P. M. Schlag J. T. Hartmann V. Budach Weichgewebetumoren Interdisziplinäres Management
P. M. Schlag J. T. Hartmann V. Budach
Weichgewebetumoren Interdisziplinäres Management Mit 190 Abbildungen und 55 Tabellen
123
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Peter M. Schlag Charité Comprehensive Cancer Center Charité Campus Mitte Invalidenstraße 80 10115 Berlin Prof. Dr. med. Jörg T. Hartmann Comprehensive Cancer Center Nord Universitätsklinikum Schleswig Holstein Campus Kiel Arnold-Heller-Straße 3, Haus 11 24105 Kiel Prof. Dr. med. Volker Budach Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie CCM/CVK Centrum für Tumormedizin – CC14 Charité Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin
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ISBN 978-3-642-04938-5 Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Springer-Verlag GmbH ein Unternehmen von Springer Science + Business Media springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011 Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Planung: Dr. sc. hum. Sabine Höschele, Heidelberg Projektmanagement: Cécile Schütze-Gaukel, Heidelberg Lektorat: Markus Pohlmann, Heidelberg Umschlaggestaltung: deblik Berlin Satz und Digitalisierung der Abbildungen: Fotosatz-Service Köhler GmbH – Reinhold Schöberl, Würzburg SPIN: 12205844 Gedruckt auf säurefreiem Papier
2111 – 5 4 3 2 1 0
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Vorwort Weichgewebesarkome sind mit einer Inzidenz von nur ca. 1% im Erwachsenenalter selten. Darüber hinaus sind maligne Weichgewebetumoren keine homogene Gruppe, sondern untergliedern sich in über 50 histologische Subtypen. Moderne molekulargenetische und -biologische Untersuchungsmethoden tragen bereits heute zu einer therapeutisch und prognostisch relevanten Unterteilung einzelner Entitäten bei. Ungeachtet dessen wird aber auch zukünftig die Komplexität dieser Erkrankung durch ihre Unterschiede bezüglich anatomischer Lokalisation und biologischem Wachstumspotenzial mit den sich hieraus ergebenden Besonderheiten für die Behandlungsplanung fortbestehen. Nach derzeitigem Kenntnisstand setzt die bestmögliche Behandlung maligner Weichgewebetumoren immer ein primär interdisziplinäres Vorgehen voraus. Die verschiedenen verfügbaren Therapiemodalitäten – Operation, Strahlentherapie, medikamentöse Therapie – bedürfen dabei lokalisationsabhängig weiterer Modifikationen. Damit sind die unterschiedlichen Disziplinen in vielfältiger Weise zu integrieren und ein ständig Fachgrenzen überschreitendes Handeln gefordert. Hieraus resultiert aber auch, dass die behandelnden Ärzte ein hohes Maß an Erfahrung benötigen und an die Einrichtung hohe qualitative Anforderungen gestellt werden. Ein Kompendium, in dem das Wissen um die aktuelle Behandlung von Weichgewebesarkomen zusammengetragen und zusammengefasst wird, ist daher besonders wichtig. Das vorliegende Buch stellt sich dieser Aufgabe. Außer der Vermittlung genereller Kenntnisse über die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten und Therapiealgorithmen will es aufzeigen, welche Voraussetzungen seitens der behandelnden Ärzte erfüllt sein müssen, um ein optimales Ergebnis für den einzelnen Patienten erzielen zu können. Neben der hierzu notwendigen technischen Ausstattung und der fachspezifischen Expertise steht die interdisziplinäre Zusammenarbeit von der Diagnostik über die Therapie bis zur Rehabilitation im Vordergrund. Wie bei kaum einem anderen Tumor zeigt sich bei Weichgewebesarkomen paradigmatisch, dass Schwächen oder ein Durchbrechen des interdisziplinären Behandlungsplans sich zum Nachteil des Tumorpatienten auswirken. Die Herausgeber danken allen Autoren, dass sie ihre langjährige Erfahrung und ihre hervorragenden Kenntnisse in dieses Buchprojekt eingebracht haben, Frau C. Große für ihr unermüdliches Engagement um einen reibungslosen Ablauf in der Abstimmung mit den Autoren. Nicht zuletzt gilt unser Dank den Mitarbeitern des Springer-Verlages, vor allem Frau C. Schütze-Gaukel und Herrn M. Pohlmann, für ihre Unterstützung und ihr Verständnis, die Informationen in eine ansprechende und übersichtliche Form gebracht zu haben. Wir hoffen, dass diese gemeinsamen Bemühungen zu einer weiten Verbreitung des Buches führen und damit einen Beitrag zur fortlaufenden Optimierung der Versorgung von Patienten mit malignen Weichgewebetumoren leisten werden. Prof. Dr. med. Dr. h. c. P. M. Schlag, Berlin Prof. Dr. med. J. T. Hartmann, Kiel Prof. Dr. med. V. Budach, Berlin
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Inhaltsverzeichnis I
Differentialdiagnostik Stadien, Pathologie Molekularbiologie und Genetik
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Klinik und Differenzialdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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1.1 1.1.1
H. R. Dürr Klinische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Pathologie maligner Weichgewebetumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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D. Katenkamp und K. Katenkamp 2.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.1 Klassifikationsmerkmal Differenzierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2 Klassifikationsmerkmal Malignität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.3 Malignitätsbestimmung und Prognoseeinschätzung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Adipozytische Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.1 Intermediär maligne adipozytische Tumoren (lokal aggressiv) . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2 Maligne adipozytische Tumoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Fibröse Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1 Intermediär maligne fibröse Tumoren (Metastasen selten) . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.2 Fibroblastische Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 »Fibrohistiozytische« Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4.1 Intermediär maligne »fibrohistiozytische« Tumoren (Metastasen selten). . . . . . . . 2.4.2 Maligne »fibrohistiozytische« Tumoren (sog. maligne fibröse Histiozytome) . . . . . 2.5 Glattmuskuläre Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.1 Leiomyosarkome (LMS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6 Skelettmuskuläre Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.1 Rhabdomyosarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7 Vaskuläre Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7.1 Intermediär maligne vaskuläre Tumoren (selten Metastasen). . . . . . . . . . . . . . . 2.7.2 Maligne vaskuläre Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8 Perizytische (perivaskuläre) Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9 Chondroossäre Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.1 Mesenchymales Chondrosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.2 Extraskelettales Osteosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.10 Tumoren mit ungewisser Differenzierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.10.1 Intermediär maligne Tumoren mit ungewisser Differenzierung (selten Metastasen) 2.10.2 Maligne Tumoren mit ungewisser Differenzierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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9 9 9 9 10 10 10 11 11 12 13 13 13 14 14 14 15 15 15 16 17 17 17 17 17 17 18 22
3
Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
3.1 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3
R. Penzel, P. Schirmacher, M. Renner und G. Mechtersheimer Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Weichgewebetumoren mit rekurrenten EWS-Translokationen . Ewing-Sarkom/peripherer neuroektodermaler Tumor . . . . . . . . . . . . . . Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor (DSRCT). . . . . . . . . . . . Klarzellsarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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VIII
Inhaltsverzeichnis
3.2.4 3.2.5 3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.3.7 3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.5
Angiomatoides fibröses Histiozytom (AFH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Weichgewebetumoren mit spezifischen, rekurrenten Aberrationen . . . . . . . . . . . Synoviale Sarkome (SS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kongenitales/infantiles Fibrosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alveoläres Weichgewebesarkom (AWS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Myxoides/rundzelliges Liposarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Weichgewebetumoren mit Translokationen geringer oder unbekannter Prävalenz . Niedrig malignes fibromyxoides Sarkom (LGFMS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endometriales Stromasarkom (ESS). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Weichgewebetumoren mit komplexen Karyotypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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4
Weichgewebesarkome im Rahmen genetischer Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
4.1 4.1.1 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.3
C. Beger und B. Schlegelberger Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorspezifische genetische Aberrationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . Erbliche Syndrome mit erhöhtem Risiko für Weichgewebesarkome Neurofibromatose Typ I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Li-Fraumeni-Syndrom/ »Li-Fraumeni-like syndrome« . . . . . . . . . . . . Hereditäres Retinoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere seltene Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Beratung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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5
Radiologische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
45
5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.2 5.2.1 5.2.2
C. Stroszczynski und T. Kittner Modalitäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Konventionelle Röntgendiagnostik . . . . . . . . . . Magnetresonanztomografie (MRT) . . . . . . . . . . Computertomografie (CT) . . . . . . . . . . . . . . . Weitere bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . Metastasendiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . Risikostratifizierung beim pulmonalen Rundherd . Therapiekontrolle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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6
Bildgebende Diagnostik und Therapiekontrolle mit PET-CT und MRT . . . . . . . . . . . . .
53
6.1 6.2 6.2.1 6.2.2 6.3 6.3.1
P. Aschoff, D. Schmidt, C. W. König und C. D. Claussen Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Messung von Perfusion und Diffusion in der MRT-Therapiekontrolle Perfusionsmessungen von Weichgewebesarkomen . . . . . . . . . . . . . Diffusionsmessungen von Weichgewebesarkomen. . . . . . . . . . . . . . PET-CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grundlagen und Technik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54 54 54 54 56 56
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II Diagnostik
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IX Inhaltsverzeichnis
6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5
Primärdiagnostik: Grading, Staging und Biopsieplanung Therapiemonitoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Follow-up und Rezidivdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . Zukünftige Entwicklungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Biopsieverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
65
7.1 7.2 7.3 7.3.1 7.3.2 7.3.3 7.4 7.4.1 7.4.2 7.5 7.6
T. Klein und M. Hünerbein Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien die Biopsieentnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . Nadelbiopsien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Feinnadelbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stanzbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vakuum(saug)biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inzisionsbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exzisionsbiopsie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sensitivität und diagnostische Genauigkeit im Vergleich . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
66 66 67 67 67 68 69 69 70 70 70 71
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III Chirurgische Therapie 8
Weichgewebetumoren der Extremitäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
75
8.1
Operative Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I. Melcher und K.-D. Schaser Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Praktisches chirurgisches Vorgehen bei der Tumorresektion . . . . . . . . . Lymphknotenresektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gefäße und Nerven. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochen und Gelenke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »Nachresektion« nach auswärtiger Voroperation . . . . . . . . . . . . . . . . Rekonstruktionsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Daigeler, M. Lehnhardt, J. Hauser, L. Steinsträßer und H.-U. Steinau Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primärverschluss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokale Gewebetransposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spalthauttransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gestielte Lappenplastiken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Freie Lappenplastiken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochentransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nerventransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Motorische Ersatzoperationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gefäßersatz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Amputation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphknotenmetastasen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie und plastische Rekonstruktionsverfahren. . . . . . . . . . Isolierte Extremitätenperfusion und plastische Rekonstruktionsverfahren Chemotherapie und plastische Rekonstruktionsverfahren . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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90 90 90 91 91 93 93 94 94 95 96 98 99 99 100 100
8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5 8.1.6 8.2 8.2.1 8.2.2 8.2.3 8.2.4 8.2.5 8.2.6 8.2.7 8.2.8 8.2.9 8.2.10 8.2.11 8.2.12 8.2.13 8.2.14 8.2.15
X
Inhaltsverzeichnis
9
Gastrointestinale Stromatumoren und andere abdominale Sarkome . . . . . . . . . . . . .
101
9.1 9.2 9.3 9.4 9.5
P. M. Schlag und J. T. Hartmann Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . Symptomatik und Diagnostik . . . Chirurgische Therapie . . . . . . . . Medikamentöse Therapie . . . . . . Abdominale Nicht-GIST-Sarkome . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . .
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102 102 104 104 105 105
10
Retroperitoneale Weichgewebetumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
107
10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6
P. M. Schlag und J. T. Hartmann Klinische und morphologische Besonderheiten Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie des Primärtumors. . . . . Chirurgische Therapie bei Lokalrezidiv . . . . . . Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Perioperative Bestrahlung . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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108 109 109 110 110 111 111
11
Weichgewebetumoren des Thorax und der Thoraxwand. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
113
11.1 11.2 11.2.1 11.2.2 11.3 11.3.1 11.3.2 11.4 11.4.1 11.4.2 11.4.3 11.4.4 11.4.5 11.4.6
E. Stoelben, C. Ludwig, A. Goßmann, P. Amini und C. Schlensak Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weichgewebetumoren der Thoraxwand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Symptomatik und Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weichgewebetumoren der Lunge, des Mediastinums, der Pleura und des Zwerchfells . Symptomatik und Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre maligne Weichgewebetumoren des Herzens und der großen Gefäße . . . . . . Epidemiologie, Klinik und Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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114 114 114 114 117 117 118 118 118 119 119 119 120 120 121
12
Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
123
12.1 12.2 12.3 12.4 12.4.1 12.4.2 12.5 12.6 12.6.1 12.6.2 12.6.3 12.6.4 12.6.5
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A. Dietz und B. Frerich Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokalisation, Häufigkeit und Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . WHO-Klassifikation von Kopf-Hals-Tumoren unter besonderer Berücksichtigung der Weichgewebesarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik und Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Besonderheiten im Kopf-Hals-Bereich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation. . . . . . . . . . . . . . . . . . Larynx und Hypopharynx . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trachea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Halsweichgewebe und lokoregionäre Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Speicheldrüsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nase, Nasennebenhöhlen und Oberkiefer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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126 126 127 127 130 133 133 137 138 138 139
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XI Inhaltsverzeichnis
12.6.6 12.6.7 12.6.8 12.6.9 12.7 12.7.1 12.7.2 12.7.3 12.7.4 12.7.5 12.8
Orbita und Gesichtsschädel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mundhöhle und Oropharynx. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schädelbasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Besondere Entitäten der Weich-gewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich Chondrosarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ewing-Sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rhabdomyosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angiosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Odontogene Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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140 141 143 144 144 144 146 147 148 148 148 148
13
Fernmetastasen in Lunge und Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
153
13.1 13.1.1 13.1.2 13.1.3 13.1.4 13.1.5 13.1.6 13.1.7 13.1.8 13.2 13.2.1 13.2.2 13.2.3 13.2.4 13.2.5 13.2.6
A. Schwan, J. Rückert und P. M. Schlag Lungenmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Strategie als Grundelement multimodaler Therapie . . . . . . . Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen und Komplikationsmanagement. . . . . . . . . . . . . . . Ergebnisse der Lungenmetastasenchirurgie bei Weichgewebesarkomen Interventionelle Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamentöse Therapie und Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lebermetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikation zur Leberteilresektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risikoevaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Strategie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nichtchirurgische Therapieoptionen und Ausblick . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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154 154 154 156 159 160 160 161 161 161 161 162 162 163 165 165 167
14
Prä- und postoperative Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
173
14.1 14.1.1 14.1.2 14.1.3 14.1.4 14.2 14.2.1 14.3 14.3.1 14.3.2 14.4 14.4.1 14.4.2
V. Budach Rolle der Strahlenbehandlung. . . . . . . . . . . . . . Postoperative (adjuvante) Strahlentherapie . . . . . . Präoperative Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . Radiochemotherapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Definitive Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemeine Grundsätze der Bestrahlungsplanung Zielvolumina und Bestrahlungstechnik . . . . . . . . . Dosierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . Präoperative Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . Besondere Weichgewebesarkome . . . . . . . . . . . Retroperitoneale Weichgewebesarkome . . . . . . . . Weichgewebesarkome in der Kopf-Hals-Region . . . .
174 174 176 178 179 179 179 181 181 182 182 182 183
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IV Strahlentherapie
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XII
Inhaltsverzeichnis
14.4.3 Uterine Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.4.4 Desmoidtumoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.5 Akute Nebenwirkung und Strahlenspätfolgen Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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183 184 184 185
15
Intraoperative Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
187
15.1 15.2 15.3 15.3.1 15.4 15.4.1 15.4.2 15.5 15.5.1 15.5.2 15.6
F. Roeder, C. Leowardi und J. Weitz Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikationsstellung und Dosierung . . . . . . . Prinzip und Technik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzip. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Onkologische Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . Retroperitoneale Sarkome . . . . . . . . . . . . . . Extremitätensarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akute Komplikationen. . . . . . . . . . . . . . . . . Spätkomplikationen und funktionelles Ergebnis Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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188 188 189 189 192 193 194 196 196 198 199 200
Partikeltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
203
16 16.1 16.1.1 16.1.2
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J. Debus Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Konventionelle Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie mit geladenen Partikeln – physikalische und biologische Vorteile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie mit Neutronen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ergebnisse der Partikeltherapie bei Sarkomen diverser Lokalisationen . Retroperitoneale Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarkome des Beckens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarkome der Schädelbasis und der Kopf-Hals-Region . . . . . . . . . . . . . . Paraspinale Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarkome der Extremitäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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204 204
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204 206 206 206 207 208 209 212 212 212
17
(Neo-)adjuvante medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
217
17.1 17.2 17.3 17.3.1 17.3.2 17.3.3 17.4 17.4.1 17.4.2 17.4.3
J. T. Hartmann und J. Schütte Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primär inoperable oder nur marginal resektable Primär- und Rezidivtumoren . . . . . Primär operable Primärtumoren und deren Vorbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . Alleinige neoadjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neoadjuvante Chemoradiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachbehandlung nach R0-Resektion (adjuvante Chemotherapie) oder nach R1-Resektion Besondere Subtypen von Weichgewebesarkomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Synovialsarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrointestinale Stromatumoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dermatofibrosarcoma protuberans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
218 218 219 219 220 221 223 223 224 224
16.1.3 16.2 16.2.1 16.2.2 16.2.3 16.2.4 16.2.5 16.3
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V Medikamentöse Therapie
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XIII Inhaltsverzeichnis
17.5
Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
224 225
18
Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
227
J. Schütte und J. T. Hartmann Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interdisziplinäre Therapiekonzepte im Stadium der Metastasierung . . . . Metastasenresektion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Perioperative Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anthrazykline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Oxazaphosphorine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamentöse Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapieoptionen entsprechend histopathologischem Subtyp (Auswahl) . Leiomyosarkom und Liposarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Undifferenziertes pleomorphes Sarkom, NOS (MFH) . . . . . . . . . . . . . . . . . Synovialsarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angiosarkome. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Desmoid/aggressive Fibromatose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) . . . . . . . . . . . . . . . . Klarzellsarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alveolarzellsarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epitheloidzellsarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Solitärer fibröser Tumor (SFT)/ Hämangioperizytom (HPC) . . . . . . . . . . . . . Chordom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endometriales Stromasarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tenosynovialer Riesenzelltumor/ Pigmentierte villonoduläre Synovitis . . . . . Klein-, blau-, rundzelliges Sarkom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rhabdomyosarkom (RMS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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229 229 229 230 230 230 232 233 233 235 236 237 238 239 240 241 241 242 242 242 243 243 244 244 244 244 244 244 246
19
Isolierte Extremitätenperfusion bei Weichgewebesarkomen . . . . . . . . . . . . . . . . . .
255
19.1 19.2 19.3 19.4 19.4.1 19.4.2 19.4.3 19.5 19.5.1 19.5.2
S. Burock und P. M. Schlag Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entwicklung der isolierten Extremitätenperfusion Indikationsstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien und Technik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Technik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperthermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regionale Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . .
256 256 256 257 257 258 259 260 260 260
18.1 18.2 18.2.1 18.2.2 18.2.3 18.2.4 18.3 18.3.1 18.3.2 18.4 18.5 18.5.1 18.5.2 18.5.3 18.5.4 18.5.5 18.5.6 18.5.7 18.5.8 18.5.9 18.5.10 18.5.11 18.5.12 18.5.13 18.5.14 18.5.15 18.5.16 18.5.17
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VI Spezielle Therapieverfahren
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XIV
Inhaltsverzeichnis
19.6 19.7
Onkologische Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
261 261 262
20
Hyperthermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
265
R. D. Issels und L. H. Lindner 20.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.2 Allgemeine Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3 Klinische Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.1 Multimodale Behandlung von Hochrisiko-Weichgewebesarkomen . 20.3.2 Neuere Ergebnisse mit randomisiertem Vergleich. . . . . . . . . . . . 20.4 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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266 266 267 267 269 270 270
21
Psychoonkologische Aspekte und Betreuungskonzepte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
275
21.1 21.1.1 21.2 21.2.1 21.3 21.3.1 21.3.2 21.3.3 21.4 21.4.1 21.4.2 21.5 21.5.1 21.5.2 21.6 21.6.1 21.7 21.7.1 21.7.2 21.8
U. Goerling Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psychische Situation von Sarkompatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kommunikation mit Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . SPIKES – Strategie zur Vermittlung schlechter Nachrichten . . . . . . . . Auswirkungen der Tumorbehandlung auf das psychische Erleben . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psychiatrische versus psychoonkologische Diagnostik . . . . . . . . Diagnostik mit Hilfe der ICD-10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkennen des psychosozialen Betreuungsbedarfs. . . . . . . . . . . . . . Krankheitsverarbeitung und -bewältigung . . . . . . . . . . . . . . . . Transaktionales Stressmodell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bewältigungsformen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psychoonkologische Betreuungskonzepte . . . . . . . . . . . . . . . . Besonderheiten im Umgang mit Sarkompatienten . . . . . . . . . . . . . Lebensqualität von Patienten mit Weichgewebesarkomen . . . . . . Definition der Lebensqualität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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276 276 277 277 278 278 278 278 279 279 279 280 280 281 281 281 283 283 284 284 285
22
Rehabilitation und Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
287
VII Psychoonkologie, Nachsorge und Rehabilitation
J. Weis und H. R. Dürr 22.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2 Medizinische Rehabilitation . . . . . . . 22.3 Psychosoziale Rehabilitation. . . . . . . 22.3.1 Psychosoziale Belastungen . . . . . . . . . 22.3.2 Diagnostik psychosozialer Belastungen . 22.3.3 Psychoonkologische Interventionen . . . 22.4 Berufliche Rehabilitation . . . . . . . . . 22.5 Fazit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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288 288 289 289 289 290 291 291
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
291
XV Inhaltsverzeichnis
Algorithmen Primärdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
295
Primärtherapie (insb. Extremitätenbereich) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
296
Primärtherapie bei intraabdominalen, retroperitonealen oder thorakalen Non-GIST-Sarkomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
297
Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
299
XVII
Autorenverzeichnis Amini, Peymaneh, Dr. med.
Daigeler, Adrien, PD Dr. med.
Goerling, Ute, Dipl.-Psych.
Klinik für Plastische Chirurgie Krankenhaus Merheim Kliniken der Stadt Köln gGmbH 51109 Köln
Universitätsklinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte – Handchirurgiezentrum BG Kliniken Bergmannsheil Ruhr-Universität Bochum Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum
Charité Comprehensive Cancer Center Charité Campus Mitte Invalidenstraße 80 10115 Berlin
Aschoff, Philip, Dr. med.
Südwestdeutsches PET-Zentrum Stuttgart am Diakonie-Klinikum Seidenstraße 47 70174 Stuttgart Beger, Carmela, Dr. med.
Institut für Zell- und Molekularpathologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Budach, Volker, Prof. Dr. med.
Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie CCM/CVK Zentrum für Tumormedizin – CC14 Charité – Universtitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Burock, Susen
Charité Comprehensive Cancer Center Charité Campus Mitte Invalidenstraße 80 10115 Berlin Claussen, Claus D., Prof. Dr. med.
Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen
Debus, Jürgen, Prof. Dr. med.
Abteilung Strahlentherapie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg Dietz, Andreas, Prof. Dr. med.
Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde Universitätsklinikum Leipzig Liebigstraße 10–14 04103 Leipzig Dürr, Hans Roland, Prof. Dr. med.
Schwerpunkt Tumororthopädie Orthopädische Klinik Klinikum der LudwigMaximilian-Universität München Campus Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München Frerich, Bernhard, Prof. Dr. med. Dr. med. dent.
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie Universitätsklinikum Rostock Schillingallee 35 18055 Rostock
Goßmann, Axel, PD Dr. med.
Radiologische Klinik Krankenhaus Merheim Kliniken der Stadt Köln gGmbH 51109 Köln Hartmann, Jörg T., Prof. Dr. med.
Comprehensive Cancer Center Nord Universitätsklinikum SchleswigHolstein Campus Kiel Arnold-Heller-Straße 3 Haus 11 24105 Kiel Hauser, Jörg, PD Dr. med.
Universitätsklinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte – Handchirurgiezentrum BG Kliniken Bergmannsheil Ruhr-Universität Bochum Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum Hünerbein, Michael, Prof. Dr. med.
Klinik für Allgemein-, Viszeralund Onkologische Chirurgie Helios Klinikum Berlin-Buch Schwanebecker Chaussee 50 13122 Berlin
XVIII
Autorenverzeichnis
Issels, Rolf D., Prof. Dr. med.
Lindner, Lars H., PD Dr. med.
Renner, Marcus, Dr. rer. nat.
Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der LudwigMaximilian-Universität München Campus Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München
Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der LudwigMaximilian-Universität München Campus Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München
Pathologisches Institut Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220/222 69121 Heidelberg
Helmholtz Zentrum München Institut für Molekulare Immunologie – Hämatologikum Marchioninistraße 25 81377 München
Leowardi, Christine, Dr. med.
Klinik für Allgemein-, Visceralund Transplantationschirurgie Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg
Katenkamp, Detlef, Prof. Dr. med.
Ludwig, Corinna, Dr. med.
Institut für Pathologie Friedrich-Schiller-Universität Ziegelmühlenweg 1 04473 Jena
Lungenklinik Köln Merheim Krankenhaus Merheim Kliniken der Stadt Köln gGmbH 51109 Köln
Katenkamp, Kathrin, Dr. med.
Mechtersheimer, Gunhild, PD Dr. med.
Institut für Pathologie Friedrich-Schiller-Universität Ziegelmühlenweg 1 04473 Jena Klein, Torsten, Dr. med.
Klinik für Neurologie Helios Klinikum Bad Saarow Pieskower Straße 33 15526 Bad Saarow König, Claudius, PD Dr. med.
Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen Lehnhardt, Marcus, Prof. Dr. med.
Universitätsklinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte – Handchirurgiezentrum BG Kliniken Bergmannsheil Ruhr-Universität Bochum Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum
Pathologisches Institut Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220/221 69120 Heidelberg Melcher, Ingo, Dr. med.
Centrum für Muskuloskelettale Chirurgie Klinik für Orthopädie und Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie Charité Campus Virchow Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin
Roeder, Falk, Dr. med.
Abteilung Radioonkologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg Rückert, Jens C., PD Dr. med.
Klinik für Allgemein-, Visceral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie Charité Campus Mitte Charitéplatz 1 10117 Berlin Schaser, Klaus-Dieter, PD Dr. med.
Centrum für Muskuloskelettale Chirurgie Klinik für Orthopädie und Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie Charité Campus Virchow Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Schirmacher, Peter, Prof. Dr. med.
Pathologisches Institut Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220/221 69120 Heidelberg
Penzel, Roland, Dr. rer. nat.
Schlag, Peter Michael, Prof. Dr. med. Dr. h. c.
Pathologisches Institut Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220/221 69120 Heidelberg
Charité Comprehensive Cancer Center Charité Campus Mitte Invalidenstraße 80 10115 Berlin
XIX Autorenverzeichnis
Schlegelberger, Brigitte, Prof. Dr. med.
Steinsträßer, Lars, Prof. Dr. med.
Institut für Zell- und Molekularpathologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover
Universitätsklinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte – Handchirurgiezentrum BG Kliniken Bergmannsheil Ruhr-Universität Bochum Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum
Schlensak, Christian, Prof. Dr. med.
Abt. Herz- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Freiburg 79106 Freiburg Schmidt, Diethard, Dr. med.
Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen Schütte, Jochen, Prof. Dr. med.
Marien Hospital Düsseldorf Klinik für Onkologie und Hämatologie Rochusstraße 2 40479 Düsseldorf Schwan, Alexandra, Dr. med.
Charité Comprehensive Cancer Center Charité Campus Mitte Invalidenstraße 80 10115 Berlin Steinau, Hans-Ulrich, Prof. Dr. med.
Universitätsklinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte – Handchirurgiezentrum BG Kliniken Bergmannsheil Ruhr-Universität Bochum Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum
Stoelben, Erich, PD Dr. med.
Lungenklinik Köln Merheim Krankenhaus Merheim Kliniken der Stadt Köln gGmbH 51109 Köln Stroszczynski, Christian, Prof. Dr. med.
Institut für Röntgendiagnostik Universitätsklinikum Regensburg Franz-Josef-Strauß-Allee 11 93053 Regensburg Weis, Joachim, Prof. Dr. phil.
Abteilung Psychoonkologie Klinik für Tumorbiologie an der Universität Freiburg Breisacher Straße 117 79106 Freiburg Weitz, Jürgen, Prof. Dr. med.
Klinik für Allgemein-, Visceralund Transplantationschirurgie Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg
I
Differentialdiagnostik Stadien, Pathologie Molekularbiologie und Genetik Kapitel 1
Klinik und Differenzialdiagnostik H. R. Dürr
–3
Kapitel 2
Pathologie maligner Weichgewebetumoren D. Katenkamp und K. Katenkamp
Kapitel 3
Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren – 23 R. Penzel, P. Schirmacher, M. Renner und G. Mechtersheimer
Kapitel 4
Weichgewebesarkome im Rahmen genetischer Syndrome – 37 C. Beger und B. Schlegelberger
–7
1
Klinik und Differenzialdiagnostik H. R. Dürr
1.1
Klinische Diagnostik
1.1.1 Stadieneinteilung
Literatur
–4
–5
–6
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_1, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
4
1
1.1
Kapitel 1 · Klinik und Differenzialdiagnostik
Klinische Diagnostik
Benigne Weichgewebetumoren sind über 100-mal häufiger als Weichteilsarkome. Oft wird deshalb die Diagnose Weichteilsarkom mit großer Verzögerung oder als Zufallsbefund im Rahmen der Exzision einer vermeintlich benignen Läsion gestellt. Nur selten ist der erste klinische Eindruck eines Weichgewebetumors klar auf ein Sarkom hinweisend (. Abb. 1.1). Der Tumor kann auch unscheinbar, ohne wesentliche Progredienz und in oberflächiger Lage eine benigne Läsion vortäuschen (. Abb. 1.2).
. Abb. 1.1 Inspektorisch bereits als maligne zu diagnostizierendes ausgedehntes, exulzerierendes, undifferenziertes Sarkom des rechten Unterarmes bei einem 63-jährigen Patienten
> Die meisten Weichteilsarkome verursachen keine Schmerzen und werden initial lediglich als Schwellung, oft im gefühlten Zusammenhang mit einem Trauma, wahrgenommen.
Die Funktion der Extremität oder des betroffenen Körperabschnitts ist nur sehr selten eingeschränkt, wenn dann im fortgeschrittenen Stadium. Erstaunlich oft werden selbst große, wachsende Tumoren von den Patienten negiert oder als gutartige Läsionen verkannt. ! Cave! Die Seltenheit der Weichteilsarkome und ihr oft wenig maligne imponierendes klinisches Bild führen auch bei den behandelnden Ärzten nicht selten zur Unterschätzung der Läsion.
Johnson et al. (2001) hatten ausgehend von den Erfahrungen des Royal Orthopaedic Hospitals in Birmingham eine tiefe Tumorlage, eine Größe von mehr als 5 cm und ein nachgewiesenes Wachstum als sensitivste diagnostische Kriterien identifiziert (. Tab. 1.1 und . Tab. 1.2). Wachstum, Schmerz und Größe waren dabei in der Abgrenzung zu den benignen Läsionen die für ein Weichteilsarkom spezifischsten Parameter.
. Abb. 1.2 Klinisch eher benigne imponierend und deshalb oft unterschätztes Dermatofibrosarcoma protuberans des linken Unterarmes bei einer 47-jährigen Patientin
> In größeren skandinavischen Arbeiten wurde bei Weichteiltumoren gleich welcher Lage mit > 5 cm Durchmesser oder tiefem Sitz das Risiko eines Sarkoms mit > 10% ermittelt. Entsprechende Patienten sollten deshalb schon vor der bioptischen Sicherung an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.
. Tab. 1.1 Häufigkeit klinischer Symptome bei Patienten mit Weichgewebetumoren (Johnson et al. 2001) Symptom
Anzahl
Ausprägung
Sarkom
Größe
526
> 5 cm
222
93
< 5 cm
53
158
Ja
91
50
Nein
132
197
Ja
141
44
82
203
209
171
14
76
Schmerz
Wachstum
470
470
Nein Tiefe Lage
470
Ja Nein
Benigner Tumor
5 1.1 · Klinische Diagnostik
. Tab. 1.2 Wertigkeit klinischer Symptome in der Differenzialdiagnostik von Weichteiltumoren (Johnson et al. 2001)
Myositis ossificans (gerade im Anfangstadium noch ohne erkennbare Ossifikationen) oder die Fasciitis nodularis können im Einzelfall sarkomtypische Befunde aufweisen.
Symptom
Sensitivität
Spezifität
Größe > 5 cm
0,81
0,63
1.1.1
> Gerade bei den sehr seltenen Weichteilsarkomen ist die sorgfältige Eingruppierung in ein aktuelles national und international gebräuchliches Klassifizierungssystem wesentlich.
Schmerz
0,41
0,80
Wachstum
0,63
0,82
Tiefe Lage
0,94
0,31
In einer Analyse von mehr als 5800 Weichteilsarkompatienten warteten mehr als die Hälfte mindestens 4 Monate, bevor sie einen Arzt aufsuchten. In 20% der Fälle wurde die korrekte Diagnose erst mehr als 6 Monate nach dem ersten Arztkontakt gestellt. In einer aktuellen Statistik fanden sich so z.B. bei 917 Weichteilsarkompatienten im Zeitraum 1992–2005 30% der Patienten unter der Annahme einer benignen Weichgewebeschwellung andernorts voroperiert. Keiner dieser Patienten wurde R0-reseziert, bei 33,7% lag keine präoperative Bildgebung vor. Häufige klinische Fehldiagnosen sind immer noch »Lipome«, »Hämatome« und »Bursitiden«, die zu einer weiteren chirurgischen Therapie ohne vorangehende Bildgebung führen. Generell ist aufgrund der Seltenheit der Weichteilsarkome im Hinblick auf die Häufigkeit der typischen sonstigen benignen Tumoren und nichttumorösen Läsionen eine falsche Verdachtsdiagnose nicht immer zu vermeiden.
Stadieneinteilung
Nur mit Hilfe der jedem System zugrunde liegenden prognostischen Daten kann im Einzelfall die für den Patienten beste Therapie gewählt werden. Vergleichende Studien zur Wertigkeit verschiedener Therapieansätze oder der Vergleich von Therapieergebnissen unterschiedlicher Zentren sind ohne gemeinsame Klassifizierung nicht durchführbar. Die bei den Weichteilsarkomen wichtigen multizentralen Studien lassen sich ohne klare Ein- und Ausschlusskriterien oder reproduzierbare Differenzierungsmerkmale ebenfalls nicht planen. Derzeit sind hauptsächlich zwei Stadieneinteilungen gebräuchlich: 4 Die von der International Union against Cancer (UICC) und dem American Joint Commitee on Cancer (AJCC) 2010 publizierte 7. Version des TNM-Systems (. Tab. 1.3, . Tab. 1.4) orientiert sich an der typischen Form der TNM-Einteilungen, auch wenn Lymphknotenmetastasen bei Weichteilsarkomen mit < 10% eher selten sind. Kaposi-Sarkom, Dermatofibrosarcoma
Praxistipp
4 Rezidive scheinbar benigner Läsionen sollten eine histologische Klärung vor einen erneuten resezierenden Eingriff nach sich ziehen. 4 Allgemein sollte im Rezidivfall bei primärer benigner Histologie der Verdacht auf ein Weichteilsarkom geäußert und das Präparat bei nicht eindeutiger oder schwieriger Histologie an ein Referenzzentrum zur konsiliarischen histologischen Befundung gesandt werden.
Klinisch, in der Bildgebung und oft auch histologisch nicht immer einfach von Weichteilsarkomen zu differenzieren sind: 4 Aggressive Fibromatose (Desmoidtumor), 4 Atypisches Lipom (Liposarkom G1 der Extremitäten) 4 Seltene hämangiomatöse Tumoren der Weichteile
. Tab. 1.3 TNM-Klassifikation der UICC (Wittekind et al. 2010) TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Primärtumor
T1a
Tumor ≤ 5,0 cm, oberflächlich
T1b
Tumor ≤ 5,0 cm, tief
T2a
Tumor > 5,0 cm, oberflächlich
T2b
Tumor > 5,0 cm, tief
NX
Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
Keine regionalen Lymphknotenmetastasen
N1
Regionale Lymphknotenmetastasen
MX
Vorhandensein von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
Das Hämangiom der Weichteile ist als Hamartom in seiner typischen Bildgebung in der Regel ohne Biopsie klar abzugrenzen. Entzündliche oder reaktive Läsionen wie die
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
1
6
1
Kapitel 1 · Klinik und Differenzialdiagnostik
Literatur . Tab. 1.4 Grading-System der UICC (Wittekind et al. 2010) GX
Histologisches Grading kann nicht beurteilt werden
G1
Hoch differenziert, G1 im 3-gradigen System
G2
Mäßig differenziert , G1 im 3-gradigen System
G3
Schlecht differenziert, G2 im 3-gradigen System
G4
Undifferenziert, G3 im 3-gradigen System
. Tab. 1.5 Stadienklassifikation nach Enneking (Enneking et al. 1980) Stadium I-A
G1-2, intrakompartimentaler Tumor, M0
Stadium I-B
G1-2, extrakompartimentaler Tumor, M0
Stadium II-A
G3-4, intrakompartimentaler Tumor, M0
Stadium II-B
G3-4, extrakompartimentaler Tumor, M0
Stadium III
Jedes G, jedes T, M1
protuberans, Desmoidtumor und jegliches von Dura, Gehirn, parenchymatösen Organen oder Hohlorganen ausgehende Sarkom sind dabei aufgrund ihres atypischen Verhaltens nicht eingeschlossen. 4 Im klinisch-chirurgischen Bereich weit verbreitet ist die MSTS-Einteilung der Musculoskeletal Tumor Society nach W. Enneking (. Tab. 1.5).
