婦人科癌―MDアンダーソン癌センターに学ぶ癌診療

Translation from the English language edition: Gynecologic Cancer edited by Patricia J. Eifel, David M. Gershenson, John J. Kavanagh, and Elvio G. Silva Copyright © 2006 Springer-Verlag New York, LLC Springer is a part of Springer Science+Business Media All Rights Reserved

献辞 本書の出版にあたり，先見的に婦人科癌の集学的治療モデルの発展に貢献し，全世界の患者に 多大な利益をもたらした故 Dr. Felix Rutledge および故 Dr. Gilbert Fletcher を偲び，その功績に謝 意を表したい．

巻頭言 婦人科癌患者の管理においては，よく連携された集学的治療を行うことが重要であり，おそら くそれに優るものはない．進行卵巣癌における初回腫瘍減量手術とそれに続く化学療法の重要性， 進行子宮頸癌の放射線外照射においては感受性増強のためシスプラチンが標準的に使用されるこ となど，婦人科医は適切な治療法の選択を理解しなければならない． MD アンダーソン癌センターの婦人科癌プログラムは，50 年以上にわたり婦人科癌患者の予後 および QOL 改善を目指し，第一線の指導者が外科的治療，化学療法，放射線療法の標準的治療 の確立に精力を傾けている． 本書は女性骨盤腫瘍の取り扱いについて，国内および国際的にも評価の高い専門家や今後臨床 研究の中核をなす MD アンダーソン関連施設の指導者により各章ごとに包括的な解説がなされて いる． Maurie Markman, MD Vice President for Clinical Research The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

序文 近年，婦人科癌の治療は各専門分野の多大な努力により進歩を遂げた．子宮頸部浸潤癌の発生 率や死亡率は大きく減少し，早期発見法も著しく改善された．現在では子宮頸癌やその他の疾患 において妊孕性温存治療が適用されるかどうかに主眼点が移りつつある． 外陰癌の治療において，特に進行癌では患者の全身状態悪化をきたしやすい．乳癌治療と同様 に根治手術後には生存率だけでなく QOL の改善に目を向けた多方面からの管理が要求される． パクリタキセルの登場は卵巣癌の初回治療を大きく進歩させた．本書では再発症例や緩和治療 におけるその他の抗腫瘍剤の適応についても解説されている．本書の出版と時を同じくして，プ ラチナ製剤による腹腔内化学療法が卵巣癌化学療法の標準治療の 1 つに定着しようとしている． このような治療の進歩に加え，卵巣癌の診断技術の改善やその応用が進められている． M.D. Anderson Cancer Care Series の継続的な発刊を遂行された MD アンダーソン癌センター Department of ScientiÀc Publications 部長の Walter Pagel 氏に謝意を表する．また，本巻の編集者で ある Drs. David M. Gershenson，Patricia J. Eifel，John J. Kavanagh，Elvio G. Silva，および婦人科癌 の診断，治療を行う臨床医にとって重要な情報を収集，整理することに尽力頂いた著者の方々に 感謝する． Aman U. Buzdar, MD Ralph S. Freedman, MD, PhD

序文 本書は，MD アンダーソン癌センターが Dr. Felix Rutledge および Dr. Gilbert Fletcher のご活躍以 来 60 年以上にわたり発展をとげた集大成と言える．彼らの婦人科癌に対する集学的治療の考え 方は現代に受け継がれたばかりでなく，まさに開花したのである． Gynecologic Cancer は最新であり MD アンダーソン癌センターにおける婦人科癌の管理の詳細 が示されている．M.D. Anderson’s Clinical Conferences on Cancer 会議録は婦人科癌に焦点がしぼ られ 1962，1969，1987 年に出版されている．これらは主として婦人科癌に対する集学的治療に ついて概説されている．Dr. Fletcher により 1980 年に出版された Textbook of Radiotherapy と Dr. Rutledge，J. Taylor Wharton，Richard Boronow による 1976 年の教科書 Gynecologic Oncology は治 療技術とその実際が記されている． ここ何年かで MD アンダーソン癌センターの婦人科腫瘍集学プログラムは大きく変貌した．施 設は大規模になり著しく多様化した．臨床の場ではエビデンスに基づく診療が基本原理とされて いるが，治療戦略は 1 つに限らず無数に存在する．このような状況では異なる見解が出現する のは当然であり，多くの実践的な臨床経験が大きな財産となる．我々の Multidisciplinary Planning Conference and Clinic における専門家たちの討論も貴重なものである． 本書の中で推奨される治療法や診療ガイドラインには，過去の臨床研究や常にアップデートさ れる新規の臨床研究の内容が組み込まれている．臨床研究主導の患者ケアは非常に重要な部分で あり，我々 multidisciplinary group の治療計画書は常に検討，見直しが行われている． また，編集をご担当頂いた Department of Scientific Publications の Dawn Chalarie，ChaRhonda Chilton，Stephanie Deming，Kim M. Dupree，Manny Gonzales，Vickie J. Williams，Chris Yeager 氏 らに謝意を表する． 寄稿者の方々のおかげで MD アンダーソン癌センターにおける診療の集大成をつくり上げるこ とができたことに喜びを感じる．本書の編集者を代表し感謝したい．最後に，60 年以上にわた る間に MD アンダーソン癌センターにおいて婦人科癌の治療を受けられたすべての女性に本書を 捧げる． David M. Gershenson, MD Patricia J. Eifel, MD John J. Kavanagh, MD Elvio G. Silva, MD

原著者一覧 Michael W. Bevers, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（17 章）

Diane C. Bodurka, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（9 章，16 章）

Russell Broaddus, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Pathology

（10 章）

Jubilee Brown, MD, Assistant Professor, Department of Gynecologic Oncology

（13 章）

Eduardo Bruera, MD, Professor and Chair, Department of Palliative Care and Rehabilitation Medicine

（17 章）

Thomas W. Burke, MD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（6 章，10 章）

Michael T. Deavers, MD, Associate Professor, Department of Pathology

（4 章，9 章）

Michele L. Donato, MD, Associate Professor, Department of Blood and Marrow Transplantation

（12 章）

Patricia J. Eifel, MD, Professor, Department of Radiation Oncology

（1 章，6 章，8 章）

Michele Follen, MD, PhD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（3 章）

Ralph S. Freedman, MD, PhD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（14 章）

David M. Gershenson, MD, Chair and Professor, Department of Gynecologic Oncology

（1 章，12 章，13 章）

Revathy Iyer, MD, Associate Professor, Department of Diagnostic Radiology

（5 章）

Anuja Jhingran, MD, Associate Professor, Department of Radiation Oncology

（8 章，9 章，10 章）

John J. Kavanagh, MD, Chair Ad Interim and Professor, Department of Gynecologic Medical Oncology

（1 章，12 章，14 章）

Andrzej P. Kudelka, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Medical Oncology

（14 章）

Charles F. Levenback, MD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（7 章）

Karen H. Lu, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（2 章）

Anais Malpica, MD, Associate Professor, Department of Pathology

（4 章）

Andrea Milbourne, MD, Assistant Professor, Department of Gynecologic Oncology

（3 章）

Pedro T. Ramirez, MD, Assistant Professor, Department of Gynecologic Oncology

（8 章，15 章）

Lois M. Ramondetta, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（9 章，10 章）

Hui T. See, MD, Postdoctoral Fellow, Department of Gynecologic Medical Oncology

（14 章）

vi Elvio G. Silva, MD, Professor, Department of Pathology

（1 章，4 章）

Florian Strasser, MD, ABHPM, Clinical Fellow, Department of Palliative Care and Rehabilitation Medicine

（17 章）

Charlotte C. Sun, DrPH, Assistant Professor, Department of Gynecologic Oncology

（16 章）

Xipeng Wang, MD, Postdoctoral Fellow, Department of Gynecologic Medical Oncology

（12 章）

J. Taylor Wharton, MD, Professor, Department of Gynecologic Oncology

（11 章）

Judith K. Wolf, MD, Associate Professor, Department of Gynecologic Oncology

（11 章）

訳者一覧 監訳者：

訳 者：

田中忠夫

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

山田恭輔

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

岡本愛光

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（1 章）

山田恭輔

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（2 章）

西井 寛

大田総合病院 産婦人科

（3 章）

清川貴子

東京慈恵会医科大学 病理学教室

（4 章）

市場文功

東京慈恵会医科大学 放射線医学教室

（5 章）

坂本 優

佐々木研究所附属杏雲堂病院 婦人科

（6 章）

齋藤元章

東京慈恵会医科大学第 3 病院 産婦人科

（7 章）

礒西成治

東京慈恵会医科大学青戸病院 産婦人科

（8 章）

窪田尚弘

富士市立中央病院 産婦人科

（9 章）

長尾 充

町田市民病院 産婦人科

（10 章）

高倉 聡

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（11 章）

田部 宏

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（12 章）

高野浩邦

東京慈恵会医科大学柏病院 産婦人科

（13 章）

田中忠夫

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（14 章）

齊藤隆和

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（15 章）

小林重光

東京慈恵会医科大学第 3 病院 産婦人科

（16 章）

新美茂樹

東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室

（17 章）

目次 献辞.............................................................................................................i 巻頭言 ........................................................................................................ ii 序文........................................................................................................... iii 序文........................................................................................................... iv 原著者一覧.................................................................................................v 訳者一覧 .................................................................................................. vii

第1章

婦人科癌患者の集学的治療 .............................................1

概要............................................................................................................1 はじめに ....................................................................................................1 集学的臨床試験研究の組織........................................................................1 婦人科腫瘍集学的計画カンファレンス......................................................2 婦人科腫瘍集学的計画クリニック.............................................................2 婦人科癌診療ガイドライン........................................................................2 付記：MD アンダーソン癌センター婦人科癌治療ガイドライン    （子宮体癌，卵巣癌，子宮頸癌）....................................................3

第2章

子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見 ............................11

概要.......................................................................................................... 11 はじめに .................................................................................................. 11 子宮体癌 .................................................................................................. 11 卵巣癌 ......................................................................................................13 要約..........................................................................................................14 参考文献 ..................................................................................................15

第3章

女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患 ........................17

概要..........................................................................................................17 はじめに ..................................................................................................17 パップテスト陽性例に対する評価...........................................................17 特殊例の評価 ...........................................................................................20 考察..........................................................................................................21 参考文献 ..................................................................................................22

第4章

婦人科病理のトピックス ...............................................25

概要..........................................................................................................25 単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simplex）..............................................25 子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）と p16 ........................................................26 大細胞性神経内分泌癌.............................................................................27 子宮頸部腺癌と子宮内膜癌の鑑別...........................................................27 子宮内膜増殖症と内膜癌 .........................................................................30 類内膜腺癌の脱分化 ................................................................................30

目 次

卵巣漿液性腺癌の分化度 .........................................................................32 卵巣漿液性境界悪性腫瘍における invasive implant ...........................33 卵巣粘液性腫瘍........................................................................................34 富細胞性線維腫 Cellular Àbroma .............................................................35 参考文献 ..................................................................................................36

第5章

婦人科悪性腫瘍の画像診断 ...........................................39

概要..........................................................................................................39 はじめに ..................................................................................................39 画像診断法...............................................................................................40 子宮頸癌 ..................................................................................................41 子宮体癌 ..................................................................................................43 卵巣癌 ......................................................................................................44 リンパ節転移 ...........................................................................................46 参考文献 ..................................................................................................47

第6章

膣癌ならびに外陰癌の最新治療....................................49

概要..........................................................................................................49 はじめに ..................................................................................................49 疫学..........................................................................................................50 解剖および進展様式 ................................................................................50 臨床評価および進行期分類......................................................................51 予後因子 ..................................................................................................52 膣癌の治療...............................................................................................55 外陰癌の治療 ...........................................................................................58 参考文献 ..................................................................................................64

第7章

早期子宮頸癌の治療 .......................................................67

概要..........................................................................................................67 はじめに ..................................................................................................67 臨床像 ......................................................................................................67 既往歴聴取ならびに身体検査 ..................................................................68 病期判定 ..................................................................................................68 治療計画に及ぼす組織亜型の影響...........................................................70 微小浸潤子宮頸癌の推奨治療法 ..............................................................71 IB1 期疾患の推奨治療法：手術か放射線療法か .......................................71 IB2 期疾患の推奨治療法 ...........................................................................73 早期子宮頸癌の広汎性子宮全摘出術 .......................................................74 参考文献 ..................................................................................................76

第8章

局所進行子宮頸癌の治療 ...............................................77

概要..........................................................................................................77 はじめに ..................................................................................................77 臨床的評価...............................................................................................77 一般的治療法 ...........................................................................................78

ix

x 放射線療法...............................................................................................81 傍大動脈に対する放射線治療 ..................................................................85 IVA 期症例に対する治療 ..........................................................................87 局所再発に対する治療.............................................................................88 IVB 期症例に対する治療..........................................................................89 放射線療法の合併症 ................................................................................90 参考文献 ..................................................................................................91

第9章

子宮肉腫 ..........................................................................93

概要..........................................................................................................93 はじめに ..................................................................................................93 進行期分類...............................................................................................93 悪性ミューラー管混合腫瘍......................................................................93 平滑筋肉腫（LMS） ................................................................................97 子宮内膜間質肉腫 ..................................................................................101 未分化肉腫.............................................................................................104 腺肉腫 ....................................................................................................104 要約........................................................................................................105 参考文献 ................................................................................................106

第 10 章

子宮体癌の治療.............................................................109

概要........................................................................................................109 はじめに ................................................................................................109 疫学........................................................................................................109 治療前評価............................................................................................. 110 外科的治療法 ......................................................................................... 111 手術進行期分類...................................................................................... 112 腫瘍の特徴............................................................................................. 113 子宮摘出術検体の病理学的評価 ............................................................ 114 補助療法 ................................................................................................ 114 残存腫瘍の治療...................................................................................... 117 再発癌の治療 ......................................................................................... 118 ホルモン補充療法 ..................................................................................123 参考文献 ................................................................................................124

第 11 章

卵巣癌の手術 ................................................................129

概要........................................................................................................129 はじめに ................................................................................................129 診査開腹術と初回腫瘍減量....................................................................130 早期腫瘍減量手術 ..................................................................................133 セカンドルック手術 ..............................................................................134 二次的腫瘍減量......................................................................................135 緩和手術 ................................................................................................135 まとめ ....................................................................................................136 参考文献 ................................................................................................136

目 次

第 12 章

卵巣癌の化学療法 .........................................................139

概要........................................................................................................139 はじめに ................................................................................................139 初回化学療法 .........................................................................................140 術前化学療法 .........................................................................................141 腹腔内化学療法......................................................................................142 維持化学療法 .........................................................................................143 再発卵巣癌に対する治療法....................................................................144 参考文献 ................................................................................................148

第 13 章

まれな卵巣悪性腫瘍の治療 .........................................151

概要........................................................................................................151 はじめに ................................................................................................151 性索間質性腫瘍......................................................................................152 胚細胞腫瘍.............................................................................................156 卵巣境界悪性腫瘍 ..................................................................................160 他のまれな卵巣腫瘍 ..............................................................................161 参考文献 ................................................................................................162

第 14 章

妊娠性絨毛性疾患 .........................................................165

概要........................................................................................................165 はじめに ................................................................................................165 疫学........................................................................................................166 病理........................................................................................................166 臨床症状 ................................................................................................167 診断........................................................................................................168 進行期分類と予後判定システム ............................................................169 治療........................................................................................................169 正常妊娠共存の妊娠性絨毛性腫瘍.........................................................173 フォローアップ......................................................................................174 参考文献 ................................................................................................175

第 15 章

婦人科癌を患った女性の妊孕性温存の選択 ...............177

概要........................................................................................................177 子宮頸部 ................................................................................................177 子宮........................................................................................................180 卵巣........................................................................................................181 卵巣組織の凍結保存や移植....................................................................185 結論........................................................................................................185 参考文献 ................................................................................................186

第 16 章

QOL と性機能 ...............................................................189

概要........................................................................................................189 はじめに ................................................................................................189 QOL の評価 ...........................................................................................189

xi

xii 治療に関連した副作用...........................................................................190 社会心理学的関心事 ..............................................................................192 スピリチュアリティー...........................................................................192 性機能について......................................................................................193 補完医療や代替医療 ..............................................................................195 緩和的化学療法......................................................................................195 緩和的外科療法......................................................................................196 支援サービス .........................................................................................197 終末期の問題 .........................................................................................198 謝辞........................................................................................................199 参考文献 ................................................................................................199

第 17 章

婦人科悪性腫瘍の緩和ケア .........................................201

概要........................................................................................................201 はじめに ................................................................................................201 緩和ケア的評価......................................................................................201 進行癌をもつ患者における症状や徴候の管理.......................................205 婦人科悪性腫瘍に特異な症候群の管理..................................................212 癌について.............................................................................................214 参考文献 ................................................................................................216 訳者あとがき .........................................................................................217 索引........................................................................................................219

第1章

婦人科癌患者の集学的治療

概要 MD アンダーソン癌センター設立後から婦人科癌部門は集学的治療を看板としている．この章 では現在の婦人科腫瘍集学プログラムにおける組織，治療施設および臨床試験について簡単に説 明する．

はじめに 1948 年に MD アンダーソン癌センターで，Felix Rutledge 博士と Gilbert Fletcher 博士が婦人科 腫瘍部と放射線腫瘍部の部を超えた集学的治療を行う Disposition Clinic を最初にスタートさ せた． Disposition Clinic では子宮頸癌や子宮体癌の患者を合同で評価し，治療方針が決定された． これがきっかけとなり MD アンダーソン癌センター婦人科腫瘍部に集学的治療が浸透した．最初 の 40 年間は隔週のペースでこの Disposition Clinic に婦人科腫瘍医と放射線腫瘍医が訪れ，子 宮頸癌や子宮体癌の患者を対象に治療方針が決定された．通常の場合は患者のサマリーを婦人科 腫瘍フェローが診察室の外でプレゼンテーションし，婦人科腫瘍医と放射線腫瘍医が患者を診察 する習わしであった．1990 年代初めには治療方針の決定が必要なすべての婦人科癌患者が対象 になった．さらに集学的治療カンファレンスに婦人科腫瘍医，放射線腫瘍医，腫瘍内科医，そし て病理医も参加するようになった．患者のプレゼンテーションに加え病理学的レビューも加わり， 患者と患者の家族に時間をかけて説得力のある説明ができるようになった． この章では現在の婦人科癌集学的治療プログラムにおける組織体制と施設について簡単に説明 する．研究は MD アンダーソン癌センターの患者治療から生まれる非常に大切な財産であり（つ まり患者治療由来研究） ，集学的研究の基盤とプロセスについても説明した．さらに 3 大婦人科 癌（子宮体癌，卵巣癌，子宮頸癌）の診療ガイドラインについても記載した．

集学的臨床試験研究の組織 臨床試験研究は婦人科腫瘍集学プログラムの最も重要な項目の 1 つである．患者治療から生ま れる研究には多数の研究活動および研究を規制する監視機構が機能するために組織体制と基本設 備が必要である．婦人科腫瘍集学プログラムには申請されたプロトコールの審査や進行中の研究 のモニタリングを月例で行う複数のワーキンググループがある．そのワーキンググループには次 のようなグループがある．（1）卵巣 / 腹膜 / 卵管， （2）子宮体部 / 絨毛性疾患，（3）子宮頸部 / 外 陰 / 膣， （4）厚生研究， （5）手術， （6）放射線腫瘍， （7）婦人科腫瘍グループ手術である．つまり我々 は臓器別，療法別にプロトコールを審査・承認している．申請プロトコールがワーキンググルー プで承認されれば，続いて運営委員会で審査される．さらに機関臨床研究委員会の審査を経て最 後に機関倫理委員会で審査される． ワーキンググループの役割は婦人科腫瘍集学プログラム戦略プランの枠組みに合うように研究 を選別し発展させることである．それぞれのワーキンググループの協議事項を決定するにあたっ て，科学的価値の追求とその分野の発展につながるかを第一基準としている．その他の重要事項 として優先プロトコールの選別（競合研究との比較）や財源の検討などがある．研究計画や優先 プロトコールの選別はプログラム運営委員会でも厳正に審査される．

2

婦人科腫瘍集学的計画カンファレンス 1990 年代の中ごろから新患は婦人科癌センターを通して予約を登録するシステムとなった． 約 1400 人の新患が毎年センターを訪れるようになった．患者のなかには新たに診断され治療決 定が行われる症例もあればセカンドオピニオン希望の症例もある．患者は問診および診察を受け， さらに精密検査を受ける．その際画像診断や病理診断がレビューされる．その後患者は婦人科癌 センターに戻り，治療方針の選択，治療方針の最終決定がなされる． 毎週火曜日と木曜日の午後に婦人科腫瘍集学的計画カンファレンスが開かれる．このカンファ レンスには婦人科腫瘍医，腫瘍内科医，放射線腫瘍医，病理医のみならずリサーチナース，アド バンスプラクティスナース，スタッフナース，薬剤師，厚生研究者，研修生も参加する．各症例 が呈示され，病理標本がレビューされ，治療方針が検討される．臨床治療試験の基準を満たすか についても重要視される．カンファレンスで討論された内容および推奨された治療方針は患者や 家族との話し合いに反映される．症例検討の結果は全員一致の統一見解であったり，ある程度の 統一見解であったり，一致がまったくない見解もある．非常にまれな腫瘍や病態で標準治療が確 立していない症例に対しては見解が一致しないことが多い．

婦人科腫瘍集学的計画クリニック 婦人科腫瘍集学的計画カンファレンス後，婦人科腫瘍集学的計画クリニックにおいて医師，研 究員，研修医，アドバンスプラクティスナースが参加して患者を診察する．放射線治療や放射線 化学療法の適応と考えられる患者には通常婦人科腫瘍医と放射線腫瘍医が合同で診察する．推奨 される治療方針を最終決定する際には患者とその家族が立ち会う．臨床治療試験の候補患者には リサーチナースから説明がなされ，インフォームドコンセントがとられる．通常，集学的計画ク リニックでは手術のスケジュール，臨床治療試験の登録，新たな化学療法や放射線療法の開始に ついて計画が決定される．さらには疼痛管理，栄養療法，理学療法，心理療法，人工肛門などに ついてのコンサルテーションも行われる．

婦人科癌診療ガイドライン 3 大婦人科癌（子宮体癌，卵巣癌，子宮頸癌）の診療ガイドラインは数年前に婦人科腫瘍集学 プログラムで作成された．毎年，臓器別ワーキンググループでレビューされ，更新される．この ガイドラインは付記に概略が掲載されているが，実際 MD アンダーソン癌センターではこのガ イドラインに沿って臨床が行われている．当然ながらこのガイドラインはすべての臨床病態をカ バーするものではなく，非常にまれな婦人科腫瘍のカバーはしていない． MD アンダーソン癌センター治療ガイドラインは婦人科癌診療ガイドラインが基盤となってお り，第 II/III 相臨床試験からの情報を適時取り入れながら更新されている．また臨床試験から標 準治療を確立する情報がない場合は臨床経験が基盤となる．前述したように患者は可能な限り臨 床治療試験に登録することが勧められている．婦人科腫瘍集学プログラムで進行している臨床治 療試験のリストは MD アンダーソン癌センターのウエブサイト www.mdanderson.org で閲覧でき る．

第 1 章 婦人科癌患者の集学的治療

3

付記：MD アンダーソン癌センター婦人科癌治療ガイド ライン（子宮体癌，卵巣癌，子宮頸癌） これらのガイドラインは MD アンダーソン癌センターにおける婦人科癌センターの専門医の意 見をもとに作成されたものである．またガイドラインは腫瘍内科医，放射線腫瘍医，腫瘍外科医 からの意見も取り入れた集学的アプローチとして作成された．

子宮体癌 Diane C. Bodurka, MD, Jubilee Brown, MD, Thomas W. Burke, MD, Patricia J. Eifel, MD, Anuja Jhingran, MD, Karen H. Lu, MD, Lois M. Ramondetta, MD, and Judith K. Wolf, MD

上皮性卵巣癌 Diane C. Bodurka, MD, Jubilee Brown, MD, David M. Gershenson, MD, John J. Kavanagh, MD, Karen H. Lu, MD, Anil K. Sood, MD, and Judith K. Wolf, MD

子宮頸癌 Diane C. Bodurka, MD, Patricia J. Eifel, MD, Anuja Jhingran, MD, Charles F. Levenback, MD, Pedro T. Ramirez, MD, Lois M. Ramondetta, MD, and Judith K. Wolf, MD 臨床医はこのガイドラインを用いて患者の治療方針を検討する際，個々の施設に最も適した治療 方針を決定することが望まれる．

第2章

子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見

概要 子宮体癌および卵巣癌は，早期発見がなされた場合は良好な予後を示す．子宮体癌は初期症状 として不正性器出血が出現するため，70％以上の症例は I 期癌にて診断される．しかし，卵巣癌 では I 期癌で診断される症例は 25％に満たない．これらの疾患に対する予防と早期発見は，平均 的リスクを示す一般女性と，遺伝的に発癌率が高くなることが知られる症候群をもつ場合では指 針が異なる．リンチ症候群では子宮体癌罹患の生涯リスクは 40 ∼ 60％，卵巣癌の生涯リスクは 10 ∼ 12％とされる．このような高リスク患者には予防的切除を考慮するだけでなくスクリーニ ングプログラムへの参加が推奨される．家族性乳癌卵巣癌症候群では卵巣癌の生涯リスクは 15 ∼ 40％であり，厳重なスクリーニング検査を行うこと，予防的切除の選択肢があることを説明 する必要がある．経口避妊薬の使用は，子宮体癌，卵巣癌の平均的リスク群だけでなく，高リス ク群においても有効な化学的予防法となる．

はじめに 2005 年には米国において 79,480 人が婦人科癌に罹患し，31,010 人が死亡することが推定され る（Jemal et al. 2005）．この章では，子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見に焦点をしぼる．細胞 診（パップテスト）と子宮頸部の前癌病変については第 3 章を参照されたい．

子宮体癌 子宮体癌は婦人科癌において最も頻度が高い．2005 年には 40,880 人が子宮体癌と診断され， 7310 人が死亡すると推定される（Jemal et al. 2005）．一般女性においては子宮体癌罹患の生涯リ スクは約 3％とされる．子宮体癌の 70％以上の症例は I 期癌にて診断される．これは閉経後出血 や不正性器出血が初期症状としてみられることによる．現在のところ閉経後出血や不正性器出血 がみられる患者に対しては外来にて子宮内膜生検が行われる．Pipelle を使った子宮内膜生検は， 子宮内膜掻爬術と同等の感度が得られる（Dijkhuizen et al. 2000）．外来検査にて子宮内膜生検が 不可能な場合や検体量が少ない場合は，子宮内膜掻爬術を行うべきである．

平均的リスク婦人における予防 子宮体癌の平均的リスク群における予防には基本的に 2 つの事項がある．1 つは経口避妊薬の 使用で，50％まで発生を低下させることができる．2 つ目は体重コントロールであり，肥満は著 しく子宮体癌発生リスクを高める．

リンチ症候群における予防とスクリーニング 子宮体癌の発生リスクが高い特定の患者においては，早期発見や予防において特別な管理がな される．遺伝性非ポリポーシス大腸癌すなわちリンチ症候群は，常染色体優性で癌発生率が高い 症候群である（Aarnio et al. 1999）．リンチ症候群では有意に子宮体癌，大腸癌，卵巣癌のリスク が高まる．最近の研究ではリンチ症候群において子宮体癌罹患の生涯リスクは 40 ∼ 60％，大腸

12 癌は 40 ∼ 60％，卵巣癌は 10 ∼ 12％とされる．このような高リスク患者を適正に特定すること が重要である．リンチ症候群による徴候を疑う家族には（1）同一家系内に大腸癌または子宮体 癌またはリンチ症候群としては頻度が低いが卵巣癌，胃癌，尿管癌のいずれかが多発する， （2） 家族にリンチ症候群に多い 2 つ以上の癌の既往がある患者（たとえば大腸癌と子宮体癌の既往を もつ）がいる，（3）家族に 50 歳までに何らかのリンチ症候群にみられる癌と診断された患者が いる，がある． このような家族に対し，リンチ症候群の原因遺伝子とされる MLH1，MSH2，MSH6 遺伝子に ついて臨床的検査を現在行うことができる．男女とも，いずれかの遺伝子の突然変異を認める患 者は，年 1 回大腸鏡を施行することで大腸癌の死亡率減少が認められる．リンチ症候群において 子宮体癌と卵巣癌に対する特別な予防法やスクリーニング法の有効性が確立されているわけでは ないが，いずれか 1 つの遺伝子が突然変異したキャリアーは子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見 に関して適切なカウンセリングを受けるべきである． リンチ症候群患者は 25 歳から 35 歳までには，年 1 回の経膣超音波検査と子宮内膜生検を開始 することが推奨されている（Burke et al. 1997）．妊娠，出産年齢においては非妊時には予防とし て経口避妊薬の使用を考慮する．リンチ症候群において経口避妊薬の使用が子宮体癌と卵巣癌の 発生を抑制するという証明はなされていないが，一般女性においては子宮体癌と卵巣癌のリスク を減少させる．リンチ症候群患者では妊娠，出産年齢を超えれば腹式単純子宮全摘術，両側付属 器摘出術を勧めるべきである．最も重要なことは，リンチ症候群患者に子宮体癌の初期症状を啓 蒙すること，閉経後出血や不正性器出血があれば子宮内膜生検を受ける必要性を理解させること である．

タモキシフェン服用中の予防とスクリーニング タモキシフェン服用患者は子宮体癌の発生リスクが増加する．タモキシフェンは乳癌患者に 対し有意に乳癌再発リスクを減少させることが示されている．さらに，National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P1 臨床試験において，タモキシフェンは高リスク患者においても原発乳 癌の発生を抑制することが示された（Fisher et al. 1998）．タモキシフェン服用が原発乳癌や乳癌 再発リスクを抑制するという利益は証明されているが，服用患者には子宮体癌発生リスクを増加 させることを説明すべきである．タモキシフェンは選択的エストロゲン受容体調節因子で，乳房 では抗エストロゲン様作用を，子宮ではエストロゲン様作用として働く．タモキシフェン服用中 は服用がない場合に比し，子宮体癌発生リスクを約 2 ∼ 3 倍増加させる． タモキシフェン服用患者に対しては，子宮体癌に関連する閉経後出血，不正または多量性器出 血などの初期症状の有無について問診を行うことが重要である．これらの症状が認められた場合， 子宮内膜生検を施行する必要がある．タモキシフェン服用中，無症状の患者に対しスクリーニン グ検査として経膣超音波検査を行った研究がいくつか報告された．タモキシフェンは子宮内膜を 肥厚させるが，これは子宮内膜下の嚢胞形成によるもので，内膜厚と子宮体癌発生の相関は乏し いとみられた．よってタモキシフェン服用中の無症状の患者に対し経膣超音波検査をスクリーニ ングとして行う意義は少ない．

肥満女性に対する予防とスクリーニング 肥満は子宮体癌発生リスクを強く増加させる．標準体重より 50 ポンド（約 23kg）超過した場合， 子宮体癌発生リスクは標準体重の女性に比し 10 倍高くなる．さらに，肥満女性は月経不順を認 めることが多いが，この症状に対し特に婦人科治療を求める患者は少ない．婦人科医は肥満患者 を診療する場合，子宮体癌発生リスクが高まっていること，閉経後出血，不正または多量性器出

第 2 章 子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見

13

血が見られた場合は報告するよう説明すべきである．また，このような症状を認めた場合，子宮 内膜生検を施行する．

卵巣癌 卵巣癌の頻度は低く，毎年米国において発生する上皮性卵巣癌は 2250 人の閉経婦人に 1 人の 割合である．卵巣癌の生涯リスクは約 1/70 または 1.4％とされる．上皮性卵巣癌は予後不良とさ れる．2005 年には 22,270 人の婦人が卵巣癌と診断され約 16,210 人が死亡すると推定される（Jemal et al. 2005）．卵巣癌の高い死亡率は，約 70％の症例が III 期，IV 期の進行癌として診断され，そ の場合長期生存例は 20％に満たないことによる．しかし，I 期癌として診断された卵巣癌は 90％ 以上治癒する．

平均的リスク婦人のスクリーニング 卵巣癌の早期発見が効果的になされれば死亡率が減少することは明らかである．しかし，現在 のところ卵巣癌死亡率を減少させたというスクリーニング法は確立されていない．血清 CA125 値は卵巣癌再発のモニターとしては有用性が認められているが，スクリーニング法としては感受 性，特異性に欠ける．早期卵巣癌の半数は CA125 の上昇が見られない．さらに，子宮筋腫，子 宮内膜症，骨盤内炎症などの婦人科疾患でも CA125 の上昇をみることがある．いくつかの経膣 超音波検査を使った卵巣癌スクリーニング法について大規模な臨床研究がなされた．これらの研 究結果は，経膣超音波検査は卵巣癌の検出において特異性に限界があるということを示した．よっ て現在のところ，平均的リスク婦人を対象に行う卵巣癌スクリーニング検査は推奨されていない． 近年，卵巣癌の症状である腹部膨満感，腹囲増大，排便や排尿習慣の変化，腹痛などを自覚して いる婦人に対する啓蒙が重視されている．Goff ら（2004）は，卵巣癌患者は一次診療を受ける一 般女性に比し，これらの症状の出現頻度や重症度が高いことを示した．

遺伝性乳癌卵巣癌症候群に対する予防とスクリーニング 一般女性では卵巣癌に罹患する生涯リスクは 1.4％であるが，遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）症 候群における卵巣癌の生涯リスクは約 15 ∼ 40％である（Ford et al. 1998）．遺伝性卵巣癌の多く は，BRCA1 および BRCA2 遺伝子の突然変異による．BRCA1 遺伝子の突然変異をもつ場合には卵 巣癌の生涯リスクは 20 ∼ 40％，BRCA2 遺伝子の突然変異をもつ場合には 15 ∼ 20％である．乳 癌や卵巣癌のリスクが高まっているかもしれない個人を家系の中から特定することが重要であ る．HBOC 症候群の危険因子には（1）同一家系内に乳癌や卵巣癌患者が多発してみられる，（2） 年齢に関係なく腹膜癌または卵管癌に罹患する，（3）家族内に乳癌と卵巣癌の両方に罹患した患 者がいる， （4）アシュケナジユダヤ人女性において閉経前の乳癌または卵巣癌患者がいる，がある． BRCA1 および BRCA2 の突然変異については臨床的遺伝子検査を受けることができる．乳癌また は卵巣癌患者は可能なら遺伝子検査を受けることが望ましい．仮に，癌に罹患した上で BRCA1 または BRCA2 遺伝子の突然変異を認めれば，その患者の家族はそれぞれ癌の発生リスクを予測 するため遺伝子検査を受けることが望まれる． 近年，卵巣癌の高リスク婦人に対する適切なスクリーニング法や予防法に注目した数多くの研 究がなされている．両側付属器摘出術を行った 2 つの研究は卵巣癌リスクを有意に減少させるこ とを示した（Kauff et al. 2002，Rebbeck et al. 2002）．妊娠，出産年齢を終えた女性は予防的な両 側付属器摘出術を受けるか専門医と相談すべきである．両側卵巣および卵管の摘出を行うととも に，骨盤内，結腸傍溝の肉眼的検索が重要である．我々は腹腔および骨盤内洗浄細胞診を行うこ

14 とを推奨している．子宮を摘出すべきか否かは異論の多いところであり，我々は個々の症例にお いて患者と相談の上で決定している．どのような術式が選択されても，予防的な両側付属器摘出 術を行う際には病理医に臨床情報を伝えることが重要である．病理標本の代表的な切片を検索す るのではなく，卵巣，卵管の全体的な組織学的検索を十分に行う必要がある．高リスク患者の標 本においては，約 5 ∼ 10％の症例で微小な卵巣癌組織が見つかることが数多く報告されている． HBOC 症候群婦人に対する卵巣癌スクリーニングの試みが多くなされている．しかし，高リス ク婦人において卵巣癌の死亡率を減少させるスクリーニングプログラムは確立されていない．高 リスク婦人において CA125 を用いたアルゴリズムによるスクリーニング法に関する大規模研究 が進行中である．単一的にカットオフ値による判定から精密検査の必要性を決定するのではなく， CA125 アルゴリズムは CA125 値の動向に基づきリスクを評価することになる． その他，現在試みられている高リスク婦人における卵巣癌スクリーニング法には，複数の血清 マーカーによる解析，プロテオミクス解析，CA125 と超音波検査とのコンビネーション法などが あるが，最終的なものはいまだ報告されていない．経口避妊薬の使用は，高リスク婦人において 卵巣癌の発生を抑制する 1 つの方法であり，卵巣癌発生リスクを 50％まで減少させることが示 されている． MD アンダーソン癌センターでは週 1 回，高リスク婦人を対象に卵巣癌スクリーニング外来を 設けており，多くの専門分野にわたるアプローチにより対応している．我々は，遺伝カウンセラー， 乳腺腫瘍医，乳腺外科医と連携をとって診療にあたっている．患者は我々の施設の臨床医からだ けではなく，Clinical Cancer Genetics や高リスク乳癌クリニックから紹介される．また，我々の 卵巣癌患者の家族がプログラムに参加することがある．最初の診療はリスクの評価と管理の進め 方の相談という 2 つの内容からなる．リスクの評価は，卵巣癌の危険因子を見直すだけでなく， 徹底的に家族歴を調査することが含まれる．HBOC 症候群が疑われる家族に属する場合は，遺伝 的検査の施行を検討する．患者のリスク評価の結果に基づき，我々は経口避妊薬の使用や予防的 な両側付属器摘出術を含めた適切な管理について検討を行う．また，そこで卵巣癌スクリーニン グの限界や卵巣癌の症状についても言及する．卵巣癌高リスク婦人を対象とした多施設共同研究 に参加することの重要性を強調したい．高リスク婦人は 6 ヵ月ごとに CA125 検査と経膣超音波 検査を施行する．また，乳癌のスクリーニングと予防のために高リスク乳癌クリニックを受診す ることが勧められる．

要約 一般婦人においては子宮体癌と卵巣癌の発生リスクはそれぞれ 3％と 1.4％である．腹部膨満感， 腹囲増大，排便や排尿習慣の変化，腹痛などの症状の持続や閉経後性器出血，不正または多量性 器出血などがみられた女性は，医療機関を受診するよう注意を呼びかけることは重要である．タ モキシフェン内服中，肥満女性など高リスク婦人に対しては，子宮体癌のリスクの増大，子宮体 癌の徴候などについて医療相談が勧められる．遺伝的素因により著しく子宮体癌や卵巣癌の発生 リスクが増加している婦人は，スクリーニング検査を受けるだけでなく適切な化学的予防法や外 科的予防法についてアドバイスを求めるべきである．

第 2 章 子宮体癌と卵巣癌の予防と早期発見

15

■ キーポイント ■ ・ 閉経後，不正または多量性器出血を認めれば，外来にて子宮内膜生検を行い子宮体癌を 除外する．子宮内膜生検が不可能な場合や検体量が少ない場合は，子宮内膜掻爬術を行 うべきである． ・ 一般婦人においては子宮体癌と卵巣癌の発生リスクはそれぞれ 3％と 1.4％である．平均 的リスク婦人を対象に行う卵巣癌スクリーニング検査は推奨されていない． ・ リンチ症候群において子宮体癌罹患の生涯リスクは 40 ∼ 60％，卵巣癌は 10 ∼ 12％と される．年 1 回の経膣超音波検査と子宮内膜生検を施行することが推奨されている．妊娠， 出産年齢を超えれば子宮全摘術，両側付属器摘出術を考慮すべきである． ・ タモキシフェン服用中の無症状の患者に対しルーチンスクリーニングを行う意義は少な い．しかし，閉経後出血，不正または多量性器出血などの症状が認められた場合，子宮 内膜生検を施行する必要がある． ・ 肥満婦人は子宮体癌発生リスクを減少させるため減量が勧められる． ・ 経口避妊薬の使用は，子宮体癌，卵巣癌の発生リスクを平均的リスク群だけでなく高リ スク群においても 50％まで減少させ有効な化学的予防法といえる． ・ 遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）症候群の婦人は，妊娠，出産年齢を終えた場合，予防的な 両側付属器摘出術を受けるか専門医と相談すべきである．微小な卵巣癌，卵管癌が存在 するリスクが高まっており，十分な組織学的検索を行う必要がある．

参考文献 Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999;81:214–218. Burke W, Petersen G, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer: I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997;277:915–919. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer 2000;89:1765–1772. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371–1388. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998;62:676–689. Goff BA, Mandel LS, Melancon CH, Muntz HG. Frequency of symptoms of ovarian cancer in women presenting to primary care clinics. JAMA 2004;291:2705–2712. Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005;55:10–30. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002;346:1609–1615. Narod SA, Risch H, Moslehi R, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 1998;339:424–428. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616–1622.

第3章

女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患

概要 子宮頸癌の発見にパパニコロー検査（パップテスト）が最高のスクリーニング法であることは ほぼ世界的に受け入れられている．しかしながら，患者の評価とパップテストの結果の解釈には いまだ論争が残っている．本章ではパップテスト陽性の精密検査，フォローアップと特殊な症例 に重点をおいた．これら陽性患者の精密検査には通常毎回の受診時に更新される全身の身体検査 や，病歴聴取が含まれる．すべての患者に対して，子宮頸部，膣部，外陰部のコルポスコピーと 膣分泌物培養，コルポスコピー下の生検が行われる．これらの生検の結果により，治療方針が決 定される．上皮内腫瘍のほとんどの症例では，適切な治療が行われた後 2 年間経過観察される． 現在行われている上皮内腫瘍に対する治療のほとんどが外来処置である．

はじめに 女性生殖器における上皮内腫瘍の発生部位には，子宮頸部，膣，外陰と傍肛門が挙げられる （扁平上皮および腺病変） ．ヒトパピローマウイルス（HPV）は，すべてではないにしろ異形成の 原因と考えられている．子宮頸癌の進展に関与しているのはほんの一握りの HPV の型であるが， 異形成の患者にはすべてコルポスコピー検査が要求される．多くの患者が HPV の少なくとも 1 種類以上に感染し，またパップテスト陽性の患者に繰り返し HPV の型判定が通常行われないた めである． パップテストが子宮頸癌のスクリーニング法として採用されてから，子宮頸癌の発生は減少し た．米国では毎年約 5000 万人の婦人がパップテストを用いた子宮頸癌の検診を受けている．そ して，パップテストが子宮頸癌の発見に最高のスクリーニング法であることはほぼ世界的に受け 入れられている．しかしながら，患者の評価とパップテストの結果の解釈にはいまだ論争が残っ ている． 子宮頸部病変の評価にはコルポスコピーとコルポスコピー下生検が gold standerd とされて いる．しかしながら現行の常識を受け入れることと同様に，コルポスコピーやコルポスコピー下 生検には経験と実践が必要とされる手技でもある．したがって手技の質には術者の違いによる考 慮すべき幅が存在する． MD アンダーソン癌センターにおけるコルポスコピークリニックにおいて，我々は紹介された 患者しか診察していないので，この章は推奨されるスクリーニングに関しての記載はない．その かわりに我々はパップテスト陽性例における精密検査と経過観察に焦点をおいた．また，特殊例 と呼ばれるものに関して，若干の評価をした．

パップテスト陽性例に対する評価 我々のクリニックを訪れるすべての患者からは完全な身体検査と病歴が聴取される．我々はマ ンモグラフィーや直腸検査など患者の健康状態に関するすべての情報を問い合わせる．以上の完 全な病歴や身体検査，検査法の見直しは多くの意味で重要である．たとえば，患者と紹介者の間 の情報提供により，患者の免疫不全が明らかになることもしばしば経験する．平均的に非浸潤性

18 上皮内腫瘍の患者は 2 年の間 6 ヵ月ごとに経過観察される．患者を追跡調査するかわりに明確な 方法による経過観察をすることは非常に重要である．不幸にも，コルポスコピーの適応となった 患者は，一般的に医師の指示に従わず，多くの検査予約を無視する傾向にある．したがって，考 えられないほどの時間や努力がこれらの患者の経過観察に使われることになる．もし，このよう な患者と接触し，説得する下部組織がなかったら，これらの患者は脱落例となり，経過観察され なくなってしまう．このような事態は患者と紹介者にとって悲惨な結果をもたらす可能性がある． 正確を期するため，前医で得られた患者の生検材料や細胞診は MD アンダーソン癌センターの 婦人科病理医により見直される．同じ標本を何度も見直すことにより患者にかかる経費について は承知しているが，我々の特に訓練された婦人科病理医による再検はこの余分な経費に見合う価 値があると考えている．我々はまたすべての新患に対して HPV の型判定を行っている．これは 治療指針のためだけではなく，我々の研究のためでもある．

高グレード上皮内扁平上皮病変 パップテストによる高グレードな上皮内扁平上皮病変の評価のために我々に紹介された患者に は，完全な病歴聴取と身体検査，細胞診再検査による評価，頸管分泌物培養，コルポスコピー（子 宮膣部，膣，外陰部），すべての異常に対する生検および子宮頸管の掻爬（ECC）が行われる．我々 はまた，HIV の検査をすべての患者に行っている．初めて経過観察に訪れた患者には必要な治療 と同様に現状について説明する． もし，組織検査により子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）II もしくはそれ以上であり，ECC が陰性で あれば，我々は高周波メスによるループ形に子宮頸部を切除する方法（LEEP）を勧める．また， CIN II 以上であり，ECC 陽性であったならば，高周波円錐切除術（LEEP に加え子宮頸管を追加 切除する）を勧める．どちらの LEEP でも，エピネフリン加リドカインの局所麻酔下外来で行い， 1 ヵ月後に治癒の検査のため再診となる． もし，切除断端が陽性であった場合，我々は通常 6 ヵ月ごとのパップテストとコルポスコピー により経過観察とする．我々は LEEP の後に止血のために焼灼を行っている．これが LEEP した 範囲の新生細胞に熱傷を起こし，よって多くの場合に経過観察では正常所見となる．患者が断端 陽性であった場合，我々は治療もしくは 6 ヵ月ごとのパップテスト，コルポスコピー，ECC によ る検査の選択があることを示す．その選択はしばしば患者の年齢に依存する．若年者では治療後 妊娠時の頸管無力症を引き起こす可能性が高くなることから，しばしば経過観察による再検査が 選択される．患者が高齢であった場合，持続性の異形成である可能性が高いために，治療がしば しば選択される．しかしながら，高齢者に対する頻回の切除は頸管狭窄の原因となり得ることを 覚えておかなくてはならない． 通常我々は持続する異形成をもつ高齢者には子宮全摘術だけを勧める．我々は高グレードな上 皮内扁平上皮病変をもつ若年者に対し，膣断端に病変が再発する可能性があるという理由で子宮 全摘術を施行したり，勧めたりすることはほとんどない．我々が子宮全摘術をするのは断端陰性 を得た後か，狭窄や残存頸部上皮が欠損しているために子宮頸管の評価が不可能であるときだけ である．

低グレード上皮内扁平上皮病変 低グレードな上皮内扁平上皮病変（LGSIL）の患者は，今後の自身の健康に対する多くの保 証を要求する．しばしば患者は子宮頸癌になる寸前との先入観をもって受診する．したがって LGSIL の患者の評価で最も大切なことは潜んでいるかもしれない高グレードな病変を除外するこ ととともに，必要であれば検出された細胞の変化は治療や管理が可能であることを説明し安心し

第 3 章 女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患

19

てもらうことである．パップテストで LGSIL が検出された患者のうち，およそ 25％に高グレー ドな病変が混在している．それゆえ我々はすべての LGSIL の新患に ECC を施行している．ECC はいかに満足すべきコルポスコピーがなされても，またいかなる生検の結果でも行うことにして いる． 患者から高グレードな病変（CIN II またはそれ以上）が検出された場合には，病変のグレード により治療する（前項

高グレード上皮内扁平上皮病変

参照のこと） ．すべての結果が CIN I

もしくはそれ以下であった場合には，我々は通常 6 ヵ月ごとの 2 年間の経過観察を勧める．我々 の経験から，LGSIL の多くの患者（特に若年者の場合には）2 年間の経過観察期間の間に異形成 が完全治癒する． 我々が LGSIL の患者に治療を勧めることはほとんどない．もし LGSIL の患者に治療を勧める としたら 2 年間以上の持続する異形成の患者だけである．

診断未確定な異型扁平上皮細胞 30 歳以上の患者に限定し，パップテストで異型扁平上皮細胞が検出されているが診断が未確 定（ASC）な場合に新たな HPV の型判定によるスクリーニングが推奨されている．しかしなが ら依然我々はいかなる異常なパップテストの結果であれ，その結果に納得できない多くの患者や 前医からの紹介を受けている．これらの患者には，我々のもとを訪れるすべての新患と同様に完 全な病歴聴取と，頸管分泌物培養，コルポスコピー（子宮膣部，膣，外陰部），生検および子宮 頸管の掻爬（ECC）を含む身体検査が行われる．診断が未確定な異常扁平上皮細胞がパップテス トで検出された患者すべてに ECC を行う理由は，10 ∼ 15％のこのような患者に高グレードな病 変が潜んでいるからである．過去のパップテストや我々が行った評価を病理学的に徹底して再検 査した後に，さらなる精密検査や治療が必要か決定している．

診断未確定な異型扁平上皮細胞（高グレードな異形成が除外できない場合） パップテストの結果高グレードな異形成が除外できない診断未確定な異型扁平上皮細胞の患者 （ASC-H）に対しても，ASC の患者と同様に評価が行われ，ECC が施行される．しかしながら， ASC-H の患者に対しては迅速なコルポスコピーが行われ，パップテストの再検査と HPV 検査が 施行される．以上の結果により，ASC-H の患者には治療または継続した評価が行われる．

診断未確定な異型腺細胞 すべての診断未確定な異型腺細胞（AGC）の患者には完全な病歴聴取，身体検査，コルポスコ ピー，すべての異常に対する生検および子宮頸管の掻爬（ECC）が行われる．また，35 歳以上 の患者や月経周期の異常を認めるもの，肥満の場合には子宮内膜の生検も併せて行われる．AGC の大多数の患者には扁平上皮の病変が認められる．しかしながら，非常に少ない割合ではあるも のの，子宮内膜増殖症や子宮体癌，また子宮頸部腺癌が発見されずに存在することがある．すべ ての生検の結果が陰性であった場合には，我々は高周波円錐切除術を行うか骨盤内の超音波画像 診断や慎重な経過観察の 1 つ以上を選択する．この選択は患者のリスク要因や年齢，挙児希望を 含めた生殖状態によりなされる． 子宮頸部上皮内腺癌が発見された場合，患者には子宮頸部円錐切除術が施行される．術者の多 くは切除断端を確実に評価するためにメス（cold-knife）による円錐切除術を好んで施行する．し かしながら，我々の十分な経験から，高周波円錐切除術もまた満足すべき結果をもたらしている． 以上の結果において腺異形成のみが検出された場合には，年齢や生殖状態により子宮摘出術を施 行するかもしれない．さまざまな理由により子宮摘出術を希望しなかった少数の患者においても，

20 最短 1 年間の経過観察中に再発した患者は認めなかった．これらの患者は円錐切除時の切除断端 において，異形成と切除断端が 10mm 以上の距離をもって離れていた．

特殊例の評価 妊娠中の細胞診陽性例 妊娠中のパップテスト陽性患者に対しても，非妊娠時と同様の評価が行われるが，唯一の例外 は子宮頸管の掻爬（ECC）を行わないことである．ECC は以下の 2 つの理由から施行されない． （1） 妊娠中のほとんどの婦人では，移行帯が妊娠により外方に移動するために十分なコルポスコピー が可能である．（2）妊娠中に ECC を行うと，出血と子宮収縮により早産や流産の危険性が顕著 である．我々はほとんどの患者に対し，浸潤癌を除外するために初診時に生検を施行している． 妊娠中に CIN I が認められた患者は分娩まで 3 ヵ月ごとの経過観察とし，CIN II では分娩まで 2 ヵ月ごと，CIN III では分娩まで毎月の経過観察とする．分娩後 6 ∼ 8 週にて患者を再評価する． 治療の対象となった場合には，適切な治療を随時行う． 非常にまれなことではあるが，浸潤癌が疑われ，コルポスコピー下の生検でも浸潤癌の否定が できない場合には，妊娠中に LEEP やメス（cold-knife）による円錐切除術を施行する．これらの 手術は紹介した産科医と周産期の専門家の立会いの下で行う．

膣異形成 我々のもとにはさまざまな理由で子宮摘出術を受けた後の膣の上皮内腫瘍（VAIN）による多 くの患者が訪れる．すべての紹介患者には完全な病歴聴取，身体検査，コルポスコピー，コルポ スコピー下の生検が行われる．患者は組織病理診断により適切に治療される．VAIN I の患者に は我々はしばしばエストロゲン含有クリーム（膣座薬）を処方し，6 ヵ月ごとにパップテストと コルポスコピーにて経過観察する．VAIN の患者はしばしば高齢であり，自然閉経後もしくは手 術により閉経となっている．これらの患者の多くは経口エストロゲン剤を内服しているにもかか わらず，依然膣が萎縮状となっていることが多い．エストロゲン含有クリームを膣に追加塗布す ることにより，膣粘膜が肥厚し，低グレードな異形成が治癒することはしばしば経験する． 高グレードな膣異形成の患者に対しても同様にエストロゲンの膣投与が行われる．これにより， 切除生検や外陰切除術がより安全に施行できるようになる．我々は通常 VAIN III の全例と VAIN II の多くの例に対し手術室で切除を行っている．患者が手術適応でない場合や，過去に膣異形成 に対し手術を行っている場合には，我々は 5-FU 軟膏（5％）による治療を行う．この治療法は（レー ザーによる焼却凝固療法のように）外科的切除ほどにはあまり有効でないが，高齢者や衰弱した 患者に対しての許容できる選択である．我々は患者にクリームを 5 ヵ月間（1 週間に 1 回使用） 使用し，6 ヵ月後に再検査とコルポスコピーのために再診するように説明している．我々はこの ほうが毎日使用する方法や 1 週間に 2 回使用する方法より痛みが少なく，副作用も少ないことを 発見した．また，多くの患者が 5 ヵ月間の治療では表皮剥離が残っており，エストロゲンの膣投 与が治癒に必要である． 多くの VAIN の患者には治療にもかかわらず持続する異形成が残存する．重要なことはこれら の患者を過剰に治療せず，むしろ安心させることである．通常の経過観察中にこれらの病気が容 易に進行したり，再発したりすることはない．

外陰異形成 外陰異形成や外陰癌は高齢者の疾患と認識されている．しかしながら，外陰異形成の発生年齢

第 3 章 女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患

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分布はより若い年齢層に変化してきている．さらに，外陰異形成には特徴的な症状がないため良 性と誤診されることもしばしばある．多くの婦人は外陰部を自分で調べはせず，病気が進行する まで皮膚の変化に気がつかないことが多い．外陰異形成の初期症状は掻痒感や灼熱感などの非常 に軽微なものであり，また，完全に無症状であることも多い．不幸なことに，本当に多くの場合 に患者は初診医により，まったく心配ないと間違って安心させられている．多くの若い婦人が以 下のさまざまな理由により免疫不全状態となっていることを理解することが重要である．たとえ ば，妊娠，自己免疫疾患に対するステロイド療法，結合織不全，臓器移植，クローン病，HIV/ AIDS などによる免疫不全である．これらのすべての婦人は外陰異形成の発生リスクが高い． 外陰と会陰は毎年のパップテストの際に検査すべきであり，また患者には 2 ヵ月に一度の自己 検査を推奨しなければならない．もしなにか問題があったときには，直腸の検査を含めた外陰の コルポスコピーを施行する．検査の前には少なくとも 5 分間酢酸により外陰を加工し，十分な酢 酸加工のもとで外陰や会陰の変化を顕著にして観察することが重要である．コルポスコピーによ る外陰の異形成は子宮頸部の異形成と非常によく似ている．白色上皮，モザイク，異型血管が外 陰や会陰の異形成でみられる． また，紹介医にはコルポスコピーや外陰鏡よりさまざまな状態の異形成を認識し鑑別できる十 分な経験が求められている．外陰異形成を他の良性疾患（硬化性萎縮性苔癬や慢性単純性苔癬， 過角化症）と鑑別するのはしばしば困難である．外陰鏡において少しでも疑問な病変が認められ た場合には生検が施行されなくてはならない．エピネフリン加 1％リドカインの浸潤麻酔により， 3 ∼ 6mm の皮膚生検は容易に施行できる．止血は硝酸銀やゲルフォームもしくは縫合により必 要に応じ行う． 外陰部上皮内腫瘍（VIN I）に対しての治療は必要ではなく，経過観察のみでしばしば自然治 癒する．VIN II または VIN III に対しては潜在性の浸潤癌がないことを確かめるために切除を行う． 最小限の麻酔下に，外来での広汎局所切除が施行される．顕著な病変が完全に切除された場合に は，病理学的に切除断端の陰性を得ることは必ずしも必要ではない．これはしばしば炎症により 陽性切除断端が治癒するからである．また切除はすべて，女性生殖器の解剖学的構造を可能な限 り温存するように行う．必要があれば形成外科医による外陰再建も考慮する． 病変が外陰部の広範囲であり，特に多発性で癒合していない場合には，レーザーによる焼却凝 固が行われる．レーザー治療は浸潤癌が存在しないことを確認した上で，特に若い患者に行われ る．これは外陰癌が 50 歳以上の婦人に多いことによる．HIV/AIDS の患者ではしばしば広範囲の 異形成が認められる．このような患者には広汎切除に比して美容上や術後感染が少ない点からも レーザー治療が選択される． 特にレーザーによる焼却凝固の術後には，患者に適切な衛生と傷の処置が指導される．VIN で 治療された患者の経過観察はしばしば長引くことがある．しかしながら，6 ヵ月ごと（免疫不全 の患者にはより頻回に）のコルポスコピーを行っている．また，自分で異常を発見できるように 自己検診を指導することが同じくらい重要である． 広汎に外陰を切除した患者はしばしば創部を異常に思うものであり，外陰部の外観を安心させ ることも重要である．これはまた手術において最高の美容上の結果が得られるように努力しなけ ればならない理由でもある．

考察 下部泌尿生殖器管における非浸潤病変は推測よりずっと一般的になっており，あらゆる社会階 層や年齢層の婦人が発症している．すべての女性は通常の婦人科検診を受けるべきである．異形

22 成は性行為関連疾患と位置づけられているが，生殖年齢層の 50 ∼ 85％が生涯に一度は HPV に 曝露されていることを考えると，異形成を屈辱的な疾患と思う必要はなくまた，思うべきでは ない．HPV による曝露と疾患は別であり，異形成は消退しうるということが重要なことである． 免疫不全の患者において，免疫不全状態の改善とともにしばしば異形成が消退する事実を認識す べきである．

■ キーポイント ■ ・ パップテストにより異常が指摘された患者には熟練した臨床家とコルポスコピー専門家 による徹底的な評価が必要である． ・ 子宮頸部病変の評価にはコルポスコピーとコルポスコピー下生検が gold standerd と されている．しかしながら現行の常識を受け入れることと同様に，コルポスコピーやコ ルポスコピー下生検は経験と実践が必要とされる手技でもある． ・ 高グレードな上皮内扁平上皮病変の評価のために我々に紹介された患者には完全な病歴 聴取や身体検査，細胞診再検査による評価，頸管分泌物培養，コルポスコピー（子宮膣部， 膣，外陰部），すべての異常に対する生検および子宮頸管の掻爬（ECC）が行われる． ・ LGSIL の患者の評価で最も大切なことは，潜んでいるかもしれない高グレードな病変を 除外することとともに，必要であれば検出された細胞の変化は治療や管理が可能である ことを説明し安心してもらうことである． ・ 我々がこのような診断が未確定な異常扁平上皮細胞がパップテストで検出されたすべて の患者に ECC を行う理由は，10 ∼ 15％のこのような患者に高グレードな病変が潜んで いるからである． ・ 妊娠中のパップテスト陽性患者に対しても，非妊娠時と同様の評価が行われるが，唯一 の例外は ECC を行わないことである． ・ VAIN の患者はエストロゲン含有クリーム（膣座薬）により治療する．高グレードな異形 成の患者には切除生検や外陰切除術が行われる． ・ 免疫不全の若年婦人は外陰異形成の発生リスクが高い．

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第 3 章 女性泌尿生殖器における非浸潤性疾患

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第4章

婦人科病理のトピックス

概要 この章では，婦人科病理に関する最近の話題の中から，いくつかの領域に絞って述べる．これ らの多くは，既存の疾患概念に新しい知見が加えられたものである．一部は筆者の経験にもとづ く知見も述べる． ここでとりあげる内容は以下のとおりである． ・ 単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simple type）について．本病変は他の VIN とは異なる臨床病 理学的特徴を有し，浸潤性扁平上皮癌へ進行する可能性が高い． ・ ハイリスクヒトパピローマウイルス（HPV）感染を伴う子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）の評価 における p16 免疫染色の役割について． ・ 大細胞性神経内分泌腫瘍について．本病変は，組織学的に低分化型扁平上皮癌ないし低分化 型腺癌と誤認されることのある高悪性度の神経内分泌癌である． ・ 子宮頸部腺癌と子宮内膜原発の腺癌の鑑別における免疫染色の役割について． ・ 子宮内膜増殖症の現在の分類と新たに提唱されている分類について． ・ 類内膜腺癌の脱分化の概念と臨床的重要性について． ・ 卵巣漿液性腺癌の分化度について．分化度から本腫瘍を 2 つに分類する方式は，正確で予後 をよく反映する． ・ 卵巣漿液性境界悪性腫瘍における浸潤性播種（invasive implant）の新たな診断基準の提唱． ・ 卵巣粘液性腫瘍に関する最近の知見． ・ 卵巣線維腺腫の再検討．

単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simplex） 単純型外陰部上皮内腫瘍［vulvar intraepithelial neoplasia (VIN), simplex］は，高分化型上皮内扁 平上皮癌であり，1960 年に Abell らによって初めて記載された．その後も本腫瘍に関する研究は 多くはないが，近年，他の VIN とは異なる臨床病理学的特徴を有することが明らかとなった． 本腫瘍は，VIN 全体の 2％から 10％を占める．閉経後に好発し，患者の平均年齢は 67 歳であ る．患者の約 25％は喫煙の既往があるが，ヒトパピローマウイルスとは無関係で，子宮頸部，膣， 外陰部に上皮内扁平上皮病変の多発を伴うことはまれである． 本腫瘍は，古典型的 VIN に比して病変が小さく，硬化性苔癬（lichen sclerosus）や扁平上皮過 形成（squamous hyperplasia）と関連して発生することが多い．組織学的に，脚釘の延長や分岐を 伴う上皮の肥厚を認め，扁平上皮層の下 1/3 に，好酸性胞体，核腫大および明瞭な核小体を有す る異型扁平上皮細胞を認めることが特徴である（図 4-1） ．診断困難な例では p53 の免疫組織染色 が有用で，扁平上皮層下 1/3 における大部分の細胞が陽性所見を示す．免疫組織化学的に，多く は p16 陰性であり，古典型的 VIN が p16 陽性傾向を示すことと異なる（図 4-1）．p16 はサイクリ ン依存性キナーゼ抑制物質である． 本腫瘍は，古典型的 VIN に比して浸潤癌に進行する頻度が高い．Yang と Hart（2000）によると， 患者の 58％が，既住，合併，経過中の進展など外陰部扁平上皮癌の発生を経験するという．

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図 4-1 単純型外陰部上皮内腫瘍 VIN, simplex．脚釘の延長および扁平上皮層下 1/3 の細胞に角化を認める．

子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）と p16 子宮頸部上皮内腫瘍［cervical intraepithelial neoplasia（CIN）］の治療方針はその grade により 異なるが，grade の判定が困難なこともある．CIN の診断における黄金律は組織診であるが，診 断者間あるいは同一診断者内でも診断にばらつきがあるのが現状である．ハイブリッドキャプ チャー 2（Digene Corporation, Gaithersburg MD）を用いたヒトパピローマウイルス（HPV）検査 や Ki-67（増殖マーカー）の免疫染色が補助診断として用いられるが，これらは，感受性は高い ものの特異性に問題がある． High grade CIN*1 は，ハイリスク HPV の感染を伴っていることが多く，浸潤癌に進行する危険 性が高いため治療の対象となる．一方，low grade CIN *2 は，ローリスク HPV，ハイリスク HPV の両者の感染を認めるが，ほとんどの病変が自然消退するため，積極的な治療を行わずに経過観 察となる．組織学的に grade の判定が困難な場合，感染している HPV の型を簡便に検索可能な 方法があれば鑑別に役立つ可能性がある． CIN に関連したウイルス検索法は，手技が煩雑で実用性に欠けるものが多く，臨床応用には適 さないが，近年，ハイリスク HPV の有力なマーカーとして p16 が注目されている．p16 の過剰 発現は，HPV 感染そのものの証明ではないが，in situ hybridization による HPV の DNA 検出と よく相関する．免疫組織化学的に p16 陽性を示す例は，CIN I では 35％から 50％であるのに対し， CIN II ないし CIN III では 70％から 100％である．p16 の過剰発現とハイリスク HPV 感染が相関 することから，high grade と low grade の中間的組織像を示す CIN については，p16 陰性であれば

*1 *2

訳注：high grade CIN：CIN II および CIN III をさす 訳注：low grade CIN：CIN I をさす

第 4 章 婦人科病理のトピックス

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ハイリスク HPV の感染の可能性が低いと判断して，積極的な治療を行わずに経過観察に留める という選択も可能である．Ki-67 は免疫組織化学における細胞増殖活性マーカーであるが，CIN のみならず反応性異型細胞でも陽性となりうる．一方，反応性異型細胞が p16 陽性となること はまれであるため，Ki-67 の検索時に p16 を併用すると二者の鑑別の助けとなる．以上のように p16 の免疫組織化学は CIN の補助診断として有用な手法ではあるが，決して組織診断に取って代 わるものではない．

大細胞性神経内分泌癌 現在，神経内分泌腫瘍は，低悪性度腫瘍（カルチノイド），中等度悪性腫瘍（異型カルチノイド）， 高悪性度腫瘍（神経内分泌癌）の 3 つに分けられている．子宮頸部におけるこれらの腫瘍の頻度 は他の臓器とは異なり，ほぼすべてが高悪性度の癌で，低悪性腫瘍（カルチノイド）や中等度悪 性腫瘍（異型カルチノイド）はまれである． 高悪性度神経内分泌癌は，さらに，小細胞癌と大細胞性神経内分泌癌に分けられる．前者の組 織診断は比較的容易で，鑑別上問題となるのは小型で N/C 比の高い腫瘍すなわち悪性リンパ腫， 横紋筋肉腫，悪性黒色などである．一方，大細胞性神経内分泌癌は，低分化型扁平上皮癌ないし 低分化型腺癌などの低分化癌と類似した組織を呈するため，診断は必ずしも容易ではない．また， 大細胞性神経内分泌癌は，扁平上皮癌，腺癌，上皮内腺癌と合併することがあり，さらに診断を 難しくしている． 大細胞性神経内分泌癌のほとんどの例は，4 年以内に再発して腫瘍死に至り，子宮頸部扁平上 皮癌や腺癌に比して放射線療法に抵抗性であるため，本腫瘍を正しく診断することは，治療や予 後の推定という点から重要である． 大型の細胞からなる癌において，神経内分泌への分化を示唆する組織像とは，腫瘍細胞の索状 ないし島状増生，多数の核分裂像やアポトーシス，地図状の壊死であるが，クロモグラニン，シ ナプトフィジン，最近では CD56 の免疫組織化学が神経内分泌形質の発現の検索に有用であるこ とが明らかになっている（図 4-2）． 大細胞性神経内分泌癌では HPV 16，18 が高頻度に検出される．本腫瘍の起源は，正常子宮頸 部の 1％から 20％に存在する神経内分泌細胞と考えられている．

子宮頸部腺癌と子宮内膜癌の鑑別 子宮頸部腺癌と内膜原発の腺癌との鑑別は治療上重要であるが，二者の組織学的鑑別が常に容 易であるとは限らない．頸部原発の類内膜腺癌（図 4-3A）や内膜原発の粘液性腺癌も存在する． 鑑別困難な例では免疫組織化学が補助診断として用いられることもある．頸部腺癌は，CEA（癌 胎児抗原）陽性かつ vimentin 陰性（図 4-3B）であることが多く，一方，内膜癌では逆の染色パター ンを示すことが多い．しかし，これらの染色パターンはむしろ組織型と関係しており，鑑別に有 用であるのは 70 ∼ 80％の例にすぎない．たとえば，粘液性腺癌は原発巣が頸部であれ内膜であ れ CEA 陽性となることが多い． 近年頸部腺癌のマーカーとして p16 が注目されている．ハイリスク HPV と関連する頸部上皮 内病変や浸潤性腺癌では p16 の過剰発現が知られている．p16 は HPV そのもののマーカーでは ないが，免疫組織化学における p16 陽性と in situ hybridization による HPV DNA の検出には高い 相関性がある．頸部腺癌の 90％の例では 75 ∼ 100％の腫瘍細胞が p16 陽性を示し，染色強度も 中等度から高度である．それに対して，内膜原発の腺癌における p16 陽性細胞は 75％に満たず， 40％の例では染色性も弱い．

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A

B 図 4-2 （A）大細胞性神経内分泌癌．（B）クロモグラニン陽性所見．

ホルモン受容体も頸部腺癌と内膜癌の鑑別に用いられるマーカーの 1 つである．内膜癌の 70％程度ではエストロゲン受容体とプロゲステロン受容体がともに陽性を示す．一方，頸部腺癌 のうち二者がともに陽性となる例は 20％に過ぎない．正常の頸管腺領域では，腺上皮，間質と

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第 4 章 婦人科病理のトピックス

A

B 図 4-3 （A）子宮頸部類内膜腺癌．（B）CEA 陽性所見を示す．

もにエストロゲン受容体が陽性を示すが，腺上皮は悪性化と共にエストロゲン受容体の発現を失 い，浸潤部では間質のエストロゲン受容体の発現も減少する．

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子宮内膜増殖症と内膜癌 1900 年に Cullen は，子宮内膜癌の近傍に存在する病変について，内膜癌の前駆病変として記 載している．1952 年に Speert はこの病変を adenomatous atypical hyperplasia（腺様異型増殖症） と名づけたが，10 年後に Gore と Hertig がその名称および内膜癌の前駆病変としての意義につい て賛同するに至った．以来，内膜増殖症および増殖症と内膜癌との関係に関する研究が行われて きた． 内膜増殖症と内膜癌の鑑別に関して，Kurman と Norris は，1982 年の論文で初めて再現性のあ る診断基準を確立した．それによると，術前の内膜生検検体における所見のうち，摘出子宮の癌 の存在と最も相関する所見は間質浸潤であるとされている．間質浸潤とは，desmoplastic change， 腺管の癒合性増生または著明な乳頭状増生であり，これらいずれかの像が低倍率視野（径 4.2mm） の少なくとも半分（径 2.1mm）を占めるものと定義している．この診断基準は現在でも用いられ ているが，実際には，この基準を満たしても摘出子宮に癌を認めるものは 50％にすぎず，一方， この基準を満たさない場合でも摘出子宮の 17％に癌を認めることが知られている．最新の WHO （世界保健機関）による内膜増殖症の分類は，1994 年から用いられているものであるが，細胞異 型の有無と構造異型の程度から 4 つに分けられている．すなわち，上皮細胞の異型の有無から子 宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）と子宮内膜異型増殖症（atypical endometrial hyperplasia）に， さらにそれぞれを腺構造の異常の程度により単純型（simple）と複雑型（complex）に分類してい る．この分類は世界的に広く用いられているが，診断の再現性には問題がある．また，内膜増殖 症と腺癌の鑑別において診断者間で意見の相違が生じることが珍しくない．そこで，分子学，遺 伝子学，形態計測，臨床情報を総合的に駆使した内膜癌の前駆病変の概念が提唱されるに至った． この新たな概念では，子宮体癌の前駆病変は 子宮内膜上皮内腫瘍（endometrial intraepithelial neoplasia） と呼ばれ，その診断基準は，背景の内膜腺と明らかに異なる細胞異型を示す腺管が 増生するという構造異型が組織の 50％以上を占めかつ 1mm2 を超える領域に広がっていることで ある．分子学的に，これらの腺管では類内膜癌の多くで異常を示す癌抑制遺伝子 PTEN の欠失を 認める．しかしながら， 子宮内膜上皮内腫瘍 の臨床的意義の詳細はまだ明らかではない．

類内膜腺癌の脱分化 肉腫に脱分化が起こることはよく知られた事実であるが，癌でも同様のことがみられることは あまり知られておらず，頭頸部癌，前立腺癌，肺癌において少数の例が報告されているにすぎな い．また， 脱分化を示した腫瘍

と報告されているもののなかには癌のみではなく肉腫も含ま

れている．これまで，婦人科癌の脱分化に関しては報告されていない． 一般に，子宮内膜，卵巣あるいは内膜症から発生した類内膜腺癌は経過中に分化という点で 変化を示すことはないが，まれに FIGO 分類の grade 1 や grade 2 の類内膜腺癌の中には，経過中 に脱分化を示し，より悪性度の高い未分化癌（図 4-4）となるものがある．我々は，grade 1 や grade 2 の類内膜腺癌の一部に未分化癌を合併した例を数例経験しているが，これらの未分化癌 は以下の 3 つのうちいずれかの形態を呈する： （1）境界明瞭な未分化な腫瘍細胞の充実性増生， （2）ラブドイド細胞のシート状増生（これは他の未分化腫瘍でよくみられる像である） ，（3）一 部に扁平上皮への分化を認める未分化細胞の集簇．未分化癌成分は，分化した類内膜腺癌の腺管 と混在することが多いが，初回手術時，術後数ヵ月ないし数年後に転移巣にのみ認めることもあ る．現時点では，どのような臨床像，病理，免疫組織学的特徴を有する腫瘍が脱分化をきたすの かは明らかではない． 脱分化をきたした癌の予後は極めて不良で，多くの場合，脱分化と診断されてから 24 ヵ月以

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第 4 章 婦人科病理のトピックス

A

B 図 4-4 脱分化を示す類内膜腺癌．（A）高分化型類内膜腺癌成分．（B）未分化癌成分．

内に腫瘍死に至る．分化の良い類内膜腺癌が急速に進行したり，深い筋層浸潤や子宮頸部への浸 潤を欠くにもかかわらずリンパ節転移を認める場合は，臨床的に脱分化を疑うべきである．病理 医は，類内膜腺癌で充実性成分を認めたら，未分化癌を否定すべく注意深く観察することが重要

32 である．これまでのデータから，未分化癌は急速に進行することが明らかであり，強力な治療が 必要である．

卵巣漿液性腺癌の分化度 卵巣癌における組織学的分化度は予後因子として重要であるが，分化度の判定法については意 見の一致がないのが現状である．最も広く用いられているのは FIGO または WHO によるもので あり，前者は構造のみから，後者は構造と細胞異型から判定する仕組みになっている．1998 年， Shimizu らは，卵巣癌のいずれの組織型にも共通して使用できる分化度判定法を提唱したが，こ れは構造，細胞異型，核分裂像の組み合わせによる判定法である． 我々の考えでは，卵巣癌の各組織型は各々異なる特性を有する腫瘍であり，これらの分化度を 共通した基準で判定することは，各腫瘍の特性が反映されないおそれがある．近年我々は，漿液 性腺癌を high-grade と low-grade の 2 つに分けることを新たに提唱している．この分類は予後と の相関が高くかつ手法も比較簡単である．判定の基本は細胞異型であるが，核分裂像も重要な因 子としている．high-grade に分類される腫瘍は高度の細胞異型を示すもので，核分裂像は強拡大 10 視野あたり 13 個以上認める（図 4-5）．一方，軽度ないし中等度の異型を示す場合は low-grade に分類されるが，核分裂像は強拡大 10 視野あたり 12 個以下であることが多い．high-grade では， 石灰化を認めるものは半数未満で，胞体内粘液を有する腫瘍細胞もまれであるが，low-grade では， 石灰化を多数認めることが多く，胞体内粘液を有する腫瘍細胞を認めることもある．high-grade であれ low-grade であれ，漿液性腺癌では乳頭状構造を認めることが多いが，腺管形成や充実性 増生を認めることもある．

