Sepsis severe et choc septique (Le point sur...)

Sepsis sévère et choc septique

Springer Paris Berlin Heidelberg New York Hong Kong Londres Milan Tokyo

Claude Martin Jean-Louis Vincent

Sepsis sévère et choc septique

Claude Martin Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20

Jean-Louis Vincent Service des soins intensifs Hôpital universitaire Erasme Université libre de Bruxelles Route de Lennik 808 1070 Bruxelles Belgique

ISBN-10 : 2-287-22072-0 Springer Paris Berlin Heidelberg New York ISBN-13 : 978-2-287-22072-2 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

© Springer-Verlag France, 2005 Imprimé en France Springer-Verlag France est membre du groupe Springer Science + Business Media

Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant les paiements de droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc., même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être utilisés par chacun. La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de dosage et des modes d’emplois. Dans chaque cas il incombe à l’usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante. SPIN : 11010944

Maquette de couverture : Nadia Ouddane

Liste des auteurs Djilali ANNANE Service de réanimation médicale Hôpital Raymond-Poincaré 104, boulevard Raymond-Poincaré 92380 Garches

Fabienne FIEUX Service d’anesthésie-réanimation chirurgicale Hôpital Saint-Louis 1, avenue Claude-Vellefaux 75475 Paris Cedex 10

François ANTONINI Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20

Franck GARNIER Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20

Aurélie BOURGOIN Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20

Laurent JACOB Service d’anesthésie-réanimation chirurgicale Hôpital Saint-Louis 1, avenue Claude-Vellefaux 75475 Paris Cedex 10

Ioanna BOYADJIEV Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20 Serge BRIMIOULLE Service des soins intensifs Hôpital universitaire Erasme Université libre de Bruxelles Route de Lennik 808 1070 Bruxelles Belgique Alain CARIOU Service de réanimation médicale Groupe hospitalier Cochin-Saint-Vincentde-Paul-La Roche-Guyon 27, boulevard Saint-Jacques 75679 Paris Cedex 14

Sandrine LAVERGNE Service de réanimation médicale Groupe hospitalier Cochin-Saint-Vincentde-Paul-La Roche-Guyon 27, boulevard Saint-Jacques 75679 Paris Cedex 14 Marc LÉONE Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20 Sophie MARQUÉ Service de réanimation médicale Groupe hospitalier Cochin-Saint-Vincentde-Paul-La Roche-Guyon 27, boulevard Saint-Jacques 75679 Paris Cedex 14

Jean-Marc CAVAILLON UP cytokines et inflammation Institut Pasteur 28, rue du Dr Roux 75015 Paris

Claude MARTIN Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20

Anne DELMAS Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20

Joaquim MATÉO Département d’anesthésie-réanimationSMUR Hôpital Lariboisière 2, rue Ambroise-Paré 75010 Paris

Virginie MAXIME Service de réanimation médicale Hôpital Raymond-Poincaré 104, boulevard Raymond-Poincaré 92380 Garches Alexandre MEBAZAA Département d’anesthésie-réanimationSMUR Hôpital Lariboisière 2, rue Ambroise-Paré 75010 Paris Jean-Paul MIRA Service de réanimation médicale et institut Cochin Groupe hospitalier Cochin-Saint-Vincentde-Paul-La Roche-Guyon 27, boulevard Saint-Jacques 75679 Paris Cedex 14 Didier PAYEN Département d’anesthésie-réanimationSMUR Hôpital Lariboisière 2, rue Ambroise-Paré 75010 Paris Hélène PRIGENT Hôpital Raymond-Poincaré 104, boulevard Raymond-Poincaré 92380 Garches Christophe RABUEL Département d’anesthésie-SMUR Hôpital Lariboisière 2, rue Ambroise-Paré 75010 Paris

Sébastien ROUSSEAU Département d’anesthésie et de réanimation et centre de traumatologie CHU Nord Boulevard Pierre-Dramard 13915 Marseille Cedex 20 Benoît TAVERNIER Clinique d’anesthésie-réanimation Hôpital Roger Salengro CHRU de Lille 59037 Lille Cedex Benoît VALLET Clinique d’anesthésie et réanimation Hôpital Claude-Huriez CHRU de Lille Rue Michel Polovnoski 59037 Lille Cedex Jean-Louis VINCENT Service des soins intensifs Hôpital universitaire Erasme Université libre de Bruxelles Route de Lennik 808 1070 Bruxelles Belgique Eric WIEL Clinique d’anesthésie et réanimation Hôpital Claude-Huriez CHRU de Lille Rue Michel Polovnoski 59037 Lille Cedex

Liste des abréviations ACE ALI ACTH AT ATP AVP BGN BGP BNP BPI CAP CBG CBP CG3 CIVD CMI Cox2 CRF CRH DAD DC DHEA ECBU EIG ETO ETT FC FEVG FT GM-CSF GR GRE GRVA HEA HSP HTAP IC IFN-γ IL ISWVG ITV ITVao

: antigène commun des entérobactéries. : acute lung injury. : adrenocorticotrophic hormone (hormone adréno-corticotrope). : antithrombine. : adénosine triphosphate. : arginine vasopressine. : bacilles à Gram négatif. : bacilles à Gram positif. : brain natriuretic peptide. : bactericidal permeability increasing protein. : cathétérisme artériel pulmonaire. : cortisol binding globulin. : cortisol binding protein. : céphalosporine de troisième génération. : coagulation intravasculaire disséminée. : concentration minimale inhibitrice. : cyclo-oxygénase 2. : corticotroprin releasing factor. : corticotropin releasing hormone. : débit aortique descendant. : débit cardiaque. : déhydroépiandrostérone. : examen cytobactériologique des urines. : états infectieux graves. : échographie trans-œsophagienne. : échographie trans-thoracique. : fréquence cardiaque. : fraction d’éjection du ventricule gauche. : facteur tissulaire. : granulocyte macrophage colony stimulating factor. : globule rouge. : glucocorticoid responsive element. : vitesse d’approvisionnement en globules rouges. : hydroxyethylamidon. : heat shock protein. : hypertension artérielle pulmonaire. : index cardiaque. : interféron-γ. : interleukine. : indice systolique de travail ventriculaire gauche. : intégrale temps vitesse. : intégrale temps vitesse du flux éjectionnel aortique.

LBP LCR LPB LPC LPS MBL MCP-1 MDF MIF MIP-1α NA NO NOS O2Erc PAD PAF PAM PaO2 PAP PAPO PAS PC PCA PCO2 PEEP pHi PgCO2 PLA2 POAP PO2 PSDP PTDVD PTDVG PVC QO2 R RCP S¯vO2 SaO2 SDMV SDRA SNA SNC SRIS S¯vO2

: LPS binding protein. : liquide céphalo-rachidien. : lipoposaccharide binding protein. : ligature et perforation du caecum. : lipopolysaccharide. : mannane binding lectin. : monocyte chemo-attractant protein-1. : myocardical depressant factor. : migration inhibitory factor. : macrophage inflammatory peptide-1α : noradrénaline. : monoxyde d’azote. : nitric oxide synthase. : taux d’extraction d’oxygène capillaire. : pression artérielle diastolique. : platelet activating factor. : pression artérielle moyenne. : pression artérielle en oxygène. : pression artérielle pulmonaire. : pression artérielle pulmonaire d’occlusion. : pression artérielle systolique. : protéine C. : protéine C activée. : pression artérielle en CO2. : pression télé-expiratoire positive. : pH intramuqueux. : pression gastrique en CO2. : phospholipase A2. : pression d’occlusion de l’artère pulmonaire. : pression en oxygène. : pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline. : pression télé-diastolique du ventricule droit. : pression télé-diastolique du ventricule gauche. : pression veineuse centrale. : transport capillaire en oxygène. : récepteur. : étude randomisée contre placebo. : saturation en oxygène dans le sang veineux mêlé. : saturation artérielle en oxygène. : syndrome de défaillance multiviscérale. : syndrome de détresse respiratoire aiguë. : système nerveux autonome. : système nerveux central. : syndrome de réponse inflammatoire systémique. : saturation veineuse en oxygène.

TFPI TGF Th1 Th2 TNF-α VES VEVD VEVG VD VG VO2 VTDG VTDVD VVE

: tissue factor pathway inhibitor. : transforming growth factor. : lymphocytes Th1. : lymphocytes Th2. : tumor necrosis factor α. : volume d’éjection systolique. : volume d’éjection du ventricule droit. : volume d’éjection du ventricule gauche. : ventricule droit. : ventricule gauche. : consommation globale d’oxygène. : volume télé-diastolique global. : volume télé-diastolique du ventricule droit. : variations du volume d’éjection.

SOMMAIRE

Définitions du sepsis (Conférence commune SCCM/Esicm/ACCP/ATS/Sis, 2001) et le concept PIRO Ioanna Boyadjiev et Claude Martin...............................................................................

13

Médiateurs de l'inflammation Jean-Marc Cavaillon......................................................................................................

23

Physiopathologie de la défaillance cardiaque Christophe Rabuel, Benoît Tavernier et Alexandre Mebazaa .......................................

51

Physiopathologie de la défaillance circulatoire Aurélie Bourgoin, Franck Garnier et Claude Martin......................................................

73

Défaillance rénale François Antonini, Franck Garnier et Claude Martin.....................................................

89

Prédispositions génétiques au sepsis sévère Sandrine Lavergne et Jean-Paul Mira............................................................................

103

Examen clinique Marc Léone, Sébastien Rousseau et Claude Martin......................................................

117

Examens complémentaires Marc Léone, Franck Garnier et Claude Martin ..............................................................

127

Évaluation hémodynamique Fabienne Fieux et Laurent Jacob ...................................................................................

141

Traitement antibiotique Ioanna Boyadjiev, Franck Garnier et Claude Martin .....................................................

167

Principes de réanimation hémodynamique Franck Garnier et Claude Martin...................................................................................

201

Expansion volémique Serge Brimioulle ............................................................................................................

211

Traitement de la défaillance circulatoire Franck Garnier et Claude Martin...................................................................................

221

Traitement de la défaillance cardiaque Sophie Marqué et Alain Cariou .....................................................................................

239

Vasopressine et analogues Anne Delmas, Franck Garnier et Claude Martin............................................................

251

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire Franck Garnier, Ioanna Boyadjiev et Claude Martin .....................................................

263

Interférences avec l'hémostase Claude Martin, Benoît Vallet et Eric Wiel ......................................................................

289

Interférences avec l'axe corticotrope Djillali Annane, Hélène Prigent et Virginie Maxime......................................................

303

Hémofiltration et plasmaphérèse Joachim Matéo et Didier Payen.....................................................................................

319

Annexe Claude Martin, Franck Garnier et Benoît Vallet ............................................................

335

Définitions du sepsis (Conférence commune SCCM/Esicm/ACCP/ATS/Sis, 2001) et concept PIRO I. Boyadjiev et C. Martin

Le concept de SIRS (syndrome inflammatoire de réponse systémique) est aujourd’hui largement adopté par les médecins et les chercheurs. Ainsi, une recherche Medline entre janvier et mai 2002 trouvait près de 800 publications comportant le terme SIRS. Bone et al. ont proposé de définir le sepsis comme l’association d’un SIRS à une infection, le sepsis sévère comme un sepsis avec dysfonction d'au moins un organe, hypoperfusion ou hypotension, et le choc septique comme un sepsis avec hypotension artérielle persistante en dépit d’une expansion volémique adaptée (1). La pertinence de ces définitions a été discutée et il est proposé de les modifier afin de mieux refléter nos nouvelles connaissances sur la physiopathologie de ces syndromes (2). Dans ce but, une nouvelle conférence internationale s’est déroulée en 2001, sous l’égide des principales sociétés savantes concernées (SCCM/Esicm/ACCP/ATS/Sis) pour proposer de nouvelles définitions (3).

SIRS Le SIRS correspond à une réponse inflammatoire systémique, qui peut être déclenchée par une variété de conditions infectieuses ou non infectieuses. Le rapport de la conférence de consensus de l'ACCP/SCCM de 1992 a introduit le concept de SIRS dans le langage commun (4). Ce sigle a ainsi fourni un motvalise pour les phénomènes complexes qui résultent de l'activation systémique de la réponse inflammatoire innée. La Conférence de consensus souligne que le SIRS peut être déclenché par une infection localisée ou généralisée, un traumatisme, lors d’une brûlure ou d’un processus inflammatoire stérile, tels que la pancréatite aiguë. Le diagnostic de SIRS est porté lorsque le patient présente au moins deux des éléments cliniques suivants : température corporelle > 38 °C ou < 36 °C, fréquence cardiaque > 90 min-1, hyperventilation avec fréquence

14

Sepsis sévère et choc septique

respiratoire > 20 min-1 ou pression artérielle en CO2 (PaCO2) < à 32 mm Hg, hyperleucocytose > 12 000 cellules µL-1 ou neutropénie < 4 000 cellules µL-1. Cependant, les critères proposés dans ces définitions sont trop peu spécifiques pour le diagnostic étiologique de SIRS (2, 3). Les manifestations cliniques de l'inflammation systémique sont protéiformes. Leur caractérisation biochimique peut donc être plus concrète. Les différents auteurs rapportent des taux circulants élevés d'interleukine (IL-6) (5), d’adrénomédulline (6), de CD14 soluble, d’ELAM-1, de MIP-1 (7), de phospholipase A2 extracellulaire (8) et de protéine C-réactive (9) chez les patients répondant aux critères de SIRS. À l'avenir, il devrait donc être possible d'employer des critères purement biochimiques et/ou immunologiques, plutôt que cliniques, pour identifier la réponse inflammatoire. Il est probable que des taux circulants élevés d'IL-6, de procalcitonine (10-12), et/ou de protéine C-réactive correspondent à la présence d'inflammation. Cependant, à ce jour, aucune grande étude ne soutient une telle conclusion.

Sepsis Contrairement au SIRS, il est très important que les cliniciens et les chercheurs disposent d’outils précis pour diagnostiquer rapidement le sepsis. En effet, des thérapies anti-infectieuses efficaces sont largement et aisément disponibles. Le sepsis est le syndrome clinique défini par la coexistence d'une infection et d'une réponse inflammatoire systémique. Ces critères doivent être communs aux cliniciens et aux chercheurs chargés des études épidémiologiques et des essais cliniques pour améliorer la compréhension de la physiopathologie et le traitement du sepsis. Ils doivent être assez sensibles, tout en restant spécifiques, et être faciles à mémoriser. Tous les critères paracliniques doivent reposer sur des examens aisément disponibles ou susceptibles d'être aisément disponibles dans un proche avenir. Les critères doivent être applicables à l'adulte, à l’enfant et aux patients prématurés.

Infection L'infection se définit comme un processus pathologique provoqué par l'invasion d’un tissu, d’un liquide ou d’une cavité normalement stériles par des micro-organismes pathogènes ou potentiellement pathogènes. Cependant, cette définition n’est pas univoque. Par exemple, l’infection colique provoquée par Clostridium difficile résulte du développement excessif de ce micro-organisme dans le côlon, qui est un milieu septique. De plus, les manifestations cliniques ne sont pas dues aux bactéries, mais aux effets cytopathogènes d'une exotoxine sécrétée par Clostridium difficile.

Définitions du sepsis

15

Il est également important de préciser que, fréquemment, on peut suspecter fortement une infection, sans avoir de confirmation microbiologique. En conséquence, on peut seulement suspecter fortement un sepsis (c’est-à-dire une infection et sa réponse systémique).

Réponse inflammatoire systémique à l’infection En raison des limites de la définition du SIRS discutées ci-dessus, il a été établi en 2001 une liste de signes probablement présents lors de l'inflammation systémique en réponse à l'infection (tableau I). Ce résumé propose des critères Tableau I – Critères diagnostiques de sepsis (3). Infectiona, documentée ou suspectée, et ce qui suit : Critères généraux • Fièvre (température centrale > 38,3 °C) • Hypothermie (température centrale < 36 °C) • Fréquence cardiaque > 90 min-1 ou > 2 DS au-dessus de la valeur normale pour l’âge • Tachypnée • Syndrome confusionnel • Œdèmes ou balance liquidienne positive (> 20 mL/kg en 24 heures) • Hyperglycémie (glycémie > 120 mg/dL ou 7,7 mmol/L) en l'absence de diabète Critères inflammatoires • Leucocytose (GB > 12 000 µL-1) • Leucopénie (GB < 4 000 µL-1) • Compte leucocytaire avec plus de 10 % de formes immatures • Protéine C-réactive plasmatique > 2 DS au-dessus des valeurs normales • Procalcitonine plasmatique > 2 DS au-dessus des valeurs normales Critères hémodynamiques • Hypotension artérielleb (PAS < 90 mmHg, PAM < 70 mmHg, ou une diminution de PAS > 40 mmHg chez l’adulte ou de PAS < 2 DS au-dessous de normale pour l’âge chez l’enfant) – b • SvO 2 > 70 % • Index cardiaque > 3,5 L.min-1.M-2b Critères de dysfonctionnement d’organe • Hypoxémie (PaO2/FIO2 < 300) • Oligurie (urine produite < 0,5 ml/kg-1/h-1 ou 45 mmol/l pendant au moins 2 heures) • Augmentation aiguë de la créatininémie > 5 µg/ml • Coagulopathie (INR > 1,5 ou TTa > 60 sec) • Iléus (absence de bruits hydro-aériques) • Thrombopénie (compte plaquettaire < 100 000 µl-1) • Hyperbilirubinémie (bilirubine totale > 40 mg/l ou 70 mmol/l) Critères de perfusion tissulaire • Hyperlactatémie (> 1 mmol/l) • Durée de recolloration capillaire diminuée ou marbrures – GB : globules blancs ; PAS : pression artérielle systolique ; PAM : pression artérielle moyenne ; SvO 2 : saturation veineuse mêlée en oxygène ; INR : international normalized ratio ; TTa : temps de thromboplastine activée. a. Infection définie comme processus pathologique induit par un micro-organisme ; – b. SvO 2 > 70 % est normale chez l’enfant (75-80 %) et IC 3,5-5,5 est normal donc, NI L'UN NI L'AUTRE ne doivent être employés comme signes de sepsis chez le nouveau-né ou chez l’enfant ; les critères diagnostiques de sepsis dans la population pédiatrique sont la présence de signes d'inflammation plus une infection avec hyper- ou hypothermie (température rectale > 38,5 °C ou < 35 °C), tachycardie (peut être absente en cas d’hypothermie) et au moins un des signes suivants de défaillance viscérale : syndrome confusionnel, hypoxémie, hyperlactatémie ou pouls bondissant.

16

Sepsis sévère et choc septique

diagnostiques qui permettent de conclure qu'un patient infecté est septique. Les signes de défaillance précoce d'un organe peuvent être les premiers symptômes de cette évaluation. C'est pourquoi des éléments tels que l'instabilité hémodynamique, l’hypoxémie, l'oligurie, la coagulopathie et l’altération des fonctions hépatiques sont des critères employés pour établir le diagnostic de sepsis. Seuls les éléments non attribuables à d'autres causes doivent être inclus. Il est important de souligner qu'aucun des éléments du tableau 1 n'est spécifique du sepsis. Si aucune source d'infection évidente n'existe, le clinicien doit débuter une recherche étiologique de sepsis.

Sepsis sévère (sepsis avec défaillance d’organe) La définition du sepsis sévère demeure inchangée et se rapporte au sepsis compliqué de défaillance d'un ou plusieurs organes. Le sepsis sévère est considéré comme la cause de mortalité la plus commune dans les réanimations non cardiaques. Approximativement 150 000 décès en Europe et 200 000 aux États-Unis lui sont attribuables (13). La défaillance d'organe peut être évaluée en utilisant les définitions développées par Marshall et al. (14) ou les scores d'évaluation des défaillances d'organe (SOFA) (15).

Choc septique Le choc septique de l’adulte est un état de défaillance circulatoire aiguë, caractérisé par l'hypotension artérielle persistante et non expliquée par d'autres causes. L'hypotension est définie comme une pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg (ou, chez les enfants, inférieure à 2 DS de la normale pour l’âge), une pression artérielle moyenne inférieure à 60 mm Hg ou une réduction de la pression artérielle systolique de plus de 40 mm Hg par rapport à la pression artérielle de base, en dépit d’une expansion volémique adaptée, et en l'absence d'autres causes d'hypotension. Les enfants et les nouveau-nés maintiennent un tonus vasculaire plus élevé que les adultes. Par conséquent, l'état de choc est présent bien avant l’apparition de l'hypotension. Le choc septique chez les patients pédiatriques se présente comme une tachycardie (qui peut être absente en cas d’hypothermie) avec des signes d’hypoperfusion comprenant des temps de recoloration capillaire > 2 secondes, des extrémités marbrées ou froides et/ou une oligurie (16). L'hypotension est un signe tardif de choc décompensé chez l’enfant.

Définitions du sepsis

17

Développement d’un système de classification du sepsis Les définitions du sepsis, du sepsis grave et du choc septique données ci-dessus ne tiennent pas compte de la classification par gravité des patients. Un système médicalement utile de classification doit prendre en compte les antécédents et facteurs de risque ainsi que la qualité de la réponse thérapeutique. De tels systèmes formels sont largement utilisés en médecine. Le modèle le mieux développé et le plus explicite de classification est probablement celui développé en oncologie. Le système TNM, développé par Pierre Denoix en 1946 (17), classe les tumeurs malignes. Il est basé sur des description de la tumeur primaire (T), des adénopathies (N) et des métastases (M). Chaque élément est évalué pour noter l'évolution de la pathologie. Pour chaque type de tumeur, la survie est corrélée à l’évaluation TNM. En s’inspirant de l'approche TNM, une classification appelée PIRO a été développée pour le sepsis. Les patients sont classés sur la base de leurs Prédispositions, la nature et l’ampleur de l'Infection, la nature et l’importance de la Réponse de l’hôte, et le nombre de défaillances Organiques concomitantes (tableau II). Il est important de souligner que le concept PIRO est rudimentaire ; des travaux supplémentaires sont nécessaires avant son application courante en pratique clinique.

Prédisposition Les antécédents médicaux ont un impact important sur l’évolution du sepsis et l'approche thérapeutique à adopter. Ce point est souligné par la découverte du déterminisme génétique face au sepsis et son influence sur le risque de mortalité prématurée (18). Cependant, et au-delà de la variabilité génétique, la gestion et l’évolution des patients en sepsis sont influencées par des facteurs tels que leur état de santé antérieur, la réversibilité des maladies concomitantes et les convictions religieuses et culturelles qui influencent l'approche de la thérapie. Par exemple, l'immunosuppression peut augmenter le risque infectieux, mais diminuer l'importance de la réponse inflammatoire, et n'avoir aucune influence directe sur le dysfonctionnement d'organe. Inversement, un polymorphisme génétique tel que l'allèle TNF2 peut avoir comme conséquence une réponse inflammatoire plus agressive à un agent pathogène. Ce qui diminue le risque infectieux mais augmente le risque de réponse inflammatoire excessive et potentiellement nocive à l’infection. Il est donc intéressant de continuer à explorer plus en avant l'interaction complexe entre les multiples facteurs qui prédisposent au sepsis.

18

Sepsis sévère et choc septique

Tableau II – Le système PIRO pour la classification du sepsis (3). Présent

Futur

Rationnel

Prédisposition

Antécédents avec faible probabilité de survie à court terme. Convictions culturelles ou religieuses, âge, sexe.

Polymorphismes génétiques dans les composants de la réponse inflammatoire (par exemple TLR, TNF, IL-1, CD14) ; interactions entre agents pathogènes et réponses de l’hôte

Les antécédents influencent la morbidité et la mortalité attribuables au sepsis ; conséquences déterminantes de la prédisposition génétique.

Infection

Cultures ; sensibilité aux agents pathogènes.

Recherche de marqueurs biologiques (LPS, mannane, ADN bactérien). Types de gènes transcrits.

Les différentes thérapies anti-infectieuses nécessitent la caractérisation de l’infection.

Réponse

SIRS, autres signes de sepsis, choc, PCR.

Marqueurs non spécifiques de l'inflammation (par exemple PCT ou IL-6) ou de la réponse altérée de l’hôte (par exemple HLA-DR) ; détection spécifique de la cible thérapeutique (par exemple protéine C, TNF, PAF).

Le risque de mortalité et le potentiel de répondre à la thérapie varient en fonction du degré de sévérité de la maladie.

Organe

Nombre de défaillances d'organes

Mesures dynamiques de la réponse cellulaire à l’infection : apoptose, hypoxie, stress cellulaire.

Réponse à la thérapie de priorité (par exemple visant le micro-organisme ou le premier médiateur) impossible si lésions déjà existantes.

TLR : toll-like receptor ; TNF : tumor necrosis factor ; IL : interleukine ; LPS : lipopolysaccharide ; SIRS : syndrome de réponse inflammatoire systémique ; PCR : protéine C-réactive ; PCT : procalcitonine ; HLA-DR : human leukocyte antigen-DR ; PAF : platelet-activating factor.

Infection Le site, le type et l'ampleur de l'infection ont un impact significatif sur le pronostic. Ainsi, une broncho-pneumonie bilatérale ou une péritonite stercorale sont des processus plus extensifs qu'une pneumonie localisée ou une appendicite. Elles sont associées à un plus gros risque de mortalité. Les patients présentant une bactériémie nosocomiale tardive supportent une plus lourde mortalité que ceux ayant une bactériémie sur cathéter (19). De même, la réponse de l’hôte diffère en fonction de l’agent pathogène, selon qu’il s’agit d’une bactérie à Gram positif ou à Gram négatif (20). Les travaux utilisant des anticorps anti-endotoxines suggèrent leur efficacité chez les patients infectés par des bactéries à Gram négatif (21) ou endotoxémiques (22) mais aussi leur nocivité chez les patients infectés par des bactéries à Gram positif (23).

Définitions du sepsis

19

Réponse Les thérapies modernes du sepsis visent la réponse de l’hôte plutôt que l'agent infectieux. Or il est difficile de caractériser la réponse de l’hôte. Les marqueurs biologiques de sévérité de la réponse incluent, entre autres, les taux circulants de procalcitonine (11, 24) et d'IL-6 (25, 26). Lorsqu’un nouveau médiateur est identifié, des études épidémiologiques doivent être menées pour déterminer si les mesures du composé peuvent être utiles pour la classification des patients septiques.

Défaillance d'organes Par analogie avec le système de TNM, la présence de défaillances viscérales dans le sepsis peut être assimilée à la présence de métastases en oncologie. La sévérité du dysfonctionnement d'organe est un élément pronostique déterminant (14, 27). Par contre, l’intérêt de la sévérité de la défaillance dans la classification thérapeutique est moins clair. À l'évidence, la neutralisation du TNF, au sommet de la cascade inflammatoire, est plus efficace chez les patients sans dysfonctionnement significatif d'organe (28), tandis que la drotrécogine alpha activée est utile aux patients plus graves (29). Les scores modernes d'évaluation de la défaillance d'organe peuvent être employés pour décrire quantitativement le degré de défaillance (30). L’intérêt du modèle PIRO est de pouvoir distinguer la morbidité liée à l'infection et la morbidité liée à la réponse à l'infection. Les interventions thérapeutiques visant à moduler la réponse à l’inflammation peuvent peser défavorablement sur l’évolution de l’infection. Inversement, les interventions thérapeutiques visant à moduler l'infection seront peu efficaces si la morbidité dépend de la réponse de l’hôte à l’inflammation. Les antécédents représentent un risque de base, indépendant du processus infectieux, alors que le dysfonctionnement acquis d'organe(s) est un des éléments évolutifs à prévenir. Le système PIRO est proposé comme modèle en cours d’élaboration pour la recherche, plutôt que comme modèle à adopter tel quel. Sa mise en place définitive exigera l'évaluation étendue de l'histoire naturelle du sepsis, afin de définir les situations à évolution défavorable, ainsi que la réponse thérapeutique probable de chaque sous-classe. Les paramètres choisis peuvent changer selon l'aspect étudié du sepsis, tel que le traitement antibiotique d’une pneumonie, l'évaluation d'un inhibiteur de tyrosines kinases ou l’optimisation de la micro-circulation. Le défi méthodologique est au moins aussi grand que celui relevé par des oncologues avec la création du système TNM, qui continue d’évoluer plus d’un demi-siècle après son introduction.

20

Sepsis sévère et choc septique

Conclusion La conférence de 2001 peut mener à un changement important de la définition du sepsis, basée sur des marqueurs biologiques. Après un travail bibliographique basé sur des travaux de haut niveau de preuve, les participants ont conclu que l'utilisation des marqueurs biologiques pour le diagnostic de sepsis est prématurée. La première question abordée concernait l'importance d'un diagnostic précis de sepsis au lit du malade. Les outils diagnostiques doivent être prioritaires sur des critères standardisés pour inclusion du sepsis dans les essais cliniques. Un ensemble normalisé de signes et de symptômes qui peuvent faciliter l'inclusion dans des essais randomisés reste cependant à développer. Les conclusions peuvent être récapitulées comme suit (tableau III). Tableau III – Conférence internationale commune SCCM/Escim/ACCP/ATS/Sis pour la définition du sepsis, 2001. (Publication en 2003, réf. 3) Principaux points du consensus • Les concepts courants de sepsis, sepsis sévère et choc septique, sont des définitions princeps et doivent rester telles que décrites il y a dix ans. • Ces définitions ne permettent pas de graduer la réponse de l’hôte à l'infection. • Les signes et les symptômes du sepsis sont plus variés que les critères initiaux établis en 1991. • Une liste de ces signes et symptômes est établie pour le diagnostic de sepsis. • Le développement futur d’un système de classification de la progression du sepsis, le système PIRO, permettra de définir la réponse de l’hôte à l'infection. SCCM : Society of Critical Care Medicine ; ESICM : European Society of Intensive Care Medicine ; ACCP : American College of Chest Physicians ; ATS : American Thoracic Society ; SIS : Surgical Infection Society ; PIRO : classe les patients selon leurs Prédispositions ou antécédents, la gravité de l'Infection, la nature et l'importance de la Réponse de l’hôte et le nombre de défaillances d'Organes.

1. Les concepts usuels de sepsis, de sepsis grave, et de choc septique demeurent utiles aux cliniciens et aux chercheurs. Ces définitions de la réponse de l’hôte à l'infection doivent demeurer telles que décrites il y a dix ans. 2. Ces définitions ne permettent pas de classification ou de pronostic en fonction de la réponse de l’hôte à l'infection. 3. Tandis que le SIRS reste un concept utile, les critères diagnostiques de SIRS édités en 1992 sont peu sensibles et non spécifiques. 4. Une liste exhaustive des signes et symptômes du sepsis peut mieux refléter la réponse clinique à l'infection. 5. Les définitions en vigueur du sepsis peuvent être revues et améliorées à mesure que nous accroîtrons notre compréhension des caractéristiques immunologiques et biochimiques de ces états. 6. L’amélioration des soins apportés aux patients présentant des infections sévères suivra le développement d'un système de classement du sepsis. Celui-ci permettra de mieux caractériser le syndrome, en se basant sur les antécédents médicaux, la nature de l'infection, les caractéristiques de la réponse de l’hôte et l'ampleur des défaillances d'organe.

Définitions du sepsis

21

Ce rapport ne présente pas de nouvelle définition pour le sepsis. Ceci reflète le fait qu’aucun élément, hormis l’amélioration de la liste des signes et symptômes du sepsis et l’expérience clinique, ne peut soutenir un changement des définitions. Ce constat vient souligner le défi à relever pour les cliniciens et les chercheurs afin d’améliorer le diagnostic de sepsis. La conférence de 2001 fournit une base de travail, le modèle PIRO, pour la future recherche.

Références 1. Bone RC (1995) Sepsis, sepsis syndrome, and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Gulliver in Laputa. JAMA 273: 155-6 2. Marshall JC (2000) SIRS and MODS: What is their relevance to the science and practice of intensive care? Shock 14: 586-9 3. Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al. (2003) 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 31: 1250-6 4. Members of the American College of Chest Physicians/Society of Crit Care Med Consensus Conference Committee: American College of Chest Physicians/Society of Crit Care Med Consensus Conference (1992) Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 20: 864-74 5. Taniguchi T, Koido Y, Aiboshi J et al. (1999) Change in the ratio of interleukin-6 to interleukin-10 predicts a poor outcome in patients with systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med 27: 1262-4 6. Ueda S, Nishio K, Minamino N et al. (1999) Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with systemic inflammatory response syndrome. Am J Respir Crit Care Med 160: 132-6 7. Stoiser B, Knapp S, Thalhammer F et al. (1998)Time course of immunological markers in patients with the systemic inflammatory response syndrome: Evaluation of sCD14, sVCAM-1, sELAM-1, MIP-1 alpha and TGF-beta 2. Eur J Clin Invest 28: 672-8 8. Hietaranta A, Kemppainen E, Puolakkainen P et al. (2002) Extracellular phospholipases A2 in relation to systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and systemic complications in severe acute pancreatitis. Pancreas 18: 385-91 9. Takala A, Jousela I, Olkkola KT et al. (1999) Systemic inflammatory response syndrome without systemic inflammation in acutely ill patients admitted to hospital in a medical emergency. Clin Sci (Lond) 96: 287-95 10. Sablotzki A, Borgermann J, Baulig W et al. (2001) Lipopolysaccharide-binding protein (LBP) and markers of acute-phase response in patients with multiple organ dysfunction syndrome (MODS) following open heart surgery. Thorac Cardiovasc Surg 49: 273-8 11. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C et al. (2001) Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med 164: 340-6 12. Duflo F, Debon R, Monneret G et al. (2002) Alveolar and serum procalcitonin: Diagnostic and prognostic value in ventilator-associated pneumonia. Anesthesiology 96: 74-9 13. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicer J et al. (2001) Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 29: 1303-10 14. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV et al. (1995) Multiple organ dysfunction score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 23: 1638-52 15. Ferreira FL, Bota DP, Bross A et al. (2002) Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients. JAMA 286: 1754-8

22

Sepsis sévère et choc septique

16. Carcillo JA, Task Force Members, Fields AI (2002) Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Patients in Septic Shock. Crit Care Med 30: 1-13 17. Denoix PX (1946) Enquête permanente dans les centres anticancéreux. Bull Inst Natl Hyg 1: 70-5 18. Gospodarowicz M, Benedet L, Hutter RV et al. (1998) History and international developments in cancer staging. Cancer Prev Cont 2: 262-8 19. Renaud B, Brun-Buisson C, ICU-Bacteremia Study Group (2001) Outcomes of primary and catheter-related bacteremia: A cohort and case-control study in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 163: 1584-90 20. Opal SM, Cohen J (1999) Clinical gram-positive sepsis: Does it fundamentally differ from gram-negative bacterial sepsis? Crit Care Med 27: 1608-16 21. Ziegler EJ, Fisher CJ Jr, Sprung CL et al. (1991) Treatment of Gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 324: 429-36 22. Wortel CH, von der Mohlen MAM, van Deventer SJH et al. (1992) Effectiveness of a human monoclonal anti-endotoxin antibody (HA-1A) in gram-negative sepsis: Relationship to endotoxin and cytokine levels. J Infect Dis 166: 1367-74 23. McCloskey RV, Straube RC, Sanders C et al. (1994) Treatment of septic shock with human monoclonal antibody HA-1A: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 121: 1-5 24. Hausfater P, Garric S, Ayed SB et al. (2002) Usefulness of procalcitonin as a marker of systemic infection in emergency department patients: A prospective study. Clin Infect Dis 34: 895-901 25. Damas P, Ledoux D, Nys M et al. (1992) Cytokine serum level during severe sepsis in human IL-6 as a marker of severity. Ann Surg 215: 356-62 26. Panacek EA, Kaul M (1999) IL-6 as a marker of excessive TNF-alpha activity in sepsis. Sepsis 3: 65-73 27. Vincent J-L, Moreno R, Takala J et al. (1996) The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 22: 707-10 28. Marshall JC, Panacek EA, Teoh L et al. (2001) Modeling organ dysfunction as a risk factor, outcome, and measure of biologic effect in sepsis. Crit Care Med 28: A46 29. Eli Lilly and Company: Briefing Document for XIGRIS for the Treatment of Severe Sepsis. 30. Cook R, Cook DJ, Tilley J et al. (2001) Multiple organ dysfunction: Baseline and serial component scores. Crit Care Med 29: 2046-50

Médiateurs de l’inflammation J.-M. Cavaillon

Au cours du sepsis, le processus inflammatoire est initié suite à l’interaction des produits microbiens avec les constituants de l’hôte, que ceux-ci soit des facteurs solubles (par exemple système du complément) ou des récepteurs membranaires (par exemple toll-like receptors). Dans ce dernier cas, la signalisation intracellulaire initiée à la surface de la cellule par les produits microbiens aboutit à la production de nombreux médiateurs solubles. Parmi ceux-ci, les cytokines pro-inflammatoires, et tout particulièrement l’interleukine-1 (IL-1) et le tumor necrosis factor (TNF), orchestrent une cascade de médiateurs qui contribuent directement au processus inflammatoire. Parallèlement, des médiateurs anti-inflammatoires, tendant à limiter le processus inflammatoire, sont également produits. Si le sepsis est associé à une production exacerbée de la majorité d’entre eux, il faut garder en mémoire que la majorité des médiateurs de l'inflammation sont essentiels à la mise en place de la réponse anti-infectieuse. Aussi, leur neutralisation totale pourrait s’avérer délétère pour maîtriser l’agression microbienne. Sans doute, l'aspect mi-ange, mi-démon de ces médiateurs rend compte des difficultés liées aux approches thérapeutiques qui cherchent à les neutraliser individuellement.

Le système du complément Son activation peut être initiée par des complexes immuns (voie classique), par des oligosaccharides microbiens (voie des lectines) ou par divers composants de surface des pathogènes (voie alterne) (fig.1). La voie des lectines est initiée par la mannane binding lectin (MBL). Produite par le foie, cette protéine est essentielle à l'immunité innée, comme en témoigne la susceptibilité aux infections des enfants déficients en MBL. Son rôle dans le développement du sepsis est suggéré par l'association de certains polymorphismes de la MBL avec le risque de développement d'un choc septique et sa mortalité (1). L'activation du complément aboutit à la formation de composants comme le C3b, le C3d et le C3bi qui permettent l'opsonisation via les récepteurs CR1 (CD35), CR2 (CD21) et CR3 (CD11/CD18) à la surface des phagocytes. Bien entendu, une

24

Sepsis sévère et choc septique

Fig. 1 – Activation du système du complément. De nombreux constituants de surface des bactéries peuvent initier l'activation du système du complément, soit par la voie des lectines, soit par la voie alterne. Si la bactériolyse et l'opsonisation consécutives à cette activation contribuent aux processus anti-infectieux, la génération des anaphylatoxines contribue à l'entretien du processus inflammatoire.

des finalités de l’activation du complément est la formation du complexe d’attaque C5b6789, létale pour de nombreuses bactéries. En conséquence, les déficits héréditaires des protéines du complément sont caractérisés le plus souvent par des infections à répétition. Par ailleurs, la génération des anaphylatoxines C3a et C5a au cours de l’activation du système du complément entretient ou favorise le processus inflammatoire. Ainsi, les anaphylatoxines accroissent la perméabilité vasculaire, favorisent la contraction des muscles lisses, présentent des propriétés chimiotactiques à l'égard des leucocytes, et induisent la libération d'histamine par les mastocytes et les basophiles. D'ailleurs, des taux plasmiques élevés d'histamine ont été rapportés chez les sujets sepsis. Cependant le rôle exact de l'histamine reste à préciser au cours du sepsis humain dans la mesure où des agonistes sélectifs des récepteurs H2 de l'histamine se sont révélés protecteurs dans le choc endotoxinique murin (2). Par ailleurs, l’anaphylatoxine C5a amplifie la production des cytokines de l’inflammation par les monocytes activés par l’endotoxine bactérienne (lipopolysaccharide, LPS) (3). Lors de chocs endotoxiniques, des souris déficientes en C5 présentent des taux de TNF circulant et des index de sévérité plus faibles que des souris normales (4). De plus, au cours du sepsis, le nombre

Médiateurs de l’inflammation

25

de récepteurs pour le C5a est augmenté dans les différents tissus (5). L’interaction entre le C5a et son récepteur présent à la surface des neutrophiles, des macrophages et des cellules endothéliales alimente le processus inflammatoire (6). Il est donc logique que le blocage du récepteur du C5a ou du C5a lui-même protège les animaux dans les modèles de sepsis (5). L’inhibition du complément par un inhibiteur du C1 présente aussi des effets bénéfiques dans des modèles de choc septique. Néanmoins, l’absence de C4, de C3 ou de son récepteur accroît la susceptibilité des souris à des chocs endotoxiniques.

Les cytokines pro-inflammatoires Interleukine-1 et tumor necrosis factor Les bactéries ou les produits membranaires ou secrétés qui en dérivent ont la capacité d'induire la synthèse d’IL-1 et de TNF. L’IL-1β et le TNF sont libérés à la suite de l’action d’enzyme de maturation, respectivement la caspase-1 et la TNF-alpha converting enzyme (TACE). Par contre, l’IL-1α demeure essentiellement intracellulaire et ses propriétés semblent refléter sa capacité d'agir au niveau nucléaire. Parmi les différentes cytokines, l’IL-1 et le TNF jouent un rôle essentiel dans l’orchestration de l’inflammation. Une fois produites, l'IL-1 et le TNF contribuent à entretenir leurs propres productions et sont à l'origine de la production d'un grand nombre d'autres cytokines. Sous leur action, les différents types cellulaires produisent des médiateurs lipidiques, des enzymes protéolytiques, des radicaux libres, des chémokines, autant de facteurs directement impliqués dans l'entretien du processus inflammatoire (fig. 2). L'IL-1 et le TNF sont responsables de nombreux effets systémiques : hypotension, hypoglycémie, dépression du fer et du zinc plasmatique. L’IL-1 et/ou le TNF possèdent des activités cytotoxiques vis-à-vis de l’endothélium vasculaire, le cartilage, l’os et le muscle. Au niveau des cellules endothéliales, ils favorisent l'expression du facteur tissulaire et accroissent l'expression des molécules d'adhérence. Agissant au niveau du système nerveux central, ils sont responsables de la fièvre, de l'activation de l'axe neuro-endocrinien et de la production de corticotropin releasing factor (CRF), d’hormone adrénocorticotrope (ACTH) et de glucocorticoïdes. Des cytokines comme l’IL-3 ou le granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) amplifient la réponse inflammatoire en accroissant les productions d’IL-1 et de TNF par les macrophages activés par des produits microbiens. Il en est de même pour l’interféron-γ (IFNγ) dont la production est induite et/ou accrue par l'IL-12 et l'IL-18. L’action combinée de plusieurs produits d’origine microbienne (constituants de surface, ADN bactériens, exotoxines) aboutit également à une amplification de la production de ces cytokines, et de telles synergies aboutissent à une toxicité bien supérieure à celle observée avec les produits microbiens

26

Sepsis sévère et choc septique

Fig. 2 – Cascade des médiateurs de l'inflammation. Le processus inflammatoire initié par l'agression microbienne génère une cascade de médiateurs pro-inflammatoires qui contribue au processus anti-infectieux, tandis qu'une cascade de médiateurs anti-inflammatoires contribue, elle, à contrôler le processus inflammatoire. Cette dernière peut être à l'origine d'une baisse du niveau du statut immunitaire.

injectés individuellement. De même, l'existence d'une infection virale accroît très significativement la sensibilité des souris à un choc endotoxinique, accompagnée par une production accrue de cytokines (7). De plus, les effets inflammatoires et délétères des cytokines peuvent résulter de leur action en synergie avec le LPS (8) ou entre elles : ainsi des doses individuelles non létales de TNF et d'interféron-γ (INFγ) injectées simultanément sont létales à 100 % chez la souris (9). Les chocs hémorragiques et les phénomènes d'ischémie/reperfusion sont associés à des situations d'hypoxie qui activent également la production de ces cytokines. L'hypoxie entraîne une réponse accrue de production d'IL-1 induite par le LPS (10) et augmente la mortalité induite par des injections de LPS (11). De tels événements peuvent également être associés à une translocation bactérienne ou de LPS depuis le tube digestif. Il est à souligner que, chez les patients réanimés après un arrêt cardiaque, les taux plasmatiques de différentes cytokines étaient supérieurs chez ceux pour lesquels des taux détectables d’endotoxines plasmatiques avaient été mis en évidence (12).

Médiateurs de l’inflammation

27

Chémokines L’IL-1 et le TNF ont la capacité d'induire la production de chémokines par un grand nombre de cellules différentes (monocytes/macrophages, astrocytes, cellules endothéliales, fibroblastes, cellules mésangiales, cellules synoviales, cellules épithéliales, hépatocytes, neutrophiles et chondrocytes). Par ailleurs, les bactéries elles-mêmes et leurs produits dérivés, les virus, les champignons et les parasites sont capables d'interagir directement avec diverses cellules productrices et d'induire la production de chémokines. D'autres événements associés aux processus inflammatoires peuvent initier la production de chémokines. C'est le cas de l'hypoxie, de l'ischémie-reperfusion, de la coagulation et des radiations ; il en est de même pour de nombreux médiateurs directement impliqués dans l'inflammation comme le monoxyde d'azote, la thrombine, la tryptase, l'élastase, l'anaphylatoxine C5a, les leucotriènes B4 ou l'histamine, générant ainsi une boucle d'entretien du processus inflammatoire. Il existe près d’une cinquantaine de cytokines de faible poids moléculaire (8-12 kDa) présentant des homologies de séquences qui possèdent toutes des propriétés chimiotactiques. Le terme de « chémokines » a été proposé en 1992 pour regrouper au sein de cette famille les différentes cytokines qui possèdent toutes en commun ce même pouvoir chimiotactique et dont les membres présentent 20 à 88 % d’homologie. On distingue, en fonction du nombre et de la position des cystéines proches de l'extrémité N terminale : les chémokines CC (28 molécules identifiées à ce jour, par exemple CCL2 [MCP-1], CCL3 [MIP-1α], CCL5 [RANTES]…), les chémokines CXC (16 molécules identifiées à ce jour, par exemple CXCL1 [GROα], CXCL8 [IL-8]) et les chémokines XC (par exemple XCL1 [lymphotactine]) et CXXXC (CX3CL [fractalkine]). Les activités des chémokines ne se limitent pas au chimiotactisme. Ainsi l'IL-8 active l'ensemble des fonctions des neutrophiles. Certaines modulent l'angiogenèse et l'hématopoïèse, tandis que d'autres sont pyrogènes. À l'instar de nombreux autres facteurs chimiotactiques (fMLP, C5a, PAF), les chémokines se lient à la surface des cellules sur des récepteurs à sept domaines transmembranaires associés à des protéines G. La complexité des différents mécanismes contrôlés par les chémokines réside au moins en partie dans le fait que plusieurs chémokines peuvent s’associer à un même récepteur et qu’une chémokine donnée s’associe à différents récepteurs. Avant même que l’un de ces récepteurs ne soit cloné, les expériences de désensibilisation hétérologue suggéraient une telle situation : après un premier contact avec une chémokine, la cellule demeure pour quelque temps réfractaire à la même chémokine ou à toute autre partageant le même récepteur. On connaît actuellement un récepteur pour la fractalkine, un récepteur pour les XCL, six récepteurs pour les chémokines CXC (CXCR1 à CXCR6), et onze récepteurs pour les chémokines CC (CCR1 à CCR11). La nature des récepteurs présents à la surface des cellules circulant dans le compartiment sanguin gouverne leur recrutement. Ainsi, il existe deux souspopulations de monocytes ; ceux exprimant le récepteur CCR2 (récepteurs des

28

Sepsis sévère et choc septique

MCP) sont prédestinés à migrer sur le site de l'inflammation (13). Par ailleurs, en absence de CXCR2 (récepteur des cytokines apparentées à l'IL-8), les souris sont plus résistantes dans les modèles de péritonite létale. Cette protection est associée à un retard de recrutement des cellules inflammatoires et une production accrue de CXCL-10 dans le péritoine (IP-10). Néanmoins, dans la mesure où la mise en place d'une réponse inflammatoire est un pré-requis pour l'établissement d'une réponse anti-infectieuse efficace, il est évident que de nombreuses chémokines jouent aussi un rôle important parmi les acteurs impliqués dans la lutte contre les pathogènes.

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) Première cytokine décrite en 1966 pour son implication dans les phénomènes d’hypersensibilité retardée, identifiée comme un produit des lymphocytes T, puis comme étant également produite par les lymphocytes B, les fibroblastes et de très nombreuses cellules, elle fut la première cytokine plasmatique à être décrite en 1974 chez l'homme au cours de situations pathologiques (syndrome lymphoprolifératifs). Ce sont les connaissances acquises sur le MIF qui amenèrent Stanley Cohen à proposer le terme de cytokine en 1974. Le MIF fut redécouvert en 1993 comme étant également un produit de l'hypophyse favorisant le processus inflammatoire (15). Le CD74, la chaîne invariante du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, est impliqué dans l'activation initiée par le MIF. L'injection de MIF accentue la létalité due aux endotoxines, et des anticorps anti-MIF protègent contre des doses létales de LPS et dans un modèle de péritonite expérimentale (16). Dans les modèles animaux il a été montré que les corticoïdes induisent la production de MIF, tandis que le MIF s'oppose aux effets inhibiteurs des corticoïdes sur la production de cytokines de l'inflammation par des macrophages activés par le LPS. De plus, le MIF joue un rôle positif dans l'expression du TLR4 (la molécule de signalisation du récepteur du LPS) (17). Présent à l'homéostasie dans le plasma humain, ses taux sont accrus au cours du sepsis et plus encore au cours du choc septique (16).

High mobility group box 1 (HMGB1) HMGB1 n'a pas été initialement défini comme une cytokine mais comme étant une protéine nucléaire extrêmement conservée (plus de 95 % d’homologie entre la molécule humaine et celle des rongeurs) qui se fixe à l’ADN. Il existe une forme membranaire (amphoterin) et une forme secrétée qui interagit avec le plasminogène et l'activateur tissulaire du plasminogène. HMGB1 est un médiateur tardif du choc endotoxinique puisque son pic plasmatique apparaît quinze heures après l'injection de LPS. Sa présence plasmatique est accrue

Médiateurs de l’inflammation

29

chez les patients sepsis (18). HMGB1 accroît la létalité du LPS et des anticorps anti-HMGB1 protègent du choc endotoxinique et dans le modèle murin de péritonite, même lorsque les anticorps sont injectés tardivement, vingt-quatre heures après l'initiation de la péritonite (19). HMGB1 induit la production de nombreuses cytokines pro-inflammatoires et altère la perméabilité de la barrière épithéliale intestinale selon un mécanisme dépendant de la formation de monoxyde d'azote (20).

Détection des cytokines au cours du sepsis Lors du sepsis, un grand nombre de tissus sont à l'origine des cytokines détectables dans la circulation. Ainsi, quatre heures après une injection intrapéritonéale de LPS chez la souris, le cerveau, les reins, l’intestin, la rate, le foie, les poumons et le cœur produisent de l’IL-1 tandis que l'IL-6 est essentiellement produite par le cerveau, les muscles, les reins et le cœur (21). Des taux élevés de cytokines circulantes retrouvés chez les patients sepsis illustrent un « emballement » généralisé. Dans les modèles expérimentaux de chocs induits par Escherichia coli, les taux de la majorité des cytokines inflammatoires mesurées en périphérie (TNF, IL-1β, IL-6, IL-8, IFNγ, LIF et IL-10), exception faite de l'IL-12, étaient plus élevés dans le cas de doses létales (22). Dans le sepsis humain, la majorité des cytokines de l’inflammation a été retrouvée dans la circulation (tableau I). Des taux élevés précoces d’IL-6 et d’IL-8 corrèTableau I – Premières démonstrations de la présence plasmatique de cytokines de l’inflammation ou de leurs inhibiteurs spécifiques dans le sepsis humain. Cytokines

Année

Références

TNF IL-1 IFNγ IL-6

1986 1988 1988 1989

IL-8

1992

sTNFR LIF IL-10 IL-1ra sIL-1R GM-CSF MCP-1 et -2 TGFβ Ltα IL-12 MIP-1α et β IL-18 HMGB1 MIF

1992 1992 1994 1994 1994 1995 1995 1996 1996 1997 1999 1999 1999 2000

Waage et al., Scand J Immunol 24, 739 Girardin et al., N Engl J Med 319, 397 Girardin et al., N Engl J Med 319, 397 Waage et al., J Exp Med 169, 33 Hack et al., Blood 4, 1704 Hack et al., Infect Immun 60, 2835 Friedland et al., Infect Immun 60, 2402 Girardin et al., Immunology 76, 20 Waring et al., J Clin Invest 90, 2031 Marchand et al., Lancet 343, 707 Rogy et al., J Am Coll Surg 178, 132 Giri et al., J Immunol 153, 5802 Waring et al., Clin Exp Immunol 102, 501 Bossink et al., Blood 86, 3841 Marie et al., Ann Intern Med 125, 520 Sriskandan et al., Lancet 348, 1315 Presterl et al., Am J respir Crit Care Med 156, 825 O’Grady et al., J Infect Dis 179, 136 Lauw et al., J Infect Dis 180, 1878 Wang et al., Science 285, 248 Calandra et al., Nature Med 2000, 6, 164

30

Sepsis sévère et choc septique

lent avec le décès des patients (23, 24), tandis que des taux persistants de TNF corrèlent avec la probabilité de développer un syndrome de défaillance multiviscéral (25). En fait, pour la majorité des chémokines et des cytokines, que celles-ci soient pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires, des taux élevés sont associés à la sévérité du sepsis et corrèlent ensemble. À l'inverse, les taux de RANTES (CCL5) sont plus faibles chez les patients sepsis qui vont décéder et corrèlent inversement avec le score clinique (26). Il n'en demeure pas moins que les cytokines circulantes représentent le sommet de l’iceberg (27), tandis qu'une partie importante des cytokines actives est capturée par les récepteurs cellulaires. Les taux accrus de TNF plasmatique dans les souris invalidées pour un des récepteurs du TNF après injection de LPS (28) illustrent que les cytokines, libérées dans un environnement de cellules riches en récepteurs de haute affinité, sont efficacement capturées par ces cellules, et, au cours du sepsis, les mesures de cytokines associées aux cellules révèlent la présence de quantités très importantes de cytokines (29, 23, 53).

Les médiateurs lipidiques Eicosanoïdes Les leucotriènes, les prostaglandines et les thromboxanes font partie du groupe des eicosanoïdes. En réponse à l'IL-1 ou au TNF, de très nombreuses cellules néo-synthétisent la phospholipase A2, une enzyme qui transforme les acides gras membranaires en acide arachidonique ; la transformation de ce dernier en prostaglandines (par exemple PGE2) et en thromboxane (par exemple TXA2) est assurée suite à la néosynthèse de la cyclo-oxygénase inductible de type 2 (Cox2). Les PGE2 sont responsables de la vasodilatation et de l'augmentation du flux sanguin. Face au rôle pro-inflammatoire des PGE2, il faut noter des propriétés anti-inflammatoires comme leur capacité de limiter la production de TNF. Le TXA2 est vasoconstricteur, responsable de l'agrégation plaquettaire et de l'augmentation de la perméabilité vasculaire. La transformation de l'acide arachidonique par la lipoxygénase aboutit à la génération des leucotriènes (LTC4 vasoconstricteur, LTB4 chimiotactique, ou LTD4 amplificateur de la perméabilité vasculaire) et à une augmentation par les cellules endothéliales des prostacyclines (PGI2) (vasodilatatrices et désagrégeantes plaquettaires). Il faut noter que la durée de vie de ces médiateurs lipidiques est très courte (demi-vie inférieure à 30 secondes pour le thromboxane A2 à un pH physiologique). L'implication des médiateurs lipidiques dans le choc septique a été confirmée chez les souris génétiquement invalidées pour la cyclo-oxygénase-2 (30) ou pour le récepteur de la phospholipase A2 (31). Celles-ci apparaissent alors plus résistantes au choc endotoxinique. À l'inverse, les souris rendues déficientes en 5-lipoxygénase ne présentent pas de modification de susceptibilité au choc endotoxinique (32), mais résistent à un choc létal induit par le platelet

Médiateurs de l’inflammation

31

activating factor. Chez les patients sepsis, l'inhibition de la cyclo-oxygénase inductible par l'ibuprofène a réduit significativement les taux urinaires de prostacycline et de thromboxane, la température, le rythme cardiaque, les lactates plasmatiques, mais s'est révélée sans effet ni sur l'incidence et la durée du choc et du SDRA ni sur la survie (33).

Platelet activating factor (PAF) La phospholipase A2 transforme les phospholipides membranaires en acide arachidonique ainsi qu’en lyso-PAF. Ce dernier est transformé en PAF sous l'action d'une acétyltransférase. Le PAF favorise l'agrégation plaquettaire et est à l'origine de l'hypotension, de l'hyperactivité bronchique et de l'hypertension pulmonaire. Le PAF n'est pas présent dans les cellules endothéliales au repos, il se forme dans les minutes qui suivent une stimulation des cellules par la thrombine, l'histamine ou les leucotriènes C4. Il reste présent à la surface des cellules endothéliales et sert de costimulateur des neutrophiles qui adhérent à la paroi endothéliale. Le PAF est également produit par les monocytes et les cellules endothéliales activés par l'IL-1 et le TNF. Des études multicentriques en double aveugle contre placebo utilisant, soit un antagoniste du PAF, soit la PAF acétylhydrolase, une enzyme qui catabolise le PAF, se révélèrent sans effet bénéfique sur la survie de patients sepsis.

Les radicaux libres Anion superoxyde L'anion superoxyde est produit à partir de l'oxygène sous l'action d'une enzyme, la NADPH oxydase, un complexe moléculaire qui associe des composants membranaires (gp91phox, p22phox) et cytoplasmiques (Rac2, p47phox, p67phox). La production de radicaux libres toxiques (O2-) au cours du stress oxydatif, par les polynucléaires, les monocytes / macrophages, les cellules endothéliales et les fibroblastes stimulés par les cytokines contribue à l'activité microbicide des cellules. Ainsi, les souris rendues déficientes pour l'un des composants de la NADPH oxydase présentent une capacité amoindrie pour contrôler le processus infectieux ; par contre, aucune modification n'a été rapportée dans le choc létal induit par l'injection de LPS. La production d'anion superoxyde exerce aussi un environnement toxique pour les tissus environnants. L'anion superoxyde peut oxyder les acides aminés, entraînant une altération des protéines. La peroxydation par l'anion superoxyde des acides gras insaturés des phospholipides membranaires provoque une altération de la fluidité de la membrane et l’augmentation de la perméabilité s'accompagne d'une libération des constituants cytoplasmiques. Néanmoins, il apparaît que

32

Sepsis sévère et choc septique

certains phospholipides oxydés inhibent le processus inflammatoire induit par l'endotoxine, en bloquant l'interaction du LPS avec la LPS binding protein (LBP) et le CD14 (34). Par ailleurs, la génération de radicaux libres dérivés de l'oxygène est également impliquée dans certaines voies de signalisation en activant certaines protéines kinases et en inhibant la protéine tyrosine phosphatase. L'O2- a une demi-vie très courte et l'IL-1, l'IL-6 et le TNF activent la manganèse-superoxyde dismutase qui convertit l'anion superoxyde en peroxyde d'hydrogène (H2O2).

Monoxyde d'azote La production de monoxyde d'azote (NO) est le reflet de l'induction de la NO synthase inductible (iNOS ou NOS2) en réponse aux cytokines inflammatoires comme l'IFNγ, l'IL-1, le TNF et le MIF ou en réponse aux endotoxines. Cette enzyme transforme la L-arginine en NO et citruline. Le NO, gaz instable, est ensuite rapidement oxydé en nitrite (NO2-) en présence d'H2O ou en nitrate (NO3-) en présence d'oxyhémoglobine. La cytotoxicité du NO est la conséquence de sa capacité d'inhiber la glycolyse, le cycle de Krebs, la respiration mitochondriale et la synthèse d'ADN. Au cours du sepsis, le NO contribue à l'hyporéactivité vasculaire et est responsable de l'atteinte de l'intégrité de la micro-vasculature. En présence d'anion superoxyde, le monoxyde d'azote forme du peroxynitrite, un puissant agent oxydant qui peut contribuer aux dommages tissulaires. Si, en termes de létalité, les souris déficientes en iNOS demeurent aussi sensibles au choc endotoxinique que des souris normales (35), elles présentent néanmoins une hypotension réduite en réponse au LPS. Par contre, ces souris présentent des dommages tissulaires moindres dans les modèles d'ischémie/reperfusion. Suite à l'injection d'endotoxine, la NO synthase est impliquée dans l'altération des barrières épithéliales, en diminuant l'expression des protéines impliquées dans les jonctions serrées des épithéliums pulmonaire, intestinal et hépatique (36). Au cours du choc septique chez l'homme suite à une cellulite, des taux élevés d'iNOS furent mis en évidence dans les tissus enflammés et infectés (37), tandis que l'iNOS fut mise en évidence au niveau des cellules endothéliales dans le système nerveux central de patients décédés à la suite d'un choc septique et son expression corrélait avec le niveau d'apoptose des neurones (38).

Les protéases Élastase, plasmine, kallikréine, activateur du plasminogène, collagénase, hydrolases acides, cathepsine G sont autant d'enzymes produites par les leucocytes activés, dont la finalité est d'être nocifs pour les pathogènes, mais qui se révèlent aussi être toxiques pour la matrice extracellulaire. Une fois encore, les

Médiateurs de l’inflammation

33

mêmes acteurs sont indispensables pour la réponse anti-infectieuse, comme cela a été démontré chez les souris déficientes en élastase (39), et contribuent aux défaillances organiques au cours du sepsis comme cela a été montré à l'aide d'un inhibiteur d'élastase dans un modèle animal de péritonite (40). Ce rôle délétère des protéases a été confirmé chez des souris rendues déficientes pour une enzyme requise pour la maturation de nombreuses protéases (la dipeptidyl peptidase I) ; celles-ci présentent un taux de survie accrue dans un modèle de péritonite létale (41). À l'inverse, des souris rendues déficientes pour un inhibiteur naturel de protéases (secretory leukoprotease inhibitor) présentent une mortalité augmentée lors d'un choc endotoxinique (42). Au cours du sepsis humain, des taux élevés d'élastase sont trouvés tant dans le plasma que dans les lavages broncho-alvéolaires (43). Il semble néanmoins que les concentrations systémiques d'α1-protéase inhibiteur soient suffisantes pour neutraliser l'élastase circulante, alors que ce ne serait pas le cas dans les tissus.

L'apoptose L'apotose joue un rôle clé dans les mécanismes physiopathologiques du sepsis puisque sa prévention s'avère être bénéfique contre la défaillance tissulaire et la mort (44-47). Plusieurs médiateurs sont à l'origine des processus apoptotiques. C'est en particulier le cas des glucocorticoïdes (48), du TNF (49) et du ligand de Fas (50). Bien qu'aucune donnée ne soit encore disponible, il est probable que le TRAIL (TNF-related apoptosis inducting ligand) contribue aussi à ces processus apoptotiques. Sans doute plusieurs caspases sont également importantes, parce qu'elles participent, soit à la maturation des cytokines (caspase-1, -4, et -5), soit à l'apoptose (caspase-2, -3, -6, -7, -8, -9, -10). D'ailleurs, les souris déficientes en caspase-1 sont résistantes au choc endotoxinique (51). Le déséquilibre allélique pour un polymorphisme de la caspase-12 récemment rapporté chez des patients sepsis suggère que certaines formes de la caspase-12 constituent un facteur de risque de développer un sepsis (52).

Les facteurs de la coagulation Il existe une forte interrelation entre la réponse inflammatoire et la coagulation. Celle-ci est la résultante de l’induction du facteur tissulaire (TF) à la surface des cellules endothéliales et des monocytes en réponse à l’IL-1 et au TNF et de l’induction de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène. L’induction du TF est également induite par d’autres médiateurs comme l'interféron-gamma, le MCP-1 ou le ligand du CD40 (fig. 3). L’endotoxine elle-même, ou en synergie avec d’autres signaux (par exemple LDL oxydées, hypoxie…), induit l’expres-

34

Sepsis sévère et choc septique

Fig. 3 – Relation entre inflammation et coagulation. L'endotoxine (LPS) et certaines cytokines inflammatoires favorisent l'initiation du processus de la coagulation et limite la fibrinolyse.

sion du TF, et cela fut confirmé in vivo chez des volontaires sains recevant un bolus de LPS (53). Ce dernier interagit directement avec le facteur VII, favorisant en cascade l'activation des facteurs IX et X. De nombreuses approches expérimentales visant à bloquer le facteur tissulaire avec soit le tissue factor pathway inhibitor, soit des anticorps anti-TF, soit le facteur VIIa inactif, se sont révélés protecteurs dans des modèles animaux d'endotoxinémie ou de sepsis. La protéine C qui participe aux voies de régulation négative de la coagulation, est en quantité réduite au cours du sepsis. L'injection de LPS dans des souris hétérozygotes pour la déficience de la protéine C aboutit à une coagulation intravasculaire disséminée plus sévère et à des taux de cytokines inflammatoires plus élevés que chez les souris témoins (54). En effet, la coagulation peut à son tour favoriser le processus inflammatoire. En particulier, le facteur tissulaire est à l’origine d’une activation de signaux intracellulaires pouvant favoriser l’expression de gènes, tant pour des cytokines de l’inflammation que pour des facteurs davantage impliqués dans le processus de cicatrisation. La thrombine favorise l’œdème, suite à la dégranulation des mastocytes et à l'augmentation de la perméabilité vasculaire, active les plaquettes, et active la production de NO et de cytokines de l’inflammation par les cellules endothéliales tout comme l’expression des molécules d’adhérence. Le factor Xa est aussi à l'origine de la formation d'œdème et de l'activation des cellules endothéliales. La limitation du processus de coagulation par des anticorps anti-C5a dans un modèle de péritonite illustre l’intrication de ces différentes cascades moléculaires induites au cours de la réponse inflammatoire (55). Notons à ce propos

Médiateurs de l’inflammation

35

que l’inhibition de la coagulation s’est révélée être fortement délétère dans le modèle de péritonite expérimentale (56).

L'endothéline Il existe quatre isoformes d'endothéline (ET). La forme majeure, l'ET-1, produite par les cellules endothéliales, les cellules épithéliales ou les cellules du muscle lisse, est un puissant vasoconstricteur. Les taux plasmatiques d'endothéline sont accrus in vivo en réponse à l'injection de LPS et au cours du sepsis naturel ou expérimental. Une fraction est produite en réponse au TNF et à l'IL-1, mais aussi en réponse à l'angiotensine II, la norépinéphrine, la vasopressine et la bradykinine. Les taux élevés peuvent compromettre le flux sanguin approprié au niveau tissulaire et c'est ainsi que l'endothéline peut contribuer au processus physiopathologique incluant l'hypertension sévère, la défaillance cardiaque, l'athérosclérose et l'hypertension pulmonaire. Outre ses propriétés sur l'endothélium, l'endothéline peut également activer les leucocytes et induire une production de cytokines inflammatoires, et favoriser la prolifération des cellules musculaires lisses.

Les médiateurs de la réponse anti-inflammatoire L’IL-4, l’IL-10, l’IL-13, le transforming growth factor bêta (TGFβ) et l'interféron alpha (IFNα) constituent le « quintette » de cytokines anti-inflammatoires. Elles doivent leur classification à leur capacité d'inhiber la production d’IL-1, de TNF, d’IL-6, d’IL-8 et des autres chémokines par les monocytes/macrophages activés. De plus, elles favorisent la production de l'antagoniste naturel du récepteur de l'IL-1 (IL-1ra) qui vient occuper le récepteur spécifique de l'IL-1. De même, elles augmentent la libération de la surface des cellules des deux formes solubles du récepteur du TNF. Enfin, les cytokines anti-inflammatoires peuvent s'opposer à l'induction de certaines des activités pro-inflammatoires générées par l'IL-1 et le TNF.

IL-10 Les propriétés anti-inflammatoires de l'IL-10 sont illustrées chez les souris rendues déficientes dans l'expression du gène de l’IL-10 qui développent des foyers inflammatoires importants au niveau du tube digestif. Un traitement par des anticorps anti-IL-10 dès le plus jeune âge chez la souris accroît leur sensibilité lors de choc endotoxinique. Effectuée chez la souris adulte, le traitement par anticorps anti-IL-10 augmente les taux circulants de TNFα et d'IFNγ

36

Sepsis sévère et choc septique

après injection de LPS, illustrant que l'IL-10 contrôle les productions de ces cytokines au cours de l'endotoxinémie. Au contraire, l’injection préalable d’IL10 protège la souris contre une endotoxinémie expérimentale (57). En ciblant au niveau thymique des adénovirus produisant de l'IL-10, il fut possible de limiter l'apoptose thymique, la bactériémie et la mortalité dans un modèle de péritonite (58). À l'inverse, une administration systémique se révéla sans effets. L'IL-10, non seulement bloque la production des cytokines pro-inflammatoires dont le TNFα, mais aussi réduit l'expression des récepteurs pour le TNF à la surface des monocytes et accroît le relargage des formes solubles des récepteurs du TNF. L'IL-10 est détectable dans la circulation des patients septiques en taux et en fréquence d'autant plus élevés que les patients ont développé un choc septique (59).

TGFβ La contribution anti-inflammatoire du TGFβ1 a été démontrée chez les souris déficientes en TGFβ1 qui meurent en trois semaines avec une inflammation tissulaire généralisée (60). En plus de son action inhibitrice sur la production de cytokines de l'inflammation, le TGFβ diminue la production d’anion superoxyde et de monoxyde d’azote. L’activité anti-inflammatoire du TGFβ peut également refléter sa capacité de diminuer le nombre de récepteurs pour l’IL-1. L'injection conjointe de TGFβ et de LPS aboutit à une réduction des ARNm de la NO synthase inductible, empêche l'hypotension et accroît la survie dans un modèle de choc endotoxinique chez le rat (61). De la même façon que pour l'IL-10, certains patients septiques présentent des taux plasmatiques accrus de TGFβ. Le TGFβ est produit par de nombreuses cellules. Sa production par les monocytes est accrue en présence de neutrophiles apoptotiques (62). Son relargage par des lymphocytes T apoptotiques contribue à générer un environnement immunosuppresseur (63).

IL-4 et IL-13 Outre ses propriétés inhibitrices sur la production in vitro de cytokines de l'inflammation, l’IL-4 peut contrecarrer certaines de leurs activités, comme l’induction des molécules ELAM-1 à la surface des cellules endothéliales ou la résorption osseuse. Cependant, au contraire de l'IL-10, l’injection d’IL-4 chez l'homme ne semble pas modifier la capacité des monocytes de produire de l’IL-1 et du TNFα après activation in vitro. L'IL-4 peut prévenir la mortalité dans un modèle de péritonites aiguës chez la souris (64). L'IL-13, qui partage de nombreuses propriétés avec l'IL-4, protège la souris d'une endotoxinémie létale (65).

Médiateurs de l’inflammation

37

Interféron-α Les travaux qui ont porté sur l’activité de l’IFNα au cours du processus inflammatoire ont démontré sa capacité d'inhiber la production des cytokines de l'inflammation et d’accroître in vivo les taux de formes solubles du récepteur du TNF. L'IFNα protège la souris dans un modèle de choc endotoxinique, même suite à une injection tardive par rapport au LPS (66).

Récepteurs solubles de cytokines et antagonistes Les deux formes du récepteur du TNF (p50 et p75) peuvent être libérées de la surface des cellules (sTNFR I et II). Elles peuvent alors se combiner au TNF et inhiber ses activités. Un rôle plus ambigu de transport et de protection a aussi été attribué à ces formes solubles du récepteur. Au cours des méningococcémies, des taux plasmatiques plus élevés sont retrouvés chez les patients qui décèdent (67). Il en est de même au cours du sepsis où également des taux plus élevés sont retrouvés chez les patients qui développent un choc (68). Localement ils sont également présents dans les lavages broncho-alvéolaires et augmentent tout particulièrement si un SDRA se développe (69). Néanmoins, on peut se demander si la quantité disponible d'inhibiteurs solubles du TNF est suffisante pour contrecarrer les effets du TNF. En effet, les taux sériques de TNF chez des sujets qui décèdent suite à une méningite sont trois fois plus élevés que ceux mesurés chez les sujets survivants, alors que les taux des récepteurs solubles ne sont supérieurs que d'un facteur 1,4 (67). De même, le TNF mesuré dans le lavage broncho-alvéolaire est augmenté d'un facteur 92,5 après le développement d'un SDRA, alors que le taux de sTNFRI n'est accru que d'un facteur 6,6 (69). Les chaînes réceptrices de l'IL-1 existent également sous forme soluble (sIL1R) et peuvent neutraliser l'IL-1. Leur cinétique d’apparition est tardive par rapport à l’apparition de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1Ra) (70). L'IL-1 est la seule cytokine décrite à ce jour pour laquelle il existe un antagoniste naturel qui vient occuper le récepteur spécifique. Produit en excès molaire par rapport à l'IL-1, l'IL-1Ra empêche la fixation de l'IL-1 et donc sa signalisation. L'IL-1Ra est produit en réponse au LPS et, chez le volontaire sain, les taux plasmatiques présents à l'homéostasie sont augmentés d'un facteur 32 après injection d'endotoxine (71). Chez les patients, les taux circulants d'IL-1Ra excèdent très largement ceux d'IL-1 et sont en corrélation avec le score clinique et la présence d'un état de choc (68, 72). L’injection d’IL-1Ra protège l’animal de laboratoire du choc endotoxinique (73). L'IL-1Ra est également produit par les hépatocytes et peut donc également être considéré comme une protéine de la phase aiguë de l'inflammation (74).

38

Sepsis sévère et choc septique

IL-6 Par bien des aspects, l'IL-6 pourrait apparaître comme une cytokine proinflammatoire. En effet, l'IL-6 est impliquée dans la résorption osseuse, l'atrophie musculaire, l'anémie, l'induction de la coagulation, la production de PAF par les neutrophiles, et l'activation des cellules endothéliales. Plus récemment, elle a aussi été impliquée dans la dépression myocardique au cours des méningococcémies (75). Néanmoins, une de ses propriétés principales est sa capacité d'induire la production par les hépatocytes des protéines de la phase aiguë de l'inflammation dont les propriétés sont essentiellement anti-inflammatoires. De nombreuses cytokines, comme le TNF, l'IL-1, l'IL-11 et le TGFβ, agissent également au niveau du foie pour accroître la production des protéines de la phase aiguë de l'inflammation, mais il semble que seule l'IL-6 puisse provoquer la stimulation du spectre complet de ces protéines chez l'homme. Parallèlement, les hépatocytes réduisent leurs productions d'albumine et de transferrine, permettant ainsi le maintien de la pression oncotique du plasma. Chez les souris génétiquement invalidées pour l'IL-6, l'administration de LPS aboutit à une réponse inflammatoire accrue et des taux de cytokines inflammatoires supérieurs à ceux trouvés chez les souris normales (76). De plus, in vivo, l’IL-6 favorise la production de l’IL-1Ra, d'IL-10, la libération du récepteur soluble du TNF et accroît le taux de cortisol plasmatique (77,78). Enfin l'IL-6 a été montrée protectrice contre le choc endotoxinique (79). L'ensemble de ces éléments justifie que l'IL-6 soit considérée comme une cytokine anti-inflammatoire. Parmi les propriétés de l'IL-6, il faut également mentionner son rôle dans la commutation du recrutement leucocytaire qui favorise le recrutement des monocytes après que celui des neutrophiles eut lieu dans un premier temps (80). Ce rôle requiert la présence du récepteur soluble (gp80) de l'IL-6 afin de permettre la réactivité des cellules normalement dépourvues de cette chaîne de capture de l'IL-6, mais pourvues de la chaîne de signalisation (gp130) commune à de nombreuses cytokines.

Protéines de la phase aiguë de l'inflammation Les protéines de la phase aiguë de l'inflammation limitent le processus inflammatoire en inhibant les enzymes protéolytiques et en favorisant l’opsonisation de débris membranaires, nucléaires et l’hémoglobine. Ainsi, les propriétés protectrices de l’α1-glycoprotéine acide ou de la protéine C réactive (CRP) ont été démontrées dans différents modèles d’inflammation majeure (choc endotoxinique, létalité induite par le TNF ou le PAF) (81, 82). La CRP s’oppose par ailleurs à différentes propriétés inflammatoires des neutrophiles (chimiotactisme, explosion oxydative). Le pouvoir protecteur de la CRP est consécutif à son interaction avec le récepteur Fcγ des immunoglobulines (83). La LPS binding protein (LBP) est également considérée comme une protéine de la

Médiateurs de l’inflammation

39

phase aiguë de l'inflammation. Bien que connue pour favoriser la réponse au LPS, la LBP, en concentrations élevées au cours du sepsis, peut inhiber la réponse au LPS (84).

Récepteurs solubles Au cours du sepsis, de nombreux récepteurs membranaires sont retrouvés sous forme soluble en taux élevés dans la circulation. C'est le cas de certaines molécules d'adhérence libérées par les cellules endothéliales (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin), du CD14, des molécules TREM-1, TLR2 ou MD2 et de bien d'autres sans doute. Leur contribution au processus physiopathologique n'est pas encore complètement définie. Il est vrai que leur rôle peut dépendre de leur concentration, comme cela a été montré pour le CD14 soluble, dont les taux élevés au cours du sepsis sont associés à une capacité de limiter les effets du LPS (85). Tout récemment, il a été démontré que le CD14 soluble était également une protéine de la phase aiguë de l'inflammation produite par les hépatocytes (86).

Hème oxygénase L'hème oxygénase-1 (HO-1) est induite par les différents inducteurs du stress oxydatif (hyperoxie, hypoxie, choc thermique, endotoxine, cytokines…). HO1 est une enzyme qui catabolise l'hème pour générer du fer, du monoxyde de carbone et de la bilirubine. Mais cette enzyme joue un rôle important pour protéger les cellules contre l'agression oxydative. De plus, l'HO-1 a des propriétés anti-inflammatoires, anti-prolifératives et anti-apoptotiques. C'est ainsi qu'il a été montré que HO-1 contribuait aux propriétés anti-inflammatoires de l'IL-10 (87). Dans des modèles de choc hémorragiques ou de sepsis, il a été montré que HO-1 contribuait à la protection du tissu intestinal (8889). Au cours du sepsis humain, HO-1 a été mise en évidence dans les macrophages pulmonaires et les cellules de Kupffer.

Heat shock proteins (HSP) L'induction d'un choc thermique préalablement à l'induction d'un sepsis protège contre la défaillance d'organe, la dysfonction cardio-vasculaire ou la mortalité. L'induction des HSP n'est pas spécifique au choc thermique, et toutes conditions de stress aboutit à l'augmentation de la production de ces protéines, et le LPS lui-même induit une néosynthèse d'HSP. Essentiellement intracellulaires, les HSP contribuent sans doute à réprimer les productions des médiateurs de l'inflammation sous le contrôle du facteur nucléaire NF-κB

40

Sepsis sévère et choc septique

(90). Au cours du sepsis, la présence intracellulaire accrue de certaines HSP a été observée dans les cellules mononucléées. Retrouvées également en taux accrus dans la circulation, leur rôle en tant que molécules solubles reste à élucider, et ce d'autant plus que beaucoup d'erreurs ont été publiées suite aux expériences menées avec des HSP purifiées ou recombinantes qui se sont avérées être contaminées en endotoxines (91).

Hormones sexuelles Au cours du sepsis, une augmentation des taux d'œstrogène et une diminution des taux de testostérone sont observées chez les patients mâles (92). Il semblerait que la Nature modifie à dessein les taux d'hormones sexuelles en fonction de leurs effets sur la réponse immunitaire lors d'une situation de stress. En effet, les cellules immunitaires possèdent des récepteurs pour les hormones sexuelles : les androgènes contribuent à la baisse du statut immunologique dans les modèles de trauma et d'hémorragie, tandis que les œstrogènes présentent des propriétés immunoprotectrices (93). Ainsi la prolactine restaure les capacités de production de cytokines par les macrophages dans un modèle de choc hémorragique et réduit la mortalité suite à l'induction d'un état septique consécutif (94). Par ailleurs, l'œstradiol inhibe la production de TNF. L'ensemble de ces observations explique la plus grande susceptibilité des souris mâles dans les modèles de choc hémorragique et d'infection.

Inhibiteurs naturels du LPS Un grand nombre de molécules naturelles ont la propriété d'interagir avec le LPS pour le neutraliser. C'est en particulier le cas d'une enzyme leucocytaire, l'acyloxyacyl hydrolase, qui détoxifie le LPS par déacylation (95). Elle est présente dans le plasma et est retrouvée en quantité accrue après injection de LPS. Plusieurs protéines cationiques présentes dans les granules des neutrophiles (cationic antimicrobial protein, CAP-18, CAP-37 ; bactericidal/permeability increasing protein, BPI), ont également la capacité de limiter les effets du LPS. La BPI est également présente dans le plasma, en quantité accrue après injection de LPS, et se trouve être en grande quantité dans les abcès (96). La BPI tout comme la CAP-18 réduit la capacité du LPS à induire la production de cytokines et protège la souris dans des modèles de choc endotoxinique ou septique ; cependant, l'efficacité de la neutralisation dépend de la souche bactérienne ou de l'origine du LPS (97, 98). Enfin, les lipoprotéines plasmatiques neutralisent le LPS et protègent dans un modèle de choc endotoxinique (99, 100). Au cours du sepsis, en dépit d'une hypocholestérolémie et des taux réduit d'HDL, les lipoprotéines plasmatiques des patients sepsis présentent une capacité accrue de neutraliser le LPS (101).

Médiateurs de l’inflammation

41

Les neuromédiateurs Substance P En raison de l'innervation des tissus, de nombreux neuromédiateurs participent au processus inflammatoire (fig. 4). Si la plupart des neuropeptides sont impliqués dans la régulation négative de la réponse inflammatoire, il en est un, la substance P, qui amplifie celle-ci. Le rôle pro-inflammatoire de la substance P reflète sa capacité de favoriser la production des cytokines de l'inflammation, à accroître le chimiotactisme, la libération d'histamine et la dégranulation des mastocytes et des éosinophiles, à augmenter la perméabilité vasculaire et l'adhérence leucocytaire et à induire la libération des métalloprotéinases matricielles.

Fig. 4 – Boucles de régulation immuno-neuro-endocrinienne. Les cellules immunitaires équipées de récepteurs pour les neuro-médiateurs voient leurs fonctions modulées par ces derniers lors de boucles de régulation positives et négatives.

Catécholamines Les catécholamines, indépendamment de leurs propriétés sur la pression sanguine, le rythme cardiaque, la dilatation broncho-pulmonaire ou l'activité gastro-intestinale interfèrent avec la production des cytokines de l'inflamma-

42

Sepsis sévère et choc septique

tion. Mais leur possibilité d'interagir avec des récepteurs différents aboutit à des propriétés opposées : ainsi, la production de TNF est augmentée par la norépinéphrine, via le récepteur α2-adrénergique (102) et diminuée par l'épinéphrine via le récepteur β2-adrénergique (103). Ainsi, l'épinéphrine endogène ou administrée présente globalement un effet anti-inflammatoire : en effet, lors d'une endotoxinémie induite chez des volontaires humains, l'administration d'épinéphrine inhibe la production de TNF et potentialise celle d'IL-10 (104). Les effets anti-inflammatoires des β-agonistes résident dans leur capacité d'accroître les concentrations cytoplasmiques du facteur ΙκΒα, sans doute en limitant sa dégradation (105), mais aussi à accroître les taux intracellulaires d'AMPc. Il n'en demeure pas moins que certaines propriétés de l'épinéphrine apparaissent régir l'inflammation de façon opposée comme l'augmentation de la production d'IL-8 mais la réduction de la production de NO.

Vasoactive intestinal peptide (VIP) et pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) Le vasoactive intestinal peptide (VIP) et le pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) sont deux neuropeptides présents dans le micro-environnement qui présentent des propriétés anti-inflammatoires. VIP et PACAP peuvent protéger la souris d’une injection létale de LPS en limitant la production de nombreuses cytokines inflammatoires produites par les macrophages activés par le LPS (106). La capacité de ces neuropeptides d'atténuer les conséquences délétères du choc endotoxinique a été confirmée chez des souris rendues déficientes pour le récepteur du PACAP (107).

Acétylcholine L’implication du système nerveux périphérique a été illustrée par les travaux de K. Tracey qui démontrèrent que la stimulation électrique du nerf vague empêchait la chute de la pression artérielle suite à une injection de LPS chez le rat (108). Cette même stimulation est associée à une baisse des taux circulants et hépatiques de TNF sans altérer les taux sériques d'IL-10 et de corticostérone. L’acétylcholine fut identifiée comme étant le médiateur responsable de cette observation, capable d'inhiber les productions d'IL-1β, d'IL-18 et d'IL-6 par les macrophages activés par le LPS, mais sans effet sur la production d'IL-10. La sous-unité α7 du récepteur nicotinique fut identifiée comme l’élément important de transmission de la signalisation (109).

Médiateurs de l’inflammation

43

Alpha-melanocyte stimulating hormone L'α-melanocyte stimulating hormone limite la production des cytokines inflammatoires et immunorégulatrices. Son action au niveau central inhibe un grand nombre des processus inflammatoires et la production de certains des médiateurs de l'inflammation (110).

L’axe neuro-endocrinien Les principales cytokines de l’inflammation que sont l’IL-1, le TNF, l’IL-6 et l’IL-8 sont pyrogènes. Cette propriété est consécutive à la capacité de chacune d’entre elles, sauf l’IL-8, d'induire la production de PGE2 au niveau central. En raison de l’existence de la barrière hémato-encéphalique, il est proposé que l’action de ces cytokines périphériques se fasse soit via l’organum vasculosum de la lamina terminalis, soit par le système nerveux périphérique. D’autres modifications sont consécutives à l’action de cytokines au niveau central : l’IL-1, en particulier, favorise le sommeil à ondes lentes et l’anorexie. Cette dernière est partiellement sous le contrôle de la leptine dont les taux sont augmentés au cours du sepsis. Enfin, l’action centrale de ces cytokines aboutit à la production de corticotropin releasing factor (CRF) par l’hypothalamus qui induit au niveau de l’hypophyse la synthèse d’hormone adrénocorticotrope (ACTH). Cette dernière, dans une boucle neuro-endocrinienne de régulation négative, entraîne la production de glucocorticoïdes au niveau des surrénales. Les glucocorticoïdes sont de puissants anti-inflammatoires qui s'opposent à la production des cytokines de l'inflammation en agissant au niveau de la transcription de leurs gènes. Notons que les corticoïdes possèdent la capacité d’augmenter l’expression à la surface de divers types cellulaires des récepteurs pour certaines cytokines comme l’IL-6 et l’IL-1. En outre, les glucocorticoïdes inhibent l'expression de la NO synthase inductible, de la cyclo-oxygénase, de la NADPH oxydase, l'expression des molécules d'adhérence, ou encore le chimiotactisme (111). Malgré leurs nombreuses activités anti-inflammatoires, les corticoïdes n’étaient guère employées chez les patients septiques à la suite des résultats négatifs d'études menées sur vingt-quatre heures au cours des années 80. De nombreux patients septiques présentent une déficience surrénalienne et des études plus récentes utilisant des doses supra-physiologiques durant une période plus longue ont démontré les effets bénéfiques de tels traitements pour les patients en état de choc septique (112).

44

Sepsis sévère et choc septique

Références 1. Garred, PJ, Strom, J, Quist et al. (2003) Association of mannose-binding lectin polymorphisms with sepsis and fatal outcome, in patients with systemic inflammatory response syndrome. J Infect Dis 188: 1394-403 2. Nakamura T, Ueno Y, Goda Y et al. (1997) Efficacy of a selective histamine H-2 receptor agonist, dimaprit, in experimental models of endotoxin shock and hepatitis in mice. Eur J Pharmacol 322: 83-9 3. Cavaillon JM, Fitting C, Haeffner-Cavaillon N (1990) Recombinant C5a enhances interleukin 1 and tumor necrosis factor release by lipopolysaccharide-stimulated monocytes and macrophages. Eur J Immunol 20: 253-7 4. Barton PA, Warren JS (1993) Complement component C5 modulates the systemic tumor necrosis factor response in murine endotoxic shock. Infect Immun 61: 1474-81 5. Riedemann NC, Guo RF, Neff TA et al. (2002) Increased C5a receptor expression in sepsis. J Clin Invest 110: 101-8 6. Ward PA (2004) The dark side of C5a in sepsis. Nature Rev Immunol 4: 123-42 7. Nansen A, Pravsgaard Christensen J, Marker O, Randrup Thomsen A (1997) Sensitization to lipopolysaccharide in mice with asymptomatic viral infection: role of T-cell-dependent production of interferon-γ. J Infect Dis 176: 151-7 8. Rothstein JL, Schreiber H (1988) Synergy between tumor necrosis factor and bacterial products causes hemorrhagic necrosis and lethal shock in normal mice. Proc Natl Acad Sci USA 85: 607-11 9. Doherty GM, Lange JR, Langstein HN et al. (1992) Evidence for IFN-gamma as a mediator of the lethality of endotoxin and tumor necrosis factor-alpha. J Immunol 149: 1666-70 10. Ghezzi P, Dinarello CA, Bianchi M et al. (1991) Hypoxia increases production of interleukin-1 and tumor necrosis factor by human mononuclear cells. Cytokine 3: 189-94 11. Gerlach H, Gerlach M, Clauss M (1993) Relevance of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1-alpha in the pathogenesis of hypoxia-related organ failure. Eur J Anaesthesiol 10: 273-85 12. Adrie C, Adib-Conquy M, Laurent I et al. (2002) Successful cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest as a “sepsis like” syndrome. Circulation 106: 562-8 13. Geissmann F, Jung S, Littman DR (2003) Blood monocytes consist of two principal subsets with distinct migratory properties. Immunity 19: 71-82 14. Ness TL, Hogaboam CM, Strieter RM, Kunkel SL (2003) Immunomodulatory role of CXCR2 during experimental septic peritonitis. J Immunol 171: 3775-84 15. Bernhagen J, Calandra T, Mitchell RA et al. (1993) MIF is a pituitary-derived cytokine that potentiates lethal endotoxaemia. Nature 365: 756-9 16. Calandra T, Echtenacher B, Le Roy D et al. (2000) Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor. Nature Med. 6: 164-70 17. Roger T, David J, Glauser MP, Calandra T (2001) MIF regulates innate immune responses through modulation of Toll-like receptor 4. Nature 414: 920-4 18. Wang H, Bloom O, Zhang M et al. (1999) HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 285: 248-51 19. Yang H, Ochani M, Li J et al. (2004) Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 296-301 20. Sappington P, Yang R, Yang H et al. (2002) HMGB1 B box increases the permeability of Caco-2 enterocytic monolayers and impairs intestinal barrier function in mice. Gastroenterology 123: 790-802 21. Hacham M, Cristal N, White RM et al. (1996) Complementary organ expression of IL-1 vs IL-6 and CSF-1 activities in normal and LPS injected mice. Cytokine 8: 21-31 22. Jansen PM, de Jong IW, Hart M et al. (1996) Release of leukemia inhibitory factor in primate sepsis. Analysis of the role of TNFα. J Immunol 156: 4401-07

Médiateurs de l’inflammation

45

23. Muñoz C, Misset B, Fitting C et al. (1991) Dissociation between plasma and monocyteassociated cytokines during sepsis. Eur J Immunol 21: 2177-84 24. Marty C, Misset B, Tamion F et al. (1994) Circulating interleukin-8 concentrations in patients with multiple organ failure of septic and nonseptic origin. Crit Care Med 22: 673-9 25. Pinsky MR, Vincent JL, Deviere J et al. (1993) Serum cytokine levels in human septic shock. Relation to multiple-system organ failure and mortality. Chest 103: 565-75 26. Cavaillon JM, Adib-Conquy M, Fitting C et al. (2003) Cytokine cascade in sepsis. Scand J Infect Dis 35: 535-44 27. Cavaillon JM, Muñoz C, Fitting C et al. (1992) Circulating cytokines: the tip of the iceberg? Circ Shock 38: 145-52 28. Erickson SL, de Sauvage F, Kikly K et al. (1994) Decreased sensitivity to tumour-necrosis factor but normal T-cell development in TNF receptor-2-deficient mice. Nature 372: 560-3 29. Marie C, Fitting C, Cheval C et al. (1997) Presence of high levels of leukocyte-associated interleukin-8 upon cell activation and in patients with sepsis syndrome. Infect Immun 65: 865-71 30. Ejima K, Layne MD, Carvajal IM et al. (2003) Cyclooxygenase-2-deficient mice are resistant to endotoxin-induced inflammation and death. FASEB J 17: 1325-7 31. Hanasaki K, Yokota Y, Ishizaki J et al. (1997) Resistance to endotoxic shock in phospholipase A2 receptor-deficient mice. J Biol Chem 272: 32792-7 32. Chen XS, Sheller JR, Johnson EN, Funk CD (1994) Role of leukotrienes revealed by targeted disruption of the 5-lipoxygenase gene. Nature 372: 179-82 33. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA et al. (1997) The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. N Engl J Med 336: 912-8 34. Bochkov VN, Kadl A, Huber J et al. (2002) Protective role of phospholipid oxidation products in endotoxin-induced tissue damage. Nature 419: 77-81 35. Laubach V, Shesely E, Smithies O, Sherman P (1995) Mice lacking inducible nitric oxide synthase are not resistant to lipopolysaccharide-induced death. Proc Natl Acad Sci 92: 10688-92 36. Han X, Fink MP, Uchiyama T et al. (2004) Increased iNOS activity is essential for pulmonary epithelial tight junction dysfunction in endotoxemic mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 286: L259-L67 37. Annane D, Sanquer S, Sébille V et al. (2000) Compartmentalised inducible nitric-oxide synthase activity in septic shock. Lancet 355: 1143-8 38. Sharshar T, Gray F, Lorin de la Grandmaison G et al. (2003) Apoptosis of neurons in cardiovascular autonomic centres triggered by inducible nitric oxide synthase after death from septic shock. Lancet 362: 1799-1805 39. Belaaouaj A, McCarthy R, Baumann M et al. (1998) Mice lacking neutrophil elastase reveal impaired host defense against gram negative bacterial sepsis. Nat Med 4: 615-8 40. Murata A, Toda H, Uda K et al. (1994) Protective effect of recombinant neutrophil elastase inhibitor (R-020) on sepsis-induced organ injury in rat. Inflammation 18: 337-47 41. Mallen-St Clair J, Pham CT, Villalta SA et al. (2004) Mast cell dipeptidyl peptidase I mediates survival from sepsis. J Clin Invest 113: 628-34 42. Nakamura A, Mori Y, Hagiwara K et al. (2003) Increased susceptibility to LPS-induced endotoxin shock in secretory leukoprotease inhibitor (SLPI)-deficient mice. J Exp Med 197: 669-74 43. Tanaka H, Sugimoto H, Yoshioka T, Sugimoto T (1991) Role of granulocyte elastase in tissue injury in patients with septic shock complicated by multiple-organ failure. Ann Surg 213: 81-5 44. Braun JS, Novak R, Herzog KH et al. (1999) Neuroprotection by a caspase inhibitor in acute bacterial meningitis. Nat Med 5: 298-302 45. Hotchkiss RS, Tinsley KW, Swanson PE et al. (1999) Prevention of lymphocyte cell death in sepsis improves survival in mice. Proc Natl Acad Sci USA 96: 14541-6

46

Sepsis sévère et choc septique

46. Hotchkiss RS, Swanson PE, Knudson CM et al. (1999) Overexpression of Bcl-2 in transgenic mice decreases apoptosis and improves survival in sepsis. J Immunol 162: 4148-56 47. Coopersmith CM, Stromberg PE, Dunne WM et al. (2002) Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis. JAMA 287: 1716-21 48. Ayala A, Herdon CD, Lehman DL et al. (1995) The induction of accelerated thymic programmed cell death during polymicrobial sepsis: control by corticosteroids but not tumor necrosis factor. Shock 3: 259-67 49. Bogdan I, Leib SL, Bergeron M et al. (1997) Tumor necrosis factor-alpha contributes to apoptosis in hippocampal neurons during experimental group B streptococcal meningitis. J Infect Dis 176: 693-7 50. Ayala A, Xin Xu Y, Ayala CA et al. (1998) Increased mucosal B-lymphocyte apoptosis during polymicrobial sepsis is a Fas ligand but not an endotoxin-mediated process. Blood 91: 1362-72 51. Li P, Allen H, Banerjee S et al. (1995) Mice defeficient in IL-1β converting enzyme are defective in production of mature IL-1β and resistant to endotoxic shock. Cell 80: 40111 52. Saleh M, Vaillancourt JP, Grahm RK et al. (2004) Differential modulation of endotoxin responsiveness by human caspase-12 polymorphisms. Nature 429: 75-9 53. Franco R, de Jonge E, Dekkers PE et al. (2000) The in vivo kinetics of tissue factor messenger RNA expression during human endotoxemia: relationship with activation of coagulation. Blood 96: 554-9 54. Levi M, Dorffler-Melly J, Reitsma P et al. (2003) Aggravation of endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation and cytokine activation in heterozygous protein-Cdeficient mice. Blood 101: 4823-7 55. Laudes IJ, Chu JC, Sikranth S et al. (2002) Anti-C5a ameliorates coagulation/fibrinolytic protein changes in a rat model of sepsis. Am J Pathol 160: 1867-75 56. Echtenacher B, Weigl K, Lehn N, Männel DN (2001) Tumor necrosis factor-dependent adhesions as a major protective mechanism early in septic peritonitis in mice. Infect Immun 69: 3550-5 57. Gérard C, Bruyns C, Marchant A et al. (1993) Interleukin-10 reduces the release of tumor necrosis factor and prevents lethality in experimental endotoxemia. J Exp Med 177: 547-50 58. Oberholzer C, Oberholzer A, Bahjat FR et al. (2001) Targeted adenovirus-induced expression of IL-10 decreases thymic apoptosis and improves survival in murine sepsis. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11503-8 59. Marchant A, Devière J, Byl B et al. (1994) Interleukin-10 production during septicaemia. Lancet 343: 707-8 60. Shull MM, Ormsby I, Kier AB et al. (1992) Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease. Nature 359: 693-9 61. Perrella MA, Hsieh CM, Lee WS et al. (1996) Arrest of endotoxin induced hypotension by transforming growth factor-β1. Proc Natl Acad Sci USA 93: 2054-9 62. Byrne A, Reen DJ (2002) Lipopolysaccharide induces rapid production of IL-10 by monocytes in the presence of apoptotic neutrophils. J Immunol 168: 1968-77 63. Chen W, Frank M, Jin W, Wahl S (2001) TGF-beta released by apoptotic T cells contributes to an immunosuppressive milieu. Immunity 14: 715-25 64. Sawyer RG, Rosenlof LK, Pruett TL (1996) Interleukin-4 prevents mortality from acute but not chronic murine peritonitis and induces an accelerated TNF response. Eur Surg Res 28: 119-23 65. Muchamuel T, Menon S, Pisacane P et al. (1997) IL-13 protects mice from lipopolysaccharide-induced lethal endotoxemia - Correlation with down-modulation of TNFα, IFN-γ, and IL-12 production. J Immunol 158: 2898-903 66. Tzung SP, Mahl TC, Lance P et al. (1992) Interferon-alpha prevents endotoxin-induced mortality in mice. Eur J Immunol 22: 3097-101

Médiateurs de l’inflammation

47

67. Girardin E, Roux-Lombard P, Grau GE et al. (1992) Imbalance between tumour necrosis factor-alpha and soluble TNF receptor concentrations in severe meningococcaemia. Immunology 76: 20-3 68. Goldie AS, Fearon KC, Ross JA et al. (1995) Natural cytokine antagonists and endogenous antiendotoxin core antibodies in sepsis syndrome. The Sepsis Intervention Group. JAMA 274: 172-7 69. Suter PM, Suter S, Girardin E et al. (1992) High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors, interleukin-1, interferon, and elastase, in patients with adult respiratory distress syndrome after trauma, shock, or sepsis. Am Rev Respir Dis 145: 1016-22 70. Van Deuren M, Van Der Ven-Jongekrijg H, Vannier E et al. (1997) The pattern of IL-1β and its modulating agents IL-1ra and sIL-1R type II in acute meningococcal infection. Blood 90: 1101-8 71. Fischer E, Van Zee KJ, Marano MA et al. (1992) Interleukin-1 receptor antagonist circulates in experimental inflammation and in human disease. Blood 79: 2196-200 72. Gardlund B, Sjölin J, Nilsson A et al. (1995) Plasma levels of cytokines in primary septic shock in humans: correlation with disease severity. J Infect Dis 172: 296-301 73. Ohlsson K, Bjökk P, Bergenfield M et al. (1990) Interleukin-1 receptor antagonist reduces mortality from endotoxin shock. Nature 348: 550-2 74. Gabay C, Smith MF, Eidlen D, Arend WP (1997) Interleukin-1 receptor antagonist is an acute phase protein. J Clin Invest 99: 2930-40 75. Pathan N, Hemingway CA, Alizadeh AA et al. (2004) Role of interleukin 6 in myocardial dysfunction of meningococcal septic shock. Lancet 363: 203-9 76. Xing Z, Gauldie J, Cox G et al. (1998) IL-6 is an antiinflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses. J Clin Invest 101: 311-20 77. Tilg H, Trehu E, Atkins MB et al. (1994) Interleukin-6 (IL-6) as an anti-inflammatory cytokine: induction of circulating IL-1 receptor antagonist and soluble tumor necrosis factor receptor p55. Blood 83: 113-8 78. Steensberg A, Fischer CP, Keller C et al. (2003) IL-6 enhances plasma IL-1ra, IL-10, and cortisol in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E433-E7 79. Yoshizawa K, Naruto M, Ida N (1996) Injection time of interleukin-6 determines fatal outcome in experimental endotoxin shock. J Interferon Cytokine Res 16: 995-1000 80. Hurst SM, Wilkinson TS, McLoughlin RM et al. (2001) IL-6 and its soluble receptor orchestrate a temporal switch in the pattern of leukocyte recruitment seen during acute inflammation. Immunity 14: 705-14 81. Libert C, Vanmolle W, Brouckaert P, Fiers W (1996) alpha1-antitrypsin inhibits the lethal response to TNF in mice. J Immunol 157: 5126-9 82. Xia D, Samols D (1997) Transgenic mice expressing rabbit C-reactive protein are resistant to endotoxemia. Proc Natl Acad Sci USA 94: 2575-80 83. Mold C, Rodriguez W, Rodic-Polic B, Du Clos TW (2002) C-reactive protein mediates protection from lipopolysaccharide through interactions with Fc gamma Receptor. J Immunol 169: 7019-25 84. Zweigner J, Gramm HJ, Singer OC et al. (2001) High concentration of lipopolysaccharide-binding protein in serum of patients with severe sepsis or septic shock inhibit the lipopolysaccharide response in human monocytes. Blood 98: 3800-08 85. Kitchens RL, Thompson PA, Viriyakosol S et al. (2001) Plasma CD14 decreases monocyte responses to LPS by transferring cell-bound LPS to plasma lipoproteins. J Clin Invest 108: 485-93 86. Bas S, Gauthier BR, Spenato U et al. (2004) CD14 is an acute-phase protein. J Immunol 172: 4470-9 87. Lee T, Chau L (2002) Heme oxygenase-1 mediates the anti-inflammatory effect of interleukin-10 in mice. Nat Med 8: 240-6 88. Tamion F, Richard V, Lacoume Y, Thuillez C (2002) Intestinal preconditioning prevents systemic inflammatory response in hemorrhagic shock. Role of HO-1. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 283: G408-G14

48

Sepsis sévère et choc septique

89. Fujii H, Takahashi T, Nakahira K et al. (2003) Protective role of heme oxygenase-1 in the intestinal tissue injury in an experimental model of sepsis. Crit Care Med 31: 893-902 90. Ding X, Fernandez-Prada C, Bhattacharjee A, Hoover D (2001) Over-expression of hsp70 inhibits bacterial lipopolysaccharide-induced production of cytokines in human monocyte-derived macrophages. Cytokine 16: 210-9 91. Gao B, Tsan MF (2003) Endotoxin contamination in recombinant human heat shock protein 70 (Hsp70) preparation is responsible for the induction of tumor necrosis factor alpha release by murine macrophages. J Biol Chem 278: 174-9 92. Christeff N, Benassayag C, Carli-Vielle C et al. (1988) Elevated oestrogen and reduced testoterone levels in the serum of male septic shock patients. J Steroid Biochem 29: 435-40 93. Angele MK, Schwacha MG, Ayala A, Chaudry IH (2000) Effect of gender and sex hormones on immune responses following shock. Shock 14: 81-90 94. Zellweger R, Zhu XH, Wichmann MW et al. (1996) Prolactin administration following hemorrhagic shock improves macrophage cytokine release capacity and decreases mortality from subsequent sepsis. J Immunol 157: 5748-54 95. Erwin AL, Munford RS (1990) Deacylation of structurally diverse lipopolysaccharides by human acyloxyacyl hydrolase. J Biol Chem 265: 16444-9 96. Opal SM, Palardy JE, Marra MN et al. (1994) Relative concentrations of endotoxinbinding proteins in body fluids during infection. Lancet 344: 429-31 97. Evans TJ, Carpenter A, Moyes D et al. (1995) Protective effects of a recombinant aminoterminal fragment of human bactericidal/permeability-incraesing protein in an animal model of Gram-negative sepsis. J Infect Dis 171: 153-60 98. Larrick JW, Hirata M, Zheng H et al. (1994) A novel granulocyte-derived peptide with lipopolysaccharide-neutralizing activity. J Immunol 1994: 231-40 99. Cavaillon JM, Fitting C, Haeffner-Cavaillon N et al. (1990) Cytokine response by monocytes and macrophages to free and lipoprotein-bound lipopolysaccharide. Infect Immun 58: 2375-82 100. Harris H, Grunfeld C, Feingold K, Rapp J (1990) Human very low density lipoproteins and chylomicrons can protect against endotoxin-induced death in mice. 86: 696-702 101. Kitchens RL, Thompson PA, Munford RS, O'Keefe GE (2003) Acute inflammation and infection maintain circulating phospholipid levels and enhance lipopolysaccharide binding to plasma lipoproteins. J Lipid Res 44: 2339-48 102. Spengler RN, Allen RM, Remick DG et al. (1990) Stimulation of α-adrenergic receptor augments the production of macrophage-derived tumor necrosis factor. J Immun 145: 1430-4 103. Severn A, Rapson NT, Hunter CA, Liew FY (1992) Regulation of tumor necrosis factor production by adrenaline and by β-adrenergic agonists. J Immunol 148: 3441-5 104. Van der Poll T, Coyle SM, Barbosa K et al. (1996) Epinephrine inhibits tumor necrosis factor-alpha and potentiates interleukin-10 production during human endotoxemia. J Clin Invest 97: 713-9 105. Farmer P, Pugin J (2000) β-adrenergic agonists exert their "anti-inflammatory" effects in monocytic cells through the IκB/NF-κB patway. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 279: L675-L82 106. Delgado M, Pozo D, Martinez C et al. (1999) Vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide inhibit endotoxin-induced TNFα production by macrophages: in vitro and in vivo studies. J Immunol 162: 2358-67 107. Martinez C, Abad C, Delgado M et al. (2002) Anti-inflammatory role in septic shock of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide receptor. Proc Natl Acad Sci USA 99: 1053-8 108. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M et al. (2000) Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 405: 458-62 109. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA et al. (2003) Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 421: 384-88

Médiateurs de l’inflammation

49

110. Delgado Hernandez R, Demitri MT, Carlin A et al. (1999) Inhibition of systemic inflammation by central action of the neuropeptide alpha-melanocyte- stimulating hormone. Neuroimmunomodulation 6: 187-92 111. Annane D, Cavaillon JM (2003) Corticosteroids in sepsis: from bench to bedside? Shock 20: 197-207 112. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. (2002) Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288: 862-71

Physiopathologie de la défaillance cardiaque C. Rabuel, B. Tavernier et A. Mebazaa

La dysfonction myocardique au cours du sepsis est une entité maintenant largement reconnue. Elle débute dans les vingt-quatre heures ou dans les premiers jours du début du sepsis. Elle atteint les deux ventricules et se caractérise classiquement par une dépression de la fonction systolique (diminution de la fraction d’éjection) et une dilatation bi-ventriculaire surtout en cas d’apports liquidiens excessifs. Son expression clinique est variable d’un sujet à l’autre et d’un moment à l’autre de l’évolution du choc septique. Chez les survivants, la dysfonction cardiaque évolue vers une restitution ad integrum au bout de cinq à sept jours. Son diagnostic reste difficile, bien que l’apport de l’échocardiographie, surtout par voie transœsophagienne, le facilite. Ses mécanismes physiopathologiques demeurent encore mal connus car ils sont complexes, souvent intriqués. On peut tout de même distinguer des mécanismes extrinsèques aux myocytes cardiaques (surtout plasmatiques et/ou endothéliaux) à effet immédiat, et d’autres purement intramyocytaires à effet plus retardé. Ce chapitre tente de faire le point sur des concepts proposés il y a déjà plusieurs années, mais aussi sur des données très récentes abordant la complexité des mécanismes impliqués dans la myocardiopathie septique. Certaines données ouvrent la voie au développement de nouvelles thérapeutiques spécifiques de la dysfonction myocardique au cours du choc septique.

