estudios son controvertidos y el uso de la determinación de la TPMP previa a la tiopurina no se aplica de forma universal. Algunos autores defienden el uso de bajas dosis de AZA con monitorización sérica e incremento paulatino y gradual de la dosis de tiopurina. 2.2. CORTICOIDES Los corticoides se usan de forma amplia en el tratamiento tanto de la colitis ulcerosa (CU) como de la EC, y un número significativo de ellos es resistente a dicho tratamiento. Una molécula que se ha investigado en el contexto de la resistencia a los corticoides es la P-glicoproteína 170 (P-gp) que es una bomba de flujo ATP-dependiente de transporte, que se expresa en la superficie de los linfocitos T y de las células epiteliales intestinales. Varias medicaciones, incluyendo algunas que se usan en la EII (ciclosporina, tacrolimus y corticoides), son sustratos de la bomba P-gp. Un estudio realizado en Dublín demostró que había un aumento en la expresión de la bomba P-gp en tejidos de pacientes con EII que habían fracasado al tratamiento médico, en comparación con aquellos que habían respondido, lo cual generó entusiasmo en relación con esta molécula particular y con su papel en la EII (11). Es interesante también que el gen que codifica la bomba P-gp –llamado el gen de la resistencia a múltiples drogas 1 (MDR1)– se localiza bajo un punto de asociación para la EII (12) y que los ratones knockout o defectivos para el gen MDR1 desarrollan una colitis espontánea (13). Existe un cierto número de variantes genéticas en el gen MDR1 y se han revisado en el contexto de la EII. Varios estudios han demostrado una asociación entre los dos polimorfismos (C3435T –SNP localizado en el exón sinónimo 26– y G2677T/A (Ala893Ser/Tre) y EII (particularmente CU) (14-16). Dos estudios han sugerido que el SNP C3435T de MDR1 se asocia con enfermedad de mayor gravedad, que requiere cirugía y con capacidad de generar resistencia al tratamiento médico, y ausencia de susceptibilidad a la enfermedad misma (14,17). No está claro cómo es posible que un SNP no sinónimo puede reducir la expresión y la función de P-gp (18), pero un estudio interesante y reciente ha sugerido que el C3435T puede afectar la estabilidad de ARN mensajero de MDR1 (19). Uno de estos estudios ha demostrado una asociación con enfermedad de mayor gravedad (que sólo ha sido publicado como una comunicación a congreso hasta la fecha) también sugiere que algunos polimorfismos incluidos dentro de genes de moléculas de la inmunidad innata (p. ej. receptores tipo patrón o tolllike 2 y un gen de la vía de las map-kinasas) se asocian también a la necesidad de cirugía en la CU. Este estudio sugiere que el papel genético de estos polimorfismos puede predecir la necesidad una colectomía temprana (20).
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2.3. INFLIXIMAB El infliximab (Remicade™) es el primero de lo que prometen ser muchos tratamientos biológicos. Aproximadamente un 60% de los pacientes con EC tienen algún grado de respuesta al infliximab. Un cierto número de estudios han intentado identificar variantes genéticas que predigan la respuesta a infliximab en la EC. Dos estudios han demostrado que el estado de NOD2 no parece relacionarse con la evolución tras tratamiento con infliximab en EC (21,22) y varios estudios tampoco han encontrado desgraciadamente relación alguna entre el tratamiento con infliximab y el gen TNF-α y variantes genéticas promotoras (23-25). Un estudio adicional no mostró asociación entre variantes en el gen de la linfotoxina-α y la respuesta al infliximab (26). Un estudio demostró que aquellos individuos portadores de dos haplotipos de riesgo IBD5 tuvieron una peor respuesta a infliximab que los haplotipos salvajes homocigotos o heterocigotos. Este hecho debe ser confirmado en una población independiente (27). A través de estudios funcionales se ha hecho cada vez más claro que el infliximab ejerce sus efectos terapéuticos a través de un cierto número de mecanismos diferentes incluyendo, quizá, inducción de apoptosis en células inflamatorias. Varios estudios han examinado el papel de las variantes genéticas dentro de estas vías. Se ha informado, por ejemplo, de dos SNP incluidos en los receptores del TNF 1 y 2 (TNFR1 y TNFR2) (25,28) que no predijeron la evolución de la enfermedad tras tratamiento con infliximab. En otro estudio de 21 polimorfismos en 10 genes se sugirió que los pacientes portadores del ligando de Fas CD95L genotipo 843TT tuvieron una evolución peor que aquellos pacientes heterocigotos u homocigotos para el alelo c (74,1% comparados con el 38,1%) (29). En el mismo estudio un polimorfismo de la caspasa 9 (c93t) se asoció con la evolución tras el tratamiento con infliximab ya que los homocigotos tt tuvieron 1.005 oportunidades más de responder a infliximab en comparación con un 66,7% de los homocigotos cc o de los heterocigotos. Es muy interesante y con una utilidad clínica potencial el hallazgo de que el genotipo de “mal pronóstico” podría ser compensado con el tratamiento con AZA. Merece la pena comentar que los números de este estudio son muy pequeños y que estos hallazgos requieren ser repetidos antes de poder ser considerados para su uso clínico. La ADAM17 es una proteasa que juega un papel clave en la ruptura del precurso del TNF-α y por tanto tiene algún control sobre la razón del TNF-α soluble y unido a membrana. Un estudio ha demostrado una asociación entre un haplotipo de ADAM17 y la respuesta a infliximab (30) pero de nuevo este dato requiere confirmación en otras cohortes. Desgraciadamente ninguno de los hallazgos de estos estudios ha sido reproducido independientemente y
hasta ahora las asociaciones no han sido lo suficientemente potentes para poder ser trasladadas a la práctica clínica. 2.4. METOTREXATO Algún trabajo recientemente publicado ha concentrado su interés en el papel potencial de los polimorfismos de genes de enzimas constitutivas de las vías metabólicas del metotrexato en la predicción de la respuesta al antagonista del ácido fólico en la EII. El metotrexato es captado dentro de las células a través del transportador de folatos reducidos (RFC) y el polimorfismo G80A (Arginina27Histidina), no sinónimo dentro del RFC, ha demostrado afectar a las concentraciones plasmáticas del metotrexato en el tratamiento de la leucemia (31). El metotrexato se convierte en forma de poliglutamatos de residuos glutamil (MTXPG) y en esta forma la salida celular de la droga se ve retrasada dando lugar a altas concentraciones intracelulares. Sin embargo, hay una situación dinámica en la medida que las moléculas de MTXPG son metabolizadas por la hidrolasa folipoliglutamasa –gamma-glutamil-hidrolasa (GGH)–, que convierte el MTXPG de cadena larga en MTXPG de cadena corta y posteriormente de nuevo a metotrexato, de esta forma permitiendo su salida desde las células. La presencia de una baja actividad GGH se ha asociado con el SNP C452T (Treonina127Isoleucina) (32). Más allá de las vías relacionadas con el metabolismo del metotrexato se encuentra la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) que es una enzima importante para la homeostasis del metotrexato. Hay dos polimorfismos en este gen que han demostrado tener un efecto sobre la respuesta al metotrexato. La variante C667T se ha asociado a una mayor toxicidad por parte del metotrexato en un trasplante de médula ósea (33) y en la población con artritis reumatoide (34); y un aumento en la eficacia por parte del metotrexato se ha descrito en la misma cohorte con artritis reumatoide en pacientes con el SNP A1298C que se ha asociado con actividad de MTHFR reducida (34). Se ha realizado sólo un estudio examinando el papel de variantes dentro de estas moléculas en respuesta al metotrexato en una población con EII (35). Este estudio realizado en Oxford de aproximadamente 100 pacientes con EII tratados con metotrexato, no encontró asociación alguna entre los polimorfismos en RFC y GGH con la toxicidad de esta droga. Sin embargo, los pacientes homocigotos para la variante 1298C de la MTHFR tuvieron una mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios en comparación con los pacientes homocigotos para el alelo a (21,0 en comparación con un 6,3%, p < 0,05). Ninguna combinación de SNPs o haplotipos fueron capaces de predecir la eficacia o ausencia de respuesta al metotrexato.
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3. CONCLUSIÓN Los resultados de los estudios farmacogenéticos en EII han resultados ser como mínimo decepcionantes. Unos pocos han argumentado que los resultados hasta el momento no han sido lo suficientemente robustos para permitir cualquier intento para trasladarlos directamente a la práctica clínica. Incluso la asociación más ampliamente reproducida, entre las variantes de TPMT y la toxicidad derivada de las tiopurinas, no ha sido confirmada en todos los estudios y las evidencias parecen apuntar a que estas variantes pueden ser únicamente las responsables de un cuarto de todas las toxicidades medulares causadas por la AZA y la 6-MP. La medición de la actividad de la TPMT no elimina la necesidad de monitorización periódica hematológica, e incluso los defensores más fuertes de la medición de la TPMT, pueden como mucho ofrecer un apoyo indiferente a su papel para alertar de toxicidad medular “temprana” (36). Hay varias razones que justifican esta aparente falta de éxito a la hora de trasladar directamente el grueso de los conocimientos obtenidos en el entendimiento genético hasta el manejo clínico (un objetivo definido del Proyecto Genoma Humano): – Los estudios que se han desarrollado, se han hecho mayoritariamente en cohortes de pacientes muy pequeñas y que con gran frecuencia carecen de la potencia suficiente para ser capaces de detectar asociaciones reales. Los estudios futuros necesitan ser mucho más amplios (y por ello probablemente multicéntricos) para poder contener suficientes sujetos presentando estos efectos secundarios. – Los estudios se han realizado de forma habitual a partir de una base retrospectiva y por ello puede haber problemas con el “fenotipado” de los efectos secundarios y muy particularmente con la respues-
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ta al tratamiento. En estos casos, la respuesta al tratamiento es habitualmente valorada a través de un médico tras la revisión de datos procedentes de las notas clínicas. Los estudios más recientes sobre la farmacogenética del infliximab se han beneficiado de los grandes estudios multicéntricos constituidos por laboratorios farmacéuticos para desarrollar estudios genéticos en cohortes de pacientes muy bien fenotipadas y bajo seguimiento periódico con valoración de actividad de enfermedad reconocida en cada visita. – Los estudios han examinado, como mucho, unos pocos genes marcadores dentro de las vías metabólicas de varias de las drogas usadas en EII. Está claro que ningún marcador aislado proporcionará un valor predictivo suficiente para poder afectar la decisión de tratar o no tratar pacientes con algún tratamiento particular. Como se ha sugerido en un estudio que intentaba usar marcadores genéticos para ayudar al diagnóstico de la EC, probablemente será necesaria la combinación de varios marcadores genéticos para conseguir hacer suficientemente sólida la prueba (37). Con la llegada de los métodos de genotipado modernos de alto rendimiento y la disponibilidad generalizada de las bases de datos del Proyecto Genoma Humano, el HapMap y el número de bases de datos de SNP diferentes, los investigadores deberían centrarse en reunir cohortes grandes y bien definidas, así como examinar el papel de muchos polimorfismos en muchos genes dentro de vías relevantes para poder realizar estudios farmacogenéticos adecuados. Todavía nos queda mucho trabajo por hacer si queremos tener éxito en nuestro objetivo de poder individualizar el tratamiento de los pacientes a partir de su legado genético.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
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Capítulo M. Esteve Comas, R. Santaolalla Sala
17
Refractariedad al tratamiento
Objetivos Revisar las evidencias sobre la frecuencia, factores desencadenantes y fisiopatología de la refractariedad a esteroides y otros inmunosupresores en la enfermedad inflamatoria intestinal.
Conceptos básicos Describir los factores ambientales y genéticos desencadenantes de refractariedad al tratamiento en la enfermedad inflamatoria intestinal y los factores clínicos predictivos de su aparición. Revisar los mecanismos fisiopatológicos básicos de refractariedad a fármacos, fundamentalmente de refractariedad a esteroides.
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242
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN El buen uso de los esteroides y de otros inmunosupresores clásicos o terapias biológicas no se limita a administrarlos cuando es necesario sino también en saber donde está el límite de su eficacia. En este sentido, ante un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que no presenta una buena respuesta al tratamiento administrado hay que plantearse varias cuestiones: a) ¿se trata de una verdadera refractariedad o de una pseudorrefractariedad (falta de respuesta debida a una administración inadecuada)?; b) ¿tiene el paciente una sobreinfección que contribuye a perpetuar el proceso inflamatorio?; c) y ¿cuál es el tiempo máximo aceptable para considerar a un paciente refractario? En este capítulo se intentará dar respuesta a estas cuestiones y se abordarán aspectos relevantes para establecer el límite del tratamiento médico, como los estudios que han evaluado los factores determinantes de mala respuesta a fármacos y los posibles mecanismos fisiopatológicos de refractariedad, sobre todo a esteroides, que son los fármacos que han recibido una mayor atención en este sentido. 2. PSEUDORREFRACTARIEDAD Antes de establecer el diagnóstico de refractariedad primaria al tratamiento, es importante descartar la existencia de pseudorrefractariedad. Algunos pacientes pueden presentar síntomas característicos de brote de actividad como diarrea o dolor abdominal, que pueden ser debidos a otras causas distintas de la propia inflamación. Hay que tenerlo particularmente en cuenta en pacientes operados, con resección ileocólica, que pueden presentar diarrea por sobrecrecimiento bacteriano o malabsorción de sales biliares. El dolor abdominal en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) puede ser debido a estenosis fibrosas, con escaso componente inflamatorio, que no van a responder al tratamiento inmunosupresor. En este sentido, la administración inadecuada de determinados biológicos, como certolizumab o natalizumab, en ensayos clínicos que incluyeron pacientes sin inflamación (PCR inferior al límite de detección), puede haber sido la causa de una aparente falta de eficacia. Sin embargo, un análisis posterior permite comprobar que se consigue un mayor efecto terapéutico en aquellos pacientes con proteína C reactiva (PCR) elevada (1). Es por tanto fundamental estar seguros de que un paciente tiene actividad inflamatoria susceptible de ser tratada con inmunosupresores, para no administrar un tratamiento innecesario con potencial peligrosidad. También hay que pensar en la posibilidad de complicaciones sépticas, como absceso intraabdominal, cuando el paciente presenta fiebre elevada y mal estado general.
Otra causa de pseudorrefractariedad en pacientes con proctitis o colitis ulcerosa (CU) izquierda es el estreñimiento de colon derecho. Estos pacientes presentan dolor abdominal, y aumento del número de deposiciones con sangre. Estos síntomas generalmente remiten con tratamiento con fibra y/o laxantes osmóticos. 3. PAPEL DE LAS INFECCIONES INTESTINALES EN LA INICIACIÓN Y CRONICIDAD DE LA INFLAMACIÓN Y REFRACTARIEDAD AL TRATAMIENTO Un estudio reciente que incluye casi 100.000 casos y controles realizado en nuestro medio, concluye que las infecciones gastrointestinales constituyen un factor de riesgo para la aparición tanto de CU, como de EC (2). Los patógenos involucrados son diversos, incluyendo bacterias (Salmonella, Campilobacter, Shigella, etc.) y probablemente virus, lo que sugiere que la existencia de una inflamación aguda, en un individuo con predisposición genética, es capaz de desencadenar una inflamación intestinal crónica. Existen también algunos datos en la literatura que sugieren que algunas infecciones intestinales pueden ser responsables de la refractariedad a inmunosupresores. En este sentido, la infección que ha recibido una mayor atención es la infección por citomegalovirus (CMV). Aunque se han descrito casos de colitis por CMV en pacientes inmunocompetentes, la mayor parte de casos de infección se presentan en pacientes con actividad inflamatoria, tratados con inmunosupresores y generalmente refractarios a estos (3,4). La actividad inflamatoria y la infección por CMV se perpetúan probablemente a través de mecanismos de retroalimentación positiva. Se sabe, por ejemplo, que citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ), que se encuentran aumentadas en pacientes con enfermedad activa, ocasionan reactivación de una infección latente por CMV. Este, a su vez, induce la liberación de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina-6 (IL-6), dando lugar a una exacerbación de la colitis (4). Las evidencias que involucran infecciones intestinales con la aparición de un primer brote de EII o reactivaciones subsiguientes han obligado a establecer que en todos los pacientes que ingresan por enfermedad de debut o previamente diagnosticada, se determinen sistemáticamente los patógenos intestinales, y que estos se traten de forma específica. En el caso de la infección por CMV, su evaluación es obligada en los pacientes que no responden al tratamiento inmunosupresor. El patrón oro para el diagnóstico de infección por CMV sigue siendo la biopsia tomada del fondo de las úlceras, y su análisis mediante tinción con hematoxilina y eosina y técnicas de inmunohistoquímica (4). El tratamiento con ganciclovir a dosis de 10 mg/kg/día durante 3 sema-
Refractariedad al tratamiento
nas consigue el cese de la actividad inflamatoria y puede evitar la colectomía en la mayoría de pacientes (3,5). Alternativamente, al cabo de 3 días de tratamiento endovenoso con ganciclovir puede administrarse valganciclovir oral durante 2-3 semanas (4). No se dispone de suficiente información para saber qué actitud debe adoptarse ante un paciente con enfermedad refractaria, y sobreinfección por citomegalovirus, que no responde al tratamiento con ganciclovir. Sin embargo, foscarnet o una combinación de ambos puede ser una alternativa (6). Por otro lado, es posible que en algunos casos, la propia inmunosupresión, inducida por esteroides, impida la eliminación del virus a pesar de la administración de antivirales eficaces. En este caso, el tratamiento quirúrgico parece ser la actitud más prudente, ya que la adición de más inmunosupresores puede producir la diseminación sistémica del virus con consecuencias fatales. 4. PREVALENCIA DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL REFRACTARIA AL TRATAMIENTO CON ESTEROIDES Los corticosteroides son los fármacos de primera línea para el tratamiento de los brotes moderados y graves de la EII, por lo tanto el conocimiento de la frecuencia de dependencia y refractariedad a esteroides es de crucial importancia, habiendo sido evaluada no sólo en series hospitalarias, sino también en estudios poblacionales. En la práctica, se considera que se produce corticorrefractariedad cuando existe actividad persistente, que no responde al tratamiento esteroideo. El intervalo de tiempo para establecer la situación de corticorrefractariedad es arbitrario y ha quedado recientemente fijado por consenso en 1 mes de tratamiento en la EC (7). Sin embargo, este periodo de tiempo tan largo es inadmisible en pacientes con enfermedad grave. El plazo máximo se reduce a 1 semana o incluso a 3 días en los casos de colitis refractaria grave (8). La definición de corticodependencia se ha establecido también de forma arbitraria, considerando que se produce esta situación en pacientes que presentan buena respuesta a los esteroides pero que no pueden ser retirados a los 3 meses de su inicio, o la recaída de la inflamación antes de 3 meses de la retirada de los esteroides (7). En el año 1994 se realizó un estudio de base poblacional en Dinamarca que estableció por primera vez la frecuencia de estas situaciones en la EC y ha sido durante años el único estudio con base poblacional del que disponíamos (9). Con posterioridad se ha publicado un segundo estudio de cohortes con base poblacional realizado en el condado de Olsmsted, en Minnesota, y que incluye todos los pacientes diagnosticados de CU y de EC entre los años 1970 y 1993 (10). El estudio incluyó 171 pacientes con EC y 183 pacientes con CU de los
243
cuales sólo el 43 y el 34% precisaron tratamiento esteroideo, lo cual indica que la EII vista en su conjunto es una enfermedad de curso relativamente benigno. De los pacientes que requirieron tratamiento esteroideo, alrededor de un 50-60% presentaron buena respuesta inmediata al tratamiento esteroideo, alrededor de un 30% respuesta parcial y un 16% fueron refractarios. Al cabo de un año se observa que el 32% de los pacientes con EC y el 49% de los pacientes con CU presentaron una respuesta prolongada y que alrededor del 25% presentaron corticodependencia. Estos resultados son similares en la CU y en la EC salvo que parece que las respuestas prolongadas a los esteroides son más frecuentes en la CU que en la EC. Los resultados descritos en los pacientes con EC, coinciden esencialmente con los del estudio de la Dra. Pia Munkholm, previamente mencionado. Recientemente se han realizado 2 estudios en población pediátrica, de Europa (11) y Estados Unidos (12), que demuestran que en esta población la evolución de la enfermedad es más agresiva que en la población adulta con necesidad de tratamiento esteroideo superior al 60% y necesidad de tratamiento alternativo al año del diagnóstico superior al 50% (11,12). 5. FACTORES AMBIENTALES Y GENÉTICOS RELACIONADOS CON REFRACTARIEDAD AL TRATAMIENTO MÉDICO EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL La identificación de factores relacionados con el fracaso al tratamiento médico es particularmente importante en el manejo de la CU grave o fulminante. Se sabe que la drástica reducción de la morbi-mortalidad relacionada con los brotes graves de colitis se debe también a una indicación precoz del tratamiento médico o quirúrgico alternativo a los esteroides (13). Numerosos estudios han demostrado que la respuesta a los esteroides en la CU grave se encuentra alrededor del 40-50% (14). Es por este motivo que en los últimos 10 años se han intentado identificar factores predictivos de fracaso al tratamiento médico. Se han realizado diversos estudios en este sentido, que se han resumido en una reciente revisión sistemática (14), y todos coinciden en demostrar que tener un número importante de deposiciones en el momento de la primera evaluación del paciente y su persistencia en los primeros días de tratamiento son factores predictivos de fracaso al tratamiento médico (14,19). Otros parámetros con valor predictivo son la persistencia de elevación de reactantes de fase aguda como PCR o VSG, fiebre, dilatación del colon o hipoalbuminemia y unos valores de PCR de más de 45 mg/dl al tercer día de tratamiento (Tabla I). Hay que tener en cuenta estos factores para indicar tratamientos alternativos a los esteroides o tratamiento quirúrgico de forma rápida y preci-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA I PRINCIPALES ESTUDIOS QUE EVALÚAN FACTORES CLÍNICOS PREDICTIVOS DE FRACASO AL TRATAMIENTO MÉDICO (CORTICOIDES CON O SIN CICLOSPORINA) EN LA COLITIS ULCEROSA GRAVE Travis 1996 (15)
Carbonnel 2000 (16) Benazzato 2004 (17)
Ho 2004 (18)
Bernal 2006 (19)
Pacientes/ Estudio
51 Prospectivo
85 Retrospectivo
67 Prospectivo
167 Prospectivo
39 Retrospectivo
Factores predictivos de mala respuesta
– > 8 dep./día – PCR > 45 mg/l
– Criterios de gravedad de Truelove – Duración > 6 semanas – Criterios endoscópicos de gravedad
– ⇑ dep. – Fiebre > 38 ºC – VSG > 75
– > 8 dep./día – Megacolon – ⇓ Albúmina
– – – –
sa, antes de que se deteriore la situación del paciente de forma irreparable. Los estudios que evalúan factores clínicos predictivos de refractariedad a los esteroides son más escasos en la EC que en la CU. En cambio existen muchos más estudios que han evaluado factores relacionados con un alto riesgo de recidiva (20-22) (Tabla II). El inicio de la enfermedad en edad precoz, la existencia de cirugía previa, enfermedad perianal o brote grave de EC (CDAI > 350) y elevación de reactantes de fase aguda, parecen ser factores predictivos de la refractariedad a esteroides o de alto riesgo de recidiva. Por tanto, en la práctica, deberá plantearse la posibilidad de iniciar tratamiento inmunosupresor alternativo en aquellos pacientes que debutan en edad joven, con enfermedad grave y patrón perforante, aunque no se cumplan los criterios estrictos de corticorrefractariedad y dependencia. La necesidad de hallar parámetros de laboratorio que permitan predecir qué pacientes van a tener un peor curso evolutivo, con la finalidad de incidir en ellos con tratamientos más agresivos, ha sido una constante en los
6 dep./día Sangre en heces C Extensa Malnutrición
últimos años (23-27). Sin embargo, ninguno de los parámetros identificados como indicativos de alta probabilidad de recidiva, como son las alteraciones de la permeabilidad intestinal (25), el aumento de la excreción fecal de α-1-antitripsina (27) o aumento de determinadas citoquinas en suero o en las células mononucleares de la lámina propia (23,24,26) se han incorporado a la práctica clínica. Ello probablemente es debido a la complejidad de algunas de estas determinaciones o a la dificultad de manipulación de las muestras, lo que dificulta su aplicación clínica. Desde la introducción del uso de infliximab en el tratamiento de la EC, se han evaluado también los factores relacionados con fracaso al mismo. En este sentido, se ha identificado que los pacientes con ileítis, mayor edad y cirugía previa tienen menos probabilidades de respuesta que los pacientes jóvenes o con enfermedad localizada en el colon (28). En cambio, no existe acuerdo sobre el efecto del tabaco en la respuesta a infliximab (28,29), a pesar de que este es un factor ambiental claramente relacionado con una peor evolución de la EC (30,31).
TABLA II PRINCIPALES ESTUDIOS QUE EVALÚAN FACTORES CLÍNICOS PREDICTIVOS DE REFRACTARIEDAD A ESTEROIDES O DE ALTO RIESGO DE RECIDIVA (CORTICODEPENDENCIA) EN LA ENFERMEDAD DE CROHN Sahmoud 1995 (20)
Gelbmann 2002 (21)
Consigny 2006 (22)
Pacientes/ Estudio
178 Retrospectivo
300 Prospectivo
71 Prospectivo
Factores predictivos de mala respuesta
– Edad < o = 25 – 5 años del diagnóstico – Intervalo desde el anterior brote < o = 6 meses – Afección colon
– Resección previa – CDAI elevado – Enfermedad perianal
– PCR > 20 mg/l – VSG > 15 mm
Refractariedad al tratamiento
La evolución de la EII y la respuesta al tratamiento viene determinada también por factores genéticos. Nod2/CARD15 (con sus 3 variantes R702W, G908R, L1007fsinsC) es el gen más consistentemente relacionado con la susceptibilidad a padecer EC (32,33). Se halla presente en un 30-50% de pacientes con EC y se relaciona con la presencia de enfermedad ileal y el desarrollo de estenosis (34,35). Recientemente se ha descrito que la presencia de Nod2/CARD15 es un factor predictivo independiente de necesidad de cirugía precoz por EC estenosante (OR 3,63; 95% IC: 1,42-9,27), sugiriendo que este factor genético permitiría identificar los pacientes tributarios de tratamientos alternativos a los esteroides de forma precoz y de seguimiento más intensivo (36). Dentro de los factores genéticos relacionados con la EII, ha tenido un gran desarrollo, en los últimos años, la llamada farmacogenética que evalúa los determinantes genéticos que influyen en la diferencia interindividual de la respuesta a fármacos. Su aplicación en el tratamiento de la EII ha sido recientemente revisada en profundidad (37,38). La idea de futuro es conseguir un tratamiento personalizado con una máxima eficacia y mínimos efectos secundarios, basado en el perfil genético de cada individuo. Se han identificado diversos genes polimórficos que codifican enzimas involucrados en el metabolismo de los fármacos, como el tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) de azatioprina (39), el metilen-tetrahidrofolato-reductasa de metotrexato (40) y los polimorfismos en los genes de la apoptosis en el tratamiento con infliximab (41). Sin embargo, en este momento, sólo el primero tiene una cierta utilidad clínica práctica. Su determinación antes del inicio del tratamiento con azatioprina permite identificar los individuos sin actividad enzimática (mutación en los dos alelos) y que, por tanto, presentarán siempre mielotoxicidad grave. En cambio, representan un porcentaje muy bajo de pacientes (menos del 0,6% de pacientes) (42) y, además, sólo una pequeña parte de efectos adversos hematológicos se justifican por la presencia de determinadas variantes de TPMT. En estos momentos, los valores de TPMT, salvo en los raros casos de déficit enzimático, sólo pueden tener un valor orientativo, teniendo en cuenta que el riesgo de mielotoxicidad parece ser 4 veces superior en los individuos con actividad enzimática intermedia (43), mientras que los individuos con alta actividad de TPMT deberán recibir dosis más altas para que la azatioprina sea eficaz (44). Dado que los controles hematológicos deben realizarse con la misma periodicidad (mensual durante el primer año y trimestral en años sucesivos), se ha cuestionado la necesidad de disponer de la determinación de TPMT antes del inicio del tratamiento con azatioprina, ya que su evaluación, probablemente, no es coste-efectiva (45). El estudio aislado de determinados factores genéticos no ha permitido, en general, identificar ninguno con valor predictivo de refractariedad o de buena respuesta a fármacos. Por ello, recientemente, se ha iniciado un
245
estudio, coordinado por investigadores de nuestro país, para evaluar la utilidad de la evaluación simultánea de múltiples SNP (single nucleotide polymorphism) que permitan tener una aproximación al comportamiento de la enfermedad y del riesgo/beneficio de una determinada intervención terapéutica (46). El estudio, que se halla actualmente en fase de validación con participación de diversos países del mundo, no dispondrá de resultados definitivos hasta dentro de unos años. 6. FISIOPATOLOGÍA DE LA CORTICORREFRACTARIEDAD El conocimiento de la fisiopatología de la corticorresistencia y de la corticodependencia es de gran importancia ya que puede contribuir a una detección precoz de estos pacientes, evitando una prolongada e innecesaria exposición a los esteroides. Las bases moleculares que pueden conducir a la aparición de corticorresistencia han quedado bien ilustradas en la enfermedad conocida como resistencia primaria al cortisol (47). Se trata de pacientes que presentan un cortisol basal elevado sin síntomas de Cushing. Las bases moleculares de esta enfermedad incluyen la disminución del número de receptores de los glucocorticoides, la disminución de la afinidad entre los corticoides y el receptor y la disminución de la unión entre el complejo formado por el receptor de los corticoides y los corticoides y la zona del DNA llamada elemento de respuesta a los glucocorticoides (ERG), que está constituida por una secuencia de 15 pares de bases. El conocimiento de esta enfermedad congénita permite entender qué mecanismos pueden jugar un papel importante en la falta de respuesta de los fenómenos inflamatorios en los individuos con corticorresistencia adquirida. En este caso, la corticorresistencia afecta únicamente a algunos tipos celulares como los linfocitos. Estos pacientes presentan, por tanto, síntomas de Cushing y supresión del eje hipotálamo-suprarrenal. La corticorresistencia en los pacientes con EII puede ser el resultado de factores genéticos y/o adquiridos. Pero, de hecho, sabemos por la práctica clínica que la corticorrefractariedad no es una situación permanente en el tiempo y que pacientes que han presentado brotes refractarios pueden ser sensibles en brotes subsiguientes y viceversa. La corticorresistencia puede aparecer por alteraciones en distintos niveles de la función celular. Algunos de los mecanismos propuestos de corticorresistencia no se han demostrado en la EII, sino en otras enfermedades inflamatorias crónicas como el asma, la esclerosis múltiple o en estudios in vitro utilizando líneas celulares, y se ha asumido, por extrapolación, que ocurren de forma similar en la EII. Los principales mecanismos propuestos de corticorresistencia quedan resumidos en las Figuras 1 y 2 y se han revisado recientemente (48,49): a) alteraciones en el receptor citoplasmático específico (RG) u
246
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
TNF Glucocorticoide
II-1
RIP
MyD88 / TRAF-6 AA
IκB
IKKβ
1
A
RG
NA mR
3 Fosforilación IκB
2
NF-κB Genes inflamatorios
ERG
Figura 1. Posibles mecanismos de refractariedad a los esteroides: 1) alteraciones en el receptor citoplasmático específico (RG); 2) disminución de la afinidad del complejo esteroide-RG con la zona de unión con el DNA (ERG); 3) incapacidad de los esteroides de inhibir factores de transcripción. P ejemplo mediante inducción de la síntesis IkB que mantiene las dos subunidades de NFκB (P50/p65), en el citoplasma en su forma inactivada.
sTNF TNFR1 TRADD FADD RIP
TRAF2
Glucocorticoide 4 NFκB
JNK
APOPTOSIS INFLAMACIÓN PROLIFERACIÓN CELULAR
Figura 2. La activación del factor de transcripción NFκB, que induce inflamación y proliferación celular y la disminución de la apoptosis, son dos fenómenos que pueden coexistir en los mismos tipos celulares. La activación de NFκB facilita la proliferación e impide la apoptosis y viceversa. Los individuos refractarios a esteroides pueden presentar al mismo tiempo una exagerada activación de NFκB en respuesta a TNF y una disminución de la apoptosis.
otras proteínas de transporte intracelular como la P-glicoproteína 170 (P-gp); b) disminución de la afinidad del complejo esteroide-RG con la zona de unión con el DNA (ERG); c) incapacidad de los esteroides de inhibir factores de transcripción; y d) resistencia de los linfocitos a la apoptosis inducida por esteroides.
6.1. ALTERACIONES EN EL RECEPTOR DE LOS GLUCOCORTICOIDES Y OTRAS PROTEÍNAS DE TRANSPORTE Disponemos de algunos estudios que han evaluado el estado del RG y el grado de afinidad por estos en relación con la refractariedad a esteroides en la EII. Los resultados no son concluyentes, porque además de incluir un escaso número de pacientes, muestran resultados contradictorios. En los linfocitos de sangre periférica se ha observado que el número de receptores por célula es significativamente superior en los pacientes con CU refractaria, que presentan además una disminuida afinidad por los esteroides (50). En la mucosa intestinal de pacientes con CU se ha detectado, en cambio, una disminución de la expresión del mRNA del RG (51). Mayor interés tiene el estudio de las dos isoformas del receptor, RGα y RGβ. Dos estudios han evaluado este aspecto en pacientes con CU (52) y EC (53). RGα es funcionalmente activo, mientras que RGβ no se une a los esteroides y es funcionalmente inactivo. Ambos estudios coinciden en demostrar que en los linfocitos de sangre periférica de pacientes con CU y EC corticorrefractaria se observa un incremento de la expresión de la isoforma β, sugiriendo una relación causal con la refractariedad a esteroides. Se ha demostrado además que este aumento se observa en pacientes con EC activa y se correlaciona con los niveles aumentados de IL-18 (53). Estudios de este tipo, que relacionan la modulación del efecto de los esteroides con el entorno inflamatorio, proporcionan una base teórica que explica, en parte, por qué los pacientes con brotes graves de la enfermedad presentan un mayor porcentaje de refractariedad a los esteroides que los pacientes que presentan brotes moderados. Además del RG, otras proteínas de membrana como la P-glicoproteína 170 (Pgp-170) que transporta diversos sustratos, entre los cuales existen diversos fármacos como los esteroides, la ciclosporina o el metotrexato, desde el interior de la célula al exterior, pueden jugar un papel importante en la aparición de refractariedad a los esteroides u otros fármacos. Esta proteína, que está codificada por el gen ABCB1/MDR1 (multi drug resistant gene), se expresa en la superficie de los linfocitos de sangre periférica y en las células epiteliales, y es responsable de la disminución de la concentración intracelular de estos fármacos. Por lo tanto puede contribuir a la falta de respuesta a los mismos. En pacientes con CU que precisaron proctocolectomía por enfermedad refractaria se detectó un aumento de la expresión de Pgp-170 en los linfocitos de sangre periférica. En cambio, su expresión no está aumentada en los linfocitos de pacientes que precisaron proctocolectomía por displasia, ni en los individuos control. Algo similar ocurre en la EC donde se observa un aumento de la expresión en pacientes operados por persistencia de actividad inflamatoria, en comparación con los individuos operados por estenosis
Refractariedad al tratamiento
fibrosas, que presentan valores de expresión similares a los de los individuos control (54). 6.2. DISMINUCIÓN DE LA AFINIDAD DEL COMPLEJO ESTEROIDE-RG CON LA ZONA DE UNIÓN CON EL DNA (ERG) La unión del complejo esteroide-RG con la región ERG del DNA es crucial para su eficacia terapéutica. A pesar de su importancia, no se ha evaluado la existencia de posibles alteraciones a este nivel en pacientes con EII. Existen escasos estudios en este sentido realizados en pacientes con asma refractario a esteroides (55) o utilizando líneas celulares experimentales (56). Los resultados obtenidos tienen un gran interés y deberían reproducirse en otras enfermedades inflamatorias crónicas. En pacientes con asma refractario a esteroides se ha detectado una disminución de la unión del RG con la zona específica de respuesta en el DNA. Esta alteración puede ser debida a una interacción previa proteína-proteína del RG con factores de transcripción como AP-1 (activator protein-1), que se halla aumentado en pacientes con asma y sobre todo con asma refractario (57). Una excesiva cantidad de AP-1 o un aumento de la afinidad de AP-1 por el RG, induce una disminución del RG disponible para actuar sobre su región específica de acción en el DNA (ERG). Este hecho puede explicar también por qué la resistencia a esteroides adquirida, a diferencia de la resistencia primaria al cortisol, queda confinada a su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio y no a sus efectos metabólicos. Se ha demostrado también que la afinidad del complejo RG-esteroide con el ERG está influida por el entorno inflamatorio, de tal forma que las citoquinas proinflamatorias diminuyen esta afinidad (58), mientras que las citoquinas antiinflamatorias la aumentan (56). 6.3. INCAPACIDAD DE LOS ESTEROIDES DE INHIBIR FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN Otro aspecto explorado en los mecanismos fisiopatológicos de refractariedad a esteroides es la incapacidad de estos de inhibir factores de transcripción. Cuando el complejo esteroide-RG se une al ERG se produce la transcripción del gen y la inducción de la síntesis de determinadas proteínas como el IkBα. Cuando esta proteína se une a NFκB que es un heterodímero constituido por las subunidades P50/p65, lo mantiene en el citoplasma en su forma inactivada, impidiendo su paso al núcleo y evitando, por tanto, la síntesis de citoquinas proinflamatorias (59) (Figura 2). Se ha demostrado en pacientes con EC que el efecto antiinflamatorio de los esteroides se produce, al menos en parte, a través de este mecanismo (60). Diversos estudios han demostrado que en la mucosa intestinal de pacientes con EII, tanto EC como CU, se pro-
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duce una activación de NFκB (61,62) y que se produce una reducción de su expresión por efecto de los esteroides (63) y los salicilatos (64). En cambio, no hay tanta información que indique qué ocurre en pacientes refractarios. Un estudio demostró que la mayor parte de pacientes con EII refractaria presentaban un patrón inmunohistoquímico específico de localización de NFκB activado en las células epiteliales del colon, mientras que en los individuos sensibles se localizaba sobre todo en los macrófagos de la lámina propia (65). Dada la simplicidad de las técnicas de inmunohistoquímica, los autores sugieren la utilidad de esta determinación para la detección precoz de pacientes refractarios a esteroides. Sin embargo, no se ha publicado ningún otro estudio que haya reproducido resultados similares y que sean generalizables por tanto a la práctica clínica. En los pacientes con alto riesgo de recidiva (corticodependientes) se ha detectado también una incrementada expresión de NFκB activado en la mucosa intestinal en comparación con los pacientes que presentan buena respuesta prolongada (66). En este sentido, existe la impresión que la corticodependencia es una forma menor de corticorrefractariedad, pero existen pocos estudios de biología celular o molecular que proporcionen una base teórica para esta afirmación. 6.4. RESISTENCIA DE LOS LINFOCITOS Y MACRÓFAGOS A LA APOPTOSIS INDUCIDA POR ESTEROIDES La apoptosis de células inflamatorias es un mecanismo de homeostasis inmunológica que contribuye al control de la respuesta inflamatoria, haciendo que la expansión clonal frente a antígenos sea autolimitada. La información disponible respecto a la influencia de la apoptosis de linfocitos en la persistencia de inflamación en la EII es escasa. Algunos estudios han hallado una resistencia a la apoptosis de linfocitos y monocitos en la EII, sugiriendo que este hecho podría alterar el equilibrio fisiológico entre apoptosis e inflamación (67-69). Los linfocitos de la lámina propia de pacientes con EC, pero no de pacientes con CU o controles, muestran una baja expresión de Bax (proteína antiapoptótica) y una alta relación Bcl-x1/Bax, reflejando la existencia de una resistencia a la apoptosis (67). Estos resultados han conducido a considerar la EC dentro de las enfermedades asociadas a un defecto en la apoptosis de los linfocitos T (70). Sin embargo, esta teoría podría no ser del todo cierta ya que no todos los estudios han observado una resistencia a la apoptosis de linfocitos basal no estimulada in vivo (68,71), que únicamente se pone de manifiesto tras la estimulación in vitro por Fas-L o IL-2 (68). Además, en todos los estudios, las biopsias se obtuvieron de pacientes que recibían tratamiento inmunosupresor en el momento de la inclusión y, por tanto, no han tenido en cuenta la posible influencia de los fármacos en la inducción de la apoptosis, ni de otras variables fun-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
damentales como la gravedad o refractariedad de la enfermedad. En este sentido, se sabe que la activación del factor de transcripción NFκB y la producción de citoquinas proinflamatorias como TNF, estimuladas por este y la disminución de la apoptosis son dos fenómenos que pueden coexistir en los mismos tipos celulares y que además, la activación de NFκB facilita la proliferación e impide la apoptosis inducida por TNF (72) (Figura 2). Es, por tanto, posible que la resistencia a la apoptosis de células inflamatorias no sea un defecto intrínseco a la EII, sino que se observe fundamentalmente en las células inflamatorias de aquellos pacientes que son refractarios al tratamiento. Estas células mostrarían al mismo tiempo una exagerada activación de NFκB en respuesta a TNF y una disminución de la apoptosis. Algunos estudios han evaluado el efecto de diversos tratamientos en la inducción de la apoptosis de linfocitos y de macrófagos en la EII (68,73-75), tanto de sangre periférica (73), como de la mucosa intestinal (68,74). De hecho, se ha llegado a considerar que los fármacos eficaces en el tratamiento de la EII debían necesariamente inducir apoptosis de linfocitos T y macrófagos, mientras que la incapacidad de inducción de apoptosis de células mononucleares de algunos fármacos como etanercep justificaban su falta de eficacia (75,76). Los glucocorticoides inducen apoptosis en diferentes tipos celulares por mecanismos aún poco establecidos que incluyen la activación de genes que inducen lisis o la represión de la expresión de genes de proliferación y crecimiento (77). Este efecto proapoptótico de los corticoides ha permitido su utilización en las pautas de tratamiento de neoplasias hematológicas. El efecto de los esteroides sobre la inducción de la apoptosis de linfocitos T en situaciones de inflamación crónica, se ha demostrado, por ejemplo, en la esclerosis múltiple, detectando, además, una disminución de la apoptosis en pacientes refractarios (78). Sin embargo, este aspecto no se ha evaluado en pacientes con EII y sólo se dispone de
resultados preliminares realizados por nuestro grupo, publicados en forma de resumen (79). En los pacientes con CU activa corticosensible se detecta un marcado incremento de células plasmáticas y de células plasmáticas apoptóticas en comparación con el intestino sano. Este hecho sugiere que los mecanismos de proliferación y muerte celular compensadora funcionan correctamente en pacientes con buena respuesta a esteroides. No se observaron diferencias para el resto de poblaciones celulares (linfocitos T y B y monocitos/macrófagos), ni antes del tratamiento con esteroides, ni por efecto de los mismos. A diferencia de otros fármacos eficaces en el tratamiento de la EII, el efecto beneficioso de los esteroides, por tanto, no se asocia a un aumento de la apoptosis de células inflamatorias de la lámina propia de forma precoz, sugiriendo que este no es un mecanismo involucrado en su efecto terapéutico en la CU. Queda por determinar si existe alguna alteración en los mecanismos de apoptosis celular en los pacientes refractarios a esteroides. En cualquier caso lo que demuestra este estudio es que, al contrario de lo que se ha considerado con otros fármacos (76), la inducción de la apoptosis de células inflamatorias no es una condición sine qua non para conseguir una eficacia terapéutica. 7. CONCLUSIÓN En conclusión, más de la mitad de pacientes que requieren tratamiento con esteroides presentarán refractariedad o dependencia a los mismos y precisarán por tanto la administración de inmunosupresores y terapias biológicas para el control de la actividad inflamatoria. La identificación de factores clínicos, ambientales y genéticos que permitan predecir la evolución de la EII y la respuesta a fármacos es fundamental para obtener un tratamiento cada vez más personalizado. El conocimiento de la fisiopatología de la refractariedad a fármacos contribuirá a conseguir este objetivo.
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SECCIÓN II COLITIS ULCEROSA
Capítulo M. Sans Cuffí, I. Correa Lira
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Criterios diagnósticos y clínica de la colitis ulcerosa
Objetivos Describir el cuadro clínico así como las técnicas que permiten establecer el diagnóstico de colitis ulcerosa.
Conceptos básicos – La colitis es una enfermedad muy heterogénea, pues además del recto, puede afectar en continuidad a una porción variable del colon. – Los principales determinantes del cuadro clínico de la colitis ulcerosa son la extensión de la enfermedad y el grado de actividad inflamatoria existente en ese momento. – No existe ningún síntoma ni signo que sea patognomónico de la colitis ulcerosa. – El diagnóstico de colitis ulcerosa se basa la existencia de un cuadro clínico, exploración endoscópica y hallazgos histológicos compatibles, al tiempo que se descartan otras entidades, sobre todo de tipo infeccioso.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad muy heterogénea pues, además de afectar prácticamente siempre al recto, se puede extender en continuidad a una porción variable de la mucosa cólica. En cada paciente concreto el cuadro clínico está determinado por la extensión de la enfermedad y por el grado de actividad inflamatoria existente en ese momento. Si bien la mayoría de los pacientes presentan diarrea y sangre en las heces, no existe ningún síntoma ni signo físico que sea patognomónico de la CU. Por este motivo, para establecer este diagnóstico deberemos reunir una serie de datos clínicos, biológicos, endoscópicos, radiológicos e histológicos sugestivos de esta entidad, al tiempo que descartamos de forma razonable otras entidades que pueden cursar con inflamación cólica y causar, por tanto, síntomas parecidos. En un intento de homogeneizar el diagnóstico de la CU, diversos autores han propuesto unos criterios diagnósticos que los pacientes deben cumplir. Entre ellos, los criterios propuestos por Lennard-Jones son los más comúnmente utilizados.
Para mostrar cómo la gravedad del brote condiciona las manifestaciones clínicas de esta enfermedad, consideraremos a continuación un caso típico de CU leve, moderada y grave. Un brote leve de pancolitis ulcerosa cursará con un incremento moderado en el número de deposiciones (inferior a 4/día), sin sangre en las heces (o con escasa cantidad de sangre, tan sólo en alguna de las deposiciones). El estado general del paciente no se hallará afectado y no existirá dolor abdominal, fiebre, ni pérdida de peso. En un brote moderado el número de deposiciones será mayor (4-6/día), existirá sangre en algunas de las deposiciones y podremos encontrar dolor abdominal localizado, febrícula o discreta pérdida de peso. Finalmente, un brote grave de pancolitis ulcerosa se caracterizará por un incremento muy importe en el número de deposiciones (≥ 6/día), que serán de consistencia líquida, con diarrea nocturna y presencia de abundante cantidad de sangre en todas las deposiciones, en ocasiones con rectorragia o enterorragia aislada. El paciente presentará una importante afección del estado general, dolor abdominal difuso e intenso, fiebre y pérdida de peso. 3. EXPLORACIÓN FÍSICA
2. SÍNTOMAS La diarrea y la emisión de sangre en las heces son los síntomas que más frecuentemente presentan los pacientes con CU (1). Además, otros muchos síntomas pueden estar presentes en los brotes de actividad de la CU, de forma que el cuadro clínico puede ser muy variable y dependerá, fundamentalmente, de la extensión de la enfermedad y del grado de actividad inflamatoria existente en ese momento. Cuando la inflamación rectal es intensa se produce la emisión frecuente de pequeñas cantidades de sangre y/o moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces líquidas, conocidas como “esputos rectales”. Los pacientes con CU también presentan a menudo el denominado “síndrome rectal”, término que incluye urgencia, incontinencia y tenesmo rectal. Los esputos rectales y el síndrome rectal son característicos de los pacientes con proctitis o proctosigmoiditis ulcerosa, pero pueden presentarlos también los pacientes con CU extensa en los que exista una inflamación del recto importante (2). En los pacientes afectos de una CU extensa suele existir una cantidad variable de sangre, habitualmente mezclada con las heces, en alguna o bien en todas las deposiciones. Puede producirse también la emisión aislada de sangre, en forma de rectorragia o enterorragia, que sólo de forma ocasional se acompañará de compromiso hemodinámico. Otros síntomas, tales como dolor abdominal, fiebre o pérdida de peso se producen de forma prácticamente exclusiva en las formas más extensas de CU, habitualmente en estrecha relación con la intensidad de la inflamación cólica (1,3).
El tacto rectal es fundamental para el diagnóstico de la CU, de forma que esta simple maniobra puede proporcionar al clínico la sospecha de esta entidad. De forma característica, en la enfermedad activa la ampolla rectal se encuentra vacía y el dedil saldrá manchado por escasa cantidad de heces líquidas, junto a sangre y/o moco. Debe tenerse en cuenta que los hallazgos obtenidos en la exploración física dependerán en gran manera de la gravedad del brote de CU. En pacientes afectos de una CU leve la exploración física puede ser del todo anodina. En cambio, en pacientes con una enfermedad grave podremos hallar palidez cutánea y mucosa en caso de que exista anemia, signos de malnutrición, fiebre y taquicardia. La exploración abdominal puede poner de manifiesto dolor a la palpación superficial o profunda, que puede ser localizado o bien generalizado. En los casos de CU más graves y en aquellos que cursen con un megacolon tóxico, el abdomen se hallará distendido, timpánico, será doloroso a la palpación de forma difusa y encontraremos diversos signos de irritación peritoneal, tales como defensa muscular o descompresión dolorosa (2,3). 4. ALTERACIONES ANALÍTICAS La mayoría de las alteraciones analíticas que hallamos en los pacientes afectos de una CU activa reflejan el proceso inflamatorio subyacente (elevación de reactantes de fase aguda, etc.), o bien son la consecuencia de las lesiones cólicas (anemia, hipoalbuminemia, etc.). La mayoría de estas alteraciones carecen de especificidad, siendo co-
Criterios diagnósticos y clínica de la colitis ulcerosa
munes a otras enfermedades de base inmunológica. Por este motivo, su utilidad en el diagnóstico inicial de la CU o en el diagnóstico diferencial con otras entidades es escasa. En cambio, dichas alteraciones analíticas serán de gran utilidad en la valoración del grado de actividad inflamatoria. Finalmente, en los últimos años han aparecido diversos estudios que sugieren que la calprotectina y otros marcadores analíticos podrían ser útiles para predecir el riego de recidiva en los pacientes con CU. 4.1. PROTEÍNA C REACTIVA Y OTROS REACTANTES DE FASE AGUDA En los pacientes afectos de una CU activa se produce un marcado incremento de diversos parámetros analíticos que conocemos como “reactantes de fase aguda”. De ellos, la proteína C reactiva (PCR) es la más comúnmente utilizada. 4.1.1. Proteína C reactiva Se caracteriza por poseer una vida media corta (19 horas) y por aumentar de forma muy importante, respecto a sus valores basales, ante estímulos inflamatorios discretos y presentar una aceptable correlación con la actividad clínica y endoscópica en los pacientes afectos de CU. La PCR es en la actualidad el parámetro analítico más utilizado en el manejo de los pacientes con CU debido a que, entre otras indicaciones, puede ser útil para: a) diferenciar entre patología orgánica (CU u otra entidad) y funcional; b) cuantificar el grado de actividad inflamatoria en los pacientes afectos de CU; y c) monitorizar la respuesta a fármacos en los pacientes con CU (pueden detectarse variaciones importantes en los niveles plasmáticos de PCR tan sólo 24-48 horas después de haber instaurado un tratamiento –a diferencia de otros parámetros analíticos, como la VSG o el orosomucoide, que tardan mucho más en reflejar la mejoría o el empeoramiento–) (4,5). Recientemente se ha sugerido que la PCR puede ser de gran utilidad, además, para seleccionar a los pacientes más idóneos para ser incluidos en ensayos clínicos, en un intento de diferenciar la verdadera actividad inflamatoria debida a la CU de los síntomas funcionales que pueden coexistir en estos pacientes. El principal inconveniente de la PCR es su inespecificidad, pues puede aumentar en respuesta a cualquier estímulo inflamatorio (infecciones intercurrentes, etc.). 4.1.2. Otros reactantes de fase aguda En los pacientes con CU activa se han descrito niveles plasmáticos elevados de otros muchos reactantes de fase aguda, incluyendo orosomucoide fibrinógeno, lactoferrina, amiloide A sérico y alfa1-antitripsina (4,5).
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4.2. VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR Su correlación con otras estimaciones de la actividad clínica y endoscópica en los pacientes afectos de CU es buena. No obstante, su uso para cuantificar la actividad inflamatoria presenta varios inconvenientes. Los principales son su dependencia de la morfología eritrocitaria, del valor de hematocrito y de la tasa de proteínas plasmáticas (la anemia es bastante frecuente en los pacientes afectos de CU activa), la lentitud con la que refleja los cambios en la actividad (muy importante para evaluar la respuesta a un tratamiento) y su escasa utilidad en las formas distales de CU (4,5). 4.3. CALPROTECTINA EN HECES La calprotectina es una proteína abundante en el citoplasma de los neutrófilos. Puede ser medida en heces y los niveles alcanzados se correlacionan de forma estrecha con la actividad endoscópica e histológica de la CU inactiva (6). La calprotectina fecal está muy elevada en los pacientes con CU activa, respecto a los pacientes con CU o los controles sanos y puede ser de gran utilidad para diferenciar la CU de la patología cólica funcional o las infecciones intestinales. En cambio, la calprotectina puede estar también elevada en los pacientes con cáncer colorrectal o enfermedad de Crohn, por lo que no será útil en el diagnóstico diferencial con esas entidades (7-9). Finalmente, diversos estudios han demostrado que el hallazgo de niveles elevados de calprotectina en heces en los pacientes con CU inactiva es un excelente factor predictivo de recidiva en los meses siguientes (7-9). En caso de confirmarse, esta podría ser la utilidad más relevante de la medida de calprotectina en heces desde el punto de vista clínico. De forma parecida, otros estudios han sugerido que los niveles plasmáticos de procalcitonina y la cuantificación de lactoferrina en heces podrían ser también útiles para predecir la recidiva (10,11). 4.4. ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE LOS NEUTRÓFILOS Y anti-Saccharomyces cerevisiae En los últimos años se ha dedicado una gran atención a la posible utilidad de diversos anticuerpos circulantes en el diagnóstico de la CU y la enfermedad de Crohn y, muy especialmente, en aquellos pacientes afectos de una enfermedad inflamatoria intestinal que son diagnosticados de colitis indeterminada. Los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA) son de gran utilidad en el diagnóstico de diversas vasculitis. En la CU se ha descrito un patrón concreto de inmunofluorescencia, cuya distribución es perinuclear
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
(pANCA) (12,13). Estos anticuerpos poseen una elevada especificidad, de forma que tan sólo se hallan en el 510% de los pacientes con enfermedad de Crohn. No obstante, tanto su baja sensibilidad (< 60%) como el hecho de que los pacientes con CU pANCA (+) no presenten características clínicas o evolutivas diferentes de los pacientes pANCA (-) han limitado su utilidad (14). De forma similar, se ha sugerido que los anticuerpos antiSaccharomyces cerevisiae (ASCA) pueden ser de utilidad para el diagnóstico de la enfermedad de Crohn, ya que han sido descritos en el 50-80% de los pacientes con esta entidad y tan sólo en menos del 10% de los pacientes afectos de CU (15). Si bien su uso no se ha generalizado, cabe la posibilidad de que una combinación de pANCA y ASCA pueda contribuir al diagnóstico diferencial entre CU y enfermedad de Crohn en los pacientes clasificados como colitis indeterminada (16). 4.5. OTRAS ALTERACIONES ANALÍTICAS Son muchas las alteraciones analíticas que pueden presentar los pacientes afectos de CU. Su utilidad en el manejo de la CU suele ser limitada. – Leucocitosis. Es frecuente en los pacientes con CU activa y a menudo se acompaña de neutrofilia y moderada desviación a la izquierda. No obstante, dichos hallazgos presentan como principal inconveniente su inespeficifidad. Así, tanto la existencia de una infección concomitante como algunos de los tratamientos habitualmente utilizados para la CU (corticoides e inmunosupresores) pueden modificar de forma importante la cifra y el tipo de leucocitos circulantes. – Trombocitosis. Se trata también de una alteración frecuente, cuya intensidad se relaciona con el grado de actividad inflamatoria de la CU. No obstante, otros factores como la ferropenia, el tratamiento con inmunosupresores, etc. pueden influir de forma importante en la cifra de plaquetas. – Anemia y ferropenia. Son muy frecuentes en los pacientes con CU, especialmente durante y después de un brote de actividad. Si bien la hemoglobina y el hematocrito se han incluido en algunos índices clínicos de actividad, suele reflejar más la pérdida sanguínea que el grado de actividad inflamatoria existente en ese momento. – Hipoalbuminemia. Es un hallazgo especialmente frecuente en pacientes afectos de una pancolitis ulcerosa activa. Se correlaciona de forma directa con el grado de actividad de la CU y por este motivo la albúmina plasmática ha sido incluida en algunos índices clínico-biológicos de actividad, como el índice de Seo (17). No obstante, en algunos pacientes con CU de evolución prolongada, la hipoalbuminemia puede deberse a un estado de
malnutrición que al grado de actividad inflamatoria existente (la determinación de prealbúmina puede ayudar en la diferenciación). Además, la albúmina plasmática es poco útil para monitorizar la respuesta al tratamiento, ya que refleja de forma excesivamente tardía los cambios inducidos por el tratamiento en la actividad de la colitis. 5. ENDOSCOPIA La práctica de una rectosigmoidoscopia es obligada en aquellos pacientes en los que se sospeche esta entidad, ya que pone de manifiesto la existencia de las lesiones de la mucosa características y permite, además, la toma de biopsias para su estudio histológico (18). Las lesiones que podemos hallar en los pacientes con CU activa varían en función de la gravedad del brote. En los casos más leves podemos encontrar disminución o desaparición del patrón vascular, edema y eritema. En casos de intensidad moderada la endoscopia pondrá de manifiesto la existencia de eritema intenso, friabilidad y ulceraciones superficiales de la mucosa. Finalmente, en los casos más graves encontraremos friabilidad importante, con sangrado espontáneo y ulceraciones profundas y extensas (Figura 1) (19). La conveniencia o no de realizar una colonoscopia completa en pacientes con CU grave ha sido motivo de
Figura 1. Imagen endoscópica correspondiente a una CU moderada. Pone de manifiesto una afectación difusa de la mucosa, apreciándose la desaparición del patrón vascular y la existencia de eritema, granularidad y ulceraciones superficiales, recubiertas por moco y fibrina.
Criterios diagnósticos y clínica de la colitis ulcerosa
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controversia. Si bien algunos autores han propugnado la realización de una colonoscopia completa en todos los brotes graves de CU, argumentando que dicha exploración proporciona información pronóstica y está exenta de efectos secundarios importantes (20), en nuestra opinión debe tenerse en cuenta que la exploración endoscópica en pacientes afectos de un brote grave de CU puede ser causa de megacolon tóxico o perforación intestinal. En estos pacientes debe realizarse una rectoscopia o rectosigmoidoscopia, sin preparación previa y con mínima insuflación, que permitirá evaluar las lesiones de la mucosa y tomar biopsias (necesarias tanto para establecer el diagnóstico de CU, en caso de ser el primer brote, como para descartar la sobreinfección por citomegalovirus u otros microorganismos, en pacientes sometidos a tratamiento con esteroides o inmunosupresores) (21). Posteriormente, nos valdremos de otras técnicas de imagen, tales como la radiografía simple de abdomen, la gammagrafía con leucocitos marcados o la ecografía para completar el estudio de extensión de la colitis.
Figura 2. Estudio histológico (hematoxilina-eosina) de una biopsia endoscópica, procedente de un paciente con CU moderada. Destaca la disminución de células caliciformes y la existencia de un denso infiltrado inflamatorio mixto. En la parte izquierda de la imagen se puede apreciar un absceso de cripta.
6. CRITERIOS ANATOMOPATOLÓGICOS
7. DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN
El examen anatomopatológico permite obtener datos de gran valor para el diagnóstico de CU. No obstante, debe tenerse en cuenta que estos hallazgos no son exclusivos de esta entidad y que están en estrecha relación con el grado de actividad inflamatoria. Desde el punto de vista macroscópico, y de forma característica, la inflamación en la CU se inicia en el recto y se extiende a una porción variable del colon, en continuidad (22,23). Como excepción a esta norma, el recto puede estar indemne en algunos casos (24). Esta situación suele producirse en pacientes que están recibiendo tratamiento por vía tópica con mesalacina o esteroides. La pared del colon suele estar moderadamente engrosada. Además, en casos de larga evolución de la enfermedad, puede hallarse acortamiento del colon, pérdida de su distensibilidad y disminución o desaparición de las haustras. La mucosa afecta se halla congestiva, adquiere una coloración violácea y presenta ulceraciones, cuyo tamaño depende de la gravedad de la colitis. En algunos casos pueden encontrarse también pseudopólipos inflamatorios. El examen histológico pone de manifiesto un denso infiltrado inflamatorio, formado por células mononucleares y abundantes neutrófilos, que afecta únicamente a la mucosa y submucosa. Cuando la actividad inflamatoria es importante, los neutrófilos tienden a formar agregados en la base de las criptas, constituyendo los denominados “abscesos de cripta”. Si bien el hallazgo de abscesos de cripta apoya el diagnóstico de CU, estos pueden encontrarse también en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis infecciosa. Otros hallazgos frecuentes en la CU activa son distorsión de la arquitectura glandular, edema y disminución de moco (22) (Figura 2).
7.1. RADIOGRAFÍA SIMPLE DE ABDOMEN Si bien su utilidad es escasa en el diagnóstico de la CU, no debe menospreciarse esta exploración dado que puede aportar información valiosa sobre la extensión y la gravedad de la colitis. Además, esta técnica resulta imprescindible para el diagnóstico del megacolon tóxico. En la radiografía de abdomen de un paciente con CU debemos de valorar, en primer lugar, la cantidad y distribución del gas intestinal. La imagen hipodensa debida al gas intraluminal (“luminograma”) nos permitirá inferir el estado de la mucosa cólica, proporcionando una estimación de la extensión y la gravedad de la colitis. En pacientes afectos de una CU activa, dicho luminograma pondrá de manifiesto irregularidad de la mucosa, ulceraciones en su superficie y acortamiento o desaparición de las haustras (Figura 3). El límite proximal de estas alteraciones nos indicará la extensión de la colitis. Cuando dicho límite alcance el ángulo hepático, podemos presuponer que se trata de una pancolitis ulcerosa (25). El gas intraluminal puede proporcionar también una estimación del grado de actividad de la CU. En general, la cantidad de gas intracólico visualizado en la radiografía se correlaciona de forma directa con la gravedad de la colitis. También la existencia de gas en asas de intestino delgado, debida a un cierto grado de íleo paralítico, es un buen indicador de gravedad. En cualquier caso, debe tenerse en cuenta que la ausencia de gas intestinal en la radiografía de abdomen no permite descartar por completo que se trate de un caso de CU grave. Un hallazgo radiológico de gran importancia terapéutica y pronóstica es la dilatación patológica del colon, que se
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También la imagen debida a los restos fecales nos proporcionará información de interés. Las heces se traducen en la radiografía de abdomen por un patrón “en miga de pan”. La identificación de restos fecales en un segmento del colon nos indica la ausencia de inflamación a dicho nivel. Teniendo en cuenta que en la CU la afección del colon es siempre en continuidad, a partir del recto, los restos fecales situados a un nivel más proximal nos proporcionarán una estimación de la extensión de la enfermedad. En algunos casos, la radiografía de abdomen pondrá de manifiesto la existencia de un absceso retroperitoneal, que se traducirá en el borramiento de la línea del psoas, o de litiasis biliar o urinaria. Estos hallazgos, no obstante, son más frecuentes en la enfermedad de Crohn. 7.2. RADIOLOGÍA BARITADA
Figura 3. Radiografía simple de abdomen de un paciente afecto de CU grave. Se observa una marcada alteración del luminograma del colon descendente, con irregularidad del relieve mucoso, desaparición de las haustras e importante dilatación de la luz. Hay restos fecales a nivel del colon derecho.
traduce en un ensanchamiento del luminograma cólico. Consideramos que se trata de un “megacolon” cuando dicha dilatación es mayor de 6 cm a nivel de colon transverso, en una radiografía simple de abdomen efectuada en decúbito supino (26). El megacolon tóxico es una de las complicaciones más graves de la CU, requiriendo a menudo la práctica de una colectomía. La radiografía puede también poner de manifiesto la existencia de aire extraluminal. La demostración de un neumoperitoneo suele realizarse en las radiografías de tórax o abdomen, efectuadas en bipedestación, y se traduce por la existencia de aire entre el hígado o el bazo y el diafragma. En casos en los que no es posible la bipedestación o existen dudas sobre su existencia, debe realizarse una radiografía de abdomen en decúbito lateral izquierdo. Dado que el neumoperitoneo indica prácticamente siempre la perforación de una víscera hueca, su aparición en el contexto de una CU grave es diagnóstica de perforación cólica y supone la realización de una colectomía urgente. Otro tipo de aire extraluminal que podemos visualizar en la radiografía de abdomen es el gas intramural, localizado dentro de la pared del colon. Se produce por la ulceración extensa de la mucosa y es un signo de gravedad de la CU, que puede preceder a la perforación cólica.
Al igual que la radiología simple, se trata de técnicas de aplicación limitada para el diagnóstico de la CU, que se basa en los hallazgos endoscópicos e histológicos. Existen diversas técnicas de radiología baritada para estudiar el colon. Si bien el enema de contraste simple es todavía ampliamente utilizado, la mejor definición del relieve mucoso se obtiene mediante la técnica del “doble contraste”, que consiste en la introducción simultánea de aire y un contraste baritado (27). La adición de aire permite identificar con mayor facilidad las lesiones mucosas propias de la CU, en las que se acumula el bario. Recientemente se ha propuesto la utilización de aire como método de contraste para evaluar la profundidad de las ulceraciones de la pared cólica, propias de la CU (28). Los hallazgos radiológicos obtenidos en el enema opaco en pacientes con CU vienen condicionados, en primer lugar, por las características de esta enfermedad. Existirá afección prácticamente constante del recto y, en algunos casos, también de otros tramos del colon, siempre en continuidad. Además, los hallazgos dependerán también de la gravedad de la inflamación cólica. En la CU leve podremos observar un aspecto granular de la superficie cólica, con un punteado fino que produce una alteración discreta del relieve mucoso. En cambio, en casos más graves de CU encontraremos ulceraciones más extensas y profundas de la mucosa, que se traducirán en una alteración mucho más evidente. El enema opaco puede poner también de manifiesto la existencia de estenosis que, si bien son más frecuentes en la enfermedad de Crohn, en el caso de la CU obligan a descartar la existencia de un adenocarcinoma de colon. Podremos identificar también pseudopólipos inflamatorios, que son más frecuentes en los casos de CU de larga evolución y en aquellos que han experimentado varios brotes graves.
Criterios diagnósticos y clínica de la colitis ulcerosa
La principal indicación del enema opaco es completar el estudio de extensión en aquellos pacientes afectos de una CU en los que la colonoscopia diagnóstica no haya sido completa. Otras técnicas de imagen, como la gammagrafía con leucocitos marcados y la ecografía abdominal, pueden ser también utilizadas en este contexto. 7.3. GAMMAGRAFÍA Las técnicas gammagráficas han demostrado ser de utilidad para el diagnóstico, estudio de extensión, y evaluación de la actividad de la CU. En la década de los 80 diversos estudios demostraron la utilidad de la gammagrafía con leucocitos marcados con 111In en el estudio de la CU activa (29,30). Esta técnica gammagráfica permitió, además de la obtención de imágenes gammagráficas, la cuantificación del 111In excretado en las heces, que se correlaciona de forma directa con el grado de actividad de la CU. No obstante, diversos inconvenientes inherentes a esta técnica, tales como su elevado coste e irradiación, o menor disponibilidad e inferior calidad de las imágenes, han hecho que en los últimos años haya sido desplazada por la gammagrafía con leucocitos marcados con 99mTc-HMPAO, que es en la actualidad el patrón oro para la evaluación de la enfermedad inflamatoria intestinal mediante gammagrafía (31,32). La gammagrafía con leucocitos marcados con 99mTcHMPAO requiere la extracción de unos 50 ml de sangre del paciente. A continuación se realiza el marcaje de los leucocitos con el trazador 99mTc-HMPAO y se inyectan de nuevo al paciente las células marcadas, cuya actividad es de unos 200 MBq, por vía endovenosa. En la CU activa los segmentos cólicos afectos aparecen como imágenes con mayor acúmulo del trazador. No existe un consenso sobre el momento en que deben obtenerse las imágenes gammagráficas, variando estas entre los pocos minutos y las 6 horas postinyección. En la mayoría de centros se obtiene una imagen “precoz” a los 30-60 minutos, y otra tardía a las 2-6 horas. Un estudio reciente demostró que la imagen tardía, realizada a las 3 horas, es más útil que la imagen precoz, realizada 45 minutos postinyección, en la evaluación de la CU activa (33). Si bien diversos estudios han demostrado que la gammagrafía con leucocitos marcados con 99mTc-HMPAO puede ser útil para el diagnóstico inicial de la CU y su diagnóstico diferencial con la enfermedad de Crohn y otras causas de colitis, en la práctica clínica la gammagrafía ocupa un lugar secundario en estas indicaciones, para las que es preciso realizar una rectosigmoidoscopia con toma de biopsias. Así, la principal contribución de la gammagrafía a la evaluación de los pacientes con CU es el estudio de la extensión y la actividad de esta enfermedad. Diversos trabajos han demostrado que la
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gammagrafía permite establecer de forma precisa la extensión de la CU, existiendo una buena correlación con la extensión de la enfermedad determinada mediante colonoscopia (patrón oro) (34). No obstante, su precisión fue inferior a la de la ecografía en un estudio (33). Por otra parte, la gammagrafía es una técnica útil para cuantificar la actividad de la CU, puesto que la intensidad de la captación gammagráfica se correlaciona de forma directa con la actividad clínica, biológica, endoscópica e histológica (34). 7.4. ECOGRAFÍA A pesar de ser una técnica de primera elección en el estudio de numerosas patologías del aparato digestivo, la ecografía abdominal ha quedado relegada a un segundo término en la evaluación de la enfermedad inflamatoria intestinal, hasta fechas muy recientes. No obstante, en las dos últimas décadas, la mejoría experimentada por los equipos de ultrasonografía ha permitido estudiar con mayor precisión la estructura de la pared del intestino. Fruto de los primeros estudios, realizados a partir de 1980, se pudo caracterizar el patrón ecográfico del colon normal. Dicho patrón consiste en 5 capas de diferente ecogenicidad (35), cuya correspondencia con la estructura histológica de la pared cólica ha sido posteriormente demostrada (36). Diversos autores han propuesto dos patrones ecográficos para la enfermedad inflamatoria intestinal. En los pacientes afectos de una CU activa se produce un marcado engrosamiento e irregularidad de la capa mucosa, siendo moderado el engrosamiento global de la pared intestinal y hallándose conservada la estructura en 5 capas de la misma. En cambio, en los pacientes con enfermedad de Crohn activa se produce un mayor engrosamiento de la pared, a expensas de todas sus capas, disminuyendo o llegando a desaparecer la definición entre ellas (“borramiento de capas”) (37). En estos pacientes se ha descrito como típico el “signo de la diana”, observado al estudiar el intestino en un corte transversal (38). No obstante, en los casos en los que existe una importante actividad inflamatoria la distinción entre CU y enfermedad de Crohn mediante ecografía puede ser difícil (39). Basándose en los citados patrones ecográficos, diversos estudios han demostrado que la ecografía puede ser una técnica muy útil en la evaluación de la CU. Puede sugerir este diagnóstico en los pacientes en los que existe una sospecha clínica, permite estimar la actividad inflamatoria (en base al grosor de la pared) y aporta datos de interés para el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Crohn (40,41). No obstante, su principal utilidad en la actualidad es el estudio de extensión de la CU en aquellos pacientes en los que la colonoscopia diagnóstica no ha sido completa.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
La ecografía hidrocólica es una modalidad ecográfica que permite la exploración del intestino delgado y grueso, a excepción del recto, con una precisión superior a la proporcionada por la ecografía convencional. Esta técnica consiste en la introducción de un enema de suero salino (500-2.000 ml, según la tolerancia), antes de iniciar el estudio ecográfico. Estudios recientes han demostrado la utilidad de la ecografía hidrocólica en la evaluación de la extensión y la actividad de la CU (39,42), habiendo mostrado incluso una precisión diagnóstica superior a la obtenida por la gammagrafía con leucocitos marcados en un único estudio (39). 7.5. TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA (TC) Contrariamente a lo que sucede en la enfermedad de Crohn, la utilidad de la tomografía es muy reducida en la evaluación de la CU. Esta técnica puede poner de manifiesto el engrosamiento de la pared cólica, propio de la CU, y proporcionar una estimación de la extensión de la misma (43). No obstante, dichos hallazgos son indistinguibles de los causados por otros tipos de colitis. Sin embargo, puede ser muy útil cuando se sospeche perforación (su rendimiento es claramente superior al de la radiografía simple), o se quieran descartar complicaciones infecciosas intraabdominales.
9. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA CU El diagnóstico diferencial de la CU debe realizarse, en primer lugar (y sobre todo si es el primer brote) con las enfermedades infecciosas, aunque hay muchas otras entidades que pueden ser causa de colitis. En la Tabla II se resumen las más frecuentes. Sin embargo, en la realidad clínica el diagnóstico diferencial más difícil es con la enfermedad de Crohn (Tabla III). En ocasiones (hasta el 10% de los casos de enfermedad inflamatoria intestinal) resulta imposible establecer con certeza el diagnóstico de CU o de enfermedad de Crohn. En estos casos hablamos de colitis indeterminada o no clasificado (ver capítulo). En los últimos años se ha intentado identificar algún marcador que permita efectuar un diagnóstico más preciso y evitar la clasificación de los pacientes como colitis indeterminada. La utilidad de los anticuerpos pANCA y ASCA en este contexto es todavía motivo de controversia (ver criterios biológicos). 10. CONCLUSIONES. ESTRATEGIA PARA EL DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN DE LA CU El diagnóstico de la CU, como el de cualquier otra entidad, se fundamenta en una correcta anamnesis, de la que TABLA I
8. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE CU Como hemos visto, no existe ningún dato clínico ni hallazgo en las exploraciones complementarias que sea patognomónico de esta entidad y permita, por sí solo, establecer el diagnóstico de CU. Por este motivo, el diagnóstico se basará en una serie de datos sugestivos de corresponder a una CU, al tiempo que se descartan de forma razonable otras entidades que pueden ser causa de colitis. En este contexto resulta fundamental definir unos criterios diagnósticos, lo más precisos posibles, que permitan uniformizar el diagnóstico de la CU. Estos criterios, si bien no son siempre utilizados en la asistencia diaria a los pacientes, resultan fundamentales a la hora de realizar estudios clínicos. Diversos autores han propuesto criterios para el diagnóstico de CU. De ellos, los criterios propuestos por Lennard-Jones en 1989 son los más comúnmente utilizados (44). Según este autor, los pacientes deben cumplir unos “criterios de inclusión” y “criterios de exclusión”, que se resumen en la Tabla I. Para otros autores, como O’Morain, puede establecerse un diagnóstico “definitivo” de CU cuando se dispone de clínica y radiología compatibles, junto con histología “característica” (existencia de inflamación aguda, limitada a la mucosa, sin granulomas), mientras que el diagnóstico es “probable” cuando existen clínica, radiología e histología sólo “compatibles” (45).
CRITERIOS DE LENNARD-JONES PARA EL DIAGNÓSTICO DE CU Criterios de inclusión
Criterios de exclusión
– Afección difusa de la mucosa, sin granulomas (histología)
– Colitis infecciosa (microbiología)
– Afección del recto (endoscopia)
– Colitis isquémica (factores de riesgo, localización, histología)
– Afección, en continuidad a partir del recto, de una porción del colon (endoscopia o enema opaco)
– Proctitis/colitis actínica (antecedente de radioterapia) – Úlcera rectal solitaria (localización, histología) – Enfermedad de Crohn (afección del intestino delgado) – Lesión anal compleja (exploración física) – Granuloma (histología)
Datos tomados de Lennard-Jones JE. Scand J Gastroenterol 1989; 24: S170-2 (44).
Criterios diagnósticos y clínica de la colitis ulcerosa
261
TABLA II
TABLA III
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA CU CON OTRAS CAUSAS DE COLITIS
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE LA CU Y LA ENFERMEDAD DE CROHN
Fisiopatología
Tipo de colitis
Infecciosa
– – – –
Por hipoperfusión
CU
Amebiana Tuberculosa Citomegalovirus Otras
– Afección de recto +/- colon – Cualquier segmento, de boca a ano
– Isquémica – Secundaria a vasculitis: • Panarteritis nodosa (PAN) • Otras
Secundaria a terapéutica
– Actínica – Antiinflamatorios (AINE) – Enfermedad del injerto contra el huésped – Por diversión
Asociada a otras entidades
– Infección por VIH – Síndrome hemolíticourémico – Enfermedad de Behçet
Miscelánea
– Colitis linfocítica y colágena – Colitis eosinofílica – Diverticulitis – Otras
Exploración
Tacto rectal Abdomen
Enfermedad de Crohn
– Afección continua
– Afección discontinua
– Implica únicamente a la mucosa
– Implica a todas las capas de la pared
– Engrosamiento de la capa muscular
– Desarrollo de fibrosis/ estenosis
– Histología característica: • Absceso de cripta • Depleción de mucina • Distorsión arquitectura glandular
– Histología característica: • Granulomas • Agregados linfoides • Fibrosis
Datos tomados de Lennard-Jones JE. Scand J Gastroenterol 1989; 24: S170-2 (44).
partirá la sospecha clínica de CU. La anamnesis permitirá, además, obtener datos de gran interés como la existencia de antecedentes familiares de enfermedad inflamatoria intestinal, ingesta de fármacos, hábitos sexuales, viajes recientes, antecedente de radioterapia o cirugía abdominal, etc. La exploración física y, en especial, el tacto rectal contribuirán a incrementar la sospecha diagnóstica.
Anamnesis Otros datos: antecedentes, hábitos sexuales, fármacos, viajes, etc.
Clínica compatible
SOSPECHA CLÍNICA DESCARTAR OTRAS ETIOLOGÍAS Analítica + Rectosigmoidoscopia Histología Aspecto endoscópico
DIAGNÓSTICO DE COLITIS ULCEROSA
GRAVEDAD Figura 4. Estrategia para el diagnóstico y estudio de extensión de la CU.
ESTUDIO DE EXTENSIÓN
262
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
La exploración complementaria fundamental para establecer el diagnóstico de CU es la rectosigmoidoscopia. El aspecto endoscópico junto con el estudio histológico de las biopsias obtenidas durante este procedimiento sentarán el diagnóstico de esta entidad. Además, permitirán descartar otras causas de colitis, especialmente de tipo infeccioso (junto a la realización de coprocultivos y al estudio de parásitos y de toxina de Clostridium difficile en heces) y proporcionarán información útil sobre la gravedad de la colitis. Una vez realizado el diagnóstico de CU, resulta fundamental establecer de forma precisa la extensión y la gravedad de la CU, puesto que estos parámetros son los
determinarán la estrategia terapéutica a seguir en cada paciente y poseen, además, un importante valor pronóstico. En aquellos pacientes en los que la colonoscopia diagnóstica no haya sido completa (está contraindicada en pacientes con CU grave), diversas técnicas como la radiografía simple de abdomen, el enema opaco, la ecografía y la gammagrafía con leucocitos marcados permitirán completar el estudio de extensión. La elección de una u otra técnica deberá individualizarse en cada paciente, teniendo en cuenta diversos factores, entre los que se hallan la disponibilidad de estas técnicas y la experiencia en cada centro. En la Figura 4 se resume la estrategia para el diagnóstico de la CU.
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Criterios diagnósticos y clínica de la colitis ulcerosa
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Capítulo F. Gomollón, S. García López
19
Tratamiento general del brote de colitis ulcerosa
Objetivos Revisar las estrategias de tratamiento para el paciente con colitis ulcerosa, desde una perspectiva basada en la evidencia científica, pero adaptándolas a la realidad en cada contexto clínico.
Conceptos básicos – El objetivo esencial del tratamiento de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es conseguir un control de la actividad de la enfermedad tal, que la calidad de vida del paciente se aproxime a la de una persona sana, con una morbilidad y mortalidad mínimas. – El tratamiento debe ser adaptado a cada persona y cada momento, en dependencia de la actividad y extensión de la enfermedad, de las circunstancias personales (únicas en cada paciente), y de la situación puntual. – Se debe planificar una estrategia terapéutica a corto plazo (tratamiento agudo) y otra a largo plazo (tratamiento crónico), desde el primer momento. – Es preciso un conocimiento profundo de las diversas alternativas terapéuticas para poder aplicarlas con la mayor eficiencia.
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266
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad crónica que cursa habitualmente a brotes (1), con una tasa de recaídas a los 10 años de aproximadamente el 95% (2). El espectro clínico de cada brote varía mucho y al menos un 15% de los pacientes presentarán, en algún momento de su vida, un brote grave de la enfermedad que precisará ingreso hospitalario (3). Aunque el tratamiento médico de la CU ha avanzado mucho en las últimas décadas, más del 25% de los pacientes requieren antes o después una colectomía (4). No sólo no es posible un tratamiento etiológico sino que realmente no sabemos por qué funcionan la mayoría de los fármacos eficaces en la CU (5). Aunque ya se había introducido el tratamiento con salazopirina, hasta hace poco más de 50 años, el pronóstico de los pacientes con CU grave era a menudo infausto, con una elevada tasa de mortalidad que en algunas series alcanzaba el 50%. El tratamiento con esteroides mejoró claramente el pronóstico (6), pero estos fármacos no son siempre eficaces y presentan múltiples efectos no deseados que limitan su utilidad, especialmente a largo plazo (7). En muchos casos la cirugía seguía siendo la única alternativa (8). La introducción posterior de la ciclosporina en los brotes graves refractarios a corticoides representó un avance indudable, aunque con importantes limitaciones dados sus efectos adversos y lo transitorio de la mejoría (9). Las nuevas formulaciones de aminosalicilatos (10); las recientes evidencias sobre la azatioprina (11), o la aportación del infliximab (12), así como otras opciones (13) pueden cambiar algunos puntos clave de los algoritmos terapéuticos referidos en la edición previa de este texto.
2. PLANIFICACIÓN GENERAL DEL TRATAMIENTO El tratamiento debe ser individualizado teniendo en cuenta: a) diagnóstico preciso; b) exclusión de enfermedades infecciosas; c) actividad y extensión de la enfermedad; d) medios terapéuticos disponibles; y e) circunstancias personales del paciente. Es recomendable llevar a cabo siempre una evaluación sistemática (Tabla I) previa al tratamiento. En primer lugar, conviene comprobar que el diagnóstico de CU es “firme”, algo no siempre sencillo, sobre todo cuando se trata del primer brote. En segundo lugar, es necesario haber descartado una infección entérica como factor precipitante de la recaída (véanse los capítulos correspondientes). En tercer lugar, analizaremos algunos aspectos que van a incidir en la planificación de la terapia de cada caso. Los dos más importantes y determinantes son la gravedad/actividad (de la inflamación cólica
y su repercusión en el organismo) y la extensión del proceso inflamatorio. Estos dos factores permiten clasificar a los pacientes en subgrupos relativamente homogéneos y esquematizar las recomendaciones terapéuticas. No obstante debemos recordar que son variables en el tiempo en un mismo paciente. Además hay que considerar otros aspectos como: la respuesta a los tratamientos en brotes previos, la más o menos larga evolución de la enfermedad y la edad del enfermo. La opinión del paciente, especialmente cuando hay más incertidumbre científica, debe ser tenida en cuenta. Sólo tras recopilar toda la información posible, diseñaremos una estrategia de tratamiento para ese paciente y en ese momento. 3. MEDIOS TERAPÉUTICOS DISPONIBLES Disponemos de diversas herramientas terapéuticas que vamos a revisar a continuación: – “Manipulaciones dietéticas”: dieta, probióticos y prebióticos. – Fármacos, de uso sistémico y de uso tópico. – Cirugía. TABLA I PUNTOS CLAVE PARA PLANIFICAR EL TRATAMIENTO DEL BROTE DE COLITIS ULCEROSA (DEBEN SEGUIRSE EN EL ORDEN INDICADO) – Repasar la historia clínica del paciente para recordar las particularidades de cada caso, como por ejemplo alergias, respuesta a tratamientos previos y sus efectos negativos, etc. Así, si un paciente ha sufrido un episodio psicótico al utilizar esteroides y padece un brote grave, las alternativas serán la ciclosporina (o tacrolimus) o el infliximab, aunque en la gran mayoría de los pacientes la mejor opción serían los esteroides – Confirmar que el diagnóstico de colitis ulcerosa está correctamente establecido – Excluir las enfermedades infecciosas (que pueden estar detrás de una aparente recaída de la enfermedad), es un aspecto de suma importancia y no sólo hay que tenerlo en cuenta al principio – Evaluar la gravedad del brote: es muy recomendable utilizar criterios aceptados de gravedad, como el índice de TrueloveWitts y sus modificaciones, para evitar decisiones subjetivas. La gravedad se clasifica en silente (en remisión), leve, moderada y grave. Otros términos no son útiles ni prácticos y deben abandonarse (como colitis fulminante) – Definir, en lo posible, la extensión del brote para facilitar la elección del tratamiento. Este punto no es trascendente en el brote grave, pero sí en los leves o moderados, puesto que a menudo el tratamiento tópico es incluso más eficaz que el sistémico en estas circunstancias – Informar detalladamente al paciente de todas las posibilidades terapéuticas
Tratamiento general del brote de colitis ulcerosa
3.1. DIETA, NUTRICIÓN ARTIFICIAL, PROBIÓTICOS Y PREBIÓTICOS
267
3.2.1. Fármacos sistémicos (vía oral o intravenosa) 3.2.1.1. Salicilatos
En fases de remisión clínica la dieta debe ser completamente normal. Durante los brotes, tampoco hay datos que demuestren que la retirada de ningún alimento sea beneficiosa. Sin embargo, es una práctica bastante generalizada restringir o incluso retirar los productos lácteos en estos enfermos, con el pretexto de que producirían síntomas por déficit de lactasa. Esto no sólo carece de fundamento científico, sino que implica una disminución del aporte de calcio que puede favorecer el desarrollo de osteopenia. De hecho, la intolerancia a la lactosa tiene una frecuencia similar en los pacientes con CU y en la población general, tal y como se ha demostrado en un estudio del grupo del Dr. Obrador (14). Incluso en esos casos, se pueden ingerir derivados lácteos con bajo contenido en lactosa pero ricos en calcio. Sobre la nutrición artificial, si bien no se ha demostrado un efecto terapéutico primario como en la EC, es necesaria en muchos brotes graves. En la mayoría de los casos se puede utilizar nutrición enteral. La nutrición parenteral sólo se recomienda si hay intolerancia alimenticia completa, obstrucción intestinal, o se prevé una eventual cirugía inminente. Los probióticos (microorganismos vivos cuya ingesta es beneficiosa para la salud) son ya una realidad en la terapia de algunas situaciones concretas en la CU: la reservoritis y el tratamiento de mantenimiento. En la reservoritis, el VSL#3 (un preparado de varias cepas de diferentes probióticos) ha demostrado en condiciones de ensayo controlado, ser eficaz en el tratamiento (15) y la prevención de recaídas (16). En el mantenimiento de la remisión de la CU, la administración de cepas no patogénicas de Escherichia coli (Nissle 1917) previno las recidivas con una eficacia similar a la mesalazina en dos ensayos controlados (17,18). No obstante, estos datos tienen todavía ciertas limitaciones. Provienen de un escaso número de grupos de investigación, los probióticos utilizados no suelen estar todavía disponibles con carácter general y no podemos asumir que los resultados obtenidos por un probiótico concreto serán equivalentes para otro diferente. Los datos clínicos sobre prebióticos son todavía muy escasos. 3.2. FÁRMACOS Los fármacos más importantes en el tratamiento de la CU son los salicilatos, esteroides e inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina y tacrolimus), a los que se acaba de incorporar recientemente el infliximab. Además, pueden ser útiles para el control sintomático otros fármacos como antidiarreicos, antitérmicos o analgésicos y, en determinadas ocasiones, los antibióticos.
Los salicilatos (aminosalicilatos) contienen en su estructura química la molécula del ácido 5 aminosalicílico (5-ASA, mesalazina, mesalamina en EE.UU.). El primer compuesto utilizado fue la sulfasalazina o salazopirina, formada por ácido 5 aminosalicílico unido a sulfapiridina mediante un enlace azo. Posteriormente se demostró que el componente más activo de esta molécula es la fracción 5-ASA, mientras que la sulfapiridina es responsable de la mayoría de los efectos adversos. Esto permitió el desarrollo de nuevos compuestos, denominados “nuevos salicilatos”, que contienen sólo el teórico componente activo, con diversos mecanismos galénicos que permiten su liberación en el colon. El 5ASA actúa de forma local, y aunque su mecanismo específico de acción no se conoce completamente, parece que posee varios efectos antiinflamatorios y favorece la apoptosis de células inmunorreguladoras anormalmente activadas (19). SULFASALAZINA Gracias al enlace azo, la molécula de sulfasalazina no es absorbida en intestino delgado y llega intacta al colon. Allí, por efecto de bacterias azo-reductoras se rompe dicho enlace y se liberan los dos componentes de la molécula. La fracción sulfapiridina se absorbe casi en su totalidad, mientras que la molécula de 5-ASA se absorbe sólo en un 25%, permaneciendo el resto en la luz del colon, donde ejerce su acción terapéutica. Tras más de 20 años de uso empírico, su eficacia en inducir la remisión quedó demostrada en un ensayo controlado en 1962 (20), y ha sido confirmada posteriormente en estudios resumidos en revisiones sistemáticas (21). En la mayoría de los trabajos se observa una cierta relación dosis-respuesta entre 2 y 6 g/d. El problema que limita más su uso en la práctica clínica es la aparición de efectos secundarios. Son muy frecuentes (alcanzan hasta un 30-40% de los pacientes) e impiden a menudo la toma de dosis óptimas. Los efectos adversos más frecuentes son reversibles y dosis-dependientes (náuseas, vómitos, cefalea, oligospermia). Ocasionalmente pueden aparecer otros de mecanismo idiosincrásico como pancreatitis, hepatitis o neumonitis (22). Al administrar salazopirina debemos recomendar suplementos de ácido fólico porque inhibe su absorción intestinal. El tratamiento con salazopirina es eficaz en inducir la remisión en los brotes leves o moderados de colitis ulcerosa. Nivel de evidencia 1a. Grado de recomendación A. Sus efectos secundarios, aunque no son habitualmente graves, sí limitan el tratamiento en muchos pacientes.
268
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
MESALAZINA/NUEVOS SALICILATOS Los “nuevos salicilatos” son preparaciones galénicas sin la fracción sulfapiridina capaces de liberar 5-ASA en el colon. Se han publicado numerosos ensayos clínicos con estos compuestos en la CU, cuyos resultados han sido analizados en revisiones sistemáticas (21,23,24). En la inducción de la remisión son superiores a placebo y tan eficaces como la salazopirina, pero con menos efectos adversos. Siete estudios controlados evalúan la eficacia de mesalazina en el brote de CU frente a placebo (25-31), además de varios metanálisis (21,32). En estos metanálisis también se encuentra una cierta relación dosis-respuesta, confirmada en un reciente ensayo clínico multicéntrico (10). Este estudio sugiere que dosis más altas de las que hemos utilizado hasta ahora, podrían ser más eficaces sin aumentar la toxicidad. Varios trabajos comparan los nuevos salicilatos frente a sulfasalazina y no aprecian diferencias significativas en la eficacia (33-38). No obstante, estos estudios presentan el sesgo de incluir sólo a aquellos pacientes que toleran la salazopirina. Dado que la mesalazina tiene una tasa de efectos secundarios muy inferior, es posible alcanzar la dosificación adecuada en casi todos los pacientes. El tratamiento con mesalazina es eficaz en inducir la remisión en los brotes leves o moderados de colitis ulcerosa. Nivel de evidencia 1a. Grado de recomendación A. En este escenario, la mesalazina es tan eficaz como la salazopirina y con menos efectos negativos. Nivel de evidencia 1a. Grado de recomendación A.
Existen varias formulaciones según su preparación galénica, incluyendo formas de liberación pH-dependiente, sostenida tiempo-dependiente, y el empleo de nuevos transportadores diferentes a la sulfapiridina. Aunque se ha sugerido que estas diferentes preparaciones podrían tener influencia en la eficacia, según la zona preferente de liberación del fármaco activo, los escasos datos disponibles no lo han confirmado. La dosis utilizada parece el factor más determinante de la eficacia práctica, independientemente del preparado utilizado. Además, numerosos datos aparecidos en los últimos años sugieren que el tratamiento de mantenimiento con salicilatos podría disminuir el riesgo de cáncer colorrectal, lo que podría representar un argumento más para recomendar su uso.
3.2.1.2. Corticoides En 1955 se demostró su utilidad en el brote moderado o grave de CU en un importante ensayo controlado que comparaba hidrocortisona frente a placebo (6). Si
bien el número de ensayos controlados con esteroides publicados posteriormente es relativamente escaso, indudablemente siguen siendo los fármacos esenciales en el control de los brotes moderados o graves. Su mecanismo de acción exacto no es bien conocido, aunque depende de un conjunto de acciones biológicas que le confieren propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras (39), existiendo variación interindividual en la respuesta (40). En el brote moderado, la prednisona oral (el fármaco más utilizado) presenta dosis respuesta entre 20 y 60 mg/día, aunque 60 mg/día sólo es ligeramente más eficaz que 40 mg/día y a expensas de aumentar sus efectos secundarios (41). Dosis superiores a 60 mg/día (o posiblemente a 1 mg/kg/día) no parecen más eficaces y sí más tóxicas, por lo que no se recomienda su utilización. La respuesta clínica se suele obtener entre 1 y 2 semanas. En el brote grave, se prefiere la administración por vía intravenosa del equivalente a 1 mg/kg/día de prednisona, debiendo valorarse la respuesta entre 3 y 7 días tras iniciar el tratamiento. El patrón de respuesta los corticoides es muy variable (38). En algunos pacientes (aproximadamente el 50%) se obtiene la remisión y se mantiene posteriormente durante un periodo más o menos prolongado. En otros también se obtiene respuesta pero al intentar reducir la dosis o inmediatamente tras suspenderlos reaparece la clínica (alrededor de un 25% de los pacientes), lo que se denomina “esteroidedependencia”. Finalmente, en algunos enfermos simplemente no conseguimos respuesta clínica. Esta situación se denomina “esteroiderresistencia” y en el caso del brote grave afectará entre un 10 y un 40% de los casos según las series (media 25%). Teniendo en cuenta que el uso prolongado se acompaña, inevitablemente, de efectos secundarios (Tabla II), el clínico debe disponer de estrategias alternativas para los casos de dependencia y/o resistencia a esteroides. Además, datos recientes sugieren que cuando han sido precisos los corticoides para obtener la remisión, la tasa de recaídas de la CU es muy elevada, incluso con adecuado tratamiento de mantenimiento con mesalazina. Resumiendo, los esteroides deben usarse con decisión siempre que estén indicados, pero con prudencia y mesura intentando prever y minimizar sus efectos adversos. Así es esencial la prevención de la osteoporosis –asociando siempre suplementos de calcio y vitamina D, y en ocasiones alendronato (42) y realizando densitometrías si el periodo de tratamiento supera los 3 meses o coexisten otros factores de riesgo–, programar revisiones oftalmológicas periódicas y vigilar la aparición de complicaciones metabólicas. En caso de que el paciente deba ser operado, por su CU o por otro motivo, vigilaremos la aparición de una insuficiencia suprarrenal. Recordemos que no son útiles en el mantenimiento de la remisión, como demuestra el análisis de los datos disponibles en la literatura (43) y la práctica diaria.
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TABLA II EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS CORTICOIDES Toxicidad aguda Cara de “luna llena” Acné, aumento de vello, estrías, redistribución de la grasa Irritabilidad, insomnio Psicosis HTA Hiperglucemia, hipercolesterolemia Leucocitosis Aumento susceptibilidad a infecciones El tratamiento con esteroides es eficaz en inducir la remisión en los brotes moderados, o graves de CU. Nivel de evidencia 1a. Grado de recomendación A.
3.2.1.3. Inmunomoduladores Al hablar de inmunomoduladores nos referimos a varios agentes, esencialmente la azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina y tacrolimus. Algunos se emplean en la EII desde hace más de 15 años, inicialmente de forma empírica, y cada vez con mayor frecuencia (44). Actualmente su efectividad está plenamente demostrada en algunas situaciones concretas, frecuentes en la práctica clínica. En la corticodependencia la azatioprina es el fármaco esencial, y en la corticorresistencia la ciclosporina o el tacrolimus han probado ser muy útiles. El infliximab ha demostrado recientemente ser más eficaz que el placebo en ambas circunstancias: esteroidedependencia y esteroiderresistencia. AZATIOPRINA (Y MERCAPTOPURINA) La azatioprina (AZA) y la mercaptopurina (MP) son análogos de las purinas. La AZA es un profármaco que es rápida y completamente convertido en MP en los eritrocitos y otros tejidos, mediante un mecanismo no enzimático. Esta MP puede ser metabolizada por 3 sistemas enzimáticos diferentes competitivos entre sí. Dos de ellos (xantin oxidasa –XO– y la tio-purinametil-transferasa –TPMT–) darán lugar a metabolitos inactivos, y el tercero (hipoxantina- fosforribosiltransferasa –HXPRT–) conduce a la formación de los metabolitos más activos (6 tioguanin-nucleótidos –6-TGN– (45,46). Clásicamente se ha atribuido el efecto terapéutico de estos fármacos a un efecto antagonista de los 6-TGN sobre las purinas, con la consiguiente inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos y proteínas, y por tanto de la proliferación celular
Toxicidad crónica Además de los previos… Osteoporosis Necrosis de cabeza de fémur Cataratas Glaucoma Miopatía (atrofia muscular) Atrofia suprarrenal Aumento susceptibilidad a infecciones
(de hecho se diseñaron como agentes antitumorales para conseguir este efecto). Datos recientes sugieren, no obstante, que el efecto mayor en las EII es inmunológico, a través de su acción bloqueadora de la co-estimulación del linfocito T (47). En cualquier caso, de su complejo metabolismo individual dependerá en gran medida tanto la eficacia como la toxicidad de estos compuestos en cada paciente. Así, la actividad de la enzima TPMT está sujeta a una importante variabilidad genética en la población general. Aunque quizá la situación real sea más compleja, podemos decir que su actividad es “elevada” en el alrededor del 90% de la población, “intermedia” en alrededor del 9,5% y “casi ausente” en un 0,5% (48). Este último grupo de personas pueden presentar niveles sumamente elevados de 6-TGN, con la consiguiente más que probable toxicidad. El papel esencial de estos fármacos en el tratamiento de la CU está en el mantenimiento de la remisión, mientras que su utilidad en el brote agudo es menor. Así, la eficacia de estos fármacos en la inducción de la remisión se ha evaluado en varios ensayos controlados, concretamente en 8, aunque muy heterogéneos entre sí. La lentitud de acción les resta utilidad en casi todos los pacientes agudos, que necesitan soluciones más rápidas. Sin embargo, la AZA es un fármaco eficaz en el mantenimiento de la remisión. Si bien es cierto que los datos derivados de estudios controlados son menores que en el caso de la EC, su eficacia parece muy similar. Los estudios observacionales (49) y la opinión de muchos clínicos expertos sugieren incluso una mayor eficacia. Los pacientes esteroidedependientes o tras la inducción de la remisión con ciclosporina o infliximab (e incluso probablemente sólo con corticoides) son claros candidatos al uso de estos fármacos para mantener la remisión. El tratamiento con azatioprina o mercaptopurina es eficaz en el mantenimiento de la remisión. Nivel de evidencia 1c. Grado de recomendación A.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA IIII EFECTOS SECUNDARIOS DE LA AZATIOPRINA Y MERCAPTOPURINA Consideraciones generales
Menos efectos 2º que los corticoides a largo plazo 90% tolera bien el tratamiento Muchos son de fácil control Algunos son potencialmente graves (control riguroso al inicio)
El perfil de seguridad de estos fármacos es un aspecto clave, dado que son medicamentos empleados a largo plazo. Hasta un 15% de los pacientes presentarán algún efecto adverso que ocasionalmente puede ser grave, y en un 5% nos obligará a retirar el fármaco (50,51) (Tabla III). Podemos clasificarlos en dos categorías: las reacciones tipo idiosincrásico, independientes de la dosis, como la pancreatitis, algunos tipos de hepatitis o el cuadro alérgico propiamente dicho (exantema cutáneo, fiebre, mialgias, artralgias y diarrea) y aquellas de mecanismo no alérgico, metabolismo y dosis-dependientes, como la intolerancia digestiva, citopenias y algunos tipos de hepatitis. Probablemente aumentan el riesgo de infecciones por virus varicela-zóster, CMV y EpsteinBarr, y quizá de la aparición de verrugas. El efecto secundario grave más habitual, la pancreatitis aguda, al igual que el resto de problemas de tipo idiosincrásico suele presentarse dentro de las primeras 3-4 semanas de tratamiento. El manejo de cada uno de estos problemas es diferente y si bien algunos obligan a la supresión definitiva del fármaco, otros permiten su reintroducción cuidadosa posterior. Además, a largo plazo hay un hipotético aumento del riesgo de neoplasias, aunque sólo se ha demostrado un riesgo relativo más alto de linfoma en términos poblacionales, con riesgos absolutos individuales muy pequeños (52,53). Algunos datos recientes podrían sugerir un cierto riesgo de aparición de displasia de cérvix en estas pacientes (54), sobre todo si son fumadoras (55). Con el fin de obtener el máximo rendimiento con el mínimo riesgo, el tratamiento debe ser individualizado y controlado por un clínico con experiencia, tanto en la CU como en estos fármacos. Son necesarias una adaptación personal de las dosis (puesto que la respuesta puede ser muy diferente en cada paciente), y una vigilancia clínica y analítica. Como mínimo, se recomienda
Efectos secundarios principales – Dosis-dependientes: Náuseas-vómitos (2-3%) Supresión medular (2%) Infecciones (7%) Subtipos de hepatitis – Dosis independientes: Pancreatitis (3%) Subtipos de hepatitis (0,3%) Alergia (< 1%) – Otros: ¿Neoplasias? (linfoma, tumores cutáneos)
un control clínico y analítico a los 15, 30, 60 y 90 días del inicio del tratamiento, y cada 3 meses a partir de ese momento. La cifra de leucocitos nos sirve, no sólo para identificar la toxicidad, sino para monitorizar un aumento de las dosis en caso de falta de respuesta. El potencial de la determinación de los metabolitos de la AZA para individualizar el tratamiento, es todavía polémico. Los detalles prácticos han sido revisados extensamente en una publicación reciente (56). La determinación de la actividad de la TPMT previa al tratamiento, aunque no es imprescindible, es recomendable. CICLOSPORINA La lentitud de acción de la AZA (o la MP) limita su utilidad en el brote grave corticorresistente de CU. La ciclosporina inhibe la síntesis de IL-2, con un efecto biológico rápido, apreciando la respuesta clínica en días o incluso horas. Fue utilizada inicialmente como inmunosupresor en los trasplantes de órganos sólidos y posteriormente en el tratamiento de diversas enfermedades inmunológicas. En 1984 aparecen las primeras evidencias de su posible utilidad en la EII (57). Tras algunas series clínicas, se publicó un ensayo clínico controlado (58) que tuvo que ser interrumpido por motivos éticos, al comprobar en el análisis intermedio que la eficacia era mucho mayor en el grupo tratado con este fármaco. Posteriormente numerosos estudios observacionales y un número limitado de ensayos controlados, han confirmado la eficacia de la ciclosporina en el brote grave de CU resistente a esteroides. La mayoría de los diferentes estudios reflejan resultados muy consistentes, con una media de respuesta alrededor del 60-70%. Estos datos han sido detallados extensamente
Tratamiento general del brote de colitis ulcerosa
en una reciente revisión Cochrane (59) y también en sendas revisiones sistemáticas publicadas por nuestro grupo (9) y por otros autores (60). Así debemos concluir que la eficacia del fármaco es incuestionable, aunque tiene importantes limitaciones. En primer lugar presenta efectos secundarios muy relevantes, siendo las infecciones oportunistas las más importantes por su riesgo vital, aunque también destacan la nefroy neurotoxicidad. Quizá el empleo inicial de dosis más bajas (2 mg/kg/día) ayude a minimizar los riesgos sin perder eficacia (61). En segundo lugar, incluso obtenida la remisión con este fármaco, no parece sencillo mantenerla a largo plazo. Si bien los datos publicados son variables, las tasas de colectomía son elevadas tras un seguimiento prolongado (62). Para el mantenimiento de la remisión inducida con ciclosporina se han mostrado eficaces dos estrategias. Una de ellas, quizá la más extendida, es pasar a vía oral la ciclosporina durante unos 3 meses e introducir la azatioprina a la vez que se descienden las dosis de esteroides (63). El problema básico de esta estrategia es el riesgo de infecciones ya que combina durante unos meses una triple inmunosupresión. Otra opción, aparentemente tan eficaz, es suspender la ciclosporina una vez que ha logrado su efecto y dejar al paciente en tratamiento con esteroides y azatioprina sólo (64). En tercer lugar, otro factor limitante y que podría explicar en parte la escasa difusión de este tratamiento entre los gastroenterólogos, es la complejidad de su uso (controles frecuentes, ajustes de dosis) y nuestra falta de experiencia en su manejo. El tratamiento con ciclosporina a dosis de 2-4 mg/kg/día por vía i.v. es eficaz en el brote grave de colitis ulcerosa refractario a esteroides. Nivel de evidencia 1a. Grado de recomendación A.
“OTROS” INMUNOMODULADORES El tacrolimus tiene un mecanismo de acción muy similar a la ciclosporina, aunque con algunas diferencias farmacológicas. Los datos sobre su eficacia en brotes de CU moderada refractaria a esteroides son comparables a los de la ciclosporina en varios estudios preliminares (65) y parecen confirmarse en un ensayo controlado (66). Por tanto puede considerarse como alternativa a la ciclosporina (67). El metotrexato, a diferencia de lo que sucede en la EC (68), y a pesar de algún dato preliminar positivo (69), no ha mostrado eficacia en el único ensayo controlado disponible (70). Sin embargo, algunos estudios observacionales sugieren lo contrario (71) y la evidencia disponible no es suficiente para descartar completamente su eficacia.
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3.2.1.4. Antibióticos Los antibióticos no parecen tener efecto terapéutico primario en la CU (72-75). No obstante, parecen justificados en aquellos casos en los que hay riesgo de perforación (colitis grave o megacolon tóxico) o si hay indicios de un cuadro infeccioso (fiebre, leucocitosis, etc.) y el origen no es claro. En estos casos la cobertura antibiótica debe abarcar gérmenes gram-negativos y anaerobios y las opciones más recomendables (a matizar según los patrones de resistencia locales) pueden ser: cefotaxima y metronidazol, ciprofloxacina y metronidazol, imipenem o ampicilina y aminoglucósido y metronidazol. Como mencionaremos más adelante, sí son eficaces en el tratamiento de la reservoritis aguda, y probablemente en la reservoritis crónica. 3.2.1.5. Infliximab (y otras “terapias biológicas”) Bajo el término “terapias biológicas” nos referimos a una serie de fármacos diseñados específicamente para interferir en una fase del proceso de la inflamación. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido frente al TNF-α, molécula que tiene un papel muy relevante en los modelos de inflamación Th1, pero que también ha probado ser importante en algunas fases de la CU, tanto en la clínica (76) como en algunos modelos experimentales (77). Su eficacia en la EC llevó a probarlo en la CU. Aunque los estudios iniciales, la mayoría observacionales, mostraban resultados muy contradictorios se han publicado recientemente tres ensayos controlados que merecen un análisis más detallado. El primero de ellos evalúa la utilidad del infliximab en los brotes moderados o graves de CU refractarios a esteroides (78). Estos pacientes fueron randomizados a una única dosis de infliximab (5 mg/kg) o a placebo. La tasa de colectomía a los 3 meses fue claramente inferior en el grupo tratado con infliximab (29 versus 67%; p = 0,017); sin aparentes diferencias en toxicidad, y con una mortalidad nula en ambos grupos. Una única publicación reúne los resultados de dos grandes ensayos controlados (denominados ACT 1 y ACT 2) (79). Los pacientes son tratados de forma similar a la estandarizada en la EC (80), es decir, 3 dosis de inducción en los días 0, 14 y 42 y posteriormente dosis de mantenimiento cada 8 semanas. El “end point” primario es la respuesta clínica a las 8 semanas, mientras que los “end points” secundarios son la remisión clínica y cicatrización mucosa a las 8 y 30 semanas en ambos ensayos y en la semana 54 en el ACT I. Setecientos veintiocho pacientes con CU activa moderada-grave a pesar de diversos tratamientos previos (por refractariedad o intolerancia) fueron aleatorizados a 3 grupos: placebo e infliximab a dosis de 5 ó 10 mg/kg. La eficacia observada es muy similar en ambos trabajos: más del 65% de los pacientes incluidos
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
presentaron respuesta clínica a las 8 semanas de tratamiento con infliximab. Un porcentaje similar consiguió la cicatrización endoscópica, aproximadamente un 35% alcanzaron la remisión completa e incluso en algunos con retirada total de esteroides. Globalmente las dosis de 5 y 10 mg/kg mostraron una eficacia similar. Los efectos secundarios en los pacientes que recibieron infliximab no superaron a los tratados con placebo. No obstante, hay que mencionar que se produjo un caso de TBC y una histoplasmosis que fue mortal, ambos en pacientes en tratamiento con infliximab. Con estos datos se puede concluir que infliximab es eficaz en la inducción de la remisión y en el mantenimiento, al menos a medio plazo, en la CU con una seguridad aceptable. Si bien su posición en el algoritmo de tratamiento de la CU debe definirse mejor, dos son las indicaciones fundamentales, aprobadas en su ficha técnica: el brote moderado esteroiderresistente y la esteroidedependencia. Optar por infliximab o una alternativa más “tradicional” (ciclosporina y azatioprina respectivamente) dependerá de muchas variables individuales. La aparición de nuevos datos controlados y la experiencia en abierto serán claves para situar al fármaco en su sitio real en el tratamiento de la CU. El tratamiento con infliximab es eficaz en inducir la remisión en los brotes moderados o graves de colitis ulcerosa. Nivel de evidencia 1b. Grado de recomendación A.
Otras terapias biológicas están en investigación y su relevancia clínica real se definirá en los próximos años. Destacamos dos de ellas, el visilizumab (81), un anticuerpo humanizado frente al receptor CD3 linfocitario, eficaz en los brotes graves aunque con efectos secundarios, y el alicaforsen (82), molécula antisentido eficaz en administración tópica en las formas izquierdas. 3.2.1.6. “Otros” tratamientos HEPARINA La heparina sódica intravenosa a dosis terapéuticas no es eficaz, como se puso de manifiesto en un ensayo controlado de GETECCU (83) e incrementa el riesgo de hemorragia grave. Sin embargo, la heparina de bajo peso molecular, utilizada a dosis profilácticas debe formar parte sistemáticamente del tratamiento de los brotes de CU que requieran ingreso hospitalario ya que los fenómenos tromboembólicos son una importante causa de mortalidad en estos pacientes (84). NICOTINA Numerosos datos demuestran que el tabaco se asocia con un menor riesgo de padecer una CU, e incluso que
protege de una evolución agresiva de la enfermedad. Todo parece indicar que la nicotina es, entre las más de 4.000 substancias identificadas en el tabaco, la responsable de tal efecto. Es probable que ejerza su acción a través de la modulación vagal de la respuesta inmunológica intestinal (85). Se han publicado tres estudios controlados que evalúan su efecto en la CU. Dos de ellos, doble ciego y controlados con placebo, mostraban eficacia de la nicotina transdérmica en la CU activa aunque a expensas de una tasa significativa de efectos secundarios sistémicos (86,87). En el tercer estudio, también aleatorizado y ciego, comparada con prednisona, la nicotina fue menos eficaz que las dosis menores del esteroide y tuvo más efectos secundarios (88). MÉTODOS DE AFÉRESIS Diferentes estudios han mostrado que diversos tipos de aféresis, particularmente la granulocitoaféresis (89), pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades inmunológicas, en especial la artritis reumatoide y la EII. Si bien los datos controlados disponibles son muy escasos (de hecho sólo se dispone de un ensayo controlado), varios estudios observacionales sugieren que, especialmente en las situaciones de esteroidedependencia, hasta un 70% de los pacientes podría responder. La mayor ventaja de este tratamiento es su escasa toxicidad. Por tanto, aunque con limitaciones, es una alternativa a considerar sobre todo en pacientes esteroidedependientes, si han fracasado otros tratamientos. En espera de nuevos datos, el consenso de los expertos, plasmado en las recientes recomendaciones de GETECCU, debe guiar las indicaciones de la aféresis en la EII (90). 3.2.2. Tratamiento tópico (vía rectal) La administración de un fármaco por vía rectal consigue una elevada concentración del mismo en la mucosa que alcanza a recubrir, con escasa disponibilidad sistémica. Esto lo hace una alternativa terapéutica muy útil, bien como tratamiento aislado de las formas distales o como terapia adyuvante en las formas extensas cuando los síntomas rectales son preponderantes. 3.2.2.1. Mesalazina La mesalazina tópica es muy eficaz en la inducción de la remisión de las formas izquierdas de CU. En una reciente revisión sistemática (21) se identifican 8 estudios aleatorizados que comparan el tratamiento tópico con salicilatos frente a placebo, bien utilizando enemas, bien supositorios. En todos los estudios los salicilatos tó-
Tratamiento general del brote de colitis ulcerosa
picos fueron más eficaces que el placebo. La relación dosis-respuesta no es tan evidente como en la vía oral y 1 g al día parece ser suficiente. Por el contrario, sí es importante mantenerlos el tiempo necesario, evidenciando clara relación tiempo-respuesta. En cuanto a la formulación galénica (supositorio, espuma o enema) preferible en cada situación, no disponemos de muchos datos. La extensión de la enfermedad parece lógicamente el criterio esencial para optar por una u otra formulación. La tolerancia de cada una de estas presentaciones varía mucho entre pacientes y según el grado de actividad que presentan en un momento concreto.
3.2.2.2. Corticoides Los esteroides tópicos también han mostrado su eficacia en la inducción de la remisión, bien como tratamiento único en los brotes leves/moderados de CU distal, bien como terapia adyuvante en las formas extensas. Los estudios realizados analizan diferentes preparados, como hidrocortisona, prednisolona, betametasona, y especialmente budesonida y demuestran que son claramente superiores al placebo. Sin embargo, los resultados de los diferentes trabajos y de 2 metanálisis sugieren que su eficacia es inferior a la de los salicilatos tópicos (91,92). La combinación de un esteroide y mesalazina tópicos podría ser más eficaz que los dos fármacos por separado, aunque estos datos provienen de un único estudio con escaso número de pacientes. El tratamiento con salicilatos tópicos es eficaz como tratamiento único en las formas distales de CU y como terapia adyuvante en las formas extensas. Nivel de evidencia 1a. Grado de recomendación A. Los esteroides tópicos son eficaces como tratamiento único en las formas distales de CU y como terapia adyuvante en las formas extensas. Nivel de evidencia 1a. Grado de recomendación A.
En resumen, teniendo en cuenta eficacia, riesgos y costes, los preparados tópicos de mesalazina son de elección, si bien los esteroides también son eficaces, especialmente la budesonida.
3.2.2.3. “Otros” tratamientos tópicos El tratamiento tópico con alicaforsen, un oligonucleótido antisentido en vías de investigación, se ha mostrado superior al placebo en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la CU distal en estudios controlados, induciendo además una respuesta prolongada, detalle este de indudable interés (93). No obstante todavía es un fármaco no comercializado y previsible-
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mente de coste elevado. Los enemas de factor de crecimiento epidérmico también se han mostrado más eficaces que placebo en estos pacientes (94). El problema en este caso, al menos teórico, sería un eventual potencial estímulo de la carcinogénesis. Otras sustancias podrían ser eficaces por vía tópica pero los datos disponibles no son suficientes como para recomendar su uso (95). Es el caso de algunos anestésicos locales o ácidos grasos de cadena corta (ambos evaluados en estudios no controlados) y del bismuto (se dispone de un estudio comparativo frente a mesalazina que obtiene resultados equivalentes, pero sin rama placebo, lo que limita su validez). 3.3. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Globalmente se estima que alrededor de un 25% de pacientes con CU requerirán cirugía en el curso de su evolución. En algunas ocasiones será imprescindible y en otras una opción a tener muy en cuenta. Así, debemos tener claras sus indicaciones y evitar que, como sucede en ocasiones en la práctica, se convierta en la alternativa de los “casos desesperados”. Retrasarla cuando está indicada supone un importante riesgo, incluso vital, para el paciente. Sin embargo no debemos olvidar que se trata de un procedimiento irreversible y que conlleva frecuentemente la aparición de complicaciones (esencialmente reservoritis), e incluso sin que aparezcan puede influir negativamente en la calidad de vida del enfermo. Teniendo en cuenta todas estas premisas, la decisión de operar o no y el momento de hacerlo, debe ser tomada por el gastroenterólogo y el cirujano siempre con la participación activa del paciente adecuadamente informado. Así, la indicación es indudable y además urgente, en presencia de complicaciones que ponen en riesgo la vida del enfermo (perforación o hemorragia masiva; megacolon que no responde al tratamiento) o en el caso del brote grave refractario a tratamiento médico (aunque en esta situación hay que definir correctamente la refractariedad). Además, de forma electiva puede ser la opción más recomendable en otras ocasiones como en enfermos con un curso crónico intratable médicamente o con riesgo elevado de cáncer (detección de displasia en los programas de vigilancia). La indicación de colectomía como tratamiento de manifestaciones extraintestinales refractarias a tratamiento médico si bien puede plantearse en algunos casos, no es nada frecuente. Aunque la técnica utilizada de forma más habitual actualmente es la proctocolectomía restauradora mediante reservorio ileoanal; en algunas situaciones concretas, la mejor alternativa puede ser otro tipo de intervención, básicamente una proctocolectomía total con ileostomía definitiva o una colectomía con anastomosis ileorrectal.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
4. ESCENARIOS CLÍNICOS POSIBLES Aunque es imposible recoger todas las situaciones clínicas posibles, podemos clasificar los brotes de CU en varios escenarios relativamente homogéneos en su manejo terapéutico, atendiendo a los 2 aspectos claves ya mencionados: actividad (gravedad) y extensión (96). Ambos suelen correlacionarse, aunque no siempre es así y ocasionalmente podemos encontrarnos con colitis no extensas que ocasionen un brote grave y viceversa (97). En otros capítulos de este libro se tratan situaciones específicas con más detalle, como el brote grave, el tratamiento de mantenimiento (incluida la esteroidedependencia), o las particularidades del tratamiento de la colitis distal. Remitimos al lector a esos capítulos para analizar en detalle puntos que aquí sólo esbozamos.
Figura 1. Manejo del brote leve de colitis ulcerosa.
4.1. BROTE LEVE (Figura 1) – Colitis extensa. Administraremos siempre tratamiento por vía oral, asociando terapia tópica si hay clínica rectal. Habitualmente iniciaremos el tratamiento con salicilatos orales, aunque en contadas ocasiones podríamos optar directamente por el uso de esteroides. Podemos utilizar tanto sulfasalazina (incremento gradual hasta dosis de unos 4 g/día) como mesalazina (3 a 6 g/día), preferida por muchos clínicos por su mejor tolerancia. Evaluaremos la respuesta en unas 2 semanas (98), advirtiendo al paciente que acuda a vernos antes si se produce un empeoramiento. Hay evidencia de que la combinación de salicilatos orales a altas dosis y salicilatos rectales es más rápida en inducir la remisión (99).
Tratamiento general del brote de colitis ulcerosa
Si la mejoría con salicilatos es franca se mantendrá ese tratamiento hasta obtener la remisión (habitualmente de 8 a 16 semanas) y posteriormente se indicará el tratamiento de mantenimiento. Si por el contrario no hay respuesta, o incluso empeora debemos tratar al paciente como si se tratara de un brote moderado. – Colitis distal. El tratamiento tópico es esencial, asociado en muchos casos a terapia oral. Así, cuando se trata de una proctitis leve, la administración tópica aislada suele ser eficaz. Se recomienda empezar con supositorios de mesalazina (1 a 3 supositorios diarios) y si no responde en unas 2 semanas, el siguiente paso sería añadir esteroides tópicos. Cuando se trata de una colitis izquierda leve se debe comenzar directamente con una combinación de mesalazina oral y tópica. Las dosis de salicilatos orales recomendadas son las mismas que en el caso de la colitis extensa. La formulación de mesalazina tópica elegida en estos casos (supositorios, espuma o enema) dependerá de la extensión de la afección inflamatoria. Así, los supositorios alcanzan unos 10 a 15 cm, la espuma 30-40 y el enema puede alcanzar incluso el ángulo esplénico. No obstante, la tolerancia individual a cada tratamiento también condicionará esta elección. Dado que en los momentos de mayor actividad inflamatoria la distensibilidad rectal está claramente reducida, algunos enfermos soportan volúmenes muy pequeños, al menos transitoriamente. En cuanto a la dosis, parece que 1 g al día es suficiente. Si en unas 2 semanas no hay respuesta o ha empeorado, lo más práctico es emplear el esquema de tratamiento del brote moderado. No obstante, si el brote se mantiene como leve, sobre todo si predomina la clínica rectal, se puede probar a añadir esteroides tópicos, preferiblemente budesonida. 4.2 BROTE MODERADO (Figura 2) Independientemente de la extensión, estos pacientes deben ser tratados con esteroides orales, salvo contraindicación absoluta. Se asociará tratamiento tópico si se trata de una colitis distal o hay clínica rectal en una colitis extensa. Recomendamos utilizar desde el principio “dosis plenas” de esteroides, es decir, 1 mg/kg de peso de prednisona o equivalente. Evaluaremos la respuesta entre una y dos semanas de iniciado el tratamiento, según las circunstancias clínicas y la historia previa. Si la respuesta al tratamiento es clara, iniciaremos el descenso de los corticoides (5-10 mg/semana hasta los 20 mg/día, 2,5-5 mg/semana posteriormente hasta suspenderlos; ver ejemplo, Tabla IV), para continuar después con la terapia de mantenimiento. Si el paciente no mejora, debe ser tratado como un brote grave aunque no cumpla
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Figura 2. Manejo del brote moderado de colitis ulcerosa.
criterios estrictos. Todo el tiempo que dure el tratamiento con esteroides asociaremos calcio y vitamina D. Además es posible que el paciente requiera otros tratamientos complementarios que hay que valorar en cada caso: el más frecuente el hierro. 4.3. BROTE GRAVE (Figura 3) Es una situación de manejo especialmente complejo que es objeto de un capítulo específico en este libro. Sólo queremos destacar aquí algunos puntos a nuestro juicio especialmente relevantes: – Ingreso hospitalario inmediato. – Asistencia protocolarizada, fijando en qué momento definiremos la eventual falta de respuesta al tratamiento. – Evaluación inmediata de la situación incluyendo: • Historia clínica: duración previa de la enfermedad, respuesta a tratamientos anteriores, endoscopias realizadas, etc. • Exploración física. • Cultivos de heces, investigación de parásitos y determinación de toxina de Clostridium difficile. • Analíticas de sangre, incluyendo serologías para virus hepatotropos, VIH, y posiblemente CMV y VVZ. • Realización de intradermorreacción de Mantoux. • Radiografía simple de abdomen (opcionalmente gammagrafía con leucocitos marcados) y tórax. • Rectoscopia con toma de biopsias para descartar infección por CMV.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA IV EJEMPLO PRÁCTICO DE DISMINUCIÓN DE DOSIS DE ESTEROIDES Dosis de esteroides (mg/día)
60; por ejemplo 30/12 horas 50; por ejemplo 30 y 20 (mañana/tarde) 40; por ejemplo 30 y 10 (mañana/tarde) 30; por ejemplo 30 por la mañana o 15/12 horas 20; dosis única matutina 15; dosis única matutina 10; dosis única matutina 5; dosis única matutina Suspender
Tiempo que debe tomarse Hasta considerar como fracaso o respuesta clínica (ver algoritmos) 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana (o 2 semanas) 1 semana (o 2 semanas) 1 semana (o 2 semanas) 1 semana (o 2 semanas)
Notas: – El descenso propuesto es a razón de 10 por semana (retirándolo de la dosis de la tarde), hasta 20 mg/día y a partir de entonces, a razón de 5 mg/semana. – Es sólo un ejemplo y otras pautas pueden ser igualmente aceptables (descensos más lentos en pacientes que han tomado esteroides mucho tiempo o en los que ha sido “especialmente complicado” alcanzar la remisión; por ejemplo 5 mg/semana hasta 20 mg/día y posteriormente 2,5 mg/semana). – Debemos asociar durante todo el tiempo que tome esteroides, calcio y vitamina D en cualquiera de sus presentaciones.
Tratamiento de mantenimiento
Figura 3. Tratamiento del brote grave de colitis ulcerosa.
– Definición de la actividad con índice de TrueloveWitts y datos analíticos complementarios, especialmente proteína C reactiva. – Tratamiento: • Esteroides intravenosos a dosis plenas (1 mg/kg/día de prednisona o equivalente). • Considerar antibióticos si existe síndrome tóxico. Prácticamente todos los autores los recomiendan en caso de megacolon, a pesar de la falta de evidencia. • Heparina de bajo peso molecular subcutánea. • Tratamiento tópico si hay clínica rectal. • Nutrición adecuada del paciente (oral, enteral en la mayor parte de los brotes graves, o parenteral en algunos casos). No se deben suprimir sistemáticamente los lácteos de la dieta. – Contactar con el cirujano responsable de la EII en el centro. Hasta un tercio de estos pacientes requieren finalmente cirugía por lo que el cirujano debe participar desde el principio en su cuidado. Esto evitará demorar una eventual cirugía si fracasa el tratamiento médico. El punto clave es decidir cuándo se considera a un paciente como refractario a esteroides. Probablemente si tras 7 días de tratamiento esteroideo intravenoso no obtenemos una respuesta clínica evidente, prolongar simplemente este tratamiento no es la opción más recomendable. Se tiende actualmente a adelantar esta valoración al tercer o quinto día de evolución. En cualquier
Tratamiento general del brote de colitis ulcerosa
caso, si el paciente no ha respondido a los corticoides en ese momento, habrá que decidir entre las alternativas disponibles: ciclosporina, infliximab o cirugía. 5. CAMBIOS Y PERSPECTIVAS DE FUTURO En espera de nuevos datos sobre eficacia y seguridad de las nuevas terapias, en el futuro se producirán cambios que intentamos prever y tener ya presentes en el tratamiento de nuestros pacientes con CU (100). Desde un punto de vista práctico, se pueden resumir en varios puntos: – Individualización del tratamiento. Cada día disponemos de un mayor arsenal terapéutico en el tratamiento de la CU y en cada paciente será necesario elegir la terapia más adecuada en función de aspectos concretos y lo más objetivos posibles. Definir variables predictivas de respuesta a cada tratamiento será fundamental. En espera de nuevas herramientas más sofisticadas y precisas, la historia clínica previa de cada enfermo es nuestra mejor aproximación posible a la futura farmacogenómica. El IBDchip es una herramienta en desarrollo que podría facilitar información de gran valor predictivo y ayudar a guiar el tratamiento. Es muy recomendable definir un plan futuro concreto con objetivos, a corto, medio y largo plazo para el tratamiento integral del paciente. – Cambio en los objetivos del tratamiento. Posiblemente intentaremos no sólo la remisión clínica sino también endoscópica, que parece ser muy importante: la cicatrización de las lesiones probablemente incide en la historia natural, proporcionando una remisión más prolongada e incluso podría disminuir el riesgo de cáncer. – Uso racional (y probablemente más limitado) de los esteroides. Aunque todavía serán pieza angular del tratamiento de los brotes graves y moderados irán cediendo terreno ante las “nuevas terapias”. En el caso del brote grave es probable que se considere como refractario a corticoides de forma cada vez más precoz, quizá con tan sólo 3 días de tratamiento. El uso prolongado de esteroides se debe limitar cada día más porque carece de eficacia y siempre tiene efectos secundarios importantes. Por el contrario y aunque pueda parecer en cierta me-
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dida contradictorio, pensamos que el empleo de dosis incompletas de corticoides se irá utilizando menos. El uso de estas dosis “bajas” sólo suele llevar a una respuesta más lenta que prolonga los síntomas y sus consecuencias, incrementa la dosis total de corticoides recibida e impide definir precozmente la refractariedad. Es incluso probable que esta política de incrementos graduales de la dosis aumente la esteroiderresistencia por mecanismos no conocidos. – Mejora del uso de los salicilatos. Hay evidencias de que dosis de salicilatos más altas que las que actualmente empleamos, muy probablemente son seguras y más eficaces tanto en el control del brote como en el mantenimiento, permitiendo optimizar el tratamiento. – Investigación cuidadosa de la administración más precoz de fármacos potentes con la intención de modificar la historia natural de la enfermedad. Esta idea de “inversión de la pirámide terapéutica” surge de los resultados muy preliminares de algunos trabajos, realizados todos en la EC en los que parece que iniciar el tratamiento con fármacos potentes podría mejorar la evolución posterior. Antes de generalizar esta aproximación, es imprescindible demostrar su seguridad de forma fehaciente. – No olvidar que, incluso en este momento de medicina basada en la evidencia y desarrollo tecnológico, la historia clínica y la relación médico paciente, basada en una adecuada información y comunicación entre ambos son básicas en el tratamiento. La adherencia al mismo, esencial en estas patologías crónicas, dependerá sobre todo de estos factores. Los avances en el conocimiento de la patogenia de la EII, permitirán en un futuro próximo el desarrollo de fármacos y métodos terapéuticos mucho más eficaces y seguros para el tratamiento de estas enfermedades que los disponibles actualmente. Además es muy posible que cada día utilicemos más los inmunomoduladores, en grupos más amplios de pacientes y cada vez más precozmente, y que consigamos disminuir la tasa de colectomías. En cuanto a la técnica quirúrgica son necesarios avances en dos sentidos, al menos: una mayor implantación de las cirugías menos invasivas y con corta estancia y una mejor solución a la funcionalidad del reservorio ileoanal que permita una mejor calidad de vida del paciente.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
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Capítulo I. Vera Mendoza, L. Abreu García
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Colitis distal
Objetivos Revisar el tratamiento de la colitis ulcerosa distal y describir la optimización del mismo.
Conceptos básicos El tratamiento de elección de la colitis distal (CD) en brote leve o moderado son los 5-aminosalicilatos. El tratamiento tópico es el de elección en la colitis distal. Los corticoides se utilizan en caso de refractariedad a 5-ASA. En la CD corticodependiente se utiliza azatioprina o mercaptopurina. En la CD grave y refractaria a esteroides intravenosos se utiliza infliximab o ciclosporina, según la experiencia del centro.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Bajo el término de colitis distal (CD) se incluye la colitis ulcerosa (CU) que afecta distalmente al ángulo esplénico del colon, bien en la totalidad de la extensión o parcialmente. Este término engloba lo que hasta ahora se conocía como proctitis ulcerosa, proctosigmoiditis y colitis izquierda. Se trata de una enfermedad crónica de etiología desconocida, en la que participan factores de predisposición genética, una respuesta inmunológica alterada frente a agentes como la propia flora bacteriana y desencadenantes ambientales, unos protectores y otros inductores, no conocidos plenamente, aunque el tabaco es uno de los que actúa como factor protector (1). La incidencia real de la colitis distal es difícil de precisar. Los datos publicados hasta el momento han usado criterios diferentes para definir la extensión de la enfermedad. Por otro lado, los procedimientos diagnósticos no han sido los ideales, al desestimar aquellos casos en los que no había afectación macroscópica, sin considerar la microscópica. Sin embargo, se estima que aproximadamente dos tercios de las colitis ulcerosas debutan como colitis distal (2). Aún se desconoce cuál es la causa de la preferencia por esta localización distal. Sin embargo, en algunos casos esta inflamación se extiende proximalmente durante las fases de recaída. Así, hasta el 30% de los pacientes con afección exclusivamente rectal sufre una extensión de la enfermedad a lo largo del seguimiento, en los 10 primeros años, siendo el riesgo mayor en los no fumadores y en los que responden inadecuadamente al tratamiento (3,4). Los principales cuadros con los que hay que hacer diagnóstico diferencial en la colitis distal son la colitis infecciosa, incluyendo el síndrome de “intestino gay”, en los casos de afectación rectal, y la enfermedad de Crohn de localización cólica. Otras patologías como la colitis actínica, por antibióticos u otros fármacos y la isquémica se distinguen fácilmente por los antecedentes y la presentación clínica. La colitis infecciosa producida por bacterias como Shigella, Salmonella y Campylobacter, sobre todo los casos graves, puede ser indistinguible endoscópicamente de la colitis distal, por lo que es imprescindible obtener serologías, coprocultivos y cultivos de la mucosa, aunque hay que tener en cuenta que en muchas ocasiones estos son negativos. Cuando esto ocurre, y hay una sospecha alta de etiología infecciosa, estamos ante una colitis aguda autolimitada, que se diferencia de la colitis ulcerosa no sólo por el curso evolutivo, sino también por los hallazgos histológicos (Tabla I). También debe distinguirse de la colitis infecciosa secundaria a citomegalovirus, mediante la visualización de las clásicas inclusiones en las biopsias y preferiblemente a través de la inmunohistoquímica, y de otras colitis por protozoos, como la Entoameba histolytica y el Schistosoma mansoni.
TABLA I DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL HISTOLÓGICO ENTRE LA COLITIS AGUDA AUTOLIMITADA LA COLITIS ULCEROSA Colitis aguda autolimitada Histología
Colitis ulcerosa
Más frecuente criptitis Más frecuentes abscesos que abscesos que criptitis Infiltrado agudo en la lámina propia
Infiltrado agudo y crónico en la lámina propia
Arquitectura criptal conservada
Atrofia y distorsión criptal Inflamación limitada a la mucosa
Cuando la afectación se localiza fundamentalmente en el recto hay que considerar las enfermedades de transmisión sexual conocidas también como síndrome de “intestino gay”, muy frecuentes en pacientes VIH. En este caso hay que destacar patógenos como Neisseria gonorrae, Treponema pallidum, virus Herpes simple tipo II, Chamydia trachomatis, Haemophilus ducrey y Calymmatobacterium granulomatis (granuloma inguinal), entre otros. 2. TRATAMIENTO El tratamiento de la colitis distal persigue la obtención de la remisión clínica, endoscópica e histológica y el mantenimiento de esta a largo plazo. Para establecer una pauta terapéutica es preciso conocer la extensión de la enfermedad y el grado de actividad inflamatoria. La actividad inflamatoria se puede cuantificar mediante la utilización de índices, entre los que se encuentra el de Truelove-Witts como uno de los más utilizados (Tabla II). Además los hallazgos endoscópicos e histológicos contribuyen a la valoración de la actividad. La localización de la inflamación en la colitis distal permite que el tratamiento tópico sea el de elección, ya que obtiene una mayor accesibilidad, contacto y concentración del fármaco sobre la mucosa afectada. Este hecho es el que ha permitido que los fármacos se puedan administrar con diferentes presentaciones según la extensión de la afectación. Así se dispone de supositorios, espuma y enemas que logran un alcance progresivamente superior dentro del colon, como han puesto de manifiesto al marcarlos isotópicamente y posteriormente ver el alcance mediante gammacámara (6). Así se ha comprobado que el enema es capaz de llegar hasta el ángulo esplénico, la espuma hasta el colon descendente distal y los supositorios hasta 18-20 cm en la ampolla rectal.
Colitis distal TABLA II ÍNDICE DE ACTIVIDAD DE TRUELOVE-WITTS PARA LA COLITIS ULCEROSA 1 punto Nº deposiciones Sangre en heces Hemoglobina (g/dl) Albúmina (g/l) Fiebre (ºC) Taquicardia (lpm) VSG (mm/h) Leucocitos (x 1.000) Potasio
<4 > 14 > 33 < 37 < 80 < 15 < 10 > 3,8
2 puntos 4-6 +/++ 10-14 30-32 37-38 80-100 15-30 10-13 3-3,8
3 puntos >6 ++/+++ < 10 < 30 > 38 > 100 > 30 > 13 <3
TOTAL =
2.1. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN El tratamiento de inducción tiene como objetivo el control de los síntomas y la desaparición de la inflamación, tanto endoscópica como histológica. La elección del mismo dependerá del grado de actividad y de la extensión. En la colitis distal, la localización de la enfermedad permite que el tratamiento pueda ser llevado directamente a la mucosa enferma, a través de las diferentes presentaciones tópicas. A continuación se presentan los diferentes fármacos utilizados para la inducción, mostrando la eficacia publicada con los grados de recomendación y nivel de evidencia de los trabajos. 2.1.1. 5-aminosalicilatos El tratamiento de elección de la colitis distal en brote leve o moderado son los 5-aminosalicilatos (5-ASA) (5).
Estos actúan a través de la inhibición de las prostaglandinas, del factor nuclear kβ (FN-kβ), de determinadas citoquinas proinflamatorias, por otro lado, tienen una función antioxidante y además parece que inducen la apoptosis (7,8). Para optimizar el tratamiento en la colitis distal, este tiene que cumplir una serie de requisitos: – Incremento de la tasa de remisión. – Prolongación máxima de la respuesta obtenida. – Toxicidad mínima. – Mayor adherencia al tratamiento. Sin embargo, a la hora de valorar esta optimización nos encontramos con una serie de inconvenientes, ya que se pueden utilizar diferentes compuestos de 5-ASA, con varios sistemas de liberación, vías de administración y diversas dosis (Tabla III). Un metanálisis sobre nueve estudios controlados con placebo valoró la eficacia de 5-ASA como tratamiento de inducción. Describe una tasa de remisión para el grupo de 5-ASA del 20 respecto al 10% del placebo, que asciende hasta el 58 versus 33%, respectivamente, cuando lo que se valora es la mejoría clínica. La respuesta fue mayor con dosis iguales o superiores a 3 g/día con NNT 8 IC (5-20) frente a NNT 3 IC (3-5), respectivamente. Con dosis inferiores a 3 g/día el NNT fue de 10 y 4, respectivamente (9). En otros trabajos se confirma esta eficacia dosis dependiente, con una reducción significativamente más rápida del sangrado rectal en el grupo de dosis superior (10,11). En la colitis distal, los 5-ASA administrados por vía tópica son el tratamiento de elección, ya que logran una concentración mayor sobre la mucosa afectada y presentan una menor absorción sistémica (2). Además, 5-ASA tópico es más efectivo que 5-ASA oral (12) y que los esteroides tópicos (13). La combinación del 5-ASA oral y tópico mejora el curso evolutivo de los pacientes con una CU recidivante (14). En la CD el tratamiento combinado proporcio-
TABLA III 5-ASA DISPONIBLES (FÁRMACOS, FORMULACIÓN, LUGAR DE LIBERACIÓN Y DOSIS) Preparación Sulfasalazina (AZO) Olsalazina (AZO) Balsalacida (AZO) Asacol Mesalazina Pentasa Mesalazina sup. Mesalazina enema Mesalazina espuma
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Formulación
Liberación
Sulfapiridina Dímero 5-ASA Aminobenzoil-alanina Eudragit S (pH 7) Eudragit L (pH 6) Etilcelulosa
Colon Colon Colon Íleon-colon Íleon-colon Estómago-colon Recto Ángulo esplénico Sigma-descen.
Dosis 3-6 g/d 1-3 g/d 6 g/d 2,4-4,8 g/d 1,5-3 g/d 4 g/d 1-1,5 g/d 1-4 g/d 1-4 g/d
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na una mejoría sintomática significativamente más rápida, aunque no hay diferencias en la curación, por lo que se reserva para los casos en los que no haya respuesta al tratamiento tópico (15). Este tratamiento combinado tiene la ventaja de proporcionar el fármaco más allá de la mucosa afectada, con un hipotético factor protector sobre la mucosa indemne (3). Sin embargo, presenta una menor adherencia o cumplimiento por el paciente. Estos datos indican que 5-ASA es superior al placebo en el tratamiento de inducción de la colitis distal (GR: A; NE: 1a). 2.1.2. Corticoides Los corticoides en supositorios, espuma y enemas son eficaces en la CD. Los más utilizados han sido el fosfato de prednisolona y la hidrocortisona. Sin embargo, por su absorción sistémica, pueden producir efectos no deseados con frecuencia. Por esta razón, se han diseñado formulaciones con una menor biodisponibilidad, como la budesonida. Esta, cuando se utiliza en enemas, es tan eficaz como el fosfato de prednisolona y la hidrocortisona en la inducción de la remisión de la CD, con la ventaja de tener menos efectos secundarios, al inhibir menos el eje hipotálamohipofisiario (16). Un estudio comparativo entre esteroides, 5-ASA y la combinación de ambos, por vía tópica, encuentra que el tratamiento combinado de esteroides y 5-ASA tópicos es superior que cada uno de ellos por separado (17). Sin embargo, hay dos metanálisis que muestran que el tratamiento tópico con esteroides en la CD es menor eficaz que con 5-ASA (13,18). No obstante, en la Guía de la Asociación Americana de Gastroenterología se recomienda (19): – La utilización de hidrocortisona tópica (GR: A) y budesonida tópica (GR: B) en la CD. – En la CD en brote moderado o severo está indicada la utilización de esteroides sistémicos para el control del mismo (GR: A). 2.1.3. Azatioprina y mercaptopurina Este fármaco análogo de las purinas se ha utilizado en la CU durante años, como tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, los datos obtenidos con este fármaco en la CU son menos claros que los que presenta en la enfermedad de Crohn (EC). Se publicaron varios estudios controlados con placebo que valoraban la eficacia de la azatioprina en la CU activa. Estos estudios fueron muy heterogéneos en cuanto a la dosis utilizada y el objetivo principal perseguido, lo cual dificulta las conclusiones que pueden ex-
traerse de los mismos (19). Sin embargo, el mayor beneficio se logra en los pacientes corticodependientes, en los que estaría indicado su uso, aunque no hay consenso sobre la dosis óptima (GR: A) (20). En los pacientes en los que se logra la remisión con azatioprina, el mantenimiento a los 12 meses es superior en aquellos que siguen con el fármaco, frente a los que lo suspenden (36 versus 59%, p = 0,004) (20). Por otro lado, la azatioprina es útil como tratamiento de mantenimiento en los pacientes con CU grave y refractaria a esteroides sistémicos que han necesitado ciclosporina intravenosa y han respondido a la misma (21-23). Las recomendaciones sobre el uso de azatioprina en la CU según la Guía de la AGA son: – En la CU corticodependiente está indicada la azatioprina a la dosis de 2-3 mg/kg o la MP 1-1,5 mg/kg (GR: A). – En la CU que experimenta recaída o necesita retratamiento con esteroides en 1 año, está igualmente recomendado el uso de este fármaco, aunque en este caso se ha llegado a esta recomendación por consenso de un comité de expertos (GR: C). 2.1.4. Ciclosporina Lichtiger llevó a cabo el primer estudio controlado en el que valoraba la eficacia de la ciclosporina (CYA) intravenosa, a la dosis de 4 mg/kg, en pacientes con CU severa y refractaria a los esteroides intravenosos. Obtuvo una tasa de respuesta del 82% frente al 0% del grupo placebo tras 7 días de tratamiento (24). Estos mismos autores publican un año después un abstract sobre la utilización de CYA oral de mantenimiento en estos pacientes a la dosis de 8 mg/kg/día durante 6 meses. Hubo 4 colectomías en los 9 pacientes tratados (25). Posteriormente en un estudio doble ciego se comprobó que la mitad de la dosis (2 mg/kg) es tan eficaz como 4 mg/kg, pero con una tasa de efectos secundarios claramente inferior (26). La pauta a seguir tras la inducción de la remisión con CYA i.v. en los pacientes refractarios a los esteroides es: – Iniciar tratamiento con un análogo de las purinas, tal como azatioprina o mercaptopurina, para utilizarlo como terapia de mantenimiento a largo plazo – Pasar la CYA i.v. a oral, al doble de la dosis utilizada por vía intravenosa, o lo que es lo mismo, a la misma dosis pero cada 12 horas, con el fin de mantener los mismos niveles sanguíneos. Esta CYA oral se suspenderá tras algunos meses de tratamiento (generalmente se mantiene entre 3 y 6 meses). Esta es la pauta usada con carácter más general, aunque no hay estudios prospectivos controlados con CYA oral en la CU que lo avalen. En España, varios grupos han utilizado la CYA sólo durante un
Colitis distal
tiempo limitado de 2 a 3 semanas, manteniendo después al paciente con azatioprina, siendo los resultados a medio plazo similares a los publicados en otros estudios, y los riesgos de toxicidad significativamente menores (23). – Los esteroides se reducen progresivamente hasta su retirada en 2 ó 3 meses. – Los pacientes que reciben triple terapia inmunosupresora necesitarán recibir profilaxis contra Pneumocystis carinii. La ciclosporina se ha utilizado en enemas, en algunos estudios no controlados, con una tasa de respuesta variable, entre el 50 y 75% (27,28). Sin embargo, en un estudio controlado con placebo no se ha encontrado ningún beneficio de la CYA tópica (29). La ciclosporina no mantiene la remisión a largo plazo, por lo que hay que utilizar otros inmunomoduladores como la azatioprina o mercaptopurina para conseguir tal fin, como referíamos anteriormente. Las recomendaciones para el uso de la CYA en la CD son: – La CYA intravenosa es eficaz en la CU severa y refractaria a esteriodes (GR: A). – El tratamiento concomitante con esteroides intravenosos es recomendable pero no es estrictamente necesario para inducir la respuesta en la CU severa y refractaria tratada con CYA intravenosa (GR: B). – Se recomienda la profilaxis contra el P. carinii en pacientes con CYA, esteroides y azatioprina (GR: B). – Los pacientes respondedores a CYA i.v. podrían continuar con CYA oral durante unos meses, esteroides orales en pauta descendente durante unos meses, azatioprina o mercaptopurina de mantenimiento y profilaxis con trimetropin-sulfametoxazol contra P. carinii (GR: B). 2.1.5. Tacrolimus (FK-506) Tacrolimus tiene un mecanismo de acción similar a la CYA, pero con una potencia claramente superior. Se han publicado 3 estudios abiertos, con un número muy reducido de pacientes con CU en los que se ha utilizado tacrolimus. Las tasas de respuesta han sido variables entre un 47 y 69%, con unas tasas de colectomía elevadas, entre un 50 y 67%. Todos los pacientes estaban recibiendo azatioprina o mercaptopurina (30-32). No hay recomendaciones firmes sobre el uso de este fármaco en la CU.
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encontrado niveles incrementados en la mucosa cólica afectada. Hay 5 estudios controlados que evalúan la eficacia y la seguridad de infliximab en la CU. Los dos primeros se realizaron con un número muy escaso de pacientes y los resultados fueron discrepantes entre sí (33,34). Los dos estudios controlados más grandes son ACT1 y ACT2 (35,36). Incluyeron en cada uno de ellos 364 pacientes que no respondieron al tratamiento convencional con esteroides, inmunosupresores y 5-ASA en ACT2. Se aleatorizaron para recibir infliximab 5, 10 mg/kg o placebo en 3 dosis de inducción, a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas hasta la 46 en ACT1 y semana 22 en ACT2, con evaluación en las semanas 54 y 30, respectivamente. En ACT 1 la respuesta y la remisión en las semanas 8, 30 y 54 fueron significativamente más altas en los grupos de infliximab que en el de placebo. La curación de la mucosa también fue significamente mayor en los grupos de Infliximab respecto al placebo. En ACT2 la respuesta, remisión y curación mucosa también fue significativamente superior en los grupos de Infliximab respecto al placebo. Estos dos trabajos que se publicaron inicialmente en forma de abstract, lo hicieron posteriormente juntos estableciendo la utilidad de Infliximab en la CU refractaria al tratamiento convencional (37). Un estudio sobre 45 pacientes (38) valora la eficacia de infliximab en la CU moderada-grave y grave refractaria a los esteroides intravenosos. Los pacientes que presentaban un índice de colitis fulminante > 8 (índice Seo) recibieron infliximab, en una única dosis (5 mg/kg), junto a los esteroides intravenosos. El objetivo principal de este estudio era la valoración de la tasa de colectomía a los 3 meses. El grupo de infliximab precisó colectomía en el 29% de los casos frente al grupo de esteroides, que fue del 66% (p = 0,017). Este trabajo aportó a ACT1 y 2 la utilidad de este fármaco de manera precoz en la CU grave y refractaria como un posible tratamiento de rescate. Hace pocos meses ha sido aprobado el uso de infliximab en la CU en nuestro país. La utilidad de infliximab en la CD queda reservada para aquellos casos que sean refractarios al tratamiento convencional, incluidos los esteroides intravenosos y los inmunosupresores (GR: A). En la terapia de inducción se recomiendan 3 dosis en las semanas 0, 2 y 6 (GR: A). Es recomendable el tratamiento concomitante con inmunosupresores como azatioprina, mercaptopurina o metotrexato, para reducir la formación de anticuerpos anti-infliximab (ATI) (GR: B).
2.1.6. Infliximab 2.2. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra TNFα, que es una citoquina proinflamatoria con un papel central en la patogenia de la EC. En la CU no está tan elevada como en la EC, pero se han
El tratamiento de mantenimiento tiene como finalidad la conservación de la remisión obtenida con el de inducción el mayor tiempo posible.
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Los fármacos utilizados en el tratamiento de mantenimiento de la CU son los 5-ASA, la azatioprina y mercaptopurina y recientemente infliximab.
Los pacientes con una tasa elevada de recaídas, que precisen tratamiento con esteroides, al menos dos veces al año, serían candidatos a recibir tratamiento de mantenimiento con azatioprina o mercaptopurina (GR: C).
2.2.1. Aminosalicilatos 2.2.3. Infliximab Se han revisado 8 estudios controlados con placebo con el objeto de valorar la utilidad de los aminosalicilatos como terapia de mantenimiento en la CU. Tres de estos estudios emplearon salazopirina. El seguimiento de los pacientes fue entre 6 meses y 1 año. En estos trabajos se encuentra una tasa media de remisión global del 56 frente al 38% del grupo placebo, NNT 6 (4-8). La remisión obtenida con la salazopirina fue del 72 frente al 43% de placebo NNT 3 (2-6) (39). No hay consenso sobre la dosis óptima en el mantenimiento. Clásicamente se ha recomendado la mitad de la dosis de inducción de salazopirina, ya que esto parece que reduce la toxicidad y aumenta la adherencia al tratamiento. Idealmente la dosis de elección sería aquella con la que se hubiese conseguido la remisión, aunque no hay estudios que lo justifiquen. Sin embargo, algún grupo de trabajo lo recomienda en los pacientes con más de tres recaídas en un año (40). En el caso de CD con afectación exclusiva del recto, se ha valorado en un estudio controlado la utilidad de 5-ASA en supositorios 500 mg/día (1 supositorio), 100 mg/día (1 supositorio/12 horas) y placebo como terapia de mantenimiento durante un año. Las tasas de recaída fueron del 10, 32 y 47%, respectivamente. No hubo diferencias en cuanto a la adherencia al tratamiento, por lo que concluyen que en la proctitis ulcerosa el tratamiento de mantenimiento con mesalazina es superior al placebo (41). Sin embargo, lo habitual es que la proctitis ulcerosa presente una tasa baja de recaída, ya que suele tener buen pronóstico, lo cual hace que se plantee el no tratar de mantenimiento con supositorios de 5-ASA sistemáticamente a todos los pacientes con proctitis, salvo que presenten más de 2 recaídas al año. Por lo tanto, los 5-ASA son el tratamiento de mantenimiento recomendado en la CD (GR: A). 2.2.2. Azatioprina y mercaptopurina El mayor beneficio de la azatioprina y mercaptopurina se logra en los pacientes corticodependientes, en los que estaría indicado su uso, aunque no hay consenso sobre la dosis óptima (GR: A) (20). Por otro lado, la azatioprina es útil como tratamiento de mantenimiento en los pacientes con CU grave y refractaria tratados con ciclosporina intravenosa, con el objeto de mantener a largo plazo la respuesta obtenida con esta (21-23).
Infliximab está indicado como tratamiento de mantenimiento en aquellos pacientes con CU refractaria al tratamiento convencional, que hayan sido tratados con esta medicación y hayan respondido (GR: A). La dosis recomendada es de 5 mg/kg cada 8 semanas, ya que esta pauta es superior al tratamiento episódico. Esta superioridad viene dada por una menor tasa de formación de ATI, el menor número de hospitalizaciones e intervenciones (42). La duración del tratamiento de mantenimiento con infliximab aún no se ha definido. 3. CONCLUSIONES La colitis distal tiene la ventaja, por la localización de la enfermedad, de beneficiarse del tratamiento tópico. Este permite un mayor tiempo de exposición del fármaco sobre la mucosa, lo cual garantiza la obtención de una mayor concentración del mismo, una menor absorción sistémica, y por tanto, una mayor eficacia terapéutica (2). Las diferentes presentaciones en forma de supositorios, espuma o enemas, permiten seleccionar la más adecuada en relación con la extensión de la enfermedad. Esto hace que el tratamiento tópico sea el de elección en la colitis distal. El 5-ASA tópico constituye el tratamiento de elección en la CD leve o moderada (5), mostrando una eficacia mayor con las dosis más altas (10,11). Estos fármacos son más eficaces que los esteroides tópicos (13), y cuando se usan en combinación con 5-ASA oral, mejora la evolución de los pacientes con un curso recidivante, proporcionado una mejoría más rápida, aunque sin diferencias en la tasa de curación (14). Por otro lado, tiene la ventaja de proporcionar el fármaco más allá de la mucosa afectada, con un hipotético factor protector sobre la mucosa indemne. Sin embargo, presenta una menor adherencia o cumplimiento por el paciente (3). 5-ASA se utiliza como tratamiento de mantenimiento en la CD (39) y, aunque no hay consenso sobre la dosis ideal, las dosis altas se reservan para los pacientes con un curso recidivante (40). Los corticoides son útiles en los casos de refractariedad a 5-ASA, o en la CD moderada-grave y no se utilizan como terapia de mantenimiento (19). En los casos de refractariedad o dependencia a los anteriores (20), estaría indicado el uso de inmunosupresores tales como azatioprina o mercaptopurina. Por otro lado, se
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utilizan como terapia de mantenimiento en los pacientes que hayan sido tratados con ciclosporina intravenosa por refractariedad a los esteroides sistémicos (21-23). En la CD grave refractaria a esteroides sistémicos se puede utilizar infliximab (37,38) o ciclosporina (2132). La elección de uno u otro dependerá de la expe-
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riencia del centro, ya que no existe ningún trabajo comparativo entre los dos que permita una elección firme. Obviamente, en caso de refractariedad al tratamiento médico, estaría indicada la cirugía, aunque en la CD es menos frecuente este supuesto que en la CU extensa (43).
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Capítulo M. Mínguez Pérez, A. Benages Martínez, F. Mora Miguel
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Megacolon tóxico y colitis fulminante
Objetivos Establecer los criterios diagnósticos de colitis fulminante y megacolon tóxico así como evaluar la evidencia sobre medidas terapéuticas médicas incluyendo tratamiento con anti-TNF. Así mismo, se establecen los criterios de indicación quirúrgica.
Conceptos básicos – La colitis fulminante se define como una inflamación grave del colon asociada a toxicidad sistémica con o sin dilatación cólica. En realidad, es difícil hacer la distinción entre colitis grave y colitis fulminante, y los conceptos esenciales de tratamiento y seguimiento son idénticos. – El megacolon tóxico, sin embargo, es una complicación grave de la enfermedad inflamatoria crónica intestinal perfectamente definida que se caracteriza por un cuadro tóxico sistémico asociado a una dilatación total o segmentaria del colon, no obstructiva, mayor de seis centímetros. El tratamiento es esencialmente el de la colitis grave, pero el tiempo para decidir una aproximación quirúrgica no debe dilatarse más allá de 24 a 72 horas (según las circunstancias de cada caso).
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1. COLITIS FULMINANTE La colitis fulminante se define como una inflamación grave del colon asociada a toxicidad sistémica (1,2) con o sin dilatación cólica. Es una situación grave que requiere una atención hospitalaria especial con un seguimiento intensivo de un equipo médico-quirúrgico. Cuando se asocia a dilatación cólica mayor de 6 cm, en ausencia de obstrucción, se considera que el paciente presenta un megacolon tóxico. La colitis fulminante se observa hasta en el 10-15% de los pacientes con colitis ulcerosa, aproximadamente un tercio de ellos precisan colectomía en el brote inicial y otro tercio la precisa en el primer año de seguimiento como consecuencia del mantenimiento de la actividad inflamatoria (3). La colitis fulminante se presenta preferentemente en brotes iniciales de la enfermedad, aunque también puede aparecer en pacientes con larga evolución. La mayoría de pacientes con colitis fulminante que precisan colectomía presentan una enfermedad inflamatoria intestinal, fundamentalmente colitis ulcerosa (60%), enfermedad de Crohn (24%) y, en último lugar, colitis indeterminada (16%), si bien el diagnóstico cambia tras la cirugía al analizar la pieza quirúrgica del colon, aumentando el porcentaje (68%) de pacientes que presentan colitis ulcerosa (4). 1.1. CLÍNICA La colitis fulminante se caracteriza por presentar los criterios de gravedad de Truelove y Witts modificados (5) con fiebre elevada, cambios del estado mental, taquicardia, hipotensión ortostática, leucocitosis, anemia, distensión abdominal, pérdida de peso, dolor abdominal espontáneo y a la palpación, hemorragia que suele requerir transfusiones y alteraciones hidroelectrolíticas con o sin dilatación del colon (6,7). 1.2. ANATOMÍA PATOLÓGICA La colitis fulminante representa la extensión de la inflamación transmural hasta la serosa. El estudio macroscópico de las piezas resecadas en pacientes con esta afectación muestran que, en contraste con los cambios mínimos observados en la serosa, la mucosa presenta un aspecto dramático, de coloración roja o púrpura oscuro, hemorrágica y friable con ulceraciones extensas cubiertas de una mezcla de moco sanguinolento, pus, detritus necróticos y heces líquidas. Son frecuentes las ulceraciones extensas y profundas en las que se observa la musculatura circular (8). Estas lesiones profundas, transmurales, que generalmente caracterizan a la enfermedad de Crohn, se presentan en la colitis fulminante de cualquier causa, por lo que la visión endoscópica puede no ser útil en la clasi-
ficación de la enfermedad inflamatoria; únicamente la revisión minuciosa de las lesiones microscópicas permite la clasificación de los pacientes (4). 1.3. ENDOSCOPIA Algunos grupos de trabajo utilizan el estudio colonoscópico en pacientes con colitis ulcerosa grave o fulminante con la intención de evaluar las lesiones y decidir la prolongación o no del tratamiento médico (9-12). No se ha detectado un aumento de la mortalidad ni de la morbilidad tras la endoscopia y sí han observado una buena correlación entre la gravedad de las lesiones y la posibilidad de precisar cirugía. En este sentido, Carbonnel y cols. (10) fueron capaces de diferenciar dos grupos de pacientes en función de las lesiones observadas: unos que presentaban úlceras profundas en una gran extensión y otros en los que la profundidad de las úlceras no alcanzaba la capa muscular. En el primer caso, la evolución de los pacientes, tratados con altas dosis de corticoides (no ciclosporina) fue mala precisando cirugía el 94 frente al 33% que la precisaron en el segundo grupo. En este sentido, Alemayehu y Jarnerot (9) estudian 34 pacientes con colitis ulcerosa grave que no respondían a tratamiento médico intensivo durante 10 días consecutivos y en 20 de ellos no se observaron lesiones endoscópicas graves, prolongándose el tratamiento médico en 17 pacientes. En definitiva, en 12 pacientes se evitó la colectomía en un periodo de seguimiento de 5 años. Estos datos pueden ser especialmente importantes cuando se ha de decidir instaurar tratamiento con ciclosporina o infliximab o mantener unos días más el tratamiento médico. Sin embargo, no hay estudios concluyentes al respecto. 1.4. TRATAMIENTO Los pacientes deben ser ingresados en el hospital y desde el inicio evaluados por un equipo de gastroenterólogos y cirujanos que controlen de cerca la progresión clínica, dado el elevado riesgo de presentar megacolon tóxico, perforación o hemorragia grave. 1.5. MEDIDAS GENERALES INMEDIATAS – Dieta absoluta y reposición hidroelectrolítica según control analítico. – Monitorización de constantes vitales. – Estudios analíticos (hemograma, electrólitos, coagulación, etc.). – Recogida de muestras orgánicas (sangre y heces) para cultivo y evaluación específica de CMV y Clostridium difficile.
Megacolon tóxico y colitis fulminante
– Radiología simple de abdomen en posición supina para controlar la presencia de complicaciones. – Otros estudios radiológicos (ecografía, TC, RM) en función de los problemas detectados en cada paciente. – En casos de duda diagnóstica puede realizarse una colonoscopia con gran cuidado para evaluar la intensidad de las lesiones y/o obtener muestras para estudio microbiológico y/o anatomopatológico. – Corticoides intravenosos (grado de recomendación: A) (13): la administración de prednisolona (60 mg/día) o metilprednisolona (0,75 mg kg/día) tiene la ventaja de producir menos actividad mineralocorticoide que la hidrocortisona. En caso de que el paciente estuviera previamente tratado con esta se administrará en dosis de 100 mg/6-8 horas. No hay unanimidad en las dosis totales de corticoides/día ni en la forma de administración, dado que se carece de ensayos clínicos controlados; sin embargo, se cree que la administración en perfusión continua de corticoides podría ser beneficiosa (2,3). – Antibióticos sistémicos: aunque no hay evidencias de eficacia en el brote grave (nivel de evidencia –1b, grado de recomendación D), empíricamente en pacientes con fiebre, leucocitosis y/o signos de peritonismo se utilizan asociados a los corticoides intravenosos. En general, se ha utilizado el metro-nidazol aislado o asociado a tobramicina. 1.6. MEDIDAS GENERALES DE MANTENIMIENTO – Evaluación intensiva del estado clínico (nivel de consciencia, exploración abdominal, constantes vitales, analítica, radiología, etc.) como mínimo cada 24 horas para valorar la progresión de la enfermedad. – Evaluar la pertinencia de nutrición parenteral o enteral en las primeras 24-48 horas. – Transfusión de sangre o derivados en función de la analítica. – Indicación quirúrgica en caso de complicaciones, perforación o hemorragia masiva. – Si el paciente presenta signos de megacolon tóxico iniciar tratamiento específico (ver más adelante). 1.7. MEDIDAS ESPECÍFICAS 1.7.1. Colitis ulcerosa 1.7.1.1. Factores predictores de fallo de respuesta al tratamiento con corticoides intravenosos En pacientes con colitis fulminante uno de los aspectos más controvertidos es el tiempo que debemos esperar la mejoría con corticoides como monoterapia.