A 図 4-5 （A）low-grade 漿液性腺癌．増生する腫瘍細胞は均一で核の不整は認めず，クロマチンは均等に分布 している．

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第 4 章 婦人科病理のトピックス

B 図 4-5 （つづき）（B）high-grade 漿液性腺癌．核の多形性と多数の核分裂像を認める．

low-grade 漿液性腺癌の重要な特徴として，60％の例で漿液性境界悪性腫瘍の共存を認めるこ とがあげられるが，この場合漿液性境界悪性腫瘍は微小小乳頭状構造や篩状構造を示すことが 多い．これに対し，high-grade 漿液性腺癌では，漿液性境界悪性腫瘍が共存することはまれで， low-grade 漿液性腺癌とは腫瘍発生機序の違いが示唆される． 漿液性腺癌の分化度を上記に従って判定した場合，5 年生存率および 10 年生存率は，lowgrade 漿液性腺癌でそれぞれ 40％，20％，high-grade 漿液性腺癌では 10％，5％である．

卵巣漿液性境界悪性腫瘍における“invasive implant” 卵巣漿液性境界悪性腫瘍の最も重要な予後因子は，進行期（stage）と播種の形態である．再発 例は，I 期の 1.8％から 15％に対し進行例では 8％から 30％である．進行例の生存率に関して，近年， 複数の論文の総合的解析（メタアナリシス）がなされているが，その結果，生存率は，非浸潤性 播種例の 95.3％に対し，浸潤性播種例では 66％に低下するとされている．浸潤性播種例の再発 率が非浸潤性播種例に比して高く，再発までの期間も短いという点について異論を唱えるものは ないが，現在，二者の診断基準は統一されていないのが現状である．従来，浸潤性播種とは，腫 瘍細胞が腹膜の表面のみではなく深部の脂肪織を破壊して進展する像を指していたが，これに加 えて，裂隙に囲まれた上皮集塊や微小乳頭状増生を認める場合も浸潤性播種に含めるようになっ た．現段階では，この診断基準により予後不良例を特定できるという報告が優勢であるが，その 有用性について結論づけるためには，多数例を対象とした長期経過観察データを蓄積していく必 要がある．

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卵巣粘液性腫瘍 卵巣上皮性腫瘍の約 15％は粘液性腫瘍であり，その 90％は良性ないし境界悪性腫瘍である． 卵巣原発の粘液性腺癌はまれで，卵巣癌の 5％を占めるにすぎないが，その診断基準は過去 5 年 間に変更され，非浸潤性（noninvasive, intraglandular, intraepithelial）と浸潤性（invasive）に分け られている．非浸潤性粘液性腺癌（noninvasive mucinous adenocarcinoma）とは，細胞の重層の程 度にかかわりなく，著明な細胞異型を呈する腫瘍細胞が間質への浸潤を欠いて増生するものを指 す．浸潤性粘液性腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma）は，その浸潤形式から，圧排性ない し癒合性（expansile pattern, conÁuent pattern）（図 4-6）と間質破壊浸潤性（inÀltrative pattern）の 2 つに分けられる．圧排性浸潤とは，間質の介在をほとんど認めずに異型腺管が癒合性に増生する 領域の長軸が 5mm 以上に及ぶものをさす．一方，間質破壊浸潤性とは，不整な形の腺管や腫瘍 細胞集塊が方向性を欠いて不規則に増生し，その領域の長軸が 5mm 以上のものをさす． I 期の粘液性腺癌の予後を比較すると，非浸潤性粘液性腺癌患者の死亡率は 6.2％と低い．浸 潤癌のうち，圧排性浸潤の場合は再発率が非常に低いが，間質破壊性浸潤例における再発率は 10％から 15％に及ぶとされている．ただし，I 期の圧排性浸潤例のなかにも，まれに急速な経過 を示し死に至るものがある． 卵巣粘液性腫瘍の病理診断では，他臓器を原発とする転移性腫瘍との鑑別が特に重要である． 転移性卵巣腫瘍を疑うべき病理学的所見は，両側性腫瘍，比較的卵巣の腫大が軽度である粘液性 腫瘍，卵巣表層における腫瘍の存在，卵巣実質内における腫瘍の結節性増生，著しい浸潤像であ る．転移性粘液性卵巣腫瘍と原発性卵巣粘液性腫瘍との組織学的鑑別はときに困難で，特に，原 発巣が胆道系および子宮頸部の場合は困難を極める．

図 4-6 圧排性浸潤 expansile pattern of invasion を示す粘液性腺癌．

第 4 章 婦人科病理のトピックス

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富細胞性線維腫 Cellular fibroma 卵巣線維腫の約 10％は，細胞密度の高い富細胞性線維腫（cellular fibroma）である．富細胞性 線維腫は，通常型の線維腫に比して核分裂像も多く，強拡大 10 視野あたり平均 3 個の核分裂像 を認める．1980 年代には，線維腫と線維肉腫の鑑別点は核分裂像の数で，強拡大 10 視野あたり 4 個以上の核分裂像を認めることが線維肉腫の主な診断基準であった．しかし，その後の 20 年 間に，細胞密度が高くかつ強拡大 10 視野あたり 4 個の核分裂像を認めても再発しない例がある ことが明らかとなった．強拡大 10 視野あたり 4 個以上の核分裂像を認める富細胞性線維腫 21 例 についてまとめた最近の研究では（Alkushi et al. 2004），患者の平均年齢は 33 歳，臨床進行期は すべて I 期，核分裂像が強拡大 10 視野あたり 19 個に達するものも含まれていたが，著明な細胞 異型はなく，再発例は認めなかったとされている． 研究面では，染色体異常の有無により富細胞性線維腫と線維肉腫を鑑別する方法も検討されて いる．この研究のきっかけとなったのは，卵巣間質性腫瘍において 12 番染色体のトリソミーが 認められるという報告である．線維肉腫では 12 番染色体のトリソミーが認められるのに対し， 富細胞性線維腫では染色体異常がないという報告もあるが，染色体検査を二者の鑑別法として臨 床応用するのは時期尚早であり，有用な方法とはいえない． 富細胞性線維腫は，再発例として 3 例の報告があるため，悪性度不明の腫瘍と考えられている． 再発例のうち，1 例は破綻例，他の 1 例は骨盤壁への腫瘍の癒着により腫瘍の摘出が不完全であっ た例で，残り 1 例のみが破綻や癒着がないにもかかわらずダグラス窩への腫瘍の播種を認めたと されている．現時点では，本腫瘍の真の再発率が不明であるため，術後長期間の経過観察を行う べきである．

■ キーポイント ■ ・ 単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simplex type）は，古典的 VIN とは異なる臨床病理学的 特徴を有する独立した疾患概念であり，下部女性生殖器に上皮内扁平上皮腫瘍の多発を 伴うことはまれである． ・ 単純型外陰部上皮内腫瘍（VIN, simplex type）は，浸潤癌に進行する傾向が強く，診断 困難な例では p53 の免疫組織染色が有用である． ・ CIN の診断における黄金律は組織診であるが，p16 の発現はハイリスク HPV 感染と相関 する． ・ 大細胞性神経内分泌癌は，低分化型扁平上皮癌ないし低分化型腺癌などの低分化癌と類 似した組織像を呈し，これらと鑑別を要するため，診断は必ずしも容易ではない． ・ 大細胞性神経内分泌癌の診断には，CD56，クロモグラニン，シナプトフィジンなどの免 疫組織化学が有用である． ・ 子宮頸部腺癌と内膜原発の腺癌の鑑別が組織学的にも臨床的にも困難なことがあるが， 免疫組織化学が役立つこともある． ・ 内膜癌の前駆病変として 子宮内膜上皮内腫瘍（endometrial intraepithelial neoplasia） とよばれる新たな概念が提唱されているが，その診断基準は，構造異型と細胞異型を示 す領域が 1mm2 を超えて存在することである． ・ 脱分化を伴う類内膜癌は，急速に進行し予後不良で，強力な治療が必要と思われる． ・ 著者らは漿液性卵巣癌の分化度を，high-grade と low-grade の 2 つに分類することを提 唱している．その判定に最も重要な因子は細胞異型であるが，核分裂像も判定因子とし ている．

36 ・ 最近，卵巣漿液性境界悪性腫瘍の播種巣に微小乳頭状構造や裂隙に囲まれた上皮小集塊 を認める場合も浸潤性播種とすることが提唱されている．この診断基準の正当性につい ては，今後さらなる検討が必要である． ・ I 期の卵巣粘液性腺癌を比較すると，上皮内腺癌および圧排性浸潤（expansile pattern） を示す癌は，間質破壊浸潤（inÀltrative pattern）を示すものに比して予後良好である． ・ 富細胞性線維腫（cellular fibroma）は，通常の線維腫に比して細胞密度が高く核分裂像 が多い．本腫瘍のなかには，まれに再発をきたす例があるため，悪性度不明の腫瘍と考 えられている．

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第 4 章 婦人科病理のトピックス

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第5章

婦人科悪性腫瘍の画像診断

概要 画像検査は子宮頸癌，子宮体癌，卵巣癌を含む婦人科悪性疾患の患者における診断，初期の病 期診断，経過観察の手助けとして使用されている．最近では，骨盤腔の超音波，コンピュータ断 層撮影法（CT），磁気共鳴画像法（MRI）そして 2-［18F］fluoro-2-deoxy-D -glucose を用いた陽電 子放出断層法（FDG-PET）を含む画像診断が婦人科癌患者の精査に用いられている．これらの画 像診断法にはそれぞれ利点と欠点がある．超音波と MRI は放射線被曝がない．CT と MRI は非 常に細かい解剖学的情報を提供する．FDG-PET は全身をカバーする生理的情報を提供し，悪性 疾患の存在の有無を評価する際には特に有用である． 頸癌の臨床病期の決定には難しい症例がある．画像は臨床的所見を補助するのに使用され， MRI はその優れた軟部組織の分解能でもって頸癌の画像化と骨盤内における局所進展におそらく 最も適している．子宮体癌は閉経後の女性の疾患であり，婦人科領域で最もよくみられる悪性腫 瘍である．多くの患者が不正出血，すなわち疾患の初期の徴候を呈すると想定すれば，一旦診断 が下されたならば，術前病期診断以外に画像診断を行うことはあまりない．Sonohysterography な どの画像診断技術は診断的処置を施す際には有用かもしれない．また，より進行した病態の患者 では，病変の拡がりを決定するために画像診断は使用されうる．卵巣癌は婦人科癌の中では最も 死亡率が高い．画像診断によって骨盤腔内腫瘤の存在を確定し，卵巣原発かどうかを決定するの に役立つことがある．卵巣病変の質的診断は重要であり，骨盤内超音波検査はこの点で特に有用 である．悪性を示唆する画像所見には肥厚もしくは結節状の軟部組織を伴う嚢胞性腫瘤もしくは 充実性腫瘤がある．超音波検査において中間的な悪性度の病変の評価に MRI が使用されること がある．卵巣癌の診断が一度下されれば，画像診断は病期診断に用いられる．術中所見による病 期診断は重要であるが，CT などの画像診断は付加的で重要な基準となる情報を与えることがあ る．腹水，リンパ節腫大，腹膜播種結節，多臓器への血行性転移などが画像診断では認められる． CT はおそらく卵巣癌の病期診断において最も広く使用されている画像診断である．

はじめに この数十年の画像診断技術の進歩はとてつもない速さで起こり，今や我々は人体を検査するあ らゆる画像診断法を有している．これらの画像診断法は腫瘍患者における質的診断，病期診断， 経過観察の手段として使用されるかもしれない．常に複雑化する診断的放射線医学によって，放 射線科医および腫瘍医は個々の患者の治療において臨床的に適切な情報を提供する安全かつ有効 な検査を行うという究極の目標をもって，臨床的に有効で安価な方法で画像診断を行うことが求 められる．婦人科癌患者の精査に現在用いられている画像診断法には US，CT，MRI，PET が含 まれる．この章では，臨床的に利用可能な画像診断技術と各検査間の相対的な強弱関係について 包括的に述べ，子宮頸癌，子宮体癌，卵巣癌といった一般的な婦人科悪性腫瘍の診断および治療 における各画像診断法の役割についても述べる．

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画像診断法 超音波検査（US） 超音波検査はピエゾ効果に依存している．すなわち，ピエゾ結晶にエネルギーが与えられると きに生じる効果で，ピエゾ結晶の力学的振動によって組織を通過し画像として検出可能な音波を 作り出すことである．優れた組織分解能を有する高周波プローブの開発によって，女性骨盤にお ける正常解剖と病的な状態の両方を描出できるまでに診断能が向上した．超音波検査は広く用い られ，安価であることから骨盤内腫瘤の精査において最初に行われる画像診断であるのが一般的 である．ドプラ画像法，特にカラードプラ法は骨盤および骨盤内腫瘤の血流の評価に用いられる かもしれない．現在では三次元超音波検査が使用でき，卵巣腫瘍および子宮腫瘍の体積を信頼性 をもって計測することが可能である（Pretorius et al. 2001）． 超音波検査で骨盤内腫瘤が発見されたとき，その腫瘤は大きさ，位置（子宮か子宮外か），辺縁（明 瞭か不明瞭か，不整か） ，内部性状（嚢胞性，充実性，混合性）で特徴づけられるかもしれない． 多くの症例で診断を特定することができないといえども，より鑑別診断が狭まるかもしれない． 通常経腹超音波検査は膀胱を尿で満たした状態で行われる．膀胱は骨盤内臓器を観察する音響 窓となり，骨盤内嚢胞性病変の評価をする際の基準になる．緊満した膀胱は腸管を骨盤外へ圧排 する効果もある．一般的に経腹超音波では 3.5MHz のトランスデューサーが用いられる．子宮と付 属器は矢状断および軸位断で観察される．膀胱を緊満できない患者，肥満の患者，子宮底部がト ランスデューサーの観察範囲を超える子宮後屈のある患者では経腹超音波は限定的な使用になる． 経膣超音波は膀胱を空虚にして施行される．なぜなら経膣プローブの観察範囲内に骨盤内臓器 が存在するからである．一般的に経膣超音波で使用されるトランスデューサーは 5 ∼ 7.5MHz と 経腹超音波よりも周波数が高い．経膣超音波は骨盤内臓器の組織分解能が高く，骨盤内腫瘤がよ り詳細に観察される．経膣超音波の主な欠点は高周波トランスデューサーの使用によって観察範 囲が限定されることであり，大きな腫瘤や骨盤の上部にある腫瘤は評価が困難である． Sonohysterography は子宮内腔に液体を注入し，内腔を拡大させ，経膣超音波を用いて子宮内膜 を画像化する方法である．この方法は子宮内膜の病変の詳細な画像と範囲を観察するために用い られるかもしれない．したがって，子宮鏡や子宮内膜生検，吸引細胞診などの処置を行うかどう かの判断に役立つかもしれない（Laing et al. 2001）．

コンピュータ断層撮影法（CT） ヘリカル CT 画像は CT のテーブル移動と放射線照射が同時に行われることで得られ，螺旋状 のデータを作り出す．その後これらのデータは軸位断画像に再構成される．矢状断や冠状断など の軸位断以外の画像を高画質で再構成することもできる．三次元再構成も作成可能である（Brink 1995）．ヘリカル CT は 1 回の息止めの間に非常に速く体の高分解能画像を作り出すことができ るため，その特長は CT に革命をもたらした．たとえば，全腹部と骨盤を現在では 30 秒以内で 撮影可能である *1． 骨盤内悪性腫瘍の画像化において，ヘリカル CT では腸管を明瞭に描出するために経口および 経直腸的に造影剤投与を行って使用される．経静脈性ヨード造影剤の投与は腹部および骨盤内構 造物を良好に描出するために必要である．骨盤内臓器の造影効果が最高になるように経静脈性造 影剤投与から約 50 秒後に CT スキャンは撮影される．撮影はコリメーションもしくはスライス

*1

訳注：現在はヘリカル CT をさらに進化させた多検出器列 CT（multidetector-row CT，MDCT）が CT の主 流であり，16 列 CT では 17 秒，64 列 CT では約 10 秒で全腹部と骨盤を撮影できる．

第 5 章 婦人科悪性腫瘍の画像診断

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厚が 5mm 以内で行い，再構成間隔は 5mm が一般的である *2（Pannu et al. 2001）． CT の欠点は検査費用が高く，放射線被曝を有すること，そしてヨード造影剤が禁忌の症例（ア レルギーもしくは腎機能障害による）では使用できないことである．

磁気共鳴画像法（MRI） MRI は女性骨盤の画像診断に非常に有用な方法である．なぜなら放射線被曝を必要とせず， CT よりも優れた軟部組織分解能を示すからである．MRI はボディコイルもしくはフェーズドア レイコイルで撮影される．特に後者は信号雑音比が高いために良好な画像を提供する．MRI では 冠状断，軸位断，矢状断を撮影する．軸位断以外の断面も骨盤内各臓器の良好な評価のために撮 像可能である．T1 強調画像と T2 強調画像が一般的に撮影される．特に T2 強調画像は骨盤腔に おける正常構造物と病変に関してすばらしいコントラストを提供する． ペースメーカーや他の器具，ある金属製異物が体内にある患者は MRI を施行できない．高度 の閉所恐怖症や長く安静が保てない患者では MRI 検査の前に鎮静処置が必要かもしれない．

陽電子放出断層法（PET） PET は代謝画像技術の 1 つであり，形態学に基づく情報を提供する超音波，CT，MRI などの 断層画像診断法とは異なる．腫瘍内ではグルコース代謝が亢進するため，グルコースのアナログ である 2-［18F］Áuoro-2-deoxy-D-glucose（FDG）が PET 診断に最も広く用いられている．FDG は 広く使用されており，その有効半減期は 110 分である．ほとんどの癌で FDG の取り込み亢進が みられる．悪性細胞は解糖系が亢進しているので一度腫瘍細胞に取り込まれてリン酸化された FDG は細胞内にとどまる．グルコース-6-リン酸分解酵素は脱リン酸化をとりなす酵素であるが， 多くの腫瘍においては低濃度である．FDG の取り込みを亢進させる要素は以下のとおりである， すなわち，血液供給が正常である，分裂能が高い，腫瘍細胞数もしくは腫瘍体積が大きい，腫瘍 が低酸素状態である，細胞分化度が低い．FDG-PET を施行する際に前処置は重要である．患者 は少なくとも 6 時間は空腹でなければならず，最後の食餌は高蛋白，低炭水化物でないといけな い．糖尿病はかなり厳密に血糖値がコントロールされていなければならない．PET は形態学より も代謝活性に関する情報を提供するので，これらの処置は原発性腫瘍および転移性腫瘍の両方を 評価するために重要である．

子宮頸癌 子宮頸癌は婦人科悪性腫瘍で 3 番目に多い悪性腫瘍であり，高い罹患率と高い死亡率に関係が ある（Jemal et al. 2002）．一度浸潤性頸癌の診断が下された場合，正確な病期診断は適切な治療 を行う上で非常に重要である．臨床的な病期診断は第一に身体所見に基づいているが，病変が進 行した患者においては困難かもしれない．画像診断は臨床診断を補助する目的で行われ，臨床診 断が困難な患者では特にそうである． 超音波検査は子宮頸癌の病期決定において限定的な使用にとどまる．なぜなら超音波検査の低 コントラスト分解能の画像では腫瘍と周囲の正常構造物を信頼性をもって鑑別できないからであ る．経膣もしくは経直腸プローブのような腔内プローブは病変の局所の広がりの評価に用いられ てきたが，リンパ節転移や骨盤壁浸潤の検出が不十分とされている．CT は進行した子宮頸癌と

*2

訳注：現在の MDCT ではコリメーションが 0.625 ∼ 0.75mm を使用できるため，再構成間隔は 1 ∼ 3mm が 一般的である．

42 リンパ節転移の評価そして遠隔転移の検索において一定の役割を担っている．しかし，一般的に は CT は頸癌および子宮病変そのものの範囲の決定においては不正確と見なされている（Subak et al. 1995）． MRI はすばらしい軟部組織分解能と多断面撮影能により子宮頸癌の画像化に非常に適してい る．MRI の子宮頸癌の病期診断における全体的な正診率は約 90％と報告されている（Hricak et al. 1988，Subak et al. 1995）．現在では MRI は次のような子宮頸癌の症例において推奨されている． （1）身体所見において腫瘍の横径が 2cm を超える場合， （2）臨床的に正確に評価できない頸管 内腫瘍もしくは浸潤性腫瘍，（3）筋腫などの他の子宮病変が存在する症例や妊娠している症例な ど身体所見が困難な場合（Ascher et al. 2001）． 造影剤を使用しない T2 強調画像は正常の子宮および頸部の解剖を詳細に描出し，原発性腫瘍 とその広がりを明瞭にする（図 5-1）．T2 強調画像における腫瘍の大きさの予測の正確度は 93％ と報告されている（Subak et al. 1995）．T2 強調画像では一般的に頸癌は周囲の間質よりも高信号 に描出される．頸癌における傍組織浸潤は手術の適応を決定する上で重要な要素である．頸癌の 傍組織浸潤における陰性的中率は約 95％と報告されている（Subak et al. 1995）．画像で頸癌の周 囲の線維性間質が保たれているときは，傍組織浸潤は容易に否定できる．一方，傍組織浸潤の検 出における陽性的中率はかなり低い．これは腫瘍周囲の反応性変化は画像上，腫瘍浸潤と簡単に は区別できないからである （Ascher et al. 2001） ． 頸管内腫瘍は臨床的には評価困難かもしれないが， MRI では容易に同定できる．頸癌による間質浸潤は MRI で容易に検出でき，特に正常にみえる 上皮によって頸癌が覆われている場合はそうである（Ascher et al. 2001）． MRI による頸癌の病期診断においてガドリニウム造影剤の使用が有用であるかどうかはいまだ

図 5-1 21 歳 女 性， 病 期 IB2 の頸癌の T2 強調矢状 断 像． 腫 瘍（m） は 外 方 性発育を示し，膣に突出 している（矢印）．

第 5 章 婦人科悪性腫瘍の画像診断

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はっきりしていない．ほとんどの放射線科医は，周囲臓器への浸潤が疑われる状況を除き，遅延 造影画像が非造影画像と比べて少しも有利ではないことに同意している．ガドリニウムを用いた ダイナミック画像は，小さい頸癌の検出，周囲臓器への浸潤の検出，瘻孔の検出に役立つかもし れない．膀胱壁浸潤の MRI による正診率は 90％以上である（Kim and Han 1997）．ガドリニウム 造影剤を用いたダイナミック MRI は腫瘍の微小循環および潅流の程度を知るのに有用であるか もしれない． これは腫瘍が治療に反応するかどうかを予測するのに役立つ可能性がある（Yamashita et al. 2000）． MRI は頸癌の病期診断法として安価な方法であることが示されてきた．Hricak らの研究（1996） では，最初に MRI を病期診断法として行った頸癌患者では，標準的な臨床的病期診断を行った 患者よりも必要な追加検査が少なかったとされている．結果として，MRI を行った患者の治療費 は有意に安価であった．なぜなら必要とされる検査が少なくて済むからだけでなく，MRI 所見に よって全体的な治療方針が修正されるからである． まとめると，MRI は頸癌の大きさと病期，特に進行癌において正確な決定を容易にすることが 示されている． 子宮頸癌患者において PET は CT よりも予後予測において優れていることが示されてきた （Grigsby et al. 2001）．Grigsby らは，CT と MRI が陰性所見の患者の 2 年無再発生存率は 64％， CT で陰性所見，PET で陽性所見の患者では 18％，CT も PET も陽性所見の患者では 14％である ことを示した．FDG-PET は骨盤内原発病変の評価にはあまり役立たないが，進行頸癌患者にお ける遠隔リンパ節転移の検出には役立つ．

子宮体癌 子宮体癌は 1 年間に 3 万人以上が罹患する最も頻度の高い浸潤性婦人科悪性腫瘍である（Jemal et al. 2002）．ほとんどの患者はこの疾患の初期症状である閉経後の不正出血を示し，全体で 75％ 以上の患者は初診時において病期 I である．手術は子宮体癌の病期診断における第一の方法であ り，子宮限局病変は手術によって治療されるのが一般的である．放射線治療と化学療法は手術で きない病態の患者の治療に用いられ，このような患者における腫瘍の範囲を決定する上で画像診 断は役立つかもしれない（Hawner 1998）． 経膣超音波検査は閉経後の出血を示す患者における子宮内膜の肥厚の存在を検出するのにしば しば用いられ，したがって子宮内容除去術（D & C）などの介在的診断法の適応かどうかの振り 分けに用いられる．経膣超音波における子宮内膜の肥厚所見は子宮体癌の診断に特異的ではなく， 鑑別診断として子宮内膜ポリープ，子宮内膜過形成，子宮体癌を考慮すべきである（Hulka et al. 1994）．悪性を示唆する画像所見には（1）びまん性子宮内膜肥厚， （2）不均一なエコー信号と不 整もしくは不明瞭な辺縁を伴う子宮内膜肥厚，（3）不均一な腫瘤様病変，がある（Reinhold and Khalili 2002）．ドプラ血流計測はときに子宮内膜肥厚の良悪性の鑑別に用いられるが，ほとんど の放射線科医は特異度が低いと考えている（Flam et al. 1995）． Sonohysterography では，子宮体癌は典型的には広基性腫瘤として描出される．Sonohysterography の子宮体癌における感度，特異度，陽性的中率，陰性的中率はそれぞれ 89％，46％，16％，97％ である（Dubinsky et al. 1999）．子宮体癌の子宮筋層への進展は重要な予後予測因子であり，経膣 超音波を用いた筋層浸潤の深さの評価は約 85％の症例で組織学的所見と一致する（Weber et al. 1995）．Sonohysterography では内膜下層が正常であることは粘膜に限局した病変を示唆し，不均 一もしくは高いエコー信号域が筋層に及んでいることは浸潤性内膜癌を示唆する（Karlsson et al. 1995）．子宮を越えた腫瘍進展の評価と骨盤リンパ節の評価は超音波検査の適応ではない． 経静脈性造影 CT は子宮体癌を子宮内腔もしくは子宮筋層における低濃度病変として描出する

44 のが典型的である．腫瘍が子宮頸管を閉塞して液体が貯留した子宮として描出されることがあ る．子宮筋層内の造影される病変として認められる症例があるかもしれない．子宮頸部の腫大は 頸部を越える腫瘍進展を示唆するが，これも CT で見られるかもしれない（Hawner 1998）．通常 の CT での病期 I もしくは II の子宮体癌の検出率は約 76％である（Dore et al. 1987）．CT は子宮 を越えた進展を示す進行癌とそれに関連する骨盤腔および後腹膜腔のリンパ節転移の画像化に有 用と見なされている．子宮体癌の画像化における CT の限界は以下のとおりである．（1）小さい 平滑筋腫と子宮癌の鑑別が困難， （2）子宮筋層浸潤の範囲，特に高齢女性における萎縮した子宮 筋層での評価は信頼性に乏しい， （3）子宮を越える顕微鏡的腫瘍進展やリンパ節における顕微鏡 的腫瘍進展が検出できない（Hawner 1998）． MRI は超音波検査や CT と同様に，子宮内膜の病的肥厚のみでは子宮体癌と診断できない．組 織学的診断がなされ腫瘍が高悪性度であるときや，臨床的に進行した病態であることが疑われて いるとき，もしくは患者が手術に耐えられない状態と見なされ，画像所見が治療に影響を与える かもしれないときに，MRI は有用である（Hawner 1998）．T2 強調画像による子宮筋層浸潤の推 定の正確度は 85％に達する（Hricak et al. 1991）．子宮筋層浸潤の過大評価は過小評価よりも多い （Hawner 1998）．ガドリニウム造影剤によるダイナミック MRI は活動性のある腫瘍と子宮内腔に おける壊死もしくは出血性産物との鑑別，腫瘍と正常筋層の鑑別が改善し，その正確度は 92％ に達すると報告されている（Joja et al. 1996）．MRI は子宮を越えた病変の広がりや関連するリン パ節転移も描出できる．したがって MRI は現時点でおそらく子宮体癌の治療前評価において最 も正確な画像検査法である．

卵巣癌 卵巣癌は女性のすべての癌の約 4％を占め，婦人科悪性腫瘍による死亡原因の最多である（Jemal et al. 2002）．卵巣癌患者において組織学的診断と病期診断そして腫瘍縮小のために一般的には手 術が行われる．残存病変の治療のために術後化学療法が行われるかもしれない．いくつかの部位 に大きな病変が存在しているときは，適切な腫瘍縮小術が行えないかもしれない．今日，腫瘍画 像診断における大きな問題の 1 つは卵巣癌の正確な検出と広がり診断である．卵巣癌を治療する 上で画像診断は重要である．なぜなら画像診断によって卵巣腫瘤の質的診断ができ，転移性病変 を検出することで病期の過小評価を防ぎ，術前化学療法の適応を判断することができるからであ る（Coakley 2002）． 画像診断は骨盤内腫瘤の存在を確定し，その由来を決定し，その腫瘤の質的診断を行う役割を 担う．経膣超音波検査は骨盤内腫瘤の由来と質的診断の決定に用いられる最初の画像診断法であ ることがしばしばである．ほとんどの卵巣悪性腫瘍は卵巣上皮由来であり，不整な充実性成分 を内部に含む嚢胞性付属器腫瘤として描出される（Coakley 2002）．超音波画像において悪性を 示唆する所見は，均一な充実性腫瘤，嚢胞性と充実性腫瘤の混在，嚢胞性腫瘤の壁から進展す る軟部組織肥厚もしくは結節，そして腹水もしくは腹膜の結節の存在である（Sohaid et al. 1998， Coakley 2002）．これらの所見は有用ではあるものの，悪性かどうかの絶対的な評価と腫瘍組織の 正確な予測は，超音波や他の画像診断法では不可能である．グレイスケールで表示される超音波 検査で得られた形態学的情報を補佐する目的でカラードプラ法は腫瘍血流の描出に使用されてき たのだが，良悪性病変の血流の状態にはいくつかの重なりがある（Brown et al. 1994）．卵巣悪性 腫瘍の診断が下されている場合，超音波検査では病期診断は困難であり，その正確度は 60％以 下と報告されている（Khan et al. 1986）． 卵巣腫瘍の CT 所見はその組織によってさまざまである．CT による卵巣腫瘍の検出率は全 体で 95％に達する一方，両悪性の鑑別における特異度は 66 ∼ 94％である（Buy et al. 1991，

45

第 5 章 婦人科悪性腫瘍の画像診断

Johnson 1993）．超音波所見と同様に，CT における形態学的所見，たとえば隔壁，結節，乳頭状 突出を伴う嚢胞性腫瘤や壊死を有する充実性腫瘤などの所見は悪性を示唆する．しかし卵巣腫瘤 の CT 所見は完全には特異的ではない（Sohaid et al. 1998）． CT はおそらく卵巣癌の病期診断において最も広く使用されている画像診断法である（図 5-2）． 胃腸管を造影剤で満たすことは腹膜播種と腸管の鑑別，腸管への浸潤の有無を決定する上で重要 である．経静脈性造影剤投与は腹部および骨盤内の充実性内臓の描出に重要であり，腹膜播種の 検出がさらに明瞭になる．腹水と骨盤腔および後腹膜腔のリンパ節腫大は CT で明瞭に描出され る．腹膜播種病変の検出は，その部位，大きさ，腹水もしくは石灰化の有無に大きく依存しており， 腹水もしくは石灰化があると播種の疑いが強くなる（Sohaid et al. 1998）．通常の CT における卵 巣癌における腹膜播種の検出感度は 63 ∼ 79％であり，100％に迫る特異度も報告されている（Buy et al. 1988，Jacquet et al. 1993）．最近の研究ではヘリカル CT を用いることで病変検出率が約 90％ に改善するが，これはヘリカル技術によってさらに薄いスライス厚で撮影できるなどの技術改善 によるかもしれない（Coakley 2002）．しかし，1cm 以下の病変はいまだ検出は困難である． MRI は超音波検査や CT で中間的な所見を示す付属器腫瘤の質的診断にしばしば用いられる． 奇形腫や出血性嚢胞などの良性卵巣腫瘤における脂肪や出血の検出は MRI では容易である．卵 巣腫瘤の良悪性診断における MRI の正確度は 60 ∼ 90％である（Outwater and Dunton 1995）． 卵巣癌と診断された患者において，骨盤内における卵巣を越えた進展は MRI で良好に検出さ れる．しかし，MRI は腹部への転移の評価において CT よりも使用頻度が低い．なぜなら CT は 安価であり，広く利用されているからである．1cm を超える腹腔内播種は最適化された条件の MRI，すなわち経口造影剤と経静脈性造影剤の投与によって腸管が同定され，脂肪抑制を併用し， 息止め下で施行可能な高速シーケンスを用いれば検出可能である．腸間膜や腸管壁への播種結節 はいまだに CT の方が検出が容易で，石灰化結節は MRI よりも CT で明瞭に認められる．CT は 広く用いられており，施行が非常に容易であることから，CT は卵巣癌の病期診断に適した画像

A 図 5-2 59 歳女性，病期 IIIC の漿液性卵巣癌の CT 軸位断．（A）骨盤内の原発性病変（曲矢印）と腹水（＊）．

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B 図 5-2 （つづき）（B）肝臓（L）のドームにおける肝辺縁の播種（矢印）．

診断法と見なされる（Sohaid et al. 1998）*3．

リンパ節転移 婦人科悪性腫瘍の患者におけるリンパ節転移の存在はしばしば治療方針に影響を与える．たと えばリンパ節転移は子宮頸癌の臨床病期診断に影響を与えないが，予後を決定する上で非常に重 要である．CT と MRI のような断層画像法ではリンパ節の大きさを転移の有無の判断における第 一の診断基準としている．短径が 1cm を超えるリンパ節は異常と見なされる．しかし，これは よく知られていることだが，リンパ節内部に転移が存在するかどうかの決定においてリンパ節の 大きさは理想的な診断基準ではない．腫大したリンパ節は過形成かもしれないし，小さいリンパ 節は腫瘍を含んでいるかもしれない．リンパ節内の中心壊死の存在は転移の有用な指標である． 子宮頸癌のリンパ節転移の有無における MRI と CT 両方の正確度は 85 ∼ 90％である（Yang et al. 2000）． リンパ管造影は断層画像診断とは異なり，造影されたリンパ節の内部構造を描出することがで きる．ヨード造影剤は足のリンパ管内に注入され，リンパ管を介して鼠径，外腸骨，総腸骨，後 腹膜リンパ節に運ばれる．転移性腫瘍は造影されたリンパ節内の造影欠損部として描出される． リンパ管造影は検査の実施と画像の解釈には時間，技術，経験を要する．リンパ管造影はほとん どの施設で行われていないので，ほとんど CT と MRI に置き換えられている．Scheidler ら（1997） によるメタアナリシスではリンパ節転移の検出能は CT，MRI とリンパ管造影で同様である．こ

*3

訳注：近年の MRI 装置の進歩により上下腹部の拡散強調画像が可能となり，造影剤投与を行わずとも 5mm の腹膜播種結節を検出可能である．高性能装置が利用可能な施設では，卵巣癌の広がり診断において 現時点では MRI を優先して利用すべきと考える．

第 5 章 婦人科悪性腫瘍の画像診断

47

れらの研究者は CT と MRI はリンパ節の評価においてリンパ管造影よりも優れていると見なして いる．なぜなら低侵襲だからである． いくつかの研究では PET は CT や MRI よりも多くのリンパ節病変を検出することが示されて いる（Grigsby et al. 2001，Yeh et al. 2002，Lin et al. 2003）．FDG-PET は転移性リンパ節における 代謝亢進の検出に依存しているため，CT や MRI で正常と見なされるリンパ節においても転移を 検出するのに役立つ *4．

■ キーポイント ■ ・ 超音波検査は一般的に骨盤内腫瘤の精査において最初に行われる画像診断である．超音 波検査で骨盤内腫瘤が検出されたときは，その大きさ，部位，辺縁，内部性状によって 質的診断が行われるかもしれない． ・ 子宮頸癌の診断が下されたとき，MRI は腫瘍の大きさや病期を特に進行した症例におい て正確に評価できることが示されている．MRI は以下のような頸癌症例に推奨される（1） 身体所見で横断径が 2cm よりも大きい腫瘍，（2）臨床的に正確な評価が困難な子宮頸管 内もしくは浸潤性腫瘍，（3）平滑筋腫などの他の子宮病変や妊娠などによって臨床診断 が困難な患者． ・ ガドリニウム造影剤によるダイナミック MRI は浸潤性子宮体癌と正常筋層の区別を超音 波検査や CT よりも正確に行える．MRI は子宮を越えた腫瘍進展や関連するリンパ節転 移の描出も可能である．したがって，MRI は子宮体癌の治療前検査として最良の画像診 断法である． ・ CT はおそらく卵巣癌の病期診断において最も広く用いられている画像診断法である．し かしながら，径 1cm 以下の卵巣癌からの腹膜播種結節はどのような画像診断法を用いて も検出はいまだ困難である． ・ CT や MRI などの断層画像診断法はリンパ節転移の有無の判断において大きさを第一の 診断基準としている．CT と MRI によるリンパ節転移の検出率は約 85％と報告されてい る．PET による代謝画像は骨盤内悪性腫瘍患者におけるリンパ節転移の検出に役立つ．

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*4

訳注：逆に CT や MRI で検出可能な転移性リンパ節が PET でみられないこともしばしば経験される．核医 学専門医による CT，MRI 診断は不十分であることが多く，どちらが有利な画像診断法かという議論に関 して結論を下すのは時期尚早と思われる．

48 disease: hysterosonographic-pathologic correlation. Radiology 1999;210:393–397. Flam F, Almstrom H, Hellstrom AC, Moberger B. Value of uterine artery Doppler in endometrial cancer. Acta Oncol 1995;34:779–782. Grigsby PW, Siegel BA, Dehdashti F. Lymph node staging by positron emission tomography in patients with carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2001;19:3745–3749. Hawner J. Uterine and cervical tumors. In: Husband JES, Reznek RH, eds. Imaging in Oncology. 1st ed. Oxford, UK: Isis Medical Media Ltd.; 1998:309–328. +ULFDN+/DFH\&*6DQGOHV/*HWDO,QYDVLYHFHUYLFDOFDUFLQRPDFRPSDULVRQRI05LPDJLQJDQGVXUJLFDOÀQGLQJV Radiology 1988;166:623–631. Hricak H, Powell CB, Yu KK, et al. Invasive cervical carcinoma: role of MR imaging in pretreatment work-up-cost PLQLPL]DWLRQDQGGLDJQRVWLFHIÀFDF\DQDO\VLVRadiology 1996;198:403–409. Hricak H, Rubinstein LV, Gherman GM, et al. MR imaging evaluation of endometrial carcinoma: results of an NCI cooperative study. Radiology 1991;179:829–832. Hulka CA, Hall DA, McCarthy K, et al. Endometrial polyps, hyperplasia and carcinoma in post-menopausal women: differentiation with endovaginal sonography. Radiology 1994;191:755–758. Jacquet P, Jelinek JS, Steves MA, et al. Evaluation of computed tomography in patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer 1993;72:1631–1636. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52:23–47. Johnson RJ. Radiology in the management of ovarian cancer (review). Clin Radiol 1993;48:75–82. Joja K, Asakawa M, Asakawa T, et al. Endometrial carcinoma: dynamic MRI with Turbo-FLASH technique. J Comput Assist Tomogr 1996;20:878–887. Karlsson B, Gransberg S, Wikland M, et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding: a Nordic multicenter study. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1488–1494. Khan O, Cosgrove DO, Fried AM, et al. Ovarian carcinoma follow-up: US versus laparotomy. Radiology 1986;159:111–113. Kim SH, Han MC. Invasion of the urinary bladder by uterine cervical carcinoma: evaluation with MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1997;168:393–397. Laing FC, Brown DL, DiSalvo DN. Gynecologic ultrasound. Radiol Clin North Am 2001;39:523–540. /LQ:&+XQJ<&
第6章

膣癌ならびに外陰癌の最新治療

概要 膣ならびに外陰部の癌は非常にまれな悪性腫瘍であり，年間 10 万人に 2 人以下の頻度で発生 する．これらの癌の治療は，局所制御を高率に達成し，かつ副作用や合併症を最小限に抑えて治 療するために必要とされる手術および放射線療法技術の専門知識を有した集学的治療チームに よって行われるのが最も効果的である． 非常に小さく表面的な膣癌（特に膣の頂点を含むもの）は，外科的切除単独で効果的に治療で きるだろう．しかしながら，もっと高度に進行した病変に対しては，根治的な臓器温存手術はほ とんどの場合不可能であり，これらは，通常放射線単独で治療される．放射線治療野には，原発 腫瘍部位と所属リンパ節を含める．腫瘍が膣の遠位 1/3 に及ぶ場合，鼠径リンパ節を治療野に含 めるべきである．原発腫瘍部位への放射線量は様々な腔内あるいは組織内照射の放射線療法技術 の 1 つや，共形外部ビーム療法で補われる．腫瘍に対する十分な照射範囲を保証するために慎重 な治療計画が要求される．MD アンダーソン癌センターにおける膣癌治療後 10 年の腫瘍制御率は， 放射線療法単独でステージ I および II では 70 ∼ 80％，ステージ III でも 40 ∼ 50％に達している． 今日，ハイリスクの膣癌に対しては，子宮頸癌患者において生存率の改善を達成した化学療法同 時併用放射線療法により治療することがある． 外陰癌患者に対する局所領域的な治療法は，外陰および所属リンパ節における疾病の範囲に基 づいて選択される．外陰の上皮内腫瘍は，浸潤が除外された場合，通常局所的な切除かレーザー・ アブレーション（蒸散）で治療することができる．T1a 期の微小浸潤癌は，局所的な切除のみで 治療できるであろう．他のすべての（進行期の）腫瘍は，外陰の根治的な治療とともに，鼠径リ ンパ節の郭清術あるいは放射線治療も必要とする．T1 およびいくつかの小さな T2 腫瘍は，根治 的外陰腫瘍切除術（radical wide excision）および鼠径リンパ節郭清術で有効に治療できる．現在我々 は浅在性内側大腿リンパ節の郭清を勧めている．手術後の放射線治療が計画される場合には，併 用治療の鼠径部への副作用を軽減できる可能性があるので，腫大したリンパ節のみの単純切除が 好ましい． リンパ節転移陽性である症例，あるいは腸や膀胱機能を損なわずに癌が十分広く切除できない （つまり，腫瘍陰性のマージンを 2cm 含んで切除できない）外陰癌症例は，放射線治療を必要とす る．手術後の放射線治療は，鼠径リンパ節転移を有する症例の局所制御率および生存率を改善す る．肛門か尿道を巻き込んでいたり，ごく近傍に隣接している進行外陰癌は，通常同時化学放射 線療法で治療される．ほとんどの場合，60 ∼ 65Gy の総線量を照射すれば局所制御を達成するの に十分である．しかしながら，外科的切除で効果的に治療可能な程度の局所再発を適時検出する ために患者の密な経過観察が必要である．コンピュータ断層撮影法の画像上に腫大したリンパ節 を認めない場合，鼠径部は放射線単独で有効に治療されるかもしれないが，大きな転移リンパ節 を認めた場合には，最適な局所制御のために異なる様式を組み合わせた治療が必要であるだろう．

はじめに 膣や外陰の癌はまれな腫瘍である．これらの部位から始まる癌は治療可能なことが多いが，最 も有効な治療はしばしば高度専門技術および綿密な集学的な協力が必要とされる．膣や外陰の癌

50 は診断時は通常限局性にみられるが，比較的小さな腫瘍をもった症例にも局所的進展が生じる可 能性があり，その危険性を治療立案時に説明しなければならない．膀胱，尿道，直腸あるいは肛 門の広範囲な浸潤は珍しいが，これらの構造は膣と外陰に接近しているので，腫瘍制御を犠牲に せずに機能的臓器温存を達成するために注意深い集学的な協力を必要とする．

疫学 米国における膣や外陰癌の 1 年あたりに発生する新しい症例は，女性 100,000 人に対し 2 例未 満である（Eifel et al. 2005）．これらの腫瘍は，60 歳以上の閉経後の女性に生じる傾向がある．外 陰癌の発生率のピークは，70 ∼ 75 歳以上の女性にある．しかしながら，外陰部上皮内病変は， より若い女性に生じる傾向がある．浸潤癌でも特にヒト乳頭腫（パピローマ）ウイルス（HPV） と関連がある場合は，より若い更年期前の女性に，ときには 30 歳以前の若い女性に生じる傾向 がある． HPV は多くの膣・外陰の癌に関与していると考えられる．外陰部浸潤癌では約 30％から 40％ のみが HPV 陽性であるが，たいていの外陰部上皮内病変は HPV 陽性である．HPV 陽性外陰癌 をもった女性は，子宮頸癌に関連した危険因子と同様の危険因子をもつ傾向がある．より若い外 陰癌症例は，年長の外陰癌症例よりも，コンジロームあるいは HPV 感染を示す他の証拠をもっ ている可能性が高い．また，喫煙と免疫抑制は，高齢で診断された症例より若い症例においてよ り一般的にみられる．HPV 陰性癌は，年上の女性に生じる傾向があり，しばしば p53 遺伝子変 異と関連している．

解剖および進展様式 膣上皮内腫瘍（VAIN）および小さな浸潤性膣癌は，パパニコロー試験の結果で異常所見とし て検出される可能性がある．VAIN はまれで，子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）の病歴のある患者に， より高頻度に診断される．膣は内診中に注意深く診察されるべきである．また，細胞学的スクリー ニングテスト（細胞診）により説明できない癌の所見を示した症例はすべて，膣をコルポスコー プを用いて評価するべきある．早期膣癌は膣鏡のブレードによって隠され，容易に見落とされる ことがある．すべての膣壁を視認するためには，細心の注意が必要である．外陰上皮内腫瘍（VIN） は，外陰か会陰のいかなる場所にも発生し，通常外陰上の無症候性の盛り上がった領域として認 められ，時には病変は掻痒症や苦痛をもたらす． 発見しやすい部位であるにもかかわらず，膣や外陰の癌はときどき非常に進行した病変として 発見される．浸潤性膣癌の最も一般的な自覚症状は閉経後出血である．外陰癌は通常内診によっ て無症候性あるいは掻痒を伴う病変として認められる．もっと高度な場合には，外陰部の掻痒症， 疼痛，および異常な腫瘤として認められる． 膣の癌は，膣粘膜のいかなる場所にも発生しうる．浸潤癌は，典型的には原発粘膜部位下方の 膣粘膜下組織に侵入する．腫瘍はさらに外向性発育パターンを示すこともある．膣から始まる腫 瘍は上方に進展して頸部に浸潤することがあるが，膣と頸部の両方の部位を巻き込んでいる腫瘍 は慣例どおり子宮頸癌として分類される．このために，上部の膣を含んでいる膣癌は，子宮摘出 を受けた女性に頻繁に診断される．もし最小の外陰進展を伴う広範囲な膣の癌がなければ，外陰 と膣の両方を含んでいる癌は通常外陰癌として分類される．大きな前壁の膣癌は膀胱に浸潤する 可能性があり，また，直腸粘膜の直達浸潤は珍しいとはいえ，後部の病変からの直腸膣中隔への 浸潤は，治療中に臓器温存に関連して特に難しい問題を生ずるかもしれない． 原発腫瘍の位置および範囲によって，膣癌は骨盤内リンパ節グループのうちのいずれをも巻き

第 6 章 膣癌ならびに外陰癌の最新治療

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込んで進展する可能性がある．外腸骨，内腸骨リンパ節は最も高頻度に巻き込まれるが，膣癌は さらに総腸骨や仙骨前リンパ節，あるいは直腸膣中隔を巻き込んでいる場合には直腸周囲リンパ 節に進展することもある．膣の遠位 1/3 を含む浸潤性病変は，鼠径 - 大腿部のリンパ節に直接転 移することがある． 局所的に，外陰癌は陰核，陰唇あるいは会陰から進展して，膣，遠位の尿道あるいは肛門を巻 き込むことがある．現代の集学的な管理では，これらの隣接した構造を温存しながら，腫瘍をコ ントロールし除去する技術および治療を強調している．非常に広範囲な腫瘍は，近位尿道か膀胱， 直腸，会陰の筋肉あるいは骨に浸潤することがある．高度に進行した場合では，真皮下リンパ管 への浸潤により，下腹部の腹壁あるいは大腿部内側皮膚に，衛星病変を備えた炎症性皮膚浸潤を 引き起こすことがある． 外陰にはリンパ管が豊富に存在し，外陰癌の局所的な進展は一般的である．1mm 未満の浸潤 癌ではリンパ管侵襲はまれであるが，わずか 2 ∼ 3mm の浸潤を有する比較的表在性の病変でさ えも頻繁にリンパ管侵襲を認める．8 ∼ 10mm 以上の浸潤を示す浸潤癌の 50％以上は，所属リン パ節を巻き込む．外陰（癌）からの局所進展の主要な部位は，浅鼠径，内側大腿部リンパ節であ る．そこから，癌は，深鼠径，骨盤のリンパ節に広がることがある．鼠径 - 大腿部のリンパ節に 癌がない場合，骨盤リンパ節の関与はまれであるが，癌（特に陰核周囲領域を含むもの）はとき によって深部鼠径あるいは閉鎖リンパ節にさえ直接広がる可能性がある． 肺は，膣・外陰の癌からの血行性転移の最も一般的な部位である．

臨床評価および進行期分類 ある症例では，膣・外陰癌が広範囲なコンジローマあるいは異形成の部位に生じることがあり， このような場合，生検のための最良部位の識別が困難になる．膣・外陰癌を示唆する病変部に対 面した場合は，通常，局所麻酔後コルポスコピーガイド下に生検を行う．パンチ生検を行う場合 は，癌浸潤の深達度が評価できるよう十分な皮下間質を含むべきである．強調したいのは，診断 の不必要な遅れを防ぐには，疑わしい病変部に出会ったときの迅速で適切な生検が重要だという ことである． 内診もまた，膣・外陰癌の局所範囲を評価するための最も重要なツールである．位置，外観， 形態， 関与している部位，目視または触診で確認可能な腫瘍の大きさは，詳細に記録し，図や写真によ り腫瘍を描写するべきである．また腫瘍の正中構造への接近も留意すべきである． 比較的表層部の病変の評価には，目視あるいは触診が最も優れている．しかしながら，膀胱， 尿道あるいは膣深部の組織へ深部浸潤部位を評価するためには，断層走査撮影法，特に磁気共鳴 画像法（MRI）が有効である．直腸鏡検査あるいは膀胱尿道鏡検査は，膀胱，近位尿道，肛門あ るいは直腸への浸潤を示す X 線写真所見の確認のために必ず施行するべきであり，それらの部 位への進展が疑わしい病変部については組織生検をすべきである．コンピュータ断層撮影（CT） は骨盤あるいは鼠径のリンパ節腫脹の検知において有用になりうるが，通常の CT は局所の解剖 学的所見に関しては，詳細な情報は得られない． すべての膣・外陰癌患者に対して，まず最初の評価の一部として，詳細な病歴についての問診， 身体検査，胸部 X 線検査，血球数検査，生化学検査を施行するべきである． なぜならほとんどの膣癌の症例は，手術による完全な病変切除をせず治療されるので，国際産 婦人科連合（FIGO）の進行期分類体系に基づき進行期分類される．FIGO の進行期分類体系は臨 床評価と X 線検査結果に基づいてなされ，分類規則は子宮頸癌の進行期分類規則と同様である（表 6-1）．子宮頸癌の場合と同様，断層撮影法（CT，MRI）による検査での知見は，FIGO 進行期分 類を変更する手だてにはならないが，治療指針を立てる上で有用であろう．

52 表 6-1 国際産婦人科連合による膣癌進行期分類 ステージ 0（0 期） ステージ I（I 期） ステージ II（II 期） ステージ III（III 期） ステージ IV（IV 期）  ステージ lVA（lVA 期）  ステージ lVB（lVB 期）

上皮内癌 癌は膣壁内にとどまっている 癌は膣深部組織に浸潤しているが，骨盤壁には到達していない 癌は骨盤壁にまで浸潤している 癌は骨盤を越えて浸潤しているか，あるいは膀胱・直腸の粘膜に浸潤している． 水疱性浮腫のような症例は IV 期には分類されない 隣接した器官への浸潤か，骨盤外への浸潤，あるいはその両方を示す 遠隔転移を有する

Benedet et al.（2000）の許可を得て転載．

表 6-2 国際産婦人科連合による外陰癌の進行期分類 ステージ I（I 期）  ステージ IA（IA 期）

 ステージ IB（IB 期）

ステージ II（II 期） ステージ III（III 期） ステージ IVA（IVA 期） ステージ IVB（IVB 期）

2cm 以下の病変であり，外陰部あるいは会陰部に限局しているもの（T1）* リンパ節転移なし（N0） 2cm 以下の病変で，外陰部あるいは会陰部に限局しており，間質への浸潤が 1mm を超えないもの† リンパ節転移なし（N0） 2cm 以下の病変で，外陰部あるいは会陰部に限局しており，間質への浸潤が 1mm を超えるもの† リンパ節転移なし（N0） 最大腫瘍径が 2cm を超え（T2），外陰部あるいは会陰部に限局しているもの リンパ節転移なし（N0） 腫瘍の大きさによらず，隣接する下部尿道か膣のどちらか，あるいはその両方， あるいは肛門に浸潤しているか（T3），所属リンパ節の一側に転移を有する（N1） 腫瘍の大きさによらず，上部尿道，膀胱粘膜，直腸粘膜，恥骨に浸潤を有する （T4）．あるいは所属リンパ節の両側に転移を有する（N2） 骨盤内リンパ節を含む（M1），遠隔転移を有する

* 国際対癌連合の TMN 委員会に従った TMN 分類をかっこ内に示す． † 浸潤における深達度は，腫瘍に隣接する最も表層の真皮の乳頭部の上皮・間質境界から，最も深い浸潤部 までの距離と定義される． Benedet et al.（2000）の許可を得て転載．

外陰癌についての FIGO 進行期分類体系は，外陰切除や鼠径リンパ節郭清所見に基づく外科的 分類法に 1988 年に変更された（表 6-2）（Benedet et al. 2000）．この分類体系は，外科的アプロー チで治療された症例について，最も有力な病巣の拡がりに関する情報を提供し，さらに原発腫瘍 に対する放射線治療あるいは化学療法併用放射線治療の前にリンパ節につき外科的評価を施行し た症例についても適用可能である．下記に述べるように，外陰癌の症例のなかには，限局型の進 行性原発病変がありながら臨床的に転移がなさそうな鼠径部所見を示すものがあるが（CT また は MRI による），これらの症例では鼠径部への放射線単独の治療が奏功する．このような症例では， 鼠径部は NX と分類すべきである．

予後因子 膣癌患者の予後は，局所の腫瘍の大きさと進行期に関連する（表 6-3）．また研究者の多くが， 再発率と膣病変部の位置との相関を報告しているが，その詳細は一致していない．さまざまな部 位で生じた病変についての再発率は，個々の治療センターでのそれら病変部に対して施行され る治療技術にある程度依存しているかもしれない．MD アンダーソン癌センターでは，膣の近位

第 6 章 膣癌ならびに外陰癌の最新治療

53

表 6-3 MD アンダーソン癌センターにおいて放射線治療を受けた膣扁平上皮癌 193 症例の患者数，腫瘍，治 療法，および予後との相関 臨床的特徴 臨床進行期  I  II  III あるいは IVA   III   IVA 腫瘍径  4cm 以下  4cm より大 腫瘍部位  尖部  上方 2/3  下方 l/3  膣全体 周囲上の位置  前壁  後壁  側壁  全周性 子宮全摘出術既往の有無  Yes  No

患者数（％）

PDC 比

50（26） 96（50） 47（24） 40（21） 7（3）

86 84 72 65 86

129（67） 64（33）

85 75

28（14） 94（49） 42（22） 29（15）

87 81 77 83

33（17） 48（25） 41（22） 43（22）

87 74 84 79

121（63） 72（39）

83 79

P値

DSS 比

0.027

P値 0.0013*

85 77 58

0.015

0.0001* 82 60

0.71

0.13 82 77 73 58

0.81

0.49 84 67 77 68

0.70

0.75 74 75

PDC：5 年骨盤内疾患（腫瘍）制御率，DSS：5 年疾患（腫瘍）特異的生存率． * 多変量解析で有意である（P<0.01）． Frank et al.（2005）を改変．許可を得て転載．

1/3 に生じた腫瘍は，それより遠位に生じた腫瘍と比較し，いくらか予後のよい傾向にあるとし ている． （膣癌の）領域進展の予後に対する影響はほとんど理解されていない．なぜならほとん どの報告で，骨盤のリンパ節の一貫した評価がなされていないからである． 1991 年，Rutledge らは，外陰癌の 365 人の患者において，その臨床的特徴と再発との関連をレ ビューした（表 6-4） ．対象とした 365 症例のほとんどが局所的な治療として外科手術のみを施行 され（283 例；77％），21 例は放射線治療のみ，また 61 例は外科手術と外陰部あるいはリンパ節 に対する放射線治療を併用していた．腫瘍の大きさ，進行期，および鼠径・骨盤のリンパ節転移 の有無が，その研究における最も強力な予後因子であった．ほとんどの著者は，浸潤度が高く， 進行期が進んでおり，また分裂頻度の高い腫瘍をもった症例では局所再発や死亡の頻度が高く， また高い局所再発率や死亡率は脈管（リンパ管または血管）侵襲にも関連していると報告してい る．しかしながら，MD アンダーソン癌センターのデータの最近のレビュー（Katz et al. 2003）では， 近年，集学的治療がより頻繁に施行されるようになったことで，それらの因子の予後に対する影 響が減少した可能性を示唆している．手術後の放射線治療は，鼠径リンパ節転移を有する症例の 再発および死亡率を低減した．骨盤リンパ節転移を有する症例は一般に予後が悪いと考えられて いたが，これらのデータは，1980 年代中ごろ以前に骨盤リンパ節郭清を受けた症例から集めら れた．今日，骨盤リンパ節郭清はめったに行われない．かわりに，鼠径リンパ節転移を有する症 例は，骨盤リンパ節を含む領域に術後放射線療法が施行されている．骨盤内への微小転移の有無 は放射線治療前に調べられることはまれであるため，今日の集学的治療の骨盤リンパ節転移症例 の予後に対する影響はわかっていない．

54 表 6-4 1944 ∼ 1990 年までの MD アンダーソン癌センターにおいて治療された外陰部浸潤癌患者の予後予測 因子．Cox 比例ハザードモデルのまとめ 臨床的特徴 腫瘍径（cm）  0 ∼ 2  3 ∼ 4  5 ∼ 6  >6 腫瘍グレード  I  II  III FIGO 臨床進行期（1988 年以前）  I  II  III  IV 治療目的  根治的  姑息的 鼠径部リンパ節  両側陰性  片側陽性  両側陽性 骨盤リンパ節  両側陰性  片側陽性  両側陽性 クロケットリンパ節  陰性  陽性 深部外科切除断端  陰性  浸潤 膣壁外科切除断端  陰性  浸潤 側方外科切除断端  陰性  浸潤 年齢  <41  41 ∼ 60  61 ∼ 80  >80 病変部位  陰核あるいは恥丘  陰唇 外見  その他  潰瘍性

Relative Hazard （ 95％ C.I.）

P値 0.009

1.00 1.10 1.99 2.08

（0.66 ∼ 1.82） （1.16 ∼ 3.38） （1.13 ∼ 3.82） 0.202

1.00 0.79 1.18

（0.49 ∼ 1.24） （0.73 ∼ 1.92） 0.000

1.00 1.94 4.22 12.00

（0.88 ∼ 4.25） （2.01 ∼ 8.84） （5.16 ∼ 27.88） 0.000

1.00 4.16

（2.43 ∼ 7.12） 0.000

1.00 2.52 7.37

（1.54 ∼ 4.10） （4.25 ∼ 12.75） 0.000

1.00 4.25 12.83

（2.10 ∼ 8.57） （2.96 ∼ 55.60） 0.9305*

1.00 0.94

（0.22 ∼ 3.91） 0.0438 †

1.00 4.31

（1.37 ∼ 13.57） 0.878 ‡

1.00 4.31

（0.34 ∼ 3.45） 0.090

1.00 3.26

（1.03 ∼ 10.35） 0.573

1.00 0.91 0.96 1.54

（0.45 ∼ 1.82） （0.49 ∼ 1.89） （0.64 ∼ 3.72） 0.128

1.00 3.55

（0.48 ∼ 26.39） 0.869

1.00 0.97

（0.67 ∼ 1.39）

第 6 章 膣癌ならびに外陰癌の最新治療

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表 6-4 （つづき）1944 ∼ 1990 年までの MD アンダーソン癌センターにおいて治療された外陰部浸潤癌患者 の予後予測因子．Cox 比例ハザードモデルのまとめ 臨床的特徴 臨床進行期（腫瘍）  T1  T2  T3  T4 臨床進行期（リンパ節）  N0  N1  N2  N3 臨床進行期（遠隔転移）  M0  M1A または M1B 医学的状況  疾患なし  肥満  糖尿病  高血圧  心血管疾患

Relative Hazard （ 95％ C.I.）

P値 0.000

1.00 1.93 3.40 4.20

（1.00 ∼ 3.74） （1.78 ∼ 6.51） （0.54 ∼ 32.94） 0.000

1.00 1.15 2.02 6.06

（0.69 ∼ 1.94） （1.30 ∼ 3.16） （3.47 ∼ 10.57） 0.006||

1.00 8.65

（2.68 ∼ 27.94） 0.190

1.00 1.10 0.48 1.28 1.78

（0.53 ∼ 2.25） （0.12 ∼ 1.99） （0.79 ∼ 2.08） （0.02 ∼ 3.13）

FIGO：国際産婦人科連合． * クロケット節を評価した 134 症例中，10 例だけが陽性であった． † 深部外科切除断端を評価した 333 症例中，4 例だけが浸潤癌であった． ‡ 膣壁外科切除断端を評価した 327 症例中，8 例だけが浸潤癌であった． 膣壁側方外科切除断端を評価した 331 症例中，6 例だけが浸潤癌であった． || 365 症例中，5 例だけが遠隔転移陽性（M1A あるいは M1B）であった． Rutledge et al.（1991）を改変．Elsevier の許可を得て転載．

膣癌の治療 VAIN（膣上皮内腫瘍） 膣上皮内腫瘍（VAIN）は，切除的組織生検，炭酸ガスレーザー蒸散法，ならびに 5-FU（5 - フ ルオロウラシル）の局所投与を含むさまざまな手法で効果的に治療可能である．外科的切除は， コルポスコピーあるいは細胞診で浸潤を示唆する所見が得られた症例につき考慮されるべきであ る．局所的 5-FU 療法は，広範囲に及ぶあるいは多発性の病変部や放射線治療後の膣上皮内腫瘍 に有効であろう．どの治療を選択しても，成功率は 85％から 90％に達する．どのような症例も 治療後は注意深い経過観察が必要である．

進行期 I 期腫瘍 進行期 I 期腫瘍は，FIGO により「膣壁に限局する」と定義されるものである．実際上，この 区別を臨床上で判断するのは困難である．ダグラス窩領域を除いて，膣は漿膜がないため，粘膜 下組織への浸潤に対して解剖学的な障壁がほとんどない状態である．粘膜下筋層や外膜は薄いた め，それらにおける浸潤を臨床的に検査するのは難しいであろう．進行期 I と進行期 II に対する 判断基準が，臨床医間でかなり異なるのはこのためである．しかしながら，触診できる部分がほ とんどあるいはまったくない腫瘍，小さくかつ外方増殖性の腫瘍，あるいは筋層への浸潤がない ことを切除後に確認できた腫瘍など，これらのまれな腫瘍は明らかに進行期 I 期に分類可能であ

56 ると我々は考えている．そのような病変からの所属（リンパ節）転移の真のリスクは不明である が，ほとんど無視できるであろう． 小さく，またごくわずかの浸潤を認めるような，かなり限定された進行期 I 期の腫瘍は，局所 切除のみで十分治療可能であろう．膣尖部（膣円蓋部）の表層部の小さな病変も，同様なアプ ローチが可能であろう．しかしながら，触診可能な病変でも，それが明らかに外方増殖性である と判断できない場合，我々はめったに治癒的切除を試みない．非常に表層的な腫瘍さえも，膀胱 や直腸の機能を損なわずに適切なマージンをもって切除するのが困難である可能性があるからで ある．部分的な切除あるいは腫瘍残存断端を残してしまった切除の場合は，その後の放射線療法 指針をしばしば複雑にする．すなわち，残存病変がはっきりせず，しばしば腔内照射の及ぶ領域 外に存在するため，適切な用量を照射するにはより複雑な組織内照射，外部照射テクニックが必 要とされるからである． 進行期 I 期の腫瘍は放射線単独で治療可能であり，局所管理で済み，また生存率は適切な予後 管理を行えば 100％に達する．非常に表層部に存在する腫瘍のみが，近接照射療法単独で治療可 能であるであろう．MD アンダーソン癌センターでは，Delclos ドームシリンダは，膣尖部（膣円 蓋部）の表在性の癌を治療する際によく使用される．一方，組織内照射療法はより遠位の病変に 重点的に使用される．骨盤の外部照射は，1mm 以上浸潤していると判断される腫瘍に関して加 えられる．

進行期 II 期腫瘍 もし患者が他の事由ですでに放射線治療を受けていない限り，進行期 II 期腫瘍に対してはほと んどすべて放射線治療が施行される．場合により，大きな腫瘍に対しては，子宮頸癌での研究結 果に基づき，化学療法・放射線療法の同時併用療法が施行されるであろう． 進行期 II 期においては，通常，治療初期段階で外部照射による放射線治療を施行し，局所的に 患部を死滅させ，膣の病巣範囲の体積を縮小する．照射野は，所属リンパ節領域から（後述の 領 域管理 の項で議論されているように）原発病変部に及び，また最も遠位の病変から少なくとも 4cm のマージンを含んだ部分となる．外陰部に関し上記を達成しようとする場合，外陰部の皮膚 反応を最小限にするため，開脚した状態で治療する．通常，40 ∼ 45Gy の初期総線量でこの体積 に対して照射する．原発腫瘍の反応性および病変の分布により，さらに 5 ∼ 10Gy，より小さな 外部照射野を用いて腫瘍の中心に追加照射してもよく，すると原発腫瘍への総放射線量は 40 ∼ 50Gy となる． 原発腫瘍部位への放射線量の増加にはさまざまなアプローチを用いることができるであろう． 選択されたアプローチは，腫瘍の部位やサイズ，および腫瘍の放射線反応性のパターンや範囲に 依存する．大きな腫瘍の進展範囲は初期評価のときに明白に定義するのが難しいかもしれない． 我々は，補足治療を受ける必要があるボリューム（体積）およびその治療を施す最良のアプロー チを規定するために，外部照射療法の間に患者を数回診察することが重要であることを知ってい る．これらのまれな腫瘍は各々異なる．また，腫瘍の分布の比較的小さな差は根本的に異なるア プローチの根拠となる． 頸部がまだ存在する場合（子宮腔内にタンデムを挿入することができる） ，あるいは子宮摘出 した患者に著明な放射線反応性がある場合，膣尖部の腫瘍は腔内照射で治療することができる． 後者の場合，残存病変が膣の表面から高々 3 ∼ 5mm である場合のみ，我々は腔内照射放射線療 法を使用する．これは，膣のシリンダからの放射線線量が膣表面からの距離が増加するとともに 非常に急速に減少するからである．より深い病変をもった患者のために，我々は，組織内のイン プラントで治療することを好む．インプラントは腹腔鏡ガイド下に膣のテンプレートを使用して 挿入される．すなわち，膣の頂点がテント状になるか，突き抜けるまで針を挿入する．そのとき，

第 6 章 膣癌ならびに外陰癌の最新治療

57

針は大網フラップとともに小腸から分離されて骨盤の床まで安全性が確保される．75 ∼ 85Gy（前 の外部照射を含めて）の線量の合計は腫瘍再発リスクおよび正常組織合併症の平衡を保って与え られる．患者がこの手順に対する候補であると考えられなければ，我々は，不適切な腔内治療の 使用を試みるよりはむしろ外部照射の追加で腫瘍を治療する．放射線線量は外部照射では必然的 により低いが，60 ∼ 70Gy の線量は一定した膀胱充満を達成するための連日のカテーテル法およ び等角（conformal）の治療を利用して与えられるかもしれない． 膣中央 1/3 を含む表在性腫瘍は腔内照射放射線療法で治療することができるが，このアプロー チは，一定の線量を膣の全周囲に照射し治療する．我々は通常，線量を総体の腫瘍進展部位で増 加させるためにイリジウム 192 が搭載された組織内照射用の針を加えて，腔内照射および組織内 照射の組み合わせを使用することを好む．特に，側壁および前壁の病変は，組織内治療で扱いや すい．しかしながら，組織内のインプラントは薄い直腸膣中隔への損傷の危険がかなり高いので， 膣の中央後壁の病変の治療にはめったに使用しない．小さな後壁腫瘍が最初の外部照射治療によ く応答する場合，追加治療は，膣の型を備えた膣前壁を保護するための遮蔽版つきのシリンダを 使用して施行されるかもしれない．より大きな腫瘍（特に全周性に膣を巻き込んでいるもの）は， しばしば等角の外部照射技術で最もよく治療される． 膣の遠位の 1/3 を含む腫瘍は通常組織内照射治療の追加で最も有効に治療される．膣中央およ び遠位の膣腫瘍について，我々は，腫瘍内の個々の針を一定間隔で配置し，膣・直腸の検査によっ てそれらの位置をモニターすることを可能にする，フリーハンドの技術（図 6-1）を使用する．我々 は，この技術により会陰のテンプレートを使用する技術よりも正確な針配置を行うことができる．

図 6-1 組織内のインプラントは，膣扁平 上皮癌をもった患者の膣の側壁への放射 線量を押し上げるために用いられている． 針は経会陰的に挿入され，会陰に縫合され る．インプラントが設置された後，イリジ ウム 192 が針に挿入される．治療は，通常 48 ∼ 72 時間施行され，その後，針は抜去 される．

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進行期 III ∼ IVA 期腫瘍 ほとんどの進行期 III 期腫瘍は大部分の膣壁を巻き込んでおり，骨盤の壁に固定される大きな 腫瘍である．腔内治療はそのような腫瘍に適応ではない．いくつかの比較的限局性の腫瘍を組織 内治療の追加で治療することができるが，我々は，ほとんどの（III 期）腫瘍において近接照射 でこれらの大きな体積を治療するよりもむしろ等角の外部照射野でブーストすることを好む．強 度変調放射線治療（IMRT）はこれらの腫瘍を治療するために特によく適しているかもしれない． 外部照射治療の前後の MRI は，疾病の範囲を規定するのを支援するために使用してもよい．理想 的には，患者は治療中に膀胱を充満しているべきである．しかしながら，患者が下痢をしていれ ば，これは治療コースの終わりごろには困難かもしれない．腫瘍が上部の膣を巻き込んでいる場 合，膀胱の充填度が変化しても目標体積に変更がないことを確認するのは多くの場合賢明である． 幸運にも，進行期 IVA 腫瘍はまれである．生じるとしたら膀胱膣か直腸膣の隔壁の腫瘍フィス テルとしてみられるかもしれない．フィステルが存在しない場合，腫瘍が治療に応答するととも に，フィステルが 1 つは出現することがよくある．ときおり，固定（可動性がない）腫瘍さえ， 放射線治療または化学放射線療法単独で治る．したがって，治癒の意図をもつ治療が通常指示さ れる．固定せず（可動性があり），局所進展（所属リンパ節転移）を示す証拠をもっていない選 択された進行期 IVA 腫瘍は，放射線と骨盤内臓除去術の組み合わせで治療可能かもしれない．

領域管理 膣癌による領域進展（所属リンパ節転移）の可能な部位は，局所疾患（原発巣）の部位および 範囲に応じて変わる．しかしながら，膣癌は骨盤中のほぼすべてのリンパ節群に進展することが できる．膣の上方 2/3 を含む腫瘍については，我々は通常内腸骨節，外腸骨節，総腸骨節，なら びに仙骨前リンパ節を治療する．すなわち，照射野の上方境界は，通常 L4-L5 あるいは L5-Sl 椎 間にある．直腸膣中隔を巻き込んでいる腫瘍は，直腸周囲リンパ節に特に広がる傾向がある．そ れは照射野に含まれていなければならない．膣の遠位 1/3 が巻き込まれている場合，鼠径リンパ 節は治療野に含まれていなければならない．小さな腫瘍が膣の遠位の 1/3 内に含まれ，リンパ節 が臨床的に陰性の場合，我々は放射線照射野の上部の範囲を SI-S2 椎間にしてもよい．

外陰癌の治療 近年，外陰癌の治療はより個別化され集学的なアプローチに移行した．古典的な広汎性外陰全 摘出術および両側鼠径リンパ節郭清術は今日めったに行われない．より大きな重点は，治癒率に 妥協することなく（治癒率を低下させることなく），治療後の病的状態を軽減するように意図さ れた，臓器温存かつ組織温存できる外科的処置に置かれる．高度な病変をもった患者の局所領域 的な制御の達成および生存率の改善における放射線治療の利益は，明白に実証された．また，同 時化学放射線療法の役割は選択された患者で調査されている．

VIN（外陰上皮内腫瘍） VIN（外陰上皮内腫瘍）の浸潤癌への進行は，以前考えられていたよりも低頻度であった．外 陰軽度異形成（VIN I）は，病変が変化しなければ，定期的なコルポスコピーでフォローアップ できる．多くの外陰軽度異形成は自然に退縮する．外陰部のより高度の異形成や上皮内癌（VIN II あるいは III）は切除するか，あるいはレーザー蒸散で治療するべきである．レーザー療法は切 除よりも変形が少ないので，多病巣性の病変をもったより若い女性に好まれる傾向がある．しか しながら，注意深いコルポスコピー検査により浸潤を示唆する所見が認められない場合のみ，レー

第 6 章 膣癌ならびに外陰癌の最新治療

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ザー療法が適応となる．老年の女性では浸潤の危険がより大きいため，病変の注意深い組織学的 検査を必要とするので，切除的生検が通常好まれる．皮膚移植を伴う剥離的外陰切除術（skinning vulvectomy）は，非常に広範囲な多病巣性の疾病（外陰癌）をもっている老年の女性のためにと きどき使用される．しかし，このアプローチは美容上の点で劣るため，より限られた切除術ある いは生検とレーザー治療の組み合わせで治療ができない女性のためにとっておくべきである．

T1a 腫瘍 外陰の豊富なリンパ液の供給は，比較的小さな外陰癌からの早期の領域内進展を促進する．し かしながら現在多数の臨床的検討により，1mm 未満の外陰浸潤癌患者ではリンパ節転移の危険 性がわずか 1％未満であることが実証された（Eifel et al. 2005）．これらは，鼠径リンパ節の郭清 や他の治療なしで安全にアプローチできるただ 1 つの場合である．根治的部分切除術（wide local excision）は，正常組織の 1cm のマージンで行われるべきである．鼠径リンパ節へのより大きな 注意を要する，（1mm）より深い浸潤を除外するために注意深く外科的切除標本を検査しなけれ ばならない．多くの患者はこの手技で治癒するが，浸潤癌の再発リスク（しばしば新しい原発性 病変から生じる）は重要である．したがって，患者は，注意深い検査で少なくとも 1 年に 2 度フォ ローアップすべきである．異常に気がついた場合，コルポスコピーおよび狙い生検が実行される べきである．

