Le dépistage du cancer colorectal : État des lieux et perspectives (Dépistage et cancer)

Le dépistage du cancer colorectal État des lieux et perspectives

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Étienne Dorval

Le dépistage du cancer colorectal État des lieux et perspectives

Étienne Dorval CHRU de Tours Hôpital Trousseau 37044 Tours Cedex 1

ISBN-10 : 2-287-32802-5 Springer Paris Berlin Heidelberg New York ISBN-13 : 978-2-287-32802-2 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

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SPIN : 11683513 Maquette de couverture : Jean-François Montmarché

Liste des auteurs

Arber Nadir

Unité de prévention des cancers Service de gastro-entérologie Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv University 6 Weizmann Street, Tel Aviv 64239, Israël

Abolhassani Mohammad

Service d’hépato-gastro-entérologie CHU Henri-Mondor 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil, France

Bejoul Bakthiar

Unité de prévention des cancers Service de gastro-entérologie Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv University 6 Weizmann Street, Tel Aviv 64239, Israël

Benamouzig Robert

Service de gastro-entérologie Hôpital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93009 Bobigny Cedex, France

Bretagne Jean-François

Service des maladies de l’appareil digestif CHU Pontchaillou 2, rue Henri-le-Guilloux 35033 Rennes, France

Caroli-Bosc François-Xavier

Service de gastro-entérologie CHU Nice Route Saint-Antoine Ginestière BP 3079 06202 Nice Cedex, France

6 Le dépistage du cancer du colorectal Dorval Étienne

Service de Gastro-entérologie CHU Trousseau 37044 Tours Cedex 1, France

Faivre Jean

Registre bourguignon des cancers digestifs (INSERM EMI 0106) Faculté de médecine 7, boulevard Jeanne d’Arc BP 87900 21079 Dijon Cedex, France

Heresbach Denis

Service des maladies de l’appareil digestif CHU Pontchaillou 2, rue Henri-le-Guilloux 35033 Rennes, France

Lejeune Catherine

Registre bourguignon des cancers digestifs (INSERM EMI 0106) Faculté de médecine 7, boulevard Jeanne d’Arc BP 87900 21079 Dijon Cedex, France

Lepage Côme

Registre bourguignon des cancers digestifs (INSERM EMI 0106) Faculté de médecine 7, boulevard Jeanne d’Arc BP 87900 21079 Dijon Cedex, France

Mitry Emmanuel

Service d’hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive CHU Ambroise-Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne, France

Sobhani Iradj

Service d’hépato-gastro-entérologie CHU Henri-Mondor 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil, France

Sommaire

Rationnel du dépistage

.................................................................................................................

9

Emmanuel Mitry

Mise en place du dépistage organisé du cancer colorectal en France ........................................................................................................................................................ 21 Côme Lepage et Jean Faivre

Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors de l’Hemoccult II® et des tests moléculaires .............................................................. 33 François-Xavier Caroli-Bosc et Étienne Dorval

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires

...

43

Iradj Sobhani et Mohammad Abolhassani

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou coloscopie virtuelle .................................................................................................................. 57 Denis Heresbach et Jean-François Bretagne

Dépistage du cancer colorectal : quelles techniques endoscopiques pour demain ? .............................................................................................. 101 Robert Benamouzig, Bakthiar Bejoul et Nadir Arber

Approche médico-économique du dépistage du cancer colorectal .......................................................................................................................... 111 Catherine Lejeune

Rationnel du dépistage É. Mitry

Introduction L’objectif du dépistage de masse d’un cancer est de diminuer au niveau de la population le taux de mortalité par ce cancer en identifiant, dans une population apparemment indemne, les sujets atteints du cancer ou d’une lésion précancéreuse à un stade curable. Pour qu’un dépistage de masse soit utile en terme de santé publique, le cancer dépisté doit remplir un certain nombre de conditions : tumeur fréquente, grave, curable à un stade précoce et pour laquelle un test de dépistage est disponible. Le cancer colorectal remplit ces conditions. Il s’agit en effet d’un cancer fréquent (troisième cancer le plus fréquent après le cancer du sein et de la prostate avec une estimation de 36 250 cas incidents pour l’année 2000 en France) et grave (plus de 16 000 décès par an) (1), précédé dans 60 à 80 % des cas d’un polype adénomateux (2) dont l’exérèse permet de prévenir la transformation maligne (3, 4). La très grande majorité des cancers colorectaux survient chez des sujets de plus de 50 ans ne présentant pas de facteur de risque identifié. C’est à cette population à risque moyen, estimée à 12 millions de personnes âgées de 50 à 74 ans en France, que s’adresse le dépistage de masse. On estime que le risque d’avoir un cancer colorectal entre 0 et 74 ans est de l’ordre d’une personne sur 25 et que l’objectif du dépistage organisé est de détecter les 50 sujets atteints d’un cancer encore asymptomatique parmi les 10 000 personnes dépistées. À court terme, et tant que l’état des connaissances ne permettra pas de définir une politique de prévention primaire, le dépistage de masse organisé est le seul moyen de réduire la mortalité par cancer colorectal (5). Il est fondamental de bien comprendre qu’il s’agit d’une démarche de santé publique et non d’une action individuelle. Les personnes appartenant aux groupes à haut risque (sujets ayant un ou plusieurs apparentés au premier degré atteints de tumeur colorectale, antécédent personnel d’adénome ou de cancer colique, pancolite inflammatoire) ou à très haut

10 Le dépistage du cancer colorectal risque de cancer colorectal du fait d’une prédisposition génétique (polypose adénomateuse familiale ou syndrome HNPCC) sont exclus du dépistage de masse mais doivent faire l’objet d’un dépistage individuel par coloscopie selon les recommandations de la Conférence de consensus de 1998 (6).

Dépistage de masse du cancer colorectal par recherche d’un saignement occulte La recherche d’un saignement occulte dans les selles est actuellement la méthode de référence pour le dépistage de masse du cancer colorectal. Le principe de cette méthode, utilisée pour la première fois en 1967 (7), est de mettre en évidence la présence de sang ou de ses dérivés dans les selles. Deux principaux types de tests existent : les tests au gaïac et les tests immunologiques (8). Les tests au gaïac révèlent la présence de peroxydase dans les selles mais ne sont pas, contrairement aux tests immunologiques, spécifiques de l’hémoglobine humaine. Un groupe d’experts cancérologues de l’Union européenne a recommandé d’utiliser les tests au gaïac en cas de dépistage de masse et déconseillé l’utilisation des tests immunologiques (9). Des données nouvelles concernant l’utilisation de ces tests immunologiques sont cependant disponibles depuis la publication de ces recommandations et seront présentées dans un autre chapitre de cet ouvrage.

Test Hemoccult II® Le test Hemoccult II® est actuellement le test recommandé dans le cadre du dépistage organisé car c’est le test qui a été le mieux évalué et qui présente les critères requis pour un test de dépistage de masse (simple, peu coûteux, indolore, reproductible, fiable, validé). Il est constitué d’un papier réactif imprégné de gaïac situé dans une petite plaquette en carton. Le sujet prélève et applique lui-même sur le disque de papier un petit fragment de selle fraîchement émise au moyen d’une spatule fournie avec la plaquette. La lecture se fait après adjonction d’une solution alcoolique d’eau oxygénée sur le papier réactif et le test est considéré comme positif si une coloration bleue apparaît en moins d’une minute. En cas de test positif, une coloscopie doit bien sûr être réalisée. Pour améliorer la qualité du test, il est recommandé de faire deux prélèvements par selle sur trois selles consécutives. Une étude a en effet montré que le premier prélèvement ne détectait que 58 % des cancers trouvés après l’analyse de trois prélèvements (10). Lorsque le test Hemoccult II® est réalisé sans régime alimentaire et lu sans réhydratation, le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en moyenne de 2 %. Sans réhydratation, sa spécificité est de 98 à 99 % et une valeur prédictive positive (VPP) voisine de 10 % pour un cancer et 30 % pour un adénome (11). La sensibilité du test étant surestimée chez les patients présentant un cancer et la réalisation systématique d’une coloscopie n’étant pas envisageable en cas de test de dépistage négatif, la sensibilité de l’Hemoccult II® a été estimée à l’aide d’une modélisation de l’histoire naturelle de

Rationnel du dépistage 11 la maladie et de l’ajustement du modèle à l’aide des résultats des programmes de dépistage. Les études réalisées estiment que cette sensibilité se situe entre 19 et 23 % pour les adénomes de 1 à 2 centimètres, entre 33 et 75 % pour les adénomes de plus de 2 centimètres (12, 13) et entre 50 et 60 % pour les cancers (14-16). La réhydratation n’est pas recommandée car elle augmente la sensibilité du test mais diminue sa spécificité à 90 %, augmente le taux de faux positifs et donc le nombre de personnes chez qui devra être réalisée une coloscopie (11, 17, 18). Bien que les aliments riches en peroxydase tels que les fruits, les légumes et la viande rouge puissent entraîner des faux positifs, une restriction alimentaire ne paraît pas nécessaire avant la réalisation du test et n’est donc pas recommandée (19). La vitamine C à forte dose peut inhiber la réaction du gaïac (20). Dans le cadre du dépistage de masse organisé, la lecture des tests doit impérativement être centralisée afin d’augmenter la qualité des résultats et de minimiser les erreurs d’interprétation. Les centres de lecture doivent disposer d’un personnel formé dans un centre de référence, réaliser une double lecture concomitante par deux techniciens de laboratoire et effectuer un contrôle de qualité interne. Remis et analysé gratuitement dans le cadre des programmes de dépistage organisé, le test Hemoccult II® est également disponible en officine sans ordonnance mais n’est pas remboursé et sa lecture ne constitue pas un acte de biologie médicale. Les autres tests au gaïac disponibles (hemo FEC®, Hemoccult Sensa®...) sont présentés dans un autre chapitre de cet ouvrage.

Diminution de la mortalité par cancer colorectal après dépistage de masse Études cas témoins Six études cas témoins ont été réalisées dans des populations où le dépistage avait été mis en place. Ces études permettent d’évaluer rétrospectivement l’efficacité théorique du dépistage en comparant l’histoire du dépistage des sujets décédés d’un cancer colorectal à celle de témoins appariés pour le sexe, l’âge et le lieu de résidence. Elles permettent d’estimer l’efficacité du dépistage dans des conditions idéales c’està-dire dans l’hypothèse d’un taux de participation de 100 %, ce qui n’est jamais le cas en pratique. Dans cinq études le test de dépistage était le test Hemoccult II® (2125), dans la sixième le test de dépistage était un test immunologique (26). Les résultats suggèrent une diminution de 30 à 40 % du risque de décès par cancer colorectal en cas de dépistage (tableau I).

Études randomisées Minnesota Colon Cancer Control Study L’étude contrôlée réalisée dans le Minnesota a inclus 46 551 volontaires âgés de 50 à 80 ans au début de l’étude et randomisés en trois groupes : Hemoccult II® annuel, Hemoccult II® tous les deux ans et groupe témoin (18). Contrairement aux études

12 Le dépistage du cancer colorectal Tableau I - Résultats des études cas témoins. Proportion de sujets ayant participé au dépistage ( %)

Hemoccult II® Selby (21) Wahrendorf (22) – Hommes – Femmes Lazovich (23) Zappa (24) Faivre (25) Test immunologique Saito (26)

Odds-ratio (risque de décès par cancer colorectal)

Intervalle de confiance à 95 %

Cas

Témoins

31,5

42,8

0,7

0,5-0,9

13 16 8,3 22,3 49,4

14 29 15,6 28,5 61,1

0,9 0,4 0,5 0,6 0,7

0,6-1,7 0,3-0,7 0,3-0,9 0,4-0,9 0,5-0,9

5,9

12,1

0,4

0,1-0,9

européennes décrites plus loin, il ne s’agissait pas d’une étude de population mais d’une étude faite chez des volontaires. Ceci explique que la participation ait été importante (90 % des sujets ont réalisé au moins un test de dépistage et 46 % ont participé à toutes les campagnes de dépistage) et que les résultats de cette étude ne soient pas extrapolables à une population générale non sélectionnée. Le test Hemoccult II®, lu après réhydratation, avait un taux de positivité élevé de 9,8 % et 38 % des sujets dépistés annuellement ont eu une coloscopie durant la période de l’étude, ce qui est largement supérieur aux valeurs attendues dans le cadre d’un dépistage de masse organisé. Après treize ans de suivi, il existait une réduction significative de 33 % de la mortalité par cancer colorectal chez les sujets dépistés annuellement par rapport aux témoins. Cette réduction n’était que de 6 %, non significative, en cas de dépistage biennal (18). Après dix-huit ans de suivi, la réduction de mortalité était significative après dépistage annuel ou biennal (diminution de 33 % dans le groupe dépisté tous les ans et de 21 % dans le groupe dépisté tous les deux ans) (27). Études européennes Quatre études contrôlées de population réalisées en Europe ont évalué le dépistage de masse par Hemoccult II® (28-31). Le test Hemoccult II® était proposé à la moitié de la population, le reste de la population servant de témoin. Les principales caractéristiques et les résultats de ces études sont présentés au tableau II. L’étude suédoise (28) a inclus 63 308 sujets âgés de 60 à 64 ans. Le test de dépistage, envoyé par la poste, n’a été réalisé que deux fois avec un simple suivi ensuite et était lu après réhydratation partielle lors de la première campagne et

Rationnel du dépistage 13 Tableau II - Résultats des études prospectives. Minnesota (37)

Angleterre (29, 32)

Suède (28)

Danemark (30, 33, 34)

France (31)

1975

1981

1982

1986

1988

Nombre de sujets

46 551

152 850

63 308

61 933

91 199

Âge

50-80

45-74

60-64

45-74

45-74

annuel et biennal

biennal

biennal

biennal

biennal

Suivi (an)

18

18

–

17

11

Nombre de campagnes

–

6

2

9

6

90 % 90 %

59,6 % 53,4 %

69 % 66 %

67 % 67 %

69,5 % 52,8 %

annuel : 46 % biennal : 60 %

38 %

62 %

43 %

53,8-58,3 %

Année de début

Répétition du test

Participation – au moins 1 test – 1re campagne – campagnes suivantes

Taux de positivité – 1re campagne non réhydraté : 2,4 % 2,1 % 6,3 % réhydraté : 9,8 % (partiellement 1,0 % 2,1 % réhydraté) – autres campagnes 1,3 % 5,6 % 0,8-3,8 % 1,2-1,5 % (réhydraté) VPP(1) Réduction mortalité(2) Réduction mortalité chez volontaires ou participants au dépistage(2) (1) (2)

non réhydraté : 5,6 réhydraté : 2,2

11,9

4,7

5,2-18,7

11,5

annuel :

0,87

0,88

0,84

0,84

0,67 (0,51-0,83) (0,78-0,97) (0,71-1,03) (0,73-0,96) (0,71-0,99) biennal : 0,73 0,79 (0,62-0,97) (0,57-0,90)

?

0,57 (?)

0,67 (0,56-0,81)

VPP : valeur prédictive positive. Risque relatif de décès par cancer colorectal (intervalle de confiance à 95 %).

réhydratation complète lors la seconde. Pour ces raisons, l’intérêt de cette étude reste limité. L’étude anglaise (29, 32) a évalué un dépistage par test biennal chez 152 850 personnes (dont 2 599 ont été exclus de l’analyse) âgés de 45 à 74 ans. Le test était envoyé par le médecin traitant et lu sans réhydratation. En cas de difficulté

14 Le dépistage du cancer colorectal d’interprétation, un nouveau test était refait après restriction alimentaire. Les campagnes de dépistage ont été interrompues en 1995 et les sujets, ayant participé à 3 à 6 campagnes en fonction de leur date d’inclusion dans l’étude, ont été suivis depuis. Près de 60 % des personnes du groupe dépistage ont réalisé au moins un test et 38,2 % ont participé à l’ensemble des campagnes. Le taux de participation à la première campagne était de 53,4 %. Ce taux variait de 34 % chez les hommes âgés de 45 à 49 ans à 59 % chez les femmes âgées de 55 à 59 ans. Le taux de positivité des tests était de 2,1 % pour la première campagne et de 1,3 % ultérieurement avec une VPP de 11,9 pour le diagnostic de cancer. Les tumeurs étaient diagnostiquées plus précocement dans le groupe de patients dépistés, avec 20 % de tumeurs au stade Dukes A contre seulement 11 % dans le groupe des patients non dépistés (p < 0,001) et 46 % de tumeurs au stade Dukes C ou D contre 52 % (p < 0,01). Après un suivi médian de 7,8 ans, il existait une réduction significative de la mortalité par cancer colorectal de 15 % (Odds ratio 0,85, IC 95 % : 0,74-0,98, p = 0,023) pour les personnes du groupe dépistage (29). Les résultats actualisés après un suivi médian de 11,7 ans montrent une réduction de la mortalité de 13 % dans le groupe dépistage et de 27 % pour les personnes ayant effectivement réalisé le dépistage (32). Les bénéfices du dépistage n’étaient pas différents en fonction du sexe ou du site tumoral. L’étude danoise a également évalué un dépistage par test biennal, chez 61 933 sujets âgés de 45 à 74 ans (30, 33). Le test était envoyé par la poste et lu sans réhydratation. Neuf campagnes de dépistage ont été réalisées entre 1985 et 2002 (34). Le taux de participation à la première campagne était de 67 %. Au cours des différentes campagnes, le taux de positivité du test variait de 0,8 % à 3,8 % (1,0 % pour la première campagne et 1,4 % pour la neuvième). Le taux cumulé de coloscopies réalisées dans le groupe dépisté était de 5,3 % et 93,2 % des personnes avec un test Hemoccult II® positif ont eu au moins une coloscopie. Les bénéfices du dépistage n’étaient pas différents en fonction du sexe ou de l’âge. Les tumeurs étaient diagnostiquées plus précocement dans le groupe de patients dépistés avec 36 % de tumeurs au stade Dukes A contre seulement 11 % dans le groupe des patients non dépistés. Il existait une réduction significative de la mortalité par cancer colorectal de 21 % après cinq campagnes (30), de 18 % après 13 ans de suivi et sept campagnes (33) et de 16 % après 17 ans de suivi et neuf campagnes (34). La diminution du bénéfice s’explique probablement par la diminution du nombre de personnes ayant effectivement réalisé le dépistage (67 % lors de la première campagne contre 43 % dans la neuvième). La réduction du risque de décès par cancer colorectal était de 43 % chez les personnes ayant participé aux neuf campagnes (34). Alors que dans les autres études européennes les sujets étaient randomisés sur une base individuelle entre les deux groupes, l’étude française, réalisée en Bourgogne, a comparé des personnes de zones géographiques voisines (cantons) (31). Un dépistage organisé par test biennal chez 91 199 personnes âgées de 45 à 74 ans a été évalué. Le test était lu sans réhydratation et la lecture centralisée. Les résultats présentés sont ceux obtenus après six campagnes et 11 ans de suivi. Le taux de participation à la première campagne était de 52,8 % et variait de 58,3 % à 53,8 % pour les campagnes ultérieures. Globalement, 69,5 % de la population invitée a

Rationnel du dépistage 15 participé à au moins une campagne de dépistage et 38,1 % à cinq ou six campagnes. Le taux de participation lorsque le test était directement remis par le médecin traitant était de 85,2 % pour la première campagne et de 91,0 % pour les campagnes ultérieures. Ces taux de participation étaient bien supérieurs à ceux observés lorsque le test était envoyé par la poste (33,7 % et 27,8 %, respectivement), confirmant le rôle essentiel du médecin traitant dans la réussite du dépistage organisé du cancer colorectal. Le taux de positivité des tests était de 2,1 % à la première campagne et de 1,2 % à 1,5 % pour les campagnes ultérieures. Le risque cumulé d’avoir un test positif après six campagnes était de 4,1 % et le taux cumulé de coloscopies réalisées de 3,7 %. Parmi les sujets ayant un test positif, 13 % n’ont pas réalisé d’exploration complémentaire à visée diagnostique et un cancer colorectal a secondairement été diagnostiqué chez 4,5 % d’entre eux. En moyenne, la VPP du test Hemoccult II® était dans cette étude de 11,5 pour le diagnostic d’un cancer colorectal, 16,8 pour le diagnostic d’un gros adénome et de 11,4 pour le diagnostic d’un adénome infracentimétrique. Comme cela a été observé dans d’autres études, les cancers colorectaux étaient diagnostiqués plus précocement en cas de dépistage : 42 % de tumeur de stade I contre 17 % chez les patients n’ayant pas réalisé le dépistage et 24 % chez les patients du groupe contrôle. Pour les tumeurs de stade IV, ces taux étaient respectivement de 12 %, 27 % et 27 %. Le pronostic était meilleur en cas de cancer colorectal dépisté. La mortalité par cancer colorectal était significativement réduite de 16 % pour les sujets du groupe dépistage par rapport aux sujets du groupe contrôle. Cette réduction était de 33 % pour les sujets ayant effectivement réalisé le dépistage au moins une fois. Les résultats à 13 ans de l’étude danoise suggèrent que le dépistage par Hemoccult II® serait plus efficace pour prévenir les décès par cancer proximal (avant le sigmoïde : OR = 0,72, IC 95 % : 0,55-0,95) que par cancer distal (sigmoïde et rectum : OR = 0,92, IC 95 % : 0,76-1,12, p = 0,04), ce qui fait suggérer aux auteurs qu’un dépistage par recherche de saignement occulte dans les selles couplé à une coloscopie courte pourrait être la méthode optimale (33). Ces résultats n’étaient toutefois pas observés dans l’essai anglais où il existait un ratio de mortalité proche pour les cancers proximaux par rapport aux cancers distaux : 0,84 (IC 95 % : 0,701,01) et 0,88 (IC 95 % : 0,76-1,01), respectivement (32). Une méta-analyse incluant ces études a été publiée (35, 36). L’analyse poolée montrent une réduction de 16 % (OR = 0,84, IC 95 % : 0,77-0,93) du risque de décès par cancer colorectal en cas de dépistage. La réduction du risque est de 23 % (OR = 0,77, IC 95 % : 0,57-0,89) chez les sujets ayant effectivement réalisé le dépistage.