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Intentando evaluar indicadores predictivos de falta de respuesta a los corticoides que sirvan para cambiar o asociar fármacos más agresivos (ciclosporina, infliximab) o elegir una actitud quirúgica (antes de que el paciente siga deteriorándose o se complique) dos estudios han demostrado la existencia de índices que predicen un alto grado de probabilidad de colectomía cuando se cumplen una serie de requisitos en el día 3 del inicio de terapia corticoidea intravenosa. Travis y cols. (14) demostraron que la presencia al tercer día de más de ocho deposiciones o la existencia de entre 3 y 8 deposiciones asociada a una proteína C reactiva (PCR) mayor de 45 mg/l predecía la posibilidad de colectomía con una probabilidad del 85%. Otro sistema de puntuación utilizado para medir la gravedad es el llamado “índice de colitis fulminante” [(número de deposiciones/día) + (0,14 x PCR > 8 mg/L)]; un índice superior a 8 predice la posibilidad de colectomía con una probabilidad de entre el 69% (15) y el 72% (16). En función de estos datos es razonable emplear a partir del día 3 cualquiera de estos índices y tomar decisiones en función de los resultados. 1.7.1.2. Ciclosporina En los pacientes que no mejoran tras 3-7 días de tratamiento intensivo con corticoides intravenosos debe considerarse la administración de ciclosporina e.v. o cirugía. Es importante que la decisión sea consensuada con el paciente. La experiencia actual es que la administración de ciclosporina e.v. (4 mg/kg/día, o, 2 mg/kg/día en infusión continua) permite la remisión de la gravedad clínica y evita la cirugía de urgencia entre el 60-86% de los casos (17-24) (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (13). Las dosis de 4 mg/kg/día tienen una gran toxicidad (nefrotoxicidad, hipertensión, hipertricosis, vértigos, parestesias, temblor, cefalea, hiperplasia gingival, procesos infecciosos, etc.) (22), por lo que muchos grupos de trabajo no son partidarios de utilizarla (16). Sin embargo, la perfusión continua de 2 mg/kg/día o la administración por boca en dos dosis de 5-6 mg/día poseen un adecuado perfil de seguridad aunque se utilicen asociados a corticoides (24). Una vez instaurado el tratamiento debemos evaluar la respuesta día a día hasta un máximo aproximado de 7 días. En el caso de ausencia de respuesta o empeoramiento está indicada la colectomía. Dado que la monoterapia con ciclosporina es excelente para el rescate quirúrgico pero fracasa en el tratamiento a medio y largo plazo (entre un 30-66% precisará cirugía en el primer año de seguimiento), en la actualidad se considera que el protocolo de actuación más eficaz es el de usar la ciclosporina como puente inductor de la remisión en el paciente grave y posteriormente iniciar un tratamiento de mantenimiento con triple terapia [prednisona oral, ciclosporina oral y mercaptopurina (MP) o azatiopri-
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na (AZA)] de manera que de forma progresiva retiremos los corticoides y la ciclosporina y dejemos como tratamiento de mantenimiento a largo plazo la MP o AZA. Todos los pacientes tratados con triple terapia deben recibir tratamiento profiláctico para el Pneumocystiis carinii (grado de recomendación B) (13). Dados los efectos secundarios observados con la ciclosporina i.v., el elevado porcentaje de colectomías en el primer año de seguimiento y el hecho de que la cirugía “cura” la enfermedad, elimina el riesgo de cáncer de colon y puede ser realizada sin ileostomía permanente, hace que debamos pensar que la solución quirúrgica pueda ser de elección en pacientes con colitis crónica recidivante, dejando a la ciclosporina e.v. como tratamiento de elección en pacientes que presentan el primer episodio de la enfermedad y que no están preparados psicológicamente para ser sometidos a una colectomía (2) o bien, en pacientes con deficiente estado nutricional hasta la resolución de este problema (tratamiento de rescate) con posterior actitud quirúrgica. En niños con colitis ulcerosa se ha observado que la utilización de ciclosporina oral (4,6-9,6 mg/kg/día) ha sido eficaz en el tratamiento de la colitis fulminante (25), de manera que en el 78% de 14 pacientes se obtuvo una respuesta rápida (entre el segundo y noveno día) y satisfactoria evitando la cirugía inmediata. Sin embargo, la mayoría de los pacientes respondedores (7/1l) requirió cirugía en el primer año de seguimiento; la ciclosporina permitió, por tanto, demorar la cirugía hasta que los niveles nutricionales y el estado general del paciente mejoraran para soportar la agresión quirúrgica. 1.7.1.3. Infliximab Existen varios estudios que han demostrado la eficacia de los anticuerpos anti-TNF en pacientes con colitis ulcerosa refractaria a tratamiento corticoideo evitando la colectomía en brotes graves, moderadamente graves e incluso colitis fulminantes (16,26-28). En un estudio, randomizado, doble ciego, utilizando como grupo control el placebo en el que se administra infliximab 5 mg/kg dosis única y tratamiento profiláctico de infecciones oportunistas con trimetropin-sulfometoxazol (160/800 mg) diariamente durante 8 semanas y que incluyó 24 pacientes en el grupo con infliximab y 21 con placebo, se objetivó que el 67% de pacientes del grupo placebo requirió colectomía frente al 29% del tratado con infliximab (16). Sin embargo, si se analizan los pacientes que cumplen criterios estrictos de colitis fulminante la colectomía fue necesaria en el 47% de pacientes con infliximab y en el 69% del grupo placebo sin diferencias estadísticas significativas (grado de recomendación D). No influyó en el resultado las características endoscópicas ni la administración simultánea de azatioprina.
El tratamiento quirúrgico en los pacientes en los que fracasa cualquier tipo de tratamiento médico o presentan una complicación (perforación, hemorragia, megacolon tóxico, bacteriemia) consiste en una colectomía subtotal con fístula mucosa rectal y raras veces una colectomía total. En una segunda intervención se realizará una proctocolectomía con una anastomosis ileoanal y reservorio en J. Si existen lesiones de los esfínteres anales o incontinencia anal se puede realizar una ileostomía tipo Brooke o un reservorio de Koch (29).
1.7.2. Enfermedad de Crohn El uso de la ciclosporina en la enfermedad de Crohn con colitis fulminante no está establecido, aunque algunos trabajos no controlados han demostrado su eficacia como tratamiento de rescate cuando se usa intravenosamente a dosis elevadas, tanto en la enfermedad fistulizante como activa grave refractaria a tratamiento con corticoides, con un porcentaje de respuesta que alcanza el 70-75% (30,31). Por lo tanto, se precisan estudios controlados para poder indicar la ciclosporina como tratamiento en pacientes con colitis de Crohn fulminante. El tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn moderada o grave refractaria a tratamiento médico con corticoides o inmunosupresores está suficientemente demostrado (32-34), y aunque específicamente en pacientes con criterios clínicos estrictos de colitis fulminante no está establecido, en la actualidad se considera que el infliximab deberá ser la primera línea de tratamiento en los pacientes refractarios a esteroides con pautas de inducción de 5 mg/kg a las 0, 2 y 6 semanas (grado de recomendación A) (13). En cuanto al uso de antibióticos, estudios abiertos prospectivos (35) y retrospectivos (36) han demostrado que la utilización de metronidazol junto con ciprofloxacino, especialmente en pacientes con colitis de Crohn, han sido eficaces para mantener la remisión en pacientes con enfermedad refractaria a corticoides, por lo que se puede considerar su uso electivo intravenoso en los pacientes con colitis fulminante de Crohn. El tratamiento quirúrgico, en los pacientes sin lesiones rectales ni enfermedad perianal grave generalmente, es la realización de una colectomía subtotal con fístula mucosa rectal con el fin de planificar en una segunda intervención una anastomosis ileorrectal. En caso de sepsis perianal, afectación rectal, lesión grave de los esfínteres anales, el paciente será subsidiario, en la segunda intervención, de colectomía total con ileostomía permanente. En ocasiones, la gravedad de la enfermedad perianal o la existencia de sepsis pélvica puede aconsejar la realización de una proctocolectomía en primera intención.
Megacolon tóxico y colitis fulminante
2. MEGACOLON TÓXICO El megacolon tóxico es una complicación grave de la enfermedad inflamatoria crónica intestinal o de las colitis infecciosas que se caracteriza por un cuadro tóxico sistémico asociado a una dilatación total o segmentaria del colon, no obstructiva, mayor de seis centímetros (37). Se observa tanto en pacientes con brotes graves de colitis ulcerosa como de colitis de Crohn que evolucionan progresivamente hacia un estado tóxico, objetivándose distensión abdominal (con o sin dolor), dilatación radiológica del colon y como complicación más importante la perforación cólica. En ocasiones, el cuadro clínico se presenta en pacientes sin diagnóstico previo definido (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), de manera que pueden estar etiquetados como colitis indeterminada y ni siquiera el estudio del colon tras la cirugía puede llegar a un diagnóstico de certeza. 2.1. PREVALENCIA La prevalencia del megacolon tóxico ha disminuido en las últimas décadas debido, fundamentalmente, a un mejor diagnóstico y tratamiento de las colitis graves y fulminantes. Se considera que entre un 1-5% de pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn pueden presentar un megacolon tóxico (38). Sin embargo, las cifras varían según las series, la fecha de recogida y el tipo de pacientes (hospitalizados o ambulatorios). Así, sufrieron esta complicación el 10% de 613 pacientes ingresados con colitis ulcerosa de la serie del hospital Mount Sinai (39), mientras que sólo 52 (3,3%) de 1.586 pacientes de una serie sueca con colitis ulcerosa diagnosticados entre 1955 y 1985, presentaron megacolon tóxico (40). En nuestro medio, la incidencia general se sitúa en el 4,2%, siendo del 5% para la CU y del 3% para la EC (41). La mortalidad en pacientes con colitis ulcerosa depende fundamentalmente de la existencia de perforación (20-40% frente al 4% de pacientes sin perforación) (39,42), de la edad (30% en mayores de 40 años frente al 15% en menores de 40 años) y del momento de la intervención quirúrgica (6% si es precoz y 32% si es tardía) (39). En una serie reciente del grupo de Fazio se observa que la mortalidad de la cirugía urgente por colitis tóxica en 50 casos con enfermedad de Crohn fue del 8% (4 casos), todos ellos con megacolon tóxico (43). 2.2. ANATOMÍA PATOLÓGICA Macroscópicamente, la serosa presenta un aspecto congestivo, mate, opaco y en general cubierto de un exudado de fibrina o fibrinopurulento. La pared del colon es extremadamente delgada, fácil de romper de ma-
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nera que se perfora espontáneamente o ante el mínimo contacto con las manos del cirujano. La mucosa presenta lesiones graves, con úlceras profundas que destruyen las fibras de la muscularis propia. El dato histológico fundamental es la inflamación aguda de todas las capas del colon, con grados variables de necrosis y presencia de tejido de granulación con infiltrado linfoplasmocitario. La intensa inflamación de las capas musculares afecta probablemente la actividad normal de las conexiones neuromusculares que mantienen el tono muscular, fenómeno que favorece la dilatación del colon. Sin embargo, los plexos mientérico y submucoso suelen estar respetados, por lo que no existen evidencias que demuestren que el proceso sea debido a una lesión neuropática (44). 2.3. PATOGÉNESIS Varios mecanismos patogénicos pueden contribuir al desarrollo de un megacolon tóxico en la enfermedad inflamatoria intestinal. Mientras que en la colitis ulcerosa típica la inflamación se limita a la mucosa, en el megacolon tóxico la inflamación se caracteriza por extenderse a través de las capas musculares lisas paralizando el músculo y desencadenando la dilatación (45). El óxido nítrico (ON), un potente inhibidor de la actividad muscular de la fibra lisa, es hoy en día el principal agente patogénico. La liberación incrementada de mediadores inflamatorios en la mucosa inflamada del colon, junto con los productos del metabolismo bacteriano incrementa la síntesis de ON y activa las terminales nerviosas de fibras mucosas aferentes. La síntesis y liberación de ON produce la relajación muscular y la dilatación cólica, mientras que la activación de fibras nerviosas sensitivas desencadena reflejos inhibitorios que desembocan en la distensión del estómago del intestino delgado (40,46). 2.4. CLÍNICA El MT es una complicación de la pancolitis más que de una enfermedad segmentaria, afectando en igual proporción a hombres o mujeres, jóvenes o ancianos. Frecuentemente se presentan durante un brote de una EICI establecida, pero un número sustancial de pacientes la presentan como manifestación inicial o en los 2-3 meses del diagnóstico (47). Los pacientes presentan un estado general grave con dolor abdominal, fiebre, taquicardia, leucocitosis, sensibilidad abdominal aumentada a la palpación, gran número de deposiciones sanguinolentas estando muy desnutridos. En ocasiones, una disminución del número de deposiciones precede a la presentación de megacolon. Al examen físico los pacientes pueden presentar altera-
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ción del estado de consciencia, hipotensión postural, taquicardia, fiebre, distensión abdominal y dolor a la palpación del abdomen con signos de peritonismo local o generalizado. Las elevadas dosis de corticoides y/o el uso de analgésicos pueden enmascarar algunos de los síntomas o signos de megacolon tóxico. En ocasiones puede haber factores precipitantes reconocibles como el uso de opiáceos, loperamida, anticolinérgicos, antidepresivos o la realización de un enema opaco o una colonoscopia no cuidadosas. En otras ocasiones, la sobreinfección vírica o bacteriana puede precipitar la aparición de un megacolon tóxico (Tabla I). 2.5. DIAGNÓSTICO Los criterios diagnósticos de megacolon tóxico se detallan en la Tabla II. La objetivación de dilatación del colon mediante estudio radiológico es básica, ya que el diagnóstico se establece con radiografías simples de abdomen. En general, se observa en el colon transverso, la parte más anterior del colon en posición supina, un diámetro medio superior a 9 cm (diámetro normal menor de 6 cm). Además, se puede observar que las haustras presentan un contorno nodular típico del gran edema de pared. Es necesario cambiar de posición al paciente para observar la distribución del aire y detectar la existencia de neumoperitoneo. La ecografía de alta resolución (48) y la tomografía computerizada (49) pueden servir para detectar precozmente un MT, pero son necesarios más estudios para corroborar esta aseveración y establecer su utilidad pronóstica. El dato radiológico aislado únicamente indica la existencia de megacolon, por lo que es necesario hacer especial hincapié en que se cumplan los demás criterios clínicos de gravedad que diagnostican al paciente de megacolon tóxico (50). El paciente debe presentar como mínimo tres de los siguientes signos: fiebre superior a 38 ºC, aumento de la frecuencia cardiaca igual o mayor a 120 latidos/min, leucocitosis neutrofílica superior a 10.500 o anemia (Hb o Hto inferior al 60% de las cifras normales) y uno de los siguientes síntomas: alteración del estado de consciencia, deshidratación, alteraTABLA I FACTORES PREDISPONENTES DE MEGACOLON TÓXICO – – – – – – –
Coinfección por CMV o C. difficile Anticolinérgicos Antidiarreicos Opiáceos Hipopotasemia Colonoscopia Enema opaco
TABLA II CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MEGACOLON TÓXICO [Jalan y cols. (50)] 1. Evidencia radiológica de dilatación cólica 2. Como mínimo tres o más de los siguientes signos: – Fiebre superior a 38° – Frecuencia cardiaca superior a 120 lat./min – Leucocitosis neutrofílica superior a 10,5 x l09/L – Anemia 3. Además de lo anterior, como mínimo uno de los siguientes síntomas – Deshidratación – Alteración del estado de la consciencia – Alteraciones electrolíticas – Hipotensión Requisito: cumplir 1 + 2 + 3.
ciones electrolíticas o hipotensión. En resumen, el paciente presenta una colitis grave con estado de toxicidad sistémica y dilatación del colon.
2.6. TRATAMIENTO El fin esencial del tratamiento médico consiste en reducir la gravedad de la colitis para intentar restaurar la motilidad del colon y evitar la posibilidad de perforación (45). En este sentido, es fundamental que el paciente sea ingresado en un hospital, en una unidad de vigilancia intensiva o cuidados intermedios y controlado estrechamente por un equipo médico-quirúrgico diariamente (Tabla III). El tratamiento debe contemplar por un lado medidas generales, encaminadas a reducir la distensión abdominal y la situación de toxicidad, y otras medidas específicas, con la intención de tratar la causa desencadenante del megacolon.
2.7. MEDIDAS GENERALES – Ingreso en unidad de vigilancia intensiva/cuidados intermedios. – Dieta absoluta. – Control de constantes vitales, estado de consciencia y exploración abdominal frecuente con el fin de evaluar en todo momento deterioro del nivel de consciencia, signos de peritonismo, distensión abdominal progresiva o signos de shock. – Estudios analíticos diarios del hemograma, así como otros encaminados a evaluar las alteraciones electrolíticas o del equilibrio ácido-base, reactantes de fase aguda inflamatoria (PCR, VSG, etc.), alteraciones de la coagulación y niveles de albúmina.
Megacolon tóxico y colitis fulminante TABLA III CUIDADOS MÉDICOS Y TRATAMIENTO DEL MEGACOLON TÓXICO
[modificado de Shet 1998 (45)] Medidas generales – – – – – – – – – – – –
Dieta absoluta Supresión de medicación inhibidora de la motilidad Monitorización intensiva de constantes vitales Corticoides intravenosos Antibióticos de amplio espectro intravenosos Medidas agresivas de reposición hidroelectrolítica RX simple de abdomen (una o dos veces/día) Análisis de sangre (hemograma, bioquímica, etc.) una o dos veces/día Hemocultivos Coprocultivos y estudios específicos para detección de CMV, Clostridium difficile, etc. Profilaxis antitrombótica con dosis subcutáneas de heparina de bajo peso molecular Profilaxis de lesiones gástricas con IBP o anti H2 i.v.
Medidas específicas – – – – – – –
Revisión conjunta por equipo médico y quirúrgico Ingreso en Unidad de Vigilancia Intensiva Sonda entérica de aspiración Cambios posturales periódicos Transfusión de sangre y/o derivados Nutrición parenteral total Tratamiento específico frente a CMV, Clostridium difficile, Entamoeba histolítica u otros agentes infecciosos identificados
Cirugía precoz en caso de: – – – –
Dilatación cólica progresiva Perforación o hemorragia Empeoramiento del estado tóxico Ausencia de respuesta al tratamiento médico
– Radiografía simple de abdomen, inicialmente cada 12 horas y en caso de mejoría cada 24 horas. – Supresión de cualquier medicación que pueda contribuir a disminuir la motilidad del colon (opiáceos, loperamida, antidepresivos, anticolinérgicos, etc.). – Nutrición parenteral que es especialmente útil como terapia preparatoria para pacientes que van a ser sometidos a cirugía. – Sonda nasoenteral para descompresión del intestino delgado. Esta medida puede ser importante en pacientes con niveles o gran aireación de asas de intestino delgado. La sonda debe colocarse lo más distal posible.
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– Cambios posicionales (rotación de prono a supino y flexión de rodillas) con el fin de facilitar la redistribución del gas cólico y facilitar el paso del mismo a áreas distales (sigma y recto) para facilitar su expulsión espontánea o mediante una sonda rectal. – Inhibidores de la secreción ácida gástrica (anti H2 o IBP) intravenosos para prevenir lesiones de la mucosa gastroduodenal por estrés. – Heparina de bajo peso molecular para prevenir tromboembolismo. – Recogida de muestras orgánicas (sangre y heces) para cultivo y evaluación específica de CMV y CD. 2.8. MEDIDAS ESPECÍFICAS – Corticoides intravenosos. La administración de prednisolona (60 mg/día) o metilprednisolona (0,75 mg/kg/día) tiene la ventaja de presentar menos actividad mineralocorticoide que la hidrocortisona. En caso de que el paciente estuviera previamente tratado con esta se administrará en dosis de 100 mg/6-8 horas. No hay unanimidad en las dosis totales de corticoides/día ni en la forma de administración, dado que se carece de ensayos clínicos controlados. Sin embargo, se cree que la administración en perfusión continua de corticoides podría ser beneficiosa. – Antibióticos sistémicos. Aunque no se ha demostrado el efecto terapéutico, empíricamente en pacientes con fiebre, leucocitosis y/o signos de peritonismo se utilizan asociados a los corticoides intravenosos. En general, se ha utilizado el metronidazol aislado o asociado a tobramicina, aunque la asociación de antibióticos de amplio espectro que cubran gram negativos y positivos puede ser, desde un punto de vista práctico, aconsejable. – Aunque no se tiene experiencia suficiente en el tratamiento del megacolon tóxico con ciclosporina, su utilización parece indicada en el caso de no existir signos de perforación, si el estado del paciente no es crítico, no hay mejoría con los corticoides y el paciente está de acuerdo (grado de recomendación C). La dosis de ciclosporina recomendada es de 4 mg/kg/día vía venosa. – Recientemente se ha comunicado la buena respuesta terapéutica con infliximab en pacientes con colitis ulcerosa refractaria grave ingresados para colectomía electiva (26) y en una paciente con megacolon tóxico que rehusó la cirugía (51), siendo necesarios más estudios para valorar su utilidad en esta entidad (grado de recomendación C). – Un estudio reciente que incluye a 6 pacientes con colitis ulcerosa grave o fulminante con megacolon
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
tóxico ha valorado la eficacia y seguridad de la leucocitoaféresis, demostrando que esta terapia puede ser una opción adicional en el tratamiento del megacolon tóxico, evitando la cirugía o haciéndola más segura (52). 2.9. CIRUGÍA Se debe realizar un tratamiento quirúrgico inmediato en pacientes en los que detectemos perforación libre del
colon, peritonitis generalizada, dolorimiento abdominal intenso a la palpación, shock bacteriémico, evidencia de deterioro respecto a las 24 horas previas y dilatación masiva del colon (53). La intervención de elección es la colectomía abdominal con ileostomía y fístula mucosa rectal (54). La reconstrucción posterior para realizar un reservorio ileoanal, un reservorio ileal tipo Kock o una anastomosis ileorrectal debe demorarse, al menos 6 meses, hasta que el paciente se encuentre totalmente recuperado.
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Capítulo S. Lledó Matoses, J. García Armengol
22
Tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa
Objetivos Revisar las indicaciones actuales, los cuidados perioperatorios y las opciones quirúrgicas y sus resultados en el tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa.
Conceptos básicos El fin que persigue el tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa es extirpar todo el órgano diana de la enfermedad (proctocolectomía), con una baja morbilidad postoperatoria y ofreciendo a largo plazo una buena calidad de vida, mediante la preservación en la mayoría de los casos de la continencia anal (proctocolectomía restauradora).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Desde sus inicios, el tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa ha estado sometido a una continua evolución con el fin de conseguir, no sólo la extirpación adecuada del órgano diana de la enfermedad, sino a la vez intentar ofrecer a largo plazo una buena calidad de vida mediante la preservación, actualmente en la mayoría de los casos, de la función esfinteriana anal. Por este motivo, la proctocolectomía restauradora mediante un reservorio ileoanal, es indicación preferente, desde hace casi dos décadas, del tratamiento quirúrgico electivo de la colitis ulcerosa (1). Así, desde la publicación de los primeros resultados por Parks y Nicholls (2) en 1978, distintas variantes de la técnica quirúrgica inicial, han conseguido acortar el tiempo quirúrgico y mejorar los resultados clínicos y funcionales, convirtiéndose en uno de los principales paradigmas dentro de la cirugía preservadora de los esfínteres. Sin embargo, no debemos olvidar la existencia de otros procedimientos quirúrgicos clásicos, los cuales creemos pueden tener en la actualidad algunas indicaciones de carácter selectivo, así como procedimientos indicados en el manejo de la cirugía urgente de la colitis ulcerosa. Por lo tanto, será totalmente necesario realizar una indicación quirúrgica selectiva y conseguir la mejor preparación posible de los pacientes, no sólo desde un punto de vista clínico, sino también mediante una información adecuada de las distintas opciones quirúrgicas. 2. INDICACIONES DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO En la actualidad, a pesar de los avances en el tratamiento médico, entre un 30-40% de los pacientes con colitis ulcerosa precisarán cirugía (3,4), aunque series recientes limitan considerablemente esta cifra, particularmente si los datos son poblacionales (Tabla I). 2.1. INDICACIONES URGENTES Prácticamente sólo en tres situaciones clínicas se indica la colectomía con carácter de urgencia, que en orden decreciente de frecuencia son: colitis grave (evitamos el término fulminante de acuerdo con la clasificación de Montreal), megacolon tóxico y hemorragia masiva. La colitis grave (2) aparece como presentación inicial en un importante porcentaje de casos. El tratamiento médico inicial incluye corticoides intravenosos y una evaluación intensiva de la evolución clínica, indicándose en este periodo la cirugía debido a la aparición de complicaciones, como la perforación o la hemorragia masiva. En la experiencia del grupo de Oxford (5) el
TABLA I INDICACIONES DE CIRUGÍA EN LA COLITIS ULCEROSA Indicaciones urgentes – Colitis tóxica o fulminante sin respuesta al tratamiento médico – Megacolon tóxico sin respuesta al tratamiento médico – Hemorragia masiva Indicaciones electivas – Fracaso del tratamiento médico – Carcinoma colorrectal y displasia grave – Manifestaciones extraintestinales refractarias al tratamiento médico
tratamiento corticoideo inicial es completamente efectivo en el 40% de casos, parcialmente efectivo en un 30% y en el 30% restante se realizará finalmente la colectomía. En los casos, con una pobre respuesta al tratamiento corticoideo, se recomienda de forma precoz (5,6), a menudo tras 3-4 días de terapia intensiva inicial, intentar la remisión mediante ciclosporina, u otros agentes terapéuticos más recientes como infliximab (7) o tacrolimus (8). Si no se consigue una adecuada respuesta terapéutica con estos agentes se indicará la colectomía, pero se ha objetivado que el número de colectomías urgentes ha disminuido con la introducción de estas nuevas terapéuticas (9). Así, García Lopez y cols. (10), en una revisión sistemática mediante la metodología Cochrane, refieren que la ciclosporina e.v. consigue la remisión en un 91,4% de los estudios controlados y en 71,4% de los estudios no controlados, y la ciclosporina vía oral consigue la remisión en 71,2% de estudios no controlados. Sin embargo, los efectos secundarios son frecuentes, pueden aparecer hasta en un 51% (11) de los casos, aunque generalmente son menores y no limitan seriamente la terapéutica (10). Además, se ha objetivado que en un 3066% (12) de casos, a pesar de la remisión inicial, se les realizará una colectomía durante el primer año de seguimiento tras el brote de colitis fulminante, aumentando esta cifra hasta un 88% a los 7 años (13). El megacolon tóxico es un cuadro de colitis aguda fulminante o tóxica asociada a una dilatación (> 6 cm) no obstructiva, a nivel segmentario o en la totalidad del colon (14). El fin del tratamiento médico inicial es reducir la gravedad de la colitis con el fin de recuperar la motilidad del colon y así disminuir el riesgo de perforación. El paciente debe ingresar en una unidad de cuidados intensivos y se le controlará estrechamente por un equipo médico-quirúrgico. Debe indicarse el tratamiento quirúrgico urgente en los pacientes en los que se detecta neumoperitoneo, peritonitis difusa, dolor y defensa a la palpación abdominal de forma localizada y shock
Tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa
bacteriémico. Asimismo, como el reconocimiento precoz de la perforación puede ser dificultoso debido a los efectos de esteroides e inmunosupresores que pueden enmascarar el cuadro de peritonitis, la evidencia de deterioro o toxicidad progresiva, o bien la ausencia de respuesta al tratamiento en 48-72 horas será indicación de tratamiento quirúrgico urgente (15). De esta manera, se disminuye la incidencia de perforación que presenta una mortalidad del 20% en comparación a los casos sin perforación con una mortalidad del 4% (16). Cuando hay una respuesta al tratamiento médico, se aconseja diferir la cirugía para realizarla de forma electiva, ya que en series amplias se ha objetivado que del 50 al 80% de pacientes requerirán una colectomía los próximos años, y el riesgo de desarrollar un nuevo megacolon tóxico es del 30% (17-19). La hemorragia masiva es una complicación poco frecuente. Inicialmente se debe tratar de forma conservadora mediante un tratamiento médico intensivo y transfusión. Sin embargo, no debe demorarse la cirugía, que estará indicada ante la hemorragia incontrolable con inestabilidad hemodinámica o persistente (necesidad de más de 6-8 unidades de concentrado de hematíes en las primeras 24-48 horas). 2.2. INDICACIONES ELECTIVAS Las indicaciones quirúrgicas electivas son básicamente tres: fracaso del tratamiento médico, desarrollo de displasia grave (o de alto grado) o carcinoma invasor, manifestaciones extraintestinales refractarias al tratamiento médico. De forma general, como refiere Nicholls (20), podemos considerar que la indicación de la cirugía puede ser un balance entre la gravedad de la enfermedad con un tratamiento médico completo y los posibles o potenciales inconvenientes de la cirugía. Por todo ello, será necesaria una clara cooperación entre gastroenterólogos y cirujanos colorrectales. El fracaso del tratamiento médico es la indicación más frecuente. No es a menudo fácil determinar cuándo se produce este fracaso del tratamiento, ya que a pesar de la posible corticorresistencia, la introducción de fármacos inmunosupresores y las nuevas terapéuticas biológicas (21) amplían el marco del tratamiento médico. Los pacientes con ataques recurrentes graves, incluso con periodos asintomáticos entre las crisis, y los casos con urgencia, frecuencia defecatoria elevada e incontinencia anal secundarias a un microrrecto sin distensibilidad, se beneficiarán de la cirugía (19-22). La dependencia continuada de medicación (corticodependencia) para mantener una vida normal y las complicaciones directas derivadas del tratamiento con inmunosupresores (pancreatitis, mielosupresión y hepatitis tóxica) o del empleo de corticoides de forma prolongada (enfermedades metabólicas óseas, osteonecrosis
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y, especialmente, el retraso del crecimiento en niños) suponen también una posible indicación de la cirugía. El carcinoma colorrectal y la displasia grave (alto grado) es una indicación absoluta para la cirugía. Se ha observado que el riesgo de desarrollar un cáncer colorrectal no aumenta hasta pasados 10 años de evolución de la colitis ulcerosa (23). Así, la probabilidad de presentar un cáncer será del 2% a los 10 años, 8% a los 20 años y 18% a los 30 años (24). Su mejor predictor es la displasia. Así, se ha indicado la proctocolectomía en los casos de cáncer colorrectal, en el caso inequívoco de displasia de alto grado, displasia asociada a lesión o masa y hallazgos repetidos de displasia de bajo grado (25). Sin embargo, persiste la controversia con respecto a las dificultades del diagnóstico histopatológico (26), e incluso recientemente se ha reabierto otro debate tras la evaluación de los resultados de resecciones limitadas en pacientes seleccionados (27). La existencia de manifestaciones extraintestinales refractarias al tratamiento médico puede ser indicación de cirugía. Aunque es poco frecuente esta indicación, puede estar justificada debido a que el curso de estas manifestaciones extraintestinales pueden influenciarse por la cirugía, como la poliartropatía, la uveítis y en un 50% de casos el pioderma gangrenoso. Sin embargo, la colectomía no afecta a la evolución de la enfermedad parenquimatosa hepática, la colangitis esclerosante y la sacroileítis o espondilitis (18). 3. CUIDADOS PERIOPERATORIOS – Consentimiento informado. El paciente debe recibir una adecuada información con respecto a la naturaleza de la colitis ulcerosa. En este aspecto y también para tener un consentimiento informado correcto, es importante que el paciente sea consciente de una estrecha cooperación entre el gastroenterólogo y el cirujano colorrectal. Se le deben explicar las distintas opciones terapéuticas, detallándose los posibles riesgos postoperatorios y a largo plazo, así como los probables resultados funcionales de las distintas intervenciones, aconsejándose el procedimiento quirúrgico que el cirujano crea de elección en cada caso determinado. – Consulta con estomaterapeuta y marcado del estoma. Previamente a la intervención es aconsejable que el paciente acuda a la consulta del estomaterapeuta para recibir los primeros consejos de su posible manejo, intentando crear ya preoperatoriamente una relación positiva. Se marcará la localización del estoma, tanto si el mismo es definitivo como temporal. Para evaluar el sitio adecuado del mismo, se realizará tanto en posición de sentado, como en decúbito supino, con el fin de que el estoma sea visible para el paciente en la posición de
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
sentado. El estoma no se debe situar sobre prominencias óseas, pliegues cutáneos o zonas cicatriciales, localizándolo dentro de los límites del músculo recto abdominal (28). – Estado nutricional. La terapia nutricional preoperatoria puede mejorar ciertos parámetros nutricionales, pero existe poca evidencia que indique una mejoría de los resultados de la intervención tras su empleo, sobre todo en malnutriciones leves o moderadas. Sin embargo, en el caso de una malnutrición grave se recomienda un adecuado tratamiento nutricional durante algunas semanas previas a la cirugía y puede ser recomendable mantener una nutrición parenteral durante el postoperatorio hasta que el paciente tolere con normalidad la dieta oral (28,29). – Tratamiento esteroideo perioperatorio. Siempre que sea posible es recomendable reducir las dosis de corticoides de forma progresiva tras realizar la indicación quirúrgica. Asimismo, todos los pacientes con tratamiento crónico corticoideo previo a la cirugía, deben recibir una adecuada cobertura esteroidea perioperatoria con el fin de prevenir la insuficiencia suprarrenal. Se administrarán 100 mg de hidrocortisona intravenosa cada 8 horas en el preoperatorio, durante la cirugía, y en las primeras 48 horas del postoperatorio. Posteriormente, tras igualar la dosis habitual preoperatoria, se reducirán las dosis de forma progresiva (28,30). – Preparación del colon y antibióticos. En el caso de cirugía electiva realizamos preparación anterógrada del colon. Indicamos una profilaxis antibiótica que presente una buena cobertura ante gérmenes gramnegativos y anaerobios, antes de la intervención y durante las primeras 24 horas del postoperatorio (28). 4. OPCIONES QUIRÚRGICAS Se tienen distintas opciones quirúrgicas dependiendo de si la indicación es con carácter urgente o electivo (Tabla II). 4.1. CIRUGÍA URGENTE Tras indicar la necesidad de una cirugía urgente es recomendable realizar una intervención rápida y segura que resuelva el problema urgente y a la vez nos permita plantearnos un segundo tiempo quirúrgico para completar la intervención de modo definitivo. La primera opción terapéutica es la colectomía más ileostomía terminal tipo Brooke (17,18,28-30). Otras alternativas quirúrgicas no son generalmente recomendables, la proctocolectomía total eliminaría la posibilidad de una
TABLA II OPCIONES DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO EN LA COLITIS ULCEROSA Cirugía urgente – Colectomía más ileostomía terminal tipo Brooke Cirugía electiva – Proctocolectomía restauradora mediante un reservorio ileoanal – Proctocolectomía total e ileostomía de Brooke – Colectomía y anastomosis ileorrectal – Proctocolectomía total e ileostomía con reservorio de Kock
futura reconstrucción de la continuidad digestiva y la proctocolectomía restauradora mediante un reservorio ileoanal, tendría un riesgo incrementado de morbilidad y la posibilidad de ser efectuado en pacientes con enfermedad de Crohn, que generalmente es indistinguible si el megacolon tóxico es el debut de la enfermedad. Mediante este procedimiento conservamos todo el recto y la porción más distal del sigma. De este modo evitamos complicaciones intraoperatorias en un paciente con un recto muy frágil y a la vez facilitaremos la disección rectal en un segundo tiempo quirúrgico, lo que también conllevaría un menor riesgo de lesión de los nervios autonómicos pélvicos. Tanto en la colitis y/o megacolon tóxico como en la indicación por hemorragia masiva, la colectomía consigue una mejoría evidente en la clínica del paciente. Posiblemente, la única excepción, aunque sería muy poco frecuente, es la hemorragia masiva rectal que obligue a su exéresis, pero se debe preservar siempre el conducto anal y la musculatura del suelo pélvico, por lo que aún existiría la posibilidad de realizar posteriormente en un 2º tiempo quirúrgico una anastomosis ileoanal con reservorio. El muñón rectosigmoiseo distal puede cerrarse a nivel intraabdominal o bien exteriorizarse como una fístula mucosa. El cierre a nivel intraabdominal tiene a nuestro parecer dos inconvenientes, en primer lugar, el mayor riesgo de sepsis pélvica, fundamentalmente por dehiscencia de la línea de sutura, y en segundo lugar puede dificultar la disección rectal en un segundo tiempo quirúrgico (31). La exteriorización a piel como una fístula mucosa en la porción inferior de la herida quirúrgica, que es el procedimiento que nosotros empleamos generalmente, no presentará a priori estos inconvenientes, si bien a costa de dejar un remanente intestinal algo mayor (recto y sigma más distal), dejar un segundo estoma aunque sea de pequeño tamaño y no productivo, y el posible riesgo incrementado de infección de herida quirúrgica. Intentando evitar estos dos últimos posibles inconvenientes, algunos autores también recomiendan dejarlo cerrado a nivel subcutáneo (32,33).
Tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa
4.2. CIRUGÍA ELECTIVA
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Desde un punto de vista histórico, se han ido desarrollando distintas técnicas quirúrgicas para el tratamiento de esta enfermedad, desde operaciones de índole menor hasta la cirugía radical con preservación esfinteriana realizada actualmente. Pero aún en la actualidad, existen distintas alternativas quirúrgicas que pueden seguir siendo igualmente válidas dependiendo de las distintas situaciones de los pacientes. 4.2.1. Proctocolectomía restauradora En la actualidad, la proctocolectomía restauradora mediante un reservorio ileoanal es la técnica de elección en la cirugía electiva de la colitis ulcerosa. Permite la extirpación completa del órgano diana de la enfermedad preservando la musculatura esfinteriana y por tanto la continencia anal. Los gestos técnicos fundamentales actuales de la intervención son: proctocolectomía y anastomosis ileoanal de un reservorio confeccionado con la porción más distal del íleon. Esta anastomosis puede realizarse de dos formas: a) anastomosis mecánica del reservorio ileal a nivel de la unión anorrectal, aproximadamente 2 cm por encima de la línea pectínea, por lo que se preserva la mucosa transicional anal y una pequeña porción de mucosa rectal columnar; b) anastomosis manual del reservorio ileal a la línea pectínea anal, previa mucosectomía del corto manguito rectal distal (aproximadamente 2 cm por encima de la línea pectínea). Generalmente se añade una ileostomía temporal de protección, con posterior cierre de la misma aproximadamente a los 3 meses de la realización del reservorio. Se han diseñado distintos tipos de reservorios ileales, desde el tipo inicial realizado con una triple asa ileal en forma de “S” (2), los dos diseños más frecuentemente utilizados han sido en forma de “J” (doble asa ileal) (34) y en forma de “W” (cuádruple asa ileal) (35) (Figura 1). El reservorio en “J” es de fácil construcción (doble asa ileal de 15-20 cm de longitud) (Figura 2), en comparación con los diseños en “S” y “W”. Sin embargo, con el reservorio en “S” se alcanza más fácilmente la región anal para una anastomosis sin tensión en los casos en que el íleon terminal no llegue bien al ano. Respecto al aumento en la capacidad que presentan los reservorios en “S” y sobre todo en “W”, aunque se comunicó un descenso en el número de deposiciones en 24 horas (35), un estudio clásico prospectivo y randomizado de Keighley y cols. (36) comparando los reservorios en “J” y “W” demostraron que con el tiempo el diseño en “J” adquiere una capacidad suficiente para presentar un número de deposiciones en 24 horas similar a la existente con otros tipos. Por lo que en la actualidad es el diseño más frecuentemente empleado y el que también realiza nuestro grupo.
Figura 1. Esquema gráfico de la morfología de distintos tipos de reservorio ileal: a) reservorio en “J” (doble asa ileal); b) reservorio en “S” (triple asa ileal); c) reservorio en “W” (cuádruple asa ileal).
Figura 2. Reservorio ileal en “J” preparado para anastomosis ileoanal mecánica y estudio radiológico mediante enema de bario de reservorio ileal en “J”.
Otro aspecto técnico que puede ser motivo de controversia aún en la actualidad es el tipo de anastomosis ileoanal a realizar. Fue la anastomosis ileoanal manual con mucosectomía el primer procedimiento empleado, pero una importante alternativa técnica surgió a partir de la utilización de las suturas mecánicas en la confección de esta anastomosis, dejando aproximadamente 2 cm de mucosa por encima de la línea pectínea, preservándose así la mucosa transicional anal (37) (Figura 3). Todo ello simplificaba y acortaba la duración de la intervención, evitando el posible daño provocado en el canal anal y en el esfínter anal interno durante la mucosectomía por vía endoanal. En nuestra experiencia (38) hemos evidenciado una disminución estadísticamente significativa en el valor medio manométrico de la presión máxima basal en los pacientes con mucosectomía, con respecto al grupo de anastomosis mecánica (35,4 vs. 68,0 mmHg; p = 0,002), con cierta repercusión clínica aunque sin alcanzar la significación estadística, ya
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Figura 3. Esquema gráfico e imagen de muñón anorrectal para realizar una anastomosis ileoanal mecánica a nivel de la unión anorrectal. a) reservorio ileal; b) preservación de aproximadamente 2 cm desde la línea pectínea de mucosa anal transicional- mucosa rectal.
que el 50% de los pacientes con mucosectomía y anastomosis manual endoanal tenían algún grado de incontinencia en contraposición al 25% de casos en el grupo de anastomosis mecánica. En este sentido, un importante metanálisis publicado recientemente, que reunía un total de 4.183 pacientes, evidencia que el grupo con anastomosis mecánica presenta una mejoría estadísticamente significativa tanto en la continencia nocturna como en la presión máxima basal y de contracción voluntaria (39). Desde un punto de vista morfológico, las objeciones más importantes a la preservación de este margen variable de mucosa transicional anal y mucosa rectal columnar se deben a dos circunstancias. En primer lugar, a la posible existencia de displasia en dicha área, aunque la evidencia ha sido nula para Coull y cols. (40) y muy baja (2,7%) en el estudio del grupo de la Cleveland Clinic (41), estando estos pocos casos significativamente asociados a cáncer o displasia diagnosticado preoperatoriamente o en la pieza quirúrgica. Sin embargo, sí se ha descrito en la literatura la aparición de cáncer en esta localización durante el seguimiento del reservorio ileoanal (42). Una segunda objeción se debe a la persistencia o recurrencia inflamatoria que pueda causar sintomatología (37,43). Por lo tanto, la mucosectomía rectal distal es un procedimiento indicado en los casos con grave afección distal del recto, presencia de displasia o cáncer colorrectal sincrónico, o en los casos en los que fracasa la anastomosis mecánica (44). Inicialmente, la proctocolectomía restauradora se realizó generalmente bajo un estoma de protección como medida para reducir las consecuencias desastrosas de una sepsis pélvica por fallo de sutura que podría conducir a la pérdida del reservorio. En la actualidad, sigue siendo más generalizado su uso sistemático, el cual es compartido por nuestro grupo. Sin embargo, también se han publicado series de pacientes en los que no se reali-
zó un estoma de protección, sin presentar un incremento significativo en la tasa de complicaciones (45,46), incluso en pacientes con mucosectomía, que fue realizada con el bisturí ultrasónico (47). A su vez, aunque el grupo de la Cleveland Clinic ha comunicado una baja morbilidad durante el cierre de la ileostomía (48), otros estudios evidencian un porcentaje significativo de complicaciones asociadas, tanto al mismo estoma derivativo, como tras su cierre (49,50). Los criterios del grupo de la Cleveland Clinic (51) para la omisión de la ileostomía de protección son: anastomosis mecánica, anillos anastomóticos intactos, anastomosis sin tensión, buena hemostasia, ausencia de fugas en el chequeo intraoperatorio del reservorio y la anastomosis ileoanal, buen estado nutricional, ausencia de toxicidad, de anemia y de un tratamiento prolongado con corticoides. Cumpliendo estos criterios no han evidenciado diferencias significativas en la aparición de complicaciones sépticas postoperatorias, en la calidad de vida ni en los resultados funcionales entre los grupos con o sin ileostomía de protección (51). 4.2.1.1. Resultados funcionales En primer lugar es necesario definir la función normal de un reservorio ileal. Se acepta de forma clásica que un reservorio es funcionalmente normal basándose en cuatro características (38): existencia de una defecación espontánea, capacidad para diferir la evacuación como mínimo durante quince minutos, una continencia completa y una frecuencia defecatoria media de 6 deposiciones/día y una media de 1 deposición nocturna. Generalmente el número de deposiciones es mayor inmediatamente después de la intervención disminuyendo de forma progresiva hasta alcanzar una estabilización y un número mínimo de deposiciones entre los 6 meses y el final del primer año (38). Las alteraciones graves de la continencia durante el seguimiento tras la cirugía son poco frecuentes (52,53). En nuestra experiencia, se evidenció alguna alteración de la continencia en un 29,2% de casos, aunque únicamente en un 4,2% de carácter grave (38). En un metanálisis publicado recientemente por Hueting y cols. (54), evaluando los resultados en un total de 9.317 pacientes, se ha comunicado una tasa de incontinencia grave, leve y urgencia defecatoria de un 3,7, 17 y 7,3%, respectivamente. 4.2.1.2. Complicaciones En los resultados clínicos de la proctocolectomía restauradora destaca la posible existencia de complicaciones, tanto durante la fase precoz del postoperatorio como tardíamente durante el seguimiento del reservorio funcionante. Sin embargo, la tasa global de complica-
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ciones disminuye de forma significativa conforme aumenta la experiencia de los cirujanos (55). En nuestra experiencia la tasa de complicaciones pasó de un 33 a un 12%, al dividir los pacientes en dos periodos de tiempo, con el fin de analizar el impacto de la experiencia quirúrgica (56). De forma global, aparecen distintas alteraciones en los patrones de normalidad antes mencionados que provocan cierta variabilidad del resultado clínico, considerándose que entre un 10-30% de casos no se consigue un óptimo resultado (20). Así, la incidencia comunicada recientemente de fracaso del reservorio en dos series importantes, ha estado entre un 4,4 y un 9,7% de casos (57,58), aumentando con el tiempo de seguimiento de un 9% a los 5 años a un 13% a los 10 años (57). La complicación más grave de forma precoz es la sepsis pélvica, que aparece en el metanálisis de Hueting y cols. en un 9,5% de casos (54), y que en la serie de la Cleveland Clinic es un factor de riesgo independiente de fracaso del reservorio ileoanal (58). Así, también se han descrito la aparición de fístulas reservorio-perineales y vaginales, y fístulas del reservorio a la pared abdominal en un 3,6 y un 1,5%, respectivamente (59). En nuestra experiencia, de todas las causas que llevan a un fracaso del reservorio, las principales son la sepsis pélvica y la presencia de enfermedad de Crohn, que a menudo sólo se podrá confirmar en la evolución postoperatoria del paciente (56). La existencia de una inflamación aguda no específica del reservorio ileoanal, comúnmente conocida como reservoritis, es la complicación tardía más frecuente. La reservoritis se diagnostica desde una triple vertiente: clínica, endoscópica e histológica. La etiopatogenia de la reservoritis es desconocida, elaborándose distintas hipótesis como la existencia de estasis y sobrecrecimiento bacteriano, déficit de nutrientes epiteliales, isquemia crónica de la mucosa ileal del reservorio, y finalmente la existencia de una recurrencia de la enfermedad inflamatoria intestinal (60). Se ha comunicado una incidencia variable y alta, debido fundamentalmente a discrepancias en los criterios diagnósticos y al tiempo de seguimiento. Así, en la experiencia de la Clínica Mayo (61), el riesgo acumulado al año, 5 y 10 años tras la cirugía es de un 15, 36 y 46%, respectivamente, aunque se ha comunicado su existencia hasta en un 60% de pacientes (62). Antes de realizar el diagnóstico de reservoritis hay que descartar que se trate de una enfermedad de Crohn, estenosis de la anastomosis ileoanal, inflamación de la mucosa rectal distal preservada, sobreinfección por citomegalovirus o el síndrome del reservorio irritable (63). La mayoría de los casos responden adecuadamente al tratamiento médico con antibióticos, aunque un porcentaje de los mismos no responden al tratamiento médico inicial requiriendo fármacos antiinflamatorios o inmunosupresores (63).
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4.2.1.3. Calidad de vida Los estudios de calidad de vida tras proctocolectomía restauradora por colitis ulcerosa evidencian una mejoría significativa en la misma con respecto a su situación preoperatoria, tanto en el grupo de pacientes tratados médicamente como en pacientes portadores de una ileostomía (64). Globalmente, el 96% de pacientes de la serie de la Cleveland Clinic estaban contentos con los resultados de la intervención y el 98% se lo recomendarían a otros. Si la calidad de vida se analizaba en distintos periodos de edad, en el grupo de pacientes mayores de 65 años en los que los resultados funcionales no son tan buenos, ambos parámetros disminuían ligeramente pero no de forma significativa a un 89 y un 96% respectivamente (65). 4.2.1.4. Contraindicaciones, situaciones especiales y cirugía de rescate Para nuestro grupo son contraindicaciones absolutas la enfermedad de Crohn, la incontinencia anal, enfermedad perianal y la neoplasia maligna del recto distal con afección de la musculatura esfinteriana. De forma relativa puede estar contraindicada en pacientes con edad avanzada, pacientes muy obesos y discapacidad psíquica importante, por lo que sería recomendable en estos grupos de pacientes realizar una adecuada selección de la indicación. La proctocolectomía restauradora en los casos con enfermedad de Crohn ha sido considerada clásicamente como causa de complicaciones graves y de fracaso del reservorio (66,67), por lo que era una contraindicación absoluta para la realización de un reservorio ileoanal. Sin embargo, también ha sido motivo de controversia, ya que en la última década no han faltado en la literatura series publicadas con buenos resultados clínicos en casos seleccionados con enfermedad de Crohn (68) y series de pacientes con buenos resultados clínicos en los que secundariamente se hizo el diagnóstico de enfermedad de Crohn (69). Así, en la serie de la Cleveland Clinic (70) evaluando los casos en los que se realizó un reservorio ileoanal y posteriormente el diagnóstico de enfermedad de Crohn, objetiva que en un 35% de estos casos recurre la enfermedad de Crohn. En el global de estos pacientes la tasa de pérdida del reservorio es de un 12%, incrementándose a un 33% en el grupo de casos en el que recurrió la enfermedad de Crohn. En la serie reciente de Brown y cols. (71), más de la mitad de los casos con enfermedad de Crohn requerirá la exéresis del reservorio o la desfuncionalización del reservorio mediante una ileostomía, siendo difícil en su experiencia identificar qué pacientes con enfermedad de Crohn serían susceptibles de tener un probable resultado satisfactorio mediante un reservorio ileoanal.
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En los pacientes con colitis ulcerosa y cáncer colorrectal, la proctocolectomía restauradora presenta unos resultados funcionales a largo plazo similares con respecto a los pacientes sin cáncer. La quimioterapia adyuvante puede ser administrada de forma segura en pacientes con un reservorio funcionante, sin embargo, no es aún bien conocido el uso apropiado de la radioterapia tanto preoperatoria como postoperatoria en el cáncer de recto en pacientes candidatos a un reservorio ileoanal (72,73). En series publicadas en la pasada década de pacientes diagnosticados de colitis indeterminada en los que se realizó un reservorio ileoanal, se comunicó una tasa significativamente mayor tanto de fracaso del reservorio (19 vs. 8%) (74) como de complicaciones perineales (50 vs. 3%) (75). Sin embargo, estudios más recientes no han comunicado (71,76-78) diferencias significativas en la tasa de complicaciones o en los resultados funcionales, lo que apoya la opción de la proctocolectomía restauradora en este grupo de pacientes. Se ha indicado la cirugía de rescate del reservorio ileoanal por fallo del mismo, bien por causas sépticas o funcionales mediante la desconexión del reservorio ileoanal, reparación o nueva realización de un reservorio ileal y nueva anastomosis ileoanal. En cuanto a los resultados de esta cirugía de rescate, MacLean y cols. (79) refieren que más de un 80% de los casos afirman que su salud física y psicológica y los resultados funcionales tras dicha cirugía son buenos. Baixauli y cols. (80), en una importante serie de 101 pacientes, no objetivan diferencias en los resultados según que el origen del fallo del reservorio sea por causa séptica o funcional o con respecto a la técnica, si únicamente se reparó o se realizó un nuevo reservorio. En esta última serie, el fallo de la cirugía de rescate es mayor que tras la primera cirugía, con una supervivencia del segundo reservorio a los 5 años del 74%. Sin embargo, en los casos que persiste su funcionalidad, la satisfacción del paciente y la calidad de vida es buena.
do este procedimiento, también pueden esperar una mejoría en su calidad de vida (82). Técnicamente se precisa efectuar una disección en el plano interesfinteriano, por lo que al disminuir el tamaño de la herida quirúrgica perineal facilitará su completa cicatrización, y a la vez disminuirá las posibilidades de lesión de los nervios autonómicos pélvicos, aunque obviamente no debe efectuarse esta disección en casos de carcinoma. 4.2.3. Colectomía y anastomosis ileorrectal El atractivo de esta intervención radica fundamentalmente en ser técnicamente fácil y asociada con una baja morbilidad inmediata, ya que al respetar y no movilizar el recto no se pueden lesionar los plexos nerviosos autonómicos. Del mismo modo, la función anal no se ve alterada, el ritmo defecatorio promedio suele ser a largo plazo de unas 3 deposiciones/día y se evita el estoma permanente. Sin embargo, en los casos con afección intensa del recto, que puede ser origen de un microrrecto o una proctitis incapacitante, los resultados serán mediocres o inaceptables, por lo que sería contraindicación de este procedimiento. Un inconveniente de esta intervención puede radicar en el riesgo de aparición de cáncer en el recto respetado. En la serie clásica del grupo de St. Mark’s (83), puede aparecer cáncer en el muñón rectal con un riesgo acumulado del 6, 15 y 18%, a 15, 25 y 35 años de seguimiento, respectivamente. Por lo tanto, esta técnica puede ser una opción razonable en pacientes con un recto con mínima inflamación y buena capacidad de reservorio, ausencia de displasia y aparato esfinteriano adecuado, lo que puede darse en casos de pacientes jóvenes, que no acepten el riesgo de disfunción sexual. Asimismo, hay que tenerla en consideración en pacientes que rechazan una ileostomía y que no son candidatos a una anastomosis ileoanal con reservorio.
4.2.2. Proctocolectomía total e ileostomía de Brooke 4.2.4. Ileostomía con reservorio de Kock Mediante esta técnica eliminamos de forma completa todo el órgano diana de la enfermedad. Se indica en aquellos sujetos con incontinencia fecal importante secundaria a un problema esfinteriano, en casos con carcinoma del recto distal con infiltración esfinteriana y en los pacientes que rechazan asumir el riesgo de posibles complicaciones del reservorio ileoanal. Sin embargo, no es una técnica que esté exenta de complicaciones ya que en la serie clásica del Hospital de St. Mark’s (81), hallaron un 39% de complicaciones con un 21% de pacientes que tuvieron que intervenirse nuevamente, fundamentalmente para revisión de la ileostomía, obstrucción intestinal y retraso en la cicatrización perineal. Por otro lado, los pacientes a los que se ha indica-
Inicialmente fue descrita por Kock en 1969 (18), aunque posteriormente se han realizado distintas modificaciones técnicas. Se ha denominado también ileostomía continente, ya que su fin es proporcionar a los pacientes portadores de una ileostomía, un control sobre sus evacuaciones. Se confecciona un reservorio con los últimos 45 cm de íleon distal, que incorpora una válvula que proporciona el mecanismo de continencia. Esta válvula se forma invaginando un segmento de 12 cm de longitud del asa eferente del íleon dentro del reservorio, lo que deja una válvula de aproximadamente 5-6 cm longitud. La operación es compleja, por lo que aumenta el tiempo de aprendizaje y dominio de la técnica.
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Sus posibles indicaciones actuales son pacientes que no son candidatos a un reservorio ileoanal y desean preservar un mecanismo de continencia en su ileostomía, o bien pacientes ya sometidos previamente a una proctocolectomía e ileostomía de Brooke, o con un reservorio ileoanal que hay que extirpar y que desean mejorar su calidad de vida mediante una ileostomía continente (84). Se ha descrito desde sus inicios una elevada tasa de complicaciones con este procedimiento, requiriendo una elevada tasa de reoperaciones (85,86). En cuanto a sus resultados a largo plazo, la supervivencia del reservorio a los 10 y 20 años ha sido de 87 y 77% respectivamente y la medida de la calidad de vida fue superior a la de los pacientes en los que se les retiró el reservorio de Kock y se practicó una ileostomía terminal de Brooke (86).
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funcionales, ni en la encuesta de calidad de vida. Sin embargo, serán necesarios más estudios para evaluar los resultados a más largo plazo para dar conclusiones más definitivas. También se ha publicado la experiencia de la cirugía laparoscópica asistida con la mano (92,93) para la realización de la proctocolectomía restauradora. Así, el estudio de Maartense y cols. no presenta diferencias en la calidad de vida con la técnica abierta, aunque sí es más costoso desde el punto de vista económico (92). Rivadeneira y cols. (93) comparan la cirugía laparoscópica asistida con la mano con la laparoscopia convencional, evidenciando una reducción significativa del tiempo quirúrgico en el grupo de laparoscopia asistida con la mano, sin objetivar cambios en cuanto a la estancia postoperatoria, resultados clínicos y funcionales.
4.2.5. Cirugía laparoscópica en la colitis ulcerosa En la última década, distintas series quirúrgicas han mostrado con un incremento progresivo, que la cirugía de la colitis ulcerosa en toda la gama de procedimientos analizados previamente, es factible bajo un abordaje laparoscópico con buenos resultados clínicos y funcionales (87-93). Inicialmente, se cuestionó el papel práctico de la cirugía laparoscópica en la proctocolectomía restauradora, ya que se evidenció una duplicación del tiempo quirúrgico habitual y una mayor necesidad de transfusión, condicionados por la dificultad de liberar todo el colon y el recto, frente a la única ventaja objetiva de un mejor resultado cosmético, por lo que se reservaba para casos muy concretos y en manos muy experimentadas con la técnica (87). En los casos de cirugía urgente en pacientes con colitis aguda, se ha realizado la colectomía e ileostomía terminal de forma segura y con mínima morbilidad (89), aunque se ha comunicado también una mayor tasa de reconversión en este grupo de pacientes (91). Dos estudios comparativos (88,90), comparando la proctocolectomía restauradora asistida por laparoscopia y la cirugía abierta convencional, no evidencian diferencias significativas en la tasa de complicaciones, en los resultados
5. CONCLUSIONES La correcta indicación del tratamiento quirúrgico en la colitis ulcerosa requerirá de una clara cooperación entre gastroenterólogos y cirujanos colorrectales. El objetivo ideal de la cirugía será extirpar todo el órgano diana de la enfermedad (proctocolectomía), con el menor riesgo de morbilidad postoperatoria y a largo plazo posible y ofreciendo finalmente una buena calidad de vida, por lo que idealmente se incluiría la preservación, en la mayoría de los casos, de la continencia anal. En la actualidad la proctocolectomía restauradora mediante un reservorio ileoanal, es indicación preferente del tratamiento quirúrgico electivo de la colitis ulcerosa, sin olvidar otros procedimientos quirúrgicos que nos permitirán realizar una indicación selectiva, con una adecuada información de los pacientes. Asimismo, será muy importante el manejo de la situación aguda tanto desde una indicación quirúrgica adecuada, como mediante el empleo de procedimientos quirúrgicos urgentes más conservadores, para completar la cirugía finalmente en dos o tres tiempos.
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Capítulo P. Gionchetti, F. Rizzello, M. Campieri
23
Reservoritis
Objetivos Revisar las evidencias en la etiopatogenia, el diagnóstico y el tratamiento de la reservoritis.
Conceptos básicos – – – – –
La reservoritis es la complicación más frecuente a largo plazo de la cirugía con reservorio de la colitis ulcerosa. El diagnóstico clínico se debería confirmar siempre a nivel endoscópico e histológico. El ciprofloxacino y el metronidazol son los tratamientos de elección de la reservoritis activa. Antes de diagnosticar una reservoritis crónica se deben descartar los diagnósticos alternativos. El tratamiento de la reservoritis crónica es habitualmente decepcionante pero puede ser eficaz un tratamiento combinado con antibióticos, budesonida oral o infliximab. – Los probióticos altamente concentrados que contienen una mezcla de cepas bacterianas son eficaces para la prevención del inicio de la reservoritis o de sus recaídas.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La proctocolectomía total con anastomosis ileoanal con reservorio (IPAA), propuesta por primera vez por Parks (1) en 1978, representa hoy en día el tratamiento quirúrgico de elección para el manejo de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF) y la colitis ulcerosa (CU) (2,3). Este procedimiento permite la retirada de toda la mucosa colorrectal y tiene la gran ventaja de preservar la función del esfínter anal. La mayoría de los pacientes sobre los que se realiza una IPAA por colitis grave o por enfermedad persistente crónica conseguirán excelentes resultados funcionales y mejorar su bienestar físico. En una evaluación prospectiva de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) tras IPAA se demostró un aumento significativo en la CVRS, valorado con medidas tanto genéricas como específicas de la enfermedad, con muchos pacientes experimentando mejorías tan tempranas como en 1 mes tras la cirugía (4). Sin embargo la reservoritis, una inflamación no específica (idiopática) del reservorio ileal, es la complicación a largo plazo más habitual tras la cirugía con reservorio en la CU (5). 2. EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y ETIOLOGÍA 2.1. FRECUENCIA Es todavía difícil de determinar la incidencia real ya que depende de los criterios diagnósticos que se usen para definir el síndrome, de la precisión que se tenga en la evaluación del caso y, particularmente, de la duración del seguimiento. Los porcentajes de incidencia comunicados oscilan entre el 10 y el 59%; la mayoría de los pacientes experimenta su primer episodio de reservoritis aguda en los 12 meses tras la cirugía, aunque algunos sufren su primer ataque de reservoritis varios años después (6). Recientemente Simchuk y cols. realizaron una revisión retrospectiva de pacientes que habían recibido una IPAA con una mediana de seguimiento de 3 años: la incidencia de reservoritis fue del 59% pero aumentó con la duración del seguimiento (7).
TABLA I RESERVORITIS: FACTORES PRONÓSTICOS Asociación positiva – Manifestaciones extraintestinales – Colangitis esclerosante primaria – Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo con patrón de tinción perinuclear (pANCA) – Extensión previa a la cirugía de la CU Asociación negativa – Tabaquismo
La técnica quirúrgica (tipo diferente de reservorio) no influye en la frecuencia de reservoritis (19,20). 2.3. ETIOLOGÍA La etiología es todavía desconocida y es probable que sea multifactorial; se ha sugerido una variedad de hipótesis, incluyendo el sobrecrecimiento bacteriano debido a la estasis fecal, la isquemia de la mucosa del reservorio, un diagnóstico erróneo de EC, la recurrencia de la CU y una nueva presentación de la EII. Lo más probable es que la reservoritis sea el resultado de la interacción entre la susceptibilidad genética y la inmunológica, así como que la mucosa ileal se haya tenido que adaptar de su función de absorción a realizar un nuevo papel como reservorio con una morfología similar a la del colon para responder a la estasis fecal (21). 3. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de reservoritis debería basarse en criterios clínicos, endoscópicos e histológicos; el punto clave es que la valoración endoscópica e histopatológica es imprescindible para la realización del diagnóstico de reservoritis.
2.2. FACTORES DE RIESGO
3.1. DIAGNÓSTICO CLÍNICO
El riesgo de desarrollar una reservoritis es muy superior en pacientes con manifestaciones extraintestinales (8) y colangitis primaria esclerosante (9). Más controvertido es el valor pronóstico de los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo con patrón perinuclear (pANCA) (10-15) y de la extensión de la CU previa a la cirugía (16,17). Al igual que ocurre con la CU, el tabaquismo puede ser un factor protector para el desarrollo de reservoritis (18) (Tabla I).
Los síntomas más frecuentes que caracterizan este síndrome incluyen aumento de la frecuencia de las deposiciones y de su fluidez, el sangrado rectal, calambres abdominales, urgencia defecatoria, malestar general y tenesmo, así como en los casos más graves incontinencia fecal y fiebre (21). Los pacientes con reservoritis pueden también presentar manifestaciones extraintestinales como artritis, espondilitis anquilosante, pioderma gangrenoso, eritema nodoso y uveítis (8). Estas manifes-
Reservoritis
taciones extraintestinales se pueden desarrollar por vez primera con la reservoritis aunque frecuentemente los pacientes ya habían experimentado previamente estas manifestaciones extraintestinales antes de la cirugía. 3.2. HALLAZGOS ENDOSCÓPICOS El diagnóstico clínico debería confirmarse a través de la endoscopia y la histología. En la endoscopia la mucosa del íleon neoterminal por encima del reservorio debería ser normal. Puede estar presente con distintos grados de gravedad una inflamación de la mucosa del reservorio con eritema mucoso, edema, friabilidad, petequias, granulación, pérdida del patrón vascular, hemorragias mucosas, sangrado al contacto, exudados mucosos, erosiones y úlceras mucosas superficiales (22,23). La inflamación debe ser uniforme o más grave en la parte distal del reservorio. 3.3. HALLAZGOS HISTOLÓGICOS El examen histológico muestra un infiltrado celular inflamatorio agudo con abscesos de las criptas y úlceras sobre un fondo de cambios inflamatorios crónicos con atrofia de las vellosidades e hiperplasia de las criptas (24,25).
313
(más de 3 episodios agudos) en dos tercios de los casos, enfermedad continua o crónica (una forma que responde al tratamiento pero requiere terapia de mantenimiento o bien una forma resistente al tratamiento). Sobre el 15% de los pacientes presenta un patrón de enfermedad crónico y algunos de ellos requieren una resección quirúrgica o la retirada del reservorio, debido a la disfunción del reservorio y a la afectación sobre la calidad de vida (CDV). Hoy en día el PDAI es el sistema de puntuación más frecuentemente usado en los estudios clínicos para determinar la actividad de enfermedad de la reservoritis. La validez del PDAI y la necesidad de su aplicación en estudios epidemiológicos, fisiopatológicos o clínicos, así como en la práctica clínica para poder realizar un diagnóstico correcto de la reservoritis, ha sido demostrado por Shen y cols. en un estudio que evaluó la correlación entre los síntomas, la endoscopia y los hallazgos histológicos en pacientes con IPAA realizada por CU. Encontraron que los síntomas de forma aislada no son capaces de diagnosticar de forma fiable la reservoritis mientras que la mejor manera de realizar el diagnóstico es una valoración que incluya los síntomas, la endoscopia y la histología. En efecto el 25% de los pacientes con una puntuación elevada para los síntomas no alcanzó en ningún caso los criterios diagnósticos del PDAI y el 36% de los pacientes con síntomas mínimos obtuvo una puntuación en el PDAI ≥ 7 porque tenían una inflamación significativa endoscópica e histológica (27).
3.4. PUNTUACIÓN DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD Y CLASIFICACIÓN
3.5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Debido a la gran variabilidad de los resultados de las comunicaciones relacionadas con la incidencia de la reservoritis y con la valoración del tratamiento, causada por la falta de criterios diagnósticos estandarizados, Sandborn y cols. desarrollaron un Índice de Actividad de la Reservoritis (PDAI); este índice de 18 puntos, calculado a partir de 3 escalas de 6 puntos basadas en los síntomas clínicos, la apariencia endoscópica y los hallazgos histológicos, representa un sistema de puntuación objetivo y reproducible para la reservoritis (26). La reservoritis activa se define como una puntuación del PDAI > 7 y la remisión como una puntuación < 7. Una vez que se realiza el diagnóstico puede proseguirse la clasificación de la reservoritis. La actividad de la enfermedad puede definirse como remisión, de leve a moderada (aumento de la frecuencia de las deposiciones, urgencia defecatoria, incontinencia infrecuente) o grave (deshidratación, incontinencia frecuente). La reservoritis puede también definirse en función de la duración de la enfermedad: aguda (< 4 semanas) o crónica (> 4 semanas). Otra forma de clasificar este síndrome tiene en consideración los siguientes patrones: infrecuente (un episodio aislado o dos episodios agudos), recidivante
Antes de iniciar el tratamiento es importante excluir otras causas menos frecuentes de disfunción o inflamación del reservorio, lo cual es particularmente necesario en el caso de un paciente refractario. Una complicación habitual de la IPAA es la estenosis de la anastomosis, con la consiguiente obstrucción de la salida de heces y la estasis fecal asociada; esto aumenta la frecuencia de las deposiciones, convierte la defecación en dolorosa con evacuación incompleta, lo cual predispone a la reservoritis. El diagnóstico se podría realizar a través de una reservoriografía de evacuación, mientras que la estenosis puede normalmente dilatarse con el dedo o un dilatador de goma. Debería descartarse la etiología infecciosa, causada por patógenos intestinales tales como la Shigella, la Escherichia coli, la Salmonella o el Clostridium difficile, a través de análisis microbiológicos y biopsia del reservorio. Se han comunicado múltiples casos de infección por citomegalovirus (CMV) objetivando la necesidad de realizar un marcado con monoclonales inmunofluorescentes para examinar las biopsias del reservorio en los casos en que el tratamiento con antibióticos ha demostrado no tener éxito. En estos pacientes se ha de
314
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Hasta ahora se han llevado a cabo escasos ensayos clínicos controlados con placebo y escasas comparaciones controladas de pequeño tamaño de dos agentes activos y, como consecuencia, el tratamiento médico de reservoritis es todavía mayoritariamente empírico. La causa de esta reducida cantidad de ensayos clínicos controlados y randomizados a doble ciego puede encontrarse en la ausencia general de consenso en relación con la definición, el diagnóstico, la clasificación y la valoración de la actividad de esta enfermedad (32).
los clínicos a tratar a los pacientes con antibióticos, los cuales han pasado a ser el pilar fundamental de su tratamiento a falta de ensayos controlados. Normalmente el metronidazol representa la primera estrategia terapéutica más habitual y la mayoría de los pacientes con reservoritis aguda responde de forma rápida a la administración de 1-1,5 g/día (33,34). En 1993 fue llevado a cabo por Madden y cols. un ensayo cruzado, controlado con placebo, randomizado a doble ciego para evaluar la eficacia de 400 mg de metronidazol tres veces al día por vía oral en 13 pacientes (11 completaron ambas ramas del estudio) con reservoritis crónica refractaria definida como la presencia de síntomas recurrentes o persistentes con al menos 6 movimientos intestinales al día y hallazgos endoscópicos típicos. Los pacientes fueron tratados durante dos semanas, con un periodo de 7 días de descanso antes de cruzarse al segundo tratamiento. El metronidazol fue significativamente más eficaz que el placebo en la reducción de la frecuencia de deposiciones (73 versus 9%), incluso sin mejoría de las imágenes endoscópicas ni el grado de actividad histológica. Algunos pacientes (55%) experimentaron efectos secundarios con el metronidazol, incluyendo náuseas, vómitos, molestias abdominales, cefalea, erupción cutánea y gusto metálico (35). La disgeusia y la neuropatía periférica pueden limitar la administración a largo plazo del metronidazol, mientras que los pacientes que toman alcohol pueden experimentar una reacción tipo disulfiram. De forma reciente, Shen y cols. han comparado la eficacia y los efectos secundarios del ciprofloxacino y el metronidazol en el tratamiento de la reservoritis en un ensayo clínico randomizado. Siete pacientes recibieron 1 g/día de ciprofloxacino y nueve pacientes 20 mg/kg/día de metronidazol durante un periodo de 2 semanas. El resultado de este estudio mostró que tanto el ciprofloxacino como el metronidazol fueron eficaces en el tratamiento de la reservoritis aguda: redujeron las puntuaciones totales del PDAI y generaron una mejoría significativa de los síntomas y de las puntuaciones endoscópicas e histológicas. Sin embargo, el ciprofloxacino dio lugar a un grado de reducción mayor de la puntuación total del PDAI, de los síntomas y de las puntuaciones endoscópicas; además el ciprofloxacino se toleró mejor que el metronidazol (33% de los pacientes que fueron tratados con metronidazol presentaron efectos adversos, ninguno de los tratados con ciprofloxacino). Los autores han sugerido que el ciprofloxacino debería ser considerado como la primera línea de tratamiento para la reservoritis aguda (36).
4.1. ANTIBIÓTICOS
4.2. OTROS AGENTES
La concienciación sobre la importancia crucial que la estasis fecal y el sobrecrecimiento bacteriano pueden tener en la patogenia de la reservoritis aguda ha llevado a
Algunas comunicaciones anecdóticas han sugerido que el tratamiento oral o tópico con corticoides convencionales puede ser beneficioso en pacientes con reservo-
descartar la presencia de infección por CMV antes de comenzar un tratamiento inmunomodulador (28,29). La cuffitis es la inflamación de la mucosa rectal retenida (manguito de mucosa columnar) por encima de la zona de transición anal (ZTA) tras graparse la anastomosis entre el reservorio y la parte superior del canal anal; esta clase de inflamación, normalmente leve y no relacionada con la inflamación del reservorio puede causar molestias anales, irritación perianal y disfunción del reservorio. La cuffitis clínicamente significativa debe definirse basándose en una tríada de criterios diagnósticos que incluyen los síntomas clínicos, la inflamación endoscópica y la inflamación histológica aguda (30). Este síndrome raramente alcanza proporciones dramáticas y se puede obtener una mejoría clínica con corticoides tópicos, supositorios de mesalazina y aplicaciones de lidocaína en gel. Puede usarse la gammagrafía pélvica del vaciado del reservorio para evaluar a aquellos pacientes que tienen una evacuación inadecuada del reservorio. Debería sospecharse que las fístulas y los abscesos perianales pueden ser la expresión de una EC mal diagnosticada. Se precisará una revisión de la pieza de proctocolectomía y nuevas muestras de biopsia para realizar un diagnóstico correcto. El tránsito de intestino delgado descartará la presencia de enfermedad por encima del reservorio si se sospecha la EC en el intestino delgado. Aproximadamente un 5% de los casos de cirugía con IPAA se realiza en pacientes cuyo diagnóstico primario de CU se acaba cambiando al diagnóstico definitivo de EC tras revisarlo en varios momentos tras la cirugía. Otros diagnósticos capaces de simular los síntomas de la reservoritis son la malabsorción de ácidos biliares, el síndrome del reservorio irritable (31) y la sepsis pélvica crónica. 4. TRATAMIENTO MÉDICO
Reservoritis
ritis. Recientemente un ensayo clínico controlado a doble ciego y con doble simulación de 6 semanas investigó la eficacia y la tolerancia de los enemas de budesonida en comparación con el metronidazol oral en el tratamiento de la reservoritis. Este estudio mostró que los enemas de budesonida (2 mg/100 ml por la noche) tienen una eficacia similar a la del metronidazol oral (0,5 g/12 horas) en términos de actividad de la enfermedad así como en los hallazgos clínicos y endoscópicos (el 58 y el 50% de los pacientes respectivamente mejoraron con una reducción de la puntuación del PDAI ≥ 3) pero con menos efectos secundarios (25 versus 57%) y mejor tolerancia, representando por tanto una alternativa terapéutica válida para la reservoritis activa (37). Aunque no se han publicado datos sobre la eficacia del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) oral, estudios no controlados han sugerido la eficacia del 5-ASA tópico tanto en forma de supositorios como de enemas en la reservoritis aguda (38). En lo que respecta a los agentes inmunosupresores, en un estudio piloto se ha comunicado que los enemas de ciclosporina son eficaces en el tratamiento de la reservoritis crónica (39) y otras comunicaciones anecdóticas han hecho lo mismo con la azatioprina oral. La observación reportada en algunos estudios (40), aunque no en todos (41), de que la concentración en heces de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) es menor en los pacientes con reservoritis llevó a la hipótesis de que la administración tópica de nutrientes, tales como los AGCC, butirato o glutamina podría producir beneficios clínicos. Se obtuvieron resultados clínicos escasos en ensayos clínicos no controlados usando enemas de AGCC (42,43). En un ensayo a doble ciego se compararon supositorios de glutamina y butirato administrados durante 3 semanas en un grupo de 19 pacientes con reservoritis crónica con síntomas recurrentes; el objetivo final del estudio fue la remisión clínica. Dado que el porcentaje de recaídas fue del 40% en el grupo de la glutamina y del 67% en el grupo del butirato, no incluyéndose ningún grupo placebo, fue casi imposible concluir si los dos tratamientos fueron ambos ineficaces o tuvieron una eficacia similar (44). Considerando todos estos estudios realizados hasta la fecha, el tratamiento nutricional no debería ser considerado beneficioso para la reservoritis. Se ha investigado también el bismuto, que es eficaz en la CU y en la diarrea del viajero debido a sus propiedades antimicrobianas y antidiarreicas. Un estudio abierto a largo plazo evaluó la eficacia y seguridad de los enemas de carbómero de citrato de bismuto para alcanzar y mantener la remisión en un grupo de pacientes con reservoritis crónica resistente al tratamiento. Tras 45 días de tratamiento nocturno el 83% de los pacientes entró en remisión con un descenso significativo de la mediana total de la puntuación del PDAI desde 12 a 6. Es más, estos pacientes entraron en una fase de mantenimiento con
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administración de enemas cada 3 noches durante 12 meses: el 60% fue capaz de mantener la remisión durante los 12 meses (45). Por el contrario, un ensayo randomizado a doble ciego en pacientes con reservoritis crónica activa no halló diferencias entre los enemas de bismuto y el placebo (46). Más recientemente, un ensayo abierto de 4 semanas de tratamiento mostró beneficio para los comprimidos de subsalicilato de bismuto en reservoritis crónica resistente a los antibióticos (47). El alopurinol, un agente depurador de radicales libres derivados del oxígeno a través de la inhibición de la xantina oxidasa, se evaluó como tratamiento profiláctico postquirúrgico (100 mg/12 horas) contra la reservoritis en un ensayo randomizado a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 12 centros de Suecia. Este ensayo no fue capaz de probar su capacidad para reducir el riesgo del primer ataque de reservoritis (48). 4.3. TRATAMIENTO DE LA RESERVORITIS CRÓNICA El tratamiento médico de los pacientes con reservoritis crónica refractaria es particularmente difícil y decepcionante. La estrategia terapéutica habitual para estos pacientes que fracasan con el tratamiento con antibióticos o recaen una vez se interrumpe este tratamiento incluye: a) un curso prolongado de un agente antimicrobiano; b) un tratamiento de mantenimiento con el antibiótico más eficaz a la dosis más reducida que sea clínicamente efectiva; y c) ciclos de múltiples antibióticos con intervalos de 1 semana. Una alternativa terapéutica posible para la reservoritis crónica refractaria es el uso de un tratamiento antibiótico combinado. Nosotros hemos llevado a cabo un estudio piloto para evaluar la eficacia de la asociación de dos antibióticos en la reservoritis crónica activa resistente al tratamiento. Dieciocho pacientes refractarios al tratamiento estándar (metronidazol o ciprofloxacino o amoxicilina/ácido clavulánico) durante 4 semanas fueron tratados vía oral con 2 g/día de rifaximina (antibiótico de amplio espectro no absorbible) + 1 g/día de ciprofloxacino durante 15 días; se realizó una valoración de los síntomas así como pruebas endoscópicas e histológicas tanto al inicio como tras los 15 días usando el PDAI. Dieciséis de los 18 pacientes (88,8%) o bien mejoraron (n = 10) o entraron en remisión (n = 6); las medianas de las puntuaciones del PDAI antes y después el tratamiento fueron de 11 y 4 respectivamente (p < 0,002) (49). Desgraciadamente todos los pacientes recayeron en un plazo de 2 meses. Más recientemente, 44 pacientes con reservoritis refractaria recibieron de 800 mg a 1 g/día de metronidazol y 1 g/día de ciprofloxacino durante 28 días. Se recogieron valoraciones de los síntomas, la endoscopia y la histología antes y después del tratamiento antibiótico de
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
acuerdo con la puntuación del PDAI. La CDV relacionada se evaluó con el Cuestionario de Calidad de Vida de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ). Treinta y seis pacientes (82%) entraron en remisión; las medianas de las puntaciones del PDAI antes y después del tratamiento fueron de 12 y 3 respectivamente (p < 0,0001). La CDV de los pacientes mejoró de forma significativa con el tratamiento y la mediana del IBDQ se correlacionó fuertemente con la actividad de la enfermedad y la satisfacción general (desde 96,5 a 175). Incluso en los 8 pacientes que no entraron en remisión la mediana de la puntuación del PDAI mejoró significativamente desde 14,5 a 9,5 así como la mediana de la puntuación del IBDQ desde 96 a 127 (50). Un tratamiento alternativo puede ser la budesonida oral de liberación controlada en el íleon (CIR); en un estudio abierto en 16 pacientes refractarios tras 1 mes de ciprofloxacino o metronidazol, se administró un tratamiento con budesonida CIR a una dosis de 9 mg/día durante 8 semanas con una reducción gradual posterior. Doce de los 16 pacientes (72%) entraron en remisión (51). Recientemente se ha probado el infliximab en 12 pacientes con reservoritis crónica activa que no respondieron tras un 1 mes de tratamiento antibiótico (metronidazol o ciprofloxacino 1 g/día) y 2 meses de budesonida CIR oral a dosis de 9 mg/día. Los pacientes fueron tratados con 5 mg/kg de infliximab a las 0,2 y 6 semanas; 10 de los 12 (83,3%) entraron en remisión. Las medianas de las puntuaciones del PDAI antes y después del tratamiento fueron de 13 (rango 8-18) y 2 (0-9) respectivamente (p < 0,001). Las medianas de la puntuación del IBDQ también mejoraron significativamente desde 96 (rango 74-184) a 196 (rango 92-230) (p < 0,001) (52). 4.4. PROBIÓTICOS El término “probiótico” se refiere a “organismos vivos que tras su ingestión en cierto número ejerce efectos beneficiosos sobre la salud más allá de su aportación nutricional básica inherente” (51). Observaciones recientes han sugerido un papel terapéutico potencial de los probióticos en la EII basado en las evidencias convincentes que implican las bacterias intestinales en su patogenia (53). Con este fundamento desarrollamos un estudio a doble ciego comparando la eficacia de una preparación probiótica altamente concentrada, el VSL#3 (450 billones de bacterias de 8 cepas diferentes) versus placebo en el tratamiento de mantenimiento de la reservoritis crónica recidivante. En nuestro estudio 40 pacientes que obtuvieron una remisión clínica y endoscópica tras un mes de tratamiento antibiótico combinado (2 g/día de rifaximin + 1 g/día de ciprofloxacino) se randomizaron para recibir o bien VSL#3, 6 g/día (1.800 billones de
bacterias por día) o un placebo de aspecto idéntico durante 9 meses. Se definió la recaída como un aumento de al menos 2 puntos en la parte clínica del PDAI, debiendo confirmarse a nivel endoscópico e histológico. Los 20 pacientes que recibieron placebo recayeron; a diferencia de 17 de los 20 pacientes (85%) tratados con el VSL#3 que permanecían todavía en remisión al final del estudio. Los 17 pacientes recayeron dentro de los 4 meses que siguieron a la suspensión del tratamiento. Los resultados del estudio sugirieron que la administración oral de esta preparación probiótica altamente concentrada es eficaz para la prevención de la recaída en las reservoritis crónicas, aumentando la concentración de bacterias protectoras y sus actividades metabólicas en el reservorio ileal (54). Estos resultados han sido confirmados recientemente por un estudio que evaluó la eficacia de una dosis diaria individual de VSL#3 en el mantenimiento de la remisión inducida por antibióticos (obtenida tras 1 mes de tratamiento con 800 mg/día de metronidazol + 1 g/día de ciprofloxacino) durante un año en pacientes con reservoritis refractaria o recurrente. 20 pacientes recibieron el VSL#3 con 1.800 billones de bacterias una vez al día durante un año y 16 pacientes recibieron placebo durante el mismo periodo. Se realizaron evaluaciones clínicas, endoscópicas e histológicas antes así como tras 2 y 12 meses tras la randomización. En paralelo se valoró la CDV con el IBDQ. Este estudio confirmó de forma sustancial las observaciones hechas previamente, con porcentajes de mantenimiento de la remisión a un año del 85% en el grupo del VSL#3 y del 6% en el grupo placebo. Se obtuvo un nivel elevado de puntuación en CDV en el grupo tratado con VSL#3 (55). Más recientemente, la misma preparación probiótica se mostró también significativamente superior al placebo en la prevención del inicio de la reservoritis dentro del primer año tras la cirugía en un estudio randomizado a doble ciego y controlado con placebo. Cuarenta pacientes consecutivos con CU sobre los que se había realizado una IPAA fueron randomizados dentro de la primera semana tras el cierre de la ileostomía a recibir 3 g/día de VSL#3 o un placebo de aspecto idéntico durante 12 meses; fueron evaluados a nivel clínico, endoscópico e histológico a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses, de acuerdo con el PDAI; la CDV se valoró también antes y al final del estudio. Los pacientes tratados con VSL#3 tuvieron una incidencia significativamente inferior de reservoritis aguda (10%) en comparación con aquellos tratados con placebo (40%) (p < 0,05) y experimentaron una mejoría significativa en su CDV, hecho que no ocurrió en el grupo placebo, indicando la eficacia de la preparación probiótica altamente concentrada en la prevención del inicio de la reservoritis durante el primer año tras la cirugía (56). Los datos preliminares de un estudio piloto para evaluar la eficacia de altas dosis de VSL#3 (6 g dos veces al
Reservoritis
día, equivalentes a 3.600 billones de bacteria por día) administradas durante un mes como tratamiento de la reservoritis débilmente activa (puntuación del PDAI 7-12) han mostrado su utilidad potencial para mejorar la inflamación activa del reservorio y la CVRS (57). 5. MANEJO CLÍNICO En una propuesta de algoritmo para el tratamiento de la reservoritis, una vez confirmado el diagnóstico con endoscopia e histología, el tratamiento principal consiste en metronidazol 250 mg tres veces al día o ciprofloxacino 500 mg dos veces al día durante al menos dos semanas. En caso de recaída precoz, los pacientes pueden ser tratados con un curso prolongado del mis-
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mo antibiótico o con una combinación de antibióticos; en caso de respuesta positiva sugerimos empezar un tratamiento de mantenimiento con probióticos altamente concentrados. En reservoritis refractaria, los pacientes deberían tratarse con otros antibióticos o un tratamiento antibiótico combinado prolongado. De nuevo, en caso de respuesta se sugiere un tratamiento probiótico de mantenimiento tras interrumpir los agentes antimicrobianos. Cuando no se obtenga una respuesta positiva se deberían intentar otras formas de tratamiento tales como la budesonida oral, los corticoides, los salicilatos orales o tópicos, los agentes inmunosupresores o el infliximab. Los pacientes que sean refractarios a todas las formas de tratamiento médico deberían ser remitidos al cirujano para la reconstrucción del reservorio o su retirada.
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Capítulo A. López San Román, F. Bermejo San José
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Tratamiento de mantenimiento de la colitis ulcerosa
Objetivos – Introducir el concepto de tratamiento de mantenimiento de la colitis ulcerosa. – Definir en qué situaciones es necesario. – Definir qué fármacos son eficaces en este contexto.
Conceptos básicos – El tratamiento de mantenimiento es aquel que los pacientes toman para disminuir la frecuencia y la gravedad de los brotes. – Es necesario, salvo excepciones, en todos los pacientes con colitis ulcerosa. – La gran mayoría de los pacientes podrán mantenerse con sulfasalazina o mesalazina. – Algunos pacientes, fundamentalmente aquellos que hayan superado situaciones de dependencia o refractariedad a esteroides, precisarán mantenimiento con inmunosupresores tiopurínicos. – El adecuado cumplimiento del tratamiento de mantenimiento es una pieza básica para el éxito del mismo.
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1. INTRODUCCIÓN 1.1. CONCEPTO DE REMISIÓN EN LA COLITIS ULCEROSA El curso de la colitis ulcerosa (CU) es un proceso dinámico, en el que por lo general alternan periodos tranquilos con épocas de actividad de la enfermedad. La mayoría de los pacientes presentan este curso intermitente, en que los periodos sintomáticos y de remisión se suceden en el tiempo. Se puede definir remisión según distintos parámetros. La remisión clínica corresponde a la ausencia de síntomas, y por tanto de actividad clínica, según alguno de los índices utilizados en la CU. La remisión endoscópica está determinada por la ausencia de signos de inflamación en la colonoscopia, es decir ausencia de úlceras, friabilidad o granularidad de la mucosa (1), admitiéndose en general mínimos cambios endoscópicos residuales (eritema, alteración del patrón vascular) (2,3). Finalmente, la remisión histológica se define por la ausencia de neutrófilos en las biopsias (grado 0 de Truelove y Richards) (4). Desde un punto de vista práctico, nos atenemos por lo general a intentar conseguir la remisión clínica, y no está indicado, hoy por hoy, introducir la ausencia de lesión endoscópica como un criterio de éxito del tratamiento (5). 1.2. HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD. CONCEPTO Y OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO El curso clínico de la CU en ausencia de tratamiento es diferente al que conocemos en la actualidad (6,7). Sabemos que la tendencia natural de la enfermedad es a recidivar en un 50-80% de los casos dentro del año siguiente a un brote; esta cifra se basa tanto en datos antiguos, previos a la generalización del tratamiento de mantenimiento (8), como a la tasa de recidivas en los grupos placebo de diferentes ensayos clínicos (6,7). Para intentar cambiar esta tendencia, se desarrolló el tratamiento de mantenimiento, que definimos como aquel que un paciente recibe, una vez alcanzada la remisión, para intentar mantenerla y así modificar esta insidiosa historia natural. Obviamente, el objetivo principal del tratamiento de mantenimiento es disminuir la tendencia a la recidiva. Los tratamientos más comúnmente empleados (aminosalicilatos), consiguen disminuir esa tasa basal desde 5080% de pacientes que sufren brotes en un año, hasta un 26-36% a los 6 y 12 meses (9,10). Esta terapia, sin embargo, no es infalible (9). En estudios a largo plazo se ha descrito una probabilidad acumulada de recidivas del 90% a los 25 años en enfermos que en su mayoría realizaban tratamiento de mantenimiento con aminosalici-
latos, y únicamente la mitad estaban en remisión en cualquier momento (11). Algunos grupos de pacientes tenderán más a la recidiva, como los que han tenido brotes en los años previos o los que requieren esteroides para entrar en remisión (12). Otro objetivo es evitar la progresión proximal de la CU con el paso del tiempo. Un 30-50% de proctitis y un 70% de colitis izquierdas progresan a pancolitis con el paso de los años (13). Se ha sugerido que la mesalazina oral pudiera ser útil para evitar la extensión de la enfermedad (14,15). Este beneficio es menos claro en el caso de tratamiento tópico. Finalmente, parece que existe un posible papel protector de los aminosalicilatos sobre el cáncer colorrectal en pacientes con CU. Los pacientes con CU de larga evolución tienen mayor riesgo de cáncer colorrectal que la población general (16). La mesalazina y la sulfasalazina parecen disminuir este riesgo un 40-75%, con un NNT de 7 a los 30 años (17-19). 2. MEDIDAS GENERALES Y MODIFICACIONES DE ESTILO DE VIDA EN EL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO DE LA COLITIS ULCEROSA Parece claro que es de gran interés para una persona con CU recibir tratamiento de mantenimiento. No debemos olvidar, por mucho que nos pese, que no se trata de personas enteramente sanas. Los pacientes deben recibir información acerca de aspectos no médicos de su terapia, ya que el periodo que van a pasar bajo tratamiento de mantenimiento constituirá, con suerte, la mayor parte de su vida. 2.1. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO. CUMPLIMIENTO Y ADHESIÓN En primer lugar, nos debemos preocupar de dejar bien claro que, como se ha dicho, este tratamiento no garantiza la ausencia de brotes, pero que está comprobado que puede reducir claramente el número y la intensidad de los mismos. Es conveniente que el paciente conozca que su enfermedad, en ausencia de tratamiento de mantenimiento, se comporta en la gran mayoría de los casos como un proceso crónico y debilitante, a veces mortal. Esto viene a cuento porque el paciente con CU bajo tratamiento de mantenimiento está en riesgo importante de presentar una tasa significativa de falta de adhesión e incumplimiento del mismo (20,21). Y este incumplimiento, como se ha demostrado repetidamente, se asocia a un peor control de la enfermedad (22). La adhesión al tratamiento constituye un aspecto fundamental en la eficacia del mismo. La efectividad, es decir, cómo funciona un fármaco en la práctica clínica,
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depende no sólo de la actividad del fármaco en la parte del intestino inflamada, sino también del cumplimiento con el fármaco prescrito. La falta de adhesión al tratamiento ocurre con frecuencia en CU en remisión, varones, y que toman múltiples medicaciones (23). En nuestra área, encontramos que un 35% de los pacientes con EII presenta algún grado de falta voluntaria de adhesión y que incluso el 13% de pacientes en tratamiento con aminosalicilatos no tenían niveles detectables de los mismos en orina. Según este mismo estudio, los pacientes con pocos síntomas, enfermedad de largo tiempo de evolución, poca información sobre el tratamiento y menor confianza en el médico, eran los que presentaban menor adhesión al tratamiento (21). La falta de adhesión tiene resultados inmediatos. Los pacientes no cumplidores tienen mayor riesgo de reactivación de la enfermedad: en un estudio realizado en pacientes con colitis ulcerosa en remisión, se encontró que mientras los pacientes cumplidores del tratamiento permanecían clínicamente inactivos en su mayoría, el riesgo de recidiva se quintuplicaba en los que tomaban menos del 80% del 5-ASA prescrito; además, casi el 70% de los pacientes recidivantes no tenían una adhesión adecuada (22). Uno de los factores que influyen en la adhesión es el número de tomas de medicación al día, observándose mejores tasas de cumplimiento con pautas que implicaban menor número de tomas (24,25). Por otra parte, algunos pacientes muestran reticencia al uso de tratamiento tópico a largo plazo (26) lo que constituye un inconveniente para esta vía de administración. Así, es preciso mejorar la relación médico-paciente y la información que tiene el paciente sobre la medicación que toma (21). Dado que las diferencias entre las diversas formulaciones de mesalazina son mínimas, en el futuro los ensayos clínicos con este fármaco en colitis ulcerosa deberían centrarse en mejorar la adhesión al tratamiento. 2.2. ALIMENTACIÓN, HÁBITOS Y MEDICACIONES ASOCIADAS La dieta es un aspecto que preocupa especialmente a los pacientes y a sus familias. Contrariamente a lo que el saber popular indica, no se conoce que exista una manipulación dietética que consiga disminuir los brotes de los pacientes con CU. No está justificada ninguna de las dos medidas que a veces aún recomiendan algunos médicos: ni la dieta sin fibra, ni la dieta sin lácteos (2729). El paciente debe seguir una dieta normal. El tabaco es un aspecto a considerar especialmente en el caso de la CU. Es sabido que la enfermedad es menos prevalente y grave en fumadores, y que algunas personas tienen su primer brote al dejar de fumar. Algunas veces se nos planteará por parte de los pacientes si conviene o no que fumen. En nuestra práctica, no les ocultamos
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que efectivamente el uso de tabaco mejora la enfermedad en algunos pacientes, pero también les decimos que no la mejora en todos, y que los efectos deletéreos del tabaquismo sobre la salud en general y sobre los sistemas respiratorio y cardiovascular en particular, son muchísimo mayores que las ventajas que pueda proporcionar para el control de la CU. El empleo de fármacos indicados por otro motivo es algo que también merece una conversación con el paciente, y quizás una comunicación por escrito con el médico de Atención Primaria. A pesar de lo que piensan muchos pacientes, no hay evidencia convincente de que los antibióticos puedan precipitar un brote de CU (30). Otra cosa es, como en cualquier persona, que su uso pueda ir asociado a diarrea, sea esta inespecífica, o asociada a Clostridium difficile. No indicamos por tanto a nuestros pacientes que dejen de tomar ningún antibiótico si este está claramente indicado y no administrado por automedicación. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son otros fármacos que frecuentemente recibe el paciente con CU. Según los datos de que disponemos, no es esperable que se desencadenen brotes ni con la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa (COX)1, como ocurre con acetilsalicílico a dosis bajas (31), ni con la de COX2, al menos con celecoxib (32). Sin embargo, sí hay cierta evidencia de que la inhibición simultánea de COX1 y COX2, que determinan la mayor parte de AINE a dosis terapéuticas, puede desencadenar un brote de la enfermedad (31). Esto parece haber sido demostrado en estudios de cohortes (33) donde la odds ratio, ajustada para presentar un brote en presencia de uso de AINE, fue de 6,31 (IC 95%, 1,16-34,38; p = 0,03). Pero la evidencia es contradictoria (34,35), e incluso se ha observado que las reactivaciones ocurren en las mismas personas, y que podría haber un elemento idiosincrásico (35). Alguna evidencia aislada apunta incluso hacia el paracetamol como desencadenante de brotes (35), pero esto no se ha reproducido por otros autores. Nuestro punto de vista es similar al expuesto para los antibióticos: permitimos el uso de acetilsalicílico como antiagregante plaquetario (31), no estimulamos el empleo de AINE sugiriendo en su lugar paracetamol; si la indicación está bien establecida, animamos al paciente a probarlos, suspendiéndolos si se sospecha reactivación de la enfermedad. Otro fármaco a considerar son los anovulatorios. Aunque hay estudios poblacionales que repetidamente muestran que las pacientes con colitis ulcerosa usan estos fármacos más que los pacientes controles (36), los datos son heterogéneos en cuanto al tipo de anovulatorios empleados, y no nos parece que la evidencia actual justifique su prohibición en estas mujeres. Finalmente, recordemos como dato importante que los pacientes tratados con sulfasalazina deben recibir suplementos de ácido fólico. Esto se debe a que, de lo con-
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trario, desarrollarán deficiencias. Además, se ha descrito que la toma de estos suplementos tendría un efecto protector ante el cáncer colorrectal en estos pacientes (37).
2.3. REVISIONES NECESARIAS DURANTE EL TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO El paciente debe recordar que el estar en tratamiento de mantenimiento y no presentar molestias, no quiere decir que deje de acudir a revisiones. Las medidas a tomar en el seguimiento de pacientes con CU estable y asintomática se pueden resumir en: – Según la extensión de la enfermedad y su evolución: colonoscopias de seguimiento de displasia, según normas descritas en la sección correspondiente. Las colonoscopias periódicas o rutinarias no tienen hoy por hoy ningún papel fuera de este caso. – Según el fámaco empleado para el mantenimiento: controles anuales generales (incluyendo función renal) si el fármaco es un salicilato, y controles trimestrales con hemograma y pruebas hepáticas, si es un inmunosupresor tiopurínico. – Medidas generales: medidas nutricionales y vigilancia de la osteoporosis/osteopenia.
2.4. ¿QUÉ DEBE HACER EL PACIENTE ANTE UN BROTE DURANTE EL MANTENIMIENTO? En una encuesta nacional llevada a cabo en España, se demostró en el año 2005 que los pacientes con CU tendían a dejar el tratamiento al encontrarse mejor, mientras que los afectos de enfermedad de Crohn lo hacían al empeorar (38). Es decir, que la situación de más alto riesgo para que el paciente con CU deje de cumplir el tratamiento, es precisamente la de tratamiento de mantenimiento. Además de mejorar en lo posible la información del paciente y la accesibilidad de la consulta médica, se ha demostrado (39) que el proporcionar a las personas con CU unas pautas razonables y claras para actuar ante pequeños empeoramientos sobrevenidos durante el tratamiento de mantenimiento, consigue disminuir aún más los brotes significativos e incluso reducir el uso de recursos sanitarios por parte de los pacientes. En general, solemos indicar a nuestros pacientes en mantenimiento con salicilatos que doblen la dosis de los mismos si sospechan un brote. Si con esto los síntomas no ceden o empeoran, deberán consultar. Los que toman inmunosupresores deberían comunicarse con el médico no bien noten un empeoramiento sostenido.
3. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA COLITIS ULCEROSA Tras la obtención de la remisión del brote de CU con tratamiento médico, el objetivo posterior es la prevención de las recidivas de la enfermedad o, al menos, disminuir la gravedad de los brotes. Para ello disponemos de diferentes fármacos potencialmente útiles cuya elección va a depender de las características de la enfermedad: su extensión (colitis extensa/distal), la respuesta al tratamiento del brote (aminosalicilatos solos/esteroides/corticorrefractariedad) y el comportamiento tras la retirada de esteroides (corticodependencia o no). Los fármacos empleados en el tratamiento de mantenimiento de la CU son fundamentalmente los salicilatos, los inmunosupresores tiopurínicos, y una miscelánea que incluye otros muy diversos. 3.1. SALICILATOS Los aminosalicilatos son desde hace más de 50 años los fármacos más empleados en tratamiento de la colitis ulcerosa, desde la introducción de la sulfasalazina por Svartz en 1942 (40). La exposición sistémica a 5-ASA es comparable para todas las formulaciones de mesalazina y profármacos (sulfasalazina, olsalazina y otros). Por tanto, la selección de una u otra formulación debe basarse en otros factores como eficacia, dosis-respuesta, adhesión al tratamiento en función de la forma (comprimidos, sobres), intervalo de dosis y costes (10,41). 3.1.1. Eficacia de las diferentes moléculas y formulaciones La sulfasalazina es efectiva como terapia de mantenimiento. Se prefiere el uso de dosis no elevadas (2 g/d, equivalentes a 0,8 g de mesalazina), para evitar efectos adversos (42). La mesalazina es también efectiva (43). En estudios controlados, su ganancia terapéutica como terapia de mantenimiento sobre placebo es del 30%, lo que supone un NNT de 3, es decir, que se requiere tratar a 3 pacientes durante 1 año para prevenir una recidiva. Esto supone una intervención altamente efectiva. En la revisión sistemática de Sutherland (estudios prospectivos aleatorizados y controlados con placebo o con sulfasalazina, con periodo de seguimiento superior a 6 meses), la mesalazina resultó más eficaz que el placebo en el mantenimiento de la remisión en los pacientes con CU (OR: 0,47; IC95% 0,36-0,62) con un NNT de 6. La mejor tolerancia ha llevado a los clínicos a utilizar en la actualidad la mesalazina como primera elección, a pesar de su precio más elevado. Esto viene apoyado por-
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que hay un porcentaje no definido de pacientes que no toleran la sulfasalazina y por tanto no la pueden emplear a largo plazo. Sin embargo al comparar mesalazina con sulfasalazina, esta última parece ser superior en cuanto a efectividad como terapia de mantenimiento a los 6 meses (OR 1,29; IC95% 1,05-1,57), con un NNT negativo (-19). Se sugiere que esto podría ser debido a ciertas propiedades farmacológicas y terapéuticas de la sulfasalazina. También es probable que influyera el sesgo de que para ser incluido en el estudio, el paciente tenía que haber tolerado la sulfasalazina previamente. No obstante, las diferencias entre ambos fármacos se perdían en seguimientos más prolongados (12 meses) (31). Podemos concluir que ambos fármacos parecen tener similar eficacia como tratamiento de mantenimiento a largo plazo de la CU (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A). La olsalazina presenta una menor eficacia en la comparación con sulfasalazina, debido a la elevada proporción de efectos adversos (diarrea) y abandonos del tratamiento. La dosis de 1 g/día de olsalazina es efectiva para mantener la remisión en CU (44). Con respecto a la balsalazida, el uso de 3 g/d de esta droga parece superior a corto plazo (3 meses) a 1,2 g de mesalazina, aunque las tasa de remisiones al año sea similar (45). Además de poder ser administrada como diferentes prodrogas, la mesalazina se presenta en diferentes formulaciones (cubierta entérica, microgránulos,…). No parecen existir diferencias en la eficacia de estas diferentes formulaciones (43,46). Para un paciente determinado probablemente vale la pena probar con otro preparado si no se ha obtenido una adecuada respuesta con el primero (47), ya que factores individuales como el tiempo de tránsito o la variabilidad del pH intraluminal pueden afectar la absorción de los preparados e influir en la eficacia de los mismos. La extensión de la enfermedad podría afectar a la eficacia de la mesalazina; sin embargo, en un estudio utilizando mesalazina de liberación sostenida en microgránulos (Pentasa®) no se objetivaron diferencias en la eficacia en pacientes con pancolitis y aquellos con colitis izquierda (48). Las nuevas presentaciones de mesalazina monodosis, como el nuevo sistema de liberación llamado multimatrix (MMx) (SDP476), podrían ser útiles para mejorar la adhesión al tratamiento. Hasta la fecha no existen datos publicados con mesalazina MMx en el mantenimiento de la remisión que permitan comparar su eficacia con el resto de las formulaciones de mesalazina. 3.1.2. Dosis Carecemos de datos que evalúen las distintas dosis de sulfasalazina en el tratamiento de mantenimiento, pero parece claro que la dosis mínima es de 1’5 gramos diarios (42).
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En cuanto a la mesalazina, las dosis utilizadas en la terapia de mantenimiento varían considerablemente en diferentes estudios, desde 0,75 g hasta 4,4 g al día. Se ha descrito que la dosis óptima de mesalazina oral en el tratamiento de la CU activa oscila entre 2 y 4 g al día, mientras que una dosis menor se administraría como terapia de mantenimiento (49). No obstante, muchos clínicos continúan administrando como dosis de mantenimiento de 5-ASA la misma con la que se logró inducir la remisión. Los estudios al respecto no logran demostrar una relación dosis-respuesta para la mesalazina oral con dosis por encima de 0,8 g (6) y los metanálisis fallan en demostrar una relación dosis-respuesta: Sutherland y MacDonald describen que la mesalazina fue más efectiva que placebo en todos los subgrupos de dosificación (< 1 g/d, 1-2 g/d, > 2 g/d), pero no observan una tendencia dosis-dependiente (43). Se han sugerido diversas pautas con respecto a la dosificación de mesalazina, desde la administración de 2 g al día como dosis óptima (50), hasta la tendencia al uso de dosis más cercanas a los 3 gramos, que en varios estudios han tendido a ser mejores que dosis inferiores y a asociarse a periodos de remisión más prolongados (51). Algún autor ha sugerido que pacientes con recidivas poco frecuentes podrían recibir como mantenimiento dosis más bajas de mesalazina (52). Por el contrario, aquellos pacientes con recaídas más frecuentes probablemente necesiten ser tratados con dosis más altas de 5-ASA (10). 3.1.3. Tratamiento tópico Aproximadamente dos tercios de los pacientes con CU tienen exclusivamente afección distal al ángulo esplénico y pueden ser tratados de forma eficaz con tratamiento tópico, con menos efectos sistémicos. La elección del tipo de tratamiento tópico (enemas, espumas, supositorios) debe basarse tanto en la extensión de la enfermedad como en las preferencias del paciente (26). La dosis óptima, el intervalo de administración de la misma y la duración del tratamiento no han sido bien definidos. Se aconseja administrar la medicación tópica bien a diario o a días alternos, pero siempre individualizando cada caso. Muchos pacientes con CU distal que precisan mesalazina tópica para remitir el brote, precisarán posteriormente mesalazina tópica para mantener la remisión, quizá con una menor frecuencia de administración (1). La mesalazina en espuma o enema ha demostrado ser superior a placebo en el mantenimiento de la remisión de la enfermedad (53). La administración de enemas de 1 gramo 5-ASA una vez al día ha demostrado ser eficaz en mantener la remisión en colitis ulcerosa izquierda (54) (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A). Así mismo, la terapia intermitente con enemas de
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5-ASA de 4 gramos, bien 2 veces por semana (55), bien un enema al día durante 7 días cada mes (56), es al menos tan efectiva como la sulfasalazina oral 2 g/día (seguimiento de 6 meses y 2 años, respectivamente). Trallori y cols., en un metanálisis compararon la eficacia de los enemas de 5-ASA frente al tratamiento oral encontrando una tasa superior de remisiones con el tratamiento tópico (66 vs. 55%) aunque sin alcanzar diferencias (57). Sin embargo, la mesalazina oral Eudragit L 1,5 g/día resultó menos eficaz que la administración intermitente de enemas cada 3 días en CU distal y proctitis (tasa de remisiones a los 2 años 74 vs. 32%) (58), lo que sugiere que la mesalazina oral a esa dosis no constituye una buena opción como mantenimiento en este grupo de pacientes. Por otra parte la administración de mesalazina en espuma constituye otra opción terapéutica en colitis distales, (59) con eficacia similar a los enemas y con la que puede mejorarse la adhesión del paciente al tratamiento (60). Con respecto a los supositorios, diversos autores han descrito que son eficaces en el tratamiento de mantenimiento de la proctitis ulcerosa (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A). En estudios controlados la administración de supositorios de 500 mg cada 12 ó 24 horas fue superior a placebo (tasa de recidiva a los 12 meses: 10, 32, 47%) existiendo una relación dosis-respuesta (61). Hanauer y cols., en un seguimiento de hasta 2 años, describen tasas de recidiva del 89% con placebo frente al 46% (p < 0,001) con supositiorios de 500 mg 1 por la noche (62). Resultados similares se han descrito en otros estudios con la administración de una dosis nocturna (63), e incluso la dosificación de 1 g tres veces por semana puede constituir una pauta eficaz y mejorar la adhesión al tratamiento en los pacientes con proctitis (64). En caso de recidiva, el incremento de la dosis a 1 g/día es efectivo en inducir nuevamente la remisión. La administración de una terapia combinada (oral y tópica) puede constituir una alternativa en algunos pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento de mantenimiento bien oral o bien tópico de forma aislada (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A). Frieri y cols., en un grupo de enfermos con frecuentes recaídas a pesar de tratamiento con mesalazina oral (2,4-3,2 g/día), tras asociar tratamiento tópico con dosis altas (4 g/día) de 5-ASA, obtuvieron una clara mejoría en el curso clínico de la CU con un significativo descenso de las recidivas, ingreso hospitalarios y consultas ambulatorias. Sugieren que en pacientes con alto riesgo de recidivas el tratamiento combinado es una excelente opción (65). En otro estudio realizado en España comparando mesalazina oral, tópica (espuma) y la combinación de ambas en CU distal, no se encontró diferencias significativas entre las 3 opciones de tratamiento (15, 11 y 15% de recidivas a los 12 meses) (66). En los enfermos con colitis distal, el tratamiento combinado parece
ser superior y puede ser una alternativa adecuada pero de más difícil cumplimiento (26). 3.1.4. Duración del tratamiento Algunos autores plantean la posibilidad de suspender el tratamiento trascurrido un tiempo en que el paciente ha permanecido asintomático; así, cuando el paciente ha permanecido en remisión clínica, endoscópica e histológica prolongada (más de 2 años) el riesgo de recidiva es muy bajo por lo que sugieren que la administración de una terapia de mantenimiento podría no ser necesario (67). Sin embargo, la ausencia de datos concluyentes procedentes de ensayos clínicos a este respecto hace que la decisión deba individualizarse en función de las características del paciente y de su enfermedad. Por ejemplo, en pacientes con proctitis que hayan respondido adecuadamente al tratamiento tópico puede intentarse la retirada del mismo trascurrido un tiempo. Sandborn, en una reciente revisión, recomienda la terapia de mantenimiento a largo plazo para lograr un óptimo resultado del tratamiento, apoyándose en la eficacia de los fármacos y la disminución del riesgo de cáncer colorrectal con el uso de aminosalicilatos (68). 3.1.5. Seguridad La sulfasalazina presenta más efectos adversos que la mesalazina. En un primer uso, pueden afectar hasta a un 30% de los pacientes. Sin embargo, aquellos que no los presentan al principio, rara vez los desarrollan durante el seguimiento (69,70). Se considera que son debidos en gran parte a la sulfapiridina que tiene efectos sistémicos, especialmente aquellos efectos dependientes de la dosis (70,71). Los más comunes son náuseas, vómitos, cefalea, dispepsia y diarrea; pueden minimizarse mediante la administración de dosis progresivamente crecientes. Los efectos adversos más graves incluyen reacciones alérgicas generalizadas, reacciones cutáneas, pancreatitis, neumonitis, hepatitis y colestasis. Así mismo, se han descrito efectos adversos hematológicos incluyendo anemia megaloblástica por disminución de la absorción de fólico; anemia hemolítica y en muy raras ocasiones aplasia medular. Con frecuencia origina infertilidad masculina debido a oligospermia, reversible al retirar el fármaco (72). Con las formulaciones de 5-ASA los efectos secundarios son muy escasos, y en los ensayos clínicos se reflejan cifras similares a los del placebo (73) y, en cualquier caso, significativamente menores que con sulfasalazina. Así en un estudio comparativo aparecieron efectos adversos en el 20% de pacientes en tratamiento con sulfasalazina frente al 6,5% que tomaban mesalazina (74). Puede aparecer en menos del 10% de
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los pacientes cefalea, dispepsia, exantema o empeoramiento de la diarrea (por reacción de hipersensibilidad a 5-ASA), habiéndose descrito en muy raras ocasiones otros efectos más graves como pancreatitis, pericarditis, neumonitis, toxicidad hepática o hematológica. Aunque muy infrecuente, la toxicidad renal en forma de nefritis intersticial ha sido comunicada por algunos autores (75,76). El incremento del riesgo de enfermedad renal en pacientes en tratamiento con mesalazina puede ser en parte atribuible a la propia EII, y no parece estar relacionado con la dosis ni el tipo de aminosalicilato (77). Dado que puede llegar a progresar a una insuficiencia renal crónica, se recomienda el control de la función renal sobre todo en pacientes que utilizan otros fármacos nefrotóxicos para identificar precozmente las alteraciones renales y suspender la administración de mesalazina. Por último, la administración de olsalazina se asocia a la aparición de diarrea hasta en el 10% de los pacientes, debido a secreción ileal, lo que obliga a suspender el fármaco. El perfil de seguridad de los aminosalicilatos durante el embarazo y la lactancia es excelente, existiendo gran experiencia con su empleo: son fármacos seguros y no existe contraindicación para su uso (78). 3.2. INMUNOMODULADORES TIOPURÍNICOS Los inmunosupresores tiopurínicos (IMT) comprenden la azatioprina (AZA) y la mercaptopurina (MP). Aunque no son el mismo fármaco, se suele aceptar que lo que se dice para una vale para la otra. La equivalencia práctica de dosis iguala 1,5 mg de MP con 2,5 mg de AZA. Los IMT se emplean desde hace mucho tiempo en el tratamiento de la EII. Sin embargo, así como su uso en la EC se acepta por todos y viene avalado por una evidencia importante, los datos para la CU son de calidad algo inferior (79,80). Curiosamente, aunque la evidencia sea pobre, la realidad es que los IMT se emplean con gran frecuencia en la CU y que su papel está claramente definido en al menos dos situaciones clínicas: tratamiento de pacientes con dependencia de esteroides y tratamiento de mantenimiento en pacientes con brote inicial grave que requirió ciclosporina para su solución. Un primer grupo de trabajos comprende estudios con asignación aleatorizada y tratamiento controlado con un comparador (81-86). Lamentablemente, la uniformidad en definiciones, dosis y seguimiento entre ellos es escasa, y no permite su metanálisis. Si excluimos los dos primeros estudios, en los que el objetivo del tratamiento con IMT era más el ahorro de esteroides que la resolución de la actividad de la CU, nos quedan 4 ensayos. El primero de ellos (83), tiene un sesgo importante, ya que sólo trata con IMT de mantenimiento a pacientes que previamente han respondido a ellos; dicho esto, tampoco los resulta-
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dos son muy espectaculares, ya que a un año de seguimiento recidivaban clínica y endoscópicamente 36% de los pacientes tratados con AZA y 59% de los que recibieron placebo (p = 0,04, grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b). Los dos estudios del grupo indio (84,85) examinan la capacidad de AZA en el mantenimiento de la remisión, enfrentándola a placebo, y muestran resultados algo dispares. En el primero, que trata pacientes que definiríamos como dependientes de esteroides, no hay diferencias significativas al año entre ambos grupos, aunque los pacientes tratados con AZA entraron más frecuentemente en remisión. En el segundo sí se alcanza significación, quizás por tratarse de pacientes con enfermedad grave de inicio (recidivan al año 23’5% de los pacientes que reciben AZA frente a 55’6% de los que reciben placebo, p = 0,05, grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b). El último y más reciente trabajo (86) tiene un diseño que lo asemeja bastante a la realidad clínica, ya que estudia pacientes con enfermedad dependiente de esteroides, y enfrenta AZA a 2 mg/kg (dosis quizás en el límite bajo de lo eficaz) y MSZ a 3,2 g/d (dosis suficiente). Los autores encuentran que AZA es más eficaz que salicilatos en mantener en remisión a estos pacientes, empleando además una definición estricta, que comprendió remisión clínica y endoscópica a los 6 meses: se encontraban en remisión el 53% del grupo tratado con AZA frente al 19% de los que recibieron mesalazina (p = 0,006; grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b). Aunque, como era de esperar, los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo tratado con AZA, significaron la interrupción del tratamiento en menos del 10% de los casos. A pesar de su menor calidad metodológica, es necesario hacer referencia a los datos existentes en la literatura que se refieren a series de casos (87-96). De manera llamativamente uniforme, muestran que el tratamiento con IMT consigue mantener en remisión a un porcentaje de pacientes con CU que puede cifrarse entre el 6575% (grado de recomendación C, nivel de evidencia 4). Dentro de este terreno está la evidencia de la que disponemos acerca del empleo de azatioprina en el mantenimiento de la remisión conseguida con ciclosporina (95). Es desde luego la droga de elección en estos casos, ya que la administración continuada de ciclosporina no sólo es inútil, sino que va asociada a una toxicidad inaceptable. Un dato indirecto a tener en cuenta es que la introducción de IMT en el tratamiento de pacientes con CU va seguida de una disminución en los ingresos y en el empleo de recursos hospitalarios (97). 3.2.1. Dosis A la hora de decidir la dosis de tratamiento, los datos vuelven a fallar. Como se ha dicho arriba, los autores no muestran uniformidad en las dosis empleadas, y sólo la
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analogía con lo que se recomienda en la EC permite recomendar que se empleen estos fármacos a dosis de 22,5 mg/kg en el caso de la AZA y de 1,5 mg/kg en el caso de la MP. Obviamente, en un porcentaje de pacientes, la dosis final será menor en función de la reducción necesaria por efectos adversos. Carecemos de evidencia de calidad que nos muestre si la monitorización del tratamiento con IMT puede basarse en los niveles en sangre de alguno de los metabolitos. Los datos disponibles indican que la remisión clínica es más probable en aquellos pacientes que alcanzan niveles de 6-tioguanina circulantes mayores de 250 pmol/8 x 108 eritrocitos (98). No obstante, esto ha de ser aún comprobado antes de recomendarlo en la práctica clínica. Aunque es indudable que la determinación de la actividad de la tiopurin-metil transferasa (TPMT) antes del tratamiento consigue identificar a los escasísimos pacientes que muestran una actividad nula o casi nula de esta enzima, no podemos recomendar aún que se modifiquen las dosis de estos medicamentos en función de dicha determinación (99). 3.2.2. Duración del tratamiento De nuevo carecemos de datos fiables en la literatura. Ningún estudio ha hecho directamente la pregunta de cuánto tiempo se pueden y deben mantener los IMT en la CU. No parece prudente extrapolar los datos obtenidos en la EC (100). Lo único que nos permiten aseverar los diferentes estudios es que la suspensión del tratamiento de mantenimiento va seguida de recidivas de la enfermedad. En nuestra práctica, intentamos hacer una decisión individualizada que tenga en cuenta la indicación inicial de los IMT, la gravedad previa de la enfermedad y las preocupaciones del paciente.
3.3. OTROS TRATAMIENTOS Obviamente se han empleado gran cantidad de tratamientos como mantenimiento de la CU. Para evitar una acumulación innecesaria de datos, nos referiremos a aquellos que a nuestro entender pueden tener más traducción práctica. 3.3.1. Fibra y probióticos Hay datos convincentes acerca del uso de probióticos y de derivados de fibra (27,104,105) en el tratamiento de mantenimiento de la CU. La evidencia es escasa, pero de alta calidad (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A). En nuestra experiencia, es una alternativa interesante en pacientes con reticencias al tratamiento de mantenimiento o en aquellos con reacciones adversas a mesalazina pero con una enfermedad de escasa gravedad que no requiere inmunosupresores. Todos ellos carecen de efectos adversos significativos. El empleo de fibra vegetal (derivados de Plantago ovata) se ha mostrado al menos tan eficaz como mesalazina, con la que puede combinarse, en el mantenimiento de la CU (27). Dentro del terreno de los probióticos, el serotipo Nissle 1917 de Escherichia coli (104,105) fue tan eficaz como mesalazina en la prevención de la recidiva de la CU. También Lactobacillus GG obtiene resultados comparables (106). Una preparación polimicrobiana comercial denominada VSL#3, disponible en muchos países, ha sido más eficaz que placebo en el tratamiento de mantenimiento de la U (107). 3.3.2. Tratamientos biológicos
3.2.3. Seguridad Está fuera de lugar hacer aquí una discusión pormenorizada de la seguridad a largo plazo del tratamiento con IMT. Es necesario recordar sin embargo que se trata de pacientes inmunodeprimidos, en los cuales la vigilancia de infecciones y las pautas de vacunación con virus muertos (principalmente la vacuna antigripal anual) tienen un papel importante. La mayor preocupación es la posibilidad del desarrollo de neoplasias a largo plazo. Este peligro no parece ser significativo en el caso de las neoplasias de órgano sólido, ni siquiera del carcinoma colorrectal (101). Sin embargo, sí hay datos que muestran un aumento en la frecuencia de linfomas (102). El empleo de IMT en la gestación está suficientemente avalado, y los riesgos de una reactivación de la enfermedad superan con mucho a los del tratamiento continuado con estos fármacos (103).
Los tratamientos biológicos son una nueva y poderosa alternativa en el tratamiento de la EII. El más consolidado de ellos, infliximab, tiene efecto en la CU y se emplea clínicamente en esta indicación. Los datos disponibles en el ensayo clínico de registro de este tratamiento (108) nos indican que los pacientes con CU que alcanzan la remisión bajo tratamiento con infliximab mantienen esta en el caso de continuarse la administración del fármaco. Concretamente, en la subdivisión del estudio denominada ACT1, los pacientes recibieron infliximab de inducción a las 0, 2 y 6 semanas, y luego mantenimiento cada 8 semanas hasta la 46. En este subgrupo, la respuesta se mantenía a la semana 54 más frecuentemente en los pacientes retratados con 5 mg o 10 mg de infliximab (45 y 44%, respectivamente) que en los que recibieron placebo (20%, p < 0,001).
Tratamiento de mantenimiento de la colitis ulcerosa
Aunque por el diseño del estudio cabe decir que se trata de una evidencia de calidad (grado de recomendación A), es posible que la diversa gravedad de los pacientes incluidos, así como de los tratamientos adicionales recibidos, haga deseable que los datos de este estudio deban ser confirmados en otros más homogéneos. Por lo menos, sí podemos decir que en pacientes con CU cuya gravedad y refractariedad hayan hecho necesario el uso de infliximab, la respuesta puede mantenerse con este mismo fármaco. No hay datos trascendentes en cuanto a otros tratamientos biológicos. 3.3.3. Otros tratamientos Los esteroides convencionales carecen de papel en el tratamiento de mantenimiento de la CU (1,109). La budesonida, a la espera de nuevos estudios y formulaciones, no tiene un papel concreto en el tratamiento de la CU más que por vía tópica (1). Aunque se trata de un fármaco eficaz en el tratamiento del brote, no es útil como mantenimiento (109).
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La aféresis de leucocitos no es eficaz como tratamiento de mantenimiento de la CU (110). La nicotina en administración transdérmica es, según algunos autores, útil en la inducción de remisión y en el mantenimiento de la CU, pero con un perfil de efectos negativos difícilmente aceptable (111). El empleo de helmintos vivos (Trichiuris suis) en el tratamiento de la CU ha llamado la atención (112), ya que de nuevo, aunque la evidencia es escasa, el diseño del estudio es correcto y los resultados muestran una aparente superioridad sobre placebo (ver capítulo de “Otros tratamientos”). Sin embargo no hay datos en el mantenimiento. Al menos un grupo trabaja en la convicción de que el microorganismo Fusobacterium varium tiene un papel etiológico en la CU (113). Sus resultados muestran desde luego que la aplicación en pacientes con CU de un régimen antibiótico triple encaminado a la erradicación de esta bacteria, obtiene respuesta clínica y endoscópica que además se prolonga en el mantenimiento, pero estos resultados no han sido reproducidos por ningún otro grupo y son muy inconsistentes.
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SECCIÓN III ENFERMEDAD DE CROHN
Capítulo E. Domènech Morral, M. Mañosa Círia
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Clínica y criterios diagnósticos de la enfermedad de Crohn
Objetivos Describir las formas de presentación clínica, la clasificación fenotípica actual de la enfermedad de Crohn y los criterios diagnósticos. Revisar las recomendaciones actuales sobre las exploraciones complementarias a realizar para el diagnóstico de la enfermedad.
Conceptos básicos El diagnóstico de la enfermedad de Crohn se basa en un conjunto de datos clínicos, morfológicos (endoscópicos/radiológicos) e histológicos, sin que ninguno de ellos sea patognomónico. Los síntomas varían dependiendo de la edad de inicio, localización de las lesiones y patrón evolutivo de la enfermedad.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crónico del tracto digestivo de etiología todavía desconocida pero que parece desencadenarse por la interacción de factores genéticos y ambientales, predominando su prevalencia en países más desarrollados. A diferencia de otras entidades incluidas entre las enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, la EC puede afectar a cualquier tramo del tubo digestivo desde la boca hasta el ano, siendo la localización más frecuente el íleon terminal y colon. Como característica de la EC, la afección anatómica es segmentaria, discontinua y transmural, lo que determinará la sintomatología en la mayoría de pacientes. Típicamente la enfermedad cursa de forma intermitente, con períodos silentes seguidos de períodos sintomáticos. A pesar de los avances tanto en el conocimiento clínico, genético y molecular de la EC, como en el desarrollo de nuevas técnicas de imagen aplicables al estudio de los trastornos del tubo digestivo, la base del diagnóstico de la EC no ha cambiado en las últimas tres décadas. La falta de lesiones histológicas patognomónicas y la inespecificidad de los síntomas facilitan la demora diagnóstica y obligan a establecer el diagnóstico de EC en base a la conjunción de hallazgos histológicos y de imagen (endoscópicos y radiológicos), en pacientes con un cuadro clínico compatible. Por tanto, es importante sospechar la enfermedad cuando todavía no han aparecido complicaciones y saber diferenciarla de otros procesos de carácter agudo que pueden ser confundidos con la EC si no se es cauto y meticuloso en el establecimiento del diagnóstico. En este sentido una valoración clínica detallada, la realización de las pruebas complementarias adecuadas y su correcta interpretación son cruciales. En el presente capítulo se revisan las formas clínicas de presentación, las características y clasificaciones fenotípicas de la enfermedad, así como los criterios diagnósticos, sin profundizar en las características endoscópicas, radiológicas e histológicas que se detallan de forma específica en otros capítulos. 2. SOSPECHA DIAGNÓSTICA No existen datos clínicos, histológicos ni morfológicos que sean por sí solos diagnósticos de EC. Por tanto, el diagnóstico se fundamenta en primer lugar en una anamnesis detallada que permita una adecuada sospecha clínica. El factor de riesgo más importante para desarrollar una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es la existencia de antecedentes familiares. En una serie amplia reciente, se cifró en un 13% la proporción de pacientes con EC que presentaban antecedentes familiares de EII (1). Este
dato debe investigarse siempre y obliga a realizar exploraciones complementarias en caso de existir la mínima sospecha clínica de desarrollo de la enfermedad. Existen algunos datos epidemiológicos como el hábito tabáquico que pueden influir en el desarrollo de la enfermedad. Así, la EC se desarrolla más frecuentemente en individuos fumadores. Por otra parte, deben investigarse otros antecedentes epidemiológicos que puedan justificar procesos digestivos agudos como infecciones intestinales: viajes, hábitos sexuales o consumo de fármacos potencialmente lesivos para el tracto gastrointestinal (AINE, antibióticos,...). Los síntomas clásicos de presentación de la EC son la diarrea, el dolor abdominal y la pérdida de peso. Sin embargo, esta tríada clásica sólo se presenta en el 25% de los casos en el momento del diagnóstico (2). Cualquiera de los síntomas de la enfermedad puede tener un curso oscilante. Diversos estudios de cohortes han constatado que la sintomatología de la EC es intermitente en la mayoría de pacientes y que hasta un 10% de los pacientes diagnosticados presentan posteriormente periodos prolongados de remisión de la enfermedad (3). La diarrea es el síntoma más frecuente en el momento del diagnóstico (4) y puede ser debida a distintas causas entre las que se incluyen la propia actividad inflamatoria del intestino, la existencia de sobrecrecimiento bacteriano (especialmente si existen estenosis intestinales), la esteatorrea o la malabsorción de sales biliares (5). Es importante evaluar correctamente los cambios del ritmo deposicional, constatando el número, volumen (deposiciones de escaso volumen orientan a la afección cólica, mientras que las deposiciones de gran volumen sugieren afección de intestino delgado) y consistencia de las mismas (formadas, pastosas, líquidas), su aparición diurna y nocturna y la existencia de productos patológicos en forma de sangre y/o moco. En la EC, la emisión de sangre en heces es más habitual en la afección cólica, si bien en estos casos la rectorragia es menos frecuente que en la colitis ulcerosa (CU). La presencia de tenesmo, urgencia o incontinencia define el síndrome rectal, también mucho menos frecuente en la EC que en la CU. De hecho, del 30% del total de pacientes con EC que presentan afección del colon, sólo el 25-60% tienen el recto afecto (6,7). El dolor abdominal también puede tener un origen multifactorial, siendo la causa y la localización anatómica de la EC la que determinará las características del mismo. En una cohorte incidente descrita recientemente, el dolor abdominal fue el síntoma más frecuente entre pacientes con EC en edad pediátrica, constatándose en el 72% de los casos (2). En ausencia de complicaciones, el dolor suele corresponder a hiperalgesia secundaria al reclutamiento de mediadores nociceptivos. En caso de existir estenosis intestinales, estas suelen situarse a nivel del íleon terminal, dando lugar a un dolor có-
Clínica y criterios diagnósticos de la enfermedad de Crohn
lico, localizado en fosa ilíaca derecha y de características suboclusivas, relacionado con la ingestión. La aparición de plastrones o abscesos intraabdominales también son causa de dolor en la misma zona, pero a menudo de características continuas, acompañados de fiebre, signos de irritación peritoneal y sensación de ocupación. En los pacientes con EC con afección de colon, el dolor se sitúa más a menudo en hemiabdomen inferior. La afección gastrointestinal alta (estómago, duodeno) cursa con dolor indistinguible de la úlcera péptica, con frecuencia acompañado de vómitos y pesadez posprandrial. La pérdida de peso es mucho más frecuente en la EC que en la CU. Es debida a la propia actividad inflamatoria de la enfermedad (incremento del catabolismo), fenómenos de malabsorción cuando existe afección de intestino delgado y a la anorexia coexistente en una importante proporción de pacientes. Se presenta como manifestación inicial en casi dos tercios de los pacientes que debutan en edad pediátrica (2). La enfermedad perianal en forma de abscesos y fístulas perianales o fisuras anales de localización atípica (fuera de la línea media) están presentes en un 5-10% en el debut de la enfermedad (2,8), y puede preceder a la aparición de los síntomas digestivos. Por este motivo, la inspección de la zona perianal y la exploración anorrectal son siempre preceptivas cuando se sospeche EC. La existencia o el antecedente de este tipo de lesiones en individuos con antecedentes familiares o con clínica sugestiva de EII (diarrea, dolor abdominal, otras manifestaciones extraintestinales) debe aumentar la sospecha diagnóstica y justifica la realización de exploraciones complementarias para descartar este extremo. La enfermedad perianal aparece en aproximadamente el 20% de los pacientes con EC a lo largo de su evolución (9) y es más frecuente cuando existe afección de colon, presentándose en estos casos en casi el 40% de los pacientes (6). La fiebre constituye otro de los síntomas clásicos de la EC, aunque sólo suele presentarse en casos de afección inflamatoria grave o como consecuencia de complicaciones (abscesos, perforación,...), de forma que va acompañada habitualmente de otros síntomas. Las manifestaciones extraintestinales se presentan en el 6-47% de los pacientes con EII (9), pueden ser otra de las formas de presentación de la EC y, al igual que la enfermedad perianal, pueden preceder incluso en años a la aparición de síntomas digestivos. De forma interesante, se ha descrito una asociación entre la historia familiar de EII y la probabilidad de presentar este tipo de manifestaciones (1), así como entre algunas de estas manifestaciones extraintestinales y ciertos haplotipos del sistema de histocompatibilidad o las mutaciones del gen NOD2 (10). Es muy importante investigar entre los antecedentes la existencia de manifestaciones extraintestinales más frecuentes: articulares (artritis, espondiloar-
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tropatía, sacroileitis), cutáneas (eritema nodoso, pioderma gangrenoso) y oculares (epiescleritis, uveitis). En la población pediátrica, la EC puede adoptar presentaciones clínicas inherentes a la edad como el retraso pondoestatural y/o puberal, siendo el resto de manifestaciones similares a las que se describen en los pacientes de inicio de la enfermedad en edad adulta. En los niños cobran especial relevancia los antecedentes familiares y la existencia o el antecedente de manifestaciones extraintestinales y/o enfermedad perianal, que deberían estimular la búsqueda de la enfermedad aun en ausencia de otros síntomas, para evitar la demora diagnóstica y el desarrollo de complicaciones. 3. CLASIFICACIÓN FENOTÍPICA EN LA ENFERMEDAD DE CROHN Gracias al avance en el conocimiento de los determinantes genéticos de la EC y ante la evidencia clínica de distintos patrones de manifestación de la enfermedad, en la última década se han invertido importantes esfuerzos en definir distintos grupos fenotípicos en la EC. La agrupación fenotípica podría facilitar el estudio evolutivo y de determinantes genéticos, así como la optimización de las estrategias y guías terapéuticas. Tras un primer intento poco difundido (Clasificación de Roma), un segundo intento culminado en el Congreso Mundial de Viena supuso la publicación de una clasificación fenotípica de la enfermedad muy difundida (Clasificación de Viena, 2000), considerando tres variables: edad al diagnóstico, localización de las lesiones en el tracto digestivo y patrón evolutivo (11). Tras su aplicación en la práctica asistencial, se consideró necesaria la realización de algunas modificaciones reflejadas recientemente en la nueva clasificación de Montreal (Tabla I) (12). Con relación a esta clasificación, el primer parámetro a tener en cuenta es la edad al diagnóstico (age, en inglés), distinguiéndose entre diagnóstico a los 16 años o antes (A1), entre los 16 y los 40 años (A2), o por encima de los 40 años de edad (A3). La localización (L) se refiere a los tramos afectos del tubo digestivo. Para considerar la afección de cualquier tramo, la mínima lesión requerida es la lesión aftoide o la úlcera, no siendo suficientes lesiones como el eritema o el edema. Según los criterios de la clasificación de Montreal, podemos agrupar la localización en: L1: ileal. Enfermedad que afecta al íleon terminal (tercio distal de intestino delgado), con o sin participación del polo cecal en continuidad. En series amplias, corresponde al 30-40% de los pacientes (7,9). Puede evolucionar hacia el desarrollo de estenosis y, más tardíamente, fístulas entéricas. La recurrencia posoperatoria es prácticamente constante.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA I
CLASIFICACIÓN FENOTÍPICA DE LA ENFERMEDAD DE CROHN (MODIFICACIÓN DE MONTREAL) (12) Edad al diagnóstico (A) A1 A2 A3
Diagnóstico a los 16 años o antes Diagnóstico entre los 17 y los 40 años Diagnóstico por encima de los 40 años
Localización de la enfermedad (L) L1 L2 L3
Íleon terminal (tercio distal intestino) Colon (exceptuando sólo ciego) Íleon y colon
*a cada una de estas categorías debe añadirse “+L4” si existe afección del tubo digestivo proximal al íleon terminal.
Patrón de comportamiento (B) B1 B2 B3
No estenosante - no fistulizante Estenosante Fistulizante
*a cada una de estas categorías debe añadirse “p” (p. ej., B1p) si el paciente ha presentado enfermedad perianal.
L2: cólica. Afección de cualquier segmento entre recto y colon ascendente, sin participación de intestino delgado. Se da en el 20-30% de los pacientes con EC (7,9). La afección segmentaria es la más común (40%), seguida de la pancolitis (30%) y la afección aislada de sigma-descendente (25%). Hasta un 40% de estos pacientes presentan enfermedad perianal a lo largo de su evolución (6). El recto suele estar respetado, aunque algunas series han comunicado inflamación rectal en un tercio de los pacientes (6). Raramente cursa con estenosis y la recurrencia posoperatoria sólo se presenta en el 20% de los casos. L3: ileocólica. Afección del íleon terminal (con o sin participación cecal) junto a cualquier segmento del colon entre ascendente y recto. Supone la forma más frecuente, representando el 35-40% de pacientes (7,9). Clínicamente se manifiesta con los síntomas más característicos de la EC, con masa inflamatoria o absceso, fiebre, fístulas entéricas y dolor abdominal. Frecuentemente requiere cirugía y se considera uno de los factores predictivos de recurrencia postoperatoria precoz. A estas tres localizaciones puede sumarse una modificación (L4: gastrointestinal alta) que indica la afección (añadida a cualquiera de las tres anteriores) de cualquier tramo intestinal proximal al íleon terminal. Clásicamente se ha asociado a la afección duodenal o yeyunal alta, de forma que se ha asociado a un cuadro dispéptico y obstructivo alto; sin embargo, el adveni-
miento de la cápsula endoscópica está cambiando este concepto, habiéndose descrito lesiones de carácter inflamatorio con poca traducción clínica y de localización en asas medioyeyunales o del íleon proximal, de las que todavía no se conoce detalladamente las implicaciones terapéuticas ni la evolución a largo plazo. Dado que la afección anatómica no suele ser cambiante en el tiempo y sólo puede verse alterada por la realización de resecciones quirúrgicas, se aconseja definir la localización de la EC como la máxima afección anatómica antes de la primera resección quirúrgica. Respecto al patrón evolutivo o de comportamiento (behaviour, en inglés), la clasificación actual distingue tres patrones con claras connotaciones relacionadas con la necesidad de cirugía y agresividad de la enfermedad: B1: no obstructivo-no fistulizante. También denominado fenotipo inflamatorio. Cursa típicamente en forma de brotes de actividad con lesiones endoscópicas inflamatorias (aftas, mucosa en empedrado,…). La cirugía sólo está indicada ante la resistencia al tratamiento médico, lo que ocurre en una pequeña proporción de casos. Supone casi el 80% de los pacientes en el momento del diagnóstico, pero evoluciona con frecuencia hacia cualquiera de los dos patrones restantes, de forma que suele corresponder a un tercio de los casos cuando se evalúa años después del diagnóstico (9,13). B2: obstructivo. Denominado fibroestenosante, se caracteriza por la disminución de la luz intestinal, sin evidencia de fístulas y en ausencia de actividad. Suele cursar de forma más indolente salvo por el desarrollo de cuadros suboclusivos. Aunque requiere tratamiento quirúrgico, lo hace de forma tardía. B3: fistulizante. Definido por la existencia de fístulas, masas abdominales inflamatorias o abscesos intraabdominales. Se considera la forma fenotípica más agresiva, con mayor necesidad de cirugía precoz y mayores tasas de recurrencia posoperatoria. Al igual que ocurre con la localización, a esta categoría puede sumarse una modificación (p) que indica que al patrón predominante se le añade la existencia de enfermedad perianal. Esta diferenciación se adoptó tras constatarse que la existencia de fístulas perianales no se asociaba a una mayor frecuencia de complicaciones fistulizantes intraabdominales (14,15). Por último, es importante remarcar que, dado que el patrón de comportamiento cambia con elevada frecuencia en los primeros 5-10 años de enfermedad, es aconsejable no definirlo hasta pasados los primeros 5 años desde el diagnóstico. También de forma reciente y con el objetivo de diferenciar pacientes con claras connotaciones en la toma de decisiones médico-quirúrgicas, la European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) ha publicado una serie de definiciones de consenso entre las que se encuentra la diferenciación (en función de la extensión de los segmentos intestinales afectos) entre enfermedad localiza-
Clínica y criterios diagnósticos de la enfermedad de Crohn
da (cuando la suma de segmentos afectos es inferior a 30 cm) o enfermedad extensa (cuando es superior a 100 cm) (16). 4. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS PARA EL DIAGNÓSTICO Una vez establecida la sospecha clínica basada en una adecuada anamnesis y exploración física, son necesarios datos biológicos, morfológicos e histológicos para alcanzar el diagnóstico. Los objetivos de las exploraciones complementarias a realizar se resumen en cinco puntos: 1) confirmación del diagnóstico de EC; 2) descartar otros procesos para poder llegar al diagnóstico de certeza de EC; 3) evaluar la extensión anatómica de la enfermedad; 4) evaluar la actividad del brote; y 5) descartar o confirmar la existencia de complicaciones de la enfermedad.
ANAMNESIS Antecedentes familiares EII Manifestaciones extraintestinales
Se podría afirmar que la endoscopia con toma de biopsias es la exploración necesaria e imprescindible para el diagnóstico; sin embargo, existen diversas exploraciones que son útiles en la correcta evaluación inicial de los pacientes con EC. A continuación se revisan la necesidad y utilidad de distintas exploraciones complementarias. En la Figura 1 se muestra de forma esquemática el algoritmo diagnóstico para el estudio inicial en pacientes con sospecha de EC. 4.1. PRUEBAS DE LABORATORIO Hemograma y determinación de niveles de proteína C reactiva. Aunque no tienen valor diagnóstico alguno, la repercusión de la EC sobre la serie roja y el reflejo del grado de actividad inflamatoria en los niveles de proteína C reactiva hacen que su realización sea altamente
Sospecha clínica
Niños FCS incompleta Intolerancia oral Masas Abscesos Clínica alta Colitis inclasificada
EXPLORACIÓN FÍSICA Manifestaciones extraintestinales Exploración perianal
COLONOSCOPIA + ILEOSCOPIA + BIOPSIAS
ANALÍTICA (proteína C reactiva) COPROCULTIVOS
Niños Abscesos
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ECOGRAFÍA
Individualizar en cada caso…
GAMMAGRAFÍA
TAC
SIEMPRE (independiente del resultado de la ileocolonoscopia)
FGS
ESTUDIO INTESTINO DELGADO TRÁNSITO INTESTINAL BARITADO O ENTEROGRAFÍA ENTEROCLISIS POR TAC/RMN (¿CÁPSULA ENDOSCÓPICA?)
Figura 1. Algoritmo diagnóstico en caso de sospecha de enfermedad de Crohn.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
aconsejable (16). Cabe recordar que su normalidad no excluye el diagnóstico. La realización de una evaluación analítica más completa es importante para una adecuada evaluación del estado nutricional del paciente y puede ser de utilidad en caso de afección extraintestinal. Coprocultivos y determinación de toxina de Clostridium difficile. Ciertas infecciones intestinales pueden cursar de forma indistinguible del debut de una EC. Por otra parte, las infecciones por patógenos intestinales pueden actuar de factores precipitantes del desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal o complicar los brotes de actividad (17-19). Por estas razones, la realización sistemática de coprocultivos y determinación de la toxina de Clostridium difficile se recomienda en un reciente documento europeo de consenso (16). La búsqueda de parásitos en heces o la investigación de procesos infecciosos más concretos dependerá del contexto epidemiológico de cada paciente, siendo de especial interés en caso de antecedente de viajes a zonas endémicas o según los hábitos sexuales del paciente. Anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA) y anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Su valor diagnóstico se limita a la diferenciación entre EC y CU en pacientes con colitis inclasificada, orientando hacia EC en caso de ANCA-/ASCA+. Recientemente se ha postulado cierto valor pronóstico de los ASCA, asociándose su existencia a una mayor probabilidad de requerimientos quirúrgicos (20) o a ciertos fenotipos (21). A pesar de todo ello, con los datos disponibles no debe considerarse su determinación de forma rutinaria. 4.2. ENDOSCOPIA – Colonoscopia con ileoscopia. En la actualidad se considera la exploración necesaria y de mayor utilidad en caso de sospecha de EC (16). La realización sistemática de ileoscopia, antaño tema de debate, queda
fuera de toda duda, independientemente de los estudios radiológicos realizados o que se vayan a realizar. Es importante redactar un informe endoscópico detallado, describiendo los segmentos explorados y el tipo de lesiones visualizadas, situándolas en cada uno de ellos. Nos remitimos al capítulo específico de endoscopia en la EII para el mejor conocimiento de las lesiones que pueden observarse. En aproximadamente un 10% de los pacientes con EII de afección exclusiva del colon no es posible establecer el diagnóstico de EC o CU. En la Tabla II se muestran los principales aspectos diferenciales en los hallazgos endoscópicos. Un aspecto relevante es la toma de biopsias; el consenso europeo recomienda la realización de un mínimo de 2 biopsias de 5 segmentos (íleon terminal, colon ascendente, transverso, descendente y recto), incluyendo áreas afectas y áreas preservadas. – Gastroscopia. No se considera una exploración que deba efectuarse de forma rutinaria en el estudio de la EC. Sin embargo, además del estudio de pacientes con EC y sintomatología digestiva alta, la gastroscopia puede ser de utilidad en el estudio de las colitis inclasificadas. En este sentido, las biopsias gástricas incluso sin lesiones macroscópicas, pueden evidenciar la existencia de gastritis focal activa en ausencia de Helicobacter pylori, lo que orienta hacia el diagnóstico de EC (22). – Enteroscopia/cápsula endoscópica. Tanto la enteroscopia como la cápsula suponen un avance en las técnicas de imagen, de especial interés en el estudio de extensión en pacientes previamente diagnosticados de EC. Sin embargo, se considera que son necesarios más estudios prospectivos para poder conocer la relevancia diagnóstica de estas técnicas y cuál debe ser su lugar, especialmente con relación a otras técnicas de estudio del intestino delgado como la enterografía/enteroclisis mediante TAC o RMN. En el caso de la cápsula endoscópi-
TABLA II CARACTERÍSTICAS ENDOSCÓPICAS DIFERENCIALES ENTRE ENFERMEDAD DE CROHN (EC) Y COLITIS ULCEROSA (CU)
Superficie mucosa Distribución lesiones Mucosa interlesional de aspecto normal Aftas Úlceras Pseudopólipos Afección rectal Afección ileal
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerosa
Nodular o polipoidea Parcheada/discontinua Sí Sí Pequeñas o grandes (“sacabocados”)
Granular Difusa / continua No No Microulceraciones (grandes sólo en casos graves) Frecuentes 95% Infrecuente (ileítis por reflujo)
Infrecuentes 50% Frecuente
Clínica y criterios diagnósticos de la enfermedad de Crohn
ca, es necesaria la evaluación previa mediante radiología baritada o cápsula tipo patency para descartar la existencia de estenosis que impidiesen la expulsión de la cápsula convencional. 4.3. RADIOLOGÍA DEL INTESTINO Aunque en este apartado se incluían clásicamente las exploraciones baritadas (tránsito intestinal, enteroclisis), en la actualidad deben incluirse otras modalidades técnicas aparecidas recientemente como son la enterografía y enteroclisis por tomografía axial computerizada (TAC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Globalmente, la enteroclisis (que requiere sondaje naso-yeyunal) es superior para la detección y evaluación de estenosis, mientras que las exploraciones con administración de contraste oral son menos incómodas para el paciente y superiores en la detección de lesiones mucosas menores, fístulas y enfermedad gastroduodenal (23,24). Aunque las exploraciones fluoroscópicas clásicas siguen siendo el estándar de exploración del intestino delgado por su mayor disponibilidad, la TAC y la RMN permiten, además, obtener información adicional de la pared intestinal, la vascularización mesentérica o del propio mesenterio (datos importantes en relación al grado de actividad inflamatoria) (25-27). De hecho, con la difusión de estas técnicas para el estudio de dolor abdominal de distintas etiologías, no es infrecuente que el motivo inicial de sospecha de una enfermedad inflamatoria intestinal sean los hallazgos en la TAC. En el caso de la RMN debe añadirse la ventaja de la ausencia de irradiación. Dado que en muchos centros no se dispone rutinariamente de enterografía por TAC o RMN, en la actualidad se considera que la técnica a realizar es aquella que se encuentre disponible y con la que se cuente con la experiencia suficiente para realizar una correcta evaluación del intestino delgado. Sea cual sea la técnica disponible e independientemente de si se ha realizado ileoscopia y de los hallazgos de esta, es obligada la exploración de todo el tracto digestivo para completar el estudio de extensión de la EC. Con frecuencia, las exploraciones radiológicas del intestino nos ofrecen importantes datos acerca del patrón de comportamiento de la EC como la existencia de estenosis (con las correspondientes dilataciones preestenóticas) o fístulas (enteroorgánicas, enteroentéricas o ciegas), no visualizables o inalcanzables a la endoscopia. En este sentido, si bien las exploraciones radiológicas no permiten la toma de biopsias, suelen ser las que permiten la correcta clasificación fenotípica de la EC en la mayoría de pacientes. Al igual que con los hallazgos endoscópicos, nos remitimos a los capítulos dedicados a la radiología convencional y a otras técnicas de imagen para un mejor conocimiento de las lesiones radiológicas más habituales.
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4.4. OTRAS TÉCNICAS DE IMAGEN La ecografía transabdominal permite la evaluación de las diferentes capas de la pared de colon e intestino delgado, e incluso puede orientar hacia el diagnóstico diferencial entre EC y CU. Su principal ventaja es la ausencia de irradiación, lo que puede tener un especial interés en la evaluación inicial de pacientes pediátricos. Sus principales limitaciones son la dependencia de la experiencia del explorador y la falta de sensibilidad en la valoración de lesiones en rectosigma y tracto digestivo alto (28). La gammagrafía abdominal con leucocitos marcados constituye otra alternativa no invasiva para la evaluación de la extensión y la actividad inflamatoria del intestino (29). Su principal ventaja es la no invasividad. Aunque la dosis total de radiación es baja, algunas células (linfocitos, células del sistema reticuloendotelial) reciben una dosis directa mayor, lo que hay que tener en cuenta para no repetir la técnica en demasiadas ocasiones. Además, la falta de detalles anatómicos y la posibilidad de una exploración negativa en caso de actividad inflamatoria leve o tratamiento con corticoides constituyen sus limitaciones más importantes. Su realización debe tenerse en cuenta cuando no sea factible la realización de una colonoscopia completa, especialmente en pacientes pediátricos, o en brotes graves de colitis. El enema opaco constituyó durante décadas la técnica más empleada para la evaluación del colon en la EII. Sin embargo la difusión y optimización de la endoscopia, han relegado a esta modalidad a situaciones muy concretas y poco frecuentes como la valoración de estenosis de colon infranqueables con el endoscopio o en aquellos pacientes en los que por cuestiones técnicas (p. ej. fijación del sigma) no es posible la realización de colonoscopia completa. 4.5. HISTOLOGÍA El estudio histológico tanto de las muestras obtenidas por biopsia endoscópica como de las piezas de resección quirúrgica constituye el tercer pilar sobre el que se sustenta el diagnóstico de la EC. Como ya se ha mencionado, se considera de gran relevancia que el patólogo disponga de un número mínimo de biopsias y de diferentes segmentos del intestino y colon (incluyendo áreas afectas y áreas “aparentemente” sanas) para que el estudio anatomopatológico ofrezca su máxima rentabilidad diagnóstica. Recientemente se han consensuado el número de biopsias, el número de cortes de cada una ellas y las tinciones necesarias; del mismo modo, se ha establecido cuál debe ser el manejo y estudio sistemático de las piezas quirúrgicas (16). Cuando se analiza macroscópicamente una pieza de resección, la afección ileal, el engrosamiento de la pa-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
red intestinal y la afección de la grasa son características que orientan hacia el diagnóstico de EC en relación a otras entidades. A nivel microscópico, la transmuralidad de las lesiones, la hiperplasia linfoide transmural, los granulomas y las alteraciones del sistema nervioso entérico (hiperplasia de las fibras nerviosa submucosas y ganglionitis) son los hallazgos que discriminan mejor la EC de otras entidades parecidas. Los hallazgos histológicos se describen de forma detallada en un capítulo específico, al que nos remitimos para el mejor conocimiento de los mismos. De todos ellos, el más característico y de mayor valor diagnóstico es el hallazgo de granulomas no caseificados. Estos sólo se encuentran en el 10-30% de las biopsias endoscópicas y el 50% de las piezas quirúrgicas (30). Se considera que, en biopsias endoscópicas de colon, la inflamación crónica (linfocitos y células plasmáticas), focal (discontinua) o parcheada (variable según las zonas), la irregularidad focal de criptas (distorsión, ramificación o acortamiento discontinua de >10% de las criptas) y la existencia de granulomas (si no están en relación al daño criptal) son hallazgos que permiten el diagnóstico de EC; los mismos hallazgos, añadiendo una arquitectura vellositaria irregular, son aplicables a los hallazgos en el íleon (16). A excepción de los granulomas, el resto de alteraciones pueden variar en función de la edad del paciente y del tratamiento recibido, por lo que ambos datos deben ser siempre transmitidos al patólogo. 5. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE EFERMEDAD DE CROHN Como se ha comentado, el diagnóstico de EC no se establece basado en un único criterio, ya que no disponemos de ningún hallazgo patognomónico de la enfermedad. Los datos clínicos, las pruebas de imagen (radiológicas y endoscópicas), y los hallazgos histológicos (micro y macroscópicos) constituyen los tres pilares del diagnóstico, cuyos criterios definió Lennard-Jones hace casi tres décadas y que siguen vigentes en la actualidad (31). Estos criterios parten del concepto de que no existe ningún hallazgo que sea diagnóstico por sí solo, aunque la existencia de granulomas no caseificados tiene un valor superior a cualquier otro hallazgo. Además, es obligada la exclusión de causas infecciosas (patógenos entéricos, parásitos,...), neoplasias y otra entidades que cursen con inflamación intestinal (isquemia, radiación,…). El diagnóstico de EC se establece en base a la existencia de granulomas junto a otro criterio adicional o, en ausencia de granulomas, por la existencia de al menos tres criterios (Tabla III). Se considera EC probable cuando sólo existen dos criterios en ausencia de granulomas. Como ya se ha mencionado en el apartado de histología, recientemente se ha publicado un consenso
europeo que ha reevaluado el valor de los hallazgos histológicos en el diagnóstico de la EC, de forma que desde el punto de vista únicamente anatomopatológico, los criterios diagnósticos podrían cambiar ligeramente. 6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 6.1. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE EC Y CU A pesar de tratarse de entidades teóricamente muy bien diferenciadas, hasta un 10% de pacientes con EII del colon no pueden diferenciarse en una u otra enfermedad. En estos casos deben encaminarse los esfuerzos a apurar el examen de las muestras histológicas y demostrar la existencia de afección extracólica (mediante gastroscopia y biopsias para demostrar lesiones o existencia de gastritis focal, exploración exhaustiva del intestino delgado), lo que sería diagnóstico de EC. Algunos datos como la afección rectal, la existencia de enfermedad perianal, o el patrón serológico (ASCA+/ANCA- en la EC, ASCA-/ANCA+ en la CU) son sugestivos pero no diagnósticos de una u otra entidad. Hasta el momento, tampoco disponemos de marcadores genéticos que se hayan demostrado útiles en este aspecto. En la actualidad, la diferenciación entre ambas enfermedades conlleva pocas connotaciones en el tratamiento médico (salvo algunas excepciones, la mayoría de fármacos se aplican tanto en EC como en CU), pero sí puede ser trascendente en aquellos pacientes en los que se plantea tratamiento quirúrgico. En estos casos, el diagnóstico puede ser decisivo para realizar una anastomosis ileorrectal o un reservorio ileoanal y su futura evolución clínica. 6.2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS ENFERMEDADES Existe un amplio número de procesos que cursan con alguno o varios de los síntomas principales de la EC (diarrea –con o sin sangre–, dolor abdominal, pérdida de peso), entre las que cabe destacar: – Síndrome de intestino irritable (SII). Requiere normalidad de las pruebas de imagen y de los marcadores biológicos de inflamación. Sin embargo, un elevado número de pacientes con EC cumplen criterios clínicos de SII y pueden cursar con analítica normal, con lo que únicamente puede descartarse este extremo si se realizan las pruebas de imagen (colon e intestino delgado). En este aspecto es especialmente importante la correcta anamnesis (antecedentes familiares de EII, manifestaciones extraintestinales, enfermedad perianal) y la exploración física, que pueden aumentar el índice de sospecha diagnóstica.
Clínica y criterios diagnósticos de la enfermedad de Crohn
341
TABLA III CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LENNARD-JONES (31)
– Distribución • Afección tracto dig. alto • Afección anal • Afección discontinua – Lesión transmural • Fisura • Absceso • Fístula • Estenosis
Clínicos/Endosc
Rx
Biopsia
Pieza quirúrgica
+ + +
+ + +
+
+ + +
+ + +
+ + + +
– Hallazgos histológicos • Úlceras • Agregados linfoides • Retención de mucina • Granulomas
+
+ + + +
+ + + *
+ + + *
Excluida la infección o isquemia, se considera diagnóstico de EC: 3 criterios (+++) o 1 criterio (+) acompañado de la presencia de granulomas (*).
– Procesos inflamatorios agudos en fosa ilíaca derecha (apendicitis aguda, procesos ginecológicos). En estos casos el diagnóstico diferencial puede ser difícil dado que pueden existir datos engañosos, como el aumento del grosor de la pared del íleon terminal por vecindad en la evaluación por TAC, la presencia de líquido peritoneal libre y el aumento de los reactantes de fase aguda. Ante la sospecha de abdomen agudo, la laparotomía exploradora debe ser la norma. En ocasiones sólo la evolución clínica a corto o medio plazo permite diagnosticar correctamente estos pacientes. – Ileitis, ileocolitis y colitis infecciosas. Sin ninguna duda suponen el diagnóstico diferencial más importante y complejo. Ya se ha mencionado que una proporción considerable de pacientes con EII presentan sobreinfecciones por patógenos intestinales y que estos pueden precipitar el desarrollo de la enfermedad o recidivas de la misma. Por tanto, la positividad de los cultivos no confirma ni descarta una EII, y debe ser la correcta valoración de los datos histológicos (con una adecuada recogida de biopsias) o la evolución clínica (y si se requiere, una reevaluación endoscópica-histológica) la que permita descartar una EII. Entre los agentes infecciosos más frecuentemente implicados se hallan Ameba, Shigella, Campylobacter o Yersinia. La anisakiasis puede dar lugar a un cuadro clínico y radiológico casi indistinguible de la EC ileal de patrón
obstructivo y debe pensarse en ella especialmente en nuestro medio, donde es frecuente el consumo de ciertas formas de pescado crudo (boquerones), dato que debería constar en la anamnesis. La determinación de serología específica puede ser de utilidad. En pacientes con inmunosupresión de base (infección por VIH, quimioterapia, trasplantados) pueden darse infecciones oportunistas de características clínicas similares (Cryptospoidium, Isospora, citomegalovirus, Mycobacterium avium,...). Por último, existen algunas infecciones de transmisión sexual (Clamydia, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum) que dan lugar a clínica rectal superponible a la afección rectal por EII. – Tuberculosis. La tuberculosis intestinal suele tener una manifestación clínica, radiológica y endoscópica muy parecida a la EC ileocólica. Incluso los hallazgos histológicos pueden ser fácilmente confundidos. Siempre debe tenerse en cuenta este diagnóstico, especialmente en pacientes provenientes de áreas endémicas o en grupos de riesgo (p. ej. infección por VIH). El diagnóstico sólo es posible mediante la demostración del bacilo de Koch mediante visualización directa (tinción de Ziehl-Nielssen) o por cultivo (Löwenstein). En estos casos no suele existir afección pulmonar. Es muy importante la realización de la prueba de la tuberculina y el cultivo de todas las muestras posibles (heces, adenopatías, biopsias de colon/íleon). La
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
utilización de agentes anti-TNF en la EC (además del uso de esteroides e inmunosupresores) aumenta de forma alarmante el riesgo de empeoramiento/desarrollo de tuberculosis, lo que obliga a descartar no sólo la infección activa sino las formas latentes cuando se sospeche EC y antes de iniciar ningún tratamiento. – Tumores. El linfoma debe incluirse siempre en el diagnóstico diferencial de los procesos del íleon terminal y puede cursar con cuadros clínicos idénticos a la EC. El adenocarcinoma de ciego puede cursar de forma parecida a una masa de aspecto inflamatorio a nivel de la encrucijada ileocecal. Por tanto, cuando no sea posible el acceso endoscópico para la toma de biopsias, la laparotomía debe tenerse en cuenta ante la más mínima duda o cuando el contexto del paciente lo aconseje.
7. CONCLUSIONES La EC se manifiesta clínicamente de forma inespecífica, lo que comporta el diagnóstico diferencial con un gran número de procesos intestinales. El diagnóstico sólo se alcanza con la conjunción de datos clínicos, histológicos y de imagen (endoscopia, radiología) compatibles, siendo los criterios de Lennard-Jones publicados hace tres décadas los que todavía siguen vigentes. La anamnesis es de una importancia crucial para la sospecha diagnóstica y la colonoscopia con ileoscopia y toma adecuada de biopsias es la exploración imprescindible para llegar al diagnóstico. El estudio del intestino delgado es necesario en todos los pacientes, aunque no está establecido cuál es la mejor exploración entre las diferentes técnicas de imagen desarrolladas en los últimos años.