T1b ∼ T2 腫瘍 従来の広汎外陰切除術および両側鼠径リンパ節郭清術は，T1b ∼ T2 腫瘍を有する患者の高い 局所制御率を達成したが，このアプローチは機能的にあまり理想的ではない結果，すなわち美容 上の点で劣り，高率な創部合併症，リンパ浮腫，その他の合併症がみられたため，臨床医はこの グループの患者に，より保守的な外科的処置を探求した．今日 MD アンダーソン癌センターでは， 一次手術の目標は健常組織の 2cm のマージンを備えた会陰の筋膜まで及ぶ，広汎な切除を行う ことである．ほとんどの場合，これは全外陰の切除を要求しない．片側性の T1 腫瘍や小さな T2 腫瘍をもった患者にとって，外陰の外観および機能は，通常この手技の後に非常によい． ほとんどの T1 と T2 の腫瘍は，広いマージン（1 ∼ 2cm）を備えた最初の切除で治療される． しかしながら，癌が尿道か肛門に近い場合，臓器機能を危険にさらさずに適切な腫瘍陰性マージ ンを達成することは不可能かもしれない．これらの場合，集学的な治療計画は全面的に最良の結 果を達成するかもしれない．尿道か肛門のすぐ近くに隣接しているいくつかの非常に大きな T2 腫瘍は，T3 腫瘍のために下に記述されたアプローチと同様の方法で放射線または化学放射線療 法で治療されるかもしれない． 最も小さな T1b 腫瘍さえ，少なくとも 15％から 20％の所属（リンパ節）転移の危険性に関連 している．後述の 領域管理 の項で議論されているように，領域外科手術あるいは放射線治療 がほとんど常に指示される．

T3 ∼ T4a 腫瘍 T3 ∼ T4a 腫瘍は，尿道，膀胱，肛門，直腸あるいは膣を巻き込んでいる．それらは超広汎性 の外科的処置でときどき治療可能であるが，MD アンダーソン癌センターの現在の治療方針は集 学的な臓器を温存するアプローチを強調する．ほとんどの場合，放射線治療は単独で，あるいは 化学療法や外科手術と組み合わせて使用される．最適の結果を達成するために，綿密な学際的な 協力が，患者の初期評価のときから要求される． 尿道肛門の機能を危険にさらさずに，かつマージン（切除断端）陰性で腫瘍を切除すること

60 ができる場合には，最初の外科手術で十分かもしれない．しかしながら，最初の手術は，尿道 肛門のマージンが 5mm 未満になり，手術後の放射線治療が必要になるという予想で通常行われ る．この場合，放射線治療は外科切除後 6 週間以内に始められるべきである．我々は，術後の 間隔が長いと疾病再発に関連する傾向があることを見出した．原発腫瘍部位への放射線治療を必 要とするほとんどの患者は，さらに所属リンパ節への放射線治療を受ける．最初の照射野は，40 ∼ 45Gy の線量を外陰，鼠径リンパ節および遠位の骨盤リンパ節に当てるように計画されている． 照射野は，CT に基づいた治療計画を用いて，臀部および他の重要な構造への線量を最小限にし ながら，これらの部位を完全にカバーするように通常計画されている（図 6-2）．この線量がリス クをもって全領域に照射された後，外陰および陽性リンパ節への線量を補充するために縮小され た照射野が使用された．さまざまな技術が外陰への線量を補充するために使用されてきたが，我々 は蛙足あるいは載石位の患者の会陰に適用される同格の（appositional）電子線照射野を使用する ことを好む（図 6-3）．いくつかの照射野縮小を通じて，断端近接あるいは断端陽性領域はリスク レベルに従い，54 ∼ 66Gy 照射される． 臓器温存切除が切除断端で腫瘍を残すだろうと外科医が考える場合，我々は最初に放射線治療 または化学放射線療法で患者を治療することを好む．腫瘍が放射線治療に完全に応答しない場合， 外科的切除は選択肢として残される．顕微鏡的な外科切除断端陽性を治療するのに必要な線量が 疾患自体を制御するために必要とされる線量に似ているので，不完全な切除は局所制御の可能性 を明白に改善せずに，病的状態（副作用）を増す傾向がある．患者が最初に放射線療法で治療さ れる場合，放射線治療照射野は手術後の治療のために使用されたものに似ている．外陰の腫瘍自 体は，前段落に記述されるような電子線照射野を使用して，60 ∼ 66Gy の総線量を通常照射され

図 6-2 大腿骨頭を過度に照射せずに鼠径・骨盤のリンパ節に外部照射放射線治療を行うためにいくつかの 技術が開発されている．この場合，前部の放射線照射野は広く，骨盤および鼠径 - 大腿部のリンパ節群をす べて包含した．より狭い後部の照射野は骨盤・内側鼠径リンパ節をカバーした．2 つの表面的な電子線照射 野が後部の照射野によってカバーされないエリアを補充するために使用された．この技術は注意深い治療計 画を必要とするが，大腿骨頭への線量を 35Gy 未満に維持する間に，ターゲットとされた領域に 45 ∼ 50Gy を照射することができる．

第 6 章 膣癌ならびに外陰癌の最新治療

61

図 6-3 外陰が放射線線量を 45Gy 以上要求する場合，我々は電子線の同格照射野を使用して，そのエリアを 補充する．患者は膀胱結石切除術位置で治療される．また，放射線量の均質性を改善するために，ルーサイ ト圧迫装置を外陰に対して優しく設置する．

る．患者は次の 6 ∼ 12 週間緊密にフォローアップされる．この期間の終了までに，腫瘍が治療 に完全に反応していない場合，遺残腫瘍の外科的切除が考慮される． 同時化学放射線療法の役割は，局所領域的に進行した外陰癌患者において十分に確立されてい ない．臨床医は頸部および肛門の癌に対する化学放射線療法の良好な結果に励まされた．しかし ながら，外陰癌を有する女性に対する同時化学放射線療法の臨床第 III 相試験は行われていない． 初老の外陰癌患者は，（はるかに若い傾向がある）子宮頸癌患者より化学療法に関連する合併症 を起こす傾向がある．多くの臨床第 II 相試験の経験は，外陰癌が化学放射線療法によく反応する ことを示唆した．さらに，我々は放射線単独治療に対する良好な反応もみたが，化学放射線療法 に対する多くの劇的な反応もみた．MD アンダーソン癌センターでは，同時化学放射線療法は， 局所領域的に進行した外陰癌を有し，PS（performance status）の良好な女性に通常提示される． その際，外陰癌患者における同時化学放射線療法は，肛門あるいは子宮頸癌をもった患者におけ る同時化学放射線療法よりもサポート（エビデンスレベル）が低いことも我々は患者に通知して いる． 外陰部放射線療法の急性副作用として気力をくじくことがある．また，治療された領域のケア のため線量の注意が要求される．我々は，3 ∼ 4 週間は中等度に厳しい皮膚反応を示すだろうと 患者に警告する．我々は，治療の始めから腰湯桶を処方し，真菌か細菌の重複感染を示す証拠を 注意深く観察する．ほとんどの患者は，治療の第 3 または第 4 週までにカンジタ感染を引き起こ す．我々は，通常フコナゾールによる処置が外陰の紅斑や苦痛を迅速に改善することを見出した． 衛星病変あるいは治療照射野の外にのびる紅斑のマージンが拡大する場合，細菌感染を示唆する． そのような場合，培養ならびに抗生物質の緊急治療を必要とする．我々は，注意深い教育と治療

62 された領域の積極的なケアを受ける患者は治療中断をめったに必要としないことを見出した．一 旦治療が終了したならば，治癒過程は急速に進行する．

領域管理 外陰癌からの鼠径リンパ節転移を有している患者は，それらの領域疾病（鼠径リンパ節転移） が適切な治療で除去される場合，高頻度に治癒できることが多数の研究で実証された．外陰癌治 療後の鼠径部再発症例の 5 年生存率は 20％未満であるため，初回治療の際にこれが遂行されて いることが非常に重要である． 1980 年代中ごろ以前までは，広汎性の鼠径部 - 大腿部のリンパ節郭清が，外陰癌の鼠径部転移 症例に対する標準的な診断，治療アプローチであった．古典的には，このアプローチは，篩状筋 膜の切除と，浅在性および深部鼠径リンパ節のアンブロックの郭清を含んでいた．すべてのリン パ節で転移がない場合には，この手法により，鼠径部における再発は非常に低かった．しかしな がら，急性あるいは後期の合併症罹患率は高かった．すなわち，創部合併症，リンパ嚢腫形成， ならびに下肢リンパ浮腫が一般的であった． より最近，外科医は広汎性リンパ節郭清の診断的利点があるが，あまり広汎性ではない手法を 行うようになった．初期報告（Stehman et al. 1992a，Burke et al. 1995）では，浅在性リンパ節郭 清でも十分である可能性が示唆された．通常記述されるように，この手技は鼡径靱帯による上方 境界，縫工筋による側方境界，そして長内転筋による中央境界によって囲まれた表在性のコンパー トメントからの 8 ∼ 10 個のリンパ節除去を含んでいる．より最近の事例では，浅在性鼠径リン パ節に加えて，内側大腿リンパ節も除去することが，局所再発を低率に抑えるのに必要であるこ とが示唆されている．これは，篩状筋膜全体すべてを切除することなく施行できるが，この手技 による長期生存率はまだ報告されていない．近年，鼠径部リンパ節郭清を制限するための指標と して，センチネルリンパ節生検やリンパ節マッピングを施行する論文が増えている．予備的研究 により，ほとんどの症例でセンチネルリンパ節を検出できることが示唆されている．センチネル リンパ節を検出するのが困難なのは，中央性の病変か，マッピング手技以前に切除的生検がなさ れた場合である（表 6-5）．これらの結果は有望である．しかし，治療においてリンパ節マッピン グの役割を確認するためには，熟練した大規模なフォローアップが必要である． リンパ節郭清により鼠径部への転移が明らかな場合には，鼠径部再発を防ぐため術後放射線治 療を施行する．広汎性外陰切除術およびリンパ節郭清術の後に鼠径部リンパ節転移を有した症例 について 1986 年の研究では，Homesley らは，術後放射線治療（骨盤・鼠径部リンパ節切除症例 のみ）が，鼠径部再発率を低減し，生存率を著明に改善したことを示した（再発症例は術後放射 線治療ありが 59 例中 3 例，術後放射線治療なしが 55 例中 13 例） ．MD アンダーソン癌センター 表 6-5 原発巣の部位別の鼠径部センチネルリンパ節同定の成功例 部位 側方  左陰唇  右陰唇  バルトリン腺 中央部  陰核  会陰  Fourchette 合計

Yes/Total

％

22/25 11/13 9/9 2/3 35/51 18/26 8/14 9/11 57/76

88 85 100 67 69 69 57 82 75

Levenback et al.（2001）を改変．Elsevier の許可を得て転載．

第 6 章 膣癌ならびに外陰癌の最新治療

63

の事例の後方視的調査では（Katz et al. 2003），鼠径部への転移のため術後放射線療法を施行した 35 症例のうち 3 症例のみが鼠径部再発を示したことを報告している（5 年再発率 7％）．再発し た 3 症例すべてが，リンパ節郭清後 50 日以上後に放射線療法を開始していたことから，迅速な（放 射線科への）紹介と治療が重要であることが示唆された．術前にリンパ節転移を有することが既 知の症例の場合，拡大リンパ節郭清に加え入念に計画した放射線療法を併用することにより，高 い局所制御率を達成できることを見出した．このアプローチは放射線療法を遅らせる創部合併症 を最小限に抑えることができる．術後放射線治療の適用が示唆される場合，骨盤および鼠径部へ の少なくとも 45 ∼ 50Gy の照射を推奨する．もし，鼠径部における残存病変か被膜外進展を示 す証拠がある場合は，通常，小照射野の電子線を用いて放射総量を 60 ∼ 70Gy に補充する．す べての症例で，大腿骨頭部を放射線に対し過剰露出することなく，治療用ベッドで適切に放射線 治療されることを確認するために，CT に基づいた治療計画を用いるべきである． 局所進展病変に対し最初に放射線療法を受けた症例に対しては，臨床的に転移を有しないリン パ節に対して放射線照射のみ施行することを選択するときもある．1992 年には，婦人科腫瘍グルー プ（Gynecologic Oncology Group，GOG）の無作為研究（Stehman et al. 1992b）において，臨床的 に鼠径部リンパ節転移陰性症例に対して，リンパ節郭清を施行した場合と放射線治療を施行した 場合を比較した研究は速やかに終了した．なぜなら放射線で単独で治療されたグループの中の最 初の 25 症例のうち 5 例に鼠径部再発を認めたからである．しかしながら，この研究では，触診 できなかったかもしれない腫大リンパ節を除外するための断層撮影法が施行されていなかった． より重要なことに，症例の多くが，鼠径部および遠位の骨盤の望ましい臨床的標的体積をカバー するのに不適当であることが知られている低エネルギーの電子線照射野で治療されていた．後方 視的研究（Petereit et al. 1993，Katz et al. 2003）は，症例が適切に選択され，浅在また深部鼠径リ ンパ節および遠位骨盤リンパ節に適切な用量を照射できる技術により治療されれば，放射線治療 のみで非常に高率で局所再発を管理できることを示唆している．

■ キーポイント ■ ・ 膣癌・外陰癌はまれであり，専門の外科と放射線治療技術の経験を積んだ放射線腫瘍医 および婦人科腫瘍専門医の集学的なチームがあるセンターで最もよい治療が受けられる． ・ 膀胱と直腸のすぐ近くに位置するので，膣癌のほとんどは放射線治療のみを施行され， 外科的切除は非常に小さな表層の病変にのみ適用される．治療法は，局所疾患の部位お よび範囲によって個別化される．外部照射，および腔内あるいは組織内照射などの近接 放射線治療との組み合わせが，最もよい効果を得るために必要である． ・ 外陰癌の古典的治療は，すべての症例につき広汎性外陰切除術とリンパ節郭清術を行っ ていたが，近年は，より個別化された集学的な治療となってきた．治療に際しては，腫 瘍制御を最大限にし，かつ副作用を最小限にするよう，外科切除か放射線治療，あるい は両方が選択される． ・ 広汎性外陰切除術（radical vulvectomy）は，原発病変のより選択的な範囲の根治的部分 切除術（wide local excision）に移行してきた．放射線治療，あるいは放射線治療と外科 切除の併用が，重要な構造に近接あるいはそれを含む病変を制御するために施行される． ・ 外陰癌の局所再発はほとんど治療の可能性はなく，可能な限り防がなければならない． 巨大なリンパ節転移あるいは多数のリンパ節転移をもっている症例では，術後放射線治 療が，局所再発を高率に抑えるために必要である．リンパ管造影およびセンチネルリン パ節生検は，修正したリンパ節郭清術の診断精度を改善するためにますます施行されて いる．

64 ・ 頸癌・肛門癌症例における同時化学放射線療法の成功は，膣癌・外陰癌症例でも同様の 治療を施行するよう働きかけているが，これらの症例に対する化学療法の効果は，まだ よくわかっていない．

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第 6 章 膣癌ならびに外陰癌の最新治療

65

Stock RG, Chen ASJ, Seski J. A 30-year experience in the management of primary carcinoma of the vagina: analysis of prognostic factors and treatment modalities. Gynecol Oncol 1995;56:45–52.

第7章

早期子宮頸癌の治療

概要 早期子宮頸癌は，確実に病期判定し治療計画が適切であれば，治癒する可能性の高い疾患であ る．手術と放射線療法がともに治療法選択である．治療計画を立てる際には，年齢，併発疾患， 腫瘍のサイズ，設備・医療費，および患者の意思などの複数の因子を考慮しなければならない． センチネルリンパ節生検や腹腔鏡，広汎性子宮頸部摘出術などの侵襲性のより低い新しいアプ ローチが，一部の患者では有望である．

はじめに 本章の目的は，MD アンダーソン癌センターで実施している早期子宮頸癌患者の典型的なケア の概要を示すことである．まず，患者のケアは集学的に行い，身体所見，イメージング検査，パ フォーマンス状態ならびに患者の意思によって，それぞれの患者の治療法を個別化することを強 調しておきたい．子宮頸癌の病因，疫学，危険因子については，これまでの章で論じられている． 本章では，臨床像，臨床評価，ならびに治療法の選択に重点を置いた治療法の解説に焦点を絞る ことにする．本章では， 早期子宮頸癌 とは，I 期癌（子宮に限局した癌）のことをいう． 早期子宮頸癌の治療は，婦人科腫瘍専門医にとっても，婦人科放射線腫瘍専門医にとっても挑 戦である．この疾患は，広い年齢の女性に発症する．患者の年齢に応じて，妊孕能の維持や卵巣 機能の温存，併発疾患，合併リスクなどの問題が推奨治療法を決定するのに重要な役割を果たす ことになろう．推奨治療法はまた，その地域の医療設備にもよる．子宮頸癌に対し広汎性骨盤内 手術を行おうとすれば，婦人科腫瘍専門医に紹介する必要があると多くの産婦人科医は理解して いる．このことで患者が自分の住んでいる地域から離れた病院で治療を受けることになってもで ある．婦人科放射線腫瘍専門医のような細分化された専門分野の専門医は MD アンダーソン癌セ ンターのようなごく一部の大規模医療施設にしかいないので，婦人科癌の治療経験がほとんどな い放射線腫瘍医から子宮頸癌患者が治療を受けることが一般的である．子宮頸癌患者の治療件数 の少ない放射線腫瘍医の治療を受けた患者は，治療件数の多い医療施設で治療を受けた患者より も予後不良であることが，多くのケアパターン研究で示されている．浸潤子宮頸癌患者に関して は，少なくとも婦人科腫瘍専門医のコンサルテーションを受け，適切であれば，この疾患を治療 する経験を広く有する放射線腫瘍専門医のコンサルテーションを受けるべきであると，我々は考 えている．

臨床像 初期の浸潤子宮頸癌患者の多くは無症候である．多くの場合，このような患者では病巣が見え ず，ルーチンの細胞スクリーニングの際に発見されることが多い．病巣が表面に見えるようになっ た患者では，帯下や出血が最も多い症状である．性交後に出血が認められる場合がある．閉経前 の患者で病変が小さい場合には，通常の月経が続く．早期子宮頸癌患者で痛みを経験することは まれである．外方発育性腫瘍の場合には，出血やおりものが多くなるが，内方発育性腫瘍や子宮 頸管内腫瘍は，少ない症状のまま増殖する場合がある．

68 小さな浸潤子宮頸癌の肉眼所見は，広い移行帯や子宮頸管炎などの良性の状態と間違えられや すい．プライマリ・ケア医師にとっては，子宮頸癌の疑いのある病変の生検をそう何度も繰り返 し行うことはできない．浸潤子宮頸癌を発見するのに，臨床医はパパニコロー検査（パップ検査） に頼ることが非常に多い．腫瘍からの血液や破片のため，スライド標本上で悪性細胞が見えにく くなっているため，このような状況ではパパニコロー検査の偽陰性率が高い．生検を行うと出血 を招く場合があるので，診察室には硝酸銀スティックやパッキング用ガーゼ，塩基性硫酸第二鉄 （モンセル液）を適切に準備しておかなければならない．ほとんどの場合，パンチ生検部位から の出血はこのような簡単な処置で止血できる．

既往歴聴取ならびに身体検査 子宮頸癌と診断され MD アンダーソン癌センターに紹介された患者それぞれを，婦人科腫瘍専 門医が診察する．詳細な既往歴録取を行う．これには，性生活，性感染症，これまでに行ったパ パニコロー検査所見，喫煙歴，詳細な家族歴などを含む詳細な産婦人科既往歴の聴取を含む．こ れらの項目の中には，治療計画に影響を及ぼさないものもあるが，将来疫学研究や医療サービス の調査研究を行うのに重要な要素である．膣鏡検査や，膣直腸触診などの詳しい身体検査を実 施する．後者が重要であることはいくら強調しても強調しすぎることはない．直腸触診を実施し ていないと，子宮頸癌患者のケアの品質が不良となる場合が多い．適切な膣鏡，多くの場合は， 中サイズの Graves 膣鏡を使って子宮頸部を完全に見えるようにしなければならない．子宮頸部 での病変の部位，表面に見える病巣のサイズおよび膣上部への広がりを医療記録に記録する．傍 子宮組織や頸管側壁を用手的検査で詳しく触診することも重要である．身体検査，血液検査，胸 部 X 線検査が，早期浸潤子宮頸癌患者で実施する病期判定処置であることが多いであろう．

病期判定 子宮頸癌の病期分類システムを表 7-1 に示す．前述のように，主な病期判定処置は身体検査で ある．国際産婦人科連合（FIGO）が認めた病期判定手順には，世界全体で使えるオプションがある． 病巣が小さく，転移を示唆する所見がない患者では，血液検査と胸部 X 線検査という最小限の 検査を行って治療法を選択する．放射線療法を受ける予定の患者では，予定した放射線照射野に 骨盤腎がないことを確認するため何らかの画像検査が必要である． MD アンダーソン癌センターを受診した患者で，肉眼的に観察される病変があり，リンパ節転 移のリスクが高い患者は，コンピュータ断層撮影法（CT）もしくは磁気共鳴画像法（MRI）によ る画像検査を受ける．局所リンパ節の検査を，我々は長い間リンパ管造影検査に頼ってきた．し かし，リンパ管造影像を正確に読影するのに必要な専門技術が低下し，その一方で，断面イメー ジングの読影経験と技術能力が向上してきた．我々は現在では MRI を主な検査法として使って いる．CT よりも原発腫瘍のより詳細なイメージが得られるからである（表 7-2）． もう 1 つ有望な検査法は陽電子放出断層法（PET）であり，婦人科腫瘍部門で使われることが しだいに多くなってきている．PET は分子画像法の一種で，腫瘍と関連してグルコース代謝が変 化するのを検出する．過去には，コストが高く，利用できる環境に乏しかったこと，および子宮 頸部の解剖構造の詳細なイメージが得られないことから，PET の利用は限られていた．PET なら びに PET と CT を組み合わせた画像法がより広く使えるようになり，Medicare や医療保険で医療 費支給を認めるようになれば，現在よりも頻繁に PET が使われるようになると筆者は予想する． PET の有望な点は，CT や MRI で検出できるものより小さなリンパ節転移を検出できることであ る．

第 7 章 早期子宮頸癌の治療

69

表 7-1 子宮頸癌の国際産婦人科連合（FIGO）病期分類 0 I IA

IA1 IA2 IB IB1 IB2 II IIA IIB III IIIA IIIB IVA IVB

上皮内癌，CIS（Carcinoma In Situ） 子宮内に限局した子宮頸癌（子宮体部への進展の有無は影響しない） 顕微鏡的にのみ診断された浸潤癌．肉眼で病変が観察される場合は，表層浸潤であっても，ステージ IB/T1b．間質浸潤は，上皮基部から計って深さ 5mm 以内で，水平方向の広がりが 7mm 以内のもの． 脈管系浸潤（血管，リンパ管）は分類に影響しない 間質浸潤は，深さ 3mm 以内で，水平方向の広がりが 7mm 以内のもの 間質浸潤の深さが 3mm を超え，5mm 以内で水平方向の広がりが 7mm 以内のもの 肉眼的に認められる病変が子宮頸部に限局して存在，もしくは，顕微鏡的に認められる病変で T1a2/ IA2 を超えたもの 肉眼的に認められる病変の大きさが長径 4cm を超えないもの 肉眼的に認められる病変の大きさが長径 4cm を超えるもの 子宮を越えて浸潤しているが，骨盤壁に達していないもの，もしくは（膣壁浸潤がみられるが）膣の 下 1/3 へ達していないもの 傍子宮組織への浸潤がないもの 傍子宮組織への浸潤があるもの 腫瘍の浸潤が骨盤壁に達しているか，もしくは膣の下 1/3 に達している，もしくは水腎，無機能腎が 生じているもの 膣下 1/3 への浸潤がみられるが，骨盤壁へは達していない 骨盤壁に達する病変．もしくは水腎，無機能腎が生じているもの 腫瘍が膀胱粘膜あるいは直腸を越えて浸潤 / もしくは小骨盤腔を越えて広がっているもの 遠隔臓器への転移があるもの

Benedet et al.（2000）より許可を得て転載．

表 7-2 子宮頸癌と新たに診断された患者の評価手順 医療記録の review 既往歴録取と身体検査 組織検査による癌の確認 全血球数算定および臨床検査で肝機能と腎機能を測定 胸部 X 線写真 必要があれば，骨盤部から腎臓までの MRI

我々は早期子宮頸癌患者の病期判定を注意深く行っているが，FIGO 分類には，治療計画，と りわけ，早期子宮頸癌の治療計画への活用を困難にさせる問題がいくつかある．1985 年に FIGO は，顕微鏡的にのみ診断される病変についてステージ IA の新たな分類を設けた．このカテゴリー はさらにステージ IA1 と IA2 に分類されている．その違いは浸潤の深さと水平方向への広がりの 違いに基づいている．深さを測定するのは容易であり再現性がある．さらに北米では，深さにつ いてはすべての病理医が報告する．これに対して，水平方向の広がりを測定するのは困難であり， 再現性も低い．また病理医は，普通，水平方向の広がりを報告しない．このため，あるいは他の 理由もあって，ステージ IA カテゴリーは，MD アンダーソン癌センターでも北米の他の臨床施 設でも，臨床的に広く受け入れられる状態にはならなかった． 一方，婦人科腫瘍医学会（SGO）の微小浸潤の定義が，臨床での方針決定に広く用いられている． 微小浸潤とは，3mm 未満の浸潤で，コアマージン陰性，リンパ管血管腔への浸潤（LVSI）がな い扁平上皮癌と定義される．後方視的精査を行って，このような疾患（微小浸潤癌）では，リン パ節転移を生じた症例がきわめて少なく，円錐切除後もしくは単純子宮全摘後の再発もきわめて 低いことが確認された．MD アンダーソン癌センターでは，早期子宮頸癌患者の治療計画を立て

70 る際の指針として，SGO 定義を用いている． SGO 判定基準で微小浸潤の条件を満たす肉眼的に観察可能な病変についてはどうであろうか． 我々は，長年，肉眼的に観察される患者はすべてステージ IB1 疾患であると判断し，広汎性子宮 全摘手術の実施を推奨してきた．現在では，表面から観察される小さな浸潤病変の患者では，患 者が妊孕能を保ちたいと希望すれば，円錐生検を実施して，浸潤の深さと LVSI について調べる．

治療計画に及ぼす組織亜型の影響 扁平上皮癌 扁平上皮癌が子宮頸癌の大多数を占める．扁平上皮癌患者では，浸潤の深さと LVSI のほうが 病期よりもリンパ節転移をより強力に予測するので，そのような患者での治療計画は，病期には あまり重きを置かずに作成する．小さな腫瘍で外科手術の候補であるが，併発状態のため手術が 不可能な患者では，放射線療法のみで通常は治療できる．子宮頸部の微小浸潤扁平上皮癌患者は， 円錐切除術もしくは単純子宮全摘術で治療できる．どちらの方法を選択するかは，妊孕能を温存 するかどうかの患者の意思に大部分が依存する．我々はこのアプローチを 1980 年代末から用い ており，高い安全性が得られている． 低グレードの子宮頸部の扁平上皮癌，とりわけゆうぜい（疣贅）癌（いぼ状癌）のように特別 な治療計画が必要なものもある．このような腫瘍の放射線療法への感受性については，長年にわ たって論争の的となっている．一般に，外科的に完全に除去し陰性マージンが達成できるのであ れば，これが望ましい治療法である．

腺癌 子宮頸部腺癌患者の治療計画は，いくつかの理由で，扁平上皮癌患者の治療計画よりも複雑な ものとなる．第一に，浸潤前疾患と浸潤疾患を正確に区別することが困難である．我々自身が得 たデータによると，円錐生検のマージンは，扁平上皮癌の円錐生検マージンと比較して病変部の 切除が十分であるかを良好に予測できないことが示唆されている．我々が行った後方視的精査 （Wolf et al. 1996）で，上皮内腺癌患者で円錐生検時にマージン部陰性であった患者で，子宮全摘 検体で調べると非定型上皮内疾患が残存しており，さらには浸潤疾患もあるという患者が認めら れた．しかし，同様の研究デザインを用いて他の研究者が調べたところ，我々の知見と同様の知 見を得ることはできなかった．現時点では，エビデンスの重さからすると，円錐生検のマージン 部の所見は，腺癌と扁平上皮癌で同程度の意義を有しているという考え方が支持されている． 子宮頸部腺癌患者の治療計画で第二の重要な問題点は，浸潤の深さを正確に測定することであ る．長年，浸潤の深さは正確に測定できないといわれてきており，そのため，腺癌患者にはすべ て広汎性子宮全摘を奨めてきた．しかし，最近になって，深さを正確に測定できること，扁平上 皮癌患者と同程度の臨床的意義を有していることが示唆されている．最近，微小浸潤子宮頸部腺 癌の一部の患者には，妊孕能を温存する円錐生検もしくは単純子宮全摘術の選択肢があることを 我々は提案するようになった． 腺癌患者の治療計画で重要な第三点は，悪性度分類（grade）である．他の組織型の患者と比 較して，腺癌患者では治療計画を立てるのに悪性度分類（grade）がはるかに重要である．高悪 性度腺癌の生物学的振る舞いは，分化の程度の高い腺癌よりも神経内分泌腫瘍のものに近いと， 我々は考えている．小さく低分化の子宮頸部腺癌患者には，CT あるいは MRI 所見が正常で，リ ンパ節転移を示すエビデンスがなくても，化学放射線療法を実施することを我々は検討している．

第 7 章 早期子宮頸癌の治療

71

神経内分泌腫瘍 子宮頸部の神経内分泌腫瘍については，特記すべき点がある．これらの腫瘍を記述するのに用 いる用語は発展的に変化し続けている．小細胞癌は神経内分泌腫瘍のうちで最も浸潤性，進行性 の激しい腫瘍である．非小細胞神経内分泌腫瘍も，浸潤性，進行性が高いと考えるべきである． 子宮頸部の低分化の腺癌あるいは未分化癌は，神経内分泌腫瘍と間違えられやすい．神経内分泌 の分化が疑われる場合には，病理医に特別な染色を依頼することが適切である． 神経内分泌腫瘍の患者では，骨スキャンや脳イメージングなどのより幅広い治療前検査を行う 必要がある．非神経内分泌腫瘍の患者と比較して神経内分泌腫瘍の患者では，骨や脳に転移する 可能性がはるかに高いからである．早期神経内分泌腫瘍の患者の最善の治療法については，化学 療法や放射線療法，外科療法を含む複数の治療法をすべての患者で検討すべきであるという点を 除いては，我々のグループ内でコンセンサスが得られるに至っていない．

微小浸潤子宮頸癌の推奨治療法 浸潤が 3mm 未満で LVSI がなく，円錐生検でマージン陰性の扁平上皮癌患者で，生殖機能を温 存したいと希望している患者には，円錐生検のみが妥当な治療法であることをアドバイスしてい る．このような患者では，3 ないし 4 ヵ月おきにパップ検査で 2 年間追跡し，まれに，子宮頸部 内掻爬を行う．その後 2 年間は，普通は 6 ヵ月毎に追跡（follow up）をする．患者が無事子供を 作ることができたら，子宮全摘術の実施を検討しなければならない． 浸潤が 3mm 未満で LVSI がなく，円錐生検でマージン陰性の腺癌で，生殖機能を温存したいと 希望している患者には，細かなカウンセリングを行っている．我々は，このような患者での標準 的治療法は現在でも子宮全摘術であると考えているが，今は移行期にあり，最終的には，微小浸 潤腺癌の治療は扁平上皮癌と同じ治療法を受けるという結論に至るものと思われる．悪性度分類 1 および 2 の癌患者で，円錐生検のみで治療するということに対する安心感はしだいに大きくな りつつあるが，低分化腫瘍の患者で円錐生検でのみ治療することには，不安を感じている． 微小浸潤癌患者で子宮全摘術を受けることを了解している患者では，単純子宮全摘術を実施す ることをアドバイスしている．マージンの状態や LVSI に関して疑問点がある場合には，広汎性 子宮全摘術あるいは拡大子宮全摘術（modiÀed radical hysterectomy）を推奨することがある． 微小浸潤子宮頸癌の筋膜外子宮全摘は，いくつかのルートで達成できる．最近，腹式および膣 式アプローチを内視鏡によって支援するようになってきた．現在では，我々は微小浸潤子宮頸癌 では腹腔鏡補助膣式子宮全摘手術を通常実施している．どのルートで子宮全摘を実施するかは， 患者および医師の好み，体型，併発疾患によって決まる．

IB1 期疾患の推奨治療法：手術か放射線療法か ステージ IB1 患者では，その定義が示すとおり，長径が 4cm 以下の病変が肉眼で確認でき，広 汎性子宮全摘術もしくは放射線療法で治療される．医学文献や我々自身の経験からは，広汎性子 宮全摘術と放射線療法で治療を受けたステージ IB1 患者の生存率は，おおよそ同じである．その ため，推奨治療法は病変の大きさ，子宮頸部への浸潤の広がり，画像検査結果，組織亜型，併発 疾患，および医師や患者の意思などの他の要素に基づく．患者の意思の要素としては，特定の治 療法の忌避，卵巣ならびに（もしくは）性機能を温存する希望，および治療を完了するまでに要 する時間が挙げられる．治療前カウンセリングでは，治療法が性機能にどのような影響を及ぼす かの説明を含める必要がある．この点に関する文献は少ないが，ほとんどの婦人科腫瘍専門医は，

72 広汎性子宮全摘術のほうが放射線療法よりも膣の内径と深さを保つと考えている．ステージ I 子 宮頸癌の治療前と治療後の膣の長さおよび QOL を測定する前方視的臨床試験のいくつかに，我々 は現在参加している． MD アンダーソン癌センターでは，早期子宮頸癌で手術を実施するか放射線療法を実施するか 方針決定する際に影響を及ぼす根本的な要素は，リンパ節陽性やマージン陽性，傍子宮組織への 浸潤などの高リスク因子が存在するため，手術をしても，術後に骨盤部放射線照射を行う必要が 生じる可能性があるかどうかである．治療前のカウンセリングには，広汎性子宮全摘術の実施後 に術後放射線療法を行うリスクがどの程度あるかについても説明を含めなければならない．リス クが 40％，50％を超えるのであれば，我々は，放射線療法のほうを推奨する． Gynecologic Oncology Group（GOG）試験 109（Sedlis et ai. 1999）の結果からは，術後放射線療 法を実施すると，中等度リスク因子の患者で再発リスクが有意に低下することが示されている（表 7-3，7-4） ．この研究は，術後放射線療法の適応を拡大するものであり，中等度リスクの患者は， 広汎性子宮全摘術で悪影響を受けないという我々の臨床医の確信を高めるものであった．この研 究では，放射線療法を受けた患者での有病率が高まることも示された．このことは我々のグルー プにとっては驚くことではなく，我々が治療計画を立てる際の 1 つの要素となっている．最近我々 のグループが出した論文では，放射線療法の合併症と，喫煙や体重などの患者特性の間に強い相 関関係があることが示されている（Eifel et al. 2002）．これらのデータから，当施設の一部の臨床

表 7-3 Gynecologic Oncology Group 治験 109 の適格性クライテリア CLS

Stromal Invasion

Tumor Size

Positive Positive Positive Negative

Deep 1/3 Middle 1/3 SuperÀcial 1/3 Deep or middle 1/3

Any • 2cm • 5cm • 4cm

略語：CLS，capillary lymphatic space 腫瘍が関与 Sedlis et al.（1999）を改変．Elsevier の許可を得て転載．

表 7-4 Gynecologic Oncology Group 治験 109 による再発結果 Site of Recurrence

Radiation Therapy （N = 137）

No Further Therapy （N = 140）

116（84.7％） 21（15.3％） 18（13.1％） 2 15 1 3（2.2％） 0 0 2 0 0 1 0（0.0％）

101（72.1％） 39（27.9％） 27（19.3％） 8 17 2 10（7.1％） 3 1 2 2 1 1 2（1.4％）

No evidence of disease Recurrences  Local   Vagina   Pelvis   Vagina and pelvis  Distal   Abdomen   Abdomen and pelvis   Lung   Lung and pelvis   Lung and brain   Bone and supraclavicular lymph node   Site unknown Sedlis et al.（1999）を改変．Elsevier の許可を得て転載．

第 7 章 早期子宮頸癌の治療

73

医は，放射線療法を完全に行わなくて済む，あるいは瘻孔形成のリスクがあるきわめて高い局所 線量での局所放射線療法は実施しなくても済むという期待から，広汎性子宮全摘術の方向に傾く ことになった．残りの臨床医は，GOG 109 では晩発性放射線障害のリスクが高まるものとこれら の結果を解釈し，手術と放射線療法を組み合わせることに反対するエビデンスであると考えた． MD アンダーソン癌センターの婦人科腫瘍専門医は，ステージ IB1 子宮頸癌患者に対しては， 多様な治療パターンを有している．なかには，広汎性子宮全摘術は深部浸潤，マージン陽性，リ ンパ節陽性のため，術後放射線療法が必要になるリスクがきわめて低い患者に限定すべきである と考えている専門医もいる．また術後放射線療法のリスクが高い患者でも，まったく放射線療法 を実施せずに済むと期待して，広汎性子宮全摘術を進んで行っているスタッフもいる．手術を推 奨するのに，ある年齢もしくは体重の限界を設定している臨床医もいれば，より弾力的なガイド ラインを採用している臨床医もいる．骨盤リンパ節の術中凍結切片検査で顕微鏡的病変が検出さ れたら広汎性子宮全摘術を中止する臨床医がいる一方で，臨床的に疑いのあるリンパ節の凍結切 片検査のオーダーを出さず，切除不能なリンパ節に遭遇しない限り，手術を最後まで行う臨床医 もいる．このプラクティスパターンは，数年前のものとは異なるものである．そのころの主なプ ラクティスパターンは，きわめて控えめのアプローチで，きわめて望ましい臨床像の患者だけに 手術を推奨していた． MD アンダーソン癌センターの婦人科専門医ならびに放射線腫瘍専門医が示した治療バイアス に影響を及ぼした重要な要素は，放射線療法についての我々の経験である．放射線療法で直腸膣 瘻孔が形成されたことにより人工肛門形成術が必要になった患者や，膣狭窄のため性交が行えな くなった患者を当センターの臨床医は誰でも経験しており，また多くの婦人科腫瘍専門医が経験 しているであろう．放射線療法に関係して生じるこのようなきわめて重篤な合併症を，膀胱アト ニーや放射性腸炎，リンパ浮腫，慢性便秘のような手術あるいは手術と放射線療法を併用したこ とにより生じる合併症と比較するのは困難である．我々は当センターで治療を受けた長期生存者 と，積極治療を受けている入院患者で，QOL や性機能に関する研究を実施して，さまざまな治 療法が QOL に及ぼす影響についてより深く解明するためにエネルギーを注いでいる． 一般に，手術の候補として良好な患者は，放射線療法に関しても良好な候補者である．放射線 療法（腔内照射）に適した膣の形状をしており，腫瘍のサイズが小さい．このような患者での放 射線療法（腔内照射）に伴う合併のリスクは低い．膣の形状のため，手術の候補として適さない 患者では，放射線療法に伴う合併のリスクも高い．3 ないし 4cm の浸潤性腫瘍で，画像検査で骨 盤部リンパ節がわずかに腫大しており，術後放射線療法が必要となるリスクが 30％ないし 40％ と推定される患者の最善の治療法を決めようとする思慮深い医師や患者にとって，簡単な答えは ない．

IB2 期疾患の推奨治療法 MD アンダーソン癌センターの婦人科腫瘍専門医は，ステージ IB2 子宮頸癌患者に広汎性子宮 全摘術を推奨することはほとんどない．当センターで有力な意見は，放射線療法の予後はきわめ て良好で，放射線療法に加えて手術を行っても生存率が高まることはなく，いずれかを単独で実 施した場合よりも疾病状態が悪くなるというものである．他の臨床施設で実施された研究で，広 汎性子宮全摘術を受けたステージ IB2 子宮頸癌の最大 80％で，術後放射線療法が必要であること が示されている． 長年にわたって MD アンダーソン癌センターのアプローチ法は，当センターでフェローシッ プトレーニングを受けた医師を含む多くの婦人科腫瘍専門医の挑戦を受けてきた．この論争が，

74 GOG プロトコール 201 ステージ IB2 子宮頸癌患者の治療：広汎性子宮全摘術およびテーラード 化学放射線療法と化学放射線療法の無作為比較 のデザインにつながった．我々のグループでは， この臨床試験は良好にデザインされた研究であると考えており，この臨床試験が，ステージ IB2 子宮頸癌の治療に関する疑問の多くに答えるのに役立つであろうと期待していた．残念なことに， 患者の採用数が少なかったため，この臨床試験は中止され，ステージ IB2 子宮頸癌の治療法につ いては，現在でも論争が続いている．

早期子宮頸癌の広汎性子宮全摘出術 広汎性子宮全摘術は婦人科腫瘍専門医が実施する最も困難な手術の 1 つである．切除を十分に 広汎に実施しないと，マージン陰性率および生存率が低下する．手術を広汎にやりすぎると，膀 胱アトニーやリンパ浮腫のリスクが高まる．腫瘍全体の広がりは，検体を取り出し子宮を摘出す るまで完全にはわからない．術中検査で膣粘膜上のマージン陽性であればさらに広く切除するこ とができるが，横方向のマージン陽性であれば，対処するには遅すぎる． 広汎性子宮全摘術は広汎性の程度によっていくつかのサブカテゴリーに細分される．広汎性の 主な決定因子は，横方向の切除の範囲である．当センターの放射線腫瘍専門医は，内側傍子宮組 織の切除によるタイプ III 広汎性子宮全摘術を一般に実施している．傍子宮組織をさらに外側ま で切除し，さらに傍膣組織まで切除すると，膀胱への神経路に外傷が加わるため膀胱アトニーの リスクが高くなり，膀胱カテーテルの自己挿入が長期間必要になる．加えて，マージン陰性を達 成するため，そのような外側切除が必要な状況では，術後放射線療法が必要となる確率が 50％ を優に超えるようになる．

切開法の選択 下腹部横切開は，広汎性子宮全摘術を受ける患者にいくつかの利点をもたらす．そのような切 開法は，骨盤部リンパ切除を実施するために十分に腹部が露出される結果となり，外側スペース が形成される．術創の治癒は良好で，切開部ヘルニアはまれである．術後の痛みは，縦切開法よ りも少なく，多くの患者は美容的な成績がより優れていると判断している．下腹部横切開の主な 欠点は，傍大動脈リンパ節に到達するのが困難であることである．術前画像検査で，この領域の リンパ節転移の疑いがあれば，縦切開が望ましい．その他のほとんどの患者では，Maylard もし くは Cherney 式下腹部横切開を実施している．

卵巣の取り扱い 閉経後の女性に対してはすべて，広汎性子宮全摘術を実施時点で卵巣も切除することを推奨し ている．閉経前の患者では，卵巣を切除するかどうかの判断はより複雑なものとなり，患者の意 思がしばしば決定要因となる．患者には，卵巣転移のリスクはきわめて低いがゼロではないこと， さまざまな理由で将来卵巣を切除する手術が必要になる患者も一部いること，子宮頸癌はホルモ ンが原因の腫瘍ではないものと思われ，術後ホルモン補充療法の禁忌とはならないことを説明し ている．我々はまた，卵巣移動の相対的メリットについても話し合い，移動により卵巣が機能す る期間が短くなることを示唆するデータも説明する．卵巣を摘出することで，気分や性生活にど のような影響が生じるのか患者から質問されることが多い．このような質問に対して十分なデー タをもって答えることは困難である．我々の経験では，患者のなかには，卵巣を残すにせよ切除 するにせよ，きわめて短期間に方針を決定できる患者がいるのに対し，悩み抜いて，待機室で手 術室に入室する直前まで決めかねている患者もいる．

75

第 7 章 早期子宮頸癌の治療

最初に行うべきこととは 子宮頸癌の広汎性子宮全摘手術の実施順序に関して婦人科腫瘍専門医の間で長い間論争が続い ている．リンパ節切除を最初に行うのがよいとする専門医がいる．これによって，側方切除の範 囲を調整することができ，さらには，リンパ節切除生検の結果によっては，子宮摘出を中止する こともできる．たとえば，リンパ節陽性であれば，一部の婦人科腫瘍専門医は側方切除の範囲を 狭めている．リンパ節陽性であることが，すでに術後放射線療法の適応であるからである． 別の婦人科腫瘍専門医は，広汎性子宮全摘のほうを最初に行うのがよいとしている．広汎性子 宮全摘の手術で一番困難なところは遠位尿管部の切開であるとこのような腫瘍専門医は考えてい る．術者が疲れたり，出血が生じる前に子宮全摘を実施すると，合併リスクが少なくなる．この ような腫瘍専門医は，たとえリンパ節切除を最初に行ってリンパ節陽性と判断されても，子宮全 摘を中止することはないであろう．

腹腔鏡補助膣式子宮全摘手術 広汎性子宮全摘術に対して腹腔鏡でのアプローチをとることが，欧州や北米でしだいに受け入 れられてきている．フランスのリヨンの故 Daniel Dargent 博士が，この処置の推進者であると一 般に認められており，世界中の多数の婦人科腫瘍専門医にトレーニングを行った．特筆すべき 2 つの腹腔鏡下処置として，広汎性子宮頸部摘出術と広汎性子宮全摘術がある．広汎性子宮頸部摘 出術では，小さなサイズのステージ IB1 子宮頸癌での妊孕能を温存できる．リンパ節切除と傍子 宮組織切除は腹腔鏡下で実施し，経膣的に実施する．広汎性子宮頸部摘出術を受けた患者では再 発率が低く，妊娠率が高いことを示した症例がいくつか発表されている． いつの時点で，広汎性子宮頸部摘出術のような新しい術式が， 実験的

治療法から

標準

治療法になるのであろうか．子宮頸部摘出術が適応となる症例は少なく，そのため，文献に発表 された症例数は依然として少なく 300 例未満であり，何らかの無作為臨床試験を実施できる可能 性にはほど遠い．患者と臨床医は，自分自身の判断でこの疑問に答えなければならない．筆者の 考えでは，経験を積んだ外科医が執刀するのであれば，この処置は標準治療法といえる．MD ア ンダーソン癌センターにおける挑戦により，受け入れられる予後をもたらすのに必要な経験が得 られつつある．いくつかの面で，この方向に向かう努力を我々は継続して行っている．

センチネルリンパ節生検 外陰部癌ならびに子宮頸癌患者でリンパ節マッピングとセンチネルリンパ節生検を行うことに ついては，我々は以前から関心をもっていた．これらの癌に関するリンパ節マッピングの世界中 での経験が増えつつあり，多数の単一施設での症例シリーズが論文誌に掲載されている．これら の多くは，腹腔鏡下手術を受ける患者についてのものである．センチネルリンパ節という考え方 は，侵襲性の低い外科術式を追究する内視鏡外科医の考えと合致するからである．経験が蓄積さ れつつあり，有望な結果が出るように思われるが，現時点で我々は，骨盤内リンパ節切除を実施 せずにセンチネルリンパ節生検だけでよいと断定するのに十分なデータがそろっているとは考え ていない．GOC プロトコール 206 の結果が出るのを我々は待っているところである．GOC プロ トコール 206 は，多施設デザインで子宮頸癌のリンパ節マッピングの妥当性を調べる臨床試験で ある．筆者が患者に個人的に推奨していることは，リンパ節マッピング処置をまず受けて，その 後に標準のリンパ節切除を実施するというものである．センチネルリンパ節の連続切除を行うこ とで，微小リンパ節転移を発見する確率が高まるであろうからである．

76

■ キーポイント ■ ・ 子宮頸部に癌の疑いがある場合には，疑いの程度が低くても，生検を実施しなければな らない． ・ 微小侵襲癌（浸潤深さ 3mm 未満，LVSI なし，マージン部陰性）の患者で，妊孕能を温 存したいと希望する患者にだけ円錐切除を実施する． ・ 高悪性度腺癌および神経内分泌腫瘍の患者は，手術のみであると再発のリスクが高い． ・ 中等度リスクの患者では，術後骨盤部放射線療法を実施することで再発リスクが低減さ れる． ・ 治療法の選択に関して患者にカウンセリングを行う際には，性機能（性生活）について の話題を含める必要がある． ・ 腹腔鏡補助手術とセンチネルリンパ節生検は，手術の侵襲性が低く，予後が改善される 可能性がある．

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第8章

局所進行子宮頸癌の治療

概要 1999 年まで，進行子宮頸癌（IB2 期［MD アンダーソン癌センターでは腫瘍径 5cm 以上］ある いはそれ以上のステージ）に対しては，放射線治療が初期の治療法であった．放射線治療単独で は，5 年生存率は IIB，IIIB，IVB 期でそれぞれ 65 ∼ 75％，35 ∼ 50％，15 ∼ 20％であると報告 されている．しかし，局所に進行性病変のある患者では，局所再発や遠隔転移は常に起こりうる ものである．最近の治験では，放射線治療に加えて同時に化学療法を行うことにより，頸部病変 のコントロールと生存率を向上させうることが示されている．本法ではシスプラチンが併用剤と して最もよく用いられる．放射線治療では外照射と小線源療法ともに局所病変コントロールと治 癒率にとって重要な因子である．この章では，MD アンダーソン癌センターにおいて最近行われ る局所進行子宮頸癌に対する化学放射線治療やその他の治療アプローチについて説明を加える．

はじめに 頸癌は，20 ∼ 39 歳の女性にとって，乳癌に次ぐ癌死の原因疾患である．死亡率は，50 歳以上 （10 万人に対し 7.6 人）のほうが 50 歳未満（10 万人に対し 1.2 人）より高い．人種別ではアフリ カ系アメリカ人が 10 万人に対し 5.9 人で最も高く，以下順にアメリカ先住民（3.6 人），ヒスパニッ ク（3.5 人）で，白人女性が 2.4 人で最も低い．しかし，化学療法や放射線治療を含め適切な治 療が行われれば，生存率は IIIB で 50 ∼ 60％に，IB では 80 ∼ 85％にも改善される．

臨床的評価 局所進行頸癌の患者は頸部診察を含めた身体検査を受けることになる．頸部診察としては，外 陰部，膣，頸部の視診，内診が含まれる．また，膣部の形態，大きさの異常の他，腫瘍の部位， 可動性，大きさを確認する．さらに，直腸膣診により，傍子宮結合織，骨盤壁への浸潤の有無を 確認しておくべきである． 病変が腫瘤を形成していたり，膣前壁に及んでいたり，膀胱や直腸への浸潤の可能性がある場 合は膀胱鏡を施行するべきである．MRI や CT 上，膀胱浸潤が疑われる場合には，FIGO 進行期 分類が進行する前に生検を行うべきである． MD アンダーソン癌センターでは，局所進行病変を有する症例はすべて，腹部から骨盤にかけ ての CT または MRI を施行する．直径 1.0 ∼ 1.5cm 以上のリンパ節を認める場合は腫瘍転移も考 えられるので生検を行う．リンパ節転移の確認には MRI は CT と同程度の解像力であるが，頸部 や傍頸部組織の描出には MRI は CT より優れている．MRI はまた，頸部診察と比べ，より客観 的に腫瘍径の評価ができる． 最近，PET 検査がリンパ節病変の発見に優れているとされている．近年の研究により頸癌患者 の頸部や傍大動脈領域，および鎖骨上領域のリンパ節転移の診断には，PET は CT や MRI よりも 優れていると考えられている（Grisby et al. 2001）．しかし今日なお PET は依然として頸癌の評価 という点では新技術の 1 つである．

78

一般的治療法 放射線治療は 1999 年までは，局所進行頸癌症例にとって初期治療であった．放射線治療のみ での 5 年生存率は IIB，IIIB，IVB 期で各々 65 ∼ 75％，35 ∼ 50％，15 ∼ 20％である（表 8-1）． フランスで Fletcher のガイドラインに基づいて 1875 人に放射線治療を行った症例研究では，IIB， IIIB，IVA 期の 5 年生存率は各々 70，45，10％である（Horiot et al. 1988）．局所に進行病変のあ る症例では局所再発，遠隔転移再発はまれではない． 最近，複数の化学放射線治療と放射線単独治療の比較試験が行われ，いずれも治療成績は 前者が勝っており，特にシスプラチンが含まれている場合は著明であった（表 8-2）．Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）試験 90-01（Eifel 2004）や 2 つの Gynecologic Oncology Group （GOG）試験（Keys et al. 1999，Rose et al. 1999）の臨床試験はいずれも，IIB ∼ IVA 期の症例では， シスプラチンをベースとした化学放射線治療が放射線単独治療と比べて有意に良好な改善を認め ている．1999 年に報告された Morris らの RTOG 90-01 によると，IB ∼ IIB 期の症例では化学放 射線治療は放射線単独治療に比べ有意に有効性を示したが，II ∼ IVA 期症例では生存率に有意差 は認めなかった（5 年生存率は 63％：57％，P = 0.44）．一方，この治験の最新の報告（Eifel et al. 2004）では，全ステージで化学放射線治療優位の傾向を示し（5 年生存率は 59％：45％，P = 0.07）， 本疾患特異的生存率でその傾向が認められた（62％：51％，P = 0.05）． MD アンダーソン癌センターでは FIGO 進行期分類 IB2 かそれ以上の症例を，シスプラチン + 5-Fu またはシスプラチンのみのどちらかの化学放射線治療で治療した．通常は 5 週の外照射と 2 回の低用量インプラントである．2 回のインプラントは 2 週に分けており，全期間は 8 週となる． リンパ節転移陽性や骨盤壁に及ぶ病変の残る症例では当該部の 2 回のインプラント照射の間に外 表 8-1 子宮頸癌に対する小線源膣内療法，外照射の 5 年生存率

Study Coia et al, 1990

Barrillot et al, 1988

Perez et al, 1992

M. D. Anderson  （1980–1994）  （unpublished study）

Lowery et al, 1992

FIGO Stage

No. of Patients

IB II III I IIA IIB IIIB IB IIA IIB III IB1 IB2 IIA IIB III IB IIA IIB

168 243 114 218 315 314 482 384 128 353 293 524 482 149 211 328 130 164 112

Pelvic Disease Control Rate （％） 88 73 49 90 86 78 57 94 88 83 64 98 81 84 81 70

5-Year Survival Rate（％） 74 56 33 89 82 70 49 90 81 77 59 86 67 67 54 47 81 74 64

}

％ of Tumors • 6cm

14.5

13.5（• 5cm） 39.1（• 5cm）

}

22.8 20.5 58.8 22 5 43

Abbreviation: FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics. Eifel PJ. The uterine cervix. In: Cox JD, Ang KK, eds. Radiation Oncology: Rationale, Technique, Results. 8th ed. St. Louis: Mosby; 2003:698 より Elsevier の許可を得て転載．

FIGO IB–IIA  （•5cm），  IIB–IVA，  or positive  pelvic nodes FIGO IB  （•4cm） FIGO IIB–IVA

Eifel et al, 2004  （RTOG 90-01）

FIGO I–IIA  after radical  hysterectomy  with nodes,  margins, or  parametrium  positive

FIGO IIB–IVA

Rose et al, 1999  （GOG 120）

Keys et al,  1999（GOG） Whitney et al  （GOG） Peters et al  （SWOG/GOG）

Eligibility Criteria

Study

表 8-2 子宮頸癌に対する化学，放射線療法

268

368

369

403

526

No. of Patients

Cisplatin 40mg/m2/wk  （max 6 cycles） Cisplatin 50mg/m2; 5-FU 4g/m2  over 96 hr（2 cycles） Cisplatin 50mg/m2; 5-FU  4g/m2 over 96 hr（2 cycles）

Arm 1: Cisplatin 40mg/m2/wk   （max 6 cycles） Arm 2: Cisplatin 50mg/m2 days 1  and 29; 5-FU 4g/m2 over 96 hr  after cisplatin days 1 and 29; HU  2g/m2 2x/wk for 6 weeks Cisplatin 75mg/m2 days 1–5  and 22–26; 5-FU 4g/m2 over  96 hr days 1–5 and 22–26  （3 cycles）

Chemotherapy in Investigational Arm (s)

0.79（0.62–0.99）

HU 3g/m2  2x/wk None

0.50（0.29–0.84）

0.51（0.34–0.75）

.01

.03

.001

<.001

<.001

0.55（0.40–0.75）

0.51（0.36–0.66）

<.001

P

0.57（0.42–0.78）

Relative Risk of Recurrence（90％ CI）

None

None

HU 3g/m2  2x/wk

Chemotherapy in Control Arm

FIGO IB–IIA  （•5cm），  IIB–IVA，or  positive  pelvic nodes FIGO IB–IIA  （>4cm）or  IIB–III FIGO IB–IIA FIGO IB–IVA

Pearcy et al

234 926

220

259

No. of Patients

None

Epirubicin 60mg/m2 then  90mg/m2 every 4 wk for 5  more cycles 5-FU 4g/m2 over 96 hr x 2 Mitomycin C 10mg/m2 days 1  and 29; oral 5-FU 300mg/day  days 1–14 and 29–42 None None

None

Chemotherapy in Control Arm

Cisplatin 40mg/m2/wk  （max 6 cycles）

Chemotherapy in Investigational Arm (s)

.02

NS .0001

̶ ̶

.43

P

Ⱦ0.65

0.91（0.62–1.35）

Relative Risk of Recurrence（90％ CI）

Abbreviations: GOG, Gynecologic Oncology Group; FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; 5-FU, 5-Áuorouracil; HU, hydroxyurea; RTOG, Radiation Therapy Oncology Group; SWOG, Southwest Oncology Group. * This study had four arms: arm 1, conventional radiation therapy (RT); arm 2, conventional RT with adjuvant chemotherapy consisting of 5-FU orally at 200mg/day given for 3 courses of 4 weeks, with a 2-week rest every 6 weeks; arm 3, conventional RT with concurrent chemotherapy; and arm 4, conventional RT with concurrent and adjuvant chemotherapy. The addition of adjuvant therapy did not affect recurrence, but there was a signiÀcant difference in the recurrence rate between the conventional RT and the conventional RT plus concurrent chemotherapy arms.

Thomas et al Lorvidhaya et al*

Wong et al

Eligibility Criteria

Study

表 8-2 （つづき）子宮頸癌に対する化学，放射線療法

第 8 章 局所進行子宮頸癌の治療

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照射 Boost を行っている．化学療法は毎週放射線治療とともに施行した．毎週 4 ∼ 5 時間かけて 点滴（ハイドレーション，制嘔剤，化学療法）を行い，5 コースの化学療法を行った．最終コー スは 2 回目のインプラント照射時に入院で行っている．

放射線療法 外照射 外照射は以下の 3 つの目的を主眼としている． （1） 子宮内頸部腫瘍に対し高容量照射 （Intracavitary radiation therapy，ICRT）前に大きな病変を縮小させる（後述の 小線源治療 の節参照）．（2） 頸部腫瘍を縮小させ子宮頸部を正常の解剖学的位置に戻す．（3）ICRT の適切な照射量を得るた め子宮周囲，リンパ節病変を処理する．子宮頸癌は転移の頻度が高い癌である．まず骨盤内リン パ節に転移し，次に傍大動脈リンパ節に転移する．骨盤リンパ節転移が陰性のときに，傍大動脈 リンパ節転移が認められることはまれである．そのため骨盤内リンパ節転移が陰性，もしくは骨 盤内リンパ節は陽性でも傍大動脈リンパ節が陰性のときは骨盤内のみの治療を行う．骨盤照射野 とは頸部の原発巣を含む総腸骨動脈，内・外腸骨動脈，閉鎖，仙骨リンパ節を指す（図 8-1）． MD アンダーソン癌センターでは，化学療法併用時は前後対向 2 問照射により，45Gy/25 分割， 化学療法非併用時は 40Gy/20 分割を標準としており，いずれも 5 週以内を目標としている．頸 癌に対する放射線療法の臨床試験では，治療期間が長いと効果は減少することが示唆されてい る（Lanciano et al. 1991，Fyles et al. 1992）．照射域の上限は総腸骨節動脈を照射野に含むように L4-5，ないし大動脈分岐部からとする．下方は内診時に指標をつけた病変の 3 ∼ 4cm 下を目安と する．側方は骨盤入口部より 1.5 ∼ 2cm 外方を目安とする．この照射野で内外腸骨領域もカバー できることになる（図 8-1） ．我々の施設では高エネルギー（15 ∼ 18 MV）を使用している．そ の他オプシヨンとして前方，後方，2 側方照射の 4 方向照射を行うこともある（図 8-1） ．本法は 膀胱，直腸，腸管が保護され，対向 2 門照射より好む医師もいる．しかし側方照射時には病変を 遮蔽しないように注意すべきで，特に仙骨前面，基靭帯周辺の微小な局所病変には注意を要する． 大きな腫瘍を有する症例では後方の照射野を十分とるよう注意する．病巣が膣の下部 1/3 まで及 ぶ場合は内鼠径部を含むように照射野を設定する．膣下部病変に対し，外陰部に照射を行う際に は皮膚障害を軽減させるためにカエルのような開脚位をとっている． 40 ∼ 50Gy の照射後，CT，MRI 上の大きなリンパ節転移や，未切除のリンパ節転移，触診で わかる骨盤壁残存腫瘍が判明した場合は，ICRT 照射量を含め 60 ∼ 62Gy まで Boost 照射を行う ことができる．リンパ節転移に対する Boost 照射は病巣周囲 1 ∼ 2cm の組織を含めて設定するが， ICRT 照射野と重複せぬようデザインする．Boost 照射は 2 回の小線源治療の間で行う．非常に 腫瘍量が大きいリンパ節転移に対しては 70Gy までの Intensity-modulated radiation therapy（IMRT） による Boost 照射も可能である（図 8-2）．

小線源治療 子宮頸癌に対する ICRT の弱点を見逃してはならない．外照射は骨盤壁腫瘍には確かに強力で あるが本法を過信しすぎると頸部病巣の制御作用と副作用の出現に妥協せざるを得ないことにな る．これを解決する小線源治療には，子宮腔内と膣内に留置する afterloading applicator が用いら れる．MD アンダーソン癌センターでは Fletcher-Suit-Delclos 低容量システムの変法が用いられる． この変法により子宮腔内タンデムと膣内アプリケーターは麻酔下で留置され，この治療システム， 近接腫瘍，正常組織への線量関係が確認される（図 8-3）．タンデムは膀胱と仙骨の中央に設置す べきで理想的には S1-S2 から恥骨端に向かって 1/3 位の位置である．またオボイドは 0.5 ∼ 1cm

図 8-1 頸癌症例の治療に用いられる前方，側方から示した照射野の設定例．斜線部は総腸骨，外腸骨，内鼠径リンパ節と約 6 ∼ 7cm の内 子宮頸部病変，膣上部を示している．側方の白く示してある部分は膀胱と直腸の輪郭である．側方照射では骨盤内の子宮および頸部の位置 の variability を考慮した上でリンパ節，腫瘍を含む照射野を設定する．Eifel PJ. The uterine cervix. In: Cox JD, Ang KK, eds. Radiation Oncology: Rationale, Technique, Results. 8th ed. St.Louis: Mosby;2003:703 より Elsevier の許可を得て転載．

第 8 章 局所進行子宮頸癌の治療

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図 8-2 大きなリンパ節転移に対し 2 回の小線源療法の間に行う IMRT Boost の水平断による線量分布曲線． 本症例は初回治療から 4 年間は再発を認めなかった．高輝度に写る腫瘤はリンパ節病変であり，太い白線は 20Gy 照射線，まわりの白線は 18Gy 線，その外側の線は 15Gy 線である．この症例は骨盤と傍大動脈への外 照射 45Gy をシスプラチン毎週併用下に施行し，2 回の小線源療法を行っている．

ほど離して設置しその間にタンデムのフランジが配置されるようにする．膣壁深部の線量比を最 適にするためオボイドは丁度適合する最大のものを使用する．さらにタンデムの長軸は正面図上 オボイドの中央に，側面図上これらを二分するように配置する．膣内にパッキングを行い，タン デム，オボイドの保持としまた膀胱，直腸と線源との距離できるだけとるようにする．これら線 源の配置後は写真をとり，位置がずれているようであれば設置しなおす．超音波断層写真も役立 つことがあり子宮腔内タンデムの位置，タンデムと膀胱，直腸との位置関係などの設定には有用 である．セシウムなどのカプセル化した線源をこれらアプリケーターに挿入するのは放射線科の 病室にもどってから行い，医療従事者への被爆を少なくさせている． この組み合わせにより洋ナシ形の照射領域が形成され，頸部や傍組織には高照射を，膀胱や直 腸には照射量を減らすことができる．しかし腔内線源の国際照射量基準は特定されていない．外 照射との組み合わせにより，過線量となり合併症を起こす危険性がある．タンデム照射は膀胱と 仙骨の中間に配置する．腔内腺源は 0.5 ∼ 1cm 離して配置する．エコーガイド下に腔内線源を配 置すると膀胱と直腸の位置がわかりやすい．米国では腔内照射の線量評価は A 点線量（外子宮 孔の 2cm 上方かつ 2cm 外方）で行われる．しかしこの方法では子宮動脈が尿管と交差する位置 を基準にすることになり，腫瘍と腫瘍量が正確には相関しない．その他の線量評価法には ICRU （International Commission on Radiation Units and Measurements）Report 38（ICRU 1985）に基づく ICRU reference point とミリグラム - 時間法がある．いずれの方法を用いるにせよ重要な点は腔内 アプリケーターと腫瘍，その他の骨盤内組織のバランスをとることである．正常組織への安全線 量を超えず病巣部に適量照射されるよう線源，強度，位置を調整する．大きな腫瘍を形成してい る場合は A 点線量で少なくとも 85Gy を要する．これは腔内線源が適切に設定されていれば膀胱 reference point で 70 ∼ 75Gy，直腸 reference point で 60 ∼ 65Gy を超えず調整できるため，膀胱， 直腸障害が避けられる．また，膣壁表面の線量は 120 ∼ 140Gy を超えないようにする． MD アンダーソン癌センターでは A 点線量で時間あたり 40 ∼ 60cGy を用いた低線量照射を行っ ている．日本，カナダ，欧州，米国では A 点線量で 1 分あたり 100cGy という高線量照射が行わ

84

A 図 8-3 Fletcher-Suit-Delclos タンデムと小型 Colpostat．（A）正面図．

れるようになっている．外来でできることや患者に負担が少ないことから臨床的に有用視される． しかし十分に分割させねば小線源治療による高線量照射はその放射線生物学的な利点を損ねるこ とになり，反応の鈍い正常組織の障害を保護することができなくなり，放射線の障害を避ける therapeutic window をせばめることになる．さらにその推奨分割数，総線量も統一見解に至ってい ない．通常 600cGy の 5 分割照射であるが議論は残る．高線量 ICRT は MD アンダーソン癌センター では使用されていない． 多施設無作為または非無作為試験では，高線量照射と通常の低線量照射では生存率と合併症と もに変わらないことが示されている．少なくとも米国の 2 つの試験では両者に有意差を認めてい ない．しかし IIIb 期では生存率は高線量照射のほうが低線量照射に比べ低率であった（表 8-3）． 子宮頸部の解剖が不鮮明な例，子宮傍結合織，骨盤壁浸潤症例では経会陰テンプレートを用い た小線源治療を推奨するグループもある．Lucite テンプレートをガイドとして用い経会陰式に留 置する．子宮頸部を穿通しイリジウム 192 を load する方法である．進行症例などで子宮の触診 が得られぬ場合にインプラントの挿入が容易であり，線源を直接子宮傍結合織に留置できること などが利点とされる．初期の報告では局所の病巣コントロールは良好とされるがいずれも経過観 察期間が短く，症例数も少数である．MD アンダーソン癌センターでは局所進行例には本法は用 いていない．子宮頸部の解剖が不鮮明な例に対しては，超音波断層によりこれを明らかにし，従 来の照射法を用いている．

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第 8 章 局所進行子宮頸癌の治療

B 図 8-3 （つづき）（B）側面図．タンデムは Colpostat を二分する位置にありほぼ膀胱と仙骨の中央にある． Colpostat は子宮頸部の前後唇にはさまれたマーカーでみるとその 0.5cm 以内にある．膣内のパッキングによ り膣壁は線源から離すようにしてある．

傍大動脈に対する放射線治療 傍大動脈リンパ節転移は外照射野の延長によって治療効果が得られる．本治療の 5 年生存率は 25 ∼ 50％である．転移傍大動脈リンパ節切除術により放射線療法は強化され照射野の設定も改 善されている． MD アンダーソン癌センターでは最上部転移リンパ節の 3cm 上方まで外照射野を延長してい る．傍大動脈リンパ節転移に対しては上方は T12 から，総腸骨転移陽性なら下方は L2 から行う． 骨盤内は前後の対向 2 門照射を行い，上縁に中央遮蔽を置いている．これで傍大動脈領域の照射 野につなげることが可能であり，同部には前後左右からの 4 方向照射を行う．4 方向照射により 脊髄，腎，小腸への照射量を減少させている．骨盤，傍大動脈領域の境界はマーキングをしてお く．この方法で多くは治療継続可能である（図 8-4）． 照射野の延長による外照射と薬物療法を併用する化学放射線治療の効果は各種の第 II 相臨症試 験で明らかにされている．いずれも薬物療法の追加による急性，遅発性放射線障害の増加を報告 している．RTOG は延長外照射とシスプラチン毎週投与の併用による毒性の臨症試験を行ってい る．本試験では 30 ∼ 50％の患者にグレード 3 またはそれ以上の急性毒性が出現した場合アミフォ スチンを投与し，急性毒性の緩和効果を検討している．MD アンダーソン癌センターでは傍大動

1998

1999

1984

1992

Kapp et al

Petereit et al

Utley et al

Aria et al

<3cm 3–6cm >6cm IB nonbulky IB bulky or IIA IIB III I II IIIB IB II（small） II（large） III（small） III（large）

44–50.4 30–60 >60 0 20–30 51 60 20 20–30 20–50 0 0 20 20–30 20–30 60 30–40 9 ̶ 30 50 50 45 50 30 50 50

Parametrium

EBRT Dose（Gy） Whole Pelvis

9.1–9.9 7.2–8.2 3.7–4.9 3.7–4.3 5 5 5 5.8 5.8 5.75 5.75 5–6

4.7–5.3

Dose/ Fraction

5 5 5 5 8–10 8–10 8–10 5 5 4 4 3–4

4

No. of Fractions

Weekly Weekly Weekly Weekly 2x/wk 2x/wk 2x/wk Weekly Weekly Weekly Weekly Weekly

2x/wk

Frequency

HDR Brachytherapy Schedule

Concurrent Concurrent Concurrent Concurrent Concurrent Concurrent Concurrent Concurrent

After EBRT After EBRT After EBRT

Timing

29 97 55 52 39 50 50 29 50 43 147 256 ̶ 515 ̶

No. of Patients

96 66 28 85 ̶ 69 33 89 58 33 82 62 ̶ 47 ̶

5-yr DSS（％）

Abbreviations: EBRT, external-beam radiation therapy; HDR, high-dose-rate; DSS, disease-speciÀc survival. Eifel PJ. The uterine cervix. In: Cox JD, Ang KK, eds. Radiation Oncology: Rationale, Technique, Results. 8th ed. St. Louis: Mosby; 2003:710 より Elsevier の許可を得て転載．

Year

Study

Tumor Description

表 8-3 高線量膣内照射の結果

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第 8 章 局所進行子宮頸癌の治療

A 図 8-4 Split-beam 法による照射野設定．中央線の上，下で異なる照射野を設定する．骨盤には前後対向に内 照射を用い，骨髄線量を最小にする．傍大動脈領域には前後左右照射を行う．治療中調整は 0.5cm ずつ行う． （A） 前後照射における線量分布を示す．

脈リンパ節転移症例は RTOG プロトコールに登録し治療を行っている．患者の同意が得られない などの理由により登録できない場合でも，RTOG プロトコール同様のシスプラチン毎週投与と延 長外照射の併用を行っている． 傍大動脈リンパ節転移に対する予防的外照射には現在 2 つの無作為臨床試験が進行中である． RTOG では，4cm 以上の腫瘤形成を認める IB，IIA の 367 例に対して骨盤内照射と拡大照射野の 外照射を比較している（Rotman et al. 1995）．生存率は後者が良好であったが，原病による死亡率 は両者同率であった．EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer）の臨床 試験においても生存率に有意差は認められなかった（Haie et al. 1988）．しかし両者とも拡大照射 野の外照射では消化管への副作用は増強していた．以上より MD アンダーソン癌センターでは臨 床，病理学的に傍大動脈リンパ節転移陰性の場合は，化学療法併用の骨盤内照射を行っている． 総腸骨リンパ節転移が認められる場合は L2 あるいは陽性リンパ節の 1 椎体上方から照射を行う．

IVA 期症例に対する治療 浸潤型頸癌のうち IVA 期（生検上での膀胱あるいは直腸への浸潤，または骨盤を越えた浸潤が あるもの）は 5％以下である．IVA 期のほとんどの症例は膀胱浸潤の有無で分類される．発見時， 直腸浸潤はまれである．腫瘍がほぼ骨盤内臓器に固定していることや局所再発に関係しているた め，IVA 期の取り扱いは特に難しい．診断前あるいは治療中における近接小線源照射療法は膀胱 膣瘻が拡大してしまうため，多くの場合危険であり，実施不可能なことが多い．しかし，IVA 期

88

B 図 8-4 （つづき）（B）傍大動脈領域における線量分布．

の少なくとも 10％から 20％の症例は放射線単独療法により根治可能である． 膀胱膣瘻にまで発展していない，あるいは瘻孔が小さく尿が流れていない場合は，小線源療法 を試みるべきである．解剖学的に小線源療法が実施不可能であった場合，外照射に続けて前方あ るいは総骨盤内除去術（exenteration，詳細は次節で述べる）あるいは IMRT を施行する方法も残 されている．最近我々は瘻孔のために小線源療法を受けられない患者において IMRT を続けてお り，60 ∼ 70Gy の照射を試みている．浸潤により腫瘍が強く固定されているために治療中移動し ないこと，膀胱に完全に浸潤しているために頸部あるいは子宮が治療中に動かないため，VA 期 の症例において IMRT は成果をあげている．併用療法の効果は立証されていないが，我々は IVA 期の患者に対しては通常化学療法を放射線療法に併用している．

局所再発に対する治療 頸癌では初期治療後の局所再発は少ないが，その場合はサルベージ（救助）療法を受けること になる．サルベージ療法の有効性には複数の要因が関与する．前回治療の種類，最初の治療から の時間，再発の場所および広がり，あるいは他の再治療法の可能性などである．それぞれの症例 で個別に評価する必要がある． 局所再発例では，再発様式が治療効果に関与する．骨盤の側壁や中央に存在すること，増大し た腫瘍，リンパ節転移がある場合，扁平上皮癌でないこと（特に腺癌）などが治療効果に関与す る．また，原発癌の診断時に，FIGO 進行期分類の高ステージにある場合も治療効果に関係する． 初期治療から再発までの期間や再発による症状の有無の治療効果への影響も検討中でもある． まれではあるが，初回放射線治療を受けた後の再発例で，骨盤内除去術にかわり広汎子宮全摘

第 8 章 局所進行子宮頸癌の治療

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術が行われる．小規模臨床研究であるが，Coleman ら（1994）は，頸癌局所再発患者のサルベー ジ療法として広汎子宮全摘術を実施し，5 年，10 年生存率はそれぞれ 72％，60％であったと報 告している．広汎子宮全摘術が有効的であるのは，腫瘍径が 2cm 以下，頸部限局型，組織学的 にリンパ節転移が陰性，そして術前尿路造影において浸潤を認めない場合である．64％の症例で 重篤な合併症が生じ，そのうちの 42％は回復は困難であった．小さな局所の再発頸癌であれば 広汎子宮全摘術を骨盤内除去術にかわって施行できるとする者もいるが，症例の選択には慎重で なければならない． 骨盤中央の再発や放射線療法後の照射野内再発では，骨盤内容除去術は治癒切除となりうる． 骨盤内除去術の症例選択は細心の注意を要する．内診や画像のみでは手術適応の判断には不十分 である．術前に注意深く評価しているにもかかわらず，骨盤内容除去術を始めた症例のうち約 30 ∼ 50％は中止せざるをえなかった．手術撤回の原因の多くは腹膜疾患，リンパ節転移，子宮 傍結合組織や子宮側壁組織への浸潤転移などである． 骨盤内全摘術には 3 種類ある．前方，後方，完全骨盤内全摘術である．前方骨盤内全摘術は子 宮付属器，膀胱，尿道および膣を含み摘出する．この術式は腫瘍が明らかに前方にあり，直腸か ら離れており，膣尖および膣後壁まで及んでいない場合に適応となる．後方骨盤内全摘術は子宮， 肛門，直腸，肛門挙筋，膣および付属器を含み，膣後壁および膣直腸に限局している場合に施行 される．完全内容除去術は子宮，膀胱，尿道，膣，肛門挙筋，直腸および肛門を含み，病変が中 央で膣 1/2 よりも上方に浸潤している場合に施行される．完全骨盤内全摘術はやや一般的である． MD アンダーソン癌センターでは 1955 年から 1984 年の間に 448 例の完全骨盤内全摘術が施行さ れ，その 5 年生存率は 40 ∼ 50％であった． 広汎子宮全摘術による初期治療後に単独孤立性の骨盤内再発をした場合は，放射線治療が可能 である．骨盤壁浸潤のない孤立再発例あるいは局所転移例では外照射および小線源療法の併用療 法により 60％から 70％が治癒治療が可能である．しかし骨盤壁浸潤例では予後は不良である． 確実な放射線療法後でも 5 年生存率は 10％から 20％にすぎない．このような症例での化学療法 併用放射線治療の有効性についてはまだ十分なエビデンスはそろっていない．しかし，化学療法 が禁忌でない場合は，化学療法併用放射線治療を勧めている．