Diminution de l’incidence du cancer colorectal après dépistage Une diminution de l’incidence des cancers colorectaux de 20 % et 17 % dans les groupes ayant bénéficié du dépistage annuel ou biennal a été observée après 18 ans de suivi dans l’essai américain où la lecture du test se faisait après réhydratation (37). Ce résultat est important puisqu’il suggère que la recherche annuelle ou biennale d’un saignement occulte dans les selles permet à la fois de diminuer la

16 Le dépistage du cancer colorectal mortalité par cancer colorectal par une détection plus précoce des cancers mais aussi de diminuer l’incidence par la détection et la résection des adénomes (38). La sensibilité de l’Hemoccult II® pour la détection des adénomes est cependant moins importante lorsque la lecture se fait sans réhydratation et il n’a pas (encore ?) été observé de diminution de l’incidence des cancers colorectaux dans les autres études (31, 32, 34).

Organisation du dépistage L’efficacité du dépistage par la recherche d’un saignement occulte dans les selles par le test Hemoccult II® a donc été démontrée par plusieurs essais randomisés. Ce test permet de dépister environ 50 à 60 % des cancers et 20 à 30 % des adénomes de plus de 1 cm. Sa réalisation tous les deux ans, suivie d’une coloscopie en cas de positivité, a permis de diminuer la mortalité de 15 % à 18 %. Cette efficacité théorique du dépistage ne pourra toutefois être reproduite au sein de la population que si certains critères indispensables sont réunis : – au minimum 50 % de la population concernée doit participer au dépistage ; – le test doit être réalisé dans des conditions satisfaisantes avec, en particulier, une lecture sans réhydratation et centralisée ; – chaque test positif doit être suivi d’une coloscopie. Pour cela, il est impératif que le dépistage soit parfaitement organisé, dispose des moyens nécessaires et fasse l’objet d’une évaluation (38). De nombreux exemples, en particulier l’échec du programme de dépistage allemand, indiquent qu’un programme de dépistage mal organisé peut avoir une efficacité quasi nulle avec de nombreux effets délétères. L’organisation et la mise en place d’un dépistage de masse national en France sont présentées dans le chapitre suivant de cet ouvrage.

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Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors de l’Hemoccult II® et des tests moléculaires F.-X. Caroli-Bosc et É. Dorval

Introduction Les tests de dépistage du cancer colorectal peuvent se classer en deux catégories : ceux qui recherchent la présence de sang dans les selles et ceux qui recherchent des altérations de l’ADN humain dans les selles ou le sang. Les premiers sont des tests de sélection dont la positivité doit conduire à un examen à visée diagnostique, en l’occurrence la coloscopie totale. Ils font l’objet de ce chapitre, les seconds faisant l’objet d’un chapitre spécifique de ce livre.

Hemoccult II® : test de référence pour le dépistage organisé du cancer colorectal Le test de référence actuellement utilisé dans le cadre du dépistage organisé du cancer colorectal est le test Hemoccult II® dont le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en moyenne de 2 % avec une sensibilité qui se situe entre 50 et 60 % pour détecter un cancer (1, 2, 3) et de 19 à 23 % pour détecter un adénome de 1 à 2 cm (4, 5). C’est un test au gaïac qui met en évidence, par une réaction colorée bleue en présence d’une solution alcoolique d’eau oxygénée, l’activité pseudoperoxydasique de l’hémoglobine contenue dans les selles. Sans réhydratation des selles, sa spécificité est élevée à environ 98 % avec, en population, une valeur prédictive positive de 10 % pour les cancers et de 30 % pour les adénomes (6). Trois études réalisées en Angleterre, au Danemark et en France ont montré qu’en utilisant ce test tous les deux ans dans une population à risque moyen non sélectionnée, on réduisait d’environ 15 % à 18 % le risque de décès par cancer colorectal après un suivi de dix ans (7, 8, 9). Les autres tests de dépistage (non moléculaires) décrits dans ce chapitre ont été proposés ou sont en cours de développement. Pour être utilisés en pratique, ces tests

34 Le dépistage du cancer colorectal se doivent d’améliorer les performances du test de sélection en augmentant sa sensibilité tout en conservant une spécificité et une valeur prédictive positive élevées et en gardant une faisabilité en population et un coût acceptable pour la société.

Autres tests basés sur une réaction peroxydasique avec du gaïac Ces tests sont basés, comme l’Hemoccult II®, sur la mise en évidence de l’activité pseudoperoxydasique de l’hémoglobine. Les plus connus sont l’Hemo FEC® et l’Hemoccult Sensa®. Comme pour l’Hemoccult II®, une réaction positive se traduit par une coloration bleue apparaissant en moins d’une minute. Leur différence avec l’Hemoccult II® est leur capacité de détecter une activité peroxydasique plus basse. L’avantage de ces tests est donc une meilleure sensibilité, au prix cependant d’une diminution de la spécificité et de la valeur prédictive positive. Les travaux rapportés dans la littérature concernent essentiellement l’Hemoccult Sensa®. Dans l’étude de St John et al. (10), la sensibilité était de 94 % pour un cancer et de 44 % pour les polypes (taille comprise entre 5 et 20 mm) soit un gain considérable par rapport à l’Hemoccult II®. La critique majeure que l’on peut formuler sur cette étude est sa réalisation non pas dans une population asymptomatique mais chez des patients ayant des tumeurs déjà connues, ce qui entraîne un fort biais d’inclusion et d’interprétation par rapport à une population à risque moyen de cancer. Rozen et al. (11) ont étudié des patients asymptomatiques mais dont les trois quarts présentaient un risque élevé de cancer colorectal. Dans ces conditions, la sensibilité du test était comparable à celle de l’Hemoccult II®. En revanche, on notait un taux de positivité très élevé du test (16,7 %) qui se révélait très dépendant du régime alimentaire et une spécificité pour les cancers et les polypes de plus d’un centimètre qui n’était que de 84 %. Deux autres études ont confirmé, elles aussi, la plus faible spécificité de l’Hemoccult Sensa® (12, 13). Ce manque de spécificité rend donc ce type de test inapte à une utilisation pour un dépistage de masse en population car il conduit à pratiquer un nombre très élévé de coloscopies parmi lesquelles un nombre important de coloscopies négatives et donc a posteriori inutiles.

Tests basés sur la mesure des dérivés de l’hème L’utilisation de tests quantitatifs basés sur la fluorescence des porphyrines dérivées de l’hème comme l’Hemoquant® est séduisante ; elle s’est révélée en réalité peu adaptée à la pratique d’un dépistage de masse en raison d’un taux élevé de faux positifs. Par ailleurs même si dans les études initiales l’Hemoquant® a semblé avoir une sensibilité supérieure à celle de l’Hemoccult II® (14, 15), ces résultats n’ont pas été confirmés par des études ultérieures. Dans une étude en effet, la sensibilité pour les cancers et pour les polypes s’est avérée comparable à celle de l’Hemoccult II® (16). Dans un autre essai, la sensibilité et la spécificité de ce test ont été comparées

Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 35 à l’Hemoccult II® chez 150 volontaires sains, 124 patients atteints d’un cancer colorectal et 86 sujets porteurs d’adénomes (17). Les résultats concernant l’Hemoquant® ont été analysés en considérant trois seuils de positivité différents (1,5 ; 2,0 ; 3,0 mg/g de fèces). La sensibilité était globalement en faveur de l’Hemoccult II® (89,5 % versus respectivement 83,1 %, 74,2 % et 62,9 %, avec une différence significative pour les deux derniers seuils). De même, la spécificité de l’Hemoquant® a été respectivement de 92,7 %, 94,7 % et 97,3 % comparativement à l’Hemoccult II® pour qui elle était de 99,3 %, la différence étant significative pour les deux premiers paliers. L’Hemoquant® était d’autre part moins performant dans la détection des tumeurs les plus distales. Enfin, une étude de coût comparant l’Hemoccult II® à l’Hemoquant® s’est avérée nettement en faveur de l’Hemoccult II® (18).

Tests immunologiques Un des moyens de palier les limites des tests chromogéniques est d’utiliser des tests basés sur l’emploi d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux spécifiques de l’hémoglobine humaine. En détectant la globine plutôt que l’hème, ces tests sont en principe plus sensibles et plus spécifiques pour les saignements digestifs bas de faible abondance. Par ailleurs, ils ne sont pas influencés par un régime alimentaire puisque spécifiques de l’hémoglobine humaine. La réaction immunochimique peut se faire par hémagglutination passive inverse (Hemeselect®), par immunofixation (Flexure OBT®), par Elisa (Feca EIA®), par agglutination au latex (OC Hemodia®), par immunodiffusion radiale (Detectacol®) ou par la technique du Magstream. Les principaux travaux ont porté sur les tests Hemeselect® et Flexure OBT® ainsi que sur la technique du Magstream. Ces tests ont une sensibilité souvent meilleure que les tests au gaïac mais ils présentent l’inconvénient d’être moins spécifiques et plus onéreux (19).

Test Hemeselect® Le test Hemeselect® est basé sur le principe de l’hémagglutination passive inverse qui est plus complexe et plus longue que la réaction péroxydasique des tests au gaïac. La technique consiste à utiliser des érythrocytes de poulet recouverts d’anticorps antihémoglobine humaine préparés à partir d’un sérum de lapin. Ce complexe va se lier à l’hémoglobine humaine si elle est présente dans les fèces. Une incubation de trente minutes est nécessaire pour interpréter le test qui est positif si l’on met en évidence un anneau dont le diamètre est supérieur à celui du contrôle. En pratique, ce test semble peu adapté pour un dépistage de masse. Une étude cas-contrôle a suggéré que l’Hemeselect® pourrait réduire la mortalité par cancer colorectal (20). St John et al. (10) ont rapporté une sensibilité de 97,2 % chez 107 malades souffrant d’un cancer colorectal et de 58 % chez des patients porteurs de polypes. La

36 Le dépistage du cancer colorectal spécificité estimée du test était de 97,8 % avec un calcul reposant sur des comparaisons avec des volontaires sains et des sujets possédant des antécédents familiaux de cancer colorectaux. Allison et al. (13) ont retrouvé une sensibilité de 68,8 % pour les cancers avec une spécificité de 94,4 % et une sensibilité de 66,7 % pour les polypes de plus d’un centimètre avec une spécificité de 95,2 %. Castiglione et al. ont comparé l’Hemoccult II® à l’Hemeselect® dans une population test de 24 282 sujets parmi lesquels 8 008 se sont soumis aux tests de dépistage (21). L’Hemeselect® a été interprété selon trois paliers de positivité, seul le palier avec une haute positivité était légèrement supérieur à l’Hemoccult II® en termes de spécificité pour la découverte d’un cancer. Si ces études suggèrent dans l’ensemble une meilleure sensibilité de l’Hemeselect® par rapport à l’Hemoccult II®, son manque de spécificité et son coût (22) n’en font pas un meilleur candidat pour le dépistage de masse.

Test FlexSure OBT® Le test FlexSure OBT® est basé sur la spécificité de liaison de l’hémoglobine humaine aux anticorps antihémoglobine humaine. Lorsqu’elle est présente, l’hémoglobine humaine va migrer à travers un tampon contenant des anticorps anti-hémogobine humaine conjugués jusqu’à la ligne test où elle est capturée. La procédure est rapide, environ cinq minutes, et l’interprétation immédiate par visualisation d’une ligne colorée. Récemment, Wong et al. ont publié les résultats d’une étude chinoise comparant l’Hemoccult Sensa® au FlexSure OBT® (23). Au total 135 patients consécutifs adressés pour coloscopie ont été testés. Aucun régime alimentaire n’était imposé. La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive pour les cancers et les adénomes d’un centimètre ou plus ont été respectivement de 91 %, 70 % et 18 % pour l’Hemoccult Sensa® et de 82 %, 94 % et 47 % pour le FlexSure OBT®. Des essais de combinaison des tests sur un même papier révélateur ont été réalisés, notamment pour l’Hemoccult Sensa® et l’Hemeselect®, avec une sensibilité et une spécificité intéressante mais une méthodologie plus lourde et surtout plus coûteuse que l’Hemoccult II® (13). Les résultats des principales études comparant les tests au gaïac et les tests immunologiques sont présentés dans les tableaux I, II et III.

Technique du Magstream Des progrès ont été récemment accomplis visant à améliorer la technique et la lecture des tests immunologiques et à en diminuer le coût. Le principe de la technique du Magstream repose sur l’agglutination de particules magnétiques. Des particules magnétisées de gélatine sont fixées à l’anticorps antihémoglobine humaine et mélangées à un échantillon de selles prélevé deux jours de suite. Le mélange est placé sur un plateau comprenant 80 orifices de forme conique placés dans un champ magnétique. En inclinant le plateau de 60 degrés, les particules magnétiques libres vont migrer le long de la paroi, alors que celles liées à l’hémoglobine vont rester au fond

Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 37 Tableau I - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs Hemoccult II® rapportées par Allison en 1996 (13). Hemoccult II® Sensibilité cancer Spécificité cancer Sensibilité polype > 1 cm Spécificité polype < 1 cm

Hemoccult Sensa®

37,1 % 97,7 % 30,8 % 98,1 %

79,4 % 86,7 % 68,6 % 87,5 %

Hemeselect® 68,8 % 94,4 % 66,7 % 95,2 %

Tableau II - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs Hemoccult II® rapportées par Rozen en 1995 (11). Hemoccult II® Sensibilité cancer ou polype > 1cm Spécificité cancer ou polype < 1 cm

Hemoccult Sensa®

Hemeselect®

Flexsure®

62,5 %

62,5 %

83,3 %

62,5 %

95 %

92 %

98 %

97 %

Tableau III - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs Hemoccult II® rapportées par Greenberg en 2000. Hemoccult II® Sensibilité cancer Spécificité cancer Sensibilité polype > 1cm Spécificité polype < 1cm

Hemoccult Sensa®

Hemeselect®

Flexsure®

85,7 % 92,8 %

78,6 % 90,5 %

83,3 % 88,2 %

87,5 % 86,2 %

20,5 %

35,9 %

37,1 %

35,9 %

91,5 %

90,7 %

88,3 %

85,6 %

du cône. Le système est standardisé et automatisé. La mesure est faite de façon quantitative par la lecture optique de la ligne formée par les particules libres qui sera donc d’autant plus fine que la quantité d’hémoglobine est importante. Le seuil de positivité du test est habituellement fixé à une concentration égale ou supérieure à 20 ng/ml d’hémoglobine dans l’échantillon. Trois études utilisant le Magstream ont été rapportées dans la littérature. Une étude française a été réalisée par Launoy et al. (24) à Cherbourg. Le but de ce travail était de d’évaluer la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive du test dans une population non sélectionnée dans la tranche d’âge de 50 à 74 ans. Le test était considéré comme positif au-delà d’une concentration de 20 ng/ml soit pour 5,8 % des sujets testés parmi lesquels 84,3 % ont eu une

38 Le dépistage du cancer colorectal coloscopie. La valeur prédictive positive du test était dans ces conditions de 6 % pour un cancer, 27,9 % pour un adénome de plus de deux centimètres et 21,6 % pour un adénome de moins de deux centimètres. Après un suivi de deux ans de cette population, la sensibilité du test était de 0,85 (0,72-0,98, IC à 95 %) et sa spécificité de 0,94 (0,94-0,95, IC à 95 %). Une étude chinoise a évalué la technique du Magstream chez 250 patients consécutifs soumis à une coloscopie diagnostique (25). La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive ont été respectivement de 62 %, 93 % et 44 %, indépendantes de l’expérience de l’opérateur. Enfin, une étude japonaise, a comparé le même test à une coloscopie de dépistage dans une population asymptomatique (26). Parmi les 22 666 participants à cette étude, 22 259 ont eu une coloscopie totale (98,2 %). Au total 21 805 sujets ont été étudiés après exclusion des patients ayant eu une colonoscopie incomplète ou pour lesquels des informations concernant la nature des lésions retrouvées étaient manquantes. Le Magstream n’a été réalisé qu’une seule fois par sujet étudié. Le taux de positivité du test a été de 5,6 % tout à fait comparable à l’étude française de Launois et al. Les résultats ont été présentés en fonction du degré potentiel de dégénérescence, du stade de Dukes et de la localisation colique (proximale ou distale). Dans ces conditions, la sensibilité du test était de 27,1 % pour les gros adénomes ou les cancers in situ, de 65,8 % pour les cancers invasifs, respectivement de 50 %, 70 % et 78,3 % pour les tumeurs Dukes A, B et C, de 16,3 % pour les cancers proximaux et de 30,7 % pour les cancers distaux. La sensibilité du Magstream est bonne, meilleure que celle de l’Hemoccult II® et comparable à celle de l’Hemeselect® mais moins performante que le Flexure OBT® pour la détection des cancers et des polypes de plus d’un centimètre siégeant dans le côlon gauche (27). En 2000, le groupe des experts cancérologues de l’Union européenne recommandait d’utiliser les tests au gaïac dans le dépistage de masse du cancer colorectal (28). En 2006, si la spécificité des tests immunologiques demande encore à être améliorée, il existe maintenant pour certains des arguments pour envisager leur utilisation dans les futures campagnes de dépistage (29, 30). En pratique ces tests offrent, en effet, une possibilité de lecture automatisée peu « opérateur dépendante » et adaptable à un dépistage de masse. Ils font preuve d’une meilleure sensibilité que le test Hemoccult II® mais posent encore le problème d’une spécificité moindre. En population assymptomatique, cette spécificité plus faible conduit inévitablement à faire entrer dans le circuit de soins un pourcentage de population plus élevé et à augmenter de façon importante le nombre des coloscopies inutiles ce qui apparaît peu acceptable en termes de santé publique et de consommations de ressources. Améliorer la spécificité des tests immunologiques apparaît donc comme un point crucial. Ces tests étant quantitatifs, il est possible d’en modifier le seuil de positivité. Ceci a été suggéré par Launois et al. pour qui relever le seuil de positivité à 50 ng/ml aurait conduit à un taux de positivité du test de 3,1 % et à une augmentation de la spécificité à 97 %. Dans cette problématique, les tests immunologiques resteraient donc des candidats potentiels pour devenir le test de sélection dans le dépistage de masse organisé du cancer colorectal et supplanter le test Hemoccult II®.

Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 39 Il reste à prouver que, à spécificité égale (ou supérieure), ces tests garderont une meilleure sensibilité et un taux de positifs et de faux positifs acceptables, ce qu’il faut démontrer en population à risque moyen…

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Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 41 30. Young GP, St John DJ, Winawer SJ, Rozen P, WHO (World Health Organization) and OMED (World Organization for Digestive Endoscopy) (2002) Choice of fecal occult blood tests for colorectal cancer screening: recommendations based on performance characteristics in population studies: a WHO (World Health Organisation) and OMED (World Organization for Digestive Endoscopy). Am J Gastroenterol 97: 2499-507

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires I. Sobhani et M. Abolhassani

Pourquoi le dépistage ? La coloscopie est l’examen qui permet de faire le diagnostic formel du cancer colique ainsi que celui des lésions précancéreuses que sont les polypes adénomateux. Toutefois, il est impossible de faire pratiquer cet examen régulièrement à tout sujet à risque moyen (âgé de plus de 45 ans dans la population générale). En effet, malgré sa sensibilité supérieure à 95 % pour la détection des tumeurs malignes et des adénomes de plus d’un centimètre de diamètre, et une spécificité supérieure à 99 %, la coloscopie nécessite une préparation, la plupart du temps une anesthésie générale, un coût économique exorbitant, et de rares complications. À l’échelle d’une population, ces dernières représenteraient un volume non négligeable, difficilement acceptable au plan éthique et économique pour un examen de dépistage (1-6). Pour cette raison, une action de dépistage se déroule en deux étapes : un examen de sélection (ou de dépistage) et un examen diagnostique. Un test de dépistage doit être simple, non coûteux et non invasif. Il est conçu comme marqueur biologique identifiable dans les effluents biologiques : selles, sang, urines. À l’heure actuelle les tests sont basés sur la détection du sang dans les selles.

Limites du dépistage par la recherche de sang dans les selles La recherche d’un saignement occulte dans les selles à titre de dépistage est à ce jour la seule approche validée dans le dépistage de masse organisé du cancer du côlon. Une stratégie, combinant la recherche de sang occulte dans les selles suivie de coloscopie en cas de recherche positive, est proposée aux sujets à risque moyen et a démontré son impact sur la mortalité par cancer colique (voir le premier et le deuxième chapitre). Toutefois, la faible sensibilité de ces tests estimée entre 25 et 50 % en constitue la limite : moins de 50 % des cancers en moyenne, et seulement 20 % des adénomes

44 Le dépistage du cancer colorectal de plus d’un centimètre sont dépistés (7-10). La valeur prédictive positive d’un gros polype ou d’un cancer invasif ne dépasse pas 18,5 % dans l’étude française (11-12). La recherche et le développement de nouvelles méthodes de dépistage du cancer colorectal, plus sensibles que le test d’Hemoccult, sont donc indispensables.

Tests alternatifs à la recherche fécale de sang Chaque jour, 1010 cellules coliques sont exfoliées. Bien que la (ou les) tumeur(s) colique(s) n’occupe(nt) pas plus de 1 % de la surface de la muqueuse (exception faite de la polypose familiale), il semble que 14 à 24 % (2, 13) des cellules libérées dans la lumière intestinale soient d’origine tumorale. Il est donc possible de cibler, parmi ces cellules exfoliées, celles provenant d’une tumeur. Ce type d’approche est déjà adopté pour la mise en évidence de cellule dysplasique par technique immunologique ou moléculaire (tableau I). Les tests immunologiques encore trop préliminaires basés sur la détection de mucines anormalement glycosylées, ou de cytokératines particulièrement exprimées par les cellules néoplasiques, ou de peptides (vimentine, ACE, etc.) surexprimées par ces cellules n’ont pas été validés et leur spécificité et stabilité posent encore des problèmes techniques (14-16). À l’inverse, la mise en évidence d’ARN ou d’ADN anormaux est davantage étudiée dans différents effluents biologiques et en particulier dans les selles.

Tableau I - Dépistage de tumeurs colorectales par marqueurs fécaux. Détection de colonocytes et/ou de constituants spécifiques de tumeur (Technique immunologique) Mucines, peptides, antigènes tumoraux M2-pyruvate kinase, ACE (37, 38) Surexpression d’oncogènes ARNm des gènes de cyclooxygénase, cycline D1 (29) Détection d’ADN humain DNA total (14 % d’origine tumorale) DNA long (non apoptotique) Perte d’hétérozygotie Altération de séquence (instabilité microsatellitaire ; mutation spécifique) Modification épigéniques (hyperméthylation des gènes)

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires 45

Test fécal de détection d’ADN altéré Différentes techniques d’extraction d’ADN à partir des selles ont été mises au point. L’ADN humain dans les selles représente 100 ng/g, ce qui correspond à environ 0,01 % d’ADN fécal total, le reste étant représenté par l’ADN d’origine bactérienne et alimentaire. Il est donc important de prévoir une première phase d’enrichissement d’ADN d’origine humaine avant de procéder à une amplification d’une anomalie de séquence par la technique de PCR. De plus, il existe d’importants inhibiteurs d’amplification dans les selles. Ces deux problèmes techniques sont maintenant résolus. La quantité d’ADN isolée à partir des selles est quatre à cinq fois supérieure chez les patients avec cancer invasif que chez les patients sans tumeur colique (5). Le schéma classique allant de « muqueuse normale », à « cancer invasif », en passant par la constitution de « crypte aberrante » et polype « adénomateux » reste le schéma physiopathogénique de référence (fig. 1). Cette filiation vers le cancer dépend du temps et s’étale en général sur dix à vingt ans. Cette durée est raccourcie en fonction de l’importance des risques héréditaires ou environnementaux. Différentes anomalies d’ADN surviennent à des stades successifs : des mutations du gène APC et

Fig. 1 - Schéma physiopathologique de la carcinogenèse colique. À l’expression phénotypique tissulaire qui comporte des étapes allant de la muqueuse normale au cancer invasif, en passant par le crypte aberrant, le polype adénomateux de petite et de grande taille (>1 cm de diamètre), on peut faire correspondre des expressions phénotypiques endoscopiques. Il est important de noter que les tests actuels de recherche de sang occulte dans les selles ne détectent au mieux que les lésions les plus avancées alors que le test moléculaire fécal basé sur la mise en évidence d’ADN altéré dans les selles couvre un spectre plus large de lésions en recherchant des anomalies géniques au niveaux des gènes d’APC, K-ras, p53 et ceux impliqués dans la réparation des mésappariements d’ADN.

46 Le dépistage du cancer colorectal K-ras au stade de crypte aberrante et polypes adénomateux, des anomalies d’appariement d’ADN sont identifiées par analyse de microsatellites instables au stade d’invasion tumorale, etc. L’ADN est relativement stable dans les selles et des mutations ponctuelles ont déjà été rapportées dans les selles des patients atteints de cancer ou porteurs d’adénomes coliques (2, 17-18). Par opposition aux tests basés sur la présence de sang dans les selles, l’ADN altéré est toujours d’origine tumorale, et est libéré dans la lumière colique de façon régulière du fait du renouvellement cellulaire. Les limites de cette technique sont d’une part, les conditions d’optimisation du rendement de récupération d’ADN tumoral et d’autre part, l’absence d’un marqueur moléculaire unique du fait de l’hétérogénéité des tumeurs. Par exemple, la mutation K-ras, n’est présente que dans moins de 50 % des tumeurs. Ce sont donc des tests de mise en évidence d’altérations multiples qui offriraient une alternative raisonnable à l’Hémocult II. Parmi ces anomalies, la plus fréquente et la plus simple à identifier est l’ADN hautement amplifiable (appelé long ADN, L-ADN). Il faudra sans doute associer à ce marqueur un panel d’anomalies moléculaires incluant celles bien connues des gènes K-ras, p53, APC ou Bat 26 (marqueur d’instabilité de microsatellite) ou encore la recherche d’anomalies moins connues de l’ADN méthylé de plusieurs gènes pour pouvoir détecter un plus grand nombre de tumeurs.

Extraction de l’ADN tumoral La mise en évidence de l’ADN tumoral à partir d’un effluent biologique nécessite l’extraction et la purification de l’ADN total et des procédés d’enrichissement de la sous-fraction d’origine tumorale. Les selles constituent le premier réservoir d’ADN d’origine tumorale colique ou rectale. Elles contiennent en plus des quantités importantes d’ADN d’origine animale et végétale, issu de l’alimentation et de l’ADN bactérien. Les méthodes d’extraction d’ADN tumoral nécessitent le recueil d’un volume important de selles avec une purification d’ADN basée sur la capture d’ADN par hybridation et souvent une amplification des segments d’ADN (19). Généralement, les selles sont émises à température ambiante et rapidement mises dans une solution tampon qui doit favoriser l’extraction d’ADN d’origine humaine. Selon le test commercialisé (EXACT), le rapport de dilution est de 1 g de selles pour 10 ml de solution de tampon, une quantité minimale de 5 g de selles semble indispensable. Après une centrifugation à 37°C, le surnageant est recueilli dans du tampon Tris saturé en phénol et chloroforme. Les acides nucléiques sont ensuite précipités (1/10 volume) dans l’isopropanol et l’acétate de sodium. Après centrifugation, les acides nucléiques sont suspendus dans un tampon Tris enrichi en EDTA et ARNase. La qualité des ADNs purifiés doit être vérifiée par spectrophotométrie et électrophorèse sur gel d’agarose avant et après traitement par de l’ARNase (fig. 2).

Taille de l’ADN Les cellules qui échappent à l’apoptose (c’est souvent le cas des cellules tumorales ou des colonocytes normaux dans le contexte de colite inflammatoire) possèdent

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires 47

{ { Fig. 2 - Électrophorèse des ADNs extraits à partir des selles et du sang du même patient avant (1) et après (2) traitement des prélèvements par de l’ARnase. Ce protocole est disponible sur le site du fournisseur du kit utilisé (QIAamp DNA blood kit de Qiagen). *http://www1.qiagen.com/literature/handbooks/PDF/GenomicDNAStabilizationAndPurific ation/FromClinicalSamples/QA_DNA_Stool_Mini/1018546_HBQAStoolmin_082001.pdf **http://www1.qiagen.com/literature/handbooks/PDF/GenomicDNAStabilizationAndPurifi cation/FromAnimalAndPlantIssues/GENO/1018833_HB_GENO_082001.pdf

des fragment d’ADN plus longs que ceux habituellement retrouvés dans une cellule normale. L-ADN ou l’ADN long (fragment d’ADN fécal supérieur à 200 kb) devrait donc être un premier marqueur approximatif de tumeur colorectale. Toutefois, sa faible sensibilité dans les conditions habituelles de recueil et d’acheminement des selles (à température ambiante) en a réduit l’intérêt (20). Il est probable qu’une collection des selles sur glace et un acheminement à température inférieure à 10°C réduisent la dégradation du L-ADN. Toutefois, le temps d’acheminement des selles, variable d’un sujet à l’autre, et le caractère parfois déshydraté des selles au moment même de la défécation seront sans doute des limites à la généralisation de ce marqueur dans le contexte du dépistage. Deux techniques sont actuellement disponibles pour la purification de l’ADN d’origine tumorale, l’une passant par le procédé de capture d’ADN, l’autre ne nécessitant pas ce procédé. Le procédé de capture suppose une hybridation sur des oligonucléotides dont la construction est basée sur des séquences prédéfinies, ellesmêmes établies à partir de mutations spécifiques rapportées aux niveaux des gènes impliqués dans la carcinogenèse colique (fig. 1). Ces séquences sont difficiles à standardiser compte-tenu des mutations hétérogènes rapportées d’une série à l’autre. Notre expérience personnelle révèle que dans les conditions de recueil à température ambiante et de conservation (4°C) et le délai court (24-48 h) de réception du prélèvement, le rendement d’extraction d’ADN tumoral est bon sans la nécessité de

48 Le dépistage du cancer colorectal recours aux procédés de capture d’ADN. Au demeurant, le taux de L-ADN est supérieur à celui rapporté dans la littérature.

Mutations de l’ADN fécal Les mutations ponctuelles ou anomalies de séquences ont été étudiées au niveau des gènes comme Ki-ras, APC, p53, Bat 26 (marqueur d’instabilité des microsatellites). Les mutations les plus habituellement intégrées dans les tests sont celles situées au niveau des codons K12p1, K12p2, et K13p2 du gène K-ras, les codons 1309 delta 5, 1367p1, 1378p1, et 1450p1 du gène APC et les codons 175p2, 245p1, 245p2, 248p1, 248p2, 273p1, 273p2 et 282p1 du gène p53 (2, 20). Ces tests sont maintenant validés sur des échantillons de selles recueillis et conservés à température ambiante avec une sensibilité acceptable de 57 % par exemple, pour un test incluant au moins une mutation d’un seul gène (APC, codons 1250 à 1500) et une spécificité de près de 100 % (tableau II). La première publication, ayant démontré la faisabilité de mise en évidence de mutation du gène K-ras dans les selles des patients atteints du cancer colique, date de 1992 (21). L’équipe de Vogelstein (18-19) mettait en évidence, à un stade précoce du processus tumoral, des mutations du gène APC dans les selles de 74 sujets : 28 patients avec cancer colique Dukes B2, 28 témoins sans tumeur et 18 patients avec un adénome d’au moins un centimètre de diamètre. Après extraction de l’ADN à partir des selles fraîchement recueillies et conservées immédiatement à – 20°C et à – 80°C, on procédait à la détection des mutations par PCR. La sensibilité du test pouvait être améliorée lorsque plusieurs marqueurs géniques étaient recherchés : la présence d’au moins une anomalie génétique au niveau de l’ADN fécal sur un panel de plusieurs mutations, a été estimée à 91 % pour les cancers (82 % pour les adénomes) avec une spécificité à 93 % (2). Depuis, plusieurs travaux venant de différentes équipes dans le monde ont confirmé leur faisabilité et leur reproductibilité (tableau II). Toutefois, les tests basés sur une détection unique ne pourraient être généralisés tant la séquence, le type et le nombre des mutations varient selon le stade tumoral, le site d’implantation (côlon gauche vs droit) et vraisemblablement selon les individus. Le principe a été de concevoir ensuite un panel moléculaire suffisamment large pour détecter un maximum de tumeurs sporadiques sans pour autant rendre la pratique du test onéreuse ou difficile en pratique courante. Malgré l’optimisme des premières publications ayant rapporté une sensibilité allant de 62 à 91 % pour les adénocarcinomes et de 27 à 82 % pour les adénomes et une spécificité supérieure à 93 % pour l’ensemble des lésions (19), les résultats d’un panel moléculaire assez large incluant 21 marqueurs et adapté à la pratique des conditions du dépistage, a conduit récemment à la révision de ces chiffres à la baisse. En effet, un travail américain (20), mené sur une large cohorte (4 404 sujets évalués), permet de noter une sensibilité seulement de 51,6 % (95 % CI = 34,8 % à 68 %) pour la détection d’un adénocarcinome et de 15,1 % (95 % CI = 12 - 19 %) pour les adénomes de diamètres supérieurs à un centimètre. Bien que dans ce travail la sensibilité globale du test moléculaire ait été démontrée supérieure à celle de

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires 49 Tableau II - Détection des tumeurs colorectales par test moléculaire fécal (simple ou combiné). Sensibilité, % (n) Références

Marqueurs

Sidransky et al. (1992) K-ras Hasegawaa et al. (1995) K-ras Smith-Raven et al. (1995) K-ras Villa et al. (1996) K-ras Nollau et al. (1996) K-ras Eguchi et al. (1996) p53 Kohata (1996) K-ras Laurent-Puig et al. (2000) K-ras Nishikawa et al. (2002) K-ras Traverso et al. (2002) APC Traverso et al. (2002) MSI Boynton et al. (2003) Long DNA Müller et al. (2004) SFRP2-meth Ahlquist et al. (2000) APC, K-ras, p53; MSI; Long DNA Tagore et al. (2000) APC, K-ras, p53, MSI; L-DNA Syngal et al. (2002) et (2003) APC, K-ras, p53; MSI; Long DNA Brand et al. (2002) APC, K-ras, p53; MSI; L-DNA Calistri et al. (2003) APC, K-ras, p53; MSI; L-DNA Dong et al. (2001) p53, K-ras, MSI Rengucci et al. (2001) p53, K-ras; MSI Imperial et al. (2004) APC, Kras, L-DNA p53, K-ras; MSI Koshiji et al. (2002) LOH; MSI Chen et al. (2005) meth.Vimentine

Cancer

Adénomes

Spécificité, % (n)

33 (8/24) 18 (10/55) 50 (4/8) 29 (30/103) 28 (14/50) 28 (7/25) 25 (10/40) 55 (6/11) 42 (13/31) 61 (7/28) 37 (17/46) 57 (14/25) 77 (10/13)

30 (3/10)

91 (20/22)

82 (9/11)

93 (26/28)

63 (33/52)

57 (16/28)

98,2 (111/113)

62 (40/65)

27 (6/22)

50 (9/18) 0 (0/19)

100 (5/5) 100 (28/28) 100 (69/69) 97 (75/77) 77 (10/13)

69 (11/16)

62 (33/53) 71 (36/51) 67 (31/46)

97 (37/38) 100 (18/18)

52 (16/31) 18,2 (76/412) 97 (29/30) 46 (43/94)

95 (72/76) 100 (30/30) 90 (178/198)

Inspiré de la revue générale (19) et mis à jour (13; 22; 23; 25; 26). Abréviations : LOH : perte d’homozygotie ; MSI : microsatellite instable ; meth. = troubles de méthylation ; L-ADN = ADN de longue taille (> 200 kb) provenant des cellules non apoptotiques.

50 Le dépistage du cancer colorectal l’Hemoccult II® et que les tumeurs les plus péjoratives, c’est-à-dire les cancers invasifs et les adénomes avec une composante dysplasique de haut grade, aient été rarement manqués par le test moléculaire, on peut supposer que le mode d’acheminement des selles (température ambiante) et surtout le délai de réception (dépassant parfois une semaine dans ce travail) ont constitué la principale explication à ces moins bons résultats. Il est important que les lésions précancéreuses soient détectées par un test de dépistage. Là encore, malgré les premiers résultats très encourageants, le travail qui vient d’être cité (19) ainsi que d’autres plus anciens (21-22) ont rapporté des taux de sensibilité assez faible en ce qui concerne les polypes adénomateux. Ceci s’explique probablement par le choix de marqueurs qui sont rarement présents dans les adénomes avant le stade de dégénérescence (Bat 26, mutations de p53), soulignant une fois de plus les difficultés de choix des marqueurs de la phase précoce de carcinogenèse colique. Un test moléculaire idéal nécessite des conditions favorables. Les marqueurs doivent être exprimés par des cellules exfoliées dans la lumière, l’échantillon de selles doit être représentatif des selles de la totalité du côlon, l’ADN extrait doit être en quantité et en qualité satisfaisante pour permettre une amplification, les selles doivent être dépourvues d’inhibiteurs d’amplification et, enfin, des tests de contrôle de qualité doivent être systématiquement reproduits au cours de différentes expériences. Le test développé par Exact Sciences (Maryland, États-Unis) et commercialisé par Pre-GenPlus (Lab Corp, Burlington, NC ; Exact Sciences. Corporation press release, October 11, 2003. PreGen-Plus four times more sensitive than FOBT in Exact Sciences’ multi-center study, http://www.exactsciences.com) ne couvre pas la totalité du spectre de la néogenèse colique et risque de laisser des faux positifs chez des individus à risque moyen et âgé de plus de 60 ans, sans tumeurs identifiées (19).