Fonction cardiaque au cours du choc septique De nombreuses études expérimentales animales ont clairement démontré que la contractilité myocardique était altérée au cours du sepsis. Cependant, en clinique humaine, cette dysfonction est plus difficile à montrer, car le débit cardiaque est souvent, après remplissage, normal ou augmenté. Si le patient est porteur d’un cathéter artériel pulmonaire de type Swan-Ganz, l’évaluation de la contractilité ventriculaire gauche reste difficile mais possible par l’étude de la relation pression capillaire pulmonaire (PCAP)-Travail indexé du ventricule gauche (VG) au cours d’un remplissage (1, 2). Cependant, le travail cardiaque

52

Sepsis sévère et choc septique

n’est pas un bon indicateur de la performance cardiaque car il dépend de la pression artérielle ; de plus, la PAPO (pression artérielle pulmonaire d’occlusion) est un indice assez médiocre de précharge. Finalement, l’évaluation hémodynamique par cathéter de Swan-Ganz permet essentiellement le diagnostic des atteintes myocardiques sévères (débit cardiaque effondré, réponse au remplissage altérée) qui ne touchent finalement qu’une faible part des patients en choc septique. Par contre, l’échocardiographie, surtout par voie transœsophagienne, est un outil précieux pour l’évaluation et le diagnostic de la dysfonction myocardique au cours du choc septique (3, 4). Elle permet l’évaluation de la fonction systolique et de la fonction diastolique, la mesure des surfaces des cavités cardiaques et celle du débit cardiaque ; elle permet aussi d’apprécier plus précisément la précharge, surtout au cours de la ventilation mécanique (5) et, enfin, d’étudier la fonction ventriculaire droite. Typiquement, la dysfonction myocardique, selon les résultats expérimentaux obtenus chez le chien septique (fig. 1) et confirmés chez l’homme (6), se caractérise par : – une réduction de la fraction d’éjection des deux ventricules ; – une dilatation télédiastolique bi-ventriculaire ;

Fig. 1 – Chronologie de la défaillance myocardique au cours du sepsis. La dysfonction myocardique survient dans les quarante-huit heures suivant le début du choc septique. Elle se caractérise par une diminution de la fraction d’éjection et une dilatation ventriculaire, surtout en cas de remplissage important. Elle évolue vers une récupération complète de la fonction cardiaque en cinq à sept jours. D’après Natanson (2) (avec permission).

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

53

– une augmentation de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque ; – une baisse des résistances systémiques. Le plus souvent, cette dysfonction myocardique débute précocement dans l’histoire du sepsis (dans les vingt-quatre à quarante-huit premières heures) et est réversible en cinq à dix jours chez les patients qui survivent (7). L’association d’une diminution de la fraction d’éjection du VG et d’une diminution des résistances vasculaires systémiques suggère fortement la présence d’une véritable dépression myocardique intrinsèque. La dépression systolique a été retrouvée, qu’elle soit évaluée par techniques isotopiques, par la relation pression capillaire pulmonaire-travail indexé du VG ou par fraction d’éjection mesurée par échocardiographie, chez de nombreux patients (tableau I). Tableau I – Fonction ventriculaire gauche dans le choc septique chez l’homme. Étude

Méthodes

Patients (n)

PAPO (mm Hg)

Index cardiaque (l min/m2)

FEVG (%)

VTDVG (ml/m2)

Parker et Shelhamer, 1984

TI + TD

S = 13 NS = 7

13,7 ± 1,6 10,6 ± 1,5

4,1 ± 0,4 5,4 ± 0,7

32 ± 4 55 ± 5

156 ± 29 81 ± 9

TI + EV

S = 33 NS = 21

11,7 ± 0,8 12,8 ± 1,0

4,4 ± 0,3 5,4 ± 0,4

40 ± 3 47 ± 4

124 ± 8 99 ± 9

TI + EV

35 dont 15 avec maladie cardiaque

16 ± 6

3,2 ± 1,2

44 ± 15

84 ± 50

TI + EV

18

ETT + TD

32

ETT

S = 34 NS = 56

ETT + TD

15

(valeur : m ± SEM)

Parker, 1989 (valeur : m ± SEM)

Ellrodt, 1985 (valeur : m ± SD)

Schneider, 1988 (valeur : m ± SEM)

Jardin, 1994

10,0 ± 0,9 5,4 ± 0,4 +500 mla : 13,6 ± 0,9 5,9 ± 0,5 13 ± 3

4,4 ± 1,6

53 ± 3 95 ± 5,8 53 ± 3 107 ± 6,8 50 ± 17

66 ± 18

42 ± 11 46 ± 16

80 ± 21 62 ± 15

(valeurs : m ± SD)

Jardin, 1999 (valeursb : m ± SD)

Tavernier, 1998 (valeurs m ± SD)

Basal : 9 ± 4 EVc : 15 ± 3

3,7 ± 1,1 4,9 ± 1,6

74 ± 33 106 ± 36

PAPO : pression artérielle pulmonaire occluse ; FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; VTDVG : volume télédiastolique du ventricule gauche ; m : moyenne ; TI : techniques isotopiques ; EV : expansion volémique ; TD : thermodilution ; ETT : échocardiographie transthoracique ; S : survivants ; NS : non survivants ; a expansion volémique avec 500 ml de plasma ; b mesuré à J2 ; c débit cardiaque optimisé par expansion volémique.

La dilatation aiguë bi-ventriculaire au cours du choc septique reste controversée. Ainsi, Jardin et al. (4, 8-9) n’ont pas retrouvé cette dilatation aiguë, évaluée en échocardiographie, chez leurs patients en choc septique dont le débit cardiaque n’était pas optimisé. En revanche, ils confirmaient une diminution importante de la fonction systolique du VG à la phase initiale du choc septique. Il semble bien que le rôle du remplissage soit majeur pour démasquer la dilatation du VG, et probablement du ventricule droit (VD). En effet, dans l’étude de Tavernier (5), où la surface télédiastolique du VG a été mesurée par

54

Sepsis sévère et choc septique

échocardiographie transœsophagienne, le remplissage (optimisation du débit cardiaque) a permis d’augmenter la surface télédiastolique du VG de 9,6 ± 3,6 cm2/m2 à 12,8 ± 3,7 cm2/m2, suggérant une augmentation de 30 à 40 % de la surface télédiastolique du VG au cours du choc septique. La fonction diastolique est aussi affectée au cours du sepsis. Ainsi, les altérations de la relaxation du VG sont courantes, voire plus fréquentes que les altérations de la fonction systolique (10). De plus, il semble que, chez un certain nombre de patients, il y ait un continuum entre une dysfonction diastolique isolée et une insuffisance ventriculaire à la fois systolique et diastolique (3). Ces anomalies de la relaxation pourraient être un facteur pronostique majeur du choc septique (3, 11). L’évaluation de la dysfonction cardiaque au cours du choc septique pourrait bénéficier du dosage de marqueurs sériques comme la troponine I cardiaque (TnIc). La TnIc semble être un marqueur très spécifique de lésions des cardiomyocytes. De nombreuses études ont montré que le taux sérique de TnIc était augmenté chez plus de la moitié des patients en choc septique (12-13). De plus, l’augmentation du taux de TnIc est reliée à la dysfonction ventriculaire gauche, à la mortalité, au score APACHE II, et au besoin en inotropes (12-14). Les lésions des cardiomyocytes semblent donc fréquentes au cours du sepsis et sont plus marquées encore en cas de maladie coronarienne préexistante (15). Bien que les taux de TnIc soient reliés positivement avec la dysfonction du VG (évaluée par la fraction d’éjection du VG en échocardiographie) (13), l’augmentation des taux de TnIc au cours du sepsis reste modérée et l’électrocardiogramme, la coronarographie ou les constatations autopsiques révèlent rarement la présence concomitante d’une ischémie myocardique (3). Cette élévation des taux de TnIc pourrait cependant, au moins partiellement, avoir une origine ischémique. En effet, au cours du choc septique, il existe une dysfonction micro-vasculaire qui pourrait entraîner une oxygénation tissulaire insuffisante et des foyers de micronécrose. De plus, des épisodes d’hypotension prolongés, une diminution de la perfusion coronarienne et une diminution du transport myocardique en oxygène peuvent survenir au cours du sepsis, ce qui peut favoriser et aggraver ces lésions ischémiques, surtout en cas d’anomalies microvasculaires. Ver Elst a retrouvé sur des biopsies de cœur de patients décédés de choc septique une nécrose de certaines bandes de contraction (14). Bien qu’une origine ischémique soit possible, d’autres phénomènes, comme une augmentation de la concentration des catécholamines endogènes et/ou exogènes ou des phénomènes d’ischémie-reperfusion, peuvent également être impliqués dans le développement de telles lésions. En effet, la dysfonction micro-vasculaire liée au sepsis et l’utilisation dans le traitement du choc septique de thérapeutiques qui augmentent la consommation d’oxygène du myocarde peuvent induire des lésions d’ischémie-reperfusion. Le processus infectieux lui-même, en activant les leucocytes, les macrophages et les cellules endothéliales qui libèrent alors des espèces radicalaires de l’oxygène (anion superoxyde, hydroxide, peroxyde d’hydrogène), peut induire des phénomènes d’ischémie-reperfusion (16). La sécrétion de cytokines, comme le tumor

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

55

necrosis factor α (TNFα), par les cellules de l’inflammation, pourrait aussi induire la libération par les cardiomyocytes de TnIc. En effet, le TNFα est connu pour augmenter la perméabilité membranaire des cellules endothéliales (17, 18) et pourrait augmenter aussi celle des cardiomyocytes permettant la libération de macromolécules comme la TnIc (19) ou de fragments de TnIc dégradés in situ dans le cardiomyocyte en cas d’hypoxie (20). Ainsi, la libération de TnIc au cours du choc septique semble plus être secondaire à des phénomènes inflammatoires voire toxiques pour le cardiomyocyte qu’à des phénomènes ischémiques bien que l’implication de ces derniers ne puisse être totalement écartée, surtout en cas de maladie coronarienne sous-jacente. D’autres études sont nécessaires pour préciser l’implication exacte de ces différents phénomènes. Des études récentes semblent indiquer une élévation de la concentration plasmatique de brain natriuretic peptide (BNP) dans le sepsis ; ceci demande à être confirmé.

Facteurs extrinsèques aux myocytes cardiaques Facteurs circulants Depuis les années 70, la participation de facteurs circulants et de cytokines à la dysfonction myocardique induite par le sepsis a été évoqué (21). Ainsi, la perfusion de sérum de patients en choc septique à des cardiomyocytes de rat entraîne une diminution de leurs performances contractiles (22). Cet effet inotrope négatif était supposé être médié par un peptide circulant de faible poids moléculaire (< 2 000 daltons) nommé myocardial depressant factor (MDF). L’endotoxine, constituant de la membrane des bactéries à Gram négatif lysées par les leucocytes, peut mimer à elle seule l’ensemble des manifestations cardio-vasculaires du choc septique, mais sans être toutefois indispensable à la genèse de celles-ci. Le délai d’apparition de ces anomalies suggère qu’elles ne résultent pas de l’effet instantané de l’endotoxine elle-même, à moins qu’elle soit en quantité extrêmement importante, ce qui est peu probable en clinique humaine (23). Ceci suggère que l’endotoxine agirait le plus souvent de façon indirecte sur la contractilité myocardique par l’intermédiaire des cytokines sécrétées par les macrophages. Néanmoins, récemment, une action directe du LPS sur le myocarde a été suggérée. En effet, la présence de récepteurs Toll, particulièrement le récepteur Toll-4 (TLR-4), qui est considéré comme le récepteur du LPS, a été décrite à la surface du cardiomyocyte (24). L’utilisation de souris déficiente en TLR-4 permet d’appréhender ses rôles. Chez ces souris, l’injection d’endotoxine entraîne une sécrétion de TNF moindre et retardée, une diminution de l’expression et de l’activité de la NO synthase inductible, par non-activation de NFκB, suggérant que la voie de TLR-4 est en partie responsable de l’induction de la synthèse de médiateurs pro-inflammatoires

56

Sepsis sévère et choc septique

dans le cœur au cours du choc septique (24). Dans un modèle in vivo, Nemoto (25) a rapporté que l’injection de LPS chez des souris ne possédant pas de TLR-4 n’entraînait pas de diminution des paramètres de contractilité, suggérant fortement que TLR-4 active toute une voie de signalisation responsable de la dysfonction ventriculaire induite par le LPS. Malgré cette récente observation, il est maintenant bien admis que la majorité des effets de l’endotoxine sur le myocarde passe par l’action des cytokines secrétées par les leucocytes en réponse à l’agression infectieuse et à la libération d’endotoxine. Ainsi, cette activité « MDF » serait due aux effets conjugués de cytokines, en particulier le tumor necrosis factor α (TNFα) et l’interleukine 1β (IL-1β) (26). En effet, les cytokines agissent directement sur les myocytes cardiaques en se fixant sur des récepteurs membranaires et activent ainsi des voies de signalisation cellulaire. Les cytokines peuvent ainsi entraîner une baisse de la contractilité cardiaque en stimulant la voie du monoxyde d’azote (NO) (26-28). Mais cette voie n’est pas unique. Ainsi, le TNFα peut entraîner une baisse rapide de la contractilité des myocytes cardiaques isolés en diminuant la concentration intracellulaire de Ca2+ par activation de la voie de la sphingosine (29). Les cytokines sont en effet capables d’activer rapidement une sphingomyélinase qui hydrolyse la sphingomyéline en céramide. Dans le cœur, la céramide est métabolisée en sphingosine qui altère le fonctionnement du réticulum sarcoplasmique (29) et/ou qui inhibe le courant calcique trans-sarcolemmique (30), ce qui diminue l’amplitude du transitoire calcique. Les cytokines peuvent aussi activer le complexe transcriptionnel NFκB. Dans les cardiomyocytes, l’activation de NFκB induit notamment l’expression de nombreux gènes comme celui de la NO synthase inductible (NOS-2) ou ceux de plusieurs cytokines dont celui du TNFα. Le TNFα ainsi sécrété de façon autocrine/pararine semble avoir un effet inotrope négatif sur le myocarde (31). Des études animales ont montré qu’en empêchant l’activation de NFκB, par exemple en surexprimant son inhibiteur IκB, on réduisait la dysfonction contractile induite par le sepsis in vivo et aussi la synthèse de TNFα (32). Ainsi, les cytokines initient des phénomènes cellulaires qui ont pour conséquence l’altération de la fonction contractile du myocarde, ce qui permet d’expliquer que la cardiopathie continue d’évoluer sur plus d’une semaine, alors que la concentration plasmatique de la plupart des cytokines diminue rapidement après le début du sepsis et que les anomalies de la contraction persistent ex vivo.

Facteurs paracrines Outre l’influence de médiateurs généraux sécrétés à distance, les cardiomyocytes sont aussi sensibles à des facteurs sécrétés par les autres cellules de leur proche environnement. Les myocytes cardiaques sont, en effet, entourés de nombreuses cellules non contractiles parmi lesquelles les cellules endothéliales

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

57

qui pourraient avoir un rôle déterminant dans la régulation de la fonction contractile par une action paracrine (33-35). Les cellules endothéliales coronaires et de l’endocarde libèrent ainsi de nombreux médiateurs comme les prostaglandines (PGs), l’endothéline-1 (ET-1), et le NO qui modifient la fonction du cardiomyocyte (35-37). Le choc septique est associé à une diminution des résistances vasculaires et à une altération de la fonction myocardique. La baisse des résistances vasculaires peut être attribuée en partie au relarguage de NO en grande quantité, par la NOS-2 des cellules endothéliales, vers les cellules musculaires lisses. De la même manière, au niveau de la circulation coronaire, Balligand et al. ont montré la présence de la NOS-2 dans les cellules endothéliales du lit micro-vasculaire coronaire (38). L’effluent de culture de cellules endothéliales stimulées à l’IL-1 diminue la réponse contractile de cardiomyocytes de rat à l’isoprotérénol. Cet effet est aboli par l’adjonction de LMMA (39), un inhibiteur des NO synthases, suggérant que les cellules endothéliales peuvent transmettre ou amplifier les signaux inflammatoires et modifier la fonction des cardiomyocytes adjacents. En retour, les cardiomyocytes réguleraient aussi l’expression endothéliale de la NOS-2 en libérant du TGF-β en réponse à l’activation de la NOS-2 endothéliale, ce qui limiterait son activation (39). Au cours du sepsis, il a été récemment montré que l’endothélium des artères coronaires et de l’endocarde était précocement activé et qu’il intervenait dans le contrôle des performances myocardiques, notamment par la voie des prostaglandines et celle de l’ET-1 (37).

Facteurs intrinsèques La voie du NO NO et cœur normal Le NO a des effets à la fois sur la fonction systolique et sur la fonction diastolique du cœur (40-41). Le NO à faible concentration (< 1 µM/l) a un effet inotrope positif sur des cardiomyocytes de rat et humains par activation de l’adénylate cyclase (42). En revanche, ces résultats n’ont pas été retrouvé in vivo chez l’homme (43). De plus fortes doses de NO (> 1 µM/l) auraient plutôt un effet inotrope négatif par réduction de la réponse au Ca2+ des myofilaments et par l’activation de protéine kinase G. Le NO aurait en fait un effet plus marqué sur la relaxation que sur la contraction du myocarde. Chez l’animal, le NO entraîne une relaxation plus précoce et une distensibilité diastolique du VG plus grande (44), ce qui peut expliquer que le NO favorise la réponse de Frank-Starling (45). Shah et al. ont récemment montré que l’augmentation de l’étirement du VG augmentait la

58

Sepsis sévère et choc septique

libération intracardiaque de NO, ce qui facilitait l’augmentation du débit cardiaque en augmentant la distensibilité diastolique et le remplissage (40).

NO et cœur septique Dans le cœur normal, le NO est principalement produit par la NO synthase (NOS), la NO synthase endothéliale constitutive (NOS-3) des vaisseaux coronaires et de l’endocarde. Au cours du sepsis, sous l’influence des cytokines, la NOS inductible (NOS-2) est exprimée dans les cellules endothéliales microvasculaires, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses et les cardiomyocytes de rat (46). Nous avons récemment montré que la NOS-2 était aussi exprimée dans les quatre cavités cardiaques, à un niveau similaire, au cours du choc septique chez l’homme (47). Plusieurs arguments plaident en faveur d’un rôle de l’hyperproduction du NO dans la dysfonction myocardique au cours du sepsis : – l’hyperproduction de NO est contemporaine de la dysfonction myocardique ; – les donneurs de NO administrés sur cœur sain entraînent des altérations semblables à celles observées au cours du sepsis ; – la dysfonction vasculaire observée au cours du sepsis est liée à une hyperproduction de NO par la NOS-2. Expérimentalement, la production de NO par la NOS-2 réduirait la réponse contractile à l’isoprotérénol de cardiomyocytes exposés au LPS ou à diverses cytokines (41). Brady et al. ont suggéré que l’expression de la NOS-2 dans les cardiomyocytes pouvait contribuer à la diminution de la contraction observée en réponse au LPS (48). Cependant, l’utilisation d’inhibiteurs de la NOS n’a pas permis de restaurer la contractilité de cardiomyocytes, de muscle papillaire, ou de cœur isolé traité au LPS, dans plusieurs modèles animaux (4950). De même, l’utilisation en clinique humaine d’un inhibiteur non spécifique des NOS (L-NMMA) augmente la pression artérielle, mais réduit le débit cardiaque (51). Tous ces arguments plaident pour une participation du NO et de la NOS-2 dans la dysfonction myocardique au cours du sepsis, mais plutôt sous une forme indirecte et irréversible. Le NO, surtout quand il est produit en grande quantité, peut réagir avec l’anion superoxide (O2-.) pour donner du peroxynitrite (ONOO-) qui est un puissant agent oxydant ayant plusieurs cibles dont la chaîne respiratoire de la mitochondrie, la membrane cellulaire lipidique, les protéines, l’ADN. L’anion superoxyde peut provenir de la chaîne respiratoire mitochondriale, surtout quand son fonctionnement est perturbé, ce qui est fréquent au cours du sepsis, ou du système xanthine oxido-réductase (52). Il a été montré récemment que la combinaison de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNFα, IFN γ) induisait la production de peroxynitrite qui contribuait à la dépression myocardique observée (41). L’étude de Khadour (52) confirme que la dysfonction myocardique est associée à un stress oxydatif

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

59

Force

(pourcentage de la valeur de base)

cellulaire important et à la présence de peroxynitrite, ce qui concourt à la diminution de contractilité. De même, Ferdinandy a retrouvé que la dysfonction myocardique au cours du sepsis était contemporaine de la production de peroxynitrite et que l’inhibition de la synthèse du peroxynitrite s’accompagnait d’une restitution des performances contractiles du myocarde (53). De plus, il existe une relation négative entre les taux myocardiques de nitrotyrosine et la fraction d’éjection du VG chez l’animal (54). Cependant, le mécanisme exact de l’altération de la fonction cardiaque par le peroxynitrite n’est pas clair. Le peroxynitrite pourrait modifier la fonction contractile en dénaturant les protéines contractiles (55). En effet, Lanone et al. ont montré que la contractilité des fibres musculaires squelettiques de patients septiques était diminuée et que le peroxynitrite, et non pas directement le NO, pouvait être à l’origine de cette dysfonction (fig. 2) (56). Ceci pourrait expliquer le paradoxe observé dans la cardiomyopathie septique : l’altération de la performance myocardique est liée à l’augmentation de l’expression de la NOS-2 mais non au NO luimême. Progressivement, la fonction myocardique récupérerait quand les protéines contractiles oxydées par le ONOO- et donc altérées seraient dégradées et remplacées par de nouvelles protéines fonctionnelles synthétisées de novo. Nous avons récemment validé cette théorie en montrant que le peroxynitrite et la NOS-2 sont présents dans toutes les cavités cardiaques et que la voie de l’ubiquitine connue pour dégrader les protéines nitrées par le peroxynitrite est également stimulée dans les quatre cavités cardiaques chez des patients décédés de choc septique (47, 57).

Fig. 2 – Le peroxynitrite réduit la contractilité musculaire. (A) La contractilité musculaire est diminuée chez les patients septiques par rapport aux patients contrôles. L’adjonction d’un inhibiteur des NO synthases (L-NMMA) ne modifie pas la contractilité. (B) Par contre, l’adjonction d’un donneur de peroxynitrite (SIN-1) ou le peroxynitrite luimême entraîne une diminution de la contractilité musculaire. D’après Lanone et al. (avec permission) (56).

60

Sepsis sévère et choc septique

Les lésions myocardiques induites par le peroxynitrite pourraient aussi être liées à l’activation des métalloprotéases. Le peroxynitrite peut en effet activer les pro-métalloprotéases en métalloprotéases. Wang (58) a récemment montré que le peroxynitrite pouvait activer la métalloprotéase 2 dans des cardiomyocytes, conduisant à une altération des performances myocardiques, retardée, mais durable. Les cibles de ces protéases sont encore mal identifiées, mais les chaînes lourdes de la myosine, la matrice extracellulaire, la troponine I pourraient être ainsi dégradées. La dépression myocardique pourrait aussi résulter d’un déséquilibre entre voies pro- et antioxydantes. Récemment, Iqbal a montré qu’au moment de la dysfonction myocardique septique maximale, le contenu en glutathion et l’activité de la glutathion peroxydase, principale enzyme antioxydante du cardiomyocyte, étaient diminués alors que l’activité de la superoxyde dismutase était élevée (59). Malgré l’augmentation de cette dernière, le peroxynitrite était toujours produit en fortes quantités, suggérant que sa formation serait plus déterminée par le contenu en NO de la cellule que par l’activité de la superoxyde dismutase (SOD).

Homéostasie calcique (fig. 3) L’amplitude, la force de contraction ainsi que la relaxation sont principalement déterminées par la variation de la concentration intramyocytaire de Ca2+. Ainsi, les modifications de la contractilité myocardique sont principalement dus à : – la régulation de la mobilisation du Ca2+ intracellulaire ; – la liaison du Ca2+ à la troponine C, initiant la liaison de l’actine à la myosine et donc la contraction ; – la réponse des myofilaments à un niveau d’occupation donné du Ca2+ fixé sur la troponine C. Au cours de la myocardiopathie septique, deux principales modifications de l’homéostasie calcique peuvent survenir : les anomalies du courant calcique et la diminution de la sensibilité au calcium des myofilaments. De nombreuses données suggèrent que l’afflux de calcium est diminué au cours du sepsis. La densité des canaux calciques de type L semble diminuée dans les cardiomyocytes d’animaux soumis à une injection d’endotoxine (60). Dans un modèle d’endotoxinémie chez le rat, la réduction dans le temps du nombre de canaux de type L était parallèle à la sévérité in vivo de la dysfonction cardiaque (61). Le phénomène de calcium induced-calcium release est aussi affecté lors du sepsis. Dans l’étude de Dong (62), il est surtout altéré à la phase tardive du sepsis car le nombre de canaux libérant le calcium du réticulum sarcoplasmique (canaux récepteurs à la ryanodine, Ryr) y est diminué, ce qui diminue la quantité de calcium libéré et donc la contraction. Cette diminution du nombre de Ryr semble secondaire à des modifications de la composition en phospholipides de la membrane qui pourraient être secondaires à l’activation de la

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

61

Fig. 3 – Altération du couplage excitation-contraction-relaxation dans la cardiomyopathie septique. (A) Dans les conditions physiologiques, sous l’influence de la dépolarisation membranaire, le canal calcique lent s’ouvre, laissant entrer une faible quantité de calcium. Le calcium va ensuite se fixer sur le récepteur-canal à la ryanodine (Ryr) situé en regard du canal calcique lent. Une grande quantité de calcium est alors libérée à partir du réticulum sarcoplasmique (phénomène du calcium induced-calcium release). Le calcium va se fixer sur la troponine C, permettant de démasquer les sites de fixation de la myosine avec l’actine. En présence de calcium et d’ATP, la contraction se produit. Sous l’effet de la Ca2+ ATPase du réticulum sarcoplasmique (SERCA), le calcium est repompé dans le réticulum sarcoplasmique ou rejeté hors du cardiomyocyte par la mise en jeu de la Ca2+ ATPase du sarcolemne ou l’échangeur Na/Ca. La diminution de la concentration de calcium qui s’ensuit aboutit à la relaxation du myocyte cardiaque. (B) Par contre, au cours du sepsis sévère, le courant calcique est diminué (raréfaction des canaux calciques de type L), la concentration intracellulaire en calcium est aussi diminuée (diminution du nombre de Ryr, altération du Ryr, perturbation du fonctionnement de la SERCA, de la Ca2+ ATPase du sarcolemne et de l’échangeur Na/Ca) et la contraction est diminuée, du fait de la désensibilisation des myofilaments au calcium (50), ce qui conduit à une diminution marquée de la force de contraction des cardiomyocytes.

62

Sepsis sévère et choc septique

phospholipase A2 lors du sepsis (62). Le fonctionnement du Ryr, en particulier lors de la stimulation β-adrénergique, pourrait aussi être perturbé probablement par des modifications redox induites par le NO ou le peroxynitrite (63). Dans un modèle de chien endotoxinique (64), la recapture du Ca2+ par la SERCA (enzyme recaptant le Ca2+ dans le reticulum sarcoplasmique en utilisant de l’ATP) semble diminuée. L’activité de la SERCA était aussi diminuée à la phase tardive du sepsis (65), entraînant une diminution du repompage du calcium dans le RS. Ceci altère la relaxation, mais diminue aussi la contraction, car le courant calcique lors de la contraction suivante sera moindre (moins de calcium stocké dans le RS). Cet effet semble dû à la diminution de la phosphorylation du phospholamban qui est une protéine régulatrice très importante de la SERCA (66). D’autres travaux ont montré que le transport du Ca2+ hors du cardiomyocyte par la pompe calcique ATP-dépendante du sarcolemme (67) ou par l’échangeur Na+-Ca2+ (68) était aussi diminué au cours du sepsis. Outre les anomalies des courants calciques, des études ont rapporté que la sensibilité des myofilaments au Ca2+ était diminuée, de manière dose et tempsdépendant et réversible dans le temps (fig. 4) (69). Cette diminution de la sensibilité des myofilaments au Ca2+ a été confirmée sur des fibres pelées de VG dans un modèle de lapin endotoxinique non léthal (50). Le mécanisme exact

Fig. 4 – Désensibilisation des myofilaments au calcium. Le sepsis cause un déplacement vers la droite de la relation fluorescence-raccourcissement, suggérant fortement une diminution de la réponse des myofilaments cardiaques au calcium. D’après Tavernier (49) (avec permission).

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

63

de la réduction de la réponse des myofilaments au Ca2+ n’est pas clair, mais des phénomènes de phosphorylation des protéines pourraient être impliqués (50). Notre groupe a montré que, dans des cardiomyocytes intacts isolés douze heures après une injection d’endotoxine à des rats conscients (reproduisant in vivo le profil « hyperdynamique » du choc septique), la réponse des myofilaments au Ca2+ était un déterminant majeur de la dépression cardiaque intrinsèque (fig. 4). Une augmentation de la phosphorylation de la troponine I était aussi observée (49). Bien que les étude in vitro suggèrent que le NO, via la phosphorylation de la troponine I par une protéine kinase GMPc-dépendante, pourrait réduire la sensibilité des myofilaments au Ca2+, celle-ci ne semble pas résulter d’un effet direct de l’activation de la voie du NO GMPcdépendante car les inhibiteurs de la NOS n’ont pas d’effet ex vivo sur la dysfonction myocardique. Cette augmentation de la phosphorylation de la troponine I pourrait être expliquée par une inhibition spécifique de phosphatases, le niveau de phophorylation de la plupart des protéines dépendant d’une balance entre l’activité de protéines kinases et phosphatases (50). Ces altérations des propriétés des myofilaments pourraient également constituer la base cellulaire de la dilatation ventriculaire aiguë fréquemment observée chez les patients en choc septique en réponse au remplissage. En effet, une diminution de la réponse des myofilaments au Ca2+ est associée à une augmentation de la longueur des cardiomyocytes et à une augmentation de la distensibilité ventriculaire (35). De plus, la phosphorylation des myofilaments pourrait amplifier l’importance de la longueur des sarcomères (c’est-à-dire la précharge ventriculaire) dans la réponse des myofilaments au calcium (70). Cette relation semble être la base cellulaire de la loi de Frank-Starling et pourrait contribuer à la réponse au remplissage fréquemment observée chez les patients septiques, malgré la dépression myocardique. Finalement, la part relative de la réponse diminuée des myofibrilles au Ca2+ par rapport à la perturbation du courant calcique intracellulaire n’a pas été déterminée. Durant les premières heures de l’endotoxinémie, l’altération prédominante pourrait être une diminution de la réponse des myofilaments au Ca2+ (49). Dans les formes les plus sévères, la diminution du courant calcique et les altérations des propriétés des myofilaments pourraient être impliquées. Dans ce cas, la diminution de la réponse des myofilaments au Ca2+ pourrait aggraver les conséquences de la diminution de l’influx calcique dans les cardiomyocytes durant le sepsis.

Système adrénergique Au cours du sepsis, plusieurs études animales et humaines ont montré que la concentration des catécholamines était augmentée (71). De plus, le turnover de la noradrénaline est augmenté dans le cœur après injection d’endotoxine (72). Ainsi, au cours du sepsis, la stimulation sympathique semble élevée et

64

Sepsis sévère et choc septique

soutenue. Cependant, plusieurs études ont montré que la réponse aux catécholamines du cœur au cours du sepsis était altérée, bien que dans la plupart des modèles les animaux étaient sous anesthésie générale. Les résultats concernant la voie β-adrénergique/AMPc sont contradictoires. Une étude (73) a en effet retrouvé que les cytokines pro-inflammatoires ou l’endotoxine pouvaient stimuler l’activité de l’adénylate cyclase par la voie β-adrénergique, alors que d’autres rapportent qu’elle est diminuée (74-75). Dans la plupart des études où des myocytes isolés sont exposés à l’endotoxine ou à des cytokines, il a été observé une dépression marquée de leur réponse contractile à l’isoprotérénol, probablement par induction de la voie du NO GMPc-dépendante. Cependant, ces données n’ont pas toujours été confirmées sur des myocytes provenant d’animaux septiques. Dans un modèle de péritonite expérimentale, le nombre total des récepteurs adrénergiques (α et β) subit un changement biphasique in vivo ; initialement, la densité de récepteurs augmente, puis elle diminue par internalisation des récepteurs (76-77). Par ailleurs, l’effet inhibiteur du système parasympathique sur l’adénylate cyclase et sur la contractilité semble être potentialisé au cours du sepsis (78-79). L’étude de Silverman (80) suggère que, chez les patients en choc septique, la voie de signalisation du récepteur β-adrénergique est altérée, ce qui pourrait participer à la diminution de la performance du myocarde. Cependant, presque tous les patients en choc septique reçoivent des catécholamines. L’évaluation de la voie β-adrénergique basée sur l’évaluation de l’AMP sur les lymphocytes est donc difficile (problème de l’extrapolation des résultats obtenus aux cardiomyocytes). Néanmoins, elle montre que l’accumulation d’AMPc n’est pas différente entre les patients septiques et les patients non septiques, suggérant que ces altérations ne sont probablement pas spécifiques au sepsis. Reithman (81) et al. ont cultivé des cardiomyocytes de rats nouveau-nés avec du plasma de patients en choc septique traités par noradrénaline pendant quarante-huit heures. Ils ont observé une internalisation de 35 % des récepteurs β, une augmentation de 60 % du taux de la sous-unité Gia et une diminution de 50 % de l’activité de l’adénylate cyclase stimulée par l’isoprotérénol. L’exposition de cardiomyocytes au plasma de patients en choc septique recevant de la dopamine n’entraîne pas de modification de l’activité de l’adénylate cyclase, suggérant un rôle direct de la noradrénaline dans la désensibilisation de la réponse β-adrénergique (82). Chez des patients décédés de choc septique réfractaire, l’expression de la sous-unité Gia est très élevée, les catécholamines administrés, souvent à fortes doses, pouvant être un des mécanismes expliquant l’augmentation de l’expression de cette sous-unité. Cependant, ces altérations ne semblent être observées que chez les patients décédant de choc septique réfractaire. Les résultats parfois contradictoires peuvent s’expliquer par l’hétérogénéité des modèles étudiés, de leur chronologie, de la dose souvent très élevée d’endotoxine administrée. Dans une étude récente, notre groupe a montré que la

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

65

stimulation maximale β-adrénergique du courant calcique était très augmentée au bout de douze heures, alors que le courant calcique lui-même était diminué (61). Par contre, à la trente-sixième heure, elle était diminuée par une réduction de la sensibilité des cardiomyocytes aux agonistes β-adrénergiques. Cette réponse biphasique pourrait être due à des changements d’activité de l’adénylate cyclase. Au total, les études tant humaines qu’animales montrent une altération de la voie de signalisation β-adrénergique dans le cœur septique, probablement par changement des propriétés du récepteur β-adrénergique, par surexpression des protéines Gi, ce qui conduit à une altération du courant calcique, ellemême associée à la diminution de la réponse des myofilaments au Ca2+.

Anomalies structurales, mitochondriales, apoptose Ces anomalies ont en commun de pouvoir conduire à une altération de la fonction contractile par diminution du nombre de cardiomyocytes fonctionnels. Outre la diminution du courant calcique et la diminution de la sensibilité des myofilaments au Ca2+, l’inactivation des myofilaments pourrait participer à la dysfonction myocardique au cours du sepsis. Ainsi, le ONOO- produit à partir du NO pourrait nitrer ces protéines et conduire à une perte de leur fonction. Ces protéines nitrées sont probablement détruites par le système ubiquitine-protéasome (83). Ainsi, Gao et al. ont montré que la protéolyse de la troponine I était impliquée dans la physiopathologie du « stunned » myocarde (84). Dans un modèle d’ischémie-reperfusion chez le porc, modèle assez proche du stress oxydatif observé au cours du choc septique, Sharma et al. ont montré que l’expression de l’ARNm de l’ubiquitine était augmentée, parallèlement à l’expression de l’ARNm de l’hème oxygénase inductible (HO-1) qui est un puissant système antioxydant (85). La voie de l’ubiquitine est connue pour dégrader les protéines anormales. Cette synergie entre ces deux voies suggère un effet cardioprotecteur, ce qui pourrait concourir à la récupération de la fonction myocardique. En outre, la synthèse protéique myocardique est probablement modifiée par l’activation précoce de facteurs transcriptionnels comme NFκB. La diminution de la contraction myocardique, observée surtout à la phase tardive du sepsis, pourrait aussi être liée à une diminution de l’activité des ATPases de la myosine (86). Des lésions de nécrose myocytaire, d’œdème capillaire, interstitiel ou cellulaire, des dépôts de fibrine intravasculaire, des agrégats leucocytaires intracapillaires ont été observés lors de l’examen de cœur d’animaux ayant reçu de l’endotoxine, suggérant que la dysfonction contractile pourrait être directement liée à des lésions tissulaires spécifiques ou non du sepsis. Dans une série autopsique de 71 patients, Fernandes et al. (87) ont mis en évidence des lésions de myocardite interstitielle, d’œdème interstitiel et plus rarement de nécrose myocytaire. Cependant des lésions semblables peuvent être observées en dehors

66

Sepsis sévère et choc septique

de tout contexte septique, chez des patients recevant de fortes doses de catécholamines. Ces données suggèrent donc que des anomalies de structure sont fréquemment présentes au cours du choc septique, mais qu’elles ne sont ni nécessaires à l’apparition de la dysfonction myocardique ni spécifiques du sepsis. Des anomalies portant sur la respiration mitochondriale pourraient intervenir dans la dysfonction myocardique du choc septique. Le NO directement ou via la production de peroxynitrite pourrait jouer un rôle. En effet, le NO entre en compétition avec l’oxygène au niveau de la cytochrome oxydase et entraîne une inhibition réversible de ce complexe. À des concentrations plus fortes, il est capable d’inhiber d’autres complexes de la chaîne respiratoire. Le peroxynitrite, dont la formation est favorisée par la synthèse de l’anion superoxyde via l’oxygène fourni par le complexe IV, peut bloquer de façon irréversible les complexes I, II et III de la chaîne respiratoire. Au cours du choc septique, Brealey et al. (88) ont montré que le complexe I de la chaîne respiratoire était inhibé au niveau du muscle squelettique, parallèlement à la production de nitrates/nitrites, suggérant l’implication du NO et de la NOS-2 dans ces phénomènes (89). Chez le lapin endotoxinique, l’activité des complexes I et III est diminuée et cette dépression de la chaîne respiratoire est encore plus marquée dans le cœur que dans le muscle squelettique (90). Le rendement cardiaque peut aussi être affecté au cours du choc septique. En effet, une altération entre la production d’ATP (qui reste normal) et le travail cardiaque (qui est diminué) a été décrite (91). Plusieurs travaux ont aussi montré que de faibles concentrations de NO et de ONOO- pouvaient inhiber l’isoforme MM de la créatine-kinase myocardique et l’isoforme située à la surface externe de la membrane interne de la mitochondrie (mi-CK) (50). La CK est une enzyme clé dans le métabolisme énergétique de la cellule myocardique. Elle assure la courroie de transmission de l’ATP entre son lieu de production, la mitochondrie, et son lieu d’utilisation, les myofilaments, et permet une adaptation fine de la production d’énergie à la demande au niveau des protéines contractiles. Ainsi, l’atteinte des CK par le NO ou le ONOOpourrait conduire à une dysfonction énergétique et mécanique au cours du sepsis. Les phénomènes de mort cellulaire programmée ou apoptose semblent aussi jouer un rôle dans la dysfonction myocardique au cours du sepsis. Les voies de signalisation font intervenir des protéases appelées caspases qui jouent un rôle majeur dans l’initiation et le déroulement des phénomènes d’apoptose. Ces protéases sont initiées à partir de récepteurs membranaires (dont le récepteur au TNFα) ou des mitochondries (cytochrome c). Plusieurs études ont montré que les phénomènes apoptotiques pouvaient être initiés dans le cœur d’animaux ayant reçu de l’endotoxine et que l’inhibition de l’activité de certaines caspases, en particulier la caspase 3, pouvait prévenir l’altération de la dysfonction myocardique (92-93). Cet effet bénéfique sur la fonction contractile peut s’expliquer par la diminution du nombre de cellules apoptotiques (93) ou par un mécanisme indépendant de la mort cellulaire. En effet, les caspases

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

67

jouent aussi un rôle dans la production de certaines cytokines et pourraient directement ou indirectement influencer la régulation du calcium intramyocytaire. L’utilisation d’inhibiteurs de l’apoptose pourrait constituer une arme thérapeutique dans le traitement de la dysfonction myocardique au cours du sepsis. Ainsi, récemment, Fauvel et al. ont montré que l’utilisation de ciclosporine A prévenait l’apparition de cette dysfonction myocardique en inhibant les phénomènes apoptotiques, probablement en fermant le pore de transition mitochondrial, empêchant ainsi la libération dans le cytoplasme du cytochrome c, pro-apoptotique (94). Enfin, nous avons récemment montré que l’ubiquitine-protéasome est stimulée dans le muscle squelettique de patients septiques et que cela entraîne une augmentation du catabolisme des protéines nitrées (95). Cela demande à être confirmé dans le muscle cardiaque.

Conclusion La dysfonction myocardique au cours du choc septique est fréquente. Cependant, elle reste souvent méconnue car elle est de diagnostic difficile, à moins d’utiliser l’échocardiographie, et il n’y a pas encore à ce jour de marqueurs biologiques suffisamment spécifiques pour en faire le diagnostic aisément. Sa physiopathologie reste complexe malgré l’avancée des connaissances sur les mécanismes impliqués, probablement du fait de la complexité des mécanismes physiopathologiques du choc septique et de leur intrication, mais aussi par ses conséquences sur tous les organes. Cette complexité pourrait aussi expliquer la difficulté de traitement de cette atteinte myocardique. La meilleure connaissance des différents mécanismes impliqués pourrait aboutir au développement et à l’utilisation parfois proche de nouvelles thérapeutiques dans la dysfonction myocardique au cours du sepsis.

Références 1. Rackow E, Kaujman B, Falk J et al. (1987) Hemodynamic response to fluid repletion in patients with septic shock: evidence for early depression of cardiac performance. Circ Shock 22: 11-22 2. Ognibene F, Parker M, Natanson C et al. (1988) Depressed left ventricular performance. Response to volume infusion in patients with septic shock. Chest 93: 903-10 3. Poelaert J, Declerck C, Vogalaers D et al. (1997) Left ventricular systolic and diastolic function in septic shock. Intensive Care Med 23: 553-60 4. Jardin F, Fourme T, Page B et al. (1999) Persistent preload defect in severe sepsis despite fluid loading: a longitudinal echocardiographic study in patients with septic shock. Chest 116: 135-9 5. Tavernier B, Makhotine O, Lebuffe G et al. (1998) Systolic pressure variation as a guide to fluid therapy in patients with sepsis-induced hypotension. Anesthesiology 89: 1313-21

68

Sepsis sévère et choc septique

6. Parker M, Shelhamer JSB (1984) Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Int Med 100: 483-90 7. Parillo J (1990) Myocardial depression during septic shock in humans. Crit Care Med 18: 1183-4 8. Jardin F, Brun-Ney D, Auvert B et al. (1990) Sepsis-related cardiogenic shock. Crit Care Med 18: 1055-60 9. Jardin F, Valtier B, Beauchet A et al. (1994) Invasive monitoring combined with twodimensional echocardiographic study in septic shock. Intensive Care Med 20: 550-4 10. Jafri S, Lavine S, Field B et al. (1990) Left ventricular function in sepsis. Crit Care Med 18: 709-14 11. Munt B, Jue J, Gin K et al. (1998) Diastolic filling in human severe sepsis: an echocardiographic study. Crit Care Med 26: 1829-33 12. Fernandes Jr C, Akamine N, Knobel E (1999). Cardiac troponin: a new serum marker of myocardial injury in sepsis. Intensive Care Med 25: 1165-8 13. Turner A, Tsamitros M, Bellomo R (1999) Myocardial cell injury in septic shock. Crit Care Med 27: 1775-80 14. Ver Elst K, Spapen H, Nguyen D et al. (2000) Cardiac Troponin I and T are biological markers of left ventricular dysfunction in septic shock. Clin Chem 46: 650-7 15. Kern H, Wittich R, Rohr U et al. (2001) Increased endothelial injury in septic patients with coronary artery disease. Chest 119: 874-83 16. Grocott-Mason R, Shah A (1998) Cardiac dysfunction in sepsis: new theories and clinical implications. Intensive Care Med 24: 286-95 17. Brett J, Gewrlach H, Nawroth P et al.(1989) Tumor necrosis factor/cachectin increases permeability of endothelial cell monolayer by a mechanism involving regulatory G proteins. J Exp Med 169: 1977-91 18. Ogawa S, Gerlach C, Esposito C et al. (1990) Hypoxia modulates the barrier and coagulant function of cultured bovine endothelium. J Clin Invest 85: 1090-8 19. Ammann P, Fehr T, Minder E et al. (2001) Elevation of troponin I in sepsis and septic shock. Intensive Care Med 27 20. Wu A (2001) Increased troponin in patients with sepsis and septic shock: myocardial necrosis or reversible myocardial depression? Intensive Care Med 27: 959-61 21. Parillo J (1989) The cardiovascular pathophysiology of sepsis. Ann Rev Med 40: 469-85 22. Lefer A (1970) Role of a myocardial depressant factor in the pathogenesis of circulatory shock. Fed Proc 29: 1836-47 23. Starr R, Lader A, Phillips G et al. (1995) Direct action of endotoxin on cardiac muscle. Shock 3: 380-4 24. Knuefermann P, Nemoto S, Baumgarten G et al. (2002) Cardiac inflammation and innate immunity in septic shock: is there a role for toll-like receptors? Chest 121: 1329-36 25. Nemoto S, Vallejo J, Knuefermann P et al. (1996) Escherichia coli LPS-induced LV dysfunction: role of toll-like receptor-4 in the adult heart. Am J Physiol 282: H2316-23 26. Kumar A, Thota V, Dee L et al. (1996) Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. J Exp Med 183: 949-58 27. Finkel M, Oddis C, Jacob T et al. (1992) negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. Science 257: 387-89 28. Kelly R, Balligand J, Smith T (1996) Nitric oxide and cardiac function. Circ Res 79: 36380 29. Oral H, Dorn GW, Mann D (1997) Sphingosine mediates the immediate negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in adult mammalian cardiac myocyte. J Biol Chem 272: 4836-42 30. Schreur K, Liu S (1997) Involvement of ceramide in inhibitory effect of IL-1beta on L-type Ca2+ current in adult rat ventricular myocytes. Am J Physiol 272: H2591-8

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

69

31. Kadokami T, McTiernan C, Kubota T et al. (2001) Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccharide-induced myocardial cytokine expression. Am J Physiol 280: H2281-91 32. Haudek S, Spencer E, Bryant D et al. (1992) Overexpression of cardiac I-kB alpha prevents endotoxin-induced myocardial dysfunction. Am J Physiol 280: H962-8 33. Ramaciotti C, Sharkey A, McClellan G, Winegrad S (1992) Endothelial cells regulate cardiac contractility. Proc Natl Acad Sci 89: 471-80 34. Brutsaert D, Andries L (1992) The endocardial endothelium. Am J Physiol 263: H9851002 35. Shah A (1998) Paracrine modulation of heart cell function by endothelial cells. Cardivascular Res 31: 847-67 36. Mebazaa A, Mayoux E, Maeda K et al. (1993) Paracrine effects of endocardial endothelial cells on myocyte contraction mediated via endothelin. Am J Physiol 265: H1841-6 37. Mebazaa A, De Keulenaer G, Paqueron X et al. (2001) Activation of cardiac endothelium as a compensatory component in endotoxin-induced cardiomyopathy: role of endothelin, prostaglandins and nitric oxide. Circulation 104: 3137-44 38. Balligand J, Ungureanu-Longrois D, Simmons W et al. (1995) Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelium cells by IL-1beta and IFN-gamma. Am J Physiol 268: H1293-1303 39. Ungureanu-Longrois D, Balligand J, Okada J et al. (1995) Contractile responsiveness of ventricular myocytes to isoproterenol is regulate by induction of nitric oxide synthase activity in cardiac microvascular endothelial cells in heterotypic primary culture. Circ Res 77: 486-93 40. Shah A, MacCarthy P (2000) Paracrine and autocrine effects of nitric oxide on myocardial function. Pharmacology & Therapeutics 86: 49-86 41. Kelly R, Balligand JL, Smith TW (1996) Nitric oxide and cardiac function. Circ Res 79: 363-80 42. Kirstein M, Rivet-Bastide M, Hatem S et al. (1995) Nitric oxide regulates the calcium current in isolated human atrial myocytes. J Clin Invest 95: 794-802 43. Flesch M, Kilter H, Cremers B et al. (1997) Acute effect of nitric oxide and cyclic GMP on human myocardial contractility. J Pharmacol Exp 281: 1340-9 44. Paulus W, Vantrimpont P, Shah A (1994) Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in man. Circulation 89: 2070-8 45. Prendergast B, Sagach V, Shah A (1997) Basal release of nitric oxide augments the FrankStarling response in isolated heart. Circulation 96: 1320-9 46. Corda S, Mebazaa A, Tavernier B et al. (1998) Paracrine regulation of cardiac myocytes in normal and septic heart. J Crit Care 13: 39-47 47. Rabuel C, Renaud E, Ratajzak P et al. (2003) Les protéines cardiaques sont nitrées par le peroxynitrite puis dégradées par l'ubiquitine chez les patients septiques. Ann Fr Anesth Réanim 22: S348 48. Brady A, Poole-Wilson P, Harding S, Warren JB (1992) Nitric oxide production within cardiac myocytes reduces their contractility in endotoxemia. Am J Physiol 263: H1963-6 49. Tavernier B, Li J, El-Omar M et al. (2001) Cardiac contractile impairment associated with increased phophorylation of troponin I in endotoxemic rats. FASEB J 15: 294-6 50. Tavernier B, Mebazaa A, Mateo P et al. (2001) Phosphorylation-dependent alteration in myofilament calcium sensitivity but normal mitochondrial function in septic heart. Am J Resp Crit Care Med 163: 362-7 51. Grover R, Zaccardelli D, Colice G et al. (1999) An open-label dose escalation study of the nitric oxide synthase inhibitor, N(G)-methyl-L-arginine hypochloride (546C88), in patients with septic shock. Glaxo Wellcome International Septic Shock Study Group. Crit Care Med 27: 913-22 52. Khadour F, Panas D, Ferdinandy P et al. (2002) Enhanced NO and superoxide generation in dysfunctional hearts from endotoxemic rats. Am J Physiol 283: H1108-15

70

Sepsis sévère et choc septique

53. Ferdinandy P, Danial H, Ambrus I et al. (2000) Peroxynitrite is a major contributor to cytokine-induced myocardial contractile failure. Circ Res 87: 241-7 54. Oyama J, Shimokawa H, Momii H et al. (1998) Role of nitric oxide and peroxynitrite in cytokine-induced sustained myocardial dysfunction in dogs in vivo. J Clin Invest 101: 2207-14 55. Ishida H, Ichimori K, Hirota Y et al. (1996) Peroxynitrite-induced cardiac myocytes injury. Free Radic Biol Med 20: 343-50 56. Lanone S, Mebazaa A, Heymes C et al. (2000) Muscular contractile failure in septic patients: role of the inductible nitric oxide synthase pathway. Am J Resp Crit Care Med 162: 2308-15 57. Rabuel C, Renaud E, Riche F et al. (2003) Cardiac proteins are nitrated and metabolised by ubiquitin pathway in septic patients. Intensive Care Med, in press 58. Wang W, Sawicki G, Schulz R (2002) Peroxynitrite-induced myocardial injury is mediated through matrix metalloproteinase-2. Cardiovascular Res 53: 165-74 59. Iqbal M, Cohen R, Marzouk K, Liu S (2002) Time course of nitric oxide, peroxynitrite, and antioxidants in the endotoxemic heart. Crit Care Med 30: 1291-6 60. Lew W, Yasuda S, Yuan T, Hammond HK (1996) Endotoxin-induced cardiac depression is associated with decreased cardiac dihydropyridine receptors in rabbits. J Mol Cell Cardiol 28: 1367-71 61. Abi Gerges N, Tavernier B, Mebazaa A et al. (1999) Sequential changes in autonomic regulation of cardiac myocytes after in vivo endotoxin injection in rat. Am J Resp Crit Care Med 160: 1196-1204 62. Dong L, Wu L, Ji Y, Liu M (2001) Impairment of the ryanodine-sensitive calcium release channels in the cardiac sarcoplasmic reticulum and it underlying mechanism during the hypodynamic phase of sepsis. Shock 16: 33-9 63. Ziolo M, Katoh H, Bers D (2001) Expression of inducible nitric oxide synthase depresses beta-adrenergic-stimulated calcium release from the sarcoplasmic reticulum in intact ventricular myocytes. Circulation 104: 2961-6 64. Liu M, Wu L (1991) Reduction in the calcium-induced calcium release from canine cardiac sarcoplasmic reticulum following endotoxin administration. Biochem Biophys Res Commun 174: 1248-54 65. Wu L, Ji Y, Dong L, Liu M (2001) Calcium uptake by sarcoplasmic reticlum is impaired during the hypodynamic phase of sepsis in the rat heart. Shock 15: 49-55 66. Wu L, Tang C, Dong L, Liu M (2002) Altered phospholamban-calcium ATPase interaction in cardiac sarcoplasmic reticulum during the progression of sepsis. Shock 17: 389-93 67. Wu L, Liu M (1992) Heart sarcolemmal calcium transport in endotoxinic shock: I impairment of ATP-dependent calcium transport. Biochem Biophys Res Commun 112: 125-33 68. Kustsky P and Parker J (1990) Calcium fluxes in cardiac sarcolemma and sarcoplasmic reticulum isolated from endotoxin-shocked guinea-pigs. Circ Shock 30: 349-64 69. Tavernier B, Garrigue D, Boulle C et al. (1998) Myofilament calcium sensitivity is decreased in skinned cardiac fibers of endotoxinic-treated rabbits. Cardivascular Res 38: 472-9 70. Komukai K and Kurihara S (1997) Length-dependence of calcium-tension relationship in aequorin-injected ferret papillary muscles. Am J Physiol 273: H1068-74 71. Jones S, Romano F (1990) Myocardial beta adrenergic receptor coupling to adenylate cyclase during developing septic shock. Circ Shock 30: 51-61 72. Jones S, Kovrik M, Romano F (1986) Cardiac and splenic norepinephrine turnover during septic peritonitis. Am J Physiol 250: R892-7 73. Reithmann C, Gierschik P, Werdan K, Jacobs K (1991) Tumor necrosis factor-alpha upregulates Gi and G proteins and adenylate cyclase responsiveness in rat cardiomyocytes. Eur J Pharmacol 206: 53-60 74. Chung M, Gullick T, Rotondo R et al. (1990) Mechanism of cytokine inhibition of betaadrenergic agonist stimulation of cyclic AMP on rat cardiac myocytes - impairment of signal transduction. Circ Res 67: 753-63

Physiopathologie de la défaillance cardiaque

71

75. Gullick T, Chung M, Pieper S, Lange L and Schreiner R (1989) Interleukin-1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte β-adrenergic responsiveness. Proc Natl Acad Sci 86: 6753-7 76. Tang C, Liu M (1996) Initial externalization followed by internalization of beta-adrenergic receptors in rat heart during sepsis. Am J Physiol 270: R254-63 77. Wu L, Tang C, Liu M (1997) Hyper- and hypocardiodynamic states are associated with externalization and internalization, respectively, of alpha-adrenergic receptors in rat heart during sepsis. Shock 7: 318-22 78. Sulakhe P, Sandirasegrarane L, Davis J et al. (1996) Alterations in inotropy, nitric oxide and cyclic GMP synthesis, protein phosphorylation and ADP-ribosylation in the endotoxintreated rat myocardium and cardiomyocytes. Mol Cell Biochem 163/164: 305-18 79. Ashorobi R, Kpohraror B (1995) Effects of calcium ions and atropine on endotoxininduced contractility deficit in rat atrial muscle. East Afr Med J 72: 263-6 80. Silverman H, Penaranda R, Orens J, Lee N (1993) Impaired beta-adrenergic receptor stimulation of cyclic adenosine monophosphate in human septic shock: association with myocardial hyporesponsiveness to catecholamines. Crit Care Med 21: 31-9 81. Reithmann C, Hallström S, Pilz G et al.(1993) Desensitization of rat cardiomyocyte adenylyl cyclase stimulation by plasma of noradrenaline-treated patients with septic shock. Circ Shock 41: 48-59 82. Reithmann C, Gierschik P, Sidiropoulos D et al. (1989) Mechanism of noradrenalineinduced heterologous desensitization of adenylate cyclase stimulation in rat heart muscles cells: increase the level of inhibitory G-protein alpha-subunits. Eur J Pharmacol 172: 211-21 83. Lee M, Hyun D, Jenner P, Halliwell B (2001) Effect of proteasome inhibition on cellular oxidative damage, antioxidant defences and nitric oxide production. J Neurochem 78: 32-41 84. Gao W, Atar D, Liu Y et al. (1997) Role of troponin I proteolysis in the pathogenesis of stunned myocardium. Circ Res 80: 393-9 85. Sharma H, Maulik N, Gho B et al. (1996) Coordinated expression of heme oxygenase-1 and ubiquitin in the porcine heart subjected to ischemia and reperfusion. Mol Cell Biochem 157: 111-6 86. Wu L, Tang C, Liu M (2001) Altered phosphorylation and calcium sensitivity of cardiac myofibrillar proteins during sepsis. Am J Physiol 281: R408-16 87. Fernandes Jr C, Iervolino M et al. (1994) Interstitial myocarditis in sepsis. Am J Cardio 74: 958 88. Brealey D, Brand M, Hargreaves I et al. (2002) Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet 360: 219-23 89. Brealey D, Rabuel C, Mebazaa A et al. (2002) iNOS expression and peroxynitrite productions is associated with mitochondrial dysfunction in skeletal muscle of patients with severe sepsis. Intensive Care Med 28: S17 90. Trumbeckaite S, Opalka J, Neuhof C et al. (2001) Different sensitivity of rabbit heart and skeletal muscle to endotoxin-induced impairment of mitochondrial function. Eur J Biochem 268: 1422-9 91. Panas D, Khadour F, Szabo C, Schulz R (1998) Proinflammatory cytokines depress cardiac efficiency by a nitric oxide-dependent mechanism. Am J Physiol 275: H1016-23 92. Nevière R, Fauvel H, Chopin C et al. (2001) Caspase inhibition prevents cardiac dysfunction and heart apoptosis in rat model of sepsis. Am J Resp Crit Care Med 163: 218-25 93. Fauvel H, Marchetti P, Chopin C et al. (2001) Differential effects of caspase inhibitors on endotoxin-induced myocardial dysfunction and heart apoptosis. Am J Physiol 280: H160814 94. Fauvel H, Marchetti P, Obert G et al. (2002) Protective effects of cyclosporin A from endotoxin-induced myocardial dysfunction and apoptosis in rats. Am J Resp Crit Care Med 165: 449-55 95. Rabuel C, Renaud E, Brealey D et al. (2004) Human Septic myopathy: induction of cyclooxygenase, heme oxygenase and activation of the ubiquitin proteolytic pathway. Anesthesiology 101: 583-90

Physiopathologie de la défaillance circulatoire A. Bourgoin, F. Garnier et C. Martin

Introduction La réponse inflammatoire systémique secondaire à une infection bactérienne ou à une endotoxémie est responsable d'une réduction du volume sanguin circulant (1). L'expansion volémique constitue ainsi le traitement symptomatique initial du choc septique (2). Après sa réalisation, un état hémodynamique hyperdynamique est généralement observé (3). Cet état est caractérisé par une élévation du débit cardiaque, une augmentation du transport artériel en oxygène et de la consommation globale en oxygène (VO2), une réduction des résistances vasculaires systémiques et une altération des capacités d'extraction tissulaire de l’oxygène (O2Erc) (4). Au cours du sepsis, les anomalies les plus importantes surviennent au niveau de la micro-circulation, c’est-à-dire au niveau des vaisseaux de moins de 150 µ de diamètre. Ces anomalies microvasculaires perturbent le contrôle et la distribution du flux sanguin micro-vasculaire. Elles sont responsables de l'altération des capacités d’extraction périphérique et contribuent à la dette tissulaire en oxygène et à l’hyperlactatémie.

La micro-vascularisation : système fonctionnel de distribution du flux sanguin Le système cardio-vasculaire permet la circulation et la répartition du sang à travers l'organisme. C'est essentiellement la micro-circulation qui régule de manière active et passive la distribution des érythrocytes à travers chaque organe. Le débit sanguin d'un organe est contrôlé en amont du réseau capillaire par le tonus vasculaire des vaisseaux comprenant le réseau artériel et artériolaire. Ces vaisseaux sont entourés de muscles lisses qui se contractent ou se relâchent en réponse à une stimulation vasoconstrictrice ou vasodilatatrice. Localement,

74

Sepsis sévère et choc septique

le tonus vasculaire contrôle le diamètre des vaisseaux, le flux sanguin qui les traverse et permet l’abaissement de la pression à travers le lit vasculaire. Globalement, le tonus vasculaire contrôle la pression sanguine du réseau pulmonaire et du réseau systémique. En aval du réseau artériolaire, le flux sanguin micro-vasculaire est passivement distribué à travers le lit capillaire (5) ou d’autres lits vasculaires tels que les sinusoïdes hépatiques. Le flux sanguin de la micro-circulation est dépendant des résistances locales des vaisseaux (diamètre et longueur) et des facteurs rhéologiques du sang (déformabilité des globules rouges et viscosité sanguine). Dans les capillaires les plus fins, les globules rouges doivent se déformer et voyager en simple file pour traverser des vaisseaux plus petits qu'eux-mêmes. Cette caractéristique distincte du flux micro-vasculaire permet d'augmenter la surface disponible pour les échanges gazeux entre les globules rouges et l'environnement local. L'altération de ces mécanismes passifs de rhéologie micro-vasculaire semble jouer un rôle plus important que l'hétérogénéité artériolaire dans l'atteinte du réseau capillaire et dans la diminution de la densité de capillaire fonctionnel, particulièrement dans les états de bas débit sanguin (5). Les mécanismes passifs de rhéologie sont responsables de l’effet Fahreaus : abaissement de l’hématocrite le long du réseau artériolaire jusqu’au lit capillaire. Dans les muscles squelettiques de rat en choc septique, on constate au niveau des capillaires dont le flux micro-vasculaire est stoppé un hématocrite plus bas que dans les capillaires circulants avoisinants. Cependant, les implications physiopathologiques de ce phénomène ne sont pas connues. À la phase hyperdynamique du choc septique, une vasoconstriction apparaît progressivement à tous les niveaux du réseau micro-artériolaire du petit intestin, conduisant à une diminution de la vascularisation de cet organe (6). Ce phénomène contribue à l'altération de la micro-vascularisation des villosités intestinales (7). Cependant, au niveau des muscles crémastériens (8) et du diaphragme (9), la réponse artériolaire aux sepsis est différente en fonction de la taille des vaisseaux : les artérioles de gros diamètre se vasoconstrictent, alors que les artérioles de petit diamètre se vasodilatent. Au niveau de la microvascularisation hépatique, on observe une vasodilatation des deux tiers des sinusoïdes périportales et centrolobulaires, et des veinules centrales et portales, alors que la micro-circulation restante est en état de vasoconstriction (10). Les cellules endothéliales jouent un rôle important en tant que signal transducteur pour la libération de substances vasoactives (11) incluant l'acétylcholine, les catécholamines, les prostaglandines, l'endothéline, les bradykinines, le thromboxane, l'adénosine et l'adénosine triphosphate (ATP). De plus, les cellules endothéliales intègrent et conduisent un signal de stimulation local à travers la microcirculation via une communication de cellules à cellules (12). Durant l'endotoxémie, la dysfonction endothéliale désorganise le système de communication micro-vasculaire est contribue à la mauvaise perfusion tissulaire (13).

Physiopathologie de la défaillance circulatoire

75

Transport de l'oxygène par diffusion La micro-circulation est un système complexe intégré au système cardio-vasculaire permettant d'assurer l'apport cellulaire en oxygène à travers les tissus. Dans le contexte du système cardio-vasculaire, le transport en oxygène peut être considéré comme un flux d’oxygène des poumons aux tissus périphériques. Ce transport de l’oxygène des poumons (pression haute en oxygène) jusqu'aux tissus (pression basse en oxygène) implique à la fois des mécanismes de transport par convection et par diffusion. Au niveau artériolaire, l'oxygène diffuse sur une relative courte distance selon son gradient de pression. Ce gradient de pression est celui qui règne entre les vaisseaux sanguins et les tissus (fig. 1). En 1919, le physiologiste Auguste

Fig. 1 – (d’après Bateman M, modifié, réf. 1). Schéma du transport de l'oxygène (O2) par convection et par diffusion dans la micro-circulation. L'oxygène est transporté par les globules rouges (GR ; transport par convection) de la micro-circulation pulmonaire à la micro-circulation tissulaire périphérique. Lorsque les GR traversent le lit vasculaire, l’oxygène diffuse des capillaires aux mitochondries où il est utilisé. Un gradient de pression local en oxygène (PO2) est établi le long des vaisseaux capillaires, de sorte que la saturation en oxygène de l’hémoglobine décroît progressivement. Ce gradient de pression agit comme une force motrice pour la diffusion de l’oxygène.

76

Sepsis sévère et choc septique

Krogh et le mathématicien Karl Erlang ont développé un modèle mathématique de transport de l’oxygène basé sur l'hypothèse que chaque capillaire distribue de l’oxygène à un volume tissulaire unique de géométrie cylindrique (14). Aujourd'hui, nous savons que l'oxygène diffuse depuis les artérioles (15) et les capillaires dans n'importe quelle direction. Cependant, le modèle de Krogh reste encore instructif, notamment dans les conditions de diffusion limitée de l’oxygène. L’étendue de la surface alimentée en oxygène est déterminée par le gradient local de pression (dPO2/dr), la solubilité (K) et la diffusivité (D) de l’oxygène. La distance critique de diffusion de l'oxygène est la distance maximale ou la mitochondrie peut être approvisionnée en oxygène sans dysfonction. Elle est déterminée par les paramètres de diffusion de l’oxygène, par le gradient de pression en oxygène et par la consommation tissulaire en oxygène. Physiologiquement, la distance de diffusion peut s’étendre de 10 à 100 µ. Le déterminant ultime d'une oxygénation tissulaire locale adéquate va être la délivrance micro-vasculaire locale en oxygène, de la distance critique de diffusion de l'oxygène et de la distance intercapillaire.

Transport en oxygène par convection L'oxygène est faiblement soluble dans le plasma, raison pour laquelle ce sont les globules rouges, facilités par l'hémoglobine, qui permettent le transport de l’oxygène à travers l’organisme. La capacité des érythrocytes à transporter l'oxygène sur une grande distance se fait essentiellement par convection. Dans les globules rouges qui circulent entre les poumons et les tissus, l'oxygène est lié à l'hémoglobine. Cette fixation altère la conformité tétramérique de l'hémoglobine qui passe d'une structure relaxée à haute affinité avec l'oxygène à une structure tendue de faible affinité avec l'oxygène. De cette manière, l'hémoglobine capte alternativement l'oxygène et le relâche à son environnement local. La signification physiologique de cette interaction entre l'oxygène et l'hémoglobine est représentée par la nature sigmoïdale de la courbe de dissociation de l'oxygène. L'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène peut être modifiée selon les conditions locales : la température, le pH, l'effet Bohr, et le monoxyde d’azote (NO) (16). Ce mécanisme permet un relargage de l’oxygène au niveau tissulaire. Au cours du sepsis, les propriétés mécaniques des globules rouges sont progressivement altérées : perte des capacités de la membrane à se déformer et à retrouver sa forme d'origine. Condon et al. ont mis en évidence au cours du sepsis une perte des propriétés de déformabilité et une diminution de la concentration en hémoglobine des vieux globules rouges (qui représentent 20 % des érythrocytes circulants). Les auteurs suggèrent que l'accumulation de ces érythrocytes rigides au cours du sepsis serait secondaire à un dépassement de la capacité des cellules mononucléées à phagocyter les érythrocytes (17). Cependant, la relation de cause à effet n'a pas été démontrée. Les modifications

Physiopathologie de la défaillance circulatoire

77

des propriétés rhéologiques du sang semblent être une des causes de la diminution du nombre de capillaires fonctionnels (18) et de l’ouverture du shunt artério-veineux durant le sepsis (19). Dans les vaisseaux de gros diamètre, le transport en oxygène par convection est calculé précisément à partir du débit sanguin (Q [ml/sec]), de la concentration en hémoglobine (g/dl), de la saturation artérielle en oxygène (SaO2 %) et de l'affinité de l'oxygène pour l'hémoglobine (C [oxygène/Hb]) : transport en oxygène par convection = Q ⫻ Hb ⫻ SaO2 ⫻ C. Dans la micro-circulation, l'hémodynamique capillaire peut être quantifiée, soit en flux de globules rouges (GR/sec), soit en vitesse d'approvisionnement en globules rouges (GR VA) (20). Le flux et la vitesse d’approvisionnement en globules rouges sont estimés à partir de la vélocité des globules rouges (V [µm/sec]) et de l'hématocrite capillaire ou de la densité linéaire en globules rouges (DL [GR/mm]). Le calcul du flux de globules rouges impliquant un mouvement des érythrocytes, il est préférable de calculer la vitesse d’approvisionnement en GR : VA = V ⫻ DL. Similairement au transport en oxygène par convection dans les vaisseaux de gros diamètres, le transport capillaire en oxygène (qO2) peut être calculé à partir de GR VA, de la saturation en oxygène des GR et la capacité de transport en oxygène d'un GR (K : 0,0362 ml d'oxygène/GR à 100 % de SaO2) (21) : qO2 = VA ⫻ SaO2 ⫻ K.

Arrêt du flux micro-vasculaire durant le sepsis L'une des plus saisissantes manifestations de l'hétérogénéité micro-vasculaire durant le sepsis est la majoration de l'arrêt du flux micro-vasculaire particulièrement au niveau des capillaires ou des sinusoïdes hépatiques (fig. 2). Ce phénomène a été mis en évidence dans les muscles squelettiques, les villosités intestinales (22, 23, 18), le diaphragme (9), en sublingual (24, 25) et dans la micro-circulation hépatique (10). Les études faites à partir de vidéos microscopiques ont montré que l'arrêt du flux micro-vasculaire résulte d'une baisse de la densité de capillaires fonctionnels et d'un accroissement de la distance intercapillaire dans les muscles squelettiques, d'un accroissement des zones intercapillaires dans les villosités intestinales et d'une diminution du nombre de sinusoïdes hépatiques. Chez les patients en choc septique, la corrélation entre la diminution du flux micro-vasculaire sublingual (24) ou la densité de vaisseaux (25) et l'atteinte micro-vasculaire des autres organes n'est pas clairement établie. La baisse de la densité des capillaires fonctionnels dans les muscles squelettiques apparaît précocement durant le sepsis. Elle résulte à la fois d’une baisse de la déformabilité des globules rouges et d’une surproduction de NO (18). La mesure du flux micro-vasculaire par Doppler laser a permis de détecter dans les

78

Sepsis sévère et choc septique

Fig. 2 – (d’après Bateman M, modifié, réf. 1). Le sepsis induit un arrêt du flux capillaire et une augmentation du volume tissulaire efficace. (a, b) Modification des images du lit micro-vasculaire de muscle squelettique de rat au cours de la progression du sepsis (les capillaires perfusés apparaissent en ligne noire, le tissu de support apparaît en blanc). Le sepsis majore l'arrêt du flux capillaire, réduit la densité des capillaires fonctionnels et augmente le volume tissulaire efficace supplémenté par les vaisseaux restant. Ceci est décrit en (c).

muscles squelettiques la présence d'une dysfonction micro-vasculaire basée sur l’atténuation de la réaction hyperhémique (22, 26). Cependant cette technique ne permet pas de différencier un arrêt physiologique du flux de l'hétérogénéité micro-vasculaire induite par le sepsis. Alors que le mécanisme de la stase microvasculaire au cours du sepsis reste encore mal déterminé, il est établi que le sepsis entraîne des zones locales d'ischémie tissulaire par un arrêt du flux capillaire. Une combinaison de médiateurs de l'inflammation (27) et de la coagulation peut contribuer à la stase micro-vasculaire. Ils sont à l’origine de dépôts micro-vasculaires de fibrine et sont responsables d'une altération des propriétés de déformabilité et d’adhésion des globules rouges (28), d'un accroissement de l’adhésion des leucocytes, d'une réduction de la déformabilité des leucocytes et

Physiopathologie de la défaillance circulatoire

79

d'un œdème endothélial. Ces phénomènes sont à l'origine d'une réduction de la pression de perfusion micro-vasculaire par développement de micro-thrombi et obstruction de la lumière vasculaire (29). Par contre, ni œdème tissulaire ni adhésion leucocytaire ne sont constatés dans les veinules post-capillaires des muscles squelettiques (23, 30). Au niveau hépatique, l'augmentation du roulement et l'adhésion leucocytaire sont associées à une diminution de la vélocité du flux sinusoïdal (31), affirmant la possibilité que les leucocytes affectent le flux micro-vasculaire de cet organe. Cependant, la relation précise entre adhésion leucocytaire et diminution du flux n’est pas encore connue. Ainsi, il a été proposé que le clou fibrino-plaquettaire obstrue les micro-vaisseaux, mais le rôle exact que jouent les plaquettes dans l'arrêt du flux micro-vasculaire n'est pas encore clairement démontré. Des études animales ont mis en évidence une atteinte de la micro-circulation diaphragmatique plus prononcée au cours du sepsis que dans un groupe contrôle non septique, pour un même degré d'hypotension (20, 9). Ceci suggère que l'arrêt du flux capillaire est indépendant de la pression artérielle systémique. Durant le sepsis, on observe entre la sixième et la vingt-quatrième heure une inversion du flux capillaire dans les muscles squelettiques, indiquant que des variations significatives du gradient de pression sont apparues à travers le lit vasculaire (21).

Restauration volémique, pression tissulaire en oxygène et atteinte micro-vasculaire Le sepsis induit une diminution de la pression en oxygène dans le foie, les intestins et le muscle squelettique. La restauration de la volémie semble améliorer le transport en oxygène de la micro-circulation des muscles squelettiques par augmentation de la PO2 tissulaire (32, 33). Cependant, malgré cette apparente amélioration de la fonction micro-vasculaire, l'ATP tissulaire reste bas et les lactates restent élevés (32), suggérant que la pression en oxygène tissulaire ne serait pas un indicateur correct du statut bioénergétique cellulaire durant le sepsis. L'augmentation de la pression en oxygène tissulaire durant le sepsis indique une diminution de la capacité tissulaire à consommer l'oxygène, et ceci peut être dû à une dysfonction mitochondriale secondaire à la cytopathie hypoxique (34). Le transport en oxygène au niveau d'un capillaire individuel a été évalué dans le muscle squelettique de rats en choc septique après optimisation de la volémie (et vingt-quatre heures de normotension). Il y n'a pas été montré d'amélioration de la micro-circulation malgré la restauration volémique (21). Certaines régions tissulaires vont être localement sur-approvisionnées en oxygène, tandis que d'autres zones, celles qui se sont alimentées par des capillaires exposés à une augmentation du taux d’extraction d’oxygène capillaire (O2ERc), sont clairement sous-approvisionnées en oxygène. Ceci met en

80

Sepsis sévère et choc septique

évidence une mauvaise distribution du flux de globules rouges au niveau capillaire et une inadéquation entre demande et apport local en oxygène. La micro-circulation du patient septique semble avoir perdu son habilité à réguler le flux capillaire, car il est incapable de redistribuer les globules rouges aux régions ayant une pression en oxygène basse et une demande en oxygène élevée. La présence d'une augmentation de la proportion de vaisseaux à flux rapide adjacent à des capillaires à flux bloqués suggère que l'oxygène pourrait avoir court-circuité le lit capillaire via ces vaisseaux. Les mécanismes du shunt micro-circulatoire dans les muscles squelettiques sont susceptibles d'être assez différents de ceux observés dans les autres organes tel que l'intestin ou le cœur. Dans ces organes, il a été proposé que les petites unités micro-vasculaires soient contournées durant le sepsis ou dans des conditions de bas débit (35). Cependant, la géométrie exacte de ces unités micro-vasculaires n’est pas connue. Le lit micro-vasculaire entier plutôt qu'un simple capillaire semble être compromis. Au niveau hépatique, Unger et al. (10) ont montré une redistribution du flux sanguin qui est canalisé des vaisseaux vasoconstrictés aux vaisseaux vasodilatés. Ces données indiquent que le sepsis induit une hétérogénéité dans la micro-circulation, responsable d'une inadéquation entre demande locale et apport en oxygène. Ceci contribue à la dette tissulaire en oxygène et à la dysfonction d'organe. La restauration de la volémie appliquée à des modèles d’animaux en choc septique ne prévient pas de la baisse de la densité de capillaires fonctionnels et ne permet pas de restaurer la régulation de la micro-circulation ou d'améliorer l'inadéquation entre apport et consommation capillaire en oxygène (qO2/dO2) au niveau tissulaire (21). Une altération similaire de la perfusion micro-vasculaire est détectée chez les patients septiques malgré la restauration du volume intravasculaire (24). Cependant, le stade du sepsis où la micro-circulation n’est plus capable d’assurer une oxygénation tissulaire adéquate n’est pas encore connu. La prise en charge précoce des patients en choc septique a permis de réduire la mortalité à soixante jours et de diminuer la morbidité par atteinte cardio-vasculaire (30). La sévérité de la dysfonction micro-vasculaire semble être l’ultime déterminant de la dysfonction d'organe. À la lumière de ces observations, on constate qu'il est aussi important de considérer la géométrie locale, l'hémodynamique et le transport en oxygène que la PO2 tissulaire pour évaluer l’étendue de l’oxygénation tissulaire ou l'état fonctionnel de la micro-circulation durant le sepsis.

Physiopathologie de la défaillance circulatoire

81

Propriétés du NO : synthèse, diffusion et transport Le NO est un régulateur du tonus vasculaire, un agent cytotoxique, un neurotransmetteur, un antioxydant (il réagit avec l’anion superoxyde pour former du peroxynitrite) et un modulateur de l’intégrité micro-vasculaire et du transport en oxygène. Le NO est synthétisé par la voie de la L-arginine dans différents types cellulaires incluant les macrophages, les neutrophiles, les plaquettes, les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses. La synthèse du NO se fait sous l'action d'une famille d’enzymes nommée la NO synthase. Ces enzymes sont répertoriées en différentes sous-familles : le type I (calcium-dépendant, inductible, neuronal : la nNOS) ; le type II (calcium-indépendant, inductible : la iNOS) ; et le type III (calcium-dépendant, endothéliale ou constitutive : la ecNOS, la eNOS ou la cNOS). Les analogues de la fonction L-arginine ont une action partielle d'inhibition non spécifique de la NOS ; la guanidine (aminoguanidine), l’isothiourea (aminoethyl-isothiourea), acetamide (N-[3(aminomethyl) benzyl]acetamide.2HCL) et la lysine (L-N6-[1-iminoethyl]lysine ou L-NIL) ont une action inhibitrice sélective partielle de la iNOS. Dans des conditions physiologiques, une petite quantité de NO est produite dans les cellules endothéliales par l'expression de la NOS constitutive en réponse à l’activation de récepteurs par une stimulation vasodilatatrice (36). Tel un gaz, le NO diffuse selon son gradient de pression des cellules endothéliales aux cellules musculaires lisses. La cible moléculaire du NO dans la cellule musculaire de la paroi vasculaire est la guanylate cyclase soluble, qui permet la formation de GMPc à partir de GTP. Il semble que l’augmentation des nucléotides cycliques induise une relaxation vasculaire par inhibition de la constriction à plusieurs niveaux : phospholipase C et renouvellement des phospho-inositides, protéines kinases C et disponibilité du calcium, kinase des chaînes légères de la myosine. Le NO provoque donc une vasodilatation artériolaire par le relâchement musculaire lisse. Le NO diffuse dans la lumière micro-vasculaire ou il régule la déformabilité des globules rouges (37) et des leucocytes (38), et l'adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales au niveau mésentérique et au niveau des veinules post-capillaires des muscles squelettiques (39). Il intervient aussi au niveau de l'adhésion et de l'agrégation plaquettaire. Durant l'endotoxémie, la surproduction de NO est responsable de l'augmentation de la perméabilité vasculaire et de sa pérennisation au niveau digestif, cardiaque, hépatique et rénal (40). Le NO est un facteur important du maintien de l’intégrité du flux sanguin micro-vasculaire par le biais de la régulation des résistances vasculaires (modification du diamètre), de la rhéologie du sang, et de l'interaction entre les éléments cellulaires sanguins et le mur vasculaire.

82

Sepsis sévère et choc septique

Évolution dans le temps de la surproduction de NO Durant la progression du sepsis, les cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL1) augmentent l'activité de la iNOS dans l’organisme (41, 42) et l'activité de la nNOS dans le cerveau et les muscles squelettiques (43). Des modèles de sepsis animaux réalisés par ligature et perforation du caecum (LPC) ont montré une augmentation rapide mais transitoire de l'activité de la iNOS et de la nNOS associée à une augmentation de l’activité de la NOS. Un accroissement du niveau de métabolites du NO (NO2- et NO3- [NOx-]) est également constaté dans les tissus et dans le plasma. Après injection de lipopolysaccharide (LPS) à des rats, l’activité de la iNOS rénale apparaît après soixante minutes, le pic plasmatique de NOx- se situe entre la seconde et la quatrième heure, la décroissance apparaît après seize heures (44). L’activité de la nNOS cérébrale augmente après deux heures, tandis que l’activité de la iNOS augmente après trois heures, avec, dans les deux cas, un retour de l’activité de la NOS isoforme à un état basal après douze heures (45). Dans le petit intestin, l’activité de la iNOS est détectée après une heure, le pic à quatre heures et disparaît après vingt-quatre heures (46). Chez les chiens exposés à du LPS, l'activité de la iNOS augmente au niveau hépatique après quatre heures et dans le cœur après six heures (47). L'injection de composants de Staphylococcus aureus entraîne une augmentation progressive de l'activité de la iNOS dans l'aorte thoracique, le poumon et le foie entre deux et six heures (48). Chez le rat soumis à une ligature et perforation du caecum, Sheih et al. (49) ont montré que le niveau tissulaire de NOx- s'accroît entre cinq et dix heures au niveau rénal, intestinal, cardiaque, hépatique et pulmonaire proportionnellement à l’augmentation de l’activité de la iNOS et à l’augmentation de la concentration plasmatique de NOx-. Ainsi, chez les rats exposés à du LPS, l'activité pulmonaire et thoracique de la iNOS s’accroît progressivement entre six et quarante-huit heures, alors que l’activité de la cNOS décroît entre six et quarante-huit heures. De manière concomitante, le NOx- plasmatique augmente après six heures, le pic est à douze heures et la décroissance apparaît après quarante-huit heures (50). La diminution progressive de la cNOS est compatible avec l'inhibition de la ecNOS au niveau des cellules endothéliales de veine coronaire de bovins après huit heures d'exposition aux LPS (51). Chez les patients septiques, une telle évolution du rapport NOS/NOx- n'a pas été mise en évidence. Cependant, l'augmentation de la concentration de NOx- au niveau plasmatique (52) et au niveau des muscles squelettiques a été constatée (53). Dans une étude humaine longitudinale, il a été constaté que l’augmentation de la concentration plasmatique de NOx- est associée à une récurrence de l'infection bactérienne sur une période de vingt-huit jours (54). La concentration plasmatique de NOx- plasmatique chez les patients septiques apparaît ainsi comme étant inversement proportionnée aux résistances vasculaires systémiques (55) et directement proportionnée au débit cardiaque (56).

Physiopathologie de la défaillance circulatoire

83

Effet de l'inhibition de la NOS sur l'hémodynamique et le transport en oxygène En 1990, Kilbourn et al. (57) constatent que l’hypotension induite par le TNF chez le chien peut être corrigée par l’administration d’un inhibiteur non spécifique du NOS. Plus récemment, plusieurs études cliniques humaines et animales (58-62) ont montré que l'inhibition de la NOS au cours du choc septique prévient ou corrige l'hypotension, notamment chez les patients qui ne répondent pas aux traitements vasoconstricteurs conventionnels (58). L’administration d’inhibiteur non spécifique et spécifique de la iNOS à des moutons en choc septique a permis d’améliorer l’état hémodynamique. L’état hyperdynamique a été corrigé avec normalisation de l'index cardiaque, des résistances vasculaires systémiques et de l'extraction d'oxygène par une vasoconstriction périphérique (63-65). Dans une étude clinique portant sur des patients en choc septique, Broccard et al. (58) ont montré qu'une inhibition non spécifique de la NOS augmente la pression artérielle moyenne, diminue l’hyperdébit cardiaque et permet une décroissance progressivement du support vasoactif. Dans un même temps, la DO2 diminue et le O2ER augmente, mais la consommation d'oxygène, les lactates et l'oxygénation splanchnique restent inchangés. Cependant, malgré une évolution favorable de la pression artérielle moyenne des patients en choc septique, une étude clinique de phase III avec des inhibiteurs non spécifiques de la NOS a été stoppée secondairement à une augmentation de la mortalité par défaillance cardio-vasculaire (66). La protéine c activée (PCA) est actuellement le seul traitement qui réduise la mortalité du patient en choc septique (67). L’utilisation de la PCA sur des modèles de rats en choc septiques a montré une réduction de l'activité de la iNOS au niveau pulmonaire associée à une diminution de l'incidence de l'hypotension (68).

Relation entre le NO, la dysfonction mitochondriale et la supplémentation en oxygène L'oxygène est initialement utilisé par la membrane mitochondriale par la réaction redox qui simultanément oxyde le cytochrome c et réduit l'oxygène en eau. Cette réaction est catalysée par l'enzyme terminale de la chaîne de transport des électrons nommée cytochrome c oxydase. Plusieurs études réalisée in vitro ont montré que le NO inhibe la cytochrome c oxydase (69, 70). Plus encore, Torres et al. (70) ont montré que le degré d'inhibition est déterminé par la concentration en oxygène. Leurs données indiquent ainsi que l'inhibition de la cytochrome c oxydase est réver-

84

Sepsis sévère et choc septique

sible et suggère que le NO et l'oxygène seraient en compétition pour le même site sur la cytochrome c oxydase. Cependant la nature précise de l'inhibition est inconnue. Des études réalisées in vitro sur des cellules endothéliales d’aorte de rats ont montré que le NO inhibe la respiration mitochondriale de manière dépendante de l'oxygène (71). Ces résultats mettent en évidence la possibilité que le sepsis induise une dysfonction du transport micro-vasculaire en oxygène et que la surproduction de NO contribue à la fois à une hypoxie tissulaire et à une inhibition de la fonction mitochondriale. Des muscles d'avant-bras de babouin en choc septique (par perfusion d’Escherichia coli) ont été étudiés par spectroscopie infrarouge après restauration de la volémie. Les résultats ont montré une modification progressive de l'état de redox de la cytochrome a, a3. Ce changement est corrélé avec une modification de l'ultra-structure mitochondriale malgré une variation minime de la DO2, de la VO2 et de l'extraction tissulaire en oxygène (72). Les auteurs ont conclu que les anomalies du métabolisme musculaire de l'oxygène et de la fonction mitochondriale résultent d'un défaut précoce d'apport tissulaire en oxygène, suivi d’une altération progressive de la fonction de la cytochrome a, a3. Il a récemment été montré sur des patients en choc septique que l'augmentation de la concentration en NO dans les muscles squelettiques est associée à une dysfonction mitochondriale, à une diminution de la concentration en ATP et à une défaillance d'organe (53).

Conclusion Depuis les années cinquante, il est connu que le sepsis induit de profondes perturbations de la fonction cardio-vasculaire. Plus récemment, les informations acquises sur le fonctionnement de la micro-circulation au niveau hépatique, digestif et des muscles squelettiques ont montré que le sepsis induit un profond changement dans la géométrie, l'hémodynamique et le transport en oxygène micro-vasculaire. La majoration de l'arrêt du flux micro-vasculaire résulte d’une mauvaise distribution du flux des globules rouges dans la microcirculation et d’une inadéquation entre demande en oxygène et apport local. Les capillaires fonctionnels restants compensent la diminution de la densité capillaire par une augmentation de l’apport en oxygène aux tissus avoisinants. Néanmoins, l’augmentation de l’hétérogénéité du flux d’oxygène semble altérer l’extraction d’oxygène par une augmentation du seuil critique de fourniture d’oxygène et par une diminution du ratio critique d’extraction d’oxygène. L’anomalie du transport en oxygène au niveau micro-vasculaire indique ainsi une dysfonction des mécanismes régulateurs et suggère que l'environnement cellulaire est très altéré. La perte du flux sanguin capillaire peut potentialiser les effets des médiateurs pro-inflammatoires par une augmentation du temps de séjour de la micro-circulation et dans les tissus.

Physiopathologie de la défaillance circulatoire

85

L'effet vasodilatateur puissant du NO joue un rôle important et complexe dans l'homéostasie micro-vasculaire. Durant le sepsis, la surproduction de NO est associée à une diminution de la pression sanguine, une altération de la réactivité micro-vasculaire, une déformabilité anormale des globules rouges, une diminution de la densité des capillaires fonctionnels et une réduction de la consommation en oxygène. Bien que les inhibiteurs du NO augmentent la pression sanguine durant le sepsis, ils réduisent le flux sanguin micro-vasculaire et exacerbent les anomalies du transport en oxygène. À l'évidence, le NO améliore l'hémodynamique micro-vasculaire, suggérant ainsi que la surproduction de NO protège le flux micro-vasculaire et le transport en oxygène durant le sepsis. Mais d'autres études sur la fonction micro-vasculaire sont nécessaires pour évaluer le rôle réel du NO endogène durant le sepsis.

Références 1. Bateman M, Sharpe D, Ellis G (2003) Bench-to-bedside review: Microvascular dysfunction in sepsis hemodynamics, oxygen transport, and nitric oxide. Critical Care 7 : 359-73 2. Carrol GC, Snyder JV (1982) Hyperdynamic severe intravascular sepsis depends on fluid administration in cynomolgus monkey. Am J Physiol 243 : R131-R41 3. Krishnagopalan S, Kumar A, Parrillo JE (2002) Myocardial dysfunction in the patient with sepsis. Curr Opin Crit Care 8 : 376-88 4. Samsel RW, Nelson DP, Sanders WM et al. (1988) Effect of endotoxin on systemic and skeletal muscle 02 extraction. J Appl Physiol 65 : 1377-82 5. Groom AC, Ellis CG, Wrigley SJ, Potter RF (1995) Capillary network morphology and capillary flow. Int J Microcirc Clin Exp 15 : 223-30 6. Whitworth PW, Cryer HM, Garrison RN et al. (1989) Hypoperfusion of the intestinal microcirculation without decreased cardiac output during live Escherichia coli sepsis in rats. Circ Shock 27 : 111-22 7. Madorin WS, Martin CM, Sibbad WJ (1999) Dopexamine attenuates flow motion in ileal mucosal arterioles in normotensive sepsis. Crit Care Med 27 : 394-400 8. Cryer HM, Garrison RN, Harris PD (1988) Role of muscle microvasculature during hyperdynamic and hypodynamic phases of endotoxin shock in decerebrate rats. J Trauma 28 : 312-8 9. Boczkowski J, Vicaut E, Aubier M (1992) In vivo effects of Escherichia coli endotoxemia on diaphragmatic microcirculation in rats. J Appl Physiol 72 : 2219-24 10. Unger LS, Cryer HM, Garrison RN (1989) Differential response of the microvasculature in the liver during bacteremia. Circ Shock 29 : 335-44 11. Furchgott RF, Zawadzki JV (1980) The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 288 : 373-6 12. Collins DM, McCullough WT, Ellsworth ML (1998) Conducted vascular responses: communication across the capillary bed. Microvasc Res 56 : 43-63 13. Tyml K, Wang X, Lidington D, Ouellette Y (2001) Lipopolysaccharide reduces intercellular coupling in vitro and arteriolar conducted response in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol 281 : H1397-H1406 14. Krogh A (1919) The number and the distribution of capillaries in muscle with the calculation of the oxygen pressure necessary for supplying tissue. J Physiol (Lond) 52 : 409-515 15. Ellsworth ML, Pittman RN (1990) Arterioles supply oxygen to capillaries by diffusion as well as by convection. Am J Physiol 258 : H1240-3

86

Sepsis sévère et choc septique

16. Patel RP, Hogg N, Spencer NY et al. (1999) Biochemical characterization of human Snitrosohemoglobin. Effects on oxygen binding and transnitrosation. J Biol Chem 274 : 15487-92 17. Condon MR, Kim JE, Deitch EA et al. (2003) Appearance of an erythrocyte population with decreased deformability and hemoglobin content following sepsis. Am J Physiol Heart Circ Physiol 284 : H2177-84 18. Bateman RM, Jagger JE, Sharpe MD et al. (2001) Erythrocyte deformability is a nitric oxide-mediated factor in decreased capillary density during sepsis. Am J Physiol Heart Circ Physio 280 : H2848-56 19. Powell RJ, Machiedo GW, Rush BF Jr, Dikdan G (1991) Oxygen free radicals: effect on red cell deformability in sepsis. Crit Care Med 19 : 732-5 20. Nakajima Y, Baudry N, Duranteau J, Vicaut E (2001) Microcirculation in intestinal villi : a comparison between hemorrhagic and endotoxin shock. Am J Respir Crit Care Med 164 : 1526-30 21. Ellis CG, Bateman RM, Sharps MD et al. (2002) Effect of a maldistribution of microvascular blood flow on capillary O2 extraction in sepsis. Am J Physiol Heart Circ Physiol 282 : H156-64 22. Lam C, Tyml K, Martin C, Sibbald W (1994) Microvascular perfusion impaired in a rat model of normotensive sepsis. J Clin Inve 94 : 2077-83 23. Piper RD, Pitt Hyde M, Li F et al. (1996) Microcirculatory changes in rat skeletal muscle in sepsis. Am J Respir Crit Cere Med 154: 931-7 24. Spronk PE, Ince C, Gardien MJ et al.(2002) Nitroglycerin in septic shock alter intravascular volume resuscitation. Lancet 360: 1395-6 25. De Backer D, Creteur J, Preiser JC et al. (2002) Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 166 : 98-104 26. Neviere R, Mathieu D, Chagnon JL et al. (1996) Skeletal muscle microvascular blood flow and oxygen transport in patients with severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med 153 : 1915 27. Hinshaw LB (1996) Sepsis/septic shock: participation of the microcirculation: an abbreviated review. Crit Care Med 24: 1072-8 28. Baskurt OK, Temiz F, Meiselman HJ (1997) Red blood cell aggregation in experimental sepsis. J Lab Clin Med 130 : 183-90 29. Diaz NL, Finol HJ, Torres SH et al. (1998) Histochemical and ultrastructural study of skeletal muscle in patients with sepsis and multiple organ failure syndrome (MOFS). Histol histopathol 13 : 121-8 30. Piper RD, Pitt-Hyde ML, Anderson LA et al. (1998) Leukocyte activation and flow behavior in rat skeletal muscle in sepsis. Am J Respir Crit Care Med 157 : 129-34 31. Hwang TL, Han ML (2003) The changes of hepatic sinusoidal microcirculation and effects of nitric oxide synthase inhibitor during sepsis. Hepatagastroenterology 50 : 213-6 32. Astiz M, Rackow EC, Weil MH, Schumer W (1988) Early impairment of oxidative metabolism and energy production in severe sepsis. Circ Shock 26 : 311-20 33. Anning PB, Sair M, Winlove CP, Evans TW (1999) Abnormal tissue oxygenation and cardiovascular changes in endotoxemia. Am J Respir Crit Care Med 159 : 1710-5 34. Fink MP (2002) bedside review: Cytopathic hypoxia. Crit Care 2002, 6 : 491-9 35. Ince C, Sinaasappel M (1999) Microvasculatory oxygenation and shunting in sepsis and shock. Crit Care Med 27 : 1369-77 36. Macedo MP, Lautt WW (1996) Shear-induced modulation by nitric oxide of sympathetic nerves in the superior mesenteric artery. Can J Physiol Pharmacol 74: 692-700 37. Bor-Kucukatay M, Wenby RB, MeIseLman HJ, Baskurt OK (2003) Effects of nitric oxide on red blood cell deformability. Am J Physiol Heart Circ Physiol 284: H1577-84 38. Sato Y, Walley KR, Klut ME et al. (1999) Nitric oxide reduces the sequestration of polymorphonuclear leukocytes in lung by changing deformablity and CD18 expression. Am J Respir Crit Care Med 159: 1469-76

Physiopathologie de la défaillance circulatoire

87

39. Kubes P, Suzuki M, Granger DN (1991) Nitric oxide an endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc Natl Acad Sci USA 88 : 4651-5 40. Laszlo F, Whittle BJ, Evans SM, Moncada S (1995) Association of microvascular leakage with induction of nitric oxide synthase: effects of nitric oxide synthase inhibitors in various organs. Eur J Pharmacol 283: 47-53 41. Beasley D, Eldridge M (1994) Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha synergistically induce NO synthase in rat vascular smooth muscle cells. Am J Physiol 266 : R1797-R1203 42. Cunha FQ, AssreuyJ, Moss DW et al. (1994) Differential induction of nitric oxyde synthase in various organs of the mouse during entoxaemia: role of TNF alpha and IL-1. Immunology 81 : 211-5 43. Gocan NC, Scott JA, Tyml K (2000) Nitric oxide produced via neuronal NOS may impair vasodilatation in septic rat skeletal muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 278 : H 1480-9 44. Sade K, Schwartz D, Wolman I et al. (1999) Time course of lipopolysaccaharide-induced nitric oxide synthase mRNA expression in rat glomeruli. J Lab Cin Med 134 : 471-7 45. Harada S, Imak T, Chikada N et al. (1999) Distinct distribution and time-course changes in neuronal nitric oxide synthase and inducible NOS in the paraventricular nucleus following lipopolysaccharide injection. Brain Res 821 : 322-32 46. Chen K, Inoue M, Okada A (1996) Expression of inducible nitric oxide synthase mRNA in rat digestive tissues after endotoxin and its role in intestinal mucosal. Biochem Biophys Res Commun 224 : 703-8 47. Preiser JC, Zhang H, Vray B et al. (2001) Time course of inducible nitric oxide synthase activity following endotoxin administration in dogs. Nitric Oxyde 5 : 208-11 48. Kengatharan KM, De Kruse SJ, Thiemennann C (1998) Role of nitric oxide in the circulatory failure and organ injury in a rodent model of grain positive shock. Br J Pharmacol 719 : 1417-21 49. Sheh P, Zhau M, Oman DA et al. (2000) Deregulation of deal nitric oxyde synthase and nitric oxyde occurs later than the onset of the hyperdynamic response during sepsis. Shock 13 : 325-9 50. Scott JA, Mehta S, Duggan M et al. (2002) Functional inhibition of constitutive nitric oxide synthase in a rat model of sepsis. Am J Respir Crit Care Med 165 : 1426-32 51. Lu JL, Schmiege LM, Kuo L, Liao JC (1996) Down regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase expression by lipopolysaccharides. Biochem Biophys Res Commun 225 : 1-5 52. Evans T, Carpenter A, Kinderman H, Cohen J (1993) Evidence of increased nitric oxide production in patients with the sepsis syndrome. Circ Shock 41 : 77-81 53. Brealey D, Brand M, Hargreaves I et al. (2002) Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock Lancet 360 : 219-23 54. Strand QA, Leone A, Giercksky KE, Kirkeboen KA (2000) Nitric oxide indices in human septic shock. Crit Care Med 28: 2779-85 55. Ochoa JB, Udekwu AO, Billiar TR et al. (1991) Nitrogen oxide levels in patients after trauma and during sepsis. Ann Surg 214 : 621-6 56. Gomez-Jimenez J, Salgado A, Mourelle M et al. (1995) L-arginine : nitric oxide pathway in endotoxemia and human septic shock. Crit Care Med 23 : 253-8 57. Kilbourn RG, Gross, SS, Jubran A et al. (1990) NG-methyl-L-arginine inhibits tumor necrosis factor-induced hypotension : implications for the involvement of nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 87 : 3629-32 58. Broccard A, Hurni JM, Eckert P et al. (2000) Tissue oxygenation and hemodymic response to NO synthase inhibition in septic shock. Shock 14 : 35-40 59. Lorente JA, Landin L, De Pablo R et al. (1993) L-arginine pathway in the sepsis syndrome. Crit Care Med 21: 1287-95 60. Avontuur JA, Tutein Nolthenius RP, van Bodegom JW, Bruining HA (1998) Prolonged inhibition of nitric oxide synthesis in severe septic shock: a clinical study. Crit Care Med 26: 660-7

88

Sepsis sévère et choc septique

61. Petros A, Lamb G, Leone A et al. (1994) Effects of a nitric oxide synthase inhibitor in humans with septic shock. Cardiovasc Res 28 : 34-9 62. Petros A, Bennett D, Vallance P (1991) Effect of nitric oxide synthase inhibitors on hypotension in patients with septic shock. Lancet 338 : 1557-8 63. Booke M, Hinder F, McGuire R et al. (1999) Selective inhibition of inducible nitric oxyde synthase effects on hemodynamics and regional blood blow in healthy and septic sheep. Crit Care Med 27: 162-7 64. Booke M, Hinder F, McGuire R, Trader LD (1996) Nitric oxide synthase inhibition versus norepinephrine for the treatment of hyperdynamic sepsis in sheep. Crit Care Med 24 : 835-44 65. Meyer J, Hinder F, Stothert J Jr et al. (1994) Increased organ blood flow in chronic endotoxemia is reversed by nitric oxide synthase inhibition. J Appl Physiol 76 : 2785-93 66. Grover R, Lopez A, Lorente J et al.(1999) Multi-center, randomized, placebo-controlled, double blind study of nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic shock [abstract]. Crit Care Med 27: A33 67. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. (2001) Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 344: 699-709 68. Isoba H, Okajima K, Uchiba M et al. (2001) Activated protein C prevents endotoxininduced hypotension in rats by inhibiting excessive production of nitric oxide. Circulation 104: 1171-5 69. Lizasoain I, Moro MA, Knowles RG et al. (1996) Nitric oxide and peroxinitrite exert distinct effects on mitochondrial respiration which are differentially blocked by glutathione or glucose. Biochem J 314 : 877-80 70. Torres J, Darley-Usmar V, Wilson MT (1995) Inhibition of cytochrome c oxidase in turnover by nitric oxide: mechanism and implications for control of respiration. Biochem J 312 : 169-73 71. Borutaite V, Matthias A, Harris H et al. (2001) Reversible inhibition of cellular respiration by nitric oxide in vascular inflammation. Am J Physiol Heart Circ Phisiol 281 : H2256-60 72. Simonson SG, Welty-Wolf K, Huang YT et al. (1994) Altered mitochondrial redox responses in gram negative septic shock in primates. Circ Shock 43 : 34-43

Défaillance rénale F. Antonini, F. Garnier et C. Martin

Introduction Une défaillance rénale est constatée chez 19 % des patients présentant un sepsis modéré, chez 23 % des patients présentant un sepsis sévère et chez 51 % des patients en état de choc septique lorsque les hémocultures sont positives (1, 2). 700 000 cas de sepsis sont répertoriés chaque année aux États-Unis, responsables de 210 000 morts, ce qui représente 10 % des décès annuels (3). L'association d’une défaillance rénale et d’un sepsis s'accompagne de 70 % de mortalité (4). Des progrès substantiels ont été faits dans la compréhension des mécanismes associant sepsis et la défaillance rénale. De plus, des progrès médicaux récents ont permis de diminuer l'incidence de la défaillance rénale associée au sepsis (5). L'induction de la NO synthétase durant le sepsis est responsable d'une diminution des résistances vasculaires systémiques (6). Cette vasodilatation artérielle prédispose les patients à la défaillance rénale et accroît la mortalité. En réaction à la vasoplégie, l'augmentation de la concentration plasmatique d'hormones vasoconstrictrices, telles que les catécholamines, l'angiotensine II et l'endothéline, permet de maintenir la pression artérielle à la phase initiale du choc septique. Cependant, ces hormones provoquent une vasoconstriction rénale pouvant contribuer à la défaillance rénale. Les patients présentant l'association d’un sepsis et d’une défaillance rénale sont particulièrement exposés à la défaillance multiviscérale, dont la mortalité est de 80 % (7, 8).