Bauer HC, Trovik CS, Alvegård TA, Berlin O, Erlanson M, Gustafson P, Klepp R, Möller TR, Rydholm A, Saeter G, Wahlström O, Wiklund T (2001) Monitoring referral and treatment in soft tissue sarcoma: study based on 1,851 patients from the Scandinavian Sarcoma Group Register. Acta Orthop Scand 72(2):150–159 Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A (Hrsg) (2010) AJCC cancer staging manual. 7. Aufl. Springer, New York Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA (1980) A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop Relat Res 153:106–120 Gustafson P, Dreinhöfer KE, Rydholm A (1994). Soft tissue sarcoma should be treated at a tumor center. A comparison of quality of surgery in 375 patients. Acta Orthop Scand 65:47–50 Johnson CJ, Pynsent PB, Grimer RJ (2001) Clinical features of soft tissue sarcomas. Ann R Coll Surg Engl 83:203–205 Kotilingam D, Lev DC, Lazar AJ, Pollock RE (2006) Staging soft tissue sarcoma: evolution and change. CA Cancer J Clin 56(5):282–291 Lawrence W Jr, Donegan WL, Natarajan N, Mettlin C, Beart R, Winchester D (1987) Adult soft tissue sarcomas. A pattern of care survey of the American College of Surgeons. Ann Surg 205(4):349–359 Myhre-Jensen O (1981) A consecutive 7-year series of 1331 benign soft tissue tumours. Clinicopathologic data. Comparison with sarcomas. Acta Orthop Scand 52:287–293 Rydholm A (1983) Management of patients with soft tissue tumours. Strategy developed at a regional oncology center. Acta Orthop Scand Suppl 203:13–77 Rydholm A (1998) Improving the management of soft tissue sarcoma. Diagnosis and treatment should be given in specialist centres. BMJ 317(7151):93–94 Tunn PU, Dürr HR (2007) Diagnostik und Therapie von Weichgewebssarkomen im Erwachsenenalter. Arthritis + Rheuma 3:153–161 Wittekind C, Meyer H-J (2010) TNM Klassifikation maligner Tumoren. 7. Aufl. UICC Wiley-VCH, Weinheim
2
Pathologie maligner Weichgewebetumoren D. Katenkamp und K. Katenkamp
2.1
Einleitung
–9
2.1.1 Klassifikationsmerkmal Differenzierung – 9 2.1.2 Klassifikationsmerkmal Malignität – 9 2.1.3 Malignitätsbestimmung und Prognoseeinschätzung
2.2
Adipozytische Tumoren
–9
– 10
2.2.1 Intermediär maligne adipozytische Tumoren (lokal aggressiv) 2.2.2 Maligne adipozytische Tumoren – 10
2.3
Fibröse Tumoren
– 11
2.3.1 Intermediär maligne fibröse Tumoren (Metastasen selten) 2.3.2 Fibroblastische Sarkome – 12
2.4
– 10
»Fibrohistiozytische« Tumoren
– 11
– 13
2.4.1 Intermediär maligne »fibrohistiozytische« Tumoren (Metastasen selten) – 13 2.4.2 Maligne »fibrohistiozytische« Tumoren (sog. maligne fibröse Histiozytome) – 13
2.5
Glattmuskuläre Tumoren
2.5.1 Leiomyosarkome (LMS)
2.6
2.7
– 14
Skelettmuskuläre Tumoren
2.6.1 Rhabdomyosarkome
Vaskuläre Tumoren
– 14
– 14
– 15
– 15
2.7.1 Intermediär maligne vaskuläre Tumoren (selten Metastasen) 2.7.2 Maligne vaskuläre Tumoren – 16
2.8
Perizytische (perivaskuläre) Tumoren
– 17
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 15
2.9
Chondroossäre Tumoren
2.9.1 2.9.2
Mesenchymales Chondrosarkom – 17 Extraskelettales Osteosarkom – 17
2.10
Tumoren mit ungewisser Differenzierung
2.10.1
Intermediär maligne Tumoren mit ungewisser Differenzierung (selten Metastasen) – 17 Maligne Tumoren mit ungewisser Differenzierung – 18
2.10.2
Literatur
– 22
– 17
– 17
9 2.1 · Einleitung
2.1
Einleitung
2.1.1
Klassifikationsmerkmal Differenzierung
Die Einteilung der malignen Weichgewebetumoren erfolgt gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2002 auf der Grundlage der Ähnlichkeit des Tumorgewebes zu Normalgeweben. > 5 Bei der Einteilung der malignen Weichgewebetumoren ist die Differenzierung der entsprechenden Zellen von besonderer Bedeutung. 5 Die Histogenese, das heißt die Herkunft bzw. der Ursprung der Tumorzellen, spielt hingegen keine Rolle.
So unterscheidet man heute 4 Adipozytische Tumoren (7 Abschn. 2.2) 4 Fibroblastisch/myofibroblastische Tumoren (7 Abschn. 2.3) 4 Glattmuskulär (7 Abschn. 2.5) und skelettmuskulär differenzierte Tumoren (7 Abschn. 2.6) 4 Vaskuläre Tumoren (7 Abschn. 2.7) 4 Perizytische Tumoren (7 Abschn. 2.8) 4 Chondroossäre Tumoren (7 Abschn. 2.9) Hinzu kommt die Gruppe der sog. »fibrohistiozytischen Tumoren« (7 Abschn. 2.4). Das Konzept dieser Tumorfamilie wurde vor rund 50 Jahren anhand von Kulturversuchen erarbeitet und beruhte auf der Annahme, dass Histiozyten sich fakultativ zu Fibroblasten wandeln könnten, dass also letztlich ein »Fibrohistiozyt« existiert. Die entsprechenden Tumoren wurden demnach aufgefasst als histiozytisch differenziert mit der Potenz zur fibroblastischen Modulation der Zellen. Da durch moderne Untersuchungsmethoden aber widerlegt wurde, dass die entsprechenden Tumoren auf »echte« Histiozyten und ihre Modulationsformen bezogen werden können, hat sich die angenommene Tumorfamilie als Fehlinterpretation herausgestellt und in den vergangenen Jahren zunehmend aufgelöst. Der Begriff des »malignen fibrösen Histiozytoms« (MFH) hat nur noch aus historischer Sicht Bedeutung. Die entsprechenden Tumoren sollten gegenwärtig besser als das bezeichnet werden, was sie sind: hochmaligne undifferenzierte pleomorphe Sarkome. Schließlich gibt es noch eine Reihe von Geschwülsten, die nicht auf ein vergleichbares Normalgewebe bezogen werden können – sie bilden die »Tumoren mit ungewisser Differenzierung« (7 Abschn. 2.10). Die Tumoren mit Nervenscheidendifferenzierung sind aus dem Komplex der Weichgewebetumoren herausgenommen worden. Sie werden in der eigenständigen Gruppe der peripheren neuroektodermalen Tumoren erfasst. Geschwülste der Ewing-
Sarkom/PNET-Familie (Familie der peripheren primitiven neuroektodermalen Tumoren und der Ewing-Sarkome) hingegen zählt die WHO noch zu den Weichgewebetumoren.
2.1.2
Klassifikationsmerkmal Malignität
Von alters her werden Geschwülste und damit auch die Weichgewebetumoren in gut- und bösartige Varianten unterteilt. Dieses Schema ist durch die aktuelle WHO-Klassifikation erweitert worden um eine biologische Kategorie mit intermediärer Malignität. Sie umfasst zwei Untergruppierungen: 4 Intermediär, lokal aggressiv: Darunter werden Tumoren zusammengefasst, die ein lokal aggressives Wachstum aufweisen, örtlich also als bösartig imponieren können, aber nicht zu Metastasen führen. 4 Intermediär, selten Metastasen: Diese Neubildungen nehmen in den allermeisten Fällen einen gutartigen klinischen Verlauf, erzeugen aber in Ausnahmefällen (< 2%) Metastasen, ohne dass dies im Einzelfall anhand des histologischen Bildes vorausgesagt werden könnte. Im Folgenden sollen auf Grund ihrer vorhandenen Metastasierungspotenz auch Tumoren aus dieser Gruppe Erwähnung finden.
2.1.3
Malignitätsbestimmung und Prognoseeinschätzung
Schließlich gehören zu einer Pathologie der malignen Weichgewebetumoren auch Hinweise auf die Malignitätsbestimmung, also auf den Grad der Malignität, den die einzelnen Entitäten aufweisen. Nicht allein die Klassifikation des Tumors, sondern auch sein Malignitätsgrad sind wesentliche Einflussgrößen bei der Therapieentscheidung. > Der Grad der Malignität geht im Regelfall mit der Metastasenwahrscheinlichkeit parallel, ist also ein gutes Kriterium zur Prognoseeinschätzung.
Es gibt verschiedene Verfahren zur Malignitätsbestimmung von malignen Weichgewebetumoren. Zunehmend hat sich in Europa das französische Schema durchgesetzt, das erstmalig 1984 durch Trojani und Mitarbeiter publiziert wurde (Trojani et al. 1984) und heute als FNCLCCSchema (French Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) bekannt ist. Es beruht auf einem Score-System: Für die Differenzierung des Tumorgewebes, die Zahl der Mitosen und das Fehlen oder das Ausmaß der
2
10 Kapitel 2 · Pathologie maligner Weichgewebetumoren
Nekrosen werden Punkte vergeben, deren Summe dann den Grad der Malignität bestimmt.
2
2.2
Adipozytische Tumoren
> Maligne Tumoren mit Fettgewebedifferenzierung gelten als häufigste bösartige Neoplasien des Weichgewebes.
Adipozytische Tumoren machen etwa 20% aller Sarkome im Erwachsenenalter aus. Der Altersgipfel liegt in der 5.– 7. Lebensdekade (die myxoide Variante tritt allerdings 2 Jahrzehnte früher auf), bei Kindern sind Liposarkome selten, vor dem 10. Lebensjahr gelten sie als Rarität. Man unterscheidet drei große Gruppen von Liposarkomen: 4 Gut differenzierte Liposarkome (inklusive der dedifferenzierten Variante) 4 Myxoide Liposarkome 4 Pleomorphe Liposarkome (PLS) Heute werden diese Tumoren in intermediär maligne und vollmaligne Geschwülste untergliedert.
2.2.1
Intermediär maligne adipozytische Tumoren (lokal aggressiv)
. Abb. 2.1 Atypischer lipomatöser Tumor: ungleich große adipozytäre Zellen mit größenunterschiedlichen hyperchromatischen (atypischen) Zellkernen (H&E)
»Liposarkom« erfasst. Sie sind vorwiegend im Bereich der Extremitäten und des Retroperitonealraumes lokalisiert. Fünf Jahre nach der Diagnosestellung leben noch 90% der Patienten. Dass nach 10 Jahren lediglich noch 60% der Patienten am Leben sind, liegt an dem lokal oft nicht beherrschbaren Wachstum dieser Tumoren im Retroperitonealbereich.
Gut differenziertes Liposarkom (atypischer lipomatöser Tumor)
2.2.2
Gut differenzierte Liposarkome kommen in verschiedenen Varianten vor, die Unterscheidung der einzelnen Subtypen (lipomähnlich, sklerosierend, inflammatorisch und spindelzellig) ist für die Klinik aber ohne Relevanz.
Dedifferenziertes Liposarkom (DDLS)
> Gut differenzierte Liposarkome metastasieren nie. Sie werden daher heute zunehmend als atypische lipomatöse Tumoren bezeichnet und in eine intermediäre Kategorie eingeordnet, da sie zur Rezidivbildung neigen.
Mit der Benennung als atypischer lipomatöser Tumor ist das entscheidende histologische Merkmal erfasst: die zytologischen Atypien der adipozytären Tumorzellen (. Abb. 2.1). Lediglich im tiefen Weichgewebe (Retroperitoneum, Mediastinum) wird auf Grund einer schlechteren Prognose der Terminus »Liposarkom« beibehalten, aber auch in diesen Lokalisationen ist mit Metastasen nicht zu rechnen. Ein Metastasierungspotenzial kann allerdings erworben werden, wenn das Phänomen einer Dedifferenzierung auftritt. Die atypischen lipomatösen Tumoren bzw. gut differenzierten Liposarkome machen 40–45% derjenigen Geschwülste aus, die man traditionell unter dem Begriff
Maligne adipozytische Tumoren
Beim malignen adipozytischen Tumor handelt sich dabei um ein gut differenziertes Liposarkom bzw. einen atypischen lipomatösen Tumor, in dem sich zusätzlich eine nichtlipogene Sarkomkomponente ausgebildet hat. Nur in 10% entsteht ein solcher Tumor im Verlauf von Rezidivbildungen, in 90% ist das morphologische Bild bereits bei der Erstmanifestation der Geschwulst vorhanden (De-novoEntstehung). Meistens entspricht die Dedifferenzierungskomponente einem hochmalignen Sarkom. Fälle mit einer niedrig malignen Dedifferenzierungskomponente sind aber auch möglich, jedoch viel seltener. (Molekularpathologie 7 Abschn. 3.5.) Interessanterweise existieren keine Prognoseunterschiede – etwa 20% der Patienten entwickeln Metastasen. Damit ist die Prognose eines dedifferenzierten Liposarkoms mit einer hochmalignen Dedifferenzierungskomponente besser, als wenn die Geschwulst lediglich durch einen Tumor mit dem alleinigen Bild der Dedifferenzierungskomponente gebildet würde. Dedifferenzierte Liposarkome stellen etwa 10% aller Liposarkome und entwickeln sich bevorzugt im Retroperitonealraum. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 60–70%, nach 10 Jahren bei
11 2.3 · Fibröse Tumoren
40–50%. Es sterben mehr Patienten an den Lokalrezidiven und ihren Folgen als an Metastasen.
Myxoides Liposarkom (inklusive rundzelliges Liposarkom) Das myxoide Liposarkom, das reichlich ein Drittel der Liposarkome ausmacht, existiert je nach der Zelldichte und Proliferationsaktivität in verschiedenen Malignitätsgraden mit kontinuierlichen Übergangsformen. Die hochmaligne Form entspricht dem rundzelligen Liposarkom. Myxoide Liposarkome bevorzugen die Gliedmaßenlokalisation (besonders die untere Extremität). Der myxoide Tumor ist reichlich vaskularisiert und weist Lipoblasten auf. Die Diagnose ist allerdings auch beim Fehlen von Lipoblasten möglich, sollte dann aber durch den Nachweis der bei diesen Tumoren charakteristischen Chromosomentranslokation (7 Abschn. 3.3.7) abgesichert werden. Rundzellige Liposarkome sind zelldicht. Die Prognose aller dieser Tumoren korreliert mit dem histologischen Bild bzw. dem Malignitätsgrad: 4 Die niedrig malignen myxoiden Liposarkome haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 90%. 4 Bei den gemischt myxoid/rundzelligen Tumoren leben nach 5 Jahren noch 40–50% der Patienten. 4 Bei den rein rundzelligen Varianten sind es 25%. Metastasen sind in den Lungen und im Skelettsystem zu erwarten, nicht selten beobachtet man aber auch Fernabsiedlungen im Weichgewebe, wodurch das Problem der Abgrenzung von einer multizentrischen Tumorentstehung aufgeworfen wird.
Pleomorphes Liposarkom (PLS) Dies ist die seltenste Variante (5% aller Liposarkome). Bei diesen Tumoren handelt es sich um ein uncharakteristisches hochmalignes Sarkomgewebe mit eingelagerten multivakuolären Lipoblasten (. Abb. 2.2). Für die Diagnose ist der Nachweis letzterer unverzichtbar. Man findet pleomorphe Liposarkome besonders im Extremitätenbereich. Ihre Prognose ist relativ schlecht: Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 50–60%. (Molekularpathologie 7 Abschn. 3.5.)
2.3
Fibröse Tumoren
Hierunter fallen alle Tumoren mit fibroblastischer und/ oder myofibroblastischer Differenzierung ihrer Zellen. Bei dieser Tumorgruppe soll kurz auch auf Neoplasien mit einer intermediären Malignität hingewiesen werden. Auf das sehr seltene myxoinflammatorische fibroblastische Sarkom wird hier nicht eingegangen, ebenso nicht auf das infantile Fibrosarkom (7 Abschn. 3.3.3) als typische Neoplasie des Kindesalters. Die vollmalignen Tumoren ent-
. Abb. 2.2 Pleomorphes Liposarkom: pleomorphes Sarkomgewebe mit vakuolisierten Tumorzellen und einzelnen multivakuolären Lipoblasten (H&E)
sprechen den Fibrosarkomen, wobei es gegenwärtig allerdings abgrenzbare Untereinheiten gibt, deren Prognose sich unterscheidet.
2.3.1
Intermediär maligne fibröse Tumoren (Metastasen selten)
Zu den intermediären fibrösen Tumoren gehören bei erwachsenen Patienten die 4 Solitären fibrösen Tumoren (SFT) 4 Inflammatorischen myofibroblastischen Tumoren (IMT) 4 Niedrig malignen myofibroblastischen Sarkome
Solitärer fibröser Tumor (SFT) Dieser Tumor wurde erstmals im Bereich der Pleura beschrieben (7 Abschn. 11.3), kommt aber weit häufiger extrapleural und unter anderem auch im Weichgewebe vor. Er ist hier mittlerweile in nahezu allen anatomischen Regionen aufgefunden worden, imponiert als langsam wachsende schmerzlose Schwellung und tritt meist im tiefen Weichgewebe auf. Die Patienten sind Erwachsene beiderlei Geschlechts. In der Familie der SFT sind übrigens auch die Tumoren aufgegangen, die in der Vergangenheit als Hämangioperizytome bezeichnet wurden. Es gibt histologische Merkmale, die auf die Gefahr eines aggressiven Verlaufs aufmerksam machen. Im Einzelfall ist eine sichere Voraussage des weiteren Krankheitsverlaufs aber nicht möglich. ! Cave! Der Befund eines SFT darf niemals kommentarlos als gutartig bezeichnet werden.
2
12 Kapitel 2 · Pathologie maligner Weichgewebetumoren
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> Voraussetzung für eine günstige Prognose ist grundsätzlich die vollständige lokale Entfernung der Neubildung mit einem Saum gesunden Gewebes. Im statistischen Mittel verhalten sich 5–10% der Tumoren maligne.
Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT) Diese Neubildung wurde früher als inflammatorischer Pseudotumor oder als Plasmazellgranulom bezeichnet. Auch die Tumoren, die ehemals unter dem Begriff des inflammatorischen Fibrosarkoms publiziert wurden, werden heute dieser Familie zugerechnet. Chromosomale Veränderungen (7 Abschn. 3.4.3) und Monoklonalität haben belegt, dass es sich beim IMT um eine Neoplasie handelt. Bevorzugt sind Kinder und Jugendliche betroffen, dabei besteht eine lokalisatorische Prädilektion für die Bauchhöhle. Letztlich können alle Altersgruppen betroffen sein, und praktisch jede Lokalisation ist möglich. > Entscheidendes histologisches Merkmal ist die Kombination von myofibroblastischen Zellen und Entzündungsinfiltraten (besonders häufig sind Plasmazellinfiltrate).
Nach lokaler Exzision des Tumors erleben 10–25% der Patienten ein Rezidiv, nicht einmal 5% der Tumoren metastasieren. Die Voraussage einer Metastasenbildung ist anhand des histologischen Bildes im Einzelfall allerdings kaum möglich.
Niedrig malignes myofibroblastisches Sarkom Das niedrig maligne myofibroblastische Sarkom ist ein seltener Tumor und betrifft vorwiegend Erwachsene zwischen 20 und 50 Jahren. Etwa ein Viertel der Tumoren entsteht in der Kopf-Hals-Region, andere anatomische Vorzugsgebiete gibt es nicht. Die Neubildung besteht vollständig oder überwiegend aus aktin- und/oder desminpositiven Myofibroblasten und wächst infiltrierend. Von einer unter Umständen ähnlichen Fibromatose unterscheidet sie sich durch (geringe) zytologische Atypien. Es besteht auf Grund der Wuchseigenschaft eine signifikante Rezidivneigung, mit Metastasen ist allerdings nur in sehr seltenen Fällen zu rechnen.
2.3.2
Fibroblastische Sarkome
Gewöhnliches Fibrosarkom des Erwachsenen Dieser Tumor besteht aus Spindelzellen, die Kollagen produzieren. Die fibroblastische Natur der Tumorzellen wird unter Einsatz der Immunhistochemie (und gegebenenfalls
Elektronenmikroskopie) als Ausschlussdiagnose festgestellt. Es besteht allgemeiner Konsens darüber, dass der Tumor kein pleomorphes Zellbild aufweisen darf und eine charakteristische Architektur (»Fischgrätenmuster«) ausbildet. Die Tumoren sind selten und werden im Erwachsenenalter am häufigsten zwischen der 4. und 6. Lebensdekade diagnostiziert. Männer erkranken häufiger als Frauen. Das tiefe Weichgewebe von Extremitäten und Körperstamm ist bevorzugter Ausgangspunkt der Geschwulst. Die Prognose hängt bei diesen Geschwülsten stark vom Malignitätsgrad ab. Wenn man jedoch alle Tumoren summarisch betrachtet, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 40–50%.
Niedrig malignes fibromyxoides Sarkom Das niedrig maligne fibromyxoide Sarkom (Fibrosarkom vom fibromyxoiden Typ – sog. Evans-Tumor) kann auf Grund einer meist ziemlich blanden Zytologie der fibroblastischen Zellen für gutartig gehalten werden. Charakteristisch sind das alternierende Auftreten von fibrösen und myxoiden Arealen sowie die Gefäßarchitektur. Betroffen sind meist Erwachsene in der 3.–5. Lebensdekade, im Kindesalter kann der Tumor aber auch vorkommen. Wie meist bei malignen Weichgewebetumoren ist ein bevorzugtes Entstehen im tiefen Weichgewebe zu konstatieren, wenngleich auch (besonders bei Kindern) subkutane Lokalisationen berichtet wurden. Die definitive Absicherung der histologischen Diagnose kann durch den Nachweis einer charakteristischen Chromosomentranslokation erfolgen. Der gleiche molekularpathologische Befund wird bei Tumoren erhoben, die ursprünglich als »hyalinisierende Spindelzelltumoren mit Riesenrosetten« bezeichnet wurden. Sie werden daher heute als Variante im Spektrum der niedrig malignen fibromyxoiden Sarkome aufgefasst, zumal sie ein identisches biologisches Verhalten aufweisen. Die Tumoren können rezidivieren. Die Häufigkeit der Rezidive hängt stark von der Qualität der operativen Therapie ab. In 5–25% entstehen Metastasen, nicht selten erst nach Jahrzehnten (Spätmetastasen).
Myxofibrosarkom (MFS) Das Myxofibrosarkom darf trotz der nomenklatorischen Ähnlichkeit nicht mit dem vorgenannten niedrig malignen fibromyxoiden Sarkom verwechselt werden. Der Terminus »Myxofibrosarkom« wird heute statt der älteren Bezeichnung »myxoides malignes fibröses Histiozytom« verwendet. Das Spektrum des Myxofibrosarkoms ist aber weiter gefasst: Es gibt auch niedrig maligne Varianten mit nur leicht atypischen Zellen ohne zytologische Pleomorphie. Dieser Tumor kommt im höheren Erwachsenenalter vor (6.–8. Lebensdekade) und ist in dieser Altersgruppe
13 2.4 · »Fibrohistiozytische« Tumoren
die häufigste Sarkomentität im Weichgewebe. Bevorzugt sind die Extremitäten betroffen. > Im Gegensatz zu den meisten Sarkomen des Weichgewebes sind zwei Drittel der Myxofibrosarkome superfizial im Subkutanbereich lokalisiert.
Die Prognose korreliert mit dem Malignitätsgrad. Niedrig maligne Tumoren haben meist noch kein Metastasierungspotenzial, können dies aber im Verlauf von Rezidiven erwerben. Über alle Malignitätsgrade betrachtet hat der Tumor eine 5-Jahres-Überlebensrate von 60–70%. Eine Besonderheit dieser Tumoren ist ihre Neigung, neben hämatogenen auch Lymphknotenmetastasen zu entwickeln.
Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom Diese Neoplasie ist sehr selten, im tiefen Weichgewebe von Erwachsenen im frühen und mittleren Lebensalter lokalisiert und bevorzugt im Stamm- und Extremitätenbereich anzutreffen. Namensgebend sind die epitheloide Zytologie der fibroblastären Zellen und eine reichliche hyalinisierte kollagenöse Extrazellularsubstanz. Die Prognose ist ziemlich ungünstig. Neben der Tendenz zum Lokalrezidiv (bei ca. 50% der Patienten) besteht ein relativ hohes Metastasierungsrisiko: 40–80% der Patienten entwickeln (zum Teil Spät-)Metastasen.
2.4
»Fibrohistiozytische« Tumoren
Neben den vollmalignen Tumoren (malignen fibrösen Histiozytome) gibt es in dieser Tumorgruppe Neoplasien von intermediärer biologischer Malignität, Tumoren also, die nur selten zu Metastasen führen: der plexiforme fibrohistiozytische Tumor und der Riesenzelltumor des Weichgewebes. Gleason u. Fletcher (2008) berichteten überdies, dass bei 2 von 69 Patienten mit einem tiefen fibrösen Histiozytom Metastasen entstanden (5%). Diese Neubildung müsste daher eigentlich hier aufgenommen werden. Es wird aber auf diese Tumoren nicht weiter Bezug genommen, da sie im Schema der WHO-Klassifikation noch als gutartig geführt werden. Ähnlich verhalten sich übrigens auch die zelluläre und aneurysmatische Variante der kutanen fibrösen Histiozytome: Auch hier können im extremen Ausnahmefall Metastasen entstehen.
2.4.1
Intermediär maligne »fibrohistiozytische« Tumoren (Metastasen selten)
Plexiformer fibrohistiozytischer Tumor Er wird sowohl im Kindes- als auch Adoleszentenalter angetroffen, bei Erwachsenen ist diese Neubildung höchst
ungewöhnlich. Der seltene Tumor wird besonders in der Arm- oder Schulterregion gefunden, Vorzugslokalisationen sind die tiefe Dermis und angrenzende Subkutis. Der Tumor ist meist klein (< 3 cm Durchmesser) und durch seine plexiforme Architektur sowie das Auftreten von spindelig-fibroblastären und polygonal-histiozytenähnlichen Zellen (inklusive osteoklastenähnlicher Riesenzellen) geprägt. Rezidive sind häufig, Metastasen aber sehr selten.
Riesenzelltumor des Weichgewebes > Der Riesenzelltumor des Weichgewebes (früher durch den Zusatz »mit niedrig malignem Potenzial« gekennzeichnet) darf nicht mit dem sog. riesenzelligen malignen fibrösen Histiozytom (riesenzelligen MFH; siehe unten) verwechselt werden.
Beide Tumoren treten im Erwachsenenalter auf. 4 Das riesenzellige MFH lässt bei reichlich Riesenzellen (neben osteoklastenartigen auch bizarre Tumorriesenzellen) ein pleomorphes Kernbild erkennen. 4 Im Riesenzelltumor des Weichgewebes ist ein zytologisch recht uniformes Bild mononukleärer Zellen mit massenhaft eingelagerten osteoklastenartigen (»benignen«) Riesenzellen zu beobachten. Dadurch ergibt sich ein dem Riesenzelltumor des Knochens vergleichbares Bild. Der Tumor wächst multinodulär meist im superfizialen Weichgewebe, nur selten sind tiefere anatomische Regionen betroffen. Arme und Beine werden lokalisatorisch bevorzugt. Ein Anteil von 20–30% dieser Neoplasien rezidiviert, Metastasen gelten hingegen als Ausnahme.
2.4.2
Maligne »fibrohistiozytische« Tumoren (sog. maligne fibröse Histiozytome)
Ursprünglich wurden in der Gruppe der malignen fibrösen Histiozytome (MFH) fünf Subtypen unterschieden (Reihenfolge der Nennung nach Häufigkeit): 4 Pleomorphes MFH 4 Myxoides MFH (7 Abschn. 2.3.2) 4 Riesenzelliges MFH (selten) 4 Inflammatorisches MFH (selten) 4 Angiomatoides malignes fibröses Histiozytom (ca. 5% der MFH), etwa 20 Jahre nach seiner Erstbeschreibung umbenannt in »angiomatoides fibröses Histiozytom«; jetzt in der Tumorgruppe mit ungewisser Differenzierung und intermediärer Malignität (7 Abschn. 2.10.1).
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14 Kapitel 2 · Pathologie maligner Weichgewebetumoren
2
> 5 Da die Zellen »maligner fibröser Histiozytome« nicht histiozytischer Natur sind, sondern als undifferenzierte Zellelemente aufgefasst werden müssen, hat sich die Familie der MFH als Entität aufgelöst. 5 Gegenwärtig empfiehlt die WHO, das pleomorphe MFH als hochmalignes undifferenziertes pleomorphes Sarkom zu bezeichnen.
Die Bezeichnung »myxoides MFH« ist durch den Begriff des Myxofibrosarkoms (7 Abschn. 2.3.2) ersetzt worden. Ein Tumor mit dem Bild des ehemals riesenzelligen MFH entspricht heute einem undifferenzierten pleomorphen Sarkom mit Riesenzellen. Analog wird das inflammatorische MFH als undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit prominenter inflammatorischer Komponente aufgefasst. Die undifferenzierten pleomorphen Sarkome (sog. MFH) können primär als solche entstehen. Häufiger scheinen sich die Tumoren aber als Folge der Entdifferenzierung ehemals differenzierter Sarkome zu entwickeln. Allerdings können sogar Melanome, Karzinome oder Lymphome sich gelegentlich zu Tumoren wandeln, die phänotypisch als »MFH-ähnlich« imponieren. Durch die Spezialmethoden einer modernen Pathologie hat sich die Gruppe undifferenzierter pleomorpher Sarkome deutlich verkleinern lassen. Es handelt sich bei einer solchen Einordnung grundsätzlich um eine Ausschlussdiagnose: Die Tumorzellen sind pleomorph und dürfen keine durch Spezialmethoden nachweisbare Liniendifferenzierung aufweisen. Inwieweit molekularpathologische Methoden zur weiteren Verminderung ihrer Häufigkeit beitragen werden, wird sich in naher Zukunft zeigen.
2.5
Glattmuskuläre Tumoren
> Die malignen glattmuskulären Tumoren werden als Leiomyosarkome bezeichnet.
Es gibt auch den Begriff des »benignen metastasierenden Leiomyoms«. Dabei handelt es sich aber um Tumoren, die mit Uterustumoren im Zusammenhang stehen und damit keinen eigentlichen Weichgewebetumoren entsprechen. Auf diese Neubildungen wird daher im Folgenden nicht eingegangen.
2.5.1
Leiomyosarkome (LMS)
Am häufigsten entwickeln sich Leiomyosarkome intraabdominal (ca. 40% aller Leiomyosarkome des Weichgewebes) und sind dann im Retroperitonealraum, Mesente-
rium oder großen Netz lokalisiert. Diese Neoplasien sind häufiger bei weiblichen als männlichen Patienten und besonders in der 5.–7. Lebensdekade anzutreffen. Auf Grund ihrer Lokalisation bleiben sie lange unbemerkt und können deshalb sehr groß werden. Wenn Metastasen entstehen, findet man sie meist in den Lungen und/oder der Leber. Am zweithäufigsten (in etwa ein Drittel der Fälle) nehmen Leiomyosarkome ihren Ausgang vom superfizialen (subkutanen) oder tiefen Weichgewebe. Bei ähnlicher Altersverteilung sind überwiegend Männer betroffen. Am häufigsten treten diese Tumoren in der Oberschenkelregion auf. Metastatische Absiedlungen sind vor allem in den Lungen anzutreffen. Die kutanen Leiomyosarkome (ein Fünftel aller Fälle) werden an dieser Stelle nicht weiter berücksichtigt, weil sie Gegenstand der Dermatopathologie sind. Ihre Prognose ist überaus günstig. Am seltensten sind die vaskulären Leiomyosarkome, die sich im Bereich der unteren Hohlvene oder der venösen Extremitätengefäße herausbilden. Hohlvenentumoren entstehen überwiegend bei weiblichen Patienten. Morphologisch sind Leiomyosarkome durch das Zusammentreffen einer (zumindest fokalen) typischen Zytologie mit der Immunreaktivität für Antikörper gegen glattmuskuläres Aktin und/oder Desmin charakterisiert. Ergänzend können typische ultrastrukturelle Befunde herangezogen werden. Die Prognose korreliert mit der Größe der Tumoren und ihrer Lokalisation sowie dem Malignitätsgrad. Die Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate ist mit 20–30% sowohl für die intraabdominalen als auch vaskulären Leiomyosarkome schlecht, wohingegen 60–65% der Patienten mit Leiomyosarkomen im peripheren Weichgewebe die 5-JahresGrenze überleben. Eine relativ günstige Prognose haben die (sehr seltenen) Leiomyosarkome in der pädiatrischen Altersgruppe, weil sie unabhängig von der Lokalisation meist niedrig maligne sind.
2.6
Skelettmuskuläre Tumoren
Um eine skelettmuskuläre Differenzierung der Tumorzellen nachzuweisen, sind verschiedene Ebenen der Untersuchung möglich. Im HE-Präparat belegt eine Querstreifung im Zytoplasma die skelettmuskuläre Natur der Zellen, es sind aber auch eine typische Antigenausstattung durch die immunhistochemische Analyse oder ultrastrukturelle Charakteristika durch eine elektronenmikroskopische Untersuchung sichtbar zu machen. Neuerdings kann in einem Teil der Fälle (alveoläre Rhabdomyosarkome) sogar die molekularpathologische Aufarbeitung zur Diagnose beitragen.
15 2.7 · Vaskuläre Tumoren
> Alle bösartigen Tumoren mit skelettmuskulärer Differenzierung der Tumorzellen werden als Rhabdomyosarkome bezeichnet.
Dazu zählen allerdings nicht definierte Tumoren mit einer rhabdomyosarkomatösen Teilkomponente, wie zum Beispiel das dedifferenzierte Liposarkom mit rhabdomyosarkomatösen Abschnitten.
2.6.1
Alveoläre Rhabdomyosarkome sind durch bestimmte chromosomale Translokationen gekennzeichnet (7 Abschn. 3.3.2). Sie können eine alveoläre Architektur auch vermissen lassen und eine solide Zellanordnung aufweisen; dabei unterscheiden sie sich allerdings von den embryonalen Rhabdomyosarkomen mit dominierenden Spindelzellen durch die runden/polygonalen Zellen. Alveoläre Rhabdomyosarkome haben eine schlechte Prognose: Nach einer protokollgerechten Therapie leben nach 5 Jahren nur noch 25–30% der Patienten.
Rhabdomyosarkome Pleomorphes Rhabdomyosarkom (PRMS)
Die Rhabdomyosarkome (RMS) werden in drei große Gruppen unterteilt, die sich prognostisch und bezüglich des klinischen Umfeldes unterscheiden: 4 Embryonales Rhabdomyosarkom (ERMS) 4 Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS) 4 Pleomorphes Rhabdomyosarkom (PRMS)
> Das pleomorphe Rhabdomyosarkom imponiert konventionell-lichtmikroskopisch als hochmalignes pleomorphes Sarkom. Um die korrekte Diagnose stellen zu können, sind immer Spezialuntersuchungen erforderlich (Immunhistochemie, Elektronenmikroskopie).
Embryonales Rhabdomyosarkom (ERMS)
Molekularpathologische Analysen sind auf Grund wechselnder und komplexer karyotypischer Anomalien ohne diagnostische Relevanz. Das pleomorphe Rhabdomyosarkom ist selten und wird meist bei Patienten jenseits der 45, also im späteren Erwachsenenalter angetroffen (Altersgipfel in der 5.–6. Lebensdekade). Am häufigsten entwickeln sich diese Tumoren in der Skelettmuskulatur der Extremitäten, also im tiefen Weichgewebe. Die Prognose ist generell schlecht: Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 20%.
> Das embryonale Rhabdomyosarkom tritt vorwiegend bei unter 10-jährigen Kindern auf.
Es sind einige Lokalisationen bekannt, die besonders bevorzugt werden (Häufigkeit in abnehmender Reihenfolge): die Kopf-Hals-Region (einschließlich Orbita, Nase und Nasennebenhöhlen sowie Meningen) und der Urogenitaltrakt (besonders die Harnblase ist betroffen). Embryonale Rhabdomyosarkome haben eine intermediäre Prognose. Bei einem klassischen Bild ist nach einer entsprechenden Therapie mit einer 65- bis 75%igen 5-Jahres-Überlebensrate zu rechnen. Zwei Untertypen des embryonalen Rhabdomyosarkoms haben eine gute Prognose: 4 das embryonale Rhabdomyosarkom vom botryoiden Typ (Sarcoma botryoides) mit 95% 5-Jahres-Überlebensrate und 4 das spindelzellige Rhabdomyosarkom des Kindes- und Adoleszentenalters (meist in paratestikulärer Lokalisation) mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 90%.
Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS) > 5 Das alveoläre Rhabdomyosarkom hat seinen Häufigkeitsgipfel bei Patienten zwischen 10 und 25 Jahren und wird besonders im Bereich der Extremitäten gefunden. 5 Bei weiblichen Patienten besteht eine Tendenz zur Entwicklung von Metastasen im Bereich der Mamma. 5 Bei beiden Geschlechtern ist die Imitation einer Leukämie infolge einer »Rhabdomyoblastämie« bei ausgedehnter Knochenmarkinfiltration möglich.
2.7
Vaskuläre Tumoren
2.7.1
Intermediär maligne vaskuläre Tumoren (selten Metastasen)
Im Rahmen intermediärer vaskulärer Tumoren soll nur auf das Kaposi-Sarkom näher eingegangen werden.
Kaposi-Sarkom Mehr als 130 Jahre nach der Erstbeschreibung gibt diese Neubildung bezüglich ihrer biologischen Interpretation immer noch einige Rätsel auf. Zweifelsfrei festgestellt wurde die konstante Assoziation mit einem Virus (HHV8: Humanes Herpes-Virus Typ 8), die wohl eine ätiologische Bedeutung haben dürfte. Manches spricht dafür, dass es sich beim Kaposi-Sarkom um einen reaktiven, multifokalen, vaskulären Prozess handeln könnte. Andererseits ist in multifokalen Läsionen Monoklonalität gefunden worden, was auf eine neoplastische Neubildung hinweisen sollte. Möglicherweise entwickelt sich das Kaposi-Sarkom über eine präneoplastische reaktive Phase und geht erst im Verlauf der Erkrankung in einen autonomen Tumor über.
2
16 Kapitel 2 · Pathologie maligner Weichgewebetumoren
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Auf Grund klinischer Befunde wird das Kaposi-Sarkom in verschiedene Untergruppen unterteilt: 4 Das klassische Kaposi-Sarkom verläuft indolentchronisch, tritt in 90% der Fälle bei älteren Männern auf und beginnt gewöhnlich mit multiplen kutanen Läsionen im Bereich der distalen unteren Extremität. 4 Das endemische (afrikanische) Kaposi-Sarkom manifestiert sich bei Kindern und jungen Erwachsenen mit tumorartigen Lymphknotenvergrößerungen. Die Erkrankung nimmt auf Grund der Tendenz zum Befall innerer Organe meist einen fulminanten bzw. tödlichen Verlauf. 4 Das iatrogene (transplantationsassoziierte) KaposiSarkom ist Folge einer immunsuppressiven Therapie und entsteht nahezu ausschließlich bei Patienten, die sich einer Nierentransplantation unterzogen hatten. Es entwickelt sich Monate bis einige Jahre nach der Transplantation. Die Ausdehnung und auch der Verlauf der Erkrankung hängen vom Zustand der zellulären Immunität ab. 4 Das Kaposi-Sarkom bei AIDS ist meist eine Erkrankung junger, homosexueller Männer. Die Häufigkeit hat nach dem Einsatz einer effektiven antiretroviralen Therapie deutlich abgenommen. Es treten multiple Läsionen in der Haut und in inneren Organen auf; Muskulatur, Knochen und ZNS bleiben interessanterweise im Regelfall aber verschont. Unabhängig vom klinischen Subtyp ist das makroskopische Bild eines Kaposi-Sarkoms gleichartig und beruht auf drei morphologischen Stadien: 1. fleckförmiges Bild: histologisch proliferierte kapilläre Gefäße mit zum Teil zackiger Kontur, allenfalls milde Atypien 2. plaqueähnliche Hautveränderung: ausgedehntere Proliferation der Gefäßstrukturen, diese kann sich bis in die Subkutis erstrecken; deutlich hervortretende, vermehrte Spindelzellen 3. nodulär-tumorartiges Bild mit Spindelzellen im Vordergrund; noch immer nur geringe zelluläre Atypien; zahlreiche schlitzartige erythrozytenführende Hohlräume im mitoseaktiven Spindelzellproliferat
2.7.2
Maligne vaskuläre Tumoren
Epitheloides Hämangioendotheliom Dies ist ein Tumor, der nicht nur im Weichgewebe zu finden ist, sondern sich auch in verschiedenen Organen entwickeln kann, zum Beispiel in den Lungen und in der Leber. In der Leber entsteht der Tumor nicht selten multizentrisch, dies gehört im Weichgewebe zur Ausnahme. In
knapp der Hälfte der Fälle nimmt das epitheloide Hämangioendotheliom im Weichgewebe seinen Ausgang von einem großen bis mittleren Gefäß, meist einer Vene. Am häufigsten sind Erwachsene im mittleren Lebensalter betroffen, bei Kindern gilt der Tumor als Rarität. Etwa 20% der Erkrankten sterben an dem Tumorleiden, bei bis zu 30% aller dieser Neubildungen beobachtet man Metastasen. Epitheloide Hämangioendotheliome in der Leber oder in den Lungen haben mit etwa 40 bzw. 65% Todesrate eine deutlich schlechtere Prognose. > Entscheidendes Kriterium für die morphologische Diagnose des epitheloiden Hämangioendothelioms sind epitheloide Zellen mit immunhistochemisch endothelialem Phänotyp.
Gefäßimitate stehen nicht im Vordergrund des histologischen Bildes. Mitosefrequenz und zytologische Atypien sind meist gering.
Angiosarkom > Das Angiosarkom steht als Dachbegriff für maligne Tumoren mit endothelialer Differenzierung der Zellen und Imitation von Gefäßstrukturen, unabhängig davon, ob es sich um Lymph- oder Blutgefäße bzw. um eine Mixtur derselben handelt.
