Niewydolność serca (1)

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA DLA LEKARZY RODZINNYCH I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM V Część 1 NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Pod redakcją: Mirosława Dłużniewskiego Artura Mamcarza Marka Kucha Patryka Krzyżaka

AKADEMIA MEDYCZNA WARSZAWA 2004

© Copyright by Mirosław Dłużniewski, Artur Mamcarz & Patryk Krzyżak

ISBN 83-89517-40-X

Recenzent: Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski

Druk i oprawa: For-med Sp. z o.o.

Projekt graficzny serii: Urszula Janiszewska

Korekta: Magdalena Zielonka

Katedra i Klinika Kardiologii II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie ul. Kondratowicza 8, 03-242 Warszawa tel. (22) 326 58 24, fax (22) 326 58 26 web site: www.amkard.waw.pl e-mail: [email protected]

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA DLA LEKARZY RODZINNYCH I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM V Część 1 NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Autorzy: Dr n. med. Wojciech Braksator Dr n. med. Aldona Browarek1 Lek. med. Ewa Burbicka Dr n. med. Marek Chmielewski Lek. med. Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska4 Lek. med. Katarzyna Cybulska Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski Lek. med. Michał Drobiński Lek. med. Włodzimierz Gierlak Lek. med. Izabella Graczak Dr n. med. Iwonna Grzywanowska-Łaniewska Lek. med. Ilona Jędrzejewska Dr hab. n. med. Jacek Imiela3 Lek. med. Maciej Janiszewski Lek. med. Cezary Kępka2 Prof. dr hab. n. med. Jerzy Korewicki1 Lek. med. Agnieszka Kosieradzka Lek. med. Agnieszka Guranowska Dr n. med. Patryk Krzyżak Dr n. med. Hubert Krysztofiak6 Dr hab. n. med. Marek Kuch Lek. med. Ewa Kucharczyk-Petryka Dr n. med. Przemysław Leszek1 Lek. med. Rober Małecki3 Dr hab. n. med. Artur Mamcarz Lek. med. Michał Moszczeński Dr n. med. Jacek Sawicki Lek med. Grzegorz Suwalski5 Lek. med. Piotr Suwalski5 Dr n. med. Joanna Syska-Sumińska Dr n. med. Edmund Szczepańczyk Prof. dr hab. n. med. Ewa Szczepańska-Sadowska4 Dr n. med. Andrzej Światowiec Lek. med. Edyta Wiśniewska Dr hab. n. med. Adam Witkowski2 Lek. med. Karol Wrzosek

z Katedry i Kliniki Kardiologii II Wydziału Lekarskiego AM 1 z Kliniki Niewydolności Serca Instytutu Kardiologii w Warszawie 2

z Kliniki Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie

3

z Oddziału Wewnętrznego o Profilu Nefrologicznym, SPZOZ CSK w Międzylesiu

4

z Katedry i Zakładu Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej AM

5

z Oddziału Klinicznego Kardiochirurgii I Katedry i Kliniki Kardiologii AM w Warszawie

6

z Instytutu – Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN

Szanowne Koleżanki, Szanowni Koledzy! Nasi młodsi Koledzy Studenci! Niewydolność serca – „nowe” i bardzo aktualne wyzwanie dla kardiologów, lekarzy rodzinnych, lekarzy akademickich i lekarzy POZ-ów. Jeszcze nie tak dawno rozpoznanie niewydolności serca to był wyrok i brak perspektyw dla ogromnej liczby chorych. Postęp kardiologii przede wszystkim w rozumieniu patogenezy choroby, ale także w rozpoznawaniu i leczeniu spowodował, że wielu chorych ma szansę na znacznie lepsze rokowanie i poprawę komfortu życia. W Polsce to już prawie milion osób i liczba ta będzie narastać także z powodu postępu medycyny, postępu kardiologii. Ratujemy coraz więcej chorych, których rokowanie było bardzo złe, a teraz ratując im życie, powodujemy, że powstaje dla nas i z naszych pacjentów nowe wyzwanie, jakim jest leczenie niewydolności serca. Po pierwsze, jak ją rozpoznać? Czy mamy do czynienia z niewydolnością skurczową, czy rozkurczową? Jakie są między nimi różnice? Czy obie postaci leczymy tak samo, czy inaczej? Po drugie, jaki wybrać lek, które leki są skuteczne, które zmniejszają śmiertelność, a które poprawiają komfort życia, komu wszczepić stymulator, kogo poddać rewaskularyzacji – to tylko niektóre z podstawowych, fundamentalnych pytań, przed którymi stajemy wraz z pacjentem z niewydolnością serca. Na te pytania staramy się odpowiedzieć w gronie autorów, wśród których jak dotychczas przeważają koledzy z naszego zespołu, ale są także zaproszeni eksperci. „Patogeneza niewydolności serca” – rozdział bez którego trudno sobie wyobrazić to opracowanie – napisany „gościnnie” przez Panią Profesor Ewę Szczepańską-Sadowską i Panią Doktor Agnieszkę Cudnoch-Jędrzejewską – to już niemal stały udział autorek w naszej „Kardiologii Praktycznej” – ogromnie sobie to cenimy i bardzo dziękujemy! Bardzo ciekawy rozdział dotyczący „Odpowiedzi neurohormonalnej w niewydolności serca” – to wspólne opracowanie z Panem Doktorem Hubertem Krysztofiakiem, któremu dziękujemy za stałą współpracę z naszym zespołem. Niewątpliwie mocną stroną, oprócz rozważań patofizjologicznych, są rozdziały dotyczące kardiologii zabiegowej w niewydolności serca. Rozdział dotyczący „Metod rewaskularyzacyjnych” autorstwa Pana Doktora Cezarego Kępki i Pana Docenta Adama Witkowskiego oraz „Leczenie chirurgiczne” Pana dr. Piotra Suwalskiego i Pana Doktora Grzegorza Suwalskiego. 1

Bardzo, bardzo dziękujemy naszym „zabiegowcom” – piszę „naszym”, bo udział w wykładach Szkoły Kardiologicznej w opracowaniu kolejnych tomów „Kardiologii” jest tak znaczny, że traktujemy Ich jak członków zespołu! Kolejni eksperci to Koledzy: Pan Doktor Robert Mełecki i Pan Doktor Jacek Imiela – obaj szeroko znani jako znakomici specjaliści chorób nerek. Tym razem napisali bardzo interesujący rozdział traktujący o nefrokardiologii, a konkretnie o „nerkach w niewydolności serca”. Myślę, że będzie to rozdział bardzo cenny dla wszystkich, którzy zajmują się chorymi z niewydolnością serca – unikalny ze względu na autorów – bardzo dziękujemy i liczymy na dalszą współpracę! I wreszcie rozdział mego Nauczyciela i Przyjaciela oraz Jego Zespołu. To właśnie z Profesorem Jerzym Korewickim stawiałem pierwsze kroki na erce kardiologicznej, które wspominam do dziś. Rozdział Pana Profesora Jerzego Korewickiego, Pana Doktora Przemysława Leszka i Pani Doktor Aldony Browarek to „Perspektywy i nadzieje na przyszłość” – czy znajdziemy tam więcej optymizmu, czy realnej oceny, musimy ocenić sami. Warto przeczytać! Bardzo Panu Profesorowi i Jego Zespołowi dziękujemy!

Koleżanki i Koledzy Studenci! Największą satysfakcją dla nas, starszych Kolegów i wykładowców jest moment, w którym zwracacie się do nas, do mnie kierownika kliniki z pytaniem o szanse pozostania w zespole – to znaczy, że zainteresowała Was „Kardiologia” i, że trochę się do tego przyczyniliśmy. Kolejny tom to wyzwanie, jakim jest „Niewydolność serca” i już znacznie zaawansowany stopień wtajemniczenia. Jestem pewien, że dacie sobie radę i, że znajdziecie tam dużo interesujących tematów oraz inspiracji na przyszłość. Pacjenci z niewydolnością serca to bardzo specyficzna grupa chorych – potrzebują lekarzy z ogromną wiedzą, jak również ogromnym i wrażliwym dla nich sercem. Pomaga to w trudnej, wymagającej hartu i cierpliwości przewlekłej chorobie – NAPRAWDĘ WARTO podjąć takie wyzwanie. Może ten tom Was do tego zachęci. Dobrej lektury i ciekawych przemyśleń. Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

2

PS To już kolejne wyzwanie, jakim jest V tom „Kardiologii Praktycznej” wydanej przy wsparciu firmy Schwarz Pharma. Za pomoc dziękuję. Jeszcze raz dziękuję naszym gościom ekspertom za kolejny udział w uatrakcyjnieniu naszej biblioteki „Kardiologii Praktycznej” Panu Prof. dr. hab. n. med. Jerzemu Korewickiemu Panu Prof. dr. hab. n. med. Jerzemu Kuchowi Pani Prof. dr. hab. n. med. Ewie Szczepańskiej-Sadowskiej Panu Dr. n. med. Jackowi Imieli Panu Dr. hab. n. med. Adamowi Witkowskiemu Pani Dr n. med. Aldonie Browarek Pani Dr Agnieszce Cudnoch-Jędrzejewskiej Panu Dr. Cezaremu Kępce Panu Dr. Hubertowi Krysztofiakowi Panu Dr. n. med. Przemysławowi Leszkowi Panu Dr. Robertowi Małeckiemu Panu Dr. Grzegorzowi Suwalskiemu Panu Dr. Piotrowi Suwalskiemu Za bardzo konkretną pomoc i trud włożony w przygotowanie swoich rozdziałów jeszcze raz serdecznie dziękuję. Chciałbym także bardzo serdecznie podziękować Panu Prof. dr. hab. n. med. Grzegorzowi Opolskiemu za trud włożony w recenzję tego tomu. Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

3

4

SPIS TREŚCI Część 1 1. Patogeneza niewydolności serca Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Ewa Szczepańska-Sadowska

7

2. Epidemiologia niewydolności serca Edmund Szczepańczyk, Ewa Kucharczyk-Petryka

33

3. Jak rozpoznać niewydolność serca – przydatność badań klinicznych Agnieszka Kosieradzka, Ewa Kucharczyk-Petryka, Marek Kuch

41

4. Odpowiedź neurohormonalna w niewydolności serca – implikacje terapeutyczne Hubert Krysztofiak, Artur Mamcarz, Mirosław Dłużniewski

52

5. Znaczenie cytokin prozapalnych w patogenezie przewlekłej niewydolności serca. Możliwości interwencji terapeutycznej Jacek Sawicki, Edyta Wiśniewska

64

6. Echokardiografia w niewydolności serca Izabella Graczak, Michał Drobiński, Wojciech Braksator

72

7. Elektrokardiogram spoczynkowy oraz test wysiłkowy w niewydolności serca Andrzej Światowiec, Artur Mamcarz

88

8. Wysiłkowy test metaboliczny – nowe narzędzie diagnostyczne w niewydolności serca Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Maciej Janiszewski, Artur Mamcarz

91

9. Farmakologiczne leczenie niewydolności serca – standardy postępowania Mirosław Dłużniewski

97

10. Miejsce naparstnicy w leczeniu niewydolności serca Andrzej Światowiec, Wojciech Braksator

108

11. Inhibitory konwertazy angiotensyny w leczeniu niewydolności serca Iwonna Grzywanowska-Łaniewska, Andrzej Światowiec

113

5

12. Miejsce antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny w terapii niewydolności serca Maciej Janiszewski, Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Artur Mamcarz 123

6

13. Leki beta-adrenolityczne w przewlekłej niewydolności serca Joanna Syska-Sumińska, Marek Kuch, Mirosław Dłużniewski

127

14. Antagoniści kanałów wapniowych w niewydolności serca Ewa Burbicka, Jacek Sawicki

136

I.

PATOGENEZA NIEWYDOLNOŚCI SERCA Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Ewa Szczepańska-Sadowska

WSTĘP Niewydolność serca nie jest chorobą, a złożonym zespołem klinicznym związanym z wysoką chorobowością i śmiertelnością wśród ludzi. Za powyższe zjawisko wydaje się po części odpowiadać starzenie się populacji oraz wydłużenie okresu przeżycia po ostrych incydentach sercowych, takich jak na przykład zawał mięśnia sercowego. Należy pamiętać, że niewydolność serca może być spowodowana przez niemal każdą patologię mięśnia sercowego, a także przez liczne przyczyny pozasercowe, takie jak nieadekwatna perfuzja czy zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne tkanek. Od lat powszechnie wiadomo, że wielkość serca i stopień aktywacji neurohumoralnej decydują o rokowaniu chorych z niewydolnością serca. Oba zjawiska początkowo wydawały się mieć charakter adaptacyjny do nowych warunków dla mięśnia sercowego, jednak reakcja serca na zmniejszenie wydolności, podobnie jak reakcja organizmu na zmniejszenie rzutu serca wydają się nadmierne. Ostatnie badania kliniczne wykazały, że preparaty hamujące aktywność układu neurohumoralnego są często skuteczniejsze w leczeniu niewydolności serca w porównaniu z konwencjonalnymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Biorąc pod uwagę wysoką śmiertelność i ciężkie inwalidztwo, do jakich dochodzi w przebiegu niewydolności serca, wydaje się, że znacznie większy nacisk powinien zostać położony na zapobieganie powstaniu, jak i na przerwanie ewolucji zespołu objawów klinicznych, co będzie możliwe jedynie po dokładnym poznaniu procesów biologicznych leżących u podstawy patofizjologii niewydolności serca. PATOMECHANIZM W warunkach fizjologicznych serce otrzymuje krew napływającą pod niskim ciśnieniem w czasie rozkurczu, a następnie tłoczy ją w czasie skurczu do krwiobiegu pod zwiększonym ciśnieniem. 7

Definicja niewydolności serca Jest to stan patofizjologiczny, w którym praca serca nie zapewnia odpowiedniego przepływu krwi przez tkanki w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tych tkanek. Podział I • niskopojemnościowa niewydolność (low-output heart failure). Niedostateczna objętość wyrzutowa ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. • wysokopojemnościowa niewydolność (high-output heart failure). Zbyt małe zaopatrzenie w tlen tkanek obwodowych przy zwiększonej pojemności minutowej serca, np. w niedokrwistości, nadczynności tarczycy. Cecha odróżniająca: różnica tętniczo-żylna (wartość prawidłowa: 3,5-5 ml/dl), zwiększona przy zespołach małego wyrzutu, a zmniejszona przy zwiększonym wyrzucie serca. Tabela 1: Przyczyny niskopojemnościowej niewydolności serca

PATOFIZJOLOGIA

ETIOLOGIA

1. zaburzenia skurczowej czynności komór a) osłabienie kurczliwości

• choroba niedokrwienna serca, • kardiomiopatie, • zapalenie mięśnia sercowego;

b) wzmożone napięcie ściany komory – wzrost obciążenia wstępnego

– wzrost obciążenia następczego 2. zaburzenia rozkurczowej czynności komór 3. zaburzenia rytmu serca

Podział II • lewokomorowa niewydolność serca, • prawokomorowa niewydolność serca. 8

• niedomykalność zastawek, • wady z przeciekiem; • zwężenie zastawek, • nadciśnienie tętnicze, • nadciśnienie płucne; • kardiomiopatia restrykcyjna, • zaciskające zapalenie osierdzia, • tamponada worka osierdziowego; • bradykardie, • tachykardie.

Najczęściej niewydolność prawej komory stanowi następstwo niewydolności lewej komory. Objawy kliniczne obukomorowej niewydolności serca, określa się jako zastoinową niewydolność serca. Podział III • ostra niewydolność serca, • przewlekła niewydolność serca. W ostrej niewydolności serca objawy są następstwem nagłego wzrostu ciśnienia w prawym lub lewym przedsionku, a nie wynikiem nadmiernego zatrzymania płynów, co ma miejsce znacznie później. Przewlekła niewydolność serca, narastając powoli, prowadzi do zatrzymania płynów w ustroju w następstwie zatrzymywania sodu przez nerki. Dochodzi do zalegania płynu w płucach i na obwodzie. Przewlekłą niewydolność serca ze względu na szereg zmian strukturalnych i czynnościowych zachodzących podczas jej przebiegu niektórzy badacze uznają za chorobę układową. Niskopojemnościową niewydolność serca możemy podzielić w zależności od tego, w którym momencie cyklu hemodynamicznego występuje dysfunkcja pracy serca na: • niewydolność skurczową (upośledzenie czynności skurczowej serca): serce nie może przepompować krwi do naczyń obwodowych w stopniu wystarczającym dla zaspokojenia potrzeb metabolicznych organizmu; • niewydolność rozkurczowa (upośledzony rozkurcz serca): serce dostarcza krew do naczyń obwodowych przy nieprawidłowo wysokim ciśnieniu napełniania, co potęguje pracę serca, a tym samym jego wydatek energetyczny. Najczęściej dochodzi do współistnienia obu typów zaburzeń w postaci niewydolności skurczowo-rozkurczowej. Upośledzenie czynności skurczowej W przypadku zaburzeń czynności skurczowej (upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego) dochodzi do wzrostu objętości późnoskurczowej. Skutkiem wzrostu objętości późnoskurczowej krew powracająca do uszkodzonej komory powoduje wzrost objętości tej komory w stopniu znacznie 9

większym niż w warunkach fizjologicznych, prowadząc do podwyższenia objętości i ciśnienia późnorozkurczowego, a tym samym pojemności minutowej serca w początkowym etapie. W zaawansowanej niewydolności serca dochodzi jednak do spadku pojemności minutowej serca i w efekcie objawów niskowyrzutowej niewydolności. W przypadku niewydolności lewokomorowej podwyższone ciśnienie późnorozkurczowe jest wstecznie przenoszone do lewego przedsionka i dalej do żył oraz naczyń włosowatych płuc, co najczęściej powoduje przesiąkanie płynu poza obręb naczyń do podścieliska, a następnie objawy zastoju w płucach. W przypadku upośledzenia czynności prawej komory podwyższone ciśnienie późnorozkurczowe ulega przeniesieniu do prawego przedsionka, prowadząc do zastoju krwi w krążeniu dużym i objawów prawokomorowej niewydolności serca. Należy pamiętać, że izolowana niewydolność prawej komory (przy zachowanej prawidłowej funkcji lewej komory) występuje rzadko. Stanowi wynik nadmiernego wzrostu obciążenia następczego w przebiegu chorób miąższu płucnego czy naczyń płucnych. Mamy wówczas do czynienia z tzw. sercem płucnym. Upośledzenie czynności skurczowej jest najczęściej wynikiem uszkodzenia kardiomiocytów, tak jak ma to miejsce w przypadku zawału serca. Jednak w przypadku kardiomiopatii rozstrzeniowej czy przewlekłej niedomykalności mitralnej lub aortalnej dochodzi do postępującego upośledzenia kurczliwości bez zmniejszenia liczby żywych kardiomiocytów, a często nawet bez istotnych zmian histologicznych. Upośledzenie czynności rozkurczowej Należy pamiętać, że u około 40% pacjentów z niewydolnością serca występuje prawidłowa czynność skurczowa mięśnia sercowego. U wielu z nich obserwuje się jednak upośledzenie czynności rozkurczowej, polegające na nieprawidłowym przebiegu fazy wczesnego rozkurczu (proces aktywny), zwiększeniu sztywności ściany serca (proces bierny) lub współistnieniu obu typów zaburzeń. Prowadzi to do napełniania komory w czasie rozkurczu pod ciśnieniem znacznie wyższym niż w warunkach fizjologicznych, powodując wzrost obciążenia wstępnego serca. W przebiegu ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego dochodzi do upośledzenia procesu rozkurczowej relaksacji serca, najczęściej o charakterze przemijającym. Przerost mięśnia sercowego lub kardiomiopatia restrykcyjna wywołują natomiast przewlekłe zaburzenia podatności ściany lewej komory. 10

Należy pamiętać, że pacjenci z rozkurczową niewydolnością serca często mają także objawy zastoju naczyniowego, z powodu przeniesienia podwyższonego ciśnienia lewej komory w kierunku żył płucnych i żył krążenia dużego. MECHANIZMY KOMPENSACYJNE Na podstawie badań eksperymentalnych i klinicznych powszechnie wiadomo, że w przebiegu niewydolności serca dochodzi do uruchomienia licznych mechanizmów wyrównawczych, które mają na celu równoważenie spadku objętości wyrzutowej i zapewnienie wystarczającego przepływu krwi dla zapewnienia prawidłowej perfuzji narządów. Stworzono liczne modele próbujące wyjaśnić patofizjologiczne podłoże niewydolności serca. Najważniejsze z nich to: • model hemodynamiczny, • model neurohumoralny, • model cytokininowy, • model endotoksynowy, • model mięśniowy. Oczywiste wydaje się, że wyodrębnienie powyższych modeli jest możliwe tylko z teoretycznego punktu widzenia, w praktyce bowiem muszą one współistnieć i co więcej – wzajemnie na siebie oddziaływać. MODEL HEMODYNAMICZNY W niewydolności serca ulega spłaszczeniu krzywa pracy serca (krzywa Franka-Starlinga), co oznacza, że maksymalna możliwa do uzyskania pojemności minutowa serca ulega zmniejszeniu, początkowo tylko przy wzroście obciążenia (niewydolność wysiłkowa), a później również w warunkach spoczynkowych. W porównaniu ze zdrowym sercem w niewydolnym mięśniu dochodzi do zmniejszenia objętości wyrzutowej, co prowadzi do niepełnego opróżnienia komory w czasie skurczu i powoduje gromadzenie większej ilości krwi w komorze podczas rozkurczu. Mechanizm kompensacyjny polega na tym, że do wzrostu objętości późnorozkurczowej (obciążenia wstępnego) dochodzi poprzez dodanie do kolejnej porcji krwi objętości zalęgającej, co zwiększa siłę skurczu i tym samym objętość wyrzutową.

11

Powyżej opisany mechanizm ma jednak ograniczenie, w ostrej niewydolności lewej komory bowiem lub zaawansowanej niewydolności zastoinowej, przy znacznym upośledzeniu siły skurczu, znaczne wypełnienie komory powoduje jedynie niewielki wzrost objętości wyrzutowej. W tych warunkach dochodzi do przeniesienia podwyższonego ciśnienia późnorozkurczowego z komory do przedsionka, a następnie naczyń, np. płucnych, prowadząc do zastoju krwi w naczyniach. Należy pamiętać, że przy zaburzeniu czynności skurczowej komór frakcja wyrzutowa maleje poniżej 50%, a objętość późnorozkurczowa się zwiększa. Przy zaburzeniu rozkurczowej czynności komór, spowodowanej zmniejszeniem ich napełniania, frakcja wyrzutowa nie ulega zmianie, ale zmniejszeniu ulega objętość wyrzutowa. Przerost mięśnia komory Do niedawna sądzono, że niewydolność serca jest jedynie stanem statycznym, który odzwierciedla uszkodzenie serca. Obecnie uważa się jednak, że jest to proces dynamiczny, polegający na ciągłych zmianach czynnościowych i strukturalnych (remodeling), do których dochodzi pod wpływem bodźców zewnętrznych. Podstawowe procesy, prowadzące do remodelingu zachodzą na poziomie molekularnym i komórkowym zarówno w kardiomiocytach, jak i w pozostałych komórkach sercowych. Na podstawie obserwacji eksperymentalnych i klinicznych stwierdzono, że zaburzenia dotyczą procesu pobudzenia, skurczu białek kurczliwych, a także białek regulacyjnych, czynników wzrostu oraz szlaków sygnalizacyjnych. Bodźcami mogącymi wywoływać powyższe zmiany mogą być naprężenia działające na ściany serca, hormony, neuroprzekaźniki oraz peptydowe czynniki wzrostu. Dużą rolę przypisuje się angiotensynie II i noradrenalinie. Przeciążenie hemodynamiczne zachodzące np. w przebiegu nadciśnienia tętniczego czy zwężeniu zastawki aortalnej stanowi najczęstszy bodziec stymulujący przerost i przebudowę mięśnia sercowego. Ostry wzrost ciśnienia skurczowego, powoduje bowiem wzrost skurczowego naprężenia ściany. W rozstrzeni komory, przy podwyższeniu ciśnienia rozkurczowego, dochodzi również do wzrostu rozkurczowego naprężenia. Zakres normalizacji naprężenia skurczowego i rozkurczowego zależy od kompensacyjnego pogrubienia ściany komory. Jeśli jednak pogrubienie jest niedostateczne, utrzyma się skurczowe czy rozkurczowe naprężenie ściany, prowadząc do dalszej rozstrzeni oraz rozwoju niewydolności hemodynamicznej serca. Morfologiczny typ reakcji w odpowiedzi na przeciążenie hemodynamiczne zależy od rodzaju bodźca. Ostra niewydolność serca prowadzi do rozszerze12

nia serca. Natomiast u chorego na przewlekłą niewydolność serca dochodzi do remodelingu mięśnia sercowego zależnie od rodzaju obciążenia serca: • obciążenie objętościowe np. niedomykalność zastawki – ekscentryczny przerost mięśnia sercowego (spowodowany poszerzeniem światła), • obciążenie ciśnieniowe np. zwężenie zastawki lub nadciśnienie tętnicze – koncentryczny przerost mięśnia sercowego (przerost z pogrubieniem ścian serca bez zmiany przekroju światła komory).

Przerost koncentryczny, w którym przyrost masy mięśnia jest nieproporcjonalnie duży w stosunku do pojemności jamy serca, szczególnie skutecznie zmniejsza skurczowe naprężenie ściany. Tymczasem w sytuacji przeciążenia objętościowego, którego głównym przejawem jest niewydolność rozkurczowa, dominującą zmianą jest znaczne powiększenie wymiarów komory, czyli jej pojemności. Chociaż także w tej sytuacji jest możliwe znaczne powiększenie masy, stosunek masy do pojemności komory pozostaje niezmieniony albo w ciężkich przypadkach nawet się zmniejsza. W zależności od rodzaju obciążenia dochodzi do różnych typów przebudowy mięśnia sercowego. Przewlekła rozstrzeń lewej komory powodowana przeciążeniem objętościowym doprowadza do wytworzenia nowych szeregowo ułożonych sarkomerów. Przewlekłe przeciążenie ciśnieniowe natomiast powoduje powstanie nowych sarkomerów ułożonych równolegle do już istniejących. Przerost komórek mięśniowych i zmiany w istocie międzykomórkowej mogą początkowo zmniejszać naprężenie ściany do wartości prawidłowych. Przy przeroście koncentrycznym dzieje się to jednak kosztem podatności ściany. Należy bowiem pamiętać, że w przebudowanym mięśniu sercowym zasadnicze cechy morfologiczne sarkomerów są prawidłowe, jednak zaburzona jest ekspresja niektórych białek ważnych pod względem funkcjonalnym. Dodatkowo dochodzi także do reekspresji płodowych białek kurczliwych i białek uczestniczących w metabolizmie wapnia, co może potęgować dodatkowo pogorszenie zdolności kurczenia i rozkurczania serca. Miocyty nieadaptujące się do nowej sytuacji mogą otrzymać sygnał uruchamiający zaprogramowany proces śmierci komórki (apoptoza). W efekcie wyżej opisanych przemian dochodzi do pogarszania się funkcji serca jako pompy i dalszego wzrostu naprężenia ściany. 13

Rycina 1: Typy remodelingu komorowego w przebiegu niewydolności serca

W regulacji procesu wzrostu komórek sercowych uczestniczy wiele szlaków działających za pośrednictwem złożonego systemu wewnątrzkomórkowych kaskad sygnalizacyjnych. Agoniści receptorów a-adrenergicznych, angiotensynowych i endotelinowych aktywują fosfolipazę C (PLC) oraz kanały napływu wapnia za pośrednictwem białka G. Aktywacja PLC prowadzi do powstania dwóch innych przekaźników: trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG). IP3 powoduje uwolnienie wapnia z zapasów wewnątrzkomórkowych, a DAG aktywuje kinazę białkową C (PKC). Przesunięcia w wewnątrzkomórkowych zapasach wapnia pobudzają kinazy zależne od kompleksu wapniowo-kalmodulinowego oraz kalcyneurynę, która zmienia ekspresję genów na wiele różnych sposobów. Natomiast kinaza białkowa C może wpływać na ekspresję genów zarówno pośrednio, jak i bezpośrednio poprzez regulację wymiany sód–wodór lub aktywację kinazy białkowej zależnej od mitogenu (MAPK). Cytokiny (m.in. TNF-a i IL-6) oraz czynniki peptydowe (np. neureguliny) mogą również pobudzać lub modulować niektóre szlaki sygnalizacyjne. Jednak ich działanie jest związane z innym typem receptorów komórkowych, o działaniu zwykle wykazującym aktywność kinazy tyrozynowej (TK). 14

Rycina 2: Szlaki sygnalizacyjne biorące udział w procesie remodelingu komórek

Należy podkreślić, że pobudzenie szlaków sygnalizacyjnych może doprowadzić zarówno do uwalniania tlenku azotu, jak i nawet stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny, w którym uczestniczą aniony nadtlenkowe, tlenek azotu (NO) i produkt ich reakcji – nadtleno-azotyn, może stanowić istotny wewnątrzkomórkowy przekaźnik dla bodźców wywołujących remodeling, takich jak przeciążenie mechaniczne, cytokiny zapalne czy katecholaminy. Stres oksydacyjny może bowiem modulować aktywność kaskad enzymatycznych oraz transkrypcję czynników prowadzących do zmiany fenotypu aparatu kurczliwego, a także do wzrostu albo śmierci komórek mięśniowych. 15

Rycina 3: Mechanizm stresu oksydacyjnego

MODEL NEUROHUMORALNY Stymulacja neurohumoralna stanowi istotny mechanizm kompensacyjny w przebiegu niskopojemnościowej niewydolności serca, zwłaszcza o charakterze przewlekłym. Prowadzi do podwyższenia oporu naczyniowego, łagodząc tym samym możliwe spadki ciśnienia tętniczego oraz powodując wzmożoną retencję soli i wody, co początkowo korzystnie zwiększa objętość krążącego osocza, a tym samym doprowadza do zwiększenia objętości wyrzutowej zgodnie z prawem Franka-Starlinga. Ponadto należy pamiętać, że w niewydolności serca, w krążeniu obwodowym zachodzą zmiany miejscowe o podstawowym znaczeniu dla patofizjologii całego procesu chorobowego. Należy do nich wzrost uwalniania endoteliny, prostaglandyn oraz lokalnie syntezowanej ANG II. Prawdopodobnie zmniejsza się również aktywność śródbłonkowego czynnika rozluźniającego mięśnie gładkie (EDRF), głównie tlenku azotu (NO). Oceniając prospektywnie, należy jednak uznać, że długotrwałe wpływy mechanizmów neurohumoralnych w przebiegu niewydolności serca mają charakter negatywny. 16

Układ adrenergiczny Spadek pojemności minutowej serca jest odbierany przez baroreceptory serca, płuc i wielkich naczyń, chemoreceptory kłębków szyjnych, receptory metaboliczne mięśni szkieletowych (ergoreceptory), receptory czuciowe skóry oraz różne receptory trzewi. Spośród wymienionych, baroreceptory są nadrzędnymi modulatorami napięcia współczulnego i przywspółczulnego w odpowiedzi na zmiany objętości lub ciśnienia panującego w naczyniach krwionośnych. W przypadku spadku ciśnienia tętniczego odbarczenie baroreceptorów powoduje zmniejszenie przepływu informacji w kierunku ośrodka naczynioruchowego rdzenia przedłużonego, przenoszonej przez gałązki dośrodkowe nerwów czaszkowych: błędnego i językowo-gardłowego, powodując tym samym wzrost aktywności składowej współczulnej, a zmniejszenie przywspółczulnej. Należy pamiętać, że w niewydolności serca dochodzi do osłabienia funkcji baroreceptorów, co dodatkowo wzmacnia składową współczulną układu autonomicznego. W efekcie dochodzi do wzrostu częstości rytmu serca, zwiększenia jego kurczliwości oraz skurczu naczyń żylnych i tętniczych w wyniku stymulacji receptorów a-adrenergicznych w ich ścianach. Zwiększenie częstości skurczów serca oraz jego kurczliwości prowadzi do wzrostu pojemności minutowej serca. Skurcz naczyń żylnych powoduje wzrost powrotu żylnego do serca, co wywołuje wzrost obciążenia wstępnego i objętości wyrzutowej zgodnie z prawem Franka-Starlinga. Natomiast skurcz naczyń tętniczych pomaga w utrzymaniu ciśnienia tętniczego na niezmienionym poziomie u chorych z niewydolnością serca. Rozmieszczenie receptorów a-adrenergicznych umożliwia redystrybucję krwi do najważniejszych narządów (mózg i serce), kosztem zmniejszenia perfuzji skóry, nerek oraz narządów jamy brzusznej. Jednak wraz z rozwojem niewydolności serca dochodzi do desensytyzacji (zmniejszenia reaktywności) postsynaptycznych receptorów b-adrenergicznych serca, niejednolitego zmniejszenia syntezy i wychwytu noradrenaliny, zróżnicowanego zaniku unerwienia współczulnego oraz przerostu kardiomiocytów i ich włóknienia. Dochodzi do zmniejszenia dodatniego działania inotropowego katecholamin na serce oraz zwiększenia ich działania kurczącego i stymulującego przerost naczyń tętniczych. W nerkach układ współczulny bezpośrednio i pośrednio poprzez nasilenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron nasila retencję sodu i wody oraz osłabia ich reakcję na czynniki natriuretyczne. Efekt końcowy wyżej opisanego łańcucha zdarzeń prowadzi do wzrostu obciążenia wstępnego i następczego serca, a tym samym wzrostu zapotrzebowania energetycznego mięśnia sercowego. 17

Rycina 4: Aktywacja układu współczulnego w przebiegu niewydolności serca

Układ renina-angiotensyna-aldosteron Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) stanowi zintegrowany system enzymatyczno-hormonalny, odgrywający rolę w utrzymaniu hemostazy krążeniowej. Choć tradycyjnie uznano go za układ humoralny, rosnąca liczba dowodów wskazuje na istnienie funkcjonalnych lokalnych układów RAA w różnych tkankach, w tym w sercu i naczyniach. Stwierdzono, że angiotensyna II (Ang II), najważniejszy efektor układu RAA, może być syntetyzowana także na drodze niezależnej od enzymu konwertującego angiotensynę. Renina jest syntetyzowana przez aparat przykłębuszkowy nerek jako prezymogen-preprorenina. Seria reakcji proteolitycznych i glikozylacji powoduje jej przemianę do reniny. Do stymulatorów wydzielania reniny przez aparat przykłębuszkowy w niewydolności serca należą: • obniżone ciśnienie perfuzji w tętnicy nerkowej, • zmniejszenie stężenia jonu sodowego w obszarze plamki gęstej aparatu przykłębuszkowego, • stymulacja receptorów b2-adrenergicznych aparatu przykłębuszkowego, • przewlekłe stosowanie leków moczopędnych.

18

Natomiast substancje hamujące uwalnianie reniny to przede wszystkim peptydy natriuretyczne (ANP i BNP) oraz wazopresyna (AVP). Renina katalizuje konwersję krążącego angiotensynogenu (a2-globulina wątrobowa) do angiotensyny I (Ang I), która następnie ulega przekształceniu do angiotensyny II (Ang II) pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Ang II jest następnie metabolizowana do angiotensyny III (Ang III), angiotensyny IV (Ang IV) oraz angiotensyny (1-7). Angiotensyna II wywiera wpływ na liczne tkanki i narządy. W naczyniach krwionośnych Ang II działa wazokonstrykcyjnie, powodując wzrost całkowitego oporu obwodowego, a wtórnie także ciśnienia tętniczego. Dodatkowo powoduje także rozrost tkanki naczyniowej. Zwiększa ona kurczliwość, indukuje przerost mięśnia sercowego i powoduje skurcz naczyń wieńcowych, co może wtórnie sprzyjać powstaniu komorowych zaburzeń rytmu serca w przebiegu niewydolności serca. W nerce powoduje skurcz tętniczek, najsilniejszy w naczyniach odprowadzających i promuje wchłanianie zwrotne sodu w cewkach. Z drugiej jednak strony Ang II hamuje uwalnianie reniny oraz stymuluje wydzielanie prostaglandyn o działaniu naczyniorozszerzającym i natriuretycznym. To ostatnie działanie stanowi cześć pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego i może reprezentować ważny mechanizm regulacyjny dla aktywności układu RAA. W nadnerczach Ang II pobudza uwalnianie aldosteronu, nasilając tym samym reabsorpcję zwrotną na poziomie cewki dystalnej nefronu. Ostatnie badania eksperymentalne wykazały, że aldosteron może wywoływać nieprawidłową akumulację kolagenu, tworząc barierę między miocytami, doprowadzając tym samym do pogorszenia czynności komór, progresji niewydolności serca i pojawienia się komorowych zaburzeń rytmu serca w jej przebiegu. Należy także pamiętać, że Ang II, działając ośrodkowo poprzez neurony mózgu, zwiększa napięcie układu współczulnego i ułatwia w nim transmisję synaptyczną. Ang II pobudza również bezpośrednio ośrodek pragnienia w podwzgórzu, przyczyniając się do wzrostu spożycia wody. Angiotensyna II działa przez wiązanie się do swoistych receptorów błony plazmatycznej poszczególnych tkanek. Wyróżniono dwa podtypy receptorów: typ 1 (AT1) i typ 2 (AT2). AT1 dominuje w większości naczyń i pośredniczy w większości reakcji presyjnych, troficznych i mitogennych oraz w stymulacji sekrecji aldosteronu pod wpływem Ang II. Przenoszenie sygnałów z AT1 obejmuje sprzężenie z przezbłonowym białkiem G, co aktywuje fosfolipazę C, prowadząc do powstania DAG i IP3 oraz uwolnienia wewnątrzkomórkowych zapasów wapnia. Angiotensyna II zwiększa również przecho19

dzenie wapnia przez kanały w błonie komórkowej. Wapń i DAG aktywują kinazę białkową C i kinazy wapniowo-kalmodulinowe. Enzymy te katalizują fosforylację różnych białek przez ATP, wpływając na funkcje komórek związane z działaniem Ang II. Dużo mniej wiadomo na temat mechanizmów przenoszenia sygnałów i fizjologicznego znaczenia receptora AT2. Wydaje się, że angiotensyna, działając na receptor AT2 , reguluje aktywność fosfatazy tyrozyny. Wykazano, że u osób dorosłych ekspresja powyższego receptora jest ograniczona. Wzrasta jednak w zranionej skórze, nowym śródbłonku powstającym po uszkodzeniu naczynia oraz w przebiegu zawału serca oraz jego przerostu, co wskazuje wyraźnie na ponowną zwiększoną ekspresję receptora AT2 w stanach chorobowych. W ostatnich badaniach wykazano, że aktywowane przez Ang II receptory AT1 i AT2 wywierają przeciwny wpływ na kurczliwość i wzrost tkanek.