IVB 期症例に対する治療 IVB 期の頸癌はまれである．残念ながら，IVB 期の症例は通常治癒不能である．5 年生存率は 10％に満たない．少数の例外としては，下位膣壁浸潤から鼠径への転移例や孤立肺転移の症例が ある．孤立肺転移の症例は，原発の頸部腫瘍から組織学的に区別できず孤立した肺の原発腫瘍が 存在することがある．それ以外は IVB 期患者は通常姑息的な治療となる． MD アンダーソン癌センターにおいて，IVB 期の症例に対しては，可能であれば，骨盤病変の コントロールとして 30Gy を 10 分割で外照射，その後 72 時間の ICRT を行っている．また同時 に化学療法を行い，放射線療法が終了した後もさらに化学療法を続ける．この治療は非常に副作 用が少なく，骨盤病変をうまくコントロールできる． 頸癌の患者に対して最も効果的な単独化学療法の薬はシスプラチンである．シスプラチン単独 では IVB 期症例あるいは再発例で奏効率は 30 ∼ 50％，生存期間の中央値は 4 ∼ 8 ヵ月である． 頸癌に対してこの他にも単独療法として用いられた薬剤があるが，いずれも奏効率は 15％に満 たなかった．シスプラチンに他の薬剤を加えても，生存率に改善は認められていない．最近の Gynecologic Oncology Group の無作為抽出試験（Long 2004）では，トポテカンとシスプラチンの 併用がシスプラチン単独よりも奏効率は良好であった（27％対 13％）．生存期間中央値はシスプ ラチンとトポテカン併用群で 9.4 ヵ月，シスプラチン単独群で 6.5 ヵ月であった．

90 IVB 期頸癌に単独薬剤として用いられている薬剤として，パクリタキセルおよびイリノテカン がある．再発症例に対するパクリタキセルの試験では，52 名中 9 名が反応したという（McGuire et al. 1996）．これが影響してパクリタキセルとシスプラチンの併用療法とシスプラチン単独療 法の無作為抽出試験が施行された．日本では，イリノテカンで 24％の奏効が報告されている （Takeuchi et al. 1992）．また Verschraegen らも，イリノテカンで 20％以上の奏効率を報告してい る（Verschraegen et al. 1997）． 転移，再発例の化学療法併用には十分な注意が必要で，特に毒性，QOL には細心の注意を払 わねばならない．放射線療法は骨，脳，リンパ節，その他の局所転移による疼痛除去にはきわめ て有効である．その他分子標的治療，抗血管新生薬も今日では試みられている．

放射線療法の合併症 頸癌に対する放射線療法では急性毒性がよく発生する．化学療法を併用している場合，重篤に なることが多い．特に嘔気・嘔吐（放射線療法単独ではあまりみられない），好中球減少症が生じる． 下痢，腸管運動亢進，痙性腹痛などの急性胃腸障害は 70％の症例でみられる．これらの作用は 放射線療法開始より約 2 ∼ 3 週間で始まり，治療後およそ 1 ∼ 2 週間続く．腸炎は塩酸ロペラミ ド（Imodium）または塩酸ジフェノキシラート + 硫酸アトロピン（Lomotil）および低残渣食を併 用することで対処できる．他の急性毒性としては，尿路や直腸周囲の熱感，全身倦怠感などがあ るが，胃腸障害ほどは生じない． ICRT の致命的な副作用はまれである．報告されている重篤な副作用としては，肺塞栓症や深 部静脈血栓症がある．4042 名の大規模後方視的研究では，11 名のみがこれらの副作用を発症あ るいはその疑いがあり，これらのうち 4 名が死亡している（Jhingran and Eifel 2000）．それほど重 篤でない副作用としては，子宮穿孔や膣裂傷がある． 遅発性副作用は，腫瘍の広がり，患者の性状および治療法により異なる．頸癌患者において， 主な遅発性副作用の発生率は全体で 5 ∼ 15％程度である．特に治療後 3 年間のリスクが非常に 高い．しかし，一生涯持続する副作用が多少ありうる．MD アンダーソン癌センターで根治的放 射線療法を単独で受けた 1B 期頸癌患者 1700 名中，グレード 3 ∼ 4 の遅発性副作用は 20 年間で 14.4％であった（Eifel et al. 1995）．ほとんどが膀胱と消化管の障害であった．直腸障害のリスク は治療後 2，3 年目に最も高く（5 年で 2.3％），5 ∼ 25 年の間でも多少のリスクは伴う．尿路系 合併症としては血尿が最も多く，治療によってほぼ寛解している．遅発性の尿路合併症は 2 ∼ 3％ である．MD アンダーソン癌センターでは喫煙歴と民族性に胃腸合併症の相関があり，特に 1 日 1 箱以上の喫煙をする患者でリスクが高かった（Eifel et al. 2002）． 頸癌への初期放射線療法症例のうち 5 ∼ 10％で軽度から中等度の膣潰瘍あるいは壊死が生じ る．この合併症は放射線療法終了後 12 ヵ月以内に生じ，瘻孔形成まで伸展するのはまれであり， 症状に応じて膣エストロゲンクリームや 50％ H2O2 膣洗浄などの局所療法で 1 ∼ 6 ヵ月以内に治 癒する．この他にも副作用として膣短縮が生じることがある．膣短縮による性機能への影響はあ まり報告されていない．閉経後の患者，性的に活発でない患者や初発時にかなり進行している患 者では高度の膣短縮が起きやすい．

第 8 章 局所進行子宮頸癌の治療

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■ キーポイント ■ ・ 局所進行子宮頸癌に対しては化学療法併用放射線治療が初回治療となる． ・ 放射線治療は外照射と小線源療法の組み合わせが基本である． ・ 傍大動脈リンパ節転移は外照射野の延長によって治療効果が得られ，本治療の 5 年生存 率は 25 ∼ 50％である． ・ IVA 期症例では放射線単独療法により 5 年生存率 10 ∼ 20％の治療効果が得られる． ・ わずかではあるが再発例で，サルベージ療法が考慮される．初回放射線治療後の再発例 では，骨盤内除去術が第一選択となる． ・ IVB 期の症例では 5 年生存率は 10％に満たない． ・ 放射線治療の副作用は，腫瘍の広がり，患者の性状および治療技術により異なり，その 発生率は 5 ∼ 15％程度である．

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第9章

子宮肉腫

概要 子宮肉腫は大変まれな悪性腫瘍で，全婦人科悪性腫瘍のうちで約 1％の頻度である．しかしな がら，ある種の肉腫は婦人科悪性腫瘍のうちで最も進行が早い．診断時に初期であると考えられ ても，肉腫患者の全体の生存率は 50％未満である．進行期分類の確立されたものはいまだないが， 多くの臨床医は子宮体癌の FIGO の臨床進行期分類を使用している．治療の主体は外科的な腫瘍 の除去にあるが，放射線治療医，婦人科腫瘍医，肉腫の専門家などの多くの専門家を含んだチー ム医療が重要である．リンパ節郭清については不明な点が多く，特に子宮平滑筋肉腫においては， 進行期診断のためのリンパ節郭清の意義は不明である．補助放射線治療は歴史的に，QOL や疼 痛の改善などの症状緩和において，少しの有効性が確かめられている．術後の補助化学療法は効 果的でないと思われるが，再発時においては 17％から 40％と限られているもののある一定の奏 効率を認める．まれな腫瘍であるため，文献は不足しており，報告があってもしばしば，組織学 的に多種にわたったものが含まれてしまっている．

はじめに この章では女性の子宮肉腫についての説明，評価，治療法について述べている．子宮肉腫は婦 人科悪性腫瘍の 1％，子宮悪性腫瘍の 5％未満を占めるのみである．しかしながら，婦人科領域 では最も進行度の早い腫瘍である．発生率が低いことと浸潤癌になる前段階の状態が不明である ため，肉腫の検診方法は確立されていない． 子宮肉腫がまれであることと進行の早さのため，文献は不足している．臨床試験の報告や文献 があっても，しばしば組織学的に多種の肉腫を含んでしまうため，その結果の解釈や応用が制限 されている．MD アンダーソン癌センターでは子宮肉腫の組織学的な細分類に従って各々の治療 法を適応している．我々は子宮肉腫の患者が大きな癌拠点施設で診療され，臨床試験の関与した 治療法の選択が行われるようになればと強く願っている．

進行期分類 子宮肉腫の進行期分類は FIGO の子宮体癌分類に準拠する（ 子宮体癌の治療 の章を参照）．

悪性ミューラー管混合腫瘍

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疫学と腫瘍の特徴 悪性ミューラー管混合腫瘍（以下 MMMT と略す）は，まれであるが非常に進行が早く組織破 壊性の高い子宮悪性腫瘍の一亜型（サブタイプ）である．この腫瘍は通常 50 歳以上に発生し，

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訳注：日本では子宮体癌取り扱い規約第 2 版では「癌肉腫」と表現されている．本書での malignant mixed müllerian tumors と癌肉腫（carcinosarcoma）とは同義語と判断してよいものと思われる．

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図 9-1 MMMT の病理組織所見． 高悪性度漿液性癌（左側）と高悪 性度の分類不能肉腫からなってい る．

出現のピークは 70 ∼ 80 歳台にある．MMMT は白色人種よりアフリカ系アメリカ人に多く見ら れる． MMMT は悪性の上皮性成分と間質成分との両成分を認める．歴史的に MMMT は他の子宮肉 腫と一緒に分類されているが，我々は，悪性の上皮性成分と間質成分の混在した腫瘍であると信 じており，実際の組織所見でも扁上皮性悪性成分と肉腫成分の両者からなっている（図 9-1） ．肉 腫様癌であると名称を変更すべきであると主張する人たちもいるが，我々は混在した成分を強調 し MMMT という名称を用いるべきであると判断している． MMMT は内膜間質肉腫（以下 ESS と略す）や平滑筋肉腫（以下 LMS と略す）と比べると， 閉経後の性器出血で発見され，通常，術前に子宮内膜生検によって診断されることが多い．不正 性器出血の源は筋層からでなく内膜からであることが多い．典型的には子宮頸管内から脱出した 大きなポリープ状の腫瘍として認められる．LMS とは対照的に，MMMT では早期に骨盤や傍大 動脈リンパ節に転移する． MMMT の悪性の上皮様成分は乳頭状漿液性，類内膜性，明細胞性，扁平上皮性，未分化のい ずれであってもかまわない．間葉系成分は同所性（子宮の間質成分である平滑筋や子宮内膜間質 と類似した形態をとるもの）のものと異所性（本来子宮内にはないような横紋筋や軟骨に類似し た形態をとるもの）のものがある．しばしば，肉腫様成分には線維肉腫，子宮内膜間質肉腫，横 紋筋肉腫様の構造が認められる．上皮性成分のミューラー管由来である部分の組織型や分化度が 予後に重大な影響を及ぼす．典型的には再発部の組織構造は類内膜性か乳頭状漿液性である．し かしながら，遅発性の転移部位には肉腫成分を認めたり癌腫と肉腫成分との混在を認める． I，II 期の MMMT の再発率は 50％である．再発のうち遠隔転移を 50 ∼ 80％に認める．再発部 位は肺や大網であることが多い．予後因子として付属器転移，リンパ節転移，分化度が重要であ る．不幸にも，MMMT 患者の予後は悪く，5 年生存率 20％未満である．

手術療法 MD アンダーソン癌センターでの MMMT 患者の臨床的な治療指針を図 9-2 に示した．我々は MMMT の基本術式は腫瘍の進展の診断，腹式単純子宮全摘，両側付属器摘出，大網摘出，腹腔 洗浄細胞診，骨盤∼傍大動脈リンパ節郭清，可能な限りの腫瘍摘出術であると考えている．術前

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図 9-2 MMMT への評価と治療方針のアルゴリズム．CT：コンピュータ断層撮影法，TAH-BSO：子宮全摘 両側付属器摘出術，LND：リンパ節郭清または生検，XRT：放射線治療，GOG：Gynecologic Oncology Group．

の進行期診断は信頼できなく，手術診断にてより進行した病期に変更を余儀なくされることがし ばしばある．腹膜への直接浸潤はよく認められ，術前に子宮に限局していると思われても 15 ∼ 40％に後腹膜リンパ節転移を認める．リンパ節転移は筋層浸潤と相関を認め，子宮体癌と同様に， 術後の放射線治療や化学療法の適応を決定するため，より正確な開腹による進行期診断が必要と なる．残存腫瘍が少ないほど，生存率は高くなるため，我々は，いつも可能な限りの腫瘍摘出を 試みている．

病理組織学的評価 筋層浸潤の深さ，子宮外への進展の有無，リンパ管または脈管侵襲の有無が病理組織学的に MMMT の特徴を判断するためには重要である．MD アンダーソン癌センターの病理医は原発巣 の癌腫成分と肉腫成分の割合と，分類可能なら両成分の組織学的分化度についても評価し，再発 巣や転移巣が癌腫成分だけ，肉腫成分だけなのか，癌腫と肉腫が混在しているのかについても検 索する．

放射線治療 MMMT においては，術後の放射線治療は議論の的となっている．歴史的に，初回治療後腔内 照射の有無を問わず補助化学療法は行われてきた．不幸なことに，腫瘍がまれであるためよい臨 床比較試験が皆無であり，多くの報告は症例数が少なく無作為化されていない．最も残念なこと

96 は症例数をかせぐため，子宮肉腫の組織型のサブタイプを雑多に入れてしまっているため正しい 評価ができないことにある．さらに，進行期の診断が不確実であり，前治療として種々の放射線 治療や化学療法を受けていることが，評価を困難にしている．これらの報告より放射線治療の利 点については，術後の放射線治療の追加は腫瘍の局所制御の改善につながる可能性があるとまと められる．MD アンダーソン癌センターでの後方視的な検討では（Callister et al. 2004），放射線治 療を追加した群のほうが手術のみの群より局所再発率がを低下した（28％対 48％，P = 0.0002）が， 5 年生存率（36％対 27％，P = 0.10）や遠隔転移の発生率（57％対 54％，P = 0.96）では有意な差 を認めなかった．しかしながら，遠隔転移までの発生期間では放射線追加群のほうが有意に延長 を認めた（17.3 ヵ月対 7.0 ヵ月，P = 0.001）． GOG（Gynecologic Oncology Group）でも後方視的研究で子宮肉腫の放射線治療を評価してい る（Omura et al. 1985）．この研究では，I，II 期の子宮肉腫の患者を術後にドキソルビシンの化学 療法を追加するか手術単独にするのかを無作為化し比較検討している．一方で，術後の放射線治 療の追加については無作為化でなく，研究者の個々の裁量に任されていたため，放射線治療に対 しては正確な評価はできていない．サブセットな解析では，放射線治療の追加は骨盤内の局所再 発率は減少させるが，遠隔転移の発生率を増加させ，2 年生存率では有意な差を認めないとして いる． いくつかの単施設による研究では放射線治療は腫瘍の局所制御の改善につながるとし，2 つの 他施設研究の結果がもうじき判明する．EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer）治験 55874 は，術後骨盤内放射線治療の有用性について直接比較検討している重要な 無作為試験である．この研究では，初期の子宮肉腫について術後手術単独群と放射線治療追加群 を無作為化し比較検討している．GOG（Gynecologic Oncology Group）試験 150 では放射線治療 のもう 1 つの重要な疑問点である，全骨盤照射と化学療法のどちらが術後の追加療法として有用 なのかを，I，II，IIII，V 期の癌肉腫の術後の患者について検討している第 III 相無作為試験である． この研究は患者の登録が現在終了し，結果は解析中である． MD アンダーソン癌センターでは I，II 期の MMMT の患者に放射線治療は局所の制御につなが るが，生存率の改善は見込めないことを明確に説明の上で，放射線治療を申し出ている．4 方向 照射法を用いて骨盤内を 45 ∼ 50Gy 照射する．現在，I，II，IIIA 期の MMMT についてパクリタ キセル，カルボプラチンの化学療法 4 コース後，シスプラチン毎週投与による化学療法併用放射 線治療の第 II 相試験を行っている．また，骨盤内に広く浸潤し手術適応が低く，化学療法も終了 後の患者への，緩和的な目的での放射線治療は検討の余地がある．

化学療法 ここ 20 年で MD アンダーソン癌センターでの MMMT の術後の補助治療の基準は局所の放射 線治療から化学療法へ移ってきている．しかしながら，化学療法の生存率への関与に関してはわ ずかな証拠しかなく，利点を証明する根拠はいまだほとんどない． 歴史的に，再発した MMMT に対して白金製剤（シスプラチンかカルボプラチン）を基本にイ ホマイド（イホスファミド）を加えた多剤併用化療法が，他の化学療法剤の治療歴があっても試 行されてきた．シスプラチンとイホマイド併用化学療法が再発 MMMT に対して最も多く検討さ れ，単剤での奏効率はシスプラチンで 18 ∼ 44％，イホマイドで 39％と報告されている．多剤併 用化学療法の研究ではさらに高い奏効率を示しており，イホマイド単独よりイホマイドとシスプ ラチン併用のほうが高い奏効率を示したが（39％対 57％），進行または，再発，治療抵抗性の腫 瘍では生存率の改善に関しては有意な差が認められなかった． MMMT に対するパクリタキセルの情報がまだ少ないが，MD アンダーソン癌センターでは子

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宮の乳頭状漿液性腺癌へのパクリタキセルの単剤投与の研究が最近完了し，MMMT の癌腫成分 の組織型として漿液性は一般的でこの研究結果を応用できるものと考えられる．この研究での奏 効率は 77％であり，MMMT の癌腫成分が予後に重大に関与することより，進行した MMMT の 治療において，パクリタキセルとカルボプラチンの併用化学療法の追加が，我々のセンターでの 標準の治療法となるであろう． 現在我々は，MMMT に対してカルボプラチンとパクリタキセル併用化学療法 4 コース施行 後，シスプラチン毎週投与と骨盤内照射による放射線化学療法同時併用治療を行う，第 II 相試 験を行っている．MMMT の術後の放射線治療の追加が局所制御の改善につながること，MMMT へのシスプラチンの単剤での奏功率が 18 ∼ 44％を示したこと，パクリタキセルが子宮や卵巣の MMMT の乳頭状漿液性腺癌に中等度の奏功率を認めたことを根拠としてこの臨床研究は試行さ れている．4 コースの併用化学療法が遠隔転移の危険を減らすことを目的とする一方で，放射線 化学療法同時併用治療の追加は，シスプラチンの放射線感受性の増強効果より，骨盤内の腫瘍の 局所制御の持続を目的としている．我々は，従来行われていたシスプラチンとイホマイド併用治 療より，パクリタキセルを追加したことにより，よい結果が出るものと信じている．さらに，イ ホマイドを削除しシスプラチンをカルボプラチンに変えることで治療の許容性を改善し，しばし ば高齢者にみられる神経毒性，腎毒性，胃腸障害の重篤な副作用の発生率を減少させるはずであ る．このレジメンは外来通院治療が可能であり，治療の費用の軽減や QOL の改善にも寄与する ものと考えている． I，II，IIIA 期の MMMT の手術後で，大きな残存腫瘍がない症例のみが，このプロトコールに 適格である．その理由は，腫瘍が子宮に限局していると考えられても再発率が 40 ∼ 60％も認め られ予後不良であることから，術後大きな残存腫瘍がない症例で評価することにより，このプロ トコールの有用性が検証されるものと推察する．患者は有害事象の発生と無病生存期間によって 評価されるであろう．

ホルモン療法 MMMT の約 30％にエストロゲンまたはプロゲステロンの受容体の出現を認める．MD アンダー ソン癌センターでは，十分な化学療法を受けた後の再発腫瘍でかつ，受容体が陽性である場合は， ホルモン療法の適応があると考えている．

治療のまとめ 最終的には，MMMT の理想の治療は，適切な手術療法による腫瘍の除去と，それに続く放射 線治療と化学療法さらに分子標的治療薬の併用になると思われる．しかしながら，最良の治療法 はまだ決定できない．というのは，現在の治療法は奏功率が低い上に再発率が高く満足できるも のではなく，さらなる追加治療の余地が十分あるためである．MMMT はまれな腫瘍であり，癌 センターのような専門性が高く規模の大きな施設でのみ治療を受けるべきものと考える．施設を 限定し MMMT の患者を集中させることにより，より規模が大きく情報量の多い臨床試験が可能 となり，より効率よく有効な情報が得られ，MMMT 治療上のさまざまな問題点の解決につなが るものと推察される．

平滑筋肉腫（LMS） 疫学と腫瘍の特徴 子宮の LMS はすべての子宮悪性腫瘍の約 1％であるが，子宮肉腫の 40％が LMS である．診断

98 時の平均年齢は 53 歳である．不幸にも，腫瘍の発生が子宮内膜でなく間質であるため，術後に 診断されることがしばしばある．疼痛と不正出血のため子宮内膜生検が試行されることもあるが， 大半の症例では急速に腫瘍は大きくなるものの症状がないため，手術の前に子宮内膜生検は行わ れない．さらに，生検が行われても術前に診断されるのは 15％にすぎない． 子宮の LMS は孤立性で境界不明瞭な筋腫様腫瘤として認められる．この肉腫は子宮筋の平滑 筋か子宮筋層の血管周囲の平滑筋より発生する．組織学的な通常の形態は，細胞密度が高く，核 クロマチンの増加した紡錘形の平滑筋細胞，多数の異常核分裂像を示す（図 9-3） ．核の形態は中 等度の目立つ異型を認め，通常核分裂像を強拡大 10 視野中 10 個以上認める．さらに，凝固壊死 も効率に認める． STUMP（悪性度不明な平滑筋腫）は LMS の診断基準を満たさないが，異型を示しているもの である．これらの腫瘍の組織学的所見は以下のごとくで，（1）強拡大 10 視野中 20 以上の核分裂 像を認めるが，核異型や凝固壊死を認めない，（2）強拡大 10 視野中核分裂像は 10 未満であり， びまん性に核異型を認めるものの凝固壊死は認めない，（3）強拡大 10 視野中核分裂像は 10 未満 であり，凝固壊死を認めるものの核異型は認めない，とされており，ゆっくりとした低リスクの 再発の可能性がある． もう 1 つ性質の異なるサブタイプである粘液性平滑筋肉腫が存在し，強拡大 10 視野中核分裂 像が 2 未満であっても悪性の臨床経過をとることが特徴である．組織学的には，細胞質内に粘液 性物質を認める腫瘍細胞が子宮筋層内に浸潤し，核分裂像が少なく，核異型も軽度であるにもか かわらず，非常に組織浸潤性が著しく予後不良である． 臨床的には LMS の 60％が子宮に限局している．治癒率は 20 ∼ 60％と幅広い差を認めるが， 初回手術時の完遂度によりその予後は左右される．再発腫瘍は摘出可能であっても，完治は困難 である．予後良好と考えられる因子として，閉経前，低核分裂像，腫瘍境界部が圧排性，ヒアル ロン化，凝固壊死がない，子宮平滑筋由来である，腫瘍が小さいこと，が挙げられる．I，II 期 のおおよそ 70％に再発を認め，しばしば遠隔転移である．再発率は高齢者や核分裂像が多いと 高くなる．MMMT とは異なり LMS ではリンパ節転移が少ないため，骨盤内または傍大動脈周囲 リンパ節郭清は標準術式には加えられていない．

図 9-3 子宮平滑筋肉腫の病理組 織所見．腫瘍は内頸部まで増殖し， 中等度の核異型と核分裂像を伴っ た，紡錘形の細胞の束が特徴的で ある．

第 9 章 子宮肉腫

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手術療法 MD アンダーソン癌センターでの LMS の臨床評価と治療方針を図 9-4 に示した．もし術前に LMS を疑った場合，術前に骨盤内の CT または MRI 検査を行い，手術切除のため子宮外への進 展を評価する．また，さらに胸部のレントゲン検査を（可能であれば CT 検査）も遠隔転移を除 外するため行っておく必要がある．進行期分類は子宮体癌の FIGO 分類に準拠する．進行期分類 のため手術は必要と考えられる（ 子宮体癌の治療 の章を参照されたい）． 当センターでは，標準術式として，腹式単純子宮全摘ならびに両側付属器摘出術は，必要最低 限であると考えている．子宮外への進展を認める場合は，適切な腫瘍切除の明確なガイドライン はない．転移であることが CT ガイド下の生検で証明された場合は，多職種の治療チームでのカ ンファレンスが必要となる．後腹膜リンパ節を無作為に生検した結果，転移を認めることはまれ であったため，リンパ節郭清は標準術式に入れてはいない． もし，筋腫核手術後に LMS と診断された場合は，子宮全摘と外科的な進行期診断を完遂する

図 9-4 子宮平滑筋肉腫と腺肉腫への評価と治療方針のアルゴリズム．CT：コンピュータ断層撮影法，MRI： 磁気共鳴画像法，TAH-BSO：子宮全摘-両側付属器摘出術，XRT：放射線治療，LND：リンパ節郭清または生検， LMS：子宮平滑筋肉腫．

100 ことを勧める．過去の文献によると残存腫瘍を少なくすることが生存率の改善につながるとして おり，我々は手術での腫瘍除去の完遂を目指している．

病理学的評価 病理組織学的に重要な点は，顕微鏡的な腫瘍の大きさ，凝固壊死の有無，核の異型度，強拡大 10 視野中の核分裂数，脈管浸襲の有無，切除断端の腫瘍の有無である．予後因子として，壊死， 核異型，核分裂数の 3 項目が主な診断基準となる． 凝固壊死と核異型を認めない場合は，強拡大 10 視野中核分裂数 5 ∼ 20 は核分裂の増加した平 滑筋腫，核分裂数 21 以上は STUMP と分けられる． 凝固壊死がないが，広範囲に中等度から高度核異型を認める場合は，核分裂数が 2 未満は異型 平滑筋腫，2 ∼ 10 は STUMP，核分裂数 11 以上は LMS とする． 凝固壊死を認め明らかな核異型を認めない場合は，核分裂数が 10 未満で STUMP，核分裂数 10 以上で LMS とする． 凝固壊死と核異型の両方ともに認める場合は，核分裂数とは関係なしに LMS とする． グレード分類は LMS では予後との相関において議論中であり結論がでていない．過去の研究 では種々の診断基準が存在し，種々のグレード分類が行われ，結論も分かれている．そのため我々 は，現在 LMS に対してグレード分類を行っていない．

放射線治療 歴史的に LMS の術後に放射線治療が行われてきた．追加放射線治療は核分裂数が多い場合や 進行した病期など，再発の可能性が高い場合は行われるべきであると考えられる．しかしながら， 過去の研究では放射線治療の骨盤内再発を 50％減らすが，生存率には寄与しないとされている． LMS では他の子宮肉腫とは異なり，骨盤外さらに腹腔外に再発してくることが多い．初回再発 時に 2/3 以上で遠隔転移を認める．したがって，術後の骨盤内放射線治療の追加は，元来再発率 が高くないので，得られる効果は少ないものと考えられる． 手術摘出物の切除断端が陽性など，骨盤内局所再発の危険性が高い場合のみに，放射線治療は 適応となる．リンパ節転移は一般的でなく，放射線治療が必要なときでも，照射する領域は手術 切除範囲（通常骨盤下部）のみで局所制御には十分である．

化学療法 GOG で I，II 期の子宮肉腫に対して，術後ドキソルビシンの追加の有無を無作為化した第 III 相試験が試されたが，化学療法の追加による生存率の改善は認められなかった（Omura et al. 1985）．切除不能な LMS に対して効果のある化学療法はまだ確立されていない．初回化学療法と して，ドキソルビシンの単剤またはイホマイド併用療法が行われてきた．単剤でのイホマイドの 奏功率は 17％（Sutton et al. 1992）で，ドキソルビシンの奏功率は単剤で 10％，イホマイド併用 で 19％である（Hannigan et al. 1983，Berchuck et al. 1988）．多剤併用化学療法の奏功率は 30％前 後認めているが，生存率の改善は認められなかった（Sutton et al. 1996a）．平均生存期間はいまだ おおよそ 11 ヵ月である．再発と進行した LMS のドキソルビシンとイホマイドの大量化学療法で 奏功率は 25％であり，ゲムシタビンは 20％，ドセタキセルは 15％，リポソームドキソルビシン は 16％であった（Sutton et al. 2005）．その他のレジメンとして，ビンクリスチンとドキソルビシ ンとシクロホスファミド，白金製剤とドキソルビシンとシクロホスファミド，パクリタキセルと カルボプラチン，ダカルバジンがある．これらのレジメンはドキソルビシン単剤と比較し効果の 改善を認めず，副作用を増強するのみであった．結局化学療法を追加しても，80％に腫瘍の進行 を認めている．

第 9 章 子宮肉腫

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再発時の治療 MMMT が通常骨盤内から腹腔内に再発するのとは対照的に，LMS では腹腔外に再発すること が多い．再発時の明らかな治療ガイドラインはなく，孤立性の肝臓や肺の再発などの特別な場合 のみ外科切除が試みられる．このような症例の 5 年生存率は 33 ∼ 55％と高い．子宮肉腫（LMS が 84％，MMMT と ESS が 16％）の肺転移腫瘍切除が行われた 45 例の総説がある（Levenback et al. 1992）．子宮摘出から 5 年生存率が 65％，10 年生存率が 50％で，平均生存期間が 25 ヵ月であ り，片側性で腫瘍径の小さいものは両側性より予後がよい傾向にあった．肺転移巣の切除の 1 つ だけの禁忌は，肺より上部の転移の存在であった．我々は，局所の再発も外科的切除の適応とな りうると考えている．

子宮内膜間質肉腫 疫学と腫瘍の特徴 ESS（子宮内膜間質肉腫の低悪性度と高悪性度を含んだもの）は子宮肉腫の 5％未満の頻度で ある．組織学的に，ESS はリンパ管内間質筋症とされてきた．通常，閉経前の女性にみられ，20 ∼ 80 歳代の女性に幅広く発生する．典型的な症状として出血と疼痛で発症する． 子宮内膜間質肉腫は子宮内膜間質，子宮腺筋症，おそらく子宮内膜症からも発生する．月経周 期の増殖期の子宮内膜間質細胞と類似した形態をとる．組織学的には，濃く染まった円形または 楕円形の核を有する均一なシート状の細胞集団より形成される．脈管浸襲を認めることが多く， 組織学的に低悪性度と高悪性度に分けられてきた．低悪性度の子宮内膜間質肉腫は強拡大 10 視 野中核分裂像は 10 未満で，著明な核異型を欠き，エストロゲンまたはプロゲステロン受容体の 発現をしばしば認める．我々は，高悪性度子宮内膜間質肉腫は子宮内膜間質肉腫の分類には含め ず，高悪性度子宮内膜間質肉腫と高悪性度または未分化子宮肉腫と同じカテゴリーに入れている． なぜなら，低悪性度と高悪性度子宮内膜間質肉腫とでは，予後にかなりの差を認め，治療方針も まったく異なるからである．この章では子宮内膜間質肉腫（以降 ESS とする）は低悪性度子宮 内膜間質肉腫のみを扱い説明する． LMS 同様に，ESS は子宮内膜からよりも間質（筋層の）からの発生が多いため，術前に診断 がつけられることはまれである．しかしながら，わずかな腺管を含んだ間質の過形成を子宮内膜 組織生検で認めるような場合は ESS を疑わせる．ESS はリンパ管や静脈内浸潤を伴い，淡い黄 色のゴム状に子宮筋層内に進展する（図 9-5） ．摘出物の子宮傍諸靭帯や付属器内の血管内への腫 瘍の進展は注意して検索すべきである． ESS は腫瘍の進展は他の子宮肉腫と比べ遅いのであるが，診断時に 1/3 の症例で子宮外へ進展 してしまっている．30 ∼ 50％に再発を認め，再発するまでの期間は 36 ヵ月から 10 年も要する． 再発部位は骨盤内であることが多いが，遅発性の再発の場合は腹腔から肺にまで認めることがあ る．診断時の進行期が最も再発の可能性を予測しうるよい指標である．腫瘍はエストロゲンやプ ロゲステロンの受容体の発現をしばしば認める．

手術療法 MD アンダーソン癌センターでの ESS の臨床評価と治療方針を図 9-6 に示した．基本術式は， 病巣の進展の探査，子宮全摘ならびに両側付属器摘出，大網の生検，腹腔洗浄細胞診である．リ ンパ節生検の意義は少なく，もし，子宮傍結合織への腫瘍の進展が認められる場合などは，広汎 子宮全摘など，切除範囲を拡大する必要がある．低悪性度子宮内膜間質肉腫（ESS）ではリンパ 節への転移はまれであるが，エストロゲンやプロゲステロンの受容体の出現を高頻度に認めるた

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図 9-5 子宮内膜間質肉腫の病 理組織所見．増殖期子宮内膜間 質細胞様の組織浸潤をびまん性 に子宮筋層内に認めるのが特徴 である．

図 9-6 子宮内膜間質肉腫の評価と治療方針のアルゴリズム．CT：コンピュータ断層撮影法，TAH-BSO：子 宮全摘肺運両側付属器摘出術．

め，卵巣の摘出は必要不可欠である． 再発した場合でも腫瘍の切除によりときとして長期間の寛解を認めるため，切除の可能性につ いて考慮すべきである．もし，切除に成功すれば，5 年生存率はよく 90％にまで改善する．

第 9 章 子宮肉腫

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放射線治療 放射線治療と高用量プロゲステロン投与によるホルモン療法の併用はある程度の効果を認め る．多くの施設では初期の ESS に対してこの放射線とホルモン療法による併用療法を薦めている， MD アンダーソン癌センターでは初期の ESS に対してはホルモン療法のみを薦め，放射線とホル モン療法の併用は再発時または高悪性度 ESS のために温存している．放射線治療の追加は明ら かに骨盤内の再発を減少させる．

化学療法 ドキソルビシン，イホマイド，パクリタキセル，カルボプラチンは ESS に対してある一定の 奏功率を認めるが，エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性の場合はホルモン療法が第一 選択となる．子宮内膜間質肉腫の低悪性度と高悪性度との区別が確かでないため，化学療法の初 期段階の臨床研究の解釈が難しくなっている．

ホルモン療法 MD アンダーソン癌センターでは，低悪性度の子宮内膜間質肉腫に対し，歴史的にリュープロ ライド *2 のデポ剤か酢酸メドロキシプロゲステロンの投与が第一選択として投与されてきた．し かし，量や投与方法に一定の基準がない．腫瘍が大きい，リンパ管や脈管浸襲，子宮傍結合織へ の進展など再発の危険度が高いような場合，術後にホルモン療法をしばしば追加しており，通常， 酢酸メドロキシプロゲステロン 1 日量 100mg を漫然と，または腫瘍の増大を認めるまで投与し てきた．投与期間は 1 ヵ月，2 ヵ月，または一生と一定していない．しかしながら，長期のホル モン治療は副作用のため続行困難となることが多く認められた．このような状況により，どのく らいの期間投与したらいいのかという疑問が出てきている．近年再発子宮内膜間質肉腫へのアロ マターゼ阻害薬の使用の報告があり（Leunen et al. 2004），我々はこの薬剤の使用の可能性を考え ている．我々は，このような症例のホルモン治療の臨床試験も考えている．MD アンダーソン癌 センターでは革新的なホルモン治療（たとえばプロゲステロン受容体選択的調節薬［ミフェプリ ストン *3］や新しいエストロゲン受容体選択的調節薬）を探索している．ホルモン療法の効果が 認められないのは，ホルモン受容体の出現がないためと考え，効果の向上のため，併用または交 互での投与法について in vitro と in vivo で研究している． エストロゲンとプロゲステロン受容体の発現と，ホルモン療法の奏功率と生存率の改善には密 に正の相関を認めるが，悪性度とは負の相関を示す．50 ∼ 60％の子宮体癌や，低悪性度子宮内 膜間質肉腫のほとんどにエストロゲンとプロゲステロン受容体の両者の発現を認める．高用量プ ロゲステロン療法は高分化の子宮体癌で奏功率 18 ∼ 25％，不変が 20 ∼ 50％で，低悪性度子宮 内膜間質肉腫での奏功率は 33 ∼ 45％である． 抗プロゲステロン作用のあるミフェプリストンは MD アンダーソン癌センターにて子宮体癌で の臨床試験が現在行われている．ミフェプリストンは子宮内膜細胞のプロゲステロン受容体に結 合しプロゲステロンの作用を阻害する．ミフェプリストンの受容体との親和性は体内のプロゲス テロンの 5 倍強く，結果としてプロゲステロンがない状態でもプロゲステロン様の作用を示す． 我々の臨床試験では，プロゲステロン受容体陽性の進行または再発子宮体癌と低悪性度子宮内膜 間質肉腫が対象となっている．

*2 *3

訳注：Gn-RH アゴニスト，日本では未発売． 訳注：日本では未発売．

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未分化肉腫 疫学と腫瘍の特徴 未分化の子宮肉腫は高悪性度の類上皮性か紡錘形肉腫の形態を示し，1 つの肉腫のカテゴリー では分類できない．通常閉経後の女性にみられ，腹部または骨盤の疼痛にて発見され，全子宮肉 腫の 5％未満の頻度である．凝固壊死を通常認め，2 年以内に再発する．診断時の腫瘍の進展の 程度は予後と最も相関する．

手術療法 治療法は外科的な切除になる．子宮全摘と両側付属器摘出後のリンパ節の郭清の意義は再発の 危険性の予測にある．また，拡大手術は術後の追加治療の判断のために重要である．

維持療法 I，II 期には術後の放射線治療が薦められるが，遠隔転移を認める場合は化学療法などとの併 用治療を考慮する必要がある．

腺肉腫 疫学と腫瘍の特徴 腺肉腫は良性の上皮成分と間質の悪性成分を含み，子宮肉腫の約 25％を占める（図 9-7） ．発 症の平均年齢は 58 歳で，通常不正性器出血や下腹部痛，子宮口から突出した組織のために発見 される．肉質の腫瘍塊が子宮腔内に充填されたように存在するが，筋層深く浸潤することはま れである．間質の悪性成分は概して，子宮内膜間質肉腫か線維肉腫と類似している．間質成分 の特徴は腺組織周囲の細胞密度が増加していることにあり，通常，間質細胞の軽度の核異型を伴 い，強拡大 10 視野中核分裂像は 2 未満である．腺肉腫は低悪性なため転移することはまれであ るが，局所再発を 20％に認める．局所再発の危険性の要因として，多形性や肉腫成分の過増殖

図 9-7 腺肉腫の病理組織所見． 良性の腺組織の周囲を細胞密度 の高い間質細胞が覆う．間質細 胞は軽度の核異型と核分裂像を 伴っている．

第 9 章 子宮肉腫

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（sarcomatous overgrowth）と同程度に筋層浸潤が重要である． 一亜型である古典的腺肉腫は，肉腫成分が 25％以上を占拠するか，肉腫成分が高悪性度であ るような肉腫成分の過増殖を伴っている．この亜型の予後は非常に悪く，肉腫成分の過増殖があ ると，リンパ管侵襲を伴いやすい．この亜型は横紋筋肉腫成分を含んでいるもの，脈管侵襲を伴っ ているものと同程度またはそれ以上に再発を認める．再発すると腫瘍は純粋な肉腫成分を含むよ うになるため，化学療法には抵抗性である．

手術療法 MD アンダーソン癌センターでの腺肉腫の臨床評価と治療方針を図 9-4 に示した．治療法は外 科的な腫瘍完全切除の成功のみにあり，基本術式として腹式単純子宮全摘，両側付属器摘出，大 網切除，リンパ節郭清，腹腔洗浄細胞診が含まれる．

放射線治療 腺肉腫はまれであり，予後は良好なことが多く，放射線治療の対象となることが少ないため， 放射線治療の意義を検討することは困難である．我々はときおり放射線治療を行っているが，症 例ごとに判断し適応を決定している．

化学療法 シスプラチン，ドキソルビシン，イホマイド，シクロホスファミド，ビンクリスチンなどが投 与されてきたが効果は一定していなかった．ただし，肉腫成分の過増殖を伴う場合は特別に化学 療法の適応を考えてもよい．

ホルモン療法 腺肉腫は低悪性度なためホルモン療法の適応となることは少なく，再発時や遠隔転移などの際 に選択肢の 1 つとなる可能性はある．

要約 子宮肉腫における手術療法の方針 子宮肉腫に対しては，たとえ転移を伴っていても，症状の緩和と治療の向上のため，腹式単純 子宮全摘，両側付属器を含んだ拡大切除が推奨される．ホルモン療法感受性腫瘍である低悪性度 子宮内膜間質肉腫では卵巣の除去は重要である．術後の追加治療として有効な治療法がないため， 可能な限りの腫瘍摘出が子宮肉腫では重要で，すべての患者に試みられるべきである．しかしな がら，LMS では骨盤から傍大動脈周囲リンパ節の郭清は，治療方針の決定のための意義は少な く不要であると考えられる．

子宮肉腫における放射線治療の方針 術後の追加放射線治療は比較対照試験では生存率の改善にはつながらなかった．局所再発の 危険を低下させることが QOL の改善になると判断された場合に，放射線治療は適応となる．そ のため，I，II 期の子宮肉腫では放射線治療の副作用と利点とについてよく検討し適応を決定す る必要がある．現時点では，高悪性度の肉腫での放射線治療の利点を証明する証拠は少ないが， MD アンダーソン癌センターでは無作為比較試験が進んでおり，今後，放射線治療での重要な情 報が得られるかもしれない．子宮肉腫の治療にあたっては，多職種の専門チームによる治療法の 検討が重要である．

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■ キーポイント ■ ・ 子宮肉腫の患者は大きな癌拠点施設で診療され，臨床試験の関与した治療法の選択が行 われるべきである． ・ 放射線腫瘍医，婦人科腫瘍医，肉腫の専門家などの多職種専門チームによる治療法の検 討が重要である． ・ 適切な腫瘍の摘出が理想である． ・ 放射線治療は腫瘍の局所制御，再発の遅延効果はあるものの生存率の改善にはつながら ない． ・ 子宮外へ進展している場合は，多職種チームで検討すべきである．

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第 9 章 子宮肉腫

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第 10 章

子宮体癌の治療

概要 リンパ節転移，腹膜病変，再発の危険性と併用療法などの問題点がわかり始めたことにより子 宮体癌の治療は進歩し続けている．しかし，初期癌の再発の確率が低いことや進行子宮体癌の予 後が悪いため，再発癌の治療はなかなか進歩しない．そして，腫瘍が子宮に限局している場合， 依然として手術進行期分類が治療の中心である．リンパ節の外科的評価は，子宮内膜に病変が限 局している場合を除き，すべての病期に重要であると思われる．進行した子宮体癌の可及的腫瘍 摘出は，無増悪生存期間を向上するが全生存期間を改善しないように思える．子宮に限局した中 リスク群において，放射線療法は局所制御率を向上するが，生存率を改善しない．深い筋層浸潤 を伴うグレード 3 または IIB 期のような高リスクまたそれ以上の患者には，放射線療法は局所制 御と同様に生存をも改善する可能性がある．子宮体癌の治療における化学療法の役割は進歩し， 進行癌患者の治療に組み込まれ始めている．

はじめに 子宮体癌の治療は，流動期にある．大部分の子宮体癌には明確な危険因子がありまた早期にそ れを知らせる徴候を認める．しかし，現在，一部の患者がなぜ再発するのか，そして，どの患者 が補助放射線療法を受けなければならないのかわずかしかわかっていない．文献的に放射線療法 と抗癌剤治療の的確な評価が定まり始めており，最近のデータは積極的なリンパ節切除の有益性 を示唆している．子宮体癌の分子生物学的要素についてより多く突き止められることにより，再 発の危険性はより明らかに識別されるだろう，そして，より効果的な治療方針とその後の観察の スケジュールが認められるかもしれない．分子生物学的特徴を明らかにすることで，臨床医がそ れを標的とする薬剤を処方する知識をもつことが期待される． この章では，我々は MD アンダーソン癌センターの子宮体癌治療に対する概要を提示する．そ して，我々の新たな認識が現在の治療を変える可能性がある領域を指摘する．

疫学 子宮体癌は米国では最も一般的な婦人科癌である．米国癌学会（American Cancer Society）に よれば 2005 年に米国においておよそ 7310 人が子宮癌で死亡し，40,880 人の女性が子宮癌を発症 すると推定している．そして全進行期を通じての生存率はおよそ 84％である．しかし幸運にも 不正性器出血や閉経後出血などの警告によって，大部分の子宮体癌が初期に発見される．そのた めに，これらの徴候の重要性に気づくことは医師とすべての女性に義務づけられる．大多数の子 宮体癌が閉経後の女性に発生するが，その 25％までは閉経以前に起こるかもしれないとの認識 は女性の生涯を通じて重要である． 子宮体癌を疑いそして早い時期に診断するための，明らかに見分けることのできる多くの危険 因子がある．これらの危険因子は乳癌または大腸癌の既往はもちろん，肥満，高血圧，未経産， 甲状腺機能低下症と糖尿病などである．肥満の程度は女性の子宮体癌の危険に比例した影響を与 える．もし体重が平均より 30 ポンド（約 13.6kg）多ければ，子宮体癌のリスクは一般女性より

110 最高で 3 倍，そしてもし彼女が 50 ポンドあるいはそれ以上の太りすぎならそのリスクは一般女 性の 5 倍以上に上昇するかもしれない．糖尿病と高血圧が事実上関連した独立のリスクなのかは 議論の余地があるが，たいていの研究者は他の要因と同じぐらい独立しているがそれほど重要で ないと認識している．しかしながら，体重管理後は，多くの研究者はこれらの合併症を独立の関 連した危険因子と認められなかった． 早い初経あるいは遅い閉経などにより長くなった内因性あるいは外因性エストロゲンへの被曝 が女性の子宮体癌のリスクを増加させる．52 歳以後と定義づけられた遅い閉経の女性は子宮体 癌のリスクが 2 倍から 3 倍に増加する．プロゲステロンの同時使用のない長期エストロゲン補充 療法は，まったくエストロゲンを使用しない女性と比較して子宮体癌のリスクを増やす．これは タイムリーな懸念であり，最近の Women’s Health Initiative 研究でプレマリンとプロベラの組み合 わせによるホルモン補充療法を使った女性に乳癌の増加が報告された（Rossouw et al. 2002）．そ のために開業医は，ホルモン補充療法を処方するとき，エストロゲンの利点同様に，そのリスク の認識に努める必要がある． タモキシフェンを飲んでいる女性はときおり早期のスクリーニングを必要とする高リスクのグ ループに相当する．National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project（NSABP）は，タモキシフェ ンによって治療された女性に 2 倍から 7.5 倍の高率で子宮体癌が発生したことを明らかにした． しかしその研究で診断された子宮体癌の大多数は I 期または低グレードの子宮体癌であった（そ れぞれ 78％と 88％）．再発乳癌の予防におけるタモキシフェンの有益な効果のため，タモキシフェ ンの使用は子宮体癌のリスクにもかかわらず継続されている．幸いに，タモキシフェンの使用は 最長で 5 年と決められ，そして子宮を保護する効果のあるもっと新しい選択的エストロゲン受容 体（ER）修飾物質が再発予防のために使われている．

治療前評価 外科手術は子宮体癌に対する標準的な治療である．多くの患者が早期で診断されるが，予後不 良な組織型と合併症は綿密に準備された手術計画さえ変えるかもしれない．型どおりの術前評価 は血液検査，腎機能と肝機能評価，心電図と胸部レントゲン写真を含むべきである．もし子宮外 病変が推測されるなら，CT と MRI は，外科手術に対する患者の期待を明確にするとともに，治 療計画に役立つ追加情報を提供するかもしれない．MD アンダーソン癌センターでは，直腸，膀胱， あるいは子宮頸部の疑わしい浸潤を評価する場合，CT より MRI を選択する．もし原発性大腸癌 または大腸浸潤が疑われ，そして CT または MRI で検出されないなら，術前に CEA の測定と大 腸鏡検査が手術計画のために勧められる． PET はリンパ節転移の評価のために将来合理的な選択肢であるかもしれない．しかし，現在我々 は腹膜後リンパ節の評価を主に CT あるいは MRI で行っている．多くの患者は，もっと幅広い情 報が CT あるいは MRI から得られることが多いので，静脈性腎盂造影や S 状結腸鏡あるいは膀 胱鏡などの検査の価値は減少した．CT と MRI の両方で 40％から 69％の感度で後腹膜病変を検 出することができるが，これらの結果により手術計画を変えることはめったにない．MD アンダー ソン癌センターでは現在のところ，後腹膜リンパ節のマッピングプロトコールに患者登録を行う が，手術進行期分類によるリンパ節の取り扱いの確立された決まりはない．腹膜膜リンパ節の外 科的取り扱いは多くの婦人科腫瘍医の間でもさまざまである．ただ多くの医師がすべての患者の リンパ節切除術を行うのに対し，一部の医師はリンパ節切除術を リスク のある症例に対して のみ推奨する．しかし，最近のデータはすべての患者に後腹膜リンパ節から手術進行期分類を考 慮することの利益を示唆している（Ben-Shachar et al. 2005）．

第 10 章 子宮体癌の治療

111

子宮体癌の術前の拡がりを決定することにおいての血清 CA125 測定の価値はいまだ不明確で ある．転移がない人に比べリンパ節転移のある患者の CA125 値が 40U/ml 以上になる危険性は 8.7 倍である．CA125 値が 20U/ml 以上でかつ組織分類グレード 3 であればリンパ節病変を有する患 者の 75％から 87％を正確に識別することができる．CA125 値が 20U/ml 以上だけで患者の 70％ にリンパ節切除術の必要性を正確に予測した（Sood et al.1997）． 画像診断と CA125 測定の術前評価における有用性は決定されなければならないが，我々は医 学的に手術のリスクが増加した患者にこのような評価が有益であると信じている．術前組織検査 によって子宮体癌 I 期と診断された患者のほぼ 30％が，子宮摘出術の時点で手術進行期分類を必 要とするだろう．さらに，グレード 1 の子宮体癌の 25％から 30％が，外科手術の時点でグレー ドが引き上げられるか，あるいは予想外の深い浸潤を認めるだろう．術前に手術進行期分類が必 要な患者がどうかを識別する能力は有益である．なぜならそれは若干の患者に拡大したリンパ節 郭清術の必要性を除外できるからだ．このことは多くの合併症をもつ患者に特に利益をもたらす． 手術進行期分類の必要を示す術前結果によって，一般産婦人科医も腫瘍医の支援の手配を考えた り，単に婦人科腫瘍医に患者を紹介したりできるようになる．もし術前組織評価がリンパ節転移 のリスクが低いか手術進行期分類を必要としないなら，追加の術前放射線学的評価の結果によっ ては経膣的手術，腹腔鏡手術，あるいはファンネンスチール切開法による手術が行われるかもし れない．腹部と骨盤の MRI 評価が CA125 測定や組織評価とともに使われるなら，同じく不必要 なリンパ節郭清を減少させるかもしれない．このような情報は，臨床医が手術進行期分類を行う とかえって病状を悪化させる患者に外科手術を計画する際の手助けになるかもしれない．

外科的治療法 外科手術は臨床的に子宮に限局する子宮体癌に対する常に最善の治療である．外科手術の目標 はその腫瘍が子宮に限局している患者に最終的な治療を提供し，予後に対する情報となる検体を 得ること，そして子宮外転移のある患者を確認することである．しかし，手術適応の低い患者， そして少なくとも死亡率が 20％以上の危険がある患者には，密封小線源治療あるいは注意深い 骨盤放射線療法を考慮することができる．あるいは妊孕性温存を望む低悪性度腫瘍の若い女性に は，従来の治療よりむしろプロゲスチンでの治療を提供することができるかもしれないが，その データは限定されており，いままでの症例からでなく，この治療計画をサポートするものに限ら れている．何よりもまず第一に，我々はこれらの若い患者にプロゲスチン治療が標準的治療では ないこと，そして我々がそれを最も安全な選択であると考えていないことを勧告する．経験上， たいていの女性がこれらの薬物療法の中止を決め外科手術を受ける，そしてそれはプロゲスチン の体重増加，気分変動と腹部膨満感を含む重要な副作用のためである．このような保存療法が考 慮される前に，我々は腫瘍の範囲，グレードと浸潤の深さを決定するために患者に MRI と同様， 子宮内膜組織検査（D&C）を施行することを勧める． 子宮体癌の標準的な手術は，大動脈リンパ節からの適切な後腹膜手術進行期分類を容易に行う ための正中縦切開法あるいは腹腔鏡手術による子宮摘出術と両側卵管卵巣摘出術である．適切な 患者には，手術の危険性を増すことがなく，早期退院が可能かもしれないという利点や創部感染 の危険性が低いことなどより，我々は腹腔鏡下リンパ節郭清と膣式子宮全摘術を計画する． MD アンダーソン癌センターでは，現在リンパ節郭清はほとんどの子宮体癌患者に行われてい るが，サンプリングのため郭清をする比率はほとんど医師の判断に基づく．手術摘出の程度を決 定している他の要因には腫瘍のグレード，深さと大きさ，そして年齢と患者の合併症も含まれる かもしれない．

112 手術適応の低い子宮体癌患者への対応は難しい．MD アンダーソン癌センターで，これらの患 者は常に多領域にわたる専門家の会議によって論じられる．放射線療法は手術のリスクが非常に 高いと考えられるまれな患者に外科手術以外の初回治療として残されている．放射線療法のみで 治療した I 期あるいは II 期の子宮体癌の生存率は 75％から 85％，局所再発率は 10％から 20％と 報告されている．MD アンダーソン癌センターでは，手術死亡の危険性と放射線療法のみで治療 した場合の再発の危険性とを比較検討する．手術死亡の危険性が 20％以上の症例では，我々は 放射線療法での初回治療を検討する．

手術進行期分類 現在，国際産婦人科連合（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）によっ て定義される子宮体癌の進行期分類は外科的検索によるものである（Gal et al. 1992）（表 10-1）． FIGO によって進行期分類の手順は定義されていないが，定型的には子宮全摘出術，両側付属器 摘出術，洗浄細胞診，骨盤リンパ節サンプリング，傍大動脈リンパ節サンプリングと疑いのある 部分の組織検査を含む．正中縦切開法あるいは腹腔鏡で腹腔内に入り，腹腔内の生理的食塩水の 洗浄検体（特に骨盤内腹膜）が集められ，細胞学的検査のために提出される．両側卵管卵巣摘出 術および筋膜外子宮全摘出術がその後行われる．子宮標本は直接病理検査室に運ばれ，肉眼的に また顕微鏡によって評価される．次に，子宮内腔は腫瘍浸潤の程度を評価するために検査される． 筋層の凍結切片が得られ，子宮筋層浸潤の深さが光学顕微鏡によって決定される． 凍結切片検査の時点で，腫瘍の病理組織型の予備的な確定が外科医に伝えられる．MD アンダー ソン癌センターには優れた婦人科病理学部門があり，手術進行期分類の必要性が考慮されるとき， その評価に頼る．患者の子宮筋層浸潤が表面のみでグレード 1 の腫瘍なら，手術はその時点で終 了する．腫瘍病理組織タイプと浸潤の深さの他に，子宮頸部の顕微鏡的評価は同様に重要である． 子宮頸部の腫瘍浸潤が腫瘍進行期を上げ，骨盤のリンパ節転移の可能性を増加させる．そのため， このような場合完全な進行期分類に一層価値があると思われる． 最初の骨盤内洗浄細胞診と付属器摘出術を伴った子宮全摘出術を行った後に，グレード 2，1/3 以上の筋層浸潤，すべてのグレード 3 の類内膜腺癌，子宮漿液性腺癌（UPSC）あるいは浸潤に 関係なく明細胞癌のすべての患者にリンパ節郭清を行う．他のすべての患者では，疑いのないリ ンパ節摘出を試みる前に，外科医の多くが凍結切片の術中病理検査の結果を待つ．もし腫瘍がほ んのわずかな浸潤でグレード 1 の類内膜腺癌なら典型的にはリンパ節郭清を行わない．もしグ

表 10-1 FIGO 子宮体癌進行期分類 Stage I IA Tumor limited to endometrium IB Invasion to < 1/2 the myometrium IC Invasion to > 1/2 the myometrium

Stage III IIIA Tumor invades serosa and/or adnexa and/or positive peritoneal cytology IIIB Vaginal involvement IIIC Metastases to pelvic and/or para-aortic lymph nodes

Stage II IIA Endocervical glandular involvement IIB Cervical stromal invasion

Stage IV IVA Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa IVB Distant metastases including intra-abdominal and/or inguinal lymph nodes

Benedet et al.（2000）より改変．

第 10 章 子宮体癌の治療

113

レード 2 またはグレード 3 の類内膜腺癌であればたとえ浸潤がわずかでも，我々は術後補助治療 の必要性を明らかにするために，そして過剰な治療を回避するためにもリンパ節郭清を行う傾向 にある．

腫瘍の特徴 子宮体癌は組織病理学的に多様である．子宮体癌のおよそ 80％が類内膜組織型である．そし て乳頭状漿液性癌，明細胞癌，悪性ミューラー管混合腫瘍と他のまれなタイプが残りの 20％を 構成している（Sherman 2000） ．組織学的特徴，分子生物学的特徴と臨床経過を基準にして子宮 体癌は 2 つのおおまかな分類に分けられることができる（Matias-Guiu et al. 2001）．タイプ 1 の癌 は典型的な低グレード（グレード 1 あるいはグレード 2）類内膜腺癌である．これらの腫瘍はエ ストロゲン過剰と関係があり，そしてしばしば前癌状態に変化した複雑型子宮内膜異型増殖症が 先行するか合併する．k-ras，PTEN と B-catenin の変異とマイクロサテライト不安定性がタイプ 1 癌では共通である（Mutter et al. 1999，Matias-Guiu et al. 2001）．通常，タイプ 1 癌は早期におい て診断され，予後も良好である．それと対照的に，タイプ 2 癌 は乳頭状漿液性癌，明細胞癌，ミュー ラー管混合腫瘍，あるいは高グレード（グレード 3）の類内膜腺癌で構成されている．普通タイ プ 2 癌はより年齢が高い女性に発生し，エストロゲンにさらされることと関係がなく，そして子 宮内膜増殖症とも関連しない．典型的に，タイプ 2 癌は P53 突然変異といくつかの染色体の位置 異型接合性の損失をもっている（Matias-Guiu et al. 2001）．タイプ 2 癌は典型的に診断時に進行癌 と診断され予後不良である． 多くの子宮体癌にこれらの分類が適用できるが，多数の例外がある．低いグレードの類内膜腺 癌の少数は診断時において進行癌であるか，あるいは子宮摘出術の何年も後に再発する．乳頭状 漿液性癌と類内膜腺癌が同じ腫瘍に共存することもある．あるタイプ 2 癌は，既存のタイプ 1 癌 と関連のある分子生物学的変化をもつ（k-ras，PTEN，あるいは B-catenin の変異あるいはマイク ロサテライト不安定性）．このことは既存タイプ 1 癌が退行分化を通してタイプ 2 癌を生ずるこ とができることを示唆する（Matias-Guiu et al. 2000）．高グレードの類内膜腺癌がどのように臨床 的経過を示すか予測することはしばしば困難である．というのはこれらの腫瘍が子宮全摘出術の 時点でリンパ性転移の所見がない早期癌と診断されることがあるからである．周知のことは，こ のタイプ 2 のカテゴリーの中に移行するのは子宮ミューラー管混合腫瘍であり，最近まで子宮肉 腫に分類されていた（子宮ミューラー管混合腫瘍の治療に関しての詳細は 子宮肉腫 の章を参 照）．MD アンダーソン癌センターでは腫瘍の一部に存在する乳頭状漿液性癌あるいは明細胞組 織の腫瘍でさえ，予後不良な組織型が 100％である腫瘍に対するのと同様に治療する．乳頭状漿 液性癌と明細胞腫瘍は早期に遠隔リンパ節転移を起こすため積極的に全身的に治療する．そのた め，我々は浸潤の程度にかかわらずこれらの腫瘍に日常的にリンパ節摘出を行う． FIGO は手術進行期分類のためのリンパ節の評価に特定の方法を定義していない．我々は最も 危険が少ないグループ以外の患者すべてで正確な進行期分類の情報が得られるべきであると信じ る．しかし，注意しなければいけないのはリンパ節郭清が，血管損傷と感染症，下肢リンパ浮腫， 放射線療法を経験した患者の小腸損傷などの危険と結びつくことである．我々は現在後腹膜セン チネルリンパ節同定のためのテクニックを評価しようと試みている．センチネルリンパ節生検の 利点は手術のリスクが低いこと，手術とそれに続く放射線療法の副作用の縮小，不完全な摘出か らの限定された情報による過剰あるいは過少治療の回避などがある．さらに，後腹膜の郭清は肥 満の患者には困難であり，医師がそれを行うのに必要な外科的技能が不十分であるかもしれない． あるいは医師がリンパ節郭清を早期疾患では必要でないと信じているかもしれない． 後ろ向き調査が，骨盤リンパ節が陰性であるなら，傍大動脈リンパ節の陽性率が 2％以下であ

114 ることを示唆している．以前に，我々はリンパ節サンプリングに選択的なアプローチを行ってい た．しかし，今はこのような症例の生存の利点を示している後ろ向きな情報と我々自身のセンチ ネルリンパ節の情報を基にして，完全なリンパ節摘出を腎血管の高さまで行うことが好まれてい る．MD アンダーソン癌センターでは卵巣癌を病期分類するのに使われた方法と同様の進行期分 類へのアプローチ，子宮外進展を検出する可能性が最も大きいアプローチを採用した．閉鎖神経 より上のあるいは腸骨動脈の分岐部と腸骨静脈の間の両側で，主要な骨盤のリンパ節が郭清され るかサンプリングされる．追加のリンパ節サンプルは傍大動脈のリンパ節から腎血管の高さまで 得られる．その後注意深い検索が行われ，視診と触診を行って所見のある部位の腹膜，横隔膜， あるいは 漿膜表面の組織検査が行われる．無作為な腹膜組織検査からは子宮体癌の病期分類に おいて何ら付加的な利益も見出されない．結腸下大網の大部分が生検材料として切除された後に 手術は終了する．

子宮摘出術検体の病理学的評価 子宮体癌の子宮摘出標本の病理学的評価は，術中そして術後にも疾患の臨床的対応に影響を与 える腫瘍特徴を考慮に入れて行わなければならない．このような特徴は腫瘍の組織型，子宮筋層 浸潤の深さ，脈管 / リンパ管浸潤の有無，漿膜，付属器，頸部への浸潤を含む．子宮体癌の症例 のすべての子宮摘出標本は，凍結切片術中評価のために MD アンダーソン癌センターで病理検査 科に提出される．病理医は子宮内腔の腫瘍をさらすために子宮縦方向の二弁切開法を行う．子宮 内膜全体はそれから 2mm の間隔で慎重に切り分けられる．肉眼的に子宮筋層浸潤が疑われる部 分の領域は，凍結切片によって浸潤の深さが評価される．もし肉眼的に子宮筋層浸潤が認められ ないなら，腫瘍の基礎となっている子宮筋層の 2 から 3 枚の任意の切片が検査される．もし腫瘍 が肉眼的に子宮頸部に隣接しているなら，子宮頸部は同じく標本が作られる．さらに，卵巣は慎 重に調べられ，そしてもし疑わしい病変が肉眼的に認められるなら，それらは凍結切片検査のた めに標本が作られる．凍結切片検査のあとに腫瘍の組織型，腫瘍グレード，そしてもし可能なら， 子宮筋層浸潤の深さ，脈管 / リンパ管浸潤の有無と子宮頸部あるいは卵巣への転移等の情報が外 科医に伝えられる． 凍結切片の評価後に，子宮摘出検体の切片は型どおりの病理学的評価のために提出される．も し凍結切片検査が子宮内膜増殖症あるいは低グレードの腫瘍を明らかにしたなら，子宮内膜全体 はもっと高グレードな構成要素の存在を除外するために顕微鏡で調べられる．子宮内膜腫瘍とそ の基礎をなしている子宮筋全層の厚さの切片が，子宮筋層浸潤の深さの正確な測定を得るために 顕微鏡で検査される．もし子宮頸部が肉眼的に正常であるなら，子宮外頸部と子宮内頸部の代表 的な 2 切片が調べられる．もし卵巣と卵管が肉眼的に正常であるなら，代表的な切片が顕微鏡で 評価される．しかしながら，もし子宮内膜腫瘍が漿液性癌であるなら，卵管全体と卵巣は顕微鏡 で調べられる．

補助療法 我々は，子宮筋層浸潤の深さ，病理組織型とリンパ節転移だけではなく，合併症と個々の患者 の希望も同様に考慮に入れ，多くの領域にわたる専門家によって術後補助療法の必要性を日常的 に論じている．我々は手術進行期分類から得られた情報により子宮体癌を再発の危険に基づいた 3 つのグループに分類する．IA 期または IB 期でグレード 1，あるいは IA 期でグレード 2 と定義 される低リスク腫瘍（表 10-2）．IA 期グレード 3，IB 期グレード 2 またはグレード 3，IC 期でグ レード 1 またはグレード 2，あるいは IIA 期が中リスク腫瘍．深く浸潤したグレード 3 あるいは

第 10 章 子宮体癌の治療

115

表 10-2 子宮体癌手術進行期分類による術後補助療法ガイドライン *（MD アンダーソン癌センター） Risk

Surgical Stage

Adjuvant Therapy

Low

None

High

Stage IA, Grade 1 or 2 Stage IB, Grade 1 Stage IB, Grade 2 Stage IA, Grade 3 Stage IC, Grade 1 or 2 Stage IB, Grade 3 Stage IIA, Grade 1, 2, or 3 Stage IC, Grade 3 Stage IIB, Grade 1, 2, or 3 Stage III, Grade 1, 2, or 3

High

Stage IV, Grade 1, 2, or 3

Low Intermediate High Intermediate

High

Vaginal cuff irradiation or none Vaginal cuff irradiation +/ ­ pelvic irradiation

Pelvic irradiation + vaginal cuff irradiation Chemotherapy or radiation therapy or both (Treatment for stage IIIA disease with positive cytology is controversial.) Chemotherapy with or without palliative radiation therapy

* 乳頭状漿液性癌及び明細胞癌は除く

IIB 期が高リスク腫瘍であると思われる．低リスク，中リスク，そして高リスクの再発率はそれ ぞれ 5％，10％，そして 14 ∼ 42％である．中リスク腫瘍に対して膣断端再発率を減らすために 術後補助密封小線源治療を推奨する．我々はリンパ節の状態が子宮体癌の予後を予測するのに最 も重要であると考える．そしてすべての患者が最もよい追加治療を確定するために手術進行期分 類の使用を支持する．

補助放射線療法 手術後の補助放射線療法の有効性とその適応が議論されている．術後の骨盤照射は明らかに骨 盤内の再発の危険性を減らすが，腫瘍が子宮に限局しているとき，生存率の改善は示されなかっ た．中リスクの患者の術後放射線療法について 3 つの無作為研究がなされた．最初の Aalders et al.（1980）による研究では，臨床的に子宮に限局した腫瘍の患者において，外照射の有無にかか わらず初回手術と膣内密封小線源治療を行うように前向き無作為試験が行われた．膣および骨盤 の再発率について補助放射線療法を受けたグループで明らかな低下が認められた（1.9％対 6.9％） ． しかし全生存期間には差が認められなかった．次の前向き無作為試験 GOG 試験 99（Keys et al. 2004）は，骨盤および大動脈のリンパ節郭清で完全な手術進行期分類を行った子宮体部腺癌患者 に行われた．それ以上の治療を受けない患者と骨盤放射線療法を受けた患者に無作為試験が行わ れ，再発の発生率は骨盤の放射線療法を受けた患者に際立って低かった（12％対 3％，P = 0.007）． しかし 4 年の生存期間では再び著しい相違が認められなかった（86％対 92％，P = 0.557）．この 研究でのサブグループ分析で，外科手術のみと比較して放射線療法で実際に全生存期間の改良を 認めていた患者の 1/3（132 人）が

危険性が高いグループ

になることが見出された．この高

中リスクグループは，中等度から低分化の腫瘍，脈管浸潤を認め子宮筋層浸潤 2/3 以上，年齢 70 歳以上の患者から成り立っている． 3 つの無作為治験の最後はオランダで行われた（Creutzberg 2004）．この治験で，中リスクの子 宮体癌の術後患者 715 人が 46Gy の放射線療法あるいは放射線療法なしのどちらかに割り振られ た．5 年生存率では有意差はみられなかった（81％対 85％）．しかし，5 年の局所再発率は対照 グループで 14％に対し，放射線治療グループで 4％であった．病理学的検査により，この治験の 患者の 90％がグレード 1 あるいは 2 の類内膜腺癌で大多数が子宮筋層浸潤 50％以下の状態であ ることが明らかになった．特記すべきことはこれらの患者の大多数は再発の可能性が低いと考え られ，MD アンダーソン癌センターでは術後放射線療法は施されていなかったということである．

116 いくつかの研究は術後放射線療法で治療した高リスク患者（高グレード，深い浸潤，あるいは 子宮頸部浸潤）の生存率を 80％から 90％と報告している．我々の意見は，頸部間質浸潤を認め るまたは骨盤あるいは傍大動脈リンパ節転移陽性の患者に術後放射線療法は有益である．しかし これらの患者における化学療法の役割も検討中である． MD アンダーソン癌センターでは完全に分類された中リスクの患者にはそれぞれに膣シリンダ を使う 6Gy/5 分割治療から成り立つ高線量率膣断端放射線療法で治療を行う．この治療は膣の表 面に規定され，ただドームの範囲だけが治療される．ドームの大きさは患者が快適なレベルを基 準に決定される．治療は，特別な状況以外ほとんど隔日に行われる．一般に，患者はこの治療に 十分に耐えられるものである． 危険性が高い疾患（すなわち，深い浸潤，高グレード組織型，あるいは子宮頸部浸潤［II 期］） あるいは高中リスクの患者は骨盤照射，続いて膣腔内照射で治療される．骨盤の照射は 4 門照射 で行われる．骨盤の治療照射野は典型的に L4 または L5 腰椎から，恥骨中央かあるいはより低部 まで広がる．側方の照射野の前縁は通常恥骨結合の前であり，そして後の境界は S1 か S2 レベル である．子宮頸部の浸潤がないなら，仙骨節は一般に転移性子宮体癌に関係なく，したがって外 照射の照射野に含まれる必要がない．側方の照射野で，リンパ節に対処する場合は可能な限り多 くの小腸を防御する．通常患者に膀胱を膨満することを勧める．それにより腸管の骨盤外上部へ 押し出しが起こり治療照射野内の腸管量を減少させることができる．我々は骨盤照射に 45Gy/25 分割，膣断端に 5Gy/3 分割で治療する．最近，我々は骨盤に強度変調放射線治療の治療計画にて 高リスク子宮体癌の患者の一部を治療し始めた（図 10-1）．この治療計画で，個々に合わせられ た治療の実現可能性を評価し，早期および晩期毒性を標準的な 4 門照射と比較している．我々の 考えは強度変調放射線治療が放射線にさらされる小腸の範囲を減少させ，有効性を犠牲にせずに

図 10-1 子宮体癌術後の 強度変調放射線療法によ る治療計画．

第 10 章 子宮体癌の治療

117

早期および晩期消化管への有害事象を減らす可能性があることである．

補助ホルモン療法 ノルウェーの Radium 病院は子宮体癌の患者 1100 人以上を調査した結果，プロゲスチンを投与 した補助ホルモン療法の有益性を確認できなかった（Vergote et al. 1989）．実際，補助プロゲスチ ン投与による治療の有益性を証明した治験はない．同じく，心疾患と血栓性疾患はプロゲスチン によって治療された女性のほうが頻度が高いという報告もあり，我々はこのタイプの補助療法は 勧めていない．

補助化学療法 多数の研究が補助化学療法の利点を示さなかったのに対し，高リスク患者の生存にわずかな利 点の可能性を示唆する報告がある．類内膜子宮体癌では，放射線増感剤としての治療計画に基づ いた検証以外では，MD アンダーソン癌センターで術後補助療法として子宮体癌患者に日常的に は化学療法を行うことはない．しかし，UPSC あるいは明細胞癌の患者を治療するためには補助 化学療法を行っている．卵巣癌類似の進行期患者に対するように，これらの患者の治療に取り組 んでいる．この治療法の理論的根拠は，卵巣癌が遠隔転移が好発であるのと同じようにこれらの 組織型も腹膜転移の危険性が高いため，全身治療が勧められるということである．もし可能であ るなら，我々は局所的治療と全身的治療を併用した治療計画のもとにこれらの患者を治療する． 明細胞と UPSC 組織型を含めた高リスク腫瘍の治療については，いまだ議論の余地がある．化 学療法に対する奏効はこれまで非常に低いが，明細胞癌はまれなために，通常いまだに治療計画 上は類内膜癌同様に分類されている．しかしながら，手術進行期 I 期から IIIA 期の UPSC は患者 の承諾のもとに化学療法放射線療法の併用療法を使った治療計画によって治療される．我々の現 在の治療計画では骨盤照射を週に 1 度放射線増感剤で行い，それに続いてパクリタキセルによる 化学療法を行う．この治療計画の根拠はパクリタキセルでの再発 UPSC 治療の奏効率が 77％で あることである（Ramondetta et al. 2001）．この組織での早い遠隔転移の危険性のために，我々は 常に化学療法と放射線療法併用の取り組みについて構想している．

残存腫瘍の治療 進行子宮体癌と診断された患者の治療方針は大いに個別化される．長期生存は一般的ではなく， そして多様な治療方法がしばしば示される．治療の一次的目標は転移性病変による骨盤内腫瘍の 管理と症状の軽減とするべきである．

III 期 子宮外腫瘍があっても骨盤内に限局される腫瘍であれば集中的に治療できるかもしれない． 我々は外科手術と局所的制御のための放射線治療，放射線治療の組織感度を上げたり遠隔転移細 胞を治療するための化学療法など多様な方法でしばしばこれらの患者を治療する．術前に放射線 治療で進行した腫瘍を治療することも提唱されているが，MD アンダーソン癌センターでは標準 的に初めに外科手術を行い，可及的な腫瘍の縮小を試みて，もし残存腫瘍のある場合や危険性の 高い状況なら，外科手術の 3 ∼ 6 週間後に治療計画に沿って化学療法併用または単独での放射線 治療を行っている．しかし，もし子宮頸部への腫瘍浸潤が術前検査の間に触診されるなら，我々 は 45Gy 術前骨盤放射線治療と 72 時間のアルト（後充填タンデムオボイド）で一般的に患者を 治療し，続けて 4 ∼ 6 週間後に筋膜外子宮摘出術を行う． 子宮体癌の IIIA 期は子宮漿膜または付属器への浸潤あるいは腹腔細胞診陽性と定義されてい