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Capítulo M. Esteve Comas, M. Rosinach Ribera, C. Loras Alastruey
26
Tratamiento general del brote de enfermedad de Crohn
Objetivos Revisar las evidencias sobre el tratamiento general de la enfermedad de Crohn activa.
Conceptos básicos Describir la eficacia y toxicidad de los distintos fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa. Se detalla su utilidad en función de variables relevantes como actividad, extensión y localización.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La enfermedad de Crohn (EC) es muy heterogénea en su forma de presentación y evolución y por este motivo, durante años, se han intentado identificar subgrupos de pacientes que permitan administrar la terapéutica más apropiada a cada situación específica (1-4). En este sentido, la clasificación de Viena (5) y más recientemente la clasificación de Montreal (6) han pretendido establecer subgrupos de pacientes lo más homogéneos posible respecto a determinadas variables clínicas. Este intento de categorización de los pacientes tiene relevancia, tanto desde un punto de vista de la decisión de un determinado tratamiento en la práctica clínica, como para elaboración e interpretación de los resultados de ensayos terapéuticos. También en estos últimos años se ha realizado un esfuerzo para identificar factores moleculares y séricos que permitan predecir el comportamiento de la enfermedad y la respuesta a distintos tratamientos. Sin embargo, hasta la actualidad no puede recomendarse el uso de ninguno de estos parámetros en la práctica asistencial. La elección del tratamiento vendrá determinada fundamentalmente por la actividad, la localización y el fenotipo. Los índices de actividad proporcionan una estimación cuantitativa de este parámetro y ayudan, por tanto, en la elección del tratamiento. La decisión de tratamiento en función del fenotipo será abordada en otro capítulo de este manual. Sin embargo, la EC es tan compleja que en la decisión terapéutica deberán tenerse en cuenta muchos otros aspectos como la posibilidad de la existencia de complicaciones locales como abscesos, perforación o estenosis o manifestaciones extraintestinales que requieren un manejo específico. Por otra parte, hay que tener en cuenta que los síntomas no siempre van a ser debidos a brote de actividad de la enfermedad. La diarrea, por ejemplo, puede ser debida a otros factores como sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción de sales biliares secundaria a resección ileal o estenosis fibrosa, etc. La interpretación incorrecta de estos síntomas ocasiona una pseudo-refractariedad a los inmunosupresores cuya administración está injustificada en esta situación. 2. TRATAMIENTO DEL BROTE DE ACTIVIDAD LEVE La mayor parte de pacientes con brotes leves no requerirá ingreso hospitalario y podrán ser tratados ambulatoriamente. En pacientes con síntomas muy leves una opción válida es no dar ningún tratamiento y seguir de cerca la evolución espontánea. De hecho, una revisión sistemática del efecto placebo demuestra que un 18% (IC 95%: 14-24%) de los pacientes que lo reciben entran en remisión (NE: 1a; GR: A) (7).
Un grupo de fármacos muy utilizados en esta situación han sido los aminosalicilatos. El efecto de la sulfasalazina se ha evaluado en 4 ensayos clínicos controlados, 3 de los cuales han demostrado un beneficio terapéutico superior al placebo en la inducción de la remisión (8-11) (NE: 1b; GR: A). Sin embargo su efecto es claramente inferior al de los esteroides sistémicos (10). Las dosis eficaces deben ser altas entre 4-6 g/día y deben reservarse para aquellos casos con enfermedad leve localizada en el colon. Ello es lógico si se tiene en cuenta que la liberación de la sulfasalazina se produce tras la ruptura del enlace azo entre 5-ASA y la sulfapiridina, por acción de las bacterias del colon. Algunos pacientes seleccionados con artropatía periférica pueden también beneficiarse del tratamiento con sulfasalazina. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el beneficio terapéutico de sulfasalazina es discreto y en cambio los efectos secundarios son frecuentes, oscilando entre un 10-45%, dependiendo de la dosis. En los años 80 se desarrollaron nuevas formulaciones de aminosalicilatos, de liberación lenta dependiente del PH o del tiempo del tránsito (Tabla I) y, por tanto, teóricamente más adecuadas para el tratamiento de la enfermedad de localización en intestino delgado. Además, dado que muchos efectos secundarios de la salazopirina son debidos a su fracción sulfamídica, los compuestos de 5-ASA producen efectos adversos en una proporción inferior (15%). Los efectos secundarios de los aminosalicilatos incluyen nefritis intersticial, pancreatitis, hepatitis, reacciones cutáneas y discrasias sanguíneas. Sin embargo, son generalmente poco frecuentes y poco graves. Es probablemente, por este motivo, que a pesar de su discreto o nulo efecto en el control del brote de actividad siga siendo uno de los fármacos más frecuentemente utilizados en la práctica clínica (12). Dos estudios controlados con placebo utilizando 5-ASA a dosis altas demostraron una mayor eficacia que placebo en el control de la actividad de la enfermedad (13,14). En un metanálisis de 3 estudios controlados con placebo utilizando 4 g de Pentasa® (615 pacientes) el beneficio que se obtiene comparado con placebo es tan discreto (reducción de 63 puntos de CDAI versus 45 puntos en el grupo placebo; p = 0,04) que hace poco recomendable su uso en la mayor parte de pacientes (15) (NE: 1b; GR: A). En pacientes con enfermedad leve o moderada baja, de localización ileocecal, el tratamiento con budesonida administrada a dosis de 9 mg/día es una opción a tener en cuenta (16,17). Hay en este momento 2 formulaciones disponibles en España en forma de comprimidos orales de 3 mg (Entocort®, Astra, e Intestifalk®, Dr Falk Pharma). La budesonida es un esteroide con un efecto local y con una disponibilidad sistémica muy baja y, por tanto, tiene menores efectos secundarios que los esteroides clásicos por su menor influencia sobre el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (17), pero tiene un coste más elevado. Su eficacia es superior a la de 5-ASA (18)
Tratamiento general del brote de enfermedad de Crohn
347
TABLA I PRINCIPALES COMPUESTOS ORALES DE ÁCIDO 5-AMINOSALICÍLICO (5-ASA) Nombre comercial
Formulación
Forma de liberación
Lugar de liberación
Lixacol*
Mesalazina encapsulada en Eudragit S
pH luminal > 7
Íleon distal/colon
Asacol microgranular
Mesalazina en forma de microgránulos encapsulada en Eudragit S
pH luminal > 7
Íleon distal/colon derecho
Claversal*, Mesasal, Salofalk*
Mesalazina encapsulada en Eudragit L
pH luminal > 6
Yeyuno/íleon/colon
Rowasa
Mesalazina encapsulada en Eudragit L 100
pH > 6
Yeyuno/íleon/colon
Enterasin
Mesalazina en forma de microgránulos encapsulada en Eudragit S
pH = 7
Íleon distal/colon
Pentasa*
Mesalazina encapsulada en gránulos de etilcelulosa
Dependiente del tránsito
Yeyuno/íleon/colon
Rasal
Olsalazina (dímero de 5-ASA unido con enlace AZO)
Hidrólisis bacteriana
Colon
Salazopirina*
Sulfasalazina (sulfapiridina + 5-ASA unida con enlace AZO)
Hidrólisis bacteriana
Colon
Colazide
Balsalazida (ASA junto a portador inerte unido con enlace AZO)
Hidrólisis enzimática
Colon
*Formulaciones comercialmente disponibles en España.
y placebo (19), pero inferior a la de los esteroides clásicos demostrada en una reciente revisión sistemática de la Cochrane (19) (NE: 1b; GR: A). Diversos antimicrobianos, sobre todo ciprofloxacino y metronidazol, se utilizan en la práctica clínica para el tratamiento de pacientes con actividad leve. Los estudios que evalúan su eficacia son escasos y, en general, poco rigurosos. En muchos de estos estudios el porcentaje de abandonos en todos los brazos de tratamiento es elevado o el tamaño de la muestra es insuficiente para detectar diferencias (NE: 2b; GR: B). Los antimicrobianos más evaluados han sido el metronidazol y el ciprofloxacino y han mostrado un mayor beneficio en pacientes con EC del colon (20,21). Un estudio controlado demostró un efecto del metronidazol dosis dependiente (20 mg/kg/día > 10 mg/kg/día) y superior al placebo. Sin embargo, no se detectaron diferencias entre grupos en cuanto a los porcentajes de remisión, probablemente debido a la gran cantidad de pérdidas (sólo 56 de 105 pacientes completaron el estudio) (20). Una limitación de su uso son los efectos secundarios, sobre todo cuando se utilizan dosis altas. Los más fre-
cuentes son las molestias gastrointestinales y el sabor metálico. La toxicidad sobre el SNC es grave pero infrecuente. La neuropatía periférica es más frecuente y suele ser reversible (22). El metronidazol no parece aumentar el riesgo de carcinogénesis, ni teratogénesis (23). El ciprofloxacino (1.000 mg/día) ha mostrado resultados similares a los obtenidos con Pentasa® (4 g/día) en la inducción de la remisión (24). La comparación metronidazol más ciprofloxacino con metilprednisolona (0,7-1 mg/kg/día) no halló diferencias en los porcentajes de remisión (45,5 vs. 63% respectivamente) (25) pero el número de pacientes incluidos fue insuficiente para detectar diferencias, lo que sugiere un efecto inferior de la combinación de antibióticos en el control de la inflamación. La rifaximina ha sido otro antibiótico recientemente evaluado en la inducción de la remisión en pacientes con actividad leve-moderada de enfermedad ileal, ileocólica o cólica. No se hallaron diferencias significativas entre rifaximina 800 mg, 1.600 mg o placebo en la inducción de la remisión, aunque parece observarse un mayor beneficio de la dosis de 1.600 mg (26). De nuevo, el número de pacientes incluidos es es-
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caso y no parece que se haya realizado un cálculo previo del tamaño de la muestra. Tampoco se proporcionan datos respecto a la respuesta al tratamiento antibiótico en función de la localización. El tratamiento antibiótico como terapia única ha sido poco evaluado y en este momento debería administrarse, como coadyuvante de otras terapéuticas, fundamentalmente en pacientes con fístulas y masa inflamatoria, en los que la infección intraabdominal juega un papel importante. 3. TRATAMIENTO DEL BROTE DE ACTIVIDAD MODERADO Y GRAVE En los pacientes con actividad inflamatoria grave, el ingreso hospitalario es obligado y el tratamiento de soporte (corrección de alteraciones hidroelectrolíticas nutricionales, sépticas, tromboembólicas, prevención de la osteopenia, etc.) es tan importante como el tratamiento específico para el control del brote de actividad. Los fármacos de primera elección en esta situación son los esteroides clásicos prednisona o dosis equivalentes de 6-metilprednisolona a dosis de 1 mg/kg/día, por vía oral o e.v. según la gravedad del brote. El efecto terapéutico de los esteroides quedó bien establecido en 2 grandes ensayos clínicos realizados hace más de 30 años (27,28) (NE: 1b; GR: A). No se ha realizado nunca un estudio dosis respuesta, sin embargo los mayores porcentajes de remisión se han conseguido utilizando dosis de 1 mg/kg/día (24,26) por lo que es la dosis recomendada. Los efectos secundarios limitan su uso prolongado y se detallan en la Tabla II. La aparición de infecciones, y en particular de sepsis intraabdominal en pacientes tratados con esteroides con patrón perforante, sigue siendo motivo de debate. Sin embargo, las evidencias disponibles no apoyan este supuesto (29). Los esteroides probablemente no comportan un riesgo importante si los abscesos se diagnostican de forma precoz y se tratan con medidas antibióticas y de drenaje. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el uso de corticoides aumenta el riesgo de sepsis postoperatoria, por lo que siempre que sea posible se deberá intentar retirarlos antes de una intervención quirúrgica. Este riesgo no parece estar aumentado para azatioprina (30). Los efectos secundarios y la falta de eficacia para mantener la remisión a largo plazo limitan el uso prolongado de esteroides. Además, la mitad de los pacientes serán corticodependientes o refractarios (31), lo que obliga a buscar alternativas terapéuticas en un porcentaje elevado de pacientes a corto o medio plazo. En la población pediátrica la evolución de la enfermedad es más agresiva que en la población adulta con necesidad de tratamiento esteroideo al año del diagnóstico en el 84% de los casos y de tratamiento inmunosupresor a los 18 meses en el 57% (32). Es por este motivo que hace unos años se publicó un estudio controlado con placebo
TABLA II PRINCIPALES EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ESTEROIDES Inmediatos – – – – –
Facies cushingoide Acné Irritabilidad Insomnio Infecciones
Tardíos – Osteoporosis – Miopatía Por hipersensibilidad – Necrosis avascular – Cataratas Exacerbación de una enfermedad subyacente – Diabetes – Hipertensión – Psicosis
utilizando mercaptopurina (MP) de forma precoz. Los resultados mostraron que los niños que recibieron MP en el debut de la enfermedad presentaron a los 18 meses menos recidivas que los que recibieron placebo (9 vs. 47%; p = 0,007) (33). Un estudio realizado en población adulta demostró resultados similares (34) (NE: 1b; GR: A). En la actualidad hay en marcha un estudio multicéntrico español, que deberá incluir a más de 200 pacientes adultos en el debut de la enfermedad para determinar la utilidad del uso de azatioprina de forma precoz. Se valoran no sólo los porcentajes de mantenimiento de la remisión sino también el efecto de azatioprina en la prevención del patrón perforante de la enfermedad. Hasta que no dispongamos de los resultados definitivos de este estudio, en la práctica clínica no está, de momento, justificado el uso de azatioprina si un paciente no cumple criterios de refractariedad o dependencia a esteroides. Sin embargo, en los últimos años, el criterio de dependencia a esteroides ha ido variando, haciéndose más laxo, de tal forma que los pacientes que presentan una recidiva precoz (antes de 3 meses después de la retirada de esteroides) se consideran de alto riesgo de corticodependencia y en estos se recomienda también la introducción de inmunosupresores de forma precoz (NE: 5; GR: D). Recientemente se ha evaluado si el tratamiento combinado de inmunosupresores e infliximab como terapia inicial para la inducción de la remisión (estrategia top
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down) resulta en mayores porcentajes de remisión, menor toxicidad y menores complicaciones que la estrategia clásica de tratamiento (estrategia 0: tratamiento inicial de esteroides seguido de inmunosupresores y terapias biológicas, de forma secuencial, en caso de fracaso de los esteroides) (35). Los resultados presentados en el último o congreso de la Sociedad Americana de Gastroenterología (DDW, Los Ángeles 2006) demuestran que el porcentaje de pacientes en remisión al año es similar en ambos grupos de tratamiento (estrategia agresiva versus clásica; 61 vs. 50%). Sin embargo, la remisión se produce de forma más precoz con la estrategia top down (60 vs. 41%; p = 0,03) y con esta estrategia se consigue además un significativo ahorro de esteroides. Se ha realizado un subanálisis de 44 pacientes seguidos durante 2 años para evaluar el efecto de estas 2 estrategias en la curación mucosa. La desaparición completa de las úlceras se observó en el 71% de los pacientes que recibieron la estrategia top down vs. el 30% de los que recibieron la estrategia step up (p < 0,001). Todavía es pronto para recomendar la administración de inmunosupresores y terapias biológicas en todos los brotes de actividad de la enfermedad como algunos autores postulan. Se desconoce, por ejemplo, si esta estrategia poco convencional es capaz de modificar la historia natural de la enfermedad y es preciso disponer de resultados de eficacia y seguridad a largo término antes de generalizar su uso en la práctica clínica. Recientemente se han publicado unas recomendaciones de consenso de tratamiento de la enfermedad de Crohn que aconsejan realizar un tratamiento basado en evidencias bien establecidas y por tanto se aconseja, de momento, realizar un tratamiento más conservador (36). El tratamiento nutricional es fundamental en los pacientes con EC y es por ello que este aspecto se trata extensamente en otro capítulo de este manual. En los brotes moderados, la nutrición enteral total (NET) puede ser una alterativa a los esteroides. Los mejores resultados en cuanto a eficacia se consiguen en pacientes con brotes iniciales y patrón inflamatorio. Es, consecuentemente, un tratamiento particularmente atractivo en la edad pediátrica. La NET tiene como ventajas, respecto al tratamiento esteroideo, que no produce inmunosupresión y mantiene o mejora el estado nutricional y no enmascara los síntomas de perforación, ejerciendo un efecto primario sobre la inflamación (37). Se desconoce si la NET puede producir un efecto sinérgico con los esteroides, pero en los brotes graves es recomendable la administración conjunta porque, como mínimo, se garantiza el aporte de macro- y micronutrientes, cuyos requerimientos están incrementados en una situación de hipercatabolismo. Los metanálisis que comparan el efecto de la NET versus tratamiento esteroideo en la EC activa han mostrado una eficacia superior de los esteroides (aunque parte de esa diferencia podría deberse a que algunos parámetros del CDAI mejoran con los esteroi-
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des independientemente del control de la inflamación) (38,39) y es por este motivo que no se recomienda en general el uso exclusivo de NET sobre todo si la actividad inflamatoria es importante (NE: 1b; GR: A) (35). La NET consigue, no obstante, la remisión hasta en un 60% de los pacientes, porcentaje claramente superior al conseguido con placebo y similar al obtenido con budesonida (aunque no se dispone de comparaciones directas). En los pacientes graves se recomienda la administración de NET mediante sonda e infusión con bomba de perfusión continua. En la población pediátrica se tiene mucha más experiencia con la nutrición enteral (ver capítulo). 4. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN CORTICODEPENDIENTE Y REFRACTARIA El fármaco más utilizado en esta situación es azatioprina pero hay que tener en cuenta que tarda entre 1 y 3 meses en ser terapéuticamente eficaz y esto puede ser un factor limitante para su uso en la enfermedad refractaria sobre todo si la actividad inflamatoria es grave. Es un fármaco que está también indicado en tratamiento de las fístulas y en el mantenimiento de la remisión en pacientes con EC de difícil control (40) (NE: 1a; GR: A). Las dosis terapéuticas son de 2,5 mg/kg/día o dosis equivalentes de MP (1,5 mg/kg/día). Se ha sugerido que pacientes que no responden a estas dosis podrían hacerlo a dosis superiores. En caso de incrementar la dosis habitual, debe disponerse de la determinación del enzima metabolizador tiopurina metiltransferasa (TPMT), estando contraindicado el incremento de dosis en aquellos pacientes que presenten baja actividad enzimática. La determinación de TPMT antes de iniciar el tratamiento es útil para detectar los pacientes homocigotos para el déficit del enzima (0,3% de la población), que presentarán mielotoxicidad grave. Más de un 70% de pacientes que desarrollarán mielotoxicidad no presentará ninguna alteración genotípica relacionada con el déficit del enzima (41) y, por lo tanto, los controles hematológicos deben realizarse con la misma periodicidad establecida (mensuales durante el primer año y bi- o trimensuales en los años sucesivos), independientemente de los valores de TPMT. La mielotoxicidad puede aparecer en cualquier momento del tratamiento, aunque es más frecuente durante el primer año (41). No está aún bien establecido durante cuánto tiempo hay que mantener azatioprina tras la inducción de la remisión. En este sentido, un estudio reciente evaluó la utilidad del tratamiento continuado con azatioprina en pacientes que se mantenían en remisión durante más de 4 años (42). Los pacientes se aleatorizaron a seguir con azatioprina o recibir placebo. El 7,5% de pacientes tratados con azatioprina y el 29,5% de los pacientes tratados con placebo
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recidivaron durante el seguimiento. Aunque esta diferencia es significativa, hay que tener en cuenta que el 70% de pacientes que recibieron placebo se mantuvo en remisión durante 18 meses tras la retirada y por tanto vale la pena considerar la necesidad de mantener indefinidamente a los pacientes en tratamiento con azatioprina. El análisis multivariante de factores relacionados con la aparición de recidiva demuestra que la detección de niveles de PCR de > 20 mg/l, el tiempo libre de esteroides de < 50 meses y los niveles de hemoglobina de < 12 g/dL fueron factores predictivos de recidiva. Son por tanto factores a tener en cuenta en el momento de decidir retirar o continuar azatioprina. Un 28% de pacientes presentará efectos secundarios por alergia (independientes de la dosis) o dependientes de la dosis, que serán muy graves en un 3% (43,44). El efecto secundario más frecuente es la intolerancia gástrica que suele controlarse con tratamiento sintomático o sustituyendo azatioprina por mercaptopurina. Los síntomas gripales con malestar general, mialgias, aumento de la diarrea y cefalea también son relativamente frecuentes. En cambio, son menos frecuentes pero más graves la pancreatitis, toxicidad hepática, toxicidad hematológica e incremento de infecciones oportunistas. El riesgo de linfoma parece estar aumentado en 4 veces en pacientes tratados con azatioprina (45), pero la mejoría de la calidad de vida y disminución de complicaciones relacionadas con la enfermedad compensan el riesgo (46). No existe relación demostrada con la aparición de otro tipo de tumores y la incidencia de cáncer colorrectal parece ser la esperable por la evolución de la enfermedad (47). La azatioprina se considera un fármaco razonablemente seguro durante el embarazo (48,49). En los pacientes intolerantes o alérgicos a azatioprina, el fármaco más utilizado es el metotrexato. Las dosis eficaces oscilan entre 15 y 25 mg por vía s.c. o i.m. (5052). Su eficacia se evaluó en la inducción de la remisión en un estudio controlado que incluyó a 141 pacientes con enfermedad activa corticodependiente. El grupo tratado con 25 mg i.m. durante 16 semanas presentó un porcentaje de remisión libre de esteroides significativamente superior al grupo placebo (39 vs. 19%; p = 0,025) (50). La eficacia de metotrexato se ha confirmado también en una revisión sistemática (52) (NE: 1b; GR: A). La información respecto a su utilidad en pacientes con fístulas es muy limitada. El metotrexato se ha utilizado también en el mantenimiento de la remisión (53). Los efectos secundarios de metotrexato han sido motivo de excelentes revisiones e incluyen neumonitis, nodulosis, osteopatía, hiperhomocisteinemia, toxicidad hematológica, neurológica y hepática (54). Esto obliga a monitorizar periódicamente el hemograma y la función hepática. Actualmente se sabe que la toxicidad hepática es relativamente leve incluso con dosis acumuladas elevadas (5.410 mg) (55). Sin embargo, la elevación repetida de aspartato aminotransferasa (AST) en valores dobles
del límite normal obliga a su retirada, al menos temporal. Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) tienen un papel muy limitado en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn. Varios estudios controlados con placebo no demostraron un beneficio terapéutico de CyA oral con la formulación clásica (56). Se han publicado series cortas prospectivas o retrospectivas utilizando CyA por vía e.v. a dosis altas (4 mg/kg/día), en pacientes con fístulas o con enfermedad refractaria. Los porcentajes de respuesta son muy variables y oscilan entre un 44 a 100%, con recidivas frecuentes tras la retirada del fármaco (57,58). Tacrolimus se ha evaluado en la enfermedad de Crohn con patrón inflamatorio en series prospectivas o retrospectivas no controladas de pacientes con enfermedad refractaria o corticodependiente (59,60). El único estudio controlado con placebo se ha realizado en pacientes con fístulas, y no se hallaron diferencias significativas respecto a placebo en cuanto a los porcentajes de remisión (61). La introducción de infliximab en la práctica clínica, que muestra una eficacia terapéutica muy superior, ha relegado a un segundo plano el tratamiento con inhibidores de la calcineurina en la enfermedad de Crohn. Infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-TNF cuyas indicaciones de tratamiento están bien establecidas e incluyen la inducción de la remisión en la EC refractaria grave con patrón inflamatorio o fistulizante y la corticodependencia (6266). Está indicado también en pacientes con fracaso a otros inmunosupresores. Los datos disponibles indican que la pauta de administración más adecuada es la utilización de 3 infusiones de 5 mg/kg en las en las semanas 0, 2 y 6. Con esta pauta se mejora la eficacia de la administración de una única dosis (67) y se reduce la probabilidad de aparición de anticuerpos anti-infliximab (ATI) (68). Los efectos secundarios más frecuentes son las reacciones alérgicas (5%), fácilmente controlables con antihistamínicos o esteroides, siendo raras las reacciones anafilácticas. El perfil de seguridad del fármaco a largo plazo no está aún bien establecido, sobre todo si se precisan infusiones repetidas. En la Tabla III se detallan los efectos secundarios más importantes relacionados con la administración de infliximab. La posibilidad de reactivación de infecciones latentes (tuberculosis, hepatitis viral, varicela zóster, etc.) (69-72) obliga extremar las precauciones de vigilancia antes del inicio de infliximab y durante su administración. Recientemente se han publicado unas recomendaciones sobre la prevención y tratamiento de la tuberculosis en pacientes que deben recibir terapia anti-TNF (73). La administración de antivirales para la prevención de reactivación de virus de la hepatitis B (lamivudina o adefovir) es también obligatoria en pacientes con infección activa, por el
Tratamiento general del brote de enfermedad de Crohn TABLA III PRINCIPALES EFECTOS SECUNDARIOS DE INFLIXIMAB Reacciones por hipersensibilidad – Reacciones agudas relacionadas con la infusión (rash, prurito, hipotensión, broncoespasmo, etc.). Shock anafiláctico* – Hipersensibildad tardía (retratamiento tras un prolongado periodo de ventana) Infecciones – Tuberculosis – Vírica (influenza, hepatitis, herpes, etc.) – Bacterianas (neumonía, sinusitis, pielonefritis, absceso, etc.) – Infeciones oportunistas (Candida, Pneumocistis carinii, Nocardia, Listeria) Fenómenos de autoinmunidad – Anticuerpos antinucleares y anti-ADN de doble cadena – Lupus eritematoso sistémico* Trastornos hematológicos – Pancitopenia* (¿relacionado con otros inmunosupresores?) Exacerbación de una enfermedad subyacente – Insuficiencia cardiaca – Enfermedad desmielinizante (esclerosis múltiple, neuritis óptica)* *Poco frecuente.
elevado riesgo de reactivaciones graves (71,74). Antes de iniciar el tratamiento es indispensable drenar bien las cavidades perirrectales o intraabdominales para evitar la aparición de complicaciones sépticas tras el cierre del orificio fistuloso. Administrado por personal sanitario experto en el manejo de la enfermedad, y con las indicaciones bien establecidas, infliximab es un fármaco seguro a corto y medio plazo y ha contribuido de forma clara a la mejoría de la calidad de vida (75) y a restablecer la esperanza de muchos pacientes de poder llevar una vida normal. A pesar del tiempo transcurrido desde la introducción de infliximab en la práctica clínica, hay aspectos, sobre todo de la necesidad o no de tratamiento de mantenimiento, que es preciso optimizar. En este sentido, los pacientes con enfermedad luminal que han conseguido la remisión con 3 dosis tienen una elevada probabilidad de mantener la remisión a largo término. No
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ocurre así en los pacientes con patrón fistulizante que tienen una elevada probabilidad de recidiva, y que precisarán de la administración continuada de retratamientos en un elevado porcentaje de casos (76). Por tanto, la necesidad de retratamientos deberá individualizase en función de diversos factores como el patrón evolutivo o la agresividad previa (gravedad y extensión) de la enfermedad. Tampoco está bien establecida la necesidad de administración concomitante de otros inmunosupresores, fundamentalmente azatioprina o metotrexato. Existen datos que demuestran que el uso de inmunomoduladores de base reduce significativamente la probabilidad de aparición de ATI y por tanto la probabilidad de aparición de reacciones a la infusión y pérdida de eficacia. No está tan claro en cambio que reduzca las reacciones de hipersensibilidad tardía (62). Sigue existiendo también controversia respecto a la necesidad de administración concomitante de infliximab e inmunomoduladores para conseguir una mayor eficacia terapéutica. En este sentido, recientemente se ha publicado un estudio en el que se incluyeron pacientes corticodependientes tratados con azatioprina que se estratificaron en 2 categorías según se tratase de pacientes no previamente tratados con azatioprina o ya tratados con dosis estables y que no habían presentado buena respuesta a esta. El porcentaje de respuesta en el grupo tratado con infliximab fue significativamente superior que en el grupo placebo (57 vs. 29%; p = 0,003) (NE: 1b; GR: A). Sin embargo, el efecto sinérgico fue superior en aquellos pacientes que no habían recibido previamente azatioprina que en los que habían presentado fracaso a esta (52 vs. 27%) (77). No está claro en cambio que, una vez conseguida la remisión clínica, sea necesario mantener indefinidamente el tratamiento combinado infliximab-inmunomoduladores. Un estudio presentado en la DDW Los Ángeles 2006 demuestra que la eficacia clínica de infliximab en el mantenimiento de la remisión es la misma en un grupo de pacientes a los que se les retiran los inmunomoduladores que en otro grupo de pacientes que siguen con tratamiento combinado con un seguimiento cercano al año (78). Por tanto, es probable que la administración combinada infliximab-inmunomoduladores sea útil en la inducción de la remisión y en la prevención inicial de la producción de ATI, pero la eficacia a largo plazo del tratamiento combinado es más cuestionable y deberá ser reevaluada. Por otra parte hay que tener en cuenta que los efectos adversos de la administración conjunta de diversos inmunosupresores se potencia, de tal forma que el riesgo de infecciones oportunistas relacionadas con la administración de un solo inmunosupresor se incrementa en 3-4 veces respecto de pacientes que no reciben inmunosupresión, pero puede incrementarse hasta 15 veces con la administración de varios inmunosupresores. La administración conjunta azatioprina-infliximab in-
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crementa en 4,2 veces el riesgo de infecciones oportunistas respecto de los pacientes que no reciben inmunosupresión, mientras que el riesgo se incrementa en 15,7 para la combinación esteroides-azatioprina (79). Otro aspecto que deberá revalorarse en los próximos años es la posibilidad de que el riesgo de linfoma pueda también incrementarse con la combinación de diversos inmunosupresores. En la actualidad, disponemos de otros 2 fármacos anti-TNF (adalimumab y certolizumab), con eficacia demostrada en el manejo de pacientes con enfermedad de Crohn activa (80-83) (NE: 1b; GR: A). Aunque no están aún aprobados en Europa para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn, pueden prescribirse por el procedimiento de “uso compasivo”. La principal indicación actual es el tratamiento de pacientes que han presentado buena respuesta inicial a infliximab y que presentan reacciones alérgicas o pérdida de eficacia (80,81). Adalimumab es un anticuerpo monoclonal con un 100% de secuencias de aminoácidos humanas. La dosis recomendada de adalimumab en la inducción de la remisión es de 160/80 mg s.c., con un intervalo de 15 días, seguidos de retratamientos cada 15 días de 40 mg cuando estos sean necesarios. En casos de respuesta parcial puede reducirse la periodicidad de los retratamientos, administrándolos cada semana. Certolizumab es la fracción Fab de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-Anti-TNF pegilado que se administra por vía subcutánea. La dosis recomendada de certolizumab es de 400 mg en las semanas 0, 4 y 8 (83). En un estudio fase II que incluyó 292 pacientes con enfermedad de Crohn, se demostró que únicamente aquellos pacientes que presentaron valores elevados de PCR obtuvieron buena respuesta a certolizumab (83). Este aspecto es im-
portante ya que, tal como se ha comentado al principio del capítulo, enfatiza la necesidad de asegurar que los pacientes tienen actividad inflamatoria antes de prescribir tratamientos inmunosupresores, y aún más terapias biológicas. En los pacientes que requieren retratamientos, la administración de 400 mg s.c. al mes ha demostrado una eficacia superior al placebo en el mantenimiento de la remisión (84). En los próximos años se definirá el papel de otras terapias biológicas como natalizumab, fontolizumab, IL12p40 (ABT-874) o IL6. Su papel en el tratamiento de la enfermedad de Cronh activa se comentará extensamente en otro capítulo de este manual. 5. CONCLUSIÓN En conclusión, la decisión de un determinado tratamiento en pacientes con enfermedad de Crohn vendrá determinada fundamentalmente por diversos factores como el grado de actividad inflamatoria, la extensión y localización, el patrón evolutivo y las complicaciones locales o extraintestinales. En los brotes leves hay que considerar la administración de budesonida (especialmente en la forma ileocecal), salazopirina (en la forma cólica), y tal vez de antibióticos. En los brotes graves, los corticosteroides siguen siendo los fármacos de primera elección. Sin embargo hay que administrar inmunosupresores de forma precoz (azatioprina, metotrexato, infliximab) como alternativas terapéuticas en los casos frecuentes de corticodependencia o refractariedad. En los pacientes con actividad moderada o grave siempre hay que considerar el tratamiento con NET como terapia única o coadyuvante.
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Capítulo M. Aceituno Quintanilla, J. Panés Díaz
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Tratamiento de la enfermedad de Crohn en relación al fenotipo
Objetivos Establecer la estrategia de tratamiento para la enfermedad de Crohn (EC) según las características clínicas, basada en una evaluación de la evidencia científica y categorización de las recomendaciones.
Conceptos básicos – El tratamiento de la EC debe ser individualizado en función de la localización de las lesiones, el fenotipo y la gravedad de la enfermedad. – Se debe ofrecer ayuda para abandonar el tabaco a los pacientes fumadores. – La budesonida es el tratamiento de elección de la EC de localización ileocecal leve o moderada. – El tratamiento inmunomodulador con azatioprina, mercaptopurina o metotrexato está indicado en pacientes que presentan un curso corticodependiente o corticorresistente y en la enfermedad fistulizante. – La terapia anti-TNF se debe considerar en pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento convencional y en pacientes con brotes graves. – La cirugía debe ser conservadora y habitualmente se reserva para los casos en los que el tratamiento médico previsiblemente será ineficaz (enfermedad con estenosis clínicamente significativa) y en pacientes refractarios al tratamiento médico.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La elección del tratamiento para la EC viene determinada básicamente por la localización de la enfermedad (ileal, ileocólica, cólica y otras), por el patrón (inflamatorio, estenosante, fistulizante) y por la gravedad y la presencia de manifestaciones extraintestinales, por lo que el tratamiento debe individualizarse para cada paciente. El tratamiento médico estará enfocado a inducir la remisión clínica, conseguir la curación de las lesiones mucosas, prevenir la recidiva a largo plazo y prevenir las complicaciones. Se ha de realizar un diagnóstico diferencial de los síntomas y confirmar la actividad de la enfermedad previamente al inicio del tratamiento del brote. No se deben repetir exploraciones diagnósticas a no ser que puedan alterar el manejo del brote o que de su resultado dependa una decisión quirúrgica. 2. MEDIDAS GENERALES Existen unas medidas generales a adoptar que no deben descuidarse. La primera de ellas es el abandono del hábito tabáquico. El tabaco empeora el curso de la enfermedad, aumentando la frecuencia de los brotes, la necesidad de cirugía y la recurrencia postquirúrgica y hace que se requiera un tratamiento más potente (y por consiguiente más tóxico) para el control de la enfermedad (GRA: A; NE: 1c) (1). La dieta también es un pilar importante en el tratamiento, su objetivo es prevenir y corregir la desnutrición. La dieta debe ser variada y debe incluir alimentos ricos en calcio, proteínas y hierro. 3. INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN Seguidamente se detallan las estrategias del tratamiento para la EC en función de su fenotipo, localización y actividad. 3.1. ENFERMEDAD ILEOCECAL – Brote leve: en los brotes leves de la enfermedad tradicionalmente se ha considerado útil la terapia con un preparado de mesalazina a una dosis alta de 4 g/día. Dosis más bajas no se han mostrado superiores al placebo (GRA: A; NE: 1a) (2). Incluso utilizando dosis altas la eficacia de los preparados de mesalazina es inferior a la de los corticoides, y muy dudosamente superior al placebo; por lo que incluso se cuestiona su utilidad real. La sulfasalazina no es eficaz en el tratamiento de la ileítis, probablemente por el requerimiento de las bacterias del colon para activar el fármaco (3). La budesoni-
da (9 mg/d) en su formulación oral en forma de preparado de liberación ileal lenta es el tratamiento de elección de la enfermedad ileocecal aislada (GRA: A; NE: 1a) (4,5) y además es superior al tratamiento con mesalazina (GRA: A; NE: 1b) (6). Los efectos sistémicos de la budesonida son menores que los de los fármacos esteroideos convencionales debido al gran metabolismo de primer paso que presenta. El uso de antibióticos (metronidazol, ciprofloxacino), con o sin 5-ASA, o la terapia con nutrición no se recomienda para la enfermedad leve en adultos. – Brote moderado: el tratamiento de elección en la EC de localización ileal y/o en colon derecho es la budesonida (9 mg/d) (7). Este fármaco es discretamente menos eficaz que la prednisona, pero se asocia a menores efectos adversos derivados de su acción glucocorticoide (GRA: A; NE: 1a) (4,5). Para los pacientes con enfermedad leve-moderada en los que ha fallado el tratamiento previo, la prednisona oral es adecuada a una dosis de 1 mg/kg/d (GRA: A; NE: 1b) (8). La dosis de prednisona se tendría que reducir gradualmente de acuerdo con la gravedad y la respuesta del paciente, generalmente en 8 semanas. Una reducción más rápida se asocia con recidiva precoz (GR: C, NE: 4). La asociación de antibióticos a budesonida no aporta ventajas al tratamiento con budesonida sola para el tratamiento de la EC activa, por lo que no se recomienda su uso a no ser que se sospeche una complicación séptica (GRA: A; NE: 1b) (9). – Brote grave: los pacientes con actividad moderada que no han respondido al tratamiento antes descrito o los pacientes que presentan un brote grave de la enfermedad deberán ser hospitalizados y se iniciará tratamiento con corticoides por vía endovenosa (60 mg/d) (GR: B; NE: 2b) (10). Si transcurridas cuatro semanas (probablemente en muchos casos este intervalo debe ser más corto) de tratamiento con corticoides no se produce una mejoría clínica o presentan un deterioro clínico se debe considerar el tratamiento con infliximab (GRA: A; NE: 1a) (11-13). Todos los pacientes que reciban tratamiento con infliximab deberán recibir tratamiento inmunomodulador concomitante con el fin de reducir la inmunogenicidad, que a su vez puede reducir la eficacia y aumentar los efectos adversos. Alternativamente en pacientes con un brote grave se puede considerar el inicio del tratamiento con infliximab e inmunomoduladores como de primera elección, especialmente en los casos con antecedentes de reacciones adversas a esteroides significativas (GRA: A; NE: 1b) (14). En pacientes que presentan un brote grave estando ya bajo tratamiento inmunomodulador se debe considerar el tratamiento anti-TNF como de primera elección para inducir la remisión, ya que esta asociación produce
Tratamiento de la enfermedad de Crohn en relación al fenotipo
menos efectos adversos que la asociación de esteroides con inmunomoduladores (GR: B; NE: 2b) (15). La terapia con nutrición enteral es menos efectiva que el tratamiento con corticoides (GRA: A; NE: 1a) (16) y la recidiva de la enfermedad al interrumpir la dieta es alta; pero puede ser útil en algunos pacientes, siendo en ese caso preferible una dieta polimérica. Los antibióticos se reservarán para los pacientes que presenten una complicación séptica. La cirugía se considerará para aquellos en los que ha fallado la terapia médica (GR: C; NE: 4).
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de la enfermedad ileocecal, se puede considerar el tratamiento con infliximab e inmunosupresores como alternativa a los esteroides en pacientes con enfermedad grave, en especial en casos con antecedentes de efectos adversos significativos a la terapia esteroidea (GRA: A; NE: 1b) (14). La cirugía se indicará para el tratamiento de las complicaciones y la enfermedad que no responde al tratamiento médico (GR: C; NE: 4). 3.3. ENFERMEDAD DE INTESTINO DELGADO DIFUSA
3.2. ENFERMEDAD CÓLICA – Brote leve: la sulfasalazina (4 g/d) es eficaz en el tratamiento del brote leve de enfermedad cólica, pero no se recomienda como un tratamiento de primera línea por la alta incidencia de efectos adversos que ocasiona (GRA: A; NE: 1c) (3). Los preparados de mesalazina tienen un efecto terapéutico similar con una considerable menor incidencia de efectos adversos (GRA: A; NE: 1b) (17). – Brote moderado: el tratamiento de elección de la enfermedad cólica son los corticoides sistémicos (GRA: A; NE: 1b) (8). La terapia con budesonida en su formulación actual probablemente no tiene un papel relevante en el tratamiento de la enfermedad cólica, ya que la liberación del fármaco activo se produce de forma preferente en el colon derecho. Hasta la actualidad no hay evidencia que apoye el uso de 5-ASA tópico como terapia adyuvante en el tratamiento de la EC con afectación de colon izquierdo. El tratamiento con inmunosupresores permite un ahorro en el uso de corticoides en aquellos pacientes que presentan recidivas más frecuentes de la enfermedad. Tanto en el brote leve como moderado en pacientes con afectación limitada al colon existe la opción de basar el tratamiento inicial en la administración de metronidazol (10-20 mg/kg/d), aunque no se recomienda como terapia de primera línea por sus potenciales efectos secundarios. El tratamiento con metronidazol induce una mayor tasa de respuestas en la enfermedad cólica, pero no una mayor tasa de remisiones en comparación con el placebo (GRA: A; NE: 1b) (18). Por este motivo actualmente los antibióticos únicamente se consideran apropiados para el tratamiento de complicaciones sépticas, sobrecrecimiento bacteriano o enfermedad perineal. – Brote grave: inicialmente se realizará tratamiento con corticoides vía endovenosa (GR: B; NE: 2b) (10). El uso de infliximab estará indicado en la enfermedad corticorrefractaria y la enfermedad que no ha respondido al tratamiento inmunosupresor (GRA: A; NE: 1b) (11-13). Al igual que en el caso
El daño inflamatorio es extenso y por eso generalmente más grave y con consecuencias nutricionales. La enfermedad difusa de intestino delgado se tratará con corticoides sistémicos si es moderada o grave (GR: B; NE: 2b) (10) y además se recomienda la introducción precoz del tratamiento inmunomodulador con azatioprina o mercaptopurina (GRA: A; NE: 1b). El tratamiento con infliximab es efectivo en inducir la remisión en la enfermedad corticorrefractaria, aunque los ensayos clínicos no permiten distinguir entre la enfermedad extensa y la localizada (GRA: A; NE: 1b). Se debería documentar la presencia de actividad inflamatoria mediante marcadores biológicos o técnicas de imagen cuando se plantea el tratamiento con infliximab. El soporte nutricional se dará como terapia adyuvante a otros tratamientos y se puede considerar como terapia inicial únicamente en la enfermedad leve (GR: A; NE: 1a) (19). Cuando el fenotipo es estenosante, el tratamiento a considerar es la práctica de dilatación de las estenosis con balón o mediante la realización de estricturoplastias o resecciones muy limitadas. El tratamiento quirúrgico debería ser indicado en fases relativamente precoces ante la presencia de estenosis fijas, con clínica de suboclusión o dilatación preestenótica, evitando la cirugía sobre un intestino considerablemente dilatado que comporta un mayor riesgo de fallo de sutura. La cirugía mínimamente invasiva puede resultar especialmente ventajosa para estos pacientes que a menudo requieren resecciones repetidas. El soporte nutricional antes y después de la cirugía es esencial. 3.4. ENFERMEDAD DE CROHN ORAL Las aftas orales se asocian a actividad intestinal de la EC y habitualmente responden a su tratamiento. Los esteroides tópicos (p. ej. budesonida en aerosol), el sucralfato, el tacrolimus, las inyecciones de esteroides intralesionales, la nutrición enteral y el infliximab pueden tener un papel en su tratamiento, pero no hay ensayos clínicos controlados que lo demuestren.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
3.5. ENFERMEDAD GASTRODUODENAL Y ESOFÁGICA Hasta un 15% de pacientes con EC puede presentar afectación del tracto digestivo superior, por lo que ante la existencia de síntomas sospechosos de afectación a este nivel está indicada la realización de una gastroscopia. Las úlceras gástricas asociadas a EC son más frecuentes en el antro. La EC que afecta al tracto digestivo proximal es infrecuente pero se asocia a un peor pronóstico. Los estudios controlados son escasos y sólo hay series de casos de tratamiento. Los síntomas frecuentemente mejoran bajo tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (GR: D; NE: 5). Si es necesario, se puede asociar tratamiento con corticoides sistémicos (GR: C; NE: 4) y azatioprina/mercaptopurina o metotrexato. El infliximab es una alternativa para la enfermedad refractaria o grave. Los síntomas obstructivos se tratarán con dilatación o resección quirúrgica. La dilatación con balón de las estenosis no parece ser una buena opción de tratamiento a largo plazo, salvo en casos individuales muy concretos (20). 3.6. ENFERMEDAD FISTULIZANTE La aparición de fístulas es una complicación grave de la enfermedad que condiciona una mala calidad de vida de los pacientes. En los últimos años, con el advenimiento de la terapia con anti-TNF, el pronóstico de estos pacientes ha cambiado de forma notable. El tratamiento con infliximab a una dosis de 5 mg/kg intravenoso en las semanas 0, 2 y 6, seguido de infliximab 5 mg/kg cada ocho semanas posteriormente sería el tratamiento de elección para el tratamiento de las fístulas que no han respondido previamente al tratamiento inmunosupresor (GRA: A; NE: 1b) (21). Incluso empleando tratamiento anti-TNF, las fístulas rectovaginales, rectovesicales o entero-entéricas requieren tratamiento quirúrgico frecuentemente. Tanto el tratamiento médico como quirúrgico de la EC perianal se considera en el capítulo correspondiente. 3.7. ENFERMEDAD CORTICODEPENDIENTE/ CORTICORRESISTENTE Existen dos situaciones con especial relevancia en el manejo clínico, que no tienen que ver con la localización, como son la corticodependencia y la corticorresistencia. La corticodependencia se define como la reaparición de los síntomas en el momento de la reducción de la dosis de esteroides o poco tiempo después de la suspensión de los esteroides (6 semanas). La corticorresistencia se define como la enfermedad activa a pesar de un tratamiento adecuado (en dosis y
duración) con prednisona. Por lo que se refiere a la dosis, es recomendable el uso de 1 mg/kg/día de prednisona, y en cuanto a la duración, el periodo puede oscilar entre 1 y 4 semanas dependiendo de la gravedad del paciente. En estas dos situaciones está indicado el tratamiento con inmunomoduladores. La azatioprina (2,5 mg/kg/d) o la mercaptopurina (1,5 mg/kg/d) son los agentes de primera elección para la enfermedad corticodependiente (GR: A; NE: 1a) (22,23). El inicio de la respuesta a estos fármacos se demora entre 2 y 3 meses, por lo que en los casos de corticodependencia se deben mantener los esteroides durante los primeros meses. Bajo este tratamiento se alcanza la remisión clínica sin esteroides en el 41% de los pacientes a las 12 semanas de tratamiento y en el 32% a la semana 52 (24). La medicación debe continuarse por un periodo de tiempo superior a los 3,5 años ya que una retirada más precoz se sigue de un aumento de la recidiva. El metotrexato a una dosis de 25 mg/semana por vía intramuscular es eficaz para la enfermedad crónicamente activa y se indicará en los pacientes que presenten intolerancia al tratamiento con azatioprina o mercaptopurina (GRA: A; NE: 1b) (20,25). Hasta la actualidad, el tratamiento con infliximab se reservaba a los pacientes con enfermedad moderada o grave, refractarios o intolerantes al tratamiento con esteroides, azatioprina/mercaptopurina o metotrexato, pero existen evidencias que indican que en la enfermedad corticodependiente la asociación de infliximab en el momento del inicio del tratamiento inmunosupresor aumenta de forma considerable la proporción de pacientes que alcanza respuesta y remisión clínica (GRA: A; NE: 1b) (24). 4. MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN Aunque el tratamiento médico actual es relativamente eficaz para inducir la remisión y mejora la calidad de vida de los pacientes, la terapia para mantener la remisión es menos eficaz. La eficacia de la terapia farmacológica parece depender de si se ha conseguido la remisión con tratamiento médico o quirúrgico, de la localización de la enfermedad y del consumo de tabaco o antiinflamatorios no esteroideos. Los ensayos clínicos muestran que la tasa de recidiva de la enfermedad en los pacientes que reciben placebo oscila del 30-60% a un año y del 40-70% a los dos años. Presentan mayor riesgo de recidiva los pacientes que han presentado una recidiva en el año siguiente a un brote y los pacientes que han sido tratados con corticoides. Probablemente el factor más importante para mantener la remisión sea el abandono del hábito tabáquico (GR: A; NE: 1c) (1). En la EC la eficacia del tratamiento de mantenimiento con
Tratamiento de la enfermedad de Crohn en relación al fenotipo
mesalazina se ha puesto en duda. Es posible que tenga un efecto en pacientes con formas leves en las que los preparados con mesalazina han sido suficientes para inducir la remisión, pero no a dosis inferiores a 2 g/d ni cuando se ha requerido tratamiento con esteroides para conseguir la remisión (26,27). Cuando ha sido necesaria la administración de corticoides para la inducción de la remisión, la mesalazina no es eficaz para mantenerla. Los corticoides, incluida la budesonida, no son útiles para mantener la remisión (GRA: A; NE: 1a) (28). Por este motivo no se prescribirá ningún tratamiento de mantenimiento a los pacientes que han estado en tratamiento con corticoides y se recurrirá al tratamiento inmunomodulador en caso de que el paciente presente un curso corticodependiente. La azatioprina (1,5-2,5 mg/kg/d) o la mercaptopurina (0,75-1,5 mg/kg/d) son eficaces para mantener la remisión (GRA: A; NE: 1a) (29). El tratamiento inmunomodulador permite la retirada de los corticoides y el mantenimiento de la remisión en el 50-60% de los pacientes. Una vez se inicia el tratamiento inmunomodulador, se debe mantener a dosis plenas durante un periodo de tiempo prolongado, nunca menor de 3 años y probablemente indefinido (30). El metotrexato (15-25 mg i.m. o s.c. semanalmente) es efectivo para mantener la remisión en pacientes en los que esta se ha inducido con el mismo fármaco (GRA: A; NE: 1b) (31). Es un tratamiento apropiado para aquellos pacientes que han intolerado la azatioprina/mercaptopurina o en los que ha fracasado este tratamiento. En los pacientes que han requerido tratamiento con infliximab para inducir la remisión y en los que este ha sido eficaz se realizará un tratamiento de mantenimiento con administración del fármaco de forma periódica cada 8 semanas (GRA: A; NE: 1b) (31). Otros tratamientos con anti-TNF, como adalimumab administrado de forma subcutánea (dosis de inducción de 160 mg inicial, 80 mg a las dos semanas, seguido de la administración mantenida de 40 mg cada dos semanas), pueden tener un papel en los pacientes que han respondido al tratamiento con infliximab y han perdido la respuesta (GRA: A; NE: 1b) (32,33). Certolizumab pegol (CDP 870) es una fracción Fab pegilada de un anticuerpo anti-TNF, de baja inmunogenicidad que, administrado a dosis de 400 mg subcutáneo en las semanas 0, 2 y 4, y posteriormente cada 4 semanas ha mostrado una eficacia similar a los otros anticuerpos anti-TNF tanto en la inducción como en el mantenimiento de la remisión (34). Natalizumab, un anticuerpo dirigido contra las integrinas con subunidad alfa-4, no mostró diferencias significativas en comparación con placebo en las tasas de respuesta y remisión en el tratamiento de la enfermedad activa, pero posee una considerable eficacia como tratamiento de mantenimiento de la remisión (35).
361
5. PREVENCIÓN DE LA RECURRENCIA Tras la resección quirúrgica, la recurrencia de la enfermedad es prácticamente inevitable y normalmente se produce en el lugar de la anastomosis quirúrgica. Se ha observado que la recurrencia endoscópica precede a la recurrencia clínica (36). La tasa de recurrencia tras la cirugía es menor en los pacientes que abandonan el hábito tabáquico que en los que continúan fumando, por lo que se recomienda como primera estrategia el abandono del hábito tabáquico (GR: B; NE: 2c) (37). Los antibióticos nitroimidazoles muestran un efecto beneficioso en la prevención de la recurrencia, pero la aparición de efectos adversos, sobre todo cuando se utilizan a largo plazo, limita su uso en la práctica clínica (GRA: A; NE: 1b) (38). Los resultados del uso de tratamiento inmunomodulador para la prevención de la recurrencia son controvertidos, aunque muchos autores recomiendan su uso para los pacientes seleccionados con diversos factores de riesgo (de importancia teórica, puesto que no hay ningún factor cuya relevancia se haya probado estadísticamente en el momento actual), entre los que se incluyen principalmente la presencia de fístulas in-
TABLA I Ileal o ileocecal Enfermedad activa Leve Moderada Grave Corticodependiente/ corticorresistente Mantenimiento
Budesonida 9 mg/d Budesonida/esteroides sistémicos Esteroides sistémicos/infliximab AZA o mercaptopurina/infliximab Cirugía AZA o mercaptopurina Metotrexato Infliximab Cólica
Enfermedad activa Leve Moderada/grave Cirugía Corticodependiente/ corticorresistente Mantenimiento
5-ASA, sulfasalazina, metronidazol, esteroides Esteroides sistémicos, AZA o mercaptopurina/ infliximab AZA o mercaptopurina o metotrexato/ infliximab Cirugía AZA o mercaptopurina Metotrexato Infliximab Enfermedad fistulizante
Activa
AZA o mercaptopurina Infliximab
Mantenimiento
AZA/mercaptopurina Infliximab
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
ternas en la cirugía, el hábito tabáquico tras la cirugía y la cirugía previa (GR: B; NE: 2b) (39). El uso de probióticos no se recomienda, por el momento, en la prevención de la recurrencia, ya que no han mostrado una ventaja frente a placebo (40). Los estudios realizados con 5-ASA muestran preparaciones, dosis y duración del tratamiento diferentes entre ellos para poder llegar a un conclusión. De todas formas el efecto de la mesalazina es muy débil en la prevención de la recurrencia postquirúrgica (GR: B; NE: 2b) (41).
6. CONSIDERACIONES FINALES En este capítulo se ha tenido en cuenta el enfoque ascendente (step up) como tratamiento de primera línea, ya que quizás es el enfoque menos tóxico y, aunque puede ser poco exitoso durante un cierto tiempo, es el más utilizado hasta la actualidad (Tabla I). No obstante, el
enfoque descendente (top down), empezando el tratamiento con un agente más potente en un estadio precoz de la enfermedad, sería preferible para los pacientes que presentan unos síntomas invalidantes (14). Sabemos que la historia natural de la EC y su evolución a estenosis o fístulas, requiriendo resección quirúrgica, no se altera con el tratamiento convencional, que la terapia con anti-TNF es efectiva cuando la enfermedad es refractaria y que los costes primarios relacionados con la hospitalización y la cirugía se reducen en los pacientes tratados con anti-TNF y que estos pacientes presentan menores efectos secundarios en comparación al tratamiento con corticoides. El conjunto de estas evidencias conducirían a pensar que la estrategia descendente podría tener relevancia, sin embargo antes se debería probar si realmente el tratamiento con anti-TNF modifica el curso de la enfermedad e identificar a los pacientes que se podrían beneficiar especialmente de esta aproximación terapéutica, ya que no todos evolucionan de igual forma (42).
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Capítulo N. Rotholtz, M. Bun
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Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn: cuándo operar y cómo
Objetivos Revisar las indicaciones quirúrgicas en la enfermedad de Crohn. Describir las técnicas quirúrgicas más utilizadas y sus resultados.
Conceptos básicos – La mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn requerirá al menos una cirugía en el transcurso de su vida. – El tratamiento quirúrgico no es curativo y el objetivo del mismo es tratar las diversas complicaciones, conservar la mayor cantidad de intestino posible, generar alivio sintomático y una mejor calidad de vida.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Desde la publicación original de la “ileítis regional” por Crohn, Ginzburg y Oppenheimer en 1932, el lugar que ocupa la cirugía en el manejo de esta enfermedad ha evolucionado de forma continua. Sin embargo, debido al avance y desarrollo en el tratamiento con fármacos, durante los últimos años, la cirugía cuenta con menos indicaciones como tratamiento de primera línea de la enfermedad y presenta un enfoque más conservador. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) requerirá de al menos una cirugía en el transcurso su vida. Del 75 al 90% de los pacientes serán intervenidos luego de 20 y 30 años del comienzo de los síntomas respectivamente (1). La historia natural de la enfermedad luego de la intervención quirúrgica se caracteriza por la recurrencia, siendo la misma entre el 8 y el 10% por año (2). Este hecho conlleva la posibilidad de reiteradas resecciones intestinales y como consecuencia el riesgo potencial de desarrollo de síndrome de intestino corto. Existen distintos procedimientos quirúrgicos para el tratamiento de la EC que van desde amplias resecciones como la colectomía total o la proctocolectomía hasta técnicas más conservadoras como la estricturoplastia. En los últimos años se ha demostrado que la mayoría de las técnicas descritas son factibles de realizar mediante el abordaje laparoscópico de forma segura y con posibles beneficios. La elección de cada procedimiento quirúrgico, ya sea por vía convencional o laparoscópico, dependerá de la localización de la enfermedad, la indicación de la cirugía, el grado de urgencia y el estado general del paciente. El carácter heterogéneo de esta patología y la amplitud de criterios diagnósticos y terapéuticos utilizados genera dificultades en la evaluación de los resultados de las distintas técnicas quirúrgicas. Independientemente del procedimiento a utilizar, el tratamiento quirúrgico no es curativo y el objetivo de la cirugía es tratar las diversas complicaciones, intentando conservar la mayor cantidad de intestino posible, generando alivio sintomático y una mejor calidad de vida. 2. INDICACIONES QUIRÚRGICAS En general se acepta que la necesidad de una intervención quirúrgica en los pacientes con EC está dada principalmente por la presencia de complicaciones agudas o crónicas de la enfermedad (Tabla I) o a la falta de respuesta al tratamiento médico: persistencia, reaparición y/o empeoramiento de los síntomas. Sin embargo, en la actualidad, no existe una opinión uniforme acerca de cuándo es el momento en que se debe indicar la cirugía en estos pacientes. Recientemente el Consenso Europeo (3) ha ubicado a la cirugía como una
TABLA I INDICACIONES QUIRÚRGICAS – – – – – – – –
Obstrucción intestinal aguda o subobstrucción crónica Fístulas internas o externas Perforación intestinal Abscesos intraabdominales no pasibles de tratamiento percutáneo Hemorragia Cáncer Megacolon tóxico En los niños: retardo del crecimiento secundario a la enfermedad o al tratamiento médico
de las últimas líneas terapéuticas en el tratamiento de la EC. Cabe advertir que este concepto conlleva ciertos riesgos ya que en diversas oportunidades los pacientes llegan a la instancia quirúrgica en malas condiciones generales (sepsis, desnutrición) y con un mayor número de complicaciones luego de prolongados tratamientos con drogas sin una respuesta favorable. Esta situación trae como consecuencia un mayor riesgo de complicaciones sépticas en el postoperatorio (4). No se puede generalizar acerca de cuándo operar ya que el mejor momento para una intervención quirúrgica debe considerarse en cada caso en particular. El manejo perioperatorio de los pacientes con EC debe ser multidisciplinario (gastroenterólogo, cirujano, nutricionista) y la decisión para indicar una cirugía debe ser consensuada entre todo el equipo tratante y el paciente. 3. PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN YEYUNO-ILEAL E ILEOCÓLICA La región ileocecal es la más comúnmente afectada en los pacientes con EC. Aproximadamente un 50% de ellos presenta lesiones a este nivel. Por su parte, el intestino delgado de forma única está comprometido entre el 30 y el 35% de los casos. 3.1. ASPECTOS TÉCNICOS GENERALES Independientemente del sector comprometido y el procedimiento a realizar, al momento de planear la cirugía siempre se debe tener en cuenta la posibilidad de nuevas intervenciones y/o futuras ostomías dada la condición recidivante de la enfermedad. Es por ello que en los pacientes abordados por laparotomía se recomienda una incisión mediana dejando libres los cuadrantes.
Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn: cuándo operar y cómo
Abierta la cavidad abdominal se debe realizar una evaluación de todo el intestino por medio de una palpación manual en busca de lesiones salteadas u otra patología concomitante a pesar de contar con estudios preoperatorios normales. Además debe registrarse el tipo, número y longitud de las lesiones. El antecedente de cirugías previas junto con los aspectos antes mencionados son los que determinarán el procedimiento quirúrgico a realizar. 3.2. BYPASS INTESTINAL Las operaciones de bypass se emplean muy poco en la actualidad y se mencionan por su significado histórico. Este procedimiento fue popular entre las décadas de los 30 y 50. La razón de su abandono se debe a las consecuencias alejadas del segmento enfermo dejado in situ (síndrome del asa ciega, hemorragia, formación de abscesos, cáncer). En la actualidad sólo se menciona su uso en casos seleccionados. El absceso mesentérico, situación poco frecuente, constituye un problema terapéutico ya que la resección en estos casos es muy dificultosa debido a que el tejido inflamado friable sostiene mal las suturas. En este caso el bypass intestinal con drenajes externos permite diferir la cirugía resectiva. Los otros casos en que se describe su uso son: la obstrucción del tracto de salida gástrico o duodenal (gastroenteroanastomosis) y la enfermedad perforativa en la cual el segmento intestinal afectado se adhiere a los vasos pelvianos u otros elementos del retroperitoneo (5,6). 3.3. RESECCIÓN La resección es el procedimiento de elección en pacientes con EC, especialmente cuando se trata de la primera cirugía en el curso de la enfermedad. Sin un consenso unificado, algunos proponen este procedimiento como un tratamiento de primera línea en los pacientes con enfermedad ileocecal localizada con síntomas obstructivos (3). No quedan dudas acerca de su utilización en casos de fístulas internas o externas, sangrado, perforación libre, sospecha de neoplasia, inflamación intestinal aguda y estenosis intestinal extensa (>20 cm). Sin embargo algunos autores han propuesto el uso de técnicas conservadoras (estricturoplastia) al momento de la primera intervención aun con el hallazgo de ileítis terminal o estenosis extensa (7). La técnica de resección segmentaria del intestino delgado o la resección ileocólica debe seguir los principios quirúrgicos estándares. A pesar de ello se debe hacer hincapié en algunas consideraciones especiales.
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1. Al realizar la inspección el aspecto clásico es un intestino fibrótico con sus paredes y meso engrosados debido a las adenomegalias y el tejido adiposo redundante (Figura 1). Esto dificulta la sección del mismo y las ligaduras vasculares (5). En algunos casos en la región ileocecal se presenta una gran masa inflamatoria que puede involucrar a otros órganos (intestino, vejiga) y puede estar asociado a la presencia de un absceso. 2. Márgenes de sección: la extensión de la enfermedad se establece de forma macroscópica y los márgenes de sección deben ser guiados por la palpación. Hasta hace algunos años la extensión de los márgenes del segmento intestinal resecado era motivo de controversia (8). Algunos estudios sugerían que márgenes de sección extensos (resección radical) reducían el riesgo de recurrencia. Sin embargo, publicaciones de los últimos años indican que la recurrencia no aumenta con márgenes pequeños (9,10). Fazio y cols. (11) en un estudio randomizado controlado (evidencia Ib) no encontraron diferencias significativas en la recurrencia clínica ni quirúrgica entre 2 grupos de pacientes al comparar resección limitada vs. resección extendida. Además, demostraron que la recurrencia fue similar independientemente del compromiso microscópico de los márgenes del intestino resecado. Por lo tanto, carece de valor la evaluación histológica por congelación de los márgenes de sección para determinar la extensión de la resección intestinal. 3. Anastomosis: un problema mayor en la enfermedad de Crohn es la recurrencia a nivel de la anastomosis luego de la resección. A pesar de no contar en la literatura con estudios comparativos randomizados, existe cierta evidencia (IIb) a favor del uso de anastomosis laterolaterales con sutura mecánica luego de la resección ileocólica. Este
Figura 1.
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tipo de configuración anastomótica ha mostrado un menor índice de recurrencia y dehiscencia comparado con la clásica anastomosis términoterminal manual (12-15). 4. Abscesos: la incidencia de abscesos intraperitoneales varía del 12 al 28%. Los abscesos retroperitoneales, en general al psoas, son menos frecuentes y ocurren en el 3 al 4% de los pacientes. En la actualidad debe recurrirse a una estrategia de tratamiento en dos tiempos con la realización de un drenaje percutáneo guiado por TC o ecografía en forma inicial más tratamiento antibiótico, seguido de resección en un estadio posterior. Esta estrategia presenta las ventajas de que el paciente puede ser llevado a una cirugía en mejores condiciones generales y que permite tomar el tiempo para investigar de forma completa el tracto gastrointestinal y obtener mayor información antes de planificar el procedimiento quirúrgico. 5. Fístulas: representan una complicación común de la enfermedad y pueden comprometer diversos órganos (intestino delgado, colon, vejiga, vagina, uréter, piel) siendo más frecuentes las enteroentéricas y las enterocólicas. A pesar de que el manejo conservador puede ser utilizado de forma selectiva en pacientes asintomáticos, la mayoría de ellos requerirá de una cirugía para su tratamiento (40% al año del diagnóstico) (5). El principio de los procedimientos quirúrgicos consiste en la resección del segmento intestinal a partir del cual se originó la fístula y la preservación del órgano secundariamente involucrado. En ocasiones se requiere la resección de ambos segmentos involucrados. Debido a que la cirugía no cura la EC, algunos autores (16,17) consideran que el término “recrudescencia” probablemente describa mejor a la enfermedad que se desarrolla luego de la resección. La recurrencia asintomática puede ser documentada semanas o meses luego de la resección. Se han detectado lesiones endoscópicas a nivel de la anastomosis hasta en un 73% de los pacientes al año de la cirugía (18). Estos hallazgos por lo general no se correlacionan ni predicen una recurrencia sintomática. Según Williams y cols. (16) las dos variables más importantes para evaluar la recurrencia son el tiempo de seguimiento y el criterio utilizado para definir la misma. Es así que la recurrencia puede ser definida como clínica, radiológica, histológica, endoscópica o quirúrgica. Esta amplitud de criterios explica la variación que existe entre los porcentajes de recurrencia de las distintas series. Borley y cols. (19), por ejemplo, demuestran que el riesgo de recurrencia, luego de la resección, al tomar los criterios clínico o radiológico es del 18 al 55% a los 5 años, del 40 al 76% a los 10 años y del 52 al 76% a los 15. El hecho de que la EC se caracterice por la recurrencia ha sido motivo de diversas publicaciones que analizan factores que podrían estar asociados a tal condición.
Raab y cols. (20), en un estudio retrospectivo de 353 pacientes sometidos a resección intestinal primaria por EC, muestran que la presencia de una enfermedad extensa se correlaciona con mayor índice recurrencia. En otro estudio de 907 pacientes con diagnóstico de enfermedad ileocecal, de los cuales 787 fueron tratados con resección primaria, Bernell y cols. (21) encuentran que el sexo femenino, el compromiso ileocólico continuo y la presencia de fístula perianal se asociaron a un mayor riesgo de recurrencia. Otras variables se han estudiado como posibles de riesgo de recurrencia. De todas ellas solamente el tabaquismo, la extensión y localización de la enfermedad y la ausencia de tratamiento profiláctico son los que se consideran actualmente predictores de recurrencia (22). 3.4. ESTRICTUROPLASTIA Basados en la utilización de la estricturoplastia por Katariya y cols. (23) en pacientes con estenosis tuberculosas, Lee y Papaioannou (24) publicaron en 1982 la primera experiencia de la aplicación de esta técnica en pacientes con estenosis intestinales por EC. Desde entonces la estricturoplastia se ha convertido en una alternativa válida en el manejo quirúrgico de la forma obstructiva de la EC de intestino delgado con el objetivo de preservar la mayor cantidad de intestino posible. El procedimiento se utiliza en pacientes con: compromiso yeyuno-ileal difuso con estricturas cortas (< 20 cm), únicas o múltiples; resecciones previas múltiples con riesgo de desarrollo de síndrome de intestino corto; estricturas sobre anastomosis entéricas o ileocólicas previas, reestenosis de estricturoplastias previas y en casos seleccionados de estenosis duodenales para evitar la resección o una gastroyeyunostomía. Su uso está contraindicado en casos de sepsis abdominal (abscesos), sospecha de cáncer y en los casos en que la enterografía presente riesgo de filtración (tensión excesiva o hipoalbuminemia). La presencia de fístulas y de inflamación activa también constituyen típicas contraindicaciones para la aplicación del procedimiento a pesar de que algunas publicaciones mencionan su uso en estos casos (7,25). – Aspectos técnicos: al igual que lo mencionado para la resección se debe inspeccionar todo el intestino constatando y midiendo todas las estrecheces. Cada segmento estrechado se marca y una vez reparadas las asas proximal y distal se realiza una incisión longitudinal antimesentérica superando en 2 cm la estrechez. Luego se inspecciona la luz y se toman biopsias en caso de lesiones sospechosas (úlceras) o para confirmar el diagnóstico. En presencia de estenosis de difícil evaluación se puede utilizar una sonda tipo Foley (Figura 2) insuflando el balón con 6 a 8 cm3 de agua para crear un diá-
Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn: cuándo operar y cómo
Figura 2.
metro aproximado de 2 a 2,5 cm. Las estrecheces con diámetro menor a 2 cm deben ser tratadas. Se han descrito otras técnicas para la identificación intraoperatoria de segmentos potencialmente obstructivos como la enteroscopia, el pasaje de un dilatador de metal y la insuflación de CO2 a través de una sonda nasogástrica para distender el intestino delgado. Dos son las técnicas de estricturoplastia más utilizadas dependiendo de la longitud de la estrechez. Si la longitud es inferior a 10-12 cm, la incisión se cierra de forma transversal con un plano de puntos separados (estricturoplastia de tipo Heinecke Mikulicz, Figuras 3 y 4). Si la longitud de la estrechez supera los 10 a 12 cm y mide hasta 20 cm, se realiza una estricturoplastia de tipo Finney en la cual el segmento abierto se pliega a la mitad sobre sí mismo y se cierran las caras posterior y anterior con un plano de puntos separados cada una (Figuras 5 y 6). En ocasiones la realización de varias estricturoplastias de forma muy cercana puede generar un exceso de tensión y la confección de una estricturoplastia de tipo Finney muy larga puede crear una configuración diverticular en el asa intestinal generando estasis. Con el objeto de evitar esta situación, Fazio y Tjandra proponen la “estricturoplastia combinada” para el tratamiento de estricturas mayores a 8 cm de longitud separadas por sólo 5 a 6 cm (26). Con el mismo objetivo, Michelassi describe en 1996 una técnica alternativa llamada “estricturoplastia latero-lateral isoperistáltica” (Figuras 7 y 8) para el tratamiento de la enfermedad con múltiples estricturas (27). – Resultados: desde su introducción en 1982, la técnica de estricturoplastia y sus posteriores modificaciones han planteado interrogantes acerca de la se-
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Figura 3.
Figura 4.
guridad de realizar una sutura sobre un intestino enfermo. Fundamentalmente el riesgo de una recurrencia más temprana o el potencial desarrollo de cáncer al no resecar los segmentos intestinales con enfermedad. Diversas series publicadas (28-35) con seguimiento a largo plazo muestran que la estricturoplastia es una técnica eficaz, con porcentajes de recurrencia quirúrgica similares e incluso menores a los descritos para la resección (Tabla II). Dietz y cols. (34) observan en una serie de 314 pacientes un porcentaje de recurrencia superior al publicado previamente (28,31) por la misma institución (Tabla II). Este hecho es algo esperable, según los autores, dado el largo periodo de seguimiento (7,5 años) y aun así estos porcentajes son mejores que los observados en las series con resecciones. Un metanálisis (36) de 15 publicaciones con 506 pacientes y un total de 1.825 estricturoplastias mostró una recurrencia quirúrgica del 25,5% con un segui-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Figura 5.
Figura 6.
Figura 7.
Figura 8.
miento medio superior a 2 años en la mayoría de los estudios. La mayoría de las publicaciones sobre estricturoplastias muestran elevados porcentajes de resección intestinal sincrónica (Tabla II) y por lo tanto se ha planteado la controversia de si los porcentajes de recurrencia registrados son atribuibles a la cirugía resectiva o a la estricturoplastia misma. Tjandra y Fazio (37) así como Yamamoto y Keighley (38) analizaron pacientes tratados con estricturoplastias sin resección concomitante. Los mismos publican recurrencias quirúrgicas del 13 y del 49% luego de un seguimiento medio de 3 y 9 años respectivamente. Por otro lado, Ozuner y cols. (39) en una publicación con 162 pacientes y un total de 698 estricturoplastias demostraron que no existieron diferencias estadísticamente significativas al comparar los por-
centajes de recurrencia entre el grupo de pacientes con estricturoplastia sola y el grupo con estricturoplastia y resección sincrónica. Otro argumento a favor de la eficacia de la técnica lo demuestra el hecho de que los sitios intestinales en los que habitualmente se encuentra la recurrencia son distintos a los sitios de estricturoplastia previa (2,88,8%) (28,30,33,37). Este evento podría explicarse de forma teórica por una remisión del proceso inflamatorio en el sitio de la estricturoplastia. Recientemente Yamamoto y cols. (40) demostraron una reducción significativa, luego de un año, en los niveles de citokinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα) en la mucosa de los sitios de estricturoplastias con respecto a los niveles preoperatorios con una buena correlación endoscópica e histológica.
Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn: cuándo operar y cómo
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TABLA II RESULTADOS DE SERIES DE ESTRICTUROPLASTIAS Autor-año Fazio (28)-1993 Spencer (29)-1994 Stebbing (30)-1995 Ozuner (31)-1996 Hurst (32)-1998 Tonelli (33)-2000 Dietz (34)-2001 Fearnhead (35)-2006
Pacientes (n)
Estricturoplastias (n)
Resección sincrónica (%)
Recurrencia (%)
Seguimiento promedio (años)
116 35 52 162 57 44 314 100
452 71 241 698 109 174 1.124 479
61 67 np 68 67 88 66 54
15 17 36 22 12 22 34 52
3 3 4,1 3,5 3,1 3,2 7,5 7,1
np: no publicado.
Históricamente se ha descrito una mayor incidencia de adenocarcinoma de intestino delgado en los pacientes con enfermedad de Crohn con respecto a la población general. Sin embargo, solamente se han publicado en la literatura 2 casos (41,42) de adenocarcinoma en sitios de estricturoplastias previas y un solo caso (43) al momento de realizar una estricturoplastia que obligó a una resección oncológica. La incidencia de los eventos mencionados no justifica el abandono de la técnica pero sí la realización de biopsias de forma sistemática ante lesiones sospechosas. La estricturoplastia ha demostrado ser una técnica segura con una morbilidad global entre el 10 y 18% (28,29,32,34,36,44). Las complicaciones sépticas (absceso, fístula, dehiscencia) son las más frecuentes (5-6%). Estos porcentajes son comparables y aun menores a los publicados para la resección. Como factores asociados a mayor riesgo de complicaciones sépticas postestricturoplastia se han descrito el uso de esteroides en el preoperatorio, la hipoalbuminemia y la presencia de fístulas o abscesos al momento de la cirugía (34,45). En los últimos años se han descripto nuevas técnicas de estricturoplastia como son: anastomosis laterolateral enteroentérica isoperistáltica (46), anastomosis enterocólica laterolateral (47) y la anastomosis enteroentérica laterolateral entre un segmento intestinal sano y otro patológico (48). Todas ellas muestran buenos resultados (49), aunque en series con pocos pacientes. Sumado al uso de las técnicas clásicas de estricturoplastia constituyen una opción válida en el manejo conservador de la enfermedad de Crohn obstructiva. 4. ENFERMEDAD DE CROHN CÓLICA El compromiso cólico puro en los pacientes con EC se da entre el 25 y el 30% de los casos. En aproxima-
damente dos tercios de los pacientes la enfermedad involucra todo el colon y en el tercio restante el compromiso es segmentario con lesiones salteadas. En el 50% de los pacientes con colitis por Crohn el recto está indemne. En ciertas ocasiones en pacientes que tienen una EC limitada al intestino grueso puede plantearse un dilema diagnóstico porque los hallazgos endoscópicos, radiográficos e incluso histológicos pueden no ser definitivos. El diagnóstico diferencial con la colitis ulcerosa (CU) puede ser difícil y muchos pacientes son catalogados con el diagnóstico de “colitis indeterminada” o el diagnóstico erróneo de CU, incluso luego del estudio anatomopatológico posterior a una colectomía. En el pasado esta situación carecía de importancia ya que el tratamiento de las colitis difusas, sea cual fuere su origen, era la proctocolectomía con ileostomía. Con el advenimiento de las técnicas de reconstrucción del tránsito con reservorio ileoanal, la diferenciación en el preoperatorio entre CU y EC ha cobrado suma importancia ya que en esta última no se recomienda la confección de un reservorio ileal. Además de las indicaciones quirúrgicas mencionadas anteriormente para la enfermedad cabe agregar que el compromiso grave rectal y/o perianal, asociado en un porcentaje no despreciable al Crohn cólico, constituye una indicación más de tratamiento quirúrgico. 5. PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS A diferencia de la EC del intestino delgado, en la enfermedad del intestino grueso la tendencia es a no realizar resecciones segmentarias, salvo casos seleccionados (ver más adelante), ni estricturoplastias debido a la alta tasa de recurrencia. Existen distintas opciones quirúrgicas (Tabla III).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA III
PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS EN LA EC CÓLICA – Ileostomía – Resección segmentaria – Colectomía subtotal + ileostomía – Colectomía subtotal + ileorrectoanastomosis – Proctocolectomía + ileostomía – Proctocolectomía + reservorio ileoanal
5.1. ILEOSTOMÍA La ileostomía de derivación, utilizada con frecuencia en el pasado, es una opción viable en pacientes con colitis de Crohn o afectación perianal severa que se encuentran en mal estado general y no pueden tolerar una cirugía mayor. Los objetivos de la ileostomía son: minimizar la morbilidad y facilitar la recuperación del colon y/o la región perianal para poder diferir una cirugía definitiva (50). Zelas y Jagelman (51) en un estudio de 79 pacientes con colitis e ileocolitis severa por EC consiguieron una mejoría clínica luego de la derivación fecal en el 91% de los casos. El 33% de los que se beneficiaron presentó recurrencia. Por esta razón los autores, a pesar de obtener buenos resultados con la técnica en este tipo de pacientes, recomiendan una cirugía definitiva de forma temprana. En la actualidad la ileostomía de derivación tiene un lugar limitado en el tratamiento de la EC colorrectal. 5.2. RESECCIÓN SEGMENTARIA Y COLECTOMÍA SUBTOTAL + ILEORRECTOANASTOMOSIS En aquellos pacientes con EC cólica sin compromiso rectal, en buen estado general y operados en forma electiva, se debe optar entre la resección segmentaria (RS) y la colectomía subtotal + ileorrectoanastomosis (IRA). Los argumentos para la realización de una resección limitada del colon son: la preservación de la función cólica y la posibilidad de evitar o retrasar una ostomía. A pesar de ello se plantea la controversia de su utilización debido al mayor riesgo de recurrencia y la consiguiente necesidad de nuevas cirugías. Martel y cols. (52) en una serie de 84 pacientes tratados con resección segmentaria por EC colorrectal muestran una recurrencia clínica del 65% y quirúrgica del 44% luego de un seguimiento medio de 4,3 años. El riesgo acumulado de recurrencia quirúrgica calculado para 5 y 10 años fue del 20 y del 35% respectivamente.
Estos índices de recurrencia junto a una morbilidad y necesidad de ostomía comparables a procedimientos resectivos más extensos hacen que estos autores recomienden esta táctica como una alternativa terapéutica válida en la EC cólica. Fazio recomienda la RS en pacientes con compromiso de segmentos cólicos cortos (15 a 25 cm), con riesgo de deshidratación (resecciones de intestino delgado previas) y pacientes ancianos (50). Recientemente el Consenso Europeo ha recomendado este procedimiento en pacientes con enfermedad cólica localizada (menos de un tercio del colon afectado) (3). La IRA se utiliza en pacientes con compromiso cólico extenso con una función esfinteriana normal. Está contraindicada en presencia de enfermedad perianal activa, displasia o cáncer de recto y en pacientes con enfermedad severa del recto (53). Tampoco es una buena opción en casos de urgencia por el riesgo aumentado de dehiscencia. El éxito (preservación del recto) de la IRA varía entre el 60 y el 70% con seguimientos mayores a 10 años (54,55). La ausencia de manifestaciones extraintestinales y el tratamiento profiláctico con 5-ASA en el postoperatorio son factores que favorecen la preservación del recto a largo plazo. Existe controversia acerca de la utilización de la RS vs. la IRA, especialmente en pacientes con enfermedad en más de un segmento cólico. Un metanálisis de estudios retrospectivos (evidencia IIIa) que compara ambas técnicas mostró que las dos son igualmente efectivas en términos de recurrencia quirúrgica. Sin embargo, en la RS el tiempo hasta la recurrencia es menor aunque sin una diferencia significativa. Tampoco existieron diferencias respecto a las complicaciones postoperatorias o la necesidad de una ostomía permanente (56). 5.3. COLECTOMÍA SUBTOTAL + ILEOSTOMÍA La colectomía subtotal con ileostomía terminal es el procedimiento realizado con mayor frecuencia en los pacientes en estado agudo con una enfermedad de Crohn del intestino grueso y que son pobres candidatos a una proctocolectomía. Estos casos incluyen a pacientes con colitis tóxica, megacolon tóxico o que presentan comorbilidades significativas (53). La resección por lo común se extiende entre el íleon terminal y la unión rectosigmoidea a nivel del promontorio. El muñón rectal puede cerrarse pero si está gravemente comprometido lo recomendable es la confección de una fístula mucosa. La preservación del recto permite, en pacientes con colitis indeterminadas, la opción de realizar de forma ulterior un reservorio ileoanal en caso de confirmarse más tarde el diagnóstico de colitis ulcerosa. En un estadio más avanzado puede considerarse la opción de una anastomosis ileorrectal, lo que depende de la condición del paciente y de la extensión de la en-
Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn: cuándo operar y cómo
fermedad (ausencia de compromiso rectal). Por otra parte, la colectomía subtotal + ileostomía puede constituir el primer tiempo quirúrgico en pacientes con sepsis perianal severa y mal estado general que requerirán posteriormente una proctectomía. La persistencia de enfermedad anorrectal es la indicación más común de completar una proctectomía luego de la colectomía subtotal. La hemorragia, la perforación y la imposibilidad de realizar un seguimiento endoscópico pueden ser también indicaciones de una proctectomía ulterior.
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moción del reservorio y la mayoría preservó la función del reservorio (59). Regimbeau y cols. (60) en una serie de 41 pacientes sometidos a proctocolectomía con reservorio ileoanal por EC colorrectal, con un seguimiento medio de 113 meses, muestran un 35% de complicaciones relacionadas al procedimiento y un 10% de remoción del reservorio en el seguimiento a largo plazo. Actualmente la confección de un reservorio ileoanal solamente puede considerarse una alternativa a la ileostomía definitiva en casos muy seleccionados (pacientes jóvenes sin afectación perianal, con recto sano). En estos casos debe alertarse al paciente de que tiene altas posibilidades de fallo del reservorio a mediano y largo plazo.
5.4. PROCTOCOLECTOMÍA + ILEOSTOMÍA La proctocolectomía con ileostomía definitiva es la operación más apropiada para el tratamiento de la EC con colitis extensa, especialmente si existe compromiso anorrectal significativo. También se utiliza cuando, a pesar de un recto de aspecto normal, la función del esfínter anal es subóptima. En caso de existir un compromiso perianal severo, se recomienda desfuncionalizar el recto primero para permitir la resolución de la sepsis perianal y en un segundo tiempo realizar la proctectomía (50). En el tiempo perineal de la proctectomía, en contraste con la resección abdominoperineal por cáncer, se intenta realizar una disección interesfinteriana preservando la piel anal, el esfínter externo y los elevadores para crear un defecto más pequeño (57). La complicación más frecuente de este procedimiento es la falta de cicatrización perianal. Entre los procedimientos para el tratamiento de la EC cólica es el que presenta menor recurrencia (3 al 46%) siendo más frecuente a nivel del íleon terminal (53). En casos de emergencia y pacientes en los cuales el diagnóstico de EC es dudoso se recomienda evitar la proctocolectomía y preservar el recto ante la posibilidad de poder realizar un reservorio ileoanal posterior en caso de un diagnóstico final de CU.
6. CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN El uso del abordaje laparoscópico en la cirugía gastrointestinal se ha incrementado de forma continua desde su primera descripción en 1991 demostrando múltiples beneficios. El hecho de que la EC sea una afección benigna en jóvenes que pueden requerir múltiples intervenciones, hace que la laparoscopia sea una opción atractiva en estos pacientes. Se plantean distintos desafíos en el uso de esta técnica en pacientes con EC: un mayor riesgo de sangrado y la dificultad para manipular un intestino con un meso friable, la falta de planos claros de disección con la posibilidad de lesión de elementos nobles (vasos, uréter), el hallazgo de un absceso en el momento de la laparoscopia y la imposibilidad de tactar en aquellos casos con múltiples lesiones en diferentes sitios. Se pueden realizar distintos procedimientos por vía laparoscópica (Tabla IV) que van desde los más simples (laparoscopia diagnóstica) a los más complejos (proctocolectomía) siendo la resección ileocecal la intervención más frecuente. Desde el año 1995 se han publicado distintos trabajos con la utilización del abordaje laparoscópico para el ma-
5.5. PROCTOCOLECTOMÍA TOTAL + RESERVORIO ILEOANAL TABLA IV
Tradicionalmente se ha considerado a la EC colorrectal una contraindicación para la realización de un reservorio ileoanal luego de una proctocolectomía (3,50,53,58). Los argumentos en contra de este procedimiento son las potenciales complicaciones perianales (fístula, absceso, estenosis) y en última instancia la necesidad de remover el reservorio ileal, sin embargo, algunos estudios han mostrado resultados aceptables. En la experiencia de la Cleveland Clinic sobre un total de 1.883 proctocolectomías con reservorio ileoanal por CU o colitis indeterminada, 60 pacientes revelaron diagnóstico de EC. De ellos, solo el 12% requirió la re-
PROCEDIMIENTOS LAPAROSCÓPICOS EN LA EC – Laparoscopia diagnóstica (biopsia) – Ostomías de derivación – Reconstrucción del tránsito intestinal – Estricturoplastias – Resección segmentaria (i. delgado, ileocecal, cólica) – Colectomía subtotal con o sin anastomosis – Proctocolectomía con o sin reservorio ileoanal
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
nejo de la EC. La mayoría, a pesar de ser retrospectivos no randomizados, muestran beneficios respecto al abordaje convencional. Un metanálisis reciente mostró que los pacientes con resección ileocecal laparoscópica se benefician en términos de reducción del íleo postoperatorio y una estancia hospitalaria más corta con respecto al abordaje convencional (61). En un estudio prospectivo randomizado (evidencia Ib) que compara ambos abordajes para la resección ileocecal, Milsom y cols. (62) demuestran, además, una recuperación de la función pulmonar más rápida y un menor número de complicaciones postoperatorias con abordaje laparoscópico. En otro estudio prospectivo randomizado (evidencia Ib) Maartense y cols. (63) también demuestran una reducción significativa de costes en pacientes con resección ileocecal laparoscópica vs. resección convencional. Otro factor a tener en cuenta en cirugía laparoscópica es la posibilidad de realizar distintos procedimientos con incisiones pequeñas (Figuras 9 y 10). Las publicaciones demuestran mejores resultados cosméticos con el uso de la laparoscopia, y este punto se considera de importancia ya que la mayoría de los pacientes con EC son jóvenes y presentan un riesgo aumentado de múltiples cirugías. Las contraindicaciones para el uso de la laparoscopia han evolucionado en los últimos años. Pacientes con múltiples cirugías previas y mayor riesgo de presentar adherencias no deben ser considerados para este abordaje. Otras contraindicaciones son: pacientes en mal estado general o con sepsis, perforación libre y peritonitis, grandes abscesos y la presencia de fístulas complejas y múltiples. Pareciera que el abordaje laparoscópico en la EC es seguro y presenta numerosas ventajas con respecto a la cirugía convencional en pacientes seleccionados.
Figura 9.
7. CONCLUSIONES
Figura 10.
La enfermedad de Crohn es una patología recurrente en la cual la mayoría de los pacientes que la padecen requerirá durante el transcurso de su vida al menos una intervención quirúrgica. El tratamiento quirúrgico no es curativo y el objetivo del mismo es tratar las diversas
complicaciones agudas y crónicas, intentando conservar la mayor cantidad de intestino posible, generando alivio sintomático y una mejor calidad de vida. En la actualidad la tendencia es hacia la utilización de procedimientos quirúrgicos más conservadores y menos invasivos.
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35. 36. 37. 38. 39. 40.
41. 42. 43. 44. 45. 46.
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Capítulo W. Reinisch
29
Prevención de la recaída y la recurrencia en la enfermedad de Crohn
Objetivos Revisar la literatura en lo que respecta a medicaciones eficaces para mantener la remisión inducida médicamente y/o prevenir las recurrencias tras cirugía en la enfermedad de Crohn.
Conceptos básicos Mantener la remisión clínica es el objetivo clave del tratamiento de la enfermedad de Crohn.
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378
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN El objetivo clave del tratamiento para un proceso progresivo inflamatorio crónico como la enfermedad de Crohn (EC) es la prevención de la enfermedad clínicamente activa. De cara a los ensayos clínicos, es costumbre utilizar una definición de remisión clínica que requiere un índice de actividad de la EC (IAEC) < 150 (1). Sin embargo, con la reciente llegada de las nuevas terapias innovadoras se ha suscitado una discusión activa en relación con cómo elevar el listón en la valoración de las evoluciones clínicas de la EC. La remisión clínica no debería restringirse a un determinado punto en el tiempo a lo largo del curso de la EC, por el contrario debería prolongarse tanto como fuera posible. De acuerdo con el punto de vista de la Organización Internacional para el estudio de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal y la Organización Europea para el Crohn y la Colitis (ECCO), los estudios que evalúen el mantenimiento de la remisión en la EC deberían durar al menos 12 meses (2). El conseguir remisiones clínicas mantenidas sin corticoides es incluso mucho más importante desde el punto de vista clínico para proteger a los pacientes de la toxicidad a largo plazo asociada a los corticoides. E incluso más allá de esta precaución, el mantenimiento de la remisión clínica sin corticoides tras la interrupción del fármaco objeto de investigación puede ser considerado como un objetivo evolutivo descrito como tiempo a la recaída. Además de estos objetivos del tratamiento habitualmente usados, se han descrito más recientemente otras evoluciones de la enfermedad adicionales en ensayos clínicos que investigaban el potencial de una determinada droga en la prevención de la recaída, incluyendo el alcanzar la curación de la mucosa, la prevención de las hospitalizaciones relacionadas con la EC y/o de las resecciones intestinales; la influencia en el tipo de empleo y en las habilidades laborales o sus consecuencias en la salud laboral. Queda por determinarse si una visión más integral de nuestros pacientes puede ayudar a obtener un punto de vista más profundo en el curso natural de la EC y sus implicaciones. En ensayos clínicos diseñados para el mantenimiento de la remisión, los porcentajes de recaída a un año entre aquellos pacientes que recibieron tratamiento con placebo oscilaron entre un 30 y un 60%, y entre un 40 y un 70% a 2 años (3,4). Como factores pronósticos de recaída dentro de los 6 meses siguientes a un brote, se identificaron una edad ≤ 25 años, un intervalo < 6 meses desde el brote previo, un tiempo > 5 años desde los primeros síntomas de la enfermedad y presencia de afección cólica (5). Es más, aquellos pacientes tratados con corticoides, fumadores y con un aumento de los marcadores biológicos tienen un alto riesgo de recaída (6-8). La prevención de la recurrencia se define como el mantenimiento de la morfología de la mucosa detectada
por endoscopia, radiología o cirugía en el íleon neoterminal y en la anastomosis ileocólica, y/o la eliminación de los síntomas relacionados con la EC tras una resección completa intestinal de la enfermedad macroscópica (2). El porcentaje de recurrencia endoscópica tras una resección de enfermedad ileocecal en la ausencia de tratamiento es aproximadamente del 65 al 90% dentro de un periodo de 12 meses y del 80 al 100% dentro de un periodo de 3 años de la cirugía. El curso clínico postquirúrgico de la EC se puede predecir mejor con la gravedad de las lesiones endoscópicas graduadas de acuerdo con los criterios de Rutgeerts y cols. [0: no lesiones; 1: menos de 5 lesiones aftosas; 2: más de 5 lesiones aftosas con mucosa normal entre las lesiones, áreas parcheadas de mayor tamaño, o lesiones confinadas a la línea de anastomosis ileocólica (< 1 cm); 3: ileítis aftosa difusa con mucosa inflamada de forma difusa; 4: inflamación difusa ileal con úlceras grandes, nódulos o estenosis] (9). La recurrencia clínica sin tratamiento es en torno al 20-25% por año (10). La localización cólica de la EC, una extensión de la enfermedad > 100 cm antes de cirugía, el hábito tabáquico y la ausencia de tratamiento profiláctico parecen ser factores de riesgo independiente para tener un mayor riesgo de recurrencia (2). 2. DISCUSIÓN A la vista de los efectos secundarios del hábito tabáquico en el curso de la EC, el tabaquismo debería ser desaconsejado en todos los pacientes en cualquier momento durante el curso de la enfermedad. 3. MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN INDUCIDA MÉDICAMENTE 3.1. 5-AMINOSALICILATOS En ensayos clínicos controlados de mantenimiento de la remisión inducida médicamente en la EC, se emplearon dosis de 5-aminosalicilatos que oscilaron entre 1 y 4 g/d. Cuatro metanálisis se llevaron a cabo a partir de estos ensayos (Tabla I). El metanálisis de Steinhart y cols. muestra un beneficio para la mesalazina (5-ASA) (RR: 0,63; IC95%: 0,50 a 0,79), pero no para la sulfasalazina (RR: 1,08; IC95%: 0,81 a 1,34) (11). Messori y cols. volvieron a encontrar una asociación entre la mesalazina y un menor riesgo de recaída clínica entre 0 y 6 meses (RR: 0,56; IC95%: 0,37 a 0,84; p < 0,01) y entre 6 y 12 meses (RR: 0,47; IC95%: 0,33 a 0,67; p < 0,001) (12). El metanálisis más completo realizado por Camma y cols., entre los 15 estudios analizados, incluye también 5 estudios centrados en la prevención postquirúrgica (13). Se encontró una reducción significativa en el riesgo de recaída cuando
Prevención de la recaída y la recurrencia en la enfermedad de Crohn
379
TABLA I METANÁLISIS DE ENSAYOS DE MESALAZINA CONTROLADOS CON PLACEBO PARA EL MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN INDUCIDA MÉDICAMENTE EN EC
Autor
Año
Nº de ensayos
Nº de pacientes
Duración (meses)
Odds ratio
Resultado IC95%
p
Nº ref.
Steinhart
1994
10
1.022
12
0,77
0,64-0,92
–
(11)
Messori
1994
8
941
12
0,47
0,33-0,67
< 0,001
(12)
Camma
1997
10
1.371
4-48
–
–
0,06
(13)
Akobeng
2005
7
897
12-24
1,00
0,80-1,24
NS
(14)
todos los pacientes fueron incluidos (diferencia entre 5-ASA y placebo: -6,3%; IC95%: -10,4 a -2,1%), pero este efecto se perdió cuando sólo se consideraron pacientes tratados para el mantenimiento de remisiones inducidas médicamente. El análisis multivariante encontró 3 factores asociados con el beneficio de los aminosalicilatos: afección ileal, una larga duración de la enfermedad y la obtención de una remisión quirúrgica. No se pudo demostrar una relación dosis-efecto. En una revisión sistemática más reciente realizada por Cochrane, la odds ratio de los 7 estudios participantes con un seguimiento de 12 a 24 meses fue de 1 (95% IC: 0,80-1,24) (14). Cuando se interpretan los resultados disponibles con la 5-ASA en el tratamiento de mantenimiento de la remisión, tiene que ser considerada la heterogeneidad de los pacientes tratados. En remisiones inducidas médicamente el tratamiento de inducción parece determinar el beneficio potencial del tratamiento posterior con la 5-ASA. Mientras que la 5-ASA no es eficaz tras una remisión inducida con corticoides, su eficacia es probable para prolongar la remisión en pacientes con remisión estable tomando sólo la 5-ASA o sin tratamiento. En sus guías clínicas la ECCO permite que, a pesar de la ausencia de evidencias consistentes de eficacia en mantenimiento con la 5-ASA, permanezca como una opción terapéutica tras la primera presentación de la enfermedad si la remisión se ha obtenido médicamente (2). Para pacientes que están en remisión con la 5-ASA, la interrupción del tratamiento se puede considerar tras dos años de remisión completa, aunque para aquellos con colitis extensa, un tratamiento a largo plazo es una opción ya que puede reducir el riesgo de cáncer de colon, aunque este es un hecho todavía no probado en la EC. 3.2. CORTICOIDES/BUDESONIDA Y ANTIBIÓTICOS Los corticoides no son eficaces debido a su toxicidad, especialmente osteoporosis, y están contraindicados para el mantenimiento de la remisión inducida médica-
mente en la EC (15). Los corticoides activos tópicamente como la budesonida pueden retrasar de una forma dependiente de dosis la aparición de recaídas tras una remisión inducida médicamente, pero tampoco es eficaz para mantener la remisión durante 12 meses tal y como se objetivó a partir del análisis de un grupo predeterminado de cuatro ensayos randomizados, doble ciego y controlados con placebo (16). Todavía no se dispone de evidencias fuertes que apoyen la eficacia de los antibióticos, en particular los agentes antimicobacterianos, para el mantenimiento de las remisiones inducidas médicamente (17). 3.3. TIOPURINAS Las tiopurinas representan el pilar principal del mantenimiento de la remisión en la EC. Un reciente metanálisis que comprende cinco ensayos clínicos incluyendo 319 pacientes objetivó un porcentaje de remisión a un año del 67% para la azatioprina y del 52% para el placebo [OR: 2,16; IC 95%: 1,35-3,47; número necesario tratar (NNT) para prevenir una recaída = 7]. Se demostró un efecto dosis respuesta con una reducción significativa en el riesgo de recaída a dosis entre 2 y 2,5 mg/kg/día. En el 87% de los pacientes en el grupo de la azatioprina y en el 53% de los que recibieron placebo se observó una reducción en el uso de corticoides (OR: 5,22; IC 95%: 1,06-25,68). Sin embargo, el riesgo de retirada prematura del estudio motivado por efectos secundarios fue también significativamente superior con azatioprina en comparación con el placebo (OR: 4,36; IC 95%: 1,63-11,67) (18). No se ha llevado a cabo ningún estudio específico para el mantenimiento de la remisión con mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/día), aunque el fármaco se considera equivalente a la azatioprina. De acuerdo con el Consenso de la ECCO en EC, la azatioprina (2-2,5 mg/kg/día) se prefiere como medicamento de primera línea para el mantenimiento de la remisión. En particular, esto es aplicable a pacientes en los que la remisión se ha alcanzado con corticoides sis-
380
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
témicos en relación con el riesgo inherente de dependencia a corticoides. La mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/día) puede intentarse en pacientes con intolerancia a la azatioprina (excepto en casos de pancreatitis y citopenias) (15). La azatioprina también se recomienda cuando la remisión se ha obtenido sin corticoides, si la frecuencia de recaída es mayor de una por año y en pacientes con enfermedad extensa (15). La falta de equivalencia entre la retirada y la continuación con azatioprina durante 18 meses (porcentajes de recaída del 21 y 8%, respectivamente) en un estudio controlado con placebo y diseñado para pacientes en remisión con azatioprina tras más de 42 meses, demuestra el beneficio continuado del tratamiento con azatioprina con más allá de 4 años de eficacia (19). En estudios no controlados, la tioguanina probó ser equivalente a la azatioprina o la mercaptopurina (20). La alta frecuencia de alteraciones hepáticas, en forma principalmente de hiperplasia regenerativa nodular, comunicada tras el tratamiento a largo plazo, ha descartado actualmente que la tioguanina como una alternativa, excepto en condiciones de ensayo clínico o casos muy concretos (21). 3.4. METOTREXATO Y OTROS INMUNOSUPRESORES En un estudio de 76 pacientes que habían alcanzado la remisión con metotrexato intramuscular (25 mg/semana), se pudo demostrar la mayor eficacia del metotrexato intramuscular (15 mg/semana) sobre el placebo en el mantenimiento de dicha remisión (22). Tras 40 semanas de tratamiento, los porcentajes de remisión fueron del 65 y del 39% (p = 0,04), respectivamente. No se encuentra disponible ningún estudio de alta calidad comparando la azatioprina y el metotrexato en el mantenimiento de la remisión. El metotrexato puede considerarse como una alternativa para pacientes con intolerancia o resistentes a las tiopurinas. No están disponibles estudios a largo plazo con metotrexato pero en línea con las recomendaciones disponibles para la azatioprina es razonable un tratamiento a lo largo de varios años. En la actualidad se carece de evidencias de la eficacia de la ciclosporina, micofenolato mofetil, tacrólimus y ciclofosfamida como mantenimiento de la remisión en la EC.
reumatoide, la artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, la EC y la colitis ulcerosa (CU), tanto en Europa como en EE.UU. Se dispone de las evidencias procedentes de dos ensayos controlados con placebo de que infusiones repetidas de infliximab son eficaces sobre el placebo para el mantenimiento de las respuestas inducidas con infliximab en EC luminal (23,24). En el segundo ensayo de mayor tamaño (ACCENT 1), 573 pacientes recibieron una infusión inicial de 5 mg/kg. Los pacientes que respondieron (n = 335) se randomizaron a infliximab (5 mg/kg) o placebo a 2 y 6 semanas, y después, cada 8 semanas infusiones de placebo, infliximab 5 mg/kg o infliximab 10 mg/kg. El objetivo de eficacia primaria, el tiempo medio a la pérdida de respuesta, con el grupo de infliximab 5 mg/kg (p < 0,002 versus placebo), el grupo de infliximab 10 mg/kg (p < 0,001 versus placebo) y el grupo placebo fue 38, 54 y 19 semanas, respectivamente. Los porcentajes de respuesta y remisión tras 54 semanas fueron del 17 y 14% (para el caso del grupo placebo); 43 y 28% (para el grupo de 5 mg/kg); así como 53 y 38% (para el grupo de 10 mg/kg) con diferencias significativas entre los pacientes que recibieron placebo y los grupos tratados con infliximab. No se objetivaron diferencias significativas en la frecuencia de efectos secundarios entre los 3 grupos de tratamiento. En un análisis adicional del ensayo ACCENT1 comparando estrategias de tratamiento de mantenimiento episódicas (a demanda) y programadas, se objetivó una menor proporción de pacientes que desarrollaron anticuerpos dirigidos contra el infliximab en los grupos de tratamiento programado. Es más, los pacientes pertenecientes a la estrategia programada tuvieron un menor número de ingresos hospitalarios relacionados con la EC y cirugía en comparación con aquellos en la rama de tratamiento episódico, lo cual puede ser considerado como un argumento a favor de las infusiones programadas cada 8 semanas (23). En relación con la duración del tratamiento con infliximab, disponemos de datos de ensayos controlados con seguimientos sólo de hasta 54 semanas. Sin embargo, la información procedente de series y de experiencia personal sugiere que los tratamientos hasta 5 años son seguros y eficaces. El valor del tratamiento concomitante con inmunosupresores durante las infusiones de infliximab y del tratamiento precoz con infliximab en el curso de la enfermedad no se discute aquí, dado que los resultados de los ensayos controlados están sólo disponibles en formato de comunicación a congreso en el momento de la composición de este capítulo.
3.5. AGENTES BIOLÓGICOS 3.5.2. Adalimumab 3.5.1 Infliximab El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-TNF, aprobado para el tratamiento de la artritis
En el caso del adalimumab (ADA), un anticuerpo monoclonal autoinyectable anti-TNF-α totalmente humano, que ya se encuentra aprobado para el caso de la
Prevención de la recaída y la recurrencia en la enfermedad de Crohn
381
artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante, se ha demostrado en el estudio CHARM, fase III a doble ciego y controlado con placebo, su eficacia para el mantenimiento de las remisiones inducidas por el adalimumab en pacientes con EC con una historia terapéutica de antagonistas del TNF o bien inmunosupresores, aunque en la actualidad se encuentra sólo disponible en forma de comunicación a congreso (25). Aquellos pacientes con EC de moderada a grave recibieron una inducción abierta con ADA 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2, y fueron randomizados a placebo, ADA 40 mg semanalmente o ADA 40 mg en semanas alternas hasta la semana 56. Los resultados con respecto a los objetivos coprimarios, definidos por la respuesta en la semana 4 (disminución en el IAEC ≥ 70 puntos cuando se compara con su puntuación basal), como remisión clínica (IAEC < 150) en la semana 26 y remisión clínica en la semana 56, fueron altamente significativos en las dos ramas tratadas con ADA (ADA a semanas alternas 40% y ADA semanal 46% para remisión en la semana 26 así como 36 y 41% para la semana 56, respectivamente) versus placebo (17 y 12% para las semanas 26 y 56 respectivamente; p < 0,01).
mab cada 4 semanas durante 12 meses (27). El mantenimiento con natalizumab dio lugar a porcentajes superiores de respuestas mantenidas (61 versus 28%, p < 0,001) y remisión (44 versus 26%, p = 0,003) hasta la semana 36 en que fueron cambiados a placebo. A pesar de este resultado prometedor como tratamiento de mantenimiento, la comunicación de unos pocos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva ha obstaculizado el curso del programa.
3.5.3. Certolizumab pegol
4.1. 5-AMINOSALICILATOS
El certolizumab pegol es un fragmento Fab’ humanizado y pegilado anti-TNF. En el estudio de mantenimiento a 6 meses PRECiSE 2 se demostró la eficacia y seguridad del certolizumab pegol a dosis de 400 mg administrado subcutáneamente cada 4 semanas tras un periodo abierto de inducción de 4 semanas en pacientes con EC activa de moderada a grave en comparación con placebo. El porcentaje de respuestas clínicas globales (analizado por intención de tratar, IDT) a 26 semanas fue del 62,8% (certolizumab pegol) versus 36,2% (placebo, p < 0,001). Los porcentajes de remisión (IDT) a 26 semanas fueron del 47,9 y 28,6% (p < 0,001), respectivamente. Por ahora, los datos procedentes del PRECiSE 2 se han publicado exclusivamente en formato de comunicación a congreso (26). En el momento de la escritura de este capítulo, el adalimumab y el certolizumab pegol se encuentran en proceso de registro central como tratamiento de mantenimiento para la EC en EE.UU. y Europa.
Las dificultades para definir perfiles de riesgo reproducibles para ser aplicados tras una resección intestinal puede haber contribuido al error de la detección de un efecto beneficioso equívoco en estudios con 5-ASA como profilaxis postquirúrgica en una población de pacientes con EC no seleccionada. En el estudio cooperativo europeo, la 5-ASA a dosis de 4,0 g/día no afectó de forma significativa a la aparición de recurrencias clínicas postquirúrgicas en comparación con el placebo (28). Sin embargo, un subgrupo sustancial de 124 pacientes que habían recibido una resección aislada de intestino delgado por EC sí se benefició del tratamiento con este fármaco activo. Un metanálisis actualizado incluyendo este gran ensayo europeo se mantuvo a favor de continuar con el tratamiento con 5-ASA como profilaxis postquirúrgica (29). Al reanalizar un ensayo posterior negativo italiano en una nueva actualización de seguimiento de este metanálisis, se decantó en este momento como beneficioso para la 5-ASA, que redujo el porcentaje de recurrencias endoscópicas en un 18% (NNT = 5,5) (30). La diferencia de riesgo global para recurrencias clínicas del 15% (NNT = 6,6) es también clínicamente valorable1. Por tanto, algunos expertos recomiendan tratamiento profiláctico con 5-ASA > 2 g
3.5.4. Natalizumab El natalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-integrina-α4, se ha investigado para el mantenimiento de la respuesta y la remisión en la EC (estudio ENACT-2): 339 pacientes en respuesta o remisión tras una inducción con natalizumab fueron programados para recibir infusiones de placebo o 300 mg de natalizu-
3.6. OTROS TRATAMIENTOS A partir de ensayos clínicos controlados con placebo, se han comunicado resultados discrepantes sobre la eficacia de diferentes preparaciones de aceite de pescado contenedoras de ácidos grasos omega-3. Se espera que sean comunicados en breve los resultados de dos estudios fase III (EPIC-1 y EPIC-2) con una formulación de liberación entérica de ácidos grasos omega-3. 4. PROFILAXIS MÉDICA DE LAS RECURRENCIAS POSTQUIRÚRGICAS
Nota de los editores: en este metanálisis el único ensayo positivo era abierto. Si no se considera la información procedente de este ensayo, el NNT alcanza los 10. 1
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
por día tras una resección de intestino delgado (basados en la información del Estudio Europeo, aunque en otros estudios la 5-ASA fue efectiva sólo en casos afectando a colon). Una alternativa razonable, dada la evidencia científica actual, es no utilizar ningún tratamiento en los pacientes de bajo riesgo, manteniendo simplemente la observación (31). 4.2. ANTIBIÓTICOS El metronidazol administrado a dosis de 20 mg/kg durante 3 meses tras cirugía retrasa de forma significativa las recurrencias endoscópicas y clínicas graves con una diferencia de riesgo comparable a la descrita en un metanálisis reciente para la 5-ASA (30,32). Sin embargo, el uso extenso del metronidazol se encuentra limitado por sus efectos secundarios en tratamientos a largo plazo. En el caso de otro antibiótico nitroimidazol, el ornidazol a dosis de 1 g/día, su eficacia en la prevención de la recurrencia postquirúrgica también se ha demostrado, aunque su tolerancia fue similar a la del metronidazol (33). 4.3. AZATIOPRINA/MERCAPTOPURINA Es materia de controversia la posibilidad de que las azatioprina/mercaptopurina sean más beneficiosas que la 5-ASA para la profilaxis postquirúrgica. Los resultados de los dos estudios totalmente publicados son discutibles, pero al menos los datos apuntan a que la eficacia de la azatioprina/mercaptopurina en la prevención de la
recurrencia endoscópica, clínica y quirúrgica es comparable a la 5-ASA, aunque la tolerancia pueda ser menor (34,35). Puede existir un efecto favorable de la azatioprina para aquellos pacientes que habían tenido una resección previa. Otro estudio ha sido interrumpido prematuramente. La ECCO ha recomendado que la azatioprina/mercaptopurina sea considerada como primera línea de tratamiento postquirúrgico en pacientes de alto riesgo y en pacientes asintomáticos, si se encuentran lesiones endoscópicas graves (31). 4.4. OTROS TRATAMIENTOS En ensayos clínicos no existen evidencias de que el tratamiento con probióticos, la budesonida, el aceite de pescado o la interleuquina-10 sean eficaces en la prevención de la recurrencia postquirúrgica tras cirugía para la EC. 5. CONCLUSIÓN En el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la EC, existe un razonable nivel de evidencia para la azatioprina, el metotrexato, el infliximab, el adalimumab, el certolizumab pegol y el natalizumab. La 5-ASA puede ser modestamente eficaz en la enfermedad ileal. El nivel de evidencia es mucho menor para la prevención de la recurrencia postquirúrgica y restringido para la mesalazina, la azatioprina/mercaptopurina y los antibióticos nitroimidazoles.
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Capítulo R. Alós Company, J. Hinojosa del Val
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Enfermedad perianal: tratamiento médico-quirúrgico
Objetivos Describir el manejo de la enfermedad de Crohn perianal de manera actualizada, basándose en la evidencia científica disponible y confrontando los diferentes resultados de las numerosas opciones de tratamiento. Además, se intenta establecer de manera concisa los criterios vigentes que deben prevalecer en el diagnóstico y tratamiento de una enfermedad tan heterogénea y compleja. Por otro lado, se pretende ofrecer la visión más conjunta posible de los dos especialistas que tratan habitualmente esta patología: gastroenterólogo y cirujano.
Conceptos básicos La enfermedad perianal tiene un curso poco predecible, es muy diversa y, en ocasiones, compleja. Por todo esto, se requiere un tratamiento individualizado médico-quirúrgico. La escasa evidencia científica disponible para los numerosos aspectos de la enfermedad hace necesario disponer de experiencia en el manejo de estos pacientes, predominando en todas las decisiones la cautela y el buen juicio clínico. Las distintas actuaciones variarán desde la abstención completa hasta la cirugía más radical, pasando por tratamientos farmacológicos y quirúrgicos de manera secuencial de menor a mayor agresividad. En última instancia, la afectación de la calidad de vida del enfermo por no responder a un tratamiento será el factor determinante para pasar otro.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN
2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La enfermedad perianal (EPA) incluye las anomalías anorrectales (fisura, fístula o absceso, los repliegues cutáneos y la maceración perianal) presentes en los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) de cualquier otra localización o cuando los hallazgos anorrectales son compatibles con dicha enfermedad pero sin evidencia objetiva de la misma a nivel intestinal (1). Aproximadamente un 9% de pacientes con EC debuta con patología anal o perianal e incluso esta puede preceder al inicio de los síntomas intestinales en varios años. La mayoría de los pacientes con EC presenta alguna anomalía perianal que suele ser asintomática hasta en el 70% de los casos. La incidencia de los problemas anales en la EC varía enormemente según las series publicadas oscilando entre el 20 y el 80% (2,3). Esta incidencia también es variable según la EC afecte al intestino delgado (22 a 71%) o al colon (47 a 92%). Se conoce poco la historia natural de la las fístulas en la enfermedad de Crohn. En un estudio que recoge la totalidad de pacientes diagnosticados de enfermedad de Crohn entre 1970-1993 en el estado de Olmsted (Minnesota), el 20% desarrolla fístulas perianales, siendo el riesgo acumulativo a los 10 y 20 años del 21 y 26%, respectivamente; el 34% de los pacientes desarrolla fístulas recurrentes, el 83% requiere tratamiento quirúrgico, la mayor parte de las veces cirugía menor, y hasta un 23% requiere resección intestinal (4). La EPA incluye tres tipos de lesiones: primarias, secundarias y concomitantes o casuales (5). Las lesiones primarias (fisuras anales, úlceras cavitadas, colgajos cutáneos edematosos) derivan del proceso patológico primario encontrado a nivel intestinal reflejando la actividad general de la propia EC. Las lesiones secundarias (fístulas simples o complejas, estenosis anal, absceso perianal, colgajos cutáneos) son complicaciones mecánicas o infecciosas de las lesiones primarias más que una manifestación directa de la EC. Las lesiones concomitantes (o casuales), no relacionadas directamente con la EC, hacen referencia a cualquiera de las lesiones anteriores u otras características de esa zona (p. ej. hemorroides), que pueden preceder a la aparición de la enfermedad con independencia de la misma. En la clasificación de Montreal, que revisa y actualiza la de Viena, se considera a la EPA como una situación clínica con entidad propia, al presentar cursos evolutivos en ocasiones independientes del curso evolutivo que sigue la luminal. Por ello se añade a la conducta evolutiva (B) la letra “p”, para indicar que ese paciente presenta afectación perianal asociada [(p. ej. paciente con patrón inflamatorio (B1) que tiene además afección perianal (p se expresaría como B1 + p en la clasificación de Montreal)] (6).
El diagnóstico de EPA es fácil si se conoce la historia previa de EC del paciente. Sin embargo, si las manifestaciones anales son los primeros síntomas de la enfermedad, el diagnóstico puede ser difícil o pasar desapercibido. La EPA se manifiesta como erosiones superficiales, repliegues cutáneos, fisura, fístula, absceso o estenosis anal. En general, estas lesiones presentan una serie de características que pueden sugerir que estamos ante una EC, como su multiplicidad, la localización lateral de las fisuras, la profundidad de las úlceras anales y perianales, la estenosis anal y los múltiples orificios fistulosos. Además, se observa que estas lesiones son muy poco sintomáticas en relación a la magnitud de su aspecto macroscópico. Las fístulas en la EC son la segunda manifestación en orden de frecuencia, después de los repliegues cutáneos. Pueden originarse en una fisura penetrante o en una glándula anal infectada y es frecuente que existan varios orificios fistulosos externos no sólo en la región perianal sino en zonas más alejadas como los glúteos, muslos o genitales. Estas fístulas son crónicas e indoloras, salvo que exista pus a tensión, y la mayoría suelen ser bajas y simples aunque hay una proporción relativamente alta de fístulas complejas. Es muy importante realizar una clasificación adecuada de las fístulas perianales, pues ayuda a determinar cuál puede ser la aproximación al tratamiento quirúrgico más adecuado. En este sentido, la clasificación de Cardiff (UFS) descrita por Hughes puede ser útil en el manejo de estos pacientes (7,8) Esta clasificación de la EPA está basada en la presencia de tres alteraciones: a) U: úlceras; b) F: fístulas/abscesos; y c) S: estenosis, aunque su aplicabilidad clínica puede ser compleja (9). Junto a esta clasificación en la actualidad el sistema más preciso anatómicamente y por lo tanto más útil clínicamente es la clasificación de Parks (10) (Figura 1). Este sistema utiliza el esfínter anal interno y externo como referencia para la clasificación de las fístulas y considera cinco tipos diferentes: superficial, interesfinteriana, transesfinteriana, supraesfinteriana y extraesfinteriana. De una forma más esquemática, estos diferentes tipos de fístulas pueden ser englobadas en dos grandes grupos: simples y complejas (Tabla I). El absceso anorrectal es la principal causa de dolor en el paciente con EPA. Alrededor del 78% suelen ser abscesos simples mientras que el 22% son complejos y en herradura. 3. DIAGNÓSTICO En la evaluación inicial de la EPA es fundamental realizar una correcta exploración de la región anal y perianal así como del periné. Sería aconsejable realizar esta exploración conjuntamente con un cirujano y tener
Enfermedad perianal: tratamiento médico-quirúrgico
A. B. C. D. E.
Fístula superficial Fístula interesfinteriana Fístula transesfinteriana Fístula supraesfinteriana Fístula extraesfinteriana E C
B
A
D
Esfínter anal externo
Fístulas bajas Fístulas altas
simples complejas
Figura 1. Clasificación de Parks de las fístulas (tomado de Parks AG, et al. Br J Surg 1976; 63: 1-12).
TABLA I CLASIFICACIÓN DE LAS FÍSTULAS Fístulas simples – Bajas (superficial, interesfinteriana, transesfinteriana baja) – Orificio externo único – No dolor ni fluctuación (¿absceso?) – ¿Actividad rectal? Fístulas complejas – Altas (inter- o transesfinteriana alta, supra- o extraesfinteriana) – Múltiples orificios – Dolor/fluctuación – Actividad rectal – Recto-vaginal – Estenosis anal
presente que en la enfermedad fistulosa, especialmente en las fístulas complejas, puede requerirse una exploración bajo anestesia que ayude a determinar con precisión la extensión de la enfermedad e incluso poder evaluar el recto en el caso de pacientes con estenosis de conducto anal; esta técnica puede, en manos expertas, proporcionar tanta información como una técnica de imagen (seguridad diagnóstica en dos estudios controlados similar a la de la resonancia magnética nuclear –RMN– y a la ecografía endoanal) considerándose como el patrón “oro” de referencia para la valoración de las fístulas perianales (11,12). En todos estos pacientes debe realizarse un examen endoscópico del recto (si es posible) para valorar la existencia de actividad inflamatoria rectal, fundamental a la hora de plantear la estrategia terapéutica más adecuada. Así mismo, es importante establecer la existencia de
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actividad inflamatoria y definir la gravedad del brote intestinal (parámetros biológicos de actividad, índices de actividad) (12). Hay diferentes métodos para diagnosticar y clasificar las fístulas perianales de la enfermedad de Crohn perianal; las técnicas de imagen tienen su precisa indicación y deben aplicarse adecuadamente. La fistulografía, aunque es una técnica relativamente segura en la evaluación de la enfermedad perianal, tiene una sensibilidad diagnóstica en la clasificación de las fístulas anales y de la enfermedad perianal en los pacientes con enfermedad de Crohn que no supera el 50-60%, valores que se consideran generalmente bajos para ser clínicamente útiles (13). La ecografía endoanal es quizás el método de elección para la valoración de los pacientes con enfermedad perianal, no sólo por ser una técnica diagnóstica (abscesos, trayectos fistulosos, integridad esfinteriana, detección de carcinoma), sino en ocasiones terapéutica (drenajes de colecciones purulentas, colocación de sedales); en general, su sensibilidad y especificidad es superior en la evaluación de los abscesos que en la de las fístulas (100 y 77% versus 89 y 66%, respectivamente) (14,15). Es un buen método-guía para valorar la actividad de las fístulas y su respuesta al tratamiento médico (antibióticos, inmunomoduladores convencionales y biológicos) pudiendo mejorar los resultados del mismo (16). Sin embargo, su eficacia viene limitada por la estenosis del canal anal, aunque en estos casos es un método complementario a la exploración anal bajo anestesia. La ultrasonografía endoscópica (USE), que combina la técnica endoscópica con la ecográfica, tiene una seguridad diagnóstica superior a la de la fistulografía y la TAC pélvica, y similar a la de la RMN en la evaluación de las complicaciones perianales y/o perirrectales de la enfermedad de Crohn (abscesos, fístulas) y la evaluación de la región anorrectal en los pacientes con estenosis del conducto anal (17,18). La tomografía computerizada (TC) permite identificar abscesos, fístulas u otras complicaciones no sospechadas (infiltración grasa mesenterio y retro-peritoneo, sinus, adenopatías, etc.), aunque en la valoración de la enfermedad perianal, especialmente en los trayectos fistulosos a nivel de pelvis menor y canal anal, su sensibilidad (24-60%) es inferior a la de la ecografía endoanal y a la de la RMN (19,20). La resonancia magnética nuclear de la pelvis es especialmente útil para valorar las colecciones purulentas de la pelvis, en la demostración de fístulas ocultas, en la evaluación de la extensión de la enfermedad proximal y/o nivel de la fístula, especialmente en los pacientes con sepsis perianal y con síntomas recurrentes refractarios al tratamiento (21,22). Su sensibilidad es inferior a la de la ecografía endoanal en la evaluación de los abscesos (55 vs. 100%) y de las fístulas perianales (48 vs. 89%), aunque su especificidad es similar (77 vs. 77% en abscesos y 80 vs. 66% en las fístulas) (23).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
La combinación de dos técnicas (exploración bajo anestesia, la ecografía endoanal y la RMN) clasifica de forma adecuada el 95-100% de las lesiones. En los pacientes con enfermedad perianal complicada debería realizarse una exploración bajo anestesia junto con alguna técnica de imagen para poder establecer el tratamiento médico-quirúrgico más adecuado. 4. VALORACIÓN DE LA ACTIVIDAD Y GRAVEDAD DE LAS LESIONES La utilidad del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) es discutible para valorar la gravedad y actividad de las lesiones perianales, ya que no está diseñado específicamente para ello. Actualmente no existe ningún índice de actividad de la EPA que haya sido validado científicamente, sin embargo, con la finalidad de unificar criterios es conveniente aplicar alguno de los ya existentes (Hughes, Goligher, Parks) para valorar la gravedad de la enfermedad, su pronóstico y la respuesta a los diferentes tratamientos (24). Sin embargo, estas clasificaciones descritas son fundamentalmente morfológicas y evalúan poco la función o la calidad de vida de los pacientes, por lo que es necesario disponer de un índice funcional de actividad que valore el efecto de la enfermedad sobre aspectos esenciales de calidad de vida como sentarse, defecar, pasear, capacidad para el trabajo y participación en actividades sociales y sexuales. En este aspecto podría resultar útil el índice de actividad de la enfermedad perianal (PDAI: Perianal Disease Activity Index) propuesto por el grupo de estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal de la Universidad de McMaster (25). Diferentes estudios han demostrado la importancia que las técnicas de imagen poseen en la evaluación de los pacientes con enfermedad de Crohn perianal, no sólo desde el punto de vista del diagnóstico sino también del tratamiento. Así, tanto la ecografía endoanal, como la eco-endoscopia endorrectal y la de la región perianal y perineal, y la RMN poseen un valor predictivo tanto de la respuesta al tratamiento médico como de la recidiva. Hay evidencias que sugieren que la persistencia del tracto interno o de inflamación residual en el trayecto de la fístula es un factor de riesgo para su recurrencia así como para el desarrollo de abscesos en pacientes con fístulas complejas altas confirmándose la mala correlación que hay entre la curación radiológica completa (11%) y la clínica (46%) al año de tratamiento con inmunosupresores (infliximab) (26). Por lo tanto, la ecografía endoanal-perineal y la RMN son dos métodos útiles para monitorizar las lesiones y su evolución después del tratamiento médico. Las evidencias disponibles hasta la actualidad sugieren que la persistencia de actividad en el trayecto de la fístula se asocia con una elevada frecuencia de recurrencia (27,28). Las implicaciones para la práctica clínica derivadas de
estas observaciones son evidentes. Estos métodos diagnósticos pueden optimizar el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Crohn perianal y deberemos incorporarlos de manera sistemática en el control de la eficacia de las distintas terapias médicas (29). En resumen, las técnicas de imagen son métodos sensibles y específicos para poder evaluar las lesiones y definir la actividad de la enfermedad perianal/perineal en los pacientes con enfermedad de Crohn. Desde un punto de vista práctico: – Debería realizarse más de una exploración. – La combinación a utilizar debería basarse en la experiencia y disponibilidad de cada centro. – En los pacientes con enfermedad perianal complicada debería realizarse una exploración bajo anestesia junto con alguna técnica de imagen para poder establecer el tratamiento médico/quirúrgico más adecuado. En la Figura 2 se representa la aproximación al diagnóstico de la EPA. 5. TRATAMIENTO MÉDICO El tratamiento de la EPA en los pacientes con enfermedad de Crohn debe ser siempre individualizado y en general lo más conservador posible. Los objetivos del tratamiento son obtener la mejoría sintomática y prevenir las complicaciones, recordando siempre que una cirugía agresiva (con la excepción del drenaje de los abscesos) puede tener consecuencias indeseables y que es aconsejable realizarla siempre en periodos de inactividad de la enfermedad. En todos los casos se debe: a) conocer la extensión y la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal en otros tramos del tracto digestivo, ya que su tratamiento específico mejorará las manifestaciones perianales; b) valorar la participación del recto; y c) definir el tipo de lesiones presentes y establecer, si es posible, su actividad. 5.1. TRATAMIENTO DE LA ACTIVIDAD INTESTINAL No hay estudios controlados que analicen la eficacia de los aminosalicilatos en el tratamiento de la EPA. Solamente un estudio abierto sugiere que los pacientes con EC rectal mejoran con tratamiento con supositorios de 5-ASA (30); por lo tanto, administrados por vía rectal (supositorios, enemas, espuma) pueden mejorar las lesiones cólicas distales. Son, pues, eficaces para controlar la actividad inflamatoria intestinal (ileal, cólica o rectal) pero no la EPA en sí misma. Los corticoides sistémicos no están indicados como única opción en el tratamiento de la EPA y, aunque no hay evidencias de que puedan afectar a ninguna complicación fistulizante de la EC, por sus características cata-
Enfermedad perianal: tratamiento médico-quirúrgico
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PACIENTE CON ENFERMEDAD DE CROHN Sin clínica de EPA
Con clínica de EPA Inspección anal Tacto rectal Anuscopia
PATOLOGÍA Clasificar las lesiones Calcular el IAPE (si factible) ABSCESO
FÍSTULA
FISURA ULCERACIÓN
A, B y C
ESTENOSIS
COLGAJO CUTÁNEO
A, B y C
Drenaje
Dilatación anal
TRATAMIENTO MÉDICO
A = Ecografía endoanal B = TAC C = RMN
Figura 2. Aproximación al diagnóstico y tratamiento de las lesiones perianales.
bólicas pueden aumentar el riesgo de rotura tisular y la formación de fístulas. Por el contrario, los corticoides tópicos (triamcinolona, metilprednisolona) pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad activa del recto distal y/o del conducto anal.
5.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD PERIANAL En el tratamiento de la EPA se han utilizado diferentes agentes farmacológicos. 5.2.1. Antibióticos El metronidazol es un antibiótico que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la EC ileal y de colon (31-33). De manera similar, y a pesar de la no existencia de ensayos clínicos controlados, ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la EPA produciendo una reducción significativa del drenaje de las fístulas (nivel de evidencia 3, grado de recomendación
C). La dosis recomendada es de 10-20 mg/kg/día durante 8-12 semanas. Tras su supresión se produce una recidiva precoz de los puntos de drenaje (60%) con una buena respuesta al retratamiento. Por ello, se aconseja una reducción progresiva de la dosis (durante 6 meses) debiendo controlarse la posible aparición de efectos secundarios, especialmente la polineuropatía periférica. Aunque solamente hay dos estudios (34,35) no controlados, actualmente se considera al ciprofloxacino (500 mg/12 h) como un tratamiento alternativo al metronidazol (nivel de evidencia 3, grado de recomendación C). Por otra parte, asociado al metronidazol (750 mg/día) en pacientes refractarios a este induce la remisión o mejoría de las lesiones hasta en un 65% de los pacientes (36). De manera similar a lo referido para el metronidazol y aunque no hay datos de ensayos clínicos controlados, existe el consenso de que muchos pacientes requieren tratamiento de mantenimiento con este fármaco para prevenir la recidiva. Estudios abiertos prospectivos sugieren que el meropenem y la rifaximina pueden ser una alternativa al metronidazol y/o ciprofloxacino para el tratamiento de la EPA.
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5.2.2. Inmunosupresores – Azatioprina/mercaptopurina: los datos derivados del estudio inicial de Present (37) confirman la eficacia de los inmunosupresores clásicos en el tratamiento de la EC fistulizante (remisión completa, respuesta parcial y no respuesta de las fístulas en el 39, 26 y 35% de los pacientes, respectivamente). En un metanálisis de 5 estudios controlados frente a placebo realizado posteriormente y que analiza la eficacia de la azatioprina y mercaptopurina en el tratamiento de la EC se confirma la eficacia de estos fármacos en la inducción de la remisión en los pacientes con EPA (OR: 4,44; IC95%: 1,50-13,20) (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A) (38). Sin embargo, hay que ser cautos a la hora de analizar estos resultados ya que el examen fue ad hoc y solamente uno de los ensayos clínicos contemplaba como objetivo primario el cierre de las fístulas en los pacientes con EPA asociada. A menudo estos agentes se introducen para el tratamiento de los pacientes con EC corticodependiente y EPA asociada; la indicación de uso en los pacientes con EPA sería en los no respondedores a tratamiento antibiótico combinado, que presentaran una recidiva precoz o con fístulas complejas. La dosis óptima de estos inmunosupresores es de 2,5 mg/kg/día para la azatioprina y 1,5 mg/kg/día para la mercaptopurina, debiéndose tener presente que el tiempo medio de respuesta es de 3-6 meses, antes de considerar fracaso de tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, no se ha realizado ningún ensayo clínico controlado de azatioprina/mercaptopurina cuyo objetivo primario sea el cierre de las fístulas en la enfermedad de Crohn perianal. – Ciclosporina: su indicación principal es el tratamiento de la enfermedad perianal activa y de las fístulas refractarias al tratamiento médico convencional. La vía intravenosa es la más adecuada y superior a la oral, siendo la dosis óptima de 5 mg/kg/día. El tiempo de cierre de la fístulas varía entre 4 días y 4 semanas, con una mediana de respuesta de 2 semanas. El cierre inicial es del 76% (0-100%) y el cierre mantenido del 55% (0-100%), no observándose diferencias entre los diferentes tipos de fístulas (39-41). Por lo tanto, la ciclosporina intravenosa debería ser utilizada como tratamiento inicial para obtener una rápida remisión de la EPA y siempre como tratamiento puente hacia la utilización de azatioprina o mercaptopurina (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B). – Infliximab (IFX): es un anticuerpo quimérico monoclonal que bloquea la liberación y posterior unión del factor de necrosis tumoral alfa con sus receptores específicos a nivel de las células diana inhibiendo el proceso inflamatorio (42). Está indicado en el tratamiento de los pacientes con EC refractaria a esteroides e inmunosupresores (azatioprina/mercaptopurina, ciclosporina y metotrexato) y en la EC con fístulas entero-cutáneas (pared abdominal y región perianal) refractarias a otros
inmunosupresores. Ha demostrado ser significativamente superior al placebo en la obtención del cierre de las fístulas y en la reducción de los puntos de drenaje (55 y 68% frente al 13 y 26% del grupo placebo, respectivamente) (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (43). La dosis utilizada es de 5 mg/kg en perfusión intravenosa continua repitiéndose a las 2 y 6 semanas de la primera dosis (total 3 dosis). La mayoría de los pacientes responde después de la primera y segunda dosis, y los que no lo hacen es poco probable que lo hagan a la tercera; en estos casos puede administrarse una dosis adicional de 10 mg/kg y ver la respuesta. La mediana de respuesta es de 4 meses, observándose una recidiva progresiva del drenaje (90% al año de la perfusión). El estudio ACCENT II (ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado frente a placebo) evalúa la eficacia y seguridad de infusiones repetidas de infliximab en el mantenimiento de la remisión en los pacientes que han respondido a la pauta de inducción de tres dosis (0, 2 y 6 semanas) (44). De los 306 pacientes incluidos inicialmente en el estudio, 282 son incluidos en el estudio de seguimiento. De ellos, 195 pacientes que responden y 87 que no lo hacen a la pauta inicial de tres dosis se aleatorizan a recibir placebo o 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas (total de 5 infusiones desde la semana 14) hasta la semana 54. El análisis de eficacia en el grupo de pacientes respondedores después de la randomización confirma: que el tiempo (mediana) de pérdida de respuesta es de 14 semanas en el grupo placebo y de 40 semanas en el de infliximab; en conjunto, 61 pacientes (62%) y 40 pacientes (42%) del grupo placebo e infliximab, respectivamente, recidivan; dicho de otra forma, los pacientes que reciben la infusión de placebo recidivan en mayor número y más precozmente. Considerando estas observaciones y con el análisis por intención de tratar, la reducción absoluta del riesgo (RAR) es del 16,9% (4,3 a 29,5%) respecto al placebo y el número de pacientes necesario tratar con infliximab para conseguir un evento adicional respecto al que se obtendría con el placebo (NNT) es de 6 (4 a 24) (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A). Hay, sin embargo, unos aspectos de los resultados del estudio que son interesantes: a) los pacientes que no han respondido a la inducción con infliximab no recuperan la respuesta durante el tratamiento de mantenimiento; b) hasta un 57% de los pacientes no respondedores a 5 mg/kg de infliximab lo hace a 10 mg/kg; c) el 61% de los pacientes respondedores iniciales que recidivan en el seguimiento al ser randomizados al grupo placebo y son cruzados para recibir infliximab (5 mg/kg) recupera la respuesta; d) la respuesta es independiente de la presencia de anticuerpos anti-infliximab (ATI), aunque la probabilidad de reacciones a la infusión es superior en los pacientes ATI (+) que en los ATI (-) o indeterminados; e) la frecuencia de ATI es menor en los pacientes que reciben corticoides e inmunomoduladores simultáneamente (4%)
Enfermedad perianal: tratamiento médico-quirúrgico
que en los que reciben imunomoduladores (11%), corticoides solos (13%) o sin tratamiento con ninguno de estos fármacos (24%); y f) se confirma la seguridad de las infusiones repetidas en estos pacientes: infecciones (34%, 6% graves), reacciones a la infusión (16%), desarrollo de ANA (46%) y anti-DNS (23%). Por lo tanto, las evidencias sugieren que el infliximab (5 mg/kg cada 8 semanas durante 1 año) es eficaz en mantener la remisión en los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante tras su inducción con este fármaco (tres dosis a 0, 2 y 6 semanas) (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A). Hay numerosos estudios no controlados que han analizado la eficacia del infliximab en el tratamiento de la EC fistulizante con respuestas completas y parciales que oscilan entre el 25-30% y 4050%, respectivamente (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B). En este sentido se ha observado que, si los pacientes con fístulas complejas en remisión clínica al año de tratamiento de mantenimiento con IFX lo suspenden, la probabilidad de recidiva es del 60% a los seis meses de su suspensión, lo que sugiere la necesidad de prorrogar el tratamiento más allá de este periodo de tiempo en este subgrupo de pacientes (45). Recientemente se ha comunicado que la inyección en el orificio interno y externo de la fístula y a lo largo del trayecto fistuloso de 15-21 mg de infliximab facilitaría el control de la actividad y el cierre del trayecto en pacientes con fístulas complejas no respondedores a IFX parenteral (46). Es necesaria la realización de un ensayo clínico controlado y randomizado que confirme estas observaciones iniciales. Por lo tanto, desde un punto de vista práctico podríamos señalar que los pacientes con fístulas complejas que responden a la pauta de inducción de remisión con infliximab deberían continuar con la pauta de mantenimiento cada 8 semanas durante un año. Los pacientes que en este momento estén en remisión clínica y sin actividad en sus fístulas (valorada por una técnica de imagen y definida por la presencia de fibrosis) podrían suspender el tratamiento de mantenimiento y evaluar la evolución de modo que la recidiva posterior sugeriría la conveniencia de re-tratamiento. Sin embargo, la persistencia de trayecto fistuloso con contenido en su interior, aun sin captación de gadolinio ni actividad clínica, sería indicativo de la conveniencia de mantener el tratamiento. – Adalimumab: es un anticuerpo monoclonal antiTNF humanizado que ha demostrado ser eficaz en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con EC luminal activa (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A) (47). La dosis eficaz es de 160 mg iniciales y 80 mg dos semanas después administradas subcutáneamente seguidas por 40 mg cada dos semanas como dosis de mantenimiento. Por otra parte, estudios abiertos han confirmado su eficacia en la inducción de la remisión en los pacientes que han perdido la respuesta al infliximab o han tenido intolerancia al mismo
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(48). Así, en un estudio realizado en GETECCU (49), se ha demostrado que el adalimumab (160/80 mg) induce la remisión y respuesta clínica a las 4 semanas en el 23 y 45% de los pacientes con enfermedad de Crohn perianal que habían perdido respuesta o tenido una reacción de sensibilidad a IFX. Este efecto es especialmente significativo en el subgrupo de pacientes con enfermedad perianal asociada a enfermedad luminal activa, no encontrando diferencias entre si la indicación fue por pérdida de respuesta o por reacción de sensibilidad. Constituye por lo tanto una alternativa de tratamiento al IFX en estos pacientes. – Metotrexato: no hay estudios controlados que evalúen la eficacia de este agente en el tratamiento de las fístulas en la EC. En un estudio reciente no controlado, el metotrexato intramuscular (25 mg) favorece el cierre de las fístulas en el 25% de los casos y reduce el flujo en el 31% (56% de respuestas), pero este efecto desaparece al reducir la dosis o cambiar al metotrexato oral (50). – Tacrolimus: diferentes notificaciones han señalado que este agente puede ser eficaz en el tratamiento de la EPA para inducir la remisión y como puente hacia el tratamiento con azatioprina/mercaptopurina (51). En el único ensayo clínico controlado en el que se compara la eficacia del tacrolimus (0,20 mg/kg/día vía oral) frente a placebo en el tratamiento de 43 pacientes con enfermedad de Crohn y fístulas perianales, el 43 y 8% de los pacientes del grupo tacrolimus y placebo, respectivamente, obtuvieron el cierre del 50% de las fístulas a las 4 semanas; sin embargo, este efecto se perdía rápidamente y a las 4 semanas de la suspensión del tratamiento solamente el 8 y 10% de los pacientes del grupo placebo y tacrolimus, respectivamente, mantuvieron la respuesta (nivel de evidencia -1b, grado de recomendación D) (52). Por otra parte, el 38% de los pacientes tratados con tacrolimus tuvo elevación de los niveles de creatinina. Recientemente se ha notificado que el tacrolimus administrado tópicamente (preparado para solución tópica a partir de la oral o endovenosa obteniendo una concentración final de 0,5 mg/g) induce la remisión en 5 de 6 pacientes con úlceras perineales (53). La escasa experiencia disponible sobre la eficacia del micofenolato, del certolizumab y de la talidomida no aconseja su uso, fuera de ensayos controlados, en el tratamiento de la EPA, al menos en la actualidad. 5.2.3. Oxígeno hiperbárico Se ha utilizado en el tratamiento de la EC asumiendo que existe una alteración en la oxigenación tisular que facilita la proliferación de anaerobios (54). La elevación de la presión parcial del O2 durante un periodo de tiempo de 90 minutos en cámara hiperbárica (2,5 at-
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mósferas absolutas) ha demostrado su eficacia en la inducción de la remisión en 10 pacientes con fístulas perianales (50% remisión completa; 20% remisión parcial; 20 a 40 sesiones) (55). Aunque el O2 hiperbárico puede ser útil como última opción en pacientes con EC perianal crónica refractaria a otros tratamientos o como complemento de la cirugía, deben realizarse estudios controlados antes de recomendar esta opción de tratamiento en el manejo de la EPA (56). 6. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Las distintas y variadas formas de manifestarse la EPA en un paciente con EC intestinal y las numerosas combinaciones posibles de esta última con cada una de las lesiones anales o perianales nos indican la gran heterogeneidad clínica de estos enfermos. Todo esto supone cierto grado de dificultad a la hora de exponer el tratamiento quirúrgico de un modo sencillo y sistematizado. Es muy probable que cada caso clínico tenga su especial peculiaridad que lo haga “diferente” y por eso deberá ser tratado siempre de la manera más individualizada posible. A pesar de ello, creemos que es importante clasificar las lesiones perianales con el fin de intentar homogeneizar los grupos de pacientes para poder valorar la gravedad de la enfermedad, su pronóstico y la respuesta a los diferentes tratamientos (9) (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). Sin embargo, esto es muy difícil en la práctica quirúrgica puesto que, al ser lesiones poco sintomáticas, a veces no las relata el paciente, ni las explora el médico y no hay constancia de ellas en la historia clínica. Además de eso, sólo un pequeño porcentaje de pacientes (3-5%) con enfermedad de Crohn perianal van a ser candidatos a cirugía (57). Estos hechos hacen que centros de referencia mundial con gran experiencia en enfermedad inflamatoria intestinal no consigan reunir gran número de pacientes con EPA. Por consiguiente, resulta difícil establecer reglas quirúrgicas para el tratamiento de estos enfermos y, mucho menos, encontrar evidencias científicas de cuáles son las mejores indicaciones y técnicas de cirugía para la EPA. Así, es fácil comprender que el manejo quirúrgico de la EPA es complicado (58-60) y siempre deberá ser analizado de forma individualizada y en permanente colaboración entre paciente, gastroenterólogo y cirujano. 6.1. PRINCIPIOS BÁSICOS El principio quirúrgico general que debe regir en estos pacientes es que sólo hay que tratar los síntomas y las complicaciones de la EPA ya que, a pesar de la mayor utilización de técnicas conservadoras (p. ej. colgajos de avance, agentes sellantes,...) (61-63) frente a más radicales (p. ej. proctectomías) (64-66), hay que reconocer
que probablemente no vamos a alterar la historia natural de la enfermedad. Aunque esto es cada vez más difícil saberlo, puesto que la combinación de terapias médicas biológicas con las quirúrgicas, además de los avances científicos (p. ej. infliximab, sedales, trasplante de células madre, etc.), puede ofrecer mayores cifras de curación o periodos de remisión (67,68). Lo que sigue estando claro hoy en día es que la EPA, como ya observaron Alexander-Williams y Buchmann (69), tiene una historia natural muy difícil de predecir. A pesar de esto, la actitud del cirujano debe ser activa, en ningún momento abstencionista y debe indicar la intervención quirúrgica seleccionando a los pacientes de modo individualizado y siguiendo siempre unos principios básicos (Tabla II) (nivel de evidencia 1c, grado de recomendación A): a) intentar clasificar las lesiones para dar uniformidad a los diagnósticos, tratamientos y valoración de resultados (9,70); b) tratar médicamente la EC intestinal subyacente, puesto que existen numerosas experiencias de que las lesiones perianales regresan cuando se inactiva la enfermedad en otras localizaciones, sobre todo a nivel del recto (57,60), y por este motivo, mientras exista proctitis, no deberían operarse las lesiones perianales; c) evitar grandes heridas quirúrgicas por el riesgo de que no cicatricen y queden sinus persistentes (64); y d) preservar la función esfinteriana cuando actuemos quirúrgicamente sobre la región anal (57). 6.2. INDICACIONES Y TÉCNICAS QUIRÚRGICAS La cirugía en la EPA puede clasificarse en cuatro categorías en función de la indicación y la finalidad de la misma (71): 1. Tratamiento urgente de la sepsis (drenaje de abscesos). 2. Cirugía “puente” (estomas derivativos y sedales) para alivio de síntomas en espera de tratamiento final. 3. Cirugía definitiva (cualquier técnica local perianal). 4. Resección intestinal (normalmente proctectomía).
TABLA II PRINCIPIOS BÁSICOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN PERIANAL – Intentar clasificar las lesiones – Tratar sólo síntomas y complicaciones – Tratamiento individualizado y consensuado (pacientegastroenterólogo-cirujano) – No intervenir sin tratar médicamente la enfermedad intestinal activa – Evitar cirugía anal en presencia de proctitis – Evitar grandes heridas quirúrgicas – Preservar el mecanismo esfinteriano
Enfermedad perianal: tratamiento médico-quirúrgico
La patología perianal específica de EC que puede requerir intervención quirúrgica incluye los pliegues cutáneos hipertróficos, abscesos perianales, fístulas, fisuras, úlceras del conducto anal, estenosis e incontinencia por destrucción esfinteriana, aunque esta última puede ser yatrógena en un gran porcentaje de estos pacientes (57,71). Además, pueden aparecer otros procesos anales inespecíficos de modo simultáneo que también pueden tener indicación de cirugía, como las hemorroides, la hidrosadenitis supurativa y el carcinoma anal. La indicación y el tratamiento quirúrgico de cada una de estas lesiones son diversos y muchas veces requieren de técnicas complejas (57,71-73). Dado que el paciente con enfermedad de Crohn perianal tiene un curso evolutivo poco predecible y con distintas etapas de mejoría-empeoramiento, la actuación quirúrgica en el tiempo va a requerir diferentes y sucesivas intervenciones en un mismo paciente, incluso con asociación de más de una técnica en ocasiones. Todo esto viene a reforzar otra vez la necesidad de individualizar cada caso y, en función de todas las variables posibles, decidir cuál va a ser la mejor opción. Por todo ello, es conveniente abordar el tratamiento quirúrgico desde un punto de vista didáctico y clasificar la cirugía de la enfermedad de Crohn perianal en dos tipos: cirugía local, más o menos compleja, para el tratamiento específico de las lesiones perianales y cirugía mayor o radical, mucho menos frecuente y reservada para casos graves y complejos de EPA. 6.2.1. Cirugía local Este tipo de cirugía sobre la región anal, perianal o rectal baja no pretende curar la EPA del paciente con
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EC en la mayoría de las ocasiones y, por esta razón, las normas de tratamiento aceptadas para la patología anorrectal del resto de la población difieren de las aplicadas en la enfermedad de Crohn perianal. La cirugía local, sobre todo si se hace con intención curativa definitiva, sigue teniendo un papel controvertido en la EC. Así, los autores más favorables al manejo conservador argumentan que muchas fístulas curan sin tratamiento médico o quirúrgico mientras que otros son partidarios de la intervención puesto que obtienen buenos resultados con altas tasas de curación, sobre todo si hay ausencia de sepsis o proctitis (58,71,72). De todos modos, en función del tipo de lesión anal, de la sintomatología que ocasione y de las complicaciones que aparezcan variará la indicación y la técnica quirúrgica (Tabla III). En suma, el principal factor que nos inclinará o no a la cirugía va a ser la alteración de la calidad de vida de estos pacientes y el cirujano deberá tener siempre en mente el principio de mejorarla y de no originar más daño con sus actuaciones (71,74). 6.2.1.1. Lesiones específicas – Repliegues cutáneos: casi siempre son asintomáticos, por lo que no habrá que actuar sobre ellos. Sin embargo, si son grandes, numerosos e interfieren seriamente la higiene local, se puede proceder a su exéresis mediante anestesia local si no hay proctitis asociada (12,57,75) (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). Aunque algunos autores han abogado sistemáticamente por la biopsia rutinaria de los mismos como un método más de ayuda en el diagnóstico de la EC (76), lo cierto es que por su aspecto tan típico que no suele dejar dudas diagnósticas, por la posibilidad de dejar heridas que no cicatricen y por no ser un requisito necesario para la indica-
TABLA III ESQUEMA TERAPÉUTICO QUIRÚRGICO DE LAS LESIONES ESPECÍFICAS DE EPA EN LAS QUE FRACASA EL TRATAMIENTO MÉDICO Tipo de lesión
Proctitis
Sin proctitis
Repliegues cutáneos Fisura anal
No operar No operar
Abscesos Estenosis Fístula simple Fístula compleja Fístula rectovaginal
Drenaje Dilatación digital Sedal Sedal Ileostomía derivativa ¿¿Sedal?? Drenaje de focos sépticos ileostomía vs. proctectomía
Operar sólo si dificultan higiene Esfinterotomía lateral interna cerrada muy selectivamente Drenaje Dilatación digital Fistulotomía Colgajo de avance endorrectal o sedal Colgajo cutáneo, rectal o vaginal. Asociar o no estoma derivativo Estoma derivativo Tratar fístulas
Sepsis perianal
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ción de otro tipo de cirugía, deberíamos excluir la excisión o biopsia como método habitual (77). – Abscesos: una vez diagnosticado el absceso, se efectuará drenaje quirúrgico lo antes posible mediante una simple incisión, extirpando un área mínima de piel (nivel de evidencia 1c, grado de recomendación A). Con esta actuación va a aliviarse el dolor y se va a prevenir la extensión del absceso. Si se trata de cavidades grandes puede ser útil dejar en su interior una sonda tipo Pezzer para facilitar el drenaje e incluso para poder hacer irrigaciones, aunque no hay ninguna evidencia de que este gesto vaya a modificar los resultados finales. Si, al drenar el absceso, se encontrara con facilidad el orificio interno, puede pasarse un sedal laxo, sobre todo si se trata de un absceso profundo asociado a fístula compleja. Entre el 45 y el 56% de los abscesos drenados recidivarán con posterioridad. Si tras la intervención la herida no cicatriza, se deberá a que hay una fístula subyacente en la mayoría de los casos (73,78). Cuando se drene un absceso puede administrarse simultáneamente metronidazol o ciprofloxacino. Sea como fuere, el principio quirúrgico en los abscesos siempre será conseguir un buen drenaje del foco séptico sin dañar el mecanismo esfinteriano. En ocasiones, nos podemos encontrar con un proceso grave de sepsis perianal con abscesos complejos y varios orificios fistulosos supurativos. En estos casos se requiere una actuación rápida y combinada médico-quirúrgica con administración de antibioterapia de amplio espectro, medidas de soporte nutricional y drenaje de todos los focos sépticos con colocación de sedales. Además, puede recurrirse a otro tipo de medidas adicionales para controlar el proceso séptico, como el oxígeno hiperbárico que en algunos casos se ha utilizado con éxito (56) y, en alguna rara ocasión, habrá que recurrir a la ileostomía derivativa (66). – Fístulas: el éxito del tratamiento quirúrgico de las fístulas se correlaciona con la ausencia de enfermedad rectal y con la inactividad de la EC en cualquier tramo del tubo digestivo, así como con el grado de complejidad del trayecto fistuloso (79-81). También es un hecho a tener en cuenta si existen antecedentes de cirugía anal que pudieran haber condicionado alteraciones anatómicas y/o funcionales, puesto que se incrementan las dificultades técnicas e incluso las posibilidades de recidiva si el enfermo fue operado en varias ocasiones. Las fístulas simples no suelen tener proctitis asociada y la fistulotomía, o sea, la puesta a plano del trayecto fistuloso, es la técnica de elección con más de un 80% de resultados satisfactorios en la mayoría de series publicadas (12,58,59,73,82-88), aunque existen otros autores que describen cifras de curación más bajas que se sitúan entre el 8 y el 79% (12,72,77,85,89). Las cifras de recurrencia después de haber curado con la fistulotomía también son muy variables, entre el 5 y el 89%, aunque en la mayoría de series son inferiores al 20% (12,86,88), y los problemas de incontinencia después de esta cirugía
suelen ser leves, oscilando entre el 0 y el 50%, (58,59,73,79,82). A pesar de ser fístulas sencillas, siempre existirá un 6 a 60% de pacientes intervenidos que precisarán durante su curso evolutivo de un estoma derivativo o proctectomía (12,73,85,86). Toda esta variabilidad de cifras de recurrencia, incontinencia y proctectomía no hace más que traducir la dificultad en conseguir grupos homogéneos de pacientes. Por ello, las diferentes series no son comparables y de ahí la dificultad para extraer conclusiones (12,57). Otras técnicas que se pueden utilizar en las fístulas sencillas son: la colocación de sedales laxos a través de todo el recorrido de la fístula y el colgajo de avance rectal, que se reservan para cuando hay proctitis limitada o riesgo de incontinencia (71,73), aunque hay publicaciones que describen buenos resultados en estos casos con la fistulotomía (12,57-59,86,87). Ambas técnicas, sedal y colgajo, no lesionan el mecanismo esfinteriano. La primera es sencilla y consiste en pasar un hilo de sutura (p. ej. seda) o un tubo fino de drenaje (p. ej. silastic) a través del trayecto fistuloso. Se introduce por el orificio externo cutáneo, recorre el trayecto de la fístula y sale por el orificio interno del conducto anal, exteriorizándolo a través del ano y quedando anudado laxamente en el exterior (Figura 3). El colgajo de avance consiste en realizar una incisión en forma de “U” alrededor del orificio interno y por encima del mismo, se levanta tejido de la pared rectal (mucosa-submucosa o mucosa-submucosa-muscular), se reseca la zona de dicho orificio suturando después el defecto y deslizando el colgajo hacia la parte distal para cubrir la zona resecada (Figura 4). Aunque de lo expuesto para tratar quirúrgicamente las fístulas sencillas vemos que apenas hay evidencia científica, lo más aconsejable es la fistulotomía si no hay proctitis y el sedal laxo, si esta última está presente (12) (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
Figura 3. Esquema de sedal que marca el trayecto de una fístula supra-esfinteriana.
Enfermedad perianal: tratamiento médico-quirúrgico
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Figura 4. Representación esquemática de la confección de un colgajo de avance rectal.
En las fístulas complejas sin proctitis, el colgajo de avance mucoso, con exéresis y drenaje del trayecto fistuloso, es una buena opción con resultados satisfactorios entre el 60 y 75% (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C) (61-63,81). Aunque también con esta técnica hay autores que consiguen peores resultados con sólo un 25-60% de curaciones (2,72,90). También se ha descrito un tipo especial de colgajo que consiste en realizar el mismo en toda la circunferencia del recto inferior deslizándolo hacia la línea pectínea a la cual se sutura (63). Esta técnica ha sido utilizada en 13 pacientes con EPA grave con resultados muy satisfactorios en 8 de ellos. Sin embargo, la mayoría de autores va a preferir el empleo de sedales anudados laxamente para que actúen de drenaje en estos casos de fístulas complejas sin proctitis (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C) (12,58,69,77). No obstante, lo habitual en estas fístulas es que exista afectación rectal, en cuyo caso el tratamiento de elección es el sedal de drenaje (Figura 5). En estos pacientes, no debería realizarse nunca la fistulotomía o el colgajo de avance rectal porque las cifras de incontinencia (40%), heridas no cicatrizadas (60%) y proctectomías (60%) son muy altas (2,85,91) (nivel de evidencia 1c, grado de recomendación A). De todos modos, a pesar de seguir todas estas recomendaciones, debemos saber que algunos de estos enfermos acabarán en proctectomía, puesto que no responden al tratamiento descrito y la sepsis perianal continúa progresando (78,80). La mayoría de series publicadas contiene muy pocos pacientes como para poder extraer conclusiones acerca de cuál es la mejor técnica a emplear en estas fístulas complejas. Así, en una revisión reciente de la AGA, de 29 artículos encontrados, sólo 11 tenían más
de 10 enfermos analizados (12). Sin embargo, la literatura demuestra mayoritariamente que hay que evitar gestos quirúrgicos agresivos en este tipo de fístulas, sobre todo en presencia de afectación rectal (2,12,85,91). En estas situaciones, el sedal laxo sería la opción a elegir. En los casos de sepsis perianal grave con fístulas complejas, los sedales de drenaje se colocan para evitar heridas perineales grandes, prevenir la extensión de los abscesos o fístulas y disminuir el dolor. Además, con ello se preserva la función esfinteriana y se mantiene la continencia anal. Las diferentes series demuestran mejoría en el 90% de los pacientes (82,92), evitando o retrasan-
Figura 5. Enfermedad perianal con repliegues cutáneos, ulceraciones y fístula con sedal.
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do la proctectomía o la diversión fecal (92). Existe controversia acerca de cuánto tiempo debe permanecer el sedal, pues una vez retirado existe un alto índice de recurrencias (93,94). Por este motivo, algunos piensan que debe mantenerse indefinidamente, aunque otros opinan que debe utilizarse como primer paso para una cirugía posterior definitiva, como el colgajo de avance o fistulotomía (94,95). Las fístulas anovaginales o rectovaginales aparecen en un 9% de las pacientes (96). Los mismos principios que se aplican para el tratamiento de las fístulas perianales sirven para este tipo de fístulas. La mayoría serán anovaginales y no requerirán tratamiento si son muy bajas u ocasionan pocos síntomas, aunque en alguno de estos casos se puede hacer una fistulotomía. Las rectovaginales están asociadas con ulceraciones profundas o proctitis y su aparición es un factor pronóstico desfavorable, pudiendo necesitar el paciente en algún momento un estoma derivativo o proctectomía. Si el recto está sano o mínimamente afectado, existe buena función esfinteriana y no hay EPA activa, se puede proceder a su reparación mediante colgajo endorrectal, obteniéndose cifras de curación entre el 30 y 70% (61,97). Resultados parecidos se obtienen con colgajos cutáneos (98) o vaginales (99), aunque estos últimos serían más factibles si hubiese algún grado de proctitis o zonas cicatriciales anorrectales. Si se trata de fístulas recidivadas, estos procedimientos suelen fracasar y debería considerarse una interposición muscular (gracilis, bulbocavernoso o esfinteroplastia) (100). En caso de existir EC activa a nivel del recto o perianal, se impone tratamiento médico de la proctitis y además se puede considerar la práctica de una ileostomía derivativa. En fase de proctitis nunca utilizaremos alguna de las técnicas anteriores (fistulotomía o colgajos) porque pueden conducir a un verdadero desastre (12,57,71). Existen otros procedimientos, como la utilización de los adhesivos o sellantes de fibrina, cuyos resultados son poco satisfactorios ya que se obtiene curación definitiva entre el 17 y 57% de casos, pero dada su inocuidad pueden ser utilizados en algunos casos específicos (101,102). Otras técnicas más recientes, como la utilización de factor estimulante de colonias de granulocitos (103) o el trasplante autólogo de células madre (104), están en fases iniciales y no existen ensayos clínicos que avalen su uso rutinario. De modo anecdótico se han utilizado métodos como la ablación del trayecto fistuloso con láser de CO2 (105) o la inyección de infliximab en las fístulas (46). Una buena opción a considerar es la combinación de terapias biológicas como el infliximab junto a la aplicación de sedales laxos (106). Inicialmente se colocaban los sedales para drenar bien los trayectos fistulosos y evitar los abscesos tras la administración del fármaco. Posteriormente se observó que los resultados de curación o cierre de las fístulas son mucho mejores si se combinaban ambos procedimientos (67,107).
Un caso especial es el constituido por los pacientes con reservorio ileoanal que desarrollan una enfermedad de Crohn. En estos casos, la probabilidad de abscesos y fístulas es superior al 60%, además de aparecer estenosis en un 38% y reservoritis en un 50% (108). Como consecuencia de ello, las cifras de fracaso del reservorio son muy elevadas puesto que hasta un 29-48% precisarán su exéresis y/o ileostomía definitiva (108,109). En situaciones muy concretas se puede intentar antes un descenso del reservorio por vía endoanal, colgajos de avance o plastias de interposición muscular con la finalidad de salvar el reservorio (110). Otro caso excepcional lo constituyen las fístulas rectouretrales, cuyo manejo es difícil y complicado ya que apenas hay experiencia en la literatura (78,110). En las Figuras 6 y 7 se representa la aproximación al tratamiento médico y quirúrgico de las fístulas perianales. – Fisuras y úlceras: representan del 21 al 35% de las lesiones perianales (58). Lo habitual es que aparezcan úlceras relacionadas con la enfermedad y con unas características especiales. Normalmente son úlceras de gran tamaño y profundas, en un tercio de los casos son múltiples, alrededor del 70% son asintomáticas y la mayoría se sitúan en la línea media posterior, aunque pueden estar ubicadas en cualquier lugar del conducto anal (71) (Figura 5). Suelen doler poco y si lo hacen hay que pensar en una infección subyacente (absceso interesfinteriano). En contraposición a lo que ocurre en pacientes sin enfermedad inflamatoria no suele haber hipertonía esfinteriana en los estudios manométricos de los enfermos con EPA (69,111). Debido a que suelen curar espontáneamente hasta en el 80% de los casos, no van a precisar intervención quirúrgica (57). Sólo se planteará la cirugía si la fisura es muy dolorosa y ha fracasado el tratamiento médico convencional, que puede incluir la aplicación de nitroglicerina tópica, diltiazem, cremas con anestésicos locales, inyección tópica de corticoides e incluso toxina botulínica, aunque con todos ellos apenas existe experiencia documentada en la EC (4,60,71,74). Si la cirugía se indica, la técnica de elección es la esfinterotomía lateral interna, preferentemente cerrada, si no hay proctitis en actividad (71). Con esta técnica hay muy poca experiencia, aunque aisladamente algún autor ha obtenido buenos resultados en el 88% de casos (112). Sin embargo, creemos que debe ser realizada con precaución por el riesgo aumentado de incontinencia de estos pacientes por: a) la dificultad de cicatrización de las heridas; b) las frecuentes deposiciones diarreicas; y c) la posibilidad de precisar cirugía anal en el futuro que pueda agravarla. Nunca se debe realizar una fisurectomía puesto que supone mayor herida y más posibilidades de evolución tórpida (12,57). En resumen, ante una fisura anal se impone el tratamiento médico en la mayoría de casos (nivel de evidencia 1c, grado de recomendación A). – Estenosis anal: normalmente se origina como complicación de las úlceras anales o del recto inferior, o bien
Enfermedad perianal: tratamiento médico-quirúrgico
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FÍSTULAS SIMPLES Sin proctitis
Con proctitis
Antibióticos* Tratamiento local Tratamiento de la enfermedad rectal Sedal
Fistulotomía
No remisión
Infliximab (0, 2 y 6 semanas) Azatioprina/mercaptopurina No remisión
Remisión Azatioprina/mercaptopurina Fistulotomía
Aumentar dosis infliximab** No remisión
Remisión
Otros inmunosupresores***
Infliximab cada 8 semanas Azatioprina/mercaptopurina
Figura 6. Algoritmo de tratamiento médico-quirúrgico de las fístulas simples. *Metronidazol/ciprofloxacino. **Infliximab 10 mg/kg, dosis única. ***Ciclosporina/tacrolimus.
a raíz de abscesos crónicos o fístulas complejas no bien drenadas. Rara vez los pacientes llegan a presentar síntomas, pero si aparecen se caracterizan clínicamente por tenesmo, incontinencia, urgencia defecatoria y, por supuesto, dificultad para evacuar. Si esta última es muy acentuada puede corregirse con dilatación digital mínima (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). Se debe introducir un dedo de modo cuidadoso y es preferible realizar varias sesiones antes que una dilatación inicial más amplia (57), incluso se le puede proporcionar al paciente algún dilatador anal o instruirle para la dilatación con el dedo. Las estenosis cortas (< 2 cm), aunque sean muy importantes, pueden ser dilatadas bajo anestesia general mientras que las estenosis largas o asociadas a fístulas o enfermedad rectal grave pueden requerir proctectomía (57,71). No hay datos en la literatura que permitan evaluar la eficacia y duración del efecto dilatador. – Incontinencia fecal: en gran parte de las ocasiones es de origen yatrógeno u obstétrico (69). Si los defectos están bien definidos, no hay proctitis y tampoco enfermedad perianal fistulosa puede realizarse una esfinteroplastia con resultados relativamente satisfactorios (113). Si
la incontinencia está relacionada con la enfermedad de Crohn, la solución final para estos pacientes acaba siendo la diversión fecal o la proctectomía (78).