Rycina 5: Aktywacja układu RAA w przebiegu niewydolności serca

20

Krążąca we krwi Ang II i aldosteron prawdopodobnie odgrywają pewną rolę w odpowiedzi na nagłe zmiany hemodynamiczne oraz pośredniczą w zaburzeniach hemodynamicznych obserwowanych w zaawansowanej niewydolności serca. Z drugiej strony do przebudowy lewej komory i postępów jej dysfunkcji prowadzącej do objawowej niewydolności serca przyczynia się raczej aktywacja lokalnego, sercowego, a nie układowego RAA. Tak więc wnioskuje się, że we wczesnym okresie niewydolności serca Ang II spełnia rolę kompensacyjną za pośrednictwem receptora AT1 poprzez m.in. dodatnie działanie inotropowe na serce. W późniejszym okresie Ang II może powodować progresję niewydolności serca poprzez na przykład apoptozę za pośrednictwem receptora AT2. Powyższą obserwację wydają się potwierdzać wyniki stosowania inhibitorów ACE, wykazujące korzystny wpływ tych leków na ograniczenie postępu choroby oraz śmiertelności. Niemniej jednak po kilku miesiącach stosowania inhibitora ACE, obserwuje się wzrost poziomu aldosteronu, co tłumaczy się „ucieczką” aldosteronu (w miarę upływu czasu) spod wpływu Ang II. Tabela 2: Efekty tkankowe sercowego i naczyniowego układu RAA

DZIAŁANIE TKANKOWE

sercowy układ RAA

bezpośrednie działanie na komórki,

zaburzenia czynności rozkurczowej,

torowanie pobudzenia układu adrenergicznego,

dodatnie działanie inotropowe,

skurcz naczyń wieńcowych,

działanie proarytmiczne,

ekspresja protoonkogenów;

wzrost oporu naczyń tętniczych, naczyniowy układ RAA

NASTĘPSTWA PATOFIZJOLOGICZNE

niedokrwienie podwsierdziowe, przerost i remodeling serca; wzrost obciążenia następczego,

skurcz naczyń żylnych,

wzrost obciążenia skurcz naczyń nerkowych wstępnego, i trzewnych; zmiana dystrybucji przepływu krwi (niedokrwienie obwodowe).

21

Wazopresyna – hormon antydiuretyczny (AVP) Tylny płat przysadki mózgowej zwiększa wydzielanie syntezowanej przez jądro nadwzrokowe i przykomorowe podwzgórza wazopresyny (AVP) do krwiobiegu u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca, najprawdopodobniej w wyniku desensytyzacji baroreceptorów tętniczych oraz wskutek wzrostu stężenia Ang II w osoczu krwi docierającej do ośrodkowego układu mózgowego. AVP działa na poziomie tkankowym, wiążąc się ze specyficznymi receptorami. Za pośrednictwem receptora typu 1 powoduje skurcz naczyń, a za pośrednictwem receptora typu 2 stymuluje reabsorpcję zwrotną wody w kanaliku zbiorczym nerki, wydzielanie reniny, a także syntezę prostaglandyn w nerce. Receptory V2 wazopresyny mogą paradoksalnie uczestniczyć w rozkurczu naczyń, pobudzać produkcję i uwalnianie NO. Natomiast sama AVP może sprzyjać sensytyzacji baroreceptorów tętniczych, powodując rozkurcz naczyń poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy hamujący napięcie układu współczulnego.

Rycina 6: Aktywacja układu wazopresynergicznego w przebiegu niewydolności serca

22

Wyżej opisane mechanizmy, choć umożliwiają kompensację w początkowym okresie niewydolności serca, stanowią jednak długoterminowo poważne zagrożenie dla organizmu. W przypadku nadmiernego wypełnienia łożyska żylnego bowiem, ma miejsce nadmierny powrót żylny, a tym samym obciążenie wstępne, mogące doprowadzić do zastoju naczyniowego i objawów niewydolności serca. Ponadto zwiększony opór tętniczy prowadzi do nadmiernego wzrostu obciążenia następczego i w konsekwencji do dalszego zmniejszenia objętości wyrzutowej i pojemności minutowej serca. Istnieją jednak także hormony o działaniu przeciwstawnym do wyżej opisanych, uwalniane w przebiegu niewydolności serca. Są to m.in. tzw. peptydy natriuretyczne. Peptydy natriuretyczne Do peptydów natriuretycznych zaliczamy: • przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP), • mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP), • peptyd natriuretyczny typu C (CNP), • urodylatyna. Przedsionkowy peptyd natriuretyczny jest uwalniany głównie w przedsionkach serca. Mózgowy peptyd natriuretyczny pierwotnie został wykryty w mózgu, jednak jego produkcja ma miejsce w przedsionkach i komorach serca (bardziej obfite wydzielanie komorowe). Również CNP pierwotnie wykryto w mózgu, ale znajduje się także w komórkach śródbłonka naczyniowego. Urodylatynę natomiast wykryto tylko w moczu. Peptydy natriuretyczne działają za pośrednictwem specyficznych receptorów NPR – odpowiednio NPR-A i NPR-B, będących cząsteczkami cyklazy guanylowej, których aktywacja powoduje wzrost stężenia cGMP. Komórki syntezujące i uwalniające ANP i BNP są wrażliwe na rozciąganie. Peptydy uwalniane w przebiegu niewydolności serca zwiększają objętość moczu ostatecznego i wydalanie soli z ustroju, zmniejszają opór naczyniowy oraz hamują uwalnianie reniny i wydzielanie aldosteronu, a także wazopresyny. CNP zmniejsza opór naczyniowy, ale wbrew swojej nazwie nie ma właściwości natriuretycznych. Należy pamiętać, że w przebiegu niewydolności serca wzrasta głównie uwalnianie BNP, dlatego też został on uznany jako najczulszy parametr wykrywalności wyżej opisanego zespołu.

23

Choć stężenie hormonów peptydowych w osoczu krwi jest wysokie w przebiegu zastoinowej niewydolności serca, ich działanie w narządach docelowych jest znacznie stłumione, zwłaszcza w nerkach z powodu zmniejszonej wrażliwości na nie (mechanizm down regulation) oraz znacznej przewagi działania hormonów wazokonstrykcyjnych (Ang II, noradrenalina czy AVP).

Rycina 7: Mechanizm działania peptydów natriuretycznych w przebiegu niewydolności serca

Adrenomedulina (ADM) Adrenomedulina jest hormonem o właściwościach naczyniorozszerzających i natriuretycznych. Początkowo wyizolowana z ekstraktów uzyskanych z ludzkich guzów chromochłonnych, została następnie wykryta również w sercu, nerkach, mięśniach gładkich naczyń oraz w komórkach śródbłonka. Na podstawie ostatnich badań stwierdzono, że może ona uczestniczyć w regulacji funkcji naczynioruchowych i wydalaniu sodu u chorych z niewydolnością serca. Jej osoczowe stężenie rośnie wraz ze stopniem zaawansowania niewydolności serca.

24

Mechanizmy miejscowe Stopień upośledzenia rozkurczu naczyń u osób z niewydolnością serca zależy od śródbłonka, m.in. od upośledzenia funkcji receptorów lub zaburzenia pozareceptorowego przekaźnictwa sygnałów, niedoboru L-argininy, nieprawidłowej ekspresji lub czynności syntazy tlenku azotu. Endotelina (ET) Endotelina jest hormonem peptydowym wytwarzanym przez komórki śródbłonka o działaniu naczynioskurczowym. Prekursorem endoteliny jest preproendotelina. Pierwszym produktem działania endopeptydazy jest proendotelina, która stanowi substrat dla działania enzymu konwertującego, specyficznego dla endoteliny. Pod jego wpływem powstaje aktywny substrat – endotelina 1 (ET-1).

Rycina 8: Mechanizm działania endoteliny w przebiegu niewydolności serca

ET-1 działa poprzez specyficzny receptor obecny na powierzchni błony komórkowej, sprzężony za pośrednictwem białka G z aktywacją PLC i otwieraniem kanałów wapniowych zależnych od potencjału błonowego. Bodźce mechaniczne (naprężenie ścinające) i humoralne (trombina, Ang II, wazopresyna, adrenalina) mogą spowodować uwolnienie ET-1. Endotelina wpływa na podwyższenie krążącego ANP, wazopresyny i aldosteronu. Moduluje ona także uwolnienie reniny i wywiera dodatnie działanie inotropowe na serce oraz przyczynia się do skurczu naczyń w krążeniu wieńcowym i układowym. Me-

25

chanizmy te prowadzą do podwyższenia ciśnienia tętniczego, któremu towarzyszy zwolnienie rytmu serca. ET-1 obkurcza płucne tętnice oporowe u człowieka i wykazuje silne działanie bronchospastyczne. Ponadto przyczynia się do skurczu naczyń nerkowych, co powoduje spadek filtracji kłębuszkowej i retencję wody oraz sodu. Tlenek azotu (NO) Wzrost naprężenia ścinającego, do jakiego dochodzi podczas przyśpieszenia przepływu, stanowi bodziec do wydzielania śródbłonkowego tlenku azotu ze ścian naczyń krwionośnych. Tlenek azotu pochodzi z przemiany aminokwasu L-argininy, w reakcji zachodzącej pod wpływem syntazy NO w obecności koenzymów w postaci jonów wapniowych, NADPH (fosforan dinukleotydu nikotynamidoadeninowego), BH4 (tetrahydrobiopteryna) i kalmoduliny, a uwalniany jest pod wpływem wielu różnych bodźców (acetylocholina, noradrenalina, wazopresyna, trombina, endotelina, ATP, serotonina, bradykinina). Syntazę NO mogą kompetycyjnie hamować analogi L-argininy. Tlenek azotu uwalniany jest ze śródbłonka albo jako wolny rodnik, albo w kompleksie z cząsteczką nośnika. Stymuluje on rozpuszczalną cyklazę guanylową, która wytwarza cGMP, pobudzając mięśnie gładkie naczynia do rozkurczu. MODEL CYTOKINOWY Powszechnie uważa się, że w przebiegu niewydolności serca dochodzi do wzrostu stężenia cytokin w osoczu, jako efektu wzmożonej aktywności układu immunologicznego. Istnieje wiele hipotez wyjaśniających produkcję cytokin w przebiegu niewydolności serca, m.in. zakłada się, że uszkodzenie tkanki stanowi bodziec wystarczający dla aktywacji układu immunologicznego. Inna hipoteza wskazuje na syntezę cytokin pod wpływem stresu oksydacyjnego czy endotoksyn bakteryjnych. Wszystkie modele są zgodne co do udziału cytokin w progresji niewydolności serca, ale nie wskazują na TNFa, IL-1 i IL-6 jako na czynniki przyczynowe rozwoju niewydolności serca. Czynnik nekrotyczny guzów (tumor necrosis factor, TNFa) TNFa jest cytokiną o działaniu zarówno cytostatycznym, jak i cytotoksycznym. Z drugiej strony może stymulować wzrost, różnicowanie wielu typów komórek, w tym kardiomiocytów. Pierwotnie synteza TNFa zachodzi w postaci nieglikozylowanego przezbłonowego białka. Posiada ono dwa typy receptorów o niskim powinowactwie (TNFR1) i o wysokim powinowactwie (TNFR2), różniące się domeną 26

wewnątrzkomórkową, co z kolei sugeruje odmienność ich funkcji komórkowych. Aktywność TNFa w przebiegu niewydolności serca zależy w głównej mierze jednak od TNFR1, który pośredniczy w ujemnym działaniu inotropowym oraz procesie apoptozy. Natomiast TNFR2 wydaje się mieć funkcję ochronną przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem mięśnia sercowego w przebiegu niedokrwienia. Oba typy receptorów mogą ulec oderwaniu od błony komórkowej i krążyć w osoczu jako tak zwane rozpuszczalne receptory (sTNFR1 i sTNFR2), które stabilizują TNFa i przez to mogą zwiększać jego przeżywalność i wpływać na jego dezaktywację. Na podstawie ostatnich badań wykazano, że sTNF-R1 stanowi najlepszy czynnik rokowniczy w przebiegu niewydolności serca, niezależny od objawów klinicznych i follow-up. Wcześniej za taki czynnik uznawano sTNFR2. Tabela 3: Kierunki działań TNFa

TNFa człowiek

zwierzęta

dysfunkcja lewej komory

remodeling komorowy,

obrzęk płuc

promowanie procesów zakrzepowo-zatorowych,

kardiomiopatia

anoreksja i kacheksja, zaburzenia metabolizmu mięśnia sercowego,

ograniczenie przepływu przez mięśnie szkieletowe

ekspresja genów płodowych, apoptoza kardiomiocytów, dysfunkcja śródbłonka, insulinooporność.

Interleukina 1 (IL-1) Wyróżniamy trzy typy IL-1: IL-1a, IL-1b i IL-1Ra. W komórkach ssaków zarówno IL-1a, jak i IL-1b są syntetyzowane w formie prekursorowej, wymagającej obecności proteaz. Łączą się one z tym samym typem receptora, co tłumaczy podobny zakres działania obu cytokin. W większości przypadków jednak IL-a pozostaje wewnątrzkomórkowo lub ulega ekspresji na powierzchni błony komórkowej, co tłumaczy brak jej obecności w osoczu. Natomiast IL-b jest syntetyzowana w postaci prawie nieaktywnej, wymagającej 27

dla swojego dojrzewania obecności enzymu konwertującego interleukinę, co pozwala dopiero na jej sekrecję z wnętrza komórki. Istnieją dwa typy receptora IL-1 o małym powinowactwie (IL-1RI) i dużym powinowactwie (IL-1RII). Interesujące wydaje się, że tylko IL-1RI przewodzi informację, mimo możności przyłączenia IL-1 przez oba typy receptorów. Wykryto w osoczu także formy rozpuszczalne obu typów receptorów (IL-1sRI i IL-1sRII). Podobnie jak TNFa, IL-1b wydaje się być syntezowana przez uszkodzony mięsień sercowy. Interleukina 6 (IL-6) IL-6 jest obok TNFa i IL-1 kolejną wielofunkcyjną cytokiną. Jej sekrecja wydaje się zachodzić pod wpływem TNFa lub IL-1. Aktywacja receptora IL-6 (IL-6R) zachodzi za pośrednictwem białka gp130, które odpowiada za wewnątrzkomórkową transmisję informacji. Dlatego też wydaje się, że białko gp130 może odgrywać ważną rolę w prawidłowym wzroście i rozwoju serca.

Rycina 9: Model cytokinowy

28

Zainteresowanie cytokinami znacznie wzrosło w ciągu ostatnich lat w związku z ich niepodważalnym udziałem w progresji niewydolności serca. Wiadomo, że wpływają one na postęp dysfunkcji lewej komory i jej remodeling, wywołują obrzęk płuc, a także aktywują ekspresję genów płodowych. MODEL ENDOTOKSYNOWY Istnieją pewne dane eksperymentalne i kliniczne wskazujące, iż niskie stężenie cholesterolu oraz jego frakcji znacznie obniża wskaźnik przeżywalności u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Za powyższe zjawisko wydaje się być odpowiedzialny wzrost stężenia lipopolisacharydu bakteryjnego (LPS) w przebiegu procesu zapalnego towarzyszącego niewydolności serca. Do gromadzenia LPS w ustroju dochodzi wskutek zastoju krwi w łożysku trzewnym, następowego niedokrwienia ścian jelita grubego, a także wzrostu przepuszczalności jego ścian.

Rycina 10: Model cytokinowy

29

Badania na modelach endotoksynowych u gryzoni wykazały, że lipoproteiny LDL, VLDL, HDL i TG oraz chylomikrony mogą modulować bioaktywność LPS. Lipoproteiny bowiem przyłączają LPS w sposób bezpośredni do swojej składowej cholesterolowej, a następnie tworzą micelle, co ogranicza działanie LPS. LPS może być transportowany także przez specyficzne białko wiążące LPS do HDL, co powoduje tym samym zmniejszenie jego aktywności i obniżenie odpowiedzi zapalnej. Alternatywę natomiast stanowi połączenie powyższego kompleksu z receptorem powierzchownym Tlr4 (cell surface Toll-like receptor 4) komórek jednojądrzastych bezpośrednio lub poprzez białko błony komórkowej CD14, co z kolei ułatwia uwalnianie cytokin, m.in. TNFa z kardiomiocytów. Wzrost receptora Tlr4 w surowicy zanotowano w przebiegu niewydolności serca, co wskazuje na prawdopodobny kontakt z LPS. Jednoczasowo zanotowano także obecność cząsteczek apo-B zawierających lipoproteiny w sercu, co może stanowić mechanizm obronny przed LPS. Wiadomo także, że stężenie LPS wzrasta w osoczu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, u których dochodzi do obniżenia cholesterolu całkowitego i jego frakcji, co koreluje ze wzrostem śmiertelności w powyższej grupie. Myszy pozbawione receptora dla LDL, z bardzo wysokim stężeniem cholesterolu w osoczu, są chronione przed endotoksynemią i poważnymi infekcjami wywołanymi przez bakterie Gram (-). MODEL MIĘŚNIOWY Po zastosowaniu beta-adrenolityków i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, udało się znacznie wydłużyć średni okres przeżycia w tej grupie pacjentów, ale proponowany komfort życia przy tym sposobie leczenia jest nadal trudny do zaakceptowania przez wielu chorych. Tradycyjnie objawy kliniczne tłumaczy się zaburzeniami hemodynamiki układu sercowo-naczyniowego, jakkolwiek ostatnie badania wykazały, że istnieje tylko niewielka korelacja pomiędzy pogorszeniem parametrów hemodynamicznych serca a stopniem redukcji tolerancji wysiłku. Dowód na to może stanowić prawie natychmiastowa poprawa parametrów hemodynamicznych po zastosowanych lekach rozszerzających naczynia krwionośne oraz lekach inotropowo dodatnich w porównaniu z odległą, trwającą tygodnie, a nawet miesiące poprawą tolerancji wysiłku. Nowe koncepcje podnoszą znaczenie zmniejszonego przepływu obwodowego w rozwoju objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca, prowadzącego do zmiany zarówno struktury, jak i funkcji mięśni szkieletowych. W powyższym zespole dochodzi bowiem do rozwoju miopatii, 30

jako efektu przewagi procesów katabolicznych nad anabolicznymi, charakteryzującej się spadkiem masy mięśniowej, ich osłabieniem oraz zmniejszeniem tolerancji wysiłku. Nieznany czynnik metaboliczny (niektórzy uważają, że kwas mlekowy), będący wynikiem przewagi procesów beztlenowych, prawdopodobnie aktywuje produkcję prostaglandyn oddziałujących na receptory mięśniowe wrażliwe na zmiany metabolizmu (ergoreceptory). Odruchy z ergoreceptorów (wzmożone w przebiegu niewydolności serca) zwiększają aktywność układu współczulnego, co w pierwszym etapie poprawia parametry hemodynamiczne serca, ale jednocześnie doprowadza do wzmożonej wentylacji oddechowej, a tym samym uczucia duszności oraz wtórnie pogarsza już upośledzoną tolerancję wysiłku. Stopień wentylacji podczas wysiłku fizycznego można ocenić w badaniu spiroergometrycznym jako stosunek wentylacji do produkcji dwutlenku węgla (VE/CO2 slope). Udowodniono, że wielkość powyższego parametru pozwala na prognozowanie w grupie pacjentów z niewydolnością serca.

Rycina 11: Model mięśniowy

31

Ostatnie badania wykazały, że istotny spadek masy ciała oraz kacheksja (wyniszczenie), które mają miejsce w dużej grupie pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca są jednymi z silniejszych negatywnie korelujących czynników rokowniczych. Zapamiętaj! 1. Niewydolność serca nie jest chorobą, a złożonym zespołem klinicznym odpowiedzialnym za wysoką śmiertelność w populacji ludzkiej. 2. Istnieją liczne mechanizmy kompensacyjne aktywowane w przebiegu niewydolności serca. 3. Stworzono liczne modele doświadczalne próbujące wyjaśnić patofizjologiczne podłoże niewydolności serca. Warto przeczytać: J.D. Hosenpud, B.H. Greenberg: Congestive heart failure. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2000. M. Rauchhaus i wsp.: The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet 2000, 9 (356), 930-933.

32

II.

EPIDEMIOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI SERCA Edmund Szczepańczyk, Ewa Kucharczyk-Petryka

Niewydolność serca (NS) jest poważnym i narastającym problemem zdrowotnym. Właściwie mamy do czynienia z jej nieustającą epidemią. Jest jedyną chorobą układu sercowo-naczyniowego, której częstość występowania stale wzrasta. W latach 1990-2030 prognozuje się podwojenie częstości występowania niewydolności serca. Częstość hospitalizacji pacjentów z NS stanowi poważny problem ekonomiczny – rocznie hospitalizuje się około 35% pacjentów ze świeżo wykrytą NS. Jest to też najczęstsza i najbardziej kosztowna przyczyna hospitalizacji pacjentów powyżej 65. roku życia. Uważa się powszechnie, że leczenie NS pochłania 1-2% nakładów na opiekę zdrowotną w krajach rozwiniętych. Analiza występowania NS w populacji (np. wielokierunkowa ocena populacji Framingham) wykazuje, że zapadalność na niewydolność serca wzrasta wraz z wiekiem. Składa się na to kilka przyczyn: • wraz z wiekiem wzrasta progresywnie upośledzenie funkcji serca, pacjenci w zaawansowanym wieku są bardziej narażeni na skutki długotrwałego nadciśnienia tętniczego oraz chorobę niedokrwienną serca – schorzenia najczęściej prowadzące do niewydolności serca, • paradoksalnie inną przyczyną jest zwiększenie przeżywalności chorych leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca, a zwłaszcza jej najcięższej postaci – zawału serca. Według danych z badania Framingham odsetek chorych z NS po 60. roku życia podwaja się z każdą następną dekadą, tak że po 80. roku dotyczy już 10% populacji. Epidemiolodzy dowodzą, iż poprawa opieki medycznej i standardu życia, które prowadzą do jego wydłużenia z jednej strony, z drugiej zaś malejący przyrost naturalny sprawią, że za pół wieku około 40% populacji Europy (w Polsce około 35%) będą stanowili ludzie, którzy przekroczą 60. rok życia. Skuteczniejsze leczenie nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca może opóźnić rozwój niewydolności serca, ale paradoksalnie może nawet zwiększyć ryzyko jej rozwoju w ciągu całego życia. To samo dotyczy zwiększenia skuteczności leczenia niewydolności serca – pośrednio sprawia, że częstość jej występowania w kolejnych latach będzie wzrastać. 33

Rycina 1: Częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w zależności od płci i wieku w badaniu z Framingham

Przyjmując więc, że współcześnie problem niewydolności serca dotyczy 0,3-2,0% ogółu społeczeństwa, nietrudno sobie wyobrazić ogrom nadchodzącego zjawiska. Powyższa rozbieżność odsetkowa wynika z niedoskonałości, a właściwie trudności metodologicznych badań epidemiologicznych w NS. Z jednej strony opierano się na informacjach uzyskiwanych od lekarzy ogólnych, rejestrach recept, zwłaszcza zapisywanych leków moczopędnych, analizie kodów hospitalizacji. Z drugiej strony ciągle jeszcze nie jest możliwe ustalenie prostej, obiektywnej definicji NS, ponieważ nie ma określonych wartości granicznych dla dysfunkcji mięśnia sercowego, zmian w przepływie, wymiarach jam serca czy też ich objętości. Z kolei rozpoznanie niewydolności serca jedynie na podstawie oceny klinicznej jest często niewystarczające, dotyczy to zwłaszcza kobiet oraz osób otyłych. Częstość schorzeń innych układów związana z podeszłym wiekiem dodatkowo zaciemnia obraz i utrudnia właściwą diagnozę. Ponadto, opierając się na nowoczesnych metodach diagnostycznych, można wyodrębnić liczną grupę chorych z bezobjawowym uszkodzeniem mięśnia sercowego. W nielicznych zresztą badaniach klinicznych dotyczących NS stosowano podobne jednolite kryteria jej rozpoznania, jednakże ograniczenie tych badań tylko do niektórych grup wiekowych nie pozwala ekstrapolować tych danych na całość populacji. 34

W brytyjskim badaniu UK General Practice Morbidity Survey częstość występowania NS wyniosła 0,1/1000 osób populacji ogólnej w przedziale wieku 25-44 lata, a wzrosła do 140,3/1000 osób w wieku 85 i więcej lat. Analizy retrospektywne (badanie Rochester) według ,,starych” kryteriów badania z Framingham wykazały istotne różnice w odniesieniu do płci. I tak częstość NS w populacji mężczyzn w przedziale wieku 0-74 lata wynosiła 3,3 przypadków/1000 osób, tymczasem u kobiet w tym samym przedziale wieku – 2,1 przypadków/1000 osób. Średni wiek chorego z rozpoznaną niewydolnością serca w krajach rozwiniętych wynosi obecnie 74 lata. W zakończonym niedawno badaniu Improvement of Heart Failure Survey uzyskano zaskakujące wyniki wskazujące, że w biedniejszych społecznie i ekonomicznie krajach Europy Wschodniej chorzy z rozpoznaną niewydolnością serca byli od 5 do 10 lat młodsi. Dane epidemiologiczne pochodzące z niektórych badań klinicznych prowadzonych dla maksymalizacji terapii czy ograniczenia śmiertelności dotyczą z reguły niejednorodnych co do etiologii NS i chorób towarzyszących grup chorych, zatem nie mogą być również przenoszone na całość populacji. ETIOLOGIA Uznanie, że niewydolność serca jest niejednorodnym zespołem wielu zaburzeń czynności serca pozwoliło na nowo zweryfikować jej etiologię. Również rozwój technik badawczych, a zwłaszcza dwu- i trójwymiarowej echokardiografii, scyntygrafii, nuklearnego rezonansu magnetycznego, umożliwił wykazanie, że u podstaw NS leży nie tylko upośledzenie funkcji kurczliwej mięśnia sercowego. Ponadto powyższe techniki w połączeniu z uznanymi od niedawna markerami NS (np. natriuretyczny peptyd BNP) czy oznakami wzmożonej aktywacji neurohumoralnej (układu adrenergicznego i renina-angiotensyna-aldosteron) pozwalają na wykrycie wczesnych, wręcz bezobjawowych stadiów NS. Niewydolność serca może być następstwem: • dysfunkcji mięśnia sercowego, • zaburzeń rytmu serca, • wad zastawkowych, • chorób osierdzia.

35

Do nasilenia niewydolności serca mogą prowadzić: • niedokrwistość, • niewydolność nerek, • niedoczynność tarczycy, • zatorowość płucna, • stany zapalne, zwłaszcza przedłużające się, • nadmierne spożywanie alkoholu, • jatrogenne działanie niektórych leków, np. trójcykliczne leki antydepresyjne, większość leków antyarytmicznych. Etiologia NS jest zależna od położenia geograficznego, wieku pacjenta, płci, a nawet jego statusu społeczno-ekonomicznego. Najczęstszą etiologicznie przyczyną NS w Europie są następstwa choroby niedokrwiennej serca i nadciśnienia tętniczego. Stanowią one łącznie ponad 70% (według niektórych prawie 90%) przyczyn NS.

Rycina 2: Etiologia niewydolności serca

36

Wiek pacjenta stanowi swoistą cezurę etiologiczną NS. W młodszych wiekowo grupach chorych dominuje etiologicznie choroba niedokrwienna serca, natomiast u starszych, zwłaszcza powyżej 75. roku życia – nadciśnienie tętnicze i zmiany zwyrodnieniowe związane ze starzeniem. Pomimo niepodważalnej roli dysfunkcji serca w rozwoju jego niewydolności, istotnym są też obserwowane w NS zaburzenia perfuzji obwodowej – zmniejszenie przepływu nerkowego i w mięśniach szkieletowych oraz dysfunkcja baroreceptorów i inne zaburzenia (np. w układzie neurohumoralnym). W niedawno zakończonym dużym wieloośrodkowym badaniu Euro Heart Failure Survey wykazano, że u pacjentów hospitalizowanych z powodu NS po raz pierwszy, aż 34% chorych miało przebyty zawał serca, 48% nadciśnienie tętnicze, a 57% objawy choroby niedokrwiennej serca. Stosunkowo nowym problemem jest rozpoznawanie niewydolności serca przy zachowanej funkcji skurczowej. Dysfunkcja rozkurczowa stanowi ponad 30% wszystkich przypadków NS. Za kliniczne objawy NS w dysfunkcji rozkurczowej są odpowiedzialne zaburzenia napełniania lewej komory, co ma miejsce w schorzeniach prowadzących do przerostu lewej komory, takich jak nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa, niektóre kardiomiopatie wtórne, np. cukrzycowa.

Rycina 3: Etiologiczne przyczyny niewydolności serca

37

Epidemiologia niewydolności rozkurczowej nie została do tej pory jednoznacznie scharakteryzowana, podobnie jak nie ma do tej pory ustalonych standardów i algorytmów dla jej leczenia. ŚMIERTELNOŚĆ Poważnym problemem jest niewielka przeżywalność pacjentów z NS – 5-letnia przeżywalność (od chwili rozpoznania NS) wynosi jedynie około 30% u mężczyzn i 40% u kobiet. W badaniu z Framingham jest jeszcze mniejsza i wynosi odpowiednio 25% i 38%. Śmiertelność w niewydolności serca zależna jest od stopnia zaawansowania NS i wieku pacjentów. W najczęstszej postaci NS (IV klasa wg NYHA) śmiertelność roczna przekracza 50%. Śmiertelność pacjentów z rozpoznaną NS jest około 6-7 razy większa niż umieralność w populacji ogólnej w tym samym przedziale wieku. Zatem okresy przeżycia w NS są krótsze niż w wielu schorzeniach nowotworowych. Szokujące jest też to, iż około 50% zgonów w NS stanowią zgony nagłe, prawdopodobnie w wyniku groźnych zaburzeń rytmu serca. Zastanawiający jest brak istotnej poprawy przeżywalności chorych z NS w okresie lat 1948-1988.

Rycina 4: Przeżywalność pacjentów z niewydolnością serca według badania z Framingham

38

Dysponujemy jak na razie nielicznymi doniesieniami wskazującymi, że wprowadzenie w ostatniej dekadzie modyfikacji leczenia NS, a więc wprowadzenie beta-adrenolityków, ACE-inhibitorów oraz innych metod terapii, przynosi wyraźne zmniejszenie śmiertelności pacjentów z NS. Ostatnio opublikowane dane obejmujące lata 1988-2000 (Swedish Hospital Discharge Registry) oraz badania szkockie z lat 1986-1995 wskazują na pozytywne, aczkolwiek jeszcze niewystarczające tendencje spadkowe śmiertelności. W powyższym badaniu szwedzkim oceniana śmiertelność roczna u pacjentów hospitalizowanych po raz pierwszy z powodu NS była niższa o 9% u mężczyzn i 10% u kobiet w przedziale wieku 45-54 lata, a tylko odpowiednio u 4% i 5% w grupie wiekowej 75-84 lata (w porównaniu ze śmiertelnością z 1988 roku). PODSUMOWANIE Niewydolność serca ciągle jest poważnym problemem i wyzwaniem jednocześnie dla kardiologii i ekonomii. Obciążona jest bardzo złym rokowaniem i wysoką śmiertelnością. Wprowadzenie nowych zasad terapii NS w ostatniej dekadzie, pozwala obserwować wyraźne, aczkolwiek jeszcze niewystarczająco pozytywne efekty. Pomimo zaleceń (np. Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 1997 roku) nowe standardy terapeutyczne nie są jeszcze powszechnie wdrażane. Naturalny przebieg NS od bezobjawowej dysfunkcji lewej komory, aż do ciężkiej niewydolności serca obarczonej dużą śmiertelnością, każe poszukiwać nowych, doskonalszych metod diagnozowania wczesnej dysfunkcji serca pozwalających na szybkie wdrożenie odpowiedniej terapii, co pomoże zwiększyć szansę przeżycia tych pacjentów. Konieczne staje się też doskonalenie farmakoterapii oraz prewencja NS. Zapamiętaj! 1. Niewydolność serca to bardzo poważne rozpoznanie. 2. Niewydolność serca jest ciągle obarczona ogromną śmiertelnością (przeżywalność 5-letnia dotyczy tylko około 30-40% pacjentów). 3. Wiek i współistnienie dodatkowych schorzeń to czynniki bardzo obciążające i pogarszające rozpoznanie. 4. Wczesne rozpoznawanie dysfunkcji serca i wdrożenie adekwatnej terapii poprawia jakość życia chorych i zwykle ich szanse przeżycia.

39

Warto przeczytać: J. McMurray, S. Stewart: Epidemiology, etiology and prognosis of heart failure; Heart 2000, 83: 596-602. A.D. Tmmis, S.W. Davies: Niewydolność serca; Medical Press, Gdańsk 1998 (3-53). C.R. Gibbs, M.K. Davies, G.Y. Lip: The ABC of heart failure; BMJ Publishing Group, London 2000 (6-16). H.H. Gray, K.D. Dawkins, J.M. Morgan, I.A. Simpson: Kardiologia; VIA MEDICA, Gdańsk 2003 (78-84). K.K.L. Ho, J.L. Pinsky, W.B. Kannel, D. Levy: The epidemiology of heart failure: The Framingham Heart Study; J. Am. Coll. Cardiol. 1993, 32 (Supl. A) 6A-13A. W.J. Remme, K. Swedberg: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force Report; Eur. Heart J. 2001, 22: 1527-1560.

Kliniczna klasyfikacja niewydolności serca według New York Heart Association

OBJAWY KLINICZNE I

nieobecność dolegliwości, pełna wydolność wysiłkowa

II

występowanie dolegliwości w czasie znacznego wysiłku fizycznego

III

występowanie dolegliwości w czasie niewielkiego wysiłku fizycznego

IV

występowanie dolegliwości w czasie spoczynku

40

III.

JAK ROZPOZNAĆ NIEWYDOLNOŚĆ SERCA – PRZYDATNOŚĆ BADAŃ KLINICZNYCH Agnieszka Kosieradzka, Ewa Kucharczyk-Petryka, Marek Kuch

Niewydolność serca (NS) ze względu na częstość występowania i różnorodność obrazu klinicznego jest ważnym, a zarazem trudnym problemem diagnostycznym. U części chorych przebiega ona bezobjawowo przez wiele lat od momentu zadziałania czynnika uszkadzającego a pierwszym objawem może być od razu nagły zgon sercowy. U innych natomiast jest procesem powoli postępującym. U niektórych osób NS ma dynamiczny przebieg szybko kończący się zgonem, u innych przebieg wieloletni z okresami zaostrzeń i poprawy. Trudności w postawieniu rozpoznania spowodowane są również brakiem jednoznacznej definicji niewydolności serca. W chwili obecnej musimy się raczej zadowolić ogólnym opisem tego stanu patofizjologicznego. Niewydolność serca jest więc zespołem objawów klinicznych, w którym upośledzeniu ulega funkcja serca, dając niedostateczny przepływ krwi na obwodzie w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tkanek. Wydaje się jednak, że dla rozpoznania niewydolności serca znacznie ważniejsze od definicji są kryteria kliniczne: • występowanie objawów niewydolności serca (w spoczynku lub w czasie wysiłku) ORAZ • obiektywne dowody dysfunkcji mięśnia sercowego (w spoczynku) ORAZ (we wszystkich przypadkach istnienia wątpliwości dotyczących rozpoznania) • odpowiedź na leczenie stosowane w niewydolności serca. (według Raportu Grupy Roboczej Sekcji Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego – Task Force Report European Society of Cardiology)

Dla rozpoznania niewydolności serca niezbędne jest spełnienie dwóch pierwszych kryteriów. Trzecie kryterium powinno być wzięte pod uwagę w przypadkach wątpliwych. Stosując termin niewydolność serca, należy również pamiętać, że jest to pojęcie niejednorodne. Dzieli się przede wszystkim na: przewlekłą (najczęstsza postać choroby) i ostrą (precyzyjniej określając: ostry obrzęk płuc i wstrząs kardiogenny). Podział ten ma ważne znaczenie diagnostyczne, gdyż ostra i przewlekła postać niewydolności serca w znacznym stopniu różnią się objawami klinicznymi. 41

Innym podziałem niewydolności serca jest wyróżnianie jej postaci skurczowej i rozkurczowej. Podział ten, jakkolwiek nie w pełni jeszcze sprecyzowany, pozwala na zróżnicowanie tych dwóch form niedomogi serca. Niewydolność rozkurczową charakteryzuje występowanie objawów klinicznych przy zachowanej czynności skurczowej (prawidłowa frakcja wyrzutowa i objętość późnorozkurczowa serca). Jeszcze niedawno stan taki nie byłby traktowany jako niewydolność serca. Z innych podziałów warto wspomnieć o niewydolności serca: prawo-, lewo- lub obukomorowej; jawnej lub skompensowanej; nawracającej, zastoinowej; przebiegającej z objawami małego rzutu bądź zastoju krwi. Są to określenia mające znaczenie pomocnicze, niemniej jednak w niektórych przypadkach istotne klinicznie. BADANIE PODMIOTOWE I BADANIE PRZEDMIOTOWE Diagnostyka niewydolności serca rozpoczynać powinna się zawsze od badania podmiotowego i przedmiotowego. Znalezienie objawów klinicznych pozwala na postawienie wstępnego rozpoznania niewydolności serca, które jednak powinno być potwierdzone na podstawie bardziej obiektywnych badań diagnostycznych umożliwiających dokładniejszą ocenę funkcji serca (ryc. 1).