118 る．この腹腔細胞診陽性の所見と子宮漿膜および付属器への浸潤をまとめてしまうことが，常に 後の MD アンダーソン癌センターでの医師の治療決定を困難にしている．1981 年に Creasman ら が，子宮体癌 I 期の患者 167 人について報告した．患者の 15％が細胞診陽性であることが判明し， そしてこれらの患者は細胞診陰性患者より生存率が低かった．もう 1 つの研究で，患者 93 人の 10％について細胞診陽性結果をもつことが判明したが，生存率は腹腔内の癌細胞の有無で異なら なかった（Piver et al. 1993）．3 番目の研究では臨床進行期分類された 278 人の子宮体癌 I 期患者と， 53 人の手術進行期分類された子宮体癌 IIIA 期患者を細胞診結果のみで比較すると生存率に相違 が見られなかった（Tebeu et al. 2004）．MD アンダーソン癌センターでは，独立した細胞診陽性 結果をもつ明細胞癌や UPSC のような予後不良の組織型では全身的治療を行うのに対し，類内膜 腫瘍で細胞診陽性でも他の転移がないときには，手術だけの治療でも合理的な選択肢であると考 えられる． 進行した病状（II 期より進んだ）の治療の現在の傾向は腫瘍縮小手術とそれに続く化学療法と 放射線療法の併用療法である．最近の報告では，細胞診陰性の付属器転移および IIIB 期 と IIIC 期での生存率は 40％から 65％である（Ayhan et al. 2002）．我々の IIIC 期患者での標準的補助療 法は放射線療法である，しかし治療計画一部としての化学療法は考慮される．骨盤リンパ節陽性 で傍大動脈リンパ節陰性の患者に，前記のように総線量 45Gy の 4 門照射を使って骨盤を治療し， それに続いて 5Gy を 3 分割の膣腔内照射で膣表面に高線量率小線源治療を行うことを規定した． 最近の GOG 試験が，骨盤の外部照射で治療された骨盤リンパ節陽性で傍大動脈リンパ節陰性の 63 人の患者で 70％の 5 年生存率を報告した（Morrow et al. 1991）． 我々は傍大動脈リンパ節陽性あるいは骨盤リンパ節陽性で傍大動脈リンパ節不明の患者を， T12 を照射野の上限として骨盤最下部まで 4 門照射を使う広範囲な放射線療法で治療する．全領 域を 45Gy/25 分割で行い，そして，もしリンパ節外進展あるいは残存腫瘍があるなら，照射をよ り小さな領域に与える．通常，患者は前記のように膣腔内照射も受ける．いくつかの後ろ向き研 究が，この方法で治療した傍大動脈リンパ節陽性の患者で 5 年生存率が 40％から 70％と報告し ている．子宮体癌のための我々の臨床的治療ガイドラインは第 1 章の付記に見ることができる． そして腹式子宮全摘出術術後の患者のためのオーダーセットは図 10-2 で見られる（次の 3 ペー ジ参照）．

IV 期 IV 期子宮体癌の対応は個別の症状に基づき行われ，それには病状の程度の診断，腫瘍の外科 的切除の危険性と患者の合併症などが含まれる． 卵巣癌診断基準

に基づいて行われる初回腫

瘍減量手術が，いまだ治療の頼みの綱である．重要な合併症をもっている患者には，化学療法が 初めに考慮されるかもしれない．しかし，他のすべての患者は，腫瘍減量が病状改善に結びつ けられると考えられる（Goff et al. 1994，Lambrou et al. 2004）．通常，腫瘍減量手術の後の治療は GOG 209（パクリタキセルとカルボプラチン対パクリタキセル，ドキソルビシンとシスプラチン の無作為抽出）などのプロトコールによる化学療法が含まれる．

再発癌の治療 再発子宮体癌の治療は初発癌よりずっと困難であり，その治療は再発腫瘍のホルモン受容体の 有無と近接する直腸や膀胱との関係も含めた再発部位の診断を必要とする．そして患者のために 可能な最もよい QOL を達成することに重点をおくことが必要である． 再発は通常，治療後の最初の 3 年以内であり，早期の管理が非常に重要である．我々はグ レード 2 から 3 の腺癌患者に 6 ∼ 12 ヵ月の間隔をおいて，内診，膣断端の細胞学的評価，血清

第 10 章 子宮体癌の治療

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第 10 章 子宮体癌の治療

図 10-2 子宮体癌の腹式子宮全摘術オーダーセット（MD アンダーソン癌センター）．

121

122 CA125 測定を含む管理スケジュールを提案する．よりハイリスクな患者は 3 ∼ 6 ヵ月の間隔でみ られるべきである．明らかに，再発の前兆のある患者へも迅速な注意が推奨される．このガイド ラインによって，再発の 95％が発見できると期待される（Reddoch et al. 1995）．さらに，子宮体 癌患者には乳癌，卵巣癌や結腸癌のリスクが増加していることから，我々の管理スケジュールは これらの部位での新たな初発腫瘍のスクリーニングを含む．同様に乳房と直腸も診察し，米国癌 学会のガイドラインに沿って乳房 X 線撮影と結腸鏡検査法を予定する．これらにより異常が発 見されたときは，再発か，または新たな初発腫瘍の存在なのかを確認するために組織検査が行わ れる．MD アンダーソン癌センターでは腫瘍を直接的に組織検査するか，あるいは放射線科によ る CT ガイド下で深部の組織検査を行う． 子宮体癌再発の手術治療はある特定の状況でだけ考慮される．再発が，たとえば肺転移のよう に孤立した単独の再発であったり，再発癌が腸閉塞を起こしているなら，外科的手術が考慮され るかもしれない．これは患者がその再発に対して治療されたことがなく，そして化学療法の選択 肢に対して効果がない状態のときに特に考慮される．再発子宮体癌への外科的治療法は，消化管 皮膚瘻の症例のように QOL を改善することや，孤立したリンパ節再発のケースで放射線療法を 行う前にリンパ節再発の腫瘍縮小手術をすることにも考慮されるかもしれない．最終的に，骨盤 除臓術は孤立した中央の再発症例で考慮される．

放射線療法 放射線療法は，たとえば膣断端あるいは膀胱などの 1 つの部位のみの再発の患者のための最初 の選択である．腫瘍を縮小するために再発を取り巻いている部位に外照射放射線療法を与えるこ ともできる．子宮体癌の患者で再発の最も一般的部位は子宮摘出術部の膣断端である．患者の前 治療が手術のみであり膣単独の再発であれば，放射線療法で根治的治療することができ，その 5 年局所制御率は 40％から 80％，5 年生存率は 30％から 80％である．治療は外照射放射線療法と 密封小線源治療の組み合わせからなる．我々は通常，外照射 45Gy から 50Gy の総線量で治療する． 膣癌同様，外照射放射線療法後の残存腫瘍の厚さは密封小線源治療の方法を決定する最も重要な 要因である．もし残存腫瘍が 3 ∼ 5mm より厚いなら，我々は組織内小線源治療を使う．断端腫 瘍に対しては，我々は膣のテンプレートを使って針を腹腔鏡下の誘導にて留置する．総線量 75 ∼ 85Gy の間（外照射放射線量を含めて）が，腫瘍再発の危険と正常組織合併症を比較し，臨床 的状態の注意深い評価の後に照射される．膣後壁以外の他の部分の腫瘍では通常，腔内と組織内 小線源治療の組み合わせで照射される．もし浸潤部が膣後壁で，外照射放射線療法の後に 3mm より厚いなら，我々は狭い照射野で総線量 60 ∼ 66Gy の外照射放射線療法を継続する．

ホルモン療法 再発子宮体癌のホルモン治療は主にプロゲステロン製剤にゆだねられるが，性腺刺激ホルモン 放出ホルモンアゴニストともっと新しい選択的 ER あるいは PR 修飾物質にも任せられるかもし れない．奏効率はこれらの薬剤でおよそ 30％であった．奏効は ER 陽性，PR 陽性，低いグレー ドの腫瘍でいっそう有望である．タモキシフェンは子宮体癌でプロゲステロンと類似した奏効 率をもっている．我々は，タモキシフェンが細胞の ER に結合し賦活化を阻害することによって 作用すると考えている．GOG は子宮体癌へのリュープロライドの奏効率が 15％と報告している （Covens et al. 1997）．この奏効率はタモキシフェンと類似している．しかしながら，性腺刺激放 出ホルモンアゴニストの作用機序は，不明確なままである． MD アンダーソン癌センターではホルモン療法は多くの場合，経口投与の容易さと副作用（血 栓症，体重増加と水分貯留など）のリスクの低さゆえに，一部の患者の最もよい治療選択である

第 10 章 子宮体癌の治療

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と信じている．寛解あるいはその他の反応に直面したとき，プロゲステロン製剤での治療をどれ ほどの期間続けるべきかという問題が残っている．我々は一般的に，もし有害事象が耐えられる なら，ホルモン療法を無期限にあるいは最短でも 2 年から 5 年続けることを勧める． 選択的 PR 修飾物質（ミフェプリストン［RU-486］のような）ともっと新しい選択的 PR 修飾 物質の使用を含めて，多くの革新的なホルモン療法が我々の施設で研究されている．我々はホル モン療法の奏効の欠如は PR あるいは ER の発現欠如が原因であり，それゆえ順次投与あるいは 併用療法が奏効率を高めるかもしれないと考えるため，in vitro および in vivo での研究を計画し ている．ER と PR の存在が，ホルモン療法の生存と奏効の改善や腫瘍のグレード低下に相関す ることが示された．初発子宮体癌の 50 ∼ 60％と大多数の低グレードの子宮内膜間質肉腫は，ER と PR 両方が陽性である．初発高分化型腫瘍および再発子宮体癌の治療効果はプロゲステロンで 奏効率 18 ∼ 25％，安定率 20 ∼ 50％と予想される．低グレードの子宮内膜間質肉腫の治療に使 われたプロゲステロンの奏効率は 33 ∼ 45％と考えられる． 我々は現在 PR 陽性で進行した再発子宮体癌あるいは低グレードの子宮内膜間質肉腫患者にミ フェプリストンを投与する治験を提案している．

化学療法 MD アンダーソン癌センターでは治療プロトコールのもとでのみ再発子宮体癌に対する化学療 法を行う．再発性の子宮体癌がまれであり，これらの治験はしばしば第 II 相である．そして治療 の奏効を調べるために，持続時間やどのような有害事象でも評価の対象とする．歴史的に，再発 子宮体癌患者での化学療法の治験の奏効率は 25 ∼ 30％の範囲である（ホルモン療法のそれより あまりよいとはいえない）．多剤併用療法においてはより高い奏効率がみられるが，奏効期間は 一般に短いままである（7 ∼ 8 ヵ月） ．短い奏効期間のため，新しい化学療法剤の毒性と QOL に 対する治療効果とのバランスを保つことはなおさら重要になる．MD アンダーソン癌センターで はその点を問題とし，すべての治験に対し QOL 評価が含められている． 実際の薬剤に関しては白金製剤中心または多剤併用に集中する傾向がある．シスプラチンとド キソルビシンが再発子宮体癌で最も有効な薬剤であることが報告されている．残念なことに，奏 効率がこれらの薬剤でさえ依然としておよそ 30％にとどまっている．Thigpin ら（2004）は子宮 体癌再発に対しカルボプラチン単独での使用を再検討して，33％の奏効率を報告した．しかし奏 効期間はたった 2 ∼ 5 ヵ月であった．より高い奏効率がシスプラチン，ドキソルビシンとシクロ ホスファミドの併用で認められたが，奏効期間は短いままである（Pustilnik and Burke 2000）．そ のために，再発子宮体癌の患者に対する利用可能な化学療法の有益性は不明確であり，我々はこ れらを治療するために絶えず新しい薬剤による治療計画を検討している． UPSC 組織型の再発癌患者に対しては革新的な研究治療計画のもとに治療されている．それら が GOG のような全国的組織において子宮体部類内膜腺癌治療計画に含まれない限り，我々もそ れらを含めない．現在，我々はイマチニブとパクリタキセルの治療計画で再発 UPSC の治療を探 究している．この治療計画で治療されない患者に関してはパクリタキセルあるいはカルボプラチ ンで初回治療される．

ホルモン補充療法 エストロゲンが子宮体癌の原因と考えられてから，多くの研究者は子宮体癌の子宮全摘出術後 にはエストロゲン補充療法は勧めなかった．しかし，エストロゲン補充療法は，ホットフラッシュ や骨粗鬆症のリスクをもつ患者の QOL を改善すると考えられる．文献的にも，エストロゲン補

124 充療法は低リスクの子宮体癌患者では再発のリスクを有意に増加させないと考えられる．MD ア ンダーソン癌センターでは，子宮摘出術で治療された子宮外病変のない低リスクの患者は，再発 の高い危険性なく安全に補充療法を投与することができると歴史的にみて考えている．我々は日 常的にではないがエストロゲンとプロゲステロンを周期的または同時に使うか，そのかわりに単 独でエストロゲンを処方してきた．しかし，最近の Women’s Health Initiative の結果は，MD アン ダーソン癌センターの多くの婦人科腫瘍医の診療を変えることになった．現在のところ，我々は 耐えがたいホットフラッシュをもっている患者だけにエストロゲン補充療法を考える．ホットフ ラッシュはないが骨粗鬆症の危険性の高まった患者には，骨密度テストが通常行われ，もし適切 であるならビスホスホネートが投与される．

■ キーポイント ■ ・ 子宮体癌のリスク因子とその徴候を認識することがよい予後を得る鍵である． ・ 注意深い術前計画と徹底的な術中の進行期分類が過剰治療や過少治療を予防するのに役 立つ． ・ ほとんどすべての子宮体癌手術で，リンパ節郭清は腎血管レベルまでのサンプリングが 必要である． ・ 補助放射線療法は局所制御を確かに改善するが，中リスク患者の生存に対するその効果 は判明していない．高リスクグループと IIB 期患者への補助放射線療法は局所制御と全 生存期間の両方を改善するというエビデンスがある． ・ 再発癌のための治療には放射線療法，化学療法，あるいはホルモン療法が考えられる． 孤立した膣再発の患者に，放射線療法は局所制御率 40 ∼ 80％，5 年生存率 30 ∼ 80％ と考えられる．化学療法あるいはホルモン療法での奏効率は一般に 15 ∼ 30％である． ・ 子宮体癌治療後の患者に対してエストロゲン補充療法は耐えがたいホットフラッシュの 場合に限って提供されるべきである．そして再発率に対する不明な作用へのカウンセリ ングの提供が引き続き勧められる．

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第 10 章 子宮体癌の治療

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第 11 章

卵巣癌の手術

概要 MD アンダーソン癌センターでは卵巣癌が疑われる患者に対して診査開腹術 *1（exploratory laparotomy）を標準としており，卵巣癌であることが確かめられた患者には腹式子宮全摘術，両 側付属器摘出術，腫瘍減量手術を標準としている．optimal tumor debulking surgery̶̶結果的 に 1cm を超える腫瘍が残存しなかった手術̶̶は生存期間の延長に寄与することが知られてい る．それゆえ，可能であるときはいつでも optimal tumor debulking を手術の目標とする．手術に 耐えられない患者や術前に optimal tumor debulking が不可能であると判断された患者だけが術前 化学療法（neoadjuvant chemotherapy）が考慮される．術前化学療法が行われた場合は 3 もしくは 6 サイクルの術前化学療法後に腫瘍減量（surgical debulking）の対象となるかを再評価する．こ の場合に行われる腫瘍減量手術を早期腫瘍減量手術（interval debulking surgery もしくは interval cytoreductive surgery*2）と呼ぶ． 我々は臨床試験に含まれている場合を除き，セカンドルック手術（second-look surgery*3）を通 常行わない．これはこの手術による患者の利益が明らかでないからである．初回腫瘍切除と補助 化学療法により臨床的寛解している患者で，プロトコール治療の候補になりかつ患者もプロト コール治療に関心をもっている場合にのみ，セカンドルック手術が提案されている．患者がセカ ンドルック手術を選んだ場合には技術的に可能であれば通常腹腔鏡下で行っている． 二次的腫瘍減量はセカンドルック手術で残存病変が認められた患者や晩期再発患者に対して考 慮される *4．緩和手術（palliative surgery）は腸閉塞や症状に対して行われることがある．腫瘍減 量（tumor debulking）は術後化学療法を受けない患者には推奨されない．

はじめに 卵巣癌を疑われている患者の大半は骨盤腫瘤を同定されているか，もしくは癌性腹膜炎を疑わ れている．これらは身体所見もしくは画像診断（CT や超音波検査が一般的）で同定することが できる．MRI は CT に比べてより正確に異常を同定することができるというわけではなく，また， 経費は CT より高いため，ルーチンには使用していない．卵巣癌の進行期は手術所見により決定 される．それゆえ，手術は卵巣癌の診断だけではなく，癌の広がりを明らかにする上でも重要で ある．初期卵巣癌を広げる可能性があるため，悪性腫瘍が疑われる部位を単に生検することは推 奨されない．したがって， 卵巣癌が疑われる所見のある患者は診査開腹術による評価の適応となる． 妊孕能の温存を切望する卵巣癌患者は慎重に評価されなくてはならない．また，予後因子につい ても熟慮する必要がある（第 15 章 婦人科癌を患った女性の妊孕力温存の選択 を参照） ．卵巣胚

*1 *2

*3 *4

訳注：本邦卵巣癌治療ガイドラインの試験開腹とは異なる．その内容から診査開腹術とした． 訳注：本邦卵巣癌治療ガイドラインでは interval debulking surgery（早期腫瘍減量または縮小手術，IDS）は 残存腫瘍に対し，2 ∼ 3 サイクルの化学療法を行い，奏効が得られた症例に対して，残存する腫瘍を切除 する手術と定義されている．また，計画された初回化学療法終了後に認められる残存腫瘍を切除する手術 は secondary debulking surgery（二次的腫瘍減量または縮小手術，SDS）に含まれる． 訳注：本邦卵巣癌治療ガイドラインでは second look operation（SLO）． 訳注：本邦卵巣癌治療ガイドラインでは前者は SLO/SDS と表現され，後者は SDS に含まれる．

130 細胞腫瘍や性索間質性腫瘍と診断された患者の場合，妊孕能の温存は一般的に行われている．

診査開腹術と初回腫瘍減量 診査開腹術は診断と進行期決定に用いられる．また，卵巣癌であることが確認された患者には 可能であれば初回腫瘍減量（primary tumor debulking）が行われる．

術前評価 卵巣癌が疑われる患者の術前評価には慎重な既往歴や家族歴の聴取，全身状態の検討，手術危 険因子の評価が含まれなければならない．病歴の聴取の際には妊娠・分娩，婦人科疾患，婦人科 手術，感染症，経口避妊薬使用や患者本人や家族の癌罹患歴に関する聴取が必要である．患者本 人の乳癌罹患歴や家族の卵巣癌罹患歴は卵巣癌のリスクを高める．また，乳癌の罹患歴のある患 者では乳癌の転移により骨盤腫瘤や癌性腹膜炎をきたすことがあることもまた考慮する必要があ る．乳癌罹患歴があり卵巣癌が疑われる所見のある患者では乳癌の他の部位の再発をマンモグラ フィー，乳房の診察，骨シンチグラフィーなどで検索する必要があろう． 便秘，下痢，少量の食事での満腹感，鼓腸，嘔気，嘔吐，血便，便の直径の変化などの消化器 症状を慎重に検討することは原発性の大腸腫瘍の診断の助けになりえるし，また，こうした症状 のある患者では腫瘍減量の際に腸管の手術が必要となる可能性がある．排尿に関する変化は卵巣 癌患者にはよくみられるが，術前の膀胱鏡検査はルーチン検査ではない． 身体所見では，臨床医は特に鼠径部・鎖骨上窩，頻度は低いが腋窩リンパ節腫大などの遠隔転 移の兆候を注意深く診るべきである．胸部の診察では胸水貯留の兆候を発見するように注意深く 聴診するべきである．腹部では腹水，肝腫大，脾臓の腫大，腫瘤の有無を確かめるよう触診する べきである．骨盤の診察では骨盤腫瘤や直腸の圧縮や進展を評価するため内診と膣直腸診を行う 必要がある．パパニコロー検査は過去 12 ヵ月以内に受けていない患者では行うべきである． 血液検査では血算，肝機能・腎機能の評価，血液型検査が必要である．腫瘍マーカーでは CA125，消化管原発腫瘍が疑われる場合は CEA，胚細胞腫瘍が疑われる場合は A - フェトプロテ イン（AFP），ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG），乳酸脱水素酵素（LDH）を測定すべきである． 胚細胞腫瘍は若年患者に多くみられる． 術前の画像診断では胸部単純撮影，腹部・骨盤 CT が必要である．婦人科腫瘍医に紹介されて くる大半の患者はこれらの画像診断はすでに行われている．過去 12 ヵ月以内にマンモグラフィー を受けていない患者や，過去 12 ヵ月以内にマンモグラフィーで異常が指摘された患者では，さ らに評価する必要がある．その他の画像診断を行うことは個々の患者の身体所見や症状により個 別に判断する必要がある．MRI や PET をルーチンに行う必要はない． 病歴，身体所見，CT により大腸への浸潤が疑われる場合，注腸造影検査は卵巣腫瘍減量の際 に大腸切除もしくは結腸人工肛門造設の必要性を判断する助けとなる．結腸人工肛門造設の必 要性が予想される場合，オストミーバッグが正しく装着することができ，人工肛門の位置が正 常な動作や着衣の妨げにならない位置を腹部にマークするため，我々は術前に患者を ET ナース （enterostomal therapy nurse）に紹介している．また，ET ナースにコンサルテーションすることで 患者が正しいオストミーケアの指導を受ける機会を提供することができる．我々は大腸内視鏡検 査はルーチンには行っていないが，この検査は大腸の状態を評価するもう 1 つの方法である． 重大な内科的合併症をもっている患者では適切な内科専門医により手術に関連するリスクの評 価を受け，術前管理に関する指示を受ける必要がある（例，B ブロッカーの使用など）． 手術前日には，患者は外来での腸処置レジメンに従いポリエチレングリコールによる腸洗浄を 受ける．また，患者は抗生物質を内服するが，エリスロマイシンとネオマイシン各 1g を午後 1 時・

第 11 章 卵巣癌の手術

131

2 時・10 時に服用するのが一般的である．患者は夜 12 時以降の絶飲食が指示されている．ほぼ すべての患者が外来ベースでこの腸処置を受けることが可能であり，手術当日に入院となる．我々 は周術期にはセフォキシチンなどのセファロスポリン系の抗生物質の静脈内投与を行っている． 我々は深部静脈血栓症の予防のため，間欠的空気圧縮ストッキングを使用している．

手術手技 全身麻酔導入後にアレンスターラップを用いた変形切石位をとり，病変をより明確に捉えるた め骨盤・腹部の診察を行う．この体位は低位直腸吻合を行う場合には特に有用であり，また，傍 大動脈領域のリンパ節郭清を行う場合にアクセスしやすいという利点がある． 腹部および膣内の前処置後に腹部正中切開を行う．腹腔洗浄もしくは腹水があれば吸引除去を 行う（図 11-1）．腹腔内・骨盤内全体を探査し，また，腸管全体も調べる．視診にて卵巣由来と 同定された腫瘤を損傷しないで摘出する（図 11-2）．病巣の総量や広がりを捉え，optimal tumor

A

B 図 11-1 卵巣癌患者の腹水，術前（A）と術中（B）所見．

132

図 11-2 悪性付属器腫瘤． 被膜破綻しないように摘 出することが大切である．

debulking，すなわち手術により残存腫瘍径が 1cm 以下にすることが可能であるかを判断する．こ れは診査開腹術中の最も重要な判断であり，病巣の広がりと患者の全身状態の正確な情報により この判断が可能になる．患者の全身状態が比較的良好で長時間の手術や予想される出血量に耐え られると判断される場合，術者は横隔膜などのような危険の高い部位からの病巣切除を試みる決 断をしてもよい．しかしながら，相当数の病変が小腸間膜のような切除不能部位にある場合，腫 瘍減量をはかることは患者の利益にならず手術によるリスクを増大させるため，腫瘍減量術の実 施は慎重さを欠く行為であろう．まれな患者ではあるが，すべてもしくは大部分の病巣が腸管や 生命を保つのに必要な臓器に及んでいる場合には，いかなる腫瘍減量操作もリスクが高い．この ような場合には，腫瘍を切除できないことを認めるのは難しいけれども，術者はヒポクラテスの 誓いや まず傷つけないこと を忘れないようにしなくてはならない．このような場合の適切な 対応は腫瘍の生検にとどめ，閉腹することである． 腫瘍減量を行う場合，いくつかの理由から最初に大網切除を行うのがよい選択である．第一の 理由は大網を切除することで腸管を骨盤から出しやすくなることである（図 11-3）．第二には大 網切除によりしばしば腹水の量を減ずることができることであり，第三には術者が骨盤内操作を している間に，摘出した大網を凍結標本による術中病理診断に供することで，腫瘍の病理診断を 行うことができることである．大網を切除する際には横行結腸下部後面への付着部から摘出し始 めるのがよい．これにより網嚢への到達や少量の出血での結腸からの切除が可能になる．大網を 結腸から切り離したら，胃からの血管を結紮する．大網の左側では病巣が脾臓やその周囲に及 んでいることがあり，この場合，侵襲性の高い切除が避けられない．また，ときおり，optimal debulking を達成するため脾臓摘出も行う． 腸管を骨盤外へもち上げて包み込んだ後，骨盤側壁の後腹膜を子宮円策から上方へ展開するこ とで，骨盤漏斗状靱帯，子宮，骨盤後腹膜腔を同定する．骨盤漏斗状靱帯を結紮することで，付 属器腫瘤を含む付属器構造物からの出血を減らすことができる．骨盤後腹膜腔を展開することで 病巣の拡がりを探査することができ，また，腫瘍を切除するための骨盤内の切除範囲を決めるこ とができる．子宮全摘術，両側付属器摘出術，また必要な場合には大腸切除術を行うが，これら は一塊で切除することができる． 大網と骨盤病変，必要な場合には大腸を切除した後，小腸，リンパ節，腹膜表面などの他の残

第 11 章 卵巣癌の手術

133

図 11-3 大網腫瘍．切除 は横行結腸下縁の端から 行う．

存病変に注目する．腸管切除が必要であれば我々は手術時間短縮のため自動吻合機を用いている． リンパ節の切除が必要な場合，後腹膜を展開することで骨盤・傍大動脈リンパ節に到達しやすく なる．腹膜表面や横隔膜の広い範囲の病巣を切除する場合は，キューサーやアルゴンレーザー凝 固装置を用いている．しかしながら，腹膜表面や横隔膜の病巣切除が残存腫瘍径を 1cm 以下に できるか否かを規定することはまれである．それゆえ，こうした切除のリスクとベネフィットを 評価していく必要がある． 腸管切除術や脾臓摘出術を行った場合，ドレーンをその領域に留置する必要がある．手術中を 通じて多量の腹水があった場合，腹水を排出するために腹腔内にドレーンを留置する必要がある． 摘出が完了した後に，止血を確認し，腹腔内を洗浄する．我々は通常 PDS のようなシングルフィ ラメントの縫合糸を用い連続縫合にて閉腹している．皮膚にはスキンステープルを用いている． 出血が多かった場合や腹水が多量に産生されている場合，全身状態が悪い場合などは集中治療室 （ICU）管理が必要となる．それ以外では通常の麻酔後回復室と術後観察室で管理される．

早期腫瘍減量手術 早期腫瘍減量手術（interval debulking surgery，IDS）は interval cytoreductive surgery とも呼ばれ， 術前化学療法が数コース行われた後もしくは初回手術により optimal tumor debulking ができなかっ た場合の術前化学療法の中間に行われる．2 つの早期腫瘍減量手術の意義を検証した前向き試験 の結果は異なっている．欧州の試験では，初回手術が suboptimal debulking surgery となった患者 にシスプラチン - シクロホスファミド療法を 3 コース行った後，無作為化により半数の患者には 早期腫瘍減量手術を行い，また，残り半数の患者には行わず，その後さらに 3 コースの化学療法 を追加した．その結果，早期腫瘍減量手術は生存期間延長に寄与するとしている（Van der Burg et al. 1995）．しかしながら，化学療法剤にシスプラチンとパクリタキセルを用いた以外は同様の Gynecologic Oncology Group（GOG）の試験では早期腫瘍減量手術は生存期間延長に寄与しない という結果であった（Rose et al. 2000）． これら 2 つの試験の結果が相反すること，および早期腫瘍減量手術は生存期間延長に寄与しな いというより最近の米国での試験結果（Rose et al. 2004）より，我々は一般に 2 つのグループの 患者を早期腫瘍減量手術の対象としている．第一のグループに含まれるのは，我々の施設に紹介 されてきたときに手術の対象にしにくかった（たとえば，癌や合併症のため performance status が

134 悪い患者，栄養状態の悪い患者［血清アルブミン 2.0g/dl 以下］，両側胸水が貯留している患者など） ために術前化学療法の対象とした患者である．手術に耐えられない患者もしくは術前に optimal な切除が不可能である腫瘍病巣が存在すると診断された患者だけに術前化学療法が考慮される． 術前化学療法で治療された患者は 3 もしくは 6 サイクルの化学療法後に腫瘍減量手術の対象にな るか再評価される．早期腫瘍減量手術の対象となる第二のグループに含まれるのは，どこか他の 施設で初回手術が行われ suboptimal な切除に終わった患者である．腫瘍生検しか行われていない か，もしくは，腫瘍減量の試みが十分になされていない診査開腹術後の患者がしばしば我々に紹 介されてくる．こうした患者は化学療法前に診査開腹術を再度行うか，早期腫瘍減量手術を行う か個別に検討されるべきである．

セカンドルック手術 初回治療を完遂された患者̶̶一般的には初回手術での腫瘍減量，6 ∼ 8 コースの術後化学療 法̶̶で second surgery が考慮されることがある．臨床的完全寛解の患者に行われる場合，この 手術は従来セカンドルック手術（second-look surgery）と呼ばれている．今日，理学的所見，血清 CA125，画像診断にて異常がない患者が臨床的完全寛解と判断される．画像診断には単純 X 線撮 影，CT，MRI，さらに PET が含まれるであろう．セカンドルック手術は臨床的完全寛解の患者 に対してさらに病気の状態を明らかにするために従来提案されてきた．しかしながら，この手術 の臨床的な恩恵は証明されていない． 臨床的完全寛解の患者のうち，セカンドルック手術で約 30 ∼ 40％の患者で肉眼的な病変が見 つかり，別に 20 ∼ 30％の患者で顕微鏡的病変が見つかる．そして，30 ∼ 50％の患者でいかな る病変も同定されない．肉眼的でも顕微鏡的でも残存病変があった患者での問題は生存期間を延 長することが証明された治療法がないことである．セカンドルック手術でいかなる病変も同定さ れなかった患者でさえ，再発率は 50％である．証明された再発を防ぐ治療法はなく，また，再 発する 50％の患者を同定することも不可能である． これらの結果により，我々はセカンドルック手術をルーチンには行っていない．我々はいつも 卵巣癌患者に対する新しいよりよい治療法を探求しており，また，我々は患者の初回手術での腫 瘍減量後の残存病変に応じて追加治療を加えるようにデザインされた臨床試験を行っている．初 回腫瘍減量術後に 6 ∼ 8 コースの化学療法を行い臨床的に著効した患者で，プロトコール治療の 対象となりかつ患者もプロトコール治療に興味を示している場合に，セカンドルック手術を提案 している． セカンドルック手術を行う場合，我々はしばしば腹腔鏡下で行っている．腹腔鏡は大半の患者 で十分な視野が得られ生検も可能である．腹腔鏡を用いることで 2 回目の開腹手術による合併症 を避けることができる．多くの患者は腹部正中切開で手術がなされているため，過去の手術での 癒着部位を避けるため 5mm の腹腔鏡を最初に左上腹部に挿入している．この視野で検索し，よ り大きな腹腔鏡や他のトロッカーを腹腔内に安全に挿入することができる．腹腔鏡下に十分なア プローチができない場合や，合併症が起こった場合，二次的腫瘍減量が必要な広い範囲の病変が ある場合では開腹術を行う必要がある（次項参照）． セカンドルック手術中に，何らかの異常を認める領域，癒着部位，病巣の存在があらかじめわ かっている部位の生検をルーチンに行う．リンパ節も事前に異常がわかっている場合には，骨盤 と傍大動脈リンパ節を切除する． もし，腹腔鏡下に手術を行うのであれば，外来ベースで可能であり，患者は短時間で回復する であろう．

第 11 章 卵巣癌の手術

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二次的腫瘍減量 いくつかの小規模の試験でセカンドルック手術で肉眼的病変が見つかった場合，顕微鏡的サイ ズまでの腫瘍減量は生存期間の延長に寄与することが示されている．この生存期間の延長は大規 模前向き無作為比較試験で証明されていないが，最初の術後化学療法が奏効し secondary surgery の後にさらに積極的な治療を受けることができる少数の患者の生存期間は延長する可能性があ る． 我 々 は 長 期 の 無 病 期 間， 通 常 化 学 療 法 終 了 後 少 な く と も 12 ヵ 月， の 後 に 再 発 し た 患 者 で，病巣が術前の画像診断で限局的でかつ提出可能な場合は二次的腫瘍減量（secondary tumor debulking）を考慮している．こうした患者は化学療法感受性腫瘍をもつと考えられ，optimal な 二次的腫瘍減量は optimal な初回腫瘍減量と同様に有用であることが思索される．この理論が正 しいことを示唆するいくつかの後ろ向き研究の結果があるが，こうした患者に対する二次的腫瘍 減量の生存期間への寄与は前向き試験では証明されていない．Gynecologic Oncology Group（GOG） では現在この点を明らかにする臨床試験を行っている．この試験では secondary surgery の候補に なる患者を手術と化学療法に無作為に割りつけし，手術が生存期間の延長に寄与するか否かを検 証する． この臨床試験の結果がでるまで，我々は二次的腫瘍減量を長期の無病期間（少なくとも 12 ヵ月） があり，再度化学療法が奏効すると推定され，術前評価で病巣が摘出可能であり，全身状態が手 術に耐えられる患者に限定して行っている．早期に再発した患者（初回腫瘍減量および 6 ∼ 8 コー スの術後化学療法から 6 ヵ月以内）ではその後の治療に反応が悪く，我々はこうした場合には二 次的腫瘍減量を勧めていない． 術前の画像診断では病巣は限局しており切除可能と評価された患者でも，手術時には病巣が広 範囲に及び切除不可能であることがある．あいにく，術前にこれを予測する有効な方法はない． 二次的腫瘍減量での手術の原則は 診査開腹術と初回腫瘍減量 の項で記載した原則と同様で ある．術者は長期の無病期間がある患者であったとしても再発患者の大半は最終的には治癒する ことはないことを常に心していなくてはならない．それゆえ，こうした患者に広範な切除やリス クの高い切除を行うか否かを決めるときには特に注意を払わなくてはならない．

緩和手術 再発卵巣癌患者では，腸管の閉塞や症状の軽減のため緩和手術（palliative surgery）が考慮され る．再発患者では術後の化学療法が予定されない場合は腫瘍切除は推奨されない． 腸閉塞を伴う再発卵巣癌患者では通常とても栄養不良となり，衰弱し，生命予後不良である． 通常，こうした患者では腫瘍は化学療法耐性である．仮に化学療法感受性であっても，腸閉塞の ある患者ではさらなる化学療法を行うのは危険性が高いことを心していなくてはならない．停留 した腸内容物では細菌が増殖しやすく，好中球減少をきたしたときには生命を脅かす感染症を引 き起こしうる． 再発卵巣癌では小腸か大腸の閉塞，もしくはその両方の閉塞が起こる．部分的な閉塞のことも あれば，完全閉塞をきたすこともあり，また，多数の部位で起こることもある．これらの患者の 多くは，腸管の外側の大部分が癌に覆われ，多くの部位の腸管が細くなり，この部分の蠕動が遅 くなったいわゆる 腫瘍イレウス といわれる状態であり，経口摂取不能である．我々はこうし た患者に手術を考慮するが，術前に病巣の拡がりと腸管病変の範囲を評価するように努めている． 必要な情報すべてを得られる検査法はないが，CT，注腸造影検査，小腸造影検査は閉塞を解除

136 できうるかを判断する助けになる．こうした患者に何が最適な方法なのかを検証した前向き試験 はないが，少数例の解析で閉塞を解除する手術に関する知見が示されている．一般に，手術を受 けた患者の 2/3 では閉塞は解除でき，手術がうまくいった患者の 2/3 は常食摂取が可能である． 手術を受けた患者の 1/3 では閉塞を解除することができないが，このようなケースでは通常余命 1 ∼ 2 ヵ月である．閉塞が解除できた患者での平均余命は約 6 ヵ月である． 腸閉塞を解除する手術としては，大腸人工肛門造設，腸管切除，腸管バイパス，回腸人工肛門 造設およびこれらが組み合わされて行われる．腸管病変が広範囲で閉塞解除ができなかった場合， 胃膨満，嘔気，嘔吐を軽減するためには胃瘻チューブを設置するしかない．腸閉塞を解除する手 術の目的は解除に限定されるべきで，腫瘍減量を試みるべきでない． 腸閉塞に対する手術を受けようとしている患者には，閉塞が解除できる可能性や平均余命に関 してデータを示す必要がある．手術を受けることを選択しなかった患者や手術に耐えられないほ ど衰弱している患者には，通常内視鏡や IVR を用いた胃瘻チューブの設置を提案する． 再発卵巣癌ではときおり，再発腫瘤により腸閉塞にはなっていないが疼痛やその他の症状をき たしている場合があり，その症状をとるには外科的腫瘤切除が最適な場合がある．こうした患者 に手術を考慮する場合，生命予後，手術合併症の発生頻度，その他考えうる緩和療法についてよ く考えることが重要である．たとえば，強い疼痛を伴う骨盤内腫瘤や症候性の鎖骨上リンパ節腫 大のある患者では緩和放射線療法が緩和手術療法より安全であることが多い．しかしながら少数 の患者では手術による治療が最良であろう．

まとめ 手術には卵巣癌治療においていくつかの役割がある．今日では，診断，進行期決定，初回腫瘍減 量は最も確立された手術の重要な役割として証明されている．しかしながら，再発病変をもつ患者 で手術を考慮する場合はリスクとベネフィットを十分に考慮した上でなされなくてはならない．

■ キーポイント ■ ・ 正確な手術進行期決定はすべての卵巣癌にとって重要である． ・ 診査開腹術において，術者はいかなる卵巣腫瘤も進行期診断するよう努めなくてはなら ない． ・ 進行卵巣癌患者に対して可能であればいつでも optimal tumor debulking を試みるべきで ある． ・ 早期腫瘍減量手術は紹介時に performance status が悪い患者や optimal tumor debulking が不可能な患者にふさわしいであろう． ・ ルーチンにセカンドルック手術を行っても生命予後は改善しない． ・ 二次的腫瘍減量は化学療法感受性で切除できる可能性の高い再発腫瘍のある患者で考慮 してよい． ・ 腸閉塞を解除する手術は再発卵巣癌患者の生存期間を延長ことができる．

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第 12 章

卵巣癌の化学療法

概要 卵巣癌症例に対する化学療法部門は，MD アンダーソン癌センターにおいて 1950 年代よりな くてはならない部門としてある．現在の卵巣癌治療に対する化学療法はパクリタキセルが導入 された 1990 年代初めより，タキサン製剤と白金製剤の併用療法が標準となっている．同時期に 多くの化学療法製剤も開発され，第 I，II 相臨床試験の上で，MD アンダーソン癌センターでも 再発卵巣癌症例に対し多く用いられてきた．MD アンダーソン癌センターではこの 20 年以上の 間，上皮性卵巣癌早期症例に対しても進行卵巣癌症例の臨床試験結果に基づき，白金併用化学療 法 6 コースを標準的治療法として用いている．MD アンダーソン癌センターでは 1990 年代中ご ろより，臨床試験結果から進行卵巣癌症例に対してパクリタキセルとカルボプラチンの併用化学 療法（TC 療法）は 3 週間ごと 6 コース施行を推奨している．また以下にあてはまる進行期症例 に対しては，術前化学療法（NAC，neoadjuvant chemotherapy）の後に早期腫瘍減量手術（interval debulking surgery，IDS）を施行している．（1）CT 画像検査にて腫瘍摘出が困難と思われる症例， （2） 周術期合併症リスクが高くなる合併症を 1 つ以上もち合わせている症例， （3）大量腹水が認めら れる症例，（4）IV 期症例．現在 NAC の有効性に関しては無作為比較臨床試験（RCT）が行われ ている最中である．また最大腫瘍径が 2cm 以下に縮小できた進行卵巣癌症例に対する化学療法 の腹腔内投与法に関しては，近年通常の経静脈投与法に比べ予後を改善できたとの報告があった． しかしレジメンの詳細や投与コース数，実際の腹腔内投与法の問題など解決すべき多くの問題点 がある．標準治療後にパクリタキセルを毎月 12 コース行う維持化学療法の有効性に関しては， SWOG（Southwest Oncology Group）と GOG（Gynecologic Oncology Group）による RCT 結果にて 無病生存率（PFS，progression-free survival）を改善できたとする報告が 1 つあるが，今後の臨床 試験によって維持化学療法の意義が明らかになってくる．最後に骨髄移植や自家移植を用いた大 量化学療法に関してはまだ臨床研究段階である．

はじめに 卵巣癌は婦人科における死亡原因として頻度の高い疾患であり，米国では女性の悪性腫瘍によ る死亡原因として 4 番目に多い疾患となっている．2004 年の報告では年間 25,580 人もが新しく 卵巣癌に罹患し，16,090 人が死亡しているほどである（Jemal et al. 2004）．卵巣癌症例のほとんど（約 90％）が上皮性卵巣癌であり，初回腫瘍縮小手術の後にパクリタキセルとカルボプラチンを用い た併用化学療法を行うのが標準治療とされている（McGuire et al. 1996）．この 30 年間，卵巣癌 の診断と治療方法は少しずつ改善されてきた．それにより米国における卵巣癌全進行期症例の 5 年生存率は 1974 ∼ 1976 年に診断された症例の 37％から，1983 ∼ 1985 年の症例 41％，そして 1992 ∼ 1999 年の症例 53％と改善されている（Greenlee et al. 2000，Jemal et al. 2004）．しかし経 過観察の方法や手術療法，化学療法，緩和治療などによって進行，再発卵巣癌症例は長期，慢性 疾患となる傾向にもある（Armstrong 2002）． 卵巣癌症例に対する化学療法部門は，1950 年代より MD アンダーソン癌センターにおいてな くてはならない部門としてある．1950 年代後半から 1970 年代中ごろまで術後化学療法はアルキ ル化薬単剤投与が中心であった．その後 1970 年代中ごろにシスプラチン，ドキソルビシン，ヘ

140 キサメチルメラミンなどの新規薬剤の登場により併用療法のレジメンの検討がされ，1970 年後 半から 1990 年前半にはシスプラチンとシクロホスファミドの併用療法が標準治療とされていた． そして 1990 年初めにパクリタキセルが導入され，タキサン製剤と白金製剤の併用療法が標準治 療へと変わっていった経緯がある．また同時期に他の多くの薬剤も開発され，第 I，II 相臨床試 験の上で MD アンダーソン癌センターでも再発症例に対し多く用いられてきた． この章では MD アンダーソン癌センターでの，卵巣癌症例の初回治療や維持療法，再発例に対 する化学療法薬の治療法を述べ，あわせて今後期待される高用量化学療法に関して我々の臨床試 験結果を記す．ここでは標準治療を中心として述べるが，今までの臨床試験結果に基づくもので あることを強調しておく．

初回化学療法 早期卵巣癌 上皮性卵巣癌のうち早期（I，II 期）卵巣癌症例は約 30％を占める．早期卵巣癌の臨床的取り 扱いには，再発リスクをどこまで評価した術式であったのかということも重要となる．しっかり とした術式によって早期卵巣癌であると評価できた症例は臨床試験に登録できるメリットもあ る．不十分な術式によって早期卵巣癌と診断された症例では，進行期診断のために侵襲もできる だけ少なくした上での再手術も選択肢となる． リスク評価によって，低リスク群と高リスク群に分類することができる．低リスク群は（1） 進行期 IA，IB 期（卵巣に限局しており，腹水や腹膜細胞診でも陰性が確認される症例），（2）分 化度が高，中分化（グレード 1，2）であること，の 2 つを満たす症例であり，この群では手術 のみで 5 年生存率は 95％以上であるとされる（Young et al. 1990）．しかし中分化度（グレード 2） 症例を低リスク群とするか高リスク群とするかについては，分化度評価が一律でない問題もあり まだ議論されるところである．MD アンダーソン癌センターでは中分化の取り扱いに関しては， わかりやすくするために，核異型と核分裂像（mitotic count）をもとに低リスク群と高リスク群 に分類している（Malpica et al. 2004）． 早期卵巣癌の高リスク群は， （1）進行期 IC 期（破裂，被膜浸潤，腹膜擦過細胞診陽性，腹水 細胞診陽性）と II 期（骨盤内浸潤），（2）低分化（グレード 3）症例， （3）明細胞腺癌症例の 3 つとしている．強固な癒着症例も高リスク群とする分類法もあるが，専門家の意見では強固な癒 着は実際上 II 期とする考えが多い．この分類によって高リスク群と分類される症例の再発率は 40 ∼ 50％であり，補助療法の臨床試験対象となっている． この 20 年以上の間，MD アンダーソン癌センターでの早期卵巣癌症例に対する標準治療は， 進行卵巣癌症例同様に白金併用化学療法を 6 コース施行してきた．実際に 1990 年初期のころ まではシスプラチン + シクロホスファミド 6 コースであったが，GOG 111（McGuire et al. 1996） の RCT 結果を早期症例にも適応させパクリタキセル + シスプラチン 6 コースに変更し，その後 1990 年中ごろからはカルボプラチン + パクリタキセル 3 週ごと 6 コースへと標準治療が変わっ てきている．1 コースでのカルボプラチン投与量については，いままでの臨床試験での使用量が 濃度曲線下面積（area under the curve，AUC）= 4 ∼ 7.5 であったものの，1 コースでの投与量を 増やすことによる抗腫瘍効果（dose-intensity）を立証するデータがないこともあり MD アンダー ソン癌センターでは AUC = 5 を標準投与量としている． 近年，早期卵巣癌症例に対する白金併用化学療法の予後への有効性を示す RCT 結果が報告 された．それは ICON-1（International Collaborative Ovarian Neoplasm 1）と ACTION（Adjuvant Chemotherapy in Ovarian Neoplasm）という 2 つの並行した RCT であり，2 つの RCT 結果を合わ

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せ検討した結果，白金併用化学療法によって 5 年無病生存率，5 年生存率ともに改善できたとす る結論としている（Trimbos et al. 2003）．GOG 157（Bell et al. 2003）では早期卵巣癌高リスク群 症例に対し TC 療法 3 コース群と 6 コース群に分け比較検討している．最終結果ではないが 6 コー ス施行することで無病生存率に有意差はないものの有効性を示す傾向があったため，議論のある ところではあるが，MD アンダーソン癌センターでは TC 療法 6 コースを推奨としている．

進行卵巣癌 GOG 111 の RCT 結果（McGuire et al. 1996）により，MD アンダーソン癌センターでもそれま でのシスプラチン + シクロホスファミドからパクリタキセル + 白金製剤併用療法に標準治療を変 えている．当初投与量はパクリタキセル 135mg/m2 の 24 時間投与に合わせシスプラチン 75mg/m2 投与としていた．しかしこの試験は残存腫瘍のある症例のみに対する臨床試験であったため，そ の後進行期のすべての症例に対する新しいレジメンを開発する流れとなっている．そこで GOG 158（Ozols et al. 2003）ではパクリタキセルの併用薬としてシスプラチンとカルボプラチンを比 較する第 III 相 RCT 試験を計画し，その結果から現在では MD アンダーソン癌センターでも，進 行卵巣癌症例に対しパクリタキセル 175mg/m2，3 時間投与 + カルボプラチン AUC = 5 を標準投 与量としている．ここで GOG 158 ではカルボプラチンの投与量は AUC = 7.5 と設定されているが， 投与量を AUC = 4 から AUC = 8 まで増やすことによって抗腫瘍効果をあげたとする根拠は得ら れていないままこの投与量に決定している経緯がある． その後も多くの臨床試験が行われてきたが，現在でも標準治療は TC 療法であり，MD アンダー ソン癌センターでは 3 週間ごと 6 コースを推奨している．ただ現在でも我々の施設を含めいくつ かの多施設大規模第 III 相 RCT が施行されており，その内容は以下のとおりである．（1）3 つ目 の薬剤（細胞障害性薬剤もしくは分子標的治療薬）を TC 療法に追加することでの有効性の検討 （Gershenson et al.1999），（2）TC 療法に対し単剤治療（シスプラチン，カルボプラチン，パクリ タキセルなど）との比較検討（Muggia et al. 2002，ICON Group 2002）．しかし最新の報告では第 三の薬剤を TC 療法に合わせることでの予後の改善は得られないとする RCT 結果が報告された． また TC 療法と DC 療法（ドセタキセル + カルボプラチン）の RCT 試験結果も報告された（Vasey et al. 2004）．この結果では両群とも同等の効果であったが，有害事象に関してはドセタキセル群 のほうがパクリタキセル群より神経毒性が少ないもののグレード 3 以上の好中球減少が有意に多 く出現したとする内容であった．この結果により DC 療法は標準治療である TC 療法のかわり， 特に神経毒性が強くパクリタキセルを継続して使用できない症例などに対して有効なレジメンで あると位置づけられている．

術前化学療法 1970 年代後半から現在でも，進行卵巣癌のうち症例を限り術前補助化学療法（NAC）の後に 早期腫瘍減量手術を施行している．標準治療である初回腫瘍縮小手術後の化学療法に対して， NAC 後に IDS を行う利点の 1 つとして周術期死亡率を減らす可能性が挙げられる．しかし標準 治療である初回手術 + 術後補助化学療法に比べ NAC 療法の有効性や合併症の率を示す前方視 的試験は数年前の前方視的無作為試験が 1 例あるのみである．GOG 152 と EORTC 研究の 2 つ の RCT は進行卵巣癌症例に対する IDS の有効性をみている（van der Burg et al. 1995，Rose et al. 2004）．しかし両試験とも初回治療で残存腫瘍がある症例が対象となっているため，NAC の有効 性を比較した試験とはいえない．またこの試験結果では IDS の意味が初回腫瘍縮小手術というよ り二次腫瘍縮小手術となっている．今後に向け NAC のプロトコールコンセプトが提案されてい

142 るが GOG 委員会では第 III 相 RCT 計画は予定していない．一方 EORTC では 55971 試験として 現在 NAC の RCT を行っている最中である． MD アンダーソン癌センターでも臨床経験や後方視的検討結果から，上皮性進行卵巣癌の可能 性が高いと診断した症例の一部に NAC 療法を当面続ける予定であり，この 30 年の経験に基づき， 以下 1 つ以上の項目に合致した症例に対し NAC + IDS の適応としている．（1）CT 画像検査にて 腫瘍摘出が困難と思われる症例， （2）初回手術によって周術期合併症リスクが高くなる合併症を 1 つ以上もち合わせている症例， （3）術後回復が困難になる可能性があるほどの多量の腹水，ま たは胸水が存在する症例，（4）進行期 IV 期の症例．まだ RCT 結果が出てないが実際には経験的 見解から以上の症例には NAC を奨めている．また術前 CT 検査で腫瘍縮小手術が可能であるか の判断がどの程度可能なのかを前方視的に検討しているところでもある． 今後 NAC が上記の症例に対し適応があれば，治療前の診断が大事となってくる．放射線専門 医による針生検などの組織検査や腹腔鏡下での生検などが診断法として，また腫瘍縮小手術の可 能性の判断として必要であり確立されなければならない．特に腹腔鏡検査はコストが高いが利点 は大きい．一般的に MD アンダーソン癌センターでは NAC を 3 コース施行後，腫瘍マーカーや CT 画像検査にて効果が認められた症例に対し IDS を施行している． MD アンダーソン癌センターでの NAC + IDS の後方視的検討は，この治療法がトピックとなっ た当初に報告している（Jacob et al. 1991）．その有効性を示すに十分な症例数ではないが，NAC + IDS と標準治療法の 18 症例の対照比較試験によって予後に差がないことが示されている．さら に周術期合併症率も NAC 群で低い結果であった．他の後方視的検討でも同様の試験結果が報告 されている．

腹腔内化学療法 卵巣癌症例に対する腹腔内化学療法は決して新しい方法ではなく，1950 年代から行われてい る治療法である．1980 年代から 1990 年代に再発もしくは進行卵巣癌症例に対して，いくつかの 腹腔内化学療法の第 II 相試験結果が報告さている．MD アンダーソン癌センターでも過去数年間 に他の試験同様，腹腔内投与に関しての臨床試験を行ってきた歴史があるが，いくつかの理由に より腹腔内投与法は支持していない．その理由の第一は，比較試験によって経静脈投与法よりも 腹腔内投与法のほうが明らかに有効だったというデータが不足している点にある．2 つ目に腹腔 内投与法によっての合併症や関連死，特にカテーテルによる合併症についての報告が少ない点が 挙げられる． この 10 年間米国で 3 つの第 III 相比較試験が行われ，腹腔内投与法の有効性が示されてきた． しかしどの試験にもデザインの欠点があり，また合併症が有意に高いと報告されている．SWOG と GOG では進行卵巣癌症例のうちオプティマルに腫瘍縮小できた症例を対象として，シスプラ チン + シクロホスファミドの経静脈投与とシスプラチン腹腔内投与 + シクロホスファミドの経静 脈投与の臨床比較試験を行った（Alberts et al. 1996）．結果は生存期間中央値 41 ヵ月対 49 ヵ月と 腹腔内投与群での予後改善が示されている．しかしカテーテルに関する合併症についての報告が ほとんどない点と，腫瘍縮小手術がしっかり施行できた症例に対してのみ有効な治療法であると 報告している点に大きな批判がある．また，この臨床試験結果が報告された時期にはすでにパク リタキセルがシクロホスファミドに代わり卵巣癌の標準治療となっている． 2 つ目の RCT として GOG 114 がある．これは標準治療として経静脈的にシスプラチンとパク リタキセルを 6 コース投与するのに対し，中等量のカルボプラチン 2 コース後にシスプラチンの 腹腔内投与 + 経静脈的パクリタキセルを 6 コース施行する群の無作為比較試験であった （Markman

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et al. 2001）．結果は無病生存率 28 ヵ月対 22 ヵ月，全生存率 63 ヵ月対 52 ヵ月（P = 0.05）と後者 のほうが有効であったが問題点がいくつか指摘されている．それは（1）標準治療群 6 コースに 対し，腹腔内投与群が 8 コースであったこと，（2）腹腔内投与群はカルボプラチン 2 コースのた めに骨髄抑制，特に血小板減少が発症し 18％の症例では 2 コース以下しか腹腔内投与ができて いないこと，そして最も問題な点は（3）腹腔内投与群においてはじめの 2 コースは腹腔内投与 でなく経静脈投与であったことである． また最近行われた GOG 172 の結果は 2002 年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）にて報告されてい る（Armstrong 2002）．これは標準治療群のシスプラチン + パクリタキセルの経静脈投与に対し， 腹腔内投与群は 1 日目のシスプラチンの腹腔内投与 + パクリタキセルの経静脈投与に合わせ，8 日目にパクリタキセルの腹腔内投与も行っている 2 群での無作為比較試験であった．最終的な結 果ではないが，この試験結果により腹腔内投与群で有害事象が有意に高く発症するものの，無病 生存率および全生存率において予後を改善できたと報告している．また腹腔内投与を 6 コースす べて完遂できた症例は少ない治療内容であった． 腹腔内投与法によって全生存率を改善することができたこの GOG 172 報告は，この結果の再 現性や実際の腹腔内投与法など，婦人科腫瘍医にとって最も関心が高いものとなっている．しか しこの予後結果には腹腔内投与のレジメンやコース数，よりよい投与方法などまだ多くの問題点 があるのが実際である．

維持化学療法 初回化学療法によって臨床的寛解（CA125 値が正常域となり CT 画像検査にて腫瘍が認められ ない状態）となった症例に対しては，その後 3 つの選択肢があると本人や家族に説明している． （1） 治療を終了し経過観察とする．（2）セカンドルック手術にて残存腫瘍の有無を確認する．（3）維 持療法として化学療法を続ける．現在では臨床試験以外でのセカンドルック手術は一般的でなく なっている．最も多い選択法は経過観察であり，他の 2 つの方法による予後改善は実際には得ら れないとする考えが多い． しかし維持化学療法の有効性はエビデンスが少ないものの期待されている治療法である．進行 卵巣癌に対する初回化学療法のコース数はいまだはっきりしていない．併用化学療法 6 コースが 最も一般的なコース数とされているが，エビデンスレベルは低いのが実際である．以前に初回化 学療法のコース数で予後の差は認めなかったとする臨床試験結果が 2 つあるが，症例数が少ない 臨床試験であり（Hakes et al. 1992，Bertelsen et al. 1993），これで結論を出すことはできない．同 時期に MD アンダーソン癌センターでも後方視的にコース数の延長（シスプラチン + シクロホス ファミド 12 コースと 6 コースの比較）が予後にかかわるのかどうか検討し，12 コース施行群で 無病生存率を改善したという報告をしている（Gershenson et al. 1992）．この結果から今後前方視 的比較試験を奨めている． SWOG と GOG 共同試験では初回治療後の維持化学療法として初回治療後にパクリタキセル を毎月 3 コース追加する群と 12 コース追加する群での無作為試験を行った（Markmann et al. 2003）．この試験は中期モニタリング結果により途中中止となっており，全生存率を比較するこ とができていない．無病生存期間中央値は 3 コース群 21 ヵ月に対し 12 コース群 28 ヵ月であっ たが，初回化学療法終了時に臨床的寛解が得られた症例の一部のデータ結果であり，今後あらた めて維持化学療法によって無病生存率だけでなく全生存率も改善されるのかを目的とするよくデ ザインされた比較試験を期待したい．

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再発卵巣癌に対する治療法 再発卵巣癌症例に対する治療法は主にサルベージ治療として化学療法が用いられ，手術やホル モン治療は一部の症例に限り施行されている．再発卵巣癌症例に対する全身療法の選択は，無治 療期間や症状の有無，PS（performance status）の程度などによって決定される．白金製剤に感受 性があると思われる症例にはタキサン製剤や白金製剤，または 2 剤併用療法が有効とされる．し かし白金製剤が無効もしくは抵抗性があると考えられる症例にはトポテカンやリポゾーマルドキ ソルビシン，ゲムシタビンなど有害事象を考慮し単剤での治療法を選択すべきと考えられている． 治験レベルの臨床試験は標準治療中に増悪する症例のみを対象とすべきである．ホルモン療法も 症例によっては有効とされる．免疫治療や遺伝子治療などいろいろな薬剤が開発されてはいるが， 実際の臨床で用いるにはまだ時間が必要である．この節では再発卵巣癌に対する現在の治療選択 についてエビデンスに基づき述べてみる．

定義 卵巣癌と診断された症例のうち半数以上の症例が，パクリタキセルとカルボプラチンの初回化 学療法で臨床的寛解までに至る．さらにそのうちの 50％は病理組織学的に寛解が得られる症例 である（セカンドルック手術にて確認できる）．しかし臨床的寛解に至った卵巣癌症例であって も長期経過観察にて約半数が再発するため，最終的に長期寛解もしくは治癒が得られる症例は全 体の 10 ∼ 12％ほどであると報告されている（Rubin et al. 1988）．再発症例に対するサルベージ治 療は初回治療から再発までの期間によって決められる．その期間を treatment-free interval と呼 び，白金を基本としたレジメンに感受性があるかどうかの予測因子となる．初回治療中に増悪す る症例や初回治療終了から 3 ヵ月以内に再発した症例は白金無効症例（Platinum-refractory）と考 えられる．また初回化学療法が奏効し，最終治療日から 6 ヵ月以内に再発した症例は白金抵抗症 例（Platinum-resistant）といわれる．一方，初回治療最終投与から 6 ヵ月以上あいてから再発し た症例は白金感受性症例（Platinum-sensitive）と分類される（Spriggs 2004）． 再発卵巣癌に対するサルベージ療法として一般的に使用される治療薬はトポテカン，リポゾー マルドキソルビシン，ゲムシタビン，経口エトポシド，パクリタキセル，ドセタキセルそしてシ スプラチンやカルボプラチンのような白金製剤である．多くの臨床試験結果より初回化学療法終 了から再発までの treatment-free interval が長い症例ほどサルベージ治療の奏効率が高いことが わかっている．

白金感受性症例に対するサルベージ化学療法 MD アンダーソン癌センターでは再発卵巣癌症例で白金感受性症例にあてはまる症例に対して はカルボプラチンを再投与しており，多くはパクリタキセルもしくはドセタキセルとの併用レジ メンを用いている．白金感受性症例ではパクリタキセルや白金製剤の単剤や 2 剤併用での有効性 が報告されており，そのうち多施設共同試験にて単剤とパクリタキセル + 白金併用療法の比較が されている（Parmar et al. 2003）．この報告では 2 年生存率で 2 剤併用群が 57％と単剤群の 50％ より 7％予後を改善（P = 0.02），無病生存期間（セカンドライン終了から再増悪までの期間）中 央値も 2 剤併用群が 12 ヵ月と単剤群 9 ヵ月よりも有意差をもって有効（P = 0.0004）としている． この結果から白金製剤 + パクリタキセルの併用療法のほうが単剤療法よりも全生存率や再増悪ま での期間を改善できると考えられる．しかしこの試験では両群とも初回化学療法のタキサン製剤 使用率が 2 剤併用群で 43％（パクリタキセル 41％，ドセタキセル 2％），単剤群で 42％と頻度の 低い対象群であった．両群ともに差はないのでサルベージ化学療法として白金製剤にパクリタキ

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セルを組み合わせることが選択肢の 1 つとなりうる．また初回にタキサン製剤を用いていること が，最終的にパクリタキセルと白金製剤併用群に対し予後の改善をもたらしている可能性もある． また他の報告（Dizon et al. 2002）でも，後方視的検討ではあるが，初回化学療法で臨床的寛解に至っ た再発卵巣癌症例のうち白金感受性症例にあてはまる症例の検討で，カルボプラチンとパクリタ キセル併用レジメンのほうが有効であったと述べている． 一般的にも白金感受性症例には単剤のパクリタキセルもしくは白金併用化学療法がサルベージ 治療として用いられている．メモリアルスロンケタリング癌センターでの後方視的検討でこの対 象群に対しカルボプラチン単剤が有効であったとの報告（Dizon et al. 2003）がある．しかし報告 の中でパクリタキセルとカルボプラチン併用療法を施行した 29 症例でも高い奏効率と長期予後 が得られたとも書かれている． サルベージ治療法の 1 つとしてパクリタキセル毎週投与もある．MD アンダーソン癌センター のグループ研究にて Kavanagh ら（1995）は白金フリー期間が長いほど白金感受性がよいという 結果を報告している．ここでは初回治療からセカンドラインまでの期間が，途中他の治療効果も 含め 12 ヵ月以上であると白金併用治療の効果をよりよくできるとしている．カルボプラチンが 有効な症例のほとんどは初回治療にてタキサンも有効であり，初回の長期タキサン投与に白金抵 抗性細胞を抑える働きや白金抵抗性としない働きがあるのではとも推測している．これより白金 製剤以外のセカンドラインを用いることで白金フリー期間を延ばし，その後の白金感受性を改善 するといった方法も考えられている． トポイソメラーゼ - I 拮抗薬は白金無効もしくは抵抗性症例には効果のある薬剤であり，白金 感受性症例に対するサルベージ治療薬として考えられている．トポテカンは 3 日か 5 日の静脈 投与もしくは経口投与にて一般的に投与される．GOG の臨床試験（McGuire et al. 2000）では再 発卵巣癌症例で白金感受性症例に対するトポテカン 1.5mg/m2 を 30 分，5 日間，21 日ごと投与の 報告をしている．この投与法では好中球減少の有害事象が強く発症したため別の投与法として 2.0mg/m2，3 日間，21 日ごとの投与法も行われている（Miller et al. 2003）．この投与法でも効果， 骨髄抑制ともに 5 日投与法と同程度であったとし，改善はできていない．両投与法とも骨髄抑制 が強く発現する．他にトポテカン内服（2.3mg/m2，5 日間，21 日ごと）も検討され同様の骨髄抑 制が報告されているが，グレード 4 の好中球減少率は低かったと報告されている（Clarke-Pearson et al. 2001）．トポテカンは高頻度の骨髄抑制が発症するため投与期間中は支持療法（G-CSF 製剤 の使用）によって管理されている． さきほど述べたように白金フリー期間が最も奏効率の予測因子となるため，その期間を延ばす ことが大事なのかもしれない．その他病理学的寛解が得られた症例に維持療法として腹腔内化学 療法を行うことで無増悪期間を改善できるとの報告（Topuz et al. 2004）もある． まとめると白金感受性再発卵巣癌症例に対するサルベージ化学療法は，現時点ではパクリタキ セル併用もしくは併用しない白金を基本とするレジメンが奨められる．またその治療期間は 12 ∼ 18 ヵ月，18 ∼ 24 ヵ月，24 ヵ月以上のどれがよいのかはっきりしていない．しかし白金フリー 期間延長のために他の薬剤使用を奨める報告もあり，白金以外の薬剤をまず使用し白金抵抗性症 例を少なくする方法も考えられるが，現時点ではそのエビデンスレベルは低い．今後サルベージ を目的とした臨床試験も進んでおり，白金感受性症例に対するよりよい治療法が期待される．

白金無効もしくは抵抗性症例に対するサルベージ化学療法 MD アンダーソン癌センターでは白金無効もしくは抵抗性症例に対するサルベージ化学療法に はリポゾーマルドキソルビシン，トポテカン，ゲムシタビンもしくはホルモン治療を選択してい る．また内服エトポシドも用いられる．白金抵抗性症例は予後不良であり，白金製剤および他の

146 薬剤でも奏効率が低い．卵巣癌が化学療法に抵抗性をもつ機序はまだはっきりとわかっていない． サルベージ目的での化学療法の奏効率は低く，最善の治療法に関してはさまざまな意見がある． 現在実際に白金無効もしくは抵抗性症例に対して臨床で用いられているサルベージ治療薬には， パクリタキセルや白金製剤，ドセタキセル，トポテカン，ドキソルビシン，ゲムシタビン，エト ポシドなどが挙げられる． パクリタキセルを使用した既往のない，白金無効もしくは抵抗性症例に対してはパクリタキセ ルがサルベージ治療薬の第一候補となり，奏効率は 25％程度とされる（Trimble et al. 1993）．パ クリタキセルと白金製剤の併用化学療法を初回に用いた上での白金抵抗性症例に対しては，再び パクリタキセルもしくは白金併用のレジメンが選択肢となる．パクリタキセルの投与量や投与間 隔などについてははっきりとしたエビデンスは少ないが，175mg/m2 の 3 時間投与や 135mg/m2 の 24 時間投与，60 ∼ 80mg/m2 の低用量毎週投与などが挙げられ，投与法による奏効率や無増悪生 存率はほぼ同様の結果である（Boruta et al. 2003）． 白金感受性症例に対するトポテカンの奏効率 33％（McGuire et al. 2000）に対し，白金抵抗性 症例では 14％から 23％である（Hoskins et al. 1998）．再発卵巣癌に対するトポテカンとパクリタ キセルやドキソルビシンの第 III 相比較試験がいくつかあるが，ある報告（ten Bokkel Huinink et al. 1997）ではトポテカンとパクリタキセルの奏効率および無増悪期間はほぼ同等の結果であっ たが，奏効期間中央値はパクリタキセル群 20 週よりトポテカン群 32 週のほうがよい結果として いる．またカプラン・マイヤー分析による無増悪生存期間の比較にてトポテカン群のほうが有意 によい結果であったとする報告（ten Bokkel Huinink et al. 2002）もある．他の第 III 相試験ではト ポテカンとリポゾーマルドキソルビシンの比較にて 2 剤とも同等の全生存率，無増悪生存率，生 存期間であるものの，トポテカン群の骨髄抑制がより強かったと報告されている（Gordon et al. 2001）． 初回再発卵巣癌症例に対してトポテカンを第一選択としている（Armstrong 2002）ものもある． その理由の 1 つとしてトポテカンは骨髄抑制が累積しにくい薬剤であることが挙げられる．白金 併用化学療法によって骨髄抑制が遷延し回復が不十分な症例では，セカンドラインにてより強い 骨髄抑制が心配されるが，トポテカンでは他の薬剤より継続して投与できる．2 つ目の理由にト ポテカンを用いることで白金フリー期間を長くし，その後の白金製剤の奏効率を高くすることで 最終的に無増悪期間や全生存率を改善する有益性があるという考え方がある． ドセタキセルも単剤にて白金抵抗性再発卵巣癌症例に対し，有効な薬剤である臨床試験結果が 報告されている（Kaye et al. 1997）．投与量は 75 ∼ 100mg/m2 であり，奏効率は 17 ∼ 40％である． MD アンダーソン癌センターを含む多施設での第 II 相臨床試験結果では白金抵抗性症例 55 例に おいてドセタキセル 100mg/m2，1 時間，3 週ごと投与で奏効率は 40％であり，38％で SD の効果 も認められている（Kavanagh et al. 1996）．また奏効期間中央値は 4.5 ヵ月であり，生存期間中央 値は 10 ヵ月であったと報告されている． リポゾーマルドキソルビシンもまた単剤や併用にて再発卵巣癌症例に用いられる薬剤である． 標準的な投与量は 40 ∼ 50mg/m2，1 時間，4 週ごと投与であり，単剤での第 II 相試験では奏効率 が 6 ∼ 30％，無増悪生存期間が 2.4 ∼ 5.7 ヵ月と報告されている（Stebbing and Gaya 2002）．リポゾー マルドキソルビシンをパクリタキセルやトポテカンと比較した第 III 相試験結果がそれぞれあり， リポゾーマルドキソルビシンは有効な再発卵巣癌のサルベージ薬剤であると結論している報告も ある（Gordon et al. 2001）． ゲムシタビンも単剤および併用にて再発卵巣癌症例に用いられている．投与量は 800mg/m2 の 静脈内投与であり 1，8，15 日目に投与，1 週休薬が標準的である．臨床試験結果では白金抵抗 性症例にも効果があるとしているが（Lund et al. 1995），第 III 相試験結果はまだない．

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再発卵巣癌症例に対して経口投与が可能な薬剤としてアルトレミン *1 とエトポシドの 2 剤が挙 げられる．アルトレミンはアルキル化薬の 1 つで白金無効もしくは抵抗性症例に対しての奏効率 は 10 ∼ 15％であり，白金感受性症例に対しても比較的高い奏効率と予後への効果をもつ薬剤で ある．エトポシドはトポイソメラーゼ II 拮抗薬であり，再発卵巣癌症例に以前より用いられてき た．標準投与量は 1 日 50 ∼ 100mg の低用量を 10 ∼ 14 日間，3 週ごとの内服であり長期に投与 していく．GOG の第 II 相臨床試験では白金抵抗症例の奏効率は 27％（7％の CR 率）であり，生 存中央値が 10.8 ヵ月であったと報告されている（Rose et al. 1998）．

ホルモン療法 再発卵巣癌症例に対するサルベージ化学療法にはどうしても有害事象が発症してくるため，他 の薬物療法も求められてくる．ここで用いられるホルモン治療薬として GnRH アゴニスト薬，タ モキシフェン，抗アンドロゲン薬，レトロゾールなどのアロマターゼ拮抗薬などがある． 再発卵巣癌症例に対するタモキシフェンのメタアナリシス結果（無作為化されてない臨床試験 11，無作為化されてない第 II 相試験 1，無作為化試験 1）では 11％（59/568）症例に PR が認められ， SD 率は 31％であったとしている（Williams 2000）． 新たな卵巣癌ホルモン療法剤として GnRH アナログが提案されている．抗腫瘍効果機序から GnRH アゴニスト薬と GnRH アンタゴニスト薬の 2 種類のアナログがあり，白金無効の再発卵巣 癌に対して臨床試験が行われている．白金抵抗性の再発卵巣癌症例に対する臨床試験も数多く行 われている．ある報告では 245 症例中 23（9％）に PR，64（26％）に SD が得られたとしている （Emons et al. 2000）．有害事象から化学療法を受けたくない症例や状態がよくない症例などに対 しては GnRH アナログはサルベージ目的や緩和治療としてよい治療選択かもしれない．

高用量化学療法 自己幹細胞移植を用いた高用量化学療法は，in vitro にて固形癌の腫瘍効果が化学療法の用量に 依存することから開発された治療法である．この治療法は卵巣癌症例では，残存腫瘍が少ない症 例に対し完全寛解を目的として臨床試験がなされている． European Blood and Marrow Transplant Registry からは卵巣癌症例 254 人での臨床試験結果が報告 されている（Ledermann 2001）．それによると初回化学療法で完全もしくは部分寛解が認められ た卵巣癌 III 期症例に対し高用量化学療法をした結果，生存中央値は 59 ヵ月であったとしている． MD アンダーソン癌センターでも近年進行卵巣癌症例に対する高用量化学療法の結果を報告して いる（Donato et al. 2004）．結果は同様に残存腫瘍が少ない症例に対して高用量化学療法の有効性 が示された．高用量化学療法に関しては常に治療関連死や QOL 低下の問題がある．現在行われ ている投与量では治療関連死率はとても低いが，QOL に関しては今後比較試験が必要とされる． それに合わせて今後高用量化学療法が本当によい治療法であるのかを判断するためにも，症例数 が多くよくデザインされた無作為臨床試験が必要とされる．

*1

訳注：本邦では未発売

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■ キーポイント ■ ・ 早期再発リスク症例もしくは進行期の卵巣癌患者に対する初回化学療法は，タキサン製 剤 + カルボプラチン併用療法が標準化学療法として用いられている． ・ 術前化学療法（NAC）+ 早期腫瘍減量術という治療法は，現在行われている RCT 結果が 出るまでは，初回手術時に摘出困難と思われる症例や，多量腹水がある症例，合併症の ある症例，IV 期症例の症例に限って行われている． ・ 腹腔内化学療法はいままでの多施設共同臨床試験結果から，初回手術にてオプティマル に縮小できた進行卵巣癌症例が対象とされる．しかしそのレジメン内容やコース数，実 際の投与方法などいくつか解決しなければならない問題点がある． ・ 維持療法はエビデンスに基づくと，初回化学療法によって臨床的寛解が得られた進行卵 巣癌症例に対する選択肢の 1 つでしかない． ・ 白金感受性再発卵巣癌症例に対しては，白金併用化学療法が一般的であるが，どのレジ メンがベストなのか，どのような症例を白金感受性ありと定義すべきなのかなどの問題 点がある． ・ 白金抵抗性の再発卵巣癌症例に対しては，パクリタキセル，トポテカン，リポゾーマル ドキソルビシン，ゲムシタビン，ドセタキセル，アルトレタミン，経口エトポシドなど の薬剤が使用されている． ・ ホルモン薬も再発卵巣癌症例に対し，ある程度の抗腫瘍効果があるとわかっている． ・ 高用量化学療法は，卵巣癌の一部症例に対しよい臨床試験結果が得られているが，今後 大規模でよくデザインされた無作為臨床試験が必要とされている段階である．

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第 13 章

まれな卵巣悪性腫瘍の治療

概要 卵巣悪性腫瘍の多くは表層上皮性であるが，10％の卵巣悪性腫瘍は非上皮性である．その多く は性索間質性腫瘍と胚細胞腫瘍である．これらのまれな卵巣腫瘍に対する治療法には，手術療法， 化学療法，放射線療法，ホルモン療法があるが，個々の症例に対する治療法は，腫瘍の組織型や 進展の程度，患者の年齢や染色体の核型といった多くの要素により決定される．胚細胞腫瘍や性 索間質性腫瘍は思春期や若年層に好発するため，妊孕性温存のための保存的手術を考慮すること が重要な点の 1 つとなる．しかし，手術による正確な進行期の評価は，腫瘍進展の程度の把握と 化学療法の必要性の是非を決定するのに必須である．昨今の手術法と術後療法の進歩により，ほ とんどの組織型の非上皮性卵巣腫瘍に対する奏効率や生存率は劇的に改善してきた．