6.2.1.2. Otras lesiones – Hemorroides internas: son muy poco frecuentes y en la mayoría de ocasiones el tratamiento local con esteroides o pomadas anestésicas es suficiente. Si provocan rectorragia es muy difícil discernir si se debe a las propias hemorroides o a la inflamación mucosa de la EC. En estas circunstancias la esclerosis hemorroidal puede ser diagnóstica y terapéutica. Rara vez se prolapsan y en estos casos se pueden emplear con gran cautela las ligaduras elásticas o la fotocoagulación por infrarrojos. Sin embargo, la posibilidad de que estos métodos provoquen úlceras, sepsis y estenosis debe sopesarse frente a sus posibles beneficios (77). Aunque la conclusión es que hay que ser lo más conservadores posible por los problemas mencionados (60,69,77,78), se han obtenido buenos resultados con la hemorroidectomía (112).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
FÍSTULAS COMPLEJAS
nización siempre debe tenerse presente cuando haya heridas tórpidas que no cicatricen o en pacientes con riesgo de cáncer, como ocurre en la enfermedad rectal o en la fístula perianal de muy larga evolución (12,117,118).
Con proctitis o sin proctitis
6.2.2. Cirugía mayor o radical Sedal Antibióticos* Infliximab Remisión
Infliximab/8 semanas Azatioprina/mercaptopurina Colgajo endorrectal, drenaje trayecto o fistulectomía
No remisión
Infliximab** No remisión
Recidiva Ileostomía y repetir colgajo
Ileostomía vs. protectomía
Figura 7. Algoritmo de tratamiento médico-quirúrgico de las fístulas complejas. *Metronidazol + ciprofloxacino. **Infliximab 10 mg/kg, dosis única.
– Hidrosadenitis supurativa: hace unos 15 años se describe por primera vez la posible asociación de esta entidad con la EC (114). Aunque la hidrosadenitis supurativa puede afectar cualquier localización (axilar, púbica, cara, etc.) lo habitual es que se localice a nivel perianal. Además, es mucho más frecuente si la afectación intestinal se localiza a nivel de colon y casi el 100% de pacientes ha tenido intervenciones abdominales previas por su EC (115). Las posibilidades de proctectomía y/o ileostomía derivativa en estos casos pueden llegar a más del 70%. Si se encuentra en fase supurativa se drenará mediante incisión simple. Si está quiescente se pueden extirpar las zonas afectas si no son muy grandes, pero siempre cerrando las heridas o aplicando colgajos cutáneos (115). También se han utilizado tratamientos farmacológicos, como azatrioprina, corticoides e infliximab, para aquellos casos difíciles de EPA asociada a hidrosadenitis con buenos resultados (116). – Carcinoma anal: en pacientes con enfermedad de Crohn perianal la incidencia de carcinoma es del 0,7%. En caso de aparecer se procederá al tratamiento oncológico aceptado para esta enfermedad según su estirpe histológica (carcinoma escamoso, adenocarcinoma o carcinoma cloacogénico). Suelen aparecer en pacientes con EPA grave, son difíciles de diagnosticar y los pocos datos que existen parecen demostrar que el pronóstico es peor que en los pacientes sin EC (117). La posibilidad de malig-
Los pacientes que presentan afectación del recto suelen presentar lesiones graves y sintomáticas que pueden ser muy difíciles de manejar, sobre todo por los síntomas de enfermedad rectal como urgencia evacuatoria e incontinencia (57). Si el proceso anal se caracteriza por la presencia de numerosas fístulas, con sepsis perianal sin respuesta al tratamiento médico, la situación es mucho más difícil de tratar quirúrgicamente, incluso aunque no haya proctitis asociada (119). En un intento de disminuir la sepsis y de evitar la cirugía radical en esta situación, algunos autores han descrito, como ya se ha comentado, muy buenos resultados con terapia mediante oxígeno hiperbárico (54-56). Sin embargo, es un procedimiento que ha tenido poca difusión, por lo que hay poca experiencia al respecto y probablemente se necesiten más estudios que confirmen estos resultados. La complejidad en estos casos llega a tal extremo que se hace necesario recurrir a técnicas quirúrgicas más agresivas. – Estoma derivativo: se trata de un procedimiento relativamente sencillo sin las complicaciones y riesgos de la proctectomía. Normalmente se recurre a la ileostomía y rara vez a la colostomía, puesto que el colon suele estar afectado. En este caso, no consideramos adecuado un estoma a nivel cólico, puesto que va a ser difícil de confeccionar y con riesgo de complicaciones. La derivación de la corriente fecal puede dar lugar a una gran mejoría en algunos casos de ulceraciones y fístulas supurativas difíciles de manejar de otro modo. Con ella se deja en reposo el proceso inflamatorio perianal o colorrectal y se facilitará el tratamiento quirúrgico definitivo bajo circunstancias más favorables (77,78,120). Un estoma derivativo debe ser el primer paso a considerar ante una sepsis perianal grave, en casos de ulceraciones profundas recurrentes y en fístulas complejas o rectovaginales (66) (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). Con esta técnica se consigue hasta el 80-90% de remisiones a corto plazo, pero un 70% acabará en proctectomía por recurrencia de los síntomas a lo largo del tiempo y sólo en un 10-22% se reconstruirá la continuidad intestinal (12,66,71,77,78,120). Los mejores resultados se obtienen cuando el recto no está afecto y la EC intestinal está inactiva. La cirugía definitiva debería practicarse cuando las lesiones perianales hayan mejorado y antes de que aparezca una recurrencia, la cual es imprevisible y puede ocurrir mientras exista el estoma o tras su cierre. Aunque la derivación fecal no alterará a largo plazo la historia natural de la enfermedad, se realizará en la EPA grave con el objetivo de mejorar los síntomas a
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corto plazo en una mayoría de pacientes, curar en algunos y facilitar la procto-colectomía en el resto (78). La ileostomía desfuncionalizante también puede emplearse como protección de operaciones sobre la región anal, como en el caso de las fístulas rectovaginales (97). – Procedimiento de Hartmann: esta intervención se suele realizar como paso intermedio a la proctectomía definitiva en un paciente con proctitis y enfermedad anorrectal grave (121). Tras la resección del recto medio y alto, y si procede del colon enfermo, se efectuará estoma terminal y cierre del pequeño muñón rectal (3-5 cm). Con ello, se dejará en reposo la región anal y cuando mejoren las lesiones se realizará la proctectomía definitiva por vía perineal. Actuando de este modo podemos disminuir la incidencia de complicaciones de la herida perineal (122,123) como el sinus persistente, la infección, retrasos en la cicatrización, etc. (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). – Resección de la enfermedad proximal: la resección de intestino delgado o colon afecto de EC mejora la EPA (71,111), sobre todo si se elimina toda la enfermedad activa sintomática (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). Sólo el 29% de pacientes con resección completa de su EC intestinal presentará recurrencias de su enfermedad perianal. Sin embargo, sólo un autor no ha podido encontrar mejoría de la EPA con la resección intestinal (83). Aunque la experiencia nuestra y de la mayoría de autores demuestra que la exéresis de la enfermedad proximal mejora la EPA, esta por sí sola no justifica la resección intestinal. – Proctectomía: esta opción se decidirá, como último recurso, cuando la EPA no responda ni a los tratamientos médicos ni a la cirugía local y, por supuesto, si la calidad de vida está muy deteriorada. Aproximadamente entre el 9-40% de pacientes con enfermedad de Crohn perianal acabarán con una resección abdominoperineal e ileostomía definitiva (65). La mayoría de las series incluyen en estos porcentajes, además de la EPA, la enfermedad colorrectal grave asociada a EPA (69,94,124), siendo esta última situación responsable de más del 60% de las proctectomías (65). Sus indicaciones más habituales son la sepsis perianal grave refractaria al tratamiento médico-quirúrgico descrito, la estenosis rectal grave, las úlceras rectales progresivas con gran destrucción tisular y la incontinencia por destrucción esfinteriana secundaria a la EPA (71,111). Cuando existe afectación colorrectal con EPA grave asociada, el procedimiento de elección es la proctocolectomía e ileostomía, mientras que si el recto no está afectado las indicaciones para la proctectomía no están claramente establecidas. Tras la proctectomía puede quedar una herida o sinus perineal persistente que es una fuente de morbilidad considerable. La técnica para efectuar la proctectomía es un factor muy importante para intentar evitar la aparición de estos sinus y siempre estará orientada a crear la menor extensión de herida posible. Los mejores resulta-
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dos se obtienen cuando la proctectomía se realiza a través de una disección interesfinteriana (125) y estos pueden ser mejorados si previamente se realiza una ileostomía derivativa (120). Pero a pesar de ello, las cifras de heridas persistentes que no cicatrizan oscilan alrededor del 30% (64), debido a que hay otros factores que influyen en su cicatrización: gravedad de la enfermedad perianal y rectal, fístulas altas o rectovaginales, contaminación fecal en el momento de la cirugía, sepsis perineal postoperatoria, cobertura antibiótica, edad, sexo y corticoterapia prolongada (64,77,126). Si quedara ese sinus o cavidad no cicatrizada, se han publicado resultados satisfactorios con las plastias musculares sobre la herida después de un legrado amplio de la cavidad (109). 7. CONCLUSIONES Una gran mayoría de las lesiones perianales específicas de EC son asintomáticas, por lo que no deben de tratarse. El mayor problema en estos pacientes viene representado por las fístulas perianales, que pueden representar un problema desafiante para gastroenterólogo y cirujano por la complejidad de las mismas. La ecografía y la RMN son métodos diagnósticos muy válidos para delimitar los trayectos fistulosos, las colecciones asociadas, la complejidad de la enfermedad fistulosa perianal y la respuesta a los tratamiento farmacológicos. Sin embargo, no debemos olvidar que la exploración bajo anestesia general en manos expertas es insustituible porque, además de ser el “patrón oro” diagnóstico, permite la colocación de sedales y la exploración rectal. El enfoque terapéutico siempre debe ser individualizado, dada la gran heterogeneidad clínica de estos enfermos, y siempre debe tenerse en mente que hay que tratar los síntomas y las complicaciones o, todavía mejor, prevenir estas últimas. Desde un punto de vista médico los antibióticos, como metronidazol y ciprofloxacino, solos o combinados, representarían el primer paso en el tratamiento. Los inmunosupresores azatioprina y mercaptopurina son eficaces para inducir la remisión y como tratamiento de mantenimiento. Se utilizarían en los no respondedores a tratamiento antibiótico combinado y cuando haya una recidiva precoz o en fístulas complejas. La ciclosporina intravenosa debería ser utilizada como tratamiento inicial para obtener una rápida remisión de la EPA y siempre como tratamiento puente hacia la utilización de azatioprina o mercaptopurina. El infliximab, anticuerpo quimérico monoclonal contra el factor de necrosis tumoral α, se utilizaría en las fístulas complejas refractarias a inmunosupresores. Es eficaz en la inducción de remisión y como tratamiento de mantenimiento en los respondedores iniciales. En estos casos se debería continuar con la pauta de mantenimiento cada 8 semanas durante un año. Si entonces hay remisión clínica, lo suspenderíamos
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y si no la hubiere, se continuaría el tratamiento. El adalimumab, anticuerpo monoclonal anti-TNF humanizado, puede ser utilizado con éxito cuando no hay respuesta a infliximab o aparece sensibilización al mismo. Desde un punto de vista quirúrgico, hay que ser lo más conservador posible y seguir un principio básico: no intervenir si hay proctitis en actividad. El problema también lo constituyen las fístulas, cuya complejidad precisa de un juicio clínico experimentado para abor-
darlas, dado que apenas hay evidencia científica acerca de cuál es el mejor manejo de estos pacientes. Si no hay proctitis, la fistulotomía en las fístulas sencillas o el colgajo de avance en las complejas son buenas opciones. Si hay proctitis, el sedal de drenaje posiblemente sea la mejor opción. Si, a pesar de todo ello, la EPA continúa progresando, se puede recurrir a la ileostomía derivativa y, como último recurso, cuando todo fracasa, se procederá a la proctectomía interesfinteriana.
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SECCIÓN IV OTRAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
Capítulo B. Vucelic
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Colitis indeterminada
Objetivos Revisar aquellos aspectos en cierto modo controvertidos de la colitis indeterminada y ofrecer los criterios diagnósticos así como las recomendaciones terapéuticas actuales.
Conceptos básicos La colitis indeterminada todavía se considera un diagnóstico provisional, aunque se han definido criterios clínicos y diagnósticos que la diferencian de otros fenotipos reconocidos de EII como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. Se trata como la colitis ulcerosa. En aquellos casos que necesitan una proctocolectomía, la anastomosis ileoanal con reservorio (IPAA) no está contraindicada.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN El término enfermedad inflamatoria intestinal (EII) hace referencia a un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias intestinales desde el punto de vista genético, inmunológico e histopatológico. Actualmente se clasifica bien como colitis ulcerosa (CU) o como enfermedad de Crohn (EC). Sin embargo, en algunos individuos la EII se desmarca de los criterios habituales para el diagnóstico de CU o EC y se ha definido como colitis indeterminada (CI). El término CI originalmente se utilizó para hacer referencia al 10-15% de casos de EII en los cuales existían dificultades para distinguir entre CU y EC en las muestras de colectomía. Se trataba de pacientes con colitis fulminante sin diagnóstico previo de la enfermedad de base1. La colitis fulminante, con o sin megacolon tóxico, puede causar una destrucción y hemorragia tan intensas con comparativamente pocos cambios inflamatorios, que las características diagnósticas de la EC o la CU podrían estar ausentes o difuminadas. Cuando la enfermedad debuta como una colitis fulminante y requiere una colectomía puede no aparecer nunca más obviando el problema del diagnóstico diferencial en tales casos. El término CI ha evolucionado con el tiempo haciendo de él una entidad clínico-patológica (1) y es cada vez más usado en colitis crónica cuando no se puede hacer un diagnóstico definitivo de CU o EC tras colonoscopias consecutivas y biopsias cólicas o tras una colectomía. Los problemas de diagnóstico diferencial están relacionados con variantes morfológicas de la CU clásica, presentaciones inusuales de la colitis de Crohn o causas hasta ahora indeterminadas de colitis crónica activa. La mayoría de los pacientes con CI evolucionan hasta el diagnóstico definitivo de EC o CU tras seguimientos prologados, pero algunos permanecen como indeterminados incluso tras largos periodos de seguimiento. La distinción entre CU, EC y CI tiene implicaciones clínicas importantes, incluyendo la elección del tratamiento médico así como el momento y tipo de cirugía. 2. TERMINOLOGÍA Y DEFINICIÓN La definición de CI es, de alguna manera, imprecisa y requiere una mirada atrás hacia su desarrollo histórico (2,3). Originalmente, la CI fue un diagnóstico puro histopatológico basado en el examen de muestras quirúrgicas, en la mayoría de los casos procedentes de pacientes que presentaban colitis fulminante. Morson propuso el Nota de los editores: mantenemos el término utilizado habitualmente en la literatura de “colitis fulminante”, aunque recordamos que, en ausencia de una definición clara, la Clasificación de Montreal aconseja abandonar dicho término y hablar de colitis grave. 1
término colitis inclasificable para la descripción de muestras quirúrgicas procedentes de pacientes con colitis fulminante de comienzo agudo e intervenidos bajo sospecha de CU o EC pero con una anatomía patológica controvertida. Constituyen del 5 al 15% de los casos de EII en muchas series más antiguas (4). Price introdujo el término colitis indeterminada con preferencia a colitis inclasificable para este grupo de muestras quirúrgicas (5). Su serie original de 46 pacientes con el diagnóstico de CI mostró una imagen histopatológica muy compleja y variada. Algunas muestras tenían úlceras profundas, fisuras en forma de cuchillo, preservación rectal relativa e inflamación transmural. Las úlceras típicas fisurizantes de la EC (la mayoría individuales y estrechas) ocurrieron en un 13% de los casos de CI, pero las demás características histológicas fueron tan atípicas que no se pudo justificar el diagnóstico de EC. Una segunda forma de ulceración en fisura, grietas en forma de V, normalmente múltiples, se observaron en un 60% de los casos y parecieron ser características de cualquier forma de colitis fulminante. Los agregados linfoides transmurales, una característica de la EC, estuvieron presentes en un 6% de los casos de CI, pero se desarrollaron de forma reducida. En la mayoría de los casos estuvo presente la inflamación transmural, pero sólo relacionada con áreas de ulceración grave. Las úlceras extensas y profundas provocaban una alteración de la arquitectura de la mucosa glandular y de la población de células caliciformes. Una revisión más tardía de la serie original de Price que incluyó una correlación entre la anatomía patológica con la información clínica prequirúrgica y los hallazgos radiológicos, llevó a reclasificar muchos de esos pacientes, 19 como probables EC, 11 como probables CU con los 16 restantes permaneciendo como CI. El último grupo se siguió a lo largo de hasta 10 años y todos ellos continuaron clasificados como CI (6). Warren y Shepard defienden que el término CI es útil pero sólo específico cuando se aplica a muestras quirúrgicas y no debería ser utilizado en el caso de material de biopsia endoscópica. Ellos proponen considerar como EII crónica inclasificable a aquellos casos con problemas para el diagnóstico de CU o EC en el material de biopsia (7). Odze y cols. consideran la CI no como una entidad patológica sino como un término descriptivo provisional para que lo use el anatomopatólogo sólo cuando sea incapaz de establecer un diagnóstico definitivo teniendo en cuenta la información disponible en el momento de la firma del informe anatomopatológico quirúrgico (8). Teniendo en cuenta todos estos puntos de vista, se ha de afrontar el problema de poder realizar el diagnóstico de CI en ausencia de una colectomía que permita disponer de un examen anatomopatológico completo. La opinión actual es que el diagnóstico de CI podría hacerse, aparte de en la colitis fulminante, en todos los casos con evidencias endoscópicas, radiográficas e histológicas de EII confinados en el colon, pero que no llegan a cumplir los criterios diagnósticos de CU o EC y sola-
Colitis indeterminada
mente tras una evaluación exhaustiva clínica, radiográfica y anatomopatológica que garantice que no se dispondrá de nueva información en el futuro y no se podrá hacer ninguna distinción decisiva adicional con respecto a la EC y la CU (9,10). En aquellos casos en los cuales no se puede distinguir de la CU y la EC, pero la situación todavía es prematura para concluir la investigación, sería más prudente establecer el diagnóstico de “EII-pendiente de clasificación precisa”. Se desconoce todavía si la CI es una entidad independiente, por tanto para poder realizar un diagnóstico de CI son necesarios todos los esfuerzos posibles durante el seguimiento para clasificar al paciente correctamente. Un número significativo de pacientes inicialmente etiquetados como CI muestran características de CU a largo plazo (6). Algunos pacientes podrían tener simultáneamente CU y EC (9,11). La EC es una entidad heterogénea y algunos pacientes con presunta EC y CU pueden de hecho tener una EC con fenotipo tipo CU. Sin embargo, muchos estudios muestran que los pacientes permanecen como “indeterminados” durante largos periodos. La opinión de que la CI es una categoría independiente de EII, más que una “colitis en evolución” hacia bien CU o EC, se sustenta en varias características clínicas. La colitis fulminante se ha descrito que es más común en pacientes con CI, pero esta es una conclusión difícil porque, por definición, los cambios anatomopatológicos son más difíciles de estudiar en estos casos fulminantes. Estos pacientes requieren cirugías más amplias, tienen una mayor incidencia de complicaciones y un mayor riesgo de fallo del reservorio (3). 3. ANATOMÍA PATOLÓGICA La naturaleza de la CI requiere que la discusión de los cambios histopatológicos se centre en las muestras de colectomía de forma independiente al análisis de muestras seriadas de biopsia endoscópica. En ambas situaciones es de importancia primordial para el anatomopatólogo estar siempre en conocimiento del tratamiento médico aplicado. Inicialmente, el diagnóstico de CI fue el resultado de una investigación minuciosa macroscópica y microscópica de las muestras quirúrgicas. Un estudio adecuado microscópico de las muestras quirúrgicas requiere que se obtengan de 9 a 12 biopsias por muestra de colectomía, con secciones de los márgenes proximal y distal así como 2 secciones por cada 10 cm de tramo de colon (2). Se distinguen 3 patrones macroscópicos principales de CI: colitis grave e intensa total, enfermedad segmentaria con preservación rectal e intensidad variable de la enfermedad en diferentes partes del colon. Es importante constatar que la imagen macroscópica puede influenciarse por el tratamiento intensivo con enemas preoperatorios de esteroides dando lugar a la falsa impresión de preservación rectal o enfermedad segmentaria. Además, en casos
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de colitis fulminante bajo estas circunstancias, hay muchas características que estarían en el colon afecto de forma no fulminante sugestivas de EC (colitis segmentaria, ulceras longitudinales). Las características microscópicas de las muestras de colectomía incluyen la presencia de áreas con distorsión glandular mínima o moderada alternando con áreas con un patrón epitelial normal junto con acumulación de células inflamatorias en la región basal de la lámina propia entre la base de las criptas y la muscular de la mucosa. El infiltrado celular de la lámina propia es predominantemente mononuclear y usualmente discontinuo, pero puede haber neutrófilos y eosinófilos así como criptitis. La inflamación puede ser mínima o intensa, con o sin ulceraciones. Las fisuras, en caso de estar presentes, son habitualmente múltiples y usualmente afectan áreas de ulceración extensa con inflamación transmural. En la base de las ulceraciones hay un aumento de la vascularización asociado a pérdida de células musculares lisas y congestión vascular en los tejidos circundantes. Hay ausencia de lesiones sugestivas de EC (lesiones con “patrón en empedrado”, granulomas epitelioides tipo sarcoideo, microgranulomas y agregados linfoides bien formados) y CU (configuración irregular de las vellosidades de la mucosa, atrofia de las criptas y metaplasia celular de Paneth) (12). Este patrón microscópico no es extraño en niños, en los cuales se ha identificado como una variante morfológica inusual que evoluciona habitualmente hacia CU (8). Actualmente, el examen macroscópico del colon es casi siempre realizado por el endoscopista que toma las biopsias endoscópicas. Un análisis adecuado histopatológico comporta el estudio de múltiples biopsias obtenidas en todos los segmentos del colon e incluyendo el íleon (13). El problema es que se carece de criterios microscópicos universalmente aceptados para el diagnóstico de CI (2,3,5,14). La última propuesta es realizar el diagnóstico de CI en un paciente con historia de colitis crónica o recidivante cuando la endoscopia no es definitiva y a nivel microscópico se observan características de EII pero en ausencia de datos claramente diagnósticos tanto de EC como de CU en las biopsias de la mucosa de diferentes segmentos del colon, obtenidos al menos en dos determinaciones secuenciales. Es necesario clarificar la definición de colitis crónica usada en el contexto de la CI. La colitis crónica podría ser definida como una enfermedad con una duración de 4 semanas o más ya que la plasmocitosis basal y la ramificación de las criptas están ya presentes en ese momento en un gran número de pacientes con EII. Este planteamiento permite la inclusión de pacientes con colitis fulminante (12). Algunos autores han sugerido una historia de enfermedad crónica con una duración de al menos 6 meses con periodos de remisión y recaída o un curso continuo de enfermedad activa, pero esto haría difícil la inclusión de algunos pacientes con enfermedad fulminante.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Los patólogos que tienen que analizar las muestras con el diagnóstico de CI se encuentran con varios escenarios (1,14). El primero es la colitis fulminante o una fase refractaria de colitis crónica. La distinción histológica entre CU y EC es más difícil en el contexto fulminante porque las características histológicas se superponen. Algunas características generales y microscópicas que son útiles en la distinción entre las dos enfermedades en su estado crónico son comunes a los dos procesos en esta fase. La preservación relativa del recto, ulceración “en empedrado”, un patrón glandular normal y ausencia de depleción de mucina orientan hacia el diagnóstico de EC pero se observaron en algunos de los casos de CI de Price que posteriormente resultaron ser CU. Se ha sugerido que un tratamiento intensivo con corticoides para la enfermedad fulminante puede dar lugar a la apariencia histológica de CI. El segundo escenario es una fase crónica de colitis. Las características clásicas endoscópicas e histológicas de la CU no siempre se ajustan a las reglas tradicionales. A veces se desarrolla una distribución no difusa, una mucosa rectal normal y una variación en la extensión de la afección a lo largo del tiempo. Se ha recordar que el tratamiento médico puede tener profundos efectos en la histología de la mucosa. Dichos efectos dependen del tiempo, el tipo de tratamiento (tópico o sistémico), la intensidad de la inflamación, la gravedad de las lesiones y el empleo de drogas que pueda inducir curación de la mucosa tales como medicaciones inmunomoduladoras y el infliximab. El tercer escenario es el estadio temprano de la enfermedad. Las características microscópicas usadas para el diagnóstico de la EII no están habitualmente presentes en el estadío más temprano de la enfermedad, especialmente en niños que pueden presentar una relativa o completa preservación o incluso un parcheado de la enfermedad en su presentación inicial. Finalmente, en casos sin diagnóstico clínico previo, o con un primer ataque fulminante, la colitis puede tener características que se pueden encontrar habitualmente al margen de su etiología. Ello incluye úlceras profundas con asociación de inflamación transmural polimórfica no agregada, mucosa residual con inflamación leve y sin características de cronicidad derivadas de una EII preexistente. En esta situación se puede pasar por alto fácilmente la etiología infecciosa. En colitis infecciosa aguda, hasta en un 50% de los pacientes un patógeno puede no crecer en cultivo y en la colitis fulminante puede ocurrir también una proporción similar de infecciones con cultivos negativos. Un último problema es la discrepancia interobservadora en el diagnóstico y clasificación de la EII cólica, que puede dar lugar a cambios en el diagnóstico. Un estudio mostró que el 43% de los casos inicialmente diagnosticados como CU se modificaron a EC o CI, mientras que el 17% inicialmente diagnosticados como EC se cambiaron a CU o CI. Los anatomopatólogos genera-
les no realizaron diagnósticos de CI mientras que el anatomopatólogo especialista en aparato digestivo reclasificó la EII en CI en un 24% de los casos (2). 4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E HISTORIA NATURAL Las características clínicas de la CI se han examinado habitualmente en comparación con la CU. Hay un predominio de pacientes varones con CU, mientras que los pacientes con CI muestran una proporción de pacientes varones y mujeres cercana a 1 (9). La historia familiar de EII es tan habitual en la CI o incluso más habitual que en la CU o la EC. El hábito tabáquico es similar entre la CI y la CU, mientras que el porcentaje de pacientes con EC que fuman es superior. Los pacientes con CI son más jóvenes en su debut, tienen una enfermedad más extensa y un curso clínico más grave. Esto resulta en una toma superior de inmunosupresores y en un mayor riesgo de colectomía. Las complicaciones extraintestinales son igualmente habituales en la CI, la EC y la CU (3). El riesgo de desarrollo de cáncer de colon en la CI es difícil de determinar a partir de los datos actuales, pero probablemente es similar al observado en la CU (6,15). Hasta que se disponga de una mayor experiencia, estos pacientes deberían ser seguidos de acuerdo con las guías de diagnóstico precoz y supervivencia de los pacientes con CU. La historia natural de los pacientes con CI es poco clara, lo cual dificulta las recomendaciones terapéuticas y quirúrgicas. Los casos de CI presentan un problema precoz en el transcurso de la enfermedad porque la presentación clínica inicial de la colitis es muy variable (16). Sin embargo, la verdadera naturaleza de la colitis subyacente llega a ser evidente más tarde a lo largo del curso de la enfermedad, de tal forma que la mayoría de casos de CI son finalmente clasificados como CU o EC. La investigación de la evolución a largo plazo de los pacientes con CI demuestra que, con el tiempo, de un 50 a un 80% de los pacientes adultos y aproximadamente un 64% de los pacientes pediátricos pueden ser reclasificados como afectos de forma definitiva por CU (33-72,5%) o EC (17-27,5%) (17-19). En una serie de 46 pacientes con CI a los que se les practicó cirugía por colitis fulminante, 16 pacientes permanecieron como CI (6). Otro estudio comunicó que el diagnóstico definitivo de CI se alcanzó en sólo un 32% de los casos dentro de un periodo de 6 años. En este estudio, la duración media de la enfermedad de los pacientes que permanecieron en el grupo de la CI fue de 10,7 años (20). 5. DIAGNÓSTICO La CI es un diagnóstico clinicopatológico basado en la combinación de datos clínicos, la endoscopia, el análisis
Colitis indeterminada
microscópico de múltiples muestras de biopsia y la radiología. Actualmente se considera únicamente cuando la enfermedad está localizada en el colon. Se desconoce si se pueden producir afecciones del tracto digestivo GI superior. El diagnóstico de CI requiere que se descarte la CU y la EC, lo cual es una tarea difícil debido a la ausencia de una prueba de referencia que permita su distinción con respecto de la CU y la EC. La CI se considera un diagnóstico temporal en la mayoría de los casos. Las características clínicas de los pacientes con CI son de alguna manera diferentes de las características de aquellos con CU, teniendo los pacientes con CI una enfermedad más extensa y un curso clínico más grave. La precisión diagnóstica de la endoscopia para el diagnóstico de la EII es alta. Usando biopsias endoscópicas mucosas en la colitis de la EII, los criterios para discriminar entre la CU y la EC tienen una sensibilidad y especificidad de hasta el 75% (21). El número global de células plasmáticas se encuentra aumentado en la EII con un incremento marcado de células productoras de IgG en la CU, de IgG e IgM en la EC activa y de células contenedoras de IgM en la EC quiescente. También existe una diferencia entre la EC y la CU en términos de producción de la subclase de IgG en la lesión mucosa: la proporción de inmunocitos IgG1 es superior en la CU, mientras que lo inverso es cierto para la fracción celular IgG2. Sin embargo, el valor diagnóstico de las diferencias en concentraciones tisulares de células plasmáticas es limitado (12). La resonancia magnética espectroscópica del 1H (RME-1H) tiene un gran potencial para diferenciar entre CU, EC y CI. El examen de muestras de biopsia de mucosa cólica demostró una precisión del 98,6% (22). Se ha investigado una variedad de marcadores serológicos en relación con el diagnóstico diferencial de la EII. Entre ellos tenemos el anticuerpo anticitoplasma de neutrófilo perinuclear (pANCA), el anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), el anticuerpo pancreático, el anticuerpo antiporina de membrana externa de E. Coli (OmpC), el anticuerpo anti-I2, el anticuerpo antiflagelina CBir1, el anticuerpo antieritrocitario, el anticuerpo antiendotelial y el anti-p40 (23). La prevalencia del pANCA varía desde un 26 a un 84% en la CU y desde un 4 a un 25% en la EC. La prevalencia del ASCA oscila entre un 39 y un 61% en la EC y desde un 6 a un 15% en la CU. La sensibilidad diagnóstica de los pANCA en la CU y de los ASCA en la EC varía entre un 57 y un 65%, tanto en las series de adultos como pediátricas, con un valor predictivo positivo entre un 54 y un 74%. El análisis combinado del pANCA y del ASCA mejora la precisión en el diagnóstico diferencial, con un incremento de la especificidad y el valor predictivo positivo hasta más del 95% (24). La prevalencia de la positividad de los ASCA es relativamente baja en la EC pura cólica. La evaluación serológica de los pANCA y los ASCA podría ser útil en pacientes con CI. El análisis combinado
411
del pANCA y del ASCA se realizó en un estudio prospectivo de 97 pacientes con CI. Se encontró que 47 pacientes (48,5%) fueron negativos para ambos pANCA y ASCA. 42 de estos 47 pacientes permanecieron como pacientes con CI tras un seguimiento medio de 8,8 años. Sólo 5 (10,6%) de los pacientes seronegativos pudieron ser finalmente clasificados bien como EC o CU en comparación con el 40% (20/50) de los que tuvieron la serología positiva (p < 0,001) (20). Por tanto, los pacientes con CI y serología negativa pueden representar un subgrupo no definido de EII, lo cual necesita ser confirmado (12). 6. TRATAMIENTO La CI aguda se maneja como una CU aguda grave. Sin embargo, en pacientes que precisan cirugía, es normalmente aconsejable evitar la realización inmediata de un reservorio ileoanal, teniendo en cuenta el alto riesgo de rotura del reservorio si el diagnóstico demuestra que se trata de una EC (12). Por tanto, se recomienda una anastomosis ileoanal con reservorio en múltiples fases, consistiendo la fase inicial en una colectomía subtotal con reservorio de Hartman con una evaluación histológica cuidadosa de la muestra resecada para excluir la EC (25). Ya que los pacientes con CI crónica no han sido evaluados en ensayos clínicos randomizados, hay poca información basada en la evidencia en relación con el tratamiento médico. Dado que hay algunas evidencias de que muchos casos a largo plazo se comportan como la CU, la aproximación médica es habitualmente la misma que para la CU de gravedad equivalente. Esto incluye preparaciones con mesalazina (5-ASA) para casos leves y corticoides para enfermedades moderadas o graves. Los agentes inmunomoduladores (azatioprina y como la MP) se usan cada vez con mayor frecuencia debido a la dependencia, resistencia y toxicidad que generan los corticoides. La experiencia con infliximab en CI es limitada. La eficacia del infliximab en CI se evaluó en un estudio de 19 pacientes con CU y 11 pacientes con CI refractaria al tratamiento convencional. El porcentaje de respuestas en el día 7 fue inferior en la CI que en la CU (50 versus 89%, p < 0,02). En el mes 1 se observó la misma tendencia (30 versus 61%). El uso concomitante de antimetatolitos se asoció con mejores resultados (26). Cuatro pacientes con CI de 217 pacientes con EII fueron tratados con infliximab en Suecia, pero los resultados no son interpretables debido al reducido número de pacientes (27). Cuando falla el tratamiento médico y se requiere cirugía, el problema se complica por la disponibilidad de la IPAA. La evolución de la cirugía con reservorio en pacientes con CI fue comparable en series más antiguas a la observada en pacientes con CU en algunos estudios (28), pero con otros trabajos mostrando un aumento del riesgo de fallo del reservorio precisando ileostomía en hasta un 19% de los pacientes con CI (29).
412
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
La Clínica Mayo ha comunicado una serie de estudios a lo largo de los últimos 10 años en relación con su experiencia con IPAA, que incluyeron secuencialmente un gran número de pacientes y un seguimiento prolongado. En la experiencia inicial, los pacientes con CI tuvieron una evolución similar a la de aquellos con CU (porcentajes de éxito en CI del 73 al 85% y en CU confirmada del 89%). Tras un seguimiento más prolongado en 71 pacientes a lo largo de una media de 60 meses, la mayoría de pacientes experimentaron una buena recuperación funcional (28). Una comunicación posterior en 85 pacientes con CI mostró resultados similares a los observados en CU (30). El último seguimiento a largo plazo objetivó que, entre los 82 pacientes con CI que se compararon con la CU, hubo significativamente más episodios de sepsis pélvica (17% en CI versus 7% en CU), fístula de reservorio (31 versus 9%) y fallo de reservorio (27 versus 11%). Sin embargo, un 15% de los pacientes fueron finalmente reclasificados como EC y, cuando estos pacientes fueron retirados del análisis, las evoluciones de los pacientes con CI y CU fueron comparables (31). Los resultados comunicados por la Clínica de Cleveland indican que la evolución de los pacientes con CI sobre los que se practicó una IPAA es similar a la de los pacientes con CU y la consideran, por ello, una alternativa terapéutica segura en pacientes con CI (32). Por tanto, la opinión actual es que la CI no representa una contraindicación para la IPAA. 7. CONCLUSIÓN La colitis indeterminada es una entidad clinicopatológica, con un diagnóstico basado en datos clínicos, la
endoscopia, el análisis microscópico de múltiples muestras de biopsia y la radiología. Se considera únicamente cuando la enfermedad inflamatoria está localizada en el colon y cuando no se puede realizar una distinción concluyente con respecto a la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Todavía se desconoce si la colitis indeterminada representa una entidad independiente, constituyendo un fenotipo diferente de enfermedad inflamatoria intestinal. La mayoría de casos de colitis indeterminada se clasifican finalmente como enfermedad de Crohn o como colitis ulcerosa. Sin embargo, los estudios a largo plazo muestran claramente que existe un subgrupo de pacientes que permanecen como colitis indeterminada, particularmente aquellos que son negativos tanto para pANCA como para ASCA. La distinción entre colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y colitis indeterminada podría tener implicaciones importantes de cara a la elección de tratamiento. La historia natural de los pacientes con colitis indeterminada es poco clara, lo cual dificulta las recomendaciones terapéuticas. La colitis indeterminada aguda se maneja como una colitis ulcerosa aguda. No se han evaluado pacientes con colitis indeterminada crónica en ensayos clínicos randomizados por lo que se carece de recomendaciones basadas en la evidencia. Se tratan como la colitis ulcerosa con aminosalicilatos, corticoides e inmunomoduladores. La información del tratamiento con infliximab en colitis indeterminada es todavía preliminar. Teniendo en cuenta la información actual, la colitis indeterminada no representa una contraindicación absoluta para la anastomosis ileoanal con reservorio tras una proctocolectomía.
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Capítulo F. Fernández Bañares, A. Salas Caudevilla, J.M. Viver Pi-Sunyer
32
Colitis microscópica
Objetivos – Revisar el concepto actual, epidemiología y etiopatogenia de la colitis microscópica y sus variedades: colitis colágena y colitis linfocítica. – Revisar el tratamiento actual de estas enfermedades utilizando datos basados en la evidencia.
Conceptos básicos – La colitis microscópica se caracteriza por la presencia de diarrea crónica acuosa, un aspecto endoscópico y radiológico normal y alteraciones microscópicas en el colon. Bajo esta definición se agrupan dos entidades principales: la colitis colágena y la colitis linfocítica. – Estas enfermedades se incluyen en las listas de “enfermedades raras”, definidas como aquellas que tienen una prevalencia inferior a 5 por 10.000 personas. – Las tasas de incidencia combinadas de colitis colágena y linfocítica son cercanas a las de la enfermedad inflamatoria intestinal en áreas donde esta se considera común. La relevancia clínica es que debe sospecharse colitis microscópica en los pacientes con diarrea acuosa crónica. – Se diagnostica colitis microscópica en alrededor del 10% de las colonoscopias con mucosa normal realizadas en pacientes con diarrea crónica acuosa, y en casi el 20% de aquellas realizadas en pacientes de 70 años o más. – La causa de la colitis microscópica es desconocida y probablemente es multifactorial. Se considera, hoy en día, que la colitis colágena y linfocítica representan respuestas específicas de la mucosa a diversos agentes luminales nocivos, en individuos con predisposición genética. – Los ensayos clínicos controlados con placebo sugieren que la budesonida (9 mg/día) es un tratamiento efectivo par la colitis colágena, induciendo una respuesta clínica a corto plazo en el 57-87% de los pacientes.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. NOMENCLATURA
TABLA I
Colitis microscópica es un término utilizado para definir aquellas entidades caracterizadas por la presencia de diarrea crónica acuosa, un aspecto endoscópico y radiológico normal y alteraciones microscópicas en el colon. Bajo esta definición se agrupan dos entidades principales: la colitis colágena (CC) y la colitis linfocítica (CL) (1). Aunque existen varias enfermedades con endoscopia normal e histología anormal (espiroquetosis cólica, colitis ulcerosa en remisión, colitis infecciosa, enfermedad diverticular y colitis inducida por antiinflamatorios no esteroideos), no se suelen considerar como colitis microscópicas. Otras enfermedades, consideradas hoy en día como colitis microscópicas ‘atípicas’, son mucho más raras e incluyen (2): la CC y la CL con células gigantes (3), la CL paucicelular (4), la CL críptica (5), la CC pseudomembranosa (6) y la colitis microscópica granulomatosa (7). En este capítulo nos referiremos a las formas clásicas de CC y CL.
INCIDENCIA MEDIA ANUAL DE COLITIS MICROSCÓPICA POR 100.000 HABITANTES-AÑO EN LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS DE BASE POBLACIONAL
2. EPIDEMIOLOGÍA
croscópica en los pacientes con diarrea acuosa crónica. En este sentido, se diagnostica colitis microscópica en alrededor del 10% de las colonoscopias con mucosa normal realizadas en pacientes con diarrea crónica acuosa, y en casi el 20% de aquellas realizadas en pacientes de 70 años o más (12). Los datos sobre la prevalencia de CC y CL son escasos. Sin embargo, la prevalencia de CC fue de 16 casos por 100.000 personas en un estudio (10) y de 36 por 100.000 personas en otro (9). Con estas cifras, estas enfermedades se incluyen en las listas de “enfermedades raras”, definidas como aquellas que tienen una prevalencia inferior a 5 por 10.000 personas.
La incidencia de CC y de CL ha sido estimada en varios estudios de base poblacional realizados mayoritariamente en Europa en las últimas dos décadas (8-13). La incidencia media anual de CC oscila entre 0,6 y 5,2 por 100.000 habitantes-año (Tabla I). Los últimos estudios realizados en Suecia muestran las incidencias más elevadas. No está claro si se trata de un auténtico aumento en la incidencia o de un mejor conocimiento de la enfermedad, que conlleva un aumento de la frecuencia de diagnósticos. La incidencia pico se observa en mujeres mayores (hasta 26,9 por 100.000 en mujeres con edades entre 60 y 69 años en los estudios suecos). La edad mediana al diagnóstico en los diferentes estudios de base poblacional oscila entre 58 y 68 años, y la tasa mujer:hombre entre 4,8:1 y 9,0:1. La incidencia media anual de CL oscila entre 3,7 y 9,8 casos por 100.000 habitantes-año (Tabla I). La tasa de incidencia más elevada proviene de un estudio realizado en EE.UU., publicado sólo como resumen (9), en el cual la definición de CL, como ya se ha mencionado antes, fue menos estricta que en los estudios europeos. Por otro lado, los estudios suecos sugieren un aumento de incidencia en los últimos años. Como antes, no está claro si se trata de un auténtico aumento de incidencia o de un mayor conocimiento de la enfermedad. La incidencia pico se observa también en mujeres de mediana edad o mayores. La edad mediana oscila entre 59 y 70 años, y la tasa mujer:hombre entre 2,1:1 y 5,0:1. Las tasas de incidencia combinadas de CC y CL son cercanas a las observadas en enfermedad de Crohn, y se aproximan a las de colitis ulcerosa en áreas en las que la enfermedad inflamatoria intestinal se considera común. La relevancia clínica es que debe sospecharse colitis mi-
Área geográfica y años
CC
Örebro, Suecia, 1984-93 (10)
1,8
Franche-Comté, Francia, 1987-92 (13)
0,6
Uppsala, Suecia, 1992-94*
1,9
Terrassa, España, 1993-97 (11)
2,3
3,7
Örebro, Suecia, 1993-98 (12)
4,9
4,4
Olmsted County, Minnesota, 1994-2001 (9) 5,1
9,8
Islandia, 1995-99 (8)
4,0
5,2
CL
*Referenciado en Olesen, et al. (12).
3. PRESENTACIÓN CLÍNICA El cuadro clínico de la CC y la CL es similar y las enfermedades no pueden diferenciarse por su forma de presentación clínica (14-17). Ambas entidades producen una diarrea acuosa crónica o recurrente, a menudo asociada con dolor y distensión abdominal, lo que hace que puedan confundirse con la clínica del síndrome de intestino irritable. La diarrea varía desde formas leves y autolimitadas, a formas graves y refractarias al tratamiento médico, de aparición mucho más rara, que requieren cirugía. Ocasionalmente, existe diarrea nocturna y pérdida de peso que, en algunos pacientes, puede ser considerable. La urgencia para defecar y la incontinencia fecal son síntomas asociados de aparición frecuente, que contribuyen a alterar de forma significativa la calidad de vida del paciente afecto (18). El curso clínico de la enfermedad es crónico recurrente, en general benigno, con aparición de recidivas clínicas ocasionales (15). No se ha descrito aumento
Colitis microscópica
del riesgo de cáncer colorrectal y tampoco existe un aumento del riesgo de mortalidad. Se han descrito algunos casos de CC con perforación colónica, pero es una complicación muy rara (19,20). Los pacientes con colitis microscópica presentan, a menudo, enfermedades autoinmunes asociadas (14-17). Las más comunes son las tiroiditis, la diabetes mellitus tipo I, la artritis reumatoide u otras formas de oligoartritis, el asma/alergia y la enfermedad celiaca. 4. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la CC y de la CL se basa en la presencia de un cuadro clínico compatible y unos criterios histológicos objetivos, bien establecidos (1). Los criterios clínicos incluyen la presencia de una diarrea acuosa crónica o recurrente, de al menos 1 mes de duración, y un aspecto macroscópico de la mucosa del colon normal o ligeramente anormal (eritema y/o edema leves) en la colonoscopia total. Los criterios histológicos comunes para CC y CL son (1,21): a) aumento del infiltrado inflamatorio crónico (células plasmáticas, eosinófilos y linfocitos) en la lámina propia; b) aumento del número de linfocitos intraepiteliales (LIE) (normal < 5 por 100 células epiteliales); y c) lesión del epitelio de superficie, con aplanamiento del epitelio de superficie y/o pérdida epitelial y desprendimiento, con mínima distorsión de la arquitectura de las criptas. Los criterios histológicos propios de cada una de ambas enfermedades son: a) CC: presencia de una banda colágena subepitelial con un grosor ≥ 10 mm en la tinción con tricrómico, que atrapa capilares superficiales y que tiene un borde inferior festoneado (Figura 1). La inmunotinción
Figura 1. Biopsia de colon que muestra los hallazgos típicos de una colitis colágena: aumento del grosor de la banda colágena subepitelial, inflamación crónica de la lámina propia y aumento de linfocitos intraepiteliales (tinción de tricrómico).
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con tenascina es de gran ayuda en casos dudosos (22), ya que permite observar la banda colágena con mayor claridad y proporciona un espesor aumentado en comparación con las tinciones con tricrómico y HyE (Figura 2); y b) CL: aumento del número de LIE por encima de 20 linfocitos por 100 células epiteliales y ausencia de la banda colágena subepitelial engrosada (< 10 µm) (Figura 3). La membrana basal normal mide entre 0-3 µm. En algunos estudios se han utilizado diferentes criterios diagnósticos: sólo criterios histopatológicos con un grosor ≥ 15 mm para definir la CC (8); aumento de LIE > 10% para definir la CL (9). Las diferencias en los criterios diagnósticos ocasionan problemas para comparar los resultados de los estudios epidemiológicos.
Figura 2. Inmunotinción para tenascina en un caso de colitis colágena. Se aprecia con claridad la banda colágena engrosada con un borde inferior desflecado.
Figura 3. Biopsia de colon que muestra los hallazgos típicos de una colitis linfocítica: lesiones del epitelio de superficie con aumento de linfocitos intraepiteliales e inflamación crónica de la lámina propia (hematoxilina y eosina).
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5. ETIOPATOGENIA La causa de la colitis microscópica es desconocida y probablemente multifactorial. Se considera, hoy en día, que la CC y la CL representan respuestas específicas de la mucosa a diversos agentes luminales nocivos, en individuos con predisposición genética. El aumento del número de linfocitos T en el epitelio de superficie ha sugerido que la colitis microscópica podría estar causada por un agente luminal. En este sentido, se ha observado que la derivación del tránsito fecal con una ileostomía reduce e incluso normaliza los cambios histopatológicos característicos de la CC (23). Después de cerrar la ileostomía, recidivan los síntomas clínicos y las anormalidades histopatológicas. La identificación de factores de riesgo es un objetivo importante para los epidemiólogos ya que un mayor conocimiento de los mecanismos patogénicos puede originar nuevos conceptos sobre la etiología y el tratamiento. Existen algunos datos que sugieren que ciertos factores de riesgo ambiental y genético pueden estar involucrados en la patogenia de la colitis microscópica. 5.1. FACTORES AMBIENTALES DE RIESGO DE COLITIS MICROSCÓPICA Se ha sugerido que puede existir una relación entre el consumo de tabaco y el riesgo de colitis microscópica, pero los datos son escasos y controvertidos. Se ha propuesto que los pacientes con CC son con más frecuencia fumadores activos, mientras que los pacientes con CL son más a menudo ex-fumadores (17,24). Sin embargo, un estudio reciente en CL no observó una asociación especial con la presencia de ex-fumadores (16). Son necesarios estudios caso-control para caracterizar este efecto. Por otro lado, existen varias publicaciones que sugieren una asociación entre el consumo de fármacos y la colitis microscópica, algunas de ellas son anecdóticas y es muy difícil establecer la causalidad. En un estudio reciente, utilizando criterios estrictos, se sugirió una lista de 17 fármacos que podrían asociarse con una probabilidad alta o intermedia de causalidad (Tabla II) (25). En otro estudio de tipo caso-control (26), se sugirió que los antiinflamatorios no esteroideos se asocian a un aumento del riesgo de CC, y que el uso de sertralina se asociaba con el riesgo de CL. Otros fármacos que se asociaron con el diagnóstico de colitis microscópica también lo hicieron con la presencia de diarrea acuosa crónica y, por tanto, podrían aumentar el riesgo de diarrea pero no necesariamente el de colitis microscópica. El inicio brusco de la colitis microscópica en un subgrupo de pacientes y la respuesta terapéutica a varios antibióticos han sugerido una posible causa infecciosa. La CL comparte muchas características clínico-patoló-
TABLA II FÁRMACOS ASOCIADOS CON LA COLITIS MICROSCÓPICA (25) Probabilidad alta
Probabilidad intermedia
AINE
Carbamacepina
Sertralina
Flutamida
Ranitidina
Lisinopril
Ticlopidina
Modopar (levodopa y benserazida)
Lansoprazol
Oxetorona
Acarbosa
Paroxetina
Aspirina
Simvastatina
Cyclo3 Fort*
Tardiferón Vinburnina
*Extracto vegetal de Ruscus aculeatus, hesperidina y ácido ascórbico.
gicas con la “diarrea de Brainerd” también llamada diarrea crónica epidémica. Esta entidad se caracteriza por una diarrea acuosa aguda de duración prolongada que se asocia con la ingesta de leche fresca sin hervir (27,28). El estudio histopatológico de las biopsias de colon guarda cierta similitud con la CL. Aunque se ha sugerido un origen infeccioso, hasta la actualidad no se ha identificado el agente causal. Estas semejanzas plantean la posibilidad de un origen infeccioso para la CL. Se ha observado un patrón estacional para el inicio de la CL (16,29), lo que apoyaría el origen infeccioso. En la CC se han propuesto diversos desencadenantes infecciosos (Yersinia spp., Campylobacter jejuni, Clostridium difficile), pero siguen sin poderse demostrar (30-32). En la mayoría de casos de colitis microscópica de origen brusco, los coprocultivos son negativos.
5.2. FACTORES GENÉTICOS DE RIESGO DE COLITIS MICROSCÓPICA La información acerca de un posible papel de factores genéticos en la etiopatogenia de la colitis microscópica es muy escasa. Existen algunas publicaciones que sugieren un origen familiar (33,34), sin embargo, series extensas constatan que la agregación familiar es muy rara (16,17). Es de destacar que se observó una historia familiar de EII en un 7% de pacientes con CL en una serie sueca (16), y en un 2% en una serie de los EE.UU. (17). Existen publicaciones describiendo la progresión de la colitis microscópica a enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa (15,35-37). Estas son observaciones intrigantes que sugieren la existencia de una anomalía común sub-
Colitis microscópica
yacente que predispone tanto a colitis microscópica como a EII. Asimismo, se ha sugerido una asociación con enfermedad celiaca. Se ha descrito una frecuencia de celiaquía muy variable que, en las series extensas, oscila entre el 0 y 17% (12,14-17). Se ha propuesto una relación entre la presencia de genes de predisposición celiaca y la colitis microscópica (38). En un estudio reciente se observó un aumento de HLA-DQ2 en la CL, pero no en la CC, sin que existiera celiaquía asociada (39). Ya que las moléculas HLA de clase II se hallan implicadas en la unión de antígenos peptídicos, se ha sugerido que en la colitis microscópica podrían existir reacciones inflamatorias inmunorreguladas por HLA, lo que podría guardar relación con la hipótesis de un agente luminal como causante de la enfermedad. Por otro lado, la asociación con los genes que predisponen a la celiaquía podría explicar la relación observada con esta enfermedad.
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comparación con placebo y el número necesario para tratar fue de dos pacientes (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1a) (45). La respuesta a la budesonida se ha observado, incluso, en pacientes refractarios a los corticoides sistémicos (46). La respuesta clínica se observa después de 2 a 4 semanas de tratamiento. Después de conseguir la remisión clínica, se produce recidiva clínica en un 60% de los pacientes dentro de los primeros 3 meses después de finalizar el tratamiento (mediana, 2 semanas) (47). En tales casos, el tratamiento de mantenimiento con budesonida (3 mg/día) podría ser eficaz (grado de recomendación C, nivel de evidencia 4). Al contrario que los corticoides clásicos, el uso a largo plazo de budesonida se asocia a un impacto mínimo sobre la función adrenal. El efecto de budesonida sobre la densidad mineral ósea parece ser discretamente menos perjudicial que el observado con prednisolona en pacientes con enfermedad de Crohn. No existen datos en pacientes con colitis microscópica.
6. TRATAMIENTO 6.2. SALICILATOS Algunos pacientes pueden presentar remisiones espontáneas de la diarrea y otros pueden mejorar con tratamiento sintomático (antidiarreicos y agentes formadores de masa). Se deben intentar suprimir los fármacos que podrían ser el origen de la diarrea (Tabla II) y valorar factores dietéticos que pueden contribuir a la diarrea (lactosa, fructosa, sorbitol, exceso de ingesta de cafeína o alcohol). En la mayoría de los casos es necesario un tratamiento específico. En los pacientes que no responden al tratamiento es necesario descartar la existencia concomitante de diarrea inducida por malabsorción de ácidos biliares, enfermedad celiaca o enfermedades del tiroides. Las recomendaciones sobre el tratamiento específico estaban hasta hace unos años basadas principalmente en estudios retrospectivos no controlados, sugiriendo una estrategia terapéutica escalonada basada en la respuesta clínica (40,41). Hoy en día existen varios ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con CC que han valorado el efecto de la budesonida, subsalicilato de bismuto y probióticos. No existen estudios controlados en la CL. 6.1. BUDESONIDA Varios ensayos clínicos controlados con placebo sugieren que la budesonida (9 mg/día) es un tratamiento efectivo para la colitis colágena, induciendo una respuesta clínica a corto plazo en el 57-87% de los pacientes (42-44), con mejoría de la deteriorada calidad de vida de los mismos (18). En un metanálisis de la Cochrane, la odds ratio agrupada fue de 12,3 (IC95%: 5,5 a 27,5) para la respuesta clínica con budesonida en
No existen estudios controlados que evalúen el efecto de estos fármacos en la CC y la CL. Su uso empírico se basa en las sugerencias de estudios no controlados realizados en series amplias de pacientes (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2a) (14,15). En la CC la respuesta a los salicilatos (salazopirina, mesalazina) es de alrededor del 40-60%. En la CL este tipo de fármacos se asocia a tasas de respuesta superiores, con cifras del 50 al 90% (15,16). En un número considerable de pacientes, se produce la recurrencia de los síntomas tras suspender estos fármacos, siendo necesaria la realización de tratamientos de mantenimiento. De forma empírica, se aconseja iniciar el tratamiento con mesalazina a dosis de 3 g/día durante al menos 1 mes. Si el tratamiento es efectivo debería mantenerse durante al menos 3 meses y en este momento intentar suspenderlo. Si se observa la recurrencia de los síntomas será necesario iniciar un tratamiento de mantenimiento. 6.3. COLESTIRAMINA La colestiramina se ha utilizado en la colitis microscópica basándose en su efecto quelante de citotoxinas bacterianas y de ácidos biliares. Recientemente, se ha demostrado que un número considerable de pacientes con CC, pero sobre todo con CL, presentan de forma concomitante malabsorción de ácidos biliares (48,49). En esta situación la colestiramina ha mostrado ser altamente eficaz con tasas de remisión clínica entre el 85 y el 92% (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2a) (48,49). La dosis inicial de colestiramina recomendada es de 8 g/día que se modificará en función de la
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
respuesta clínica (dosis entre 2 y 12 g/día). En algunos pacientes se puede suspender el fármaco tras unos 3 a 6 meses de tratamiento sin recurrencia de la diarrea; sin embargo, en la mayoría es necesario continuar con colestiramina que se ha mostrado muy eficaz para mantener la remisión en estos pacientes. Los resultados de los dos estudios que han evaluado la eficacia de este fármaco en pacientes con absorción normal de ácidos biliares han producido resultados discordantes con respuestas del 20 y del 67% (48,49). Por ello, son necesarios estudios controlados con placebo en esta situación. 6.4. OTROS FÁRMACOS La evidencia para la utilización de subsalicilato de bismuto es escasa. Este fármaco ha demostrado ser útil en un estudio no controlado y en los resultados preliminares de un estudio controlado con placebo (dosis: 2 a 3 tabletas de 262 mg, tres veces al día), publicado sólo como resumen (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (50,51). Sin embargo, este medicamento no está disponible en una serie de países debido a su posible toxicidad. Diferentes antibióticos (eritromicina, metronidazol) han mostrado ser eficaces en series cortas no controladas de pacientes con colitis colágena (grado de recomendación C) (14). Algunos pacientes refractarios a
los esteroides han sido tratados con azatioprina (2 mg/kg/día) con buenos resultados (grado de recomendación C) (52,53). Por último, se ha utilizado octreótido (50 a 100 mg cada 8 horas, s.c.) en casos con formas graves de diarrea (54). 6.5. PROBIÓTICOS Un pequeño estudio controlado ha sugerido que el probiótico Escherichia coli Nissle 1917 podría ser eficaz en pacientes con CC (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (55). Sin embargo, otro preparado probiótico (lactobacillus acidophilus más Bifidobacterium animalis ssp. lactis) no fue efectivo en comparación con placebo (56).
6.6. INDICACIONES QUIRÚRGICAS En raras ocasiones aparecen síntomas incapacitantes y refractarios al tratamiento farmacológico. En esta situación, y tras descartar enfermedades asociadas que puedan ser causa de diarrea, podría estar indicada la realización de una derivación quirúrgica del tránsito intestinal mediante una ileostomía o la realización de una proctocolectomía total con ileostomía (23,57,58). Esta indicación debe valorarse individualmente para cada paciente.
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Capítulo F. González-Huix Lladó
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Enfermedades asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Revisar los mecanismos patogenéticos, frecuencia, semiología y tratamiento de las principales manifestaciones extraintestinales asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal.
Conceptos básicos Las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal pueden ser de tipo autoinmune por antígenos intraluminales que atraviesan la barrera mucosa intestinal, son presentados al sistema inmune e inducen a la aparición de anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con determinados órganos y sistemas, predominantemente las articulaciones, la piel, los ojos y el epitelio biliar. Estas lesiones se producen en individuos genéticamente predispuestos. En otros casos, las manifestaciones extraintestinales se producen como consecuencia de la propia inflamación intestinal, por alteraciones metabólicas o trastornos de la absorción: las complicaciones tromboembólicas, la osteopatía metabólica, la anemia y las alteraciones urológicas son las más habituales. Finalmente, la utilización de fármacos para el tratamiento de la EII puede acompañarse de efectos secundarios extraintestinales.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) pueden considerarse procesos sistémicos ya que, frecuentemente, se asocian a complicaciones y manifestaciones extraintestinales (ME). La mayoría, si no todos, de los órganos y sistemas pueden verse afectados en el curso de la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). Los ojos, piel, articulaciones, riñones, hígado, tracto biliar y sistema vascular son las localizaciones más frecuentes. Las ME pueden ser de tipo inmune y no relacionadas con la inmunidad. Las primeras pueden clasificarse, además, en dos grupos: el primero incluye las ME autoinmunes reactivas que aparecen habitualmente durante los brotes de la EII, reflejando un mecanismo patogenético común, como la estomatitis aftosa, artritis, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, iritis/uveítis (1,2) (Tabla I). El segundo incluye muchas enfermedades autoinmunes, independientes de la EII, que reflejan sólo una mayor susceptibilidad a la autoinmunidad. Aparte de la colangitis esclerosante primaria, estas no son consideradas específicas de la EII, sino procesos autoinmunes asociados tales como la espondilitis anquilosante, la cirrosis biliar primaria, la alopecia areata, las enfermedades tiroideas autoinmunes y otras (1) (Tabla I). Además de estos procesos, en el curso de la EII pueden aparecer complicaciones extraintestinales no inmunes debidas a anormalidades anatómicas o metabólicas relacionas directamente con la EII o por efectos secundarios de los fármacos administrados para su tratamiento. En este grupo se incluyen: lesiones vasculares de tipo tromboembólico, osteopatía metabólica, litiasis biliar y urinaria y anemia (Tabla II). 2. DISCUSIÓN DEL TEMA 2.1. PATOGÉNESIS DE LAS ME DE LA EII RELACIONADAS CON LA INMUNIDAD Las ME inmunes relacionadas con la EII de tipo reactivo a menudo coexisten en un mismo paciente y, probablemente, tienen la misma patogénesis (1). Estudios realizados en modelos animales de colitis genéticamente susceptibles han evidenciado el papel crucial de la microbiota entérica en activar el sistema inmune contra antígenos bacterianos y de la mucosa cólica sobre la base de una reactividad antigénica cruzada (3,4). La atracción de estos antígenos por determinados órganos extraintestinales, junto a una susceptibilidad genética, dirigen finalmente al ataque inmune de los mismos (2). Así en un subgrupo de pacientes con CU y colangitis esclerosante asociada se ha demostrado la presencia en suero y mucosa cólica de autoanticuerpos anti-mucosa cólica que reaccionan cruzadamente con el epitelio biliar indicando que este podría ser
TABLA I MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES (ME) INMUNES RELACIONADAS CON LA EII Reactivas (habitualmente relacionadas con el brote de EII) – – – – –
Estomatitis aftosa Artritis Eritema nodoso Pioderma gangrenoso Uveítis/iritis
Independientes (enfermedades inmunes de curso independiente del brote de EII) – – – – – – – – – – – – – – – – – – –
Espondilitis anquilopoyética Artritis reumatoide seropositiva Colangitis esclerosante primaria Alopecia areata Bronquiolitis obliterante Urticaria al frío Anemia hemolítica Púrpura de Schoenlein-Henoch Diabetes mellitus tipo I Pancreatitis autoinmune Cirrosis biliar primaria Polimiositis Fenómeno de Raynaud Síndrome de Sjögren Enfermedad tiroidea Psoriasis Vitiligo Granulomatosis de Wegener Arteritis de Takayasu
un mecanismo operativo al menos en algunas circunstancias (5). Se han identificado proteínas, como la proteína epitelial cólica (PEC) y la isoforma 5 de la tropomiosina humana (hTM5), que actúan como dianas comunes del ataque inmune ya que se expresan, no sólo en el epitelio cólico, sino también en el tracto biliar, la piel, los ojos y las articulaciones (6). Se ha sugerido que determinantes genéticos u otros factores de daño local coexistente (infección, trauma) actúan regulando la diferente susceptibilidad al ataque inmune y explicarían por qué la afección extraintestinal no ocurre siempre en el mismo momento y por qué estos autoanticuerpos no se detectan en la enfermedad de Crohn del colon (2). Por tanto, el colon y los locus efectores de los órganos extraintestinales son localizaciones para la inducción inmune en donde las células T son estimuladas. Estas células
Enfermedades asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal
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TABLA II MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES NO INMUNES Por anormalidades anatómicas o metabólicas – – – – –
Complicaciones tromboembólicas Anemia Osteopatía metabólica Manifestaciones urológicas Otras más infrecuentes: • Retraso de crecimiento • Colelitiasis • Hígado graso • Amiloidosis
Por efectos adversos de los fármacos – Corticosteroides: acné, cara de luna llena, estrías cutáneas, redistribución grasa, retención de líquidos, hipertensión, hiperglicemia, trastornos psíquicos, cataratas, retraso de crecimiento, osteonecrosis – Mesalamina: náusea, dispepsia, nefritis intersticial, reactivación EII – Salazopirina: cefalea, anorexia, náusea, hepatitis por hipersensibilidad, anemia hemolítica, pancreatitis, anomalías seminales reversibles, reactivación EII – Azatioprina/MP: pancreatitis, depresión medular, hepatotoxicidad – Metotrexato: náuseas, leucopenia, fibrosis hepática, neumonía por hipersensibilidad – Ciclosporina: hipertensión, cefalea, nefrotoxicidad, parestesias, hiperplasia gingival, infecciones oportunistas – Tacrolimus: nefrotoxicidad, diabetes, infecciones oportunistas – Infliximab: reacciones a la infusión, reacciones de tipo hipersensibilidad retardada, lupus inducido por medicamentos, reactivación de tuberculosis, infecciones oportunistas – Metronidazol: náusea, sabor metálico, neuropatía periférica
infiltran los locus efectores donde proliferan con la ayuda de moléculas de adhesión, como la integrina α4β7 y la proteína 1 de adhesión vascular, que tienen una sobreexpresión mediada por citoquinas en tejidos específicos (7). Es interesante constatar que el ataque autoinmune puede ocurrir muchos años después de haber extirpado el colon. En la colangitis esclerosante primaria, linfocitos que memorizaron la señal autoinmune antes de la colectomía, pueden recircular por muchos años, incluso después de la resección cólica, sin inducir daño hasta que se produce un estímulo en el hígado que activa la inflamación, con sobreexpresión de moléculas de adhesión (MadCAM y CCL 25) (8) y el consecuente reclutamiento persistente de linfocitos. Por tanto, la interferencia con las moléculas de adhesión inductoras del reclutamiento linfocitario podría ser un posible tratamiento para algunas de las ME de la EII (9). 2.2. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA La aparición de ME tiene una clara predisposición familiar con una concordancia entre descendientes del
83% (10). Se han identificado diversos genes sospechosos de predisposición que indican que las ME asociadas a la EII tienen una influencia genética significativa. El sistema HLA se ha considerado el marcador genético más importante, de tal forma que antígenos de presentación, apropiados y específicos, inducen la reacción autoinmune en condiciones de predisposición particular. Así, el riesgo de colangitis esclerosante primaria es 10 veces superior en los pacientes con CU que muestran un fenotipo HLA-D8, DR3 (11). Las ME oculares y articulares aparecen con mayor frecuencia en pacientes con HLA DRB1*0103 (DR103) (12), mientras que aquellos con HLA-B*27 y B*58 tienen mayor predisposición para el desarrollo de uveítis. El antígeno HLAB*27 se detecta en el 90% de los pacientes con espondilitis anquilosante (EA). No obstante, y a pesar de que los pacientes con CU y EC HLA-B*27 positivos tienen un mayor riesgo para desarrollar EA y la afección articular axial aparece en un 25 a 75% de los pacientes con EII y HLA-B*27 (13), este antígeno no está claramente asociado a la EII sin ME. Otras asociaciones genéticas conocidas son la predisposición para la aparición de eritema nodoso en individuos
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con el polimorfismo -1031 C TNF-α (14), o la asociación, frecuentemente detectada en la EC ileocecal, entre la sacroileítis y el gen CARD 15 (gen de activación de caspasa conteniendo proteína 15) con un papel potencial en el reconocimiento de bacterias intraluminales (15). 3. COMPLICACIONES AUTOINMUNES DE LA EII 3.1. MANIFESTACIONES ARTICULARES EN LA EII Las manifestaciones musculoesqueléticas y articulares de la EII, que son las más comunes de todas las ME, se incluyen en las espondiloartropatías (EpA), un grupo de procesos autoinmunes seronegativos con características comunes que incluyen la espondilitis anquilopoyética (EA), la artritis reactiva, la artritis psoriásica, y algunas formas de artritis juvenil (16). Estas ME articulares ocurren en un 7 a 25% de los pacientes con EII. La afección articular, periférica o axial, puede preceder, ser sincrónica o empezar tras al diagnóstico de la EII. Se caracteriza por ser pauciarticular, asimétrica, transitoria, migratoria y, habitualmente, no deformante. La afección axial puede variar de sacroileítis asintomática a dolor lumbar inflamatorio o EA, que aparece en un 3% de los casos (1). El diagnóstico se basa, fundamentalmente, en la historia clínica y la exploración física, ya que hay una alta incidencia de sacroileítis asintomática (entre el 10 al 52%) (17,18) y dolor lumbar inflamatorio sin signos radiológicos (alrededor del 50%) (12). La artritis periférica, en contraposición a la afección articular axial, se asocia con frecuencia a manifestaciones orales, oculares y cutáneas. Es más común en la EC, sobre todo de localización cólica, y a menudo, aunque no siempre (19), sigue un curso evolutivo paralelo a la EII. A menudo se acompaña de tenosinovitis, entesitis y dactilitis que pueden presentarse sin inflamación articular (20), no suelen alterar los parámetros inflamatorios pero comprometen significativamente la calidad de vida. Los resultados de los estudios que evalúan la efectividad de los tratamientos de las ME articulares en la EII deben tomarse con precaución, ya que se basan en análisis realizados en pacientes con EpAs con y sin EII. Con el objetivo de reducir la inflamación, se han utilizado los antiinflamatórios no esteroideos (AINE) no selectivos y los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, que se administran durante periodos cortos a fin de minimizar el riesgo de efectos adversos gastrointestinales, cardiovasculares o de reactivación de la EII (21). Sin embargo, la reaparición de la clínica articular al retirar el tratamiento es frecuente. En ocasiones se ha referido que la administración de esteroides intraarticulares es eficaz. Entre los fármacos utilizados para tratar la inflamación intestinal, además de los esteroides, la salazopirina
ha demostrado ser también efectiva en la enfermedad articular periférica (22). El metotrexato parece tener igualmente resultados beneficiosos aunque sólo se dispone de información limitada (23). Estudios no controlados muestran resultados esperanzadores con la administración de agentes anti-TNF-α, en las EpAs con EC resistentes al tratamiento clásico, tanto para inducir como para mantener la respuesta (24,25). Al menos hay un caso publicado de mejoría de la EA asociada a CU (26). El etanercept, un derivado anti-TNF-α que no es efectivo en la EII (27), es eficaz en el tratamiento de las EpAs asociadas a la EC (28). A pesar de ello, la efectividad del tratamiento biológico a largo plazo sobre la enfermedad articular es desconocida. 3.2. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS Entre el 10 al 20% de los pacientes con EII presentan ME cutáneas en el curso de la enfermedad (1). Las ME cutáneas pueden ser de tres tipos: reactivas, granulomatosas y secundarias a déficit nutricional. Las ME cutáneas reactivas de la EII incluyen la estomatitis aftosa, el eritema nodoso, el pioderma gangrenoso y el, poco frecuente, síndrome de Sweet. Las aftas orales son las más frecuentes apareciendo hasta en un 10% de los pacientes, generalmente coincidiendo con enfermedad intestinal activa y respondiendo adecuadamente al tratamiento de la misma. La prevalencia de eritema nodoso es de un 3-8%. Son nódulos eritematosos, subcutáneos, dolorosos que se dan con mayor frecuencia en mujeres, con formas de localización cólica y, habitualmente, en concomitancia a artritis y actividad intestinal (1). El examen histopatológico muestra infiltrados linfo-histiocitarios en la capa inferior de la dermis. Las lesiones habitualmente responden bien al tratamiento esteroide e inmunosupresor (34), y en los casos resistentes, al infliximab (29). Habitualmente desaparecen tras la proctocolectomía (30). El pioderma gangrenoso es una ME cutánea ulcerativa crónica, que aunque puede darse sin actividad de la enfermedad intestinal, habitualmente aparece en un 1-2% de los pacientes con EII activa afectando el colon, a veces asociada a otras ME y, habitualmente, localizada en las superficies extensoras de las extremidades inferiores (1,3,31). Los esteroides locales y sistémicos a dosis altas y los inmunosupresores como la ciclosporina o el tacrolimus, han sido eficaces en estudios no controlados (31). El anti-TNF-α (infliximab y etanercept) es efectivo en los casos refractarios y puede utilizarse de primera elección (32,33). En los pacientes con CU, la colectomía, aunque efectiva, lo es menos que en el eritema nodoso (30). El síndrome de Sweet, que es una ME cutánea menos frecuente, consiste en una dermatosis neutrofílica pro-
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bablemente relacionada con el pioderma gangrenoso. Aparece como placas o nódulos eritematosos y dolorosos con fiebre y leucocitosis. Suele responder bien a los esteroides (34). Las características histológicas de las lesiones de tipo granulomatoso son superponibles a las de la enfermedad intestinal y pueden aparecer como aftas orales con granulomas, lesiones perianales y/o periestomales y granulomas cutáneos metastásicos. Hasta un 50% de los pacientes con EC pueden presentar enfermedad perianal durante algún momento de la evolución clínica. Las lesiones van desde el simple eritema perianal a abscesos y fístulas complejas (35). Otro tipo de lesión cutánea en la que se pueden detectar granulomas son las fístulas enterocutáneas. Se desarrollan en el contexto de masas y abscesos intraabdominales que drenan a la pared y sólo ocasionalmente sobre una cicatriz abdominal previa. La EC fistulizante ha sido clásicamente difícil de tratar. Los resultados de la cirugía se han mejorado en los últimos años con el soporte de diferentes fármacos incluyendo antibióticos, azatioprina/mercaptopurina, tacrolimus y talidomida que han mostrado ser eficaces en estudios no controlados (36). Sin embargo, sólo el tratamiento biológico inmunomodulador con anticuerpos anti-TNF-α ha sido aprobado como tratamiento de primera línea por las agencias farmacológicas oficiales europea y americana al demostrarse su efectividad en el tratamiento de las fístulas en estudios comparativos (37,38). La utilidad de maniobras quirúrgicas como la colostomía, en los casos más graves de fístulas perianales, fistulotomía, drenaje de abscesos y colocación de “setones” parece incuestionable y, en la actualidad se considera que el mejor planteamiento terapéutico es la combinación de cirugía y tratamiento médico (39). La EC metastásica es la aparición de lesiones cutáneas granulomatosas específicas a distancia de la localización intestinal de la enfermedad (40). Es una ME cutánea poco frecuente que se caracteriza por nódulos subcutáneos o úlceras localizados preferentemente en extremidades inferiores y, más raramente, en área genital testicular y vulvar. La evolución no suele ser paralela a las lesiones intestinales, pero responde bien a los corticosteroides, antibióticos, azatioprina, metotrexato (41) e infliximab (42). La ME cutánea secundaria a deficiencia nutricional más frecuente es la acrodermatitis enterohepática por déficit de zinc (43). Además, en la EII se ha descrito una mayor frecuencia de aparición de algunas enfermedades cutáneas autoinmunes como la psoriasis: 7-11% de los pacientes comparado con el 1-2% de la población general en un estudio, y el vitíligo, o incluso, más raramente, la polimiositis, lupus eritematoso sistémico y esclerodermia (43).
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3.3. ENFERMEDAD HEPATOBILIAR EN LA EII En estudios observacionales se detecta elevación de las pruebas hepáticas en el 11 al 49% de los pacientes con EII (44,45). La alteración hepatobiliar puede estar, o no, relacionada con procesos autoinmunes o bien con efectos adversos de los fármacos utilizados en el tratamiento de la EII. El trastorno autoinmunitario más frecuente es la colangitis esclerosante primaria (CEP). Este proceso, caracterizado por una colostasis crónica con inflamación y fibrosis de los conductos biliares intra- y extrahepáticos, es mas frecuente en varones y aparece en el 2-7% de los pacientes con CU y en el 0,73,4% de la EC cólica (1,3,46). Sin embargo hasta el 7080% de los pacientes con CEP presentan EII, fundamentalmente colitis inflamatoria (46). El cuadro se manifiesta por astenia, prurito, ictericia y molestias abdominales, aunque en un 15-70% aparecen únicamente alteraciones de las pruebas hepáticas de tipo colestásico sin síntomas acompañantes (1,3). Si bien no hay marcadores serológicos específicos, la positividad de anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (p-ANCA) apoya el diagnóstico (47). La biopsia hepática o la colangiografía son necesarias para confirmarlo. Algunas características de la EII, como la extensión universal con recto no afectado, la ileítis por reflujo, la actividad intestinal leve y la alta incidencia de inflamación del reservorio tras la colectomía son más frecuentes en los pacientes con CEP. Se ha sugerido, por ello, la existencia de un fenotipo clínico EII-CEP específico (48). Otro aspecto significativo es el mayor riesgo (hasta 10 veces) de displasia/carcinoma en comparación con la población general (49) y también, aunque en menor cuantía, respecto de los pacientes con EII sin CEP (46). Los factores probables que inducen este mayor riesgo podrían ser: la evolución prolongada de la colitis, tal vez asintomática u oligosintomática, las alteraciones en el metabolismo de las sales biliares o el déficit de ácido fólico. De igual forma se ha constatado un incremento en el riesgo de colangiocarcinoma (50) y de enfermedad metabólica del hueso (48,51). La supervivencia media de la CEP es de 9-12 años desde el diagnóstico y parece que este pronóstico es independiente de la presencia concomitante de EII, o de la colectomía. Tampoco parece que el trasplante hepático modifique el riesgo de cáncer colorrectal (38). El tratamiento médico de la CEP es limitado. El ácido ursodesoxicólico (AUDC) a dosis altas (hasta 20 mg/kg) mejora la colostasis aunque no se ha demostrado un efecto clínico relevante a largo plazo (52,53). El uso combinado de esteroides tiene poco efecto beneficioso adicional (54). El planteamiento clínico adecuado tras el diagnóstico de CEP incluye los programas endoscópicos de prevención de la displasia/cáncer y el diagnóstico precoz de la CU mediante colonoscopia y biopsias en los pacientes asintomáticos.
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Además de la CEP, se han comunicado unos 15 casos de cirrosis biliar primaria asociada a CU que, al igual que la CEP, sigue un curso independiente de la enfermedad intestinal y de la colectomía (55). Otras alteraciones hepáticas descritas en la EII son la esteatosis hepática y la hepatomegalia consecuente que, de hecho, es el trastorno hepático más frecuentemente detectado. Aparece en un 30% de los casos y no tiene relación con el tipo de EII ni con el sexo. Hay datos contradictorios acerca de la relación entre el grado de esteatosis y la actividad intestinal de la enfermedad o el tratamiento farmacológico empleado (56). La colelitiasis aparece con mayor frecuencia en la EII (alrededor de un 10%) respecto de la población general (7%) y esencialmente en la EC de localización ileal. Incide sobre todo en mujeres de edad avanzada, intervenidas previamente de resecciones ileales y, es sintomática con mayor frecuencia que en la población general (56). Se ha atribuido a alteración del círculo enterohepático de las sales biliares por malabsorción o resección ileal previa. Más raramente se han reportado abscesos hepáticos, en la mayoría de los casos relacionados con bacteriemia portal y alteración de la integridad de la barrera mucosa intestinal (57), trombosis venosa portal y pileflebitis supurativa (56). 3.4. COMPLICACIONES OCULARES Aparecen aproximadamente en un 10% de los pacientes con EII. Pueden relacionarse con procesos autoinmunes, como la uveítis, epiescleritis, escleritis, y enfermedad corneal, o bien con la exposición a fármacos utilizados en el tratamiento de la EII, como las cataratas y el glaucoma. La uveítis anterior es la ME ocular autoinmune más frecuente. Se presenta con dolor ocular, visión borrosa y fotofobia, aunque también puede ser asintomática y preceder al diagnóstico de EII. Su curso clínico suele coincidir con la actividad de la EII (1,3,58) y con ME articulares y cutáneas, y puede determinar ceguera. La escleritis y epiescleritis son en general más leves, aunque pueden llegar raramente a producir ceguera. Debemos sospechar estas complicaciones ante el enrojecimiento agudo ocular con irritación, sensación de quemazón y dolor a la palpación, en cuyo caso es urgente la consulta oftalmológica. Las inflamaciones corneales (conjuntivitis) pueden inducir errores diagnósticos y, aunque son frecuentes en la EII, posiblemente no lo sean más que en la población general. El tratamiento consiste primero en el de la enfermedad intestinal subyacente, sobre todo en el caso de la uveítis y la epiescleritis. La administración de cilcopléjicos, AINE, esteroides tópicos o sistémicos pueden ser
útiles en casos concretos. En casos de escleritis, epiescleritis y uveítis se ha demostrado que los inmunosupresores y el infliximab son eficaces (58,59). Se han descrito casos raros de retinitis, oclusión arterial y venosa retiniana, neuritis óptica y otras lesiones oculares cuya relación con la EII es incierta (58). 4. COMPLICACIONES NO AUTOINMUNES DE LA EII 4.1. MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES POR INFLAMACIÓN, TRASTORNO METABÓLICO O ALTERACIONES DE LA ABSORCIÓN 4.1.1. Complicaciones tromboembólicas Los pacientes con EII tienen un riesgo de tromboembolismo tres veces mayor que la población general con incidencia que oscila entre el 1,2 y el 6,1% (60). Los episodios de trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar son más frecuentes cuando hay EII activa o complicada. La causa es desconocida, pero la EII parece un factor de riesgo de trombosis independiente y específico, algo que no ocurre en otras enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide o trastornos de absorción como la enfermedad celiaca (60,61). Aunque en la EII se dan situaciones de riesgo de trombosis como inmovilidad, cirugía, corticoterapia, catéteres venosos centrales, tabaquismo y tratamientos hormonales sustitutivos, existe un desequilibrio, de causa desconocida, entre coagulación y fibrinolisis en favor del primero. La actividad inflamatoria de la EII por sí sola no explica el riesgo de trombosis, ya que en un 30-40% de los casos los fenómenos trombóticos aparecen cuando la enfermedad está inactiva, y la proctocolectomía, no protege totalmente de la aparición de los mismos (60,62). Aunque no hay estudios que lo demuestren claramente, se ha sugerido que el riesgo de complicaciones trombóticas podría estar relacionado con la hiperhomocistinemia, más frecuente en la EII y posiblemente relacionada con deficiencia de folatos y vitamina B12, o bien con la existencia de trombofilia hereditaria en relación a mutaciones genéticas protrombóticas, o con una prevalencia mayor de anticuerpos antifosfolípido (60,6365). 4.1.2. Anemia Aproximadamente un tercio de los pacientes con EII presentan valores de hemoglobina inferiores a 12 g/dl (66). Ello comporta un reto terapéutico significativo ya que la anemia se correlaciona estrictamente con la cali-
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dad de vida (67). Los mecanismos patogenéticos son múltiples y por ello, con frecuencia, el tipo de anemia es mixta. Las pérdidas hemáticas por las lesiones intestinales suelen inducir déficit de hierro y un componente ferropénico de la anemia. La síntesis de citoquinas por el proceso inflamatorio crónico produce bloqueo del sistema reticuloendotelial e hiperferritinemia (68). Así se ha descrito que los factores anti-TNFα ejercen un efecto positivo en la prevención de la apoptosis de células eritroides (69). Otros posibles mecanismos de anemia son la malabsorción de hierro en la EC de localización duodenal y yeyunal, o la de vitamina B12, en la afección ileal y/o gástrica, y el déficit de folato por malabsorción, dieta inadecuada y/o efecto de fármacos como sulfasalazina o metotrexato. Finalmente, algunos inmunosupresores, como la azatioprina/mercaptopurina, inducen mielodepresión directa (70). Las medidas terapéuticas a considerar dependen del tipo, gravedad y refractariedad de la anemia. El tratamiento de los brotes de la EII por sí solo puede ser suficiente en algunos casos. Cuando existe ferropenia significativa, la administración de hierro por vía oral; o en caso de intolerancia o anemia grave por vía intravenosa, debe acompañar al control efectivo de la inflamación. Se deben corregir las deficiencias de folato y vitamina B12 (por vía oral si la carga de B12 es suficiente) y, finalmente, se puede administrar eritropoyetina, si la respuesta a la reposición de hierro es inadecuada (71). 4.1.3. Osteopatía metabólica Tanto la osteoporosis que se produce en un 2 al 30%, como la osteopenia detectada en el 40-50% de los pacientes, son ME frecuentes en la EII (70). El riesgo de fracturas está incrementado en un 1,41 al 2,5% sin que esté claro si es diferente según el tipo de EII o el género (72). La incidencia de osteoporosis y de fracturas está infravalorada ya que en los estudios publicados el número de pacientes en tratamiento preventivo o restitutivo con calcio y fosfonatos (72) es bajo y, con frecuencia, las fracturas son asintomáticas y por tanto no reportadas en estudios retrospectivos (73). La patogenia de la pérdida ósea y las fracturas consecuentes es multifactorial dependiendo de la edad (más frecuente sobre los 60 años), uso de esteroides y gravedad de la enfermedad intestinal (74). Este último aspecto se evidencia al demostrar la existencia de receptores de superficie, localizados en los osteoclastos que producen pérdida de hueso y que son inducidos por citoquinas proinflamatorias, y otros receptores, producidos por los osteoblastos, que son protectores de la pérdida ósea y que se inhiben por los costicosteroides y se estimulan por los fosfonatos (75,76). Estudios preliminares indican que la ostoprotegerina (factor protector recombinante de la formación de hueso) tiene efectos beneficiosos en la terapéutica de la osteopatía metabólica de la EII (77).
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Otros factores implicados en la osteopatía metabólica son el tratamiento corticosteroide, la inmovilidad, el hipogonadismo y las deficiencias dietéticas. Se han propuesto marcadores genéticos favorecedores de la pérdida ósea que podrían contribuir a identificar pacientes de alto riesgo subsidiarios de tratamiento preventivo precoz (78). Hay pocos estudios que soporten la terapéutica sustitutiva con calcio y fosfonatos, pero las guías de las diferentes sociedades científicas recomiendan suplementar con vitamina D a los pacientes con EII mayores de 60 años, y tratamiento con fosfonatos en caso de osteoporosis, fracturas osteoporóticas, tratamiento crónico con esteroides y uso de dosis mínimas continuadas de corticosteroides, incluso de forma tópica. También se ha recomendado tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia precoz e hipogonadismo masculino (79). Recientemente se está evaluando el efecto de la osteoprotegerina y de otras sustancias osteoanabólicas, como la hormona paratiroidea 1-34 (80). Además se ha sugerido que la azatioprina puede tener un efecto preventivo de la pérdida ósea independiente de su capacidad para mejorar la inflamación intestinal (81). 4.1.4. Manifestaciones urológicas La prevalencia de nefrolitiasis en la EII oscila entre el 2 al 6% y es más frecuente en la EC que en la CU (82). Los cálculos suelen ser de oxalato cálcico, y se deben a la hiperoxaluria secundaria al aumento de absorción de oxalato. El déficit absortivo de ácidos grasos en el intestino lesionado permite la formación de complejos de calcio-ácidos grasos en lugar de calcio-oxalato. Ello incrementa la cantidad de oxalato libre en la luz intestinal y su consiguiente absorción. En el paciente con nefrolitiasis, esta situación suele coincidir con otros factores litogénicos como un volumen y/o pH urinario bajo, incremento de excreción de sustancias litogénicas (oxalato, fosfato, ácido úrico) y disminución de productos anti-litogénicos (citrato y el magnesio). La colectomía y la resección ileocecal, además, incrementan el riesgo de litiasis renal (83). Otro posible factor litogénico, en la EC de localización ileal e ileocecal, puede ser la estasis urinaria por compresión y adherencias a nivel de hemiabdomen derecho secundarios al proceso inflamatorio. Las fístulas enterourológicas es otra de las ME urológicas que aparecen entre el 1,7 y el 7,7% de los pacientes con EC. Se manifiestan por neumaturia, disuria, infecciones urinarias recurrentes y fecaluria y, hasta la actualidad, casi siempre requieren reparación quirúrgica (84). Raramente se han descrito casos de amiloidosis renal y síndrome nefrótico por glomerulonefritis, ambos capaces de causar insuficiencia renal avanzada (84,85). Estudios necrópsicos han evidenciado, además, que hasta el 70%
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de los pacientes con EII presentan lesiones glomerulares mínimas clínicamente no significativas (86). 4.2. COMPLICACIONES POR EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS Muchos de los fármacos utilizados en el tratamiento de la EII son capaces de inducir efectos secundarios sobre órganos extraintestinales (Tabla II) que pueden confundirse con las ME propias de la enfermedad. Por ello se hace necesario el diagnóstico precoz facilitado por la realización periódica de análisis, y exploraciones hepáticas, renales, pancreáticas y hematológicas tal como se recomienda cuando se administran fármacos inmunosupresores (87). Por otro lado, se debe limitar en lo posible el uso de los diferentes fármacos a periodos cortos de tiempo para minimizar en número de efectos adversos. 4.3. COMPLICACIONES EXTRAINTESTINALES RARAS Se han reportado casos raros de pacientes con EII afectos de pleuropericarditis, miocarditis, encefalomie-
loneuritis linfocítica, polineuropatía, síndrome de Guillain-Barré, osteomielitis crónica recurrente multifocal y miositis (88-92). 5. CONCLUSIÓN En conclusión, tanto la CU como la EC pueden asociarse con una importante cantidad de ME siendo las más frecuentes las que afectan a las articulaciones, los ojos y la piel. Probablemente estas se producen por el paso a través del intestino inflamado de antígenos luminales que se presentan a los órganos inmunes sistémicos en individuos genéticamente susceptibles. Otras manifestaciones como las vasculares, óseas, renales y hematológicas pueden ser debidas a la naturaleza sistémica de la inflamación o bien a alteraciones de la absorción intestinal secundarias al proceso inflamatorio o a resección intestinal como parte del tratamiento de la EII. La prevención, diagnóstico precoz y tratamiento adecuado de estas complicaciones son necesarios para incrementar la salud de los pacientes. Se hace necesaria también la realización de estudios clínicos que permitan definir mejor las diferentes situaciones clínicas y la aproximación terapéutica con mejor relación coste-efectividad en cada caso.
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Capítulo F. Mearin Manrique, A. Perelló Juan, A. Balboa Rodríguez
34
Síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal: ¿el eslabón perdido en el espectro de la inflamación?
Objetivos Describir los fenómenos inflamatorios presentes en la mucosa intestinal en el síndrome del intestino irritable (SII).
Conceptos básicos – En el SII existen signos de una actividad inflamatoria de bajo grado. – El hallazgo más trascendente ha consistido en la demostración de que la interacción entre mastocitos activados y las terminales aferentes de la mucosa pueden tener un papel relevante en la aparición y/o persistencia de síntomas en el SII. – El SII postinfeccioso constituye un modelo de esta inflamación de bajo grado que se produce de forma aleatoria y espontánea.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN El síndrome del intestino irritable (SII) no es, en absoluto, una patología nueva. Las posibles molestias que pueden aparecer con el proceso del tránsito intestinal posiblemente son más antiguas que el mismo hombre. Cuadros similares pueden observarse en los animales (aunque no puedan contárnoslo). Según W. Grant Thompson (1) la primera descripción científica “creíble” de SII data de 1818 y en ella ya se hace mención a los tres aspectos clínicos fundamentales del síndrome: el dolor abdominal, las alteraciones en el hábito deposicional y la flatulencia (2). Por otra parte, en 1830 Howship introducía el concepto de “espasmo” (trastorno motor) como posible mecanismo causante de las molestias (3). Sin embargo, el SII ha pasado desapercibido para los médicos durante muchas décadas y sólo en los últimos años se ha notado un verdadero interés por los trastornos funcionales digestivos. Este hecho se debe a diversos motivos: en primer lugar, la enorme prevalencia de estos trastornos hace imposible que ningún médico los ignore y pueda “mirar hacia otra parte”; en segundo lugar, al menos en los países desarrollados, la demanda (exigencia) de los pacientes se ha hecho cada vez mayor: la gente ya no quiere no morirse sino vivir mejor; en tercer lugar, el conocimiento de la fisiología digestiva y los métodos para su estudio han evolucionado notablemente durante los últimos años; por último, se están abriendo nuevas perspectivas terapéuticas para el tratamiento de estos pacientes.
unas personas buscan asistencia sanitaria y otras no lo hacen no están del todo claros. Algunos estudios parecen indicar que la razón fundamental es la intensidad de las molestias, mientras que en otros son los factores psicosociales los determinantes. Otro de los factores que sin duda influye en la decisión de consultar al médico es la facilidad de acceso y gratuidad del sistema sanitario en el que se encuentra el paciente. Así, en España, el 58% de los sujetos con SII con estreñimiento y el 67% de SII con diarrea buscan atención sanitaria (7). Teniendo en cuenta los datos anteriores es obvio que la repercusión económica del SII es muy grande. Para su cálculo han de tenerse en cuenta tanto los costes directos (p. ej. visitas médicas, procedimientos diagnósticos, precio del tratamiento, visitas de urgencia o ingresos hospitalarios) como los costes indirectos (p. ej. absentismo laboral, disminución en la productividad o cirugía innecesaria). Durante el año 2000 en EE.UU. los costes directos del SII fueron de 1.353 millones de dólares y los costes indirectos de (al menos) 205 millones de dólares (8). A esta enorme cantidad habría que sumarle todas aquellas medicaciones que no precisan prescripción médica y también los gastos paramédicos que corren a cargo del enfermo. Además, los estudios que han comparado la repercusión de la enfermedad en la calidad de vida han constatado que el deterioro es similar en los pacientes con SII y EII (9). ¿Puede alguien seguir pensando que el SII es una enfermedad de segunda? ¿Es poco importante porque el intestino de los pacientes que lo padecen no está (visiblemente) inflamado? ¿Es sólo el hermano pobre –y aún sin adoptar– de la EII?
2. IMPORTANCIA CLÍNICA, SOCIAL Y ECONÓMICA DEL SII 3. ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA EL SII? La prevalencia del SII es muy elevada, lo que comporta una gran repercusión sanitaria, social y económica. El número de consultas médicas, de pruebas diagnósticas (en este caso no diagnósticas) y de prescripciones terapéuticas es muy grande, con el consiguiente gasto de recursos. Supone, además, una de las primeras causas de absentismo laboral. Por otra parte, si bien el SII no pone en riesgo la vida del paciente sí que condiciona de forma considerable su calidad. Se han publicado diversos estudios epidemiológicos sobre la prevalencia del SII y esta oscila entre un 5 y un 20%, dependiendo de la población estudiada y de los criterios diagnósticos empleados (4). En cualquier caso, el SII está presente en todos los países y constituye una causa importante de frecuentación médica. Desde hace mucho tiempo se ha dicho que sólo la tercera parte de los sujetos con SII buscaba atención médica. Estos datos procedían de investigaciones en EE.UU. (5), pero datos obtenidos de la población española demuestran que en nuestro medio más de las dos terceras partes de personas con SII acuden al médico (6). Los motivos por los que
Con el objetivo de buscar un diagnóstico positivo del SII, y no solamente un diagnóstico de exclusión, se han descrito diversos criterios que agrupan diferentes síntomas considerados como fundamentales. Esta aproximación al diagnóstico no es nueva de la patología digestiva, ya que ha sido utilizada previamente con mucha frecuencia tanto para enfermedades reumatológicas como para trastornos psiquiátricos. En el caso del SII gran parte del mérito se le debe a Manning y cols. que en 1978 publicaron los primeros criterios (10). Posteriormente, en 1989, se establecieron unos criterios más precisos, fueron los llamados “criterios de Roma” (11); aquí se incluían síntomas de posible estreñimiento, y no sólo de diarrea como hacían los de Manning. Los iniciales criterios de Roma fueron modificados y se añadió la necesidad de una duración mínima de los síntomas de 3 meses (12). Con el tiempo, en 1999, un grupo de expertos decidió que había que acotar más la temporalidad del síndrome para establecer el diagnóstico y decidieron que los síntomas debían estar presentes al menos duran-
Síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal
te 12 semanas (no necesariamente consecutivas) durante los últimos 12 meses; habían nacido los “criterios de Roma II” (13). En la actualidad, desde abril de 2006, el diagnóstico clínico del SII se debe seguir según los “criterios de Roma III” (Tabla I) (14). TABLA I CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE Dolor o molestia* abdominal recurrente al menos 3 días por mes en los últimos 3 meses asociado a dos o más de los siguientes – Mejora con la defecación – Comienzo asociado con un cambio en la frecuencia de las deposiciones – Comienzo asociado con un cambio en la consistencia de las deposiciones Los criterios deben cumplirse durante los últimos 3 meses y los síntomas haber comenzado un mínimo de 6 meses antes del diagnóstico * Como molestia se entiende una sensación desagradable que no se describe como dolor.
Probablemente los criterios de Roma son importantes (e inexcusables) a la hora de incluir pacientes en estudios de investigación. No obstante, hay muchos enfermos en los que los síntomas están presentes pero no cumplen los citados criterios; ellos también deberían beneficiarse de los avances fisiopatológicos y terapéuticos de aquellos en los que se cumplen todos los criterios y se establece el diagnóstico (15). Otro posible defecto de los actuales criterios diagnósticos es que no tienen en cuenta aspectos que con enorme frecuencia acompañan al síndrome: las manifestaciones extradigestivas y los trastornos psicológicos. Si verdaderamente consideramos al SII en la esfera biopsicosocial parecería lógico incluir alguno de estos aspectos en su valoración diagnóstica.
435
mún?, ¿y si fuesen los extremos opuestos del espectro de la inflamación intestinal, la micro- y la macroinflamación?, ¿y si la EII es la expresión inflamatoria de una causa común y los pacientes con SII no son capaces de desarrollar esos mecanismos inflamatorios? Naturalmente estas no son más que especulaciones pero hay algunos datos que hacen que esta hipótesis no sea totalmente descabellada. Cuatro son las bases fundamentales en las que podría sustentarse esta relación entre SII y EII: en primer lugar, la presencia de síntomas semejantes; en segundo lugar, una agregación familiar común; en tercer lugar, ciertos factores predisponentes similares como el antecedente de una gastroenteritis aguda; y en cuarto y fundamental lugar, la demostración de signos microinflamatorios en el intestino de enfermos con SII. Se ha comprobado que la EII es más frecuente en familiares de pacientes con SII y que los pacientes con EII en fase de quiescencia cumplen criterios diagnósticos de SII (16,17). Además, tanto en el SII como en la EII el antecedente de una gastroenteritis aguda es un factor de riesgo de padecer la enfermedad (18,19) (Figura 1). Además, desde hace muchos años se especula con la posibilidad de que en el SII existan cambios inflamatorios mínimos, de difícil demostración, que fuesen los causantes del síndrome. Esta posibilidad convertiría a este trastorno funcional digestivo en una “forma menor” de EII. 5. HALLAZGOS INFLAMATORIOS PRESENTES EN EL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE Los signos macroscópicos de inflamación, como el edema y eritema de la mucosa o la presencia de aftas o úlceras, o los signos microscópicos compatibles con colitis linfocítica o colágena obligan a descartar el diagnóstico de SII. Por lo tanto, durante años se ha considerado que no existían hallazgos inflamatorios en la
Prevalencia de SII post-gastroenteritis (%)
4. ¿EN QUÉ SE PARECEN EL SII Y LA EII? ¿SEGURO QUE NO HAY UNA CAUSA ORGÁNICA COMÚN? Las enfermedades se conocen inicialmente por sus manifestaciones clínicas. Después, el estudio de sus mecanismos fisiopatológicos y sus respectivas respuestas terapéuticas hacen que sean clasificadas de una u otra manera. De tal forma, si un/una paciente padece dolor abdominal y diarrea puede estar afecto/a tanto de un SII como de una EII. Naturalmente, al realizar las exploraciones complementarias se demostrará si existen o no lesiones morfológicas evidentes y si el diagnóstico final es de SII o de EII. Pero, ¿y si la causa de ambas fuese co-
12 10
CASOS
8 6 4 2
CONTROLES
0 Pre-GEA 3 meses
6 meses 12 meses
Figura 1. La prevalencia de síndrome del intestino irritable (SII) aumentó de forma muy considerable a lo largo del primer año de evolución en los pacientes que sufrieron una gastroenteritis aguda por Salmonella, mientras que se mantuvo estable en los sujetos controles que no sufrieron la infección (18).
436
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
mucosa intestinal en pacientes con SII y que su presencia descartaba por completo el diagnóstico. A su vez, la investigación en la fisiopatología del SII se ha centrado en el estudio de las alteraciones de la motilidad y de la sensibilidad visceral. Así, se ha comprobado que el incremento de la percepción a los estímulos generados en la pared gastrointestinal o hipersensibilidad visceral es un mecanismo fisiopatológico fundamental en el SII. Sin embargo, en los últimos años, la constatación de que la presencia y/o actividad de las células inmunita-
rias en la mucosa de pacientes con SII puede ser diferente a la de los individuos sanos ha llevado a postular que la inflamación de bajo grado y/o activación inmunitaria tenga un papel patogénico en el SII (Tabla II). Se especula que los cambios microinflamatorios podrían ser el origen de la hipersensibilización de las terminales nerviosas a nivel del tejido intestinal contribuyendo a establecer o perpetuar la hipersensibilidad visceral (30). Esta hipótesis se ve reforzada por los estudios realizados en animales de experimentación en los que se ha podi-
TABLA II HALLAZGOS INFLAMATORIOS EN EL SII Autor, año
n
Subtipo de SII
Salzmann, 1992 (20)
62
No seleccionado
Weston, 1993 (21)
20
Tejido
Tipo celular explorado
Hallazgos principales
Colon
Células inflamatorias
Aumento global de celularidad
No seleccionado
Íleon terminal
Mastocitos
Aumento de mastocitos
O’Sullivan, 2000 (22) 14
No seleccionado
Colon (CD, CT, CI, recto)
PMN, células mononuclerares y mastocitos
Aumento de mastocitos en ciego
Törnblom, 2002 (23)
10
SII grave
Yeyuno proximal
Global LIES
Infiltración del plexo mientérico con degeneración neuronal
Chadwick, 2002 (24)
69
> 70% SII-diarrea
Colon (CD, CT, CI, recto)
LIES, CD3, CD8, CD25, PMN, NK y mastocitos
Aumento de LIES, CD3, CD25, mastocitos y PMN
Park, 2003 (25)
14
SII-diarrea
Ciego, recto
Mastocitos activados/reposo
Aumento de mastocitos. Mastocitos activados junto a fibras nerviosas
Dunlop, 2003 (26)
23
> 80% SII-diarrea o alternante
Recto
Linfocitos, CE, mastocitos
Aumento de mastocitos y linfocitos de lámina propia
Wang, 2004 (27)
56
50% postinfeccioso
Íleon y recto
Mastocitos, terminaciones nerviosas
Aumento de mastocitos. Mastocitos activados junto a fibras nerviosas
Barbara, 2004 (28)
44
No seleccionado
Colon izquierdo
Mastocitos
Aumento de mastocitos. Mastocitos activados junto a fibras nerviosas
Ohman, 2005 (29)
33
No seleccionado
Colon derecho
Linfocitos
Aumento de linfocitos CD8
CD: colon derecho; CT: colon transverso; CI: colon izquierdo; LIES: linfocitos intraepiteliales; PMN: leucocitos polimorfonucleares; NK: natural killer.
Síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal
do comprobar que incluso una inflamación leve o muy alejada anatómicamente puede provocar cambios persistentes en los nervios entéricos y en la función muscular digestiva, siendo el mecanismo responsable de la sensibilización de las terminaciones aferentes de la pared intestinal (31-33). El primer trabajo acerca de los fenómenos inflamatorios en el SII fue el publicado por Salzmann y cols. (20) en 1992 en el que cuantificaron la celularidad global de la lámina propia en sujetos con SII. De forma global, los 62 casos con SII presentaban un aumento significativo de la celularidad en la mucosa en comparación con sujetos sanos, siendo este incremento más marcado en aquellos casos de SII con predominio de diarrea. Sin embargo, en este estudio no se determinaron los tipos celulares implicados. Posteriormente dos grupos investigadores independientes coincidieron en el hallazgo de un incremento del número de mastocitos en la mucosa ileal (21) y en el ciego (22) en pacientes con SII no seleccionados de acuerdo a su hábito deposicional. Un enfoque más temerario y controvertido consistió en el estudio de las biopsias transmurales del yeyuno proximal obtenidas mediante laparoscopia en 10 pacientes con SII muy grave. El hallazgo más relevante consistió en la observación de que en todas las biopsias se observaba algún grado de degeneración ganglionar del plexo mientérico asociada a una infiltración linfocitaria de bajo grado. Estos resultados no son fácilmente reproducibles y, por otra parte, son discutibles debido a que el tejido control se obtuvo a partir de autopsias y a que no se conoce bien si los dos grupos fueron comparables en cuanto a la edad, la manipulación del tejido u otras circunstancias que podrían haber influido en las conclusiones (23). El análisis microscópico sistemático de la mucosa del colon en el SII fue realizado por Chadwick y cols. (24) en biopsias mucosas de las cuatro regiones del colon (colon ascendente, transverso, descendente y recto) utilizando un marcaje inmunohistoquímico para la cuantificación de las diferentes células del sistema inmune (neutrófilos, mastocitos, linfocitos CD3, CD8, CD25 y NK1). En el estudio histológico de rutina de los 69 casos de SII no seleccionados (aunque hasta un 70% correspondió a los subgrupos de diarrea o hábito deposicional alternante), se observaron dos patrones: a) pacientes con un estudio histológico normal; y b) pacientes con un aumento inespecífico de la celularidad en la lámina propia. En ambos grupos la cuantificación de las células inflamatorias demostró diferencias significativas con la población control. Así, se observó que los linfocitos intraepiteliales y los linfocitos CD3 de la lámina propia eran aproximadamente el doble al de la población control y el incremento de los linfocitos CD25 era de 6,5 veces superior a los controles. A su vez, sólo en el grupo con un patrón de aumento inespecífico de la celularidad de la lámina propia el contaje de leucocitos
437
polimorfonucleares y de mastocitos fue superior al contaje en las biopsias de sujetos sanos. La constatación de un aumento de mastocitos en la mucosa de pacientes con SII llama poderosamente la atención ya que estas células, además de participar en fenómenos inflamatorios, secretan potentes sustancias neuromoduladoras como la histamina y la triptasa que tienen efectos sobre las terminaciones nerviosas aferentes y que, por tanto, podrían tener un papel relevante en la respuesta a los estímulos mecánicos y químicos. Esta hipótesis se ha comprobado en dos trabajos en los que se observa que, en la mucosa de ciego, colon izquierdo o recto de pacientes con SII, el número de mastocitos activados es superior al de biopsias de personas sanas. Además, se ha podido constatar un hecho fundamental: estas células mastocitarias activadas se encuentran junto a las terminales nerviosas de la mucosa, hecho que no ocurre en los controles sanos (25,27,28). El estudio de Barbara y cols. (28) ha aportado además un dato clave: existe una correlación positiva entre la intensidad de estas alteraciones mastocitarias y la intensidad y frecuencia del dolor abdominal que presentan los pacientes con SII (Figura 2). El hallazgo de un aumento de otro tipo celular, los linfocitos CD25, también ha suscitado interés ya que estas células tienen una acción reguladora que se considera importante para la prevención de la autoinmunidad y para el control de la respuesta inflamatoria del intestino. Ello conduce a la hipótesis de que en los pacientes con SII podría existir una exposición antigénica (autógena o exógena) y que las células CD25 estarían previniendo la progresión a una forma más florida de inflamación (24,34). En un estudio reciente además de cuantificar específicamente los diferentes tipos de células inmunes se ha objetivado que la expresión de la molécula de adhesión intestinal, integrina beta7, o su ligando es superior en los linfocitos T de los SII que en los controles y esta circunstancia es similar a lo que ocurre en la colitis ulcerosa (29). Por otra parte, dicho proceso inflamatorio es modulado por la presencia de las citoquinas pro- y antiinflamatorias. La producción de citoquinas por las células mononucleares de sangre periférica es un parámetro que se puede obtener de forma sencilla y poco invasiva. En pacientes con SII se ha observado que la producción in vitro de citoquinas es mayor que en controles sanos, y ello ha sido constatado en los diferentes subtipos de SII, con diarrea, estreñimiento o alternante (35-37). Recientemente se ha demostrado que la producción de la citoquina antiinflamatoria IL-10 está disminuida respecto a las proinflamatorias IL-12, de forma que el cociente IL-10/IL-12 muestra una reducción de más del 50% respecto a los controles sanos (38). Los mismos autores ponen de manifiesto que una cepa de organismos probióticos que consiguen la normalización de dicho perfil proinflamatorio también produce una mejoría clínica significativa; con el resto de cepas ensayadas no se siguió ni mejoría
438
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Intensidad del dolor
Frecuencia del dolor
4 4
3
3 2 r = 0,75
r = 0,75
2
p < 0,05
1
p < 0,05 1 0
0 10
0
20
0
10
20
Nº de mastocitos junto a terminales nerviosas (< 5 µ) Figura 2. Correlación entre la intensidad/frecuencia del dolor abdominal y el número de terminaciones nerviosas a una distancia menor o igual a 5 micras en la mucosa del colon de pacientes con SII (28).
clínica ni normalización del perfil de las citoquinas (Figura 3) (38). También se han utilizado algunas técnicas sencillas y no invasivas para analizar la presencia en la mucosa intestinal de otros marcadores de inflamación. Kristanson y cols. (39) han utilizado un material de celulosa en un parche (patch) que en contacto con la mucosa rectal tiene capacidad para adsorber y permitir analizar diferentes moléculas de interés. Este grupo ha observado que
en pacientes con SII, la mieloperoxidasa y la lipocalina, marcadores de actividad de los polimorfonucleares, estaban aumentadas entre 4 y 7 veces por encima de los niveles en los controles sanos y a un nivel similar al de pacientes con colitis linfocítica, enfermedad celiaca o colitis ulcerosa inactiva. Debe tenerse en cuenta que el incremento en los casos de colitis ulcerosa activa fue entre 100 y 200 veces los valores normales. La presencia de marcadores de la inflamación en el SII también se ha
Relación IL-10/IL-12 en células mononucleares de sangre periférica
Pre-tratamiento
250
IL-10/IL-12
200
Post-tratamiento p = 0,001
150 100 50 0
B. infantis
L. salivarius
Placebo
Controles sanos
Figura 3. Normalización del perfil de la expresión de citoquinas IL-10/IL-12 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con SII con el tratamiento del probiótico B. infantis (38).
Síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal
evaluado en las heces. En este caso, los valores de proteína eosinofílica X, mieloperoxidasa, triptasa, interleuquina 1-β, TNF-α no fueron diferentes a los controles, mientras que en la colitis linfocítica sí se encontraron aumentados la proteína eosinofílica X, mieloperoxidasa y triptasa (40). De la misma forma, la calprotectina no se encuentra elevada en heces de pacientes con SII, y por ello su determinación se ha propuesto como una técnica sencilla y no invasiva para el diagnóstico diferencial entre la EII y las patologías funcionales intestinales (41). 6. SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE POSTINFECCIOSO: UN POSIBLE MODELO DE INFLAMACIÓN Aunque los signos microinflamatorios se han observado en la población no seleccionada de pacientes con SII, los estudios presentan una limitación importante debido a que se trata de una población heterogénea en cuanto a las manifestaciones clínicas y el tiempo de evolución. En cambio, cuando el cuadro de SII se desarrolla tras la curación de una infección aguda bacteriana, SII postinfeccioso, podemos disponer y analizar los datos referentes a las circunstancias iniciales. Este subgrupo de pacientes con SII postinfeccioso constituye un modelo muy interesante para estudiar la patogenia del SII por ser más homogéneo que la población global con SII. De hecho, esta situación constituye un “experimento natural” que se inicia periódicamente al azar en la población sana y que nos permite
439
aproximarnos a la historia natural del desarrollo y persistencia de los fenómenos inflamatorios en este subgrupo de SII postinfeccioso (Tabla III). En este campo Spiller y cols. (43) han realizado aportaciones relevantes. Este grupo ha descrito como hallazgos más significativos en la mucosa del colon de pacientes con SII postinfeccioso el incremento del número de células enterocromafines y de linfocitos intraepiteliales que se sitúa aproximadamente en un nivel 6 veces superior a la cuantificación en los controles sanos. Estas alteraciones son cuantitativa y cualitativamente similares a los hallazgos inmunohistológicos en biopsias mucosas obtenidas a las dos semanas de una infección aguda por Campylobacter. En otro estudio, los mismos autores comprobaron que a los cuatro meses de la infección aguda sólo se observaba la hiperplasia de células enterocromafines en los casos con SII postinfeccioso y no en pacientes que tras la infección quedaron asintomáticos (44). Asimismo, los pacientes que tras la gastroenteritis infecciosa desarrollaron SII a los tres meses presentaron una expresión de interleuquina proinflamatoria 1-β superior a los controles sanos y a los controles que no desarrollaron SII postinfeccioso tras la gastroenteritis (45). Los fenómenos inflamatorios que permanecen a pesar de la curación de la infección podrían no ser relevantes con el paso de un tiempo más prolongado, a pesar de persistir la hipersensibilidad visceral, tal como se ha observado en un estudio preliminar realizado en nuestro país, donde en 16 pacientes con SII desarrollado tras una infección por Salmonella, ni la cuantificación de células inmunológicas ni la expresión de
TABLA III HALLAZGOS INFLAMATORIOS EN EL SII POSTINFECCIOSO Autor, año
n
Tiempo desde la GEA
Tejido
Parámetros evaluados
Hallazgos principales
Gwee, 1999 (42)
10
3 meses
Recto
Células inflamatorias
Aumento global
Spiller, 2000 (43)
10
3-48 meses
Recto
Linfocitos, CE
Aumento de LIES y CE
Dunlop, 2003 (44)
28
4 meses
Recto
Linfocitos, CE, mastocitos
Aumento de LIES y CE
Dunlop, 2003 (26)
23
Indeterminado
Recto
Linfocitos, CE, mastocitos
Aumento de CE y linfocitos de lámina propia
Gwee, 2003 (45)
8
3 meses
Recto
Expresión de interleuquinas
Aumento de ARNm de IL-1β ARMm de ar IL-1β
Wang, 2004 (27)
56*
Indeterminado
Íleon y recto
Expresión de interleuquinas
Aumento de ARNm de IL-1β
GEA: gastroenteritis aguda; LIES: linfocitos intraepiteliales; CE: células enterocromafines; IL-1β: interleuquina 1 beta; ar IL-1β: antagonista del receptor de la interleuquina 1 beta. *Sólo el 50% fueron SII postinfeccioso.
440
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
interleuquina 1ß fueron diferentes a las de los controles a los tres años de la infección (26). No se conocen con exactitud los mecanismos que provocan la permanencia de estas alteraciones inmunológicas y el desarrollo de SII postinfeccioso sólo en algunos sujetos de una población previamente sana. Se han identificado algunos factores (Tabla IV), unos dependientes del germen patógeno o de la enfermedad aguda y otros atribuibles al huésped. La duración prolongada de la gastroenteritis, el sexo femenino y la edad menor de 60 años son factores que aumentan el riesgo de padecer un trastorno funcional intestinal. Pero son dos mecanismos dependientes del huésped los que tienen más implicaciones en la fisiopatología del SII: el polimorfismo de los genes que codifican las citoquinas pro- o antiinflamatorias y los estresores psicológicos temporalmente cercanos a la infección aguda (46). TABLA IV FACTORES PREDISPONENTES EN EL SII POSTINFECCIOSO Factores del huésped
Factores del germen
Factores de la evolución de la GEA
Sexo femenino
Campylobacter y Shigella > Salmonella
Ausencia de vómitos
Edad menor 60 años
Toxigenicidad de la cepa
Duración prolongada
Polimorfismo en genes de interleuquina
Mayor severidad
Distrés psicológico.
La persistencia de actividad inflamatoria y/o cambios neuroinmunes podría estar genéticamente determinada. Los escasos estudios ponen de manifiesto que los genotipos relacionados con la alta producción de la citoquina proinflamatoria TNF-α y con la baja producción de la interleuquina reguladora IL-10 son más frecuentes en SII que en la población general pudiendo contribuir al perfil proinflamatorio que se ha observado en la expresión de citoquinas en los pacientes con SII (47,48). Por otra parte, los estresores psicológicos temporalmente cercanos a la infección aguda son factores asociados al desarrollo de SII postinfeccioso. Los pacientes que desarrollan SII tienen niveles más altos de ansiedad, depresión, somatización y neuroticismo en el momento de la infección aguda que los que no lo desarrollan (44,49); además el nivel de eventos estresantes también es un factor predictivo de la aparición de SII postinfeccioso (42). La posibilidad de una relación causal entre los estresores psicológicos y los fenómenos inflamatorios es una hipótesis atractiva que merece una investigación exhaustiva. El eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y el sistema autonómico simpático son los efectores de la respuesta al estrés y podrían ser los mediadores de dicha relación. Por el momento podemos decir que, como grupo, los pacientes con SII tienen una respuesta exagerada a la infusión de hormona liberadora de corticotropina (CRH) con un incremento superior a lo esperado de la ACTH y el cortisol, y que estos fenómenos se correlacionan positivamente con el nivel también aumentado de la interleuquina IL-6 (35). Esta y otras interacciones entre las respuestas neuroendocrinas y las inmunológicas podrían ser un camino para intentar desvelar los interrogantes actuales acerca de la fisiopatología del SII.
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Capítulo F. Tavarela Veloso
35
Otras etiologías inflamatorias. Manifestaciones gastrointestinales
Objetivos Revisar brevemente aquellas entidades que plantean un diagnóstico diferencial más difícil con las enfermedades inflamatorias intestinales.
Conceptos básicos – La historia clínica cuidadosa es la clave en el proceso de orientación del diagnóstico. – Las principales manifestaciones gastrointestinales que representan un desafío clínico en el diagnóstico son: diarrea, hemorragia rectal, dolor abdominal y la presencia de una masa abdominal. – Se requiere un uso juicioso de los diversos métodos diagnósticos, siempre conociendo las posibilidades diagnósticas, las características de las pruebas, y las circunstancias locales (epidemiología local, disponibilidad local de métodos diagnósticos).
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444
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Existe una gran variedad de entidades clínicas que pueden presentar síntomas gastrointestinales similares a los que aparecen en las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas. Cuando se valora el diagnóstico de enfermedad de Crohn o de colitis ulcerosa es necesario tener en cuenta múltiples entidades, cuyos cuadros clínicos son superponibles o muy parecidos a los que manifiestan estas enfermedades crónicas de etiología desconocida. Las principales manifestaciones clínicas que inducen cuadros clínicos que mimetizan la enfermedad inflamatoria intestinal son la diarrea, la hemorragia rectal y el dolor abdominal (1). La presencia de una masa abdominal situada en los cuadrantes inferiores del abdomen o la aparición de dolor abdominal agudo en la fosa iliaca derecha pueden plantear el diagnóstico diferencial entre entidades comunes de tratamiento quirúrgico y la enfermedad de Crohn. Suponen también importantes desafíos clínicos en el diagnóstico de patologías que se manifiestan principalmente, como diarrea crónica y pérdida de peso. Las patologías con afección inflamatoria que plantean importantes problemas de diagnóstico diferencial con la enfermedad de Crohn y con la colitis ulcerosa son las enteritis y colitis asociadas a enfermedades de causas infecciosas, vasculares, yatrogénicas, y procesos inflamatorios en el intestino o en órganos adyacentes. 2. ENFERMEDADES INFECCIOSAS Las diarreas infecciosas pueden ser de origen bacteriano, viral o causadas por parásitos intestinales. Las bacterias enteropatogénicas actúan a través de diferentes mecanismos fisiopatológicos. De forma genérica se puede afirmar que las bacterias que actúan esencialmente en el intestino delgado provocan la aparición de diarrea abundante, acuosa, de tipo secretor. La diarrea inflamatoria se caracteriza por deposiciones frecuentes de pequeño volumen, pudiendo contener sangre. Se pueden asociar otras manifestaciones clínicas como fiebre, dolor abdominal, astenia y mal estado general. Los agentes específicos responsables afectan generalmente el colon e invaden la mucosa o elaboran citotoxinas, dando como resultado una reacción inflamatoria aguda, con moco, sangre y leucocitos en las heces. Las causas más probables de este síndrome son: Salmonella, Shiggella, Yersinia, Campylobacter, Escherichia coli enterohemorrágico, Clostridium difficile y Entamoeba histolytica. En el diagnóstico diferencial de estas dos entidades es importante el examen de las heces para determinación de la existencia de leucocitos y lactoferrina. La positividad para estos dos elementos indica la presencia de una reacción inflamatoria intestinal aguda.
Los cultivos de heces deben ser pedidos sistemáticamente y en determinados contextos clínicos deben ser pedidos cultivos específicos, sobre todo si hay sospecha de infección por Yersinia o Escherichia coli enterohemorrágico. Si la sospecha es la existencia de Clostridium difficile, el test preferido es el ensayo de la citoxina en las heces. Por otro lado, cuando existe la sospecha de una parasitosis intestinal, debería ser realizada la búsqueda de quistes, trofozoitos, larvas o huevos, o antígenos parasitarios mediante test inmunológicos en las heces. El examen endoscópico puede ser utilizado para obtener aspirados y biopsias de intestino delgado, para detectar Giardia, Cryptosporidium, Microsporidium, Isospora belli o Mycobacterium aviumi-intracelulare. La sigmoidoscopia flexible puede ser útil en la evaluación de pacientes con proctitis, tenesmo y enfermedades de transmisión sexual, o en la identificación de colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile. En pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, la colonoscopia total con biopsia puede ser necesaria, sobre todo en la identificación de úlceras provocadas por citomegalovirus. El diagnóstico de las infecciones intestinales es importante particularmente en pacientes con síntomas iniciales superponibles a los de la enfermedad inflamatoria intestinal. No debe olvidarse, además, que las infecciones y las EII pueden darse simultáneamente. Las infecciones se pueden clasificar en: – Infecciones que simulan la enfermedad inflamatoria intestinal. – Infecciones por parásitos. – Infecciones del intestino del homosexual y de enfermos portadores del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. – Infecciones intestinales crónicas. 2.1. INFECCIONES QUE SIMULAN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Las principales infecciones que semejan una enfermedad inflamatoria intestinal son causadas por: Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolítica, Shigella y Clostridium difficile (2). El Campylobacter infecta predominantemente el colon, pero el intestino delgado también se ve afectado durante el proceso. En la mayoría de los casos la diarrea es un proceso autolimitado que cesa en una semana. Asimismo, pueden aparecer formas graves de colitis fulminante. Las lesiones de colitis aguda pueden ser endoscópica e histopatológicamente indistinguibles de la enfermedad inflamatoria intestinal. El tratamiento está indicado en los pacientes con diarrea prolongada, sangre en las heces y/o enfermedad grave, siendo el fármaco de elección la eritromicina o el ciprofloxacino.
Otras etiologías inflamatorias. Manifestaciones gastrointestinales
La Yersinia enterocolítica infecta el colon, pero puede invadir también el intestino delgado. La afección del íleon distal semeja la enfermedad de Crohn. De hecho, la ileítis terminal y la pseudo-apendicitis se encuentran entre las características clínicas relevantes de la infección, provocada por una enterotoxina. Pueden aparecer manifestaciones extraintestinales, siendo relativamente frecuente la aparición de eritema nodoso y artritis. El ciprofloxacino o la gentamicina son los antibióticos de elección. La Shigella puede producir formas graves de colitis, siendo frecuente la diarrea sanguinolenta acompañada de fiebre, vómitos y dolor abdominal. El tratamiento es con ciprofloxacino o trimetroprim-sulfametoxazol. El diagnóstico de infección por Clostridium difficile se basa en la historia clínica, en la realización de colonoscopia con biopsia y/o en la demostración de las toxinas A o B en las heces del paciente. El aspecto endoscópico característico consiste en la presencia de múltiples placas nacaradas adherentes a la mucosa, intercaladas por fragmentos de mucosa normal. Las principales características histológicas consisten en alteraciones inflamatorias con infiltrado celular de la lámina propia y áreas de necrosis focal recubiertas por una pseudomembrana de fibrina, moco y elementos celulares. La infección por Clostridium difficile es generalmente una consecuencia de la alteración de la microbiota intestinal después de la antibioterapia, pero también se han identificado otros factores de riesgo: residencia en instituciones cerradas, edad avanzada, desnutrición, quimioterapia, o uso de inhibidores de bomba de protones entre otros. Casi todos los antibióticos pueden actuar como desencadenantes, pero parece haber mayor riesgo con las penicilinas de amplio espectro, las cefalosporinas, la clindamicina, y las nuevas quinolonas como levofloxacino o moxifloxaciono (3). La sintomatología se inicia generalmente entre cinco y diez días después del inicio de la terapéutica, aunque a veces se manifiesta una vez finalizada la terapéutica antibiótica (hasta dos meses después). El espectro clínico es variable, desde formas leves que se manifiestan con diarrea y astenia, hasta formas graves con diarrea sanguinolenta, tenesmo, dolor abdominal y fiebre, e incluso megacolon tóxico. En los últimos años se han descrito verdaderas epidemias de casos graves ligadas a algunas variantes del germen. En el tratamiento de la colitis pseudomembranosa grave los antibióticos de elección son la vancominica (oral) o el metronidazol (oral o i.v.), requiriéndose a veces incluso la colectomía. Es esencial su prevención, especialmente en lo que se refiere a la higiene hospitalaria (lavarse las manos es la medida más importante). 2.2. INFECCIONES INTESTINALES POR PARÁSITOS La amebiasis es una infección intestinal provocada por el protozoo Entamoeba histolytica. Esta entidad debe ser to-
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mada en consideración en el diagnóstico diferencial de la enfermedad inflamatoria intestinal, incluso en regiones donde la enfermedad no es endémica (4). Es esencial considerar el diagnóstico no sólo en pacientes con sintomatología reciente sino también en los pacientes con síntomas crónicos y recidivantes. El diagnóstico está basado en la detección de las amebas en las heces, en la biopsia rectal, en frotis de las úlceras intestinales, y/o en la serología. La enfermedad se localiza predominantemente en el colon, observándose por colonoscopia úlceras con bordes salientes y fondo cubierto por exudado conteniendo numerosas amebas. La biopsia de las úlceras estudiada con coloración PAS y en cortes seriados identifica las amebas en cerca de mitad de los casos. La búsqueda de trofozoitos debe realizarse sistemáticamente en el raspado de la mucosa. La posibilidad de amebiasis debe ser considerada en pacientes con diagnóstico reciente de colitis ulcerosa y en los pacientes con sintomatología crónica, especialmente en aquellos casos de débil respuesta al tratamiento. La incapacidad de distinguir la colitis amebiana de la colitis ulcerosa puede llevar a complicaciones graves como en el caso de terapéutica esteroide que puede desencadenar enfermedad fulminante complicada por megacolon tóxico y perforación, bien como derivar en tratamiento quirúrgico por ausencia de respuesta al tratamiento médico. En la terapéutica de la amebiasis la utilización de metronidazol suele llevar a una rápida mejoría clínica, y regresión de las lesiones observadas en la endoscopia. La giardiasis es una infestación por Giardia lamblia, que se aloja en el intestino delgado, y que puede asociarse con un síndrome de malabsorción. Cuando se manifiesta por diarrea crónica y pérdida de peso puede ser confundida clínicamente con la enfermedad de Crohn. El diagnóstico diferencial se establece por la investigación del parásito en las heces (el test más eficaz es un ELISA no muy difundido), siendo a veces necesario realizar su investigación directa en el aspirado o en la biopsia duodenales. 2.3. ENFERMEDADES ANORRECTALES DE TRANSMISIÓN SEXUAL E INFECCIONES INTESTINALES EN PORTADORES DEL SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA Diversas enfermedades anorrectales son comunes en hombres homosexuales y mujeres heterosexuales que practican el coito anal. Entre aquellas que pueden presentar sintomatología que puede dificultar el diagnóstico diferencial con las enfermedades inflamatorias intestinales figuran las provocadas por Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum y Chlamydia trachomatis. En la gonococia puede identificarse rectitis con mucosa rectal congestionada con múltiples úlceras superficiales recubiertas de secreciones purulentas.
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En la sífilis puede observarse una lesión ulcerosa de bordes bien definidos y duros, localizada en el margen del ano y excepcionalmente en el recto distal, manifestación típica de la sífilis primaria. En la enfermedad de Nicholas Favre puede aparecer proctitis grave, con mucosa rectal muy friable, hemorrágica y ulcerada, con abscesos y fístulas (que pueden destruir el esfínter), y vegetaciones inflamatorias del margen del ano, evolucionando habitualmente hacia la estenosis rectal en una fase tardía (5). Muchos pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) tienen síntomas gastrointestinales, en algunos casos llevando a la sospecha de la enfermedad (6). Entre los síntomas más frecuentes están la diarrea, a veces crónica y asociada a desnutrición, el dolor abdominal y varios síntomas anorrectales. La investigación de la diarrea lleva, en muchos casos, al aislamiento en las heces de bacterias patogénicas habituales, bien como micobacterias (Mycobacterium avium) y protozoos (Cryptosporidium, Microsporidium, Isospora belli). Cuando el examen de las heces es negativo, la evaluación subsequente por colonoscopia puede conducir al diagnóstico de infección por otros agentes como es el caso del citomegalovirus. Sobre el punto de vista endoscópico la colitis por citomegalovirus puede ser idéntica a la colitis ulcerosa. La histología tiene un papel fundamental en el diagnóstico de las lesiones gastrointestinales por citomegalovirus, no sólo en la demostración del efecto citopático viral en la coloración con hematoxilina-eosina, como en la confirmación de la etiología de las lesiones por inmunohistoquímica. 2.4. INFECCIONES INTESTINALES CRÓNICAS 2.4.1. Tuberculosis intestinal Clínicamente, esta enfermedad puede mimetizar una variedad de patologías abdominales, principalmente la enfermedad de Crohn, siendo sus manifestaciones muy similares (7). La tuberculosis intestinal deberá ser considerada como diagnóstico diferencial en las situaciones de dolor abdominal recurrente que sugiere suboclusión intestinal, y en la diarrea crónica acompañada de pérdida de peso y fiebre. En aproximadamente 25-50% de casos, puede ser palpada una masa abdominal, generalmente en el cuadrante inferior derecho del abdomen. La forma de presentación puede ser aguda o crónica, siendo el diagnóstico difícil de establecer, incluso en regiones endémicas, debido a la inespecificidad del cuadro clínico. Todo el tracto gastrointestinal puede estar afectado, pero lo más frecuente es la afección del íleon y de la región ileocecal. El proceso inflamatorio es más activo en la submucosa y la serosa, resultando en un engrosamiento de la pared por edema, infiltrado celular, hiperplasia linfática, formación de tubérculos y, más tar-
díamente, fibrosis. En términos macroscópicos, las lesiones de tuberculosis intestinal pueden presentarse de las siguientes formas: – Ulceradas. – Hipertróficas. – Úlcero-hipertróficas. – Estenóticas. Los estudios de contraste del intestino y la tomografía computarizada pueden revelar una serie de alteraciones compatibles con tuberculosis gastrointestinal, no obstante se trata de hallazgos inespecíficos, siendo muy difícil el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Crohn. Los hallazgos endoscópicos son también inespecíficos e incluyen deformación e incompetencia de la válvula ileocecal, friabilidad de la mucosa, úlceras transversales, lesiones polipoides y estenosis. La colonoscopia con biopsia es el examen con más utilidad para establecer el diagnóstico de tuberculosis intestinal, lo que implica la visualización de granulomas caseosos o del bacilo en el tejido, a través de la coloración ZiehlNielsen, por cultivo o por PCR. La prueba de Mantoux debe interpretarse con precaución tanto por la frecuencia de falsos positivos (vacunación, contactos previos, tuberculosis latente) como por los falsos negativos (edad avanzada, malnutrición, inmunosupresión, o inmunodeficiencia). La radiografía de tórax revela alteraciones de tuberculosis pulmonar activa en alrededor del 20% de los casos, por lo que una exploración normal en absoluto no excluye la presencia de enfermedad intestinal activa. Aunque la mayor parte de las tuberculosis intestinales responden al tratamiento estándar, la frecuencia cada vez mayor de micobacterias multirresistentes hace especialmente importante un seguimiento adecuado de todos los pacientes, y la vigilancia epidemiológica de todos los casos. La cirugía está reservada para el tratamiento de complicaciones o incertidumbre en el diagnóstico. 2.4.2. Enfermedad de Whipple La enfermedad de Whipple es una enfermedad crónica multisistémica, debida a la infección por Tropheryma whippelii. Es una infección muy rara, que parece afectar predominantemente a individuos varones de raza blanca. El diagnóstico es realizado en la mayoría de casos, entre la cuarta y la quinta décadas de la vida. Inicialmente la enfermedad tiene exacerbaciones y remisiones, con un curso clínico progresivo. Los síntomas más frecuentes en la fase prodrómica de la enfermedad son: artralgias, dolor abdominal, diarrea, tos, pérdida de peso, astenia y fiebre. Estos síntomas pueden surgir aisladamente o en combinación. La artritis aparece en cerca de 75% de los pacientes, siendo muchas veces la primera manifestación clínica de la enfermedad. En cerca de 20-35% de los pacientes se observan episodios de fie-
Otras etiologías inflamatorias. Manifestaciones gastrointestinales
bre con escalofríos. El dolor abdominal es inespecífico. La diarrea es una manifestación clínica frecuente, a veces con esteatorrea que suele surgir en la fase tardía de la enfermedad. A medida que progresa, se verifica en la mayoría de los pacientes una pérdida de peso que puede ser la característica predominante, provocada por la malabsorción y por la disminución de la ingestión calórica, especialmente en los pacientes con dolor abdominal post-ingesta. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes pueden ser las debidas a la afección cardiaca, pleuropericarditis, peritonitis, amiloidosis, síndromes neuropsiquiátricos y otros. En el examen físico no se observan signos característicos. En la fase tardía de la enfermedad surge, frecuentemente, estado de caquexia, linfadenopatía generalizada, hiperpigmentación cutánea, alopecia, distensión abdominal y masas palpables en el abdomen debidas a adenomegalias mesentéricas. Los cambios de laboratorio son inespecíficos, existiendo anemia en el 90% de los casos, y siendo frecuentes los signos de malabsorción como un aumento de la excreción de grasa fecal, disminución de la absorción de D-xilosa, ferropenia e hipoalbuminemia, así como signos inflamatorios como aumento de la VSG o leucocitosis. En el estudio radiólogico del intestino se observan frecuentemente pliegues de intestino y duodeno engrosados, con múltiples pequeñas imágenes lacunares. Las asas de yeyuno están, generalmente, dilatadas, pudiendo verse la segmentación y loculación del bario. Existe una afección difusa del intestino delgado con predominio del yeyuno. No obstante, estudios patológicos efectuados en la enfermedad de Whipple evidenciarán que cualquier órgano puede contener infiltrados con macrófagos PAS positivos, de ahí la gran diversidad de manifestaciones con que puede cursar esta enfermedad sistémica. Histológicamente aparece una distensión del patrón vellositario normal por un infiltrado de macrófagos que ocupan la lámina propia y con frecuencia infiltran la muscular de la mucosa y la submucosa. Los macrófagos tienen citoplasma de aspecto espumoso debido a la acumulación de gránulos con material glucoproteico lo que se pone de manifiesto con la coloración con el método PAS. Los macrófagos rodean linfáticos dilatados y espacios circulares que contienen lípidos. El infiltrado de macrófagos PAS-positivo es más prominente en el intestino delgado, ganglios linfáticos y membranas serosas, pero puede haber afección de múltiples órganos. Al microscopio electrónico se puede ver que los gránulos citoplásmicos son debidos a productos de degradación de la bacteria. El diagnóstico de la enfermedad de Whipple es generalmente establecido a través de la biopsia del intestino delgado. Un test reciente de gran utilidad diagnóstica es la detección por PCR de la fracción ribosómica IbS del RNA del Tropheryma whippelii (8). La enfermedad de Whipple tiene mal pronóstico
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cuando no es tratada. La terapéutica antibiótica de elección consiste en la administración de trimetroprimsulfametoxazol aproximadamente durante un año, aunque hay otras opciones válidas. Este antibiótico atraviesa la barrera hematoencefálica previniendo la recurrencia neurológica y promueve la resolución histológica de las lesiones. 3. ENFERMEDADES VASCULARES La colitis isquémica es generalmente considerada una enfermedad de personas de edad avanzada que frecuentemente tienen asociada enfermedad cardiovascular u otras enfermedades sistémicas. Aun así, un número creciente de casos de colitis isquémica ha sido identificado en personas jóvenes relacionados con la práctica de deporte, consumo de medicamentos o estupefacientes (especialmente la cocaína) y asociada a ciertas coagulopatías. La colitis isquémica es normalmente segmentaria, afectando más frecuentemente la zona de la flexura esplénica y la transición recto-sigmoidea. Pero cualquier área del colon puede ser afectada. Su diagnóstico está basado en una historia clínica sugestiva que debe ser apoyado por hallazgos radiográficos, endoscópicos e histológicos. Estos pueden ser inespecíficos, por lo que junto con la variada gravedad de sus manifestaciones clínicas, el diagnóstico puede ser muy difícil. Un elevado índice de sospecha y la consideración sistemática de colitis en el diagnóstico diferencial de situaciones más frecuentes con que puede ser confundida, como la colitis infecciosa y la colitis ulcerosa, son factores esenciales para el diagnóstico. La colitis isquémica comprende un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Las formas ligeras se traducen clínicamente con dolor en la fosa iliaca izquierda, espontánea y a la palpación, diarrea sanguinolenta, febrícula y a veces distensión abdominal. La mayoría de esos episodios son transitorios y reversibles, sufriendo la regresión espontánea. Sin embargo, en otros pacientes (15-30%) se dan formas graves con necrosis y/o gangrena de la pared del colon, en las que surgen síntomas y signos de peritonitis aguda, lo que suele exigir cirugía urgente. El método ideal para el diagnóstico es la colonoscopia con biopsia y debe ser realizada precozmente (< 72 horas si es posible). Las lesiones iniciales consisten en hiperemia de la mucosa y úlceras puntiformes en áreas de mucosa edematizada. Hay signos endoscópicos de hemorragia, ulceración y friabilidad, en ocasiones con un aspecto muy típico, pero en otras muy semejantes a las habituales en la colitis ulcerosa. Las biopsias endoscópicas revelan hemorragia de la submucosa y edema. La evidencia histológica de infarto de la mucosa (“ghost cells”), aunque raro, es patognomónico de isquemia.
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Aparece también congestión vascular e infiltrado inflamatorio en la lámina propia. Las presencia de exudado y hemorragia en la submucosa dan lugar a signos radiológicos típicos que hacen recordar las impresiones digitales. La distribución segmentaria, con o sin úlceras, sugieren fuertemente el diagnóstico. Pueden aparecer también síntomas gastrointestinales asociados a vasculopatías. En el síndrome de HenochSchönlein el dolor abdominal y la hemorragia digestiva son comunes. En la endoscopia pueden observarse lesiones tipo petequia dispersas, placas eritematosas y aftas. En la biopsia se observan lesiones leucocitoclásticas semejantes a las que aparecen en la piel. En muchos pacientes la sintomatología abdominal aparece antes que las lesiones cutáneas, lo que puede desencadenar problemas de diagnóstico. En la enfermedad de Behçet con afección del colon, el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Crohn es a veces difícil de establecer (9). Esta enfermedad aparece en individuos jóvenes. Las manifestaciones extraintestinales en la piel, boca, ojos y articulaciones son idénticas a las de las enfermedades inflamatorias del intestino y pueden aparecer fístula recto-vaginal. Las úlceras genitales, las manifestaciones neurológicas y vasculares ayudan a hacer el diagnóstico. Las úlceras en la mucosa del colon se localizan preferentemente en el lado derecho y son morfológicamente semejantes a las que aparecen en la enfermedad de Crohn, pudiendo aparecer signos de vasculitis en las biopsias. 4. ENFERMEDADES YATROGÉNICAS La colitis rádica es una complicación de la radioterapia para tumores malignos de la cavidad pélvica. Puede presentarse de dos formas: – Forma aguda: durante la irradiación, persistiendo aproximadamente seis semanas, acompañándose de manifestaciones tipo diarrea y tenesmo.
– Forma tardía: sus efectos comienzan entre seis y doce meses, caracterizándose por hemorragia rectal, dolor y diarrea. Los aspectos endoscópicos característicos son una estenosis, localizada generalmente en la región recto-sigmoidea y alteraciones de la mucosa que se manifiestan como palidez debido al edema de la submucosa y la fibrosis, o la presencia de teleangiectasias. Eventualmente, la mucosa presenta friabilidad y úlceras superficiales. Pueden aparecer también colitis inducidas por fármacos y colitis químicas resultantes de sustancias administradas en forma de enema, o asociadas a procedimientos endoscópicos. Entre las drogas capaces de provocar lesiones de colitis destacan las sales de oro, la metildopa y, las más frecuentes hoy en día, diversos agentes quimioterápicos. El uso inadecuado de los agentes desinfectantes endoscópicos (la persistencia de cantidades importantes del producto en el endoscopio por un aclarado deficiente) puede provocar colitis por peróxido de hidrógeno o glutaraldehido. 5. PROCESOS INFLAMATORIOS INTESTINALES O EN ÓRGANOS ADYACENTES El dolor abdominal agudo y el dolor abdominal crónico recurrente pueden surgir en el curso de procesos inflamatorios del intestino, de órganos adyacentes o ganglios linfáticos (10). Generalmente se localiza en el flanco derecho y puede semejar ileítis aguda o episodios de obstrucción intestinal. Las principales entidades clínicas que pueden de este modo enmascarar la enfermedad de Crohn; son la apendicitis aguda, el absceso apendicular, la diverticulitis cecal, el embarazo ectópico, quistes y tumores de ovario o la endometriosis. Todas estas patologías inflamatorias agudas de la cavidad abdominal requieren una evaluación clínica cuidadosa, el uso juicioso de los exámenes auxiliares de diagnóstico y, cuando sea apropiado, la intervención quirúrgica electiva.
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SECCIÓN V OTROS ASPECTOS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Capítulo G. Van Assche
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Tratamientos biológicos: ¿son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal?
Objetivos Revisar el papel de los agentes biológicos en la situación estándar terapéutica actual del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y destacar innovaciones recientes con el tratamiento con anti-TNF (TNF: factor de necrosis tumoral) y con nuevas moléculas.
Conceptos básicos – El IFX ha fijado objetivos ambiciosos en el tratamiento de EII, tales como remisión de enfermedad, curación de la mucosa y eliminación de complicaciones. – La relación riesgo/beneficio de los tratamientos con anti-TNF es claramente positiva si se realiza una apropiada selección de los pacientes. – La aproximación top down (introducción precoz directa de terapias agresivas) para la enfermedad de Crohn combinando la inducción con infliximab (IFX) y mantenimiento con inmunosupresores elimina la necesidad de corticoides sistémicos. – El tratamiento con anti-TNF es eficaz en colitis ulcerosa refractaria pero se desconoce su papel exacto en ataques graves de colitis ulcerosa.
Referencias clave – Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029-35. – Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462-76. – Lemann M, Mary JY, Duclos B, Veyrac M, Dupas JL, Delchier JC,et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: A randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006; 130: 1054-61.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La llegada del agente anti-TNF (TNF: factor de necrosis tumoral) IFX ha cambiado dramáticamente nuestro concepto de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) refractaria, particularmente la enfermedad de Crohn. Aunque el infliximab (IFX) ha demostrado inducir respuesta clínica y remisión con inicio rápido de curación mucosa, disminución de la necesidad de corticoides, mejoría de la enfermedad perianal e incremento en la calidad de vida, existe un debate activo en relación con la optimización del tratamiento con IFX, una necesidad médica inalcanzada para aquellos pacientes que pierden su respuesta a este agente. Esta revisión se focalizará en los avances recientes relacionados con los tratamientos biológicos de la EII e intentará esbozar un nuevo estándar terapéutico. 2. DISCUSIÓN 2.1. OPTIMIZANDO EL TRATAMIENTO ANTITNF La situación estándar del tratamiento de la enfermedad de Crohn sufrió una revolución con la introducción de dos clases de drogas. La llegada de los corticoides hace 4 décadas permitió a los médicos y cirujanos conseguir que los pacientes con enfermedad plenamente activa alcanzaran remisiones con ausencia de síntomas. Sin embargo, con los corticoides existen dos caras de una misma moneda. El compuesto es altamente eficaz para la inducción de la remisión (hasta en el 80% de los pacientes que no han recibido corticoides) pero su perfil de efectos secundarios no permite el tratamiento a largo plazo. Es más, la mayoría de los pacientes acaba perdiendo su respuesta con el tiempo. Por tanto, la introducción del agente biológico, IFX (Remicade®), un inhibidor monoclonal quimérico anti-TNF, de nuevo cambió de forma espectacular la situación estándar del tratamiento de la enfermedad de Crohn. Incluso si el IFX no alcanza las expectativas de curación, y de forma desesperada todavía se precisa la cirugía en pacientes con fibroestenosis e inflamación incontrolada o enfermedad fistulizante, esta droga ha cumplido muchos objetivos de un buen tratamiento médico para la EII. En efecto, la información procedente de múltiples ensayos clínicos y de la práctica clínica en grandes centros académicos ha demostrado que el IFX induce y mantiene la remisión en la enfermedad inflamatoria luminal y que la mejoría permite la reducción de los corticoides (1-4). Es más, la administración repetida del IFX da lugar a la curación de la fístula (valorada como la interrupción en el drenaje procedente de los orificios cutáneos) y el tratamiento de mantenimiento se traduce en una curación duradera de la misma. Aunque muchos de estos objeti-
vos se pueden alcanzar también con la azatioprina y probablemente también con el metotrexato, estos inmunomoduladores se caracterizan por su lento inicio de actividad y por lo tanto no son útiles para mantener la remisión. Además, virtualmente todos los ensayos clínicos han demostrado convincentemente que el IFX es eficaz en la mayoría de pacientes refractarios a ciclos adecuados de inmunomoduladores como la azatioprina. Aunque los dos ensayos controlados, ACCENT I y ACCENT II (3,4), han demostrado claramente que el tratamiento de mantenimiento sistemático con IFX es significativamente mejor para mantener una remisión de enfermedad duradera (recomendación grado A, nivel de evidencia 1b) que el retratamiento puntual a demanda, algunas preguntas quedan sin resolver. Primera, ¿cuánto tiempo debemos prolongar el tratamiento con IFX? Segunda, ¿deberían todos los pacientes tratados a largo plazo con el IFX recibir de forma concomitante inmunosupresores? Tercera, ¿los pacientes que inician el IFX debido a refractariedad a los inmunosupresores deberían continuar con azatioprina o metotrexato mientras se encuentran recibiendo un régimen estable con Remicade®? Hay una justificación de peso para que los pacientes reciban inmunosupresores antes de empezar con el IFX. Múltiples ensayos han investigado los factores pronósticos de la respuesta al IFX. La presencia de tratamiento en marcha con inmunosupresores antes del inicio del IFX aparece como un factor pronóstico importante de respuesta en la mayoría de estos estudios de cohortes retrospectivos (recomendación grado B, nivel de evidencia 2a). Lo más probable es que la mejor explicación de este hecho sea la reducción de la inmunogenicidad del IFX derivada de la coadministración con inmunosupresores. Datos prospectivos procedentes de cohortes de pacientes de Leuven, Bélgica y Boston (EE.UU.) han demostrado que la inmunosupresión y los corticoides previenen parcialmente la formación de estos anticuerpos y dan lugar a niveles séricos del IFX superiores, así como a duraciones de respuesta superiores (5,6). Sin embargo, en el ensayo ACCENT I, los inmunosupresores sólo redujeron significativamente la formación de anticuerpos contra el IFX en pacientes que recibieron placebo y de forma eventual en casos de retratamiento puntual a demanda. Este hallazgo tan interesante nos lleva a concluir que los pacientes programados para recibir retratamiento puntual a demanda deberían llevar inmunosupresores concomitantes de forma previa a iniciar el IFX (recomendación grado B, nivel de evidencia 2a). En pacientes con intolerancia a los inmunosupresores, se prefiere el tratamiento sistemático de mantenimiento con IFX. Datos preliminares recientes de nuestro grupo indican que la duración de la respuesta al IFX y la pérdida completa de su eficacia no se afectan por la inmunosupresión continuada en pacientes tratados más allá de 6 meses con una combinación de inmunosupresores e IFX (7).
Tratamientos biológicos: ¿son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal?
Volviendo a la primera pregunta, datos preliminares recientes indican que los pacientes pueden ser tratados con seguridad con el IFX más allá de un año. Sin embargo, el debate sobre cuándo interrumpir el IFX permanece abierto. El hecho de alcanzar los objetivos terapéuticos (plazos largos de remisión de enfermedad o fibrosis del trayecto de la fístula) tras un tratamiento a largo plazo o la presencia de eventos intercurrentes, tales como el embarazo o infecciones graves, pueden influir en la decisión de interrumpir temporalmente la administración de IFX. Deberíamos tener en cuenta, sin embargo, que tras un periodo de descanso de la droga (periodo sin administración) se debería considerar un tratamiento profiláctico con corticoides. En colitis ulcerosa se publicaron el año pasado dos ensayos controlados randomizados que han demostrado que los pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento médico (mesalazina, corticoides y análogos de las purinas) se benefician del tratamiento con el IFX (recomendación grado A, nivel de evidencia 1b). Los ensayos ACT-1 y ACT-2, incluyendo a pacientes con enfermedad moderada y tratados con IFX o placebo a lo largo de hasta un año, claramente mostraron que el IFX fue superior en la inducción y el mantenimiento de la respuesta clínica y la remisión así como en la inducción de la curación mucosa (8). Un ensayo escandinavo demostró que los pacientes con ataques graves de colitis ulcerosa (CU) tratados con el IFX mostraron una tendencia menor a precisar colectomía que aquellos tratados con placebo (9). Por tanto, el IFX parece ser una buena opción para pacientes con CU y ha recibido la indicación como tal por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en Europa. La estrategia óptima a largo plazo precisa una mayor definición pero el retratamiento sistemático de mantenimiento lo más probable es que sea la mejor opción los resultados del tratamiento a largo plazo. 2.2. APROXIMACIÓN TOP DOWN (INTRODUCCIÓN PRECOZ DIRECTA DE TERAPIAS AGRESIVAS) VERSUS STEP-UP (PROGRESIVA TRADICIONAL) Sólo controlando la inflamación en un estadio inicial del curso de la enfermedad seremos capaces de evitar complicaciones. Los tratamientos habituales que incluyen corticoides e inmunosupresores han demostrado ser ineficaces en la prevención de complicaciones y de la necesidad de cirugía. La indicación europea en enfermedad de Crohn, sin embargo, limita el uso del IFX a aquellos pacientes con enfermedad médicamente refractaria. En los últimos años cada vez más pruebas sugieren que el empleo de IFX en un estadio precoz del curso de la enfermedad conlleva una mejoría en los porcentajes de remisión. Un estudio cooperativo prospectivo belga-holan-
453
dés, conocido como el estudio step up-top down, realizado en pacientes que no habían recibido tratamiento con corticoides ni inmunosupresores y que compara el aumento progresivo del tratamiento convencional (grupo step up) con un inicio precoz del IFX asociado a inmunosupresores (grupo top down), ha demostrado que esta última opción da lugar a porcentajes de remisiones altamente duraderas (10). Ciento treinta y tres pacientes fueron randomizados para recibir bien el tratamiento top down con una inducción con IFX a 0, 2 y 6 semanas y azatioprina de 2 a 2,5 mg/kg en mantenimiento, o bien un curso de corticoides sistémicos con inicio de los corticoides y azatioprina ante una segunda reactivación e IFX en caso de refractariedad a la azatioprina. En ambos grupos, ante nuevas reactivaciones se administró retratamiento únicamente con IFX en ambos grupos. El 81% de los pacientes del grupo top down alcanzó una inducción a la remisión con respecto a un 60% en el grupo por step-up. Aún más importante, las remisiones sin corticoides o intervenciones quirúrgicas fueron significativamente mejores a 6 meses en el grupo top down. Más tarde la diferencia a nivel de remisión clínica no se mantuvo estadísticamente significativa debido a los altos porcentajes de remisión que se observaron en ambos grupos. Sin embargo, la estrategia top down dio lugar a más curaciones endoscópicas a 2 años y no se usaron corticoides en este grupo de pacientes. Aunque la eficacia del tratamiento en el grupo de la estrategia top down se debe atribuir tanto al IFX como a los inmunosupresores, el ensayo mostró convincentemente que una segunda línea de tratamiento precoz es altamente eficaz y puede prevenir complicaciones. La experiencia del ensayo pediátrico randomizado REACH confirmó que el tratamiento precoz en el curso de la enfermedad con IFX es altamente eficaz (11). Se dispone de datos similares para la azatioprina en EC pediátrica. Finalmente, en un ensayo reciente realizado por el grupo cooperativo francés GETAID, el IFX fue más eficaz para inducir la remisión en pacientes que no habían recibido azatioprina que en pacientes refractarios a ella (12). La razón de la alta eficacia del IFX en el estadio inicial de la enfermedad tiene su mejor explicación en la naturaleza puramente inflamatoria del fenotipo de la enfermedad en ese momento. Como ya se ha comentado antes, complicaciones como estenosis y fístulas normalmente se desarrollan más tarde y se deberían evitar. 2.3. NUEVAS ESTRATEGIAS ANTI-TNF (Tabla I) El anticuerpo completamente humano IgG1, adalimumab (Humira®, Abott) se encuentra comercialmente disponible para el tratamiento de la artritis reumatoide. La eficacia clínica en la EC se infiere a partir la de experiencia de ensayos abiertos (13,14), de datos de ensayos controlados con placebo (15,16) y de datos in vitro so-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA I VÍAS INFLAMATORIAS EN EII SOBRE LAS QUE ACTÚAN LOS TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS
Dianas en reacción inflamatoria
Medicación
Diana molecular
Subtipo de EII
Fase de desarrollo*
Citoquinas de células T/ vías inflamatorias
Adalimumab Certolizumab-pegol Fontolizumab MRA
TNF TNF IFNγ IL-6 R
EC EC EC EC
III III II II
Diferenciación de células T/ proliferación
ABT-974 CNTO-1275 Daclizumab Basiliximab Visilizumab
IL-12/23 IL-12/23 IL-2 R (CD25) IL-2 R (CD25) R de células T (CD3)
EC EC CU CU CU/EC
II II II II II/III
Moléculas de adhesión selectivas
Natalizumab MLN-02
Integrinas α4 Integrina α4 β7
EC CU
III III
Inmunidad innata/ reparación de mucosas
GM-CSF EGF
Desconocida Desconocida
EC CU
III III
*La información sobre el desarrollo está sujeta a cambios. Así, el adalimumab acaba de ser aprobado por la FDA para su uso en la EC. TNF: factor de necrosis tumoral; IFN: interferón; IL: interleuquina; R: receptor; EC: enfermedad de Crohn; CU: colitis ulcerosa; GMCSF: factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.
bre inducción de apoptosis (17). En un estudio multicéntrico de cálculo de dosis, randomizado y controlado con placebo, se demostró la eficacia del adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn luminal activa particularmente al nivel de dosis más alto (160/80 mg 36%, placebo 12%). Recientemente se presentaron datos preliminares del primer gran ensayo de mantenimiento con una fase de inducción abierta (CHARM), mostrando que los pacientes que inicialmente respondieron a la inducción abierta y tratados con 40 mg de Humira® semanalmente o a semanas alternas tuvieron mayores posibilidades de mantener la remisión. La inmunogenicidad de esta medicación es limitada y la presencia de anticuerpos humanos anti-humanos (AHAH) con Humira® se ha comunicado en el 3,5% de los pacientes tratados a largo plazo (16). También, el CDP-870, certolizumab pegol (Cimzia®, de UCB), un fragmento de anticuerpo humanizado Fab dirigido contra el TNF unido a polietileno glicol (PEG) para administración subcutánea, mostró eficacia en EC. En los dos ensayos, el Precise 2, con una fase de inducción abierta y otra de mantenimiento controlada con placebo, así como el Precise 1 con una rama de placebo tanto para la inducción como el mantenimiento, el certolizumab pegol fue más eficaz que el placebo para inducir y mantener la respuesta clínica y la remisión a lo largo de 26 semanas de tratamiento (18,19). Ambos agentes anti-TNF continúan su desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y ofrecerán nuevas opciones terapéuticas para los pacientes. En este sentido, tanto Humira® como Cimzia® parecen ser eficaces
en pacientes que pierden su respuesta a IFX. La eficacia de ambos tratamientos en enfermedad fistulizante no ha sido claramente establecida y precisa un mayor estudio. Además, el certolizumab pegol no parece inducir apoptosis linfocitaria in vitro, cuestionando la necesidad de inducir apoptosis como mecanismo de acción de los agentes anti-TNF en enfermedad de Crohn. 3. OTROS AGENTES BIOLÓGICOS EN DESARROLLO CLÍNICO 3.1. AGENTES INHIBIDORES DE LA MOLÉCULA DE ADHESIÓN SELECTIVA (SAM) La migración de los leucocitos desde los órganos linfoides primarios a través del torrente circulatorio y hasta las paredes del colon inflamado es guiada por moléculas de adhesión específicas. El anticuerpo humanizado IgG4 natalizumab [Antegren®, Tysabri® (IgG4)], de Elan-Biogen, y el MLN-02 (IgG1), de Millennium, dirigidos contra integrinas α4, han demostrado ser eficaces en la enfermedad de Crohn y la CU, así como en esclerosis múltiple (20-23). De forma reciente se han comunicado los resultados de un gran ensayo fase III, el ENACT-1, en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave (22). Este ensayo incluyó a 905 pacientes y es probablemente el ensayo fase III controlado y randomizado más extenso realizado en enfermedad de Crohn. Aproximadamente el 40% de los pacientes en ambos grupos había sido
Tratamientos biológicos: ¿son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal?
previamente tratado con el anti-TNF IFX. Aunque el agente no fue eficaz en toda la población del estudio, se observaron diferencias significativas en pacientes con proteína C reactiva (PCR) elevada e inmunosupresión previa. Además, el estudio extendido del tratamiento a largo plazo mostró resultados mejores para el retratamiento con natalizumab sobre el placebo (mantenimiento de la remisión con natalizumab 300 mg cada 4 semanas en el 44 versus 26% con placebo, p < 0,001), reduciendo claramente los efectos secundarios de los corticoides (22). Sin embargo, el desarrollo de esta medicación fue interrumpido debido a la incidencia de 3 casos de LMP, una enfermedad cerebral desmielinizante letal relacionada con el virus JC (24-26). Aunque un análisis elaborado de seguridad a partir de todos los pacientes estudiados en ensayos clínicos no consiguió encontrar casos adicionales de LMP (27), su desarrollo en la enfermedad de Crohn no ha proseguido. 3.2. ANTICUERPOS ANTI-CD25 La IL-2 es un factor de crecimiento y proliferación crucial para las células T. La inhibición de la secreción de IL-2 con agentes bloqueantes de la calcineurina, la ciclosporina y el tacrolimus, constituye el pilar principal del tratamiento para prevenir el rechazo en el trasplante de órganos sólidos. El paso de las señales procedentes de la IL-2 hacia el núcleo se realiza a través de la activación del receptor de IL-2 (CD25). Se han comercializado 2 anticuerpos monoclonales IgG1 anti-CD25 para la prevención del rechazo en trasplantes de órganos sólidos. Ambos anticuerpos, el basiliximab (Simulect®, de Novartis), quimérico, y daclizumab (Zenapax®, de PDL/Roche), un monoclonal humanizado, se han probado en ensayos clínicos abiertos para CU activa (28,29). Aunque los dos ensayos han sugerido que ambos compuestos tienen potencial terapéutico, un ensayo reciente controlado con placebo con daclizumab no consiguió demostrar su eficacia (30), lo cual nos obliga a reconsiderar los datos obtenidos con basiliximab hasta que se disponga de información procedente de ensayos controlados. 3.3. SARGRAMOSTIM (FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS-MACRÓFAGOS) En la enfermedad granulomatosa crónica, una enfermedad de depósito del glucógeno, y el síndrome de Chedizk-Higashi, enfermedades caracterizadas por la disfunción de los neutrófilos, se desarrolla una enterocolitis transmural y estos pacientes responden a la estimulación del sistema inmune a través del tratamiento con sargramostin. Un estudio fase 2 con sargramostin
455
subcutáneo a una dosis diaria de 6 µg/kg durante 8 semanas en 124 pacientes con enfermedad de Crohn activa no consiguió demostrar su eficacia con respecto al objetivo primario de respuesta clínica, aunque sí con respecto al objetivo secundario de alcanzar la remisión. Este tratamiento tiene como efecto secundario específico la presencia de dolor óseo (31). 3.4. TRATAMIENTO ANTI- CD3 PARA LA COLITIS ULCEROSA GRAVE Aunque la CU grave se estima que ocurre en sólo de un 15 a un 20% de los pacientes, normalmente precisa hospitalización con un riesgo intrínseco de mortalidad y necesidad de colectomía. La administración de altas dosis i.v. de ciclosporina (2-4 mg/kg) ha demostrado su capacidad para prevenir la colectomía a corto plazo en más de dos tercios de los pacientes. Siempre se debería sopesar la relación riesgo tóxico de la ciclosporina en contraposición a su beneficio en lo que respecta a su capacidad de evitar la colectomía (32). En laboratorios de diseño de proteínas se ha desarrollado el visilizumab, Nuvion® (PDL), un monoclonal IgG2 humanizado, dirigido contra el CD3 (del receptor de las células T) sobre los linfocitos T. La unión del anticuerpo al receptor de las células T induce de forma potente apoptosis en células T activadas sin afectar las células T que se encuentran en reposo. Un ensayo piloto abierto que incluyó a 24 pacientes con CU sugirió la existencia de eficacia clínica con un 66% de remisiones y un 87% de respuestas. Además, se encontró una clara mejoría endoscópica (33). Se encuentran en marcha ensayos adicionales de cálculo de dosis. Es precisa una evaluación cuidadosa en relación con la seguridad de este compuesto, teniendo en cuenta la depleción temporal de células T y la reactivación de la replicación del virus de Epstein-Barr (VEB). 4. SEGURIDAD CON EL TRATAMIENTO BIOLÓGICO Los agentes biológicos son tratamientos selectivos y potentes para los pacientes con EII. Aunque la experiencia con IFX ha demostrado un balance riesgo beneficio positivo, se deben tener en cuenta algunas complicaciones específicas (Tabla II). El riesgo de infecciones graves, particularmente con patógenos intracelulares como el Mycobacterium tuberculosis, se encuentra aumentado y se ha relacionado con mortalidad. Es más, el IFX en combinación con inmunosupresores se ha asociado con un número reducido de casos (6 pacientes jóvenes) con linfoma T γδ hepatoesplénico. Todos los demás agentes biológicos se encuentran todavía en
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA II COMPLICACIONES ASOCIADAS CON EL USO DE LOS AGENTES BIOLÓGICOS Mecanismo patogénico
Clínica
Observado con el uso de
Estrategias preventivas
Inmunosupresión
Infecciones ¿Neoplasia?