EKG – spoczynkowe badanie elektrokardiograficzne MRI – nuklearny rezonans magnetyczny (ang: magnetic resonance imaging)

Rycina 1: Algorytm postępowania diagnostycznego w niewydolności serca (według Raportu Grupy Roboczej Sekcji Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego – Task Force Report European Society of Cardiology)

42

Ze względu na różnorodną etiologię niewydolności serca, w przypadku jej podejrzenia, wywiad zebrany od chorego powinien być bardzo szczegółowy i obejmować nie tylko dolegliwości z zakresu układu sercowo-naczyniowego, ale również z zakresu innych układów: oddechowego, pokarmowego, nerwowego i moczowego (tab. 1). Co ważne, objawy pochodzące z tych układów mogą być również powiązane z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Tabela 1: Dane z wywiadu klinicznego w ocenie chorego z niewydolnością serca (według W.S. Colucciego i E. Braunwalda: Atlas niewydolności serca)

OBJAWY sercowo-naczyniowe

ogólne

ze strony układu oddechowego

ze strony nerek

dławica piersiowa

obrzęki

duszność wysiłkowa

nykturia

ból brzucha

niepokój lub napady lękowe

nieswoisty ból w klatce piersiowej

wybroczyny krwawe lub siniaki

ortopnoe

skąpomocz

wzdęcie brzucha

depresja

zmęczenie

dieta

napadowa duszność nocna

bezmocz

zaparcia

omdlenia

słabość

stosowanie leków

zapalenie opłucnej

jadłowstręt

splątanie

omdlenie ortostatyczne

kaszel

nudności

zmniejszona sprawność umysłowa

kołatanie serca

krwioplucie

wymioty

świsty

biegunka

z przewodu neurologiczne pokarmowego

Należy także pamiętać, że część objawów występujących w chorobach serca i naczyń nie jest dla tego układu swoista. Niektóre objawy kliniczne mogą być również związane z chorobami współistniejącymi z niewydolnością serca. Objawy przedmiotowe mogą także nie dać jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy mamy do czynienia z niewydolnością serca (tab. 2). Ponadto nawet typowe dla niewydolności serca objawy, takie jak: duszność, obrzęki czy zmęczenie mogą budzić wątpliwości u kobiet, osób starszych czy osób otyłych. Dlatego też ocena chorego z niewydolnością serca powinna obejmować łącznie dane z wywiadu, badania przedmiotowego oraz niezbędnych dodatkowych badań diagnostycznych. Nie każdy chory z podejrzeniem, czy rozpoznaniem niewydolności serca musi mieć wykonane wysoce specjali43

styczne badania dodatkowe. Zawsze jednak powinniśmy ocenić: podstawowe badania biochemiczne, badanie elektrokardiograficzne, badanie radiologiczne klatki piersiowej oraz spoczynkowe badanie echokardiograficzne. Tabela 2: Objawy przedmiotowe w rozpoznawaniu niewydolności serca (według kryteriów Framingham). Dla rozpoznania zastoinowej niewydolności serca muszą być spełnione: przynajmniej jedno kryterium duże i dwa kryteria mniejsze

KRYTERIUM DUŻE

KRYTERIUM MNIEJSZE

napadowa duszność nocna

obrzęk kończyn

rozszerzenie żył szyjnych

kaszel nocny

trzeszczenia

duszność wysiłkowa

powiększenie sylwetki serca

powiększenie wątroby

ostry obrzęk płuc

wysięk opłucnowy

rytm cwałowy S3*

pojemność życiowa zmniejszona o 1/3

zwiększone ciśnienie żylne

tachykardia ( ‡ 120/min)

dodatni objaw wątrobowo-szyjny *S3 – trzeci ton serca

BADANIA BIOCHEMICZNE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Badania biochemiczne u chorych z podejrzeniem niewydolności serca mają dwojakie znaczenie. Przede wszystkim mogą potwierdzić postawione rozpoznanie. Ponadto badania biochemiczne mogą pokazać etiologię NS i/lub wskazać choroby współistniejące. U każdego chorego należy oznaczyć morfologię krwi obwodowej, stężenie enzymów wskaźnikowych, bilirubiny, mocznika i kreatyniny, glukozy, elektrolitów (sód, potas, magnez, wapń) w surowicy krwi oraz wykonać badanie ogólne moczu. Niewydolność serca może być przyczyną niewielkiej niedokrwistości z rozcieńczenia. Niedokrwistość natomiast może z kolei pogłębiać cechy niewydolności serca i utrudniać jej leczenie. W skrajnych przypadkach niedokrwistość może być powodem niewydolności serca. Ma ona ponadto znaczenie rokownicze. Wzrost hematokrytu powyżej normy może wskazywać na przyczynę NS. Może również być pomocny w różnicowaniu niewydolności serca z innymi chorobami (głównie choroby płuc) dającymi bardzo podobne objawy ogólne. 44

Podwyższone wartości enzymów wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa, a przede wszystkim aminotransferaza alaninowa, fosfataza zasadowa, gammaglutamylotranspeptydaza) w NS mogą wskazywać na bierne przekrwienie wątroby. Nieprawidłowe wartości mogą również świadczyć o uszkodzeniu wątroby, bez klinicznych cech zastoju w niej. Ciężka postać przewlekłej niewydolności serca powoduje ponadto zmniejszenie stężenia albumin, podwyższenie stężenia bilirubiny oraz zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia (głównie zespołu protrombiny) w surowicy krwi. Zaburzenia krzepnięcia manifestujące się wydłużeniem czasu krzepnięcia (protrombinowego), zmniejszeniem wskaźnika protrombinowego i wzrostem wskaźnika INR, uważane są za cechę późnego i nasilonego uszkodzenia wątroby. Bardzo ważna w niewydolności serca jest także ocena funkcji nerek. Może nam ona mówić o uszkodzeniu związanym bezpośrednio z samą niewydolnością serca (lub bardziej precyzyjnie niewydolnością krążenia) bądź też odpowiedzią na leczenie farmakologiczne, głównie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę czy diuretykami. Badania mogą również stanowić ważny element różnicujący NS z pierwotnymi chorobami nerek, które dają takie same objawy kliniczne (retencja płynów, obrzęki, duszność). Wśród prostych parametrów laboratoryjnych największą wartość mają stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy krwi. Badaniem o podstawowym znaczeniu, ze względu na dużą ilość i różnorodność uzyskiwanych informacji, jest badanie ogólne moczu. Oprócz zmian specyficznych dla chorób układu moczowego, uwiarygodniających rozpoznanie pierwotnej przyczyny nerkowej występujących objawów klinicznych, daje ono wiadomości związane z niewydolnością serca (krążenia). Pozwala przede wszystkim zróżnicować przednerkową niewydolność nerek, związaną z NS, z niewydolnością pochodzenia nerkowego. Najważniejsze parametry, z punktu widzenia niewydolności serca to: ciężar właściwy moczu, ilość i ewentualnie rodzaj białkomoczu. Wykazanie glukozy i białka (zwłaszcza mikroalbuminurii) w badaniu ogólnym moczu może sugerować cukrzycę jako tło niewydolności serca. Sam białkomocz może natomiast wskazywać na nadciśnienie tętnicze jako potencjalny czynnik rozwoju NS. Badaniem o jeszcze większej wartości diagnostycznej, jakkolwiek nienależącym do badań podstawowych, jest dobowa zbiórka moczu. Oceniane są w tym badaniu te same parametry, ale z próbki moczu pochodzącej z całodobowej zbiórki. Dobowa zbiórka pozwala również na oznaczenie całkowitej ilości moczu w ciągu doby. 45

Nieprawidłowe wartości hormonów tarczycy (zarówno podwyższone, jak i obniżone) mogą pozwolić na rozpoznanie choroby tarczycy jako przyczyny pierwszych objawów NS lub powodu nasilenia jej cechy. Stężenie elektrolitów w surowicy krwi w łagodnej lub umiarkowanej nieleczonej niewydolności serca jest zazwyczaj prawidłowe. W przypadku nieleczonej ciężkiej NS występuje często hiponatremia z rozcieńczenia. Niewydolność nerek wikłającą niewydolność serca (krążenia) cechuje natomiast hiperpotasemia. Zaburzenia jonowe są również bardzo ważnym parametrem przy kontroli leczenia farmakologicznego. Omawiając możliwości diagnostyki biochemicznej, należy wymienić mózgowy peptyd natiuretyczny (BNP). Jest to związek o uznanym znaczeniu w rozpoznawaniu NS. Niestety nadal jest on zbyt rzadko dostępny, a powinien być praktycznie stosowany jako podstawowe badanie w tak zwanej szybkiej diagnostyce przyłóżkowej lub w diagnostyce w izbie przyjęć. Wykazano bowiem korelację pomiędzy upośledzeniem czynności lewej komory a podwyższonym stężeniem BNP w surowicy krwi. Stwierdzenie prawidłowych wartości BNP z dużym prawdopodobieństwem wyklucza niewydolność serca i wskazuje na konieczność poszukiwania innej przyczyny występujących objawów klinicznych. Podwyższone wartości mózgowego peptydu natiuretycznego skłaniają natomiast do wykonania kolejnych badań diagnostycznych dla potwierdzenia rozpoznania niewydolności serca. Warto przy tym podkreślić, że stężenie BNP u pacjentów ze zdiagnozowaną już NS jest wprost proporcjonalne do zaawansowania dysfunkcji lewej komory i nasilenia objawów NS. Stężenie BNP ma ponadto znaczenie rokownicze. BADANIE ELEKTROKARDIOGRAFICZNE (SPOCZYNKOWE) W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Badanie elektrokardiograficzne (EKG) u chorych z objawami niewydolności serca praktycznie zawsze jest nieprawidłowe. Prawidłowy elektrokardiogram sugeruje natomiast konieczność postawienia innego rozpoznania. Oceniając zapis EKG, powinniśmy zwrócić uwagę przede wszystkim na rytm serca: tachykardię (częściej) lub bradykardię (rzadziej) zatokową, obecność migotania lub trzepotania przedsionków, występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca. Arytmia może być pierwszym objawem niewydolności serca, nasilać ją lub ujawniać jej przyczynę. Przyspieszona czynność serca najczęściej występuje w nieleczonej lub w zaostrzeniu NS. Ponadto w zapisie elektrokardiograficznym mogą być obecne cechy: przerostu i przeciążenia jednej lub obu komór czy niedokrwienia mięśnia serco46

wego, a także P mitrale lub P pulmonale, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego i/lub śródkomorowego, załamki Q, zmiany zależne od wpływu leków. Przykładowo obecność patologicznego załamka Q może sugerować nie tylko skurczową dysfunkcję lewej komory serca, ale także wskazuje na chorobę niedokrwienną i przebyty zawał serca jako przyczynę niewydolności serca. Zwiększona amplituda zespołów komorowych i zmiany odcinka ST, odzwierciedlające przerost komory, mogą wskazywać na nadciśnienie tętnicze, zwężenie zastawki aorty lub kardiomiopatię jako przyczynę NS. Dodatkowo pomocne w postawieniu rozpoznania mogą być cechy przerostu przedsionków i śródkomorowe zaburzenia przewodzenia. Trzeba jednak zaznaczyć, że wartość diagnostyczna spoczynkowego EKG nie jest wysoka. Wzrasta ona jednak znacznie przy równoczesnym występowaniu objawów klinicznych NS. Podstawową zaletą spoczynkowego badania elektrokardiograficznego jest jego dostępność i łatwość wykonania. Dodatkowych danych może dostarczyć 24-godzinne badanie elektrokardiograficzne metodą Holtera. Zwiększa szansę wykrycia przedsionkowych i komorowych zaburzeń rytmu, niedokrwienia oraz zaburzeń przewodzenia. Jest ponadto pomocne w monitorowaniu leczenia. Nie jest to jednak metoda tak powszechna i łatwo dostępna jak spoczynkowe badanie EKG. BADANIE RADIOLOGICZNE KLATKI PIERSIOWEJ W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Badanie radiologiczne klatki piersiowej (RTG) powinno być wykonane u każdego pacjenta z podejrzeniem lub zaostrzeniem niewydolności serca. Pełne badanie radiologiczne powinno obejmować ocenę w projekcji tylno-przedniej i bocznej. RTG pozwala ocenić zarówno sylwetkę serca, jak i krążenie płucne. Zwłaszcza w ocenie krążenia płucnego badanie radiologiczne jest metodą z wyboru ze względu na swoją prostotę, dokładność i powszechną dostępność. RTG umożliwia ocenę: wielkości jam serca, unaczynienia płuc, obecności i rodzaju nadciśnienia płucnego, występowania obrzęku pęcherzykowego, śródmiąższowego lub zastoju w płucach, płynu w opłucnej i/lub osierdziu, zwapnień w obrębie worka osierdziowego i dużych naczyniach oraz nieprawidłowości związanych bezpośrednio z układem oddechowym. Dostarcza więc cennych informacji zarówno w dysfunkcji skurczowej, jak i rozkurczowej serca, a ponadto w niektórych przypadkach pozwala na znalezienie przyczyny niewydolności serca. Powiększenie sylwetki serca (definiowane jako wskaźnik sercowo-płucny >0,5) wraz z obecnością zastoju 47

śródmiąższowego lub pęcherzykowego w płucach, przemawia za dysfunkcją skurczową serca. Zdarza się jednak, że w sytuacjach, w których do dysfunkcji skurczowej dochodzi w sposób gwałtowny: ostry zawał serca, ostry zator tętnicy płucnej, możemy nie obserwować powiększenia sylwetki serca. Obecność zastoju w krążeniu płucnym przy wartości wskaźnika sercowo-płucnego poniżej 0,5 powinno nasuwać podejrzenie dysfunkcji rozkurczowej. Ponadto RTG może być pomocne w ustaleniu przyczyny niewydolności serca: stenoza aortalna, anomalie rozwojowe krążenia płucnego, wrodzone wady serca, choroby aorty piersiowej, zaciskające zapalenie osierdzia. BADANIE ECHOKARDIOGRAFICZNE (SPOCZYNKOWE) W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Badanie echokardiograficzne (ECHO) jest podstawową metodą w rozpoznawaniu i ocenie niewydolności serca. Powinno być zatem wykonywane u każdego chorego z podejrzeniem NS. ECHO pozwala na ocenę morfologiczną serca oraz ilościową i jakościową ocenę stopnia upośledzenia jego czynności. Umożliwia ponadto rozróżnienie dysfunkcji skurczowej od rozkurczowej, a co z tym związane ma znaczenie w wyborze strategii leczenia. Badanie echokardiograficzne jest najlepszą z metod nieinwazyjnych w ocenie nieprawidłowości w budowie serca, wad wrodzonych i nabytych serca. W ocenie morfologicznej należy wziąć pod uwagę wielkość i kształt jam oraz grubość ścian serca. Jedną z podstawowych cech skurczowej NS jest powiększenie lewej komory oraz zmiana jej kształtu. Innym z podstawowych kryteriów rozpoznania skurczowej dysfunkcji i niewydolności serca, jest wykazanie obniżonej frakcji wyrzutowej lewej komory (ejection fraction, EF). Stosowane metody obliczenia EF są dosyć skomplikowane, zwłaszcza w przypadku komory o zmienionym kształcie i odcinkowych zaburzeniach kurczliwości. Najprostszą i często stosowaną w praktyce jest ocena wzrokowa frakcji wyrzutowej, dopuszczalna w przypadku doświadczonego echokardiografisty. Jest to metoda stosunkowo dokładna, ale subiektywna i niestety mniej powtarzalna niż pomiary ilościowe. Najczęściej stosowaną techniką ilościową pomiaru EF jest zmodyfikowana metoda Simpsona. Polega ona na próbie uproszczonej rekonstrukcji kształtu lewej komory na podstawie serii pomiarów jej długości i powierzchni w różnych płaszczyznach i projekcjach. Oszacowanie frakcji wyrzutowej lewej komory w spoczynku ‡40-45% świadczy o zachowanej czynności skurczowej lewej komory. Wartości EF <40% świadczą o skurczowej niewydolności serca, a poniżej 20% o złym rokowaniu odległym. ECHO jest też na ogół pierwszym badaniem przesiewowym wykonywanym w celu oceny serca pod kątem przeszczepu. 48

Przezklatkowe badanie echokardiograficzne jest również metodą z wyboru w ocenie odcinkowych i globalnych zaburzeń kurczliwości charakterystycznych dla choroby niedokrwiennej serca, przede wszystkim zawału serca, oraz kardiomiopatii. Zwłaszcza u chorych po zawale serca echokardiografia pozwala na ustalenie rozpoznania niewydolności serca, ocenę obszaru zniszczenia oraz oszacowanie rokowania. Jest to o tyle ważne, że choroba niedokrwienna serca jest podstawową przyczyną niewydolności serca. Izolowana dysfunkcja rozkurczowa serca stanowi około 30% rozpoznawanej niewydolności serca. Dochodzi w niej do wystąpienia objawów niewydolności serca pomimo prawidłowej frakcji wyrzutowej lewej komory (prawidłowej funkcji skurczowej). Podstawowe przyczyny jej wystąpienia stanowią: choroba wieńcowa, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zwężenie zastawki aortalnej i kardiomiopatia przerostowa. Co więcej, w niektórych jednostkach chorobowych (choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze) dysfunkcja rozkurczowa może współistnieć z dysfunkcją skurczową, co może być wykazane właśnie w badaniu echokardiograficznym. Rozpoznanie dysfunkcji rozkurczowej opiera się przede wszystkim na dopplerowskiej ocenie przepływu krwi przez zastawkę mitralną z lewego przedsionka do lewej komory. Wyróżniamy trzy rodzaje zaburzonego rozkurczu – profil o charakterze zaburzonej relaksacji, restrykcji oraz pseudonormalizacji. Należy również wspomnieć o możliwościach, jakie daje echokardiografia obciążeniowa z zastosowaniem prób farmakologicznych lub testu wysiłkowego. Pozwala ona na wykrycie przyczyny dysfunkcji skurczowej (trwałej lub odwracalnej), ujawniając niedokrwienie mięśnia sercowego. Ponadto, umożliwiając ocenę żywotności mięśnia sercowego, echokardiografia obciążeniowa może być pomocna w podjęciu decyzji o potrzebie wykonania zabiegów rewaskularyzacji, a więc potencjalnie likwidacji przyczyn niewydolności serca. TEST WYSIŁKOWY (ELEKTROKARDIOGRAFICZNY) W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Test wysiłkowy nie jest rutynowo wykonywany w celu rozpoznania niewydolności serca. Umożliwia jednak prostą ocenę wydolności fizycznej, jak również skuteczności leczenia. Prawidłowy wynik testu wysiłkowego u osoby dotychczas nieleczonej pozwala w zasadzie na wykluczenie rozpoznania niewydolności serca. Innym zastosowaniem testu wysiłkowego jest ocena rokownicza u chorych z niewydolnością serca. Szczególne znaczenie ma w tym względzie spiroergometria, będąca połączeniem elektrokardiograficznego testu wysiłkowego 49

z oceną pochłaniania tlenu i wydalania dwutlenku węgla. Zużycie tlenu na szczycie wysiłku mniejsze niż 10 ml/kg/min kwalifikuje chorych do grupy wysokiego ryzyka, natomiast zużycie powyżej 18 ml/kg/min do grupy pacjentów niskiego ryzyka. Jest to również metoda z wyboru w kwalifikacji chorych do przeszczepu serca. Warto również przypomnieć, że test wysiłkowy jest nieodzowną częścią echokardiografii i scyntygrafii wysiłkowej. Są to jednak, podobnie jak spiroergometria, metody wysokospecjalistyczne, których podstawowym zadaniem nie jest rozpoznawanie, a dalsza ocena chorych z niewydolnością serca. INNE BADANIA DIAGNOSTYCZNE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA W przeważającej większości przypadków do rozpoznania niewydolności serca wystarczają podstawowe badania diagnostyczne; oprócz badania podmiotowego i przedmiotowego, spoczynkowe badanie elektrokardiograficzne, radiologiczne badanie klatki piersiowej, spoczynkowe badanie echokardiograficzne. Jednak w wątpliwych, trudnych i/lub niejednoznacznych przypadkach klinicznych wskazane jest wykonanie dodatkowych wysokospecjalistycznych badań diagnostycznych. Angiografia radioizotopowa umożliwia bardzo dokładną ocenę funkcji komór, pomiary frakcji wyrzutowej oraz analizę parametrów hemodynamicznych. W ocenie frakcji wyrzutowej prawej komory uważana jest za metodę najdokładniejszą. Rezonans magnetyczny cechuje największa powtarzalność oraz dokładność pomiaru grubości ścian i masy lewej komory, a także parametrów objętościowych serca. Jest on jednak, ze względu na koszt badania, wykorzystywany w chwili obecnej praktycznie jedynie jako metoda weryfikacji rozpoznania w sytuacjach, gdy inne metody zawodzą. Tomografia komputerowa jest metodą precyzyjnie pokazującą osierdzie i jest wykorzystywana w diagnostyce zaciskającego zapalenia osierdzia. Do innych badań, które nie są wykonywane rutynowo, a mogą dostarczyć istotnych informacji w diagnostyce niewydolności serca należą: koronarografia, monitorowanie hemodynamiczne oraz biopsja endomiokardialna. Są one przede wszystkim pomocne w ustaleniu etiologii niewydolności serca i ocenie rokowniczej. Podsumowując, należy podkreślić, że w większości przypadków postawienie rozpoznania niewydolności serca jest możliwe na podstawie prostych i powszechnie stosowanych badań diagnostycznych. Jedynie w nielicznych 50

wątpliwych przypadkach konieczne jest wykonanie badań wysokospecjalistycznych. Schemat postępowania diagnostycznego u chorych z podejrzeniem niewydolności serca, pomocny w codziennej praktyce lekarskiej, zaproponowany został przez Grupę Roboczą Sekcji Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ryc. 1). Zapamiętaj! 1. Niewydolność serca to zespół objawów klinicznych, w którym upośledzona funkcja serca powoduje niedostateczny przepływ krwi w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tkanek. 2. Dla rozpoznania niewydolności serca niezbędne jest stwierdzenie występowania objawów NS (w spoczynku lub w czasie wysiłku) oraz obiektywne dowody dysfunkcji mięśnia sercowego (w spoczynku). 3. W przypadku podejrzenia niewydolności serca niezbędne jest wykonanie podstawowych badań diagnostycznych: badania podmiotowego i przedmiotowego, badań laboratoryjnych, spoczynkowego badania elektrokardiograficznego, badania radiologicznego klatki piersiowej, spoczynkowego badania echokardiograficznego. Warto przeczytać: W. Colucci, E. Braunwald: Atlas niewydolności serca. Via Medica, Gdańsk 2001; 133-149. A. Timmis, S. Davies: Niewydolność serca. Medical Press, Gdańsk 1998; 64-102. Standardy ECS: Niewydolność serca. Kardiologia Polska, Warszawa 2003; tom I: 3-29. W.J. Remme, K. Swedberg: Rozpoznawanie i leczenie przewlekłej niewydolności serca; wytyczne ESC. Medycyna Praktyczna 2001; 11: 19-62.

51

IV.

ODPOWIEDŹ NEUROHORMONALNA W NIEWYDOLNOŚCI SERCA – IMPLIKACJE TERAPEUTYCZNE Hubert Krysztofiak, Artur Mamcarz, Mirosław Dłużniewski

WSTĘP Uszkodzenie lewej komory, które może być konsekwencją wielu chorób układu krążenia wywołuje zmiany hemodynamiczne, w odpowiedzi na które następuje aktywacja neurohormonalna. Celem tego pobudzenia jest odtworzenie równowagi hemodynamicznej i utrzymanie odpowiedniego przepływu krwi przez tkanki. Jednak zdolność mechanizmów uruchamianych przez hormony do utrzymywania odpowiedniego przepływu jest ograniczona, a ich pierwotnie korzystne działanie staje się z czasem aktywatorem zmian patofizjologicznych. Rozwój, a następnie progresja niewydolności serca (NS) są zatem efektem kolejno uszkodzenia serca, przeciążenia hemodynamicznego i utrzymywania się aktywacji układów neurohormonalnych. Aktywacja neuroendokrynna odgrywa tutaj kluczową rolę. Zmiany hemodynamiczne będące konsekwencją aktywacji neurohormonalnej – wzrost obciążenia wstępnego i następczego w efekcie skurczu naczyń i retencji sodu i wody – to efekty pośrednie, którym dawniej przypisywano kluczową rolę w rozwoju niewydolności serca. Wraz z postępem badań nad niewydolnym sercem i pojawianiem się nowych narzędzi badawczych, coraz więcej uwagi zaczęto zwracać na takie zmiany w sercu, jak proces przerostowy, charakteryzujący się zaburzeniami strukturalnymi na poziomie komórek mięśnia sercowego, a wyrażający się zmianami w rozmiarach i geometrii jam, generalnie nazwany remodelingiem czy problem programowanej śmierci komórki – apoptozy, dotyczący komórek serca. Pojawiły się także możliwości analizy nieprawidłowości w metabolizmie energetycznym, zmienionej ekspresji białek biorących udział w procesie skurczu, zaburzeń transdukcji sygnału komórkowego, procesu zwłóknienia i zmian dotyczących macierzy komórkowej czy wreszcie nieprawidłowości szkieletu komórkowego kardiomiocytów i zmian o charakterze zapalnym. Czynniki neurohormonalne mają w generowaniu tych zmian najistotniejszą rolę. Współczesne leczenie niewydolności serca opiera się na próbach modyfikacji aktywności systemów endokrynnych, jak również na podstawie pogłębiającej się wiedzy o efektach działania hormonów w niewydolnym sercu. Celem niniejszego rozdziału jest opisanie najważniejszych systemów neurohormonalnych, aktywnych w NS, z uwzględnieniem uznanych, wdrażanych, jak i potencjalnych możliwości terapeutycznych.

52

AKTYWACJA NEUROENDOKRYNNA Stwierdzenie podwyższonego stężenia noradrenaliny we krwi u pacjentów z NS na początku lat 60. zapoczątkowało serię badań dotyczących zmian hormonalnych towarzyszących temu zespołowi chorobowemu. Dzisiaj już wiadomo, NS towarzyszy aktywacja wielu systemów neurohormonalnych, które można generalnie zestawić w dwóch przeciwstawnych grupach – czynniki kurczące naczynia i rozkurczające naczynia (tab. 1). Czynniki kurczące naczynia, działające antynatriuretycznie i antydiuretycznie promują wzrost komórek i remodeling. Czynniki rozkurczające naczynia, posiadające właściwości natriuretyczne i diuretyczne, wywołują efekty antymitogenne. Tabela 1: Naczyniokurczące i naczyniorozkurczające układy neurohormonalne aktywowane w NS

NACZYNIOKURCZĄCE

NACZYNIOROZKURCZAJĄCE

układ adrenergiczny: noradrenalina;

peptydy natriuretyczne: • przedsionkowy peptyd natriuretyczny, • mózgowy peptyd natriuretyczny;

układ renina-angiotensyna-aldosteron: angiotensyna II, aldosteron;

tlenek azotu bradykinina

wazopresyna prostaglandyny endotelina-1

Układ adrenergiczny w niewydolności serca Zwiększenie kurczliwości i częstości skurczów serca w wyniku aktywacji adrenergicznej jest wczesnym mechanizmem kompensującym w NS. Pośrednim objawem tej aktywności jest wzrost spoczynkowego stężenia noradrenaliny (NA) we krwi. Zdrowe serce w spoczynku nie wykazuje cech aktywacji adrenergicznej. Stężenia innych katecholamin, na przykład adrenaliny, nie są zazwyczaj podwyższone w NS. Co ciekawe, zwiększona aktywność adrenergiczna w naturalnej historii dysfunkcji lewej komory wyprzedza wzrost objętości komory, ciśnienia późnorozkurczowego i pojawienie się objawów chorobowych. Jednak stężenie NA w objawowej niewydolności serca jest wyższe i wzrasta proporcjonalnie do ciężkości choroby. Jaki mechanizm jest odpowiedzialny za nadmierną aktywację układu adrenergicznego w NS i co za tym idzie wysokie stężenie NA we krwi, trudno jest jednoznacznie powiedzieć.

53

Wydaje się, że decydujące znaczenie może mieć wczesne i utrzymujące się upośledzenie funkcji baroreceptorów kontrolujących aktywność nerwów współczulnych. W przewlekłej niewydolności serca znaczenia nabiera także podwyższona czułość obwodowych chemoreceptorów i mechanoreceptorów mięśniowych. Nasilona aktywność adrenergiczna jest początkowo korzystna w niewydolności serca. Jej wynikiem jest wzrost objętości minutowej i redystrybucja krwi z obszarów trzewnych do serca i mięśni szkieletowych. Dodatkowo skurcz tętnic nerkowych prowadzi do retencji sodu i wody, poprawia się zatem perfuzja tkankowa. Jednak utrzymująca się w NS aktywność adrenergiczna aktywizuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i inne układy hormonalne, czego skutkiem jest narastanie retencji sodu i wody, skurczu naczyń, obrzęków i podwyższenie obciążenia wstępnego i następczego. Wysokie stężenie noradrenaliny w NS, będące wyrazem aktywności układu adrenergicznego jest toksyczne dla komórek mięśnia sercowego. Toksyczny wpływ NA na serce wydaje się być wynikiem stymulacji raczej receptorów b- niż a-adrenergicznych, NA bowiem wykazuje nieco większą swoistość do receptorów b1. Toksyczność NA jest w dużej części efektem indukcji genowego programu płodowego, wyrażającego się przerostem komórek mięśnia sercowego i obniżenia ekspresji genów regulujących komórkową gospodarkę jonami wapnia, skutkujące przeładowaniem komórek tymi jonami. Noradrenalinie przypisuje się także indukowanie apoptozy – programowanej śmierci komórki oraz właściwości arytmogenne. Konsekwencją utrzymującej się ekspozycji na NA jest obniżenie gęstości receptorów b1-adrenergicznych (down regulation) i zaburzenie transdukcji sygnału dotyczące zarówno b1 , jak i b2 receptorów. Stosunek receptorów b1 do b2 w zdrowym sercu wynosi przeciętnie 80 do 20, natomiast w NS 35-40% wszystkich receptorów b stanowią receptory b2. Zmniejszenie gęstości receptorowej jest jednak ograniczone tylko do serca, ponieważ inne tkanki odpowiadają prawidłowo na bodźce adrenergiczne. Istotność powyżej opisanych zjawisk patofizjologicznych w NS, zjawisk związanych z aktywacją układu adrenergicznego potwierdza istnienie korelacji pomiędzy śmiertelnością a stężeniem NA w niewydolności serca. Dodatkowo badania kliniczne potwierdzają, że stężenie NA we krwi u pacjentów z NS wnosi niezależną informację prognostyczną. Nic więc dziwnego, że zastosowanie blokady adrenergicznej daje korzystne efekty w leczeniu NS. Chociaż w przeszłości blokada b-adrenergiczna wydawała się przeciwwskazana u pacjentów z NS, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne z zastosowaniem nieselektywnego b-adrenergicznego antagonisty carvedilolu i selektywnych b1-adrenergicznych antagonistów bisoprololu i metoprololu wykazały obniżenie śmiertelności, umieralności i częstości hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca.

54

Podstawowy efekt b-adrenolityków w NS, wykazany w badaniach to przeciwdziałanie zjawisku obniżenia gęstości b1-receptorów (down regulation), a przez to normalizacja inotropowego efektu NA. Jednak wraz z pojawiającymi się doniesieniami coraz większe znaczenie przypisuje się znoszeniu kardiotoksycznego wpływu NA i przeciwdziałaniu przerostowi i apoptozie. W rozważaniach o efektach carvedilolu bierze się także pod uwagę jego właściwości antyoksydacyjne i antyendotelinowe. Aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron Podwyższenie stężenia reniny w krwi, w żyle nerkowej, u chorych z niewydolnością serca wykazał Merrill wraz ze współpracownikami w pracy opublikowanej ponad 50 lat temu. Zgodnie z klasyczną koncepcją układu RAA renina jest enzymem proteolitycznym uwalnianym w aparacie przykłębkowym nerek, konwertującym angiotensynogen – produkowany przez wątrobę do angiotensyny I. Z kolei angiotensyna I jest konwertowana do angiotensyny II (Ang II) – formy aktywnej biologicznie – przez szeroko rozpowszechniony w organizmie enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Uwalnianie reniny występuje w odpowiedzi na wiele bodźców występujących w NS: redukcji ciśnienia perfuzji nerkowej, wzrostu aktywności adrenergicznej czy obniżenia dostarczania sodu do plamki gęstej (macula densa). Angiotensynogen II poza tym, że jest silnym czynnikiem kurczącym naczynia i nasilającym uwalnianie aldosteronu, zwiększa presynaptyczne uwalnianie noradrenaliny. Działa także bezpośrednio na nerki poprzez skurcz tętniczek odprowadzających utrzymuje wysoki poziom filtracji kłębkowej, a działając na cewki nerkowe powoduje reabsorpcję sodu. Pośrednio, poprzez pobudzanie pragnienia i nasilenie uwalniania wazopresyny, Ang II zwiększa retencję wody. W tym pośrednim efekcie bierze udział także aldosteron (efekt stymulacji układu RAA), dodatkowo uczestniczący w retencji sodu. Angiotensyna II działa przez receptory angiotensynowe. Znane są dwa podtypy receptorów dla Ang II – AT1 i AT2. Poza klasycznym układem renina-angiotensyna-aldosteron w niektórych narządach wykrywa się tkankowy kompletny układ RAA, między innymi w sercu i ścianie tętnic. Ważne, także z punku widzenia terapeutycznego jest to, że tkankowy RAA zawiera dodatkową drogę konwersji Ang I do Ang II przy zaangażowaniu enzymu chymazy. Ocena aktywności reninowej osocza jest istotnym markerem prognostycznym w NS, chociaż wcześniejsze badania podawały w wątpliwość jego znaczenie w związku z wpływem leków na stężenie reniny we krwi. Diuretyki, inhibitory konwertazy (ACE-I) i antagoniści receptora dla angiotensyny II podwyższają, natomiast b-adrenolityki obniżają poziom reniny.