Die Termini »Lymphangiosarkom« oder »Hämangiosarkom« werden folglich nicht mehr verwendet. Auch die Formulierung »malignes Hämangioendotheliom« ist obsolet. Angiosarkome kommen nicht nur im Weichgewebe vor, sie können sich auch in der Haut/Subkutis und verschiedenen inneren Organen entwickeln. Darauf soll hier nicht eingegangen werden. Als Besonderheiten sind das lymphödemassoziierte Angiosarkom (bei Zustand nach Therapie eines Mammakarzinoms als Stewart-Treves-Syndrom bekannt) und das Angiosarkom nach Bestrahlung zu erwähnen. Die Angiosarkome des Weichgewebes sind sehr selten – sie machen nur etwa ein Viertel aller Angiosarkome aus. Sie treten bevorzugt bei älteren (männlichen) Erwachsenen auf, können sich prinzipiell aber in jeder Altersdekade entwickeln und werden am häufigsten im tiefen Weichgewebe der unteren Extremität und der Bauchhöhle (inklusive des Retroperitonealraumes) gefunden. Das histologische Bild reicht von Tumoren mit guter Imitation von Gefäßstrukturen bis hin zu schlecht differenzierten soliden Neoplasien. Diagnostisch entscheidend ist der Nachweis einer endothelialen Differenzierung der Tumorzellen, gegebenenfalls durch Spezialmethoden, besonders immunhistochemischer Analysen.
17 2.10 · Tumoren mit ungewisser Differenzierung
! Cave! Merkmale der Malignität, wie zytologische Atypien, hohe Mitosezahl oder Nekrotisierungen, korrelieren nicht gut mit der Prognose bzw. dem weiteren Krankheitsverlauf. Prognostisch viel wichtiger sind Tumorgröße und -resektabilität.
Insgesamt ist die Prognose der Angiosarkome schlecht: Nicht mehr als 20–30% der Patienten leben länger als 5 Jahre. Am aggressivsten ist die epitheloide Variante der Angiosarkome, an der die meisten Patienten innerhalb von 2–3 Jahren versterben.
eines unreifen rundzelligen und gefäßreichen Sarkomgewebes mit Inseln ausgereifter hyaliner Knorpelstrukturen. Mesenchymale Chondrosarkome nehmen gewöhnlicherweise einen aggressiven klinischen Verlauf und metastasieren in einem hohen Prozentsatz der Fälle. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei reichlich 50%. Es gibt neben schnell tödlich verlaufenden Erkrankungen gelegentlich aber auch Fälle mit einem protrahierten Verlauf und erst nach langer Zeit auftretenden Metastasen (Spätmetastasen). Das morphologische Bild erlaubt keine Voraussage zum Krankheitsverlauf im Einzelfall.
2.9.2 2.8
Aus diesem Kapitel sind die sog. Hämangioperizytome des Erwachsenenalters ausgegliedert worden (7 Abschn. 2.3.1), weil deren Zellen keine perizytische Differenzierung aufweisen, sondern fibroblastischer Natur sind. Heute werden diese Neoplasien daher unter den solitären fibrösen Tumoren subsumiert (7 Abschn. 2.3). Lediglich das Myoperizytom entspricht einem perizytischen Tumor, es ist allerdings meist benigne. Maligne Myoperizytome sind Raritäten. Ebenso sind die überwiegend als gutartig zu interpretierenden Glomustumoren als perivaskuläre Neoplasien anzuführen, auch hier wird jedoch nur sehr selten über maligne Varianten berichtet.
2.9
Chondroossäre Tumoren
Maligne verhalten sich nur zwei Tumoren dieser Gruppe, das mesenchymale Chondrosarkom und das extraskelettale Osteosarkom. Das sog. extraskelettale myxoide Chondrosarkom hingegen wird in diesem Abschnitt nicht abgehandelt, weil seine Zellen keine Merkmale einer kartilaginären Differenzierung aufweisen. Der diagnostische Terminus ist also irreführend. Auf diese Tumoren wird im Abschnitt über Tumoren mit ungewisser Differenzierung eingegangen (7 Abschn. 2.10).
2.9.1
Extraskelettales Osteosarkom
Perizytische (perivaskuläre) Tumoren
Mesenchymales Chondrosarkom
Von diesen Tumoren kommt nur etwa ein Drittel im Weichgewebe vor, die anderen betreffen das Skelettsystem (besonders Kieferknochen und Rippen). Charakteristisch für die extraskelettalen Tumoren ist der Altersgipfel zwischen 15 und 35 Jahren. Am häufigsten sind die Neoplasien im Kopf-Hals-Bereich (inklusive der Orbita und der Hirnhäute) und im Oberschenkel lokalisiert. Das charakteristische histologische Bild besteht aus der Kombination
Nur etwa 5% aller Osteosarkome entstehen im Weichgewebe. Diese seltenen Tumoren machen nur 1–2% aller Weichgewebesarkome aus. Es erkranken bevorzugt ältere Erwachsene (5.–8. Lebensdekade), Männer sind etwas häufiger betroffen. Am häufigsten sind diese Neubildungen in der Muskulatur des Oberschenkels anzutreffen, es folgen in der Häufigkeit die großen Muskeln des Becken- und Schultergürtels sowie der Retroperitonealraum. Erwähnenswert ist, dass Osteosarkome strahleninduziert auftreten können, schätzungsweise 15% der extraskelettalen Osteosarkome entwickeln sich in einer vorgeschädigten oder bestrahlten Region des Organismus. Das entscheidende Kriterium für die Diagnose ist die Bildung neoplastischen Osteoids oder Knochens im sarkomatösen Gewebe, gelegentlich können neoplastische kartilaginäre Strukturen hinzutreten. Die Unterscheidung in Subtypen kann in Anlehnung an die Osteosarkome des Knochens erfolgen. Der klinische Verlauf ist meist aggressiv mit frühzeitigem Auftreten von Metastasen, die 5-Jahres-Mortalitätsrate liegt zwischen 60 und 70%.
2.10
Tumoren mit ungewisser Differenzierung
In diesem Abschnitt werden Tumoren besprochen, deren geweblicher Aufbau oder zelluläre Differenzierung nicht mit Befunden im Normalgewebe vergleichbar ist. Die Neubildungen sind klinikopathologisch aber so gut definiert, dass ihr Entitätscharakter unzweifelhaft ist.
2.10.1
Intermediär maligne Tumoren mit ungewisser Differenzierung (selten Metastasen)
Angiomatoides fibröses Histiozytom (AFH) Das angiomatoide fibröse Histiozytom wurde zunächst als angiomatoides malignes fibröses Histiozytom (angiomato-
2
18 Kapitel 2 · Pathologie maligner Weichgewebetumoren
2
ides MFH) in die Literatur eingeführt. Es hat sich aber bald gezeigt, dass die Geschwulst in die Familie der MFH nicht hineinpasst, weil sie ein anderes klinisches Umfeld und biologisches Verhalten aufweist. Heute wird die Neubildung als eigenständige Entität aufgefasst, die nur selten zu Metastasen führt, sodass man bei der Bezeichnung auf das »maligne« verzichtet. Da die Zellen des angiomatoiden fibrösen Histiozytoms nicht histiozytisch differenziert sind, handelt es sich bei dem Namen letztlich um eine Fehlbezeichnung, die allerdings beibehalten wird, da ein besserer Terminus bislang nicht zur Verfügung steht. > Das angiomatoide fibröse Histiozytom darf nicht verwechselt werden mit dem aneurysmatischen fibrösen Histiozytom, das ein gutartiger Hauttumor ist.
Das angiomatoide fibröse Histiozytom ist besonders bei Kindern oder Adoleszenten anzutreffen und meist im superfizialen Weichgewebe (Subkutis) lokalisiert; das Entstehen im tiefen Weichgewebe gilt als selten. Dabei ist die Gliedmaßenlokalisation häufiger als die Stammlokalisation. Im Regelfall beträgt der Durchmesser der Tumoren maximal kaum mehr als 3–4 cm. > Ein geringer Teil der Patienten mit angiomatoidem fibrösem Histiozytom leidet unter systemischen Krankheitszeichen wie Fieber, Anämie, Gewichtsverlust und/oder Paraproteinämie.
Den histologischen Befund kennzeichnen bei einem relativ monomorphen, mitosearmen Zellverband gefäßähnliche (angiomatoide) Hohlraumbildungen und ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat in der Tumorperipherie. Lokalrezidive treten bei 10–15% der Patienten auf, Metastasen hingegen beobachtet man nur selten (< 1%).
solches Ereignis vorauszusehen, wenn Abweichungen vom klassischen Bild vorliegen, wie eine erhöhte Mitosefrequenz oder Zelldichte sowie Kernatypien.
Myoepitheliom bzw. Mischtumor des Weichgewebes Unter dieser Überschrift mit den zwei Begriffen werden prinzipiell gleichartige Geschwülste erfasst. Beide werden durch myoepitheliale Zellen gebildet und haben eine gewisse Ähnlichkeit zu vergleichbaren Tumoren der Speicheldrüsen. Sie entwickeln sich jedoch primär im Weichgewebe und haben definitionsgemäß keine Beziehungen zu den Strukturen der Hautadnexe. (Auch unter den Hauttumoren sind myoepitheliale Tumoren bekannt.) Bei einem grundsätzlich vergleichbaren histologischen Bild weisen Mischtumoren des Weichgewebes duktale Strukturen auf, die den Myoepitheliomen fehlen. Alle Altersgruppen werden von der Tumorerkrankung betroffen, meist sind es Erwachsene in der ersten Lebenshälfte, aber immerhin etwa 10% dieser Tumoren treten bei Kindern auf. Jede anatomische Lokalisation ist möglich, Hände und Füße scheinen jedoch bevorzugt betroffen zu sein. Zwei Drittel der Tumoren entstehen in der Subkutis, ein Drittel im tiefen Weichgewebe. Im Durchschnitt kommt es bei 15–20% der Patienten zu einer Rezidivbildung, mindestens 10% der Patienten entwickeln Metastasen. Atypische zytologische Befunde gehen mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko einher. Viel ist darüber diskutiert worden, ob das Parachordom eine eigenständige Entität darstellt oder in die Familie der myoepithelialen Tumoren eingeordnet werden muss. Gegenwärtig neigt man dazu, diesen zytologisch chordomähnlichen Tumor als Myoepitheliomvariante zu interpretieren.
Ossifizierender fibromyxoider Tumor Die diagnostische Bezeichnung gibt bereits Auskunft über wesentliche Merkmale der Neubildung. Bei den meisten Geschwülsten dieser Art beobachtet man in der peripheren, kapselartigen Fibrose Ossifikationserscheinungen mit Ausbildung einer »knöchernen Schale«. Das Tumorgewebe ist teils fibrös, teils myxoid beschaffen. Trotz einer für die Diagnose gut verwertbaren immunhistochemischen Konstellation herrscht Unklarheit über die Zellliniendifferenzierung. Ein charakteristisches klinisches Umfeld für diese Tumoren fehlt, sie können in allen Altersgruppen und nahezu jeder Lokalisation auftreten, wenngleich die Extremitäten bei Erwachsenen im mittleren und höheren Lebensalter bevorzugt werden. Meist ist die Geschwulst superfizial im subkutanen Fettgewebe anzutreffen. Nach einer inkompletten Resektion ist mit einer Rezidivbildung zu rechnen, gelegentlich entwickeln sich Metastasen. Besonders ist ein
2.10.2
Maligne Tumoren mit ungewisser Differenzierung
Synovialsarkom Der Begriff »Synovialsarkom« leitet sich von der ursprünglichen Annahme einer Differenzierung nach Art des Synovialisgewebes ab. Dies hat sich als falsch herausgestellt: Weder wird die Tunica synovialis rekapituliert, noch entsteht der Tumor im Zusammenhang mit der Gelenkinnenhaut. Somit ist die Bezeichnung der entsprechenden Tumoren als »Synovialsarkom« falsch, sie wird jedoch aus traditionellen Gesichtspunkten heraus beibehalten und weil der Terminus nach wie vor fest in der Klinik etabliert ist. Die sehr viel zutreffendere Benennung des Tumors als »Karzinosarkom des Weichgewebes« hat sich nicht durchgesetzt. Synovialsarkome können zwar in jedem Lebensalter auftreten, werden jedoch gehäuft im Alter zwischen 10 und
19 2.10 · Tumoren mit ungewisser Differenzierung
35 Jahren gefunden. Obwohl der Tumor nichts mit einer Tunica synovialis zu tun hat, entwickelt er sich nicht selten in der Nachbarschaft eines großen Gelenks. Im Regelfall entstehen Synovialsarkome im tiefen Weichgewebe. Am häufigsten ist die untere Extremität betroffen, insbesondere der Oberschenkel. Im Prinzip ist aber jede Lokalisation möglich inklusive innerer Organe wie Lungen, Niere oder Gastrointestinaltrakt.
Besonderheiten: 4 Synovialsarkome gehen nicht selten mit Schmerzen einher. 4 Manchmal liegt eine sehr lange, bis zu 15-jährige Anamnese der Beschwerden vor. 4 Unter allen malignen Weichgewebetumoren geht das Synovialsarkom am häufigsten mit Verkalkungen einher. Dies lässt sich bei einer radiologischen Untersuchung aufdecken und kann hilfreich für die Erstellung einer präoperativen Verdachtsdiagnose sein.
Morphologische Varianten:
4 Im klassischen Fall wird der Tumor charakterisiert durch das Nebeneinander epithelial-karzinomatöser (oft glandulärer) und spindelzellig-sarkomartiger Abschnitte. Dieses Bild ist kennzeichnend für die Variante des biphasischen Synovialsarkoms. 4 Die offensichtlich epithelialen Formationen können im lichtmikroskopischen Bild aber auch fehlen, sodass der Tumor lediglich aus spindelzellig-sarkomartigen Strukturen besteht. Innerhalb derartiger Formationen kann man aber unter Zuhilfenahme der Immunhistochemie (oder Elektronenmikroskopie) eine epitheliale Restdifferenzierung nachweisen. Diese Variante ist am häufigsten anzutreffen und wird als monophasischfibröses Synovialsarkom bezeichnet. 4 Am seltensten bietet der Tumor als monophasischepitheliales Synovialsarkom ein rein epitheliales Bild. In diesem Fall kann eine differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber einem Karzinom oder einer Karzinommetastase auf morphologischer Ebene nur beim Vorhandensein von Restformationen eines sarkomartigen Gewebes oder durch den Nachweis der synovialsarkomtypischen chromosomalen Translokation erfolgen. Die allgemeine 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 60–65%, nach 10 Jahren leben allerdings nur noch etwa 30% der Patienten. Kinder haben eine deutlich bessere Prognose.
Epitheloides Sarkom Ähnlich wie das Synovialsarkom weist dieser maligne Tumor des Weichgewebes eine epitheliale Differenzierung seiner Zellen auf. Das Bild im HE-Präparat unterscheidet die beiden Tumoren aber grundsätzlich, auch das klinische Umfeld ist different: Zwar liegt der altersmäßige Häufigkeitsgipfel ähnlich wie beim Synovialsarkom (Adoleszenten und junge Erwachsene bevorzugt), die Tumoren entwickeln sich aber meist im superfizialen Weichgewebe und sind besonders im Bereich der distalen Extremitäten zu finden, an 1. Stelle in der Hand- und Handgelenkregion sowie im Bereich des Unterarms. In einer solchen Lokalisation hat der multinodulär wachsende Tumor ein typisches (oftmals granulomähnliches) Bild und wird als periphere Variante des epitheloiden Sarkoms bezeichnet. Seltener treten die Tumoren in axialer Lokalisation auf (besonders Becken, Damm, Genitaltrakt) und entsprechen dann einer proximalen Variante. Solche Tumoren nehmen einen aggressiveren Verlauf als die klassischen peripheren epitheloiden Sarkome. Das zytologische Bild der Tumoren wird durch eine Palette von polygonal-epitheloiden und spindeligen Zellen mit Übergangsformen geprägt, bei den epitheloiden Sarkomen vom proximalen Typ verliert sich die granulomähnliche Architektur, und es traten auch Zellelemente mit Ähnlichkeiten zu rhabdoiden Zellen auf. Die epitheliale Differenzierung der Zellen lässt sich durch eine immunhistochemische Untersuchung absichern. 4 Wichtig für die Behandlung: 4 Epitheloide Sarkome neigen zur Ausbildung von Satellitenknoten und können sich klinisch unbemerkt entlang von Faszien, Aponeurosen und neurovaskulären Strukturen ausbreiten. Noch mehr als 30 cm vom Primärtumor entfernt sind mikroskopische Absiedlungen möglich. 4 Dies erklärt die hohe Rezidivneigung des epitheloiden Sarkoms und begründet die Notwendigkeit einer radikalen lokalen Exzision des Tumors. 4 Bemerkenswert ist die Tendenz zur Erzeugung von Metastasen in regionalen Lymphknoten (bevor Fernmetastasen in den Lungen auftreten) und in der Kopfhaut.
Die Erkrankung schreitet rezidivierend meist relativ langsam voran: Nach 5 Jahren leben noch 50–60% der Patienten. Schließlich steigt die Mortalitätsrate nach längeren Beobachtungszeiträumen aber auf > 80%.
2
20 Kapitel 2 · Pathologie maligner Weichgewebetumoren
Alveoläres Weichgewebesarkom (AWS)
2
Der Tumor wird im Englischen auch »alveolar soft part sarcoma« (ASPS) genannt. Die Differenzierung der Zellen ist völlig unklar, auch ausgedehnte immunhistochemische Studien haben nichts zur Aufhellung beigetragen. Heute kann der Tumor allerdings durch eine unbalanzierte chromosomale Translokation exakt definiert werden. Das Fusionsgen führt zu einer Proteinüberexpression. Antikörper gegen das entsprechende Protein sind verfügbar und tragen wesentlich zur immunhistochemischen Absicherung der lichtmikroskopischen Diagnose bei. Der Tumor ist höchst selten. Die Erkrankung tritt vermehrt im Adoleszenten- und jungen Erwachsenenalter auf, etwas häufiger bei weiblichen als männlichen Patienten, die oft einen schmerzlosen Tumor des Beines oder unteren Gliedmaßengürtels bemerken. Im Regelfall entwickeln sich die Geschwülste im tiefen Weichgewebe. Bei Patienten im Kindesalter liegt die Vorzugslokalisation der Neoplasien im Kopf-Hals-Bereich (unter Bevorzugung der Mundhöhle). Generell aber kann sich der Tumor in jeder Lokalisation und jeder Altersgruppe entwickeln. Den Namen haben die Neoplasien von ihrem Wuchsbild: Die Tumorzellen erzeugen infolge des zellulären Kohäsionsverlusts in zentralen Abschnitten von Tumorzellkomplexen pseudoalveoläre Strukturen. Als charakteristisch im Lichtmikroskop gilt auch das Auftreten kristallartiger stäbchenförmiger (zum Teil büschelartiger) Strukturen im Zytoplasma der Tumorzellen, die auch elektronenmikroskopisch ein typisches Bild bieten. Außerdem findet man häufig Einbrüche von Tumorgewebe in venöse Gefäße der Tumorperipherie. Die Tumorerkrankung nimmt zunächst einen indolenten Verlauf, ist aber sehr häufig tödlich: 20 Jahre nach der Diagnose leben nicht einmal mehr 20% der Patienten. Kinder haben eine deutlich bessere Prognose.
Klarzellsarkom des Weichgewebes Die Zellen dieses Tumors sind melanozytisch differenziert, sodass man auch von einem malignen Melanom des Weichgewebes sprechen könnte. Da sich die Tumoren aber durch eine reproduzierbare chromosomale Translokation von den malignen Melanomen der Haut und Schleimhäute unterscheiden, wird der Begriff des Klarzellsarkoms bevorzugt. Die Patienten sind gehäuft Adoleszenten oder junge Erwachsenen. Der Tumor manifestiert sich als langsam wachsender, oft schmerzhafter Knoten im Bereich der distalen Extremitäten. Meist liegt eine topografische Beziehung zu Sehnen, Faszien und aponeurotischen Strukturen vor. Der Name leitet sich von den im klassischen Fall klarzelligen Tumorzellen ab, diese sind aber keineswegs
immer nachweisbar. Oft findet man auch Zellen mit eosinrotem Zytoplasma. Die Tumorzellen sind typischerweise in Nestern und Ballen angeordnet und haben vesikuläre Kerne mit prominenten Nukleolen. Meist ist das zytologische Bild (im Gegensatz zum Hautmelanom) ziemlich uniform. Zur Diagnose gehören entweder der lichtmikroskopische Nachweis von Melaninpigment in den Tumorzellen oder die immunhistochemische (gegebenenfalls auch elektronenmikroskopische) Absicherung der melanozytischen Differenzierung der Tumorzellen. Die Prognose ist letztlich schlecht. Rezidive sind häufig, bevor sich schließlich Metastasen in den Lymphknoten, Lungen und/oder Skelettsystem entwickeln. Kaum mehr als 20% der Patienten sind nach 20 Jahren noch am Leben.
PNET/extraskelettales Ewing-Sarkom Es handelt sich bei diesen Neoplasien um eine Tumorfamilie mit einer gemeinsamen chromosomalen Translokation (7 Abschn. 3.2.1). Am deren einem Ende des Spektrums steht das extraskelettale Ewing-Sarkom als undifferenzierter Vertreter, am anderen Ende steht der neurogen differenzierte periphere primitive neuroektodermale Tumor (PNET). Dazwischen existieren Übergangsformen. Eine praktische (prognostische) Konsequenz hat die Auftrennung der Tumoren nicht, sodass sich der Begriff der Ewing-Sarkom/PNET-Familie als diagnostischer Terminus eingebürgert hat. Zwar können alle Altersgruppen von dem Tumorleiden betroffen sein, ein Häufigkeitsgipfel liegt aber zwischen 10 und 30 Jahren. Lokalisatorisch werden der Stamm (besonders die Paravertebralregion) und die untere Extremität bevorzugt, nahezu immer entwickelt sich der Tumor im tiefen Weichgewebe. Gelegentlich allerdings wurde auch über eine Lokalisation in der Haut berichtet. Bei einer Lokalisation im Brustwandbereich spricht man gemäß dem Erstbeschreiber von einem Askin-Tumor. Dabei werden nicht selten auch Rippen, Pleura und Lungengewebe infiltriert. Klinisch tritt die Neoplasie als eine sich rasch vergrößernde, gelegentlich schmerzhafte Raumforderung in Erscheinung. Obwohl die Tumorgruppe chemosensibel ist, ist zumindest bei Erwachsenen von einer schlechten Prognose auszugehen. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt in der Summe aller Patienten etwa bei 20%.
Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC) Die Bezeichnung extraskelettales myxoides Chondrosarkom ist streng genommen falsch: Diese Tumoren weisen nämlich keine chondroide Differenzierung auf und entsprechen folglich keinem Chondrosarkom. Da die eigent-
21 2.10 · Tumoren mit ungewisser Differenzierung
liche Differenzierung der Tumorzellen sich aber bislang nicht aufklären ließ, bietet sich kein exakter und begründeter Begriff für diese Tumorfamilie an. Daher wird zunächst an der in der Klinik fest etablierten historischen Benennung der Neoplasien festgehalten. Extraskelettale myxoide Chondrosarkome beobachtet man am häufigsten im mittleren Erwachsenenalter (4.– 6. Lebensdekade), nur gelegentlich werden Kinder betroffen. Sie sind im tiefen oder superfizialen Weichgewebe der proximalen Extremitäten lokalisiert, seltener am Stamm. Alle anderen Orte ihres Entstehens (einschließlich des Skelettsystems) sind selten. Das histologische Bild ist charakteristisch: Typisch sind kleine, runde Zellen in netz- oder strangartiger Anordnung bei reichlich stark saurem muzinösen Material im Extrazellulärraum. In 10–15% trifft man allerdings Abweichungen von diesem klassischen Bild an. Das histologische Bild spricht für einen niedrig malignen Tumor. Dementsprechend erleiden nur 10–15% der Patienten im 5-Jahres-Zeitraum eine metastatische Disseminierung der Geschwulst. Langzeitbeobachtungen haben aber ergeben, dass bei 40–50% der Patienten Metastasen nachweisbar sind. Der Tumor hat also im Gegensatz zum anfänglich indolenten Verlauf auf längere Sicht gesehen keine günstige Prognose.
Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor (DSRCT) Da der desmoplastische klein- und rundzellige Tumor häufig in Assoziation mit der intraabdominalen Serosa bzw. dem Peritoneum auftritt, hatte man zunächst eine mesotheliale Differenzierung vermutet. Dazu hätte auch die seltene Pleuralokalisation gepasst. Inzwischen hat man derartige Tumoren aber auch an Orten gefunden, die nichts mit der Serosa zu tun haben. Der Tumor tritt bevorzugt beim männlichen Geschlecht auf, nur 20–25% der Patienten sind weiblich. Der Altersgipfel liegt im Adoleszenten- und jungen Erwachsenenalter. Meist ist die Geschwulst intraabdominal lokalisiert, sodass eine Vergrößerung des Bauchumfangs bei einem palpablen Tumor, Aszites und Bauchschmerzen auf den Tumor aufmerksam machen können. Intraoperativ sind neben der Haupttumormasse meist schon peritoneale Tumormetastasen zu finden. Die Prognose ist sehr schlecht: Innerhalb weniger Jahre versterben die meisten Patienten. Die Bezeichnung des Tumors entspricht dem histologischen Bild im HE-Präparat: Es liegt ein in Nestern angeordnetes kleinzelliges Tumorgewebe in einem reichlichen sklerotisch-fibrösen (desmoplastischen) Stromagewebe vor. Wesentliche Charakteristika sind ein multidirektionaler immunhistochemischer Phänotyp mit Positivität für epitheliale, myogene und neurale Antikörpermarker und
eine charakteristische chromosomale Translokation mit einem spezifischen Genfusionsprodukt.
Extrarenaler rhabdoider Tumor Dieser Tumor wurde zunächst als Nierentumor beschrieben. Mittlerweile sind vergleichbare Tumoren aber auch im Weichgewebe in allen möglichen Lokalisationen bekannt geworden. Vergleichbar den Nierentumoren liegt der Altersgipfel auch bei den Weichgewebetumoren im frühen Kindesalter, wenngleich keine Altersgruppe ausgespart ist. Entscheidendes Kriterium für die Diagnose sind die rhabdoiden Zellen, die durch einen vesikulären Kern mit einem prominenten Nukleolus und einem eosinroten Zytoplasma mit einem hyalinen, globulären zytoplasmatischen Einschluss charakterisiert sind. Das Problem ist, dass »rhabdoide Zellen« auch in einer ganzen Reihe definierter Entitäten, wie zum Beispiel Synovialsarkomen, epitheloiden Sarkomen oder malignen Melanomen, vorkommen können. Die Diskussion, ob es sich bei den rhabdoiden Tumoren tatsächlich um eine eigenständige Entität handelt, ist daher nie abgerissen. Auch wenn man das Bild rhabdoider Zellen lediglich als Phänotyp auffasst, einigt die Tumoren mit einem derartigen Zellbestand ein sehr aggressiver klinischer Verlauf: Die meisten Patienten sterben trotz Therapie innerhalb von 2 Jahren.
Malignes Mesenchymom > Maligne Mesenchymome sind definiert als bösartige Weichgewebetumoren mit mindestens zwei unterschiedlich differenzierten Geweben. Nicht berücksichtigt werden dabei Tumorareale mit dem Bild eines Fibrosarkoms, eines MFH-ähnlichen pleomorphen Sarkoms oder eines hämangioperizytomähnlichen Tumors.
Ausgenommen von den malignen Mesenchymomen werden maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST), die eine heterologe Differenzierung aufweisen können, und dedifferenzierte Liposarkome, bei denen die Dedifferenzierungskomponente Merkmale eines Leiomyosarkoms, Rhabdomyosarkoms oder Angiosarkoms aufweisen kann. Diagnostiziert man maligne Mesenchymome streng nach den Vorgaben, dann sind sie extrem selten. Sie entstehen am häufigsten noch im Bereich der Extremitäten, meist sind sie offenbar mit einem aggressiven klinischen Verlauf assoziiert.
2
22 Kapitel 2 · Pathologie maligner Weichgewebetumoren
Literatur
2
Fletcher CDM (2007) Soft tissue tumors. In: Fletcher CDM (Hrsg) Diagnostic histopathology of tumors. 3. Aufl. Philadelphia, Churchill Livingstone Elsevier, S 1527–1592 Gleason B, Fletcher CDM (2008) Deep »benign« fibrous histiocytoma: Clinicopathologic analysis of 69 cases of a rare tumor indicating occasional metastatic potential. Am J Surg Pathol 32:354–362 Trojani M, Contesso G, Coindre JM et al. (1984) Soft tissue sarcomas of adults: study of pathological and prognostic variables and definition of a histological grading system. Int J Cancer 33:37–44 Weiss SW, Goldblum JR (2008) Enzinger and Weiss’s soft tissue tumors. 5. Aufl. Philadelphia, Mosby Elsevier Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (Hrsg) (2002) WHO classification of soft tissue tumours: pathology and genetics: tumors of soft tissue and bone. IARC Press, Lyon
3
Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren R. Penzel, P. Schirmacher, M. Renner und G. Mechtersheimer
3.1
Einleitung
– 24
3.2
Maligne Weichgewebetumoren mit rekurrenten EWS-Translokationen – 25
3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5
Ewing-Sarkom/peripherer neuroektodermaler Tumor – 25 Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor (DSRCT) – 25 Klarzellsarkom – 26 Angiomatoides fibröses Histiozytom (AFH) – 27 Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC) – 27
3.3
Maligne Weichgewebetumoren mit spezifischen, rekurrenten Aberrationen – 28
3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.3.7
Synoviale Sarkome (SS) – 28 Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS) – 28 Kongenitales/infantiles Fibrosarkom – 29 Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) – 29 Alveoläres Weichgewebesarkom (AWS) – 30 Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) – 31 Myxoides/rundzelliges Liposarkom – 31
3.4
Maligne Weichgewebetumoren mit Translokationen geringer oder unbekannter Prävalenz – 32
3.4.1 Niedrig malignes fibromyxoides Sarkom (LGFMS) – 32 3.4.2 Endometriales Stromasarkom (ESS) – 32 3.4.3 Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT) – 33
3.5
Maligne Weichgewebetumoren mit komplexen Karyotypen Literatur
– 35
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_3, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 33
24 Kapitel 3 · Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren
3.1
Einleitung
> Die Überprüfung des molekularpathologischen Status hat sich zu einem integralen Bestandteil der Sarkomdiagnostik entwickelt.
3
In den letzten Jahren haben molekular- und zellbiologische Erkenntnisse die Diagnostik und das konzeptionelle Verständnis der Sarkome grundlegend verändert. Bei vielen Sarkomen treten spezifische molekulare Veränderungen auf. > Grundlegend für die Pathogenese einer Reihe von Weichgewebesarkomen sind sog. Fusionsgene, die durch entitätsspezifische Translokationen entstehen. Derartige molekulare Veränderungen lassen sich für die Diagnostik und Klassifikation nutzen und bilden die Grundlage für neue, an molekularen Zielstrukturen orientierte Therapien.
Beispielhaft hierfür sind gastrointestinale Stromatumoren (GIST) und Synovialsarkome. Diese weisen Veränderungen der Rezeptortyrosinkinasen (RTK) und chromosomale Translokationen auf, anhand derer sie sich klassifizieren und für gezielte Therapien stratifizieren lassen. Sarkome können in 2 pathogenetische Gruppen eingeteilt werden: 4 Sarkome mit spezifischen genetischen Veränderungen wie chromosomalen Translokationen (. Abb. 3.1, modifiziert nach Iwasaki et al. 2009) oder aktivierenden
. Abb. 3.1 Spezifische Fusionsgene in Sarkomen
Rezeptormutationen und einem relativ einfachen Karyotyp. Da diese spezifischen genetischen Aberrationen Veränderungen in Genexpressionsprogrammen auslösen, stellen sie potenziell nutzbare molekulare Targets dar. 4 Sarkome mit unspezifischen Genalterationen und zumeist instabilen sowie sehr komplexen Karyotypen und einer Vielzahl chromosomaler Zugewinne und Verluste. Die Unterschiede zwischen diesen beiden Gruppen erklären sich zum Teil daraus, dass Sarkome, die Translokationen beinhalten, häufig bei Kindern und Jugendlichen auftreten, da hier die Tumorgenese durch eine relativ geringe Anzahl an genetischen Ereignissen hervorgerufen wird. Ihnen stehen Sarkome gegenüber, die keine konsistenten Veränderungen aufweisen und meist bei älteren Patienten vorkommen. Bei diesen ist eine Vielzahl erworbener genetischer Aberrationen für die Tumorentstehung verantwortlich, die verschiedene Signalwege betreffen können. > Gründe für die Bedeutung des molekularpathologischen Status im Rahmen der Sarkomdiagnostik: 5 Da viele Translokationen charakteristisch für spezifische Weichgewebetumoren sind, ist der Nachweis hilfreich und in einzelnen Fällen sogar essenziell für die Diagnose. 6
25 3.2 · Maligne Weichgewebetumoren mit rekurrenten EWS-Translokationen
5 Die molekulare Testung liefert prognostischrelevante Zusatzinformationen, die sich durch die mikroskopische Begutachtung allein nicht erbringen lassen.
Beispiel hierfür sind Variationen in der Struktur der charakteristischen Fusionsgene, die unterschiedliche Prognosen zur Folge haben und von klinischen und histomorphologischen Parametern unabhängig sind. Da spezifische Mutationen unterschiedlich auf verschiedene chemotherapeutische Regime reagieren, kann der Mutationsnachweis für die Therapiestratifizierung entscheidend und auch prädiktiv für das Therapieansprechen sein. Viele molekulargenetische Analysen sind deshalb auf den Nachweis von Translokationen, der resultierenden Fusionsgene oder deren Fusionstranskripte gerichtet. Hierfür eignen sich: 4 Konventionelle zytogenetische Analysen 4 Southern-Blot-Hybridisierung 4 Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung (FISH) 4 Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RTPCR) Für den Routinenachweis von Translokationen an formalinfixiertem und in Paraffin eingebetteten Gewebeproben haben sich die beiden letztgenannten Methoden als besonders robust erwiesen. Bei einigen Weichgewebeneoplasien sind Gendeletionen oder durch Punktmutationen hervorgerufene Geninaktivierungen für die Tumorgenese verantwortlich. Deletionen können mittels konventioneller Zytogenetik oder FISH nachgewiesen werden. Die Identifizierung von tumorspezifischen und/oder prognostisch relevanten Punktmutationen, kleineren Deletionen und Insertionen ist jedoch meist nur durch die DNA-Sequenzierung möglich. Im Folgenden werden die häufigsten Sarkomtypen, gruppiert anhand ihres histologischen Erscheinungsbildes, mit ihren genetischen Veränderungen besprochen.
3.2
Maligne Weichgewebetumoren mit rekurrenten EWS-Translokationen
3.2.1
Ewing-Sarkom/peripherer neuroektodermaler Tumor
Die Hauptvertreter sind Prototypen der klein-, blau- und rundzelligen Tumoren des Kindes- und Jugendalters (Fletcher et al. 2002). Sie treten nicht nur im Knochengewebe und den angrenzenden Weichgeweben von Kindern und jungen Erwachsenen auf, sondern können sich auch in anderen Organen wie Pankreas, Gallengang, Ösophagus, Dünndarm, Uterus, Ovar, ZNS und Haut manifestieren. > Molekulares Charakteristikum der Familie der Ewing-Sarkome ist eine balancierte chromosomale Translokation, die zur Bildung eines Fusionsgens führt bestehend aus dem EWS-Gen und einem Mitglied der Familie der ETS-Transkriptionsfaktoren (. Tab. 3.1).
4 Die häufigste Translokation t(11;22)(q24;q12) (ca. 90%) hat eine EWS-FLI1-Genfusion zur Folge. 4 In ca. 5% der EWS/PNET-Tumoren sind EWS-ERGFusionen nachweisbar. 4 Alle weiteren bekannten Fusionen des EWS-Gens mit Mitgliedern der ETS-Familie (ETV1, E1AF, FEV und ZSG) sind mit einer Häufigkeit < 1% sehr selten. 4 Eine weitere, ebenfalls seltene Fusionsvariante in EWS/ PNET-Tumoren – TLS(FUS)-ERG –resultiert aus der Translokation t(16;21)(p11;q22). Hier fusioniert das TLS-Gen (auch FUS genannt; vgl. myxoides Liposarkom), das eine starke Homologie zum EWS-Gen aufweist, mit dem ERG-Gen. EWS-ETS-Fusionsgene kodieren für chimäre Proteine, die N-terminal die Transaktivierungsdomäne des EWS-Gens und C-terminal die DNA-Bindungsdomäne der ETS-Familienmitglieder besitzen. Die Komplexität der möglichen Fusionsvarianten wird durch die Variabilität der exakten chromosomalen Bruchpunkte sowohl im EWS- als auch im FLI1-Gen nochmals erhöht. Für den primären Translokationsnachweis ist deshalb bei den EWS/PNET-Tumoren die Break-apart-FISHMethode mit einer EWS-Gen-spezifischen Sondenkombination zu empfehlen. Gegebenenfalls kann die RT-PCRTechnik zur Identifizierung des EWS-Fusionspartners nachgeschaltet werden.
3.2.2
Zur Ewing-Sarkom/PNET-Familie gehören: 4 Ewing-Sarkom des Knochens (EWS) 4 Extraskelettales Ewing-Sarkom 4 Primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET), auch peripheres Neuroepitheliom genannt 4 Askin-Tumor (PNET der Brustwand)
Desmoplastischer kleinund rundzelliger Tumor (DSRCT)
> Desmoplastische klein- und rundzellige Tumoren sind durch eine Translokation t(11;22)(p13;q12) gekennzeichnet, die eine Fusion des EWS-Gens mit dem WT1-Gen zur Folge hat.
Das WT1-Gen ist ein Tumorsuppressorgen und in den namensgebenden Wilms-Tumoren (Nephroblastomen) häu-
3
26 Kapitel 3 · Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren
. Tab. 3.1 Maligne Weichgewebetumoren mit rekurrenten EWS-Translokationen Sarkomtyp
Aberration
Fusionsgen
Relative Prävalenz
Ewing-Sarkom/PNETa
t(11;22)(q24;q12)
EWS-FLI1
85–95%
t(21;22)(q22;q12)
EWS-ERG
5–10%
t(7;22)(p22;q12)
EWS-ETV1
Selten
t(17;22)(q12;q12)
EWS-E1AF
Selten
t(2;22)(q33;q12)
EWS-FEV
Selten
t(16;21)(p11;q22)
TLS(FUS)-ERG
Selten
Inversion von 22q
EWS-ZSG
Selten
t(11;22)(p13;q12)
EWS-WT1
> 90%
t(12;22)(q13;q12)
EWS-ATF1
85–100%
t(2;22)(q33;q12)
EWS-CREB1
k.A.
3
Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor (DSRCT) Klarzellsarkom
Angiomatoides fibröses Histiozytom (AFH)
Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC)
t(12;22)(q13;q12)
EWS-ATF1
70%
t(2;22)(q33;q12)
EWS-CREB1
20%
t(12;16)(q13;p11)
TLS(FUS)-ATF1
Selten
t(9;22)(q22;q12)
EWS-CHN
75%
t(9;17)(q22;q11)
TAF2N-CHN
15–20%
t(9;15)(q22;q21)
TCF12-CHN
Selten (ca. 10%)
a
PNET, primitiver neuroektodermaler Tumor k.A., keine Angaben
fig durch Mutationen oder Deletionen biallelisch inaktiviert. Die EWS-WT1-Genfusion, die zur Bindung der N-terminalen Transaktivierungsdomäne von EWS an die DNABindungsdomäne von WT1 führt, ist ein Beispiel für ein konstantes genetisches Rearrangement eines Tumorsuppressorgens. Hier ist, wie in vielen anderen Sarkomen
auch, eine aberrante Expression eines Transkriptionsfaktors, in diesem Fall WT1, für die Dysregulation seiner nachgeschalteten Zielgene verantwortlich. Eines dieser Zielgene ist das des fibroblastenstimulierenden Blutplättchenwachstumsfaktors PDGF A, dessen Fehlregulation möglicherweise die molekulare Grundlage für die charakteristische Fibrose dieser Neoplasie ist. Da die exakten chromosomalen Bruchpunkte in beiden Genen eine geringere Variabilität zeigen, ist die Anzahl der Fusionsvarianten im Vergleich zu den EWS/PNET-Tumoren deutlich geringer. Der diagnostische Nachweis der Translokation ist hier mittels Multiplex- bzw. weniger Einzel-RT-PCR-Reaktionen möglich. Auch die FISH-basierte Detektion der EWS-Translokation kann mit der gleichen
Sondenkombination wie bei den EWS/PNET-Tumoren erfolgen. Die chimären Transkripte wurden in über 90% der untersuchten DSRCT gefunden. Somit ist der Nachweis nicht nur diagnostisch relevant, sondern weist auch auf eine wichtige Rolle der Fusionsproteine bei der Tumorentstehung hin.