Hémodynamique et hormones vasoactives L'une des caractéristiques hémodynamiques du sepsis est une vasodilatation artérielle plus ou moins généralisée, avec diminution des résistances vasculaires systémiques. Cette vasodilatation est associée à une activation de l'axe neurohormonal et à une augmentation du débit cardiaque secondaire à la diminution de la postcharge cardiaque. L'activation du système sympathique

90

Sepsis sévère et choc septique

et du système rénine-angiotensine-aldostérone, ainsi que l'augmentation du débit cardiaque, sont essentiels dans le maintien de l'intégrité du système circulatoire des patients en sepsis sévères et en choc septiques (9-12). La vasodilatation artérielle qui accompagne le sepsis est en partie secondaire aux cytokines qui activent l'expression de la NO synthétase inductible (13, 14). La libération de NO secondaire à l’activation de la NO synthétase inductible, comparée à l’activation de la NO synthétase endothéliale constitutive, est plus importante et plus prolongée. De plus, la résistance au traitement par noradrénaline (13) et par l’angiotensine II (6), qui apparaît durant le sepsis, est attribuable en partie aux effets vasodilatateurs potentiels du NO (13, 15, 16). L'accroissement de la concentration plasmatique en ion hydrogène et en lactate et la diminution de la concentration en ATP dans les cellules musculaires lisses vasculaires durant le choc septique active les canaux potassiques ATP-dépendants (17, 18). Il en résulte un efflux de potassium à travers les canaux entraînant une hyper-polarisation de la membrane des cellules musculaires lisses vasculaires avec fermeture des canaux calciques. L'effet vasoconstricteur de la noradrénaline et de l'angiotensine II étant dépendant des canaux calciques, une résistance à l'effet vasculaire de ces hormones peut apparaître durant le sepsis. De plus, le niveau endogène élevé d'hormones vasoactives durant le sepsis peut être associé à une diminution de l’expression de leurs récepteurs. Il en résulte une efficacité moindre de leurs effets vasculaires.

Effets vasopresseurs de l'arginine vasopressine L’administration d'arginine vasopressine à des patients en choc septique présentant une vasoplégie permet de maintenir la pression artérielle lorsque les autres médicaments vasopresseurs, tels que la noradrénaline, sont inefficaces (19, 20). L'arginine vasopressine inactive les canaux potassiques ATP dépendants (21) et, de ce fait, diminue la résistance des vaisseaux aux effets de la noradrénaline (13) et de l'angiotensine II (6). L'arginine vasopressine diminue la synthèse du NO (en conséquence d’une diminution de l'expression de la NO synthétase inductible) et du guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (22). Il en résulte une atténuation de la vasodilatation artérielle et une diminution de la résistance au traitement vasopresseur durant le sepsis. Le degré de vasoconstriction en réponse à l'arginine vasopressine dépend de sa concentration plasmatique et du taux d'occupation des récepteurs V1a au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires. À la phase initiale du choc septique ou hémorragique, la concentration plasmatique en arginine vasopressine augmente à 200 ou 300 picogrammes par millilitre, mais, après approximativement une heure, les réserves neuro-hypophysaires d'arginine vasopressine sont épuisées et la concentration plasmatique tombe à 30 picogrammes par millilitre (20). À ce moment, et en présence de récepteurs V1a inoccupés,

Défaillance rénale

91

l'administration d'arginine vasopressine exogène peut augmenter la pression artérielle de 25 à 50 mmHg (23-26). L'arginine vasopressine est connue pour ses effets synergiques avec les hormones vasopressives telles que la noradrénaline ou l'angiotensine II. Ces trois hormones ont en commun un signal intracellulaire qui implique une augmentation de la concentration intracytoplasmique en calcium. Un autre avantage à l'utilisation de l'arginine vasopressine en tant qu’agent vasopresseur durant le choc septique est que les territoires présentant une vasodilatation majeure (la circulation splanchnique, les muscles et la peau) ont un lit vasculaire particulièrement riche en récepteurs V1a. La filtration glomérulaire est déterminée par la différence de pression artérielle entre les artérioles afférentes et efférentes le long du lit capillaire glomérulaire. L'arginine vasopressine entraîne une vasoconstriction des artérioles glomérulaires efférentes et permet ainsi par conséquent l’augmentation de la filtration glomérulaire. Cependant, la décision d'utiliser l'arginine vasopressine comme médicament vasoconstricteur doit prendre en compte plusieurs propriétés physiologiques de ce médicament (27) : – l'augmentation de la concentration plasmatique en arginine vasopressine entraîne une vasoconstriction des artères coronaires avec un risque d'ischémie myocardique ; – à l'opposé de la noradrénaline ou de l'angiotensine II, l'arginine vasopressine n'a pas de propriétés inotropes. Ainsi, l'augmentation de la postcharge cardiaque secondaire à l'utilisation de l'arginine vasopressine peut diminuer le débit cardiaque. La diminution de la compliance du territoire vasculaire splanchnique lié à la veinoconstriction secondaire à l'administration d'arginine vasopressine entraîne une redistribution du volume plasmatique vers le territoire central incluant les poumons. Ce phénomène peut être à l'origine d'un œdème pulmonaire non cardiogénique (7, 28). Néanmoins, malgré ce risque, l'administration d'arginine vasopressine peut apporter un bénéfice aux patients en choc septique qui présentent une vasodilatation majeure et une résistance aux autres hormones vasoactives.

Effet de la vasodilatation artérielle systémique sur le volume sanguin et sur l’équilibre de Starling La différence entre les pressions oncotique et hydrostatique de part et d’autre de la paroi vasculaire (équilibre de Starling) régule en partie les mouvements liquidiens entre les vaisseaux et l'interstitium. Des études expérimentales réalisées sur des modèles animaux sains ont observé les modifications de l’équilibre de Starling, de la distribution de l'albumine et des modifications de répartition

92

Sepsis sévère et choc septique

des liquides secondaire à une vasodilatation artérielle (29). L'administration d'un vasodilatateur artériel tel que le minoxidil provoque une rétention hydrosodée avec augmentation du volume plasmatique et interstitiel. La mesure de la pression interstitielle (par la capsule sub-cutanée de Guyton) chez des rats soumis à une vasodilatation artérielle montre une inversion de la pression négative normalement observée dans l'interstitium (29). En l’absence de vasodilatation, l’expansion volémique par des solutés salés chez l'animal augmente la pression interstitielle, tandis que, chez l'animal en état de vasodilatation, l’expansion volémique par des solutés salés ne l’accroît pas davantage. La chute de la pression interstitielle observée après administration d'albumine chez l'animal sans vasodilatation n'est pas constatée chez l'animal avec vasodilatation. Ce dernier effet peut être secondaire à une augmentation de la distribution de l'albumine dans l'espace interstitiel secondaire à la vasodilatation artérielle. Le lit vasculaire pulmonaire est particulièrement apte à collecter le liquide interstitiel dans cette situation. Les patients présentant un sepsis associé à une vasodilatation semblent donc plus susceptibles de présenter un œdème pulmonaire non cardiogénique. Neveu et al. (30) ont réalisé une étude prospective incluant 345 patients présentant une défaillance rénale avec et sans sepsis ; les auteurs ont constaté une augmentation de la nécessité d'une ventilation mécanique et une augmentation de la mortalité chez les patients présentant un sepsis.

Modèles expérimentaux de sepsis Hormones vasoactives La défaillance rénale apparaît précocement durant le sepsis, le facteur pathogénique prédominant initialement étant une vasoconstriction rénale sans atteinte de la fonction tubulaire (augmentation de la résorption tubulaire du sodium et de l'eau). Ainsi, une prise en charge précoce peut prévenir l'apparition de la nécrose tubulaire. Lors de l'administration d'endotoxine à des rats, on observe initialement une fraction d'excrétion du sodium de moins de 1 % reflétant une bonne fonction tubulaire (31). Ce niveau de fraction d'excrétion peut résulter d'une insuffisance rénale fonctionnelle. Si cet état persiste, la fraction d'excrétion du sodium s'accroît indiquant l'apparition d'une dysfonction tubulaire pouvant évoluer vers la nécrose tubulaire aiguë. Ainsi, l'activation de l'axe neuro-hormonal secondaire à la vasodilatation artérielle liée au sepsis altère l’intégrité du système artériel ; elle s’associe à une vasoconstriction rénale. La synthèse de catécholamine et l'activation du système rénine angiotensine sont amplifiées durant le sepsis (11) et le choc septique (12). Cette activation hormonale a été observée sur des modèles de rongeurs auxquels on injecte une dose de 5 mg/kg de lipopolysaccharide (32). La dénervation rénale réalisée sur les mêmes modèles d'animaux apporte une protection contre la diminution de

Défaillance rénale

93

la filtration glomérulaire durant les six premières heures de l'endotoxémie. Une telle étude indique que l'effet de ces hormones vasoactives sur le rein peut contribuer à la défaillance rénale durant le sepsis par le biais d'une vasoconstriction excessive. La concentration plasmatique d’endothéline, hormone potentiellement vasoconstrictrice, est élevée durant le choc septique. La vasoconstriction rénale durant le sepsis est secondaire en partie à la capacité du tumor necrosis factor alpha (TNFα) à stimuler la synthèse d'endothéline (33). L'injection intrarénale d'un sérum d’anti-endothéline à un modèle de rats en choc septique a permis de diminuer l'altération de la fonction rénale induite par l’endotoxine (34). Durant l'endotoxémie, l'endothéline peut provoquer une fuite extravasculaire de liquide capillaire entraînant une diminution du volume plasmatique (35).

Endothélium et NO synthétase inductible L'effet vasodilatateur de la NO synthétase endothéliale constitutive observé sur le rat au cours du choc septique pourrait atténuer l'effet vasoconstricteur rénal induit par la noradrénaline, l'angiotensine II et l'endothéline. Cependant, les résultats des études réalisées in vitro montrent qu’au cours du choc septique, l'augmentation de la concentration plasmatique de NO, induite par la NO synthétase inductible, inhibe la NO synthétase endothéliale au niveau rénal (36). Lorsque les cytokines activent la NO synthétase inductible, on constate une augmentation de la concentration en NO plasmatique et une augmentation de l'expression par le cortex rénal de la NO synthétase inductible (37). Associée à cette augmentation de l'activité de la NO synthétase inductible, la concentration en GMPc dans le cortex rénal augmente progressivement durant les 16 premières heures qui suivent l'exposition à l'endotoxine. Cependant, à vingt-quatre heures, la concentration plasmatique en NO reste élevée, alors que la concentration en GMPc rénale a diminué. Le GMPc étant le second messager du NO, responsable de la vasodilatation artérielle, le rétrocontrôle négatif de cette enzyme à vingt-quatre heures, peut ainsi contribuer à la vasoconstriction durant le sepsis. Les lésions endothéliales qui apparaissent durant le sepsis sont associées à des micro-thromboses et à une augmentation de la concentration en facteur Von Willebrand dans la circulation (38). Les lésions endothéliales secondaires au sepsis peuvent ainsi atténuer ou abolir les effets normaux de la NO synthétase endothéliale. Ce phénomène neutralise les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline, de l'endothéline et de l'angiotensine II. L’étude de souris génétiquement modifiées chez qui l'expression, soit de la NO synthétase endothéliale, soit de la NO synthétase endothéliale inductible, a été bloquée, a permis de comprendre l'importance des lésions endothéliales durant le sepsis. Étant donné qu’il n’existe pas d’inhibiteur spécifique de la NO synthétase

94

Sepsis sévère et choc septique

endothéliale, l’effet de l’endotoxine a été testé sur des souris dépourvues de cet enzyme. Les résultats ont montré une augmentation de la pression artérielle et des résistances vasculaires rénales par rapport au groupe de souris témoin. Une petite dose d’endotoxine qui n’altère pas la filtration glomérulaire dans le groupe de souris non génétiquement modifiées entraîne une diminution importante de celle-ci chez les souris dépourvues de l’enzyme NO synthétase endothéliale (39).

Endotoxémie TNFα et réactifs oxygénés Des études ont ainsi été réalisées sur ces souris génétiquement modifiées (sans NO synthétase endothéliale) pour analyser l'association de hautes concentrations en NO plasmatique à la défaillance rénale durant l’endotoxémie. Une dose d'endotoxine de 5 γ/kg injectée à des souris normotensives provoque une ascension progressive et importante du NO plasmatique. Cette augmentation est secondaire à l'activation de la NO synthétase inductible. Cependant, l'administration de la même dose d'endotoxine à des souris knock-out pour l’enzyme NO synthétase inductible n'entraîne pas d'augmentation du NO plasmatique (37). Néanmoins, ces souris knock-out pour l’enzyme NO synthétase inductible présentaient encore une diminution de la filtration glomérulaire après avoir reçu l’endotoxine, suggérant que les cytokines telles que le TNFα peuvent provoquer une vasoconstriction rénale même en l'absence de NO synthétase inductible. Le rôle du TNFα dans la défaillance rénale a été étudié à la fois chez l'animal et chez l'humain. Ainsi, des récepteurs solubles de TNFα (TNFsRp55) apportent une protection rénale chez des souris en choc septique (37). Une étude prospective randomisée portant sur l’administration d’anticorps monoclonaux anti-TNFα (MONARCS [Anti-TNF monoclonal]) n'a pas mis en évidence d'amélioration de la survie des patients en choc septique (40, 41). L'endotoxémie est associée à la production de radicaux oxygénés qui peuvent contribuer à la vasoconstriction précoce de la défaillance rénale. Les catabolyseurs endogènes des radicaux oxygénés peuvent atténuer les lésions tubulaires ou vasculaires rénales provoquées par les radicaux oxygénés durant l'endotoxémie. Cependant, les concentrations en ARN messagers et en protéines du complexe catabolique endogène superoxyde dismutase extracellulaires, qui est présent principalement dans les vaisseaux sanguins et dans le rein, sont diminuées durant l'endotoxémie chez la souris (42). Par contre, les enzymes superoxyde dismutase mitochondriale et superoxyde dismutase cytoplasmique ne sont pas altérées durant l'endotoxémie. Les substances antiradicaux oxygénés exogènes semblent protéger les souris normotensives endotoxémiques de la défaillance rénale. L'administration d’un analogue de la

Défaillance rénale

95

superoxyde dismutase (qui possède des propriétés antiradicaux oxygénés) à des souris en choc septique avec défaillance rénale a montré une diminution de la mortalité. Les radicaux oxygénés réagissent avec le NO pour former du peroxynitrite, forme très agressive de réactif oxygéné. De plus, la diminution de la NO synthétase endothéliale rénale peut contribuer à la phase de vasoconstriction précoce de la défaillance rénale.

Inhibiteur non spécifique de la NO synthétase Des études réalisées chez l’animal et chez l’homme ont étudié le rôle de la NO synthétase dans la diminution de la filtration glomérulaire durant l'endotoxémie. L'administration d'un inhibiteur non spécifique de la NO synthétase (NG-nitro-L-arginine méthyl ester) à des rats en choc septique n'a pas montré de bénéfice en terme de protection rénale. Chez l'homme, l'utilisation d'un autre inhibiteur de la NO synthétase (NG-monomethyl-L-arginine) dans le choc septique a montré une augmentation de la mortalité des patients (43). Cet inhibiteur non spécifique de la NO synthétase bloque à la fois la NO synthétase inductible et la NO synthétase endothéliale. Plusieurs études animales ont été réalisées avec un inhibiteur spécifique de la NO synthétase inductible (N6-(1-iminothyl)-L-lysine) qui préserve les effets de la NO synthétase endothéliale (36). Les résultats mettent en évidence un effet protecteur du N6-(1-iminothyl)-L-lysine sur la fonction rénale. Cependant, ces résultats nécessitent une confirmation par des études cliniques humaines.

Cytokines, chémokines et molécules d'adhésion La phase de vasoconstriction précoce qui survient durant l'endotoxémie peut résulter d'un état pro-inflammatoire. La caspase active à la fois l'interleukine-1β et l'interleukine-18, cytokines qui contribuent à l’infiltration des neutrophiles durant l'endotoxémie. Le rôle des caspases lors d’une endotoxémie a été mis en évidence en observant que des souris dépourvues de caspase-1 étaient protégées de la défaillance rénale induite par une ischémie (44) ou une endotoxémie (45). Plusieurs chémokines sont ainsi exprimées durant l'endotoxémie en association avec l’infiltration des neutrophiles et des macrophages dans le glomérule et l'interstitium rénal. Le complexe lipopolysaccharide-protéine de liaison active des récepteurs membranaires tels que le CD 14 et libère le facteur de transcription nucléaire kappa B (NF-κB), qui induit la synthèse de nombreuses cytokines, chémokines et molécules d'adhésion (46). L’activation de NF-κB est, par conséquent, un facteur clé de la réponse pro-inflammatoire qui implique les cytokines les chémokines et les molécules d'adhésion, responsables de la défaillance rénale et d’une augmentation du taux de mortalité. On connaît de nombreux inhibi-

96

Sepsis sévère et choc septique

teurs qui bloquent le NF-κB et qui pourraient protéger contre l'endotoxémie avec une meilleure efficacité que le blocage individuel de chaque cytokine (47). Ces inhibiteurs doivent être étudiés à la fois sur des modèles animaux et sur des modèles humains présentant un sepsis avec une défaillance rénale. Durant le sepsis, de nombreux stimuli, comme le LPS ou la protéine C réactive, activent le système du complément. Le facteur C5a généré durant le sepsis semble avoir des propriétés procoagulantes. Le blocage du facteur C5a et de ses récepteurs sur des modèles de rongeurs en sepsis a montré une réduction de la mortalité (48-50).

Coagulation intravasculaire disséminée Le sepsis altère la coagulation, la cascade fibrinolytique et l'expression du complément. Le sepsis peut être vu comme un état pro-coagulant avec une coagulopathie de consommation, des phénomènes thrombotiques et hémorragiques. La coagulation intravasculaire disséminée est associée à une glomérulopathie microthrombotique et à une défaillance rénale (51). Une étude prospective et randomisée (PROWESS : recombinant human actived protein C worldwide evaluation in severe sepsis) a montré que l'utilisation de protéine C activée durant le sepsis améliore significativement la survie des patients (52). Les effets sur la fonction rénale n'ont pas été rapportés dans cette étude.

Réanimation précoce La défaillance rénale au cours du sepsis étant potentiellement réversible, sa prise en charge précoce devrait permettre d'optimiser le traitement. Une étude clinique portant sur 263 patients en choc septique (avec une creatininémie moyenne de 230 µmol/L à l’admission) a été réalisée afin d’évaluer deux attitudes thérapeutiques pour la prise en charge des six premières heures de traitement (53). Les patients ont été randomisés en deux groupes. Le premier groupe a reçu un traitement classique consistant à rétablir une volémie correcte (l’objectif étant une PVC entre 8 et 12 mmHg), suivi d’un traitement par vasopresseur afin de maintenir une PAM de 65 mmHg ou plus. La réanimation des patients du deuxième groupe a été conduite sous la surveillance de la satura– tion veineuse en oxygène mesurée dans la veine cave supérieure (SvO 2). Les – patients qui présentent une SvO2 inférieure à 70 % après restauration d’une pression artérielle correcte par expansion volémique et amine vasopressive ont été transfusés en globules rouges jusqu’à l’obtention d’un hématocrite à 30 %. Un traitement par dobutamine a ensuite été instauré en cas de persistance – d’une SvO 2 inférieure à 70 % après transfusion. Les doses de dobutamine ont

Défaillance rénale

97

– été augmentées jusqu’à obtenir une SvO 2 supérieure à 70 %. Un avantage – clinique significatif a été observé dans le groupe « surveillance de la SvO 2 » avec réduction absolue de la mortalité de 16 % à vingt-huit jours et une diminution de l’incidence de la défaillance multiviscérale. Plusieurs points de cette étude méritent d’être soulignés : – – les patients du groupe « surveillance de la SvO 2 » ont certainement bénéficié d’une meilleure attention médicale ce qui est à même de biaiser les résultats obtenus ; – – outre la surveillance de la SvO 2, la différence majeure entre les deux groupes concerne la transfusion de globules rouges. Cette attitude est contraire aux résultats d’études récentes qui n’ont pas montré de bénéfices à la transfusion de globules rouges chez les patients d’unités de soins intensifs. L’augmentation du transport artériel en oxygène guidé par la surveillance de – la SvO 2 permet d’optimiser le rapport entre consommation et dépense en oxygène de l’organisme. Cette approche thérapeutique de la défaillance hémodynamique du choc septique présente un avantage sur l’attitude visant simplement à un apport supra normal en oxygène (54). Cependant des études multicentriques sont nécessaires pour valider ces résultats (55, 56).

Hyperglycémie et insulinothérapie L'hyperglycémie altère le fonctionnement de leucocytes et des macrophages. Une étude randomisée portant sur 1 548 patients à comparé deux attitudes thérapeutiques pour le contrôle de la glycémie : maintenir un niveau de glycémie normale (4,4 à 6,1 mmol/l) par rapport au traitement conventionnel visant à maintenir la glycémie entre 10 et 12 mmol/l (insulinothérapie lorsque la glycémie dépasse le seuil de 11,9 mol/l) (57). Les expérimentateurs ont constaté dans le groupe où la glycémie a été strictement contrôlée (4,4 à 6,1 mmol/l) une diminution de la mortalité (4,6 % versus 8 %, p < 0,04), une diminution de 46 % du nombre d'hémocultures positives et une diminution de 41 % de l’incidence des défaillances rénales nécessitant une épuration extrarénale. Des études récentes ont confirmé l'importance du contrôle de la glycémie chez les patients de réanimation mais suggèrent de maintenir une glycémie à une concentration moins stricte de 8 mmol/l (58). Par ailleurs, un contrôle strict de la glycémie n’a pas été validé au cours du choc septique.

Glucocorticoïdes et ventilation mécanique Les glucocorticoïdes sont connus pour améliorer l'effet vasopresseur des catécholamines. Les études qui ont analysé l’intérêt de fortes doses de glucocorticoïdes sur des courtes périodes aux cours du choc septique n'ont pas

98

Sepsis sévère et choc septique

mis en évidence de bénéfices à leur utilisation (59, 60). Cependant, une étude réalisée sur des patients en choc septique a montré que l'administration de faibles doses d’hémisuccinate d'hydrocortisone aux patients présentant une insuffisance surrénalienne relative a permis de diminuer la mortalité à vingthuit jours et a permis un sevrage plus rapide des catécholamines (61). Dans cette étude randomisée contre placebo, 229 des 299 patients inclus présentaient une insuffisance surrénalienne relative. Il n'y a pas eu de bénéfices sur la mortalité à administrer de l'hémisuccinate d'hydrocortisone aux 70 patients qui présentaient une fonction surrénalienne normale. Cependant, cette étude ne rapporte pas l'effet de l'hémisuccinate d'hydrocortisone sur l'évolution de la défaillance rénale (5).

Épuration extra-rénale Les patients en sepsis et en défaillance rénale présentent un hypercatabolisme. Certaines études suggèrent que l’épuration extra-rénale améliore la survie des patients qui présentent un hypercatabolisme associé à une défaillance rénale. La survie des patients présentant une rhabdomyolyse et une défaillance rénale est significativement améliorée par l'hémodialyse par rapport à la dialyse péritonéale (62). L'hémofiltration comparée à la dialyse péritonéale permet d'améliorer le pronostic des patients présentant une défaillance rénale associée à la malaria ou à d'autres infections (63). Une étude récente a comparé hémodialyse quotidienne et dialyse intermittente : les résultats ont montré que les séances quotidiennes d'hémodialyse permettent de diminuer la réponse inflammatoire systémique due au sepsis, de diminuer la mortalité et de raccourcir la durée de la défaillance rénale (64). L'épuration extra-rénale continue est utilisée de plus en plus couramment pour traiter la défaillance rénale. Une étude randomisée a comparé chez des patients souffrant d'une défaillance rénale l'utilisation de l'hémofiltration continue veino-veineuse à un débit d'ultrafiltration de 35 ou 45 ml/kg et à un débit d'ultrafiltration de 20 ml/kg (65). Les résultats ont montré une diminution de la mortalité dans le groupe hémofiltré à un débit de 35 ou 45 ml/kg. Une méta-analyse a comparé l’hémodialyse et l'épuration extra-rénale continue chez les patients souffrant de défaillance rénale (66). Les résultats n'ont pas montré d'avantage à l’utilisation de l'épuration extra-rénale continue. L'épuration des cytokines par l'épuration extrarénale continue ne semble pas être une méthode qui apporte un bénéfice en termes de survie aux patients présentant une défaillance rénale avec un sepsis.

Défaillance rénale

99

Conclusion La défaillance rénale est une complication classique du sepsis et du choc septique. Les patients qui présentent une défaillance rénale associée à un sepsis ont une mortalité supérieure aux patients qui présentent une défaillance rénale sans sepsis. Les modèles expérimentaux d'endotoxémie et de sepsis ont fourni des éléments perspicaces sur la pathogénicité de la relation entre la défaillance rénale dans le sepsis, mais ces résultats sur de tels modèles doivent être précisément étudiés avant d'être appliqués aux patients présentant un sepsis. Les études cliniques récentes mettent en évidence que des interventions thérapeutiques basées sur plusieurs facteurs pathogéniques peuvent avoir un effet favorable à la fois sur l'incidence de la défaillance rénale et sur la mortalité des patients en défaillance rénale (5).

Références 1. Riedemann NC, Guo RF, Ward PA (2003) The enigma of sepsis. J Clin Invest 112: 460-7 2. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M et al. (1995) The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS): a prospective study. JAMA 273: 117-23 3. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J et al. (2001) Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 29: 1303-10 4. Edelstein CL, Schrier RW (2001) Pathophysiology of ischemic acute renal failure. In: Schrier RW, ed. Diseases of the kidney and urinary tract. 7th ed., vol. 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1041-69 5. Robert W, Schrier MD, Wei Wang MD (2004) Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med 351: 159-69 6. Landry DW, Oliver JA (2001) The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J Med 345: 588-95 7. Esson ML, Schrier RW (2002) Diagnosis and treatment of acute tubular necrosis. Ann Intern Med 137: 744-52 8. Brivet FG, Kleinknecht DJ, Loirat P, Landais PJ (1996) Acute renal failure in intensive care units - causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality: a prospective, multicenter study. Crit Care Med 24: 192-8 9. Schrier RW (1990) Body fluid volume regulation in health and disease: a unifying hypothesis. Ann Intern Med 113: 155-9 10. Schrier RW, Abraham WT (1999) Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 341: 577-85 11. Benedict CR, Rose JA (1992) Arterial norepinephrine changes in patients with septic shock. Circ Shock 38: 165-72 12. Cumming AD, Driedger AA, McDonald JW et al. (1988) Vasoactive hormones in the renal response to systemic sepsis. Am J Kidney Dis 11: 23-32 13. Thiemermann C, Szabo C, Mitchell JA, Vane JR (1993) Vascular hyporeactivity to vasoconstrictor agents and hemodynamic decompensation in hemorrhagic shock is mediated by nitric oxide. Proc Natl Acad Sci U S A 90: 267-71 14. Titheradge MA (1999). Nitric oxide in septic shock. Biochim Biophys Acta 1411: 437-55 15. Hollenberg SM, Broussard M, Osman J, Parrillo JE (2000) Increased microvascular reactivity and improved mortality in septic mice lacking inducible nitric oxide synthase. Circ Res 86: 774-8

100 Sepsis sévère et choc septique

16. Hollenberg SM, Cunnion RE, Zimmerberg J (1993) Nitric oxide synthase inhibition reverses arteriolar hyporesponsiveness to catecholamines in septic rats. Am J Physiol 264: H660-3 17. Davies NW (1990) Modulation of ATP-sensitive K+ channels in skeletal muscle by intracellular protons. Nature 343: 375-7 18. Keung EC, Li Q (1991) Lactate activates ATP-sensitive potassium channels in guinea pig ventricular myocytes. J Clin Invest 88: 1772-7 19. Morales D, Madigan J, Cullinane S et al. (1999) Reversal by vasopressin of intractable hypotension in the late phase of hemorrhagic shock. Circulation 100: 226-9 20. Landry DW, Levin HR, Gallant EM et al. (1997) Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 95: 1122-5 21. Wakatsuki T, Nakaya Y, Inoue I (1992) Vasopressin modulates K(+)-channel activities of cultured smooth muscle cells from porcine coronary artery. Am J Physiol 263: H491-6 22. Umino T, Kusano E, Muto S et al. (1999) AVP inhibits LPS- and IL-1beta-stimulated NO and cGMP via V1 receptor in cultured rat mesangial cells. Am J Physiol 276: F433-41 23. Zerbe RL, Henry DP, Robertson GL (1983) Vasopressin response to orthostatic hypotension: etiologic and clinical implications. Am J Med 74: 265-71 24. Kaufmann H, Oribe E, Oliver JA (1991) Plasma endothelin during upright tilt: relevance for orthostatic hypotension? Lancet 338: 1542-5 (1977) The effects of hypotension and hypovolaemia on the liberation of vasopressin during haemorrhage in the unanaesthetized monkey (Macaca mulatta). Pflugers Arch 371: 193-200 25. Arnauld E, Czernichow P, Fumoux F, Vincent JD (1977), The effects of hypotension and hypovolaemia on the liberation of vasopressin during haemorrhage in the unaenesthetized monkey (Macaca mulatta). Pfugers Arch 371: 193-200 26. Bartelstone HJ, Nasmyth PA (1965) Vasopressin potentiation of catecholamine actions in dog, rat, cat, and rat aortic strip. Am J Physiol 208: 754-62 27. Cowley AW Jr, Liard JF (1988) Vasopressin and arterial pressure regulation: special lecture. Hypertension 11: I-25 28. Schrier RW, Abraham E (1995) Aggressive volume expansion and pseudo-ARDS. Hosp Pract (Off Ed) 30: 19, 23-19, 23 29. Sanz E, Lopez Novoa JM, Linares M et al. (1990) Intravascular and interstitial fluid dynamics in rats treated with minoxidil. J Cardiovasc Pharmacol 15: 485-92 30. Neveu H, Kleinknecht D, Brivet F et al. (1996) Prognostic factors in acute renal failure due to sepsis: results of a prospective multicentre study. Nephrol Dial Transplant 11: 293-9 31. Kikeri D, Pennell JP, Hwang KH et al. (1986) Endotoxemic acute renal failure in awake rats. Am J Physiol 250: F1098-F1106 32. Wang W, Falk SA, Jittikanont S et al. (2002) Protective effect of renal denervation on normotensive endotoxemia-induced acute renal failure in mice. Am J Physiol Renal Physiol 283: F583-7 33. Hohlfeld T, Klemm P, Thiemermann C, Warner TD, Schror K, Vane JR (1995) The contribution of tumour necrosis factor-alpha and endothelin-1 to the increase of coronary resistance in hearts from rats treated with endotoxin. Br J Pharmacol 116: 3309-15 34. Kon V, Badr KF (1991) Biological actions and pathophysiologic significance of endothelin in the kidney. Kidney Int 40: 1-12 35. Filep JG (2000) Role for endogenous endothelin in the regulation of plasma volume and albumin escape during endotoxin shock in conscious rats. Br J Pharmacol 129: 975-83 36. Schwartz D, Mendonca M, Schwartz I et al. (1997) Inhibition of constitutive nitric oxide synthase (NOS) by nitric oxide generated by inducible NOS after lipopolysaccharide administration provokes renal dysfunction in rats. J Clin Invest 100: 439-48 37. Knotek M, Rogachev B, Wang W et al. (2001) Endotoxemic renal failure in mice: role of tumor necrosis factor independent of inducible nitric oxide synthase. Kidney Int 59: 2243-9 38. Reinhart K, Bayer O, Brunkhorst F, Meisner M (2002) Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis. Crit Care Med 30: Suppl. S302-12

Défaillance rénale 101

39. Wang W, Mitra A, Poole BD et al. (2001) Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) deficient mice exhibit increased susceptibility to endotoxin-induced acute renal failure (ARF). J Am Soc Nephrol. 40. Gallagher J, Fisher C, Sherman B et al. (2001) A multicenter, open-label, prospective, randomized, dose-ranging pharmacokinetic study of the anti-TNF-alpha antibody afelimomab in patients with sepsis syndrome. Intensive Care Med 27: 1169-78 41. Reinhart K, Karzai W (2001) Anti-tumor necrosis factor therapy in sepsis: update on clinical trials and lessons learned. Crit Care Med 29. Suppl. S121-5 42. Wang W, Jittikanont S, Falk SA et al. (2003) Interaction among nitric oxide, reactive oxygen species, and antioxidants during endotoxemia-related acute renal failure. Am J Physiol Renal Physiol 284: F532-7 43. Lopez A, Lorente JA, Steingrub J et al. (2004) Multiple-center, randomized, placebocontrolled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic shock. Crit Care Med 32: 21-30 44. Melnikov VY, Ecder T, Fantuzzi G et al. (2001) Impaired IL-18 processing protects caspase1-deficient mice from ischemic acute renal failure. J Clin Invest 107: 1145-52 45. Wang W, Reznikof L, Falk SA et al. (2003) Caspase-1 knockout mice are resistant to endotoxemic acute renal failure (ARF). J Am Soc Nephrol 14: 350A 46. Schor N (2002) Acute renal failure and the sepsis syndrome. Kidney Int 61: 764-76 47. Ulloa L, Ochani M, Yang H et al. (2002) Ethyl pyruvate prevents lethality in mice with established lethal sepsis and systemic inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 99: 12351-6 48. Riedemann NC, Guo RF, Neff TA et al. (2002) Increased C5a receptor expression in sepsis. J Clin Invest 110: 101-8 49. Huber-Lang MS, Riedeman NC, Sarma JV et al. (2002) Protection of innate immunity by C5aR antagonist in septic mice. FASEB J 16: 1567-74 50. Czermak BJ, Sarma V, Pierson CL et al. (1999) Protective effects of C5a blockade in sepsis. Nat Med 5: 788-92 51. Remick DG, Newcomb DE, Bolgos GL, Call DR (2000) Comparison of the mortality and inflammatory response of two models of sepsis: lipopolysaccharide vs. cecal ligation and puncture. Shock 13: 110-6 52. Fink MP, Heard SO (1990) Laboratory models of sepsis and septic shock. J Surg Res 49: 186-96 53. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. (2001) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-77 54. Hayes MA, Timmins AC, Yau EHS et al. (1994) Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 330: 1717-22 55. Connors AF Jr, Speroff T, Dawson NV et al. (1996) The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. JAMA 276: 889-97 56. Opal SM, Cross AS (1999) Clinical trials for severe sepsis: past failures, and future hopes. Infect Dis Clin North Am 13: 285-97 57. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al. (2001) Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 345: 1359-67 58. Finney SJ, Zekveld C, Elia A, Evans TW (2003) Glucose control and mortality in critically ill patients. JAMA 290: 2041-7 59. Cronin L, Cook DJ, Carlet J et al. (1995) Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 23: 1430-9 60. Lefering R, Neugebauer EA (1995) Steroid controversy in sepsis and septic shock: a metaanalysis. Crit Care Med 23: 1294-1303 61. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. (2002) Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288: 862-71 62. Kress JP, Pohlman AS, O'Connor MF, Hall JB (2000) Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med 342: 1471-7

102 Sepsis sévère et choc septique

63. Schrier RW, Henderson HS, Tisher CC, Tannen RL (1967) Nephropathy associated with heat stress and exercise. Ann Intern Med 67: 356-76 64. Phu NH, Hien TT, Mai NTH et al. (2002) Hemofiltration and peritoneal dialysis in infection-associated acute renal failure in Vietnam. N Engl J Med 347: 895-902 65. Schiffl H, Lang SM, Fischer R (2002) Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure. N Engl J Med 346: 305-10 66. Tonelli M, Manns B, Feller-Kopman D (2002) Acute renal failure in the intensive care unit: a systematic review of the impact of dialytic modality on mortality and renal recovery. Am J Kidney Dis 40: 875-85

Prédispositions génétiques au sepsis sévère S. Lavergne et J.-P. Mira

Introduction Le sepsis est la première cause de décès en réanimation. Le pronostic de ce syndrome est lié à l’adéquation du traitement entrepris (antibiothérapie et mesures de réanimation rapides et adaptées), à l’agressivité du micro-organisme responsable de l’infection et au terrain de l’hôte (pathologies sous-jacentes : diabète, alcoolisme chronique, cirrhose…). En dehors de ces facteurs bien connus, il existe clairement une susceptibilité individuelle à l’infection qui pourrait expliquer pourquoi certains patients développent des tableaux cliniques dramatiques quand ils sont en contact avec un pathogène. Les études animales et humaines ont apporté des preuves de l’existence de cette inégalité génétique face au risque infectieux. La résolution de la séquence génome humain, la compréhension des maladies génétiques mendéliennes et la connaissance des mécanismes de défense anti-infectieuse et de la physiopathologie du sepsis ont permis de cibler les gènes candidats pour l’étude des polymorphismes génétiques associés au sepsis.

Preuves de l’existence d’une prédisposition génétique aux infections Les études expérimentales et les études épidémiologiques humaines de ces dernières décennies ont permis de démontrer le rôle des facteurs génétiques de l’hôte dans la survenue et/ou le pronostic des infections.

Les études animales Les souris représentent un bon modèle d’étude sur l’infection car la plupart des gènes murins impliqués dans la réponse au sepsis ont des équivalents chez l’homme. Ainsi, si un déficit génétique est associé à une réponse anti-infec-

104 Sepsis sévère et choc septique

tieuse anormale chez la souris, il est probable qu’un polymorphisme génétique humain qui modifierait la fonction de la protéine puisse être associé à une susceptibilité au même type d’infection. Poltorak et al. ont ainsi étudié deux lignées de souris (C3H/HeJ issues de la lignée C3H/HeN et C57BL/10ScCr) résistantes à l’injection d’une dose létale de lipopolysaccharide (LPS), qui est un des constituants principaux de la paroi de bactéries à Gram négatif. De façon intéressante, ces souris sont par ailleurs très sensibles aux infections à ces mêmes pathogènes. Ils ont mis en évidence des mutations ponctuelles du gène du récepteur Toll4, démontrant ainsi le rôle de ce récepteur dans la détection du LPS et dans la physiopathologie des infections à Gram négatif (1). Cependant, il est difficile d’affirmer à 100 % que la mutation isolée est la seule responsable du phénotype observé. Seul le modèle des souris knock-out (KO) permet cela. Les souris KO sont des animaux génétiquement modifiés par l’homme chez qui un gène a été supprimé ou invalidé. La connaissance complète du génome de la souris publiée en 2003 permet actuellement de créer facilement sur demande une souris KO pour un gène de son choix. Dans le domaine de l’infectiologie et du sepsis, il existe un grand nombre d’exemples d’animaux KO susceptibles à un pathogène donné et permettant de faire le lien entre ce gène et un tableau clinique. Par exemple, Cooper et al. démontrent que des souris KO pour le gène d’une sous-unité de l’IL-12 ou du récepteur à l’interféron gamma présentent une susceptibilité aux infections à mycobactéries (2, 3). Cela souligne le rôle majeur de ces deux cytokines dans la défense contre les germes intracellulaires. On peut aussi citer les souris KO pour TLR4 qui sont résistantes au LPS, confirmant les expériences de Poltorak citées précédemment où les souris KO pour Toll2, un autre membre de la famille des récepteurs Toll, sont sensibles aux bactéries à Gram positif et aux infections à Candida.

Les études humaines De très nombreuses études épidémiologiques réalisées au sein de populations d’adoptés, de jumeaux ou d’ethnies différentes ont confirmé chez l’homme cette inégalité génétique face au risque infectieux. Sorensen et al. ont évalué l’influence des facteurs génétiques et environnementaux sur le risque de décès prématuré (avant 50 ans) chez 1 000 enfants adoptés. Le risque relatif pour un enfant de mourir prématurément d’infection est de 5,8 si un de ses parents biologiques (avec qui il partage son patrimoine génétique) est décédé prématurément d’infection, alors que ce risque est de 0,73 si un de ses parents adoptifs (avec qui il partage son « environnement ») décède des suites d'une infection. Cette étude démontrait aussi que les facteurs génétiques ont un rôle prédominant pour les maladies cardio-vasculaires (risque relatif 3,8) et pour toutes causes confondues, mais de façon moins nette (risque relatif 1,4) (4).

Prédispositions génétiques au sepsis sévère 105

Les études de jumeaux permettent également de mieux comprendre l’importance des facteurs génétiques par rapport aux facteurs environnementaux. Ces études évaluent le risque pour un jumeau d'être malade quand l'autre jumeau est atteint. En comparant ce risque entre des paires de jumeaux homozygotes (qui ont le même matériel génétique) et hétérozygotes (qui partagent au maximum 50 % de leur génome) on a le poids des gènes dans ce risque. Ainsi, si un jumeau est atteint d’une pathologie infectieuse, il est clairement démontré que le risque de développer cette même pathologie chez l'autre jumeau est plus élevé pour des paires homozygotes que pour des jumeaux hétérozygotes. Cela a été rapporté dans plusieurs études sur la tuberculose (5), la lèpre (6), Helicobacter pilori (7), Plasmodium falciparum (8) et HIV-1 (9). Enfin les études d’ethnies ou de races différentes vivant dans le même milieu retrouvent des incidences différentes de certaines maladies infectieuses comme le paludisme et la tuberculose. Toutes ces études prouvent que la réponse anti-infectieuse peut être modifiée par l'altération d'un seul gène et que la part génétique dans le risque infectieux est supérieure à l'environnement. Les maladies génétiques en cause sont classées en deux catégories : maladies mendéliennes et maladies polygéniques.

Les maladies génétiques mendéliennes Elles sont responsables d’infections sévères dès la petite enfance et sont transmises selon un mode de transmission récessif ou dominant. Elle doivent être systématiquement recherchées en cas d'infections répétées à germes banals ou peu pathogènes, telles que les arthrites répétées à pneumocoques, les gingivites, etc. Elles ne seront pas traitées dans le cadre de ce chapitre, mais on peut citer rapidement deux excellentes revues récentes sur les grandes anomalies impliquées : déficits primaires des lymphocytes (10), déficits primaires des phagocytes (11). D'autres déficits plus rares existent : déficits du complément responsables d'infections à germes encapsulés, déficits des voies de signalisation intracellulaires (interféron gamma et IL-12 augmentant le risque aux Mycobactéries, mutations de la kinase IRAK).

Sepsis sévère : maladie polygénique Comme l'hypertension artérielle, le diabète, la maladie coronaire et quasiment l'ensemble des pathologies médicales, le sepsis sévère peut être considéré comme une maladie polygénique, c'est-à-dire que des variabilités de plusieurs gènes permettent d'expliquer la survenue ou la sévérité d'un tableau infectieux chez un individu donné (cf. tableau I). Ces variabilités sont appelées polymorphisme génétique quand la maladie est présente chez plus de 1 % de la population. Il s’agit souvent du changement d'une seule base (SNPs : single

106 Sepsis sévère et choc septique

nucleotide polymorphisms), de la répétition en nombre variable de la même séquence d’ADN (VNTRs : variable number tandem repeats ou microsatellite) ou de l'absence d'une partie du gène (insertion/délétion). L'analyse du génome humain a montré l'existence de plus de 4 millions de SNPs. La plupart des polymorphismes génétiques sont sans effet sur le phénotype, car situés dans des régions non codantes (introns, régions inter-géniques) ou dans des exons, mais ne changeant pas l'acide aminé (par exemple les séquences TCA et TCC donnent une sérine). Compte tenu de la taille du génome humain, les études se sont essentiellement intéressées à des polymorphismes au sein ou à proximité de gènes de protéines impliquées dans la physiopathologie du sepsis. Ces études ont posé deux grandes questions : existe-t-il des marqueurs génétiques associés à un risque de développer un sepsis ? Existe-t-il des marqueurs génétiques associés au pronostic du sepsis ? Tableau I – Polymorphismes des gènes associés avec une susceptibilité au sepsis ou avec son pronostic. Gène

Chromosome Polymorphisme

Clinique/association

LBP

20q11.23-q12 Cys98Gly

Sepsis (hommes)

CD14

5q31.1

C-159T

Sepsis, mortalité (homozygotes TT) 21, 22

TLR4

9q32-q33

Asp299Gly

Sepsis Gram -, méningocoque

18, 39

TLR2

4q32

Arg753Gln

Sepsis Gram +

19

MBL

10q11.2-q21

Variants B,C,D (codons 52, 54, 57)

Sepsis, mortalité, méningocoque

1316, 39

FcgRIIa 1q21 FcgRIIIa 1q23 FcgRIIIb 1q23

His131Arg Val158Phe NA1/NA2

Méningocoque, pneumocoque, mortalité

23, 24, 39

Caspase12 11q22.3

Csp12-L

Sepsis (Africains)

25

TNF-α

6p21.3-p21.1

G-308A

Méningocoque, neuro-paludisme, leishmaniose, sepsis, mortalité (TNF2)

31, 32, 39

TNFβ

6p21.3

Ncol

Sepsis, mortalité (TNFB2)

33

86bpVNTR

Sepsis

28

IL-1-raA2 2q14.2

Réf. 17

IL-10

1q31-32

C-592A

Sepsis, mortalité

30

IL-6

7p21

G-174C

Méningocoque

29, 39

IFN-γ IFN-γR

12q14 6q23-q24

IFN-γ VNTR IFNγR VNTR

Infection, sepsis

34

PAI-1

7q22.1-q22.3

4G/5G insertion/délétion

Méningocoque, sepsis, mortalité (4G/4G)

3639

Fact. 1q23 V Leiden

FVLG1691A

Méningocoque, sepsis

39, 40

ECA

287bp insertion/délétion

Mortalité, méningocoque

41

17q23

Prédispositions génétiques au sepsis sévère 107

Les polymorphismes pour lesquels une réponse à ces questions a été obtenue concernent actuellement des gènes de protéines impliquées dans la détection des pathogènes et dans la signalisation intracellulaire, les cytokines pro- et anti-inflammatoires et les médiateurs de la coagulation (12, 26, 27).

Variation de la détection des pathogènes Les maladies infectieuses sont uniques en médecine car elles font intervenir des micro-organismes vivants qui ont un temps de doublement court (de l'ordre de dix-huit minutes). Ainsi, tout défaut de reconnaissance immédiate de « l'agresseur » conduira à sa multiplication et, à terme, à un challenge infectieux plus sévère. De nombreuses molécules plasmatiques et membranaires ont un rôle clé dans la reconnaissance des pathogènes.

La mannose-binding lectine (MBL) La MBL est une protéine plasmatique de la phase aiguë de l'inflammation sécrétée par le foie. Elle appartient à la famille des collectines. Elle se lie aux sucres présents à la surface des bactéries, des levures et de certains virus et parasites. Elle agit, soit en déclenchant la phagocytose en opsonisant le micro-organisme, soit par toxicité directe via le complexe d’attaque membranaire du complément. Le gène de la MBL a trois polymorphismes au niveau de l’exon 1 qui entraînent des substitutions d’acides aminés au niveau des codons 52, 54 et 57. Il existe également un polymorphisme au niveau du promoteur du gène de la MBL ; la guanine est remplacée par la cytosine en position -221 (G-221C). Les individus hétérozygotes pour ces polymorphismes ont des taux diminués de MBL, alors que les variants homozygotes et les hétérozygotes composites (associant plusieurs modifications) ont des taux quasi nuls de MBL plasmatique. Garred et al. ont étudié le polymorphisme de la MBL chez 272 patients de réanimation polyvalente ayant un SIRS. La présence d’un variant de la MBL est associée avec la survenue d’un sepsis ou d’un sepsis sévère et avec une surmortalité (13). Par ailleurs, plusieurs études chez des patients atteints de cancers ont souligné la susceptibilité aux infections sévères chez les patients aplasiques porteurs de ces variants (14, 15). Enfin, Roy et al. ont montré que les patients homozygotes pour l’un des polymorphismes de la MBL ont un risque relatif 3,5 fois plus élevé de développer une infection grave à pneumocoque, ce qui est équivalent au risque rapporté après splénectomie (16). Il serait donc envisageable de détecter ces polymorphismes dans la population générale pour proposer une vaccination anti-pneumococcique chez ces sujets à haut risque.

108 Sepsis sévère et choc septique

La lipopolysaccaride binding protein (LBP) et la bactericidal permeability increasing protein (BPI) Quand le LPS est libéré dans le sang par les bactéries à Gram négatif (soit spontanément soit après action des antibiotiques), il se lie, soit à la LBP, qui est une protéine plasmatique de la phase aiguë qui le présente ensuite au récepteur CD14 permettant l’activation des macrophages, soit au BPI, qui est une protéine produite par les polynucléaires, qui inhibe la liaison du LPS au CD14 et à TLR4. Trois polymorphismes de la BPI et deux polymorphismes de la LBP ont été étudiés chez 204 patients septiques. L’allèle Cys98Gly (remplacement de la cystéine par la glycine en position 98) est plus fréquent chez les hommes atteints de sepsis par rapport à la population contrôle (17).

Les récepteurs de type Toll (Toll-Like Receptor, TLR) On connaît actuellement dix récepteurs de type Toll (TLR1 à TLR10). Ils reconnaissent spécifiquement différents composants des micro-organismes et leur stimulation conduit au développement de la réaction inflammatoire en activant, par exemple, le facteur transcriptionnel NF-κB qui est un élément central de la synthèse des principales cytokines pro-inflammatoires. Comme rapporté précédemment, TLR4 reconnaît le LPS des bactéries à Gram négatif. L’étude du gène de TLR4 a retrouvé deux polymorphismes dans sa partie codante : la substitution d'une adénine en 896 par une guanine conduit au remplacement d'un acide aspartique par une glycine (Asp299Gly). Un autre polymorphisme conduit au remplacement de la thréonine 399 par une isoleucine (Thr399Ile) également dans la partie extracellulaire du récepteur, c'est-à-dire dans celle impliquée dans la reconnaissance du complexe LPS/LBP/CD14. Lorenz et al. ont décrit la fréquence de ces deux polymorphismes dans un groupe de 91 patients présentant un choc septique. Ils ne retrouvent pas de différence par rapport au groupe contrôle pour le double polymorphisme Asp299Gly/Tre399Ile. Par contre, 5 patients en choc septique présentent de façon isolée le polymorphisme Asp299Gly contre 0 dans le groupe contrôle. Enfin, si on considère uniquement les sepsis à Gram négatif, qui sont les seuls à pouvoir être influencés par ces polymorphismes, 29 % de ces patients sont porteurs de variants TLR4 contre 10 % de la population contrôle (18). À l'inverse, ce polymorphisme Asp299Gly n'a été associé ni à la susceptibilité ni à la sévérité d'infections à méningocoque (20). TLR2 reconnaît les bactéries à Gram positif, les mycobactéries et les levures. Lorenz et al. ont mis en évidence un polymorphisme de TLR2 : Arg753Gln (substitution de l’arginine située en position 753 de la séquence protéique par une glutamine). In vitro, les cellules transfectées avec ce récepteur muté ont une moindre réponse lors de la stimulation par des peptides bactériens dérivés de Borrelia burgdorferi et de Treponema pallidum. L’étude des 91 patients précédemment étudiés pour TLR4 retrouve deux patients hétérozygotes pour Arg753Gln

Prédispositions génétiques au sepsis sévère 109

présentant une infection à staphylocoque (19). Même si l'effectif est faible, il est clair que l'étude de ce polymorphisme peut être intéressant dans une population de choc septique à Gram positif. Récemment ce polymorphisme a aussi été associé à un risque élevé de tuberculose dans une population tunisienne.

Le récepteur CD14 Il est présent sous deux formes : – une glycoprotéine membranaire (exprimée principalement à la surface des macrophages, des monocytes et des polynucléaires), qui se lie en particulier au LPS, au peptidoglycane et à l’acide lipotéichoïque ; – une forme soluble, qui permet l’activation par le LPS des cellules CD14 négatives. Il existe un polymorphisme fonctionnel du promoteur de CD14 : C-159T (la cytosine située en position -159 par rapport au début de la transcription, est remplacée par une thymine). Les porteurs de l’allèle T ont des taux plus élevés de CD14 membranaires et solubles. Gibot et al. retrouvent une association entre les patients homozygotes TT et le risque de développer un choc septique (21). De plus, les patients TT ont un risque relatif de décès plus élevé (odds ratio : 5,3). Ce résultat n'a pas été retrouvé dans une étude allemande portant sur des sepsis sévères (22).

Les récepteurs des immunoglobulines (Fc γ R) Ils sont présents à la surface des leucocytes et dans le plasma. Ils peuvent activer le complément, faciliter la phagocytose et médier la cytotoxicité anticorpsdépendante. On distingue trois grandes classes : FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) et FcγRIII (CD16). Le FcγRII se lie au complexe IgG2a-bactérie encapsulée (Hæmophilus influenzæ, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniæ) permettant la phagocytose et la destruction du pathogène. Il existe un polymorphisme du gène FcγRIIa qui modifie une histidine de la région extracellulaire impliquée dans la liaison de l'IgG2a et qui conduit à deux types de récepteurs : FcγRIIa-R131 et FcγRIIa-H131. Les patients homozygotes R/R131 (25 % de la population caucasienne) ne peuvent pas phagocyter les bactéries encapsulées via IgG2 et FcγRIIa et sont plus susceptibles aux infections graves à méningocoque (23), ainsi qu'aux pneumopathies graves à pneumocoque (24).

Polymorphismes modifiant la signalisation intracellulaire À ce jour, il existe un seul polymorphisme connu associant le sepsis et les molécules impliquées dans la signalisation intracellulaire. Les caspases sont des protéases intracellulaires impliquées dans l’apoptose ou dans l’inflammation

110 Sepsis sévère et choc septique

(maturation des cytokines). La caspase 12 présente un polymorphisme au niveau de l’exon 4 de son gène, dans lequel la séquence TGA, donnant un codon stop en position 125, est remplacée par la séquence CGA codant pour une arginine. Cela donne naissance à deux protéines : une protéine tronquée Csp12-S (forme fréquente) et une pro-enzyme de taille normale, Csp12-L, retrouvée seulement chez les sujets d'origine africaine. La présence de l’allèle Csp12-L est associée à une diminution de la réponse inflammatoire après stimulation du sang total par le LPS ex vivo. Des études in vitro montrent que Csp12-L inhibe l’immunité innée et la réponse inflammatoire en agissant sur NF-κB. Cet allèle est plus fréquent chez les Américains descendant d’Africains présentant un sepsis sévère (25).

Polymorphismes affectant la réponse à l’infection Les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires L’interleukine 1 (IL-1) L’IL-1 est une cytokine pro-inflammatoire sécrétée principalement par les macrophages. Elle est présente sous deux formes, l'IL-1α et l’IL-1β, qui se lient au même récepteur et ont les mêmes fonctions. Le gène de l’IL-1β est situé au sein d'un locus qui comprend aussi les gènes de l'IL-1α et de l'IL-1ra. L’IL-1ra (IL-1 receptor antagonist) est une protéine de la phase aiguë qui se lie de façon compétitive au récepteur de l’IL-1. On décrit plusieurs polymorphismes au niveau de l’intron 2 de ce gène, donnant naissance à cinq allèles (IL-1 ra A1 à A5) et correspondant à deux, trois, quatre, cinq ou six copies d’une séquence de 86 paires de bases (86bp VNTR). L’allèle IL-1 ra A2 (deux copies) est présent chez 25 % de la population et est associé à des taux supérieurs d’IL-1 ra à l’état de base et après stimulation, ce qui crée un état anti-inflammatoire. Fang et al. retrouvent une augmentation du risque de sepsis sévère chez les patients A2, avec un risque relatif à 2,14 pour les homozygotes et à 1,73 pour les hétérozygotes, sans lien avec la mortalité (28). On connaît par ailleurs deux polymorphismes de l’IL-1β (AvaI et TaqI) et un polymorphisme de l’IL-1α, dont les conséquences sur la fonction des protéines ne sont pas claires, et pour lesquels aucune association n'a été démontrée. L’interleukine 6 (IL-6) L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire. Il existe un polymorphisme de son promoteur, G-174C (substitution de la guanine par la cytosine). Les patients homozygotes GG semblent avoir un meilleur pronostic de leur sepsis sévère, bien que ce génotype ne semble pas associé avec le taux d’IL-6 (29).

Prédispositions génétiques au sepsis sévère 111

L’interleukine 10 (IL-10) L’Il-10 est une cytokine anti-inflammatoire sécrétée principalement par les monocytes et les macrophages. On décrit cinq polymorphismes dans la région du promoteur de l’IL-10 : trois SNP (G-1082A, C-819T et C-592A), et deux répétitions de nucléotides (CA) en -1151 et en -3978. Lowe et al. ont étudié ces polymorphismes chez des patients de réanimation. L’allèle C-592A est associé à des taux plus bas d’IL-10 après stimulation, à une susceptibilité au sepsis et à une augmentation de la mortalité (30). Des résultats identiques ont été rapportés chez plus de 1 000 enfants atteints de méningococcémies. Le tumor necrosis factor alpha (TNF-α) Le TNF-α est la cytokine pro-inflammatoire centrale, sécrétée principalement par les monocytes dès le début de la réaction inflammatoire. Son promoteur contient de nombreux polymorphismes (-238, -308, -476) qui ont été associés à différentes pathologies infectieuses. Le polymorphisme G-308A a été particulièrement étudié. La guanine G correspondant à l’allèle TNF1 est remplacée par l’adénine A correspondant à l’allèle TNF2 (fréquence de 20 % chez les Caucasiens). Les individus possédant un ou deux allèles TNF2 ont un taux de TNF plus élevé à l’état de base et après stimulation. Dans le choc septique, TNF2 a été associé à un risque accru de développer ce syndrome (39 % des patients possèdent l’allèle TNF2 contre 18 % dans le groupe contrôle) et à une surmortalité. L’allèle TNF2 est présent chez 52 % des décédés contre 24 % des survivants. A SAPS II égal, les patients TNF2 (homozygotes ou hétérozygotes) ont 3,7 fois plus de risque de décéder (31). Tang et al. retrouvent une augmentation de la mortalité chez des Taïwanais TNF2 présentant un choc septique en postopératoire (32). D’autres études montrent que les patients porteurs de l’allèle TNF2 ont un risque multiplié par 7 de faire un neuro-paludisme mortel, par 3,5 de faire une forme sévère de leishmaniose, et par 2,5 fois de décéder au cours d’une méningococcie. Le gène du TNF-β est situé en amont, à proximité de celui du TNFα. Il existe un polymorphisme du premier intron du TNF-β en position 1 069 qui a été associé à une forte production de TNFα. L’allèle commun TNFB2 (fréquence de 70 %) contient une adénine, alors que l’allèle TNFB1 possède une guanine. Dans une population de sepsis sévère, TNFB2 (homozygote) est retrouvé chez 80 % des décédés contre 40 % des survivants (33). L’étude de 110 patients présentant un traumatisme sévère montre par ailleurs que les homozygotes TNFB2 présentent un risque supérieur de développer un sepsis (odds ratio : 5,22). L’interféron gamma (IFN-γ) L’IFN-γ est produit par les lymphocytes NK et les lymphocytes T. Il stimule l’expression des molécules de classe II du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) et la production de TNF-α et d’IL-1. On connaît des

112 Sepsis sévère et choc septique

polymorphismes du gène de l’IFN-γ et de son récepteur IFN-γR1 (IFN-γ receptor 1). Davis et al. décrivent une association de certains allèles de ce récepteur avec la survenue d’infections sévères chez des patients après un polytraumatisme (34).

L’activation et l’inhibition de la coagulation La coagulation est une part importante de la réponse de l'organisme aux pathogènes, et pourrait permettre de circonscrire les lieux de l'infection et limiter ainsi son extension. Cependant, une activation exagérée de la coagulation peut avoir des effets délétères en entraînant des défaillances d'organes. Il existe de très nombreux polymorphismes fonctionnels de la coagulation, mais, curieusement, seuls deux d'entre eux ont été étudiés dans le sepsis (35). Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) L'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène est une protéine qui est sécrétée principalement par les cellules endothéliales, les hépatocytes et les plaquettes, sous la stimulation de cytokines pro-inflammatoires. Elle entraîne un état procoagulant par inhibition de la fibrinolyse naturelle. Il existe un polymorphisme du promoteur de son gène correspondant à l’insertion ou la délétion d’une guanine (G) au sein d'une séquence GGGGG créant deux allèles appelés 4G et 5G en fonction de la délétion d'une base G ou de sa présence. Dans une étude portant sur 175 enfants présentant un sepsis à méningocoque, les sujets 4G/4G (homozygotes) ont un taux plus élevé de PAI-1 et une surmortalité (36). Cependant, elle ne met pas en évidence d’association entre le polymorphisme génétique et la susceptibilité pour cette infection grave. Westendorp et al. confirment ces résultats et montrent que les enfants de parents homozygotes 4G ont un risque six fois plus élevé de développer un sepsis à méningocoque qu’une méningite (37). Des résultats identiques ont été obtenus sur une cohorte de patients avec un polytraumatisme et parmi lesquels les sujets 4G/4G ont des taux plus élevés d’IL-1, de TNF-α et de PAI-1 plasmatique, et un risque accru de sepsis, de défaillance d'organes et de mortalité (38). Le facteur V Leiden Le facteur Va associé au facteur Xa se lient dans le complexe prothrombinase pour activer la prothrombine en thrombine (facteur IIa). La protéine C activée a un rôle d’anticoagulant en dégradant le facteur V au niveau de trois sites (arg306, arg506 et arg679). On décrit trois polymorphismes du gène du facteur V : le facteur V Cambridge (Arg306Thr), le facteur V HongKong (Arg306Gly) et le facteur V Leiden (Arg506Gln présent chez 5 à 10 % des Caucasiens). Ces mutations ont un effet pro-coagulant et représentent un facteur de risque reconnu de thrombose veineuse. L’étude de 259 enfants atteints de méningococcie n’a pas révélé d’association entre le facteur V Leiden et la susceptibilité ou la mortalité. Cependant, les patients hétérozygotes

Prédispositions génétiques au sepsis sévère 113

présentent un nombre accru de complications à type de nécroses cutanées et amputations (39). À l'inverse, Kerlin et al. rapportent que les patients hétérozygotes pour le facteur V Leiden ont une meilleure survie dans le sepsis sévère et bénéficient tout autant de l'administration de protéine C recombinante que les patients non porteurs de la mutation (40). Ce dernier point suggère que les mécanismes d'action de la PCA dans le sepsis ne sont pas uniquement liés à ses effets anticoagulants. Enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) C’est une glycoprotéine synthétisée principalement par les cellules endothéliales et certaines cellules épithéliales. Elle possède une forme membranaire et une forme plasmatique. Elle transforme l’angiotensine I en angiotensine II et dégrade de nombreux métabolites dont la bradykinine, les peptides neuronaux, les facteurs chimiotactiques. De façon intéressante, cette enzyme a un rôle central et limitant dans la synthèse de l'angiotensine, qui est elle-même un activateur puissant de la synthèse des radicaux libres. Il existe une insertion/délétion de 287 paires de bases au niveau d’une région non codante du gène de l'ACE donnant deux génotypes : D Délétion, I Insertion. Des études in vitro ont montré que l'allèle D est responsable d'une synthèse accrue de ACE, d'une production augmentée d'angiotensine II et de radicaux libres. Par ailleurs, le génotype DD a été associé avec la sévérité et la mortalité dans une population d’enfants présentant un sepsis à méningocoque, ainsi qu'avec un risque accru de développer un ARDS et d'en mourir dans un groupe de patients atteints de sepsis sévère (41).

Perspectives La liste des polymorphismes génétiques associés à une susceptibilité à l'infection ou à une sévérité accrue des états septiques s'allonge régulièrement. Il reste encore de nombreux gènes candidats, soit dans les catégories déjà explorées, soit dans d'autres classes de protéines impliquées, par exemple dans le métabolisme, le cycle cellulaire, le transport protéique et, bien sûr, la pharmacogénomique. Outre la recherche de nouveaux polymorphismes, il reste aussi à évaluer le rôle de l’association de plusieurs polymorphismes chez le même patient, car le sepsis est influencé par les produits de nombreux gènes. Pour répondre à ces deux objectifs, il est indispensable d’analyser de larges populations pour valider les résultats et passer à une étape ultérieure qui sera préventive et thérapeutique (42). Les polymorphismes génétiques ne sont pas toujours délétères et leur maintien au cours de l'évolution est certainement dû à un avantage sélectif. Par exemple, dans l’infection par le VIH, on rencontre des polymorphismes protecteurs qui, certes, n'empêchent pas la contamination, mais limitent la sévérité de la maladie (43). De même, on a vu que la mutation Leyden/pro-

114 Sepsis sévère et choc septique

thrombogène est protectrice dans le sepsis, et il a été démontré que les variants de TLR4 diminuent le risque d'athérosclérose. L’avenir est au traitement individuel, adapté au polymorphisme génétique de chaque patient, aussi bien dans la physiopathologie de la maladie que dans la pharmaco-génomique. Cela dépasse largement le cadre du sepsis pour englober les pathologies infectieuses en général, les maladies cardio-vasculaires, le cancer, la greffe d’organe, etc. Bien entendu, cela ne peut se faire sans une éducation renforcée des médecins dans ce domaine et cela nécessite une législation stricte afin que ces avancées médicales ne conduisent pas à une discrimination sociale ou professionnelle qui serait absurde, car il est important de rappeler qu'il ne s'agit que de facteurs de risque.

Références 1. Poltorak A, He X, Smirnova I et al. (1998) Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 282: 2085-8 2. Cooper AM, Dalton DK, Stewart TA et al. (1993) Disseminated tuberculosis in interferon gamma gene-disrupted mice. J Exp Med 178: 2243-7 3. Cooper AM, Magram J, Ferrante J et al. (1997) Interleukin 12 (IL-12) is crucial to the development of protective immunity in mice intravenously infected with mycobacterium tuberculosis. J Exp Med 186: 39-45 4. Sorensen TI, Nielsen GG, Andersen PK et al. (1988) Genetic and environmental influences on premature death in adult adoptees. N Engl J Med 318: 727-32 5. Comstock GW (1978) Tuberculosis in twins: a re-analysis of the Prophit survey. Am Rev Respir Dis 117: 621-4 6. Fine PE (1981) Immunogenetics of susceptibility to leprosy, tuberculosis, and leishmaniasis. An epidemiological perspective. Int J Lepr Other Mycobact Dis 49: 437-54 7. Malaty HM, Graham DY, Isaksson I et al. (2000) Are genetic influences on peptic ulcer dependent or independent of genetic influences for influences for Helicobacter pylori infection? Arch Intern Med 160: 105-9 8. Jepson AP, Banya WA, Sisay-Joof F et al. (1995) Genetic regulation of fever in Plasmodium falciparum malaria in Gambian twin children. J Infect Dis 172(1) : 316-9 9. Chang J, Naif HM, Li S et al. (1996) Twin studies demonstrate a host cell genetic effect on productive human immunodeficiency virus infection of human monocytes and macrophages in vitro. Journal of Virology 70: 7792-803 10. Buckley RH (2000) Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes. N Engl J Med 343: 1313-24 11. Andrews T, Sullivan KE (2003) Infections of patients with inherited defects in phagocytic function. Clin Microbiol Rev 16(4): 597-621 12. Lin MT, Albertson TE (2004) Genomic polymorphisms in sepsis. Crit Care Med 32(2): 569-79 13. Garred P, J Strom J, Quist L et al. (2003) Association of mannose-binding lectin polymorphisms with sepsis and fatal outcome, in patients with systemic inflammatory response syndrome. J Infect Dis 188(9): 1394-403 14. Neth O, Hann I, Turner MW et al. (2001) Deficiency of mannose-binding lectin and burden of infection in children with malignancy: a prospective study. Lancet 358: 614-8 15. Hibbert ML, Sumiya M, Summerfield JA et al. (1999) Association of variants of the gene for mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease. Meningococcal Research Group. Lancet 353: 1049-53

Prédispositions génétiques au sepsis sévère 115

16. Roy S, Knox K, Segal S et al. (2002) MBL genotype and risk of invasive pneumococcal disease: a case control study. Lancet 359: 1569-73 17. Hubacek JA, Stuber F, Frohlich D et al. (2001) Gene variants of the bactericidal/permeability increasing protein and lipopolysaccharide binding protein in sepsis patients: gender-specific genetic predisposition to sepsis. Crit Care Med 29: 557-61 18. Lorenz E, Mira JP, Frees KL et al. (2002) Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with gram-negative septic shock. Arch Intern Med 162: 1028-32 19. Lorenz E, Mira JP,cornish KL et al. (2000) A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection. Infect Immun 68: 6398-401 20. Read RC, Pullin J, GregoryS et al. (2001) A functional polymorphism of toll-like receptor 4 is not associated with likelihood or severity of meningococcal disease. J Infect Dis 184: 640-2 21. Gibot S, Cariou A, Drouet L et al. (2002) Association between a genomic polymorphism within the CD14 locus and septic shock susceptibility and mortality rate. Crit Care Med 30: 969-73 22. Hubacek JA, Stuber F, Frohlich D et al. (2000) The common functional C(-159)T polymorphism within the promoter region of the lipopolysaccharide receptor CD14 is not associated with sepsis development or mortality. Genes Immun 1: 405-7 23. Platonov AE, Shipulin GA, Vershinia IV et al. (1998) Association of human Fc gamma RIIa (CD32) polymorphism with susceptibility to and severity of meningococcal disease. Clin Infect Dis 27: 746-50 24. Yee AM, Phan HM, Zuniga R et al. (2000) Association between FcgammaRIIa-R131 allotype and bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis 30: 25-8 25. Saleh M, Vaillancourt JP, Graham RK et al. (2004) Differential modulation of endotoxin responsivness by human caspase-12 polymorphisms. Nature 429(6987): 75-9 26. Tabrizi AR, Zehnbauer BA, Freeman BD et al. (2001) Genetic markers in sepsis. J Am Coll Surg 192: 106-17 27. Holmes CL, Russel JA, Walley KR (2003) Genetic polymorphisms in sepsis and septic shock: role in prognosis and potential for therapy. Chest 124(3): 1103-15 28. Fang XM, Schroder S, Hoeft A et al. (1999) Comparison of two polymorphisms of the interleukin-1 gene family: interleukin-1 receptor antagonist polymorphism contributes to susceptibility to severe sepsis. Crit Care Med 27: 1330-4 29. Schluter B, Raufhake C, Erren M et al. (2002) Effect of the interleukin-6 promoter polymorphism (-174G/C) on the incidence and outcome of sepsis. Crit Care Med 30: 32-7 30. Lowe PR, Galley HF, Abdel-Fattah A et al. (2003) Influence of interleukin-10 polymorphisms on interleukin-10 expression and survival in critically ill patients . Crit Care Med 31: 34-8 31. Mira JP, Cariou A, Grall F et al. (1999) Association of TNF2, a TNF-alpha promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality : a multicenter study. JAMA 282: 561-8 32. Tang GJ, Huang SL, Yien HW et al. (2000) Tumor necrosis factor gene polymorphism and septic shock in surgical infection. Crit Care Med 28: 2733-6 33. Stüber F, Petersen M, Bokelmann F et al. (1996) A genomic polymorphism within the tumor necrosis factor locus influences plasma tumor necrosis factor-alpha concentrations and outcome of patients with severe sepsis. Crit Care Med 24: 381-4 34. Davis EG, Eichenberger MR, Grant BS et al. (2000) Microsatellite marker of interferongamma receptor 1 gene correlates with infection following major trauma. Surgery 128: 301-5 35. Texereau J, Pene f, Chiche JD et al. (2004) Importance of hemostatic gene polymorphisms for susceptibility and outcome of severe sepsis. Crit Care Med 32 (5 suppl): S313-9 36. Hermans PW, Hibberd ML, Booy R et al. (1999) 4G/5G promoter polymorphism in the plasminogen-activator_inhibitor-1 gene and outcome of meningococcal disease. Meningococcal Research Group. Lancet 354: 556-60

116 Sepsis sévère et choc septique

37. Westendorp RG, Hottenga JJ, Slagboom PE (1999) Variation in plasminogen-activatorinhibitor-1 gene and risk of meningococcal septic shock. Lancet 354: 561-3 38. Menges T, Hermans PW, Little SG et al. (2001) Plasminogen-activator-inhibitor-1 4G/5G promoter polymorphism and prognosis of severely injured patients. Lancet 357: 1096-7 39. Emonts M, Hazelzet JA, De Groot R et al. (2003) Host genetic determinants of Neisseria meningitidis infections. Lancet Infect Dis 3(9): 565-77 40. Kerlin BA, Yan SB, Isermann BH et al. (2003) Survival advantage associated with heterozygous factor V leiden mutation in patients with severe sepsis and in mouse endotoxemia. Blood 102: 3085-92 41. Harding D, Baines PB, Brull D et al. (2002) Severity of meningococcal disease in children and the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism. Am J Respir Crit Care Med 165: 1103-6 42. Cariou A, Chiche JD, Charpentier J et al. (2002) The era of genomics: impact on sepsis clinical trial design. Crit Care Med 30: S341-8

Examen clinique M. Léone, S. Rousseau et C. Martin

Le choc septique constitue une urgence thérapeutique. L’examen clinique est une étape incontournable de la prise en charge du patient. Sa qualité conditionne la suite de la prise en charge. Il doit être divisé en deux étapes distinctes. La première étape consiste en la reconnaissance du choc, l’évaluation de sa sévérité et l’évocation de l’étiologie septique, ce qui permet de conduire dès l’admission le traitement symptomatique optimal (1). La seconde étape est la recherche minutieuse du foyer infectieux. L’interrogatoire du patient ou de sa famille fournit les grandes orientations diagnostiques. L’examen du patient, organe après organe, permet, dans la plupart des situations, de localiser le foyer infectieux et de débuter le traitement en augmentant la probabilité d’être efficace d’emblée.

Évaluation de l’équilibre hémodynamique L’état de choc est une insuffisance respiratoire aiguë accompagnée d’une crise énergétique au niveau cellulaire. Le déficit en oxygène de la cellule aboutit à un défaut de synthèse de l’adénosine triphosphate qui est la principale source énergétique. La voie anaérobie et l’utilisation du lactate ne suffisent pas à satisfaire les besoins énergétiques. Il existe donc un défaut d’oxygénation tissulaire, caractéristique des états de choc. La détermination de la capacité de l’organisme à transporter et extraire l’oxygène est une étape fondamentale. Le transport est dépendant du débit cardiaque et de la concentration artérielle en oxygène. L’extraction périphérique est déterminée en grande partie par les débits régionaux. L’examen clinique doit, dans un premier temps, authentifier l’état de choc, puis en déterminer le mécanisme puisque le traitement à instituer en urgence ne peut pas attendre le résultat des examens complémentaires.

118 Sepsis sévère et choc septique

Signes cliniques de l’état de choc Les signes communs à tous les chocs sont ceux du défaut d’apport d’oxygène aux tissus. Il existe donc une dysfonction d’organe et une acidose. L’état de la conscience est altéré, débutant par une anxiété et/ou une agressivité et allant jusqu’au coma. Il s’agit d’un signe de gravité. Une polypnée est présente, excepté lorsqu’il existe une atteinte du tronc cérébral, de façon à compenser l’acidose métabolique. Les autres signes d’insuffisance circulatoire aiguë se traduisent par un collapsus, une oligo-anurie, une tachycardie avec un pouls filant. Des sueurs consécutives à la libération de catécholamines sont présentes. La peau est froide, livide et les extrémités sont cyanosées avec des marbrures cutanées débutant aux genoux. Ces derniers signes manquent parfois lors de la phase initiale du choc septique dite phase hyperkinétique. Les différentes causes de choc, septique, hémorragique, cardiogénique ou anaphylactique, doivent être évoquées devant un tel tableau (tableau I). Souvent, le seul contexte clinique oriente vers une cause septique (tableau II). Tableau I – Principales causes des états de choc. Réduction du remplissage auriculaire gauche Diminution du volume intravasculaire par hémorragie interne ou externe Pertes non hémorragiques : pertes digestives, brûlure, troisième secteur, polyurie, hypersudation Compression cave : pneumothorax compressif Obstacle à la circulation intrathoracique : embolie pulmonaire, tumeur ou thrombose intracardiaque Augmentation de la pression péricardique : tamponnade Défaillance cardiaque Dysfonction myocardique : ischémie, troubles métaboliques, médicaments cardiotoxiques, intoxications Arythmies sévères : fibrillation auriculaire, tachycardie supra-ventriculaire, bradycardie Rupture de la paroi libre du ventricule gauche, communication interventriculaire Régurgitation : insuffisance mitrale ou aortique Obstruction : rétrécissement mitral ou aortique Défaillance vasculaire périphérique (choc distributif) Inflammation : sepsis, syndrome inflammatoire systémique Intoxication médicamenteuse Lésion médullaire Allergie sévère Tableau II – Manifestations cliniques du choc septique. Site

Inflammation

Défaillance d’organe

Pneumonie, empyème Voies urinaires Péritonite, angiocholite Cellulite Sinusite Méningite

Fièvre, hypothermie Tachycardie Tachypnée Leucocytose, leucopénie

Hypotension Syndrome de détresse respiratoire aiguë Oligurie Ictère Confusion, stupeur, coma

Examen clinique 119

Les symptômes de l’insuffisance cardiaque chronique, comme la dyspnée, les œdèmes périphériques, le foie cardiaque orientent dans un contexte d’œdème pulmonaire récidivant vers un choc cardiogénique. Le diagnostic de choc hémorragique est souvent facile du fait du contexte clinique, de la présence d’une déglobulisation, de l’observation d’une hémorragie extériorisée. Le choc anaphylactique survient également dans un contexte clinique caractéristique, avec l’administration d’un traitement particulier dans un délai bref, et un rash cutané évocateur. Le profil hémodynamique des patients septiques montre classiquement dans une première phase un choc hyperdynamique avec vasodilatation systémique et diminution des résistances vasculaires systémiques. Une augmentation du débit cardiaque est observée en réponse à cette chute des résistances vasculaires systémiques (2). Il est important de signaler qu’une dépression myocardique survient d’emblée, mais qu’elle est initialement masquée par la vasodilatation excessive diminuant les efforts de postcharge du cœur. Dans une seconde phase, le choc devient hypokinétique avec effondrement de l’index cardiaque. Ce profil hémodynamique concomitant à un foyer infectieux authentifie le choc septique (tableau III). Les critères définissant le choc septique d’après les conférences de consensus sont essentiellement cliniques et participent à l’établissement du diagnostic de choc septique (tableau IV) (3). Il faut noter que la phase hypokinétique peut survenir d’emblée. Tableau III – Principaux profils hémodynamiques des états de choc. Type de choc

Pvc

Poap

Ic

Rvs

DavO2

Choc septique hyperkinétique

⇓ ou =

⇓ ou =

⇑

⇓

= ou ⇓

Choc septique hypokinétique

⇑ ou ⇓ ou =

⇑ ou ⇓ ou =

⇓

= ou ⇓

⇑

Choc hémorragique

⇓

⇓

⇓

⇑

⇑

Choc cardiogénique

⇑

⇑

⇓

⇑

⇑

PVC : pression veineuse centrale ; POAP : pression d’occlusion de l’artère pulmonaire ; IC : index cardiaque : Rvs : résistances vasculaires systémiques ; DavO2 : différence du contenu artérioveineux en oxygène.

La prédiction de la volémie est délicate et essentielle. Quelques examens se situant à la limite de l’examen clinique et de l’exploration paraclinique permettent de l’évaluer rapidement. Une part importante de ces examens est fondée sur l’interrelation cœur-poumon. Chez le sujet hypovolémique, des variations des paramètres hémodynamiques sont observées lors de l’inspiration ou de l’expiration. Ces études ont été réalisées chez des patients en ventilation positive, ayant une sédation et une curarisation. Avant une épreuve de remplissage, les variations de pression de l’oreillette droite, la diminution de la pression artérielle en expiration, les variations de la pression pulsée en fonction du rythme ventilatoire et les modifications de la vélocité du flux sanguin aortique lors des mouvements respiratoires sont élevées chez les répondeurs, de même que chez les sujets hypovolémiques, sont prédictives

120 Sepsis sévère et choc septique

Tableau IV – Définitions. Terme

Définition

Infection

Présence de micro-organismes dans des tissus normalement stériles à l’origine d’une réaction inflammatoire

Bactériémie

Présence d’une bactérie viable dans le sang

Syndrome inflammatoire à réponse systémique (SIRS)

Réponse inflammatoire face à une agression manifestée par au moins deux des critères suivants : – Température > 38 °C ou < 36 °C – Fréquence cardiaque > 90 batt/min – Fréquence respiratoire > 20 cycles/min ou PaCO2 < 32 mmHg – GB > 12 000/mm3 ou < 4 000/mm3 ou > 10 % de formes immatures

Sepsis

SIRS secondaire à une infection document

Sepsis sévère

Sepsis associé à une dysfonction d’organe, une hypoperfusion ou hypotension incluant l’acidose lactique, l’oligurie ou une altération du statut mental (liste non limitative)

Choc septique

Sepsis avec hypotension en dépit d’une expansion volémique adaptée concomitamment à la présence d’anomalie de la perfusion incluant l’acidose lactique, l’oligurie ou une altération du statut mental (liste non limitative). Les patients traités par inotrope ou vasopresseur peuvent ne pas être hypotendus quand les troubles de perfusion sont mesurés.

Hypotension

Pression artérielle systolique < 90 mmHg ou une réduction > 40 mmHg à partir de la valeur initiale en absence d’autre cause

Défaillance multiviscérale

Présence d’une altération des fonctions des organes chez un patient gravement malade, telle que l’homéostasie ne peut être maintenue sans intervention médicale

d’une réponse positive à une épreuve d’expansion volémique (4). Chez des patients recevant une ventilation mécanique, l’élévation des membres inférieurs à 45° pendant une période de quatre minutes est un indicateur pour débuter ou non une expansion volémique. Des auteurs ont suggéré que l’enregistrement de variations de la pression artérielle pulsée lors de cette manœuvre était un signe prédictif de l’existence d’une dépendance de la précharge cardiaque permettant d’envisager l’expansion volémique sans être délétère (5). Une prise en charge précoce des patients en choc septique améliore nettement leur survie. L’application d’un protocole thérapeutique à partir d’objectifs simples tels que la diurèse horaire (> 0,5 ml/kg), la pression artérielle moyenne (> 65 mmHg), la pression veineuse centrale (8-12 mmHg) et la saturation veineuse en oxygène réalisée sur un prélèvement effectué sur une voie veineuse centrale (> 70 %) diminue significativement la mortalité (1). Il est important que tout médecin sache reconnaître un choc ou ses signes prédictifs (confusion, agitation, tachycardie, polypnée, troubles cutanés) afin de déclencher un processus de soins urgents et appropriés.

Examen clinique 121

Rechercher l’infection L’évaluation initiale d’un patient septique doit toujours débuter par une reconstitution précise de l’histoire de la maladie. Le statut immunitaire, les maladies sous-jacentes et les différents traitements sont les premières données à collecter. Il est ensuite important de noter : – le moment du diagnostic et l’acte à l’origine de la maladie, en particulier une intervention chirurgicale ; – l’histoire du traitement en relation avec une maladie sous-jacente. La nature de ce traitement est primordiale, notamment si des immunosuppresseurs ont été utilisés. Les médicaments antipyrétiques sont aussi à considérer, car ils ont pu masquer le début de la symptomatologie. Aucun acte, même le plus anodin comme l’insertion d’un cathéter veineux périphérique, ne doit être négligé ; – l’évolution de la maladie sous-jacente, qui permet de prévoir la survenue d’une maladie opportuniste ; – les infections préalablement acquises et les traitements antibiotiques administrés, qui sont une aide précieuse pour le clinicien. Le principe est d’exclure la cause première d’infection si elle a été correctement prise en charge ; – tous les symptômes survenus dans les jours qui ont précédé, mis en relation avec l’état de choc. La présence d’un site douloureux est particulièrement important à noter. Les signes cutanés apparaissent également précocement ; – l’interrogatoire routinier, qui ne doit pas omettre de collecter les voyages récents, les habitudes alimentaires et tous les comportements pouvant être à l’origine d’une infection. À cette occasion, il est utile de préciser le milieu de vie familial, communautaire et professionnel du patient. Le contact avec des animaux doit aussi être signalé ; – les complications liées à des traitements antérieurs. À ce stade, il faut rappeler les limites de l’examen physique. La plupart des signes typiques d’infection comme l’induration, la chaleur locale, les lymphadénopathies et l’exsudation de pus, sont moins fréquents chez les patients dont l’immunité est compromise que chez les sujets normaux. Lors des pneumonies, l’intensité de la toux et la production de sécrétions diminuent dans les formes sévères. Les patients développant des infections urinaires hautes ne peuvent avoir aucun signe clinique. La rigidité de la nuque est parfois absente dans les méningites. Chez le patient neutropénique, la présence d’un érythème est le signe clinique le plus en faveur d’un foyer infectieux. La difficulté de prédire la présence d’une bactériémie chez le sujet âgé admis aux urgences a été démontrée (6). Dans ce contexte, il faut insister sur certains points : – l’examen neurologique est fondamental. Les patients septiques ont une altération du statut neurologique avec l’installation d’une confusion, d’une agitation ou d’une somnolence. La cause de ces altérations est mal démontrée

122 Sepsis sévère et choc septique

(7). Ce signe est utile pour différencier le patient septique du patient présentant un choc d’une autre origine, en particulier en cas d’embolie pulmonaire lors de laquelle la conscience est souvent parfaitement conservée. L’examen recherche également une raideur méningée. Les paires crâniennes sont examinées. Un déficit au niveau du tronc cérébral oriente vers une méningoencéphalite listérienne ; – la peau est un excellent marqueur de l’infection. Le rash cutané est présent dans de nombreuses étiologies infectieuses. Des lésions de rash dans un contexte fébrile peuvent être secondaires à une infection localisée. Toutefois, la lésion la plus fréquente est l’exanthème, éruption cutanée liée aux effets systémiques d’un micro-organisme sur la peau. Plusieurs types de lésions sont identifiables : les macules, les papules, les vésicules, les bulles, les nodules, les pustules (tableau V). Cinq voies sont possibles chez le patient septique : les coagulopathies (Neisseria meningitidis, Streptococcus sp., entérobactéries), l’occlusion directe du vaisseau par la bactérie (Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Candida sp., Aspergillus sp., Rickettsia sp.), la vascularite d’origine immune avec dépôt de complexes immuns (Neisseria meningitidis, Salmonella typhi), les embols provenant de l’endocarde (Staphylococcus aureus, Streptococcus sp.) et les effets toxiques des toxines par le biais des superantigènes (Staphylococcus sp.). Les lésions cutanées évoluant dans le cadre d’une coagulopathie sont à connaître. Elles se caractérisent par la présence de pétéchies et d’ecchymoses. Elles sont symétriques et débutent aux extrémités. Neisseria meningitidis est la bactérie le plus souvent responsable de gangrène symétrique, Tableau V – Description des lésions cutanées en fonction des micro-organismes. Micro-organisme

Lésion type

Description

Neisseria meningitidis

Pétéchies, Purpura (80-90 %)

Lésions aux extrémités Réaction de Shwartzman

Pseudomonas

Ecthyma gangrenosum (1-3 %) Nodules sous-cutanés, lésions vésiculaires, cellulite gangreneuse, papules et pétéchies

1. Erythème maculaire non doulou1. reux avec ou sans vésicules 2. Induration 3. Bulles bleutées hémorragiques 4. Ulcères et gangrènes

Endocardite bactérienne sub-aiguë

Nodosités d’Osler (5-15 %)

Lentille violacée sur la pulpe des doigts ou des orteils, l’éminence thénar ou sur les oreilles avec douleur à la palpation

Endocardite aiguë à Staphylococcus aureus

Lésion de Janeway

Petites macules érythémateuses ou hémorragies nodulaires sur les palmes des mains et les plantes des pieds

Staphylococcus aureus

Impétigo bulleux Éruption scarlatiniforme

Bulles flasques contenant un liquide clair ou jaunâtre siégeant au niveau de l’ombilic Erythème généralisé dû à une toxine

Choc toxique Candida

Rash macronodulaire (13 %)

Lésion discrète, ferme avec des nodules à centre clair (± hémorragie)

Examen clinique 123

mais ces lésions sont observées avec Streptococcus pneumoniæ, Staphylococcus aureus, Streptococcus sp., Escherichia coli, Klebsiella sp., Proteus sp. Ces lésions deviennent confluentes pour former des escarres. L’histologie révèle une réaction apparentée à celle de Shwartz. Le purpura fulminans est une entité particulière entrant dans le cadre de ces lésions de coagulopathie. Il est synonyme de gangrène symétrique périphérique et décrit habituellement la coexistence de zones hémorragiques et nécrotiques dans la peau après une infection bénigne. Histologiquement, il est proche d’une réaction d’Arthus. Dans tous les cas, l’examen clé est la biopsie de la lésion avec examen direct et mise en culture du prélèvement ; – un examen ophtalmologique est nécessaire en individualisant l’orbite, la cornée, la conjonctive, l’uvée et la rétine. Des lésions de la conjonctive sont retrouvées dans plusieurs types d’infection systémique, dont des infections virales et à Chlamydia. Des pétéchies hémorragiques sont souvent observées dans les endocardites bactériennes ; – l’examen pulmonaire recherche une douleur pleurale intense, une toux, une expectoration abondante et une polypnée. Un syndrome de condensation localisé avec matité, augmentation des vibrations vocales, abolition du murmure vésiculaire, souffle tubaire et râles crépitants oriente vers une pneumonie bactérienne. Une douleur pleurale, une toux non productive survenant au changement de position, une matité, une abolition des vibrations vocales et une diminution du murmure vésiculaire sont des arguments en faveur d’un épanchement pleural. Chez le patient ventilé, la pneumonie est la première cause d’infection. Le diagnostic est essentiellement établi sur des critères cliniques dont la fièvre ou l’hypothermie et la présence de sécrétions purulentes. Des auteurs ont proposé un score clinique incorporant six variables pour diagnostiquer et suivre l’évolution des pneumonies en réanimation (tableau VI) (8, 9) ; – l’examen du système digestif doit être méticuleux et appliqué. Une défense et/ou une contracture sont les signes recherchés en faveur d’une péritonite. L’injection de morphine ne modifie pas la valeur de l’examen (10) ; – l’examen des fosses lombaires à la recherche d’un gros rein doit être réalisé en provoquant éventuellement un ébranlement local susceptible d’accentuer la douleur. Un toucher rectal est nécessaire afin d’éliminer une prostatite chez l’homme ; – tous les foyers infectieux potentiels sont examinés, en particulier la cavité buccale à la recherche d’un abcès, voire d’un mauvais état dentaire, et les cavités sinusiennes à la recherche d’un écoulement purulent. Une otoscopie élimine une infection de l’oreille moyenne.

124 Sepsis sévère et choc septique

Tableau VI – Score d’évaluation clinique des infections pulmonaires (CPIS pour clinical pulmonary infection score calculation). Température (°C) ≥ 36,5 ou ≤ 38,4 = 0 point ≥ 38,5 ou ≤ 38,9 = 1 point ≥ 39 ou ≤ 36 = 2 points Leucocytes sanguins ≥ 4 000 ou ≤ 11 000 = 0 point < 4 000 ou > 11 000 = 1 point + forme immature ≥ 50 % = ajouter 1 point Sécrétions trachéales Absence de sécrétions trachéales = 0 point Présence de sécrétions trachéales non purulentes = 1 point Présence de sécrétions trachéales purulentes = 2 points Oxygénation : rapport pression oxygène artériel sur fraction inspirée (PaO2/FiO2) > 240 ou SDRA (défini par PaO2/FiO2 ≤ 200, POAP ≤ 18 mmHg et infiltrats bilatéraux) = 0 point ≤ 240 et absence de SDRA = 2 points Radiographie pulmonaire Absence d’infiltrat = 0 point Infiltrat diffus = 1 point Infiltrat localisé = 2 points Évolution de l’infiltrat pulmonaire Pas d’évolution radiologique = 0 point Évolution (excluant insuffisance cardiaque et SDRA) = 2 points Culture des aspirations trachéales Culture de bactérie pathogène rare ou en petite quantité ou pas de croissance = 0 point Culture de bactérie pathogène en quantité modérée ou importante = 1 point Même bactérie observée lors de la coloration de Gram, ajouter 1 point SDRA : syndrome de détresse respiratoire aigu ; POAP : pression d’occlusion de l’artère pulmonaire.

Conclusion L’examen clinique permet au médecin d’authentifier la présence d’un choc, de présumer de l’origine septique du choc et d’isoler le site de l’infection. L’entretien avec la famille est capital. La réponse aux différents traitements qui seront entrepris doit être jugée sur l’évolution des signes cliniques. Le délai de réponse des examens complémentaires, les investigations tant bactériologiques qu’hémodynamiques, n’est pas compatible avec l’urgence à initier un traitement symptomatique et étiologique. L’agressivité thérapeutique durant les premières heures est probablement la thérapeutique la plus efficace pour réduire la mortalité liée au choc septique. La réalisation d’un examen clinique de qualité est la première étape conditionnant l’entière réalisation de cette démarche thérapeutique.

Examen clinique 125

Références 1. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. (2000) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345:1368-77. 2. Parrillo JE (1993) Pathogenetic mechanisms of septic shock. N Engl J Med 328 : 1471-7 3. Bone RC, Balk FB, Cerra RP et al. (1992) Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest 101: 1644-55 4. Michard F, Teboul JL (2002) Predicting fluid responsiveness in ICU patients: a critical analysis of the evidence. Chest 121 : 2000-8 5. Boulain T, Achard JM, Teboul JL et al. (2002) Changes in BP induced by passive leg raising predict response to fluid loading in critically ill patients. Chest 121: 1245-52 6. Fontanarosa PB, Kaeberlein FJ, Gerson LW, Thomson RB (1992) Difficulty in predicting bacteremia in elderly emergency patients. Ann Emerg Med 21 : 842-8 7. Hotchkiss RS, Rust RS, Song SK, Ackerman JJ (1993) Effect of sepsis on brain energy metabolism in normoxic and hypoxic rats. Circ Shock 40 : 303-10 8. Pugin J, Auckenthaler R, Mili JP et al. (1991) Diagnosis of ventilator associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic "blind" bronchoalveolar lavage fluid. Am Rev Respir Dis 143 : 1121-9 9. Singh N, Rogers P, Atwood CW et al. (2000) Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. Am J Resp Crit Care Med 162 : 505-11 10. Thomas SH, Silen W, Cheema F et al.(2003) Effects of morphine analgesia on diagnostic accuracy in Emergency Department patients with abdominal pain : a prosepective, randomized trial. J Am Coll Surg 196 : 18-31

Examens complémentaires M. Léone, F. Garnier et C. Martin

Le diagnostic de choc septique est essentiellement clinique, comme nous l’avons vu au chapitre précédent. Le choc septique constitue une urgence thérapeutique dont le diagnostic est essentiellement clinique. Le traitement est débuté avant la réalisation des examens complémentaires. Ces examens ont pour but la recherche du foyer infectieux et la réponse hémodynamique au traitement.

La recherche du foyer infectieux L’examen clinique est capital et oriente les examens complémentaires. Des hémocultures sont réalisées avant la mise en route du traitement antibiotique, la présence d’une bactériémie permettant d’adapter au mieux le traitement. La détermination du foyer infectieux et l’isolement de la bactérie responsable sont une urgence afin d’instaurer une antibiothérapie probabiliste dont l’efficience conditionne le pronostic, et de permettre une désescalade thérapeutique dès la réception des examens bactériologiques (1).

Les pneumonies chez le patient ventilé En réanimation, les pneumonies sont les causes de sepsis les plus fréquentes. Elles représentent la moitié des infections en Europe chez les patients ventilés (2). Leur incidence varie de 12 % à 63 % selon les études (3, 4). Elles prolongent la durée d’hospitalisation, alors que leur effet sur la mortalité reste discuté (5, 6). En dehors des critères cliniques, l’apparition d’infiltrats sur la radiographie du thorax est un critère diagnostique de pneumonie. Ce signe est non spécifique (28 %) et peu sensible (60 %). La faible valeur diagnostique de cet examen a conduit au développement de nouvelles techniques pour confirmer la présence de l’infection. L’examen direct et la culture des sécrétions bronchiques établissent le diagnostic de pneumonie chez le patient ventilé. La technique de prélèvement est l’objet d’un vif débat (7, 8). Les méthodes non

128 Sepsis sévère et choc septique

invasives consistent en l’aspiration au travers de la sonde d’intubation des sécrétions bronchiques. Elles sont sensibles mais peu spécifiques. La difficulté est de différencier les micro-organismes pathogènes de la simple colonisation. Elles explorent préférentiellement le poumon droit. Leur avantage est leur facilité de réalisation et leur innocuité (7). Les techniques invasives consistent en la réalisation d’un lavage broncho-alvéolaire ou d’un brossage protégé. Elles sont spécifiques, c’est-à-dire que la bactérie isolée est censée être responsable de l’infection (8). Leur inconvénient est la nécessité de réaliser une fibroscopie et la possibilité d’effets secondaires délétères. Des techniques intermédiaires sont disponibles, comme le mini-lavage broncho-alvéolaire consistant en l’injection d’un faible volume de liquide au travers d’un système de recueil protégé. Les techniques de culture doivent permettre d’isoler des bactéries intracellulaires dont la fréquence en réanimation est probablement sous-évaluée. L’identification de la bactérie responsable permet d’utiliser un antibiotique dont le spectre est plus étroit et dont le coût est moindre.

L’infection urinaire sur sonde La surveillance bactériologique des urines est réalisée soit par un examen cytobactériologique des urines (ECBU), soit par bandelettes urinaires détectant l’activité estérasique des polynucléaires neutrophiles intacts ou lysés et des nitrites. Le test aux nitrites reflète l’activité bactérienne. Certaines bactéries (Pseudomonas, Enterococcus, Acinetobacter, levures) ne réduisent pas les nitrites, ce qui a un impact sur la valeur prédictive négative. De ce fait, l’utilisation des bandelettes dans le cadre d’un choc septique est un test intéressant car rapide, mais insatisfaisant en cas de résultat négatif. L’analyse de 102 échantillons d’urine provenant de patients hospitalisés en réanimation a déterminé une valeur prédictive négative de 81 %. Les auteurs ont déconseillé l’utilisation des bandelettes en réanimation (9). Un ECBU, qui reste la méthode de référence, doit être réalisé en cas de positivité de la bandelette. En cas de positivité, la réalisation d’une échographie rénale ou d’une tomodensitométrie du haut appareil urinaire s’impose pour dépister une infection haute (10).

L’abdomen suspect Devant un choc septique inexpliqué par la radiographie pulmonaire et l’ECBU, il convient de suspecter l’abdomen comme source du sepsis. La tomodensitométrie abdominale avec injection de produit de contraste est largement supérieure à l’examen clinique pour dépister une anomalie viscérale (11). La tomodensitométrie est également supérieure aux clichés d’abdomen sans préparation, à l’échographie et aux méthodes d’opacification conventionnelle dans cette indication. Sa principale limite est le patient hémodynamiquement

Examens complémentaires 129

instable, chez qui une échographie, voire une laparotomie exploratrice, sont préférées.

Les infections sur dispositifs intravasculaires Le risque d’infection sur dispositifs intravasculaires dépend de la durée du cathétérisme, de la technique de pose, du nombre de cathéters insérés et de la fréquence des manipulations. Il est maximal pour les cathéters temporaires d’hémodialyse (cinq à dix patients infectés pour mille) et minimal pour les cathéters courts périphériques. Le site d’insertion conditionne ce risque, la voie sous-clavière étant à faible risque, contrairement à la voie fémorale (12). L’infection sur dispositif intravasculaire est suspectée en cas de présence d’une bactériémie chez un patient dont le site d’insertion d’un cathéter est inflammatoire ou purulent. L’exsudat prélevé au site d’insertion est adressé au laboratoire de bactériologie où un examen direct et une mise en culture sont réalisés. Le sang est collecté à la fois par le cathéter suspect d’infection et sur une veine périphérique, la présence d’une concentration élevée de bactéries sur le premier échantillon comparé au second étant en faveur de ce site d’infection. En cas de choc septique, tout cathéter non indispensable est retiré et cultivé par méthode soit quantitative (sonication ou « flush » du cathéter par du milieu de culture), soit semi-quantitative.

L’infection d’un site opératoire L’infection d’un site opératoire est une des plus répandues en réanimation. Elle nécessite la réalisation d’examens tels que l’échographie ou la tomodensitométrie, voire la reprise chirurgicale dans un cadre diagnostique (prélèvement et mise en culture de pus) ou thérapeutique (lâchage d’anastomose par exemple).

Les autres causes de fièvre infectieuses De nombreuses autres étiologies sont à rechercher après élimination des foyers précédents. Les sinusites sont une cause banale d’infection en réanimation. Elles sont favorisées par la présence de la sonde d’intubation introduite par voie nasale et d’une sonde d’alimentation nasogastrique. La tomodensitométrie faciale met en évidence l’image d’atteinte des sinus. Une ponction trans-nasale permet d’identifier la bactérie et de drainer la cavité infectée. Chez les patients traités par antibiotique et ayant une diarrhée, une recherche de la toxine de Clostridium difficile dans les selles diagnostique une colite pseudo-membraneuse dans un certain nombre de cas. Les pseudo-

130 Sepsis sévère et choc septique

membranes sont visibles à la tomodensitométrie dans 88 % des cas. La sigmoïdoscopie a une bonne sensibilité (71 %) dans les formes sévères. Le tableau I résume les différentes approches diagnostiques en fonction du site infectieux. Tableau I – Approche diagnostique des différentes infections en cas de choc septique. Site

Approche diagnostique

Pneumonie sous ventilation

Radiographie du thorax ; culture de prélèvement (lavage broncho-alvéolaire)

Infection urinaire

Bandelette urinaire ; culture des urines ; échographie rénale ou uroscanner

Abdomen

Tomodensitométrie avec injection de produit de contraste

Infection sur dispositifs intravasculaires

Hémoculture ; culture du cathéter suspect

Sinus

Tomodensitométrie de la face ; Culture du liquide prélevé

Diarrhée

Recherche de toxine de Clostridium difficile (culture et ELISA) dans les selles

La prise en charge hémodynamique L’initiation de la réanimation symptomatique des patients en choc septique est immédiate. L’expansion volémique et la prescription de médicament vasopresseur sont réalisées selon des arguments cliniques. La pérennisation de l’hypotension en dépit d’une prise en charge initiale adéquate justifie une exploration hémodynamique. Les composantes vasculaire et cardiaque de la défaillance doivent être distinguées (13). La dysfonction myocardique est présente dès le début du choc septique, mais elle est initialement masquée par la diminution des résistances périphériques. Elle survient classiquement dans une seconde phase, décrite comme étant la phase hypokinétique (tableau II) (14). Ce tableau caricatural n’est pas toujours présent, par exemple chez le patient insuffisant cardiaque chronique ou le patient ayant reçu une expansion volémique excessive lors des premières heures, ou encore selon le type de ventilation pratiquée. La phase hypokinétique ne survient que très tardivement chez la plupart des patients. Globalement, il est nécessaire d’éliminer une hypovolémie justifiant une expansion volémique, d’affirmer dysfonction ventriculaire gauche nécessitant un traitement inotrope ou de dépister une défaillance vasculaire insuffisamment corrigée par les vasopresseurs. Des procédures simples ayant une sensibilité et une spécificité acceptable ont été décrites. L’analyse des variations en fonction du cycle respiratoire des

Examens complémentaires 131

Tableau II – Complications liées au cathétérisme de l’artère pulmonaire. Complications 1. Arythmies

Incidence 50 %

2. Bloc de branche droit

De 3 à 6 %

3. Infarctus pulmonaire

7%

4. Rupture de l’artère pulmonaire 5. Complications cardiaques 6. Nœud sur le cathéter 7. Infection

0,2 % De 3 à 20 % <1% 3%

8. Rupture du ballon

De 1 à 23 %

9. Thrombose

De 20 à 60 %

10. Thrombocytopénie

5-7 %

courbes de pression artérielle chez les patients ventilés et sous sédation procure un bon reflet de la volémie. La mesure de la composante « delta-down », définie par la différence mesurée sur la courbe de pression artérielle entre la valeur de pression artérielle systolique minimale et celle obtenue lors de l’apnée, permet de diagnostiquer l’hypovolémie (« delta-down » > 5 mm) chez les patients septiques (15). Une connaissance approfondie de l’état hémodynamique du patient nécessite un cathétérisme droit ou la pratique d’une échographie transœsophagienne. Après les premières mesures de réanimation (expansion volémique et introduction de vasopresseur), des objectifs thérapeutiques orientent le traitement (16). Il est essentiel de considérer l’ensemble de ces paramètres sans les isoler du contexte clinique. Une pression artérielle moyenne (> 65-70 mmHg), une diurèse (> 0,5 ml/kg/h), une saturation veineuse en oxygène (> 70 %) et une lactatémie (< 2 mmol/l) sont les objectifs usuellement retenus. Une pression veineuse centrale est mesurée. Si elle est inférieure à 10 mmHg avec une diurèse diminuée, une nouvelle expansion volémique est entreprise (fig. 1). La saturation veineuse centrale en oxygène abaissée en absence d’hypovolémie conduit à la prescription d’inotrope positif, après avoir corrigé la saturation artérielle, l’anémie et l’agitation. Une pression artérielle insuffisante et une diurèse diminuée nécessitent l’augmentation des doses de vasopresseur. Cette démarche thérapeutique peut être réalisée dans tous les sites hospitaliers. L’absence de résolution du choc dans un délai bref conduit à pratiquer une recherche hémodynamique plus approfondie. Les deux outils les plus communs pour explorer l’hémodynamique sont le cathéter artériel pulmonaire et l’échocardiographie (17).