55

Podobnie jak z NA początkowo korzystny wpływ aktywacji układu RAA w niewydolności serca staje się szkodliwy wraz z wydłużeniem czasu i nasileniem aktywacji. Poza wpływem układu RAA na hemodynamikę i gospodarkę wodno-mineralną Ang II działa bezpośrednio na komórki mięśnia sercowego. Efektem tego działania jest nasilenie przerostu kardiomiocytów i zjawiska remodelingu, a także zwłóknienia i w konsekwencji pogłębienie dysfunkcji serca. W procesie zwłóknienia prawdopodobnie ma również swój udział bezpośredni wpływ aldosteronu. Angiotensyna II za pośrednictwem receptora AT2 jest zaangażowana także w apoptozę. Warte jest zanotowania, że angiotensyna II uczestniczy w degradacji bradykininy, która wydaje się być w zasadzie antagonistą Ang II, ale także przypisuje się jej wpływ kardioprotekcyjny. Bradykinina ma silne właściwości rozkurczające naczynia, działając poprzez tlenek azotu (NO). W ten sposób poprawia rozkurcz naczyń zależny od śródbłonka. Hamowanie aktywności układu RAA, szczególnie w odniesieniu do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I), ma potwierdzoną skuteczność. Leczenie ACE-I wydłuża życie pacjentów z NS, zmniejsza także śmiertelność poprzez ograniczanie postępu choroby. Istnienie receptorów dla angiotensyny otwiera inną możliwość ingerowania w aktywność układu RAA poprzez zastosowanie ich antagonistów. Atutem na korzyść ACE-I jest ograniczenie wpływu Ang II na degradację bradykininy, co nie występuje przy antagonistach receptora AT1. Tak więc w trakcie terapii ACE-I stężenie bradykininy jest istotnie wyższe niż podczas terapii antagonistami AT1. Z drugiej strony istnienie dodatkowej drogi konwersji angiotensyny I w tkankach (chymaza) daje atut antagonistom AT1. Należy jednak pamiętać o możliwości łączenia tych preparatów w terapii niewydolności serca. Podczas długotrwałej terapii ACE-I aldosteron częściowo wymyka się spod ich hamującego działania (aldosterone escape). Potwierdzeniem istotności tego zjawiska w progresji niewydolności serca jest zwiększona redukcja śmiertelności po dołączeniu do terapii inhibitorami konwertazy, antagonisty aldosteronu – spironolaktonu. Wazopresyna – układ podwzgórzowo-neuroprzysadkowy Syntetyzowana w podwzgórzu, magazynowana w nerwowej części przysadki wazopresyna (AVP) kurczy naczynia za pośrednictwem receptorów V1, obecnych w mięśniówce naczyń krwionośnych i powoduje zatrzymanie wolnej wody w organizmie za pośrednictwem receptorów V2 obecnych w cewkach dystalnych i kanalikach zbiorczych nerek. W warunkach prawidłowych uwalnianie AVP jest podporządkowane osmolarności osocza, objętości krwi 56

i ciśnieniu tętniczemu. U pacjentów z NS hypoosmolarność, która w normalnych warunkach hamuje uwalnianie AVP, trwale towarzyszy podwyższonemu stężeniu wazopresyny we krwi. Wazopresyna związana jest z występowaniem hiponatremii u pacjentów z niewydolnością krążenia. O ile jednak hiponatremia jest istotnym, źle rokującym czynnikiem prognostycznym w niewydolności serca, to podwyższone stężenie wazopresyny we krwi, które występuje tylko u niektórych pacjentów z NS, wydaje się nie wnosić takiej informacji prognostycznej. Udział AVP w powstawaniu hiponatremii wynika z upośledzenia, obniżenia czułości systemu wazopresynowego na zmiany osmolarności i objętości krwi. W NS mamy więc do czynienia z tak zwaną nieosmotyczną kontrolą uwalniania AVP. Taka sytuacja jest najprawdopodobniej wynikiem stymulacji uwalniania AVP przez angiotensynę II, aktywacji adrenergicznej i aktywacji związanej z prostaglandynami. Dodatkowym potencjalnie niekorzystnym efektem działania AVP w niewydolności serca jest bezpośrednie działanie mitogenne na komórki mięśnia sercowego. Z teoretycznego punktu widzenia, biorąc pod uwagę udział przewlekle podwyższonego stężenia wazopresyny w skurczu naczyń i hiponatremii w NS oraz bezpośrednie mitogenne działanie na serce, leki o charakterze antagonistów receptorów wazopresynowych mogłyby być użyteczne w leczeniu NS. Potencjalne korzyści sugerują badania na modelach zwierzęcych i pojedyncze badania na ochotnikach. Jednak dla pełnego potwierdzenia konieczne są kontrolowane badania kliniczne. Czynniki pochodzące ze śródbłonka naczyń tętniczych (endotelialne) Na obraz patofizjologiczny niewydolności serca wpływ ma także zaburzenie funkcji śródbłonka, wyrażające się upośledzeniem zależnego od endotelium rozkurczu naczyń tętniczych. Na poziomie śródbłonka w warunkach fizjologicznych występuje stała interakcja pomiędzy czynnikami kurczącymi naczynia a czynnikami przeciwdziałającymi skurczowi naczyń i rozkurczającymi. Szczególne znaczenie w tej interakcji mają: endotelina-1 (ET-1), będąca peptydem o silnych właściwościach naczyniokurczących, i układ o właściwościach naczyniorozkurczających, związany z tlenkiem azotu (NO). Aktywna endotelina-1 jest produktem konwersji propeptydu nazywanego „dużą-endoteliną-1” (big-endothelin-1). Efekty jej działania są wynikiem pobudzenia dwóch receptorów endotelinowych. Pobudzenie receptora typu A (ETA), obecnego w mięśniówce naczyń wywołuje ich skurcz. Pobudzenie receptora typu B (ETB) wykazuje dualizm zależny od lokalizacji. Receptory ETB znajdują się bowiem w mięśniach gładkich naczyń, wtedy efektem ich

57

pobudzenia jest skurcz naczyń oraz komórek śródbłonka i wtedy efektem ich pobudzenia jest zależny między innymi od NO rozkurcz naczyń. Badania in vitro sugerują także możliwość troficznego działania ET-1, bezpośrednio na kardiomiocyty. Stężenie ET-1 i „dużej-endoteliny-1” we krwi jest podwyższone i związane ze złym rokowaniem u pacjentów z NS w III lub IV klasie NYHA. Osoczowy poziom ET-1 w niewydolności serca wnosi znaczącą informację prognostyczną, podobnie big-endothelin-1. Tlenek azotu, dawniej nazywany EDRF (endothelial derived relaxing factor), powstaje w komórkach śródbłonka w wyniku oksydacji aminokwasu L-argininy. Enzymem katalizującym ten proces jest syntaza tlenku azotu (nitric oxide synthaze, NOS). Główną fizjologiczną rolą NO jest relaksacja mięśni gładkich naczyń, która na poziomie komórkowym jest efektem wzrostu stężenia cyklicznego guanylo-mono-fosforanu (cGMP). Naczyniorelaksacyjna funkcja NO jest w zasadzie ustalona. Coraz więcej natomiast badań potwierdza wpływ NO na funkcję i budowę serca. Wydaje się on uczestniczyć w modulowaniu kurczliwości mięśnia sercowego i regulowaniu apoptozy. Tlenek azotu i cGMP wpływają na kurczliwość serca i apoptozę dwufazowo, w zależności od stężenia. Niskie stężenie NO działa inotropowo dodatnio, wyższe stężenia związane są z hamowaniem inotropowego wpływu pobudzenia receptorów b-adrenergicznych. Fizjologiczne stężenia NO hamują apoptozę, natomiast wyższe stężenia wywołują efekty proapoptyczne i cytotoksyczne, związane prawdopodobnie z zaburzeniem transportu Ca2+. Tlenkowi azotu przypisuje się także funkcje regulacyjne w metabolizmie energetycznym serca. Tlenek azotu zmniejsza pobieranie tlenu przez serce, wpływając na transport elektronów w mitochondriach. Utrata tej funkcji regulacyjnej, związana ze zwiększonym pobieraniem tlenu przez serce, może przyczyniać się do rozwoju niewydolności serca. Ta funkcja NO także wykazuje dwufazowość zależną od stężenia. Wysokie stężenie NO destabilizuje mitochondria i zaburza metabolizm energetyczny. Czynniki pochodzące ze śródbłonka naczyń tętniczych, działając w układzie interakcji, w zasadzie parakrynnie uczestniczą w regulacji napięcia naczyniowego. W niewydolności serca występuje przesunięcie równowagi na korzyść czynników naczyniokurczących. Ta sytuacja jest wynikiem zwiększonej produkcji ET-1 i upośledzenia układu związanego z NO. Wzrost stężenia ET-1 we krwi jest efektem stymulacji śródbłonka naczyń tętniczych przez Ang II, NA, AVP i inne czynniki. Natomiast wśród przyczyn upośledzenia układu związanego z NO wymienia się upośledzenie reaktywności mięśniówki naczyń na stymulację NO, zwiększoną degradację i redukcję aktywności NOS. 58

Zastosowanie nieselektywnego antagonisty receptorów endotelinowych (bosentan) wykazuje poprawę parametrów hemodynamicznych u pacjentów z NS. Ponieważ nieselektywna blokada receptorów endotelinowych hamuje równocześnie stymulowany przez ET-1 skurcz (ETA), jak i rozkurcz naczyń (ETB), wydaje się, że być może efektywniejszy w NS będzie selektywny antagonista receptora ETA. W odniesieniu do możliwości interwencji terapeutycznych bezpośrednio w układ związany z tlenkiem azotu, to poza od dawna i powszechnie stosowanymi w kardiologii azotanami (będącymi donorami NO), pozostajemy na etapie rozważań. Peptydy natriuretyczne W efekcie rozciągnięcia miocyty przedsionków i komór uwalniają peptydy posiadające właściwości natriuretyczne, naczyniorozkurczające i antymitogenne, ale także anatgonizujące większość endogennych czynników naczyniokurczących. Peptydy natriuretyczne redukują aktywność układu adrenergicznego i hamują uwalnianie reniny i w konsekwencji angiotensyny II i aldosteronu. Aktywność biologiczna tych peptydów jest wynikiem aktywacji receptorów peptydów natriuretycznych (natriuretic peptide receptor, NPR) związanych z cGMP. Do dziś rozpoznano trzy receptory NPR: A, B i C (NPRA, NPRB, NPRC). Peptydy natriuretyczne wykazują najwyższą swoistość dla NPRA. Receptor NPRC jest związany z degradacją peptydów natriuretycznych. Degradacja peptydów natriuretycznych jest skutkiem aktywności obojętnej endopeptydazy (neutral endopeptidase, NEP), zaangażowanej także w rozkład angiotensyny II, bradykininy i endoteliny. Historycznie pierwszym poznanym peptydem natriuretycznym był peptyd przedsionkowy (atrial natriuretic peptide, ANP) produkowany przez przedsionki. Nazwa drugiego peptydu – mózgowy peptyd natriuretyczny (brain natriuretic peptide, BNP) – pochodzi od miejsca pierwszej izolacji, mózgu. Mózgowy peptyd natriuretyczny jest jednak w przewadze produkowany w komorach serca i uwalniany przede wszystkim przez lewą komorę. Aktywacja ANP i BNP w niewydolności serca przeciwdziała efektom układów biorących udział w skurczu naczyń. Niestety, działanie peptydów natriuretycznych nie jest trwałe. Z czasem zanika między innymi działanie natriuretyczne. W uzupełnieniu do efektów hemodynamicznych ANP i BNP przeciwdziałają przerostowi serca. Zarówno stężenie ANP, jak i BNP we krwi jest podwyższone w NS, a stopień aktywacji układu peptydów natriuretycznych (wyrażony ich stężeniem w osoczu) silnie koreluje ze stopniem niewydolności. Aktywacja układu peptydów natriuretycznych występuje bardzo wcześnie w NS, jednocześnie z aktywacją układu adrenergicznego, wyprzedzając układ RAA, przed pojawieniem się objawów dysfunkcji lewej komory. Przedsionkowy peptyd natriuretyczny uwalniany jest w sposób pulsacyjny 59

i charakteryzuje się krótkim czasem półtrwania (3 minuty), co ogranicza możliwości pomiarów. Jednak po odłączeniu ANP od prohormonu pozostaje N-końcowe pro-ANP (N-terminal pro-ANP, NT-ANP) z nieco dłuższym czasem półtrwania, co daje lepsze możliwości pomiarów (pośrednio) średniego stężenia ANP w czasie. U pacjentów z niewydolnością serca NT-ANP jest oczywiście także podwyższone i niesie ze sobą niezależną wartość rokowniczą, czego nie udało się potwierdzić dla samego ANP. Czas półtrwania BNP jest dłuższy niż ANP i wynosi 20-25 minut, a sam BNP jest niezależnym czynnikiem rokowniczym w NS, na tyle silnym, że jest obecnie uznawany za najistotniejszy biochemiczny marker w diagnostyce NS, nawet z sugestią stosowania oznaczeń BNP jako metody przesiewowej w grupach ryzyka. Tak jak dla ANP, tak i dla BNP można mierzyć część N-końcową (NT-BNP). Stężenie NT-BNP także jest podwyższone u pacjentów z NS i także koreluje ze stopniem niewydolności. Wzrost stężenia krążącego we krwi ANP, w wyniku podania peptydu przedsionkowego dożylnie, działa korzystnie u pacjentów z NS. Większe znaczenie kliniczne ma natomiast stosowanie doustnych inhibitorów obojętnej endopeptydazy (NEP-I), której skuteczność w odniesieniu do parametrów neurohormonalnych i hemodynamicznych sugeruje kilka mniejszych badań klinicznych. Ponieważ NEP-I poza hamowaniem rozkładu ANP i BNP hamuje także rozkład Ang II, celowe w leczeniu wydaje się łączenie NEP-I i ACE-I. Inne hormony Od pewnego czasu wzrasta zainteresowanie hormonem wzrostu (growth hormone, GH) w odniesieniu do NS. Nazwa nie odzwierciedla spektrum działania tego polipeptydu uwalnianego przez przysadkę mózgową. Oczywiście jest podstawowym pozagenetycznym czynnikiem kontrolującym wzrost organizmu, ale jest także hormonem o silnych właściwościach anabolicznych, biorącym udział w metabolizmie białek, tłuszczów i węglowodanów. Stężenie GH obniża się wraz z wiekiem. Obniża się także odpowiedź przysadki na większość bodźców stymulujących uwalnianie GH, na przykład wysiłek fizyczny. Nie można dzisiaj powiedzieć jednoznacznie, czy i jak GH uczestniczy w patofizjologii NS. Natomiast oś podwzgórzowo-somatotropowa ma wiele punktów wspólnych z zaangażowanymi w NS układami neurohormonalnymi. W systemie kontroli uwalniania GH istotne znaczenie ma układ adrenergiczny. Aktywacja receptorów b hamuje uwalnianie GH (poprzez stymulację somatostatyny), natomiast aktywacja receptorów a pobudza hormon uwalniający hormon wzrostu (GH-RH). Wśród czynników nasilających

60

uwalanie GH jest AVP i prawdopodobnie Ang II. Uwalnianie GH nasila też L-arginina – donor tlenku azotu. Hormon wzrostu ma właściwości rozkurczające naczynia, prawdopodobnie za pośrednictwem NO. Uczestniczy w regulacji apoptozy – przypuszczalnie dwufazowo, w zależności od stężenia i czasu ekspozycji. Poprawia kurczliwość mięśnia sercowego, wpływając na gospodarkę Ca2+. Ostatnio podnoszona jest kwestia wpływu GH na redukcję poziomu krążących cytokin i markerów stanu zapalnego. Jednak badania z zastosowaniem rekombinowanego GH (rGH) w NS dostarczają często sprzecznych informacji. Wydaje się, że istotnym elementem w terapii rGH jest czas leczenia. W terapii rGH związanej z deficytem hormonu wzrostu istotnie znaczące różnice obserwuje się dopiero po 6, a często i więcej miesiącach. Konieczne są zatem szerokie i długotrwałe badania kliniczne, aby wypowiedzieć się jednoznacznie o efektach terapii samym hormonem wzrostu, insulinopodobnym czynnikiem wzrostu (IGF-1) czy syntetycznymi peptydami nasilającymi uwalnianie tego hormonu. Wśród innych czynników uczestniczących w aktywacji neurohormonalnej w NS należy wspomnieć o bradykininie wywołującej rozkurcz naczyń i natriurezę, będącej w zasadzie niekompetytywnym antagonistą Ang II i zapewne w części przyczyniającej się do korzystnych efektów terapii ACE-I. Na uwagę zasługują też naczyniorozkurczające prostaglandyny (PGI1, PGI2, PGI2a), uczestniczące w regulacji mikrokrążenia w nerkach. Synteza prostaglandyn wzrasta w wyniku aktywacji układów adrenergicznego i RAA w NS. Jednak, chociaż ich siła działania jest duża, to czas półtrwania tak krótki, że mają praktycznie znaczenie tylko w modyfikacji lokalnych przepływów. PODSUMOWANIE Wiele endogennych układów neurohormonalnych jest aktywowanych u pacjentów z niewydolnością serca. Wśród nich kilka neurohormonów ma istotne znaczenie prognostyczne – noradrenalina, renina, aldosteron, mózgowy peptyd natriuretyczny i endotelina-1 (tab. 2). Jednak analiza wieloczynnikowa typuje dwa statystycznie najsilniejsze, NA i BNP. Jak w sposób praktyczny można wykorzystać tę informację do optymalizacji leczenia pacjentów z niewydolnością serca? Poza ograniczeniami wynikającymi z niskiej swoistości, oznaczanie stężenia noradrenaliny w surowicy jest metodycznie skomplikowane i praktycznie niewykonalne w diagnostyce klinicznej. W przeciwieństwie do NA mózgowy peptyd natriuretyczny charakteryzuje się wysoką czułością i jest względnie swoisty dla NS. Może być także mierzony w sposób szybki i wiarygodny metodą immunofluorometryczą lub nowszą metodą monoklonalną. 61

RECEPTOR

WPŁYW NA SERCE

a1 b1 b2

• inotropizm (b1, b2) (↑), • chronotropizm (b1, b2) (↑), • przerost mięśnia (b) (↑), • apoptoza (a1, b1) (↑);

AT1 AT1

wazopresyna

V1 V2

endotelina-1

ETA ETB

EFEKTY TERAPII

• śmiertelność (↓), • umieralność (↓), b-adrenolityki • nagłe zgony (↓);

WARTOŚĆ PROGNOSTYCZNA

++

+

• skurcz naczyń (AT1), • retencja sodu (AT1), • stymulacja aldosteronu, • (afterload ↑, preload ↑);

ACEinhibitory antagoniści AT1

• śmiertelność (↓), • umieralność (↓);

• zwłóknienie (↑);

• retencja sodu, • (preload ↑);

antagoniści aldosteronu

• śmiertelność (↓), • umieralność (↓), • nagłe zgony (↓);

• skurcz naczyń (V1), • retencja wody (V2), • (afterload ↑, preload ↑);

antagoniści (V1 , V2),

+

• skurcz naczyń (ETA), •(afterload ↑);

antagoniści (ET1 , lub ET1/ ET2),

+

• przerost mięśnia (ETA) (↑),

+

DWUFAZOWO: • rozkurcz naczyń, • inotropizm (↑↓), • (afterload ↓, preload ↓); • metabolizm, • energetyczny (↑↓), • apoptoza (↑↓);

tlenek azotu ANP, BNP

• inotropizm (a1, b1) (↑), • uwalnianie reniny (b1) (↑), • (afterload ↑);

TERAPIA

• inotropizm (↑), • przerost mięśnia (AT1) (↑), • zwłóknienie (AT1) (↑), • apoptoza (AT2) (↑);

A B C

• przerost mięśnia (↓);

(↑) – nasilenie, zwiększenie; (↓) – osłabienie, zmniejszenie;

62

INNE EFEKTY

• konwersja angiotensynogenu

aldosteron

angiotensyna II

renina

noradrenalina

Tabela 2: Czynniki neurohormonalne w niewydolności serca – podsumowanie

• wydalanie sodu, inhibitory obojętnej • rozkurcz naczyń, • (afterload ↓, preload ↓); endopeptydazy (+) – wartość potwierdzona; ( – ) – wartość niepotwierdzona;

+++ BNP (NT-BNP) (NT-ANP)

Zapamiętaj! 1. Aktywacja układów neurohormonalnych odgrywa kluczową rolę w progresji niewydolności serca. 2. U pacjentów z niewydolnością serca stwierdza się wysokie stężenia krążących we krwi noradrenaliny, peptydów natriuretycznych (BNP, ANP), reniny, aldosteronu i endoteliny. 3. Noradrenalina i BNP to najistotniejsze markery prognostyczne w niewydolności serca. 4. Ocena stężenia BNP może być stosowana w optymalizacji procesu leczenia pacjentów z niewydolnością serca. Warto przeczytać: R. Latini i wsp.: The comperative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004, 25: 292-299. J.A. deLamos i wsp.: B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003, 362: 316-322. MERIT-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999, 353: 2001-2007. A.M. Richards i wsp.: Neurohormonal prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction. Australia – New Zealand heart failure group. Circulation 1999, 99: 786-792.

63

V.

ZNACZENIE CYTOKIN PROZAPALNYCH W PATOGENEZIE PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA. MOŻLIWOŚCI INTERWENCJI TERAPEUTYCZNEJ Jacek Sawicki, Edyta Wiśniewska

WSTĘP Przewlekła niewydolność serca (NS) jest złożonym procesem chorobowym, obejmującym nie tylko upośledzenie funkcji serca jako pompy, ale także ogólnoustrojowe reakcje kompensacyjne z udziałem układów neurohormonalnych, które mają na celu utrzymanie zaburzonej homeostazy organizmu. Reakcje te, pierwotnie wyrównawcze, z czasem stają się mechanizmem podtrzymującym proces uszkadzania serca, prowadząc do jego przebudowy i pogłębienia dysfunkcji. Podstawowe układy regulacyjne aktywowane w warunkach niewydolności serca to układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz układ współczulny. Ostatnie lata przynoszą również informacje o nasileniu ekspresji mediatorów reakcji zapalnej (cytokin) u chorych z NS. CYTOKINY – ROLA W ORGANIZMIE Cytokiny (CK) są głównymi nośnikami sygnałów w komunikacji międzykomórkowej, mogą być wytwarzane przez różne rodzaje komórek. Stanowią grupę małocząsteczkowych białek o masie 6-60 kDa, występują w ustroju w znikomych stężeniach. Cytokiny dzielą się na grupy, do których należą: grupa inerferonów (IFN–a, b, g), czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor, TNF-a i b), interleukiny, czynniki wzrostowe i czynniki stymulujące powstawanie kolonii hematopoetycznych. Cytokiny reagują ze swoistymi receptorami i mogą oddziaływać zarówno w układzie parakrynnym (oddziaływanie na komórki przylegające), jak i autokrynnym (działanie na komórkę wydzielającą), są również wydzielane do krążenia. Efekty działania cytokin są złożone, zasadniczo dotyczą stymulowania procesów proliferacji i dojrzewania komórek, nadawania im odpowiednich właściwości oraz indukowania procesów apoptozy. Cytokiny zaliczane do tzw. prozapalnych, będące tematem rozdziału, biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu. Pierwotnie uważano, że są one wydzielane wyłącznie przez komórki układu odpornościowego (monocyty, makrofagi, limfocyty). Okazało się jednak, że wszystkie typy komórek jądrzastych miokardium (w tym kardio64

miocyty) są zdolne do ich produkcji pod wpływem bodźców, takich jak niedokrwienie oraz przeciążenie objętościowe i ciśnieniowe. Spośród cytokin uważanych za prozapalne najwięcej danych świadczących o powiązaniu z PNS dotyczy TNF-a oraz interleukin 1 i 6 (IL-1, IL-6). CYTOKINY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Zainteresowanie rolą cytokin prozapalnych w niewydolności serca pojawiło się po stwierdzeniu podwyższonego poziomu tych substancji (głównie TNF-a) u chorych z zaawansowaną postacią choroby. Pierwsze doniesienia dotyczyły chorych z wyniszczeniem i obrzękami, w kolejnych badaniach potwierdzono aktywację układu cytokin również we wcześniejszych stadiach NS. Stwierdzono korelację pomiędzy poziomem TNF-a a nasileniem objawów NS według klasyfikacji NYHA (ryc. 1), jak również negatywne prognostycznie znaczenie wysokiego poziomu TNF-a dla rokowania co do przebiegu choroby.

* wartości znamiennie podwyższone (na podstawie pracy D.L. Mann, Circulation Research 2002)

Rycina 4: Poziom TNF-a u pacjentów z NS w zależności od klasy czynnościowej NYHA w porównaniu z grupą kontrolną

Warto podkreślić, że w zdrowym sercu nie wykrywa się obecności TNF-a, choć obecne są receptory dla TNF (tumor necrosis factor receptor type 1, 2 – TNFR1 i TNFR2) na powierzchni kardiomiocytów. Receptory dla TNF-a mogą odłączać się od błony komórkowej i przechodzić do osocza w postaci rozpuszczalnej (soluble, sTNFR1 i sTNFR2). Ostatnie badania wskazują, że 65

podwyższone stężenia sTNFR1 i sTNFR2 w osoczu mogą być lepszym wskaźnikiem aktywacji układu odpornościowego w PNS niż sam poziom TNF-a. Źródła produkcji cytokin prozapalnych w NS nie są do końca poznane. Poza oczywistymi, takimi jak reakcja immunologiczna w ostrym zapaleniu mięśnia sercowego, odrzuceniu przeszczepu czy ostrym zawale serca, postulowane są również inne mechanizmy nadprodukcji mediatorów zapalnych w NS. Należy do nich miokardialna synteza CK w odpowiedzi na przeciążenie hemodynamiczne serca, obwodowa produkcja CK w niedokrwionych i niedotlenionych tkankach oraz indukcja odpowiedzi zapalnej przez endotoksyny przenikające z obrzękniętego jelita do krążenia. Niektóre objawy NS mogą być tłumaczone biologicznym efektem cytokin prozapalnych. Zaliczyć do nich możemy: • upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory, • obrzęk płuc, • rozwój kardiomiopatii, • upośledzenie przepływu mięśniowego, • dysfunkcja śródbłonka, • zaburzenia łaknienia i kacheksja, • rozprzężenie beta-receptora z cyklazą adenylową (w modelach doświadczalnych), • aktywacja genów płodowych (w modelach doświadczalnych), • apoptoza kardiomiocytów (w modelach doświadczalnych). Powyższe obserwacje stały się impulsem do dalszych poszukiwań. W modelach doświadczalnych wysokie stężenia CK indukowały rozwój tzw. fenotypu niewydolności serca, obejmującego m.in. postępującą dysfunkcję lewej komory, przebudowę mięśnia sercowego oraz kardiomiopatię. Na poziomie komórkowym zmiany fenotypu przejawiały się odhamowaniem ekspresji genów aktywnych w życiu płodowym, odpowiedzialnych za produkcję przedsionkowego peptydu natriuretycznego oraz niektórych typów białek kurczliwych i białek podporowych sarkomerów. Efektem powrotu do fenotypu płodowego są ilościowe i jakościowe przesunięcia w składzie białkowym miocytu, a co za tym idzie upośledzenie prawidłowej kinetyki skurczu mięśnia sercowego. Analiza wyników badań dotyczących potencjalnego związku cytokin prozapalnych z NS pozwoliła na wysunięcie hipotezy, że przynajmniej częściowo, rozwój niewydolności serca może być powodowany przez toksyczny wpływ kaskady cytokinowej na serce i krążenie obwodowe. 66

Wpływ cytokin na funkcję skurczową lewej komory TNF-a moduluje kurczliwość miocytów w dwóch fazach, szybkiej i wolnej. W pierwszej fazie, rozwijającej się w ciągu minut, dochodzi do pobudzenia syntezy sfingozyny (na drodze degeneracji sfingomieliny w miocytach). Sfingozyna utrudnia wyzwalanie Ca2+ z siateczki endoplazmatycznej, co prowadzi do zmniejszenia siły skurczu. Druga faza, rozwijająca się w ciągu godzin, jest wynikiem pobudzenia przez TNF-a ekspresji indukowalnej syntazy NO (inducible NO synthase, iNOS). NO zmniejsza wrażliwość białek kurczliwych miocytów na Ca2+, zmniejszając tym samym siłę skurczu. Mechanizm inotropowego działania pozostałych cytokin nie został jeszcze poznany. Cytokiny a przebudowa lewej komory (remodeling) Mediatory zapalne przyczyniają się do przebudowy mięśnia sercowego poprzez działanie na miocyty oraz na pozostałe elementy miokardium. Pod wpływem cytokin dochodzi do hipertrofii miocytów, zmiany właściwości i składu wielu białek wewnątrzkomórkowych (w wyniku aktywacji genów płodowych) oraz do postępującej utraty miocytów w wyniku apoptozy. Wiele danych wskazuje na udział TNF-a w degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej. Wykazano, że TNF-a aktywuje enzymy proteolityczne zwane metaloproteinazami (matrix metalloproteinases, MMP), które są odpowiedzialne za niekorzystne zmiany struktury zrębu łącznotkankowego, ponadto pod wpływem TNF-a dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy MMP a tkankowymi inhibitorami metaloproteinaz (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, TIMP). Prowadzi to do postępującej utraty włókien kolagenowych oraz uszkodzenia ich sieci przestrzennej. Udział cytokin w rozwoju dysfunkcji śródbłonka Dysfunkcja śródbłonka towarzyszy wielu stanom chorobowym, dotyczy to również przewlekłej niewydolności serca. Przyczyny dysfunkcji są złożone, jedną z nich może być działanie cytokin. CK powodują zaburzenie syntezy tlenku azotu (NO), który jest jednym z głównych przekaźników biologicznych wytwarzanych przez zdrowy śródbłonek. Za jego produkcję odpowiedzialna jest syntaza NO (NO synthase, NOS). Enzym ten posiada trzy izoformy, z których dwie: eNOS (endothelial NO synthase) i nNOS (neuronal NO synthase) są stale obecne w komórkach i produkują niewielkie ilości NO; ich aktywność zależy od stężenia jonów Ca2+ i kalmoduliny. Trzecia forma – indukowalna (iNOS) w normalnych warunkach nie jest obecna w komórkach, pojawia się pod wpływem bodźców zapalnych, m.in. cytokin. Jej aktywność nie podlega 67

regulacji i prowadzi do produkcji bardzo dużej ilości NO. W niewydolności serca stwierdzono upośledzenie aktywności eNOS pod wpływem cytokin oraz nadmierną aktywność iNOS w kardiomiocytach, powodującą nadprodukcję NO, co może być przyczyną upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego. Cytokiny uruchamiają w komórkach procesy apoptozy, przyczyniając się w ten sposób do dalszego pogorszenia funkcji śródbłonka. CYTOKINY W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA – POTENCJALNE MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE Obserwacje dotyczące udziału mediatorów odczynu zapalnego w patogenezie NS stały się bodźcem do poszukiwania środków farmakologicznych, mogących zahamować lub odwrócić niekorzystny wpływ cytokin prozapalnych na układ krążenia. Strategie interwencji leczniczych (ryc. 2), mających na celu antagonizowanie działania cytokin, można podzielić na trzy grupy: 1. zahamowanie wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy CK, 2. zablokowanie działania CK poprzez podanie swoistych inhibitorów, 3. nieswoiste działanie modulujące układ odpornościowy.

TACE (TNF-a-converting enzyme) – enzym konwertujący TNF-a (na podstawie pracy D.L. Mann, Circulation Research 2002)

Rycina 2: Strategie terapeutyczne mające na celu antagonizowanie działania cytokin prozapalnych

68

Zahamowanie wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy cytokin Substancje, które podwyższają wewnątrzkomórkowy poziom cAMP hamują transkrypcję genów dla TNF, tym samym powodują spadek poziomu TNF. Do tej grupy leków należy pentoksyfilina, vesnarinon, milrinon. Obserwacje kliniczne jak dotąd nie potwierdziły spodziewanych korzyści płynących z ich wpływu na stężenie CK. Podobny efekt wywierają środki z grupy glikokortykosterydów, takie jak deksametazon, prednizon, które blokują translację mediatorów zapalnych. Swoiste hamowanie działania cytokin Badania dotyczyły zastosowania dwóch związków blokujących efekt TNF-a. Pierwszy z nich to etanercept – rozpuszczalny receptor TNF połączony z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny, którego zdolność wiązania TNF jest 100-krotnie większa niż naturalnych receptorów dla TNF. Wstępne obserwacje wykazały obniżenie poziomu TNF-a po zastosowaniu leku oraz korzystny wpływ na poprawę klasy wydolności NYHA i hemodynamikę serca. Jednakże dwa duże badania: RENAISSANCE (Randomized Etanercept North-American Strategy to Study Antagonism of Cytokines) i RECOVER (Research into Etanercept: Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction), zaplanowane w celu dalszej oceny leku, zostały przerwane przedwcześnie z powodu braku ewidentnych korzyści klinicznych. Drugi swoisty inhibitor cytokin to infliximab – przeciwciało monoklonalne anty-TNF-a. Lek okazał się skuteczny w chorobach zapalnych, takich jak choroba Crohna czy reumatoidalne zapalenie stawów, jednakże badanie ATTACH (Anti-TNFa Therapy Against CHF) dotyczące chorych z PNS (III i IV klasa NYHA) wykazało brak korzyści ze stosowania leku, a nawet pogorszenie wydolności serca obserwowane po podaniu dużej dawki. Nieswoista immunomodulacja Rozczarowujące efekty kliniczne celowanej terapii przeciwcytokinowej skłoniły badaczy do poszukiwania sposobów nasilenia naturalnej odpowiedzi przeciwzapalnej, bez modyfikacji działania konkretnych mediatorów. Pierwsza tego typu metoda to dożylne podanie immunoglobulin. Wstępne próby kliniczne z udziałem niewielkich grup chorych przyniosły korzystne wyniki – stwierdzono wzrost frakcji wyrzutowej z równoczesną poprawą stanu klinicznego pacjentów. Obserwowano również wzrost stężenia cytokin przeciwzapalnych (IL-10) u pacjentów poddanych terapii.

69

Druga metoda to stymulacja układu odpornościowego za pomocą autoantygenów. Polega na pobraniu krwi pacjenta i poddaniu jej ex vivo działaniu czynników prowadzących do rozpadu komórek. Produkty tych reakcji podawane są następnie pacjentowi domięśniowo w celu immunizacji. W efekcie dochodzi do wzrostu poziomu cytokin przeciwzapalnych oraz spadku stężenia cytokin prozapalnych. Podjęto pierwsze próby zastosowania tej terapii w NS, wstępne wyniki były obiecujące. INNE MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE Hamujący wpływ na syntezę cytokin wykazuje amiodaron oraz amlodypina. Stwierdzono również korzystny efekt zastosowania hormonu wzrostu u chorych z NS, polegający na przywróceniu równowagi cytokin pro- i przeciwzapalnych z towarzyszącą poprawą kurczliwości mięśnia sercowego oraz tendencją do zahamowania remodelingu LK. Innym lekiem wpływającym na poziom cytokin w NS jest omapatrylat (inhibitor wazopeptydazy), powodujący wzrost stężenia przeciwzapalnej IL-10. Wstępne obserwacje wskazują również na korzystne działanie statyn (leków obniżających stężenie cholesterolu) związane z hamowaniem reakcji zapalnej. Doniesienia te wymagają dalszych badań. Istotne znaczenie dla możliwości ingerowania w procesy zapalne ma to, że układ cytokin jest niezwykle złożonym mechanizmem, wchodzącym ponadto w interakcje z układami neurohormonalnymi (RAA, układ współczulny). Wydaje się mało prawdopodobne, aby interwencja ukierunkowana na jeden element kaskady zapalnej (np. TNF-a) przyniosła korzyści kliniczne, potwierdzają to zresztą wyniki dotychczasowych badań. Warto zwrócić uwagę, że niektóre leki stosowane obecnie w NS, mogą również działać poprzez obniżenie aktywności cytokin prozapalnych. Dotyczy to leków beta-adrenolitycznych (karwedilol, prawdopodobnie metoprolol), inhibitorów konwertazy angiotensyny (enalapril w dużych dawkach) oraz antagonistów receptora angiotensynowego AT1. Leki wpływające na układ RAA (ACE-inhibitory, antagoniści receptora AT1) powodują zahamowanie ekspresji cytokin prozapalnych w wyniku zniesienia aktywującego działania angiotensyny II na jądrowy czynnik inicjujący transkrypcję mediatorów zapalnych. Mechanizm ingerencji beta-adrenolityków w procesy zapalne nie jest w pełni wyjaśniony. Jedna z hipotez wiąże korzystny wpływ przewlekłej blokady receptorów b1 na układ immunologiczny z odzyskaniem wrażliwości receptorów b1 na stymulację adrenergiczną, a w efekcie z przywróceniem cAMP-zależnego hamowania produkcji cytokin w limfocytach. Podsumowując powyższe rozważania, można przyjąć, że na dzień dzisiejszy jedynym dostępnym sposobem modyfikacji odczynu zapalnego, towarzy70

szącego rozwojowi przewlekłej niewydolności serca, jest być może wykorzystanie efektu przeciwzapalnego znanych już związków. Zapamiętaj! 1. Cytokiny prozapalne to małocząsteczkowe substancje białkowe biorące udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu. Mogą być produkowane również przez komórki miokardium pod wpływem bodźców stresowych (niedotlenienie, przeciążenie). 2. U chorych z przewlekłą niewydolnością serca stwierdza się podwyższone stężenia niektórych cytokin prozapalnych (TNF-a, interleukina 1 i 6). Poziom cytokin koreluje z zaawansowaniem objawów chorobowych. 3. Podjęte dotychczas próby celowanych, antycytokinowych interwencji leczniczych (etanercept, infliximab) nie przyniosły spodziewanych korzystnych efektów klinicznych. 4. Niektóre grupy leków, stosowane od dawna w leczeniu niewydolności serca, wykazują niespecyficzne działanie obniżające stężenie cytokin prozapalnych. Warto przeczytać: W. Pikto-Pietkiewicz, J. Sawicki, I. Grzywanowska-Łaniewska: Cytokiny w patogenezie przewlekłej niewydolności serca. Czy już czas na interwencję terapeutyczną?; Terapia 2002, 9, 1: 11-15. K.A. Lisman, S.J. Stetson i wsp.: Rola zapalenia w patogenezie niewydolności serca; Kardiologia po Dyplomie 2002, 1, 5: 45-52.

71

VI.

ECHOKARDIOGRAFIA W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Izabella Graczak, Michał Drobiński, Wojciech Braksator

WSTĘP Echokardiografia jest niezbędnym narzędziem diagnostycznym u chorych z niewydolnością serca (NS). Niewydolność serca jest zespołem objawów – badanie echokardiograficzne pozwala na ocenę jej przyczyn, zarówno czynnościowych, jak i anatomicznych. Do czynnościowych przyczyn NS rozpoznawanych za pomocą echokardiografii, należą m.in. zaburzenia kurczliwości (np. choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatie), zaburzenia funkcji rozkurczowej mięśnia lewej komory (np. przerost w nadciśnieniu tętniczym, kardiomiopatia cukrzycowa, kardiomiopatia przerostowa, restrykcyjna), mechaniczne utrudnienie pracy serca w okresie rozkurczu (np. stenoza mitralna, śluzak lewego przedsionka, duża ilość płynu w worku osierdziowym), mechaniczne przeciążenie komory w okresie skurczu (ciśnieniowe – stenoza zastawki aortalnej; objętościowe – niedomykalność aortalna, niedomykalność mitralna). Przyczyny anatomiczne NS to: wady zastawkowe, wady wrodzone, nadciśnienie płucne, choroby mięśnia sercowego, choroby osierdzia, urazy. Badanie echokardiograficzne pozwala również na różnicowanie pomiędzy niewydolnością skurczową a rozkurczową. Elementem różnicującym te dwa rodzaje niewydolności serca jest wielkość frakcji wyrzutowej (ejection fraction, EF). Gdy wartość EF przekracza 45%, to mamy do czynienia z izolowaną dysfunkcją rozkurczową, której charakter i stopień zaawansowania określamy za pomocą echokardiografii dopplerowskiej. Dysfunkcja rozkurczowa wyprzedza wystąpienie zaburzeń czynności skurczowej w przebiegu naturalnym wielu chorób serca, więc u chorych ze skurczową niewydolnością serca praktycznie zawsze współistnieją zaburzenia funkcji rozkurczowej. Choroby płuc i niewydolność serca mają wiele wspólnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i gdyby nie echokardiografia, ich rozróżnienie mogłoby być trudne. Zaletą badania echokardiograficznego jest jego nieinwazyjność i powtarzalność. Jego wykonanie i interpretacja wymagają jednakże umiejętności i doświadczenia badającego, a przede wszystkim wiedzy klinicznej, dotyczącej nie tylko niewydolności serca.