3.2.3
Klarzellsarkom
> Auch das Klarzellsarkom ist durch eine onkogene EWS-Genfusion gekennzeichnet, bei dieser Entität als Folge der Translokation t(12;22) (q13;q12).
Hierdurch kommt es zur Rearrangement der N-terminalen Transkriptionsaktivierungsdomäne des EWS-Gens, die auch Bestandteil der bereits erwähnten Fusionsproteine ist, mit der bZIP-DNA-Bindungs- und Dimerisierungsdomäne des ATF1-Gens. Die Expression von ATF1, eines Mitglieds der CREB-Familie (»cAMP-responsive element bin-
27 3.2 · Maligne Weichgewebetumoren mit rekurrenten EWS-Translokationen
ding protein«) von Transkriptionsfaktoren wird normalerweise durch cAMP reguliert. Im chimären EWS-ATF1-Protein jedoch wird es konstitutiv exprimiert, da es unter die Kontrolle des starken und in vielen Zelltypen aktiven EWSPromotors gelangt. Die onkogene Wirkung des Fusionsproteins ist vermutlich die Folge einer Dysregulation der cAMP-kontrollierten transkriptionellen Aktivität verschiedener Gene, deren Identität bisher nicht geklärt ist. Die zweite, sehr seltene Translokation t(2;22)(q33;q12) führt zur Fusion von EWS und CREB1, eines Transkriptionsfaktors der gleichnamigen Familie mit ausgeprägten Homologien zu ATF1. Einige rekurrente, zytogenetische Veränderungen wie Trisomie 7, Trisomie 8 sowie strukturelle und numerische Aberrationen des Chromosoms 22 sind für Klarzellsarkome beschrieben worden, wobei die Bedeutung dieser zusätzliche genetischen Veränderungen bisher unklar ist. Für den diagnostischen Nachweis mittels RT-PCRTechnik sind drei Fusionstranskriptvarianten von EWSATF1 und eine von EWS-CREB1 relevant. Auch hier kann die erwähnte EWS-break-apart-FISH-Analyse vorgeschaltet werden.
3.2.4
Angiomatoides fibröses Histiozytom (AFH)
Die Fusionsgene EWS-ATF1 und EWS-CREB1 treten auch im angiomatoiden fibrösen Histiozytom (AFH) auf. Bei der dritten, bisher für zwei angiomatoide fibröse Histiozytome beschriebenen Translokation t(12;16)(q13;p11) ersetzt das TLS-Gen das verwandte EWS als Fusionspartner von ATF1. Sowohl EWS und TLS als 5’-Fusionspartner als auch ATF1 und CREB1 als 3’-Partner sind somit funktionell austauschbar und treten in verschiedenen Entitäten in ähnlichen oder unterschiedlichen Kombinationen auf. In angiomatoiden fibrösen Histiozytomen beispielsweise können EWS und TLS in Fusion mit ATF1 vorliegen, während diese in Ewing-Sarkomen jeweils mit ERG fusionieren können (. Tab. 3.1) und in myxoiden Liposarkomen (7 Abschn. 3.3.7) mit CHOP. Das Auftreten der identischen Fusionsgene EWS-ATF1 und EWS-CREB1 bei zwei morphologisch, immunphänotypisch und klinisch unterschiedlichen Tumorentitäten ist bisher nicht verstanden und genau wie die Frage der klinischen Relevanz der Fusionsvarianten Gegenstand aktueller Studien. Der diagnostischen Nachweis der EWS-Translokationen kann analog zum Nachweis bei den Klarzellsarkomen mittels Break-apart-FISH erfolgen. Für die seltene Translokation t(12;16)(q13;p11) kann die gleiche Break-apartFISH-Analyse mit einer TLS-(FUS-)spezifischen Sondenkombination wie beim myxoiden/rundzelligen Liposarkom eingesetzt werden.
3.2.5
Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC)
Beim extraskelettalen myxoiden Chondrosarkom sind drei Translokationen und entsprechende Fusionsgene bekannt (. Tab. 3.1): 4 Die Translokation t(9;22)(q22;q12) tritt in annähernd 75% der extraskelettalen myxoiden Chondrosarkome auf und produziert eine Fusion zwischen dem EWSGen und CHN (auch TEC). Das CHN-Gen kodiert einen nukleären Orphanrezeptor der Steroid-/ThyroidRezeptorfamilie. Obwohl die chromosomalen Bruchpunkte variieren, kodieren alle EWS-CHN-Fusionsgene für chimäre Proteine, bei denen die Transaktivatordomäne von EWS mit dem Volllängen-CHN-Protein verbunden wird. 4 Die zweithäufigste Translokation (15–20%) in EMC führt zur Fusion des TAF2N-Gens mit CHN. Da TAF2N und EWS extrem homolog sind, wird auch dieser Fusion eine entscheidende Rolle bei der Tumorgenese zuerkannt. 4 Die dritte bekannte Translokation bei ca. 10% der EMC-Fälle hat die Fusion von TCF12 mit CHN zur Folge. > 5 Keine der drei Translokationen ist mit einem bestimmten EMC-Phänotyp assoziiert. 5 50% aller Tumoren beinhalten sekundäre chromosomale Aberrationen wie Trisomien von 1q, 7, 8, 12 und 19, die einzeln oder in Kombination auftreten können.
Da die mit EWS oder TAF2N fusionierten CHN-Proteine ein höheres transkriptionelles Aktivierungspotenzial als das native Protein aufweisen, ist der onkogene Effekt eine Folge der transkriptionellen Fehlregulierung durch abnorme, chimäre Transkriptionsfaktoren. Die kürzliche Beobachtung, dass EWS-CHN-Fusionsproteine auch das prä-mRNA-Spleißen beeinflussen, deutet auf einen weiteren Mechanismus hin, durch den EWS-CHN- oder TAF2N-CHN-Fusionsproteine die Expression entsprechend regulierter Gene verändern können. Für den Nachweis aller drei Translokationsvarianten kann eine CHN-Break-apart-FISH-Analyse eingesetzt werden. Da für die Fusionsvarianten bisher keine prognostische Relevanz belegt werden konnte, ist die methodisch aufwendige Detektion der Fusionstranskripte mittels RTPCR diagnostisch nicht notwendig.
3
28 Kapitel 3 · Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren
3
3.3
Maligne Weichgewebetumoren mit spezifischen, rekurrenten Aberrationen
3.3.1
Synoviale Sarkome (SS)
> Die meisten Synovialsarkome sind durch Translokationen t(X;18)(p11.2;q11.2) gekennzeichnet, die zur Fusion des SS18(SYT)-Gens mit einem der SSX-Gene (SSX1, SSX2 oder SSX4) führt (. Tab. 3.2).
In früheren Arbeiten wurden die Fusionsvarianten mit den morphologischen Subtypen des synovialen Sarkoms assoziiert. Morphologisch als biphasisch klassifizierte Synovialsarkome sollten demnach überwiegend durch SS18SSX1-Fusion und monophasische Synovialsarkome durch SS18-SSX2 Fusionen gekennzeichnet sein. Neuere Arbeiten jedoch belegen keine statistisch signifikanten Korrelationen zwischen den SS18-SSX-Fusionsvarianten und den histologischen Subtypen. > Unabhängig vom morphologischen Subtyp haben Patienten mit SS18-SSX2-Fusionen eine geringere Rezidivrate als Patienten mit der SS18-SSX1Variante, während synoviale Sarkome mit der SS18-SSX1-Variante eine höhere Proliferationsrate und eine schlechtere Prognose aufweisen.
Alle SS18-SSX-Fusionsgene kodieren chimäre Proteine, bei denen die Transaktivierungsdomäne der SS18-Gene unmittelbarer neben der Repressordomäne der SSX-Proteine liegt. Da beide Fusionspartner in ihrer nativen Form keine DNA-Bindungsdomänen besitzen, wird vermutet, dass es sich bei der onkogenen Wirkung der chimären SS18-SSX-Fusionsproteine um Protein-Protein-Wechselwirkungen handelt, die Einfluss auf die Transkriptionsregulation bisher unbekannter Zielgene haben. Eindeutige Belege hierfür existieren jedoch nur für eine Wechselwirkung der Fusionsproteine mit zwei Regulatoren der E-Cadherin-Transkription: Saito et al. (2006) zeigten, dass SS18-SSX1- und SS18-SSX2-Fusionsproteine mit den Transkriptionsrepressoren Snail oder Slug interagieren und deren Bindung an den proximalen E-CadherinPromotor verhindern. Die unterschiedliche Stärke der transkriptionellen Repression durch die SS18-SSX-Fusionsproteine ist verantwortlich für den unterschiedlichen Grad der epitheloiden Differenzierung der Neoplasien. Ebenso haben die Proteininteraktionen mit Snail oder Slug Auswirkungen auf die Modulation der epithelialen-mesenchymalen Transition. Für die Detektion der spezifischen Fusionsgene sind verschiedene RT-PCR-basierte Nachweisstrategien etabliert: Die Transkripte der SS18-SXX1- und SS18-SSX2-
Fusionsgene können unter Verwendung von Konsensusprimern amplifiziert und anschließend durch direkte Sequenzierung identifiziert werden. Ebenso können variantenspezifische Primer in einer Echtzeit-RT-PCR oder Multiplex-PCR eingesetzt werden.
3.3.2
Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS)
Alveoläre Rhabdomyosarkome sind assoziiert mit zwei charakteristischen Translokationen (. Tab. 3.2): 4 Annähernd 80% der untersuchten ARMS weisen die Translokation t(2;13)(q35;q14) auf, die zur Fusion des PAX3-Gens mit dem 3’-Ende des Forkhead-Gens (FKHR, auch als FOXO1 bekannt) führt. 4 Mit 10% Häufigkeit ist die zweite Fusionsgenvariante PAX7-FKHR als Folge der Translokation t(1;13) (p36;q14) wesentlich seltener. > PAX-Gene sind Transkriptionsfaktoren, die entscheidende Regulationsfunktionen in der Embryonalentwicklung haben und essenziell für die Entstehung verschiedener Organe sind.
PAX3 und PAX7 werden beide im Neuralrohr exprimiert, spielen bei dessen Entwicklung eine fundamentale Rolle und sind für die Migration der Myoblasten in die unteren und oberen Extremitäten verantwortlich. Die Suppression der Myoblastendifferenzierung durch PAX3 und die Überexpression des Fusionsproteins in PAX3-FKHR-positiven ARMS, die nicht mit einer Erhöhung der Kopienzahl des Fusionsgens einhergeht, tragen zur Ausbildung des undifferenzierten Phänotyps dieser Neoplasien bei. Im Gegensatz dazu ist für PAX3-FKHRFusionen eine Amplifikation des Fusionsgens beschrieben worden. Dies deutet auf darauf hin, dass Translokation und Amplifikation sequenzielle Mechanismen bei der Entstehung der ARMS sind. Die unterschiedlichen Mechanismen der PAX3- und PAX7-Überexpression zeigen auch Analogien zu klinischen Beobachtungen: 4 PAX7-FKHR-Tumoren manifestieren sich häufiger in jungen Patienten. 4 Sie sind mit einer deutlich niedrigeren Metastasierungsrate und einer besseren Gesamtüberlebensrate (75%) als PAX3-FKHR-Tumoren (8%) assoziiert. 4 PAX-FKHR-Rearrangements wurden bisher bei keiner anderen Tumorentität nachgewiesen, auch nicht dem embryonalen Rhabdomyosarkom (ERMS). > Der Nachweis der Translokationen, die zur PAXFKHR-Genfusion führen, ist hochspezifisch für ARMS.
29 3.3 · Maligne Weichgewebetumoren mit spezifischen, rekurrenten Aberrationen
In seltenen Fällen wurde das Auftreten von PAX-FKHRFusionen in ERMS beschrieben. Hierbei handelt es sich in der Regel um ARMS mit embryonaler und alveolärer Histologie, wobei nur die embryonale Komponente diagnostisch bewertet wurde, oder um ARMS mit einer soliden, alveolären Histologie, die als ERMS missinterpretiert wurden, oder um echte ERMS, bei denen das Rearrangement offenbar ein Epiphänomen darstellt. Da der Nachweis der PAX-FKHR-Translokation nicht nur bei der Diagnose der ARMS hilfreich sein kann, sondern auch die Art der PAX-FKHR-Fusionsvariante prognostische Bedeutung hat, sollte bei einem entsprechenden Verdacht die Translokation direkt auf Transkriptebene nachgewiesen werden. Dass die Fusionstranskripte von PAX3 und PAX7 mit FKHR keine strukturelle Heterogenität zeigen, erleichtert dies.
3.3.3
Kongenitales/infantiles Fibrosarkom
> In nahezu allen kongenitalen/infantilen Fibrosarkomen tritt die Translokation t(12;15)(p13;q25) auf, die zur ETV6-NTRK3-Genfusion führt (. Tab. 3.2).
Obwohl Trisomien der Chromosomen 8, 11, 17 und 20 fast ebenso häufig sind, wird die t(12;15)-Translokation als die initial-transformierende, genetische Veränderung angesehen. Bei den Polysomien handelt es sich wahrscheinlich um erworbene, die Tumorprogression fördernde Aberrationen, die auch für die Ausbildung des mitotisch aktiven Phänotyps dieser Tumoren verantwortlich sind. Das aus der t(12;15)-Translokation resultierende Fusionsprotein beinhaltet N-terminal die Helix-Loop-HelixDimerisierungsdomäne des hochexprimierten Transkriptionsfaktors ETV6 (auch TEL genannt) und die Tyrosinkinasedomäne des Neurotrophinrezeptors 3 (NTRK3, auch TRKC genannt). Es wird vermutet, dass das chimäre ETV6-NTRK3-Protein ligandenunabhängig dimerisiert und nachfolgend die Tyrosinkinaseaktivität von NTRK3 angeschaltet wird. Die konstitutiv-aktivierte Tyrosinkinase schaltet dann ihrerseits verschiedene Signalkaskaden an, die eine transformierende Wirkung besitzen. Die onkogene Wirkung von aberrant aktivierten Tyrosinkinasesignalwegen durch das ETV6-NTRK3-Fusionsprotein wird durch die Tatsache unterstrichen, dass exakt dieselbe t(12;15)-Translokation auch in einigen seltenen Fällen von akuter myeloische Leukämie und in sekretorischen Mammakarzinomen nachgewiesen wurde. Die chromosomalen Bruchpunkte der t(12;15)-Translokation sind im Intron 5 von ETV6 und im Intron 12 von NTRK3 lokalisiert. Obwohl bisher keine alternativen chromosomalen Bruchpunkte beschrieben wurden, können
hier Fusionstranskriptvarianten durch alternatives Spleißen der prä-mRNA entstehen. Eine der beiden nachgewiesenen Isoformen des ETV6-NTRK3-Fusionsproteins beinhaltet eine 14-Aminosäure-Insertion, bei der zweiten fehlen 462 Basen des 3’-Endes von NTRK3. Die funktionelle Bedeutung der beiden Varianten ist bisher unklar. Für den Nachweis der t(12;15)-Translokation eignen sich sowohl FISH-basierte Analysen als auch RT-PCR-Methoden.
3.3.4
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
> Die für das Dermatofibrosarcoma protuberans typische zytogenetische Veränderung ist die balancierte reziproke Translokation t(17;22) (q22;q13) (. Tab. 3.2 ). Sie führt zur Fusion des Kollagen-Typ 1α1-Gens (COL1A1) mit dem Blutplättchenwachstumsfaktor-B-Ketten-Gen PDGFB.
Zusätzliche bei Dermatofibrosarcoma protuberans beschriebene strukturelle und numerische Veränderungen sind Trisomien von Chromosom 8 (ein Drittel aller Fälle) und seltener Trisomien von Chromosom 5. In den aus der Translokation t(17;22)(q22;q13) resultierenden COL1A1PDGFB-Fusionsgenen wird die starke negative Regulatorsequenz, die normalerweise dem PDGFB-Gen vorgelagert ist, durch den COL1A1-Promotor ersetzt. Die somit nahezu unregulierte Produktion des Wachstumsfaktors PDGFB bedingt nachfolgend eine protumorigene auto-/parakrine Stimulation des PDGF-Rezeptors. Der autokrine Loop des PDGF-Rezeptors als Folge der unregulierten Produktion von PDGFB bietet eine Interventionsmöglichkeit für eine Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI). Klinische Studien haben bereits gezeigt, dass Patienten mit metastasierter Dermatofibrosarcoma protuberans partiell auf eine Behandlung mit Imatinib-Mesylat (TKI) ansprechen. Während der chromosomale Bruchpunkt beim PDGFB-Gen fast immer im Intron 1 liegt, wurden für das COL1A-Gen Bruchpunkte in 20 verschiedenen Introns bestimmt. Dies führt zu einer hohen strukturellen Transkriptheterogenität, die einen Nachweis mittels RT-PCRbasierter Detektion auf mRNA-Ebene erschwert. Da die Lokalisation der chromosomalen Bruchpunkte zudem keine prognostische Relevanz besitzt, kann der diagnostische Nachweis der Translokation bei Dermatofibrosarcoma protuberans ausschließlich mit FISH-basierten Methoden erfolgen.
3
30 Kapitel 3 · Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren
3.3.5
Alveoläres Weichgewebesarkom (AWS)
> Zytogenetisches Merkmal alveolärer Weichgewebesarkome ist die nichtbalancierte Translokation der(17)t(X;17)(p11;q25) (. Tab. 3.2 ). Sie führt zu einer ASPSCR1(ASPL)-TFE3-Genfusion.
3
Durch die nichtreziproke Translokation kommt es in den meisten alveolären Weichgewebesarkomen neben der Genfusion zum Verlust der telomerwärts des ASPSCR1Gens gelegenen Region 17q25-qter und zum Zugewinn der telomerwärts des TFE3-Gens gelegenen Region Xq11 (. Abb. 3.2A oben). Ob die Gene, die in den betroffenen chromosomalen Bereichen liegen, durch Erhöhung oder Verlust ihrer Kopienzahl an der Pathogenese des alveolären Weichgewebesarkoms beteiligt sind, ist bisher nicht geklärt. Die strukturelle Variabilität der Fusionsgene ist auf 2 Bruchpunkte im TFE3-Gen begrenzt. Die resultierenden Fusionstranskripte beinhalten jeweils die Exons 1–7 von
ASPSCR1 (alveolar soft part sarcoma chromosome region, candidate 1), die bei der Typ-1-Variante mit Exon 6 und bei der Typ-2-Variante mit Exon 5 von TFE3 (transcription factor for immunoglobulin heavy-chain enhancer 3) fusionieren (. Abb. 3.2B oben). Beide Varianten kodieren chimäre Proteine, bei denen die N-terminale Region von ASPSCR1 mit der Helix-Loop-Helix-, der Leucin-Zipperund der Multidimerisierungsdomäne des TFE3-Transkriptionsfaktors verbunden sind. Durch die nahezu konstitutive Aktivierung des ASPSCR1-Promotors kommt es zur Überexpression der ASPSCR1-TFE3-Fusionsproteine, die über eine transkriptionelle Dysregulierung ihrer Zielgene (u. a. MET-Rezeptortyrosinkinase) zur Tumorentstehung beitragen. Die Translokation der(17)t(X;17)(p11;q25) lässt sich sowohl auf chromosomaler Ebene mittels Break-apartoder Fusion-FISH (. Abb. 3.2a unten) als auch über den RT-PCR-Nachweis der beiden möglichen Fusionstranskripte ermitteln. Durch die Wahl geeigneter Oligonukleotidprimer können beide Transkriptvarianten mittels einer RT-PCR-Reaktion nachgewiesen werden (. Abb. 3.2b unten).
a
b . Abb. 3.2 Zytogenetische Merkmale alveolärer Weichgewebesarkome. a) Ideogramm der nichtreziproken Translokation der (17)t(X;17) (p11;q25); links unten: Dual-Color-Break-apart-FISH-Analyse mit den Sonden TFE3 tel (rot) und TFE3 cen (grün); rechts unten: Dual-ColorFusion-FISH-Analyse mit den Sonden TFE3 tel (rot) und ASPSCR1 cen (grün).
b) Oben: Exonstruktur und Lage der RT-PCR-Primer in den Fusionstranskripten; unten: RT-PCR-Nachweise für das native TFE3-Transkript, ASPCR1/TFE3-Fusionstranskripte Typ 1 und 2 und Porphobilinogendesaminase (PBGD) in vier von fünf alveolären Weichgewebesarkomen (verändert nach Aulmann et al. 2007)
31 3.3 · Maligne Weichgewebetumoren mit spezifischen, rekurrenten Aberrationen
3.3.6
Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
> Gastrointestinale Stromatumoren sind nicht durch chromosomale Translokationen, sondern durch sog. Funktionsgewinn- oder Gain-of-Function-Mutationen im c-kit- oder PDGFRα-Gen gekennzeichnet (. Tab. 3.2).
Beide Gene kodieren Rezeptoren der Tyrosinkinaserezeptor-II-Familie und weisen sowohl hohe strukturelle Ähnlichkeit als auch Sequenzhomologien auf: 4 Bei c-kit führen die Mutationen in den Exons 9, 11, 13 und 17 zur konstitutiven Aktivierung des Stammzellfaktor-(SCF-)Rezeptors. 4 Die aktivierenden Mutationen im PDGFRα- oder PDGFRA-Gen, das den Alpharezeptor des Blutplättchenwachstumsfaktors PDGF kodiert, sind in den Exons 12, 14 und 18 lokalisiert. Das Spektrum der beschrieben Mutationsarten umfasst für beide Gene Punktmutationen, Deletionen, Insertionen und Kombinationen aus Deletionen und Insertionen. Zwar reichen die phänotypischen und immunhistochemischen Eigenschaften der gastrointestinalen Stromatumoren zusammen mit den klinischen Informationen in der Regel für eine eindeutige Diagnose aus. Dennoch gilt: > Die Abklärung des Mutationsstatus von c-kit und PDGFRα ist von hoher prädiktiver Relevanz für eine Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).
4 So ist die Responsivität gastrointestinaler Stromatumoren gegenüber dem TKI Imatinib von der Lokalisation der Mutationen in den verschiedenen funktionellen Domänen beider Gene abhängig: 4 Den größten therapeutischen Effekt bei Imatinib-Behandlung zeigen Patienten mit einer Mutation im Exon 11 von c-kit. Im Gegensatz dazu zeigen Mutationen im Exon 17 von c-kit und die Missense-Mutation D842V im Exon 18 von PDGFRα keine Responsivität gegenüber Imatinib. Diese Unterschiede in der Effizienz des therapeutischen Einsatzes von TKI verdeutlichen die Notwendigkeit von Mutationsanalysen. Da das Spektrum der beschriebenen Mutationsvarianten bei gastrointestinalen Stromatumoren besonders groß ist, kann eine effiziente Ermittlung des Mutationsstatus nur mittels DNA-Sequenzierung erfolgen. Für den Nachweis von ca. 90% der Mutationen bei primären, noch nicht TKI-behandelten gastrointestinalen Stromatumoren ist die Sequenzanalyse der Exons 9 und 11 von c-kit und des Exons 18 von PDGFRα ausreichend. Sind hier keine
Mutationen nachzuweisen oder handelt es sich um bereits TKI-therapierte bzw. metastasierte gastrointestinale Stromatumoren, sollten auch die Exons 13 und 17 von c-kit und die Exons 12 und 14 von PDGFRα analysiert werden.
3.3.7
Myxoides/rundzelliges Liposarkom
> Annähernd 95% aller myxoiden/rundzelligen Liposarkome beinhalten eine Translokation t(12;16)(q13;p11) (. Tab. 3.2 ). Durch sie fusioniert das TLS-Gen (auch FUS) mit dem CHOP-Gen (auch DDIT3 oder GADD153), einem Mitglied der Familie der Leucin-Zipper-(bZIP)-Transkriptionsfaktoren.
Das resultierende TLS-CHOP-Fusionsgen besteht aus dem N-terminalen Bereich von TLS inklusive TLS-Promotor und der vollständigen, kodierenden Sequenz des Transkriptionsfaktors CHOP. Da die Transkription des Fusionsgens durch den ubiquitär aktivierten TLS-Promotor gesteuert wird, kommt es zur konstitutiven Expression des Fusionsproteins, das die Wirkung des CHOP-Proteins wie z. B. die Inhibierung der Adipozytendifferenzierung, in verstärkter Form ausübt. Die onkogene Wirkung des TLSCHOP-Fusionsproteins wurde in einem transgenen Mausmodell belegt, da hier die stabile Überexpression des TLSCHOP-Fusionsproteins die Bildung von Liposarkomen induziert. Bei Berücksichtigung der hohen Sequenzübereinstimmung von TLS und EWS ist es nicht verwunderlich, dass ca 5% der myxoiden Liposarkome die Translokation t(12;22)(p13;q12) aufweisen, bei der es zur Fusion von EWS und CHOP kommt. Die onkogene Wirkung dieser Variante ist vermutlich analog zu der des TLS-CHOP-Fusionsproteins. Die Beteiligung von CHOP in den für die myxoiden/ rundzelligen Liposarkome spezifischen Fusionsprodukten legt die Verwendung einer CHOP-Break-apart-FISH-Analyse zur Detektion der Translokationen nahe. Da die Bruchpunkte bei TLS in den Introns 5, 7 oder 8 und bei CHOP im Exon 1 oder Intron 1 liegen, ist die strukturelle Heterogenität der Fusionstranskripte gering. Diese können somit auch mittels einiger weniger RT-PCR-Reaktionen nachgewiesen werden. In . Tab. 3.2 sind die wichtigsten spezifischen rekurrenten Aberrationen maligner Weichgewebetumoren zusammengefasst und den jeweiligen Tumorentitäten zugeordnet.
3
32 Kapitel 3 · Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren
. Tab. 3.2 Maligne Weichgewebetumoren mit spezifischen rekurrenten Aberrationen Sarkomtyp
Aberration
Fusionsgen
Prävalenz
Synoviales Sarkom (SS)
t(X;18)(p11:q11)
SS18(SYT)-SSX1
65%
3
t(X;18)(p11:q11)
SS18(SYT)-SSX2
35%
t(X;18)(p11:q11)
SS18(SYT)-SSX4
selten
t(2;13)(q35;q14)
PAX3-FKHR (FOXO1)
75%
t(1;13)(p36;q14)
PAX7-FKHR (FOXO1)
10%
Kongenitales/infantiles Fibrosarkom
t(12;15)(p13;q25)
ETV6-NTRK3
Bis 100%
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
t(17;22)(q22;q13)
COL1A1-PDGFB
> 95%
Alveoläres Weichgewebesarkom (AWS)
der(17)t(X;17)(p11;q25)
ASPSCR1-TFE3
Bis 100%
Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
Aktivierende Mutationen
c-KIT oder PDGFRα
> 90%
Myxoides/rundzelliges Liposarkom
t(12;16)(q13;p11)
TLS(FUS)-CHOP
95%
t(12;22)(p13;q12)
EWS-CHOP
5%
Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS)
3.4
Maligne Weichgewebetumoren mit Translokationen geringer oder unbekannter Prävalenz
3.4.1
Niedrig malignes fibromyxoides Sarkom (LGFMS)
> Für die niedrig malignen (»low-grade«) fibromyxoiden Sarkome ist die Translokation t(7;16)(q34;p11) spezifisch. Sie bedingt eine Fusion der 5’-Region von TLS mit der DNA-Bindungs- und der bZIP-Dimerisierungsdomäne aus dem 3’-Bereich des CREB3L2-Gens.
Wie in den myxoiden/rundzelligen Liposarkomen verursacht auch hier der TLS-Promotor eine Überexpression des Fusionsproteins, das dann durch die Fehlregulierung von CREB3L2-Zielgenen onkogen wirkt. Auch bei den niedrig malignen fibromyxoiden Sarkomen sind die strukturellen Unterschiede der Fusionstranskripte begrenzt. So sind bisher drei Typen von TLS-CREB3L2-Fusionentranskripten beschrieben worden, die alle mittels RT-PCR-Ansatz und anschließender Sequenzierung identifiziert werden können.
3.4.2
Endometriales Stromasarkom (ESS)
> Beim endometrialen Stromasarkom ist die Translokation t(7;17)(p15;q21) als rekurrente, chromosomale Aberration mit unterschiedlicher Prävalenz beschrieben worden.
In einigen zytogenetischen Studien wurde eine Prävalenz von 43% für das Auftreten der Translokation t(7;17)(p15;q21) in ESS ermittelt. Im Gegensatz dazu stehen Arbeiten mit FISH- oder RT-PCR-basierten Nachweismethoden, aus denen Prävalenzen von bis zu 100% für ESS mit klassischer Histologie hervorgingen. Diese Unterschiede mögen in der Präselektion der untersuchten Fälle oder in dem Fehlen der Translokation in einem Teil der Fälle mit einigen histologischen Varianten (epitheloid, glattmuskulär, fibromyxoid) dieser insgesamt heterogenen Sarkomgruppe begründet sein. Das genetische Rearrangement produziert ein Fusionsprotein, bei dem die N-terminale Zinkfinger-Domäne des JAZF1 mit der Zinkfingerdomäne und dem nukleären Lokalisationssignal des C-terminalen Bereichs von JJAZ1 (auch als SUZ12 bekannt) kombiniert ist. In allen bisher untersuchten ESS zeigten die Fusionstranskripte eine identische Struktur. Der onkogene Wirkmechanismus des Fusionsproteins ist bisher ungeklärt. ! Cave! Die JAZF1-JJAZ1-Fusion wurde sowohl in endometrialen Stromaknoten als auch in ESS nachgewiesen, in einigen morphologischen Varianten des ESS und in undifferenzierten ESS tritt sie jedoch selten auf. Deshalb eignet sich der Translokationsnachweis innerhalb dieser heterogenen Sarkomgruppe nur bedingt zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber anderen uterinen mesenchymalen Neoplasien.
Bisher konnten keine therapeutisch oder prognostisch relevanten Korrelationen mit dem Auftreten der Translokationen und dem Krankheitsverlauf nachgewiesen werden.
33 3.5 · Maligne Weichgewebetumoren mit komplexen Karyotypen
. Tab. 3.3 Maligne Weichgewebetumoren mit Translokationen geringer oder unbekannter Prävalenz Sarkomtyp
Aberration
Fusionsgen
Prävalenz
Niedrig malignes fibromyxoides Sarkom (LGFMS)
t(7;16)(q34;p11)
TLS(FUS)-CREB3L2
Unbekannt
Endometriales Stromasarkom (ESS)
t(7;17)(p15;q21)
JAZF1-JJAZ1
Ca. 50%
Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT)
t(2p23)
Diverse ALK-Fusionspartner
Altersabhängig
3.4.3
Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT)
> Zytogenetisches Charakteristikum des inflammatorischen myofibroblastischen Tumors des Kindes- und Jugendalters sind Veränderungen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) (. Tab. 3.3).
Bei Patienten mit einem Lebensalter von mehr als 40 Jahren treten ALK-Translokationen mit deutlich geringerer Frequenz auf. Insgesamt ergibt sich bei den IMT eine Prävalenz von 40–50%. Das translozierte ALK-Gen fusioniert im IMT mit verschiedenen Partnern zu Fusionsgenen, von denen auch vier im namensgebenden anaplastischen, großzelligen Lymphom auftreten können. Die Fusionsgene RANBP2-ALK, TPM3-ALK, TPM4-ALK, CLTC-ALK, ATIC-ALK und CARS-ALK kodieren jeweils chimäre Proteine, bei denen die N-terminale Di- oder Oligomerisierungsdomäne eines ubiquitär hochexprimierten Proteins mit der C-terminalen Tyrosinkinasedomäne des ALK fusioniert ist. Durch die Fähigkeit aller ALK-Partner, die Fusionsproteine zu oligomerisieren, kommt es zur konstitutiven Aktivierung der Tyrosinkinase, die sonst ligandenabhängig ist. Aufgrund der genetischen Heterogenität in IMT ist der Nachweis von t(2p23)-Translokationen oder inv(2)(p23;q35)- Inversionen nur über FISH-Analysen mittels einer ALK-spezifischen Break-apart-Sondenkombination sinnvoll.
3.5
Maligne Weichgewebetumoren mit komplexen Karyotypen
Weichgewebesarkome mit reziproken, tumorsubtypassoziierten Translokationen (. Tab. 3.4) machen etwa 30% aller Sarkome aus und treten vor allem bei Kindern und Jugendlichen auf. Dagegen ist die Mehrzahl der Weichgewebesarkome des Erwachsenenalters durch komplexe Karyotypen gekennzeichnet. Diese Weichgewebesarkome umfassen neben spezifischen (klar definierten) Sarkomtypen wie Leiomyosarkomen (LMS), malignen
peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST), dedifferenzierten Liposarkomen (DDLS), pleomorphen Liposarkomen (PLS) und den in den letzten Jahren ebenfalls klar definierten Myxofibrosarkomen (MFS) auch die als eigenständige Entität umstrittenen »high-grade« malignen fibrösen Histiozytome (MFH), die von undifferenzierten, »high-grade« pleomorphen, nicht näher spezifizierbaren (NOS-)Sarkomen nicht abgrenzbar sind (Fletcher et al. 2002). > In Weichgewebesarkomen sind neben reziproken chromosomalen Translokationen auch numerische chromosomale Veränderungen pathogenetisch sehr bedeutsam. Dies konnte in einem Mausmodell aufgezeigt werden (Sharpless et al. 2001).
Eine Reihe rekurrenter numerischer chromosomaler Imbalancen sind in LMS, MPNST, DDLS, PLS, MFH und MFS nachweisbar. Diese Aberrationen treten zum Teil bevorzugt in Sarkomsubtypen auf, z. B. Zugewinne/ distinkte Amplifikationen von 12q13-q15 in DDLS, von 17q24-q25 in MPNST sowie Zugewinne/distinkte Amplifikationen von 17p11.2-p12 und Verluste von 10q23q25 in LMS. Andere Veränderungen wie z. B. Zugewinne/ distinkte Amplifikationen von 5p13-p15 oder Verluste von 13q14-q21 treten gehäuft in mehreren Sarkomsubtypen, insbesondere in LMS, PLS, MFH und MPNST auf. Mittlerweile konnte auch gezeigt werden, dass MFH genetisch heterogen sind und chromosomale Signaturen aufweisen können, die teils LMS, teils PLS oder MPNST ähneln. > Einige rekurrente chromosomale Imbalancen zeigen in kleineren Tumorkollektiven eine prognostische Relevanz.
So korrelieren unter anderem Verluste von 13q14-q21 und Zugewinne von 5p14-pter in LMS sowie Zugewinne von 7p15-p21 und 17q22-qter in MPNST mit einer kürzeren Überlebenszeit und Zugewinne von 13q in Liposarkomen mit einer schlechteren Prognose, während Zugewinne von 17q in MFH mit einem längeren krankheitsfreien Überleben und einem niedrigeren Metastasierungsrisiko assoziiert sind.
3
34 Kapitel 3 · Molekularpathologie maligner Weichgewebetumoren
. Tab. 3.4 Zusammenfassung der molekulardiagnostischen Nachweisverfahren
3
Sarkomtyp
Translokation
Fusionsgen
Etablierte Nachweisverfahren
Ewing-Sarkom/PNET
t(11;22)(q24;q12)
EWS-FLI1
BA-FISH/RT-PCR
t(21;22)(q22;q12)
EWS-ERG
t(7;22)(p22;q12)
EWS-ETV1
t(17;22)(q12;q12)
EWS-E1AF
t(2;22)(q33;q12)
EWS-FEV
t(16;21)(p11;q22
FUS-ERG
Klarzellsarkom
t(12;22)(q13;q12)
EWS-ATF1
RT-PCR
Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor (DSRCT)
t(11;22)(p13;q12)
EWS-WT1
BA-FISH
Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC)
t(9;22)(q22;q12)
EWS-CHN
BA-FISH
t(9;17)(q22;q11)
TAF2N-CHN
t(12;16)(q13;p11)
TLS-CHOP
t(12;22)(p13;q12)
EWS-CHOP
Angiomatoides fibröses Histiozytom (AFH)
t(12;16)(q13;p11)
TLS-ATF1
RT-PCR
Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS)
t(2;13)(q35;q14)
PAX3-FKHR
RT-PCR
t(1;13)(p36;q14)
PAX7-FKHR
t(X;18)(p11;q11)
SYT-SSX1
t(X;18)(p11;q11)
SYT-SSX2
t(X;18)(p11;q11)
SYT-SSX4
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
t(17;22)(q22;q13)
COL1A1-PDGFB
RT-PCR
Kongenitales/infantiles Fibrosarkom
t(12;15)(p13;q25)
ETV6-NTRK3
FISH/RT-PCR
Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT)
t(2p23)
Diverse ALK Fusionspartner
BA-FISH
Alveoläres Weichgewebesarkom (AWS)
t(X;17)(p11;q25)
ASPL-TFE3
FISH/RT-PCR
Endometriales Stromasarkom (ESS)
t(7;17)(p15;q21)
JAZF1-JJAZ1
RT-PCR
Niedrig malignes fibromyxoides Sarkom (LGFMS)
t(7;16)(q32-34;p11)
FUS-CREB3L2
BA-FISH
Myxoides/rundzelliges Liposarkom
Synoviales Sarkom (SS)
FUS-CREB3L1 BA-FISH, Break-apart-FISH FISH, Break-apart- und Fusions-FISH RT-PCR, Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion
BA-FISH/RT-PCR
RT-PCR
35 Literatur
Als Beispiel für den Nachweis einer rekurrenten numerischen Aberration im Bereich der molekularpathologischen Routinediagnostik ist hier der MDM2-Gen-Amplifikationsstatus (12q13-15) mittels FISH-Analyse zu nennen. Diese ist differenzialdiagnostisch hilfreich zur Typisierung lipomatöser Neoplasien.
Literatur Aulmann S, Longerich T, Schirmacher P, Mechtersheimer G, Penzel R (2007) Detection of the ASPSCR1–TFE3 gene fusion in paraffin-embedded alveolar soft part sarcomas. Histopathology 50:881–886 Fletcher CD, Unni KK, Mertens F (eds) (2002) Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. IARC Press, Lyon Iwasaki H, Nabeshima K, Nishio J, Jimi S, Aoki M, Koga K, Hamasaki M, Hayashi H, Mogi A (2009) Pathology of soft-tissue tumors: daily diagnosis, molecular cytogenetics and experimental approach. Pathol Int 59(8):501–521 Saito T, Nagai M, Ladanyi M (2006) SYT-SSX1 and SYT-SSX2 interfere with repression of E-cadherin by snail and slug: a potential mechanism for aberrant mesenchymal to epithelial transition in human synovial sarcoma. Cancer Res 15; 66(14):6919–6927 Sharpless NE, Ferguson DO, O‘Hagan RC, Castrillon DH, Lee C, Farazi PA, Alson S, Fleming J, Morton CC, Frank K, Chin L, Alt FW, DePinho RA (2001) Impaired nonhomologous end-joining provokes soft tissue sarcomas harboring chromosomal translocations, amplifications, and deletions. Mol Cell 8: 1187–1196 Weiterführende Literatur Osuna D, de Alava E (2009) Molecular pathology of sarcomas. Rev Recent Clin Trials 4:12–26 Pfeifer JD (Hrsg) (2006) Molecular genetic testing in surgical pathology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia (PA)
3
4
Weichgewebesarkome im Rahmen genetischer Syndrome C. Beger und B. Schlegelberger
4.1
Einführung
– 38
4.1.1 Tumorspezifische genetische Aberrationen
– 38
4.2
Erbliche Syndrome mit erhöhtem Risiko für Weichgewebesarkome – 39
4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4
Neurofibromatose Typ I – 40 Li-Fraumeni-Syndrom / »Li-Fraumeni-like syndrome« Hereditäres Retinoblastom – 40 Weitere seltene Syndrome – 40
4.3
Genetische Beratung Literatur
– 40
– 41
– 41
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_4, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
38 Kapitel 4 · Weichgewebesarkome im Rahmen genetischer Syndrome
4.1
4
Einführung
> Weichgewebesarkome sind selten vorkommende maligne Tumoren, die ihren Ursprung von embryonalen nichtepithelialen und extraskelettalen Zellen aus Muskel-, Fett-, Bindegewebe, autonomem und peripherem Nervengewebe sowie Blutgefäßen nehmen (Clark et al. 2005).