132 Sepsis sévère et choc septique

SIGNES CLINIQUES EN FAVEUR D’UN CHOC

ENTREPRENDRE UN

TRAITEMENT EN URGENCE SUR VOIE VEINEUSE PÉRIPHÉRIQUE

– ANTIBIOTIQUE – EXPANSION VOLÉMIQUE – NORADRÉNALINE VOIE VEINEUSE CENTRALE SONDAGE URINAIRE BILAN BIOLOGIQUE

OBJECTIFS

THÉRAPEUTIQUES

– PAM ≥ 65-70 MM HG – SVCO2 > 70 % – DIURÈSE > 0,5 ML/KG/H – LACTATE < 2 MMOL/L – HÉMOGLOBINE ≥ 7 G/DL Non INVESTIGATIONS HÉMODYNAMIQUES CATHÉTER ARTÉRIEL PULMONAIRE ET/OU ÉCHOGRAPHIE TRANSŒSOPHAGIENNE

Oui SURVEILLANCE – RÉSOLUTION CLINIQUE – RÉPÉTITION DES EXAMENS

– VOLÉMIE ADAPTÉE : – PVC > 10 MMHG / PAPO > 12 MMHG – NON : EXPANSION VOLÉMIQUE – DÉBIT CARDIAQUE ADAPTÉ : – SV– O2 > 70 % – NON : INOTROPE POSITIF – PRESSION ARTÉRIELLE SUFFISANTE : – PAM > 70 MMHG – NON : VASOPRESSEUR Fig. 1 – Algorithme de prise en charge d’un patient en sepsis. PAM : pression artérielle moyenne ; SvcO2 : saturation en oxygène du sang cave supérieur ; – SvO 2 : saturation en oxygène du sang veineux mêlé ; PVC : pression veineuse centrale ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion.

Examens complémentaires 133

Le cathétérisme droit : le cathéter de Swan-Ganz L’utilisation extensive du cathétérisme droit pendant de nombreuses années a été à l’origine de la compréhension de la physiopathologie du choc septique et de la rationalisation de son traitement. Son influence sur la mortalité et la morbidité est actuellement l’objet d’un débat, mais il reste un élément didactique accessible à l’ensemble des réanimateurs, notamment ceux en formation. Il faut connaître ces effets néfastes (tableau III). Actuellement, le cathétérisme droit estime en routine le débit cardiaque et la fraction d’éjection du ventricule droit, la saturation en oxygène en sang veineux mêlé, et trois pressions vasculaires intrathoraciques : la pression de l’oreillette droite, la pression artérielle pulmonaire et la pression artérielle d’occlusion pulmonaire. L’analyse de l’ensemble de ces données oriente le traitement. Il est important de corréler ces données à la situation clinique du patient et de connaître les limites du cathétérisme droit. Tableau III – Exemples de profils hémodynamiques de patients en choc septique. Type de défaillance Phase hyperkinétique Phase hypokinétique Défaillance cardiaque majeure

PVC mmHg

PAM mmHg

PAPO mmHg

PAPM mmHg

IC l.min-1.M-2

– SvO 2 %

11 15 14

64 72 62

18 14 13

26 32 22

8,1 3,5 1,9

78 58 56

PVC : pression veineuse centrale ; PAM : pression artérielle moyenne ; PAPO : pression artérielle pulmonaire occluse ; – PAPM : pression artérielle pulmonaire moyenne ; IC : index cardiaque ; SvO 2 : saturation en oxygène en sang veineux mêlé.

La pression artérielle d’occlusion L’étude hémodynamique d’un patient en choc septique s’articule autour de la mesure de la pression artérielle d’occlusion pulmonaire (PAPO). Cette mesure guide la conduite thérapeutique (18). La cause d’un œdème pulmonaire est, soit une élévation de la pression capillaire pulmonaire (hydrostatique), soit une augmentation de la perméabilité capillaire (œdème pulmonaire primitif ) ou encore la conjonction des deux. Au-delà d’une pression capillaire de 18-20 mmHg, un flux liquidien traverse la membrane capillaire et inonde l’alvéole, ce qui suggère une cause hydrostatique. Si une lésion alvéolo-capillaire existe, ce flux survient pour des pressions moindres. Des circonstances cliniques particulières, comme lors d’un vigoureux effort inspiratoire, d’un angor instable ou d’une arythmie, provoquent un œdème pulmonaire hydrostatique avec une PAPO inférieure à 18 mmHg, du fait d’une défaillance transitoire du ventricule gauche. Les décharges sympathiques massives augmentent la pression capillaire pulmonaire (par exemple lors d’une hémorragie intracérébrale). Elles sont rapidement réversibles, mais

134 Sepsis sévère et choc septique

entraînent un œdème pulmonaire résiduel. Par ailleurs, la PAPO est parfois élevée sans œdème pulmonaire, en particulier si la pression pleurale est augmentée. Au cours des chocs septiques, la PAPO sous-estime la pression hydrostatique capillaire. L’équation de Gaar propose d’obtenir la pression régnant dans le capillaire en ajoutant à la Papo la différence entre la pression artérielle pulmonaire et la PAPO (pression capillaire = PAPO + 0,4 (PAPPAPO) (19). Cette correction permet de mieux apprécier la réelle pression régnant dans le capillaire. Une expansion volémique est réalisée chez les patients hémodynamiquement instables dans le but d’augmenter leur débit cardiaque via une augmentation du volume de fin de diastole du ventricule gauche (VFDVG). La PAPO est utilisée pour estimer la pression de remplissage du ventricule gauche, et par déduction le VFDVG. Les patients ayant une PAPO basse, c’est-à-dire inférieure à 10 mmHg, sont traités par expansion volémique (14). Une PAPO supérieure à 18 mmHg indique une distension du ventricule gauche. En fait, les déterminants de la compliance diastolique du ventricule gauche et la fonction contractile limitent la significativité de la PAPO chez ces patients. D’abord, la relation PAPO-VFDVG est curviligne, variable d’un sujet à l’autre. Il s’agit donc d’une relation très lâche. Ensuite, la PAPO reflète la pression de l’oreillette gauche, qui diffère de la pression de fin de diastole du VG et ne mesure pas la pression exercée par le péricarde. Or l’hyperinflation, la tamponnade et l’activité des muscles respiratoires ont des conséquences sur la pression péricardique. Enfin, la compliance diastolique du VG varie très rapidement, par exemple lors d’une ischémie myocardique, d’une arythmie, modifiant constamment la relation entre la pression de remplissage du VG et le VFDVG. La ventilation mécanique avec un niveau élevé de pression expiratoire positive entraîne une occlusion des capillaires péri-alvéolaires. La PAPO n’est donc mesurée de façon fiable que si la pression de la veine pulmonaire est supérieure à la pression alvéolaire, c’est-à-dire en condition de zone III de West. La mesure de la PAPO doit être sujette à caution et interprétée en fonction de divers paramètres. Des artifices permettent de vérifier la validité de la mesure. Les variations au cours du cycle respiratoire de la PAPO (∆PAPO) sont comparées à la variation de la pression artérielle pulmonaire (∆PAP). Dans les cas où l’extrémité du cathéter est en zone III, le rapport ∆PAPO/∆PAP est égal à un, les deux vaisseaux étant soumis au même régime de pression. Une augmentation de ce rapport signifie que le cathéter est positionné en zone non III (20). L’annulation de l’hyperpression thoracique peut être obtenue en mesurant la PAPO dans les deux secondes suivant la déconnexion du respirateur. La PAPO obtenue dans cette condition reflète la PAPO transmurale (21). Cette méthode est plus simple que la technique consistant à soustraire de la PAPO la pression œsophagienne. Toutefois, la mesure est fausse chez les patients ayant une hyperinflation pulmonaire dynamique avec une pression expiratoire positive intrinsèque. Quatre facteurs principaux déterminent la performance du VG : la précharge (VFDVG), la postcharge, la fréquence cardiaque et la contractilité. Les patients

Examens complémentaires 135

sont divisés en quatre groupes selon un seuil de PAPO (18 mmHg) et un seuil d’index cardiaque (2,2 l.min-1.m-2). Les patients avec un index cardiaque bas sont présumés, si la PAPO est élevée, être en défaillance cardiaque, et hypovolémiques si la PAPO est basse. Quand l’index cardiaque est élevé, la PAPO haute signe la surcharge hydrique, alors que la PAPO basse signifie une activité sympathique augmentée. Lorsque la compliance du VG est diminuée ou la pression du péricarde augmentée, la PAPO sous-estime le VFDVG. De ce fait, la relation entre la PAPO et le travail du VG ne permet d’estimer les performances du VG qu’en absence de lésion pulmonaire ou péricardique, de tamponnade ou d’embolie pulmonaire. Cette estimation n’est pas précise. De ce fait, la variation entre deux mesures doit être supérieure à 15 % pour être considérée comme significative (22). Une incompétence cardiaque est souvent démasquée par une épreuve de remplissage à l’origine d’une élévation franche des pressions, sans augmentation du débit cardiaque. La défaillance cardiaque est de mauvais pronostic dans le choc septique. Les dysfonctions valvulaires modifient les tracés et limitent la valeur de l’interprétation. L’incompétence de la valve mitrale entraîne une augmentation de la pression systolique dans l’oreillette gauche, se traduisant sur le tracé de la PAPO par une onde v de grande amplitude dont le pic survient après le sommet de l’onde T électrique. L’amplitude de cette onde dépend, non seulement du volume régurgité, mais aussi de la distension de l’oreillette. La régurgitation occasionne éventuellement un artefact (fausse augmentation) lors de la mesure de la saturation veineuse (22). L’insuffisance tricuspidienne génère un mouvement de va-et-vient du traceur responsable d’une erreur de mesure.

L’échocardiographie L’échocardiographie est restée longtemps l’apanage des cardiologues. La réalisation de cet examen à des patients en choc septique, sous ventilation mécanique, impose un apprentissage particulier ou une excellente communication entre le réanimateur et l’opérateur. L’échographie transthoracique est un apport important permettant de résoudre la plupart des énigmes. Des raisons techniques, en particulier l’échogénicité médiocre des patients ventilés en pression positive, expliquent que l’échographie transœsophagienne soit préférée chez ces patients. L’analyse morphologique et cinétique couplée à la visualisation en Doppler couleur des flux répond aux questions posées par le réanimateur face au patient septique. L’analyse morphologique distingue l’état valvulaire, la présence d’un thrombus, la perméabilité du foramen ovale et le péricarde. L’étude hémodynamique montre la dilatation du ventricule droit, le niveau de pression artérielle pulmonaire, le remplissage et la contractilité du VG. L’analyse couplée des diamètres de chaque cavité et des flux complète l’étude hémodynamique (tableau IV) (23).

136 Sepsis sévère et choc septique

Tableau IV – Valeurs normales en échocardiographie. Mesure

Valeurs

Veine cave inférieure Surface télédiastolique ventriculaire gauche Surface télésystolique ventriculaire gauche Fraction de raccourcissement du diamètre ventriculaire gauche Fraction de raccourcissement de la surface ventriculaire gauche Pression télédiastolique ventriculaire gauche Surface télédiastolique ventriculaire droit Surface télésystolique ventriculaire droit Fraction de raccourcissement des surfaces droites

17 ± 5 mm 5,5 à 15 cm2/m2 2,5 à 6,5 cm2/m2 36 ± 6 % 60 ± 5 % 10 mm Hg 9 ± 2 cm2/m2 4 ± 1 cm2/m2 58 ± 8 %

Le remplissage vasculaire Les éléments en faveur d’une hypovolémie sont regroupés dans le tableau V. L’augmentation de la pression auriculaire gauche est attestée par une diminution du flux veineux pulmonaire. Tableau V – Signes d’hypovolémie à l’échocardiographie. Mesure

Valeurs

Veine cave inférieure < 10 mm (ventilation contrôlée) Surface télédiastolique ventriculaire gauche < 5,5 cm2/m2 Fraction de raccourcissement de la surface ventriculaire gauche < 50 %

L’évaluation de la fonction ventriculaire gauche Le débit cardiaque est mesuré de façon fiable au niveau de l’orifice aortique en effectuant le triple produit de la surface de l’anneau aortique et de la vélocité moyenne du flux par la fréquence cardiaque. La fraction de raccourcissement du diamètre ventriculaire gauche définie par le raccourcissement systolique du petit axe rapporté à la valeur du petit axe en télédiastolique sous la valve mitrale est le paramètre le plus utilisé en pratique quotidienne. Elle est normalement égale à 36 ± 6 % chez l’adulte, mais nécessite une géométrie ventriculaire correcte sans troubles régionaux de la contractilité. On la distingue de la fraction de raccourcissement de la surface ventriculaire gauche égale au rapport de la différence des surfaces télédiastolique et télésystolique sur la surface télédiastoque (60 ± 5 %) (24). Cet indice est bien corrélé à la fraction d’éjection dont la mesure n’est pas fiable en pratique clinique. Le ratio pression artérielle sur le volume télésystolique est un indice de contractilité indépendant des conditions de charge.

Examens complémentaires 137

La fonction diastolique ventriculaire gauche est analysée par l’analyse couplée des profils des flux transmitral et veineux pulmonaire. L’altération de la fonction diastolique est probablement primordiale au cours du choc septique. Le remplissage ventriculaire est extrêmement dépendant de la systolique auriculaire (25). Le ventricule droit (VD) est facilement visualisable en échographie transthoracique, mais sa forme rend toute modélisation complexe. Le rapport des diamètres du VD et du VG en télédiastolique est de 0,33. Lors du choc septique, les dimensions du VD ne sont pas modifiées en diastole, mais augmentent considérablement en systole. Le ratio des surfaces télédiastoliques du VD et du VG permettent de repérer rapidement une dilatation du VD. L’aplatissement diastolique du septum correspond à une surcharge volumétrique, alors qu’une déformation systolo-diastolique est en faveur d’une surcharge barométrique du VD. La pression artérielle pulmonaire systolique est estimée en mesurant la vitesse maximale du flux de l’insuffisance tricuspidienne, fréquente chez le patient de réanimation, ce qui permet de calculer le gradient de pression entre le ventricule et l’oreillette auquel on ajoute la pression veineuse centrale.

L’attitude face à un patient en choc septique Les premières minutes de la réanimation d’un patient en choc septique sont guidées par des examens simples, essentiellement fournis par un accès veineux central, un cathéter artériel et une surveillance de la diurèse horaire. L’amélioration de l’état hémodynamique nécessite une attention constante, une surveillance continue et la répétition des examens initiaux, en particulier la mesure de la saturation en sang veineux. Dans le même temps, les prélèvements à visée bactériologique sont réalisés afin de débuter rapidement une antibiothérapie. Il est admis actuellement que la survie du patient est liée à la qualité de ces premières minutes de prise en charge : diagnostic du choc et de son étiologie septique, correction de l’hypoperfusion d’organe et lutte contre le foyer infectieux. Le choix entre l’échocardiographie et le cathéter artériel pulmonaire pour analyser secondairement le profil hémodynamique est débattu. Le principal atout de l’échographie est son caractère non invasif, bien que des lésions de l’œsophage aient été décrites. L’opérateur est capable de rapidement visualiser la morphologie et la cinétique cardiaque, puis d’affiner certains concepts comme les troubles de la relaxation diastolique. Le cathétérisme de l’artère pulmonaire est un geste invasif, non dépourvu de iatrogénie. Les données obtenues, en particulier concernant la pression artérielle pulmonaire d’occlusion, doivent être interprétées avec beaucoup de prudence, en relation avec la clinique et un cortège d’autres paramètres. Excepté ces limites, le cathéter de Swan-Ganz reste l’outil disponible en permanence pour l’ensemble des réanimateurs, sans nécessité d’acquérir un appareil et une formation supplémentaire. Il fournit en continu des informations sur tous les paramètres dont le réanimateur a besoin pour diagnostiquer le choc et surveiller l’efficacité de son traitement : la saturation

138 Sepsis sévère et choc septique

veineuse en sang mêlé, le bilan oxymétrique et, dans les limites décrites, l’index cardiaque. Son utilisation judicieuse nécessite une connaissance des mécanismes du choc septique accessible seulement à des médecins spécialisés (25). C’est probablement l’analyse de l’ensemble des éléments cliniques et paracliniques qui donnera une interprétation pertinente de la situation. Il faut proscrire tout raisonnement établi sur un élément isolé du contexte. Le débat actuel sur la place du cathéter artériel pulmonaire en réanimation est secondaire à la meilleure connaissance du profil hémodynamique des patients en choc septique, acquise grâce à des années d’utilisation extensive de ce même cathéter. Une échocardiographie, couplée à la mesure de la saturation veineuse centrale en oxygène et à la surveillance des paramètres usuels (diurèse, pression artérielle) suffit probablement à résoudre un certain nombre de situations. Mais cet examen doit être réalisé par un opérateur ayant une excellente connaissance des états de choc chez les patients ventilés et une grande expérience en échographie transœsophagienne. De telles conditions, matérielles et humaines, ne sont en fait accessibles que dans quelques grands centres. Dans toutes les autres situations, notamment lorsqu’une seconde catécholamine est nécessaire, un cathéter de Swan-Ganz doit être mis en place, couplé si possible à une échocardiographie. La prise en charge du patient est alors guidée par l’analyse de l’ensemble des éléments cliniques et paracliniques (fig. 2).

Prélèvements dirigés par la clinique, la radiographie et la chirurgie Tachycardie Tachypnée

Pression artérielle

Fièvre ou hypothermie Perfusion cutanée

ÉVALUATION

Débit urinaire

DU PATIENT EN CHOC SEPTIQUE

Lactate

Statut mental – SvO 2

Pressions de remplissage Index cardiaque

Hémodynamique déterminée par cathétérisme cardiaque droit ± échocardiographie Fig. 2 – Les éléments clés de la prise en charge du patient en choc septique.

Examens complémentaires 139

Références 1. Leone M, Bourgoin A, Cambon S et al. (2003) Empirical antimicrobial therapy of septic shock patient: adequacy, and impact on the outcome. Crit Care Med 31: 462-7 2. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM et al. (1995) The prevalence of Nosocomial Infection in Intensive Care Units in Europe. Results of the European Prevalence in Intensive Care (EPIC) Study. JAMA 274: 639-44 3. Rello J, Quintana E, Ausina V et al. (1991) Incidence, etiology, and outcome of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Chest 100: 439-44 4. Torres A, Aznar R, Gatell JP et al. (1990) Incidence, risk, and prognosis factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Am Rev Resp Dis 142: 523-8 5. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ et al. (1993) Nosocomial pneumonia in ventilated patient: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 94: 281-8 6. Leone M, Bourgoin A, Giuly E et al. (2002) Influence on outcome of ventilator-associated pneumonia in multiple trauma patients with head trauma treated with selected digestive decontamination. Crit Care Med 30: 1741-6 7. Papazian L, Thomas P, Garbe L et al. (1995) Bronchoscopic or blind sampling techniques for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 152: 1982-91 8. Chastre J, Fagon JY, Bornet-Lecso M et al. (1995) Evaluation of bronchoscopic techniques for the diagnosis of nosocomial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 152: 231-40 9. Mimoz O, Bouchet E, Edouard A et al. (1995) Limited usefulness of urinary dipsticks to sceen out catheter-associated bacteriuria in ICU patients. Anaesth Intens Care 23: 706-7 10. Leone M (2003) Infections urinaires nosocomiales en réanimation. Med Mal Infect, 284s-292s. 11. Barkhausen J, Stoblen F, Dominguez-Fernandez E, Henseke P, Muller RD (1999) Impact of CT in patients with sepsis of unknown origin. Acta Radiol 40: 552-5 12. Mimoz O, Rayeh F, Debaene B (2001) Infections liées aux cathéters veineux en réanimation. Physiopathologie, diagnostic, traitement et prévention. Ann Fr Anesth Réanim 20 : 520-36 13. Parrillo JE (1993) Pathogenetic mechanisms of septic shock. N Engl J Med 328: 1471-7 14. Dellinger RP (2003) Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med 31: 946-55 15. Tavernier B, Makhotine O, Lebuffe G et al. (1998) Systolic pressure variation as a guide to fluid therapy in patients with sepsis-induced hypotension. Anesthesiology 89: 1313-21 16. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. (2001) Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-77 17. Bernardin G, Hyvernat H, Mattéi M (2001) Place du cathétérisme cardiaque droit et de l’échocardiographie dans la prise en charge du choc septique. Réanimation 10 : 183-95 18. Pinsky MR (2003) Clinical significance of pulmonary artery occlusion pressure. Intensive Care Med 29: 175-8 19. Gaar KA Jr, Taylor AE, Owens LJ, Guyton AC (1967) Pulmonary capillary pressure and filtration coefficient in the isolated perfused lung. Am J Physiol 213: 910-4 20. Teboul JL, Besbes M, Andrivet P et al. (1992) A bedside index assessing the reliability of pulmonary occlusion pressure during mechanical ventilation with positive end-expiratory pressure. J Crit Care 7: 22-9 21. Pinsky MR, Vincent JL, De Smet JM (1991) Estimating left ventricular filling pressure during positive end-expiratory pressure in humans. Am J Resp Dis 143 : 25-31 22. Perret C, Tagan D, Feihl F, Marini JJ (1994) Le cathétérisme droit en soins intensifs. Paris, Eds Arnette 23. Huemer G, Wolhrab C, Greher M (1998) Transoesophageal echocardiography and volume management in the intensive care unit. Anaesthesia 53 (Suppl. 2) : 8-10

140 Sepsis sévère et choc septique

24. Clements FM, Harpole DH et al. (1990) Estimation of left ventricular volume and ejection fraction by two-dimensional transoesophageal echocardiography: comparison of short axis imaging and simultaneous radionuclide angiography. Br J Anaesth 1990 ; 64 : 331-6 25. Jafri SM, Lavine S, Field BE et al. (1990) Left ventricular diastolic function in sepsis. Crit Care Med 18: 709-14 26. Vincent JL (2000) Need for intensivists in intensive care units. Lancet 356: 695-6

Évaluation hémodynamique F. Fieux et L. Jacob

Introduction Une défaillance cardio-circulatoire accompagne 40 % des cas de sepsis et accroît la mortalité des patients de manière drastique : de 20 à 30 % dans les cas de sepsis sans dysfonction myocardique et de 40 à 70 % dans le choc septique ; de plus, ces chiffres sont stables sur les dernières années (1). La classification de la Conférence de consensus sur le sepsis et le choc septique définit le sepsis sévère comme « un syndrome infectieux associé à une dysfonction d’organe, une hypoperfusion ou une hypotension ». Ce qui différenciera, dans la classification, le sepsis sévère du choc septique est la réponse hémodynamique à un remplissage vasculaire adéquat (2). Il est évident qu’il existe, de ce fait, une continuité physiopathologique aussi bien que clinique entre ces deux états. La problématique de l’évaluation hémodynamique dans le choc septique a changé depuis les années 1980 où le cathétérisme cardiaque droit régnait en maître. Un débat sur son caractère invasif a été initié par Connors (3) et on s’achemine actuellement vers des moyens d’évaluation moins invasifs et continus. Ces techniques doivent être un outil diagnostique qui permette d’étudier l’évolution des paramètres hémodynamiques sous traitement et d’en guider les modifications. Leur validité est en général établie en comparaison avec les « gold standard » invasifs. L’analyse de la littérature objective l’existence d’une kyrielle de moyens d’évaluation de l’hémodynamique dans le choc septique avec autant d’indices attenants utilisés pour son diagnostic ou l’initiation et/ou la modification des traitements. De façon plus pragmatique, toutes les méthodes d’évaluation hémodynamiques sont en théorie applicables au sepsis sévère pour peu qu’elles puissent être réalisées au lit du patient.

Généralités sur le sepsis Une évaluation précise de l’état hémodynamique dans le choc septique s’avère nécessaire de par les implications thérapeutiques qui peuvent en découler,

142 Sepsis sévère et choc septique

particulièrement en terme de remplissage vasculaire ou d’initiation d’un traitement par catécholamines inotropes ou vasopressives. Pourtant, sa réalisation n’est pas des plus aisées. Le choc septique est un choc mixte associant des composantes hypovolémique (hypovolémie absolue par fuite capillaire, hypovolémie relative par veinodilatation), cardiogénique (par diminution de la contractilité), obstructive (par augmentation des résistances artérielles pulmonaires), vasoplégique (par vasodilatation artérielle), cytotoxique avec des troubles de l’extraction de l’oxygène malgré un transport d'O2 conservé (4, 5). S’y ajoute une composante distributive (anomalies de la perfusion périphériques malgré un débit cardiaque élevé) qui concerne à la fois la macro-circulation (territoire splanchnique, rénal) et la micro-circulation (shunt) (6). Il faut donc un moyen d’évaluation qui puisse prendre en compte les éléments suivants : – la complexité des tableaux hémodynamiques liés au sepsis : classiquement, après un remplissage vasculaire adéquat, on retrouve une hypotension par effondrement des résistances vasculaires périphériques avec un débit cardiaque élevé, souvent suivie d’une défaillance ventriculaire gauche associant dysfonctions diastolique et systolique (7). Le remplissage vasculaire peut ainsi démasquer la dysfonction myocardique. L’évaluation de la dysfonction ventriculaire est rendue difficile par le fait que la diminution de la pression artérielle est plus souvent la conséquence de la vasoplégie que celle d’une dysfonction ventriculaire sévère (8). Cette vasodilatation artérielle peut contribuer à masquer l'altération des paramètres de fonction ventriculaire. De plus, contrairement aux données issues de l’expérimentation animale, il est inhabituel de rencontrer des tableaux hémodynamiques purs dans les sepsis humains, surtout après l’introduction de thérapeutiques correctrices ; – dysfonction myocardique, qui concerne également le ventricule droit dont les conditions de pré-charge (hypovolémie, ventilation en pression positive), de post-charge (vasoconstriction pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), ventilation mécanique) et de contractibilité (ischémie, médiateurs de l'inflammation…) contribuent à l'insuffisance circulatoire et à la complexité des mécanismes physiopathologiques impliqués ; – l’évolutivité importante de l’hémodynamique chez les patients septiques, qui nécessitent une surveillance, si elle n’est continue, du moins pluri-quotidienne ; – les atteintes fréquemment associées d’autres organes vitaux qui peuvent interférer avec les mesures réalisées, ou du moins les compliquer (interférences cœur-poumon, détresse respiratoire, HTAP, cirrhose) ; – les thérapeutiques déjà mises en place au moment de l’évaluation (amines vasoconstrictrices, remplissage vasculaire) ; – les contraintes inhérentes aux patients de réanimation (décubitus dorsal strict ou ventral, cicatrices de laparotomie, chirurgie œsophagienne, troubles de l’hémostase…) ;

Évaluation hémodynamique 143

– la ventilation mécanique : les patients en sepsis sévère ou en état de choc nécessitent souvent la mise en place d’une ventilation mécanique, ce qui perturbe et complique l’évaluation hémodynamique de par les variations de pressions induites par la ventilation en pression positive, surtout avec une pression télé-expiratoire positive (PEEP) importante (9). La ventilation contrôlée induit une augmentation des pressions intra-thoraciques et péricardiques et entraîne, d’abord une diminution du retour veineux, puis du volume d’éjection du ventricule droit. Quelques battements plus tard, le volume d’éjection du ventricule gauche diminue à son tour (10). Il est indispensable, quelles que soient les méthodes diagnostiques utilisées, d’intégrer deux éléments décisifs : l’existence d’une pathologie cardiaque préexistante qui, dans le cas des cardiopathies ischémiques, est de plus en plus souvent présente chez les patients de réanimation (8), et l’état volémique du patient. Il faut, en effet, avoir présent à l’esprit que les indices dont nous disposons sont très souvent dépendants des conditions de charge. Les principales techniques disponibles à ce jour pour l’évaluation hémodynamique des patients en réanimation sont l’examen clinique, des techniques – invasives (le cathéter artériel pulmonaire, la SvO 2), des mesures modérément invasives (le PiCCO), les méthodes d’analyse des courbes de pression artérielle (le LiDCO), des mesures non invasives (l’échographie transthoracique et œsophagienne, le Doppler œsophagien, la tonométrie gastrique, la bio-impédance thoracique).

Paramètres fréquemment utilisés Le débit cardiaque Il est régulé par de très nombreux systèmes, afin de maintenir une pression de perfusion suffisante au niveau cérébral et coronaire, au détriment d’autres territoires. Initialement maintenu grâce à une tachycardie réflexe et à la réduction de la post-charge, il est très dépendant de la volémie. Il n’est pas un bon indice de la contractilité myocardique et sa normalité n’exclut en rien des performances ventriculaires altérées (11). Il est égal au produit de la fréquence cardiaque (FC) par le volume d’éjection systolique (VES = 70-130 ml) qui, lui, dépend de la pré-charge du ventricule gauche (VG), de la post-charge et de la contractilité myocardique. Même s’il ne renseigne pas sur l’état de la perfusion tissulaire, la mesure du débit cardiaque est l’une des plus utilisées en réanimation parce qu’elle permet de vérifier si sa valeur se situe dans une normalité prédéfinie et d’ajuster les thérapeutiques mises en œuvre. Il permet d’étudier la réponse au remplissage vasculaire : un remplissage vasculaire adéquat initial doit permettre de restaurer un débit cardiaque adapté. Dans le cas contraire, une dysfonction myocardique

144 Sepsis sévère et choc septique

est associée. Grâce aux techniques d’échographie et Doppler, sa mesure peut être couplée à des indices de performance ventriculaire. Toutefois, un débit cardiaque « normal » est celui qui permet un transport en oxygène approprié à la demande métabolique et il peut varier en fonction des patients et, pour un même patient, des situations.

La volémie Dans le choc septique, le remplissage vasculaire est fréquemment utilisé dans le but de restaurer un état hémodynamique adéquat chez des patients présentant des signes d’hypoperfusion périphérique ou une hypotension artérielle (4). Il permet une restauration du remplissage des ventricules et, par voie de conséquence, du débit cardiaque et de la pression artérielle (12) chez les patients hypovolémiques. La problématique est plus complexe dans le choc septique du fait d’une vasoplégie associée. Cependant, sur la courbe de Franck-Starling (volume d’éjection en fonction de la précharge), on arrive rapidement à un plateau. Poursuivre le remplissage vasculaire entraînera alors une augmentation de l’eau extra-vasculaire, une altération des échanges gazeux ou une dysfonction cardiaque droite avec notamment une altération des conditions de perfusion hépatique. Sachant que la réponse hémodynamique à l’expansion volémique est mal prédite par la clinique (13, 14) et que seuls 50 % des patients bénéficiant d’un remplissage vasculaire augmenteront leur débit cardiaque (15, 16), il semble important d’évaluer la volémie et d’identifier les patients potentiellement répondeurs. Il existe pour cela des mesures statiques (mesure des pressions…) et dynamiques (fluid challenge). Les patients qui augmenteront leur pression artérielle ou leur débit cardiaque en réponse au remplissage vasculaire seront considérés comme hypovolémiques et répondeurs ; les patients dont le débit cardiaque n’augmente pas ou diminue seront considérés comme non répondeurs (dysfonction cardiaque, normovolémiques). – La saturation en oxygène dans le sang veineux mêlé (SvO 2)

Même si les cliniciens accordent une grande importance au débit cardiaque, le but principal de la réanimation des patients en état de choc septique est la correction et la prévention de l’hypoxie tissulaire. Cette dernière est explorée – par la saturation en oxygène dans le sang veineux mêlé (SvO 2) qui est un bon indicateur de l’adéquation entre le transport en oxygène et la consommation périphérique globale. Elle permet d’évaluer l’oxygénation tissulaire, rendant ainsi compte, à la fois de la macro- et de la micro-circulation. Plus elle est basse, plus le taux d’extraction d’oxygène périphérique est élevé. – La SvO 2 dépend du débit cardiaque, de la consommation en oxygène, de la concentration en hémoglobine et de la saturation artérielle en oxygène. Chez

Évaluation hémodynamique 145

– les patients en réanimation, une SvO 2 de 70 % est considérée comme habituelle. Si cette donnée est exacte dans beaucoup des situations rencontrées en – réanimation, elle l’est moins en ce qui concerne le choc septique : une SvO 2 élevée peut exister même dans des situations d’hypoperfusion tissulaire du fait de troubles de l’extraction périphérique en oxygène ou d’anomalies de la distribution du débit sanguin. Cependant, si la consommation d’oxygène est stable, en l’absence d’hypoxie ou d’anémie, une désaturation du sang veineux mêlé reflète une diminution du débit cardiaque, même dans les états de choc septiques (17). – La SvO 2 permet donc une meilleure interprétation des valeurs du débit cardiaque dans le choc septique. – Il faut pourtant rappeler que la SvO 2 ne mesure que la saturation du mélange de tous les retours veineux de toutes les circulations de l’organisme et ne permet qu’une appréciation globale de la consommation en oxygène. Ainsi, – une SvO 2 normale peut exister malgré l’existence d’une ischémie digestive.

L’examen clinique L’examen clinique permet une surveillance simple, rapide et précoce de l’état hémodynamique. Il donne une bonne indication de la perfusion globale et une information importante sur l’adéquation de l’oxygénation tissulaire locale, contrairement à d’autres paramètres, notamment biologiques, qui ne peuvent identifier le lieu de l’hypoxie (lactates, DO2…). En revanche, il ne nous permet de distinguer les mécanismes des états de choc que dans un cas sur deux (18), et la valeur du débit cardiaque est très mal évaluée cliniquement, même lorsqu’il s’agit de cliniciens expérimentés (19). Pour l’évaluation hémodynamique du patient en choc septique, nous nous attacherons à étudier : – la pression artérielle : elle est abaissée dans le choc septique avec, chez l’adulte, soit une pression artérielle moyenne (PAM) inférieure à 60 mmHg, soit une pression artérielle systolique (PAS) inférieure à 90 mmHg ou bien une réduction de plus de 40 mmHg par rapport aux valeurs habituelles chez les patients préalablement hypertendus (2, 20) ; – la fréquence cardiaque : une tachycardie est presque toujours présente, témoin d’une hypovolémie et du stress catécholaminergique ; – les signes d’hypoperfusion périphériques ; – les signes cutanés : marbrures, temps de recoloration cutané augmenté, diminution de la température cutanée surtout périphérique ; – l’oligurie définie en dehors de la prise de diurétiques, comme une diurèse, inférieure à 0,5 ml/kg/h ; – la polypnée (supérieure à 25 cycles/min) témoigne, en dehors d’une atteinte infectieuse primitive du poumon, d’une atteinte pulmonaire lésionnelle ou d’une acidose métabolique ;

146 Sepsis sévère et choc septique

– les troubles aigus des fonctions supérieures ; – les ulcérations de stress, l’iléus. S’agissant des indices suscités de perfusion régionale, on pourra s’aider d’examens biologiques attestant de la dysfonction d’organe (urée, créatininémie plasmatique, bilan hépatique, enzymes cardiaques, bilan hépato-cellulaire, lactatémie, facteurs de coagulation). Néanmoins, il faut garder à l’esprit que toutes ces perturbations peuvent résulter autant d’un processus toxique, via les médiateurs, que d’une hypoperfusion (8). L’examen clinique permet également une étude dynamique dans le but de savoir si les patients répondent favorablement aux thérapeutiques mises en œuvre. Pour étudier la réponse des patients au remplissage vasculaire, Michard et al. ont étudié 40 patients en choc septique et ont montré que les patients, dont l’index de choc (fréquence cardiaque/pression artérielle systolique) était inférieur à 1, étaient peu susceptibles de répondre au remplissage vasculaire. La fréquence cardiaque et la pression artérielle isolées étaient de mauvais facteurs prédictifs car il existe de trop grandes variations interindividuelles (21). L’examen clinique est une étape indispensable de l’évaluation de l’hémodynamique dans le choc septique de par la multitude d’informations qu’il apporte en termes de diagnostic et de suivi. Il est, de plus, non invasif par excellence.

Méthode invasive : le cathétérisme artériel pulmonaire (CAP) Le cathétérisme droit, introduit par Swan en 1970, puis agrémenté de la mesure du débit cardiaque discontinu par thermodilution par Ganz en 1971 (22, 23), reste à ce jour le gold standard de l’évaluation hémodynamique des patients en réanimation (8). Elle est souvent utilisée en comparaison pour la validation de nouvelles méthodes et a gardé le monopole de l’évaluation de la fonction cardiaque jusque dans les années 1990 où les techniques d’échocardiographie ont commencé à se développer (24). Un vaste débat a été initié par Connors en 1996 sur la surmortalité que le CAP pourrait induire (3). Même si ces résultats ont été très largement controversés (25), voire infirmés (26, 27), le déclin du CAP était alors amorcé et pléthore de monitorages non invasifs ont vu ou revu le jour depuis lors.

Méthode Elle est réalisée en insérant un CAP dans un désilet veineux déjà en place. Le cathéter progresse ensuite, emporté par le débit sanguin, ballonnet gonflé. Son bon positionnement dans l’artère pulmonaire est établi par le profil caractéris-

Évaluation hémodynamique 147

tique des courbes. Lorsque l’on gonfle le ballonnet, il y a occlusion d’une des branches de l’artère pulmonaire et on peut avoir accès à la pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO). On attend de la PAPO deux types d’informations : une approche des pressions de remplissage du ventricule gauche et une estimation de la pression capillaire pulmonaire et du risque d’œdème pulmonaire. Elle est cependant à interpréter avec prudence chez les patients en ventilation mécanique avec une pression télé-expiratoire positive (PEEP) élevée. Les principales variables mesurées avec le CAP sont le volume d’éjection systolique, la pression artérielle pulmonaire (PAP), la PAPO, la pression de l’oreillette droite. D’autres variables en sont déduites : le débit cardiaque, les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, les index de travail des – ventricules droit et gauche. Le CAP donne également accès à la SvO 2.

Mesure du débit cardiaque Le principe de base consiste à injecter un volume connu d’un indicateur froid en amont du ventricule droit (le plus souvent au niveau de l’oreillette droite), puis d’enregistrer la courbe d’apparition et de disparition de cet indicateur en aval de la pompe cardiaque (à l’extrémité du cathéter). La variation de température provoquée par l’injectat est détectée par une thermistance au niveau de l’artère pulmonaire. Un microprocesseur externe calcule alors le débit cardiaque par intégration de l’aire sous la courbe de température sanguine en fonction du temps (28). Il est nécessaire de réaliser plusieurs mesures. La méthode de moyennage des mesures de manière aléatoire reste celle recommandée (29), même si certains auteurs ont préconisé de faire des mesures à différents moments du cycle ventilatoire (30, 31). Une mesure continue du débit cardiaque est maintenant possible grâce à l’utilisation d’une résistance située sur l’enveloppe du cathéter qui permet le réchauffement intermittent d’une faible quantité de sang. Cette technique a été validée par comparaison avec la méthode de thermodilution classique (32, 33). Ceci reste vrai dans le choc septique (34).

Évaluation de la volémie La POD et la PAPO L’évaluation des pressions de remplissage par la POD et la PAPO ont montré des résultats discordants. Si, pour certains, les valeurs de POD et de PAPO sont prédictives de la réponse au remplissage vasculaire (35, 36), il n’existe, pour d’autres, aucune relation entre les valeurs initiales des pressions de remplissage

148 Sepsis sévère et choc septique

et la réponse hémodynamique à l’expansion volémique (37, 38). En revanche, une PAPO très élevée (> 16 mmHg) prédit vraisemblablement un effet délétère du remplissage vasculaire sur le poumon (16). Le but du remplissage vasculaire est de maximiser le débit cardiaque afin de restaurer la perfusion tissulaire ; pour certains, ce but est atteint dans le sepsis lorsque les pressions de remplissage du VG se situent entre 12 et 15 mmHg (39).

Volume télédiastolique du ventricule droit (VTDVD) Grâce au CAP à réponse rapide, il est possible d'évaluer le VTDVD. Certains ont trouvé qu’un VTDVD indexé inférieur à 90 ml/m2 prédisait une bonne réponse au remplissage vasculaire alors qu’une valeur supérieure à 138 ml/m2 la rendait très improbable (40). Malheureusement, ces résultats ont été infirmés par d’autres (35).

Limites du cathétérisme pulmonaire droit Il existe des situations, fréquentes dans le choc septique, dans lesquelles les mesures issues du CAP sont inexactes (18) : – une fuite tricuspidienne engendre un flux rétrograde responsable d’une sous-estimation du débit cardiaque en raison de la prolongation du temps de passage de l’injectat, soit une surestimation par réchauffement de l’indicateur avant le passage au niveau du site de mesure (41, 42). Ceci est souvent le cas dans le choc septique, qui induit une hypertension artérielle pulmonaire, d’autant qu’on utilise une ventilation en pression positive avec PEEP lorsque que des acute lung injuries (ALI) ou syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA) sont associés (43) ; – la ventilation mécanique peut induire de grandes variations dans le volume d’éjection du ventricule droit (VD) (jusqu’à 50 %) et donc dans la mesure du débit cardiaque suivant le moment du cycle auquel le fluide est injecté (31) ; – la perfusion de fluides lors du remplissage vasculaire induit une modification de la température du sang qui perturbe la mesure du débit cardiaque par thermodilution (44). Cette technique invasive peut entraîner des complications iatrogènes parfois très sévères (infectieuses, liées à la ponction vasculaire, pneumothorax, thrombose, troubles du rythme graves, endocardites, rupture de l’artère pulmonaire…) (3, 45, 46). De plus, plusieurs études ont montré la faible reproductibilité de cette méthode et les nombreux écarts d’interprétation qui en découlent (47, 48). Son utilisation nécessite un entraînement constant des utilisateurs.

Évaluation hémodynamique 149

– SvO 2 – L’utilisation de la SvO 2 peut être utile pour deux raisons : d’une part pour monitorer les variations hémodynamiques du patient et, d’autre part pour déterminer l’efficacité de la thérapie mise en place (17). – La SvO 2 peut être obtenue en discontinu en prélevant des échantillons sanguins à l’extrémité d’un cathéter artériel pulmonaire (CAP). Le ballonnet doit être dégonflé et l’aspiration très douce pour éviter de contaminer le prélèvement avec du sang capillaire. Certains CAP munis de fibres optiques – permettent la mesure in vivo continue de la SvO 2 par spectrophotométrie de – réflexion. La SvO2 continue permet de déceler très tôt les modifications hémodynamiques et de pouvoir ainsi y pallier dans les meilleurs délais (17, 49). – L’intérêt d’utiliser la SvO 2 comme index global de perfusion pour guider les thérapeutiques dans le choc septique n’a pas été démontrée de manière – formelle, même s’il semble qu’une SvO 2 < 65 % signe une diminution de la délivrance d'oxygène (8). De même, il est probablement inutile de tenter d’augmenter le débit cardiaque lorsque cette dernière est supérieure à 75 %.

Le cathétérisme pulmonaire droit, sans oublier les complications iatrogènes qu’il peut occasionner, reste une valeur sûre car il permet un monitorage continu du patient, et un accès au sang veineux mêlé autorisant une meilleure interprétation du débit cardiaque. Il reste indiqué lorsqu’une connaissance des pressions des cavités droites ou la saturation veineuse en oxygène est déterminante pour guider la thérapeutique. En 1997, les recommandations internationales préconisaient l’utilisation d’un CAP dans le choc septique « chez les patients en état de choc septique n’ayant pas répondu à un remplissage vasculaire agressif et à de faibles doses d’inotropes ou vasoconstricteurs ». Ils concluaient que le CAP n’améliore le devenir des patients en sepsis sévère ou choc septique que de manière incertaine (recommandation grade D) (46). L’intérêt de son utilisation dans le choc septique n’est pas formellement établi (8). Toutefois, des méthodes permettant une mesure continue du débit – cardiaque et de la SvO 2 sont maintenant disponibles (50), qui ont donné un regain d’intérêt au CAP.

Méthodes modérément invasives Nous avons considéré ces méthodes comme étant modérément invasives puisqu’elles s’appuient sur l’utilisation de cathéters souvent déjà en place chez les patients en état de choc septique (cathéter veineux central, cathéter artériel). Il ne faut cependant pas oublier que la pose de ces cathéters peut entraîner des complications liées à la ponction (vasculaires, septiques ou thrombotiques).

150 Sepsis sévère et choc septique

La pression veineuse centrale (PVC) Elle est mesurée grâce à un cathéter central dont l’extrémité se trouve dans l’oreillette droite. On considère en pratique que la PVC est équivalente à la pression télédiastolique du ventricule droit (PTDVD) en l’absence de sténose tricuspidienne. En l’absence de pathologie cardiaque, les variations de la PVC sont parallèles à celles de la pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO) (51). L’élévation de la PVC serait donc considérée comme étant un signe d’insuffisance cardiaque, alors qu’une valeur abaissée signerait une hypovolémie. Elle guide donc le remplissage vasculaire. Cependant, dans le sepsis sévère ou le choc septique, il n’y a pas de corrélation entre la PVC et la pression télédiastolique du ventricule gauche (PTDVG), du fait des dysfonctions myocardiques fréquemment associées. La mesure de la PVC est donc d’un intérêt limité dans cette indication. Elle ne permet pas de prédire la réponse à un remplissage vasculaire chez les patients septiques en ventilation positive (37). Son estimation clinique par l’examen des veines jugulaires donne de médiocres résultats (52), plus particulièrement chez les patients intubés et ventilés (53). La mise en place d’un cathéter veineux central dans la veine cave supérieure permet également d’avoir accès à la saturation veineuse centrale en oxygène – – (ScvO 2) qui serait, pour certains, une bonne estimation de la SvO2 (54, 55), et ce, quelle que soit la valeur du débit cardiaque (56). Elle constitue une alter– native moins invasive à la SvO 2 par CAP et donne une appréciation de l’adéquation entre la délivrance et la consommation d’oxygène et donc de l’oxygénation tissulaire. Ces résultats sont cependant inconstants (57). Sa surveillance dans le suivi des patients réanimés pour choc septique est recommandée (58) dans la publication de Rivers (55) pour qui un monitorage précoce et agressif des patients en sepsis sévère ou choc septique, notamment – par la saturation veineuse jugulaire (SvjO 2), permet de mettre en place un traitement approprié de façon très précoce par rapport à l'admission et de faire diminuer la mortalité de 46,5 à 30,5 % (p = 0,009).

Le PiCCO (Pulse contour cardiac output) Son utilisation est possible chez les patients porteurs d’un cathéter veineux central et d’un cathéter artériel périphérique (fémoral ou axillaire). Il permet de réaliser deux techniques distinctes : l’analyse de l’onde de pouls et la thermodilution pulmonaire.

Évaluation hémodynamique 151

L’analyse du pulse contour Le volume d’éjection du ventricule gauche est proportionnel à la surface sous la courbe de pression artérielle systolique (S) : VEVG = S ⫻ facteur de calibration. Le facteur de calibration est obtenu au préalable par thermodilution transpulmonaire (59). L’analyse de l’onde de pouls permet à chaque battement cardiaque une mesure du VEVG et le calcul continu et automatique des variations du volume d'éjection (VVE) sur 7,5 secondes. Il a été montré en peropératoire qu’un VVE de 9,5 % permettait de prédire la réponse à une expansion volémique (sensibilité 70 %, spécificité 93 %) (60). Cependant, rien de tel n’a, à notre connaissance, été montré à ce jour dans le sepsis.

Thermodilution trans-pulmonaire Elle permet le calcul du débit cardiaque circulant grâce à l’intégration de la courbe de dilution d’un indicateur thermique dans la circulation, tout comme la thermodilution artérielle pulmonaire. Les injectats froids sont injectés au niveau du cathéter veineux central ; la thermorésistance se situe au niveau du cathéter artériel. Cette méthode a été validée par comparaison à la thermodilution artérielle pulmonaire et cela même dans le choc septique (59). Il est à noter que la valeur de débit cardiaque obtenue est légèrement supérieure avec cette méthode (0,68 l/min) (61). Elle permet la mesure du volume télédiastolique global (VTDG) qui est le volume sanguin maximal contenu dans les quatre cavités cardiaques et qui est un bon indice de la précharge ventriculaire gauche (62, 63). Le PiCCO donne donc accès à des informations importantes sans ajouter d’élément invasif à l’équipement habituel du malade septique (cathéter artériel et cathéter veineux central). Cependant, il ne donne pas accès aux paramètres d’oxygénation et reste dépendant des possibles variations de l’impédance vasculaire.

Le LiDCO Cette méthode nécessite un abord veineux et un abord artériel. Le chlorure de lithium est injecté dans une veine et sa courbe de dilution est analysée au niveau du cathéter artériel, sur quelques millilitres de sang. Lorsque l’électrode détectrice de lithium est en contact avec la molécule, il y a une modification de son voltage proportionnelle à la quantité de lithium dans le sang. Une courbe est ainsi établie et le débit cardiaque en est déduit.

152 Sepsis sévère et choc septique

Cette technique semble bien corrélée aux résultats obtenus par la thermodilution (64, 65). Il a récemment été montré chez des patients chirurgicaux que cette méthode est réalisable par l’intermédiaire d’un cathéter veineux périphérique (66). Malheureusement, nous perdons de ce fait des informations sur – la PVC et la ScvO 2. Avec cette méthode, le débit cardiaque est calculé sur plusieurs battements cardiaques et donc plusieurs cycles respiratoires (20-40 sec.) ; ce qui permet de s’affranchir des variations du débit cardiaque secondaires à la ventilation. Les doses de lithium injectées sont minimes, mais il est recommandé de ne pas effectuer plus de dix mesures par jour, surtout chez les patients anuriques. Cette technique n’est pas applicable chez les patients traités par lithium au long cours, ou recevant en réanimation des curares non dépolarisants qui interfèrent sur les dosages. Elle présente en revanche l’avantage de pouvoir être effectuée très précocement, chez des patients conscients, et de ne nécessiter qu’un abord veineux et artériel, déjà souvent en place chez les patients en état de choc septique.

Courbe de pression artérielle Sachant les variations rapides et importantes de la pression artérielle pouvant survenir dans le choc septique, ainsi que les nombreux prélèvements sanguins réalisés, la mise en place d’une pression artérielle sanglante est licite (6).

Variations respiratoires de la pression artérielle pulsée Les variations respiratoires du volume d’éjection du ventricule gauche (VEVG) renseignent sur la sensibilité du cœur aux variations de précharge induites par la ventilation mécanique, ainsi que celle induite par le remplissage vasculaire (15). Les mêmes informations peuvent donc être obtenues à partir des variations respiratoires de la pression artérielle pulsée (PAS-PAD) (67) qui est directement proportionnelle au volume d’éjection systolique du VG (68). Chez les patients septiques ventilés, les variations respiratoires de la pression artérielle pulsée (la delta PP) ont été proposées comme indice prédictif de réponse au remplissage vasculaire. Elle est effectivement discriminative vis-à-vis de la réponse au remplissage vasculaire (24 ± 9 vs 7 ± 3 %, p < 0,001 chez les répondeurs et non répondeurs respectivement). Une valeur seuil de 13 % permet d’identifier les répondeurs (VPP : 94 %, VPN : 96 %). De plus, plus la valeur de delta PP est importante avant le remplissage, plus l’augmentation du débit cardiaque (QC) est nette (37). Il en est de même chez les patients ventilés avec une PEEP (69). Chez des patients choqués et ventilés, Boulain a montré qu’une épreuve de levé des jambes de quatre minutes permet, si elle entraîne une diminution de la delta PP, de prédire une augmentation ultérieure du débit cardiaque lors

Évaluation hémodynamique 153

d’une épreuve de remplissage de 300 ml. Ce qui pourrait avoir deux effets : d’une part, l’existence d’une hypovolémie pourrait être détectée sans CAP, d’autre part, un remplissage vasculaire délétère pourrait ainsi être évité (70).

Variations respiratoires de la pression artérielle systolique (PAS) Chez les patients septiques hypotendus intubés et ventilés, le ∆ down (pression artérielle systolique pendant une courte pause expiratoire – PAS minimum pendant le cycle ventilatoire) est significativement plus important (11 ± 4 vs 4 ± 2 mmHg, p = 0,0001) chez les répondeurs (augmentation du volume d’éjection de plus de 15 %) que chez les non-répondeurs au remplissage vasculaire. Une valeur seuil de 5 mmHg permettait de différencier répondeurs et non-répondeurs avec une VVP de 95 % et une VPN de 93 %. Le ∆ down était également corrélé au pourcentage d’augmentation du volume d’éjection en réponse au remplissage vasculaire (r2 = 0,58, p = 0,001) (71).

Méthodes non invasives L’échocardiographie L’échocardiographie est en pratique une des seules méthodes à pouvoir déterminer précisément, en plus des paramètres habituels, la fonction ventriculaire gauche, la cinétique segmentaire et à explorer les valves cardiaques.

Méthode Deux voies sont utilisables : l’échographie transthoracique et l’échographie trans-œsophagienne. Échographie transthoracique (ETT) Plusieurs coupes différentes sont nécessaires à une exploration exhaustive du cœur : un abord para-sternal (quatrième espace intercostal gauche), un abord apical (au niveau du choc de pointe), un abord sous-costal (au niveau du creux épigastrique). Le faisceau ultrasonique est atténué en cas d’emphysème, de pneumothorax, de bronchopathies obstructives et de ventilation mécanique, situations fréquemment rencontrées dans les états de choc septique. Pour toutes ces raisons, et parce qu’il est difficile de mettre les patients de réanimation en décubitus latéral gauche, la voie sous-costale est la plus souvent utilisée.

154 Sepsis sévère et choc septique

Échographie trans-œsophagienne (ETO) L’ETO est de plus en plus souvent utilisée de par la faible échogénicité de la plupart des patients ventilés, mais devrait toujours l’être en deuxième intention. Un examen comporte classiquement trois coupes : une incidence quatre cavités, une incidence basale petit axe, une incidence petit axe trans-gastrique. Elle permet une étude exhaustive des pathologies valvulaires et le diagnostic des endocardites. Cependant, elle impose le respect strict des contre-indications (troubles de l’hémostase, chirurgie œsophagienne récente) et la réalisation d’une courte sédation (voire même d’une curarisation). L’ETO revêt un caractère plus invasif lorsque l’on souhaite obtenir un enregistrement continu. Dans tous les cas, la désinfection de la sonde doit être très soigneuse après chaque utilisation.

Échographie et fonction cardiaque Débit cardiaque (DC) Une estimation du débit cardiaque global peut être obtenue par un examen échographique bidimensionnelle couplé à un doppler au niveau de l’un des orifices valvulaires par l’équation suivante : DC = ITV (intégrale temps vitesse) ⫻ fréquence cardiaque ⫻ surface valvulaire. Les différentes contraintes inhérentes à cette méthode font que seules les voies aortiques et pulmonaires sont utilisées. C’est la voie aortique qui semble donner les meilleurs résultats chez l’adulte (72). Une quantification du volume d’éjection systolique (VES) est possible, qui est égal au produit de la surface de l’anneau aortique en cm2 (obtenue en coupe para-sternale grand axe en mesurant le diamètre de l’anneau aortique en amont des sigmoïdes) par l’intégrale temps vitesse du flux éjectionnel aortique en cm (ITVao). Le flux aortique est mesuré en Doppler pulsé, soit en échographie transthoracique en coupe apicale cinq cavités, soit en échographie transœsophagienne sur une coupe trans-gastrique longitudinale passant par la chambre de chasse du VG. En fonction de la fréquence cardiaque et de la surface corporelle du patient, il est ainsi possible de calculer l’index cardiaque. Une autre méthode de mesure possible est celle du VES du ventricule droit par mesure du flux éjectionnel pulmonaire en Doppler pulsé sur une coupe petit axe des vaisseaux de la base, soit par voie trans-œsophagienne, soit plus difficilement par voie trans-thoracique. Chez les patients en ventilation assistée, afin que les mesures ne soient pas influencées par les variations de débit du VD ou du VG liées à l’insufflation, celles-ci doivent être faites en télé-expiratoire. Il semble même idéal de les moyenner dans le cycle respiratoire.

Évaluation hémodynamique 155

Étude de la fonction systolique VG L’échocardiographie trans-thoracique en mode TM peut évaluer les dimensions du VG et sa fraction de raccourcissement sur une coupe para-sternale grand axe passant sous la valve mitrale. La coupe para-sternale petit axe peut également permettre de planifier les surfaces télé-systoliques et diastoliques. L’incidence trans-thoracique apicale quatre cavités permet de mesurer les surfaces ventriculaires et, par là même, les volumes ventriculaires (V = 8A2/3LΠ où A est la surface ventriculaire et L le grand axe du VG entre l’apex et le plan de la valve mitrale) et la fraction d’éjection VG par la méthode ellipsoïde monoplan (FE = VTD/VDT-VTS)). Les mêmes mesures sont possibles par la voie sous-costale plus facilement utilisable en réanimation. Par cette méthode, les volumes sont sous-estimés par rapport à l’angiographie (73). En ETO, la coupe petit axe trans-œsophagienne du VG passant par les piliers de la mitrale permet de tracer les surfaces diastoliques et systoliques du ventricule et ainsi de calculer la fraction de raccourcissement de surface très bien corrélée à la fraction d’éjection angiographique (74). De plus, de nouveaux systèmes de détection automatiques des contours permettent d’améliorer la fiabilité des mesures (75). Dans une situation de choc septique, le VG peut initialement paraître faussement hyperkinétique du fait qu’il est vide et de l’effondrement de sa post-charge dans le cadre d’une vasoplégie intense. Ces patients nécessitent alors un remplissage vasculaire massif et rapide. Pourtant, l’incompétence myocardique est souvent précoce et sera au mieux démasquée plus tard par l’introduction d’amines vasopressives. L’hypokinésie apparaît alors globale et la fraction d’éjection est alors souvent inférieure à 30 % (76, 77). Un débit cardiaque bas est alors fréquent avec la présence de contrastes spontanés dans les deux oreillettes et des ITV pulmonaire ou aortique effondrées. Étude du VD et cœur pulmonaire aigu De par sa géométrie particulière, il est plus difficile à explorer que le VG. On peut néanmoins également calculer sa fraction de raccourcissement de surface (FRS). Le cœur droit peut être atteint lors des chocs septiques soit par dysfonction myocardique, soit par augmentation aiguë de la post-charge sur une HTAP. La dilatation du ventricule droit est au mieux appréciée en coupe apicale des quatre cavités par le rapport des surfaces des ventricules droit et gauche qui est normalement égal à 0,6. La dilatation du VD est modérée lorsque ce rapport est compris entre 0,6 et 1 ; sa confirmation nécessite alors d’autres signes tel un septum paradoxal. Au-delà de 1, le rapport signe une dilatation franche du VD. Elle s’accompagne alors fréquemment d’une diminution de la fraction de raccourcissement de surface du VD et d’un VG de petite taille dans la mesure ou celui-ci n’est pas également atteint. Il existe alors une insuffisance tricuspidienne fonctionnelle et une dilatation de l’oreillette droite mais il faut néanmoins savoir qu’une fuite tricuspidienne

156 Sepsis sévère et choc septique

modérée peut être physiologique, surtout dans le cas de patients en ventilation contrôlée (78). On peut donc apprécier l’HTAP en réalisant un flux Doppler continu de la fuite tricuspidienne. La pression artérielle pulmonaire systolique est égale au gradient de pression trans-tricuspidien (∆P = 4V2 ou v est la vitesse maximale de la fuite tricuspidienne) auquel on ajoute la pression veineuse centrale. Une ventilation mécanique en pression expiratoire positive fait diminuer le débit cardiaque à mesure que la PEEP est augmentée (79). Ce phénomène serait secondaire à l’apparition, pour des PEEP élevées, d’un septum paradoxal restreignant le remplissage ventriculaire gauche (80).

La volémie en échocardiographie Étude des précharges ventriculaires Les profils Doppler des flux trans-mitraux et veineux pulmonaires dépendent étroitement des conditions de remplissage du VG. Flux mitral L’étude du flux de remplissage du VG est un bon reflet des pressions de remplissage et détecte les anomalies de la relaxation VG (81). Normalement, le remplissage diastolique du VG commence par une phase rapide secondaire à l’ouverture des valves mitrales (onde E), immédiatement suivie par un remplissage plus lent et prolongé secondaire à la contraction auriculaire (onde A). Dans les conditions physiologiques, le rapport des vitesses maximales E/A est supérieur à 1. Une inversion du rapport E/A définit un profil mitral de type 1 dans la classification d’Appleton quand elle est associée à des temps de relaxation iso-volumétrique et de décélération de l’onde E allongés. On retrouve ce profil lors de troubles de la relaxation du VG ou lors de pressions de remplissage VG basses. Il dépend néanmoins de l’âge du patient, de la fréquence cardiaque et de la fonction diastolique. Un rapport E/A supérieur à 2, des temps de décélération et de relaxation de l’onde E raccourcis signent un profil mitral de type 2 qui traduit des pressions de remplissage élevées soit par trouble de la compliance VG, soit par surcharge hydrosodée. Flux pulmonaire L’étude du flux Doppler veineux pulmonaire (un centimètre avant l’abouchement dans l’oreillette gauche) est possible par voie trans-œsophagienne (incidence basale petit axe) ou plus difficilement par voie transthoracique sur une coupe apicale quatre cavités. Dans des conditions physiologiques, le flux est constitué d’une onde systolique prédominante, souvent biphasique, et d’une onde diastolique. Lorsqu’il existe une précharge trop importante, il

Évaluation hémodynamique 157

peut apparaître une onde A diastolique rétrograde correspondant à la systole auriculaire. En cas d’hypovolémie, le remplissage de l’oreillette gauche est essentiellement assuré pendant la systole ventriculaire, sans onde A inverse (82). Taille des cavités gauches La taille des cavités cardiaques gauches est un critère sensible d’hypovolémie ; une variation de la volémie de 5 % est détectable en ETO (83). Une surface télésystolique virtuelle et une surface télédiastolique inférieure à 5,5 cm2/m2 en ETO en coupe trans-gastrique du VG signent une hypovolémie chez des patients ayant une fonction systolique gauche normale. Chez les patients septiques hypotendus, la surface télédiastolique VG, mesurée en ETT ou ETO selon une coupe petit axe du VG passant par les piliers mitraux, est plus basse chez les patients qui vont répondre au remplissage vasculaire que chez ceux qui seront non répondeurs (71). Cependant, une valeur donnée de VTDVG est peu discriminative et ces résultats sont inconstamment retrouvés dans le choc septique. Variations respiratoires du pic de vélocité aortique Dans une étude portant sur des patients en choc septique intubés, ventilés et sédatés, Feissel a montré qu’une variabilité de plus de 12 % du pic de vélocité aortique (∆V peak), mesurée au niveau de l’anneau aortique au cours du cycle ventilatoire, permettait d’identifier les patients qui vont répondre au remplissage vasculaire avec une VPP de 91 % et une VPN de 100 %. La valeur du ∆V peak avant remplissage était, de plus, corrélée au pourcentage d’augmentation du débit cardiaque après expansion volémique (r2 = 0,83) (84). Diamètre de la veine cave En coupe sous-costale, le diamètre de la veine cave inférieure mesuré deux centimètres avant son abouchement dans l’oreillette droite peut également renseigner sur la pression veineuse centrale auquel il est bien corrélé, même chez les patients ventilés d’autant que les mesures sont effectuées en télé-expiratoire, en fin de diastole (85). La variabilité respiratoire du diamètre de la veine cave inférieure est également bien corrélée à l’augmentation du débit cardiaque après remplissage vasculaire. De même, Viellard-Baron a montré en ETO qu’il existait un collapsus important de la veine cave supérieure chez les patients dont le VEVD diminuait lors de l’insufflation (86). Il faut néanmoins noter qu’en cas de ventilation assistée ces données doivent être interprétées avec prudence. L’augmentation de la PEEP se traduit par un accroissement du diamètre de la VCI à l’inspiration et à l’expiration avec une diminution de la dépressibilité ; ce qui indique donc une diminution du retour veineux (79).

158 Sepsis sévère et choc septique

L’échographie est un outil diagnostique puissant en réanimation, renseignant sur le débit cardiaque et les conditions de remplissage des fonctions systolique et diastolique du VG, mais également sur la mécanique valvulaire, la cinétique segmentaire, les cardiopathies préexistantes et sur les conditions de charge et de fonction du VD. Elle nécessite des opérateurs entraînés (87) et représente un investissement financier important. Les mesures qu’elle apporte sont discontinues. Le Doppler œsophagien et le débit cardiaque On applique le mode Doppler pulsé au débit aortique descendant (DAD) en introduisant une sonde dans l’œsophage (en général par la bouche) au bout de laquelle se trouve un capteur ultrason. Son bon positionnement est vérifié par l’obtention d’une courbe caractéristique de la vélocité aortique. La détermination du DAD nécessite l’intégration de deux variables : – la surface aortique (qui est, soit estimée à partir de nomogrammes dépendants du poids et de l’âge, soit obtenue par la mesure directe du diamètre aortique par le capteur œsophagien pour les nouveaux modèles (system A scan intégré à la sonde) ; – la vélocité sanguine mesurée à l’aide du Doppler pulsé ou continu en considérant l’œsophage parallèle à l’aorte au niveau du site de mesure. Il est à noter que seul le débit de l’aorte descendante est mesuré, soit environ 70 % du débit cardiaque total. Cette proportion reste cependant constante chez un même individu ; un facteur correcteur est donc introduit lors du calcul du débit cardiaque global. Cette méthode est basée sur certaines approximations : un débit laminaire dans l’aorte descendante, un flux aortique négligeable pendant la diastole, une répartition exacte entre aorte ascendante et descendante de 70 %/30 %. Une mesure précise du débit cardiaque nécessite un bon alignement avec l’aorte et une petite modification de l’angle d’inclinaison entraîne des différences significatives des valeurs obtenues. Il existe une bonne corrélation entre la mesure du débit cardiaque obtenue par doppler trans-œsophagien et par thermodilution ou la méthode de Fick (88, 89). Les nouveaux appareils avec capteur A scan et Doppler intégrés dans une même sonde semblent donner des résultats plus précis et semblent être en mesure de détecter des variations de l’ordre de 15 % du débit cardiaque global. Cependant, sa validité n’est pas démontrée pour des valeurs extrêmes du débit cardiaque (90). La base de la courbe, FTc (temps d’éjection systolique corrigée par la fréquence cardiaque) est également un indice de précharge. Les avantages du Doppler œsophagien sont qu’il peut être laissé en place pour une surveillance continue du débit cardiaque, battement par battement, et qu’il est peu invasif. En revanche, il nécessite un matériel assez coûteux, des opérateurs entraînés et est réservé aux patients intubés et sédatés en raison de l’inconfort qu’il occasionne. De plus, le déplacement de la sonde est fréquent lors des nursings ou des efforts de déglutition.

Évaluation hémodynamique 159

La tonométrie gastrique Elle permet l’évaluation du degré d’oxygénation de l’estomac, organe particulièrement sensible et vulnérable à toute altération de la perfusion et/ou de l’oxygénation. D’une part parce que, lors des états de choc, il existe une redistribution de la circulation vers le cerveau et le cœur aux dépens du territoire splanchnique, d’autre part du fait de l’anatomie particulière de la vascularisation des villosités intestinales. Cette méthode permet donc de détecter précocement les états de choc, mais également une perfusion splanchnique inadaptée chez des patients dits stabilisés du point de vue hémodynamique. Le tonomètre gastrique est une sonde au bout de laquelle se trouve un ballonnet imperméable aux liquides mais laissant diffuser le CO2 ; le CO2 passe alors de la lumière gastrique vers le ballonnet. On considère qu’après un certain temps de latence, les concentrations s’équilibrent. Initialement, le ballonnet était rempli avec une solution saline, laquelle était ensuite prélevée afin de mesurer la pression artérielle en CO2 gastrique (PgCO2). L’équation de Henderson-Hasselbach modifiée permettait ensuite d’obtenir le pH intramuqueux. Théoriquement, chez un patient non choqué, la valeur du pHi était peu différente de celle du pH artériel (91). Récemment, la technique a été améliorée : le ballonnet est actuellement rempli avec de l’air, ce qui permet un temps d’équilibration plus court et une mesure de la PCO2 par spectroscopie infrarouge. L’ensemble de la procédure est maintenant entièrement automatisé (92). Par ailleurs, le concept de pHi a été abandonné au profit du calcul de la PCO2gap (PCO2gap = PgCO2 – PaCO2) (93) qui ne nécessite pas de calcul complexe et n’est pas influencé par le statut acido-basique du patient (94). La valeur normale de la PCO2gap est inférieure à 8 mmHg (91). L’élévation de la PCO2 gap au cours du sepsis n’a pas d’explication univoque. Elle a été souvent attribuée à une altération de la micro-circulation locale malgré un débit splanchnique maintenu (92). Pourtant, une perfusion de dobutamine, en augmentant le flux muqueux, corrige partiellement l’acidose muqueuse (95). Quel que soit le mécanisme de l’acidose gastrique, elle semble être un bon indice pronostique chez les patients septiques de réanimation (96). L’utilisation de la tonométrie gastrique n’a cependant pas encore fait preuve de son impact sur le devenir des patients en état de choc septique (93). Cette méthode, peu invasive, est facile d’utilisation depuis son automatisation. Elle donne accès à une évaluation hémodynamique régionale et permet de détecter une hypoxie tissulaire digestive persistante, même lorsque les autres paramètres de surveillance sont stables. Bio-impédance thoracique Cette méthode non invasive par excellence permet de déterminer le volume d’éjection systolique par mesure des modifications d’impédance thoracique occasionnées par l’éjection du sang du ventricule gauche vers l’aorte pendant la

160 Sepsis sévère et choc septique

systole. Elle nécessite la mise en place d’électrodes externes sur le thorax et le cou, permettant l’envoi d’un courant électrique alternatif de faible amplitude et le recueil des modifications d’impédance électrique thoracique. Un traitement mathématique des données recueillies permet le calcul du volume d’éjection et du débit cardiaque battement par battement. La distance entre les électrodes est primordiale et influence grandement les mesures. Cette technique est inapplicable s’il existe une fuite aortique importante, et imprécise en présence d’une obésité, d’épanchements pleuraux abondants, d’œdèmes pulmonaires ou sous-cutanés et lors d’arythmies complètes par fibrillation auriculaire (97). Elle est pour certains bien corrélée aux résultats obtenus par thermodilution (97, 98). Cependant, il semble que la présence des sondes d’intubation, gastriques et de drains thoraciques perturbent les mesures (99). Des résultats discordants ont été retrouvés dans le choc septique (100, 101) et chez les patients ventilés (102). Peut-être parce que ces patients sont justement porteurs de sondes. Cependant, elle peut être appliquée précocement aux urgences et dans les cas où le monitorage invasif est contre-indiqué (troubles de l’hémostase…). La bio-impédance thoracique est une méthode non invasive, nécessitant une expertise technique modérée et qui donne accès à un monitorage continu du débit cardiaque (103) ; sa fiabilité n’est cependant pas totalement établie (104) chez les patients en réanimation.

Conclusion Dans l’évaluation hémodynamique des patients en état de choc septique, priorité doit être donnée au monitorage de la volémie. Son optimisation permet, en effet, de corriger un bas débit cardiaque dans certains cas, de démasquer une dysfonction myocardique dans d’autres. La méthode la plus utilisée à ce jour est la mesure des pressions de remplissage, comme le préconisent la plupart des recommandations (8, 105). Pourtant elles sont faiblement prédictives d’un remplissage vasculaire efficace (16). Les indices dynamiques (∆PP, ∆down, VVE) qui testent la sensibilité du cœur aux modifications cycliques de pression induites par la ventilation artificielle semblent mieux prédire la réponse au remplissage vasculaire (16). L’échographie apporte également des informations importantes sur l'état de la volémie des patients. S’agissant du débit cardiaque, sachant la rapidité des modifications de l’hémodynamique de ces patients, des modes de monitorage continus ou semi-continus semblent préférables. Il faut considérer les valeurs absolues du débit cardiaque avec circonspection, et plutôt se fier à ses variations dans le temps et en réponse aux thérapeutiques mises en place. En effet, le débit cardiaque adapté est sûrement celui qui apporte une délivrance en oxygène adéquat. On revient actuellement sur le concept de valeurs prédéfinies supranormales (106). Donc une mesure isolée du débit cardiaque n’a pas de sens. Il

Évaluation hémodynamique 161

faut qu’elle soit associée à une étude clinique du patient et à la mesure de la – SvO 2 afin de détecter des signes d’hypoperfusion périphérique. Il existe actuellement des méthodes moins invasives que le CAP pour déterminer l’état volémique et le débit cardiaque des patients mais qui nous privent – de la SvO 2. Le choix de la méthode reste donc entier. L’échographie est une méthode de mesure séduisante et très puissante, mais qui nécessite un opérateur entraîné. La mouvance actuelle vers des méthodes moins invasives est probablement souhaitable, mais chez les patients très sévèrement atteints, notamment lorsqu’ils présentent des altérations pulmonaires sévères et multifactorielles (inflammation, insuffisance vasculaire gauche, surcharge…), un – CAP avec mesure de la SvO 2 et du débit cardiaque continu n’est sûrement pas inutile, d’autant que les complications liées au CAP sont somme toute limitées (27).

Références 1. Friedman G, Silva E, Vincent JL (1998) Has the mortality of septic shock changed with time. Crit Care Med 26: 2078-86 2. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference (1992): Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 20: 864-74 3. Connors AF, Jr, Speroff T, Dawson NV et al. (1996) The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. SUPPORT Investigators. JAMA 276: 889-97 4. Astiz ME, Rackow EC (1998) Septic shock. Lancet 351: 1501-05 5. Ince C, Sinaasappel M (1999) Microcirculatory oxygenation and shunting in sepsis and shock. Crit Care Med 27: 1369-77 6. Dellinger RP (2003) Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med 31: 946-55 7. Groeneveld AB, Nauta JJ, Thijs LG (1988) Peripheral vascular resistance in septic shock: its relation to outcome. Intensive Care Med 14: 141-7 8. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine (1999) Crit Care Med 27: 639-60 9. Bendjelid K, Romand JA (2003) Fluid responsiveness in mechanically ventilated patients: a review of indices used in intensive care. Intensive Care Med 29: 352-60 10. Potkin RT, Hudson LD, Weaver LJ et al. (1987) Effect of positive end-expiratory pressure on right and left ventricular function in patients with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 135: 307-11 11. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL et al. (1984) Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 100: 483-90 12. Guyton AC (1967) Regulation of cardiac output. N Engl J Med 277: 805-12 13. McGee S, Abernethy WB, 3rd, Simel DL (1999) The rational clinical examination. Is this patient hypovolemic? JAMA 281: 1022-9 14. Shippy CR, Appel PL, Shoemaker WC (1984) Reliability of clinical monitoring to assess blood volume in critically ill patients. Crit Care Med 12: 107-12 15. Michard F, Teboul JL (2000) Using heart-lung interactions to assess fluid responsiveness during mechanical ventilation. Crit Care 4: 282-9

162 Sepsis sévère et choc septique

16. Michard F, Teboul JL (2002) Predicting fluid responsiveness in ICU patients: a critical analysis of the evidence. Chest 121: 2000-8 17. Cariou A, Monchi M, Dhainaut JF (1998) Continuous cardiac output and mixed venous oxygen saturation monitoring. J Crit Care 13: 198-213 18. Connors AF Jr, McCaffree DR, Gray BA (1983) Evaluation of right-heart catheterization in the critically ill patient without acute myocardial infarction. N Engl J Med 308: 263-7 19. Eisenberg PR, Jaffe AS, Schuster DP (1984) Clinical evaluation compared to pulmonary artery catheterization in the hemodynamic assessment of critically ill patients. Crit Care Med 12: 549-53 20. Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al. (2003) 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 31: 1250-6 21. Michard F, Ruscio L, Teboul JL (2001) Clinical prediction of fluid responsiveness in acute circulatory failure related to sepsis. Intensive Care Med 27: 1238 22. Swan HJ, Ganz W, Forrester J et al. (1970) Catheterization of the heart in man with use of a flow-directed balloon-tipped catheter. N Engl J Med 283: 447-51 23. Ganz W, Donoso R, Marcus HS et al. (1971) A new technique for measurement of cardiac output by thermodilution in man. Am J Cardiol 27: 392-6 24. Slama MA, Novara A, Van de Putte P et al. (1996) Diagnostic and therapeutic implications of transesophageal echocardiography in medical ICU patients with unexplained shock, hypoxemia, or suspected endocarditis. Intensive Care Med 22: 916-22 25. Ivanov R, Allen J, Calvin JE (2000) The incidence of major morbidity in critically ill patients managed with pulmonary artery catheters: a meta-analysis. Crit Care Med 28: 615-9 26. Murdoch SD, Cohen AT, Bellamy MC (2000) Pulmonary artery catheterization and mortality in critically ill patients. Br J Anaesth 85: 611-5 27. Rhodes A, Cusack RJ, Newman PJ et al. (2002) A randomised, controlled trial of the pulmonary artery catheter in critically ill patients. Intensive Care Med 28: 256-64 28. Weisel RD, Berger RL, Hechtman HB (1975) Current concepts measurement of cardiac output by thermodilution. N Engl J Med 292: 682-4 29. Jansen JR, Schreuder JJ, Settels JJ et al. (1990) An adequate strategy for the thermodilution technique in patients during mechanical ventilation. Intensive Care Med 422-5 30. Okamoto K, Komatsu T, Kumar V et al. (1986) Effects of intermittent positive-pressure ventilation on cardiac output measurements by thermodilution. Crit Care Med 14: 977-80 31. Synder JV, Powner DJ (1982) Effects of mechanical ventilation on the measurement of cardiac output by thermodilution. Crit Care Med 10: 677-82 32. Yelderman ML, Ramsay MA, Quinn MD et al. (1992) Continuous thermodilution cardiac output measurement in intensive care unit patients. J Cardiothorac Vasc Anesth 6: 270-4 33. Jacquet L, Hanique G, Glorieux D et al. (1996) Analysis of the accuracy of continuous thermodilution cardiac output measurement. Comparison with intermittent thermodilution and Fick cardiac output measurement. Intensive Care Med 22: 1125-9 34. Sun Q, Rogiers P, Pauwels D et al. (2002) Comparison of continuous thermodilution and bolus cardiac output measurements in septic shock. Intensive Care Med 28: 1276-80 35. Wagner JG, Leatherman JW (1998) Right ventricular end-diastolic volume as a predictor of the hemodynamic response to a fluid challenge. Chest 113: 1048-54 36. Magder S (1998) More respect for the CVP. Intensive Care Med 24: 651-3 37. Michard F, Boussat S, Chemla D et al. (2000) Relation between respiratory changes in arterial pulse pressure and fluid responsiveness in septic patients with acute circulatory failure. Am J Respir Crit Care Med 162: 134-8 38. Calvin JE, Driedger AA, Sibbald WJ (1981) The hemodynamic effect of rapid fluid infusion in critically ill patients. Surgery 90: 61-76 39. Packman MI, Rackow EC (1983) Optimum left heart filling pressure during fluid resuscitation of patients with hypovolemic and septic shock. Crit Care Med 11: 165-9

Évaluation hémodynamique 163

40. Diebel LN, Wilson RF, Tagett MG et al. (1992) End-diastolic volume. A better indicator of preload in the critically ill. Arch Surg 127: 817-21; discussion 821-2 41. Cigarroa RG, Lange RA, Williams RH et al. (1989) Underestimation of cardiac output by thermodilution in patients with tricuspid regurgitation. Am J Med 86: 417-20 42. Balik M, Pachl J, Hendl J et al. (2002) Effect of the degree of tricuspid regurgitation on cardiac output measurements by thermodilution. Intensive Care Med 28: 1117-21 43. Artucio H, Hurtado J, Zimet L et al. (1997) PEEP-induced tricuspid regurgitation. Intensive Care Med 23: 836-40 44. Wetzel RC, Latson TW (1985) Major errors in thermodilution cardiac output measurement during rapid volume infusion. Anesthesiology 62: 684-7 45. Sise MJ, Hollingsworth P, Brimm JE et al. (1981) Complications of the flow-directed pulmonary artery catheter: A prospective analysis in 219 patients. Crit Care Med 9: 315-8 46. (1997) Pulmonary Artery Catheter Consensus conference: consensus statement. Crit Care Med 25: 910-25 47. Gnaegi A, Feihl F, Perret C (1997) Intensive care physicians' insufficient knowledge of right-heart catheterization at the bedside: time to act? Crit Care Med 25: 213-20 48. Iberti TJ, Fischer EP, Leibowitz AB et al. (1990) A multicenter study of physicians' knowledge of the pulmonary artery catheter. Pulmonary Artery Catheter Study Group. JAMA 264: 2928-32 49. Mihm FG, Gettinger A, Hanson CW, 3rd et al. (1998) A multicenter evaluation of a new continuous cardiac output pulmonary artery catheter system. Crit Care Med 26: 1346-50 50. Burchell SA, Yu M, Takiguchi SA et al. (1997) Evaluation of a continuous cardiac output and mixed venous oxygen saturation catheter in critically ill surgical patients. Crit Care Med 25: 388-91 51. Weil MH, Henning RJ (1979) New concepts in the diagnosis and fluid treatment of circulatory shock. Thirteenth annual Becton, Dickinson and Company Oscar Schwidetsky Memorial Lecture. Anesth Analg 58: 124-32 52. McGee SR (1998) Physical examination of venous pressure: a critical review. Am Heart J 136: 10-8 53. Davison R, Cannon R (1974) Estimation of central venous pressure by examination of jugular veins. Am Heart J 87: 279-82 54. Ladakis C, Myrianthefs P, Karabinis A et al. (2001) Central venous and mixed venous oxygen saturation in critically ill patients. Respiration 68: 279-85 55. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. (2001) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-77 56. Berridge JC (1992) Influence of cardiac output on the correlation between mixed venous and central venous oxygen saturation. Br J Anaesth 69: 409-10 57. Turnaoglu S, Tugrul M, Camci E et al. (2001) Clinical applicability of the substitution of mixed venous oxygen saturation with central venous oxygen saturation. J Cardiothorac Vasc Anesth 15: 574-9 58. Hotchkiss RS, Karl IE (2003) The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 348: 138-50 59. Goedje O, Hoeke K, Lichtwarck-Aschoff M et al. (1999) Continuous cardiac output by femoral arterial thermodilution calibrated pulse contour analysis: comparison with pulmonary arterial thermodilution. Crit Care Med 27: 2407-12 60. Berkenstadt H, Margalit N, Hadani M et al. (2001) Stroke volume variation as a predictor of fluid responsiveness in patients undergoing brain surgery. Anesth Analg 92: 984-9 61. Sakka SG, Ruhl CC, Pfeiffer UJ et al. (2000) Assessment of cardiac preload and extravascular lung water by single transpulmonary thermodilution. Intensive Care Med 26: 180-7 62. Goedje O, Seebauer T, Peyerl M et al. (2000) Hemodynamic monitoring by double-indicator dilution technique in patients after orthotopic heart transplantation. Chest 118: 775-81

164 Sepsis sévère et choc septique

63. Godje O, Peyerl M, Seebauer T et al. (1998) Central venous pressure, pulmonary capillary wedge pressure and intrathoracic blood volumes as preload indicators in cardiac surgery patients. Eur J Cardiothorac Surg 13: 533-539; discussion 539-40 64. Linton RA, Band DM, Haire KM (1993) A new method of measuring cardiac output in man using lithium dilution. Br J Anaesth 71: 262-6 65. Kurita T, Morita K, Kato S et al. (1997) Comparison of the accuracy of the lithium dilution technique with the thermodilution technique for measurement of cardiac output. Br J Anaesth 79: 770-5 66. Garcia-Rodriguez C, Pittman J, Cassell CH et al. (2002) Lithium dilution cardiac output measurement: a clinical assessment of central venous and peripheral venous indicator injection. Crit Care Med 30: 2199-204 67. Jardin F, Farcot JC, Gueret P et al. (1983) Cyclic changes in arterial pulse during respiratory support. Circulation 68: 266-74 68. Chemla D, Hebert JL, Coirault C et al. (1998) Total arterial compliance estimated by stroke volume-to-aortic pulse pressure ratio in humans. Am J Physiol 274: H500-5 69. Michard F, Chemla D, Richard C et al. (1999) Clinical use of respiratory changes in arterial pulse pressure to monitor the hemodynamic effects of PEEP. Am J Respir Crit Care Med 159: 935-9 70. Boulain T, Achard JM, Teboul JL et al. (2002) Changes in BP induced by passive leg raising predict response to fluid loading in critically ill patients. Chest 121: 1245-1252 71. Tavernier B, Makhotine O, Lebuffe G et al. (1998) Systolic pressure variation as a guide to fluid therapy in patients with sepsis-induced hypotension. Anesthesiology 89: 1313-21 72. Labovitz AJ, Buckingham TA, Habermehl K et al. (1985) The effects of sampling site on the two-dimensional echo-Doppler determination of cardiac output. Am Heart J 109: 327-32 73. Smith MD, MacPhail B, Harrison MR et al. (1992) Value and limitations of transesophageal echocardiography in determination of left ventricular volumes and ejection fraction. J Am Coll Cardiol 19: 1213-22 74. Clements FM, Harpole DH, Quill T et al. (1990) Estimation of left ventricular volume and ejection fraction by two-dimensional transoesophageal echocardiography: comparison of short axis imaging and simultaneous radionuclide angiography. Br J Anaesth 64: 331-6 75. Perrino AC, Jr., Luther MA, O'Connor TZ et al. (1995) Automated echocardiographic analysis. Examination of serial intraoperative measurements. Anesthesiology 83: 285-92 76. Ozier Y, Gueret P, Jardin F et al. (1984) Two-dimensional echocardiographic demonstration of acute myocardial depression in septic shock. Crit Care Med 12: 596-99 77. Jardin F, Brun-Ney D, Auvert B et al. (1990) Sepsis-related cardiogenic shock. Crit Care Med 18: 1055-60 78. Yoshida K, Yoshikawa J, Shakudo M et al. (1988) Color Doppler evaluation of valvular regurgitation in normal subjects. Circulation 78: 840-7 79. Mitaka C, Nagura T, Sakanishi N et al. (1989) Two-dimensional echocardiographic evaluation of inferior vena cava, right ventricle, and left ventricle during positive-pressure ventilation with varying levels of positive end-expiratory pressure. Crit Care Med 17: 205-10 80. Jardin F, Farcot JC, Boisante L et al. (1981) Influence of positive end-expiratory pressure on left ventricular performance. N Engl J Med 304: 387-92 81. Appleton CP, Galloway JM, Gonzalez MS et al. (1993) Estimation of left ventricular filling pressures using two-dimensional and Doppler echocardiography in adult patients with cardiac disease. Additional value of analyzing left atrial size, left atrial ejection fraction and the difference in duration of pulmonary venous and mitral flow velocity at atrial contraction. J Am Coll Cardiol 22: 1972-82 82. Kuecherer HF, Muhiudeen IA, Kusumoto FM et al. (1990) Estimation of mean left atrial pressure from transesophageal pulsed Doppler echocardiography of pulmonary venous flow. Circulation 82: 1127-39

Évaluation hémodynamique 165

83. Cheung AT, Savino JS, Weiss SJ et al. (1994) Echocardiographic and hemodynamic indexes of left ventricular preload in patients with normal and abnormal ventricular function. Anesthesiology 81: 376-87 84. Feissel M, Michard F, Mangin I et al. (2001) Respiratory changes in aortic blood velocity as an indicator of fluid responsiveness in ventilated patients with septic shock. Chest 119: 867-73 85. Bendjelid K, Romand JA, Walder B et al. (2002) Correlation between measured inferior vena cava diameter and right atrial pressure depends on the echocardiographic method used in patients who are mechanically ventilated. J Am Soc Echocardiogr 15: 944-9 86. Vieillard-Baron A, Augarde R, Prin S et al. (2001) Influence of superior vena caval zone condition on cyclic changes in right ventricular outflow during respiratory support. Anesthesiology 95: 1083-8 87. Cahalan MK, Foster E (1995) Training in transesophageal echocardiography: in the lab or on the job? Anesth Analg 81: 217-8 88. Davies JN, Allen DR, Chant AD (1991) Non-invasive Doppler-derived cardiac output: a validation study comparing this technique with thermodilution and Fick methods. Eur J Vasc Surg 5: 497-500 89. Feinberg MS, Hopkins WE, Davila-Roman VG et al. (1995) Multiplane transesophageal echocardiographic doppler imaging accurately determines cardiac output measurements in critically ill patients. Chest 107: 769-73 90. Cariou A, Monchi M, Joly LM et al. (1998) Noninvasive cardiac output monitoring by aortic blood flow determination: evaluation of the Sometec Dynemo-3000 system. Crit Care Med 26: 2066-72 91. Kolkman JJ, Otte JA, Groeneveld AB (2000) Gastrointestinal luminal PCO2 tonometry: an update on physiology, methodology and clinical applications. Br J Anaesth 84: 74-86 92. Creteur J, De Backer D, Vincent JL (1999) Does gastric tonometry monitor splanchnic perfusion? Crit Care Med 27: 2480-4 93. Vincent JL, Creteur J (1998) Gastric mucosal pH is definitely obsolete-please tell us more about gastric mucosal PCO2. Crit Care Med 26: 1479-81 94. Knichwitz G, Kuhmann M, Brodner G et al. (1996) Gastric tonometry: precision and reliability are improved by a phosphate buffered solution. Crit Care Med 24: 512-6 95. Joly LM, Monchi M, Cariou A et al. (1999) Effects of dobutamine on gastric mucosal perfusion and hepatic metabolism in patients with septic shock. Am J Respir Crit Care Med 160: 1983-6 96. Marik PE (1993) Gastric intramucosal pH. A better predictor of multiorgan dysfunction syndrome and death than oxygen-derived variables in patients with sepsis. Chest 104: 225-9 97. Shoemaker WC, Belzberg H, Wo CC et al. (1998) Multicenter study of noninvasive monitoring systems as alternatives to invasive monitoring of acutely ill emergency patients. Chest 114: 1643-52 98. Clancy TV, Norman K, Reynolds R et al. (1991) Cardiac output measurement in critical care patients: Thoracic Electrical Bioimpedance versus thermodilution. J Trauma 31: 1116-1120; discussion 1120-1 99. Sageman WS, Amundson DE (1993) Thoracic electrical bioimpedance measurement of cardiac output in postaortocoronary bypass patients. Crit Care Med 21: 1139-42 100. Young JD, McQuillan P (1993) Comparison of thoracic electrical bioimpedance and thermodilution for the measurement of cardiac index in patients with severe sepsis. Br J Anaesth 70: 58-62 101. Appel PL, Kram HB, Mackabee J et al. (1986) Comparison of measurements of cardiac output by bioimpedance and thermodilution in severely ill surgical patients. Crit Care Med 14: 933-5 102. Preiser JC, Daper A, Parquier JN et al. (1989) Transthoracic electrical bioimpedance versus thermodilution technique for cardiac output measurement during mechanical ventilation. Intensive Care Med 15: 221-3

166 Sepsis sévère et choc septique

103. Summers RL, Shoemaker WC, Peacock WF et al. (2003) Bench to bedside: electrophysiologic and clinical principles of noninvasive hemodynamic monitoring using impedance cardiography. Acad Emerg Med 10: 669-80 104. Marik PE, Pendelton JE, Smith R (1997) A comparison of hemodynamic parameters derived from transthoracic electrical bio-impedance with those parameters obtained by thermodilution and ventricular angiography. Crit Care Med 25: 1545-50 105. Vincent JL (2001) Hemodynamic support in septic shock. Intensive Care Med 27: S80-92 106. Vincent JL, De Backer D (2002) Cardiac output measurement: is least invasive always the best? Crit Care Med 30: 2380-2

Traitement antibiotique I. Boyadjiev, F. Garnier et C. Martin

En cas d’infection bactérienne grave une antibiothérapie est souvent débutée sans attendre la confirmation bactériologique de l'infection et l'identification de son agent causal. Les termes d'antibiothérapie probabiliste, empirique, non documentée, à l'aveugle, de première ligne ont à peu près la même signification. Ce concept s'oppose à celui d'antibiothérapie documentée, adaptée qui est réalisée après obtention des résultats bactériologiques.

Indications de l’antibiothérapie probabiliste Indications urgentes C'est le cas lorsque la pathologie infectieuse engage le pronostic vital.

L’infection crée un retentissement systémique (sepsis sévère et choc septique) Le sepsis est considéré comme la traduction clinique chez les patients d’une infection grave, qui crée une réponse inflammatoire systémique dans l’organisme (1, 2). Le sepsis sévère et le choc septique ont une évolution souvent grave avec une mortalité qui dépasse 30 à 40 % et peut atteindre 60 %, voire plus. Le tableau I résume les définitions qui sont été établies par la Conférence de consensus commune à l’American College of Chest Physicians (ACCP) et à la Society of Critical Care Medicine (SCCM) en 1992 (2) [voir p. 14 à 17 pour les nouvelles définitions de 2001]. Bien que l'origine septique ne soit pas toujours démontrée, sepsis sévère et choc septique s'associent à une bactériémie dans 30 à 50 % des cas (3). En pratique, ces états infectieux graves justifient toujours une antibiothérapie probabiliste.

168 Sepsis sévère et choc septique

Tableau I – Définitions (Voir aussi le tableau I p. 15). • Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) (équivalent de l’anglais Systemic Inflammatory Response Syndrome) Réponse systémique à de nombreuses agressions, et qui se manifeste par deux, ou plus, des signes suivants : 1. température > 38 °C ou < 36 °C 2. fréquence cardiaque > 90 bat/min 3. fréquence respiratoire > 20 resp./min ou PaCP2 < 32 mm Hg 4. globules blancs > 12 000 ou < 4 000/mm3, ou > 1 0 % de formes immatures • Sepsis : c’est un SRIS dû à une infection • Sepsis sévère : c’est un sepsis associé à une (ou plusieurs) hypoperfusions d’organe, ou à une hypotension. 1. Hypoperfusion d’organe (liste non limitative) – élévation de la concentration en lactate – oligurie – encéphalopathie 2. Hypotension artérielle : PAS < 90 mmHg ou réduction > 40 mmHg par rapport à la PAS antérieure (pour les sujets hypertendus) • Choc septique : tableau de sepsis sévère associé à une hypotension artérielle malgré une expansion volémique jugée adéquate, ou nécessité d’employer des agents inotropes et/ou vasopresseurs (à ce moment, les patients peuvent ne plus être hypotendus).

L'infection survient sur un terrain particulier Il s'agit de l'ensemble des facteurs préexistants à l'infection et qui grèvent le pronostic. L'influence de ces facteurs est connue de longue date (4). Il faut d'abord distinguer l'immunodéficience : traitement immunosuppresseur, neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 500/mm3 [5]), transplantation d'organe, splénectomie, patient atteint de sida… Toutes ces situations prédisposent à l'installation d'une infection fulminante. D'autres pathologies chroniques aggravent nettement le pronostic : affections hépatiques (cirrhose, hypertension portale), cardio-vasculaires (classe IV de la NYHA), grands vieillards… Lorsqu'il s'agit d'une infection nosocomiale, la pathologie d'entrée peut aussi être envisagée dans cette perspective. Les patients neurotraumatisés, les blessés médullaires, les grands brûlés entrent alors dans ce cadre. Quant à la ventilation mécanique, elle représente un facteur prédisposant majeur : 22,2 % des patients ventilés contre 3,1 % des patients non ventilés vont développer une pneumonie nosocomiale. Une conférence de consensus (6) a retenu deux types d'indication d’antibiothérapie probabiliste en cas de pneumonie acquise sous ventilation artificielle : gravité de l'état infectieux et/ou de la pneumonie (détérioration des échanges gazeux et de l'état hémodynamique, extension rapide des images radiologiques ou signes de défaillance viscérale) ou contexte épidémique particulier (suspicion de pneumonie à Legionella, Serratia, Acinetobacter, Pseudomonas, staphylocoque méticilline-résistant).

Traitement antibiotique 169

L'infection intéresse un site dont les défenses immunitaires sont faibles ou inexistantes Il peut s'agir d'une septicémie, d’une endocardite, d'une infection articulaire, d'une méningite, d'une cellulite extensive ou de signes prémonitoires d'une telle atteinte (purpura extensif évoquant une méningococcémie). Il faut en rapprocher les pyélonéphrites avec obstacle sur les voies excrétrices urinaires et les infections chez les patients porteurs d'une prothèse valvulaire.

Indications non urgentes Une antibiothérapie non documentée peut être nécessaire alors qu’aucun prélèvement bactériologique n’a pu être réalisé en raison d’un plateau technique insuffisant ou lorsque l’infection touche un site difficile à prélever (pneumonie chez un patient non ventilé). C'est aussi le cas lorsque les prélèvements sont restés négatifs et que la symptomatologie clinique indique l'emploi d'antibiotiques.

Absence d'indication Devant une hyperthermie bien tolérée, il faut savoir résister à la pression de l'entourage et parfois de l'équipe chirurgicale, réaliser des prélèvements bactériologiques et évoquer une fièvre non bactérienne (virale, fungique) ou non infectieuse (allergique, paranéoplasique, centrale…). L'antibiothérapie probabiliste n'est pas systématiquement le traitement des fièvres inexpliquées.

Mesures préalables à l’antibiothérapie En dehors du traitement symptomatique (réanimation hémodynamique, respiratoire…), deux mesures préalables sont indispensables : effectuer des prélèvements bactériologiques et déterminer la place de traitements non antibiotiques du sepsis. En ce qui concerne les prélèvements bactériologiques, il faut d'abord définir la nature du prélèvement (hémocultures, uroculture, prélèvement pulmonaire, ponction lombaire), le mode de prélèvement et de transport. Prélever plusieurs hémocultures (idéalement de trois à quatre) est souvent indispensable avant d’instituer une antibiothérapie probabiliste. Elles ont parfois déjà été prélevées en raison d'une hyperthermie (> 38 °C) ou d'une hypothermie (< 36 °C). Sinon, la première injection d'antibiotique est différée (de une à deux heures) pour permettre le prélèvement de trois ou quatre hémocultures (quel que soit le niveau de température). Par contre, la suspicion d’une méningite n’autorise pas

170 Sepsis sévère et choc septique

de différer la prescription d’antibiotiques. Le prélèvement broncho-pulmonaire est systématique si le patient est intubé. Dans le cas contraire, l'indication d'une fibroscopie repose sur la présence de signes respiratoires infectieux cliniques (toux, encombrement, détresse respiratoire) et radiologique (opacité en foyer). Le prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR) doit avoir des indications larges : toute symptomatologie neurologique fébrile. Dans tous les cas, un contact téléphonique entre le clinicien et le bactériologiste permet de préciser la pathologie, d'orienter le diagnostic bactériologique rapide (examen direct, détection d'antigènes bactériens) et de s'entendre sur les antibiotiques à tester. L'examen direct est d'interprétation aisée lorsque le liquide provient d'un site normalement stérile (méninges, plèvre, péritoine) à condition, bien sûr, que la densité bactérienne dépasse le seuil de sensibilité de détection (environ 103 à 104 bactéries/ml.). À l'opposé, les prélèvements de sites normalement colonisés (pharynx, selles) ou susceptibles de l’être (trachée) posent des problèmes d'interprétation. Certaines méthodes de prélèvement visent à réduire le risque de contamination (prélèvement bronchique protégé, ponction vésicale suspubienne…). Définir la place d'autres traitements anti-infectieux est aussi une étape indispensable. Il s'agit, en premier lieu, de l'évacuation instrumentale d'un foyer de suppuration. En effet, l'antibiothérapie ne remplace ni le drainage chirurgical ou percutané d'une collection abcédée ni l'ablation d'un corps étranger ou de matériel infecté (y compris les cathéters intravasculaires). De même, la recherche d'un foyer infectieux (péritonéal le plus souvent), durant l'installation d'une ou plusieurs défaillances viscérales, passe parfois par une laparotomie exploratrice lorsque l'imagerie est peu probante. Dans le cas où un geste instrumental est indiqué, il est précédé d'une première injection d'antibiotiques. Un soin tout particulier est donné au conditionnement et à l'acheminement des prélèvements bactériologiques peropératoires. Enfin, les traitements par les inhibiteurs des médiateurs de l'inflammation (anticorps anti-endotoxine, anti-PAF, anti-cytokines, corticoïdes, protéine C activée) ne sont envisagés dans ce chapitre.

Critères de choix d’un antibiotique Spectre Il doit comprendre la ou les espèces suspectes (tableau II) (7). Selon le site de l'infection, la responsabilité de certaines familles bactériennes est hautement probable (tableau III). Ainsi, dans les sepsis péritonéaux, Entérobactéries, bactéries anaérobies et entérocoques sont le plus souvent en cause et souvent associés (localisation sous mésocolique). Dans les infections de l'arbre urinaire, il s'agit presque exclusivement de bacilles à Gram négatif ou de staphylocoques et d'entérocoques. Les complications infectieuses de la chirurgie propre (orthopédie,

Traitement antibiotique 171

Tableau II – Arguments bactériologiques schématiques pour le choix d'un antibiotique. Streptocoque Staphylocoque Staphylocoque méticillineméticilline- Entérobactéries Acinetobacter sensible résistant

Pseudomonas aeruginosa

Anaérobies dont Bacteroides fragilis

Aminopénicillines + inhibiteur des β-lactamases

++

++

-

+/-

-

-

++

Pénicilline M

-

+++

-

-

-

-

+/-

Ureïdopénicillines

++

-

-

++

-

+

+/-

Carboxypénicillines + Inhibiteur des bêtalactamases

++

+

-

++

-/+

+

++

Céphalosporines de troisième génération

+/-

+/-

-

++

-

+

-

Ceftazidime

-

-

-

+++

+

+++

-

Imipénème

++

+

-

+++

++

+++

++

Fluoroquinolones

+/-

++

-

++

-

-/+ (ciprofloxacine)

+/-

Aminosides

(synergie avec bêtalactamine)

+

-

++

++ (amikacine)

++ (amikacine)

-

++

++

++

-

-

-

+

Glycopeptides

chirurgie cardio-vasculaire, neurochirurgie) font surtout intervenir le staphylocoque et les bacilles à Gram négatif. Lorsqu'il existe une porte d'entrée cutanée (abcès, plaies, cellulite), staphylocoques et streptocoques sont le plus souvent en cause. Les germes responsables d'une pneumonie nosocomiale sont plus difficiles à prédire. Classiquement, les grands responsables sont les bactéries à Gram négatif, les staphylocoques, les bactéries anaérobies et, fréquemment (39 %), des associations de ces germes. Il faut néanmoins individualiser les pneumonies nosocomiales précoces (moins de cinq jours après l'admission) qui sont dues le plus souvent à la flore endogène du patient (8). Ainsi, une pneumopathie précoce chez un patient préalablement sain (par exemple un sujet polytraumatisé) est souvent due à la flore commensale du rhinopharynx (pneumocoque, Hæmophilus influenzæ, staphylocoque méticilline-sensible). Quant au suivi épidémiologique de l'unité, il permet de détecter la résurgence de certains germes (staphylocoque méticilline-résistant, Pseudomonas, Acinetobacter ou Klebsiella multirésistantes). De même, la provenance du

172 Sepsis sévère et choc septique

Tableau III – Principaux agents pathogènes des infections nosocomiales (et incidence approximative) selon le site de l'infection. Infection de l'arbre urinaire

Sepsis péritonéal (en général plurimicrobien) Complication infectieuse de la chirurgie propre – chirurgie cardio-vasculaire (plurimicrobien : 10 %) – neurochirurgie (parfois plurimicrobien) – orthopédie

Entérobactéries Pseudomonas Entérocoques Staphylocoques

(60-70 %) dont Escherichia coli (40 %) (8 %) (15 %) (4 %)

Bacilles à Gram négatif (60 %) dont Escherichia coli (40 %) Cocci à Gram positif (30 %) dont entérocoques (20 %) Anaérobies (30 %) dont Bacteroides (20 %) Staphylocoques (de 40 à 70 %) (S. epidermidis si matériel prothétique) Streptocoques (de 5 à 10 %) Entérobactéries (de 10 à 50 %) Pseudomonas (2 à 10 %) Anaérobies

Pneumonie nosocomiale

Entérobactéries Pseudomonas Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniæ Hæmophilus influenzæ

(de 30 à 40 %) (de 17 à 30 %) (de 7 à 15 %) (de 3 à 5 %) (de 4 à 6 %)

Pneumonie précoce chez l'individu antérieurement sain (ex. : pneumonie chez un traumatisé avant le cinquième jour)

Staphylocoques Streptococcus pneumoniæ Hæmophilus influenzæ Autres bacilles à Gram négatif Anaérobies

Atteinte cutanée cellulitique

Streptocoque Staphylocoque Anaérobies Bacilles à gram négatif

Infection sur cathéter

Staphylocoque (50 %) Entérobactéries (30 %) Pseudomonas (10-15 %)

Endocardite en milieu chirurgical

Staphylocoque (40 %) Streptocoque (25 %) Bacilles à Gram négatif (20 %)

Méningite nosocomiale

Bacilles à Gram négatif Staphylocoque Streptocoque Méningocoque

(45 %) (9 %) (20 %) (20 %) (4 %)

(40 %) (30 %) (30 %) (10-20 %)

(60 %) (20 %) (10 %) (1 %)

patient (unité de médecine, de chirurgie, de réanimation, de long séjour) peut orienter vers certaines espèces ou certains profils de résistance. C'est ainsi qu'après avoir retenu quelques espèces suspectes, il faut déterminer leur profil de sensibilité le plus probable (9, 10). L'éventualité d'un traitement antibiotique antérieur (infections urinaires récidivantes, infections pulmonaires du sujet ayant une bronchopneumopathie chronique) doit faire craindre une résistance à cette antibiothérapie ou éventuellement une résistance croisée. Ainsi, pour Staphylococcus aureus, la sécrétion d'une pénicillinase est un axiome de base (plus de 90 % des souches). Par contre, l'hypothèse de la

Traitement antibiotique 173

résistance à la méticilline dépend de l'origine du staphylocoque. L'incidence de la résistance à la méticilline est de 0 à 70 %, voire plus, pour les staphylocoques hospitaliers, alors qu'elle est toujours quasi nulle pour les souches communautaires. En ce qui concerne les entérobactéries, le risque d'une multirésistance par sécrétion de bêtalactamases est évalué en fonction de la situation épidémiologique locale (tableau IV) (7, 9, 10). Le tableau IV (suite 1) présente les effets des carbapénèmases (enzymes hydrolysants les carbapénèmes, mais aussi les pénicillines et les céphalopsorines). Le tableau IV (suite 2) résume les effets des bêtalactamases sur les bêtalactamines.