72

ECHOKARDIOGRAFIA W SKURCZOWEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA U chorych z klinicznymi objawami lub podejrzeniem niewydolności serca określenie czynności skurczowej lewej komory ma podstawowe znaczenie diagnostyczne oraz rokownicze. Wykładnikiem funkcji skurczowej jest frakcja wyrzutowa (EF). U chorych z objawami niewydolności serca i obniżoną frakcją wyrzutową (EF <45%) rozpoznajemy skurczową niewydolność serca (SNS). Istnieje grupa chorych, u których mimo występowania typowych objawów klinicznych, w badaniu echokardiograficznym stwierdzamy prawidłową funkcję skurczową, tzn. EF ‡45%. W takim przypadku rozpoznajemy rozkurczową niewydolność serca. Echokardiografia dzięki swojej nieinwazyjności jest podstawowym badaniem u osób z niewydolnością serca. Dzięki tej metodzie możemy z dużą dokładnością ocenić funkcję skurczową lewej komory. Głównymi parametrami echokardiograficznej oceny funkcji skurczowej są: frakcja skracania, szybkość skracania włókien okrężnych, frakcja wyrzutowa, współczynnik dP/dt. Parametrem określającym funkcję skurczową lewej komory w echokardiograficznym badaniu jednowymiarowym, jest frakcja skracania (FS). Oblicza się ją poprzez pomiar końcoworozkurczowego (left ventricular diastolic dimension, LVDD) i końcowoskurczowego (left ventricular systolic dimension, LVSD) wymiaru lewej komory w projekcji przymostkowej z zastosowaniem wzoru: LVDD – LVSD x 100% LVDD Prawidłowa wartość: FS >25%. Parametr ten jest łatwy do uzyskania i wykorzystania niemal w każdym badaniu echokardiograficznym. Umożliwia on przybliżoną ogólną ocenę czynności skurczowej lewej komory, pod warunkiem jednak, że nie występują regionalne zaburzenia kurczliwości lub paradoksalny ruch przegrody międzykomorowej (w przypadku bloku lewej odnogi pęczka Hisa, po zabiegach pomostowania tętnic wieńcowych, po wszczepieniu protez zastawkowych itp.). Parametr ten jest miarodajny przy prawidłowej czynności skurczowej LK lub uogólnionych zaburzeniach kurczliwości (np. w kadiomiopatii rozstrzeniowej). FS =

Parametrem pochodnym frakcji skracania jest szybkość skracania włókien okrężnych (Vcf). Uważa się, że jest to dobry wskaźnik globalnej funkcji lewej komory, zależny nie tylko od zakresu ruchu ścian w skurczu, ale także od ich szybkości. Oblicza się ją ze wzoru: Vcf =

LVDD – LVSD LVDD x ET

gdzie: ET – czas wyrzutu (np. czas otwarcia zastawki aortalnej), pozostałe oznaczenia jak wyżej

73

Jednym z najważniejszych parametrów echokardiograficznych u osób z objawami lub podejrzeniem niewydolności serca jest frakcja wyrzutowa lewej komory (EF). Frakcja wyrzutowa jest podstawowym parametrem w ocenie globalnej funkcji lewej komory, jest również ważnym czynnikiem prognostycznym, zwłaszcza u osób po zawale serca. W przypadkach obecności odcinkowych zaburzeń kurczliwości najdokładniejszą obecnie echokardiograficzną metodą szacowania objętości lewej komory, a tym samym frakcji wyrzutowej, jest metoda Simpsona (ryc. 1). Zasada tej metody polega na dokładnym obrysowaniu wsierdzia w dwóch projekcjach, po czym następuje podział obrysowanego obszaru na serię dysków. Po zsumowaniu objętości wszystkich dysków otrzymujemy objętość komory.

A

B

Rycina 1: Przykład obliczenia objętości LK przy użyciu metody Simpsona. Projekcja koniuszkowa czterojamowa; A – faza rozkurczu (194,3 ml); B – faza skurczu (146,8 ml). Po dokładnym obrysowaniu zarysu wsierdzia LK program komputerowy podzielił zaznaczony obszar na serię dysków. Po obliczeniu powierzchni zaznaczonego obszaru oraz długości LK została wyliczona automatycznie szacunkowa objętość LK w rozkurczu

Dysponując pomiarami objętości lewej komory w skurczu i rozkurczu w dwóch płaszczyznach, można obliczyć frakcję wyrzutową: FS =

LVDD – LVSD x 100% LVDD

gdzie: LVDV – objętość końcoworozkurczowa LK (left ventricular diastolic volume), LVSV – objętość końcowoskurczowa LK (left ventricular systolic volume)

Przy prawidłowej funkcji skurczowej LK frakcja wyrzutowa powinna wynosić powyżej 45%. Jeżeli EF wynosi <20%, to rokowanie chorego jest złe. Obliczanie frakcji wyrzutowej w zmienionym chorobowo sercu jest skomplikowane i czasochłonne. W związku z tym Amerykańskie i Europejskie 74

Towarzystwa Echokardiograficzne dopuszczają wzrokową ocenę frakcji wyrzutowej przez doświadczonego badacza (eyeball evaluation). Jest to najczęściej stosowana metoda oceny EF w codziennej praktyce klinicznej. Podstawowym czynnikiem wpływającym na zmniejszenie EF są zaburzenia kurczliwości. U osób z chorobą niedokrwienną serca i po zawale serca stwierdzamy najczęściej odcinkowe zaburzenia kurczliwości. Z odmienną sytuacją mamy do czynienia u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stwierdzamy rozstrzeń jam serca oraz uogólnioną, jednolitą hipokinezę ścian komór. Niekiedy również u osób z chorobą wieńcową może dochodzić do istotnego poszerzenia lewej komory, bez współistniejących odcinkowych zaburzeń kurczliwości. W takich przypadkach jest bardzo trudno zróżnicować te dwie jednostki chorobowe wyłącznie na podstawie badania echokardiograficznego. W praktyce klinicznej regionalną kurczliwość ocenia się ilościowo i jakościowo. Kurczliwość mięśnia sercowego możemy ocenić poprzez analizę przemieszczenia wsierdzia oraz przyrostu skurczowego grubości mięśnia w poszczególnych segmentach. Każdemu z widocznych segmentów przypisujemy określony rodzaj zaburzeń kurczliwości i odpowiednią ilość punktów. Jeżeli kurczliwość jest prawidłowa (normokineza), obszar otrzymuje 1 punkt, jeżeli jest upośledzona (hipokineza) – 2 punkty, przy braku kurczliwości (akineza) – 3 punkty, a przy kurczliwości paradoksalnej (dyskineza) – 4 punkty. Im większa suma punktów, tym rozleglejsze zaburzenia kurczliwości (patrz tom I). Jeżeli otrzymaną sumę punktów podzielimy przez liczbę segmentów, w których były oznaczane, to otrzymamy wskaźnik zaburzeń kurczliwości (wall motion score index, WMSI), który następnie możemy przedstawić w postaci graficznej. Jeżeli WMSI >2, to rokowanie chorego jest złe. Jednym z coraz częściej oznaczanych parametrów funkcji skurczowej lewej komory jest szybkość zmiany ciśnienia dP/dt w czasie izowolumetrycznego skurczu lewej komory. Wskaźnik ten jest mniej zależny od obciążenia wstępnego i następczego, stąd może być dokładniejszym od frakcji wyrzutowej parametrem funkcji skurczowej lewej komory. Warunkiem wyznaczenia wskaźnika dP/dt jest obecność istotnej niedomykalności mitralnej. Wskaźnik dP/dt oblicza się w badaniu dopplerowskim jako średnią wartość narastania gradientu między lewą komorą a lewym przedsionkiem, w trakcie przyspieszania prędkości fali zwrotnej zastawki mitralnej z 1 m/s do 3 m/s (ryc. 2). Prawidłowa wartość wskaźnika dP/dt wynosi ponad 2000 mm Hg/s i ulega istotnemu obniżeniu w przebiegu niedokrwienia. W badaniu Bolognesiego wartość wskaźnika dP/dt okazała się czulsza od analizy kurczliwości regionalnej i frakcji wyrzutowej w grupie pacjentów ze świeżo wykrytą chorobą wieńcową. 75

Rycina 2: Schemat obrazujący metodę obliczania wskaźnika dP/dT (rysunek przedstawia spektrum fali niedomykalności mitralnej uzyskanej metodą CW-Doppler) Opis: Wyznaczamy na obu ramionach spektrum fali niedomykalności mitralnej (MR) dwa punkty odpowiadające prędkości 1 m/s i 3 m/s (linie poziome), a następnie prowadzimy prostopadłe do nich linie przecinające te punkty. Te linie prostopadłe wyznaczają na wykresie czas przyrostu ciśnienia (dT). Wykorzystuje się do obliczeń podstawowy wzór stosowany w echokardiografii do obliczania ciśnienia, czyli wzór Bernouliego: 4 x V2 (V – prędkość)

Istniejące inne echokardiograficzne metody oceny funkcji skurczowej, nie znalazły jeszcze zastosowania w codziennej praktyce, np. Tei index, DTJ, strain-rate. ECHOKARDIOGRAFIA W ROZKURCZOWEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA Zgodnie z kryteriami rozpoznania rozkurczowej niewydolności serca (RNS) zaproponowanymi przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne, metodą najbardziej obiektywną w diagnostyce jest cewnikowanie serca z oceną krzywych ciśnienie–objętość, które w RNS wykazuje zwiększone ciśnienie rozkurczowe w komorze przy zachowanej czynności skurczowej i prawidłowych objętościach. Jest to badanie inwazyjne, stosunkowo mało dostępne, więc rzadko wykonywane w tym celu. Metodą umożliwiającą nieinwazyjne i szybkie rozpoznawanie dysfunkcji rozkurczowej jest echokardiografia. Wy76

korzystuje się tu technikę dopplerowską z jednoczesną rejestracją obrazu dwuwymiarowego. Stała się ona podstawą rozpoznania rozkurczowej niewydolności serca, pozwalając na powtarzalną ocenę porównawczą pacjentów z dysfunkcją rozkurczową oraz monitorowanie efektów leczenia. Istnieje kilka sposobów nieinwazyjnej oceny czynności rozkurczowej lewej komory za pomocą echokardiografii. Są to: a) analiza parametrów napływu mitralnego, b) pomiar przepływu w żyłach płucnych, c) pomiar prędkości propagacji fali wczesnego napełniania lewej komory, d) TDI (Tissue Doppler Echocardiography) – pomiar prędkości rozkurczowej ruchu pierścienia mitralnego metodą tkankowej echokardiografii dopplerowskiej. Analiza parametrów napływu mitralnego Wykorzystuje się w tej metodzie technikę Dopplera spektralnego. Ocenie poddaje się profil prędkości krwi napływającej w czasie rozkurczu z lewego przedsionka do lewej komory przez ujście mitralne w projekcji koniuszkowej czterojamowej. Bramkę dopplerowską fali pulsacyjnej umieszcza się na szczycie płatków otwartej zastawki mitralnej. Profil napływu mitralnego dostarcza następujących informacji opisujących fazę rozkurczu: • E – maksymalna prędkość fali wczesnego napływu mitralnego (fali E – early), • A – maksymalna prędkość późnego napływu mitralnego w czasie skurczu przedsionka (fali A – atrial), • E/A – stosunek maksymalnych prędkości wczesnego i późnego napływu mitralnego, • DT (deceleration time) – czas deceleracji spektrum prędkości wczesnego napływu mitralnego (fali E), czyli czas pomiędzy momentem, w którym wczesna fala rozkurczowa osiąga maksymalną prędkość, a końcem jej trwania, • IVRT (isovolumetric relaxation time) – czas rozkurczu izowolumetrycznego, tj. czas mierzony od momentu zamknięcia zastawki aortalnej do otwarcia zastawki mitralnej.

77

Rycina 3: Schemat prędkości prawidłowego napływu mitralnego Zakres norm: E/A - 1-2, DT – 150-240 ms, IVRT – 70-100 ms

Prawidłowa czynność rozkurczowa charakteryzuje się dominacją fali wczesnego napływu mitralnego (prędkość fali E jest większa niż fali A; ryc. 4A). U osoby zdrowej tuż po otwarciu zastawki mitralnej ciśnienie w lewej komorze jest znacznie niższe niż w lewym przedsionku, a gradient ciśnień stosunkowo wysoki. Dlatego maksymalna szybkość przepływu we wczesnej fazie napełniania (E) jest duża, a przedsionek zostaje w znacznym stopniu opróżniony z krwi. W wyniku tego maksymalna szybkość przepływu w późnej fazie napełniania podczas skurczu przedsionka (A) jest niewielka.

Rycina 4A: Prawidłowa czynność rozkurczowa (badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

78

Wyróżniamy następujące typy zaburzeń funkcji rozkurczowej:

1. Profil upośledzonej relaksacji Jest pierwszym stopniem zaawansowania rozkurczowego napełniania. Wraz z upośledzoną relaksacją zwiększa się względny udział skurczu przedsionka w napełnianiu komory: w spektrum dopplerowskim obserwujemy wówczas zwolnienie szybkości wczesnego napełniania E z przewagą przedsionkowej fazy napełniania A, iloraz E/A staje się mniejszy od 1. Wydłużeniu ulega czas deceleracji fali E (DT) >240 ms, a także czas rozkurczu izowolumetrycznego (IVRT) >100 ms.

Rycina 4B: Profil upośledzonej relaksacji (badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

2. Pseudonormalizacja spektrum napływu mitralnego W stadium tym wolniejszy spadek ciśnienia w lewej komorze we wczesnej fazie szybkiego napełniania wywołany zaburzeniami relaksacji jest kompensowany przez podwyższone ciśnienie w przedsionku, co prowadzi do normalizacji gradientu ciśnień i szybkości wczesnego napływu mitralnego. Pomimo że profil napływu mitralnego wygląda jak prawidłowy, istnieją tu istotne zaburzenia funkcji rozkurczowej lewej komory maskowane przez podwyższone ciśnienie w przedsionku. E/A = 1-2, DT – 150-240 ms, IVRT – 70-100 ms. Pseudonormalizację od profilu prawidłowego można najprościej odróżnić za pomocą zabiegów zmniejszających obciążenie wstępne, np. polecając pacjentowi wykonać próbę Valsalvy – wówczas zaobserwujemy zmianę profilu na upośledzoną relaksację (ryc. 4C).

79

Rycina 4C: Pseudonormalizacja profilu napływu mitralnego (badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

3. Stadium restrykcji Profil restrykcyjny charakteryzuje się małą prędkością fali A, zwiększoną prędkością fali E, wysoką wartością ilorazu E/A (>2), skróconym DT <150 ms, skróconym IVRT <70 ms. Szybkość wczesnego napełniania jest duża w wyniku znacznie podwyższonego ciśnienia w lewym przedsionku, ale napełnianie jest gwałtownie hamowane z powodu szybkiego narastania ciśnienia w niepodatnej komorze.

Rycina 4D: Profil restrykcyjny (badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

Obecność profilu restrykcyjnego ze skróceniem czasu deceleracji napływu mitralnego poniżej 130-140 ms rokuje źle, niezależnie od wartości frakcji wyrzutowej lewej komory. Profil ten jest związany ze spadkiem podatności, czyli wzrostem sztywności mięśnia lewej komory. Za spadek podatności odpowiadają strukturalne, zazwyczaj nieodwracalne zmiany budowy ściany serca, takie jak np. bliznowacenie, włóknienie. 80

Informacje, jakich dostarcza echokardiografia dopplerowska, należy interpretować uwzględniając wiele czynników hemodynamicznych, które wpływają na parametry określane podczas badania. Należą do nich zmiany obciążenia następczego, czynności skurczowej, częstości pracy serca i ciśnień napełniania. Przyśpieszenie częstości serca nie zmienia fazy wczesnej napływu, lecz nasila fazę przedsionkową, zmieniając profil napełniania w kierunku charakterystycznym dla zaburzeń relaksacji, dlatego zmniejszenie wartości ilorazu E/A podczas tachykardii może być błędnie zinterpretowane jako zaburzona funkcja rozkurczowa lewej komory o typie upośledzonej relaksacji. Gdy czynność serca jest szybsza od 90/min, nie interpretujemy profilu napełniania. Ponadto na wartości parametrów napełniania lewej komory ma również wpływ wiek pacjenta. U ludzi starszych dochodzi do przesunięcia parametrów w stronę profilu zaburzonej relaksacji, na co prawdopodobnie wpływa obniżenie sprawności metabolicznej oraz obecność ognisk rozplemu, martwicy i włóknienia w mięśniu sercowym. Dlatego przy interpretacji parametrów funkcji rozkurczowej istotne jest ich zróżnicowanie według grup wiekowych. Zwykle u osób zdrowych powyżej 50. r.ż. iloraz E/A jest mniejszy lub równy 1. Pomiar przepływu w żyłach płucnych Metoda ta również wykorzystuje technikę Dopplera spektralnego w badaniu przez klatkę piersiową. Spektrum przepływu uzyskujemy, ustawiając bramkę Dopplera pulsacyjnego w ujściu żyły płucnej prawej górnej. Prawidłowy profil przepływu składa się z dwóch faz („dodatnich”): fali S (systole) w czasie skurczu komory i fali D (diastole) podczas rozkurczu komory oraz fazy „ujemnej” fali Ar (atrial reversal) – fali przepływu wstecznego po skurczu przedsionka. Dokonujemy pomiaru stosunku prędkości w fazie skurczu i rozkurczu (S/D) oraz prędkości i czasu trwania fali przepływu wstecznego po skurczu przedsionka.

Rycina 5: Schemat prawidłowego spektrum przepływu w żyłach płucnych

81

Przepływ żylny skurczowy (S) odbywa się w czasie zamknięcia zastawki mitralnej i zależy od podatności przedsionka, jego relaksacji i średniego ciśnienia w przedsionku. Przepływ rozkurczowy (D) ma miejsce w czasie rozkurczu komory, kiedy zastawka mitralna jest otwarta i przez lewy przedsionek krew napływa z żył płucnych do lewej komory. Napływ żylny rozkurczowy odbywa się dzięki temu, że ciśnienie w lewym przedsionku obniża się po fazie szybkiego napełniania (E). Fala przepływu wstecznego w żyłach płucnych (Ar) związana ze skurczem przedsionka zależy od obciążenia wstępnego przedsionka i jego kurczliwości, a także od rozkurczowego napełniania komory. Skurcz przedsionka powoduje przepływ krwi przez ujście mitralne i przepływ wsteczny do żył płucnych. Jeżeli ciśnienie końcoworozkurczowe w lewej komorze jest podwyższone, to fala przepływu wstecznego do żył płucnych jest wyższa i trwa dłużej. Ponadto różnica czasu trwania przepływu wstecznego w żyłach płucnych i napływu mitralnego w czasie skurczu przedsionka wykazuje korelację ze wzrostem ciśnienia końcoworozkurczowego w lewej komorze. Dlatego wydłużenie czasu przepływu wstecznego w żyłach płucnych w czasie skurczu przedsionków w połączeniu z wydłużeniem czasu trwania fali A sugeruje wzrost ciśnienia końcoworozkurczowego w lewej komorze. Odwrócenie kierunku przepływu z dominującym wstecznym napływem do żył płucnych wnosi istotną informację diagnostyczną. Dlatego należy łączyć ze sobą obie metody dopplerowskiej oceny funkcji rozkurczowej lewej komory.

Rycina 6: Rysunek przedstawia trzy podstawowe nieprawidłowe profile napełniania lewej komory (omówione powyżej) i odpowiadające im szybkości przepływu w żyłach płucnych

82

Wyróżniamy: 1. upośledzoną relaksację (zmniejszona szybkość napływu z żył płucnych) – napływ z żył płucnych w czasie rozkurczu jest zmniejszony, w czasie skurczu prawidłowy lub zwiększony i zwykle przewyższa szybkość przepływu w czasie rozkurczu (u niektórych pacjentów obserwowany jest wzmożony wsteczny przepływ w żyłach płucnych w czasie skurczu przedsionka – objaw ten koreluje z podwyższonym ciśnieniem zaklinowania); 2. pseudonormalizację (zwiększony wsteczny napływ do żył płucnych) – rozkurczowy przepływ w żyłach płucnych wzrasta i znowu staje się równy przepływowi w czasie skurczu. Szybkość wstecznego przepływu płucnego w czasie skurczu przedsionka jest zwiększona i zwykle wynosi >35 cm/s; 3. restrykcję (zmniejszony napływ z żył płucnych) – wczesny napływ z żył płucnych jest większy w czasie rozkurczu niż w czasie skurczu. Tabela 1: W tabeli przedstawiono szczegółowe kryteria echokardiograficzne diagnostyki dysfunkcji rozkurczowej według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego

TYP ZABURZEŃ cechy zaburzonej relaksacji izowolumetrycznej

KRYTERIUM DIAGNOSTYCZNE • czas rozkurczu izowolumetrycznego: >92 ms (<30 r.ż.), >100 ms (30-50 r.ż.), >105 ms (>50 r.ż.).

• przepływ mitralny – stosunek prędkości przepływu w fazie wczesnego napełniania i po skurczu przedsionka (E/A) oraz czas deceleracji fali E (DT): E/A <1,0 i DT >220 ms (<50 r.ż.), cechy zaburzonej relaksacji E/A <0,5 i DT >280 ms (>50 r.ż.); w fazie wczesnego napełniania lewej komory • przepływ w żyłach płucnych – stosunek prędkości przepływu w skurczu i rozkurczu (S/D): S/D > 1,5 (< 50 r.ż.), S/D > 2,5 (> 50 r.ż.).

zwiększona sztywność lewej komory

• przepływ w żyłach płucnych: – maksymalna prędkość fali Ar (przepływu wstecznego w skurczu przedsionka) >35 cm/s, – czas fali Ar dłuższy od czasu trwania fali przedsionkowej napływu mitralnego o >30 ms.

Kryteria ESC są skomplikowane, jednak echokardiografista praktyk potrafi rozpoznać rodzaj zaburzeń funkcji rozkurczowej i opisać w wyniku. 83

Pomiar prędkości propagacji fali wczesnego napełniania lewej komory Oceny dokonuje się w prezentacji jednowymiarowej z zastosowaniem techniki kolorowego dopplera (color M-mode) w projekcji koniuszkowej. W zdrowym sercu we wczesnej fazie rozkurczu występuje wewnątrzkomorowy gradient ciśnień między podstawą serca a koniuszkiem oraz pomiędzy koniuszkiem a drogą odpływu. Gradient ten warunkuje utrzymanie lub zwiększenie szybkości wczesnego napełniania. W sytuacji niewydolności lewej komory gradient ten zmniejsza się lub zanika, co prowadzi do postępującego zwolnienia szybkości napływu. Zjawisko to zostało wykorzystane do oceny funkcji rozkurczowej lewej komory. Ocena propagacji fali wczesnego napełniania polega na pomiarze czasu pomiędzy maksymalną szybkością przepływu mitralnego na poziomie płatków zastawki i szczytową prędkością przepływu w okolicy koniuszka lewej komory. Prędkość przepływu jest największa tuż nad płatkami zastawki mitralnej i zmniejsza się w kierunku koniuszka. U pacjentów z zaburzeniami relaksacji oraz z restrykcyjnymi chorobami serca szybkość przemieszczania się fali przepływu w komorze jest zmniejszona. Prawidłowa wartość propagacji napływu wynosi‡65 cm/s, natomiast jej skrócenie <45 cm/s odzwierciedla spadek podatności mięśnia lewej komory. Parametry te nie zależą od czynności serca i od zmian obciążenia wstępnego, a więc analiza napływu rozkurczowego wewnątrz komory umożliwia pełniejszą ocenę funkcji rozkurczowej.

Rycina 7: Pomiar prędkości propagacji fali wczesnego napełniania lewej komory za pomocą badania metodą color M-mode Opis: E’ – fala przepływu z lewego przedsionka do koniuszka we wczesnej fazie napełniania, A’ – fala napływu w czasie skurczu przedsionka, t – czas, d – dystans, tD – opóźnienie fali E’ od chwili jej pojawienia się na wysokości płatków zastawki mitralnej do pojawienia się w koniuszku

84

Mimo złożoności opisu jest to metoda prosta, możliwa do wykonania w każdym aparacie posiadającym możliwość wykorzystania kolorowej analizy metodą Dopplera. Pomaga różnicować profil prawidłowego napełniania od pseudonormalnego. TDI (Tissue Doppler Echocardiography) – pomiar prędkości rozkurczowej ruchu pierścienia mitralnego metodą tkankowej echokardiografii dopplerowskiej W tej technice analizie podlega sygnał ultrasonograficzny odbity od tkanek serca. Za pomocą tej metody nie mierzy się prędkości przepływu, tylko szybkość ruchu struktur mięśniowych (w przeciwieństwie do metod opisanych wcześniej). W celu oceny funkcji rozkurczowej lewej komory bada się okolicę pierścienia mitralnego. Pomiarów dokonuje się analizując ruch serca w osi długiej w projekcji koniuszkowej czterojamowej, ustawiając bramkę dopplerowską na przegrodzie w okolicy pierścienia zastawki mitralnej.

Rycina 8: Ocena funkcji skurczowej i rozkurczowej metodą Dopplera tkankowego (bramka ustawiona na wysokości podstawnej części przegrody międzykomorowej)

Prawidłowo występują dwa skurczowe i dwa rozkurczowe szczyty odpowiadające kolejno: skurczowi izowolumetrycznemu (S1), maksymalnej skurczowej szybkości skracania (S2), maksymalnej wczesnorozkurczowej szybkości relaksacji (Ea) i późnorozkurczowej relaksacji w czasie skurczu przedsionka (Aa). W warunkach prawidłowych prędkość Ea > Aa. 85

Rycina 9: Upośledzenie relaksacji przerośniętego mięśnia lewej komory: zmniejszenie prędkości fali Ea, a wzrost prędkości fali Aa ruchu pierścienia mitralnego w badaniu TDI (Ea < Aa)

Zapamiętaj! 1. Echokardiografia jest niezbędną metodą diagnostyczną dla rozpoznania niewydolności serca. 2. U każdego chorego z niewydolnością serca należy wykonać pełne badanie echokardiograficzne. 3. Jednym z najważniejszych parametrów echokardiograficznych u osób z objawami lub podejrzeniem niewydolności serca jest frakcja wyrzutowa lewej komory (EF). Różnicuje ona dysfunkcję skurczową od rozkurczowej. 4. Gdy EF ‡45%, a występują objawy NS, rozpoznajemy rozkurczową niewydolność serca (heart failure with present systolic function). 5. Niewydolność serca może istnieć pomimo prawidłowej frakcji wyrzutowej lewej komory – należy ocenić parametry funkcji rozkurczowej. 6. Istnieją trzy stadia zaawansowania dysfunkcji rozkurczowej rozpoznawane za pomocą echokardiografii dopplerowskiej: zaburzenia relaksacji, pseudonormalizacja i restrykcja. 7. Najpowszechniejszą metodą dopplerowską w ocenie funkcji rozkurczowej jest analiza parametrów napływu przez zastawkę mitralną – informacje z niej płynące powinny być stałym elementem opisu badania echokardiograficznego. 8. Techniki dopplerowskie, takie jak ocena napływu z żył płucnych, TDI, color M-mode Doppler (propagacja fali E’) umożliwiają odróżnienie pseudonormalizacji od prawidłowego profilu napełniania. 86

Warto przeczytać: H. Feigenbaum: Echocardiography, Lea and Febiger, Filadelfia 1994. J.D. Kasprzak: Ocena funkcji rozkurczowej lewej komory serca. Folia Cardiol. 2001, 8: C5-C10. A. Vitarelli, M. Gheorghiade: Diastolic heart failure: standard Doppler approach and beyond. Am J Cardiol. 1998; 81: 115G-121G. R. Philips, J. Diamond: Left ventricular diastolic function in hypertension. Current Cardiology Reports 2001; 3: 485-497. M. Witkowska: Zaburzenia czynności rozkurczowej serca. PZWL Warszawa 2002. S. Dagdelen, N. Eren i wsp.: Estimation of left ventricular diastolic pressure by color. M-mode Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging. Am Soc Echocardiogr 2002; 14: 951-958. M.R. Zile, D.L. Brutsaert: New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I. Diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation 2002;105: 1387-1393. P. Hoffman, P. Pruszczyk: Echokardiografia praktyczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001. R. Bolognesi, D. Tsialtas, A.L. Barilli i wsp.: Detection of early abnormalities of left ventricular function by hemodynamic, echo-tissue Doppler imaging, and mitral Doppler flow techniques in patients with coronary artery disease and normal ejection fraction. J Am Soc Echocardiogr 2001; 14: 764-772. Th. Böhmeke, K. Weber: Echokardiografia: kompendium. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000.

87

VII. ELEKTROKARDIOGRAM SPOCZYNKOWY ORAZ TEST WYSIŁKOWY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Andrzej Światowiec, Artur Mamcarz W niewydolności serca (NS) zastosowanie znajduje wiele badań diagnostycznych. Jedne z nich są wykorzystywane w diagnostyce NS, inne służą do oceny zaawansowania procesu, oceny postępów leczenia, niektóre zaś do oceny rokowania. Różnorodność tych badań jest ogromna, poczynając od badań radiologicznych poprzez elektrokardiografię, echokardiografię, elektrofizjologię, badania biochemiczne aż po badania inwazyjne. Nie należy jednak zapominać o najważniejszym – badanie podmiotowe i przedmiotowe to nadal podstawowe, standardowe metody w rozpoznawaniu niewydolności serca, ocenie jej przyczyn, powikłań, a także w prognozowaniu. Wśród tych wszystkich procedur jest też miejsce dla elektrokardiografii, chociaż rola spoczynkowego badania EKG w diagnostyce niewydolności serca nie jest zbyt wielka. Przede wszystkim zapis EKG może wskazywać na chorobę niedokrwienną serca jako przyczynę niewydolności serca – obecność patologicznych załamków Q czy też zespołów QS przemawia za przebytym zawałem serca, chociaż nie przesądza o tym. Podobne zapisy EKG możemy spotkać u pacjentów z wadami serca czy też z kardiomiopatią przerostową. Spoczynkowy zapis EKG znacznie większą rolę odgrywa niewątpliwie przy właściwej ocenie pacjenta z niewydolnością serca. Zwracamy tutaj uwagę na rytm i jego częstość, co ma kapitalne znaczenie nie tylko dla oceny stanu krążenia, ale i dla dalszej farmakoterapii oraz postępowania terapeutycznego. Zupełnie inna będzie ocena pacjenta z rytmem zatokowym o prawidłowej częstości, inna pacjenta z migotaniem przedsionków lub komorowymi zaburzeniami rytmu, a jeszcze inna pacjenta z zaawansowanym blokiem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Konsekwencje terapeutyczne tych zmian są przecież diametralnie różne. W ocenie spoczynkowego zapisu EKG zwracamy ponadto uwagę na cechy przerostu lewej bądź prawej komory, P mitrale i P pulmonale oraz bloki odnóg pęczka Hisa. Wszystkie te zmiany mają ogromne znaczenie przy wyborze właściwej i bezpiecznej dla pacjenta terapii. Zapis EKG u pacjenta z niewydolnością serca niemal zawsze jest zapisem nieprawidłowym, ale często nie pozwala na jednoznaczne rozpoznanie. Wielkim sojusznikiem elektrokardiografii staje się wówczas echokardiografia – połączenie obu metod pozwala już najczęściej na bardzo precyzyjną ocenę chorego. Elektrokardiograficzny test wysiłkowy jest znakomitym uzupełnieniem obu powyższych metod. Pozwala nam na ocenę pacjenta z niewydolnością serca w warunkach dynamicznych – obiektywizuje więc naszą wiedzę o zaawanso88

waniu niewydolności serca u konkretnego chorego, pozwala ocenić skuteczność stosowanych leków oraz rokowanie. Maksymalne zużycie tlenu przez mięsień sercowy (MVO2) oznacza największą ilość tlenu, jaką chory może spożytkować podczas dynamicznego wysiłku tlenowego. Jest odzwierciedleniem zdolności do transportu tlenu oraz metabolizmu komórkowego. MVO2 wyrażane jest w mililitrach tlenu zużytego na kilogram masy ciała w ciągu jednej minuty. Wydolność podczas wysiłku wyrażana jest w równoważnikach metabolicznych (MET). 1 MET = 3,5 ml O2/kg/min i odzwierciedla ilość tlenu zużytego przez człowieka spokojnie siedzącego lub leżącego. Sportowcy są w stanie osiągnąć nawet powyżej 18 MET, czyli 60 ml O2/kg/min. Rokowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którzy osiągają wydolność na poziomie 10 MET (35 ml O2/kg/min) jest dobre, a jeśli są w stanie osiągnąć maksymalnie 5 MET – złe.

Klasa NYHA

MET [ml O2/kg/min]

I – minimalna lub bezobjawowa II – łagodna do umiarkowanej III – umiarkowana do ciężkiej IV – ciężka

Tabela 1: Schematy testu wysiłkowego u chorych z niewydolnością serca

1,0 [ 3,5 ] 1,5 [ 5,3 ] 2,0 [ 7,0 ] 2,5 [ 8,8 ] 3,0 [ 10,5 ] 3,5 [ 12,3 ]

Weber-Janicki

Naughton

ETAP (min)

Szybkość [mile/h]

Nachylenie bieżni [%]

ETAP (min)

Szybkość [mile/h]

Nachylenie bieżni [%]

1 (2)

1,0

0

2 (2)

1,5

0

1 (3) 2 (3) 3 (3)

1,0 1,5 2,0

0 0 0

3 (2)

2,0

3,5

4 (3) 5 (3)

2,0 2,0

3,5 5,0

5,5 [ 19,3 ] 6,0 [ 21,0 ] 6,5 [ 22,8 ] 7,0 [ 24,5 ]

4 (2)

2,0

7,0

6 (3)

3,0

7,0

5 (2)

2,0

7,5

7 (3)

3,0

7,5

7,5 [ 26,3 ] 8,0 [ 28,0 ] 8,5 [ 29,8 ] 9,0 [ 31,5 ]

6 (2)

3,0

10,0

8 (3)

3,0

10,0

7 (2)

3,0

10,5

9 (3)

3,0

12,5

9,5 [ 33,3 ] 10,0 [ 35,0 ] 10,5 [ 36,8 ] 11,0 [ 38,5 ] 11,5 [ 40,3 ] 12,0 [ 42,0 ] 12,5 [ 43,8 ] 13,0 [ 45,5 ]

8 (2)

3,0

12,5

10 (3)

3,0

15,0

9 (2) 10 (2)

3,0 3,4

14,0 15,0

4,0 [ 14,0 ] 4,5 [ 15,8 ] 5,0 [ 17,5 ]

89

Próba wysiłkowa u pacjentów z niewydolnością serca ujawnia przede wszystkim zmniejszoną tolerancję wysiłku – u chorych ze znaczną dysfunkcją skurczową lewej komory pojemność minutowa nie wzrasta wraz z wielkością obciążenia wysiłkiem, wzrasta natomiast (nieadekwatnie do obciążenia) ciśnienie płucne. Podczas testu wysiłkowego ocenie podlegają też inne, bardzo istotne parametry, takie jak: zdolność do podwyższania się skurczowego ciśnienia tętniczego, obecność komorowych zaburzeń rytmu, niedokrwienie mięśnia lewej komory. Najlepszą ocenę MVO2 u chorego z niewydolnością serca uzyskuje się, stosując schematy, w których obciążenie wysiłkiem narasta powoli. Protokoły Naughtona, Balke’a lub Webera-Janickiego oceniane są jako najbardziej odpowiednie do ilościowej oceny czynnościowych ograniczeń wynikających najpowszechniej z dysfunkcji lewej komory. Stosowany najpowszechniej protokół Bruce’a, w którym obciążenie wysiłkiem narasta gwałtownie, wykorzystywany jest głównie w diagnostyce choroby niedokrwiennej serca. Zapamiętaj! 1. Pacjent z niewydolnością serca poddawany jest zwykle terapii przynajmniej kilkoma lekami – systematyczne powtarzanie badań EKG ma na celu monitorowanie rytmu serca, ewentualnych zaburzeń rytmu i przewodzenia, co ma ogromne znaczenie dla modyfikacji prowadzonej farmakoterapii. 2. Test wysiłkowy EKG służy przede wszystkim ocenie stopnia niewydolności serca oraz monitorowaniu postępów leczenia. Warto przeczytać: V.F. Froelicher: Exercise and the Heart; Year Book Medical Publishers, 1987. P. Kliegfield: Progress in exercise electrocardiography; Eur Heart J 1996; 17: 655. W. Colucci, E. Braunwald: Atlas niewydolności serca; VIA MEDICA 2001. Clinical Competence in Exercise Testing. A Statement for Physicians from the ACP/ACC/AHA Task Force on Clinical Privileges in Cardiology; Circulation 1997; 82: 1884.