Infliximab Natalizumab
– Búsqueda de infecciones latentes
Inmunogenicidad
Pérdida de respuesta Reacciones infusionales
Infliximab MLN-02
– Humanización de anticuerpos terapéuticos
Natalizumab
– Tratamiento sistemático de mantenimiento – Inmunomoduladores/ corticoides concomitantes
Inducción de autoanticuerpos Lupus inducido por drogas Artralgias
Infliximab
Desmielinización Neurotoxicidad
Infliximab
– Búsqueda de antecedentes
Infliximab
– Contraindicado en insuficiencia cardiaca grados III-IV de la NYHA
Neuropatía central/periférica Neuritis óptica
Toxicidad en miocardiopatías
Nota: Sólo el IFX ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y por la EMEA para su uso en EII. La información de este agente se ha obtenido a partir de los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización. El riesgo de neoplasia en pacientes tratados con agentes biológicos todavía se encuentra en estado de discusión y hasta el momento no se ha documentado un aumento en su incidencia por encima de la observada en la población general. NYHA: New York Heart Association.
desarrollo, aunque algunos de ellos probablemente se incluirán en la práctica clínica pronto. La mayoría de los nuevos anticuerpos terapéuticos están humanizados o compuestos totalmente por proteínas humanas (Figura 1) con la expectativa de que tenga un menor impacto la inducción de anticuerpos dirigidos contra estas medicaciones. Sin embargo, la información de seguridad es más limitada para estos agentes y los casos de LMP en pacientes tratados con natalizumab remarcan la necesidad de evaluar cuidadosamente los potenciales eventos tóxicos de estas medicaciones. 5. CONCLUSIÓN Los agentes biológicos están experimentando un aumento en sus indicaciones en EII y beneficiarán de forma indudable a los pacientes a largo plazo. El
IFX ha demostrado de forma clara una eficacia alta cuando se administra de forma precoz en el curso de la enfermedad. También su eficacia en CU se ha comprobado ahora en CU refractaria. Sin embargo, la relación riesgo/beneficio para este potente agente debería valorarse de forma individual para cada paciente con enfermedad de Crohn y CU ya que el IFX conlleva un riesgo limitado de aumento en la incidencia de infecciones y posiblemente linfoma, particularmente en combinación con corticoides y/o azatioprina (4). La no consecución de los objetivos del tratamiento médico incluye: pérdida secundaria de la respuesta al IFX y de la curación a largo plazo de la fístula en enfermedad de Crohn. Los tratamientos biológicos podrán ser capaces probablemente de dar respuesta a estos problemas pero lo más posible es que sean necesarios la combinación de tratamientos y el ajuste de su manejo al perfil de cada paciente.
Tratamientos biológicos: ¿son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal?
VH
VH C H1
VL
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C H1
VL
CL
CL C H2
C H2 Murino
C H3
C H3 Murino
Quimérico
Humano
Glicosilación VH
VH C H1
VL CL
Región determinante de complementariedad
C H1
VL CL
C H2
C H2
C H3
C H3
Humanizado
Humano
Figura 1. Humanización de anticuerpos terapéuticos. En general la inmunogenicidad de los anticuerpos terapéuticos se ha reducido con los avances en la humanización. La eficacia de un anticuerpo se determina por su afinidad, avidez e isotipo de anticuerpo. Esto es independiente del grado de humanización (V: región variable; H: cadena pesada; L: cadena ligera; C: región constante).
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Capítulo E. Cabré Gelada, E. Domènech Morral
37
Infecciones y enfermedad inflamatoria intestinal Objetivos Revisar los datos disponibles sobre el riesgo de infecciones en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), su papel en la evolución y el manejo de la enfermedad y las medidas preventivas ya establecidas o potencialmente útiles para evitarlas.
Conceptos básicos – Las infecciones intestinales bacterianas por enteropatógenos pueden ser un desencadenante del debut o de las recidivas de la EII y de su agravamiento. – Dado que la infección por Clostridium difficile puede aparecer, sobre todo en la EII, en ausencia de tratamiento antibiótico previo y precipitar un megacolon tóxico, se recomienda descartarla en todo paciente con EII activa tratado previamente con antibióticos y en todos los que requieran hospitalización para el tratamiento del brote, hayan recibido o no antibioterapia previa. – Los abscesos piógenos asociados a la EII suelen ocurrir en pacientes con enfermedad de Crohn, siendo los más frecuentes los abscesos perianales. Los abscesos piógenos intraabdominales aparecen sobre todo en el postoperatorio de enfermos que han requerido cirugía de urgencia. – Los corticosteroides por vía sistémica se asocian, en general, a un mayor riesgo de infección bacteriana. En el caso de la EII, es notable el aumento de la incidencia de complicaciones sépticas postoperatorias en aquellos pacientes que han recibido corticoterapia sistémica preoperatoria. – El uso de tiopurinas, anticalcineurínicos o metotrexato no parece incrementar el riesgo de infección bacteriana, excepto en los pacientes con colitis ulcerosa corticorrefractaria que reciban tres inmunomoduladores (ciclosporina A, esteroides y tiopurinas) que pueden desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii. – Las infecciones relacionadas con el uso de infliximab alcanzan una incidencia entre el 8 y el 10%, la mitad de las cuales son graves. La más relevante es la reactivación de una tuberculosis latente. Se recomienda la realización de una anamnesis epidemiológica dirigida, una radiografía de tórax y una prueba de tuberculina para descartarla antes de iniciar el tratamiento con agentes anti-TNF (y, por extensión, antes de terapia prolongada con inmunomoduladores convencionales). – La reactivación de infecciones víricas crónicas o latentes se está revelando de gran trascendencia en pacientes con EII tratados con agentes biológicos e inmunomoduladores. Los más relevantes son la sobreinfección por CMV en la colitis corticorrefractaria, la reactivación del virus varicela-zóster durante el tratamiento con tiopurinas y la reactivación del VHB en los pacientes tratados con infliximab.
Referencias clave – Sands BE, Cuffari C, Katz J, Kugathasan S, Onken J, Vitek C, et al. Guidelines for immunizations in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 677-92. – Aberra FN, Lichtenstein GR. Methods to avoid infections in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 685-95. – López San Román A, Obrador A, Fortún J, Muñoz P, Gassull MA, Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU). Recomendaciones sobre tuberculosis y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal con infliximab. Actualización 2006. Gastroenterol Hepatol 2006; 29: 81-4.
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1. INTRODUCCIÓN El tracto digestivo constituye la mayor superficie de contacto de nuestro organismo con el medio ambiente y, por consiguiente, con los gérmenes. La hipótesis patogénica actual de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), en especial de la enfermedad de Crohn, se basa en la pérdida de tolerancia del intestino (déficit en el reconocimiento, seguido de una reacción inflamatoria incontrolada) frente a la flora comensal del intestino. También se ha postulado repetidamente que determinados gérmenes (sobre todo micobacterias) podrían actuar como agentes etiológicos específicos de la enfermedad de Crohn, hipótesis esta que hasta ahora no se ha podido demostrar. En cualquier caso, es altamente probable que los agentes microbianos desempeñen un papel más o menos trascendental en la fisiopatología de la EII. Buena prueba de ello son: a) la eficacia terapéutica demostrada por algunos antibióticos (especialmente en la enfermedad de Crohn) y probióticos (sobre todo en la colitis ulcerosa y en la reservoritis); y b) la asociación de las mutaciones y disfunción de determinados receptores de reconocimiento microbiano, como NOD2/CARD15 o los receptores toll-like, y el desarrollo de EII. Sin embargo, el objetivo de este capítulo no es tanto discutir el papel etiopatogénico de los agentes infecciosos en la EII, como describir su impacto en el comportamiento clínico y el manejo de estos pacientes. Este último aspecto cobra especial interés a partir de la utilización –cada vez más frecuente y más precoz– de fármacos inmunomoduladores y la introducción de agentes biológicos en el arsenal terapéutico de la EII. En muchos pacientes con EII existen factores diversos que, a priori, podrían justificar un mayor riesgo potencial de infecciones: a) alteraciones anatómicas (estenosis, úlceras, fisuras y fístulas, trombosis de pequeño vaso, etc), funcionales (aumento de la permeabilidad, alteraciones de la motilidad) y del ecosistema bacteriano intestinal (sobrecrecimiento bacteriano, desequilibrio entre los distintos grupos filogenéticos de la flora comensal o disbiosis); b) utilización de fármacos, como los inmunomoduladores (tiopurinas, metotrexato, anticalcineurínicos) y agentes anti-TNFα, que alteran o disminuyen la respuesta inmunológica frente a las infecciones, o uso de antibióticos que predisponen a determinadas infecciones (v. gr. Clostridium difficile); c) elevada prevalencia de malnutrición energético proteica; y d) utilización repetida de recursos sanitarios (hospitalizaciones, intervenciones quirúrgicas, administración de hemoderivados, etc.) que puede incrementar el riesgo de determinadas infecciones (hepatitis víricas, infecciones bacterianas resistentes a antibióticos habituales). El impacto de las infecciones sobre la mortalidad de pacientes con EII, aunque no ha sido estudiado de
forma exhaustiva, no parece ser de gran magnitud. En este sentido, los estudios más recientemente publicados apuntan que la tasa de mortalidad de los pacientes con EII es similar o sólo discretamente superior a la de la población general. En un estudio británico de cohortes de base poblacional, que incluyó a más de 15.000 pacientes y más de 80.000 controles, la mortalidad en pacientes con EII fue algo superior a la de la población general (1). Cuando se excluyeron los sujetos con comorbilidad conocida (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes, asma, nefropatía o neoplasias), estas diferencias se incrementaron, lo cual podría ser debido, entre otras causas, a un incremento potencial de las infecciones, si bien este aspecto no fue específicamente evaluado (1). En cambio, en otro estudio reciente efectuado sobre una cohorte poblacional danesa de más de 1.000 pacientes afectos de colitis ulcerosa, no se hallaron diferencias significativas en la mortalidad global ni en la mortalidad asociada a procesos infecciosos, respecto a la población general (2). Estos dos estudios comprenden un amplio periodo de tiempo que incluye el final de la década de los noventa, cuando el uso de inmunomoduladores ya se había extendido a la práctica clínica habitual. No cabe duda de que la utilización generalizada de agentes biológicos en el futuro más o menos inmediato puede cambiar la morbi-mortalidad de estos pacientes y será necesario reevaluar este aspecto en los próximos años. De hecho, las dos primeras series amplias asistenciales de pacientes con EII tratados con infliximab, fuera del contexto de ensayos clínicos controlados, ya han mostrado una mortalidad del 2-3% y una incidencia de infecciones del 8-10% (3,4). La preocupación que esto genera se ha puesto de manifiesto en la búsqueda y discusión de posibles estrategias para minimizar un eventual aumento de la morbi-mortalidad infecciosa en esta población (5,6). A continuación se revisan los datos disponibles sobre el riesgo de infecciones en los pacientes con EII, su papel en la evolución y el manejo de estas enfermedades, y las medidas preventivas ya establecidas o potencialmente útiles para evitarlas. 2. INFECCIONES BACTERIANAS EN LA EII Las infecciones bacterianas tradicionalmente han sido una de las complicaciones más frecuentemente asociadas al curso evolutivo de la propia EII. Entre estas, cabe destacar las infecciones intestinales por bacterias enteropatógenas, los abscesos intraabdominales o perianales (más característicos de la enfermedad de Crohn) y las infecciones bacterianas oportunistas asociadas al tratamiento inmunomodulador.
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2.1. INFECCIONES GASTROINTESTINALES CAUSADAS POR BACTERIAS ENTEROPATÓGENAS Desde hace décadas se ha sugerido que las sobreinfecciones intestinales bacterianas por enteropatógenos podían ser un factor desencadenante del debut o de las recidivas (brotes de actividad) de la EII, e incluso del agravamiento de las mismas. Diversas bacterias (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Clostridium difficile,…) han sido repetidamente vinculadas al agravamiento de la EII (7-11). Tras las descripciones iniciales de casos aislados o series cortas, pocos han sido los estudios que han intentado evaluar relevancia clínica real de estas infecciones, situando su prevalencia entre el 9 y el 15% en pacientes con EII activa. Nuestro grupo evaluó de manera prospectiva la incidencia de sobreinfección intestinal por enteropatógenos en un estudio cuyos resultados han sido comunicados recientemente (12). En el mismo se incluyeron, durante un periodo de 2 años y de manera consecutiva, 99 brotes de actividad de EII que requirieron ingreso hospitalario. En todos ellos, se realizaron sistemáticamente coprocultivos y determinación de toxina de Clostridium difficile, y se registraron los datos evolutivos del brote de actividad así como los factores de riesgo adicionales para infección intestinal. Solamente se diagnosticaron 6 infecciones (5 por Campylobacter jejuni y 1 por Clostridium difficile), lo que representó una incidencia del 6% (12). La afección extensa del colon (más allá del ángulo esplénico) fue el único factor asociado a un mayor riesgo de infección intestinal concomitante, pero la presencia de la misma no se asoció a un peor curso clínico del brote (12) (nivel de evidencia 1a). La infección intestinal por Clostridium difficile merece especial mención. Es un hecho que su incidencia se encuentra en franca expansión en la población general y, además, su existencia se ha relacionado con el desarrollo de megacolon tóxico, tanto en pacientes sin enfermedad cólica de base como en aquellos con colitis isquémica (13). Aunque no existen datos que documenten una incidencia creciente de infección por Clostridium difficile en pacientes con EII, el hecho de que esta pueda aparecer incluso en ausencia de tratamiento antibiótico previo (en mayor proporción en pacientes con EII que en la población general) y que sea capaz de precipitar un megacolon tóxico, hace recomendable descartarla en: a) todo paciente con EII de colon en brote de actividad tratado previamente con antibióticos; y b) en aquellos pacientes que requieran ingreso hospitalario para el tratamiento del brote, con independencia de si han recibido o no tratamiento antibiótico previo (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
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yen una de las principales complicaciones de esta enfermedad. Los más frecuentes son los abscesos perianales (14). Se estima que alrededor de una tercera parte de los pacientes con enfermedad de Crohn presentará uno o más abscesos perianales durante el curso evolutivo de su enfermedad (nivel de evidencia 2b). Como se explica en el capítulo correspondiente, el manejo de la enfermedad de Crohn perianal tiene peculiaridades que la distinguen tanto de la enfermedad de Crohn sin afección perianal, como la de la enfermedad perianal no asociada a enfermedad de Crohn. Los abscesos intraabdominales en la mayoría de ocasiones aparecen en el contexto de dehiscencias de sutura en anastomosis quirúrgicas intestinales, sobre todo en pacientes que han requerido cirugía de urgencia (15) (nivel de evidencia 2b). Los abscesos intraabdominales “espontáneos” son menos frecuentes. La pared abdominal o la cavidad peritoneal son las localizaciones más habituales, si bien no son excepcionales los abscesos retroperitoneales (v. gr. en la zona del músculo psoas-ilíaco) o incluso de localización subfrénica (16). Se han descrito casos de abscesos piógenos hepáticos, con una frecuencia incluso superior a la de la población general (17). No está indicada la realización sistemática de técnicas de imagen específicas para descartar la existencia de abscesos en pacientes con enfermedad de Crohn de debut o en los brotes de actividad, excepto en aquellos casos en los que la sintomatología o el curso evolutivo lo aconsejen (v. gr. fiebre persistente, dolor abdominal localizado, masa abdominal). En cambio, en el caso de la enfermedad perianal, es obligatoria una correcta evaluación anatómica (mediante exploración bajo anestesia, ecografía endoanal y/o RMN pélvica) para descartar la existencia de abscesos antes de decidir la estrategia terapéutica. En cualquier caso, el tratamiento de los abscesos, con independencia de su localización, siempre se basa en su drenaje asociado a tratamiento antibiótico. 2.3. INFECCIONES BACTERIANAS EN RELACIÓN AL TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR En determinadas circunstancias, el desarrollo de infecciones bacterianas asociadas a EII puede verse favorecido por el propio tratamiento inmunomodulador (un eufemismo para designar la terapia inmunosupresora, en teoría, pero no siempre, “de baja intensidad”). A continuación, se discuten el riesgo y peculiaridades de las infecciones bacterianas asociadas al uso de corticosteroides, inmunosupresores clásicos (tiopurinas, fármacos anticalcineurínicos, metotrexato) y agentes biológicos (infliximab).
2.2. ABSCESOS PIÓGENOS
2.3.1. Corticosteroides
Los abscesos piógenos asociados a la EII suelen desarrollarse en pacientes con enfermedad de Crohn y constitu-
Tradicionalmente, el uso de corticosteroides por vía sistémica se ha asociado a un incremento significativo
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del riesgo de infección, independientemente del contexto clínico en el que se utilicen. En el caso de la EII, sin embargo, este aspecto del uso de los corticosteroides ha sido escasamente estudiado. En este sentido, el dato más destacable es el aumento significativo en la incidencia de complicaciones sépticas postoperatorias en aquellos pacientes que han recibido tratamiento esteroideo por vía sistémica en el periodo preoperatorio (18,19) (nivel de evidencia 2b). En general, se considera que el riesgo de infecciones aumenta en relación a la dosis (> 10 mg/día de prednisona) y al tiempo de utilización de los esteroides (≥ 2 semanas) (20). Un aspecto importante, en relación al uso de esteroides en pacientes con EII y el desarrollo de infecciones, es su posible interferencia en las manifestaciones clínicas; es conocido que el uso de esteroides sistémicos puede enmascarar la sintomatología propia de la infección (v. gr. fiebre) o del proceso séptico subyacente (v. gr. irritación peritoneal por perforación intestinal), por lo que, en este contexto, la valoración clínica debe ser extremadamente cuidadosa. Conviene destacar que los estudios controlados en los que se ha comparado budesonida oral frente a placebo, no han demostrado un aumento en la incidencia de infecciones (21,22) (nivel de evidencia 1b). 2.3.2. Tiopurinas Aunque por su mecanismo de acción las tiopurinas pueden ser causa de neutropenia y linfopenia y, por tanto, facilitar a priori el desarrollo de infecciones graves, no se considera que estos fármacos aumenten de forma notoria el riesgo de infección bacteriana, excepto en los casos con mielotoxicidad grave asociada. Desde un punto de vista práctico, y a diferencia de lo que ocurre con los corticosteroides –acerca de los cuales todavía existen dudas sobre un posible efecto favorecedor de complicaciones sépticas en la enfermedad de Crohn con patrón penetrante– los derivados tiopurínicos se consideran fármacos seguros y efectivos en pacientes con complicaciones penetrantes/perforantes de dicha enfermedad (nivel de evidencia 1b). Asimismo, estudios recientes parecen indicar que su utilización no incrementa la incidencia de complicaciones sépticas postquirúrgicas (19) (nivel de evidencia 1b). El análisis de series asistenciales amplias no ha podido documentar que el tratamiento con tiopurinas, incluso cuando estas se utilizan a largo plazo, incremente el riesgo de padecer infecciones bacterianas (23). Hay que tener presente, no obstante, que alrededor del 0,3% de la población presenta un déficit completo de actividad tiopurin-metiltransferasa (TPMT) que se asocia a un elevado riesgo de aplasia medular tras la administración de azatioprina o mercaptopurina. Por tanto, la determinación de la actividad TPMT eritrocitaria antes
de iniciar el tratamiento con estos fármacos constituye probablemente la única medida preventiva para evitar infecciones graves asociadas al tratamiento con azatioprina o mercaptopurina. Por otra parte, una actividad TPMT de rango medio-alto no excluye la posibilidad de desarrollar mielotoxicidad, por lo que es obligada la monitorización del recuento y fórmula leucocitarios de forma periódica, y a lo largo de todo el periodo de tratamiento, por prolongado que este sea (24). 2.3.3. Ciclosporina A El mecanismo de acción de los fármacos anticalcineurínicos (ciclosporina A, tacrolimus, serolimus) implica la supresión de la respuesta inmunológica de tipo celular. En el ámbito de la EII, el uso de ciclosporina A se limita de manera casi exclusiva a los pacientes con colitis ulcerosa refractaria al tratamiento con corticosteroides sistémicos. En estos pacientes se reúnen a menudo factores clínicos que pueden favorecer le desarrollo de infecciones bacterianas: a) presentan un brote grave de su enfermedad que, a menudo, afecta al colon de forma universal; b) pueden desarrollar rápidamente malnutrición energético-proteica; c) han estado recibiendo (y seguirán haciéndolo en los días o semanas inmediatos) dosis altas de prednisona (1 mg/kg/día); y d) en caso de buena respuesta al tratamiento con ciclosporina A, recibirán con posterioridad azatioprina. Las series asistenciales publicadas en este tipo de pacientes suelen incluir un limitado número de casos, lo cual impide obtener conclusiones firmes. Sin embargo, todo parece apuntar que esta situación presenta un especial riesgo para el desarrollo de neumonía por Pneumocystis carinii, la cual comporta una elevada tasa de mortalidad. Este hecho ha motivado que algunos autores recomienden la profilaxis de esta infección oportunista mediante la administración rutinaria de cotrimoxazol mientras dure el tratamiento con ciclosporina A (25) (nivel de evidencia 5, grado de recomendación D). Una estrategia alternativa, que parece ser igualmente eficaz para inducir la remisión sostenida disminuyendo el riesgo de infecciones oportunistas, consiste en usar ciclosporina A e.v. sólo para la inducción de la remisión (no más allá de tres semanas) y no administrarla por vía oral a medio plazo como terapia puente hacia el mantenimiento con azatioprina. De esta forma se evita la administración simultánea, durante un periodo más o menos prolongado de tiempo, de tres inmunomoduladores (corticosteroides + ciclosporina A + azatioprina/mercaptopurina) (26). 2.3.4. Metotrexato El uso de metotrexato en la EII es todavía limitado, probablemente por el escaso número de estudios con-
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trolados que lo apoyan, los resultados heterogéneos obtenidos hasta el momento y la limitada tolerabilidad del fármaco. Por tanto, los datos acerca de la seguridad a largo plazo provienen en su mayoría de series de pacientes con patología reumatológica, en las que el uso del fármaco no parece asociarse a un mayor riesgo de infección bacteriana (27) (nivel de evidencia 2c). 2.3.5. Infliximab Las infecciones suponen, probablemente, el mayor problema de seguridad relacionado con el uso de infliximab. En series asistenciales se ha comunicado una incidencia de infecciones entre el 8 y el 10% de los pacientes tratados, la mitad de las cuales pueden considerarse graves siendo, en algunos casos, causa de muerte (3,4). Por este motivo, la mayor parte del protocolo diagnóstico de los pacientes antes de iniciar el tratamiento está encaminado a la prevención de complicaciones infecciosas (Tabla I). Sin lugar a dudas, la infección bacteriana asociada al uso de infliximab que ha creado una mayor alarma ha sido la tuberculosis (28), alarma que, por supuesto, no ha quedado exenta nuestro país (29) (nivel de evidencia 2a). Por esta razón, las sociedades científicas –entre ellas el Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) (30,31)–, las autoridades sanitarias y las empresas farmacéuticas implicadas se vieron obligadas a emitir recomendaciones para prevenir esta infección, con protocolos de actuación específicos adecuados a cada contexto epidemiológico.
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En la mayor parte de casos, la tuberculosis que aparece en pacientes tratados con agentes anti-TNF consiste en una reactivación de la enfermedad y no en una primoinfección, por lo que las medidas preventivas van dirigidas a la detección de pacientes con tuberculosis latente. Estas deben incluir sistemáticamente (30,31) (nivel de evidencia 1c, grado de recomendación A): a) realización de una anamnesis dirigida, interrogando acerca de procedencia de zonas endémicas o de grupos de población con alta prevalencia de tuberculosis, exposición reciente o remota a la infección (especialmente si esta pudo no haber sido tratada) y existencia de posibles contactos familiares (personas con prueba de tuberculina positiva, infección por VIH, procedentes de zonas o grupos de riesgo); b) realización de una radiografía de tórax con interpretación por parte de expertos de cualquier anomalía; c) realización de una intradermorreacción con derivado proteico purificado (PPD) de tuberculina. En los pacientes con EII debe considerarse positiva una induración de 10 mm, e incluso de 5 mm si el paciente ha recibido previamente inmunosupresores, entre los que se incluyen los corticosteroides a dosis superiores 15 mg/día de prednisona, durante un mes o más. Si el resultado de la intradermorreacción fuese negativo, se recomienda su repetición (booster) que debe interpretarse con idénticos criterios. No parece, por el momento, que algunas técnicas diagnosticas de infección tuberculosa in vitro (Quantiferón®, Elispot®) puedan suplir a la intradermorreacción con PPD para el cribado de tuberculosis latente (31).
TABLA I EVALUACIÓN Y MEDIDAS PREVENTIVAS DE COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN PACIENTES QUE VAYAN A SER TRATADOS CON AGENTES ANTI-TNF Exploración
Objetivo
Medidas a adoptar
Limitaciones
HBsAg
Identificación infección activa o latente VHB
Tratamiento antiviral*
Se han descrito casos de reactivación VHB en individuos HBsAg- HBcAc+
PPD Rx tórax Anamnesis
Identificación TBC activa o latente
Tratamiento tuberculostático**
Difícil evaluación individuos vacunados con BCG Posibilidad de alergia cutánea
RMN pélvica ECO endoanal
Identificación abscesos perineales (sólo en pacientes con enfermedad perianal)
Drenaje
*Ver recomendaciones GETECCU (56); **Ver recomendaciones GETECCU (30,31). HBsAg: antígeno de superficie virus hepatitis B; HBcAc: anticuerpo contra antígeno core del virus hepatitis B; PPD: test de tuberculina; BCG: vacuna con bacilo de Calmette-Guérin. Nota: se desconoce el efecto de los agentes anti-TNF en pacientes con infección por VIH o inmunodeficiencias congénitas, por lo que, aunque no estén establecidas medidas preventivas específicas en estos casos, se aconseja determinar serología VIH y dosificación de inmunoglobulinas séricas en todos los pacientes. Lo mismo ocurre con pacientes portadores de VHC.
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Resulta obvio mencionar que, en el contexto de la EII que precisa de tratamiento anti-TNF, cobra especial importancia establecer un diagnóstico diferencial preciso entre enfermedad de Crohn y tuberculosis intestinal. La detección y tratamiento de la tuberculosis latente antes de iniciar terapias anti-TNF ya se ha demostrado eficaz en nuestro medio (32). A pesar de ello, la quimioprevención parece ser sólo parcialmente efectiva (33). Los casos de tuberculosis descritos en pacientes tratados con infliximab se han producido tras pocas infusiones del fármaco, siendo a menudo formas de presentación clínica atípica, por lo que el índice de sospecha debe ser alto en todo paciente tratado con infliximab que presente síntomas anómalos o inusuales. Aunque las medidas de prevención de la tuberculosis en pacientes con EII se han intensificado como consecuencia de las experiencias negativas tras la implementación de infliximab en el arsenal terapéutico habitual de la enfermedad (28,29), los expertos consideran que estas mismas medidas deberían aplicarse en todo paciente que vaya a ser tratado con esteroides o inmunomoduladores convencionales durante períodos de tiempo prolongados (30) (grado de recomendación D). Se han descrito un número sustancial de casos de sepsis por estafilococo e infecciones por Listeria en pacientes tratados con infliximab. Sin embargo, cabe destacar que los pacientes con EII tratados con este fármaco pueden presentar a menudo otros factores precipitantes de infección como tratamiento concomitante con inmunomoduladores, malnutrición, ingresos hospitalarios repetidos o prolongados, etc. Por todo ello, hacen falta medidas más amplias y a largo plazo para determinar los riesgos específicos del uso de agentes anti-TNF en estos pacientes. Al contrario de lo que ocurre con el uso de esteroides, y en la línea de lo demostrado ya con las tiopurinas, el uso perioperatorio de infliximab no parece aumentar el riesgo de complicaciones sépticas posquirúrgicas (34) (nivel de evidencia 2b). 3. INFECCIONES VÍRICAS EN LA EII La existencia de infecciones víricas crónicas o acantonadas (latentes) se está revelando como de gran trascendencia en pacientes con EII tratados con drogas inmunomoduladoras, especialmente en lo referente la aparición de complicaciones. Los conocimientos adquiridos en este campo en la última década conllevarán, sin duda alguna, la adopción de una serie de medidas rutinarias tanto en la evaluación como en la prevención de todo paciente con EII. A continuación se revisan los principales virus implicados y las medidas preventivas aconsejables, si bien en la mayoría de ocasiones todavía no se ha podido demostrar su eficacia real en pacientes con EII.
3.1. CITOMEGALOVIRUS La infección por citomegalovirus (CMV) es muy frecuente en humanos, afectando al 40-100% de la población adulta, si bien con gran frecuencia es asintomática (35). La afección gastrointestinal por CMV clínicamente relevante ocurre en individuos inmunodeprimidos, como pacientes con infección VIH/sida, trasplantados, enfermos neoplásicos sometidos a quimioterapia o pacientes tratados con esteroides (35). La asociación entre infección por CMV y EII se estableció por primera vez a partir del estudio de las piezas de resección de pacientes colectomizados por EII refractaria o por megacolon tóxico, en una considerable proporción de las cuales se pudo demostrar la presencia de inclusiones citomegálicas en las células epiteliales (3640). Posteriormente, se publicó un gran número de casos aislados y series de pacientes con EII refractaria e infección por CMV limitada al tejido intestinal afecto por la propia EII (41). Todo ello condujo a plantearse si realmente la infección por CMV era la responsable de la refractariedad o simplemente un epifenómeno consecuencia del propio proceso inflamatorio. Mientras que algunos autores sostenían que la infección por CMV podía empeorar el curso de la enfermedad, e incluso desencadenar el megacolon tóxico (36,37), otros opinaban que la presencia del virus se debía al tropismo que este tiene por los tejidos inflamados, pero no condicionaba la evolución de la colitis (38). En un estudio retrospectivo en 1.895 ingresos por brotes de EII, la prevalencia de infección por CMV fue del 0,53% (42). Sin embargo, la prevalencia entre los pacientes con colitis corticorrefractaria es mucho más elevada. Cottone y cols. (43) fueron los primeros en demostrar que aproximadamente un tercio de los pacientes con CU activa grave que no responden a esteroides endovenosos presentan sobreinfección cólica por CMV cuando se evalúa intencionadamente mediante inmunohistoquímica (IHQ) en las biopsias rectales. Este mismo estudio fue el primero en demostrar que el tratamiento con ganciclovir en pacientes con colitis ulcerosa corticorrefractaria conseguía evitar la colectomía en alrededor de dos tercios de los pacientes (43). Nuestro grupo ha estudiado la presencia de infección por CMV en distintos grupos de pacientes con colitis ulcerosa (enfermedad inactiva tratada con azatioprina, enfermedad inactiva tratada con 5-ASA, enfermedad activa antes de iniciar tratamiento esteroideo y enfermedad activa corticorrefractaria) en comparación con pacientes con colon sano (44). Los resultados de este estudio han demostrado: a) que la sobreinfección por CMV sólo ocurre en pacientes con colitis ulcerosa activa refractaria a esteroides; b) que no se trata de una primoinfección sino de una reactivación; y c) que no tiene traducción sistémica. Al igual que el estudio italiano (43), constatamos que la reactivación de este virus ocurre en
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aproximadamente un tercio de los casos de refractariedad y que estos pacientes posiblemente se beneficien de tratamiento antiviral (nivel de evidencia 3d). Dada la trascendencia de este fenómeno, parece razonable evaluar el estado serológico de todo paciente con colitis ulcerosa activa que vaya a ser tratado con esteroides. En caso de seropositividad para IgG-CMV, si el paciente desarrolla corticorrefractariedad, debería investigarse la existencia de CMV en biopsias rectales mediante IHQ, e incluso podría considerarse la posibilidad de iniciar tratamiento antiviral de forma empírica en espera de los resultados. En caso de corticorrefractariedad en sujetos con IgG-CMV negativa, debe iniciarse sin demora el tratamiento con ciclosporina/infliximab o evaluarse colectomía, y no debería considerarse la posibilidad de sobreinfección por CMV (grado de recomendación C) (Figura 1). Finalmente, es interesante señalar que ya se han comunicado algunos casos de infección por CMV en pacientes portadores de un reservorio ileoanal afecto de reservoritis (45). 3.2. VIRUS DEL HERPES SIMPLE Y VIRUS DE LA VARICELA-ZÓSTER Aunque es posible detectar ADN de diversas especies de herpesvirus en la mucosa intestinal de pacientes con EII (46), las infecciones por herpesvirus clínicamente relevantes se han descrito fundamentalmente en el contexto de tratamiento con inmunomoduladores (en especial, tiopurinas) (47,48). En muchos de ellos no se constata leucopenia asociada y en algunos casos la evolución ha sido fatal (48). Por este motivo, algunos autores ya han sugerido la necesidad de evaluar el estado serológico del viIniciar ciclosporina/IFX
Esteroides e.v. serología CMV
Corticorrefractariedad IgG-CMV (-)
CU activa … 3-7 días brote grave
Respuesta
Corticorrefractariedad IgG-CMV (+)
Biopsias rectales (IHQ, ¿PCR?) ¿Iniciar ganciclovir?
Figura 1. Estrategia para el reconocimiento y tratamiento precoz de la reactivación cólica de la infección por CMV en pacientes con colitis ulcerosa grave.
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rus varicela-zóster en todo paciente con EII que deba ser tratado con inmunomoduladores (incluyendo en este concepto los corticosteroides sistémicos) y proceder a su vacunación en caso de no estar inmunizado (49) (grado de recomendación C). Cabe recordar que la vacunación contra la varicela se basa en la administración de virus vivos atenuados, por lo que está contraindicada en caso de tratamiento inmunosupresor actual o durante los 3 meses previos, por lo que, en caso de establecerse la vacunación sistemática de los pacientes con EII debería evaluarse en el momento de diagnóstico (5). 3.3. VIRUS DE LA HEPATITIS Algunos estudios han constatado una mayor incidencia de marcadores positivos del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC) en pacientes con EII, especialmente aquellos que han sido sometidos a cirugía (50). A raíz de la notificación de algunos casos de reactivación del VHB en portadores asintomáticos del virus tratados con agentes anti-TNF por EII o artritis reumatoide (51-54), se hizo patente la necesidad de implementar una política preventiva al respecto. En cuanto a los individuos portadores del VHB (portadores asintomáticos o con hepatitis crónica), la European Association for the Study of the Liver (EASL) ya recomendó hace unos años el tratamiento preventivo con antivirales de todo paciente portador del VHB que fuese a recibir tratamiento inmunosupresor (grado de recomendación B) (55). Sin embargo, esta medida no se llevaba a cabo de forma rutinaria en los pacientes con EII hasta la notificación de los casos mencionados. Es importante recordar que el cribaje de marcadores del VHB y el tratamiento antiviral (si procede) no debería restringirse a los pacientes que vayan a ser tratados con infliximab, sino que debe efectuarse en todo paciente con EII que vaya a ser tratado con cualquier agente inmunomodulador (56). Respecto al impacto del tratamiento con inmunomoduladores en pacientes portadores de infección crónica por VHC, los datos disponibles parecen indicar que este es radicalmente distinto de lo que ocurre con el de VHB, de forma que la evolución hacia formas de insuficiencia hepática no se han notificado por el momento (57-59) e incluso parece demostrado que el tratamiento con agentes anti-TNF no modifica de una forma sustancial la carga viral en estos pacientes (60). Datos recientes sugieren que los pacientes con EII en remisión o con actividad leve y hepatitis crónica C pueden ser tratados de manera segura de su hepatitis con interferón (61,62). Dada la elevada prevalencia de la infección por VHC en la población general, parecería razonable incluir su cribaje mediante serología en el momento del diagnóstico de la EII y proceder a su tratamiento antes de iniciar terapias inmunosupresoras de la enfermedad intestinal.
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Por último, dada la mayor prevalencia de marcadores de los virus de la hepatitis B y C en los pacientes con EII y que la infección por virus de la hepatitis A en pacientes portadores de infección por VHB y/o VHC resulta en una mayor morbi-mortalidad, cabría también valorar la idoneidad de vacunar a todo paciente con EII y serología IgG-VHA negativa, tal como ya se ha propuesto ya en algunos países (5). 3.4. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) Se desconoce el efecto de los agentes anti-TNF en pacientes con infección por VIH o inmunodeficiencias congénitas, por lo que, aunque no estén establecidas medidas preventivas específicas en estos casos, se aconseja determinar serología VIH y dosificación de inmunoglobulinas séricas en todos los pacientes que vayan a recibir agentes biológicos. 3.5. VIRUS EPSTEIN-BARR El virus Epstein-Barr (VEB) está claramente implicado en el desarrollo de algunos tipos de linfomas. Su relación con la EII todavía está por determinar, pero en los últimos años parece haberse establecido un cierto nexo entre esta infección y el desarrollo de distintos linfomas en pacientes con EII (63-66). Desde un punto de vista teórico, el potencial mecanismo patogénico potencial del VEB podría ser similar a del CMV o el VHB; es decir, en sujetos con VEB acantonado (seropositivos), la administración de fármacos inmunosupresores facilitaría la replicación y, subsecuentemente en este caso, el desarrollo de linfomas. De hecho, esta hipótesis ya ha sido propuesta (aunque tímidamente) en relación a los primeros casos descritos de linfoma en tratados con agentes anti-TNF (67). Por el momento, ni disponemos de medidas eficaces para evitarlo ni parece justificado el cribaje del estatus VEB de forma rutinaria. 4. CONCLUSIONES Las infecciones intestinales bacterianas por enteropatógenos pueden ser un desencadenante del debut o de las recidivas de la EII y de su agravamiento. En este contexto merece especial mención la infección por
Clostridium difficile que puede aparecer incluso en ausencia de tratamiento antibiótico previo y precipitar un megacolon tóxico. Por ello, hay que determinar la toxina de Clostridium difficile en todo paciente con EII activa tratado previamente con antibióticos y en todos los que requieran hospitalización para el tratamiento del brote, hayan recibido o no antibioterapia previa. Los abscesos piógenos asociados a la EII suelen ocurrir en pacientes con enfermedad de Crohn, siendo los más frecuentes los abscesos perianales. Los abscesos piógenos intraabdominales, aparecen sobre todo en el postoperatorio de enfermos que han requerido cirugía de urgencia Los corticosteroides por vía sistémica se asocian, en general, a un mayor riesgo de infección bacteriana. En el caso de la EII, es notable el aumento de la incidencia de complicaciones sépticas postoperatorias en aquellos pacientes que han recibido corticoterapia sistémica preoperatoria; en cambio, las tiopurinas, los anticalcineurínicos o el metotrexato no parecen incrementar el riesgo de infección bacteriana, excepto en los pacientes con colitis ulcerosa corticorrefractaria que reciban tres inmunomoduladores (ciclosporina A, esteroides y tiopurinas), los cuales puede desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii. En este contexto se recomienda la quimioprofilaxis con cotrimoxazol. Las infecciones relacionadas con el uso de infliximab alcanzan una incidencia entre el 8 y el 10%, la mitad de las cuales son graves. La más relevante es la reactivación de una tuberculosis latente. Se recomienda la realización de una anamnesis epidemiológica dirigida, una radiografía de tórax y una prueba de tuberculina para descartar una tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con agentes anti-TNF (y, por extensión, antes de terapia prolongada con inmunomoduladores convencionales). La reactivación de infecciones víricas crónicas o latentes se está revelando de gran trascendencia en pacientes con EII tratados con agentes biológicos e inmunomoduladores. Los más notables son la sobreinfección por CMV en la colitis corticorrefractaria, la reactivación del virus varicela-zóster durante el tratamiento con tiopurinas y la reactivación del VHB en los pacientes tratados con infliximab. Con el advenimiento de nuevos agentes biológicos –y el previsto uso generalizado de los mismos– los clínicos deberemos estar cada vez más atentos a evitar y/o diagnosticar precozmente posibles infecciones en estos pacientes.
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Capítulo C. Gasche, R. Evstatiev
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Anemia en enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Destacar la importancia y el tratamiento de la deficiencia de hierro en EII.
Conceptos básicos – La anemia en la EII es la complicación más habitual de la enfermedad. – La causa más importante de la anemia es la deficiencia de hierro. – El tratamiento intravenoso con hierro sacarosa ha llegado a ser la terapia estándar de este problema.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Una característica llamativa de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) es su heterogeneidad fenotípica. Esto es obvio en la enfermedad de Crohn (EC) en relación con la variedad de lesiones mucosas (desde situaciones de normalidad hasta ulceraciones penetrantes profundas), el patrón intestinal de localización de enfermedad y la mezcla de síntomas. Desde los años 70 se está intentando clasificar los patrones comunes de enfermedad, tarea que todavía continúa (1-3). Uno de estos patrones comunes es la anemia (4). Como ocurre de forma habitual, la anemia se considera más un síntoma que una complicación de la enfermedad.
fármacos que se usan para el tratamiento de la EII tales como la sulfasalazina, mesalazina, azatioprina o mercaptopurina pueden interferir con la eritropoyesis. Resecciones ileales extensas e incluso en algunos casos la presencia de actividad inflamatoria en el íleon en la EC pueden estar asociadas con deficiencia de vitamina B12. Una serie de casos comunicados sobre anemia hemolítica principalmente asociada con la CU han estado apuntando hacia un posible mecanismo autoinmune compartido entre las dos entidades (9). Es más, se han comunicado casos de síndrome mielodisplásico, aplasia medular o enfermedades congénitas que afectan a la eritropoyesis. 4. DIAGNÓSTICO
2. PREVALENCIA La prevalencia de la anemia varía entre un 6 y un 74% con porcentajes superiores en los estudios más antiguos y en pacientes hospitalizados (5). La anemia se ha considerado como un marcador de inflamación a lo largo de largos periodos de tiempo. Esto está bien establecido ya que el hematocrito o la hemoglobina son los únicos parámetros de laboratorio que están incluidos en los sistemas de valoración de la actividad de la enfermedad tales como el índice de actividad de la EC (IAEC) o el índice de actividad de la CU (6,7). La Organización Mundial de la Salud define anemia como una concentración de hemoglobina menor de 12 g/dl para el caso de mujeres no embarazadas y menor de 13 g/dl para hombres. Estos valores varían entre países, regiones y laboratorios. Un nivel de hemoglobina menor de 10 g/d se considera de forma habitual como anemia grave. Aunque el tratamiento de la enfermedad de base ha mejorado a lo largo de la última década, la presencia de anemia significativa continúa siendo una carga relevante para estos pacientes. 3. ETIOLOGÍA DE LA ANEMIA La causa subyacente de la anemia se considera que es debida de forma primaria a pérdidas intestinales crónicas de sangre en relación con las ulceraciones, que da lugar a un balance de hierro negativo y, por lo tanto a una deficiencia de hierro. Los mediadores de la inflamación intestinal tales como el tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) o el interferón-gamma, sin embargo, pueden afectar también a la eritropoyesis y al metabolismo del hierro, que se traduce en la aparición de la anemia de enfermedad crónica (AEC). La deficiencia de hierro y la AEC se combinan de forma frecuente en este tipo de pacientes (8). Además, varios
El diagnóstico de ferropenia en el contexto de la AEC puede ser difícil y no se ha establecido ningún análisis de laboratorio particular capaz de establecer este diagnóstico. Existen pocas dudas sobre que los niveles de ferritina, por debajo de 20 µg/l son indicativos de ferropenia. Los estudios de médula ósea practicados en pacientes con artritis reumatoide han demostrado que incluso niveles de ferritina por encima de 60 µg/l no garantizan la presencia de hierro en cantidad normal (10). Cifras similares se describieron para el caso de la EII (11) indicando que no se diagnostican uno de cada 6 pacientes con ferropenia incluso cuando el punto de corte de la ferritina se coloca en 60 µg/l. Por tanto, cuando la AEC está presente se recomienda un punto de corte de 100 µg/l (12). La medición del receptor soluble de la transferrina (RsTf), que aumenta con la ferropenia (y con el aumento de la eritropoyesis), o de la razón RsTf/log de la ferritina puede contribuir de forma adicional a resolver este dilema (13). La AEC altera el metabolismo corporal del hierro posiblemente a través de la expresión de hepcidina (14). La hepcidina bloquea la liberación de hierro a partir de los macrófagos y disminuye por tanto la disponibilidad de hierro en la médula ósea. En nuestra serie de pacientes con EC, la saturación media de la transferrina fue del 6,2% en los casos con anemia y del 11,5% en los casos no anémicos, que es bastante bajo y coincide con el modelo de secuestro del hierro de la AEC (15). Por último pero no en último lugar, los niveles de eritropoyetina (EPO) aumentan con el grado de anemia (15). En algunos pacientes, sin embargo, las concentraciones de EPO no están elevadas a pesar de la presencia de anemia significativa (16). En efecto, varios pacientes con niveles de hemoglobina tan bajos como 8 g/dL no mostraron una elevación correspondiente en la concentración de EPO (15). Esta información puede ser útil cuando se considera el tratamiento con EPO (17).
Anemia en enfermedad inflamatoria intestinal
5. DISCUSIÓN 5.1. IMPORTANCIA FUNCIONAL DE LA FERROPENIA El hierro es esencial para la eritropoyesis; pero siendo un componente activo de muchas enzimas, el hierro también es relevante para el crecimiento y el funcionamiento de cualquier compartimento celular, incluyendo las células del sistema inmune. El hierro está relacionado con las vías efectoras inmunes de los neutrófilos y macrófagos, a través de la formación de radicales tóxicos hidroxilo. La restricción de hierro afecta a la proliferación y la diferenciación de los linfocitos B y los Th1, mientras que la sobrecarga de hierro lleva a la disfunción de las células NK, alteración de la citotoxicidad mediada por neutrófilos y cambios en la razón de los linfocitos CD4+ y CD8+ (18,19). Se ha identificado en numerosos organismos un mecanismo conservado de expresión de genes reguladores del hierro. Bajo condiciones de ferropenia, dos proteínas citoplasmáticas conocidas como proteínas reguladoras del hierro (IRP1 y IRP2) se unen a elementos activos cis sobre los ARN mensajeros (ARNm) conocidos como elementos de respuesta al hierro o IRE de forma abreviada. Cuando la concentración intracelular de hierro aumenta, las IRP son inactivadas de forma postraduccional o degradadas [revisado en (20,21)]. El efecto de la unión de las IRP a los IRE depende de su localización en las regiones no traducidas (UTR) del ARNm. Cuando los IRE se encuentran en la región 5’-UTR, tal como en los genes de las cadenas ligera y pesada de la ferritina, su traducción es inhibida por interferencia con la formación del complejo de preiniciación (22). Por el contrario, cuando los IRE localizados en la región 3’UTR están vinculados a las IRP ocurre un aumento en la expresión génica por aumento de la estabilidad del ARNm (23). La estructura de los IRE representa un bucle (stemloop) con una hélice grande superior de doble cadena de 5 pares de bases de secuencia variable, un bucle de 6 nucleótidos con la secuencia consenso 5’-CAGUGN-3’ y una pequeña protuberancia asimétrica con una citosina no pareada como el primer nucleótido 5’ del tronco (24). Tales motivos IRE ocurren en un número de genes, incluyendo genes responsables del metabolismo del hierro y del grupo heme así como de varias enzimas del ciclo del citrato. De forma adicional, incluso los genes relacionados con el ciclo celular parecen estar regulados por el hierro (25,26). La expresión dependiente del hierro de muchos genes esenciales revela la enorme importancia biológica de este metal de cara a muchas células vivas y organismos superiores.
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5.2. TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON HIERRO ORAL EN MODELOS DE COLITIS Bajo condiciones fisiológicas sobre un miligramo de hierro se absorbe cada día. De forma equivalente a lo que se ha observado en modelos animales de colitis, el tratamiento con hierro oral se ha asociado con brotes de EII. Esto no es sorprendente ya que sólo se absorben pequeñas cantidades de hierro (10 a 30 mg), y la mayoría del hierro ingerido pasa de largo dentro del contenido intestinal. En los sitios de ulceración, la materia luminal rica en hierro puede incrementar la formación de radicales hidroxilo (a través de catalizar la reacción de Fenton: Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH· + OH–). El radical hidroxilo es la sustancia primaria oxidante; puede usarse para oxidar y romper en trozos moléculas orgánicas y por tanto puede aumentar el daño tisular y la actividad patológica de la EII subyacente. Dado que esta hipótesis es difícil de comprobar en pacientes, se ha sometido a varios estudios usando modelos animales de EII (2737). Estos estudios demuestran que se generan radicales hidroxilo significativos que dan lugar a un empeoramiento de la inflamación intestinal y a un aumento de la carcinogénesis colónica. 5.3. TRATAMIENTO CON HIERRO ORAL EN EII Durante años el tratamiento con hierro oral ha sido considerado el tratamiento estándar. Sin embargo, el problema de la intolerancia es un hallazgo común que obliga a interrumpir el tratamiento con hierro oral en hasta el 21% de los pacientes con EII (38-43). Algunos estudios de casos y controles vieron un nivel de intolerancia similar al de los pacientes sin EII (41), mientras que en otros la frecuencia y el espectro de los efectos secundarios (aumento de la diarrea en contraposición al estreñimiento) fueron considerablemente diferentes (42). De forma reciente, se demostró a través de sigmoidoscopia rígida un cierto grado de empeoramiento de la proctosigmoiditis (39). Debido a la localización intestinal de la inflamación en la EC, no se han realizado estudios similares todavía en esta patología (dado que se precisaría una ileocolonoscopia). Un estudio pretendió comparar la tolerancia del fumarato ferroso aplicando un diseño cruzado (40). El IAEC se incrementó en el grupo oral (debido al empeoramiento del estado general y del dolor abdominal) pero no se modificó en el grupo intravenoso. 5.4. HIERRO SACAROSA INTRAVENOSO Los suplementos con hierro parenteral han llegado a ser la vía preferida de administración dado que se ha demostrado en varios ensayos la seguridad y eficacia del
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hierro sacarosa. Quedan varias cuestiones abiertas en relación con el uso de hierro sacarosa para la prevención de la anemia, los niveles de hemoglobina diana y el papel inmunológico del hierro en el contexto de la inflamación intestinal crónica. La mayoría de datos sobre el tratamiento sustitutivo con hierro están disponibles con hierro sacarosa (4,17,19,38,40,44-46). El hierro sacarosa es un complejo hierro-azúcar semiestable con un peso molecular entre 34 y 60 kD. Cuando se administra de forma intravenosa, el complejo de hierro es captado por los macrófagos y el hierro es liberado de forma secundaria hacia la transferrina. Partes del hierro férrico unido al azúcar son liberadas directamente, sin embargo, a la transferrina o a otras proteínas séricas cargadas negativamente, tales como la albúmina. Dosis individuales de hasta 7 mg/kg de peso corporal pueden darse en EII con buena tolerancia (44). En ensayos controlados, se aplicaron de forma habitual infusiones cortas de 200 a 300 mg de hierro sacarosa diluido en cloruro sódico una o dos veces a la semana. En un ensayo controlado randomizado para el tratamiento de la anemia de la EC, se infundieron 2.000 mg de hierro sacarosa a lo largo de un periodo de 8 semanas (4). El grupo tratado con hierro sacarosa mostró un aumento significativo en los niveles de hemoglobina desde 8,5 g/dl hasta 12 g/dl. Cuando el hierro sacarosa se combinó con eritropoyetina, el aumento fue incluso más rápido y el resultado más alto en torno a 13,5 g/dl a las 8 semanas. Durante una segunda fase abierta se aplicó una dosis adicional de 1.600 mg de hierro sacarosa. Con este régimen y combinándolo con eritropoyetina, la anemia se controló de forma exitosa en todos los pacientes, lo cual se tradujo en una mejoría en la calidad de vida. Otro ensayo prospectivo analizó el mismo régimen para anemia asociada a la CU. Los porcentajes de respuesta al hierro sacarosa fueron comparables a los obtenidos en la EC (65% en 4 semanas, 85% en 8 semanas) y de nuevo la droga se toleró bien (46). Los efectos secundarios se limitaron a dolor en el lugar de infusión, sabor amargo, hipotensión temporal, fiebre o un incremento en la diarrea. No se observaron reacciones anafilácticas o efectos secundarios graves. En un análisis retrospectivo de 61 pacientes anémicos con EII con una media de hemoglobina de 9,7 g/dl, Bodemar y cols. comunicaron un 60% de porcentaje de respuestas tras 8 semanas y un 91% tras 12 semanas (45). La dosis total de hierro sacarosa fue de 1,4 g de media y un 32% precisaron un segunda tanda de tratamiento. Este estudio refleja mejor el uso del hierro sacarosa en la práctica clínica. En un ensayo multicéntrico alemán el hierro sacarosa se comparó con el hierro oral a lo largo de un periodo de 6 semanas (38). En este ensayo la comparación directa entre el tratamiento oral y el intravenoso generó un incremento comparable en los niveles de
hemoglobina. Sin embargo, sólo el grupo intravenoso mostró una ganancia en las concentraciones de ferritina indicativas de un crecimiento en los depósitos de hierro (la ferritina fue en torno a 200 µg/l a la semana 6). Por el contrario, el grupo del hierro oral no incrementó en absoluto las reservas de hierro y fue considerado menos efectivo. En otro ensayo cruzado comparativo, la actividad clínica de la enfermedad se incrementó en el grupo de hierro oral mientras que no se modificó en el grupo de hierro intravenoso, de nuevo poniendo en duda la seguridad del tratamiento con hierro oral en la EII (40). Para contestar la pregunta de si los pacientes responderán al hierro sacarosa o necesitarían tratamiento adicional con eritropoyetina, se realizó un gran estudio multicéntrico en Austria (17). De las 8 variables que fueron analizadas como parámetros pronósticos, demostraron tener un adecuado valor predictivo la eritropoyetina sérica, la transferrina y las concentraciones del RsTf. La calidad de estos parámetros fue similar, sin embargo, la disponibilidad clínica de la transferrina fue la mejor. Los individuos con valores elevados de transferrina previos al tratamiento es más probable que respondan al hierro sacarosa. Tan pronto como el nivel de la transferrina se encuentra por debajo de 3,0 g/l esta probabilidad cae hasta por debajo del 50%. En tales individuos se recomienda empezar con un tratamiento combinado con hierro sacarosa y eritropoyetina (47). 5.5. PERSPECTIVA FUTURA Cada vez hay mayor información acumulada en relación con que en el contexto de la anemia asociada a la EII, la realización de intervenciones apropiadas incrementa la calidad de vida (4) y posiblemente también las funciones cognitivas (48). En tratamiento con hierro, los sistemas de valoración de calidad de vida específicos de enfermedad tales como el cuestionario de EII (IBDQ) pueden mejorar sin ningún cambio en el tratamiento concomitante específico de la EII (39). Todavía permanecen sin resolver unas pocas preguntas tales como el momento apropiado para empezar el tratamiento con hierro intravenoso: ¿es necesario que esperemos a que los niveles de hemoglobina caigan por debajo de cierto nivel o bien deberíamos prevenir de antemano la anemia asegurándonos unos depósitos de hierro altos? Considerando el hierro como un elemento esencial, el tratamiento sustitutivo temprano parece ser lo más adecuado. Los datos procedentes de los modelos animales de colitis están incidiendo en la idea de que el hierro oral debería evitarse en el contexto de la EII. Se precisan estudios adicionales para investigar las consecuencias inmunológicas del hierro en la fisiopatología de la inflamación intestinal crónica.
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Capítulo X. Llor Farré
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Cáncer y enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Establecer el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (CCR) en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Identificar los factores que favorecen el desarrollo del CCR en esta población. Evaluar los principales protocolos de vigilancia sugeridos en cuanto a su utilidad para prevenir el desarrollo del CCR. Aproximación al hallazgo de displasia en la EII.
Conceptos básicos – El CCR es una de las potenciales complicaciones en los pacientes con afección extensa del colon. – El riesgo de desarrollar CCR en la EII parece haber disminuido considerablemente en los últimos años. – La mejora en las opciones terapéuticas y la vigilancia mediante la realización de colonoscopias puede haber sido determinante en la reducción del riesgo de CCR en la EII. – Recientes estudios no confirman que la duración de la enfermedad o la edad en el diagnóstico sean factores independientes de riesgo de desarrollar CCR. – La presencia de colangitis esclerosante parece aumentar el riesgo de CCR y de colangiocarcinoma. – Recientes estudios sugieren que la intensidad de la inflamación es un factor de riesgo de desarrollar CCR. – Los estudios que han evaluado la eficacia de las estrategias de vigilancia parecen confirmar su efectividad para evitar el desarrollo de CCR a pesar de presentar importantes limitaciones.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Una de las complicaciones más reconocidas de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica es el desarrollo del cáncer colorrectal (CCR). Si bien está ampliamente aceptado que tanto la colitis ulcerosa (CU) como la enfermedad de Crohn (EC) se asocian con un riesgo aumentado para desarrollar este cáncer, la magnitud de este aumento es aún objeto de debate. Esto se debe a las importantes discrepancias en cuanto a los datos históricamente publicados y los más recientes, que parecen coincidir con la percepción entre los especialistas, que sugieren un aumento más discreto de la incidencia de CCR entre los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). 2. DESARROLLO DE CÁNCER COLORRECTAL EN LA COLITIS ULCEROSA En cuanto a la CU, uno de los estudios más importantes de base poblacional se realizó en la zona de Upsala, en Suecia (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (1). El registro nacional obligatorio de cánceres, implementado en aquel país desde el año 1958, facilitó enormemente la realización del estudio. Este incluyó a pacientes diagnosticados con CU entre los años 1922 y 1983 con un seguimiento hasta 1994. Este grupo mostró una incidencia de CCR 5,7 veces superior al grupo sin CU. El estudio demostró claras diferencias en el riesgo de sufrir CCR dependiendo de la extensión de la afección. Así, mientras el riesgo no estaba aumentado en pacientes con proctitis, este era 2,8 veces superior en pacientes con afección izquierda (hasta ángulo esplénico) y 14,8 veces superior en pacientes con colitis extensa. Un 7-8% de pacientes diagnosticados con colitis extensa había desarrollado CCR 20 años después del diagnóstico y este porcentaje ascendía al 30% tras 35 años de diagnóstico (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b). De forma similar, otro estudio de base poblacional del condado de Estocolmo, con un seguimiento también hasta el año 1984, observaba una incidencia de CCR 4,1 veces superior en el grupo con CU (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (2). Estos resultados no distan demasiado de los comunicados en varios centros de referencia de EII, con aumentos del riesgo entre 19 y 26 veces en colitis ulcerosa extensa con un riesgo acumulado aproximado del 8% a los 20 años del diagnóstico (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (3) (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2c) (4). Los resultados de todos estos estudios son muy similares a los comunicados en el mayor metanálisis publicado hasta la fecha (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2a) (5). Así, este estableció una probabilidad
acumulada de desarrollar CCR en pacientes con CU del 2% a los 10 años de diagnóstico, 8% a los 20 años y 18% a los 30 años, así como una prevalencia de CCR del 3,7% para todas las colitis y del 5,4% en la colitis extensa (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2a) (5). Los estudios más recientes de base poblacional revisan a la baja, de forma significativa, este riesgo de padecer CCR en los pacientes con CU. Así, un estudio realizado en la provincia de Manitoba (Canadá) establecía un riesgo relativo de sufrir CCR de 2,75 con relación a la población sin CU (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (6), mientras que el estudio más reciente, realizado en Minnesota (EE.UU.), no mostró un aumento de este riesgo considerando todas la colitis, aunque sí un modesto riesgo 2 veces superior en colitis extensas (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (7). Además, la incidencia acumulada de CCR a los 25 años del diagnóstico era de tan sólo el 2% (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (7). Cabe resaltar que este último estudio, en comparación con el de Manitota, contó con un menor número de pacientes y de pacientes/año de seguimiento. En cualquier caso, datos similares a los de Minnesota fueron comunicados en un estudio de Dinamarca, donde la aproximación terapéutica es habitualmente agresiva, con un elevado porcentaje de colectomías y un amplio uso de salicilatos (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (8,9). Quizás lo que están reflejando los estudios mencionados es una progresiva disminución, en los últimos años, de la incidencia de CCR en los pacientes con CU. Esta conclusión parece avalada por el recientemente publicado estudio cohorte de St. Mark’s Hospital, en Londres, que demostró una incidencia mucho menor de CCR en los últimos años desde que se iniciaron los programas de vigilancia en el año 1971 (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (10). Los motivos de esta disminución están aún por determinar. Una de las posibilidades sería el efecto del amplio uso de los salicilatos. Este uso podría suponer una reducción de hasta un 75% según el metanálisis de Eaden y cols. (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2a) (11). El significativo porcentaje de colectomías realizadas (alrededor del 20%) en las poblaciones reportadas en varios de estos estudios (7,8) puede también haber contribuido a esta disminución del riesgo de desarrollo de CCR. En cualquier caso, es interesante remarcar que la reducción del riesgo de CCR en el cohorte de St. Mark’s no se acompañó de la misma reducción en la incidencia de lesiones displásicas (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (10). No serían pues las lesiones precancerosas en lo que se estaría incidiendo sino en que el efecto se produciría una vez ya establecidas estas. Quizás lo que esta información nos está sugiriendo es
Cáncer y enfermedad inflamatoria intestinal
que un seguimiento más intenso de estos pacientes, lo que sin duda se lleva realizando tanto en las poblaciones del condado de Olmsted (Minnesota) (7), Copenhagen (8) y en los pacientes de St. Mark’s (10), sea el factor más decisivo para evitar el desarrollo del CCR en la población con CU. Así pues, estos datos, lejos de indicar que se podría tener una actitud menos agresiva para prevenir el desarrollo del CCR, lo que nos indicarían es que un estrecho control de la enfermedad con una importante adherencia a los protocolos preventivos resulta extremadamente eficaz para prevenir el desarrollo del CCR en estos pacientes. De hecho, un reciente estudio confirmaba el uso de medicamentos antiinflamatorios y la realización de colonoscopias de vigilancia como factores importantes para reducir el riesgo de desarrollo de CCR (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (12). 3. FACTORES QUE CONDICIONAN EL DESARROLLO DEL CÁNCER COLORRECTAL EN LA COLITIS ULCEROSA Aparte de la ya comentada relación entre la extensión de la afección y el riesgo de desarrollo del CCR, otros factores también parecen incidir en este riesgo. En cuanto a la influencia de la duración de la enfermedad, si bien, como ya hemos comentado, diversos estudios han reportado un aumento del riesgo de sufrir CCR con esta duración, recientes estudios no comparten estos hallazgos. Así, en el estudio de base poblacional del Minnesota, la incidencia acumulada a los 25 años del diagnóstico era de tan sólo un 2% (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (7), mientras que dentro del programa de vigilancia del Hospital de St. Mark, que se lleva realizando en los últimos 30 años, la duración de la enfermedad no constituyó un factor significativo en este riesgo (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (10). Tampoco parece claro que la edad en el momento del diagnóstico sea un factor independiente de riesgo (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (10). Por otra parte, la historia familiar de CCR podría suponer un aumento del riesgo de más de dos veces, según un estudio de base poblacional proveniente de distintos cohortes suecos que reportaron un RR = 2,5; con un IC95% de 1,4-4,4 (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1a) (13). La presencia concomitante de colangitis esclerosante parece ser también un factor de predisposición de desarrollo de CCR, aunque las grandes diferencias en el diseño de los estudios que han evaluado este factor dificultan concluir sobre la verdadera magnitud de la incidencia de este factor en el desarrollo del CCR (14). Además, los pacientes con colangitis esclerosante tie-
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nen también un riesgo superior de colangiocarcinoma con una incidencia acumulada a 10 años de diagnóstico de hasta el 10% (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (15). Por otro lado, si bien es biológicamente razonable pensar que el exceso de riesgo de cáncer es debido a la inflamación crónica, la mayoría de estudios no han demostrado que la intensidad de la inflamación sea un factor de riesgo, excepto por el recientemente publicado estudio del programa de vigilancia de St. Mark’s, que sí mostró una significativa correlación entre el grado de inflamación (tanto por evaluación colonoscópica como, y sobre todo, por criterios histológicos) y el riesgo de desarrollar CCR (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (16). El mismo estudio reportaba una tendencia no significativa a una disminución del riesgo de neoplasia colorrectal con el tiempo de consumo de mesalazina. Estos resultados van en la línea de los obtenidos en un estudio caso-control que reportaba el uso regular de mesalazina como el factor más importante asociado a la disminución de la incidencia de CCR en los pacientes con CU (grado de recomendación B, nivel de evidencia 3b) (11). 4. CÁNCER EN LA ENFERMEDAD DE CROHN Los estudios que han evaluado la incidencia del CCR en los pacientes con EC han mostrado un elevado grado de coincidencia entre los pacientes con Crohn de afección cólica y los enfermos con CU. Así, los estudios de base poblacional de Upsala reportaron un riesgo relativo, si la afección era únicamente cólica, de 5,6 (5,7 en la población con CU) y 2,5 cuando se consideraban todos lo enfermos con enfermedad de Crohn, independientemente de la zona de afección (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (17). No se apreció un aumento del riesgo de CCR en pacientes con EC de afección exclusivamente ileal. En algunas circunstancias, el riesgo parece aumentar de forma importante. Por ejemplo, los pacientes con EC diagnosticados antes de los 30 años y con afección en algún lugar del colon en el momento del diagnóstico tienen un riesgo relativo de 20 (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) (17). En el estudio más reciente de la provincia de Manitoba (6), el riesgo relativo en los pacientes con EC se situaba en 2,64, muy similar al 2,75 de los enfermos con CU (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b). Este riesgo era mucho menor en el reciente estudio del condado de Olmsted que reportaba un discreto riesgo relativo de 1,9 (IC95%: 0,7-4,1) (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (7). Los datos son muchos más significativos cuando evaluamos la incidencia de cáncer del intestino delgado. Así, en estudios escandinavos de base poblacional, el riesgo relativo de sufrir adenocarcinoma de intestino
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delgado de los pacientes con EC se situaba entre 16,6 (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b) y 67 (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (18,19), respectivamente. El estudio más reciente de Minnesota reportó un RR de 41,1 con un amplio IC de 8,5-120 (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b) (7). En cualquier caso, y dada la muy baja incidencia de este tipo de cáncer en la población general, la incidencia absoluta acumulada de adenocarcinoma de intestino delgado a los 25 años del diagnóstico fue sólo de un 1,7% en este último estudio.
• Cada 3 años en la segunda década. • Cada 2 años en la tercera década. • Anualmente a partir de la cuarta década. 4. Con las colonoscopias se deben obtener: – Biopsias de los 4 cuadrantes (2-4 según las recomendaciones británicas) cada 10 cm. – Biopsias adicionales de zonas estenóticas y masas que no sean pseudopólipos. – Los pólipos potencialmente displásicos pueden ser objeto de polipectomía con biopsia de la mucosa plana adyacente para determinar si hay displasia.
5. VIGILANCIA DEL DESARROLLO DEL CCR EN LA EII
6. ESTRATEGIA FRENTE AL HALLAZGO DE DISPLASIA
El aumento del riesgo de desarrollar CCR en los pacientes con EII, reportado por la mayoría de los estudios mencionados, ha justificado la búsqueda de protocolos de vigilancia con el objetivo de reducir este riesgo mediante la detección de lesiones en fases iniciales de desarrollo. Hasta ahora, estos protocolos se han basado en la realización de colonoscopias con biopsias, de forma periódica. Los protocolos de vigilancia más divulgados son los avalados por la American Gastroenterological Association (20) y la British Society of Gastroenterology (21), así como el más reciente publicado por la Crohn’s and Colitis Foundation of America Colon Cancer in IBD Study Group (22) que presentan escasas diferencias. En España, la AEG (Asociación Española de Gastroenterología) ha publicado una Guía de Prevención del Cáncer Colorrectal (23), con un apartado específico para la vigilancia en la EII, accesible en www.aegastro.es o, directamente, en www.guiasgastro.net. Estos protocolos se desarrollaron de acuerdo con los conocimientos existentes sobre la historia natural del CCR en esta población en que las lesiones displásicas aparecen como el origen de estos cánceres. Así mismo, consideran otros aspectos como el supuesto aumento, con el tiempo de evolución de la enfermedad, del riesgo de desarrollo de CCR. Los protocolos recomiendan: 1. Colonoscopia a los 8-10 años después del diagnóstico de EII para delimitar la extensión de la enfermedad. 2. Iniciar el programa de vigilancia con colonoscopias empezando 8-10 años después del diagnóstico de colitis extensa o 15 años (15-20 en el protocolo británico) después del diagnóstico de colitis izquierda. 3. Frecuencia de la realización de las colonoscopias durante la vigilancia: – Cada 1-2 años (protocolo norteamericano). – Las recomendaciones británicas establecen distintas frecuencias de acuerdo con los años de diagnóstico:
6.1. HISTORIA NATURAL El estudio que ha aportado mayor información al respecto es el correspondiente a los 30 años de seguimiento en el hospital de St. Mark (10). Este es sin duda el estudio prospectivo de mayor duración sobre vigilancia en pacientes con CU. Si bien este estudio reportó una incidencia acumulada de CCR relativamente baja, cuando se consideraba tanto CCR como displasia, el riesgo acumulado aumentaba considerablemente hasta un 7,7% a los 20 años y 27,5% a los 45 años del diagnóstico (grado de recomendación A, nivel de evidencia 1b). En este estudio, los pacientes con displasia de bajo grado tenían un elevado riesgo de presentar un adenocarcinoma concurrente (20%) en el momento de realizar colectomía dirigida a esta displasia o de progresar a displasia de mayor grado o incluso CCR (39,1%). Estos datos son remarcablemente similares a los anteriormente comunicados por Ullman y cols. (23) (grado de recomendación B, nivel de evidencia 2b). En cuanto a los pacientes diagnosticados con displasia de alto grado, hasta un 37% presentaban adenocarcinoma concurrente (10). Es importante destacar que, de los 30 pacientes que desarrollaron CCR en el programa de vigilancia de St. Mark, 15 desarrollaron el cáncer después de no haberse presentado a un examen de vigilancia y en 1 caso, en el periodo entre dos pruebas. Resulta imposible saber si estos cánceres se desarrollaron, de hecho, en el periodo entre las pruebas de vigilancia o si, por otra parte, no fueron detectados en la colonoscopia precedente. De hecho, el número medio de biopsias realizadas en las colonoscopias de vigilancia fue de 8 por examen lo que puede inducir a pensar que, con un mayor número de biopsias o con técnicas más eficaces, como la cromo-endoscopia, se hubiesen podido detectar más cánceres en estadios iniciales y así mejorar el pronóstico. Cabe destacar que se produjo una significativa disminución en la incidencia de CCR a lo largo de los 30 años que se lleva realizando el programa de vigilancia. Este no es fue el
Cáncer y enfermedad inflamatoria intestinal
caso para las lesiones displásicas lo que sugiere que las estrategias de prevención serían eficaces no en la prevención de las lesiones precancerosas pero sí en el desarrollo de estas a CCR. 6.2. ESTRATEGIA FRENTE AL HALLAZGO DE DISPLASIA 1. Lesión indefinida para displasia en mucosa plana. Estos casos deben ser revisados por un experto patólogo gastrointestinal. Si este confirma el diagnóstico, se recomienda un examen de seguimiento en un periodo de 3 a 6 meses. 2. Displasia de bajo grado unifocal en mucosa plana. El hallazgo es conveniente que sea confirmado por un experto patólogo gastrointestinal. En estos momentos aún no se ha conseguido un consenso entre los expertos sobre cómo proceder. Con los recientes datos arriba señalados, quizás la colectomía sea la mejor opción. De todas maneras, si el paciente no se inclina a esta opción, un seguimiento estricto puede ser una opción razonable. 3. Displasia de bajo grado multifocal en mucosa plana. Tanto en el caso de 2 o más biopsias con displasia de bajo grado halladas en una única prueba o en pruebas repetidas. En este caso, parece que el consenso está claro y se recomienda proctocolectomía total profiláctica. En cualquier caso de hallazgo de displasia de bajo grado en que el paciente haya preferido una estrategia de vigilancia sin colectomía, es importante remarcar que no hallar, en una prueba de seguimiento, ninguna lesión displásica no significa que se pueda revertir a vigilancia rutinaria, sino que se deben realizar exámenes con más frecuencia (en menos de 6 meses). 4. Displasia de alto grado en mucosa plana. Después de confirmarse con el patólogo experto, se debe proceder a la proctocolectomía total. 5. Lesiones elevadas o pólipos con displasia. Las lesiones elevadas situadas en zonas con colitis pueden presentar uno o varios pólipos que visualmente parezcan adenomas esporádicos y que pueden ser abordados mediante polipectomía. Si la polipectomía ha resultado completa y las biopsias de las zo-
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nas adyacentes son negativas para displasia y además no hay displasia en ninguna otra parte del colon, se debe realizar una prueba de seguimiento dentro de 6 meses y reiniciar la vigilancia si no se ha apreciado displasia. Si, por otro lado, se encontró displasia en la mucosa adyacente o si la lesión poliposa displásica no es resecable o no parece un adenoma típico (es decir, un DALM), el elevado riesgo que este hallazgo supone de presentar un CCR sincrónico justifica la recomendación de proceder a la proctocolectomía. Sólo en casos excepcionales se puede plantear colectomía parcial. Finalmente, pólipos adenomatosos en zonas del colon que están endoscópicamente y microscópicamente libres de enfermedad pueden ser tratados de acuerdo con las recomendaciones de seguimiento postpolipectomía de los adenomas esporádicos. 7. EFICACIA DE LOS PROGRAMAS DE VIGILANCIA La falta de estudios prospectivos y randomizados con una amplia muestra, junto con el hecho de la considerable inversión en el tiempo que supone la implementación de los programas de vigilancia, así como el frecuente desconocimiento de la naturaleza de las recomendaciones, ha supuesto una implementación de estas muy poco consistente (24,25). A pesar de todo, algunos estudios apuntan a una disminución de la mortalidad por CCR con el seguimiento de los programas de vigilancia (11,26). De hecho, el estudio recientemente publicado sobre el programa de vigilancia de St. Mark’s Hospital describe una reducción en la incidencia de CCR en la CU (10). Aunque no puede saberse qué es lo que ha contribuido a esta disminución, la mejora en las opciones terapéuticas, la quimioprevención o la realización de proctocolectomías tempranas pueden haber sido decisivas. Cabe recordar que esta reducción no fue observada en la incidencia de displasia, lo que avalaría la utilidad de las estrategias de prevención en evitar la progresión de estas lesiones a CCR. Sin duda hay mucho camino por recorrer y la mejora de las técnicas de detección de las lesiones preneoplásicas puede ser determinante para dar un salto adelante en la prevención del desarrollo del CCR en la EII.
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Capítulo R. Modigliani
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Qué no hacer en la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Revisar y comentar errores frecuentes en el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Conceptos básicos – La obtención de una historia clínica completa y la exploración física evitarían un gran número de errores. – Las enfermedades inflamatorias intestinales son enfermedades complejas y deben ser controladas por un equipo experimentado de médicos, cirujanos y enfermeras. – Las tiopurinas son medicaciones clave para estas enfermedades: su uso debería seguir reglas estrictas. – El tratamiento con aminosalicilatos probablemente previene el cáncer de recto y colon por lo que su administración debería ser muy prolongada, si no de por vida, en colitis ulcerosa (y puede que en la enfermedad de Crohn). – Los anticuerpos monoclonales anti-TNF alfa representan el primer progreso importante de los últimos 30 años en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Su capacidad para cerrar fístulas perianales y para inducir la curación de la mucosa es muy destacable. Su uso como tratamiento de mantenimiento está justificado como mínimo durante un año.
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1. INTRODUCCIÓN Aunque las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) abarcan sólo dos entidades principales –la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC)– su expresión clínica da lugar a una amplia variedad de situaciones que justifican tratamientos individualizados. La reciente introducción de nuevas drogas ha generado tanto progreso como complejidad en las opciones terapéuticas. Finalmente, a pesar de la riqueza de datos controlados disponibles, el médico todavía tiene que tomar decisiones basadas en su propia experiencia. Por ello no es sorprendente que todavía ocurran errores en el manejo patologías tan complejas. Estas enfermedades pueden ser controladas únicamente por un equipo multidisciplinario con especial experiencia en el área.
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2. DIAGNÓSTICO DE LA EII 2.1. PACIENTES NUEVOS 2.1.1. Datos clínicos y de laboratorio El diagnóstico de la EII es habitualmente fácil. – No caiga en la trampa de “la tecnología primero”. La tendencia actual de apresurarse basándose en los resultados analíticos y en las pruebas de imagen, eludiendo la historia clínica del paciente y la exploración física, constituye un paso atrás. Para el diagnóstico de la EII una aproximación basada en la clínica permite obtener pistas que ninguna técnica es capaz de proporcionar: un viaje reciente, un brote de diarrea, preferencias sexuales, antibióticos recientes o tandas de tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, antecedentes familiares de EII, manifestaciones extraintestinales, episodios de fístula perianal o abscesos. – No se asuste con la lectura de la lista del diagnóstico diferencial de la EII. Puede saltar la sección de diarreas agudas: se resuelven en pocos días. Un pequeño número de patógenos puede producir diarreas de mayor duración que pueden imitar la EII: entre ellos se incluye la Giardia intestinalis, el Cryptosporidium parvum, la Entamoeba histolytica, el Clostridium difficile y la Yersinia. Se detectan a través de análisis de laboratorio sobre las heces y la mayoría se erradican con tratamiento adecuado (1). En la diarrea crónica, la combinación de las claves clínicas, la ileocolonoscopia y la radiología de intestino delgado, raramente es insuficiente para el diagnóstico de EII. Las dificultades reales son poco habituales (la existencia de confusiones iniciales con patologías no relacionadas con la EII ocurren en el 5% de los pacientes vistos en un centro terciario) (2). El problema más difícil se produce
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cuando el cuadro de colitis aguda grave (CAG) ocurre al inicio de la enfermedad (ver más adelante la sección de CAG). La endoscopia es normal en la colitis microscópica y colágena, realizándose el diagnóstico a través de biopsias de la mucosa. La tuberculosis intestinal, la enfermedad de Behçet cólica, determinadas formas de amebiasis así como un pequeño número de enfermedades raras pueden ser difíciles de diferenciar de la EII. De hecho, la experiencia nos ha mostrado que los principales errores diagnósticos en la EII se producen por incompetencia. No se esfuerce por diferenciar entre la CU y la EC tan pronto como la EII ha sido diagnosticada. La distinción raramente tiene implicaciones prácticas inmediatas; llega a ser crucial cuando se plantea la posibilidad de realizar una anastomosis ileoanal con reservorio (IPAA). Distinguir la CU de la EC cólica raramente es difícil, excepto cuando el tratamiento induce una afección rectal parcheada o preservada en la CU o cuando las características de ambas enfermedades se hallan entremezcladas, lo cual da lugar al diagnóstico de colitis indeterminada. La endoscopia digestiva alta con biopsias puede detectar granulomas y/o gastritis focal Helicobacter pylori negativa altamente sugestiva de EC. No realice el diagnóstico de EII en un paciente inmunodeficiente sin grandes precauciones. Estos pacientes, especialmente aquellos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, habitualmente presentan diarrea crónica debido a patógenos oportunistas (3). Todos los esfuerzos deben centrarse en descartar infecciones antes de diagnosticar una EII. No espere un diagnóstico definitivo a partir de los marcadores serológicos. La interpretación de los resultados de los anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae y anticitoplasma de neutrófilo perinucleares es difícil porque existen grandes diferencias en las sensibilidades interensayo (4-6). Finalmente, no son capaces de eliminar la necesidad de realizar una colonoscopia. Todavía se ha de ver si los nuevos marcadores facilitarán el diagnóstico de la EII (7-10). No solicite pruebas genéticas para el diagnóstico de la EII. Todavía no han sido implantadas como pruebas de rutina y tienen un valor predictivo bajo.
2.1.2. Examen morfológico La ileocolonoscopia con toma de biopsias es el procedimiento diagnóstico de primera línea para el diagnóstico de la EII. – No limite las muestras de biopsia endoscópica a sólo unas pocas localizaciones. La ileoscopia con múltiples biopsias de las áreas afectadas y normales de cada segmento aumenta el rendimiento diagnóstico.
Qué no hacer en la enfermedad inflamatoria intestinal
– No se oponga al diagnóstico de la CU ante una colitis izquierda con una lesión parcheada en el área periapendicular del ciego. Esto se considera como una variante de la CU (11). – No solicite un estudio con cápsula endoscópica (CE) como primera línea de investigación para el diagnóstico de la EC. La cápsula es en la actualidad una segunda línea de investigación para el diagnóstico de la EC. Además, detecta erosiones en la mucosa en aproximadamente el 10% de los sujetos sanos (12). – No use la CE en casos con estenosis sintomática o ya conocida. Una estenosis representa una contraindicación, al menos relativa, para la CE (13) debido al riesgo de que la cápsula quede retenida y provoque una obstrucción; debería ser detectada antes de la ingestión de la CE.
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– 2.2. COLITIS AGUDA GRAVE INICIAL – No trate con corticoides, inmunomoduladores o colectomía a un paciente con una CAG autolimitada. La diferenciación entre un ataque grave inicial de EII cólica y una CAG autolimitada es un problema urgente con implicaciones terapéuticas muy importantes. Las etiologías de la CAG no relacionadas con la EII deberían descartarse a través de la evaluación clínica, la búsqueda en las deposiciones de los patógenos arriba mencionados y la rectocolonoscopia con biopsias.
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– 2.3. SUJETOS CON EII CONOCIDA – No atribuya a la EII cualquier nuevo síntoma digestivo que aparezca en un paciente con EII. Estos pacientes no se encuentran exentos de padecer otras enfermedades asociadas, tales como una apendicitis aguda, el síndrome del intestino irritable o una diarrea infecciosa. En una serie de pacientes con EII en recaída, el análisis de las deposiciones fue positivo en un 20% de los casos; la administración de antibióticos específicos indujo mejoría (14). La mesalazina puede dar lugar a una exacerbación de la colitis (15).
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Debería considerarse también su necesidad de apoyo social. No considere que informar al paciente es una pérdida de tiempo. Es un paso fundamental para establecer una relación de confianza sólida. Debería proveerse al paciente con información sobre su estado de salud, su enfermedad, las decisiones terapéuticas y las asociaciones de pacientes de que dispone. Esto debe actualizarse a lo largo de la evolución de la enfermedad, especialmente cuando se ha de considerar una cirugía. No sea excesivamente posesivo con sus pacientes. Cuando un paciente se encuentre incómodo con una decisión terapéutica, propóngale solicitar una segunda opinión y proporciónele una lista de colegas competentes. No sea demasiado rígido aplicando la medicina basada en la evidencia. Sus preceptos son esenciales pero pueden ser infringidos puntualmente para conceder un deseo puntual al paciente (por ejemplo, adaptar el tratamiento para permitir unas vacaciones normales, para trabajar o participar en un evento social). No recurra a la hospitalización salvo cuando sea realmente necesario. El contar con unos cuidados ambulatorios bien organizados es parte esencial de un departamento de EII (16). En caso de emergencia o de una situación percibida como tal, el paciente debería poder contactar con facilidad con el médico a su cargo u otro miembro del equipo médico. No complique a sus pacientes con dietas restrictivas inútiles. Muchos pacientes y médicos creen que en la EII es necesario algún tipo de restricción dietética. La única útil es una dieta pobre en residuos en caso de estenosis sintomática o de diarrea de difícil manejo. No olvide preguntar a sus pacientes en relación con su cumplimiento del tratamiento. Se encontró que tan sólo el 40% de los pacientes con CU cumplía el tratamiento de mantenimiento con mesalazina (17). Aquellos que no lo seguían tuvieron cinco veces más riesgo de recurrencia que los pacientes que lo hacían (18).
4. TRATAMIENTO DE LOS BROTES DE EII 3. RELACIÓN MÉDICO-PACIENTE – Para conseguir una relación de confianza con el paciente no lo reduzca a su enfermedad. El médico a cargo de estos pacientes con enfermedades que afectan a lo largo de toda la vida debería prestar una atención muy escrupulosa a sus vivencias individuales, sus causas personales de estrés emocional y el impacto psicológico de su enfermedad.
4.1. BROTES DE LEVES A MODERADOS 4.1.1. Enfermedad de Crohn Los corticoides son la base del tratamiento de los brotes de la EC de leves a moderados. – No use aminosalicilatos o antibióticos en el tratamiento de los brotes de la EC de leves a moderados. Los aminosalicilatos tienen en el mejor de los casos una efi-
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cacia mínima en la EC activa (19). La sulfasalazina es una posible excepción: ha demostrado ser eficaz en la colitis de Crohn leve (20,21). Ningún ensayo controlado y randomizado (ECR) ha objetivado que el metronidazol o el ciprofloxacino (22) induzcan beneficio en los porcentajes de remisión de la EC luminal activa no intervenida quirúrgicamente. No obstante, se prescriben extensamente como primera línea en la EC y con luz verde de eminentes autoridades tanto el ácido 5-aminosalicílico (5ASA) como antibióticos, a pesar de la toxicidad significativa que tienen estos últimos (19,23-27). Esto puede reflejar una reticencia al uso de corticoides. El uso de antibióticos está fomentado probablemente también por la teoría actual que implica a las bacterias intestinales en la patogenia de la EII. Para tener en cuenta, en un consenso reciente no se consideraron como medicaciones adecuadas para la EC luminal activa ni los aminosalicilatos ni los antibióticos1 (28). – No comience a tratar con corticoides convencionales un ataque de leve a moderado de EC ileal o en colon derecho. La budesonida es aquí la primera línea de tratamiento, superior al placebo y a la 5-ASA, aunque menos eficaz que los corticoides (29) convencionales pero con menos efectos secundarios.
después de fracasar con las preparaciones de espuma. La mayoría de estos pacientes retendrá goteos lentos rectales de salicilatos y corticoides (metasulfobenzoato de prednisolona o budesonida hidrosolubles). – En la proctitis refractaria no prolongar un tratamiento ineficaz más allá de la resistencia del paciente. La proctitis refractaria puede ser gravemente invalidante. El tratamiento debería ser flexible y adaptarse a los deseos de los pacientes. En casos seleccionados puede ser justificado saltarse algunos de los escalones terapéuticos tópicos resaltados arriba para usar medicaciones sistémicas (corticoides, ciclosporina, inmunomoduladores o anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral-alfa –anti-TNF-alfa–). La cirugía representa un recurso último y excepcional. 4.1.2.2. Colitis extensa – No prescriba aminosalicilatos orales a una dosis diaria menor de 2 g para CU activas extensas. Es controvertido si la respuesta al tratamiento de inducción con 5-ASA en la CU se relaciona con la dosis (34-37). Se ha comunicado un ligero beneficio en dosis altas (38); esta opinión quedó refrendada con un análisis de Cochrane (39). Parece justificado probar una dosis máxima oral de 5-ASA en lugar de un tratamiento tópico antes de cambiar a corticoides.
4.1.2. Colitis ulcerosa Los salicilatos son el pilar principal del tratamiento de los brotes de CU de leves a moderados. 4.1.2.1. Colitis distal – No comience el tratamiento de la CU distal activa con corticoides tópicos. La 5-ASA tópica funciona mejor que los corticoides convencionales (30) pero parece equivalente a los nuevos corticoides (beclometasona y budesonida) (31,32). – En caso de fracasar la 5-ASA tópica, no cambiar a corticoides tópicos antes de probar la combinación de salicilatos orales y rectales. La combinación es más eficaz que cada uno de ellos por separado (33). – No cambie a corticoides orales cuando un paciente con proctitis activa no retiene los enemas o supositorios ni Nota de los editores: la opinión tan taxativa del autor con respecto a los antibióticos no es compartida por muchos otros clínicos. Probablemente sería prudente indicar simplemente que: a) si se utilizan, hay que vigilar al paciente estrechamente para detectar precozmente el fracaso del tratamiento; y b) son precisos nuevos estudios antes de descartar a los antibióticos como una opción en algunos pacientes con EC. 1
4.2. BROTES DE MODERADOS A GRAVES La EII de moderada a grave incluye también aquellos casos de leves a moderados que fracasan tras el tratamiento de primera línea. Los corticoides orales constituyen el pilar principal del tratamiento de esta situación. Discutiremos de forma conjunta tanto la EC como la CU. – No empiece los corticoides orales a dosis bajas. La dosis inicial diaria debería ser de 40 mg –1 mg/kg del equivalente a prednisona oral–. La necesidad individual del paciente de conseguir una mejoría rápida puede justificar su administración intramuscular. – No asocie sulfasalazina a corticoides en la EC activa. No mejora su eficacia (40). – No mantenga los corticoides orales en ausencia de respuesta tras 2 semanas de tratamiento. Ver más adelante la sección EII refractaria al máximo tratamiento oral. – No mantenga la dosis inicial de corticoides hasta la curación endoscópica ni adopte una reducción lenta con la esperanza de retrasar la próxima recaída. Los ECR han demostrado que es ineficaz en la EC (41,42). – Durante la reducción de dosis, no aumente la dosis de corticoides más de dos veces. Si el paciente precisa un tercer incremento de dosis, o recae cuando se
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reduce la dosis por debajo de 15 mg, es corticodependiente (ver más adelante la sección de Tratamiento de la EII activa crónica). – No sobretrate los síntomas persistentes debidos realmente a un síndrome del intestino irritable concomitante. El síndrome del intestino irritable se da en probablemente del 10 al 15% de los pacientes, como ocurre en la población general. Los niveles séricos de proteína C reactiva y la colonoscopia pueden ayudar en esta situación. – No trate los brotes de EII de moderados a graves con infliximab (IFX) como primera línea de tratamiento. Actualmente no parece razonable. Sin embargo, datos recientes sugieren un beneficio de la aproximación top-down (agresiva) –tratamiento inicial con IFX y azatioprina– sobre la estrategia step-up (por pasos) –tratamiento inicial con corticoides– en términos de independencia de los corticoides y curaciones mucosas (43). Estos datos preliminares tan estimulantes precisan confirmación.
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– 4.3. COLITIS AGUDA GRAVE El manejo es de forma mayoritaria similar al de la CU y la EC. La primera estrategia para la CU aguda grave, propuesta en los años cincuenta (44), se sustentaba en bases clínico-biológicas para la selección de los pacientes y la evaluación de la eficacia del tratamiento. Indujo una reducción radical en la mortalidad. El fracaso del tratamiento durante 5 días con hidrocortisona i.v. llevaba a la colectomía. El uso de la colonoscopia (45), así como la llegada de los tratamientos de rescate, ciclosporina (46) e IFX (47), enriquecieron y aumentaron la complejidad del manejo de la colitis aguda grave (CAG). – No trate la CAG en un contexto no especializado. Estos pacientes deberían ser controlados por un equipo médico-quirúrgico hospitalario integrado y con experiencia. El manejo no especializado de la CAG conlleva una alta mortalidad (48). – No tenga miedo a realizar una colonoscopia y biopsias en la CAG2. La colonoscopia está contraindicada tradicionalmente por el riesgo de perforación, una visión todavía promocionada en recientes libros de texto (49) y guías clínicas (13). Aun así, cuando la colonoscopia es realizaNota de los editores: esta opinión del autor no es compartida por los editores de este libro. Una rectosigmoidoscopia con mínima insuflación proporciona toda la información clínicamente relevante, y puede complementarse con una gammagrafía o una ecografía. Nuestra opción es, probablemente, la más prudente, pero respetamos el texto del autor porque lo avala con su gran experiencia.
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da por un endoscopista experimentado, no conlleva ningún riesgo adicional (45). No dependa exclusivamente de criterios clínico-biológicos para evaluar la gravedad. Pueden estar enmascarados en pacientes que ya llevan corticoides orales en el momento del ingreso. Sólo la endoscopia revelará la gravedad mostrando la profundidad y extensión de las úlceras de recto-colon (45). No espere a los resultados microbiológicos y anatomopatológicos mencionados en la sección de diagnóstico para empezar los corticoides intravenosos. No olvide la heparina subcutánea para reducir el riesgo de tromboembolismo. La trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar son causas importantes de mortalidad en la EII y justifican la heparina profiláctica durante la hospitalización. Parece prudente prolongar la anticoagulación oral durante un mes tras el alta hospitalaria. No siga la tendencia habitual de iniciar en los pacientes con CAG un tratamiento con nutrición parenteral total o antibióticos. No hay evidencia de que influyan en los resultados. No dependa exclusivamente de criterios clínico-biológicos para evaluar la eficacia del tratamiento. Los adorados criterios clínico-biológicos (44) pueden sobreestimar los fracasos del tratamiento; fueron perfeccionados (50) posteriormente pero no se compararon prospectivamente con los hallazgos endoscópicos. En la actualidad, es probable que la persistencia de úlceras profundas al final del tratamiento con corticoides sea una indicación más clara de la necesidad de tratamiento de rescate (51,52). No mantenga los corticoides i.v. más allá de 3 a 7 días. Un tratamiento más prolongado con corticoides i.v. normalmente es ineficaz. En ese momento debería consensuarse entre el paciente, el médico y el cirujano la elección entre la ciclosporina, el IFX y la cirugía. La medicación clásica de rescate es la ciclosporina (2-4 mg/kg/día) (46). El IFX se ha mostrado de forma reciente eficaz y seguro en CAG resistente a corticoides (47). Por el momento, la experiencia clínica adquirida con ciclosporina la hace una elección más sabia como primera línea de tratamiento de rescate. No prescriba terapias de rescate a ningún paciente resistente a los corticoides. Los pacientes con enfermedad crónica de larga evolución no controlados adecuadamente con inmunomoduladores que desarrollan CAG resistente a los corticoides deberían proponerse para cirugía. No use dos tratamientos de rescate sucesivos en pacientes refractarios a los corticoides. Para evitar infecciones oportunistas y la postergación excesiva de la cirugía, el fracaso del primer tratamiento de rescate –sea ciclosporina o IFX– debería suponer el final de los intentos médicos para controlar la CAG.
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– No interrumpa la ciclosporina una vez se alcanza la remisión3. Se debería prolongar el tratamiento vía oral durante un periodo de tiempo corto de 2 a 4 meses mientras se reducen los corticoides y se introducen las tiopurinas (TP: azatioprina y mercaptopurina). Se debe iniciar profilaxis contra el Pneumocystis carinii durante el periodo de la triple inmunosupresión -corticoides, TP y ciclosporina-. – Si un paciente con remisión reciente de una CAG desarrolla una reaparición brusca de los síntomas, no intensifique la inmunosupresión ni proceda con la cirugía antes de descartar una sobreinfección viral. Los pacientes inmunodeprimidos pueden desarrollar una colitis por citomegalovirus que habitualmente imita una recaída de la CAG. Debería valorarse de forma exhaustiva la posibilidad de una sobreinfección por citomegalovirus y, en caso de estar presente, ser tratada con ganciclovir (53).
ineficaces y perjudiciales. En la EC, la budesonida no es capaz de prevenir la recaída más allá de los primeros meses (55). – No use probióticos para el mantenimiento de la remisión en la EII excepto en casos de reservoritis (ver la sección de tratamiento quirúrgico). No ha sido posible demostrar en estudios metodológicamente correctos ningún efecto de varias cepas de Lactobacillus en el tratamiento de mantenimiento de la CU (56) y la EC (57). 5.1. COLITIS ULCEROSA Los aminosalicilatos constituyen la primera línea de tratamiento para el mantenimiento de la remisión en la CU. 5.1.1. Colitis distal
4.4. EII REFRACTARIA A MÁXIMO TRATAMIENTO ORAL Y RECTAL Estos pacientes normalmente son bastante sintomáticos, aunque menos agudos que en la CAG. Las opciones terapéuticas incluyen corticoides parenterales o IFX. El IFX ha demostrado ser capaz de inducir la remisión en la EC y la CU refractaria a corticoides (28,54). Es la mejor elección en pacientes en tratamiento prolongado con corticoides y/o efectos secundarios de manejo difícil. – No prescriba IFX sin asociar TP. Las TP reducen el riesgo de anticuerpos anti-IFX, disminuyendo de esta forma la probabilidad de reacciones infusionales y aumentando la duración de la respuesta (28). – No comience un tratamiento con IFX sin haber descartado primero la presencia de tuberculosis o abscesos perineales, cualquier otra infección importante, insuficiencia cardiaca congestiva o antecedentes de neoplasias. – No continúe con tratamiento con IFX si se ha objetivado resistencia a 3 infusiones (a las semanas 0, 2 y 6). – No interrumpa el tratamiento con IFX en caso de respuesta.
– No use corticoides tópicos para el mantenimiento de la remisión en la CU. Son ineficaces (58). La 5-ASA tópica u oral es claramente eficaz; su combinación es más eficaz que cualquiera de las dos formas de administración aislada (59). La elección de la presentación debería realizarse teniendo en cuenta las preferencias del paciente. 5.1.2. Colitis extensa – No debería reducir la dosis de mantenimiento de salicilatos por debajo de aquella con la que se alcanzó la remisión. Esto está basado en un estudio retrospectivo (35). – No interrumpa un tratamiento de mantenimiento oral con aminosalicilatos bien tolerado en la CU. El riesgo de brote aumentaría y el paciente se quedaría sin el efecto preventivo antineoplásico de esta droga (ver más adelante la sección de Cáncer colorrectal en la EII). En caso de fracaso de los aminosalicilatos en el mantenimiento de la remisión, las principales opciones son la cirugía, las TP y el IFX.
5. MANTENIMIENTO DE REMISIONES INDUCIDAS MÉDICAMENTE EN LA EII 5.2. ENFERMEDAD DE CROHN – No use corticoides para el mantenimiento de la remisión en la EII. Los corticoides convencionales son Nota de los editores: tantos datos hay en la literatura a favor de mantener la ciclosporina como de suspenderla, y mientras no exista un ensayo controlado, cada clínico puede escoger una de las dos vías (suspenderla al alcanzar la remisión, o mantenerla durante 3 meses hasta asumir que la azatiopirina ya ha comenzado a actuar). No hay estudios comparativos disponibles. 3
– No use salicilatos o antibióticos para el mantenimiento de la remisión en la EC. Ninguna de las dos opciones es eficaz. Aunque todavía existe controversia en relación con la mesalazina, los resultados de la mayoría de los ECR y de los últimos metanálisis no han demostrado eficacia con respecto al placebo en la EC (60,61). No existen evidencias a favor de que los antibióticos sean capaces de mantener la remisión en la EC (28).
Qué no hacer en la enfermedad inflamatoria intestinal
Las medicaciones eficaces para el mantenimiento de la remisión son la TP, el metotrexato (MTX) y el IFX. – Es un error no prescribir TP a un paciente con una remisión reciente inducida médicamente en las siguientes situaciones: • El brote fue grave y requirió corticoides. • Afección extensa de intestino delgado. • Resección previa de intestino delgado. • Necesidad de una segunda tanda de corticoides en el mismo año. • Mala tolerancia a los corticoides. • Riesgo para el esfínter anal. Estas propuestas no están basadas en la evidencia pero son aceptadas de forma amplia (28) y se dirigen principalmente a la prevención de la corticodependencia y de las secuelas importantes. La introducción temprana de las TP se recomienda también en niños (62,63). El metotrexato se administra habitualmente tras el fracaso o la intolerancia a las TP (ver más adelante Tratamiento de la EII crónica activa corticodependiente). Se demostró un beneficio en el mantenimiento de la remisión (15 mg/i.m./semana) en pacientes con remisión inducida por la misma droga (25 mg/i.m./semana) (64).
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crónica activa corticodependiente son las TP, el MTX (para la EC) y el IFX. – No emplee tratamiento médico en pacientes no operados con enfermedad crónica activa e ileítis de corta extensión. Es preferible una resección limitada seguida por TP como mantenimiento. – No emplee tratamiento médico en pacientes afectos de una CU crónica activa de larga evolución. Se debería considerar primero la cirugía. – No comience con medicaciones dirigidas a reducir los corticoides en la EC sin antes inducir de forma contundente al paciente a intentar dejar de fumar. Dejar el hábito tabáquico beneficia claramente la evolución de la EC (69). – No obvie el tratamiento protector óseo durante terapias con corticoides de más de 12 semanas de duración (28). – En un paciente con dolor articular, que ha recibido un tratamiento con corticoides en el pasado o en la actualidad, no confunda la artritis y la osteonecrosis. La resonancia nuclear magnética (RNM) es la mejor prueba morfológica para el diagnóstico de la osteonecrosis. 6.1. TIOPURINAS
5.3. EL INFLIXIMAB PARA EL MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN EN LA EII El IFX ha demostrado ser capaz de mantener la remisión (65) en la EC luminal y perianal así como en la CU. En la EC, un régimen programado (8 semanas de infusión durante un año) fue preferible a un tratamiento de mantenimiento a demanda: mayor frecuencia de remisiones clínicas, curaciones de mucosa y un menor número de hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la EC (66,67). Permanecerá sin determinar cuánto tiempo se ha de mantener el tratamiento con IFX hasta comprobar la evolución de los estudios de retirada del fármaco. 6. EL TRATAMIENTO DE LA EII CRÓNICA ACTIVA CORTICODEPENDIENTE La corticodependencia, un hecho frecuente en la EII (68), puede definirse como la necesidad prolongada de prednisona, que no se puede reducir porque da lugar a un brote sintomático; los casos con recaídas crónicas que precisan corticoides deberían ser tratados de forma idéntica. El manejo de los pacientes con actividad crónica corticodependiente es básicamente similar en la CU y la EC, con la excepción de que la cirugía puede únicamente curar la primera de las entidades. El mejor tratamiento es probablemente el preventivo a través de la introducción precoz de inmunomoduladores. Las medicaciones usadas para la EII
Las tiopurinas son la base del tratamiento de la EII corticodependiente; sus beneficios no deberían ponerse en peligro por un manejo inadecuado, lo cual ocurre con frecuencia. 6.1.1. Antes de la introducción de las TP – No retrase el inicio de las TP en pacientes con enfermedad crónica activa corticodependiente, un precepto bien conocido pero un error habitual. – No use la misma dosis de azatioprina y mercaptopurina. 1 mg de mercaptopurina equivale a 2,08 mg de azatioprina. – No infradosifique las TP. Dosis diarias de 2,0-3,0 mg/kg de azatioprina y 1,5 mg/kg de mercaptopurina son eficaces en la EII corticodependiente (70). Es controvertido si las dosis deberían ajustarse en función de la actividad de la TP metiltrasferasa, una enzima clave para la inactivación de las TP (28,71). – No interrumpa la 5-ASA al iniciar las TP en la CU. La necesidad de iniciar el tratamiento con TP implica un fracaso previo de la 5-ASA, por tanto es retirada. Este punto de vista está cambiando debido al probable efecto preventivo antineoplásico de la mesalazina en la CU. El aumento teórico de la toxicidad hematológica por las TP cuando se combinan con aminosalicilatos justifica la monitorización cuidadosa de los análisis de sangre (28).
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6.1.2. Durante el tratamiento con TP La mayoría de los errores consisten en interrupciones de las TP no justificadas por circunstancias listadas en la Tabla I. Otros errores son: – No monitorice de forma rutinaria a los pacientes en tratamiento con TP con el ensayo de nucleótidos de tioguanina en eritrocitos. Este ensayo puede ser útil en situaciones seleccionadas tales como sospecha de incumplimiento del tratamiento o resistencia las dosis habituales de las medicaciones. TABLA I REDUCCIONES INJUSTIFICADAS DE LAS TIOPURINAS Motivos de las reducciones injustificadas de las TP
Comentarios
Valoración de ineficacia antes de 4 meses de tratamiento
Las TP precisan de 1 a 4 meses para desarrollar su efecto
Clasificación errónea de intolerancia ante un nuevo síntoma
Cualquier nuevo síntoma que aparezca tomando TP no es un efecto secundario*
Intolerancia real a la azatioprina
En torno al 50% de los pacientes intolerantes a la azatioprina toleran la MP** (72)
Valoración de ineficacia sin considerar el grado de cumplimiento
Sospechado si VCM*** y recuento leucocitario normales. Probado si nivel 0 de TGN****
Macrocitosis
La macrocitosis es normal y frecuente tomando TP
Fracaso de la dosis estándar
Aumentar la dosis de azatioprina a 2,5 mg/kg genera un 25% de mejoría (73)
Sólo porque el paciente está bien tras un periodo de inactividad de su EII con TP
La reducción de TP en remisión aumenta el porcentaje de recaídas incluso tras 3,5 años de inactividad con TP (74-76)
Para planear o iniciar un embarazo
Las TP son seguras en el embarazo (77)
*Cuando la intolerancia es dudosa, las TP deberían interrumpirse hasta que desaparezcan los nuevos síntomas y reintroducirse con cuidado en el hospital. **No se debería intentar el cambio a MP si la intolerancia a azatioprina es debida a pancreatitis, mielosupresión grave o reacciones alérgicas. ***VCM: volumen corpuscular medio. ****Ensayo de nucleótidos de tioguanina en eritrocitos.
– No se preocupe demasiado por los potenciales linfomas no Hodgkin durante el tratamiento prolongado con TP. Hay probablemente un incremento reducido del riesgo relativo de linfomas en la EII en tratamiento con TP y muy pocos pacientes han desarrollado linfomas con positividad para el virus de Epstein-Barr, como se ha visto en pacientes inmunodeprimidos (78). El beneficio de las TP en la EII claramente supera el bajo e incierto riesgo de desarrollo de linfoma. En caso de intolerancia documentada o fracaso al tratamiento con TP, las opciones disponibles son el MTX, el IFX y la cirugía. De nuevo aquí la elección debería consensuarse entre el paciente, el médico y el cirujano; depende de forma importante de la intensidad de los síntomas, la topografía de la enfermedad y la historia quirúrgica previa. 6.2. METOTREXATO El MTX es eficaz para inducir la remisión de la EC crónica activa, reducir la necesidad de corticoides y mantener las remisiones obtenidas con él (64,79). Se considera principalmente como un tratamiento de rescate en casos de intolerancia o fracaso de las TP. – No prescriba MTX en una mujer embarazada o en una mujer en edad fértil sin tratamiento anticonceptivo adecuado. El MTX es teratogénico. – No prescriba MTX oral. La vía parenteral (i.m.) fue la única que ha demostrado ser eficaz en los ECR (64,79). – No prescriba MTX a dosis iniciales inferiores a 15 mg/ semana. La dosis de inducción que ha demostrado ser eficaz en casos corticodependientes crónicos activos es de 25 mg/semana (79). 6.3. CICLOSPORINA – No use ciclosporina oral para controlar la EC crónica activa. Es ineficaz (80). 6.4. AGENTES ANTI-TNF-ALFA 6.4.1. Infliximab El infliximab tiene un efecto de disminución de las necesidades de corticoides tanto en la EC como la CU. La asociación con TP aumenta de forma significativa la proporción de pacientes en remisión libres de corticoides (65,81). – No use el IFX para controlar la EII crónica activa antes de que fracase un tratamiento adecuado con las medicaciones inmunosupresoras tradicionales. Este precepto clásico puede cambiar en el futuro. Una inducción con éxito conseguida con el IFX debería mantenerse
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también con el IFX (ver sección de Mantenimiento de una remisión inducida médicamente en la EII). 6.4.2. Otros agentes anti-TNF-alfa – En caso de fracaso o intolerancia al IFX, no renuncie al tratamiento con anticuerpos anti-TNF-alfa. La segunda generación de agentes anti-TNF-alfa, el adalimumab y el certolizumab –respectivamente un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa humanizado y un fragmento Fab’ polietilenglicolado de anti-TNF-alfa– han demostrado ser eficaces en la inducción y mantenimiento de la remisión en la EC (82-84). El adalimumab es bien tolerado y eficaz en pacientes previamente intolerantes o resistentes al IFX (85). Estos agentes de incorporación reciente tienen ventajas importantes sobre el IFX (administración subcutánea e inmunogenicidad reducida) y pueden perfectamente reemplazar a su medicación pionera en un futuro cercano. 6.5. NATALIZUMAB Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la integrina-alfa4. – Probablemente no debería usar actualmente el natalizumab en vez de o como rescate tras el tratamiento con anticuerpos anti-TNF-alfa. El natalizumab es eficaz en la inducción y mantenimiento de la EC activa de moderada a grave (86). Sin embargo, su eficacia tras anticuerpos anti-TNF-alfa no ha sido probada en la EII. Además, de forma destacada, se han comunicado 3 casos (2 fatales y 1 invalidante) de leucoencefalopatía multifocal progresiva (incidencia de 1 caso por cada 1.000 pacientes tratados durante una mediana de 17,9 meses). Uno de los 3 casos se produjo en un paciente con EC (87). 7. EL TRATAMIENTO DE LAS LESIONES ANOPERINEALES EN LA ENFERMEDAD DE CROHN La evaluación anatómica previa al tratamiento puede requerir que el examen se realice bajo anestesia, con ecografía anorrectal o RNM. Permite también detectar un absceso y clasificar las fístulas como “simples” o “complejas” (88). – No trate la enfermedad anoperineal de la EC con corticoides. Los corticoides no son eficaces en esta situación. – No trate en absoluto una fístula perianal simple asintomática o una fisura anal indolora. – No deberían tratarse quirúrgicamente ni los pliegues cutáneos perianales ni las hemorroides en la EC anoperineal. Esto daría lugar a una morbilidad intolerable.
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– No use el IFX como primera línea de tratamiento de la EC anoperineal simple. – Los antibióticos (metronidazol o ciprofloxacino), la colocación de un sedal no cortante o la fistulotomía, así como posiblemente las TP, constituyen las bases no probadas del tratamiento de la fístula anoperineal simple. – No use el IFX o las TP para una fístula simple refractaria a una tanda de antibióticos. El mejor tratamiento es la fistulotomía. Las TP pueden ser administradas posteriormente para mantener el cierre de la fístula. – Cuando se realice una fistulotomía, no alterar el esfínter anal. Puede poner en peligro la continencia anal. – En fístulas complejas asintomáticas no desperdicie su tiempo ni la vida de sus pacientes manteniendo antibióticos ineficaces y TP. En esta situación, el umbral para la administración del IFX debe ser bajo: es la única medicación capaz de inducir y mantener el cierre de las fístulas perianales (89,90). Se debería buscar la presencia de un absceso y ser drenado antes de la primera infusión del IFX en caso de estar presente. Es necesario el tratamiento de mantenimiento con el IFX, (ver sección de Mantenimiento de la remisión inducida médicamente en la EII). – No trate la enfermedad anoperineal de la EC con ciclosporina o tacrolimus. Estas medicaciones inducen remisiones de corta duración (88,91). – No intervenga quirúrgicamente a pacientes con fístulas con inflamación activa del colon rectosigmoide. 8. CÁNCER COLORRECTAL EN LA EII La incidencia de cáncer colorrectal (CCR) en la CU oscila entre 3 y 20 veces la de la población general, con un mayor riesgo en aquellos casos con enfermedad extensa de larga duración con inflamación mucosa grave (92) o asociada a colangitis esclerosante primaria (93). La EC conlleva probablemente un riesgo similar ante extensiones equivalentes de la enfermedad (94). Las guías tradicionales para la prevención del CCR en la CU (95) deberían actualizarse para incluir los métodos más modernos de detección de la displasia. – No realice colonoscopias de seguimiento en EII mientras la enfermedad permanezca activa. Aunque no es obligatorio, se recomienda controlar la actividad de la enfermedad antes de realizar una endoscopia, dado que la inflamación puede hacer más difícil el diagnóstico de displasia. – No incluya en un programa de seguimiento a un paciente con proctosigmoiditis. El riesgo de CCR no es superior al de la población general. – No excluya del seguimiento a los pacientes con colitis inactiva de larga evolución. La neoplasia se puede desarrollar en estos casos también. – No realice colonoscopias de seguimiento rápidas en la EII. Procedimientos más largos se asocian con ma-
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yores probabilidades de diagnosticar displasias planas (96). No tome únicamente unas pocas biopsias, por el contrario debería realizar colonoscopias tradicionales de seguimiento. Se deberían tomar 4 biopsias (una por cuadrante) cada 10 cm a lo largo del colon, lo cual conlleva sobre un total de 30 biopsias por endoscopia. No realice por más tiempo una colonoscopia de seguimiento moderna sin teñir la longitud total del colon (pancromoendoscopia) pudiendo identificar mejor el lugar de realización de la biopsia. La cromoendoscopia, junto con la amplificación de las imágenes por endomicroscopia si es posible, permite identificar el lugar de realización de la biopsia con una mayor sensibilidad para la detección de la displasia en comparación con las biopsias realizadas al azar (93). No dependa de un único anatomopatólogo para el diagnóstico de la displasia. Debe ser confirmada por un segundo anatomopatólogo de un centro de referencia. No demore la realización de una proctocolectomía si dos anatomopatólogos coinciden en la presencia de displasia de alto grado. La probabilidad de CCR es alta. Si dos anatomopatólogos están de acuerdo con la presencia de displasia de bajo grado, no asuma solo el manejo de la situación. Solicite el consejo de un centro de EII de referencia. No hay consenso en cuál es la estrategia más adecuada para esta situación (59,95). No recurra a la proctocolectomía en cada caso de displasia encontrada en una masa. Se debe distinguir entre un adenoma incidental (extirpable con la endoscopia como cualquier poliadenoma) y una lesión o masa asociada a displasia (displasia que ocurre en una masa creciente), que frecuentemente coexiste con el cáncer y obliga a la realización de una proctocolectomía. La presencia de displasia en la mucosa que rodea la masa orienta de forma importante hacia que se trata de una lesión o masa asociada a displasia. No interrumpa los aminosalicilatos en la CU salvo si no son tolerados. Una cantidad creciente de publicaciones apoya el uso de la 5-ASA en la prevención del CCR en la CU (97). El tratamiento con aminosalicilatos debería ser muy prolongado, si no a lo largo de toda la vida. Se desconoce si esto es válido también para la EC.
9. CIRUGÍA DE LA EII 9.1. CIRUGÍA EN LA COLITIS ULCEROSA – No considere la cirugía de la CU únicamente como un procedimiento de rescate vital o como un tratamiento para la enfermedad crónica de larga evolución invalidante. Es difícil la elección del momento adecuado para la colectomía en la CU y debería discutirse
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abiertamente con el paciente y el cirujano. Parece razonable su realización relativamente temprana en pacientes varones jóvenes con enfermedades de evolución difícil; la proctocolectomía con IPAA proporciona resultados buenos y estables a largo plazo (98). No proponga una IPAA a una mujer joven con intención de tener descendencia. La IPAA multiplica el riesgo de infertilidad aproximadamente por tres en mujeres con CU (99,100). No se niegue a la realización de una IPAA a un paciente porque tenga entre 50 y 70 años. Los pacientes ancianos tienen buenos resultados con IPAA, aunque la continencia es ligeramente peor que la que tienen sujetos más jóvenes (100). La IPAA es apropiada en pacientes ancianos bien informados. No realice un diagnóstico inmediato de reservoritis en un paciente con diarrea, urgencia defecatoria o retortijones abdominales. Otras situaciones patológicas pueden causar síntomas similares: la cuffitis (inflamación de la mucosa de transición de la anastomosis ileoanal), la estenosis del reservorio, la EC del reservorio o el síndrome del reservorio irritable. Es necesaria la realización de un examen digital así como de una endoscopia del reservorio y del íleon previas al reservorio con biopsias (101). No realice el diagnóstico de reservoritis si la histología sólo muestra cambios inflamatorios crónicos. Tales cambios pueden verse en “reservorios sanos”. Para el diagnóstico de reservoritis se necesita la superposición de inflamación aguda (101). No use 5-ASA tópica o budesonida como primera línea de tratamiento de la reservoritis aguda. La reservoritis aguda se trata habitualmente con metronidazol o ciprofloxacino. Se ha comunicado que el VSL#3, una combinación de probióticos, es igualmente eficaz para el tratamiento de la reservoritis crónica y su prevención (102,103).
9.2. CIRUGÍA DE LA ENFERMEDAD DE CROHN – No intervenga quirúrgicamente a pacientes con un primer episodio de obstrucción intestinal resuelto rápidamente. Evalúe primero la frecuencia, gravedad, respuesta al tratamiento e impacto para la vida del paciente de tales episodios. – Cuando un paciente en tratamiento con TP reciba una cirugía, no interrumpa el inmunomodulador por miedo a complicaciones en torno a la cirugía. Las TP no parecen aumentar el riesgo de complicaciones quirúrgicas (104). – No intervenga quirúrgicamente a un paciente con EC por abscesos intraabdominales antes de probar con antibióticos y drenaje externo con un catéter guiado a través de tomografía computerizada (105). La resección
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del origen intestinal del absceso deberá realizarse tras la resolución del absceso. No elimine grandes márgenes cuando reseque una lesión en la EC. Las resecciones demasiado extensas son innecesarias y dañinas. En la EC de intestino delgado con múltiples estenosis no se debe realizar ni una gran resección ni múltiples pequeñas resecciones. La mejor solución es la estenosisplastia (estrictureplastia); previene o retrasa el síndrome del intestino corto. No intervenga quirúrgicamente un intestino delgado con múltiples estenosis sin introducir un balón a través del intestino delgado para detectar estenosis invisibles. Esta maniobra es útil incluso para cirujanos expertos en EII. No se recomienda la estenoplastia en el colon. No realice una colectomía total con anastomosis ileoanal en casos de enfermedad cólica localizada. La colectomía segmentaria es probablemente más apropiada cuando está afectado un segmento cólico (105). No dependa de los síntomas clínicos para el diagnóstico de una recaída. La diarrea puede ser debida a la resección y una recurrencia puede ser asintomática. La primera línea de investigación para detectar una recurrencia postquirúrgica es la ileocolonoscopia, realizada tanto si los síntomas reaparecen como 6 meses tras la cirugía en sujetos asintomáticos (106). No use la CE como primera línea para detectar una recurrencia postquirúrgica. La ileocolonoscopia tiene una mayor sensibilidad para detectar recurrencias en el íleon neoterminal (107). No omita informar a los fumadores con EC recientemente operada sobre el riesgo de continuar fumando y sobre la asistencia de que disponen. El tabaquismo aumenta el riesgo de recurrencia y de necesidad de reintervención quirúrgica (108,109). Los pacientes deberían ser orientados hacia la elección de dejar de fumar (110). No administre ninguna medicación como profilaxis de la recurrencia postquirúrgica en la EC si no hay lesiones o son menores en la endoscopia de los 6 meses. No administre mesalazina como profilaxis de la recurrencia postquirúrgica en la EC si se encuentran lesiones graves en la endoscopia de los 6 meses. No administre corticoides como profilaxis de la recurrencia postquirúrgica en la EC. Los corticoides (incluida la budesonida) son ineficaces como profilaxis de las recurrencias (111). No administre antibióticos como profilaxis de la recurrencia postquirúrgica en la EC. El ordinazol, el único antibiótico que ha reducido el porcentaje de recaídas, no puede ser usado a largo plazo debido a sus efectos secundarios (112,113).
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– No administre probióticos como profilaxis de la recurrencia postquirúrgica en la EC. Dos ECR con Lactobacillus fracasaron en esta indicación (114,115). – No retrase la profilaxis de la recurrencia en pacientes operados con alto riesgo de recurrencia o de secuelas importantes (proctectomía, síndrome del intestino corto) en caso de una futura recaída. Las TP tienen que iniciarse al final del periodo postquirúrgico en los pacientes de alto riesgo con: • Un curso grave tras la resección (enfermedad penetrante activa crónica) (116). • Una longitud acumulada de intestino delgado resecado sobre los 100 cm. • Colectomía total y anastomosis ileorrectal. Las lesiones endoscópicas graves predicen una recaída clínica temprana (106). La mesalazina tiene una eficacia reducida en la profilaxis de la recurrencia, pareciendo preferibles las TP. El IFX no se ha evaluado en este contexto. 10. EMBARAZO Y EII – No aconseje quedarse embarazada a una paciente con EII activa. La actividad de la enfermedad al inicio del embarazo es probable que se mantenga y que aumente el riesgo de pérdida fetal, de parto prematuro y de nacimientos de bajo peso (78). Primero se debería obtener una remisión. – No interrumpa los salicilatos, las TP y los corticoides convencionales para continuar con el embarazo (117). Estas medicaciones son seguras para el feto y una recaída pondría en peligro el embarazo más que continuar con el tratamiento (78). Sin embargo, la talidomida y el metotrexato deberían ser interrumpidos antes del inicio del embarazo. – No realice una cesárea a una mujer de parto con EII excepto en el caso de enfermedad perianal o de una cirugía previa con reservorio. 11. CONCLUSIONES Ahora parece claro que una gran cantidad de errores amenazan al equipo médico-quirúrgico responsable de los pacientes con EII, como ocurre con cualquier otro médico. Es probable que su número continúe creciendo con la siempre rápida sucesión de avances actuales. El presente autor ha sido testigo de muchos de los errores descritos y ha cometido algunos. Pero hay una parte positiva en todo ello: cometer errores es uno de los maestros más eficaces y duraderos que existen en la medicina.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
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Capítulo M.A. Gassull, E. Cabré Gelada
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Nutrición y enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Describir las causas y consecuencias de los trastornos nutricionales asociados a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), así como el papel de la nutrición artificial como terapia de soporte o como tratamiento primario de la EII.
Conceptos básicos – En la EII, son frecuentes tanto la malnutrición energético-proteica como los déficits de micronutrientes. Las causas de estos trastornos son variadas pero fundamentalmente ligadas a la inflamación intestinal crónica (anorexia, trastornos metabólicos, incremento del gasto energético, etc.). – Las consecuencias de los déficits nutricionales son múltiples y contribuyen a incrementar la morbilidad de estos pacientes. De particular importancia es el retraso de crecimiento y desarrollo sexual en la EII pediátrica. – En la enfermedad de Crohn, la nutrición enteral puede ejercer un efecto terapéutico primario, más allá del efecto meramente nutricional. Aunque este efecto no es comparable al de fármacos como los esteroides, es claramente superior al que se obtiene habitualmente con placebo en estos pacientes. – Los mecanismos por los que la nutrición enteral ejerce su efecto terapéutico primario no se conocen con precisión, pero parecen ligados a la cantidad y tipo de grasa de la dieta enteral. – Aunque la nutrición enteral no ha demostrado tener un efecto terapéutico primario en la colitis ulcerosa, su uso es preferible a la nutrición perenteral como tratamiento coadyuvante en los brotes graves, ya que disminuye la morbilidad ligada al soporte nutricional y a la cirugía en los pacientes que la necesitan.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) puede favorecer el desarrollo de malnutrición energético-proteica (MEP) y déficits de micronutrientes –tanto clínicos como subclínicos– como consecuencia de alteraciones metabólicas asociadas al propio proceso inflamatorio. Los trastornos nutricionales se observan tanto en la colitis ulcerosa (CU) como en la enfermedad de Crohn (EC), aunque son más frecuentes en esta última, e influyen negativamente en el curso de la enfermedad. La MEP empeora el estado general del paciente, favorece el desarrollo de complicaciones (sobre todo infecciosas) y retrasa el cierre de fístulas o la cicatrización de las heridas. Además, en la medida en que diversos micronutrientes están implicados en procesos metabólicos relacionados con la respuesta inflamatoria, los déficits nutricionales pueden empeorar el propio proceso inflamatorio y la lesión intestinal. Del mismo modo, la provisión de un soporte nutricional adecuado, además de mejorar el estado de nutrición, puede influir positivamente sobre la respuesta inmune y ejercer de esta manera un efecto antiinflamatorio sobre el intestino. En consecuencia, además de los fármacos y la cirugía, la nutrición se ha convertido en un componente importante del tratamiento individualizado de la EII, ya sea para prevenir o revertir los trastornos nutricionales a ella asociados o, en determinadas circunstancias (v. gr. en la EC), como tratamiento primario de la enfermedad. Este último enfoque es particularmente relevante si se tienen en cuenta los efectos adversos de los tratamientos tradicionales (corticosteroides) o de las terapias más modernas (inmunosupresores, agentes biológicos). En este capítulo se discutirán las causas y consecuencias de los trastornos nutricionales asociados a la EII, así como el papel de la nutrición artificial como terapia de soporte o como tratamiento primario de la EII. 2. TRASTORNOS NUTRICIONALES EN LA EII Los déficits nutricionales son frecuentes en la CU grave y la EC de larga duración, sobre todo cuando hay afección del intestino delgado. Los síntomas y signos de malnutrición incluyen pérdida de peso, calambres musculares y emaciación, retraso de crecimiento y de la maduración sexual (en niños y adolescentes), anemia, astenia, osteopenia, edemas y mala cicatrización de las heridas. La prevalencia de estas manifestaciones es muy variable y, de algunas de ellas, desconocida. La prevalencia de MEP en la EII reportada en la literatura oscila entre el 20 y el 85%. Esta gran variabilidad probablemente es debida a que muchas de las series publicadas incluyen combinaciones variables de pacientes con CU y EC que, además, difieren en la gravedad de la enfermedad, su extensión, localización y tratamiento (1-4).
En un estudio prospectivo en pacientes adultos hospitalizados afectos de EII, la prevalencia global de MEP al ingreso fue del 85% (5,6). En cambio, en pacientes ambulatorios esta cifra es mucho menor. Sin embargo, aun en ausencia de MEP manifiesta, pueden existir múltiples déficits nutricionales con las consiguientes repercusiones funcionales (7). En niños y adolescentes con EII, la MEP produce retraso de crecimiento y de la maduración sexual (8-10). De hecho, alrededor del 2030% de niños con EC no alcanzan la estatura esperada en la edad adulta, con independencia de la dosis acumulada de esteroides que hayan recibido (10). La existencia de niveles subóptimos de diversos micronutrientes es frecuente en la CU y, sobre todo, en la EC (11-15). Sin embargo, estos déficits raramente son clínicamente manifiestos, con excepción de la deficiencia de hierro y folato. De hecho, el déficit de algunos de estos dos micronutrientes explica casi el 85% de los casos de anemia en pacientes con CU. La etiología de los trastornos nutricionales en la EII es multifactorial (16). La presencia de anorexia es una de las causas principales de malnutrición y retraso de crecimiento asociados a EII. Es asimismo frecuente en modelos experimentales de colitis y está al parecer relacionada con la producción exagerada de interleuquina (IL)-1 por el intestino inflamado. Ballinger y cols. (17) demostraron que en ratas anoréxicas con colitis experimental, la secreción hipotalámica de serotonina triplica la de las ratas control y es 14 veces superior que la de ratas sanas con una disminución similar de la ingesta, con independencia de la cantidad de triptófano disponible. De hecho, la disminución de la disponibilidad de serotonina mediante la administración de p-clorofenilalanina aumentó la ingesta en la ratas colíticas (17). Estudios posteriores del mismo grupo han demostrado que la hipersecreción de serotonina está mediada por IL-1 en este modelo (18). Estas observaciones apoyan el concepto de que la inflamación intestinal puede, al menos en parte, regular el apetito en los pacientes con EII. Otros factores involucrados en la etiología de los trastornos nutricionales asociados a la EII son el desarrollo de un estado hipercatabólico secundario a la propia inflamación y la malabsorción de nutrientes en caso de afección intestinal extensa o resección amplia del intestino delgado. Por otra parte, la presencia de inflamación y ulceración mucosa puede condicionar la pérdida de proteínas u otros nutrientes. La presencia de estenosis o fístulas favorece el desarrollo de sobrecrecimiento bacteriano intestinal con la consiguiente transformación (fermentación, hidroxilación) de algunos nutrientes presentes en la luz intestinal. Por último, algunos tratamientos (v. gr. esteroides), maniobras pretendidamente terapéuticas (v. gr. ayuno “terapéutico”), o restricciones dietéticas impuestas por el médico o el propio paciente pueden contribuir de manera significativa a la malnutrición en la EII (19).
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3. MALNUTRICIÓN E INFLAMACIÓN: DOS FENÓMENOS ESTRECHAMENTE RELACIONADOS EN LA EII
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TNF-α, IL-1β e IL-11, y la unión a su receptor (RANK) favorece la diferenciación y la actividad de los osteoclastos (34).
3.1. CONSECUENCIAS DE LA MEP EN LA EII Los déficits nutricionales pueden influir en la evolución de la EII, tanto en adultos como en niños. En los primeros, pueden incrementar las necesidades de cirugía (6) y la morbilidad relacionada con la misma (20). En niños y adolescentes, los trastornos nutricionales se han implicado (junto a los esteroides) en la disminución de la velocidad de crecimiento y el retraso del desarrollo sexual (8-10,21). No obstante, como ya se ha mencionado, el papel de la propia inflamación intestinal en el retraso de crecimiento, a través de la secreción de citoquinas proinflamatorias, no es despreciable. Estudios en ratas colíticas apoyan el concepto de que dichas citoquinas proinflamatorias actúan frenando el crecimiento directamente o disminuyendo la síntesis de IGF-1 (22). Cuando se fuerza la ingesta de estas ratas colíticas, el retraso de crecimiento revierte parcialmente aunque no se alcanza el desarrollo de los animales sanos (22). Estos datos sugieren que el retraso de crecimiento se puede combatir tanto disminuyendo la respuesta inflamatoria (con inmunosupresores o agentes biológicos) como manteniendo una adecuada ingesta de nutrientes (mediante soporte nutricional artificial). La posibilidad que determinadas dietas-fórmula puedan tanto nutrir al paciente como frenar el proceso inflamatorio se discute más adelante. Como se ha mencionado, excepto en el caso del hierro y el folato, los déficits de micronutrientes en la EII son raramente sintomáticos. Sin embargo, algunos de estos déficits pueden comprometer los mecanismos de reparación tisular, o la defensa antioxidante frente a la acción de los radicales libres y otros metabolitos reactivos del oxígeno (23), lo cual puede facilitar la perpetuación del proceso inflamatorio (24), así como el desarrollo de displasia del epitelio intestinal (25,26). Un aspecto que suscita un interés creciente es la osteopenia asociada a EII, sobre todo a la EC (27-29). Tanto los déficits nutricionales como el propio proceso inflamatorio o el tratamiento esteroideo se han incriminado en su patogenia (30). Una prueba indirecta del papel de la propia inflamación en el desarrollo de enfermedad metabólica ósea en la EII es el hecho de que una proporción no despreciable de pacientes, tanto adultos como niños, presenta osteopenia e incluso osteoporosis en el momento del debut de la enfermedad (29,31). Prueba más directa de la implicación del proceso inflamatorio en el desarrollo de osteopenia es el incremento del ligando del receptor activador de NFκB (RANKL) en suero y en mucosa cólica en pacientes con enfermedad de Crohn (32,33). La expresión de RANKL es estimulada por diferentes citoquinas proinflamatorias como
3.2. INFLAMACIÓN INTESTINAL Y COMPONENTES DE LA DIETA La baja incidencia de EII y otras enfermedades autoinmunes en determinadas comunidades, como los esquimales de Groenlandia, en comparación con la población occidental se ha atribuido a diferencias en el estilo de vida y la dieta (35). Se ha postulado que determinados componentes de la dieta de los esquimales disminuirían la respuesta inflamatoria. Comparada con la dieta occidental, la dieta de los esquimales contiene gran cantidad de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3, derivados de los aceites de pescado (36) que se incorporan a las membranas celulares, entre las que cabe citar las de las células inmunocompetentes, modificando su función. Estos cambios pueden disminuir la producción de citoquinas, la expresión de moléculas de adhesión o la actividad quimiotáctica de los leucocitos (37,38). Además, determinados ácidos grasos n-3 contenidos en los aceites de pescado (eicosapentaenoico) son precursores de eicosanoides con actividad proinflamatoria atenuada, respecto a aquellos derivados del ácido araquidónico (39,40). Las alteraciones en la fermentación de los carbohidratos no absorbidos por la flora bacteriana del colon y la deficiente utilización de los productos de dicha fermentación (sobre todo butirato) pueden jugar un papel patogénico importante en la CU y la reservoritis (4145). El butirato es el principal sustrato energético para el epitelio del colon. La oxidación de butirato marcado con 13C administrado por vía rectal es significativamente inferior en pacientes con CU activa que en individuos sanos (44). Los pacientes con CU en remisión también muestran una tendencia a oxidar peor el butirato, pero sin alcanzar diferencias significativas respecto a los controles (44). Estos resultados han sido corroborados por otros investigadores utilizando distinta metodología para evaluar el grado de oxidación del butirato (45). Un posible factor implicado en la menor oxidación del butirato en la CU podría ser el aumento en la producción de SH2 debido a un exceso de bacterias reductoras de sulfato en la luz cólica (46). Los efectos beneficiosos de butirato en la CU no se circunscriben a su papel como sustrato energético del epitelio del colon, sino que este ácido graso de cadena corta posee también efectos antiinflamatorios. Estudios in vitro han demostrado que el butirato es capaz de inactivar el NFκB en líneas celulares de epitelio cólico (47), lo cual presumiblemente reduce la síntesis y liberación de mediadores de la inflamación. Este hecho ha sido demostrado ex vivo mediante incubación con dosis cre-
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cientes de butirato de biopsias cólicas de pacientes con EC (48). En este mismo estudio, la incubación con butirato de linfocitos de sangre periférica de pacientes con EC inhibió la translocación nuclear del NFκB (48). La glutamina es también un sustrato energético preferido de las células del epitelio intestinal. Sin embargo, la administración de dosis altas de glutamina por vía enteral no se acompañan de disminución de la actividad inflamatoria (49) ni de mejoría en la permeabilidad intestinal (50) en pacientes con EC. En los últimos años, se han publicado algunos ensayos clínicos de carácter piloto evaluando el efecto de la administración de hormona del crecimiento recombinante humana (rhGH) (junto a dieta hiperproteica) en niños con EC (51,52). Aunque no modificó la evolución de la enfermedad, la administración de rhGH produjo un incremento en la velocidad de crecimiento y en la proporción de masa magra en estos pacientes. Estos cambios se acompañaron de un incremento de la síntesis ósea, y de las concentraciones séricas de IGF-1 e IGFBP. Este enfoque terapéutico podría abrir una nueva línea de investigación sobre los efectos terapéuticos de las dietas suplementadas con factores de crecimiento en la EII. Por último, no podemos dejar de mencionar la posibilidad de que algunos alimentos puedan actuar como elementos antigénicos con papel etiopatogénico en la EII (53). Aunque los argumentos que soportan esta hipótesis son relativamente escasos, esta ha sido la base de la utilización de las denominadas “dietas de exclusión” en la EC, para el mantenimiento de la remisión de la enfermedad (54,55). Sin embargo, la eficacia de estas dietas no ha podido ser demostrada fehacientemente, ya que sólo se ha publicado un estudio controlado con un diseño más que cuestionable (56) y estudios sobre la aplicabilidad de dichas dietas muestran que la “intolerancia” alimentaria de los pacientes con EC es un parámetro muy variable y poco fiable (57). 4. NUTRICIÓN ENTERAL COMO TRATAMIENTO PRIMARIO DE LA EC. DE LA TEORÍA A LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA La estrecha interacción entre inflamación intestinal y trastornos nutricionales en la EII abonó el concepto de que el soporte nutricional podría ser útil no sólo como terapia adyuvante para mejorar el estado de nutrición de estos enfermos, sino también como tratamiento “primario” de la enfermedad. Según este concepto, el tratamiento nutricional sería una forma de evitar o minimizar el uso de corticosteroides u otros fármacos inmunomoduladores, ninguno de los cuales está exento de efectos secundarios potencialmente graves.
Sobre esta base, los objetivos del soporte nutricional como tratamiento primario de la EII deberían ser: a) inducir la remisión clínica y morfológica; b) revertir los déficits nutricionales y sus consecuencias; c) evitar el uso de fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores y, por tanto, sus efectos adversos; y d) mantener la enfermedad en remisión. Los primeros estudios se basaron en la hipótesis de que la presencia de nutrientes con capacidad antigénica (proteínas enteras) en la luz intestinal contribuye a desencadenar y mantener la actividad inflamatoria. El primer ensayo clínico aleatorio evaluó la eficacia de una dieta-fórmula cuya fuente nitrogenada eran aminoácidos libres (dieta elemental) frente a esteroides en pacientes con EC activa (58). En este estudio pionero, la dieta elemental se mostró tan eficaz como los esteroides en la inducción de la remisión clínica (evaluada mediante el índice de Harvey-Bradshaw) (58). Diversos estudios durante las décadas de 1980-1990 (con tamaños muestrales relativamente pequeños) mostraron resultados similares tanto en niños como en adultos con EC. Además, las dietas elementales demostraron ser capaces de disminuir la excreción fecal de citoquinas proinflamatorias (un signo de su acción antiinflamatoria) y de reducir la permeabilidad intestinal en pacientes con EC (59). Otros ensayos clínicos publicados durante esos mismos años mostraron que las dietas poliméricas (con proteína entera en lugar de aminoácidos como fuente nitrogenada) también ejercían un efecto terapéutico primario en la EC activa. Estos resultados suscitaron serias dudas acerca de la hipótesis según la cual el efecto terapéutico de las dietas elementales se debe a su baja antigenicidad. De hecho, un metanálisis de los estudios que han comparado ambos tipos de dietas como tratamiento primario de la EC demuestra que ambas opciones son igualmente efectivas (60). Este y otros metanálisis han demostrado también que los corticosteroides son más eficaces que la nutrición enteral (cualquiera que sea la dieta-fórmula utilizada) en la inducción de la remisión en la EC activa (60-62). La tasa global de remisión con esteroides se aproxima al 80%, mientras que con nutrición enteral es de alrededor del 60% (nivel de evidencia 1a). Aunque, a primera vista, este dato no apoyaría el concepto de que la nutrición enteral es útil como tratamiento primario de la EC, hay que tener presente que una tasa de remisión del 60% duplica o triplica las tasas de remisión obtenidas con placebo en ensayos terapéuticos farmacológicos en esta enfermedad (63-65). Además, cuando se analiza el efecto terapéutico de la nutrición enteral reuniendo todos los pacientes tratados en todos los ensayos clínicos (tanto aleatorios como no aleatorios), sin tener en cuenta la gravedad, extensión o localización de la EC, las tasas de remisión son del 78,9% con dietas elementales y del 70% con dietas po-
Nutrición y enfermedad inflamatoria intestinal
liméricas, muy cercana a la obtenida con corticosteroides (66). Estos datos apoyan el concepto de que la nutrición enteral tiene un papel como tratamiento primario de la EC, al menos en determinados grupos de pacientes. Especialmente, cabe mencionar a los niños y adolescentes, en los que la necesidad de favorecer un crecimiento y desarrollo sexual adecuados ha primado el uso de nutrición enteral como primera opción terapéutica, por delante de los corticosteroides, tanto para inducir como para mantener la remisión (67-70) (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A). Al contrario que en la EC pediátrica, todos los esfuerzos llevados a cabo en las dos últimas décadas para introducir la nutrición enteral como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con EC han fracasado. La falta de suficientes ensayos clínicos con un diseño adecuado es posiblemente una de las razones más importantes de este fracaso. Muy pocos estudios han evaluado la posibilidad de que la nutrición enteral pueda inducir la remisión en la EC activa y los que lo han hecho han obtenido resultados muy divergentes. Además, el tamaño muestral de la mayoría de ensayos es muy reducido y la composición de la dieta-fórmula utilizada muy variable entre los distintos estudios, tanto desde el punto de vista cuantitativo como cualitativo (60). Todos estos defectos metodológicos generan confusión y desconfianza entre quienes quisieran utilizar enfoques menos agresivos en el tratamiento de la EC. Resulta sorprendente que no se aplique a los ensayos clínicos sobre nutrición enteral la misma rigurosa metodología que se utiliza en los ensayos clínicos de tratamientos farmacológicos. Probablemente ello sea debido a que los ensayos sobre tratamiento nutricional requieren tamaños muestrales y grupos mucho más homogéneos, al objeto de minimizar el efecto de factores de confusión. Ello es especialmente relevante en la EII, ya que en los ensayos se incluyen pacientes con gravedad, extensión, localización y tratamiento previo distintos. Por otra parte, la mayoría de ensayos que han evaluado el efecto de la nutrición enteral en la EC ha utilizado la “inducción de remisión” como objetivo primario, de tal manera que el índice de actividad elegido debe adquirir valores de “enfermedad inactiva” en el periodo terapéutico elegido (habitualmente 3 ó 4 semanas). El concepto de “respuesta” –entendiendo como tal un determinado decremento del índice de actividad, sin alcanzar valores de “remisión”– que tan a menudo se utiliza en los ensayos clínicos que evalúan tratamientos farmacológicos en la EC, nunca se ha aplicado a los ensayos sobre nutrición enteral. Cuatro metanálisis han evaluado los ensayos clínicos publicados comparando nutrición enteral vs. corticosteroides o diversos tipos de nutrición enteral (elemental, peptídica, polimérica) como tratamiento primario de la EC. En el primero de ellos (61) se incluyeron 13 ensayos clínicos con un total de 547 enfermos. Ocho ensayos
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comparaban nutrición enteral vs. corticosteroides, y cinco dos tipos de nutrición enteral. La calidad metodológica de los estudios se evaluó siguiendo estrictos criterios. La nutrición enteral fue menos efectiva que los corticosteroides en inducir la remisión, con una odds ratio (OR) combinada de 0,35 (IC 95%: 0,23-0,53). Un subanálisis por protocolo, en el que se excluyeron los pacientes intolerantes a la nutrición enteral, también mostró menor eficacia del tratamiento nutricional (OR: 0,57; IC 95%: 0,35-0,94). Es posible que los pacientes con afección de intestino delgado respondan mejor que los que tienen colitis de Crohn exclusivamente, aunque la exclusión de los estudios con predominio de estos últimos no varió el resultado global. También se realizaron análisis de subgrupos atendiendo al tipo de fuente proteica y a la cantidad de grasa de la dieta. Todos los estudios, excepto uno, contenían proteína hidrolizada y menos del 10% del aporte energético como grasa. La exclusión de un ensayo que utilizó una dieta polimérica (a base de proteína entera) no varió el resultado. En general, la inducción de remisión con nutrición enteral no sólo es menos frecuente que con corticosteroides, sino que se produce más tarde. Otra desventaja de la nutrición enteral posiblemente es una mayor tasa de recidiva cuando se reintroduce la dieta oral convencional, que no parece que se pueda evitar con dietas de exclusión (54,56). Los resultados de este metanálisis fueron corroborados por otros dos grupos de investigadores (60,62). Un metanálisis más reciente que incluyó sólo los cuatro ensayos clínicos de mayor calidad también obtuvo una OR acumulada de 0,30 a favor de los esteroides (71). En todos los metanálisis que lo han evaluado (60,61,71), la comparación del efecto terapéutico de dietas elementales vs. no elementales no mostró diferencias significativas. En un ensayo clínico con una muestra pequeña de pacientes, la adición de glutamina a una dieta polimérica tampoco incrementó la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión (49). Con todo, hay suficientes datos en la literatura como para preconizar el uso de nutrición enteral como primera línea de tratamiento, al menos pacientes con brotes moderados de EC, ya que su eficacia es comparable a la de fármacos cuyo valor terapéutico en esta situación está bien establecido (63,64,72-75). De hecho, existen datos que indican que la nutrición enteral puede incluso llegar a curar lesiones mucosas en la EC pediátrica (76,77). 5. NUTRICIÓN ENTERAL COMO TRATAMIENTO PRIMARIO DE LA EC. POSIBLES MECANISMOS DE ACCIÓN TERAPÉUTICA Como se ha mencionado, la disminución de la carga antigénica en la luz intestinal mediante la administración de proteína hidrolizada (aminoácidos u oligopéptidos) no tiene un gran impacto en atenuar la respuesta
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inflamatoria de la mucosa intestinal, ya que la respuesta terapéutica es similar con dietas elementales o poliméricas (60,61). Hay que tener presente, sin embargo, que además de la fuente nitrogenada, las dietas enterales contienen otros nutrientes biológicamente activos e involucrados en la homeostasis inmunológica y los procesos de reparación intestinal. Entre estos cabe señalar lípidos, micronutrientes antioxidantes, prebióticos (carbohidratos no absorbibles) y factores de crecimiento. Existen muy pocos datos acerca del efecto antiinflamatorio o terapéutico de los micronutrientes antioxidantes en la EII. En cambio, los lípidos de la dieta aparecen como excelentes candidatos a ser el factor clave para explicar por qué determinadas dietas enterales ejercen un efecto terapéutico primario en la EC y otras no lo hacen. Además de ser sustratos energéticos de primera magnitud, los lípidos de la dieta son elementos estructurales esenciales de las membranas celulares. La estructura química de los ácidos grasos que forman parte de los fosfolípidos de las membranas (en particular, su grado de insaturación) regulan la actividad de proteínas integrales de membrana como enzimas, receptores, sistemas de transporte y mecanismos de señales intracelulares (78-80). A través de estos mecanismos, los fosfolípidos de las membranas celulares influyen en la expresión de moléculas involucradas en el proceso inflamatorio (citoquinas, moléculas de adhesión, etc.). La composición relativa en ácidos grasos poliinsaturados n-6 y n-3 en las membranas determina también la síntesis de eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos) con mayor o menor actividad proinflamatoria, u otros mediadores de la inflamación (diacil-glicerol, PAF, fosfatidil-inositol, etc.). En resumen, la composición en ácidos grasos de las membranas celulares es notablemente dependiente de la composición de la grasa de la dieta y es, a su vez, un factor biológico clave en el desencadenamiento y perpetuación del proceso inflamatorio. Algunos datos epidemiológicos apoyan el papel inmunorregulador de los lípidos de la dieta. Ya hemos mencionado que los esquimales de Groenlandia, una comunidad con un elevado consumo de ácidos grasos n-3, tienen una incidencia muy baja de enfermedades de carácter autoinmune (35,36). Además, la incidencia de CU y EC aumenta en países consumidores tradicionales de pescado, en relación a cambios en las costumbres dietéticas con una mayor introducción de hábitos dietéticos de tipo occidental en estas comunidades (81). González-Huix y cols. (82) fueron los primeros en sugerir, en 1993, que la composición lipídica de la dieta enteral podría explicar su efecto terapéutico primario en la EC activa, más que su fuente de nitrógeno. En un estudio controlado, estos autores demostraron que una dieta enteral polimérica con un 30% de la energía en forma de lípidos, de los cuales el 75% procedía del aceite de oliva (ácido oleico) y el resto del aceite de coco (MCT), era tan efectiva como los esteroides endoveno-
sos (1 mg/kg/día de prednisolona) en inducir la remisión en pacientes con EC activa (82). La hipótesis de que la cantidad y el tipo de grasa de la dieta podrían ser un factor clave para explicar el efecto terapéutico primario de la nutrición enteral se apoyó también en otros datos de la literatura. Aquellas dietas enterales con un bajo contenido de grasa o que, teniendo un contenido lipídico cuantitativamente normal, contenían sobre todo ácidos grasos monoinsaturados (v. gr. ácido oleico) inducían remisión con mayor frecuencia que las dietas en las que predominaban los ácidos grasos n-6 (v. gr. ácido linoleico) (83). Posteriormente, Middleton y cols. (84) sugirieron que el efecto antiinflamatorio de las dietas enterales en la EC es debido fundamentalmente la cantidad de grasa de la dieta, de tal manera que la magnitud de la respuesta es inversamente proporcional a la cantidad de triglicéridos de cadena larga que contienen. Lo que estos autores no mencionaron es que las dietas con mayor tasa de remisión no sólo eran las que contienen poca grasa, sino aquellas con alto contenido en grasa pero en las que un 30% de la misma se aporta en forma de MCT (66). Otros estudios más recientes también abonan el concepto de que la fuente lipídica puede ser el factor clave en la acción terapéutica de la nutrición enteral en la EC activa (85). Poco se conoce acerca de los efectos inmunorreguladores de los MCT. Los MCT se han considerado siempre como meros sustratos energéticos de utilización rápida (ya que, a diferencia de los LCT, su capacidad de ser almacenados es prácticamente nula). Sin embargo, estudios recientes in vitro en neutrófilos humanos de sangre periférica han demostrado que los MCT estimulan su degranulación, migración, adhesión, capacidad fagocítica, e incrementan la expresión de β2-integrina (86-88). Además, es posible que los MCT ejerzan un efecto inmunorregulador a través de la disminución de la expresión de IL-8 (89). Se han publicado diversos ensayos clínicos que han evaluado el efecto de diferentes preparaciones de aceite de pescado (que contienen cantidades apreciables de ácidos grasos poliinsaturados n-3 de cadena larga) en pacientes con CU y EC activa o en remisión (90-95). Aunque en alguno de ellos se pudo documentar algún efecto biológico del aceite de pescado (por ejemplo, aumento de la producción de eicosanoides con acción proinflamatoria atenuada) (91), todos los ensayos excepto uno (94) han sido incapaces de demostrar efectos clínicos. La mayoría de estos estudios son difíciles de interpretar debido a: a) el uso de placebos potencialmente activos; b) la administración de preparaciones galénicas de aceite de pescado de difícil absorción; c) utilizar diseño cruzado, que no parece el más apropiado en este tipo de estudios; y d) la heterogeneidad de los grupos estudiados. De hecho, la distinta composición de las preparaciones de aceite de pescado utilizadas y la heterogeneidad de los pacientes son la explicación más plausible
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de los resultados opuestos obtenidos en dos estudios de prevención de recidiva de la EC con un diseño aparentemente idéntico (94,95). Con todos los datos hasta ahora mencionados en mente, se hace difícil atribuir los efectos terapéuticos de la nutrición enteral en la EC a un determinado ácido graso o familia de ácidos grasos. De hecho, en estudios experimentales, la administración de diferentes aceites ejerce diferentes efectos sobre el perfil de citoquinas producidas por los linfocitos de estos animales ex vivo (96), lo que sugiere que el efecto inmunomodulador de los lípidos depende más de una determinada mezcla o combinación de ácidos grasos que del predominio de una única familia de los mismos. Algunos lípidos de la dieta son, asimismo, capaces de inducir apoptosis. Esa podría ser también una posible explicación de su acción terapéutica en la EC, en la cual se ha demostrado un déficit de apoptosis en los linfocitos T, en comparación con sujetos sanos y pacientes con CU (en los que la apoptosis puede incluso estar incrementada). El déficit de apoptosis favorecería el acúmulo de linfocitos T activados en la mucosa intestinal, perpetuando así la respuesta inflamatoria. Recientemente, Llor y cols. (97) han demostrado que los aceites de pescado y de oliva son capaces de incrementar la apoptosis de líneas celulares epiteliales de colon humano in vitro, mientras que el ácido linoleico no lo hace. Hacen falta estudios que demuestren estos efectos también en células inmunológicas. 6. SOPORTE NUTRICIONAL EN LA CU Hasta ahora, el soporte nutricional ha jugado sólo un papel coadyuvante en el manejo terapéutico de los pacientes con CU grave, situación en la cual la nutrición parenteral ha sido durante años la modalidad de soporte nutricional de elección. Sin embargo, la agudeza y gravedad del cuadro clínico en estos casos no impide el uso de la vía enteral, excepto en aquellos casos con complicaciones graves (hemorragia masiva, perforación cólica, megacolon tóxico) en los que está formalmente contraindicada. De hecho, un estudio controlado y aleatorio comparando el uso de nutrición parenteral vs. nutrición enteral como tratamiento adyuvante a los corticosteroides en pacientes con un brote grave de CU, no hubo diferencias en la tasa de remisión (20). Sin embargo, las complicaciones atribuibles a la nutrición artificial fueron superiores con nutrición parenteral que con nutrición enteral (20). De mayor interés es el hecho de que aquellos pacientes que requirieron colectomía presentaron menor morbilidad postoperatoria si habían recibido nutrición enteral que si habían sido tratados con nutrición parenteral (20) (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A). En los últimos años, se han intentado enfoques “nutricionales” en el tratamiento de la CU, basados en el
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concepto anteriormente mencionado de que en la CU existe un déficit de producción y utilización del butirato (44,45), y que este ácido graso de cadena corta es no sólo el sustrato energético preferencial del epitelio cólico sino que posee efectos antiinflamatorios intestinales (47,48). La administración intrarrectal de butirato se ha intentado con éxito en pacientes con proctitis ulcerosa refractaria a esteroides o salicilatos tópicos (98-101). Por otra parte, la administración de fibra soluble de fermentación lenta (semillas de Plantago ovata) en pacientes con CU en remisión es aparentemente tan efectiva como la mesalazina en la prevención de la recidiva de la enfermedad (102). Hay que mencionar que los pacientes que recibieron P. ovata mostraron un incremento en la producción fecal de butirato, respecto a los tratados con mesalazina. Este enfoque, además de apoyar el papel del butirato en la patogenia de la CU, abre nuevas perspectivas terapéuticas en el manejo a largo plazo de estos pacientes. 7. OTRAS MANIOBRAS DE CARÁCTER NUTRICIONAL EN LA EII En general, a los pacientes con EII no se les debe prescribir dietas restrictivas. El mejor consejo dietético que se les puede dar es que coman una dieta variada con frutas y verduras frescas, pescado (el pescado azul es especialmente aconsejable), aceite de oliva, carne, etc. Un pequeño grupo de pacientes pueden presentar intolerancia alimentaria que es difícil de demostrar y es muchas veces inconstante (57). No hay razón para prescribir una dieta pobre en grasas excepto en pacientes con EC y afección o resección intestinal extensa (sobre todo del íleon). Tampoco hay razón para restringir la ingesta de fibra, con excepción de los pacientes con estenosis del intestino delgado y –sobre todo– del colon. En cualquier otra circunstancia, los productos de la fermentación bacteriana de la fibra soluble (ácidos grasos de cadena corta, en especial butirato) ejercen efectos nutricionales y antiinflamatorios sobre la mucosa intestinal, como ya ha sido mencionado. Los pacientes con estenosis deben tomar una dieta pobre en residuos que puede complementarse con suplementos de una dieta enteral sin fibra. En ocasiones estos pacientes se quejan de meteorismo y dolor abdominal postprandial. Estos síntomas pueden ser producidos por fermentación de los carbohidratos en tramos altos del intestino, a causa de sobrecrecimiento bacteriano intestinal, y pueden mejorar mediante la administración de metronidazol por vía oral (250 mg/8 h). Durante muchos años, ha sido práctica común recomendar a los pacientes con EII que restrinjan la ingesta de leche y derivados, sobre todo durante los brotes, en la creencia de que la lactosa podría agravar la diarrea de estos pacientes. Sin embargo, no hay datos objetivos
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que apoyen esta recomendación. En un estudio reciente en pacientes con EII activa, la prevalencia de malabsorción de lactosa (evaluada mediante test del aliento de hidrógeno) y de intolerancia a leche fueron inferiores que en un grupo de individuos control (103). Además, los pacientes con malabsorción de lactosa e intolerancia a la leche toleraron bien el yogur (103). Esto es de gran importancia nutricional y clínica, ya que la ingesta de lácteos es la mejor forma de garantizar la ingesta de calcio en estos pacientes, que –tanto por la propia enfermedad como por el uso de esteroides– son propensos al desarrollo de osteopenia y osteoporosis. 8. CONSIDERACIONES FINALES El tratamiento nutricional ya no debe ser visto sólo como coadyuvante del tratamiento individualizado de la EII. En el caso de la CU, aunque no parece capaz de influir la evolución de la enfermedad, la nutrición enteral es preferible a la parenteral en los brotes agudos graves, ya que contribuye a minimizar la morbilidad asociada a la propia nutrición artificial y a la cirugía en los pacientes que la requieren. El concepto del butirato como factor nutricional de la mucosa cólica y como un verdadero agente inmunomodulador abre una nueva dimensión en el enfoque nutricional de la CU. La nutrición enteral puede ser utilizada como tratamiento primario de la EC activa. Su administración es factible en gran número de pacientes y obtiene tasas de remisión parecidas a las conseguidas con algunos tratamientos farmacológicos. Además, la nutrición enteral está exenta de las complicaciones frecuentemente asociadas a los corticosteroides, fármacos inmunosupresores o a los nuevos tratamientos biológicos. Por otra parte, el tratamiento nutricional corrige y previene los déficits nutricionales asociados a la EII
y, en niños y adolescentes, mejora la velocidad de crecimiento y el desarrollo sexual, y previene el desarrollo de osteopenia. Para muchos autores, la nutrición enteral es el tratamiento de elección en niños o adolescentes con EC activa o en remisión. En los pacientes ancianos, la nutrición enteral debería también ensayarse precozmente, con lo que se podría prevenir el desarrollo de un mayor deterioro óseo en estos enfermos. De todas formas, hay que explorar más a fondo algunos aspectos del tratamiento nutricional de la EC. Primero, sería de gran importancia identificar aquellos subgrupos de pacientes que pudieran responder mejor a este enfoque terapéutico. Esto sólo se podrá conseguir con la realización de ensayos clínicos bien diseñados y con un número suficiente de enfermos. En segundo lugar, aunque la grasa parece ser el factor clave en el efecto antiinflamatorio de la nutrición enteral en la EC, queda por definir cuál es la composición ideal (cuantitativa y cualitativa) de los lípidos de la dietas enterales destinadas a estos enfermos. En tercer lugar, el papel de otros nutrientes o agentes potenciales presentes en las dietas (v. gr. antioxidantes, factores de crecimiento, etc.) debe ser investigado. En cualquier caso, la prevención y el tratamiento de los trastornos nutricionales es de gran importancia en la EII. Mejorar el estado nutricional puede mejorar la evolución de la enfermedad (más allá de cualquier efecto antiinflamatorio de la dieta). Los déficits nutricionales (aun aquellos de carácter subclínico) pueden estar implicados en la perpetuación de la inflamación intestinal. A pesar de la superioridad del tratamiento esteroideo sobre el nutricional, puesta de manifiesto en los metanálisis, los beneficios del enfoque terapéutico nutricional no deben ser menospreciados. El tratamiento nutricional es, por el momento, el tratamiento biológico más seguro de la EC.