Pharmacocinétique Pharmacocinétique des antibiotiques chez les sujets en état d’agression aiguë La première mesure à prendre chez ces malades est très souvent le rétablissement d’une stabilité cardio-vasculaire. Une prolongation d’un déficit de perfusion des divers tissus conduit à des dysfonctions des organes et à une dévitalisation de larges zones qui seront secondairement des niches pour le développement d’une infection. On peut par ailleurs supposer que les constituants cellulaires du système immunitaire sont sujets aux mêmes dysfonctions que les cellules de l’ensemble des tissus. Le remplacement des pertes sanguines et liquidiennes des sujets hypovolémiques doit être considéré comme un élément essentiel de la prophylaxie des infections. Cependant, ceci s’accompagne d’importantes perturbations de la pharmacocinétique des médicaments, et en particulier des antibiotiques. Volume de distribution Un phénomène extrêmement fréquent est la constatation d’une élévation marquée du volume de distribution (Vd) des antibiotiques (11, 12). Ceux-ci sont dilués dans tous les liquides de l’organisme. Ce volume inclus également celui qui entre et sort du malade au cours de la réanimation. On peut imaginer ce que cela peut représenter pour un polytraumatisé grave qui reçoit cinquante concentrés globulaires et de multiples litres de solutés cristaloïdes pour stabiliser son état cardio-circulatoire. Par ailleurs, la réponse de l’organisme à l’agression inclut la libération de nombreux médiateurs (histamine, bradykinine, prostaglandines, fractions du complément…) qui augmentent la perméabilité de la membrane capillaire et favorisent l’accumulation de liquide extravasculaire. Ce phénomène se poursuit facilement pendant vingt-quatre à trente-six heures avant que la séquestration liquidienne ne soit éliminée par une crise polyurique. Du fait que la plupart des antibiotiques sont concentrés dans les liquides extracellulaires, il en résulte une baisse de la concentration de ces médicaments après l’emploi des schémas posologiques habituels. L’efficacité

174 Sepsis sévère et choc septique

Tableau IV – Phénotypes de résistance aux bêtalactamines des entérobactéries. Phénotypes

Espèce et % présentant le phénotype

Amp. S Tic. S Cef. S CRO. S

E. coli (50-70 %) P. mirabilis (70-80 %)

Amp. r Tic. r Cef. S CRO. S

K. pneumoniæ (40-60 %)

Amp. R Tic. R Cef. S CRO. S

E. coli (20-30 %) P. mirabilis (10-20 %) K. pneumoniæ (20-30 %)

Amp. R Tic. S Cef. R CRO. S

P. indole + (60-70 %) Citrobacter (40-50 %) Enterobacter (40-60 %) Serratia (20-30 %) …

Mécanisme de la résistance

Antibiotiques inactifs

actifs

pas de résistance aucun

• toutes les bêtalactamines • actives sur les bacilles à • Gram négatif

bêtalactamase péni A constitutive de carboxypénicillines type SHV1, chromosomique ou plasmidique

• uréidopénicillines ± • péni. + inh. des • bêtalactamases • C1G, C2G, C3G • imipénème

pénicillinase plasmidique type TEM (ou oxa)

• amino, carboxy, • C1G, C2G ± • uréidopénicillines • C3G • C1G, C2G ± • monobactame • imipénème • péni + inhibiteur des • bêtalactamases

céphalosporinase • péni A inductible • péni + inhibiteur • des bêtalactamases • C1G, C2G

• péni A • péni A + inhibiteur • des bêtalactamases • carboxy, uréido• pénicillines • C1G, C2G

• uréido, carboxypénicilline ±* • C3G ±* • céphamycines • imipénème

Amp. R Tic. R Cef. R CRO. S

E. coli pénicillinase (10-20 %) plasmidique P. mirabilis (type TEM (5-10 %) ou oxa) K. pneumoniæ + (20-25 %) céphalosporinase Enterobacter inductible (20-40 %) Serratia (30-50 %) …

• C3G ±* • céphamycines • imipénème • ticarcilline + inhibiteur • des bêtalactamases ±

Amp. R Tic. R Cef. R CRO. R

K. pneumoniæ Céphalosporinase • pénicillines (toutes) • imipénème (> 20 %) (± imperméabilité • C1G, C2G, C3G • céphamycines ±* Serratia membranaire) • monobactame (> 30 %) + bêtalactamase Enterobacter à spectre (très) (> 30 %) élargi …

Les C3G et les uréidopénicillines, carboxypénicillines, peuvent in vivo être soumises à un phénomène de séquestration (effet éponge) réduisant leur activité. Il en est de même des céphamycines. Amp : ampicilline ; Tic : ticarcilline ; Cef : céfalotine ; CRO : ceftriaxone ; S : sensible ; r : résistance à bas niveau ; R : résistance à haut niveau.

Traitement antibiotique 175

Tableau IV (suite 1) – Carbapénémases. Dépendance au zinc

Poids moléculaire

Support génétique

Inhibition par le sulbactam

Stenotrophomonas maltophilia

+

118 000

chromosome

-

Bacillus cereus

+

22 500

chromosome

-

Aeromonas hydrophylia et sobria*

+

28 000

chromosome

-

Flavobacterium spp.

+

26 000

chromosome

+

Serratia marcescens*

+

25 000

chromosome

-

Enterobacter cloacæ*

+

30 000

chromosome

-

+ ou ?

26 à 60 000

chromosome

-

Pseudomonas aeruginosa** (IMP1)

+

28 000

plasmide

-

Serratia marcescens * (IMP1)

+

28 000

Plasmide

-

Klebsiella pneumoniæ (IMP1)

+

28 000

Plasmide

-

Acinetobacter Spp.* (ARI1)

+

28 000

Plasmide

-

Bacteroides fragilis (CcrA)

* Isolément limité à quelques très rares souches. ** Fréquent au Japon.

Tableau IV (suite 2) – Action des bêtalatamases sur les bêtalactamines. Pénicillinases

Céphalosporinases

Chr.

Plas.

Ind.

Const.**

BSLE****

Carbapénémase IMP1

Pénicillines Aminopénicillines Uréidopénicilines Carboxypénicillines

+ + +

+ + +

+ + +

+ ±* ±*

+ + +

+ + +

Céphalosporines C1G C2G céphamycines C2G autres C3G céfopérazone C3G oxyiminocéfépime Latamoxef

± ± -

+ + + -

+ ± + + ±* -

+ ± + -

+ + + + ± ±

+ + + + + + +

Monobactames

-

-

+

-

+

-

Carbapénèmes

-

-

-

-

-

+

Activité du sulbactam

+

+ (sauf si TRI)

-

-

+***

-

* Phénomène d’hydrolyse très lent. ** Production à très faible ou à bas niveau. *** Effet variable selon la bêtalactamine. **** Bêtalactamase à spectre étendu. chr. : chromosomique ; plas. : plasmidique ; ind. : inductible ; const. : constitutive (hyperproduction).

176 Sepsis sévère et choc septique

thérapeutique risque d’être insuffisante avec développement d’une infection, avec les antibiotiques « temps-dépendants » comme les bêtalactamines et les quinolones, qui nécessitent le maintien de taux supérieurs à la concentration minimale inhibitrice (CMI) des bactéries pendant toute la période séparant deux injections. Ceci est aussi vrai pour les aminosides antibiotiques « concentration-dépendants » qui nécessitent pour être bactéricides des taux très au-dessus de la CMI des bactéries potentiellement pathogènes, taux qui ne seront probablement pas atteints avec les techniques habituelles de calcul des doses à administrer. Constantes d’élimination (kd) et demi-vie Après une réanimation efficace, on retrouve très souvent un état hyperdynamique et une augmentation de la filtration glomérulaire. Tous les aminosides et la plupart des bêtalactamines sont éliminés par voie rénale. Leur demi-vie est donc très raccourcie et une élimination rapide sera la cause de longues périodes où, entre deux injections, on observe des taux infrathérapeutiques d’antibiotiques (11, 12). Ainsi, tout concourt chez ces malades à utiliser des doses unitaires doubles de celles choisies pour les autres patients. Les intervalles entre deux injections peuvent également être raccourcis, particulièrement si un important volume liquidien est perfusé pour stabiliser l’équilibre cardio-circulatoire.

Application pratique Avant tout, il est indispensable que la molécule parvienne au site de l’infection (ce problème se pose surtout pour les infections neuroméningées, les endocardites et les ostéomyélites). Le choix d’une molécule et de sa posologie doit aussi tenir compte du terrain (nouveau-né, femme enceinte, vieillard) et de la pathologie sous-jacente (insuffisance hépatique, rénale, allergie…). En antibiothérapie probabiliste, le sous-dosage est dangereux car générateur d’échecs thérapeutiques. Schématiquement on distingue les antibiotiques à effet bactéricide temps-dépendant dont l’activité est fonction du temps d’exposition à une concentration supérieure à la CMI : bêtalactamines, rifampicine, glycopeptides, fosfomycine sur les bacilles à Gram négatif, fluoroquinolones sur le staphylocoque et la plupart des antibiotiques sur Pseudomonas aeruginosa. À l’opposé, l’effet bactéricide des antibiotiques concentration-dépendants est fonction du pic de concentration sérique obtenu et donc de la dose administrée. Ce type d’activité concerne essentiellement les aminosides mais aussi l’activité des fluoroquinolones, de la fosfomycine et de l’imipénème vis-à-vis de certains bacilles à Gram négatif (tableau V). Cette notion incite à diminuer le nombre d'injections et à augmenter la posologie unitaire des antibiotiques concentration-dépendants (aminosides) de façon à obtenir des pics de concentration élevée. Par contre, des injections trop

Traitement antibiotique 177

Tableau V – Critères bactériologiques et pharmacocinétiques pour le choix d’un antibiotique. Propriétés bactériologiques Aminosides • Bactéricidie rapide et dose dépendante • Effet post-antibiotique • Pas d'effet inoculum Bêtalactamines, vancomycine • Bactéricidie temps-dépendante • Pas d'effet post-antibiotique • Effet inoculum

Taux d’antibiotique souhaité

Doses à utiliser

Supérieur à la CMI des germes pour une courte période

Dose unique élevée (⫻ 2 ou ⫻ 3 la dose unitaire habituelle)

Supérieur à la CMI des germes pendant toute la durée de l'intervention

• Dose unique d'un produit • à longue demi-vie • Doses répétées d'un produit à • courte demi-vie ou utilisation • en perfusion continue

espacées réduisent l'efficacité des antibiotiques temps dépendants (taux sériques inférieurs à la CMI). Pour ces produits, quatre, six, voire huit injections peuvent être nécessaires.

Utilisation d’une association d’antibiotiques La décision d'utiliser ou non une association d'antibiotiques dépend de nombreux facteurs liés aux bactéries responsables (certaines sont considérées comme difficiles à traiter : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Serratia, Enterobacter), aux antibiotiques prescrits (certains induisent facilement l'émergence de mutants résistants : fosfomycine, rifampicine, acide fusidique, fluoroquinolones) et enfin aux malades (sites infectés difficiles d'accès : infections osseuses, neuroméningées ou sur corps étranger ; immunodépression, pathologie sous-jacente). Le débat entre l'emploi d'une monothérapie ou d'une association semble bien académique lorsque l'analyse concernant le malade, le site de l'infection et le(s) agent(s) bactérien(s) potentiellement responsable(s) est convenablement faite (13-16). À l'évidence, une pyélonéphrite non récidivante (très probablement à Escherichia coli) chez une femme de 20 ans immunocompétente sera traitée et guérie sans problème par l'emploi en monothérapie d'une céphalosporine récente ou d'une fluoroquinolone. Avec la même évidence, un état de choc septique ou une infection nosocomiale grave, quel que soit le terrain, nécessitera, au moins dans un premier temps, l'emploi d'une association d'antibiotiques.

Bases théoriques et expérimentales des associations d’antibiotiques (17) Les objectifs théoriques de la pratique d’une association sont les suivants.

178 Sepsis sévère et choc septique

Élargir le spectre C’est l’objectif recherché le plus facile à atteindre, particulièrement dans le cadre de l’antibiothérapie probabiliste et du traitement des infections polymicrobiennes à flore mixte aéro- et anaérobie. Il est particulièrement justifié avec des antibiotiques à spectre étroit. De nouvelles molécules à spectre large en diminuent la nécessité (tableau VI) sans méconnaître l’inactivité de certaines d’entre elles sur certaines bactéries (staphylocoque méti-R, anaérobies…) Tableau VI – Exemples de situations où une monothérapie peut être envisagée au cours d'infections traitées à l'hôpital. Conditions préalables • absence d'état de choc septique • absence de défaillance viscérale • terrain immunocompétent Pathologies • méningite (enfant de plus de 3 mois et adulte de moins de 60 ans) céphalosporine de troisième génération • pyélonéphrite non récidivante céphalosporine de troisième génération fluoroquinolone • septicémie céphalosporine de troisième génération • infections digestives telle la typhoïde fluoroquinolone • infection urinaire basse (y compris sur sonde)* céphalosporine de troisième génération fluoroquinolone * Y compris nosocomiale.

Obtenir une synergie (tableaux VII et VIII) La synergie résulte d’une interaction positive entre deux antibiotiques dont l’action antibactérienne conjointe est supérieure à la somme des actions de chacun des deux antibiotiques pris isolément. La recherche d’une synergie n’est habituellement justifiée que dans les situations où la bactéricidie est difficile à obtenir avec un seul antibiotique : index thérapeutique faible (rapport concentration locale/CMI faible), défenses locales ou générales inopérantes… Dans certains cas, au lieu de la synergie attendue, c’est un antagonisme qui est observé (tableau IX).

Diminuer l’émergence de souches résistantes (tableau X) Au sein de la population bactérienne visée par le traitement, la proportion de mutants résistants varie selon l'espèce et selon l'antibiotique. Par exemple, la

Traitement antibiotique 179

Tableau VII – Exemples d’indications d'une association d'antibiotiques afin d'obtenir un effet synergique. • Endocardite à entérocoque pénicilline G + aminoside • Endocardite à streptocoque tolérant pénicilline G + aminoside • Endocardite à streptocoque sur prothèse pénicilline G + aminoside • Endocardite sur prothèse à Staphylococcus aureus méticilline-sensible et à souches à coagulase négative bêtalactamine + aminoside • Listériose (méningo-encéphalite) ampicilline + aminoside • Infection à streptocoque B bêtalactamine + aminoside • Infection à Pseudomonas bêtalactamine + aminoside • Infection à staphylocoque méticilline-résistant vancomycine-rifampicine

Tableau VIII – Effets synergiques des associations d'antibiotiques. Associations

Mécanismes d'action

Bactéries concernées

bêtalactamine + aminoside incorporation intrabactérienne – coques à Gram + accrue de l'aminoside – bactéries à Gram – Listeria – bactéries tolérantes vancomycine + aminoside

idem

bêtalactamine + fosfomycine

inhibition de la synthèse de la PLP*2a

2 bêtalactamines

triméthoprime + sulfaméthoxazole

– coques à Gram + – staphylocoque méticilline-résistant – pneumocoque pénicilline-résistant

– inhibition des bêtalactamases – bactéries à Gram – action simultanée sur plusieurs PLP – blocage à deux niveaux – bactéries à Gram + et Gram de la même voie métabolique

vancomycine + rifampicine

?

– staphylocoque

* PLP : protéines de liaison des pénicillines.

Tableau IX – Associations d'antibiotiques pouvant avoir un effet antagoniste. Associations

Bactéries

aminoside + chloramphénicol

Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniæ

ampicilline + chloramphénicol

Pneumocoque, Listeria monocytogenes, streptocoque B

rifampicine + bêtalactamine vancomycine + rifampicine péfloxacine + rifampicine

Staphylococcus aureus*

* Antagoniste in vitro, contredit par une fréquente efficacité in vivo.

180 Sepsis sévère et choc septique

Tableau X – Facteurs favorisant l'émergence de souches bactériennes résistantes. Antibiotiques acide fusidique, fosfomycine, rifampicine, fluoroquinolones, novobiocine Bactéries Pseudomonas, Xanthomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus indole positif, Acinetobacter, Mycobactéries, Staphylococcus. Autres facteurs • rapport thérapeutique « taux tissulaire d'antibiotiques/CMI des germes » faible (< 10) • inoculum bactérien important (> 105 à 107/ml) • présence d'un corps étranger • foyer profond (endocarde, ostéo-articulaire, neuroméningé) • association de 2 bêtalactamines.

proportion de bactéries mutantes résistantes aux bêtalactamines par hyperproduction de céphalosporinase est d'environ 10-6 pour Enterobacter cloacæ, mais seulement de 10-10 pour Escherichia coli. La proportion de mutants résistant à la fois à deux antibiotiques est beaucoup plus faible puisque égale au produit des proportions de mutants résistant à chacun des deux antibiotiques. Le nombre absolu de mutants résistants est ainsi toujours en relation directe avec la proportion de mutants et la taille de la population bactérienne (inoculum). La sélection, sous traitement, de mutants résistants est conditionnée par les paramètres pharmacodynamiques. Elle n'est possible que si la concentration de l'antibiotique au sein du site infectieux est supérieure à la CMI de l'antibiotique vis-à-vis de la population sensible et inférieure à la CMI de l'antibiotique vis-à-vis de la sous-population résistante. De manière générale, le risque de sélection est particulièrement élevé (tableau X) : – pour certains antibiotiques comme la rifampicine, les fluoroquinolones, l'acide fusidique, la fosfomycine ; – pour certaines bactéries comme Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacter spp, Serratia spp et les staphylocoques méti-R… En pratique, il est particulièrement élevé pour les bactéries hospitalières en cause lors d'infections nosocomiales vis-à-vis des antibiotiques habituellement utilisés : – Staphylococcus aureus méti-R, lors d'un traitement par rifampicine, acide fusidique, ou fosfomycine ; – bacilles à Gram négatif naturellement producteurs de céphalosporinases chromosomiques inductibles (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, Providencia, Morganella) lors du traitement par une céphalosporine de troisième génération ou une pénicilline à large spectre ; – Pseudomonas aeruginosa et traitement par l'imipénème ; – Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. et Serratia spp. lors d'un traitement par une fluoroquinolone. Ces situations conduisent à recommander une association de deux antibiotiques, non affectés par un même mécanisme de résistance, et pénétrant tous

Traitement antibiotique 181

deux correctement au site de l'infection, afin d'obtenir une bithérapie effective. Il est nécessaire de rappeler qu'il faut utiliser des posologies suffisantes et un rythme d'administration prenant en compte les propriétés pharmacodynamiques de chacun des partenaires de l'association de manière à assurer : – une concentration élevée au pic pour les aminosides ; – une concentration résiduelle élevée pour les glycopeptides ; – une aire sous la courbe optimale pour les fluoroquinolones ; – un rythme d'administration des bêtalactamines adapté à leur demi-vie d'élimination. Enfin, il faut mentionner que la réduction de l'inoculum bactérien (chirurgie, drainage), toujours recommandée, concourt aussi à la réduction du risque de sélection de mutants résistants.

Diminuer la toxicité du traitement Cet objectif est illusoire. Les antibiotiques utilisés en association doivent être utilisés chacun aux doses préconisées par l'AMM. Les associations additionnent les risques d'effets indésirables de chaque médicament et peuvent être responsables d'une potentialisation de toxicité.

Pour quelles bactéries une association ? Bacilles à Gram négatif L'usage d'une association est recommandé, quel que soit l'antibiotique utilisé, dans le traitement des infections à Pseudomonas aeruginosa du fait de sa moindre sensibilité, de mécanismes particuliers de résistances et de la sélection fréquente de mutants résistants sous traitement (18, 19). Bien que l'intérêt d'une bithérapie n'ait jamais été formellement démontré en clinique, une approche similaire peut s'envisager pour Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp. et les Entérobactéries sécrétrices de bêtalactamases à spectre étendu ou ayant un niveau de résistance inhabituel par rapport à leur espèce.

Cocci à Gram positif Pour le traitement d'une infection grave à entérocoque, il est indispensable de recourir à une association à de la gentamicine (sauf exception). Pour les infections à Staphylococus aureus, une association se justifie à la phase initiale du traitement particulièrement lorsque les conditions d'accès des antibiotiques au sein du tissu infecté sont aléatoires (endocardites, infections osseuses…).

182 Sepsis sévère et choc septique

Pour quels antibiotiques une association ? Certains antibiotiques, caractérisés par un risque élevé de sélection de mutants résistants, comme l’acide fusidique, la fosfomycine ou la rifampicine, doivent toujours être utilisés en association. Pour les mêmes raisons, les fluoroquinolones doivent être utilisées en association (sauf dans les infections urinaires simples) pendant la phase initiale du traitement des infections à staphylocoque, à Pseudomonas aeruginosa ou à d’autres bacilles à Gram négatif résistant à l’acide nalidixique.

Pour quel terrain une association ? Le caractère inapproprié d’une antibiothérapie probabiliste, dans les infections graves, s’accompagne d’une augmentation de la mortalité, d’autant plus que le terrain est altéré (décès attendu dans l’année selon la classification de Mac Cabe). Chez le patient neutropénique fébrile, les données disponibles montrent qu’une monothérapie de première intention par une bêtalactamine à large spectre est justifiée lorsque la neutropénie est dite à faible risque, c’est-à-dire peu profonde et de durée prévisible inférieure à sept jours (20, 21). L’utilisation d’une monothérapie chez de tels patients, ayant habituellement subi une chimiothérapie pour tumeur solide, impose une surveillance étroite de l’évolution pour prendre une décision rapide d’élargissement ou d’adaptation du traitement. En revanche, une association d’antibiotiques est recommandée dans le traitement des états fébriles au cours des neutropénies à risque élevé.

Pour quelles pathologies une association ? Pneumonies nosocomiales Pour le traitement des pneumonies nosocomiales précoces (survenant avant le cinquième ou septième jour) sans signe de gravité et sans facteur de risque de bactéries multi-résistantes, une monothérapie est probablement aussi efficace qu’une association. En revanche, pour les pneumonies survenant tardivement au cours d’un séjour en réanimation ou chez des patients immunodéprimés (corticothérapie, chimiothérapie…), Pseudomonas aeruginosa, et éventuellement Staphylococcus aureus méti-R, doivent être pris en compte lors du traitement probabiliste et l’utilisation d’une association, voire d’une trithérapie, pour couvrir l’ensemble des probabilités s’avère justifiée dans l’attente des résultats des examens bactériologiques indispensables (22).

Traitement antibiotique 183

Méningites nosocomiales En traitement probabiliste, l’objectif est d’être actif sur les staphylocoques et les entérobactéries. L’association céfotaxime (ou ceftriaxone)-fosfomycine peut y répondre. Après identification, les méningites à staphylocoques méti-R peuvent aussi être traitées avec cette association ou par la vancomycine. Pour le traitement des méningites à entérobactéries, le choix entre une monothérapie et une association se fera en fonction de la bactérie impliquée. Celles à Pseudomonas aeruginosa doivent être traitées par une association.

Infections intra-abdominales (23) Péritonites communautaires Pour les cas de gravité modérée, où le traitement chirurgical a pu être correctement effectué, une monothérapie peut être utilisée. Dans les formes graves, une association comportant un aminoside et une pénicilline active sur les anaérobies peut être recommandée. Péritonites nosocomiales La flore bactérienne en cause est variée : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Citrobacter, Enterococcus sp… Une antibiothérapie probabiliste à large spectre doit être débutée précocement, le plus souvent par une association, en raison de la gravité et de l’incertitude bactériologique.

Infections urinaires De nombreux antibiotiques ont une excellente diffusion urinaire. Leur pénétration tissulaire est cependant variable. Lorsque la bactérie est normalement sensible, une monothérapie est recommandée, en l’absence de collection, d’uropathie lithiasique obstructive, de signes de gravité, d’immunosuppression.

Les infections sur cathéter Lorsque la gravité de la situation impose un traitement probabiliste, le recours à une association est possible. Le traitement doit toujours prendre en compte le staphylocoque méti-R.

Infections de la peau et des tissus mous Certaines sont monomicrobiennes, dues à Streptococcus pyogenes ou à Clostridium perfringens, d’autres plurimicrobiennes (streptocoques, staphylocoques, bacilles à Gram négatif et anaérobies sensibles ou non aux bêtalactamines).

184 Sepsis sévère et choc septique

Chez ces malades, souvent chirurgicaux, devant la gravité locale ou générale, la rapidité d’extension des lésions, l’impossibilité sur l’aspect clinique d’affirmer la nature du germe responsable de l’infection, le traitement probabiliste comporte habituellement une association antibiotique.

Sepsis sévères d’origine indéterminée La présence d’un sepsis sévère impose la prescription d’une antibiothérapie d’urgence. De nombreux agents pathogènes sont potentiellement impliqués et le traitement est le plus souvent probabiliste. Une association d’antibiotiques est généralement prescrite. Le choix habituel repose sur la prescription d’une bêtalactamine (active sur Pseudomonas aeruginosa en cas d’infection nosocomiale) associée à un aminoside (gentamicine pour les infections communautaires ou nosocomiales précoces ; amikacine ou isépamicine dans les autres cas). Une fluoroquinolone peut parfois remplacer l’aminoside. Le choix des antibiotiques se discute en fonction du contexte clinique et épidémiologique.

Réévaluation d’une association curative d’antibiotiques : maintien de l’association ou retour à la monothérapie ? Les associations d’antibiotiques accentuent la pression de sélection et majorent le coût du traitement. Elles ne sont le plus souvent justifiées qu’en début de traitement. L’élargissement du spectre n’est plus légitime, dès lors que le diagnostic bactériologique est obtenu et que le traitement peut être ciblé. Les preuves cliniques du bien-fondé de l’emploi d’une association pour obtenir un effet synergique sont rares. On peut supposer qu’après deux à trois, maximum cinq jours, de traitement, l’état du patient s’étant amélioré, l’inoculum bactérien étant réduit, il soit raisonnable de supprimer un des partenaires de l’association. Une très large expérience conforte cette attitude qui peut être appliquée à de nombreuses situations cliniques. Dans certaines situations très spécifiques comme les infections à entérocoques, les endocardites infectieuses ou les infections osseuses, les données disponibles conduisent à l’utilisation d’une association pour une durée plus prolongée, voire pour la totalité du traitement. Les données cliniques justifiant le maintien prolongé d’une association d’antibiotiques pour prévenir l’émergence de résistances bactériennes sont quasiment inexistantes. Au total, dans la plupart des cas, le passage à une monothérapie doit s’envisager après deux à cinq jours. Lors de l’emploi d’une association bêtalactamine-aminoside ou fluoroquinolone, c’est la bêtalactamine qui est conservée. Lors de l’emploi d’une association fluoroquinolone-aminoside, c’est la fluoroquinolone qui doit être conservée. L’utilisation prolongée des aminosides n’est qu’exceptionnellement justifiée.

Traitement antibiotique 185

Conduite du traitement Antibiothérapie chez un sujet polytraumatisé Lésions abdominales Les principes de choix des antibiotiques sont les mêmes que ceux appliqués en cas de péritonite secondaire (voir ci-dessous).

Fractures ouvertes Bactéries cibles Les staphylocoques dorés méticilline-sensibles sont des pathogènes très souvent présents. Ils doivent obligatoirement être inclus dans le spectre d'activité de l'antibiothérapie choisie. La présence de Staphylococcus epidermidis est possible et ceux-ci sont souvent résistants à la méticilline (40 % des cas). Cependant, en raison du faible inoculum et d'une certaine activité reconnue des céphalosporines de deuxième génération sur cette bactérie, les glycopeptides ne sont jamais prescrits de première intention (à l'exception des sujets allergiques aux bêtalactamines) pour le traitement des fractures ouvertes. Des bacilles à Gram négatif (BGN) sont présents en cas de fractures ouvertes d'autant plus que le stade de Cauchoix est plus élevé. Il s'agit d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniæ et d'autres entérobactéries communautaires. Antibiothérapies proposées et durée de prescription (24) Il est possible de sélectionner une céphalosporine de première génération (céfazoline) ou de deuxième génération (céfuroxime, céfamandole), ou une association aminopénicilline-inhibiteur de bêtalactamases (amoxicilline + acide clavulanique, ampicilline + sulbactam). En cas d'allergie au bêtalactamines, on peut choisir une association clindamycine ou vancomycine + aminoside. Il est parfois conseillé, quelle que soit l'antibiothérapie prescripte, d'associer un dérivé imidazolé anti-anaérobie (métronidazole, ornidazol), afin d'assurer une meilleure et plus complète action sur les bactéries anaérobies. Cette attitude n'a jamais fait l'objet d'une validation correcte et il faut se souvenir que les propositions thérapeutiques ci-dessus permettent toutes une activité sur les bactéries anaérobies telluriques qui sont en cause en cas de traumatisme. La durée optimale de prescription est de vingt-quatre à quarante-huit heures car, si le stade de Cauchoix influe sur l'incidence de l'infection, la durée de l'antibiothérapie, elle, n'a pas d'effet.

186 Sepsis sévère et choc septique

Traumatisme du thorax (24) Bactéries cibles Ce sont les mêmes que celles envisagées en cas de fracture ouverte. Il s'agit de staphylocoques méticilline-sensibles et d'entérobactéries communautaires. Du fait de la fréquence des empyèmes (jusqu'à 30 %) en l'absence d'antibiothérapie, celle-ci est systématiquement prescrite. Antibiothérapies proposées et durée de prescription Il est habituel de sélectionner une céphalosporine de deuxième génération (céfamandole, céfuroxime) ou une association aminopénicilline/inhibiteur des bêtalactamines (amoxicilline + acide clavulanique, ampicilline/sulbactam). En cas d'allergie aux bêtalactamines, c'est l'association clindamycine + aminoside (gentamicine) qui est utilisée. En cas de plaie intéressant l'œsophage, il est habituel de prescrire une céphalosporine de troisième génération (ceftriaxone), éventuellement associée à un aminoside (gentamicine). Cette attitude n'a jamais été documentée dans une étude comparative. En cas d'allergie aux bêtalactamines, la même attitude que pour les plaies du thorax est à adopter.

Plaies cranio-cérébrales (24) Les traumatismes de la tête et du cou peuvent se compliquer d'ostéomyélites du crâne, d'empyème, d'abcès cérébraux ou de méningite. Bactéries cibles Les principaux pathogènes sont, là aussi, les staphylocoques méticillinesensibles et les bacilles à Gram négatif de type entérobactéries communautaires. La présence de bactéries anaérobies est exceptionnelle et celles présentes (anaérobies de la flore tellurique) ont une excellente sensibilité aux bêtalactamines sélectionnées ci-dessous. Les plaies cranio-cérébrales pénétrantes par projectiles ne présentent pas de particularités. Le staphylocoque méticilline-sensible domine à côté des cocci à Gram négatifs, de quelques bacilles à Gram négatif et parfois (> 10 %) de streptocoques. Clostridium et bactéries anaérobies sont presque totalement absents. Antibiothérapie proposée et durée de prescription Il n'existe aucune attitude validée dans ce domaine par des études cliniques de qualité. En fonction des bactéries cibles il est proposé de sélectionner une antibiothérapie par une association aminopénicilline + inhibiteur de bêtalactamines (amoxicilline + acide clavulanique, ampicilline + sulbactam). Une céphalosporine de deuxième génération peut aussi être prescrite (céfamandole ou céfuroxime). En cas d'allergie aux bêtalactamines, on peut

Traitement antibiotique 187

proposer de la péfloxacine ou de la ciprofloxacine. La durée de prescription est limitée à quarante-huit heures. Cas particulier des fractures isolées de la base du crâne avec fistule de LCR (tableau XI) Tableau XI – Antibiothérapie prophylactique et fistule de LCR. Auteurs

Antibiotiques

Brawley et Kelly 1967

Pénicilline G, streptomycine chloramphénicol

Leech 1973-1974

Pénicilline G, sulfamides, autres antibiotiques

Mincy 1966

Pénicilline G

Raskind et Doria 1966

Divers antibiotiques

Mc Gee 1970

Divers antibiotiques

Ignelzi et Van Der Ark 1975

Ampicilline, céphalotine

Hoff 1976

Rien (0 méningite)

Klattersky 1976

Pénicilline G

Commentaires

Aucun traitement antibiotique prophylactique n'a fait la preuve de son efficacité

De nombreuses études rapportées dans le tableau XI ont analysé cette situation (25-33). La mise en communication des méninges avec les cavités aériennes crâniennes (sinus, rocher…) expose au risque de méningites bactériennes, d'autant plus que les moyens locaux de défense contre l'infection sont très faibles : pas de cellules macrophagiques, pas de polynucléaires, très faible taux d'immunoglobulines. Environ 10 à 25 % des sujets présentant une fistule de LCR après traumatisme développeront une infection méningée. Le délai de survenue est de quelques jours à quelques années. Il est donc tentant de prescrire une antibiothérapie visant à prévenir le développement bactérien en particulier de Streptococcus pneumoni et beaucoup plus rarement d'Hæmophilus influenzæ. Des épisodes de ménigites à Streptococcus aureus (rarement méticilline-résistant) ou à bacilles à Gram négatif peuvent se développer au cours d'hospitalisations prolongées ou de prescription de traitements antibiotiques à large spectre. En fait, les résultats sont parfaitement concordants et montrent l'inutilité d'une antibiothérapie prophylactique dans toutes les études comparatives. En pratique, il faut proscrire toute utilisation d'antibiotique dans cette indication, une éventuelle antibiothérapie courte n'étant prescrite que pour des lésions associées le nécessitant. Ces malades sont étroitement surveillés en milieu neurochirurgical, et traités, après contrôle du LCR, par ponction lombaire, indiquée sur la présence de signes neuro-méningés dans un contexte fébrile.

188 Sepsis sévère et choc septique

Plaies des parties molles Les bactéries cibles sont essentiellement les staphylocoques méticillinesensibles et les bactéries anaérobies de la flore tellurique dont Clostridium perfringens L'antibiothérapie proposée, après parage, est une association aminopénicilline + inhibiteur de bêtalactamines (amoxicilline + acide clavulanique, ampicilline + sulbactam). En cas d'allergie, c'est de la clindamycine qui sera prescrite. Une durée de vingt-quatre à quarante-huit heures est suffisante.

Plaies oculaires Elles nécessitent une antibiothérapie active contre les staphylocoques méticilline-sensibles et éventuellement les BGN. Il est possible de sélectionner une quinolone de deuxième génération (péfloxacine, ciprofloxacine, oxoflaxine) éventuellement associée à de la fosfomycine.

Méningite purulente communautaire (34) L'antibiothérapie d'une méningite purulente communautaire est une urgence absolue. Le choix, probabiliste, est fondé sur d'éventuels éléments d'orientation étiologique, le profil de résistance des bactéries responsables et la présence de signes de gravité. Les principaux éléments d'orientation étiologique sont : – en faveur de Streptococcus pneumoniæ : antécédents de traumatisme crânien, de chirurgie de la base du crâne, rhinorrhée, début brutal, présence de signes neurologiques, otite, sinusite ou pneumopathie associée, asplénie et infection à VIH ; – en faveur de Neisseria meningitidis : notion d'épidémie, purpura ; – en faveur de Listeria monocytogenes : état d'immunodépression, signes de rhromboencéphalie, LCR peu trouble avec formule panachée ; – en faveur de Hæmophilus influenzæ : âge < 5 ans, absence de vaccination. Sur le plan microbiologique, sont en prendre en compte la fréquence croissante des pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP), la résistance d'Hæmophilus à l'amoxicilline (production de bêtalactamase) et de Listeria aux céphalosporines de troisième génération (C3G) (résistance naturelle). Les principaux signes de gravité sont : Purpura fulminans, coma profond (score de Glasgow < 8), défaillance cardio-respiratoire. Le choix de l'antibiothérapie est orienté en première approche par l'âge du malade (tableau XII) et est mieux ajusté en fonction de la présence d'éléments d'orientation en faveur de l'agent infectieux responsable, de signes de gravité et/ou de facteurs de risque de PSDP (tableau XIII).

Traitement antibiotique 189

Tableau XII – Traitement des méningites purulentes à examen direct négatif, en l'absence d'éléments d'orientation étiologique et de signes de gravité. Antibiotique

Posologie (mg/kg/j)

Voie d'administration

Enfant > 3 mois

Céfotaxime ou ceftriaxone

200-300 70-100

4 perfusions 1 ou 2 injections intraveineuses

Adulte

Amoxicilline ou céfotaxime ou ceftriaxone

200 200-300 70-100

4-6 perfusions 4 perfusions 1 ou 2 injections intraveineuses

Tableau XIII – Traitement des méningites purulentes à examen direct négatif, selon l'orientation étiologique et/ou en présence de signes de gravité. Adaptation thérapeutique posologie-modalités

Orientation étiologique Enfant

Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniæ Hæmophilus influenzæ

Adulte

Streptococcus pneumoniæ Si suspicion de PSDP et/ou signes de gravité Listeria Neisseria meningitidis

Enfant et adulte Absence d'orientation et signes de gravité

Amoxicilline ou C3G* C3G* + vancomycine 40-60 mg/kg/j, 4 perf.** ou perf. continue (dose de charge 15 mg/kg) C3G* Amoxicilline ou C3G* C3G* + vancomycine 40-60 mg/kg/j 4 perf** ou perf. continue (dose de charge 15mg/kg) Amoxicilline indispensable en association avec gentamicine ou cotrimoxazole Amoxicilline ou C3G* Amoxicilline + C3G*

* C3G = céfotaxime ou ceftriaxone (voir tableau XII pour les posologies). ** Perfusion > 60 minutes.

Le choix de l'antibiothérapie est alors réévalué à la quarante-huitième heure sur les données cliniques et la ponction lombaire. Le problème le plus difficile est celui des méningites à pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline. Dans le cas où l'évolution est favorable, l'attitude est fonction de la CMI de la céphalosporine utilisée : – CMI de la C3G < 0,5 mg/l : arrêt de la vancomycine, et éventuellement réduction de la posologie de la C3G ou passage à l'amoxicilline (si CMI de l'amoxicilline est < 0,12 mg/l) ; – CMI de la C3G ≥ 0,5 mg/l, poursuite du traitement initial. En cas d'échec clinique et/ou microbiologique, le traitement doit être modifié en prenant en compte les résultats de la seconde PL, de la CMI de l'antibiotique et d'un éventuel dosage d'antibiotiques dans le LCR. Actuellement, le choix de l'association à utiliser ne peut se concevoir qu'après concertation avec le microbiologiste parmi une liste d'antibiotiques comportant imipénème, rifampicine, fosfomycine, etc.

190 Sepsis sévère et choc septique

Méningites iatrogènes et traumatiques Elles présentent des particularités en fonction des germes en cause qui sont différents de ceux des méningites communautaires (35). On rencontre dans près de 40 % des cultures des bacilles Gram négatif (souvent multirésistants) dans les méningites iatrogènes et traumatiques (Hæmophilus influenzæ exclus) contre moins de 5 % dans les communautaires. Ainsi, dans les méningites postopératoires, 70 % des germes sont des bacilles à Gram négatif. Ce sont essentiellement des entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa. Les staphylocoques ne sont isolés que dans 10 à 20 % des cas. En revanche, dans les ventriculites sur dérivation externe, les staphylocoques deviennent aussi fréquents que les bacilles à Gram négatif. Les méningites survenant dans les suites de plaies cranio-cérébrales sont le plus souvent polymicrobiennes et l'on retrouve des cocci Gram positif (staphylocoques, streptocoque), des bactéries anaérobies telluriques et parfois des bacilles à Gram négatif. Les traitements sont résumés dans le tableau XIV. Tableau XIV – Traitement antibiotique des méningites iatrogènes et traumatiques selon le germe. Germe suspecté

Premier choix et posologie

céfotaxime (200 mkg/j) Enterobactéries (BGN**) + péfloxacine (800 mg/j)

Alternatives péfloxacine + aminoside*

Pseudomonas æruginosa Acinetobacter (BGN**)

ceftazidime (6 g/j) + ciprofloxacine (800 mg/j) ou aminoside *

Staphylocoque (cocci gram +)

céfotaxime (200 mg/kg/j) + fosfomycine (4 g/8 h)

Anaérobies

aminopénicilline et imidazolés imipénème

Pas de germe suspecté

céfotaxime + fosfomycine ou ceftazidime + fosfomycine

ménopénème (6 g/j) + aminoside* ou ciprofloxacine + aminoside vancomycine perfusion continue (60 mg/kg/j) ± rifampicine ou fosfomycine ou cotrimoxazole péfloxacine + vancomycine perfusion continue

* Les aminosides sont administrés par voies générale et intrathécale (20 à 50 mg pour l'amikacine et 10 à 20 mg pour la gentamicine et la tobramycine toutes les vingt-quatre heures). ** BGN : bacille Gram négatif.

La surveillance du traitement de ces méningites repose sur l’évaluation de l’état clinique du patient. En cas d’échec, il faudra rechercher un abcès ou un empyème nécessitant un traitement chirurgical. L’étude du pouvoir bactéricide du LCR permet parfois de comprendre certains échecs. La durée du traitement est d’au moins de huit à quinze jours pour les germes les plus sensibles et de trois semaines, voire plus, pour les germes ayant tendance à entraîner des récidives comme le staphylocoque ou le Pseudomonas.

Traitement antibiotique 191

Péritonite secondaire (23) Les péritonites sont des infections sévères, qui nécessitent toujours la mise en route d'une antibiothérapie empirique en fonction du contexte communautaire ou nosocomial et de la localisation. À l'étage sus-mésocolique, on retrouve Escherichia coli, des streptocoques, des lactobacilles, moins souvent des bactéries anaérobies et rarement des staphylocoques. À l'étage sous-mésocolique, les inoculum bactériens sont beaucoup plus élevés, allant jusqu'à 1012 bactéries/g de selles dans le côlon. On retrouve Escherichia coli en abondance, associé à d'autres entérobactéries (Klebsiella, Enterobacter, Proteus), Streptococcus, Enterococcus assez souvent, mais bien plus rarement Staphylococcus… Dans 96 à 100 % des cas, une abondante flore anaérobie est présente : Bacteroides spp (dont Bacteroides fragilis) est prédominant, associé à Fusobacterium, Clostridium spp, Peptococcus, Peptrostreptococcus, Eubacterium. Dans la sphère génitale, Escherichia coli et les streptocoques sont le plus souvent isolés. En cas de salpingite, la présence de Neisseria gonorrhoeræ est souvent retrouvée. Les bactéries anaérobies sont présentes dans plus de 90 % des cas : Bacteroides fragilis, autres Bacteroides, C. perfringens, etc. (36). Ainsi les péritonites sont des infections mixtes liées au développement synergique de bactéries aérobies et anaérobies. Dans une phase précoce les entérobactéries (surtout Escherichia coli) sont responsables d'épisodes bactériémiques et d'une importante mortalité. En cas de survie, des abcès intra-abdominaux se développent, liés à l'action de Bacteroides fragilis. La stratégie antibiotique se doit d'associer un produit actif sur les BGN aérobies et sur les bactéries anaérobies (voir tableaux XV et XVI). Enterococcus est isolé dans 15 à 25 % des cas de péritonite ; cependant, la réalité de sa pathogénicité reste discutée. Aucun consensus ne peut être obtenu sur son rôle pathogène. Par contre, chez l'animal, Enterococcus est reconnu comme responsable d'une mortalité de 10 à 15 % dans les modèles expérimentaux. Sur le plan pratique, Enterococcus n'est pas toujours pris en compte dans le spectre d'activité de l'antibiothérapie probabiliste (voir infra). Par contre, l'antibiothérapie peut être adaptée à cette bactérie, secondairement, si elle est retrouvée dans les hémocultures ou le pus d'abcès. En ce qui concerne les péritonites nosocomiales, elles sont caractérisées par la fréquence d'isolement de Staphylococcus, d'Enterococcus, et de BGN potentiellement multirésistants comme Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, voire Serratia. L'isolement de Candida albicans est également fréquent. Les bactéries anaérobies restent très fréquentes. On comprend donc que la stratégie de choix du traitement probabiliste doit s'adapter au profil microbiologique spécifique (tableau XV). Dans les péritonites secondaires nosocomiales, aucune solution n'est à l'évidence satisfaisante. Céfépime, cefpirome et ceftazidime ont une large activité sur les BGN hospitaliers y compris Pseudomonas aeruginosa pour lequel la résistance à la ceftazidime reste inférieure à 20 %. L'aminoside à associer (37) est choisi en fonction de l'écologie locale mais l'amikacine présente l'activité la plus régulière sur Pseudomonas aeruginosa et globalement le taux de résistance

192 Sepsis sévère et choc septique

Tableau XV – Traitements antibiotiques des péritonites communautaires. Propositions thérapeutiques

Commentaires

Monothérapie : céfoxitine

Pas d'action sur Enterococcus

amoxicilline + ac. clavulanique (non recommandée en monothérapie. Une association avec la gentamicine peut être proposée)

Action inconstante sur les BGN aérobies ; résistance (ou souches intermédiaires) des Escherichia coli communautaires : 25 %

Associations. • aminoside + imidazolé ou clindamycine • ceftriaxone (ou céfotaxime) + imidazolé • aztréonam + clindamycine

Pas d'action sur Enterococcus Pas d'action sur Enterococcus Pas d'action sur Enterococcus

Choc septique ou sepsis sévère pipéracilline + tazobactam + gentamicine

le plus faible sur les BGN hospitaliers. Une antibiothérapie orientée sur Pseudomonas aeruginosa est envisagée dans certaines circonstances : isolement dans les cultures (drains, hémocultures), écologie de l'unité de soins, antibiothérapie antérieure, traitement immunosuppresseur, infection persistante. Le choix se fait entre ceftazidime (+ imidazolé) ou pipéracilline-tazobactam (Tazocilline®) ou imipénème, a priori associés à l'amikacine. Si le contexte s'y prête, un traitement antifongique (amphotéricine B) peut être ajouté aux agents antibactériens (tableau XVI). Tableau XVI – Traitements antibiotiques des péritonites nosocomiales. Propositions thérapeutiques

Commentaires

Céfépime, cefpirome ou ceftazidime + imidazolé + Meilleure actvité sur Pseudomonas aeruginosa aminoside (amikacine). de la ceftazidime et de l'amikacine. Pas d'action sur Enterococcus. Piperacilline + tazobactam + amikacine.

Associer à l'amikacine si présence de Pseudomonas aeruginosa.

Imipénème + amikacine.

Résistance de Pseudomonas aeruginosa : 20 % en monothérapie avec l’imipénème.

Traitement antifongique.

À rajouter si suspicion d'infection à levures.

Choix de l'antibiothérapie empirique lors d'une pneumonie nosocomiale Streptococcus pneumoniæ (45 %), Hæmophilus influenzæ (18 %), Escherichia coli (12 %), Staphylococcus aureus (10 %) sont responsables des pneumonies observées pendant les quatre premiers jours d'hospitalisation chez un patient antérieurement sain (22, 38). Passé ce délai, ou chez un patient antérieurement hospitalisé, c'est la flore hospitalière qui devient prédominante avec apparition

Traitement antibiotique 193

de bacilles à Gram négatif (60 %) et en particulier de Pseudomonas aeruginosa (22, 39, 40). Parmi les cocci à Gram positif, il faut noter une part prédominante de Streptococcus aureus résistant à la méticilline (en fonction du service, plus de 50 % des S. aureus). Enfin, il faut souligner la fréquence des infections polymicrobiennes et l’existence, lorsqu'on les recherche de manière spécifique, de germes anaérobies. Ainsi, l'antibiothérapie de première intention des pneumonies s'appuie sur les données épidémiologiques dans l'attente des résultats microbiologiques pour adapter l'antibiotique aux germes retrouvés. Au total, dans les pneumonies nosocomiales précoces, est prescrit de l’Augmentin® ou une céphalosporine de troisième génération (céfotaxime, ceftriaxone), associé éventuellement à de la gentamicine. Dans les pneumonies nosocomiales tardives, une bithérapie en première intention est proposée associant une bêtalactamine type céfépime, cefpirome ou céftazidime (± imidazolé) à l'amikacine ou à la ciprofloxacine. En fonction du contexte épidémiologique local, la vancomycine peut être associée aux antiobiotiques précédents.

Infections sur cathéter (41) C'est une complication rare, mais grave, lors de l'utilisation d'un cathéter. Le traitement comporte deux volets : que faire vis-à-vis du cathéter (retrait, échange sur guide, maintien) et quelle antibiothérapie choisir ? L'attitude visà-vis du cathéter est rarement conservatrice, sauf en cas de cathéter implanté pour chimiothérapie ou nutrition artificielle au long cours. Le retrait ne pose pas de problème si le cathéter n'est plus nécessaire pour le traitement du malade. L'échange sur guide peut être une solution chez certains malades. Le retrait du cathéter avec remise en place sur un autre site est la seule solution chez les malades présentant des signes locaux d'infection certains ou douteux, et si le cathéter est nécessaire au traitement. Dans tous les cas, une réévaluation clinique est nécessaire à la quarante-huitième heure. Le tableau XVII résume la conduite à tenir (78). Le traitement probabiliste doit être efficace sur les BGN, éventuellement Pseudomonas aeruginosa (en fonction de l’écologie du service), et les statphylocoques souvent considérés comme méticilline-résistants. On peut proposer la prescription d’une céphalosporine de troisième génération sans (céfotaxime, ceftriaxone) ou avec (ceftazidime) activité sur Pseudomonas aeruignosa, associée à un aminoside (amikacine) et éventuellement à de la vancomycine. En cas de choc septique, on prescrira : ceftazidime + amikacine + vancomycine. Lorsque les résultats des cultures sont disponibles, les antibiotiques sont choisis en fonction des bactéries isolées : méticilline ± gentamicine pour Staphylococcus aureus méticilline-sensible ; vancomycine ± acide fusidique ou fosfomycine pour Streptococcus aureus méticilline-résistant ; ampicilline ou vancomycine pour Enterococcus ; ceftriaxone ± amikacine pour les entérobactéries ; ceftazidime ± amikacine pour Pseudomonas.

194 Sepsis sévère et choc septique

Tableau XVII – Infection sur cathéter. Malade porteur d’un cathéter central de longévité courte. Conduite pratique en première intention. Symptômes Signes généraux + Avec signes locaux Sans signes locaux Signes généraux Avec signes locaux

Maintien/ Retrait du cathéter Retrait impératif Retrait si possible, ou échange sur guide Retrait impératif

Antibiothérapie

Pas d'AB d'emblée (ou de modification d'une AB préexistante) sauf choc septique ou sepsis sévère (cf. tableau I) Pas d'AB

Réévaluation à la 48e heure Syndrome clinique à Résultats bactériologiques Conduite pratique la 48e heure Résolution complète Pas d'antibiothéraphie (AB) stable Si échange sur guide : maintien du nouveau cathéter + Si échange sur guide : retrait du nouveau cathéter. Si Staphylococcus aureus AB ≥ 14 jours. Autre micro-organisme : pas d'AB ou durée brève (< 7 j) selon contexte et pathogénicité du micro-organisme Persistance Refaire des prélèvements. Autre foyer ? Cause ou aggravation non infectieuse ? + Si échange sur guide : retrait impératif du nouveau cathéter. Thrombophlébite ? AB adaptée ≥ 14 jours.

Pyélonéphrites aiguës (42) Les principales bactéries pathogènes sont Escherichia coli (80 %), Klebsiella (4 %), Enterobacter (2 %), Proteus mirabilis (2 %), Staphylococcus aureus (4 %), Enterococcus (3-5 %). Avant le traitement, un ECBU et des hémocultures sont pratiqués. En présence d’une première poussée de pyélonéphrite chez une femme jeune, sans antécédent uronéphrologique, une radiographie sans préparation de l’abdomen et une échographie rénale sont les deux seuls examens d’imagerie à demander, afin d’éliminer un obstacle urologique nécessitant un recours à l’urologue. En l’absence de signes de gravité, le traitement fait appel à une monothérapie : ciprofloxacine per os ou ofloxacine per os, ceftriaxone ou céfotaxime IM ou IV. En cas de pyélonéphrite gravidique il faut préférer l’emploi des céphalosporines de troisième génération (céfotaxime, ceftriaxone). En raison du niveau de résistance élevé parmi les entérobactéries, cotrimoxazole, amoxicilline et les associations pénicilline A + inhibiteurs de bêtalactamases ne peuvent pas être prescrites en traitement de première intention. Ils peuvent être utilisés

Traitement antibiotique 195

ultérieurement pour modifier le traitement en fonction de l’antibiogramme du germe utilisé. Les formes sévères de pyélonéphrites (syndrome septicémique), les formes associées à une anomalie anatomique ou fonctionnelle de l’appareil urinaire, celles associées à une néphropathie et les formes survenant chez les sujets diabétiques ou imunodéprimés, sont traitées par une association d’antibiotiques. On préconise une bêtalactamine (céfotaxime, ceftriaxone, aztréonam) ou une fluoroquinolone associée à un aminoside (gentamicine). Le traitement peut être modifé ultérieurement en fonction de l’antibiogramme du germe isolé.

Surveillance du traitement La surveillance est basée sur l'évolution des signes cliniques et paracliniques de l'infection (43).

Régression des signes infectieux et négativation des prélèvements bactériologiques Le traitement initial est habituellement poursuivi. Dans le cas où une documentation bactériologique est obtenue, l'antibiothérapie doit être adaptée. Il est alors possible d’utiliser des antibiotiques avec un spectre plus étroit ou une monothérapie. La durée totale du traitement est variable selon le terrain, la localisation de l'infection et le germe en cause. Le risque d'une greffe infectieuse doit être évoqué dans certaines situations (prothèses osseuses et endovasculaire, valvulopathie, infection à staphylocoque…). Des foyers quiescents, muets cliniquement, peuvent donner des résurgences infectieuses très tardives. Pour prévenir ce risque, le traitement doit être poursuivi bien au-delà de la régression des signes infectieux. En relais d'un traitement antistaphylococcique, certaines molécules peuvent être utilisées par voie orale (synergistines, quinolones, acide fusidique).

Persistance ou aggravation des signes infectieux (43) Cette situation motive, bien sûr, la réalisation de nouveaux prélèvements bactériologiques. Il faut aussi éliminer un échec pharmacocinétique : posologie suffisante, mode et voie d'administration corrects et taux sériques dans les zones thérapeutiques. De même, il faut discuter l’hypothèse d’un foyer infectieux inaccessible au traitement antibiotique (y compris un cathéter intravasculaire infecté et/ou une thrombophlébite). Après s'être assuré que le traitement est correctement conduit durant au moins quarante-huit heures,

196 Sepsis sévère et choc septique

plusieurs cas de figure sont discutés selon le résultat des examens bactériologiques : – les prélèvements initiaux sont restés négatifs : la décision d'un élargissement empirique du spectre est prise sur le retentissement de l'état infectieux. Selon le contexte, un traitement antifongique ou antiviral est nécessaire ; – les prélèvements initiaux sont positifs : un contact avec le microbiologiste qui interprète l'antibiogramme permet d'éliminer une erreur (concentration minimale inhibitrice limite…) et d'adapter l'antibiothérapie si nécessaire. Dans le cas où elle semble adaptée, il faut mettre en doute la responsabilité du germe isolé (simple colonisant, souillure, sepsis plurimicrobien, levure, virus…). – les prélèvements restent positifs après quarante-huit heures de traitement : s'il s'agit du même germe qu'initialement, il peut s'agir d'une résistance survenue en cours de traitement. Ce phénomène peut être mis en évidence par l'antibiogramme standard (ex : céphalosporinase déréprimée). Mais, dans certains cas, l'apparente sensibilité in vitro s'accompagne d'une résistance in vivo (phénomène de tolérance) ou d'un échec thérapeutique (inoculum bactérien très riche). Il peut également s'agir d'une antibiothérapie inadaptée : taux sériques trop bas, incompatibilité physico-chimique entre deux antibiotiques, association antagoniste. Dans le cas d'un germe différent, il s'agit d'une surinfection. Elles sont parfois favorisées par le traitement anti-infectieux (exemple des surinfections à entérocoques favorisées par les céphalosporines de troisième génération).

Conclusion L’antibiothérapie de première intention est débutée avant l’identification bactérienne. Elle repose sur des critères stricts qui font le plus souvent intervenir la gravité du tableau infectieux et son site d’origine. Elle est toujours précédée de prélèvements bactériologiques. Elle n'est pas le seul traitement anti-infectieux à considérer. Le choix de la molécule d’antibiotique repose sur une connaissance des principales familles bactériennes en cause selon la localisation du sepsis, le suivi épidémiologique de l’unité de réanimation et sur la connaissance des phénotypes de résistance les plus probables. Il faut aussi tenir compte des propriétés pharmacocinétiques des antibiotiques. En début de traitement, l'association est la règle. Après quarante-huit heures de traitement, la possibilité d’un échec doit être discutée, ainsi que les explications les plus probables et la façon d’y remédier (fig. 1).

Traitement antibiotique 197

Faut-il prescrire une antibiothérapie ?

non oui Surveillance Réévalution du patient

Prélèvements Examen direct

Faut-il évacuer le foyer infectieux ? • Chirurgie • Ponction

Antibiothérapie

Quel antibiotique ? • Site de l’infection • Antécédents du patient • Écologie de l’unité

Association ? Monothérapie ?

Posologie ? Voie IV ? Perfusion continue ? Dosages septiques Durée ?

Fig. 1 – Optimisation du traitement antibiotique.

Références 1. Simon HB (1993) Hyperthermia N Engl J Med 329: 483-7 2. Members of the ACCP/SCCM (1992) Consensus conference committee. Crit Care Med 20: 864-74 3. The Veterans Administration Systemic Cooperative Study Group (1987) Effect of highdose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med 317: 659-65 4. Mc Cabe WR, Jackson GG (1962) Gram negative bacteremia. I Etiology and ecology. Arch Intern Med 110: 847-55 5. Pizzo PA (1993) Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 328: 1323-32 6 . Ve Conférence de consensus en réanimation et médecine d'urgence (1990) Diagnostic des pneumopathies nosocomiales en réanimation. Réan Soins Intens Med Urg 6: 91-9 7. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM et al. (1995) The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe: results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study; EPIC International Advisory Committee. JAMA 274: 639-44 8. Rello J, Ausina V, Castella J et al. (1992) Nosocomial respiratory tract infections in multiple trauma patients. Chest 102: 525-9

198 Sepsis sévère et choc septique

9. Fridkin SK (2001) Increasing prevalence of antimicrobial resistance in intensive care units. Crit Care Med 29 (Suppl): N64-8 10. Kollef MH, Fraser VJ (2001) Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 134: 298-314 11. Ericsson DC, Fischer RP, Rowlands BJ et al. (1989) Prophylactic antibiotics in trauma : the hazards of underdosing. J Trauma 29: 1356-61 12. Martin C, Mallet MN, Saux P et al. (1988) Tobramycin dosing in mechanically ventilated patients. Inaccuracy of a “rule of thumb”. J Antimicrob Chemother 22: 505-11 13. Barriere SL (1991) Monotherapy versus combination antimicrobial therapy. A review. Pharmacotherapy 11: 645-54 14. Eliopoulos GM, Moellering BC (1991) Antimicrobial combinations. In: Antibiotics in laboratory medicine. V. Lorian Edit. The Williams and Wilkins Co, Baltimore, vol. 1: p. 1237, p. 432-92 15. Rybak MJ, McGrath BJ (1996) Combination antimicrobial therapy for bacterial infections. Guidelines for the clinician. Drugs 52 : 390-405 16. Schlemmer B (2000) Infections graves : mono- ou bihtérapie. Actualités en réanimation et urgences 2000. Eiditions scientifiques et médicales Elsevier SAS, pp: 201-9 17. Anonyme (2000) Associations d’antibiotiques ou monothérapie en réanimation chirurigcale ou en chirurgie. Ann Fr Anesth Reanim 19 fi, 63-8 18. Hilf M, Yu VL, Sharp JA et al. (1989) Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia : outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 87: 540-5 19. Chandrasekar PH, Crane LR, Bailey EJ (1987) Comparison of the activity of antibiotic combinations in vitro with clinical outcome and resistance emergence in serious infections by Pseudomonas aeruginosa in non-neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 19: 321-9 20. Pizzo PA, Harthorn JW, Hiemenz J et al. (1986) A randomized trial comparing ceftazidime alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N Engl J Med 165: 552-8 21. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group (1993) Efficacy and toxicity of single-daily doses of amikacine and ceftriaxone vs multiple daily doses of amickacin and ceftazidime for infection in patients with cancer and granulocytopenia. Ann Intern Med 119: 584-93 22. American Thoracic Society (1995) Hospital-acquired pneumonia in adults : diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. Am J Respir Crit Care Med 153: 1711-25 23. Société française d’anesthésie et de réanimation (2000) Prise en charge des péritonites communautaires. Conférence de consensus, juin 2000. 24. Martin C (1994) Antimicrobial prophylaxis in surgery: general concept and clinical guidelines. Infect Cont Hosp Epidemiol 15: 463-71 25. Brawley BW, Kelly WA (1967) Treatment of basal skull fracture with and without cerebrospinal fluid fistulæ. J Neurosurg 26: 57-61 26. Collectif (1994) Antimicrobial prophylaxis in neurosurgery and after head injury. Lancet 344: 1457-551 27. Hoff JT, Brewin AUH (1976) Antibiotics for basilar skull fracture (letter). J Neurosurg 44: 649 28. Ignelzi RJ, Van Der Ark GD (1975) Analysis of the treatment of basilar skull fractures with and without antibiotics. J Neurosurg 43: 721-6 29. Klatersky J, Sadeghi M, Brihaye J (1993) Antimicrobial prophylaxis in patients with rhinorrhea or otorrhea. A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med 21: 1466-73 30. Leech P (1979) Cerebrospinal fluid leakage, dural fistulæ and meningitidis after basal skull fractures. Injury 6: 141-9 31. Mc Gee EE, Cauthen JC, Brackett CE (1970) Meningitidis following acute traumatic cerebrospinal fluid fistulæ. J Neurosurg 33: 312-6

Traitement antibiotique 199

32. Mincy JE (1996) Post-traumatic cerebrospinal fluid fistulæ of the frontal fossa. J Trauma: 618-22 33. Raskind R, Doria A (1996) Cerebrospinal fluid rhinorrhea and otorrhea of traumatic origin. Int Surg 46: 223-7 34. IXe Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse (1996) Les méningites purulentes communautaires. Med Mal Inf 26 (suppl.): 1-8 35. Albanese J, Martin C, Thomachot L (1995) Les infections cérébro-méningées iatrogènes et traumatiques. In : Principes de réanimation chirurgicale. JL Pourriat, C Martin (Ed.) Arnette Blackwell, Paris, pp. 993-8 36. Martin C, Viviand X, Potie F, Thomachot L (1995) Antibiothérapie des péritonites. Méd Mal Inf 25 : 896-90 37. Dupont H, Carbon C, Carlet J for the Severe Generalized Peritonitis Study Group (2000) Monotherapy with broad-spectrum beta-lactam is as effective as its combination with an aminoglycoside in treatment of severe generalized peritonitis: a multicenter randomized controlled trial. Antimicrob Agents Chemother 44: 2028-33 38. Rello J, Ausina V, Castella J et al. (1992) Nosocomial respiratory tract infections in multiple trauma patients. Chest 102: 525-9 39. Chastre J, Fagon JY, Trouillet JL (1995) Diagnosis and treatment of nosocomial pneumonia in patients in intensive care units. Clin Infect Dis 21 Suppl. 3: S226-37 40. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A et al. (1998) Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 157: 531-9 41. XIIe Conférence de consensus en réanimation et médecine d’urgence (1994) Infections sur cathéters. Réanim Urg 3, n° 3 42. IIe Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse (1991) Antibiothérapie des voies urinaries. Med Mal Inf 21: 51-4 43. Martin C, Viviand X, Arnaud S, Boisson C (1997) L’échec d’une antibiothérapie. In: MAPAR, 1 vol., 659 p. Mapar Éditions Paris, pp 575-96

Principes de réanimation dynamique F. Garnier et C. Martin

La réanimation hémodynamique du choc septique consiste à mener de front une évaluation des anomalies cardio-circulatoires et leur correction par les mesures les plus adaptées : expansion volémique, emploi d'agents cardiovasoactifs, corticoïdes… Une prise en charge rationnelle doit comporter des étapes successives qui se complètent les unes les autres (fig. 1). Cette prise en charge hémodynamique n'est pas isolée et s'intègre dans une prise en charge globale du patient en état de choc septique (fig. 2) [voir aussi Annexe].

Restauration de la volémie Le remplissage vasculaire constitue le traitement initial de la défaillance hémodynamique du choc septique. Cependant, les recommandations concernant la nature du soluté de remplissage à utiliser, ainsi que les volumes optimums à perfuser, restent mal définis. Les études prospectives portant sur la nature du soluté de remplissage à employer dans le choc septique sont manquantes. Seules des méta-analyses faites à partir d’études cliniques sur des patients en choc non septique comparent les cristalloïdes aux colloïdes (1, 2). Les résultats n’ont pas montré de différence significative. Cependant, il est difficile d’extrapoler ces résultats à des patients en choc septique. Même si la réanimation utilisant des colloïdes nécessite des volumes de perfusion moindres pour aboutir aux mêmes objectifs avec moins de complications œdémateuses, le surcoût engendré par l’utilisation des colloïdes ne semble pas justifié (3). L’utilisation des colloïdes reste toutefois préconisée pour la correction d’hypotension menaçant le pronostic vital et nécessitant le rétablissement rapide d’une volémie efficace. La quantité optimum de soluté de remplissage à utiliser est difficile à estimer. L’utilisation des pressions de remplissage cardiaque pour guider la réanimation s’est considérablement développée au fil des ans. Les objectifs fixés ont été l’obtention d’une pression veineuse centrale entre 8 et 14 mmHg et une pression de l’artère pulmonaire bloquée entre 14 et 18 mmHg. Une gamme

202 Sepsis sévère et choc septique

HYPOTENSION DANS UN CONTEXTE SEPTIQUE

ENTREPRENDRE UN

TRAITEMENT EN URGENCE

SUR VOIE VEINEUSE PÉRIPHÉRIQUE

– ANTIBIOTIQUE, CORTICOTHÉRAPIE, PROTÉINE C ACTIVÉE (XIGRIS®) – EXPANSION VOLÉMIQUE (5 À 7 ML/KG/10-20 MIN) À RÉPÉTER

– NORADRÉNALINE (DÉBUTER À 0,5 MCG/KG/MIN METTRE UNE VOIE VEINEUSE CENTRALE DÈS QUE POSSIBLE (MESURES DE PVC ET DE SVCO2)

OBJECTIFS

THÉRAPEUTIQUES

– PAM > 65-70 MM HG OU PAS > 90 MMHG – SVCO2 > 70 % (HÉMOGLOBINE > 7 G/DL, SPO2 > 90 % PATIENT CALME) – DIURÈSE > 0,5 ML/KG/H – LACTATE < 2 MMOL/L

Non

Oui

EXPLORATION HÉMODYNAMIQUE INVASIVE ET/OU ETO

SURVEILLANCE

– VOLÉMIE ADAPTÉE : – PVC OU PAPO : 8-15 MMHG – NON : EXPANSION VOLÉMIQUE (SAUF SI SURCHARGE VOLÉMIQUE : RÂLES CRÉPITANTS, CHUTE DE LA SPO2)

– RÉSOLUTION CLINIQUE – RÉPÉTITION DES EXAMENS

– DÉBIT CARDIAQUE ADAPTÉ : – SVO2 > 70 % – NON : DOBUTAMINE (DÉBUTER À 5 MCG/KG/MIN) – PRESSION ARTÉRIELLE SUFFISANTE : – PAM > 70 MM HG OU PAS > 90 MMHG – NON : AUGMENTER LES DOSES DE NORADRÉNALINE, AJOUTER DOPAMINE (JUSQU’À 25 MCG/KG/MIN), AJOUTER ADRÉNALINE (0,5 À 5 MCG/KG/MIN), ENVISAGER D’UTILISER LA TERLIPRESSINE (1 À 2 MG EN IVD) Fig. 1 – Algorithme de prise en charge d’un patient en sepsis. (PAS : pression artérielle systolique ; PAM : pression artérielle moyenne ; SvcO2 : saturation en oxygène du sang cave supérieur ; SvO2 : saturation en oxygène du sang veineux mêlé ; PVC : pression veineuse centrale ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion) ; ETO : échographie trans-œsophagienne.

Principes de réanimation hémodynamique 203

Prélèvements dirigés par la clinique, la radiographie et la chirurgie Tachycardie Tachypnée

Pression artérielle

Fièvre ou hypothermie Perfusion cutanée

ÉVALUATION

Débit urinaire

DU PATIENT EN CHOC SEPTIQUE

Lactate

Statut mental – SvO 2

Paramètres biochimiques

Paramètres hématologiques et coagulation

Statut hémodynamique déterminé par cathétérisme cardiaque droit ± échocardiographie

Fig. 2 – Les éléments clés de la prise en charge du patient en choc septique.

étroite de pression optimum reste toutefois difficile à établir compte tenu des grandes variabilités interindividuelles et des multiples facteurs déterminants du débit cardiaque. La restauration d’une volémie efficace guidée par des épreuves de remplissage reste toutefois appropriée pour la réanimation du patient en choc septique. La réalisation de ces épreuves de remplissage nécessite la perfusion rapide d’une quantité prédéterminée de colloïdes ou de cristalloïdes (250 à 1 000 ml de cristalloïde en cinq à quinze minutes). Ces manœuvres sont à répéter aussi longtemps que le patient reste hypotendu ou jusqu’à ce que des manifestations cliniques de surcharge du ventricule gauche apparaissent (craquelure à l’auscultation des poumons ou chute de la SaO2). Cette approche est plus sûre chez les patients qui sont sous ventilation mécanique. Elle est plus risquée chez les patients non intubés et recevant un supplément important en oxygène. Il est possible de prédire la réponse hémodynamique à une épreuve de remplissage par une manœuvre clinique simple et non invasive : la mobilisation du secteur vasculaire des membres inférieurs par une épreuve de lever de jambes. Récemment, une étude randomisée a évalué cette manœuvre de lever de jambe (45° durant quatre minutes) pour prédire le bénéfice d’une épreuve de remplissage chez des patients sous ventilation mécanique et présentant une

204 Sepsis sévère et choc septique

défaillance hémodynamique. Les résultats ont montré que l’observation des variations de la pression artérielle pulsée au cours de l’épreuve de lever de jambes peut prédire de manière significative de l’efficacité d’un remplissage vasculaire de 300 ml de cristalloïdes (4).

Vasopresseurs et traitements inotropes Indications et cibles du traitement vasopresseur Après l’optimisation de la volémie par la réanimation hydro-électrolytique, la persistance d’une hypotension nécessite l’utilisation de médicaments vasopresseurs. Un minimum de données existe pour guider la sélection d’un seuil de pression artérielle à maintenir. Habituellement, un seuil de 90 mmHg de pression systolique et de 65 mmHg de pression artérielle moyenne (PAM) sont choisies, la pression artérielle moyenne étant un meilleur reflet de la pression de perfusion des organes. Une PAM élevé ne présente pas nécessairement de bénéfices en terme de perfusion d’organes. Une étude a montré qu’il n’y a pas de gain de perfusion tissulaire à monter la PAM de 65 à 85 mmHg (5). L’augmentation de la PAM se fait aux dépens d’une vasoconstriction qui peut être responsable d’une chute du débit cardiaque. Un compromis entre pression artérielle moyenne et débit cardiaque doit être établi. Cette adaptation se fait par le choix de la combinaison entre amine vasopressive et inotrope.

Agents vasopresseurs La dopamine, l’éphédrine, la noradrénaline, la phényléphrine et la vasopressine ont montré leur efficacité pour accroître la pression artérielle des patients en choc septique (6, 7). La dopamine et l’épinéphrine peuvent être responsables d’une tachycardie, notamment chez les patients présentant une hypovolémie non corrigée. En revanche, la noradrénaline et la phényléphrine ne provoquent généralement pas de tachycardie en raison d’une veinoconstriction intense et d’une légère stimulation des barorécepteurs atriaux. La phényléphrine, en tant qu’α-agoniste pur, ne devrait pas provoquer de tachycardie et devrait être responsable d’une diminution du débit cardiaque (secondaire à une augmentation des pressions artérielles par vasoconstriction). Cependant, une étude clinique a montré un accroissement du débit cardiaque avec la phényléphrine (6). De récentes études ont mis en évidence quelques avantages de la noradrénaline sur la dopamine (8) : tachycardie moindre et absence d’interférence avec l’axe pituitaire hypothalamique (5, 9). De plus, les problèmes évoqués dans le passé d’ischémie digitale et de diminution du débit de perfusion rénale n’ont pas été mis en évidence dans les études récentes. La noradrénaline est un agent plus puissant que la dopamine pour le traitement de l’hypotension réfractaire du

Principes de réanimation hémodynamique 205

choc septique (8, 10). Les données issues de l’expérimentation animale et humaine démontrent l’efficacité de l’épinéphrine à augmenter le flux sanguin rénal du patient en choc septique (11, 12).

Rôle de la vasopressine Bien que des niveaux endogènes élevés de vasopressine sans hypertension artérielle soient constatés en dehors de tout choc (SIADH), la stimulation par la vasopressine des récepteurs vasculaires V1 apparaît être un mécanisme important de l’augmentation de la pression artérielle du patient en choc septique (13, 14). Des résultats d’études récentes soutiennent le fait que la vasopressine est une option intéressante pour l’augmentation de la pression artérielle au cours du choc septique. L’épuisement des stocks hypophysaires secondaires à une stimulation intense et prolongée peut conduire à une concentration plasmatique trop faible au cours du choc septique (15, 16, 17). Des études ont évalué l’utilisation de vasopressine dans le choc septique. De faibles doses ont été utilisées de manière à rétablir des concentrations sériques similaires à celles constatées dans le choc cardiogénique. Il a été observé une augmentation significative de la pression artérielle conduisant souvent à l’interruption des vassopresseurs traditionnels (18, 19). Cependant, aucune étude randomisée et prospective n’a réellement évalué la place de la vasopressine dans le choc septique. La vasopressine semble particulièrement indiquée chez les patients présentant une hypotension réfractaire aux fortes doses de vasopresseurs. Les doses de vasopressine employées varient entre 0,01 et 0,04 unités/min, de plus fortes doses risqueraient de compromettre le débit sanguin dans les territoires splanchniques ou coronariens ainsi que le débit cardiaque (15). La terlipressine ou Glypressine® (1 à 2 mg IV toutes les 4 à 6 heures) est une alternative.

Impact des vasopresseurs sur les résultats cliniques L’augmentation de la pression artérielle au cours du choc septique ne présente pas nécessairement des avantages cliniques. Une étude randomisée contre placebo a évalué l’administration d’un inhibiteur non sélectif du NO au cours du choc d’origine septique. Les résultats ont montré à la fois une élévation de la pression artérielle et une augmentation de la mortalité dans le groupe recevant le NO (20). La conduite du traitement vasopresseur doit être guidée en plus de la pression artérielle par d’autres facteurs tels que le débit sanguin rénal, la pression de filtration glomérulaire, le débit splanchnique et la pression de perfusion cérébrale.

206 Sepsis sévère et choc septique

Soutien inotrope Les patients en choc septique présentent une diminution de la contractibilité myocardique. Malgré cette diminution de l’inotropisme, le profil hémodynamique du choc septique peut retrouver une augmentation du débit cardiaque. Cependant, il est fréquemment observé une altération du débit cardiaque responsable d’une insuffisance circulatoire. Dans ce cas, un traitement par inotrope peut être envisagé, afin de rétablir un rendement cardiaque convenable. En présence d’hypotension, la dobutamine doit être administrée sous le couvert d’un traitement vasopresseur.

Traitement par bicarbonate Les bicarbonates ont longtemps été un traitement classique de l’acidose métabolique du choc septique. Cette thérapeutique était basée sur des arguments sans fondements scientifiques : – le concept inhérent que l’acidémie est mauvaise et qu’elle peut être corrigée par du bicarbonate en intraveineux ; – la croyance très répandue que les vasopresseurs sont moins efficaces dans un environnement acide ; – des études réalisées in vitro sur des muscles cardiaques d’animaux qui ont suggéré que l’acidémie diminue les performances cardiaques (21, 22). Plus récemment, le traitement par bicarbonate de l’acidose métabolique du choc septique est remis en question en raison des données suivantes : – les patients en choc septique ne décèdent pas de l’acidose lactique, mais décèdent de l’incapacité des cellules à recevoir ou à utiliser l’oxygène (l’acidose n’est que le reflet de la dette tissulaire en oxygène) ; – l’apport de bicarbonate est responsable d’une augmentation de la production de CO2 qui peut ne pas être suffisamment éliminé par les tissus périphériques faiblement perfusés (H+ + HCO3– → H2CO3 → H2O + CO2) ; – des études cliniques récentes incluant une étude prospective et randomisée n’ont pas montré d’avantage à l’utilisation de bicarbonate dans le choc septique : absence d’augmentation du débit cardiaque, pas de diminution des doses de vasopresseurs et ce, quel que soit le degré d’acidémie (23, 24, 25). D’autres formes de traitements par bases tels que carbicarb ou le dichloroacétate ont été étudiées dans le traitement de l’acidose lactique. Les résultats n’ont pas prouvé d’efficacité à l’emploi de molécules tampons dans le traitement de l’acidose métabolique du choc septique (26, 27).

Principes de réanimation hémodynamique 207

Transport artériel en oxygène Des études réalisées chez des patients en choc septique ont suggéré que l’augmentation du transport artériel en oxygène à des valeurs supra-normales pourrait être bénéfique pour compenser le déficit en oxygène responsable de l’acidose lactique (28, 29, 30). Cependant, il a été montré que le rapport lactate/pyruvate qui augmente lors d’une dette en oxygène reste inchangé au cours du choc septique avec hyperlactatémie (31, 32). Récemment, deux études prospectives et randomisées n’ont pas montré d’avantage à augmenter le transport artériel en oxygène à des valeurs supra-normales (33, 34). L’objectif d’un apport cellulaire en oxygène supérieur à la consommation n’est pas recommandé dans le traitement du choc septique.

– Intérêt du monitorage de la SvO 2 dans le choc septique

Une récente étude clinique portant sur 263 patients en choc septique a été réalisée afin d’évaluer deux attitudes thérapeutiques pour la prise en charge des six premières heures de traitement (35). Les patients ont été randomisés en deux groupes. Le premier groupe a reçu un traitement classique consistant à rétablir une volémie correcte (l’objectif étant une PVC entre 8 et 12 mmHg), suivi d’un traitement par vasopresseur afin de maintenir un PAM de 65 mmHg. La réanimation des patients du deuxième groupe a été conduite – sous la surveillance de la saturation veineuse en oxygène (SvO 2). Les patients – présentant une SvO2 inférieure à 70 % après restauration d’une pression artérielle correcte par expansion volémique et amine vasopressive ont été transfusés en globules rouges jusqu’à l’obtention d’un hématocrite à 30 %. Un traitement – par dobutamine a ensuite été instauré en cas de persistance d’une SvO 2 inférieure à 70 % après transfusion. Les doses de dobutamine ont été augmentées – jusqu’à obtenir une SvO 2 supérieure à 70 %. Un avantage clinique significatif – a été observé dans le groupe « surveillance de la SvO 2 » avec réduction absolue de la mortalité de 16 % à vingt-huit jours. Plusieurs points de cette étude méritent d’être soulignés : – – les patients du groupe surveillance de la SvO 2 ont certainement bénéficié d’une meilleure attention médicale, ce qui est à même de biaiser les résultats obtenus ; – – outre la surveillance de la SvO 2, la différence majeure entre les deux groupes concerne la transfusion de globules rouges. Cette attitude est contraire aux résultats de récentes études qui n’ont pas montré de bénéfices à la transfusion de globules rouges chez les patients d’unités de soins intensifs (36). L’augmentation du transport artériel en oxygène guidé par la surveillance de – la SvO 2 permet d’optimiser le rapport entre consommation et dépense en

208 Sepsis sévère et choc septique

oxygène de l’organisme. Cette approche thérapeutique de la défaillance hémodynamique du choc septique présente un avantage sur l’attitude visant simplement à un apport supranormal en oxygène. Cependant, des études multricentriques sont nécessaires pour valider ces résultats.

Les stéroïdes L’intérêt des stéroïdes dans le traitement du choc septique est basé initialement sur une étude clinique humaine ainsi que sur l’utilisation anecdotique de stéroïdes pour le traitement d’infestations graves (37, 38). Deux études multicentriques réalisées dans les années quatre-vingt ont évalué l’utilité de fortes doses de stéroïdes dès la prise en charge initiale du choc septique (39, 40). Les stéroïdes ont été utilisés sans avoir préalablement évalué la fonction surrénalienne. Les résultats n’ont pas mis en évidence de bénéfices à l’utilisation de fortes doses de stéroïdes dans le traitement de choc septique. À la fin des années quatre-vingt-dix, des études qui ont évalué l’utilisation de faibles doses de stéroïdes au cour du choc septique ont montré des résultats prometteurs (41, 42). En l’an 2000, une étude prospective a évalué la fonction surrénalienne des patients présentant un choc septique (43). La réalisation d’un dosage de la cortisolémie de base et d’un test de stimulation des surrénales par de fortes doses d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) (250 γ) à permis d’identifier deux groupes de patients. Le groupe des non-répondeurs, qui présente une insuffisance surrénalienne relative, et le groupe des répondeurs, qui ne présente pas d’altération de la fonction surrénalienne. Sur la base de ces résultats, une étude randomisée multicentrique en double aveugle a évalué l’intérêt de l’utilisation de faibles doses destéroïdes chez les patients non répondeurs et répondeurs. Les patients en choc septique ont reçu 50 mg d’hydrocortisone par six heures après évaluation de la fonction surrénalienne. Le traitement a été poursuivi pendant sept jours (44). Les résultats ont montré une diminution des doses de vasopresseur, ainsi qu’une réduction de la mortalité chez les patients non répondeurs et traités par stéroïdes. Il n’y a pas eu de bénéfice à traiter par stéroïde les patients ne présentant pas d’insuffisance surrénalienne. La réduction de la mortalité des patients non répondeurs traités par stéroïdes est mise en évidence sur l’analyse de la courbe de survie de Kaplan Meier. Cependant, l’analyse du point Chi2 à vingt-huit jours ne montre pas de réduction de la mortalité. Ces résultats sont en cours de validation par l’étude Corticus, étude européenne incluant trois cents patients. Quelques chercheurs s’interrogent sur le choix du test de stimulation à l’ACTH pour évaluer la fonction surrénalienne. Ils jugent que l’injection de 250 γ d’ACTH est supra-physiologique et surestime le potentiel de réserve des surrénales (45). Ils recommandent une dose de 1 à 2 γ d’ACTH comme étant plus appropriée. Le seuil qui sépare les répondeurs des non-répondeurs avec cette plus faible dose d’ACTH reste cependant inconnu.

Principes de réanimation hémodynamique 209

Références 1. Choi PTL, Yip G, Quinonez LG et al. (1999) Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation: A systemic review. Crit Care Med 27: 200-2 2. Schierhout G, Roberts I (1998) Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: A systematic review of randomised trials. BMJ 316: 961-4 3. Rackow EC, Falk JL, Fein IA et al. (1983) Fluid resuscitation in circulatory shock: A comparison of the cardiorespiratory effects of albumin, hetastarch, and saline soluntions in patients with hypovolemic and septic shock. Crit Care Med 11: 839-50 4. Boulain T, Achard JM, Teboul JL et al. (2002) Changes in BP induced by passive leg raising predict response to fluid loading in critically ill patients. Chest 121 (4): 1245-52 5. LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM et al. (2000) Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 28: 2729-32 6. Gregory JS, Bonfiglio MF, Dasta JF et al. (1991) Experience with phenylephrine as a component of the pharmacologic support of septic shock. Crit Care Med 19: 1395-400 7. Task Force for Hemodynamic Support of Sepsis in Adult Patients (1999) Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients. Crit Care Med 27: 639-60 8. Martin C, Papazian L, Perrin G et al. (1993) Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 103: 1826-31 9. Van den Berghe G, de Zegher F (1996) Anterior pituitary function during critical illness and dopamine treatment. Crit Care Med 24: 1580-90 10. Meadows D, Edwards JD, Wilkins RG et al. (1988) Reversal of intractable septic shock with norepinephrine therapy. Crit Care Med 16: 663-6 11. Desjars P, Pinaud M, Bugnon D et al. (1989) Norepinephrine therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit Care Med 17: 426-9 12. Rendl-Wenzl EM, Armbruster C, Edelmann G et al. (1993) The effects of norepinephrine on hemodynamics and renal function in severe septic shock states. Intensive Care Med 19: 151-4 13. Clements FM, de Bruijn NP (1988) Noninvasive cardiac monitoring. Crit Care Clin 4: 435-54 14. Altura BM (1975) Dose-response relationships for arginine vasopressin and synthetic analogs on three types of rat blood vessels: Possible evidence for regional differences in vasopressin receptor sites within a mammal. J Pharmacol Exp Ther 193: 413-23 15. Holmes CL, Patel BM, Russell JA et al. (2001) Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock. Chest 120: 989-1002 16. Sharshar T, Carlier R, Blanchard A et al. (2002) Depletion of neurohypophyseal content of vasopressin in septic shock. Crit Care Med 30: 497-500 17. Reid IA (1997) Rise of vasopressin deficiency in the vasodilation of septic shock. Circulation 95: 1108-10 18. Morales MD, Madigan J, Cullinane S et al. (1999) Reversal by vasopressin of intractable hypotension in the late phase of hemorrhagic shock. Circulation 100: 226-9 19. Malay MB, Ashton RC, Landry DW et al. (1999) Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 47: 699-705 20. Grover R, Lopez A, Larente J et al. (1999) Multi-center, randomized, placebo-controlled, double blind study of the nitric oxide-synthase inhibitor 546C88: Effect on survival in patients with septic shock. Abstr. Crit Care Med 27 ( Suppl.): A33 21. Poole-Wilson PA, Langer GA (1975) Effect of pH on ionic exchange and function in rat and rabbit myocardium. Am J Physiol 2, 29: 570-81 22. von Planta I, Weil MH, von Planta M et al. (1991) Hypercarbic acidosis reduces cardiac resuscitability. Crit Care Med 19: 1177-82 23. Forsythe SM, Schmidt GA (2000) Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis. Chest 117: 260-7

210 Sepsis sévère et choc septique

24. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR et al. (1990) Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis: A prospective, controlled clinically study. Ann Intern Med 112: 492-8 25. Mathieu D, Neviere R, Billard V et al. (1991) Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: A prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 19: 1352-6 26. Rhee KH, Toro LO, McDonald GG et al. (1993) Carbicarb, sodium bicarbonate, and sodium chloride in hypoxic lactic acidosis: Effect on arterial blood gases, lactate concentrations, hemodynamic variables, and myocardial intracellular pH. Chest 104: 913-8 27. Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG et al. (1992) A controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults. N Engl J Med 327: 1564-9 28. Archie JP (1981) Mathematic coupling of data. Ann Surg 193: 296 29. Boyd O, Grounds RM, Bennett ED (1993) A randomized clinical trial of the effect of deliberate perioperative increase of oxygen delivery on mortality in high-risk surgical patients. JAMA 270: 2699-707 30. Tuchschmidt J, Fried J, Astiz M et al. (1992) Elevation output and oxygen delivery improves outcome in septic shock. Chest 102: 216-20 31. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C et al. (1997) Comparison of norepinephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variabiles in septic shock: A prospective, randomized, study. Intensive Care Med 23: 282-7 32. Gammaitoni C, Nasraway SA (1993) Normal lactate/pyruvate ratio during overwhelming polymicrobial bacteremia and multiple organ failure. Anesthesiology 80: 213-6 33. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P et al. (1995) A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. N Engl J Med 333: 1025-32 34. Hayes MA, Timmins AC, Yau EHS et al. (1994) Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 330: 1717-22 35. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. (2001) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-77 36. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA et al. (1999) A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 340: 409-17 37. Wagner HM, Bennett IL, Lasagna L et al. (1956) The effect of hydrocortisone upon the course of pneumococcal pneumonia treated with penicillin. Bull Johns Hopkins Hosp 98: 197-215 38. Schumer W (1976) Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg 333-41 39. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP et al. (1987) A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 317: 653-8 40. Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH et al. (1984) The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock. N Engl J Med 311: 1137-43 41. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B et al. (1998) Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 26: 645-50 42. Briegel J, Forst H, Haller M et al. (1999) Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: A prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 27: 723-32 43. Annane D, Sebille V, Troche G et al. (2000) A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 283: 1038-45 44. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. (2002) Effect of treatment with low dose of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288: 862-71 45. Marik PE, Zaloga GP (2002) Adrenal insufficiency in the critically ill: A new look at an old problem. Chest 122: 1784-96

Expansion volémique S. Brimioulle

La volémie dans le sepsis L’hypovolémie Le sepsis sévère, et le choc septique en particulier, se compliquent fréquemment d’une diminution de volémie. Les raisons en sont multiples. D’une part, l’affection qui entraîne le sepsis peut être caractérisée par une perte de liquides, par exemple d’origine digestive (diarrhée) ou cutanée (brûlures). Des diurétiques, administrés pour une affection préalable ou pour traiter l’insuffisance rénale associée au sepsis, peuvent contribuer à la déshydratation. L’affection initiale peut également entraîner une dégradation de l’état général du patient, le rendant incapable d’accéder à des boissons, de déglutir normalement ou d’absorber les liquides (coma, dysphagie, obstruction). Toute déshydratation, dans la mesure où elle réduit le volume extracellulaire, réduira le volume sanguin. Par ailleurs, l’affection qui conduit au sepsis peut provoquer une séquestration de liquide dans l’organisme, séquestration qui pourra aussi entraîner une réduction du volume extracellulaire et de la volémie (pancréatite nécrotique, péritonite). En outre, le sepsis sévère et le choc septique eux-mêmes sont associés à des perturbations physiopathologiques qui contribuent à réduire la volémie (voir chapitres précédents). L’activation de médiateurs inflammatoires induit notamment un accroissement de la perméabilité capillaire, systémique et pulmonaire. Progressivement, cette augmentation de perméabilité provoque une perte d’albumine vers l’interstitium, une diminution de l’albuminémie et de la pression oncotique plasmatique, et enfin une extravasation parfois massive vers le compartiment interstitiel. Le choc septique est souvent associé à un certain degré d’insuffisance surrénalienne, qui peut entraîner une hyponatrémie et un déplacement de liquide extracelllaire vers le compartiment cellulaire. Enfin, les médiateurs inflammatoires associés au sepsis entraînent, non seulement une fuite de liquide intravasculaire, mais également une vasodilatation artérielle et veineuse importantes. Pour maintenir ou rétablir une

212 Sepsis sévère et choc septique

hémodynamique adéquate, il conviendra donc d'adapter le contenu au contenant, c'est-à-dire d'accroître la volémie au-delà des valeurs normales habituelles. Le volume réel du compartiment vasculaire a peu d'importance, et n'est donc généralement pas mesuré. Comme d'autres, nous utiliserons le terme de volémie pour désigner le volume sanguin efficace, en termes d’hémodynamique, plutôt que le volume sanguin total réel.

L’expansion volémique L’objectif de la prise en charge hémodynamique dans le sepsis sévère et le choc septique est la restauration d’une perfusion adéquate des tissus (1, 2). La restauration du volume sanguin est primordiale, dans la mesure où celui-ci est un déterminant essentiel de la précharge, et donc du volume éjectionnel et du débit cardiaque. Conceptuellement, l’optimalisation de la volémie doit toujours précéder l’administration de médicaments inotropes ou vasopresseurs. D’une part parce que ces médicaments ne peuvent exercer pleinement leurs effets en présence d’une précharge insuffisante. D’autre part parce que l’hypovolémie aggrave notablement les complications ischémiques et le pronostic chez les patients traités par vasopresseurs. Dans les situations les plus graves, il arrivera bien souvent que les différents éléments du traitement hémodynamique doivent être mis en route simultanément. Par la suite, il faudra cependant toujours veiller à optimaliser la précharge en vue de minimaliser les doses d’inotropes et de vasopresseurs. Les raisons d’augmenter la précharge et le débit cardiaque par une expansion volémique, dans le sepsis sévère et le choc septique, sont triples. Premièrement, la volémie peut être diminuée ou insuffisante pour les raisons mentionnées ci-dessus, et être l’élément principal responsable d’une diminution de débit cardiaque ou de pression artérielle. L’expansion volémique représentera dans ce cas un traitement étiologique. La volémie étant basse au départ, les effets de l’expansion s’inscriront sur la partie la plus pentue de la relation de Starling. Une augmentation modérée de précharge déterminera une augmentation importante de débit cardiaque. Deuxièmement, le sepsis sévère et le choc septique sont fréquemment compliqués d’une dépression myocardique (3). Dans les cas les plus sévères, le sepsis aboutit à un tableau mixte de choc distributif et cardiogénique. La dépression myocardique peut se surajouter à une pathologie préexistante, par exemple ischémique ou valvulaire. Dans ces conditions, il est souvent utile d’augmenter la précharge au-delà des valeurs habituelles, pour restaurer des valeurs normales de débit cardiaque. Ceci justifie la recommandation de toujours pratiquer un test d’expansion volémique en présence d’un choc circulatoire, sauf en cas d’hypervolémie caractérisée. La volémie étant normale ou même déjà élevée au départ, les effets de l’expansion volémique s’inscriront sur la partie moins pentue de la relation de Starling. L’augmentation de précharge ne déterminera qu’une augmentation limitée de débit cardiaque. Le débit

Expansion volémique 213

pourra même ne pas augmenter, voire diminuer en cas de dilatation ventriculaire excessive (par exemple une défaillance ventriculaire droite). En revanche, l’expansion volémique peut faire monter la pression capillaire pulmonaire audelà des valeurs critiques, surtout si la pression oncotique plasmatique est diminuée, et entraîner un œdème pulmonaire. Le monitoring hémodynamique sera donc particulièrement attentif pendant toute la durée de l’expansion volémique (cf. infra). Troisièmement, le sepsis et le choc septique sont associés à des dysfonctions d’organes, résultant à la fois de besoins métaboliques accrus et d’anomalies locales de perfusion. Ces dysfonctions d’organes peuvent être améliorées par l’augmentation du transport d’oxygène vers les tissus, augmentation obtenue par une expansion volémique et/ou par l’administration d’agents inotropes. Plusieurs auteurs ont étudié l’intérêt d’accroître systématiquement le débit cardiaque ou le transport d’oxygène au-delà de valeurs prédéterminées, chez des patients de soins intensifs. À ce jour, les études sont négatives et cette pratique systématique ne peut être recommandée (4, 5). Plus récemment, Rivers et al. ont étudié l’intérêt d’accroître le débit cardiaque et le transport d’oxygène de manière plus ciblée, chez des patients en sepsis sévère ou en choc septique (6). Instaurée dès que possible au service des urgences, après ventilation mécanique, cette stratégie de traitement précoce ciblé (early goal-directed therapy) a permis de réduire la mortalité d’un tiers par rapport au groupe témoin (33 vs 49 %). La stratégie consiste à obtenir une pression veineuse centrale de 8-12 mm Hg par expansion volémique au moyen de cristalloïdes ou de colloïdes, une pression artérielle de 65 à 90 mmHg par vasodilatateur ou vasopresseur, et une saturation veineuse centrale en oxygène de 70 % par dobutamine (et transfusion en cas d’anémie). À l’examen des traitements administrés dans les deux groupes, la différence essentielle résidait dans l’expansion volémique réalisée au cours des six premières heures (environ 5 l versus 3,5 l). L’expansion volémique précoce, répondant à des objectifs précis et individualisés, est donc un élément fondamental de la prise en charge des patients en sepsis sévère et en choc septique.

Les expanseurs volémiques Les liquides destinés à l'expansion volémique sont des solutions cristalloïdes ou colloïdes. Les solutions cristalloïdes isotoniques utilisées dans le sepsis et le choc septique contiennent seulement des substances de bas poids moléculaire et ont une composition électrolytique, et donc des propriétés osmotiques comparables à celles du plasma. Elles se distribuent dès lors dans l'ensemble du compartiment extracellulaire (environ 15 l pour un sujet de 75 kg). Les solutions hypotoniques sont moins efficaces en termes d’expansion volémique. Les solutions hypertoniques déjà testées dans le choc hémorragique sont en cours d’investigation dans le domaine du sepsis. Les solutions colloïdes ont une

214 Sepsis sévère et choc septique

composition électrolytique comparable aux solutions cristalloïdes, mais contiennent, de plus, une substance de poids moléculaire plus important (de 30 à 450 kD) qui génère une pression oncotique comparable à celle du plasma. Elles visent donc plus spécifiquement à l'expansion du compartiment plasmatique (environ 3 l chez le sujet de 75 kg). Les colloïdes de synthèse comprennent les gélatines, les dextrans et les hydroxyethylamidons (HEA). Les colloïdes naturels sont les protéines plasmatiques, en particulier l’albumine, en raison de son poids moléculaire et de son pouvoir oncotique plus élevés. Les préparations de plasma frais, de globules rouges concentrés et de sang total ont un pouvoir d’expansion volémique important, mais doivent être réservés aux indications spécifiques et ne sont donc pas utilisées comme expanseurs volémiques.

Les cristalloïdes La solution dite physiologique ou sérum physiologique, la plus ancienne, est une solution isotonique de chlorure de sodium. Elle contient 154 mEq/l d’ion chlore et, administrée en abondance, entraîne une acidose métabolique hyperchlorémique parfois sévère. En vue d’éviter l’acidose, une partie du chlorure de sodium est remplacée dans les autres solutions par du bicarbonate, de l’acétate ou du lactate de sodium. La plus répandue, la solution de Hartmann ou Ringer’s lactate, contient 28 mEq/l de lactate, ainsi que de petites quantités de potassium et de calcium. Elle a parfois été déconseillée chez les patients en soins intensifs en raison de son contenu en lactate. D’une part, l’apport de lactate augmenterait la lactatémie, qui ne pourrait donc plus être utilisée comme marqueur de l’hypoxie tissulaire. D’autre part, la charge en lactate serait malvenue chez les patients en choc circulatoire qui présentent déjà une production accrue et une acidose lactique parfois majeure. En réalité, cet apport exogène de lactate représente une charge négligeable par rapport à la production endogène, en particulier dans les situations de choc circulatoire et d’hypoxie tissulaire importante. La durée d’effet des cristalloïdes est courte, et leur coût est négligeable.

Les gélatines Les gélatines sont les premiers colloïdes de synthèse. On distingue les gélatines à pont d’urée (Haemacel®) et les gélatines fluides modifiées, plus récentes. Le Plasmion® et le Geloplasma® sont présentés dans une solution de type Hartmann, les autres dans une solution de NaCl. Les gélatines sont toutes d’origine bovine et présentent donc un risque potentiel de transmission d’agents biologiques pathogènes, bien qu’une telle transmission n’ait pas été démontrée à ce jour. L’élimination est rénale et la demi-vie est courte. Leur coût est faible. Un inconvénient relatif est le risque d’allergie (de l’ordre d’un

Expansion volémique 215

cas pour mille patients). Les gélatines ont fait l’objet de peu d’études comparatives avec les autres colloïdes, notamment par suite de leur absence de commercialisation aux États-Unis. Elles rencontrent un regain d’intérêt depuis la description récente d’effets secondaires liés à l’administration d’HEA.

Les dextrans Les dextrans sont des dérivés polysaccharidiques préparés par fermentation bactérienne à partir de glucides. Leur pouvoir oncotique et la durée de leur effet dépendent de leur poids moléculaire (40 à 70 kD). Les dextrans de haut poids moléculaire ne sont plus guère utilisés en raison d’interférences avec la détermination du groupe sanguin. Outre son effet oncotique, le Rhéomacrodex® a été crédité d’effets rhéologiques déterminant une amélioration de la micro-circulation. Son utilisation impose cependant l’administration associée d’un bloqueur de l’haptène en vue de réduire la survenue de chocs anaphylactiques liés à la formation de complexes haptène-dextran. Les dextrans de moindre poids moléculaire entraînent des troubles importants de coagulation et des insuffisances rénales aiguës. En raison de leurs effets secondaires et de l’apparition de nouveaux produits, les dextrans sont actuellement en voie d’abandon.

Les HEA Les HEA (en anglais HES ou HAES pour hydroxy-(a)ethyl-starch) sont préparés par hydrolyse enzymatique d’amidons, d’origine végétale. Leur pouvoir oncotique et la durée de leur effet dépendent de leur poids moléculaire (130 à 450 kD), du degré de substitution et du rapport C2/C6. L’augmentation de chacune de ces trois variables allonge le temps de demi-vie plasmatique, en ralentissant la dégradation en petits fragments qui seront éliminés par voie rénale. Le degré de substitution fait référence au remplacement de radicaux hydroxyl par des radicaux hydroxyethyl sur les atomes de carbone du cycle glucidique. Le rapport C2/C6 indique la proportion de substitution sur ces deux atomes particuliers. L’inconvénient principal des HEA est la survenue de troubles hémorragiques par inhibition du facteur VIII, risque globalement proportionnel à la durée de vie et à l’accumulation de la substance. La tendance va donc vers des produits de moindre poids moléculaire, moins substitués, et de rapport C2/C6 plus faible. Les produits les plus récents peuvent dès lors être administrés en plus grande quantité (pour le Voluven®, jusqu’à 30 ml/kg le premier jour et 20 ml/kg les jours suivants). En contrepartie, il en résulte une durée d’effet plus courte, redevenant comparable à celle des gélatines. Une étude rapporte une incidence augmentée d’insuffisance rénale lors de traitement par HEA 200/0,62 plutôt que par gélatine, chez des patients en sepsis sévère ou en choc septique (7). L’impact de cette étude est à relativiser en raison du peu d’ampleur et de conséquences de l’insuffisance rénale, et les résultats ne semblent pas

216 Sepsis sévère et choc septique

transposable aux HEA plus récents. De petites quantités d’HEA sont absorbées au niveau du système réticulo-endothélial, et pourraient entraîner des altérations immunitaires. Certains patients traités par HEA rapportent un prurit prolongé. Les HEA augmentent l’amylasémie, par induction enzymatique, suite à la présence accrue de substrat. Les HEA entraînent peu d’allergies et ne présentent pas de risque de transmission d’agents infectieux pathogènes. Tableau I – Les solutions d’expanseurs volémiques. Expansion volémique

Durée d’effet

Coût (euros) approximatif

0,2 0,2

1-3 h 1-3 h

2 (1 000 ml) 2 (1 000 ml)

3,5 % 3% 3% 4% 3%

0,8-1,0 0,8-1,0 0,8-1,0 0,8-1,0 0,8-1,0

4-5 h 4-5 h 4-5 h 4-8 h 4-6 h

5 (500 ml) 5 (500 ml) 5 (500 ml) 5 (500 ml) 5 (500 ml)

Dextrans Macrodex® 70 6 % Gentran® 70 6 % Rheomacrodex® 40 10 % Gentran® 40 10 %

1,2-1,5 1,2-1,5 1,7-2,0 1,7-2,0

4-8 h 4-8 h 2-4 h 2-4 h

8 (500 ml) 8 (500 ml) 12 (500 ml) 12 (500 ml)

HEA 6 % Plasmasteril® Elohaes® Haesteril® Voluven®

1,0-1,5 1,0-1,5 1,0-1,5 1,0-1,5

24-48 h 12-18 h 4-8 h 3-6 h

12 (500 ml) 12 (500 ml) 12 (500 ml) 12 (500 ml)

0,7 3,5

6-8 h 6-8 h

45 (400 ml) 55 (100 ml)

Cristalloïdes NaCl 0,9 % Hartmann Gélatines Haemacel® Plasmion® Plasmagel® Gelofusine® Geloplasma®

Albumine Albumine Albumine

450/0,7 200/0,62 200/0,5 130/0,4 4% 20 %

L’albumine Les solutions d’albumine sont des préparations dérivées du plasma humain, dans lesquelles l’albumine doit représenter au moins 95 % du contenu en protéines. Ces solutions présentent donc un risque potentiel de transmission d’agents pathogènes, bien que des précautions rigoureuses soient appliquées, et que la réalité d’une telle transmission n’ait pas été démontrée. L’albumine est disponible en solutions iso-oncotiques (4 %) et hyperoncotiques (20 %). L’albumine concentrée exerce une partie de son effet en créant un déplacement de liquide du compartiment interstitiel vers le compartiment plasmatique. L’effet d’expansion plasmatique dépend donc de la quantité d’albumine administrée et non pas du volume de la solution. De façon approximative, 100 ml d’albumine concentrée ont un effet – et un prix – équivalent à 500 ml d’albumine standard.

Expansion volémique 217

L’albumine concentrée est généralement réservée aux patients traités pour une hypoalbuminémie sévère ou un déficit volémique associés à une augmentation du volume extracellulaire, par exemple dans le cadre d’une cirrhose hépatique. L’albumine entraîne peu d’allergies ou de complications hémorragiques. Une méta-analyse a fait état d’une augmentation significative de mortalité chez les patients traités par albumine, plutôt que traités par cristalloïdes ou non traités, dans le cadre d’une hypovolémie, de brûlures ou d’une hypoalbuminémie (8). Ces résultats n’ont pas été confirmés par une seconde méta-analyse rassemblant davantage d’études (9). L’étude australienne SAFE, publiée tout récemment, confirme clairement l’absence de surmortalité chez les patients en soins intensifs traités par albumine dans le cadre d’une expansion volémique (10). L’analyse de sous-groupes montre chez les patients en sepsis sévère une tendance – statistiquement non significative – à une moindre mortalité après expansion volémique par albumine plutôt que par cristalloïdes. L’albumine est de très loin le plus coûteux des expanseurs plasmatiques.