90

VIII. WYSIŁKOWY TEST METABOLICZNY – NOWE NARZĘDZIE DIAGNOSTYCZNE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Maciej Janiszewski, Artur Mamcarz WSTĘP Wraz z postępem wiedzy na temat patofizjologii schorzeń układu krążenia, zmienia się spojrzenie na pojęcie niewydolności serca (NS). Dziś już wiadomo, że pod określeniem niewydolność serca kryje się złożony zespół zaburzeń funkcji wielu narządów wewnętrznych, a nie tylko upośledzenie czynności mięśnia sercowego. Problemem pozostaje znalezienie skutecznej metody diagnostycznej, która nie tylko pozwalałaby na rozpoznanie NS, ale również umożliwiałaby ocenę zaawansowania procesu chorobowego i skuteczności leczenia, czy była przydatna w prognozowaniu dalszego postępu choroby i rokowania. Badaniem, które umożliwia dokładną ocenę wydolności serca w przebiegu przewlekłej niewydolności serca, jak również jest przydatne w wyselekcjonowaniu chorych szczególnie zagrożonych, dla których często jedyną możliwością leczenia jest przeszczep serca, jest wysiłkowy test metaboliczny – spiroergometria (cardiopulmonary exercise test, CPX). BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE – PODSTAWY PATOFIZJOLOGICZNE Jak wspomniano wyżej, niewydolność serca jest patologią ogólnoustrojową, jednak układ sercowo-naczyniowy i oddechowy odgrywają w niej rolę szczególną. Stanowią one zintegrowaną całość czynnościową, funkcje ich są nierozerwalnie związane i powinny być oceniane wspólnie. Poniżej zostały omówione wybrane procesy narządowe zachodzące w przebiegu przewlekłej niewydolności serca. Serce Niewydolność serca jest patologią zapoczątkowującą proces ograniczenia tolerancji wysiłku. U chorych z NS dochodzi do ograniczenia dopływu tlenu do mięśni szkieletowych, a produkcja energii nawet przy niewielkim obciążeniu zachodzi głównie na drodze beztlenowej. Gromadzące się w mięśniach produkty przemiany materii, prowadzą do szybkiego uczucia zmęczenia mięśni i ograniczają zdolność do wykonywania większych wysiłków. Podczas badania spiroergometrycznego istnieje możliwość oceny momentu, w którym 91

w procesie produkcji energii zaczynają dominować przemiany beztlenowe. Im wcześniej ten moment wystąpi, tym bardziej zaawansowana jest niewydolność serca. Obwodowe naczynia krwionośne W przebiegu przewlekłej niewydolności serca dochodzi do zmian w obwodowych naczyniach krwionośnych. Zaburzenia te biorą również udział w ograniczeniu wydolności fizycznej chorych. Pacjenci z zaawansowaną niewydolnością serca charakteryzują się większą skłonnością do zmiany dystrybucji lokalnego przepływu krwi. Dla przykładu obserwuje się zmniejszenie przepływu nerkowego nawet przy niewielkim obciążeniu kosztem zwiększenia dopływu krwi do mięśni szkieletowych. Płuca Z powodu zmian w mechanice oddychania oraz wymianie gazów w pęcherzykach płucnych czynność układu oddechowego ulega istotnemu upośledzeniu w przebiegu przewlekłej niewydolności serca. Wzrost wentylacji minutowej płuc podczas wysiłku fizycznego zachodzi poprzez wzrost częstości oddechów, najprawdopodobniej wskutek odruchowej regulacji procesu oddychania (ośrodkowe i obwodowe chemoreceptory oraz obwodowe ergoreceptory). W przebiegu przewlekłej zaawansowanej NS już w warunkach spoczynkowych dochodzi do ograniczenia całkowitej pojemności dyfuzyjnej płuc poprzez wzrost procesu włóknienia błony pęcherzykowo-włośniczkowej, a także poprzez wydłużenie czasu oddysocjowania dwutlenku węgla od karbaminianów globiny oraz wodorowęglanów osocza. Jednak głównym czynnikiem decydującym o wielkości pochłaniania tlenu i oddawania dwutlenku węgla przez organizm jest przepływ płucny, czyli pojemność minutowa serca, która zmniejszona w sposób patologiczny prowadzi do zaburzenia stosunku wentylacji pęcherzykowej do płucnego przepływu krwi i w efekcie wspólnie z wyżej omówionymi nieprawidłowościami skutkuje rozwojem niewydolności oddechowej w przebiegu zaawansowanej niewydolności serca. BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE – DIAGNOSTYKA NIEWYDOLNOŚCI SERCA Wysiłkowy test metaboliczny może być wykonany zarówno na bieżni ruchomej, jak i na cykloergometrze. Zastosowanie znajdują różne protokoły ba92

dawcze, w których pacjent obciążany jest stopniowo zwiększającym się wysiłkiem. Podczas badania poza monitorowaniem podstawowych parametrów testu wysiłkowego (częstość tętna, ciśnienie tętnicze, zmiany krzywej EKG), analizowany jest skład wdychanego i wydychanego przez pacjenta powietrza. Analiza gazów oddechowych w spoczynku i przy wysiłku fizycznym o wzrastającym obciążeniu stanowi podstawę dla oceny wydolności układu sercowo-naczyniowego oraz przemian metabolicznych na poziomie komórkowym. Jedną z istotnych zalet testu spiroergometrycznego jest możliwość ograniczenia subiektywnej, zgłaszanej przez chorego oceny zmęczenia, co skutkuje większą precyzją diagnostyczną i lepszą powtarzalnością metody w porównaniu z klasycznym testem wysiłkowym. Do podstawowych parametrów ocenianych podczas badania spiroergometrycznego należą: • maksymalne zużycie tlenu (VO2max), • szczytowe zużycie tlenu (VO2peak), • zużycie tlenu na poziomie progu beztlenowego (VO2@AT), • współczynnik oddechowy (RQ), • puls tlenowy (Puls-O2), • wentylacyjny równoważnik wytwarzania dwutlenku węgla (VE/VCO2). Szczegółowa charakterystyka kolejnych elementów analizowanych podczas testu spiroergometrycznego została zawarta w tomie I Kardiologii Praktycznej pt. „Diagnostyka Kardiologiczna”. Wpływ niewydolności serca na poszczególne parametry spiroergometryczne przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Podstawowe parametry spiroergometryczne ulegające zmianie w przebiegu niewydolności serca

PARAMETR

RODZAJ REAKCJI

VO2max

↓

VO2peak

↓

VO2@AT

↓

Puls-O2

↓

VE/VCO2

↑ 93

Dla badania spiroergometrycznego charakterystyczne są podobne trudności techniczne, jakie spotyka się podczas klastycznego testu wysiłkowego. Dodatkowo większa komplikacja procedury, konieczność oddychania przez ustnik lub maskę podczas wysiłku powoduje, że dla wielu chorych badanie jest trudne do prawidłowego wykonania. Dlatego też podkreśla się wartość wykonywania próbnego wysiłkowego testu metabolicznego przed badaniem właściwym. BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE U CHORYCH KWALIFIKOWANYCH DO PRZESZCZEPU SERCA Jednym z podstawowych celów badania spiroergometrycznego u chorych z niewydolnością serca jest wyselekcjonowanie grupy osób, u których jedyną skuteczną metodą leczenia pozostaje przeszczep serca. Podstawowym parametrem spiroergometrycznym charakteryzującym szczególnie zagrożoną grupę jest wartość szczytowego pochłaniania tlenu (VO2peak). W badaniach V-HeFT I i II zaobserwowano, że niska wartość VO2peak stanowi istotny niekorzystny czynnik rokowniczy. Mancini i wsp. zaproponowali zastosowanie wartości VO2peak jako jednego z parametrów wyznaczających optymalny czas dla przeszczepu serca. Obecnie uważa się, że wartość VO2peak <10 ml/kg/min charakteryzuje grupę pacjentów bardzo wysokiego ryzyka, którzy powinni być kwalifikowani do pilnej transplantacji. Z kolei w przypadku chorych z VO2peak >18 ml/kg/min rokowanie przy leczeniu zachowawczym jest na tyle skuteczne, że decyzja o transplantacji serca może ulec odroczeniu. Nierozstrzygnięte pozostaje pytanie, jakie postępowanie należy zaproponować chorym z niewydolnością serca i szczytowym pochłanianiem tlenu większym niż 10, ale mniejszym niż 18 ml/kg/min. BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE – ROLA W MONITOROWANIU LECZENIA Długoterminowa analiza parametrów układu sercowo-naczyniowego oraz oddechowego podczas próby spiroergometrycznej umożliwiła potwierdzenie skuteczności różnych metod leczenia zarówno farmakologicznego, jak i pozafarmakologicznego w przebiegu przewlekłej niewydolności serca. Leczenie farmakologiczne W ocenie skuteczności różnych grup lekowych u chorych z niewydolnością serca, jednym z ocenianych elementów jest wpływ badanych preparatów na poprawę parametrów spiroergometrycznych. Poprawę taką zaobserwowano 94

wśród chorych leczonych lekami z grupy inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora AT1. Również analizowane połączenie leków rozszerzających naczynia (hydralazyna i azotany) przyniosło wzrost wartości szczytowego pochłaniania tlenu. Wzrostu pochłaniania tlenu nie przyniosło natomiast leczenie lekami beta-adrenolitycznymi, choć korzyści kliniczne z ich stosowania u pacjentów z NS nie budzą dziś wątpliwości. Podobnie glikozydy naparstnicy i diuretyki nie zmieniały wartości podstawowych parametrów sercowo-oddechowych podczas wysiłkowej próby metabolicznej. Wpływ poszczególnych grup lekowych na parametry spiroergometryczne przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Wpływy różnych grup leków na parametry spiroergometryczne w przebiegu niewydolności serca Leki rozszerzające naczynia krwionośne

Antagoniści kanałów wapniowych

Inhibitory konwertazy

Antagoniści receptora AT1

Leki b-adrenolityczne

Czas trwania wysiłku

↑↑

(–)

↑

↑

(–)

VO2peak

↑↑

(–)

↑

↑

(–)

VE/VCO2

(–)

(–)

↓

(–)

↓

Puls-O2

↑

(–)

(–)

↑

(–)

Leczenie pozafarmakologiczne Wiadomo obecnie, że regularny wysiłek fizyczny zmniejsza częstość występowania objawów klinicznych oraz ogranicza postęp skurczowej dysfunkcji lewej komory u pacjentów z przewlekłą wyrównaną niewydolnością serca. Adaptacja do wysiłku mięśni szkieletowych oraz obwodowych naczyń krwionośnych wydają się pośredniczyć w poprawie wydolności fizycznej w większym zakresie niż mechanizmy kompensacyjne ze strony samego mięśnia sercowego. Wynik badania spiroergometrycznego może być przydatny w planowaniu treningu u pacjentów z niewydolnością serca. Najczęściej zalecany rodzaj treningu stanowi wysiłek fizyczny wykonywany trzy razy w tygodniu, trwający przez dwadzieścia do czterdziestu minut, prowadzony na poziomie 40-70% wartości VO2peak zmierzonego podczas wyjściowej spiroergometrii. 95

PODSUMOWANIE Badanie spiroergometryczne stanowi cenne uzupełnienie diagnostyki chorego z niewydolnością serca. Umożliwia łączną obiektywną ocenę sprawności układu sercowo-naczyniowego, oddechowego i mięśni szkieletowych. Dzięki udowodnionej wartości rokowniczej otrzymywanych wyników jest ono jednym z podstawowych elementów kwalifikacji chorych do transplantacji serca. Również w codziennej praktyce jest stosowane coraz częściej, służąc monitorowaniu efektów terapii czy planowaniu treningu rehabilitacyjnego chorych z niewydolnością serca. Podstawowym ograniczeniem metody jest stosunkowo niewielka dostępność aparatury diagnostycznej. Należy również pamiętać, że koszt wykonania jest znaczny, a wykonanie jednego badania zabiera kilkadziesiąt minut. Zapamiętaj! 1. Badanie spiroergometryczne jest rodzajem badania wysiłkowego obejmującego analizę gazów oddechowych. 2. Badanie spiroergometryczne jest ważnym elementem w diagnostyce pacjenta z niewydolnością serca. 3. Badanie spiroergometryczne jest jednym z podstawowych badań w procesie kwalifikacji chorego do transplantacji serca. Warto przeczytać: K. Wasserman, J.E. Hansen, D.Y. Sue: Principles of Exercise testing and Interpretation; Lippincott Williams & Wilkins 1999. R.J. Zeballos: Clinical Exercise Testing; Karger 2002. R.L. Johnson i wsp.: Gas Exchange Efficiency in Congestive Heart Failure; Circulation 2000, 101: 967-969. K.T. Weber i wsp.: Cardiopulmonary exercise testing for evaluation of chronic cardiac failure; Am J Cardiol 1985, 55: 22A-31A.

96

IX.

FARMAKOLOGICZNE LECZENIE NIEWYDOLNOŚCI SERCA Mirosław Dłużniewski

DEFINICJA KLINICZNA „Stan, w którym praca uszkodzonego serca nie zapewnia odpowiedniego przepływu krwi przez tkanki w stosunku do potrzeb metabolicznych tych tkanek”. Zanim omówię wytyczne Amerykańskiego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego mające ułatwić lekarzom praktykom podejmowanie decyzji klinicznych określających postępowanie konieczne u większości chorych i w większości sytuacji, pragnę podkreślić, że każdy chory jest wyjątkowy, nie tylko ze względu na przyczynę i przebieg niewydolności, ale także na swoje podejście do choroby. Dlatego też, co stwierdziłem wielokrotnie osobiście, ostateczne decyzje dotyczące konkretnego chorego należą do lekarza, który powinien uwzględnić wszystkie okoliczności, nie tylko zalecenia towarzystw medycznych. Co także istotne, wytyczne American College of Cardiology i American Heart Association kilka lat temu zmieniły istotnie podejście do klasyfikacji niewydolności serca (NS). Co zmieniło się w podejściu do niewydolności serca i w leczeniu tej trudnej choroby? Dotychczas towarzystwa posługiwały się klasyfikacją NYHA wyróżniającą 4 klasy. Nowa propozycja to podział NS na 4 stadia: A, B, C i D. Propozycja ta odbiega koncepcyjnie od czynnościowej i subiektywnej, ale dobrze znanej w klinice klasyfikacji NYHA (tab. 1 i ryc. 1). W nowej klasyfikacji zaskakuje najbardziej to, że w pierwszych dwóch stadiach niewydolności – nie ma niewydolności! Stadium A to zwrócenie uwagi na „istniejące ryzyko NS” bez organicznej choroby serca, obejmujące nie tylko chorych z chorobą wieńcową, nadciśnieniem tętniczym czy cukrzycą, ale też osoby zdrowe, np. palące i pijące, z obciążającym wywiadem rodzinnym. Stadium B to stadium, do którego zaliczymy chorych już z organiczną chorobą serca, ale bez objawów niewydolności, choć z dysfunkcją skurczową lewej komory. Do tej grupy zaliczymy też chorych po zawale serca, z prawidłową funkcją wyrzutową. Stadium C to stadium, do którego kwalifikujemy chorych z organiczną chorobą serca i objawami niewydolności w chwili badania lub w wywiadach. Do stadium D zaliczamy chorych z niewyrównaną i/lub oporną ma rutynowe leczenie NS. 97

STADIUM A

LECZENIE

duże ryzyko NS, ale bez organicznej choroby serca i bez objawów NS np. osoby z: – nadciśnieniem tętniczym, – chorobą wieńcową, – cukrzycą, lub – przyjmujący kardiotoksyny, – z kardiomiopatią w wywiadzie rodzinnym;

• leczyć nadciśnienie tętnicze, • zachęcać do zaprzestania palenia tytoniu, • leczyć zaburzenia lipidowe, • zachęcać do regularnych ćwiczeń fizycznych, • zniechęcać do używania alkoholu i narkotyków, • inhibitory ACE u odpowiednich chorych (p. tekst);

organiczna choroba serca

STADIUM B organiczna choroba serca, ale bez objawów NS np. osoby: – po zawale serca, – z dysfunkcją skurczową LK, – z bezobjawową zastawkową chorobą serca;

LECZENIE • wszystkie środki zaradcze zalecane w stadium A, • inhibitory ACE u odpowiednich chorych (p. tekst), • beta-adrenolityki u odpowiednich chorych;

wystąpienie objawów NS

STADIUM C organiczna choroba serca, z obecnymi lub stwierdzanymi w przeszłości objawami NS np. osoby z: – rozpoznaną organiczną chorobą serca, – zadyszką, zmęczeniem, zmniejszoną tolerancją wysiłku;

LECZENIE • wszystkie środki zaradcze zalecane w stadium A, • leki stosowane rutynowo: – diuretyki, – inhibitory ACE, – beta-adrenolityki, – glikozydy naparstnicy, • ograniczenie soli w diecie;

oporne na leczenie objawy NS w spoczynku

STADIUM D NS oporna na leczenie, wymagająca szczególnych interwencji np. osoby z nasilonymi objawami w spoczynku pomimo stosowania najbardziej intensywnego leczenia zachowawczego (np. często hospitalizowani lub tacy, których nie można bezpiecznie wypisać ze szpitala bez szczególnych interwencji).

LECZENIE • wszystkie środki zaradcze zalecane w stadiach A, B i C, • mechaniczne urządzenia wspomagające pracę serca, • przeszczep serca, • ciągły (nieprzerywany) dożylny wlew leków inotropowych w celach paliatywnych, • opieka hospicyjna.

Rycina 1: Stadia rozwoju niewydolności serca według ACC / AHA i leczenie w zależności od stadium

98

Tabela 1: Stadia niewydolności serca według ACC / AHA STADIUM

OPIS

A

Chorzy obciążeni dużym ryzykiem wystąpienia NS w związku z obecnością okoliczności silnie sprzyjających rozwojowi NS. U chorych tych nie stwierdza się organicznych ani czynnościowych nieprawidłowości osierdzia, mięśnia sercowego lub zastawek serca i nigdy dotąd nie mieli oni ani przedmiotowych, ani podmiotowych objawów NS.

• nadciśnienie tętnicze, • choroba wieńcowa, • cukrzyca, • stosowanie leków kardiotoksycznych, • nadużywanie alkoholu, • przebyta gorączka reumatyczna, • kardiomiopatia w wywiadzie rodzinnym;

B

Chorzy, u których stwierdza się organiczną chorobę serca silnie sprzyjającą rozwojowi NS, ale którzy nigdy dotąd nie mieli przedmiotowych ani podmiotowych objawów NS.

• przerost lub zwłóknienie lewej komory, • rozstrzeń lewej komory, • upośledzona kurczliwość lewej komory, • bezobjawowa zastawkowa choroba serca, • przebyty zawał serca;

Chorzy, u których stwierdza się obecnie lub stwierdzono w przeszłości podmiotowe objawy NS związanej z organiczną chorobą serca.

• duszność lub zmęczenie związane z dysfunkcją skurczową lewej komory, • chorzy bez objawów leczeni z powodu występujących w przeszłości objawów podmiotowych NS;

Chorzy z zaawansowaną organiczną chorobą serca i nasilonymi objawami podmiotowymi NS w spoczynku, pomimo intensywnego leczenia wymagający szczególnych interwencji.

• chorzy często leczeni w szpitalu z powodu NS lub których nie można bezpiecznie wypisać ze szpitala, • chorzy oczekujący w szpitalu na przeszczep serca, • chorzy przebywający w domu, u których ciągle stosuje się dożylnie leki w celu złagodzenia objawów lub mechaniczne urządzenie wspomagające krążenie, • chorzy leczeni w hospicjum z powodu NS.

C

D

PRZYKŁADY

A zatem wyraźny akcent na zapobieganie – prewencję pierwotną i wtórną, a więc coś na kształt badania przesiewowego i profilaktyki przeciwnowotworowej. Stąd nacisk na leczenie hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego, unikanie używek i wcześniejsze leczenie bezobjawowych chorych, np. stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego w cukrzycy. Jak wynika z przedstawionej wyżej klasyfikacji, tylko dwa ostatnie stadia pozwalają ustalić tradycyjne kliniczne rozpoznanie niewydolności serca, a osoby dotychczas uważane za zdrowe, chociaż obciążone dużym ryzykiem, są aktualnie traktowane jak osoby w stadium A niewydolności serca, a leczenie chorób będących ryzykiem NS jest leczeniem (prewencją pierwotną) niewydolności. To bardzo ważna i – zdaniem klinicysty – praktyczna zmiana podejścia do chorych zagrożonych rozwinięciem niewydolności serca. 99

ZALECENIA DLA CHORYCH O DUŻYM RYZYKU ROZWOJU NIEWYDOLNOŚCI SERCA (STADIUM A) Zalecenia dotyczą kontroli skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, leczenia zaburzeń lipidowych, unikania nawyków i używek zwiększających ryzyko NS, kontroli częstości komór u chorych z tachyarytmią nadkomorową, a także konieczności wykonywania okresowych badań oceniających stan krążenia. Jakie leki są stosowane w stadium A? Zalecane jest stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych: z miażdżycą naczyń w wywiadzie, z cukrzycą lub nadciśnieniem. Z mojego doświadczenia wynika, że już niedługo należy się spodziewać wcześniejszego stosowania w tym stadium także leków beta-adrenolitycznych – co już często dzieje się w praktyce klinicznej. ZALECENIA DLA CHORYCH Z BEZOBJAWOWĄ DYSFUNKCJĄ SKURCZOWĄ LEWEJ KOMORY (STADIUM B) Zalecenia są takie same jak dla osób z dużym ryzykiem rozwoju NS. Pomimo tego, że mówimy tu o chorych, którzy nie mają żadnych objawów podmiotowych, to stwierdzenie dysfunkcji skurczowej lewej komory (LK) powoduje konieczność włączenia leków z dwóch najważniejszych grup skutecznie stosowanych w NS. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) • u chorych po przebytym zawale serca, niezależnie od wielkości frakcji wyrzutowej, • u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, niezależnie od tego, czy przyczyną tego jest przebyty ZS, czy też inna choroba. Leki beta-adrenolityczne • u chorych po zawale serca, • u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. Należy podkreślić, że stosowanie zarówno ACE-I, jak i beta-blokada dotyczy chorych asymptomatycznych, ale z uszkodzoną funkcją LK. 100

ZALECENIA DOTYCZĄCE LECZENIA CHORYCH Z OBJAWOWĄ DYSFUNKCJĄ SKURCZOWĄ LEWEJ KOMORY (STADIUM C) Poprzednie stadia NS obejmowały chorych obciążonych dużym ryzykiem NS (stadium A) lub chorych z uszkodzoną LK, ale bez objawów klinicznych (stadium B). Zajmijmy się teraz leczeniem chorych, u których stwierdza się obecnie lub stwierdzono w przeszłości podmiotowe objawy niewydolności serca związane z organiczną chorobą serca. Diuretyki Powinny być zastosowane u chorych z objawami retencji wody w ustroju (przeciążenie objętościowe) manifestujące się zastojem w płucach lub/i obrzękami obwodowymi. Należy podkreślić, że strategia stosowania tych leków jako jedynych u chorych z NK jest niewystarczająca! Obecnie zaleca się ich stosowanie „tylko” z ACE-I i beta-blokerami. Dobór leku zależy od zaawansowania niewydolności serca. Zwykle w początkowym stadium leczenia rozpoczyna się od stosowania tiazydów (tab. 2). Tabela 2: Dawkowanie diuretyków w niewydolności serca

Dawka wstępna (mg/dobę)

Dawka maksymalna (mg/dobę)

25

50-75 (1-2x /dobę)

Chlortalidon

25-50

100 (1x /dobę)

Furosemid

20-40

200-500 (1-2x /dobę)

Torasemid

5-10

10-20 (1x /dobę)

LEK Hydrochlorotiazyd

Inhibitory ACE Powinny być stosowane u wszystkich (!) chorych ze skurczową lewokomorową niewydolnością, niezależnie od występowania objętościowego przeciążenia serca, jeśli tylko nie są przeciwwskazane lub nie występują objawy nietolerancji. Leczenie należy rozpocząć od małej dawki i zwiększać stopniowo do dawki optymalnej (maksymalnej tolerowanej przez chorego), ze zwróceniem uwagi na wartość ciśnienia (test pierwszej dawki), kontrolę czynności nerek i stężenia elektrolitów. Ważna uwaga praktyczna – jeżeli chorzy otrzymują diuretyk, to dawkę leku moczopędnego należy zmniejszyć lub jeżeli to możliwe odstawić na 1-2 doby. Należy także unikać stosowania niesterydowych leków przeciwzapalnych. Zalecane dawki ACE-I w niewydolności serca przedstawiono w tabeli 3. 101

Tabela 3: Dawkowanie ACE-I w niewydolności serca

LEK

DAWKA WSTĘPNA 1. doba

DAWKA DOCELOWA

¬ CZAS ® dni

Captopril

6,25 mg 1x /dobę

®

6,25 mg 3x /dobę

Enalapril

2,5 mg 1x /dobę

®

2,5 mg 2x /dobę

Lisinopril

2,5 mg 1x /dobę

®

5 mg 1x /dobę

Trandolapril

0,5 mg 1x /dobę

®

0,5 mg 2x /dobę

Ramipril

1,25 mg 1x /dobę

®

1,25 mg 2x /dobę

–

miesiące

25 mg 3x /dobę

®

50 mg 3x /dobę

®

5 mg 2x /dobę

®

10 mg 2x /dobę

®

10 mg 1x /dobę

®

20 mg 1x /dobę

®

2 mg 1x /dobę

®

4 mg 1x /dobę

®

2,5 mg 2x /dobę

®

5 mg 2x /dobę

®

12,5 mg 3x /dobę

tygodnie

®

Leki beta-adrenolityczne Blokada beta-adrenergiczna powinna być stosowana u wszystkich (!) chorych w stabilnym stanie klinicznym, jeśli tylko nie ma bezwzględnych przeciwwskazań dla tych leków. Możemy je stosować razem z inhibitorami ACE i digoksyną u pacjentów bez retencji wody w ustroju lub równocześnie przyjmujących diuretyki. Badania dotyczące skutecznego stosowania beta-adrenolityków, także w grupie chorych z najcięższą NS (IV klasa NYHA), przełamały najtrudniejszą barierę stosowania tych leków. Wymaga to oczywiście dużej ostrożności, doświadczenia, w początkowym okresie terapii rozpoczynanej w szpitalu. W badaniu COPERNICUS, które objęło chorych w IV klasie NYHA, z niską frakcją wrzutową (EF) <25% (średnio 20%), karwedilol spowodował zmniejszenie śmiertelności o 35%! Retrospektywna analiza podgrupy w klasie III-IV, z EF <25%, (średnio 19%) w badaniu MERIT-HF wykazała, że metoprolol CR/XL zmniejszał śmiertelność w tej grupie o 39%, a częstość nagłych zgonów o 45%! Metoprolol CR/XL był lekiem dobrze tolerowanym przez chorych i odstawianym z powodu objawów ubocznych trzykrotnie rzadziej niż placebo. Tak więc leki beta-adrenolityczne należą dziś do standardowego leczenia chorych z niewydolnością serca. Zalecane są u chorych w II-IV klasie według NYHA i – o ile nie ma przeciwwskazań – powinny być podawane z inhibitorami ACE lub inhibitorami ACE i diuretykami. Podobnie u chorych po zawale serca, wskazane jest łączenie beta-adrenolityków i inhibitorów ACE. 102

Dawkowanie beta-adrenolityków sprawdzonych w dużych badaniach klinicznych przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie beta-adrenolityków sprawdzonych w dużych badaniach klinicznych

DAWKA WSTĘPNA

OKRES ZWIĘKSZANIA DAWKI

DAWKA OPTYMALNA

Metoprolol CR / XL

12,5 mg

ok. 8-11 tygodni

100 mg (1x /dobę)

Bisoprolol

1-25 mg

ok. 12-15 tygodni

10 mg (1x /dobę)

Karwedilol

3-125 mg

ok. 7-8 tygodni

25 mg (2x /dobę)

LEK

Wymieniając beta-adrenolityki, które zostały wybrane do dużych badań klinicznych z NS chciałbym podkreślić, że najważniejsze, aby chory otrzymał lek, który najlepiej toleruje, aby zastosować jego optymalną dawkę, biorąc także pod uwagę metabolizm, drogi wydalania i objawy uboczne innych beta-adrenolityków niż te w tabeli (tab. 5). Tabela 5: Leki z grupy beta-adrenolityków stosowane w NK, ale bez potwierdzonej skuteczności w dużych badaniach

LEK

DAWKA WSTĘPNA

DAWKA DOCELOWA

CZAS

1 doba

dni

tygodnie

miesiące

Atenolol

6,25 mg 1x /dobę

®

12,5 mg 1x /dobę

®

25 mg 1x /dobę

®

50 mg 1x /dobę

Acebutolol

50 mg 1x /dobę

®

50 mg 2x /dobę

®

100 mg 1x /dobę

®

200 mg 2x /dobę

Nebivolol

1,25 mg 1x /dobę

®

2,5 mg 1x /dobę

®

5 mg 1x /dobę

®

5 mg 2x /dobę

Metoprolol

5 mg 1x /dobę

®

12,5 mg 2x /dobę

®

25 mg 2x /dobę

®

50 mg 2x /dobę

Glikozydy naparstnicy Stosowane są w celu leczenia objawów niewydolności, przede wszystkim u chorych z migotaniem przedsionków, którzy wymagają farmakologicznej kontroli częstości rytmu komór (najczęściej w połączeniu z antagonistą receptora beta), jednak brak jest dowodów na ich wpływ na śmiertelność. 103

Glikozydy naparstnicy znajdują zastosowanie u chorych w III lub IV klasie wg NYHA, u których utrzymują się objawy kliniczne, pomimo leczenia diuretykami oraz inhibitorami ACE, a także z nasilonym upośledzeniem czynności skurczowej LK lub utrzymującym się powiększeniem serca. Ważną informacją jest zalecenie zmniejszenia stosowanych dotąd dawek digoksyny do 0,125-0,25 mg/dobę i odejście od stosowania dawek nasycających przy rozpoczynaniu leczenia. Spironolakton Znajduje zastosowanie u chorych z zachowaną czynnością nerek i z prawidłowym stężeniem potasu. Należy pamiętać, że często zdarzają się chorzy, u których spironolakton należy włączać do terapii wcześniej, np. z powodu istotnej ucieczki potasu i/lub magnezu przy konieczności stosowania diuretyków. Stosowanie spironolaktonu wymaga kontroli stężeń sodu, potasu i kreatyniny. Antagoniści receptora angiotensyny II (AT1) Blokada receptora angiotensyny (AT1) polecana jest u chorych leczonych glikozydami naparstnicy, diuretykami, u których nie można stosować inhibitora ACE z powodu działań niepożądanych lub jego nietolerancji. Dawkowanie antagonistów AT1 przedstawiono w tabeli 6. Łączenie inhibitorów ACE z blokadą receptora AT1 nie ma odpowiedniej liczby badań, by je powszechnie zalecać, ale nie wyklucza możliwości, kiedy chorym może to przynieść wyraźne korzyści kliniczne. Nie zaleca się jednak łączenia ich z beta-adrenolitykami. Tabela 6: Dawkowanie antagonistów receptorów angiotensyny w niewydolności serca

LEK

DAWKA WSTĘPNA

DAWKA DOCELOWA

Losartan

50 mg

100 mg – 1x /dobę

Valsartan

30 mg

320 mg – 1x /dobę

Candesartan

4 mg

16 mg – 1x /dobę

Eprosartan

400 mg

600 mg – 1x /dobę

Telmisartan

40 mg

80 mg – 1x /dobę

Chorzy z niewydolnością serca to także wyzwanie polegające na leczeniu współistniejących chorób, które są często powodem wystąpienia NS (po wie104

lu latach). Ważnym problemem jest niewydolność wieńcowa – w tym przypadku postępowaniem pierwszoplanowym jest ocena możliwości przeprowadzenia rewaskularyzacji wieńcowej. Włączenie azotanów i beta-adrenolityków jest skuteczne klinicznie u chorych, u których postępowanie zabiegowe jest niemożliwe. Kolejnym problemem klinicznym jest występujące często napadowe lub utrwalone migotanie przedsionków (atrial fibrillation, AF). Chorzy z AF wymagają przewlekłego stosowania leków przeciwzakrzepowych. Trzeba tu podkreślić, że po ostatnich badaniach dotyczących tej arytmii, zalecamy stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego zarówno w napadowej, jak i utrwalonej postaci AF. Z migotaniem przedsionków wiąże się kolejny ważny punkt do rozważenia – to kontrola częstości rytmu komór! U chorych z NS lekiem z wyboru jest znowu beta-adrenolityk lub amiodaron. W tym celu łączymy też naparstnicę z antagonistą receptora beta. Chorzy z niewydolnością serca są istotnie zagrożeni nagłym zgonem sercowym – jest to kolejne uzasadnienie dla stosowania leków beta-adrenolitycznych, a u niektórych chorych z częstoskurczami komorowymi dla stosowania amiodaronu. Metodą uznaną i skuteczną u pacjentów z NS i niestabilnym hemodynamicznie częstoskurczem komorowym, także po nagłym zatrzymaniu krążenia lub migotaniu komór, jest wszczepialny kardiowerter–defibrylator, często w połączeniu z amiodaronem.

Rycina 2: Postępowanie niefarmakologiczne w niewydolności serca

105

W niewydolności serca, pomimo postępu leczenia farmakologicznego, operacyjnego i niefarmakologicznego, rokowanie jest nadal bardzo poważne, stąd nacisk na prewencję pierwotną i umiejętność odpowiedniego leczenia w zależności od zaawansowania choroby (tab. 7) i stosowania wybranych leków w odpowiedniej kolejności. Tabela 7: Schemat leczenia niewydolności serca w zależności od stopnia zaawansowania diuretyki

naparstnica

antagoniści receptorów AT1

spironolakton

+ (przebyty zawał serca)

–

+ (rozważyć w migotaniu przedsionków)

–

–

+

+

+ (przy retencji płynów)

+ (przy przeciw+ + wskazaniach (w migotaniu (przy lub braku przedsionków) hipokaliemii) tolerancji ACE-I)

+

+ (początek w szpitalu)

+

+

+ (przy przeciwwskazaniach lub braku tolerancji ACE-I)

+

+

+ (początek w szpitalu)

+

+ (przy przeciwwskazaniach lub braku tolerancji ACE-I)

+

Inhibitory betaACE adrenolityki

SKURCZOWA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

bezobjawowa: • stadium B

objawowa: • stadium C • NYHA II

objawowa: • stadium C • NYHA III

objawowa: • stadium D • NYHA IV

+

+

Zapamiętaj: 1. Nowa klasyfikacja i nowe podejście do niewydolności serca zwraca uwagę na aktywne leczenie chorób zagrażających uszkodzeniem mięśnia sercowego: nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, hiperlipidemii, cukrzycy (stadium A niewydolności serca). 2. Leczymy chorych bez objawów niewydolności, jeżeli przewidujemy, że z powodu obciążeń układu krążenia chory jest zagrożony ich wystąpieniem (stosowanie inhibitora ACE u chorych z cukrzycą, nadciśnieniem i miażdżycą). 106

3. Uszkodzenie lewej komory bez objawów niewydolności serca jest stanem wymagającym leczenia farmakologicznego – prewencji wtórnej chorób do tego prowadzących i prewencji pierwotnej niewydolności serca (stadium B niewydolności serca). 4. Częstość rytmu komór u chorych z niewydolnością serca ma znaczenie rokownicze i jest ważnym sprawdzianem skuteczności terapii. 5. Inhibitory konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityki są skutecznymi lekami i powinny być stosowane u wszystkich chorych z niewydolnością serca! Warto przeczytać: ACC/AHA Guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult; Circulation 2001; 104: 2996-3007. B. Dąbrowska: Diagnostyka i leczenie przewlekłej niewydolności serca u dorosłych. Aktualne (2001) wytyczne American College of Cardiology i American Heart Association (wg ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines). Medycyna Praktyczna 2002; 5: 23-38.

107

X.

MIEJSCE NAPARSTNICY W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA Andrzej Światowiec, Wojciech Braksator

Glikozydy naparstnicy stosowane są od ponad 200 lat, dopiero jednak w latach dwudziestych XX wieku zrozumiano, że zwiększają one siłę skurczu mięśnia sercowego, a więc mają dodatnie działanie inotropowe. Zwiększenie kurczliwości pod koniec fazy skurczu komór powoduje lepsze opróżnianie jam serca z krwi, co w konsekwencji zmniejsza również ciśnienie i objętość końcoworozkurczową komór. Zgodnie z prawem Laplace’a, w wyniku zmniejszenia się wymiarów komory maleje naprężenie jej ścian, a to skutkuje mniejszym zużyciem tlenu przez mięsień sercowy. Dlatego, choć początkowemu zwiększeniu kurczliwości nieodłącznie towarzyszy nasilone zużycie ATP oraz tlenu przez mięsień sercowy, to ostatecznym efektem działania naparstnicy może być zmniejszenie zużycia tlenu przez serce. Od ponad 30 lat wiadomo, że glikozydy naparstnicy wpływają na napięcie ścian żył i tętnic. W swojej pionierskiej pracy z 1964 roku Mason i Braunwald wykazali, że dożylne podanie glikozydów osobom zdrowym zwiększa średnie ciśnienie tętnicze i zwiększa opór naczyniowy oraz napięcie ścian naczyń żylnych. Natomiast zupełnie odwrotnie zachowuje się układ naczyniowy u osób z niewydolnością serca, szczególnie tych w III i IV klasie czynnościowej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Association, NYHA) – po podaniu glikozydów naparstnicy opór obwodowy u tych chorych maleje. Obecnie uważa się, że u osób z niewydolnością serca zmniejszenie oporu obwodowego wynika w dużej mierze ze zmniejszonej aktywności układu współczulnego w następstwie zwiększonej wrażliwości odruchu z baroreceptorów szyjnych. Natomiast glikozydy naparstnicy bezpośrednio wpływają na przywrócenie wrażliwości baroreceptorów tętniczych u tych chorych. Podsumowując, u pacjentów z niewydolnością serca glikozydy naparstnicy: • zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego, • zmniejszają ciśnienie późnorozkurczowe w komorach, • zmniejszają objętość późnorozkurczową w komorach, • zmniejszają jamy serca i naprężenie ich ścian, • zmniejszają wydatek energetyczny mięśnia sercowego, • zmniejszają opór obwodowy.