Anomalies de méthylation de l’ADN fécal La méthylation d’un gène ou de son promoteur peut directement influencer son expression. Dans le domaine du cancer du côlon, il a été démontré, la première fois, une hyperméthylation du gène de hMLH induisant des erreurs de réparation de mésappariement d’ADN chez des malades ayant des tumeurs appelées MSI (microsatelite instability). On opposait ainsi les anomalies épigéniques à celles bien connues relatives à des mutations ponctuelles de ce gène dans le syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colonic cancer). Depuis, de telles anomalies ont été rapportées pour beaucoup d’autres gènes. La technique moléculaire adaptée au dépistage des tumeurs pourrait être appliquée à des gènes dont les anomalies de méthylation entraînent une inactivation fonctionnelle. Les anomalies épigéniques sont associées à l’hyperméthylation au niveau de l’îlot CpG des gènes (23-26). Tout récemment, il a été démontré que les anomalies de méthylation des gènes de SFRP (25) ou de vimentine (26) constituaient des marqueurs puissants de détection des polypes adénomateux et des cancers coliques. Le gène de vimentine, par exemple, est méthylé dans 53 à 83 % des cancers coliques examinés. L’analyse fécale à la recherche de méthylation au niveau de la séquence spécifique de ce gène dans les selles donne une

Dépistage des tumeurs colorectales par les tests moléculaires 51 sensibilité de 46 % et une spécificité de 90 %. Ce marqueur semble être aussi sensible pour les tumeurs de stade I et II que III ou IV ou pour les tumeurs proximales comme pour les tumeurs distales. Cette approche pourrait aussi être appliquée à beaucoup d’autres gènes : la sensibilité de détection d’une anomalie de méthylation par l’analyse des selles est évaluée à 49 %, 34 % et 7 % pour les gènes, CDKN2A, MGMT et MLH1 chez des individus porteurs d’adénome de grande taille (27-28). La difficulté avec ce groupe de marqueurs méthylés réside dans la définition d’un seuil de normalité puisque le nombre de gènes méthylés et le niveau de méthylation de ceux-ci peuvent augmenter avec l’âge. L’ensemble de ces données permet d’ores et déjà d’espérer que le test fécal d’ADN pourrait raisonnablement concurrencer les tests basés sur la détection de sang fécal en termes de sensibilité, tout en améliorant sa spécificité et ainsi devenir le test non invasif de choix. L’aspect financier des tests moléculaires n’est pas un obstacle à leur généralisation.

Tests moléculaires dans d’autres effluents biologiques Les tests sanguins ont un intérêt immédiat pour le dépistage et sont mieux acceptés. La mise en évidence d’Ag tumoral, d’auto-anticorps antitumoraux ou d’ARNm dans le sérum ou le plasma se heurte pour le moment à des difficultés techniques qui ont empêché leur validation sur de grandes séries. La mise en évidence d’ADN altéré dans le sérum paraît plus prometteuse dans l’immédiat.

ARNm altéré L’ARNm a été isolé à partir du sérum, des urines et des selles. L’ARNm d’une ribonucléoprotéine, télomérase, surexprimé au cours de la division cellulaire est ainsi analysé dans différentes tumeurs malignes (29-31). Le test mis au point et appelé hTERT (human telomerase reverse transcription) a permis à Melissourgos et al. (30) de détecter des tumeurs de l’appareil urinaire et à d’autres auteurs de rapporter sa faisabilité à partir des selles pour détecter des tumeurs colorectales (29, 31). La perte d’empreinte génique du récepteur d’IGF2 (32) à partir d’un prélèvement sanguin s’avère être un test pertinent pour détecter des tumeurs colorectales tant cette anomalie est fréquente dans des tumeurs héréditaires et sporadiques. Toutefois, il n’a pas encore été validé à l’échelle d’une population.

Anomalies de l’ADN sérique Il existe dans le plasma 10-20 ng/ml d’ADN chez le sujet normal, 180-412 ng/ml en cas de cancer invasif et 118 ng/ml en cas de polypes coliques. Des mutations du gène K-ras dans le sérum des patients avec polypes ont été identifiées. L’approche moléculaire pourrait aussi être appliquée aux altérations de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Il s’agit le plus fréquemment d’une insertion ou d’une délétion d’une paire de bases, ce qui est assez simple à mettre en évidence par des techniques de PCR (33). Le taux de mutations de l’ADNmt est bien supérieur à celui de l’ADN

52 Le dépistage du cancer colorectal nucléaire et l’ADNmt muté des cellules cancéreuses a un caractère homoplasmique consécutif à un avantage réplicatif de l’ADNmt muté par rapport à l’ADNmt normal (34). Ceci rend plus avantageux la recherche d’ADNmt muté par rapport à celle du gène p53 par exemple (33). Des mutations d’ADNmt ont été rapportées chez 35 % des 365 patients atteints de cancer colique invasif (35). Ces données suggèrent que l’ADNmt muté est potentiellement un marqueur moléculaire intéressant du cancer colorectal et sa validation dans les selles est en cours d’étude.

Coûts des tests moléculaires Peu d’études ont analysé le coût direct de ces tests. Seule la modélisation de dépistage de masse basée sur les données de la littérature (36) permet d’espérer qu’en réduisant le coût direct du test moléculaire, sa généralisation entraînerait une réduction considérable des coloscopies normales. En effet, à l’heure actuelle, son coût semble être comparable à celui de la coloscopie, si elle était généralisée selon la modélisation de Markov dans laquelle sa sensibilité a été supposée à 60 % pour le cancer et à 40 % pour les adénomes et une répétition du test tous les deux ans. À ce coût, le test ne pourra vraisemblablement pas être généralisé. Il faudra une diminution du coût du test, qui peut être atteinte si le volume de tests devenait important. De plus, il faudra améliorer la spécificité et en particulier la valeur prédictive positive du test car un test positif avec une coloscopie normale risque de générer de nombreux examens complémentaires pour s’assurer de l’absence d’autres tumeurs (gastrique, pancréatique ou biliaire). Il faudra, enfin, améliorer la sensibilité du test vis-à-vis des adénomes de taille moyenne ou petite au stade de dysplasie de bas grade.

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Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou coloscopie virtuelle D. Heresbach et J.-F. Bretagne

Introduction En France, le dépistage du cancer colorectal est basé sur les recommandations de pratique clinique concernant l’endoscopie digestive basse de 1996 révisées en 2004 (1) et les recommandations développées lors de la Conférence de consensus consacrée au cancer colorectal en 1998 (2). Un programme de dépistage par recherche de saignement occulte dans les selles (test Hemoccult II®) répété tous les deux ans, utilisant le test Hemoccult II®, est à présent appliqué dans vingt-trois départements français, avec l’espoir de le généraliser à la totalité du pays dans un futur proche, c’est-à-dire fin 2007. Toutefois, d’autres modes de dépistage basés sur l’endoscopie ont été préférés dans d’autres pays européens et aux États-Unis, et les résultats des programmes en cours en Grande-Bretagne, aux États-Unis et en Italie sont attendus vers 2006-2010. Dans cette revue générale, nous vous proposons de faire le point des connaissances sur le dépistage du cancer colorectal par les méthodes endoscopiques et par coloscopie virtuelle ou coloscanner.

Place de l’endoscopie dans les recommandations actuelles de dépistage du cancer colorectal dans une population à risque moyen Peu après les recommandations publiées par la Société Nationale Française de Gastroentérologie en matière de dépistage du cancer colorectal (2), l’Union européenne (3) a recommandé le test Hemoccult II® tous les un à deux ans chez les sujets âgés de 50 à 74 ans et a suggéré d’évaluer par des études contrôlées randomisées les performances de la sigmoïdoscopie flexible (RSS) comme méthode de dépistage.

58 Le dépistage du cancer colorectal La Société Américaine d’Endoscopie (ASGE) a recommandé un test Hemoccult II® annuel à partir de l’âge de 50 ans, une RSS tous les cinq ans ou une coloscopie totale (CT) tous les dix ans (4). La même année, le Collège Américain de Gastroentérologie s’est prononcé en faveur de la CT pratiquée tous les dix ans à partir de 50 ans et a proposé comme alternative un test Hemoccult II® annuel et une RSS tous les cinq ans (5). Les recommandations australiennes proposent soit la CT tous les cinq à dix ans soit un test Hemoccult II® annuel associé à une RSS tous les cinq ans (6). En 2003, l’Association Américaine de Gastroentérologie (7) a proposé aux sujets à risque moyen âgés de 50 ans ou plus de choisir parmi les stratégies de dépistage suivantes: a) test Hemoccult II® annuel (trois tests à deux reprises associés à des restrictions diététiques et sans réhydratation) ; b) une RSS tous les cinq ans suivie de CT si la première investigation a démontré la présence d’adénome de plus d’un centimètre, d’adénome villeux, d’adénomes multiples ou d’autre type d’adénome chez un patient de plus de 65 ans ou ayant un contexte familial de cancer colorectal ; c) test Hemoccult II® annuel suivi de RSS tous les cinq ans, en commençant par le test Hemoccult II® ; ou d) une CT tous les dix ans. Dès lors, la plupart des recommandations européennes actuelles prônent le dépistage par le test Hemoccult II® dont l’efficacité a été démontrée dans plusieurs essais contrôlés, mais certains pays incluent dans ce dépistage la coloscopie parmi les techniques prises en charge (8).

Résultats du dépistage du cancer colorectal par endoscopie digestive basse dans une population à risque moyen La prévention du cancer colorectal basée sur la rectosigmoïdoscopie flexible ou souple (RSS) ou la coloscopie totale (CT) a été évaluée au cours d’études ouvertes et d’études cas témoins. Des essais contrôlés randomisés sont en cours en GrandeBretagne, en Italie, et aux États-Unis, conformément aux recommandations de dépistage du cancer colorectal de l’Union européenne (3).

Résultats des études ouvertes et des études de cohorte Plusieurs études ouvertes (9-34) ont rapporté des taux de détection par endoscopie d’adénomes et de carcinomes dans une population à risque moyen (tableau I). La plupart de ces études ont analysé les résultats de la surveillance par CT, mais pour certaines la CT était faite après une première exploration préalable par RSS (30, 3335, 40). Aucune de ces études n’a fourni des données d’incidence et de mortalité observées au cours du suivi (tableau I). Des adénomes ont été détectés chez 6 % à 46 % des patients, des adénomes avancés (adénomes tubulovilleux ou de taille * 1 cm ou en dysplasie de haut grade ou carcinome in situ) chez 2 % à 13 % des patients, et des carcinomes dans 0,3 % à 2,5 % des cas. Ces grandes différences observées entre les séries de détection peuvent être imputées à des différences de conception des études ou des critères d’inclusion (âge, sexe, RSS préalable). Les antécédents fami-

119 CT

DiSario (1991) (11)

633 CT 176 RSS ± CT 3 496 RSS ± CT 4490 RSS ± CT

482 CT

> 50 ans Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 89/90 50-75 ans Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 50-79 ans, H Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 107/119 50-76 ans Anamnèse, F (20%) * 50 ans Anamnèse, F (12%) 50-79 ans Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 50-75 ans Anamnèse, F(-), P(-) Hemoccult II® (-) 50-75 ans Anamnèse, F(-), P(-) > 50 ans Anamnèse, F(-), P(-) ---108/RRSS (+) * 50 ans Anamnèse, F(-) 26 (23)

114 (100)

125 (25) 80 (46) 203 (6) ----

624 (99) 175 (99) -------

124 (26)

17 (13)

129 (100)

482 (100)

33 (31)

49 (41)

53 (25)

23 (26)

Adénome (%)

105 (90)

119 (100)

209 (95)

88 (97)

Tests effectués (%)

71 (1,6)

33 (1)

----

54 (9)

----

11 (10)

----

----

7 (6)

13 (6)

2 (2)

Adénome avancé (%)

(2)

CT : coloscopie totale ; RSS : sigmoïdoscopie flexible. H : hommes ; Anamnèse F(-) ou P(-) : aucun antécédent familial ou personnel de cancer colorectal ; Hemoccult II® (-) négatif SY (+) patients symptomatiques. (3) adénome > 1 cm ; CCR : cancer colorectal.

(1)

Rex (1993) (16) Kadakia (1996) (17) Read (1997) (18) Wallace (1998) (19)

Rex (1992) (15)

113 CT 129 CT 114 RSS ± CT

210 CT

Rex (1991) (10)

Lieberman (1991) (12) Foutch (1991) (13) Foutch (1991) (14)

90 CT

n patients dépistés (1) Critères d’inclusion (2)

Johnson (1990) (9)

Auteurs (année)

Tableau I - Études ouvertes de dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen.

1 (0,0003)

----

----

3 (0,6)

3 (0,6)

----

3 (2,5)

1 (1)

----

1 (0,5)

1 (1)

Carcinome (%)

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 59

3 (15) 1 231 (39) 95 (17) 1171 (37) 351 (13) 38 (13) 168 (8,4) 788 (27) 229 (20) 79 (9) 117 (25) ------617 (28) 214 (14,7) 705 (20,7)

3 131 (78) ---3 121 (98) 2 605(40) 302 (98) 1 934 (97) 2 885 (93) 1 483 (93) 898 (99) 476 (95) ------2 210 (98) 1 456 (97) 3 403 (98)

Adénome (%)

----

Tests effectués (%)

20 * 50 ans CT Anamnèse, F(-) 3 992 48-57 ans, H CT Anamnèse, F(-), P(-) 570 50-90 ans CT --3 196 * 50 ans CT Anamnèse, F(14%) 6 446 50-64 ans RSS ± CT Anamnèse, F(-), P (-) 1 994 > 50 ans CT Anamnèse, F(?), P(-) 3 121 * 50 ans CT Anamnèse, F(?), P(-) 1 593 40-79 ans CT Anamnèse P(-), Hemoccult II® (-) 906 40-49 ans CT Anamnèse, F(?), P(-) 505 > 50 ans CT Anamnèse, F(-), P(-) 5 109 Moyenne 62 ans, H CT histologie (?) 110 (562) Anamnèse, F(-) CT (via RSS) Hemoccult II® (-) 2 260 * 40 ans CT Anamnèse, F(-), P(-) 1512 *40 ans cohorte chinoise CT Anamnèse, F(-), P(-) 3 463 *40 ans cohorte occidentale CT Anamnèse, F(-), P(-)

n patients dépistés (1) Critères d’inclusion (2)

166 (4,9)

58 (4,0)

148 (6,5)

(2)

11 (0,3)

4 (0,3)

11 (0,5)

2 (0,3)

---467 (5)(3) 40(7)

4 (0,8)

----

1 (0,08)

24 (0,8)

7 (0,25) 17 (6) 12 (0,6)

30 (1)

----

18 (0,5)

----

Carcinome (%)

63 (13)

32 (3,5)

71 (4,8)

306 (11)

----61 (3,1)

329 (10,5)

45 (8)

61 (2)

----

Adénome (%) avancé (%)

CT : coloscopie totale ; RSS : sigmoïdoscopie flexible. H : hommes ; Anamnèse F(-) ou P(-) : aucun antécédent familial ou personnel de cancer colorectal ; Hemoccult II® (-) négatif SY (+) patients symptomatiques. (3) adénome > 1 cm ; CCR : cancer colorectal.

(1)

Nicholson (2000) (20) Ikeda (2000) (21) Rosen (2000) (22) Lieberman (2000) (23) Collet (2000) (24) Imperiale (2000) (15) Lieberman (2001) (26) Schoenfeld (2005) (28) Imperiale (2002) (29) Sung (2003) (30) Harewood (2003) (32) Wu (2003) (33) Betes (2003) (34) Soon (2005) (31)

Auteurs (année)

Tableau I (suite) - Études ouvertes de dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen.

60 Le dépistage du cancer colorectal

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 61 liaux n’étaient pas toujours connus ; les patients ayant un antécédent familial de cancer colorectal ont été inclus dans certaines études et exclus dans d’autres ; enfin quelques études ont inclus exclusivement des patients avec test Hemoccult II® négatif. Dans certaines études, la CT était réservée aux patients porteurs d’anomalies à la RSS (par exemple, au moins un adénome, un adénome avancé, ou de multiples adénomes). Dans les études ayant inclus le plus grand nombre de patients (24-29, 32, 34) ayant respecté la définition du risque moyen de cancer colorectal et reposant sur la CT, les taux de détection étaient respectivement de 10 % à 25 % pour les adénomes, 5 % à 15 % pour les adénomes avancés, et de 0,1 % à 1 % pour les carcinomes. Deux études n’incluant respectivement que des hommes (26) ou que des femmes (29) à risque moyen cancer colorectal ont montré que ces trois types de lésions étaient présents chez respectivement 27 % vs 20 %, 11 % vs 4,9 % et 0,8 vs 0,1 % des patients.

Résultats des études cas témoins Plusieurs études cas témoins ont évalué l’incidence du cancer colorectal et la mortalité chez des patients explorés par RSS ou CT (tableau II). L’incidence du cancer colorectal était significativement diminuée, de 45 % à 80 % après endoscopie basse. Dans cinq études cas témoins (35-39), la mortalité était diminuée de façon significative de 56 % à 75 %. Bien que certaines études contrôlées aient reposé exclusivement sur une rectosigmoïdoscopie rigide (35) ou une RSS (36, 40, 42), et d’autres sur la RSS ou la CT (37-39, 41), l’impact de la RSS ou de la CT sur l’incidence ou la mortalité du cancer colorectal sont similaires. Dans des études avec rectosigmoïdoscopie rigide (35) ou souple (36, 42), la réduction de la mortalité par cancer colorectal était entièrement calculée pour les lésions distales du rectum ou du sigmoïde, accessibles par l’exploration endoscopique. Dans une étude, la réduction de l’incidence était inversement proportionnelle à l’intervalle de temps écoulé depuis la RSS ou la CT (41) : la diminution était de 80 % pour les patients explorés au cours des cinq dernières années et restait significativement diminuée de 59 % pour ceux explorés plus de dix ans auparavant. Dans l’étude par RSS de Newcomb et al. (42), une réduction significative de 70 % de l’incidence du cancer rectosigmoïdien était également observée, mais cette diminution n’était plus significative chez les patients explorés depuis plus de sept ans.

Résultats des études contrôlées L’impact de l’endoscopie de dépistage avec polypectomie sur l’incidence et/ou la mortalité par cancer colorectal a fait l’objet de plusieurs études contrôlées qui ont utilisé divers protocoles. Dans un premier type d’études réalisées chez des patients à risque moyen ou élevé de cancer colorectal et tous porteurs d’adénome (sousgroupes avec incidence et risque élevé de néoplasie), la polypectomie au cours de la CT a été suivie d’une diminution de l’incidence du cancer colorectal (43-45). La polypectomie au cours de la CT a été associée à une réduction de l’incidence du

RSS (1979-1988)

RSS ou CT (1988-1992) 68-69 ans

RSS ou CT 7 à 12 ans/diag

RSS ou CT 40-75 ans hommes RSS 10 années/diag 30-79 ans RSS ou CT 40-80 ans

RSS (1998-2002) 20-75 ans

Newcomb (1992) (36)

Müller (1995) (37)

Müller (1995) (38)

Kavanagh (1998) (39)

Brenner (2001) (41)

Newcomb (2003) (42)

cas témoins

cas témoins

cas témoins

cas témoins

cas témoins a (3) témoins d (3) cas témoins

cas témoins

cas témoins

Groupe

1726 1324

320 263

1048 1209

21549 3195

4358 16531 16199 16351 16351

74 206

261 868

nombre n

(2)

CT : coloscopie totale ; RSS: sigmoïdoscopie souple ; SR : sigmoïdoscopie rigide (année d’inclusion), âge du patient. CCR : cancer colorectal; CC : cancer colique ; CR : cancer rectal; diag : diagnostics de CCR. (3) contrôles v et d : contrôles vivants et décédés. RR : risque relatif (le nombre entre parenthèses indique l’intervalle de confiance à 95 %).

(1)

Slattery (2000) (40)

SR (1971-1988)

critère d’inclusion (1)

Selby (1992) (35)

Auteur v(année) (réf.)

0,30 (0,20-0,43) et 0,83 (0,66-1,04) CCR proximal et distal diagnostiqués

0,20 (0,08-0,49) et 0,41 (0,19-0,88) RRSS ou CT < 5 ou > 10 années / diagnostic de CCR

0,6 (0,4-0,8) et 0,5 (0,3-0,8) incidence du CCR chez les hommes et femmes

0,58 (0,36-0,96) et 0,56 (0,20-1,6) incidence et mortalité du CCR

0,51 (0,44-0,58) et 0,55 (0,47-0,64) incidence du CC et CR

0,41 (0,33-0,50) et 0,44 (0,36-0,53) mortalités par CCR versus contrôles a et d

0,25 (0,16-0,42) et 0,80 (0,54-1.19) décès par CCR distal et proximal (accessible ou inaccessible par SR) 0,21 (0,1-0,52), 0,05 (0,01-0,43), 0,36 (0,11-1.2) mortalité par CCR, CCR distal et CC

RR de CCR ou RR de décès par CCR (2)

Tableau II - Études cas témoins du dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen.