Que choisir ? Les études accumulées depuis plus de cinquante ans, et en particulier les études humaines, n’ont pas permis de mettre en évidence la supériorité d’un expanseur plasmatique ou d’une catégorie d’expanseurs par rapport aux autres : colloïdes vs cristalloïdes, colloïdes naturels vs synthétiques, HEA vs dextrans vs gélatines. À expansion volémique égale ou à pressions de remplissage égales, tous les expanseurs déterminent des résultats comparables. Les colloïdes ont un effet d’expansion plus rapide, parce que de plus petites quantités sont suffisantes pour obtenir un même accroissement de volémie. Les cristalloïdes sont à recommander de façon générale, comme premier expanseur, et dans les situations moins sévères. Les colloïdes peuvent être utilisés dans un deuxième temps si les besoins persistent, dans les chocs sévères pour leurs effets plus rapides, ou en présence d’œdèmes importants. Parmi les cristalloïdes, la préférence va à la solution de Hartmann pour éviter l’acidose hyperchlorémique. Le NaCl isotonique reste le premier choix en cas d’insuffisance hépatique ou d’hyperkaliémie. Parmi les colloïdes de synthèse, les HEA de dernière génération semblent les produits les plus sûrs, dans les limites de la dose maximale recommandée. Audelà de cette dose, la préférence va aux gélatines. L’albumine est à réserver aux situations d’hypoalbuminémie ou d’intolérance aux colloïdes de synthèse.

L’expansion volémique en pratique L’objectif de l’expansion volémique est toujours d’augmenter le débit cardiaque, en vue d’améliorer la perfusion et l’oxygénation des tissus. L’effet d’une expansion volémique est toujours d’augmenter la précharge et, dans une

218 Sepsis sévère et choc septique

mesure variable, les pressions de remplissage. L’augmentation du débit cardiaque témoigne de l’efficacité du traitement, l’augmentation des pressions de remplissage témoigne de sa tolérance. Si la volémie est manifestement basse et la fonction cardiaque normale, l’expansion volémique peut se faire de façon libérale et sans surveillance hémodynamique particulière. La réponse adéquate du débit cardiaque sera appréciée par d’autres indicateurs, comme la correction d’une hypotension ou d’une oligurie. Dans les autres cas, une voie veineuse centrale est nécessaire pour optimaliser la pression veineuse centrale et la saturation veineuse centrale en oxygène. En présence d’une volémie normale ou élevée, d’une dysfonction myocardique préalable ou consécutive au sepsis, ou d’un œdème pulmonaire, l’expansion volémique requiert une surveillance hémodynamique plus élaborée.

Prédire la réponse Pour les raisons mentionnées plus haut, la mesure de la volémie absolue est de peu d’intérêt. En présence d’une volémie normale, l’expansion volémique permet souvent de restaurer le débit cardiaque ou de l’augmenter à des valeurs plus appropriées. Certains auteurs parlent dans ce cas d’hypovolémie relative. Parfois, des indicateurs permettent de prédire la modification du débit cardiaque en réponse à l’expansion volémique. Chez des patients en choc septique traités par ventilation mécanique, une variation de pression pulsée supérieure à 13 % permet de prédire une réponse favorable, et même de quantifier l’augmentation attendue du débit cardiaque (11). Chez des patients en choc septique traités par ventilation mécanique, une variation importante de pulsatilité de la veine cave supérieure (index de collapsibilité > 60 %) permet de prédire une augmentation de débit supérieure à 15 % (12). Les deux méthodes impliquent un rythme cardiaque régulier et un patient bien adapté au ventilateur. Souvent, les résultats de l’expansion seront plus difficilement prévisibles et seule une épreuve d’expansion volémique permettra de confirmer ou non les possibilités d’augmenter le débit cardiaque.

Tester la réponse Le traitement d’épreuve (test de remplissage, défi volémique, fluid challenge) permet à la fois d’optimaliser et d’accélérer l’expansion volémique, et de réduire les risques d’intolérance. La procédure consiste à examiner un expanseur très rapidement, à assurer un suivi rapproché, et à confronter systématiquement les modifications hémodynamiques observées avec des seuils préétablis. Quatre éléments doivent être définis préalablement : – la nature du liquide administré (ex. NaCl 0,9 %) ; – la vitesse d’administration (ex. 250 ml/min, soit 1 litre en 40 minutes) ;

Expansion volémique 219

– le but recherché (ex. pression artérielle moyenne > 70 mmHg) ; – le seuil d’intolérance (ex. pression artérielle pulmonaire occluse > 20 mmHg). La nature de l’expanseur est choisie en fonction du contexte clinique et de la pression oncotique plasmatique estimée ou mesurée. La vitesse est définie en fonction de la sévérité du tableau et de la tolérance cardiaque estimée. Le but recherché est exprimé au moyen du débit cardiaque lui-même, d’un témoin de l’adéquation du débit cardiaque comme la saturation veineuse en oxygène, d’une autre variable hémodynamique comme la pression artérielle, d’un élément thérapeutique comme la dose de vasopresseur, etc. L’essentiel est que ce but soit défini explicitement et de façon chiffrée. Les mesures de contrôle sont à effectuer toutes les dix ou quinze minutes. La sélection d’un intervalle court est la précaution essentielle contre le risque d’une expansion volémique excessive. À chaque mesure, la situation est réévaluée : – le but recherché est atteint : l’expansion est interrompue (succès) ; – le seuil d’intolérance est atteint : l’expansion est interrompue (intolérance) – aucun des deux critères n’est atteint : l’expansion est poursuivie. Si le résultat est franchement positif, une nouvelle épreuve peut être tentée avec de nouveaux objectifs (ex. augmenter davantage la pression artérielle, diminuer la dose de vasopresseur). Si le résultat est mitigé, par exemple parce que le débit cardiaque a augmenté notablement mais que le seuil d’intolérance est atteint, le médecin peut réévaluer le bénéfice et les risques potentiels, et relancer une épreuve d’expansion avec des critères actualisés. Rappelons encore une fois que l’objectif de la procédure est une augmentation du débit cardiaque, et que l’augmentation de la précharge n’est pas un but en soi. Quel que soit le résultat de l’expansion volémique, même si la volémie est optimalisée, ce résultat doit être considéré comme transitoire. Tous les expanseurs ont une durée d’effet limitée, et tous les facteurs affectant le débit cardiaque peuvent changer rapidement avec l’évolution de la maladie ou le traitement administré. Chez les patients en sepsis sévère ou en choc septique, il convient de réévaluer régulièrement si la volémie est optimale, au moins une fois par jour, en général par un nouvel essai d’expansion volémique.

Références 1. Vincent JL (2001) Hemodynamic support in septic shock. Intens Care Med 27: S 80-92 2. Dellinger RP (2003) Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med 31: 946-95 3. Kumar A, Haery C, Parrillo JE (2000) Myocardial dysfunction in septic shock. Crit Care M Clin 16: 251-28 4. Hayes MA, Timmins AC, Yau EH et al. (1994) Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 19 330: 1717-22 5. Gattinoni L, Brazil L, Pelosi P et al. (1995) A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. N Engjl J Med 333: 1025-32 6. Rivers E, Nguyen B, Havstadt S et al. (2001) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-77

220 Sepsis sévère et choc septique

7. Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F et al. (2001) Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre randomised study. Lancet 357: 911-3 8. Cochrane Group Albumin Reviewers (1998) Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 317: 235-40 9. Wikes MM, Navickis RJ (2001) Patient survival after human albumin administration. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 135: 149-64 10. Finfer S, Bellomo R, Boyce N et al. (2004) A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 350: 2247-56 11. Michard F, Boussat S, Chemla D et al. (2000) Relation between respiratory changes in arterial pulse pressure and fluid responsiveness in septic patients with acute circulatory failure. Am J Respir Crit Care Med 162: 134-8 12. Vieillard-Baron A, Prin S, Chergui K et al. (2003) Hemodynamic instability in sepsis: bedside assessment by Doppler echocardiography. Am J Respir Crit Care Med 168: 1270-6

Traitement de la défaillance circulatoire F. Garnier et C. Martin

Introduction L'état de choc est secondaire à une inadéquation entre l’apport et l’utilisation des substrats métaboliques (principalement le glucose et l'oxygène). Il en résulte une anoxie tissulaire et éventuellement une mort cellulaire. De nombreux facteurs contribuent à la dysfonction d'organes des patients en choc septique. Les facteurs hémodynamiques, tels que la déplétion volémique, la baisse des performances myocardiques (1) ou la vasodilatation inappropriée, contribuent à l'hypotension systémique ; il en résulte une diminution de la pression de perfusion des organes. Grâce au phénomène d’autorégulation, le débit sanguin d'un organe reste constant lorsque la pression de perfusion varie dans une large plage de valeurs. Le seuil d'autorégulation est la pression la plus basse où l'autorégulation est maintenue. Il peut être défini par l’interception de la zone d'autorégulation avec le sommet de la zone de sub-autorégulation (fig. 1). En dessous de leur seuil d'autorégulation, le flux sanguin des organes devient linéairement dépendant de la pression de perfusion. C’est pourquoi une des priorités thérapeutiques du choc septique est le rétablissement d’une pression de perfusion d’organe adéquate. Cet objectif requiert le plus souvent l’administration de vasopresseurs avec un risque de vasoconstriction excessive et de diminution de la perfusion des organes. Les études cliniques suggèrent que de telles complications surviennent rarement et qu’habituellement les fonctions d’organes s’améliorent lorsque la pression de perfusion tissulaire est augmentée lors du choc septique (2-14).

Les amines vasopressives Dopamine (tableau I) Les effets pharmacologiques de la dopamine sont dose-dépendants (tableau I). À des doses inférieures à 5 γ/kg/min l'effet prédominant de la dopamine est

222 Sepsis sévère et choc septique

Seuil d’autorégulation 100

•

Pente d’autorégulation

50

0 20

40

60

80

100

Pression artérielle (mmHg)

Fig. 1 – Relation théorique entre le flux et le débit sanguin d’un organe. En dessous de ± 60-70 mmHg de PAM, il existe une relation linéaire entre la pression de perfusion et le débit sanguin d’un organe (pente de sub-autorégulation). Le point d’interception entre la zone d’autorégulation (ligne horizontale) et de sub-autorégulation définit le seuil d’autorégulation (± 70 mm Hg dans ce cas particulier).

Tableau I – Effets cardio-vasculaires et métaboliques des catécholamines vasopressives et inotropes.

Contractibilité (β1, α1)

Adrénaline

Dopamine

Noradrénaline

Phényléphrine

+++

++

+ à ++

0à+

+++

+ à ++

+ à ++

0à


+ à +++

0 à +++

+ à +++

++

+à0

0

0

0

Perfusion rénale

 ou


 ou


 ou


Débit cardiaque





0 ou 


ou  0 ou



ou  







0 to 

 or 











Fréquence cardiaque (β1) Vasoconstriction (α1) Vasodilatation (β2)

Résistance Pression sanguine VO2-VCO2

une stimulation des récepteurs rénaux dopaminergiques DA1 et DA2, des récepteurs mésentériques et du lit vasculaire coronaire. Il en résulte une vasodilatation. La perfusion de faibles doses de dopamine entraîne une augmentation de la filtration glomérulaire, du débit sanguin rénal, et de l'excrétion de sodium (2). Pour des doses comprises entre 5 et 10 γ/kg/min, l'effet prédominant est une stimulation des récepteurs bêta 1-adrénergiques. Il en résulte une augmentation de la contractilité myocardique et de la fréquence

Traitement de la défaillance circulatoire 223

cardiaque. Pour des doses supérieures à 10 γ/kg/min, l'effet prédominant est une stimulation des récepteurs alpha 1-adrénergiques qui provoque une vasoconstriction artérielle et une augmentation de la pression sanguine. Cependant, il est clairement reconnu que cet effet de la dopamine est souvent limité chez les patients en défaillance hémodynamique sévère.

Effet hémodynamique Les effets hémodynamiques de la dopamine chez les patients en choc septique ont été étudiés dans de nombreuses études. La dopamine a permis d’augmenter la pression artérielle moyenne (PAM) de 24 % chez des patients présentant une hypotension persistante après optimisation de la volémie (3-14). L’augmentation de la PAM provoquée par la dopamine est due initialement à une augmentation de l'index cardiaque, avec des effets minimes sur les résistances vasculaires systémiques. L'augmentation de l'index cardiaque est due initialement à une augmentation du volume d'éjection systolique, et pour moindre effet à une augmentation de la fréquence cardiaque (3-14). La dose moyenne de dopamine nécessaire pour restaurer la pression sanguine était, dans ces études de 15 γ/kg/min. Ces études n’ont pas montré de modification des pressions veineuses centrales, des pressions de l'artère pulmonaire, des pressions pulmonaires bloquées et des résistances systémiques et pulmonaires. Le traitement par dopamine de patients présentant des pressions capillaires pulmonaires bloquées élevées peut être responsable d'un accroissement de ces mêmes pressions par augmentation du retour veineux. Les patients recevant de la dopamine à des doses supérieures à 20 γ/kg/min peuvent présenter une augmentation des pressions au niveau des cavités cardiaques droites, ainsi qu’une augmentation de la fréquence cardiaque. Il a été montré que la dopamine peut améliorer la contractilité ventriculaire droite des patients qui présentent une défaillance ventriculaire droite. Dans une étude randomisée en double aveugle, Martin et al. ont comparé l’efficacité de la noradrénaline à celle de la dopamine pour améliorer l’état hémodynamique de 32 patients en choc septique hyperdynamique (9). Les objectifs fixés en PAM et en index cardiaque ont été atteints chez 31 % des patients avec des doses de dopamine allant de 10 à 25 γ/kg/min. Les pressions pulmonaires moyennes, les pressions bloquées au niveau des capillaires pulmonaires, ainsi que le débit urinaire ont aussi augmenté chez ces patients. Cependant, 93 % des patients traités initialement par de la noradrénaline à des doses moyennes de 2,1 γ/kg/min sont parvenus aux objectifs hémodynamiques fixés, et 10 des 11 patients qui n'ont pas répondu à des doses moyennes de 25 γ/kg/min de dopamine ont été traités avec succès par la noradrénaline. Les auteurs ont conclu que la noradrénaline est plus efficace et plus fiable que la dopamine pour restaurer un état hémodynamique normal chez les patients en choc septique hyperdynamique.

224 Sepsis sévère et choc septique

Échanges gazeux Les études portant sur les effets de la dopamine au niveau des échanges gazeux pulmonaires ont montré une augmentation significative du shunt intrapulmonaire (Qs/Qt), une réduction de la différence artério-veineuse en oxygène et – une augmentation de la saturation en oxygène du sang veineux mêlé (SvO 2) avec une pression artérielle en oxygène (PaO2) qui diminue ou qui reste inchangée (7, 8, 10).

Apport en oxygène La dopamine augmente l’apport en oxygène de l’organisme par rapport à un niveau mesuré avant son administration (3-5). Cependant, ses effets sur la consommation d'oxygène mesurée ou calculée semblent modestes. Le coefficient d'extraction cellulaire d'oxygène est classiquement diminué suggérant l'absence d'amélioration de la consommation tissulaire en oxygène (3, 5). Ceci peut être dû à une absence d’amélioration du flux micro-vasculaire des organes vitaux (5).

Perfusion splanchnique Les effets de la dopamine sur la circulation splanchnique évalués par les paramètres de la tonométrie gastrique sont controversés. Roukonen et al. et Meier-Hellmann et al. (6) ont montré que la dopamine peut augmenter le flux sanguin splanchnique. L’augmentation de l’apport en oxygène au niveau splanchnique est secondaire à l’augmentation du flux sanguin splanchnique sans augmentation significative de la consommation en oxygène au niveau splanchnique (6). Les auteurs ont aussi constaté une augmentation de l'apport splanchnique d’oxygène sans modification de la consommation splanchnique d’oxygène associé à une réduction significative du taux d'extraction d’oxygène au niveau splanchnique (3). Dans le même temps, il n'a pas été constaté de modification du pH intra-muqueux (pHi), ni de la concentration en lactate systémique ou splanchnique. Maynard et al. n'ont pas pu mettre en évidence d'effet de la dopamine sur la circulation splanchnique, ni sur le pHi, ni sur le métabolisme de la lidocaïne, ni sur la clairance de l’indocyanine (15). Marik et al. ont constaté que l’administration de dopamine s'accompagne d’une réduction du pHi et d’une augmentation de l'apport et de la consommation en oxygène au niveau systémique (4). Les auteurs suggèrent que la dopamine est responsable d'une augmentation de la consommation splanchnique d’oxygène qui n'est pas compensée par l’augmentation de l'apport en oxygène. Il en résulte une augmentation de la dette en oxygène au niveau splanchnique. Les auteurs supposent que la dopamine peut avoir redistribué le flux sanguin vers les intestins, réduisant le flux de la muqueuse gastrique et augmentant ainsi la dette en oxygène au niveau muqueux.

Traitement de la défaillance circulatoire 225

Neviere et al. ont constaté que l'administration de dopamine s'accompagne d'une réduction du flux sanguin au niveau de la muqueuse gastrique (16). Ils ont noté des modifications de la pression artérielle gastrique en CO2 (PγCO2), de la différence en PCO2 entre la muqueuse gastrique et le sang artériel, et du pHi calculé. L’absence de modification des paramètres acido-basiques du patient n’a pas permis aux auteurs de déterminer si la réduction du flux sanguin de la muqueuse gastrique est un facteur péjoratif. En résumé, la dopamine semble efficace pour augmenter la PAM des patients qui présentent une hypotension persistante après restauration de la volémie. L'augmentation de la PAM est due initialement à une augmentation de l'index cardiaque. Les patients qui bénéficient donc le plus de la dopamine sont ceux qui présentent une hypotension avec réduction des fonctions cardiaques. La dopamine est une possibilité thérapeutique intéressante pour les patients qui présentent un choc septique hyperdynamique ne nécessitant pas un soutien catécholaminergique important. Les effets indésirables majeurs de la dopamine sont la tachycardie, l'augmentation des pressions d’occlusion de l’artère pulmonaire (POAP), l'augmentation du shunt intra-pulmonaire et la diminution de la PaO2.

Adrénaline (tableau I) Chez les patients en défaillance hémodynamique qui ne répondent ni à l'expansion volémique ni à l'administration de catécholamines habituelles, l'adrénaline peut encore améliorer les paramètres hémodynamiques. L’adrénaline augmente la PAM, en augmentant l'index cardiaque et le volume d'éjection, avec un effet plus modéré sur les résistances vasculaires systémiques et sur la fréquence cardiaque (17-19). L'adrénaline augmente également l'apport tissulaire en oxygène, mais, proportionnellement, l’augmentation de la consommation en oxygène semble plus modérée (17-21). L'adrénaline diminue le débit sanguin splanchnique. Cette diminution du débit sanguin splanchnique s’accompagne d’une diminution du pHi et d’une augmentation transitoire de la concentration en lactate artériel, splanchnique et hépatique (3, 22). Cependant, Levy et al. ont montré que la concentration en lactate artériel et le pHi reviennent à des valeurs normales après vingt-quatre heures de traitement (22). Cette augmentation transitoire de la concentration en lactate peut être due, soit à une augmentation de l'utilisation splanchnique de l'oxygène et donc de la production de CO2 secondaire à l'effet thermogénique de l'adrénaline, soit à une réduction du flux sanguin de la muqueuse intestinale induite par l'adrénaline. La réduction du flux sanguin splanchnique est associée à une réduction de l'apport et de la consommation en oxygène. Ces effets peuvent être secondaires à une réduction de l'apport en oxygène avec comme résultat une altération globale de l'oxygénation tissulaire (3, 22). Ces effets peuvent être potentiellement corrigés par l'administration concomitante de dobutamine (23). L'ajout de dobutamine à l'adrénaline semble permettre

226 Sepsis sévère et choc septique

l’amélioration de la perfusion de la muqueuse gastrique : augmentation du pHi et diminution de la lactatémie. L’administration d’adrénaline peut s’accompagner d’une augmentation de la concentration en lactate systémique et régionale (17, 21, 22). Cependant, la brièveté de la période de mesure ne permet pas de savoir si l’augmentation a été transitoire ou non. L'adrénaline est responsable d'une augmentation de la fréquence cardiaque des patients en choc septique sans augmentation significative du taux d'ischémie myocardique (17) ou d'arythmie (18) à l'électrocardiogramme. Les effets de l'adrénaline sur les pressions de l'artère pulmonaire ou les résistances vasculaires systémiques sont minimes au cours du sepsis (17, 18).

Noradrénaline (tableau I) La noradrénaline est un agent agoniste alpha-adrénergique puissant avec des effets agonistes bêta-adrénergiques moins prononcés. Les études portant sur la noradrénaline ont mis en évidence une augmentation de la PAM chez les patients présentant une hypotension persistante après restauration de la volémie et traitement par dopamine. La noradrénaline était traditionnellement, soit non utilisée, soit réservée au patient moribond, compte tenu de ses effets vasoconstricteurs potentiellement néfastes notamment au niveau du lit vasculaire hépatique ou rénal. L'évaluation récente de la noradrénaline chez les patients en choc septique suggère fortement que ce médicament peut augmenter la pression sanguine sans provoquer de dysfonction d'organes. Dans ces études, la noradrénaline a été introduite après échec d'un traitement associant restauration de la volémie et dopamine associée ou non à de la dobutamine (9, 24, 26). Dans la plupart des études portant sur des patients en choc septique, les doses de noradrénaline employées varient en moyenne de 0,2 à 1,3 γ/kg/min. La posologie initialement utilisée peut être de à 0,01 γ/kg/min (25) et la posologie la plus élevée rapportée dans la littérature est de 3,3 γ/kg/min (24). Ainsi, de fortes doses de noradrénaline peuvent être nécessaires pour traiter les patients en choc septique. Ceci peut être secondaire à un phénomène de désensibilisation avec internalisation des récepteurs alpha-adrénergiques (27).

Effets cardio-vasculaires La noradrénaline est classiquement responsable d'une augmentation significative de la PAM, attribuable à ses effets vasoconstricteurs, avec seulement de petites modifications de la fréquence cardiaque ou du débit cardiaque. Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation du débit cardiaque allant de 10 à 20 % et une augmentation du volume d'éjection allant de 10 à 15 % (9, 24, 25, 28, 30). Les études cliniques évaluant les pressions vasculaires

Traitement de la défaillance circulatoire 227

pulmonaires ont montré, soit une absence de modification, soit une légère augmentation des pressions moyennes de l'artère pulmonaire et des pressions capillaires bloquées (9, 24-26, 28-30).

Effet rénal Chez les patients qui présentent une hypotension ou une hypovolémie au cours d'un choc hémorragique ou hypovolémique, les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline peuvent avoir des conséquences délétères au niveau de l’hémodynamique rénale par une augmentation des résistances vasculaires rénales et une ischémie rénale (31-33). Bien que la noradrénaline puisse être responsable d'une ischémie rénale chez le rat (34), la situation est différente dans le cadre du choc septique hyperdynamique. La diminution du débit urinaire au cours du choc septique est principalement secondaire à une diminution de la pression de perfusion rénale (24). La noradrénaline augmente la fraction de filtration rénale par augmentation des résistances des artérioles rénales. Cet effet permet de rétablir la diurèse des patients en choc septique. Compte tenu du bas niveau des valeurs des résistances vasculaires systémiques souvent observé aux cours du choc septique, la noradrénaline peut améliorer de manière significative la PAM et la filtration glomérulaire. Les études qui ont comparé la dopamine à la noradrénaline pour le traitement vasopresseur du patient en choc septique ont montré une amélioration significative du débit urinaire, de la clairance de la créatinine et de la clairance osmolaire chez les patients traités par noradrénaline (24, 26, 29). Fukuoka et al. (35) ont montré que l’ajout de noradrénaline à la dopamine et à la dobutamine permet d'augmenter les résistances vasculaires systémiques et le débit urinaire seulement chez les patients présentant une concentration en lactate plasmatique normale. Cependant, la qualité méthodologique de cette étude est discutable, compte tenu du faible effectif de patients et de la variance avec les autres études qui retrouvent une augmentation des résistances vasculaires systémiques et du débit urinaire, même chez les patients présentant une hyperlactatémie (9, 40, 36-38). Ces études sont en faveur de l'hypothèse que l'ischémie rénale observée au cours du choc septique hyperdynamique n'est pas aggravée par l'administration de noradrénaline et suggèrent même que ce médicament peut optimiser le flux sanguin rénal et les résistances vasculaires rénales (24, 26, 29).

Effets sur la concentration en lactate Les effets de la noradrénaline sur la lactatémie ont été étudiés dans de nombreuses études (4, 6, 9, 30, 36). Les résultats de ces études suggèrent que la noradrénaline n'altère pas l'oxygénation tissulaire des patients en choc septique et peut même l’améliorer.

228 Sepsis sévère et choc septique

Effets sur la circulation splanchnique Ruokonen et al. ont comparé l'évolution du flux sanguin splanchnique de patients recevant soit de la dopamine (de 7,6 à 33,8 γ/kg/min) soit de la noradrénaline (de 0,07 à 0,23 γ/kg/min) pour corriger une hypotension (6). Les résultats ont montré que l'effet de la noradrénaline sur la circulation splanchnique n'est pas prévisible : augmentation du flux sanguin chez certains patients, diminution du flux sanguin chez d’autres avec absence de modification du flux moyen splanchnique, de la consommation d’oxygène et de l'extraction périphérique d'oxygène, alors que la dopamine entraîne une augmentation significative du flux sanguin splanchnique. Meier-Hellman et al. ont montré, chez des patients en choc septique, que le remplacement de l’association dobutamine et dopamine par de la noradrénaline seule entraîne une diminution du débit cardiaque et une diminution du flux sanguin splanchnique proportionnelle à la baisse du débit cardiaque (3). La consommation d’oxygène splanchnique reste inchangée secondairement à une augmentation de l'extraction régionale d’oxygène. Les auteurs ont conclu que, si le débit cardiaque est maintenu, le traitement par noradrénaline seule est sans effet délétère sur l'oxygénation tissulaire splanchnique. Ces résultats ont été confirmés par l'étude de Marik et al. qui a montré une augmentation significative du pHi après trois heures de traitement par noradrénaline et une diminution significative du pHi après un traitement par dopamine (4). Reinelt et al. ont montré que l'addition de dobutamine à la noradrénaline permet d'augmenter de 20 % l'index cardiaque des patients en choc septique, avec une augmentation du flux sanguin et de la consommation en oxygène splanchnique associée à une amélioration de l'activité métabolique au niveau hépatique (38). Le débit sanguin splanchnique et l'index cardiaque augmentent parallèlement, mais il n'y a pas de modification de la consommation splanchnique d’oxygène. Il a également été constaté une diminution de la production hépatique de glucose. Levy et al. ont comparé les effets de l'adrénaline à l’association noradrénaline et dobutamine au niveau de la tonométrie gastrique chez 30 patients en choc septique. Alors que les paramètres hémodynamiques sont restés similaires, le pHi et le gradient de PCO2 gastrique se sont normalisés dans le groupe traité par noradrénaline et dobutamine, alors que le pHi a diminué et que le gradient de PCO2 gastrique a augmenté dans le groupe traité par adrénaline (23). Ces modifications observées dans le groupe traité par l'adrénaline ont été transitoires et se sont corrigées dans les vingt-quatre heures, mais elles ont pu induire une ischémie délétère du territoire splanchnique. Les auteurs ont conclu que les effets au niveau splanchnique de l'association noradrénaline/dobutamine sont plus prévisibles que les effets de l'adrénaline.

Traitement de la défaillance circulatoire 229

Phényléphrine (tableau I) La phényléphrine est un agoniste alpha-adrénergique sélectif. Elle a été utilisée en intraveineux direct pour traiter les tachycardies supraventriculaires par une stimulation cardiaque vagale résultant d'une augmentation rapide de la pression sanguine. Elle est employée en anesthésie pour augmenter la pression sanguine. Ses effets vasculaires rapides et de courte durée en font un médicament intéressant pour le traitement initial des hypotensions associées au sepsis. Cependant, il ne faut pas oublier que ce médicament peut réduire l’index cardiaque et la fréquence cardiaque (tableau I). Peu d'études ont évalué les effets cliniques de la phényléphrine au cours du choc hyperdynamique. Les recommandations concernant son utilisation clinique sont donc limitées. Une seule étude évalue les effets à court terme de la phényléphrine chez des patients en choc septique hyperdynamique mais non hypotendu au moment de l'administration du médicament (39). La phényléphrine, à des doses de 70 γ/min augmente la PAM, le débit cardiaque et le volume d'éjection. La fréquence cardiaque est significativement plus basse, mais la diminution moyenne est seulement de trois battements par minute. Il n'y a pas eu de modification des résistances vasculaires systémiques. En comparaison, la réponse hémodynamique à la même dose de phényléphrine administrée à des patients normotendus avec altération du débit cardiaque a été une augmentation de la PAM et des résistances vasculaires systémiques, une diminution de l'index cardiaque et une absence de modification de la fréquence cardiaque. Dans une étude dose-réponse, la phényléphrine a été administrée à des patients septiques ayant un profil hémodynamique hyperdynamique et une tension artérielle normale (40). L'augmentation des doses de 0,5 γ/kg/min à 8 γ/kg/min a permis une augmentation de la PAM, des résistances vasculaires systémiques et du volume d'éjection sans modification de l'index cardiaque. La fréquence cardiaque a faiblement mais significativement diminué (de 3 à 9 battements par minute). Cette étude, qui a évalué les paramètres de transport de l’oxygène, n'a pas mis en évidence de modification significative de la consommation ou de l'apport en oxygène. La phényléphrine a été administrée à 13 patients en choc septique présentant une hypotension persistante malgré une optimisation de la volémie et l’administration de petite doses de dopamine ou de dobutamine (41). L'index cardiaque de base était de 3,3 l/min/m2 et la PAM de 57 mm de mercure. La phényléphrine a été débutée à des doses de 0,5 γ/kg/min, les doses ont été progressivement augmentées afin de maintenir une PAM supérieure à 70 mm Hg. La durée du traitement par phényléphrine a été en moyenne de 65 heures et la dose maximale moyenne administrée a été de 3,7 γ/kg/min (de 0,4 à 9,1 γ/kg/min). La phényléphrine a permis d'augmenter la PAM, les résistances vasculaires systémiques, l'index cardiaque et le volume d’éjection sans modification de la fréquence cardiaque. Cliniquement, il a été observé une augmentation du débit urinaire sans modification de la créatininémie. Une

230 Sepsis sévère et choc septique

augmentation de l'apport et de la consommation en oxygène a également été constatée. Les informations obtenues sur la phényléphrine suggèrent donc que ce médicament peut augmenter la PAM chez les patients en choc septique après restauration de la volémie. Le traitement par phényléphrine n'altère ni le débit cardiaque ni la fonction rénale. La phényléphrine peut être un bon choix thérapeutique lorsqu’une tachyarythmie limite l’utilisation des autres agents vasopresseurs. Une augmentation de la consommation et de l'apport en oxygène peut apparaître durant ce traitement.

Utilisation d'un traitement vasopresseur Objectifs du traitement vasopresseur (voir Annexe 1) Lorsque la restauration de la volémie par un remplissage vasculaire ne suffit pas à assurer une PAM et une pression de perfusion d’organes suffisantes, un traitement par amines vasopressives doit être débuté (42). Le choix de l'agent vasopresseur doit se faire entre la dopamine, la noradrénaline, l'adrénaline et la phényléphrine. Lorsqu'une hypotension importante menace le pronostic vital, le traitement par amines vasopressive doit être débuté avant même que les pressions de remplissage cardiaque soient optimisées. Lorsque que l'autorégulation d'un organe a disparu, le débit sanguin de cet organe devient linéairement dépendant de la pression de perfusion (43, 44). Les pressions de perfusion d'organes peuvent donc être préservées si le flux sanguin est optimisé (35, 45, 46). L’introduction d'un agent vasopresseur, ayant des effets inotropes positifs, peut être intéressante en pratique clinique lorsque le débit cardiaque n’est pas suffisant pour assurer une perfusion d’organe correcte (47, 48). D'un point de vue pratique, lorsqu'un traitement vasopresseur est débuté, les doses doivent être soigneusement ajustées afin de restaurer une PAM correcte sans altérer le volume d'éjection. Lorsqu'une diminution du volume d'éjection est constatée, les doses de vasopresseur doivent être diminuées et l’association de la dobutamine doit être envisagée (48). Lorsqu’une dysfonction cardiaque ventriculaire droite apparaît durant le traitement par agent vasopresseur, les résistances vasculaires pulmonaires doivent être maintenues à des valeurs les plus basses compatibles avec la restauration d'un état hémodynamique systémique normal (49, 51). Durant un traitement par agent vasopresseur, notre attention doit particulièrement se porter sur la circulation rénale et splanchnique. Bien qu'aucune étude prospective randomisée n’ait montré une amélioration significative de la fonction rénale associée à l’augmentation de la pression de perfusion rénale, de nombreux travaux semblent étayer cette notion (9, 24-26, 28-30, 52-54). La diurèse et la clairance de la créatinine augmentent après restauration

Traitement de la défaillance circulatoire 231

d’une PAM correcte. Ainsi, les agents vasopresseurs peuvent être des médicaments intéressants pour augmenter la pression de perfusion rénale. Certains patients vont présenter une courbe d’autorégulation rénale déplacée vers le droite. L'obtention d'un flux sanguin rénal adéquat nécessite ainsi des pressions de perfusion plus élevées. Des valeurs exactes d’objectif tensionnel ne peuvent pas être données, la valeur de la PAM à atteindre dépend du régime de pression sanguine pré-morbide du patient. Cependant, de nombreuses études montrent qu’une valeur de PAM de 65 à 75 mmHg est nécessaire pour restaurer une perfusion rénale correcte (9, 24-26, 28-30, 52-54). La réponse individuelle des patients au traitement vasopresseur doit être précisément évaluée afin d’apporter la dose d’amine vasopressive minimum permettant de restaurer une diurèse correcte. Certains patients nécessitent des PAM de seulement 60 à 65 mmHg pour obtenir les mêmes résultats cliniques. L'utilisation de la lactatémie pour guider le traitement des patients en choc septique n'a pas montré un intérêt décisif pour la prise de décision thérapeutique. Cependant, la diminution de leur concentration est un indicateur de bon pronostic. Dans la plupart des chocs, l'élévation de la lactatémie est le reflet d'un métabolisme anaérobie secondaire à l'hypoperfusion tissulaire. Dans le cadre du choc septique, l'élévation de la lactatémie n'est pas nécessairement liée au métabolisme anaérobie. Plusieurs études ont mis en évidence que l'augmentation de l’apport en oxygène global (55) ou régional (56) ne permet pas la correction de l'hyperlactatémie des patients en choc septique. La mesure de la pression en oxygène tissulaire chez des patients en choc septique n'a pas permis de mettre en évidence de corrélation entre l’hypoxie tissulaire et l’acidose lactique (57). Un certain nombre d'études ont suggéré que l'élévation des lactates peut résulter d'une altération du métabolisme cellulaire plutôt que d’une hypoperfusion tissulaire globale (58, 59). L’élévation des lactates au cours du choc septique ne semble pas forcément liée à une hypoxie tissulaire. Néanmoins, la valeur pronostique péjorative de l'élévation de la lactatémie au cours du choc septique a été démontrée (60, 62). L'évolution de la concentration en lactate semble être un meilleur indicateur pronostique qu'une simple mesure (60, 62, 63). – La saturation en oxygène du sang veineux mêlé (SvO 2) semble être un bon indicateur de la balance entre consommation et apport en oxygène de l'orga– nisme. La saturation veineuse en oxygène (SvO 2) peut être ponctuellement mesurée par un simple prélèvement sanguin au niveau de l'artère pulmonaire (à partir d'un cathéter placé dans l'artère pulmonaire). Il est possible également – de mesurer en continu la SvO 2 à l'aide d’un cathéter oxymétrique placé dans – l'artère pulmonaire ou dans la veine cave supérieure. La SvO 2 est dépendante du débit cardiaque, de la consommation d'oxygène de l’organisme, du taux d'hémoglobine et de la saturation artérielle en oxygène. Lorsque la consommation d'oxygène de l’organisme est stable et en l'absence d'hypoxémie ou d’anémie, une diminution de la saturation veineuse en oxygène peut être le – reflet d’une baisse du débit cardiaque. La valeur normale de la SvO 2 du patient – de réanimation est de 70-75 %. Cependant, lors d’un choc septique, la SvO 2

232 Sepsis sévère et choc septique

peut être élevée secondairement à une mauvaise distribution du flux sanguin à – travers les organes. L'utilisation de la SvO 2 comme index de perfusion globale pour guider le traitement du patient en choc septique est probablement inté– ressante. Une SvO 2 inférieure à 65 % traduit habituellement un défaut de perfusion de l’organisme. La restauration de valeurs normales doit être un objectif thérapeutique. Dans une étude contrôlée, la survie des patients en choc septique était améliorée lorsqu’aux objectifs thérapeutiques traditionnels (PAM, pression veineuse centrale, diurèse horaire) était ajoutée la correction – des valeurs basses de SvO 2, avec une valeur cible ≥ 70 % (64). Plus récemment, des méthodes de mesure plus directe de la perfusion régionale ont été évaluées. La circulation splanchnique a été particulièrement étudiée pour plusieurs raisons : l'intestin semble avoir un seuil critique d'apport en oxygène plus haut que les autres organes (65) et l’ischémie digestive accroît la perméabilité intestinale. La tonométrie gastrique a été proposée comme une méthode simple d’évaluation de la perfusion régionale de l'intestin. Cette méthode emploie une sonde qui, au contact de l'estomac, mesure la pression en CO2 (PCO2) de la muqueuse. À partir de cette mesure de la PCO2 et de la concentration en bicarbonate artériel, il est possible de calculer le pHi de la muqueuse gastrique en utilisant l'équation de HendersonHasselbalch. La fiabilité de cette mesure nécessite que la concentration en bicarbonate de la muqueuse gastrique soit en équilibre avec la concentration en bicarbonate systémique (66), mais ce n'est pas toujours le cas dans les états de choc (67). La PCO2 de la muqueuse gastrique est directement influencée par la PCO2 artérielle systémique. Ainsi, l’utilisation de la différence en PCO2 gastrique et artérielle a été proposée comme une variable de tonométrie présentant un intérêt, même si cette mesure n'est pas seulement le reflet de l'hypoxie de la muqueuse gastrique (67). La tonométrie gastrique est un bon facteur prédictif de l'ultime devenir des patients de réanimation (68-71). Son utilité pour guider le traitement des patients en choc septique n'a cependant pas été prouvée. Une seule étude a montré une diminution de la mortalité de patients de réanimation dont le traitement a été guidé par le pHi. Ces patients présentaient un pHi normal à l’admission en réanimation (70). L'interprétation de cette étude est délicate car le traitement basé sur le pHi n’a pas été protocolisé et a été laissé à la discrétion du médecin. La tonométrie gastrique semble pouvoir être utile pour évaluer la perfusion régionale de la circulation splanchnique, mais plusieurs études randomisées avec des algorithmes de traitement clair et reproductible sont nécessaires pour établir une procédure de prise en charge des patients en choc septique basée sur le pHi.

Complications du traitement vasopresseur Toutes les catécholamines vasopressives peuvent provoquer une tachycardie significative, particulièrement chez les patients présentant une hypovolémie

Traitement de la défaillance circulatoire 233

non corrigée. L'augmentation de la consommation myocardique d’oxygène induite par les amines peut être responsable d'une ischémie myocardique chez les patients atteints de coronaropathie. En présence d'une dysfonction myocardique, l’excès de vasoconstriction peut être responsable d’une diminution du volume d'éjection, du débit cardiaque et de l’apport en oxygène au niveau tissulaire. Lorsque le traitement par vasopresseur est débuté, les doses doivent être prudemment ajustées afin de restaurer la PAM sans altérer le volume d'éjection. En cas d'altération des performances cardiaques, les doses de vasopresseur doivent être diminuées, ou l’utilisation de dobutamine doit être envisagée (24). En présence d'une dysfonction ventriculaire droite au cours du choc septique, l’augmentation de la précharge du ventricule droit peut aggraver la dysfonction ventriculaire droite. Durant un traitement par vasopresseur, les résistances vasculaires pulmonaires doivent être maintenues à des valeurs les plus basses compatibles avec un état hémodynamique correct (9, 36). Les agents vasopresseurs tels que la noradrénaline peuvent diminuent le flux sanguin rénal (31). Lorsque qu'un traitement par vasopresseur est instauré, l’index cardiaque doit être maintenu à des valeurs normales, afin d'optimiser le flux sanguin rénal (24). L'administration de vasopresseur peut altérer le flux sanguin du réseau splanchnique. Cela peut se manifester par des ulcérations digestives, un iléus ou une malabsorption. L'intégrité de la muqueuse intestinale occupe une position importante dans la physiopathologie de la défaillance multiviscérale. Il est possible de détecter des épisodes d'acidose de la muqueuse gastrique par une diminution du pHi ou une augmentation de la PCO2 de la muqueuse gastrique. Cependant, aucune étude prospective randomisée n’a mis en évidence de diminution de la mortalité des patients en choc septique traités à partir d’un algorithme de prise en charge basé sur le pHi ou la PCO2 gastrique.

Considérations pratiques pour l'utilisation des vasopresseurs Une utilisation adéquate des agents vasopresseurs peut permettre de restaurer le flux sanguin des organes si l'expansion volémique a été préalablement correctement effectuée. Les amines vasopressives sont le traitement clé de la défaillance hémodynamique des patients en choc septique, elles peuvent éventuellement être associées à un agent inotrope tel que la dobutamine. Les tableaux II et III donnent les indications générales d'utilisation des vasopresseurs durant le choc septique (voir aussi Annexe 1).

Conclusion L'optimisation de la pression de perfusion d'organe est un objectif important à atteindre durant le traitement du choc septique. La relation pression-débit

234 Sepsis sévère et choc septique

Tableau II – Considération pratique pour l’utilisation optimale d’agents vasopresseurs chez les patients en choc septique. 1) Critères pour prescrire un agent vasopresseur (4 critères simultanément présents) • Remplissage cardiaque correct (PVC, POAP : 12 à 15 mm Hg). – • IC > 3-4 l/min/m2 et/ou SvO 2 ≥ 70 %* • Pression artérielle moyenne ≤ 60 mmHg • Oligurie 2) Critères d’efficacité • Pression artérielle moyenne > 60-70 mmHg – • Pas d’altération de l’IC ou de la SvO 2 • Rétablissement d’un débit urinaire • Diminution de la lactatémie • Perfusion cutanée adéquate • Niveau de conscience adéquate 3) Critères pour diminuer les doses – • Diminution (15-20 %) de l’IC ou de la SvO 2 (< 70 %)* (envisager l’utilisation de la dobutamine) • Pression artérielle moyenne ≥ 80-90 mmHg * Sans modification significative du taux d’hémoglobine ou de la saturation artérielle en oxygène. – IC : index cardiaque ; POAP : pression d’occlusion de l’artère pulmonaire ; PVC : pression veineuse centrale ; SvO 2 : saturation veineuse en oxygène.

Tableau III – Sélection d’un agent adrénergique. 1) Objectif du traitement des patients en choc septique • Pression artérielle moyenne ≥ 60-70 mm Hg – • Index cardiaque ≥ 3,5-4/min/m2 et/ou SvO 2 ≥ 70 %* • Débit urinaire horaire ≥ 0,7 ml/kg • Diminution de la lactatémie • Amélioration de la perfusion cutanée et du niveau de conscience 2) Sélection des catécholamines – • Index cardiaque ≥ 3,5-4 l/min/m2 et/ou SvO 2 ≥ 70 %* : dopamine ou noradrénaline titrée en fonction de la pression artérielle moyenne. – • Index cardiaque < 3,5 l/min/m2 et/ou SvO 2 < 70 %* : dobutamine titrée en fonction de l’index cardiaque (+ noradrénaline ou dopamine si la pression artérielle moyenne est < 70 mmHg). • En cas de défaillance, envisager l’association d’adrénaline ou de phénylephrine. * Sans altération significative du taux d’hémoglobine ou de la saturation artérielle en oxygène.

sanguin observée au cours du choc septique argumente de manière rationnelle la nécessité de restaurer une pression de perfusion suffisante. De nombreuses études cliniques démontrent l'absence d'effet délétère associé à la perfusion d’agent vasopresseur et mettent en évidence une amélioration de la fonction d'organe lorsque ces médicaments sont utilisés pour restaurer une pression sanguine adéquate.

Traitement de la défaillance circulatoire 235

Références 1. Parker M, Suffredini A, Natanson C et al. (1989) Responses on left ventricular function in survivors and nonsurvivors of septic shock. J Crit Care 4 : 19-25 2. Hoogenberg K, Smit AJ, Girbes ARJ (1998) Effects of low-dose dopamine on renal and systemic hemodynamics during incremental norepinephrine infusion in healthy volunteers. Crit Care Med 26 : 260-5 3. Meier-Hellmann A, Bredle DL, Specht M et al. (1997) The effects of low-dose dopamine on splanchnic blood flow and oxygen utilization in patients with septic shock. Intensive Care Med 23 : 31-7 4. Marik PE, Mohedin M. The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA 1994, 272, 1354-1357. 5. Hannemann L, Reinhart K, Grenzer O et al. (1995) Comparison of dopamine to dobutamine and norepinephrine for oxygen delivery and uptake in septic shock. Crit Care Med 23 : 1962-70 6. Ruokonen E, Takala J, Kari A et al. (1993) Regional blood flow and oxygen transport in septic shock. Crit Care Med 21, 1296-303 7. Jardin F, Gurdjian F, Desfonds P et al. (1979) Effect of dopamine on intrapulmonary shunt fraction and oxygen transmort in severe sepsis with circulatory and respiratory failure. Crit Care Med 7: 273-7 8. Jardin F, Eveleigh MC, Gurdjian F et al. (1979) Venous admixture in human septic shock. Comparative effects of blood volume expansion, dopamine infusion and isoproterenol infusion in mismatching of ventilation and pulmonary blood flow in peritonitis. Circulation 60: 155-9 9. Martin C, Papazian L, Perrin G et al. (1993) Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock. Chest 103 :1826-31 10. Regnier B, Safran D, Carlet J et al. (1979) Comparative haemodynamic effects of dopamine and dobutamine in septic shock. Intensive Care Med 5: 115-20 11. Samii KL, Le Gall JR, Regnier B et al. (1978) Hemodynamic effects of dopamine in septic shock with and without acute renal failure. Arch Surg 113: 1414-6 12. Drueck C, Welch GW, Pruitt BA Jr (1978) Hemodynamic analysis of septic shock in thermal injury: treatment with dopamine. Am Surg 44 : 424 13. Regnier B, Rapin M, Gory G et al. (1997) Haemodynamic effects of dopamine in septic shock. Intens Care Med 3: 47-553 14. Wilson RF, Sibbald WJ, Jaanimagi JL (1976) Hemodynamic effects of dopamine in critically ill septic patients. J Surg Res 20: 163-72 15. Maynard ND, Bihari DJ, Dalton RN et al. (1976) Increasing splanchnic blood flow in critically ill septic patients. J Surg Res 20: 163-72 16. Nevière R, Mathieu D, Chagnon JL et al. (1996) The contrasting effects of dobutamine and dopamine on musocal perfusion in septic patients. Am J Res Crit Care Med 154: 1684-86 17. Wilson W, Lipman J, Scribante J et al. (1992) Septic shock : does adrenaline have a role as a first-line inotropic agents ? Anesth Intensive Care 20 : 470-9 18. Moran JL, MS OF, Peisach AR et al. (1993) Epinephrine as an inotropic agents in septic shock : a dose-profile analysis. Crit Care Med. 21: 70-7 19. Mackenzie SJ, Kapadia F, Nimmo GR et al. (1991) Adrenaline in treatment of septic shock: effects on haemodynamics and oxygen transport. Intensive Care Med 17: 36-9 20. Le Tulzo Y, Seguin P, Gacouin A et al. (1997) effects of epinephrine on right ventricular function in patients with severe septic shock and right ventricular failure : a preliminary study. Intensive Care Med 23: 664-70 21. Day NP, Phu NH, Bethell DP et al. (1996) The effects of dopamine and adrenaline infusions on acid-base balance and systemic haemodynamics in severe infection. Lancet 348: 219-23

236 Sepsis sévère et choc septique

22. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C et al. (1997) Compariosn of norepinephrine and dobutamine to epinerphrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonomictric variables in septic shock: a prospective, randomized study. Intensive Care Med 23: 282-7 23. Levy B, Bollaert PE, Lucchelli JP et al. (1997) Dobutamine improves the adequacy of gastric mucosal perfusion in epinephrine-treated septic shock. Crit Care Med 25:1649-54 24. Martin C, Eon B, Saux P et al. (1990) Renal effects of norepinephrine used to treat septic shock patients; Crit Care Med 18 : 282-5 25. Meadows D, Edwards JD, Wilkins RG et al. (1988) Reversal of intractable septic shock with norepinephrine therapy. Crit Care Med 16: 663-7 26. Redl-Wenzl EM, Armbruster C, Edlmann G et al. (1993) The effects of norepinephrine on hemodynamics and renal function in severe septic shock states. Intensive Care Med 19, 151-4 27. Chernow B, Roth BL (1986) Pharmacologic manipulation of the peripheral vasculature in shock: clinical and experimental approaches. Circ Shock 18: 141-55 28. Dejars P, Pinaud M, Tasseau F et al. (1987) A reappraisal of norepinephrine therapy in human septic shock. Crit Care Med 15 : 134-7 29. Desjars P, Pinaud M, Brugnon D et al. (1989) Norepinephrine therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit Care Med 17 : 426-9 29. Hesselvik JF, Brodin B (1989) Low-dose norepinephrine in patients with septic shock and oliguria: effects on afterload, urine flow, and oxygen transport. Crit Care Med 17 : 179-80 31. Eckstein J, Abboud F (1962) Circulation effect of sympathomimetic amines. Am Heart J 63 : 119-21 32. Mills L, Moyer J, Handley C (1960) Effects of various sympathomimetic drugs on renal hemodynamics in normotensive and hypotensive dogs. Am J Physiol: 1279-84 33. Murakawa K, Kobayashi A (1988) Effects of vasopressors on renal tissue gas tensions during hemorrhagic shock in dogs. Crit Care Med 16: 789-92 34. Conger JD, Robinette JB, Guggenheim SJ (1981) Effect of acetylcholine on the early phase of reversible norepinephrine-induced acute renal failure. Kidney Int 19: 399-409 35. Bush HL, Huse JB, Johnson WC et al. (1981) Prevention of renal insufficiency after abdominal aortic aneurysm resection by optimal volume loading. Arch Surg 116, 1517-24 36. Schreuder WO, Scheiner AJ, Groeneveld ABJ et al. (1989) Effect of dopamine vs norepinephrine on hemodynamics in septic shock. Chest 95: 1282-18 37. Winslow EJ, Loeb JS, Rahimtoola SH et al. (1973) Hemodynamic studies and results of therapy in 50 patients with bacteremic shock. Am J Med 54: 421-32 38. Reinelt H, Radermacher P, Fisher G et al. (1997) Effects of a dobutamine-induced increase in splanchnic blood flow on hepatic metabolic activity in patients with septic shock. Anesthesiology 86: 818-24 39. Yamazaki T, Shimada Y, Taenaka N et al. (1982) Circulatory responses to afterloading with phenylephrine in hyperdynamic sepsis. Crit Care Med 10: 432-5 40. Flancbaum L, Dick M, Dasta J et al. (1997) A dose-response study of phenylephrine in critically ill, septic surgical patients. Eur J Clin Pharmacol 51: 461-5 41. Gregory J, Bonfiglio M, Dasta J et al. (1991) Experience with phenylephrine as a component of the pharmacologic support of septic shock. Crit Care Med 19: 1395-400 42. Rudis MI, Basha MA, Zarowitz BJ (1996) Is it time to reposition vasopressors and inotropes in sepsis? Crit Care Med 24, 525- 37 43. Bersten AD, Holt AW et al. (1995) Vasoactive drug and the importance of renal perfusion pressure. New Horizons 3, 650-61 44. Kircheim HR, Ehmke H, Hackenthal E (1987) Autoregulation of renal blood flow, glomerular filtration rate and renin release in conscious dogs. Pflugers Arch 410, 441-9 45. Barry KG, Mazze RI, Schwarz FD (1964) Prevention of surgical oliguria and renal hemodynamic suppression by sustained hydratation. N Engl J Med 270: 1371-7 46. Kelleher SP, Robinette JB, Bell PD et al. (1984) Sympathetic nervous system in the loss of autoregulation in acute renal failure. Am J Physiol 246, F379-86

Traitement de la défaillance circulatoire 237

47. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL et al. (1984) Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 100: 483-90 48. Martin C. Saux P, Eon B et al. (1990) Septic Shock: a goal directed therapy using volume loading, dobutamine and/or norepinephrine. Acta Anaesthesiol Scand 34: 413-7 49. Hoffman MJ, Greenflield LJ, Sugerman HJ et al. (1983) Unsuspected right ventricular dysfunction in shock and sepsis. Arch Surg 198: 307-19 50. Martin C, Perrin G, Saux P, Papazian L et al. (1994) Effects of norepinephrine on right ventricular function in septic shock patients. Intensive Care Med 20: 444-7 51. Vincent JL, Reuse C, Frank N et al. (1989) Right ventricular dysfunction in septic shock: assessment by measurements of right ventricular ejection fraction using the thermodilation technique. Acta Anaesthesiol Scand 33: 34-8 52. Bollaert PE, Baueur P, Audibert G et al. (1990) Effects of epinephrine on hemodynamics and oxygen metabolism in dopamine-resistant septic shock. Chest 98 : 949-53 53. Fukuoka T, Nishimura M, Imanaka H et al. (1989) Effects of norepinephrine on renal function in septic patients with normal and elevated serum lactate levels. Crit Care Med 17: 1104-7 54. Lipman J, Roux A, Kraus P (1991) Vasoconstrictor effects of adrenaline in human septic shock. Anaesth. Intensive Care 19: 61-5 55. Hayes MA, Timmins AC, Yau EH et al. (1997) Oxygen transprot patterns in patients with sepsis syndrome or septic shock : influence of treatment and relationship to outcome. Crit Care Med 25: 926: 46-52 56. Steffes CP, Dahn MS, Lange MP (1994) Oxygen transport-dependent splanchnic metabolism in sepsis syndrome. Arch Surg 129: 46-52 57. Boekstegers P, Weidenhofer S, Pilz G et al. (1991) Peripheral oxygen availability within skeletal muscle in sepsis and septic shock: comparison to limited infection and cardiogenic shock. Infection 5 - 317-23 58. Bredle D, Samsel R, Schumacker P (1989) Critical O2 delivery to skeletal muscle at high and low PO2 in endotoxemic dogs . J Appl Physiol 66: 2553-58 59. Rackow E, Astiz ME, Weil MH (1987) Increases in oxygen extraction during rapidly fatal septic shock in rats. J Lab Clin Med 109 : 660-4 60. Friedman G, Berlot G, Kahn RJ et al. (1995) Combined measurements of blood lactate levels and gastric intramucosal pH in patients with severe sepsis. Crit Care Med 23: 1184-93 61. Vincent JL, Dufaye P, Berre J et al. (1983) Serial lactate determinations during circulatory shock. Crit Care Med 11, 449-51 62. Weil MH, Afifi AA (1970) Experimental and clinical studies on lactate and pyruvate as indicators of the severity of acute circulatory failure. Circulation 41, 989-1001 63. Bakker J, Coffernils M, Leon M et al. (1991) Blood lactate levels are superior to oxygenderived variables in predicting outcome in human septic shock. Chest 99, 956-62 64. Rivers E, Nguyen B et al. (2001) Early goal-directed therapy in treatment of severe sepsis and septic shock. NEJM 345: 1368-77 65. Nelson D, Beyer C. Samsel R et al. (1987) Pathologic supply dependence of systemic and intestinal O2 uptake during bacteriemia in the dog. J Appl Physiol 63: 1487-19 66. Creteur J, Debacker D, Vincent JL (1997) Monitoring gastric muscosal carbon dioxide presseur using gas tonometry: in vitro and in vivo validation studies. Anesthesiology 87: 504-10 67. Russell JA (1997) Gastric tonometry: Does it work? Intensive Care Med 23: 3-6 68. Marik PE (1993) Gastric intramucosal pH. A better predictor of multiorgan dysfunction syndrome and death than oxygen-derived variables in patients with sepsis. Chest 104 : 225-9 69. Maynard N. Bihari D, Beale R et al. (1993) Assessment of splanchnic oxygenation by gastric tonometry in patients with acute circulatory failure. JAMA 270: 1203-10 70. Gutierrez G, Palizas F, Doglio G et al. (1992) Gastric intramucosal pH as a therapeutic index of tissue oxygenation in critically ill patients. Lancet 339: 195-9 71. Doglio GR, Pusajo JF, Egurrola MA et al. (1991) Gastric musocal pH as a prognostic index of mortality in critically ill patients. Crit Care Med 19: 1037-40

Traitement de la défaillance cardiaque S. Marqué et A. Cariou

Introduction Éléments de physiopathologie L’existence d’une dysfonction myocardique transitoire au cours du sepsis sévère et du choc septique est désormais un fait établi et non contesté. Le tableau hémodynamique observé dans cette situation est complexe et évolutif : caractérisé initialement par une vasoplégie et un débit cardiaque élevé, il peut évoluer vers une défaillance cardiaque associant dysfonctions systolique et diastolique. La dysfonction myocardique observée au cours du sepsis est classiquement maximale au cours des vingt-quatre premières heures. Sa réversion complète est habituellement observée en sept à dix jours chez les survivants (1). Chez les non-survivants, la fonction ventriculaire gauche continue de s’altérer, malgré le support inotrope, et contribue fréquemment au décès du patient. Les mécanismes concourant à la survenue de cette dysfonction myocardique ne sont pas univoques et font intervenir de nombreux éléments de la réponse inflammatoire systémique. À l’échelon cellulaire, le monoxyde d’azote semble jouer un rôle particulièrement important dans la transmission du signal conduisant à l’apparition de ces anomalies contractiles.

Éléments d’appréciation de la défaillance cardiaque Les anomalies circulatoires observées au cours du choc septique rendent difficile l’individualisation d’une dysfonction myocardique indépendamment d’une anomalie des conditions de charge (2). La plupart des indices couramment employés pour évaluer la fonction systolique ventriculaire gauche ne sont pas exclusivement le reflet de la performance myocardique, mais sont également sous la dépendance de la pré- et/ou de la post-charge ventriculaire. Une interprétation correcte des données de la littérature nécessite une bonne connaissance de ces indices et de leurs limitations d’interprétation.

240 Sepsis sévère et choc septique

Débit cardiaque et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) Au cours du choc septique, la tachycardie et la réduction de la post-charge contribuent conjointement au maintien ou à l’augmentation du débit cardiaque. À l’inverse, l’hypovolémie engendre une diminution du débit cardiaque par réduction de la précharge. Le débit cardiaque n’est donc pas un bon indice de contractilité cardiaque, sa normalité n’excluant en rien l’existence d’une altération des performances systoliques ventriculaires (3). La FEVG n’est pas non plus un bon reflet de la contractilité cardiaque, car elle dépend également de la compliance myocardique et des conditions de charge. Les mêmes remarques s’appliquent aux indices échographiques tendant à estimer la FRDS (fraction de raccourcissement de diamètre et de surface) (4).

Indices indépendants des conditions de charge du ventricule gauche Ces indices, peu nombreux, ont cependant permis de démontrer l’existence d’une altération des propriétés contractiles ventriculaires, dans des modèles expérimentaux, mais aussi au cours d’études cliniques. Les plus utilisés demeurent l’indice systolique de travail ventriculaire gauche indexé (ISWVG) et la pente de la relation qui lie cet indice à la précharge du ventricule gauche (VG), appréciée par la mesure de la pression télédiastolique ventriculaire gauche (PTDVG) chez l’animal et par la pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO) chez l’homme. L’élastance ventriculaire est plus intéressante, mais plus difficile à mesurer. Sur les boucles pression-volume ventriculaires tracées pour différents niveaux de post-charge, les points télé-systoliques forment une droite stigmatisant la relation pressionvolume télé-systolique du ventricule gauche. Cette relation est un bon reflet de la fonction ventriculaire car elle ne dépend pas de la pré-charge et tient compte dans son calcul du niveau de post-charge. La pente de cette droite, appelée élastance maximale (Emax), est un bon indice de contractilité ventriculaire. Dans le choc septique, Emax est diminuée, témoignant d’une contractilité altérée.

Restauration d’une pré-charge adéquate Optimisation du remplissage Un des premiers objectifs du traitement de la défaillance myocardique observée dans le choc septique demeure la restauration d’une volémie correcte (5). Il existe en effet, dans cette situation, une hypovolémie absolue ou relative multifactorielle (vasoplégie, fuite capillaire, fièvre) mais constante. Une expansion volémique adéquate, en augmentant le retour veineux, permet d’améliorer la pré-charge ventriculaire gauche et, de ce fait, d’augmenter le débit cardiaque. Chez les patients en choc septique, le remplissage augmente la survie, en

Traitement de la défaillance cardiaque 241

augmentant le débit cardiaque et en redistribuant les débits régionaux vers les territoires initialement hypoperfusés (6).

Indices cliniques et biologiques Si la nécessité d’un remplissage initial dans le choc septique ne fait plus aucun doute, les objectifs à atteindre et les indices de monitorage à employer restent plus controversés. En effet, poursuivre le remplissage tant que le débit cardiaque augmente pourrait être susceptible d’induire un œdème pulmonaire, en particulier chez les patients dont la sévérité de la dysfonction myocardique limite la tolérance à l’expansion volémique (7). Dans un premier temps, le remplissage est guidé par des indices cliniques classiques tels que la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la diurèse horaire. Chez les patients qui ne corrigent pas ces paramètres rapidement, un monitorage plus complet s’impose (8). En dehors des patients chez qui l’atteinte respiratoire est au premier plan, le remplissage vasculaire doit donc viser à maximaliser le débit cardiaque. L’altération des échanges gazeux peut être détectée de façon simple par l’oxymétrie de pouls ou la mesure de la pression artérielle en oxygène (PaO2) (8). Le paramètre classiquement recommandé en pratique clinique pour guider le remplissage est la PAPO : une valeur comprise entre 12 et 15 mmHg témoignerait chez la plupart des patients d’un débit cardiaque maximal (9). Cependant, plusieurs études ont récemment souligné la faible valeur de la PAPO pour prédire un bénéfice au remplissage vasculaire (10) : en effet, la PAPO n’est pas un bon indicateur de pré-charge ventriculaire gauche lorsque la compliance ventriculaire gauche est diminuée, comme c’est le cas dans le choc septique (11). Afin de prédire la réponse au remplissage en termes de débit cardiaque, d’autres méthodes moins invasives ont fait la preuve de leur efficacité. C’est le cas en particulier pour la mesure des variations respiratoires de la pression pulsée (12).

Catécholamines Dopamine La dopamine a souvent été proposée en première intention dans le traitement du choc septique, dans le but d’agir à la fois sur la dysfonction myocardique et la vasoplégie. Classiquement, à des posologies de 5 à 10 µg/kg/min, elle induit une augmentation de la fréquence cardiaque, du volume d’éjection systolique et du débit cardiaque, par stimulation des récepteurs β1. À des posologies plus élevées, supérieures à 10 µg/kg/min, apparaissent des effets vasoconstricteurs α-mimétiques. Toutefois, ce seuil n’est qu’indicatif : les effets inotrope et vasoconstricteur de la dopamine sont peu prédictibles chez les patients en état de

242 Sepsis sévère et choc septique

choc, même à faible posologie. Ainsi, dans une étude menée chez dix patients en choc septique, Schreuder et al. (13) notaient une augmentation du débit cardiaque sous dopamine à la posologie de 20 µg/kg/min, mais sans augmentation significative des résistances vasculaires systémiques. Ces résultats ont été plus récemment confirmés pour des posologies plus élevées, suggérant que les effets hémodynamiques de la dopamine résultent presque exclusivement de son action sur le myocarde. La dopamine reste actuellement recommandée en première intention dans le choc septique, en particulier dans les cas où la contractilité myocardique est altérée sans baisse importante des résistances systémiques (5). En pratique, sa faible efficacité dans cette situation lui fait le plus souvent préférer une catécholamine plus puissante.

Dobutamine (voir Annexe 1) Par ses propriétés β1-adrénergiques, la dobutamine augmente la contractilité cardiaque. Elle agit aussi sur les récepteurs β2-adrénergiques, entraînant une vasodilatation périphérique partiellement compensée par une faible activité α-adrénergique. L’administration de dobutamine est justifiée et recommandée dans une situation de bas débit cardiaque, en pratique pour un index cardiaque inférieur à 2,5 l/min (8). Cependant, ses indications ont progressivement été élargies depuis les années 1990. C’est, en effet, durant cette période qu’est apparu le concept de supranormalisation systématique du transport en oxygène, concept qui a pour but in fine d’augmenter la consommation globale d’oxygène (VO2) et de corriger la dette tissulaire en oxygène observée dans le choc septique (14). La dobutamine faisait partie des moyens à mettre en œuvre pour parvenir à cet objectif, en augmentant systématiquement le débit cardiaque pour atteindre des valeurs supra-physiologiques (15). Plusieurs essais randomisés ont comparé l’administration de dobutamine dans le but d’augmenter le transport en oxygène à un traitement classique du choc septique, mais aucun n’a démontré la supériorité d’une majoration systématique du débit cardiaque au-delà des valeurs physiologiques (16). Dans une étude regroupant 109 patients de réanimation, Hayes et al. (17) ont étudié l’influence sur la mortalité d’un traitement par dobutamine à des posologies permettant d’atteindre un index cardiaque supérieur à 4,5 l/min, une valeur de transport en oxygène supérieure à 600 ml/min et une valeur de VO2 supérieure à 170 ml/min. Dans le groupe contrôle, les patients n’étaient traités par dobutamine que s’ils présentaient un index cardiaque inférieur à 2,8 l/min. Un remplissage adéquat était assuré dans les deux groupes avant toute administration de catécholamines. La mortalité s’est avérée supérieure dans le groupe traité par dobutamine (54 % vs 34 % dans le groupe contrôle). L’hypothèse avancée pour expliquer cette surmortalité est celle d’une incapacité à faire face à l’augmentation des besoins énergétiques médiée par l’administration de catécholamines à de telles posologies (18).

Traitement de la défaillance cardiaque 243

Si la dobutamine ne doit pas être utilisée à titre systématique, elle reste cependant utile chez les patients présentant une défaillance cardiaque sévère, d’autant plus que la vasodilatation induite par l’activation des récepteurs β2 pourrait être bénéfique pour certains organes comme le myocarde et le tube digestif (19). Il est cependant nécessaire de lui adjoindre un vasoconstricteur périphérique.

Noradrénaline La noradrénaline est avant tout un puissant agent vasopresseur par le biais de son action sur les récepteurs α1. Elle possède cependant une action β1adrénergique à l’origine d’une augmentation (modeste) de la contractilité myocardique. Il est à présent démontré que la noradrénaline est plus efficace que la dopamine pour améliorer la pression artérielle moyenne (PAM) chez des patients en état de choc septique hyperkinétique. Le rétablissement d’une pression de perfusion satisfaisante permet, dans la majorité des cas, d’améliorer la fonction rénale et la diurèse de ces patients (20). L’impact de la noradrénaline sur le débit cardiaque au cours du choc septique reste controversé. Dans une majorité d’études, le débit cardiaque n’augmente pas de façon significative, voire diminue de façon marquée (21, 22). Dans une étude récente portant sur un faible collectif de patients présentant un index cardiaque de 4,7 l/min/m2 pour une PAM à 65 mmHg, l’administration de noradrénaline permettait, en atteignant l’objectif d’une PAM à 85 mmHg, de majorer l’index cardiaque de près de 20 % (23). La noradrénaline est recommandée chez les patients en choc septique sans atteinte importante de la contractilité myocardique. Dans le cas contraire, il est nécessaire de recourir à l’association dobutamine-noradrénaline ou à l’adrénaline en monothérapie (5).

Adrénaline L’adrénaline combine des effets α-, β1- et β2-mimétiques. À faible dose, elle est avant tout un agent β1- et β2-agoniste, entraînant une augmentation du débit cardiaque ainsi qu’une vasodilatation périphérique. À plus forte dose, ses propriétés vasopressives prédominent et se traduisent par une élévation des résistances vasculaires périphériques. L’adrénaline présente un intérêt dans les états de choc septique réfractaires aux autres catécholamines, en augmentant de façon significative l’index cardiaque et le volume d’éjection systolique, avec une action plus modeste sur la fréquence cardiaque et les résistances vasculaires systémiques (24). Elle permet également d’améliorer la contractilité ventriculaire droite chez les

244 Sepsis sévère et choc septique

patients présentant une insuffisance ventriculaire droite (25). Toutefois, l’altération de la pression de perfusion splanchnique et la majoration de l’hyperlactatémie qu’elle induit en limitent l’emploi aux chocs septiques ne répondant pas aux thérapies conventionnelles (8).

Dopexamine Catécholamine de synthèse β2-adrénergique, la dopexamine a été initialement proposée dans le traitement de l’état de choc cardiogénique (26). Son intérêt dans le choc septique résiderait dans sa capacité à optimiser les pressions de perfusion rénale et splanchnique. Elle pourrait ainsi, en association avec les vasoconstricteurs majeurs, contrebalancer les effets néfastes de l’adrénaline et de la noradrénaline sur la perfusion périphérique. Elle améliorerait la fonction cardiaque par stimulation de récepteurs β2, DA1 et DA2 (26). Toutefois, les études menées à ce jour restent trop peu nombreuses pour pouvoir recommander son utilisation dans le traitement du choc septique.

Substances non adrénergiques Inhibiteurs des phosphodiestérases Les inhibiteurs des phosphodiestérases (milrinone, amrinone, enoximone) ont un effet inotrope positif lié à l’augmentation de l’AMP cyclique intracellulaire. Ils inhibent, en effet, son hydrolyse par la phosphodiestérase III. Ce sont également des inhibiteurs du TNFα et d’autres cytokines impliquées dans la défaillance cardiaque observée au cours du sepsis. In vitro et dans certains modèles animaux, les inhibiteurs des phosphodiestérases augmentent la contractilité et la compliance myocardique. Ces propriétés semblent se confirmer chez l’enfant, chez qui ils entraînent une diminution significative de la PAM par chute des résistances vasculaires systémiques. Leur évaluation chez l’adulte est encore trop parcellaire pour pouvoir en tirer des conclusions définitives. Ils pourraient présenter un intérêt en association avec un puissant vasopresseur, dans les chocs septiques non hyperkinétiques. Leur maniement reste cependant délicat du fait d’une demivie longue.

Arginine-vasopressine (AVP) Cette hormone excrétée par la neuro-hypophyse est un puissant agent vasopresseur. Elle agit directement sur les cellules musculaires lisses artérielles en

Traitement de la défaillance cardiaque 245

provoquant une augmentation de calcium intracellulaire, à l’origine d’une vasoconstriction. Son mode d’action sur les cellules myocardiques est, en revanche, mal connu. Expérimentalement, lors de son administration en monothérapie chez l’animal septique, elle entraîne une chute de la fréquence et du débit cardiaque. Le mécanisme invoqué est celui d’une sympatholyse associée à une hypertonicité vagale. Plusieurs auteurs (27) lui ont attribué un effet inotrope négatif sur le ventricule droit, avec notamment une chute de l’index systolique de travail ventriculaire droit, sans modification significative de l’index systolique de travail ventriculaire gauche. En revanche, administrée en association à la noradrénaline, elle permet, chez l’animal, d’optimiser la contractilité ventriculaire gauche. Chez l’homme, elle pourrait avoir un intérêt en association à la noradrénaline pour restaurer la contractilité cardiaque, en particulier dans les états de choc réfractaires. Dans une étude récente (28), Dünser et al. ont comparé l’AVP à l’association AVP + noradrénaline chez 48 patients présentant un choc à résistances vasculaires systémiques basses. Les patients du groupe AVP + noradrénaline ont vu leur performance myocardique améliorée, comme en témoignent les différences significatives d’index cardiaque, de SVI et de LVSWI entre les deux groupes. Les effets indésirables de l’AVP restent mal connus. Il semblerait qu’elle aggrave les phénomènes d’hypoperfusion périphérique, notamment splanchnique, rénale et cutanée, par vasoconstriction et diminution du transport en oxygène (29). Il faut noter que des résultats inverses ont été observés (diminution des résistances vasculaires systémiques et augmentation du transport en oxygène) en cas d’utilisation concomitante de noradrénaline, sans que le mécanisme impliqué ne soit éclairci (22). Ainsi, l’AVP n’a pas encore définitivement fait la démonstration de son utilité dans le traitement du choc septique. Elle pourrait présenter un intérêt en association avec une catécholamine, mais les études sont trop peu nombreuses pour pouvoir recommander dès maintenant son utilisation en pratique courante.

Inhibiteurs du monoxyde d’azote Le monoxyde d’azote (NO), incriminé dans la défaillance hémodynamique observée au cours du choc septique, est avant tout un puissant vasodilatateur : sa surproduction, reflétée par le rapport des taux de nitrites/taux de nitrates sériques, est constante dans le sepsis et est bien corrélée à la baisse des résistances vasculaires systémiques (30). Son influence sur la contractilité myocardique est complexe : à faibles concentrations, le NO serait inotrope positif, mais posséderait des effets inotropes négatifs à plus fortes concentrations (31), sans que les mécanismes impliqués ne soient parfaitement élucidés. Deux voies pharmacologiques ont été testées pour antagoniser les effets délétères du NO : les inhibiteurs de la NO synthase (NOS) dont le substrat est la L-arginine, et le bleu de méthylène.

246 Sepsis sévère et choc septique

Inhibiteurs de la NO synthase (NOS) Plusieurs analogues antagonistes de la L-arginine (L-NMMA, L-NAME, LNNA) ont été testés. Chez l’animal septique, ils permettent de restaurer la PAM par augmentation des résistances vasculaires systémiques, mais n’ont pas d’effet bénéfique sur les performances myocardiques : volume d’éjection systolique et index cardiaque sont, au mieux, comparables à ceux mesurés chez les sujets témoins (32). La vasoconstriction pulmonaire, dangereuse par son retentissement sur la fonction cardiaque droite, constitue de plus l’un des effets indésirables majeurs des inhibiteurs de NOS. Chez l’homme, plusieurs auteurs ont étudié le retentissement cardio-vasculaire des inhibiteurs non sélectifs de NOS, avec des résultats peu encourageants. Dans une étude ouverte portant sur 11 patients présentant un choc septique réfractaire aux catécholamines, Avontuur et al. (33) constatent après douze heures de traitement par L-NAME, une augmentation de la PAM accompagnée d’une chute de l’index cardiaque par diminution du volume d’éjection. Cette dernière est attribuée à une élévation de la post-charge et non à une altération de la contractilité cardiaque, puisque l’index de travail systolique du ventricule gauche est conservé. L’index de travail ventriculaire droit ne varie pas de façon significative, de même que les résistances vasculaires pulmonaires. Plus récemment, une étude multicentrique randomisée comparant la L-NMMA à un traitement conventionnel a dû être interrompue précocement du fait de la surmortalité constatée dans le groupe L-NMMA. Arguant du fait que seule la NOS inductible devait être inhibée pour obtenir un effet thérapeutique (au contraire de l’inhibition des formes constitutives qui, par une production physiologique de NO, modulent la perméabilité capillaire, l’agrégation plaquettaire et donc la micro-circulation), certains auteurs se sont intéressés aux inhibiteurs sélectifs de NOSi. Les études sont encore trop peu nombreuses pour pouvoir dresser des conclusions.

Bleu de méthylène La cible cellulaire du NO est la guanylate cyclase, qui synthétise le GMP intracellulaire. Le bleu de méthylène inhibe l’action du NO sur la guanylate cyclase. Preiser et al. ont testé l’effet du bleu de méthylène chez 14 patients présentant un choc septique, et ont mis en évidence sa capacité à corriger la PAM sans altérer la contractilité cardiaque (index cardiaque non modifié, index de travail systolique augmenté) (34). Cependant, les effets observés n’étaient que transitoires, le bleu de méthylène étant délivré sous forme de bolus. Ces résultats ont été confirmés par une étude randomisée contrôlée (35), menée chez 20 patients : l’infusion continue de bleu de méthylène durant quatre heures permet de réduire les posologies de catécholamines de façon significative (de 40 à 90 %) et durable, en augmentant la PAM sans modifier le volume d’éjection systolique ou la performance ventriculaire. Le nombre de

Traitement de la défaillance cardiaque 247

défaillance d’organes et la mortalité à vingt-huit jours ne différaient pas de façon significative. Le seul effet indésirable attribuable au bleu de méthylène était une tendance à l’hypothermie. Le bleu de méthylène pourrait donc constituer une alternative thérapeutique dans les situations telles que les chocs septiques réfractaires aux catécholamines. Toutefois, le bénéfice d’un tel traitement en terme de mortalité n’est pas démontré.

Prostaglandines Les deux principaux représentants de cette classe sont la PGI2 et la PGE1, qui sont synthétisées par la cyclo-oxygénase à partir de l’acide arachidonique dans l’endothélium vasculaire. Vasodilatateurs aussi bien artériels que veineux, ils ont été testés dans le choc septique en vue d’améliorer la micro-circulation et l’oxygénation tissulaire (36). Ils ne semblent pas avoir d’impact majeur en terme de fonction cardiaque dans le sepsis, sauf lorsqu’il existe une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) associée : dans ce dernier cas, ils permettent, en diminuant les résistances artérielles pulmonaires, d’augmenter l’index de travail ventriculaire droit (37). Ici encore, les données cliniques concernant ces agents restent trop parcellaires pour juger de leur intérêt dans le choc septique.

Procédés d’hémofiltration La défaillance myocardique observée dans le sepsis est en partie attribuée aux médiateurs de l’inflammation circulants. Ces molécules étant de faible poids moléculaire, plusieurs auteurs ont proposé l’hémofiltration comme traitement adjuvant du choc septique. De nombreuses techniques d’hémofiltration ont déjà été testées avec succès chez l’animal. Dans une étude canine contrôlée, une hémofiltration de 1,5 à 2 litres en deux à trois heures permettait de doubler l’index de contractilité (Emax) chez des chiens soumis à une infusion continue de colonies d’Escherichia coli (38). Grootendorst et al. ont, de façon parallèle, montrer l’impact positif de l’hémofiltration à haut volume sur la fraction d’éjection du ventricule droit de porcs, trente minutes après l’injection d’endotoxine (39). Aucune étude humaine n’a pu cependant jusqu’à présent démontrer l’intérêt de l’hémofiltration, qu’elle soit utilisée de façon conventionnelle ou à haut volume, dans le traitement de la défaillance myocardique observée dans le sepsis.

248 Sepsis sévère et choc septique

Conclusion La défaillance myocardique est un phénomène fréquent au cours du sepsis et elle nécessite d’être prise en considération dans les choix thérapeutiques. Une connaissance plus précise de sa physiopathologie devrait permettre, dans un avenir proche, d’améliorer la prise en charge thérapeutique de cette atteinte spécifique.

Références 1. Parker MM, Natanson C, Ognibene FP et al. (1989) Responses of left ventricule function in survivors and non survivors of septic shock. J Crit Care 4: 19-25 2. Grocott-Mason RM, Shah AM (1998) Cardiac dysfunction in sepsis: new theories and clinical implications. Intensive Care Med 24(4): 286-95 3. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL et al. (1984) Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 100(4): 483-90 4. Genaud P, Vinsonneau C, Cariou A (2001) Dysfonction myocardique du sepsis : physiopathologie et perspectives thérapeutiques. Réanimation 10(2) 5. SRLF (1996) Utilisation des catécholamines au cours du choc septique. In XVe Conférence de consensus de la SRLF, Lille 6. Henning RJ, Weil MH (1978) Effect of afterload reduction on plasma volume during acute heart failure. Am J Cardiol 42(5): 823-7 7. Schneider AJ, Teule GJ, Groeneveld AB et al. (1988) Biventricular performance during volume loading in patients with early septic shock, with emphasis on the right ventricle: a combined hemodynamic and radionuclide study. Am Heart J 116(1): 103-2 8. TFACCCM (1999) Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit Care Med 27(3): 639-60 9. Packman MI, Rackow EC (1983) Optimum left heart filling pressure during fluid resuscitation of patients with hypovolemic and septic shock. Crit Care Med 11(3): 165-9 10. Wagner JG, Leatherman JW (1998) Right ventricular end-diastolic volume as a predictor of the hemodynamic response to a fluid challenge. Chest 113(4): 1048-54 11. Raper R, Sibbald WJ (1986) Misled by the wedge? The Swan-Ganz catheter and left ventricular preload. Chest 89(3): 427-34 12. Michard F, Teboul J (2002) Predicting fluid responsiveness in ICU patients: a critical analysis of the evidence. Chest 121(6): 2000-8 13. Schreuder WO, Schneider AJ, Groeneveld AB, Thijs LG (1989) Effect of dopamine vs norepinephrine on hemodynamics in septic shock. Emphasis on right ventricular performance. Chest 95(6): 1282-8 14. Shoemaker WC, Czer LS (1979) Evaluation of the biologic importance of various hemodynamic and oxygen transport variables: which variables should be monitored in postoperative shock? Crit Care Med 7(9): 424-31 15. Vincent JL, Roman A, Kahn RJ (1990) Dobutamine administration in septic shock: addition to a standard protocol. Crit Care Med 18(7): 689-93 16. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P et al. (1995) A trial of goal-oriented hemodynamic therapy – in critically ill patients. SvO 2 Collaborative Group. N Engl J Med 333(16): 1025-32 17. Hayes MA, Timmins AC, Yau EH et al. (1994) Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med, 330(24): 1717-22 18. Vallet B, Chopin C (2000) The supranormal oxygen delivery trials controversy. Dobutamine in Sepsis Study Group. Crit Care Med, 28(4): 1257-8

Traitement de la défaillance cardiaque 249

19. Levy B, Bollaert PE, Lucchelli JP et al. (1997) Dobutamine improves the adequacy of gastric mucosal perfusion in epinephrine-treated septic shock. Crit Care Med, 1997. 25(10): 1649-54 20. Desjars P, Pinaud M, Bugnon D, Tasseau F (1988) Norepinephrine therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit Care Med 17(5): 426-9 21. Meadows D, Edwards JD, Wilkins RG, Nightingale P (1988) Reversal of intractable septic shock with norepinephrine therapy. Crit Care Med 16(7): 663-6 22. Hesselvik JF, Brodin B (1989) Low dose norepinephrine in patients with septic shock and oliguria: effects on afterload, urine flow, and oxygen transport. Crit Care Med 17(2): 179-80 23. LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, Rackow EC (2000) Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 28(8): 2729-32 24. Lipman J, Roux A, Kraus P (1991) Vasoconstrictor effects of adrenaline in human septic shock. Anaesth Intensive Care 19(1): 61-5 25. Le Tulzo Y, Seguin P, Gacouin A et al. (1997) Effects of epinephrine on right ventricular function in patients with severe septic shock and right ventricular failure: a preliminary descriptive study. Intensive Care Med 23(6): 664-70 26. Leier CV, Binkley PF, Carpenter J et al. (1988) Cardiovascular pharmacology of dopexamine in low output congestive heart failure. Am J Cardiol 62(1): 94-9 27. Leather HA, Segers P, Berends N et al. (2002) Effects of vasopressin on right ventricular function in an experimental model of acute pulmonary hypertension. Crit Care Med 30(11): 2548-52 28. Dunser MW, Mayr AJ, Ulmer H et al. (2003) Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study. Circulation 107(18): 2313-9 29. Westphal M, Stubbe H, Sielenkamper AW et al. (2003) Effects of titrated arginine vasopressin on hemodynamic variables and oxygen transport in healthy and endotoxemic sheep. Crit Care Med, 31(5): 1502-8 30. Krafte-Jacobs B, Brilli R, Szabo C et al. (1997) Circulating methemoglobin and nitrite/nitrate concentrations as indicators of nitric oxide overproduction in critically ill children with septic shock. Crit Care Med 25(9): 1588-93 31. Mohan P, Brutsaert DL, Paulus WJ, Sys SU (1996) Myocardial contractile response to nitric oxide and cGMP. Circulation 93(6): 1223-9 32. Freeman BD, Cobb JP (1998) Nitric oxide synthase as a therapeutic target in sepsis--more questions than answers? Crit Care Med 26(9): 1469-70 33. Avontuur JA, Tutein Nolthenius RP et al. (1998) Effect of L-NAME, an inhibitor of nitric oxide synthesis, on cardiopulmonary function in human septic shock. Chest 113(6): 1640-6 34. Preiser JC, Lejeune P, Roman A et al. (1995) Methylene blue administration in septic shock: a clinical trial. Crit Care Med 23(2): 259-64 35. Kirov MY, Evgenov OV, Evgenov NV et al. (2001) Infusion of methylene blue in human septic shock: a pilot, randomized, controlled study. Crit Care Med 29(10): 1860-7 36. Buwalda M, Ince C (2002) Opening the microcirculation: can vasodilators be useful in sepsis? Intensive Care Med 28(9): 1208-17 37. Hache M, Denault A, Belisle S et al. (2003) Inhaled epoprostenol (prostacyclin) and pulmonary hypertension before cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 125(3): 642-9 38. Gomez A, Wang R, Unruh H et al. (1990) Hemofiltration reverses left ventricular dysfunction during sepsis in dogs. Anesthesiology 73(4): 671-85 39. Grootendorst AF, Van Bommel EF, Van der Hoven B et al. (1992) High volume hemofiltration improves right ventricular function in endotoxin-induced shock in the pig. Intensive Care Med 18(4): 235-40

Vasopressine et analogues A. Delmas, F. Garnier et C. Martin

Introduction La vasopressine (hormone antidiurétique) possède aussi des propriétés vasopressives, déjà exploitées dans la prise en charge des ruptures de varices œsophagiennes et qui suscitent actuellement un regain d’intérêt et sont à l’origine de nombreuses études (1-20). Ces travaux ont suggéré un intérêt de la vasopressine dans plusieurs modèles d’état de choc (7, 21, 25), notamment le choc septique (1, 3, 6, 8, 9, 15-19, 26). Le choc septique se définit par une défaillance circulatoire et une hypoperfusion d’organes, résultant d’une infection systémique (27). Malgré une meilleure connaissance de sa physiopathologie et une avancée considérable dans sa prise en charge, sa mortalité peut dépasser 60 % (28). La plupart des décès sont liés à une hypotension artérielle réfractaire et/ou à une défaillance d’organes (29), malgré l’antibiothérapie, l’expansion volémique et le traitement vasopresseur et inotrope positif. Certaines catécholamines ont une action vasopressive qui, si elle permet un rétablissement des flux sanguins régionaux, peut aussi provoquer des phénomènes ischémiques locaux (30-33). L’état de choc vasoplégique prolongé est caractérisé par l’apparition d’une hypersensibilité à la vasopressine (1), dont l’activité vasoconstrictrice devient suffisante à dose physiologique pour diminuer les doses des catécholamines employées. Cette activité est hétérogène sur un plan topographique. Une vasodilatation a été observée dans certains territoires (2). Bien qu’il existe peu de données dans la littérature sur le sujet, la vasopressine semble avoir un effet positif sur les circulations régionales, et notamment rénales (1, 4, 15, 16, 19). Dans cette revue, l’emploi de la terlipressine, un analogue de la vasopressine, disponible en France, est aussi analysé.

Effets de la vasopressine Les effets de la vasopressine dépendent de plusieurs récepteurs métaboliques, dont la répartition et les propriétés sont résumées dans le tableau I. Elle a un

252 Sepsis sévère et choc septique

Tableau I – Localisation, propriétés moléculaires et action des récepteurs à la vasopressine. Récepteur

Localisation

Propriétés moléculaires

V1a

Muscle lisse vasculaire Rein, myomètre, rate, vésicule, testicule, plaquettes, adipocytes, hépatocytes

Activation d’une phospholipase C Libération de calcium intracellulaire

V2 R

Tubule collecteur rénal Cellules endothéliales

Couplage à une protéine G ↑ AMPc intracellulaire

V3 ou V1b

Hypophyse

Couplage à une protéine G ↑ sécrétion d’ACTH ↑ AMPc intracellulaire

OTRs Utérus, sein (récepteur Veine ombilicale, aorte, de l’ocytocine) artère pulmonaire

Activation d’une phospholipase C ↑ calcium cytosolique Libération de NO

Action

Vasoconstriction Réabsorption rénale de l’eau

Vasodilatation

effet vasoconstricteur direct sur la musculature lisse vasculaire systémique, par l’intermédiaire de ses récepteurs V1 (8). Les récepteurs V2 du tubule collecteur rénal sont responsables de la régulation de l’osmolarité et de la volémie (8). Elle provoque une vasodilatation dans quelques territoires vasculaires, à certaines concentrations, probablement grâce aux récepteurs OTRs ou récepteurs de l’ocytocine. Elle participe enfin au maintien de l’homéostasie, en stimulant la sécrétion d’adenocorticotrophic hormone (ACTH) et par son implication dans des processus centraux, tels que les capacités mnésiques, la nociception, le rythme circadien, le sommeil, la croissance et la régulation thermique.

Effet vasoconstricteur L’activité vasoconstrictrice de la vasopressine est puissante in vitro. Cependant, dans des conditions normales et à des concentrations physiologiques, elle n’a qu’un effet mineur sur la tension artérielle (26). Cette inefficacité observée in vivo s’explique par un effet bradycardisant indirect de la vasopressine par action sur le baroréflexe, ce qui augmente le tonus vagal. La bradycardie compense la vasoconstriction périphérique, de sorte que l’effet final sur la tension artérielle est minimisé. Cet effet sur le baroréflexe est médié par les récepteurs V1 cérébraux. Des concentrations de vasopressine de l’ordre de 50 pg/ml sont nécessaires pour qu’une modification significative apparaisse. L’effet bradycardisant de la vasopressine nécessite l’intégrité du baroréflexe cardiaque, car il disparaît après administration d’un ganglioplégique. Au cours des états de choc, la réponse hémodynamique à la vasopressine est différente et devient un paramètre important pour le maintien de la tension artérielle et de la perfusion tissulaire. L’administration d’antagonistes des récepteurs V1 chez l’animal en état de choc hémorragique majore l’hypotension (5). Les concentrations de vasopressine augmentent lors de la phase initiale du choc. Ainsi, contrairement à ce qui est observé dans des

Vasopressine et analogues 253

conditions physiologiques, lorsque le système nerveux autonome est déficient et le baroréflexe altéré, l’effet vasopresseur devient prédominant et prévient une hypotension sévère. La vasopressine apparaît comme un agent vasopresseur à part entière lors des états de choc. Cependant, son mécanisme d’action diffère des catécholamines à plusieurs niveaux. Hormis la diminution du débit cardiaque, son activité vasoconstrictrice est hétérogène sur un plan topographique (5, 6, 8). Son administration aiguë provoque une vasoconstriction nette sur la peau, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le pancréas et la thyroïde (5). Elle est moins évidente dans les territoires mésentérique, coronarien et cérébral dans des conditions physiologiques. La vasoconstriction mésentérique doit être évitée au cours du choc septique. Cette vasoconstriction apparaît pour des concentrations physiologiques, puis se majore de façon dose-dépendante. Cependant, deux études récentes, analysant des patients en choc septique, ont montré une absence de retentissement de la vasopressine sur la circulation splanchnique (18, 19). Enfin, contrairement aux catécholamines, dont l’effet ne peut être qu’additif, la vasopressine potentialise l’effet contractile des autres agents vasopresseurs.

Effet vasodilatateur La vasodilatation de certains territoires vasculaires constitue une différence majeure avec les catécholamines. Cet effet n’est pas dose-dépendant comme l’effet vasoconstricteur, et apparaît pour de très faibles concentrations (2). La littérature est restreinte sur ce sujet. Les études ont été menées presque exclusivement chez l’animal, en dehors d’un contexte septique. Certains auteurs ont mis en évidence une vasodilatation au niveau cérébral en réponse à la vasopressine, avec une sensibilité plus marquée des artères du polygone de Willis (2). Le mécanisme de cette vasodilatation est expliqué par la production de NO au niveau des cellules endothéliales. Les récepteurs impliqués ne sont pas clairement identifiés. Les récepteurs V2R, et plus récemment les récepteurs OTRs ont été cités. Il est démontré que la vasopressine provoque une vasodilatation de l’artère pulmonaire, dans des conditions physiologiques comme en situation hypoxique. Ce sont les récepteurs V1 qui sont impliqués, induisant une libération endothéliale de NO.

Effet rénal L’effet rénal de la vasopressine est complexe. En réponse à une hyperosmolarité sanguine, elle diminue la diurèse par son action sur les récepteurs V2 qui induisent une réabsorption de l’eau. Inversement, elle possède des propriétés diurétiques au cours des états de choc septique (3, 15, 16, 19), du syndrome hépatorénal et de l’insuffisance cardiaque congestive. Les mécanismes impliqués

254 Sepsis sévère et choc septique

dans ce rétablissement de la diurèse sont mal connus. Les principales explications sont une down regulation des récepteurs V2R, et une vasodilatation sélective de l’artériole afférente (sous l’action du NO) contrastant avec une vasoconstriction de l’artériole efférente. Récemment, Patel et al. ont mis en évidence, dans une étude randomisée, une amélioration significative de la diurèse, mais aussi de la clairance de la créatinine, chez des patients en choc septique traités par vasopressine, par rapport à ceux traités par de la noradrénaline (19). Les effets de la vasopressine sur la fonction rénale au cours du choc septique pourraient donc être favorables. Cependant, chez le rat, il a été montré que des concentrations élevées de cette hormone provoquaient une chute du débit sanguin rénal dose-dépendante, de la filtration glomérulaire et de la natriurèse. Tous les auteurs ayant conclu à un effet bénéfique de la vasopressine dans le traitement du choc septique utilisaient des doses minimes, permettant un réajustement des concentrations physiologiques (3, 6, 10, 15-19).

Effet régulateur corticotrope La vasopressine agit sur l’axe corticotrope en potentialisant l’effet de la CRH sur la production hypophysaire d’ACTH. L’effet final est une élévation de la cortisolémie (89), ce qui peut s’avérer intéressant dans le cas du choc septique où elle peut être abaissée.

Effet sur l’agrégation plaquettaire À dose supra-physiologique, la vasopressine est un agent agrégant plaquettaire. Les troubles de la coagulation présents dans le choc septique rendent cet effet indésirable. Toutefois, les doses employées dans sa prise en charge sont peu susceptibles de provoquer un effet aggrégant significatif (8).

Place de la vasopressine dans le choc septique (voir Annexe 1) Les essais cliniques sur la vasopressine au cours du choc septique ou vasoplégique humain sont résumés dans le tableau II. La première étude clinique sur la vasopressine au cours du choc septique est celle de Landry et al. en 1997 (3), qui constataient que ces patients avaient des concentrations anormalement faibles de vasopressine à la phase constituée du choc. L’administration de vasopressine exogène à faible dose (0,01 U/min) à deux de ces patients permettait une augmentation significative de ses concentrations, suggérant un défaut de sécrétion. La même équipe observait pour la première fois une hypersensibilité à la vasopressine chez dix patients (1) dont les concentrations plasmatiques atteignent 100 pg/ml sous perfusion de 0,04 U/min. La tension artérielle systolique et les résistances vasculaires systémiques étaient

Vasopressine et analogues 255

Tableau II – Essais cliniques publiés sur de faibles doses de vasopressine au cours du choc septique ou vasoplégique humains (41). Auteur (réf) date

Type d’étude (n)

Type de choc

Landry et al. (1), 1997

Série de cas (5)

Septique

Conclusions A, B, C

Landry et al. (3), 1997

Étude de cohorte (19)

Septique

A, B, D

Malay et al. (9), 1999

RCP (10)

Septique

A, B

Argenziano et al. (10), 1998 Série de cas rétrospective Vasoplégique après CEC (40)

A, B, D

Argenziano et al. (11), 1997

RCP (10)

Vasoplégique après chirurgie cardiaque

A, B, D

Argenziano et al. (12), 1999

Série de cas (11)

Vasoplégique après CEC (enfants)

A, B, D

Série de cas rétrospective (50)

Vasoplégique après chirurgie cardiaque

A, B

Chen et al. (14), 1999

Série de cas (10)

Vasoplégique Donneurs d’organes

A, D

Gold et al. (4), 2000

Série de cas (7)

Hypotension sous milrinone

A, B, C

Tsuneyoshi et al. (15), 2001

Série de cas (16)

Septique

A, C

Holmes et al. (16), 2001

Série de cas (50)

Septique

A, B, C

Dünser et al. (17), 2001

Série de cas rétrospective (38)

Septique Chirurgie cardiaque

A

Lauzier et al. (18)*, 2002

Série de cas randomisée NA vs ADH (12)

Septique

E, F

Étude randomisée NA vs ADH (24)

Septique

B, C, D, F, G (IC inchangé)

Série de cas (11)

Septique

A, H

RCP

Septique

A, E, H

Morales et al. (13), 2000

Patel et al. (19), 2002 Van Haren et al. (34), 2003 Dünser et al. (35), 2003

RCP : étude randomisée contre placebo ; A : augmentation significative de la pression artérielle ; B : diminution des catécholamines permise par le niveau de pression artérielle ; C : augmentation de la diurèse ; D : faibles concentrations de vasopressine mesurées ; E : augmentation des résistances vasculaires systémiques ; F : absence de retentissement sur la circulation mésentérique ; G : amélioration de la clairance de la créatinine ; H : élévation de la PCO2 de la muqueuse gastrique ; NA : noradrénaline ; IC : index cardiaque ; * étude intermédiaire.

significativement augmentées (p < 0,001), et le débit cardiaque diminué (p < 0,01). La diminution de 0,01 U/min de la perfusion de vasopressine faisait chuter la concentration plasmatique des patients à 30 pg/ml. L’arrêt de la vasopressine provoquait un effondrement de la tension artérielle. L’hypersensibilité à la vasopressine constatée dans les états de choc vasoplégique est liée au fait que la dysautonomie « démasque » l’effet presseur de la vasopressine en supprimant son effet bradycardisant. Cependant, s’il a été démontré que la suppression du baroréflexe par une dénervation ou l’administration d’un ganglioplégique augmente considérablement le pouvoir vasoconstricteur de la vasopressine, d’autres mécanismes peuvent intervenir et ce phénomène est probablement multifactoriel.

256 Sepsis sévère et choc septique

Une étude randomisée contre placebo a été réalisée chez dix patients en choc septique hyperkinétique (9). Les patients ayant reçu de la vasopressine à faible dose (0,04 U/min) ont eu une augmentation significative de la tension artérielle systolique (de 98 à 125 mmHg, p < 0,05) et un sevrage des catécholamines a pu être réalisé. Aucune variation de la tension artérielle n’a été constatée dans le groupe placebo, dont deux sujets sont décédés dans les vingtquatre heures contre aucun dans le groupe traité. Aucune différence entre les deux groupes n’a été observée concernant le débit et l’index cardiaque, ce qui était un élément en faveur d’une dysautonomie et d’une altération du baroréflexe dans le choc septique. Plusieurs études, conduites chez des patients en choc vasoplégique d’origine non septique, ont confirmé ces données (4, 10-14, 17). Une étude randomisée contre placebo chez dix patients en choc vasoplégique après chirurgie cardiaque a mis en évidence une augmentation significative de la tension artérielle moyenne chez les patients recevant 0,10 U/min de vasopressine (57 à 84 mmHg). Les catécholamines ont été diminuées. Chez ces patients, les concentrations plasmatiques de vasopressine étaient particulièrement basses pour une situation de choc (< 20 pg/ml chez sept patients sur dix). Elles augmentaient rapidement sous perfusion de vasopressine exogène pour atteindre 150 pg/ml en moyenne (10). Les mêmes résultats (augmentation significative de la pression artérielle et sevrage partiel des catécholamines) ont été obtenus dans des séries de cas de patients en choc vasoplégique après circulation extra-corporelle (12), chirurgie cardiaque (13) ou administration de milrinone chez des insuffisants cardiaques (4). Dans cette dernière étude, la diurèse est améliorée sous vasopressine. Tsuneyoshi et al. ont traité par 0,04 U/min de vasopressine seize patients en choc septique sévère réfractaire aux catécholamines, pendant seize heures (15). Chez quatorze de ces patients, l’état hémodynamique est resté stable sous vasopressine. La PAM a augmenté de 49 à 63 mmHg et les résistances vasculaires systémiques de 1 132 à 1 482 dynes/sec/cm-5/m-2 (p < 0,05) deux heures après le début du traitement. L’index cardiaque, les pressions artérielles pulmonaires, la fréquence cardiaque et la pression veineuse centrale n’étaient pas modifiés. L’analyse électrocardiographique du segment ST n’a pas montré de modification et aucune complication cardiaque n’a été rapportée. Enfin, la diurèse était significativement augmentée chez dix patients (p < 0,01), les six autres étant anuriques dès le début de l’étude sans reprise de la diurèse. Une autre étude a analysé les données de cinquante patients en choc septique sévère ayant reçu une perfusion continue de vasopressine pendant quarante-huit heures (16). La PAM s’est élevée de 18 % dans les quatre heures suivant le début de la perfusion, puis s’est stabilisée à vingt-quatre et quarante-huit heures (p = 0,06 et p = 0,08). Les pressions artérielles ont été inchangées et le débit cardiaque a diminué de 11 % en quatre heures (p = 0,03). La diurèse a augmenté de 79 % (p = 0,005) en quatre heures, puis s’est stabilisée à vingt-quatre et quarante-huit heures. Les posologies des catécholamines coprescrites ont été réduites de 33 % à la quatrième heure (p = 0,01) et de 50 % à la quarante-

Vasopressine et analogues 257

huitième heure. Il est intéressant de noter que cinq parmi les six patients ayant présenté un arrêt cardiaque durant cette étude avaient reçu des doses de vasopressine supérieures à 0,05 U/min. Les auteurs ont conclu, en premier lieu, que la vasopressine, au cours du choc septique, majorait la PAM et la diurèse et permettait de sevrer les catécholamines. En second lieu, ils ont estimé que des posologies supérieures à 0,04 U/min s’accompagnaient d’effets délétères sans gain d’efficacité. Très récemment, la première étude randomisée en double aveugle comparant les effets de la noradrénaline versus ceux de la vasopressine au cours du choc septique sévère a été réalisée (19). L’objectif primaire a été de maintenir une PAM constante, quel que soit le traitement administré. Dans le groupe traité par de la vasopressine, les doses de noradrénaline ont été significativement diminuées à la quatrième heure (25 à 5 mg/min, p < 0,001). Les posologies de vasopressine utilisées ont varié entre 0,01 à 0,08 U/min. Dans le groupe noradrénaline, les posologies n’ont pas été modifiées de manière significative. La PAM et l’index cardiaque n’ont pas été modifiés. La diurèse et la clairance de la créatinine n’ont pas varié dans le groupe noradrénaline, alors qu’elles ont augmenté significativement dans le groupe vasopressine. Le gradient de CO2 gastrique et le segment ST électrocardiographique n’ont pas été modifiés dans les deux groupes. Les auteurs ont conclu que l’administration de vasopressine avait permis l’épargne des autres agents vasopresseurs et avait amélioré significativement la fonction rénale chez ces patients en choc septique. Malgré ses effets favorables sur la fonction rénale et sur l'hémodynamique, peu de choses sont connues sur la possibilité d'effets secondaires de l'arginine vasopressine sur la fonction de chaque organe et, en particulier, sur l'hypoperfusion gastro-intestinale. Une étude réalisée sur onze patients en choc septique (34) a montré que la vasopressine à des doses de 0,04 U/min était responsable d'une augmentation significative de la PCO2 gastrique à la quatrième heure. Il existe une corrélation importante entre le niveau plasmatique de vasopressine et le gradient de la pression artérielle gastrique en CO2 (PgCO2). Les auteurs ont conclu que la vasopressine peut être responsable d’une hypoperfusion gastro-intestinale. Les patients ayant reçu, en association à la vasopressine, de fortes doses de noradrénaline, une interaction entre ces deux médicaments vasoconstricteurs ne peut pas être exclue. Cependant, les résultats d’une autre étude réalisée sur des patients en choc septique ont été différents. La perfusion gastro-intestinale évaluée par tonométrie gastrique a été mieux préservée chez les patients traités par l’association AVP et noradrénaline que ceux traité par noradrénaline seule (35). Après vingtquatre heures de traitement, le gradient de PgCO2 a augmenté de 9 ± 15 à 17 ± 17 dans le groupe recevant AVP/NA et de 12 ± 17 à 26 ± 21 dans le groupe recevant la NA seule. Des résultats contradictoires ont également été retrouvés dans deux études réalisées chez des patients en choc septique. Chez sept patients recevant 50 mU/kg d’AVP, le gradient de PgCO2 a augmenté de 8 ± 6 à 48 ± 56 (36). Dans une autre étude réalisée chez douze patients recevant un traitement par noradrénaline, l’addition d’un traitement par AVP n’a pas modifié le pHi (37).