Die Inzidenz der Weichgewebesarkome liegt bei etwa 3–4 pro 100000 pro Jahr (Zahm u. Fraumeni 1997). Insgesamt sind Weichgewebesarkome für < 1% aller Krebserkrankungen im Erwachsenenalter und etwa 7% der Krebserkrankungen im Kindesalter verantwortlich. Die Ätiologie der Mehrzahl aller Weichgewebesarkome ist bisher ungeklärt. Nur in einzelnen Fällen ist eine definierte pathogenetische Ursache, z.B. ein Zusammenhang zwischen dem Kaposi-Sarkom und einer Infektion mit dem Humanen Herpesvirus 8 (HHV8), bekannt. Eine zurückliegende Strahlenexposition ist ein Risikofaktor für die Entstehung eines Weichgewebesarkoms: Patienten, die infolge eines Mamma-, Zervix-, Ovarial-, Testiskarzinoms oder eines Lymphoms bestrahlt wurden, haben ein 8- bis 50-fach erhöhtes Risiko, später an einem Weichgewebesarkom zu erkranken. Offenbar werden durch die Bestrahlung irreparable genetische Schäden induziert, die den Ausgangspunkt für die Tumorentwicklung darstellen.
4.1.1
Tumorspezifische genetische Aberrationen
> Nach heutigem Verständnis weisen alle Tumorzellen genetische Veränderungen auf. Die meisten dieser genetischen Veränderungen treten nur in den Tumorzellen auf, stellen also somatische Mutationen dar.
So wurden in Sarkomzellen bestimmte Mutationen in den Genen TP53 oder RB1 identifiziert, sie ließen sich jedoch nicht in anderen Körperzellen nachweisen (Kruzelock u. Hansen 1995). Interessanterweise handelt es sich bei diesen Genveränderungen häufig um solche Gene, die auch – dann auf Keimbahnebene – bei sarkomassoziierten erblichen Syndromen verändert sind (Stratton et al. 1990; Karpeh et al. 1995). Detaillierte molekulargenetische Untersuchungen der letzten Jahre ermöglichten die molekulare Differenzierung der Sarkome in zwei große Gruppen (7 Kap. 3) (Mertens et al. 2009): 4 Tumoren mit spezifischen genetischen Alterationen und meist einfachem Karyotyp
4 Tumoren mit variablen genetischen Veränderungen, unter anderem chromosomalen Imbalancen, und meist komplexem Karyotyp
Die überwiegende Mehrzahl der Weichgewebesarkome gehört in die zweite Gruppe, für die bisher nur einzelne rekurrente Veränderungen mit funktioneller Relevanz identifiziert werden konnten. > Für die Gruppe der Weichgewebesarkome mit definierten Veränderungen gelang die Charakterisierung subtypspezifischer genetischer Aberrationen, die isoliert in den Tumorzellen nachzuweisen sind (Clark et al. 2005; Mertens et al. 2009).
Beispielsweise weisen extraossäre Ewing-Sarkome, Rhabdomyosarkome oder synoviale Sarkome zu einem hohen Prozentsatz typische Chromosomentranslokationen auf (. Tab. 4.1; vgl. 7 Kap. 3). Diese führen zur Ausbildung eines physiologischerweise nicht vorkommenden Fusionstranskripts. Der Nachweis dieser Fusionsgene in den Tumorzellen erfolgt entweder an histologischen Präparaten durch In-situ-Hybridisierung einer spezifischen fluoreszenzmarkierten Sonde (FISH) oder molekulargenetisch durch einen PCR-basierten Nachweis des Fusionstranskripts. Typisch für Sarkome ist außerdem eine Amplifikation des MDM2-Gens, eines negativen Regulators des p53-Proteins (Oliner et al. 1992). Des Weiteren ermöglichte der Einsatz neuerer molekularzytogenetischer Untersuchungsmethoden, insbesondere der Array-CGH (comparative genomic hybridization) oder SNP-Arrays (single nucleotide polymorphism), die Identifizierung bisher unbekannter chromosomaler Rearrangements, unter anderem von Deletionen und Amplifikationen (Fritz et al. 2002; Man et al. 2004; Lim et al. 2005; Morrison et al. 2005; Ohguri et al. 2006; Ferreira et al. 2008; Bouron-Dal Soglio et al. 2009; Savola et al. 2009; Yen et al. 2009; Niini et al. 2010). Für diverse Tumorentitäten wurden zusätzlich spezifische epigenetische Veränderungen wie Promotormethylierungen beschrieben (Seidel et al. 2007; Sadikovic et al. 2008; He et al. 2009). Die Kenntnis spezifischer Aberrationen ist zunächst bedeutsam im Rahmen der Initialdiagnostik, da sie helfen kann, die morphologische Klassifikation zu sichern oder bestätigen. Darüber hinaus kann sie als Prognosefaktor eingesetzt werden und dient als wichtiger Parameter, um das Therapieansprechen während des gesamten Therapieverlaufs sensitiv überprüfen zu können. Zukünftig kann das Wissen um solche tumorspezifischen Aberrationen zur Entwicklung individualisierter Therapieansätze und neuer Therapiestrategien auf der Basis spezifischer Targetgene oder -proteine führen.
39 4.2 · Erbliche Syndrome mit erhöhtem Risiko für Weichgewebesarkome
. Tab. 4.1 Chromosomale Translokationen bei Weichgewebesarkomen (verändert nach Thway 2009) Histologischer Phänotyp
Translokation
Involvierte Gene
Synovialsarkom (SS)
t(X;18)(p11.2;q11.2)
SSX1, 2 oder 4; SYT
Myxoides/rundzelliges Liposarkom
t(12;16)(q13;p11)
DDIT3; FUS
t(12;22)(q13;q11-q12)
DDIT3; EWSR1
t(11;22)(q24;q12)
FLI1; EWSR1
t(21;22)(q22;q12)
ERG; EWSR1
t(7;22)(p22;q12)
ETV1; EWSR1
t(2;22)(q33;q12)
FEV; EWSR1
t(17;22)(q12;q12)
ETV4; EWSR1
Desmoplastischer Tumor
t(11;22)(p13;q12)
WT1; EWSR1
Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS)
t(2;13)(q35;q14)
PAX3; FOXO1
t(1;13)(p36;q14)
PAX7; FOXO1
Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC)
t(9;22)(q21-31;q12.2)
NR4A3; EWSR1
t(9;17)(q22;q11)
NR4A3; TAF15
Klarzellsarkom
t(12;22)(q13;q12)
ATF1; EWSR1
Alveoläres Weichgewebesarkom (AWS)
t(X;17)(p11;q25)
TFE3; ASPL
Dermatofibrosarkom, Riesenzellfibroblastom
t(17;22)(q22;q13)
COL1A1; PDGFB1
Kongenitales/infantiles Fibrosarkom
t(12;15)(p13;q25)
ETV6; NTRK3
Fibromyxoides Sarkom (FMS)
t(7;16)(q34;p11)
CREB3L2; FUS
t(11;16)(p11;p11)
CREB3L1; FUS
t(12;16)(q13;p11)
ATF1; FUS
t(12;22)(q13;q12)
ATF1; EWSR1
t(2;22)(q33;q12)
CREB1; EWSR1
t(7;17)(p15;q21)
FAZF1; JJAZ1
t(6p;7p)
JAZF1; PHF1
t(6p;10q;10p)
EPC1; PHF1
2p23
ALK-Fusionen
Ewing-Sarkom/PNET
Angiomatöses fibröses Histiozytom (AFH)
Endometriales Stromasarkom (ESS)
Infantiler myofibroblastischer Tumor (IMT)
4.2
Erbliche Syndrome mit erhöhtem Risiko für Weichgewebesarkome
> Weichgewebesarkome können im Rahmen genetischer Syndrome gehäuft auftreten. Bekannt sind insbesondere die erblichen syndromalen Erkrankungen: 5 Neurofibromatose Typ I 5 Li-Fraumeni-Syndrom / »Li-Fraumeni-like syndrome« 5 Hereditäres Retinoblastom 5 Gardner-, Gorlin- und Werner-Syndrom
Die syndromassoziierten Weichgewebesarkome finden sich am häufigsten im Rahmen einer Neurofibromatose Typ I (Penel et al. 2008). Alle Syndrome mit Ausnahme des Werner-Syndroms folgen dem autosomal-dominanten Erbgang, bei dem ein Allel des zugehörigen Tumorsuppressorgens durch eine Keimbahnmutation inaktiviert wurde. Eine solche monogenetische Veränderung wird für das erhöhte Risiko und einen signifikant früheren Erkrankungsbeginn (medianes Erkrankungsalter 37,5 Jahre) verantwortlich gemacht. > Hereditäre Syndrome werden nur bei etwa 2,8% aller Patienten mit einem Weichgewebesarkom diagnostiziert (Penel et al. 2008).
4
40 Kapitel 4 · Weichgewebesarkome im Rahmen genetischer Syndrome
4.2.1
4
Neurofibromatose Typ I
Bei der Neurofibromatose Typ I (Recklinghausen) handelt es sich um ein den neurokutanen Erkrankungen zugeordnetes Syndrom mit einer Häufigkeit von etwa 30–40 Betroffenen pro 100000. Die Erkrankung ist insbesondere durch Veränderungen in der Hautpigmentierung (Caféau-Lait-Flecken, axilläre Sprenkel) und eine erhöhte Inzidenz für benigne und maligne Tumore des Nervensystems, vor allem Neurofibrome, charakterisiert. Betroffene Personen haben ein erhöhtes Risiko, an einem bösartigen Tumor des Nervensystems, unter anderem einem peripheren Fibrosarkom, zu erkranken (Tucker et al. 2005; Ferrari et al. 2007). Die dem Syndrom zugrunde liegenden Veränderungen wurden im Neurofibromatose-Typ-I-Gen (NF1) identifiziert. NF1 kodiert das Protein Neurofibromin, das in vielen Zellen, vor allem Nervenzellen, Oligodendrozyten und Schwann-Zellen, exprimiert wird (Trovó-Marqui u. Tajara 2006).
4.2.2
Li-Fraumeni-Syndrom/ »Li-Fraumeni-like syndrome«
> Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist ein erbliches Krebssyndrom, bei dem betroffene Personen frühzeitig an verschiedenen Tumoren, vor allem Knochen- und Weichgewebesarkomen, Gehirntumoren, Leukämien, Mamma- und Nebennierenrinden-Karzinomen erkranken (Li et al. 1988).
Klinisch wird die Diagnose Li-Fraumeni-Syndrom beim Auftreten eines Sarkoms vor dem 45. Lebensjahr und mindestens zwei Verwandten (davon einer erstgradig und einer mindestens zweitgradig verwandt) mit einem Karzinom vor dem 45. Lebensjahr oder mit einem Sarkom altersunabhängig gestellt. Außerdem gibt es das Li-Fraumeni-like-(LFL-)Syndrom, das durch weniger stringente klinische Kriterien definiert ist. Bei etwa 70% aller Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom und etwa 40% aller Patienten mit »Li-Fraumeni-like syndrome« findet man Mutationen im Tumorsuppressorgen TP53 (Bachinski et al. 2005). P53 ist ein Schlüsselregulator im Zellzyklus und bei der Induktion der Apoptose, insbesondere nach DNA-Schädigung. Darüber hinaus wurden in einzelnen Familien mit Li-Fraumeni-Syndrom oder »Li-Fraumeni-like syndrome« Keimbahnmutationen im CHEK2-Gen identifiziert (Bell et al. 1999; Vahteristo et al. 2001). Auch dieses Gen spielt eine Rolle im DNAReparatur-Signalweg. Inzwischen wurde ein dritter LFS-/ LFL-Lokus im chromosomalen Bereich 1q23 identifiziert (Bachinski et al. 2005).
4.2.3
Hereditäres Retinoblastom
> Beim Retinoblastom handelt es sich um eine seltene Tumorerkrankung der Retina, die vor allem bei kleinen Kindern auftritt und eine exzellente Prognose hat. Patienten mit hereditärem Retinoblastom haben ein extrem erhöhtes Risiko, Zweittumoren zu entwickeln. Sehr häufig sind dies Weichgewebesarkome.
Das Syndrom wird durch eine Keimbahnmutation im RB1-Gen hervorgerufen, welches das zellzyklusregulierende Retinoblastomprotein (pRb) kodiert (Friend et al. 1987). Unter den Zweittumoren werden häufig Weichgewebesarkome beobachtet, von denen etwa 70% auf eine vorangegangene Strahlentherapie des Primärtumors zurückzuführen sind (Kleinerman et al. 2007). Daher ist die Inaktivierung des RB1-Gens vermutlich mit einem erhöhten Risiko für Weichgewebesarkome assoziiert. Insgesamt fand sich in der untersuchten Gruppe ein etwa 184-fach erhöhtes Risiko für Überlebende mit einem hereditären Retinoblastom, im Laufe des Lebens an einem Weichgewebesarkom zu erkranken.
4.2.4
Weitere seltene Syndrome
Das Gardner-Syndrom ist eine Variante der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) und ein erbliches Krebssyndrom, das durch gastrointestinale Polypen, multiple Osteome sowie Haut- und Weichgewebetumoren charakterisiert ist (Gardner u. Richard 1953). > Patienten mit einem Gardner-Syndrom haben insbesondere ein erhöhtes Risiko, an einem intestinalen oder abdominalen Fibrosarkom zu erkranken (Johnson et al. 2006).
Beim Gardner-Syndrom kann ein breites Spektrum an Symptomen auftreten. Es wird wie die FAP durch Veränderungen im APC-Gen (adenomatous polyposis coli) auf Chromosom 5q21 hervorgerufen. Das APC-Gen ist insbesondere an der Regulation der Zelladhäsion und -migration beteiligt (Bodmer et al. 1987; Groden et al. 1991). Das Gorlin-Syndrom (Basalzellnävussyndrom) ist ein sehr seltenes Tumorsyndrom, das durch multiple Basaliome, Kieferzysten und Skelettfehlbildungen charakterisiert ist (Gorlin 1987). Darüber hinaus findet sich eine Assoziation mit Neoplasien innerer Organe, vor allem Medulloblastomen und seltener Ovarialkarzinomen, Fibro- und Rhabdomyosarkomen (Kimonis et al. 1997). Ursächlich für das Syndrom sind Mutationen im Gen für den Patched-Rezeptor 1 (PTCH1; Chromosom 9q22) oder 2 (PTCH2; Chromosom 1p32) (Johnson et al. 1996; Smyth et al. 1999).
41 Literatur
Das Werner-Syndrom (Progerie Typ II) ist eine sehr seltene hereditäre Erkrankung, die in Japan besonders häufig ist. Es ist durch vorzeitiges Altern charakterisiert: Viele altersassoziierte Erkrankungen treten bei Betroffenen früh im Leben auf (Fry 2002). Im Gegensatz zu den meisten karzinomassoziierten Syndromen wird das Werner-Syndrom autosomal-rezessiv vererbt. Betroffene Personen haben ein erhöhtes Risiko, an einem Weichgewebesarkom zu erkranken (Goto 1996). Der zugrunde liegende Gendefekt betrifft das RecQL1-Gen (WRN; Chromosom 8p12-p11.2), das eine DNA-Helikase der RecQ-Familie kodiert (Yu et al. 1996).
4.3
Genetische Beratung
> 5 Das Auftreten eines Weichgewebesarkoms im Rahmen eines erblichen Krebssyndroms sollte für alle erwogen werden, die charakteristische Symptome eines der Syndrome, z.B. Café-auLait-Flecken als Hinweis auf eine Neurofibromatose Typ I, aufweisen. 5 Auf ein erbliches Tumorsyndrom weist auch das gehäufte Auftreten von Tumoren in der Familie oder ein auffällig junges Alter der Betroffenen hin.
In diesen Fällen ist eine genetische Beratung dringend anzuraten. Entsprechend der Richtlinien der Bundesärztekammer (1998) sollte die Beratung durch einen Facharzt für Humangenetik sowie einen Facharzt aus dem betreffenden Fachgebiet, z.B. einen Onkologen, erfolgen. Eine genetische Beratung setzt eine detaillierte Stammbaumanalyse voraus: 4 Familienanamnese über mindestens drei Generationen für die väterliche und die mütterliche Linie 4 Diagnosen anhand histopathologischer Befunde 4 Erkrankungsalter für alle Betroffenen der Familie Die Stammbaumanalyse ermöglicht eine erste individuelle Risikoeinstufung des Ratsuchenden bzw. seiner Familie in Bezug auf ein sarkomassoziiertes erbliches Tumorsyndrom. Eine molekulargenetische Diagnostik zur Spezifizierung des Risikos erfordert zunächst die Untersuchung einer betroffenen Person (»Indexperson« der Familie). Sobald eine Mutation identifiziert ist, ist eine prädiktive Diagnostik bei gesunden Familienmitgliedern möglich. Durch die prädiktive Analyse können einerseits gesunde Familienmitglieder, die die Mutation nicht geerbt haben und kein gegenüber dem Durchschnitt erhöhtes Krebsrisiko haben, entlastet werden. Andererseits kann für gesunde Familienmitglieder, bei denen die in der Familie vererbte
Mutation nachgewiesen wird, ein konkretes Erkrankungsrisiko bestimmt und gegebenenfalls geeignete Früherkennungsmaßnahmen eingeleitet werden. > Eine prädiktive Diagnostik sollte in eine genetische Beratung eingebettet sein, um vor der Diagnostik über Möglichkeiten, Grenzen und Konsequenzen einer molekulargenetischen Untersuchung aufzuklären und nach der Diagnostik das Ergebnis individuell zu erklären.
Noch gibt es keine Leitlinien für die Früherkennung bei sarkomassoziierten erblichen Tumorerkrankungen. Nach neuesten Untersuchungen von Masciari et al. (2008) lassen sich jedoch mit Hilfe von 18F-Fluordesoxyglucose-PET und CT bei asymptomatischen Personen mit Li-FraumeniSyndrom Tumoren im Frühstadium erkennen. Sollte sich diese Früherkennungsstrategie – analog der jährlichen Koloskopien beim hereditären nichtpolypösen Kolonkarzinom-(HNPCC-)Syndrom – als lebensverlängernd herausstellen, wäre die Identifizierung von Personen mit hohem Erkrankungsrisiko, insbesondere von Trägern einer TP53Mutation, klinisch wichtig. Literatur Bachinski LL, Olufemi S-E, Zhou X et al. (2005) Genetic mapping of a third Li-Fraumeni syndrome predisposition locus to human chromosome 1q23. Cancer Res 65:427–431 Bell DW, Varley JM, Szydlo TE et al. (1999) Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome. Science 286:2528– 2531 Bodmer WF, Bailey EJ et al. (1987) Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 328:614 Bouron-Dal Soglio D, Rougemont AL, Absi R et al. (2009) SNP genotyping of a sclerosing rhabdomyosarcoma: reveals highly aneuploid profile and a specific MDM2/HMGA2 amplification. Hum Pathol 40:1347–1352 Bundesärztekammer (1998) Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen. Dtsch Ärztebl 95: A1396–1403 Clark MA, Fisher C, Judson I et al. (2005) Soft-tissue sarcomas in adults. New Engl J Med 353:701–711 Ferrari A, Bisogno G, Macaluso A et al. (2007) Soft-tissue sarcomas in children and adolescents with neurofibromatosis type 1. Cancer 109:1406–1412 Ferreira BI, Alonso J, Carrillo J et al. (2008) Array CGH and gene-expression profiling reveals distinct genomic instability patterns associated with DNA repair and cell-cycle checkpoint pathways in Ewing‘s sarcoma. Oncogene 27:2084–2090 Friend SH, Horowitz JM, Gerber MR et al. (1987) Deletions of a DNA sequence in retinoblastoma and mesenchymal tumors: organization of the sequence and its encoded protein. Proc Natl Acad Sci USA 84:9059–9063 Fritz B, Schubert F, Wrobel G et al. (2002) Microarray-based copy number and expression profiling in dedifferentiated and pleomorphic liposarcoma. Cancer Res 1;62:2993–2998 Fry M (2002) The Werner syndrome helicase-nuclease – one protein, many mysteries. Sci Aging Knowl Environ 2002:re2
4
42 Kapitel 4 · Weichgewebesarkome im Rahmen genetischer Syndrome
4
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II
Diagnostik Kapitel 5
Radiologische Diagnostik – 45 C. Stroszczynski und T. Kittner
Kapitel 6
Bildgebende Diagnostik und Therapiekontrolle mit PET-CT und MRT – 53 P. Aschoff, D. Schmidt, C. W. König und C. D. Claussen
Kapitel 7
Biopsieverfahren – 65 T. Klein und M. Hünerbein
5
Radiologische Diagnostik C. Stroszczynski und T. Kittner
5.1
Modalitäten
– 46
5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4
Konventionelle Röntgendiagnostik – 46 Magnetresonanztomografie (MRT) – 46 Computertomografie (CT) – 47 Weitere bildgebende Verfahren – 47
5.2
Metastasendiagnostik
– 47
5.2.1 Risikostratifizierung beim pulmonalen Rundherd 5.2.2 Therapiekontrolle – 50
Literatur
– 48
– 52
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_5, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
46 Kapitel 5 · Radiologische Diagnostik
5.1
Modalitäten
Für die Differenzialdiagnostik, die Erfassung der Tumorausdehnung, Resektabilitätsbeurteilung sowie die Verlaufsbeurteilung maligner Weichgewebesarkome haben die Computertomografie und die Magnetresonanztomografie ihren festen Stellenwert. Additiv wird häufig vor geplanter Resektion mit der farbkodierter Duplexsonografie, teilweise auch mittels intravaskulärer Sonografie, die Lagebeziehung von Sarkomen zu Blutgefäßen bestimmt.
5 5.1.1
Konventionelle Röntgendiagnostik
Der Stellenwert der konventionellen Röntgendiagnostik ist für die Erfassung des Primärtumors bei Weichgewebesarkomen auf Grund der überlegenen Weichgewebekontrastierung der Schnittbildverfahren gering. Beim klinischen Verdacht auf das Vorliegen einer Tumorerkrankung z. B. der Extremitäten erfolgt daher die Durchführung der Röntgenaufnahme zur Differenzialdiagnostik sowie zum Ausschluss einer knöchernen Mitbeteiligung. Kalzifizierende gutartige Erkrankungen wie z. B. die Myositis ossificans können im Rahmen der konventionellen Diagnostik erfasst werden. > Kennzeichen von Weichgewebesarkomen im klassischen Röntgenbild: 5 Im Gegensatz zu Sarkomen des Skelettsystems wie Osteo- oder Chondrosarkom selten kalzifizierte Strukturen 5 Schwellung des Weichteilgewebes 5 Lipomatöse Anteile (z. B. beim Liposarkom) durch erhöhte Röntgentransparenz sichtbar (. Abb. 5.1)
5.1.2
Magnetresonanztomografie (MRT)
> Die Magnetresonanztomografie ist auf Grund ihres hohen Weichgewebekontrasts das diagnostische Verfahren der ersten Wahl. Geeignet sind T1-gewichtete Sequenzen vor und nach intravenöser Kontrastmittelapplikation sowie T2-gewichtete Spinecho- oder Gradientenechotechniken.
Auf Grund einer gewebespezifischen Signalcharakteristik lipomatöser, myxoider und stark vaskularisierter Strukturen ist die MRT am besten für die Tumorcharakterisierung geeignet (Gelineck et al. 1994). Kalzifizierungen, die unter Umständen Rückschlüsse auf den Regressionsgrad sowie auf die Histologie von Weichgewebesarkomen erlau-
. Abb. 5.1 Konventionelle Röntgenaufnahme bei einem Liposarkom des Oberschenkels. Der fettreiche Tumor ist auf der Aufnahme als dorsal des Femurs gelegene Schwellung mit scharf abgegrenzter erhöhter Röntgendichte zu erkennen. Die Femurkompakta ist typischerweise unauffällig
ben, lassen sich hingegen am treffsichersten in der Computertomografie erfassen, da diese in der MRT zum Teil widersprüchliche Effekte zeigen. Fettsaturierte MR-Techniken können zur Differenzierung zwischen Fettgewebe und Einblutungen hilfreich sein. Hochdifferenzierte Liposarkome ähneln benignen Lipomen bzw. normalem Fettgewebe in den nativen Sequenzen sehr stark. Durch die fettgesättigten Sequenzen kann ein diskretes Enhancement nach Gabe der üblichen nierengängigen MRT-Kontrastmittel mit Wirkung auf die T1-Wichtung auf Grund der Signalauslöschung des Fettsignals besser visualisiert werden als in den ungesättigten Aufnahmen, in denen das Fettgewebe bereits primär signalreich zur Darstellung kommt (Kransdorf et al. 2002). > Die Fettsättigungstechnik vermag erheblich zur Abgrenzung benigner lipomatöser Strukturen, die z. B. konstitutionell bedingt sein können, von niedrig malignen Liposarkomen beizutragen.
Da eine Differenzierung benigner lipomatöser Areale von malignen Anteilen auch histopathologisch anspruchsvoll ist, ist eine definitive Trennung zwischen maligne und benigne auch in der MRT teilweise nicht möglich. Noduläre lipomatöse Strukturen sowie ein dysproportionales Wachstum von Fettgewebe sind jeweils weitere Hinweise auf das Vorliegen eines malignen Liposarkoms bzw. eines Rezidivs, auch wenn kein Enhancement vorliegen sollte. Myxoide Anteile eines Weichgewebesarkoms zeigen ein wasseräquivalentes Verhalten mit hoher Signalintensität in den T2-w-Sequenzen bei niedrigem T1-Signal. Im Gegensatz zu zystischen Degenerationen besteht im Regelfall nach Kontrastmittelgabe ein ausgeprägtes Enhancement, das in zystischen Strukturen allenfalls innerhalb Septierungen vorkommt. Ebenso zeigen spontane oder therapieinduzierte Nekrosen zumindest zentral kein Enhancement. So kann eine Unterscheidung vitaler und nekrotischer Tumoranteile in der MRT gelingen, was für
47 5.2 · Metastasendiagnostik
die Auswahl der zu biopsierenden Lokalisation dieser Tumoren notwendig ist. Somit lässt sich auch eine Biopsie von Zysten und Einblutungen im Tumor auf Grund typischer Signalmuster vermeiden. Die MRT ermöglicht die genaue Bestimmung der Tumorausdehnung innerhalb eines Kompartiments bzw. die Infiltration in benachbarte Kompartimente und in Gefäßnervenscheiden. Mit Hilfe der Kontrastmittelapplikation und unter Einbeziehung T1- und T2-gewichteter Techniken lässt sich die Tumormatrix charakterisieren. Die MRT ist ferner das Verfahren der Wahl bei der Therapieverlaufskontrolle: Nach Chemo- oder Strahlentherapie erlaubt sie sowohl Aussagen über die Veränderungen des Tumorvolumens wie auch über die Zunahme von Tumornekrosen. Nach Tumorresektion vermag die MRT Lokalrezidive auf Grund ihrer in der Regel hohen Signalintensität in T2-gewichteten Sequenzen und ähnlicher Signalcharakteristika im Vergleich zum Primärtumor frühzeitig zu erfassen (Pervaiz et al. 2008). Durch die beliebige Wahl der Schichtführung (transversal, sagittal, koronar und oblique) macht es die MRT auch möglich, den Tumor in Beziehung zu fixen anatomischen Landmarken für den Chirurgen oder den Strahlentherapeuten darzustellen. Die Lagebeziehungen zu benachbarten Gelenken oder Knochenvorsprüngen (beispielsweise dem Trochanter major) lassen sich exakt ausmessen.
5.1.3
Computertomografie (CT)
Der Einsatz der Computertomografie zur Ausdehnungsdiagnostik maligner Weichgewebesarkome wird notwendig, wenn der Verdacht auf Einbeziehung benachbarter knöcherner Strukturen in das Tumorgeschehen besteht. > Bei der Diagnostik periostaler Infiltrationen oder knöcherner Destruktionen ist die CT der MRT überlegen, da kompakter Knochen in der MRT kein Signal liefert und nur indirekt beurteilbar ist.
Allerdings ist die Knochenmarkinfiltration in der CT im Regelfall allenfalls orientierend beurteilbar, sodass die MRT in der Skelettdiagnostik bei direkt infiltrierenden Tumoren sowie ossären Metastasen nach wie vor einen hohen Stellenwert besitzt. Die kontrastmittelgestützte CT ist, ähnlich wie die MRT, in der Lage, die Beziehung eines Weichgewebesarkoms zu umgebenden Gefäßnervenbündeln zu klären. Auf diese Weise wird aktuell im Regelfall auf eine invasive präoperative Angiografie verzichtet.
5.1.4
Weitere bildgebende Verfahren
Die aktuelle Ultraschalldiagnostik mit der Möglichkeit der farbkodierten Duplexsonografie vermag ebenfalls eine genaue Eingrenzung eines Tumors innerhalb bestimmter Kompartimente sowie die Beziehung des Tumors zu neurovaskulären Bündeln aufzuzeigen. Vorteile des Ultraschalls im Vergleich zu MRT und CT sind dessen Verfügbarkeit und die geringen Geräte- bzw. Wartungskosten. Die Anwendung des Ultraschalls in der Diagnostik maligner Weichgewebesarkome wird jedoch dadurch limitiert, dass für die Akquisition der primären Bilder im Regelfall gut geschulte Ärzte erforderlich sind, die Übersichtlichkeit hinsichtlich der Tumorausdehnung insbesondere bei größeren Tumoren mit Beteiligung mehrerer Kompartimente gegenüber der CT- und MRTSchnittbildgebung unterlegen ist und die Reproduzierbarkeit von Befunden anhand der häufig nicht allen Anforderungen gerecht werdenden Bilddokumentation teilweise lückenhaft ist. > Während die Ultraschalldiagnostik für prä- und perioperative Spezialfragestellungen wichtig ist, werden für Bestrahlungsplanung oder Verlaufskontrolle im Regelfall CT/MRT verwendet.
Eine selektive, invasive Angiografie kann für die Therapieplanung vor allem bei Sarkomen des Stammes, der Bauchund Thoraxwand, aber vor allem des Retroperitoneums wertvolle Zusatzinformationen liefern. Die Knochenszintigrafie lässt sich bei Verdacht auf eine periostale/ossäre Mitbeteiligung durch den Primärtumor oder auf ossäre Metastasen ergänzend einsetzen. Da die Inzidenz regionärer Lymphknotenmetastasen bei Weichgewebesarkomen < 5% liegt, wird ein bildgebendes Staging regionaler Lymphknoten nur beim Synovialsarkom und Rhabdomyosarkom (mit lymphogenen Absiedlungsraten von 10–30%) empfohlen. Eventuell kann im Einzelfall die nuklearmedizinische Sentinel-NodeTechnik hilfreich sein. Für die anderen histologischen Subtypen reicht die klinische Untersuchung der regionären Lymphknotenstationen aus. Inguinale und axilläre Lymphknotenregionen lassen sich ebenso gut mit Hilfe der Ultraschalldiagnostik abklären.
5.2
Metastasendiagnostik
Auf Grund der erheblichen klinischen Konsequenzen im Falle einer pulmonalen Metastasierung bei einer potenziell kurativen Konstellation, aber auch in vielen Palliativsituationen reicht eine normale konventionelle Thorax-Übersicht nicht aus.
5
48 Kapitel 5 · Radiologische Diagnostik
5 a
b
. Abb. 5.2 Biphasische CT einer Patientin mit einem Leiomyosarkom des Ileums. Im Segment 8 ist eine typische Lebermetastase mit einem Target-Zeichen sowohl in arterieller (a) als auch in venöser Phase (b) dokumentiert. Der schießscheibenartige Aspekt entsteht
auf Grund einer zentralen Nekrose oder Kompression der Tumorgefäße, bedingt durch einen hohen intratumoralen Druck. Der hyperintense Ring ist durch noch gut perfundierte Tumorgefäße in der Peripherie bedingt, der hypointense Saum durch das interstitielle Ödem
> Da die Metastasierung hauptsächlich über eine hämatogene Dissemination erfolgt, ist der typische Metastasierungsort für die meisten Weichgewebesarkome die Lunge.
5.2.1
Seltener finden sich Lymphknotenmetastasen. Andererseits bestehen bei manchen Sarkomen sehr entitätsspezifische Metastasierungswege: 4 Bei Sarkomen des Magen-Darm-Trakts ist auf Grund der Metastasierung in die Leber eine biphasische Abdomen-CT adäquat (. Abb. 5.2). 4 Das myxoide Liposarkom ist eine der seltenen Krebsarten, die Metastasen im Fettgewebe bildet, sodass speziell das Fettgewebe im CT betrachtet werden sollte. 4 Das Klarzellsarkom hingegen tendiert zur Infiltration der Knochen. Hier kann die MRT der Wirbelsäule und des Beckens okkulte oder schlecht erkennbare Skelettmetastasen detektieren, die bei fehlender Osteodestruktion dem CT entgehen können. > 5 Für das Staging maligner Weichgewebesarkome ist im Regelfall ein Thorax-CT zum Ausschluss von Lungenmetastasen zu fordern. 5 Beim metastasierten Weichgewebesarkom tritt im Regelfall kein lymphonodaler Befall auf. Ausnahme ist das Synovialsarkom, bei dem in über 10% Lymphknotenmetastasen vorkommen.
Einige Arbeitsgruppen verzichten daher beim Thorax-CT auf die Gabe von i.v.-Kontrastmittel, da Lungenrundherde auch ohne Kontrastmittel gut detektiert werden und das Mediastinum nicht im Vordergrund steht.
Risikostratifizierung beim pulmonalen Rundherd
> Auf Grund der hohen Detailerkennbarkeit der Mehrzeilen-CT können pulmonale Rundherde ab 2 mm Größe regelmäßig detektiert werden (Parsons et al. 2004, Rubin et al. 2005).
Hinsichtlich der Bewertung eines pulmonalen Rundherdes bzw. des Vorhersagewertes der CT liegt eine Reihe von Publikationen vor. Der negative Vorhersagewert der CT bei fehlender Kontrastmittelanreicherung beträgt bis zu 96%. Allerdings ist dabei vorausgesetzt, dass native und kontrastmittelgestützte Aufnahmen des Thorax vorliegen. Außerdem beziehen sich die überwiegende Anzahl der Studien auf Patienten mit Metastasen anderer Tumoren, z. B. Adenokarzinomen, und können auf Grund anderer Therapiestrategien nicht auf die Situation beim Weichgewebesarkom übertragen werden. Für die Differenzierung maligne/benigne ist die PET-CT speziell bei kleinen Rundherden nicht richtungsweisend, da regelmäßig maligne Rundherde im Millimeterbereich keine FDG-Mehrbelegung zeigen. Je nach Anzahl der Rundherde, Konfiguration und Röntgendichte kann jedoch morphologisch eine Einschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung erfolgen (Nie et al. 2006). ! Cave! Nichtverkalkte Lungenrundherde ≥ 10 mm sind bei Ausschluss benigner pulmonaler Erkrankungen (z. B. Sarkoidose) hochgradig malignomsuspekt.
49 5.2 · Metastasendiagnostik
. Abb. 5.3 Typische Lungenmetastasen eines Weichgewebesarkoms mit glatter Berandung und sphärischer Konfiguration
. Abb. 5.5 Etwa 3 mm messender Rundherd im rechten Lungenoberlappen (Pfeil). Keine diagnostische Sicherung, im weiteren Verlauf Größenkonstanz, daher als vorrangig benigne eingestuft
Eine Sonderform der pulmonalen Metastasierung bildet das Angiosarkom, das auf Grund der raschen Umgebungsinfiltration unscharf begrenzt sein kann und durch ein umgebendes interstitielles Ödem mit lymphozytärer Infiltration milchglasartige Dichteanhebungen in der Peripherie induziert (. Abb. 5.4). Die Rate an falsch-positiven Befunden, d. h. die Fehlbewertung unspezifischer Rundherde als metastasensuspekte Befunde, steigt mit dem Herabsetzen des Schwellwertes und mit dem Lebensalter des Patienten. Somit ist eine Risikostratifizierung bei der Detektion von Befunden < 1 cm für die tägliche Praxis von erheblicher Bedeutung (. Abb. 5.5). . Abb. 5.4 Pulmonale Metastasen eines Angiosarkoms. Im Gegensatz zu den pulmonalen Metastasen anderer Entitäten sind die Metastasen in diesem Fall unscharf begrenzt und von einem milchglasartigen Hof umgeben
> Pulmonale Metastasen von Weichgewebesarkomen sind im Regelfall glatt begrenzt und sphärisch konfiguriert (. Abb. 5.3).
Bei zentraler Nekrosebildung können pulmonale Metastasen einschmelzen und Anschluss an das Bronchialsystem gewinnen. Auch eine bronchogene Streuung ist möglich. Hierdurch können sie als Lungenzysten mit zentralen Lufteinschlüssen imponieren. Allerdings ist der Zystenrand zumeist relativ breit und somit von den einfachen Lungenzysten zu differenzieren.
> Das Hauptproblem besteht nicht in der zu seltenen Detektion von Lungenmetastasen, sondern vielmehr in der mangelhaften Unterscheidung zwischen benignen und malignen pulmonalen Rundherden. Daher sollte im Zweifelsfall trotz modernster bildgebender Diagnostik ein erfahrener Operateur die be- und entlüftete Lunge intraoperativ bimanuell palpieren.
Bei geringer Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer pulmonalen Metastasierung sollte im interdisziplinären Konsens eine kurzfristige Verlaufskontrolle erfolgen. Auf Grund der fehlenden Evidenz beim Weichgewebesarkom ist eine generelle Empfehlung für das Vorgehen bei Herden < 1 cm nicht möglich. Daher sind in einem interdisziplinären Tumorboard alle prognostischen und klinischen Faktoren abzuwägen, um patientenadaptiert das weitere
5
50 Kapitel 5 · Radiologische Diagnostik
diagnostische Prozedere (kurzfristige CT-Kontrolle, Thorakoskopie oder Thorakotomie) festzulegen. Auf Grund der technischen Weiterentwicklung ist die MRT in der Lage, immer größere Gesichtsfelder bis hin zur Ganzkörperdiagnostik abzubilden. Unter Studienbedingungen gelingt mit der MRT dank spezieller Techniken wie Atem-Gating und ultraschnellen kontrastangehobenen T1-Sequenzen bereits eine hohe Sensitivität für die Detektion maligner pulmonaler Rundherde < 1 cm.
5
> Nach wie vor ist die CT unter Verwendung zeitgemäßer Mehrzeilentechnologie der Goldstandard zur Dokumentation pulmonaler Metastasen.
5.2.2
Therapiekontrolle
> 5 Im klinischen Alltag erfolgt die Beurteilung des Ansprechens auf eine Chemotherapie nach wie vor durch eine Größenbestimmung der Referenzmetastasen, z. B. nach RECIST oder WHO-Kriterien (7 Abschn. 6.3.3). 5 Zusätzliche Kriterien wie die Änderung der Kontrastmittelaufnahme korrelieren jedoch besser mit der Prognose.
lenknahe Weichgewebesarkome häufig ohne Kontrastmittel untersucht. Praxistipp
Der zuweisende Arzt kann durch präzise Angaben in der Anforderung dazu beitragen, dass für den untersuchenden Radiologen die Notwendigkeit eines kontrastmittelgestützten Untersuchungsprotokolls erkennbar wird. Anderenfalls kann eine Wiederholung der MRT-Untersuchung notwendig werden, um über die Größenbestimmung des Tumors hinaus Informationen zu erhalten.