はじめに 2004 年の米国における新規卵巣癌は 25,580 例，死亡は 16,090 例であり，卵巣癌は婦人科領域 の悪性腫瘍における死因の第 1 位である（Jemal et al. 2004）．これらの腫瘍の 90％は表層上皮性 の悪性腫瘍であり，残りの 10％は性索間質性腫瘍，胚細胞腫瘍，非特異的軟部腫瘍，分類不能腫瘍， 転移性腫瘍よりなる．卵巣腫瘍の分類は WHO により制定されており，それを表 13-1 に示した． 非上皮性悪性卵巣腫瘍の治療方針は，患者の年齢，妊娠分娩歴，将来の挙児希望の有無，そし て，腫瘍の進展の程度や合併症，染色体の核型などさまざまな因子によって決定される．往々に

表 13-1 卵巣腫瘍の WHO 分類 I 表層上皮性腫瘍 II 性索間質性腫瘍 A 顆粒膜，間質細胞腫瘍 B アンドロブラストーマ，セルトリ - ライディク細胞腫 C 脂質細胞腫（ステロイド細胞腫） D ギナンドロブラストーマ E 分類不能 III 胚細胞腫瘍 A 未分化胚細胞腫 B 内胚葉洞腫瘍（卵黄嚢腫瘍） C 胎芽性癌 D 多胎芽腫 E 絨毛癌 F 奇形腫 G 混合型 H 性腺芽腫 IV 非特異的軟部腫瘍 V 分類不能腫瘍 VI 転移性（二次性）腫瘍 VII 類腫瘍性病変 出典：Herbst（1997）．

152 して婦人科医は，術中の迅速診断においても正確な病理診断が困難な卵巣腫瘍に遭遇する．その 場合，術者は非上皮性卵巣腫瘍のガイドラインに従って初回手術を行い，そして最終的に病理診 断によって補助療法あるいは追加治療の必要性を再評価しなくてはならない．組織型，患者個人 の性格，腫瘍の進展の程度などすべてを詳細に検討することで，追加検査や再手術を最小限に抑 えられる．この章では異なる非上皮性卵巣腫瘍における，術前，術中，術後の方針決定について 論じ，適切な治療を行うための治療指針を提示する．

性索間質性腫瘍 性索間質性腫瘍は特殊化した性腺間質細胞とその前駆細胞に由来する．顆粒膜細胞とセルトリ 細胞は性索細胞から発生し，莢膜細胞，ライディク細胞，脂質細胞，線維芽細胞は間質細胞お よび多能性間葉前駆細胞（pluripotential mesenchymal precursor）から発生する．性索間質性腫瘍 は単一組織型のこともあれば，混在する場合もあり，双方合わせて卵巣悪性腫瘍の 7％を占める （Koonings et al. 1989）．性索間質性腫瘍の腫瘍細胞は，ステロイドホルモン産生に関与している ため，診断時にエストロゲンやアンドロゲンの過剰発現を示すことが珍しくない．これらの腫瘍 の多くは，経過が緩徐であり長期予後は良好であるが，思春期や生殖年齢の女性に好発するため， 妊孕性を考慮しながら治療指針に沿って個々の症例に適切な治療を行うことが，よりよい結果を 得るためのカギとなる．

一般的治療指針 手術療法 骨盤内腫瘍が初めて発見された時点では，その組織型は不明である．患者の年齢（思春期なの か 30 代か 40 代か）やエストロゲン過剰による理学所見（早期乳房発育，不正性器出血） ，アン ドロゲン過剰による理学所見（多毛症，男性化）は性索間質性腫瘍の診断の助けとなる．付属器 腫瘍の患者が生殖年齢の場合，将来の挙児希望や予想される術中所見を考慮した上で，卵巣，子 宮の機能温存の可能性について，全症例必ず十分術前に話し合う必要がある．このような話は医 師にとって切り出しにくい内容ではあるが，術中に悪性腫瘍だとわかってから親族と話すより， 術前に患者本人と話し合っておくほうが望ましい． 小さい充実性卵巣腫瘍や嚢腫の場合，ときとして腹腔鏡による評価が行われることがあるが， 大きな充実性腫瘍や内部に血流豊富な腫瘍を認めた場合，もし必要であれば正確な手術進行期決 定ができるように正中切開にて開腹手術を行うべきである．性索間質腫瘍にはいくつかの肉眼的 特徴がある．片側性の充実性腫瘍で多くは黄色で多胞性，または腹腔内出血を伴う出血性の腫瘍 であれば顆粒膜細胞種か他の性索間質性腫瘍が示唆される．術者は腹腔内検索開始時に腹腔洗浄 細胞診か腹腔内出血があればその採取を行う．出血部位は多くの場合腫瘍自体であるため，外 科的切除は止血も兼ねることになる．いかなる年齢の患者でも片側の卵巣腫瘍の場合，まず片 側付属器摘出を行い術中迅速診断を行う．腫瘍が破綻するとより進んだ進行期となり，生命予 後に悪影響を及ぼす可能性があるため，術中の腫瘍破綻を回避するため最善をつくすべきである （Bjorkholm and Silfversward 1981）．この理由より，腹腔鏡下で morcellater を使用して腫瘍摘出は 行ってはならない．最初に腹腔鏡を使用した場合，切開を延長し Cook’s bag を使用するか，腫瘍 の破綻を避けるため開腹手術へ術式を変更するべきである． ときどき，良性皮様嚢腫と考えられる腫瘍に対して，正常卵巣組織を残すため嚢腫摘出が行わ れる．このような症例では術中迅速診断を行い，もし性索間質性腫瘍であれば卵巣全体を摘出す るべきである．閉経前の患者において性索間質性腫瘍の嚢腫摘出を支持する報告は存在しない．

第 13 章 まれな卵巣悪性腫瘍の治療

153

このような腫瘍の保存的療法について書かれた論文はすべて，限られた症例においては患側の卵 巣卵管を切除する付属器摘出を行い，対側の卵巣の温存を行うと述べている．それゆえ，我々も 嚢腫摘出は行わず，そのかわり限られた症例に対して初回治療として片側付属器摘出を選択して いる． 性索間質性腫瘍と診断されたら，腹腔内全域の臓器と腹膜表面を入念に検索する．正確な手術 進行期決定のため，両側横隔膜の細胞診，大網部分切除，結腸傍溝，膀胱子宮窩，ダグラス窩の 腹膜生検を行う．さらに，腫瘍性病変と疑わしい部位はすべて生検を行う．まれに早期の患者に おいても最終的な病理診断においてリンパ節転移が認められることがある．その場合は進行期や 推奨治療，そして予後も変化するため，正確な手術進行期決定のためには骨盤内および傍大動脈 リンパ節生検が望まれる．腸管は回盲部からトライツ靱帯まで腫瘍の転移や閉塞部位の有無を検 索する．進行した症例においても可能な限り腫瘍減量をするための手術が行われるべきであり， 可能であれば肉眼的に残存腫瘍がない状態まで切除する． 出産を終えた患者の場合，進行期にかかわらず内性器全摘が推奨されるが，今後出産を望む若 年女性の場合は別である．もし対側の卵巣または子宮が，著しく腫瘍に巻き込まれていた場合は， 術者に内性器全摘以外選択肢がないかもしれない．しかし，対側卵巣と子宮が視診上正常であれ ば，性索間質性腫瘍の 95％は片側性であるため，子宮と片側付属器を温存する保存療法が選択 可能である． 正確な進行期決定がなされていない患者の治療は難しい問題である．もし患者が初回治療で十 分な腫瘍切除が行われず，多くの残存腫瘍の存在を裏づける証拠を有していれば，残存腫瘍摘出 と正確な進行期決定のために再手術が適応となる．もし患者が小切開による検索や腹腔鏡による 限られた情報しか有していない場合，再手術の決定に必要な情報を収集すべきである．たとえば 再度の腹腔鏡による検索，また場合により身体所見，CT，血中インヒビンの測定，血中 CA125 の測定などが有用となる．もしこれらの検査の結果すべてが陰性であれば，臨床的に経過観察と なりえる．その場合酢酸リュープロライド（leuprolide acetate）によるホルモン抑制療法が併用さ れる場合もある．

術後療法 性索間質性腫瘍はまれな腫瘍であるため，組織型別に最適な治療法を臨床試験によって決定す ることは不可能である．ほとんどの報告は性索間質性腫瘍の種々の組織型を一括して取り扱って いる，そのため推奨される治療法も限られたデータに基づいて記されていることになる．多くは 成人型顆粒膜細胞腫であるがまれに他の組織型に遭遇する．その場合は成人型顆粒膜細胞腫に準 じて治療を行う． 手術進行期 I 期の症例の多くは，補助療法の適応はない（Herbst 1997）．しかし IC 期の症例に おいては補助療法が有効である可能性があり，我々はパクリタキセル（paclitaxel）とカルボプラ チン（carboplatin）か，酢酸リュープロライドによるホルモン療法を行ってきた．さらに進んだ 進行期の症例については，通常多剤併用療法が行われる．多くの症例においてはブレオマイシン （bleomycin），エトポシド（etoposide），シスプラチン（BEP）による化学療法が 3 コースまたは 4 コー ス行われるが（Homesley et al. 1999），我々はパクリタキセルとカルボプラチンの化学療法を 6 コー ス行うことによって副作用が少なく良好な治療成績を得ている（Brown et al. 2004a）．この 2 つの レジメンの優劣を決定するには大規模無作為試験の結果を待たなくてはならない． 初回治療から長時間経過した後の再発症例の場合，腫瘍の再切除が治療法の候補となる．我々 の施設においても（Brown et al. 2004a），多発腫瘍を含む多くの症例で腫瘍再切除後に長期間日常 生活を過ごしている．腫瘍の進展が広範囲である場合や外科的切除が困難な症例においては，化

154 表 13-2 性索間質腫瘍の治療に用いられる化学療法とホルモン療法 レジメン

薬剤と用量

投与経路

間隔

パクリタキセルと  カルボプラチン パクリタキセル カルボプラチン BEP

パクリタキセル 175mg/m2 カルボプラチン AUC = 5 135 ∼ 200mg/m2 80 ∼ 100mg/m2 ブレオマイシン 15IU day 1 エトポシド 100mg/m2 days 1 ∼ 5 シスプラチン 20mg/m2 days 1 ∼ 5 シスプラチン 40 ∼ 50mg/m2 ドキソルビシン 40 ∼ 50mg/m2 シクロホスファミド 400mg/m2 エトポシド 100mg/m2 シスプラチン 75mg/m2 ビンクリスチン 1.5mg/m2 day 1 ダクチノマイシン 0.5mg days 1 ∼ 5 シクロホスファミド 150mg/m2 days 1 ∼ 5 エトポシド 50mg/m2/day 21 days トポテカン 1.5mg/m2/day 5 days ドキソルビシン 40mg/m2 イフォスファミド 1.2mg/m2/day 5 days エトポシド 100mg/m2/day 5 days 7.5mg 22.5mg

静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 静注 経口 静注 静注 静注 静注 筋注 筋注

3 週ごと 3 週ごと 3 週ごと 毎週 3 週ごと 3 週ごと 3 週ごと 4 週ごと 4 週ごと 4 週ごと 4 週ごと 4 週ごと 2 週ごと 4 週ごと 4 週ごと 21 日ごと 3 週ごと 4 週ごと 3 週ごと 3 週ごと 4 週ごと 3 ヵ月ごと

PAC

EP VAC

経口エトポシド トポテカン ドキソルビシン イフォスファミドと  エトポシド 酢酸リュープロライド

AUC：濃度曲線下面積（area under the curve）．

学療法やホルモン療法が治療法の選択肢となる．奏効率は疾患が早期であるほど高く，前治療の レジメン数が多いほど低くなるが，パクリタキセルとカルボプラチンのレジメンは全体として 60％の奏効率を示し，また副作用も軽度であった（Brown et al. 2004a）．その他有効であったと 報告されているレジメンは，カルボプラチン，BEP，シスプラチン（cisplatin）- ドキソルビシン （doxorubicin）- シクロホスファミド（cyclophosphamide），エトポシド - シスプラチン，ビンクリ スチン （vincristine）- ダクチノマイシン（dactinomycin）- シクロホスファミド（VAC），経口エト ポシド，トポテカン（topotecan），リポソームドキソルビシン，イフォスファミド（ifosfamide）エトポシドである（Brown et al. 2004b）．パクリタキセルおよびカルボプラチンは再発および再々 発時に単剤として最も多く用いられる．我々は再発の初期には酢酸リュープロライドも用いる． この薬剤は高頻度に病態を縮小安定化させる効果がある（Fishman et al. 1996）．一般的に行われ ている治療法を表 13-2 に示す．局所再発部位に対して，または症状緩和目的にて放射線療法が 用いられることもある．

疾患別の留意点 顆粒膜細胞腫 顆粒膜細胞腫には成人型と若年型の 2 種類の組織型がある．この 2 つのサブタイプでは，患者 の背景，自然史，推奨治療が異なる． 成人型顆粒膜細胞腫はいかなる年齢の患者にも発生しうるが，多くは閉経期の女性に発生する． 付属器充実性腫瘍か腹腔内出血で発見されることが多い．推奨される外科的治療は前述の 手術 療法 の項に従う．しかし，顆粒膜細胞による過剰なエストロゲンにより，子宮内膜増殖症もし くは子宮体癌の危険もあるため，もし子宮からの不正出血を認める場合は術前もしくは術中に子

第 13 章 まれな卵巣悪性腫瘍の治療

155

宮内膜掻爬を行うべきである．そして子宮悪性腫瘍が存在すれば，患者の年齢にかかわらず子宮 摘出が適応となる． 両側性の顆粒膜細胞腫はわずか 5％であるため，子宮と対側卵巣が肉眼的に正常であり，術中 迅速診断で明らかな早期の成人型であれば妊孕性温存を考慮する．しかし，その場合も手術によ る正確な進行期の決定は必要である．さらに，血漿インヒビンと CA125 の測定も必要であるが， もし術前に採取されていない場合，術後の病態把握と再発の指標となるため術後に測定する． 成人型顆粒膜細胞腫の経過は緩徐ではあるが，ときに初回の診断治療から 10 年以上経過して から再発することもある．そのため患者は経過とともに間隔をあけながら，理学所見，血漿イン ヒビン，CA125 の測定により経過観察されるべきである．再発腫瘍に対する治療は前述の 術後 療法 の項を参照． 多くの若年型の顆粒膜細胞腫は思春期に発症する．そのため，生命予後に不利にならない範囲 での妊孕性の温存は最重要課題である．早期疾患の場合の生存率は 95％を超えるが，進行した若 年型顆粒膜細胞腫は非常に悪性度が高く，また治療にも抵抗性であるため，手術進行期の決定が 重要である．若年型顆粒膜細胞腫に対する手術進行期診断，妊孕性温存については，成人型顆粒 膜細胞腫と同様に取り扱う．IA より進んだ進行期の場合，白金製剤を含む化学療法が推奨される． BEP が歴史的に用いられてきたが，我々はパクリタキセルとカルボプラチンを使用している． 残念なことに若年型が再発する場合，再発までの無病期間は成人型の場合より短い．治療には 手術療法，放射線療法，大量化学療法を含む化学療法と多くの方法が試みられてきたが，再発若 年型顆粒膜細胞腫に著効したという報告は少ない．我々の経験で効果がみられた治療は，BEP， パクリタキセル - カルボプラチンまたはその単剤，トポテカン，ブレオマイシン - ビンクリスチ ン-シスプラチン，エトポシド-シスプラチン，シスプラチン単剤，ドキソルビシン，シクロホスファ ミド，大量化学療法，ゲムシタビンである．またいくつかの症例においてはホルモン療法により 疾患の進行が抑えられた．

セルトリ‐ライディク細胞腫 セルトリ - ライディク細胞腫には，セルトリ細胞だけからなる腫瘍とセルトリ細胞とライディ ク細胞からなる腫瘍が存在する．セルトリ細胞だけからなる腫瘍はすべて進行期 I 期であり，現 在までに報告された死亡例は 1 例のみである．セルトリ-ライディク細胞腫は男化腫瘍とも呼ばれ， 全卵巣腫瘍の 0.2％程度を占めるまれな腫瘍である．これらの腫瘍は通常 10 代から 20 代に発症 する．診断時 95％は片側性であるため，肉眼的に正常であれば対側卵巣および子宮は温存可能 であることが多い．しかし，進行期が最も重要な予後予告因子であるため，手術による正確な進 行期決定がなされるべきである．進行期が IC またはそれ以上の場合や，年齢を問わず組織型が 未分化な場合，または腫瘍が異種成分で構成されている場合は再発率が 50 ∼ 60％である．自然 史が不明であり対照臨床試験が存在しないことから，科学的根拠に基づく治療法は確立されてい ない．しかし，高い再発率を考慮すると補助化学療法は妥当だと思われる．それゆえ我々も再発 が予想される症例には，補助療法として BEP かパクリタキセルとカルボプラチンによる治療を 行っている． セルトリ - ライディク細胞腫の患者は，理学所見，血中 A - フェトプロテイン値，血漿インヒ ビン値，テストステロン値によって経過観察する．18％の再発症例の 2/3 は診断後 1 年以内に再 発しており，再発症例に対しては白金製剤ベースの追加化学療法が治療の中心となる．

脂質細胞腫瘍（ステロイド細胞腫瘍）とギナンドロブラストーマ 間質性黄体腫とライディク細胞腫は，手術進行期の決定や術後治療の必要がない良性ステロイ ド細胞腫瘍の代表的な腫瘍である．若年の患者においては，妊孕性温存が考慮される．

156 ステロイド細胞腫瘍は，通常非常に悪性で進行性の腫瘍である．それゆえ，術中にステロイド 細胞腫と診断された場合，正確な進行期決定と可能な限りの腫瘍減量が必要である．脂質細胞腫 瘍においては，多形性である場合や，細胞分裂が盛んである場合，腫瘍径が大きい場合，また診 断時にすでに進行していた場合は，術後白金製剤ベースの化学療法が必要である． ギナンドロブラストーマは，顆粒膜細胞成分，腺管，ライディク細胞が共存するまれな腫瘍で ある．この腫瘍も正確な進行期決定と可能な限りの腫瘍減量が必要である．

輪状細管を伴う性索腫瘍 この腫瘍のグループは，性索間質性腫瘍とは別の輪状細管を伴う性索腫瘍（SCTAT）として知 られている．この腫瘍を構成している細胞が，顆粒膜細胞腫に近いものか，それともセルトリ ライディク細胞腫に近いものかは未解決であるが，性索間質性腫瘍とは別のものと考えられる． 臨床的にこの腫瘍は 2 つのサブグルーブに分けられる．前者は Peutz-Jeghers 症候群を伴う場合 で，多くの場合多発性，両側性であり良性である．この腫瘍の患者には 15％に子宮頸部腺癌の 悪性腺腫がみられるため，慎重な検索が必要である．それゆえ，この腫瘍の患者では子宮摘出が 強く勧められる． 後者は Peutz-Jeghers 症候群を伴わず単独で発症する．この腫瘍は非常に再発率と転移率が高い．

胚細胞腫瘍 胚細胞腫瘍は正常卵巣の胚細胞から発生する．この腫瘍は卵巣悪性腫瘍の 7％を占め第二の頻 度である．胚細胞腫瘍は 3 つのグループに大別される．良性奇形腫，奇形腫の悪性転化，悪性胚 細胞腫である．閉経後に好発する奇形腫の悪性転化を除き，このグループの多くの腫瘍は思春期 に発生する．そのため妊孕性の温存が重要となる．このグループの腫瘍の治療法は近年改善され ており，胚細胞腫瘍は今や治療によく反応する腫瘍である．

一般的治療指針 術前評価 付属器腫瘍の患者の診断をするにあたり，胚細胞腫瘍を示唆する特徴がいくつかあるが，その 1 つが患者の年齢である．皮様嚢腫，成熟奇形腫としても知られる良性の奇形腫は多くの場合若 年女性に発症するが，ときとして小児または閉経後にみられることもある．皮様嚢腫の悪性転化 はもっぱら 40 歳以降にみられる．しかし，ほとんどの悪性胚細胞腫瘍は思春期，および若年女 性に発症する．我々の施設におけるデータでは，診断時の年齢は 6 歳から 31 歳で，中央値は組 織型により 16 歳から 20 歳であった（Gershenson et al. 1984）． 初発症状および所見は腹痛と腫瘍の触知であり，85％の患者に認められる．腹部膨満感，発熱， 性器出血の頻度は低く，腫瘍が産生するヒト絨毛性ゴナドトロピンによる性早熟がときどきみら れる．奇形腫は，超音波検査において歯などの特徴的な所見を示すことがある． 特定の腫瘍マーカーは，術前に胚細胞腫瘍と診断する手助けとなる．初潮前，思春期，生殖年 齢の女性における固形腫瘍において，術前にヒト絨毛性ゴナドトロピン，A - フェトプロテイン， 乳酸脱水素酵素（LDH）の測定は術前診断に有用であり（表 13-3） ，また治療への反応や再発の 指標となる．CA125 は非特異的であるが胚細胞腫瘍で上昇することもあり，その場合疾患の経過 観察の一助となる．

第 13 章 まれな卵巣悪性腫瘍の治療

157

表 13-3 卵巣の悪性胚細胞腫における腫瘍マーカー 腫瘍 未分化胚細胞腫 内胚葉洞腫瘍 未熟奇形腫 胎芽性癌 絨毛癌 多胎芽腫 混合型

hCG

AFP

LDH

+/+ + +/+/-

+ +/+ +/+/-

+ +/+/+/+/+/-

hCG：ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン，AFP：A - フェトプロテイン，LDH：乳酸脱水素酵素．

手術療法 悪性胚細胞腫瘍が疑われた場合，医学的に手術適応がない症例を除き，進行期と治療の決定の ため全例手術を行うべきである．胚細胞腫瘍が予想される片側卵巣腫瘍の患者に対する初回治療 は，正中切開による開腹であり腹腔鏡は通常用いない．腹腔内の検索ではまず腹水細胞診を行い， もし腹水が存在しなければ洗浄細胞診を行う．視診と触診により腹腔内全域の腹膜，肝臓と肝下 面，横隔膜，後腹膜臓器，大網，大腸，小腸，腸間膜，内性器を含む骨盤内臓器すべてを検索する． 60 ∼ 70％の胚細胞腫瘍は診断時に I 期であるが 25 ∼ 30％は III 期であり，いくつかの症例で は顕微鏡的転移により術後アップステージされる．そのため，腫瘍が一側または両側の卵巣に限 局されているように思われても，進行期は推奨治療や予後にかかわるため，手術による正確な進 行期の決定が必要である．両側の横隔膜下の細胞診および腫瘍性病変と思われるすべての部位の 生検が必要である．もし異常が認められない場合，両側結腸傍溝，膀胱子宮窩，ダグラス窩より 無作為に腹膜生検を行う．局所のリンパ節への顕微鏡的転移は珍しくないため，両側骨盤リンパ 節と傍大動脈リンパ節の生検も必要であり，また大網部分切除も行われるべきである． 多くの悪性胚細胞腫瘍は大きくて片側性である．我々の施設のデータでは，腫瘍径は 7 ∼ 35cm で中央値は 15cm であった（Gershenson et al. 1984）．開腹時にまず患側卵巣を摘出し術中迅 速診断を行う．診断の結果が良性の成熟奇形腫ではなく悪性胚細胞腫瘍であった場合，すべての 組織型において手術による正確な進行期決定が必要となる．まれに患者が出産を終えていた場合 は内性器全摘が行われる．多くの場合は妊娠を望む若年女性であり，その場合妊孕性温存手術が なされる．対側の卵巣を検索して肉眼的に異常がなければ対側卵巣は処置しない．対側卵巣の生 検の必要性については種々の推奨がなされているが，異常がみられることがまれであることと癒 着や損傷により不妊の原因となる可能性を考慮し，我々は肉眼的に異常がなければ対側卵巣の生 検は行わない．もし対側に卵巣嚢腫が認められた場合は嚢腫のみ摘出し術中迅速診断を行い，そ の結果悪性であれば両側の卵巣摘出を行う．5 ∼ 10％の悪性胚細胞腫瘍は対側に良性成熟奇形腫 を伴っている．対側の卵巣嚢腫が良性腫瘍であれば，腫瘍切除のみ行い正常卵巣組織は温存する． 挙児希望のある若年女性の場合，肉眼的に腫瘍に巻き込まれていない限り子宮は温存する．最 近のホルモン剤と他者からの卵子の提供による体外受精の手法を考慮すると，両側卵巣が摘出さ れ子宮だけが残存している患者にも挙児の可能性があるため，従来の内性器全摘は適応とならな い． 進行した症例においては，腫瘍減量の手術が行われるべきである．手術においては残存腫瘍 1cm 以下の optimal を目指し，可能であれば肉眼的に残存腫瘍が存在しない状態まで切除する． optimal または肉眼的残存腫瘍が存在しない症例は，明らかに化学療法の奏効率が高い（Williams et al. 1994）．

158 術後療法 歴史的に胚細胞腫瘍に対する化学療法は VAC が用いられてきた．しかし我々の施設（Gershenson et al. 1990）と GOG（Williams et al. 1994）による臨床試験の結果，推奨される化学療法は BEP へ 変化した．VAC と BEP の直接的な比較検討はなされなかったが，BEP による奏効率は 96％であっ た．この結果は手術療法のみ（再発率 75 ∼ 80％）や VAC（再発率 38％）療法より優れている と考えられる．それゆえ，早期の胚細胞腫瘍患者全例に補助療法として BEP が適応となる． 化学療法を開始するにあたり，我々はまず血算，生化学，肝機能の検査をする．またブレオマ イシンを使用する前に，肺機能，特に拡散能の評価を行う．我々は表 13-4 に示すとおり BEP を 3 ∼ 4 コース行う．各コースの前に，現病歴，身体所見，血液生化学，肺機能の評価を行い，異 常が認められた場合薬剤量を適宜調整する．もし聴診にてラ音が聴取されたり肺拡散能の 15％ 以上の低下が認められれば，BEP のレジメンからブレオマイシンを除く． グレード 1 の奇形腫における進行期 IA または IB，もしくは純粋な未分化胚細胞腫の進行期 IA の場合のみ補助化学療法が省略される．これらの症例は術後の補助化学療法は行われず慎重に経 過観察される．最近，すべての胚細胞腫瘍の I 期の症例に対して，手術療法のみで術後化学療法 を行わない報告が増えている．今後の臨床試験によりこの問題が解決されていくはずである． ほとんどすべての胚細胞腫瘍患者に術後化学療法が行われるため，進行期決定が不十分であっ た手術の後に再開腹する意味はあまりない．もし手術において残存病変を十分少なくできた場合， 腹部と骨盤の CT で術後の評価がなされたのち，BEP による化学療法が開始されるべきである． 骨盤外や後腹膜病変の評価が不十分な場合，そして肉眼的残存病変の存在が示唆される場合は正 確な進行期決定のための再手術が適応となる． 初回手術後に肉眼的残存腫瘍があるか，または進行した症例であった場合，上に概略が示され ているとおりに BEP が行われるべきである．これらの症例は CT と腫瘍マーカーを検査し BEP を 3 ∼ 6 コース行い，その間に化学療法による有害事象が起こらないように経過観察する．化学 療法の回数については一致した見解を得ていないが，我々の施設では A - フェトプロテインが高 値を示している症例においては通常 A - フェトプロテインが正常化してから 2 コース BEP を行っ ている，しかしこの方法は科学的に裏づけられたものではない．また白血球および血小板数低下 による化学療法の遅延を回避するため，増殖因子の使用も考慮する． 表 13-4 ブレオマイシン，エトポシド，シスプラチン（BEP）療法のプロトコール ・ 5％グルコース，10mEq/l の塩化カリウム，8mEq/l の硫酸マグネシウムを含む生理食塩水の維持輸液を 42ml/hr で入院時から化学療法中そして化学療法終了後 24 時間まで点滴する． ・ シスプラチンが投与される 30 分前に毎日，20mEq/l の塩化カリウム，16mEq/l の硫酸マグネシウムを含む 生理食塩水 1 l を 250ml/hr で 4 時間プレハイドレーションとして点滴し，さらに オンダンセトロン 8mg + 生理食塩水 50ml IVPB デキサメタゾン 20mg + 生理食塩水 50ml IVPB ジフェンヒドラミン 50mg + 生理食塩水 50ml ・ 第 1 ∼第 5 日まで，1 日あたりシスプラチン 20mg/m2 + マンニトール 50g を含む生理食塩水 1 l を IVPB で 4 時間かけて点滴 ・ 第 1 ∼第 5 日まで，1 日あたりエトポシド 100mg/m2 + 生理食塩水 500ml を IVPB で 2 時間かけて点滴 ・ 第 1 ∼第 3 日まで，ブレオマイシン 10IU + 生理食塩水 1 l を IVPB で 24 時間かけて点滴 ・ 追加として 8 時間ごとにオンダンセトロン 8mg + 生理食塩水 50ml IVPB 必要に応じて 24 時間まで 6 時間ごとにアルブテロールネブライザー 2.5mg 嘔気に対して 6 時間ごとにプロクロルペラジン 10mg + 生理食塩 50ml IVPB ・ 以上を 28 日ごと繰り返し IVPB：intravenous piggyback．

第 13 章 まれな卵巣悪性腫瘍の治療

159

胚細胞腫瘍の再発を起こすまれな症例に対しては標準治療は存在しない．我々の経験上有効で あったレジメンは，エトポシド - メソトレキセート（methotrexate）- ダクチノマイシン - シスプ ラチン，ビンブラスチン（vinblastine）- イフォスファミド - シスプラチン，イフォスファミド カルボプラチン - エトポシドである．また限られた症例においては大量化学療法による地固め療 法を考慮すべきであるが，いまだその効果は未知である． セカンドルック手術は胚細胞腫瘍の症例には通常行われない．唯一腫瘍マーカーが存在しない 未熟奇形腫の症例においてのみセカンドルック手術が議論の対象となる．未熟奇形腫と診断され た場合，治療後の残存病変はほぼ良性の成熟奇形腫かグリオーシスから形成される．このことを CT ガイド下の生検により確認し，シリアルイメージによって経過観察するほうが，再度の大規 模な手術を行うより望ましい．同様に，未分化胚細胞腫において化学療法終了時に残存している 腫瘍の構成成分は，通常線維形成性線維化のみである．これも CT ガイド下の生検による確認と シリアルイメージによる経過観察が可能である．

疾患別の留意点 奇形腫 付属器腫瘍が奇形腫だった場合，扁平上皮化領域と壁内結節部位について悪性成分が存在しな いか慎重に検索する必要がある．もしそのような所見があれば腫瘍は悪性胚細胞腫瘍として取り 扱わなければならず，前述の一般的な胚細胞に対する手術療法に従うべきである．同様に，もし 未熟成分（特に神経成分）が認められたら未熟奇形腫と分類し，悪性胚細胞腫瘍として取り扱う． しかし，もし悪性成分が検出されなければ良性腫瘍であり，腫瘍摘出のみで経過観察される．良 性腫瘍の 12％は両側性であるため，対側卵巣も検索が必要である．両側に腫瘍がある場合も正 常卵巣組織を可能な限り残すために，対側卵巣は付属器摘出を行わず腫瘍切除にとどめるべきで ある．

未分化胚細胞腫 術中の迅速診断にて未分化胚細胞腫と診断された場合はまれな状況となる．この腫瘍のうち少 数のものは性腺芽腫と関連しており，発育不全のある性腺（dysgenetic gonad）から発生する．性 腺芽腫の患者は染色体異常があり，将来対側の発育不全のある性腺または索状性腺から悪性胚細 胞腫瘍が発生する危険が非常に高い．それゆえ，すべての患者において年齢を問わず，性腺芽腫 成分が認められた場合性腺組織を完全に取り除くため，両側付属器摘出が行われるべきである． 術中に未分化胚細胞腫と診断された場合，病理医に性腺芽腫の成分が存在しないか提出された すべての組織を入念に検索することを依頼する必要がある．その間術者は対側卵巣に発育不全の ある性腺が存在しないか視診にて検索する．正常卵巣組織が確認されれば発育不全のある性腺の 存在は否定される．その場合術者は対側卵巣を温存し妊孕性を残すことが可能である．未分化胚 細胞腫の 15％は両側性であるため，多くの場合正常卵巣組織が存在すれば一側の卵巣は残すこ とができる． 未分化胚細胞腫は歴史的に放射線感受性が高いといわれているが，BEP による化学療法のほう がさらに有効であり，放射線より妊孕性に対する障害は軽微である．それゆえ，我々の施設にお いては補助化学療法と寛解導入化学療法に BEP を行っている． 患者の治療に対する反応の評価と無症状の再発の検出のため LDH の値を測定する．選択され るレジメンの概要は上記したとおりである（エトポシド - メソトレキセート - ダクチノマイシン - シスプラチン，ビンブラスチン - イフォスファミド - シスプラチン，イフォスファミド - カルボ プラチン - エトポシド）．また再発腫瘍に対しては放射線療法が選択されることもある．

160 絨毛癌 非妊娠性の独立した絨毛癌はきわめてまれであり，通常他の成分と共存する．非常にまれであ るがゆえ，完全な標準治療は存在しない．しかし，治療の選択肢としては手術後に，BEP，また はエトポシド，ダクチノマイシン，メソトレキセート，ビンクリスチン，シクロホスファミドな どが候補となる．

卵巣境界悪性腫瘍 境界悪性腫瘍は良性腫瘍とも卵巣癌とも違うカテゴリーに属する．1929 年に Taylor によって， 非定形的な増殖を示す腫瘍として初めて報告された．境界悪性腫瘍は上皮性卵巣癌の約 15％を 占める．境界悪性腫瘍の組織学的特徴，治療，予後は浸潤癌と著しく異なる．

臨床的および組織学的特徴 浸潤卵巣癌は閉経後の女性に発症しやすいが，境界悪性腫瘍は若年女性に発症し，その 71％ は閉経前の女性に発症する．この腫瘍の平均年齢は 40 歳といわれており浸潤性の卵巣癌の平均 年齢より約 20 歳若い．最も一般的な主訴は腹腔内または骨盤内に腫瘤を触知することであり， 90％の患者がそれで見つかる．他の症状としては腹部膨満感，痛み，閉経後出血などがある．血 清中の CA125 は不規則に高値を示す． 視診で境界悪性腫瘍を診断することは難しい．組織学的な診断基準は，卵巣の間質浸潤がなく， 以下の 2 つ以上を有する．上皮の tufting，上皮の多層化，有糸分裂活性，核異型．これらの腫瘍 は卵巣上皮から発生し，80 ∼ 95％は漿液性か粘液性である．

治療指針 もし卵巣腫瘍の患者の術中診断が境界悪性腫瘍であった場合，正確な手術進行期の決定が必要 である（Lin et al. 1999）．そのために骨盤内の洗浄細胞診，腹膜全域の検索，大網の生検，腫瘍 性病変と思われるすべての部位と結腸傍溝，骨盤側壁，膀胱子宮窩，ダグラス窩の生検を行う． 通常骨盤内と傍大動脈リンパ節生検も行われる．初期の症例においては手術による進行期決定の 必要性，特に早期ではリンパ節転移の頻度が低いため，リンパ節生検については評価が分かれて いる．しかし，我々はリンパ節生検を含めた正確な手術進行期の決定を推奨する．なぜなら理論 的な根拠をもって早期であると診断することで，予後や治療法に影響する進行した疾患（たとえ ば，後腹膜リンパ節の顕微鏡的な転移）や腹膜の浸潤性播種または非浸潤性播種を除外できるた めである．さらに粘液性腫瘍では，術中の迅速診断で浸潤の程度を診断するのは難しい．そのた め粘液性腫瘍の場合，通常手術による進行期決定と虫垂切除が行われるべきである． まれであるが巨大な腫瘍や骨盤外まで進展しているような症例も存在する．境界悪性腫瘍は比 較的化学療法が効きにくいため，肉眼的残存病変を極力減少させる努力が必要である． 出産を終えた患者に対する外科的療法は，進行期決定または腫瘍減量を目的として開腹による 内性器全摘が適応となる．しかし，妊孕性温存の希望がある生殖年齢の女性の場合，腫瘍が対側 卵巣と子宮に及んでいなければ，片側付属器摘出と進行期決定で必要十分である．両側卵巣は入 念に検索されるべきであるが，対側卵巣に肉眼的に異常がない場合，境界悪性腫瘍における顕微 鏡的な転移の報告はなく，また卵管の癒着や損傷などの二次的な不妊症の危険を回避する意味で も対側の楔状切除は行わない．結果的に再発の頻度が上昇するため，片側付属器摘出のかわりに 腫瘍切除のみでとどめることは推奨されない（Lim-Tan et al. 1988）． もし術後に境界悪性腫瘍と診断された場合，進行期決定のために再手術を行うかどうかの決定

第 13 章 まれな卵巣悪性腫瘍の治療

161

をしなくてはならない．この決定には議論の余地があり，初回手術でどこまで行われていたのか を考慮しなくてはいけない．進行期 I 期か II 期と思われた症例の 24％までが再度の検索により 最終的に予想より進んだ進行期であると診断される（Yazigi et al. 1988）．数パーセントの症例で は進行期や推奨治療が変更になるような invasive implant も認められる（Gershenson et al. 1998a）． しかし，我々は可能であれば再手術による進行期決定は行わず，そのかわり身体所見，血中 CA125，CT などの検査を定期的に行い慎重に経過観察を行う． いくつかのレジメンが進行した境界悪性腫瘍に用いられてきた．しかし，いかなるレジメンい かなる進行期においても無病生存期間や全生存期間に対して明らかな寄与はみられていない．そ れゆえ我々は，転移を認めない卵巣境界悪性腫瘍には化学療法を行わない． 少数の境界悪性腫瘍の症例では，初回手術時に invasive implant を認める．このような症例は予 後不良であり noninvasive implant の症例より高頻度に再発する．推奨治療に関する科学的なデー タは少ないが，このような invasive implant は浸潤癌の存在を示唆するため，パクリタキセルとカ ルボプラチンの化学療法を 21 日間隔で 6 コース行っている．

予後 経過の穏やかな境界悪性腫瘍の 5 年生存率は 95％であり，全進行期を含めて 20 年生存率は 80％である．再発率は 7 ∼ 30％であるが，このような腫瘍の多くは低悪性度漿液性腫瘍（75％） か境界悪性腫瘍（25％）であるため，再度外科的切除を行う可能性がある．

他のまれな卵巣腫瘍 他の非上皮性卵巣腫瘍は癌肉腫と悪性ミューラー管混合腫瘍である．この腫瘍は卵巣原発より 子宮に高頻度に発生する．治療は，内性器全摘，進行期決定，そして腫瘍減量をふくめた外科的 治療が第一選択である．そして術後化学療法が行われる．我々はこれらの患者に肉腫に対する治 療法を用いている，しかし効果が得られなければパクリタキセルとカルボプラチンの化学療法へ 変更する． 卵巣の小細胞癌は非常にまれな症例であり，標準治療は存在しない．この腫瘍は臨床的に非常 に悪性度が高いため，内性器全摘，進行期決定，そして腫瘍減量を含めた外科的治療に続き，術 後化学療法が必要である．報告によると，エトポシドとシスプラチン，または VAC が最も有効 なレジメンである．大量化学療法も有用であるかもしれないが，いまだ報告されていない．局所 のコントロールには放射線治療も考慮する． その他の腫瘍は他臓器腫瘍からの転移性のものである．原発巣としては，乳癌，大腸癌，胃癌 とリンパ腫が高頻度である．卵巣への単独の転移の場合は卵巣切除の適応となるが，広汎な転移 を認める場合には腫瘍切除の有益性は限られている．術後の治療は原発巣の治療指針に従う．

■ キーポイント ■ ・ 非上皮性卵巣腫瘍の治療は，患者の年齢，妊孕性温存の希望，腫瘍の進展の程度，合併症， 染色体の核型など多くの要素を考慮して決定する． ・ 付属器固形腫瘍に対しては手術が適応となり，可能であれば術中に組織型を診断する． 手術療法においては，進行期決定または卵巣外の病変がある場合は腫瘍減量のための手 術が行われる． ・ 病変が限局している若年女性患者には，妊孕性温存のため片側付属器摘出と手術による

162 進行期決定が適応となる．出産を終えている女性の場合，内性器全摘と完全な手術進行 期決定が行われる． ・ 腫瘍の組織型と進行期によって補助化学療法の有無が決定される．進行期 IC 以上の性索 間質性腫瘍の場合は，BEP かパクリタキセルとカルボプラチンの化学療法による補助化 学療法が有用である． ・ 顆粒膜細胞腫の患者の場合，血中 CA125 とインヒビンの測定により再発を検出する．再 発症例に対してはいくつかの治療の選択肢がある． ・ 進行期 IA または IB グレード 1 の未熟奇形腫か，IA の未分化胚細胞腫を除く胚細胞腫瘍 の患者はすべて BEP による化学療法が適応となる． ・ 未分化胚細胞腫の患者は性腺芽腫が存在しないか精査する．もし性腺芽腫が存在すれば， 発育不全のある性腺（dysgenetic gonad）を含め，すべての性腺組織を切除する．

参考文献 Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol Oncol 1981;11:261–274. Brown J, Shvartsman HS, Deavers MT, Burke TW, Munsell MF, Gershenson DM. The activity of taxanes in the treatment of sex cord–stromal ovarian tumors. J Clin Oncol 2004a;22:3517–3523. Brown J, Shvartsman HS, Deavers MT, et al. Taxane-based chemotherapy compared with bleomycin, etoposide, and cisplatin for the treatment of sex cord–stromal ovarian tumors [abstract]. Gynecol Oncol 2004b;92:402. Fishman A, Kudelka AP, Tresukosol D, et al. Leuprolide acetate for treating refractory or persistent ovarian granulosa cell tumor. J Reprod Med 1996;41:393–396. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex cord–stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55(suppl):S62–S72. Gershenson DM, Del Junco G, Copeland LJ, Rutledge FN. Mixed germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 1984; 64:200–206. Gershenson DM, Morris M, Burke TW, Levenback C, Matthews CM, Wharton JT. Treatment of poor-prognosis sex cord–stromal tumors of the ovary with the combination of bleomycin, etoposide, and cisplatin. Obstet Gynecol 1996;87:527–531. Gershenson DM, Morris M, Cangir A, et al. Treatment of malignant germ cell tumors of the ovary with bleomycin, etoposide, and cisplatin. J Clin Oncol 1990;8:715–720. Gershenson DM, Silva EG, Levy L, Burke TW, Wolf JK, Tornos C. Ovarian serous borderline tumors with invasive peritoneal implants. Cancer 1998a;82:1096–1103. Gershenson DM, Silva EG, Tortolero-Luna G, Levenback C, Morris M, Tornos C. Serous borderline tumors of the ovary with noninvasive peritoneal implants. Cancer 1998b;83:2157–2163. Gershenson DM, Wharton JT, Kline RC, Larson DM, Kavanagh JJ, Rutledge FN. Chemotherapeutic complete remission in patients with metastatic ovarian dysgerminoma. Potential for cure and preservation of reproductive capacity. Cancer 1986;58:2594–2599. Herbst AL. Neoplastic diseases of the ovary. In: Mishell DR, Stenchever MA, Droegemueller W, Herbst AL, eds. Comprehensive Gynecology. 3rd ed. New York, NY: Mosby-Year Book Inc.; 1997:912. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA, Roth LM. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72:131–137. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54:8–29. Koonings PP, Campbell K, Mishell DR Jr, Grimes DA. Relative frequency of primary ovarian neoplasms: a 10-year review. Obstet Gynecol 1989;74:921–926. Lim-Tan SK, Cajigas HE, Scully RE. Ovarian cystectomy for serous borderline tumors: a follow-up study of 35 cases. Obstet Gynecol 1988;72:775–781. Lin PS, Gershenson DM, Bevers MW, Lucas KR, Burke TW, Silva EG. The current status of surgical staging of ovarian serous borderline tumors. Cancer 1999;85:905–911. Serov SF, Scully RE, Robin IH. Histological typing of ovarian tumors. In: ,QWHUQDWLRQDO +LVWRORJLF &ODVVLÀFDWLRQ RI Tumors, No. 9. Geneva: World Health Organization; 1973:37–42. Taylor HC. Malignant and semimalignant tumors of the ovary. Surg Gynecol Obstet 1929;48:204–230.

第 13 章 まれな卵巣悪性腫瘍の治療

163

Williams S, Blessing JA, Liao SY, Ball H, Hanjani P. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide, and bleomycin: a trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1994;12:701–706. Yazigi R, Sandstad J, Munoz AK. Primary staging in ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol 1988; 31:402–408.

第 14 章

妊娠性絨毛性疾患

概要 妊娠性絨毛性腫瘍（gestational trophoblastic tumor，GTT）は，異常な受精後の胎盤トロホブラ スト組織から発生する腫瘍性疾患の総称である．米国では妊娠性絨毛性腫瘍の頻度は全婦人科悪 性腫瘍の 1％以下を占めるにすぎず，たとえ病期が進行していても治癒する可能性が高い．適切 に治療すれば，患者は治癒するだけでなく妊孕性を維持することもでき，また児への長期的な悪 影響もない．組織型の種類，病変の拡がりの範囲，ヒト絨毛性性腺刺激ホルモンの値，罹患期間， 先行妊娠の種類，前回治療の程度などによって患者はいくつかの予後グループに分類される．治 癒の可能性はその予後グループによって決まる．病期診断と予後分類を注意深く行った後，すべ ての患者に対して多方面の医療チームによる個別化された管理をするべきである．

はじめに 妊娠性絨毛性腫瘍（GTT）は腫瘍性疾患の総称であり，異常な受精後の胎盤トロホブラスト組 織から発生する．GTT は組織学的に 4 種類に分類される：胞状奇胎（全胞状奇胎あるいは部分胞 状奇胎），侵入胞状奇胎，絨毛癌，そして胎盤部腫瘍 *1 である． GTT のなかで最も一般的なものは胞状奇胎である．胞状奇胎は悪性転化する可能性をもつ良性 疾患として考えることができる．胞状奇胎妊娠の特徴は，胎児を欠き，トロホブラストの増殖が あり，水腫状絨毛を認め，正常絨毛血管を認めないことである． 大部分の胞状奇胎妊娠は，子宮内容の排出後には悪影響が続くこともなく経過する．し かし，胞状奇胎の妊娠中あるいは妊娠終了後のどんなときにでも，侵入非転移性（invasive nonmetastatic）あるいは転移性絨毛性疾患（metastatic trophoblastic disease）などへの悪性転化が 1/5 までの患者に起こる．これらの約 2/3 は，子宮に限局する侵入胞状奇胎であり，1/3 は絨毛癌 である． 胎盤部腫瘍は胎盤の中間型トロホブラスト（intermediate trophoblast cell）から発生するまれな 腫瘍である．この腫瘍細胞は胎盤性ラクトーゲンを分泌するが，ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン （hCG）あるいは B-hCG の分泌量は少ないのが特徴である． 侵入胞状奇胎，絨毛癌そして胎盤部腫瘍は悪性 GTT として知られ，致死的となる可能性がある． 米国では，GTT は全婦人科癌の中で 1％以下を占めるにすぎない．GTT の中では絨毛癌が最も 予後が悪い．50 年前には絨毛癌の生存率は 5％以下であった．この疾患の自然史および予後因子 の解明，そして効果的な化学療法剤と診断に際しての信頼性の高い腫瘍マーカー（B-hCG）の開 発により，現在では病期の進んだ絨毛癌でもその生存率は 90 ∼ 95％である．また，GTT の治療 を受けた患者の大部分は妊孕性を保ち，その後に得られた児にも長期的な後遺症は認められてい ない．GTT に対するさらなる研究が続けられており，近年，これらの悪性疾患に関する病理，分 子生物学，診断そして治療方法の多くが明らかになってきた．

*1

訳注：本邦の「絨毛性疾患取扱い規約」では，胎盤部トロホブラスト腫瘍（placental site trophoblastic tumor， PSTT）と呼称している．

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疫学 全体として，GTT の約 80％は胞状奇胎であり，15％が侵入胞状奇胎，5％が絨毛癌である． 米国では胞状奇胎は約 1000 ∼ 2000 妊娠に 1 例の割合で発生する．胞状奇胎の患者数は年間 約 3000 例であり，悪性転化はそれらの 6 ∼ 19％に起こる．流産の約 1/15,000，流産以外の妊娠 の 1/150,000 が全胞状奇胎と関連している．胞状奇胎と正常胎児とが共存する双胎妊娠の頻度は 22,000 ∼ 100,000 妊娠に 1 例である．絨毛癌の先行妊娠は，胞状奇胎が 50％，流産が 25％，正 期産分娩が 20％，子宮外妊娠が 5％である． 世界的にみると，正常妊娠および異常妊娠の症候と管理が多岐にわたっているので，胞状奇胎 妊娠の真の発生頻度を算定するのは困難である．以前の報告では，極東および東南アジア諸国で は，米国と比べて 5 ∼ 15 倍の高い発生頻度である．極東では，胞状奇胎妊娠は 120 妊娠に対し て 1 例の頻度であると報告されている．シンガポールでは 72 妊娠に対して 1 例の頻度である． 民族および人種の違いが GTT の発生頻度と関係していると以前は考えられていたが，最近のデー タでは議論のあるところである．アフリカ系アメリカ人では GTT の頻度が高いことは示されて いない．米国に居住しているアジア人では他の民族と比べて GTT の頻度は高くなく，極東に住 んでいるアジア人とは対照的である．極東および中東諸国の報告では民族および人種による大き な違いを示すような確定的なデータはない． しかし，GTT の発生頻度は以下の因子といつも関連している． ・ 生殖年齢の両端（20 歳以下および 40 歳以上） ・ 胞状奇胎妊娠の既往 ・ 社会経済的に低い階層 ・ 特定の ABO 血液型 40 歳以上では胞状奇胎妊娠のリスクは 5 倍増加する．一般的に，20 歳以下ではリスクは 1.5 ∼ 2 倍である．また若年者では高年者よりも長い無病生存率（disease-free survival）である．胞状奇 胎の既往がある場合，次回妊娠が胞状奇胎となるリスクは 10 倍であり，絨毛癌になるリスクは 正常妊娠だけの既往の場合と比べて 1000 倍以上である．富裕な階層と比べて，社会経済的に低 い階層では胞状奇胎の発生頻度は 10 倍高い．この傾向は極東だけでなく中東および米国におい ても同様である．GTT の発生頻度と地理的，文化的，社会経済的階層との関係は，食事および栄 養が本疾患の疫学と関連していることを示唆している．夫婦の ABO 血液型の組み合わせは絨毛 癌の発生と関係しているようである．O 型の男性と A 型の女性との組み合わせは特定のリスクが ある．ヒトリンパ球抗原の研究では，GTT の発生頻度とは何らの関連性も認められていない．

病理 1 つの精子と卵の結合による正常受精は，その後の細胞分裂に続き 1 つの胎芽を形成する．早 期の胎芽分化は，胎盤と絨毛に発達する特殊化した上皮細胞であるトロホブラストを生じる． GTT は精子と卵の異常な結合によって発生する．異常受精に続き，異常なトロホブラストを生じ， 早期の胎芽死亡が起こる．全胞状奇胎は父親由来の核染色体と母親由来のミトコンドリア染色体 をもっている．これは 1 つの精子が 1 つの空虚な卵（empty ovum）と受精，分裂したときに起こる， あるいは 2 つの精子が遺伝物質を欠如した 1 つの卵と結合したときに起こる．どちらの場合でも 二倍体の全胞状奇胎を生じる．一方，部分胞状奇胎は 2 つの精子と完全な染色体をもつ 1 つの卵 との異常な受精で生じ，染色体核型は三倍体である．これらの遺伝子異常は癌遺伝子の活性化あ るいは癌抑制遺伝子の欠失をきたし，悪性腫瘍を生じるとされている．実際，GTT では TP53， BCL2，MDM2 などの遺伝子制御が異常である．

第 14 章 妊娠性絨毛性疾患

167

表 14-1 全胞状奇胎と部分胞状奇胎の特徴 特徴

全胞状奇胎

部分胞状奇胎

胎児あるいは胎芽組織 絨毛の水腫状変性 絨毛の構造 トロフォブラストの間質封入 遺伝的由来 染色体核型 hCG の存続

なし 広汎 広汎 なし 父親 46，XX あるいは 46，XY 症例の 20％

あり 部分的 部分的 あり 両親 69，XXY あるいは 69，XYY 症例の 0.5％

胞状奇胎娩出後に発生する GTT は悪性になる傾向があるが，組織像は胞状奇胎か絨毛癌のど ちらかを示す．一方，非胞状奇胎妊娠後の存続 GTT（persistent GTT）*2 のほとんどすべては絨毛 癌である．表 14-1 に示すように，胞状奇胎は形態的，組織学的，そして染色体核型に明らかに 区別できる特徴をもつ．絨毛癌は，異型性のある syncytiotrophoblast と cytotrophoblast がシート 状に配列し，そして絨毛構造を欠如していることが特徴である．胎盤部腫瘍は非常にまれな GTT で，ほとんどは中間型トロホブラストで構成されており，syncytiotrophoblast 成分は少ない．

臨床症状 全胞状奇胎 全胞状奇胎妊娠の最も一般的な症候は子宮出血である．子宮出血に加えて，古典的な症状とし て，胎児心拍動の欠如，相当する妊娠週数よりも大きい子宮が挙げられる．患者は増大した子宮 による痛みも訴える．子宮内の凝血塊は液状化し，特徴的なプルーンジュース様の帯下がある． 繰り返す子宮出血のため，妊娠に起因するものよりも重度の鉄欠乏性貧血をきたす．20 ∼ 30％ は早期から妊娠高血圧症候群を呈し，まれに子癇を起こすことがある．重症妊娠悪阻が 10％に 認められ，甲状腺機能亢進症が 7％に認められる．これは B-hCG と甲状腺刺激ホルモンの B サブ ユニットとの間の構造上の類似性によるものと思われる．まれに甲状腺クリーゼの報告がある． また，呼吸不全，血管内播種性症候群（disseminated intravascular coagulation），細血管異常性溶血 性貧血（microangiopathic hemolytic anemia）もまれに認められる．

部分胞状奇胎 全胞状奇胎とは異なり，通常，部分胞状奇胎では子宮の増大は認めない．しかし，100,000 妊 娠に 1 例以下の頻度であるが，正常胎児と部分胞状奇胎の共存に注意することが大切である．通 常，部分胞状奇胎の患者は全胞状奇胎のようなホルモン症候を示さず，妊娠高血圧症候群様の症 候を示すこともまれである．一般的に，部分胞状奇胎の患者は流産あるいは不全流産の症状ある いは症候を示し，掻爬標本の組織学的検索によってのみ診断される．

悪性妊娠性絨毛性腫瘍 悪性 GTT の 50％は胞状奇胎妊娠後に発生するが，25％は正常妊娠後，25％は子宮外妊娠ある いは流産後に発生する．胞状奇胎妊娠として処置された患者は，悪性 GTT の症状あるいは症候 に対して注意深くフォローアップされねばならない．胞状奇胎後のフォローアップの詳細は後述

*2

訳注：本邦の「絨毛性疾患取扱い規約」にある存続絨毛症（persistent trophoblastic disease）の一部を含む．

168 の フォローアップ の項に概要を記してある． 存続侵入非転移性 GTT（persistent invasive nonmetastatic GTT）は，通常，不正子宮出血，ルテ イン嚢胞，非対称的な子宮腫大，そして存続する血清 hCG 値の上昇などの症候を繰り返し示す． 腫瘍は子宮筋層を穿破して腹腔内出血をきたしたり，あるいは子宮血管を穿破して子宮出血をき たすことがある．また子宮腫瘍が感染巣となれば，敗血症，腹痛を示す． 胎盤部腫瘍は非常にまれな GTT で，侵入胞状奇胎のような症状を示し，その大きさの割に産 生する B-hCG 量は少ない．侵入胞状奇胎と胎盤部腫瘍の両者では，病巣は子宮に限局し，また 転移は遅れて起こる傾向がある． 転移性 GTT は全胞状奇胎娩出後の 4％に発生する．通常，転移性疾患は侵入胞状奇胎あるいは 胎盤部腫瘍よりも絨毛癌と関連が深い．絨毛癌は血管に富んだ腫瘍であり，広汎な転移を起こし やすく，転移巣における出血などの症候を示す．転移は肺に最も起こりやすく，次いで膣，骨盤 内組織，脳，肝臓，その他（腸管，腎臓，脾臓）である．血清学的再発（hCG 値の上昇のみ）が 起こるのは 5％以下である．

診断 超音波検査は信頼性が高く，精度も高い全胞状奇胎妊娠の診断法である．したがって，最初に 行うべき画像検査である．広汎な水腫状浮腫を示す多数の絨毛のため，超音波画像上，古典的な ふ ぶき（snowstorm） 様の外観を呈する（図 14-1）．syncytiotrophoblast から産生される血清 B-hCG は GTT では上昇するので，疑いのあるときはすべての患者でその値を測定する．血清 B-hCG の 測定は，診断ばかりでなく治療および疾患のフォローアップマーカーとしても用いられる．血清 中 B-hCG/ 脳脊髄液中 B-hCG 比は隠れた脳転移の検出に用いられるが，もう日常的には行われて いない．MD アンダーソン癌センターでは，すべての B-hCG 値は感受性の高いバイオアッセイを 用いて測定している．尿妊娠反応はときに血清の陽性結果を確認するために用いられるが，それ だけでは B-hCG 値の測定には不適当であると考えられている．CA125 はときにマーカーとして 用いられ，存続 GTT で増加する．転移性 GTT の 70 ∼ 80％は肺転移を認めるので，すべての患 者で胸部 X 線撮影を行う．MRI あるいは CT もしばしば撮影され，肺，胸膜，脳，腹部あるいは

図 14-1  妊 娠 性 絨 毛性疾患の子宮超 音波画像．

第 14 章 妊娠性絨毛性疾患

169

図 14-2 妊娠性絨 毛性疾患の子宮 MRI 画像．

骨盤内などにおける病巣の存在の確認，あるいは除外がなされる．MD アンダーソン癌センター では，骨盤内あるいは脳の病巣を同定するには MRI のほうを用いている．局所における病変浸 潤の程度の診断と同じように，腫瘍内の血管増生の診断に対しても MRI は最も優れた画像検査 である（図 14-2）．

進行期分類と予後判定システム 胞状奇胎は子宮腔内に限局している．侵入胞状奇胎は局所的に浸潤し，まれに転移する．絨毛 癌は高度に悪性であり，広汎に転移する傾向がある．GTT に対して用いられている進行期分類 あるいは予後判定システムは多い．それらはすべて予後グループを決めることを目的として作ら れており，それによって最も高い治癒率を目指した合理的な治療を行うためである．国際産婦人 科連合（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）による進行期分類（表 14-2） は GTT をローリスクとハイリスクに分類している．この分類方法は単剤化学療法に反応するか どうかを予測するのに有用である．

治療 GTT の治療の主体は外科的治療である．悪性 GTT では，細胞タイプ，進行期，血清 B-hCG 値， 罹患期間，転移部位，そしてもし行われていれば前治療の程度などに基づいて治療する．各々の 患者管理は個別に，そして関連各科のチームによって行われる．MD アンダーソン癌センターで 用いている全般的な診断法と治療方針の概略を図 14-3 に示す．

胞状奇胎妊娠 胞状奇胎は 100％治癒可能である．胞状奇胎の管理は，患者が妊孕性の温存を希望するかどう かによって決定する．すべての患者に対して胞状奇胎後の医学的状態について評価し，外科的治 療の前に適切に管理する．もし妊孕性の温存を望まないならば，胞状奇胎を入れたまま（mole in situ）子宮摘出を行う．若年患者では卵巣は温存する．妊孕性の温存を望むならば，胞状奇胎を

170 表 14-2 妊娠性絨毛性疾患の進行期分類と予後スコア（FIGO 2000） 進行期分類 I期 II 期 III 期 IV 期

病変は子宮に限局 腫瘍は子宮外に進展するが，内外性器にとどまる（付属器，膣，広間膜） 腫瘍が肺に転移している．内外性器への進展の有無は問わない その他の部位への転移が認められる

予後スコア スコア * 予後因子

0

1

2

4

年齢 先行妊娠の種類 先行妊娠からの期間（月） 治療前 hCG 値（IU/l） 子宮を含む最大腫瘍径（cm） 転移部位 転移病変数 奏功しなかった前回化学療法のレジメン

< 40 胞状奇胎 <4 < 103 <3 肺 -

㱢 40 流産 4 ∼㱡 7 103 ∼㱡 104 3∼<5 脾臓，腎臓 1∼4 -

正期分娩 7 ∼ < 13 104 ∼ < 105 㱢5 消化管 5∼8 単剤

㱢 13 㱢 105 肝臓，脳 >8 2 剤以上

* ローリスク症患：0 − 6 点，ハイリスク症患：7 点以上．Ngan（2004）より許可を得て転載．

妊娠性絨毛性腫瘍 子宮内容の娩出 B-hCG 値測定 増加 骨盤内検索， 胸部 X 線撮影

正常

3 回連続の B-hCG 値測定

プラトー， あるいは増加

転移性疾患

進行期，リスクの評価

正常 ローリスク疾患 ハイリスク疾患

・経過観察 ・1 年間の避妊

ローリスク疾患に 対する化学療法

血清学的に寛解が得られない，あるいは 正常であった B-hCG 値が増加 進行期の再評価

・外科的切除 あるいは ・救助化学療法 あるいは ・研究的治療

B-hCG 値が正常化 ・経過観察 ・1 年間の避妊

図 14-3 MD アンダーソン癌センターにおける妊娠性絨毛性疾患の診断と治療手順．Kudelka AP, Freedman RS, Kavanagh JJ. Gestational trophoblastic tumors. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 7th ed. New York: The Oncology Group; 2003:502 を改変．

第 14 章 妊娠性絨毛性疾患

171

反復する可能性および悪性転化についてインフォームドコンセントを行う．子宮温存を決定した 場合，胞状奇胎除去のために吸引掻爬を行う． 存在するトロホブラスト成分によって，処置中の出血量は大きく変動する．処置直前のオキシ トシン投与は出血量を軽減するために用いられるが，心不全などの合併症に注意する．心不全は オキシトシン投与に際しての低ナトリウム血症と水分の過重負荷によって起こる．掻爬によって 得られた標本は病理検査を行う． 80％の患者はさらなる治療を必要としない．残りの 20％は悪性転化をきたし，もはや胞状奇 胎ではなく悪性 GTT である．これらの患者は以下の基準に従って診断する． ・ 2 週間にわたる B-hCG 値の上昇（3 回に分けて検査） ・ 絨毛癌の組織診断 ・ 正常範囲へ下降しない B-hCG 値 ・ 転移病巣の存在 ・ 正常値に戻った後に上昇する B-hCG 値 ・ 子宮内遺残ではない，胞状奇胎娩出後の出血

非転移性悪性妊娠性絨毛性腫瘍 妊孕性の温存を希望しない患者の場合，非転移性悪性 GTT に対する治療は子宮摘出である． 手術後，ときに単剤による化学療法が行われるが標準的な治療法ではない．化学療法を支持する 理論的根拠は，手術時および手術直後の腫瘍細胞の播種の可能性を減じるかもしれないことと隠 れた転移を消失させることにあるのだろうが，臨床試験の成績では予防的化学療法の有効性につ いては議論のあるところである． 妊孕性の温存を希望する患者の場合，ローリスク疾患では化学療法が最初の治療である．MD アンダーソン癌センターでは，第一選択のレジメンはメソトレキセートと葉酸の組み合わせであ る．その他のレジメンを表 14-3 に示す．化学療法終了時に B-hCG が存続しているか，あるいは 値が増加している場合，進行期を再度評価する．もし腫瘍がまだ子宮に限局しており，患者の年 齢が 40 歳以上あるいは妊孕性の温存を希望しないならば，子宮摘出を考慮する．この時点でま だ妊孕性の温存を望み，ローリスクに分類されているならば，その他の組み合わせによる化学療 法を行う．最初の化学療法に抵抗性の患者でも，多剤併用化学療法によってほぼ 100％の治癒率 が得られる．化学療法に抵抗性のまれな腫瘍で，妊孕性の温存を希望する患者には，MRI，超音波， あるいは動脈造影などによる注意深い評価後に腫瘍摘出を行う．また，臨床試験の一部としての 研究的な治療を試みることもある．臨床試験がない場合，救助化学療法（salvage chemotherapy）

表 14-3 ローリスク * 妊娠性絨毛性疾患に対する化学療法レジメン 薬剤

投与法

間隔†

メソトレキセート + 葉酸 メソトレキセート メソトレキセート メソトレキセート ダクチノマイシン ダクチノマイシン

1mg/kg（70mg まで），筋注あるいは静注，第 1，3，5，7 日目 0.1mg/kg，筋注あるいは静注，第 2，4，6，8 日目 0.4mg/kg，筋注あるいは静注，5 日間連続 30 ∼ 50mg/m2，筋注 10Mg/kg（0.5mg まで），静注，5 日間連続 1.25mg/m2

14 日ごと 14 日ごと 14 日ごと 7 日ごと 14 日ごと 14 日ごと

* ローリスク：FIGO リスク基準に基づく † 骨髄機能が回復しなければ延期する． Kudelka AP, Freedman RS, Kavanagh JJ. Gestational trophoblastic tumors. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 7th ed. New York: The Oncology Group; 2003:503 より許可 を得て転載．

172 が行われる．

転移性妊娠性絨毛性腫瘍 ローリスク疾患 FIGO 予後スコアシステム（表 14-2）でローリスク転移性疾患とされた患者は，化学療法単独 で高い治癒率が得られる．MD アンダーソン癌センターでは，第一選択薬剤はメソトレキセート と葉酸の組み合わせである．短期的あるいは長期的な薬剤毒性はほとんどなく，この組み合わせ によってローリスク疾患では 90％の寛解率が得られる．MD アンダーソン癌センターで用いてい るその他の薬剤を表 14-3 に示す．血清学的寛解（B-hCG 値の正常化）が得られた後，2 ∼ 3 コー ス治療する．血清学的寛解が得られないか，あるいは正常化後の B-hCG 値の再上昇があるよう な非常にまれな場合には，進行期とリスクレベルを再評価する．この時点で慎重に判断しなけれ ばならないことは，特に B-hCG 値の上昇が見せかけの（phantom）hCG による偽陽性ではないこ とを確かめることである（本章最後の 見せかけの hCG 症候群 の項を参照のこと）．存続 GTT が確認された場合，実験的あるいは研究的な救助化学療法が行われる．救助化学療法は後述の 救 助療法 の項で検討する．

ハイリスク疾患 エトポシドが絨毛性腫瘍に効果的な薬剤であるという発見は，Bagshawe（1976）によるメソト レキセート，ダクチノマイシン，シクロホスファミド，そしてビンクリスチン（EMA-CO）療法 の発展につながった．彼はハイリスク転移性 GTT に対して EMA-CO 療法で 83％の生存率を報告 した．米国中のセンターからのデータでは 100％の高い治癒率が得られている．そのレジメンを 表 14-4 に示す．EMA-CO 療法は最初はハイリスク疾患に対して用いられていたが，MD アンダー ソン癌センターではハイリスクおよび中等度リスクの GTT の両者に好んで用いている．患者は EMA-CO 療法に十分に耐えることができ，重篤な薬剤毒性をきたす頻度も非常に少ない．貧血， 好中球減少，胃炎は軽度であるが，脱毛はすべてに起こる．生殖機能は 75％で維持される．腫 瘍が非常に大きい場合，出血を起こすかもしれない腫瘍の急速な壊死徴候に対して厳重に管理し なければならない．特に，広汎な肺転移および中枢神経系転移のある患者では，急速な腫瘍壊死 に対して，ときに集中治療室なみの厳重な監視が必要である．肺転移あるいは脳転移が非常に広 汎な場合，体表面積あたりの 50％量で化学療法を行う．ハイリスク疾患の患者の 25％は完全寛 解が得られない．これらの患者では，もし手に入るならば実験的な治療が提案されるか，救助化 学療法が行われる（後述の 救助療法 の項を参照のこと）．

最初の寛解に向けての管理 再発リスクが高いと考えられる患者は，血清 B-hCG 測定と画像検査を厳重に行って最初の寛 解に向けてフォローアップする．治療前から肺転移がある場合は，フォローアップのための指標 となるように，化学療法の終了時に高感度 CT を繰り返し行うべきである．なぜならば，多くの 患者は肺に残存腫瘍があり，それが胸部 CT あるいは X 線では線維性瘢痕組織と診断されてしま うからである．脳転移のある患者では頭部 MRI，肝転移のある患者では肝臓 CT を行うべきである． 以前に子宮病変があったならば，子宮の MRI 検査を指標として行うことも考慮する．再発を示 唆する B-hCG 値の少しの上昇は，指標として撮影した治癒した子宮病変のわずかな変化を捉え るかもしれないからである．このような状況では，残存病変に対して手術療法を考慮する． 画像診断で腫瘤の存在が疑われ，そして B-hCG 値が正常ならば，ときに PET スキャンが指標 として行われる．フォローアップ中に B-hCG 値が上昇したならば，PET スキャンは活動性病変 の存在を明らかにするのに役立つ．

第 14 章 妊娠性絨毛性疾患

173

表 14-4 中等度∼ハイリスク * 妊娠性絨毛性疾患に対する EMA-CO 療法 EMA-CO レジメン† Course 1 第 1 日目  エトポシド  メソトレキセート  メソトレキセート‡  ダクチノマイシン 第 2 日目  エトポシド  葉酸

投与法

100mg/m2，30 分以上かけて点滴静注 100mg/m2，ボーラス静注 200mg/m2，12 時間連続で点滴静注 0.5mg，ボーラス静注

 ダクチノマイシン

100mg/m2，30 分以上かけて点滴静注 15mg，静注 / 筋注 / 内服．メソトレキセート投与開始 24 時間後から，6 時間ごと に 4 回投与 0.5mg，ボーラス静注

Course 2 第 8 日目  シクロホスファミド  ビンクリスチン

600mg/m2，30 分以上かけて点滴静注 1mg/m2（2mg まで），ボーラス静注

EMA-CO：エトポシド，メソトレキセート，ダクチノマイシン，シクロホスファミド，ビンクリスチン． * 中等度∼ハイリスク：FIGO リスク基準に基づく． † 薬剤毒性の副作用が許容範囲内ならば，EMA-CO レジメンは 14 日ごとに繰り返す． ‡ 中枢神経系への転移がある場合，メソトレキセートを 1000mg/m2 に増量し，尿をアルカリ化後，12 時間 かけて点滴静注する．葉酸は 6 時間ごと，8 回投与に増量する．このレジメンを高用量メソトレキセート EMA-CO 療法と呼ぶ． Kudelka AP, Freedman RS, Kavanagh JJ. Gestational trophoblastic tumors. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 7th ed. New York: The Oncology Group; 2003:505 を改変．

救助（サルベージ）療法 治療抵抗性のハイリスク転移性 GTT 患者に対する標準的な化学療法レジメンはなく，このよ うな患者では個別的な管理が行われる．最も重要な治療方針は救助化学療法であり，そして手術 摘出を考慮するための化学療法抵抗性の病変部位の同定である．MD アンダーソン癌センターで は，非常に多くの救助化学療法レジメンが行われている．シスプラチンを含むレジメンは，その 重篤な腎毒性のために最初の治療には用いない．しかし救助療法としては，シスプラチンを加え た多剤併用レジメンは非常に有効である．MD アンダーソン癌センターでは，Gordon らがシス プラチン，ビンブラスチン，ブレオマイシンの多剤併用で 10 例中 2 例に寛解を得たと報告した （1986）．MD アンダーソン癌センターで用いているその他の救助療法レジメンは，最初の化学療 法で用いられていない薬剤を含んでいる．大量化学療法も有用な救助療法として報告されている が，MD アンダーソン癌センターでは標準的な治療法ではない．

胎盤部腫瘍 まれな胎盤部腫瘍に対する治療は，子宮摘出が選択される．それは，本腫瘍が早期ならば高い 頻度で治癒するが，進行すると化学療法抵抗性であり，致死的でもあるからである．本腫瘍では まれに B-hCG 値が増加する．

正常妊娠共存の妊娠性絨毛性腫瘍 非常にまれであるが，自然妊娠でもあるいは体外受精でも，GTT と正常子宮内妊娠が共存する ことが知られている．報告されているその際の GTT は胞状奇胎か，または転移性悪性 GTT を含

174 む悪性腫瘍である．胞状奇胎と正常胎児でなる双胎妊娠の頻度は，生殖補助医療を受ける患者の 増加とともに増えている．この場合の治療法の選択は難しい．MD アンダーソン癌センターでは， これらすべての患者に対して，母体および胎児への危険性を判断するために注意深く評価してい る．腫瘍と関連する内分泌学的および血液学的症候を有する患者では特に正確に行う．多くの症 例で治療的流産処置後にのみ確定診断がなされている．患者，新生児科医そして婦人科腫瘍医が 一緒になって相談した後に，どのような方針をとるかの決定がなされるべきである．

フォローアップ 胞状奇胎妊娠に対する最初の外科的処置および悪性 GTT に対する最初の化学療法の後，すべ ての患者に対して血清 B-hCG 値を，週に 1 回ずつ 3 回連続で正常範囲に戻るまで（すなわち完 全寛解が得られるまで）測定する．この時点で，見せかけの hCG 症候群のことを心にとどめて おくことが重要である（後述の

見せかけの hCG 症候群

の項を参照のこと） ．ひとたび血清

学的に寛解が得られれば，B-hCG 値は月に 1 回，12 ヵ月間測定し，次の 1 年間は 4 ヵ月ごとに， そしてその後は 1 年に 1 回測定する．MD アンダーソン癌センターでは，尿の妊娠反応だけでは 不十分だと考えられるので，B-hCG 値を感度の高いバイオアッセイで測定している．典型的には， B-hCG 値は 8 週間以内に正常化するが，20％の患者ではそれに 14 ∼ 16 週を要する． 血算と B-hCG 値測定を行い，長期間フォローアップする．エトポシドを含む多剤併用化学療 法を行った患者では，このレジメンに関連する合併症としての白血病のリスクが増加することを 話しておく．GTT の生存者にも，GTT とその治療が関連する心理社会的問題に対するフォローアッ プを行う．

将来の妊孕性 胞状奇胎妊娠に対する処置がうまく経過した場合，その後の妊娠が胞状奇胎となる割合は全妊 娠の 1 ∼ 2％である．標準的な化学療法では，その後の妊孕性への影響は最小であるように思える． しかし，治療中，そして血清学的に寛解した後の 1 年間，患者にはピルあるいはその他の方法で の避妊を行い，妊娠しないように勧める．子宮穿孔の危険性があるので，子宮内避妊装置（IUD） は用いない． 胞状奇胎後，多くの患者は正常に妊娠し，生児を得ることができる．妊娠初期あるいは中期の 流産，死産，早産，帝王切開，あるいは児の奇形などの発生リスクが増えることはないようである． しかし，MD アンダーソン癌センターで管理した胞状奇胎に続く妊娠，特に妊娠初期は厳密にフォ ローアップしている．なかなか妊娠しない患者では不妊治療を考慮する．

見せかけの hCG 症候群 見せかけの hCG 症候群は，また見せかけの絨毛癌（phantom choriocarcinoma）あるいは偽の高 性腺刺激ホルモン血症（pseudohypergonadotropinemia）とも呼ばれる．これは，真の hCG および トロホブラスト組織を欠如した，存続する軽度の hCG 増加を指す．hCG は 2 つのサブユニット （A サブユニットと B サブユニット）で構成される糖蛋白が非共有結合している．40 以上の検査 機関で血清 hCG 測定が可能であるが，大部分の検査機関では 1950 年代に開発された EIA あるい は RIA を用いる多抗体 サンドイッチ法 を用いている．heterophilic 抗体が偽陽性を生ずる機 序は，この免疫検出法の本質と関係する．一般的にはマウス単クローン免疫グロブリンである 1 つの抗体が，その分子の 1 ヵ所と結合することにより hCG を不動化する．一般的には多クロー ン抗体である，酵素あるいは化学発光性の物質で標識された第二抗体は，第一抗体を標識する．