62 Le dépistage du cancer colorectal

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 63 cancer colorectal de 76 % à 98 % comparée à trois groupes témoins historiques nord-américains (44). Dans une autre étude (45), des sujets asymptomatiques à risque moyen de cancer colorectal, qui avaient subi une polypectomie d’un ou plusieurs adénomes, ont été comparés aux contrôles chez lesquels l’incidence du cancer colorectal avait été estimée à partir des taux de mortalité par cancer colorectal extraits des registres nationaux italiens. Cette comparaison a montré une réduction significative de 66 % (IC 95 %, 0,23-0,63) de l’incidence du cancer colorectal après 10,5 ans de surveillance postpolypectomie. Dans un second type d’études, plusieurs essais contrôlés randomisés (tableau III) ont comparé la RSS au test Hemoccult II® ou à l’absence de dépistage. Un de ces programmes (51, 52) comportait aussi un bras CT, et une seule autre étude, prématurément interrompue, comparait le dépistage premier par CT à l’absence de dépistage (54). Un dernier programme de dépistage par CT n’a actuellement publié que les premiers taux de participation (57). Un seul essai contrôlé randomisé a déjà rapporté l’impact du dépistage endoscopique sur l’incidence du cancer colorectal et sa mortalité (47, 58) : l’incidence du cancer colorectal après surveillance pendant dix ans était réduite de 80 % à dix ans (RR, 0,2 ; IC 95 % : 0,03-0,95) dans le groupe dépisté par RSS. Aucune diminution significative de la mortalité par cancer colorectal n’a été observée, avec respectivement 1 et 3 décès parmi les 400 sujets explorés par RSS et les 399 témoins du fait de la taille des effectifs (58). Les données relatives à l’impact du dépistage par RSS sur l’incidence et la mortalité du cancer colorectal en Grande-Bretagne (56), en Italie (50), et aux États-Unis (48, 49) devraient être disponibles entre 2006 et 2010 en fonction des périodes d’inclusion des patients : 1996-1999 en Grande Bretagne ; 1995-1999 en Italie, et 1999-2000 aux États-Unis (tableau IV). Ces différents programmes ont rapportés des taux de détection d’adénomes par RSS ou CT de 7-18 % et 5-21 % alors que pour les carcinomes ces taux étaient de 0,03-0,54 %, et de 0-1,6 % ce qui est comparable aux résultats obtenus dans les études de cohortes prospectives (24-29, 32, 34).

Résultats des études à stratégies combinées (endoscopie plus test Hemoccult II®) Plusieurs études (tableau V) ont comparé l’impact de la rectosigmoïdoscopie rigide (62) ou souple (66) isolément ou combinée au test Hemoccult II®. D’autre part, quatre études (53, 63-65) ont comparé les résultats du test Hemoccult II® seul à ceux du test Hemoccult II® associé à la RSS. Bien que l’association des deux techniques de dépistage améliore les taux de détection des carcinomes (62) ou des adénomes coliques (62, 63, 66), seules deux études ont rapporté des données de surveillance. Dans une étude (62), après une surveillance moyenne de neuf ans, l’incidence des carcinomes colorectaux était semblable dans les deux groupes (0,9 vs 0,9 pour 1 000 patients-années), mais il existait une diminution de la mortalité par cancer colorectal à la limite de la significativité en faveur de la détection par méthodes combinées (0,63 vs 0,36 décès pour 1 000 patients-années). L’autre étude (63) portait sur une période de surveillance variant de 24 à 62 mois et n’a pas mis en

-----

40 674 (71) ---

(2)

RSS : sigmoïdoscopie souple ; NS : pas de dépistage ; CT : coloscopie totale ; Hemoccult II®. Pourcentage de patients dépistés par endoscopie.

17 % --8,7 % 8,0 %

----21 % 19 %

(1)

10,8 % ----------0,1 % 6,9 %

11% 11 % -------------

9 911 (58) --852 (23) 2370 1 380 (27) 1 625 2336 (29) 1026 (28) 3049 (28) 444 (81) --6 694 (67) 6 266 12 % ---

-----

0% 0%

5% 0,7 % 35 % ---

Adénome

56 958 (77) ---

----7% 8%

Antécédent familial de CCR

Gohagan 74 000 (2000) (48) 74 000 Bresalier (2002) (49) Segnan 55-64 ans 17 148 (2002) (50) RSS vs NS 17 144 Segnan 55-64 ans 3 695 (2002) (51) RSS vs Hemoccult II® 8 310 Segnan 55-64 ans 5 043 (2004) (52) RSS vs Hemoccult II® vs CT 5 546 Segnan 55-64 ans 8159 (2005) (53) Hemoccult II® vs RSS 3650 vs RSS + Hemoccult II® 10 867 Winawer 50-69 ans 547 (2002) (54) CT vs NS 553 Gondal 50-64 ans 9 991 (2003) (55) RSS vs RSS 9 946 + Hemoccult II® UK-FRSS Trial 55-64 ans 57 254 (2003) (56) RSS vs NS 113 178

n inclus (%) (2) 1353 (42) 1893 324 (81) 358

55-56 ans RSS vs Hemoccult II® 50-59 ans suivi de 13 ans RSS vs NS 55-74 ans suivi de 23 ans RSS à 0 et 3 ans vs NS

Brevinge (1997) (46) Thiis-Evensen (1999) (47)

n patients

3 184 3 183 400 399

Critère d’inclusion (1)

Auteurs (années) (réf.)

4,7 % ---

5% --2,8 % 2,6 %

3,4 % --4,4 % 1,1 % 4,4 % 1,0 % 1,5 % 5,3 %

-----

2,3 % 0,5 % -----

0,3 % ---

1% --0,2 % 0,2 %

0,5 % --0,34 % 0,26 % 0,43 % 0,13 % 0,30 % 0,30 %

-----

0,3 % 0,05 % 0% ---

Découverts à l’inclusion Adénome avancé Carcinome

Tableau III - Études contrôlées randomisées du dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen.

64 Le dépistage du cancer colorectal

47 (0,54) 21 (0,2) polype * 5 mm, polype * 1 cm polype et néoplasie sur adénome villeux mauvaise préparation, ou tubulovilleux, * 3 adénomes, * 20 p. hyperplasiques adénome villeux proximaux / rectum ou tubulovilleux

1 (0,03) polype * 5 mm les biopsies

324(81- ?) 112 (35) 57 (18) 34 (10)(6)

1993 50-55 49 %- ? 400 --400 pas de biopsie tout polype, pas d’exérèse

Telemark (47)

187 (0,29) polype ou masse quelle que soit la taille

55 989(83- ?) 15 150 (23.4) 4655 (7,2)(8) 1746 (2,7)(4)(8)

1993-2001 55-74 51,1 %-66,4% 77 465 --64 658 laissé au choix majorité sans biopsie ni exérèse

PLCO (60,61)

6 (0,2) adénome villeux, carcinome

2605(100- ?) 1678 (64) 351 (13) 116 (4)(7)

1995-99 55-64 59 %- ? 6 446 1 483 2 605 biopsie des polypes

Fremantle (24)

(2)

% par rapport au nombre, de patients inclus pour RSS – courrier d’invitation envoyé – de réponse reçues. % par rapport au nombre de RSS réalisée. (3) * 3 polypes ou * 1 cm. (4) : villeux ou > 1 cm, ou dysplasie. (5) villeux ou > 1 cm. (6) > 5 mm. (7) : villeux. (8) lésion distale rectosigmoïdienne ou dans les 50 cm distaux / marge anale.

(1)

131 (0,34) polype * 1 cm, * 3 adénomes,

40674(71-11-21) 9911 (58-3,7-23) 10258 (25.2) 1695 (17.6) 4931 (12.1) 1070 (10.8) 341 (3,4)(4) 1905 (4,7)(3)

6694(67-32-34) ---1154 (11.5) 287 (2,8)(5)

NORCAP (55)

n RSS réalisées (%)(1) • n polype (%)(2) • n adénome (%)(2) • n adénome à risque élevé (%)(2) • n cancer (%)(2) Critères pour CT après RSS

Score (53) 1995 - 99 50-64 48,6 %-26,0 % 20 780 20 003 9 991 biopsie de ou anse froide si < 5 mm

UK-FRSS (56, 59)

Date, n centre 1996 - 99 1995 - 99 Âge (ans) 55-64 55-64 % homme- % > 60 ans 50,4 %-43,8 % 50,0 %-44,2 % n courriers envoyés 368 142 266 568 n réponses obtenues 194 726 43 010 n inclus pour RSS 57 254 17 148 CAT en RSS biopsie et exérèse exérèse à la pince encouragées, < 3 mm et dans les 5 cm distaux : abstention

Programme

Tableau IV - Participation (%), résultat et nombre d’examens dans les programmes de dépistage du cancer colorectal par rectosigmoïdoscopie souple (RSS).

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 65

2 131 (5) 2 051 (96-5)(9) 386 (18,8)(10) 9 (0,4)(10)

N coloscopie totale • indiquée (%)(2) • réalisée (%) • n adénome (%) • n carcinome (%)

99 91 6 694 (67)

NORCAP (55)

832 (8,.4) 775 (93-8)(9) 116 (15,5)(10) 7 (0,9)(10)

1302 (19,5) 1175 (18)(11) 308 (4,6)(11) 0 (0)(11)

polype * 5 mm, polype * 1 cm polype et néoplasie sur adénome villeux, mauvaise préparation, ou tubulovilleux * 3 adénomes, * 20 p. hyperplasiques adénome villeux proximaux / rectum ou tubulovilleux

17 148 9 911 (58)

Score (53)

(10)

% par rapport au nombre de coloscopie totale indiqué – % par rapport au nombre de RSS réalisée. % par rapport au nombre de CT réalisée. (11) nombre et % de diagnostic par RSS et/ou CT.

(9)

polype * 1 cm, * 3 adénomes,

57 254 40 674 (71)

UK-FRSS (56, 59)

Critères pour CT après RSS

n inclus pour RSS n RSS réalisées (%)(1)

Programme

112 (35) 102 (91-31)(9) --1 (1)(10)

polype * 5 mm les biopsies

400 324 (81)

Telemark (47)

15 150 (23,4) 11 241 (74-10)(9) 5676 (50)(10) 180 (1,6)(10)

polype ou masse quelle que soit la taille

64 658 55 989 (83)

PLCO (60,61)

399 (15) 302 (76-11)(9) 65 (21)(10) 5 (1,6)(10)

adénome villeux, carcinome

2 605 2 605 (100)

Fremantle (24)

Tableau IV (suite) - Participation (%), résultat et nombre de coloscopie totale (CT) dans les programmes de dépistage du cancer colorectal par rectosigmoïdoscopie souple (RSS).

66 Le dépistage du cancer colorectal

Hemoccult II® RSS + Hemoccult II® 50-75 ans, RSS (-)

Hemoccult II® RSS + Hemoccult II® 50-74 ans, SY (-)

Hemoccult II® RSS + Hemoccult II® 50-75 ans, SY (-)

SY RSS + Hemoccult II®

Rasmussen (1999) (63)

Berry (1997) (64)

Verne (1998) (65)

Hoff (2003) (66)

67 63

32 30

50 20

56 40

-----

Participation %

6 694 6 266

854 401

3 128 3 243

3 055 2 222

5 806 6 673

Patients dépistés n

(2)

essai contrôlé non randomisé. RSS: sigmoïdoscopie souple ; SR : sigmoïdoscopie rigide ; Hemoccult II®; SY (-) : aucun symptôme. (3) adénome * 10 mm. (4) décès par cancer colorectal après 24 à 62 mois de suivi. (5) cancer incident après dépistage. (6) décès par 1000 patient-années (p < 0,05) après 9 années de suivi.

(1)

SR SR + Hemoccult II® SY (+)

Groupe (2)

Winawer(1) (1993) (62)

Auteurs (année) (réf.)

21 20

1 1

2 3

4 12

17(31)(5) 26(31)(5)

Carcinome n

1 167(284)(3) 1 063(258)(3)

3 30

(4)(3) (26)(3)

21(14)(3) 253(72)(3)

-----

Adénome n (avancé)(3)

Tableau V - Études contrôlées randomisées du dépistage colorectal par la sigmoïdoscopie souple seule ou combinée à l’Hemoccult II®.

-----

---

-----

14 décès(4) 11 décès(4)

0,63 décès(6) 0,36 décès(6)

Mortalité

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 67

68 Le dépistage du cancer colorectal évidence de différence significative de mortalité par cancer colorectal entre le test Hemoccult II® seul ou associé à la RSS. Ces résultats sont en accord avec ceux d’une large étude prospective récente portant sur 2 885 patients à risque moyen (26), au cours de laquelle les sensibilités du test Hemoccult II® et de la RSS dans la détection du cancer colorectal ne s’additionnaient pas. Ainsi, la sensibilité du diagnostic de néoplasie avancé était de 70 % avec la RSS seule et de 76 % avec l’association RSS et test Hemoccult II®. Bien qu’aucune étude n’ait comparé en population jusqu’à présent la stratégie endoscopique et non endoscopique dans le dépistage du cancer colorectal, les deux stratégies ont été utilisées dans les mêmes zones géographiques par le même groupe d’investigateurs (67). Les rendements en termes de détection des lésions ont été comparés pour le test Hemoccult II® tous les deux ans pendant dix ans vs le test Hemoccult II® associé à un seul examen par RSS. Néanmoins, aucune donnée relative à l’incidence et la mortalité par cancer colorectal au cours du suivi n’a été recueillie dans cette étude. Les taux de détection du cancer colorectal étaient respectivement de 0,99 % et 0,66 % avec les deux stratégies et de 2,3 % et 3,3 % (P < 0,01) pour les adénomes à haut risque en ne tenant compte que des individus testés (analyse per-dépistage). Lorsque l’analyse était faite avec l’intention de dépister, les valeurs correspondantes étaient respectivement 0,65 % vs 0,27 % (P < 0,002) et de 1,5 % vs 1,3 %, pour le cancer et les adénomes à haut risque. Deux programmes de dépistage réalisés en Grande-Bretagne en population peuvent être comparés : l’un était basé sur le test Hemoccult II® tous les deux ans pendant onze ans (68, 69), et l’autre sur une seule exploration par RSS entre 55 et 64 ans (56). L’endoscopie a détecté dix fois plus d’adénomes (1,5 % vs 12,5 %) et deux fois plus d’adénomes de plus de 10 mm (1,2 % vs 2,4 %) ; les taux de détection de cancer colorectal étaient voisins (0,52 % vs 0,35 %) en analyse per-dépistage. Dans une étude récente comparant diverses stratégies (test Hemoccult II® seul, RSS seule, RSS suivie d’un test Hemoccult II®, choix du patient entre le test Hemoccult II® ou une unique RSS), le risque relatif de découverte d’adénomes avancés par RSS comparativement au test Hemoccult II® était de 3,6 (IC à 95 % : 2,5-5,1) (53).

Quelle est la meilleure méthode d’exploration endoscopique digestive basse pour le dépistage du cancer colorectal : rectosigmoïdoscopie souple versus coloscopie totale (RSS vs CT) ? Dans le cadre d’un dépistage à l’échelle d’une population, l’alternative CT vs RSS a des répercussions financières dont il faut tenir compte. Aussi est-il important, quelle que soit la méthode, de définir les taux exacts de faux négatifs du dépistage du cancer colorectal. Plusieurs études ont tenté de déterminer la prédiction de tumeurs proximales (adénome ou adénome avancé) selon la présence de lésions coliques dis-

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 69 tales détectées par RSS (tableau VI). Les adénomes proximaux ont été observés chez 1,5 % à 4,8 % des patients exempts de lésions distales et chez 8 % à 13 % des patients porteurs d’adénomes distaux. Les adénomes proximaux avancés chez les sujets à risque moyen de cancer colorectal représentent de 18 % à 54 % (25, 79, 95, 83) de la totalité des adénomes avancés détectés par dépistage. Dans ces études portant sur des sujets à risque moyen de cancer colorectal, les adénomes avancés proximaux étaient plus fréquents chez les patients porteurs d’adénomes distaux que chez ceux qui en étaient dépourvus (25, 78-81, 83). Bien que les lésions au niveau distal (rectum et sigmoïde) découvertes en cours de CT aient été assimilées à celles découvertes par la RSS, deux études incluant des sujets à risque moyen, masculins (26) et féminins (28), ont montré que 66 % des hommes et seulement 35 % des femmes porteurs de néoplasies avancées auraient été détectés si la RSS avait été utilisée comme seule technique de dépistage. Une métaanalyse (85) a montré que le risque relatif d’adénome proximal avancé était 2,8 fois plus élevé (IC 95 % : 1,45-5,42) chez les patients porteurs d’un adénome distal mais n’était pas significativement accru (RR = 1,63; IC 95 % : 0,61-4,33) chez ceux porteurs de polypes hyperplasiques de siège distal. Une analyse multivariée a été effectuée dans cinq études, afin de déterminer les facteurs prédictifs d’adénome avancé proximal chez les sujets à risque moyen de cancer colorectal (78, 83, 86-88). Dans l’une de ces études (78), un âge supérieur à 64 ans, des antécédents familiaux de cancer colorectal après 55 ans, et la présence au niveau distal d’adénome tubulovilleux ou d’adénomes multiples étaient associés à la présence d’adénome proximal avancé. Les résultats de deux études ne peuvent aider à définir les indications de CT après RSS car l’analyse multivariée a, soit exclu les patients dépourvus d’adénome distal (78), soit inclus uniquement les patients présentant un adénome distal (87). Malgré l’observation d’adénomes proximaux respectivement chez 35 % et 20 % des patients avec ou sans adénome distal, et un risque accru d’adénome proximal (RR = 1,8 ; IC 95 % : 1,2-2,5) chez les patients porteurs d’adénomes distaux non avancés de taille inférieure à 9 mm, la présence d’un adénome distal de moins de 9 mm n’était pas associée à un risque accru d’adénome avancé proximal synchrone (6 % des patients porteurs et 5,5 % dépourvus d’adénome distal, RR = 1,1 ; IC 95 % : 0,5-2,6) ; le seul facteur de risque d’un adénome avancé proximal identifié en analyse multivariée était dans cette étude (88) le sexe masculin (RR = 1,3 ; IC 95 % : 1,01-2,61). Dans une autre étude multivariée (83), le risque de développer un adénome proximal avancé était augmenté uniquement chez les patients porteurs d’un adénome distal volumineux (RR = 2,6 ; IC 95 % : 2,0-3,4) ou villeux (RR = 2,7; IC 95 % : 2,1-3,5) mais non significatif chez les sujets porteurs d’un seul petit adénome tubuleux distal (RR = 1,05 ; IC 95 % : 0,8-1,3). Pour mieux définir les critères prédictifs, un index a été établi à partir des résultats d’une étude de dépistage par CT réalisée chez 1 994 individus à risque moyen de cancer colorectal ; les résultats ont été validés grâce à une autre cohorte prospective portant sur 1 031 individus examinés de façon successive (86). Des scores furent attribués à un certain nombre de critères tels que l’adénome distal avancé ou non avancé (polype hyperplasique, adénome < 1 cm, adénome avancé, scores respectifs : 1, 2, et 3), le sexe (homme : score 1), et l’âge (55 à 65 ans : score 1 à 3). La

3088

4490

3496

175

226

162

482

105

210

129

162

Patient n

> 50 ans, RSS ± CT H 76 %, SY (-) > 60 ans, RSS ± CT H 63 %, SY (-) > 50 ans, RSS ± CT H 60 %, SY (-) –, RSS ± CT –, SY (-) * 50 ans, RSS ± CT H 71 %, SY (-) 18-69 ans, CT H 55 %, SY (88 %)

> 50 ans, RSS ± CT H 76 %, RSS (-) > 50 ans, CT H 99 %, SY (-) 50-75 ans, CT H 71 %, SY (-) 50-76 ans, CT H 100 %, SY (-) 50-75 ans, CT

Critère d’inclusion Âge, procédé, sexe, indication (1)

---

---

---

---

23

(2)

11,9

15

28

15

15

13

– – –

15
---------------------42------------------------- 29
--------------------42------------------------- 18
--------------------38-------------------------

---

---

---

---

0-5,4

6-10

---

29

19
----------------------28-------------------------

---

---

(2)

---

7,9

---

---

4,2

---
----------------------29-------------------------

12,5

---

1,4

10,3

---

–

–

32
--------------------37-------------------------

14,3
--------------------42-------------------------

–

29
--------------------33-------------------------

% adénome proximal, adénome proximal avancé (2) selon le polype distal Aucun HP (3) Ad. tubuleux Ad. villeux Ad. <1cm Ad. *1cm Ad avancé

H : pourcentage d’hommes parmi les patients ; CT : coloscopie totale ; RSS : sigmoïdoscopie souple ; SY (-) : absence de symptôme indiquant une nécessité d’endoscopie digestive basse. étude rapportant le pourcentage d’adénomes avancés et proximaux. (3) polype hyperplasique.