Für die Biopsieplanung kann die detaillierte Analyse aller Informationen aus der MRT hilfreich sein, da zahlreiche Weichgewebesarkome unterschiedlich differenziert sind. > Der Grad der Kontrastmittelanreicherung korreliert mit dem Grad der Entdifferenzierung. Deshalb sollte eine Biopsie stets aus den Tumoranteilen erfolgen, die in der MRT am ausgeprägtesten Kontrastmittel anreichern.
Retroperitoneale Sarkome Die PET-CT wird zunehmend für das Staging bei Krebserkrankungen und somit auch bei Weichgewebesarkomen eingesetzt. Sie ist auf Grund der Kombination der morphologischen (CT) und funktioneller Information (PET) bei entsprechender Verfügbarkeit die Methode der Wahl.
Extremitäten
Primäre Weichgewebesarkome parenchymatöser Organe sind insgesamt selten, können aber überall auftreten. Für einige Organe ergeben sich Besonderheiten in der radiologischen Diagnostik, auf die im Folgenden näher eingegangen werden soll. Etwa ein Drittel der Sarkome entstehen im Rumpf mit Gewichtung im Retroperitoneum. Insbesondere bei der
Die Ursprungsgewebe der Weichgewebesarkome sind Muskeln, Sehnen, Fettgewebe, Bindegewebe, Synovialgewebe der Gelenkkapsel, Gefäßmuskulatur und Nerven. Die MRT ist für die Charakterisierung dieser Gewebe auf Grund der Signalgebung durch fett- und wassergebundene Protonen wesentlich spezifischer als das röntgenbasierte Verfahren CT. Daher ist die MRT insbesondere beim Weichgewebesarkom der Extremitäten der CT vorzuziehen. > Wichtigste prognostische Faktoren beim Weichgewebesarkom sind: 5 Grad der histologischen Differenzierung 5 Größe des Primärtumors 5 Ausmaß der Faszienbeteiligung
Für die Therapieplanung, aber auch speziell für die Risikostratifizierung kann die Größe des Primärtumors und das Ausmaß der Faszienbeteiligung in der kontrastmittelunterstützten MRT hinreichend präzisiert werden. Bei der Primärdiagnostik, die überwiegend in der ambulanten Medizin durchgeführt wird, werden speziell ge-
. Abb. 5.6 Ausgedehntes retroperitoneales Sarkom im linken Oberbauch mit Infiltration der Kolonflexur, des Magens, des linken Leberlappens und der Pfortader (koronare Sicht, Multislice-CT)
51 5.2 · Metastasendiagnostik
a
a
b . Abb. 5.7 Retrokavales Rezidiv eines hochdifferenzierten Liposarkoms (a). Der Pfeil markiert eine atypisch lokalisierte fettisodense Struktur, die nach 3 Monaten (b) größenprogredient ist
Planung der multiviszeralen Resektion hat die CT und MRT einen hohen Stellenwert. Neben der Ausdehnung ist die Beurteilung der Lage des Tumors zu den einzelnen Faszien essenziell. Typische Grenzstrukturen sind: 4 Nierenkapsel 4 Retroperitoneale Faszien wie die Gerota- und die Zuckerkandl-Faszie 4 Mesenterialwurzel 4 Vorderes Peritoneum Eine Infiltration des Pankreas und des Duodenums, der Leber, der Nieren, des Kolons sowie des Gastrointestinaltraktes führt zu ausgedehnten Resektionen mit Entfernung der infiltrierten Organe (. Abb. 5.6). Die häufigeren Liposarkome des Retroperitoneums sind bei guter Differenzierung bzw. bei gut differenzierten lipomatösen Anteilen nur schwer vom normalen Fettgewebe abzugrenzen. Konstitutionelle Unterschiede sowie unterschiedliche Verteilungen des Körperfettes sind bei der Beurteilung der Tumorausdehnung zu berücksichtigen.
b . Abb. 5.8 MRT einer Patientin mit einem Leiomyosarkom des Uterus. Gegen ein Uterusmyom spricht die unscharfe Begrenzung des Tumors und die hohe Signalintensität im T2-gewichteten Bild (a) sowie die Infiltration der Zervix im T1-gewichteten, kontrastangehobenen Bild (b)
Im Rahmen der Rezidivdiagnostik sind neu aufgetretene lipomatöse Strukturen vereinzelt nur über eine entsprechende Verlaufsbeurteilung als Rezidive klar zuzuordnen (. Abb. 5.7). Eine Kontrastmittelanreicherung kann insbesondere bei gut differenzierten Sarkomanteilen fehlen. Myxoide Anteile eines Tumor können zystisch imponieren, zeigen jedoch in der Regel zumindest im Randbereich ein geringes Kontrastmittel-Enhancement.
5
52 Kapitel 5 · Radiologische Diagnostik
Gynäkologische Tumoren
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Im Gegensatz zu den benignen Leiomyomen des Uterus, die in bis zu 40% bei Frauen über 35 Lebensjahren vorkommen, sind Leiomyosarkome des Uterus mit einem Anteil < 1% aller maligner Uterustumoren sehr selten. Uteruskarzinome und den Uterus von der Zervix infiltrierende Tumoren lassen sich durch Kolposkopie, zytologische Methoden, Ultraschalldiagnostik und Magnetresonanztomografie hinreichend genau charakterisieren. Demgegenüber können Leiomyosarkome des Uterus den häufigen benignen Uterusmyomen sehr ähnlich sein. MRTKriterien, die für ein Leiomyosarkom gegen den Befund eines klassischen Uterus myomatosus sprechen, sind: 4 Unscharfe Begrenzung des Tumors 4 Rasche Größenprogredienz 4 Mäßig- bis höhergradige Signalintensität (SI) in T2-wAufnahmen (anstelle der für das benigne Myom typischen niedrigen SI) Das Kontrastmittel-Enhancement beim Leiomyosarkom unterscheidet sich nicht erkennbar vom Leiomyom und ist deshalb kein sinnvolles Kriterium zur Unterscheidung zwischen benigne und maligne (. Abb. 5.8). Weichgewebesarkome des Ovars sind ebenfalls selten. Sie manifestieren sich häufiger als zystische Tumoren, die im Gegensatz zu den benignen Follikelzysten wie andere maligne Ovarialtumoren durch verdickte, kontrastmittelanreichernde Septen oder noduläre Weichgewebekomponenten in CT oder MRT abgrenzbar sind. Eine Rarität ist das Mammasarkom, das eine rundliche, relativ röntgendichte Struktur aufweist und auf Grund der mesenchymalen Genese keine Mikrokalzifikationen zeigt.
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6
Bildgebende Diagnostik und Therapiekontrolle mit PET-CT und MRT P. Aschoff, D. Schmidt, C. W. König und C. D. Claussen
6.1
Einleitung
– 54
6.2
Messung von Perfusion und Diffusion in der MRT-Therapiekontrolle – 54
6.2.1 Perfusionsmessungen von Weichgewebesarkomen – 54 6.2.2 Diffusionsmessungen von Weichgewebesarkomen – 54
6.3
PET-CT
6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5
Grundlagen und Technik – 56 Primärdiagnostik: Grading, Staging und Biopsieplanung Therapiemonitoring – 58 Follow-up und Rezidivdiagnostik – 61 Zukünftige Entwicklungen – 62
Literatur
– 56
– 62
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_6, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 57
54 Kapitel 6 · Bildgebende Diagnostik und Therapiekontrolle mit PET-CT und MRT
6.1
Einleitung
Wie bereits in 7 Kap. 5 ausgeführt, haben sich Magnetresonanztomografie (MRT) und die Kombination aus Positronenemissions- und Computertomografie (PET-CT) als wichtigste bildgebende diagnostische Methoden für Weichgewebesarkome entwickelt: Die lokale Ausdehnung des Primärtumors lässt sich mittels konventioneller MRT initial präzise bestimmen und bietet im posttherapeutischen Verlauf die Möglichkeit einer frühzeitigen Erkennung von Lokalrezidiven.
6
> Durch zusätzliche Perfusions- und Diffusionsmessungen der Tumoren lässt sich außerdem 5 ein qualitativer MRT-Parameter zu deren Größenausdehnung gewinnen 5 ein frühzeitiges Therapieansprechen unabhängig von RECIST-Kriterien nachweisen (Therasse et al. 2000; Dudeck et al. 2008) 5 der Grad des Therapieerfolgs besser bewerten (Uhl et al. 2006).
Dies ist umso wichtiger geworden, da zukünftige Pharmakotherapien, z.B. mit Tyrosinkinasehemmern, noch zielgerichteter sein werden und somit in größerem Umfang zytostatisch als zytotoxisch wirken (Berger et al. 2009). Die Kombination von morphologischer und »molekularer« Bildgebung mit der PET-CT hat in jüngerer Zeit im Therapiemanagement von Malignomen an Bedeutung gewonnen. Funktionelle Parameter wie der Tumorstoffwechsel können dabei z.B. zur Abgrenzung von malignen gegenüber benignen Läsionen oder von vitalem gegenüber avitalem Tumorgewebe nach der Therapie beitragen.
> Die gemessene Perfusion hängt von der Dichte der Mikrogefäße, dem Blutvolumen und dem Blutfluss ab und stellt deshalb indirekt die Grenzen der Tumornekrose dar.
In ersten Studien korrelierte bei Patienten mit Weichgewebesarkomen eine frühe, schnelle Kontrastmittelaufnahme histologisch eindeutig mit noch verbliebenem vitalem Tumorgewebe (van Rijswijk et al. 2003). Das Ausmaß der Perfusion kann auf Grund einer guten Korrelation mit höheren Blutfluss- und Blutvolumenwerten auch auf die Aggressivität des Weichgewebesarkoms hinweisen. In Verlaufskontrollen sind damit die Behandlungseffekte bei Therapien mit antiangiogenetischer und/ oder antivaskulärer Komponente qualitativ besser beurteilbar. Eine weitere Schwierigkeit ergibt sich bei der Diskriminierung von vitalem Tumorgewebe und dem peripher angrenzenden posttherapeutisch veränderten Gewebe, das oft eine ödematöse, entzündliche Durchtränkung aufweist. In einer dynamischen, kontrastangehobenen Serie nahm Tumorgewebe schneller Kontrastmittel auf als das umgebende Ödem, sodass eine Abgrenzung beider Entitäten möglich ist (Lang et al. 1995). > Dynamische Perfusionsmessungen sind ein wesentlicher Bestandteil im Sequenzprotokoll einer MRT-Therapiekontrolle. Die Perfusionsmessung mittels MRT ist eine nichtinvasive, schonende Methode, die sich durch Robustheit und Reproduzierbarkeit auszeichnet.
6.2.2 6.2
6.2.1
Messung von Perfusion und Diffusion in der MRT-Therapiekontrolle Perfusionsmessungen von Weichgewebesarkomen
Für die Perfusionsmessung wird im Bereich der größten Tumorausdehnung eine oder mehrere »regions of interest« (ROI) in eine Schnittebene gelegt und durch Mehrfachmessungen der Anstieg der Signalintensität durch das anflutende MRT-Kontrastmittel bis zu einem Maximalwert im Verlauf beurteilt (. Abb. 6.1a–f). Voraussetzung sind Magnetfeldstärken ≥ 1,5 Tesla (T) sowie schnelle MR-Sequenzen mit hoher räumlicher Auflösung, wie z.B. die 3D-T1-gewichtete Gradientenecho-(GE-)Sequenz (VIBE).
Diffusionsmessungen von Weichgewebesarkomen
Diffusionsmessungen in der MRT basieren auf einer Messung der Beweglichkeit von Wassermolekülen im Gewebe (Reiser u. Semmler 2008). Technische Voraussetzung für adäquate Diffusionsmessungen von Weichgewebesarkomen sind Magnetfeldstärken von 1,5–3,0 T. > Diffusionsgewichtete echoplanare (EPI-)Sequenzen (»echoplanar imaging«, EPI) mit ADC-Mapping und ultraschnellen Bildakquisitionszeiten < 100 ms ermöglichen insbesondere in der Verlaufskontrolle nach Chemo- und/oder Radiotherapie eine genauere Differenzierung von vitalem und bereits nekrotischem Tumorgewebe (. Abb. 6.2; Dudeck et al. 2008).
Die Berechnung des apparenten Diffusionskoeffizienten ADC (ADC-Map) erfolgt aus mehreren unterschiedlichen diffusionsgewichteten Bildern (»diffusion weighted ima-
55 6.2 · Messung von Perfusion und Diffusion in der MRT-Therapiekontrolle
d
a
e
b
c . Abb. 6.1 Ewing-Sarkom der rechten Klavikula in unterschiedlichen Perfusionsphasen. ROI 1, 2 und 3 zur Messung (a), Perfusions-
f serie nach 10 s (b), 30 s (c), 60 s (d), 90 s (e) und zeitlicher Verlauf der Signalintensitäten der einzelnen ROI (f)
6
56 Kapitel 6 · Bildgebende Diagnostik und Therapiekontrolle mit PET-CT und MRT
6 a
b
c
d
. Abb. 6.2 Ewing-Sarkom am rechten Unterschenkel. Nekrotische Tumoranteile, die zentral wenig oder gar kein MRT-Kontrastmittel aufnehmen, dargestellt mit einer fettgesättigten, T1-gewichteten Sequenz nach Kontrastmittelgabe (a); in der axialen diffusionsgewichteten EPI-Sequenz zeigen sie gegenüber vitalem Tumorgewebe eine Signalabschwächung auf Grund vermehrter Diffusion
der Wassermoleküle; diese ist bedingt durch eine Zerstörung der Zellmembranen, die als dunkle (hypointense) Zone sichtbar wird (b). In der ADC-Map werden diese Signalabschwächungen als helle (hyperintense) Zone dargestellt (c) und lassen sich mittels farblicher Kodierung besser hervorheben (d)
ging«, DWI) und ermöglicht so eine gewisse Unabhängigkeit von geräte- und aufnahmetechnischen Einflüssen. In ersten Studien ist eine Korrelation zwischen einem Signalanstieg im ADC-Map und dem Nekrosevolumen eines (Osteo-)Sarkoms histologisch nachgewiesen worden (Uhl et al. 2006). Nachteile der EPI-Sequenzen sind ihre Anfälligkeit gegenüber Feldinhomogenitäten und eine hohe Lärmbelastung des Patienten. Der Stellenwert der Diffusionsmessungen in der MRT-Therapiekontrolle ist daher optional.
6.3
PET-CT
6.3.1
Grundlagen und Technik
> Die Positronenemissionstomografie (PET) ist ein nuklearmedizinisches bildgebendes Verfahren, das die Verteilung eines Tracers im Körper sichtbar machen kann.
Der üblicherweise intravenös in den Körper eingebrachte Tracer ist mit einem Positronenstrahler markiert. Die PET macht sich dabei eine Besonderheit des Positronenzerfalls zunutze: Immer werden dabei jeweils zwei Gammaquan-
57 6.3 · PET-CT
ten in nahezu exakt entgegengesetzter Richtung ausgesandt. Der Ort des Zerfalls lässt sich so auf einer Verbindungslinie zwischen zwei gegenüberliegenden Detektoren des PET-Scanners besonders genau lokalisieren, wesentlich genauer als bei der Szintigrafie mit einer Gammakamera oder bei der Single-Photonenemissions-Computertomografie (SPECT). Da keine Bleikollimatoren notwendig sind, ist im Vergleich zur Gammakamera sowohl eine höhere Auflösung als auch eine höhere Ausbeute erzielbar. Außerdem erlaubt ein PET-System die Quantifizierung des Tracers im interessierenden Gewebe, was z.B. für Verlaufskontrollen wichtig ist. Meistens wird als Maß für die Traceranreicherung der standardisierte Aufnahmewert (»standardized uptake value«, SUV) angegeben. Trotz dieser Eigenschaften hat die PET in der Onkologie über viele Jahre nur eine relativ geringe Verbreitung gefunden. Ein wichtiger Grund hierfür war die begrenzte Möglichkeit, Traceranreicherungen einer bestimmten anatomischen Struktur zuzuordnen. Zwar lässt sich bei vielen Tumorentitäten Tumorgewebe mit hohem Kontrast von normalem Gewebe abgrenzen. Oft besteht aber nur ein sehr geringer Kontrast zwischen den verschiedenen Normalgeweben, und viele anatomische Strukturen lassen sich nur schwer voneinander differenzieren. Eine exakte Lokalisation und genaue Beurteilung der Ausdehnung des Tumorgewebes war damit oft nicht möglich und die Aussagekraft der PET alleine eingeschränkt. Dies änderte sich erst mit der Entwicklung der kombinierten PET-CT, bei der ein PET- und ein CT-Scanner in ein Gerät integriert sind. Der Patient kann so ohne Umlagerung unmittelbar hintereinander mit PET und CT untersucht werden. Die Bilder beider Untersuchungsmodalitäten lassen sich dann anatomisch genau fusionieren und Traceranreicherungen exakt lokalisieren. > In der PET-CT ergänzen sich die hochaufgelösten morphologischen Informationen der CT mit der funktionellen Information der PET mit ihrem hohen Kontrast zwischen Tumor und Hintergrund.
Die Genauigkeit der kombinierten PET-CT ist damit nicht nur höher ist als die von PET oder CT allein, sondern auch als die von gemeinsam betrachteten, aber separat durchgeführten PET- und CT-Untersuchungen (Antoch 2004). Weiterhin ließ sich durch die Integration der CT-Daten in die Rekonstruktion der PET-Bilder die notwendige PETUntersuchungszeit deutlich reduzieren: Kombinierte Ganzkörper-PET-CT-Untersuchungen dauern jetzt weniger als 30 min. Erst diese Entwicklungen sorgten für eine breite Akzeptanz dieser Untersuchungsmethode und führten zur Installation zahlreicher weiterer Geräte. Die meisten PET-Scanner wurden durch kombinierte PET-CTScanner ersetzt.
Für die PET(-CT) stehen viele verschiedene Tracer zur Verfügung, die sehr unterschiedliche Gewebeeigenschaften wie z.B. Glukose- oder Aminosäurestoffwechsel, Proteinsynthese, Zellproliferation, Hypoxie, Enzymaktivitäten oder Rezeptordichten darstellen können. Der in der klinischen Routine bei onkologischen Fragestellungen am häufigsten eingesetzte Tracer ist dabei die F-18-Fluordesoxyglukose (18FDG). Ihr Einsatz überwiegt den anderer Tracer so weit, dass der Begriff »PET-CT« häufig fast synonym zu »FDGPET-CT« gebraucht wird. Da sich die Aussagen einer PET mit unterschiedlichen Tracern aber erheblich unterscheiden können, ist der verwendete Tracer stets mit anzugeben. Fluordesoxyglukose (FDG) ist ein mit dem Positronenstrahler Fluor-18 markiertes Glukoseanalogon, das wie Glukose über Transporter in die Zellen eingeschleust wird. Es wird zunächst wie Glukose durch Hexokinase zu FDG6-Phosphat phosphoryliert, steht dann aber nicht mehr für die weiteren Stoffwechselwege zur Verfügung. Phosphoryliertes FDG kann nur noch schwer aus den Zellen ausgeschleust werden und akkumuliert in den Zellen: metabolisches Trapping. > Da der Glukosestoffwechsel in vielen malignen Tumoren gesteigert ist, wie bereits Warburg (1956) postulierte, reichert sich FDG hier besonders stark an und bewirkt einen hohen Kontrast zwischen Tumor und Hintergrund.
Die physikalische Halbwertszeit von Fluor-18 ist mit 110 min für einen Positronenstrahler relativ lang, sodass sich zusätzlich logistische Vorteile ergeben: FDG kann über längere Strecken (Hunderte km) vom Ort der Herstellung (Radiopharmazie mit Zyklotron zur Produktion des radioaktiven Fluor-18) zum Standort des PET-Scanners transportiert werden. FDG ist auch in Bezug auf Weichgewebesarkome der zurzeit mit Abstand am häufigsten eingesetzte und bestuntersuchte Tracer, sodass im Folgenden hauptsächlich auf die PET-CT mit FDG eingegangen wird. ! Cave! Die PET-CT mit FDG bei Weichgewebesarkomen ist Gegenstand aktiver Forschung – die Bewertung der Einsatzmöglichkeiten bei verschiedenen Sarkomuntergruppen ist noch nicht abgeschlossen.
6.3.2
Primärdiagnostik: Grading, Staging und Biopsieplanung
Die Bestimmung des Tumorstadiums (Staging) und seines Differenzierungsgrades (Grading) gehören zu den wesentlichen Aufgaben der Diagnostik bei der Erstdiagnose von Weichgewebesarkomen.
6
58 Kapitel 6 · Bildgebende Diagnostik und Therapiekontrolle mit PET-CT und MRT
Für die Feststellung der exakten lokalen Tumorausdehnung, ist die FDG-PET-CT auf Grund der begrenzten
6
Ortsauflösung der PET und des begrenzten Weichteilkontrasts der CT nur eingeschränkt geeignet, auch wenn sich durch die Kombination beider Methoden die Beurteilbarkeit verbessert. Der hohe Weichteilkontrast und die hohe Auflösung machen in dieser Fragestellung die MRT in den meisten Fällen zur Untersuchung der ersten Wahl (7 Abschn. 5.1.2). Demgegenüber können die primär auf der Morphologie basierenden Methoden CT und MRT nur in geringerem Umfang eine Aussage zum Grading des Tumors treffen. Für die FDG-PET als funktionelle Methode besteht dagegen eine signifikante Korrelation der FDG-Anreicherung mit dem histopathologischen Grading von Weichgewebesarkomen: Die Höhe des standardisierten Aufnahmewertes SUV als Maß für die FDG-Anreicherung korreliert mit histopathologischen Markern des Tumorgrades, z. B. der Tumordifferenzierung, dem MIB-1-Score, dem Mitosescore und der p53-Überexpression (Folpe et al. 2000; Tateishi et al. 2006). Es gibt Hinweise darauf, dass die Höhe des SUV selbst ein zusätzlicher, unabhängiger Faktor für das Grading und die Prognose ist (Eary et al. 2002; Schwarzbach et al. 2005); dies ist aber noch nicht abschließend geklärt. Die FDG-Aufnahme nimmt innerhalb der malignen Sarkome mit fallendem Malignitätsgrad ab und ist für benigne Sarkome noch geringer. Der Überlappungsbereich zwischen malignen Low-Grade-Sarkomen und benignen Sarkomen scheint für eine verlässliche Differenzierung von benignen und malignen Sarkomen im Einzelfall aber zu groß zu sein (Lucas et al. 1999): > Die FDG-PET kann die histologische Sicherung nicht ersetzen.
Für die Biopsieplanung kann die FDG-PET-CT demgegenüber eine wertvolle Hilfe sein: Bei Weichgewebesarkomen mit heterogenen Tumoranteilen unterschiedlichen Malignitätsgrades kann die Region mit dem höchsten Malignitätsgrad anhand der stärksten FDG-Aufnahme identifiziert werden. Durch die Fusion von PET und CT lässt sich die genaue anatomische Lage der Region bestimmen und eine Biopsie dieses Bereichs planen: 4 So kann der für das Grading des Gesamttumors wichtige biologisch aggressivste Tumoranteil mit höherer Sicherheit biopsiert werden. 4 Das Risiko einer Fehleinschätzung durch die Auswahl einer nichtrepräsentativen Biopsiestelle sinkt. . Abbildung 6.3 zeigt beispielhaft MRT-, CT-, PET- und PET-CT-Schnittbilder eines Patienten mit bekannter Neurofibromatose und multiplen Neurofibromen. Anhand der kombinierten FDG-PET-CT war die Selektion einer geeig-
neten Biopsiestelle möglich, die ein malignes Schwannom nachweisen konnte. Zur Detektion von Fernmetastasen ist die FDG-PETCT, wenn sie wie meist üblich als Ganzkörperuntersuchung durchgeführt wird, besonders geeignet. Die FDG-PET hat bei der kombinierten Untersuchung eine höhere Sensitivität für Weichgewebe- und Knochenmetastasen, während besonders kleinere Lungenmetastasen durch den CT-Anteil der Untersuchung sicherer detektierbar sind (Lucas et al. 1998; Franzius et al. 2000, 2001). Die Sensitivität der FDG-PET ist dabei abhängig von der Intensität der FDGAufnahme, die wie oben erläutert mit der untersuchten Tumorart variieren kann und mit dem Malignitätsgrad korreliert. Die FDG-Aufnahme im Primärtumor kann als Anhalt für die zu erwartende FDG-Aufnahme in die Metastasen dienen, sodass sich die Sensitivität der PET-Untersuchung abschätzen lässt. > In der Primärdiagnostik kann die FDG-PET-CT in einem Untersuchungsgang 5 Anhalt zur lokalen Tumorausdehnung geben 5 Metastasen detektieren 5 Aussagen zum Tumor-Grading und damit zur Prognose treffen 5 Biopsieplanung zur Diagnosesicherung aus einem repräsentativen Tumoranteil ermöglichen
6.3.3
Therapiemonitoring
Die Evaluation des Therapieansprechens solider Tumoren mittels bildgebender Untersuchungen erfolgt zurzeit meist nach Kriterien der World Health Organisation (WHO) und nach den »Response Evaluation Criteria in Solid Tumors« (RECIST), die auf Größenmessungen beruhen (Eisenhauer et al. 2009). Die Evaluation von Weichgewebesarkomen anhand dieser Kriterien kann sich jedoch als schwierig erweisen: 4 Weichgewebesarkome haben häufig eine irreguläre, schwer abgrenzbare Berandung, die das eindeutig reproduzierbare Bestimmen eines Durchmessers unmöglich machen kann. 4 Innerhalb der Tumoren finden sich häufig nekrotische und fibrotische Gewebeanteile, Fett oder Knochen, die selbst bei einem Therapieansprechen oder einem Tumorwachstum ihre Größe nicht ändern und so zu einer nur geringeren Größenänderung des Gesamttumors führen. 4 In jüngerer Zeit wurden neue Therapeutika wie z.B. Proteinkinaseinhibitoren entwickelt, die nicht unmittelbar zytotoxisch wirken und das Tumorvolumen kurzfristig nur wenig beeinflussen.
59 6.3 · PET-CT
. Abb. 6.3 Differenzierung benigner versus maligner Tumoren und Biopsieplanung bei Neurofibromatose-Patienten mit multiplen Neurofibromen. In der MRT (»short time inversion recovery«, STIR; oben links) lassen sich die Raumforderungen gegenüber der Muskulatur besser abgrenzen als in der CT (oben rechts). In beiden Untersuchungen unterscheiden sich die Raumforderungen untereinander aber nicht wesentlich. In der FDG-PET (unten links) dagegen zeigen einige der
Raumforderungen einen deutlich gesteigerten Glukosemetabolismus (geschlossene Pfeile), während andere nicht vermehrt FDG aufnehmen (offene Pfeile). Die eindeutige anatomische Lokalisation und Zuordnung zu den entsprechenden Raumforderungen gelingt aber erst mit der kombinierten FDG-PET/CT (unten rechts), die erst eine Biopsieplanung ermöglicht. Histologisch ergab sich für die FDG-speichernde Raumforderung rechts dorsal am Oberschenkel ein malignes Schwannom mit dem Malignitätsgrad II
Daher werden andere Evaluationskriterien benötigt, um das Therapieansprechen zu beurteilen. Wünschenswert wäre dabei ein bereits kurzfristig nach Therapiebeginn verfügbarer Marker, damit ungenügend wirksame Behandlungen vermieden und das Therapieregime so frühzeitig wie möglich entsprechend optimiert werden können. Die Änderung der FDG-Aufnahme in der FDG-PET hat sich für verschiedene Tumorarten wie Lymphome, Ösophagus- oder Bronchialkarzinome als verlässlicher Marker für die Evaluation des Therapieansprechens erwiesen. Bei Patienten mit Weichgewebesarkomen aus der Untergruppe der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) unter Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren ließen sich in mehreren Untersuchungen anhand der Reduktion der FDG-Aufnahme Responder von Nonrespondern unterscheiden (z.B. Antoch et al. 2004). Die FDG-PET(-CT) war dabei der Beurteilung durch CT oder MRT nach RECIST
überlegen. Ein Ansprechen auf die Therapie war mittels FDG-PET bereits 1 Tag nach Therapiebeginn nachweisbar. Morphologisch fassbare Zeichen des Ansprechens oder Nichtansprechens sind erst wesentlich später zu erwarten. Über das unmittelbare Therapieansprechen hinaus ist die Reduktion der FDG-Aufnahme im Falle der GIST mit einem längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben assoziiert (z.B. Görres et al. 2005). . Abbildung 6.4 und . Abbildung 6.5 zeigen jeweils Beispiele für das Therapiemonitoring mittels FDG-PET/CT bei GISTErkrankung. Für andere Tumoruntergruppen der Weichgewebesarkome existieren bisher nur wenige Untersuchungen, die aber eine ähnliche Tendenz zeigen. Zum Beispiel konnten Schuetze et al. (2005) bei High-Grade-Weichgewebesarkomen der Extremitäten zeigen, dass Patienten mit hohem initialen SUV und einer SUV-Abnahme in der FDG-PET um ≥ 40% nach neoadjuvanter Chemotherapie ein signifi-
6
60 Kapitel 6 · Bildgebende Diagnostik und Therapiekontrolle mit PET-CT und MRT
6
. Abb. 6.4 Patient mit metastasiertem GIST mit der FDG-PET-CT (axiale Schnittbilder) vor und 9 Wochen nach Beginn der Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib. Während die Metastasen unter Therapie in der CT (obere Reihe) zunächst eine weitere Größenprogredienz erkennen ließen, war der Glukosestoffwechsel nach
Therapiebeginn bereits deutlich rückläufig (untere Reihe), aber nicht vollständig zurückgegangen. Weitere Verlaufskontrollen zeigten passend zum FDG-PET-Befund eine »stable disease«. Zur erneuten Progression der Tumorerkrankung kam es erst nach fast 3 Jahren
61 6.3 · PET-CT
6.3.4
Follow-up und Rezidivdiagnostik
CT und MRT Das Follow-up von Weichgewebesarkomen mit morphologisch basierter Bildgebung wie CT und MRT stellt eine besondere Herausforderung dar: 4 Lokale Tumortherapien können eine ausgedehnte Narbenbildung und starke Veränderungen der normalen Anatomie zur Folge haben. 4 Das Erscheinungsbild von Sarkomen ähnelt zudem häufig dem Aspekt von Narbengewebe und erschwert eine Differenzierung. 4 Metallische Implantate können nach Operationen die Beurteilbarkeit von CT und MRT durch resultierende Bildartefakte erheblich beeinträchtigen.
PET(-CT) . Abb. 6.5 Therapiemonitoring mittels FDG-PET/CT bei einem Patienten mit gastrointestinalem Stromatumor (GIST). Ganzkörperdarstellung der FDG-PET als Maximum Intensity Projection (MIP)
kant niedrigeres Risiko für Rezidive hatten als Patienten mit einer geringeren Abnahme der FDG-Speicherung. ! Cave! Die Beurteilung des Therapieansprechens mit der FDG-PET-CT kann jedoch durch den Einsatz von Chemotherapeutika erschwert werden, die eine starke inflammatorische Reaktion im Bereich des Tumors hervorrufen.
Aktivierte Entzündungszellen zeigen wie vitale Tumorzellen eine gesteigerte FDG-Aufnahme. Im Einzelfall kann daher eine floride Entzündungsreaktion nicht von vitalem Resttumor unterschieden werden. In einer Studie an 14 Patienten fanden Iagaru et al. (2008) nur bei 8 Patienten eine Übereinstimmung des histologischen Befundes mit der Beurteilung anhand der FDG-PET. Dies führten sie auf die Entzündungsreaktionen durch die bei diesen Patienten verwendeten Chemotherapieregimes und insbesondere durch Ifosfamid zurück. > Die FDG-PET-CT ist geeignet, um bei Patienten mit GIST unter Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren das Therapieansprechen sehr frühzeitig zu evaluieren und die weitere Prognose einzuschätzen.
Für andere Weichgewebesarkome sind die Erfahrungen noch begrenzt. Die bisherigen Erkenntnisse lassen die FDGPET-CT aber auch hier als vielversprechende Methode für die Evaluation des Therapieansprechens erscheinen, jedoch mit Einschränkungen bei therapieinduzierten Entzündungsreaktionen durch bestimmte Chemotherapeutika.
Auf Grund der hohen Strahlungsenergie wird die Bildqualität bei der PET durch metallische Implantate dagegen kaum beeinflusst. Blande Narben weisen keine erhöhte FDG-Speicherung auf und können daher von lokalen Tumorrezidiven anhand der darin erhöhten FDG-Speicherung abgegrenzt werden. Aus mehreren Studien zu Weichgewebesarkomen ging für die FDG-PET(-CT) eine hohe Genauigkeit der Detektion von Lokalrezidiven hervor: Kole et al. (1997) fanden bei 28 Patienten eine Detektionsrate von 93%, Johnson et al. (2003) zeigten eine Sensitivität von 100% für 25 Lokalrezidive bei 28 Patienten. Dabei ist allerdings wiederum die unterschiedlich ausgeprägte FDG-Aufnahme verschiedener Sarkome zu berücksichtigen. Auch in der Rezidivsituation weisen Low-Grade-Sarkome eine geringere FDG-Speicherung auf als High-Grade-Sarkome. Entsprechend wird auch die Sensitivität der Untersuchung beeinflusst. ! Cave! Inflammatorische Prozesse können eine FDGAufnahme verursachen, die mit einem Lokalrezidiv verwechselt werden kann. Dies ist insbesondere im Bereich von Druckläsionen an Amputationsstümpfen möglich, auf die daher besonders zu achten ist (Hain et al. 1999).
Bei GIST unter Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren können trotz komplettem Ansprechen nach FDG-PETund nach CT-Kriterien vitale Tumorzellen in den Läsionen verbleiben (Bauer et al. 2005). Aus diesen können sich sekundär therapieresistente Rezidive entwickeln, die in der CT als »Knoten innerhalb einer Raumforderung« und in der FDG-PET als Wiederanstieg der FDGSpeicherung imponieren. Die Entwicklung einer Therapieresistenz lässt sich daher mit der FDG-PET-CT nachweisen.
6
62 Kapitel 6 · Bildgebende Diagnostik und Therapiekontrolle mit PET-CT und MRT
> Die FDG-PET-CT ist zur Detektion von Tumorrezidiven oder der Entwicklung von Therapieresistenzen besonders geeignet. Die geringere Sensitivität bei Low-Grade-Tumoren und die Möglichkeit falsch-positiver Befunde auf Grund inflammatorischer Prozesse müssen aber beachtet werden.
Von der Entwicklung und Erprobung weiterer Tracer zur Darstellung anderer Tumoreigenschaften darf man erhoffen, dass sie das Verständnis der Tumorbiologie weiter verbessern und eine spezifische Diagnostik für gezielte Therapien ermöglichen.
Literatur 6.3.5
6
Zukünftige Entwicklungen
Gerätetechnisch wird die PET-CT kontinuierlich weiterentwickelt. Die Untersuchungszeiten werden weiter verkürzt. Neue Detektortechnik und Rekonstruktionsalgorithmen verbessern zugleich die Bildqualität. Auch die Weiterentwicklung der CT-Komponente der PET-CT schreitet mit der Fortentwicklung der CT-Technik voran. Neue Aspekte könnten sich z.B. durch den gleichzeitigen Einsatz dynamischer Kontrastmittel-Perfusionsmessungen ergeben. Eine ganz neue Qualität der Untersuchung würde aber durch einen Ersatz der CT-Komponente durch eine MRT erreicht werden, die aktuell in der Darstellung von Weichgewebesarkomen der CT deutlich überlegen ist (7 Kap. 5). Die Entwicklung einer kombinierten Ganzkörper-MRT/ PET ist technisch sehr anspruchsvoll, zeigt aber bereits Erfolge mit der gelungenen Entwicklung eines MRT/PETTeilkörperscanners für den Kopf (Schlemmer et al. 2008; Judenhofer et al. 2008). Noch entscheidender als die Gerätetechnik ist für die Aussagekraft einer PET-Untersuchung der eingesetzte Tracer. Mit dem aktuellen »Standard-Tracer« FDG lässt sich eine Eigenschaft von Weichgewebesarkomen, die Glukoseaufnahme als Marker des Energiestoffwechsels, nachweisen. Es lassen sich aber noch eine Vielzahl anderer Tumoreigenschaften zur Detektion und Charakterisierung nutzen. Hierzu werden andere Tracer benötigt, von denen bereits eine Reihe evaluiert wird: 4 Einer dieser Tracer ist das F-18-Fluordesoxy-L-Thymidin (FLT), zu dem schon mehrere Studienergebnisse bei Weichgewebesarkomen vorliegen. FLT ist als Nukleosidanalogon ein Marker der Zellproliferation. In einer kleineren Serie bestand beim Einsatz von FLT im Vergleich zum FDG eine weiter verbesserte Korrelation zum Tumorgrading (Buck et al. 2008). Auch zum Therapiemonitoring scheint es nach ersten Erfahrungen einen weiteren Beitrag zu leisten (Been et al. 2007), wobei geringere Überlappungen zwischen Traceraufnahme in Tumor- und Entzündungszellen bestehen. 4 Andere Tracer wie der Hypoxiemarker F-18-Misonidazol (F-MISO) können bei der Therapieplanung hilfreich sein, indem sie Regionen mit höherer Resistenz gegenüber bestimmten Therapeutika und gegenüber einer Strahlentherapie darstellen.
Abschnitt 6.2 Berger F et al. (2009) Moderne bildgebende Diagnostik bei Weichteilsarkomen. Chirurg 80:175–185 Dudeck O et al. (2008) Diffusion-weighted magnetic resonance imaging allows monitoring of anticancer treatment effects in patients with soft-tissue sarcomas. JMRI 27:1109–1113 Hamstra DA, Rehemtulla A, Ross BD (2007) Diffusion magnetic resonance imaging: A biomarker for treatment response in oncology. J Clin Oncol 25:1404–1409 Lang P et al. (1995) Musculoskeletal neoplasms. Perineoplastic edema versus tumor on dynamic postcontrast MR images with spatial mapping of instantaneous enhancement rates. Radiology 197: 831 Reiser M, Semmler W (2008) Magnetresonanztomographie. 4. Aufl. Springer, Berlin Therasse P et al. (2000) New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205–216 Uhl M et al. (2006) Preliminary results of in vivo assessment of tumor necrosis after chemotherapy with diffusion- and perfusion weighted magnetic resonance imaging. Invest Radiol 41:618–623 Van Rijswijk DS et al. (2003) Dynamic contrast-enhanced MR imaging in monitoring response to isolated limb perfusion in high-grade soft tissue sarcoma: initial results. Eur Radiol 13:1849–1858 Abschnitt 6.3 Antoch G, Kanja J, Bauer S, Kuehl H, Renzing-Koehler K, Schuette J, Bockisch A, Debatin JF, Freudenberg LS (2004) Comparison of PET, CT, and dual-modality PET/CT imaging for monitoring of imatinib (STI571) therapy in patients with gastrointestinal stromal tumors. J Nuclear Med 45:357–365 Antoch G, Saoudi N, Kuehl H, Dahmen G, Mueller SP, Beyer T, Bockisch A, Debatin JF, Freudenberg LS (2004) Accuracy of whole-body dual-modality fluorine-18 –2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography and computed tomography (FDG-PET/CT) for tumor staging in solid tumors: comparison with CT and PET. J Clini Oncol 22:4357–4368 Bauer S, Hartmann JT, de Wit M, Lang H, Grabellus F, Antoch G, Niebel W, Erhard J, Ebeling P, Zeth M, Taeger G, Seeber S, Flasshove M, Schütte J (2005) Resection of residual disease in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors responding to treatment with imatinib. Int J Cancer 117:316–325 Been LB, Suurmeijer AJ, Elsinga PH, Jager PL, van Ginkel RJ, Hoekstra HJ (2007) 18F-fluorodeoxythymidine PET for evaluating the response to hyperthermic isolated limb perfusion for locally advanced soft-tissue sarcomas. J Nuclear Med 48:367–372 Buck AK, Herrmann K, Büschenfelde CM, Juweid ME, Bischoff M, Glatting G, Weirich G, Möller P, Wester HJ, Scheidhauer K, Dechow T, Peschel C, Schwaiger M, Reske SN (2008) Imaging bone and soft tissue tumors with the proliferation marker [18F]fluorodeoxythy midine. Clin Cancer Res 14:2970–2977
63 Literatur
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6
7
Biopsieverfahren T. Klein und M. Hünerbein
7.1
Einleitung
– 66
7.2
Prinzipien die Biopsieentnahme
7.3
Nadelbiopsien
– 66
– 67
7.3.1 Feinnadelbiopsie – 67 7.3.2 Stanzbiopsie – 67 7.3.3 Vakuum(saug)biopsie – 68
7.4
Chirurgische Biopsie
– 69
7.4.1 Inzisionsbiopsie – 69 7.4.2 Exzisionsbiopsie – 70
7.5
Sensitivität und diagnostische Genauigkeit im Vergleich
7.6
Zusammenfassung Literatur
– 70
– 71
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_7, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 70
66 Kapitel 7 · Biopsieverfahren
7.1
Einleitung
Die klinischen Symptome der Weichgewebetumoren sind meist sehr unspezifisch. Am ehesten präsentieren sich die Tumoren in einer schmerzlosen, konstant zunehmenden Raumforderung. Eine ausreichende Einordnung dieser Tumoren mittels bildgebender Verfahren wie Sonografie, CT oder MRT ist im Allgemeinen nicht möglich.