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Capítulo R. Heuschkel
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La enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría
Objetivos Revisar el tratamiento de los niños con enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Conceptos básicos – El 25% de los casos de EII se producen en la infancia. – El crecimiento y la nutrición son aspectos clave del tratamiento, siendo su objetivo inducir y mantener posteriormente la remisión de la enfermedad, al tiempo que se minimizan los efectos secundarios y se optimiza el crecimiento y el desarrollo. – Sólo 1 de cada 4 niños con enfermedad de Crohn debuta con la tríada clásica de dolor abdominal, pérdida de peso y diarrea. La mayoría de los niños con colitis ulcerosa presentan sangre en las heces al diagnóstico. – Aunque no siempre, los marcadores de inflamación están elevados en la mayoría de los casos al diagnóstico. – Un estudio diagnóstico completo incluye endoscopia del tracto gastrointestinal superior e ileocolonoscopia completa. – El tratamiento requiere un abordaje multidisciplinario dentro de una red clínica liderada por un pediatra con experiencia en el manejo clínico de niños con EII.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN El 25% de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) se inician en la infancia, habitualmente en la adolescencia, normalmente como la enfermedad de Crohn (EC) o la colitis ulcerosa (CU). Son frecuentes los antecedentes familiares. Estas enfermedades suelen tener una evolución crónica recidivante manifestándose una cantidad significativa de la enfermedad durante el tirón de crecimiento de la adolescencia. Además de la inducción y el mantenimiento de la remisión, reduciendo al máximo los efectos secundarios, son aspectos clave en el manejo de estas enfermedades el crecimiento y la nutrición. El control de los síntomas y la optimización de la calidad de vida son tan importantes como asegurar un control de la enfermedad suficiente para facilitar el crecimiento normal y el desarrollo de la pubertad. Este capítulo revisa algunos de los aspectos importantes en el manejo de niños con EII además de aportar información práctica sobre su investigación y tratamiento. 2. EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA 2.1. INCIDENCIA Entre junio de 1998 y julio de 1999, 5,2/100.000 niños menores de 16 años de edad en el Reino Unido y la República de Irlanda fueron diagnosticados de novo de EII (4), el 60% de EC, el 28% de CU y el 12% de colitis indeterminada. Este último diagnóstico puede haber llegado a ser más frecuente desde que ha aumentado el uso tanto de la endoscopia alta como de la colonoscopia en niños en estudio por posible EII. La incidencia de EII ha aumentado a lo largo de los últimos 30 ó 40 años (5). Varios estudios han comunicado un aumento en la incidencia de la EC en el Reino Unido desde 1983 (6-8). Aunque la EII parece ser más habitual en las latitudes septentrionales, esta diferencia puede haberse sobreestimado según sugieren estudios recientes. Sólo el 4% de los niños con EII se diagnostica con menos de 5 años (1), por tanto una presentación tan temprana debería siempre obligar a una revisión cuidadosa del paciente para excluir otras colitis inflamatorias normalmente menos frecuentes. Aunque las colitis infecciosas y alérgicas son patologías relativamente habituales, normalmente son suficientes para confirmar estos diagnósticos una historia cuidadosa y los estudios clínicos básicos. Otros diagnósticos más inusuales pueden simular una EII primaria en niños más pequeños (Tabla I). 2.2. ETIOLOGÍA Se desconoce la etiología de la EII. Sin embargo, es probable que en ella sean importantes la predisposición
TABLA I DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LOS NIÑOS CON EII – Colitis infecciosa • Shigella, Salmonella, Campylobacter • Clostridium, Giardia • Tuberculosis intestinal – Yersinia, Amebiasis – Linfoma intestinal – Hiperplasia linfonodular ileal benigna – Colitis alérgica/por leche de vaca – Gastroenteritis eosinofílica – Vasculitis – Colitis autoinmune – Colitis pseudomembranosa – Enterocolitis de Hirschsprung – Colitis secundaria a vasculitis primaria – Enterocolitis intratable de la infancia – Colitis “microscópica” – Enfermedad granulomatosa crónica – Enfermedad de depósito del glucógeno tipo 1b – Enfermedad de Behçet
genética, los factores ambientales y la disfunción inmunológica. Se han descrito en detalle las alteraciones inmunológicas presentes en cada enfermedad (9), existiendo una pocas diferencias fundamentales entre la CU y la EC (ver capítulo 1). Durante mucho tiempo se ha implicado a los fundamentos genéticos de la enfermedad dada la alta prevalencia existente en determinadas familias. También se han considerado numerosos factores ambientales, incluyendo algunos con claras evidencias como es el caso del tabaquismo (o el tabaquismo pasivo, protector para la CU, factor de riesgo para la EC) y otros con datos más controvertidos tales como la lactancia materna (protector), la dieta (rica en grasas y azúcares), las infecciones perinatales o durante la infancia temprana, las infecciones por cepas naturales (wild type) de sarampión, la vacuna triple vírica, la micobacteria para tuberculosis y el uso de anticonceptivos orales (5). 2.3. GENÉTICA La EII familiar está bien establecida y se justifica de forma mayoritaria a través de los factores genéticos. En la EC, los gemelos monocigóticos tienen entre un 44 y un 58% de concordancia en la enfermedad, mientras que sólo se ve de un 0 a un 3,8% de concordancia en el caso
La enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría
de gemelos dicigóticos (10,11), siendo esto menos aparente en la CU (gemelos monocigóticos entre un 14 y un 19%, gemelos dicigóticos entre un 0 y un 5%) (11,12). El riesgo a lo largo de toda la vida de padecer la EC en familiares de primer grado es del 7% en la raza blanca de origen no judío pero del 16,8% en familias de raza blanca de origen judío (13). En el Reino Unido se ha comunicado que la proporción de niños con CU es superior en pacientes procedentes del sur de Asia que en caucásicos (1,14). Dado que la mayoría de los desencadenantes ambientales no alcanzan significación en los estudios pediátricos del inicio de la EII, parece probable que los factores genéticos superen a los ambientales. Polito y cols. comunicaron que el 30% de los casos que se inician antes de los 20 años de edad tienen antecedentes familiares de EII, en comparación con sólo el 14% de los que se inician por encima de los 40 años (15).
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2.3.3. Genes modificadores de la enfermedad Mientras que algunos genes tienen influencia sobre la susceptibilidad a la enfermedad, otros afectan únicamente su curso. Las mutaciones en el genotipo de la IL-6 se han asociado con un aumento en la incidencia de fallos en el crecimiento en la EC sin incrementar la susceptibilidad a su desarrollo (22). Los avances en la genética de la EII tienen todavía que dar lugar a cambios significativos en su manejo o tratamiento. Sin embargo, continúa la investigación en relación con las interacciones genotipo-fenotipo con la esperanza de identificar los factores pronósticos de la gravedad de la enfermedad y de la eficacia del tratamiento. 3. DISCUSIÓN 3.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA EII
2.3.1. Loci IBD Los estudios de ligamiento de genoma completo han identificado como mínimo 7 loci de susceptibilidad para la EII (loci IBD) que incluyen los cromosomas 16q (IBD1), 21Q (IBD2), 6p (IBD3), 14q (IBD4), 5Q (IBD5), 19p (IBD6) y 1p (IBD7) (16). Algunos loci son más específicos para la CU (p. ej. IBD2) y otros para la EC (p. ej. IBD1), aunque está claro que es necesario confirmar estos estudios. Estos loci de susceptibilidad pueden codificar cientos de genes, lo cual complica más si cabe la identificación de los genes específicos y su función.
El diagnóstico clínico de la EII no es complicado en niños con las características clínicas clásicas de dolor abdominal y diarrea que persisten más de 4 semanas, particularmente si se asocian a pérdida de peso. Los signos y síntomas de un niño afectado varían dependiendo de la gravedad de la enfermedad, su cronicidad, distribución y si el proceso inflamatorio es mucoso o transmural. La presencia de cualquier manifestación extraintestinal (ver capítulo de manifestaciones extraintestinales) o las consecuencias de la enfermedad activa persistente, tales como las estenosis o las fístulas, pueden ayudar también a confirmar el diagnóstico.
2.3.2. NOD2/CARD15 3.1.1. Características clínicas: enfermedad de Crohn Tras la publicación del genoma humano, la EC fue una de las primeras enfermedades en identificar genes de susceptibilidad. Los estudios originales del 2001 identificaron que el gen que codifica NOD2 es importante en la raza blanca pero no en los pacientes asiáticos (17,18). NOD2 ha sido ahora renombrado como CARD15 (dominio de reclutamiento de caspasas) y se encuentra en el cromosoma 16q (locus IBD1). En comparación con del 8 al 15% de los controles, del 10 al 30% de los pacientes caucásicos con la EC son heterocigotos para una de las tres variantes habituales del CARD15; del 3 al 15% son homocigotos o heterocigotos compuestos en comparación con del 0 al 1% de los controles. Ser portador homocigoto o heterocigoto de variantes habituales de CARD15 se ha asociado con la EC de inicio temprano, con afectación ileal y estenosante (19-21). No está claro como aumenta la susceptibilidad a la EC CARD15, aunque tiene funciones conocidas en el reconocimiento bacteriano, la apoptosis y las vías de señalización inflamatoria (vía del NFκB).
La naturaleza variable y frecuentemente inespecífica de la presentación clínica de la EC en niños contribuye al retraso entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico (23). La mayoría se quejan de dolor abdominal (72%) con sólo un 25% presentando la “tríada clásica” de dolor abdominal, pérdida de peso y diarrea. Muchos niños con la EC debutan de una manera “no clásica” con molestias vagas tales como letargia o anorexia, que pueden estar asociadas con únicamente un malestar abdominal leve. Es esencial que los signos físicos que podrían apuntar hacia el diagnóstico de EII sean valorados en todos los casos con estos síntomas. Puede haber signos como la palidez (por anemia), acropaquias, afectación cutánea con eritema nodoso o pioderma gangrenoso, o bien artritis. La enfermedad oral se puede manifestar como hinchazón en labios, úlceras aftosas o hiperplasia gingival. Puede haber signos de localización a la palpación abdominal tales como aumento de la sensibilidad abdominal o una masa de la fosa iliaca derecha. El examen
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
En niños con CU se ha comunicado la presencia habitual de sangrados (84%), diarrea (74%) y dolor abdominal (62%) en alrededor de 700 niños estudiados durante 12 meses (24). La pérdida de peso fue menos común en la CU (35%), al igual que otras características que sugieren afectación sistémica tales como la anorexia o la letargia. El síntoma extraintestinal más habitual fue la artropatía (10%). Esta investigación también comunicó que los niños con diagnóstico de colitis indeterminada presentaban de forma preferente síntomas de colitis. La exploración física de un niño con CU es frecuentemente anodina. A veces pueden estar presentes molestias abdominales leves (fosa iliaca izquierda) con signos de anemia o artritis (clásicamente sacroileítis). Cuando el dolor es más prominente, particularmente si se asocia con signos sistémicos de inflamación, se debe sospechar una dilatación tóxica. Esta es una urgencia vital que requiere una intervención médica urgente. Es esencial el mantenimiento de una relación estrecha con cirujanos colorrectales con experiencia dado que existe un alto riesgo de colectomía.
Aunque mucha de esta información tiene unos 10 años de antigüedad y hoy en día se puede realizar un diagnóstico preciso más rápidamente, está claro que la EC no tratada tiene profundas consecuencias en el crecimiento potencial del niño. Motil y cols. comunicaron en un estudio transversal de sus pacientes pediátricos con EII que el 23% tenían un Z score < -1,64, con un 50% de ellos presentando un retraso en la edad ósea superior al año para su edad cronológica (27). Los médicos que se ocupan de niños con EII, particularmente en la EC, tienen por tanto la oportunidad única de intentar modificar el impacto que tanto la enfermedad como los tratamientos tienen en el crecimiento de sus pacientes. Cualquier retraso en la llegada del paciente se asocia con un grado significativamente mayor de retraso en el crecimiento al diagnóstico (23). A pesar de que el manejo clínico se realice en centros terciarios, del 49 al 65% de los niños con EC presentan un retraso en la velocidad de crecimiento en altura en la pubertad temprana, permaneciendo la velocidad de crecimiento por debajo de los 4 cm/año durante los primeros uno o dos años de tratamiento (27,28). Hildebrand y cols. comunicaron una mediana del Z score para la altura de –0,6 en 46 niños con EC consecutivos dos años tras el diagnóstico. Griffiths y cols. comunicaron que de 67 niños diagnosticados de forma consecutiva de EC seguidos hasta la madurez, sobre dos terceras partes mantuvieron o incrementaron sus Z scores para la altura (29). Los resultados evolutivos objetivados en muchos de estos estudios reflejan que habitualmente fueron los corticoides la piedra angular donde se centró el manejo de estos pacientes, no incluyéndose la tendencia reciente al uso temprano de agentes que reducen la necesidad de administración de corticoides.
4. FALLO EN EL CRECIMIENTO
4.2. MECANISMOS
El fallo en el crecimiento se caracteriza por un retraso en la maduración esquelética y en el inicio de la pubertad. La consecución de la remisión de la enfermedad se traduce en una mejoría en el crecimiento y en el estado nutricional, permitiendo una expectativa razonable de alcanzar la talla de la edad adulta.
El fallo en el crecimiento observado en niños con EII es multifactorial, siendo sus principales determinantes la inflamación, la desnutrición y el tratamiento con corticoides. Las evidencias iniciales sugieren que la desnutrición crónica fue la principal causa del fallo en el crecimiento observado en niños con EII (30). Algunos estudios han confirmado que la simple restitución nutricional es capaz de mejorar el crecimiento lineal de estos niños con EC (31,32). Sin embargo, los niños con EC tienen una carencia relativa de ingesta alimentaria si se comparan con niños de la misma edad (33), aunque este problema se puede compensar con un incremento de la ingesta entre las recaídas (27). Simplemente el aumento de la ingesta calórica, tal como ocurre en los pacientes en tratamiento con corticoides, no es suficiente para alcanzar el mismo beneficio para el crecimiento que una ingesta baja en calorías pero administrada en
del periné puede revelar placas cutáneas, fístulas o abscesos. Puede evidenciarse una pérdida de peso reciente en la tabla de crecimiento del niño pero la presencia de un fallo en el crecimiento puede ser más difícil de identificar al diagnóstico sin datos de crecimiento históricos de calidad. A pesar de ello la distribución por percentiles del crecimiento del niño con EC al diagnóstico es significativamente más baja que la de los niños de su misma edad (24). 3.1.2. Características clínicas: colitis ulcerosa
4.1. EPIDEMIOLOGÍA DEL FALLO DEL CRECIMIENTO Tras el inicio de los síntomas, aun antes de que se realice el diagnóstico de la EC, hasta un 46% de los niños tendrá una disminución en su crecimiento en altura, con sólo un 12% mostrando un crecimiento normal en altura en el momento del diagnóstico (25). Sin embargo, sólo del 3 al 10% de los niños con CU presentan retrasos en su velocidad de crecimiento en altura al diagnóstico.
La enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría
forma de nutrición enteral exclusiva (NEE) (33). La presencia de niveles bajos del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1) en niños con EC activa refuerza esta asociación, dado que hoy en día es clara la relación entre el IGF-1 y la malnutrición (34). Tanto el IGF-1 como su proteína de trasporte, la proteína 3 de unión al IGF (IGF-BP3), aumentan de forma significativa con el tratamiento con NEE (35,36). A partir de estudios en niños sometidos a cirugía por EC activa se han obtenido evidencias adicionales de que la inflamación y no sólo los factores nutricionales juega un papel en determinar el crecimiento. Si bien no todos los autores han documentado el crecimiento que se recupera tras la cirugía, varios autores han comunicado un claro estirón de crecimiento tras la resección de un segmento intestinal inflamado (37-39). Aunque esto es más patente en niños antes de la pubertad, el beneficio es a pesar de todo sustancial si la cirugía se lleva a cabo antes de los estadios finales de la pubertad. Por supuesto, esta respuesta puede en parte deberse a las mejoras en la nutrición postquirúrgica. Sin embargo, Varille y cols. documentaron de forma cuidadosa que incluso los niños sometidos a resecciones localizadas, para dar lugar a una situación sin evidencia de enfermedad por ejemplo, tuvieron una reducción significativa en el gasto de energía en reposo (GER) y un aumento en la utilización de nitrógeno 4 meses tras la cirugía, a pesar de mantener los regímenes preoperatorios nutricionales y de corticoides (40). Por tanto, hay pocas dudas al respecto de que la inflamación activa juega un papel clave en la inhibición del crecimiento (41). La regulación negativa de las citoquinas proinflamatorias que genera la nutrición enteral puede mejorar parcialmente el crecimiento a través de la reducción de lL-6, un inhibidor potente de IGF-1 (42). Hay una reducción radical de la proteína C reactiva (PCR) con un aumento concomitante del IGF-1 y de la IGFBP-3, dentro de los 14 días tras iniciar la NEE (43,44). Esto fue más contundente en el caso de Bannerjee y cols. que mostraron que cuando se administró la NEE de forma aislada se produjo una regulación positiva de IGF-1 junto con una reducción simultánea de PCR, IL-6 e IL-1b a los 3-7 días del inicio del tratamiento, todos ellos antes de que se pudiera documentar ningún signo clínico de mejoría nutricional (4). Esto indica claramente que la nutrición enteral tiene una acción antiinflamatoria más rápida y directa además de su beneficio nutricional a medio plazo. Como se ha confirmado en niños con artritis reumatoide (45), la inflamación sistémica, además de la malnutrición, reduce el IGF-1. Los efectos inhibitorios directos de las citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) en el desarrollo de las placas de crecimiento en los huesos (46) y la regulación negativa del IGF-1 mediada por la IL-6 contribuyen al retraso en el crecimiento (47). La
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supresión adicional del apetito por el TNFα (48), el fracaso en la regulación negativa del GER durante la malnutrición relacionada con la EC (49) y el empeoramiento de los síntomas intestinales tras la ingesta de comida, todos contribuyen a la reducción final en la velocidad del crecimiento en altura. Las pérdidas enterales durante la enfermedad activa también contribuyen a reducir el estado nutricional. Los niños con EC de intestino delgado padecen varios grados de malabsorción, con parte de la hipoalbuminemia que ocurre como consecuencia de las pérdidas entéricas (50). El factor determinante más importante de la hipoalbuminemia es la respuesta inflamatoria sistémica. Aunque existe una pérdida de proteínas a través de la mucosa inflamada, normalmente es leve, no específica y ocurre en asociación con la pérdida de globulinas. La hipoalbuminemia que se observa en la EC se asocia más frecuentemente con la hipergammaglobulinemia que acaece como consecuencia de la síntesis de reactantes de fase aguda. Esto último está mediado principalmente por IL-6 (51). Es más, para alcanzar cualquier reducción en la albúmina sérica es necesaria una ingesta de proteínas mantenida inferior a 0,4/kg/día (52). La malabsorción de ácidos biliares puede no sólo ocurrir en niños con ileítis terminal activa, dado que los efectos sistémicos de la inflamación ileal pueden dar lugar a malabsorción en el intestino delgado proximal (53). Como consecuencia puede existir malabsorción de grasas en algunos niños con la EC. De forma adicional se ha correlacionado la presencia de concentraciones bajas de las vitaminas A y E así como el zinc más con la actividad de la enfermedad que con el estado nutricional (54,55), sugiriendo que la depleción ocurre durante la inflamación aguda más que como resultado de la malabsorción crónica. El fallo en el crecimiento continuado en los primeros años tras el diagnóstico puede deberse a varios factores. La velocidad de crecimiento puede retrasarse más allá de la reposición nutricional y la normalización de los índices inflamatorios. Esto, junto con el uso frecuente de los corticoides para alcanzar la remisión inicial, hasta un 85% de los niños en algunos estudios (29,56), puede generar una parada en el crecimiento normal durante varios meses tras el diagnóstico. Sin embargo, los datos más recientes sugieren que la talla final adulta no viene determinada ni por la distribución de la enfermedad ni por el estadio de la pubertad al diagnóstico (57) sino más bien por el uso de los corticoides durante la fase del estirón de crecimiento de la pubertad. Los niños diagnosticados de EC durante la pubertad y tratados con corticoides acabaron significativamente más bajos como adultos que aquellos que no recibieron corticoides. En este estudio este fue el único factor pronóstico independiente de la talla final adulta.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
4.3. OSTEOPOROSIS La osteoporosis predispone a las fracturas. Los niños con la EC tienen una densidad ósea reducida en comparación con los controles normales (58) y los niños con la CU (59). La prevalencia comunicada es variable (del 11 al 50%) (38,60). Esta variabilidad se puede explicar parcialmente por la dificultad inherente para la interpretación del escáner de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) con datos pediátricos normativos limitados y un estatus variable de altura, peso y con respecto a la pubertad. La masa ósea total se acumula rápidamente a través de la pubertad y la adolescencia, alcanzando finalmente su máximo nivel en torno a los 35 años de edad. La interrupción de este proceso crucial da lugar de forma inevitable a una reducción en el pico de masa ósea, con el consiguiente riesgo de fracturas posterior. La etiología de la reducción en la densidad mineral ósea es multifactorial pero incluye el uso de corticoides, la liberación de citoquinas (p. ej. IL-6) y una ingesta reducida de calcio y vitamina D. La exposición significativa a los corticoides es un factor principal para el incremento del riesgo de fracturas en adultos (59,61). La recomendación actual incluye la administración concomitante de suplementos de calcio y vitamina D a pacientes en tratamiento con corticoides (62,63). 5. INVESTIGACIÓN Los estudios diagnósticos iniciales de sangre deberían incluir un hemograma, la PCR [posiblemente la velocidad de sedimentación globular (VSG) si la PCR es normal], la urea y creatinina séricas, la albúmina sérica, las pruebas de función hepática y en determinados casos están indicados otros estudios (Tabla II). De forma característica la EII se asocia con una reducción de la hemoglobina y la albúmina, un aumento en el recuento de plaquetas así como en los niveles de VSG y PCR (64). Sin embargo estos hallazgos no siempre están presentes, habiéndose comunicado casos de CU con cifras normales de hemoglobina, plaquetas y VSG (65). En la EC y en la CU pueden encontrarse elevados los anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) y los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) respectivamente con una sensibilidad diagnóstica entre el 60 y el 80% (66,67). Tienen un papel reducido para la realización del diagnóstico inicial de EII pero se pueden usar en algunos casos en los que es difícil la distinción entre la EC y la CU. Se deben excluir las causas infecciosas de enteritis o colitis con visualización y cultivo de las heces, además de descartar la presencia de parásitos y de la toxina del Clostridium difficile. Dado el aumento de la tuberculosis, los niños de poblaciones de riesgo deberían disponer de
TABLA II ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS – – – – – – – – – –
Hemograma, VSG, proteína C reactiva, amilasa Pruebas de función hepática (incluyendo albúmina) Serología para Yersinia entecolítica Serología para Entamoeba histolytica Serología indicada en la enfermedad celiaca Muestras de heces para microscopía, cultivo y sensibilidad así como para huevos, quistes y parásitos Radiología y prueba de Mantoux si está indicado Endoscopia alta, colonoscopia e ileoscopia Papilla de bario y tránsito de intestino delgado (si está indicado) Edad ósea y escáner de densitometría ósea (DEXA) (si está indicado)
una radiografía de tórax y de una prueba de la tuberculina derivada de la proteína purificada (PPD) (Mantoux). Los resultados se deben interpretar en el contexto de los antecedentes de vacunación del niño así como su inmunocompetencia (p. ej. falsos negativos en pacientes con malnutrición grave). Actualmente se considera esencial por la mayoría de los gastroenterólogos pediátricos la realización de una ileocolonoscopia completa con intubación del íleon terminal (alcanzable en torno al 90% de los niños) con múltiples biopsias de todos los segmentos del colon (más el íleon terminal) (68). Esta estrategia aumenta el rendimiento diagnóstico y mejora ciertamente el diagnóstico si se compara con la recto-sigmoidoscopia que es más limitada (69). Por las mismas razones actualmente se defiende la endoscopia alta (68). El aspecto macroscópico e histológico del tracto gastrointestinal alto (p. ej. la presencia de úlceras aftoides o granulomas de células gigantes) puede confirmar el diagnóstico de EC hasta en el 25% de los casos (70). Es más, sobre el 25% de los niños con hallazgos positivos en la endoscopia alta están asintomáticos al diagnóstico y, por tanto, la historia clínica aislada es insuficiente para sacar adelante el estudio. Sin embargo, actualmente también los hallazgos anatomopatológicos gastrointestinales altos de la CU se encuentran adecuadamente publicados y difieren de la gastritis activa focal que se observa más habitualmente en la EC. Aunque las características clínicas de la EC y la CU son típicamente diferentes, puede haber áreas de solapamiento que hagan imposible un diagnóstico definitivo en una primera investigación. La EC puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal, siendo habitual la presencia de un proceso parcheado, mientras que la inflamación en la CU habitualmente se encuentra localizada en el colon con la inflamación extendiéndose
La enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría
de forma típica en dirección proximal desde el recto, aunque se ha descrito la preservación del recto (72). Tradicionalmente se ha considerado que la mejor prueba para la evaluación del intestino delgado es el tránsito intestinal con papilla de bario o la enteróclisis con intubación del duodeno. Puede identificar la patología del intestino delgado más allá del alcance de la endoscopia y definir mejor la extensión de la enfermedad y la presencia de complicaciones tales como estenosis o fístulas (73). Sin embargo es inapropiado confiar exclusivamente en los estudios con bario para el diagnóstico de la EC dado que la hiperplasia linfonodular del íleon puede confundirse con la ulceración característica del íleon terminal de la EC en niños. El diagnóstico histopatológico permanece como la prueba de referencia estándar para el diagnóstico de la EII en niños. La gammagrafía de leucocitos marcados con tecnecio puede también identificar la inflamación intestinal pero existen dudas en relación con su sensibilidad y especificidad (74), siendo obligatorios todavía los estudios endoscópicos. Por otro lado, si las evidencias endoscópicas e histológicas permiten realizar un diagnóstico no son necesarias las pruebas rutinarias con contraste. Deberían reservarse para niños con diagnóstico incierto (p. ej. fracaso en la intubación del íleon terminal, colitis indeterminada) o síntomas obstructivos persistentes tras el tratamiento de inducción inicial. Se están obteniendo cada vez mejores imágenes del intestino delgado en la EC con la cápsula endoscópica sin cables y esto puede resultar ya la línea de investigación más sensible del intestino delgado (75). Hasta que estén disponibles más datos y se confirme el valor real y el beneficio de esta investigación en los resultados específicos de la enfermedad, los médicos deben permanecer cautos en relación con basar sus decisiones clínicas en estas bellas aunque hasta ahora no disponibles imágenes del intestino delgado. La radiología con resonancia nuclear magnética realzada con gadolinio o la enteróclisis por resonancia nuclear magnética pueden ser usadas también para evaluar el intestino delgado (76). La ecografía es otra opción atractiva ya que habitualmente está más fácilmente disponible, evita la irradiación y puede detectar el engrosamiento intestinal o la inflamación cólica o ileal (particularmente ileal) (77,78). Sin embargo, puede no ser capaz de detectar cambios inflamatorios leves. 6. TRATAMIENTO Este punto ha sido revisado extensamente por autores anteriores tanto desde la perspectiva pediátrica como adulta, incluyendo revisiones basadas en la evidencia, las revisiones Cochrane y las guías de manejo clínico (62,79-81). Hay una aceptación generalizada de que la base de evidencias publicadas es escasa, no disponiéndose para niños de guías clínicas basadas en la evidencia o
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basadas en el consenso. Mucha de esta práctica pediátrica se ha adaptado a partir de las evidencias procedentes de los adultos, de pequeños estudios pediátricos y de la experiencia de un pequeño número de expertos. Se reconoce ahora en el Reino Unido que los niños con EII deberían realizar su manejo clínico en centros controlados por un pediatra especializado en esta enfermedad. Lo ideal es que fuesen controlados por una red clínica en contacto permanente con discusión de los casos y seminarios sobre la asistencia en común de forma habitual. Una función clave de estas redes es el desarrollo de protocolos. Una red adecuada debería permitir un acceso rápido para la evaluación y el manejo clínico de los niños en un contexto de servicios de apoyo apropiados. El apoyo de equipos multidisciplinarios es esencial para el manejo clínico con éxito de estos niños y sus familias, en particular para optimizar su estado nutricional, su salud y crecimiento óseo, aunque también abordar aspectos como su escolarización, su estado psicológico y su preparación para ser transferidos al entorno de cuidados clínicos de los adultos. 7. ABORDAJE CLÍNICO DEL FALLO EN EL CRECIMIENTO Uno de los objetivos más importantes del manejo clínico de los niños en torno a la pubertad es maximizar su potencial de crecimiento. Para poder alcanzarlo, se debe monitorizar el crecimiento cada 3 ó 4 meses, con un estadiaje puberal cuidadoso como mínimo cada 6 meses. Los intervalos de seguimiento inferiores a los 3 meses no permiten una evaluación significativa del peso y la talla, mientras que las revisiones anuales en esta edad tan crítica no son capaces de identificar los signos precoces de la recaída de la enfermedad y de los retrasos en el crecimiento. Se está dando una gran importancia a la precisión en las medidas del peso y la talla, así como al cálculo de que la velocidad de crecimiento es la apropiada. La evaluación radiológica de la edad ósea permite calcular el impacto de la actividad de la enfermedad en la maduración ósea, además de proporcionar un cierto consuelo a los niños y sus familias que pueden presentar de hecho una edad cronológica frecuentemente superior en dos años a su edad ósea. Las expectativas de crecimiento se deben considerar en el contexto de la altura media de los padres. Se debería reanalizar en cualquier momento el caso de cualquier niño con EII que tenga un retraso significativo en su crecimiento, dado que la optimización del tratamiento en estos casos es particularmente importante para permitir que ocurra la recuperación total de los parámetros de crecimiento. En cualquier caso, entre un 10 y un 35% de los niños pueden no alcanza su expectativa de talla de adulto (82).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Nuestra propia experiencia de muchos años se ha basado en el uso de dietas enterales poliméricas durante la inducción de la remisión en todos los niños con nuevos diagnósticos de la EC. Es particularmente importante durante las fases temprana e intermedia de la pubertad, cuando la inflamación activa puede hacer más daño al estirón de crecimiento de la adolescencia, el mantenimiento agresivo de la remisión con tratamientos que reduzcan las necesidades de corticoides. También es en este momento cuando la cirugía en pacientes bien seleccionados puede proporcionar unos años importantes de remisión libre de recaídas y de crecimiento óptimo. La introducción del infliximab ha modificado de alguna forma las indicaciones de la cirugía, ya que si la enfermedad es más extensa a esta edad (no tributaria de resecciones localizadas y anastomosis primarias) estaría indicado el tratamiento con infliximab antes que considerar una cirugía más radical (incluyendo la creación de un estoma). Incluso una vez que se ha alcanzado una remisión clínica con éxito todavía puede encontrarse significativamente retrasado el inicio del desarrollo de la pubertad. Particularmente los niños varones, en los que el inicio de la pubertad es más tardío y más prolongado, pueden sufrir una angustia y una ansiedad psicológica considerables ya que empezarán a estar significativamente por detrás de sus compañeros en lo que respecta al desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Es en estos momentos en los que puede ser extremadamente beneficiosa una revisión conjunta con un endocrinólogo pediátrico con experiencia. Si la enfermedad está en remisión, la testosterona puede inducir un inicio más temprano de la pubertad y una recuperación de crecimiento sin afectar de forma negativa a la talla final de adulto. Los niños con EII crónica activa pueden continuar creciendo a lo largo de la fase tardía de la adolescencia y temprana de la vida adulta, fuera del periodo tradicional de edad cubierto por los pediatras. Estos aspectos clave deben ser prioritarios durante la transición del control a los servicios de gastroenterología para adultos, ya que si no puede retrasarse mucho la recuperación potencial del crecimiento. El mantenimiento continuado de la remisión con tratamientos que reduzcan las necesidades de corticoides puede convertirse en una prioridad en consultas clínicas conjuntas de adultos/pediatras donde los adolescentes y los adultos jóvenes sean vistos por ambos equipos. El retraso en el crecimiento y en el inicio de la pubertad (pareciendo más jóvenes que sus compañeros) tendrá un impacto significativamente negativo en el desarrollo psicosocial del niño y en su propia imagen. El paso de la adolescencia temprana (dependiente de sus padres) a tardía (dependiente de él mismo) puede ser particularmente difícil para un niño con EII crónica activa.
8. MANEJO CLÍNICO ESPECÍFICO: ENFERMEDAD DE CROHN El manejo clínico dependerá de la gravedad de la enfermedad y su extensión. 8.1. NUTRICIÓN ENTERAL EXCLUSIVA La NEE está indicada como primera línea de tratamiento en cualquier niño con EC aguda si no existen contraindicaciones absolutas para ello. Durante muchos años se ha debatido acaloradamente si la nutrición enteral es o no tan eficaz como el tratamiento con corticoides para inducir la remisión. Sin embargo, lo que está claro en la literatura pediátrica en las últimas dos décadas es que el tratamiento exclusivamente nutricional puede ser altamente eficaz en inducir la remisión de la enfermedad activa (43,44,83). Los mejores resultados parecen darse en aquellos niños con enfermedad de nuevo diagnóstico (84), aunque las evidencias pediátricas continúan siendo limitadas considerando el número de niños comunicados. Grandes estudios realizados en adultos (85,86), así como algunos estudios menores pediátricos (83), sugieren que la distribución de la enfermedad no afecta a la eficacia del tratamiento. La enfermedad cólica parece responder tan bien como la del íleon terminal, con una reducción similar de los marcadores inflamatorios, de la actividad de la enfermedad y de la histología de la mucosa (43). Sin embargo, datos retrospectivos más recientes sugieren que la remisión clínica en situaciones de enfermedad cólica aislada puede ser únicamente de en torno al 50%, en comparación con entre el 75 y el 80% en presencia de cualquier tipo de afectación macroscópica ileal (87). Aunque sólo existen evidencias anecdóticas en relación con la respuesta de la EC oral y perianal a la NEE (88), el autor ha usado la NEE en combinación con el tratamiento de la EC perianal grave. Los efectos secundarios de usar la NEE en la EC son excepcionales. Sin embargo, hemos comunicado un caso de síndrome de realimentación en una niña tras el diagnóstico de la EC. Tras una pérdida de peso rápida en las 4 semanas precedentes al tratamiento, seguida por la administración de nutrición polimérica exclusivamente, se produjo una caída en el fosfato sérico y signos de hipervolemia en los primeros días del tratamiento (89). Es importante permanecer alerta con respecto a esta complicación cuando se realimenta a niños previamente desnutridos por la EC, ya que la administración de suplementos minerales apropiados así como un adecuado balance de líquidos pueden prevenir complicaciones graves durante los primeros días. Varios estudios en adultos han comunicado la eficacia de una dieta exclusiva en proteínas con respecto tanto a las dietas elementales y a los corticoides. Raouf
La enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría
y cols. (90), además de otros grupos, encontraron que las dietas poliméricas son tan eficaces como la dieta elemental en la inducción de la remisión. Las dietas poliméricas han demostrado ser también tan eficaces como el tratamiento corticoide convencional. González-Huix y cols. (91) confirmaron estos resultados en adultos, y Ruuska y cols. (83) en niños. Ruuska y cols. mostraron en un estudio bien planificado pero pequeño (n = 19) que la dieta polimérica es tan eficaz como los corticoides en la inducción de la remisión en niños con EC aguda. De esta forma parece claro que la dieta polimérica es claramente ventajosa. Mientras que antes casi todos los niños precisaban alimentarse a través de sonda gástrica, las fórmulas de proteínas totales tales como la AL110 (Nestlé-Clintec), usada por Beattie y cols. (44) así como la Nutrison Standard (Nutricia), usada por Ruuska y cols. (83), son suficientemente agradables al paladar para permitir su consumo diario oral. Los niños raramente requieren una sonda gástrica para alcanzar sus requerimientos nutricionales diarios. Esto produce una gran mejoría en la calidad de vida de los niños en tratamiento durante varias semanas con NEE. El estudio de cohortes más reciente y más definitivo realizado hasta la fecha, llevado a cabo por Fell y cols. (43), muestra que una dieta polimérica constituida totalmente por caseína (Modulen IBD, Nutrición Clínica de Nestlé), rica en factor transformador del crecimiento β (TGF-β), es bien tolerada y da lugar a la remisión clínica e histológica. Veintinueve pacientes consecutivos fueron tratados exclusivamente con dieta enteral durante un periodo de 8 semanas. Aunque alrededor de la mitad tenía enfermedad leve, 12 tenían enfermedad de moderada a grave con un índice pediátrico de actividad de la EC (PCDAI) > 30 (92). Sólo se precisó la utilización de una sonda nasogástrica en uno de los pacientes durante las primeras dos semanas de tratamiento. Únicamente dos de los 29 pacientes no obtuvieron ninguna respuesta clínica, uno con enfermedad cólica grave y el otro con una masa inflamatoria que requirió cirugía. Veintitrés de los 29 pacientes alcanzaron una remisión completa según la puntuación del PCDAI. El PCDAI cayó radicalmente en 2 semanas tras comenzar la dieta, pero continuó disminuyendo hasta las 8 semanas de tratamiento. Hubo una mejoría macroscópica e histológica tras el tratamiento, con 8 y 2 pacientes presentando curaciones mucosas en el íleon y el colon, respectivamente. Tras el tratamiento se redujeron de forma significativa en el íleon terminal y el colon el TNFα sérico y el ARNm de la mucosa para la IL-1β y la IL-8. El interferón gamma (IFN-γ) se redujo de forma significativa y el TGF-β aumentó exclusivamente en el íleon terminal. No existen evidencias de que el TGF-β de la fórmula enteral sea el responsable de la regulación positiva del TGF-β en la mucosa. No obstante, este estudio refuerza los hallazgos de Breese y cols. (93) en relación con que
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la nutrición enteral polimérica de forma aislada permite alcanzar una mejoría histológica y la normalización completa del ARNm de las citoquinas proinflamatorias implicadas en el daño tisular. 8.2. CORTICOIDES VERSUS NUTRICIÓN ENTERAL En contraposición con estos llamativos hallazgos pediátricos, los grandes ensayos clínicos realizados en adultos (85,86,91), así como los metanálisis de datos procedentes de adultos, han objetivado que los corticoides son más eficaces que la nutrición enteral a la hora de inducir la remisión en la EC activa (94,95). El metanálisis de Griffiths y cols. (94), aunque incluyó tanto a pacientes pediátricos como a adultos, excluyó a la mayoría de los estudios pediátricos de menor tamaño. Esta gran revisión (n = 413) comunicó que los corticoides fueron significativamente más eficaces que las dietas enterales para alcanzar la remisión (odds ratio: 0,35; IC 95%: 0,32-0,58). Como en otros análisis, este estudio también depende de los índices de actividad clínica de la enfermedad para documentar los porcentajes de remisión clínica, sin embargo esto tiende a favorecer la opción del tratamiento corticoide al centrarse en la sensación general de los pacientes de bienestar. Como consecuencia, las conclusiones de estos estudios se aplican frecuentemente de forma inapropiada a los niños, a pesar de que existen diferencias claras entre los pacientes adultos y los pediátricos. La mayoría de los niños había tenido una duración de la enfermedad mucho más corta y tiende a cumplir mucho mejor con el tratamiento. Además, no se realizan comentarios en relación con los efectos secundarios y la capacidad de curación de la mucosa de cada uno de los dos tratamientos, ya que los corticoides tienen efectos limitados bien documentados sobre la inflamación intestinal (96). Por el momento ningún análisis ha detectado una diferencia significativa en eficacia entre las dietas elementales y las poliméricas (81). A pesar de que varios estudios pediátricos pequeños han sugerido un papel beneficioso de la nutrición enteral en la EC activa, ha prevalecido la visión de que la nutrición enteral es menos eficaz que el tratamiento con corticoides. Se realizó un metanálisis de datos pediátricos para ampliar al máximo los datos pediátricos disponibles (97). A pesar del número limitado de niños verdaderamente randomizados, la sensibilidad de los análisis permitió a los autores llegar a conclusiones válidas e importantes. El resumen de los datos mostró claramente que la nutrición enteral es tan eficaz como los corticoides en el tratamiento de niños con EC activa. Además, dados los resultados de los estudios pediátricos comunicados hasta la fecha sería descartado como irreal el tratar de dar la vuelta a esta conclusión y demostrar
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que los corticoides son significativamente más eficaces que la nutrición enteral. Todos estos estudios se centran principalmente en la eficacia como su medida primaria de los resultados, obviando ampliamente los perfiles de efectos secundarios ampliamente diferentes de ambos tratamientos. Los corticoides tienen muchos efectos secundarios significativos, mientras que la nutrición enteral no tiene prácticamente ninguno. 8.3. NUTRICIÓN ENTERAL Y COLITIS DE CROHN Permanece abierta la pregunta de si la nutrición enteral es menos eficaz para el tratamiento de la colitis de Crohn que para el de la ileítis de Crohn. Inicialmente, el uso de la alimentación enteral se limitó a los niños con enfermedad predominantemente de intestino delgado (98) con la idea de que la enfermedad cólica era refractaria a las medidas nutricionales (99). Sin embargo, evidencias más recientes de Thomas y cols. (33), Ruuska y cols. (83) y Fell y cols. (43) apoyan el valor del tratamiento nutricional en la enfermedad tanto de intestino grueso como de intestino delgado. La mejoría de los perfiles de citoquinas en la mucosa del colon tras la nutrición enteral (43) aporta una evidencia sólida de que hay un efecto en la enfermedad colónica. En estudios de mayor tamaño realizados en adultos también se confirma que la localización de la enfermedad no parece influir en la respuesta al tratamiento (85,94,100). Sin embargo un análisis reciente retrospectivo de 60 niños tratados con NEE sugirió que la distribución de la enfermedad puede ser relevante en lo que respecta a la respuesta con tratamiento nutricional. Los niños con cualquier inflamación ileal macroscópica tuvieron significativamente más posibilidades de alcanzar la remisión clínica que aquellos niños con afectación exclusiva de colon (75 versus 50%) (87). A pesar de ello, muchos individuos con colitis de Crohn continúan respondiendo extremadamente bien, haciendo todavía de la NEE la primera elección para cualquier niño con EC, independientemente de la distribución de su enfermedad. En aquellos casos en los que la respuesta clínica es mínima a las dos semanas de administrar nutrición enteral de forma exclusiva, la práctica habitual del autor es iniciar tratamiento con corticoides y emplear la nutrición como un suplemento de la dieta normal a demanda.
da línea de tratamiento adecuada pero son el tratamiento de elección en la pancolitis grave. Aunque existen muchos protocolos diferentes de reducción de corticoides, los principios básicos de todos ellos son los siguientes. La prednisolona (o equivalente) se administra a una dosis de 1-2 mg/kg (máximo 40 mg) para la inducción de la remisión en la enfermedad aguda, frecuentemente alrededor de 2 semanas o hasta que la respuesta clínica lo indique. A partir de ese momento los corticoides se pueden ir reduciendo 5 mg cada semana hasta su retirada. Los corticoides intravenosos se usan en los casos en los que se sospecha una colitis aguda grave. Normalmente se asocia con alteraciones sistémicas tales como fiebre, dolor grave y diarrea sanguinolenta frecuente. Los corticoides no tienen ningún papel como tratamiento de mantenimiento (101), por tanto en los niños que desarrollan corticodependencia debería usarse un tratamiento inmunosupresor adicional (p. ej. azatioprina/mercaptopurina). 8.5. 5-AMINOSALICILATOS Las guías clínicas de adultos sugieren que los derivados del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) son adecuados como monoterapia inicial para la enfermedad de leve a moderada. La gravedad de la enfermedad en los niños tiende a ser más importante y frecuentemente se usan o bien la nutrición enteral o los corticoides en combinación con el tratamiento con el 5-ASA. La eficacia del 5ASA en adultos es mayor a dosis elevadas y los gastroenterólogos pediátricos puede que estén usando dosis subóptimas debido a la preocupación por los efectos secundarios. La sulfasalazina se asocia a más efectos secundarios que las nuevas preparaciones del 5-ASA (p. ej. mesalazina) que son por tanto preferibles en la mayoría de los casos. Sin embargo, la eficacia de la sulfasalazina puede ser mayor en la enfermedad cólica y su disponibilidad en una formulación líquida es útil en los niños de menor edad. La disponibilidad reciente de los gránulos de mesalazina es probable que aumente de forma adicional el cumplimiento del tratamiento a largo plazo en niños. Los derivados del 5-ASA se siguen usando como tratamiento de mantenimiento a largo plazo aunque la base de evidencia en la EC continúa siendo escasa y los regímenes de dosificación poco claros. 8.6. AZATIOPRINA
8.4. CORTICOIDES Aunque tienen efectos secundarios significativos, los corticoides son tan eficaces como la NEE para inducir la remisión de la EC activa (97). Constituyen una segun-
La piedra angular del tratamiento de mantenimiento en la EII pediátrica es la azatioprina (AZA)/mercaptopurina (MP). La AZA o MP son agentes de mantenimiento altamente eficaces para la EC de moderada a grave(102,103). Un estudio ha contribuido principal-
La enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría
mente a la práctica actual. Markowithz y cols. (3) demostraron claramente el beneficio de comenzar al diagnóstico en niños con EC de moderada a grave un tratamiento con AZA y corticoides, en comparación con aquellos que recibieron corticoides y placebo. A los 18 meses, de los niños que llevaban MP, en torno al 90% permanecían todavía en remisión, mientras que sólo sobre el 50% de los que recibían placebo estaban en remisión. Esta intervención terapéutica temprana y agresiva responde a los fundamentos del “tratamiento stepdown”, donde se asume que el uso temprano de drogas modificadoras de la enfermedad puede alterar su historia natural. Aunque continúa siendo un concepto tentador, hay todavía pocos datos que lo apoyen. Incluso este estudio demuestra que aproximadamente el 50% de los niños que reciben placebo al diagnóstico están todavía en remisión a los 18 meses. Por tanto el 40% de los niños están siendo tratados innecesariamente con MP. Todavía somos incapaces de predecir de forma eficaz qué individuos van a seguir un curso de la enfermedad difícil y, por tanto, si debemos intervenir de forma agresiva en los momentos iniciales de la enfermedad. La práctica actual del autor es comenzar un tratamiento simultáneo con NEE y AZA oral en todos los niños que se diagnostican de pancolitis de Crohn. La mayoría de los niños reciben dosis de AZA en torno a 2,5 mg/kg. Parecen no aparecer más efectos secundarios a corto plazo con dosis alrededor de los 3 mg/kg, sugiriéndose que quizá con estas dosis más altas se consigan menos cirugías y un mejor crecimiento (104). Sin embargo, continúan las precauciones en relación con el riesgo de linfomas en pacientes en tratamiento con AZA/MP. Están indicadas en enfermedades con recaídas frecuentes y dependencia a corticoides, particularmente si existe una toxicidad significativa con los corticoides. Deberían considerarse al diagnóstico en niños con enfermedad grave y/o afectación de todo el intestino, dado que los porcentajes de recaída son de casi la mitad a los 18 meses en comparación con el tratamiento convencional con corticoides (3). Puede no alcanzarse la máxima eficacia hasta de 12 a 16 semanas tras comenzar el tratamiento. Para el mantenimiento de la remisión se usan de forma rutinaria dosis entre 2 y 2,5 mg/kg de AZA, aunque pueden ser útiles dosis más altas si está disponible la determinación de niveles de los metabolitos activos. No hay evidencias de que incrementos graduales de la dosis disminuyan los efectos secundarios. Las familias deben ser alertadas sobre la toxicidad potencial, incluyendo la mielosupresión y la pancreatitis. Es necesaria la monitorización periódica temprana del hemograma y de la amilasa. Los niños que se encuentren mal en tratamiento con AZA necesitan buscar asistencia médica urgente. La tiopurina metiltransferasa (TPMT) metaboliza la AZA y en el 10% de la población
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existe una deficiencia de esta enzima. En 1/300 no existe la enzima y pueden sufrir una mielosupresión grave temprana; aquellos con niveles bajos de la enzima necesitarán dosis muy inferiores para alcanzar el mismo efecto terapéutico. No todos los episodios de mielosupresión son debidos a la deficiencia de TPMT; sin embargo debería analizarse el estatus de la TMTP antes de empezar el tratamiento o incluso al diagnóstico. El tratamiento de mantenimiento a largo plazo debería revisarse tras aproximadamente 4 años y puede interrumpirse si lo permiten el desarrollo puberal, psicosocial y educacional. Las evidencias procedentes de los datos retrospectivos de los adultos sugieren que es beneficioso mantener el tratamiento como mínimo 4 años (105) y está bien descrito el uso a largo plazo de la AZA en adultos. Los niños en tratamiento con AZA no deberían recibir vacunas vivas. 8.7. ANTIBIÓTICOS Los antibióticos (amplio espectro, p. ej. ciprofloxacino y metronidazol) están indicados en la enfermedad fulminante, particularmente si el niño tiene fiebre y son obligatorios si se sospecha megacolon tóxico. El metronidazol oral en monoterapia o en combinación con ciprofloxacino es también útil en la enfermedad perianal, habitualmente necesario durante semanas o meses. El metronidazol usado a largo plazo puede causar neuropatía periférica. 8.8. INMUNOSUPRESIÓN DE SEGUNDA LÍNEA En niños refractarios a las terapias anteriores pueden usarse agentes inmunosupresores alternativos. Entre ellos se incluyen el metotrexato, la ciclosporina, el tacrolimus y los anticuerpos monoclonales anti-TNF (p. ej. infliximab). El infliximab ha constituido un avance significativo en el mantenimiento de la EC y ha demostrado ser eficaz tanto en la inducción como en su mantenimiento (106). Normalmente son necesarias dosis repetidas, habiendo niños que necesitan 8 semanas de infusiones para permanecer asintomáticos. Las indicaciones para su uso en pacientes mayores de 17 años de edad han sido recomendadas por el Instituto Nacional de Evidencia Clínica (NICE) en el Reino Unido, pero deberían extenderse para incluir la edad pediátrica. Estas indicaciones abarcan la enfermedad activa refractaria al tratamiento inmunosupresor y no elegible para la cirugía así como la enfermedad fistulizante. Todavía se están llevando a cabo en pacientes pediátricos los ensayos internacionales multicéntricos que están replicando los ensayos ACCENT de adultos y es probable que demuestren al menos la misma seguridad y eficacia que han obtenido en adultos.
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Actualmente nosotros aplicamos estos criterios a los niños en nuestra práctica habitual, aunque no definimos como “elegible para cirugía” la EC cólica extensa que requiere una colectomía subtotal y una ileostomía. En nuestros pacientes esta última situación siempre se incluiría en un ensayo con tratamiento con infliximab. Por tanto, la mayoría de indicaciones para su uso en adultos se pueden aplicar también a los niños. Ya que un número creciente de niños parece debutar y/o progresar con enfermedad perianal grave, una intervención temprana con infliximab combinado con la colocación de suturas en los trayectos fistulosos (setones) bajo anestesia se ha convertido en nuestra primera elección en esta situación. Para prevenir la destrucción del periné y de los esfínteres anales está indicada la cirugía en el momento adecuado. Nunca se insistirá lo suficiente en la importancia de una relación de trabajo estrecha con cirujanos especializados en el área colorrectal. Una indicación adicional pediátrica para el infliximab es el fallo grave en el crecimiento. Esto es más habitual cuando el retraso en la pubertad ocurre en el contexto de una enfermedad resistente al tratamiento médico. Sin embargo, todavía hay una precaución significativa en relación con su seguridad a largo plazo y a la toxicidad potencial. Actualmente se están investigando varias comunicaciones recientes en relación con casos de linfoma hepatoesplénico en varones jóvenes (edad de 12 a 31 años). En la actualidad en el Reino Unido la medicación debería administrarse exclusivamente en centros familiarizados con su uso y de acuerdo a protocolos estrictos. La formación de anticuerpos puede dar lugar a una menor respuesta y a reacciones anafilácticas pero esto se puede minimizar con el uso de tratamiento inmunosupresor concomitante, premedicación con corticoides y esquemas de dosificación regulares.
vestigarse en profundidad antes de cualquier cirugía para establecer el grado de extensión de la enfermedad. Esto normalmente incluye endoscopia alta, ileocolonoscopia y puede incluir radiología con contraste (y/o el uso de la cápsula endoscópica sin cables) del intestino delgado si existe una sospecha de una enfermedad más difusa que afecte a todo el intestino. La cirugía sólo debería considerarse si el tratamiento médico convencional ha fracasado, aunque se observa una recuperación de crecimiento impresionante tras las resecciones quirúrgicas en la fase temprana e intermedia de la pubertad en niños con retraso en el crecimiento durante la pubertad. Una relación estrecha entre los equipos médicos y quirúrgicos es crucial para optimizar los resultados tras la cirugía. De forma ideal, la cirugía en la fase temprana e intermedia de la pubertad debería tener como objetivo no dejar enfermedad residual, dado que ello maximiza cualquier recuperación del crecimiento y la duración de la remisión. Nuestra práctica personal en niños sometidos a cirugía en esta edad incluye el mantenimiento del tratamiento con el 5-ASA en todos, incluso en ausencia de enfermedad residual aparente. Aquellos que presentan cualquier evidencia de enfermedad residual continuarían en tratamiento inmunosupresor al menos durante 3 a 6 meses tras la cirugía. Debería optimizarse el estado nutricional previo a la cirugía, minimizándose la dosis de corticoides. La cirugía es habitualmente una resección de intestino delgado, una hemicolectomía derecha o una colectomía subtotal con la formación de una ileostomía con preservación del muñón rectal. El riesgo de recurrencia postquirúrgico es alto pero seguramente se podría disminuir con el uso de inmunosupresores y, con menor probabilidad, con el 5-ASA. 9. MANEJO ESPECÍFICO: COLITIS ULCEROSA
8.9. CIRUGÍA Hay un claro incremento en la incidencia del riesgo de precisar una intervención quirúrgica con el tiempo, siendo del 6, 17 y 28% a los 1, 5 y 10 años respectivamente en niños diagnosticados de EC por debajo de los 18 años de edad (2). El mayor riesgo en este estudio lo presentaron aquellos con un crecimiento pobre (hazard ratio HR: 2,16) e hipoalbuminemia (HR: 1,42) al diagnóstico. De forma adicional el sexo femenino fue también un factor de riesgo (HR: 1,42). Se asociaron con un menor riesgo de cirugía tener una edad inferior al diagnóstico, el uso de infliximab y del 5-ASA así como presentar fiebre al diagnóstico. La cirugía está indicada en casos de enfermedad localizada (p. ej. estenosante), abscesos o enfermedad refractaria al tratamiento médico. Sin embargo, los niños deberían in-
La estrategia de tratamiento para la CU es similar a la de la EC (107), aunque la nutrición enteral no es un tratamiento eficaz para inducir la remisión. El manejo clínico expuesto abajo enfatiza los aspectos relacionados con el uso de medicaciones específicas de la CU y no repite la información presentada arriba en los casos que presentan similitudes con la CU. 9.1. CORTICOIDES Los corticoides son usados ampliamente y de forma eficaz en el manejo de la CU al diagnóstico o durante las exacerbaciones graves de la enfermedad. Los regímenes de administración y las pautas de reducción son similares a los de la EC y su objetivo es minimizar la toxi-
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cidad a través de su interrupción tras 8-10 semanas. Los corticoides intravenosos están indicados en casos de enfermedad grave y colitis fulminante (Tabla III). Se pueden administrar tratamientos locales en casos de enfermedad distal (ver colitis distal). Los corticoides no tienen ningún papel en el tratamiento de mantenimiento. 9.2. DERIVADOS DEL 5-ASA Los derivados sistémicos del 5-ASA son apropiados como tratamiento inicial de la enfermedad de leve a moderada (108) aunque las evidencias de eficacia en niños son más limitadas. En adultos parecen ser más efectivos a dosis altas. Los derivados del 5-ASA se usan como tratamiento de mantenimiento a largo plazo con buenos datos de eficacia (109,62). El uso del 5-ASA a largo plazo probablemente protege contra el cáncer de colon (110). 9.3. AZATIOPRINA La AZA (o la MP) es una medicación de mantenimiento que permite la reducción de los corticoides, altamente eficaz en el manejo de la CU (111). La MP a veces es útil en niños que no toleran la AZA. TABLA III MANEJO PRÁCTICO DE LA COLITIS TÓXICA AGUDA – Reposición urgente de líquidos con bolos salinos si se requieren – Transfusión de sangre si Hb < 8 g/dl – Fluidos intravenosos –inicialmente suero salino/dextrosa al 0,45% con 20 mmol ClK por cada 500 ml con modificaciones en función del balance hídrico y de los resultados de los electrolitos – Hidrocortisona intravenosa a dosis de 4 mg/kg (máximo 100 mg) 4 veces al día – Antibióticos de amplio espectro si fiebre – Radiografía simple de abdomen –si megacolon tóxico (dilatación cólica) repetir cada 12-24 horas o si deterioro clínico – Ecografía abdominal para documentar engrosamiento de pared intestinal – Revisión quirúrgica (al debut) dado que el 50% de megacolon tóxicos requerirán colectomía. La mayoría con colitis tóxica aguda (no megacolon) no requerirán cirugía Una vez que el niño esté estable se pueden permitir líquidos y dieta ligera.
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9.4. INMUNOSUPRESIÓN DE SEGUNDA LÍNEA La ciclosporina y el tacrolimus pueden inducir una remisión rápida en un subgrupo de niños con CU aguda y pueden usarse para el paso de los pacientes a AZA (112,113). El infliximab es eficaz para alcanzar la remisión en algunos niños con CU aguda. Los datos recientes de adultos (114) muestran que es eficaz en el tratamiento de la CU refractaria. Es probable que reemplace a otros agentes inmunosupresores como “puente” hacia la eficacia de la AZA o hacia una colectomía subtotal mejor programada o elegida. No está claro su lugar como tratamiento de mantenimiento en niños (115) dados sus riesgos potenciales a largo plazo y los resultados “curativos” de una colectomía. 9.5. CIRUGÍA La colectomía subtotal con ileostomía, normalmente con vistas a la creación de un reservorio ileoanal, ofrece una opción potencial de curación, realizándose en aquellos casos en los cuales está fracasando el tratamiento médico. La enfermedad activa persistente puede dar lugar a aumentos en las necesidades de corticoides con la correspondiente toxicidad de la medicación, el fallo en el crecimiento y el retraso de la pubertad. El deterioro en la calidad de vida normalmente lleva a tomar la decisión de proceder con la cirugía que normalmente constituye un alivio deseado de los graves síntomas y del fracaso de los tratamientos. 10. COLITIS DISTAL Se puede adoptar una estrategia de manejo similar para el caso de la colitis distal tanto si es debida a la CU como a la EC. La colitis distal puede ser más resistente al tratamiento y normalmente requiere terapias sistémicas en primera instancia. Pueden ser muy eficaces los tratamientos tópicos con enemas o supositorios de o bien 5-ASA o corticoides. La combinación de tratamiento oral y tópico ha demostrado de forma reciente reducir los porcentajes de recaída en adultos (116). Sin embargo, es importante que los niños y sus familias reciban el asesoramiento adecuado de cara a la técnica de administración y posición correcta para su administración. La mayoría de tratamientos únicamente se espera que lleguen al colon rectosigmoide y los enemas se administran mejor con el paciente acostado del lado izquierdo con el pie de la cama elevado y dejando que el enema actúe localmente un tiempo prolongado, p. ej. de 30 a 45 minutos. Los supositorios o los enemas de pequeño volumen sólo son eficaces para la enfermedad rectal.
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11. COLITIS TÓXICA AGUDA Tanto la EC como la CU pueden debutar como colitis tóxica (Tabla III). 12. IMPACTO PSICOSOCIAL El último aspecto discutido pero quizá el más importante de la EII en la infancia y la adolescencia es el impacto que estas enfermedades tienen en el niño y su familia (117). Estos aspectos se pueden subdividir en tres áreas principales de dificultad. Las respuestas emocionales a la enfermedad incluirán: – Cambios de humor relacionados tanto con la enfermedad como con los tratamientos. – Echarse la culpa a sí mismo por la enfermedad. – Frustración y problemas físicos. – Sentimiento de diferencia con respecto a cualquier otro. – Enfado: “¿por qué a mí?” – Preocupación por la apariencia, la lentitud en el crecimiento y la pérdida de peso. – Sentimiento de vulnerabilidad; incapacidad para confiar en que el cuerpo funcione normalmente como en cualquier otro. – Frustración y limitaciones físicas, siendo incapaz de mantener el ritmo de los amigos. Los efectos sobre la familia abarcan: – La comprensión de las necesidades del niño con EC en relación con el resto de las necesidades familiares. – La necesidad del apoyo mutuo entre todos los miembros familiares. – La necesidad de todos los miembros familiares de aprender sobre la enfermedad y entender sus efectos en el niño. – Aprender a sobrellevar los cambios inesperados en la rutina familiar. – Tratar de canalizar la frustración cuando esté enfadado. – Respeto a la privacidad. – Promover la independencia del niño con la EC. Los problemas sociales incluyen: – Sobrellevar las burlas procedentes de los compañeros. – Vergüenza por la frecuencia de uso del inodoro. – Presiones de los compañeros en relación con la elección de los alimentos. – Manejo del desconocimiento de terceras personas sobre la enfermedad. – Cambios en la resistencia física. – Cambios en la capacidad de concentración en las tareas escolares. Dado que estos aspectos no terminan cuando se produce la transferencia desde los servicios de gastroente-
rología pediátricos a los de adultos, hay una necesidad real de desarrollar y reforzar los preparativos necesarios para el traspaso/cuidado de esta transición en gente joven con EII. Debería introducirse de forma temprana al niño y su familia el concepto de los servicios para adultos así como potenciar que el niño cada vez más entienda su enfermedad y sus síntomas, sus tratamientos y, por definición, se le vaya dedicando más tiempo y atención durante las visitas clínicas. Esto, junto con la información y el apoyo de especialistas en enfermería clínica motivados, promueve la autoconfianza en el avance del traspaso final de los cuidados y puede reducir mucha de la ansiedad que puedan experimentar tanto los pacientes como sus familias en este momento difícil. Es importante que el pediatra considere más a sus pacientes como adultos, mientras que el gastroenterólogo de adultos necesita ver a sus pacientes como niños mayores/adolescentes más que como adultos totalmente informados y experimentados. 13. PRONÓSTICO No existen estudios prospectivos en relación con la evolución de los pacientes pediátricos con EII. La CU puede curarse con cirugía pero la EC no. Ambas tienen un curso crónico recidivante con morbilidad significativa. Se desconoce cómo curar la EC y presenta un alto porcentaje de recaídas tras la cirugía. La mayoría de niños con EC tienen una buena calidad de vida y los datos de la talla final obtenida son esperanzadores (si se minimiza el tratamiento con corticoides durante el estirón en altura de la pubertad). Puntis en 1984 comunicó que los niños con EC necesitaban cirugía en los primeros 4 años tras el diagnóstico (118). Freeman (119) reportó que el 56,3% requería cirugía en una mediana de tiempo de 4,2 años. Por tanto, la probabilidad de precisar cirugía continúa siendo elevada a pesar de los avances en el tratamiento. El uso más extendido de los tratamientos inmunosupresores como la AZA y el infliximab en los últimos 5-10 años puede influir en este aspecto (2). Los factores genéticos emergentes pueden ayudar a predecir qué pacientes cuentan mayor probabilidad de tener una evolución más grave y, por lo tanto, permitir la introducción de regímenes inmunosupresores más potentes. Polito estudió de forma retrospectiva las historias clínicas de 552 pacientes adultos y encontró que las edades más tempranas al diagnóstico se asocian a una mayor afección de intestino delgado (88,7 versus 57,5%), más enfermedad estenosante (35,8 versus 28,8%) y una frecuencia superior de necesidad de cirugía (70,6 versus 55,3%). Freeman, más recientemente, revisó a 224 pacientes y atribuyó el aumento en las complicaciones en el grupo más joven simplemente por el hecho de que la enfermedad había tenido una mayor duración. Su análisis mostró
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que las estenosis (28,6%) y las complicaciones penetrantes (46,4%) en el grupo más joven fueron similares a las de los adultos, especialmente si ambos grupos eran seguidos durante un periodo de tiempo similar (121). Hyams y cols. siguieron a través de una revisión retrospectiva de notas de casos a una cohorte de 171 niños con CU y hallaron un porcentaje de colectomía del 25% a los 5 años en los casos con enfermedad de moderada a grave al diagnóstico. La gravedad de la enfermedad al diagnóstico constituyó por tanto un factor pronóstico de la necesidad de cirugía a largo plazo en la CU (122). 14. CONCLUSIONES El 25% de los casos de EII debutan en la infancia, habitualmente durante la adolescencia. Las características clínicas no son siempre las clásicas. El fallo en el crecimiento es habitual. La morbilidad es alta en lo que respecta al curso de la enfermedad y la toxicidad del tratamiento. El reto para los pediatras es cuidar a los niños con EII a través de la infancia y adolescencia para finalmente transferirlos a los servicios para adultos. El diagnóstico y el tratamiento requieren una estrategia multidisciplinaria, que se desarrolla mejor en centros con una comprensión clara de los principios que se requieren para manejar clínicamente a niños con estas complejas enfermedades (Tabla IV). Como en muchas enfermedades pediátricas, la base de evidencias de su manejo clí-
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nico es limitada por lo que las iniciativas de investigación multicéntrica con guías terapéuticas basadas en el consenso beneficiarían a los niños y adolescentes con esta enfermedad. TABLA IV PRINCIPIOS GENERALES DEL MANEJO CLÍNICO DE LA EII PEDIÁTRICA 1. Proporcionar un diagnóstico rápido, preciso y experto 2. Proporcionar información de la enfermedad oportuna, con tacto y relevante para el paciente 3. Establecer los cuidados con un equipo multidisciplinario con experiencia quirúrgica, dietética y de enfermería 4. Iniciar el tratamiento apropiado para alcanzar la remisión temprana de la enfermedad 5. Minimizar los efectos secundarios de las medicaciones y optimizar el estado nutricional en todo momento 6. Mantener una remisión de la enfermedad eficaz, con el objetivo de alcanzar la curación de la mucosa 7. Monitorizar el crecimiento y el desarrollo de la pubertad 8. Asegurar el camino claramente definido para conseguir una experiencia relevante 9. Facilitar el apoyo psicosocial/educativo 10. Prepararse para la transferencia a los servicios médicos de adultos
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Capítulo F. Casellas Jordá, J. López Vivancos
43
Calidad de vida en la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Describir el concepto de calidad de vida y analizar su medida. Revisar las evidencias de la afección cuantitativa y cualitativa de la calidad de vida en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
Conceptos básicos – La medida de la calidad de vida es un instrumento de gran utilidad para mejorar el conocimiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, profundizar en sus repercusiones personales y psicosociales, facilitar el seguimiento de los pacientes y objetivar la respuesta al tratamiento. – La calidad de vida de los pacientes con enfermedad inflamatoria se mide mediante cuestionarios, ya sean genéricos o específicos, de los que se disponen versiones validadas en castellano. – La enfermedad inflamatoria intestinal, tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa, causan un importante deterioro de la percepción de salud de los pacientes, objetivable como una peor puntuación en los cuestionarios de calidad de vida. – Los principales factores implicados en la repercusión de la enfermedad inflamatoria intestinal en la calidad de vida se relacionan con la existencia de actividad de la enfermedad. – El adecuado control de los síntomas de la enfermedad, obtenido farmacológica o quirúrgicamente, consigue una mejoría significativa en la calidad de vida de los pacientes.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), debido a su carácter crónico, comporta un cambio en la percepción de la salud del individuo que la padece. Los cambios resultantes en la salud tienen que ver tanto con consecuencias directas de la enfermedad en sí (curso crónico, aparición de síntomas orgánicos, etc.), como del tratamiento instaurado (eficacia del tratamiento, efectos secundarios, consecuencias de la cirugía, necesidad de ostomías, etc.) o de la apreciación personal propia de cada individuo (personalidad, cultura, religión, etc.). Los cambios en la salud implican una pérdida del bienestar, tanto a nivel físico como mental y social, que es percibida como una modificación de la calidad de vida. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es, por tanto, un concepto amplio que, además del estado de salud, incluye otros conceptos como la economía, educación, legislación, relación de pareja, etc. Como consecuencia del gran número de aspectos a valorar en la vida humana (sexual, económico, laboral, familiar, expectativas, etc.) no existe una definición universalmente aceptada de calidad de vida. Hörnquist definió la calidad de vida como la percepción global de satisfacción en un determinado número de dimensiones clave, con especial énfasis en el bienestar del individuo (1). La CVRS es un concepto subjetivo del propio paciente, puesto que describe la percepción subjetiva de la salud y su influencia sobre las diversas dimensiones de la vida del paciente. Actualmente se presta gran atención a la CVRS ya que uno de los objetivos principales de la medicina es el restablecimiento de la calidad de vida del individuo enfermo. Este concepto es aún más importante cuando la enfermedad no tiene un tratamiento curativo, tal y como sucede en la EII. Además, el estudio de la CVRS tiene otras potenciales aplicaciones, que quedan recogidas en la Tabla I (2), por lo que es muy útil disponer de medios eficaces para medir la CVRS. Existe evidencia de que la EII comporta una afección
de la CVRS, que se manifiesta en forma de cambios en las actitudes y conductas a nivel físico, emocional y social. Estos cambios se expresan como malestar orgánico y emocional, pérdida de la independencia, cambios en la percepción de la vida, cambios en el rol o responsabilidad familiar, distanciamiento de la familia, restricciones laborales, limitaciones sociales, etc. El estudio de la CVRS en la EII permite no sólo un mejor conocimiento de la enfermedad y de las repercusiones que conlleva para el paciente, sino que además tiene importantes repercusiones fuera del aspecto puramente clínico. En este sentido se ha observado que la afección de la CVRS en la EII tiene valor predictivo en cuanto al uso de recursos sanitarios (3), es un buen marcador del efecto de las intervenciones terapéuticas sobre la enfermedad (4) y se incluye de forma rutinaria en los análisis farmacoeconómicos (5). Todo ello sugiere que el conocimiento del impacto de la EII sobre la CVRS de los enfermos es de gran utilidad por sus implicaciones médicas, sociales y de distribución de los recursos sanitarios. 2. MEDICIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA La CVRS se determina mediante la administración de cuestionarios. Estos constan de una serie de ítems o preguntas, que se pueden responder mediante escalas visuales analógicas o bien de forma categórica mediante una escala numérica. Los ítems describen diferentes dimensiones de la CVRS, como las que se especifican en la Tabla II. La elaboración de un cuestionario de CVRS es un proceso complejo que sigue diferentes fases, que se muestran en la Tabla III (6). En primer lugar, debe generarse un amplio listado de preguntas, que puede obtenerse mediante entrevistas estructuradas, revisando la literatura u otros cuestionarios con finalidad similar a la buscada o a través de la experiencia personal de expertos. A continuación debe reducirse el número de ítems, para conseguir un cuestionario de extensión manejable.
TABLA I POTENCIALES APLICACIONES DEL ESTUDIO DE LA CVRS Reconocimiento del impacto personal, familiar y social de una enfermedad Identificación de las necesidades sanitarias Valoración de la calidad de los servicios sanitarios Descripción de la historia natural de las enfermedades Medida del resultado en estudios clínicos Impacto de los programas e intervenciones sanitarias Desarrollo de líneas de política sanitaria Realización de análisis económicos
TABLA II DIMENSIONES DE LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD Dimensión
Método
Función física Función psicológica Función social Función cognitiva Bienestar general
Movilidad, funcionamiento, síntomas físicos Depresión, ansiedad, expectativas de futuro Pasatiempos, ocio, actividad sexual Memoria, alerta, juicio Salud general, percepción de la salud, satisfacción por la vida Ingresos económicos, empleo, seguridad financiera
Estatus económico
Calidad de vida en la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA III FASES EN LA ELABORACIÓN DE UN CUESTIONARIO PARA MEDIR LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD Paso
Ejemplos
Generación de ítems
Interrogando a pacientes, revisión de la literatura, experiencia personal Reducción de ítems Determinación de la frecuencia e importancia de cada ítem, análisis factorial Comprensibilidad Pretest para confirmar si se entienden e interpretan correctamente los ítems Validación Determinación de las características psicométricas del cuestionario Adaptación transcultural Traducción y validación del cuestionario para diferentes idiomas y culturas
Después debe determinarse la comprensibilidad del cuestionario definitivo, para lo cual se interroga a un grupo de pacientes sobre cada ítem, con la intención de conocer si comprenden o no lo que en realidad se pretende preguntar. Finalmente se determinan las características psicométricas del cuestionario definitivo. Para que los cuestionarios de medida de la CVRS puedan ser aplicados de forma fiable deben cumplir unos criterios de multidimensionalidad (el cuestionario debe incluir diferentes dimensiones que permitan medir de forma integral la CVRS), estandarización de las respuestas en un sistema ordinal (como pueden ser las escalas tipo Likert), tener unas características psicométricas adecuadas (Tabla IV) y ser aceptables por los pacientes, profesionales sanitarios e investigadores (7). La primera característica de un buen cuestionario de medida de la CVRS es la validez. En función del control utilizado se definen diferentes tipos de validez. Si el control utilizado es el patrón de referencia o “estándar de oro”, se habla de validez de criterio. Como en la medida de la salud no se suele disponer de patrones de TABLA IV CARACTERÍSTICAS PSICOMÉTRICAS QUE DEBE CUMPLIR UN CUESTIONARIO PARA MEDIR LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD Propiedad
Definición
Validez
El cuestionario mide lo que realmente se quiere medir Los resultados del cuestionario no cambian si no se modifica lo medido y el cuestionario es consistente El cuestionario permite medir la existencia de diferencias en lo medido a lo largo del tiempo El cuestionario es fácilmente administrado
Fiabilidad
Sensibilidad al cambio
Validación
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referencia, lo que suele hacerse es analizar los resultados del cuestionario en función de hipótesis lógicas que definan el fenómeno o constructo que se pretende medir. Con ello se determina la denominada validez de concepto o de constructo. Es recomendable probar la validez del constructo de una medida de CVRS mediante el análisis factorial del contenido y la correlación del cuestionario con otras medidas ya existentes, para valorar la validez convergente y discriminante respectivamente, que constituyen dos formas particulares de la validez del constructo (8). En segundo lugar, un cuestionario debe ser fiable y reproducible. La fiabilidad se describe en función de la consistencia interna de los ítems y su contribución a la escala total definida mediante el α de Cronbach. La reproducibilidad, o fiabilidad test-retest, de una medida de CVRS se refiere al grado de estabilidad conseguido al repetir la medición en condiciones idénticas. En los cuestionarios administrados por una persona distinta del paciente, puede establecerse la fiabilidad intraobservardor, que mide la variación que ocurre con el mismo observador en exposiciones repetidas al mismo estímulo, o interobservador, cuando la cumplimentación del instrumento de medida es realizada por más de un observador (9,10). En tercer lugar, un buen cuestionario de medida de la CVRS debe ser sensible a los cambios en la salud de los pacientes cuando mejora o empeora su CVRS. Esta propiedad es básica en los ensayos clínicos terapéuticos. Se requieren dos tipos de estudios para valorar la sensibilidad al cambio, por un lado, examinar la variabilidad de la puntuación en los pacientes estables, y por otro, demostrar que existen cambios en la puntuación cuando se producen cambios en la salud de los pacientes (11). La mayoría de los instrumentos de medida de la CVRS han sido desarrollados en países de lengua inglesa y creados de acuerdo con sus características culturales. Para utilizar estos instrumentos de medida en otros países no es suficiente con una traducción lingüística, sino que se precisa de un proceso de adaptación transcultural del cuestionario, con una validación posterior que demuestre su equivalencia con el original (12). La adaptación transcultural de estos cuestionarios resulta menos costosa que desarrollar un nuevo instrumento y además permite realizar comparaciones internacionales y entre diferentes culturas. Dicha adaptación debe seguir una metodología que asegure la equivalencia conceptual y semántica con el cuestionario original, la comprensión por los pacientes de la versión adaptada y la conservación de las características psicométricas de validez, fiabilidad y sensibilidad a los cambios en la nueva versión (13,14). 3. CUESTIONARIOS DE MEDIDA DE LA CALIDAD DE VIDA Existen básicamente dos tipos de cuestionarios de medida de la CVRS, los cuestionarios genéricos y los es-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
pecíficos (15,16). Los cuestionarios genéricos miden una o más dimensiones de la vida de una población sin especificar, ya sea una población sana o enferma. Por su parte, los cuestionarios específicos miden una o más dimensiones de la vida de una población determinada, ya sea por una enfermedad, un tipo de población, una función del organismo o un aspecto clínico. Los cuestionarios genéricos tienen la ventaja de poder aplicarse a cualquier población y de detectar cambios generales en la calidad de vida de los individuos enfermos, por lo que permiten la comparación entre diferentes enfermedades. Según su estructura existen dos tipos básicos de cuestionarios genéricos: los perfiles de salud y las medidas de utilidad. Los perfiles de salud más utilizados son el Sickness Impact Profile, el Nothingam Health Profile y el SF-36. El Sickness Impact Profile (SIP), o perfil de las consecuencias de la enfermedad, fue creado en Estados Unidos en 1976 por Bergner y cols. (17) para medir la disfunción provocada por la enfermedad, y está basado en los cambios de la conducta de los individuos. Está formado por 12 categorías y 136 ítems. Ha sido adaptado para la población de nuestro país, mostrando su equivalencia con la versión original americana (18). El Nottingham Health Profile (19) o perfil de la salud de Nottingham es un cuestionario diseñado en Gran Bretaña, que consta de dos partes. La primera parte incluye 38 ítems distribuidos en 6 dimensiones (energía, dolor, movilidad física, reacciones emocionales, sueño y aislamiento social) y una segunda parte con 7 dimensiones que interrogan sobre la existencia de limitaciones a causa de la salud en diferentes actividades funcionales de la vida diaria: trabajo, tareas domésticas, vida social, vida sexual, aficiones, vacaciones y vida familiar. También ha sido adaptado para su uso en lengua española, mostrando su equivalencia con la versión original (20). El SF-36 Health Survey (21) o cuestionario de salud SF-36 ha sido desarrollado en Estados Unidos para su uso en el estudio de los resultados médicos (medical outcomes study). Consta de 36 ítems distribuidos en 9 dimensiones: función física, actividad física, actividad emocional, función social, dolor, salud mental, percepciones generales de salud y cambios en la salud percibida. Este perfil también ha sido validado de forma conveniente para nuestra población (22). Las medidas de utilidad son cuestionarios basados en las preferencias o utilidades que los individuos asignan a diferentes estados de salud. En estos, la medida se establece a través de una escala que va desde el 0 (peor estado de salud imaginable o muerte) a 1 (mejor estado de salud imaginable) y que refleja el valor del estado de salud del paciente. Se usan sobre todo en los análisis coste-utilidad, en los cuales el coste de una intervención o proceso se relaciona con el número de años de vida ganados con una determinada calidad de vida y en estudios clínicos (23,24). Los más utilizados son la matriz de Rosser y Kind, la Escala de la Calidad del Bienestar
(Quality of Well-Being Scale) y el EuroQol. La matriz de Rosser y Kind (25) está formada por dos dimensiones con 8 niveles de incapacidad y 4 niveles de sufrimiento o dolor, que configuran un conjunto de 24 estados de salud. A cada combinación de estados se otorga una puntuación. La Escala de Bienestar (Quality of WellBeing Scale) (26) es un indicador de incapacidad y requerimiento de atención sanitaria, que valora cuatro dimensiones: movilidad, actividad física, actividad mental y síntomas o problemas complejos. El valor de cada estado de salud puede oscilar entre 0 (muerte) y 1 (bienestar completo). El EuroQol (27) es un instrumento genérico de medida de la CVRS diseñado por un grupo constituido por miembros de varios países europeos, validado así mismo para nuestra población (28). Consta de dos partes: en la primera se describe el estado de salud a través de cinco dimensiones: movilidad, cuidado personal, actividades cotidianas, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Cada una de estas dimensiones tiene tres ítems que se relacionan con tres niveles de gravedad. De este modo pueden formarse 243 estados de salud distintos. En la segunda parte, el individuo puntúa su estado de salud en una escala visual analógica que va de 0 (peor estado de salud imaginable) a 100 (mejor estado de salud imaginable). Los instrumentos genéricos mencionados no están diseñados para una enfermedad concreta, y tienen el defecto de ser poco sensibles a cambios producidos por determinadas afecciones. Por dicho motivo se han creado otro tipo de instrumentos: los cuestionarios específicos. Estos instrumentos pueden ser específicos de una enfermedad (como la insuficiencia cardiaca o la EII), de una población concreta (como los ancianos), de una cierta función (como el sueño) o de un síntoma (como el dolor). Se han diseñado múltiples instrumentos específicos para valorar la CVRS en diferentes enfermedades o condiciones (29-47), que quedan recogidas en la Tabla V. 4. INSTRUMENTOS ESPECÍFICOS DE MEDIDA DE LA CVRS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL En 1988, Mitchell y cols. (48) desarrollaron un cuestionario para determinar la frecuencia e importancia de diferentes áreas de disfunción en 54 pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y 43 con colitis ulcerosa (CU). A partir de un grupo inicial de 150 ítems, seleccionaron 30 agrupados en 5 dimensiones: síntomas intestinales (7 ítems), síntomas sistémicos (6 ítems), función emocional (10 ítems), afección social (4 ítems) y afección funcional (3 ítems). Los ítems se responden según una escala de 5 puntos tipo Likert. En la publicación original (48) no se describen las características psicométricas ni el enunciado
Calidad de vida en la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA V ENFERMEDADES O CONDICIONES QUE TIENEN INSTRUMENTOS ESPECÍFICOS DE MEDIDA DE LA CVRS Enfermedad cardiovascular Enfermedad pulmonar crónica Asma Disnea Artritis Cáncer Radioterapia Hemodiálisis Epilepsia Cuidado de pacientes Diabetes Migraña Senilidad Dispepsia Esofagitis Síndrome del intestino irritable Hepatopatía crónica Enfermedad inflamatoria intestinal
de los ítems. Los resultados de la aplicación de este cuestionario ponen de manifiesto que los síntomas digestivos (especialmente el número de deposiciones y el dolor abdominal) y los síntomas sistémicos (sobre todo el cansancio y la sensación de encontrarse mal) tienen el mayor impacto sobre la CVRS La afección social y funcional son, en cambio, las dimensiones menos alteradas en los pacientes investigados. Drossman y cols. (49) publicaron en 1989 una escala de valoración de los pacientes con EII, Rating Form of IBD Patient Concerns o RFIPC. El RFIPC es un cuestionario autoadministrado de 21 ítems que se responden mediante una escala visual analógica con un rango de 0 (peor estado de salud) a 100 (mejor estado de salud). La puntuación del RFIPC se expresa como el promedio de la suma del valor expresado en cada ítem. Los autores describen una fiabilidad del cuestionario de 0,87, con una reproducibilidad test-retest del 90%. De la aplicación inicial del RFIPC se deduce que la EII comporta cambios en las dimensiones psicosociales y que los pacientes expresan una mayor preocupación por problemas como la necesidad de cirugía, la imagen corporal, tener que llevar una ostomía o el nivel de energía. A los 2 años de la publicación del RFIPC, Drossman y cols. publican una nueva versión de su cuestionario (50). El nuevo RFIPC consta de 25 ítems que se responden en una escala visual analógica de 10 cm de longi-
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tud. Cada ítem se puntúa de 0 (peor estado de salud) a 100 (mejor estado de salud). El RFIPC revisado se administró a 150 pacientes con EII, consiguiendo resultados similares a los descritos en la publicación inicial. Destaca que, aunque las preocupaciones de los pacientes con CU son similares a las de pacientes con EC (necesidad de cirugía o de una ostomía, nivel de energía, imagen corporal), aquellos con colitis tienen mayor preocupación por desarrollar un cáncer y aquellos con EC por tener dolor (50). El cuestionario de CVRS más utilizado para la medición de la CVRS en la EII es el Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). El grupo de la Universidad McMaster de Ontario diseñó (51) y publicó (52) un cuestionario autoadministrado específico para la EII formado por 32 ítems distribuidos en 4 dimensiones: síntomas intestinales, síntomas sistémicos, función emocional y función social. Cada ítem se responde mediante una escala tipo Likert puntuada de 1 (peor función) a 7 (mejor función), con lo que el rango de la puntuación global del IBDQ abarca de 32 a 224 puntos. Las propiedades psicométricas del IBDQ (53) demuestran que es un cuestionario fiable y reproducible, muy indicado para ensayos clínicos. La validez de constructo del IBDQ se demostró mediante una adecuada validez convergente con los índices clínicos de actividad (correlaciones entre 0,45 y 0,7), la fiabilidad testretest mediante un excelente coeficiente de correlación intraclase (0,7) y la sensibilidad al cambio mediante la prueba del tamaño del efecto (0,81). Tras la publicación inicial del IBDQ, sus mismos autores han elaborado y validado una nueva versión del mismo, más amplia que la anterior, para autoadministración en pacientes ambulatorios (54). Esta versión del IBDQ contiene 36 ítems agrupados en 5 dimensiones: síntomas intestinales, síntomas sistémicos, afección funcional, función emocional y afección social. Las respuestas se realizan también en una escala de 7 puntos en la que 1 traduce la peor función y 7 la mejor. Posteriormente, los mismos autores que diseñaron el IBDQ han desarrollado una versión acortada del test para su aplicación diaria (55). Esta versión consta de 10 ítems seleccionados entre los mejores predictores de las 4 dimensiones del IBDQ original. Cada ítem se responde en una escala tipo Likert con una puntuación de 1 a 7, con lo que el cuestionario tiene un rango de puntuación entre 10 (peor CVRS) y 70 (mejor CVRS). El test se validó en 150 pacientes con EC y 45 con CU, demostrando una excelente validez convergente con los índices de actividad clínicos, así como una buena fiabilidad (coeficiente de correlación intraclase de 0,6) y sensibilidad (prueba del tamaño del efecto de 0,8) (55). El IBDQ ha sido traducido y debidamente validado a diferentes idiomas como el holandés (56,57), noruego (58), inglés británico (59) o el coreano (60). En español sólo existe la validación de la versión de 36 ítems
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del IBDQ (61). La versión española del IBDQ tiene unas propiedades psicométricas similares al del original canadiense, puestas de manifiesto en un estudio en 211 pacientes, que demostró una correcta validez convergente con los índices clínicos de actividad y diferentes cuestionarios genéricos, un correcto poder discriminativo, una buena fiabilidad test-retest y sensibilidad a los cambios (61). Este cuestionario es eficaz para medir la CVRS tanto en pacientes con CU como con EC, evaluar las características de la misma y demostrar los cambios que se producen por efecto del tratamiento administrado. Recientemente se ha elaborado una versión reducida unidimensional, de sólo 9 preguntas, de la versión española del IBDQ-36 (62). La versión española acortada del IBDQ de 9 preguntas es aplicable en la EC y CU con una buena consistencia interna, fiabilidad, reproducibilidad y sensibilidad al cambio clínico, habiendo demostrado incluso una correlación significativa (r = 0,7, p > 0,01) con los índices de actividad endoscópica en la CU (63).
5. CVRS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Las investigaciones iniciales se hicieron mediante el sistema de entrevistas personales. Con este sistema se obtiene una información subjetiva, difícil de contrastar, que ofrece resultados en ocasiones contradictorios. Así, estudios realizados en los años 60 por Edwards y Truelove sugirieron que la mayoría de pacientes con CU tiene una calidad de vida normal (64) mientras que estudios de Michener y cols. (65) demostraron que la mayoría de pacientes con CU refería una calidad de vida limitada. En la EC los resultados no fueron tan discordantes. Así, un estudio observacional de 186 pacientes con EC (66) evidenció que el 83% mantenía una calidad de vida grado I (con buena salud y sin limitación para el trabajo) que se corresponde bien con otro basado en entrevistas a 106 pacientes, a los que se interrogaba sobre aspectos sociales y laborales de la vida, que puso en evidencia que el 23% de los pacientes tenía una capacidad laboral reducida y un 21% limitaciones para el ocio (67). Resultados similares han sido descritos por Binder y cols. (68) que, utilizando métodos actuariales, demostró que un 15-20% de pacientes con EC tiene una capacidad laboral muy afectada a los 10-20 años de evolución de su enfermedad. Otros estudios, por su parte, han sugerido que la EC tiene una repercusión sobre la vida de los pacientes mucho más acusada. Así, Shivananda y cols. (69), mediante una entrevista estructurada a 120 pacientes con EC y tras analizar diferentes dimensiones de la CVRS, llegaron a la conclusión de que sólo el 16% de los pacientes consideraba tener un buen estado de salud. Sin embargo, todos los estudios realizados con posterioridad mediante cuestionarios valida-
dos demuestran que la EII limita, en mayor o menor grado, la percepción de salud y la CVRS de los pacientes que la padecen. Discernir si la afección de la CVRS es similar en la CU y la EC es más complicado, puesto que requiere del uso de cuestionarios con una elevada capacidad discriminante. La administración del IBDQ a un grupo de 116 pacientes con CU y en 95 con EC demostró que tanto la puntuación global del cuestionario como las 5 dimensiones del mismo fueron similares para ambas enfermedades (70). Estudios de análisis de regresión para determinar la influencia del tipo de enfermedad sobre la CVRS también han demostrado que, para la mayoría de dimensiones, la afección es similar entre ambas (48). Otro estudio realizado en un grupo de 134 pacientes con CU (inactiva en 94 y activa en 40) y en 115 con EC (inactiva en 75 y activa en 40) a los que se administró el EuroQol demostró que cuando ambas enfermedades están en brote la afección de la CVRS es similar, pero durante las remisiones la EC afecta de forma significativamente más importante el índice global y las dimensiones de la actividad diaria, dolor y ansiedad-depresión que la CU (71). Con el uso de otros cuestionarios, como el RFIPC y el SF-36, se obtienen resultados parecidos, que sugieren una afección de la CVRS similar para ambas enfermedades (49,72) aunque con una afección psicosocial más acusada en la EC (49). Probablemente en relación con el hecho de que la CVRS y el estado de salud se miden mejor con los cuestionarios apropiados que con los índices clásicos de actividad clínica, no siempre se obtiene una relación directa entre la gravedad de la EII y el deterioro de la CVRS (73,74). Sin embargo, la presencia o no de actividad de la enfermedad es un predictor de la afección de la CVRS, puesto que en la EII tanto el índice global del IBDQ-36 como sus 5 dimensiones se puntúan de forma significativamente peor durante los brotes de la enfermedad que durante las épocas de remisión (75). El patrón de afección de las diferentes dimensiones de la vida en la EII varía también según la existencia o no de actividad. Durante los brotes de EII se afectan principalmente las dimensiones que valoran los síntomas digestivos (como la diarrea o el dolor abdominal) y los síntomas sistémicos (como la astenia o la fatigabilidad), mientras que la función social está menos limitada. Sin embargo, durante los periodos de remisión de la enfermedad mejoran todas las dimensiones, aunque persiste con mayor afección la dimensión de los síntomas sistémicos (75). En la EC se considera clínicamente relevante la clasificación fenotípica de Viena, que estructura la EC según la edad de inicio, forma evolutiva y tipo lesional. A pesar del valor descriptivo de la clasificación de Viena, un estudio en 198 pacientes con EC en el que se administraron cuestionarios de CVRS específicos (IBDQ-36) y genéricos no consiguió demostrar que ninguna de las variables de dicha clasificación predijera de forma significativa el impacto de la EC sobre la CVRS (76). En concordancia con estos resultados, en la CU
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tampoco se ha demostrado que la extensión anatómica de la enfermedad sea un factor predictivo significativo de la afección de la CVRS (77). Tiene especial interés determinar si factores implicados en el desarrollo y evolución de la EII influyen también en la CVRS de los pacientes. El tabaco es uno de dichos factores (78), por lo que ha sido estudiado su efecto. Russel y cols. (79) administraron el IBDQ a 1.105 pacientes y observaron que en la EC el tabaquismo se asoció con más síntomas sistémicos y en la CU con menos síntomas digestivos, existiendo diferencias en el efecto del tabaquismo entre hombres y mujeres (78). De todos modos faltan estudios que identifiquen claramente el papel del tabaquismo en la CVRS y el efecto que podría tener su retirada sobre la EII. La influencia que ejercen factores sociodemográficos y de salud sobre la percepción de la CVRS en personas sanas o con enfermedades leves parece poco importante, quedando limitada a algún aspecto como la edad (80). Sin embargo, en situación de una enfermedad crónica como la EII parece que ciertos factores sociodemográficos y de salud pueden modular el efecto de la enfermedad sobre la percepción de la CVRS. Factores como la actividad de la enfermedad, el sexo femenino y el nivel de educación influyen de forma significativa en la percepción de la CVRS (81,82). Dado el carácter crónico y recurrente de la EII podría pensarse que la experiencia acumulada en brotes sucesivos a lo largo del tiempo pudiera modificar la percepción de salud, ya fuera en sentido positivo por habituación y mejor conocimiento o negativo por agotamiento de las expectativas. Sin embargo, un estudio en 120 pacientes en brote de EII, estratificados según fuera el debut de la enfermedad o un brote sucesivo, a los que se administraron cuestionarios específicos y genéricos de CVRS no pudo demostrar que la experiencia acumulada modifique de forma relevante la percepción de salud de los pacientes (83). Para profundizar en la afección de la CVRS en la EII y los factores sociodemográficos y de salud que la modifican, se ha llevado a cabo en España un estudio multinacional nacional con 1.156 pacientes (84). Mediante la administración del IBDQ-36 y el EuroQol-5D se ha demostrado que, en nuestro ambiente, la afección de la CVRS en la EII es universal, no relacionada con el lugar de residencia, independiente de que se trate de una EC o una CU y que está directamente relacionada con la existencia de actividad de brote y la gravedad de la enfermedad. 6. CVRS EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Puesto que el tratamiento actual de la EII no consigue su curación en la mayoría de los casos, los princi-
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pales objetivos del mismo son conseguir la remisión de los brotes, prevenir la aparición de nuevos brotes, disminuir las complicaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Este último punto, de reciente incorporación en el ideario terapéutico de la EII, no es por ello menos importante, puesto que la mejora de la CVRS conlleva no sólo una mayor sensación de bienestar para el paciente sino también un menor consumo de recursos sanitarios (85). Por este motivo, los análisis de la eficacia de los modelos de la atención sanitaria a los pacientes con EII, como la valoración a cerca de cómo influye en el curso de la enfermedad el tipo de programación de las visitas, incluyen la determinación de la CVRS (86). Actualmente, junto al tratamiento de la enfermedad, se están introduciendo programas educativos para los pacientes con EII, que parecen mejorar las variables psicosociales y la calidad de vida de los pacientes (87,88). El hecho de incorporar la educación para la salud y la atención global a todas las necesidades de los pacientes con EII ha estimulado la creación de unidades monográficas de atención integral a los pacientes, con un notable éxito tanto entre estos como en los profesionales de la salud (89). En este sentido se ha sugerido que el control de los pacientes ambulatorios con EII en unidades específicas especializadas mejora la calidad asistencial, medida según la práctica de análisis para detectar efectos secundarios de la medicación, de colonoscopias de seguimiento, de tratamiento complementario con vitamina D en pacientes en tratamiento esteroideo, etc. (90). Los efectos de la cirugía en la CVRS de los pacientes con EII se han estudiado sobre todo en la CU. Los cambios que la colectomía ejerce en la CVRS están en función del tipo de reconstrucción y de la personalidad de base de los pacientes (91-93). Diferentes estudios que han analizado de forma prospectiva la CVRS en pacientes, tanto con CU como EC, antes y después de la cirugía y han demostrado una mejora más o menos marcada de la CVRS (94-96). La colectomía por CU mantiene a largo plazo un efecto beneficioso sobre la CVRS, puesta de manifiesto por una puntuación en los cuestionarios administrados similar a la de la población general (97,98). El efecto beneficioso de la colectomía por CU es independiente de la reconstrucción, tanto si se realiza un reservorio ileoanal como una ileostomía (99), aunque los portadores de reservorio expresan una mejor imagen corporal (100) y refieren un mejor funcionamiento en aspectos básicos como la necesidad de restricciones en la dieta (101). A pesar de los excelentes resultados de la cirugía en la EII de mal curso, un 14-28% de los pacientes operados no ha visto cumplidas las expectativas que tenían antes de operarse (102). Esta limitación en los resultados de la cirugía está en relación con la aparición de rebrotes de la enfermedad, en el caso de la EC y de complicaciones como la reservoritis y de limita-
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ciones en la vida diaria relacionadas con el número de deposiciones o la incontinencia anal en la CU. En cualquier caso, el estudio del impacto de la cirugía de la EII y sus secuelas, como la ostomía, se considera tan importante que ha estimulado la creación de un cuestionario específico de medida de la CVRS para pacientes con ostomía (103). Este cuestionario consta de 20 preguntas distribuidas en 4 dimensiones (sueño, actividad sexual, relaciones con la familia y relaciones sociales) y ha sido validado al castellano, donde ha demostrado una adecuada consistencia interna y fiabilidad test-retest (103). Probablemente la interpretación de los resultados respecto al efecto de la cirugía sobre la CVRS debe resumirse en que lo importante es conseguir la remisión de la enfermedad más que el método terapéutico por sí mismo. En este sentido diferentes estudios han demostrado que en la EC la CVRS mejora de forma similar tanto si se consigue la remisión mediante tratamiento médico como quirúrgico (104,105), lo que en definitiva se traduce que en la EII lo importante es conseguir la remisión de la enfermedad, más que el método farmacológico o quirúrgico de conseguirlo. La mesalazina administrada a una dosis de 4 g diarios consigue mejorar los índices clínicos de actividad y la percepción de CVRS, tanto en brotes de CU (106) como en la EC (107). Este efecto depende de la dosis (107), no apreciándose con dosis bajas de mesalazina (108). El tratamiento esteroideo también consigue mejorar la CVRS en las primeras 4 semanas de su administración (109). La budesonida, una alternativa al tratamiento esteroideo convencional de la EC ileocólica, administrada a una dosis de 9 mg diarios, mejora los índices clínicos de actividad y también de forma significativa la puntuación del IBDQ (110,111). Además, el efecto de la budesonida sobre la percepción de la CVRS en los brotes de EC ileocecal es muy rápido, poniéndose de manifiesto ya al cabo de dos semanas de iniciado el tratamiento (112,113). En la EC corticorrefractaria, el metotrexato intramuscular consigue, a partir de la cuarta semana, un incremento en la puntuación global del IBDQ superior al del placebo, que sugiere su eficacia para mejorar la percepción de la CVRS de estos pacientes (114). La ciclosporina oral ha sido utilizada en el tratamiento de la EII corticorrefractaria, aunque su efecto sobre la CVRS parece poco relevante tanto a corto (115) como a largo plazo (116), aunque el efecto de dosis altas por vía venosa sobre la CVRS aún no está bien establecido. Algunos pacientes con EII presentan datos de malnutrición durante su evolución, lo que conlleva un deterioro de la CVRS demostrado por un descenso significativo de las puntuaciones en la mayoría de las dimensiones del SF-36 (117). La mejora de la nutrición y la ganancia de peso corporal en estos pacientes me-
diante los suplementos nutricionales adecuados mejoran todos los parámetros de CVRS analizados por el Nottingham Health Profile (118). Recientemente se ha introducido en el tratamiento de la EII refractaria el tratamiento biológico, basado en la administración de anticuerpos dirigidos contra mediadores inflamatorios. El infliximab, un anticuerpo monoclonal tipo IgG1 quimérico que neutraliza los efectos del factor de necrosis tumoral α por bloqueo tanto del factor soluble como del transmembrana, a dosis de 5 mg/kg, ha demostrado inducir y mantener una mejora significativa en las puntuaciones del IBDQ y del SF-36 en los pacientes con enfermedad de Crohn activa incluidos en el estudio ACCENT I (119). Otros anticuerpos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral, como el certolizumab 400 mg subcutáneos durante 12 semanas (120) o el adalimumab 160 mg subcutáneos durante 4 semanas (121) consiguen también una mejora significativa en la puntuación del IBDQ en pacientes con enfermedad de Crohn activa. 7. CONCLUSIONES La enfermedad inflamatoria intestinal tiene un carácter crónico, un curso potencialmente complicado, requiere tratamiento farmacológico continuado y, en algunos casos, cirugía. Todo ello impacta profundamente en la percepción de salud de los pacientes y, en consecuencia, en su calidad de vida. Para la medida de la calidad de vida se dispone de cuestionarios genéricos y específicos para la enfermedad inflamatoria intestinal, como la versión española del Inflammatory Bowel Disease Questionnaire. La aplicación de estos cuestionarios ha puesto de manifiesto que la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa deterioran de forma relevante la percepción de calidad de vida tanto de forma global como en cada una de sus principales dimensiones (síntomas digestivos, síntomas sistémicos, afección funcional, afección social y función emocional). Los aspectos de la enfermedad que influyen de forma más importante en la calidad de vida tienen que ver con la existencia de un brote más que con experiencias pasadas o con clasificaciones fenotípicas de la enfermedad. En relación con este hecho, el tratamiento eficaz de la enfermedad, ya sea farmacológico, quirúrgico o nutricional, consigue mejorar la calidad de vida de los pacientes. Por ello, mientras no exista un tratamiento etiológico resolutivo, el principal objetivo del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal debe ser el adecuado control de la actividad de la enfermedad y de sus síntomas, con la consiguiente mejora en la calidad de vida de los pacientes.
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Capítulo R. Vicente Lidón, S. García López, F. Gomollón
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Enfermedad inflamatoria intestinal y gestación
Objetivos Revisar el manejo de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en relación al embarazo: antes (cuando los futuros padres están pensando en ello), durante y después del mismo, basándonos en la evidencia científica, pero adaptándola a la realidad y desde un punto de vista práctico.
Conceptos básicos – La mayoría de mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tendrá un embarazo y parto normal. El mayor riesgo es de parto pretérmino y de recién nacido de bajo peso, especialmente si la concepción se produce durante un periodo de actividad de la enfermedad. Por ello, el embarazo debe ser “programado” y la concepción debería tener lugar durante un periodo de remisión de la enfermedad. – Algunos fármacos deben ser suspendidos entre 3 y 6 meses antes de la concepción, siempre de acuerdo con el gastroenterólogo. La toma de suplementos vitamínicos que incluyan ácido fólico es muy recomendable durante esos meses. – En general podemos asumir en el tratamiento de la EII durante la gestación que “lo que es bueno para la madre es bueno para el feto”.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN
2.2. FERTILIDAD Y EII
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se manifiesta en plena edad reproductiva, debido a que debuta con frecuencia en la juventud y a su carácter crónico. Esto, junto al incremento progresivo en la incidencia de la enfermedad en nuestro medio, hace que en la práctica clínica sea frecuente atender a mujeres con EII que están o planean estar embarazadas. El gastroenterólogo debe saber contestar adecuadamente a los interrogantes que plantea a estas parejas con un miembro afecto de EII (o incluso los dos), el deseo de tener descendencia. Por otra parte, el tratamiento de la EII antes y durante la gestación y en el periodo de lactancia tiene particularidades importantes que también debemos conocer. Si bien es cierto que los datos disponibles en muchas situaciones concretas son escasos, algunos estudios publicados recientemente aportan resultados importantes. Intentaremos abordar, de forma práctica y sencilla, los aspectos más relevantes, basándonos en la evidencia científica disponible.
La primera pregunta que habitualmente se formulan (y nos trasladan) los pacientes con EII cuando piensan formar una familia es si podrán tener hijos. Aunque es cierto que la información disponible en este sentido no es demasiado amplia, de forma general se considera que tanto varones como mujeres con una EII tienen la misma fertilidad que la población general (3). Sólo en algunas situaciones concretas que mencionaremos a continuación puede estar disminuida. Por otra parte, y como resulta lógico, durante los periodos de actividad de la enfermedad la fertilidad “se reduce”, probablemente en gran medida por disminución de la libido y por decisión del paciente. Durante un brote de la EC incluso parece que el semen del varón presenta ciertas alteraciones que se han relacionado con déficit de zinc. En todos estos casos, cuando se alcanza la remisión probablemente “se normaliza la fertilidad”. Aquellas situaciones concretas en las que puede aparecer disminución de la fertilidad son: – Mujeres con EC, especialmente ileal/ileocólica, en las que el proceso inflamatorio afecte al aparato reproductor (habitualmente ovario o trompa del lado derecho, por proximidad del íleon terminal), o con enfermedad perianal suficientemente grave como para interferir con las relaciones sexuales. – Varones en tratamiento con sulfasalazina. Este fármaco produce alteración en el semen (oligo- y astenospermia, además de cambios morfológicos de los espermatozoides) en el 60-80% de los pacientes que lo toman. Su efecto es reversible y desaparece tras unos 2 meses de la retirada del fármaco. La utilización de los nuevos salicilatos (mesalazina en sus diferentes formulaciones) carece de este efecto adverso. Recientemente se ha observado que el infliximab produce ciertas alteraciones en la calidad del semen de los varones tras la infusión (4), pero desconocemos si tiene implicaciones en su fertilidad. Ninguno de los fármacos empleados en el tratamiento de la EII tiene efectos negativos sobre la fertilidad femenina, incluidos los salicilatos. – Infertilidad tras cirugía. Afecta esencialmente a las mujeres pero también puede aparecer en el varón. En el caso de la mujer, es especialmente relevante la disminución de la fertilidad observada tras la colectomía total con formación de reservorio. Así, datos recientes muestran que, tras esta cirugía, la tasa de fertilidad en la mujer puede descender hasta en un 80% (5). Si bien los datos son escasos, parece que la colectomía con anastomosis ileoanal no disminuye, al menos de forma tan evidente, la fertilidad (6). En cualquier caso, es teóricamente posible que cualquier intervención conlleve la formación de adherencias que puedan interferir en la función tubárica y provocar por tanto infertilidad.
2. ASPECTOS PREVIOS AL EMBARAZO 2.1. CONSEJO GENÉTICO En la génesis de la EII existe un componente genético individual sobre el que actuarán factores ambientales no bien conocidos, necesarios para la aparición de la enfermedad. En cualquier caso, un complejo patrón de herencia poligénica no mendeliana es probablemente responsable en gran medida del desarrollo de la EICI. De hecho, estudios epidemiológicos ponen de manifiesto que el factor de riesgo más importante para padecer una EII, especialmente en el caso de la enfermedad de Crohn (EC), es la historia familiar. Los estudios en gemelos también lo confirman; en el caso de la EC, la tasa de concordancia en gemelos monocigotos es casi del 50% (1). De esta forma, los futuros padres deben conocer que, aunque no es una enfermedad “hereditaria” en sentido estricto, cuando uno de ellos tiene una EII es más probable que su hijo la padezca. Concretamente, en el caso de que el progenitor tenga una EC, el riesgo de tener un hijo con EII es del 5%, mientras que si padece una CU, este riesgo es algo inferior, torno al 1,6% aproximadamente. Si ambos padres tienen una EII, el riesgo es mucho mayor, superando el 15-30% (2). Aunque estos aspectos tienen un valor relativo para cada caso concreto, deben ser mencionados por el médico cuando la pareja planea un embarazo. Con toda probabilidad el avance en el conocimiento de la base genética de la EII nos permitirá en un futuro cercano, un abordaje mucho más individualizado.
Enfermedad inflamatoria intestinal y gestación
En el caso del varón, tras la cirugía pélvica pueden aparecer alteraciones tanto en la erección como en la eyaculación, debido a lesión de los nervios pudendos, que comprometan su fertilidad. Todos estos aspectos deben ser mencionados al/la paciente cuando se está valorando la cirugía. Es importante que el médico dé a la pareja que se plantea descendencia una información correcta, comprensible y adecuada sobre la gestación y la EII. Es probable que enfatizar innecesariamente algunos aspectos negativos pueda hacer que la pareja decida no tener hijos. 2.3. ANTICONCEPCIÓN ORAL Y EII Con la evidencia disponible no se puede ser absolutamente concluyente acerca del efecto de los anticonceptivos orales (AO) en la EII (7). Globalmente, aunque hay datos contradictorios, los preparados que se emplean actualmente parecen seguros en mujeres con EII. Su uso en estas pacientes es esencialmente el mismo que en mujeres sanas, con algunas consideraciones/limitaciones. Nos referimos a aquellas mujeres en las que su toma haya precipitado un brote previamente, algo siempre dudoso. Su utilización está plenamente justificada en pacientes con problemas ginecológicos que así lo aconsejen a criterio del ginecólogo, como pueden ser, por ejemplo, trastornos funcionales que provoquen hipermenorrea y anemia o dolor menstrual. Su eficacia como método anticonceptivo es la misma que en mujeres sin EII y por lo tanto es un método de anticoncepción seguro. De la misma forma que en las mujeres sin EII, los AO no deben prescribirse si la paciente tiene antecedentes de trombosis previas o cáncer ginecológico y con mucha precaución si es hipertensa, diabética o muy obesa. En cualquier caso, cuando los indiquemos, insistiremos en los efectos negativos del tabaco, potenciando la aparición de trombosis cuando se asocian a la toma de AO, además del efecto negativo sobre la enfermedad de Crohn (EC). El resto de métodos anticonceptivos también pueden recomendarse, excepto quizá la colocación de un dispositivo intrauterino (DIU), sobre todo en la mujer con EC. El DIU no deja de ser un posible foco irritativo intraabdominal y una causa potencial de enfermedad inflamatoria pélvica, poco recomendable en estas pacientes. 2.4. CONSIDERACIONES DEL TRATAMIENTO DE LA EII PREVIO AL EMBARAZO Es importante que el embarazo en una mujer con EII sea, en lo posible, “programado”, teniendo lugar en un momento idóneo, con la enfermedad inactiva. Con la paciente en remisión, una vez que la pareja decide tener
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hijos es imprescindible retirar aquellos fármacos con potencial teratógeno. Se retirarán 6 meses antes el metotrexato y por supuesto la talidomida, en aquellos casos infrecuentes en los que se indique. Aunque con menor riesgo, el metronidazol y el ciprofloxacino también habrán sido suspendidos desde 3-6 meses antes. En cuanto al infliximab, los datos son todavía limitados pero parece que es seguro y no sería necesario suspenderlo en aquellas situaciones en las que su indicación ha sido firme (véase más adelante). Todas las modificaciones del tratamiento de la EII que aconsejemos durante este periodo previo a la concepción deben ser muy meditadas y sus porqués deben ser explicados a la paciente de forma comprensible, ya que muchas de ellas no quieren tomar ningún medicamento en esos momentos. Además recomendaremos que la paciente tome suplementos de ácido fólico en este periodo. Si es el varón el afecto de la EII también es necesario suspender entre 3 y 6 meses antes el tratamiento con metotrexato. En el caso de la azatioprina los datos son escasos y en cierta medida contradictorios. Si bien algunas series cortas sugieren que su toma por el varón en el momento de la concepción podría tener cierto potencial teratogénico (8,9), no se confirma en la serie más larga publicada (10). Con la evidencia disponible no se pueden dar recomendaciones firmes en este sentido. El infliximab no parece tener potencial teratógeno. Un estudio reciente, con muy pocos pacientes, sugiere que su administración podría afectar la calidad del semen (movilidad y forma de los espermatozoides) (4). No obstante, los datos son muy limitados y desconocemos si estas alteraciones inciden en su fertilidad. 3. CONSIDERACIONES IMPORTANTES DURANTE EL EMBARAZO 3.1. INFLUENCIA DEL EMBARAZO SOBRE LA EII El curso de la EII, tanto en el caso de la colitis ulcerosa (CU) como en la EC, se correlaciona directa y estrechamente con la actividad de aquella en el momento de la concepción. Si la enfermedad se encontraba inactiva, con gran probabilidad todo “irá bien” durante la gestación, tanto para la madre como para el feto. Por el contrario, si la concepción tuvo lugar durante un brote, su control puede ser difícil y la enfermedad puede empeorar o mantenerse activa durante toda la gestación. Es este el motivo por el que “se debe programar” el embarazo y conseguir que la concepción se produzca durante una momento en el que la EII esté inactiva. Aunque desconocemos cuánto tiempo de inactividad de la enfermedad previo a la concepción sería ideal, parece lógico que cuanto mayor sea este, disminuyamos la probabilidad de tener problemas durante la gestación. El plazo mínimo recomendado habitualmente es de 3
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meses. De todas formas, incluso en aquellos casos en los que la enferma queda embarazada durante un brote, generalmente el niño/a nacerá sano. Veamos algunas particularidades de cada entidad clínica. En la CU, si esta se encontraba inactiva en el momento de la concepción, la probabilidad de presentar un brote durante el embarazo es la misma que si la paciente no estuviera embarazada. En esta situación, aproximadamente un tercio de las mujeres presentará una recaída durante el embarazo o el puerperio, quizá más frecuente durante el primer trimestre de la gestación. Si el brote ocurre y se controla adecuadamente, suele mantenerse bien durante el resto del embarazo. Por el contrario, si la enfermedad está activa en el momento de la concepción, tiende a permanecer activa durante el resto de embarazo y a veces a empeorar, sobre todo si demoramos el tratamiento. Menos frecuentemente el embarazo puede inducir la remisión del brote. Concretamente, sin medicación, en el 45% de los casos la actividad empeorará, en el 24% se mantendrá igual y en un 30% se producirá una mejoría o remisión espontánea (11). Incluso se han publicado casos, excepcionales, de pacientes con CU, en las que la enfermedad sólo presenta actividad durante los embarazos. Finalmente, no es infrecuente que una CU debute en una mujer embarazada. Todos estos hechos podrían reflejar cierta incidencia de los cambios hormonales en la patogenia de la enfermedad. En la EC, de forma análoga a lo que sucede en la CU, si la actividad de la enfermedad es quiescente en ese momento, con gran probabilidad se mantendrá en remisión durante la gestación, mientras que en aquellas con actividad, esta persistirá con gran probabilidad. Las complicaciones que pueden presentarse durante la gestación, tanto en el caso de la EC como de la CU, son las mismas que en la paciente no embarazada, aunque su tratamiento tiene algunas particularidades que comentaremos más adelante. En el caso concreto de mujeres intervenidas previamente, los problemas añadidos que pueden aparecer varían según factores individuales, en función de lo reciente de la cirugía, causa de la misma y técnica realizada. En cualquier caso, en general los problemas son poco importantes. Las pacientes con proctocolectomía total y reservorio suelen mantener un adecuado funcionamiento del mismo durante el embarazo. Si aparece cierta disfunción, es habitualmente moderada (ligero aumento en el número de deposiciones) y suele corregirse tras el parto. Si se ha realizado una proctocolectomía total con ileostomía, el 60% presenta alguna alteración de su función pero generalmente poco importante. Habitualmente se trata de dificultad para la fijación de la bolsa a la piel, o un pequeño prolapso de la ileostomía que no suele requerir tratamiento quirúrgico. Una complicación infrecuente pero más grave es la obstrucción de la ileostomía, situación que suele requerir cirugía habitualmente urgente.
Por último, es muy importante recalcar que el curso de la EII durante un embarazo no predice el curso de otros posteriores. 3.2. ACTUACIÓN ANTE UN BROTE DE LA ENFERMEDAD DURANTE LA GESTACIÓN 3.2.1. Evaluación de la actividad de la EII y pruebas diagnósticas durante el embarazo A la hora de interpretar la sintomatología clínica de una paciente embarazada afecta de EII, debemos tener en cuenta ciertas consideraciones. En primer lugar, debemos recordar que algunas molestias, como síntomas dispépticos, clínica de reflujo gastroesofágico o ligeros cambios en el ritmo intestinal, son habituales en el embarazo. Además, debemos considerar en el diagnóstico diferencial de un brote que curse con dolor abdominal aquellas otras causas del mismo que con frecuencia se producen en la gestación, como los cólicos biliares, apendicitis, pancreatitis, cólicos nefríticos, infecciones urinarias o problemas obstétricos. Por otra parte, a la hora de interpretar a la paciente embarazada y estimar la existencia o no de actividad de su EII, debemos tener presente que en la gestación se producen cambios analíticos considerados fisiológicos. Así, en la mayor parte de embarazos se produce elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) (puede incluso duplicarse o triplicarse), anemia (la hemoglobina desciende habitualmente 1 g/dl), hipoalbuminemia (descenso hasta 1 g/dl), además de elevación de la fosfatasa alcalina (puede multiplicarse por 1,5), que no debemos atribuir necesariamente a actividad de la enfermedad. En lo que respecta a las exploraciones complementarias, nos podemos plantear básicamente pruebas endoscópicas o radiológicas. En cuanto a la endoscopia, la rectosigmoidoscopia es razonablemente segura y puede practicarse en cualquier momento del embarazo (12,13). Sin embargo, la colonoscopia completa debe evitarse, amén de que muy pocas veces aportará más datos en este contexto que la exploración limitada de colon izquierdo. La gastroscopia también ha demostrado ser un procedimiento seguro durante la gestación. Como resulta evidente, sólo se practicarán estas pruebas durante el embarazo si son claramente necesarias. Acerca de la sedoanalgesia para los procedimientos endoscópicos podemos emplear meperidina, midazolam o fentanilo, utilizando eso sí, las dosis mínimas necesarias. Cuando es precisa una sedación más profunda habitualmente se usa propofol, aunque los datos disponibles en el primer y segundo trimestre son más escasos. Las exploraciones radiológicas podemos dividirlas en dos grupos: aquellas que se basan en radiaciones ioni-
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zantes y aquellas que no. Del primer grupo, son los estudios radiológicos convencionales, tanto la radiología simple como con contraste oral o la tomografía computerizada (TC). Todos estos procedimientos inicialmente deben evitarse durante el embarazo, pero siempre sopesando el beneficio-riesgo de la exploración. El riesgo real de irradiación fetal es bajo, especialmente fuera del primer trimestre, y depende mucho de la técnica radiológica de que se trate. El periodo de mayor riesgo se sitúa entre las semanas 10 y 17, por la especial sensibilidad del sistema nervioso central en formación en esos momentos. Con todas estas premisas, un estudio radiológico simple o una TC podrán realizarse cuando nos encontremos ante una situación de riesgo materno o fetal en la que sean necesarios para la toma de decisiones terapéuticas (14). Es el caso de sospecha de complicaciones, tales como el megacolon tóxico o la perforación. Prácticamente nunca estará justificado un estudio radiológico baritado. Las exploraciones radiológicas que no emiten radiación ionizante son inocuas durante el embarazo. La ecografía abdominal puede realizarse y repetirse en cualquier momento (15). La resonancia magnética, aunque los datos disponibles son escasos, también parece muy segura en la gestación, si bien la administración de gadolinio es más controvertida.
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– Salazopirina: la gran experiencia acumulada de más de 50 años, con gran número de embarazadas tratadas con este fármaco, establece su seguridad durante la gestación (16-20). La sulfasalazina y su metabolito activo, la sulfapiridina, atraviesan la barrera placentaria y alcanzan niveles en sangre fetal y materna equivalentes. Aunque teóricamente podrían desplazar la bilirrubina no conjugada de su unión con la albúmina y provocar Kernicterus en el recién nacido, este efecto no se produce en la práctica. Sí es importante insistir en que las embarazadas en tratamiento con salazopirina deben tomar 2 mg/día de suplemento de ácido fólico para evitar su déficit. Este déficit es consecuencia de la inhibición competitiva de la folato-conjugasa y puede impedir el adecuado desarrollo del tubo neural fetal. – Mesalazina (nuevos salicilatos): son también seguros durante el embarazo. La evidencia disponible sobre su seguridad en esta situación, aunque algo inferior a la disponible para la salazopirina, es cada día mayor (21-23), con la reciente publicación incluso de un estudio prospectivo controlado. En todos los múltiples estudios presentados sólo se ha comunicado un único caso de nefritis intersticial en el recién nacido de una madre tratada con mesalazina (24).
3.2.2. Tratamiento de la EII durante el embarazo CORTICOIDES Un principio esencial que debemos tener presente es que la actividad de la enfermedad es mucho más peligrosa para el feto que la gran mayoría de los tratamientos utilizados. La mayoría de estos fármacos pasan la barrera placentaria y acceden al embrión/feto, aunque en diferente proporción. Debemos conocer qué medicamentos son seguros y cuáles no lo son, para evitar daños irreversibles al feto. La utilización de la vía tópica implica una menor absorción de los fármacos, por lo que minimizará los riesgos y puede ser empleada con seguridad hasta el tercer trimestre. Probablemente debe ser evitada en este tercer trimestre, siempre considerando cada caso de forma individual, y está contraindicada en caso de amenaza de aborto o parto prematuro. Un aspecto vital en el que debemos incidir es que la rápida intervención terapéutica suele ser fundamental para el control adecuado de los brotes. 3.2.2.1. Tratamiento farmacológico SALICILATOS Disponemos de dos tipos de compuestos que llevamos empleando ya muchos años en el tratamiento de la EII: salazopirina y compuestos de su fracción activa, la mesalazina.
Los riesgos del uso de corticoides durante el embarazo son pequeños. En animales de experimentación se ha observado mayor tasa de malformaciones congénitas, especialmente paladar hendido. Sin embargo, la experiencia acumulada tanto en mujeres con EII (25,26), como en otras muchas enfermedades en las que se necesita el uso de esteroides (especialmente disponemos de datos en el asma y artritis reumatoide), demuestra que son seguros durante la gestación. Cuando están indicados, por la existencia de un brote moderado o grave de la enfermedad, sus beneficios superan con creces a sus riesgos. No olvidemos que lo más peligroso para el feto es la enfermedad de la madre mal controlada. Pasan la barrera placentaria, pero es importante destacar que la concentración que alcanzan en sangre fetal varía mucho de unos a otros esteroides, dependendiendo del mayor o menor metabolismo materno de los mismos. Si utilizamos el esteroide más habitual (prednisona), la concentración fetal del mismo sólo será un 10% de la alcanzada en la madre, lo que impide el desarrollo de insuficiencia suprarrenal en el recién nacido (27). Otro aspecto diferente, pero muy importante, son los efectos secundarios generales de los esteroides y especialmente algunos más frecuentes durante el embarazo. Así, la madre deberá ser controlada de forma más estrecha de lo habitual para detectar la aparición de hipertensión y diabetes gestacional.
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ANTIBIÓTICOS El uso de antibióticos se puede plantear frecuentemente en mujeres con EII durante la gestación, tanto para el tratamiento de la enfermedad en sí misma en algunos casos (en este caso, el metronidazol y el ciprofloxacino), como para tratar procesos infecciosos intercurrentes. Comentamos los datos disponibles sobre el metronidazol y ciprofloxacino. – Metronidazol: aunque se han publicado casos aislados de malformaciones fetales con este fármaco utilizado el primer trimestre del embarazo (28,29), 2 amplios metanálisis en embarazadas (30,31) e incluso un estudio prospectivo (32) no han encontrado relación entre su uso y la aparición de defectos en el feto. Estos datos provienen básicamente de trabajos en los que el fármaco se emplea para tratar candidiasis vaginales en la gestación y por tanto se refieren a su uso durante cortos periodos de tiempo. Los datos sobre su utilización más prolongada, si bien no demuestran efectos adversos relevantes en el feto, son muy limitados. Por lo tanto, se considera seguro su empleo en tandas cortas durante el embarazo. – Ciprofloxacino: basado en la evidencia disponible, se considera que su uso durante periodos cortos y fuera del primer trimestre no implica un incremento del riesgo de malformaciones fetales (33). No obstante, teóricamente tienen capacidad potencial de interferir con la formación del esqueleto fetal (34) y se ha observado un aumento en la tasa de abortos terapéuticos en embarazadas tratadas con ciprofloxacino, por lo que podría considerarse otra alternativa terapéutica. Todos estos estudios que sugieren la seguridad de estos dos antimicrobianos en el embarazo se refieren a tratamientos cortos. Sin embargo, cuando indicamos uno de estos 2 antibióticos en la EII, habitualmente lo hacemos por periodos de tiempo prolongados. Por ello y dado que no disponemos de datos sobre la seguridad de su uso prolongado, no se utilizan habitualmente para el tratamiento de la EII durante la gestación. Sí pueden emplearse para el tratamiento de infecciones intercurrentes, pero considerando como alternativa otros antibióticos de similar eficacia y seguridad contrastada en el embarazo, como la amoxicilina, cefalosporinas o los macrólidos. Evitaremos, eso sí, aquellos antibióticos que sabemos que pueden desencadenar un brote de la enfermedad, esencialmente la combinación amoxicilina con ácido clavulánico. INMUNOMODULADORES – Azatioprina y mercaptopurina: su utilización ha sido controvertida en la gestación durante mucho
tiempo e incluso hoy no es infrecuente encontrar algunos gastroenterólogos reacios a su uso en el embarazo. Este “miedo” procede de estudios en animales que muestran efectos teratogénicos de estas sustancias, sólo en algunas especies. Esto, junto con la conocida variación interindividual de su metabolismo, eficacia y efectos secundarios, sugiere que estos datos no son en absoluto extrapolables al humano. Además, aunque la azatioprina atraviesa la placenta, el hígado fetal carece de las enzimas necesarias para la formación de los metabolitos activos. De hecho, hay amplia experiencia con el uso de estos fármacos en gestantes, especialmente en el caso del trasplante (35,36), enfermedades reumáticas y también en la EII (37-40), que nos muestra su seguridad utilizados antes y durante el embarazo. Conocemos además lo peligroso que resulta su retirada para el curso de la EII y, por ende, del curso de la gestación. Con todas estas premisas, si una paciente en tratamiento con azatioprina o mercaptopurina se queda embarazada tomando este fármaco, no debemos aconsejar su retirada. Informar adecuadamente a la futura madre, aunque sin ocultar las lagunas de nuestro conocimiento, nos permitirá que acepte continuar con el fármaco durante la gestación. – Metotrexato: su utilización está absolutamente contraindicada durante (y antes) el embarazo (41). Tanto los datos procedentes de estudios animales (42,43), como los casos publicados en humanos demuestran su poder altamente teratógeno (especialmente alteraciones en el desarrollo del tubo neural por su inhibición de la dihidrofolato reductasa) y abortivo. Las pacientes que lo toman deben adoptar medidas de anticoncepción eficaz y, como ya se ha mencionado, en caso de perseguir un embarazo se suspenderá 6 meses antes. Más complicado resulta decidir qué recomendar cuando una paciente queda embarazada tomando este fármaco, aunque la mayoría de los autores recomendaría un aborto terapéutico. – Ciclosporina: si bien disponemos de escasa información sobre su empleo en el embarazo, parece un fármaco relativamente seguro y de hecho no está formalmente contraindicado. Dado su mecanismo de acción, teóricamente su potencial lesivo sobre el feto debería ser menor que el de otros inmunomoduladores y, de hecho, en pacientes con otras patologías (44-46) y en los casos con EII (47,48) en los que se ha utilizado parece bastante segura. Su única indicación sería el brote grave de CU refractario a esteroides acaecido durante una gestación. Debe sopesarse frente a la alternativa quirúrgica e incluso frente al infliximab, del que disponemos de pocos datos en esta situación concreta. La decisión debe ser individualizada en fun-
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ción de diversos factores (básicamente el momento de la gestación, la viabilidad del feto y aspectos propios de la enfermedad). – Otros inmunomoduladores: los datos disponibles acerca de la seguridad del resto de estos fármacos son muy escasos, excepto para la talidomida. Mientras el tacrolimus no parece provocar problemas importantes en embarazadas trasplantadas renales (49,50), el uso de talidomida está totalmente contraindicado y es esencial garantizar adecuada contracepción si la paciente la recibe. TERAPIAS BIOLÓGICAS En el momento actual, como vamos a ver a continuación, ya disponemos de evidencias relativamente amplias sobre la seguridad del infliximab en el embarazo. De hecho, la FDA lo ha cambiado de grupo en su consideración sobre seguridad de los fármacos durante la gestación, incluyéndolo ahora en el grupo B (véanse tablas más adelante). Recientemente se han publicado dos trabajos de especial relevancia. El primero de ellos incluye 146 gestaciones con exposición directa a infliximab durante o inmediatamente antes en 131 de ellas (51). En este estudio no se observó ningún incremento en los problemas maternofetales en estas pacientes. El segundo trabajo analiza el tratamiento con infliximab en 10 mujeres que lo reciben durante la gestación, 7 de ellas como inducción de la remisión y 3 como mantenimiento de la misma. No se produjo ninguna malformación fetal, aunque sí 1 caso de bajo peso al nacer y 3 partos prematuros, quizá explicables por actividad de la EC (52). Además de estos dos trabajos hay también otros datos relevantes. Así, la base TREAT, un registro prospectivo que evalúa a 6.290 pacientes con EC, tratadas o no con infliximab, incluye 66 embarazos, 36 de ellos con exposición previa a infliximab sin encontrar diferencias en las pacientes tratadas y no tratadas con dicho fármaco (53,54). Por último, según Centocor, se le han comunicado directamente 712 embarazos en pacientes que recibían el fármaco (489 de ellos en pacientes con EII), siendo infundido en el primer trimestre en el 61% de los casos, sin evidenciar tampoco problemas importantes (comunicación personal). Con todos estos datos debemos concluir que en aquellas pacientes en las que es necesario el uso de la medicación, bien para inducir la remisión, bien para mantenerla, puede utilizarse. No obstante, una vez más debemos informar adecuadamente a la paciente sobre las alternativas, si las hay, y sobre sus riesgos. A día de hoy, no parece necesario adoptar medidas de anticoncepción en las mujeres que reciben sólo este fármaco o en combinación con otros considerados seguros. Mencionaremos también que apenas disponemos de datos sobre el uso de otras terapias biológicas en gestan-
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tes. En los dos casos publicados de embarazo en mujeres con EII tratadas con adalimumab, no se produjeron problemas materno-fetales (55,56). ANTIDIARREICOS Y ANTIESPASMÓDICOS La utilización de fibra es segura durante el embarazo. Sin embargo, los datos disponibles sobre otros fármacos empleados muy habitualmente son más limitados. Mientras la loperamida y la codeína parecen seguros, el difenoxilato, los anticolinérgicos y los antiespasmódicos se han relacionado con malformaciones fetales en embarazadas que los tomaban durante el primer trimestre, por lo que deben ser evitados. Por tanto, se aconseja restringir el uso de antidiarreicos a aquellos casos de diarrea incontrolable mediante dieta y administración de suplementos de fibra. Utilizaremos preferentemente loperamida evitando el resto, especialmente en el primer trimestre (57). OTROS FÁRMACOS Como en el caso de cualquier otro embarazo, siempre que sea preciso utilizar un medicamento deberemos emplear aquellos de seguridad contrastada. Ya hemos mencionado el caso de los antibióticos. En el caso de los analgésicos, el paracetamol es el de elección. Si la paciente presenta anemia ferropénica importante o no tolera (o no ha tolerado en ocasiones previas) el hierro oral, podemos indicar el tratamiento con hierro sacarosa intravenoso. Aunque antes se consideraba contraindicado en la gestación, opinamos que actualmente hay evidencia suficiente para utilizarlo cuando es necesario. En la Tabla I se ofrece un resumen de las recomendaciones de seguridad sobre los fármacos no relacionados con la EII más frecuentemente necesarios durante la gestación y lactancia. Las Tablas II y III muestran la seguridad de los diferentes fármacos más habituales en la EII durante el embarazo, basada en las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) y en opiniones de expertos. Ciertas discrepancias entre las tablas son producto de la ausencia de evidencia científica firme. NUTRICIÓN Ni la nutrición enteral ni la parenteral total ocasionan problemas maternofetales en el tratamiento de la EII durante la gestación (58-61). De hecho, debemos controlar y cuidar de forma especial el estado nutricional de las embarazadas con EII, para indicar suplementos de forma precoz cuando sea necesario. El empleo de probióticos también parece seguro en las gestantes.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA I
RECOMENDACIONES SOBRE EL USO DE FÁRMACOS NO RELACIONADOS CON LA EII DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo
Lactancia
Fármacos
Permitidos
Prohibidos
Antibióticos
Amoxicilina, cefaslosporinas, eritromicina
Analgésicos Otros
Paracetamol Ranitidina, algunos AINE (metamizol, otros)
Esteptomicina, tetraciclinas, sulfamidas Ketorolaco Antiepilépticos, IECA, dicumarínicos
Antibióticos
Amoxicina-clavulánico, doxiciclina, tetraciclinas, trimetropin-sulfometoxazo, gentamicina Paracetamol, fentanilo Corticosteroides
Analgésicos Otros
Metronidazol*, ciprofloxacino*
*Datos limitados en humanos (potencial toxicidad).
TABLA II GRADO DE RECOMENDACIÓN Y NIVEL DE EVIDENCIA SOBRE LA SEGURIDAD DEL USO DE FÁRMACOS EN LA GESTACIÓN Y LACTANCIA, SEGÚN LA FDA Fármaco
Evidencia (*)
Salicilatos (salazopirina y mesalazina) Corticoides Metronidazol Infliximab Azatioprina
B B B B D
Ciclosporina, tacrolimus Ciprofloxacino
D C
Recomendación Seguro en la gestación, evitar en la lactancia Seguro en gestación y lactancia Seguro en la gestación, evitar en la lactancia Seguro en gestación, si bien los datos son limitados En la gestación, riesgo probable pero inferior al beneficio, evitar lactancia materna No usar en gestación ni en lactancia No usar en gestación ni en lactancia
(*) Evidencia: – Categoría A: estudios controlados no han demostrado riesgo. Estudios adecuados en embarazadas no han demostrado riesgo para el feto en el embarazo. Apenas hay ningún fármaco de ningún tipo con este perfil. – Categoría B: no hay descritos riesgos para el feto humano. Estudios en animales no han mostrado riesgo teratógeno, pero no hay estudios correctos en embarazadas, o bien los estudios en animales han mostrado efectos adversos no confirmados en mujeres embarazadas. Se acepta el uso de medicamentos de esta categoría durante el embarazo. – Categoría C: no puede descartarse riesgo fetal. Estudios sobre animales han mostrado efectos adversos fetales (teratógenos, embriocidas u otros), no existiendo estudios adecuados en mujeres gestantes, o no se dispone de estudios en animales ni en mujeres. Estos fármacos se utilizarán sólo en caso de que los beneficios superen a los potenciales riesgos fetales. – Categoría D: hay indicios de riesgo fetal, pero a veces los posibles beneficios del fármaco pueden ser aceptables a pesar del riesgo (p. ej. si el fármaco se requiere para tratar una enfermedad que amenaza la vida, o una enfermedad grave para la que no pueden usarse otros fármacos más seguros). – Categoría X: contraindicado en el embarazo. Tanto los estudios en animales como en humanos han puesto de manifiesto claros riesgos para el feto que superan claramente cualquier beneficio.
3.2.2.2. Tratamiento quirúrgico Ante la aparición de una complicación que requiera tratamiento quirúrgico (esencialmente obstrucción, perforación y hemorragia masiva), no hay dudas sobre su indicación. Es más complicada la decisión de operar a una paciente embarazada con un brote mode-
rado refractario a tratamiento médico. Con frecuencia insistimos demasiado en el tratamiento médico y en ocasiones podemos retrasar excesivamente la cirugía. Cuando se trata de una cirugía “limitada”, como por ejemplo una resección corta o una estrictuloplastia en una paciente con una EC, probablemente no debemos retrasarla. Incluso en el caso de una colitis
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TABLA III SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DURANTE EL EMBARAZO (BASADO EN RECOMENDACIONES DE GRUPOS DE EXPERTOS) Seguros (si están indicados)
Probablemente seguros (escasos datos sobre su seguridad; utilizar sólo si son necesarios)
Contraindicados
Sulfasalazina 5-ASA (oral o tópica) Corticoides Loperamida* NPT, NE
Metronidazol** Azatioprina y mercaptopurina*** Ciclosporina Infliximab Ciprofloxacino****
Talidomida Metotrexato Difenoxilato Tacrolimus
NPT: nutrición parenteral total; NE: nutrición enteral. *Aunque seguro, se aconseja evitarlo en el primer trimestre. Utilizarlo sólo en casos de diarrea no debida a actividad de la enfermedad no controlable con dieta y suplemento de fibra. **Probablemente seguro si se utiliza en tratamientos cortos y evitando el primer trimestre del embarazo. ***Aunque no hay datos concluyentes, hay bastante evidencia sobre su seguridad y los beneficios de mantenerla cuando está indicada superan con creces a sus riesgos. ****Relativamente seguro en tratamientos cortos.
ulcerosa grave refractaria a tratamiento médico o fulminante, algunas series ofrecen escasos problemas maternofetales al realizar una colectomía durante la gestación (62). No obstante, en el resto de casos, si es factible esperar, pospondremos cualquier intervención, dado el riesgo de aborto que conlleva. Cualquier decisión se tomará de forma consensuada entre el gastroenterólogo, el cirujano, el obstetra y sobre todo la paciente y sus allegados, no retrasando en ningún caso aquellas indicaciones que pueden resultar vitales. Como norma general, lo mejor para la madre es lo mejor para el embarazo y el feto. 3.3. INFLUENCIA DE LA EII SOBRE EL EMBARAZO/FETO Y PARTO 3.3.1. Embarazo/feto Aunque la impresión general, basada en varios estudios poblacionales, ha sido que la EII no suponía un incremento significativo del riesgo de problemas maternofetales (aborto espontáneo, feto nacido muerto o malformaciones) en la gestación (63-66), algunos datos recientes lo ponen en entredicho. Así, un amplio estudio sueco demostró un aumento en la tasa de partos pretérmino y recién nacido de bajo peso en gestantes con EII, si bien no evidenció incremento en la tasa de malformaciones ni de recién nacido muerto (67). Un reciente metanálisis de los trabajos más importantes publicados viene a confirmar estos datos, evidenciando un aumento en las tasas de partos pretérmino y recién nacido de bajo peso e incluso sugiere cierto incremento en el riesgo de malformaciones (68). Es muy probable que sólo sea así en aquellos subgrupos de pacientes con enfermedad activa y mal controlada durante la gestación. Por tanto, es evidente
que son necesarios nuevos estudios que establezcan el riesgo real de problemas fetales en gestantes con EII. En cualquier caso, esto recalca la importancia de planificar el embarazo en estas mujeres y tratar de forma rápida y adecuada los brotes que se presenten durante el mismo, ya que es mucho más peligroso para el feto la enfermedad mal controlada que los posibles efectos secundarios de los tratamientos. Una rápida visita al médico permitirá evitar problemas serios. Comentaremos algunas diferencias entre la CU y la EC, aunque son mayores las similitudes entre ellas. En el caso de las mujeres con CU, la mayoría de las series publicadas refleja un curso del embarazo y desarrollo del feto superponible al de la población sana. Sólo en algunos estudios se observan tasas de parto pretérmino y de recién nacido de bajo peso superiores a la media, en relación con la actividad de la enfermedad durante la gestación. Esto es especialmente cierto en el caso de que la paciente presente su primer brote de CU durante el embarazo. Tampoco hay evidencia real que sugiera una mayor tasa de malformaciones fetales en los nacidos de madres con CU. Por otra parte, en los estudios publicados tampoco se aprecia en las gestantes con CU mayor tasa de eclampsia u otros problemas específicos de la gestación, que en la población general. Por todo esto, habitualmente el embarazo en mujeres con CU no se considera como de alto riesgo si la enfermedad no está activa. En la EC el riesgo de problemas fetales también parece bajo. No obstante, en general, se considera que sí existe riesgo aumentado de bajo peso al nacer (< 2.500 g) y parto prematuro (< 37 semanas). Este riesgo parece también incrementarse en aquellas pacientes que presentan actividad durante el embarazo. No existe un aumento del riesgo de eclampsia o enfermedades propias del embarazo en gestantes con EC.
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3.3.2. Parto Algunos trabajos, todos ellos retrospectivos, muestran que los partos en mujeres con EII tienen una tasa de cesáreas superior a la media (13% en la población sana, 26% en las mujeres con EII). Probablemente la explicación radica en parte en el temor de los médicos a favorecer la aparición de patología perianal e incontinencia si se permite el parto vía vaginal. En cualquier caso, la evidencia científica en este sentido es escasa y es probable que se indiquen más cesáreas de las necesarias. En la mayoría de las mujeres con CU, el parto podrá realizarse por vía vaginal. Sin embargo, en las pacientes previamente intervenidas, la situación es diferente. En el caso de las pacientes con proctocolectomía e ileostomía, el parto vía vaginal suele ser normal. Por el contrario, si la cirugía previa es una proctocolectomía total con creación de un reservorio, habitualmente se indica una cesárea. Esto se hace para evitar su disfunción y eventuales problemas de continencia por lesión esfinteriana, que por otra parte pueden aparecer hasta en el 10% de las mujeres sanas multíparas con partos vaginales normales. No obstante, hay estudios que muestran que el parto vía vaginal es posible sin disfunción del reservorio a largo plazo (5,69). El número de partos, su duración, el peso del recién nacido e incluso que se trate de embarazo múltiple no parecen ser determinantes en la aparición de disfunción del reservorio. Probablemente se deba individualizar en cada caso y se puede considerar el parto vía vaginal en algunas pacientes, siendo las condiciones obstétricas del parto las que deban determinar la necesidad o no de cesárea. En la EC, la existencia o no de enfermedad perianal y su actividad en ese momento marcarán nuestra actitud. Los datos disponibles muestran que menos del 10% de las pacientes con EC sin afección perianal la desarrollarán tras un parto vía vaginal. Incluso en las pacientes
con enfermedad perianal previa, si está inactiva, es infrecuente su reactivación tras el parto vaginal, incluso con episiotomía. Por tanto, en mujeres sin afección perianal o si esta está claramente inactiva en el momento del parto, no está justificada, sólo por ese motivo, una cesárea y puede programarse el parto vía vaginal según criterio ginecológico. Sin embargo, y aunque tampoco disponemos de datos amplios, en las pacientes con enfermedad perianal activa en el momento del parto es mandatoria la cesárea profiláctica para evitar una episiotomía que podría provocar fístulas posteriores. También parece recomendable en aquellas enfermas con patología perianal grave previa, aunque en el momento del parto no se encuentre activa. 4. CONSIDERACIONES IMPORTANTES DESPUÉS DEL PARTO 4.1. EII Y LACTANCIA La lactancia materna es en general muy saludable y recomendable para la madre y su hijo. No obstante, en cada caso concreto, en función de los fármacos que tome la paciente y de la posibilidad de retirarlos o no, se permitirá la lactancia materna o se recomendará la lactancia artificial. La mayoría de los fármacos que se utilizan en el tratamiento de la EII pasan a la leche materna en mayor o menor medida, por lo que debemos conocer cuáles son seguros para el niño. En algunos casos está claramente establecido su potencial dañino para el niño, pero en otros los datos disponibles son escasos y las recomendaciones que expresamos a continuación se basan más en opiniones de expertos y en las recomendaciones de la FDA que en evidencia científica firme (Tablas II y IV). Podemos emplear con seguridad durante la lactancia los salicilatos (tanto la sulfasalazina como los nuevos aminosalicilatos pasan a la leche ma-
TABLA IV SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DURANTE LA LACTANCIA (BASADO EN RECOMENDACIONES DE GRUPOS DE EXPERTOS) Seguros (si están indicados)
Probablemente seguros (escasos datos sobre su seguridad; utilizar sólo si son necesarios)
Contraindicados
Sulfasalazina 5-ASA (oral o tópica) Corticoides*
Azatioprina y mercaptopurina** Infliximab***
Metronidazol Ciprofloxacino Ciclosporina Metotrexato Loperamida Difenoxilato Tacrolimus
*Se aconseja separar la toma del fármaco por parte de la madre, de la toma de leche y utilizar preferiblemente prednisona. **Aconsejable quizá lactancia artificial en estos casos. ***Muy pocos datos, por lo que debe en general evitarse.
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terna pero en pequeñas cantidades y sin ocasionar problemas) y los corticoides. En este último caso es recomendable distanciar al menos 4 horas la toma del medicamento por parte de la madre de la toma del bebé para minimizar sus riesgos. Es aconsejable además el empleo de prednisona. El resto de medicamentos, tanto antidiarreicos, antibióticos (nos referimos a metronidazol y ciprofloxacino), ciclosporina, tacrolimus y, por supuesto, el metotrexato están contraindicados. En algunos casos está demostrado que son dañinos para el niño (es el caso del metotrexato y del ciprofloxacino) y en otros no disponemos de evidencia sobre su seguridad. Mención especial merece la azatioprina. Probablemente es segura pero no está totalmente demostrado y sabemos que algunos de los metabolitos activos se excretan en la leche materna (70). Por ello, en las pacientes en tratamiento con azatioprina parece más razonable recomendar la lactancia artificial que suspender el fármaco para evitar
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riesgos innecesarios para la madre y el niño. No disponemos de datos sobre la seguridad de infliximab en la lactancia. Aunque es probable que no dé problemas al niño (su absorción oral será limitada), quizá debamos recomendar la lactancia artificial. 4.2. EVOLUCIÓN DE LA EII TRAS LA GESTACIÓN En este aspecto, aunque la evidencia disponible es también escasa, han aparecido nuevos datos recientemente. Algunos trabajos previos, y sobre todo un estudio cooperativo europeo sobre una cohorte de embarazadas con EII, reflejan que el embarazo no parece influir en el fenotipo de la enfermedad ni en las tasas de cirugía. Es más, sugiere incluso que tras el embarazo puede disminuir la probabilidad de reactivaciones en los años siguientes (71).
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Capítulo C. Schulte
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Osteoporosis y necrosis avascular en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal Objetivos Revisar la epidemiología, la fisiopatología, los factores de riesgo y el tratamiento de la osteoporosis y las fracturas osteoporóticas asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal. Revisar la epidemiología, la fisiopatología, los factores de riesgo y los aspectos terapéuticos de la necrosis avascular asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Conceptos básicos – La osteoporosis asociada con fracturas por fragilidad ósea es una complicación potencial de la EII. La edad avanzada, el bajo índice de masa corporal y la elevada actividad de la enfermedad (precisando tratamiento con corticoides) son los factores de riesgo más importantes de la osteoporosis. La edad avanzada es el factor de riesgo individual más importante. En la práctica clínica, las estrategias de prevención, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico, deberían centrarse en aquellos pacientes de alto riesgo. La necrosis avascular (cuya localización más frecuente se halla en la cadera) es poco habitual, pero se trata de una complicación de extraordinaria gravedad potencial ya que habitualmente precisa de una sustitución de cadera. – Las estrategias de tratamiento están fundamentalmente basadas en las guías de práctica clínica para el manejo de la osteoporosis inducida por corticoides. Los primeros ensayos extensos en EII muestran que los amino-bifosfonatos orales son una opción. Se carece de ensayos sobre las formulaciones prometedoras de bifosfonatos intravenosos de acción prolongada. Las sustancias anabolizantes óseas son muy interesantes en lo que respecta a la prevención de la pérdida ósea mediada por los corticoides o la inflamación. Sin embargo, se carece de ensayos clínicos relacionados.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Las enfermedades del tracto gastrointestinal pueden asociarse a osteoporosis. Esto es cierto para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), pero también se ha demostrado en la enfermedad celiaca y en las situaciones tras gastrectomía (1). La osteoporosis con algias osteoporóticas y fracturas por fragilidad ósea pueden añadir una morbilidad significativa a los pacientes afectos con un impacto negativo sobre su calidad de vida. La osteoporosis se ha observado en ambos tipos de EII, la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Aunque mayoritariamente en discusión, los factores desencadenantes son una absorción alterada de los nutrientes esenciales para el hueso como la vitamina D y el calcio; el proceso inflamatorio crónico que afecta no sólo al intestino, sino también al hueso; y el tratamiento con corticoides. La edad, el sexo y el peso corporal son parte importante del perfil de riesgo del paciente y no se deberían infravalorar. A pesar del incremento en la concienciación en relación con la osteoporosis asociada con la EII, quedan muchos aspectos por resolver, incluyendo cuál es la mejor manera para identificar el subgrupo de pacientes con riesgo de sufrir fracturas osteoporóticas dentro del total de población con EII, así como estrategias de prevención y terapéuticas racionales basadas en la evidencia. La necrosis aséptica o avascular (NAV), principalmente de la cabeza del fémur, puede dar lugar a un colapso de cabeza femoral y precisar de una sustitución total de cadera incluso en pacientes jóvenes (2). Como cualquier otra patología tratada con altas dosis de corticoides, la EII puede asociarse con NAV (3). 2. EPIDEMIOLOGÍA DE LA PATOLOGÍA ÓSEA ASOCIADA A LA EII La disponibilidad de la densitometría ósea ha proporcionado una aportación significativa al conocimiento en relación con la patología ósea asociada a la EII. Los porcentajes de prevalencia comunicados oscilan entre el 2 y el 30% para los casos de osteoporosis franca [T-score < -2,5 desviaciones estándar (DS)] y entre el 40 y el 50% para la osteopenia (T-score < -1 y > -2,5 DS) (4). Sin embargo, la masa ósea es sólo un determinante del riesgo de fractura entre otros. Se producen tasas de fracturas con una Odds Ratio entre 1,41 y 2,5. En un estudio sobre fracturas de la Asociación Danesa de Crohn y Colitis (5), el riesgo de fracturas no se incrementó en 434 pacientes con CU, pero sí en 383 pacientes con EC (riesgo relativo de 1,7 para todas las fracturas), en comparación con la población control (n = 635). Un estudio poblacional presentó datos procedentes de la base de datos de EII de la Universidad de
Manitoba incluyendo registros longitudinales de los 6.027 residentes en Manitoba con EII (6). El riesgo de fracturas fue de aproximadamente uno por cada 100 años-paciente con un riesgo global de fractura del 1,41 comparado con 60.270 controles. El riesgo de fracturas fue comparable entre la EC y la CU así como entre hombres y mujeres, pero se incrementó significativamente por encima de los 60 años. Este estudio poblacional destaca que el riesgo global de fractura no está incrementado de forma importante en la EII y tampoco relacionado con el sexo o el diagnóstico. Las tasas de fractura en la población con EII claramente aumentan con la edad desde 40,8 casos por cada 10.000 pacientes con edades inferiores a los 39 años, 107 casos por cada 10.000 en aquellos con edades comprendidas entre los 40 y 59 años, y hasta 332,5 casos por cada 10.000 en aquellos con edades superiores a los 60 años. Las fracturas de cadera se restringieron casi completamente a la población de edad más avanzada. En mujeres de 65 años con EII grave, la probabilidad a 10 años de tener una fractura de cadera es del 7% (7). Estos datos sugieren que la fractura es un problema muy importante en pacientes ancianos con EII, pero no demasiado en la población joven. Un objetivo de cara a investigaciones futuras es definir subgrupos de pacientes a riesgo, o bien a través de sistemas de riesgo clínico y/o a través de perfiles de riesgo genético (8). Hay controversia en relación con la incidencia de la NAV en la EII. La incidencia global, comunicada por Freeman (9) en 877 pacientes con EC, fue baja (0,5%). Vakil y Sparberg comunicaron que un 4,3% de 204 pacientes con EII desarrolló NAV como consecuencia del tratamiento con corticoides (10). En términos generales, la NAV es una complicación de extraordinaria gravedad y habitualmente inmovilizante, por lo que las personas encargadas del cuidado de pacientes con EII deberían tenerla en cuenta. 3. FISIOPATOLOGÍA, ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LA PATOLOGÍA ÓSEA ASOCIADA A LA EII Los factores de riesgo aceptados para el desarrollo de osteoporosis son en general la edad avanzada, el sexo femenino, la inmovilización, las enfermedades crónicas (especialmente enfermedades con actividad inflamatoria) y los tratamientos con agentes tóxicos para el hueso. El riesgo de fracturas secundarias a la fragilidad osteoporótica aumenta con el riesgo y frecuencia de caídas (revisar los antecedentes médicos de aquellos pacientes con problemas de déficit auditivo o visual), miopatías o neuropatías. Se han propuesto muchos factores de riesgo asociados con la EII: tipo de enfermedad, periodos prolongados de enfermedad inflamatoria activa, uso de medicación
Osteoporosis y necrosis avascular en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
tóxica para el hueso (corticoides y –con menos frecuencia– ciclosporina A) y resección intestinal con déficit asociado de vitamina D.
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3.5. OTROS FACTORES DE RIESGO: DEFICIENCIA DE VITAMINA D, MALABSORCIÓN Y RESECCIÓN INTESTINAL, ASÍ COMO FACTORES RELACIONADOS CON EL ESTILO DE VIDA
3.1. EDAD Y SEXO La edad avanzada es el factor de riesgo individual más significativo. El impacto de la edad avanzada se ha demostrado en estudios de casos y controles (11). Los estudios de tasas de fracturas demuestran un aumento dependiente de la edad muy importante en el riesgo de fractura (6). El riesgo de osteoporosis y de fracturas osteoporóticas es comparable entre hombre y mujeres.
No está claro si el riesgo de osteoporosis aumenta en pacientes con deficiencia de vitamina D (mediada por la malabsorción o como una consecuencia de la resección intestinal), o por factores relacionados con el estilo de vida, tales como el tabaquismo, el alcohol y la inmovilidad. Ni la osteomalacia ni la deficiencia de vitamina D son habituales en la EII y probablemente no aumentan el riesgo de osteoporosis. Los otros factores mencionados tienen probablemente una relevancia menor.
3.2. ÍNDICE DE MASA CORPORAL (IMC) La presencia de un bajo IMC se ha establecido como un factor de riesgo para la osteopenia y la osteoporosis en la población general pero también en el subgrupo de pacientes con EII (12,13). 3.3. TIPO DE EII, TIEMPO DESDE EL INICIO DE LA EII El riesgo de osteoporosis y de fracturas osteoporóticas es comparable para la EC y la CU. Esto se ha demostrado a través de los estudios de densidad mineral ósea (DMO) y verifican los datos de prevalencia de fracturas. Un análisis reciente del subgrupo de la cohorte de Manitoba en mujeres adultas premenopáusicas con un debut temprano de su EII no consiguió demostrar que dicho inicio temprano de la enfermedad fuese un factor de riesgo importante para acelerar el desarrollo precoz de la osteoporosis (14). 3.4. TRATAMIENTO CON CORTICOIDES El tratamiento con corticoides es un factor muy importante en la pérdida ósea asociada a la EII; sin embargo, es difícil separar los efectos del tratamiento con corticoides de los efectos de la actividad de la enfermedad inflamatoria. El riesgo de osteoporosis aumenta con el tratamiento con corticoides, al igual que el riesgo de fracturas osteoporóticas, como acabamos de demostrar revisando la cohorte de EII de Manitoba (15). El antecedente de tratamiento con corticoides dos años antes de la fractura fue más frecuente en pacientes que sufrieron una fractura que en aquellos que no. El uso de sistemas de riesgo simples para estimar el riesgo de fractura a largo plazo en pacientes en tratamiento con corticoides podría ayudar a identificar a aquellos pacientes que se encuentran en riesgo (16).
3.6. PÉRDIDA ÓSEA MEDIADA POR LA INFLAMACIÓN Aproximadamente hace 25 años se realizaron las primeras observaciones que indicaron que las células del sistema inmune pueden influenciar la función de las células óseas. La conexión entre la inflamación y homeostasis ósea puede ser de especial importancia en la osteopenia mediada por la inflamación, como es el caso de la osteopenia asociada a la EII. Es de una importancia destacada en la osteoclastogénesis el equilibrio entre el ligando del receptor activador del NFkB (RANKL) y la osteoprotegerina (OPG) (receptor señuelo soluble que previene su unión con RANK). La interacción de RANK con RANKL sobre la superficie de los osteoclastos induce la osteoclastogénesis. Aquellas sustancias capaces de estimular RANKL o la OPG serán capaces de inducir o inhibir la osteoclastogénesis. Ciertas citoquinas inflamatorias, tales como la interleuquina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa inducen RANKL y desplazan el equilibrio de la formación ósea hacia la resorción ósea con la pérdida ósea asociada que ello implica. Los corticoides realizan parcialmente sus efectos tóxicos sobre el hueso a través del mismo mecanismo. De forma adicional los corticoides inhiben la producción de OPG. Hay disponibles datos preliminares que demuestran que el sistema RANKL/OPG puede contribuir al desarrollo de la pérdida ósea asociada a la EII. Moschen demostró que el sistema RANKL/OPG se activa en la enfermedad inflamatoria intestinal y se relaciona con el estado de la pérdida ósea (17). Un mayor entendimiento del sistema OPG-RANKL-RANK puede traducirse en avances terapéuticos. Existe información preliminar que muestra que la OPG recombinante puede ser beneficiosa no únicamente en la osteoporosis postmenopáusica (18), sino especialmente en situaciones de pérdida ósea mediada por la inflamación (19,20). Los bifosfona-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
tos desarrollan parte de su actividad a través de modular la producción de OPG de los osteoblastos (21) contribuyendo a su potencial para incrementar la masa ósea. 3.7. RIESGO DE PÉRDIDA ÓSEA RÁPIDA En los últimos años ha habido un incremento sustancial en el conocimiento de los determinantes genéticos de la osteoporosis (22). En relación con la pérdida ósea asociada a la EII, los marcadores genéticos son potencialmente útiles en la identificación de aquellos “pacientes de alto riesgo”. El tipado alélico es una herramienta potente en el estudio de las variaciones interindividuales del material genómico. Las variaciones genéticas de las citoquinas clave en la regulación de la respuesta inflamatoria y en el remodelamiento óseo podrían ser útiles a este respecto. Las posibles dianas terapéuticas dentro de las citoquinas pueden ser la interleuquina 1 y su antagonista natural, el antagonista del receptor de la interleuquina 1, la interleuquina 6 y el TNF-α. Los primeros datos preliminares en pequeñas cohortes de pacientes muestran que el genotipado puede ayudar a identificar pacientes de alto riesgo para la pérdida ósea asociada a la EII (8). En la práctica clínica, las estrategias preventivas tanto a nivel diagnóstico como terapéutico deberían centrarse en los pacientes de alto riesgo. Teniendo en cuenta la baja incidencia de fracturas en los pacientes con EII, es probablemente desproporcionado considerar a cada paciente con EII como un paciente de alto riesgo. Se han realizado varios intentos para caracterizar una herramienta capaz de identificar a aquellos pacientes de alto riesgo, pero no se ha demostrado ningún perfil de fácil acceso clínico. Hasta entonces, los médicos que se encargan de controlar a pacientes con EII deberían tener presente que cuanto mayor sea la edad del paciente, menor el peso corporal (y el índice de masa corporal) y más prolongado o complicado en el curso de la enfermedad, mayor será el riesgo de osteoporosis. 4. NAV EN PACIENTES CON EII La NAV es una enfermedad donde la articulación finalmente acaba por sufrir una interrupción en su aporte vascular como consecuencia de traumatismos locales y varias situaciones no traumáticas sistémicas (23). Los corticoides juegan un papel crítico en el desarrollo de la NAV a través de varios mecanismos. De forma destacable, ambas enfermedades óseas inducidas por los corticoides, la osteoporosis y la NAV, se asocian con apoptosis de los osteoblastos y los osteocitos como mecanismo potencial primario patogénico. Los corticoides son ampliamente el determinante más importante de tanto la pérdida de masa ósea (24) como de la inducción de la
NAV (25), sin embargo la pérdida de masa ósea no aumenta el riesgo de NAV. Actualmente se desconoce si el mecanismo de enfermedad implicado en la EC y la CU hace a los pacientes en tratamiento con corticoides más susceptibles a la NAV que a otro tipo de pacientes. Desde los primeros casos comunicados de NAV en EII, se ha sugerido que dosis relativamente bajas de prednisona pueden ser capaces de inducir NAV en pacientes con EII y que dicha NAV habitualmente ocurre no sólo en una articulación sino en muchas de ellas. Se cree que la EII activa puede asociarse a hipercoagulabilidad. Por tanto, la hipercoagulabilidad, un factor contribuyente a la etiología de la NAV, podría ser un factor de riesgo independiente de la NAV en pacientes con EII en tratamiento con corticoides. 5. ENSAYOS CLÍNICOS RELACIONADOS CON LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE LA PATOLOGÍA ÓSEA ASOCIADA A LA EII Mucha de la información clínica disponible relacionada con el tratamiento de la osteoporosis se ha obtenido a partir de ensayos clínicos extensos realizados en osteoporosis postmenopáusica. Son escasos los estudios de intervención terapéutica dirigidos a pacientes con EII y es necesaria la realización de ensayos clínicos con el objetivo final de reducir el número de fracturas. Las recomendaciones basadas en la evidencia en osteoporosis postmenopáusica se han resumido en un valioso metanálisis (26). El efecto de la medicación anti-fractura es especialmente evidente cuando la densidad ósea se encuentra en el rango osteoporótico (menos de 2,5 DS por debajo de la media), mientras que cuando se trata la baja densidad ósea en ausencia de fracturas por fragilidad el beneficio no está claro (27). La edad es reconocida en grandes ensayos epidemiológicos como el factor de riesgo de fractura independiente más importante (28,29). Esta información se debe considerar cuando se plantean aspectos relacionados con el tratamiento de la cohorte de pacientes con EII. La extrapolación de los hallazgos de los ensayos de prevención de fracturas en osteoporosis postmenopáusica a la osteoporosis inducida por corticoides puede no ser una tarea fácil por varias razones. Primeramente, las medicaciones administradas oralmente pueden no absorberse de forma adecuada en la enfermedad intestinal, esto es particularmente cierto en el caso de los bifosfonatos. La absorción de bifosfonatos es únicamente del 1 al 5% incluso en sujetos normales. En pacientes con enfermedad activa, especialmente del tracto gastrointestinal superior, puede ser más apropiada la administración parenteral del tratamiento y puede evitar los efectos secundarios del tracto gastrointestinal superior asociados con el tratamiento oral con bifosfonatos. En segundo
Osteoporosis y necrosis avascular en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
lugar, la EII está poco representada en los ensayos clínicos más extensos de osteoporosis inducida por corticoides (30,31) haciendo que sus conclusiones sean discutibles. Finalmente, los varones más jóvenes y las mujeres premenopáusicas, de especial interés en relación con la patología ósea asociada a EII, no se han sometido a ensayos de intervención terapéutica fuera del contexto de la osteoporosis inducida por los corticoides. Teniendo en cuenta todos estos problemas, los expertos recomiendan una modificación del estilo de vida, la administración de suplementos de vitamina D (400-800 UI diarias) y calcio (1.000-1.500 mg diarios), así como tratamiento hormonal sustitutorio (THS) [estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE) en mujeres, testosterona en hombres con hipogonadismo]. Sin embargo, el impacto de estas medidas no está claro y todas estas recomendaciones se encuentran lejos haber sido totalmente comprobadas. Se conoce lo siguiente: 1. La administración de suplementos de vitamina D es barata y no necesita control periódico de los niveles de calcio. Debería recomendarse especialmente en pacientes mayores (> 60 años), dada la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en la población de edad más avanzada. Por el contrario, los metabolitos activos de la vitamina D son caros, precisan controles periódicos de los niveles de calcio y no han demostrado ser eficaces en la reducción de la incidencia de fracturas. 2. La administración de suplementos de calcio no se tolera bien muchos pacientes con EII y no es absolutamente necesaria en aquellos pacientes que están recibiendo suplementos con vitamina D. 3. La menopausia precoz o el hipogonadismo en varones debería corregirse con tratamiento hormonal sustitutorio, de acuerdo con la bibliografía disponible para la población general. 4. La dosis de corticoides debería mantenerse a los niveles mínimos necesarios y deberían recomendarse formulaciones no sistémicas o de liberación controlada (32). Siempre que sea necesario utilizar esteroides parece recomendable, al menos por evidencia indirecta, administrar simultáneamente vitamina D y calcio (33). El agente anabólico óseo fluoruro y la calcitonina, sustancia inhibidora de la reabsorción ósea, han perdido trascendencia en el tratamiento de la osteoporosis. No obstante, nos centraremos en algunos nuevos aspectos de los potentes bifosfonatos modernos como inhibidores de la reabsorción ósea y las sustancias anabólicas óseas recientemente aprobadas, la hormona paratiroidea (HTP1-34) y el ranelato de estroncio. Los bifosfonatos son actualmente el tipo más importante y eficaz de medicaciones inhibidoras de la reabsorción ósea disponibles y son consideradas para el tratamiento de pacientes con osteoporosis (T-score < -2,5
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DS), fracturas por fragilidad osteoporótica y pacientes bajo tratamiento continuo con corticoides. Sólo de forma reciente se han identificado los mecanismos moleculares exactos por los cuales los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos. Los bifosfonatos actúan focalmente sobre el mineral óseo realizando un efecto directo sobre los osteoclastos maduros, en lo que parece ser su mecanismo de acción más importante. Como consecuencia de los descubrimientos recientes en su mecanismo de acción molecular, los bifosfonatos pueden agruparse en dos clases. Los bifosfonatos que se asemejan de forma estrecha al pirofosfato (PPi) (tales como el clodronato, el etidronato y el tiludronato) pueden ser metabólicamente incorporados dentro de análogos no hidrolizables del ATP que se acumulan intracelularmente en los osteoclastos, dando lugar a la inducción de apoptosis en los osteoclastos. Los amino-bifosfonatos más potentes contenedores de nitrógeno (tales como el pamidronato, el alendronato, el risedronato, el ibandronato y el zolendronato) parecen actuar como análogos de los lípidos isoprenoides difosfato, por tanto inhibiendo la farnesil difosfato sintetasa (FPP), una enzima en la vía del mevalonato. La inhibición de esta enzima en los osteoclastos impide la biosíntesis de lípidos isoprenoides esenciales para farnesilación y geranilación postraduccional de pequeñas proteínas de señalización GTPasa. La pérdida de la actividad resortiva ósea y la apoptosis de los osteoclastos se deben a la pérdida de pequeñas geranil-geranil-GTPasas. Los amino-bifosfonatos orales aprobados para el tratamiento de la osteoporosis son el risedronato (5 mg/día), alendronato (10 mg/día) (ambos disponibles como formulaciones semanales para reducir los efectos secundarios adversos gastrointestinales e incrementar el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes) y el ibandronato en una formulación mensual de 150 mg/mes. Los bifosfonatos de aplicación intravenosa tienen como ventaja una biodisponibilidad fiable. Más allá del aspecto de la biodisponibilidad, los efectos a largo plazo de los nuevos bifosfonatos como el zolendronato (eficaz durante hasta un año) podrían permitir el desarrollo de tratamientos para la osteoporosis de administración anual. Un primer estudio de pequeñas dimensiones randomizado y controlado con placebo en 32 pacientes con EC encontró cambios en la DMO bajo tratamiento de un año con el bifosfonato alendronato (34). La DMO aumentó de forma significativa en la columna de los pacientes tras un tratamiento de un año con alendronato en comparación con el grupo control y mostró una tendencia a la recuperación en el cuello del fémur. Los siguientes estudios confirmaron los efectos beneficiosos de los amino-bifosfonatos orales: en 48 pacientes con EII randomizados a recibir tratamiento con risedronato 5 mg o placebo durante 12 meses, todos ellos con suplementos de 600 mg de calcio, el risedronato demostró ser
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
seguro y eficaz para mejorar la masa ósea en pacientes con EII (35). En noventa mujeres postmenopáusicas osteoporóticas el riesgo relativo (RR) de desarrollar una nueva fractura vertebral tras la administración de risedronato a lo largo de 1 año fue del 0,36 (intervalo de confianza del 95%, 0,14-0,85) (36). La infusión de ácido zolendrónico puede prevenir la pérdida ósea rápida tales como el periodo postrasplante hepático (37), aunque la información relacionada con el uso de los bifosfonatos intravenosos en EII es todavía muy preliminar (12). Entre otras dianas/medicaciones que están siendo desarrolladas para inhibir la reabsorción ósea se encuentran el sistema OPG/RANKL/RANK, los inhibidores de la catepsina K, los antagonistas del receptor de la vitronectina, estrógenos, la interleuquina 6 y el sistema gp130, citoquinas y factores de crecimiento. Entre las nuevas medicaciones/dianas dirigidas a promover la formación ósea se incluyen las estatinas usadas habitualmente para reducir los lípidos y la hormona paratiroidea
(HTP 1-34). Tanto la HTP como el ranelato de estroncio se encuentran aprobados para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. La información en pacientes con EII es preliminar y se carece de ensayos clínicos extensos citables. Considerando la baja incidencia de fracturas en la EII, como se ha demostrado en los estudios epidemiológicos anteriormente discutidos, se precisará de un gran estudio para probar que un agente es eficaz para reducir las tasas de fractura en la EII. Hay que destacar de nuevo que a este respecto sería útil la identificación de un subgrupo de pacientes de alto riesgo. Los datos sobre la HPT y la OPG son prometedores en aquellos casos con osteoporosis inducida por corticoides o mediada por la inflamación, ambos parte de la patología ósea asociada a la EII. La intervención terapéutica en este sistema, por ejemplo la aplicación de la OPG recombinante, podría ser una opción atractiva futura en situaciones de pérdida ósea rápida asociada a la inflamación. Sin embargo, se carece de ensayos clínicos relacionados.