108

Mając powyższe na uwadze, wydawałoby się, że glikozydy naparstnicy są wręcz idealnymi lekami w terapii niewydolności serca. Tak jednak nie jest, istnieje bowiem wiele ograniczeń w stosowaniu tej grupy leków. I tak, podstawowe przeciwwskazania do stosowania glikozydów naparstnicy to: • blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia, • kardiomiopatia przerostowa, • stenoza aortalna, • restrykcja i/lub konstrykcja serca, • niewydolność rozkurczowa lewej komory, • zespół tachykardia-bradykardia (zalecana ostrożność i ewentualne wcześniejsze zabezpieczenie pacjenta czasową lub stałą stymulacją), • zespół WPW. Do czynników zwiększających wrażliwość na naparstnicę należą: • hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, • zasadowica, • ostry zawał serca, • niewydolność nerek, • kacheksja, • hipoksja (najczęściej w przebiegu przewlekłej niewydolności oddechowej), • niedoczynność tarczycy. Natomiast do czynników zmniejszających wrażliwość na naparstnicę należą: • hiperkaliemia, hipermagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, • kwasica, • nadczynność tarczycy. W ciągu ostatnich dwudziestu lat w terapii niewydolności serca zaszły ogromne zmiany, pojawiło się wiele nowych leków, a do uznanych już od 109

dziesięcioleci diuretyków, wazodylatatorów i azotanów dołączyły nowe grupy leków – inhibitory konwertazy, a ostatnio beta-adrenolityki. Przy tak silnej konkurencji zaistniała konieczność określenia roli i właściwego umiejscowienia glikozydów naparstnicy na terapeutycznej mapie niewydolności serca. Celowi temu służyły duże, randomizowane badania kliniczne, jakie prowadzone były w latach 80. i 90. ubiegłego stulecia. Badania te wykazały niezaprzeczalnie korzystny wpływ glikozydów naparstnicy na niewydolne serce, przejawiający się przede wszystkim zmniejszeniem ilości i skróceniem czasu hospitalizacji oraz poprawą wydolności mierzonej obciążeniem wysiłkiem. Ustalono, że glikozydy naparstnicy poprawiają komfort życia, natomiast nie mają wpływu na jego wydłużenie (Digitalis Investigation Group, DIG). Badanie to przeprowadzono w latach 1991-95, wzięło w nim udział 7788 chorych z rozpoznaną niewydolnością serca, a kryterium włączenia do badania była niska frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF <45%). Stwierdzono, iż prawdopodobieństwo zgonu z powodu zaburzeń rytmu wzrasta o około 13%, ale jednocześnie prawdopodobieństwo zgonu z powodu progresji niewydolności krążenia spada o około 20%. Konkludując – śmiertelność ogólna w niewydolności serca nie ulega zmianie po zastosowaniu naparstnicy. Aktualnie panuje przekonanie, iż glikozydy naparstnicy najwięcej korzyści przynoszą pacjentom z niewydolnością serca i rytmem pozazatokowym (zwykle są to tachyarytmie – najczęściej migotanie przedsionków, znacznie rzadziej trzepotanie przedsionków). U tych chorych rola naparstnicy jest bardzo duża. Z kolei u pacjentów z niewydolnością serca i prawidłowym rytmem zatokowym, stosowanie glikozydów naparstnicy jest kontrowersyjne, ale nie przeciwwskazane. Mechanizm działania glikozydów naparstnicy sprawia, że są one skuteczne przede wszystkim w skurczowej postaci niewydolności serca. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana głównie dysfunkcją rozkurczową lewej komory, może być często bardzo trudna do rozpoznania – objawy kliniczne mogą być bardzo podobne. Różnicowanie skurczowej i rozkurczowej postaci niewydolności serca bywa trudne i w kontekście stosowania naparstnicy, niezwykle istotne – efekt działania glikozydów naparstnicy w rozkurczowej niewydolności serca jest istotnie mniejszy. Patofizjologia niewydolności serca u osób z prawidłową funkcją skurczową lewej komory (postać rozkurczowa) jest odmienna od stwierdzanej u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (postać skurczowa). Ponadto bardzo pomocne w różnicowaniu są pewne aspekty wywiadu, badania przedmiotowego oraz innych badań klinicznych (tabela 1).

110

Tabela 1: Skurczowa i rozkurczowa postać niewydolności serca – różnicowanie Parametry Choroba niedokrwienna serca/zawał serca Wywiady

Nadciśnienie tętnicze Wady zastawkowe

EKG

+

++

++++ – +

++++

+

Niedomykalność mitralna

+++

+

Obrzęki kończyn dolnych

+++

+

Poszerzenie żył szyjnych

+++

+

Trzeszczenia u podstawy płuc

++

++

Rytm cwałowy

++

++

Wysokie ciśnienie skurczowe

++

++++

Powiększenie sylwetki serca

+++

+

Zastój w płucach

+++

+++

Niski woltaż zespołów QRS

+++

–

++

++++

+++

+

++++

–

+++

–

++

++++

Cechy przerostu lewej komory Obecność patologicznych załamków Q Niska frakcja wyrzutowa LK

ECHO serca

++++

+++

Głuche tony serca

RTG kl. p.

Rozkurczowa NS

++++

Cukrzyca

Badanie przedmiotowe

Skurczowa NS

Rozstrzeń lewej komory Przerost lewej komory

Zapamiętaj! 1. Wiele czynników obiektywnych wpływa na terapeutyczne stężenie glikozydów w surowicy krwi, stąd leczenie naparstnicą musi być zawsze bardzo zindywidualizowane. 2. Wąski zakres działania terapeutycznego glikozydów sprawia, że wystąpienie objawów niepożądanych jest bardzo prawdopodobne – konieczna jest ostrożność i systematyczna kontrola pacjenta. 3. Idealnym pacjentem do przewlekłej terapii glikozydami naparstnicy jest chory z zastoinową (skurczową) niewydolnością serca i utrwalonym migotaniem przedsionków.

111

Warto przeczytać: W.S. Colucci, E. Braunwald: Atlas niewydolności serca; Via Medica 2001. E. Braunwald: A Textbook of Cardiovascular Medicine; W.B. Saunders Co, Philadelphia, 1997. J. Korewicki: Niewydolność serca – zarys patofizjologii i zasady leczenia; Medical Scence Review, 1999. A. Światowiec, W. Braksator: Glikozydy naparstnicy – czy jeszcze potrzebne? w Kardiologia Praktyczna t. II – Farmakologia Kliniczna, M. Dłużniewski, A. Mamcarz, P. Krzyżak (red.), Akademia Medyczna, Warszawa, 2002.

112

XI.

INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA Iwonna Grzywanowska-Łaniewska, Andrzej Światowiec

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę II (ACE-I) są stosowane od lat 70. ubiegłego wieku. Ich nieoczekiwana skuteczność w obniżeniu śmiertelności i poprawie jakości życia chorych z zastoinową niewydolnością serca (NS) zrewolucjonizowała strategię leczenia tego schorzenia. Szybko występujące efekty hemodynamiczne ACE-I związane z rozszerzeniem łożyska żylnego i tętniczego były dobrze znane już wcześniej, ale korzyści, jakie wykazano w randomizowanych badaniach są znacznie szersze i – jak się wydaje – wywoływane modyfikacją tkankowych działań neurohormonalnych. UKŁAD RENINA-ANGIOTENSYNA-ALDOSTERON A UKŁAD KRĄŻENIA Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) jest podstawowym modulatorem napięcia ścian naczyń, retencji sodu i ciśnienia tętniczego. Receptory dla neurohormonów RAA znajdują się w miocytach, układzie bodźcotwórczoprzewodzącym serca, na synapsach i w tętnicach wieńcowych. Przez wiele lat sądzono, że aktywność układu RAA sprowadza się do wpływów hemodynamicznych i wynika głównie z aktywności krążącej w osoczu angiotensyny II, powstałej pod wpływem konwertazy, enzymu obecnego w błonie komórkowej śródbłonka naczyń. Późniejsze badania dowiodły, że wszystkie elementy układu RAA znajdują się w sercu, a zatem stanowi on autokrynno-parakrynny modulator struktury i funkcji mięśnia sercowego – lokalny układ RAA. NEUROHORMONALNE, NERKOWE I NACZYNIOWE MECHANIZMY PRZYSTOSOWAWCZE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Rozwój niewydolności serca podzielono na trzy etapy: pierwszy to dysfunkcja mięśnia sercowego, ostry wzrost obciążenia hemodynamicznego i uruchomienie doraźnych mechanizmów adaptacyjnych, co prowadzi do etapu drugiego – kompensacyjnego przerostu miokardium i w konsekwencji dochodzi do etapu trzeciego – rozwoju niewydolności serca. 113

Okazało się, że przy spadku rzutu serca bardzo wcześnie ulegają pobudzeniu układy neurohormonalne – współczulny układ nerwowy, układ RAA, peptydy natriuretyczne i wazopresyna argininowa, przy czym elementy systemu kompensacyjnego wzajemnie na siebie oddziałują lub ich wydzielanie modyfikowane jest przez ten sam mechanizm (np. wskutek zaburzenia w NS funkcji baroreceptorów dochodzi do nadmiernej aktywacji współczulnej z jednoczesnym obniżeniem napięcia przywspółczulnego, nasilonego uwalniania wazopresyny z tylnego płata przysadki oraz reniny z aparatu przykłębuszkowego nerek). Wszystkie te mechanizmy działają zarówno na poziomie całego układu krążenia, jak i miejscowo, modyfikując opór naczyniowy i lokalną dystrybucję przepływu krwi. Pobudzone układy neurohormonalne wpływają na mięsień sercowy, napięcie naczynioruchowe, retencję sodu i wody w organizmie, początkowo przynosząc poprawę w funkcjonowaniu układu krążenia. Przeciwdziałają spadkowi rzutu serca, utrzymują ciśnienie tętnicze na poziomie zabezpieczającym perfuzję narządów obwodowych. Jednak przedłużająca się stymulacja adrenergiczna prowadzi do narastania dysfunkcji lewej komory; wysokie stężenie katecholamin jest bezpośrednio toksyczne dla miokardium. Skojarzone utrzymywanie się wzmożonej aktywności układów współczulnego i RAA oraz uwolnione prozapalne cytokiny nasilają skurcz naczyń obwodowych, wiodą do postępującej przebudowy serca i przejścia przerostu mięśnia sercowego w jego niewydolność. Model neurohormonalny stanowił przełom w rozumieniu istoty NS. Jednocześnie wyniki dużych badań, w których blokowano pobudzone składowe układu neurohormonalnego, potwierdziły jego słuszność. DLACZEGO KORZYSTNA JEST BLOKADA UKŁADU RENINA-ANGIOTENSYNA-ALDOSTERON W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA? Podwyższone stężenie angiotensyny II stwierdzono u chorych z bezobjawową i objawową niewydolnością serca (badanie SOLVD). Do wzrostu ekspresji miokardialnej frakcji ACE-I dochodzi w sercach przerośniętych, w bliźnie pozawałowej i jej granicach, w tętniaku pozawałowym i w niewydolnym sercu. Elementy układu RAA i ich rola w patofizjologii niewydolności serca: 1. Angiotensyna II (ang II) działa silnie naczyniokurcząco, stymuluje wydzielanie noradrenliny oraz bierze udział w uwalnianiu z kory nadner114

czy aldosteronu, odgrywając bezpośrednią rolę w przebudowie mięśnia sercowego oraz modulacji jego funkcji. Działając w miocytach, powoduje ich przerost, indukcję genomu płodowego (pojawienie się płodowych białek kurczliwych) i apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki). Wpływa na procesy regulujące skład macierzy pozakomórkowej. 2. Aldosteron to potężnie działający mineralokortykoid powodujący retencję sodu i wody. Prowadzi to do wzrostu obciążenia serca i obrzęków. Jednocześnie aldosteron działa na proliferację fibroblastów i rozmieszczenie kolagenu w sercu i naczyniach, przyczyniając się do ich przebudowy. Zmiany te prowadzą do wzrostu naprężenia ściany komory i naczyń, zmniejszają wypełnienie komór i podatność naczyń. Podwyższony poziom krążącego aldosteronu jest niekorzystnym rokowniczo czynnikiem u chorych z niewydolnością serca. Aldosteron zmniejsza wychwyt zwrotny noradrenliny, nasilając tym samym zagrożenie arytmiami. Nie dziwi zatem fakt, że przerwanie osi RAA poprzez leki blokujące enzym konwertujący, powoduje w niewydolności serca zmniejszenie oporu systemowego (afterload) oraz poprawę rzutu serca (cardiac output). ACE-I działają łagodnie diuretycznie poprzez obniżenie produkcji aldosteronu stymulowanej przez ang II przy jednoczesnym zahamowaniu utraty potasu. Nie do przecenienia jest również hamujący wpływ tych leków na przebudowę serca i naczyń. GŁÓWNE MECHANIZMY KORZYSTNEGO DZIAŁANIA INHIBITORÓW KONWERTAZY W LECZENIU ZASTOINOWEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA Skuteczność terapeutyczną ACE-I wykazano we wszystkich fazach rozwoju niewydolności serca. Podstawowy mechanizm działania tej grupy leków to zahamowanie tworzenia angiotensyny II, co prowadzi do zniesienia działań opisanych powyżej. Dodatkowym elementem jest zahamowanie rozkładu bradykininy (nasilenie efektu wazodylatacyjnego) i zwiększone powstawanie prostaglandyn (poprawa miejscowego przepływu krwi – nerki!). Korzystny efekt antyproliferacyjny ujawnia się również w zahamowaniu hiperplazji błony wewnętrznej naczyń wieńcowych. Dzięki temu, leki te pośrednio zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, równocześnie zwiększając jego podaż. 115

Tabela 1: Mechanizmy korzystnego działania ACE-I w niewydolności serca • obniżenie ciśnienia tętniczego, Działanie hemodynamiczne

• zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, • zmniejszenie stymulacji inotropowej, • brak stymulacji chronotropowej. • zmniejszenie transmularnego naprężenia ścian,

Wpływ na strukturę i funkcję komory

• zmniejszenie poszerzenia jamy komory, • spadek ciśnienia późnorozkurczowego, • poprawa dystrybucji przepływu wieńcowego w obszarach powierzchniowych i przezściennych. • zmniejszenie stężenia aldosteronu (zapobieganie wtórnej retencji sodu i wody),

Działania neurohormonalne i parakrynnne

• zmniejszenie stężenia krążących katecholamin, poprawa funkcji baroreceptorów, • przywrócenie równowagi współczulno-przywspółczulnej, • zmniejszenie rozkładu bradykininy.

Działanie antyproliferacyjne (zapobieganie przerostowi i włóknieniu mięśnia sercowego i ściany naczyń)

Działanie przeciwkrzepliwe

• zmniejszenie proliferacji fibroblastów, komórek mięśni gładkich, miocytów, • zmniejszenie lub odwrócenie niekorzystnej przebudowy kolegenu, • zmniejszenie hiperplazji błony wewnętrznej naczyń wieńcowych. • zmniejszenie agregacji płytek, • zmniejszenie produkcji PAI-1.

GŁÓWNE PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA INHIBITORÓW KONWERTAZY • objawowe niedociśnienie, • utrzymująca się hiperkaliemia, mimo odstawienia diuretyków oszczędzjących potas, • niewydolność nerek ze stężeniem kreatyniny >3,5 mg/dL, • obustronne zwężenie tętnic nerkowych, • obrzęk naczynioruchowy, • ciąża, • neutropenia.

116

GŁÓWNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE INHIBITORÓW KONWERTAZY • niedociśnienie, • wzrost stężenia kreatyniny w osoczu, • hiperpotasemia, • suchy kaszel, • zawroty głowy, • obrzęk naczynioruchowy, • neutropenia, • zaburzenia smaku. Szczególnie zagrożeni spadkiem ciśnienia są chorzy z zaburzeniami jonowymi, odwodnieni, z nadciśnieniem wysokoreninowym. Ponieważ ang II pomaga utrzymywać ciśnienie filtracyjne w kłębku nerkowym, ACE-I mogą powodować podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu (poprzez zmniejszenie ciśnienia filtracyjnego kłębka). Zmiana ta jest z reguły odwracalna. Ważne jest w tych przypadkach wyłączenie innych leków wpływających na funkcję, metabolizm nerek lub wydalanych przez nerki (kwas acetylosalicylowy, niesterydowe leki przeciwzapalne, naparstnica). Uważa się, że w warunkach ambulatoryjnych można rozpoczynać monitorowaną terapię ACE-I przy kretyninemii do 3 mg/dL. Kaszel jest najczęstszym objawem ubocznym po ACE-I, wpływającym na jakość życia i dość często prowadzącym do zaniechania terapii. Zawsze jednak jego pojawienie się wymaga różnicowania z objawami dekompensacji krążenia lub chorobami płucnymi. Kaszel może wystąpić zarówno po kilku tygodniach, jak i miesiącach terapii. Ryzyko jego wystąpienia nie wzrasta w obecności chorób układu oddechowego. Zamiana stosowanego preparatu ACE-I na inny rzadko przynosi poprawę, czasami pomaga zmniejszenie dawki. Najefektywniejszym postępowaniem jest zaniechanie podawania ACE-I i rozpoczęcie podawania antagonistów receptora ang II. JAK NALEŻY ROZPOCZYNAĆ LECZENIE INHIBITORAMI KONWERTAZY U CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA? Stosowanie ACE-I jest obligatoryjne u wszystkich chorych z dysfunkcją lewej komory, oczywiście przy uwzględnieniu przeciwwskazań. Powinno być rozpoczynane tak wcześnie, jak to jest możliwe, o ile skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi przynajmniej 100 mm Hg. Dawka leku winna być stopniowo zwiększana, aż do maksymalnej dobrze tolerowanej, zwykle pozwalającej na utrzymanie 117

skurczowego ciśnienia tętniczego ‡ 90 mm Hg. Przy rozpoczynaniu terapii preferowane są leki o łagodnym efekcie pierwszej dawki (np.: perindopril) lub leki krótko działające, takie jak kaptopril. Docelowa dawka przy leczeniu preparatami ACE-I to taka, dla której udowodniono skuteczność (spadek śmiertelności) w dużych, randomizowanych badaniach. Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest ocena jonogramu, kreatyniny i stopnia nawodnienia chorego. Nie należy w warunkach ambulatoryjnych rozpoczynać podawania ACE-I, jeśli stężenie: Na+ <130 mEq/L, K+ >5,0 mEq/L, kreatyniny >3 mg/dL. Jeśli pacjent wcześniej otrzymywał diuretyki, to ich stosowanie należy przerwać kilka dni przed włączeniem ACE-I lub jeśli nie jest to możliwe, zredukować dawkę leku odwadniającego. Inhibitorów ACE nie należy stosować u kobiet w ciąży. O CZYM NALEŻY PAMIĘTAĆ W CZASIE LECZENIA INHIBITORAMI KONWERTAZY? Główne niebezpieczeństwo terapii ACE-I to niedociśnienie i/lub narastająca niewydolność nerek. Należy monitorować ciśnienie tętnicze (najlepiej 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki) z oceną hipotonii ortostatycznej oraz biochemiczne wykładniki wydolności nerek. Pierwsze badanie powinno być wykonane około tygodnia po rozpoczęciu terapii oraz powtarzane przed każdym planowanym zwiększeniem dawki. Jeżeli stężenie kreatyniny nadmiernie wzrośnie (ok. 20-30% w stosunku do wartości wyjściowej), dawkę leku należy zredukować lub lek odstawić. Dawkę docelową (tab. 2), przy braku nieprawidłowości laboratoryjnych, należy osiągnąć w ciągu kilku tygodni. Tabela 2: Dawkowanie ACE-I w niewydolności serca

Benazepril

DAWKOWANIE (dawka początkowa) 1x 2,5 mg

DAWKOWANIE (dawka docelowa) 5-20 mg 2x/dobę

Chinapril

1x 2,5 mg

5-20 mg 1-2x/dobę

Cilazapril

1x 0,5 mg

1-2,5 mg 1x/dobę

Enalapril

1x 2,5 mg

10 mg 2x/dobę

Fosinopril

1x 10 mg

20 mg 1x/dobę

Kaptopril

1x 6,25 mg

25-50 mg 3x/dobę

Lisinopril

1x 2,5 mg

5-10 mg 1x/dobę

Perindopril

1x 2-4 mg

4 mg 1x/dobę

1x 1,25-2,5 mg

2,5-5 mg 2x/dobę

1x 0,5 mg

4 mg 1x/dobę

LEK

Ramipril Trandolapril

118

Problemem bywa stosowanie zalecanych dawek u wszystkich chorych. Wysokie dawki nie są tolerowane przez około 30-40% pacjentów. Dobrym rozwiązaniem jest wówczas dołączenie do leczenia beta-adrenolityków (tab. 3). Tabela 3: Korzyści ze stosowania ACE-I i beta-adrenolityków

Dawki ACE-I ACE-I („wysokie” dawki) vs ACE-I „średnie” vs „wysokie” („średnie” dawki) + beta-adrenolityk

Objawy NS

bez zmian

poprawa

Zgony/hospitalizacje

↓ 12%

↓ 40-50%

Śmiertelność

↓ 8%

↓ 30-35%

Stosowanie suplementacji potasu lub diuretyków oszczędzających potas wymaga ostrożności i monitorowania stężenia potasu w surowicy, choć w badaniu RALES, w czasie podawania 25 mg/dobę spironolaktonu jednoczasowo z ACE-I, nie obserwowano istotnej hiperkaliemii. W przypadku narastania poziomu kreatyniny, należy zweryfikować ewentualne zażywanie niesterydowych leków przeciwzapalnych i je odstawić oraz zredukować dawkę diuretyków. Dopiero kolejnym krokiem, wobec utrzymywania się hiperkaliemii >5,5 mEq/L i kreatyniny >2,9 mg/dL jest redukcja dawki ACE-I lub zaprzestanie jego podawania. Uważa się, że należy zrezygnować z prób włączenia ACE-I, jeśli były podejmowane dwukrotnie u danego chorego. Wówczas należy zaproponować terapię antagonistami receptora dla ang II. Leki tej grupy mogą być stosowane jednocześnie z ACE-I, choć konieczna jest bardzo duża ostrożność w ocenie możliwych działań niepożądanych. Szczególnie wnikliwie należy rozważyć stosowanie tej kombinacji w skojarzeniu z beta-adrenolitykami. W czasie terapii ACE-I chory powinien być poinformowany o: • możliwych spadkach ciśnienia tętniczego – należy wówczas zalecić zwiększone spożycie płynów, redukcję dawki diuretyku i (najczęściej przejściową) redukcję dawki ACE-I, • ograniczeniu stosowania niesterydowych leków przeciwzapalnych, • zachowaniu się w razie odwodnienia (biegunka, obfite pocenie – gorączka, klimat) – odpowiedniej podaży płynów, redukcji dawki diuretyków oraz czasowym zmniejszeniu dawki ACE-I.

119

KIEDY STOSOWAĆ INHIBITORY KONWERTAZY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA? Kliniczną skuteczność ACE-I wykazano we wszystkich fazach rozwoju niewydolności serca (tab. 4). Zgodnie z międzynarodowymi i polskimi standardami są one lekami pierwszego rzutu we wszystkich stadiach bezobjawowej i objawowej niewydolności serca wywołanej dysfunkcją skurczową lewej komory. Najwięcej danych potwierdzających zapobieganie rozwojowi niewydolności serca przez ACE-I zgromadzono w odniesieniu do uszkodzenia lewej komory na tle niedokrwiennym. Istnieją jednak, choć już nie tak jednoznaczne przesłanki, co do korzystnego działania tych leków w niewydolności serca o innej etiologii. Właściwym wydaje się ich stosowanie u chorych z niedomykalnością mitralną i aortalną. Polecane jest również stosowanie ACE-I w wybranych przypadkach w stadium A rozwoju niewydolności serca, czyli w grupie chorych bez organicznej choroby serca, ale przy obecności czynników ryzyka rozwoju NS (badanie HOPE). Inhibitory ACE mogą być również skuteczne w leczeniu niewydolności serca związanej z zaburzeniami funkcji rozkurczowej (zapobieganie i zmniejszenie przerostu lewej komory). Mimo udokumentowanych korzystnych efektów terapeutycznych, leki te nadal stosowane są zbyt rzadko, co ma znaczenie zarówno zdrowotne, jak i ekonomiczne. Tabela 4: Stadia rozwoju niewydolności serca z uwzględnieniem roli ACE-I według ACC/AHA 2001 OCZEKIWANE DZIAŁANIA ACE-I

• redukcja obciążenia wstępnego • obecna organiczna choroba serca i następczego, (po zawale serca, bezobjawowa wada ACE-I, zastawkowa, dysfunkcja skurczowa LK), beta-adrenolityki • zmniejszenie przerostu lewej komory, • bez objawów NS, • zapobieganie remodelingowi serca, • obecna organiczna choroba serca, • objawy niewydolności serca (NYHA I, II, III),

Stadium D

Stadium A

• normalizacja ciśnienia tętniczego, • redukcja obciążenia, • zapobieganie przerostowi lewej komory i ściany naczyń,

• bez organicznej choroby serca, • występują czynniki ryzyka rozwoju niewydolności serca, np. nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, cukrzyca,

Stadium B

LEKI

Stadium C

STADIUM ROZWOJU NS

120

• organiczna choroba serca, • NS oporna na leczenie.

często ACE-I

ACE-I, beta-adrenolityki

jw. + zniesienie objawów NS,

ACE-I, beta-adrenolityki, diuretyki, spironolakton, naparstnica.

jw.

Wykazano, że inhibitory ACE zmniejszają śmiertelność, częstość hospitalizacji, wydłużają czas do rozwoju schyłkowej niewydolności serca, poprawiają klasę czynnościową oraz jakość życia pacjentów z objawami niewydolności serca. Poprawiają rokowanie oraz spowalniają progresję dysfunkcji lewej komory, szczególnie na tle niedokrwiennym. WYBÓR INHIBITORA KONWERTAZY W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA Teoretycznie wszystkie preparaty ACE-I mają korzystne działanie w leczeniu niewydolności serca. Badania farmakokinetyczne potwierdzają różnice w powinowactwie inhibitorów ACE do tkankowej frakcji enzymu konwertującego, różną penetrację tkankową, różną zdolność do utrzymywania względnie stałych stężeń leku w ciągu doby oraz różny profil bezpieczeństwa. Nie dysponujemy odpowiednimi badaniami porównującymi różne inhibitory ACE. Propagowanie medycyny opartej na dowodach naukowych ma niezaprzeczalne walory. W praktyce warto zatem sięgać po leki o udowodnionej skuteczności klinicznej, opierając się na wielotysięcznych próbach lekowych. Rejestracyjne wskazania do stosowania w niewydolności serca mają: chinapril, cilazapril, enalapril, fosinopril, kaptopril, lisinopril, perindopril, ramipril, trandolapril. Udowodniony wpływ na spadek śmiertelności i chorobowości w niewydolności serca i w okresie pozawałowym mają: enalapril, kaptopril, lisinopril, ramipril i trandolapril. Zapamiętaj! 1. ACE-I to podstawowe leki w leczeniu niewydolności serca. 2. ACE-I poprawiają rokowanie i przeżycie chorych z niewydolnością serca (dowód – liczne próby kliniczne). 3. Zawsze należy rozważyć zastosowanie ACE-I w terapii niewydolnością serca, uwzględniając przeciwwskazania. Należy dążyć do stosowania maksymalnych, dobrze tolerowanych dawek tych leków. Warto przeczytać: H. Adamska-Dyniewska (red.): Leki hamujące enzym przekształcający angiotensynę – działanie i zastosowanie kliniczne. Towarzystwo Terapii Monitorowanej, Łódź 1992.

121

L.H. Opie: Inhibitory konwertazy angiotensyny. Postęp trwa. Wydanie III. Via Medica, Gdańsk 2000. G. Opolski, K.J. Filipiak: Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron. Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, Wrocław 2000. E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby: Heart disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine (6th edition). W.B. Saunders Company, Philadelphia 2001, 18: 562-600. L. Giec, Z.S. Herman (red.): Farmakoterapia chorób układu sercowo-naczyniowego. PZWL, Wydanie IV, Warszawa 1998. Standardy Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (dostępne w Internecie pod adresem http://www.ptkardio.pl).

122

XII. MIEJSCE ANTAGONISTÓW RECEPTORA AT1 DLA ANGIOTENSYNY W TERAPII NIEWYDOLNOŚCI SERCA Maciej Janiszewski, Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Artur Mamcarz Konieczność hamowania nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) u chorych z niewydolnością serca nie budzi już dziś wątpliwości. Wyniki przeprowadzonych w ostatnim dziesięcioleciu dużych badań klinicznych, w których brało udział kilkadziesiąt tysięcy pacjentów, udowodniły ponad wszelką wątpliwość, że hamowanie układu RAA wydłuża życie pacjentów w każdym stadium zaawansowania niewydolności serca. Lekami, które były stosowane we wspominanych próbach klinicznych, były głównie inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I). Doskonałe wyniki znalazły odbicie w aktualnych zaleceniach Europejskich i Amerykańskich Towarzystw Kardiologicznych, które zalecają podjęcie próby leczenia ACE-I, jako lekiem pierwszego rzutu u wszystkich chorych z niewydolnością serca. Spektakularne sukcesy badawcze ostatnich lat (obok korzyści ze stosowania ACE-I, od kilku lat podkreśla się nie mniejsze zalety leków beta-adrenolitycznych) nie mogą jednak przysłaniać faktu, że rokowanie w niewydolności serca pozostaje złe, a śmiertelność, szczególnie w wyższych stadiach zaawansowania choroby jest bardzo wysoka. W związku z tym wciąż trwają intensywne poszukiwania nowych grup leków mogących odwrócić to niekorzystne zjawisko. Jedna z teorii zwraca uwagę na korzyści płynące z pełniejszego blokowania układu RAA, wykraczającego poza hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II. Wraz z coraz lepszym poznaniem patofizjologii układu RAA odkryto, że przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II może być katalizowane nie tylko przez enzym konwertujący, ale może przebiegać drogą alternatywną, z wykorzystaniem innych enzymów, takich jak np. chymaza czy katepsyna. A zatem nawet całkowite zablokowanie enzymu konwertującego przez leki z grupy ACE-I, nie zapobiega powstawaniu angiotensyny II. Wiadomo obecnie również, że angiotensyna II należy do związków o jednym z najszerszych spektrów działań biologicznych. Poprzez aktywację swoistego receptora AT1 wpływa ona nie tylko na skurcz naczyń, prowadząc do wzrostu ciśnienia tętniczego, ale również aktywuje układ adrenergiczny, przyczynia się do zmiany ekspresji genów w miocytach, co skutkuje przerostem mięśnia sercowego i naczyń, ma działanie prozapalne, promiażdżycowe i prozakrzepowe. Coraz więcej danych wskazuje, że receptor AT1 nie jest jedynym, który może być aktywowany przez angiotensynę II. 123

Istnieje również receptor AT2, AT1-7, a postuluje się istnienie kolejnych. Co ważne, aktywacja nowo odkrytych receptorów skutkuje zupełnie odmiennymi efektami biologicznymi w stosunku do aktywacji receptora AT1 (szersze omówienie tego zagadnienia zawarto w tomie II podręcznika Farmakologia Kliniczna). Opierając się na przesłankach teoretycznych, może się wydawać, że zablokowanie receptora AT1 spowoduje pełniejszą blokadę działania angiotensyny II w porównaniu z hamowaniem jej syntezy przy użyciu ACE-I. Działanie takie miałoby przynieść większe korzyści chorym z niewydolnością serca w porównaniu z leczeniem lekami z grupy inhibitorów enzymu konwertującego. Pierwsze badania kliniczne wydawały się to potwierdzać. W opublikowanym w 1997 roku badaniu ELITE, w którym porównywano skuteczność inhibitora konwertazy (kaptopril) i antagonisty receptora AT1 (losartan), zaobserwowano istotnie statystycznie mniejszą śmiertelność w grupie pacjentów otrzymujących losartan. Wyniki otrzymane w badaniu ELITE są jednak podawane w wątpliwość, ze względu na niedoskonałość metodyczną omawianej próby. Do chwili obecnej, żadne z innych zakończonych badań klinicznych nie wykazało wyższości antagonistów receptora AT1 (zwanych też sartanami) nad inhibitorami konwertazy. W badaniu ELITE II nie stwierdzano istotnych statystycznie różnic w skuteczności inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora AT1. Warto jednak zauważyć, że w badaniu tym wykazano istotnie mniejszą ilość działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących antagonistów receptora AT1. Jest to bardzo istotna obserwacja, gdyż wielu chorych z niewydolnością serca, przerywa skuteczną terapię właśnie z powodu dokuczliwych i trudnych do zaakceptowania działań ubocznych przyjmowanych leków. Brak przewidywanej przewagi antagonistów receptora AT1 nad inhibitorami konwertazy w terapii chorych z niewydolnością serca jest tłumaczony między innymi brakiem korzystnego wpływu antagonistów receptorów AT1 na zahamowanie rozpadu bradykininy. Bradykinina jest związkiem, którego rozkład jest katalizowany przez ten sam enzym (konwertaza), biorący udział w przekształceniu angiotensyny I do angiotensyny II. Enzym ten jest hamowany przez inhibitory enzymu konwertującego, natomiast antagoniści receptora AT1 nie mają na niego istotnego wpływu. Bradykinina jest związkiem o ważnych działaniach biologicznych. Uważa się, że podwyższone stężenia bradykininy w surowicy mają korzystny wpływ na zahamowanie progresji niewydolności serca. Być może korzystnym rozwiązaniem, okaże się stosowanie terapii skojarzonej przy użyciu inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora AT1. 124

Koncepcja ta wynika z odmiennego mechanizmu blokowania układu RAA przez te dwie grupy leków. Podczas blokowania receptora, zwiększa się stężenie angiotensyny II i tym samym zwiększa się konkurencja z lekiem o dostęp do receptora. Jednoczesne zastosowanie leków z obydwu grup, umożliwiłoby pełniejszą blokadę układu RAA, dodatkowo zostałby zachowany korzystny wpływ na stężenie bradykininy. Wyniki dużych badań klinicznych pozostają niejednoznaczne. Z jednej strony badania Val-HeFT (z valsartanem) i CHARM (z candesartanem) potwierdzały skuteczność takiego zestawienia. Z drugiej, opublikowane w ostatnich miesiącach wyniki badania VALIANT (valsartan) nie potwierdziły korzyści płynących z leczenia skojarzonego. Problem ten w dalszym ciągu pozostaje otwarty i oczekuje na ostateczne rozstrzygnięcie. O ile na dzień dzisiejszy lekami pierwszego rzutu w leczeniu chorego z niewydolnością serca pozostają inhibitory enzymu konwerujacego, o tyle w przypadku ich nietolerancji zawsze należy rozważyć podanie leku z grupy antagonistów receptora AT1. W wymienionych wyżej badaniach (Val-HeFT, CHARM) analizowano podgrupy pacjentów, którzy ze względu na objawy nietolerancji nie mogli otrzymywać ACE-I. Okazało się, że w takiej sytuacji podanie antagonisty receptora AT1 przynosi chorym istotne korzyści. Obserwacje te są o tyle istotne, że nietolerancja inhibitorów konwertazy u chorych z niewydolnością serca nie jest zjawiskiem wyjątkowym. Szacuje się, że może dotyczyć od kilku do kilkunastu procent pacjentów. Biorąc pod uwagę narastającą „epidemię niewydolności serca”, nietrudno przewidzieć, że dla wielu tysięcy pacjentów antagoniści receptora AT1 staną się podstawowymi lekami. W ostatnim czasie pojawiły się doniesienia (badanie Val-HeFT) o niekorzystnych efektach obserwowanych po dołączeniu antagonisty receptora AT1 do przyjmowanych ACE-I i leków beta-adrenolitycznych. Takie zestawienie leków powodowało zwiększone ryzyko zgonu. W badaniu VALIANT niepotwierdzono tych obserwacji, jednak z całą pewnością, do czasu ostatecznego wyjaśnienia problemu, łączne podawanie leków z tych trzech grup należy wnikliwie rozważyć. Niewątpliwą zaletą antagonistów receptora AT1 jest ich wysoki profil bezpieczeństwa. Działania niepożądane występują wyjątkowo rzadko i mają najczęściej charakter łagodny. W części prac ilość działań ubocznych w grupie chorych otrzymujących antagonistów receptora AT1 nie różniła się istotnie od grupy przyjmującej placebo. Podsumowując, wydaje się, że na dzień dzisiejszy antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny nie w pełni spełniają pokładane w nich nadzieje, a wprowadzenie ich na rynek nie spowodowało przełomu w terapii niewydolności 125

serca. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zastosowanie leków z tej grupy powinno być rozważone u pacjentów z objawową niewydolnością serca, którzy nie tolerują inhibitorów konwertazy. Ewentualne poszerzenie tych wskazań wymaga jednoznacznych dowodów skuteczności pochodzących z badań klinicznych. Zapamiętaj! 1. Blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron jest jednym z podstawowych celów w terapii niewydolności serca. 2. Lekami pierwszego rzutu blokującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron pozostają inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. 3. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny mogą być stosowane w sytuacji, gdy chory nie toleruje leków z grupy inhibitorów konwertazy. 4. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny są grupą leków o wysokim profilu bezpieczeństwa, dobrze tolerowaną przez chorych. Warto przeczytać: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J. 2001, 22, 1527-60 (dostępne w wersji polskiej z komentarzem w: Przewlekła niewydolność krążenia – rozpoznawanie i leczenie. Biblioteka Kardiologii Polskiej, Warszawa 2003. H. Adamska-Dyniewska (red.): Leki współczesne, które warto znać. Łódź 2000. G. Opolski, K.J. Filipiak (red.): Leki hamujące układ renina-angiotensyna -aldosteron. Wrocław 2000.