258 Sepsis sévère et choc septique

Terlipressine dans le choc septique La terlipressine peut aussi être une option pour le traitement de la défaillance hémodynamique du choc septique, mais ce produit est moins maniable que la vasopressine à cause de sa demi-vie et de sa durée d’action. La demi-vie de la terlipressine est de six heures, alors que celle de la vasopressine est seulement de six minutes. La terlipressine (tricyl-lysine-vasopressine) est un analogue de la vasopressine. Elle est rapidement métabolisée par l’endopeptidase en lysinevasopressine qui a des propriétés vasoactives. La terlipressine a l'avantage d'être commercialisée en France. En pratique clinique, la terlipressine est administrée en bolus intraveineux intermittent pour stopper les hémorragies sur varices œsophagiennes. Le premier essai clinique pour évaluer l'efficacité de la terlipressine dans le choc septique a été réalisé sur une série de huit patients (38). La terlipressine a été administrée en simple bolus de 1 mg à des patients présentant un choc septique réfractaire au traitement vasopresseur classique. Une amélioration significative de la pression artérielle a été constatée durant les premières six heures, avec possibilité de sevrage total ou partiel des catécholamines. Dans une plus large étude (vingt patients), la terlipressine a été administrée en raison d’une absence de réponse à l’emploi de doses très élevées de catécholamines : > 2 µg/kg/min plus 25 mcg/kg/min de dopamine (39). Ces patients étaient en défaillance circulatoire majeure et proches de décéder d’une hypotension artérielle réfractaire. L’administration d’un bolus de 1 mg de terlipressine, éventuellement suivi d’un second vingt minutes après, a permis une normalisation de la PAM, accompagnée d’une baisse de la fréquence cardiaque et de l’index cardiaque. Aucun effet délétère n’a été observé sur la consommation d’oxygène et la concentration de lactate a progressivement diminué. La fonction rénale a aussi été significavement améliorée (39). La moitié des patients ont survécu. Une autre étude a été réalisée sur quinze patients présentant un choc septique traité par noradrénaline (0,6 µg/kg/min). Un bolus de 1 mg de terlipressine a permis d’augmenter la PAM (34) et de réduire de manière significative l’index cardiaque. L’apport et la consommation d’oxygène ont été significativement plus bas. La perfusion de la muqueuse gastrique mesurée par tonométrie a été améliorée après perfusion de terlipressine. Le rapport entre perfusion de la muqueuse gastrique et apport systémique en oxygène a ainsi été amélioré. Ces constatations peuvent être expliquées par une redistribution du débit cardiaque vers le territoire hépato-splanchnique (40). Les effets adverses de la terlipressine sur le métabolisme de l’oxygène ont été constatés sur des études expérimentales animales (41). La terlipressine a été administrée en perfusion continue à des doses de 10 à 40 mg/kg/h, et a été responsable d’une diminution significative de l’index cardiaque et de l’apport en oxygène. La consommation d’oxygène a diminué alors que l’extraction a augmenté. Ces modifications peuvent être responsables d’un risque d’hypoxie tissulaire, notamment dans les états septiques ou la demande en oxygène est augmentée. La terlipressine a aussi été utilisée sur une série de quatre enfants présentant un choc septique réfractaire

Vasopressine et analogues 259

aux catécholamines (42). Ce traitement a permis d’augmenter la PAM et de diminuer, voire de sevrer totalement, la noradrénaline. Deux enfants sont décédés.

Conclusion La vasopressine est une hormone aux multiples fonctions, ayant un rôle primordial dans les états de choc, en particulier le choc septique. L’hypotension réfractaire observée à la phase tardive des chocs septiques pourrait être en partie liée à une concentration plasmatique anormalement basse de vasopressine. La correction de cette baisse de concentration au cours des chocs non vasoplégiques permet d’observer un effet vasopresseur puissant et de diminuer les apports en catécholamines. La vasopressine potentialise l’efficacité vasopressive des catécholamines. Elle présente, de plus, l’avantage d’exercer une vasoconstriction moins prononcée dans les territoires vasculaires coronarien et cérébral. Elle apporte un bénéfice sur la fonction rénale, bien que ces données méritent d’être confirmées. La littérature ne mentionne pas d’effets délétères sur les circulations mésentériques, cérébrale et cardiaque aux posologies préconisées par les auteurs. La plus grande prudence s’impose pour des posologies supérieures à 0,04 U/min (voir Annexe 1). Toutefois, des posologies plus importantes ont été administrées sans que des effets indésirables n’aient été observés. La vasopressine est donc une possibilité thérapeutique dans le choc septique, mais qu’il faut réserver aux patients réfractaires à l’emploi de catécholamines : fortes doses de noradrénaline (> 2,5 µg/kg/min) associées à de fortes doses de dopamine (25 µg/kg/min). Cependant, les données disponibles chez l’homme restent modestes et des études complémentaires sont nécessaires avant de recommander plus largement son utilisation. La place de la terlipressine reste aussi à évaluer. Si ce médicament est employé, on peut proposer le schéma posologique suivant : < 50 kg : 1 mg IV ; de 50 à 70 kg : 1,5 mg IV ; > 70 kg : 2 mg IV. Un second bolus peut être administré après vingt minutes en cas d’inefficacité.

260 Sepsis sévère et choc septique

Références 1. Landry DW, Levin HR, Gallant EM et al. (1997) Vasopressin pressor hypersensitivity in vasodilatory septic shock. Crit Care Med 25 : 1279-82 2. Okamura T, Toda M, Ayajiki K, Toda N (1997) Receptor subtypes involved in relaxation and contraction by arginine vasopressin in canine isolated short posterior ciliary arteries. J Vasc Res 34: 464-72 3. Landry DW, Levin H, Gallant E et al. (1997) Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 95: 1122-5 4. Gold J, Cullinane S, Chen J et al. (2000) Vasopressin in the treatment of milrinone induced hypotension in severe heart failure. Am J Cardiol 85 : 506-88, A11 5. Laszlo FA, Laszlo F Jr, De Wield D (1991) Pharmacology and clinical perspectives of vasopressin antagonists. Pharmacol Rev 43: 73-108 6. Forrest P (2001) Vasopressin and shock. Anaesth Intensive Care 29(5): 463-72 7. Krismer AC, Wenzel V, Mayr VD et al. (2001) Arginine vasopressin during cardiopulmonary resuscitation and vasodilatory shock: current experience and future perspectives. Curr opin in Crit Care 7: 157-69 8. Holmes CL, Patel BM, Russell JA (2001) Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock. Chest 120, 3: 989-99 9. Malay MB, Ashton RC Jr, Landry DW, Townsend RN (1999) Low dose of vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 47 : 699-703 10. Argenziano M, Chen JM, Choudhri AF et al. (1998) Management of vasodilatory shock after cardiac surgery: identification of predisposing factors and use of a novel pressor agent. Thorac Cardiovasc Surg 116: 973-80 11. Argenziano M, Choudhri AF, Oz MC et al. (1997) A prospective randomized trial of arginine vasopressin in the treatment of vasodilatory shock after left ventricular assist device placement. Circulation 96: 286-90 12. Argenziano M, Chen JM, Cullinane S et al. (1999) Arginine vasopressin in the management of vasodilatory hypotension after cardiac transplantation. J Heart Transplant 18 : 814-7 13. Morales DL, Gregg D, Helman DN et al. (2000) Arginine vasopressin in the treatment of 50 patients with post cardiotomy vasodilatory shock. Ann Thorac Surg 69 : 102-6 14. Chen JM, Cullinane S, Spanier TB et al. (1999) Vasopressin deficiency and pressor hypersensitivity in hemodynamically unstable organ donors. Circulation 100 : II-244-6 15. Tsuneyoshi I, Yamada H, Kakihana Y et al. (2001) 3rd Hemodynamic and metabolic effects of low dose vasopressin infusions in vasodilatory septic shock. Crit Care Med 29, 3: 487-93 16. Holmes CL, Walley KR, Chittock DR et al. (2001) The effects of vasopressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: a case series. Intensive Care Med 27 : 1416-21 17. Dünser M, Luckner G, Mayr A et al. (2000) Hemodynamic changes during continuous infusion of vasopressin in critically ill patients with severe MODS. Intensive Care Med [résumé] 26, 3: S219 18. Lauzier F, Berard D, Lamarre P et al. (2002) Vasopressine contre noradrenaline dans la prise en charge initiale du choc septique: analyse intermédiaire d’ une étude clinique randomisée. Reanim Urg [résumé] 10 (Suppl. 1): 53s-4s 19. Patel BM , Chittock DR, Russell JA, Walley KR (2002) Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology 96 : 576-82 20. Nicolet-Barousse L, Sharshar T, Paillard M, Blanchard A (2001) La vasopressine : une hormone aux multiples fonctions. Médecine thérapeutique-Endocrinologie 7 : 757-64 21. Prengel AW, Lindner KH, Ensinger H, Grunert A (1992) Plasma catecholamine concentrations after successful resuscitation in patients. Crit Care Med 20: 609-14 22. Lindner KH, Strohmenger HU, Prengel AW et al. (1992) Hemodynamic and metabolic effects of epinephrine during cardiopulmonary resuscitation in a pig model. Crit Care Med 20: 1020-6

Vasopressine et analogues 261

23. Schultz CH, Rivers EP, Feldcamps CS et al. (1993) A characterization of hypothalamicpituitaryadrenal axis function during and after human cardiac arrest. Crit Care Med 21: 1339-47 24. Lindner KH, Strohmenger HU, Ensinger H et al. (1992) Stress hormone response during and after CPR. Anesthesiology 77: 662-8 25. Lindner KH, Haak T, Keller A et al. (1996) Release of endogenous vasopressors during and after cardiopulmonary resuscitation. Heart 75: 145-50 26. Schwartz J, Reid IA (1983) Role of vasopressin in blood pressure regulation in conscious water-deprived dogs. Am J Physiol 244 : R74-7 27. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Committee (1992) Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 101: 1658-62 28. Ruokonen G, Takala J, Kari Y, Alhava E (1991) Septic shock and multi organ failure. Crit Care Med 19 : 1146-51 29. Parrillo JE, Parker MM, Natanson C et al. (1990) Septic shock in humans: Advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy. Ann Intern Med 113: 227-42 30. Martin C, Eon B, Saux P et al. (1990) Renal effects of norepinephrine used to treat septic shock patients. Crit Care Med 18 : 282-5 31. Fukuoka T, Nishimura N, Imanaka H et al. (1989) Effects of norepinephrine on renal function in septic patients with normal or elevated serum lactate levels. Crit Care Med 17 : 1104-7 32. Martin C, Papazian L, Perrin G et al. (1993) Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock. Chest 103: 1826-31 33. Ruokonen E, Takala J, Kari A et al. (1993) Regional blood flow and oxygen transport in septic shock. Crit Care Med 21: 1296-303 34. Van Haren FMP, Rozendaal FW, Van der Hoeven JG (2003) The effect of vasopressin on gastric perfusion in catecholamine-dependent patients in septic shock. Chest 124, 2256-60 35. Dünser MW, Mayr AJ, Ulmer H et al. (2003) Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock. A prospective, randomized, controlled study. Circulation 107, 2313-9 36. Bracco D et al. (2001) ESICM, 14th Annual Congress. Abstract n° 15. 37. Sladen RN et al. (2002) ASA meeting. Anesthesiology 96, A349 38. O’Brien A, Clapp L, Singer M (2002) Terlipressin for norepinephrine-resistant septic shock. Lancet 359: 1209-10 39. Léone M, Albanese J, Delmas A et al. (2004) Terlipressine in catecholamine-resistant septic shock patients. Shock 22, 314-9 40. Morelli A, Rocco M, Conti G et al. (2004) Effects of terlipressin on gastric mucosa in catecholamine-dependent septic shock. Intensive Care Med 30, 597-604 41. Westphal M Stubbe H, Sielenkämper AW et al. (2003) Terlipressin response in healthy and endotoxinemic sheep: impact on cardiopulonary performance and global oxygen. Intensive Care Med 29, 301-8 42. Rodriguez-Numez A, Fernandez-Sanmartin M, Martinon-Torres F et al. (2004) Terlipressin for catecholamine-resistant septic shock in children. Intensive Care Med 30, 477-80

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire I. Boyadjiev, F. Garnier et C. Martin

Introduction Le sepsis sévère et le choc septique sont toujours grevés d'une lourde mortalité (1). On estime qu'en Europe occidentale 400 à 500 000 cas de ces états infectieux graves (EIG) sont diagnostiqués chaque année et, parmi eux, 40 à 70 % développeront un état de choc septique. La mortalité attendue est d'environ 40 % en cas d'EIG avec bactériémie à germes à Gram négatif (2-4), 50 % si une hypotension complique le tableau (2-5), et peut culminer à 70-90 % en cas d'état de choc avec défaillance polyviscérale (2-6). La complexité de la pathogénie et de la physiopathologie des EIG explique en grande partie les difficultés auxquelles se heurte l'établissement de stratégies thérapeutiques. Les médiateurs et les cellules impliquées sont innombrables (tableaux I, II et III) et de nouveaux médiateurs sont régulièrement isolés (adhésines, endothélines ...). Certains éléments de la stratégie thérapeutique des EIG ne sont pas remis en cause : – traitement agressif de l'infection (association d'antibiotiques, chirurgie, drainage d'abcès…) ; – réanimation hémodynamique adaptée au type de perturbations cardiovasculaires observé ; – mesures générales de réanimation (nutrition artificielle, ventilation mécanique…). Cependant, vu la persistance d'un taux de mortalité préoccupant, d'autres voies thérapeutiques doivent être considérées (7). Leurs objectifs sont de neutraliser les effets des divers médiateurs en cause (tableaux I et III). De façon pratique, ces thérapeutiques sont envisagées dans le cas d'un sepsis sévère ou d'un choc septique (tableau IV), regroupés dans ce chapitre sous l’abréviation EIG.

264 Sepsis sévère et choc septique

Tableau I – Les médiateurs humoraux des états infectieux graves et du choc septique. 1. Complément (C3a et C5a anaphylatoxines) – Activation des polynucléaires, des macrophages et des plaquettes – Vasodilatation – Mobilisation des polynucléaires intra-médullaires – Effet cytotoxique direct sur les cellules endothéliales. 2. Les dérivés de la 3-phosphocholine 2.1. Prostanoïdes (voie de la cyclo-oxygénase) – Vasoconstriction (PGF2 alpha), vasodilatation (PGI2, PGE2), fièvre (PGE2), inhibition de l'agrégation plaquettaire (PGI2), catabolisme protéique. – TXA2 (thromboxane) : vasoconstriction, agrégation plaquettaire (CIVD), hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), cytotoxicité sur les cellules endothéliales, puissante propriété chémotactique. 2.2. Leucotriènes (voie de la lipo-oxygénase) – LTB4 : agrégation des plaquettes et des polynucléaires – activité chémotactique sur les polynucléaires – LTC4, LTD4, LTE4 : effet inotrope négatif, vasoconstriction surtout veinulaire, HTAP, broncho-constriction, diminution de la compliance pulmonaire, effet cytotoxique sur les cellules endothéliales, histamino-libération. 2.3. PAF (voie de l’acétyltransférase) – Effet inotrope et chronotrope négatif. Vasoconstriction rénale et splanchnique. – HTAP, bronchoconstriction, diminution de la compliance pulmonaire. – Augmentation de la perméabilité capillaire. – Puissante propriété chémotactique. – Agrégation des plaquettes et des polynucléaires. 3. Le système contact : kininogène de haut poids moléculaire. Prékaelikréine, facteur XI, facteur XII – Activé par le LPS bactérien, la membrane basale vasculaire, la membrane du staphylocoque. – Libération de bradykinine (vasodilatation, trouble de la perméabilité capillaire). – Activation du complément et du système coagulolytique. 4. Enzymes lysosomiales et radicaux libres (dérivés « actifs » de l'oxygène) – Peroxydation lipidique des membranes cellulaires. – Effet cytotoxique sur les cellules endothéliales. 5. Catécholamines – Vasoconstriction généralisée. Ouverture des sphincters pré-capillaires et augmentation des résistances post-capillaires (favorise l'extravasation plasmatique). – Effet inotrope et chronotrope positif. – Diminution du volume du système capacitif. 6. Angiotensine – Vasoconstriction artérielle. 7. Vasopresine – Vasoconstriction artérielle. – Effet inotrope négatif. – Agrégation plaquettaire, activation du VIII. 8. Histamine, sérotonine – Vasodilatation surtout veineuse. – Cytotoxicité sur cellules endothéliales (augmentation de la perméabilité capillaire). – Blocage de l'activité phagocytaire et chimiotactique des polynucléaires et des lymphocytes (blocage des récepteurs H2). 9. Peptides opioïdes endogènes (endorphines, enképhalines) – Atténuation de la réaction catécholaminergique initiale. – Hypoalgésie. 10. MDF (myocardial depressant factor) – Effet inotrope négatif. 11. Cytokines (voir tableau III) 12. Endothelium-derived relaxing factor – EDRF (oxyde nitrique ou NO) – Vasodilatation. 13. Endothéline – 1 – Vasoconstriction. 14. Adhésines (molécules favorisant l'adhésion cellulaire sur l'endothélium vasculaire) (activité favorisée par l’exposition à LPS TNFα, IL1 et INFγ) les veinules post-capillaires sont le site d’action des adhésines. ELAM-1 : Endothelial-leukocyte adhesion molécule – 1. ICAM-1 : Inter-cellular adhesion molecule – 1. VCAM-1 : Vascular cell adhesion molecule – 1.

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 265

Tableau II – Cellules impliquées dans la physiopathologie des états infectieux graves et du choc septique. Cellules

Activées ou altérées par

Libèrent

Polynucléaires

C3a, C5a, TNF, LTB4, PAF, IL-1

Prostaglandines Radicaux libres oxygénés PAF – Leucotriènes Enzymes lysosomiales protéolytiques Histamine (polynucléaires basophiles) IL-1, IL-8

Plaquettes

PAF, TNF, TXA2, C3a, C5a, Leucotriènes (LTB4) Vasopressine, Facteur XII IL2

Prostaglandine Leucotriènes TXA2 PAF Histamine, sérotonine

Mastocytes

C3a, C5a

PAF Histamine Prostanoïdes et leucotriènes TNF

Macrophages mono-cellulaires et cellules natural killer (NK)

Micro-organismes (bactéries, virus, champignons, parasites) LPS (Gram -) Complexes antigène-anticorps Acide téichoïques (Gram +) C3a, C5a, IL-2, IL-1, TNF

TNF IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 PAF Prostaglandines et leucotriènes

Lymphocytes T

Agression infectieuse TNF, IL-1, IL-6, IL-8

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8 Interféron gamma, TNFα, PAF

Cellules endothéliales

Polynucléaires activés Radicaux libres oxygénés Enzymes protéolytiques lysosomiales Leucotriènes TNF, PAF Kinines Histamine IL-1

Métabolites acide arachidonique facteur XII PAF IL-1, IL-6, IL-8 TNF

Fibroblastes et cellules C3a, C5a, TNF, IL1, PAF musculaires lisses

IL1, IL6, IL8

Thérapeutiques anti-endotoxines Les bactéries à Gram négatif restent une cause fréquente des EIG et de leurs complications. L'endotoxine, qui est un composant normal de la paroi de ces germes, est capable d'initier une cascade d'événements qui conduit à la survenue des EIG. La stimulation des cellules macrophagiques permet la libération de TNFα, d'IL1, d'IL2, d'IL6, de PAF et d'autres médiateurs (tableau II). L'endotoxine a également des effets directs sur les cascades du complément et de la coagulation. Le rôle central de l'endotoxine est également bien démontré

266 Sepsis sévère et choc septique

Tableau III – Cytokines, états infectieux graves et choc septique. 1) TNF alpha – Le TNF est sécrété dès les premières 45 à 60 minutes du choc septique, le pic de sécrétion se situe à 90 minutes. Une sécrétion itérative est, en fait, très fréquente. – Stimule les monocytes. – Action sur les cellules endothéliales : CIVD, synthèse d'un facteur chémotactique sur les polynucléaires, favorise l'adhésion des polynucléaires, stimule production : d'IL-1, IL-6, PAF. – Favorise l'adhésion des polynucléaires en synergie avec l’IL-1, leur propriété de phagocytose, la libération de radicaux libres et d'enzyme lysosomiales. – Stimule la synthèse de la prostaglandine E2 (hyperthermie), et des autres dérivés de l'acide arachidonique, la libération de TSH, de GH, de Glucagon. – Abaisse le potentiel transmembranaire musculaire (favorise l'œdème intracellulaire). – Active le facteur XII, favorise la fibrinolyse. – Favorise la prolifération des fibroblastes. – Vasodilatation (par augmentation de production d'oxyde nitrique) et diminution de la réponse artérielle à la noradrénaline. – Favorise l'ischémie du tube digestif, des surrénales, des tubules rénaux. – Augmente la perméabilité capillaire. – Augmente le turnover des acides gras libres (hypertriglycéridémie). – Déprime la contraction des myocytes. – Activation des lymphocytes T et B. – Augmente la synthèse des protéines de l'inflammation. 2) INTERLEUKINE I (IL-1 alpha et bêta) – L'IL1 est sécrétée après le TNF et avant l'IL-6. Elle joue un rôle majeur dans la stimulation des lymphocytes et des monocytes. – Augmente la production du TNF et sensibilise les tissus à ses actions (action synergique entre ces deux cytokines). – Effet cytotoxique sur les cellules endothéliales. Action pro-coagulante par inhibition de l'activateur du plasminogène. – Favorise l'adhésion des polynucléaires sur les cellules endothéliales. Propriété chémotactique puissante. – Stimule la prolifération des cellules musculaires lisses, diminue la contraction (par augmentation de production d'oxyde nitrique) en réponse à une stimulation alpha-adrénergique. – Active la phospholipase A2 : synthèse des prostaglandines et de la thromboxane A2 (réponse vasomotrice et fébrile, myalgie, protéolyse musculaire). – Augmente la production médullaire des polynucléaires et leur migration. – Stimule les lymphocytes T et la production d'IL-2,-4,-5,-6,-8. – Stimule les lymphocytes B. – Stimule la libération du contenu des GB (dérivés oxygénés et enzymes protéolytiques). – Favorise l'adhésion des polynucléaires. – Augmente la perméabilité capillaire. – Augmente la température, la synthèse des protéines inflammatoires, de l'ACTH, du cortisol. – Vasodilatation et diminution de la réponse de la paroi artérielle à la noradrénaline. – Stimule la lipolyse. – Stimule la production d'insuline. – Stimule l'activité des macrophages. – Augmente la production de radicaux libres oxygénés. 3) INTERLEUKINE 2 (IL-2) – Augmente l'activité des GB et leur chimiotactisme. – Augmente la perméabilité capillaire. – Vasodilatation, effet inotrope négatif (discuté). – Active et stimule les lymphocytes. – Provoque la libération de TNF. 4) INTERLEUKINE 4 (IL-4) (rôle discuté dans la genèse des EIG) – Favorise l’adhésion des lymphocytes à l’endothélium. – Facilite la présentation des antigènes. – Favorise la libération des radicaux libres oxygénés.

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 267

Tableau III (suite). 5) INTERLEUKINE 6 (IL-6) Les endotoxines bactériennes provoquent, soit directement, soit par l'intermédiaire du TNF ou de l'IL-1, la synthèse par les monocytes d'une IL-6 responsable : – d'une stimulation lymphocytaire sur le site infectieux ; – d'une production des protéines de l'inflammation ; – d'une hyperthermie ; – du recrutement des cellules myéloïdes ; – d'une activation modérée des GB ; – d'une diminution de la production de cytokines par désensibilisation des macrophages ; – d'une activation des lymphocytes T et B. 6) INTERLEUKINE 8 (IL-8) – La sécrétion est induite par TNF et IL-1. – Activation des globules blancs (chimiotactisme et libération du contenu). – Broncho-constriction. 7) INTERFERON gamma (INFγ) – Produit par les lymphocytes T4, T8, et les cellules NK en présence d'IL-1 et IL-2, en réponse à des antigènes d'origine virale ou bactérienne. – Potentialise les effets et la production du TNF. – Favorise l'expression des antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité de classes I et II. 8) Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) et macrophage colony stimulating factor (M-CSF) – Activation des neutrophiles et des macrophages (production de TNF et d'IL-1).

Tableau IV – Définitions des conséquences de l’infection. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference (1992) Definitions for sepsis and organ failures and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis, Critical Care Medicine 20: 864-74. Anomalies

Critères diagnostiques

Bactériémie

• Présence de germe(s) viables • dans les hémocultures

Tableaux d’inflammation systémique aiguë (Systemic inflammatory response syndrome)

Infection systémique (sepsis)

• Réponse inflammatoire systémique • à une variété d’agressions cliniques • 2 ou plus des signes : • – température • – fréquence cardiaque • – fréquence respiratoire • • ou PaCO2 • – Globules blancs

• Réponse systémique à l’infection • 2 ou plus des signes : • – température • – fréquence cardiaque • – fréquence respiratoire ou PaCO2 • Hémoculture(s) positive(s) : • non nécessaire

Valeurs seuils

> 38 °C ou < 36 °C > 90/min > 20/min < 32 mm Hg > 12 000/mm3 ou < 4 000/mm3 ou > 10 % de formes immatures

268 Sepsis sévère et choc septique

Tableau IV (suite). Anomalies États infectieux graves (sévère sepsis)

Choc septique

Critères diagnostiques Infection systémique associée à une hypoperfusion ou une dysfonction d’organes • anomalie de perfusion d'organes (1 ou plus) liste non limitative • – lactates > normale • – altération de la conscience • – oligurie Signes des états infectieux graves, avec hypotension en dépit d’une réanimation hydro-électrolytique correcte. Les malades sous traitement cardio-vasoactif peuvent ne pas être hypotendus. • hypotension

Valeurs seuils

< 0,5 ml/kg pendant au moins 1 heure (malade sondé)

Pression artérielle systolique < 90 mmHg (ou baisse de 40 mmHg) pendant au moins 1 heure

par la reproduction des symptômes des EIG lors de son administration chez l'animal ou chez le volontaire (8). Par ailleurs, il est connu depuis longtemps que la sévérité des EIG est plus marquée, et la survenue du décès plus fréquente, lorsque l'on retrouve des taux bas d'IgG anti-antigène O ou d'IgM anti-polysaccharide dans le sang circulant (9, 10). Ceci a conduit tout naturellement à chercher à élever la concentration de tels anticorps chez les sujets présentant un EIG.

Utilisation d'anticorps polyclonaux naturels anti-endotoxines Certains sujets possèdent naturellement des taux élevés (> 40 µg/ml) de divers anticorps polyclonaux de type IgG qui peuvent se lier aux endotoxines de nombreux germes : Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas… (11). En sélectionnant de tels donneurs, on dispose de sérums riches en anticorps qui ont été utilisés par différents auteurs (11, 12). Il s'agissait de malades en état de choc septique, parfois très sévère (12), recevant un traitement, au cours d'études ouvertes, sans groupe contrôle. Les auteurs rapportent tous une impression très favorable mais, du fait des problèmes méthodologiques, il est difficile de conclure. Une étude (13) a rapporté l'emploi d'une préparation particulière d'immunoglobulines enrichie en IgM qui a permis de diminuer très nettement la mortalité par rapport au groupe témoin. Ce type de préparation (Pentaglobulin®) a fait l’objet d’études de confirmation qui emporte la conviction.

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 269

Utilisation d'anticorps polyclonaux anti-« core » de l'endotoxine (études J5) L'endotoxine est une structure très complexe composée grossièrement de trois parties : une chaîne latérale comportant une succession d'unités oligosaccharidiques (antigène O), un « core » polysaccharidique, et le lipide A (considéré comme la partie active). Les anticorps anti-endotoxines naturels sont dirigés contre l'antigène O et sont donc très spécifiques d'une espèce. Ils ne peuvent protéger que contre un type de souche bactérienne. La portion centrale d'entoxine (« core » + lipide A) est une structure qui ne comporte que peu de variations d'une bactérie à l'autre (9). L'utilisation d'un anticorps contre cette région de l'endotoxine permettrait d'être efficace sur un grand nombre de bactéries à Gram négatif. Certains mutants bactériens ont perdu la capacité de synthétiser la chaîne oligosaccharidique car ils ne possèdent plus l'enzyme de type « épimérase » nécessaire à l'incorporation du galactose. Ainsi, la chaîne latérale ne peut plus se fixer au « core » de l'endotoxine. A partir de ces souches (Salmonella minnesota S-128 ou Re 595 et, surtout, mutants J5 d'Escherichia coli 0111 : B4) inactivées par la chaleur, certains auteurs ont vacciné des volontaires, et obtenu la production de titres élevés en anticorps IgG polyclonaux anti-« core » de l'endotoxine. Ces anticorps polyclonaux ont été utilisés dans diverses études sous forme de plasma, sérum ou préparations purifées d'IgG. Analyse des études J5 avec anticorps polyclonaux (tableau V) Tableau V – Études cliniques humaines avec des anticorps polyclonaux anti-Escherichia coli J5 antiSalmonella minesotta Re 595 (IG IV : immunoglobulines G intraveineuses, bacilles à Gram négatif. Auteur

Dérivés contenant les anticorps

Type d'étude

Résultats

Ziegler, 1982 (réf. 77)

Sérum

Thérapeutique Infections BGN

succès (n mortalité)

Baumgartner, 1985 (réf. 7)

Plasma

Prophylactique Chirurgie à haut risque d'infection

succès (n mortalité)

Mc Cutchan, 1987 (réf. 46)

Sérum

Prophylactique Neutropénie et leucémie

échec

Calandra, 1988 (réf. 17)

IG IV

Thérapeutique Choc septique à BGN

échec

IVIG Collaborative Study Group, 1992 (réf. 63)

IG IV

Prophylactique Chirurgie à haut risque d'infection

échec

J5 Study Group, 1992 (réf. 38)

Plasma

Thérapeutique Méningococcémie fulminante

échec

270 Sepsis sévère et choc septique

Six études ont été réalisées avec ce type d'anticorps IgG dirigés contre le « core » de l'endotoxine. Sur trois études évaluant les effets d'un traitement curatif, une seulement a été considérée comme un succès. Il s'agit de l'étude sur 304 malades publiée par Ziegler et al. en 1982 (3) qui a permis de mettre en évidence que l'anti-sérum J5 réduisait la mortalité des sujets présentant une bactériémie à bactérie à Gram négatif de 38 % à 24 % (p < 0,041). Les malades bactériémiques avec une hypotension voyaient leur taux de mortalité passer de 52 % à 32 % (p < 0,028) et les malades en état de choc septique sévère (vasopresseurs pendant plus de six heures) avaient un taux de mortalité qui diminuait de 76 % à 46 % (p < 0,009). Par ailleurs, cette étude démontrait que les malades ne présentant pas de bactériémie ne bénéficiaient pas du traitement par l'anti-sérum J5. Enfin, les résultats ne permettaient pas de conclure pour les sujets qui présentaient un choc septique sans germe dans les hémocultures. L'étude publiée par Baumgartner et al. (14) a mis en évidence l'intérêt d'un traitement prophylactique par du plasma contenant des anticorps polyclonaux IgG anti-J5 administré à des sujets soumis à une chirurgie à haut risque de complications infectieuses. L'incidence des infections postopératoires à bacilles à Gram négatif n'a pas été diminuée. Par contre, l'incidence et la mortalité des chocs septiques postopératoires ont été très significativement diminuées. Les quatre autres études ont été considérées comme des échecs (tableau V) (15, 16, 17, 18). Deux sont à discuter ici. L'étude de Calandra et al. (15) a montré qu'une préparation enrichie en immunoglobulines G anti-« core » de l'endotoxine (obtenue après vaccination de volontaires par le mutant J5) n'a pas permis de diminuer la mortalité de sujets présentant un état de choc septique (IgG standard : mortalité 50 %, IgG anti-J5 : mortalité 49 %). Enfin, l'étude concernant le traitement du Purpura fulminans par du plasma anti-J5 a été interrompue prématurément après l'inclusion de 73 enfants car ni l'évolution ni la mortalité n'étaient modifiées par le traitement (16). La mortalité était de 36 % dans le groupe contrôle contre 25 % dans le groupe J5 (différence de 11 % avec un intervalle de confiance à 9 5 % de 10 à 32 % – p = 0,32). Cependant, vu le faible nombre de sujets évalués, cette étude n'avait pas une puissance suffisante pour détecter la significativité d'une faible différence de mortalité entre les groupes. Conclusions sur les études J5 L'analyse des six études disponibles ne permet que de tirer des conclusions décevantes. Parmi les études à visée curative, seule une a été couronnée de succès. Les échecs des études ayant utilisé des préparations d'immunoglobulines enrichies en anticorps anti-« core » de l'endotoxine peuvent s'expliquer par la destruction ou la dénaturation des anticorps lors de la préparation industrielle, ou par un manque d'IgM, qui semblent les anticorps les plus actifs. Les échecs des études ayant utilisé du plasma ou du sérum ne peuvent être expliqués dans l'état actuel des connaissances. Quoi qu'il en soit, de

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 271

nombreuses raisons font que l'emploi de sérum ou de plasma doit être abandonné : – toxicité (faible mais indéniable) sur les volontaires de la vaccination par les mutants J5 d'Escherichia coli ; – difficulté d'obtenir des préparations standardisées ; – difficulté de stockage ; – risque majeur de transmission de maladies virales. Tout ceci a conduit au développement industriel d'anticorps monoclonaux.

Utilisation d'anticorps monoclonaux industriels anti-« core » de l'endotoxine (19) L'utilisation des biotechnologies permet de fabriquer de grandes quantités d'anticorps monoclonaux d'isotypie parfaitement connue et spécifique d'un épitope. Par ailleurs, les risques de transmission d'infection sont éliminés par ces techniques qui permettent de disposer d'anticorps très purifiés et stérilisés. Deux anticorps IgM anti-« core » de l'endotoxine ont été actuellement étudiés (tableau VI). Tous les deux sont obtenus à partir de cultures de lignées cellulaires, et la même souche d'Escherichia coli J5 qui avait permis la production des anticorps polyclonaux vus précédemment a été utilisée comme immunogène pour la stimulation des cellules. Tous les deux ont été étudiés dans des études prospectives, contrôlées, randomisées et en double aveugle. Tableau VI – Anticorps monoclonaux anti-« core » de l’endotoxine. HA – 1A (Centoxin®, Centocor, Malverne, PA, USA) • IgM, origine humaine • Immunogène : Escherichia coli J5 • Lignée cellulaire hétéromyélomateuse A6-H4C5 • Dose unique : 100 mg.

E5 (Xomen®, Xoma Corporation, Berkeley, CA, USA) • IgM, origine murine • Immunogène : Escherichia coli J5 • Ascite de la souris • Deux doses : 2 mg/kg à 24 h d'intervalle.

Études Centoxin® (HA-1A) (Centocor, Malverne, PA, USA) La première étude HA-1A a inclus 543 malades présentant un EIG (critères du tableau IV) avec ou sans choc septique (4). Le sous-groupe de malades visés par l'étude était, à la suite à l'étude de Ziegler et al. de 1982 (3), celui des malades présentant une bactériémie à bacille à Gram négatif (BGN). Dans ce sousgroupe de 200 malades (37 % du total), la mortalité était significativement réduite au vingtième jour de 49 % à 30 %. Cette réduction très significative était également retrouvée pour les patients bactériémiques présentant un état de choc septique (mortalité réduite de 57 % à 33 %) y compris dans les formes de choc avec défaillance viscérale (mortalité réduite de 73 % à 36 %). Aucun bénéfice n'était, par contre, retrouvé pour les 201 malades présentant une EIG à bacille à BGN sans bactériémie, ni pour les 142 malades présentant un sepsis

272 Sepsis sévère et choc septique

d'une autre origine. La tolérance de l'anticorps a été excellente et aucun anticorps anti-HA-1A n'a pas été détecté à la fin de l'étude. Cette étude de Ziegler et al. (4) a fait l'objet d'un vaste débat et ses implications cliniques ont été largement discutées (3, 19-25). Une forte critique a porté sur une mauvaise homogénéité entre les deux groupes. Sur plusieurs facteurs pronostiques importants (insuffisance rénale aiguë, score APACHE II, coagulation intravasculaire disséminée, syndrome de détresse respiratoire aiguë), le groupe placebo était défavorisé (bien que de façon non significative), ce qui pourrait avoir influencé les résultats. Une seconde étude randomisée, en double aveugle, a donc été entreprise et arrêtée après inclusion de 2 199 malades présentant un état de choc septique (étude CHESS : Centocor HA-1A Efficacy in Septic Shock) (26). Elle a été prématurément interrompue en raison d'une surmortalité (faible) chez les patients ne présentant pas d'infection à BGN : 42,3 % – 244/577 malades, contre 37,8 % – 230/608 malades dans le groupe contrôle, p = 0,134. Lors de l'arrêt de l'étude, la mortalité des 328 malades présentant une infection à BGN était de 33 % (109/328) contre 32 % dans le groupe contrôle (95/293) (p = 0,86). Cette deuxième étude n'a donc pas confirmé les résultats de la première. Une troisième publication a évalué l'utilité de l'anticorps monoclonal HA1A dans une étude de cohorte de 600 malades présentant un état de choc septique (27). La mortalité du groupe étudié (61,3 %) s'est révélée légèrement supérieure à celle prédite en fonction du score APACHE II (56 %, p = 0,6). Cette tendance était accentuée pour les malades ne présentant pas d'infection à BGN (décès observés 68,1 % et décès prévus : 58, 3 %, p < 0,03). Les auteurs de cette étude ouverte concluent que les malades présentant un choc septique avec bactériémie à BGN ne tirent pas bénéfice d'un traitement par l'anticorps HA-1A, et ils suggèrent que ce médicament pourrait être néfaste lorsque l'infection n'est pas due à une infection à bacilles à Gram négatifs. Enfin, les 543 malades de l'étude de Ziegler ont été évalués afin de déterminer si l'emploi de l'anticorps HA-1A avait eu des effets hémodynamiques notables, après son injection. Un total de 197 malades avait un cathéter de Swan-Ganz en place. Les auteurs (28) n'ont retrouvé aucune relation entre les modifications du profil hémodynamique, la présence d'une bactériémie à BGN et l'emploi de l'anticorps HA-1A. Cette évaluation avait un caractère rétrospectif, avec toutes les limitations méthodologiques inhérentes à ce type d'analyse a posteriori. Études E5 (Xoma Corporation, Berkeley, CA, USA) Une première étude a inclus 486 malades avec un EIG (dont les critères étaient un peu moins sévères que ceux du tableau IV) avec ou sans choc septique (29). Les buts de l'étude ne définissent pas quels sous-groupes de malades devaient bénéficier du traitement. Les résultats montrent qu'une réduction de la mortalité a été obtenue au trentième jour dans le sous-groupe de 137 malades

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 273

présentant un EIG à BGN sans état de choc (réduction du taux de mortalité de 43 % à 30 %). La présence ou non d'une bactériémie n'influençait pas les résultats. Il n'a pas été observé de réduction de la mortalité chez les 179 malades présentant une infection à BGN accompagnée d'un choc septique, ni chez les 152 malades présentant un sepsis non lié à une bactérie à Gram négatif. Cependant, dans le sous-groupe de 137 malades avec un sepsis à BGN sans choc septique, la survie à trente jours était de 70 % dans le groupe E5 contre 57 % dans le groupe contrôle (p = 0,01). Il s'agissait d'une analyse a posteriori (29). La tolérance de l'anticorps E5 a été très bonne avec quatre cas de réaction allergique, mais 47 % des malades ont présenté dans leur sérum des anticorps anti-E5 dont l'origine est murine (à partir de souris). Une deuxième étude avec l'anticorps E5 a inclus 847 malades présentant les mêmes critères que dans l'étude précédente (30, 31). Dans le groupe étudié (celui dont le pronostic était amélioré dans la première étude E5) des 530 malades présentant un sepsis à bactérie à Gram négatif, sans état de choc, la mortalité n'a cette fois pas été significativement modifiée : (E5 : 30 %, placebo : 26 %). Cet échec, inattendu, a conduit les auteurs à une analyse (a posteriori) de sous-groupes où le traitement aurait été efficace. Ils sont arrivés à la conclusion que l'anticorps E5 serait efficace : en cas d'EIG à bactérie à Gram négatif, sans état de choc, mais avec défaillance viscérale. Cette analyse manque cependant de rigueur et jette des doutes certains sur l'efficacité de l'anticorps E5. Une troisième étude E5 a été entreprise sur un faible collectif de malades suspects de développer un EIG à BGN. La mortalité a été de 70 % dans le groupe E5 et de 73 % dans le groupe placebo (NS) (32). Par ailleurs, huit des quinze malades qui reçurent l'anticorps E5 développèrent des anticorps anti-E5 (32). Réflexions sur l'utilisation des anticorps anti-endotoxines Dans les dernières années, de nombreuses études ont évalué de façon prospective, randomisée et en double aveugle, le rôle thérapeutique potentiel d'anticorps anti-endotoxine administrés de façon prophylactique ou curative pour des infections à BGN (3, 4, 14-18, 26, 27, 29, 30, 32). Six études (4, 26, 27, 29, 30, 32) se sont intéressées à l'emploi d'anticorps monoclonaux antilipide A de l'endotoxine (HA-1A-Centoxin® et E5-Xomen® E5). Alors que les résultats des premières études suggéraient un bénéfice dans certains sousgroupes, ces résultats n'ont pas été confirmés dans les études ultérieures. Ceci a conduit à un retrait du marché du Centoxin® et à l'absence de commercialisation du Xomen® E5. Des études ultérieures avec d'autres anticorps, plus spécifiques et plus efficaces, doivent être envisagées. Une approche a été tentée avec l’anticorps monoclonal T88 (Chiron Corporation) qui est spécifique de l’antigène commun des entérobactéries (ACE). C’est un antigène glycophospholipidique de surface, partagé par toutes les Entérobactéries. L’ACE se trouve localisé dans la paroi bactérienne, à côté du lipopolysaccaride (LPS) et parfois lié au « core » de l’endotoxine. L’ACE est aussi beaucoup plus antigénique que l’endotoxine. Le MAB T 88 a fait l’objet d’une étude de phase III incluant

274 Sepsis sévère et choc septique

826 malades dont 455 (groupe cible) présentaient une infection à BGN (33). La mortalité n’a pas été affectée par le traitement (34,2 % contre 30,8 % dans le groupe contrôle) (33). Au vu des études ci-dessus, d’autres voies que celles utilisant un anticorps anti-endotoxine doivent être envisagées pour améliorer la survie des patients présentant un EIG.

Autres thérapeutiques anti-endotoxines (dont l’emploi de la bactericidal permeability increasing protein ou BPI) (voir plus loin, tableau IX) L'endotoxine circulante se lie dans le plasma à une glycoprotéine de 60 kDaltons d'origine hépatique dont les taux varient de 0,5 à 50 µg/ml. Cette protéine (LBP : LPS binding protein) possède une haute affinité pour l'endotoxine (ou LPS : lipopolysaccharide) et le complexe LPS-LBP se fixe ensuite par le biais de différents récepteurs membranaires (CD 14, CD 11/18, p 73, autres…) sur les cellules macrophagiques. Il en résulte la synthèse et la libération de TNFα, d'interleukine 1,2 et 6. Afin de bloquer cette suite d'événements, des anticorps monoclonaux anti-récepteurs CD 14 et p 73 ont été développés. Chez l'animal soumis à une injection d'endotoxine, une diminution de production de TNFα et d'IL-1, ainsi qu'une amélioration de la survie, ont été observées (34). Une autre voie de recherche consiste à utiliser des antagonistes compétitifs du LPS sur ses récepteurs. Le lipide X est un précurseur du lipide A chez certaines souches mutantes d'Escherichia coli. Ce précurseur est beaucoup moins toxique et entre en compétition avec le lipide A pour la fixation sur les récepteurs membranaires. Il est capable de protéger la souris contre les effets léthaux d'une injection d'endotoxine (35). Une protéine naturelle de 55 kDA, originellement isolée des granulations azurophiles des polynucléaires, neutralise l'endotoxine en se fixant sur elle avec une très forte affinité. Cette BPI (bactericidal permeability increasing protein) a pour l'endotoxine une affinité considérablement supérieure à celle des anticorps HA-1A et E5. L'échec de ces anticorps dans les études cliniques pouvaient en partie s'expliquer par une trop faible affinité pour l'endotoxine. Ce nouveau produit a un grand intérêt potentiel car il augmente la perméabilité des membranes bactériennes aux petites molécules comme les bêtalactamines. La BPI s'est révélée expérimentalement efficace pour réduire la léthalité d'une injection d'endotoxine chez le rat et la souris (36). Dans une étude humaine avec une molécule recombinée (rBPI21) les investigateurs ont évalué les effets sur la mortalité au cours des méningococcémies (37). Sur 1 287 patients évalués, 892 furent exclus, 190 ont reçu la rBPI21 et 203 un placebo. La mortalité n’a pas été significativement diminuée (7,4 % dans le groupe rBPI21 contre 9,9 % dans le groupe contrôle, p = 0,48), mais on a observé moins d’amputation (p = 0,067) et un meilleur pronostic fonctionnel

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 275

dans le groupe traité (p = 0,019). D’autres études sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Thérapeutiques anti-TNFα (tumor necrosis factor alpha) Le TNFα est un polypeptide sécrété essentiellement par les macrophages (tableau II) qui est capable d'induire une multitude d'effets retrouvés dans les situations d'EIG et de choc septique (tableau III). Le TNFα est souvent considéré comme l'un des médiateurs centraux dans la physiopathogénie du choc septique : – les taux de TNFα sont élevés dans un grand nombre d'EIG (38, 39) ; – l'injection d'endotoxine entraîne l'augmentation du taux circulant de TNFα, y compris chez l'homme (8) ; – l'injection de TNFα reproduit les signes et les symptômes du sepsis sévère (8, 39-43) ; – le TNFα est libéré par de nombreux agents infectieux : bactéries à Gram positif et négatif, virus, parasites, champignons (39-43).

Anticorps monoclonaux anti-TNFα Sur le plan thérapeutique, des anticorps monoclonaux anti-TNFα ont été développés. Ils sont capables de protéger les animaux contre les effets léthaux d'une injection d'endotoxine, qu'elle soit administrée après (42, 44-46) et même avant (45, 47, 48) l'emploi de l'anticorps anti-TNFα. Les anticorps anti-TNFα se révèlent également efficaces pour protéger les animaux soumis à un sepsis à bactérie à Gram positif. Ceci a été démontré sur des modèles animaux utilisant des primates supérieurs (babouins) (49). Par contre, dans un modèle de sepsis à germe à Gram positif chez la souris, l'anticorps anti-TNFα s'est révélé inefficace, alors qu'il l'était en cas de sepsis à germe à Gram négatif (50). Au vu de tous ces éléments, dont le rôle central du TNFα dans le développement du sepsis, interférer avec cette cytokine pour en minimiser les effets semble une voie thérapeutique prometteuse. Par ailleurs, d'autres solutions que l'emploi d'anticorps monoclonaux pourraient être envisagées (tableau VII). Il faut cependant garder en mémoire le fait que les études envisagées ci-dessus répondaient à un modèle expérimental bien précis : l'injection d'une dose unique d'endotoxine. Ceci ne correspond guère à ce qui est observé chez l'homme où les taux d'endotoxine restent élevés pendant plusieurs heures (jours) et où l'on n'observe pas un pic de courte durée de TNFα, mais des taux qui restent élevés en plateau. Afin d'étudier les effets d'anticorps monoclonaux anti-TNFα dans des conditions plus proches de la réalité clinique, des modèles animaux simulant une péritonite ont été développés. Un sepsis de durée prolongée, avec des taux persistants de TNFα sont ainsi obtenus. Dans ces modèles expérimentaux, l'efficacité des anticorps anti-TNFα est beaucoup

276 Sepsis sévère et choc septique

Tableau VII – Inhibition de l’activité des cytokines. Mécanismes

Produits utilisés

– Anticorps monoclonaux anti-cytokines

• anti-TNF α • anti-IL-1, IL-2, IL-6… • anti-INFγ

– Récepteurs solubles

• pour TNFα, IL-1, IL-6, INFγ

– Antagonisme au niveau du récepteur

• IL-ra (receptor antagonist) • anticorps anti-récepteur du TNF

– Inhibition de la production (synthèse et libération)

?

– Augmentation de la clairance

?

– Interférence avec les effets post-récepteurs : modulation du signal de transduction

?

moins nette, même lorsqu'ils sont associés à une antibiothérapie et les groupes traités par anti-TNFα n'ont pas un pronostic différent des groupes contrôles (51, 52). Dans un modèle de ce type néanmoins, l'anti-TNFα associé à la gentamicine a été capable de diminuer considérablement la mortalité (53). Certains autres modèles expérimentaux doivent aussi être considérés avec prudence quant à l'efficacité d'un anticorps anti-TNFα. Dans un modèle de rat neutropénique, par exemple (54), l'emploi d'un anticorps anti-TNFα fait passer la survie de 0 % à 53 % après création d'une infection à Pseudomonas. Ceci confirme ce qui est déjà connu. Un autre point intéressant est que l'association anti-TNFα + antibiothérapie par la ciprofloxacine fait passer le taux de survie à 100 %. Ceci confirme ce que pensent intuitivement les cliniciens : l'antibiothérapie garde une certaine utilité pour traiter les EIG. Mais cette même étude montre que les animaux traités par ciprofloxacine seule ont une survie de 67 %. Mieux que l'anti-TNF… L'extrapolation est donc difficile à faire à l'homme, car une survie de 67 % par l'emploi de la seule antibiothérapie n'est malheureusement jamais retrouvée chez l'homme dans le cadre du choc septique. L'interprétation de la manipulation des taux de TNFα est enfin rendue encore plus difficile par les résultats d'études montrant qu'un anticorps antiendotoxine est efficace sur le taux de survie, alors que les taux de TNFα ne sont pas modifiés (55, 56) ou que la baisse considérable du taux de TNF obtenue après emploi d'un anticorps anti-TNF ne modifie par la survie dans certains modèles d'endotoxinémie expérimentale (55, 56). Chez l'homme, plusieurs études cliniques ont évalué l'emploi d'anticorps anti-TNF (tableau VIII). L'anticorps murin CB 0006 (Celltech) a fait l'objet d'une étude de phase I et d'une de phase II (57, 58). Son développement a été arrêté en raison de sa très forte immunogénicité. L'anticorps humanisé CDP571 (Celltech) n'a fait l'objet que d'une courte étude de phase II (59). Il en est de même du cA2 de Centocor (60). L’efficacité du fragment F (ab’) d’un

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 277

Tableau VIII – Évaluation clinique des anticorps monoclonaux anti-TNFα. Anticorps

Étude

Anticorps murin CB0006, Celltech

• Phase I, 14 malades, chocs septiques Très bonne tolérance • pre mortem (Exley et al., réf. 57) • Phase II • 80 malades, sepsis sévère Bénéfice potentiel si taux • (Fisher et al., réf. 58) élevés de TNF sérique

Anticorps murin • Norasept I, phase III, Bay X 1351, Bayer/Miles • 994 malades en sepsis sévère et choc • (Abraham et al., réf. 63) • Intersept I, phase III, • 564 malades en sepsis sévère et choc • (Cohen et al., réf. 65) • Norasept II, phase III, • 1 900 patients, choc septique • (Abraham et al., réf. 64)

Commentaires

Très bonne tolérance Pas de réduction de mortalité Très bonne tolérance Pas de réduction de mortalité Pas de réduction de mortalité

Anticorps humanisé CDP 571, Celltech

• Phase II, 42 malades, choc septique • (Dhainaut et al., réf. 59)

Très bonne tolérance

Fragment F (ab')2 MAK 195F, Knoll.

• Phase II, 122 malades, • sepsis sévère et choc • (Reinhart et al. réf. 61)

Très bonne tolérance Tendance à une réduction de mortalité si taux élevés d'IL-6 sérique Pas de réduction de mortalité

• Phase III, 944 malades, • dont 446 avec IL– 6 > 1 000 pg/ml • (Reinhart et al., réf. 62) • Phase III, 2 634 malades ont 998, • avec IL-6 > 1 000 pg/mL • (Panacek et al., non publié) Anticorps humanisé CA2, Centocor

Réduction significative de mortalité : 3,6 % (p = 0,049)

• Phase I/II, 141 malades sepsis sévère Très bonne tolérance • et choc (Zimmerman et al., réf. 60)

anticorps anti TNF-α monoclonal murin de type IgG3 a été évaluée dans un étude phase II (61) et une certaine efficacité sur la survie a été observée chez les patients ayant une concentration d’IL-6 > 1 000 pg/mL (mortalité de 80 % dans le groupe placebo contre 35 % dans le groupe recevant 1 mg/kg de l’antiTNF-α). Malheureusement, une étude de confirmation (phase III, étude RAMSES) (62) n’a pas retrouvé ces résultats : mortalité dans le groupe IL6 > 1 000 pg/ml : 54 % du groupe traité contre 57,7 % du groupe contrôle. Dans une dernière étude (étude MONARCH), avec la même structure (ciblée sur les patients avec une concentration d’IL-6 > 1 000 pg/ml) et le même anticorps (Afelimomab), une réduction absolue significative de la mortalité de 3,6 % (p = 0,049) a été observée (après ajustement pour le score sofa), associée à une diminution des défaillances viscérales au cours de la première semaine. Cette baisse modeste de la mortalité n’a pas conduit la FDA à donner une autorisation de mise sur le marché (Panacek et al., ATS, Toronto, mai 2000, non publiée début 2004). L'anticorps murin Bay X 1351 a fait l'objet de trois grandes études de phase III (Norasept I et II et Intersept) (63-65). Dans l'étude Norasept I, seul le sous-groupe des malades présentant un état de choc semble

278 Sepsis sévère et choc septique

bénéficier d'une réduction non significative de 17 % de la mortalité (37,7 % contre 45,6 % dans le groupe contrôle – p = 0,15). Aucun bénéfice, voire une légère surmortalité (24,8 % contre 21,1 %) est observée dans le groupe des malades non choqués (63). L'étude a été interrompue pour ces malades non choqués. Elle a été poursuivie pour les malades en état de choc septique (Norasept II) (64) et a inclus 1 914 patients. Il n’y a pas eu d’amélioration de la mortalité à J28 : 40,3 % dans le groupe traité et 42,8 % dans le groupe placebo (64). L'étude Intersept, conduite avec le même anticorps sur 564 malades dont 420 en choc septique, conduit à des conclusions semblables (65).

Récepteurs solubles du TNFα Il s'agit d'inhibiteurs naturels circulants du TNFα qui proviennent du clivage protéolytique des récepteurs cellulaires. Afin d'en prolonger la demi-vie sérique, des molécules ont été synthétisées qui consistent en deux portions de récepteurs extracellulaires liées de façon covalente au fragment FC d'une molécule d'IgG. Comme il existe (au moins…) deux types de récepteurs au TNFα (55 kDa et 80 kDa), deux types de récepteurs solubles ont été synthétisés. Le premier (rs TNFR-p80-IgG, Immunex) a fait l'objet d'une étude de phase II très décevante sur 141 malades (66). Deux groupes traités par le récepteur soluble (0,45 et 1,5 mg/kg) présentaient une surmortalité au vingt-huitième jour (48 et 53 %) par rapport au groupe contrôle (30 %). Le groupe traité par 0,15 mg/kg présentait, lui, une mortalité égale (30 %) à celle du groupe contrôle. Il est possible que le TNFα circulant soit resté stocké sur les molécules de récepteur soluble, que l'élimination de l'organisme n'ait pu se faire et que le TNFα ait été libéré tardivement dans l'évolution conduisant à un pic sérique retardé et au décès des malades. Il est possible aussi que le rs TNFRp75-IgG, qui a une affinité extrêmement élevée pour le TNF-α ait totalement inhibé cette molécule pour une période prolongée. Le TNF-α est un élément essentiel de la réaction inflammatoire, et sa neutralisation prolongée peut avoir des effets immunosuppresseurs marqués conduisant à une augmentation de mortalité (66). Deux études ont évaluées les effets du rs TNFR-p55 (RO 45-2088 Hoffman La Roche) (67, 68). Dans la première, incluant 498 patients en sepsis sévère ou choc septique, la dose de 0,08 mg/kg de rs TNFR-p55 Ro 45-2088 permettait d’obtenir une réduction de 36 % (p = 0,07) de mortalité à J28 chez les patients en sepsis sévère sans état de choc réfractaire (67). Une étude de phase III (68) a alors été entreprise sur 1 342 patients en sepsis sévère avec ou sans choc septique non réfractaire. Une dose de 0,125 mg/kg a été utilisée (le produit de cette étude avait des capacités de neutralisation du TNF un peu inférieures). Malheureusement, les investigateurs n’ont observé aucune réduction de mortalité à J28 : 28 % dans le groupe contrôle contre 27 % dans le groupe traité (68).

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 279

Éléments de réflexion Quelques éléments de réflexion peuvent être déjà exposés concernant les stratégies anti-TNF : – le TNFα est une molécule que la nature a développée dans presque toutes les espèces vivantes. Son rôle est d'amplifier les mécanismes normaux de défense de l'organisme contre les agressions. Seule une réaction explosive, diffusée à tout l'organisme semble néfaste ; – il paraît donc nécessaire de limiter les effets systémiques du TNFα, tout en conservant les effets locaux (action paracrine) ; – le TNFα n'est pas retrouvé dans tous les cas de sepsis et donc l'antiTNFα, peut être administré trop tôt ou trop tard ; – les anticorps anti-TNFα ne se sont pas révélés efficaces dans tous les types de sepsis expérimentaux (51). Il faut donc s'attendre à ce qu'il en soit de même chez l'homme ; – l'emploi d'associations d'anticorps devra certainement être envisagé vu la complexité de la pathogénie des EIG, et, chez l'animal, un anticorps anti-LPS associé à un anticorps anti-TNFα s'est révélé plus efficace que chacun utilisé séparément (54). Le TNF est un médiateur des réactions immunologiques et inflammatoires. Les « bons » effets du TNF sont ceux que l'on retrouve pour contrecarrer les infections de type granulomateux (tuberculose, leishmaniose) et les infections dues à des bactéries intracellulaires (Listeria, Legionella). Les « mauvais » effets du TNF ne sont dus qu'à une réaction mal contrôlée et, dès lors, on ne peut s'étonner qu'une thérapeutique soit éventuellement délétère si elle est prescrite à une dose ou à une période inappropriée. Dans une revue générale sur les traitements anti-médiateurs, Marshall conclut que, si l’on agrège les études cliniques sur l’emploi des anticorps monoclonaux anti-TNF-α on observe une faible, mais significative, réduction de mortalité de 3,5 % (69). Cependant, aucune conclusion pratique ne peut être tirée de ce résultat, car les études sont extrêmement disparates en termes de produits utilisés, de type de patients traités et de critères d’inclusion. La réponse définitive n’est donc pas connue.

Autres thérapeutiques anti-TNFα À côté des anticorps monoclonaux, de très nombreuses autres substances ont la propriété d'interférer avec le TNFα, en général en inhibant sa synthèse et sa libération : – corticoïdes (qui sont parmi les produits les plus actifs à cet égard) ; – PGE2 ; – pentoxifylline ; – chloroquine ; – théophylline ;

280 Sepsis sévère et choc septique

– antagonistes du PAF ; – éthanol ; – lactulose, etc. Leur évaluation reste à faire.

Thérapeutiques anti-IL-1 (interleukine 1) L'IL-1 (IL-1α et ILβ) est un autre polypeptide sécrété par de nombreuses cellules (tableau II) et qui partage de nombreuses similitudes avec le TNFα (tableau III). Tout comme ce dernier, l'IL-1 joue un rôle majeur dans le développement du sepsis. Les taux d'IL-1 y sont élevés dès la troisième ou quatrième heure après l'apparition de l'endotoxine, et ils le restent pendant beaucoup plus longtemps de ceux du TNFα (vingt-quatre heures ou plus) (20). Chez l'animal et chez l'homme, l'administration d'IL-1 reproduit les signes du sepsis sévère (33). Sur le plan théorique, on conçoit donc que toute molécule qui peut interférer avec l'activité de l'IL-1 serait potentiellement intéressante dans le traitement du sepsis. Il existe une protéine naturelle de 23 à 26 kDaltons partageant 41 % de la structure de l'IL bêta et 30 % de celle de l'IL-1 alpha. Cette protéine, appelée primitivement IL1-inhibitor, est produite par les monocytes et a pour rôle d'inhiber la fixation de l'IL-1 sur ses récepteurs membranaires, empêchant donc l'activation cellulaire (70). Nommée IL1-receptor antagonist ou ILra, cette molécule a été synthétisée par technique de recombination et utilisée dans divers modèles de choc septique. Il est intéressant de noter que l'ILra est efficace, même si les taux de TNFα ne sont pas élevés, ce qui montre, une fois de plus, la grande complexité des mécanismes en cause de la genèse des EIG et la difficulté de compréhension des modèles expérimentaux. Tout comme pour les anticorps anti-TNFα, l'IL-1ra serait active en cas de sepsis à germe à Gram négatif et à Gram positif. Une étude de phase II a été entreprise avec l'IL1-ra (Antril®, Synergen® Inc., Boulder, CO, USA) chez 99 malades présentant un sepsis sévère, et les conclusions suggèrent qu'il existe une diminution de la mortalité de façon dose-dépendante (groupe contrôle : 44 % et groupes IL-1ra : 32 %, 25 % et 18 % pour des doses allant de 17 à 133 mmgH) (71). Basée sur ces observations, une large étude de phase III a été conduite chez 893 malades présentant un sepsis sévère. Les résultats ont encore une fois été très décevants avec une mortalité de 34 % dans le groupe contrôle contre 31 % pour une dose de 1 mg/kg/h d'IL-1ra et 29 % pour une dose de 2 mg/kg/h. Dans cette étude, 713 malades présentaient un état de choc septique mais, là aussi, la mortalité n'a pas été influencée par le traitement (p = 0,23) (72). Une analyse a posteriori de l'étude a permis d'identifier un sous-groupe de malades qui a tiré bénéfice du traitement : les patients présentant un risque de mortalité prédite ≥ 24 % et recevant une dose de 2 mg/kg/h d'IL-1ra (Antril®, Synergen®). Une nouvelle étude a été entreprise sur ce sous-groupe de

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 281

malades avec le même IL-1ra. Une inclusion de 700 malades de ce type a été réalisée, et aucun bénéfice n'a été finalement retrouvé. En effet, la différence de mortalité entre les deux groupes était trop faible pour que l'étude vaille la peine d'être continuée (73).

Thérapeutiques interférant avec d'autres cytokines : interféron-gamma (INFγ) ; interleukines 4, 6 et 10 (IL-4, IL-6 et IL-10) ; transforming growth factor β, TGFβ ; granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) D'autres cytokines que le TNFα et l'IL-1 sont impliquées dans la pathogénie des EIG. C'est le cas pour l'interféron-gamma (INFγ), l'IL-8, l'IL-g, le rôle de l'I-L4 étant moins clair. Un anticorps anti-IL-6 a été testé avec succès chez l'animal, améliorant le taux de survie après injection d'Escherichia coli ou de TNFα. Cet anticorps ne semble cependant efficace que s'il est administré avant l'induction du sepsis, ce qui limitera considérablement son intérêt. Il est intéressant de noter que l'injection d'anticorps anti-IL-6 a été responsable d'une nette élévation du taux de TNFα, contrastant avec les effets très bénéfiques sur la survie. Ceci repose une fois de plus la question du rôle du TNFα dans la gravité des EIG. Une modulation des taux d'INFγ a également été réalisée en expérimentation animale (74) avec des résultats très favorables sur la survie lorsqu'un anticorps anti-INFγ était administré jusqu'à deux heures après l'injection d'endotoxine. Dans la même étude, l'emploi d'un anticorps anti-IL-4 s'est révélé sans efficacité. L'IL-4, de même que l'IL-10 et le TGFβ, sont des cytokines anti-inflammatoires qui inhibent la sécrétion des cytokines inflammatoires type TNFα et IL-1. Elles ont fait la démonstration de leur capacité à protéger les souris contre l'effet léthal de l'injection d'endotoxine, et ceci en inhibant le TNFα. Chez l’homme, certaines des anomalies immunologiques accompagnant le sepsis ont été corrigées par la prescription d’INF-γ, mais sans effets sur la survie (75). Dans une petite étude de phase II, le GMCSF a entraîné une amélioration du rapport PaO2/FiO2, du nombre de leucocytes et une baisse des neutrophiles alvéolaires (76). D’autres études sont nécessaires pour déterminer la place d’un tel produit dans le traitement des EIG. En raison de l’importance des cytokines dans la pathogénie du choc septique, d’autres voies thérapeutiques que l’emploi d’anticorps monoclonaux pourraient être utilisées (tableau VII).

Thérapeutiques interférant avec le platelet activating factor (PAF) Le PAF est un phospholipide obtenu après action de la phospholipase A2 sur la 3-phosphocholine. Ensuite, l’acétyl-transférase permet d’obtenir le PAF à

282 Sepsis sévère et choc septique

partir du lyso-PAF. Ce médiateur possède de nombreuses activités (tableau I) permettant d’expliquer son rôle dans la pathogénie du choc septique. De très nombreux antagonistes des récepteurs du PAF sont disponibles (plus d’une quinzaine ont été testés au cours de chocs septiques expérimentaux). En général, ces produits sont efficaces, permettant de corriger l’hypotension artérielle, la thrombopénie, l’extravasion plasmatique, la libération d’écosanoïdes, l’acidose métabolique…. Basée sur ces constations, une étude de phase III a été entreprise avec le BN 52021 (Ispen-Beaufour) sur 262 malades présentant un sepsis sévère. Pour l'ensemble des malades, il n'a pas été observé de réduction de mortalité par l'emploi de l'anti-PAF (77). Cependant, par une analyse a posteriori, une réduction de mortalité de 42 % (57 % dans le groupe contrôle contre 33 % dans le groupe anti-PAF) a été observée chez les 119 malades présentant une infection documentée à bacille à Gram négatif. Une étude de confirmation (phase II) a inclus 608 malades présentant un état infectieux grave présumé à BGN. A J28, aucune réduction significative de mortalité n'a été observée (49 % dans le groupe contrôle, 47 % dans le groupe traité) (78). Un autre analogue du PAF, le BB 882 (British Biotech) a fait l’objet d’une évaluation qui s’est soldée par un échec sur la survie (79). Deux autres études avec le TCV309 n’ont pas permis de mettre en évidence un effet favorable sur la mortalité, malgré des effets favorables sur les dysfonctions pulmonaires ou hématologiques, ou une morbidité moindre (80, 81). Il en est de même pour l’étude menée avec un autre anti-PAF, le lexipafant (82). La démonstration que les concentrations sériques de PAF-acétylhydrolase (PAF-AH, qui inactive le PAF en le transformant en lyso-PAF), sont abaissées dans les EIG, a conduit à une autre voie de traitement : administrer cette molécule pour diminuer les concentrations circulantes de PAF. ICOS Corporation a été le promoteur d’une étude de phase III (étude COMPASS) qui a été interrompue après l’inclusion de 1 261 malades en raison de l’absence d’effet sur la mortalité (83). Dans un éditorial sur le sujet (84), la question est posée clairement : est-ce la fin de l’inhibition du PAF dans le traitement du sepsis grave ? Dans le même sens, la revue générale de Marshall (69) conclue qu’en agrégeant les études sur les antagonistes du PAF (1 279 malades), on obtient une réduction non significative de mortalité de 3,1 % (placebo : 51,5 %, anti-PAF : 48,4 %).

Autres thérapeutiques De très nombreuses autres possibilités thérapeutiques sont également en cours d’évaluation chez l’animal ou chez l’homme (tableau IX). Aucune ne fait la preuve définitive de son efficacité, et l'avenir dira si elles ont une place dans le traitement rationnel des EIG.

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 283

Tableau IX – Possibilités thérapeutiques lors des états infectieux graves et du choc septique. Traitements anti-endotoxines • Immunoglobulines polyclonales • Antisérum J5 • HA1A (Centocor) • E5 (Xoma/Pfizer) • T88 (Chiron) • PBI (Xoma) • BPI/LBP (Incyte)(Immunex, Affymax) • Antirécepteur 14/s CD14 (Incyte/Eisair) • Analogue du lipide A (Ribi Immunochem) • CAP-18, MBI 27,28 • Hémoperfusion avec polymixine B • Inhibiteur de la tyrosine kinase • Antagoniste des LPS : E5531 • Récepteur soluble CD 14 • Taurolidine…

Traitements anti-cytokines • Anticorps anti TNF (Bayer/Miles, Centocor, • Celltech, Knoll) • Récepteur soluble du TNF (Immunex, • Hoffman-La Roche) • IL-1 ra (Synergen) • Récepteur soluble à l'IL1 • IL-10 (Shering-Plough)

Molécules anti-adhésion • Anticorps anti E – sélectine (Cytel) • Anticorps anti CD 11/18 (Genetech, • Repligen/Lilly) • Antagonistes de l'adhésion des polynucléaires • (Liposome Company)

Autres • Antagonistes du PAF (Ipsen, British Biotech, • Takeda, Icos…) • Prostaglandine E (Upjohn) • Inhibiteurs des leucotriènes (Lilly) • Anti-élastase (Athena) • N-acétylcysteïne (Zambon) • Pentoxyfiline • Antibradykinines : CP-0127 (Cortech) • Ibuprofène (UpJohn)…

Conclusions et recommandations De nombreuses études ont été entreprises afin de déterminer l'intérêt de moduler la cascade immuno-inflammatoire lors des EIG. Jusqu'à présent aucune étude de phase III n'a permis d'obtenir des résultats favorables en considérant l'ensemble des malades inclus. En conséquence, il n'est pas possible aujourd’hui de recommander une telle approche thérapeutique. En reprenant l’analyse de 21 études sur les traitements immuno-inflammatoires des EIG, Natanson et al. montrent l’absence d’efficacité de tels traitements sur un total cumulé de 10 276 malades : mortalité à J28 de 38 % dans les groupes contrôles contre 36 % dans les groupes traités (85). De nombreuses inconnues persistent et, en particulier, est-il préférable de bloquer l'action de plusieurs médiateurs (TNF, IL-1, PAF) de façon simultanée ? Ensuite, n'y a-t-il pas de danger à bloquer totalement la réponse du système immunitaire ? L'étude clinique avec le récepteur soluble du TNF est un exemple d'une surmortalité observée dans le groupe des malades traités. De nouvelles études, avec des moyens d'investigation plus adaptés, sont nécessaires. La prise en compte d’autres objectifs que la réduction de mortalité (baisse du nombre de défaillances viscérales ?) doit aussi être discutée.

284 Sepsis sévère et choc septique

Références 1. Bone RC (1991) Sepsis, the sepsis syndrome, multiple organ failure: a pleace for comparable definitions. Ann Intern Med 114 : 332-3 2. Centers for Disease Control (1990) Increase in national hospital discharge survey rates for septicemia. Morbidity and Mortality Weekly Report 39: 31-4 3. Ziegler EJ, Mc Cutchan JA, Fierer J et al. (1982) Treatment of gram-negative bacteremia and shock with human antiserum to a mutant Escherichia coli. N Engl J Med 307: 1225-30 4. Ziegler EJ, Fisher CJ, Sprung CL et al. (1991) Treatment of gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. N Engl J Med 324: 429-36 5. Sprung CL, Caralis PV, Martial EH et al. (1984) The effects of high dose corticosteroids in patients with septic shock. N Engl J Med 311: 1137-43 6. Kaufman BS, Rackow EC, Falk JL (1984) The relationship between oxygen delivery and consumption during fluid resuscitation of hypovolemic and septic shock. Chest 85: 336-40 7. Nasraway SA (2003) The problems and challenges of immunotherapy in sepsis. Chest 123: 4515-95 8. Michie HR, Manogue KR, Spriggs DR et al. (1988) Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration. N Engl J Med 318: 1481-6 9. Baumgartner JD, Glauser MP (1987) Controversies in the use of passive immunotherapy for bacterial infections in the critically ill patient. Rev Infect Dis 9: 194-205 10. Zinner SH, Mc Cabe WR (1976) Effects of IgM and IgG antibody in patients with bacteremia due to Gram-negative bacilli. J Infect Dis 133: 37-45 11. Lachman E, Pitsoe SB, Gaffin SL (1984) Anti-lipopolysaccharide immunotherapy in management of septic shock of obstetrical and gynaecological origin. Lancet 1: 981-3 12. Fomsgaard A, Back L, Fomsgaard JS, Engquist A (1989) Preliminary study on treatment of septic shock patients with antilipopolysaccharide IgG from blood donors. Scand. J Infect Dis 21: 697-708 13. Schedel I, Dreikhaussen U, Neutwig B et al. (1991) Treatment of gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: a prospective, randomized clinical trial. Crit Care Med 19: 1104-13 14. Baumgartner JD, Glauser PG, Mc Cutchan JA et al. (1985) Prevention of gram-negative shock and death in surgical patients by antibody to endotoxin core glycolipid. Lancet 2: 59-63 15. Calandra T, Glauser MP, Schellekens J, Verhoef J, the Swiss-Dutch J5 Immunoglobulin Study Group (1988) Treatment of gram-negative septic shock with human IgG antibody to Escherichia coli : a prospective, double-blind, randomized trial. J Infect Dis 158: 312-9 16. J5 Study Group (1992) Treatment of severe infectious purpura in children with human plasma from donors immunized with Escherichia coli J5: a prospective double blind study. J Infect Dis 165 : 695-701 17. Mc Cutchan JA, Wolf JL, Ziegler EJ, Brande AI (1988) Ineffectiveness of single-dose human antiserum to core glycolipid (Escherichia coli J5) for prophylaxis of bacteremic, Gram-negative infection in patients with prolonged neutropenia. Schw Mediz Woch 113, suppl. 40-5 18. The Intravenous Immunoglobulin Collaborative Study Group (1992) Prophylactic intravenous administration of standard immune globulin as compared with core-lipopolysacchardic immune globulin in patients at risk of postsurgical infection. N Engl J Med 327: 234-40 19. Calandra T, Baumgartner JD, 1995 : Anti-endotoxin therapy. In Critical trials for the treatment of sepsis Update in Intensive Care and Emergency Medicine, 19. WJ. Sibbald and JL, Vincent (eds) Springer-Verlag, Berlin, 1 vol., 406 p. (pp. 237-50) 20. Baumgartner JD, Heumann D, Glauser MP (1991) The HA-1A monoclonal antibody for Gram-negative sepsis. N Engl J Med (Letter) 325: 281-2 21. Luce JM (1993) Introduction of newtechnology into critical care practice: a history of HA1A human monoclonal antibody against endotoxin. Crit Care Med 21: 1233-41

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 285

22. Siegel JP, Stein KE, Zoon KC (1992) Anti-endotoxin monoclonal antibodies (the FDA reply). N Engl J Med 327: 890-1 23. Wenzel RP (1992) Anti-endotoxin monoclonal antibodies. A second look. N Engl J Med 326: 1151-13 24. Wenzel RP, Andriole T, Bartlett JG (1992) Antiendotoxin monoclonal antibodies for gramnegative sepsis: guidelines from the Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis 14 : 973-6 25. Ziegler EJ, Smith CR (1992) Anti-endotoxin monoclonal antibodies. N Engl J Med (Letter) 326: 1165 26. Mc Closkey RV, Straube RC, Sanders C, Smith CR and the CHESS Trial Study Group (1994) Treatment of septic shock with human monoclonal antibody HA-1A: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial period. Ann Intern Med 121: 1-5 27. Anonyme (1994) The french national registry of HA-1A (Centoxin) in septic shock. A cohort study of 600 patients. Arch Intern Med 154: 2484-91 28. Kett DH, Quartin AA, Sprung CL et al. (1994) An evaluation of the hemodynamic effects of HA-1A human monoclonal antibody. Crit Care Med 22: 1227-34 29. Greenmam RL, Schein RMH, Martin MA et al. (1991) A controlled clinical trial of E5 murine monoclonal IgM antibody to endotoxin in the treatment of Gram-negative sepsis. JAMA 266: 1097-102 30. Bone RC, Balk RA, Fein AM et al. (1995) A second large controlled clinical study of E5, a monoclonal antibody to endotoxin: Results of a prospective, multicenter, randomized, controlled trial. Crit Care Med 23: 994-1006 31. Wenzel R, Bone RC, Feui A et al. (1991) Results of a second double-blind randomized controlled trial of antiendotoxin antibody E5 in gram-negative sepsis 31st ICAAC Chicago n° 1170, p 294 32. Greenberg RN, Wilson KM, Kunz AY et al. (1992) Observations using antiendotoxin antibody (E5) as adjuvant therapy in humans with suspected serious gram-negative sepsis. Crit Care Med. 20: 730-5 33. Albertson TE, Panacek EA, MacArthur RD et al. (2003) Multicenter evaluation of human monoclonal antibody to Enterobacteriaceae common antigen in patients with Gram-negative sepsis. Crit Care Med 31: 419-27 34. Morrison DC, Silverstein R, Parmely MJ (1992) Novel approaches to the treatment of septic shock in Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, JL Vincent Editor, Springer Verlag, Berlin, 1 vol. (pp 91-103) 35. Proctor RA, Will JA, Burhop KE, Raetz CRH (1986) Protection of mice against lethal endotoxemia by a lipid A precursor. Infect Immun 52: 905-7 36. Fisher CJ Jr, Marra MN, Palardy JE (1994) Human neutrophil bactericidal/permeabilityincreasing protein reduces mortality rate from endotoxin challenge. A placebo-controlled study. Crit Care Med 22: 553-8 37. Levin M, Quint PA, Goldstein B et al. (2000) Recombinant bactericidal/permeability increasing protein as adjunctive treatment for children with severe meningoccal sepsis: A randomized trial. Lancet 356: 961-7 38. Hesse DG, Tracey KJ, Fong Y et al. (1988) Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia. Surg Gynecol Obstet 166: 147-53 39. Tracey KJ, Vlasara H, Cerami A (1989) Cachectin/tumor necrosis factor. Lancet 1: 1122-6 40. Beutler B, Cerami A (1986) Cachectin and tumor necrosis factor as two sides of the same biological coin. Nature 320: 584-8 41. Beutler B, Cerami A (1987) Cachectin: more than a tumor necrosis factor. N Engl J Med 316: 379-85 42. Beutler B, Milsark IW, Cerami AC (1985) Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science 229: 869-71 43. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF et al. (1986) Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science 234: 470-3

286 Sepsis sévère et choc septique

44. Mathison JC, Wolfson E, Ulevitch RJ (1988) Participation of tumor necrosis factor in the mediation of Gram-negative bacterial lipopolysaccharide-induced injury in rabbits. J Clin Invest 81: 1925-37 45. Silva AT, Bayston KF, Cohen J (1990) Prophylactic and therapeutic effects of a monoclonal antibody to tumor necrosis factor-α in experimental gram-negative shock. J Infect Dis 162: 421-27 46. Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG et al. (1987) Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteremia. Nature 330: 662-4 47. Hinshaw LB, Tekamp-Olson P, Chang ACK et al. (1990) Survival of primates in LD 100 septic shock following therapy with antibody to tumor necrosis factor (TNFα). Cir Shock 30: 279-92 48. Opal SM, Cross AS, Kelly NM et al. (1990) Efficacy of a monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor in protecting neutropenic rats from lethal infection with Pseudomonas aeruginosa. J Infect Dis 161: 1148-52 49. Duerr ML, Valdenz CM, Emersonte Hinshaw LB, Fournel MA (1991) Serum kinetics of cytokine after TNFα monoclonal antibody (mab.) treatment in gram negative and positive bacteremic baboon models. 31st ICAAC Chicago, n° 538 50. Wayne J, Silva A, Cohen J (1991) Role of tumor necrosis factor (TNF) in experimental gram positive sepsis. 31st ICAAC Chicago, n° 789 51. Bagdy GJ, Plessala KJ, Wilson LA et al. (1991) Divergent efficacy of antibody to tumor necrosis factor-α in intravascular and peritonitis models of septic shock. J Infect Dis 163: 83-8 52. Zanetti G, Kohler J, Heumann D et al. (1991) Failure of anti-TNF mAb in preventing death in peritonitis-induced Gram-negative bacteremia in mice. 31st ICAAC Chicago p 294, n° 790. 53. Collins MS, Mehton NS, Hector RF et al. (1991) Treatment of acute peritonitis in young swine with gentamicin and a monoclonal antibody against tumor necrosis factor α. 31st ICAAC Chicago, n° 540 54. Opal SM, Cross AS, Sadoff JC et al. (1991) Efficacy of antilipopoly saccharide and antitumor necrosis factor monoclonal antibodies in a neutropenic model of Pseudomonas sepsis. J Clin Invest 88: 885-90 55. Franks AK, Kujawa KI, Yaffe LJ (1991) Experimental elimination of tumor necrosis factor in low-dose endotoxin models has variable effects on survival. Infect Immun 59: 2609-14 56. Silva AT, Appelmelk BJ, Baurman WA, Bayston KF, Cohen J (1990) Monoclonal antibody to endotoxin core protects mice from Escherichia coli sepsis by a mechanism independent of tumor necrosis factor and interleukine 6. J Infect Dis 162: 454-9 57. Exley AR, Cohen J, Buurman W et al. (1990) Monoclonal antibody to TNF in severe septic shock. Lancet 2: 1275-7 58. Fisher CJ Jr, Opal SM, Dhainaut JF et al. (1994) Influence of an anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody on cytokine levels in patients with sepsis. Crit Care Med 21: 318-27 59. Dhainaut JF, Vincent JL, Richard C et al. (1995) CDP 571, a humanized antibody to human tumor necrosis factor-α: safety, pharmacokinetics, immune response, and influence ot the antibody on cytokine concentrations in patients with septic shock. Crit Care Med 23: 1461-9 60. Zimmerman JL, Dillon K, Campbell W, Reinhart K (1994): Phase I/II trial of cA2, a chimeric anti TNF antibody in patients with sepsis. Intensive Care Med 20, S151 61. Reinhart K, Wiegand-Lohnert C, Grimminger F et al. (1998) Assessment of the safety and efficacy of the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody fragment, MAK 195F, in patients with sepsis and septic shock: a multicenter, randomized, placebo-controlled, doseranging study. Crit Care Med 24: 733-42 62. Reinhart K, Menges T, Gardlund B et al. (2001) Randomized, placebo-controlled trial of the anti-tumor necrosis factor antibody fragment afelimomab in hyperinflammatory response during severe sepsis: the RAMSES Study. Crit Care Med 29: 765-9

Interférences avec la cascade immuno-inflammatoire 287

63. Abraham E, Wunderink R, Silverman H et al. (1995) Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor α in patients with sepsis syndrome. JAMA 273: 934-41 64. Abraham E, Anzueto A, Guitierrez G et al. (1998) Monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha (TNF Mab) in the treatment of patients with septic shock: a multicenter, placebo-controlled, randomized, double-blind clinical trial. Lancet 351: 929-33 65. Cohen J, Carlet J (1996) INTERSEPT: an international multicenter, placebo-controlled trial of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor-α in patients with sepsis. Crit Care Med 24: 1431-440 66. Fisher CJ Jr, Agosti JM, Opal SM et al. (1996) Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein. N Engl J Med 334: 1697-1702 67. Abraham E, Glauser MP, Buther T et al. (1997) p 55 tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock. JAMA 277: 1531-4 68. Abraham E, Laterre PF, Garbino J et al. (2001) Lenercept (p 55 tumor necrosis factor receptor fusion protein) in severe sepsis and early septic shock: a randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter phase III trial with 1 342 patients. Crit Care Med 29: 503-10 69. Marshall JC (2003) Such stuff as dreams are made on: mediator-directed therapy in sepsis. Nature Rev 2: 391-405 70. Seckinger P, Lowenthal JW, Williamson K et al. (1987): A urine inhibitor of interleukin-1 activity that blocks ligand binding. J Immunol 139: 1546-9 71. Fisher CJ Jr, Slotman GJ, Opal SM et al. (1994) Initial evaluation of human recombinant interleukin-1 receptor antognosit in the treatment of sepsis syndrome: a randomized, openlabel, placebo-controlled mutlicenter study. Crit Care Med 22: 12-21 72. Fisher JC Jr, Dhainaut JF, Opal SM, Pribble JP, Balk RA, Slotman TJ et al. (1994): Recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in the treatment of patients with the sepsis syndrome. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. JAMA 271: 1836-43 73. Opal SM, Fischer CJ, Pribble JP et al. (1997) The confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Crit Care Med 25: 1115-24 74. Redmond HP, Chavin KD, Bromberg JS, Daly JM (1991): Inhibition of macrophage-activating cytokines is beneficial in the acute septic response. Ann Surg 214: 502-9 75. Döcke WD, Randow F, Syrbe U et al. (1997) Monocyte deactivation in septic patients: restoration by INF-γ treatment Nat Med 3: 678-81 76. Presneill JJ, Harris T, Stewart AG et al. (2002) A randomized Phase II trial of granulocytemacrophage colony-stimulating factor in therapy of severe sepsis with respiratory dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 166: 138-43 77. Dhainaut JF, Tenaillon A, le Tulzo Y et al. (1994) Platelet-activating factor receptor antagonist BN 52021 in the treatment of severe sepsis: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial. Crit Care Med 22: 1720-8 78. Dhainaut JF, Tenaillon A, Hemmer M et al. (1998) Confirmatory platelet-activating factor receptor antagonist trial in patients with severe Gram-negative sepsis: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Crit Care Med 26: 1963-71 79. Vincent JL, Spapon H, Bakker J et al. (2000) Phase II multicenter clinical study of the platelet-activating factor receptor antagonist BB-882 in the treatment of sepsis. Crit Care Med 28: 638-42 80. Poeze M, Froon AH, Ramsay G et al. (2002) Decreased organ failure in patients with severe SIRS and septic shock treated with the platelet-activating factor antagonist TCV-309. Shock 14: 421-8 81. Froon AM, Greve JW, Buurman WA et al. (1996) Treatment with the platelet-activating factor antagonist TCV-309 in patients with severe systemic inflammatory response syndrome. Shock 5: 313-9

288 Sepsis sévère et choc septique

82. Suputtamongkol Y, Intaranongpai S, Smith MD et al. (2000) A double-blind placebocontrolled study of an infusion of lexipafant (Platelet-activating factor receptor antagonist) in patients with severe sepsis. Antimicrob Agents Chemother 44: 693-6 83. www.icos.com 84. Rabinovici R (2003) Platelet activating factor inhibition in sepsis: the end? Crit Care Med 31: 1861-2 85. Natanson C, Esposito CJ, Banks SM (1998) The sirens songs of confirmatory sepsis trials: selection bias and sampling error. Crit Care Med 26: 1927-31

Interférences avec l’hémostase C. Martin, B. Vallet et E. Wiel

Introduction Au cours du sepsis sévère, la présence d’éléments membranaires bactériens est responsable de l’activation et de la libération de médiateurs de l’inflammation. Alors qu’une corrélation entre la gravité de l’état infectieux et l’activation de la coagulation est connue depuis plus de trente ans (1), l’interaction entre inflammation et coagulation a été mise en évidence plus récemment. Plusieurs études ont démontré que le système de coagulation est activé par les médiateurs inflammatoires, eux-mêmes activés par le système de coagulation (2). L’endothélium est fortement impliqué dans ce processus (3). Sous l’action d’une endotoxine, ses propriétés changent, passant d’un état normalement profibrinolytique et anticoagulant à un état antifibrinolytique et procoagulant (2). Le facteur tissulaire (FT) d’origine monocytaire et endothéliale est l’acteur principal du déclenchement de la coagulation (4). L’activation rapide et excessive de la coagulation est responsable de la formation de dépôts de fibrine dans la micro-circulation, provoquant l’apparition de zones focales d’hypoperfusion, de nécrose tissulaire et, au final, du développement du syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) (5). L’inhibiteur naturel du FT (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) synthétisé par l’endothélium, l’antithrombine (AT) et la protéine C (PC), elle-même synthétisée par le foie et interagissant avec l’endothélium, jouent un rôle central dans la modulation de la coagulation.

Physiologie de la coagulation (fig. 1a) et de la fibrinolyse Elle implique l’intervention de trois systèmes de protéines plasmatiques : les facteurs de coagulation aboutissant à la formation du caillot, les inhibiteurs de protéases et des enzymes dont le rôle est d’inactiver spécifiquement les facteurs pro-coagulants et le système fibrinolytique assurant la dégradation du caillot.

290 Sepsis sévère et choc septique

Fig. 1 – a) Activation de la coagulation. Le FT, présent au niveau du sous-endothélium, forme un complexe avec le facteur VIIa pour activer le facteur X (Xa). Ce dernier active le facteur II (IIa) à la surface des plaquettes agrégées en présence d’un cofacteur, le facteur Va. Le facteur IIa ou thrombine transforme le fibrinogène en fibrine venant consolider l’agrégat plaquettaire. b) Régulation de l’activation de la coagulation. L’AT inhibe les facteurs XIIa, XIa, Xa, IXa et IIa. Le TFPI forme un complexe quaternaire avec le complexe FT-facteur VIIa et le facteur Xa en les inhibant. La PC activée par le facteur IIa complexé à la TM et par l’EPCR va inhiber les facteurs Va et VIIIa. La protéine S par sa fraction libre agit comme cofacteur de la PC.

Interférences avec l’hémostase 291

La régulation de l’hémostase est assurée par un système anticoagulant (l’endothélium) et coagulant (les plaquettes) entrant en compétition pour le contrôle de la formation du caillot. Dans les conditions physiologiques, les plaquettes circulent dans le sang sans adhérer à l’endothélium. L’apparition d’une lésion endothéliale démasque une protéine du sous-endothélium, le facteur Willebrand (vWF). Le vWF reconnaît et se fixe sur le récepteur plaquettaire glycoprotéique (GP) Ib-IX, entraînant l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium. Les plaquettes ainsi activées vont exprimer à leur surface d’autres complexes glycoprotéiques dont le GP IIb/IIIa se fixant sur le fibrinogène et provoquant l’agrégation plaquettaire (6). Le fibrinogène joue donc un rôle essentiel dans la croissance du thrombus plaquettaire. Les plaquettes activées subissent un remaniement membranaire avec l’expression à leur surface de la P-sélectine et de phospholipides anioniques constituant la surface pro-coagulante fixant les facteurs de coagulation. L’endothélium vasculaire, surface normalement non thrombogène, participe à la régulation de l’hémostase. Les héparanes sulfates de sa matrice extracellulaire favorisent l’activité inhibitrice de l’AT qui est le principal inhibiteur physiologique de la coagulation. Les cellules endothéliales expriment par ailleurs le TFPI, la thrombomoduline (TM), co-facteur d’activation de la PC, inhibiteur physiologique de la coagulation, et expriment le récepteur de la PC (EPCR) (7). Ainsi, l’endothélium limite la production d’une enzyme responsable de la fibrinoformation, la thrombine, qui transforme le fibrinogène (soluble) en fibrine (insoluble), aboutissant à la formation du caillot. À côté de son rôle dans la fibrinoformation, la thrombine est impliquée dans les processus inflammatoires et intervient dans l’activation et l’agrégation plaquettaires. Elle régule sa propre formation, soit en l’amplifiant en activant les cofacteurs V et VIII selon un rétrocontrôle positif, soit en la diminuant par un processus rétroactif négatif en activant la PC. Physiologiquement, l’activation de la coagulation est contrôlée par des inhibiteurs (fig. 1b). L’inhibition de l’activité catalytique du complexe FT/facteur VII activé (VIIa) n’apparaît que lorsque le facteur IXa est formé (8). L’inhibiteur physiologique de ce complexe est le TFPI, produit par les cellules endothéliales. Dans un second temps, l’inhibition du facteur IXa par le TFPI empêche l’activation excessive de la coagulation. Une seconde famille d’inhibiteurs des sérine protéases ou serpines est représentée par l’AT, le PAI-1 et l’α2-antiplasmine. L’AT est le principal inhibiteur physiologique de la coagulation. Elle inhibe la thrombine (facteur IIa) et les facteurs Xa, IXa, XIa et XIIa. Son activité est augmentée par l’héparane sulfate présent à la surface des cellules endothéliales, mais aussi par l’héparine. Un troisième système inhibiteur, la PC, module l’activation de la coagulation après formation de thrombine (9). La PC est activée (PCa) à la surface de l’endothélium par la thrombine complexée à la TM. Son activité inhibitrice est due à l’inactivation protéolytique des cofacteurs Va et VIIIa en présence d’ions calcium. Lorsque la thrombine forme un complexe avec la TM, elle perd sa

292 Sepsis sévère et choc septique

capacité de transformer le fibrinogène en fibrine, et ses capacités d’activation du facteur V et des plaquettes, mais peut alors activer la PC (9). L’EPCR permet aussi l’activation de la PC en favorisant la présentation de la PC au complexe thrombine-TM (10). La forme libre et active de la protéine S agit en tant que cofacteur de la PC (11). À côté de ces systèmes inhibiteurs de la coagulation, la dégradation du caillot est assurée par la fibrinolyse (12) (fig. 2a). Elle est déclenchée par la thrombine sur la libération endothéliale de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), principal activateur intravasculaire de la fibrinolyse, dont l’activité est limitée par l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1). Le t-PA libéré par la cellule endothéliale transforme le plasminogène en plasmine à la surface du caillot. La plasmine formée dégrade la fibrine et entraîne la production de produits de dégradation de la fibrine (PDF). Les D-dimères ou dérivés stabilisés de la fibrine sont spécifiques de l’action de la plasmine sur la fibrine. L’activation du système fibrinolytique est sous le contrôle d’inhibiteurs comme l’α2 antiplasmine, inhibiteur spécifique de la plasmine et de PAI-1, inhibiteur du t-PA, libéré par les plaquettes empêchant la destruction trop rapide du caillot (fig. 2b).

Interaction entre l’activation de la coagulation et la réponse inflammatoire Les médiateurs de l’inflammation (TNFα) ou l’endotoxine peuvent entraîner une perte de l’activation de la PC et une diminution de l’expression de l’EPCR et de la TM (13-15). Les neutrophiles adhérents peuvent oxyder et protéolyser la TM, réduisant la capacité du vaisseau à prévenir la formation de thrombine. La TM est par ailleurs down-régulée par les protéoglycanes de l’héparine sur l’endothélium. Ainsi, l’activation de la coagulation par la libération de médiateurs de l’inflammation est responsable au final de l’apparition d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et du développement des défaillances d’organes par formation de fibrine induite par la thrombine. Cette dernière joue un rôle amplificateur de la réaction inflammatoire au niveau micro-circulatoire par interaction avec les récepteurs activés par les protéases (PAR) présents sur les plaquettes, les cellules endothéliales et les leucocytes (16). L’activation de ces cellules par les PAR augmente la synthèse de cytokines et de chémokines, du facteur activateur plaquettaire et l’expression de P-sélectine. La production endothéliale d’interleukine-6 induite par la thrombine stimule l’expression de FT et entretient l’activation de la coagulation : un véritable cercle vicieux est constitué.

Interférences avec l’hémostase 293

Fig. 2 – a) Activation de la fibrinolyse. Le t-PA libéré par la cellule endothéliale transforme le plasminogène (PG) en plasmine à la surface du caillot de fibrine. Le complexe PG-t-PA-fibrine formé accélère la réaction entre le t-PA et le PG. La plasmine dégrade la fibrine en produits de dégradation de la fibrine (PDF) dont les D-dimères sont spécifiques. b) Régulation de la fibrinolyse. La plasmine libre est inhibée par l’α2 antiplasmine à la différence de la plasmine présente à la surface du caillot de fibrine qui est protégée. PAI-1 inhibe le t-PA. Le PAI-1 présent dans le caillot empêche la destruction trop rapide de ce dernier. Le foie joue un rôle de régulation.

294 Sepsis sévère et choc septique

Modifications de la coagulation et de la fibrinolyse au cours du sepsis L’activation de la coagulation peut évoluer vers un état de CIVD lorsque les systèmes de régulation sont débordés. La définition de la CIVD a été récemment précisée par la Conférence de consensus de la SRLF (tableau I). Dans cette définition, la CIVD correspond à l’étape cliniquement décelable du syndrome d’activation systémique de la coagulation dont les manifestations restent limitées à l'expression biologique. La CIVD est responsable de l’apparition de micro-thrombi générant des troubles de la perfusion des organes par lésion de l’endothélium, augmentation de la perméabilité capillaire et apoptose cellulaire. Elle est un facteur pronostique péjoratif. Certains éléments de mauvais pronostic ont été retenus comme un rapport thrombine-antithrombine/plasmine-antiplasmine élevé, une thrombopénie, une diminution des taux d’AT et de Pca, ainsi qu’un taux de PAI-1 élevé (4). Tableau I – Définition de la CIVD. Critères de consommation. Paramètres

Majeur

Mineur

Numération plaquettaire (G/L)

< 50

50 < - < 100

Taux de prothrombine (%)

< 50

50 < - < 65

Concentration en fibrinogène (g/l)

_

<1

L’élévation des D-dimères n’est pas spécifique de la CIVD. Site internet : http:\\www.srlf.org

Au cours du sepsis sévère, l’augmentation de l’activité pro-coagulante est déclenchée par l’endotoxine et divers composants membranaires bactériens qui induisent l’expression de FT par les monocytes et les cellules endothéliales (4). La régulation de l’activation de la coagulation fait intervenir des systèmes inhibiteurs, afin d’éviter la survenue d’une CIVD au cours du sepsis, mais ces systèmes sont rapidement débordés en dehors de toute intervention thérapeutique. Un des principaux systèmes de protection contre la CIVD est représenté par l’activation de la PC. Mais, au cours du sepsis, la PC est rapidement consommée avec effondrement de ses taux plasmatiques. Il existe une corrélation entre des taux bas de PC et la mortalité (13). L’AT est un autre élément participant au contrôle de l’activité pro-coagulante. Elle induit la synthèse endothéliale de prostaglandine I2 ou prostacycline connue pour inhiber l’agrégation plaquettaire et atténuer l’activation des neutrophiles. Cependant, elle est aussi rapidement consommée et détruite par l’élastase des neutrophiles. Un taux plasmatique bas est aussi corrélé à la mortalité (13). À la différence de la PC et de l’AT, le TFPI voit ses taux circulants augmentés au cours du sepsis par une libération endothéliale. Des études expérimentales ont montré une correction de la CIVD par l’administration de TFPI recombinant.

Interférences avec l’hémostase 295

Au cours du sepsis, le système fibrinolytique est insuffisant pour contrecarrer les conséquences de l’activation de la coagulation. Cette insuffisance est secondaire à la présence de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα et l’interleukine-1. La consommation de plasminogène et d’α-2 antiplasmine est responsable d’une baisse de leur taux corrélée à la gravité du sepsis (17). Alors que le taux de t-PA diminue, le taux de PAI-1 s’élève progressivement, pour atteindre un plateau de plusieurs heures contribuant à une inhibition complète de la fibrinolyse. Cette inhibition de la fibrinolyse, qui conduit à l’absence de destruction de la fibrine constituée en dépôts par l’activation de la coagulation, contribue au profil pro-coagulant du sepsis. Ceci accentue les phénomènes inflammatoires et mène au développement du SDMV.

Les perspectives thérapeutiques L’AT, la PCa et le TFPI sont les trois molécules qui ont fait logiquement l’objet d’études cliniques de phase II et III incluant des patients présentant un sepsis sévère. L’AT a été la première molécule dont le bénéfice a été évalué au cours du sepsis. Diverses études cliniques ont montré que l’AT limitait le processus d’activation de la coagulation au cours des CIVD septiques, réduisait la morbidité et les complications viscérales, mais n’améliorait pas significativement la survie des patients. Une méta-analyse regroupant trois études cliniques de phase II réalisées en double aveugle versus placebo chez 122 patients présentant un sepsis sévère montrait une réduction relative non significative de 22,9 % de la mortalité à vingt-huit jours sous AT (18). Les résultats d’une large étude clinique de phase III internationale randomisée (KyberSept Trial), évaluant l’AT en double aveugle versus placebo incluant 2 341 patients présentant un sepsis sévère, n’ont pas montré de réduction de la mortalité à vingt-huit jours : 38,9 % sous AT versus 38,7 % sous placebo. De plus, il existait un risque hémorragique majeur associé de 10 % sous AT versus 5,7 % sous placebo (p < 0,001) (19). Il est important de noter qu’une analyse post-hoc montrait que les patients traités par AT, mais n’ayant pas reçu d’héparine en traitement concomitant, présentaient une diminution significative de mortalité au quatrevingt-dixième jour (AT : 44,9 % ; placebo : 52,5 % ; p = 0,03). Ces résultats suggèrent que l’héparine circulante ait pu modifier la liaison AT-endothélium, liaison nécessaire aux effets thérapeutiques de la molécule. En conclusion, l’AT ne peut pas être recommandée actuellement dans le traitement du sepsis sévère. Lors des situations associées à des diminutions graves des taux circulants d’AT (< 60 %) au cours de la CIVD, l’AT a reçu une AMM en France. La posologie recommandée est 40 à 50 U/kg/j afin de maintenir un taux d’AT supérieur à 70 %. Une unité (U) augmente le taux circulant d’AT de 2 %. Le TFPI a été étudié au cours du sepsis sévère dans un essai de phase II en évaluant deux doses de TFPI recombinant (rTFPI) versus un groupe placebo.

296 Sepsis sévère et choc septique

Elle a conclu à une réduction non significative de la mortalité à vingt-huit jours sous rTFPI. Aucun événement indésirable, notamment hémorragique, n’a été observé dans les trois groupes. Une large étude de phase III multicentrique, internationale, randomisée en double aveugle contre placebo (OPTIMIST Trial), évaluant le rTFPI chez les patients ayant un sepsis sévère, n’a pas montré de réduction significative de la mortalité à vingt-huit jours (20). La mortalité au vingt-huitième jour était de 33,9 % dans le groupe traité contre 34,2 % dans le groupe placebo. En revanche, l’utilisation de la PCa a donné des résultats positifs dans le traitement du sepsis sévère (Etude PROWESS) (21). Elle ne constitue cependant pas un traitement recommandé pour le traitement de la CIVD. Une étude de phase III utilisant une version recombinée humaine de la PCa endogène, appelée drotrécogine alpha (PCarh) (Xigris®), incluant des patients en sepsis sévère, a montré une réduction significative de la mortalité dans le groupe PCarh (21). Cette étude a été interrompue de façon prématurée après la deuxième analyse intermédiaire (1 520 patients) en raison de l’existence d’une différence statistique significative en faveur du groupe traité par la PCarh. Au total, 1 728 patients ont été randomisés. L’analyse a été réalisée sur 1 690 patients (840 sous placebo et 850 sous PCarh) car 38 patients randomisés n’ont pas reçu le traitement alloué. Les caractéristiques descriptives des patients étaient comparables à l’inclusion entre les deux groupes de traitement. L’infection était pulmonaire dans 53,6 % des cas et intra-abdominale dans 19,9 % des cas. Il existait autant d’infections bactériennes pures à Gram négatif (22,5 %) qu’à Gram positif (25,4 %). Parmi les patients, 70 % étaient en état de choc, 75 % étaient ventilés mécaniquement et 75 % présentaient deux défaillances d’organes associées. Un déficit en PC était observé chez 87,6 % des patients. Les nombres de patients décédés à vingt-huit jours étaient de 259 dans le bras placebo (30,8 %) et de 210 dans celui traité par la PCarh, soit une réduction absolue de 6,1 % et relative de 19,4 % de la mortalité (p = 0,005 avec ou sans stratification). Le bénéfice observé était homogène selon les différents sous-groupes considérés, et en particulier, selon le score APACHE II, le nombre de défaillances d’organe associée, l’âge, le sexe, le déficit en PC associé ou le site et le type d’infection à l’origine du sepsis sévère. Ce bénéfice était obtenu avec une réduction significative des durées de ventilation mécanique et de traitement vasoactif, mais sans nette diminution des durées de séjour en réanimation ou hospitalier. Du premier au septième jour de traitement, les taux de D-dimères et d’interleukine-6 étaient significativement diminués. L’incidence des accidents hémorragiques graves à vingt-huit jours était augmentée de manière non significative sous PCarh (3,5 % dans le groupe PCarh versus 2,0 % dans le groupe placebo, p = 0,06). L’index de qualité de vie des survivants à vingt-huit jours était comparable entre les deux groupes, alors même que les patients sous drotrécogine alpha activée étaient significativement plus gravement malades à l’inclusion. Ainsi, une autorisation de mise sur le marché a été délivrée dans l’indication du traitement du sepsis sévère en réanimation. Les posologies recommandées sont de 24 µg/kg/h en perfusion

Interférences avec l’hémostase 297

intraveineuse continue pendant une durée totale de quatre-vingt-seize heures heures (voir Annexe 1). Avant de prescrire, il faut s’assurer que le patient adulte remplit les critères nécessaires pour recevoir le traitement par la drotrécogine alfa activée (Xigris®) : – il est hospitalisé en réanimation ; – il présente une infection microbiologiquement confirmée ou fortement suspectée cliniquement ; – il présente au moins deux dysfonctions d’organe récentes et liées à l’infection depuis quarante-huit heures maximum : – pression artérielle systolique < 90 mm Hg ou pression artérielle moyenne < 70 mm Hg pendant une heure malgré un remplissage adéquat ou besoin d’agents vasoactifs, – oligurie sans réponse au remplissage et débit urinaire ≤ 100 ml/3 h (= 0,5 ml/kg pendant 1 h), – ratio PaO2/FiO2 < 250, – taux de plaquettes < 80 000/mm3 ou diminution de 50 % sur les trois derniers jours, – acidose métabolique inexpliquée pH < 7,30 ou lactates > 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les contre-indications à Xigris® sont absentes et les situations pouvant augmenter les risques hémorragiques ont été évaluées au regard du bénéfice thérapeutique. Les situations suivantes n’ont pas été évaluées, elles ne sont cependant pas des contre-indications au traitement : âge < 18 ans, poids > 135 kg, grossesse et allaitement, hémodialyse chronique, aplasie, transplantation d’organe à l’exception du rein, cirrhose (classification Child A et B). La réalisation d’un geste invasif ou chirurgical impose l’arrêt de la perfusion deux heures avant et une reprise six heures (geste moins invasif ) à douze heures (geste invasif majeur ou chirurgical) après, selon la difficulté de procédure. L’existence d’un saignement inhabituel ou abondant, d’une numérotation plaquettaire < 50 000/ml doivent conduire à discuter l’interruption thérapeutique et sa durée en fonction du jugement clinique. L’utilisation d’héparine à doses préventive ne contre-indique pas l’utilisation de Xigris®. Dans le cas particulier de l’hémofiltration, l’association d’héparine lors de l’utilisation de Xigris® n’est pas indispensable. La dotrécogine alfa (activée) pouvant augmenter le risque hémorragique, Xigris® est contre-indiqué dans les situations suivantes : – hémorragie interne évolutive ; – patients présentant une pathologie intracrânienne ; néoplasie ou signes d’engagement cérébral ; – héparinothérapie concomitante à une posologie > 15 UI/kg/h ; – diathèse hémorragique connue à l’exception d’une coagulopathie aiguë consécutive au sepsis ; – hépatopathie chronique sévère ;

298 Sepsis sévère et choc septique

– numération plaquettaire < 30 000 x 106/l, même si le taux de plaquettes a été augmenté après transfusions ; – patients à risque hémorragique élevé (par exemple) : – toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachianesthésie, réalisée dans les douze heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en postopératoire présentant une hémorragie évolutive, ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du produit, – antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie intracrânienne ou intra-médullaire, ou d’un accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des trois derniers mois, ou tout antécédent de malformation artério-veineuse intracrânienne, d’anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système neveux central ; patients porteurs d’un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit, – antécédent de diathèse hémorragique congénitale, – hémorragie gastro-intestinale au cours des six dernières semaines, ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée, – patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé. Xigris® est également contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la drotrécogine alfa (activée), à l’un des excipients de la préparation ou à la thrombine bovine (résidu à l’état de trace issu du procédé de fabrication). La drotrécogine alfa (activée) est susceptible d’augmenter le risque hémorragique. Dans les situations suivantes, les risques encourus lors de l’administration de Xigris® doivent être évalués au regard des bénéfices attendus : – administration récente (au cours des trois derniers jours) d’un traitement thrombolytique ; – administration récente (au cours des sept derniers jours) d’anticoagulants oraux ; – administration récente (au cours des 7 derniers jours) d’aspirine ou d’autres antiagrégants plaquettaires ; – accident vasculaire cérébral ischémique récent (au cours des trois derniers mois) ; – toute autre situation dans laquelle le médecin considère qu’une hémorragie importante est possible. En tant que mesures habituelles de surveillance, les bilans d’hémostase (par exemple, le temps de céphaline activée (TCA), le taux de prothrombine (TP) et la numération plaquettaire) doivent être obtenus au cours de la perfusion de Xigris®. Si les tests successifs d’hémostase indiquent un état de coagulopathie non contrôlé ou en voie d’aggravation, augmentant significativement le risque hémorragique, les bénéfices de la poursuite de la perfusion doivent être évalués au regard du risque potentiel accru d’hémorragie pour ce patient.