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Capítulo M. Martí Gallostra, A. Muñoz Duyos, J. Martí Ragué
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Cuidados del estoma
Objetivos Describir el tipo de ostomías, su utilidad en enfermedad inflamatoria intestinal, las posibles complicaciones que de ella se deriven y su manejo, tanto médico como quirúrgico.
Conceptos básicos La calidad de vida de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, en ocasiones, va ligada a la construcción de un estoma.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN
3. UBICACIÓN DE LAS OSTOMÍAS
El término ostomía o estoma define una comunicación artificial entre dos órganos o una víscera y la pared abdominal, cuya finalidad es la evacuación al exterior de los productos de desecho derivados de la digestión. La primera ostomía fue realizada por Duret en 1793, y en 1893 Mayo-Robson practicó una colostomía inguinal en una colitis ulcerosa (CU). En 1889 se practicó la primera ileostomía previa a una resección cólica, y se estableció el concepto de reposo intestinal como terapia de la CU, que generalizaron los hermanos Strauss. Campbell inició la construcción de colostomías mucosas e ileostomías de eversión. Köenig desarrolló un dispositivo adaptado a la piel con una bolsa colectora. El modelo modificado de Strauss-Köenig-Ruzen permitió que las ostomías constituyan un modelo terapéutico eficaz (1,2). Se estima que actualmente el 1,5 por mil de la población española convive con una ostomía, lo que supone (en total) un colectivo de 60.000 personas (3). Una ostomía conlleva alteraciones biológicas (cambios higiénicos, dietéticos, pérdida del control esfinteriano), psicológicas (afección de la propia imagen y autoestima) y sociales (dificultad de integración y reinserción laboral).
La ubicación del estoma es muy importante para evitar complicaciones, procurar buena calidad de vida a los pacientes y minimizar su dependencia en el manejo del estoma. Hay que situarlo en una zona plana del abdomen, evitando pliegues cutáneos y superficies óseas, para la correcta adaptación de los dispositivos (3) (Figura 1).
CRESTA ILIACA OMBLIGO OSTOMÍA CUADRANTE INFERIOR DERECHO
PUBIS
CUADRANTE INFERIOR IZQUIERDO
Figura 1. Ubicación de las ostomías.
2. CLASIFICACIÓN DE LOS ESTOMAS Existen diferentes tipos de estomas, y se clasifican según diferentes criterios. A grandes rasgos diríamos que los estomas pueden ser: – Según su función: • Estoma de nutrición. • Estoma de drenaje. • Estoma de eliminación. – Según su tiempo de permanencia: • Temporal (protección): cuando se realiza para prevenir complicaciones en la cirugía, manteniendo una anastomosis sin tránsito intestinal y libre del contenido fecal, tratando de favorecer así la cicatrización de los tejidos. • Definitivo: cuando no existe la posibilidad de reconstrucción del tránsito intestinal. – Según su construcción: • Terminal: una sola boca anastomótica abocada a la piel, sin continuación con el tránsito intestinal distalmente. • Lateral (en asa o cañón de escopeta): se caracteriza por presentar dos bocas evertidas. Es importante que ambas bocas no sean planas, la proximal un poco más elevada que la distal. – Según el órgano implicado: • Gastrostomía. • Enterostomía: yeyunostomía o ileostomía. • Colostomía: cecostomía, colostomía transversa, sigmoidostomía.
La ubicación deseable de los estomas intestinales es la que se describe a continuación: – Colostomía ascendente o derecha: cuadrante inferior derecho. – Colostomía transversa: cuadrante inferior derecho o izquierdo según el tramo de colon transverso que se aboque. – Colostomía izquierda o descendente: cuadrante inferior izquierdo. – Ileostomía: cuadrante inferior derecho. 4. INDICACIONES DE UN ESTOMA EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL En la actualidad uno de los retos de la cirugía en la enfermedad inflamatoria intestinal es la preservación de la función esfinteriana y el funcionalismo digestivo, realizando intervenciones mínimamente mutilantes física y psicológicamente. Frecuentemente los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal requieren la construcción de un estoma, siendo en la mayoría de los casos estomas temporales. El tratamiento quirúrgico de los pacientes con colitis ulcerosa consiste en la proctocolectomía total restauradora (1978, Parks), que consiste en la extirpación del colon y el recto y la realización de un reservorio con íleon terminal que se anastomosará al canal anal. Se han
Cuidados del estoma
diseñado varios tipos de reservorios, siendo el más utilizado el de Utsonomiya (reservorio en “J”). Dependiendo del estado del paciente, puede ser necesario realizar esta técnica en varios tiempos quirúrgicos, hecho que implica la realización de un estoma provisional. – Cirugía en tres tiempos: suele realizarse en cirugía de urgencia. • Colectomía total con ileostomía terminal. • Proctectomía, construcción del reservorio e ileostomía de protección. • Cierre de la ileostomía de protección. – Cirugía en dos tiempos: • Proctocolectomía total, construcción del reservorio e ileostomía de protección. • Cierre de la ileostomía de protección. – Cirugía en un tiempo: • Proctocolectomía total y construcción del reservorio. Como consecuencia de este procedimiento pueden aparecer secuelas como disfunción sexual o vesical provocadas por la lesión de los plexos nerviosos pélvicos, simpáticos y parasimpáticos, durante la disección quirúrgica del recto. Asimismo, el funcionalismo esfinteriano puede alterarse y por ello es importante realizar una buena selección de los pacientes candidatos a llevar un reservorio ileoanal, de lo contrario la calidad de vida puede verse seriamente mermada por la incontinencia fecal, pudiendo incluso representar más problemas que los que puede implicar un estoma definitivo. En la enfermedad de Crohn (EC), la afección intestinal puede ser en un único segmento de intestino o en diversos segmentos a la vez, por lo que debe limitarse al máximo la resección, manteniendo a ser posible la continuidad del tránsito intestinal. Hay que tener en cuenta que es una enfermedad que puede afectar a cualquier tramo del tracto digestivo, y que cursa en forma de brotes (enfermedad recurrente), siendo muy importante la cirugía de ahorro; resecciones parciales, estricturoplastias, bypass intestinal,… Igual que en la colitis ulcerosa, y dependiendo de la zona afecta, puede requerir la instauración de un estoma digestivo (ileostomía o colostomía). 5. CUIDADOS A LAS PERSONAS PORTADORAS DE UN ESTOMA El programa de Educación Sanitaria va dirigido al paciente y a su familia, se inicia en el preoperatorio con el objetivo de informar, motivar y ayudar al paciente, para fomentar y mantener prácticas, conductas y comportamientos que salvaguarden su salud; no debe olvidarse que, en algunos casos, el paciente será sometido a varias intervenciones, cada una con sus características y consecuencias bien diferenciadas, que requerirán también una actitud y unos objetivos específicos.
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Antes de ser intervenido, el paciente debe recibir un apoyo psicológico y emocional, similar al de cualquier persona que va a ser sometida a una intervención, pero además debe tenerse en cuenta que será un futuro portador de estoma, por tanto los cuidados deben iniciarse en el momento que se conoce la necesidad de realizarlo, antes de la intervención quirúrgica. Para ello debe establecerse una serie de visitas de forma protocolizada e individualizada que incluyan un conjunto de actividades de sensibilización, información, aprendizaje y ayuda con respecto a su enfermedad, así como los cuidados para mejorar su salud y potenciar al máximo el retorno a las actividades diarias. Antes de la ubicación debe realizarse la valoración por el/la estomaterapeuta, siendo preciso recoger los siguientes datos: físicos, psicoemocionales, socioculturales, laborales, que nos permitan conocer el grado de autonomía, percepción de la salud, etc., con el objetivo de identificar los problemas reales y/o potenciales para poder priorizar sus necesidades e iniciar la planificación de cuidados sistematizados y personales con todo el equipo multidisciplinario. Todo ello nos facilitará la correcta localización del estoma, en la cual debe participar el paciente. Es importante que el paciente lo pueda ver y que se localice en una superficie lisa del abdomen (evitar prominencias óseas, pliegues grasos, cicatrices,…). Debe valorarse la ubicación en las distintas posiciones, decúbito prono, supino, bipedestación y sentado. Todas estas medidas nos reducirán los riesgos de tener problemas en la integridad de la región periestomal y por tanto nos ayudarán a la adaptación de los dispositivos, así como a la incorporación a la actividad con mayor seguridad, y sin miedo a las fugas (4). En quirófano es preciso comprobar que el dispositivo acoplado se ajusta al estoma, que sea transparente para poder controlar el estoma, el tipo y color del débito, que sea abierto sin filtro con la finalidad de facilitar el vaciado y detectar el inicio del peristaltismo, que sea de dos piezas para no cambiar el dispositivo tan frecuentemente, y por último que no requiera hacer presión al adaptarlo con el fin de evitar dolor y malestar innecesario. En la unidad asistencial debe mantenerse el soporte psicoemocional durante todo el proceso y la valoración del aspecto del estoma, la integridad de la zona periestomal. Unos días antes del alta hospitalaria, cuando el paciente está en condiciones de continuar con la educación sanitaria (4º-6º día postoperatorio) se le informará de cómo realizar la higiene tanto personal como del estoma, los materiales que precisa, la importancia de una correcta hidratación de la piel periestomal y el uso correcto de los dispositivos (vaciado de bolsa, medición del estoma, colocación y retirada del colector, etc.), los primeros días puede ser necesario un espejo o sentar al paciente para que pueda visualizarse el estoma. La evolución y el desarrollo de los dispositivos han contribuido al cuidado del estoma y zona periestomal, y
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
en la mejora de la calidad de vida de los ostomizados, dándole mayor confianza y seguridad. El tipo de bolsa dependerá de la localización del estoma y de su construcción, del intestino utilizado (delgado/grueso), así como de la consistencia del efluente. El sistema de una o dos piezas vendrá dado por las necesidades individuales de cada paciente (5) (Tabla I). TABLA I TIPOS DE DISPOSITIVOS Estoma Sistema Bolsa
Ileostomía
Colostomía
Una/dos piezas
Una/dos piezas
Abierta con o sin filtro
Cerrada con o sin filtro
En el caso de las ileostomías, al ser el débito semipastoso y abundante, se recomienda bolsa abierta con o sin filtro. En las colostomías, al ser las deposiciones más formadas, se recomienda una bolsa cerrada con filtro. Son especialmente necesarias otras informaciones acerca de las actividades y hábitos diarios (la ropa, el trabajo, el ocio/aficiones, relaciones personales y de pareja, etc.) con el fin de reincorporarlo a su medio social y laboral. Las recomendaciones en la alimentación pretenden conseguir una dieta equilibrada y saludable, para lograr un óptimo estado nutricional, así como para controlar en la medida de lo posible una mejor evacuación de las heces. La persona ostomizada deberá ser capaz de reconocer los alimentos que producen gases y olores y los que pueden ayudar a disminuirlos como la mantequilla, el yogur y el perejil. A los ileostomizados debe recomendárseles una dieta sin residuos, progresiva y equilibrada, adaptada a la situación de su tubo digestivo; es importante que la ingesta de líquidos sea abundante, deberá evitar los alimentos que produce un aumento en el número de deposiciones y la consistencia más líquida. Se debe promover su participación para conseguir su autocuidado, de la misma forma, para que pueda identificar los signos y síntomas de las complicaciones del estoma y de la zona periestomal. Al alta hospitalaria se procede a verificar que el paciente es autónomo, y que la información recibida ha sido comprendida, y si es preciso reforzarla. Se proporcionarán dispositivos para los primeros días y la referencia para obtenerlos. Esta información deberá facilitarse, asimismo, al médico de Atención Primaria y a su equipo de enfermería. Finalmente, se debe seguir un control periódico del paciente de forma ambulatoria, tanto por parte del médico como del/la estomaterapeuta. Asimismo debe ponerse en conocimiento del paciente que existe una Sociedad Española de Pacientes Ostomizados para que pueda realizar consultas y sentirse apoyado por el colectivo.
6. COMPLICACIONES Las complicaciones de una ostomía condicionarán la calidad de vida del paciente ostomizado. La morbilidad tras la creación de una colostomía alcanza en el adulto tasas del 47-50% y en la población pediátrica del 69%, y tras el cierre es del 16% en adultos frente al 20% en niños, sin estar exenta de mortalidad. La morbilidad asociada a una ileostomía terminal alcanza un 39% de complicaciones y un 17% graves (2). La mayoría puede prevenirse con una buena construcción del estoma y una correcta utilización de los colectores. Es importante el diagnóstico precoz de las complicaciones para instaurar un tratamiento efectivo lo antes posible. Existen pocos estudios extensos sobre factores pronósticos en la cirugía de los estomas. En un estudio de factores predictivos de complicaciones de los estomas se concluyó que: el sexo, el cáncer, los traumatismos, la diverticulitis, la cirugía de urgencias, las ileostomías, la localización del estoma y el tipo de estoma no son factores asociados a las complicaciones del estoma, sin embargo la enfermedad inflamatoria intestinal y la obesidad sí resultaron ser factores predictivos significativos del malfuncionamiento de un estoma. Asimismo se evidenció que el cuidado del estoma y su control por parte de un/a estomaterapeuta (parece que) previene las complicaciones (6). En otro estudio retrospectivo se detectó que la edad, el riesgo anestésico valorado por la escala ASA, el grado y la habilidad del cirujano son las únicas variables con significación predictiva de las complicaciones estomales mayores, siendo la edad el único factor independiente que influye en el resultado quirúrgico del estoma (7). Sin embargo, otro estudio ha observado que la obesidad, la diabetes y la cirugía de urgencias son los únicos factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones y que ni la experiencia del cirujano ni el marcaje preoperatorio del estoma por la estomaterapeuta influyen en el resultado final de la cirugía (8) (Tabla II). 6.1. COMPLICACIONES MECÁNICAS – Mala ubicación del estoma: en una zona no plana, cerca de la laparotomía, cerca de prominencias óseas,… en definitiva, ubicaciones que impidan la adaptación de dispositivos colectores y ocasionen fugas e irritación periestomal. – Edema: suele ser debido a la inflamación fisiológica del intestino, por la movilización en el acto quirúrgico. Se recomienda poner compresas de suero salino fisiológico o agua fresca sobre el estoma, así como ajustar el diámetro del dispositivo al estoma sin oprimirlo. – Hemorragia: es una complicación poco frecuente, el pequeño sangrado de la mucosa al realizar la higiene es normal. Si el sangrado es importante se
Cuidados del estoma
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TABLA II COMPLICACIONES DE LOS ESTOMAS Colostomía
Ileostomía Metabólicas
Precoces
Tardías
Mala ubicación del estoma Edema
Mecánicas Precoces
Hiponatremia
Zona periestomal
Tardías
Mala ubicación del estoma
Dermatitis
Herniación
Malabsorción de lípidos
Isquemia
Obstrucción
Fístulas
Hernia paraestomal
Colelitiasis
Hemorragias
Hemorragia
Granulomas
Retracción
Prolapso
Deshidratación
Retracción
Ileítis pre-estomal
Alergias/ sensibilización
Dehiscencia
Estenosis/ obstrucción
Deshidratación
Dehiscencia
Fístulas
Infección
Deshidratación
Necrosis Isquemia
Prolapso
Ulceración
Estenosis
Varices periestomales Pioderma gangrenosa
Hemorragias
Necrosis Isquemia
Problemas inflamatorios infecciosos
Evisceración
Retracción/ invaginación
Deshidratación
Edema
Perforación
Deshidratación
Evisceración
–
–
–
–
deberá determinar el origen, que suele ser a nivel de la sutura enterocutánea. Debe realizarse hemostasia local con compresión, coagulación mediante esclerosis o apósito con adrenalina o cloruro férrico. Si existe un hematoma parietal puede ser necesaria la reintervención. Retracción/invaginación: ausencia de movilización o deficiente exteriorización del intestino que condicione una tensión en el estoma, provocando invaginación con irritación e incluso ulceración periestomal. Se puede corregir con cierto tipo de dispositivos, aunque en la mayoría de los casos suelen requerir reparación quirúrgica. Dehiscencia: desinserción del estoma de la piel circundante, generalmente por retracción o necrosis del estoma. Requiere en la mayoría de los casos reparación quirúrgica. Isquemia-necrosis: se debe a la desvascularización del intestino, en la disección o bien por tracción u otras causas. Es importante valorar la coloración de la mucosa que puede cambiar de rojo a negruzco y si progresa hay que reintervenir. Herniación del estoma: es la complicación más común de las colostomías. Se caracteriza por la protusión a nivel subcutáneo del propio intestino que
forma el estoma. Puede acompañarse de dolor abdominal o distensión. Se recomienda una dieta de fácil digestión, evitar esfuerzos físicos, mantener el normopeso y una faja elástica sin agujero. En ocasiones es necesaria la reintervención, ya sea para la reducción y colocación de una malla periestomal o para la reubicación del estoma. Puede prevenirse suturando la fascia superficial a la vaina del recto o a la aponeurosis del oblicuo externo. – Hernia paraestomal (7-20%): protusión intestinal por el orificio del estoma. La incidencia de hernia paraestomal en el caso de las colostomías es del 448%, dependiendo de si es terminal o lateral y parece disminuir con el abordaje laparoscópico (12%). El tamaño del estoma, su localización, la fijación a la fascia y el cierre del espacio lateral pueden condicionar su aparición. Los métodos de reparación (cierre facial, recolocación y refuerzo parietal con malla) presentan alto índice de recurrencia, del 40, 80 y 20% cuando se emplean de forma aislada. La utilización de la malla parece que facilita la recurrencia, obstrucción, prolapso, infección de la herida, fístulas y erosiones en un 36% de los pacientes, sin diferencias cuando el abordaje se realiza por laparoscopia (9).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
– Prolapso (1-13%): exteriorización excesiva del intestino sobre el plano cutáneo a través del orificio del estoma, pudiendo ser de forma progresiva o súbita. Ocurre más frecuentemente en ileostomías que en colostomías, siendo en estas más frecuente en las transversas (por su recurrencia se desaconsejan en EII). Se recomienda evitar los esfuerzos físicos, y se debe identificar el dispositivo que se adapte al tamaño, evitando el roce con la mucosa. Puede prevenirse fijando el colon al plano fascial. – Estenosis/obstrucción (2-14%): disminución del calibre de la luz intestinal, ya sea a nivel músculoaponeurótico o cutáneo, generalmente por un problema isquémico o de retracción, que provocan la granulación de la herida con fibriosis/estenosis. Puede asociarse a cuadros suboclusivos (dolor cólico, vómitos, distensión abdominal y estoma edematoso). Se comprueba la viabilidad mediante el tacto digital, y puede enseñarse al paciente a realizar dilataciones. Se recomienda dieta laxante, de fácil digestión, con fibra fragmentada, y con aporte líquido abundante. En ocasiones es preciso rehacer el estoma. Siempre debe descartarse la coexistencia de hernia paraestomal, enfermedad de Crohn, ileítis preestomal y carcinomas cólicos ante la presencia de una oclusión del estoma. En un 7% de las ileostomías es debida a adherencias. – Infección: suele ser secundaria a una dehiscencia de la sutura mucocutánea. Debe realizarse una inspección cuidadosa de la zona estomal en busca de inflamación, dolor a la exploración, tumefacción o fiebre. Hay que desbridar la zona y lavarla con suero. En ocasiones se pueden aplicar a la zona polvos de hidrocoloide. – Perforación: suele suceder durante el acto operatorio pudiendo pasar inadvertido, o aquellos pacientes que utilizan técnicas de irrigación. En ocasiones es necesaria la laparotomía de urgencias. – Evisceración: exteriorización del intestino por el orificio del estoma secundario a una dehiscencia completa del estoma. Requiere reintervención de urgencias. – Ileítis pre-estomal: no se conoce etiología precisa. Suele aparecer tras cirugía de cáncer o colitis ulcerosa, habiendo sido atribuida a cuerpo extraño y a infecciones víricas. Puede ser monosintomática o cursar con cuadros de dolor, diarrea o síntomas oclusivos. La histología muestra ulceraciones y en ocasiones estenosis como en la EC. En la literatura la definen con ausencia de granulomas y siempre deben excluirse la causa isquémica o los agentes infecciosos. En la ileostomía por EC la recurrencia alcanza un 12%. – Fístulas: pueden ser la manifestación de un nuevo brote de la enfermedad inflamatoria, que se manifiesta por un absceso periestomal subcutáneo y
evoluciona hasta aparecer la fístula enterocutánea, que suele aparecer en la base del estoma o lateral a este. Se manejan bien mediante tratamiento médico y protección de la piel circundante de la fístula, con polvos y/o pasta. En ocasiones se deben intervenir. 6.2. COMPLICACIONES METABÓLICAS – Son más frecuentes en las ileostomías, cuando presentan un alto débito. Una ileostomía conlleva la pérdida de la capacidad absorbente del colon de agua y sal, depleción de sales biliares y vitaminas liposolubles y las consecuencias metabólicas de su desequilibrio en la circulación enterohepática. En presencia de deshidratación aparecen inestabilidad y cefalea, y en fases avanzadas pérdida de apetito, náuseas, cefalea con fotofobia y calambres. Otras alteraciones metabólicas asociadas son: depleción de potasio, hipomagnesemia, lípidos, sales biliares (15% colelitiasis), etc. En ileostomías de alto débito puede aparecer un hiperaldosteronismo compensador e insuficiencia suprarrenal aguda. Se debe pautar una dieta astringente, abundante ingesta hídrica y bebidas isotónicas. 6.3. COMPLICACIONES PERIESTOMALES – Varices periestomales: secundarias a hipertensión portal por hepatopatía. Tienen una incidencia de sangrado del 25% superior al sangrado por varices esofágicas. La recurrencia es frecuente. – Pioderma gangrenoso: el pioderma estomal es una variante del gangrenosum y aparece casi exclusivamente en pacientes con EII. Tratamiento: esteroides. – Dermatitis: reacción inflamatoria cutánea ocasionada por diferentes factores (secreciones internas del estoma, agentes irritantes, etc.). Debe tratarse mediante dispositivos adecuados, higiene de la piel y cremas protectoras de barrera. – Fístulas: ya comentadas en el apartado anterior. – Granulomas: suelen ser debidos a la persistencia de los puntos de sutura de la unión mucocutánea. Se deben retirar los puntos y cauterizar las lesiones con nitrato de plata. También pueden aparecer por irritación cutánea continuada de la zona periestomal del efluyente, debido a la colocación incorrecta del dispositivo o a la utilización de dispositivos de diámetro mayor. Además, pueden surgir sobre la mucosa estomal, pudiendo sangrar. Tratamiento: revisar la educación sanitaria, higiene, colocación del material, etc.; y protección de la zona periestomal con pasta y placas protectoras.
Cuidados del estoma
– Alergias-sensibilización: se trata de una respuesta inmunológica en la que está implicada la inmunidad celular, puede aparecer en el postoperatorio inmediato o al cabo de varios años. Cuando se ha producido la sensibilización, si se vuelve a poner en contacto el componente alergeno, se manifiesta de nuevo la dermatitis. Se caracteriza por irritación de la zona sensibilizada y picor. Hay que evitar el agente causante. – Infecciones cutáneas. – Ulceraciones periestomales: se debe a irritación del efluyente sobre la piel circundante o incorrecta utilización de los dispositivos. – Ulceraciones estomales (1-3%): suele ser causadas por infecciones por hongos o bacterias, por la persistencia de EII o por mala utilización de los dispositivos.
7. DIETA EN OSTOMIZADOS La mayoría de los pacientes acepta una dieta normal, pues la absorción en el remanente entérico es adecuada, no obstante, la resección masiva de intestino delgado necesita complementos de vitamina B12 y dieta baja en grasas para controlar la esteatorrea. Las ingestas se toleran mejor si se reparten en seis tomas. Los alimentos no deben ser ni demasiado fríos ni demasiado calientes. Se recomienda la ingesta líquida de 2 a 2,5 litros diarios, en forma de agua, zumos, e infusiones, principalmente fuera de las comidas para no acelerar el tránsito intestinal. En los colostomizados se suele recomendar evitar o dis-
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minuir la cantidad de alimentos flatulentos (cebolla, determinadas verduras, etc.). El efecto de la dieta sobre la fluidez del efluente es difícil de evaluar: la textura y número de evacuaciones se consideran un factor individual con una tendencia constante de heces líquidas en ileostomías, mientras que sólo un 30% de las colostomías las elabora sólidas. Como conclusión, debemos apuntar que la dieta puede manejarse perfectamente por el propio paciente con algunas sugerencias del estomaterapeuta, y solamente en casos muy concretos se precisa del nutricionista. 8. CONCLUSIONES Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, en algún momento de su enfermedad, pueden requerir algún tipo de intervención quirúrgica y en muchas ocasiones se verán sometidos a la creación de un estoma, ya sea con carácter definitivo o transitorio. Una información individualizada favorecerá la aceptación del estoma por parte del paciente, que deberá participar activamente en los cuidados de su ostomía. La ubicación de la ostomía y un adecuado control son cruciales, ya que de ellos dependen la aparición de complicaciones y la consecuente calidad de vida del paciente. Así mismo, una correcta coordinación multidisciplinar permite la detección y tratamiento precoz y radical de dichas complicaciones, favoreciéndose el buen resultado final del estoma y por tanto la pronta reincorporación del paciente a su vida cotidiana.
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Capítulo A. Vidal Hagemeijer, E. Gómez Gil, J. Panés Díaz
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Aspectos psicológicos y sociales de la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos – Describir la importancia de la evaluación y abordaje terapéutico del paciente afecto de enfermedad intestinal inflamatoria (EII) dentro de un modelo biopsicosocial, con el objetivo de mejorar su bienestar, su calidad de vida y la adaptación a la enfermedad. – Revisar el cocimiento actual sobre la relación entre factores psicológicos y EII.
Conceptos básicos – Una cuarta parte de los pacientes con EII padece un trastorno psiquiátrico. Esta prevalencia es similar a la que se encuentra en otras poblaciones con enfermedades médicas crónicas. – Los trastornos psiquiátricos más frecuentes en pacientes con EII son los trastornos depresivos y de ansiedad. – La sintomatología psiquiátrica en pacientes con EII debe ser diagnosticada y tratada por el especialista de gastroenterología. Este debe conocer en qué casos ha de derivar el paciente a un centro de salud mental. – Las investigaciones actuales apuntan a confirmar una relación entre “estrés percibido” o “estrés diario” y riesgo de exacerbaciones, en cambio, no se evidencia relación entre acontecimientos vitales estresantes y exacerbaciones. Los estudios centrados en la relación entre psicopatología y riesgo de recidiva han obtenido resultados dispares.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son enfermedades crónicas que tienen un importante impacto en la vida de los pacientes. Así, la evaluación clínica del paciente afecto de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) requiere estar integrada en un modelo biopsicosocial, que incluya el funcionamiento psicológico y social del paciente además de las variables físicas de la enfermedad. Esta evaluación integradora facilitará el diseño específico de abordajes terapéuticos apropiados, incluyendo dentro de sus objetivos la reducción de síntomas como la ansiedad, la depresión y el dolor. Diversas investigaciones se han centrado en la importancia de los aspectos psicológicos y emocionales en las enfermedades médicas crónicas. Así, se ha demostrado que la sensación subjetiva de bienestar y calidad de vida no está tan relacionada con la gravedad de los síntomas físicos, como con la sintomatología ansiosa y depresiva del paciente (1,2), que los problemas psicológicos están asociados a la presencia de síntomas físicos sin justificación médica, a un mayor uso de los servicios médicos y a una baja adherencia al tratamiento (3,4). Además, algunos autores sugieren que los pacientes de EC con trastornos psiquiátricos se recuperan más lentamente de las exacerbaciones que los que no sufren ningún problema emocional (5). Actualmente existe consenso en afirmar que los factores emocionales deben tenerse siempre en consideración y que la práctica clínica debe entenderse dentro de un modelo biopsicosocial. Este marco integrador requiere que el médico tenga conocimientos específicos psicológicos, psiquiátricos y de psicofarmacología básica, derivados de la investigación científica.
temas que pueden ser fuente de preocupación, como las implicaciones o consecuencias familiares, laborales y sociales de su EII. Un equipo de Toronto estudió cuáles eran las principales preocupaciones y miedos de los pacientes con EII (6). La falta de energía, la sensación de pérdida de control de la enfermedad, los cambios en la imagen corporal, los sentimientos de soledad y miedo al cáncer, el sentimiento de ser una carga, las limitaciones reales o subjetivas en general, el temor a no ser aceptados por la pérdida de control de la evacuación y la falta de abordaje de los aspectos emocionales en las visitas médicas fueron las preocupaciones básicas y específicas de estos pacientes. Las reacciones emocionales que se consideran adaptativas, como el estado de ansiedad y tristeza, son frecuentes en cualquier paciente que se enfrenta al diagnóstico o a la aparición de complicaciones de una enfermedad. Se deben tratar en la visita rutinaria preguntando sobre ellas abiertamente y de manera honesta por parte del médico (7). Una pregunta abierta sobre cómo se siente el paciente, o una respuesta empática, aunque no ofrece un remedio instantáneo al estado de ansiedad o de tristeza, establece en la relación médico-paciente que el estado emocional es un tema digno de discusión y sitúa al médico como persona que escucha y que está próxima. Una respuesta empática ante la emoción puede ser por ejemplo las palabras “me imagino cómo se siente ante la incertidumbre, ya que debe ser muy duro estar constantemente preocupado por la posible reaparición de los síntomas”. El médico no debe rehusar la “ventilación” emocional del paciente, sino que debe intentar que este pueda expresar sus sentimientos más profundos. En ocasiones, el médico no tiene la respuesta, por que no la hay, y únicamente lo que espera el paciente es oír que el médico hará todo lo que es posible y que no le abandonará (8).
2. LOS FACTORES PSICOLÓGICOS Y PSIQUIÁTRICOS EN LA EII Es necesario que el gastroenterólogo que asiste a pacientes afectos de EII tenga conocimiento sobre cuáles son las preocupaciones y miedos más habituales de estos pacientes, cuál es la prevalencia de trastornos psiquiátricos en esta población, cómo realizar el diagnóstico diferencial entre una reacción emocional adaptativa y un trastorno psiquiátrico, cuáles son las pautas del tratamiento psicofarmacológico a seguir, y por último, qué criterios se deben cumplir para considerar necesaria la derivación del paciente a una Unidad de Salud Mental. 2.1. PREOCUPACIONES, REPERCUSIONES PSICOSOCIALES Y REACCIONES EMOCIONALES El médico durante la visita debe plantear, mostrar interés y dar la oportunidad al paciente de tratar distintos
2.2. PREVALENCIA DE TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS EN LOS ENFERMOS DE EII Diversos estudios han abordado la comorbilidad de trastornos psiquiátricos en pacientes con EII y coinciden en que el trastorno depresivo y el trastorno por ansiedad generalizada son los trastornos psiquiátricos más frecuentes asociados a la EII (2,9). La mayoría de estudios ha hallado una mayor prevalencia de trastornos psiquiátricos entre los pacientes de EII comparado con la población general (10,11). El porcentaje de psicopatología encontrada en pacientes con EII oscila aproximadamente entre un 16 (12) y un 35% (13), en función de si la muestra de estudio procede de centros de atención primaria o de unidades especializadas en EII, donde se concentran más pacientes con la enfermedad activa y en general más graves. Con estos datos se puede concluir que no existe una asociación entre EII y comorbilidad psiquiátrica (2,13,14) debido a
Aspectos psicológicos y sociales de la enfermedad inflamatoria intestinal
que es similar a la encontrada en pacientes afectos de enfermedades médicas crónicas (15). Incluso dos estudios hallaron que pacientes con EII, que se habían mantenido durante largo tiempo en remisión, presentaban una prevalencia de psicopatología similar a la encontrada en la población general (16,17). Otra línea de investigación se ha interesado en conocer si los pacientes con EC o CU tienen distinta vulnerabilidad en padecer trastornos depresivos o ansiosos. Una serie de estudios (14,18-20) no encontró diferencias en prevalencia de psicopatología entre las dos enfermedades, pero en otros estudios (2,16,21) los pacientes con EC presentaron mayores niveles de ansiedad y depresión que los pacientes con CU. Sin embargo, métodos estadísticos avanzados, como el análisis de covariancia, demostró que no existía más prevalencia en los enfermos de EC que en los de CU cuando se controlaba la variable “intensidad de la enfermedad” (2,21). Esta conclusión contrasta con la que obtuvo North en el principio de los años noventa (22,23), donde concluyó que existía una relación positiva entre los pacientes con EC y la presencia de trastornos psiquiátricos. Los estudios que se han centrado en determinar qué variables aumentaban el riesgo de padecer sintomatología psiquiátrica coinciden en que la actividad de la enfermedad es la variable más significativa. Como era esperable, los pacientes que se encontraban en una fase de exacerbación de la EII presentaban mayor psicopatología que los pacientes en remisión (2,14,18,20,24,25). En cambio, otros parámetros de gravedad de la enfermedad, como la duración de la EII, el número de intervenciones quirúrgicas y de ingresos hospitalarios no estaban asociados con comorbilidad psiquiátrica (13,17). El sentido de la relación de la comorbilidad ansioso-depresiva y la EII, etiológica o reactiva, es especulativa. Se ha sugerido que la sintomatología psiquiátrica puede ser causada o exacerbada por los déficits nutricionales (carencia de vitamina B12, bajo peso) o el consumo de algunos fármacos empleados para el tratamiento de la enfermedad y del dolor crónico, principalmente los corticosteroides, tanto durante el tratamiento farmacológico como a su retirada, así como algunos inmunosupresores y analgésicos (9). 2.3. DIAGNÓSTICO: DISTINCIÓN ENTRE REACCIÓN EMOCIONAL Y TRASTORNO PSIQUIÁTRICO En muchas ocasiones es difícil, tanto para el gastroenterólogo como para el propio especialista en salud mental, establecer el límite entre reacción emocional adaptativa y patológica, y por ello se requiere un conocimiento básico de aspectos psiquiátricos. El gastroenterólogo frecuentemente se encontrará en la tesitura de tener que distinguir entre reconocer una reacción de tristeza y pérdida, que puede ir acompañada
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de lloros y de manifestación de preocupaciones, y diagnosticar un trastorno depresivo. Cualquier persona a la que se le diagnostica una enfermedad crónica inicialmente presenta una reacción emocional que suele ser de tristeza y desesperanza. Paralelamente, la persistencia de una enfermedad crónica, así como diversas circunstancias (personales, sociales o de la propia enfermedad) son estresores que provocan una reacción emocional ansioso-depresiva. En cualquiera de estas circunstancias, de estrés agudo o crónico, inicialmente se ponen en marcha mecanismos psicológicos para adaptarse a la nueva situación. Pero en ocasiones, dependiendo de la intensidad del estresor, de su duración y de la vulnerabilidad personal, los mecanismos de adaptación pueden ser insuficientes y provocar que la respuesta emocional negativa se haga persistente e interfiera significativamente la vida social, laboral y lúdica (9). Para el diagnóstico diferencial entre una reacción de tristeza adaptativa y un trastorno depresivo (que puede ser catalogado por el especialista de salud mental como trastorno de la adaptación, trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno bipolar fase depresiva) (26) se basa en el número de síntomas, intensidad de estos, duración y repercusiones socio-laborales. Concretamente, el médico debe disponer de una serie de preguntas que le ayudará a realizar el diagnóstico diferencial. Se debe preguntar por: a) si el estado de ánimo depresivo permanece durante la mayor parte del día y casi cada día; b) si existe una disminución del interés o la capacidad de obtener placer; c) si existen sentimientos de inutilidad o culpa excesivos o inapropiados; d) si ha disminuido la capacidad para pensar o concentrarse; e) si existen pensamientos de muerte o suicidio; y f) si presenta un grado elevado de ansiedad. Otros síntomas característicos de los cuadros depresivos, tales como: a) la fatiga o pérdida de energía; b) el insomnio; y c) la pérdida de apetito son menos específicos cuando se trata de una enfermedad orgánica, porque pueden ser consecuencia de esta o de los tratamientos médicos más que del estado depresivo. Aunque en ocasiones el límite entre lo considerado malestar esperable o mayor de lo esperable es difícil de definir, ante la duda es preferible realizar tratamiento psicológico y/o farmacológico del cuadro depresivo. Los trastornos de ansiedad son también frecuentes en estos pacientes. La ansiedad y miedos asociados a la enfermedad pueden aparecer en pacientes que precisan múltiples exploraciones e intervenciones terapéuticas que producen temor e incertidumbre. La ansiedad también sería un mecanismo de adaptación, ya que la activación del sistema simpático y del cortisol hace posible la activación de conductas y la movilización de recursos necesarios para que la persona afronte una situación nueva o difícil (9). Sin embargo, en algunos casos, se mantiene un estado elevado de ansiedad persistente que provoca un deterioro en la vida social, laboral u otras áreas importantes de la vida del paciente, y debe diag-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
nosticarse un trastorno adaptativo con ansiedad o trastorno de ansiedad generalizada (26). También aquí el gastroenterólogo debe disponer de una serie de preguntas concretas que le facilitarán el diagnóstico diferencial, como: a) el estado de ansiedad perdura más de seis meses; b) el paciente considera que le es difícil controlar este estado constante de preocupación; c) presenta inquietud; d) dificultades para concentrarse; e) irritabilidad; y f) tensión muscular. También es posible que el paciente presente miedos muy intensos, que se prolongan a lo largo del tiempo e interfieren de forma notable en las actividades diarias (como, por ejemplo, el miedo a que la bolsa de una ostomía desprenda mal olor, haga ruido, se abra, comportándose como una fobia simple, lo cual puede condicionar ansiedad a encontrarse en lugares o situaciones en los que escapar pueda resultar difícil o agorafobia). La aparición brusca de crisis de angustia inesperadas recidivantes no son infrecuentes en estos pacientes (trastorno de pánico). En todos estos casos será beneficioso un tratamiento psicológico y psicofarmacológico para favorecer la adaptación y superar los temores. 2.4. TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO En los casos en que se diagnostique un trastorno depresivo o de ansiedad el gastroenterólogo debe realizar un primer abordaje psicofarmacológico mediante el manejo básico de dos grupos de fármacos: los antidepresivos y los ansiolíticos (Tabla I). 2.4.1. Antidepresivos Un primer abordaje en casos de depresión leve-moderada, depresiones reactivas o trastornos de la adaptación serán los fármacos antidepresivos de última generación (Tabla II). La elección de estos se basa en la fácil posología, su escasa incidencia de efectos secundarios y la mejor tolerancia que los antidepresivos más antiguos (tricíclicos, tetracíclicos o IMAO) (27). – Protocolo antidepresivo: el protocolo aconsejado es iniciar el tratamiento con un fármaco inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). En pacientes inapetentes, con notable pérdida ponderal o muy ansiosos, también se puede iniciar el tratamiento con fármacos tipo mirtazapina, aprovechando sus efectos secundarios de incremento del apetito y sedación. Si existe intolerancia con las primeras dosis, debe ser sustituido por otro de la misma familia. Si no hay respuesta o la respuesta es escasa a este primer planteamiento terapéutico, se aconseja sustituir el tratamiento por el inhibidor mixto de la recaptación de serotonina y noradrenalina tipo venlafaxina, incrementar progresivamente la dosis hasta 300-375 mg y esperar 6 sema-
nas. Si no existe respuesta, es aconsejable derivar al paciente a su centro de salud mental. – Dosis y tratamiento de continuación: un importante número de fracasos en el tratamiento (30-80%) se explica por la utilización de dosis insuficientes, o periodos de tratamiento inferiores a las 4-6 semanas, que es el tiempo que se precisa para valorar la respuesta del fármaco. Se aconseja mantener el tratamiento al menos medio año tras la remisión del cuadro, pero si el estresor persiste o se trata de depresiones recurrentes, se deberá plantear el tratamiento a medio o largo plazo. – Situaciones especiales: • Ancianos: aunque la tolerancia suele ser adecuada, se aconseja iniciar el tratamiento con dosis mínimas y vigilar posibles efectos adversos. Con la utilización de fluvoxamina, citalopram y escitalopram no se han descrito alteraciones en la farmacocinética, por lo que se puede utilizar sin precauciones especiales. • Niños: existen evidencias que todos los ISRS pueden ser eficaces en el tratamiento de los trastornos depresivos en niños, con una tolerancia similar a la de los adultos. Se han aprobado para el uso pediátrico la fluoxetina, fluvoxamina y sertralina. • Insuficiencia hepática y renal: se aconseja iniciar el tratamiento con dosis mínimas y vigilar la tolerancia. – Interacciones en pacientes polimedicados: algunos de estos antidepresivos se comportan como potentes inhibidores de la isoenzima CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, mirtazapina), CYP1A2 y CYP3A4 (fluvoxamina, mirtazapina), por lo que pueden retrasar la eliminación de fármacos que se metabolizan a través de esta isoenzima. Por ello, en pacientes polimedicados son más aconsejables los que son inhibidores débiles de la CYP2D6 (sertralina, citalopram, escitalopram y venlafaxina), incrementar progresivamente la dosis y reducir la dosis total final. Igualmente es importante tener en cuenta la influencia de un posible tratamiento esteroideo o de la medicación pautada en los cambios emocionales. Si el cuadro no es de gravedad, no es conveniente la retirada del tratamiento esteroideo pero sí asociar tratamiento antidepresivo. 2.4.2. Ansiolíticos e hipnóticos La ansiedad y el insomnio deben corregirse adoptando, en lo posible, un correcto estilo de vida que incluya ejercicio físico moderado pero mantenido, evitación de estimulantes tipo xantinas (café, cola, té), y una correcta higiene del sueño. – Tipos de tratamiento: las benzodiazepinas han sido y siguen siendo el principal soporte farmacológico. En casos de ansiedad diurna se aconsejan las de
Aspectos psicológicos y sociales de la enfermedad inflamatoria intestinal
573
TABLA I ANTIDEPRESIVOS DE ÚLTIMA GENERACIÓN ACONSEJADOS PARA INICIO DE TRATAMIENTO POR EL ESPECIALISTA DE GASTROENTEROLOGÍA: TIPO, DOSIFICACIÓN E INDICACIONES Principio activo
Nombre comercial*
Presentación
Composición (mg)
Indicaciones aprobadas
Posología
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Fluoxetina
Prozac® Reneuron® Adofen®
Cápsulas Compr. disper. Solución
20 20 20/5 ml
Depresión, I: 20 mg/día tr. obsesivo-compulsivo matutina (TOC), bulimiaº M: 20-40 mg/día
Fluvoxamina
Dumirox®
Compr. recubiertos 50 y 100
Depresión, TOC
Paroxetina
Frosinor® Seroxat® Motivan® Casbol®
Compr.
20
Depresión, tr. de I: 20 mg/día pánico, tr. de ansiedad M: 20-40 mg/día generalizada, TOC, fobia social
Sertralina
Aremis® Besitram®
Compr. líquido
50-100 20/ml
Depresión, tr. de pánico,I: 50 mg/día TOC en adultos y M: 100-200 mg/día niños, tr. por estrés postraumático
Citalopram
Seropram® Prisdal®
Compr. Gotas
20 y 30 40/ml
Depresión, tr. de pánico I: 20 mg/día M: 20-40 mg/día
Escitalopram
Cipralex® Esertia®
Compr
10, 20 y 30
Depresión, tr. de angustia, tr. de ansiedad social
I: 10 mg/día M: 10-40 mg/día
Depresión
I: 15 mg/día M: 30-45 mg/día
Depresión
I: 37,5 mg/día, 75 mg retard/día M: 150-300 mg/día
I: 100 mg día M: 100-200 mg/día
Facilitadores de la liberación de serotonina y noradrenalina Mirtazapina
Rexer® Vastat®
Compr. 15-45 Compr. dispersables
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina Venlafaxina
Duloxetina
Dobupal® Vandral (Retard)®
Compr. Cápsulas
37,5 50 y 75 75 y 150
Cymbalta® Xeristar®
Cápsulas
60
Depresión
I: 30 mg/día M: 60 mg/día
4 mg
Depresión
I: 4 mg/día cada 12/horas M: 8 mg/día
Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina Reboxetina
Irenor® Norebox®
Compr.
(Tabla publicada en GH continuada) I: inicio; M: mantenimiento.
vida media larga (alprazolam, bromazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, oxacepam), y para el insomnio las de vida media corta o intermedia (flunitrazepam, flurazepam, lormetazepam, nitrazepam,
midazolam). Otros hipnóticos no benzodiazepínicos pueden ser el clormetiazol 2-4 cápsulas, zolpidem 10 mg o zopiclona 7,5 mg. El grado de eficacia terapéutica es dosis-dependiente y no existen diferen-
574
Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA II
RELACIÓN ENTRE ACONTECIMIENTOS VITALES ESTRESANTES, PERCEPCIÓN DEL ESTRÉS, ESTRÉS DIARIO Y PSICOPATOLOGÍA Y RECIDIVAS. ESTUDIOS CON DISEÑO PROSPECTIVO Muestra CU
Duración estudio
Resultados
EC
Estrés diario Garrett, 1991 Greene, 1994
5
10 6
28 días 1 año (7 días/año)
Afecta Afecta
57
3 años 45 meses 1 año
Afecta Afecta No afecta
1 año 2 años 6 meses 45 meses 1 año 2 años 11 meses
No afecta No afecta Afecta No afecta Afecta No afecta No afecta
1 año 2 años 45 meses 1 año 18 meses 9 meses
No afecta No afecta No afecta Afecta Afecta Afectas
Estrés percibido Van Wietersheim, 1994 Levenstein, 2000 Bitton, 2003
51 62 60
Acontecimientos vitales Riley, 1990 North, 1991 Duffy, 1991 Levenstein, 2000 Bitton, 2003 Mardini, 2004 Vida,l 2006
92 8 53 62 60 76
24 77
18 79
Psicopatología o distrés Riley, 1990 North, 1991 Levenstein, 2000 Mardini, 2004 Mittermaier, 2004 Persoons, 2005
92 8 62 13 100
cias entre ellos al comparar dosis equipotentes. La posibilidad de abuso-dependencia es previsible si se valoran, previamente al tratamiento, las características potencialmente adictivas del paciente (abuso de alcohol o tóxicos). Pueden surgir problemas de abstinencia con benzodiazepinas de acción corta, por lo que en general las benzodiazepinas de acción larga son más aconsejables. – Pauta de tratamiento: la pauta puede ser bien ad libitum en situaciones puntuales de ansiedad o la noche en que sea necesaria, o bien diaria, en función de la intensidad del cuadro. – Situaciones especiales: los pacientes con edad avanzada son especialmente sensibles a las alteraciones cognoscitivas y de coordinación motriz provocadas por estos fármacos, por lo que se recomienda utilizarlas con precaución y a dosis bajas. En estos pacientes, así como en aquellos con patología médi-
24 18 47
ca, el lorazepam, oxazepam, lormetazepam, temazepam y nitrazepam presentan ventajas porque no tienen metabolitos activos (27). 2.5. CRITERIOS DE DERIVACIÓN A LA UNIDAD DE SALUD MENTAL Se debe considerar la derivación al equipo de salud mental en las siguientes situaciones clínicas: a) pacientes con grave riesgo suicida; b) en depresiones o trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento psicofarmacológico pautado por el gastroenterólogo o médico de cabecera; c) depresiones cuyas características (síntomas psicóticos, agitación o inhibición marcada, alteraciones conductuales graves) obliguen a considerar tratamientos más agresivos; d) pacientes polimedicados o bajo tratamientos médicos que hayan desencadenado una clínica psiquiátrica rele-
Aspectos psicológicos y sociales de la enfermedad inflamatoria intestinal
vante; o e) aquellos pacientes con un estadio elevado de gravedad física que dificulte el manejo (9). 3. EL PAPEL DE LOS FACTORES PSICOLÓGICOS EN LAS RECIDIVAS Otra cuestión importante que el médico que asiste a pacientes con EII debe conocer es el papel que juega el estrés, los acontecimientos vitales y la psicopatología en la precipitación de exacerbaciones en la EII. Preguntas y dudas sobre este tema suelen ser frecuentes en las visitas médicas rutinarias y el médico debe saber cuál es el conocimiento basado en la evidencia que se dispone hasta el momento. La investigación centrada en aclarar la relación entre factores psicológicos y riesgo de recidiva cuenta con una amplia tradición. Diversos motivos explican este interés. En primer lugar, al ser la etiología de la EII y las causas de las recidivas en parte desconocidas, favorece que se mencionen las explicaciones de tipo psicológico. En segundo lugar, los modelos animales han proporcionado evidencia que el estrés experimental juega un papel en la iniciación o agravamiento de la EII (28-32). Un estudio reciente con humanos demostró que el estrés inducido experimentalmente, en el contexto de laboratorio, producía un incremento en variables proinflamatorias que podían contribuir a precipitar una recidiva en la CU (33). En concreto, la investigación clínica se ha interesado en asociar las recidivas con el estrés diario o percibido, los acontecimientos vitales estresantes y, más recientemente, con el malestar psicológico como la ansiedad y la depresión. Los resultados de estos estudios son dispares e incluso en ocasiones son aparentemente contradictorios. La causa de esta inconsistencia no se debe únicamente a errores en sus diseños de estudio, sino también es debida a la dificultad en definir y medir el concepto de “estrés” (34), y el impacto de este en la EII (35). Otros autores explican la controversia de resultados refiriéndose a que únicamente un subgrupo de pacientes sería vulnerable al efecto del estrés sobre el curso de su enfermedad (33,36). Actualmente existe una tendencia que sugiere que el estrés diario o percibido está asociado con las exacerbaciones de la EII (37), porque la mayoría de estos estudios muestra una asociación positiva entre estas medidas de estrés y el riesgo de recidiva (38-42). Referente a la relación entre los acontecimientos vitales y las recidivas de la EII, aunque algunos estudios han encontrado una asociación positiva (43-46), la mayoría de estudios sugiere que los acontecimientos vitales no están asociados con las recidivas (38,40,41,47-50) ni con el inicio de la EII (51,52). Aun así, continúa existiendo la creencia entre los pacientes –y también entre algunos gastroenterólogos– de que la ciencia aún no ha sabido probar lo que se observa en la práctica clínica. De hecho, en un estudio reciente donde se evaluaban las creencias subjeti-
575
vas de los pacientes sobre los factores desencadenantes de las exacerbaciones de la EII, un 70% refirió una aparente relación entre la exacerbación de la enfermedad y los acontecimientos vitales estresantes (19). Los resultados de la revisión apuntan a confirmar la hipótesis que los acontecimientos vitales no juegan un papel en las exacerbaciones de EII y rechazan la impresión de la mayor parte de los pacientes, que cree que las exacerbaciones de la EII están influidas por los acontecimientos vitales. Esta información, transmitida adecuadamente a los pacientes, puede ayudar a disminuir, e incluso eliminar, la ansiedad y el miedo que les crea el suponer que exponerse a situaciones estresantes pueda influir en las recidivas, y ayudarlos a afrontar mejor su enfermedad. Otra línea de investigación se ha interesado en conocer si la psicopatología, como la ansiedad y/o la depresión, aumenta el riesgo de recidiva en la EII. Existe una serie de estudios prospectivos centrados en esta cuestión. Una serie de estudios iniciales no encontraron relación entre el riesgo de recidiva y la sintomatología depresiva (41,47,48) o con la puntuación de una escala que evaluaba distrés psicológico (46). Sin embargo, tres estudios recientes hallan una relación positiva entre sintomatología depresiva y las recidivas. Uno de ellos halló una relación positiva entre sintomatología depresiva con el periodo libre de recidiva y la frecuencia de recidivas en el seguimiento de 12 y 18 meses en una muestra de enfermos de CU y EC (53). Otros autores encontraron que la sintomatología depresiva estaba positivamente asociada con la puntuación del CDAI a las 8 y 12 semanas en pacientes de EC (49). Por último, un estudio halló que el trastorno depresivo mayor era un factor de riesgo para sufrir más rápidamente una recidiva en pacientes de EC tratados con infliximab (54). Serán necesarios estudios futuros, que incluyan moduladores psicosociales como el apoyo social, estrategias de afrontamiento, y perfil de personalidad, para dar luz referente a la relación entre distrés psicológico y recidivas; además de identificar marcadores psicobiológicos para clasificar subtipos de CU y de EC, y poder así reconocer aquellos pacientes en los que el curso de su enfermedad es vulnerable al distrés psicológico o al estrés (55). En esta línea de investigación, un estudio transversal concluyó que la sintomatología depresiva y de ansiedad estaba correlacionada con la actividad de la CU, pero únicamente en pacientes negativos para el anticuerpo citoplasmático antineutrófilo perinuclear (pANCA) (55). Otra línea de investigación futura debe centrarse en aclarar si el tratamiento psiquiátrico y psicológico influye en el curso clínico de la EII (esto es, si disminuye el número de recurrencias, si aumenta el tiempo libre de síntomas, etc.), si bien hasta ahora sólo se ha demostrado que la psicoterapia influye en el bienestar psicológico y en las variables psicológicas de la EII, como el cansancio, dolor, etc. (33,56).
576
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
4. PERFIL DE PERSONALIDAD EN LOS PACIENTES AFECTOS DE EII Por último, la investigación centrada en la relación entre factores psicológicos y EII se ha interesado en conocer si la EII está relacionada con un perfil específico de personalidad. La mayor parte de investigaciones recientes no halla diferencias en las puntuaciones de los rasgos de personalidad entre los enfermos de EII y el grupo control (16,18), o las puntuaciones del cuestionario de personalidad se sitúan dentro del rango de la media en diseños sin grupo control (13,57). Sin embargo, existe una serie de estudios que han hallado puntuaciones más altas en neuroticismo e introversión entre los pacientes de EII comparados con un grupo control (43,58). En concreto, Tocchi y cols. (43) sugieren la existencia de una personalidad predispuesta a la EII, que denominan “personalidad con tendencia a la ansiedad”, incluso proponen la personalidad como factor etiológico de la EII. No obstante, esta hipótesis es muy controvertida porque los diseños de investigación de estos estudios no permiten determinar si las puntuaciones altas en “rasgo de ansiedad” son debidas a la personalidad o consecuencia de un proceso de enfermedad crónico y, en muchas ocasiones, muy estresante. Por todo ello, la existencia de una relación entre rasgos de personalidad y EII no está confirmada.
5. CONCLUSIONES En la actualidad existe un elevado interés en investigar la posible implicación de los factores psicológicos en las enfermedades médicas, y esta tendencia también se ha evidenciado en el ámbito de la EII. Afortunada-mente, las limitaciones metodológicas de las investigaciones de hace años que se centraban en este tema están siendo superadas por estudios bien diseñados, que utilizan instrumentos de evaluación estandarizados, que tienen en cuenta múltiples variables de confusión y utilizan métodos estadísticos avanzados. Aun así, actualmente persisten muchas áreas de duda para determinar la interacción entre factores psicológicos y la EII, pero es de esperar que la investigación futura esclarezca las cuestiones que aún quedan por resolver sobre esta interacción. Por otra parte, es preciso que el crecimiento continuo de conocimientos sobre esta materia se traduzca en la práctica clínica, esto es, que el gastroenterólogo realice un abordaje biopsicosocial que incluya una valoración integral del paciente, teniendo en cuenta tanto las variables biológicas de la enfermedad, como el funcionamiento emocional y social del enfermo, considerando las reacciones emocionales adaptativas, diagnosticando y tratando la psicopatología ansioso-depresiva, y sabiendo dar una respuesta a cuestiones sobre cómo influyen los factores psicológicos en el inicio y en las recidivas de los pacientes.
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41.
42. 43. 44.
45.
46. 47. 48. 49. 50.
51. 52. 53.
54.
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Capítulo A. Obrador✝, D. Ginard Vicens
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Elementos para valorar el coste de la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Describir los diferentes elementos a tener en cuenta en la evaluación del coste de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Conceptos básicos – – – –
Evaluación económica de las intervenciones sanitarias. Costes directos e indirectos de la enfermedad inflamatoria intestinal. Fármacos: coste-efectividad del infliximab; tratamientos alternativos. Importancia de los costes sociales en la evaluación de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Referencias clave – Blomqvist P, Ekbom A. Inflammatory bowel diseases: Health care and costs in Sweden in 1994. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 1134-9. – Longobardi T, Berstein CN. Health care resource utilization in inflammatory bowel disease. Clin Gastroent Hepat 2006; 4: 731-43. – Metge CJ, Blanchard JF, Peterson S, Berstein CN. Use of pharmaceuticals by inflammatory bowel disease patients: A population-based study. Am J Gastroenterol 2001; 96; 3348-55. – Bodger K. Economic implications of biological therapies for Crohn’s disease: Review of infliximab. Pharmacoeconomics 2005; 23: 875-88.
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1. INTRODUCCIÓN. CONCEPTOS SOBRE EVALUACIÓN ECONÓMICA DE LAS INTERVENCIONES SANITARIAS Desde hace varios años se viene repitiendo que los costes del sistema sanitario se van incrementando a un ritmo superior al nivel de vida por lo que se tiene que imponer un criterio, si no de restricción, sí de racionalización del gasto. En este ambiente no es extraño que los médicos seamos requeridos, cada vez más, a ser conscientes de la trascendencia económica de nuestras decisiones diagnósticas o terapéuticas. El estudio económico clínico o médico consiste en aplicar los principios económicos a la descripción o análisis de los costes de las actuaciones médicas y ello debe conllevar una reflexión sobre la mejor manera (desde el punto de vista económico y médico) de realizar un gasto sanitario en un ámbito en donde los recursos son escasos. Estas evaluaciones económicas pueden centrarse en el coste que supone una enfermedad para el conjunto de la sociedad (análisis macroeconómico) o dedicarse, por ejemplo, a comparar diferentes estrategias terapéuticas alternativas en una situación clínica determinada (análisis microeconómico) (1). Además de los costes de los fármacos y de las diferentes exploraciones, los estudios económicos pueden considerar una gran variedad de otros costes. Una de las clasificaciones más utilizadas para evaluar los costes de las enfermedades es la que divide a los costes en directos e indirectos que, a su vez, pueden ser sanitarios y no sanitarios. Entre los costes directos sanitarios se incluyen: consultas médicas, gastos farmacéuticos, ingresos hospitalarios, intervenciones quirúrgicas, exploraciones, etc. Entre los costes indirectos sanitarios hay que tener en cuenta el consumo de servicios sanitarios a lo largo de los años como consecuencia de la intervención sanitaria. Entre los costes directos no sanitarios hay que valorar: gastos de desplazamiento del paciente, cuidados no sanitarios en casa, etc. Entre los gastos indirectos no sanitarios podemos contemplar: pérdida de productividad (por morbilidad o mortalidad prematura), pérdida de salarios, coste de oportunidad del tiempo invertido en el tratamiento, etc. Estos costes suponen un impacto importante para las finanzas del paciente y sus familiares. Además podemos considerar los costes intangibles derivados de asignar una valoración monetaria a diferentes aspectos de la enfermedad como el dolor, el estrés o la ansiedad (2). Es importante, además de la clasificación de los costes, valorar la perspectiva desde la cual se realiza el análisis. La más global y quizás la más extendida es la de la sociedad aunque existen otras posibilidades como el sistema sanitario público, una institución en particular, etc. Dependiendo de esta perspectiva, los elementos a considerar son diferentes. Para identificar los costes, además de la perspectiva, debemos considerar el horizonte temporal. En general, cuanto mayor sea este hori-
zonte menores serán los sesgos de un estudio a corto plazo y permitirá observar mayor variabilidad en los costes evaluados. Aunque a primera vista pueda parecer que la parte más importante de una evaluación económica son los costes, el clínico cometerá un error si olvida que esta evaluación tiene que conjugar el coste con la medida de los resultados de las intervenciones. No podemos extendernos en esta introducción en los diferentes tipos de estudios que relacionan el coste con el resultado, por lo que indicamos una somera definición. Remitimos al lector a los diferentes artículos de la revista Medicina Clínica dedicados a estos temas (2,3-7). En los análisis de coste-efectividad se relacionan los resultados clínicos (tanto finales, mortalidad; como intermedios, disminución de la presión arterial) con los resultados medidos en forma de años de vida ganados, mejoría en la calidad de vida de acuerdo con diferentes escalas, etc. Los análisis de coste-utilidad integran las dos dimensiones de la cantidad y de la calidad de vida desde el punto de vista de los resultados. Es el concepto conocido como años de vida ajustados por calidad (AVAC). El AVAC ha permitido la representación numérica del valor de salud en un único índice resultado de la combinación de la cantidad y de la calidad de vida de las personas. Aunque los resultados son discutidos por algunos autores, de momento no parece existir ninguna alternativa mejor. Finalmente, en el análisis coste-beneficio el resultado evaluable es la disposición a pagar. 2. COSTES DIRECTOS E INDIRECTOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL En las Tablas I y II se recogen una serie de conceptos que deberían entrar a formar parte de una evaluación global de los costes directos e indirectos de la enfermedad inflamatoria intestinal. En relación a la Tabla I vemos que algunos conceptos no son tenidos en cuenta en muchas evaluaciones o, en todo caso, son objeto de análisis parciales. Una de las referencias básicas en este campo es un estudio sobre los costes de la enfermedad inflamatoria intestinal realizado en Suecia en el año 1994 y publicado en el año 1997 (8). Se trata de un estudio transversal utilizando las fuentes oficiales y los registros sanitarios sobre la población de 8,8 millones de habitantes. Se calcularon los costes directos e indirectos y una primera observación importante es que los costes directos son sólo una tercera parte de los costes, mientras que los costes indirectos constituyen las dos terceras partes de los costes totales de la enfermedad. En la Tabla III podemos observar algunos datos más procedentes de este estudio. Así vemos que los fármacos constituyen casi el 25% de los costes directos y que los costes de hospitalización conforman aproximadamente el 58% de los costes directos. Entre los costes indirectos
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Elementos para valorar el coste de la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA I
TABLA II
COSTES DIRECTOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
COSTES INDIRECTOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Tratamiento médico – Fármacos • Aminosalicilatos • Corticoides • Inmunomoduladores: azatioprina, MP • Inmunosupresores: metotrexato, tacrolimus, ciclosporina • Tratamientos biólógicos: infliximab, adalimumab, etc. • Otros medicamentos (para el tratamiento de complicaciones: anemia, osteoporosis, etc.) – Efectos adversos de los fármacos – Costes derivados de la falta de adherencia al tratamiento – Procedimientos sanitarios • Leucocitoaféresis – Tratamientos alternativos y complementarios
– – – – –
Pérdidas de trabajo Minusvalías Pérdidas de escolarización Servicios sociales Carga familiar para compensar la falta de cobertura de los servicios sociales – Consumo de servicios sanitarios a lo largo de la vida debido a la mejora de las expectativas por el tratamiento
TABLA III COSTES DIRECTOS DE LA EII EN SUECIA (1994)* Concepto
Millones de dólares
%
Ingresos hospitalarios Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa
7,8 7,6
28,37 27,63
– Determinaciones analíticas – Endoscopias – Pruebas de imagen (radiología simple, ecografía, tránsito intestinal, enteróclisis, TAC, RM, ecoendoscopia, cápsula endoscópica, enteroscopia de doble balón, etc.) – Biopsias intestinales
Complicaciones
0,5
1,82
Consultas y endoscopias
4,9
17,81
Medicación
6,7
24,37
Total costes directos
27,5
Utilización del sistema sanitario
*Modificado de la referencia (8).
Exploraciones
– – – – –
Desplazamientos a los centros de salud y al hospital Consultas centros de salud Consultas especializadas Ingresos hospitalarios Intervenciones quirúrgicas
Otros – Tratamiento nutricional (suplementos, nutricional enteral o parenteral) – Tratamientos psicológicos y psiquiátricos – Cuidados en casa debidos a la enfermedad
se contabilizaron las bajas por enfermedad (27,6 millones de dólares) y por jubilación anticipada (30,8 millones de dólares). Es importante tener en cuenta que aunque la prevalencia de la colitis ulcerosa era del doble que la prevalencia de la enfermedad de Crohn, esta última enfermedad utilizaba entre dos y cuatro veces más recursos sanitarios que la colitis ulcerosa.
Una referencia más reciente es el estudio realizado en Canadá utilizando una cohorte incidente de los años 1987-8 seguida durante más de 15 años y unas cohortes prevalentes de los años 1990-1991 y 2000-2001 (9). Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen mayores posibilidades de tener una visita en las consultas externas hospitalarias y de estar ingresados en el hospital que los controles. Los pacientes con enfermedad de Crohn, comparados con los pacientes con colitis ulcerosa, tienen mayores posibilidades de ingreso hospitalario y son visitados en las consultas externas un mayor número de veces. Al comparar las dos cohortes prevalentes, separadas por diez años, los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal disminuyen con el tiempo la posibilidad de tener una visita en las consultas externas de cirugía comparado con el grupo control, que no tiene enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes con enfermedad de Crohn, durante este periodo, tienden a disminuir la posibilidad de ser operados en el hospital comparados con los pacientes con colitis ulcerosa. En relación con la cohorte incidente se observó que el 80% de los ingresos hospitalarios se produje-
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ron durante los cinco primeros años después del diagnóstico. Este trabajo concluye que los datos más recientes siguen indicando que la utilización del sistema sanitario por parte de los pacientes con enfermedad de Crohn sigue siendo superior a los de la colitis ulcerosa, aunque la diferencia entre ambas enfermedades tiende a disminuir. Un análisis más detallado de la evolución de los costes, realizado por el mismo equipo canadiense en los Estados Unidos, concluye que los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienden a ir más a urgencias, a ser más ingresados en el hospital y a ser más operados durante los cinco primeros años de enfermedad cuando se comparan con un grupo control (10). Un estudio centrado en los costes hospitalarios de un hospital universitario de Canadá se realizó en los años 1994-1995 (11). Se analizaron 325 ingresos, de los cuales 275 correspondieron a GRD (grupos relacionados con el diagnóstico) del aparato digestivo. Setenta y un pacientes (37%) tuvieron más de un ingreso durante los dos años de estudio y estos pacientes fueron responsables de 202 ingresos (62%) del total de los ingresos. La media del coste por ingreso fue discretamente más elevada para la colitis ulcerosa (3.726 dólares) que para la enfermedad de Crohn (3.149 dólares). Casi la mitad de los pacientes fueron intervenidos durante el ingreso hospitalario. Los pacientes intervenidos fueron más costosos que los pacientes que recibieron tratamiento médico especialmente debido a que fueron tratados con nutrición parenteral total en mayor medida. Los pacientes con ingresos quirúrgicos por colitis ulcerosa generaron más gasto que los pacientes intervenidos por enfermedad de Crohn. Los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, que fueron tratados sólo médicamente durante su ingreso, tuvieron un coste similar. En la Tabla IV se indican las cinco categorías que generaron un coste más elevado durante el ingreso. Un estudio más reciente analiza los costes de la enfermedad inflamatoria intestinal atendida en un hospital inglés, que sirve a una población de poco más de 300.000 habitantes, aunque incluyendo los costes derivados de la atención ambulatoria (12). Se analizó una TABLA IV LAS CINCO CATEGORÍAS MÁS IMPORTANTES DE COSTES HOSPITALARIOS POR ORDEN DECRECIENTE* Coste por cama hospitalaria Farmacia Pruebas de laboratorio Quirófano Pruebas de imagen y endoscopia *Tabla realizada con los datos de la referencia (11).
56,4% 12,6% 12,1% 6,2% 5,0%
cohorte, reclutada durante seis meses, de 307 pacientes con colitis ulcerosa y 172 pacientes con enfermedad de Crohn. Los costes de los 67 pacientes ingresados (14% del total de pacientes) supusieron el 49% de los costes totales. Los fármacos supusieron poco menos que un 25% de los costes totales. El coste individual por paciente, evaluado durante los seis meses, varió entre 73 y 33.254 libras esterlinas. La media por paciente, durante los seis meses del estudio, fue de 1.256 libras esterlinas para la colitis ulcerosa y 1.652 para la enfermedad de Crohn. Los pacientes que tuvieron un brote incrementaron el coste entre 2 y tres veces, y los que tuvieron que ingresar lo incrementaron 20 veces cuando se comparó con los pacientes con enfermedad quiescente. Un estudio diferente es el realizado en un hospital universitario alemán que evaluó el coste de la atención ambulatoria de la enfermedad inflamatoria intestinal (13). Entraron en este estudio casi 600 pacientes y se consideró el coste de la atención sanitaria (diagnóstico y tratamiento incluyendo las visitas médicas) y el coste de los fármacos. El coste medio por visita fue de 162 euros (repartidos proporcionalmente de la siguiente manera: determinaciones analíticas 16,1%; consulta médica 27,7%; exploraciones diagnósticas –excepto radiología– 23,7% y exploraciones radiológicas 12,5%). En un subgrupo de 272 pacientes se analizó el coste de la atención ambulatoria anual que fue de 3.171 euros, de los cuales el 84,8% se dedicó a financiar el tratamiento farmacológico. En este estudio no hubo diferencias en el coste de acuerdo con el diagnóstico (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), sexo, edad, localización de la enfermedad y la presencia de anemia, en cambio sí que las complicaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal y la utilización de corticoides mostraron un impacto en el coste anual de la enfermedad. La evaluación de los costes indirectos de la enfermedad inflamatoria intestinal se ha realizado en mucha menor intensidad que el estudio de los costes directos. Por otra parte, si bien la organización del sistema sanitario y de cobertura social puede afectar al estudio de los costes directos, resulta evidente que los costes indirectos de las enfermedades están mucho más influidos por la organización del sistema sanitario y especialmente por la cobertura de la seguridad social ante las incapacidades de diversa índole y las ayudas que el sistema proporciona en forma de cuidadores o trabajadores sociales. El comienzo de la enfermedad en edades tempranas de la vida puede tener un efecto importante en los resultados de la formación educativa y en la historia laboral de los pacientes, incluso a la hora de buscar el primer empleo. Uno de los estudios que se han centrado en los costes indirectos es el realizado en Holanda y se ha publicado hace pocos años (14). Entraron en el estudio casi mil pacientes que fueron apareados por edad y sexo con controles poblacionales de la misma área (3 controles, dos pacientes). Se observaron diferencias significativas en la finaliza-
Elementos para valorar el coste de la enfermedad inflamatoria intestinal
ción de los estudios superiores entre casos y controles poblacionales (el porcentaje de controles poblacionales con estudios superiores era más elevado que el porcentaje de pacientes). Las tasas de empleo eran inferiores en los pacientes que en la población control. La incapacidad crónica para trabajar era un 17% superior en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que en los controles. Las odds ratios ajustadas para la discapacidad crónica fueron de 2,6 para la colitis ulcerosa y de 5,4 para la enfermedad de Crohn cuando se comparaba con los controles. Un comentario a este trabajo habla de los costes indirectos de la enfermedad inflamatoria intestinal como de “un gigante dormido” (15). 3. FÁRMACOS. CONSUMO GLOBAL, INFLIXIMAB Y TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS Ya hemos visto anteriormente que el impacto del coste de los fármacos en el total de la enfermedad inflamatoria intestinal no es muy elevado, especialmente si nos referimos a los pacientes hospitalizados. El debate se ha suscitado recientemente en relación con la introducción de nuevas moléculas como el infliximab, con unas indicaciones muy específicas y con un coste relativamente elevado. La pregunta clave, desde el punto de vista del sistema sanitario, es: ¿las nuevas moléculas o los nuevos procedimientos son coste-efectivos y sobretodo ofrecen una buena relación coste-beneficio? Uno de los estudios más interesantes sobre el consumo de fármacos es el realizado en Canadá, ya que es un estudio poblacional sobre la zona de Manitoba utilizando la base de datos de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y la base de datos de prescripciones de fármacos (16). Durante el año de estudio se observó que el 87,5% de todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (4.462/5.102) recibió alguna prescripción farmacológica. Se observó una relación directa en el incremento de edad, el número de prescripciones y el coste de las prescripciones por paciente adulto de enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente para los fármacos del tracto digestivo. Sólo el 7,8% de pacientes tomaba fármacos inmunomoduladores, pero en estos casos se produce el mayor coste por paciente (1.404 dólares). La media del coste de los fármacos por año fue de 774 dólares. Al comparar dos periodos de tiempo, entre los años 1984-1987 y 1994-1997, se observa un aumento de indicaciones de mesalacina por vía oral o rectal y de corticoides. Concretamente los pacientes diagnosticados más recientemente tuvieron un incremento mayor significativo de prescripciones de mesalacina por vía rectal que los pacientes diagnosticados en el primer periodo de estudio. En el año 1997, los pacientes con colitis ulcerosa recibieron un 21% de prescripciones de sulfasalacina del total de salicilatos y este porcentaje fue del 12% para
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los pacientes con enfermedad de Crohn. Los pacientes con enfermedad de Crohn de sexo masculino tuvieron mayores probabilidades de ser tratados con corticoides y fármacos inmunomoduladores. Otro estudio amplio es el realizado en Suecia, en el que se evalúa la evolución del consumo de fármacos en la enfermedad inflamatoria intestinal durante 10 años, el coste y las reacciones adversas (17). Este estudio se realizó también antes de la introducción de los tratamientos biológicos. La exposición a fármacos por parte de los pacientes con enfermedad de Crohn fue de 0,55 millones de dosis diarias por millón de habitantes y para la colitis ulcerosa fue de 0,61 millones de dosis diarias por millón de habitantes. El coste anual de los fármacos para la enfermedad inflamatoria intestinal en Suecia fue de 7 millones de dólares, sin contar los fármacos de los pacientes ingresados en los hospitales. Con el supuesto de que los fármacos que toman los pacientes durante el ingreso costaran lo mismo que el coste de los fármacos de los pacientes ambulatorios, se estima que la cantidad total debería incrementarse en un 1,9%. La mayor parte de este coste fue para los suplementos nutricionales (27,8%), los corticoides (27,3%), seguidos de los salicilatos (21,9%), y a continuación la loperamida (11,3%). El coste de la azatioprina fue del 3,9% del total. La introducción de los tratamientos biológicos, y concretamente del infliximab, ha suscitado la controversia sobre el coste-utilidad de estos nuevos fármacos. Algunos de los estudios iniciales se realizaron con modelos simulados, siempre sujetos a mayores sesgos que los estudios económicos directos sobre el consumo real de los pacientes. Un estudio teórico, utilizando el modelo de Harkov, comparó el coste-utilidad del tratamiento con la pauta de mercaptopurina y metronidazol o con infliximab, de los pacientes con enfermedad de Crohn con fístulas perianales (18). Después de analizar las diferentes posibilidades de combinaciones de tratamientos, la conclusión fue que las diferentes estrategias analizadas eran igualmente efectivas, pero el tratamiento con infliximab era mucho más caro y el incremento de beneficio que se obtenía al tratar a estos pacientes durante un año con infliximab no justificaba el coste tan elevado. En una carta que comentaba este trabajo se aportaban los diferentes sesgos que podía tener y se afirmaba que la validez del estudio era cuestionable (19). En una serie de 79 pacientes con enfermedad de Crohn se evaluaron diferentes variables clínicas del curso de la enfermedad antes y después de la introducción del infliximab (20). Se observó que después de la introducción del infliximab hubo una disminución significativa del número de intervenciones quirúrgicas en general y de intervenciones quirúrgicas sobre el tracto digestivo, del número de endoscopias, de las visitas a las urgencias hospitalarias y de las visitas a las consultas externas. Aunque no hay una evaluación económica de esta disminución importante del consumo de recursos
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sanitarios, en la conclusión se indica el potencial del infliximab para disminuir el coste de la enfermedad. Un análisis parecido se ha realizado con los ensayos clínicos ACCENT I (21) y ACCENT II (22). En el primer estudio realizado en pacientes con enfermedad de Crohn sin fístulas se demuestra que los pacientes que consiguen la remisión con el infliximab consiguen trabajo en mayor proporción de los que no consiguen la remisión, y se mejora considerablemente la calidad de vida y el número de hospitalizaciones y de intervenciones quirúrgicas disminuyen significativamente. Los resultados del estudio ACCENT II realizado en pacientes con enfermedad de Crohn fistulosa mostró que el tratamiento de mantenimiento con infliximab disminuía de manera significativa el número de hospitalizaciones, el de intervenciones quirúrgicas y la necesidad de exploraciones secundarias cuando se comparaba con los pacientes que tomaron placebo. Debido al posible impacto económico sobre el sistema sanitario del uso del infliximab, varias agencias de evaluación tecnológica han emitido informes al respecto. La agencia de Canadá emitió un informe en el año 2002 (23) que concluye diciendo que el infliximab parece que es clínicamente efectivo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante activa que es resistente a la terapia convencional. Mientras que necesitamos información sobre los efectos a largo término, el perfil de seguridad a corto término parece aceptable. El estudio de coste-utilidad sugiere que el incremento de coste por año adicional de vida ajustado a la calidad excede a los parámetros tradicionales. Un comentario de un digestólogo hace hincapié en que los pacientes en los que está indicado el infliximab no tienen otra alternativa terapéutica y, por ello, el análisis económico no puede ser el único criterio para seleccionar los tratamientos (24). El informe del Reino Unido, publicado en el año 2003 (25), concluye que si se utiliza el infliximab en los pacientes en los que se ha demostrado su efectividad posiblemente se indique a pocos pacientes, sólo a los que tienen enfermedad grave que no responde al tratamiento médico o quirúrgico. Si se hace esta indicación restrictiva posiblemente sea coste-efectivo. Una revisión reciente extensa de los aspectos económicos del infliximab, basada en los análisis de simulación publicados, es la realizada por K. Bodger (26). Un trabajo ha evaluado el coste real del infliximab en el Reino Unido (27). En siete centros se auditaron las historias clínicas de 205 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal durante un año, seis meses antes de indicar el infliximab y seis meses después. Se recogieron datos de los ingresos hospitalarios, visitas de consultas externas, intervenciones quirúrgicas, pruebas complementarias, fármacos y eficacia global de los tratamientos. Hubo una reducción importante del uso del sistema sanitario después del infliximab, de tal manera que se estimó una reducción en los costes directos de 591.006 li-
bras esterlinas y el coste del infliximab fue de 562.719 libras. La reducción de costes global debida al infliximab fue de 28.287 libras, lo que supuso un ahorro de 137,98 libras por paciente. La adherencia al tratamiento, o mejor dicho el coste de la no adherencia, y el uso de terapias complementarias o alternativas son aspectos importantes de las enfermedades crónicas que, a nuestro entender, deberían entrar a formar parte del estudio de los costes de la enfermedad inflamatoria intestinal (28,29). 4. EL COSTE DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL EN ESPAÑA Disponemos de pocos datos en relación con el coste de la enfermedad inflamatoria intestinal en España. Los pocos datos se refieren a la enfermedad de Crohn (30,31) y también se ha publicado una aproximación económica tanto de la enfermedad de Crohn como de la colitis ulcerosa en el Libro Blanco (32) (disponible en www.geteccu.org). El trabajo sobre la enfermedad de Crohn se trata de un estudio transversal en el que formaron parte 635 pacientes reclutados en 39 hospitales de España. Se calculó que los costes totales anuales por paciente de enfermedad de Crohn fueron de 6.808 euros; los costes directos fueron de 2.104 euros anuales por paciente y los costes indirectos (días de trabajo perdidos por los que tenían un empleo y el coste del no disfrute de los días de asueto para los que no tenían empleo) supusieron un coste de 4.704 euros anuales por paciente. Podemos observar que prácticamente se mantiene el porcentaje del estudio sueco: una tercera parte para los costes directos y dos terceras partes para los costes indirectos. El coste de los fármacos supuso 687 euros anuales por paciente (el 95% de este coste estaba formado por el conjunto de salicilatos, corticoides e inmunosupresores). Otro estudio derivado del mismo trabajo se centró en el consumo de fármacos antes de la introducción del infliximab (31). La aproximación al coste de la enfermedad inflamatoria intestinal que se recoge en el Libro Blanco (32), estudio realizado cinco años después del trabajo citado anteriormente, indica que los costes directos fueron de 7.382 euros anuales por paciente. Aunque en este estudio realizado en 100 pacientes de enfermedad inflamatoria intestinal hubo unos costes derivados de la estancia en UCI (que afectó a 8 pacientes) que supusieron 4.771 euros por paciente, es fácil deducir que esta serie no es representativa de todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal de España. Otro aspecto que nos interesa destacar, y que no se ha estudiado convenientemente, es la carga familiar que supone tener un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal en España. En la Tabla V se aportan los por-
Elementos para valorar el coste de la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA V PORCENTAJE DE POBLACIÓN ADULTA TRABAJANDO EN SERVICIOS Y PORCENTAJE DE MUJERES QUE TRABAJAN EN PAÍSES DEL NORTE Y DEL SUR DE EUROPA* % Población adulta trabajando en servicios Suecia Dinamarca Noruega Italia España
38 37,8 36 22 18
% Mujer que trabaja 79 76 72 42 41
*OCDE 1992.
centajes de población adulta trabajando en servicios y los porcentajes de mujeres que trabajan en varios países del norte (Suecia, Dinamarca y Noruega) y del sur de Europa (España e Italia) de acuerdo con una publicación de la OCDE según datos del año 1992 (33). Estos porcentajes indican que el sector servicios está mucho menos desarrollado en los países del sur de Europa (a expensas sobre todo de los servicios sociales) en relación con los países del norte y que la mujer suple en parte la falta de servicios sociales al dedicarse en una mayor proporción al cuidado familiar. La Tabla VI viene a reforzar lo comentado en la tabla anterior, ya que se demuestra una diferencia importante entre el norte y el sur de Europa, en relación a la atención de los ancianos en el domicilio y que esta atención está realizada por las mujeres del sur de Europa, ya que dedican muchas más horas a la semana que las mujeres de los países nórdicos (33). Al plantear un estudio de costes sobre la enfermedad inflamatoria intestinal debería tenerse en cuenta el desarrollo de los servicios sociales ya que en España, con un desarrollo escaso de los mismos, buena parte de
TABLA VI PORCENTAJE DE ANCIANOS QUE VIVEN CON SUS HIJOS Y HORAS DE TRABAJO FAMILIAR DE LA MUJER EN VARIOS PAÍSES DEL NORTE Y DEL SUR DE EUROPA (33)
Suecia Dinamarca Noruega Italia España
% Ancianos que viven con sus hijos
Horas trabajo familiar de la mujer/semana
5 4 11 39 37
34,2 24,6 31,6 45,4 45,8
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esta carga es soportada de manera “silenciosa e inaparente” por las mujeres que tienen responsabilidades familiares. 5. ASPECTOS PARCIALES: DIAGNÓSTICO Y CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA En este apartado vamos a enumerar algunos aspectos parciales que han tenido una evaluación económica recientemente. En relación al diagnóstico se ha evaluado cuál es la mejor estrategia en un análisis de decisión realizado en los Estados Unidos (34). El resultado de este análisis es que cuando se sospecha el diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal la decisión más costeefectiva es realizar en primer lugar un cribaje serodiagnóstico (ASCA y pANCA). Como todos los análisis de decisión, es críticamente dependiente de los datos introducidos, y en la realidad clínica las determinaciones de ASCA y pANCA muestran tal variabilidad que la mayoría de los clínicos expertos dudarán de la aplicabilidad de este resultado. En este apartado diagnóstico vamos a referirnos a la cápsula endoscópica (35,36). Aunque la cápsula endoscópica es capaz de mostrar lesiones ulcerosas en el intestino delgado compatibles con enfermedad de Crohn, no conocemos todavía el papel (y la interpretación clínica) de los posibles falsos positivos. Un análisis de decisión, también realizado en los Estados Unidos, ha comparado los resultados de la cápsula endoscópica frente a los métodos habituales cuando se sospecha una enfermedad de Crohn de intestino delgado (35). La conclusión indica que la utilización de cápsula endoscópica como primer método diagnóstico es menos costosa que los procedimientos habituales y comenta que, aunque no se ha evaluado, es posible que un diagnóstico más precoz permita un tratamiento también precoz y mejore la calidad de vida y la productividad a los pacientes con enfermedad de Crohn. Sin embargo, no existen estudios comparativos reales en los que sustentar este argumento, y este resultado debe ser cuestionado muy seriamente. Otra valoración económica, realizada en Alemania, ha comparado el uso de la resonancia magnética con la enteróclisis, que es considerada en este análisis la prueba diagnóstica estándar, en la enfermedad de Crohn (37). En la conclusión se indica que desde el punto de vista económico no se puede recomendar de rutina la realización de una resonancia magnética, aunque el análisis de sensibilidad sugiere que en los pacientes con una prevalencia elevada de complicaciones, la resonancia magnética es tan costeefectiva como la enteróclisis. La cirugía laparoscópica viene sustituyendo a todos los procedimientos que se realizaban con cirugía abierta. En la enfermedad inflamatoria intestinal también se ha producido esta sustitución. En este apartado vamos a comentar algunos trabajos que han evaluado los costes
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de la cirugía laparoscópica en relación con la cirugía abierta. El primer estudio se realizó en Holanda y se comparó una serie de 48 pacientes con resección ileocólica por cirugía abierta con una serie de 30 pacientes con la misma resección por cirugía laparoscópica (38). La cirugía laparoscópica tuvo una frecuencia similar de morbilidad, menos estancias hospitalarias y mejores resultados estéticos que la cirugía abierta. Otro estudio con el mismo objetivo se realizó en la Clínica Mayo y comparó una serie consecutiva de pacientes con resección ileocólica por enfermedad de Crohn con otra serie de cirugía abierta con la misma indicación (controlada por varios factores de confusión) (39). En la serie por cirugía laparoscópica hubo una resolución del íleo más precoz, menos utilización de mórficos y una reducción de la estancia hospitalaria en comparación con la cirugía abierta y además proporcionó un ahorro de 3.300 dólares por cada laparoscopia. Otro estudio realizado en Francia llega a las mismas conclusiones clínicas y de ahorro (40). Otro trabajo muy similar realizado en la Clínica Cleveland obtiene resultados comparativos aunque el ahorro es de sólo 500 dólares por laparoscopia (41) y finalmente un último estudio realizado en la Universidad de Alabama consigue un ahorro de 7.000 dólares por cada laparoscopia (42). Recientemente se ha publicado un estudio aleatorizado realizado en Holanda sobre la cirugía laparoscópica para la resección ileocólica comparada con cirugía abierta (43). Entraron a formar parte 60 pacientes que se aleatorizaron en dos grupos de 30 cada uno. La calidad de vida, medida hasta tres meses después de la intervención, fue similar en ambos grupos, pero en el grupo de cirugía laparoscópica se consiguió un ahorro de 1.784 euros por cada paciente. Para el tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa suele realizarse una proctocolectomía con reservorio
ileoanal. Un estudio aleatorizado, realizado también en Holanda, ha comparado esta técnica realizada con laparoscopia asistida manualmente con la cirugía abierta (44). Entraron a formar parte pacientes con colitis ulcerosa y también pacientes con poliposis adenomatosa familiar. Los resultados clínicos indican que los dos procedimientos son comparables pero la cirugía laparoscópica es más cara (unos 3.000 dólares) que la cirugía abierta. 6. CONCLUSIONES La evaluación económica de la enfermedad inflamatoria intestinal es un tema complejo, ya que deben entrar a formar parte en el análisis muchos conceptos. Lo que está más estudiado son los costes directos de la enfermedad, especialmente los hospitalarios y los farmacológicos. El coste indirecto más estudiado es el efecto de la enfermedad sobre la capacidad productiva. Los costes sociales están muy poco estudiados. Es importante tener en cuenta dónde se ha realizado el estudio, ya que el efecto del sistema sanitario, con cobertura pública o no, y el desarrollo del sistema social pueden tener un efecto muy diferente sobre la carga que supone la enfermedad para los pacientes. En general, pensamos que hay pocos estudios que hayan medido todos los conceptos que deberían entrar a formar parte de la evaluación económica de la enfermedad inflamatoria intestinal. Es probable que en los próximos años los clínicos reciban cada vez más información de estudios económicos, por lo que un conocimiento crítico de su metodología, al menos básico, resulta muy recomendable. Hay que advertir, no obstante, que hay que ser igual de riguroso en las exigencias metodológicas con este tipo de estudios que con los estudios clínicos.
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Capítulo A. Obrador✝, P. Nos Mateu, J. Hinojosa del Val
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La relación médico-paciente en la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Describir la relación médico-paciente en la enfermedad inflamatoria intestinal y la importancia que tiene en la comprensión y en la evaluación de la enfermedad.
Conceptos básicos – – – – – –
Impacto de una enfermedad crónica en la vida del paciente. La relación médico-paciente debe abarcar todos los aspectos de la enfermedad (físicos, psíquicos y sociales). Facilitar la información adecuada a los pacientes y también las fuentes solventes. Valorar adecuadamente el impacto psicológico de la enfermedad inflamatoria intestinal. Una buena relación médico-paciente mejora la adherencia al tratamiento. Cómo realizar correctamente la transición de la edad pediátrica a la adulta en la enfermedad inflamatoria intestinal.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Los cambios producidos en los últimos años en los conocimientos médicos, en los sistemas de información y en la tecnología, influyen en la práctica de la medicina. El papel de la ciencia en la medicina resulta de cada vez más evidente. Las innovaciones tecnológicas basadas en los avances científicos y el razonamiento deductivo constituyen los fundamentos de la solución de la mayoría de problemas clínicos. Los avances espectaculares en genética, bioquímica y técnicas de imagen permiten el acceso a las partes más recónditas de la célula y a las zonas más remotas del cuerpo humano. Los conocimientos sobre genética y el funcionamiento celular han abierto un espacio para formular unas nuevas bases moleculares sobre la fisiología de los sistemas biológicos humanos, lo que conlleva un mejor conocimiento de procesos patológicos complejos y un nuevo enfoque para el tratamiento y prevención de las enfermedades. Aunque debemos considerar que la aplicación de la más sofisticada tecnología diagnóstica y de las últimas innovaciones terapéuticas no hace, por ello mismo, un buen médico. Cuando un paciente plantea un problema clínico que supone un reto, un médico efectivo tiene que tener la capacidad para identificar los elementos cruciales mediante la historia clínica compleja, la exploración física y los resultados clave de las determinaciones analíticas para decidir si hay que tratar u observar. Esta combinación de conocimientos médicos, intuición, experiencia y juicio clínico define lo que se conoce como “arte” de la medicina. En la era actual, denominada también de la tecnología médica, es todavía más importante ver a los pacientes no como “casos” o “enfermedades” sino como individuos o personas con problemas que trascienden más allá de los aspectos, quejas o molestias físicas. La mayoría de los pacientes se encuentran ansiosos y temerosos. Los médicos debemos inspirar confianza y tranquilidad y nunca ser arrogantes. Una actitud profesional unida a cierta calidez y abierta comprensión por parte del médico puede disminuir enormemente la ansiedad y estimular a los pacientes a compartir todos los aspectos de la historia clínica. Sea cual fuere la actitud de los pacientes, el médico necesita tener en cuenta los factores ambientales en el cual la enfermedad se manifiesta y no centrarse únicamente en el enfermo, sino que debe valorar también los antecedentes y el entorno familiar, social y cultural. Una relación médico-paciente ideal se debe basar en un conocimiento a fondo del paciente, en una confianza mutua y en la habilidad para la comunicación (1). Una enfermedad crónica como la enfermedad inflamatoria intestinal plantea de manera más evidente la importancia de la relación médico-paciente ya que, a diferencia de los procesos agudos, es una enfermedad que obliga a una relación prolongada, por lo que es muy importante que esta relación sea la mejor posible. Más
allá de los problemas físicos (que suelen ser obvios en esta enfermedad), la vivencia de la enfermedad por parte del paciente y el manejo de la ansiedad y de la incertidumbre por parte del médico son tareas esenciales para establecer una relación de confianza que sea terapéuticamente eficaz. Los síntomas fundamentales de la enfermedad inflamatoria intestinal en los adultos son diarrea, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, malabsorción y pérdida de peso que requieren una atención médica continua y muchas veces también quirúrgica. Por otra parte, el curso de la enfermedad se caracteriza por brotes y remisiones y se estima que entre un 20 y un 50% de los pacientes tienen recaídas anuales. 2. INFORMACIÓN SOBRE LA ENFERMEDAD EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO Cuando una persona percibe algún signo o síntoma de enfermedad, responde inicialmente a través de una serie de reacciones cognitivas (pensar qué puede ser, cuál puede ser la causa, qué consecuencias puede tener, si se podrá o no curar, si es necesario acudir al médico) y emocionales (miedo, ansiedad, ira, depresión). Si acude a la consulta, el o la médico tendrá entonces la oportunidad para, con su información y sus consejos, moldear estos pensamientos y emociones del enfermo en relación con su enfermedad y con el tratamiento de la misma. Por tanto, todo acto médico incluye de manera simultánea: a) cuidados físicos; b) cuidados conductuales; y c) cuidados cognitivos y emocionales. El resultado de salud que se obtenga dependerá, conjuntamente, de la respuesta física del paciente al tratamiento (medicación, cirugía), de su respuesta conductual (cumplimiento terapéutico, conductas relacionadas con la salud), de su respuesta cognitiva (creencias sobre la enfermedad y el tratamiento, expectativas, percepción de control) y de su respuesta emocional (ansiedad, depresión, hostilidad) (2). Resulta obvio que en la enfermedad inflamatoria intestinal todas estas dimensiones del acto médico son relevantes, por lo que un médico bien informado y formado tiene que tenerlas en cuenta. Cuando se atiende a un paciente por primera vez después de realizado el diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal hay que adoptar la misma actitud que cuando se diagnostica una enfermedad crónica, incurable (3). Es muy posible que el paciente desconozca cualquier referencia sobre la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn por lo que, de entrada, le podría parecer que tiene una enfermedad muy rara. En este caso, uno de los primeros conceptos a transmitir es que, aunque para el paciente sea la primera vez que oye hablar de estas enfermedades, no ocurre lo mismo con nosotros, ya que conocemos perfectamente la enfermedad, la manera de abordarla y tenemos experiencia de muchos pacientes y llevamos años tratando estos pacientes. Esta actitud no hay que transmitirla
La relación médico-paciente en la enfermedad inflamatoria intestinal
con prepotencia sino con calidez y profesionalidad. Otra posibilidad es que el paciente tenga alguna referencia directa por algún amigo o familiar. Si es así, es importante indagar cuál ha sido el curso de la enfermedad en este amigo o familiar para saber el impacto que el diagnóstico pueda haber causado. No es lo mismo que el curso sea muy incapacitante (por ejemplo, una enfermedad de Crohn que haya requerido varias intervenciones quirúrgicas) o un curso leve (por ejemplo, una proctitis ulcerosa de fácil control). Es importante contrastar el conocimiento que tiene sobre la enfermedad, de acuerdo con el curso clínico del amigo o familiar, con la previsión evolutiva que podamos hacer del curso de su enfermedad de acuerdo con la TABLA I ASPECTOS A CONSIDERAR CUANDO SE TIENEN QUE DAR MALAS NOTICIAS – Preparar la entrevista lo mejor posible: por ejemplo, revisar las notas clínicas, repasar los resultados analíticos y de las pruebas complementarias y las citas para las exploraciones programadas y los posibles ingresos – Utilizar una habitación adecuada para dar las malas noticias, quizás mejor con la presencia de una enfermera preparada. Asegurar un ambiente de privacidad y en el que no se produzcan interrupciones – Utilizar el tiempo adecuado y no dar la sensación de prisa durante la entrevista – Confirmar que los pacientes y/o familiares conocen quién les va a hablar y el objetivo de la entrevista – Recordar que aquello que pueden ser noticias esperanzadoras para el médico pueden interpretarse todavía como malas noticias para el paciente, según las circunstancias, y viceversa – No conviene asumir que alguien ha facilitado ya una parte importante de la información que tenemos que dar – No hay que ser falsamente tranquilizador pero hay que dar, tanto como sea posible, un apoyo práctico positivo y toda la información que se pueda asimilar – Asegurarse de que el paciente tiene el tiempo suficiente para asimilar adecuadamente las noticias que le vamos dando. Repasar, antes del final de la entrevista, si el paciente ha entendido la información proporcionada – Indicar la cita siguiente y orientar al paciente el sistema de contacto adecuado para las visitas de seguimiento o para una situación que considere urgente. Facilitar direcciones adecuadas para completar la información (asociaciones de pacientes, etc.) – Repasar las propias sensaciones al finalizar la entrevista, antes de ver otro paciente. (Modificado de Fallowfield LJ, Clark AW. Delivering bad news in gastroenterology. Am J Gastroenterol 1994; 89: 473-9).
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gravedad y extensión del primer brote. En la Tabla I se recogen algunas recomendaciones en el momento de dar malas noticias (4). Quisiéramos remarcar la importancia de realizar la entrevista en un lugar adecuado para preservar la privacidad, no es conveniente un pasillo de endoscopias cuando el paciente puede estar todavía bajo los efectos de la sedación. No hay que dar la sensación de prisa durante la entrevista, para el paciente es muy importante este momento y debemos transmitir la idea que para nosotros lo que estamos haciendo también es lo más importante. No hay que pretender, en esta primera entrevista, dar toda la información, hay que limitarla a una serie de aspectos cruciales y hay que dejar hablar al paciente sobre cuáles son los problemas que más le preocupan de entrada (5). Hay que señalar al paciente que en las entrevistas posteriores se abordarán otras cuestiones o se ampliará la información facilitada en esta primera entrevista. Somos partidarios de que en esta primera entrevista, si el paciente tiene enfermedad de Crohn y es fumador, empezar a abordar este tema señalando la importancia beneficiosa que tiene sobre el curso de la enfermedad el dejar de fumar. Creemos, no obstante, que no conviene tampoco ser insistentes sobre el tabaquismo en este momento, ya que en entrevistas posteriores se podrá plantear este tema más en profundidad, facilitar todos los datos disponibles sobre el tabaco y la evolución de la enfermedad y, si hace falta, remitir al paciente a una Unidad de Deshabituación de Tabaquismo. Se ha investigado el efecto de la información que se proporciona al paciente en relación con el diagnóstico de su enfermedad y, aunque no todas las investigaciones son concordantes, sí que hay alguna muy demostrativa, como por ejemplo las relacionadas con la hipertensión arterial (2). Un autor no encontró diferencias al evaluar al cabo de un año la presión arterial de los pacientes con hipertensión leve a quienes se dijo que tenían una presión arterial “normal”, en comparación con aquellos a quienes se dijo que eran “hipertensos” y a los que se prescribió medicación; estos últimos, sin embargo, habían acudido a más visitas médicas a lo largo del año. Asimismo, otros autores encontraron un aumento de la presión arterial en los pacientes con hipertensión a quienes se informó que cabía esperar encontrar un aumento de la presión arterial al realizar una segunda medición de la misma, en comparación con los pacientes a quienes se les dijo que lo que cabía esperar era bien una ausencia de cambio o bien una disminución de su presión. Las diferencias eran más pronunciadas en los dos grupos con expectativas más contrastadas (elevación frente a disminución) y en referencia a la presión sistólica, aunque también se ponían de manifiesto con la presión diastólica. Puede argumentarse que los factores psicológicos juegan un papel importante en la presión arterial. Como hemos indicado en la introducción es importante evaluar el entorno, familiar, social y cultural del paciente. Conocer el entorno familiar nos permitirá saber con los apoyos que cuenta para llevar la enfermedad y sus posi-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
bles complicaciones. El entorno social y cultural son variables importantes en la percepción de la enfermedad inflamatoria intestinal, como se demostró en un estudio realizado en varios países (6). Las tendencias en la percepción de la enfermedad inflamatoria intestinal varían considerablemente entre los países del norte y los del sur de Europa, ya que los del sur manifiestan más preocupación general que los del norte; las complicaciones y la posible evolución son temas que inquietan en general pero hay diferencias en la percepción de las diferentes variables estudiadas según los países. En la conclusión también se indica que las razones por la diferente preocupación de los pacientes pueden tener determinantes sociales, culturales y económicos y que son relevantes en la relación médico-paciente, en la educación de los pacientes y en las decisiones terapéuticas. Además, el entorno social y cultural nos hará adecuar la información y el lenguaje a las capacidades de comprensión del paciente. Siempre, en todos los pacientes, hay que adecuar el lenguaje a las posibilidades de comprensión y evitar los tecnicismos y el léxico médico. No podemos extendernos en otros aspectos de la relación médico-paciente pero conviene tener presente que, como en cualquier relación interpersonal, además del lenguaje verbal utilizamos el lenguaje corporal; ambos lenguajes tienen que coincidir en intencionalidad para una comunicación eficaz. Es importante, en esta primera entrevista, conseguir que el paciente confíe en nosotros y en nuestra capacidad para tratar adecuadamente la enfermedad. En toda relación médico-paciente la confianza mutua es fundamental para que esta relación sea satisfactoria para ambas partes y para conseguir también el mejor resultado terapéutico. Este aspecto todavía es más relevante en una enfermedad crónica que evoluciona a brotes y sobre la que todavía no conocemos su etiología. Según nuestra experiencia hay pacientes que dan mucha importancia, con connotaciones muy negativas, al hecho de que no sepamos la etiología de la enfermedad inflamatoria intestinal. Si bien ello es cierto, pensamos que se puede matizar y relativizar, para disminuir la ansiedad de estos pacientes, diciendo que hay muchas otras enfermedades de las cuales no sabemos la etiología pero esto no impide que existan tratamientos para controlar la enfermedad. Por otra parte, es importante que el paciente tenga información adecuada sobre los conocimientos actuales en relación a los factores genéticos y ambientales que influyen en la aparición de la enfermedad o de los brotes. 3. OTRAS FUENTES DE INFORMACIÓN. ASOCIACIONES DE PACIENTES, FOLLETOS, INTERNET,... En las visitas sucesivas y después de haber pasado el impacto del diagnóstico y del primer brote, el paciente
suele estar en mejores condiciones para recibir información más detallada. Se han descrito varias etapas en la relación de los pacientes con la enfermedad que se encuentran en la Tabla II (3). No todos los pacientes siguen la misma pauta. Según nuestra experiencia es importante que el paciente acepte su enfermedad y conozca los efectos que produce. Mientras no haya pasado esta etapa, que en algunos casos puede durar varios años, tendremos a un paciente ansioso que demanda asistencia con una frecuencia desmesurada, ya que interpreta síntomas banales como inicio de un brote cuando únicamente son manifestaciones de su ansiedad. Estos pacientes pueden recibir el calificativo de “difíciles”, aunque también hay pacientes poco cumplidores con las citas, con el tratamiento y con nuestras recomendaciones que pueden recibir este calificativo (7,8). Una vez pasada
TABLA II ESTADIOS DE LA RELACIÓN ENTRE LOS PACIENTES Y LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (3) Impacto inicial y rechazo – Diagnóstico – Ser consciente de la posible morbilidad y mortalidad – Pérdida de la esperanza y de los sueños de futuro Miedo y ansiedad – Incertidumbres en relación con el pronóstico y con la evolución – Efecto de los fármacos y otros aspectos del tratamiento – Miedo a la posible falta de respuesta al tratamiento – Aislamiento, abandono, rechazo social o sexual – Reacción de la pareja Depresión – Vivir con una enfermedad crónica – Ausencia de curación – Limitaciones en el estilo de vida causadas por la enfermedad – Rechazo profesional, social o sexual Enfado – Por tener la enfermedad – Por las restricciones de la vida – Por tener que tomar diariamente la medicación Culpabilidad – En relación con la ansiedad o la carga que supone para la pareja o la familia
La relación médico-paciente en la enfermedad inflamatoria intestinal
esta etapa inicial sin aceptar la enfermedad, el paciente está más tranquilo, ha aprendido a convivir con ella y distingue los síntomas de un brote de los otros trastornos que pueda tener. El paciente recibe informaciones por diferentes vías que no siempre son correctas. Sobre las causas de la enfermedad se ha difundido la importancia de los factores psicológicos como el estrés. Más adelante repasaremos los aspectos psicológicos relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal. Por otra parte, muchos pacientes tienen ideas propias sobre la dieta, etc. Es importante que el médico sea capaz de hacer aflorar lo que piensa el paciente sobre la enfermedad para poder realizar una labor educativa y difundir con precisión lo que son hechos probados de lo que son hipótesis y lo que son, directa y llanamente, conceptos erróneos. Una de las posibilidades de acceso a información sobre la enfermedad es acudir a las asociaciones de enfermos. En España lleva más de 20 años funcionando y se denomina ACCU (Asociación de Enfermos de Crohn y Colitis Ulcerosa). Edita una revista, Crónica, donde hay un apartado de consultas médicas. Asimismo tiene una página web (www.accuesp.es) en la que hay también un foro en el que los pacientes pueden plantear sus dudas y preguntas. En general, es positivo dar a conocer la existencia de la asociación de enfermos a los pacientes, ya que se ven muy arropados y conocen otras personas con problemas parecidos con quienes pueden compartir experiencias. Creemos importante señalar que en las recomendaciones de ECCO publicadas recientemente sobre la enfermedad de Crohn se indica que debemos informar a los pacientes sobre la asociación de pacientes (9). Sin embargo, hay algunos pacientes con espíritu poco gregario que no se benefician de la existencia de la asociación de enfermos. ACCU, conjuntamente con GETECCU, viene publicando folletos informativos que tocan diferentes temas de interés para los pacientes y que tienen una garantía de rigor (se pueden encontrar en la página web de GETECCU: www.geteccu.org). Creemos interesante comentar algunos resultados, en relación con la información de los pacientes, publicados en el estudio prospectivo Delphi sobre costes sociales y económicos de la enfermedad inflamatoria intestinal realizado en España bajo la dirección técnica de Bernard Krief e impulsado por GETECCU y ACCU (10). En una muestra de 100 pacientes (el 13% de los cuales pertenecía a la asociación de pacientes) se les preguntó si estaban informados sobre la enfermedad inflamatoria intestinal y el 82% se consideraba muy informado o bastante bien informado (muy informado el 28% y bastante bien informado el 54%). Sólo el 17% se consideraba poco informado y el 1% restante nada informado. El agente más importante de información era el gastroenterólogo especializado en enfermedad inflamatoria intestinal en un 87%, y a mucha distancia (el 39%) se encontraban los artículos y publicaciones específicas. Fue valorada también en la encuesta a
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los pacientes la influencia de los diferentes agentes de información. La calificación media más alta, 8,77 sobre 10, la recibía el equipo médico especializado en enfermedad inflamatoria intestinal. La influencia de la asociación de los pacientes en relación con la información tuvo una puntuación del 6,44. Aunque el uso de internet en España se encuentra a la cola de Europa debido, entre otras cosas, a los altos costes de conexión, muchos pacientes tienen acceso a la información que se puede obtener por este medio. El problema fundamental de internet es que la información no viene matizada por ningún criterio de calidad y, al lado de información razonable y seria, se puede encontrar la palabrería de charlatanes de feria moderna con intereses meramente publicitarios y/o económicos. Hay algunos criterios que podemos comentar con los pacientes para aprender a discriminar las páginas web con información fiable de las que no lo son. Las páginas web fiables proporcionan: identificación y credenciales de los autores de los textos; la información de la página debe ser complementaria a la que pueda dar el médico y no puede sustituir la relación médico-paciente; actualización de la información; debe informarse claramente sobre quién o quiénes financian la página; política de confidencialidad expresa; accesibilidad de la información; y, finalmente, debe ofrecer una dirección de contacto con los responsables (11). Disponemos de una encuesta realizada en Barcelona, en el año 2000, sobre el uso de internet de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y se observa que un 44% consultaba esporádica o regularmente temas relacionados con su enfermedad (12). Este porcentaje demuestra un uso más elevado de internet que la población general, aceptando incluso que puede haber un pequeño sesgo de la muestra debido a ser joven y con un nivel de estudios más elevado. En este interesante estudio se comenta que en el Reino Unido el empleo de este recurso por parte de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se cifra entre el 23 y el 29% en el mismo año. En los Estados Unidos, el 50% de los pacientes gastroenterológicos consulta las páginas web para buscar información sobre sus problemas (13). Recientemente se ha publicado otro estudio, realizado en el año 2005, sobre el uso de internet por parte de los pacientes gastroenterológicos en un hospital privado de Tenerife y el porcentaje de usuarios es de 42%, muy similar al estudio catalán (14). En el trabajo canario se apunta otro dato interesante: que el 75% de encuestados consultaría dudas por correo electrónico con su médico. Aunque el tema de la consulta por correo electrónico suscita problemas de orden legal que ahora no podemos analizar. Puede verse la toma de posición del Colegio Oficial de Médicos de Barcelona a la que se puede acceder libremente: www.comb.cat (15). En la Tabla III se recogen aquellos aspectos que preocupan más a los pacientes de acuerdo con varias referencias (16-19) y que conviene tener en cuenta, ya que pueden ser motivos de consulta.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA III
ASPECTOS CLAVES QUE PREOCUPAN A LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (15-18) – Miedo a la incontinencia en el transporte público, tiendas, vacaciones y trabajo – Dolor o sufrimiento – Sentimiento de suciedad o de oler mal – Distancia a los hospitales y dificultad en los tratamientos – Efecto sobre el trabajo y empleo, incluyendo limitaciones en el tipo de trabajo a poder realizar y en las posibilidades de promoción laboral – Efecto sobre las vacaciones, seguros de vida y sanitarios y sobre las hipotecas de la vivienda – Sentimiento de culpa debido al efecto que sobre la familia tienen los problemas indicados anteriormente – Sentimiento de aislamiento insoportable – Problemas de relación sexual – Falta de información por parte de los médicos
4. ASPECTOS PSICOLÓGICOS DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Los aspectos psicológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal vienen recibiendo mayor atención en los últimos tiempos. Inicialmente se especuló con la idea de que eran enfermedades psicosomáticas y que había en el inicio un perfil psicológico importante en la etiología de la enfermedad inflamatoria intestinal. Más recientemente, la investigación se ha centrado en determinar qué factores psicológicos pueden influir en la aparición de los brotes y en la importancia de las variables emotivas y psicológicas en la vivencia de la enfermedad y en la adaptación del paciente a la misma y, por tanto, en la calidad de vida de los pacientes (20). Un aspecto que no debemos dejar de considerar es la posible coincidencia de un trastorno psiquiátrico que deforme o amplifique la sintomatología de los síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal. En un estudio se evaluaron 40 pacientes consecutivos de enfermedad inflamatoria intestinal utilizando una entrevista estructurada para determinar los síntomas funcionales gastrointestinales, los episodios anteriores de abusos emocionales, físicos y sexuales, así como la percepción subjetiva de las características de personalidad y discapacidad (21). Se compararon los pacientes con enfermedad psiquiátrica con los que no tenían mientras se controlaba la gravedad de la enfermedad inflamatoria intestinal. Mediante un análisis de regresión logística se pudo discriminar significativamente entre dos grupos, los que tenían enfermedad psiquiátrica de los que no la
tenían. El tratamiento de la depresión mayor, el diagnóstico más frecuente, mejoró la discapacidad funcional, aunque no hubo cambios significativos en la evolución de la gravedad de la enfermedad gastrointestinal. De tal manera que la presencia de una enfermedad psiquiátrica puede alterar la percepción de la gravedad en estos pacientes. Si no detectamos una enfermedad psiquiátrica, el paciente puede ser tratado innecesariamente de manera más agresiva. En un trabajo publicado recientemente se evalúa la prevalencia de la depresión en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en Canadá (22). Aproximadamente el 15% de los pacientes tenía depresión, pero sólo el 40% recibía tratamiento con antidepresivos. En un estudio reciente realizado en Canadá se comparó, en un estudio transversal con 200 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, el estatus psicológico de los pacientes con enfermedad activa de los que estaban inactivos y además se evaluó la ayuda social y se trataron de identificar las correlaciones con el estrés psicológico (23). En el análisis de regresión logística las variables independientes que se correlacionaban con el estrés psicológico fueron: enfermedad activa, menor tiempo desde el diagnóstico y mayor número e impacto de factores estresantes. Una de las correlaciones más interesantes derivadas de este trabajo es la relación entre el estrés psicológico y los cambios percibidos en el estrés dependiendo del nivel de satisfacción de la ayuda social. Así, la conclusión de este estudio indica que las estrategias encaminadas a mejorar la ayuda social tienen un impacto favorable en el estrés psicológico y, en último término, puede mejorar el estado de salud de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Los factores psicosociales que pueden influir en la recidiva de la enfermedad inflamatoria intestinal se han estudiado al menos en dos trabajos recientes (24,25). El primer estudio realizado en el Canadá y Estados Unidos valoró, mediante varias pruebas psicológicas validadas, la evolución de 60 pacientes con colitis ulcerosa quiescente durante un año o el tiempo de recidiva (24). En la conclusión se indica que la recidiva de la colitis se produce más pronto cuanto mayores son el número de eventos estresantes, por lo que el modelo biopsicosocial de la enfermedad puede ayudar a los clínicos para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento de mantenimiento y de las posibilidades de la medicina conductista para reducir el estrés. El otro estudio se realizó en Barcelona con 163 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (25). Se utilizó la versión española de la prueba Social Readjustement Rating Scale (SRRS). En este trabajo no se observó, a diferencia del anterior centrado en la colitis ulcerosa, que los eventos vitales estresantes se asociaran a la recidiva de la enfermedad. Un aspecto interesante, estudiado especialmente en Canadá, es la diferente percepción que demuestran los
La relación médico-paciente en la enfermedad inflamatoria intestinal
médicos y los pacientes de enfermedad inflamatoria intestinal mediante una prueba especialmente diseñada para ello (26,27). En el primer estudio que comentamos participaron, en un diseño transversal, 10 gastroenterólogos y 200 pacientes que ellos trataban por enfermedad inflamatoria intestinal (26). La misma encuesta con 10 preguntas fue realizada a los participantes. El factor más importante de discrepancia fue el estrés psicológico que los pacientes valoraban más que los médicos. En la conclusión se indica que el aumento de la atención de los médicos a los pacientes que presentan estrés psicológico, que tienen dificultades para procesar toda la información clínicamente relevante, puede conllevar una mejora en la comunicación médico-paciente durante la consulta. El segundo estudio muestra el proceso de validación de la prueba utilizada: the patient-physician discordance scale (27). Una revisión reciente hace hincapié en la importancia del estrés psicológico en la enfermedad inflamatoria intestinal (28) y el mismo equipo acaba de publicar un interesante artículo experimental sobre el efecto del estrés psicológico sobre la respuesta inflamatoria sistémica y en la mucosa rectal en los pacientes con colitis ulcerosa (29). En la conclusión de este trabajo se indica que el estrés psicológico agudo induce una respuesta proinflamatoria sistémica y en la mucosa rectal que podría contribuir a las recidivas de la colitis ulcerosa en la vida ordinaria. También es importante valorar los factores emocionales implicados en la comunicación médico-enfermo. Se sabe que las “consultas positivas” (aquellas en las que el médico se muestra cálido y amigable, firme y tranquilizador) resultan más eficaces que las “consultas neutras” en cuanto a disminuir el dolor y acelerar la recuperación (2). Con todo, la mayoría de los trabajos citados en esta revisión no alcanza a analizar la influencia de los factores emocionales de manera independiente, sino que lo hace en interacción con los factores cognitivos. Pese a todo, los efectos más consistentes parecen encontrarse con una combinación de factores cognitivos y emocionales: los médicos que generan en sus pacientes la expectativa de que pronto van a encontrarse mejor y que establecen con ellos una relación empática y cordial parecen más eficaces que los médicos que mantienen en sus consultas un trato impersonal, formal o incierto. Finalmente, para terminar este aspecto quisiéramos indicar la importancia de un artículo editorial publicado recientemente en el que se pregunta si debemos incorporar el soporte psicológico en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (30). Aunque somos conscientes de las dificultades que podemos encontrar en la comprensión de los gastroenterólogos y en nuestro sistema, sanitario pensamos que es una línea de trabajo interesante y que a medio plazo tendrá mayor importancia de la que ahora le dispensamos.
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5. ADHERENCIA DEL PACIENTE AL TRATAMIENTO Hay una serie de trabajos que ha examinado los efectos de la información en relación con el tratamiento prescrito. En general, la información proporcionada a los pacientes respecto a los efectos de la intervención tiene un impacto significativo en los resultados de salud que se obtienen tras la misma. Los efectos son mayores cuando se generan expectativas positivas que cuando estas son negativas (referidas, por ejemplo, a los efectos secundarios del tratamiento) (2). Aunque no podemos extendernos en este aspecto, remitimos al lector a varias revisiones recientes (31,32). Aquello que nos interesa resaltar aquí es que uno de los factores que contribuyen a mejorar la adherencia es una buena relación médico-paciente. 6. LA TRANSICIÓN DEL ENFERMO PEDIÁTRICO DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL A LA ATENCIÓN DE ADULTOS Con el aumento de la incidencia de la enfermedad inflamatoria intestinal en la edad pediátrica, cada vez más, los gastroenterólogos de adultos recibimos pacientes procedentes de las consultas pediátricas. Cuál es la mejor manera de realizar este paso es un tema poco tratado en la bibliografía internacional y es, hasta donde hemos alcanzado a revisar, totalmente inédito en la literatura española. Pensamos que los médicos de adultos debemos familiarizarnos con los problemas específicos que presenta la enfermedad inflamatoria intestinal en la edad pediátrica (presentación diferente de la enfermedad, crecimiento, madurez sexual, uso de corticoides, la nutrición como terapéutica, efecto sobre los estudios, etc.) para lograr desde el primer momento una buena relación con un paciente que tiene la enfermedad desde niño y que nos viene diagnosticado y tratado. En este sentido puede ser muy útil la revisión publicada recientemente sobre este tema (33). Otro documento interesante para acercarnos al conocimiento actual de la enfermedad inflamatoria en la edad pediátrica y específicamente sobre las áreas de interés en investigación es el impulsado por la Crohn’s Colitis Foundation of America y que se acaba de publicar (34). Centrándonos en el tema del enunciado de este párrafo vamos a referirnos en primer lugar a un documento de la North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (35). De manera sucinta se enuncian los problemas o barreras a superar en esta transición y que hemos resumido en la Tabla IV. Al final de este documento se facilita un modelo de informe médico, que debe ser realizado por el pediatra, con los datos esenciales que no deberían faltar: fecha, diagnóstico, comien-
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA IV
BARRERAS A SUPERAR EN LA TRANSICIÓN DE LA ASISTENCIA PEDIÁTRICA A LA ADULTA EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (35) Paciente – Miedo a moverse de un ambiente pediátrico conocido a una atención sanitaria de adultos Familia – La familia ha establecido unos lazos con el equipo pediátrico que teme romper – El papel de la familia en la atención pediátrica y en la atención adulta es diferente Pediatra – El pediatra ha establecido relaciones con el niño o adolescente que pueden dificultar la transición – Cuándo es el momento ideal para la transición
zo de la enfermedad, localización de la enfermedad, complicaciones, tratamientos recibidos, estudios complementarios realizados (en el momento del diagnóstico y fecha de realización, las exploraciones más recientes), otros datos importantes como alergias y otros posibles comentarios. Quizás un aspecto a considerar es que la transición no debe considerarse como una situación puntual sino como un proceso que necesita una planificación adecuada para cada etapa (36). En esta revisión se apuntan los diferentes aspectos a tratar en cada una de las etapas que se definen de acuerdo con la edad (11-13, 14-16, 17-19 y 20-23) para que la transición se realice con el mayor éxito posible. Asimismo se proporciona una lista de documentos que es conveniente que el paciente, que ha dejado de ser pediátrico, lleve en la primera visita de adultos. En la Tabla V se ofrece un listado de estos documentos. Creemos que sería ocioso señalar que debemos tener en cuenta las diferencias existentes entre el sistema sanitario de Estados Unidos y el de España para no hacer una transposición automática.
Gastroenterólogo
7. CONCLUSIONES
– Familia demasiado exigente – Explicaciones prolijas – Modelos de atención pediátrica/adulto diferentes
La relación médico-paciente tiene una gran importancia en las enfermedades crónicas. En la enfermedad inflamatoria intestinal es relevante que sepamos valorar todos los aspectos que intervienen en el sufriTABLA V
DOCUMENTOS QUE SE ACONSEJAN EN LA PRIMERA ENTREVISTA EN LA CONSULTA DE ADULTOS DESPUÉS DE UNA ENFERMEDAD PEDIÁTRICA Informe médico resumido (proporcionado por el gastroenterólogo pediatra) – – – – –
Fecha del diagnóstico Localización y gravedad de la enfermedad Cirugía realizada y complicaciones Tratamiento médico indicado: dosis y duración (referir especialmente el tratamiento que está llevando ahora) Reacciones adversas a los medicamentos
Información sobre el seguro médico Información sobre posibles discapacidades Calendario de citaciones para nuevas visitas, exploraciones o determinaciones analíticas Nombres de personas o informaciones importantes – – – –
Médico de familia Compañía sanitaria que le atiende en casa (si existe) Otros especialistas que le atienden Empresa de transporte (si está discapacitado físicamente)
(Modificado de Hait E, Arnold JH, Fishman LN. Educate, communicate, anticipate-practical recommendations for transitioning adolescents with IBD to adult health care. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 70-3).
La relación médico-paciente en la enfermedad inflamatoria intestinal
miento de los pacientes y no limitarnos a los aspectos físicos. Debemos tener la formación adecuada para conseguir una relación y una comunicación empática con los pacientes. Asimismo, debemos prestar especial atención a los problemas psicológicos, y en su caso psiquiátricos, para tratarlos adecuadamente, ya
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que ello redundará en un beneficio evidente para los pacientes. La transición de los pacientes pediátricos a la edad adulta requiere unas atenciones especiales. En la Tabla VI ofrecemos un decálogo de recomendaciones para una buena relación médico-paciente en un ambiente hospitalario.
TABLA VI RECOMENDACIONES, EN FORMA DE DECÁLOGO, PARA UNA BUENA RELACIÓN MÉDICO-PACIENTE (EN UN AMBIENTE HOSPITALARIO) 1. Impulsar en los hospitales las Unidades Monográficas de Enfermedad Inflamatoria Intestinal 2. Siempre que sea posible, asignar el mismo médico al paciente 3. Difundir la idea de que la Unidad Monográfica está formada por un equipo, que funciona con protocolos unificados, para cuando el médico asignado no pueda atender al paciente y lo atienda otro médico 4. No sobrecargar la consulta monográfica para que haya tiempo suficiente para una consulta sin prisas. Dedicar el tiempo suficiente a las primeras visitas para explicar al paciente las nociones elementales de la enfermedad y para que el paciente pueda manifestar sus dudas o inquietudes 5. Implantar un sistema de accesibilidad directa del paciente al médico asignado o a la Unidad Monográfica 6. Informar de las situaciones en las cuales el paciente tiene que acudir a la Unidad de Urgencias del Hospital. Recomendación de informar a la Unidad Monográfica cuando el paciente esté en urgencias 7. Dar la sensación (que se debe corresponder con la realidad) de que ante una posible intervención hay una fluidez de comunicación y criterios unificados con el equipo quirúrgico 8. El médico que trata la enfermedad inflamatoria intestinal tiene que estar al día de todos los avances que se producen en este campo y debe transmitir al paciente una sensación de seguridad, calidez y profesionalidad 9. La unidad monográfica debe establecer una comunicación fluida con todos los servicios hospitalarios que se pueden relacionar con la enfermedad inflamatoria intestinal (urgencias, medicina interna, hematología, laboratorio, radiología, inmunología, anatomía patológica, farmacia, nutrición, pediatría, unidad de deshabituación tabáquica, etc.). La relación con los pediatras permitirá realizar la transición a la consulta de adultos con mayor fluidez y menos problemas y todo ello redundará en una mejor atención al paciente 10. Conocer e informar periódicamente de la situación clínica al médico de familia que el paciente tiene asignado. Cuidar especialmente la idea de la continuidad asistencial
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Capítulo F. Lladós Albiol
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Asociaciones de enfermos
Objetivos Subrayar la necesidad de las asociaciones como apoyo al enfermo y mejora de las barreras con las que se encuentra.
Conceptos básicos La Asociación de Enfermos de Crohn y Colitis Ulcerosa (ACCU) tiene como principio básico de funcionamiento la autoayuda, ya que se considera que alguien que ha pasado o está pasando por una situación similar puede ser de gran ayuda para un enfermo de EII. Por otra parte, se ocupa de reivindicar ante las diversas administraciones lo necesario para mejorar la situación sociosanitaria, e informar a la sociedad civil sobre la existencia y trascendencia de las enfermedades inflamatorias intestinales.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN En el momento que se diagnostica una enfermedad de Crohn o una colitis ulcerosa es frecuente que el paciente sienta que el mundo se le cae encima al no poder asumir inicialmente que tiene un enfermedad crónica, con periodos más o menos frecuentes de brotes de actividad inflamatoria, bajas laborales, hospitalizaciones e incluso riesgo de muerte. A menudo, las personas del entorno del paciente caen fácilmente en la sobreprotección (especialmente por parte de los padres en niños y adolescentes), la compasión o la minimización de la enfermedad, lo cual puede facilitar aún más que el paciente caiga en la depresión, generando ansiedad y autocompasión. Es evidente que los síntomas de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, especialmente la diarrea, modifican negativamente la calidad de vida de estos pacientes: por la urgencia defecatoria, la incontinencia fecal, la inseguridad al no reconocer el contenido rectal, el miedo a oler mal, el dolor pre-defecatorio, la astenia extrema, la total inapetencia y la angustia de verse perdiendo peso continuamente. Por todo esto y/o por los efectos secundarios de algunos medicamentos, los pacientes se encuentran a menudo con algunas barreras sociales: – La falta de información por parte de la sociedad en general sobre estas enfermedades. – La pérdida de cursos escolares. – La vida laboral se ve menguada al no renovarse contratos, e incluso cuando la enfermedad es más agresiva llegar a la incapacidad transitoria o permanente. – La dificultad para el reconocimiento de la minusvalía legalmente reconocida (habitualmente un 33%) que podría favorecer la integración laboral de estos pacientes. A todo esto hemos de añadir la falta de información acerca de la enfermedad, el no tener acceso a los tratamientos adecuados en la provincia donde viven, la falta de unidades de inflamatoria intestinal en los hospitales de referencia de cada provincia, la falta de psicólogos especializados o con conocimientos suficientes de estas enfermedades, además de los costes socioeconómicos que generan. 2. FALTA DE INFORMACIÓN POR PARTE DE LA SOCIEDAD GENERAL La falta de información (o la información incorrecta) por parte de la sociedad sobre estas enfermedades hace que las personas en un principio rechacen a este colectivo, por creer que son enfermedades extrañas o incluso contagiosas, con el terrible efecto psicológico que puede causar en muchos pacientes haciendo, la propia sociedad, que este acabe recluido en su casa, sólo envuelto de
su entorno familiar, con un aislamiento consecuencia de la introversión reactiva al rechazo. Muchos jóvenes dejan de salir con los amigos porque acaban dejándolos apartados al no poder seguir el mismo ritmo que ellos, por la diarrea, el cansancio, el dolor,… A menudo, los padres con niños enfermos encuentran mucho más apoyo en los compañeros de escuela de sus hijos, que no en los padres de los compañeros o en la población adulta. Un niño comprende y anima mucho más a un compañero enfermo que no un adulto. Por ello, desde las asociaciones de pacientes (en el caso concreto de España desde la ACCU), hacemos campañas divulgativas sobre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, mediante los medios de comunicación (prensa, radio, televisión, internet,...), aunque hoy en día aún nos es difícil que estas enfermedades tengan la repercusión que puede tener un cáncer, un sida, una esclerosis múltiple, o una diabetes. También una vez el enfermo se ha puesto en contacto con la asociación se siente mucho más apoyado y deja de verse como un “bicho raro” al ver que hay mucha gente que padece lo mismo que él y encuentra pautas a seguir para superar los múltiples problemas con los que se puede encontrar en la enfermedad. 3. LA PÉRDIDA DE CURSOS ESCOLARES DEBIDO A LAS BAJAS En referencia a los estudios, muchos pacientes ven su formación menguada por las continuas bajas que sufren a lo largo del periodo educativo. Estas bajas conllevan, muchas veces, la pérdida de cursos escolares y el conflicto psicológico que se crea (sobre todo en niños y adolescentes), al sentirse inferiores por no poder llevar el mismo ritmo de estudios que sus compañeros. Desde ACCU se hacen informes sobre la enfermedad dirigidos a los profesores para que tengan conocimiento de lo que son estas enfermedades, para que el alumno pueda recuperar clases en caso de baja e incluso pueda ausentarse de la clase para ir al lavabo sin tener que dar más explicaciones. También se les anima para que, a pesar de pérdidas de curso, sobre todo ya en carreras universitarias, continúen con sus estudios y su carrera profesional, aunque ello les lleve más años que a una persona sana, por ejemplo, cogiendo en las carreras universitarias menos asignaturas y haciendo los cursos partidos en dos años. Lo cual mejora su calidad de vida, al repartir los exámenes y tener menos trabajo durante ese curso. 4. LA VIDA LABORAL En referencia a la vida laboral, dada la variabilidad que tiene la sintomatología, puede afectar de manera muy di-
Asociaciones de enfermos
ferente, dependiendo de cada caso: desde provocar la invalidez laboral permanente hasta no tener ningún problema laboral, pasando por la necesidad de estar de baja laboral durante algunos periodos cada año. E incluso, llegar al trabajo y tenerse que marchar o la necesidad de quedarse en casa días alternos durante la semana al no encontrarse bien, lo cual crea ansiedad al paciente al no poder cumplir con su labor dentro de la empresa, como también la preocupación de que le puedan despedir. Esto añade un problema más a este colectivo. El tener una enfermedad inflamatoria intestinal provoca en ocasiones el rechazo en el momento de buscar trabajo o la no renovación de contratos una vez estos finalizan, e incluso se han dado casos en los que se ha despedido al enfermo con contrato indefinido de su lugar de trabajo con el pretexto de reforma de plantilla. Por eso desde ACCU se trabaja con las administraciones para conseguir unas valoraciones justas a la hora de conceder la invalidez, así como asesorar al enfermo en el momento de hacer la solicitud para que los informes médicos sean completos y no creen dudas acerca de la situación del enfermo que se ve impedido y/o limitado para realizar cualquier tipo de trabajo. También se considera imprescindible conseguir que estas enfermedades se consideren minusvalidantes, dado que el obtener el mínimo del 33% de minusvalía conlleva el poder presentarse a puestos de trabajo específicos para este colectivo y/o dentro de la empresa donde se trabaje encontrar el departamento adecuado a las necesidades del paciente. Por ello, es imprescindible que los informes que los médicos realicen tanto para la invalidez como para la minusvalía sean completos y que cada especialista realice el suyo, dado que las valoraciones que se hacen desde la administración no son por la enfermedad en sí, sino por las consecuencias de la misma, así como las enfermedades concomitantes que se tengan y/u otras que ya se tuvieran que no tengan nada que ver con el Crohn o la colitis ulcerosa. 5. FALTA DE INFORMACIÓN DEL PACIENTE ACERCA DE LA ENFERMEDAD Lamentablemente, en muchas ocasiones los médicos no disponen en las consultas del tiempo necesario para poder informar a su paciente acerca de su enfermedad, lo que, entre otras cosas, puede motivar que el paciente acuda a otros medios de información, ya sea mediante otros pacientes que conozca, vía internet o mediante las asociaciones. Recién diagnosticados les crecen las dudas, no conocen la enfermedad, no saben qué les va a pasar y, como mayoritariamente se diagnostican en población adolescente y joven, acuden a internet, donde visitan las miles de páginas que hay sobre estas enfermedades sin sa-
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ber si son páginas oficiales, actualizadas y/o real la información que en ellas encuentran, lo cual les acaba creando confusión e incluso miedo al pensar que ellos se van a encontrar en esas situaciones o, por ejemplo, que no podrán comer nunca más ciertas cosas. Escuchar los casos de otros enfermos les puede ayudar a ver que, a pesar de las circunstancias adversas, en los momentos de remisión de le enfermedad, dependiendo del enfermo, se puede seguir una vida totalmente normal: se puede viajar, hacer deporte, tener hijos,... Pero las personas con una enfermedad inflamatoria intestinal a menudo se sienten incomprendidas, ya que de un día para otro pueden pasar de estar completamente bien a tener síntomas intensos. Aparte de la asociación como medio de apoyo y soporte tanto al enfermo como al médico, hoy en día consideramos imprescindibles las Unidades de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, al menos en todos los hospitales de referencia, ya que estas ayudan a que el enfermo pueda hacer consultas sobre todas las dudas que pueda tener y no hayan podido ser atendidas el día de consulta médica. Pero sobre todo, las Unidades de Enfermedad Inflamatoria Intestinal aportan al enfermo rapidez en el tratamiento en caso de síntomas, pudiendo ser atendidos telefónicamente, poniéndoles en tratamiento (si fuese necesario), evitando tener que ir a urgencias e incluso ingresos hospitalarios, al ser atendidos por el médico especializado que sabe de su situación y es el que puede valorar si considera necesario que el paciente acuda a urgencias o poniéndole directamente el tratamiento. 6. LA ASOCIACIÓN DE ENFERMOS La Asociación de Enfermos de Crohn y Colitis Ulcerosa (ACCU) es una asociación declarada de utilidad pública, sin ánimo de lucro y con más de 9.000 asociados, repartidos en 34 grupos provinciales o autonómicos. Uno de sus fines estatutarios es contribuir a la ayuda moral y física de todas las personas afectadas por la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), así como al estímulo del estudio sobre su causa y tratamiento. En Europa y EE.UU. la enfermedad es conocida desde hace más tiempo, y la experiencia de otros países demuestra que la mejor ayuda para el afectado proviene de otros enfermos, mediante asociaciones, por eso cada vez hay más médicos en nuestro país que colaboran activamente y envían a sus pacientes a la asociación, ya que, según los últimos estudios, se estima que pueden existir más de 150.000 afectados con estas enfermedades en todo nuestro país. Siguiendo el ejemplo de otros países (la Crohn’s and Colitis Foundation of America es el ejemplo más conspicuo, ver www.ccfa.org), la ACCU fue creada en el año 1987 en Málaga bajo el impulso de León Pecasse, am-
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pliando su ámbito de actuación a todo el territorio nacional en 1990, extendiéndose entre los propios enfermos con el concepto fundamental de la autoayuda, pero colaborando también estrechamente con GETECCU, que presta su apoyo científico a la ACCU. La asociación lleva a cabo campañas a través de los medios de comunicación para la concienciación sobre la existencia de estas enfermedades, a la sociedad en general y las autoridades competentes en particular, para que todos los enfermos tengan conocimiento de que pueden recurrir a una asociación en la que encontrarán apoyo y ayuda. Para su mayor difusión, ACCU España edita trimestralmente una revista: Crónica, que llega a todos sus asociados y colaboradores. En ella no sólo se incorpora un consultorio médico y colaboraciones de varios especialistas, sino que también participan los socios que desean aportar sus experiencias, así como actividades que se realizan por todo el país. Se facilitan varios folletos informativos con el fin de intentar superar todos los problemas de la vida diaria, y también un libro con el título Y ahora ¿qué hago?, con consejos prácticos para los afectados por estas enfermedades, elaborado por el Dr. León Pecasse, fundador de la asociación y enfermo de Crohn. ACCU España organiza cada año una serie de actividades nacionales, entre ellas las Asambleas Generales, en las que se invita a reconocidos especialistas médicos para que impartan charlas sobre la enfermedad o sobre problemas relacionados con ella. En las mismas participan una media de 350 personas. Destacando la aceptación de la Presidencia de Honor de estas Asambleas de S. A. R. D. Felipe de Borbón, Príncipe de Asturias, concediendo así su reconocimiento y apoyo a nuestro colectivo de enfermos de Crohn y colitis ulcerosa. Anualmente también se llevan a cabo las Jornadas de Convivencia de Jóvenes (que casi es el 50% de sus asociados), y van dirigidas a jóvenes con edades comprendidas entre 16 y 30 años afectados por estas enfermedades. En estas jornadas se organizan talleres informativos, grupos de trabajo, convivencia y ocio para una mejor aceptación y compresión de la enfermedad, compartiendo experiencias comunes. Además, se organizan otras reuniones a nivel médico y de interés humano en las asociaciones provinciales y/o autonómicas, ya que, desde el punto de vista del enfermo, estas convivencias resultan muy positivas para que los miembros de la asociación se relacionen, teniendo así un contacto más personal entre los enfermos. Todos somos socios de ACCU España y, a su vez, de la asociación provincial o autonómica a la que se quiera incorporar. Todo esto redunda en que el enfermo sepa que también es responsable de su salud y debe de estar informado, esta es la labor que realiza ACCU España ayudando a los afectados a:
– Saber encontrar la ayuda necesaria y conseguir información de cómo conllevar la enfermedad y poder resolver problemas sociales derivados de la enfermedad (familia, trabajo, estudios, minusvalías, invalidez, etc.). – Aprender a obtener una mejor calidad de vida. – Poder ayudar a otros y sentirse integrado en un grupo, y sobre todo, no sentirse solo y aislado. Desde ACCU: – Se ayuda informando y en la formación de nuevos grupos. – Se publica la revista trimestral Crónica para enfermos y médicos interesados. – Se editan folletos sobre las enfermedades, la dieta, el embarazo y artículos dirigidos a los padres y profesores de colegio. – Se edita un libro para médicos de medicina general, para ayudarles a comprender mejor estas enfermedades y su tratamiento. – Dispone de una página de internet, www.accuesp.com, para todos los usuarios que deseen mayor información. – Contacta con las autoridades competentes para la introducción en España de nuevos medicamentos para estas enfermedades. – Obtiene información de bolsas de trabajo para personas que tienen minusvalía por su enfermedad, a través de entidades y federaciones nacionales y provinciales. – Trata de conseguir, a nivel nacional, que los tribunales médicos reconozcan estas enfermedades como minusvalidantes para poder obtener más fácilmente trabajo, para que se cumpla la obligación de la contratación de minusválidos, así como tratar de obtener criterios uniformes acerca de esta minusvalía. – Intenta concienciar a la población en general y a las autoridades sanitarias para que presten más atención a nuestras necesidades. ACCU trata de desarrollar todas estas actividades y sin duda llevará a cabo todavía más en el futuro, siguiendo el excelente modelo de otras asociaciones. Los propios pacientes pueden contribuir a avanzar en mejorar la calidad de vida del colectivo y a minimizar las repercusiones personales y sociales de la enfermedad. Corresponde a los médicos y profesionales sanitarios el deber de conocer la existencia de la asociación, y un modo más de ayudar a los pacientes es colaborar en lo posible en sus acciones. ACCU ESPAÑA C/ Hileras, 4 - 4ª planta – Despachos 6 y 7 28013 Madrid Telf.: 91 542 63 26/91 547 55 05
Asociaciones de enfermos
Fax: 91 542 63 26 e-mail:
[email protected] Internet: www.accuesp.com Horario de atención al público: de lunes a viernes: de 8:30 a 14:30 horas Asociaciones - ACCU ACCU Álava Alberto Martínez Soto Telf.: 945 220 140 Lunes-miércoles: 18:30-20:30 horas e-mail:
[email protected] ACCU Aragón Ricardo Sánchez Alejandre Telf.: 976 274 214 Martes-jueves: 17-19 horas e-mail:
[email protected] ACCU Asturias Carlos Meana Suárez Telf. + Fax: 985 091 237 Lunes a viernes: 18-20 horas e-mail:
[email protected] Página web: www.accuasturias.org ACCU Burgos Amable Agustín Arteaga Telf.: 947 237 020 Página web: www.accuburgos.com ACCU Cádiz Francisco García Moreno Telf. Fax: 953 96 22 31 Lunes a jueves: 18-21 horas Resto de la semana: 653 062 231 e-mail:
[email protected];
[email protected] ACCU Campo de Gibraltar Paqui Bautista Pavón Telf.: 956 663 696 Lunes a jueves: 18:30-20 horas e-mail:
[email protected] ACCU Cantabria Elena Gutiérrez González Telf.: 680 262 975 Martes-miércoles-viernes: 19-21 horas e-mail:
[email protected] ACCU Castilla-La Mancha Gabriel Gómez Lafuente Telf.: 967 248 252/Fax: 976 609 936 Lunes-miércoles-viernes: 17-20 horas
e-mail:
[email protected] Página web: www.accu-clm.zonade.com ACCU Cataluña Fina Lladós i Albiol Telf.: 93 314 20 62 Lunes-miércoles: 17:30-20 horas e-mail:
[email protected] ACCU Córdoba Agustín Hidalgo Carmona Telf. Fax: 957 271 719/649 503 705 Lunes: 20-21 horas ACCU Coruña Jesús Antonio Díaz Pereira Telf.: 981 240 129 Lunes-miércoles: 17-20 horas e-mail:
[email protected] Página web: www.accucoruna.org ACCU Extremadura Ramón López-Tercero Díaz Salazar Telf. Fax: 924 237 441/687 552 434 e-mail:
[email protected] Página web: www.accuextremadura.org ACCU Granada Mª Jesús Beltrán Garrido Telf.: 958 523 202/679 719 713 Fax: 958 263 179 e-mail:
[email protected] ACCU Guipúzcoa Mª Teresa Ortega Gutiérrez Telf.: 943 245 624/Fax: 943 112 589 Martes-jueves: 17-19 horas e-mail:
[email protected] ACCU Huelva Mª Dolores García Cruz Telf.: 959 150 234 Viernes (alternos): 18:30-20:30 horas e-mail:
[email protected] ACCU Ibiza Juan Mari Prats Telf.: 971 343 934/610 484 010 Fax: 971 314 148 Martes-jueves: 19-20:30 horas e-mail:
[email protected] ACCU Jaén Antonio Fernández Vázquez Telf.: 953 601 878 Lunes a viernes: 17-20 horas e-mail:
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ACCU La Rioja Gregorio Álvarez Carbajo Telf.: 605 955 519
Telf.: 948 240 284/607 163 514 Lunes-jueves: 18-20 horas e-mail:
[email protected]
ACCU Las Palmas Fina Santana Alejandro Telf.: 669 305 237 e-mail:
[email protected]
ACCU Orense Fernando José Jiménez Zulliani Telf.: 630 136 447 e-mail:
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ACCU León José A. Pérez Vázquez Telf.: 987 243 152/630 860 588 Lunes-jueves: 17:30-19 horas
ACCU Salamanca Felipe A. Martín de Manueles Telf.: 923 217 414 Jueves: 19-21 horas
ACCU Madrid Consuelo Serrano Lafuente Telf.: 91 547 96 78/626 916 944 Fax: 91 542 63 26 Lunes a viernes: 16-20 horas e-mail:
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ACCU Sevilla Rafael de Felipe Sebastián Telf.: 954 639 407 Invierno: martes-jueves: 18-21 horas Verano: martes-jueves: 10:30-13 horas e-mail:
[email protected] Página web: www.accusevilla.org
ACCU Málaga Ignacio Ochoa de Retana Telf. Fax: 952 234 810 Lunes-miércoles-jueves-viernes: 17-21 h. Martes: 10-14 horas e-mail:
[email protected] ACCU Mallorca Juan Porto Morado Telf. Fax: 971 726 407 Martes: 9:30-12:30/Jueves: 17-20 horas De 15 junio-15 sept./Martes: 9:30-12:30 horas e-mail:
[email protected] Página web: www.accumallorca.com ACCU Menorca Jaume Morla Pons Telf. Fax: 971 354 515/667 529 671 e-mail:
[email protected] ACCU Murcia Gloria Pastor González Telf: 968 342 872/Fax: 968 907 467 Lunes-martes-miércoles-viernes: 9:30-14 horas y 16-19:30 horas Jueves: 9-15 horas (verano y festivos) e-mail:
[email protected] ACCU Navarra José Ángel Martínez Fonseca
ACCU Soria Arturo Herráez Hurtado Telf.: 652 00 67 42 ACCU Valencia José Ramón García Fernández Telf. Fax: 963 520 598 Martes-jueves: 18-21 horas e-mail:
[email protected] ACCU Valladolid Fernando Gómez Ramos Telf.: 983 478 032/686 717 063 Fax: 983 475 527 Jueves: 19:30-21 horas e-mail:
[email protected] users.servicios.retecal.es/aqvalladolid ACCU Vigo Purificación Docampo Álvarez Telf. Fax: 986 221 058/655 435 913 Miércoles-viernes: 17-20 horas e-mail:
[email protected] ACCU Vizcaya José Antonio Pérez Fernández Telf.: 944 762 674/Fax: 944 763 431 Miércoles: 17-20 horas e-mail:
[email protected]
Capítulo J.P. Gisbert, J. Hinojosa del Val
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Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos El presente capítulo versará sobre cómo realizar, evaluar y utilizar revisiones sistemáticas y metaanálisis, en concreto de ensayos clínicos aleatorizados, ya que estos tienen mayores posibilidades de proporcionar información fiable que otras fuentes de evidencia sobre los efectos diferenciales de las distintas alternativas de atención en salud.
Conceptos básicos La aplicación de la “Medicina Basada en la Evidencia” se basa fundamentalmente en la utilización de la mejor evidencia clínica disponible, algo que en la práctica es muy difícil de abarcar. Una de las maneras más eficientes de encontrar esta evidencia científica es buscar una revisión sistemática, es decir, aquella que emplea métodos explícitos y sistemáticos que limitan el sesgo, proporcionando así resultados más fiables. Los 6 pasos fundamentales para preparar correctamente una revisión sistemática son: a) formular bien la pregunta; b) localizar y seleccionar los estudios; c) evaluar la calidad de estos; d) extraer los datos; e) analizar y presentar los resultados (y si se considera indicado llevar a cabo el metaanálisis); y f) interpretar los resultados.
Referencias clave – Bonfill X, Etcheverry C, Marti J, Glutting JP, Urrutia G, Pladevall M. El desarrollo de la colaboración Cochrane española. Med Clin (Barc) 1999; 112 (Supl. 1): 17-20. – Gisbert JP, Bonfill X. ¿Cómo realizar, evaluar y utilizar revisiones sistemáticas y metaanálisis? Gastroenterol Hepatol 2004; 27: 129-49. – Oxman AD, Cook DJ, Guyatt GH. Users’ guides to the medical literature. VI. How to use an overview. EvidenceBased Medicine Working Group. JAMA 1994; 272: 1367-71.
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1. INTRODUCCIÓN Una de las definiciones más populares de la tan nombrada “Medicina Basada en la Evidencia” es la de “la utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado de los pacientes”. La práctica de la “Medicina Basada en la Evidencia” significa, por tanto, la integración de la maestría clínica individual con las mejores evidencias científicas externas disponibles a partir de una investigación clínica. Aunque este último componente parece, en teoría, relativamente fácil de adquirir, en la práctica los profesionales sanitarios se ven desbordados por una cantidad de información imposible de manejar. Así, hoy más que nunca existen diversos motivos que hacen necesario gestionar correctamente el conocimiento (1). En primer lugar, sufrimos actualmente un exceso de información, habiendo pasado en tan sólo unos pocos años de no disponer de fuentes de información a nadar en una sobreabundancia que nos satura y que puede ser ciertamente contraproducente. Se calcula que se habrán realizado cientos de miles de ensayos clínicos aleatorizados sobre diferentes aspectos de la asistencia sanitaria desde 1948, año en el que se publicó el primero de estos estudios (2). Y el futuro se promete imparable en cuanto a la expansión continua de la información obtenida mediante la investigación. A modo de ejemplo del exceso de información al que nos vemos sometidos, si introducimos el término enfermedad de Crohn o Crohn’s disease en cualquiera de los buscadores de internet actualmente disponibles (Altavista, Yahoo, Google, etc.) encontraremos varios millones de direcciones con información relacionada, lo que evidentemente supone una cifra desorbitada. En segundo lugar, disponemos actualmente de un número inagotable de fuentes (1); así, se publican anualmente más de 25.000 revistas y más de 10 millones de referencias en Medline. A modo de ejemplo, si introducimos de nuevo el término Crohn’s disease en PubMed (el motor de búsqueda más conocido de Medline), identificaremos más de 20.000 referencias bibliográficas relacionadas con esa enfermedad, lo que de nuevo supone una cifra realmente difícil de asimilar. En este sentido, un médico que intente mantenerse al día sólo en su especialidad debería leer (y entender), teóricamente, más de 100 artículos completos cada semana, o más de 500 el día de vuelta de sus vacaciones de verano (3). Por otro lado, el tiempo disponible para la búsqueda de información y el estudio es cada vez más limitado. Como consecuencia de lo anterior, los conocimientos del médico se deterioran rápidamente tras finalizar la carrera de medicina (o el programa de formación continuada que posteriormente se haya llevado a cabo). Este hecho está magníficamente expresado en una figura ya clásica, donde el eje de ordenadas representa los conocimientos
actualizados sobre el mejor tratamiento y el eje de abscisas los años desde la graduación, observando cómo existe lo que se ha denominado una peligrosa pendiente resbaladiza. En tercer lugar, la calidad de las diversas fuentes de información es desigual, por lo que el problema al que nos enfrentamos no es sólo el exceso de información, sino el que la calidad de la mayoría de las fuentes es deficiente (1). Por último, los contenidos de las fuentes de información quedan obsoletos rápidamente, lo que supone una limitación adicional de los sistemas actuales. Por tanto, necesitamos disponer con urgencia de herramientas que nos permitan acceder a la información adecuada en términos de cantidad, calidad y actualidad. Las revisiones nos ofrecen la posibilidad de estar informados sin necesidad de invertir la enormidad de tiempo anteriormente mencionada (4). Precisamente, una de las maneras más eficientes de encontrar la evidencia científica a la que hace referencia la “Medicina Basada en la Evidencia” es buscar una revisión sistemática de los ensayos clínicos aleatorizados sobre los efectos de la atención sanitaria. Por tanto, necesitamos imperiosamente revisiones sistemáticas para integrar eficientemente toda la información válida y proporcionar una base para tomar decisiones de manera racional. Las revisiones sistemáticas establecen cuándo los efectos de la atención sanitaria son consistentes y cuándo pueden aplicarse los resultados de la investigación a los diferentes grupos de población. El uso de métodos explícitos y sistemáticos en las revisiones limita el sesgo (esto es, el error sistemático) y reduce los efectos encontrados por azar, proporcionando así resultados más fiables sobre los cuales sacar conclusiones y tomar decisiones. El metaanálisis, es decir, el uso de los métodos estadísticos para resumir los resultados de estudios independientes entre sí, puede proporcionar estimaciones más precisas sobre los efectos de la atención sanitaria que aquellas derivadas de los estudios individuales incluidos en una revisión. El presente capítulo versará sobre cómo realizar, evaluar y utilizar revisiones sistemáticas y metaanálisis, en concreto de ensayos clínicos aleatorizados (randomised controlled trials), ya que estos tienen mayores posibilidades de proporcionar información fiable que otras fuentes de evidencia sobre los efectos diferenciales de las distintas alternativas de atención en salud. A lo largo de ese capítulo se citarán numerosos ejemplos prácticos centrados en la enfermedad inflamatoria intestinal, con la intención de hacer más ameno y docente el enfoque de cada uno de los aspectos de las revisiones sistemáticas. 2. DEFINICIÓN DE REVISIÓN SISTEMÁTICA Las revisiones sistemáticas son investigaciones científicas en sí mismas, con métodos prefigurados y un ensamblaje de los estudios originales, que sintetizan los re-
Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal
sultados de estos (4). Las características básicas que mejor definen a una revisión sistemática se podrían resumir en las siguientes: a) son síntesis y análisis de la información con un enfoque práctico; b) se basan en la mejor evidencia científica disponible; c) formulan preguntas claramente definidas; y d) utilizan métodos sistemáticos y explícitos para identificar y seleccionar estudios, evaluar estos críticamente, extraer los datos de interés y analizarlos. Consecuentemente, las revisiones sistemáticas pretenden ser: a) rigurosas: en cuanto a los estudios incluidos (con criterios de calidad, etc.); b) informativas: enfocadas hacia problemas reales, tratando de contestar una pregunta claramente delimitada o específica, e idealmente analizando y presentando los datos de la forma que mejor ayude a la toma de decisiones; c) exhaustivas: su objetivo es identificar y utilizar la mayor cantidad posible de información pertinente, sin introducir sesgos (de publicación, de selección, etc.); y d) explícitas: ya que todos los métodos utilizados en la revisión deben ser descritos con suficiente detalle. 3. REVISIONES SISTEMÁTICAS FRENTE A NO SISTEMÁTICAS Pero, llegados a este punto, cabría preguntarse: ¿es que no se han empleado desde siempre este tipo de revisiones sistemáticas? ¿Es esto de las revisiones sistemáticas algo realmente novedoso? Tradicionalmente se ha realizado un tipo de revisiones que podríamos denominar narrativas. El inconveniente de este último tipo de revisiones es que utilizan métodos “informales”, no explícitos, y a menudo personales y subjetivos (3). Consecuentemente, los lectores de una revisión narrativa encararán dos problemas: primero, los autores no especifican el proceso que han seguido para buscar, reunir y evaluar la información que les ha llevado a ofrecernos sus conclusiones; y en segundo lugar, y ante la ausencia de dicha información, no serán capaces de repetir y verificar los resultados y las conclusiones de la revisión (3). En resumen, los principales defectos de las revisiones tradicionales o narrativas son la dependencia de la subjetividad del revisor y la falta de explicitación en los métodos de búsqueda y selección de las fuentes (5). Las limitaciones anteriormente mencionadas están magníficamente expresadas en la frase de D. Sackett, al referirse a las revisiones narrativas: “creo que la razón de esta deficiencia en las revisiones se debe a la tradición de llamar a un experto en el tema para hacer la revisión... Esos autores comienzan su apartado de objetivos con una conclusión... Desafortunadamente los resultados están ya anunciados”. Además, lamentablemente, la calidad de la mayoría de la revisiones médicas tradicionales deja mucho que desear, debido a que las labores de recogida, análisis y publicación de los resultados no se reali-
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zan con el mismo cuidado y detalle que cuando se trata de un trabajo de investigación original. Esta falta de método tiende a extraer conclusiones que, en el mejor de los casos, están sesgadas, y en el peor de los casos son erróneas (2). En contraposición, como se ha señalado anteriormente, las revisiones sistemáticas emplean métodos explícitos y sistemáticos que limitan el sesgo, proporcionando así resultados más fiables (6,7). Como se deduce de su nombre, las revisiones sistemáticas, no satisfechas con averiguar parte de la verdad, buscan “toda la verdad”, es decir, recogen y ensamblan todas las evidencias de calidad disponibles sobre una cuestión clínica en concreto. Además, esta forma de revisión da al lector una importante ventaja sobre otras revisiones: la posibilidad de replicarla y verificar si se llega a la misma conclusión (3). Otra diferencia importante es que las revisiones sistemáticas se generan para responder en profundidad a cuestiones clínicas generalmente muy concretas y específicas. Estas cuestiones pueden y deben formularse con precisión (véase más adelante el apartado Componentes clave de una pregunta). Si la pregunta que trata la revisión no está clara en su enunciado, el resumen de la misma o su introducción, o si no se incluye un apartado de “Métodos”, lo más probable es que el artículo sea una revisión narrativa, no sistemática. En contraposición, la mayor parte de los artículos de revisión de tipo narrativo abarcan un amplio abanico de asuntos relacionados con un tema, más que uno en profundidad. Por ejemplo, una revisión narrativa sobre enfermedad inflamatoria intestinal, como la que puede encontrarse en el capítulo de un libro de texto, incluiría apartados sobre anatomía del tubo digestivo, fisiopatología de la función intestinal y cólica, clínica, diagnóstico, complicaciones y tratamiento. Por lo tanto, las revisiones narrativas pueden ser más útiles para adquirir una perspectiva amplia sobre un tema, pero no lo son tanto para obtener respuestas concretas y mensurables ante cuestiones clínicas específicas. En este sentido, un ejemplo de una revisión sistemática de la colaboración Cochrane relacionada con este tema plantea concretamente la pregunta de cuál es la eficacia y seguridad de los aminosalicilatos, comparados con el placebo o con la sulfasalazina, para el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa. Por último, las recomendaciones halladas en las revisiones narrativas publicadas en las revistas y los libros de texto suelen diferir de las que se encuentran en las revisiones sistemáticas (8). Así, las revisiones narrativas, por ejemplo, pueden retrasar más de una década la recomendación de un nuevo tratamiento de probada eficacia o continuar defendiendo un tratamiento mucho tiempo después de que se haya probado su escasa eficacia o incluso su potencial yatrogénico. Asimismo, las revisiones sistemáticas que incorporan técnicas
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cuantitativas pueden detectar mejor que las revisiones narrativas pequeños, aunque significativos, efectos del tratamiento. En resumen, se podría concluir que entre las múltiples diferencias que existen entre las revisiones narrativas y las sistemáticas –resumidas en la Tabla I– destaca que las primeras están basadas frecuentemente en opiniones (además de, por supuesto, en algunos datos objetivos), mientras que las revisiones sistemáticas están basadas fundamentalmente en pruebas (9).
men pero no se combinan con métodos estadísticos, el resultado puede denominarse revisión sistemática “cualitativa”. Así, el método matemático llamado metaanálisis (que daría como resultado una revisión sistemática “cuantitativa”) es sólo una parte, aunque muy importante, de la revisión sistemática. Dicho de otro modo, un metaanálisis es la combinación estadística de al menos dos estudios para obtener una estimación o suma única del efecto de la intervención en salud que estamos evaluando.