126

XIII. LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA Joanna Syska-Sumińska, Marek Kuch, Mirosław Dłużniewski Niewydolność serca (NS) ze względu na skalę zjawiska stanowi jeden z najważniejszych problemów współczesnej opieki zdrowotnej. Najczęstszymi przyczynami rozwoju niewydolności serca jest choroba niedokrwienna serca oraz nadciśnienie tętnicze. Blisko 40% osób z tymi rozpoznaniami, a także chorzy z cukrzycą i migotaniem przedsionków rozwijają rozkurczową postać niewydolności serca. Nagły zgon sercowy (NZS) stanowi najczęstszą przyczynę śmierci chorych z NS, zazwyczaj dotyczy on pacjentów w niższych stadiach zaawansowania niewydolności krążenia, a parametry służące identyfikacji chorych zagrożonych są trudne do interpretacji. U podłoża NZS leżą złożone arytmie komorowe. Różnorodna patofizjologia oraz zmienne objawy kliniczne niewydolności serca sprawiały trudność w opracowaniu jednolitej klasyfikacji czynnościowej. Dotychczas w ocenie klinicznej, a także w programach badawczych posługiwaliśmy się skalą New York Heart Association (NYHA I, II, III i IV stopień), która niezbyt precyzyjnie określa stopień zaawansowania choroby. W opublikowanych ostatnio standardach American College of Cardiology oraz American Heart Association podjęto próbę stworzenia nowej, szerszej bardziej obiektywnej klasyfikacji. Wyodrębniono w niej cztery stadia kliniczne niewydolności serca A, B, C i D (tab.1). Stadium C i D odpowiada powszechnie używanej skali NYHA. Rozszerzony podział umożliwia odpowiednio wcześnie wdrożyć zalecane opcje terapeutyczne modyfikujące rokowanie pacjenta. Tabela 1: Stadia niewydolności serca i wskazania do stosowania leków beta-adrenolitycznych BETA-ADRENOLITYKI WSKAZANIA

STADIUM

OPIS

A

wysokie ryzyko NS, bez zmian strukturalnych w sercu, bez objawów klinicznych NS; osoby z CHNS, NT, cukrzycą, nadużywające alkohol;

jako uzupełnienie terapii ACE-I; wdrożyć w przypadku chorych z ChNS, po zawale, z NT,

B

obecna strukturalna choroba serca (często obniżona EF), bez objawów klinicznych NS;

u wszystkich chorych z dysfunkcją skurczową niezależnie od etiologii,

obecne objawy NS z powodu skurczowej lub rozkurczowej dysfunkcji lewej komory;

u wszystkich jako uzupełnienie leczenia ACE-I oraz w zależności od objawów – z digoksyną i diuretykami,

zaawansowane zmiany strukturalne w sercu powodujące objawy NS w spoczynku, mimo intensywnego leczenia.

u chorych, którzy nie wymagają dożylnych wlewów leków inotropowych i wazodylatatorów.

C

D

127

Leki beta-adrenolityczne należą do jednej z trzech grup leków, obok inhibitorów konwertazy oraz antagonistów aldosteronu, stosowanych w leczeniu niewydolności serca, dla których w dużych randomizowanych badaniach klinicznych udowodniono istotny wpływ na zmniejszenie śmiertelności. Dla przypomnienia przedstawiamy wyniki przełomowych badań z zastosowaniem trzech beta-adrenolityków (karwedilolu, metoprololu oraz bisoprololu) u chorych z niewydolnością serca (tab. 2). Tabela 2: Główne badania nad skutecznością beta-adrenolityków w porównaniu z placebo w leczeniu niewydolności serca

Badanie (lek)

klasa Liczba NYHA chorych

Dawka leku

Zmniejszenie śmiertelności

CIBIS II (bisoprolol)

III

2647

7,5 mg/d

34% (hospitalizacje o 20%)

MERIT-HF (metoprolol)

II/III

3991

159 mg/d

34% (hospitalizacje o 18%)

IV

2289

37 mg/d

35% (hospitalizacje o 20%)

COPERNICUS (karwedilol)

Opierając się na tzw. medycynie faktów nie ma już dziś wątpliwości, że beta-adrenolityki powinny być stosowane w jak najszerszej grupie chorych z niewydolnością serca i wysokim ryzykiem rozwoju NS. Wysiłki ekspertów i środowisk opiniotwórczych skierowane są właśnie na ten cel, poprzez szeroko zakrojone programy edukacyjne i informacyjne. TEORETYCZNE PRZESŁANKI DO STOSOWANIA LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Upośledzenie czynności lewej komory jest poprzedzone działaniem czynnika uszkadzającego, np. zawałem mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętniczym, zapaleniem mięśnia sercowego. Inicjuje to kaskadę zjawisk neuro-endokrynnych, mających na celu utrzymanie przepływu tkankowego na pożądanym poziomie. Dochodzi do aktywacji układu współczulnego oraz układu renina-angiotensyna-aldosteron. Stężenie katecholamin wzrasta proporcjonalnie do stopnia zaawansowania choroby, a poziom noradrenaliny stanowi wskaźnik rokowniczy. Przewlekła aktywacja układu adrenergicznego ma negatywne skutki, a mechanizm kompensacyjny w pewnym momencie staje się mechanizmem uszkadzającym mięsień sercowy: 128

• pobudzenie receptorów beta1 powoduje wzrost zawartości wapnia w komórce mięśnia sercowego, co w konsekwencji może doprowadzić do martwicy kardiomiocytu; • przewlekła stymulacja adrenergiczna doprowadza do zmniejszenia gęstości receptorów beta1 w błonie komórkowej kardiomiocytów, ponadto w miocytach stwierdza się zmniejszenie mRNA odpowiedzialnego za syntezę de novo beta1 receptorów; odpowiada także za zjawisko desensytyzacji (zmniejszenie wrażliwości receptorów na stymulację katecholaminową); • noradrenalina nasila procesy przerostu i stymuluje zjawisko stresu oksydacyjnego aktywując proces apoptozy; • pobudzenie receptorów alfa1 poprzez obkurczenie łożyska naczyniowego zwiększa obciążenie następcze, a w konsekwencji prowadzi do przerostu mięśnia sercowego i rozstrzeni lewej komory; • stymulacja receptorów beta1, beta2 i alfa1 zmienia właściwości elektrofizjologiczne komórek, zwiększając zagrożenie groźnymi dla życia arytmiami; • przedłużająca się stymulacja adrenergiczna powoduje przyspieszenie częstości rytmu serca, zwiększając zapotrzebowanie na tlen i nasilając niedokrwienie mięśnia sercowego; • dochodzi do nieprawidłowych relacji między częstością rytmu a siłą skurczu – w zdrowym sercu przyspieszenie czynności serca powoduje wzrost siły skurczu (efekt Bowditcha), w sercu uszkodzonym dochodzi do zmniejszenia siły skurczu (ujemny efekt Bowditcha), co nasila objawy niewydolności.

EFEKTY DZIAŁANIA LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Pierwszym efektem działania beta-adrenolityków będzie zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego oraz spadek przepływu nerkowego, co może nasilić objawy kliniczne niewydolności. Długofalowy efekt przyniesie korzyści pod postacią poprawy funkcji lewej komory. W badaniach potwierdzono, że długotrwałe stosowanie beta-adre129

nolityków obniża ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej i prawym przedsionku, zwalnia częstość rytmu serca i obniża opór obwodowy. W trakcie terapii poprawia się rzut minutowy. Wzrasta frakcja wyrzutowa lewej komory, bardziej niż po innych stosowanych w NS lekach. Dochodzi do zmniejszenia wymiaru skurczowego i rozkurczowego lewej komory. Wczesny efekt zablokowania receptorów beta jest konsekwencją hamowania inotropowo dodatniego wpływu endogennych katecholamin na serce, natomiast odległy – korzystny, wynika z ich ochronnego wpływu w stosunku do toksycznego działania podwyższonej stymulacji współczulnej. KTÓRY LEK BETA-ADRENOLITYCZNY WYBRAĆ U CHOREGO Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA? Dotychczas opublikowane badania kliniczne potwierdzają korzyści z zastosowania trzech preparatów z grupy beta-adrenolityków w leczeniu niewydolności serca. Są to karwedilol, metoprolol oraz bisoprolol. Te trzy leki, w większości państw na świecie, mają rejestrację do leczenia niewydolności serca. Pozostałe leki beta-adrenolityczne nie zostały poddane odpowiednim badaniom u pacjentów z niewydolnością serca. Wprawdzie mają wspólny „efekt klasy”, polegający na blokowaniu receptorów beta, mogą się jednak różnić innymi właściwościami farmakologicznymi. Dotychczas opublikowane nieliczne próby kliniczne, porównujące wpływ metoprololu i karwedilolu na parametry chorych z niewydolnością serca, nie udowodniły przewagi żadnego z nich. I tak metoprolol wykazywał wpływ na zwiększenie gęstości receptorów beta1, podnosił stężenie noradrenaliny, karwedilol przeciwnie – nie wykazywał wpływu na gęstość receptorów beta1, natomiast obniżał poziom noradrenaliny w zatoce wieńcowej. Oba leki poprawiały funkcję skurczową lewej komory w czasie długotrwałego leczenia. Pierwszym badaniem porównującym head to head wpływ na śmiertelność dwóch beta-adrenolityków – metoprololu i karwedilolu u pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA jest ogłoszone w 2003 roku badanie COMET. Wykazano w nim znamienną statystycznie różnicę w śmiertelności ogólnej w badanych grupach z korzyścią dla karwedilolu (34% w grupie leczonej karwedilolem oraz 40% w grupie leczonej metoprololem). Nie wykazano istotnych różnic, jeżeli chodzi o działania niepożądane (tab. 3). Wyniki tego badania doczekały się licznych komentarzy. Przede wszystkim zarzucano mu porównanie nieadekwatnych dawek obu beta-adrenolityków (różny stopień blokowania receptorów b1) oraz stosowanie odmiennego rodzaju preparatu metoprololu niż w badaniu MERIT. 130

Tabela 3: Wyniki badania COMET

KARWEDILOL (n=1511)

METOPROLOL (n=1518)

p

Całkowita śmiertelność

512 (34%)

600 (40%)

0,002

Śmiertelność sercowa

438 (29%)

534 (35%)

0,0004

Śmiertelność pozasercowa

74 (5%)

66 (4%)

NS

1116 (74%)

1160 (76%)

0,122

Śmiertelność + hospitalizacje

ZASADY STOSOWANIA LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Zgodnie z obowiązującymi standardami leki z grupy beta-adrenolityków (metoprolol, bisoprolol oraz karwedilol) powinny być stosowane u wszystkich pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA, jeżeli nie mają przeciwwskazań do takiego leczenia. Skuteczność bisoprololu oraz metoprololu (badania CIBIS i MERIT-HF) potwierdzono dla dużej grupy chorych z niewielkim oraz średnim nasileniem cech NS (NYHA II, III). Karwedilol okazał się bardzo korzystny również w grupie pacjentów z najbardziej zaawansowaną NS (NYHA IV w badaniu COPERNICUS). Najbardziej korzystne efekty leczenia beta-adrenolitykami u chorych z niewydolnością serca uzyskamy, przestrzegając dwóch podstawowych zasad: • leczenie zaczynamy u pacjenta stabilnego, od najmniejszej zalecanej dawki wybranego leku; • dążymy do uzyskania wysokich zalecanych dawek dobowych leków. Tabela 4: Zalecane dawki beta-adrenolityków

DAWKA POCZĄTKOWA

CZAS ZWIĘKSZANIA DAWKI

DAWKA KOŃCOWA

karwedilol

2 x 3,125 mg

ok. 6 tyg.

2 x 25 mg

metoprolol CR/XL

1 x 12,5 mg

ok. 6 tyg.

1 x 200 mg

bisoprolol

1 x 1,25 mg

ok. 6-12 tyg.

1 x 10 mg

LEK

131

Jeżeli nie udaje się osiągnąć zalecanej dobowej dawki określonego leku, należy rozważyć zamianę preparatu na karwedilol. Analiza przeprowadzonych badań (MDC – metoprolol, CIBIS – bisoprolol, MOCHA – karwedilol) wykazała, że dla osiągnięcia najlepszych korzyści w przypadku beta1-selektywnych beta-adrenolityków wskazane jest stosowanie wysokich dawek leków proponowanych w opublikowanych próbach klinicznych. W przypadku karwedilolu ze względu na odmienny mechanizm działania (zablokowanie beta1, beta2, alfa-receptorów, efekt antyoksydacyjny), leczenie nawet niskimi dawkami istotnie poprawia rokowanie pacjentów. Zjawisko to tłumaczone jest odmiennym powinowactwem do receptorów adrenergicznych poszczególnych preparatów. Kardioselektywne beta-adnolityki (metoprolol, bisoprolol) – jak wspominano wcześniej – zwiększają gęstość receptorów beta1 w sercu oraz podwyższają stężenie noradrenaliny, dlatego też skuteczną blokadę receptorów uzyskujemy przy stosowaniu wysokich dawek leków. W przypadku karwedilolu efekt beta-blokady wzmacnia jednoczesne blokowanie receptorów beta2 i alfa, a także obniżanie poziomu noradrenaliny. Prawdopodobnie korzyści wynikające ze stosowania leków kardioselektywnych (metoprolol, bisoprolol), jak i karwedilolu u pacjentów z NS mają związek z różnym powinowactwem noradrenaliny do poszczególnych typów receptorów adrenergicznych. Powinowactwo noradrenaliny do receptorów beta1 jest 20 razy silniejsze niż do receptorów beta2 oraz 10-krotnie wyższe niż do receptorów alfa, a szkodliwe efekty stymulacji adrenergicznej wynikają głównie z jej wpływu na receptor beta1. Większość pacjentów z niewydolnością serca, u których rozpoczynamy terapię lekami beta-adrenolitycznymi jest już leczona inhibitorami konwertazy, a często diuretykami – pozwala to na stabilizację kliniczną chorego. Istnieją przesłanki, że pozytywny wpływ beta-blokady można uzyskać także u chorych nieleczonych inhibitorami konwertazy. Wiarygodną odpowiedź na to pytanie przyniosą wyniki prowadzonego obecnie w wielu ośrodkach na świecie badania CIBIS III z bisoprololem. Obecnie stosujemy zasadę dołączania jednego z trzech beta-adrenolityków do stosowanej terapii inhibitorem konwertazy, a w sytuacji retencji płynów – także diuretykiem. Pacjent z ciężką zastoinową niewydolnością serca w IV klasie według NYHA wymaga ostrożnego wprowadzania leków beta-adrenolitycznych. Leków tych nie należy włączać podczas terapii dożylnymi lekami inotropowododatnimi oraz dożylnymi wazodylatatorami. Należy pamiętać, że u tych chorych terapia lekami beta-arenolitycznymi może przynieść największe korzyści. 132

CHORY Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Z CHOROBAMI WSPÓŁISTNIEJĄCYMI I W SZCZEGÓLNYCH POPULACJACH Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) W coraz szerszej grupie chorych z POChP stosowane są leki z grupy beta-adrenolityków. Jeżeli nie obserwujemy nadreaktywności oskrzeli na stosowany preparat, taka terapia jest wskazana, biorąc pod uwagę niewątpliwe długofalowe korzyści z niej wynikające. Należy zawsze rozważać włączenie leku kardioselektywnego (metoprolol, bisoprolol). Choroba naczyń obwodowych Zaobserwowano, że stosowanie leków kardioselektywnych oraz blokujących alfa-receptor (karwedilol) w nieco mniejszych dawkach niż zalecane, może u chorych z objawowym chromaniem przystankowym wydłużyć jego dystans. Cukrzyca Chorzy z cukrzycą oraz niewydolnością serca mają gorsze rokowanie niż chorzy bez cukrzycy. Analiza dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych z zastosowaniem leków beta-arenolitycznych u chorych z NS (CIBIS, MERIT-HF, COPERNICUS) w podgrupach z cukrzycą wskazuje, że chorzy ci mogą osiągnąć znaczące korzyści ze stosowania tych leków w odniesieniu do chorobowości i umieralności. Podkreślana jest rola karwedilolu w tej populacji pacjentów, ze względu na jego wpływ na poprawę wrażliwości na insulinę oraz profil lipidowy. Wiek Analizy podgrup w najważniejszych badanich nad stosowaniem beta-adrenolityków w NS podkreślają podobne korzyści u chorych w wieku powyżej 65. r.ż. do obserwowanych w populacji ogólnej. Podeszły wiek nie jest przeciwwskazaniem do stosowania tej grupy leków. Płeć Kobiety stanowią około 20-30% badanych populacji w ramach programów klinicznych z zastosowaniem leków beta-adrenolitycznych w NS. Wydaje się, że odnoszą korzyści z takiej terapii, aczkolwiek w przypadku kobiet są one mniej jednoznaczne. 133

Rasy Mało jest informacji dotyczących różnic rasowych w odpowiedzi na leczenie beta-adrenolitykami w NS. W jednym badaniu z karwedilolem potwierdzono korzystny wpływ leku na zmniejszenie śmiertelności u osób rasy czarnej. PROBLEMY KLINICZNE ZWIĄZANE Z LECZENIEM BETA-ADRENOLITYKAMI Retencja płynów Niewydolność serca ma charakter postępujący, opisują ją okresy zaostrzeń z narastającymi obrzękami obwodowymi oraz zastojem w krążeniu płucnym oraz okresy stabilnego stanu klinicznego. Wstępne postępowanie z chorymi, u których dojdzie do retencji płynów, polega na intensyfikacji kontroli gospodarki płynami, najczęściej poprzez zwiększenie dawki leku moczopędnego bądź dołączenie diuretyku z innej grupy. Należy wydłużyć okres zwiększania dawki beta-adrenolityku. Niezwykle istotne jest codzienne ważenie chorego, bowiem przyrost wagi wyprzedza objawy podmiotowe. Hipotonia Hipotonia, która nie powoduje objawów klinicznych jest częstym objawem w populacji chorych z niewydolnością serca i nie jest przeciwwskazaniem do leczenia beta-adrenolitykami. Ważne jest potwierdzenie, że niskie wartości ciśnienia tętniczego nie są wyrazem nadmiernej terapii lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy. Należy rozważyć dawkę stosowanych leków moczopędnych i ewentualnie zmienić czas ich podawania. Bradykardia Beta-adrenolityki można stosować u chorych z niewielką bezobjawową bradykardią, zwłaszcza jeżeli dochodzi do przyspieszenia rytmu w czasie wysiłku. Zawsze należy rozważyć interakcje między lekami, jako przyczynę zwolnienia częstości rytmu (szczególnie łączne stosowanie leków antyarytmicznych – amiodaron oraz glikozydów naparstnicy). Ze względu na niekwestionowane korzyści płynące z zastosowania beta-adrenolityków u chorych z NS wskazane jest rozważenie wskazań do stałej stymulacji serca oraz kontynuowanie terapii beta-adrenolitykiem. Bezobjawowa bradykardia nie jest wskazaniem do odstawienia beta-adrenolityku.

134

Decyzja o odstawieniu leku beta-adrenolitycznego musi być dobrze przemyślana. Nigdy nie należy gwałtownie przerywać terapii, grozi to powikłaniami ze strony układu krążenia. Odstawienie leku powinno się odbywać stopniowo poprzez zmniejszenie dawki. Przeszło pięć lat temu po raz pierwszy zarejestrowano beta-adrenolityki do leczenia niewydolności serca. Nasza wiedza dotycząca mechanizmów oraz efektów ich działania staje się coraz pełniejsza, a mimo to ten ratujący życie pacjentów lek jest ciągle zbyt rzadko stosowany w praktyce klinicznej. Wszelkiego rodzaju publikacje naukowe i dydaktyczne, sesje i konferencje powinny służyć poprawie tego stanu dla dobra naszych chorych. Zapamiętaj! 1. Beta-adrenolityki należą do jednej z trzech grup leków obok inhibitorów konwertazy oraz antagonistów aldosteronu zmniejszających śmiertelność pacjentów z niewydolnością serca. 2. Beta-adrenolityki zarejestrowane do leczenia pacjentów z niewydolnością serca to metoprolol, bisoprolol i karwedilol. 3. Zastosuj jeden z trzech leków beta-adrenolitycznych u każdego chorego z niewydolnością serca, jeżeli nie ma do niego przeciwwskazań. 4. Podczas leczenia staraj się osiągnąć zalecaną dawkę określonego beta-adrenolityku. 5. Nie odstawiaj nagle leków z grupy beta-adrenolityków. Warto przeczytać: Przewlekła niewydolność krążenia. Rozpoznawanie i leczenie. Standardy postępowania. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne, Biblioteka „Kardiologii Polskiej” Warszawa 2003. E. Braunwald: Treatment of heart failure: Pharmacological methods. Heart Disease, 6th edition, 18: 562-600. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET); Lancet 2003, Vol. 362, No. 9377-13.

135

XIV. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Ewa Burbicka, Jacek Sawicki

WSTĘP Antagoniści kanałów wapniowych (AKW) są grupą leków posiadającą obecnie 40-letnią historię. Początkowo stosowane jako leki wieńcowe, następnie przeciwnadciśnieniowe i antyarytmiczne (werapamil, diltiazem), nie były brane pod uwagę do stosowania w niewydolności serca (NS). Stale rosnąca liczba chorych z przewlekłą NS zmuszała badaczy do poszukiwania skutecznych leków zapobiegających postępowi tej choroby. Grupa AKW nie należała do zalecanych w NS. Jednak konieczność stosowania terapii skojarzonych (jednoczesne leczenie niewydolności serca i nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej czy arytmii) często zmusza do sięgania po AKW. Pytanie zatem o stosowanie antagonistów kanałów wapniowych w NS dotyczy nie tyle skuteczności, co bezpieczeństwa leczenia. Od lat 90. pojawiło się zaledwie kilka badań klinicznych podejmujących ten problem, lecz ich wyniki pozwoliły zmienić dotychczasowy sposób myślenia o antagonistach kanałów wapniowych. JAK DZIAŁAJĄ ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Podstawowym działaniem tych leków jest swoiste blokowanie zależnych od potencjału kanałów wapniowych typu L. Efektem ich działania jest zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia i w tym mechanizmie zahamowanie skurczu komórki mięśniowej (dokładny mechanizm działania opisano w tomie 2 Kardiologii Praktycznej – Farmakologia Kliniczna). AKW nie są grupą jednorodną. Pod względem chemicznym dzielą się na pochodne 1,4-dihydropirydyny oraz pochodne benzotiazepiny i pochodne fenyloalkiloaminy. Jednak z praktycznego punktu widzenia wartościowy jest podział na grupę pochodnych dihydropirydyny oraz drugą, którą stanowią razem werapamil i diltiazem. Niejednorodność zaś polega głównie na różnych miejscach działania tych grup: pochodne dihydropirydynowe wywierają wpływ na komórki mięśniowe naczyń krwionośnych, werapamil zaś i diltiazem poza działaniem w naczyniach blokują kanały wapniowe w kardiomiocytach. Efekt tych działań przedstawia tabela 1. 136

Tabela 1: Efekty działania antagonistów kanałów wapniowych na układ sercowo-naczyniowy

Pochodne dihydropirydyny EFEKT DZIAŁANIA

werapamil diltiazem

I generacja nifedypina

III generacja amlodypina, felodypina

rozszerzenie naczyń

+++

+++

++ / +

inotropizm

0/+

0/+

0/–

chronotropizm

++

0/+

–

dromotropizm

0

0

–

(+) działanie pobudzające, (–) działanie hamujące, (0) bez wpływu

POCHODNE 1,4-DIHYDROPIRYDYNY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Jak wynika z tabeli 1, pochodne dihydropirydyny generalnie nie wpływają na inotropizm mięśnia sercowego. Uważa się, iż istotną rolę odgrywa ich działanie naczyniowe: zmniejszenie oporu obwodowego poprzez rozszerzanie tętniczek oporowych, co w efekcie zmniejsza obciążenie następcze, powodując wzrost rzutu minutowego serca. Jednak zarówno w przypadku I, jak i III generacji pochodnych dihydropirydyny istnieją prace doświadczalne na niewielkich grupach badanych donoszące o ich niekorzystnym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego. Stosowanie nifedypiny i nitrendypiny w niewydolności serca nie zostało udokumentowane w dużych randomizowanych badaniach klinicznych, stąd brak jednoznacznego potwierdzenia bądź zaprzeczenia wpływów inotropowych tych leków. Inaczej sytuacja przedstawia się w odniesieniu do długo działającego przedstawiciela dihydropirydyn – amlodypiny. Zarówno badania doświadczalne dotyczące stosowania amlodypiny na małych grupach, jak i duże próby kliniczne przyniosły nowe spojrzenie na AKW. W roku 1996 opublikowano wyniki badania PRAISE 1, które dotyczyło leczenia chorych z zaawansowaną niewydolnością serca w klasie NYHA III-IV. Do rutynowej terapii niewydolności serca (ACE inhibitor, diuretyk i naparstnica) dołączano amlodypinę. W obserwowanej grupie (leczonej amlodypiną) umieralność całkowita była nieznamiennie niższa. Z badania tego wyodrębniła się jednak grupa chorych z ciężką niewydolnością serca, ale o etiologii innej niż choroba niedokrwienna serca (kardiomiopatia rozstrzeniowa) i w tej grupie

137

stosowanie amlodypiny dało wymierne korzyści w postaci 31% zmniejszenia umieralności ogólnej i hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych łącznie oraz 46% obniżenie śmiertelności ogólnej. Jako że spośród 1153 przebadanych w tym badaniu chorych, grupę, która tak korzystnie odpowiedziała na leczenie AKW, stanowiło 421 osób, badanie powtórzono (PRAISE 2) tym razem na grupie 1652 osób z niewydolnością serca o etiologii innej niż niedokrwienna. Powiększenie liczebności grupy spowodowało, iż poprzednie obserwacje nie potwierdziły się. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w umieralności pomiędzy grupą placebo a grupą leczoną amlodypiną. Ostatecznie badacze uznali, że amlodypina wprawdzie nie jest lekiem zalecanym w terapii przewlekłej niewydolności serca, ale jest lekiem bezpiecznym w leczeniu chorych z zaawansowaną niewydolnością serca o etiologii innej niż niedokrwienna. Niewątpliwie ma to swoje implikacje kliniczne, gdyż pozwala nam bezpiecznie sięgać po ten lek u chorych z niewydolnością serca i leczyć u nich współistniejące ciężkie nadciśnienie tętnicze. Warto wspomnieć o jeszcze jednym badaniu dotyczącym amlodypiny, badaniu PREVENT, w którym wprawdzie ocenie poddano wpływ amlodypiny na zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych i tętnicach szyjnych, ale jednocześnie zaobserwowano u chorych otrzymujących ten lek zmniejszenie potrzeby hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Drugim lekiem z grupy pochodnych dihydropirydyny, badanym klinicznie w niewydolności serca o zaawansowaniu w klasie NYHA II-III (badanie o akronimie V-HeFT III), była felodypina w postaci długo działającej ER (extended release). Dodana do podstawowej terapii niewydolności serca, czyli ACE inhibitora i diuretyku, nie powodowała pogorszenia przebiegu choroby podstawowej. Wspomniane badania zmieniły sposób myślenia o AKW w kontekście terapii niewydolności serca. Jednak niewątpliwie konieczne wydają się dalsze badania w tej grupie leków. Spośród AKW III generacji lacydypina nie doczekała się jeszcze badań klinicznych, choć obserwacje wstępne są bardzo obiecujące, zwłaszcza w leczeniu niewydolności rozkurczowej serca (patrz niżej). Badacze stwierdzili, że lacydypina nie wykazuje ujemnego działania inotropowego w dawce 8 mg/dobę. Działanie kardiodepresyjne występuje dopiero w dawce 54-krotnie większej, niż wynosi dawka hipotensyjna. Pomimo tego zaleca się ostrożność w stosowaniu lacydypiny u chorych z niewydolnością serca, gdyż nadal nie ma obiektywnych badań klinicznych potwierdzających, tak jak w przypadku amlodypiny, bezpieczeństwo jej stosowania.

138

WERAPAMIL I DILTIAZEM W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Werapamil oraz diltiazem wywierają wpływ inotropowo ujemny na mięsień sercowy. W przypadku werapamilu stopień upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego jest zależny od dawki leku. U osób z prawidłową funkcją skurczową lewej komory wpływ werapamilu nie ma znaczenia klinicznego, natomiast w uszkodzonym mięśniu sercowym werapamil zmniejsza objętość minutową serca, zwiększa ciśnienie napełniania lewej komory i w konsekwencji może powodować ujawnienie się cech niewydolności serca. Ocenie tego zjawiska służyło badanie DAVIT II, w którym werapamil podawano chorym z ostrym zawałem serca. U chorych przyjmujących werapamil, u których w czasie ostrej fazy zawału nie wystąpiły cechy niewydolności serca, obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności w porównaniu z grupą placebo (7,7% vs 11,8%). Z kolei w grupie, w której wystąpiły cechy niewydolności serca w czasie ostrej fazy zawału, werapamil nie spowodował zmniejszenia śmiertelności (17,5% w grupie z werapamilem vs 17,9% w grupie placebo), jak również nie miał wpływu na wystąpienie powikłań sercowych (24,9% vs 24,9%). Wspomniany wyżej mechanizm wzrostu ciśnienia napełniania lewej komory w okresie rozkurczu pod wpływem leczenia werapamilem może wywierać pozytywne działanie w przypadku kardiomiopatii przerostowej. Werapamil, zmniejszając siłę skurczu kardiomiocytów, zmniejsza gradient ciśnień w drodze odpływu lewej komory. Wykazano, że długotrwałe stosowanie werapamilu u chorych z kardiomiopatią przerostową powoduje zmniejszenie objawów klinicznych, poprawę wydolności fizycznej, zmniejszenie ilości zaburzeń rytmu serca i częstości nagłych zgonów. Dodatkowo może spowodować zmniejszenie masy lewej komory i grubości mięśnia sercowego. Dlatego werapamil jest podstawowym lekiem w leczeniu kardiomiopatii przerostowej. Należy jednak pamiętać, że wskazanie to dotyczy stabilnego okresu choroby. Gdy obserwujemy jawną niewydolność serca (duszność spoczynkowa, orthopnoe), werapamil nie powinien być stosowany, gdyż może wywołać ciężką hipotonię, obrzęk płuc, a nawet nagły zgon. Podobne obserwacje poczyniono w przypadku diltiazemu. W badaniu MDPID diltiazem, stosowany u chorych po zawale serca między 3 a 15 dobą, powodował zmniejszenie częstości ponownych zawałów w obserwacji 25miesięcznej, bez wpływu na częstość zgonów. Ale wyniki te dotyczyły chorych bez objawów niewydolności serca. W grupie chorych, którzy wcześniej mieli już objawy niewydolności serca (EF <40%), diltiazem powodował częstsze zaostrzenia choroby (21% w grupie diltiazemu vs 12% w grupie placebo). Podobne wyniki uzyskano w badaniu INTERCEPT (tabela 2). Zatem 139

warto zapamiętać, że zarówno werapamil, jak i diltiazem nie są lekami wskazanymi u chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory towarzyszącą chorobie niedokrwiennej serca. Istnieją doniesienia dotyczące wpływu diltiazemu na przebieg kardiomiopatii rozstrzeniowej. Tematowi temu poświęcono program o akronimie DIDI, w którym przez dwa lata obserwowano 180 chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową. Okazało się, iż pod wpływem diltiazemu nastąpiła poprawa parametrów hemodynamicznych (wzrost wskaźnika serca w spoczynku i na szczycie wysiłku, wzrost wskaźnika objętości wyrzutowej, spadek ciśnienia w tętnicy płucnej), a tym samym poprawa wydolności fizycznej tych chorych. Warto również wspomnieć, iż tak jak w przypadku werapamilu, możliwe jest stosowanie diltiazemu w kardiomiopatii przerostowej w stabilnym okresie choroby. MIEJSCE ANTAGONISTÓW KANAŁÓW WAPNIOWYCH W ROZKURCZOWEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA Obecnie istnieje zbyt mało obserwacji dotyczących stosowania antagonistów kanałów wapniowych w rozkurczowej NS. Z grupy pochodnych dihydropirydyny obserwacje dotyczące wpływu na funkcję rozkurczową posiadają nisoldypina, nifedypina oraz lacydypina. Nisoldypinę oceniano w badaniu DEFIANT. Podawana chorym po zawale serca poprawiała relaksację izowolumetryczną oraz zwiększała wydolność fizyczną chorych z dysfunkcją rozkurczową lewej komory serca. Badanie DEFIANT II potwierdziło wcześniej zaobserwowany wpływ na relaksację izowolumetryczną, ale nie zaobserwowano różnicy w poprawie wydolności fizycznej względem grupy placebo. Pomimo tego, nisoldypina zmniejszała umieralność i częstość zdarzeń sercowych wśród chorych z dysfunkcją rozkurczową. Nifedypina SR w leczeniu rozkurczowej niewydolności serca nie znalazła jednoznacznego potwierdzenia klinicznego, lacydypina zaś poprawiała funkcję rozkurczową już po miesięcznej terapii u pacjentów z łagodnym/średnim nadciśnieniem tętniczym. Werapamil oraz diltiazem wydają się również wykazywać pozytywny wpływ na funkcję rozkurczową lewej komory, co wynikałoby z samego mechanizmu działania, tj. zwalnianie częstości serca, wydłużenie okresu napełniania komór czy też pośrednio poprzez działanie przeciwnadciśnieniowe. Jednak obecnie nie dysponujemy wiarygodnymi badaniami klinicznymi, aby zastosowanie AKW w tej sytuacji klinicznej uznać za skuteczne czy chociaż bezpieczne. 140

WAŻNE BADANIA KLINICZNE Tabela 2: Ważne badania kliniczne z udziałem antagonistów kanałów wapniowych w niewydolności serca AKRONIM BADANIA

PRAISE 1

PRAISE 2

V-HeFT III

DAVIT II

PEŁNA NAZWA BADANIA

OPIS BADANIA

Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Trial (1996 r.)

• ocena skuteczności i bezpieczeństwa amlodypiny u chorych z ciężką przewlekłą niewydolnością serca NYHA III i IV; • 1153 chorych w tym 732 osoby z niewydolnością serca na tle choroby niedokrwiennej serca, 421 osób na tle innej etiologii; • EF <30%; • czas obserwacji około 14 miesięcy. Śmiertelność łącznie w grupie placebo wyniosła 38%, a w grupie leczonej amlodypiną 33% (nieistotne statystycznie). Znamiennych różnic nie wykazano u chorych z niedokrwienną etiologią niewydolności serca. Natomiast u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową o etiologii innej niż niedokrwienna wykazano znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu o 46% w grupie z amlodypiną.

Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Trial (2000 r.)

• ocena śmiertelności ogólnej chorych z ciężką przewlekłą niewydolnością serca o etiologii innej niż niedokrwienna leczonych dodatkowo amlodypiną; • NYHA III i IV, • 1652 chorych, • EF <30%; • czas obserwacji średnio 3,5 roku. Wnioski: dodanie amlodypiny do standardowego leczenia ciężkiej niewydolności serca o etiologii innej niż niedokrwienna nie wpływa na śmiertelność całkowitą (33,7% w grupie amlodypiny vs 31,7% w grupie placebo).

Vasodilator – Heart Failure Trial III (1996 r.)

• ocena skojarzenia felodypiny z ACE inhibitorem i diuretykiem w terapii niewydolności serca w porównaniu z terapią ACE inhibitorem i diuretykiem bez felodypiny; • 450 chorych; • NYHA II i III; • podmiotowych NS; Wnioski: dodanie felodypiny do terapii CHF nie spowodowało pogorszenia przebiegu choroby.

Danish Verapamil Infarction Trial II (1990 r.)

• ocena wpływu leczenia werapamilem ostrego zawału serca z cechami niewydolności serca oraz bez cech niewydolności serca; • obserwacja 18-miesięczna; • 1775 chorych; Zmniejszenie śmiertelności w grupie bez niewydolności serca otrzymującej werapamil w porównaniu z grupą placebo (7,7% vs 11,8%); w grupie z objawami niewydolności serca otrzymującej werapamil nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy grupą werapamilu a grupą placebo zarówno w zakresie śmiertelności (17,9% vs 17,5%), jak i w występowaniu powikłań sercowych (24,9% vs 24,9%).

141

OPIS BADANIA

AKRONIM BADANIA

PEŁNA NAZWA BADANIA

MDPIT

Multicenter Diltiazem Post-Infarction Trial (1988 r.)

Diltiazem u osób po zawale serca bez cech niewydolności serca zmniejszał częstość ponownego zawału, nie wpływając na częstość zgonu. U chorych po zawale z wyjściową EF<40% powodował częstsze występowanie niewydolności serca.

DIDI

Diltiazem in Dilated Cardiomyopathy (1996 r.)

Diltiazem powodował w kardiomiopatii rozstrzeniowej poprawę parametrów hemodynamicznych i tolerancji wysiłku.

INTERCEPT

Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis (1995 r.)

Diltiazem SR u pacjentów po zawale serca leczonych fibrynolitycznie powodował istotne zmniejszenie częstości ponownych zawałów, ryzyka zgonu i konieczności rewaskularyzacji, u pacjentów z niewydolnością serca powodował zaś gorsze rokowanie.

Zapamiętaj! 1. Nifedypina (I generacja pochodnych dihydropirydyny) jest przeciwwskazana w zaawansowanej niewydolności serca ze względu na potencjalne działanie inotropowo ujemne. 2. Amlodypina (III generacja pochodnych dihydropirydyny) jest lekiem bezpiecznym u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca NYHA III-IV, o etiologii innej niż etiologia niedokrwienna. 3. Werapamil jest podstawowym lekiem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca w przebiegu kardiomiopatii przerostowej. 4. Werapamil i diltiazem są przeciwwskazane w zaostrzonej niewydolności serca, gdyż mogą spowodować ciężką hipotonię, obrzęk płuc lub nagły zgon. Warto przeczytać: J. Sawicki: Antagoniści kanałów wapniowych w przewlekłej niewydolności serca; Terapia 2002, 9 (1), 126. T. Chamiec, A. Januszewicz, D. Liszewska-Pfejfer, E. Borowiecka (praca zbiorcza): Główne leki kardiologiczne; Biblioteka Kardiologii Polskiej, PTK 1999. H. Adamska-Dyniewska: Leki współczesne, które warto znać – część V; Wydawnictwo Towarzystwa Terapii Monitorowanej, Łódź 2000. 142