第 14 章 妊娠性絨毛性疾患

175

heterophilic 抗体は通常，ヒトおよびその他の種に共通な部分で免疫グロブリン（IgG）と結合する． それらは二価なので，hCG の免疫活性をまねするように，捕捉および追跡抗体と結合する．ウ サギ，ヒツジ，ヤギ，ウシ IgG が同定されているが，マウス IgG に対するヒト抗体の結合は干渉 の最も一般的な型である．この干渉は妊娠を診断するときには問題はない，なぜならば hCG は 存在している主な分子だからである．しかし絨毛性疾患および胞状奇胎の患者の場合，異なった hCG 変異体が存在している可能性がある．健康婦人では，これらの hetrophilic 抗体の頻度は 3.4％ であったとする報告がある． 尿の hCG テストは見せかけの hCG テストの結果を確認するために使用する．もし尿反応が陽 性ならば，隠れた病変を探し始めることが重要である．もし尿反応が陰性ならば，最初の血清テ ストの結果を確かめるために違う分析システムを用い，放射線学的に明らかな病変部がないこと を確かめる． 患者管理が主に検査機関のデータに頼っている場合，この見せかけの hCG に関する論争は臨 床的な判断を迷わせる．偽陽性という hCG テストの結果は，胞状奇胎妊娠に対する最初の手術 あるいは悪性疾患に対する化学療法後のフォローアップ期間中に，患者に対して不必要な処置を することにもなる．したがって，すべての検査結果を慎重に説明することが臨床医の責任である．

■ キーポイント ■ ・ 妊娠性絨毛性疾患は，たとえ病期が進行していても治癒する可能性が高い． ・ 最も悪性の絨毛性疾患は胞状奇胎妊娠の後に発生するが，それは正常妊娠，子宮外妊娠， 流産の後にも発生する． ・ 胞状奇胎，限局した侵入胞状奇胎，そして限局した絨毛癌の外科的治療は，患者が妊孕 性の温存を望むかどうかによる． ・ 胎盤部腫瘍はまれな腫瘍で，化学療法に比較的抵抗性であり，通常子宮摘出が行われる． 転移はある程度の期間を経てから起こる． ・ 転移性絨毛性疾患は FIGO 2000 予後スコアシステムによって分類される． ・ ローリスク疾患では化学療法はメソトレキセートと葉酸が選択され，90％以上の治癒率 を示す． ・ 中等度およびハイリスク疾患では化学療法は EMA-CO が選択され，ハイリスク疾患で 75％の治癒率を示す． ・ 80％の患者で B-hCG レベルは治療後 8 週間以内に正常化するが，14 ∼ 16 週間かかる こともある． ・ 白金製剤を基本とする化学療法を用いた個別化した救助化学療法は，化学療法抵抗性の 多くの患者を治癒することができる． ・ 腫瘍量の多いハイリスク転移性疾患では，治療中に起こる致死的な合併症である急速な 腫瘍壊死に対して厳重な監視を行う．

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第 15 章

婦人科癌を患った女性の妊孕性温存の選択

概要 婦人科悪性腫瘍と診断された多くの女性にとって妊孕性の温存はまさに重要な問題である．婦 人科腫瘍の進展形式や生態的動向についての知見が増えることや，手術手技が発展するにつれて， 彼女らの妊孕性を危険にさらさないさらなる治療法選択が提供されるだろう．婦人科癌は女性が 罹患する癌の 12 ∼ 15％に相当する．婦人科悪性腫瘍のおおよそ 21％は，妊娠や出産を望んでい る生殖年齢に発病する． 子宮頸部癌初期の患者には，子宮摘出や放射線治療を必要としない複数の治療法選択がある． 同様に，低悪性度子宮体癌へと進行するような，しかし妊娠を希望する患者は子宮摘出よりはむ しろ保存的治療と十分な管理を選択する．また，卵巣癌初期のステージと診断された生殖年齢に ある女性は，妊孕性を温存する治療法を選択することが可能である． 本章では，化学療法または放射線療法を伴う治療を必要とする悪性疾患を患った若年患者に対 して研究されている最新の技術についても簡単に論じられている．これらの新しいアプローチと は卵巣の移植と卵巣のホルモン機能や排卵およびそれに続く妊娠への潜在能力維持の可能性につ いて研究したものである．

子宮頸部 浸潤前病変 米国では毎年おおよそ 5000 万例のパパニコローテストが施行されている．およそ 7％の 350 万例が異常と判定されている．そのうち，大体 250,000 が悪性度の高い扁平の上皮内病変を示し ている．典型的に，悪性度の高い上皮内扁平上皮病変の経過において，30 ∼ 45％の患者はその 病変を退行させ，35 ∼ 55％の患者はその病変を維持し，12 ∼ 22％の患者は結局のところ浸潤癌 に進行するのである． 子宮頸部異形成と診断されたすべての患者は，コルポスコープ下に評価されるべきであり，必 要であれば直接生検されるべきである．もし，診断評価が頸部異形成の存在を確信するものなら ば，ループ型高周波電気メス切除（LEEP，loop electrosurgical excision procedure）のような処置が 非妊婦に対して勧められる．もし患者が妊娠しているのであれば，パップテストやコルポスコピー での 3 ヵ月ごとの検視的監察が必要とされる．子宮頸部に対するメスで施術される円錐切除術 （CKC，cold knife conization）は，もう 1 つの選択であるが，感染，出血，頸部狭小化，そして頸 管無力症のリスクが存在する．これまでの研究で，子宮頸部異形成の病変を適除する際，LEEP は CKC と同等の効果が得られるかが評価されてきた．CKC と LEEP による治療の間には，後 遺症を認めない症例の割合に有意差がないことを報告したものもある（Huang and Hwang 1999）． 手術時間は LEEP のほうが CKC より短かった．LEEP の不利益な点は，温度によるアーチファク トが，標本の組織学的解釈に制限を与えるかもしれないという事実である．治療後の妊孕性に与 える LEEP の影響はこれまで研究されてきており，妊娠における有意の有害効果は存在しないこ とが明らかとなっている． 上皮内に子宮頸部腺癌を患う患者とは違って，子宮頸部の上皮内に存在する扁平上皮癌をもつ 患者は CKC 施行後に病変が存続したり，再発したりする危険性は低い．たとえ上皮内扁平上皮

178 癌が外科的摘出物の辺縁まで認められたときでさえもである．80％近くの患者がフォローアップ 中は再発のない状態でいる．しかしながら，子宮頸管内および子宮膣部双方に病変が認められた 者は，どちらか一方にだけ病変が認められた者よりも病変が存続する場合や再発する場合がよく 見受けられる． つまり，扁平上皮癌の子宮頸部上皮内の患者は誰でも安全に加療され，治療後の妊孕性を危険 にさらすことなくフォローアップされることが可能である．外科的摘出標本辺縁に病変陽性の者 や引き続き病変が存在する者であっても，子宮摘出することなく，よくカウンセリングして厳密 にフォローされる．このような患者に対して，我々は最低 2 年間 3 ヵ月ごとにパップテストやコ ルポスコピーを伴う骨盤内検索を奨める．もし，これらの病変が消散するならば，患者のリスク ファクターと医者の裁量にて半年ごとまたは 1 年ごとにフォローされるのがよい．

上皮内子宮腺癌 子宮頸部上皮内腺癌は，近年発生頻度が増していると報告されているもののまれな存在である． このような疾患を患う平均の年代は 40 歳代である．それは，間質浸潤を伴わずにクロマチンに 富んで拡張した核をもち，体細胞分裂を盛んに行う多列上皮細胞の存在として病理学的に特徴づ けられている．上皮内腺癌は，浸潤腺癌の前病変と信じられている． 臨床的に上皮内腺癌と認識された患者の平均年齢は，浸潤腺癌初期と認識された患者の平均年 齢より 5 歳若い．典型的に，上皮内腺癌はコルポスコピー下の直接生検にて診断される．しかし ながら，本疾患は臨床的またはコルポスコピーにてとらえられる特徴を典型的に欠如している． 本疾患は通常子宮頸管内または子宮頸管腺の深部に存在していることが多い．最近の研究では， 錐体生検による上皮内腺癌の診断以前に，パップテストだけで診断できる感度は 69％（他に子 宮頸部生検査と子宮頸管内掻爬を加えると 85％）となっている（Shin et al. 2002）． これまで，多くの臨床医が好んで上皮内腺癌の標準的治療として筋膜外子宮全摘術を行ってき た．本治療の行われる理論的根拠は子宮頸管腺に存在するような病変の解剖学的分布は非常に多 様であることである．同様に，標準的な円錐切除術はすべての浸潤前細胞増殖巣を完全に切除し ていないと信じられていた． 我々は，もはや出産を望まない女性で上皮内腺癌と診断された患者には，単純子宮全摘出術を 奨める．この摘出は開腹による子宮摘出であろうと，経膣的子宮摘出であろうと，腹腔鏡補助下 経膣的子宮摘出でもかまわない．妊娠・出産をまだ強く望む患者には，保存的治療がもつ潜在的 危険性に関して徹底的に忠告助言されるべきである．単純子宮全摘出より子宮頸部の円錐切除だ けによる上皮内腺癌の治療を指示する文献が増えてきている．しかしながら，このアプローチに 関して 10 ∼ 15％の再発の危険性があることは強調されるべきである．円錐切除単独の治療限界 に関する最大の関心事の 1 つは，円錐切除による摘出標本の辺縁が陽性である女性から摘出され た子宮には残存病変が 53％にみられ，辺縁陰性の者でさえ 33％のリスクが存在する（Wolf et al. 1996）という研究が示す事実である．LEEP により子宮円錐切除を施行された患者の 57％の子宮 に残存病変がみられたという同様の研究もある． 我々は，パップテストの異常から上皮内腺癌を検知されたか，もしくは疑われた女性は，コル ポスコピー下の直接の生検か子宮頸管の掻爬にて評価されることを推奨する．もし生検で上皮内 腺癌であることが確信されたならば，円錐切除術が浸潤性腺癌除外のために施行されるべきであ る．子宮摘出を拒絶する患者には疾患が再発する潜在的なリスクに関して細心の忠告助言がなさ れるべきである．子宮摘出を拒絶し妊孕性の温存を希望した患者のフォローアップには，最低 2 年間，3 ∼ 4 ヵ月ごとにサイトブラシを用いたパップテストを行うべきである．

第 15 章 婦人科癌を患った女性の妊孕性温存の選択

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微小浸潤病変（ステージ IA1） 最近の FIGO の進行期分類では，子宮頸部微少浸潤癌（ステージ IA1）は間質浸潤を示すどの 病変も深さ 3mm を超えず，広さ 7mm を超えない病変と定義されている（Pecorelli and Odicino 2003）．最近の文献は，浸潤の深さとリンパ節転移の強い相関を支持している．リンパ節に対して， 病変の広がりは子宮頸部初期浸潤扁平上皮癌に対して唯一の最も重要な予後因子として広く受け 入れられている．リンパ管に明らかな浸潤をみない 3mm もしくはそれ以下の間質浸潤の患者は， リンパ節転移や再発のリスクが非常に低い．それゆえ，このような所見をもつ患者は妊孕性温存 療法の候補者となる． 子宮頸部微少浸潤癌をもつ多くの女性は，何の徴候も症状ももたないので，多くの症例は定期 的な子宮頸部のスクリーニング検査で見つかる．浸潤癌の可能性を示すパップテスト結果をもつ 患者は常に，病変を肉眼で可視できず，コルポスコピーと直接の生検が指示される．結局，診断 は，円錐切除によって確定診断されるのである．単なるパンチ生検では十分ではない．円錐切除 標本は，正確に細断され徹底的に評価されるべきである．多くの病理学者は，微小に浸潤されて いる病変を段階的に区分けしながら，最低 12 の錐体区分に分割しての評価を推奨している． 子宮頸部微少浸潤癌にかかった患者に円錐切除を単独で行うという考えには，注意深い患者の 選別と病理評価が要求される．理想的な患者というのは，強く妊孕性を要求し，切除標本の辺縁 に浸潤癌または高度異形成がみられない患者であり，その病理評価が標準に適合している患者で ある．円錐切除は，扁平上皮癌そして腺癌の微少浸潤に対して，切除辺縁が陰性で血管系やリン パ管系に浸潤がみられず，子宮頸管内掻爬が陰性である場合安全な手段であると考えられる．そ のような場合，リンパ節転移へのリスクは 1％以下である． リンパ管に明らかな浸潤があるならば，たとえ 3mm 以下の腫瘍浸潤の患者であってもリンパ 節転移の危険が増加するということに留意しておくことは大事なことである．これまでの研究か ら，間質へより深く浸潤する腫瘍に関して，リンパ管への浸潤の発生は 1mm またはそれ以下の 病変の場合の 4％から，3 ∼ 5mm の深さの場合およそ 20％に増加する．このような患者集団に おいて，妊孕性温存が推奨される患者の選択はより慎重を要するものとなり，保存的に治療され るならば，再発の割合が増加する可能性が考えられる．このような患者への治療選択は，骨盤内 リンパ節廓清を伴う子宮頸部円錐切除である．骨盤内リンパ節廓清の治療は，腹腔鏡下によく行 われている．もし，リンパ節転移が認められず，円錐切除の辺縁も陰性であるなら，妊孕性は維 持され，その時点でのさらなる治療は指示されない． 妊孕性温存を希望する子宮頸癌初期の患者に対する他の治療法選択は Dargent らにより 1994 年 に最初に提唱された治療法である．この治療は骨盤内リンパ節廓清を施行した後，引き続き子宮 頸部と子宮傍組織そして膣部上部 2cm の摘出のための膣からのアプローチから成り立っている． このアプローチの新しいところは，手術施行時に癌の適切な取り扱いができることであり，これ らの女性は妊孕性を維持するチャンスを与えられる．しかしながら，この治療法は，長期の追跡 結果が欠如しているという事実を強調しておくことが重要である．このような患者の生命表法 による再発率は 4.2％であり，死亡率は 3％である（Plante et al. 2004）．6 例の子宮頸部切除術の 総説では，著者は満期産に至った 73％の妊娠を指摘した．生産の割合は 67％（Steed and Covens 2003）であった． 子宮腺癌の微少浸潤をきたした患者に対する治療についての討論が多くなってきている．長年 の間，子宮頸部微少浸潤腺癌を患った患者には広汎子宮全摘術とリンパ節廓清が基本的治療で あった．しかしながら，100 人以上の女性を対象とした研究は，顕微鏡学的に認められた病変や， 深さ 3mm 以内，広さ 7mm 以内の腫瘤であった患者に再発は認められなかったことを示している （Ostor et al. 1997，Schorge et al.1999）．この点においてデータの欠如はあるけれども，妊孕性温存

180 を強く希望するステージ IA1 の子宮頸部腺癌をもつ患者は，子宮膣部円錐切除のみの治療は実行 可能な治療法であるかもしれないと助言されるべきである．しかしながら，彼女らは病気再発の 危険性があまり知られていないことを認知するべきであり，また注意深くフォローされるべきで ある． 微少浸潤病変に対する子宮膣部円錐切除だけを施行した患者に対し我々の施設で推奨されてい るフォローアップは，パップテストや子宮頸部掻爬そしてコルポスコピー検査を伴う骨盤内精査 を 3 ヵ月ごとに少なくとも 2 年間施行されることである．2 年後以降の観察はそれほど頻回でな くてもよい．フォローアップに対する同様の基準が広汎子宮頸部切除術にて治療された患者に適 応されるべきである．

ステージ IA2 と IB1 の病巣 FIGO 分類は，間質浸潤が 3mm を超えるが 5mm を超えず，水平の広がりが 7mm 以内の腫瘍 をステージ IA2 腫瘍と定義する．ステージ IB1 腫瘍の定義は，臨床的に子宮頸部に限局して直径 4cm を超えないものとする．ステージ IA2 の病巣のリンパ節転移の危険性は 5％にまで上昇し， ステージ IB1 の病巣におけるその危険性は 10％から 15％に上昇する．それゆえ，典型的に両側 リンパ節摘出を伴う広汎子宮全摘術が推奨されるのである． これまでいわれたように，1994 年 Dargent らは，初めて妊孕性維持を希望する子宮頸癌初期の 女性患者に対する治療に，腹腔鏡下骨盤内リンパ節廓清を合わせた広汎子宮頸部切除術を提唱し た．今日まで，いくつかのグループがこの治療について報告し，死亡率や合併症率は低いと結論 づけた．そして腹腔鏡下に摘出されたリンパ数も十分であったとした．彼らは，また，この治療 後の妊娠成立を報告している．今日まで，文献上で報告された 300 以上の症例について，再発率 が広汎子宮全摘術のものと比較されている．この手術にとって理想的な適格者は臨床的に明らか な生殖障害をもたないこと，ステージ IA2 からステージ IB1 までの病期であること，2cm 以下の 病巣で，コルポスコピーにて子宮頸管内に限られていることが確かめられていることと，そして 腹腔鏡下のリンパ節廓清で明らかな骨盤内リンパ節転移の証拠がないことである．我々自身の施 設では，依然としてステージ IA2 からステージ IB1 までの病期の標準的治療として，両側の骨盤 内リンパ節廓清と大動脈リンパ節廓清を伴う広汎子宮全摘術を推奨している．しかしながら，我々 は妊孕性保存を希望する患者には広汎子宮頸部摘出術の手術を実施する選択もまた与えている．

子宮 45 歳以下に発生する子宮体癌は全体の 3 ∼ 5％と推定されている．子宮体癌のよく知られた危 険因子は異型過形成の存在である．子宮内膜異形過形成のおおよそ 25％が子宮体癌に進行する． 子宮内膜過形成の診断は外来で施行される内膜生検によってなされる．子宮内膜掻爬を伴うさら なる精査が，型を伴う複合型過形成をもつ患者に適応となる．というのも，子宮全摘出された患 者の 25％に子宮体癌共存が認められるという事実があるからだ．子宮筋層浸潤を伴わない高分 化型子宮内膜腺癌に罹患した患者の予後は良好である．初期治療後の 5 年生存率は 95％を超え ている．通常，患者はもし適応があれば両側のリンパ節廓清を伴う腹式または膣式子宮摘出が施 行される． 高分化型子宮内膜腺癌と診断された女性で，子宮筋層浸潤がほとんどないかまったく認めら れなく，妊孕性の維持を希望する患者は，保存的治療の候補者となりうる．このような女性が， プロゲスチンによって安全に治療されるかもしれないという文献的事実がよく見られてきてい る．酢酸メドロキシプロゲステロンが最も一般的に使用されているプロゲスチンである．それは， おおよそ 75％の奏功率であり，一治療に要する平均期間は 9 ヵ月である（Randall and Kuruman

第 15 章 婦人科癌を患った女性の妊孕性温存の選択

181

1997）．酢酸メドロキシプロゲステロンに加えて，他のプロゲスチンも使用されてきていること が文献上に報告されている．これらは，カプロン酸ハイドロキシプロゲステロン，クロミフェン そして酢酸メゲストロールを含んでいる．米国では，1 日量 40 ∼ 160mg の酢酸メゲストロール （Megace）内服は，最も一般的に用いられる投薬量である．内服プロゲスチンは，内服患者のお およそ 5％に最も頻度の高い副作用である血栓症が起こるものの，許容範囲とされている治療で ある（Thigpen et al. 1999）． グレード I の子宮内膜腺癌 81 名に対して，プロゲスチンによって加療した検討がある（Ramirez et al. 2004）．著者は，76％の患者が治療に反応することを報告している．平均反応期間は 12 週間 だった．最初の治療に反応した患者の 24％に再発がみられた．再発までの平均期間は 19 ヵ月だっ た．20 名の患者が，完全治療の後に少なくとも 1 回妊娠を達成した．その研究の平均フォローアッ プ期間は 36 週であった．これらの疾患により死亡に至った症例はなかった． プロゲスチンを用いた保存的療法を施行されている患者において筋層浸潤の程度を評価するこ とは非常に重要なことである．深く浸潤した患者の 5 年生存率はおおよそ 60 ∼ 70％であること が示されてきた．筋層浸潤を評価するのに有効であるとされている方法は MRI および超音波検 査である．これらの画像描出技術は，また卵巣病変を検知するのに役立っている．筋層浸潤の精 査のためのこれらの検査の感度は大体 90％であり，特異性はおおよそ 85％である．全体の精度 は約 90％である． 一度プロゲスチン投与が開始された患者のフォローアップに通常奨められるものは，内診と頻 回の内膜生検，できれば，子宮内膜掻爬術を治療開始より 3 ヵ月ごとに施行することである．持 続性の病変がその時点で存在するならば，我々は子宮摘出術を強く奨める．逆に，もし明らかな 病変が認められなければ，妊娠達成に向けて努力を奨める．子宮体癌の保存的治療後の妊娠達成 の症例報告が多数みられている． プロゲスチンによって子宮体癌の加療をされている者にリスクがまったくないわけではないと いうことに注意すべきであり，患者は治療中の病気の進展に対する潜在能力について広く忠告助 言されるべきである．治療に反応せず，子宮摘出に至った患者は最初に評価された病状よりは進 行しており，放射線治療などの補助療法が必要となる患者についての多くの報告がみられている． 最近の文献によれば，より低分化のグレード 2 または 3 の子宮内膜腺癌のような患者には勧めら れる治療ではない．最後に，その病変が保存的維持を選択する若い患者にとって不利益なものと なろうとも，卵巣と子宮内膜に同時に発生する病巣の潜在的危険性について決して過小評価して はならない．

卵巣 これまでに卵巣癌と診断された患者のうち 3％から 17％が 40 歳以下の若年であると報告され， またステージ I 上皮性卵巣癌の 7％から 8％は 35 歳以下の若い女性に発生すると報告されてきた （McHale and DiSaia 1999）．卵巣悪性疾患が疑われている多くの患者に対して一般的に勧められる のは，試験開腹が行われ卵巣腫瘤に対して新鮮凍結切片による診断がなされることである．もし 進行癌と確認できたならば，執刀医は腹式子宮全摘，両側付属器摘出，腫瘍減量手術，大網切除， 骨盤内および大動脈リンパ節生検，複数の腹膜生検，そして骨盤内および腹腔内洗浄を施行する べきである．その後，カルボプラチンやパクリタキセルを用いた化学療法を補助的療法として施 行するのである． 卵巣癌に罹患した患者に保存的治療を提示するときに検討されるべき予後因子が多数存在す る．腫瘍の悪性度と倍数性，組織学的亜型，FIGO 分類によるステージ，血清 CA125 値，そして 患者の年齢と一般状態が含まれる．不都合なことに，これらの因子の大部分は，最終病理診断が

182 確定したあとに有効となるのである．このように，医師の手術計画と同様に，患者の選択を考慮 に入れた明快な治療計画が外科的探索の前に決定されなければならない．一般的に，保存的療法 の候補者になりえる患者は，低悪性度腫瘍，グレード 1 の粘液性または類内膜性腫瘍，腹腔洗浄 細胞診陰性，そして被膜がありかつ癒着のない腫瘍，未産婦であるか経産回数の少ない患者が該 当する．

低悪性度子宮腫瘍 低悪性度腫瘍，境界悪性腫瘍，そして進行癌を明らかにし，鑑別することは非常に重要なこと である．低悪性度腫瘍は，組織病理学的に乳頭上皮層の層化，上皮多形性，異型性，有糸分裂活 性があるものの間質浸潤がないという特徴が確認されたとき診断される．これらの腫瘍は上皮性 卵巣悪性疾患の 10 ∼ 15％を占めている．低悪性度腫瘍に罹患した患者の予後は一般的に良好で あり，妊娠出産を完全に終えていない患者には，妊孕性を維持できる保存的治療が行われること が可能である（Gotlieb et al. 1998）． 低悪性度腫瘍の進行段階に至る患者評価をした Camatte ら（2002）による最近の研究には，非 常に興味深い知見がみられている．著者らは，ステージ II と III の低悪性度卵巣腫瘍の患者に対 して保存的治療がとられた一連の患者につき，妊娠が成功裏に達成されたかどうかや，保存的治 療が究極的結果に与える効果について報告した．患者は平均 60 ヵ月フォローアップされた．手 術後 8 ヵ月の期間に，7 人の患者に 8 回の妊娠があった．8 回の妊娠のうち 6 回は自然妊娠で，1 回はクロミフェンを用いた誘発刺激にて妊娠し，あとの 1 回は IVF-ET にて妊娠した．9 例の患 者が再発し，そのうち 7 例は低悪性度腫瘍が残された卵巣に再発し，あとの 2 例は腹膜に再発し た．フォローアップ期間中に死に至った患者はいなかった．この一連の結果は治療後の長期予後 を確定するものとしてはあまりにも少ないが，患者や医者にとって進行したステージの低悪性度 腫瘍を罹患した患者において，妊孕性の可能性が維持されるべきかどうかについて決定するのに はまさにだいじな情報となるのである． 保存的外科療法を施行された低悪性度卵巣腫瘍に罹患した患者は，妊娠するために時折排卵誘 発が必要とされる．しかしながら，このような症例における生殖補助医療を施行することに関す る安全性は調査研究中である．妊娠するチャンスを高めるための補助技術によって増大する危険 性にさらされるようになる．最近の研究で低悪性度卵巣腫瘍と診断され保存的治療が施行された 女性症例が分析された（Breiner et al. 2001）．研究は 43 例中 19 例（44％）の患者が，低悪性度卵 巣腫瘍と診断されたのちに 25 人の健康な子供を出産した．これらの患者のうち 7 名が診断後の 体外受精であった．43 名の患者のうち 9 名が再発した．再発のみられた 9 名のうち 5 名が，再 発がみられた時点で腫瘍摘出術だけが行われ，その 5 名すべてが平均 75 ヵ月のフォローアップ 中に病気の再々発の徴候は認められなかった．この研究は，排卵誘発は卵巣低悪性度腫瘍の保存 的療法後でも実行可能であるかもしれないという事実を支持している．

進行性卵巣癌 最近の文献では，若年には卵巣癌と診断された患者における有用な予後因子は通用しないとい うことが論じられてきた．より注意深いデータ分析は，若年患者が卵巣低悪性度腫瘍と診断され てしまう高い傾向をもっているという事実を明らかにした．もしこの腫瘍が，データが評価され たときに選択的に摘出されないのならば，若年者にはよりよい予後が見出される．多くの臨床医 は卵巣進行癌を罹患した若年患者は高齢女性と同様に積極的に治療されるべきであることに同意 している．しかしながら多くの若年女性は，卵巣癌と診断されているにもかかわらず，妊孕性保 存を希望するのである．

第 15 章 婦人科癌を患った女性の妊孕性温存の選択

183

若年患者が骨盤内腫瘍を呈したとき，腫瘍が悪性かもしれないと思う彼女や彼らの疑念の程度 を医師が推し量るのに役立ついくつかの要素がある．最初のアプローチは，事細かな前歴聴取で ある．悪性を思わせる徴候は，腹痛，腹部膨満感，腹囲増大，そして体重減少である．患者初診 時の評価と同等に重要なのは，家族歴であり，特に卵巣癌，乳癌，子宮体癌そして大腸癌の家族 歴につき尋ねることである．医師の診察において，医師はリンパ節腫脹，腹部膨満，または硬く 触知される腫瘤の存在に注意深くあるべきであり，骨盤内診察時に，硬く，可動性のない，表面 不整そして結節性の腫瘤である場合は悪性であると連想される．最初の評価は腫瘍の性状を決定 する骨盤内超音波検査を含むべきである．硬い構成成分と同様，中隔形成，突出物はすべて悪性 を連想させるものである．血清 CA125 の測定は初期の卵巣癌患者のおよそ 50％にしか上昇がみ られないというものの，役に立つ．必要ならば，CT 検査は上腹部と骨盤について付加的情報を 与えてくれる．遠隔病変の存在を否定するため，手術前に患者に胸部 X 線写真を行うことが一 般に提案されている． 外科的治療を受けることを決定するのに際し，患者はその治療方法に関してよく説明されなけ ればならない．患者と医師とが，癌が新鮮凍結標本で検知された場合に保存的療法のもつ危険性 に関して細かく話し合うことに時間をかけるのは重要である．低悪性度卵巣腫瘍という診断の可 能性について患者はよく説明を受けるべきである．そしてそのような診断が下された場合，対側 の卵巣に対してどのような対処をするかについて助言忠告されるべきである．他の話し合われる べき予定計画は一側の卵巣に卵巣癌が見つかり，他の明らかな病気がない場合である．このよう な場合，患者は片側の卵管および卵巣を摘出されステージ分類されるであろう．手術前の臨床検 査であらゆる所見の可能性を話し合い，有効な治療計画を練るということは，非常に重要なこと である． 他に決定すべき重要事項は，どんな手術手技をとるかということである．付属器腫瘤の取り扱 いに対して，開腹を超える腹腔鏡の利点は，数限りなく報告されてきた．しかしながら多くの医 師は，卵巣悪性疾患の取り扱いにおいて腹腔鏡の使用に強く反対している．この場合の腹腔鏡 の欠点は付属器腫瘤の破裂の可能性を含んでいることである．それにより，腹腔内や骨盤内に 悪性細胞を伴う嚢腫内容物の流出を引き起こす．卵巣疾患で手術する症例で不慮の嚢腫破裂は約 10％に起こり，この推定は腹腔鏡の場合もっと高くなるかもしれない．過去の研究報告では，腹 腔鏡下に施行された卵巣癌患者症例で，無傷で摘出できたのはたった 30％であった（Miman et al. 1991）．卵巣腫瘤摘出の際の内容物の腹腔内流出は，全生存に不利な影響を与えるかどうかは 議論の余地がある．しかしながら，腫瘤内容物流出のあった患者の多くは，補助化学療法を施行 されている．腹腔鏡的アプローチでは，腫瘍を直接触知したり上腹部に存在する腫瘍を的確に把 握することに制限があることから，直接の病期ステージ分類をすることはできないという議論が なされている．我々の施設では，もし術前の診断で腫瘤が良性または低悪性度腫瘍と推測されか つ 5 ∼ 7cm を超えないならば，1 つの選択肢として腹腔鏡が提案される．しかしながら，腫瘤が 悪性と推測されるならば，我々は試験開腹を推奨する． 上腹部の所見を確実に把握するために，試験開腹は正中縦切開で行われるべきである．腹腔そ して骨盤腔に入ったとき，執刀医は腹腔細胞診のため洗浄を行わなければならない．どの手技も 卵巣を無傷で摘出しなければならない．一度，病理学者が卵巣癌と診断したならば，反対側の 卵巣も評価されなければならない．特に，漿液性卵巣癌の場合は両側性に存在する場合が 33％， 粘液性卵巣癌の場合は 15％である．かつては，反対側の卵巣試料は，二弁性切開によって採取 されてきた．この手技は，付加的有効な情報が得られないうえに，癒着形成を誘発しその後の不 妊を導いてしまうため，もはや遂行されなくなっている．前述のように，患者が保存的療法を選 択していても，病期を完全に把握することは非常に大事なことである．病期の把握には，大網や

184 腹膜そして骨盤腹膜採取，さらに骨盤内および大動脈リンパ節の採取が含まれる．上皮性卵巣癌 ステージ I の患者のおおよそ 15％に目に見えないリンパ節転移が起こっているという理由から， これは特に推奨される． 片側の付属器（卵管卵巣）摘出の結果は，開腹による子宮摘出および両側付属器摘出術の結果 と多くの研究にて比較されてきた．どちらのグループも 5 年生存率は 75％である．他の報告では， 妊孕性を保存できる治療をした患者と徹底的に治療した患者の間での再発率は，それぞれ 9％と 11.6％であった（Zenetta et al. 1997）．最近の多施設研究が，片側の付属器の摘出にて治療された ステージ IA または IC の進行卵巣上皮癌の 52 名の患者における再発率，生存率そして妊娠率に ついて評価している（Schilder et al. 2002）．平均観察期間は 68 ヵ月であった．著者は，5 人の患 者が再発し，5 年生存率は 98％，10 年生存率は 93％と報告した．24 名の患者が妊娠を試み，17 名（71％）が妊娠した．これら 17 名の患者は，先天性奇形が認められない 26 回の満期産となる 分娩をした．著者は，片側の付属器の摘出にて治療されたステージ IA または IC の進行卵巣上皮 癌患者の長期生存は良好であると結論した．この研究は後方視的性質なものであり，患者の多く はステージ IA またはグレード 1 であるものの，初期卵巣癌を罹患した患者が自らの妊孕力の可 能性を保存して治療可能であることを付加的に証明した．子供を産み終えたあとに，子宮や残さ れた卵巣に関して，何が推奨されるかについてのデータは非常に限られている．決定的なデータ が欠如しているので，それぞれの患者個々に合わせた決定が必要である． 卵巣胚細胞腫瘍や性索間質性腫瘍を診断された患者において，この腫瘍は基本的には思春期の 若い女性に発生し両側性に発生するのはまれであることから，妊孕力保存は標準的治療である． 加えて，このような腫瘍の大部分は補助化学療法に非常によく反応する．それゆえに，妊娠出産 に対する潜在能力を危険にさらすことはないのである．多くの患者にとって，反体側の卵巣と子 宮を保存した片側付属器の摘出が適している．卵巣胚細胞性腫瘍の患者に推奨される補助化学療 法の治療計画の 1 つはブレオマイシン，エトポシド，シスプラチンである．この組み合わせによ る治療奏効率は初期で少なくとも 95％で，進行期で少なくとも 75％である． 進行上皮性卵巣癌の明らかな証拠をもった患者は，保存的手術の適格者となりえない．これら の患者は，腹式子宮摘出そして両側付属器摘出を含んだ徹底的な腫瘍摘出手術を行われるべきで ある．保存的療法の候補者となりえない他の患者グループは，すでに妊娠するのが困難とされて いる者やさまざまな妊娠への試みを施行するも妊娠に至らなかった者である． 我々の経験では，試験開腹や腹腔鏡で付属器腫瘤を切除し，手術後にそれが癌であることが判 明した患者には，細かな忠告助言が要求されることがよくある．このような患者の大部分は，適 切な病期分類がなされていなかったのである．典型例では，下腹部横切開であるファンネンスチー ル切開にて施行された試験開腹で，これは上腹部の所見をとるのに十分ではない．手術報告は反 対側の卵巣と腹腔と骨盤腔の残存物は 正常にみえる としばしば表現されている．この時点で 患者と治療選択について議論しておくことは重要なことである．我々の経験では，これらには適 切な生検や病期分類についての再調査が必要と考えられ，反体側の卵巣や子宮の切除や保存的療 法を腹部および骨盤部の術後 CT，胸部 X 線そして血清 CA125 値に基づいて判断すべきと思われ る．再検索は開腹または腹腔鏡にて施行されるかもしれない． 最近の研究では，明らかに臨床的には初期卵巣癌の維持における包括的外科的病期分類の利点 が評価された（Le et al. 2002）．著者は，患者のうち 36％に卵巣外の転移を認め，これには引き 続き補助的化学療法が施行されている．外科的にステージ I と判定された 60 名の患者のうち 6 名（10％）に再発がみられた．一方，危険因子がないために非外科的にステージ I と判定された 25 名のうち 7 名（28％）に再発が認められた．調査者は，術後引き続き行われる補助化学療法は， 手術的，病理学的危険の高い因子がないとしても，包括的病期分類の所見によって施行の判断が

第 15 章 婦人科癌を患った女性の妊孕性温存の選択

185

なされるべきであると結論づけた．卵巣癌初期と推測されたすべての患者は，さらなる治療法の 推奨に先立ち，包括的病期分類の手術が考慮されるべきである．

卵巣組織の凍結保存や移植 全米において，新規の悪性疾患患者は年間で合計 8600 人であるが，その全体のおおよそ 2％ が幼児期および幼年期に発生する．化学療法や放射線治療および双方によって女性に卵巣機能不 全の危険をもたらす最も一般的な小児期の癌は，白血病，神経芽細胞腫，ホジキンリンパ腫，骨 肉腫，ユーイング肉腫，横紋筋肉腫，ウィルムス腫瘍，そして非ホジキンリンパ腫である．生殖 年齢にある女性において，浸潤性乳癌の約 5％が 40 歳以下の年代に発生する．併用療法による 治療を受けた癌患者の 42％は 31 歳までに閉経する．対照は 5％である． 妊孕性維持を望む癌患者が選択できるいくつかの治療法は，化学療法からの防御を含めて，卵 巣の移植，配偶子や卵巣そして胚の凍結保存である．そのうえに，新しい技術が現れ始めており， 積極果敢な研究が，卵巣組織の凍結保存の分野で進行中である．この選択は，未受精卵や胚の凍 結を凌駕する利点を提供する．この治療法では，卵巣刺激の必要なく，癌の治療開始を遅らせる ことなく数百の未熟未受精卵が凍結保存される．この技術の成功は若くして癌にかかり治癒した 患者が妊孕性を維持するだけでなく，内分泌器官からのエストロゲン生成が続くことで骨粗鬆症 や血管運動症状を防ぐという恩恵を得ることもできる． 卵巣組織の移植や凍結保存の研究は，いまだ発展途上であり多くの問題が未解決のままである． 凍結 - 解凍過程における最適化は重要で，虚血と再環流障害がまだ解決されていないし，最も実 用的で効果の高い移植部位も見つかっていない．完全に病状の回復を達成した若者に潜在的な癌 細胞を含む組織が再移植されないという保証に関して特に，安全性や倫理の点においての問題が ある．しかしながら，卵巣組織の凍結保存や移植は，妊孕性保存や内分泌機能保存に有用な方法 であるかもしれない（Kim et al. 2001，Oktay and Buyuk 2004）．

結論 過去数年にわたり，急進的な治療の取り組みの減少を目指し，多くの腫瘍学領域に対する興味 が増加してきている．婦人科腫瘍領域において我々は，若い女性に治療に対する有効性を低下さ せることなしに，妊孕性を維持するための機会を提供することに全力をささげている．婦人科悪 性疾患の病態生理学についてより詳しく学ぶにつれて，より低侵襲な手技と同時に，子宮や卵巣 機能を正常に維持するため外科的医療行為の必要のない治療を提供することができる．卵巣の凍 結保存や移植のような新しいテクニックは，化学療法や放射線療法のような治療を余儀なくされ る運命にある若い女性に，治療後の卵巣機能回復を可能とするものとなろう．

■ キーポイント ■ ・ 婦人家系悪性腫瘍のうちおおよそ 21％は，妊娠出産をいまだ希望したり，まさに妊娠出 産を始めようとする生殖年齢にある女性に発症する． ・ 上皮内扁平上皮病巣をもつどんな患者も安全に治療され，妊孕性を危険にさらすことな くフォローアップされる． ・ 子宮頸癌ステージ IA1 の保存的維持が理想的な患者は，円錐切除の辺縁が浸潤癌や高度 異形成に対して陰性であり，かつ病理学的診断が標準として受け入れられ，妊娠を強く

186 希望する患者である． ・ 妊孕性の維持を強く希望するステージ IA1 の子宮頸部腺癌の患者は，円錐切除だけの処 置が好ましい選択であるかもしれないとアドバイスされるべきであるが，病気再発の危 険性を正しく知らされるべきである． ・ 広汎子宮頸部摘出術の理想的な候補者は，生殖障害の明らかな臨床症状がない患者であ り，ステージ IA2 から IB1 病期であり，病巣は 2cm 未満で，コルポスコピーで子宮頸管 内に病変が限定されおり，腹腔鏡下のリンパ節廓清にて骨盤内リンパ節に明らかな転移 を認めない症例である． ・ 筋層浸潤がほんのわずか，またはまったく認められない高分化型子宮内膜腺癌と診断さ れ，今後の妊孕性に興味をもっている女性患者が保存的治療の候補者となる． ・ 卵巣癌患者に対する保存的治療を提示するのに際して熟考されるべき予後因子が多数 存在する．これらは腫瘍のグレードや DNA 異数性，組織学的亜型，FIGO 分類，血清 CA125 値，そして患者の年齢と総体的一般状態（performance status）である． ・ 低悪性度腫瘍の患者の予後は一般的に良好である．妊娠出産を終えていない患者がその ような腫瘍を罹患した場合，妊孕性を温存する保存的外科治療が可能である． ・ ステージ IA と IC の上皮性卵巣癌を罹患し，片側の付属器摘出の治療をされた患者の長 期生存率は良好である． ・ 卵巣組織の凍結や移植の成功は，若年癌患者の妊孕性を維持できるばかりでなく，骨粗 鬆症や血管運動症状を防ぐ内因性エストロゲンの恩恵を受けることができる．

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第 15 章 婦人科癌を患った女性の妊孕性温存の選択

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第 16 章

QOL と性機能

概要 QOL の問題というものは社会心理学的問題から妊孕性や終末期ケアの問題まで，婦人科悪性 腫瘍の女性を治療する上できわめて重要な部分をなす．それゆえ，特に治療の見込みや生存上の 利益がない場合，患者の QOL を評価することは重要である．治療に関連した特有の副作用につ いて患者に問うことは，患者自身が適切な支持療法を受けることの保障につながる．うつ状態や 不安のような社会心理学的な問題は，一対一のカウンセリングや支援グループによる運動療法な どの治療的介入によって軽減できることが多い．婦人科癌を患っている多くの女性は，癌治療中 および治療後の人生においてセックスの問題とうまく付き合うことを学ぶ必要があり，それは重 要でまた長い期間にわたる問題である．性的な副作用をうまく解決するためには，カウンセリン グ，膣の拡開，ホルモン療法について，患者とヘルスケアプロバイダーとの間のコミュニケーショ ンが極めて重要となる．運動，ヨガ，バイオフィードバック，催眠などの補完療法は，今や従来 からの治療法と統合され，婦人科癌に対して行われている．緩和的化学療法と外科療法を行うか 否かの決定に関しては，QOL の問題も考慮すべきである．終末期患者の適切なケアは婦人科腫 瘍学における教育，研究，実践に関して重要な領域である．家族の心配事，経済的な問題，スピ リチュアルな部分での必要性などの感情的，あるいは社会心理学的問題と同様，身体的にかかわっ てくる問題もよい終末期ケアの中に包含されている．

はじめに QOL は定義するのが困難な概念である．同じ問題でも個人個人によって違う意味合いをもつ 可能性がある．また，同じ個人であっても時が変われば異なったことを意味する可能性がある． 婦人科悪性腫瘍の女性に対するヘルスケアプロバイダーのように，我々は患者が考える生活の質 対量に関しての二律背反性について考慮しなければならない．これらの難しい選択をするために は，しばしば患者が心から愛している人が必要となる．ヘルスケアプロバイダーにとって重要な 問題が患者にとっては重要ではないかもしれない，また逆にヘルスケアプロバイダーにとって重 要ではないことが患者にとっては重要な問題であるかもしれないということを認識しておくこと は重要である．

QOL の評価 QOL は通常主観的で多次元の概念と定義されており，ヘルスケア，ヘルスサービス，取り巻 く環境の安全，社会的地位とつながり，それぞれを含む生活のさまざまな面で QOL は主観的経 験を強調する．「健康関連の QOL」という術語は病気またはその治療に関して用いられる．この 概念は通常心理学的，身体的，また環境，家，その他の外的な次元のことを除外した患者の社会 的機能を含む． 腫瘍学における中心的で重要な質問は，特別な治療によって QOL に対する悪影響を拭うに余 りある十分な利益を提供できるかどうかである．ある状況では，治療は QOL 改善に効果的かも しれない．治療が成功して，重い症状や大きな腫瘍塊をもった患者から癌を除去した場合がこれ

190 にあたる．しかしながら，化学療法による治療後の末梢神経障害が軽減しない場合など，癌治療 が QOL を悪化させる場合もあることを認識しておくことは重要である．患者 QOL の評価は，治 療が QOL を悪化させていると判断される場合，とくに治療による生存上の利益がほとんどない 場合などではもっと重要な問題である． MD アンダーソン癌センターでは，臨床の現場でいろいろな状況に応じて，さまざまな手法を 用いて患者の QOL を評価している．卵巣癌患者の性機能評価と同様に不安やうつ状態のレベル を定量化する研究が行われている．子宮体癌の生存患者における QOL と運動の役割との関連に ついての研究も進行中である．これら研究のエンドポイントの中心は QOL である． 我々は臨床試験や予防研究においても，QOL や症状の評価を行うようできる限り努力してい る．これらのデータにおいて QOL はセカンダリー・エンドポイントであるかもしれないが，我々 が継続して集積しているこの情報は，患者 QOL に対する治療の及ぼす影響について有用となる． これらにはすべて，信頼のおける，また許可を受けた質問表が使用されており，これはデータ解 釈する上で欠くことはできない． 我々がしばしば用いる文書の例としては，Functional Assessment of Cancer Therapy − Ovarian， Memorial Symptom Assessment Scale，Center for Epidemiologic Studies − Depression scale があげら れる．外来での QOL 評価は，標準量または高用量の化学療法の治療中，ベッドサイドで行われる．

治療に関連した副作用 婦人科悪性腫瘍に対しては手術，化学療法，放射線療法を含めたいくつかの異なった治療法が 可能である．それゆえに，患者が経験する副作用もさまざまである．順序立てて副作用とうまく 付き合う方法の 1 つは患者とそのヘルスケアチームの間に良好なコミュニケーションを確立する ことにある． MD アンダーソン癌センターの外来を受診するたびに，担当医や看護師は患者に特異的な副作 用について質問をする．患者は治療におけるすべての副作用を報告するように促され，患者によっ ては緩和医療の措置により副作用が軽減されたり，さらなる評価とよりよい治療が検討される． 臨床試験のプロトコールによっては，患者はしばしば副作用についての情報を含めた日記をつけ ることが要求される．我々が患者に行う質問は以下のようなものである． 1．どのような副作用を経験しましたか？ 2．それはいつ起こりますか？ 3．それはどのくらいの頻度で起こりますか？ 4．それはどのくらい重症ですか？ 5．それは毎日の生活の中でどのくらい面倒なものですか？ 6．何かによってそれは改善したり悪化したりしますか？ 7．いかにしてその問題と取り組もうとしましたか？

好中球減少症と貧血 化学療法は確かに汎血球減少症の原因ではあるが，そのような副作用に対して援助をするため に支持療法の分野では非常に大きな進歩があった．新しい化学療法レジメンの開始に先立ち，我々 の患者は起こりうる副作用についての情報提供のため，広い範囲にわたったカウンセリングを受 ける．彼らは該当する副作用について書面による情報が与えられ，時間外に直接会って情報を得 る．患者たちは貧血にエポエチンアルファや darbepoetin alpha が，好中球減少症にフィルグラス チムや pegfilgrastim が必要となる可能性についても紹介を受ける．これらの支持療法などの対策

第 16 章 QOL と性機能

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については，必要なときに書面による情報が提供される．我々の婦人科腫瘍センターでは，化学 療法を受ける患者に発熱と好中球減少症についての治療ガイドラインを用意している．MD アン ダーソン癌センターの薬剤部ではまた別個に，化学療法を受ける患者に G-CSF の使用に関して の特別なガイドラインを用意している．外来看護師達は皮下注射を受ける患者のために各個人に 指示説明書を与える．最後に，もし 38℃以上の発熱や深刻な問題を示唆するかもしれない症状 が出た場合には，外来や内科にいる医師に連絡するよう患者は教育される．電子カルテを使えば， 適切な医学情報を迅速に検索でき，患者にとるべき適切な手段を伝えることができる．

神経毒性 化学療法を受けている患者，特に，タキサン製剤，白金製剤，植物アルカロイドなどは神経毒 性のリスクを上昇させる．末梢神経障害は感覚神経がダメージを受けたときに起こり，運動神経 もまた影響を受ける．聴力障害はシスプラチン投与時に起こりうる．症状は軽減可能だが，すべ ての症例にあてはまるわけではない．それゆえ受診の際に，症状について詳しく聞くことは化学 療法において重要なことの 1 つである．gabapentin やビタミン B6 は末梢神経障害を軽減させる のに有効なことがある．

尿路系の問題 尿失禁は国際尿失禁学会において不随意の尿漏れと定義されるが，米国人女性の 2000 万人以 上がもつと推定される．広汎性子宮全摘出術では，広汎切除とそれに伴う神経損傷によって尿失 禁が起こりやすい．放射線療法は膀胱の過敏性を伴い，線維化による膀胱容量の減少，瘻孔を形 成する．最近のデータによると，婦人科癌患者の 41％に尿失禁を認め，子宮頸癌患者で最もリ スクが高いとされている．尿失禁で悩んでいる婦人科悪性腫瘍患者は，多くの場合その問題を医 師に打ち明けようとしない（Botros et al. 2005 年 1 月未発表データ）．婦人科癌患者は尿失禁のハ イリスク患者である以上，症状がある場合ルーチンに尿失禁のスクリーニングと評価を行うべき である．

化学療法による嘔気と嘔吐 抗癌剤の大多数はある程度の食欲不振や嘔気，嘔吐を伴う．投与開始から 12 ∼ 24 時間以内に 嘔気・嘔吐が始まる化学療法のレジメンもあれば，カルボプラチンのように遅発性嘔吐をきたす レジメンも存在する．我々の行った多くの患者からのインタビューによれば，化学療法を受けた ほとんどの患者は嘔気・嘔吐に対して嫌悪感と恐怖感を抱いていることがわかった．患者達は一 貫して嘔気と嘔吐を化学療法に伴う最悪の副作用と捉えており，副作用の中でも最も避けたいと 考えている． 我々は潜在的に催吐作用のあるレジメンに対しては，制吐作用を考慮したレジメンを工夫して 作成する．あらかじめ印刷されたオーダーでこれは反映されており，また各レジメンの化学療法 を行うとき，実際に役立っている．この節の冒頭で述べたように，医師患者間のより良いコミュ ニケーションは患者ケアにおいて不可欠である．化学療法施行の際に患者に毎回嘔気・嘔吐につ いて質問をして，必要に応じて制吐剤が調整される．患者は化学療法後に制吐剤使用に関して指 示を受けるだけでなく，化学療法部門からの退院の前にも突然の嘔気・嘔吐のため制吐剤が与え られる． 化学療法に用いる抗癌剤やオンダセトロンのような制吐剤は正常な消化器機能を害し，その結 果便秘または下痢になる可能性のあること覚えておくことは重要である．便秘を経験した女性に は液体（水，フルーツジュースなど）を多く摂取するとともに繊維質の多い食事を勧めている．

192 持続する便秘に対してはセノコットなどの下剤を処方するとよいが，臨床症状が疑わしい場合は， 腸閉塞を考えるべきである．持続する下痢がある場合は，感染の可能性，電解質バランスの乱れ， 脱水などの評価を行うべきである．下痢のコントロールが必要な場合には diphenoxylate やアトロ ピンやロペラミドが処方される．

脱毛症 脱毛症は化学療法を受ける多くの女性にとって重大な関心事であり，そのため毛髪が喪失する ことで他の関心事は薄れ，余計な注意を自身の病気に向けてしまうことが多い．我々は脱毛症を 防ぐことはできていないが，この副作用にうまく対処するように，患者の手助けのための最大限 の努力をしている．MD アンダーソン癌センターにはかつらのショップと帽子やスカーフなどの 患者用の商品を扱うショップがある．ほとんどの保険会社は「毛髪の補綴」として医師からの指 示がある場合，かつら代を支払うことになっている．

社会心理学的関心事 癌との戦いに加えて，多くの婦人科悪性腫瘍患者はうつ状態や不安を抱えている．我々の最近 の調査では，上皮性卵巣癌患者 172 名中 21％の女性に臨床的にうつ状態と診断される明らかな症 状を認め，一方，一般人口に占める割合は約 15％であった（Bodurka-Bevers et al.）．performance status（PS）の悪い（Zubrod > 2）女性のうつ病罹患率は一般人口の 2 倍で，無症候性の上皮性卵 巣癌患者の 4 倍とされている．また，同じグループの女性の中で 29％に強い不安の訴えがあり， それは一般人口で占める割合は 25％であった．不安の場合でも，うつ状態と同様に，PS の悪い 女性に占める割合は，一般人口の 2 倍にあたる． 卵巣癌患者の社会心理学的リスクファクターが与える影響もまた重要な問題として顕在化して きた．社会的な支援や苦痛などの行動因子によって細胞の免疫応答が変化することがデータで示 されている．行動因子はまた，血液の血管新生機構や腫瘍の微小環境と関連があることが知られ ている．これらのデータに基づいて一対一のカウンセリングから運動療法を行う支援グループま で，刷新的な治療的介入の可能性が無数に存在する． MD アンダーソン癌センターの精神神経科には，患者が抱える社会心理学的問題に関して援助 を行うだけのすばらしい人材が豊富にいる．我々は患者のために精神科医による診察やカウンセ リングを行い，また危機的な状況の際には直ちに援助を得ることができる． それぞれのケアセンターには，入院患者，外来患者に少なくとも 1 人ずつソシアルワーカーが いる．ソシアルワーカーは経済的に抱えている問題，仕事上の問題などについて援助をし，一歩 進んだ指示を与える．預かった質問や，交通手段の問題，食券のことについてまで通常ソシアル ワーカーは面倒をみる．必要と判断した場合，ソシアルワーカーは精神神経科や礼拝所と密に協 力することもある．

スピリチュアリティー スピリチュアリティーは人のもつ安らぎ，意図，他者との関わりの感覚であると定義されてき た．それはまた，人がいかに人生のもつ意義を解釈するかに影響を与える．宗教的行為はスピリ チュアリティーの表現方法の 1 つかもしれないが，人は元々宗教的ではなく，スピリチュアルな 存在なのかもしれない．女性のもつスピリチュアルなものの見方は，癌の診断のような人生を変 えてしまうような大きな出来事とうまく付き合うための手助けとなるかもしれない．癌は女性の

第 16 章 QOL と性機能

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生活のすべて，すなわち家庭や仕事の場で，また家族や友人との関係において影響を与える． スピリチュアリティーや宗教がもたらす幸福は女性の心の内をよい方向に導くということを信 じる専門家もいる．その結果，病気と治療の過程とうまく付き合うための手助けとなるかもしれ ない．MD アンダーソン癌センターでは患者個人の宗教観，スピリチュアリティーに対する考え を尊重し，大切にしている．MD アンダーソン癌センターの礼拝施設部門では定期的な礼拝，聖 餐式の司祭，とりなしの祈り，牧師による支援を提供している．カソリック教徒，プロテスタン ト教徒，ユダヤ教徒それぞれの宗派の礼拝や，宗派を超えた礼拝をもすべて提供している．礼拝 はまた病室にテレビで放映されている．礼拝室のほかにも，病院内には祈りや瞑想のできる部屋 がいくつかある．牧師はいつでも患者やその家族の求めに応じて待機している．礼拝施設部門と 他の部門との協力により，我々は患者に対して病気療養中スピリチュアルに関することでの支援 が提供できる．

性機能について 多くの婦人科癌患者は，癌の治療中および治療後の人生においてセックスの問題とうまく付き 合うことを学ぶ必要があり，それは重要でまた長い期間にわたる問題である．性機能障害は婦人 科悪性腫瘍の治療を行った女性の経験する忍耐強く，また妥協を許してきた QOL の問題であり， その影響は我々の患者で 50％にも及ぶ．デリケートな性質の話題であるため，不幸にも，多く の患者はセックスに関する問題をヘルスケアプロバイダーに相談するのを躊躇する． 我々は最近，232 人の卵巣癌患者（47％は治療を受けており， 53％は経過観察中）にインタビュー した（Carmack Taylor et al. 2004）．半数の女性は，過去 1 ヵ月の間に性行為を行っていた．性行 為のなかった理由としては，パートナーがいない（46％），興味がわかない（38％），身体的な問 題（16％），疲労（10％）などが挙げられている．女性は既婚者，56 才未満，癌治療中よりも経 過観察中の患者，自分自身の身体に自信がある場合などにおいて性的に活動的になる傾向がある． うつ状態は性交の頻度を明らかに予測する唯一の因子であった．うつ状態が軽度で，自分自身の 身体に自信がある女性は性行為中にあまり不満を感じていないと判断される． 少なくとも 1980 年代の初めから性機能障害は，おそらく子宮頸癌に対する治療で最も重要な 副作用であるとされてきた．にもかかわらず手術療法と放射線療法における性機能障害の影響に 関しての結論，さらに子宮頸癌生存患者の QOL における性機能障害の広範囲な影響についての 研究など，その進歩はほとんどない．この種の研究において 1 つ問題となるのは，事実上，非英 語圏の患者をすべて除外していることである．もう 1 つの問題は少数民族に属している女性や， 低所得や教育レベルの低い女性がより病気と診断される傾向があることである．しかしながら， これらの女性は治療のための交通手段や医療費がないなどの切迫している問題を抱えているた め，臨床試験に参加しようとはしない． 夫婦間の幸せや精神的ストレスなどと同様に，性機能，性交渉の頻度，性行為そのものなど のプロスペクティブな評価が 1984 年早期の子宮癌患者 61 人に対して行われた（Schover et al. 1989）．治療直後は同じような結果であったが，6 ヵ月後，1 年後までには広汎性子宮全摘術を行っ た女性よりも放射線療法を行った女性のほうが性交疼痛や性的な欲望や興奮についての問題を抱 えていた．内診時に，膣の萎縮と性交疼痛の報告との関連を物差しを用いて評価したが，特徴的 な膣の計測値は得られなかった．この研究は性機能について手術療法対放射線療法の影響を比較 した数少ない報告のうちの 1 つである． 卵巣癌で両側の付属器摘出術を行った女性や子宮頸癌で放射線治療を行った女性は閉経を迎え る．彼らは，しばしば膣の乾燥感や夜間に目覚めてしまうほどの繰り返すホットフラッシュを経

194 験する．ホルモン補充療法を選択する女性がいる一方で，このオプションを断る女性もいる．ホ ルモン補充療法について患者と話す際には，乳癌の既往歴や家族歴，ホルモン補充療法に対する 嫌悪感をもっていないかどうかなどを考慮するべきである．そのような会話を患者の診療録（カ ルテ）に留め，患者にホルモン補充療法のリスクとベネフィットを知らせることは重要である． ホルモン補充療法のリスクを理解した上で，治療の継続を望む患者もいる．他には venlafaxine （37.5mg/day）や vaginal estring を選択するものもいる．さらには，K-Y ゼリーや Astroglide など の膣潤滑剤に興味を示すものもいる．もし，患者が骨盤照射を受け，ホルモン補充療法を希望し ているのならば，我々は，プレマリンとプロベラの併用療法を薦める，これは子宮が照射を受け たとしても結合型エストロゲンによる子宮内膜癌のわずかなリスクを避けることができるからで ある．我々はまた患者に対して， 「自然界に存在する」ホルモンやホルモンのサプリメントにつ いて注意を与えるが，これは含まれるエストロゲンの全身吸収量について，定量や証明が十分な されていないからである．既往歴に乳癌のある患者は，この問題について主治医の乳腺腫瘍医と さらなる議論を行うべきである． 婦人科悪性腫瘍の治療を行った患者は，しばしばリビドーの喪失を訴えることもある．ホルモ ンに対して抵抗感のない女性であれば，Estratest や他のアンドロゲンとエストロゲンの合剤の使 用を考慮すべきである．リビドーの喪失はまた別の問題を示している可能性もあり，この場合， セックスセラピストへの紹介が理にかなっているかもしれない． 骨盤照射を受けた女性はしばしば膣の狭窄をきたす．それゆえに，我々は膣拡張器を用いるこ との重要性に関して患者と相談している．治療終了後，患者は拡張器とその使用法に関する特別 な説明書が与えられる．我々は拡張器の使用（10 分 / 回），週 3 回の性行為を少なくとも治療後 3 年間は行うことを勧めている．我々はまた，十分な量の潤滑剤を拡張器やセックスパートナー につけるようアドバイスしている． MD アンダーソン癌センターでは，膣の長さと伸張性と性機能の関係について研究中である． 一連の許可を受けた質問表と膣の計測値を用いて，子宮頸癌患者の QOL 予想のための概念的モ デルを試験しようとしている．我々の最終目標は子宮頸癌生存者の性機能と QOL の改善のため に，文化的にデリケートな介入を今後発展させることである． 婦人科悪性腫瘍の女性に対して，もう 1 つ重要で考慮すべき事項は妊孕性の喪失である，そ れはまた女性が直面する最も難しい問題の 1 つである．出産をしていない女性や未婚の女性が 妊孕性の消失を経験することもある．Resolve のようなサポートグループ：The National Infertility Association（www.resolve.org）は，女性とそのパートナーに解決策を提供している．Fertile Hope （www.fertilehope.com）は，ヘルスケアと癌に関連した不妊のための保険担保を改善する非営利的 な支援グループである．本書の第 15 章にある妊孕性温存手術についての情報も参照されたい． 我々は骨盤内除臓術を行った患者に膣再建術を行うことがある．骨盤内除臓術に伴い大殿筋皮 弁術を用いて膣再建術を行った患者 95 名のうち，定期的なフォローアップ管理を行った 44 名に ついて婦人科腫瘍センターでプロスペクティブな研究がなされた（Ratliff et al. 1996）．すべての 参加者は Sexual Adjustment 質問表を完成させ，膣に関する評価は医師により行われた．質問表に 回答した患者の半分は手術後に性行為を再び始めることはなかった．術後の性行動の調整の点で 明らかとなった最も一般的な問題は，人工肛門や尿路変更への自己意識や，パートナーに裸体を 見られること，膣の乾燥感，膣分泌物などであった．これら女性の性的な調整は手術前より手術 後のほうが著しく乏しいが，それでもなお女性の 70％は潜在的に機能的な新しい膣を持つこと 考えている．この重要な研究は，骨盤除臓術と大殿筋皮弁術を用いた膣形成術に伴う性的な問題 を明らかにしている．著者らは，外科的手技の変法，術後の強力な支援，より現実的な患者カウ ンセリングがそれらの問題を改善するかもしれないと主張している．

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最近，我々は新しい膣を形成するために腹直筋皮弁を用いた変法を試みている（Sood et al. 2005）．この技術によって，大きな腹壁欠損部を閉鎖するという困難もなくなり，筋皮弁術を用 いて優位に骨盤再建術が行えるようになった．

補完医療や代替医療 補完医療や代替医療は最近，患者，医師ともに関心が高まりつつある．MD アンダーソン癌セ ンターの乳房婦人科腫瘍センターで最近行われた研究の中でも，500 名の女性を対象に補完医療 や代替医療が問われている（Navo et al. 2004）．この報告によれば，49％の女性が補完療法や代替 療法を行っているが，これらの治療についてヘルスケアプロバイダーに話している人は 53％に 過ぎないということであった． 2 つの術語である「補完」と「代替」は同じ意味で用いるべきではない．補完療法，たとえば運動， ヨガ，バイオフィードバック，催眠術などは標準治療に加えて行われるものである．これに対し て，代替療法は標準治療の範囲内で用いられる治療法である．定義によれば，代替療法は従来か らある医療の一部ではない．補完治療や代替治療は癌に対する治療法ではない．多くの代替治療 は宗教的，科学的検証を受けていなくても，癌の治療法たることを主張している．サプリメント や代替治療薬のうち少数は，連邦管理下の臨床試験の中で有望な可能性が見られたが，1 つとし て FDA の承認は受けてはいない．多くの医師達が，今「補完医療や代替医療」という言葉を「包 括的医療」という言葉に置き換えつつある．従来からの治療法でないこの特別な治療法に焦点を 当てるというよりもむしろ，この言葉は多角的なケアアプローチにより，最良の補完医療と従来 からの治療法を統合しようとする患者治療への第一歩であることを表している MD アンダーソン癌センターでは，身体的癒しはほんの一部だが癌というパズルを解決するも のと認識している．「The place…of Wellness」は 1998 年に開設され，最初の補完治療部門の施設 として comprehensive cancer center のキャンパスの中に建てられている．「The place…of Wellness」 は 75 以上の補完治療のプログラムを現在治療中あるいは以前治療を行った患者，また患者の家 族，治療奉仕者に提供している．これらのプログラムは標準治療と関連し，参加者の症状管理の 補助，ストレスの軽減，QOL の増進などを行っている．プログラムには以下のものが含まれる． ヨガ，太極拳，栄養学のセッション，補完医療と包括的医療の実際のレクチャーシリーズ，個々 の瞑想の機会，日々のカウンセリング，支援グループ，ネットワーク，家族のディスカッション グループなどである．

緩和的化学療法 緩和的化学療法という術語は，よく治療不可能な病気に対する治療法に対して用いられてい る．婦人科悪性腫瘍再発患者の多くは治療のオプションが限られており，緩和的化学療法を行う か，あるいは追加治療はいっさい行わないかという選択に直面する．この治療の目的は症状緩和 と QOL 維持の両方にあるが，ときには緩和的治療レジメンによる毒性が生じることもある．そ のためこのような治療では，症状のマネージメントや QOL の改善などの利益が要求される．エ ンドポイントとして QOL の評価を組み入れようという研究が始まっているものの，婦人科癌患 者における QOL に則った化学療法の効果はほとんど研究されていない．またこの患者グループ において緩和的化学療法と支持療法のレジメンを比較したデータはない． 緩和的化学療法に関して患者がどの程度期待しているかについてはほとんどわかっていない． Doyle らは最近の研究（2001）において 27 名の卵巣癌治療不応患者や再発患者について期待度や

196 解決策を報告している．彼らは緩和的化学療法に伴う結果について，患者の期待度を評価する質 問票を作成した．すべての患者が化学療法の始まる前に自分の受け持ちの腫瘍医に会い，治療が 治癒目的のものでないことを告げられているにもかかわらず，65％の患者が化学療法によって余 命が延長し，42％が緩和的化学療法によって治癒すると期待している．この食い違いは，患者が 自らの病気によって死に至る可能性があるということを認めたくなく，またストレスとうまく付 き合うメカニズムとしてもつ高い期待から生まれるものかもしれない．この現実と期待の乖離は 医者患者間のコミュニュケーションの乏しさの結果かもしれない．化学療法 2 サイクル終了後に QOL が評価され，21 名中 11 名にすべての機能の改善が認められた．少数ではあるが，このデー タは緩和的化学療法を受けている人の半数に QOL の改善が証明されたという点で興味深い． この研究は答えのない質問を提起する．すなわち，「緩和的化学療法の結果のうちどれが本当 に，また価値があるか？ 症状の軽減，腫瘍の縮小，QOL の改善か？」であり，答えによっては， 「緩和的化学療法は何回くらい期待に答えたか？」である．もう一度強調しておくと，治療結果 に対する希望と現実的な期待についての議論は良好な医者患者間のミュニケーションを握る鍵で ある．これは，再発患者や治癒不可能な患者を化学療法の臨床試験に参加させるときに特に重要 である．

緩和的外科療法 緩和的外科療法という術語はしばしば卵巣癌患者の腫瘍増大による腸閉塞解除のための外科手 術で用いられる．卵巣癌患者のほぼ 51％は経過中に腸閉塞を発症する．いったん卵巣癌が進行 すると，治療のゴールは治癒することから残された時間の中で可能な限り良好な QOL を提供す ることに重点が置かれる．腸閉塞の管理には外科的な手術療法（結腸や回腸を用いての人工肛門 造設術）と保存的な薬物療法がある． 緩和的外科治療における手術処置は消化器機能を回復させる目的で行われる． 「外科手術の利 益」は古くから伝統的に術後 8 週間の時点での生存で定義されてきた．すべての悪性腫瘍を原 因とする急性腸閉塞を軽減するための外科療法において，手術に伴う総死亡率は約 20％である． この確率は外科治療が緩和的に行われた場合，23％とやや上昇するが患者が衰弱や栄養不良の状 態にあると，72％と劇的に上昇する．死亡のリスクに加え，外科治療を行った患者には，残され た人生を人工肛門とともに生きる可能性が高い．外科的処置を受けて切除不能な腫瘍を発見され た患者もいるし，また，多くの患者は術後に重大な合併症を併発する． 卵巣癌患者の腸閉塞についてその医学的な処置に関しての評価を行ったデータは少ない．我々 の知るところでは，Baines ら（1985）が悪性腫瘍による腸閉塞の医学的処置に関して，唯一のプ ロスペクティブな臨床研究を行っている．この研究では 30％（患者 14 名）が卵巣癌であった． 著者らは，集中した治療管理やさまざまな薬剤投与によって腸閉塞に伴う症状の改善を報告して いる，しかしながら，平均生存期間はわずか 3.7 ヵ月であった． 腸閉塞の適切な処置のための予測モデルを開発しようとする試みがなされているが，しかしこ れらの手段はプロスペクティブにみて有効ではなく，また，QOL をエンドポイントとして含ん でいない． 腸閉塞に対する保存的外科的な治療戦略は，臨床的結果に対する失望を生み，QOL に悪影響 をもたらす可能性がある．進行癌で腸閉塞を伴う場合，ヘルスケアチームのメンバーは，ケアの ための適切なゴールを定めるために患者とともに活動する必要がある．医師達は，受けもち患者 から見た腸閉塞治療に伴う QOL の問題を，再発卵巣癌と腸閉塞の症状と同様，理解しなければ ならない．患者は彼らにとって最も価値のある臨床的結果に到達しようとすることにいとわない．

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支援サービス MD アンダーソン癌センターのヘルスケア・チームは，患者に対して最良のケアを提供できる ように，さまざまな種別のグループに分かれ献身的な人々から構成されている．医師や看護師に 加え，他の多くの人々が，すばらしくまた思いやりにあふれた患者ケアを提供できるように働い ている．これらの中には以下に述べる役割を持った人々と同様，ソシアルワーカーも含まれてい る．ソシアルワーカーの役割については「社会心理学的関心事」の節の終わりで述べた．

ケースマネージャー ケースマネージャーは入院患者に対して担当が割り当てられ，外来受診時に必要なスケジュー ル調整，保険申請の際の協力，退院の際の手助けなどを行う．彼らはまたホームヘルスナースの 雇用，車椅子のレンタル，理学療法の予約などの実際的問題をも扱うことで患者を援助している．

患者支援者 MD アンダーソン癌センターに入院したすべての新患には患者支援者が割り当てられる．これ らの人々は施設の「何もかも」を知っており，彼らの主な役割は患者が院内のシステムに慣れる ように舵取りをすることである．患者支援者は病理レポートの取得や化学療法予定日の再調整な どの手助け，すなわち，患者自身の治療について関わることに耳を傾ける．システムを熟知する 人間が 1 人いることで，患者の不安は軽減し，治療回復に専念することが可能となる．

アンダーソンネットワークボランティア アンダーソンネットワークは MD アンダーソン癌センターで治療中もしくは以前に治療を行っ た患者達で構成されるボランティア組織である．このグループの任務は癌の診断，治療，生存に かかわる問題に影響を受けた他のすべての人に希望，援助，支援，理解を提供することである． アンダーソンネットワークプログラムには接待用の部屋の配置，談話室や地域社会への奉仕活動 の提供が含まれる．またグループは，700 名以上の癌生存者とその支援者が参加するカンファレ ンス「癌と共に生きる」を毎年主催している．さらに，同じような診断を受け，環境にある患者 同士を電話でつなぐ「心温まる電話」や，電子メールを通じて支援，ニュース配信を行う「心温 まるネット」があり，年 4 回ニュースレターを配信している．また，Partners in Knowledge, News in Cancer （PIKNIC） という組織は毎週， ランチタイムに患者とその家族にフォーラムを開いている． このとても大きな組織は何千人もの癌患者やその家族の QOL 改善を導く．

人工瘻看護師 MD アンダーソン癌センターでは人工瘻を持った女性に対するケア専門の看護師が数名いる． これらの看護師は創部のケアも行うとともに Wound-Vacs の扱いにも熟練している．人工瘻専門 の看護師は我々のチームの中心的役割をなしており，このかつてないほど大きい変化を背負った 人工瘻患者に必要十分な情報を与えている．彼らはまた，人工瘻手術を予定している患者とボラ ンティアで話をする患者同士のネットワークも組織している．

栄養士 栄養士は患者個々の食事内容，栄養学的に必要なものについての貴重な知識を与え，また外科 手術，特に人工瘻を造設した患者の扱いに関して特別な専門知識を持っている．栄養相談はベッ ドサイドや婦人科癌センターでも応じることができる．学習センターでは患者とその家族が利用 でき，さらに多くの適切な栄養学的知識を得ることができる場所である．

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理学療法士と作業療法士 理学療法士と作業療法士は術後回復しつつある患者，癌に関連した症状，治療に関連した副作 用のある患者にとって，計り知れないほど貴重な存在である．彼らはまた拡大手術を行った患者 に歩行や家事などの術後回復に不可欠な技能の再学習の手助けをする．治療サービスは外来患者 の基準と同様，入院患者にも提供されている．

終末期の問題 早期診断と治療の進歩にもかかわらず，多くの婦人科癌患者は自らの病気で亡くなっている． そのため，終末期患者の適切なケアは婦人科腫瘍学における教育，研究，実践に関して重要な領 域である． 終末期ケア哲学の中で最近の傾向としては，延命処置に対しては積極的ではなくなり，可能な 限り症状を緩和する処置と家庭でのケアを通して，患者の QOL を高めることに重きが置かれて いる．よき終末期ケアというものは家族にかかわる問題や経済的問題，スピリチュアルな必要性 などの感情的，社会心理学的問題と同様，症状のコントロールのような身体的な問題を含む．癌 患者が終末期にある慢性疾患患者よりも死の直前になって急速に機能低下を来たすことはよくあ り，よき終末期ケアを提供することは決して容易ではない．このことが時々根治的治療や，延命 治療を中心とした治療からの転換を図るのに適切な時期を知るのを難しくする．根治治療と支持 療法のケアは互いに排他的なものであるという見方をしてはならないし，病気の間はすべてを通 じて支持療法のケアは重要視されるべきである．終末期にある患者のみならず，治癒可能な治療 を行っている患者に対しても，最善の症状コントロールが最優先されるべきである． 婦人科癌患者の終末期ケアは進歩している．我々の施設では終末期ケアにおいて進歩をみせた いくつかの指標がある（Dalrymple et al. 2002）．たとえば，DNR のオーダーがなされてから患者 の死亡までの平均時間は 1992 ∼ 1994 年の 19.2 日から 1995 ∼ 1997 年の 49.4 日まで延長してい る．DNR オーダーの存在は医師と患者が終末期の病の自然の姿について話し合った結果，心肺 停止時の蘇生は望まないという結論に達したことを意味している．DNR オーダーはまた不必要 な処置を除き，ケアの焦点を治癒から安楽に変える．しかしながら，まだ改善の余地は残ってい る．DNR オーダーについて進歩的な議論が増加したにもかかわらず，入院時に DNR オーダーを とらない患者の比率は変わっていない．全研究期間で DNR オーダーの 72％は死の 2 週間以内に 診療録に記され，35％は 72 時間以内に記されている． ヘルスケアプロバイダーの一部や患者には終末期の問題について議論することについて気が進 まないということがある．前述の研究では不治の状態であるとの診断から死亡までの平均期間は 11 ヵ月であるが，患者自身が不治の状態にあることを知らされるのは平均で，死亡前のわずか 44 日である．この結果は，婦人科癌患者は自身の病気の重症度について主治医と正直なコミュ ニケーションを好み，終末期のヘルスケアチームとのコミュニケーションによってより「良質な 死の迎え方と死」が可能であると家族が評価している（Curtis et al. 2002）という他の研究結果と 対照的である． しかしながら，すべての患者が自分自身の病気について包み隠さずに議論を交えることを望ん ではいない．死を迎えようとしている患者の多くの割合が DNR オーダーを欲するかどうか終末 期ケアの詳細について話そうとはしない．婦人科癌患者の多くは治癒が不可能であるとわかった 後でさえ，自分の病気と闘う決心は残されたままでいる．婦人科癌患者と終末期ケアについてコ ミュニケーションをとる場合，現実と希望の両方を結びつけて話す必要がある．希望はただ単に 病気を治すことや延命に集中されるだけではなく，それはまた，病魔に打ち勝つ可能性を含む．

第 16 章 QOL と性機能

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家族の必要性は終末期ケアを提供する上で考慮すべきである．家族から見て，質の高い終末期 ケアにおいて重要な一面は，彼らの身内がいつも手厚いケアを受けているということを知ること である．ヘルスケアチームが彼らの愛する人のケアのために適切な行動をとると信じられれば， 家族自身が抱える苦しみが大いに和らぎ，患者の要求に応えるという役割から開放される．Teno ら（2001）は終末期にある患者の質の高い「患者に焦点を，家族中心の」医療ケアモデルを述べ ている．このモデルは 6 つの部分から構成されている．（1）要望するレベルに応じた身体的，感 情的な患者支援，（2）意思決定の分担の奨励，（3）患者の威厳に尊敬の念や社会的関係からの幕 引きの重要性を持ちつつ，社会的背景にある個々の患者に焦点を当てる， （4）患者の死亡前後に おける家族に対する感情的支援の必要性に注意を向ける，（5）ケアの調整，（6）患者のケアを出 来るように家族へ情報や技術を提供する．このモデルは終末期にある婦人科癌患者に必要な幅広 いケアの本質を明らかにしている．すなわち，ケアの重点は，特定の疾患の過程から全身症状の 軽減と QOL へ，また 1 人の患者診療から家族の一員としての患者ケアへと変更すべきである．

■ キーポイント ■ ・ 十分に検討を行った癌治療が患者の QOL にネガティブな影響を与えたり，生存の利益 がほとんど提供できない場合の QOL 評価は重要である． ・ 信頼のおける，また許可を受けた質問表は，さまざまな場で QOL を評価するために有 用である． ・ 患者たちは一貫して嘔気と嘔吐を化学療法に伴う最悪の副作用と捉えており，副作用の 中でも最も避けたいと考えている． ・ 潜在的に催吐作用のある化学療法のレジメンには制吐作用を考慮したレジメンを作成す ることが重要である． ・ うつ状態や不安は卵巣癌患者において重大な関心事である． ・ 婦人科悪性腫瘍の治療を行った女性では，性機能障害を抱えている割合は 50％にも及ぶ． ・ 抗うつ剤，膣潤滑剤，estring は更年期の症状を和げる可能性がある． ・ 補完療法は標準的治療に追加して行われる．代替療法は標準治療の範囲内で用いられる 治療法である． ・ 患者は自然経過をみる緩和的な治療を勧められたときでさえも，しばしば緩和的化学療 法の治療効果を期待する． ・ 質の高い終末期ケアにおいて最も重要な一面は，家族からみて，彼らの身内がいつも十 分なケアを受けており，患者の要求に応えるという役割から開放されているということ を知ることである．

謝辞 本原稿の準備における Lori F. Smith の助力に対し謝意を表する．

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第 17 章

婦人科悪性腫瘍の緩和ケア

概要 癌に対処する際に，緩和ケアは，進行して不治の病と診断されてから患者の死そしてそれ以後 に至るまで，患者およびそのすべての家族̶̶いわゆる治療構成員（unit of care）̶̶の幸福に関 するさまざまなプログラムを包括している．そのようなケアに含まれるものは，苦しみを与える 症状や症候群（たとえば譫妄，悪液質や疼痛）を早期に認識，評価，そして治療したり，肉体的， 精神的，終末期の問題に関する情報伝達である．症状の評価とは，患者の肉体的，心理社会的， 実存的苦痛や，症状表出の変化に対する危険因子を常に評価していくことである．症状の管理と は徹底的な評価に基づいて正確な診断を行い適切な治療戦略を立てることである．効果的な情報 伝達能力によって医者は，患者や家族に対し，病気，予後，技術的な問題や手技に関する情報を 提供できる．この情報は彼らが治療上の決定を行う上で重要である．患者の肉体的必要性に加え て，進行して不治の病を抱える患者とその家族には，通常，心理社会的かつ実現可能なサポート や，個人的・精神的な関心事に関する助言，そしていわゆる事前指示といった終末期問題に関す るガイダンスが必要である．これらの問題に取り組み，緩和ケアあるいは終末期ケアへの移行を 補助するために，集学的緩和ケアチームにはソーシャルワーカー，精神科看護師，ケースマネー ジャーといった特殊な分野における専門家が必要である．

はじめに MD アンダーソン癌センターでは緩和ケアは外来部門（outpatient clinic），急性期部門（acute-care clinic）とモバイル部門（mobile care unit）に分かれている．外来部門は複雑で多彩な症状を評価・ 治療する 10 人の専門家を有する集団である．急性期部門は著しい症状を呈する患者，ホスピス 医療へ移行中の人や，終末期医療を必要とする入院患者に対する第三次医療を専門とする．モバ イル部門は入院病棟を回診し，プライマリ・ケアに従事する腫瘍チームから相談を受ける緩和医 療の専門家集団であり，さらにホスピス医療にかかわる計画も立案する．このような緩和医療サー ビスは，緩和医療が厳密には終末期医療であるという概念を払拭し，疾病志向型医療を迅速に患 者に提供している．図 17-1 は，癌の進行に伴うさまざまな段階での緩和医療の役割を示している． この章では進行癌をもつ患者に対する緩和医療の一般的な原理と，特に婦人科癌に関連した緩 和医療の局面について論じている．

緩和ケア的評価 効果的な緩和医療を提供するために，患者と家族に対する，継続的で熟練を要する多面的な評 価が必要である．これらの評価は治療を決定する臨床医に活用されている．MD アンダーソンに おいては，簡便な評価方法が用いられており，特殊な技術も必要ではなく臨床業務を通常妨げる ものではない． ある患者の緩和ケアに必要な事柄を決定するためになされる評価には，一般的に以下の 3 つが ある，すなわち（1）癌に関連した共通の症状 10 項目を記録し，（2）認知障害，症状発現の変化 を起こす危険因子，心理社会的および実存的苦痛，消化管の機能障害（すなわち便秘など），社

202

図 17-1 癌の進行状況に応じた緩和ケアの役割モデル

会や家族とか生活スタイルといった面での崩壊を評価する方法をスクリーニングし，（3）病気や 予後を患者が理解することを助ける議論を行うことである．これらの 3 つの要素は，MD アンダー ソン癌センターでは癌患者の緩和ケアを改善するためのスクリーニング法の基本となっている． これらの評価を達成するための技術が以下に述べられている． 必要ならさらに包括的な評価によって特別な癌の症状（たとえば疼痛，悪液質，譫妄など） ， 臓器機能，治療にかかわる有害事象，そして各々の患者の背景にある癌の力学に焦点をあてる．

患者による症状の自己申告 MD アンダーソン癌センターでは，患者は毎日自分の症状をアンケート用紙を用いて報告して おり，10 項目の癌に共通な症状の開始と程度を，10 が最悪として 0 から 10 段階で記載してい る．この方法は Eduardo Bruera 博士（Bruera et al. 1995）によって開発された Edomonton Symptom Assessment Scale から引用されている．患者はこのアンケートを検査の前に埋めたり，ときには 検査の合間に口答で回答したりしている．またときには治療計画がまとまる前にさらに評価が必 要となる（表 17-1）．

臨床的に施行されているスクリーニング検査を用いた重要な症候群や状態 の評価 緩和ケアの必要性を評価するために，臨床医はいくつかの方法を用いている．あるものは標準 的で広く施行されており，またあるものは癌患者に共通の問題を評価するために MD アンダーソ ン癌センターに特化したものである（表 17-2）．

認知障害 認知障害は，たとえば患者に「御機嫌いかが」とか「あなたはだれ，どこにいるの」と尋ねる だけで容易に推測しうる．多くの患者で認知障害は，鬱病として誤診されているか，患者自身が いつのまにか障害を代償しているのでわからないままである．認知障害を評価するために用いら れるスクリーニング手法には，時間的・空間的な定位や，短期記憶，単純な命令を遂行する能 力の客観的評価法がある．MD アンダーソン癌センターでは，患者の認知障害を評価するために Mini Mental Status Questionnaire がよく使われている．

第 17 章 婦人科悪性腫瘍の緩和ケア

203

表 17-1 ふみこんだ評価が必要な進行癌患者がよく訴える症状 Symptom

Further Assessment

Pain Fatigue Drowsiness Nausea Anxiety Depression Loss of appetite Shortness of breath Insomnia Sense of well-being

Assess pain syndromes and risk factors for altered pain expression Assess different fatigue domains (physical, cognitive, emotional) Consider delirium (Mini Mental Status Questionnaire, history) Consider gastrointestinal dysmotility and constipation Hamilton Rating Scale for Anxiety Hamilton Rating Scale for Depression, check for delirium Screen for cachexia, chronic nausea, and eating-related distress Assess both incident and resting dyspnea Screen for poor symptom control at night and delirium Ask what is the most important contributor, including physical, emotional, social, and existential factors

表 17-2 進行癌患者で，状態や症状をスクリーニングするため用いられる方法 Condition or Syndrome

Instrument

Cognitive impairment Altered symptom expression

MMSQ or other objective, simple test MMSQ for cognitive impairment CAGE for alcoholism Verbal prompts to elicit responses Attentive listening Questions to determine frequency, volume, and consistency of stool Flat radiography to locate and quantify stool content (includes a formula for determining the amount of stool in each quadrant of the colon) Questions to determine nutritional status (record of food intake and history of weight changes) Sample questions: Where do you live? Who lives with you? Who are your caregivers? How are household chores distributed among residents? Where do you work and what is your working enviroment like?