(1)

Achkar (1988) (70) Foutch (1991) (13) Rex (1991) (10) Lieberman (1991) (12) Rex 1992 (15) Brady (1993) (71) Zarchy (1994) (72) Kadakia (1996) (73) Read (1997) (74) Wallace (1998) (75) Sciallero (1997) (76)

Auteurs (années) (réf.)

Tableau VI - Taux de récidive et risque relatif d’adénome proximal ou d’adénome proximal avancé selon la nature de la lésion au niveau distal.

70 Le dépistage du cancer colorectal

1512 3463

2210

8802

1 833

3 191

3 268

1 463

1 994

3 196

2 972

981

Patient n

> 35 ans, RSS ± CT H 63%, SY (45 %) > 50 ans, H 61 %, SY (-), CT > 50 ans, CT H 97 %, SY (-) > 50 ans, CT H 59 %, SY (-) > 50 ans, CT F 100 %, SY (-) 53-73 ans, CT H 49 %, SY (±) 48 à 57 ans CT H 100 %, SY (-) > 50 ans, RSS ± CT H 62 %, SY (-) 55-74 ans RSS ± CT H 61 %, SY (-) > 40 ans, CT H 75 %, SY (-) > 40 ans, CT, SY (-) H 62 %, cohorte chinoise H 49 %, cohorte occidentale

Critère d’inclusion Âge, procédé, sexe, indication (1) ---

0,8

(2)

(2)

0,9 1,9

1,4

----(2) 4,8 (2)

---

8,7

4,1

3,4

---

13,3

3,9

5,7

-----

0

----3,5

---

-----

4,2

21 4 4,3

---

-----

---

25 12 11,7

---

-----

---

20 3 4,3

1,3

-----

---

28 11 11,5

---

---
--------------------33-------------------------

---

13,2

11,7

5,7

4,1

7,1

9,4

---

3,2

--
--------------------33-------------------------

4,0

5,1

---

---

3,4

1,5

3,7

4,8

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

(2)

-----

15,9

28 10 11,7

6,0

22,1

88,0

11,5

---

---

5,9

% adénome proximal, adénome proximal avancé (2) selon le polype distal Aucun HP(3) Ad. tubuleux Ad. villeux Ad. <1cm Ad. *1cm Ad avancé

H : pourcentage d’hommes parmi les patients; CT : coloscopie totale ; RSS : sigmoïdoscopie souple ; SY (-) : absence de symptôme indiquant une nécessité d’endoscopie digestive basse. étude rapportant le pourcentage d’adénomes avancés et proximaux.. (3) polype hyperplasique

(1)

Schoen (1998) (77) Lewin (1999) (78) Lieberman (2000) (79) Imperiale (2000) (25) Schoenfeld (2005) (28) Hammer (2000) (80) Ikeda (2000) (81) Gondal (2003) (82) Pinsky (2003) (83) Betès (2004) (84) Soon (2005) (31)

Auteurs (années) (réf.)

Tableau VI (suite) - Taux de récidive et risque relatif d’adénome proximal ou d’adénome proximal avancé selon la nature de la lésion au niveau distal.

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 71

72 Le dépistage du cancer colorectal probabilité de détecter un adénome avancé proximal variait de 0,43 % à 27,8 %. Elle était égale à 0,68 % pour un score total de 0-1 à 2, à 11 %, pour un score total de 2-3 et à 10,0 %. Pour un score total de 4-7 dans la cohorte utilisée pour établir l’index, ces valeurs étaient respectivement de 0,40 %, 1,92 %, et 3,79 % dans la cohorte servant à la validation. Selon cette étude, la CT est un examen approprié après RSS pour les sujets dont les scores indiquent un risque élevé (score 4 à 7) : chez ces sujets, le taux de détection d’adénome avancé était de 61 %. Ainsi, la CT après RSS serait indiquée chez 19 % des patients qui réunissent les critères suivants : homme de plus de 65 ans ou homme de plus de 55 ans porteur d’un adénome tubuleux de taille inférieure à 10 mm ou de polypes hyperplasiques, homme porteur d’un adénome avancé, femme de plus de 65 ans avec polype hyperplasique, femme de plus de 60 ans avec adénome de taille inférieure à 10 mm, ou femme de plus de 55 ans avec adénome avancé. Dans le programme PLCO (dépistage de cancer de la prostate, du poumon, colorectal et ovarien) (77), si seuls les patients porteurs d’adénome distal avancé (ADA) étaient soumis à une CT, 37 % des patients avec adénome avancé auraient été diagnostiqués et 16 % de sujets dépourvus d’adénome avancé aurait eu une CT. Ces valeurs auraient été de 58 % ou 36 % pour les patients avec ADA ou les hommes de plus de 65 ans et de 77 % ou 69 % pour les patients avec ADA ou les hommes et les femmes de plus de 65 ans. Au total, pour un dépistage basé sur la RSS première, il est nécessaire d’envisager au moins une CT chez les sujets présentant un adénome avancé distal ; cette stratégie doit être adaptée en fonction du sexe et de l’âge du sujet. Il pourrait être proposé de faire une CT après RSS ayant mis en évidence non seulement un adénome avancé quels que soient l’âge ou le sexe du sujet mais aussi pour un adénome simple (non avancé) chez les hommes de plus de 55 ans et les femmes de plus de 60 ans.

Fréquence et rythme de l’endoscopie digestive basse pour le dépistage du cancer colorectal Des recommandations ont été proposées pour la répétition des endoscopies digestives basses après un premier dépistage chez les sujets à risque moyen de cancer colorectal. Aux États-Unis, on recommande une RSS tous les cinq ans (7) sur la base d’une étude cas témoins au cours de laquelle une diminution significative de la mortalité par cancer colorectal était observée pendant les cinq ans après rectosigmoïdoscopie mais qui disparaissait pour des intervalles plus longs (48, 50, 55). Aux États-Unis, il est également proposé un intervalle de dix ans entre les CT (7), bien qu’une étude où deux CT étaient immédiatement et successivement répétées a montré que jusqu’à 6 % des patients étaient porteurs respectivement d’adénomes avancés ou d’adénomes méconnus lors de la première CT (89-91). En outre, la proportion des patients porteurs d’adénomes méconnus après une première CT était de 16 %, 30 % et même 48 % lorsque aucun, un ou deux polypes avaient été repérés lors de la CT (89). Par conséquent, cet intervalle de dix ans ne s’applique pas aux patients

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 73 avec antécédents personnels d’adénome mais plutôt à ceux à risque moyen soumis à un programme de dépistage. Chez les patients avec antécédent d’adénome, les études prospectives ont démontré une augmentation significative du risque relatif d’adénome s’élevant à 1,6 (92), 1,9 (93), ou 2,7 (94) chez les patients ayant des antécédents de plus de deux ou trois adénomes. Le risque de récidive d’adénome était 1,25 fois plus élevé par adénome détecté lors de la première CT (95). Ainsi, chez les patients à risque élevé après un suivi de cinq ans, le risque de récidive « néoplasique » variait de 7,9 % à 40,9 % (96). Plusieurs études ont évalué le taux de détection des néoplasies par une seconde exploration endoscopique basse après une première RSS ou CT utilisée comme moyen de dépistage du cancer colorectal chez des individus à risque moyen (tableau VII). Toutefois, peu d’études (101,103) ont inclus exclusivement des patients asymptomatiques à risque moyen de cancer colorectal dépistés par CT ; les taux de détection étaient respectivement de 27 % et de 0,5 % pour les adénomes et ceux de diamètre supérieur à un centimètre au cours de la deuxième CT. Pour les adénomes de plus d’un centimètre, ce taux variait jusqu’à 5 % - 10 % en fonction des lésions initialement vues à la première CT (103). Le faible risque de survenue d’adénome, après dépistage initial défini par deux CT négatives, a été récemment établi dans une étude de 7 604 individus à risque moyen de cancer colorectal. Le taux annuel de récidive calculé à partir du résultat de l’examen suivant (c’est-à-dire la troisième exploration par CT) était égal à 7,2 %, 19,3 %, et 22,9 % pour les adénomes dans les trois groupes définis par le diagnostic initial (aucun adénome chez 5069 patients, un adénome chez 2 142 patients, et un adénome avancé chez 393 patients), et respectivement 0,21 %, 0,64 %, et 1,88 % pour les adénomes avancés (104). Chez des individus à risque moyen de cancer colorectal, le taux de détection des adénomes lors de la seconde RSS réalisée 3 ans (61), 4,2 ans (102), ou 5 ans (105) après la RSS initiale variait de 3 % à 7 %. Les taux de détection pour les adénomes, les adénomes avancés et les carcinomes 3 ans après la première exploration étaient respectivement de 3 %, 0,4 %, et 0,06 % ; après 5 ans, ils étaient respectivement de 8 %, 1 %, et 0 % (61, 105). Dans l’étude de cohorte CoCaP (102), au cours de la période 1994-2000, l’incidence du cancer colorectal distal durant la première, la seconde et la quatrième année après une première RSS négative (absence de polype) était respectivement de 2,8, 10,7, et 13,0 pour 100 000 patients-années, tandis que dans l’étude de Schoen et al. (61), l’incidence était de 22,9/100 000 patients-années pendant les trois premières années.

Morbidité consécutive à l’exploration colique par endoscopie pour le dépistage des sujets à risque moyen Les principaux effets secondaires analysés ci-après et consécutifs à l’endoscopie du tractus digestif bas sont la perforation et l’hémorragie, l’un et l’autre accrus après polypectomie.

10 (4) 15 (6) 5 (7) 12 (41) 24 (24) 41 (27) 286 (3) ----

258/329

259/540 69/202 29/? 99/508

154/368

9 317/11 583

72 373/72 483

* 50 ans 1 an, RRSS ± CT * 50 ans 3,5 années, RRSS * 40 ans 16 mois, RSS 50-70 ans 5,75 ans, CT 35-65 ans 3 années, CT 50-82 ans 5,5 années, CT 50-75 ans 3 années, RSS * 50 ans 4,2 années, RSS

Adénome (%)

Patients inclus pour 2e examen/1er examen

Critère (1) d’inclusion

----

44

1

----

1

----

0

----

(2)

30

6

0

----

0

----

0

----

hommes 1,7 (1,3-2,2)(2) fumeur 1,6 (1,0-2,5)(2) âge * 60 années 20 vs 13/105 personnes-années

19 / 29 saignement rectal avant 1er examen 70 / 99 symptômes avant 1er examen ----

âge * 60 années 3,76 (1,17-12,2)(2) ----

----

Lésions découvertes après 2 e examen Facteur de risque adénome * 1 cm Carcinome RR (95 % IC)

âge des patients à l’inclusion dans l’étude, temps écoulé entre les 2 examens endoscopiques; CT : coloscopie totale; RSS : sigmoïdoscopie souple. risque relatif (intervalle de confiance 95 % (IC 95 %)) d’avoir un adénome découvert à CT. (3) étude basée sur le registre CoCaP (1994-1996) et sur le registre du « Kaiser Permanente Prepaid tumour » (1994-2000).

(1)

Riff (1990) (97) Rex (1994) (90) Krevsky (1994) (98) Squillace (1994) (99) Neugut (1995) (100) Rex (1996) (101) Schoen (2003) (61) Doria-Rose(3) (2004) (102)

Auteurs (années) (réf.)

Tableau VII - Lésions observées au cours d’une seconde sigmoïdoscopie ou coloscopie totale après un premier examen endoscopique négatif chez des patients à risque moyen de cancer colorectal.

74 Le dépistage du cancer colorectal

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 75

Coloscopie totale Après CT avec ou sans polypectomie, les taux de perforation sont respectivement de 0,41 % et 0,17 % (106). Dans une étude récente portant sur 10 500 CT, le taux global de perforation était de 0,19 %, et 40 % des perforations étaient survenues après polypectomie (107). Toutefois, ces études n’ont pas porté sur des patients à risque moyen de cancer colorectal dans le cadre d’un dépistage. Dans une étude contrôlée randomisée de dépistage du cancer colorectal effectuée aux États-Unis (54), aucune complication n’avait été observée parmi 547 sujets randomisés en vue d’une CT. Trois études ouvertes (25, 30, 79) de dépistage par CT chez des patients à risque moyen de cancer colorectal ont rapporté respectivement des taux de perforation 0 sur 505 patients, 0 sur 1 463 patients, et 1 sur 1 994 patients ; la chirurgie n’était nécessaire dans aucun cas et un saignement était survenu respectivement chez 1, 6, et 3 patients, mais n’avait nécessité ni intervention, ni transfusion. Dans une étude ciblée de façon spécifique sur le taux de complications associées au dépistage par CT chez des individus à risque moyen de cancer colorectal (108), aucun des 3 196 patients n’avait présenté de perforation, tandis que 7 patients (0,22 %) avaient eu une hémorragie dont une ayant nécessité une intervention chirurgicale. Au total, les complications associées à 7 158 dépistages par CT consistaient en un cas de perforation (1/10 000) ne nécessitant pas d’intervention chirurgicale et 17 (2/1 000) cas d’hémorragie après polypectomie justifiant des transfusions chez un patient et une intervention chirurgicale chez un autre.

Rectosigmoïdoscopie souple Les taux de complication après RSS varient de 1/10 000 (106) à 1/25 000 explorations (107). Ces études n’ont pas concerné des individus à risque moyen de cancer colorectal. Une étude récente chez des patients à risque moyen a rapporté un taux de complications après dépistage par RSS de 7/109 500 explorations : il s’agissait de deux cas de perforation sur diverticulose du sigmoïde et de saignement justifiant des transfusions. Un infarctus du myocarde était survenu dans les quatre semaines suivant l’exploration chez 33 des 110 000 patients ; ce taux n’était pas supérieur à celui survenu au cours des 48 semaines suivantes (0,8 %) (109). Dans quatre programmes de dépistage évaluant la RSS dans le dépistage de sujets à risque moyen (49, 50, 56, 82, 83), les taux de perforation et de saignement étaient les suivants : 1 et 12 sur 40 674 explorations, 1 et 10 sur 9 911 explorations, 3 et 0 sur 56 958 explorations, et 0 et 0 sur 6 594 examens. Ainsi, après dépistage par RSS, les risques cumulés de perforation étaient 4/100 000 et 2/10 000 pour les hémorragies coliques. Une intervention chirurgicale a ainsi été nécessaire chez trois patients (2/100 000). Le nombre de CT réalisées après RSS dans ces quatre programmes de dépistage (49, 50, 56, 82, 83) était respectivement de 2 131, 775, 7 975, et 2 524. Tous les cas de perforation et de saignement rapportés étaient survenus après polypectomie. Par conséquent, le dépistage par RSS, suivi de CT, était associé à un taux de

76 Le dépistage du cancer colorectal complication (perforation et saignement) de 48/127 642 soit 35/100 000 alors que le taux par CT en première intention était de 210/100 000.

Acceptabilité et faisabilité de l’endoscopie digestive basse pour le dépistage du cancer colorectal Les données relatives à l’acceptabilité et la perception de l’endoscopie par le patient sont extrêmement rares, en particulier dans le cadre des coloscopies de dépistage chez les sujets à risque moyen de cancer colorectal ; or il s’agit d’une donnée importante puisque l’efficacité des programmes de dépistage est corrélée au taux de participation de la population.

Perception du risque de cancer colorectal ou de son dépistage endoscopique D’une façon globale, le degré d’appréhension par le public de la RSS s’avère de loin inférieur à celui de la CT et de l’endoscopie du tractus digestif supérieur (110). Toutefois dans cette étude, respectivement 95 % et 99 % des patients explorés par endoscopie du tractus digestif supérieur et CT avaient bénéficié d’une sédation consciente intraveineuse, contre seulement 13 % des patients explorés par RSS. La perception des examens par les patients a été évaluée dans des études contrôlées randomisées de dépistage du cancer par RSS (50, 56) : 3 % à 5 % des patients ont relaté des douleurs vives et 2 % à 20 %, un inconfort très supérieur à celui attendu. Six mois après l’exploration, 98 % des sujets se déclaraient satisfaits de la méthode de dépistage et 97 % étaient prêts à la recommander à leur famille et leurs amis. Une autre étude prospective a été réalisée en Australie chez des individus à risque moyen âgés de 50 à 75 ans (111). Après information des avantages et des inconvénients des différentes stratégies de dépistage du cancer colorectal, 12 % des participants choisirent l’absence de dépistage et 56 % (n = 164) l’acceptèrent après arbitrage entre les bénéfices et inconvénients du dépistage. Les 164 participants estimaient que la réalisation de 853 CT était un chiffre acceptable pour prévenir la survenue d’un seul décès par cancer colorectal.

Taux d’acceptabilité du dépistage endoscopique du cancer colorectal Dans les essais contrôlés et randomisés de dépistage du cancer colorectal (50, 56) et dans une analyse spécifiquement consacrée à l’évaluation des raisons de l’acceptation ou du rejet du dépistage (92), 60 % des participants se disaient prêts à accepter le dépistage et 75 % d’entre eux (45 % de la population cible) ont participé au dépistage par RSS. Les taux de participation évalués dans la même région géographique étaient de 40 % pour la RSS plus test Hemoccult II®, 55 % pour le test Hemoccult II® seul, et 90 % pour le test Hemoccult II® répété chez les participants

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 77 qui ont accepté le premier test (63). Dans un essai contrôlé randomisé en cours (52), l’acceptabilité était légèrement meilleure pour le test Hemoccult II® (29 %) que pour la RSS (27 %, p < 0,03) ou la CT (22 %, p < 0,001). Toutefois, dans le rapport final de cette étude (53) incluant un groupe avec choix du patient entre le test Hemoccult II® et une seule exploration RSS, le taux global d’acceptabilité était de 27 %, et identique dans le groupe test Hemoccult II® seul (28 %) ou RSS unique (28 %). Le choix des patients était comparable et respectivement de 14,6 % vs 12,5 % pour le test Hemoccult II® et la RSS. Dans les essais contrôlés randomisés évaluant le test Hemoccult II® (68, 69, 112, 113, 114), les taux de participation lors du premier test étaient respectivement de 89 %, 53 %, 67 %, et 53 %, ainsi que de 60 %, 38 %, 46 %, et 38 % pour l’ensemble des tests de dépistage par le test Hemoccult II®. Dans les études de dépistage par RSS (46-48, 52, 55, 56, 83), les taux de participation variaient respectivement de 21 % à 34 % pour les sujets ayant répondu à l’invitation et de 4 % à 80 % par rapport à la population cible (tableau IV). Une étude récente a montré qu’une mobilisation globale était susceptible de multiplier par 3 à 4 le taux de participation au dépistage par CT, mais ce taux ne passait que de 2,5 % à 8 % (53). Dans une analyse ciblée sur l’acceptabilité de la CT et de la coloscopie virtuelle (coloscopie par CT-scan ou coloscanner) (115, 116), la CT était moins fréquemment choisie comme méthode de dépistage ultérieur (50 % vs 41 %) (115). Bien que les patients n’aient manifesté aucune préférence pour l’un ou l’autre des moyens de dépistage ultérieur (46 % vs 41 %) (116), 61 % et 62 % des personnes ont trouvé que ces méthodes d’explorations étaient plus supportables que prévu et 42 % ont rapporté que la préparation du côlon était la principale cause d’inconfort. Toutefois, dans une étude de population (117) de dépistage par coloscopie virtuelle, CT, ou par l’une des deux méthodes choisies par le patient, les taux de participation n’étaient respectivement que de 18 %, 16 % et 17 %. Par conséquent, les taux de participation varient considérablement selon les études, en particulier en fonction de la stratégie d’invitation et de sollicitation. Dans les essais contrôlés randomisés de dépistage par test Hemoccult II® pendant dix ans ou RSS unique, qui est un bon indicateur de la véritable acceptabilité et faisabilité, les taux de participation étaient comparables et variaient respectivement de 53 % à 89 % et de 4 % à 80 %, avec un taux plus souvent inférieur à 50 % dans les programmes de dépistage endoscopique.