7
> Die histologische Untersuchung des Tumors bildet die Grundlage für eine differenzierte chirurgisch-onkologische Behandlung. Die histologische Diagnose wird anhand von Gewebeproben gestellt, die entweder interventionell, z.B. durch Nadelbiopsie, oder chirurgisch, z.B. durch Exzision, gewonnen werden:
In der Literatur finden sich verschiedene Studien, die Signifikanz und Reproduzierbarkeit von Graduierungsparametern untersucht haben. Die größte Akzeptanz fand die vor allem in Europa angewendete Malignitätsgraduierung nach Coindre, die an französischen Tumorzentren nach einer Multivarianzanalyse der verschiedenen histologischen Parameter erstellt wurde (Coindre 1986): 4 G1 Gut differenzierte Tumoren mit geringem Malignitätsgrad 4 G2 Mäßig differenzierte Tumoren mit mittlerem Malignitätsgrad 4 G3 Schlecht differenzierte Tumoren mit hohem Malignitätsgrad 4 G4 Gänzlich undifferenzierte Sarkome werden der Gruppe G3 mit hohem Malignitätsgrad zugeordnet
4 Stanzbiopsien (»core needle biopsy«, CNB), bei denen
4 4 4
4
ein ganzer Gewebezylinder beurteilt werden kann, sind Punktionen mit einer Feinnadel vorzuziehen. Bei Feinnadelbiopsien (»fine needle aspiration,« FNA) ist das Biopsiematerial häufig nur für eine weniger aussagekräftige zytologische Untersuchung geeignet. Größere Gewebeproben können durch eine chirurgische Inzisionsbiopsie entnommen werden, bei welcher der Großteil des Tumors in situ belassen wird. Bei der Exzisionsbiopsie wird der gesamte Tumor mit einem Sicherheitssaum exzidiert. Dies ist als diagnostische Maßnahme vor allem bei kleinvolumigen Tumoren immer anzustreben. Ein relativ junges Biopsieverfahren, die Vakuum(saug)biopsie (»vacuum-assisted core biopsy«), ist aus der Mammachirurgie bekannt. Sie vereint die Vorteile der FNA und der CNB als minimal-invasives Verfahren sowie der Inzisionsbiopsie, deren Sensitivität bei nahezu 100% liegt.
Ziel eines idealen Biopsieverfahrens ist, dem Patienten ein schnelles, komplikationsloses Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität zukommen zulassen, um mit einer adäquaten Therapie für den jeweiligen Weichgewebetumor beginnen zu können. > 5 Die histologische Untersuchung des Biopsiematerials dient der histopathologischen Klassifikation (Typing) und der Bestimmung des Malignitätsgrades (Grading). 5 Bei malignen Tumoren gilt das Grading als wesentlicher Parameter für das biologische Verhalten und ist damit von zentraler klinischer Bedeutung für die präoperative Evaluation, die Therapiestrategie und die Prognose der betroffenen Patienten.
Um eine generelle Vergleichbarkeit zu erzielen, werden neuerdings verstärkt auch molekularbiologische Analysen für die Diagnostik und Prognoseeinstufung von Tumoren eingesetzt (7 Kap. 3). So kann bei der sicheren Diagnose von Tumoren mit hohen Malignitätsgrad eine frühzeitige adäquate neoadjuvante Therapie initiiert werden, um die Gesamtprognose des Patienten zu verbessern. Denn trotz optimaler Lokaltherapie ist bei Patienten mit High-Grade-Tumoren (Grading 3) > 5 cm, die extrakompartimental oder unter der oberflächlichen Faszie lokalisiert sind, in 40–60% mit der Entwicklung von Metastasen, insbesondere in der Lunge, zu rechnen (Billingsley 1999). Im Anschluss an eine frühzeitige neoadjuvante Therapie kann die für den Tumor adäquate Operation erfolgen.
7.2
Prinzipien die Biopsieentnahme
> Die Biopsieentnahme kann entweder interventionell, z.B. durch eine Nadelbiopsie, oder im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs erfolgen.
Viele Tumoren sind für eine Nadelbiopsie zugänglich. Bei Feinnadelbiopsien (< 1 mm Durchmesser) kommt es selten zu Komplikationen. Allerdings ist das gewonnene Material häufig nur für zytologische Untersuchungen verwendbar. Bessere Ergebnisse lassen sich mit einer Stanzbiopsie erzielen, bei der ein Gewebezylinder entnommen wird. Insbesondere bei Sarkomen und Lymphomen werden häufig größere Gewebemengen für eine korrekte Klassifizierung des Tumors benötigt, sodass sich eine chirurgische Biopsie oft als notwendig erweist.
67 7.3 · Nadelbiopsien
! Cave! Bei solitären Tumoren muss eine potenzielle iatrogene Tumorzelldissemination in den Punktionskanal oder in Körperhöhlen vermieden werden. Der Zugangsweg ist daher so zu wählen, dass er bei der definitiven Operation im Resektionsfeld liegt.
Bei der Unterscheidung von Lipomen und Liposarkomen kann es zu einer histopathologischen Fehldiagnose kommen, da Lipome und niedrig maligne Liposarkome feingeweblich nicht immer einfach zu unterscheiden sind: Häufig finden sich Anteile eines Lipoms oder eines niedrig malignen Liposarkoms nebeneinander in ein und demselben Tumor. Somit können Anteile beider Entitäten unabhängig von der Biopsiemethode entnommen werden (Layfield 1986, Akermann u. Rydholm 1994). Bei einer Diskrepanz zwischen Klinik und histopathologischer Diagnose sollte daher eine Rebiopsie angestrebt werden.
7.3
Nadelbiopsien
Eine Vielzahl von Nadeltypen ist verfügbar. Im Hinblick auf ihren Außendurchmesser werden Biopsienadeln wie folgt klassifiziert: 4 Feinnadeln (< 1 mm) für die Aspirationszytologie 4 Grobnadeln (> 1 mm) für Stanzbiopsie Diese Einteilung ist klinisch relevant, da bei Feinnadeln ein geringeres Punktionsrisiko als bei Nadeln mit größerem Durchmesser besteht. Die diagnostische Aussagefähigkeit von Aspirationsbiopsien mit Feinnadeln ist häufig eingeschränkt, da oft nur Material für eine zytologische Analyse gewonnen werden kann. Eine Nadelstärke von 0,95–1 mm erweist sich nicht selten als sinnvoller Kompromiss zwischen Risiko und diagnostischer Aussagekraft. Wenn möglich, sollte man jedoch Schneid- bzw. Stanzbiopsien durchführen, die eine sichere histologische Diagnose erlauben. In der Folge wird auf die drei Nadelbiopsieverfahren näher eingegangen: 4 Feinnadelbiopsie (7 Abschn. 7.3.1) 4 Stanzbiopsie (7 Abschn. 7.3.2) 4 Vakuum(saug)biopsie (7 Abschn. 7.3.3) In 7 Abschn. 7.5 werden die Nadelbiopsieverfahren bezüglich Sensitivität und Spezifität mit den chirurgischen Biopsieverfahren (7 Abschn. 7.4) verglichen.
7.3.1
Feinnadelbiopsie
Die Feinnadelaspiration ist eine weit verbreitete, komplikationsarme Methode für die Diagnostik von Weichgewe-
betumoren. Oft erweist sich die verlässliche Beurteilung zytologische Präparate aber im Hinblick auf die Erstdiagnose eines Primärtumors als sehr problematisch. Insbesondere das Grading der Weichgewebesarkome, das für die Behandlungsplanung sehr wichtig ist, lässt sich nur sehr begrenzt realisieren. Die Feinnadelbiopsie wird bei tieferen Tumoren ultraschall- oder CT-gesteuert durchgeführt. Die diagnostische Genauigkeit liegt im Bereich von 60–70% (Saint Aubain Somerhausen 1999). Die Menge des bioptisch gewonnenen Gewebes ist jedoch sehr klein, und somit hängt die diagnostische Richtigkeit von der Erfahrung und Fertigkeiten der einzelnen Pathologen ab. Gelegentlich lässt sich zwar die Dignität eines Weichgewebetumors feststellen, eine sichere histogenetische Zuordnung oder ein Grading ist jedoch nur in Ausnahmefällen möglich. > 5 Die Feinnadelbiopsie sollte nur an Zentren durchgeführt werden, in denen die Pathologen die ausreichende Expertise in der Beurteilung zytologischer Präparate besitzen. 5 Sie wird zur regulären Diagnosefeststellung nicht empfohlen.
In einer Umfrage der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM) wurden die Komplikationen von mehr als 95000 Feinnadelpunktionen ausgewertet: 70% dienten zur Gewinnung zytologischen Materials, 21% zur Gewinnung histologischen Materials und 9% erfolgten aus einer therapeutischen Indikation. Insgesamt wurden 765 Komplikationen (0,081%) und ein Todesfall (0,001%) beobachtet. Die geringste Komplikationsrate betraf Punktionen zur Gewinnung zytologischen Materials (0,59%), während Biopsien mit Histologiegewinnung (0,99%) etwas komplikationsträchtiger waren. Stichkanalmetastasen entwickelten sich in 6 Fällen (0,0063%) nach Punktion von Tumoren. Typischerweise kam es 4 Wochen bis 3 Monate nach dem Eingriff zu subkutanen oder kutanen Metastase im Bereich des Stichkanals. > Insgesamt ist die sonografische Feinnadelpunktion als sehr sichere Methode zu bewerten.
7.3.2
Stanzbiopsie
Die konventionelle Stanzbiopsie ist ein sicheres und ökonomisches Verfahren für die Diagnose von Weichgewebetumoren. Die Gewebemenge ist jedoch immer noch relativ gering, sodass zusätzliche diagnostische Tests, wie z.B. Elektronenmikroskopie, zytogenetische Untersuchen, Immunhistochemie und Durchflusszytometrie nur begrenzt möglich sind. Die Komplikationsrate liegt unter 1%. Mit
7
68 Kapitel 7 · Biopsieverfahren
7 . Abb. 7.1 Ultraschallgestützte Biopsie eines Weichgewebetumors (↓) mit einer Stanzbiopsienadel (Δ)
. Abb. 7.3 Großvolumige Gewebeproben nach Biopsie eines Weichgewebesarkoms mittels Vakuumsaugbiopsie
. Abb. 7.2 Sonografische Vakuumaspirationsbiopsie mit Planung der späteren Schnittführung unter Einbeziehung des Punktionskanals
Hilfe von CT oder Sonografie lässt sich die Nadel sehr genau im Tumor platzieren, um nekrotische oder zystische Tumorareale zu vermeiden (. Abb. 7.1).
7.3.3
Vakuum(saug)biopsie
Mit Hilfe der Vakuumbiopsie ist es nun möglich, mit großlumigen 14-, 11- und 8-G-Nadeln unter sonografische Kontrolle größere Gewebemengen von Weichgeweberaumforderungen zu entnehmen, ohne die Nadel jedes Mal neu in das Gewebe einzuführen (. Abb. 7.2). Dies senkt die Anzahl der zur Diagnosestellung notwendigen Biopsiezylinder, den Zeitaufwand und die Belastung der Patienten.
Mit einem spitzen Skalpell erfolgt zunächst eine 4 mm große Hautinzision. Durch diese schiebt man die Biopsienadel in geschlossenem Zustand in das Gewebe. Die Nadel besteht aus einer Außennadel, in der sich die Öffnung der Gewebeentnahmekammer befindet, und einer Innennadel, die das rotierende Schneidemesser darstellt. Durch Vorschieben des Rotationsmessers wird ein Gewebezylinder ausgeschnitten. Das Vakuum zieht nun die Biopsieprobe aus der Nadel in die spezielle Entnahmekammer. Aus dieser lässt sie sich entnehmen, ohne dass man die Nadel wieder aus dem Gewebe entfernen muss, sodass sukzessive mehrere Gewebezylinder gewonnen werden können. Bei 4–5 Gewebezylindern erhält man ein Gesamtprobenvolumen von 1–2 cm3. Die im Durchschnitt 10-minütige Untersuchung kann in ca. 70% der Fälle ambulant erfolgen. Sie lässt sich in nahezu 100% der Fälle ohne technische Probleme durchführen, in nur 2% kommt es zu lokalen Wundheilungsstörungen. > Die Vakuumsaugbiopsie stellt mehr Material für zusätzliche immunhistochemische, zytogenetische oder molekularbiologische Untersuchungen zur Verfügung als die konventionellen Biopsiemethoden und ist mit der Gewebemenge der Inzisionsbiopsie (2 cm3) vergleichbar (. Abb. 7.3).
69 7.4 · Chirurgische Biopsie
7.4
Chirurgische Biopsie
Exzisions- wie Inzisionsbiopsie sind invasive Verfahren. Weitere Nachteile gegenüber den Nadelbiopsien, die in der Regel in Lokalanästhesie durchgeführt werden, sind die Notwendigkeit der Regional- oder Allgemeinanästhesie der beiden chirurgischen Biopsiemethoden sowie ihre höhere Komplikationsrate (siehe unten).
7.4.1
Inzisionsbiopsie
Als offene Biopsie bzw. Inzisionsbiopsie wird die chirurgische Entnahme von Tumormaterial zur histologischen Untersuchung bezeichnet, wobei der Tumor in seiner Gesamtheit in situ belassen wird. Sie bietet sich bei tief sitzenden subkutanen oder intramuskulären Tumoren an, die für eine Nadelbiopsie nicht zugänglich oder für eine Exzisionsbiopsie zu groß sind. Die offene Biopsie ist eine zuverlässige diagnostische Methode, um adäquates Material zu gewinnen. Zugleich besitzt sie eine große Aussagekraft bezüglich der histologischen Sicherung und des Tumorgradings. Für gewöhnlich wird sie benutzt, wenn FNA oder CNB kein brauchbares Material geliefert haben. Sie erfolgt meist in Regional- oder Allgemeinanästhesie. Die Inzision liegt über dem Tumor, der auf kürzesten Weg freigelegt wird. > 5 Inzisionsbiopsie und definitive Operation sollten vom selben Chirurgen durchgeführt werden. 5 Entscheidend ist bei der Inzisionsbiopsie die Schnittführung (3–5 cm; Vakuumsaugbiopsie: nur 0,5 cm), da die Narbe bei der definitiven Tumorresektion mit zu entfernen ist. 5 Die genaue Kenntnis der Lagebeziehung des Tumors ist für die korrekte Inzisionsbiopsie entscheidend.
Eine reine Orientierung an den Hautspaltlinien führt oft zu Narben, die bei späteren Operationen große Probleme bei der Defektdeckung bereiten können. Im Extremitätenbereich werden daher in der Regel längsgerichtete Inzisionen vorgenommen (. Abb. 7.4). Bei der Inzisionsbiopsie muss ein Hämatom vermieden bzw. drainiert werden, Faszienschichten dürfen nicht unnötig eröffnet werden, und die Wahl der Drainageausleitstelle darf für den späteren Eingriff nicht zu unnötigen Haut- und Weichgeweberesektionen führen (Cormier u. Pollock 2004, Becker 2001, Clark et al. 2005, Tunn 2004).
. Abb. 7.4 Narbe nach Inzisionsbiopsie eines Weichgewebesarkoms am Oberarm
! Cave! 5 Ein nicht tumorbefallenes Kompartiment darf bei der Inzisionsbiopsie keinesfalls eröffnet werden. 5 Serome und Hämatome können andere Kompartimente leicht mit Tumorzellen kontaminieren.
Nicht selten wird aus lediglich makroskopisch verändertem peritumoralem Ödem oder aus der Pseudokapsel biopsiert. Bei ausgedehnter Nekrosebildung muss sicher Material aus vitalem Tumorgewebe entnommen werden. Um sicherzugehen, dass das gewonnene Material repräsentativ ist, empfiehlt sich intraoperativ meist eine Schnellschnittuntersuchung. > 5 Die Gewebeentnahme muss sicher aus dem vitalen Tumor erfolgen und sollte Anteile aus dessen Peripherie sowie aus tiefen Anteilen liefern. 5 Etwa 2 cm3 Gewebe sind für eine genaue histologische Beurteilung ausreichend.
Bei einer Inzisionsbiopsie beträgt die Rate der Komplikationen durch Serome, Infektionen, Wundheilungsstörungen und Tumorzellverschleppung 11–17% (Mankin 1982, Pitcher 1994, Hünerbein 2008). Hoeber et al. (2001) wiesen Wundheilungsstörungen bei den konventionellen Biopsiemethoden in 5,4% nach. Die verzögerte Wundheilung durch eine prätherapeutische Biopsie ist in Hinsicht auf eine neoadjuvante Therapie relevant. > Wundheilungsstörungen infolge einer Biopsie verzögern den Beginn der neoadjuvanten Therapie und sind daher insbesondere bei hochmalignen Weichgewebesarkomen prognoseverschlechternd.
7
70 Kapitel 7 · Biopsieverfahren
7.4.2
7
Exzisionsbiopsie
Definitionsgemäß ist bei der Exzisionsbiopsie der gesamte Tumor mit einem Saum gesunden Gewebes zu entfernen. Der Sicherheitsabstand beträgt bei der Exzisionsbiopsie 1 cm. Ein größerer Sicherheitsabstand ist nicht indiziert, da der Eingriff für einen benignen Befund zu radikal, für ein Malignom jedoch immer noch nicht ausreichend sein würde. Mit der Exzisionsbiopsie können kleine Tumoren < 3 cm im Sinne einer Enukleation komplett in toto entfernt werden. Eine Grundvoraussetzung ist die oberflächliche Lokalisation der Raumforderung, da bei tieferen Schichten häufig anatomische Nachbarstrukturen verletzt werden können. Kommt es zu einer Kontamination der gesunden Umgebung, ist eine Nachresektion zwingend notwendig. > Vorteile der Exzisionsbiopsie: 5 Der gesamte Tumor steht für die histologische Untersuchung zur Verfügung. 5 Für benigne Tumoren ist sie eine adäquate Therapie.
Die Inzision ist wie bei der Inzisionsbiopsie so zu legen, dass bei einer späteren definitiven Operation die Narbe und die gesamte Operationshöhle entfernt werden können. Auch bei der Exzisionsbiopsie sollte darauf geachtet werden, dass keine Grenzschichten eröffnet werden, deren Kontamination eine spätere kurative Resektion gefährdet. Beim Verschluss der Biopsiehöhle ist auf sorgfältige Blutstillung zu achten, um eine Hämatombildung mit Tumorzellverschleppung zu vermeiden. Die Ausleitung der Drainagen muss in der Nähe der Inzision erfolgen, damit der potenziell kontaminierte Drainagekanal bei einer späteren Operation reseziert werden kann.
7.5
Sensitivität und diagnostische Genauigkeit im Vergleich
Die diagnostische Genauigkeit der Stanzbiopsie für die Dignität liegt bei etwa 93% (Dupuy 1998). In einer anderen Studie an 60 Patienten war durch eine Stanzbiopsie die Dignität in 95% der Fälle korrekt bestimmbar, in 88% jedoch nur das Grading und in 75% nur der histologische Subtyp (Heslin 1997). In vergleichenden Arbeiten lieferte die Stanzbiopsie in 80% der Fälle die exakte Tumorentität, die Inzisionsbiopsie in 81–95% (Hoeber 2001). Die Sensitivität der Inzisionsbiopsie liegt bei 98–100% (Hünerbein 2008). Die Vakuumsaugbiopsie erreicht bei der Feststellung der Dignität der jeweiligen Weichgeweberaumforderung in 96% der Fälle ein richtiges Ergebnis und hat eine Sensitivität von 94%. Die korrekte Entität wird in 95% der Fälle erreicht und korreliert fast vollständig mit der definitiven
Histologie. Eigene Ergebnisse (Klein 2009) zeigen eine vergleichbare Genauigkeit von Vakuumsaug- und Inzisionsbiopsie (89 vs. 88%) bei der Bestimmung des Gradings von Weichgewebesarkomen. Die Feinnadelaspirationsbiopsie erreicht bei der histopathologischen Typisierung der Weichgewebesarkome eine diagnostische Richtigkeit von 50–70% (Kilpatrick 1998, 1999; Abdul-Karim 1998; Costa 1996). Das Grading kann mit ihrer Hilfe zu 88% korrekt bestimmt werden (Hünerbein 2008). Anhand von Literaturdaten ergibt sich: > Feinnadelaspirations- und Stanzbiopsie sind bei der histologischen Sicherung, dem für die Sarkomtherapie sehr entscheidenden Grading, weniger zuverlässig als die Vakuumsaugbiopsie.
Kilpatrick et al. (2001) publizierten Daten, denen zufolge die Feinnadelaspirationsbiopsie bei der Differenzierung zwischen Low- und High-Grade-Tumoren Werte von 62–65% erreicht. Für Untersuchungen der Stanzbiopsie ließ sich in 84–87% das Grading der Tumoren ermitteln (Yang 2004, Hoeber 2001). Ein direkter Vergleich von Stanz- und Inzisionsbiopsie bezüglich Aussagekraft und Treffsicherheit ist kaum möglich, da hierzu keine prospektiv randomisierten Studien vorliegen.
7.6
Zusammenfassung
Grundvoraussetzung für die adäquate operative Therapie eines Weichgewebesarkoms ist die zuvor durch eine Biopsie histologisch gesicherte Diagnose. Entsprechend aktueller Leitlinien wird die initiale Inzisionsbiopsie als Standard zur Sicherung der Diagnose angestrebt (Enzinger 2001, Weiss 1998). In zahlreichen Untersuchungen wurden bisher die Feinnadelaspirations- und die Stanzbiopsie als Alternativen zur Inzisionsbiopsie herangezogen, um eine weniger invasive Möglichkeit für die Primärdiagnostik von Weichgewebesarkomen zu finden. Sehr wichtig für die Therapieentscheidungen bei Weichgewebesarkomen ist das Grading des Tumors, da es mit dem Metastasierungsrisiko korreliert. Es ist ein allgemein anerkannter Parameter zur prognostischen Einschätzung eines Tumors (Mandard 1989, Markhede 1982) und beim Erwachsenenalter der wichtigste prognostische Marker (Guillou 1997, Jensen 1998, Singer 1994). Bei der histologischen Beurteilung der Tumoren hinsichtlich ihres Differenzierungsgrades haben die interventionellen Biopsietechniken eine geringere Sensitivität (50–93%). Dies erweist sich oft als problematisch für das Festlegen einer optimalen Therapie (Ray-Coquard 2003, Kilpatrick 2001, Hoeber 2001). Grund dafür ist, dass eine Nadelbiopsie im Vergleich zur Inzisionsbiopsie wesentlich
71 Literatur
weniger Gewebe für die histopathologische Befundung inklusive immunhistochemischer Untersuchungen liefert (Ferno 1990, Kindblom 1983, MacKay 1987, Simon 1982). Einer Untersuchung zur Vakuumsaugbiopsie (Hünerbein 2008) zufolge ist diese minimal-invasive Biopsie gegenüber der Inzisionsbiopsie gleichwertig. > Inzisions- und Vakuumsaugbiopsie sind die Methoden der Wahl, um eine sichere präoperative histopathologische Diagnose zu stellen. Gelingt der Nachweis mit Hilfe einer Vakuumsaugbiopsie nicht und besteht weiterhin der Verdacht auf eine maligne Raumforderung, so kann im Anschluss die offene Inzisionsbiopsie erfolgen.
Literatur Abdul Karim FW, Rader AE (1998) Fine needle aspiration of soft-tissue lesions. Clin Lab Med 18:507–540 Ackerman M, Rydholm A (1994) Surgery based on fine needle aspiration cytology. Acta Orthop Scand 65(suppl 256):69–70 Billingsley KG, Burt ME, Jara E et al. (1999) Pulmonary metastases from soft tissue sarcoma: analysis of pattern of diseases and postmetastastis survival. Ann Surg 229:602–610 Clark MA, Fisher C, Judson I, Thomas JM (2005) Soft-tissue sarcomas in adults. N Engl J Med 353(7):701–711 Coindre JM, Trojani M, Contesso G et al. (1986) Reproducibility of a histopathologic grading system for adult soft tissue sarcoma. Cancer 58(2):306–309 Cormier JN, Pollock RE (2004) Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin 54:94–109 Costa MJ, Campman SC, Davis RL, Howell LP (1996) Fine-needle aspiration cytology of sarcoma. Retrospective review of diagnostic utility and specificity. Diagn Cytopathol 15:23–32 Dupuy DE, Rosenberg AE, Punyaratabandhu T et al. (1998) Accuracy of CT-guided needle biopsy of musculoskeletal neoplasms. Am J Roentgenol 171:759–762 Enzinger F, Weiss S (2001) Soft tissue tumors. Mosby, St Louis Ferno M, Baldetorp B, Akerman M (1990) Flow cytometric DNA analysis of soft tissue Sarcomas. A comparative study of preoperative fine needle aspirates and postoperative fresh tissues and archival material. Anal Quant Cytol Histol 12:221–227 Guillou L, Coindre JM, Bonichon F et al. (1997) Comparative study of the National Cancer Institute and French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group grading systems in a population of 410 adult patients with soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 15:350–362 Heslin MJ, Lewis JJ, Woodruff JM, Brennan MF (1997) Core needle biopsy for diagnosis of extremity soft tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 4:425–431 Hoeber I, Andrew J, Spillane et al. (2001) Accuracy of biopsy techniques for limb and limb girdle soft tissue tumors. Ann Surg Oncol 8(1):80–87 Hünerbein M, Schlag PM (2008) Chirurgisches Tumorstaging. In: Gnant M, Schlag PM (Hrsg): Chirurgische Onkologie. Strategien und Standards für die Praxis. Springer, Wien. S. 7–12 Issakow J, Flusser G, Kollender Y et al. (2003) Computed tomographyguided core needle biopsy for bone and soft tissue tumors. Isr Med Assoc J 5:28 Jensen V, Sorensen FB, Bentzen SM et al. (1998) Proliferative activity (MIB-1 index) is an independent prognostic parameter in pa-
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7
III
Chirurgische Therapie Kapitel 8
Weichgewebetumoren der Extremitäten – 75 I. Melcher, K.-D. Schaser, A. Daigeler, M. Lehnhardt, J. Hauser, L. Steinsträßer und H.-U. Steinau
Kapitel 9
Gastrointestinale Stromatumoren und seltene andere abdominale Tumoren – 101 P. M. Schlag und J. T. Hartmann
Kapitel 10
Retroperitoneale Weichgewebetumoren P. M. Schlag und J. T. Hartmann
Kapitel 11
Weichgewebetumoren des Thorax und der Thoraxwand – 113 E. Stoelben, C. Ludwig, A. Goßmann, P. Amini und C. Schlensak
Kapitel 12
Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich A. Dietz und B. Frerich
Kapitel 13
Fernmetastasen in Lunge und Leber A. Schwan, J. Rückert und P. M. Schlag
– 107
– 153
– 123
8
Weichgewebetumoren der Extremitäten 8.1
Operative Verfahren – 76 I. Melcher und K.-D. Schaser
8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5 8.1.6
Einleitung – 76 Praktisches chirurgisches Vorgehen bei der Tumorresektion Lymphknotenresektion – 78 Gefäße und Nerven – 78 Knochen und Gelenke – 78 »Nachresektion« nach auswärtiger Voroperation – 89
8.2
Rekonstruktionsverfahren – 90 A. Daigeler, M. Lehnhardt, J. Hauser, L. Steinsträßer und H.-U. Steinau
8.2.1 8.2.2 8.2.3 8.2.4 8.2.5 8.2.6 8.2.7 8.2.8 8.2.9 8.2.10 8.2.11 8.2.12 8.2.13 8.2.14
Einleitung – 90 Primärverschluss – 90 Lokale Gewebetransposition – 90 Spalthauttransplantation – 91 Gestielte Lappenplastiken – 91 Freie Lappenplastiken – 93 Knochentransplantation – 93 Nerventransplantation – 94 Motorische Ersatzoperationen – 94 Gefäßersatz – 95 Amputation – 96 Lymphknotenmetastasen – 98 Strahlentherapie und plastische Rekonstruktionsverfahren – 99 Isolierte Extremitätenperfusion und plastische Rekonstruktionsverfahren – 99 Chemotherapie und plastische Rekonstruktionsverfahren – 100
8.2.15
Literatur
– 100
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_8, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 77
76 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
> Bis heute wird ein Sicherheitsabstand von 2–5 cm als ausreichend bzw. onkochirurgisch suffizient angesehen. Dies ist eine Forderung, die nur in wenigen anatomischen Regionen der Extremitäten wirklich realisierbar ist.
Operative Verfahren
8.1
I. Melcher und K.-D. Schaser 8.1.1
Einleitung
Weichgewebesarkome sind am häufigsten im Bereich der Extremitäten mit dem angrenzenden Schulter- bzw. Beckengürtel lokalisiert. Entsprechend der Verteilung der Weichgewebe ist dabei die untere Extremität am häufigsten betroffen. Allgemein gilt (Gilbert et al. 2009; Schaser u. Melcher 2004; Steinau et al. 2001): > Die Extremitäten stellen die Hauptlokalisationen chirurgischer Sarkombehandlung dar.
8
Die onkochirurgische Intervention stellt die entscheidende Behandlungsmaßnahme im multimodalen Gesamtkonzept der Sarkombehandlung der Extremitäten dar. Keine andere neoadjuvante oder postoperative Therapiemöglichkeit kann diese Option gleichwertig ersetzen. > Ziel jeglicher chirurgischer Intervention ist das vollständige Entfernen des Tumors mit ausreichendem Sicherheitsabstand bei größtmöglichem Funktionserhalt der Extremität. Für die untere Extremität steht dabei die für die Mobilisation notwendige Stabilität und Belastbarkeit im Vordergrund, für die obere Extremität eher die Funktion.
Für die Entscheidung, welche operativen Verfahren an den Extremitäten zur Anwendung kommen, spielen außerdem auch andere Faktoren wie vorbestehende Komorbiditäten (arterielle Verschlusskrankheit, Diabetes mellitus, Venenerkrankungen, Bestrahlungsfolgen, mechanische Belastungsreaktionen), aber auch individuelle patientenspezifische Gegebenheiten wie Alter, persönliche Erwartungen und funktionelle Ansprüche eine Rolle.
Es ist ein Verdienst von Enneking, der das biologische Wachstumsverhalten der Weichgewebesarkome als Grundlage für die Bewertung von operativen Erfordernissen und Resektionsgrenzen in die Sarkomchirurgie der Extremitäten in den Vordergrund gestellt hat (Enneking et al. 1980): Die Weichgewebesarkome wachsen primär in ihren Kompartimenten in longitudinaler Ausbreitung. Skip-Läsionen – also Tumormanifestationen im selben Kompartiment, aber ohne Verbindung zum Primärtumor – wie bei den Knochensarkomen kommen hier nicht vor. Enneking definierte intraläsionale, marginale, weite und radikale bzw. Kompartimentresektionen mit folgenden Entsprechungen: 4 Intraläsionale Resektion R2-Resektion 4 Marginale Resektion R1-Resektion 4 Weite bzw. radikale Resektion R0-Resektion Für die Kompartimentresektion wird gefordert, dass alle das Kompartiment seitlich begrenzenden Gewebe, also auch der Ursprung und der Ansatz des Kompartiments (Bsp.: Muskelkompartiment) mit entfernt werden. Für die weite Resektion sind die Begrenzungen durch Gesundes nicht mit Zahlen in Form der üblichen Zentimeterangaben belegt, da Enneking den biologischen Charakter der Begrenzung für wichtiger erachtet als die Dicke der begrenzenden Schicht gesunden Gewebes: Eine 1 mm dicke, derbe Muskelfaszie stellt eine biologisch-wirksamere Grenzschicht dar als 3–4 cm Fettgewebe. Insofern ist die alleinige Zentimeterangabe des Resektionsabstands am Präparat durch den Pathologen eher zweitrangig, zumal das Normalgewebe des Präparates im Formalin schrumpft. Sowohl Chirurg als auch Pathologe legen gemeinsam die Bewertung der Resektion fest.
. Tab. 8.1 Stadieneinteilung maligner Weichgewebetumoren der Musculoskeletal Tumor Society (MSTS) nach Enneking et al. (1980) auf Grund der 3 Parameter onkochirurgisches Grading (≠ histopathologisches Grading!), lokale Tumorausbreitung und Metastasierung Stadium
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
Grading
G1
G1
G2
G2
G1–2
G2
Ausdehnung
T1
T2
T1
T2
T1
T2
Metastasen
M0
M0
M0
M0
M1
M1
A, intrakompartimentale Tumorausbreitung (T1) B, extrakompartimental (T2) G1, »low grade« G2, »high grade«
77 8.1 · Operative Verfahren
> Sichere biologische Grenzschichten bilden je nach umliegendem Gewebe Muskelfaszien bzw. intermuskuläre Septen, aber auch Periost, Gelenkkapsel, Perineurium und Adventitia.
Die radikale Resektion großer Kompartimente geht in der Regel mit erheblichen Weichgewebedefekten und Funktionsverlusten einher, bei fehlendem Nachweis einer signifikant besseren lokalen Kontrolle gegenüber etwas geringer ausgedehnten Eingriffen. Daher ist diese Form der Resektion inzwischen wieder verlassen worden. Zudem stehen heute sehr suffiziente Zusatzverfahren für lokale Tumorkontrolle zur Verfügung: Hyperthermie, Extremitätenperfusion, Strahlentherapie. > Als Standardverfahren in der Chirurgie der Weichgewebesarkome der Extremitäten gelten heute die weite Resektion und die kompartimentorientierte/-gerechte Resektion.
Aus Gründen der intraoperativen Übersicht, der Minderung des Blutverlusts, aber auch der möglichen Tumorzellabschwemmung ist eine Blutsperre anzulegen, bei weit proximalem Sitz ist die direkte Okklusion der großen Gefäße mittels Klemmen möglich. Die Entscheidung des Zeitpunkts des definitiven chirurgischen Eingriffs sollte im Rahmen des Gesamttherapiekonzepts durch die interdisziplinäre Sarkomkonferenz festgelegt werden (Gilbert et al. 2009; Schaser u. Melcher 2004; Steinau et al. 2001). In einigen Tumorzentren operieren zwei Teams unabhängig voneinander entweder simultan oder sequenziell: 4 Ein Team führt die onkologisch suffiziente Tumorresektion durch. 4 Ein 2. Team mit entsprechender Expertise in plastischrekonstruktiven Verfahren, inklusive Gefäßersatz, Nerventransplantation und freien mikrovaskulären Gewebetransfers, übernimmt dann die Defektrekonstruktion, einschließlich der plastischen Deckung. Dies wird damit begründet, dass das 1. Team von dem Gedanken befreit wird, auf Kosten der Radikalität eventuell Gewebestrukturen zu erhalten, die eine bessere plastische Rekonstruktion ermöglichen. Inwieweit ein solches Konzept sinnvoll ist und zu besseren Ergebnissen führt oder eventuell auch (funktionelle) Nachteile beinhaltet, muss die zukünftige Entwicklung zeigen.
8.1.2
Praktisches chirurgisches Vorgehen bei der Tumorresektion
! Cave! Die intraoperative Eröffnung des Tumors, auch wenn er durch Vortherapien weitestgehend nekrotisch erscheint, ist unbedingt zu vermeiden und gilt in jedem Falle postoperativ wegen der Kontamination als R1-Status. Praxistipp
Bei ausgedehnten zentralen, flüssigen Nekrosen lässt sich die Flüssigkeit unter sorgfältigem Schutz des Operationsgebiets punktieren und absaugen. Dies dient der Vermeidung einer unbeabsichtigten Kontamination durch Ausfließen und erleichtert die Resektion infolge Größenregression.
Die heute als onkologisch suffiziente Verfahren in der Chirurgie der Weichgewebesarkome angewandten weiten bzw. kompartimentorientierten Resektionen beinhalten in jedem Falle die weite ovaläre Umschneidung des vorbestehenden Biopsiezugangs sowie die Redon-Ausleitung. Begrenzende Muskelfaszien oder andere Grenzstrukturen wie Periost oder Septen sollten am Präparat verbleiben. > Als Grundregel gilt: Der Operateur sollte den Tumor während des Eingriffs nicht zu Gesicht bekommen.
Je nach Lage des Tumors sind in longitudinaler Richtung 3–4 cm Weichgewebe (Muskulatur) bzw. die Sehne oder der Ursprung bzw. Ansatz mit angrenzenden Knochen mitzuresezieren. Die Redon-Ausleitung sollte bei der definitiven Tumorresektion wie auch für die Biopsie gefordert immer in einem Wundwinkel erfolgen. Das Präparat muss zur Orientierung für den Pathologen unbedingt suffizient markiert werden, auch unter dem Aspekt einer möglicherweise erforderlichen Nachresektion oder adjuvanten Nachbehandlung (z. B. Strahlentherapie). Ebenso sollten Regionen, die nach Auffassung des Operateurs und in Kenntnis intraoperativer Schnellschnittbefunde hinsichtlich suffizienter Resektionsgrenzen kritisch zu beurteilen sind, für eine postoperative adjuvante Therapie mit Titanclips markiert werden. > Für die definitive histologische Aufarbeitung des Resektionspräparates, insbesondere in Hinsicht auf die Beurteilung der Resektionsgrenzen, ist die gemeinsame Beurteilung des markierten Präparates mit dem erfahrenen Pathologen im Schnellschnittlabor wesentlich.
8
78 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
Im Rahmen der Tumorresektion sorgfältig präparierte Grenzschichten wie z. B. Muskelschichten können sich auf dem Tumor selbst verschieben. Dadurch entsteht der Eindruck, der Tumor liege frei. Hier müssen gegebenenfalls die Grenzschichten miteinander vernäht werden, um der Situation einer scheinbar fehlenden Grenzschicht vorzubeugen. Zudem ziehen sich normale Gewebestrukturen wegen ihrer Eigenelastizität nach Durchtrennung zusammen. So erscheint der in vivo vorliegende, gesunde Gewebemantel um das Tumorsubstrat verkürzt bzw. dünner. Dieser Vorgang wird durch die Formalinfixierung noch verstärkt – das Tumorsubstrat dagegen verändert sich in seiner Ausdehnung nicht. Dies kann zusammengenommen den Eindruck erwecken, die Tumorresektion sei onkologisch nicht suffizient gewesen. Praxistipp
8
Das Fixieren und Aufspannen des Tumorpräparates auf eine Korkplatte sind für wenig voluminöse Tumoren wie Hautfaszienpräparate gut geeignet, normale Resektionsabstände zu dokumentieren. Für größere Präparate gilt dies nicht.
Für den Fall einer oberflächlichen Tumorresektion mit großem Weichgewebedefekt, z. B. bei Nachresektionen nach auswärtiger insuffizienter Voroperation, macht es Sinn, vor einer plastischen Deckung die Beurteilung sämtlicher Resektionsflächen durch den Pathologen abzuwarten. Hier sollte dann deshalb ein temporärer Weichgewebeverschluss, z. B. mit Epigard, erfolgen. Die Abbildungen zeigen Beispiele für die obere (. Abb. 8.1, . Abb. 8.2) und die untere Extremität (. Abb. 8.3, . Abb. 8.4).