Psychological and existential distress Gastrointestinal dysfunction

Social, family, and lifestyle adjustments

Abbreviations: MMSQ, Mini Mental Status Questionnaire; CAGE, Cut-down, Annoyed, Guilty, Eye opener.

心理社会的かつ実存的苦痛 精神的苦痛（心理社会的であれ実存的であれ）をスクリーニングするために，面談者は，感情 を表出させようと患者に話すように仕向ける（すなわち，このような状況はあなたにとって難し くはないとよいがとか，あなたや家族がどんなにかつらい思いをしているかと思うと残念ですな ど） ．臨床医の何人かは，この評価方法が日常臨床を妨げるものであると考えている．彼らは情 動的な患者が，扱いにくい状況に陥ることを恐れているため，そのような質問を避ける傾向にあ る．しかしながら，感情的苦悩のために考案されたスクリーニングで，患者とケアチームの相互 理解が深まる．

訴える症状が変動する危険性 症状はさまざまな状況によって生み出され，徐々に変化し，最終的には患者自身の言葉で表出 される．症状の表現は，患者の物事への対処方法，認知障害，アルコールの乱用（たとえば，習慣， ストレスの多い生活に対する反応，あるいは癌と診断されることへの恐怖感に対する反応）さら に精神的苦痛によって影響を受ける．認知障害や精神的苦痛の評価に加えてアルコール依存症に 対するスクリーニングを行うために，我々は CAGE（Cut-down, Annoyed, Guilty, Eye-opener）アン ケートを用いている．

204 胃腸障害 便秘は症状というよりは症候群である．なんの徴候もなしに起こり，突発的に悪化したり，吐気， 膨満感，腹痛，嘔吐，残尿といった症状を引き起こす．MD アンダーソン癌センターでは日常的に， 患者に毎日排便回数，量，蠕動の質，便のサイズや硬さを尋ねている．臨床医はしばしば患者よ り得られた情報を確認するよう看護スタッフに求めている．腹部単純レントゲンをとることで腸 管内の便の量をみるのも標準的治療である（図 17-2） ．この情報は経口や座薬の緩下剤を与える 指標になり，部分的な腸閉塞の診断に役立つ． 栄養状態の評価は通常たいして強調されない．緩徐な体重減少や食思不振の有無やその程度と いった単純な質問をすることで，臨床医に重要な問題を気づかせることもある．加えて，日常業 務として体重減少の程度（なし，最小，中等度，著しい）を推定することで筋肉や脂肪の減少を 推定したり，1 ∼ 3 日前までの食事を患者に思い出させて経口摂取量を評価している．

社会や家庭，生活様式の崩壊 患者の職業，労働環境，家族関係，プライマリ・ケア提供者や生活様式といった情報を含めた

図 17-2 腹部単純レントゲンを用いた 便秘スコア の計算．2 本の対角線を臍上で描く．この分割によって， 腹部は上行結腸，横行結腸，下行結腸，S 字直腸部に 4 分割される．続いて以下の点数化に従って 4 部分の 便の量を計算する．0 ＝便なし；1 ＝腸管の 50％以下をしめる便；2 ＝腸管の 50％以上 100％以下をしめる便； 3 ＝便で全く満たされている．総スコアは 0 から 12 となる．7 以上は重症な便秘でただちに処置が必要であ る．Source: Driver LC, Bruera E. The M. D. Anderson Palliative Care Handbook. Houston: The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center.

第 17 章 婦人科悪性腫瘍の緩和ケア

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社会的な背景をまとめることで，患者や関係者の抱えるストレスの範囲を知ることができる．質 問は単純であるべきで，患者と家族の応答でどのような社会的サービスが必要か示唆される．信 仰や本人の考える生きることの意味といった質問で精神的カウンセリングのための牧師の必要性 を評価できる．

病気と予後に関する患者の知識 患者に自身の言葉で癌について述べさせる質問をいくつかすることで病気に対する理解を評価 できる．しかしながらこのタイプの質問は一般的ではない．というのはそのために会話がのびて， 臨床医がしてほしくないような終末期医療についての質問が始まるといった心配があるからであ る．

進行癌をもつ患者における症状や徴候の管理 症状は患者の病気や状態の主観的な証拠であるが，一方で症候群は，症状を生み出す込み入っ た状態である．進行癌患者の最も一般的な徴候は疼痛，食思不振 / 悪液質，便秘，慢性的な吐気， 譫妄，鬱，不安，そして呼吸困難である．以下の項に症候と MD アンダーソン癌センターで行わ れている治療を述べる．婦人科腫瘍に特異的な症状は次節に述べる．

疼痛 米国では疼痛は第五のバイタルサインと見なされ，その評価は Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations の必須要項である．疼痛管理がうまくいくためには，正確な疼痛症候 群の診断が必要である．患者と家族には持続性の疼痛と一過性の疼痛症候群との違いを述べてお くことが重要である．持続的な疼痛は，患者が何をしていても常に存在するが，一過性の場合は ある動作をしたときにのみ伴う．また可能な疼痛管理の方法とその結果を説明することも大事で ある．

評価 痛みの評価は，侵害受容性刺激，脳への疼痛伝動経路，そして疼痛発現の変化にかかわる危険 因子といった評価項目を統合することである．進行癌を担う多くの患者は少なくとも 1 つは疼痛 症候群をもっている．これらの徴候は必ずしも容易に互いを区別できないので，いくつかは見逃 される．疼痛の最適な管理のためには，各々の疼痛症候群をその解剖学的位置とからめながら評 価することが大事である． 侵害受容性刺激の評価には以下の質問がなされる．痛みの部位はどこですか，どんな痛みです か，痛みは放散しますか，体のどの部分を動かすと痛みが増強あるいは軽減しますか，などである． 加えて身体検査や画像診断が疼痛と関連しているかどうか，また身体検査が神経学的異常や筋肉 の萎縮を示しているかどうかを決定することが大事である．疼痛感覚を変える因子には向精神薬 や臓器障害（たとえば肝，腎，心機能障害）がある．疼痛の表現を変化させる危険因子には認知 障害，心理社会的あるいは実存的苦痛，また不適切な対処方法（たとえばアルコール依存）がある． MD アンダーソン癌センターの Palliative Pain Service は，疼痛管理がうまく行かない危険性の ある担癌患者を見きわめるために，通常 1 つの staging system を用いている．疼痛管理がうまく 行かないかどうかを予測しうる因子には神経原性の疼痛，一過性の痛み，認知障害，心理社会的 苦悩，不適切な対処そして麻薬耐性（Fainsinger et al. 2005）がある．癌性疼痛の管理は緩和医療， 麻酔学，放射線腫瘍学，内科腫瘍学，脳外科学，整形外科学そしてリハビリテーションに携わる 臨床医をまき込んで集学的に論じられなければならない．

206 薬理学に基づく治療 薬理学に基づく治療では，WHO の 3 段階法が指標となる．それは（1）非麻薬性鎮痛剤（たとえば， パラセタモール，非ステロイド性抗炎症薬），（2）弱麻薬そして（3）強麻薬である．臨床の場で は癌性疼痛患者の大多数が麻薬による治療を必要としている．MD アンダーソン癌センターでは， 段階 3 の強麻薬に直ちに移行することがしばしばあるが，良好な効果を得ており有害事象は最小 限である．麻薬による疼痛管理をためらわせている因子には（1）強麻薬を使用する患者が常習 者になる， （2）麻薬療法には限界があり終末期の患者には保留すべきである，（3）麻薬療法は常 に危険で呼吸抑制や低血圧を引き起こすなどがある． 通常塩酸モルヒネの開始量は平均的な大人の患者の場合，持続的疼痛に対しては 4 時間ごとに 5mg で，突発的な痛みに対しては 1 ∼ 2 時間ごとに 5mg である．その突発的な疼痛に対する 1 日量の 10 ∼ 20％増しの量を必要とする持続的な疼痛のある患者に対しては，投与量は段階を踏 んで増やさねばならない．突発的な痛みが始まる度に逐一，鎮痛剤の量を 1 日量に加算していく ことになる．一過性疼痛症候群の患者の場合，突発的な痛みは身体の運動によって引き起こされ る一過性の痛みとして現れるので，上述の原理を応用してはならない．一過性の痛みに対して上 記の原理を応用すると過量となり毒性の影響が出る．もし患者への投与量が注意深く決められ， 痛みの表現が変化する危険因子を念頭に疼痛症候群の診断が適切であれば，たいていの強麻薬に 上限はない．モルヒネに加えて広く使用されている強麻薬にはハイドロモルフォン，オキシコド ン，フェンタニール，ブプレノルフィン（経皮的もしくは経口経粘膜的）とメタドンがある． すべての強麻薬は，M-オピオイド受容体一族であり，力価，薬動力学，薬理動態の点で異なる． メタドンとフェンタニールは合成であって非合成麻薬に比べ代謝産物が少ない．加えてメタドン は NMDA 受容体活性をもち，神経原性疼痛に対しより良好なコントロールが得られる．経済的 な因子も麻薬を選択する際の案件の 1 つである． 麻薬治療は監視されなければならないし，もし疼痛管理が不適切であったり，毒性（たとえば， 鎮静作用，幻覚，ミオクローヌスあるいは吐気）が，適正な対症療法（鎮静に対してメチルフェ ニデート，幻覚に対してハロペリドール，吐気に対してメトクロプラマイドなど）にもかかわら ず存在する場合には再調整しなければならない．鎮痛剤の調整の前に，疼痛症候群や痛みの表現 に変化をもたらす危険因子を再評価しなければならない．ほとんどの患者には麻薬薬剤のロー テーションが妥当だが，脊椎麻酔や神経ブロックがよい患者もいる． 麻薬の変更を行う際には，薬剤換算表を参照すべきである．これらの表は初回の麻薬量を変更 薬剤量に換算するときに用いられる．麻薬の変更を不十分な疼痛管理のゆえに行うのであれば， 新しく使用する麻薬の量は中断した薬剤の 70 ∼ 80％となる．もし麻薬のローテーションが有 害事象のために行われるのであれば，新しい麻薬の量は中断したそれの 50％量となる．MEDD （morphine equivalent daily dose）とは新しい量を算出するとき，経口投与量としてすべての強麻薬 が換算される量である．たとえば 1mg の経口ハイドロモルフォンは 5mg の経口モルヒネと等価 であり，また 1 時間あたり 100Mg の経皮的フェンタニールは 300mg のモルヒネと等価である． メタドンの効力は事前の麻薬量に依存する．事前の麻薬量が 1 日 1 ∼ 60mg MEDD の場合には 変換率は 1：5 であり，61 ∼ 300mg の場合は 1：15，300mg を超える場合は 1：30 が用いられる． メタドンはまれに 1 日 60mg を超える量で使用されるが，もしそのような場合には緩和ケアの鎮 痛専門医が監督しなければならない．加えてメタドンの薬理動態は変化に富んでいるため換算に は注意深さが必要である．メタドンの血中濃度は抗てんかん薬，フルコナゾール，選択的セロト ニン吸収阻害薬や H2 ブロッカーといった同時に処方されている薬剤に影響される．

第 17 章 婦人科悪性腫瘍の緩和ケア

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麻薬の副作用 患者は麻薬の副作用に関連する質問を常に受ける必要性がある．便秘，鎮静，吐気は麻薬使用 における共通の副作用である．便秘は不可避であり，投与量依存性ではない．動かないことや， 脱水，高カルシウム血症，低カリウム血症，脊髄圧迫や神経障害，肛門痛，併用薬（三環系抗鬱 薬のような）などが便秘を悪化させる因子と考えられる．患者は毎日の腸蠕動の重要性と緩下剤 の使用の教育を受けておくべきである． 麻薬による鎮静には 2 種類ある．軽度な鎮静と麻薬の毒性である．軽度な鎮静は増量や薬剤の 変更後 2 ∼ 4 日で過ぎ去る．患者は麻薬嫌いやアレルギーとの誤診を避けるためにこの副作用を 知らされておくべきである．この一過性の鎮静は，代表的な毒性である幻覚（触覚や視覚的），妄想， ミオクローヌス，発作性症状とは区別されねばならない．患者には，たとえば誰かがそこにいる， あるいは触られている感じを受けるが見ると誰もいないといった気持ちになったことはあるかな どと，常に幻覚の経験について尋ねるべきである． 吐気はやはりしばしば起こる副作用である．その発現を予防するためにメトクロプラマイドは 一般的に処方されている．吐気は便秘を伴うことがあり，緩下剤の治療が必要である．5-HT3 拮 抗剤（たとえばオンダンセトロン）は麻薬による吐気には効かない．

疼痛管理のための寛解導入処方 疼痛管理に用いられる寛解導入処方には鎮痛以外の目的で処方された薬剤と，疼痛管理のため に特別に意図された薬剤とがある．アセトアミノフェンと非ステロイド性抗炎症薬は，通常軽度 な筋肉や骨格系疼痛症候群には十分な効果を発揮する．新しいシクロオキシゲナーゼ-2 阻害薬は， 非ステロイド性抗炎症薬の使用に伴う代表的な胃腸障害を最小限に抑える．しかしながら，腎障 害，血小板の異常や心臓疾患の患者には注意して使うべきである．抗鬱薬の中でアミトリプチリ ンは最も広く研究されている．選択的セロトニン再吸収阻害薬は鎮痛薬として使用されていない が，感情失禁によって引き起こされ疼痛表現が変化する患者には効果的である．抗侵害受容に対 する使用を指示する証拠はない．

骨痛と神経因性疼痛の治療 骨痛は明確な疼痛症候群であり，もし認められればある種の遮断薬で治療しうる．腫瘍が骨を 巻き込んでいるので，もし癌関連骨痛があるならば，放射線療法が考慮されるべきである．腫瘍 が椎骨骨折を含めて椎骨を巻き込んでいるときは，セメント注入による椎骨形成がもし利用でき れば考慮されるべきである．ビスホスホネートは骨の病勢を減らすことが示されており，その使 用を指示する腫瘍学的目標がない場合にさえ骨痛には推奨される．放射性同位元素は局所的な効 果よりも全身的な効果をもち有益な場合があるが，それは抗癌治療を妨げる不可逆性の骨髄抑制 を制限し，疼痛管理を改善するからである． 神経因性疼痛は重要な疼痛症候群である．その診断に用いるのは患者の提供する疼痛記述書と 客観的な神経学的所見の組み合わせである．単純な質問（たとえば，「灼熱感がありますか」「針 で刺されたようなあるいは電気ショックのような感じがありますか」 「痛みに似た気色の悪い感 覚がありますか」 ）が疾患を疑いに導き，そして神経学的異常を客観的に確定する材料となる． 単に触ったり針で刺したりすることで感覚の欠如や筋委縮がわかる場合がある．加えて骨盤や背 髄における腫瘍の深部浸潤のような場合，神経学的症候と解剖とが関連づけられる．多くの患者 は神経因性疼痛として現れる化学療法後あるいは放射線療法後疼痛症候群を経験している．神経 因性疼痛は，約 50 ∼ 70％の患者には 1 種類の麻薬で十分管理できる．多くの患者には抗痙攣薬 や抗鬱薬の追加が役立つものの，そのほとんどが各々ギャバペンチンとアミノプチリンである．

208 代表的なギャバペンチンの開始量は毎晩 100mg にその次の日は 100mg を 1 日 3 回で，臨床的プ ラトーに達するか 1 日 2700mg になるまで 3 ∼ 5 日ごと 100％増量する．神経因性疼痛に役立つ 新しい抗痙攣薬がいくつか市場にある． 中等度の副腎皮質ステロイド（デキサメサゾンを，経口あるいは静注で 4mg を 3 日間 8 時間ごと， 2 週間を過ぎたら減量）で，短期的な神経因性疼痛はしばしば改善する．表在性の神経因性疼痛 をもつ患者には経皮的なリドカインが有効である．1 回の相談に対して開始したり変更したりす る治療（麻薬か鎮痛薬）は 1 回にすることを勧める．局所的で反復する神経因性疼痛をもつよう な患者には神経ブロックや硬膜外・脊椎麻酔がよい．

疼痛管理の困難性 一過性の疼痛症候群はしばしば過小評価される．一過性の疼痛の存在を引き出すために以下の 質問を患者に行う．今痛みはどの程度ひどいですか，過去 24 時間に最悪の痛みはどの程度です か，その激しい痛みの原因は何ですか，痛みは体動，呼吸運動，腸蠕動で悪化しましたか，であ る．認知障害によって痛みの表現は増幅される．譫妄や認知症の患者は中枢神経系の抑制機構を 失い，同程度の刺激に過剰に疼痛を表現する．臨床的には疼痛の認識と治療には絶妙なバランス を要するが，認知障害のために疼痛表現が変化し過剰治療してしまう． 疼痛表現は患者が心理社会的，実存的または精神的抑鬱を受けていると増大する．担癌患者は さまざまな調整期間を経験している．すなわち恐れ，怒り，抑鬱といったさまざまな感情と対処 しなければならない．そしてたとえば自立性の喪失，尊厳の喪失といった自己というものの消失 感を味わう．多くの患者は社会的に受け入れやすい仕方で苦しみを表現する．ある患者は 死ぬ のが怖い というかわりに 痛い というほうがいいやすい．もし患者の痛みの表現の鍵となる 部分が，非肉体的な受難である場合には，月並みな麻薬療法や麻酔学は役に立たない．そのよう な場合には，社会心理学的カウンセリング，感情のサポートや話を傾聴することが推奨される． 癌患者は，対処方法の 1 つとしてアルコールや他の向精神薬といった自己流の処方をしばしば 行う．アルコールの消費を長年管理してきた後でさえ，アルコール過剰摂取の既往のある癌患者 は診断に立ち向かうためアルコールに逃げてしまう．疼痛表現に対するこの危険因子を認識する ことは重要である．というのはそのような患者は，救急室をしばしば訪れることになる麻薬誘発 性の神経毒性を概して経験しているからである．MD アンダーソン癌センターにおいては，これ らの患者は麻薬でうまく治療されていることが多いが，最初にこれらの薬剤の使用について十分 教育を受け，明らかに限度があることに同意していなければならない． MD アンダーソン癌センターでは，我々は 3 つの異なる疼痛サービスにアクセスできる権限を もつ．すなわち緩和的な疼痛管理チーム，慢性的癌性疼痛チーム，そして急性術後疼痛チームで ある．これらすべてのサービスは疼痛管理が集学的な試みであることを示している．

食思不振 / 悪液質 進行癌をもつ患者は不本意な体重減少を経験する．1980 年代，栄養補給で癌によって枯渇し た栄養素を体に補給することができると信じられていた．悪性新生物随伴食思不振 / 悪液質症候 群では食事に対する同化反応が損なわれることが後に判明した．この項はこの症候群の特徴と治 療の選択肢を論ずる．

特徴 悪性新生物随伴食思不振 / 悪液質は異化性症候群であって，その特徴は活性化した免疫型や腫 瘍由来の異化性因子によって引き起こされる，代謝性，神経内分泌性そして同化の変化である． 進行癌をもつたいていの患者はしかしながら，他の増悪化因子により二次的食思不振 / 悪液質と

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して言及される経口摂取の減少，体重減少へと向かう．これらの因子は飢餓状態を意味しており， これは味の変化，粘膜炎，嚥下困難，嚥下痛，便秘，腸閉塞や，疼痛とか呼吸促迫のようなひ どい状態による経口摂取の減少から引き起こされる．飢餓状態はまた下痢，吸収障害や瀕回の体 液穿刺によって引き起こされる．二次的食思不振 / 悪液質の他の機構は長引く臥床であり，筋肉 の消失や慢性感染症や慢性心不全など癌と無関係な異化状態を伴う． 実際のところ，悪性新生物随伴および二次性食思不振 / 悪液質症候群はたいていの患者におい て同時期に起こる．不本意な体重減少と付随する症候群の管理の基礎は，これらの症状を引き起 こす異なる機構を注意深く評価することである．ひどい苦痛，嚥下痛，味覚変化や便秘を含む二 次性食思不振 / 悪液質のいくつかの機構はしばしば可逆的である．

治療 悪性新生物随伴食思不振 / 悪液質症候群に対して現在利用できる治療は限界がある．1 ダース 以上の無作為試験で，プロゲスチン（メゲストロールやメドロキシプロゲステロン）は約 30 ∼ 50％の患者において食欲増進が認められた．しかしながら，脂肪がついていなくて引き締まった 体というよりは脂肪と水で体重が増加している．プロゲスチンが悪性新生物随伴食思不振 / 悪液 質の患者の QOL を改善し倦怠感を軽減するかどうかなお議論はある．血栓症疾患がある患者に プロゲスチンの使用を考えるときは注意を払うべきである． 副腎皮質ステロイドは進行癌患者の多くで食欲を増し QOL を改善し倦怠感を減らしている． しかしながら，これらの利益は短期間でありしばしば 1 週間ともたない．これらの薬剤による治 療は最初の 3 日間の後には次第に減量し，3 ∼ 4 週間後には止めるべきである． 消化管機能改善薬は慢性吐気を改善することが示されている．米国で最も一般的なものはメト クロプラマイドである．この薬剤は 24 時間を通してしばしば使用され 4 時間ごと 10mg を，続 いて必要に応じて 2 時間ごとに 10mg が追加される．この副作用には静座不能があり，ときどき 不安感や錐体外路症状となって現れる． 栄養補給は，悪性新生物随伴食思不振 / 悪液質，特に上部あるいは下部消化管の閉塞を伴う患 者の体重減少に有効である．患者は真の悪性新生物随伴食思不振 / 悪液質（飢餓状態）をまれに しか経験しないので，人工栄養の投与決定は困難であり，異化性の悪性新生物随伴食思不振 / 悪 液質には効果がない．この決定をするときに考慮すべき因子はこの治療が患者の自立性と尊厳， 費用，異化性悪性新生物随伴状態にある患者の同化的反応性を障害するかどうかである．緩徐な 増殖をする腫瘍と腸閉塞をもつ患者は人工栄養で最も利益を得る．症状を改善するのに数週間か かるため，短期の利益があるかどうか議論の余地がある．

便秘 前述の 胃腸障害 の項で述べたように，毎日患者に便秘の有無を確認することが必要である． 評価には腸蠕動，便の量，排便が持続的かを考慮すべきである．患者の診療歴を注意深く評価し たり，便の量を知るため腹部単純写真をとることで診断はなされる（図 17-2） ．加えて，直腸診 では遠位側の便秘や便の貯留が診断できる． 麻薬を用いている患者はだれも絶えず緩下剤を予防的に投与される必要がある．さらに患者と その家族は，センナのような刺激薬や便を柔らかくする薬剤を含む緩下剤の最適な量を決めるよ う指示されるべきである．そのような薬剤が作用するのには 12 時間以上かかるので，患者は便 秘になったときではなく規則正しく使用するよう指示されねばならない．標準的な上限量はない が，実際には患者は過少量を用いていることが多い．ラクチュロースは 2 ∼ 3 時間以内に作用す るが，痛みを伴う鼓腸を引き起こす場合がある．肛門坐剤は遠位側大腸を主として刺激する．浣 腸は遠位側大腸の便秘に特に効果的である．

210 便詰まりは便秘のしばしば気づかれない合併症の 1 つであり，尿漏れ，吐気，嘔吐や譫妄といっ た症状が患者の便秘の自覚なく生じる．

慢性的吐気 慢性的吐気は，上部消化管の運動障害を同時に併発した悪性新生物随伴食思不振 / 悪液質症候 群の一連の症状を起こすサブグループをなしている．慢性的吐気の治療は抗悪性腫瘍剤によって 起こる吐気の治療とは異なる．オンダンセトロンのような 5-HT3 拮抗薬は化学療法による嘔吐に は効果的であるが，慢性的な吐気や麻薬による便秘にはあまり効果がない．実際 5-HT3 拮抗薬は さらに便秘をきたし慢性的吐気を引き起こす．

譫妄 譫妄は重要だがしばしば関心を払われていない．通常数時間から数日のような短期間に悪化し， 認知性は 1 日を通して変動する．譫妄は抑鬱状態が変動する患者，不安感をもっていたり予想外 に気難しくなる患者，病気の終末期にいる患者では疑われるべきである．評価には Mini Mental Status Questionnaire が有用である． 譫妄は，患者の状態（それが急に発症したのか変動的かどうか）の変化を評価することに基づ いて診断される．たとえば患者の意識や注意力の改善あるいは精神神経病理的症状である．譫妄 はしばしば極度の活動性（たとえば焦燥，落ち着き無さ）やその逆の症状（不動やぼう然とした 状態）を伴う．認知性の変化は方向感覚障害，言語障害や知覚障害（触覚や視覚的幻覚）として 現れる．患者はまわりに注意を払わないとか注意を向けたりとどめたりすることができにくくな るといった意識障害を起こす場合がある．精神神経病理的症状には不安，睡眠障害，焦燥感や落 ち着かないとか，喜怒哀楽や感情失禁のような症状が含まれる． 譫妄は向精神薬，ベンゾジアゼピン，抗てんかん薬やサイトカインのような薬剤や麻薬の副作 用でも起こり，また脱水，高カルシウム血症，低ナトリウム血症，腎・肝不全や感染症でも起こ る．またニコチン，アルコール，あるいは他の嗜好性薬剤でも生じるし，確認されていない脳髄 膜の疾患や脳転移によることもある．今のところまだ高活動性もしくは低活動性状態に基づく譫 妄の始まりを正確に確認することはできない． 臨床的に，認知症・抑鬱状態と譫妄を区別することは重要である．認知症の多くは変化しない し週単位から月単位で進行する．患者の家族やケアの担い手から寄せられる患者の医療歴は認知 症の診断に役立つ．鬱状態の徴候を示す患者は常に認知障害に対する評価を受けていなければな らない．譫妄の回復率は専門の緩和ケアサービスに紹介される癌患者でも 30 ∼ 50％であるが， しかしながら，正確でタイムリーな診断と治療によって，十分な認知能力と QOL は多くの患者 において回復しうる．譫妄の管理は，その状態と症状の根本原因に対する治療を意味する．MD アンダーソン癌センターでは，多くの患者において麻薬のローテーションを行い，電解質の不具 合を修正し，補液（慢性心不全のない体重 70kg の患者に時間あたり 50 ∼ 100cm3 の生食）を行っ ている．もし感染症が譫妄の原因として疑われるなら，豊富な経験に基づく抗生物質治療が効果 的である．副腎皮質ステロイド（24 時間を通して 6 時間ごとに 4mg のデキサメサゾン，そして 数日で減量する）は，脳髄膜領域に疑われる腫瘍のある患者には効果的である． ハロペリドール（終日 6 ∼ 8 時間ごとに 0.5 ∼ 1mg の経口ないしは静注）は，譫妄の症状を治 療するのに効果的である．この量は，たいていは鎮静作用を引き起こすには不十分だが，覚醒状 態を改善することができる．ハロペリドールと他の向精神薬（例，オラザピン）などは著しい活 動的状態の症状を現している譫妄にはおそらく十分効果的である．ベンゾジアゼピンは譫妄患者 に最初に使う薬剤としては避けたほうがよい．反復性の活動過多な譫妄をもつ患者の鎮静に必要 だからである．

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譫妄の管理では，譫妄症候群について家族を教育しその目の前で認知障害を調査することが重 要である．それは患者の理解力の障害，怒りや抑鬱，焦燥感のような感情，あるいはしばしば激 しく発言されるが非現実的な 帰宅したい という希望を家族が理解するのに役立つ．

抑鬱と不安 米国では，鬱病は癌治療の患者の 10 ∼ 15％に起こるが，抑鬱徴候はもっと瀕回にある．抑鬱 の臨床的な特徴は気分がふさぐ，精神不安（喜びや生への興味の消失），活力の消失，希望がな い感覚，不適切で過剰な罪意識，集中力にかけ決定ができず，無用であると感じたり，受動的で あれ能動的であれ死を考え，自殺を考えることである．抑鬱によく伴う肉体的な徴候は，進行癌 の患者には共通なので，これを診断するには信頼性がない．悲嘆，抑鬱気分の調整障害や鬱病は 患者のみならず家族や医療チームにも悪影響しうるのですべての人たちが評価を受けるべきあ る．抑鬱は，痛みの訴えが増しているとか，無意識な行動や反社会的行動といった代表的な徴候 とともに現れている． 悲嘆と調節障害に関して，これらの状態に対する反応をカウンセリングしたり正常化する努力 は一般的には患者とその家族にとって十分な治療となる．感情表現の場を与えられたことで多大 な安心感を得ることができる．この状態の治療薬として，抗鬱薬や選択的セロトニン再吸収阻害 薬の利点は依然議論の余地がある．鬱病の患者は精神科医によって治療されるべきである．

呼吸困難 患者はしばしば，適切に空気を吸い込めないとか，呼吸筋に過剰な運動を強いる労作性呼吸の ような呼吸促迫を自覚する．患者の自覚（これは 1 つの症状である）はしばしば，健康管理の専 門家の見た呼吸数の増加や酸素飽和度の減少（これらは症候群である）と異なっている．安静と 労働の間に起こる呼吸困難の経験について患者に尋ねることは重要である．

評価 呼吸困難の評価には，徹底的な病歴聴取，臨床検査（たとえば胸水や喘鳴の徴候を検出する検 査）や胸部レントゲン写真がある．癌と直接関連する呼吸困難の原因には，腫瘍の呼吸器系障害 による局所的な肺の変化，手術による肺組織の減少，胸水貯留，癌性リンパ管炎や横隔神経麻痺 がある．癌と間接的に関連する原因には貧血，感染，閉塞性肺障害，悪液質に伴う呼吸筋の消失 や最も重要なことは肺塞栓症である．

治療 呼吸困難の管理は，その状態や症状の原因を治療することである．臨床の場において大事なこ とは，治療の目標を明確に設定することである．たとえ病理学的修正が行われたとしても，その 治療で患者がどの程度症状の改善を得たかが大事となる． 閉塞性症状はしばしば，吸入薬や副腎皮質ステロイドと B 類似薬の全身投与で治療される．肺 塞栓の治療は呼吸困難の症状（息がしにくいという自覚）を改善するかもしれない．貧血は治療 すべきであるが，最初の輸血で改善をした患者のみが追加の輸血を受けるべきである．短期間の 副腎皮質ステロイドは炎症を減じ気道を開く．多くの患者では麻薬は呼吸困難の感覚を減らすこ とが証明されている．一方でベンゾジアゼピンは不安をもつ患者の呼吸困難に効果的である． 末期患者の家族教育の際に呼吸の問題を話しておくことは重要である．末期患者の発するであ ろう呼吸音について話し，死は手に負えない受難というよりも肉体的な過程であることを説明す ることは重大である．たとえば部分的な喉頭狭窄はうなり声やグル音として聞こえたり，いわゆ る 死亡時のごろごろいう音（death rattle） は窒息と似ている．

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婦人科悪性腫瘍に特異な症候群の管理 進行癌に代表的に伴う症候群に加えて，婦人科癌に特有のものがいくつかある．リンパ浮腫， 出血性の合併症，感染，瘻孔，体のゆがんだ輪郭（結腸切除による），腸閉塞である．この節で はこれらの症候群の管理に用いられるアプローチを記述する．

リンパ浮腫 婦人科癌の場では，リンパ浮腫は腫瘍の直接浸潤による局所のリンパ管閉塞，手術の瘢痕，あ るいはリンパ節への放射線照射によって起こる．リンパ浮腫はしばしば，抗生物質で治療しうる ブドウ球菌や連鎖球菌感染症で起こる． 患者がリンパ浮腫を悪化させる状況や行動を知ることは重要で，これらには重たいものをもち 上げたり，患肢の動きを制限したりまるで動かさないとか，血圧測定やきつい服を身に着けたり するような患肢の圧迫，感染による炎症，皮膚の損傷，過剰な熱や湿気にさらされることなどが ある． 治療手技には包帯で包む，挙上する，理学療法を併用しながら患肢を静かに圧迫する（近位か ら遠位へ，直感に反するが，リンパ浮腫には正しい），感染の管理がある．これらの手技には集 学的なチーム医療が重要である． リンパ浮腫と深部静脈血栓を鑑別することは大事である．その違いは患者の病歴を注意深く見 直すことで可能である．患者の体型の変化に注意することも重要である．直ちに腫脹を報告しな い患者もいるかもしれない．

出血の合併症 出血性の合併症はまれではあるが（患者の 3 ∼ 10％程度にのみ起こる） ，非常にぎょっとする 経験である．患者の血小板数が 20,000/ml をきると自然の出血の危険が増す．出血の可能性につ いて患者，家族，ケアに携わる人を教育することが重要である．しかしながら，そのような議論 は，限られた生存期間を含めて，出血にまつわる危険性を議論することになるので非常に難しい． 患者と家族には暗い色のタオルやベッドシーツを用いるよう助言し，出血の間は転倒を避けるた め座るか横になるように話す． 出血の患者にはしばしば緊急の緩和的鎮静剤，ミダゾラムの 2.5 ∼ 5mg かロラゼパムの 5 ∼ 20mg を点滴ないし静注で与える．ミダゾラムは室温で暗所に 30 日まで保存できるが，ロラゼパ ムは常に冷蔵が必要である． 出血が軽度であれば，トロンボプラスチンやトラネキサム酸のような抗血栓溶解剤で止血でき る．

感染 感染は，白血球増多や熱といった古典的な兆候で現れ，経験的あるいは特別な抗生剤治療を考 える．しかしながら，くすぶっている骨盤内感染や瘻孔・けがによる慢性的な感染といった自覚 できない感染がもっと重要である．そのような感染の患者は，感染兆候より激痛を訴える．その 痛みは局所的な炎症組織からの侵害受容性信号によって引き起こされる．自覚のない感染はとき どき，瘻孔からのひどい臭気や分泌物の増加を引き起こし，衛生上の問題を生じる．抗生剤は症 状の管理（痛み，におい，分泌物）に用いられるが，しばしば深在性の感染により検出できない 微生物を根絶させることはない．

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瘻孔 瘻孔（フィステル）は，合併する衛生上の問題，自立性の減退，体型の変化，社会生活の途絶 により患者と家族にとって非常に苦痛である．膣 - 小腸瘻は一般的であり不潔なにおいをもたら すことがある．メトロニダゾールは，局所的あるいは全身的に投与されると，嫌気性菌に代表さ れるにおいを管理することができる．サルファジアジン銀クリーム（1％）は創治療に利用される． 患者は瘻孔による社会的な影響や体の機能の変化に怒りを覚えるため，精神的なさらには創処置 ケアカウンセリングから得る恩恵は大きい．

腸閉塞 腸閉塞は，腸管の機械的な狭窄（外因性であれ内因性であれ） ，閉塞，麻痺性機能障害によっ て起こる．閉塞が二次的に生じる場合は， （1）感染，（2）腫瘍の神経組織への播種や直接的な浸 潤， （3）肺癌による場合のような神経障害（伴腫瘍性自立神経障害），あるいは（4）慢性閉塞（た とえば，糖尿病，手術の既往，放射線治療によるなど）である． 部分的な消化管閉塞に対する危険因子は，便詰まりや便秘症，脱水，一過性の炎症性浮腫であ る．患者の多くは嘔吐（間欠的または断続的）や吐気を催す．また閉塞の近位側での過緊張によ る攣縮に伴う疝痛があるが，その程度はさまざまである．加えて，持続的な疼痛を感じたり，口 渇，便秘，水様性下痢のような症状を経験する． 治療は，積極的処置と重大な症状の管理とのバランスを正しく保つことである．腸閉塞の際の 重要な因子としての便秘を除外することは，脱水の診断を加味すると大事である．また腹部単純 写真では腸管内容量がわかるので必須である（図 17-2）． 多くの患者に考慮されるべきであるが，外科的処置は一般的には行われるべきではない．緊急 的な腸切による関連死の割合は約 33％であり合併症の割合は 90％に至る．手術によって恩恵を 被る腸閉塞の患者は（1）その原因が悪性腫瘍によらない，（2）癌性腹膜炎に至っていない，（3） 栄養状態の悪化や悪液質に至っていない，（4）閉塞がレベル 1 の段階である人たちである． イレウス管による吸引は分泌，疝痛，腹部膨満に効果的である．経鼻的胃管チューブに比べ経 皮的内視鏡下留置胃管チューブは長期にわたる消化管閉塞の減圧には適しているが，管理には患 者と家族の教育が必要である． 腸閉塞に対するかかわり方は疼痛，嘔吐，社会心理学的な問題のような症状の管理に焦点がお かれる．このような症状は経口薬では治療できない．疝痛に対しては，麻薬に加えてブチルブロ マイドやハイドロブロマイド，グリコピロレートのような抗コリン作動薬が使用される．嘔吐は 中枢神経に作用する制吐剤（メトクロプラマイドのような）や分泌を抑える薬剤で治療される． 抗コリン作動薬はまた上部消化管の分泌を減らすのに役立つ．アトロピンやハイドロブロマイド は脳血液関門を通過するが，ブチルブロマイドは脂溶性が低い．これらの薬剤の代表的な投与量 は（1）ブチルブロマイドでは 4 ∼ 6 回に分けるか持続的に 40 ∼ 120mg を経皮的もしくは注射で， （2）グリコピロレートでは 1 日 3 回 0.1 ∼ 0.2mg を経皮的あるいは静注で，（3）ハイドロブロマ イドでは 3 回に分けて 1.8 ∼ 2.0mg を静注で行う． ソマトスタチン類似オクトレオタイドは抗分泌薬で，2 つの臨床試験では，上部消化管の分泌・ 吐気の減少および制吐作用における効果と即効性に関して，ブチルブロマイドに比べ優れている ことが示された．加えてオクトレオタイドはハイドロブロマイドで効果のなかった上部消化管閉 塞患者にも効果的である．部分的な腸閉塞の患者には，オクトレオタイドは不可逆性腸閉塞への 移行を予防する場合がある．1 日の通常量は 0.2 ∼ 0.9mg である．しかしながら，費用的にはそ れが上限である． メトクロプラマイドによる制吐治療は腸蠕動を活発化することがあるので，部分的な腸閉塞や

214 疝痛のない患者にだけ使用できる．他の制吐剤として利用できる薬剤は（1）向精神薬，たとえ ばハロペリドールは経皮的もしくは静注で，1 日 5 ∼ 15mg を使い，クロルプロマジンは座薬か 筋注で 8 時間ごと 50mg を使用，（2）抗ヒスタミン薬ではジフェンヒドラミンが経皮的に 1 日 50 ∼ 100mg で使われる． 腸閉塞の治療を決定する際に，臨床腫瘍医，緩和ケア専門医，外科医，必要なら他の臨床医を 交えて相談するのがよい．

癌について 緩和ケアの介入が成功するかどうかは，患者，家族，ケア提供者の密な連絡による．かかわる 人々の会話のなかで，予後や終末期の問題，診断や治療にかかわる手技，社会心理学的，実存的， 精神的問題に対する支持療法が彼らの心に浸透していく．癌の臨床の会話には，しばしば 勃発 的な悪いニュース が含まれる．患者が適切に知らされ，情報が尊厳をもって提示できていると 確信できるいくつかの方法を臨床医は用いている． 臨床医は適切な対人関係的，社会的技量をもって患者や家族を安心させ，彼らの要求や関心が 優先されることを，わかってもらうことが重要である．カウンセリングは居心地よい状況でセッ トされるべきであり，臨床医もリラックスし性急すぎてはいけない．臨床医はまた どの程度今 の病気について御存知かな というような質問で患者や家族を議論にかかわらせることが重要で ある． 患者は常に質問してよい．しかしながら，ある状況下では，患者は希望の情報を引き出すため の質問をうまく作り出せないこともある．このような状況では，質問するときのガイドとして患 者が使用できる質問リストを用いるとよい．臨床医の共通の過ちは，質問に直接答えるというよ り，あまりに多くの情報を与えすぎることである．これでは情報過多になるばかりで，結果とし て患者の質問に適切に答えることができない．MD アンダーソン癌センターの集学的緩和ケア外 来では，あとでもっとリラックスしたときに聞けるよう臨床医によるカウンセリングの録音テー プを患者と家族に渡している．この方法で情報の呼び戻しが容易になる． 会話は重要な情報を得る 1 つの手段であるとともに，患者が癌についての自分たちの感情をあ らわにし，医療者がそれらを認識する通路のような役割を担う．そのような感情は恐ろしい経験 に対する共通の感情であり，ヘルスケアチームが患者に役立つ必要なサポートを提供できること をわかってもらうことは大事である．MD アンダーソン癌センターでは，患者や家族に彼らのよ いと思うどんな方法，たとえば対面であれ，書面，電子メールであれ何でも発言するように奨励 している．そのような開かれた戦略は多忙な臨床医には臨床の妨害として誤解される．というの は，時間は限られているとかそのような会話が患者を管理不能な危機に陥れると恐れるからであ る．しかしながら，この目的は，役立つ方法で情報を提供することである．これは長時間の場合 と同様に短時間の会話でも十分達成しうる． MD アンダーソン癌センターではいわゆる 勃発的な悪いニュース に対するガイドラインは， SPIKES（Setting, Permission, Information, Knowledge, Emotions, and Support）というシステムに要綱 化されている．これを表 17-3 に示す． ときどき医療者は病気の程度を過小評価したり，予後を過大に評価することがある．これが生 じる場合というのは，大体において，適切な仕方で

してはならぬこと

が論じられていない．

たとえば，外来での してはならぬこと の指示票がないために，急患室であるいは病院へ向か う救急車で死を迎えるかもしれない．もし してはならぬこと の指示票がファイルにあったら， 患者は尊厳をもって家で死ぬことができたかもしれない．それゆえ患者の予後を常にチェックし，

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表 17-3 効果的患者−医療者間コミュニケーションのための SPIKES Guideline

DeÀnition

Setting Permission Information Knowledge Emotions

Find a quiet place to sit down with the patient. Ask the patient for permission to talk; give the patient the opportunity to choose a convenient time. Determine what information will deÀne the purpose and form the outline of the discussion. Determine the patient’s level of knowledge about his or her cancer. Identify the patient’s emotions; attach the emotion to an event in the past, present, or future; and acknowledge and normalize the emotion. Try to help the patient Ànd a way to express this emotion in an individual way. Be aware of terminating communication (e.g., with false and early reassurances that affect the patient’s willingness to talk openly about serious issues); overloading the patient with information; and focusing on physical issues while avoiding psychosocial, existential, and spiritual concerns.

Support

Abbreviations: SPIKES, Setting, Permission, Information, Knowledge, Emotions, Support.

してはならぬこと

の指示票がファイルにあるか確認しておくことは臨床上大事である．患者

の病気の初期のうちに，オープンではあるが尊厳をもって法律的な問題を話し合うことが勧めら れる．これは MD アンダーソン癌センターでは 悪いニュース は敏感にタイムリーに伝わると いうことを知ってもらうためのもう 1 つの戦略である．こうすることで個人的で仕事上の問題に 最終決着をつけたり，愛する人たちと訪問し合い，終末期の問題に立ち向かわせることが可能と なる．この期間には，患者と家族には，患者の終末期の質に焦点を絞るよう奨励する． 患者と会話すると医療者はしばしば，たとえば患者の悪化する状態は自分たちの側の失敗の反 映であるとか，予後をオープンに話すことが患者の希望をなくし捨て鉢の気分を引き起こしてい るというような，自分自身の感情の問題に直面する．加えてカウンセリングの際には，臨床医は しばしば彼ら自身の死生観と直面せざるをえない．状態が悪い最終段階の患者のケアを計画した り，患者の病気の体験を常態化したり，患者の症状の表出を評価するとき，緩和ケアチームの人々 はしばしば情動的な助けを必要とする． 緩和ケアチームの構成員は，重要な問題を討議し，経験（肯定的であれ否定的であれ）を共有 しうる他のサポートチームにいる専門家たちと定期的にミーティングをもつことが役立つ．信頼 関係の重要性を強調し，必要なら熟練した精神科医のカウンセラーの指導を得ることは緩和ケア チームの構成員にとってそのグループの成功には大事である．

■ キーポイント ■ ・ 患者の緩和ケアの必要性に対する熟練した継続的な評価は，日常臨床に不可欠で，また 不快な症状の初期の評価と管理，重要な情報の頒布そして社会心理学的かつ終末期の問 題にかかわる癌の緩和ケアを意味している． ・ 癌性疼痛の治療は以下の項目に基づき決定されるべきである：痛みの表出を変化させる 危険因子（一過性の疼痛対神経因性疼痛，社会心理学的また実存的苦痛，そして認知障 害） ，1 つないしはそれ以上の痛みの症状の存在，麻薬治療に対する誤解と障壁，そして 患者自身の麻薬に対する受容性と非受容性． ・ 譫妄は，軽度な認知異常，幻触のような知覚障害，そして不安，悲しみ，焦燥や怒りの ような情緒変化とともに現れる． ・ 癌患者，その家族とヘルスケア提供者の 3 者の会話は SPIKES（表 17-3）にならって計 画されるべきである．

216 ・ 胃腸障害による症状，特に便秘は癌患者においては過小評価されて診断される． ・ 便秘は症状というよりは症候群であり，患者自身の記録から頻度，量，腸の動きを注意 深く毎日評価する必要がある． ・ 抑鬱は進行癌の患者では見過ごされやすい状態である．癌患者は鬱病による多くの特徴 （たとえば倦怠や食思不振）を示している．加えて抑鬱的な癌患者は不適切な罪悪感，と りつかれる失望感，無価値感，そして受動的であれ能動的であれ自殺企図を示す．鬱の 症状をもつ患者では譫妄との鑑別が重要である． ・ 癌患者で不自然な体重減少や経口摂取の減少を常にチェックすることは日常臨床では価 値がある．悪性腫瘍随伴食思不振 / 悪液質症候群が二次性の食思不振 / 悪液質と混在する ときは，特別な治療の導入が必要である．

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訳者あとがき 1941 年に創設された MD アンダーソン癌センターは，年間約 74,000 名の癌患者を取扱っており， U.S. News & World Report’s America’s Best Hospital の調査では，1990 年以来，全米トップ 2 以 内にランクされ続けている癌専門病院として広く知られている． その中の Department of Gynecologic Oncology は 1946 年に設立された歴史ある部門で，現 在では Gynecologic Oncology Specialist として，Gynecologic Oncologist，Gynecologist，Medical Oncologist，Radiation Oncologist，Gynecologic Oncology Associate，Pathologist，そして Laboratory Based Investigator などを擁した大陣容で診療・研究・教育に当たっている． その Gynecologic Oncology Specialist が中心となり，そして MD アンダーソン癌センターのその 他の部門の専門家（Department of Palliative Care and Rehabilitation Medicine，Department of Blood and Marrow Transplantation，Department of Diagnostic Radiology）も加わって上梓された本書には， 癌診療に対する multidisciplinary approach のパイオニアである MD アンダーソン癌センターの診 療理念が全章にわたって横溢している． 冒頭にある子宮体癌，子宮頸癌，上皮性卵巣癌に対する治療ガイドラインはもとより，多くの 章で診療フローチャートを示しており，実際の臨床に際して役立つであろう．しかし，本邦の現 状に即していない部分もあり，それらを日本婦人科腫瘍学会が編集した子宮頸癌，子宮体癌，卵 巣癌に対するガイドラインと比べてみるのも興味深いかもしれない． MD アンダーソン癌センターの website（www.mdanderson.org）を見ると，Department of Gynecologic Oncology の紹介のまず最初に Mission（使命）と Vision（展望）が記してある．以下 にその要約を示すが，そこに所属する著者らの婦人科癌診療に対する姿勢と意気込みが伺われる． 私達にとっても改めて心しておきたいことである． Our mission is to develop and maintain the highest quality integrated programs in patient care, research, fellowship training, education and prevention. We recognize the heavy burden that cancer places on the patient and members of her family. We will provide the foremost leadership in the world in the care of patients with gynecologic malignancies and contribute to solving the cancer problem. 本書は東京慈恵会医科大学・産婦人科学教室の腫瘍グループが翻訳した．不備な点など多々あ るかもしれないが，それはすべて監訳者の責任であり，ご叱正いただければ幸甚である． 2007 年 4 月 第 42 回 日本婦人科腫瘍学会を控えて 東京慈恵会医科大学 産婦人科学教室 教授 田中 忠夫

索引

数字

G

I 期癌 ............................................................ 67

GOG 111 ..................................................... 141

4 門照射 ...................................................... 116

GOG 114 ..................................................... 142

5-FU 軟膏 ..................................................... 20

GOG 158 ..................................................... 141 GOG 172 ..................................................... 143

A

Gynecologic Oncology Group（GOG） ...... 72

ACTION ..................................................... 140 H B

heterophilic 抗体 ........................................ 174

B-catenin の変異 ........................................ 113

High grade CIN ............................................. 26

BRCA1 ........................................................... 13

HPV 感染 ...................................................... 26

BRCA2 ........................................................... 13 I C

ICON-1 ....................................................... 140

CA125 ................................................... 13, 111

interval cytoreductive surgery ..................... 133

CD56 ............................................................. 27

IVF-ET ........................................................ 182

CEA ....................................................... 27, 110 Cherney ......................................................... 74

K

CKC，cold knife conization ....................... 177

Ki-67 ............................................................. 27

cytotrophoblast ............................................ 167

k-ras ............................................................ 113

D

L

D&C ............................................................ 111

LEEP，loop electrosurgical excision

Daniel Dargent 博士 ..................................... 75

procedure ............................................. 177

DC 療法 ...................................................... 141

LMS .............................................................. 97

Disposition Clinic ........................................... 1

low grade CIN ............................................... 26 LVSI .............................................................. 69

E EMA-CO 療法 ............................................ 172

M

EORTC55971 .............................................. 142

Maylard ......................................................... 74

ESS .............................................................. 101

MMMT .......................................................... 93

F

O

FIGO ........................................................... 179

optimal tumor debulking ..................... 129, 131

FIGO 分類 .................................................. 180

optimal tumor debulking surgery ................ 129

FIGO 予後スコアシステム ...................... 172 P p16 ............................................................ 25-27

220 P53 突然変異 ............................................. 113

エ

PTEN ........................................................... 113

エストロゲン ....................................... 20, 110 エストロゲン受容体 ................ 28-29, 97, 101

Q

エストロゲン生成 ..................................... 185

QOL ...................................................... 97, 189

エストロゲン補充療法 ............................. 124 エトポシド ................................. 147, 172, 184

S

円錐生検 ....................................................... 70

STUMP（悪性度不明な平滑筋腫） .......... 98

円錐切除 ............................................... 70, 178

syncytiotrophoblast ..................................... 167 オ T

嘔気 ............................................................. 191

TC 療法 ...................................................... 141

嘔吐 ............................................................. 191

U

カ

UPSC ........................................................... 112

外陰異形成 ................................................... 20 外陰癌の進行期分類 ................................... 52

V

外陰上皮内腫瘍 ..................................... 21, 50

VAIN ............................................................. 50

外陰部癌 ....................................................... 75

vimentin 陰性 ............................................... 27

外照射 ........................................................... 81

VIN ......................................................... 25, 50

外方発育性腫瘍 ........................................... 67 化学放射線治療 ........................................... 85

ア

化学療法併用放射線治療 ........................... 89

悪性妊娠性絨毛性腫瘍 ............................. 167

拡大子宮全摘術（modiÀed radical

悪性ミューラー管混合腫瘍 ............... 93, 113

hysterectomy） ...................................... 71

圧排性 ........................................................... 34

核分裂像 ....................................................... 98

アロマターゼ阻害薬 ................................. 103

画像診断 ....................................................... 39 下腹部横切開 ............................................. 184

イ

カプロン酸ハイドロキシプロゲステロン

異型カルチノイド ....................................... 27

.............................................................. 181

異型腺細胞 ................................................... 19

顆粒膜細胞腫 ............................................. 154

異型扁平上皮細胞 ....................................... 19

カルチノイド ............................................... 27

移植 ............................................................. 185

カルボプラチン ................................. 118, 181

異所性 ........................................................... 94

間質浸潤 ..................................................... 178

維持療法 ..................................................... 143

緩和手術（palliative surgery）.................. 135

遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）症候群 ....... 13

緩和的 ........................................................... 96

遺伝性非ポリポーシス大腸癌 ................... 11

緩和的化学療法 ......................................... 195

いぼ状癌 ....................................................... 70

緩和的外科療法 ......................................... 196

イマチニブ ................................................. 123 キ ウ

奇形腫 ......................................................... 159

内側傍子宮組織 ........................................... 74

ギナンドロブラストーマ ......................... 155 救助化学療法（salvage chemotherapy） ....................................................... 171-172

索 引

221

救助（サルベージ）療法 ......................... 173

サ

急性毒性 ....................................................... 90

サイトブラシ ............................................. 178

境界悪性腫瘍 ............................................. 182

酢酸メゲストロール（Megace）............. 181

凝固壊死 ....................................................... 98

酢酸メドロキシプロゲステロン ............. 180

強度変調放射線治療 ................................. 116

サルベージ治療 ......................................... 144

筋層浸潤 ............................................... 95, 105 シ ク

磁気共鳴画像法（MRI） ............................ 68

クロミフェン ...................................... 181-182

子宮筋層浸潤 ............................................. 180

クロモグラニン ........................................... 27

子宮頸管腺 ................................................. 178 子宮頸管内腫瘍 ........................................... 67

ケ

子宮頸管内掻爬 ............................ 20, 178-179

頸管無力症 ................................................. 177

子宮頸部異形成 ......................................... 177

経口避妊薬 ................................................... 11

子宮頸部円錐切除術 ................................... 19

血清 B-hCG ........................................ 168, 172

子宮頸部上皮内腫瘍［cervical intraepithelial

血清 CA125 ................................. 181, 183-184

neoplasia（CIN）］..................... 18, 25-26

ゲムシタビン ............................................. 146

子宮頸部上皮内腺癌 ................................... 19 子宮頸部腺癌 ........................... 25, 27, 70, 177

コ

子宮頸部微少浸潤癌 ................................. 179

高悪性度 ..................................................... 101

子宮体癌 ................................. 11, 25, 109, 180

高悪性度子宮内膜間質肉腫 ..................... 101

子宮内膜異型増殖症 ................................... 30

高グレード上皮内扁平上皮病変 ............... 18

子宮内膜過形成 ......................................... 180

高グレード腺癌 ........................................... 70

子宮内膜間質肉腫 ..................................... 101

高血圧 ......................................................... 109

子宮内膜上皮内腫瘍 ................................... 30

高周波円錐切除術 ....................................... 18

子宮内膜増殖症 ..................................... 25, 30

甲状腺機能低下症 ..................................... 109

子宮内膜掻爬術 ................................... 11, 181

高線量照射 ................................................... 84

子宮肉腫 ....................................................... 93

高線量率膣断端放射線療法 ..................... 116

シクロホスファミド ......................... 123, 172

好中球減少症 ............................................. 190

試験開腹 ..................................................... 183

腔内照射 ....................................................... 73

脂質細胞腫瘍 ............................................. 155

広汎子宮頸部切除術 ................................. 180

シスプラチン ............................. 118, 123, 184

広汎性子宮頸部摘出術 ............................... 75

シナプトフィジン ....................................... 27

広汎性子宮全摘術 .................... 70-71, 75, 179

集学的計画クリニック ................................. 2

高分化型子宮内膜腺癌 ............................. 180

縦切開 ........................................................... 74

高用量化学療法 ......................................... 147

終末期 ......................................................... 198

国際産婦人科連合（FIGO） ...................... 68

終末期ケア ................................................. 189

骨粗鬆症 ..................................................... 123

絨毛癌 .......................................... 160, 165-166

骨盤部放射線照射 ....................................... 72

手術進行期分類 ......................................... 112

コルポスコピー ................................... 17, 177

術前補助化学療法（NAC） ..................... 141

コルポスコピー下生検 ............................... 17

腫瘤減量手術 ............................................. 181

コンピュータ断層撮影法（CT） .............. 68

漿液性卵巣癌 ............................................. 183 小細胞癌 ................................................. 27, 71 小線源治療 ............................................. 81, 84

222 上皮性卵巣癌 ............................................. 181

ソ

上皮内腫瘍 ................................................... 20

早期子宮頸癌 ............................................... 67

初回腫瘍減量（primary tumor debulking）

早期腫瘍減量手術（interval debulking

.............................................................. 130

surgery もしくは interval cytoreductive

神経毒性 ..................................................... 191

surgery）.............................. 129, 133, 141

神経内分泌腫瘍 ................................ 27, 70-71

組織内小線源治療 ..................................... 122

進行期分類 ................................................. 169

存続 GTT（persistent GTT）..................... 167

進行子宮頸癌 ............................................... 77

存続侵入非転移性 GTT（persistent invasive

診査開腹術（exploratory laparotomy）.... 129

nonmetastatic GTT）........................... 168

浸潤癌 ........................................................... 67 浸潤子宮頸癌 ............................................... 67

タ

浸潤性粘液性腺癌 ....................................... 34

大細胞性神経内分泌腫瘍 ........................... 25

浸潤性播種 ............................................. 25, 33

代替医療 ..................................................... 195

侵入非転移性（invasive nonmetastatic） . 165

胎盤部腫瘍 ................................. 165, 168, 173

侵入胞状奇胎 ...................................... 165-166

大網切除 ..................................................... 181 ダクチノマイシン ..................................... 172

ス

脱分化 ...................................................... 30-31

スクリーニング検査 ................................. 179

脱毛症 ......................................................... 192

ステロイド細胞腫瘍 ................................. 155

タモキシフェン ................................... 12, 110

スピリチュアリティー ............................. 192

単純型外陰部上皮内腫瘍 ........................... 25

スペキュラ（膣鏡）検査 ........................... 68

単純子宮全摘術 ................................... 70, 178

セ

チ

性機能 ......................................................... 193

膣異形成 ....................................................... 20

性索間質性腫瘍 ................................. 152, 184

膣癌進行期分類 ........................................... 52

正常妊娠共存の妊娠性絨毛性腫瘍 ......... 173

膣上皮内腫瘍 ............................................... 50

生殖補助医療 ............................................. 182

膣直腸触診 ................................................... 68

性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト

膣内密封小線源治療 ................................. 115

.............................................................. 122 正中縦切開 ................................................. 183

遅発性副作用 ............................................... 90 中間型トロホブラスト（intermediate

セカンドルック手術（second-look surgery）

trophoblast cell）......................... 165, 167

.............................................. 129, 134, 143

直腸膣フィステル（瘻孔）........................ 73

セルトリ - ライディク細胞腫 ................. 155 線維肉腫 ....................................................... 35

テ

腺癌 ............................................................... 70

低悪性度 ..................................................... 101

染色体の位置異型接合性の損失 ............. 113

低悪性度腫瘍 ............................................. 182

選択的 PR 修飾物質 .................................. 123

低悪性度の子宮内膜間質肉腫 ................. 101

選択的エストロゲン受容体（ER）修飾

低グレード上皮内扁平上皮病変 ............... 18

物質 ..................................................... 110

転移 ............................................................. 184

センチネル（見張り）リンパ節生検 . 67, 75

転移性 GTT ................................................ 168

腺肉腫 ......................................................... 104

転移性絨毛性疾患（metastatic trophoblastic

全胞状奇胎 ......................................... 165, 167

disease） .............................................. 165

腺様異型増殖症 ........................................... 30

転移性妊娠性絨毛性腫瘍 ......................... 172

索 引

223

ト

白金抵抗性症例 ......................................... 145

凍結保存 ..................................................... 185

パパニコロー検査（パップ検査）

同所性 ........................................................... 94

.................................................. 17, 68, 177

糖尿病 ......................................................... 109

晩発性放射線障害 ....................................... 73

ドキソルビシン ................................. 118, 123 ドセタキセル ............................................. 146

ヒ

トポテカン ................................................. 146

非小細胞神経内分泌腫瘍 ........................... 71

トロホブラスト ......................................... 166

非浸潤性上皮内腫瘍 ................................... 17 非浸潤性粘液性腺癌 ................................... 34

ナ

非浸潤性播種 ............................................... 33

内膜癌 ..................................................... 27, 30

ビスホスホネート ..................................... 124

内膜増殖症 ................................................... 30

非転移性悪性妊娠性絨毛性腫瘍 ............. 171 ヒトパピローマウイルス（HPV）............ 17

ニ

肥満 ....................................................... 12, 109

肉腫成分の過増殖 ..................................... 104

ビンクリスチン ......................................... 172

二次的腫瘍減量（secondary tumor

貧血 ............................................................. 190

debulking）.......................................... 135 偽の高性腺刺激ホルモン血症

フ

（pseudohypergonadotropinemia） ...... 174

ファンネンスチール切開 ......................... 184

二弁切開法 ................................................. 114

フィステル（瘻孔）形成 ........................... 73

乳癌 ............................................................. 110

腹腔鏡下骨盤内リンパ節廓清 ................. 180

乳頭状漿液性癌 ......................................... 113

腹腔鏡補助膣式子宮全摘手術 ............. 71, 75

尿失禁 ......................................................... 191

腹腔内化学療法 ......................................... 142

妊娠性絨毛性腫瘍（gestational

腹腔内洗浄 ................................................. 181

trophoblastic tumor，GTT） .............. 165

複雑型子宮内膜異型増殖症 ..................... 113

妊娠中 ........................................................... 20

副作用 ......................................................... 190

妊孕性 ......................................................... 177

富細胞性線維腫 ........................................... 35

妊孕性温存療法 ......................................... 179

婦人科癌集学的治療プログラム ................. 1

妊孕性保存 ................................................. 182

婦人科腫瘍医学会（SGO）........................ 69 婦人科腫瘍専門医 ....................................... 67

ネ

婦人科放射線腫瘍専門医 ........................... 67

粘液性平滑筋肉腫 ....................................... 98

不正性器出血 ............................................. 109

粘液性卵巣癌 ............................................. 183

ふぶき（snowstorm） 様の外観 ........... 168 部分胞状奇胎 ..................................... 165, 167

ハ

ブレオマイシン ......................................... 184

胚細胞腫瘍 ................................................. 156

プレマリン ................................................. 110

排卵誘発 ..................................................... 182

プロゲスチン ..................................... 111, 117

ハイリスク疾患 ......................................... 172

プロゲステロン ......................................... 110

ハイリスク転移性 GTT ............................ 173

プロゲステロン受容体 ................. 28, 97, 101

ハイリスクヒトパピローマウイルス

プロベラ ..................................................... 110

（HPV）.................................................. 25 パクリタキセル .................. 117-118, 146, 181 白金感受性症例 ......................................... 144

分化度 ..................................................... 25, 32

224 ヘ

ユ

平滑筋肉腫 ................................................... 97

ゆうぜい（疣贅）癌 ................................... 70

閉経後出血 ................................................. 109

癒合性 ........................................................... 34

扁平上皮癌 ........................................... 70, 177 ヨ ホ

葉酸 ...................................................... 171-172

膀胱アトニー ............................................... 73

陽電子放出断層法（PET） ........................ 68

放射性腸炎 ................................................... 73

横切開 ........................................................... 74

放射線腫瘍専門医 ....................................... 67

予後判定システム ..................................... 169

放射線治療 ................................................... 77 放射線療法 ................................................... 71

ラ

胞状奇胎 .............................................. 165-166

卵巣癌 ........................................................... 11

胞状奇胎妊娠 ............................................. 169

卵巣境界悪性腫瘍 ..................................... 160

補完医療 ..................................................... 195

卵巣漿液性境界悪性腫瘍 ..................... 25, 33

補助化学療法 ............................................. 183

卵巣漿液性腺癌 ..................................... 25, 32

保存的治療 ................................................. 178

卵巣線維腫 ................................................... 35

ホットフラッシュ ..................................... 123

卵巣線維腺腫 ............................................... 25

ホルモン受容体 ........................................... 27

卵巣粘液性腫瘍 ..................................... 25, 34

ホルモン補充療法 ............................. 110, 123

卵巣の移植 ................................................. 185

ホルモン療法 ....................................... 97, 147

卵巣胚細胞腫瘍 ......................................... 184

マ

リ

マイクロサテライト不安定性 ................. 113

リポゾーマルドキソルビシン ................. 146

慢性便秘 ....................................................... 73

リュープロライド ..................................... 122 両側付属器摘出 ......................................... 181

ミ

臨床治療試験 ................................................. 2

未経産 ......................................................... 109

リンチ症候群 ............................................... 11

見せかけの hCG 症候群 ........................... 174

リンパ水腫 ................................................... 73

見せかけの（phantom）hCG ................... 172

リンパ節廓清 ............................................. 179

見せかけの絨毛癌（phantom

リンパ節腫脹 ............................................. 183

choriocarcinoma）............................... 174

リンパ節転移 ............................................. 179

ミフェプリストン ..................................... 123 未分化癌 ....................................................... 31

ル

未分化肉腫 ................................................. 104

類内膜癌 ....................................................... 25

未分化胚細胞腫 ......................................... 159 脈管浸襲 ..................................................... 101

レ レーザー治療 ............................................... 21

メ 明細胞癌 ..................................................... 113

ロ

メソトレキセート .............................. 171-172

ローリスク疾患 .................................. 171-172

◆
監訳者


田中忠夫（たなか ただお） 昭和 46 年 昭和 50 年 昭和 53 年 昭和 56 年 昭和 60 年 平成 7 年




東京慈恵会医科大学 卒業 同 産婦人科学教室 助手

University of Texas at San Antonio, Post-doctoral Fellow 東京慈恵会医科大学 講師 国立大蔵病院（現 国立成育医療センター）産婦人科外来 主任 東京慈恵会医科大学 主任教授

山田恭輔（やまだ きょうすけ） 昭和 63 年 平成 2 年 平成 6 年

東京慈恵会医科大学 卒業 同 産婦人科教室 助手

平成 12 年

University of California San Francisco, Comprehensive Cancer Center, Post-doctoral Scholar Fellow

平成 15 年

東京慈恵会医科大学 講師

国立大蔵病院（現 国立成育医療センター）派遣

◆
編 者

1BUSJDJB
+
&JGFM
.% Department of Radiation Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center %BWJE
.
(FSTIFOTPO
.% Department of Gynecologic Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center +PIO
+
,BWBOBHI
.% Department of Gynecologic Medical Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center &MWJP
(
4JMWB
.% Department of Pathology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

◆
シリーズ編者


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6
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.% Department of Breast Medical Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 3BMQI
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1I% Immunology/Molecular Biology Laboratory Department of Gynecologic Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

謹 告 本書籍に記載されている薬剤情報に関しては，著者・編集者・訳者ならびに出 版社は正確を期するよう最善の努力を払っています．しかし，記載された内容が あらゆる点において正確かつ完全であることを保証するものではありません． 薬剤をご使用になる際は，まず医薬品添付文書をご確認の上，最新情報を参照 し，読者ご自身で十分な注意を払われるようお願いいたします． シュプリンガー・ジャパン株式会社

.%アンダーソン癌センターに学ぶ癌診療 婦人科癌 発 行 編 者 監訳者 発行者 発行所

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定価（本体 円＋税）

2007年7月3日 P.J.アイフェル / D.M.ガーシェンソン / J.J.カヴァナッハ / E.G.シルヴァ 田中 忠夫 / 山田 恭輔 深田 良治 シュプリンガー・ジャパン株式会社 〒102-0073 東京都千代田区九段北1-11-11 第2フナトビル TEL (03) 6831-7005（営業直通） 三松堂印刷株式会社 <検印省略> 許可なしに転載，複製することを禁じます． 落丁本，乱丁本はお取り替えします．

ISBN 978-4-431-71240-4 C3047 ©Springer 2007 Printed in Japan

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