4. DEFINICIÓN DE METAANÁLISIS
5. EVOLUCIÓN DE LAS REVISIONES SISTEMÁTICAS Y LOS METAANÁLISIS
El término metaanálisis fue introducido por Glass en 1976 (es decir, hace relativamente poco tiempo), que lo definía en los siguientes términos: un análisis estadístico de una amplia serie de análisis de resultados de estudios individuales con el objetivo de integrar sus hallazgos (5). Entre las múltiples definiciones que se han propuesto posteriormente, una de las más difundidas quizá sea la de Jenicek: una integración estructurada, con una revisión cualitativa y cuantitativa, de los resultados de diversos estudios independientes acerca de un mismo tema (5). Aunque a veces se utilicen indistintamente los dos términos, revisión sistemática no es igual a metaanálisis (3). La primera es el proceso que nos lleva a obtener los estudios cuyos resultados pueden combinarse –o no– matemáticamente para poder ofrecer conclusiones. Cuando los resultados de los estudios primarios se resu-
Las revisiones sistemáticas en general, y los metaanálisis en particular, han experimentado en la última década un crecimiento exponencial que se ha calificado de “epidemia de metaanálisis”. Baste el dato de que durante el periodo 1981-1986 se encontraron sólo 21 referencias con ese encabezamiento en Medline, mientras que una década después (periodo 1991-1996) esta cifra había aumentado hasta 1.459 (5). En el año 2007, una búsqueda en esta base de datos que incluya como descriptor o palabra clave el término meta-analysis recuperará nada menos que 25.000 referencias bibliográficas. La aplicación del metaanálisis ha sido generalizada, habiéndose empleado en la mayoría de las especialidades, por no decir en todas. En aparato digestivo, por ejemplo, no se había publicado ningún metaanálisis hasta el
TABLA I REVISIONES SISTEMÁTICAS FRENTE A REVISIONES NARRATIVAS Característica
Revisión narrativa
Revisión sistemática
Pregunta de investigación
Con frecuencia amplia y poco definida
Clara, concreta, centrada en una cuestión clínica bien definida
Fuentes de información y revisión de la literatura
No especificada. No dirigida a localizar todos los estudios. Alta probabilidad de sesgo
Estrategia de búsqueda sistemática y explícita de todas las fuentes y artículos potencialmente relevantes
Selección de estudios
Generalmente sin criterios de selección. Alta probabilidad de sesgo
Descripción explícita de criterios de selección. Selección aplicada de manera uniforme
Calidad de los estudios
Generalmente no evaluada
Evaluación crítica de la calidad metodológica de los estudios revisados
Síntesis de datos
Resumen subjetivo, generalmente cualitativo, sin un estimador estadístico
Basada en la calidad metodológica de los estudios, a menudo resumida (cuantificada) por un estimador estadístico
Interpretación
En ocasiones basada en la evidencia, pero con frecuencia basada en los estudios que se han seleccionado subjetivamente y en opiniones personales
Generalmente basada en la evidencia científica, con identificación de las lagunas de conocimiento que persisten
Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal
año 1986, entre los años 1987 y 1991 se publicaron tan sólo 15 y esta cifra ascendió hasta 65 cuando se consideró el periodo 1992-1998 (10). Además, dentro de las diversas especialidades, las técnicas metanalíticas se han utilizado en casi todas las áreas temáticas. A modo de ejemplo, hasta el año 2007 se llevan publicados aproximadamente 150 metaanálisis relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal. 6. REVISIONES SISTEMÁTICAS, METAANÁLISIS Y GRADO DE EVIDENCIA CIENTÍFICA Para evaluar el grado de evidencia científica existen diversas escalas que puntúan la calidad de la información en función del tipo de estudio que la soporta. Una de las más utilizadas es la propuesta por los National Institutes of Health (NIH) en EE.UU. y empleada para graduar las recomendaciones en las Guías de Práctica Clínica Basadas en la Evidencia, ocupando en ella las revisiones sistemáticas y los metaanálisis una posición privilegiada (5). 7. REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METAANÁLISIS DE ENSAYOS CLÍNICOS. LA COLABORACIÓN COCHRANE Archie Cochrane señalaba no hace mucho la necesidad de un mayor número de revisiones de conjunto sistemáticas cuando escribió: “seguramente es una crítica grave a nuestra profesión el que no hayamos organizado un resumen crítico, por especialidades o subespecialidades, adaptado periódicamente, de todos los ensayos clínicos de asignación aleatoria relevantes” (9). Precisamente, la respuesta a ese desafío la constituyen las revisiones llevadas a cabo por la colaboración que lleva su nombre, una organización internacional, independiente y sin ánimo de lucro, que intenta ayudar a tomar decisiones clínicas y sanitarias bien fundamentadas preparando, manteniendo y divulgando revisiones sistemáticas sobre los efectos de la atención sanitaria. Uno de los rasgos distintivos de la colaboración Cochrane (www.cochrane.org) es que las revisiones sistemáticas son elaboradas por las personas interesadas en un tema particular. Es decir, no se lleva a cabo de manera centralizada por parte de un instituto especializado (aunque existen diversos organismos que producen revisiones sistemáticas de calidad) sino de una red de profesionales sanitarios (y también de pacientes y ciudadanos) de todo el mundo interesados en revisar críticamente la base científica que sustenta las diferentes decisiones clínicas y sanitarias. Para ello, la colaboración Cochrane proporciona formación y apoyo metodológico a todos aquellos que se muestren interesados en participar activamente en esta
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labor. El Centro Cochrane Iberoamericano es el que en España e Iberoamérica se responsabiliza de coordinar este apoyo y facilitar la información necesaria (2,11) (www.cochrane.es). Además, desde el año 2003 cualquier ciudadano puede consultar gratuitamente la revista electrónica Cochrane Library Plus, la cual contiene la versión en castellano de la Cochrane Library (www.update-software.com/clibplus). Las revisiones Cochrane tienen un formato estándar, perfectamente definido. El programa Review Manager (RevMan) está diseñado para ayudar a los revisores a construir las revisiones según este formato estructurado y se puede adquirir gratuitamente en la web de la colaboración Cochrane (www.cc-ims.net/RevMan). En la Tabla II se incluyen los títulos de los metaanálisis publicados en la Cochrane Library sobre la enfermedad inflamatoria intestinal. Se puede acceder a ellos a través de la dirección de internet de la Biblioteca Cochrane (www.thecochranelibrary.com) o del enlace específico del grupo de la Colaboración Cochrane dedicado a la enfermedad inflamatoria intestinal (www.cochrane.uottawa.ca/IBD). Además, en la dirección www.cochrane.org/reviews/en/topics/73.html podemos encontrar los resúmenes de todas las revisiones sistemáticas (y también los protocolos en fase de desarrollo) relacionadas con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. A través de la página web del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU, www.geteccu.org), en el apartado de “recursos terapéuticos”, se encuentra disponible un enlace al texto completo de las mencionadas revisiones en español. 8. PASOS NECESARIOS PARA REALIZAR, EVALUAR Y UTILIZAR UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA En la Tabla III se resumen los pasos necesarios para preparar correctamente una revisión sistemática. La mayoría de lo que se expondrá en este apartado está basado en el Manual de Revisores de la Colaboración Cochrane (12,13), texto de obligada consulta para todo aquel que quiera embarcarse, sin miedo al naufragio, en la preparación de una revisión sistemática. 8.1. PRIMER PASO: FORMULACIÓN DEL PROBLEMA 8.1.1. Justificación de las preguntas bien formuladas Las preguntas mal enfocadas conducen a decisiones poco claras acerca de qué estudios conviene incluir en la revisión y cómo resumir sus datos. Así, una pregunta confusa conduce, con mucha probabilidad, a una respuesta también confusa, hecho que está magistralmente
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA II REVISIONES SISTEMÁTICAS PUBLICADAS EN LA COCHRANE LIBRARY SOBRE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Enfermedad de Crohn: inducción de la remisión – – – – – – –
Budesonida para inducir la remisión en la enfermedad de Crohn Azatioprina o mercaptopurina para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn Nutrición enteral para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn Metotrexato para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn refractaria Ciclosporina para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn Anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral alfa para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn Natalizumab para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn
Enfermedad de Crohn: mantenimiento de la remisión – Corticosteroides para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn – Budesonida para el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn – Tratamiento oral con ácido 5-aminosalicílico para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn – Azatioprina para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn – Tratamiento antituberculoso para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn – Nutrición enteral para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa: inducción de la remisión – – – – – –
Ácido 5-aminosalicílico oral para la inducción de la remisión en la colitis ulcerosa Ciclosporina A para la inducción de la remisión en la colitis ulcerosa grave Farmacoterapia para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la pouchitis Nicotina transdérmica para la inducción de la remisión en la colitis ulcerosa Probióticos para la inducción de la remisión en la colitis ulcerosa Aceite de pescado para la inducción de la remisión en la colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa: mantenimiento de la remisión – Tratamiento oral con ácido 5-aminosalicílico para mantener la remisión de la colitis ulcerosa – Estrategias para la detección de cáncer y displasia de colon en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
expresado por la afirmación de Counsell (14): Ask a poor question and you’ll get a poor review. Desde la perspectiva del lector, si el principal problema que aborda la revisión no está claro a partir del título o del resumen, probablemente no merece la pena perder el tiempo en leer el artículo de revisión en su totalidad (9). El desarrollo de un objetivo principal claramente definido a priori ayuda a luchar contra las denominadas “expediciones de pesca” (3); estas se organizan cuando la pregunta principal es confusa y se decide por unir hallazgos atrayentes entre todos los estudios, hasta que finalmente alguna combinación de datos nos ofrece un resultado positivo. Al igual que en cualquier proyecto de investigación, la primera y más importante decisión a la hora de preparar una revisión es determinar el enfoque de la misma, lo que se consigue planteando preguntas claramente delimitadas.
8.1.2. Componentes clave de una pregunta Existen varios componentes clave que son necesarios para formular correctamente una pregunta y que deben especificarse en la sección de “Criterios de selección de los estudios” de la revisión. Una pregunta claramente definida debe especificar el tipo de personas (participantes), el tipo de intervenciones y el tipo de resultados que son de interés para la revisión. A modo de ejemplo, una pregunta correctamente planteada sería: ¿en los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn cólica (los participantes) el cribado con colonoscopia (la intervención) se asocia con una reducción en la mortalidad debida al cáncer de colon (el resultado)? Con respecto al tipo de participantes, es preciso identificar la población y el ámbito de interés.
Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal TABLA III PASOS PARA LA PREPARACIÓN DE UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA 1. Formulación del problema 2. Localización y selección de los estudios 3. Evaluación de la calidad de los estudios 4. Extracción de datos. metaanálisis 5. Análisis y presentación de los resultados 6. Interpretación de los resultados
Cualquier restricción basada en características específicas de la población o del ámbito de estudio debe estar justificada por evidencia ya reconocida. Por ejemplo, enfocar una revisión sobre la efectividad del cribado (screening) de cáncer de colon mediante colonoscopia dirigida únicamente a pacientes con colitis ulcerosa de una determinada extensión o duración parece estar justificado por diversas razones, entre las que destaca que la incidencia de este tipo de cáncer en individuos con una afección cólica limitada o un corto tiempo de evolución es muy baja. El segundo componente clave de una pregunta bien formulada es especificar las intervenciones que son de interés. El tercer componente esencial de una pregunta es la especificación –con criterios explícitos– de aquellos resultados concretos que sean de interés. Un componente adicional al plantear una pregunta es el tipo de diseño de los estudios, pues algunos resultan superiores a otros para tratar de responder a determinadas preguntas. Muchos autores consideran que los ensayos clínicos controlados y aleatorizados son una condición sine qua non para tratar asuntos referentes a la eficacia terapéutica. Ya que las revisiones Cochrane plantean cuestiones acerca de los efectos de la atención sanitaria, estas se centran principalmente en ensayos clínicos aleatorizados. Existen dos razones fundamentales por las que se debe ser cauteloso a la hora de incluir estudios no aleatorizados en una revisión sobre los efectos de la atención sanitaria, ambos relacionados con los sesgos. En primer lugar, la aleatorización es el único modo de controlar aquellos que no se conocen o no están cuantificados (15). Datos empíricos indican que, por lo general, los estudios no aleatorizados tienden a sobreestimar los efectos de las intervenciones sanitarias. A pesar de las consideraciones anteriores, a veces resulta apropiado realizar una revisión sistemática de los estudios no aleatorizados sobre los efectos de un determinado tratamiento, y a veces son absolutamente necesarios al no disponerse de estudios controlados.
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8.1.3. Identificación y selección de los estudios mediante los componentes clave de la pregunta Una vez que se ha planteado correctamente una pregunta, debería determinarse qué componentes clave se tendrán en cuenta para definir la estrategia de búsqueda inicial (16). Para las revisiones Cochrane, la búsqueda de estudios se ve enormemente facilitada por la existencia de los registros especializados de ensayos clínicos elaborados por los Grupos Colaboradores de Revisión (CRG). En general, los componentes clave que resultan de utilidad cuando se realiza una búsqueda incluyen la condición o enfermedad de interés y la intervención o exposición que se está evaluando. 8.1.4. Amplitud de las preguntas El alcance de las preguntas que aborda una revisión puede ser amplio o restringido. Por ejemplo, un revisor podría plantear una pregunta amplia al considerar si los aminosalicilatos son eficaces en la prevención de la reaparición de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica (en general, sin particularizar a ninguna subpoblación de pacientes). Por el contrario, otro revisor podría preguntarse si estos fármacos son efectivos para reducir el riesgo de recurrencia únicamente en aquellos pacientes con enfermedad de Crohn que han sido sometidos a cirugía de resección intestinal. Son varias las ventajas y desventajas que se derivan del hecho de formular preguntas amplias o restringidas. Las revisiones enfocadas de manera restringida quizá no sean generalizables a entornos diversos, a distintas poblaciones o a formas alternativas de una misma intervención. Además, un enfoque restringido conlleva un elevado riesgo de conclusiones sesgadas cuando el revisor conoce la bibliografía sobre un determinado tema y restringe los criterios de inclusión de tal manera que queden excluidos algunos o varios estudios con resultados que estén en conflicto con la postura que defiende. Por su parte, la validez de las revisiones definidas en términos muy amplios puede no ser apropiada cuando existe evidencia sólida que sugiere que las diversas definiciones de la condición de interés se asocian con efectos de la intervención que son marcadamente diferentes. 8.1.5. Modificación de la pregunta La pregunta debe plantearse en el protocolo antes de iniciar la revisión completa, pero no debe convertirse en una “camisa de fuerza” que impida la exploración de aspectos inesperados. Aunque es de esperar que se obtenga una cierta fluidez y refinamiento al formular las preguntas de revisión conforme se va adquiriendo una mayor comprensión del problema, es importante prote-
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gerse del riesgo de sesgo al modificarlas. Las preguntas a posteriori son más proclives al sesgo que aquellas que han sido formuladas previamente, y las preguntas modificadas por los propios datos pueden generar conclusiones falsas basadas en resultados espurios. Por tanto, en todo caso, debe documentarse y justificarse cualquier cambio que sufra el protocolo derivado de la modificación de la pregunta inicial de revisión. 8.2. SEGUNDO PASO: LOCALIZACIÓN Y SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS Si bien las bases de datos electrónicas, como Medline, son potentes herramientas para la localización de estudios, sólo pueden identificar entre un 30 y un 80% de todos los ensayos clínicos controlados aleatorizados que han sido publicados. Por una parte, esta base de datos no incluye la totalidad de la literatura médica publicada y, por otra, algunos estudios nunca llegan a publicarse. Las referencias de estudios escritos en lengua no inglesa tienen una baja representación en Medline, por lo que si se utiliza esta base de datos para identificar estudios, la revisión puede estar afectada potencialmente por un sesgo de publicación, que se origina cuando lo que se publica no es representativo de lo que se investiga (17-19). Desde otra perspectiva, el sesgo de publicación puede ser debido a la tendencia existente entre autores, revisores y editores de revistas a permitir que la dirección y la significación estadística de los resultados de la investigación influyan en las decisiones de enviar y aceptar para publicación los resultados de la investigación, al seleccionarse prioritariamente estudios con resultados positivos. Aunque inicialmente se pensó que las revistas médicas podían ser las responsables fundamentales de este tipo de sesgo, ya que tenderían a publicar únicamente estudios con resultados significativos, actualmente, y a partir de las entrevistas efectuadas directamente con investigadores, se sabe que los principales responsables son los propios autores al considerar que si no hay resultados significativos, los estudios no son interesantes para su publicación (5). Para evitar estos sesgos y asegurar que, en la medida de lo posible, todos los datos relevantes sean incluidos en una revisión es necesario utilizar varias fuentes de información, incluyendo (5): a) bases de datos bibliográficas computerizadas de estudios publicados en revistas indexadas (Medline, EMBASE, Excerpta Médica, Índice Médico Español, Cochrane Library); b) artículos de revisión y metaanálisis; c) artículos originales (publicaciones preliminares o completas) en publicaciones primarias; d) publicaciones secundarias: resúmenes de artículos publicados en otras revistas como originales (Evidence Based Medicine, ACP Journal Club, etc.); e) resúmenes de congresos; f) tesis doctorales (registro de publicaciones de facultades); g) libros de texto sobre el
tema; h) contactos personales con expertos, sociedades científicas, grupos de trabajo, etc.; i) agencias financiadoras (FIS, CICYT, fundaciones, etc.); j) registros de ensayos clínicos (Ministerio de Sanidad, Colaboración Cochrane, registros monográficos, etc.); k) industria farmacéutica; y l) búsquedas manuales a partir de las citas bibliográficas de los artículos originales. A continuación se revisan con más detalle las fuentes de información más relevantes para la localización de los estudios. 8.2.1. Registros especializados de la Colaboración Cochrane La principal fuente de estudios para las revisiones Cochrane es el registro especializado de los Grupos Colaboradores de Revisión (CRG). 8.2.2. Control de las listas de referencia Algunas de las fuentes de referencia de ensayos más obvias y convenientes son las revisiones ya existentes. La Cochrane Library incluye la Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectividad (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness –DARE), producida por el NHS Centre for Reviews and Dissemination (CRD) en York (Reino Unido). Medline, EMBASE y otras bases de datos bibliográficas también pueden usarse para identificar artículos de revisión (en Medline, por ejemplo, los artículos de revisión aparecen indexados como Review en el campo Publication Type). 8.2.3. Comunicación personal Los colegas pueden ser una importante fuente de información de ensayos recientes que todavía no hayan sido publicados o de ensayos inéditos más antiguos. A veces estos canales informales de comunicación pueden ser los únicos medios para identificar datos no publicados. La “literatura gris u opaca” (grey literature), compuesta por informes técnicos, actas de congresos y tesis doctorales, entre otros, también puede resultar útil, ya que muchos estudios referenciados de esta manera no son publicados en su totalidad (2,20). 8.2.4. Bases de datos electrónicas Desde octubre de 1996, la Colaboración Cochrane ha venido desarrollando su propio registro de estudios, denominado CENTRAL. Este registro incluye principalmente referencias de los ensayos clínicos controlados en atención sanitaria, aportadas por grupos de revisión y otras entidades que han identificado los ensayos a través
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de diversos mecanismos de búsqueda. Por su parte, Index Medicus y Excerpta Medica son repertorios de revistas de ciencias de la salud que están accesibles en formato electrónico bajo la denominación de Medline y EMBASE, respectivamente. Estas bases de datos referenciales pueden ser interrogadas mediante descriptores temáticos (Subject Terms) asignados por indexadores contratados por las empresas productoras. No obstante, ninguna de las bases de datos mencionadas cubre todas las revistas. Así, se ha calculado que el solapamiento entre Medline y EMBASE es de tan sólo un tercio aproximadamente, por lo que una búsqueda más exhaustiva requiere que se interroguen, como mínimo, ambas bases de datos. 8.2.5. Publicaciones secundarias Las publicaciones secundarias seleccionan estudios originales con la exigencia de que sean metodológicamente correctos y además clínicamente relevantes. Presentan un resumen estructurado de dichos estudios, junto con un breve comentario de un experto que aporta una perspectiva clínica a los resultados. Entre las publicaciones secundarias se encuentran el ACP Journal Club (www.acpjc.org) y el EBM online (http://ebm.bmjjournals.com). Estas dos publicaciones se encuentran reunidas en formato CD-ROM bajo el título Best Evidence. 8.2.6. Desarrollo de una estrategia de búsqueda Debe describirse el proceso mediante el que se seleccionan los estudios para su inclusión en una revisión, es decir, debe explicitarse la estrategia de búsqueda. En cada etapa del proceso de selección es preferible errar por exceso que por defecto, ya que, una vez que un estudio ha quedado excluido del proceso de selección, es improbable que se vuelva a considerar su inclusión. Debido a la importancia que tienen estas decisiones, es aconsejable que más de un revisor examine cada registro obtenido antes de que sea rechazado. Aumentar la exhaustividad en una búsqueda implica reducir su precisión e identificar más artículos no relevantes. Aunque es importante que la búsqueda sea lo más completa posible, siempre es necesario mantener un equilibrio entre el nivel de exhaustividad y su precisión. Un buen abordaje para desarrollar una estrategia de búsqueda exhaustiva es empezar utilizando términos múltiples que describan la condición o enfermedad de interés y combinarlos con el operador booleano “OR”. Esto significa que se identificarán los artículos indexados que incluyan por lo menos uno de los términos utilizados. Los resultados pueden reducirse utilizando posteriormente el operador “AND”. En este paso, se identifican los artículos que utilizan los términos que describen las intervenciones que se están
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evaluando (agrupados con el operador “OR”) si también abordan la condición de estudio (es decir, si cumplen la intervención “Y” la condición). Por ejemplo, una estrategia de búsqueda para evaluar la posible relación entre la enfermedad inflamatoria intestinal y el linfoma no Hodgkiniano sería: (inflammatory bowel disease OR Crohn’s disease OR ulcerative colitis) AND (lymphoma OR non-Hodgkin lymphoma OR lymphoproliferative disease OR lymphoproliferative disorder). 8.3. TERCER PASO: EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ESTUDIOS Como expresa muy gráficamente el refrán inglés garbage in, garbage out, si se introduce basura en una revisión sistemática se obtendrá también basura (3,21). De este modo, si la calidad de los estudios incluidos es defectuosa, la calidad de la revisión sistemática que los ha incluido será así mismo deficiente. En este caso, dicha revisión no sólo no nos aportará beneficio alguno sino que incluso podrá confundirnos en nuestra práctica clínica. Por tanto, la evaluación de la calidad de los estudios individuales que se incluyen en las revisiones sistemáticas es necesaria para limitar los sesgos y guiar la interpretación de los resultados. Incluso si la revisión incluye sólo ensayos clínicos aleatorizados, es importante conocer si estos fueron de buena calidad. Los factores que justifican una evaluación detallada de la calidad son aquellos relacionados con la aplicabilidad de los resultados, la validez de los estudios individuales y ciertas características del diseño que afectan a la interpretación de los resultados. La aplicabilidad, también llamada validez externa o generalización, está relacionada con la definición de los componentes clave de las preguntas correctamente formuladas que han sido revisadas en el apartado correspondiente. Dado que la mayoría de las revisiones Cochrane incluyen ensayos clínicos aleatorizados, nos centraremos a continuación en cómo evaluar, precisamente, la validez de dichos estudios. 8.3.1. Validez. Sesgos en los ensayos clínicos Antes de fijarnos en las conclusiones de una revisión sistemática debemos valorar si nos las vamos a creer (3). Cuanta mayor sea la validez de los estudios que sustentan dicha revisión, más nos fiaremos de las conclusiones. En el contexto de una revisión sistemática, la validez de un estudio se refiere a la capacidad de evitar los errores sistemáticos o sesgos mediante el correcto diseño y realización del estudio. De este modo, los estudios más rigurosos tienen mayor probabilidad de dar resultados más próximos a la “verdad”, mientras que los estudios menos rigurosos suelen estar sesgados hacia la sobreestimación de la eficacia de la intervención.
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En resumen, el término sesgo hace referencia a los problemas de validez interna de una investigación, esto es, se plantea si los resultados obtenidos son ciertos en la población de referencia a la que se pretende generalizar los resultados (17). Por ejemplo, si es cierta la menor incidencia de cáncer de colon en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que reciben profilaxis con aminosalicilatos. Por el contrario, la validez externa de una investigación se plantea a la hora de generalizar los resultados obtenidos, es decir, si los datos encontrados en una población son aplicables a otra (17). En los estudios sobre los efectos de la atención sanitaria pueden existir cuatro tipos de sesgos o errores sistemáticos: de selección, de realización (performance bias), de desgaste o pérdida (attrition bias) y de detección. Se remite al lector interesado en un análisis más exhaustivo de los diferentes sesgos a la consulta de una revisión más detallada (4,17). 8.3.2. Evaluación de la validez y calidad de los estudios Si se han utilizado, como es aconsejable, varios criterios explícitos para valorar la validez, es aconsejable resumirlos para obtener una evaluación global de los resultados de cada estudio (22,23). Se han identificado al menos 25 escalas y 9 listas que han sido utilizadas para evaluar la validez y la “calidad” de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados, pero ninguna de ellas puede recomendarse sin reservas (24,25). Una de las más empleadas es la escala de calidad propuesta por Jadad y cols., en la que se puntúan por separado tres componentes esenciales: la aleatorización, el doble ciego y la descripción de las pérdidas durante el seguimiento (26). 8.4. CUARTO PASO: PROCESO DE EXTRACCIÓN DE DATOS El formulario de recogida de datos es un puente entre lo que han informado los investigadores de los estudios primarios y lo que, en último término, informa un revisor. Aunque la búsqueda y el proceso de selección deberían haber descartado la mayoría de estudios no elegibles, es conveniente comprobar la elegibilidad de estos en el momento del resumen o de la recogida de datos. Así, las revisiones Cochrane incluyen una tabla de estudios excluidos para aquellos que inicialmente parecían reunir los criterios de inclusión pero que, tras un examen más minucioso, fueron finalmente descartados. Algunas de las características de la metodología de los estudios que pueden ser relevantes incluyen la duración del estudio, el tipo de ensayo (diseños paralelos, cruzados), el cegamiento (de pacientes, proveedo-
res y evaluadores de resultados), el número de pérdidas y de cambios de tratamiento, las cointervenciones y otros factores potenciales de confusión. Además, el apartado de métodos del formulario de recogida de datos debe incluir los criterios de validez utilizados (véase el apartado previo). 8.5. QUINTO PASO: ANÁLISIS Y PRESENTACIÓN DE RESULTADOS. METAANÁLISIS La razón fundamental para realizar las revisiones de forma sistemática es asegurar la validez de los resultados, pero el papel del análisis estadístico en las revisiones puede estar menos claro. A veces, el uso de la estadística (metaanálisis) puede parecer, y quizá lo sea, más un obstáculo que una ayuda para los que no están familiarizados con estas técnicas. Existe también el riesgo de prestar demasiada atención a la línea estadística inferior o al rombo-diamante situado al final del gráfico que resume los resultados de estudios individuales en un metaanálisis. En ocasiones, los revisores y los lectores, con las prisas de llegar al rombo-diamante, descuidan la importancia de la reflexión y de las consideraciones hechas en los pasos anteriores al análisis o en el análisis mismo. 8.5.1. Justificación para realizar un metaanálisis en una revisión Para preparar una revisión se deben obtener datos de los estudios individuales y, posteriormente, se pueden usar métodos estadísticos para analizar y resumir estos datos. Si se usan apropiadamente, dichos métodos proporcionan una herramienta potente para llegar a unas conclusiones que tengan sentido y ayudan a evitar errores de interpretación. Cuando en una revisión no se usan métodos estadísticos es fácil cometer el error de comparar el número de estudios positivos con el número de estudios negativos. Esta especie de “recuento de votos”, en el que se confiere el mismo valor a los estudios de pequeño y gran tamaño, es poco fiable y debe evitarse, porque un estudio puede considerarse positivo o negativo dependiendo de cómo interpreten los resultados los revisores y además porque no tiene en cuenta el peso relativo de la evidencia fiable proporcionada por cada estudio (9). Al “contar los votos” también se tiende a pasar por alto los efectos pequeños pero clínicamente relevantes, en particular al considerar como negativos los estudios con resultados que no son estadísticamente significativos (debido probablemente a un error beta consecuencia de la escasa potencia estadística). Sin embargo, los metaanálisis valoran los estudios de acuerdo, entre otras cosas, con su tamaño, con-
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cediendo a los más grandes un mayor peso; por este motivo, los resultados globales representan un promedio ponderado de los resultados de los estudios individuales (9). Por supuesto, el uso de métodos estadísticos –metaanálisis– no garantiza que los resultados de una revisión sean válidos, como ocurre también en un estudio primario. Así, como cualquier herramienta, matemática o no, los métodos estadísticos pueden utilizarse de modo inapropiado. 8.5.2. Objetivos de los metaanálisis Entre los propósitos generales comunes a cualquier metaanálisis se encuentran (5): a) resumir los resultados de la literatura recogida y hacer de ella una valoración cualitativa y cuantitativa; b) resolver la incertidumbre (p. ej. si un determinado fármaco tiene efecto beneficioso o no); c) mejorar la precisión del estimador del efecto testado (esto es, aumentar el poder estadístico); d) comparar y contrastar los resultados divergentes de los estudios individuales (resolver discrepancias); e) responder preguntas nuevas que los estudios originales no habían planteado o no tenían suficiente poder estadístico para responderlas (análisis de subgrupos); y f) orientar futuros trabajos de investigación (generar hipótesis). 8.5.3. Indicaciones para la realización de un metaanálisis Existen, además, ciertas situaciones concretas en las que estaría específicamente indicado realizar un metaanálisis (5): a) cuando hay que tomar decisiones (terapéuticas por ejemplo) y no se dispone de tiempo suficiente para realizar nuevos estudios. La revisión sistemática es un técnica científica eficiente, pues, aunque es laboriosa y ocupa mucho tiempo, este procedimiento es generalmente más rápido y menos costoso que embarcarse en un nuevo estudio (2); b) cuando existen muchos estudios no concluyentes sobre los efectos de un tratamiento; bien porque el efecto esperable es pequeño –aunque relevante desde el punto de vista clínico– o bien porque el estudio que se tendría que realizar para obtener una respuesta definitiva es irrealizable. Así, los metaanálisis aumentan el poder estadístico de los estudios originales, lo que es especialmente ventajoso en condiciones de baja prevalencia o cuando se evalúan efectos de pequeña magnitud (2); c) cuando los resultados entre estudios son divergentes o incluso contradictorios. En estos casos el metaanálisis puede contribuir a explicar el porqué de las discrepancias entre estudios; y d) cuando se desea establecer con cierta precisión la magnitud de la eficacia de una intervención sanitaria.
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8.5.4. Contraindicaciones para la realización de un metaanálisis Contrariamente, existe también una serie de situaciones en las que no debería llevarse a cabo un metaanálisis (5): a) para decidir la aprobación o rechazo de un nuevo fármaco (en las fases iniciales del desarrollo de un fármaco, los ensayos clínicos aleatorizados constituyen la herramienta más apropiada para valorar la eficacia terapéutica); b) en situaciones en las que existe suficiente evidencia y se conoce con precisión el efecto de una intervención sanitaria (es evidente que no tiene sentido efectuar metaanálisis sobre aspectos en los que existe una certeza casi absoluta); c) para intentar convertir un efecto clínicamente pequeño en estadísticamente significativo combinando muchos estudios irrelevantes que muestran efectos insignificantes; y d) para suplir la necesidad de llevar a cabo un estudio original, con el único objetivo de aumentar el número de publicaciones (aunque esta situación pueda parecer absurda, no es excepcional encontrar en la literatura metaanálisis sin preguntas de interés científico o sanitario). 8.5.5. Resumen de los efectos de los estudios en un metaanálisis Un objetivo de la mayoría de los metaanálisis es proporcionar una estimación fiable de los efectos de una intervención, basada en una media ponderada de los resultados de todos los estudios relevantes. Así, la síntesis cuantitativa o metaanálisis ocurre cuando al menos una medida de resultados procedente de al menos dos estudios diferentes es combinada estadísticamente para obtener un resultado llamado “efecto sumatorio global” (overall summary effect en la literatura anglosajona) (3). Generalmente, a cada estudio se le asigna como peso el inverso de su varianza; es decir, a las estimaciones más precisas, provenientes de estudios más amplios y con más sucesos, se les da más peso. Para el cálculo de un efecto global, la situación ideal es aquella en la que se cuenta con bastantes estudios de pequeño tamaño, muy homogéneos tanto en su diseño como en sus resultados, lo que permitirá obtener una sólida estimación global del efecto (27). La combinación de los hallazgos de un grupo de estudios tiene sentido si las diferencias observadas entre los resultados de los mismos no son estadísticamente significativas o clínicamente relevantes. En tal caso, la combinación resulta relativamente sencilla y cada estudio se resume usando una medida de efecto (riesgo relativo, odds ratio, etc.) que representa la comparación del grupo de intervención y de control. De este modo, los participantes en cada estudio se comparan únicamente con los demás participantes en el mismo estudio.
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Se suelen emplear gráficos para la presentación de los resultados, el más habitual de los cuales es el denominado forest plot o gráfico de efectos, en el que se ordenan en vertical, según un cierto criterio (por ejemplo, el nombre del autor o la fecha de publicación), los resultados obtenidos en cada estudio, con su intervalo de confianza del 95% (líneas horizontales), así como el efecto global del metaanálisis. Se suele representar el valor medio de cada estudio mediante un símbolo (cuadrado o rombo) cuya área es proporcional al peso con el que interviene en el cálculo global (inversamente proporcional a la varianza), para así resaltar de algún modo los estudios más precisos (27). En la Figura 1 se puede observar el gráfico de efectos de un metaanálisis que compara la eficacia de la azatioprina frente a la del placebo para lograr el mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn (28). Se observa cómo en todos los casos el cuadrado que representa el efecto resumen de cada estudio se encuentra situado a la derecha de la línea media (la cual señala una odds ratio igual a la unidad, es decir, la ausencia de efecto) y por tanto indica un mayor efecto (preventivo sobre la recidiva de la enfermedad de Crohn). Sin embargo, en esta misma figura se puede comprobar cómo en todos menos en uno de los estudios la línea horizontal, que representa el intervalo de confianza del 95%, cruza la línea media, indicando que, aunque exista una tendencia a un mayor efecto preventivo con la azatioprina, las diferencias no alcanzan significación estadística en la mayoría de los estudios individuales (probablemente por el reducido tamaño muestral de estos). Y es aquí donde la potencia del metaanálisis, que aglutina los resultados de todos los estudios, nos proporciona una estimación más precisa sobre el efecto del tratamiento: una odds ratio global de 2,16 (representada por el rombo-diamante situado en la parte inferior de la figura) con un intervalo de confianza Estudio Candy 1995 O’Donoghue 1978 Rosenberg 1975 Summers 1979 Summers 1979b Willoughby 1971
Azatioprina n/N
Placebo n/N
14/25 13/23 4/10 16/19 37/54 4/5
2/20 8/27 4/10 15/20 65/101 2/5
del 95% (representado por los extremos izquierdo y derecho de dicho rombo-diamante) que no incluye a la unidad (de 1,35 a 3,47) y por tanto indica un efecto estadísticamente significativo. 8.5.6. Métodos estadísticos de los metaanálisis El análisis estadístico es, quizás, la parte más sencilla en la ejecución de un metaanálisis. Si los otros pasos se han seguido con rigor, la combinación estadística de los valores estimados por cada estudio es de naturaleza meramente mecánica (5). Para datos dicotómicos (o binarios) hay varios pros y contras en cada uno de los estadísticos de resumen disponibles: odds ratio, riesgo relativo y diferencia de riesgo. La interpretación de la odds ratio como aproximación del riesgo relativo sólo es válida para tasas pequeñas, mientras que para sucesos frecuentes el primer estadístico no es una buena aproximación del segundo (27). El “número necesario a tratar” (NNT), que puede obtenerse fácilmente a partir de la diferencia de riesgos (es su inversa), es una forma útil e intuitiva, con mayor significación clínica, de expresar de nuevo los resultados: nos dice cuántos pacientes se necesitan tratar con el nuevo tratamiento para producir un evento de interés, en comparación con el placebo o el tratamiento control. Por ejemplo, en el metaanálisis previamente mencionado sobre el papel de la azatioprina en la prevención de la recidiva de la enfermedad de Crohn, la odds ratio era de 2,16 (con un intervalo de confianza del 95% que no incluía la unidad) (28). Esta cifra, que evidentemente indica un efecto beneficioso de la azatioprina, no es fácil de “trasladar” a la práctica clínica. Sin embargo, si expresamos la magnitud de dicho efecto protector diciendo que el NNT correspondiente es de aproximadamente 5, lo que indica que es necesario administrar tratamiento con azatioprina OR IC 95%
Total (IC 95%) Eventos totales: 91 (azatioprina/mercaptopurina), 96 (placebo). Test de heterogeneidad: Chi2 = 7,37; gl = 5 (p = 0,19); I2 = 32,1%. Test de efecto global: Z = 3,20 (p = 0,001).
Peso %
OR IC 95%
15,09 17,89 7,55 9,45 46,17 3,86
7,12 (2,11-23,99) 2,95 (0,97-9,00) 3,16 (0,57-17,62) 1,73 (0,37-8,05) 1,20 (0,60-2,41) 4,48 (0,41-49,42)
100,00
2,16 (1,35-3,47)
0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Mejor con placebo Mejor con azatioprina *Metaanálisis que compara la eficacia de la azatioprina frente a la del placebo para lograr el mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn. La medida del resultado evaluada es la recidiva de la enfermedad.
Figura 1. Gráfico de efectos en el que se representa la odds ratio (OR) de cada estudio (cuadrado), sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%, líneas horizontales) y la odds ratio global (diamante).
Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal
(en comparación con el placebo) a tan sólo 5 pacientes para conseguir prevenir un episodio de recidiva de la enfermedad de Crohn, la interpretación es más directa e intuitiva. Aunque no existe regla alguna para clasificar un NNT como alto o bajo, parece evidente que un valor de 5 traduce un efecto terapéutico importante. Por el contrario, un reciente metaanálisis que evalúa el efecto de los aminosalicilatos en el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn demuestra que el NNT con estos fármacos para conseguir el éxito terapéutico de uno de estos pacientes (en comparación con el placebo) es de 13 (29). Es obvio que esta última cifra (uno entre 13) supone un beneficio mucho más dudoso, que deberá sopesarse con los posibles perjuicios que podría causar la administración del tratamiento a los 12 pacientes restantes que no se beneficiarán de él. Cuando se presentan medidas absolutas –como el NNT– es útil dar la información para un intervalo de riesgos basales (por ejemplo, para el intervalo observado en los estudios incluidos). Por otra parte, los NNT son específicos de un periodo de seguimiento y solamente deben calcularse cuando se combinan ensayos en los que esta variable tiene un valor similar. Por último, conviene recordar que el NNT es sumamente sensible a los sesgos de todo tipo y en particular a la heterogeneidad entre los estudios, por lo que su uso a partir de los resultados globales de un metaanálisis debe ser siempre juicioso (3). Las medidas absolutas pueden ser más informativas que las relativas porque reflejan el riesgo basal y el cambio de riesgo con la intervención. No obstante, si la tasa en el grupo control no es similar en todos los estudios, no es correcto emplear una medida, como la reducción absoluta de riesgo, para estimar el efecto global y habrá que utilizar una medida relativa, como puede ser la odds ratio o el riesgo relativo (27). Como resumen, podríamos recomendar que siempre que sea posible deberían describirse los resultados con una medida relativa (odds ratio, riesgo relativo o reducción del riesgo relativo) y también mediante un estimador absoluto (NNT o diferencia de riesgos) (5,30). 8.5.7. Evaluación de la heterogeneidad En la actualidad constituye una de las motivaciones fundamentales para realizar un metaanálisis, incluso mayor que el mero cálculo de una estimación del efecto global (27). Es importarse preguntarse si los resultados de los estudios son similares dentro de cada comparación. Una manera de responder a esta pregunta es examinar una presentación gráfica de los resultados. Si los intervalos de confianza para los resultados de cada estudio (representados típicamente mediante líneas horizontales) no se superponen, es probable que las diferencias en-
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tre los estudios sean estadísticamente significativas. Las pruebas de homogeneidad son análisis estadísticos formales para examinar si la variación observada en los resultados de los estudios es compatible con la variación esperada únicamente por azar. Cuanto más significativos sean los resultados de la prueba (el valor “p” sea más pequeño), más probable es que las diferencias observadas no sean debidas únicamente al azar. En cualquier caso, una prueba estadística no significativa no descarta necesariamente la existencia de heterogeneidad importante. Por lo tanto, las diferencias clínicamente importantes entre los resultados de los estudios siguen imponiendo precaución en la interpretación de los hallazgos globales, a pesar de que la prueba estadística de heterogeneidad pueda no ser significativa (9). La existencia de heterogeneidad sugiere cautela en la interpretación de los resultados combinados. Incluso, podría llegar a decidirse que la heterogeneidad es de tal magnitud que es preferible no combinar los resultados de los estudios individuales. Se debe tener siempre presente que los tests estadísticos no pueden compensar la falta de sentido común, la perspicacia clínica y la plausibilidad biológica. De este modo, existen revisiones en que la síntesis de datos no es posible (o mejor, no es deseable) y se quedan en honrosas revisiones sistemáticas cualitativas (3). Los revisores pueden comentar, en ese caso, que les fue imposible combinar los resultados porque los estudios que encontraron no ofrecían datos combinables. Por último, los revisores deben intentar explorar las causas de la heterogeneidad y tratar de explicarla, pero cualquier interpretación debe ser cautelosa puesto que estos análisis se hacen habitualmente a posteriori. Idealmente, deben especificarse a priori, dentro del protocolo inicial de la revisión, los factores que podrían conducir a diferencias entre los resultados de estudios individuales. 8.5.8. Análisis de subgrupos A menudo resulta interesante examinar una categoría particular de participantes en una revisión (como mujeres, un grupo de edad en particular o aquellos sujetos con un subtipo específico o gravedad de la enfermedad). Con frecuencia se abusa de los análisis de subgrupos, por lo que los revisores deberán ser cuidadosos al efectuarlas y los lectores al interpretarlas. Es más probable que las decisiones acerca de qué análisis realizar estén reorientadas por los datos cuando se planean a posteriori y, en consecuencia, es más probable que sean espurias. 8.5.9. Análisis de sensibilidad Dado que hay diferentes enfoques para realizar una revisión sistemática, los revisores deben preguntarse
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
cuán sensibles son los resultados del análisis a los cambios en el modo en que este fue realizado. Esto proporciona a los revisores un mecanismo para probar cuán robustos son los resultados de la revisión en relación a las decisiones y a las asunciones clave surgidas en el proceso de realizarla. Si los análisis de sensibilidad que se efectúan no cambian sustancialmente los resultados, la confianza que tendremos en estos quedará fortalecida. 8.5.10. Presentación de los resultados del metaanálisis Con el ánimo de mejorar y homogeneizar la calidad de la presentación de los resultados de los metaanálisis, el grupo QUOROM (Quality Of Reporting Of Metaanalysis) publicó recientemente un documento donde se destacaban los puntos que deberían exigirse ineludiblemente (31-33). Según este grupo existen seis áreas temáticas generales importantes para la realización y presentación de los resultados de cualquier metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados: diseño del estudio, combinación adecuada de diversos estudios, control del sesgo, análisis estadístico, análisis de sensibilidad y problemas de aplicabilidad. Esta propuesta incluye una lista (Tabla IV) que “obliga” a los autores del metaanálisis a ofrecer a los lectores información explícita sobre la estrategia de
búsqueda, los criterios para la selección de estudios, la evaluación de la validez de estos, el modo en que se extrajeron los datos, las características de los diversos estudios y la síntesis cuantitativa de los datos. Además, la propuesta QUOROM incluye un diagrama de flujo (Figura 2) en el que los autores deberán suministrar información detallada sobre el número de ensayos clínicos aleatorizados identificados, incluidos y excluidos, y los motivos por los que estos últimos lo fueron. 8.5.11. Interpretaciones erróneas y limitaciones de los metaanálisis Después de un notable entusiasmo inicial, las discrepancias entre las conclusiones extraídas de algunos metaanálisis y los hallazgos encontrados en macroensayos aleatorizados (34,35) han llevado a un planteamiento mucho más crítico del papel del metaanálisis (27). No se debe caer en el error de considerar al metaanálisis como una mera combinación de múltiples estudios y por tanto como si fuera “una revisión ordinaria, pero más grande” (21). Así, actualmente se profundiza mucho más en el análisis de la heterogeneidad entre estudios y sus posibles causas, en la influencia de las características de los pacientes incluidos y en el análisis de sensibilidad de los resultados (27). Por otra parte, no se
ECA potencialmente relevantes identificados y seleccionados para su localización (n = …) ECA excluidos con las respectivas justificaciones (n = …) ECA localizados para su valoración detallada (n = …) ECA excluidos con las respectivas justificaciones (n = …) ECA potencialmente apropiados para ser incluidos en el metaanálisis (n = …) ECA excluidos del metaanálisis con las respectivas justificaciones (n = …) ECA incluidos en el metaanálisis (n = …) ECA retirados por cada resultado, con su justificación (n = …) ECA con información útil, para cada resultado (n = …)
Figura 2. Diagrama de flujo (flow diagram) para evaluar la correcta presentación de los resultados de un metaanálisis. Propuesta QUOROM (Quality Of Reporting Of Meta-analysis) (33). ECA: ensayos clínicos aleatorizados.
Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal
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TABLA IV LISTA (CHECKLIST) PARA EVALUAR LA CORRECTA PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS DE UN METAANÁLISIS. PROPUESTA QUOROM (QUALITY OF REPORTING OF META-ANALYSIS) (33) Punto n.º
Descriptor
Título
1
Identificar el informe como un metaanálisis (o revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados)
Resumen Objetivos Fuentes de datos Métodos de revisión
2 3 4 5
Utilizar un formato estructurado Especificar la pregunta clínica Bases de datos (una lista) y otras fuentes de información Criterios de selección (población, intervención, resultado y diseño de estudio), los métodos para evaluar la validez, la extracción de datos y las características de los estudios, así como la síntesis cuantitativa suficientemente detallada para permitir su replicación Características de los ECA incluidos y excluidos, resultados cuantitativos y cualitativos (estimaciones puntuales e intervalos de confianza) y análisis de subgrupos
Resultados
6
Conclusión
7
Resultados principales
Introducción
8
Problema clínico, fundamentos biológicos de la intervención y justificación de la revisión
Métodos Búsquedas
9
Fuentes de información detalladas (como bases de datos, registros, ficheros personales, informes de expertos, agencias, búsqueda manual) así como cualquier restricción (años considerados, estado de la publicación, idioma de la publicación)
Selección
10
Criterios de inclusión y exclusión (definir la población, la intervención, los resultados principales y el diseño de estudios)
Valoración de la validez
11
Criterios y procesos empleados (p. ej. condiciones de enmascaramiento, valoración de la calidad y sus hallazgos)
Extracción de datos Características de los estudios
12
Proceso o procesos utilizados (p. ej. de forma independiente o por duplicado)
13
Tipo de diseño científico, características de los participantes, detalles de la intervención, variables de resultado y valoración de la heterogeneidad clínica
Síntesis cuantitativa de los datos
14
Principales medidas de efecto (p. ej. el riesgo relativo), el método de combinación de los resultados (pruebas estadísticas e intervalos de confianza), gestión de los datos ausentes, valoración de la heterogeneidad estadística, justificación de cualquier análisis de sensibilidad o subgrupo planificado a priori y valoración del sesgo de publicación
15
Ilustrar la estructura del metaanálisis mediante el flujo de los ECA
Características de los estudios
16
Presentar datos descriptivos para cada ensayo (p. ej. edad, tamaño de la muestra, intervención, dosis, duración, periodo de seguimiento)
Síntesis cuantitativa de los datos
17
Informar el grado de acuerdo en la valoración de la selección y la validez; presentar un resumen simple de los resultados (para cada grupo de tratamiento en cada ECA, para cada variable de resultado principal) presentar los datos necesarios para calcular la magnitud de los efectos y los intervalos de confianza del análisis por intención de tratar
18
Resumir los hallazgos clave, discutir las diferencias clínicas en función de la validez interna y externa; interpretar los resultados en función de la totalidad de la evidencia disponible; describir los potenciales sesgos en el proceso de revisión y sugerir áreas de investigación futura
Resultados Diagrama de flujo
Discusión
ECA: ensayos clínicos aleatorizados.
Informado en página número
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debe olvidar que, en todo caso, el metaanálisis es un estudio observacional, con las limitaciones que ello comporta (27). Desde sus orígenes, el metaanálisis ha sido y sigue siendo una técnica controvertida, sobre todo cuando se ha limitado a un ingenuo cálculo del efecto global, dado que la metodología estadística no puede “corregir” o “ajustar” las discrepancias entre estudios, y mucho menos lograr que resultados contradictorios se combinen en una única medida global (27). La aparente precisión con la que se efectúa el cálculo de una estimación global en un metaanálisis puede disuadir de la realización de estudios posteriores sobre ese asunto, lo que en ocasiones puede llegar a ser un inconveniente (27). En este sentido, el metaanálisis no debe sustituir a los ensayos clínicos de gran tamaño; sin embargo, cuando estos no existen, el metaanálisis constituye una guía para la práctica clínica e incluso para el diseño de futuros ensayos (27). Como se ha comentado previamente, el metaanálisis no es la panacea que convierte estudios primarios metodológicamente deficientes en una combinación brillante de ensayos clínicos, por lo que hay que tener especial cuidado en no combinar de forma indiscriminada (dando igual valor) las investigaciones de buena y mala calidad. Mezclar “manzanas y naranjas” en la misma cesta es también un error que se comete frecuentemente al realizar un metaanálisis, al ignorar las diferencias fundamentales entre los distintos estudios y combinarlos sin más (21). Por ejemplo, no sería apropiado evaluar la eficacia del infliximab mezclando, en el mismo metaanálisis, estudios llevados a cabo en pacientes con enfermedad de Crohn y con colitis ulcerosa (o mezclando pacientes corticodependientes y corticorresistentes). Ambas poblaciones de pacientes tienen un riesgo de base diferente, del que depende directamente el valor de la variable que se pretende medir. 8.6. SEXTO PASO: INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS Existen algunos temas que deben ser objeto de discusión en una revisión sistemática y que pueden ser de ayuda en la toma de decisiones, como la solidez de la evidencia, la aplicabilidad de los resultados o el balance entre los beneficios esperados y los posibles daños y costes de la intervención de interés. Con respecto a la solidez de la evidencia, un buen punto de partida o de final para la sección de discusión de una revisión es abordar cualquier limitación metodológica importante de los estudios incluidos y de los métodos usados en la revisión que pueda afectar a las decisiones prácticas a tomar. En relación a la aplicabilidad, si los resultados son consistentes a través de los estudios, serán válidos para una amplia variedad de pacientes. Incluso así, se puede seguir teniendo dudas sobre la aplicabilidad de los resul-
tados. Por ejemplo, una revisión sobre la efectividad del cribado (screening) de cáncer de colon mediante colonoscopia en pacientes con colitis ulcerosa se basa en una serie de estudios que evalúan dicha estrategia en pacientes con una enfermedad inflamatoria intestinal de una determinada extensión y duración, así como con una determinada frecuencia de tratamiento de mantenimiento, por ejemplo con aminosalicilatos (fármacos con efecto protector frente a esta neoplasia), y con una determinada incidencia basal de cáncer de colon. Por tanto, los usuarios de cualquier revisión sistemática deben decidir si la evidencia que encuentran en ella es o no aplicable a sus circunstancias específicas. Para hacerlo, deben decidir si los participantes y los entornos en los estudios incluidos son razonablemente similares a su propia situación. Un tercer aspecto es el de si los beneficios compensan los riesgos de la intervención. Finalmente, un error común que se comete cuando la evidencia disponible no es concluyente, tanto al describir resultados como al sacar conclusiones, es confundir “la ausencia de evidencia de efecto” con “la evidencia de que no hay ningún efecto”. Dicho de otro modo, no es lo mismo decir que un estudio “no ha demostrado diferencias estadísticamente significativas” entre dos tratamientos, que afirmar que realmente “no existen diferencias” y que ambos tratamientos son equivalentes. Los autores y los lectores deben ser cuidadosos de no caer en esta trampa, que afecta típicamente a los estudios (y también a los metaanálisis) que incluyen un reducido número de pacientes, lo que se traduce en una escasa potencia estadística y, cuando no se demuestran diferencias entre los dos grupos de tratamiento, una elevada probabilidad de cometer un error beta o de tipo II. Un ejemplo que enfatiza este problema de “equivalencia” es el siguiente: el tamaño muestral necesario para demostrar que existen diferencias estadísticamente significativas entre un tratamiento A (con una tasa de éxito terapéutico del 80%) y un tratamiento B (con una diferencia clínicamente significativa de un 10%, esto es, una eficacia menor del 70% o mayor del 90%) es de nada menos que 250 pacientes por grupo aproximadamente (500 en total), si aplicamos un contraste bilateral. Una segunda equivocación común consiste en sacar conclusiones que van más allá de la evidencia que se analiza. Por ejemplo, si un metaanálisis ha demostrado que un determinado tratamiento (p. ej. la ciclosporina) es más eficaz que el placebo para controlar el brote agudo de colitis ulcerosa corticorrefractaria (y evitar la colectomía), esto no implica que dicho fármaco se siga necesariamente de una disminución de la tasa de colectomía a largo plazo, ya que es posible que esta fundamentalmente dependa, como realmente parece ocurrir, de otros factores que no se ven modificados por el tratamiento puntualmente administrado en el momento agudo. Por último, incluso afirmaciones generales del tipo “se necesitan más estudios...”, tan empleadas en las últimas líneas de muchos manuscritos, deberían evitarse. En todo caso, los revisores deben
Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal
especificar exactamente qué investigación se necesita y su justificación precisa. 9. EVALUACIÓN CRÍTICA DE UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA Al plantearse llevar a cabo una revisión sistemática, o para revisar una ya realizada por otros autores, es útil em-
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plear una lista de verificación (checklist) como guía para la detección de errores importantes, como la sugerida en la Tabla V. Otro formato alternativo para la evaluación crítica de una revisión sistemática por parte de los lectores es la propuesta por el grupo CASP (Critical Appraisal Skills Programme o programa de habilidades en lectura crítica) que, como su nombre indica, tiene como objetivo ayudar a desarrollar habilidades para hacer lectura crítica sobre la evidencia científica. La lectura crítica se-
TABLA V LISTA DE VERIFICACIÓN (CHECKLIST) QUE PERMITE LA DETECCIÓN DE ERRORES IMPORTANTES EN UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA 1. Formulación de la pregunta – ¿Las preguntas de la revisión están bien formuladas y contienen los componentes clave? 2. Identificación de estudios – ¿Se realiza una búsqueda minuciosa de datos pertinentes usando fuentes apropiadas? – ¿Las estrategias de búsqueda son adecuadas para la pregunta que se ha planteado? 3. Selección de estudios – ¿Se aplican criterios de inclusión y de exclusión apropiados para seleccionar los estudios? – ¿Se aplican los criterios de selección de manera que limiten los sesgos? 4. Evaluación de los estudios – ¿Se valora de manera fiable la validez de los estudios individuales? – ¿Se abordan de modo sistemático los parámetros importantes que pueden afectar a los resultados del estudio? 5. Obtención de datos – ¿Hay una mínima cantidad de datos no disponibles en los resultados y en otras variables que se consideren clave para la interpretación de los resultados? 6. Síntesis de datos – ¿Se tomaron decisiones razonables con respecto a la manera de combinar los datos? – ¿Se han considerado en la síntesis factores importantes como el diseño de los estudios? – ¿Son sensibles los resultados a los cambios relacionados con el modo en que se hizo el análisis? – ¿Se informa de la precisión de los resultados? 7. Discusión – ¿Se mencionan las limitaciones de los estudios y del proceso de revisión? – ¿Se integran los resultados de la revisión en el contexto de otra evidencia indirecta? 8. Conclusiones de los revisores – ¿Se apoyan las conclusiones en el contenido de la revisión? – ¿Se abordan explicaciones alternativas y verosímiles de los efectos observados? – ¿Hay interpretaciones adecuadas acerca de la evidencia que no es concluyente (no evidencia de efecto vs. evidencia de que no hay efecto)? – ¿Se identifican las consideraciones que resultan importantes para las personas que deben adoptar decisiones?
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ría el proceso de evaluar e interpretar la evidencia aportada por la literatura científica, considerando sistemáticamente los resultados que se presentan, su validez y su relevancia para el trabajo propio. En España existe un grupo CASP (CASPe) y en su página web (www.redcaspe.org) se pueden encontrar herramientas muy útiles para estas actividades. Siguiendo las “guías para usuarios de la literatura médica” publicadas en la revista JAMA, y en concreto el artículo escrito por Oxman y cols. (9) sobre “cómo utilizar una revisión”, existen tres preguntas fundamentales que deben plantearse cuando se hace la lectura crítica de este tipo de artículos: a) ¿son válidos los resultados? (Figura 3); b) ¿cuáles son los resultados? (Figura 4); y c) ¿son aplicables en el medio particular en que nos encontramos? (Figura 5). Las dos primeras preguntas son “de eliminación” y se pueden responder rápidamente, con lo que probablemente desecharemos la mayor parte de las revisiones (entre otros motivos porque la mayoría de las revisiones publicadas hasta una época muy reciente son narrativas y no sistemáticas); sólo si la respuesta es afirmativa en ambas merece la pena continuar con la tercera pregunta. 10. CONCLUSIONES La aplicación de la “Medicina Basada en la Evidencia” se basa fundamentalmente en la identificación y utilización de la mejor evidencia clínica disponible, algo que en la práctica es muy difícil de abarcar. Hoy en día sufrimos un exceso de información, la calidad de las diversas fuentes de información es desigual y los datos incluidos se quedan rápidamente obsoletos. Por tanto, necesitamos imperiosamente disponer de herramientas que nos permitan acceder a la información adecuada en términos de cantidad, calidad y actualidad. Precisamente, una de las maneras más eficientes de encontrar la evidencia científica es buscar una revisión sistemática. Los principales defectos de las revisiones tradicionales o narrativas son la dependencia de la subjetividad del revisor y la falta de explicitación en los métodos de búsqueda y selección de las fuentes. En contraposición, las revisiones sistemáticas emplean métodos explícitos y sistemáticos que limitan el sesgo, proporcionando así resultados más fiables. Entre las múltiples diferencias que existen entre las revisiones narrativas y las sistemáticas destaca que las primeras están basadas frecuentemente en opiniones, mientras que las segundas están basadas fundamentalmente en pruebas. El primer paso para preparar correctamente una revisión sistemática consiste en formular bien la pregunta que se pretende contestar, por lo que el principal problema que aborda la revisión debe estar perfectamente definido. El segundo paso incluye la localización y selección de los estudios; para evitar sesgos y asegurar que todos los datos relevantes sean incluidos en una revisión es necesario utilizar varias fuentes de información y
elaborar una cuidadosa estrategia de búsqueda. En tercer lugar, deberemos evaluar la calidad de los estudios, lo que es necesario para limitar los sesgos y guiar la in-
¿Los resultados de la revisión son válidos? Preguntas “de eliminación” 1. ¿Se hizo la revisión sobre un tema claramente definido?
❑ SÍ
❑
NO SÉ
❑
NO
Pista: un tema debe ser definido en términos de: – La población de estudio – La intervención realizada – Los resultados outcomes considerados
2. ¿Buscaron los autores el tipo de artículos adecuado?
❑ SÍ
❑
NO SÉ
❑
NO
Pista: el mejor “tipo de estudio” es el que: – Se dirige a la pregunta objeto de la revisión – Tiene un diseño apropiado para la pregunta
3. ¿Crees que estaban incluidos los estudios importantes y relevantes?
❑ SÍ
❑
NO SÉ
❑
NO
Pista: busca: – ¿Qué bases de datos bibliográficas se han usado? – ¿Seguimiento de las referencias? – ¿Contacto personal con expertos? – ¿Búsqueda de estudios no publicados? – ¿Búsqueda de estudios en idiomas distintos del inglés?
4. ¿Crees que los autores de la revisión han hecho suficiente esfuerzo para valorar la calidad de los estudios incluidos?
❑ SÍ
❑
NO SÉ
❑
NO
Pista: los autores necesitan considerar el rigor de los estudios que han identificado. La falta de rigor puede afectar al resultado de los estudios (“no es oro todo lo que reluce” El Mercader de Venecia, Acto II)
5. Si los resultados de los diferentes estudios han sido mezclados para obtener un resultado “combinado”, ¿era razonable hacer eso?
❑ SÍ
❑
NO SÉ
❑
NO
Pista: considera si... – Los resultados de los estudios eran similares entre si – Los resultados de todos los estudios incluidos están claramente presentados – Están discutidos los motivos de cualquier variación de los resultados
Figura 3. Preguntas propuestas por el grupo CASP (Critical Appraisal Skills Programme) para la lectura crítica de una revisión sistemática: ¿los resultados de la revisión son válidos? (9).
Revisiones sistemáticas y metaanálisis en enfermedad inflamatoria intestinal
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¿Cuáles son los resultados? 6. ¿Cuál es el resultado global de la revisión? Pista: considera – Si tienes claro los resultados últimos de la revisión – ¿Cuáles son? (numéricamente, si es apropiado) – ¿Cómo están expresados los resultados? (NNT, odds ratio, etc.)
7. ¿Cuán precisos son los resultados? Pista: busca los intervalos de confianza de los estimadores
Figura 4. Preguntas propuestas por el grupo CASP (Critical Appraisal Skills Programme) para la lectura crítica de una revisión sistemática: ¿cuáles son los resultados? (9).
¿Son los resultados aplicables en tu medio? 8. ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio? Pista: considera si
❑ SÍ
❑
NO SÉ
❑
NO
– Los pacientes cubiertos por la revisión pueden ser suficientemente diferentes de los de tu área – Tu medio parece ser muy diferente al del estudio
9. ¿Se han considerado todos los resultados importantes para tomar la decisión?
❑
10. ¿Los beneficios merecen la pena frente a los perjuicios y costes?
❑
SÍ
SÍ
❑
NO SÉ
❑
NO
❑
NO
Aunque no esté planteado explícitamente en la revisión, ¿qué opinas?
terpretación de los resultados. El cuarto paso consiste en la extracción de datos, mediante un formulario de recogida diseñado a tal efecto. En quinto lugar, se analizarán y presentarán los resultados y, si se considera apropiado, se llevará a cabo un metaanálisis. Los metaanálisis valoran los estudios de acuerdo, entre otras cosas, con su tamaño, concediendo a los más grandes un mayor peso. De este modo, el metaanálisis proporciona una estimación fiable de los efectos de una intervención, basada en una media ponderada de los resultados de todos los estudios relevantes. La evaluación de la heterogeneidad constituye una de las motivaciones fundamentales para realizar un metaanálisis. La existencia de heterogeneidad debe sugerirnos cautela en la interpretación de los resultados combinados. Un adecuado análisis de los factores que pueden ser responsables de dicha heterogeneidad entre los estudios es de mayor importancia que la idea simplista de buscar una medida de efecto global cuando existen resultados contradictorios entre los diversos estudios. El metaanálisis es complementario, no sustituto, del ensayo clínico aleatorizado de gran tamaño y representa una estrategia coste-efecti-
Figura 5. Preguntas propuestas por el grupo CASP (Critical Appraisal Skills Programme) para la lectura crítica de una revisión sistemática: ¿son los resultados aplicables en el medio particular en que nos encontramos? (9).
va porque reduce el número de estudios primarios innecesarios. El sexto y último paso en la realización de una revisión sistemática consiste en la interpretación de los resultados. Existen algunos temas que deben ser objeto de discusión en una revisión sistemática, como la solidez de la evidencia, la aplicabilidad de los resultados o el balance entre los beneficios esperados y los posibles daños y costes de la intervención de interés. En resumen, las revisiones sistemáticas y, específicamente, los metaanálisis, si se utilizan correctamente, constituyen la mejor herramienta posible para combinar los resultados de diversos estudios en un mundo cada vez más desbordado por el volumen de información que precisa ser sintetizada.
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Capítulo P. Marteau
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Objetivos Revisar ideas y hechos sobre el uso de los probióticos en la enfermedad inflamatoria intestinal considerando los resultados de ensayos controlados randomizados, elementos de farmacocinética, mecanismos de acción y seguridad.
Conceptos básicos Los ensayos controlados randomizados han demostrado que algunos probióticos son efectivos en la prevención de la incidencia o la recurrencia de la reservoritis, así como en la prevención de las recaídas de la colitis ulcerosa. Los argumentos para probar los probióticos de cara a prevenir la recurrencia postquirúrgica de la enfermedad de Crohn son importantes, pero la evidencia de eficacia de los productos analizados hasta ahora es todavía baja.
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1. INTRODUCCIÓN La patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) abarca una interacción entre la susceptibilidad genéticamente determinada del huésped, una respuesta inmune alterada y los microorganismos entéricos residentes (“flora bacteriana” o microbiota intestinal) (1). Se ha establecido el papel deletéreo de algunos microorganismos intestinales en modelos experimentales, lo cual se sospecha también de forma importante en humanos (1). Por otro lado, otros microorganismos parecen ser protectores y pueden producir moléculas con interés terapéutico potencial (2). Esto impulsó la idea de probar el uso de probióticos en la EII. Los probióticos se definen como microorganismos vivos no patógenos que, cuando son ingeridos, generan una influencia positiva en la salud del huésped o en su fisiología (3). Lo novedoso de los probióticos en comparación con otros agentes farmacológicos es el potencial que tienen para la producción in vivo de moléculas activas, actuando de forma focal sobre células del sistema inmune (que expresan receptores para señales bacterianas) y presentando moléculas inmunogénicas en un contexto microbiano. 2. EVIDENCIA ACTUAL DE EFICACIA: ENSAYOS CLÍNICOS La mejor evidencia de la eficacia de los probióticos se apoya en ensayos controlados randomizados (ECR), doble ciego. Se han realizado metanálisis de ensayos que han probado el empleo de probióticos en diarrea asociada a antibióticos y gastroenteritis (4-7). Sin embargo, se debe ser muy cauteloso cuando se consideran metanálisis de los resultados obtenidos con diferentes probióticos, dado que sus componentes activos pueden diferir. Se debe tener en cuenta la potencia estadística de los estudios, incluyendo aquellos cuyo objetivo es establecer la equivalencia entre un probiótico y un control activo. Actualmente, el nivel de evidencia de algunos probióticos es alto para la reservoritis, aceptable para la prevención de las recaídas de colitis ulcerosa (CU) y baja para la enfermedad de Crohn (EC). Sin embargo, el tema está progresando rápidamente de forma proporcional al incremento de ECR que se llevan a cabo. 3. RESERVORITIS La reservoritis se asocia con un desequilibrio en la flora microbiana endógena (8). El tratamiento habitual de los episodios agudos se basa en metronidazol o ciprofloxacino (nivel de evidencia 1a) o rifaximina. Dos ensayos, controlados con placebo a doble ciego, demostraron que la mezcla de probióticos VSL#3 pudo prevenir
la recurrencia de la reservoritis crónica recidivante (9,10). El VSL#3 (CSL, Milán, Italia) contiene 4 cepas de Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii ssp. bulgaricus), 3 cepas de bifidobacterias (B. longum, B. breve, B. infantis) y 1 cepa de Streptococcus salivarius ssp. thermophilus. El primer estudio incluyó a 40 pacientes con reservoritis crónica recidivante. Fueron tratados por un episodio de reservoritis aguda con ciprofloxacino y rifabutina, y luego recibieron el probiótico o un placebo durante 9 meses (9). En el 15% de los sujetos se produjo recidiva de la reservoritis en el grupo del probiótico con respecto a un 100% en el grupo del placebo (p < 0,001). La eficacia del VSL#3 se confirmó en otros 36 sujetos que recibieron o bien la mezcla de probióticos o un placebo durante 12 meses (10). En este segundo ECR a doble ciego, la remisión se mantuvo en el 85% de los pacientes que recibieron el probiótico en contraposición a un 6% de los pertenecientes al grupo placebo (p < 0,0001). Es puramente especulativo si la eficacia del producto depende de la dosis usada, de todas las cepas presentes y/o del pretratamiento antibiótico (y dicha información no debería extrapolarse a otros productos). Un tercer ECR mostró que el VSL#3 fue capaz de prevenir el primer episodio de reservoritis (11). Cuarenta pacientes, sobre los que se acababa de realizar una anastomosis ileoanal con reservorio por CU, recibieron bien VSL#3 o placebo durante 1 año empezando inmediatamente después del cierre de la ileostomía. Se produjo reservoritis en el 10% de los pacientes que recibieron el probiótico versus un 40% de aquellos que recibieron placebo (p < 0,01). En este contexto se han probado otros probióticos, pero la evidencia de su eficacia es todavía baja. En un ensayo abierto, Gosselink sugirió que la administración diaria de L. rhamnosus GG reducía el riesgo de reservoritis (la incidencia de reservoritis a 3 años fue de un 7 versus un 29% en controles históricos; p = 0,01) (12). 4. COLITIS ULCEROSA Tres ECR a doble ciego compararon la eficacia del probiótico Escherichia coli Nissle 1917 con la mesalazina en la prevención de la recaída de la CU (13-15). Ningún ensayo ha comparado este probiótico con el placebo y la evidencia de su eficacia en esta indicación se apoya por tanto en la demostración estadística de su equivalencia con respecto a la mesalazina, la cual se obtuvo únicamente en el tercer ECR. En el primer ECR a doble ciego, Kruis y cols. (13) incluyeron a 120 pacientes con CU inactiva y los trataron durante 12 semanas, bien con 1,5 g/d de mesalazina o bien con 5 x 1010 unidades formadoras de colonias (UFC)/d de E. coli Nissle 1917 (200 mg/d de Mutaflor®, Ardeypharm GmbH, Herdecke, Alemania). Tras 12 semanas, el porcentaje de sujetos que sufrieron recurrencias no fue estadística-
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mente diferente en los dos grupos de tratamiento: 11,3% en el grupo de mesalazina y 16% en el grupo de E. coli. El poder estadístico de este ensayo fue bajo. Rembacken y cols. realizaron un segundo ECR comparando de nuevo la cepa E. coli Nissle 1917 con la mesalazina en 116 pacientes con CU tratada durante 1 año (14). Todos los pacientes recibieron inicialmente un ciclo de gentamicina y corticoides orales y, cuando se alcanzó la remisión, los corticoides fueron reducidos e interrumpidos a lo largo de un periodo de 4 meses. Un 73% de los pacientes recayó en el grupo de la mesalazina (1,2 g/d) versus un 67% en el grupo de E. coli. El alto porcentaje de recaída en ambos grupos fue sorprendente y permanece todavía sin explicar. El tercer ECR tuvo un número de pacientes así como un seguimiento adecuados (15). Trescientos veintisiete pacientes con CU quiescente recibieron o bien el probiótico o la mesalazina (1,5 g/d) durante 1 año. El porcentaje de recaída fue de un 36,4% en el grupo del probiótico versus un 33,9% en el grupo de la mesalazina y las pruebas estadísticas confirmaron la equivalencia de las dos drogas. La evidencia de eficacia de otros probióticos en CU es baja aunque se han publicado algunos ensayos interesantes. Ishikawa y cols. (16) administraron a 21 pacientes (poder estadístico bajo) con CU 100 ml/d de leche fermentada durante 1 año. Once recibieron B. bifidum YIT 4007, B. breve YIT 4065 y L. acidophilus YIT 0168 en la leche y los otros 10 no. Hubieron menos recaídas en el grupo que recibió el probiótico (27%) que en el grupo control (90%). La mayoría de los estudios que usaron probióticos en pacientes con CU se centró en reducir el riesgo de recaída. Un ensayo piloto reciente randomizado a doble ciego sugirió que la combinación de B. longum con fructo-oligosacáridos (un simbiótico) podría tener interés terapéutico en pacientes con CU aguda (17). Se observó un descenso significativo en las lesiones endoscópicas únicamente en el grupo “simbiótico” y algunos marcadores biológicos de inflamación en la mucosa (TNF-α, interleuquina 1α y las β-defensinas humanas 2,3 y 4) mejoraron. Sin embargo, este estudio es todavía preliminar dado que incluyó sólo a 18 pacientes que también usaron otros tratamientos adicionales. 5. ENFERMEDAD DE CROHN La evidencia de la eficacia de los probióticos para prevenir la recurrencia de la EC es en la actualidad todavía baja. Malchow probó la E. coli Nissle 1917 (18) en un estudio piloto, controlado con placebo a doble ciego reclutando 28 pacientes. Durante el primer año, hubo una tendencia no significativa hacia un menor porcentaje de recaída en el grupo probiótico [30 versus 63,6% –no significativo (NS)–]. Este estudio piloto con bajo poder estadístico no ha sido re-
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producido. Guslandi y cols. (19) examinaron el efecto de la levadura probiótica Saccharomyces boulardii en un ensayo controlado randomizado pero no ciego. Treinta y dos pacientes con EC recibieron bien 1 g/d de S. boulardii más 2 g/d de mesalazina o bien 3 g/d de mesalazina. Durante los 6 meses de seguimiento, se produjeron recaídas clínicas en un 6,25% en el grupo probiótico versus un 37,5% en el grupo control (p = 0,04). Este resultado positivo precisa ser confirmado en un ECR mayor y a doble ciego. Los datos iniciales de series abiertas sugieren la eficacia del Lactobacillus rhamnosus GG (20), pero un ECR mostró que fue ineficaz como tratamiento adyuvante del tratamiento estándar para prevenir recaídas en 75 pacientes pediátricos con EC seguidos durante 2 años (21). Las recurrencias postquirúrgicas de la EC son una diana atractiva para los probióticos, dado que hay importantes evidencias de que las bacterias luminales se encuentran implicadas (nivel 2) y los antibióticos nitroimidazoles han demostrado ser eficaces en ellas (nivel 1a) (21,22). Prantera y cols. compararon en un ECR a doble ciego el L. rhamnosus GG con placebo en 45 pacientes (23). A un año, los porcentajes de recaída endoscópica o clínica no difirieron entre ambos grupos. El poder estadístico de estos ensayos fue reducido pero no hubo evidencias de eficacia porque la recidiva endoscópica fue superior en el grupo probiótico (60%) que en el grupo placebo (35,2%, NS). Campieri y cols. realizaron un estudio a ciego simple para evaluar la eficacia de rifaximin durante 3 meses seguido por VSL#3 comparado con mesalazina (4 g/d durante 12 meses) (24). Cuarenta pacientes fueron randomizados y los autores comunicaron un porcentaje menor de recurrencias endoscópicas graves a 3 y 12 meses en los pacientes incluidos en el grupo antibiótico-probiótico (10 y 20% comparado con 40 y 40% respectivamente, p < 0,01). Sin embargo, este estudio sólo ha sido presentado hasta la fecha como una comunicación a congreso en el año 2000 (24) y los resultados finales están todavía pendientes. Nosotros llevamos a cabo un estudio randomizado, controlado con placebo, a doble ciego en 98 pacientes con EC inmediatamente tras cirugía y que recibieron durante 6 meses bien el L. johnsonii LA1 (4 x 109 UFC/d) o un placebo. A los 6 meses, se observó recurrencia endoscópica en un 49% de los pacientes en el grupo de LA1 y en un 64% de los pacientes del grupo placebo (NS). El porcentaje de recurrencia endoscópica no fue significativamente diferente entre los grupos de LA1 y placebo en ninguno de los grados de endoscopia. Hubo cuatro recurrencias clínicas en el grupo LA1 y 3 en el grupo placebo (25). Van Gossum y cols. estudiaron la misma cepa pero a dosis diarias superiores de 1010 UFC/d en 70 pacientes que habían recibido cirugía por EC; el tratamiento no fue eficaz para prevenir la recurrencias (26).
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6. FARMACOLOGÍA Los probióticos son microorganismos vivos y su farmacocinética es novedosa. La supervivencia de la cepa en el tracto gastrointestinal y, para algunos investigadores su adhesión a la mucosa (especialmente al mucus), parecen ser características farmacocinéticas importantes (27). 6.1. MECANISMOS DE ACCIÓN Los efectos pueden ser bien efectos directos, debidos a la expresión en vivo de características metabólicas intrínsecas de los microorganismos o de alguna parte de su arquitectura, o efectos indirectos relacionados con modificaciones de la flora endógena o del sistema inmune (27). Las señales microbianas en el intestino (incluyendo las de los probióticos) se detectan a través de receptores de reconocimiento de patrones, especialmente los receptores tipo peaje o toll-like (RTL) y los receptores dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD) expresados en células del sistema inmune y epiteliales. En algunos ejemplos, se ha descubierto el mecanismo de acción exacto de probióticos en modelos de EII. Por ejemplo, se determinó que el efecto positivo de la mezcla probiótica VSL#3 en la colitis inducida en ratones por sulfato de dextrano incluye el reconocimiento de las regiones CpG del ADN del probiótico por parte del TLR9 expresado en las células del huésped. En efecto, el efecto protector se observó también tras administración oral de regiones CpG del ADN extraídas a partir del producto probiótico y no se observó en ratones con deficiencia de TLR9 (28). Esto no significa que todos los efectos de los probióticos se deban a sus regiones CpG del ADN pero indica que al menos algunos efectos inmunomoduladores pueden ser debidos a este componente bacteriano. Las células inmunocompetentes no secretan las mismas citoquinas cuando se exponen a varios probióticos (29). Algunos probióticos pueden estimular significativamente la inmunidad innata, incluyendo la capacidad fagocitaria de los leucocitos polimorfonucleares y la expresión de defensinas por las células epiteliales (30,31). Wehkamp y cols. objetivaron que algunas bacterias probióticas, incluyendo la E. coli Nissle 1917, son capaces de inducir la expresión de la β-defensina-2 humana en células CaCO-2 a diferencia de (o mucho más que) otras bacterias (31). Algunos ensayos han comprobado que los probióticos pueden prevenir la ruptura de las uniones estrechas intercelulares entre enterocitos. Por ejemplo, el S. boulardii mantuvo la estructura de las uniones estrechas intercelulares de las células T84 durante la infección por Escherichia coli enteropatogénica (ECEP) (32). Esta levadura y el sobrenadante de su cultivo también evitaron la secreción de cloruro inducida por la toxina termolábil de E. coli y la toxina del cólera
(33). Otros estudios mostraron que algunas cepas (S. thermophilus ATCC19258 y L. acidophilus ATCC4356) fueron capaces de bloquear el efecto de la E. coli enteroinvasiva en lo que respecta a la secreción de cloruro (33). Los probióticos pueden también modular la secreción del gen de la mucina. Por ejemplo, el L. plantarum 299v fue capaz de incrementar la expresión del ácido ribonucleico (ARN) de las mucinas MUC-2 y MUC-3 en células HT-29 (34) y el L. rhamnosus GG sobreexpresó el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y las proteínas de la mucina MUC-2 en células CaCO-2. Finalmente, los probióticos también pueden interaccionar con microorganismos endógenos compitiendo por nutrientes esenciales, produciendo factores antimicrobianos y compitiendo por lugares de adhesión (35,36). 7. PROBIÓTICOS GENÉTICAMENTE MODIFICADOS La selección de cepas de probióticos o sus combinaciones para su uso en ensayos clínicos es un reto. Esto es en parte debido al hecho de que los modelos animales difieren de los humanos en relación con sus microorganismos endógenos y su percepción de “microorganismos foráneos”. Los esfuerzos se deberían concentrar en estudiar a aquellos candidatos probióticos con propiedades intrínsecas potencialmente interesantes. Por ejemplo, un ensayo reciente ha demostrado que una cepa de L. farciminis productora de óxido nítrico mejoró la colitis inducida por TNBS en ratas a través de la secreción de óxido nítrico (37). Otra estrategia es seleccionar microorganismos en función de su farmacocinética y manipularlos para hacerlos producir moléculas terapéuticas. Esto se ha hecho usando lactococos genéticamente modificados dado que estas bacterias son fáciles de manipular (38-40). Sin embargo, los lactococos tienen una capacidad de supervivencia corta en el tracto gastrointestinal humano (41) y pueden por tanto no ser el mejor vector para enfermedades ileales o cólicas en humanos. Steidler y cols. mostraron que los lactococos genéticamente manipulados para producir interleuquina 10 (IL-10) tuvieron un efecto terapéutico en modelos murinos de colitis (38). En la EC se encuentran en marcha estudios clínicos usando este “contenedor biológico L. lactis secretor de IL-10”. Vandenbroucke y cols. usaron también lactococos genéticamente modificados para la liberación in situ de factores trefoil o en trébol (40). La administración gástrica de “probióticos manipulados secretores de factores trefoil” dio lugar a una liberación eficaz de factores trefoil en el colon y a la prevención y curación de la colitis inducida por sulfato de dextrano en ratones, mostrándose ineficaces tanto el vector lactococo sin el gen trasgénico como los péptidos trefoil de forma aislada. Estos estudios abren un campo extenso de aplicaciones potenciales y prometen dar lugar a nuevos tratamientos para la EII.
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8. SEGURIDAD
9. CONCLUSIONES
Los probióticos que se usan en la actualidad son seguros. No se seleccionan a partir de patógenos y el riesgo teórico de infecciones por tanto es muy bajo. No se ha establecido su riesgo en pacientes inmunodeprimidos. Se han identificado unos pocos casos de infecciones por S. boulardii y L. rhamnosus GG pero esto nunca se ha observado en un paciente con EII (42-46). De forma llamativa, la mayoría de los casos ocurrieron en pacientes hospitalizados que portaban un catéter venoso central (42,44,45). No se ha observado hasta ahora la salida de un probiótico desde el intestino del paciente, incluso en pacientes con ulceración intestinal, pero se ha comunicado un caso de endocarditis en un hombre con regurgitación de la válvula mitral que había mascado L. rhamnosus tras una extracción dental (46).
La justificación para probar el uso de probióticos en EII es fuerte. Los ECR han demostrado la eficacia de algunos probióticos para tratar o prevenir situaciones específicas de EII, especialmente reservoritis y CU. Los probióticos difieren de forma importante unos de otros incluso a nivel de cepas y por tanto los resultados obtenidos con una cepa no pueden ser extrapolados a otra. Muchas preguntas quedan por resolver. Los estudios de dosis respuesta son muy pocos para establecer la dosis necesaria o el número óptimo de administraciones por día. No se ha establecido si los probióticos deben sobrevivir en el tracto gastrointestinal para ser eficaces. No se han probado en la actualidad hipótesis tales como “deben preferirse las mezclas de probióticos a las cepas individuales”, “los probióticos deberían usarse solamente para la prevención” o “los probióticos deberían usarse siempre en combinación con antibióticos o con prebióticos”.
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Capítulo E. Arranz Sanz, J.A. Garrote Adrados, A. Blanco Quirós
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Enfermedad celiaca y enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos – Actualizar los conocimientos sobre la inmunopatogenia de la enfermedad celiaca. – Identificar diferencias y similitudes entre la enfermedad celiaca y la enfermedad inflamatoria intestinal. – Revisar la literatura sobre casos de asociación entre ambas enfermedades.
Conceptos básicos En la enfermedad celiaca y la enfermedad inflamatoria intestinal interaccionan factores genéticos y ambientales desencadenando una inflamación crónica del intestino. Los linfocitos T CD4+ de la lámina propia tienen un papel central en la inmunopatogenia. La liberación de distintos patrones de citocinas y otros mediadores podría explicar las diferencias histopatológicas.
Referencias clave – James SP. Prototypic disorders of gastrointestinal mucosal immune function: Celiac disease and Crohn's disease. J Allergy Clin Immunol 2005; 115(1):25-30. – Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder. Nat Rev Immunol 2002; 2(9): 647-55. – Bonen DK, Cho JH. The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2003; 124(2): 521-36.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN La enfermedad celiaca (EC) es la intolerancia alimentaria más frecuente en nuestro medio, y cursa con inflamación crónica del intestino delgado proximal (1,2). Su etiología es multifactorial, con un agente desencadenante, las prolaminas de trigo, cebada, centeno, y probablemente avena, y una predisposición genética asociada a genes de la región HLA-DQ del cromosoma 6 (3,4). Otros factores ambientales o locales podrían modular la inmunidad frente al gluten y el desarrollo de la enteropatía, además de explicar la variabilidad clínica e histopatológica de la EC (5). El cuadro clásico de malabsorción, con diarrea, pérdida de peso y lesión atrófica, es cada vez menos frecuente, aumentando los casos diagnosticados en la edad adulta y las manifestaciones extradigestivas (1,6). La prevalencia estimada de la EC, por serología, es del 1% de la población, aunque muchos casos quedan sin diagnosticar debido a la alta frecuencia de presentaciones subclínicas o atípicas (7-9). El diagnóstico de certeza de la EC está basado en manipulaciones dietéticas seguidas de biopsia para confirmar la relación entre las alteraciones histológicas y la ingestión de gluten. La lesión intestinal se caracteriza por infiltración de linfocitos del epitelio y lámina propia mucosa, hiperplasia de criptas y pérdida de vellosidades que se manifiestan de forma progresiva y reversible (10). La retirada del gluten de la dieta lleva a la normalización clínica e histológica. Los criterios revisados de la ESPGHAN (11) reducen el número de biopsias a una, debido a la disponibilidad de pruebas serológicas de gran sensibilidad y especificidad. La sospecha clínica junto a una prueba positiva debe llevar a la biopsia, aunque si la sospecha es clara, no es necesario esperar a la serología (12). En la biopsia intestinal, además de la evaluación histopatológica clásica (10), se pueden realizar estudios de morfometría cuantitativa, inmunohistoquimia, y recuentos de linfocitos epiteliales (LlE), y de células CD25+ (13), aislamiento de subpoblaciones de LlE y fenotipaje por citometría de flujo (LlE TCRγδ, LlE CD3- CD7+) (14-17). Los estudios de inmunohistoquimia no se han incorporado aún a la práctica clínica, probablemente debido a que son técnicas laboriosas, subjetivas y de difícil estandarización, si bien el análisis basado en la citometría podría ser de utilidad para la identificación de pacientes con EC latente y/o potencial y serología dudosa, pero sin atrofia vellositaria, así como en los casos que han comenzado la dieta sin gluten antes de realizar la biopsia (14). Los marcadores serológicos se basan en la determinación de anticuerpos IgA antitransglutaminasa tisular (aTGt) o antiendomisio (AEm), que concuerdan bien con el estado de la biopsia en pacientes IgA competentes (12,18-22). La determinación de IgG está indicada en el déficit de IgA (23-25), pero no se ha confirmado
la utilidad de IgG aTGt para monitorizar la dieta sin gluten (23,25). Los AEm tienen limitaciones, como su elevado coste en personal/tiempo debido a la dificultad para automatizar la inmunofluorescencia indirecta, la subjetividad de los resultados y la necesidad de utilizar tejidos de mono (19). Por el contrario, la determinación de aTGt por enzimoinmunoensayo (8,26) permite la automatización y cuantificación y supera en eficacia a los anticuerpos antigliadina (AGA), cuya única justificación podría estar en el seguimiento de la dieta o en niños menores de 2 años (22,27). Los estudios de evaluación de AEm o aTGt se han realizado sobre todo en niños y hay dudas sobre su extrapolación a los adultos (27-30). El estudio de marcadores genéticos de riesgo, variantes alélicas de genes localizados en la región HLA (DQ2: DQB1*02 y DQA1*0501; o DQ8: DQB1*0302 y DQA1*03), tiene un alto valor predictivo negativo, y está indicado en casos de diagnóstico difícil, por presentar un patrón histológico o inmunológico poco claro, como en el síndrome de Down o déficit de IgA; o en casos de EC latente con serología positiva pero biopsia normal; y como apoyo diagnóstico, cuando el paciente ha comenzado la dieta sin gluten o no disponemos de una biopsia inicial. Finalmente, permite la selección de casos en grupos de riesgo, que requieren un seguimiento prolongado, como familiares de pacientes con EC, diabetes tipo I, síndrome de Down u otras enfermedades autoinmunes (12,31-33) (Figura 1). 2. INMUNOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CELIACA La lesión intestinal en la EC es un ejemplo de inflamación crónica que cursa con remodelación de la arquitectura mucosa, sin pérdida de tejido y secundaria a una respuesta inmune celular alterada frente a péptidos tóxicos del gluten (34,35). Estas proteínas desencadenan dos tipos de respuesta inmune que pueden desarrollarse de forma sinérgica o consecutiva: una inmediata e inespecífica que afecta al epitelio, y otra más tardía y adaptativa, mediada por linfocitos T CD4+ de la lámina propia, que altera la arquitectura mucosa (36-38). La ingestión de gluten induce también una respuesta de autoanticuerpos cuya principal diana es la TGt (39). El modelo inmunopatogénico más aceptado integra elementos de la inmunidad innata y adaptativa (40,41), y requiere la presencia de varios factores: péptidos de gluten, TGt, moléculas HLA-DQ en células presentadoras de antígeno y linfocitos T activados en el epitelio y lámina propia mucosa. En la EC se ha propuesto la existencia de alteraciones que afectan a la digestión intraluminal (42,43), al transporte a través del epitelio (44,45) y al procesamiento de péptidos de gluten en la mucosa intestinal (41), que
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Enfermedad celiaca y enfermedad inflamatoria intestinal
Enfermedad celiaca: inmunopatogenia Péptidos gliadina
IL-15 HLA-clase I CD8 MICA NKGD2
TGt TCRαβ DQ2
CD4
IFNγ B
Figura 1. Modelo inmunopatogénico de la enfermedad celiaca, posibles alteraciones de la digestión, transporte transepitelial y procesamiento del gluten darían lugar a péptidos tóxicos e inmunogénicos, que actúan directamente sobre el epitelio o pasan a la lámina propia mucosa. La expresión de moléculas de estrés (MICA), ligandos de receptores de linfocitos intraepiteliales con función NK (NKG2D), convierte al epitelio en diana de citotoxicidad. La transglutaminasa tisular modifica los péptidos inmunogénicos aumentando la afinidad de estos por las moléculas HLA-DQ2 o DQ8 y, por tanto, su antigenicidad. La activación de linfocitos T CD4+ específicos de la lámina propia, con liberación de citocinas TH1 (IFNγ) y otros mediadores, sería responsable de la transformación mucosa.
llevarían a la disregulación de la inmunidad local y la pérdida de la tolerancia al gluten. La digestión incompleta de esta proteína da lugar a péptidos tóxicos, de acción directa sobre el epitelio, e inmunogénicos, que tras pasar a la lámina propia son deaminados por la TGt, aumentando su afinidad de unión por las moléculas HLA-DQ2 o DQ8 (46). En el primer caso, la activación de linfocitos T CD8 induce fenómenos de citotoxicidad sobre los enterocitos y, en el segundo, el reconocimiento de epítopos T con restricción DQ2/DQ8 estimula a los linfocitos T CD4+ reactivos al gluten, y la remodelación de la lámina propia mucosa, mediante la liberación de citocinas y otros factores (47-49).
fragmentos tóxicos son lesivos al ser añadidos en cultivo a biopsias de duodeno (51), o ser administrados in vivo sobre el intestino proximal o distal (52); y los fragmentos inmunogénicos (epítopos) estimulan líneas celulares T obtenidas del intestino o sangre periférica de pacientes con EC, con restricción DQ2 o DQ8 (34,35,53,54). Aunque hay variedades de trigo menos peligrosas para los pacientes, los fragmentos lesivos se distribuyen en todas las variedades, y casi todas ellas son tóxicas en mayor o menor grado (55). Se han identificado varias secuencias inmunogénicas, como las incluidas en la región 57-75 de la α-gliadina, inductoras de respuestas inmunes específicas en casi todos los pacientes (34,35,56). Los principales epítopos están en las α- y γ-gliadinas, pero también en las gluteninas (57), una gran parte se une a la molécula HLADQ2, y otros a DQ8, y la acción de la TGt aumenta su antigenicidad en la mayoría de los casos, excepto en las gluteninas (46,54,58). La digestión incompleta origina fragmentos residuales con varios epítopos T inmunodominantes, como el péptido de 33 aminoácidos (posición 57-89) de la α-gliadina, cuyo contenido en glutamina y prolina confiere la resistencia a la proteólisis por enzimas digestivos, y es un substrato preferido de la TGt (43). Otros péptidos de la α-gliadina (31-43), sin capacidad de estimular a los linfocitos T, serían responsables de la toxicidad del epitelio, además inducir la expresión de TGt (59,60) (Figura 2).
Reconocimiento de péptidos junto a moléculas HLA-DQ2
TCR CD4 DQ2
Deaminación por TG2
Célula T TCR αβ
1 Q Q PQ P Q
Cargas negativas en posiciones específicas aumentan la afinidad
H
7 S 4 P 6 QQ 9 P R F E H -
Las 2 familias principales de proteínas del gluten de trigo, gliadinas y gluteninas, contienen fragmentos potencialmente dañinos, también presentes en el centeno (secalinas), cebada (hordeínas) y avena (aveninas). Reciben el nombre de prolaminas por compartir una secuencia similar que tiene un alto contenido de los aminoácidos hidrofóbicos glutamina y prolina (50). Los
H
HLA-DQ2
PQQPQQSFPQQQRP
2.1. DIGESTIÓN Y PROCESAMIENTO DE PÉPTIDOS DE GLUTEN EN EL INTESTINO
- -
EA2005
Figura 2. La molécula HLA-DQ sirve de elemento de restricción en el reconocimiento de antígeno, epítopos derivados de gluten, por los linfocitos T CD4+. Representación esquemática de la interacción entre un epítopo de la γ-gliadina y la molécula HLADQ2, donde las posiciones de anclaje 1, 4, 6, 7, y 9 tienen preferencia por las cargas negativas. El enzima transglutaminasa tisular induce la sustitución ordenada y específica de residuos de glutamina con carga positiva (posición 6 del epítopo PQQPQQSFPQQRP) por ácido glutámico, que tiene carga negativa (Q = glutamina; E = ácido glutámico; P = prolina).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
2.2. PREDISPOSICIÓN GENÉTICA Y MOLÉCULAS HLA-DQ La EC muestra una de las asociaciones más fuertes con genes de la región HLA de clase II. Más del 95% de los pacientes posee los alelos DQB1*02 y DQA1*0501 (DQ2), o DQB1*0302 y DQA1*03 (DQ8) (3,4), los demás tienen al menos uno de los alelos de riesgo por separado (DQA1*0501 ó DQB1*02), y la ausencia de ambos es muy rara (61). Las moléculas HLA-DQ confieren susceptibilidad debido a su principal función, que es presentar pequeños fragmentos (epítopos) de gluten a los linfocitos T CD4+ (3). El riesgo asociado depende de la cantidad y calidad de estas moléculas, o su capacidad para unir dichos epítopos, que es mayor en las moléculas HLADQ de los individuos homozigotos para el genotipo HLADQ2.5 (o heterocigotos DQ2.2/2.5) (62). Aunque la presencia de moléculas HLA-DQ en las células presentadoras de antígeno es necesaria, sin embargo, no parece ser suficiente para el desarrollo de la lesión intestinal. La contribución de los genes HLA a la susceptibilidad genética no supera el 50%, y la frecuencia del DQ2 en la población general es del 30%, de forma que sólo una pequeña parte de los portadores de DQ2 o DQ8 desarrolla la enteropatía (41,63). Fuera de la región HLA, se han señalado genes candidatos en otras zonas del genoma, como en los cromosomas 2 (2p33), 5 (5q31-33) y 19 (19p13.1) (45,64-66). Se postula que, en cada paciente, podría haber diferentes combinaciones de variantes de genes relacionados con la respuesta inmune que determinarían el curso y/o la expresión de la enfermedad (33,41). 2.3. RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO Y ACTIVACIÓN LINFOCITARIA La respuesta inmune frente al gluten se desarrolla en dos compartimentos: el epitelio, con intervención de los linfocitos intraepiteliales T CD8+ (LIE); y la lámina propia, donde los linfocitos T CD4+ reconocen péptidos de gluten con restricción HLA-DQ (16,41). En un modelo de cultivo ex vivo de biopsia de pacientes con EC, se ha observado que la respuesta inmediata inducida por el péptido tóxico 31-49 se asocia a la expresión de interleuquina-15 (IL15), ciclooxigenasa 2 (COX-2) y los marcadores de activación CD25 y CD83 (38). También aumenta la expresión epitelial de moléculas MHC-clase I-no clásicas, como MICA (67). La IL15 favorecería la activación y proliferación de LIE, además de controlar la expansión clonal de LIE TCRγδ y de células con receptores NKG2D (59,68,69). La interacción NKG2D-MICA desencadena la citotoxicidad en el epitelio (36,67). Además, la IL15 serviría de nexo entre la inmunidad innata y adquirida, al promover la supervivencia de los linfocitos T específicos, y potenciar la función de presentación de antígeno (70,71).
Se han obtenido clones de linfocitos T CD4+ específicos a partir de biopsias de intestino de pacientes con EC, que reconocen péptidos de gliadina deamidados por la TGt en el contexto de moléculas HLA-DQ2/DQ8 (72-84). Además, en un modelo de cultivo in vitro de biopsias de intestino de pacientes con EC, la estimulación con fragmentos de gliadinas, o péptidos sintéticos, induce una respuesta de tipo TH0/TH1, con predominio de IFNγ, pero sin interleuquina 12 (IL12), que desaparece en fase de remisión (73,75,76). Otros factores podrían sustituir a IL12 en la inducción de IFNγ, como IL18, IL7 e IL15 (41,77), y se ha observado que la administración de IFNα en individuos con susceptibilidad genética a la EC promueve respuestas TH1 asociadas con una lesión intestinal de tipo hiperplásico (78). En el intestino celiaco, el IFNγ podría aumentar en paralelo con la alteración del balance entre citocinas pro- y antiinflamatorias (como IFNγ/TGFβ). Las citocinas TH1 intervienen en reacciones de hipersensibilidad celular y en fenómenos autoinmunes, y la activación de linfocitos TH1 se asocia con alteraciones de la matriz extracelular de la lámina propia y proliferación epitelial (79). Otras enteropatías inflamatorias mediadas por respuestas TH1, como la enfermedad de Crohn, muestran lesiones más graves con pérdida tisular, y el grado de lesión se relaciona con los niveles de factor de necrosis tumoral-α (TNFα) (79). En la EC, la expresión de TGFβ1 disminuye en el epitelio superficial y desaparece de las criptas, pero aumenta en la lámina propia alrededor de macrófagos y linfocitos T activados, donde no hay destrucción tisular (80,81). Los linfocitos T activados proporcionan la ayuda necesaria a las células B específicas de TGt para la síntesis de anticuerpos IgA que reconocen complejos TGt-péptidos de gliadina, pero no TGt o péptidos por separado (3,46). La expresión en membrana de epítopos de gliadina deaminados junto a moléculas HLA-DQ2 (o DQ8) permitiría su reconocimiento y activación de linfocitos T específicos (82). Se desconoce si estos anticuerpos están implicados en la patogenia de la EC (39), aunque su interacción con la TGt podría bloquear la formación de TGFβ activo a partir del precursor, que altera la diferenciación de los enterocitos, y otras funciones del TGFβ, como la formación de la matriz extracelular y la inmunorregulación local (2,83). Se ha confirmado la inhibición parcial de la TGt por anticuerpos aTGt obtenidos de pacientes con EC, aunque la actividad residual podría ser suficiente para mantener la función del enzima in vivo (84). 3. ENFERMEDAD CELIACA Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL La EC y la EII podrían compartir factores inmunológicos, relevantes en la patogenia, y una parte de la carga ge-
Enfermedad celiaca y enfermedad inflamatoria intestinal
nética no relacionada con la región HLA. En ambas se produce una pérdida de la tolerancia a antígenos de la dieta (en EC), o a ciertos componentes de la flora bacteriana (en EII), que desencadena una respuesta inadecuada o excesiva frente a estos antígenos y la lesión intestinal. La alteración de los sistemas de defensa de la mucosa, que afectan a la permeabilidad epitelial y la inmunidad innata, podría llevar a la inflamación en presencia de la microflora intestinal. Además de otras alteraciones de la inmunorregulación local, un defecto primario como la mutación del gen CARD15/NOD2, disminuye la capacidad de respuesta frente a peptidoglicanos (85-87). El producto del gen mutado tendría una papel complejo en el control del proceso de señalización desencadenado, y provoca secundariamente la activación vía Toll-like receptor (TLR)-2 de la molécula de señalización NF-κB y la síntesis de citocinas TH1 (88). Sin embargo, además de esta mutación, otros genes, como los de la región 5q31, podrían estar también implicados (89,90). En la patogenia de la colitis ulcerosa (CU), los factores ambientales tendrían mayor importancia que los genéticos, como sugieren los valores de concordancia en gemelos monocigotos con CU (6-12%), comparados con gemelos con enfermedad de Crohn (44-50%) (87). Los modelos animales han sido muy útiles para conocer aspectos importantes de la patogenia de la EII, aunque
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ninguno es una réplica completa de la enfermedad humana. En general, la mayoría de los fenómenos inmunorreguladores que se producen en la inflamación intestinal están bajo el control de linfocitos T CD4+, y la activación de estas células es dependiente de antígeno, probablemente relacionado con la flora saprofita. La alteración de la función barrera epitelial y la inmunidad innata desencadena una respuesta defectuosa a la flora bacteriana, que puede iniciarse en la primera época de la vida, asociando un fallo en la inducción de los mecanismos de inmunorregulación, con cambios en la polarización TH1/TH2 bajo el control de células T reguladoras CD4+CD25+ circulantes, linfocitos T productores de TGFβ (TH3) o IL10 (Tr1) (91,92). El patrón TH1 de citocinas ha sido confirmado en la enfermedad de Crohn, en relación con un aumento de IL12, aunque puede variar en las distintas etapas de la enfermedad y difiere del observado en la CU (93,94) (Tabla I). 3.1. FACTORES GENÉTICOS EN LA PATOGENIA DE LA INFLAMACIÓN INTESTINAL La EC y la EII podrían compartir una parte de la carga genética, en especial genes específicos capaces de de-
TABLA I CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD CELIACA Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (CROHN Y COLITIS ULCEROSA) Enfermedad celiaca
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerosa
Clínica
– Inflamación mucosa – Intestino delgado proximal – Malabsorción, asintomáticos o manifestaciones atípicas
– Inflamación focal, transmural con destrucción tisular – Síntomas según localización
– Inflamación mucosa y submucosa – Síntomas según extensión/ colón – Colon y/o íleon terminal
Patogenia
– Hipersensibilidad celular frente a péptidos/gluten modificados por TGt – Restricción HLA-DQ2 o DQ8 – ¿Toxicidad directa sobre epitelio?
– Mutaciones gen NOD2/ CARD15 – ¿Flora bacteriana? – Inmunidad innata defectuosa – Alteraciones de la inmunorregulación – Respuesta TH1 excesiva
– Factores ambientales – Alteraciones inmunorregulación – Respuesta TH2 excesiva
Diagnóstico
– Histopatológico (intestino delgado) – Marcadores serológicos (AEm, aTGt) – Marcadores genéticos (DQ2/DQ8) – Respuesta a la dieta sin gluten
– Clínica, radiología, fibrogastroscopia – Histopatología: biopsia compatible – Exclusión de otras condiciones – Anticuerpos séricos (ASCA)
– Clínica, radiología, colonoscopia – Histopatología: biopsia compatible – Anticuerpos séricos (pANCA)
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
finir el fenotipo de la EII (marcadores de riesgo o de protección). Comparado con la EC, la importancia del HLA en la EII es menor, y se relaciona más con la extensión de la enfermedad o la forma clínica que con la predisposición. En la enfermedad de Crohn, la asociación más conocida es con el gen NOD2/CARD15, presente en alrededor del 50% de los pacientes, pero no en la CU (95). Comparado con el Crohn, la relación con genes HLA es mayor en la CU, y los alelos de riesgo en un caso pueden ser protectores en el otro, como DR3, que es un factor de riesgo en CU, y protector en Crohn; mientras que DR4 es de riesgo en el Crohn y protector en la CU. Además, hay una gran variación entre poblaciones con respecto a los riesgos relativos asociados a estos factores (90,96). Los alelos de riesgo en la EC forman haplotipos con otros alelos HLA de clase II, que se han relacionado con el Crohn o la CU en individuos de origen caucásico. En estos individuos, la presencia del haplotipo ancestral 8.1 (HLA-B8/DR3) puede asociarse con la susceptibilidad a otras enfermedades autoinmunes (97). No es improbable, por tanto, que haya individuos coportadores de genes de susceptibilidad para la EC y para una de las formas de EII; o que expliquen la aparición de casos familiares de uno u otro cuadro de EII e, incluso, de la asociación con otras enfermedades, como la colangitis esclerosante, en los portadores de DR3 (98,99). Algo similar ocurriría con los polimorfismos de genes de citocinas, que determinan el tipo de respuesta inmune en un individuo frente a un antígeno particular. En la EC, la predisposición a desarrollar una respuesta proinflamatoria se asociaría, en muchos casos, a genotipos hiperproductores de TNFα (alelo TNF-308A), o a alteraciones en el control de la activación linfocitaria (CTLA-4) (33,100). En la EII, estos genes reguladores de la respuesta inmune podrían determinar la agresividad del cuadro clínico o la aparición de auto-anticuerpos y, por tanto, definir subgrupos de pacientes. Mediante estudios de ligamiento, se han puesto de manifiesto determinadas zonas calientes del genoma que coinciden en EC y EII. Por ejemplo, la región IBD5 [OMIM %606348] y CELIAC2 [OMIM %609754], localizada en 5q31 y 5q31-q33, respectivamente, que contiene genes de citocinas inmunorreguladoras como IL4, IL5 o IL13, y de los transportadores OCTN1/2, además de ser región candidata en otras patologías de base inmunológica (101). También, la región IBD6 [OMIM %606674] en 19p13, y CELIAC4 [OMIM #609753] en 19p13.1, donde asienta el gen de la miosina IXB, ligado a la EC (47). O la región 7q21.1 que contiene el gen del transportador de tóxicos MDR1, y la región 7q22 de susceptibilidad en la CU (gen MUC3A), cercanos al gen del síndrome de Williams-Beuren (7q11.2), asociado a la EC (102). Con independencia de la zona implicada del genoma, muchos de los genes candidatos en EC y EII corresponden a moléculas relacionadas con el
transporte a través del epitelio, o que afectan a la función del enterocito y, por tanto, a la permeabilidad intestinal, además de otras funciones del sistema inmune (Figura 3). 3.2. REVISIÓN DE LA LITERATURA: ASOCIACIÓN DE AMBAS ENFERMEDADES Además de la dermatitis herpetiformis, ejemplo de enfermedad inducida por el gluten con manifestaciones extradigestivas (103), la EC puede presentarse en asociación con muchas otras enfermedades (104), hepáticas (105), neurológicas (106), óseas (107), dermatológicas (dermatitis atópica, alopecia areata o psoriasis), autoinmunes (108) como diabetes insulinodependiente y otras endocrinopatías (109,110), sin olvidar la relación con la deficiencia selectiva de IgA o el síndrome de Down (111,112). No es raro que estas asociaciones aparezcan en fases de la enfermedad en las que las alteraciones histológicas no son claras (EC latente) y cuando el diagnóstico no ha sido establecido aún. La revisión de la literatura, tanto de comunicaciones de casos aislados como de series de pacientes, sugiere la existencia de una asociación entre EC y EII. La prevalencia de EII en pacientes con EC está aumentada respecto a la población general (113). Se han publicado casos de asociación en niños y en adultos, unas veces el primer diagnóstico es la EC (114-116), otras la enfermedad de Crohn (117-119), o bien ambas a la vez (120). Cuando la asociación afecta a niños o adolescentes, estos suelen presentar un retraso grave del crecimiento (117). En un caso de Crohn, el diagnóstico de EC se retrasó varios años probablemente debido al efecto del tratamiento inmunosupresor sobre las pruebas serológicas, aunque la localización de la lesión intestinal en zonas atípicas, como el colon, tampoco facilitaba el diagnóstico. Además, puede ocurrir que, cuando la lesión asienta en el intestino delgado, esta es poco característica de la EC (119). Más frecuente parece ser la asociación entre EC y CU, dado el aumento de la prevalencia de CU entre familiares directos de pacientes con EC, que muestran un riesgo relativo de CU mayor que en la población general (121-123). Se han publicado casos en niños (124) y en adultos (varones y mujeres) de origen asiático, algunos residentes en Occidente (125,126) y también una asociación de CU, colangitis esclerosante primaria y EC (99,127-131). En estos pacientes, con pérdida de peso y deterioro clínico, el diagnóstico de EC es más difícil, porque la primera opción está siempre en otras complicaciones graves, como el cáncer colorrectal (130). Los marcadores genéticos (HLA-DQ) y los anticuerpos específicos (IgA aTGt), junto a la obtención de múltiples biopsias (desde el intestino delgado hasta el colon), ayudan a confirmar el diagnóstico. También se ha publi-
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3.3. ASOCIACIÓN O COEXISTENCIA EN UN MISMO PACIENTE
cado una asociación más rara entre CU, EC, glomerulonefritis membranosa, anemia de larga evolución y alteraciones de la coagulación (132). La EC puede asociarse también con algunas formas atípicas de EII como la colitis microscópica (CM), considerada por algunos como una manifestación de la sensibilidad al gluten en el colon. Un buen número de pacientes con EC presenta cambios histológicos en la mucosa del colon compatibles con la CM. En muchos casos, el primer diagnóstico es EC (133-136), aunque en otros la CM sería la forma inicial de presentación clínica e histológica de aquella (137). El diagnóstico de CM se basa en el hallazgo de una mucosa de apariencia normal con aumento de LIE, junto a un infiltrado inflamatorio mixto en la lámina propia mucosa, aunque, en algunos casos, la infiltración de células mononucleares puede asociar una atrofia vellositaria parcial o subtotal (138). Además de la histopatología, la EC y la CM tienen aspectos epidemiológicos comunes, debido a que en algunos casos podrían compartir susceptibilidad genética, como HLA-DQ, aunque sólo un pequeño grupo presentan anticuerpos de EC positivos (138-140).
La prevalencia relativamente alta de estas enfermedades podría explicar la coexistencia de ambas en un mismo paciente, aunque el número de casos publicados es menor de lo esperado (114), y no queda claro si responden a una verdadera asociación o no. Podría tratarse, por tanto, de una asociación al azar, aunque estas enfermedades pueden compartir genes de susceptibilidad (que explica la posible aparición de casos de Crohn o CU indistintamente entre familiares de pacientes con EC). Tampoco puede descartarse la existencia de un diagnóstico inicial incorrecto. La mayoría de los casos publicados son pacientes que evolucionan de forma inesperada o no responden al tratamiento establecido, lo que obliga a confirmar el primer diagnóstico. Cuando el primer diagnóstico es la EC, tiene especial interés aquellos pacientes con diarrea persistente tras iniciar la dieta sin gluten (141,142). En estos casos, una vez confirmado que no hay ingestión inadvertida de gluten, hay que descartar la existencia de EC refractaria (y sus complicaciones, como yeyunoileítis ulcerativa, etc.),
Ligamiento significativo con enf. celiaca Ligamiento atribuido con enf. celiaca IBD 8 IBD 1
Ligamiento significativo con EII
IBD 6 CELIAC 4
Ligamiento atribuido con EII
CARD15/NOD2
IBD 7 CELIAC 3 16 IBD 9
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IBD 3 CELIAC 1 Y
X HLA
IBD 2
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Sd.W.B.
MDR1 NFKB1
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DLG5
MDC3B
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Figura 3. Zonas del genoma de posible relación con la enfermedad celiaca y la enfermedad inflamatoria intestinal.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
que es siempre un diagnóstico de exclusión; pero también hay que excluir la EII, o la CM (133,141), valorando la presencia de lesiones histológicas en zonas distales del intestino mediante gastroscopia o colonoscopia. Más rara es la enteropatía autoinmune, que asocia también atrofia vellositaria y, en algún caso, enfermedad de Crohn, aunque los pacientes no responden a la dieta sin gluten y hay dudas acerca de la presencia de auto-anticuerpos específicos (143). De cualquier forma, el hallazgo de atrofia vellositaria no es sinónimo de EC (144). En pacientes con EII, puede ser más difícil alcanzar el diagnóstico de EC, debido a que las manifestaciones clínicas son atribuidas a la primera, y porque el deterioro clínico (y/o la pérdida de peso) hace pensar en complicaciones o problemas más graves. La propia variabilidad en la presentación clínica de la EC, o el amplio espectro de alteraciones histológicas relacionadas con la ingestión de gluten en el intestino (10), puede contribuir a dificultar el diagnóstico. Además, como se ha mencionado antes, la expresión de la enfermedad puede verse alterada por la coexistencia de otro proceso inflamatorio crónico, o por el tratamiento inmunosupresor de la EII. Ante la sospecha de EC en pacientes con EII, hay que buscar posibles alteraciones histológicas en el intestino delgado proximal mediante gastroscopia, así como estudiar marcadores genéticos de riesgo (DQ2 o DQ8), y niveles de anticuerpos específicos (12). Se ha observado que los pacientes con EII pueden presentar niveles elevados de anticuerpos IgA AGA
(145), aunque se trata, probablemente, de un hallazgo inespecífico. En la mayoría de los casos, los pacientes con EII no asocian anticuerpos AEm positivos (146) y se ha confirmado en otro estudio de pacientes con CU, donde la tercera parte presentaba niveles positivos de AGA-IgG y/o IgA, pero los AEm fueron negativos en todos los casos (147). Sin embargo, los pacientes con EII pueden mostrar niveles elevados de anticuerpos aTGt (148) y se ha observado una correlación entre los niveles de estos anticuerpos y la actividad de la enfermedad (149). Por otro lado, hay que tener en cuenta que la especificidad de los anticuerpos aTGt puede disminuir en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, y diabetes mellitus tipo I, especialmente cuando se utilizan pruebas basadas en antígeno/TGt de cobaya (150). En ausencia de serología positiva, incluso cuando la evaluación histológica no identifica cambios relevantes en la biopsia intestinal, podrían buscarse marcadores de EC latente y potencial (además de HLA-DQ) como el recuento de LIE, o poblaciones de LIE TCRγδ, etc. (14,151,152). Finalmente, el diagnóstico de EC se confirma valorando la respuesta al tratamiento con la dieta sin gluten, de forma que ante la ausencia de mejoría clínica (y/o histológica) debe descartarse la coexistencia de EC (153). Además, los pacientes con EC subclínica o latente pueden presentar alteraciones bioquímicas y enzimáticas (elevación de transglutaminasas, etc.) (154), osteopenia, etc. (155), que pueden ser de utilidad para dirigir el diagnóstico diferencial.
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Capítulo E. Domènech Morral, E. Cabré Gelada, E. García Planella
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Otros tratamientos de la enfermedad inflamatoria intestinal
Objetivos Revisar los datos disponibles sobre el potencial terapéutico de algunos enfoques no convencionales propuestos como tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Conceptos básicos – En la enfermedad de Crohn la indicación de las técnicas de aféresis leucocitaria debe restringirse a los casos que no responden al tratamiento convencional, incluyendo corticoides e inmunosupresores, y que presenten contraindicaciones o falta de respuesta a la terapia biológica. – En la colitis ulcerosa, la aféresis puede ser útil en los casos de corticodependencia o en los que los esteroides estén contraindicados o presenten efectos secundarios graves. No hay datos para recomendar su uso en la colitis ulcerosa corticorrefractaria. – La posibilidad de que la colonización por helmintos pueda ser útil en el tratamiento de la EII se basa en hipótesis ciertamente atractivas. Sin embargo, los resultados clínicos disponibles son aún insuficientes para considerar este enfoque como una alternativa terapéutica real en la EII humana para estos pacientes. – Las perspectivas futuras para el gel de Aloe vera como agente terapéutico en la EII son mucho menos claras que en el caso de los helmintos. – En nuestro medio, alrededor de la cuarta parte de los pacientes con EII recurren a la medicina alternativa o complementaria, siendo la naturopatía y la homeopatía las más utilizadas.
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
1. INTRODUCCIÓN Desgraciadamente, todavía no se dispone de un tratamiento curativo para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Los tratamientos actualmente reconocidos (aminosalicilatos, corticosteroides, inmunomoduladores, agentes biológicos, algunos antibióticos, nutrición enteral) pretenden controlar la inflamación con objeto de inducir la remisión y prevenir la recidiva. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos actualmente en uso (incluyendo el tratamiento quirúrgico) es universalmente eficaz en este cometido. Por tanto, la ampliación del arsenal terapéutico para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa es un reto permanente de la investigación clínica en EII. Por otra parte, las limitaciones de los tratamientos actuales son, obviamente, percibidos por los propios pacientes que con frecuencia buscan soluciones alternativas alejadas de la medicina convencional. En el presente capítulo, se revisan las evidencias disponibles acerca de la eficacia de algunas terapéuticas prometedoras para la EII, que no han sido abordadas en los capítulos de esta obra: a) las técnicas de aféresis; b) la terapéutica basada en helmintos; y c) los derivados del Aloe vera. El capítulo concluye con una referencia al uso de las Medicina Alternativa y Complementaria (MAC) en la EII.
2.2. UTILIDAD DE LA AFÉRESIS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN En la enfermedad de Crohn se dispone de escasos datos sobre la eficacia de las distintas técnicas de aféresis (1,2) y sólo existe un estudio controlado (3). Con los datos disponibles, parece que su aplicación podría ser útil para inducir la remisión en la enfermedad de Crohn activa pero no para mantenerla. El estudio de GETECCU (2) incluyó 10 pacientes con enfermedad de Crohn de difícil control y con criterios homogéneos de corticodependencia a pesar del tratamiento inmunosupresor. Los pacientes recibían corticosteroides a dosis de 1 mg/kg/día junto a granulocitoaféresis. Tras cinco sesiones de granulocitoaféresis se consiguió la retirada completa de los esteroides en 7 de los 10 pacientes (70%) si bien en el seguimiento a los 12 meses sólo un paciente continuaba en remisión (2). Por tanto, en base a la información de que disponemos, un reciente documento de consenso español limitó la indicación de estas técnicas a los casos de enfermedad de Crohn que no responden al tratamiento convencional, incluyendo corticoides e inmunosupresores, y que presenten contraindicaciones o falta de respuesta a la terapia biológica (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C) (4). En la enfermedad de Crohn, la aféresis no se considera indicada, por el momento, para el mantenimiento de la remisión.
2. AFÉRESIS LEUCOCITARIA EN LA EII La aféresis leucocitaria es un procedimiento que se basa en la movilización del pool de granulocitos activados mediante un circuito extracorpóreo vena-vena. Existen distintas modalidades de aféresis en función del tipo celular sobre el que se actúa de forma predominante: la linfocitoaféresis, en la que a través de técnicas de centrifugación se extraen linfocitos de forma selectiva; la granulocitoaféresis que extrae granulocitos y monocitos mediante el filtrado por diacetato de celulosa; y la leucocitoaféresis que extrae granulocitos, monocitos y linfocitos mediante una membrana de fibra. 2.1. MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción principal de la aféresis está relacionado con la activación del complemento y/o un efecto mecánico que induce la adhesión de las diversas subpoblaciones leucocitarias a la columna. Otros factores como la activación de mecanismos celulares antiinflamatorios que inducen una disminución de la capacidad de producir citocinas proinflamatorias por parte de los leucocitos circulantes, la disminución de la expresión de moléculas de adhesión y el aumento de la producción de factores antiinflamatorios, contribuirían a su efecto beneficioso en la EII activa.
2.3. UTILIDAD DE LA AFÉRESIS EN LA COLITIS ULCEROSA En la colitis ulcerosa, el número de estudios (5,6) es muy superior ya que se ha evaluado la aféresis como una opción de tratamiento en cuatro situaciones. En la colitis ulcerosa corticodependiente disponemos de tres estudios controlados en los que ante la aparición de actividad al reducir los esteroides, los pacientes se distribuían de manera aleatoria para: a) seguir con esa misma dosis de esteroides añadiendo aféresis; o b) incrementar la dosis de esteroides según la práctica habitual. La media ponderada de la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión en los tres estudios fue del 72% de los pacientes que fueron tratados con aféresis, frente al 49% del grupo de tratamiento convencional (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B). En la colitis ulcerosa refractaria a esteroides no disponemos de datos que nos permitan recomendar su utilización. En los pacientes con colitis ulcerosa activa en los que los esteroides estén contraindicados o ante la presencia de efectos secundarios graves (y, sobre todo, en edad pediátrica), la aféresis puede suponer una alternativa válida (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). Como mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa en pacientes con fracaso del tratamiento inmunomodulador o intolerancia a este, y que hayan consegui-
Otros tratamientos de la enfermedad inflamatoria intestinal
do la remisión con aféresis, se puede considerar el tratamiento de mantenimiento mediante una sesión de aféresis mensual. La pauta de tratamiento recomendada en la colitis ulcerosa activa es la realización de una aféresis semanal durante cinco semanas. No está claro si regímenes de tratamiento más intensivos (2-3 sesiones semanales) podrían ser más útiles. 2.4. SEGURIDAD Y APLICABILIDAD La principal virtud de las técnicas de aféresis es su excelente perfil de seguridad, difícilmente igualable por ningún tratamiento farmacológico. La incidencia de efectos adversos atribuibles a la técnica es bajo (5-6%), y en su mayor parte, estos son leves. Entre los más frecuentes destacan mareo, náuseas, fiebre, rubor y dolor abdominal, que no obligan a interrumpir el tratamiento. Por ello, la aféresis podría ser una terapia de primera línea en EII pediátrica. Dada la ausencia de datos, no puede recomendarse su uso durante el embarazo y está contraindicada en pacientes con riesgo hemorrágico. Respecto a la aplicabilidad de la técnica, únicamente cabe resaltar que hasta en el 20% de los casos no se dispone de acceso venoso y en este caso sólo queda la opción de colocar una vía central que debería mantenerse durante más de un mes, lo que supone una clara limitación del procedimiento. 3. HELMINTOTERAPIA EN LA EII 3.1. BASE RACIONAL PARA EL USO DE HELMINTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA EII Algunos datos de tipo epidemiológico sugieren la existencia de una relación inversa entre la prevalencia de EII y la frecuencia de colonización intestinal por helmintos (7). El riesgo de padecer EII varía en función de la geografía y del tipo de actividad laboral predominante. De hecho, es conocida la existencia de un gradiente Norte-Sur en cuanto a la frecuencia de EII, tanto en Europa como en EE.UU., de tal manera que la enfermedad es más frecuente entre la población que ha crecido en las zonas más septentrionales. Entre los veteranos del ejército norteamericano el riesgo de padecer colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn es menor si: a) proceden de los estados rurales del sur de EE.UU.; b) habían sido prisioneros de guerra; o c) habían servido en combate en regiones tropicales. Los individuos que se dedican a trabajos de tipo manual (agricultura, industria, etc.), más expuestos a la suciedad y a la actividad física, son menos propensos a sufrir EII que las personas que desempeñan trabajos de tipo intelectual o en el sector servicios (oficinistas, profesiones liberales, etc.),
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de tal manera que la EII es más frecuente en áreas urbanas que en zonas rurales. Tanto la colitis ulcerosa como la enfermedad de Crohn son raras en América Central y del Sur, Asia y África (con la excepción de la población blanca de Sudáfrica). Diversos estudios en población inmigrante demuestran que los niños procedentes de zonas con baja prevalencia de EII aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad cuando se trasladan a áreas de alta prevalencia. La colonización por helmintos es más frecuente en personas que viven en zonas tropicales o subtropicales con escaso nivel de saneamiento (falta de agua corriente, deficiente tratamiento de aguas residuales, etc.). Antes de la década de 1940, la colonización por helmintos era frecuente en EE.UU., sobre todo en los estados rurales del sur y entre los indigentes de las grandes ciudades. La frecuencia de colonización por helmintos ha ido decreciendo paulatinamente en Europa y EE.UU., de forma paralela a cómo se ha incrementado la frecuencia de EII en estos países. El nexo etiopatogénico entre las características epidemiológicas opuestas de la EII y la colonización por helmintos podría encontrarse en la llamada “hipótesis de la higiene” (Tabla I). Aunque se puede argumentar que la disminución de la prevalencia de colonización por helmintos va acompañada de otros cambios socioeconómicos capaces de influir sobre el riesgo de padecer EII (modificaciones de la dieta, cambios en le tipo de vivienda, mejora de las condiciones de saneamiento), existen razones inmunológicas para sospechar que erradicación de los helmintos intestinales constituye per se un factor de riesgo de padecer colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Los sujetos con infestación crónica por helmintos muestran una respuesta inmunológica atenuada frente a otros antígenos luminales (8). En ratones colonizados por helmintos se ha podido demostrar una disminución de respuesta T-helper de tipo 1 (Th1), junto a un incremento de respuesta de tipo 2 (Th2) con TABLA I LA “HIPÓTESIS DE LA HIGIENE”* – Los organismos presentes en el intestino son capaces de modular la respuesta inmune local y sistémica – El estilo de vida cada vez más higiénico de las sociedades industrializadas, nos ha alejado de nuestro entorno natural que permitía la adaptación de nuestro sistema inmune – Este cambio está conduciendo a un incremento de diversas enfermedades autoinmunes y otros trastornos inmunológicos, incluida la EII – La falta de colonización por helmintos, con su influencia singular sobre la respuesta inmune, son factores primordiales para el desarrollo de estas enfermedades *Adaptada de Elliot et al. (7).
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
producción de interleuquina (IL)-4 e IL-13. La IL-4 contribuye a inhibir la diferenciación linfocitaria de tipo Th1, pero la protección que los helmintos parecen conferir frente a la EII no sólo depende de la inhibición Th1 por las células Th2, sino que también impide el desarrollo de respuestas Th2 aberrantes como las que se ven en el asma o las alergias alimentarias. Se han identificado algunos posibles mediadores del efecto protector de los helmintos frente al desarrollo de EII. El oligosacárido lacto-N-neotetraosa, presente en los gusanos del genero Schistosoma es capaz de inducir la expansión clonal de poblaciones celulares que producen citoquinas antiinflamatorias y suprimen las células CD4+ (Th) nativas (9). Por otro lado, algunos fosfolípidos de los Schistosomae como la fosfatidilserina o la lisofosfatidilserina, parecen mediar la expansión clonal de células Th2 y T reguladoras (Treg) del huésped, respectivamente (10).
no se pudo documentar efecto alguno sobre la producción de IL-4 (13). Por último, en un estudio más reciente, Elliot y cols. (14) evaluaron el efecto de la colonización con Heligmosomoides polygyrus (un helminto intestinal murino) sobre la gravedad de la colitis inducida por piroxicam en ratones IL-10(-/-). La colonización por H. polygyrus disminuyó el grado de inflamación, inhibió la producción de IL-12 e IFN-γ, y aumentó los niveles de IL-13 en la mucosa del colon (14). Es interesante mencionar que la transferencia de ganglios mesentéricos de animales infestados con H. polygyrus a ratones IL-10(-/-) colíticos, inhibió el desarrollo de inflamación cólica (14). Considerados en su conjunto, estos estudios sugieren un efecto protector de la infestación por helmintos frente al desarrollo de colitis experimental, probablemente mediado por una desviación de la respuesta Th hacia un fenotipo de tipo Th2.
3.2. ¿PROTEGEN LOS HELMINTOS DE LA COLITIS EXPERIMENTAL?
3.3. ¿SON ÚTILES LOS HELMINTOS EN LA EII HUMANA?
Diversos experimentos han investigado la capacidad de los helmintos de prevenir y/o tratar la colitis en diferentes modelos experimentales (11). Khan y cols. (11) investigaron el efecto de polarizar la respuesta inmune hacia una diferenciación de tipo Th2, mediante la infección intestinal por nemátodos, sobre el subsiguiente desarrollo de colitis en ratones. Los animales fueron infectados con Trichinella spiralis y, una vez recuperados de la infestación, se les indujo una colitis mediante la administración intracólica de ácido dinitro-bencenosulfónico (DNBS). Se evaluó el daño cólico macro- y microscópico, la actividad mieloperoxidasa (MPO) y la producción de citoquinas en el colon de estos animales. La infestación previa con Trichinella atenuó la gravedad macroscópica e histológica de la colitis, disminuyó la mortalidad del modelo y se acompañó de una inhibición de la actividad MPO y de la expresión de citoquinas Th1 en el tejido cólico, al tiempo que la respuesta Th2 se incrementó (11). Elliot y cols. (12) administraron huevos de Schistosoma mansoni a ratones a los que después indujeron a la colitis mediante enemas de ácido trinitro-bencenosulfónico (TNBS). La exposición a los huevos de helminto disminuyó el daño cólico y la mortalidad del modelo, así como la producción de interferón (IFN)-γ en los ganglios mesentéricos y en el bazo, mientras que se incrementó la producción de IL-4 (12). El efecto protector de los huevos de Schistosoma mansoni frente a la colitis por TNBS fue confirmado posteriormente por Moreels y cols. (13). En este estudio, además, se pudo demostrar que la producción de la citoquina proinflamatoria IL-2 disminuía en el colon de los animales pretratados con los huevos de helminto, aunque
Hasta la fecha, los únicos datos sobre el potencial uso terapéutico de los helmintos en la EII humana provienen de ensayos clínicos llevados a cabo en la Universidad de Iowa por el grupo del Dr. Joel Weinstock, mediante la administración oral de huevos de Trichuris suis (una lombriz intestinal porcina, muy parecida al nemátodo humano Trichuris trichura (Figura 1).
Figura 1. Huevos (izquierda) y especímenes adultos macho y hembra de Trichuris suis (derecha).
Los resultados prometedores de un primer estudio en el cual se administró una dosis única de 2.500 huevos vivos de Trichuris suis, por vía oral, a tres pacientes con colitis ulcerosa y cuatro con enfermedad de Crohn (15), se han visto posteriormente reafirmados por dos ensayos clínicos más amplios (16). En el primero fue un ensayo abierto no controlado en 29 pacientes con enfermedad de Crohn activa que recibieron 2.500 huevos vivos de Trichuris suis cada tres semanas, durante 24 semanas (16). El porcentaje de respuesta (esto es, disminución
Otros tratamientos de la enfermedad inflamatoria intestinal
de al menos 100 puntos en el CDAI) fue de alrededor del 80% a las 12 y 24 semanas, con una tasa de remisión (CDAI < 150) del 60 y 70%, respectivamente (16) (nivel de evidencia 4). El segundo fue un ensayo clínico aleatorio controlado en el que se administraron 2.500 huevos vivos del helminto o placebo cada 2 semanas, durante 12 semanas, a 54 pacientes con colitis ulcerosa activa (definida por un UCDAI ≥ 4) (17). La variable principal de respuesta fue la mejoría de la enfermedad, definida como una disminución de al menos 4 puntos en el UCDAI, mientras que la inducción de la remisión (UCDAI ≥ 2) fue un objetivo secundario. En el análisis por intención de tratar, la mejoría se produjo en 43% (13/30) de los pacientes tratados con huevos de helminto, frente al 17% (4/24) de los tratados con placebo (p = 0,04), aunque no hubo diferencias significativas en la tasa de remisión (17). Tal como se menciona en un comentario editorial que acompaña al artículo (18), el índice de actividad utilizado es una modificación del índice clásico de Truelove-Witts, que ha sido escasamente validado. Además, la magnitud de la mejoría pudo haber sido clínicamente irrelevante. De hecho en el grupo terapéutico la media del UCDAI disminuyó de 8,1 a 6,6. Aunque esta diferencia fue significativa, los pacientes probablemente seguían bastante enfermos. Por tanto, aunque prometedores, estos resultados deben considerarse con las debidas reservas (nivel de evidencia 4).
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sos, tales como la alergia frente a los helmintos (sobre todo tras exposiciones repetidas) (22), o la invasividad de las larvas de Trichuris suis (23). 4. VALOR TERAPÉUTICO DEL ALOE VERA EN LA EII Aloe vera es una planta suculenta sin tallo propia de suelos áridos, pertenciente a la familia de las liliáceas (Figura 2). Es indígena de países cálidos y se ha utilizado con fines medicinales durante más de 5.000 años, en las culturas egipcia, india, china y europea. El gel de Aloe vera es el extracto acuoso mucilaginoso de las hojas de Aloe barbadensis, que contiene mas de 70 compuestos biológicamente activos (el más abundante de los cuales es el acemanano). Al gel de Aloe vera se le atribuyen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, cicatrizantes, inmunoestimulantes y antineoplásicas (24).
3.4. ¿SON SEGUROS LOS HELMINTOS EN LA EII HUMANA? La helmintoterapia en la EII implica la ingestión de huevos vivos (y eventualmente de formas adultas) de un parásito. Por consiguiente, hay que prestar una atención exquisita a los eventuales problemas de seguridad del tratamiento. Aunque no se han comunicado efectos adversos atribuibles al tratamiento en los estudios que han utilizado huevos de Trichuris suis en humanos (15), hay que tener en cuenta la posibilidad de potenciales sinergias que pueden resultar peligrosas. Por ejemplo, en cerdos existe evidencia de que la co-infección por Trichuris suis y otros patógenos, como Campylobacter jejuni, puede provocar una infección grave con sepsis (19), circunstancia que ha sido recientemente comunicada también en humanos (20). Otra co-infección potencialmente peligrosa es la de Schistosoma mansoni y Toxoplasma gondii la cual, en un modelo murino, incrementa la concentración de TNF-α, y produce una hepatopatía grave y mortal (21). A la vista de estos riesgos, los potenciales candidatos a helmintoterapia deberían ser escrupulosamente estudiados para descartar que sean portadores de cualquier microorganismo potencialmente patógeno. Por otro lado, algunos autores han alertado sobre la posibilidad de otros efectos adver-
Figura 2. Aloe vera.
Las evidencias experimentales en favor del uso del gel de Aloe vera en el tratamiento de la inflamación intestinal son escasas. In vitro ha mostrado tener propiedades antioxidantes y disminuir la producción de prostaglandina E2, tras incubarlo con biopsias de mucosa cólica, así como reducir la secreción de IL-8 en células Caco-2 de cáncer colorrectal humano (25). Asimismo, el acemanano ha mostrado tener propiedades proapoptóticas en la línea celular macrofágica RAW 264.7 (26). Los únicos datos clínicos sobre el papel potencial de la administración de gel de Aloe vera por vía oral en la EII provienen de un pequeño ensayo clínico aleatorio
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal
que comparó este tratamiento (100 ml/12 horas, durante 4 semanas) con placebo, a doble ciego y con una aleatorización 2:1, en pacientes con colitis ulcerosa activa leve o moderada (27). El objetivo primario fue la inducción de la remisión, definida por un índice clínico de actividad simple de colitis (SCCAI) (28) igual o inferior a 2 puntos, mientras que la respuesta (remisión y/o disminución de al menos 3 en el SCCAI) fue un objetivo secundario. Nueve de los 30 pacientes (30%) aleatorizados para recibir gel de Aloe vera alcanzaron la remisión, frente a sólo uno de los 14 (7%) que recibieron placebo (p = 0,09). La respuesta se obtuvo en 14/30 (47%) tratados con gel de Aloe vera y en 2/14 (14%) tratados con placebo (p = 0,048) (27). A la vista de estos resultados, el gel Aloe vera sólo puede considerarse, en el mejor de los casos, como marginalmente efectivo en el tratamiento de la colitis ulcerosa (nivel de evidencia 4). Es más, teniendo en cuenta que la mayoría de ítems del SCCAI están relacionados con el número y frecuencia de las deposiciones (28), se puede incluso argumentar que el efecto beneficioso del gel de Aloe vera en estos pacientes, sería debida a su acción antidiarreica inespecífica. 5. USO DE MEDICINA ALTERNATIVA Y COMPLEMENTARIA EN LA EII La medicina alternativa y complementaria (MAC), según la define el National Center of Complementary and Alternative Medicine, comprende un conjunto diverso de sistemas, prácticas, productos médicos y de atención de la salud que no se consideran actualmente parte de la medicina convencional. La medicina alternativa es la utilización de estas técnicas en lugar de la medicina convencional, mientras que la complementaria es el uso de las mismas junto a la medicina convencional. Si bien existen algunos datos sobre la base científica de alguna de las modalidades de MAC, no disponemos de suficiente evidencia científica sobre su mecanismo de acción y/o eficacia. En último término, la medicina integrativa es la que combina terapias médicas formales y terapias de MAC para las cuales existen datos científicos sobre su seguridad y eficacia. No se trata de algo novedoso. Ya en el año 1993 se constató que uno de cada tres ciudadanos estadounidenses recurrían a las MAC, siendo el número de visitas superior al de la consultas de los médicos de primer nivel (29). Cuando trazamos el perfil de paciente con EII que recurre a MAC, tanto en los estudios desarrollados en Norteamérica como en Europa (30-33), no se encuentras diferencias en cuanto al sexo, edad ni tipo de EII, respecto a los pacientes que no recurren a estas técnicas. El motivo aducido por los pacientes afectos de EII para recurrir a MAC suele ser “optimizar el tratamiento” y poder abandonar el consumo de esteroides.
Además, hasta el 80% de los pacientes con EII se muestran interesados en el uso de la MAC. En cuanto tipo de MAC más frecuentemente utilizada, el consumo de derivados de las plantas es la más común (41%). En el único estudio efectuado en el área mediterránea se evaluó la tasa de uso de MAC y la asociación de su uso con factores clínicos, sociales o culturales (33). El 26% de los pacientes habían utilizado alguna categoría de MAC, siendo las más utilizadas la naturopatía (9%) y la homeopatía (8%), junto a las restricciones o suplementos en la dieta (13%). En cuanto a las modalidades de MAC utilizadas en pediatría, las vitaminas y suplementos nutricionales junto a modificaciones en la dieta suelen ser las más aceptadas. Finalmente, hay que señalar que la mayoría de estudios coincide en que la utilización de MAC no se asocia a un curso más complejo o grave de la enfermedad, e incluso algunos de ellos han asociado el uso de estas terapias a un curso más benigno de la EII como podría indicar la ausencia necesidad de tratamiento quirúrgico o esteroideo (30,33). Aunque pueden existir variaciones en la frecuencia de uso o el tipo de MAC más utilizada dependiendo de las distintas áreas geográficas, el gastroenterólogo debe ser consciente de su implementación en un número importante de estos pacientes (muchas veces no notificado por el propio paciente), especialmente cuando se evalúe la posibilidad de efectos adversos no atribuibles a la medicina convencional. 6. CONCLUSIONES Las técnicas de aféresis leucocitaria (sobre todo la granulocitoaféresis) constituyen un enfoque terapéutico prometedor en la EII, especialmente a causa de su excelente perfil de seguridad. A falta de estudios controlados de calidad, las recomendaciones actuales señalan que la aféresis puede ser útil en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn con fracaso de los inmunomoduladores o agentes biológicos convencionales, o efectos secundarios debidos a los mismos. También puede ser de utilidad en la colitis ulcerosa corticodependiente. La posibilidad de que la colonización por helmintos pueda ser útil en el tratamiento de la EII se basa en hipótesis ciertamente atractivas. Sin embargo, los resultados comunicados por el grupo de la Universidad de Iowa deberían ser reproducidos por otros investigadores antes que la helmintoterapia se pueda considerar una alternativa terapéutica real para estos pacientes. Además, los aspectos relacionados con la seguridad de este tratamiento deben ser evaluados de manera muy cuidadosa. Probablemente, “comer huevos de gusano” no será nunca una terapéutica generalizada en la EII. Sin em-
Otros tratamientos de la enfermedad inflamatoria intestinal
bargo, la investigación en este campo podría permitir identificar los epitopos o antígenos responsables de la generación de tolerancia inmunológica y ese sería, a buen seguro, un enfoque más realista y seguro como tratamiento de la EII. En este sentido, el hecho de que una de las moléculas candidatas a mediar el efecto terapéutico de los helmintos (la lacto-N-neotetraosa) esté presente en la leche materna, merece ser destacado. Las perspectivas futuras para el gel de Aloe vera como agente terapéutico en la EII son mucho menos claras que en el caso de los helmintos o compuestos relaciona-
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dos. Es necesario llevar a cabo investigaciones básicas y experimentales con las diferentes substancias contenidas en este mucílago, antes de poder considerarlo un potencial tratamiento de la EII humana. La utilización de medicina alternativa o complementaria se produce al menos en una cuarta parte de los pacientes con EII. No existe un perfil de paciente específico que utilice estas técnicas. Los que tratamos a estos pacientes debemos tener en cuenta este fenómeno, sobre todo a la hora de interpretar posibles efectos adversos a los fármacos convencionales.
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Índice de palabras Adalimumab, 453 Adherencia al tratamiento, 595 Aféresis leucocitaria en la enfermedad inflamatoria intestinal, 644 mecanismo de acción, 644 utilidad en la colitis ulcerosa, 644 utilidad en la enfermedad de Crohn, 644 Agentes biológicos, 455 complicaciones, 456 Aloe vera en la enfermedad inflamatoria intestinal, 647 Aminosalicilatos, 210 efectos secundarios, 212 farmacología y mecanismo de acción, 210 formas de liberación de 5-ASA, 210 indicaciones, 212 Anatomía patológica de la colitis indeterminada, 408 Anatomía patológica de la enfermedad inflamatoria intestinal, 129 características macroscópicas, 130 colitis indeterminada, 131 colitis ulcerosa, 130 enfermedad de Crohn, 130 diagnóstico diferencial, 139 colitis colágena, 141 colitis derivativa, 141 colitis focal activa, 140 colitis infecciosa, 139 AINE, 140 colitis linfocítica, 141 colitis microscópica, 140 histología, 132 colitis indeterminada, 139 colitis ulcerosa, 132 enfermedad de Crohn, 134 granulomas, 135 sistema nervioso entérico (SNE), 137
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Anemia en enfermedad inflamatoria, 470 diagnóstico, 470 eritropoyetina, 472 etiología, 470 hierro sacarosa intravenoso, 471 prevalencia, 470 tratamiento con hierro oral, 471 Antibióticos en colitis ulcerosa, 271 Anticuerpos monoclonales anti-TNFα, 223 adalimumab, 223-225 certolizumab pegol, 223-225 efectos secundarios, 225 complicaciones infecciosas, 225 infección virus B y C, 226 linfomas, 227 TBC, 225 tumores sólidos, 227 etanercept, 223 farmacología y mecanismo de acción, 223 indicaciones, 224 infliximab, 223-225 Asociaciones de enfermos, 593 ACCU, ECCO, GETECCU, 593 Asociaciones de pacientes, 600 Asociación de Enfermos de Crohn y Colitis Ulcerosa (ACCU), 601 Aspectos psicológicos y psiquiátricos en enfermedad inflamatoria intestinal, 570 diagnóstico, 571 factores psicológicos y recidiva, 575 prevalencia, 570 tratamiento, 572 Azatioprina (y mercaptopurina) en colitis ulcerosa, 269 Azatioprina/mercaptopurina, 215 efectos secundarios, 217 6-TGN, 217 mielosupresión, 217 toxicidad hepática, 217 farmacodinamia y mecanismo de acción, 215 TPMT, 215 indicaciones, 216 Bacterias y enfermedad inflamatoria intestinal, 78 Basiliximab, 455 Brote grave en colitis ulcerosa, 275 Brote leve en colitis ulcerosa, 274 Brote moderado en colitis ulcerosa, 275 Bypass intestinal, 367 Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), 528 CVRS y enfermedad inflamatoria intestinal, 532 IBDQ, 531 instrumentos específicos de medida, 530 medida de la calidad de vida, 529 Cáncer colorrectal en la colitis ulcerosa, 476 factores de riesgo, 477 incidencia, 476 Cáncer en la enfermedad de Crohn, 477 incidencia, 477 Cápsula endoscópica, 168 indicaciones, 168
Índice de palabras
Características clínicas e historia natural de la colitis indeterminada, 410 Células CD4+CD25+, 95 Células Th3, 94 Células Tr1, 95 Certolizumab pegol, 454 Ciclosporina, 219 efectos secundarios, 220 farmacocinética y mecanismo de acción, 219 indicaciones, 219 Ciclosporina en colitis ulcerosa, 270 Cirugía laparoscópica en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, 373 Clasificación de Montreal, 335 Clonación posicional, 61 CARD15, 62 DLG5, 63 gen OCTN1, 64 locus IBD1, IBD2, IBD3, IBD4, 62 NF-κB, 63 NOD2, 62 Colitis colágena (CC), 416 Colitis distal, 282 diagnóstico diferencial, 282 Colitis fulminante, 290 anatomía patológica, 290 antibióticos sistémicos, 291 ciclosporina, 291, 292 clínica, 290 corticoides intravenosos, 291 endoscopia, 290 infliximab, 292 tratamiento, 290 Colitis indeterminada, 24 Colitis linfocítica (CL), 416 Colitis ulcerosa, 23, 254 ANCA, 255 anemia, ferropenia, 256 ASCA, 256 calprotectina fecal, 255 colitis extensa, 23 colitis izquierda, 23 colitis ulcerosa extensa, 26 colitis ulcerosa izquierda, 26 criterios de Lennard-Jones, 260 diagnóstico diferencial, 260 diarrea, 26 dolor, 26 ecografía, 259 endoscopia, 256 enema opaco, 258 gammagrafía con Tc-HMPAO, 259 hipoalbuminemia, 256 ileítis por reflujo, 23 leucocitosis, 256 pANCA, 256 proctitis ulcerosa, 23, 26 proteína C reactiva, 255
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radiografía simple de abdomen, 257 rectorragia, 26 síntomas, 254 tomografía computerizada (TC), 260 trombocitosis, 256 velocidad de sedimentación, 255 Colonoscopia e ileoscopia, 164 cribado mediante colonoscopia en enfermedad inflamatoria intestinal, 169 índices de actividad endoscópica, 166 Complicaciones autoinmunes de la enfermedad inflamatoria intestinal, 426 complicaciones oculares, 428 enfermedad hepatobiliar, 427 manifestaciones articulares en la enfermedad inflamatoria intestinal, 426 manifestaciones cutáneas, 426 Complicaciones no autoinmunes de la enfermedad inflamatoria intestinal, 428 anemia, 428 complicaciones tromboembólicas, 428 manifestaciones urológicas, 429 osteopatía metabólica, 429 Corticoides, 212 efectos secundarios, 215 farmacología y mecanismo de acción, 212 budesonida, 214 indicaciones, 214 Corticoides en colitis ulcerosa, 268 Corticorrefractariedad, 243 alteraciones en el receptor de los glucocorticoides, 246 factores ambientales y genéticos, 243 fisiopatología, 245 gen ABCB1/MDR1, 246 resistencia a la apoptosis, 247 Coste de la enfermedad inflamatoria intestinal, 579 costes directos e indirectos, 580 evaluación económica, 580 fármacos, 583 Libro Blanco EII, 584 Criterios de Lennard-Jones, 340 Cuestionarios de calidad de vida, 207 Daclizumab, 455 Diagnóstico de la colitis indeterminada, 410 Diagnóstico de la colitis microscópica, 417 colitis colágena, 417 colitis linfocítica, 417 criterios histológicos comunes, 417 Diagnóstico de la enfermedad perianal, 386 ecografía endoanal, 387 exploración bajo anestesia, 387 RNM de la pelvis, 387 Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Crohn, 340 Dieta, nutrición artificial, probióticos y prebióticos en la colitis ulcerosa, 267 Displasia, 478 control de la displasia, 478 historia natural, 478 Displasia/neoplasia intraepitelial, 142 DALM, 143 diagnóstico diferencial, 143 masa tipo adenoma, 143
Índice de palabras
Ecografía endoscópica, 194 Ecografía intestinal con contraste, 186 ecografía doppler, 186 Embarazo, 540 anticoncepción oral, 541 consejo genético, 540 fertilidad, 540 influencia del embarazo sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, 541 Endoscopia digestiva alta, 166 Enfermedad celiaca, 632 asociación con EII, 636 enfermedad celiaca y enfermedad inflamatoria intestinal, 634 factores genéticos, 635 inmunopatología, 632 linfocitos epiteliales (LlE), 632 marcadores serológicos, 632 moléculas HLA-DQ, 634 Enfermedad cólica, 359 brote grave, 359 brote leve, 359 brote moderado, 359 Enfermedad corticodependiente/corticorresistente, 360 Enfermedad de Crohn, 22 abscesos, 23 clasificación de Montreal, 24 clasificación de Viena, 24 estenosis, 23 fístulas, 23 granulomas no caseificantes, 23 Enfermedad de Crohn cólica, 371 ileostomía, 372 procedimientos quirúrgicos, 371 Enfermedad de Crohn corticodependiente y refractaria, 349 adalimumab, 352 azatioprina, 349 certolizumab, 352 ciclosporina y tacrolimus, 350 infliximab, 350 metotrexato, 350 otras terapias biológicas, 352 Enfermedad de Crohn oral, 359 Enfermedad de intestino delgado difusa, 359 Enfermedad fistulizante, 360 Enfermedad gastroduodenal y esofágica, 360 Enfermedad ileocecal, 358 brote grave, 358 brote leve, 358 brote moderado, 358 Enfermedad inflamatoria intestinal, 22 colitis indeterminada, 22 colitis ulcerosa, 22 enfermedad de Crohn, 22 Enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría, 509 características clínicas, 511 etiología, 510 fallo del crecimiento, 512, 515
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genética, 510 incidencia, 510 Enfermedades infecciosas, 444 Campylobacter jejuni, 444 Clostridium difficile, 444, 445 enfermedad de Whipple, 446 enfermedades anorrectales de transmisión sexual, 445 Entamoeba histolytica, 445 Giardia lamblia, 445 Shigella, 444, 445 síndrome de inmunodeficiencia adquirida, 445 tuberculosis intestinal, 446 Yersinia enterocolítica, 444, 445 Enfermedades vasculares, 447 colitis isquémica, 447 enfermedad de Behçet, 448 síndrome de Henoch-Schönlein, 448 Enfermedades yatrogénicas, 448 colitis inducidas por fármacos, 448 colitis rádica, 448 Enteroscopia, 167 Epidemiología de la colitis microscópica, 416 Epidemiología descriptiva, 30, 51 cáncer colorrectal, 38 diferencias étnicas, 36 edad y sexo, 36 helmintos, 55 mortalidad, 37, 53 recurrencia de la enfermedad, 54 tabaquismo, 52, 55 Epidemiología genética, 60 anti-OmpC, 60 ASCA, 60 pANCA, 60 Errores en el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal, 482 cáncer colorrectal en la enfermedad inflamatoria intestinal, 489 cirugía de la enfermedad inflamatoria intestinal, 490 diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal, 482 embarazo y enfermedad inflamatoria intestinal, 491 mantenimiento de la remisión, 486 relación médico-paciente, 483 tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal corticodependiente, 487 tratamiento de las lesiones anoperineales, 489 tratamiento de los brotes de enfermedad inflamatoria intestinal, 483 Estoma, 562 clasificación, 562 complicaciones, 564 cuidados, 563 dieta en ostomizados, 567 indicaciones, 562 ubicación, 562 Estricturoplastia, 368 Etiopatogenia de la colitis microscópica, 418 factores ambientales, 418 factores genéticos, 418
Índice de palabras
Exploraciones complementarias en la enfermedad de Crohn, 337 ecografía transabdominal, 339 endoscopia, 338 enema opaco, 339 gammagrafía abdominal con leucocitos marcados, 339 histología, 339 pruebas de laboratorio, 337 RMN, 339 TAC, 339 tránsito intestinal, enteroclisis, 339 Factores de riesgo externos, 38 anticonceptivos orales, 40 antiinflamatorios no esteroideos, 42 apendicectomía, 40 dieta y factores higiénicos, 41 infección, 41 predisposición genética, 40 tabaco, 38, 39 Factores de riesgo internos, 42 bacterias “prebióticas”, 43 NOD (nuclear oligomerisation domains), 42 sistema inmune adaptativo, 43 TLR (toll-like receptors), 42 Farmacogenética, 67 azatioprina, 67 gen MDR-1, 67 infliximab, 68 nucleótidos de tioguanina, 67 receptor de glucocorticoides, 67 tiopurina metil transferasa (TPMT), 67 TNF-α, 68 Farmacogenética de la tiopurina, 236 6-tioguanina (6-TGN), 236 tiopurina metil transferasa (TPMT), 236 Farmacología de los corticoides, 237 gen de la resistencia a múltiples drogas (MDR1), 237 Farmacología del infliximab, 238 Fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal, 117 defensinas, 121 factores ambientales, 118 hipótesis de la higiene, 118 factores genéticos, 118 DLG5, 120 NOD2/CARD15, 120 OCTN, 120 TLR-9, 120 factores inmunológicos, 122 inmunidad celular, 123 inmunidad humoral, 123 inmunidad innata, 123 factores microbianos, 120 Gammagrafía con leucocitos marcados con tecnecio-99m-HMPAO (HMPAO-Ls), 190 Genes candidatos, 64 HLA, 64 HLA-B27, 64 TLR, 65
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Genes de susceptibilidad, 60 Hallazgos radiológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal, 178 abscesos, 180 cáncer colorrectal, 180 colitis ulcerosa, 179 diagnóstico diferencial con otras enfermedades, 181 diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, 181 enfermedad de Crohn, 178 estenosis, 180 fístulas, 180 masas inflamatorias extraluminales, 180 megacolon tóxico, 181 obstrucción, 181 Helmintoterapia en la enfermedad inflamatoria intestinal, 645 hipótesis de la higiene, 645 Heparina en colitis ulcerosa, 272 Incidencia, 30 de la colitis ulcerosa, 30 de la enfermedad de Crohn, 30 Indicaciones quirúrgicas de la enfermedad de Crohn, 366 Índices de actividad en la colitis ulcerosa, 200 índice de Truelove-Witts, 200 índices de actividad clínica, 200 índices de actividad histológica, 202 índices endoscópicos, 202 Índices de actividad en la enfermedad de Crohn, 203 índices clínicos, 203 CDAI, Van Hess, Harvey, 204 índices endoscópicos, 204 CDEIS, 204 índice de Rutgeerts, 205 Infecciones bacterianas en la enfermedad inflamatoria intestinal, 460 cliclosporina A, 462 infecciones asociadas a tratamiento inmunomodulador, 461 infecciones por bacterias enteropatógenas, 461 infliximab, 463 Listeria, 464 metotrexato, 462 tiopurinas, 462 tuberculosis, 463 Infecciones víricas en la enfermedad inflamatoria intestinal, 464 citomegalovirus, 464 herpes simple, 465 varicela-zóster, 265 VEB, 466 VIH, 466 virus de la hepatitis, 265 Infliximab, 452 step-up, 453 top-down, 453 Infliximab en colitis ulcerosa, 271 Inmunidad adoptiva en la colitis ulcerosa, 92 patogenia de la colitis ulcerosa, 92 IL-13, 92 IL-5, 93 pANCA, 93
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Inmunidad adoptiva en la enfermedad de Crohn, 89 apoptosis, 90 Bcl-2, 90 células portadoras de antígenos (CPA), 91 IL-12, 91 IL-17, 91 IL-18, 91 IL-23, 91 citoquinas Th1, 89 citoquinas Th2, 89 factor de trascripción STAT-1, 89 TNF-α, 89 Inmunidad innata, 83, 84 defensina, 87 NOD, 85 NOD2, 88 PAMP, 85 receptores de reconocimiento de patrones, RRP, 85 TLR, 85 Internet, 593 Manifestaciones clínicas de la enfermedad perianal, 386 clasificación de Cardiff, 386 clasificación de Parks, 386 fístulas, 386 Manifestaciones extraintestinales (ME), 27, 424 manifestaciones extraintestinales no inmunes, 425 patogénesis de las ME, 424 susceptibilidad genética, 425 Mantenimiento de la remisión, 360 Mantenimiento de la remisión inducida médicamente en la enfermedad de Crohn, 378 adalimumab, 380 aminosalicilatos, 378 antibióticos, 379 budesonida, 379 certolizumab pegol, 381 corticoides, 379 infliximab, 380 metotrexato, 380 natalizumab, 381 tiopurinas, 379 Marcadores biológicos, 147 anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA), 148, 150 anticuerpos anti-Saccaromyces cerevisiae, 148, 150 calprotectina fecal, 148, 149, 151 lactoferrina fecal, 148, 150 marcadores biológicos en la predicción de la recidiva de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, 152 marcadores biológicos y actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, 150 marcadores biológicos y manifestaciones fenotípicas de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, 152 marcadores biológicos y reservoritis, 155 marcadores biológicos y susceptibilidad genética, 155 proteína C reactiva (PCR), 148, 150 velocidad de sedimentación globular (VSG), 148, 149, 151 Medicina alternativa en la enfermedad inflamatoria intestinal, 648 Medicina basada en la evidencia, 606 colaboración Cochrane, 609 grado de evidencia científica, 609
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grupo CASP, 621 metaanálisis, 608 métodos estadísticos de los metaanálisis, 616 revisión sistemática, 606 Medidas generales en el tratamiento de la colitis ulcerosa, 320 adhesión al tratamiento, 320 anovulatorios, 321 antiinflamatorios no esteroideos (AINE), 321 dieta, 321 tabaco, 321 Megacolon tóxico, 293 anatomía patológica, 293 clínica, 293 diagnóstico, 294 patogénesis, 293 prevalencia, 293 tratamiento, 294 antibióticos sistémicos, 295 ciclosporina, 295 cirugía, 295 corticoides intravenosos, 295 infliximab, 295 Métodos de aféresis en colitis ulcerosa, 272 granulocitoaféresis, 272 Metotrexato, 218 efectos secundarios, 219 indicaciones, 218 mecanismo de acción, 218 Micofenolato mofetil, 222 efectos secundarios, 222 indicaciones, 222 mecanismo de acción, 222 Microarrays de ADN, 65 Microbiota intestinal, 76 y sistema inmune, 77 Modelos experimentales in vivo de la enfermedad inflamatoria intestinal, 103 inducida mediante transferencia de linfocitos, 111 inducidos por agentes exógenos, 105 modelos endógenos de colitis experimental, 108 Natalizumab, 454 Necrosis avascular en enfermedad inflamatoria intestinal, 556 Nicotina en colitis ulcerosa, 272 Osteoporosis, 554 epidemiología, 554 factores de riesgo, 554 recomendaciones, 557 tratamiento de la osteoporosis, 556 Otros inmunomoduladores en colitis ulcerosa, 271 metotrexato, 271 tacrolimus, 271 Presentación clínica de la colitis microscópica, 416 Prevalencia, 32 de la colitis ulcerosa, 32 de la enfermedad de Crohn, 32 Prevención de la recurrencia, 361
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Probióticos, 626 colitis ulcerosa, 626 enfermedad de Crohn, 627 mecanismos de acción, 628 reservoritis, 626 Profilaxis médica de las recurrencias postquirúrgicas en la enfermedad de Crohn, 381 aminosalicilatos, 381 antibióticos, 382 azatioprina/mercaptopurina, 382 Pseudorrefractariedad, 242 citomegalovirus (CMV), 242 Radiología convencional, 176 enema con bario, 177 enteroclisis, 176 examen esofagogastroduodenal, 178 neumocolon peroral, 176 radiografía simple de abdomen, 176 tránsito intestinal, 176 Relación médico-paciente, 590 información sobre la enfermedad, 590 Resección, 367 Reservoritis, 141, 312 antibióticos, 314 diagnóstico, 312 epidemiología, factores de riesgo y etiología, 312 probióticos, 316 puntuación de actividad de la enfermedad y clasificación, 313 tratamiento de la reservoritis crónica, 315 Resonancia nuclear magnética (RNM), 186 colonografía virtual, 188, 189, 192 enteroclisis por RNM, 188, 191 enteroclisis por TC, 188 enteroscopia virtual, 189 Salicilatos en colitis ulcerosa, 267 mesalazina/nuevos salicilatos, 268 sulfasalazina, 267 Sargramostim, 455 Síndrome de intestino irritable, 434 diagnóstico, 434 hallazgos inflamatorios en el SII, 436 hallazgos inflamatorios en el SII postinfeccioso, 439 prevalencia, 434 Soporte nutricional en la colitis ulcerosa, 503 Sospecha diagnóstica de la enfermedad de Crohn, 334 diarrea, 334 dolor abdominal, 334 enfermedad perianal, 335 manifestaciones extraintestinales, 335 pérdida de peso, 335 Tacrolimus, 221 efectos secundarios, 221 indicaciones, 221 mecanismo de acción, 221 Terminología y definición de la colitis indeterminada, 408 Tomografía computerizada (TC), 186 Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG), 191
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Trastornos nutricionales en la EII, 498 consecuencias, 499 etiología, 498 inflamación intestinal y dieta, 499 prevalencia, 498 Tratamiento de inducción de la colitis distal, 283 aminosalicilatos, 283 azatioprina/mercaptopurina, 284 budesonida tópica, 284 ciclosporina, 284 corticoides, 284 infliximab, 285 tacrolimus, 285 Tratamiento de la colitis indeterminada, 411 azatioprina, 411 cirugía, 411 infliximab, 411 mesalazina, 411 Tratamiento de la colitis microscópica, 419 antibióticos, 420 budesonida, 419 cirugía, 420 colestiramina, 419 probióticos, 420 salicilatos, 419 subsalicilato de bismuto, 420 Tratamiento de la enfermedad de Crohn con nutrición enteral, 500 dietas elementales, 500 dietas poliméticas, 500 mecanismos de acción, 502 Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal durante el embarazo, 543 antibióticos, 544 corticoides, 543 enfermedad inflamatoria intestinal tras la gestación, 549 enfermedad inflamatoria intestinal y lactancia, 548 embarazo/feto, 547 inmunomoduladores, 544 nutrición 545 parto, 548 salicilatos, 543 terapias biológicas, 545 tratamiento quirúrgico, 546 Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal en pediatría, 515 colitis distal, 521 colitis tóxica aguda, 522 colitis ulcerosa, 520 enfermedad de Crohn, 516 pronóstico, 522 Tratamiento de mantenimiento de la colitis distal, 285 aminosalicilatos, 286 azatioprina/mercaptopurina, 286 infliximab, 286 Tratamiento de mantenimiento farmacológico de la colitis ulcerosa, 322 fibra y probióticos, 326 infliximab, 326 inmunomoduladores tiopurínicos, 325 salicilatos, 322
Índice de palabras
Tratamiento del brote de actividad moderado y grave de enfermedad de Crohn, 348 esteroides, 348 infliximab, 348 nutrición enteral total, 349 Tratamiento del brote leve de enfermedad de Crohn, 346 aminosalicilatos, 346 budesonida, 346 ciprofloxacino, 347 metronidazol, 347 rifaximina, 347 sulfasalazina, 346 Tratamiento endoscópico en la enfermedad inflamatoria intestinal, 170 Tratamiento médico de la enfermedad perianal, 388 adalimumab, 391 antibióticos, 389 azatioprina/mercaptopurina, 390 ciclosporina, 390 infliximab, 390 metotrexato, 391 tacrolimus, 391 Tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa, 300 cirugía laparoscópica, 307 ileostomía con reservorio de Koch, 306 indicaciones electivas, 300 indicaciones urgentes, 300 proctocolectomía restauradora, 303 proctocolectomía total e ileostomía de Brooke, 306 Tratamiento quirúrgico de la enfermedad perianal, 392 abscesos, 393 cirugía mayor o radical, 398 estenosis anal, 397 fístulas anovaginales/rectovaginales, 396 fístulas complejas, 395 fístulas simples, 394 fisuras, 396 indicaciones y técnicas quirúrgicas, 393 otras lesiones, 398 repliegues cutáneos, 393 sepsis perianal grave, 395 Tratamiento quirúrgico en colitis ulcerosa, 273 proctocolectomía restauradora, 273 Tratamiento tópico en colitis ulcerosa, 272 corticoides, 272 mesalazina, 272 Ultrasonografía endoscópica, 169 Valoración de la actividad y gravedad de las lesiones en la enfermedad perianal, 388 Vigilancia del cáncer colorrectal en la enfermedad inflamatoria intestinal, 478 Visilizumab, 455
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