Facteurs prédictifs de l’acceptabilité du dépistage endoscopique du cancer colorectal La présence d’un adénome chez un parent du premier degré (dont 259 avec adénome de plus de 10 mm) ne semble pas accroître la compliance vis-à-vis du dépistage endoscopique (118) car cet antécédent familial n’a permis l’adhésion au dépistage par CT que de 16 % des 655 patients avec antécédent de cancer colorectal ou adénome au premier degré. Dans une autre étude incluant 496 sujets, un antécédent familial de néoplasie colique avait peu d’influence sur les taux d’acceptation ; chez les patients avec ou sans antécédent familial, les taux d’acceptation

78 Le dépistage du cancer colorectal étaient de 58 % vs 50 % pour le test Hemoccult II®, 24 % vs 20 % pour la RSS, et 32 % vs 17 % pour la CT (119). Néanmoins, l’acceptabilité est influencée par la quantité d’informations fournies sur les avantages et les inconvénients des méthodes de dépistage, de même que sur le degré de compréhension de l’information par les personnes. Ainsi, dans des interviews de 146 sujets à risque moyen, 45 % des participants ont préféré le test Hemoccult II® ; toutefois, ce choix s’est modifié après l’explication des résultats en termes de valeurs prédictives positives et négatives et 47 % ont préféré le test Hemoccult II® associé à la RSS (120). Les taux d’acceptation de la RSS sont supérieurs chez les sujets masculins caucasiens tandis que 72 % des 202 femmes africano-américaines n’étaient pas prêtes à suivre les recommandations relatives au dépistage par RSS (121). Ainsi, les femmes participent moins et sont plus réticentes que les hommes au dépistage par RSS (122). Les facteurs associés à l’acceptation du dépistage par RSS sont : recourir à un médecin réalisant l’endoscopie de même sexe que le patient, avoir une longue période de prise en charge par le médecin généraliste, bénéficier d’une bonne couverture assurance maladie, et enfin fournir au patient une information adéquate concernant l’absence de symptômes initiaux à la phase de début du cancer colorectal. Une étude en population réalisée en Pennsylvanie entre 1999 et 2001 a évalué les facteurs prédictifs d’acceptation de la CT et de la RSS chez 11 803 patients (123). Les taux de participation à la première CT ou RSS étaient respectivement de 63 % et 60 %. Les facteurs liés à la participation étaient : le sexe féminin (0,95 ; IC 95 % : 0,91-1,00) et une recommandation par le médecin de réaliser plutôt la CT que la RSS (1,08 ; IC 95 % : 1,01-1,14). La participation était diminuée (0,87; IC 95 % : 0,81-0,92) chez les sujets avec antécédent familial dont l’assiduité aux visites médicales était faible (moins de 75 % des visites programmées au cours des deux dernières années).

Quelle expertise et faisabilité du dépistage endoscopique du cancer colorectal ? La faisabilité du dépistage endoscopique dépend de nombreux facteurs incluant la fréquence recommandée des endoscopies de dépistage et de surveillance chez les sujets à risque élevé et le nombre de médecins capables de réaliser ces endoscopies. Dans les essais contrôlés randomisés basés sur le test Hemoccult II®, une CT était réalisé chez 4 à 16 % des sujets testés (tableau IV). Dans une étude prospective de surveillance réalisée aux États-Unis, 66 % des explorations de dépistage par RSS étaient réalisées par des médecins généralistes (qui effectuaient en moyenne 7 RSS par mois) et 25 % par des gastroentérologues (14 explorations par mois) ; ces taux étaient respectivement pour la CT de 4 % et 66 % (12 explorations par mois) (124). Un modèle établi en vue d’extrapoler ces données à la totalité de la population candidate à un dépistage du cancer colorectal aux États-Unis a montré qu’un dépistage basé sur la RSS tous les cinq ans nécessiterait 10 millions de RSS par an (deux fois le nombre réalisé en 2000) et 1,6 million de CT par an. Une stratégie basée sur une CT tous les dix ans nécessiterait 4,8 millions de CT par an (à comparer aux

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 79 4 millions de CT réalisées en 2000). Le dépistage annuel par test Hemoccult II® conduirait à 1,2 million de CT par an et la combinaison d’un test Hemoccult II® annuel avec RSS tous les cinq ans entraînerait la réalisation de 2,6 millions de CT (125). Bien que ce modèle fournisse une comparaison utile de l’impact des diverses méthodes de dépistage, le schéma a été basé sur un programme établi en 1995 avec un taux de participation de 70 % et un protocole de surveillance des polypes particulier (classement du patient dans le groupe à risque moyen en présence d’un adénome de taille inférieure à 5 mm, et surveillance endoscopique tous les cinq ans jusqu’à l’absence d’adénome s’il s’agissait d’un polype de taille supérieure à 5 mm). Par ailleurs, un programme de dépistage par RSS est susceptible de diminuer le taux de recours ultérieur à l’endoscopie (RSS d’intervalle) en passant de 17,8 % à 9,8 %, soit une diminution de 47 % pendant un suivi de neuf ans (126). Depuis, de nouvelles modélisations applicables aux États-Unis ont récemment été proposées. Dans une première modélisation, la coloscopie virtuelle (CV) permettait de diminuer le nombre de CT qui était de 6,47 millions en 2003 avec une diminution de 8,8 % ou de 22,3 % (soit 5,9 millions et 5,03 millions de CT) en fonction de la taille seuil (respectivement 6 et 10 mm) du polype repéré en CV (127). Selon une autre modélisation, la CV de dépistage réalisée tous les dix ans (de 50 à 80 ans) avec une participation de 75 % nécessiterait 8,1 millions de CT par an dont 6 millions pour le dépistage et 2 millions pour le suivi de patients présentant une néoplasie : ces CT seraient respectivement pour 77 % et 23 % (soit 6,2 et 1,9 millions) des CT avec et sans polypectomie (128). Cette dernière modélisation est intéressante, car elle montre que le besoin en CT passerait de 8,1 à respectivement 3,8 ; 2,7 ; 1,4 et 3,3 millions pour un dépistage initial par un test Hemoccult II® tous les ans, une RSS tous les cinq ans, une recherche de mutation de l’ADN fécal tous les cinq ans ou une CV tous les dix ans réalisée entre 50 et 80 ans (129). Ces modélisations ont également permis de démontrer qu’en 2003 pour un total de 6,5 millions de CT, 31 % (1,99 million) étaient réalisées pour un dépistage primaire, 5 % (315 000) pour un antécédent familial de néoplasie au premier degré, 2,6 % (168 000) pour une RSS anormale et 7,8 % (505 000) pour un test Hemoccult II® positif. D’après cette enquête, sur la base de 1,3 million de CT de dépistage (variation de 1 à 1,5 million) soit en moyenne 21 CT par mois et par gastroentérologue (variation de 16 à 32 par mois et par gastroentérologue), un dépistage par CT réalisé une seule fois à l’âge de 65 ans nécessiterait la formation de 2 710 à 4 160 gastroentérologues supplémentaires (selon l’estimation faite en 2002 de 10 à 12 000 gastroentérologues exerçant aux États-Unis) ; une CT tous les dix ans entre 50 et 79 ans nécessiterait la formation de 26 210 à 32 700 gastroentérologues supplémentaires sur la base respective d’une participation de 70 et 100 % au dépistage (130). Il est toujours délicat de transposer des données et des chiffres issus de modélisation d’un pays comme les États-Unis à notre pays avec nos stratégies de dépistage et nos contraintes nationales. L’élément de comparaison entre ces deux populations repose sur le nombre de CT réalisées et en particulier sur le pourcentage réalisé au titre du dépistage. Dans un rapport récent basé sur une base de données volontaires issue de 73 centres répartis aux États-Unis, les CT étaient motivées par un dépistage primaire dans 10 à 12 % des cas, par un antécédent familial de néoplasie dans

80 Le dépistage du cancer colorectal 10 à 15 % des cas et pour un antécédent personnel de néoplasie dans 17 à 19 % des cas, selon que la déclaration provient d’établissements médicaux généraux ou universitaires (131). En France, l’enquête nationale de deux jours en endoscopie qui repose sur une projection nationale a recueilli pendant l’année 2000 les motifs de CT et ces pourcentages pour dépistage primaire, antécédent familial au premier degré et antécédent personnel de néoplasie étaient respectivement de 3 %, 18 % et 21 % des 900 000 CT réalisées durant l’année 2000 (132). Enfin la RSS doit répondre à des critères de qualité qui ont été récemment soulignés (133). Ces recommandations découlent de la variation entre les centres du taux de dépistage par RSS des adénomes qui en moyenne étaient de 12.1 % (extrêmes de 8,6 à 15,5 %) (56, 59) et de 21 % (IC 95 % de 15 à 25 %) (60) dans deux programmes de dépistage réalisés en population.

Alternative à l’endoscopie pour le dépistage de cancer colorectal : la coloscopie virtuelle une autre modalité de coloscopie Pourquoi une alternative au dépistage endoscopique ? Alors que l’endoscopie digestive basse était créditée d’une excellente valeur prédictive négative, quelques études ont évalué le pourcentage d’adénomes méconnus par endoscopie. Deux explorations par CT (89, 90, 91) ou RSS (134), ont été réalisées le même jour dans trois études ; dans une autre étude, deux CT ont été réalisées le même jour avec deux endoscopes à niveau de résolution différente (134). Les taux de méconnaissance des adénomes à la première CT (89, 91) étaient de 11 % et 24 %, et 0 % et 6 % pour les adénomes de taille supérieure à 10 mm. Les taux de méconnaissance par RSS étaient de 20 % pour l’ensemble des adénomes et de 15 % pour les adénomes de taille supérieure à 10 mm. Les taux de méconnaissance des adénomes lors de la première exploration endoscopique exprimé par patient étaient respectivement égal à 22 %, 22 %, et 2,5 %, dans ces trois études qui avaient inclus exclusivement des sujets à risque moyen de cancer colorectal. La proportion non négligeable de faux négatifs et de polypes non vus ou omis a été rappelée et actualisée dans une étude destinée à évaluer la sensibilité et la spécificité de la coloscopie virtuelle (CV) chez des sujets à risque moyen (115). Les taux de lésions méconnues par CT étaient de 10 % pour les adénomes de plus de 6 mm et de 12 % pour ceux dépassant 10 mm. Respectivement 11 % et 6 % des patients porteurs d’adénomes de plus de 6 mm ou 10 mm avaient une lésion méconnue par la vidéocoloscopie.

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 81

Quelles sont les performances de la coloscopie virtuelle en 2005 ? Le rôle potentiel de la CV dans le dépistage du cancer colorectal reste à évaluer (135). Chez les patients à risque élevé de cancer colorectal, la sensibilité de la CV pour le diagnostic de polype colique, quel que soit son diamètre, varie de 22 % à 71 % exprimée par polype et de 21 % à 88 % par patient ; la spécificité exprimée par patient varie de 25 % à 100 %. Pour les polypes de plus de 10 mm, la sensibilité par polype variait de 50 % à 100 %, et par patient de 38 % à 100 % alors que la spécificité par patient était de 62 % à 98 %. Les valeurs correspondantes pour les polypes de taille inférieure à 5 mm étaient 0 %-59 %, 25 %-43 % et 75 %-85 %. Une métaanalyse des études prospectives en double aveugle donne une sensibilité de la CV exprimée par patient de 88 %, 84 %, et 65 % pour les polypes mesurant respectivement plus de 10 mm, 6 à 9 mm, et moins de 6 mm ; les sensibilités correspondantes par polype étaient respectivement de 81 %, 62 %, et 43 %, et la spécificité de 95 % pour les porteurs de polypes mesurant 10 mm (136). Une métaanalyse (137) comportant cependant certains biais d’inclusion (138) a été récemment publiée (138) et nous rapportons les résultats de notre propre métaanalyse dans le tableau VIII.

Résultats de la coloscopie virtuelle chez le sujet à risque moyen de cancer colorectal La majorité des études ont été réalisées chez des patients à risque élevé de cancer colorectal et elles ont utilisé une CV avec monodétecteur, avec des différences techniques entre les études et les centres (139). Des différences majeures dans les techniques et les résultats ont été notées entre les centres dans les études multicentriques (116, 140, 141) de dépistage par CV ; la sensibilité et la spécificité pour les adénomes de plus de 10 mm étaient de 75 % (IC 95 %, 64 %-84 %) et de 73 % (IC 95 %, 63 %-82 %). Sept études (115, 141, 142, 143, 144, 145, 146) concernant des sujets à risque moyen de cancer colorectal ont été récemment publiées, mais seules cinq d’entre elles ont rapporté séparément les résultats concernant les sujets à risque moyen (115, 141, 142, 143, 144) et l’une d’elle (146) a effectué des CT de référence uniquement chez les patients porteurs d’anomalies objectivées par la CV (les taux des vrais négatifs et faux négatifs n’ont pas été déterminés). Dans les autres études, la sensibilité globale de détection des polypes était de 80 %-86 %, de 60 %-93 % pour des polypes de plus de 6 mm et égale à 92 %-100 % pour les polypes de plus de 10 mm. Exprimées par patient, la sensibilité et la spécificité globale étaient respectivement de 80 %-89 % et 90 %-100 %. Ces données suggèrent que la CV est techniquement prometteuse. Toutefois, cette imagerie ne fournit des valeurs prédictives positives et négatives intéressantes que pour la détection de polypes de plus de 5 mm au cours du dépistage chez les sujets à risque moyen de cancer colorectal. Ainsi, la variabilité entre les études (116, 140, 145) plaide en faveur d’une définition stricte de la formation nécessaire pour acquérir une expertise suffisante afin de participer à un programme de dépistage en

Nombre de patients (% avec polypes)

7119 (45)

5 449 (45)

1 802 (53)

1 346 (54)

4 959 (51)

2 141 (43)

1 586 (47)

233 (50)

Groupes de sujets analysés

Toutes études

Sujets à risque élevé

Sujet à risque moyen

CV avec monodétecteur

CV avec multidétecteur

CV avec marquage des selles

CV avec multidétecteur et marquage des selles

Sujets à risque moyen et marquage des selles

---

83 (76-89)

76 (71-81)

62 (59-65)

78 (74-81)

68 (61-74)

66 (63-68)

66 (64-69)

89

89 (85-93)

89 (86-92)

67 (64-71)

88 (84-91)

88 (83-92)

71 (68-74)

74 (71-77)

94

95 (90-100)

92 (88-92)

69 (64-74)

89 (85-94)

93 (88-99)

75 (71-79)

77 (73-81)

Sensibilité exprimée par patient avec polype toute taille * 6 mm * 10 mm (IC 95 %) (IC 95 %) (IC 95 %)

Tableau VIII - a- Sensibilité et spécificité de la coloscopie virtuelle (CV) chez les sujets porteurs de polypes.

---

93 (88-97)

80 (76-84)

76 (72-79)

74 (70-79)

92 (88-96)

75 (72-78)

75 (73-78)

Spécificité par patient avec polype toute taille (IC 95 %)

82 Le dépistage du cancer colorectal

2414 – 1017- 422

536 – 547 - 221

CV avec monodétecteur

CV avec marquage des selles

7 – 473 - 138

1763 – 650 - 273

CV avec multidétecteur

Sujet à risque moyen et marquage des selles

501 – 301 - 105

Sujet à risque moyen

–––

3360 – 1393 - 680

Sujet à risque élevé

CV avec multidétecteur et marquage des selles

3878 – 1429 - 761

Toutes études

60 (54-66)

– ()

67 (63-71)

35 (33-37)

59 (56-61)

54 (49-58)

46 (44-48)

44 (42-45)

Nombre de polypes toute taille * 6 mm * 10 mm

Groupe d’études ou de sujets analysés

72 (67-75)

– ()

81 (78-84)

69 (66-71)

65 (62-70)

85 (82-89)

64 (61-66)

70 (68-72)

toute taille

Tableau VIII - b- sensibilité de la coloscopie virtuelle (CV) en fonction de la taille des polypes.

80 (74-86)

– ()

93 (89-96)

79 (75-83)

81 (76-85)

90 (84-95)

79 (76-82)

80 (77-82)

Sensibilité de la CV (IC 95 %) * 6 mm * 10 mm

66 (61-72)

– ()

69 (64-74)

61 (57-64)

57 (52-62)

80 (75-85)

55 (52-58)

60 (57-62)

6-9 mm

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 83

84 Le dépistage du cancer colorectal population. De plus, aucune des ces études réalisées en population n’a montré que l’inclusion de la CV dans une stratégie de dépistage était associée à une diminution de la mortalité par cancer colorectal.

Quelle préparation pour le dépistage par coloscopie virtuelle ? Les modalités techniques de préparation à la CV ont été standardisées avec prescription d’une purge orale préalable et un marquage des résidus stercoraux par voie orale. Les premières études (115, 140, 141, 147, 148) ont associé à la préparation orale la veille de l’examen par polyéthylène glycol, un marquage des selles réalisé par l’absorption orale, la veille ou le matin de l’examen, de baryte (149, 150) ou d’iode (147, 151). Récemment, deux études (150, 151), dont une à propos de 203 patients ne prenant aucune purge ou préparation orale mais avec uniquement un marquage des selles par l’ingestion orale d’iode, ont montré une sensibilité et une spécificité par patient de respectivement 90 % et 93 % alors que la sensibilité tous polypes confondus et pour ceux * 6 mm était respectivement de 67 % et 92 %. Cette nouvelle méthode avec préparation minimale n’a cependant pas été validée par une étude comparative multicentrique.

Quelle acceptabilité et innocuité du dépistage par coloscopie virtuelle ? L’acceptabilité de la CV et de la CT ont été comparées dans une première étude chez 124 sujets (152) par autoquestionnaire réalisé immédiatement après la CV et la vidéocoloscopie : 71 % et 28 % préféraient respectivement ces deux examens. Lorsque le questionnaire était renouvelé un jour après la réalisation de ces deux examens (153), 68 patients parmi les 111 sujets déclaraient avoir une préférence pour l’un des deux examens ; 50 % pour la CV et 11 % pour la vidéocoloscopie. Cette préférence pour le coloscanner a été confirmée dans une autre étude (154) : sur un nombre de patients de 120, il existait une préférence chez 58 % d’entre eux pour le coloscanner et chez 14 % pour la vidéocoloscopie alors que 34 (28 %) d’entre eux n’avaient pas de préférence. Lorsque l’autoquestionnaire était réalisé chez 459 patients (155) avant et après chaque examen et renouvelé cinq semaines après, le coloscanner et la vidéocoloscopie étaient préférés par 71 % et 19 % des patients. Ces pourcentages étant de 61 % et 31 % cinq semaines plus tard. Chez les sujets à risque moyen de cancer colorectal (115), l’autoquestionnaire fait au deuxième jour montrait une préférence égale à 50 % et 41 %, pour le coloscanner et la vidéocoloscopie alors que la satisfaction générale pour ces deux examens était respectivement de 68 % et 24 %. Chez des sujets à risque moyen (117), bien que la participation n’était que de 18 % (184 sujets parmi les 1 004 éligibles), parmi les 62 patients chez lesquels le choix entre les deux explorations était laissé libre, 24 et 38 ont respectivement choisi le coloscanner et la vidécoloscopie. Dans une étude (153), le coloscanner et la vidéocoloscopie étaient moins désagréables que l’idée que s’en faisaient les sujets à risque moyen chez respectivement 67 % et 87 %

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 85 des sujets, la préférence du coloscanner était supérieure à l’idée préalable chez 61 % des patients (153). Parmi les facteurs le plus souvent cités comme diminuant le score de satisfaction, la préparation est le facteur dominant (115, 146). Inversement, bien que le coloscanner soit plus souvent ressenti comme douloureux (absence d’anesthésie ou de sédation), il est préféré en raison de sa rapidité, de sa facilité et de l’absence de sédation. À part la préparation orale, l’insertion anale de la canule d’insufflation ou du vidéocoloscope constituait l’élément le plus désagréable pour 38 % et 71 % des sujets et l’insufflation d’air lors des deux examens chez respectivement 38 % et 18 % des sujets. L’acceptabilité du coloscanner sans préparation n’a pas été largement évaluée. Seule une série de 11 patients évalués par un entretien (0 très acceptable à 10 très inacceptable) rapporte des scores de 2,3 vs 5,9 pour l’acceptabilité de la préparation du coloscanner et de la vidéocoloscopie et respectivement de 2,9 vs 3,8 pour celle de la réalisation de ces deux examens (149). Cependant, 10 des 11 patients ont choisi le coloscanner comme méthode d’exploration ultérieure. À côté de l’acceptabilité de la CV, son innocuité doit également être évoquée. Plusieurs estimations de la dose d’irradiation occasionnée en décubitus dorsal et ventral ont été réalisées. Les données les plus objectives évaluées organe par organe, la dose d’évaluation estimait le risque de néoplasie en fonction de la double irradiation dans les deux positions d’acquisition. Chez le sujet âgé de 50 ans, le risque de cancer, quel que soit l’organe, est de 0,14 % et de 0,07 % lorsque l’examen est réalisé à l’âge de 70 ans, ce risque tenant compte de l’imputabilité à la CV. Ce risque cumulé pour les différents organes varie de 0,008 % pour le poumon chez la femme à 0,044 % pour le côlon chez l’homme et, à titre d’exemple, alors que le risque cumulé de cancer colique chez le sujet de 60 ans est établi à 5,9 et 4,8 % chez l’homme et chez la femme aux États-Unis, le risque imputable et généré par une CV de dépistage à l’âge de 50 ans augmenterait ce risque de 0,044 % et de 0,038 % chez l’homme et chez la femme (156).