Interférences avec l’hémostase 299

L’adoption par les prescripteurs du Xigris® suit un processus relativement lent. Ceci a probablement plusieurs explications. La première est que l’étude PROWESS fait l’objet, en cours d’inclusion, de modifications des critères de non-inclusion. Ensuite, le processus technologique de fabrication du produit a, lui aussi, été modifié. L’impact de ces deux éléments sur les résultats finaux n’est pas démontré, mais a fait l’objet de discussion (22, 23). Enfin, les coûts d’achat du Xigris® sont considérés comme élevés. Sur ce point, une évaluation coût-bénéfice a montré que ce médicament a un profil pharmaco-économique similaire à de nombreuses stratégies de soins, et même inférieure aux seuils communément acceptés (24). Toutes ces études interférant chez le patient septique avec la fonction d’hémostase n’ont pas exclu l’emploi prophylactique d’héparine. L’étude des groupes placebo a montré, à des degrés divers, la même tendance à une amélioration de la survie chez les patients recevant une prophylaxie contre la thrombose par de l’héparine (25) (tableau II). Ce produit est le plus utilisé, et le moins cher des traitements anticoagulants. Ces observations doivent être prises avec les plus grandes précautions car, dans les populations non randomisées, il existe de très nombreux facteurs de confusion. La question reste posée de l’efficacité dans le sepsis de la prescription d’héparine. Tableau II – Effet de l’héparine sur la mortalité des patients septiques dans les trois études évaluant des anticoagulants naturels. Étude

Molécule étudiée seule

Héparine seule

Molécule étudiée + Héparine

Placebo

KyberSept (AT III)

37,8 %

36,6 %

39,4 %

43,6 %

PROWESS (aPC)

24 %

28 %

25 %

39 %

OPTIMIST (TFPI)

34 %

29,8 %

34,6 %

42,7 %

Toutes les études ci-dessus reposent sur le concept que la génération de thrombine est quelque chose de dommageable et doit être combattue. Cependant, ce phénomène peut être protecteur dans le sepsis, et ceci d’une façon dose-dépendante, comme le montre une étude sur le rôle du facteur V Leiden (26). Cette mutation du facteur V interfère négativement avec la protéine C activée, rendant ce facteur résistant à l’inactivation par la protéine C activée, augmentant ainsi le risque de thrombose après activation de la production de thrombine. Dans l’étude PROWESS, 65 patients (4,1 %) étaient hétérozygotes pour le facteur V Leiden, et leur mortalité était de 13,9 % contre 27,9 % (p = 0,013) pour les sujets ne portant pas la mutation. Xigris® n’a pas d’effets particuliers sur ces patients (26). On pourrait penser qu’un peu plus de thrombine serait bénéfique, alors que trop de thrombine serait néfaste (26). Les interférences entre hémostase et infections ne sont pas simples.

300 Sepsis sévère et choc septique

Conclusion Le sepsis sévère associe trois phénomènes : activation de l’inflammation, de la coagulation et diminution de la fibrinolyse. La drotrécogine alpha activée (Xigris®) possède des propriétés anticoagulante, anti-inflammatoire et profibrinolytique (fig. 3). C’est la seule molécule modulant la coagulation ayant démontré à ce jour une réduction de la mortalité à vingt-huit jours chez les patients présentant un sepsis sévère (voir Annexe 1). La place de l’héparine seule à doses prophylactiques reste à évaluer dans une étude appropriée.

Fig. 3 – Mode d’action de la protéine C activée. La PCa exerce un effet anti-thrombotique en limitant la génération de thrombine, réduisant ainsi la réponse inflammatoire, pro-coagulante et anti-fibrinolytique. Elle inhibe la production monocytaire de cytokines inflammatoires et le PAI-1 augmentant la réponse fibrinolytique.

Interférences avec l’hémostase 301

Références 1. Corrigan JJ, Ray WL, May N (1968) Changes in the blood coagulation system associated septicemia. N Engl J Med 279: 851-6 2. Esmon CT (1998) Inflammation and thrombosis: mutual regulation by protein C. Immunologist 6: 84-9 3. Vallet B, Wiel E (2001) Endothelial cell dysfunction and coagulation. Crit Care Med 29: S36-41 4. Levi M, ten Cate H (1999) Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 341: 586-92 5. Marshall JC (2001) Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med 29: S99-106 6. Ruggeri ZM (1994) New insights into the mechanisms of platelet adhesion and aggregation. Semin Hematol 31: 229-39 7. Cines DB, Pollak ES, Buck CA et al. (1998) Endothelial cells in physiology and pathophysiology of vascular disorders. Blood 91: 3527-61 8. Rao LVM, Rapaport SI (1987) Studies of a mechanism inhibiting the initiation of the extrinsic pathway of coagulation. Blood 69: 645-51 9. Esmon CT (1989) The roles of protein C and thrombomodulin in the regulation of blood coagulation. J Biol Chem 264: 4743-6 10. Stearns-Kurosawa DJ, Kurosawa S, Mollica JS et al. (1996) The endothelial cell protein C receptor augments protein C activation by thrombin-antithrombomodulin complex. Proc Natl Acad Sci USA 93: 10212-6 11. Walker FJ (1981) Regulation of activated protein C by protein S: the role of phospholipid in factor Va inactivation. J Biol Chem 256: 11128-31 12. Astrup T (1991) Fibrinolysis: past and present. A reflection of fifty years. Sem Thromb Hemost 17: 161-74 13. Esmon CT (1999) New potential therapeutic modalities : aPC. Sepsis 3: 161-71 14. Nawroth PP, Handley DM (1986) Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor. J Exp Med 163: 740-5 15. Faust SN, Levin M, Harrison OB et al. (2001) Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med 345: 408-16 16. Coughlin SR (1994) Thrombin receptor function and cardiovascular disease. Trends Cardiovasc Med 4: 77-83 17. Voss R, Matthias FR, Borkowski G, Reitz D (1990) Activation and inhibition of fibrinolysis in septic patients in an internal intensive care unit. Br J Haematol 75: 99-105 18. Eisele B, Lamy M, Thijs LG et al. (1998) Antithrombin III in severe sepsis. A randomized, placebo-controlled, double blind multicenter trial plus a meta-analysis on all randomized, placebo-controlled double blind trials with antithrombin III in severe sepsis. Intensive Care Med 24: 663-72 19. Warren BL, Eid A, Singer P et al. (2001) Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 286: 1869-78 20. Abraham E, Reinhart K, Opal S (2003) Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis : a randomized controlled trial. JAMA 290: 238-47 21. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. (2001) Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 344: 699-709 22. Warren HS, Suffredini AF, Eichacker PQ, Munford RS (2002) Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis. N Engl J Med 347: 1027-30 23. Siegel JP (2002) Assessing the use of activated protein C in the treatment of severe sepsis. N. Engl. J. Med 347: 1030-4 24. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Clermont G (2003) Cost-effectiveness of dotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 31: 1-11

302 Sepsis sévère et choc septique

25. Davidson BL, Geerts WH, Lensing AWA (2002) Low-dose heparin for severe sepsis. N Engl J Med 347: 1036-7 26. Kerlin BA, Yan SB, Isermann BH (2003) Survival advantage associated with heterozygocis factor V Leiden mutation in patients with severe sepsis and in mouse endotoxemia. Blood 102: 3085-92 27. Dhainaut JF (2000) Sepsis et hémostase: nouvelles perspectives thérapeutiques. Reanim Urg 9 (suppl 2): 51-63

Interférences avec l’axe corticotrope D. Annane, V. Maxime et H. Prigent

Rappels physiologiques Les glandes surrénales comportent deux entités fonctionnelles : la médullaire et le cortex. La médullaire est à l’origine de la production des hormones du système sympathique (adrénaline et noradrénaline). Le cortex surrénalien est constitué de trois zones sécrétant des hormones stéroïdes différentes. La zone glomérulée, située en superficie, synthétise les minéralo-corticoïdes (aldostérone et accessoirement corticostérone), alors que la réticulée, située en profondeur, produit les androgènes faibles (déhydro-épiandrostérone (DHEA), sulfate de DHEA, delta-4-androstènedione et 11-B-hydroxyandrostènedione). Enfin, la zone fasciculée du cortex surrénal synthétise les glucocorticoïdes : cortisol et cortisone. Le cortisol, principal glucocorticoïde chez les humains, est une hormone stéroïdienne à dix-neuf atomes de carbone obtenue à partir de la conversion du cholestérol par une chaîne enzymatique dépendant du cytochrome P-450. Le cortisol est présent dans le plasma sous forme libre, seule forme active (mais ne représentant que 5 à 10 % du cortisol total), et sous forme liée à des protéines de façon réversible. Les deux principales protéines de liaison sont la cortisol binding protein (CBP) et l’albumine (1). Du fait de sa nature lipophile, le cortisol entre passivement dans les cellules et va se lier à un récepteur soluble intra-cytoplasmique ubiquitaire, le récepteur glucocorticoïde de type II, qui, à l’état inactif, est lié à des protéines de la famille HSP (heat shock proteins). C’est le complexe hormone-récepteur qui va entrer dans le noyau pour interagir avec des régions spécifiques de reconnaissance de l’ADN (glucocorticoid-responsive elements) et exercer à la fois des effets positifs et négatifs sur la transcription (2). Le cortisol est métabolisé par le foie (par réduction, puis par conjugaison), ainsi que dans le rein où il est converti en son dérivé inactif la cortisone par la 11ß-hydroxystéroïde déshydrogénase. Or les stéroïdes possédant un groupement cétone en position 11 présentent une faible affinité pour les récepteurs gluco- et minéralo-corticoïdes, expliquant ainsi la faible activité minéralocorticoïde des glucocorticoïdes.

304 Sepsis sévère et choc septique

Régulation de la production des glucocorticoïdes La production des glucocorticoïdes dépend de l’axe hypothalamo-hypophysaire. La production et la sécrétion de cortisol sont principalement stimulées par l’hormone adréno-corticotrope ou ACTH. Ce peptide de trente-neuf acides aminés est produit au niveau de l’antéhypophyse et est obtenu à partir du clivage d’un large précurseur, la pro-opiomélanocortine, qui libère dans le même temps d’autres peptides (β-endorphine, lipotropin, melanocyte-stimulating hormone). À court terme, l’ACTH stimule la production et la sécrétion de cortisol (le stockage intra-surrénalien de cortisol étant faible) ; à long terme, l’ACTH stimule la synthèse des enzymes impliquées dans la synthèse du cortisol, de leur co-facteurs et des récepteurs surrénaliens au LDL-cholestérol. L’ACTH stimule également la sécrétion des androgènes surrénaliens et, dans une moindre mesure, des minéralo-corticoïdes (1). La demi-vie de l’ACTH est courte et son action rapide puisqu’une augmentation du taux de cortisol dans les veines surrénales est observée quelques minutes après sa sécrétion (3). La sécrétion de l’ACTH est régulée par de multiples facteurs. Les principaux stimulateurs de la sécrétion de l’ACTH sont la corticotropin-releasing hormone (CRH) et l’arginine vasopressine (AVP), toutes deux sécrétées au niveau hypothalamique. L’AVP seule ne stimule que faiblement la sécrétion de l’ACTH, mais elle potentialise fortement l’action de la CRH. Les catécholamines, l’angiotensine II, la sérotonine, le vasoactive intestinal peptid (VIP) stimulent également la sécrétion d’ACTH. Enfin, certaines cytokines sécrétées au cours de l’inflammation influencent la sécrétion d’ACTH en exerçant, soit un rôle stimulant – interleukine (IL-1, IL-2, IL-6), tumor necrosis factor α (TNFα) –, soit une action inhibitrice (transforming growth factor β [TGF β]) (3-5). La CRH est un peptide de 41 acides aminés sécrété au niveau de l’hypothalamus ; libéré dans le système porte hypothalamo-hypophysaire, elle stimule la production et la sécrétion de la pro-opiomélanocortine. De nombreux facteurs influencent la sécrétion de la CRH. Les agonistes adrénergiques (noradrénaline) et la sérotonine stimulent sa production alors que la substance P, les opiacés et l’acide gamma acido-butyrique (GABA) l’inhibent. Les cytokines de l’inflammation (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α) influencent également sa sécrétion (3, 6). Enfin, les glucocorticoïdes exercent un rétro-contrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire en inhibant à la fois la sécrétion d’ACTH et la transcription du gène de la pro-opiomélanocortine ainsi que la production de CRH et d’AVP. La sécrétion des hormones de l’axe hypothalamo-hypophysaire (ACTH, CRH et AVP) se fait, dans un mode pulsatile, selon un rythme circadien à prédominance matinale. L’amplitude de sécrétion des pulsations varient dans

Interférences avec l’axe corticotrope 305

la journée et atteint un maximum le matin entre six et huit heures pour diminuer ensuite rapidement jusqu’à midi, puis plus lentement jusqu’à minuit (1).

Mécanismes d’action des glucocorticoïdes Depuis la découverte de la cortisone par Kendall et Reichstein en 1937, le rôle des glucocorticoïdes a été progressivement mis en évidence dans un grand nombre de domaines.

Effets métaboliques Les glucocorticoïdes jouent un rôle essentiel dans le métabolisme glucidique. Ils stimulent le néoglucogenèse hépatique et la glycogénolyse, potentialisent l’effet des autres hormones impliquées dans la néoglucogenèse (glucagon et catécholamines), inhibent l’absorption du glucose circulant par les tissus périphériques par résistance à l’insuline. La conséquence principale est une augmentation de la glycémie sanguine (7). Ils influencent également le métabolisme lipidique en activant la lipolyse et inhibent l’absorption de glucose par les adipocytes. Les glucocorticoïdes inhibent la synthèse protéique et activent également la protéolyse dans les différents muscles, les acides aminés ainsi libérés servant de substrat à la néoglucogenèse. Enfin, ils jouent un rôle important dans le métabolisme phosphocalcique activant les ostéoclastes, inhibant les ostéoblastes, diminuant l’absorption intestinale du calcium et augmentant son excrétion urinaire par diminution de sa réabsorption rénale (1).

Effets immunologiques et anti-inflammatoires Les cellules immunitaires possèdent des récepteurs de haute-affinité pour les glucocorticoïdes. De nombreux effets des glucocorticoïdes sur les réponses inflammatoires et immunitaires ont été décrits in vitro, mais leur relevance clinique reste controversée. Un effet anti-inflammatoire est essentiellement observé à des doses pharmacologiques d’hormones. Les glucocorticoïdes vont influencer la majorité des acteurs de la réponse inflammatoire : lymphocytes, natural killer (NK), monocytes, macrophages, éosinophiles, neutrophiles, mastocytes et basophiles (8). L’administration de gluco-corticorticoïdes s’accompagne d’une diminution du nombre de lymphocytes circulant par redistribution des lymphocytes du secteur intravasculaire vers les organes lymphoïdes (rate, ganglions, canal thoracique…). L’effet inverse est observé avec les granulocytes qui s’accumulent dans la circulation sanguine ; il existe également une inhibition de la migration des neutrophiles vers les sites inflammatoires (par diminution de la sécrétion des chémokines),

306 Sepsis sévère et choc septique

diminuant ainsi la réponse inflammatoire locale. La migration des macrophages est inhibée par la production du migration inhibitory factor (MIF) (9). Enfin, les glucocorticoïdes vont stimuler l’apoptose des éosinophiles (10). Du point de vue de la réponse immunitaire, les glucocorticoïdes, en inhibant la production d’IL-12 par les macrophages et les monocytes, vont influencer la différenciation lymphocytaire en agissant sur l’équilibre Th1Th2. En effet, l’IL-12 est un puissant stimulateur de la sécrétion d’IFN-γ et inhibiteur de la sécrétion d’IL-4. L’inhibition de la sécrétion d’IL-12 et de l’expression de ses récepteurs sur les lymphocytes T et NK va favoriser la production d’IL-4 et déréprimer l’effet suppresseur exercé sur l’activité Th2. Les activités Th1 et Th2 étant mutuellement inhibitrices, la potentialisation de l’activité Th2 et de l’immunité humorale s’accompagne d’une suppression de l’immunité cellulaire (8). Néanmoins, ces observations in vitro nécessitent d’être confirmées in vivo. L’étude récente de l’expression cytokinique chez 40 patients en choc septique dont 20 traités par faibles doses de glucocorticoïdes met en évidence une augmentation de la sécrétion de l’IL-12 et ne confirme pas une augmentation de la différenciation Th2 sous glucocorticoïdes (11). Les glucocorticoïdes vont moduler la réponse cytokinique observée au cours de l’inflammation (fig. 1). Cette action est médiée au plan cellulaire par Production des cytokines pro-inflammatoires


Inhibition de la synthèse IL-2, IL-3, IL-4 (?), IL-5, IFNγ, GM-CSF par les lymphocytes T
Inhibition de la synthèse IL-1, TNFα, IL-6, IL-8, IL-12, MIF par les macrophages/monocytes
Inhibition de la synthèse IL-8 par les neutrophiles

Production des cytokines anti-inflammatoires
Augmentation de la synthèse IL-10, TGFβ et IL-1ra Migration des cellules inflammatoires


Inhibition de la production des chémokines (MCP-1, IL-8, MIP-1α)
Stimulation de la production du MIF et de la Lipocortine-1par les macrophages

Expression des médiateurs de l’inflammation


Inhibition de la synthèse de PLA2 soluble, Cox2-inductible et NOS inductible

Expression des marqueurs de surface membranaire


Inhibition de l’expression CD14
macrophages/monocytes
Inhibition de l’expression des molécules d’adhésion (ICAM-1, ECAM-1, LFA-1, CD2) sur les cellules endothéliales

Apoptose


Activation de l’apoptose des éosinophiles et de lymphocytes T matures

Fig. 1 – Principaux effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes. COX-2 : cylo-oxygénase-2 ; GM-CSF : granulocyte macrophage colony stimulating factor ; IFNγ : interféron γ ; IL : interleukine ; MCP-1 : monocyte chemo-attractant protein-1 ; MIF : migration inhibitory factor ; MIP-1α : macrophage inflammatory peptide-1α ; NOS : nitric oxide synthase ; PLA2 : phospholipase A2 ; TNF-α : tumor necrosis factor α.

Interférences avec l’axe corticotrope 307

l’inhibition de la production et de l’activité des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IFN-γ, TNF-α), des chémokines, des eicosanoïdes, de la bradykinine, du macrophage inhibitory factor (MIF) (4, 9, 12, 13). Cette inhibition est obtenue à la fois par l’interaction directe du complexe hormonerécepteur avec l’ADN au niveau des glucocorticoid-responsive elements et par inhibition des facteurs de transcription en particulier NF-κB (médié par l’intermédiaire d’un facteur inhibiteur IκB) et AP-1 (activator protein) (2). Parallèlement, les glucocorticoïdes vont stimuler la production de facteurs antiinflammatoires tels que l’interleukin -1 receptor antagonist (IL-1ra), le récepteur soluble du TNF, l’interleukine 10 et le transforming growth factor-B (14, 15). Cette activité anti-inflammatoire est complétée par l’inhibition de la production de la cylo-oxygénase-2 (Cox-2) et de l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), enzymes clés impliquées dans l’inflammation. De même, les glucocorticoïdes vont induire la production de lipocortine-1 qui va en retour inhiber la synthèse de phospholipase A2 (PLA2) enzyme clé de la cascade de l’acide arachidonique et de la synthèse des leucotriènes (3, 16).

Effets cardio-vasculaires Les glucocorticoïdes sont impliqués dans la réactivité vasculaire. En effet, si l’hypertension artérielle est une complication classique des traitements par corticoïdes, l’hypotension est un maître symptôme des insuffisances surrénaliennes. Le blocage des effets du cortisol endogène sur un modèle animal s’accompagne d’une hypotension artérielle qui semble résulter d’un effet sur les résistances périphériques, le débit cardiaque n’étant pas modifié. Cet effet du cortisol ne semble pas dépendant de l’activité minéralo-corticoïde. Bien que les mécanismes d’action des effets vasculaires ne soient pas complètement identifiés, les glucocorticoïdes modulent la réactivité vasculaire à l’angiotensine II et aux catécholamines (adrénaline et noradrénaline). L’augmentation de la transcription et de l’expression des récepteurs à ces hormones pourrait être un des mécanismes impliqués (17). Les glucocorticoïdes modulent également la perméabilité vasculaire et diminuent la production d’oxyde nitrique NO, ainsi que d’autres substances vasodilatatrices (1, 6).

Glucocorticoïdes et stress Le rôle principal de la réponse au stress est de maintenir l’homéostasie. L’acteur principal de cette réponse au stress est l’axe hypothalamo-hypophysaire qui va agir de concert avec le système sympathique. Presque toutes les situations d’agression (qu’elles soient physiques ou psychiques) s’accompagnent d’une augmentation immédiate de la sécrétion d’ACTH, suivie après quelques minutes d’une augmentation importante de la

308 Sepsis sévère et choc septique

cortisolémie (18). Le stress s’accompagne également d’une diminution de la cortisol binding globulin (CBG) conduisant à une augmentation des taux circulants de cortisol libre (19). De plus, la concentration en cortisol libre au niveau du site inflammatoire peut être majorée par l’action de l’élastase des neutrophiles qui contribue au clivage entre cortisol et CBG. Enfin, les cytokines pourraient également augmenter l’affinité des récepteurs aux glucocorticoïdes (14). Ces événements s’accompagnent d’une perte du cycle nycthéméral de la sécrétion de cortisol par augmentation de la production de CRH et ACTH stimulée par les cytokines inflammatoires et les afférences vagales et par diminution du rétrocontrôle négatif du cortisol (8, 18). Comme décrit plus haut, l’augmentation des concentrations en glucocorticoïdes va être à l’origine de multiples effets visant à maintenir l’homéostasie au cours de l’agression. Les effets métaboliques, et en particulier l’hyperglycémie, contribuent à augmenter les substrats énergétiques dans une période d’hypermétabolisme et à rendre disponible le glucose aux cellules insulinoindépendantes (système nerveux central, cellules inflammatoires). Les effets cardio-vasculaires vont viser à maintenir une réactivité vasculaire normale en période de stress. Enfin, les glucocorticoïdes vont s’opposer quasiment à chaque étape de la cascade inflammatoire, modulant la réponse immune. Ces différents mécanismes s’intègrent donc dans la réponse adaptative au stress. Ainsi, les cytokines inflammatoires (TNF, IL-6, IL-1…) activent de manière aiguë l’axe hypothalamo-hypophysaire permettant de freiner la réponse inflammatoire, mais le cortisol va en retour exercer un rétro-contrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire permettant de limiter dans le temps les effets immunosuppresseurs et cataboliques des glucocorticoïdes (5). Néanmoins, au cours du temps, l’exposition prolongée aux cytokines peut conduire à une altération de la réponse de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Ainsi des niveaux bas d’ACTH circulantes ont été décrits chez des patients présentant un sepsis sévère ou un SIRS (13, 20). De même, l’augmentation chronique d’IL-6 peut diminuer la production d’ACTH et le TNF-α peut être à l’origine d’une diminution de la fonction surrénalienne et de la stimulation par la CRH de la production d’ACTH (6, 21). Le seuil de normalité de l’élévation de la cortisolémie en réponse au stress reste controversé. Il est néanmoins habituel de considérer qu’une concentration > à 18 à 20 µg/dl est normale (22). Ces valeurs sont basées sur la réponse observée au cours d’une stimulation par injection d’ACTH exogène (250 µg) et par test d’hypoglycémie induite par injection d’insuline chez des sujets stables. La pertinence de ces valeurs chez des patients en situation de stress aigu reste donc à démontrer. Une augmentation de la cortisolémie est observée aussi bien chez les patients présentant des sepsis sévères que chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale (13, 23-26). L’élévation de la cortisolémie de base semble corrélée avec la sévérité de l’infection. Ainsi, Rothwell et Lawler (27), mesurant la cortisolémie à l’admission de 260 patients en réanimation, ont observé des taux significativement plus élevés chez les patients non survivants. La cortisolémie de base est un facteur prédictif de survie, reflétant

Interférences avec l’axe corticotrope 309

l’intensité de l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire et la sévérité du facteur « stressant ». La réponse au stress s’accompagne donc d’une augmentation de la cortisolémie, mais la valeur absolue correspondant à une réponse appropriée n’est pas connue. Elle varie probablement en fonction de l’affection présentée (selon l’importance de l’intervention chirurgicale, s’il s’agit d’un traumatisme ou d’un sepsis sévère) (18, 28). De plus, l’évaluation dynamique de la fonction surrénalienne est nécessaire pour apprécier l’intégrité de l’axe hypothalamohypophysaire. Mais elle repose sur les tests de stimulation par l’ACTH dont la principale limite est d’explorer les réserves surrénaliennes sans évaluer la fonctionnalité hypothalamo-hypophysaire. Néanmoins les explorations par hypoglycémie provoquée semblent de réalisation difficile chez des patients instables. La réponse dynamique de la cortisolémie après stimulation va donc définir une réponse appropriée ou non de l’axe hypothalamo-hypophysaire. La réponse « normale » au stress n’est pas connue et un seuil d’augmentation de 9 µg/dl a été arbitrairement choisi sur des arguments cliniques pour définir une réponse appropriée (29, 30).

Glucocorticoïdes et sepsis La phase initiale du sepsis s’accompagne d’une activité inflammatoire intense, liée à une reconnaissance par le système immunitaire des composants des espèces infectieuses. Le puissant rôle anti-inflammatoire des glucocorticoïdes a naturellement fait envisager leur utilisation dans le sepsis. Les premières évaluations de la corticothérapie dans le sepsis sévère ont été réalisées à des doses élevées de corticothérapie et ne retrouvaient pas d’amélioration de la durée de l’état de choc ni de la mortalité (31, 32). Une méta-analyse regroupant neuf études prospectives randomisées contrôlées concluait à l’absence d’amélioration de la morbimortalité du sepsis par la corticothérapie et suggérait même un effet délétère des corticoïdes dans cette situation avec une tendance à une surmortalité par augmentation des complications infectieuses (33). L’émergence du concept de la participation d’une insuffisance rénale relative comme facteur aggravant au cours du sepsis et du choc septique a conduit à reconsidérer le rôle des corticoïdes. De nombreux facteurs peuvent interférer avec la réponse de l’axe hypothalamo-hypophysaire au cours du sepsis. L’existence préalable d’une pathologie hypophysaire ou surrénalienne peut être à l’origine d’une décompensation aiguë à la faveur du sepsis. L’utilisation de certains médicaments interférent avec la fonction surrénalienne, soit en inhibant les enzymes impliquées dans la synthèse du cortisol (étomidate, kétokénazole…), soit en augmentant le métabolisme du cortisol (dilantin, phénobarbital) (18). Enfin, les séries autopsiques

310 Sepsis sévère et choc septique

des chocs septiques ont permis d’observer des hémorragies surrénaliennes bilatérales ou des lésions de nécrose jusqu’à 30 % des cas (13, 18). De nombreuses études mettent en évidence la fréquence d’une insuffisance surrénalienne avec une réponse glucocorticoïde inappropriée au cours du sepsis, dont la fréquence dépend largement des seuils utilisés (13, 20, 24, 29, 30, 34-36). Cette réponse inappropriée de l’axe hypothalamo-hypophysaire et des glucocorticoïdes à l’inflammation est probablement attribuable à la conjugaison d’une insuffisance surrénalienne et d’une résistance périphérique aux glucocorticoïdes (fig. 2).

Fig. 2 – Activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien au cours d’un stress aigu. Les effets activateurs sont indiqués par les flèches continues, les effets inhibiteurs par les flèches en pointillés. Les cibles indiquent les mécanismes potentiels imputés dans le dysfonctionnement de l’axe au cours du sepsis, soit par insuffisance de production, soit par résistance périphérique aux glucocorticoïdes. ACTH : hormone adréno-corticotrope ; AVP : arginine vasopressine ; CBG : cortisol binding globulin ; CRH : corticotropin releasing hormone ; GRE : glucocorticoïd responsive element ; IFN-γ : interféron-γ ; IL : interleukine ; R : récepteur aux glucocorticoïdes ; SNA : système nerveux autonome ; Th1 : lymphocytes Th1 ; Th2 : lymphocytes Th2 ; TNF-α : tumor necrosis factor α.

Interférences avec l’axe corticotrope 311

Insuffisance surrénalienne Briegel et al. (37) en étudiant la fonction surrénalienne au cours du choc septique et après récupération chez 20 malades ont mis en évidence chez 13 d’entre eux une insuffisance surrénalienne résolutive après guérison du sepsis. Marik et al. retrouvent également chez 59 patients septiques une insuffisance surrénalienne primitive dans 25 % des cas et une défaillance de l’axe hypothalamo-hypophysaire dans 17 % des cas (35). Dans une étude regroupant 189 patients présentant des sepsis sévères, environ 10 % des patients présentaient une insuffisance surrénalienne absolue définie par une cortisolémie toujours inférieure à 20 µg/dl (30). Sur cette même cohorte, environ 50 % des patients présentaient une insuffisance surrénalienne relative avec une cortisolémie de base élevée, mais une réponse émoussée à la stimulation par ACTH. La présence d’une insuffisance surrénalienne est associée de façon significative à une surmortalité.

Résistance périphérique aux glucocorticoïdes La réponse inappropriée à l’inflammation peut être majorée par l’existence d’une résistance tissulaire aux glucocorticoïdes. Marik et al. (35) retrouvent chez 59 patients septiques une incidence de 19 % de résistance à l’ACTH. Plusieurs facteurs probablement intriqués peuvent être évoqués : – une diminution de l’accès du cortisol au site inflammatoire par déplétion en CBG ; – une modulation de la concentration locale en cortisol par une diminution du découplage du complexe CBP-cortisol au niveau tissulaire (activité antiélastase) ; – une diminution de l’affinité et du nombre de récepteurs aux glucocorticoïdes, mise en évidence après incubation de lymphocytes avec différentes cytokines ; – une augmentation de la conversion du cortisol en cortisone inactif par une augmentation de l’activité de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase type 2 stimulée par IL-2, IL-4 et IL-13.

Effet d’une corticothérapie substitutive dans le sepsis Effets anti-inflammatoires L’administration de faibles doses d’hydrocortisone chez des patients en choc septique (300 mg pendant cinq jours) s’accompagne d’une diminution de la température et de la fréquence cardiaque à laquelle était associée une diminution des marqueurs de l’inflammation (phopholipase A2 et protéine C

312 Sepsis sévère et choc septique

réactive), des taux circulants de cytokines pro-inflammatoires et des complexes solubles d’adhésions et une augmentation de cytokines anti-inflammatoires (16). Keh et al. (11) ont récemment étudié l’effet de l’hydrocortisone à faibles doses (240 mg/j IVSE après une dose de charge de 100 mg) chez 40 patients en choc septique et ont mis en évidence une diminution de la production de cytokines inflammatoires (IL-6 et IL-8) associée à une diminution de l’activation endothéliale et neutrophile. La production d’IL-10 et des récepteurs solubles au TNF-α (facteurs anti-inflammatoires) était également diminuée. À l’interruption du traitement, un effet rebond a été observé avec tous ces médiateurs.

Effets cardio-vasculaires Chez le volontaire sain, l’administration locale de LPS (endotoxine) s’accompagne d’une diminution de la réponse contractile à la noradrénaline. Lorsque les sujets sont préalablement traités par hydrocortisone, cet effet n’est plus observé après administration de LPS. L’administration simultanée ou immédiatement avant l’administration de LPS d’hydrocortisone prévient la survenue d’une hypotension artérielle, d’une augmentation de la fréquence cardiaque et des taux circulants d’adrénaline (38, 39). L’utilisation clinique d’une corticothérapie à des doses substitutives a permis de constater dans un certain nombre de cas de choc septique l’obtention d’une amélioration de l’hémodynamique et de la réponse aux vasopresseurs (16, 40-42). L’administration au cours du choc septique d’un bolus unique de 50 mg d’hydrocortisone permet d’observer une amélioration significative de la pression artérielle sous amines (43, 44). L’étude multicentrique de 300 patients en choc septique comparant les effets d’un traitement par hydrocortisone à doses substitutives (50 mg IV toutes les six heures) associée à la fludrocortisone contre placebo pendant sept jours a permis de mettre en évidence une diminution de la durée du choc et de l’utilisation des catécholamines chez les sujets traités non répondeurs au test de stimulation. Ces effets s’associaient à une amélioration significative de la survie chez les sujets traités (40). Keh et al. (11), étudiant en double aveugle les effets d’un traitement par hydrocortisone à faibles doses (240 mg/j IVSE après une dose de charge de 100 mg) chez 40 patients en choc septique, retrouvent également une amélioration des paramètres hémodynamiques chez les patients traités avec une diminution de la durée du choc et une récidive de la dépendance en catécholamines à l’arrêt brutal du traitement cortisonique. L’augmentation de la pression artérielle moyenne (PAM) s’accompagnait d’une augmentation des résistances systémiques et d’une réduction de l’index cardiaque et de la fréquence cardiaque suggérant un effet portant essentiellement sur le tonus vasculaire périphérique. Plusieurs mécanismes possibles de l’effet vasculaire des glucocorticoïdes au cours du sepsis ont été évoqués. L’inhibition de la production de NO,

Interférences avec l’axe corticotrope 313

substance vasodilatatrice, pourrait résulter d’une inhibition directe de la production de NO synthase inductible par les glucocorticoïdes (11). Les glucocorticoïdes pourraient être à l’origine d’une augmentation de l’expression des récepteurs adrénergiques, désensibilisés par l’augmentation des catécholamines circulantes par effet de rétrocontrôle négatif (45). Enfin, l’inhibition d’une stimulation directe de la guanylate cyclase ou d’une production locale de facteurs de l’inflammation pourrait également être impliquée.

Effets sur la survie Si les études sur la corticothérapie à doses pharmacologiques n’ont montré aucun bénéfice sur la survie des patients en sepsis sévère ou en choc septique, il existe actuellement des arguments en faveur d’une opothérapie à doses substitutives pendant au moins cinq jours chez les patients en choc septique. L’administration de 200 mg quotidien d’hydrocortisone chez 18 patients en choc septique s’accompagne d’une amélioration de leur taux de survie (90 % vs 13 %) (46). Dans une étude randomisée en double aveugle s’intéressant à 41 patients en choc septique, une amélioration significative de la survie chez les patients traités était observée à J28 (63 % vs. 32 %) (42). Enfin, sur la cohorte de 300 patients en choc septique suivie dans l’étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle comparant opothérapie substitutive versus placebo pendant sept jours, une amélioration significative de la survie à vingt-huit jours était observée chez les patients traités et se maintenait à la sortie de l’hôpital et à un an (40).

Perspectives thérapeutiques Du fait de sa participation à l’instabilité hémodynamique et à la pérennisation de l’inflammation, la présence d’une insuffisance surrénalienne absolue ou relative doit être recherchée chez les patients présentant un sepsis. La persistance d’une instabilité hémodynamique, d’une dépendance aux catécholamines malgré le contrôle de l’infection, la survenue d’hypoglycémie et d’une hyperéosinophilie sont autant de points d’appel qui doivent faire évoquer une insuffisance surrénalienne. Le dosage de la cortisolémie complété par une stimulation par 250 µg d’ACTH permettent d’évaluer la fonction surrénalienne avec mesure de la cortisolémie à trente et soixante minutes. Le dosage de la cortisolémie plasmatique permet dans un premier temps de distinguer des insuffisances surrénaliennes absolues chez les patients présentant des taux circulants < 15 µg/dl. Les patients présentant un taux > 15 µg/dl vont être distingués par leur réponse au synacthène, une augmentation < 9 µg/dl étant évocatrice d’insuffisance surrénalienne relative. Enfin, une réponse appropriée (> 9 µg/dl) chez des patients présentant une cortisolémie élevée

314 Sepsis sévère et choc septique

(> 34 µg/dl) associée à un tableau évocateur d’insuffisance surrénalienne doivent faire évoquer une résistance tissulaire aux glucocorticoïdes (fig. 3).

Fig. 3 – Conduite à tenir pour dépistage de l’insuffisance rénale au cours du sepsis.

La mise en évidence d’une insuffisance surrénalienne absolue ou relative plaide pour la mise en œuvre d’une opothérapie substitutive. Un traitement substitutif par hydrocortisone (à la dose de 200 à 300 mg/j) associé le cas échéant à de la 9 α-fludrocortisone (à la dose de 50 µg/dl) pourra être entrepris pour une durée de sept à onze jours afin d’améliorer l’hémodynamique et la réponse aux amines vasopressives en réduisant la durée du choc et en améliorant la survie à court et long terme (voir Annexe 1). Compte tenu de la fréquence des anomalies de la fonction surrénalienne et de l’axe hypothalamo-hypophysaire au cours du choc septique, une mise sous traitement d’emblée peut être envisagée en attendant les résultats biologiques qui permettront de décider de la poursuite ou non de l’hormonothérapie substitutive. L’amélioration du diagnostic d’insuffisance surrénalienne chez le patient en sepsis reste un challenge, la place des tests de stimulation à faibles doses d’ACTH (1 µg) et des méthodes d’exploration de l’intégrité de l’axe hypothalamo-hypophysaire (test à la métopirone, hypoglycémie provoquée) est à déterminer. Le dépistage et la prise en charge des insuffisances surrénaliennes au cours du sepsis sévère et du choc septique semblent donc destinés à devenir partie intégrante de l’arsenal thérapeutique du sepsis.

Interférences avec l’axe corticotrope 315

Références 1. Orth DN, Kovacs WJ, DeBold CR (1992) The Adrenal Cortex. In: Wilson JD, Foster DW (ed) Williams Textbook of Endocrinology, W. B. Saunders Company, Philadelphia. p 489-531 2. Almawi WY (2001) Molecular Mechanisms of Glucocorticoid Effects. Mod Asp Immunobiol 2(2): 78-82 3. Chrousos GP (1995) The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 332(20): 1351-62 4. Cavaillon JM (2000) Rôle des glucocorticoïdes dans la cascade inflammatoire. Réanim Urgences 9: 605-12 5. Tsigos C, Chrousos GP (2002) Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress. J Psychosom Res 53(4): 865-71 6. Marik PE, Zaloga GP (2002) Adrenal insufficiency in the critically ill: a new look at an old problem. Chest 122(5): 1784-96 7. Pilkis SJ, Granner DK (1992) Molecular physiology of the regulation of hepatic gluconeogenesis and glycolysis. Ann Rev Physiol 54: 885-909 8. Chrousos GP (2000) The Stress Response and Immune Function: Clinical Implications. The 1999 Novera H. Spector Lecture. In: Conti A, Maestroni JM, McCann SM, Sternberg EM, Lipton JM, Smith CC (ed) Neuroimmunomodulation. Perspectives at the New Millennium, Ann N Y Acad Sci, New York. p 38-67 9. Beishuizen A, Thijs LG, Haanen C, Vermes I (2001) Macrophage migration inhibitory factor and hypothalamo-pituitary-adrenal function during critical illness. J Clin Endocrinol Metab 86(6): 2811-6 10. Beishuizen A, Vermes I, Hylkema BS, Haanen C (1999) Relative eosinophilia and functional adrenal insufficiency in critically ill patients. Lancet 353(9165): 1675-6 11. Keh D, Boehnke T, Weber-Cartens S et al. (2003) Immunologic and hemodynamic effects of "low-dose" hydrocortisone in septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Am J Respir Crit Care Med 167(4): 512-20 12. Beishuizen A, Thijs LG (2003) Endotoxin and the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis. J Endotoxin Res 9(1): 3-24 13. Soni A, Pepper GM, Wyrwinski PM et al. (1995) Adrenal insufficiency occurring during septic shock: incidence, outcome, and relationship to peripheral cytokine levels. Am J Med 98(3):266-71 14. Franchimont D, Martens H, Hagelstein MT et al. (1999) Tumor necrosis factor alpha decreases, and interleukin-10 increases, the sensitivity of human monocytes to dexamethasone: potential regulation of the glucocorticoid receptor. J Clin Endocrinol Metab 84(8): 2834-9 15. Muller B, Peri G, Doni A et al. (2002) High circulating levels of the IL-1 type II decoy receptor in critically ill patients with sepsis: association of high decoy receptor levels with glucocorticoid administration. J Leukoc Biol 72(4):643-9 16. Briegel J, Kellermann W, Forst H et al. (1994) Low-dose hydrocortisone infusion attenuates the systemic inflammatory response syndrome. The Phospholipase A2 Study Group. Clin Investig 72(10): 782-7 17. Annane D, Bellissant E (2002) Impact des corticoïdes sur la réponse vasomotrice aux catécholamines dans le choc septique. Réanimation 11: 111-6 18. Lamberts SW, Bruining HA, de Jong FH (1997) Corticosteroid therapy in severe illness. N Engl J Med 337(18): 1285-92 19. Beishuizen A, Thijs LG, Vermes I (2001) Patterns of corticosteroid-binding globulin and the free cortisol index during septic shock and multitrauma. Intensive Care Med 27(10): 1584-91 20. Schroeder S, Wichers M, Klingmuller D et al. (2001) The hypothalamic-pituitary-adrenal axis of patients with severe sepsis: altered response to corticotropin-releasing hormone. Crit Care Med 29(2): 310-6

316 Sepsis sévère et choc septique

21. Mastorakos G, Chrousos GP, Weber JS (1993) Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. J Clin Endocrinol Metab 77(6): 1690-4 22. Streeten DH (1999) What test for hypothalamic-pituitary-adrenocortical insufficiency? Lancet 354(9174): 179-80 23. Jurney TH, Cockrell JL Jr, Lindberg JS et al. (1987) Spectrum of serum cortisol response to ACTH in ICU patients. Correlation with degree of illness and mortality. Chest 92(2): 292-5 24. Loisa P, Rinne T, Kaukinen S (2002) Adrenocortical function and multiple organ failure in severe sepsis. Acta Anaesthesiol Scand 46(2): 145-51 25. Span LF, Hermus AR, Bartelink AK et al. (1992) Adrenocortical function: an indicator of severity of disease and survival in chronic critically ill patients. Intensive Care Med 18(2): 93-6 26. Schein RM, Sprung CL, Marcial E et al. (1990) Plasma cortisol levels in patients with septic shock. Crit Care Med 18(3): 259-63 27. Rothwell PM, Lawler PG (1995) Prediction of outcome in intensive care patients using endocrine parameters. Crit Care Med 23(1): 78-83 28. Chernow B, Alexander HR, Smallridge RC et al. (1987) Hormonal responses to graded surgical stress. Arch Intern Med 147(7):1273-8 29. Rothwell PM, Udwadia ZF, Lawler PG (1991) Cortisol response to corticotropin and survival in septic shock. Lancet 337(8741): 582-3 30. Annane D, Sebille V, Troche G et al. (2000) A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. Jama 283(8): 1038-45 31. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group (1987) Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med 317(11):659-65 32. Bone RC, Fisher CJ, Jr., Clemmer TP et al. (1987) A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 317(11): 653-8 33. Cronin L, Cook DJ, Carlet J et al. (1995) Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 23(8): 1430-9 34. Annane D, Raphael JC, Gajdos P (1996) Are endogenous glucocorticoid levels adequate in septic shock? Intensive Care Med 22(7):711-2 35. Marik PE, Zaloga GP (2003) Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med 31(1):141-5 36. Moran JL, Chapman MJ, O'Fathartaigh MS et al. (1994) Hypocortisolaemia and adrenocortical responsiveness at onset of septic shock. Intensive Care Med 20(7): 489-95 37. Briegel J, Schelling G, Haller M et al. (1996) A comparison of the adrenocortical response during septic shock and after complete recovery. Intensive Care Med 22(9):894-9 38. Barber AE, Coyle SM, Marano MA et al. (1993) Glucocorticoid therapy alters hormonal and cytokine responses to endotoxin in man. J Immunol 150(5):1999-2006 39. Bhagat K, Collier J, Vallance P (1996) Local venous responses to endotoxin in humans. Circulation 94(3): 490-7 40. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. (2002) Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288(7): 862-71 41. Briegel J, Forst H, Haller M et al. (1999) Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 27(4): 723-32 42. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B et al. (1998) Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 26(4): 645-50 43. Bellissant E, Annane D (2000) Effect of hydrocortisone on phenylephrine--mean arterial pressure dose-response relationship in septic shock. Clin Pharmacol Ther 68(3):293-303

Interférences avec l’axe corticotrope 317

44. Annane D, Bellissant E, Sebille V et al. (1998) Impaired pressor sensitivity to noradrenaline in septic shock patients with and without impaired adrenal function reserve. Br J Clin Pharmacol 46(6): 589-97 45. Hotchkiss RS, Karl IE (2003) The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 348(2): 138-50 46. McKee JI, Finlay WE (1983) Cortisol replacement in severely stressed patients. Lancet 1(8322): 484

Hémofiltration et plasmaphérèse J. Matéo et D. Payen

L'hémofiltration continue et les techniques dérivées, regroupées sous le terme d'épuration extra-rénale continue, sont de plus en plus largement utilisées chez les patients de réanimation. L'hémofiltration continue s'est avérée une technique de suppléance de la fonction rénale fiable et simple d'utilisation permettant une épuration azotée, la correction de troubles électrolytiques et acido-basiques ainsi qu'un contrôle volémique, avec un maintien relativement stable de l'homéostasie du milieu intérieur (1, 2). Si la performance en terme d’épurateur est comparable à l’hémodialyse conventionnelle, le bénéfice de l’hémofiltration pourrait aussi concerner la modulation de la réponse inflammatoire par les modifications du profil des médiateurs et des cellules impliquées. La littérature à partir d’études expérimentales et d’observations cliniques sur l’hémofiltration continue rapporte des effets bénéfiques en termes d’oxygénation tissulaire, d’amélioration de la fonction cardiaque et d’échanges gazeux au cours de diverses pathologies d’origine inflammatoire (3-6). D’une technique de suppléance de la fonction rénale, l’utilisation de l’hémofiltration s’est développée comme moyen thérapeutique, capable de moduler la réponse de l'hôte en termes de médiateurs au cours des situations aiguës, comme l'insuffisance cardiaque grave et le sepsis sévère. Les résultats expérimentaux obtenus il y a dix ans ont entraîné le développement d’une recherche intensive sur le sujet. Les réserves et le manque de conclusion des études menées en clinique étaient attribués au manque d’homogénéité tant au niveau de la sélection des patients inclus (définition du sepsis sévère et du choc septique) que du choix des matériaux (hémofiltres) et des quantités de volume hémofiltrés. En outre, une meilleure connaissance de la physiopathologie du sepsis et une faible épuration non sélective (y compris pour les hauts volumes) des médiateurs de l’inflammation, remettent en question le rationnel de « purification sanguine », à la base de l’utilisation des techniques d’épuration extra-rénales comme thérapeutiques adjuvantes dans le choc septique. Les études cliniques sont le plus souvent rétrospectives, non randomisées, portant sur de faibles échantillons et ne comportent pas de groupe contrôle. La

320 Sepsis sévère et choc septique

multitude des médiateurs secondaires de l’inflammation étudiés, la diversité des modèles expérimentaux et les divers types d’hémofiltres utilisés rendent difficile l’interprétation des résultats obtenus. Par ailleurs, à l’échelon clinique, il existe une grande diversité d’expression du sepsis en fonction du site de l’infection, du type de germe, du stade d’évolution et surtout du terrain et de la co-morbidité du malade (7, 8). Si l’on rajoute à tous ces déterminants physiopathologiques l’inhomogénéité de prise en charge globale de ce type de patients dans les services de réanimation, on conçoit forcément les nombreux échecs, mais aussi les limites des études menées sur le traitement de l’état de choc septique par une technique de suppléance d’organe comme l’hémofiltration continue. De façon générale, au cours du sepsis sévère avec défaillance multiviscérale ou du choc septique, l'hémofiltration pourrait être efficace par plusieurs mécanismes théoriques comme : – l’adsorption des endotoxines et autres médiateurs de l’inflammation ; – l'élimination de cytokines et de médiateurs de l’inflammation ; – la modulation de l’activité des cellules de l’inflammation ; – l' amélioration des conditions circulatoires systémiques et régionales ; – le contrôle de la taille et de la composition des différents compartiments corporels ; – le maintien ou l'amélioration de l'état métabolique.

Hémofiltration et endotoxine Parmi les nouvelles thérapeutiques visant à réduire l'intensité de la réponse inflammatoire observée au cours des états infectieux sévères, plusieurs agents ou techniques susceptibles de bloquer les agents initiateurs et les médiateurs secondaires ont été étudiés (9). De nombreux travaux suggèrent que l'hémofiltration permette de réduire les taux d'endotoxine circulante et peut-être les concentrations de certains médiateurs au cours du choc septique. Les endotoxines des bacilles à Gram négatif sont des lipopolysaccharides situés sur la paroi externe de ces bactéries dont le poids moléculaire varie de 200 à 900 000 Daltons (10). La détection de l'endotoxine bactérienne est actuellement réalisée par le test de lyse de l'Amoebocyte de Limulus (LAL), test extrêmement fiable avec une très bonne sensibilité et spécificité (11). Plusieurs techniques de circulation extra-corporelle, comme la plasmaphérèse, les échanges plasmatiques et l'hémoperfusion sur résine de charbon ou polymyxine, ont démontré leur efficacité à réduire les taux d'endotoxine circulante (12). De nombreux auteurs rapportent que les membranes à haute perméabilité en polyacrilonitrile utilisées pour l'hémofiltration continue sont capables de filtrer et d'adsorber de l'endotoxine et surtout leurs fragments (11, 13).

Hémofiltration et plasmaphérèse 321

Urena et al. ont démontré in vitro, dans un système de dialyse en recirculation, un transfert d'endotoxine radio-marquée à l'Iode 125 du compartiment dialysat vers le compartiment sanguin (13). Ce transfert est significativement plus important avec les polymères de polyacrilonitrile qu'avec les membranes en cuprophane. De plus, une grande quantité de radioactivité est détectée sur les membranes très poreuses en polyacrilonitrile, avec formation d'une véritable seconde couche suggérant que l'endotoxine est adsorbée sur ces membranes. Laude-Sharp retrouve également un passage transmembranaire d'endotoxine marquée à l’hydrogène tritié et surtout une adsorption sur la membrane de 40 à 70 % de l'endotoxine initialement présente dans le dialysat (11). À partir de cette notion d'adsorption, Matéo et al. dans un modèle d'hémofiltration chez le lapin endotoxinique, retrouvent de très importantes concentrations d'endotoxine dans l'ultrafiltrat de membranes en PAN où le compartiment d'ultrafiltration a été clampé (14). Chez les patients en hémodialyse chronique, de nombreux rapports font état d'une stimulation permanente des monocytes circulants et de la production d'IL-1 en rapport avec le passage transmembranaire d'endotoxine à partir de dialysats contaminés (15). Oliver et al. ont démontré l'efficacité d'un système d'ultrafiltration en polysulfone pour réduire les contaminations bactériennes et endotoxiniques des bains de dialyse à base de bicarbonates fréquemment contaminés (16). Cependant, le passage d'endotoxine à travers les membranes d'hémodialyse fait l'objet d'un grand débat dans la littérature (17). En effet, le poids moléculaire de l'endotoxine excède en théorie la perméabilité des membranes, et seuls les fragments comprenant des sites actifs d'un poids compris entre 2 et 20 000 Daltons peuvent être filtrés (15). Il est démontré que le contact prolongé entre le sang et la membrane entraîne une hydrolyse du complexe lipopolysaccharidique en petits fragments réactifs et filtrables par des membranes de haute perméabilité (11). L'autre grande discussion repose sur la sensibilité des tests de détection de l'endotoxine (LAL test) dans la mesure où, pour les bas poids moléculaires et les petits fragments de LPS, la limite de sensibilité est atteinte avec cette technique.

Hémofiltration et médiateurs de l’inflammation La littérature est très abondante, démontrant que ces membranes à haute perméabilité sont toutes capables de filtrer et d'adsorber les cytokines, concourant à la baisse de leurs taux circulants (18-20). Cependant, elles stimulent notablement les cellules mononuclées, provoquant la sécrétion des cytokines (21). Chaque polymère a un comportement différent et chaque cytokine a une cinétique propre. Il est donc difficile de définir un effet global.

322 Sepsis sévère et choc septique

Il apparaît tout de même que : – l'adsorption et la filtration sont très marquées pour l'IL-1, et elles se produisent autant sur la face sanguine que sur la face dialysat de la membrane (22) ; – elle est maximale en cinq à dix minutes, et donc rapidement saturable. Ce phénomène, valable pour toutes les grosses molécules, entraîne une baisse de la filtration au cours du temps des molécules ultrafiltrables, ce d’autant que leur poids moléculaire est élevé ; – la filtration est plus marquée pour l’interleukine 1 (IL-1). En conséquence, l'épuration des cytokines par filtration, en particulier pour le TNF, va très rapidement être réduite par l'adsorption moléculaire sur la membrane, et la baisse du taux de filtration, au cours du temps, touche moins l’IL-1 que le TNF. Cette différence peut résulter du fait que le tumor necrosis factor (TNF) se présente essentiellement sous forme polymérique. Seules les membranes en cuprophane provoquent une augmentation globale du taux circulant de cytokines, du fait d'un plus faible pouvoir adsorbant et filtrant, mais ne sont pratiquement plus utilisées (23, 24). À l'évidence, le bénéfice potentiel de l'hémofiltration ne concerne pas seulement l'élimination de cytokines et de toxines, mais probablement d'autres médiateurs de la réaction inflammatoire. Les fractions du complément, bêtaendorphine, bradykinines et métabolites de l'acide arachidonique, peuvent être éliminés de la circulation au cours de l'hémofiltration. Les données in vitro sont assez nombreuses. En 1984, Hakim (25) met en évidence une augmentation franche des taux circulants de C3a au cours des séances d’hémodialyse avec des membranes en cuprophane. L’hypotension artérielle constatée est proportionnelle à l’activation complémentaire. L'activation du complément, par le biais d'une augmentation du C5a, participe aussi à la stimulation des cellules mononuclées, comme le montre l’équipe d’Herbelin (24). Ce phénomène semble moins marqué avec les membranes en polyacrylonitrile. Betz et al. (26) ont mis en évidence une activation monocytaire, plaquettaire et polynucléaire, indépendante du complément, avec libération de prostaglandines et de radicaux libres. En résumé, les membranes en polyamide et polysulfone activent la voie alterne du complément, entraînant la production de C5b et des anaphylatoxines C3a et C5a. Ces dernières entraînent une augmentation de l'adhésivité des polynucléaires et de la production de radicaux libres. Le caractère hydrophobe des membranes en polyacrilonitrile entraîne l'adsorption des produits de l'activation du complément, rendant compte d'une activation importante au niveau de l’hémofiltre, plus faible dans le sang. Comme pour les cytokines, l'élimination des médiateurs de l'inflammation est non sélective, comprenant aussi les agents anti-inflammatoires, modulateur essentiel au cours du sepsis sévère. En outre, la fraction « échangeable » par l’hémofiltre est modeste au regard des taux tissulaires, rendant compte du concept de tip of the iceberg. Seule la fraction plasmatique est échangeable, compensée rapidement par le transfert à partir des tissus. La baisse plasmatique des concentrations de ces médiateurs est donc faible ou absente.

Hémofiltration et plasmaphérèse 323

Hémofiltration et cellules de l’inflammation Du fait de l’élimination non spécifique des médiateurs de l’inflammation par l’hémofiltration, celle-ci pourrait jouer un rôle sur le phénotype cellulaire, comme la régulation de l’expression de protéines, l’activation des macrophages et des polynucléaires, la prolifération lymphocytaire (27). Dans une étude expérimentale Hoffmann et al. (28) retrouvent sur une culture de macrophage mise en présence d’ultrafiltrat de patient septique, une production de TNF supérieure à celle observée avec l’ultrafiltrat de patient non septique. De même, l’ultrafiltrat provenant de patient septique supprime la production d’IL-2 et d’IL-6 par les lymphocytes et bloque la prolifération lymphocytaire (28). Dans un modèle de péritonite chez le porc, DiScipio et son équipe ont retrouvé une modulation de l’état d’activation des polynucléaires au cours de l’hémofiltration. Après vingt-quatre heures d’hémofiltration artério-veineuse, ces auteurs constatent une diminution de la capacité de phagocytose des polynucléaires circulants, isolés à partir du sang total des animaux septiques. Les auteurs ne présentent pas les résultats du groupe d’animaux non septiques, non hémofiltrés. Le groupe septique hémofiltré présente une hyperactivation des polynucléaires à la phase aiguë du sepsis qui n’est pas retrouvée après l’hémofiltration. Dans ce modèle, l’hémofiltration semble réduire l’hyperactivation des polynucléaires et ce, dès la phase initiale de la réaction inflammatoire. Par contre, aucune différence en termes d’hémodynamique et d’oxygénation tissulaire n’a pu être mise en évidence entre les deux groupes d’animaux (29). Le contact sanguin avec le matériel étranger, constituant le circuit extracorporel et le polymère de la membrane, entraîne une réaction inflammatoire. De nombreux travaux ont permis le développement de matériaux bio-compatibles, limitant l’activation des macrophages et des polynucléaires au contact des membranes (30).

L'amélioration des conditions circulatoires systémiques et régionales C’est dans ce cadre pathologique de l’inflammation sévère que la recherche d’effets bénéfiques de l’hémofiltration sur l’hémodynamique et la fonction cardiaque a été le plus développée. Il existe une dysfonction myocardique au cours du choc septique en rapport avec la libération de médiateurs secondaires de l’inflammation (4, 31). Ces substances à action dépressive sur la fonction myocardique et sur la réactivité vasculaire ont des poids moléculaires qui permettent leur passage à travers les pores des membranes de haute perméabilité. En théorie, l’élimination de ces molécules par convection au cours de l’hémofiltration permet de réduire la dépression myocardique et l’hyporéactivité

324 Sepsis sévère et choc septique

vasculaire périphérique. Certains auteurs ont essayé d’établir une relation, issue de cette théorie, entre la quantité d’ultrafiltrat obtenue, l’élimination des médiateurs incriminés et l’amélioration hémodynamique observées au cours d’hémofiltration à haut débit d’ultrafiltrat (jusqu’à 100 l/j). À partir de cette hypothèse, certains auteurs ont évalué l’effet de haut volume d’ultrafiltrat au cours de l’hémofiltration pratiquée dans des modèles expérimentaux de choc septique.

Études expérimentales Cinq études expérimentales ont essayé d’évaluer les effets de l’hémofiltration sur les paramètres hémodynamiques et la survie des animaux dans des modèles de sepsis. Dans un modèle de choc endotoxinique chez le porc, Stein et al. démontrent les effets bénéfiques en termes de pression artérielle pulmonaire, résistances vasculaires périphériques et pression de remplissage dans le groupe hémofiltré comparé au groupe non hémofiltré (32). Chez ces animaux, le volume d'ultrafiltration était entièrement compensé, éliminant le rôle d’une modification de la balance liquidienne. L’eau pulmonaire extra-vasculaire n’augmente pas dans le groupe hémofiltré, contrairement au groupe contrôle. Ces résultats suggèrent que l'hémofiltration améliore la fonction cardiopulmonaire au cours du sepsis, mais ne permettent pas d’en expliquer le mécanisme. Staubach et al. utilisent un modèle de choc septique réalisé avec une perfusion continue de Salmonella abortus ou un groupe est hémofiltré (10). La consommation d'oxygène et la production de CO2 (calorimétrie indirecte), le transport en O2, la mécanique ventilatoire, le débit cardiaque et la pression artérielle sont moins altérés dans le groupe hémofiltré comparé au groupe contrôle. De plus, les taux des métabolites de l'acide arachidonique, thromboxane B2 et 6-keto-PGF1-alpha sont significativement plus bas au cours de l'hémofiltration. Néanmoins, il n'existe pas de différence entre les deux groupes en terme de mortalité. Gomez et al. envisagent l'hypothèse selon laquelle la dépression myocardique observée au cours du choc septique serait en rapport avec un « facteur dépresseur myocardique » circulant et potentiellement filtrable au cours de l’hémofiltration (5). Ces auteurs perfusent en continu à des chiens anesthésiés de l'Escherichia coli et mesurent les paramètres de fonction du ventricule gauche avant et après hémofiltration. À partir des courbes de relation pressionvolume du ventricule gauche, ils retrouvent que les chiens récupèrent après l'hémofiltration un état de fonction myocardique comparable à celui précédant l'injection de bactérie. Afin de confirmer l'activité de ce facteur dépresseur contenu dans le sérum septique, les auteurs utilisent des muscles trabéculaires de chiens non septiques pour tester le plasma concentré des chiens hémofiltrés

Hémofiltration et plasmaphérèse 325

et non hémofiltrés. Ils mesurent l'intensité de la contraction isométrique aux stimulations électriques et trouvent une dépression marquée, maximale quatre heures après le début du sepsis, réduite après deux heures d'hémofiltration. Il apparaît que, dans ce modèle expérimental, une substance circulante diminuant la contractilité ventriculaire gauche existerait, dont l’élimination par l’hémofiltration permettrait de reverser cette dysfonction cardiaque. La nature de cette substance éliminée par l'hémofiltration (filtration ou adsorption), reste indéterminée. Grootendorst et al. étudient sur l’évolution hémodynamique, l’effet d’une hémofiltration de quatre heures avec un ultrafiltrat de six litres par heure entièrement compensé, dans un modèle de choc endotoxinique, chez le porc (33). La pression artérielle moyenne (PAM), le débit cardiaque et la fraction d’éjection du ventricule droit sont améliorés par rapport au groupe contrôle, sans que les effets observés par Stein sur la circulation pulmonaire ne soient retrouvés. Lee et al. évaluent l’impact d’une hémofiltration artério-veineuse de six heures dans un modèle de septicémie mortelle à Staphylococcus aureus. Le résultat en terme de survie est démonstratif, avec une différence observée en fonction de la fraction filtrée (70 ± 3,8 vs 53 ± 10,2 heures) de respectivement 33,4 % et 5,5 % (34). L’ultrafiltrat des animaux hémofiltrés septiques ou non septiques était recueilli dans des conditions d’aseptie rigoureuses, puis réinjecté à des animaux sains. L’injection d’ultrafiltrat concentré provenant d’animaux septiques entraînait une mortalité forte des animaux sains. Ces études suggèrent que l’ultrafiltrat d’animaux septiques entraîne, in vitro ou ex vivo, une dépression marquée des préparations de muscles cardiaques isolés, similaire à ceux induits par l’endotoxine injectée à des animaux sains.

Études cliniques Honoré et al. ont effectué des hémofiltrations à haut volume et de courte durée, chez des malades en défaillance hémodynamique réfractaire, secondaire à un état de choc septique. Les patients ont été considérés comme répondeurs à l’hémofiltration, lorsque, après quelques heures, le débit cardiaque augmen– tait de plus de 50 %, la saturation veineuse en oxygène (SvO 2) de 25 %, et le pH devenait supérieur à 7,3 de façon concomitante à une baisse de moitié des doses de catécholamines. Par cette étude non randomisée, il semble qu’une initiation rapide de débits d’hémofiltration très élevés permette d’améliorer l’état hémodynamique et métabolique et la survie à vingt-huit jours des patients répondeurs. La « dose d’ultrafiltration », c’est-à-dire la quantité de volume traité rapporté au poids corporel, et le délai de mise en route de l’hémofiltration, apparaissent comme des éléments indépendants, associés à un meilleur pronostique (35). Ronco et al. ont étudié l’effet de la quantité de volume d’ultrafiltrat horaire (20, 30 et 45 ml/kg) chez 425 malades de réanimation en insuffisance rénale

326 Sepsis sévère et choc septique

aiguë, traités par hémofiltration continue. L’objectif primaire de cette étude prospective, randomisée, était la mortalité à quinze jours après l’arrêt de l’hémofiltration continue. L’objectif secondaire concernait la récupération de la fonction rénale et les complications survenant en cours de traitement. La survie est significativement supérieure dans les groupes à 35 et 45 ml/kg/h comparée au groupe hémofiltré à 20 ml/kg/h. Les trois groupes étaient comparables en termes de récupération de fonction rénale et d’incidence des complications. L’analyse du sous-groupe de patients septiques, démontre un bénéfice supérieur en terme de survie pour ces patients comparés à la population globale. Les auteurs recommandent un débit minimum de 35 ml/kg/h (2,5 l/h pour un patient de 70 kg) lors de l’application de la technique et soulignent l’effet bénéfique dans le groupe de patients septiques (36).

Le haut volume Cole et Bellomo (37) ont évalué chez des patients en état de choc septique l’effet d’une hémofiltration à 6 l/h pendant huit heures, comparé à un 1 l/h pendant la même période. Dans le groupe « haut débit », le recours aux catécholamines est significativement réduit par rapport au groupe « 1 l/h ». Dans une autre étude de Cole et al. (23, 38), l’hémofiltration continue instituée précocement à deux litres par heure de débit d’ultrafiltration dans le choc septique, n’entraîne ni diminution des concentrations de cytokines circulantes ni diminution du nombre de défaillance d’organes. 24 patients en état de choc septique, avec au moins deux défaillances d’organes, ont été traités précocement par une hémofiltration à haut débit (40 à 60 ml/kg) sur une durée minimale de quatre-vingt-seize heures. Dans cette étude prospective non contrôlée, une amélioration de l’hémodynamique avec réduction des besoins en catécholamines a été retrouvée. Une réduction de la mortalité de 70 à 46 % à vingt-huit jours a été retrouvée par rapport à une mortalité attendue sur la base de trois scores de gravité (SOFA, LODS, MODS) (39). En conclusion, si un grand nombre d’études expérimentales et cliniques ont été réalisées, très peu d’entre elles étaient contrôlées et randomisées. Aucune étude ne démontre sans réserve le bénéfice à utiliser l’hémofiltration selon diverses modalités techniques, dans le cadre du sepsis grave ou du choc septique. Cette technique reste donc très utile dans le cadre de la suppléance de la fonction rénale. Son rôle immuno-modulateur reste controversé. Le développement de systèmes à « cartouche » d’adsorption sélective, couplé à l’hémofiltration, semble plus porteur. Les recommandations récentes de la « Surviving sepsis campaign » indiquent l’hémofiltration veino-veineuse pour le traitement du sepsis sévère dans le cadre de l’épuration extra-rénale, pour l’obtention d’une meilleure tolérance hémodynamique avec un meilleur contrôle de la balance hydrique chez ces patients instables, en choc septique (40).

Hémofiltration et plasmaphérèse 327

Plasmaphérèse Nomenclature L’échange plasmatique est réalisé par centrifugation ou filtration (filtration plasmatique), le plasma du patient est éliminé et du plasma frais viro-inactivté (PVA) provenant de donneurs sains est administré au patient volume à volume. La plasmaphérèse est réalisée en continu à travers des membranes perméable au plasma sur un circuit veino-veineux en général ; le plasma est substitué progressivement par du PVA dilué dans de l’albumine humaine, des colloïdes et un soluté contenant des électrolytes. La plasmaphérèse nécessite une anticoagulation efficace. Bien que la plasmaphérèse ait démontré son efficacité en tant que moyen thérapeutique dans de nombreuses pathologies neurologiques et dysimmunitaires, son rationnel d’utilisation chez les patients présentant un sepsis ou un choc septique n’est pas clairement établi et reste très controversé. Cette technique permet l’élimination de tous les médiateurs de l’inflammation contenus dans le plasma, par définition. Au plan méthodologique, il n’y a pas actuellement de recommandation technique, en termes de matériel, de procédure, de durée et de fréquence de séance, ainsi que de « dose ». Le moment opportun dans l’évolution du sepsis n’est pas non plus précisé, ainsi que les critères de jugement de l’efficacité. Il est donc urgent, pour évaluer la technique, que les utilisateurs aient une bonne pratique et que les standards de fonctionnement soient précisés.

Rationnel d’utilisation des techniques de séparation du plasma dans le sepsis sévère La « détoxification sanguine » est la théorie « toxicologique » du choc septique et des défaillances multiviscérales impliquant des molécules nombreuses, diverses et pas toujours identifiées, qui reproduisent, lorsqu’elles sont injectées à l’animal ou à l’homme, un état de choc septique. Dans le cadre de la plasmaphérèse, l’élimination des médiateurs humoraux pro- et anti-inflammatoires et des endotoxines est en théorie au moins beaucoup plus importante qu’au cours de l’hémofiltration (41). De manière plus ciblée, l’échange plasmatique s’est avéré très efficace dans la micro-angiopathie thrombotique et le purpura thrombotique et thrombopénique (PTT) survenant au décours des défaillances multiviscérales induites par le sepsis et le choc septique. Les médiateurs impliqués dans la genèse des microthrombi sont parfaitement identifiés (facteur von Willebrand (vWF), PAI-1, anticorps anti-enzyme de clivage du vWF) (42). L’échange plasmatique permet d’éliminer ces « facteurs toxiques », et la substitution par du plasma de patients sains apporte les « bons » facteurs (enzyme de clivage du vWF) (43). Ces données permettent de poser les indications de plasmaphérèse ou d’échange

328 Sepsis sévère et choc septique

plasmatique dans certains cadres pathologiques (PTT, pemphigus…) avec des objectifs précis, une durée de procédure et de traitement claire. En dehors du cadre de la micro-angiopathie thrombotique du sepsis, l’efficacité des techniques d’épuration plasmatique est moins évidente dans le traitement du sepsis sévère ou du choc septique avec activation de la coagulation et/ou thrombopénie. Les travaux russes et japonais rapportent de très nombreux cas cliniques et des petites séries rétrospectives de patients ayant bénéficié de ces thérapeutiques. Chez l’homme, de nombreuses observations suggèrent un effet bénéfique des échanges plasmatiques au cours de choc septique réfractaire, secondaire à des infections par le méningoque et les streptococoques (44).

Études expérimentales Deux études expérimentales retrouvent une amélioration de la survie des animaux dans un modèle de choc septique endotoxinique traité par échange plasmatique. À noter que l’échange plasmatique était couplé à une adsorption sur de la polymixine dans le modèle chez le rat (45, 46). Natanson et al. ont testé l’effet d’un échange plasmatique pratiqué six heures après l’induction d’un choc septique d’origine péritonéale à Escherichia coli chez le chien. Dans cette étude, la mortalité des animaux est nettement supérieure dans le groupe « échange plasmatique ». Dans ce modèle « non réanimé », les animaux ne recevaient ni remplissage vasculaire ni catécholamines pour compenser l’hypotension profonde induite par la technique d’échange plasmatique et l’hypocalcémie n’était pas corrigée (47).

Études cliniques Van Deuren et al. rapportent une amélioration de la survie chez 15 patients présentant un Purpura fulminans traité par échange plasmatique, comparé à une série historique de sujets traités conventionnellement (48). Dans une étude rétrospective, Stegmayr a inclus 76 patients consécutifs sur dix-huit ans présentant plusieurs défaillances d’organes et notamment une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), dont l’étiologie était septique dans 88 % des cas. Le traitement par échange plasmatique (déplétion plasmatique de 30-35 ml/kg par séance), selon une technique de centrifugation comportant en médiane deux séances, était institué après optimisation de la thérapeutique et interrompu lors de la stabilisation hémodynamique et de la disparition de la CIVD. Les auteurs rapportent un taux de survie exceptionnel de 80 % dans ce groupe, alors que, dans le groupe contrôle historique de gravité comparable, la survie était inférieure à 20 % (49).

Hémofiltration et plasmaphérèse 329

Deux études prospectives randomisées, dont une est multicentrique, ont testé l’effet sur la mortalité à vingt-huit jours de la plasmaphérèse au cours du choc septique chez l’homme. L’étude de Reeves ne retrouve aucune différence significative de mortalité, et surtout pas de variation significative des taux de protéines de l’inflammation et des cytokines pro-inflammatoires mesurées (50). Par contre, l’équipe russe et norvégienne retrouve une tendance favorable dans le groupe plasmaphérèse 33 % versus 53 % de mortalité à vingt-huit jours sans différence significative en raison d’un réajustement sur l’âge des patients (groupe contrôle plus âgé) (51). Dans ces deux études récentes, l’application de la plasmaphérèse est très précoce par rapport à la survenue des défaillances secondaires au sepsis, et le bénéfice en terme de mortalité est bien meilleur pour le sous-groupe de patients présentant un sepsis d’origine abdominal à bacille Gram négatif. Il est intéressant de souligner le faible nombre de complications inhérentes à la technique survenant au cours du protocole, témoignant de l’expertise des équipes. L’anti-coagulation était efficace dans le groupe plasmaphérèse. Ataman et al. rapportent une série rétrospective de patients en état de choc réfractaire sous fortes doses de noradrénaline et traités par plasmaphérèse. Aucun effet sur l’évolution n’est observé après une plasmaphérèse avec un échange plasmatique d’environ 2 litres et correspondant à 10 unités de PFC, dont le coût est évalué à 1 000 euros (52). Aucun argument ne justifie donc actuellement la plasmaphérèse dans le choc septique. L’évaluation de son efficacité dans des indications plus ciblées, et notamment lorsque les processus auto-immuns ou toxiniques sont au premier plan, devrait permettre de poser les bonnes indications. Bien que les résultats soient encourageants, la mise en place d’une telle technique, la quantité importante de produits sanguins transfusés, requièrent des niveaux de preuves d’efficacité plus élevés, compte tenu du coût.

Couplage plasmafiltration et adsorption De nouvelles techniques dans le domaine de l’épuration extra-rénale sont actuellement en développement, basées sur la régénération de haut volume d’ultrafiltrat après passage sur des résines réalisant l’adsorption des médiateurs de l’inflammation en excès (53). Afin d’améliorer la performance des échangeurs plasmatiques, l’association à une colonne d’adsorption permet de retraiter le plasma filtré et de le restituer au patient. L’utilisation de résines hydrophobes permet une adsorption non sélective de certains médiateurs et de l’endotoxine bactérienne. Son efficacité est démontrée expérimentalement et deux études cliniques récentes rapportent des résultats très encourageants (54). Dans une étude prospective en intention de traiter, sans groupe contrôle, les patients en état de choc septique étaient placés en séances de plasmafiltrationadsorption (dix heures par séance, dix séances en médiane par patient). Les

330 Sepsis sévère et choc septique

auteurs ont évalué le bénéfice en termes d’hémodynamique et d’intensité de la réaction inflammatoire en comparant ces paramètres avant et après traitement. Une amélioration significative des paramètres hémodynamiques systémiques, ainsi qu’une diminution des doses de noradrénaline associée à une baisse de la protéine C réactive (CRP), étaient observées. Par ailleurs, les taux de survie sont impressionnants ; 90 % à vingt-huit jours et 70 % à trois mois (55). L’étude de Ronco évalue l’effet d’un couplage plasmafiltration et adsorption chez des patients en état de choc septique, comparé à un groupe de patients en hémodiafiltration continue veino-veineuse (CVVHD). Après dix heures de séances de l’une ou de l’autre technique, les auteurs observent une amélioration significative de la pression artérielle et une diminution des doses de noradrénaline dans le groupe plasmafiltration + adsorption, et non pas dans le groupe CVVHD. L’intensité de la réaction inflammatoire a été testée par la capacité des polynucléaires (sang total) à produire du TNFα après stimulation par le lipopolysaccharide (LPS). La dépression de la production de TNF par les leucocytes stimulés in vitro par le LPS est significativement atténuée après passage sur la résine (56). Un effet significatif sur la modulation de la réaction inflammatoire par restauration de la réponse des leucocytes au LPS est mis en évidence dans cette étude et relance le débat d’un rôle potentiel d’une purification sanguine comme traitement adjuvant du choc septique.

Contrôle de la taille et de la composition des différents compartiments corporels Une solution potentielle consiste, à défaut de maîtriser la production de cytokines ou d’augmenter leur élimination, à optimiser l’hémodynamique, l’état d’hydratation et l’équilibre acido-basique. Ce concept de « restauration de l’homéostasie » apparaît de plus en plus comme l’un des avantages potentiels des techniques d’hémofiltration continue au cours du sepsis. En effet, il existe au cours du choc septique une fuite capillaire, avec une redistribution de l’eau entre les secteurs extra- et intravasculaires. La déplétion hydrique lente et progressive réalisée par l’hémofiltration est, en général, bien tolérée au plan hémodynamique, permettant d'obtenir un niveau volémique satisfaisant dans des délais relativement courts. Plus efficace et contrôlable que les diurétiques pour l’élimination de l’eau, l’hémofiltration permet un meilleur contrôle de la balance hydrique et une limitation de l’œdème intra- et extracellulaire (57). Dès lors, et bien que ce ne soit pas démontré, la réduction de l’œdème dans les organes est probablement à l’origine des effets bénéfiques en termes d’oxygénation et d’amélioration des fonctions de ces organes.

Hémofiltration et plasmaphérèse 331

Maintien ou l'amélioration de l'état métabolique L'induction d'un contrôle thermique modulable, la possibilité d'assurer un apport nutritionnel adapté, la ré-équilibration en substrats métaboliques, permettent une meilleure gestion des apports nutritionnels, des apports de liquides incompressibles et le maintien d’une stabilité hémodynamique, concourant à réaliser des conditions favorisant la récupération des défaillances d’organes (58-61). Enfin, dans le contrôle de l’homéostasie, la correction de l’acidose et des troubles électrolytiques, ainsi que l’élimination des métabolites « toxiques », permettraient de mettre les cellules dans les « meilleures conditions de récupération ».

Conclusion Bien que l’hémofiltration n’ait pas démontré son efficacité thérapeutique au cours du sepsis dans le cadre des essais multicentriques, elle reste une technique d’épuration extra-rénale de choix dans l’insuffisance rénale aiguë, compliquant le sepsis sévère et/ou le choc septique. Son bénéfice en terme de suppléance de la fonction rénale est bien démontré. Son bénéfice en terme de thérapeutique « physiopathologique » dans le sepsis sévère et dans le choc septique reste à démontrer. De nouvelles techniques basées sur la régénération de haut volume d’ultrafiltrat, après passage sur des résines adsorbantes des médiateurs, sont actuellement en développement. Des résultats encourageants ont été montrés avec la CPFA (coupled plasma filtration adsorption). Son application est réalisable avec un coût financier raisonnable. Ces techniques permettent la pratique d’hémofiltration à très haut débit, et de couplage plasmafiltration et adsorption, qui constituent un espoir pour améliorer le pronostic du sepsis sévère et du choc septique.

Références 1. Kramer P et al. (1977) Arteriovenous haemofiltration: a new and simple method for treatment of over-hydrated patients resistant to diuretics]. Klin Wochensch 55(22): 1121-2 2. Ronco C, Bellomo R (1996) Basic mechanisms and definitions for continuous renal replacement therapies. Int J Artif Organs 19(2): 95-9 3. Grootendorst AF (1994) The potential role of hemofiltration in the treatment of patients with septic shock and multiple organ dysfunction syndrome. Adv Ren Replace Ther 1(2): 176-84 4. Journois D et al. (1994) Hemofiltration during cardiopulmonary bypass in pediatric cardiac surgery. Effects on hemostasis, cytokines, and complement components. Anesthesiology 81(5): 1181-9 (discussion 26A-7A)

332 Sepsis sévère et choc septique

5. Gomez A et al. (1990) Hemofiltration reverses left ventricular dysfunction during sepsis in dogs. Anesthesiology 73(4): 671-85 6. Hoffmann JN et al. (1999) Hemofiltrate from patients with severe sepsis and depressed left ventricular contractility contains cardiotoxic compounds. Shock 12(3): 174-80 7. Hotchkiss RS, Karl IE (2003) The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 348(2): 138-50 8. Mira JP et al. (1999) Association of TNF2, a TNF-alpha promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study. JAMA 282 (6): 561-8 9. Natanson C et al. (1994) Selected treatment strategies for septic shock based on proposed mechanisms of pathogenesis. Ann Intern Med 120(9): 771-83 10. Staubach KH et al. (1989) Can hemofiltration increase survival time in acute endotoxemia-a porcine shock model. Prog Clin Biol Res 308: 821-6 11. Laude-Sharp M et al. (1990) Dissociation between the interleukin 1-inducing capacity and Limulus reactivity of lipopolysaccharides from Gram-negative bacteria. Cytokine 2(4): 253-8 12. Cheadle WG et al. (1991) Endotoxin filtration and immune stimulation improve survival from Gram-negative sepsis. Surgery 110(4): 785-91 (discussion 791-2) 13. Urena P et al. (1989) In vitro studies of endotoxin transfer across cellulosic and noncellulosic dialysis membranes. I. Radiolabeled endotoxin. Contrib Nephrol 74: 71-8 14. Mateo J et al. (1993) Endotoxin adsorption onto hemofiltration membranes improves hemodynamics in rabbit septic shock. Am Rev Respir Dis 147: A98 15. Passavanti G et al. (1989) The permeability of dialytic membranes to endotoxins: clinical and experimental findings. Int J Artif Organs 12(8): 505-8 16. Oliver JC et al. (1992) Bacteria and endotoxin removal from bicarbonate dialysis fluids for use in conventional, high-efficiency, and high-flux hemodialysis. Artif Organs 16(2): 141-5 17. Vanholder R et al. (1992) Endotoxin transfer through dialysis membranes: small- versus large-pore membranes. Nephrol Dial Transplant 7(4): 333-9 18. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C (2001), Extracorporeal blood purification therapy for sepsis and systemic inflammation: its biological rationale. Contrib Nephrol 132: 367-74 19. Bellomo RP, Tipping P, Boyce N (1991) Tumor necrosis factor clearances during venovenous hemodiafiltration in the critically ill. ASAIO Trans 37(3): M322-3 20. Bellomo RP, Tipping P, Boyce N (1993), Continuous veno-venous hemofiltration with dialysis removes cytokines from the circulation of septic patients. Crit Care Med 21(4): 522-6 21. Lonnemann G et al. (1988) Studies on the ability of hemodialysis membranes to induce, bind, and clear human interleukin-1. J Lab Clin Med 112(1): 76-86 22. Barrera P et al. (1992) Removal of interleukin-1 beta and tumor necrosis factor from human plasma by in vitro dialysis with polyacrylonitrile membranes. Lymphokine Cytokine Res 11(2): 99-104 23. Cole L et al. (2004) Cytokine removal during continuous renal replacement therapy: an ex vivo comparison of convection and diffusion. Int J Artif Organs 27(5): 388-97 24. Herbelin A et al. (1992) Induction of cytokines by dialysis membranes in normal whole blood: a new in vitro assay for evaluating membrane biocompatibility. Blood Purif 10(1): 40-52 25. Hakim RM et al. (1984) Complement activation and hypersensitivity reactions to dialysis membranes. N Engl J Med 311(14): 878-82 26. Betz M et al. (1988) Cuprammonium membranes stimulate interleukin 1 release and arachidonic acid metabolism in monocytes in the absence of complement. Kidney Int 34(1): 67-73 27. Inthorn D, Hoffmann JN (1996), Elimination of inflammatory mediators by hemofiltration. Int J Artif Organs 19(2): 124-6 28. Hoffmann JN et al. (1995) Hemofiltration in human sepsis: evidence for elimination of immunomodulatory substances. Kidney Int 48(5): 1563-70

Hémofiltration et plasmaphérèse 333

29. DiScipio AW, Burchard KW (1997), Continuous arteriovenous hemofiltration attenuates polymorphonuclear leukocyte phagocytosis in porcine intra-abdominal sepsis. Am J Surg 173(3): p. 174-80 30. Schiffl H et al. (1994) Biocompatible membranes in acute renal failure: prospective casecontrolled study. Lancet 344(8922): 570-2 31. Parrillo JE et al. (1985) A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock. Septic shock patients with a reduced ejection fraction have a circulating factor that depresses in vitro myocardial cell performance. J Clin Invest 76(4):1539-53 32. Stein B et al. (1990) Influence of continuous haemofiltration on haemodynamics and central blood volume in experimental endotoxic shock. Intensive Care Med 16(8): 494-9 33. Grootendorst AF et al. (1992) High volume hemofiltration improves right ventricular function in endotoxin-induced shock in the pig. Intensive Care Med 18(4): 235-40 34. Lee PA et al. (1993) Continuous arteriovenous hemofiltration therapy for Staphylococcus aureus-induced septicemia in immature swine. Crit Care Med 21(6): 914-24 35. Honore PM et al. (2000) Prospective evaluation of short-term, high-volume isovolemic hemofiltration on the hemodynamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock. Crit Care Med 28(11): 3581-7 36. Ronco C et al. (2000) Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet 356(9223): 26-30 37. Cole L et al. (2002) A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med 30(1): 100-6 38. Cole L et al. (2001) High-volume haemofiltration in human septic shock. Intensive Care Med 27(6): 978-86 39. Joannes-Boyau O et al. (2004) Impact of high volume hemofiltration on hemodynamic disturbance and outcome during septic shock. Asaio J 50(1): 102-9 40. Dellinger RP et al. (2004) Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 30(4): 536-55. Epub 2004 Mar 03 41. Tetta C et al. (2002) Endotoxin and cytokine removal in sepsis. Ther Apher 6(2): 109-15 42. Grooteman MP, Groeneveld AB (2000) A role for plasma removal during sepsis? Intensive Care Med 26(5): 493-5 43. Carcillo JA,Kellum JA (2002), Is there a role for plasmapheresis/plasma exchange therapy in septic shock, MODS, and thrombocytopenia-associated multiple organ failure? We still do not know-but perhaps we are closer. Intensive Care Med 28(10): 1373-5. Epub 2002 Aug 08 44. Hoeper MM et al. (2001) Plasmapheresis in streptococcal toxic shock syndrome. Crit Care Med 29(12): 2399 45. Cohen J et al. (1987) Protection from endotoxemia: a rat model of plasmapheresis and specific adsorption with polymyxin B. J Infect Dis 155(4): 690-5 46. Muraji T et al. (1986) Plasma exchange therapy for endotoxin shock in puppies. J Pediatr Surg 21(12): 1092-5 47. Natanson C et al. (1993) Plasma exchange does not improve survival in a canine model of human septic shock. Transfusion 33(3): 243-8 48. van Deuren M et al. (1992) Plasma and whole blood exchange in meningococcal sepsis. Clin Infect Dis 15(3): 424-30 49. Stegmayr BG et al. (2003) Plasma exchange as rescue therapy in multiple organ failure including acute renal failure. Crit Care Med 31(6): 1730-6 50. Reeves JH et al. (1999) Continuous plasmafiltration in sepsis syndrome. Plasmafiltration in Sepsis Study Group. Crit Care Med 27(10): 2096-104 51. Busund R et al. (2002) Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock: a prospective, randomised, controlled trial. Intensive Care Med 28(10): 1434-9. Epub 2002 Jul 23 52. Ataman K et al. (2002) Short-term cardiovascular effects of plasmapheresis in norepinephrine-refractory septic shock. Intensive Care Med 28(8): 1164-7. Epub 2002 Jul 05

334 Sepsis sévère et choc septique

53. Tetta C et al. (1998) Removal of cytokines and activated complement components in an experimental model of continuous plasma filtration coupled with sorbent adsorption. Nephrol Dial Transplant 13(6): 1458-64 54. Ronco C et al. (2003) Coupled plasma filtration adsorption: rationale, technical development and early clinical experience. Blood Purif 21(6): 409-16 55. Formica M et al. (2003) Hemodynamic response to coupled plasmafiltration-adsorption in human septic shock. Intensive Care Med 29(5): 703-8. Epub 2003 Mar 29 56. Ronco C et al. (2002) A pilot study of coupled plasma filtration with adsorption in septic shock. Crit Care Med 30(6): 1250-5 57. Alsous F et al. (2000) Negative fluid balance predicts survival in patients with septic shock: a retrospective pilot study. Chest 117(6): 1749-54 58. Matamis D et al. (1994) Influence of continuous haemofiltration-related hypothermia on haemodynamic variables and gas exchange in septic patients. Intensive Care Med 20(6): 431-6 59. Clark WR et al. (1994) A comparison of metabolic control by continuous and intermittent therapies in acute renal failure. J Am Soc Nephrol 4(7): 1413-20 60. Druml W (1995) Nonrenal indications for continuous hemofiltration therapy in patients with normal renal function? Contrib Nephrol 116: 121-9 61. Druml W (1996) Impact of continuous renal replacement therapies on metabolism. Int J Artif Organs 19(2): 118-20. Write to the Help Desk NCBI | NLM | NIH Department of Health & Human Services Privacy Statement | Freedom of Information Act | Disclaimer.

Annexe Recommandations pour la prise en charge du sepsis sévère et du choc septique

Survivre au sepsis (Surviving Sepsis Campaign) C. Martin, F. Garnier et B. Vallet

Le 2 octobre 2002, est publiée lors du congrès de l’European Society of Intensive Care Medicine la « Déclaration de Barcelone ». En substance, cette déclaration rappelle le mauvais pronostic des états septiques graves et conclut que la prise en charge des patients pourrait être améliorée. L’objectif est de réduire de 25 % en cinq ans la mortalité du sepsis sévère et du choc septique. Après cette première phase de prise de conscience, une deuxième phase a suivi (2004), permettant d’établir des recommandations, fondées sur les principes de la médecine factuelle (voir ci-dessous). Une troisième phase (2004-2005) consiste à introduire dans les protocoles des unités de soins intensifs et des services d’urgence les recommandations sélectionnées. Toute cette procédure porte le nom de « Surviving Sepsis Campaign » que nous avons traduit par « Survivre au sepsis ». Les documents de référence (textes long et court) n’existant pas en français, une traduction du texte court est proposée dans cet article. Le texte long a été publié par RP. Dellinger, JM. Carlet, H. Masur et al. Surviving Sepsis Campaign : guidelines for management of severe sepsis and septic shock Care Med 2004, 30, 536-55. Le texte court, ici présenté, n’apporte pas le rationnel et les appendices contenus dans la publication originale. De plus amples informations figurent sur le site www.survivingsepsis.org. Les parties imprimées en italique indiquent les objectifs prioritaires choisis pour une implémentation rapide (année 2005) dans les pratiques cliniques (« Change package » de l’Institute of Healthcare Improvement, www.IHI.org). Les recommandations de ce document sont approuvées par les sociétés savantes ci-dessous : American Association of Critical-Care Nurses

336 Sepsis sévère et choc septique

Amercian College of Chest Physicians American College of Emergency Physicians American Thoracic Society Australian and New Zealand Intensive Care Society European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases European Society of Intensive Care Medicine European Respiratory Society Infectious Disease Society of America International Sepsis Forum Society of Critical Care Medicine Surgical infection Society

Réanimation initiale Débuter immédiatement la réanimation des patients présentant une hypotension ou une augmentation de la lactatémie. Objectifs de la réanimation : – pression veineuse centrale : 8-12 mmHg ; – pression artérielle moyenne > 65 mmHg ; – débit urinaire > 0,5 ml/kg par heure ; – saturation veineuse centrale en oxygène (SvcO2) > 70 %. Si la SvcO2 reste inférieure à 70 % avec une PVC entre 8 et 12 mmHg, il est nécessaire de transfuser des globules rouges afin d’obtenir un hématocrite > 30 % et ou d’administrer de la dobutamine jusqu’à une dose maximale de 20 µg/kg par minute. Grade B.

Diagnostic Avant de débuter l’antibiothérapie, au moins deux hémocultures doivent être réalisées : une en percutanée et une sur chaque abord vasculaire en place depuis plus de 48 heures. Des prélèvements microbiologiques des autres sites doivent être réalisés en fonction du tableau clinique. Grade B.

Antibiothérapie L’antibiothérapie intraveineuse doit être débutée dans l’heure qui suit le diagnostic de sepsis sévère ou de choc septique. Grade E. Administrer un ou plusieurs médicaments actifs sur les agents fongiques ou bactériens suspectés. Prendre en compte la sensibilité aux agents anti-infectieux

Annexe 337

en fonction de l’origine communautaire ou hospitalière de l’infection. Grade D. L’antibiothérapie doit être réévaluée entre la 48e et la 72e heure suivant le début du traitement, l’objectif étant d’utiliser un antibiotique à spectre plus étroit. Grade E. Une association d’antibiotique doit être envisagée chez les patients neutropéniques et chez les patients infectés par Pseudomonas æruginosa. Grade E. L’antibiothérapie doit être stoppée immédiatement si l’état de choc n’est pas d’origine infectieuse. Grade E.

Contrôle du foyer infectieux Évaluer le patient afin de rechercher un foyer infectieux accessible à un drainage percutané ou à un traitement chirurgical. Grade E. Choisir un moyen de traiter le foyer infectieux qui soit le moins délabrant possible tout en étant efficace. Grade E. Instituer les mesures de contrôle du foyer infectieux dès que celui-ci est identifié. Retirer les dispositifs d’accès intraveineux qui peuvent être potentiellement infectés dès que d’autres voies veineuses ont été mises en place. Grade E.

Correction du déficit volémique Voir les recommandations concernant la réanimation initiale. Utiliser des cristalloïdes ou des colloïdes. Grade C. Réaliser chez les patients suspects d’avoir une perfusion tissulaire inadéquate une expansion volémique par 500-100 ml de cristalloïde ou 300-500 ml de colloïde toutes les 30 minutes. Répéter cette expansion volémique tant que la pression sanguine et la diurèse n’ont pas augmenté et en l’absence de signes de surcharge volémique intravasculaire. Grade E.

Traitement vasopresseur Le traitement vasopresseur doit être débuté lorsque l’expansion volémique n’a pas permis la restauration d’une pression sanguine et d’une perfusion d’organe adéquate ou transitoirement en attendant que l’expansion volémique soit complétée, si elle suffit à corriger les anomalies de la pression artérielle. Grade E.

338 Sepsis sévère et choc septique

La noradrénaline ou la dopamine peuvent être utilisées comme médicament vasopresseur. Leur administration est réalisée par un cathéter introduit dans une voie veineuse profonde. Grade B. Ne pas utiliser de faible dose de dopamine pour la protection rénale. Grade B. Placer, dès que possible, un cathéter artériel chez les patients nécessitant un agent vasopresseur. Grade E. Envisager un traitement par vasopressine chez les patients qui présentent un choc réfractaire à l’expansion volémique et aux fortes doses de vasopresseur. La vasopressine n’est pas recommandée en première intention en remplacement de la noradrénaline ou de la dopamine. Administrer la vasopressine à une dose de 0,01 à 0,04 unité/minute. (Rajout au texte original en raison de la non-disponibilité de la vasopressine en France au début de l’année 2005 : la terlipressine (Glypressine®) peut être utilisée à la place de la vasopressine en injectant 1 mg en bolus IV direct pour les sujets de 50 à 70 kg, 1,5 mg pour les sujets de 70 à 90 kg, et 2 mg pour les sujets de plus de 90 kg. A priori la dose peut être répétée après 4 à 6 heures). Grade E.

Traitement inotrope Envisager l’utilisation de dobutamine chez les patients qui présentent un bas débit cardiaque malgré l'expansion volémique. Le traitement vasopresseur doit permettre de maintenir une PAM supérieure à 65 mmHg. Ne pas augmenter artificiellement l'index cardiaque afin de maintenir un niveau supra-normal de transport en oxygène. Grade E.

Corticoïdes Traiter les patients qui requièrent un traitement vasopresseur malgré l'expansion volémique par hémisucinate d'hydrocortisone : 200 à 300 mg par jour pendant 7 jours en 3 ou 4 injections ou en perfusion continue. Grade C. En option : – réaliser un test de stimulation des surrénales par du Synacthène® (250 γ), arrêter l’opothérapie substitutive chez les patients qui ne présentent pas d’insuffisance surrénale (augmentation du cortisol > 90 µg/l) ; – diminuer les doses lors de la guérison du choc septique ; – diminuer progressivement les doses de corticoïde à la fin du traitement ; – ajouter de la fludrocortisone (50 µg per os par jour). Grade E. Ne pas utiliser une dose de corticoïdes supérieure à 300 mg par jour pour traiter le choc septique. Grade A.

Annexe 339

Ne pas utiliser les corticoïdes pour traiter un sepsis sans choc septique (en l’absence d’antécédent d’insuffisance surrénale ou de traitement antérieur par corticoïde). Grade E.

Protéine C recombinée (Xigris®) La protéine C activée est recommandée chez les patients présentant un haut risque de décès (deux défaillances d'organes ou plus, induites par l’infection) et en l'absence de contre-indications absolues telles que le risque hémorragique, ou de contre-indications relatives qui contrebalancent les bénéfices potentiels du traitement. Ce produit est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec défaillance polyviscérale et recevant le meilleur traitement symptomatique. Grade B.

Administration de produits sanguins Après correction du déficit volémique, et en l'absence de pathologie coronarienne avérée ou de syndrome hémorragique, transfuser des globules rouges lorsque l’hémoglobinémie est inférieure à 7 g/dl, l'objectif étant une hémoglobinémie entre 7 et 9 g/dl. Grade B. Ne pas utiliser d’érythropoïétine pour traiter l’anémie en rapport avec le sepsis. L’érythropoïétine peut être utilisée pour d'autres raisons acceptables. Grade B. Ne pas utiliser de plasma frais congelé pour corriger les anomalies du bilan de coagulation sauf en cas de syndrome hémorragique ou de procédures invasives programmées. Grade E. Ne pas utiliser d’antithrombine. Grade B. Administrer des plaquettes lorsqu'elles sont inférieures à 5 000/mm3 (5 ⫻ 109/l), qu’il y ait saignement ou non. Administrer des plaquettes quand leur concentration est entre 5 000 et 30 000 (5-30 ⫻ 109/l) et qu’il y a un risque significatif de saignement. Maintenir une concentration de plaquettes supérieure à 50 000/mm3 (50 ⫻ 109/l) en cas de geste chirurgical ou de procédures invasives. Grade E.

Sédation, analgésie et curarisation Utiliser un protocole de sédation pour les patients ventilés et présentant une défaillance respiratoire. Évaluer le niveau de sédation en utilisant un score de sédation subjectif et standardisé. Prédéterminer un score cible de sédation.

340 Sepsis sévère et choc septique

Utiliser soit des bolus intermittents de sédation soit une perfusion continue qui doit être interrompue quotidiennement afin d’évaluer l’état neurologique. Réévaluer la titration. Grade B. Éviter tant que possible l'emploi de curare. Si les curares doivent être utilisés pour une durée supérieure aux deux ou trois premières heures suivant le début de la ventilation mécanique, utiliser soit des bolus intermittents, soit une perfusion continue avec surveillance du niveau de curarisation. Grade E.

Ventilation mécanique et défaillance ventilatoire induite par le sepsis Éviter les grands volumes courants associés à des hauts niveaux de pression de plateau. Réduire progressivement sur 1 à 2 heures le volume courant (6 ml/kg de masse maigre) afin d’obtenir des pressions de plateau de fin d’inspiration < à 30 cmH2O. Grade B. Si nécessaire, tolérer une augmentation de la PaCO2 supérieure à la normale. Grade C. Instaurer une pression de fin d’expiration positive (PEP) afin de prévenir le collapsus pulmonaire. Le niveau de PEP à instaurer est basé sur la sévérité du déficit en oxygénation et est guidé par la FiO2 nécessaire pour maintenir une oxygénation adéquate. Le niveau de PEP à instaurer peut également être guidé par l’analyse de la courbe de compliance thoraco-pulmonaire. Grade E. Mettre en décubitus ventral les malades nécessitant des niveaux potentiellement délétères de FiO2 ou de pression de plateau. Ne l’envisager que chez les patients ne présentant pas de risque lors des manipulations. Grade E. Afin de prévenir les pneumonies liées à la ventilation mécanique, maintenir les patients ventilés, en l’absence de contre-indications, en position demi-assise (45°). Grade C. Utiliser un protocole de sevrage ventilatoire. Réaliser quotidiennement un test de ventilation spontanée sur sonde d’intubation afin d’évaluer la possibilité d’une extubation. Les tests de ventilation spontanée se font avec un bas niveau d’aide inspiratoire et une PEP de 5 cmH2O ou au tube en T. Avant de réaliser les épreuves de respiration spontanée, le patient doit : – être réveillable ; – être hémodynamiquement stable sans vasopresseur ; – avoir un niveau bas de pression expiratoire positive et de ventilation ; – tolérer un niveau de FiO2 qui peut être apporté avec un masque facial. Envisager l’extubation si l’épreuve de ventilation spontanée a été un succès. Grade A.

Annexe 341

Contrôler la glycémie Maintenir une glycémie < 8,3 mmol/l après la stabilisation initiale du patient. Utiliser une perfusion continue d’insuline ainsi qu’une perfusion de soluté glucosé. Surveiller la glycémie toutes les 30 ou 60 min jusqu’à stabilisation de la glycémie puis toutes les 4 heures. Grade D. Inclure un protocole de nutrition favorisant le contrôle glycémique. Grade E.

Épuration extrarénale L’hémodialyse intermittente et l’hémofiltration veino-veineuse continue (CVVH) sont considérées comme équivalentes. La CVVH présente l’avantage d’être mieux tolérée hémodynamiquement chez les patients instables. Grade B.

Traitement par bicarbonate Ne pas utiliser les bicarbonates dans le but d’améliorer l’état hémodynamique ou de réduire les besoins en vasopresseurs en cas d’hypoperfusion induite par une acidose lactique si le pH est ≥ à 7,15. Grade C.

Prophylaxie de la thrombose veineuse Utiliser des faibles doses d'héparine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire. Lorsque l'héparine est contre-indiquée, utiliser une prophylaxie mécanique telle que les bas de compression ou la compression intermittente. Utiliser l’association de la prophylaxie mécanique et pharmacologique chez les patients à haut risque de thrombose veineuse profonde. Grade A.

Prophylaxie de l’ulcère de stress Réaliser une prophylaxie de l’ulcère de stress. Utiliser préférentiellement les inhibiteurs des récepteurs anti-H2. Grade A.

342 Sepsis sévère et choc septique

Limitation thérapeutique Discuter à l’avance, le niveau de soins à apporter, avec les patients et la famille. Décrivez l’évolution probable et fixer des attentes raisonnables. Grade E. Addendum au document de la « Surviving Sepsis Campaign » Tous les hôpitaux devraient inclure dans leurs protocoles thérapeutiques des objectifs prioritaires à remplir dans la prise en charge des patients présentant un sepsis sévère ou un choc septique. Ces recommandations ont été établies par les auteurs du texte de référence et l’Institute for Healthcare Improvement (www.IHI.org). Les objectifs à remplir sont classés en deux niveaux de priorité : ceux (huit) à remplir dans les six heures suivant l’admission du patient (tableau I) ; ceux (quatre) à remplir dans les 24 heures (tableau II). Tableau I – Objectifs pour les six premières heures. – Mesurer le lactate sérique. – Prélever des hémocultures avant l’administration des antibiotiques. – Prescrire dans les trois heures une antibiothérapie probabiliste à large spectre. – En cas d’hypotension (PAS < 90 mmHg ou PAM < 70 mmHg) ou de lactate > 4 mmol/l, débuter une expansion volémique avec 20-40 ml de cristalloïde (ou l’équivalent de colloïde) par kg de poids corporel estimé. – Utiliser des vasopresseurs pour traiter l’hypotension pendant et après l’expansion volémique initiale. – – En cas de choc septique, ou de lactate > 4 mmol/l, mesurer la PVC et la ScvO2 ou la SvO 2. – En cas de choc septique ou de lactate > 4 mmol/l, maintenir la PVC entre 8 et 12 mmHg. – Envisager un traitement inotrope positif (et/ou une transfusion par concentrés globulaires si – l’hématocrite est ≤ 30 %) si la ScvO2 est < 70 %, ou la SvO 2 < 65 %, et la PVC ≥ 8 mmHg. PAS : pression artérielle systolique. PAM : pression artérielle moyenne. PVC : pression veineuse centrale. ScvO2 : saturation en oxygène de l’hémoglobine du sang veineux en veine cave supérieure. – SvO 2 : saturation en oxygène de l’hémoglobine du sang veineux mêlé.

Tableau II – Objectifs pour les premières 24 heures. – Maintenir la glycémie < 8,3 mmol/l. – Prescription de Xigris® en fonction des recommandations du service. – Administrer de faibles doses de corticoïdes en cas de choc septique nécessitant l’utilisation de vasopresseurs pendant plus de 6 heures. – Utiliser une stratégie de ventilation protectrice, avec une pression de plateau < 30 cmH2O chez les patients ventilés mécaniquement.