Quelle expertise et faisabilité de la coloscopie virtuelle pour le dépistage du cancer colorectal ? Plusieurs études ont souligné le profil de la courbe d’apprentissage et son impact sur l’interprétation et la valeur diagnostique du coloscanner. Ces études mono ou multicentriques (157, 158) ont montré que la concordance interobservateur n’était pas parfaite, en particulier pour les polypes de moins de 6 mm, avec un coloscanner utilisant un appareil avec mono (159, 160) ou multiples détecteurs (139, 155, 161, 162). Néanmoins, une étude récente a montré que l’expertise des lecteurs de coloscanner pouvait être rapidement améliorée et obtenue par une formation adéquate puisque la sensibilité et la spécificité pour le diagnostic de polype d’au moins 10 mm variait respectivement de 50 à 100 % et de 67 à 100 % pour les radiologues avec une expérience de lecture d’au moins 50 coloscanners ou de 56 à 100 % et 57 % à 93 % pour ceux sans aucune expérience préalable ayant suivi la

86 Le dépistage du cancer colorectal formation spécifique (139, 163). Une autre étude de 150 patients (164) a montré une amélioration de la sensibilité pour le diagnostic de polype pour les deux lecteurs dans la seconde série de 75 coloscanners par rapport à la première série. Ces différences suggèrent également le bien fondé d’une double lecture puisque 27 % et 34 % des polypes de 5-9 mm ou de plus de 10 mm n’étaient observés que par un seul des trois lecteurs (139, 163) Ainsi, dans une étude plus récente avec double lecture par deux radiologues, ayant chacun interprété 50 coloscanners, la sensibilité par patient tous polypes confondus était de 62 vs 62 % et de 76 vs 80 % ou 84 vs 84 % pour les sujets porteurs de polypes de plus de 6 ou 10 mm (161, 162). À l’heure où la CV et son impact sont en cours d’évaluation dans les stratégies de dépistage du cancer colorectal, il est nécessaire, à l’image du contrôle de qualité mis en place pour le dépistage morphologique du cancer du sein, de constituer un réseau d’experts bipartites (gastroentérologues et radiologues) et de constituer une banque de données destinée à la diffusion et la codification de l’apprentissage compte tenu de l’hétérogénéité nationale et internationale dans l’expertise, les résultats et de leur limites (165, 166, 167). Cette étape est indispensable et doit définir les modalités de lecture unique ou précéder une éventuelle utilisation d’outils d’aide au diagnostic ou CAD (Computed Assisted Diagnosis). La sensibilité de ces CAD oscille entre 65 et 95 % au prix d’un nombre d’images sélectionnées et faux positifs de 6 à 10 (168-177). Combiné à la méthode du marquage des selles, cet outil atteint une sensibilité de 85-90 % au prix de 2 à 6 faux positifs mais cet outil serait plus performant pour les adénomes de plus de 10 mm (voire 8 mm) mais pas pour ceux de plus de 5 mm ou pour dépister les patients qui en sont porteurs (177). En outre, la diffusion du coloscanner ou son implantation dans le dépistage devra prendre en compte le diagnostic des lésions extra coliques dont un faible pourcentage sont significatives (< 5 %) mais dont l’exploration sera génératrice de surcoûts (178, 179).

Conclusion Parallèlement à l’extension du dépistage par test Hemoccult II® à l’ensemble du pays, les résultats du suivi des essais contrôlés randomisés du dépistage endoscopique chez les sujets à risque moyen sont attendus avec impatience. Dans cette attente, il est raisonnable d’évaluer, par rapport au test Hemoccult II®, le dépistage endoscopique en premier lieu par RSS et en second lieu par CT sur la base des données disponibles. Le manque d’information relatif à l’acceptabilité du dépistage endoscopique, en particulier par CT (118, 180) variant de 16 % à 42 %, est une limitation potentielle à cette stratégie tandis que la faible morbidité occasionnée par la RSS et son taux de détection des adénomes plaide pour cette technique en tant que méthode de dépistage du cancer colorectal. Le coloscanner et son impact sont en cours d’évaluation dans les stratégies de dépistage du cancer colorectal. Les gastroentérologues doivent former avec leurs collègues radiologues des réseaux d’experts bipartites compte tenu de l’hétérogénéité

Dépistage du cancer colorectal par endoscopie classique ou … 87 des résultats (165, 166). Cette étape indispensable doit définir les modalités de lecture et l’éventuelle utilisation d’outils d’aide au diagnostic (Computed Assisted Diagnosis). Son innocuité doit aussi être validée sur des cohortes de personnes ainsi dépistées même si les premières mesures et évaluations sont plutôt rassurantes.

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Dépistage du cancer colorectal : quelles techniques endoscopiques pour demain ? R. Benamouzig, B. Bejoul et N. Arber Remerciements à G. Ginot

Introduction Le dépistage du cancer colique est une nécessité maintenant parfaitement reconnue par les sociétés occidentales développant des politiques de santé publique cohérentes. Les modalités de ce dépistage, comme celles reposant sur la recherche de sang fécal occulte telle qu’elle est privilégiée en France, ou d’autres, restent cependant encore insuffisantes et de nouvelles voies doivent être explorées. Différentes tentatives de développement de plateformes alternatives endoscopiques basses sont en cours. Ce chapitre présente les modifications apportées aux endoscopes traditionnels et pouvant rendre cette technique plus attractive ainsi que la place éventuelle d’une capsule « colique » dans le dépistage. Il insiste en particulier sur les premières données disponibles concernant l’Aer-O-Scope™, un endoscope autopropulsé jetable récemment développé par une start-up israélienne (G.I.VIEW Ltd). Ces techniques devront faire la preuve de leur avantage en termes de sensibilité et de spécificité mais aussi de caractère moins invasif que les techniques endoscopiques conventionnelles. Elles en ont le potentiel.

Évolution des endoscopes coliques traditionnels ColonoSight® Le colonoSight® (Sightline, Israël) conserve l’aspect d’un endoscope colique traditionnel mais il s’en distingue sur plusieurs points : absence de fibres optiques, la lumière étant fournie par une diode émettrice LED, ensemble des canaux (insufflation, irrigation, opérateur) montés dans un dispositif jetable, sorte de long gant qui permet de plus une manipulation « propre ». L’insufflation d’air dans cette protection

102 Le dépistage du cancer colorectal jetable contrôlée par une pédale (Intrapull’ Power Assisted Disposable Technology) favorise par ailleurs la progression avec une force autopropulsive additionnelle pouvant atteindre 450 g. Cette particularité entraîne une diminution des forces de friction appareil-paroi et de moindres efforts de poussée par l’opérateur (fig. 1). L’intérêt de ce dispositif réside donc dans la sécurité accrue liée à la fois au moindre risque de transmission d’agents infectieux mais aussi à la diminution des risques liés à cette poussée. Une étude pilote menée chez 72 patients a été présentée lors de la DDW 2004 (1). Ce travail multicentrique confirme la faisabilité de cette technique, avec un cæcum atteint dans 88 % des cas et un temps moyen d’examen du colon de douze minutes. Cette technique est validée par la FDA mais non encore commercialisée. Son apport réel par rapport à la coloscopie traditionnelle reste à évaluer.

Fig. 1 - ColonoSight®.

Gentle One Time colonoscope® (Invendo™) Le Gentle One Time colonoscope® (Invendo™, Allemagne) présenté sur stand lors des dernières DDW et EUGW est aussi une évolution du concept d’endoscope traditionnel qui reprend les principes de canaux opérateurs indépendants jetables et d’éclairage par LED précédemment décrits. Ce procédé utilise un tube souple propulsé par un système électro-hydraulique activé à l’aide d’un « joystick » (fig 2). Ce système fait appel à une nouvelle génération de puce permettant une définition accrue des images. La propulsion lente du tube souple pourrait être associée à un moindre inconfort pour les patients. Ce système devrait bénéficier prochainement d’un marquage CE. Les données expérimentales humaines sont en cours de constitution.

Capsule endoscopique « colique » L’amélioration de la longévité des batteries de la capsule Given (plus de dix heures au lieu des sept heures de la capsule M2A) a permis d’obtenir une exploration colique après une préparation adaptée grâce à ce prototype chez certains patients (Pr. Eliakim, communication personnelle). Une capsule à déclenchement de son ali-

Dépistage du cancer colorectal : quelles techniques endoscopiques… 103

Manchon de déflection hydraulique

Manette de commande

Fig. 2 - Invendo™ Colonoscopy System. Gentle One Time Colonoscope.

mentation électrique retardée est aussi évaluée. La qualité des explorations ainsi obtenues reste à évaluer en termes de sensibilité et de spécificité. L’apport de cette technique reste conceptuellement obéré en raison d’une part, du diamètre colique plus important que celui du grêle et d’autre part, du péristaltisme colique qui est à la fois antérograde et rétrograde rendant ainsi difficile sinon impossible la visualisation d’une large partie de la muqueuse colique. Une étude multicentrique internationale devrait débuter dans le courant de l’année pour répondre à ces questions.

Systèmes de coloscopie microbotiques Les systèmes de coloscopie microbotiques développés à titre expérimental sont basés sur des moyens de propulsion mécaniques type mini-chenilles ou écailles mobiles et/ou hydrauliques (2-6). L’un des systèmes les plus avancés, l’EndoCrawler développé à Singapour par Wan Sing Ng et son équipe a permis une exploration de 30 cm de colon de porc à la vitesse de 1,5 cm par minute (fig. 3).

Fig. 3 - Système Endocrawler 3.1 monté sur un coloscope standard et schéma du principe de la progression (insufflation et exsufflation antagonistes mobilisant des « écailles » mobiles).

104 Le dépistage du cancer colorectal

Système Aer-O-Scope™ Ce système est actuellement, à notre connaissance, le plus innovateur dans sa conception et le plus avancé dans son développement. Son principe est celui d’une autopropulsion pneumatique. Son association à une optique omnidirectionnelle le rend particulièrement attractif. Ce système s’affranchit de la nécessité de mobiliser de façon continue un opérateur endoscopiste hautement compétent. Il peut en effet être mis en œuvre par un aide, les images pouvant être relues dans un second temps ou en temps réel sur un écran de contrôle centralisé permettant la réalisation simultanée de plusieurs examens. Cette approche pourrait ainsi permettre la sélection des patients nécessitant ensuite une coloscopie « opératoire » en cas d’anomalies ainsi détectées.

L’Aer-O-Scope™. Description technique L’Aer-O-Scope™ se compose d’une partie jetable et d’un poste de travail. L’unité jetable se compose d’un guide introducteur rectal, d’un câble d’approvisionnement et d’un ballon propulseur à l’extrémité duquel est situé l’optique omnidirectionnelle (fig. 4). L’introducteur rectal est un tube creux de 19 mm de diamètre solidaire d’un ballon de silicone, au travers duquel l’endoscope et son ballon autopropulsant sont

Fig. 4 - Aer-O-Scope™. Dispositif à usage unique.

Dépistage du cancer colorectal : quelles techniques endoscopiques… 105 à leur tour insérés. Le ballon de l’introducteur est gonflé pour empêcher toute fuite de gaz par l’anus (fig. 5a). Du CO2 est ensuite insufflé entre les deux ballons gonflés et la pression ainsi obtenue fait avancer le ballon propulseur qui emporte avec lui l’endoscope et son câble d’approvisionnement (fig. 5b). Ce câble est réalisé en polyuréthane enduit d’un matériel hydrophile. Il est long de 2,5 mètres pour 5,5 mm de diamètre. Il porte à son extrémité la capsule électro-optique et alimente le système en électricité, air et eau permettant ainsi l’aspiration et l’exsufflation. Le câble est relié par son autre extrémité au poste de travail. À la différence d’un coloscope standard, il est particulièrement flexible et s’adapte à la conformation colique, y compris dans les zones à angle aigu susceptibles de réaliser des phénomènes de bouclage en endoscopie standard. Le ballon bilobé est conçu pour s’adapter à une forme cylindrique. Son rôle est de « sceller » les deux parties extrêmes de ce cylindre virtuel de sorte qu’un gradient de pression puisse s’y exercer propulsant ainsi le ballon. Le ballon a des parois fines (8 µm) et un diamètre maximal prédéterminé. Un système algorithmique informatisé basé sur la pression plutôt que le volume lui permet d’adapter sa forme et sa taille à la forme et au diamètre du cylindre, tout en limitant au maximum les forces de friction exercées sur la paroi colique. Les pressions dans et autour du ballon sont contrôlées par des sondes électroniques et affichées en continu sur écran. La pression maximale produite derrière le ballon de véhicule est de 40 mbar en « mode normal » ou de 50 mbar en « mode élevé ». Le poste de travail est contrôlé par un système informatique et est relié à un boîtier de commande déporté sur un bras flexible pour pouvoir être actionné au plus près du patient (fig. 5c). L’opérateur dispose ainsi des commandes de progression, de retrait, de pause et d’arrêt. L’opérateur peut en effet à tout moment exsuffler le dispositif et réduire ainsi la pression en utilisant un bouton d’arrêt. Une fois que le ballon propulseur atteint le cæcum, le mode retrait est activé. La pression en arrière et à l’intérieur du ballon est réduite, alors que du CO2 est insufflé devant le ballon pour créer un gradient de pression et inverser le mouvement. La pression maintenue devant le ballon produit aussi la distension nécessaire à la visualisation colique. La procédure accomplie, le ballon propulseur et le ballon rectal sont dégonflés et le dispositif est doucement retiré. La capsule électro-optique de 1,5 × 4 cm dépassant de l’embout avant du ballon contient un dôme transparent porteur des objectifs optiques numériques et les diodes LED fournissant l’éclairage. L’optique inclut un système de vue de face classique (champ visuel de 90 degrés) ainsi qu’un système omnidirectionnel qui fournit une vue panoramique de 360 degrés sur un champ allant de 40 degrés en arrière à 15 degrés en avant (fig. 6). Cette optique a ainsi la capacité d’observer « en arrière » et augmente la visualisation des polypes situés derrière des haustrations ou des plis muqueux. Le champ visuel global du dispositif fournit ainsi à l’opérateur une visualisation optimale de la lumière colique sans nécessiter de manipulation manuelle de l’extrémité de l’endoscope telle qu’elle est utilisée en endoscopie classique. La résolution est de moins de 1 mm dans le champ frontal pour une profondeur de champ pouvant aller jusqu’à environ 100 mm. Les données optiques numériques haute résolution sont reçues, traitées et affichées en temps réel sur écran.

106 Le dépistage du cancer colorectal

1 : Guide d’introduction rectale. 2 : Ballon rectal « fixe » obturant la lumière. 3 : Câble d’alimentation. 4 : Ballon propulseur mû par la pression d’aval liée à l’insufflation de CO2. 5 : Optique. 6 : Station informatique et pneumatique. 7 : Table de contrôle 8 : Image haute résolution. Fig. 5 - Aer-O-Scope™. Principes de propulsion.

Dépistage du cancer colorectal : quelles techniques endoscopiques… 107

Fig. 6 - Aer-O-Scope™. Système de vision frontal et omnivision

Données expérimentales animales Une étude préliminaire a été menée chez 20 jeunes truies (Sus scrofa domestica) pesant 82 ± 4 kg (extrêmes : 77-93 kg). Les examens par Aer-O-Scope™ immédiatement suivis d’une coloscopie standard ont été réalisés sous anesthésie par des endoscopistes chevronnés. Dix autres truies ont été explorées à plusieurs reprises à sept jours d’intervalle. Deux prototypes de l’Aer-O-Scope™, différents par la longueur de câble et la taille de ballon, ont été testés (n = 20 et n = 10 pour les prototypes I et II, respectivement). La longueur d’insertion a été mesurée et confirmée par fluoroscopie. Les porcs ont été examinés pendant vingt-quatre heures et les sept jours suivant la procédure par un vétérinaire pour s’assurer de l’absence d’anomalie particulière (contrôle des ingestats notamment). La progression observée chez le porc équivalait à une intubation cæcale humaine dans respectivement 80 % et 90 % des cas pour les prototypes de type I et II. Le temps moyen pour une insertion maximale était de 8,9 ± 4,4 minutes (10 ± 4,6 et 6,6 ± 2,9 pour des prototypes I et II). Les pressions moyennes de propulsion étaient 46,3 mbar et de 34,5 mbar (extrêmes : 32,1-37 mbar) pour les prototypes I et II. La coloscopie conventionnelle n’a identifié aucune atteinte muqueuse notable. Seules des pétéchies minimes ont été notées dans 43 % de cas. Aucun autre événement indésirable n’a été noté.

Données chez l’homme Une première étude a été réalisée chez 12 volontaires sains (onze hommes, âge moyen 30 ± 8 ans, IMC 25,4 ± 3). Les sujets présentant des symptômes digestifs ou des ATCD de pathologie du tube digestif et notamment de chirurgie abdominale, de pathologie cardiovasculaire ou pulmonaire, un cancer ou une pathologie menaçant le pronostic vital étaient exclus de même que les sujets ne comprenant pas les explications fournies par le personnel médical, présentant une mobilité limitée, étant sans couverture sociale, présentant des ATCD d’alcoolisme ou de toxicomanie ou ayant participé à une autre étude clinique dans les trente derniers jours. Les sujets présentant une obésité morbide (IMC > 40) ainsi que les femmes enceintes ou

108 Le dépistage du cancer colorectal susceptibles de l’être ont aussi été exclus. Après obtention du consentement éclairé, les sujets éligibles ont bénéficié la veille de l’examen d’une préparation colique par phosphate de sodium (45 ml × 2). Un lavement complémentaire a été administré 30-120 minutes avant l’examen. Chaque examen a été suivi d’une coloscopie standard. Les examens ont été réalisés par un endoscopiste expérimenté de l’université Rebro à Zagreb. L’intubation cæcale a été identifiée sur des critères anatomiques (valve iléo-cæcale, plis cæcaux ou orifice appendiculaire) et fluoroscopiques. L’AerO-Scope™ a atteint le cæcum dans dix cas (83 %) et l’angle colique droit dans les deux autres cas. Dans ces deux derniers cas, le coloscope standard n’a pu progresser au-delà de l’angle droit. La durée moyenne de la procédure était de 23 minutes (extrêmes : 15-35 minutes). Le temps d’intubation cæcal était de 14 minutes. La pression maximale était de 34 ± 2,3 mbar. Deux des douze patients ont reçu des analgésiques à la demande et dans ces deux cas le cæcum a été atteint avec succès. Quatre sujets ont éprouvé une sensation de distension cédant spontanément en quelques minutes. Des lésions pétéchiales minimes étaient notées chez quatre sujets lors du contrôle par coloscopie standard. Aucun événement indésirable n’a été observé dans les trente jours de suivi postprocédure. Ainsi dans cette étude préliminaire portant sur un nombre restreint de sujets sains d’âge inférieur à celui de la population cible du dépistage, le cæcum a été atteint dans 83 % des cas pour des pressions nettement inférieures à celles observées en endoscopie traditionnelle, sans lésion muqueuse significative et sans nécessité de sédation particulière. La tension sur le mésentère étant responsable de la douleur et liée aux risques de perforation (7-12), ce procédé semble particulièrement prometteur. L’efficacité et la tolérance de cette procédure doivent encore être évaluées dans une population symptomatique et/ou plus âgée, susceptible de présenter une diverticulose ou un ATCD de chirurgie pelvienne. Une fois le procédé techniquement stabilisé, il restera à en établir la sensibilité et la spécificité, paramètres qui devraient être bons voire excellents, mais aussi son caractère coût efficace en population.

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Mise en page: Graficoul’Eure (27) Achevé d’imprimer en mars 2006