8.1.3
Lymphknotenresektion
Nur wenige Sarkomarten weisen eine höhere Inzidenz von Lymphknotenmetastasen auf, dazu zählen insbesondere Rhabdomyosarkome, Synovialsarkome, Klarzellsarkome und epitheloidzellige Sarkome. In diesen Fällen ist eine präoperative Lokalisation des Sentinel-Lymphknotens und dessen Exzision gerechtfertigt (Maduekwe et al. 2009). Bei klinischem und radiologischem Verdacht auf einen Lymphknotenbefall ist die regionale Lymphknotenexzision indiziert. Ist der Tumor in einem typischen Lymphknotengebiet entstanden ist (z. B. Leiste, Axilla), kann eine Lymphknotenexzision im Zuge der Tumorresektion erfolgen. > Für eine regelmäßige regionale Lymphknotenausräumung gibt es bei Sarkomen keine medizinische bzw. forensische Begründung.
8.1.4
Gefäße und Nerven
Die heutigen klinisch-radiologischen Möglichkeiten (MRAngio, Angio-CT) können die Lage von Gefäßen und Nerven zum Tumor mit hoher Sicherheit voraussagen und damit die präoperative Planung des Eingriffs, insbesondere bezüglich eines erforderlichen Gefäßersatzes, optimieren (. Abb. 8.5, . Abb. 8.6). > 5 Durchziehen die Gefäße den Tumor oder ist sogar eine Gefäßinfiltration einschließlich einer Tumorthrombosierung zu vermuten, sind die betroffenen Gefäße in jedem Fall zu resezieren. 5 Bei durch den Tumor verlagerten größeren Gefäßen erfolgt die Präparation unter Belassung des Hüllgewebes am Resektat.
Tiefere größere Venen können geopfert werden, wenn oberflächliche, kräftige Venenabflussgebiete (V. saphena magna und parva, V. cephalica) erhalten werden können. Bei subtiler, schrittweiser Präparation lassen sich häufig kleinere Muskel- oder Hautäste erhalten, welche die Wundheilung nach größeren Weichgewebedefekten verbessern können. Ebenso lassen sich dadurch größere Gefäßstümpfe als Anschlussstellen für mögliche Lappenplastiken vorbereiten. > Stets ist aber eine suffiziente Blutstillung erforderlich, die einerseits die intraoperative Übersicht und Orientierung ermöglicht und andererseits Revisionsoperationen wegen postoperativer Hämatome bzw. Serome verhindert.
Ähnlich wie bei den Gefäßen gestaltete sich das chirurgische Vorgehen bezüglich der peripheren Nervenstrukturen. Sollte es sich um einen primären Nervenscheidentumor handeln oder lässt sich in der klinisch-radiologischen Diagnostik oder intraoperativ ein Umwachsen oder eine Infiltration größerer Nervenstämme durch das Sarkom nachweisen, so sind diese mitzuresezieren. Verlaufen diese in der Nähe des Tumors, kann der Nerv bei Entfernen des Hüllgewebes (Perineurium), das als Grenzschicht am Präparat verbleibt, erhalten. Selbst der Erhalt kleiner Nervenstrukturen, die zur verbliebenen Muskulatur ziehen, können muskuläre Basisfunktionen verbessern (Ferguson et al. 2009).
8.1.5
Knochen und Gelenke
Ein Kontakt maligner Weichgewebetumoren zu ossären Strukturen kommt recht häufig vor, dies betrifft insbesondere die tiefen Lokalisationen. Eine Arrosion oder Infiltration des Knochens wird dagegen sehr selten gefunden.
79 8.1 · Operative Verfahren
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g
. Abb. 8.1a–g Dedifferenziertes Liposarkom des rechten Schultergürtels, neoadjuvante Vorbehandlung. Präoperatives MRT axial und koronar (a, b); präoperativer Situs mit Markierung des Probeexzisionszugangs und geplanter Schnittführung (c, d); intraoperativer Situs nach Tumorresektion vom Typ Tikhof-Linberg mit apikaler Thoraxwandresektion (e); Resektat mit einbezogenen Probeexzisionszugang (f, g)
8
80 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
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. Abb. 8.2a–f Pleomorphes Sarkom des Oberarms, neoadjuvante Vorbehandlung. Präoperatives MRT axial und sagittal (a, b); präoperativer Situs mit Markierung des Probeexzisionszugangsgebiets (c); intraoperativer
Situs nach Tumorresektion mit Darstellung von Humerus und Gefäß-Nerven-Bündel (d); Resektat mit einbezogenen Probeexzisionszugang (e); aufgeschnittenes Resektat mit kompletter Tumornekrose (f)
81 8.1 · Operative Verfahren
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. Abb. 8.3a–g Synovialsarkom des medialen Unterschenkels, neoadjuvante Chemotherapie, weite Resektion, postoperative Radiatio. Präoperatives MRT axial und sagittal (a, b); präoperativer Situs mit Markierung des Probeexzisionszugangs (c); intraoperativer Situs nach weiter Tumorresektion (d); Resektat mit einbezogenen Probeexzisionszugang (e, f); aufgeschnittenes Resektat mit Darstellung der Tumorflächen (g)
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82 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
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. Abb. 8.4a–g Ausgedehntes Hämangiosarkom des Oberschenkels bei 2-jährigem Kind, neoadjuvante Vorbehandlung, Umkehrplastik Typ B IIIa. Präoperatives MRT axial und koronar (a, b); präoperativer Situs mit Markierung der geplanten Schnittführung (c); intraoperativer Situs nach Tumorresektion mit Darstellung des N. ischiadicus und der angeschlungenen A. und V. femoralis (d); Tumorresektat inklusive komplettem Femur (Femurkopf links, Femurkondylen rechts) (e, f); Umkehrplastik Typ B IIIa (g)
83 8.1 · Operative Verfahren
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. Abb. 8.5a–f »High-grade« myxoides Liposarkom des dorsalen Oberschenkels, neoadjuvante Chemotherapie, weite Resektion unter Erhaltung des N. ischiadicus. Präoperatives MRT axial und koronar (a, b); präoperativer Situs mit markiertem Probeexzisionszugang und geplanter Schnittfüh-
rung (c, d); intraoperativer Situs nach Tumorresektion mit Darstellung des N. ischiadicus (e); aufgeschnittenes Resektat mit Darstellung der Tumorflächen (f)
8
84 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
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Dies wird im Allgemeinen durch eine deutliche Schmerzprovokation angezeigt. > In der Regel stellt das Periost eine gute biologische, onkologisch suffiziente Grenzschicht zwischen Knochen und Tumor dar, die bei den knochennahen Sarkomen am Präparat verbleiben muss.
Reaktive Ödematisierungen des Knochens sind in der präoperativen Diagnostik von tumorbedingten Veränderungen zu unterscheiden (Ballo et al. 2007). Zeigt sich eine Arrosion der Kortikalis, so ist diese in ausreichendem Sicherheitsabstand mitzuentfernen (. Abb. 8.7). Bei Durchbruch des Sarkoms in den Markraum ist das gesamte be-
. Abb. 8.6a–e Leiomyosarkom des proximal-medialen Oberschenkels, neoadjuvante Chemotherapie, weite Resektion unter Mitnahme der Femoralgefäße, Gefäßersatz. Präoperatives MRT axial vor (a) und nach neoadjuvanter Chemotherapie (b); präoperativer Situs mit markiertem Probeexzisionszugang und geplanter Schnittführung (c); intraoperativer Situs nach Tumorresektion mit Darstellung des autogenen Gefäßersatzes (Interponat der V. saphena magna) (d); Resektat mit einbezogenen Probeexzisionszugang (e)
troffene Segment zusammen mit dem Tumor zu resezieren. Dabei ist verständlich, dass eine Markrauminfiltration im metaphysären Knochenbereich eher stattfinden kann als diaphysär. In ausgewählten Fällen bedeutet dies in der Nähe größerer Gelenke auch den Einsatz der Tumorendoprothetik. Ist das Sarkom in ein Gelenk eingebrochen, so gilt das gesamte Gelenk als tumorkontaminiert und ist in Form einer extraartikulären Gelenkresektion komplett mitzuresezieren. Auch hier können bei größeren Gelenken Tumorendoprothesen zur Anwendung kommen (. Abb. 8.8, . Abb. 8.9), in anderen Fällen bieten sich Arthrodesen an. Die genannten Resektionsgrenzen von 2–5 cm im Gesunden sind an der Extremitätenperipherie aus anato-
85 8.1 · Operative Verfahren
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. Abb. 8.7a–f Pleomorphes Sarkom des Oberschenkels, neoadjuvante Vorbehandlung, partielle Resektion des Femurs, Rekonstruktion mit gefäßgestielter Fibula. Präoperatives MRT axial und koronar (a, b); intraoperativer Situs nach Liberation des Tumors und Einbezug des Probeexzisionszu-
gangs (c); intraoperativer Situs nach Tumorresektion (partielle Resektion Femur) (d); Resektat mit Darstellung des partiell resezierten Femurs (e); intraoperativer Situs nach Rekonstruktion mit gefäßgestielter Fibula und osteosynthetischer Stabilisierung mit winkelstabilem Implantat (LISS) (f)
8
86 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
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. Abb. 8.8a–h Synovialsarkom des linken medialen Kniegelenks mit Kontakt zum Kniebinnenraum, neoadjuvante Radio-Chemo-Therapie; extraartikuläre Kniegelenkresektion, Tumorendoprothese. Präoperatives MRT koronar und axial (a, b); präoperativer Situs (c);
intraoperativer Situs nach extraartikulärer Kniegelenkresektion und Implantation einer Tumorprothese (d); Deckung mit medialem Gastroknemiuslappen (e, f); Resektat nach weiter Resektion (g, h)
87 8.1 · Operative Verfahren
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c . Abb. 8.9a–f Leiomyosarkom des linken proximalen Unterschenkels mit Infiltration der proximalen Tibia, neoadjuvante RadioChemo-Therapie, Resektion, Tumorendoprothese, Gastroknemiuslappen.
Präoperatives MRT axial (a, b); intraoperativer Situs nach Tumorresektion (proximale Tibia) mit Darstellung der Femurkondylen und der tibialen Absetzungsebene (c); Resektat (d); postoperative Röntgenkontrolle a.-p. und lateral (e, f)
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88 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
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. Abb. 8.10a–f Synovialsarkom des Vorfußes, neoadjuvante Vorbehandlung. Präoperatives MRT sagittal und axial (a, b); präoperatives Röntgen (c); präoperativer Situs mit markiertem Probeexzisionszugang und geplanter Schnittführung (d); Amputat nach modifizierter Chopart-Amputation (e); primärer Wundverschluss nach Amputation (f)
89 8.1 · Operative Verfahren
mischen Gründen prinzipiell nicht erreichbar. Gerade hier lässt sich bei Orientierung an den Kompartimentprinzipien nach Enneking meist eine eingreifende ablative Maßnahme vermeiden. So reichen häufig Strahlamputationen unter Mitnahme des Periosts der angrenzenden Knochen, der Synovia der Sehnen bzw. der Gelenkkapsel aus, um eine Tumorresektion mit schmalem, aber onkologischsuffizientem Sicherheitssaum zu erzielen. Bei größeren Tumoren ermöglichen entsprechend modifizierte Amputationen von Strahlenpaaren oder Exartikulationen z. B. im Lisfranc- oder Chopart-Gelenk (. Abb. 8.10) am Fuß eine vollständige Tumorentfernung. Die multimodalen Therapiekonzepte können damit auch im Hand- und Fußbereich lokale Kontrollraten > 90% erreichen. Als Beispiel sei an dieser Stelle auf ein Konzept hingewiesen, bei dem nach Tumorresektion mit engem Sicherheitsabstand eine temporäre Defektdeckung mittels Epigard erfolgt und das Operationsgebiet dann einer Boost-Bestrahlung unterzogen wird. Anschließend wird der Weichgewebedefekt plastisch gedeckt und die Strahlentherapie perkutan komplettiert.
8.1.6
»Nachresektion« nach auswärtiger Voroperation
Die operative Revision nach auswärtiger Voroperation ist onkochirurgisch sehr problematisch: 4 Häufig liegen nur ungenaue Informationen zur intraoperativen Situation und zur Histologie vor. 4 Nicht selten wurde auf eine adäquate präoperative Bildgebung verzichtet, sodass die primäre Tumorausdehnung und Lagebeziehung zu wesentlichen Strukturen nicht bekannt ist. 4 Oberflächlich erscheinende Tumoren wurden in Lokalanästhesie angegangen – das breitflächige Einbringen des Lokalanästhetikums mit entsprechendem Druck kann eine Tumorzellverteilung bewirken. Da in der Regel in der Annahme eines benignen Tumors zur chirurgischen Intervention geschritten wurde, erfolgte keine Inzisionsbiopsie, sondern gleich die Tumorexzision in Form einer Enukleation oder Ausschälung. In den Operationsberichten finden sich dann die Begriffe wie z. B. »En-Bloc-Resektion des Tumors«, »radikale Tumorentfernung« o.Ä. Im pathologischen Befund wird der Eingang von »zahlreichen Gewebefragmenten eines malignen mesenchymalen Tumors« erwähnt oder dass der Tumor breit den Resektionsrand erreicht.
! Cave! In solchen Fällen sind verbliebene Tumorreste im ehemaligen Tumorbett anzunehmen. Zudem ist die iatrogene Tumorzellverteilung in allen eröffneten Gewebebereichen bzw. im gesamten Zugangsbereich zu erwarten, insbesondere dann, wenn an den Extremitäten noch quere Inzisionen erfolgten.
Auch die modern klingende Angabe einer »Kompartimentresektion« für extrakompartimental liegende Tumoren im Bereich der Kniekehle, Leiste, Ellenbeuge oder Axilla muss an der damit verbundenen Radikalitätsaussage zweifeln lassen. Voraussetzungen für die operative Revision: 4 Der histologische Sarkombefund darf als gesichert gelten: Er sollte durch einen eigenen erfahrenen Tumorpathologen oder referenzpathologisch bestätigt sein. 4 Das Gesamtbehandlungskonzept ist in der interdisziplinären Sarkomkonferenz festzulegen. 4 Bei noch makroskopisch bestehenden Resttumor eines G2-G3-Sarkoms, der radiologisch zu belegen ist, kann eine Vorbehandlung sinnvoll sein.
Das chirurgische Vorgehen in diesen Fällen entspricht den taktischen Richtlinien der weiten bzw. kompartimentorientierten Resektion. ! Cave! Bei der operativen Revision darf das vorherige Operationsgebiet nicht eröffnet werden und alle durch die Vorbehandlung als potenziell kontaminiert geltenden Gewebe müssen entfernt werden.
Daraus ergibt sich praktisch immer ein wesentlich größerer Gewebedefekt als primär erforderlich gewesen wäre, verbunden mit den entsprechend aufwendigen plastischen Rekonstruktionen und möglichen funktionellen Einschränkungen. Zwar konnte bisher keine Studie belegen, dass das Auftreten eines lokalen Tumorrezidivs die Gesamtprognose signifikant verschlechtert. Doch allein aus den genannten Gründen sind keine Zugeständnisse an die onkologisch erforderliche Radikalität der Eingriffe möglich. > Wiederholte Rezidiveingriffe führen nicht nur zu vermehrten funktionellen Defiziten, sondern auch zu einer erheblichen psychischen und physischen Belastung mit Beeinträchtigungen im privaten und beruflichen Umfeld.
8
90 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
8.2
Rekonstruktionsverfahren A. Daigeler, M. Lehnhardt, J. Hauser, L. Steinsträßer und H.-U. Steinau
8.2.1
8
Einleitung
Vor wenigen Jahrzehnten stand nach der Diagnose eines Weichgewebesarkoms der Extremitäten noch die Amputation im Vordergrund der Therapie. Die Annahme, dies sichere die lokale Kontrolle und erhöhe die Überlebensraten der Patienten gegenüber extremitätenerhaltenden Verfahren, wurde mittlerweile in zahlreichen Studien widerlegt, die bei geringerer Morbidität eine gleichwertige Patientensicherheit belegten (McCarter et al. 2002; Rosenberg et al. 1978, 1982; Steinau u. Biemer 1985; Steinau et al. 1995; Valle u. Kraybill 1996; Williard et al. 1992a, b; Zelefsky et al. 1990). Bei stammnaher Tumorlokalisation ist nach der Sarkomresektion oft ein Primärverschluss möglich. Bei großen Tumoren können auch hier, insbesondere am Oberarm, bereits plastisch-chirurgische Verfahren zur Defektdeckung indiziert sein. Vom Knie bzw. Ellbogen nach distal werden nach Sarkomresektionen meist rekonstruktive Maßnahmen notwendig, da hier einerseits wenig ortsständiges Weichgewebe zum Defektverschluss zur Verfügung steht und andererseits zahlreiche funktionelle Strukturen in enger Nachbarschaft lokalisiert sind. Lediglich im Bereich der Wade lässt sich oft ein primärer Verschluss erreichen. > Bradytrophe Strukturen wie Sehnen, Knorpel, Knochen sowie Blutgefäße und Nerven sind mit gut perfundiertem und nicht geschädigtem Gewebe zu bedecken.
Einerseits stehen der möglichst große Funktionserhalt und ein ästhetische ansprechendes Ergebnis im Vordergrund. Andererseits gilt es optimale Bedingungen für die eventuell folgende Radiatio zu schaffen. Lappenplastiken aus unbestrahltem, gesundem Gewebe können außerdem den Lymphabfluss verbessern und den Circulus vitiosus aus Lymphödem – rezidivierendem Erysipel – verstärktem Lymphödem positiv beeinflussen. Die modernen Verfahren der plastischen Chirurgie inklusive mikrochirurgischer Gewebeverpflanzungen erlauben mittlerweile auch ausgedehnte Tumoren extremitätenerhaltend zu operieren, da sich große Defekte verschließen und die Funktion der Extremität durch Knochen, Muskel- und Sehnenverpflanzungen oder Nerven- bzw. Gefäßtransplantationen meist so weit wiederherstellen lassen, dass sie einer Prothesenversorgung überlegen ist.
> Im Hinblick auf den späteren Defektverschluss dürfen keine Kompromisse beim ausreichenden Sicherheitsabstand gemacht werden, es sei denn, die besondere palliative Situation des Patienten lässt eine Ausnahme zu.
Stets sind den Patienten das Resektionsausmaß und die Rekonstruktionsverfahren mit den wesentlichen Risiken und Erfolgsaussichten zu verdeutlichen. Ein zweizeitiges Vorgehen, d.h. die Defektdeckung erst nach Erhalt des histologischen Befundes und der Bestätigung der Resektion im Gesunden, ist in Einzelfällen sinnvoll. Die synchrone Rekonstruktion in den Händen erfahrener Operateure bedeutet aber deutlich geringere Komplikationsraten und verkürzt die Rekonvaleszenz (Reece 1994).
8.2.2
Primärverschluss
> 5 Der Primärverschluss sollte möglichst spannungsfrei erfolgen. 5 Eine sorgfältige Ligatur von Lymphgefäßen und ein schichtweiser Wundverschluss beugen der Entstehung von Seromen vor und die sorgfältige Subkutan- und Hautnaht vermag Dehiszenzen zu verhindern.
Dies mag zwar trivial klingen, in Anbetracht der Tatsache, dass Wundheilungsstörungen den Beginn der adjuvanten Radiatio verzögern und damit die lokalen Kontrollraten verschlechtern können, erscheint dieser Hinweis im multimodalen Therapiekonzept gerechtfertigt. Drainagen sind nahe der Schnittführung in deren Verlängerung auszuleiten. Nach inkompletter Resektion muss bei der Revision der Ausleitungskanal wegen der potenziellen Tumorzellverschleppung mitreseziert werden. Je nach Tumorgröße und -lage ist eine Ruhigstellung der betroffenen Areale zu empfehlen.
8.2.3
Lokale Gewebetransposition
Ist ein Primärverschluss nicht möglich, ist die Transposition benachbarten Gewebes möglich (. Abb. 8.11). Bei kleineren Defekten kommen fasziokutane Lappenplastiken zum Einsatz, durch die exponierte Strukturen bedeckt werden können. Auch hier muss der Verschluss spannungsfrei erfolgen, um Wundheilungsstörungen zu vermeiden. Als grober Richtwert gilt: > Der Lappen darf höchstens doppelt so lang wie breit sein, um die Gewebeperfusion sicher zu gewährleisten.
91 8.2 · Rekonstruktionsverfahren
a
b
. Abb. 8.11a, b Exophytisch wachsender Tumor (a); Defektverschluss nach Resektion durch lokalen Verschiebeschwenklappen (VSL) (b)
Werden Präparationstechniken mit Erhalt dominanter Perforatorgefäße verwendet, lassen sich die Lappen auch länger gestalten. Der Vorteil dieses modernen Verfahrens liegt in der geringen Belastung für den Patienten und der geringen Hebemorbidität. Allerdings hinterlassen die Lappenplastiken bei größerem Ausmaß ihrerseits einen Hebedefekt, der mit einer Spalthauttransplantation verschlossen werden kann.
8.2.4
Spalthauttransplantation
Im seltenen Fall eines nach Sarkomresektion auf die Oberfläche begrenzten Defekts kann die Spalthauttransplantation erfolgen, wenn zwei Bedingungen erfüllt sind: 4 Gut perfundierter Wundgrund 4 Keine freiliegenden Knochen, Knorpel, Sehnen, Nerven oder Blutgefäße Vorteile des Verfahrens sind geringe Hebemorbidität und leichte und rasche Durchführbarkeit. !Cave! 5 Zonen mechanischer Belastung möglichst nicht nur mit Spalthaut bedecken, da Ulzera auftreten können 5 Spalthaut ist gegenüber Bestrahlung empfindlicher 5 Stets auf gut perfundiertes Gewebe (z. B. Muskel) transplantieren, um einen Untergang der Haut vorzubeugen
8.2.5
Gestielte Lappenplastiken
Optionen sind im Wesentlichen fasziokutane Lappenplastiken und Muskellappenplastiken (mit oder ohne Hautinsel). Sie verfügen über einen definierten Gefäßstiel,
über den das Gewebe dominant versorgt wird. Der Lappen kann um den Ursprung dieses Gefäßstiels rotiert werden. > 5 Sichere Durchblutung und genügende Dicke der Lappenplastiken zur suffizienten Defektdeckung sprechen für fasziokutane und Muskellappenplastiken. 5 Hebedefekt und -morbidität gestielter Lappenplastiken können teilweise erheblich sein.
Obere Extremität > An der oberen Extremität manifestieren sich nur ca. 15% der Weichgewebesarkome. Oberarm bis einschließlich Ellbogen Zur Defektdeckung eignet sich der Latissimus-dorsi-Lappen. Er lässt sich als
muskulokutaner Lappen oder Perforatorlappen heben, bei dessen Präparation das die Hautinsel über dem Muskel versorgende Gefäß aus dem Muskel, der am Rücken verbleibt, herauspräpariert wird. Dadurch lässt sich die Hebemorbidität verringern. Die Verpflanzung mit Muskel (. Abb. 8.12) bietet im Gegensatz dazu die Möglichkeit, größere Defekte zu verschließen und ggf. den innervierten Muskel zur funktionellen Rekonstruktion von Beugung oder Streckung zu verwenden. Auch bei Tumoren im Schulterbereich empfiehlt sich diese Lappenplastik aus den genannten Gründen. Unterarm Zur Defektdeckung an A. radialis, A. ulnaris
oder A. interossea anterior können gestielte Lappenplastiken Defekte vom Ellbogen bis zur Hand decken. Diese Lappenplastiken gelten als sichere Verfahren, hinterlassen aber meist einen unschönen Hebedefekt. Selbstverständlich bleibt eine Vielzahl von Lappenplastiken ungenannt, die durchaus einen Stellenwert in der Therapie einnehmen.
8
92 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
8
. Abb. 8.12 Latissimus-dorsi-Lappen nach der Hebung. Der Muskel kann nun entweder gestielt für Oberarm oder kranialen Rumpf oder als freie Lappenplastik zum Einsatz kommen
a
Untere Extremität > Für die untere Extremität hat sich der M. gastrocnemius zur Defektdeckungen am distalen Oberschenkel, am Knie, in der Poplitea und am proximalen Unterschenkel bewährt.
Der M. gastrocnemius ist flächig und genügend voluminös, um auch größere Defekte zu verschließen. Mit seinem sehnigen Anteil können außerdem Bänder oder Sehnen (z. B. Patellarsehne) rekonstruiert werden. Der mediale Gastroknemius ist dem lateralen überlegen, da er wegen seiner Ausmaße größere Defekte decken kann. Außerdem besteht kaum ein Risiko, den N. peroneus zu schädigen, wie es beim Heben des lateralen Gastroknemius gelegentlich vorkommt. Die Hebemorbidität ist gering, der Kraftverlust für die Beugung im Sprunggelenk liegt bei ca. 20% und lässt sich durch Training ausgleichen. Der Muskel kann mit darüber liegender Hautinsel oder als reiner Muskellappen (. Abb. 8.13) gehoben werden, der dann mit Spalthaut gedeckt werden muss. > Von der Verwendung des M. soleus ist abzuraten, da er einerseits der stärkste Beuger im Sprunggelenk ist und andererseits eine entscheidende Rolle als Muskelpumpe für den venösen Rückfluss aus dem Unterschenkel spielt.
Für Defektdeckungen am Unterschenkel und Fuß kommt der Suralislappen infrage. Er erreicht Defekte beinahe im gesamten Unterschenkelbereich bis zum Mittelfuß sicher. Die Versorgung dieses fasziokutanen Lappens erfolgt retrograd über Perforatoren aus den Gefäßen, die den N. suralis begleiten. Vorteil des Suralislappens ist die einfache
b . Abb. 8.13a, b Weichgewebesarkom der Fossa poplitea (a); in die Kniekehle transponierter medialer Gastroknemius nach Sarkomresektion und freiliegenden Gefäßen und Nerven (b)
und rasche Präparation, der Nachteil besteht im häufigen Auftreten venöser Abstromschwierigkeiten, die in Lappenteilverlusten mit unschönem Hebedefekt enden können. Das Risiko lässt sich durch die konsequente Entlastung des Gefäßstiels und eine Hochlagerung des Beines minimieren. Der Lappenstiel kann nach 6 Monaten zur Konturverbesserung durchtrennt werden. Der distal gestielte Peroneuslappen, der aus dem kurzen Peronealmuskel besteht und retrograd perfundiert wird, kann nur kleine Defekte im Sprunggelenkbereich decken und stellt hohe präparatorische Ansprüche, da die Perforansgefäße kleinkalibrig und inkonstant sind. Propellerlappen entsprechen aus der A. fibularis gespeisten fasziokutanen Perforatorlappen und können um einen solchen Perforator um 90° rotiert werden. Dadurch lässt sich Gewebe vom proximalen zum distalen Unterschenkel bringen und können kleinere Defekte im Sprunggelenkbereich gedeckt werden. Am Fuß ist beispielsweise
93 8.2 · Rekonstruktionsverfahren
der A.-plantaris-medialis-Lappen zu nennen, der an gleichnamigem Gefäß gestielt zur Defektdeckung im Fersenbereich mit stabiler Sohlenhaut aus unbelastetem Bereich eingesetzt werden kann. Weitere für die untere Extremität geeignete gestielte Lappenplastiken sind in Kompendien nachzuschlagen, da sie im klinischen Alltag selten Verwendung finden.
8.2.6
Freie Lappenplastiken
Reichen gestielte Lappenplastiken auch in Kombination nicht aus oder wurde das zu transponierende Gewebe oder der zugehörige Gefäßstiel durch Voroperationen oder Bestrahlung geschädigt, sollte Gewebe von anderen Körperstellen in mikrochirurgischer Technik verpflanzt werden. Steht ein entsprechendes Anschlussgefäß erst in größerer Distanz zur Verfügung, wird die Verwendung von Gefäßinterponaten nötig. Jede Einrichtung verfügt über ein eigenes Repertoire an freien Lappenplastiken zur Defektdeckung. 4 Breite Anwendung bei großen Defekten findet nach wie vor die Latissimus-dorsi-Plastik. Abgesehen von relativ häufig auftretenden Seromen weist er eine geringe Hebemorbidität auf. Er wird über das thorakoakromiale Gefäßbündel angeschlossen. 4 Ebenfalls breite Anwendung finden der Transverserectus-abdominis-myocutaneous-Lappen (TRAMLappen) und der Deep-inferior-epigastric-perforator-Lappen (DIEP-Lappen): 5 DIEP-Lappen: Versorgendes Gefäß ist die A. epigastrica inferior; die Perforatoren werden aus dem Muskel herauspräpariert. Man kann so mehr Muskelfunktion erhalten. 5 TRAM-Lappen: Eher mit Brustrekonstruktionen (7 Abschn. 11.2.2) assoziiert; der M. rectus abdominis, durch den die Perforatoren für die darüberliegende Haut treten, wird mitgehoben. 4 Eine weitere wertvolle Alternative stellt die Anterolateral-Thigh-(ALT-)Lappenplastik dar (. Abb. 8.14): Ein Haut-Fett-Lappen wird vom anterolateralen Oberschenkel gehoben, der über Perforatoren aus der A. femoralis superficialis versorgt wird. Die Hautbeschaffenheit und der Wunsch des Patienten bezüglich des späteren Narbenverlaufs fließen in die Lappenwahl mit ein. Vorteil: Bei Sarkomen an der unteren Extremität ist eine Spinalanästhesie für Resektion und Defektdeckung ausreichend. 4 Zahlreiche gestielte Lappenplastiken, wie beispielsweise der Radialislappen, können auch frei gehoben werden und erweitern das Spektrum. Die Sorge, freie Lappenplastiken könnten mit der mitgebrachten angiogenen Potenz eventuell das Tumorwachs-
a
b . Abb. 8.14a, b Defekt nach Sarkomresektion am Unterarm mit freiliegendem Knochen. Die Sehnen vom palmaren Unterarm sind bereits für die Streckerersatzplastik mobilisiert (a); postoperative Ansicht nach Defektdeckung mit einem anterolateralen Oberschenkellappen (b)
tum mikroskopischer Tumorreste anregen, scheint unbegründet. Insbesondere in Kombination mit adjuvanter Radiatio ist ein solcher Effekt nicht zu erwarten.
8.2.7
Knochentransplantation
Abgesehen von Weichgewebeverpflanzungen bieten die mikrochirurgischen Techniken auch die Möglichkeit, Knochen mit oder ohne umgebendes Weichgewebe zu verpflanzen. Hierbei kommen vor allem infrage: 4 Skapulaknochen in Verbindung mit einer Latissimusdorsi-Lappenplastik 4 Freier Fibulatransfer, bei dem eine über dem gut
durchbluteten Wadenbein liegende Hautinsel mitgehoben wird (. Abb. 8.15) Durch derartige Knochentransplantation lassen sich Knochendefekte nach Tumorresektionen überbrücken. Die Hebemorbidität ist gering.
8
94 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
. Abb. 8.15a, b Präparation der »freien Fibula« (a). Der Gefäßstiel, an dem der Knochen später anastomosiert wird, ist intraoperativ erkennbar. Die Entnahme des Wadenbeines verursacht kaum Hebemorbidität; Röntgenbild 6 Monate postoperativ (b) nach Einheilen des freien Fibulatransplantats, das hier zur Stabilisierung der distalen Tibia eingebracht wurde
8
a
> Bei der freien Fibula sollte man mindestens 5 cm der distalen Fibula belassen, um die Syndesmosenstabilität nicht zu gefährden.
Sollte die Stabilität dieser Knochen beispielsweise für den Ersatz eines großen Röhrenknochens nicht ausreichend sein, kann eine vaskularisierte Fibula in ein knöchernes Allograft eingebracht werden, dieses vaskularisieren und die Einheilung fördern. Selbstverständlich ist die Kombination von Knochenersatz mit anderen Lappenplastiken möglich. Eine Alternative stellt das Knochentransportverfahren nach Ilisarow dar, bei dem das Röhrenknochensegment über einen Marknagel unter Regeneration gezogen wird.
8.2.8
Nerventransplantation
Die Transplantation von Nerven kann nach ausgedehnten Resektionen notwendig werden und hat vornehmlich bei jungen Patienten gute Erfolgsaussichten. Insbesondere die eingeschränkte Verfügbarkeit von Spendernerven am Unterschenkel und Unterarm – meist werden N. suralis oder N. cutanei antebrachii verwendet – und die sehr langen Zeiten bis zur Reinnervation des Effektormuskels limitieren den Einsatz von Nerventransplantationen.
b
Neue Ansätze präferieren die End-zu-Seit-Naht von Nerventransplantaten an synergistische, intakte Nerven, was eine schnellere Reinnervation zur Folge haben könnte. Verschiedenste Konstrukte zur Überbrückung von Nervendefekten werden erforscht, doch ist hier bisher noch kein entscheidender Durchbruch gelungen. Bei älteren Patienten und bei großen Distanzen zum Rezeptormuskel können motorische Ersatzplastiken schnelleren und sichereren Erfolg bringen als die Nerventransplantation.
8.2.9
Motorische Ersatzoperationen
Im Prinzip tolerieren die Extremitäten erhebliche Reduktionen des Muskelquerschnitts ohne relevante Einschränkungen im Alltagsgebrauch. Bei ausgedehnten Muskelgruppenresektionen oder nach Entfernen von Nerven mit Schlüsselfunktionen besteht jedoch die Indikation zur funktionellen Wiederherstellung, um die berufliche und soziale Reintegration des Patienten zu gewährleisten und seine psychische Situation zu verbessern. Insbesondere im multimodalen Therapiekonzept mit nachfolgender Bestrahlung sind diese Ersatzoperationen indiziert, da sich hierdurch das Tragen von Orthesen auf bestrahlter Haut ggf. verhindern lässt.
95 8.2 · Rekonstruktionsverfahren
> 5 Motorische Ersatzoperationen sollten primär im Zuge der Resektion erfolgen, da sekundäre Eingriffe nach Bestrahlung mit erhöhtem Risiko von Komplikationen einhergehen. 5 Physiologische Bewegungsausmaße werden durch sie nie erreicht. Es geht stattdessen um Funktionsverbesserungen, die die Verrichtungen des Alltages erleichtern.
Obere Extremität Zur Außenrotation im Schultergelenk kann eine Umsetzung des Ansatzes M. pectoralis major auf das Tuberculum minus erfolgen, die Schulterabduktion lässt sich durch Umsetzen des M. trapezius auf den proximalen Humerus rekonstruieren. Beugung und Streckung der Ellbogen können meist relativ einfach durch ein Umsetzen der Ansätze der Antagonisten von unbetroffener Beuge- oder Streckseite erfolgen. Hier stehen der M. triceps oder der M. biceps brachii, die Unterarmbeuger oder der bereits erwähnte M. latissimus dorsi zur Verfügung. Zur Verbesserung der Handfunktion kommt sehr häufig die Radialisersatzplastik zum Einsatz, bei der Sehnen der Beugeseite auf Strecksehnen verpflanzt werden: 4 Der M. pronator teres kann so über die Sehne des M. extensor carpi radialis brevis die Handgelenkstreckung übernehmen. 4 Die auf die Extensorsehnen der Langfinger gesetzte Sehne des M. flexor carpi ulnaris sorgt für die Fingerstreckung. 4 Die Sehne des M. palmaris longus kann – eingeflochten in die Sehne des M. extensor pollicis longus – die Daumenstreckung übernehmen. Zur Rekonstruktion der Beugung stehen analog die Strecksehnen zur Verfügung. Nach 6-wöchiger Schonung kann in der Regel mit der Belastung begonnen werden, und die Patienten können die betroffene Hand wieder einsetzen. > 5 Sehnenumsetzungen sollten möglichst außerhalb des Bestrahlungsfeldes erfolgen, um Verklebungen zu vermeiden. 5 Wichtig ist eine ausreichende Weichgewebebedeckung, ggf. durch Lappenplastiken.
Bei Verlust des distalen N. medianus kann die Verlagerung des M. abductor digiti minimi oder die Umsetzung der oberflächlichen Beugesehne des 4. Fingers die Daumenopposition verbessern. Die Krallenstellung, die durch die Überstreckung der Metakarpophalangealgelenke den Faustschluss behindert, lässt sich durch Fesselung der A2Ringbänder mit den zuvor vom Ansatz abgelösten oberflächlichen Beugesehen aufheben.
Untere Extremität Nach ausgedehnten Sarkomresektionen am Oberschenkel muss die Kniestreckung rekonstruiert werden. Hierzu können die Sehnen von M. semitendinosus oder M. semimembranosus und M. gracilis distal auf das Lig. patellae umgesetzt werden (Gocht-Plastik). Dadurch lässt sich eine Stabilisierung des Kniegelenks und meist sogar eine aktive Streckfähigkeit gegen geringen Widerstand herstellen, die das Gehen und Treppensteigen ohne Orthese und vor allem ohne erhöhte Sturzgefahr gewährleistet. Die Beugung im Kniegelenk muss nur selten wiederhergestellt werden, da hier auch nach ausgedehnten Resektionen meist genügend funktionelles Muskelgewebe verbleibt. Vergleichbares gilt am Unterschenkel bzw. am Sprunggelenk: Bei Tumoren der Wade verbleibt nach Resektionen meist genügend Muskel, um das Sprunggelenk suffizient zu beugen. Resektionen im Bereich der Peroneal- oder Tibialisanterior-Loge lassen sich allerdings meist schlechter kompensieren. Hier wie auch bei Resektionen des N. ischiadicus steht die Rekonstruktion der Fußhebung zur Vermeidung von Stolperstürzen und lebenslanger Orthesenversorgung im Vordergrund. Vornehmlich kommt die Tibialis-posterior-Sehne zum Einsatz, die, durch die Membrana interossea getunnelt, die Vorfußstreckung übernehmen kann. Um eine physiologische Aufhängung des Vorfußes zu erreichen und ihn auch in Pro- und Supination zu stabilisieren, empfiehlt sich die Verflechtung mit der Tibialis-anterior- und der Peroneus-longus-Sehne. Bei den meisten Patienten ist so ein aktives Bewegungsausmaß von 10° und die 0°-Einstellung im oberen Sprunggelenk erreichbar, sodass keine Orthese mehr benötigt wird. Die funktionslosen Zehenstreckersehnen können an das proximale Retinaculum extensorum genäht werden, um das Einrollen der Zehen beim Gleiten in den Schuh zu vermeiden.
8.2.10
Gefäßersatz
Sollte die onkologiegerechte Resektion das Entfernen großer Gefäße erfordern, stehen die Vv. saphenae beider Beine zur Interposition zur Verfügung. Sollten keine geeigneten Spendergefäße verfügbar sein, eignen sich auch künstliche Gefäßprothesen, die allerdings im späteren Bestrahlungsgebiet ggf. Infekte begünstigen. Bei der Resektion großer Oberschenkeltumoren, bei denen die A. und V. femoralis mit reseziert werden müssen, spielt es hinsichtlich Ödemneigung, Komplikationsrate und Funktion anscheinend keine Rolle, ob nur die Arterie oder ob Arterie und Vene rekonstruiert werden (Tsukushi 2008).
8
96 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
> Oberflächliche Venensysteme und Lymphkollektoren sind grundsätzlich zu erhalten, um das Lymphödem zu minimieren.
8.2.11
Amputation
Erst nach Ausschöpfung aller rekonstruktiven Maßnahmen bestehen auch heute noch Indikationen zur Amputation. Die Entscheidung sollte in Zusammenarbeit mit versierten Kollegen erfolgen, die über das gesamte rekonstruktive Repertoire verfügen. Neoadjuvante Therapieoptionen wie Extremitätenperfusion oder Radiatio sollten vor einer Amputation erwogen worden sein. Indikationen zur Amputation:
8
4 Ausgedehnte, auch exulzerierte Rezidivtumoren mit Ummauerung der Nervenplexus oder Einbruch in Gelenke 4 Durchbruch der Membrana interossea 4 Infiltration von Knochen/Gefäßen/Nerven Bei der Indikationsstellung ist stets die Gesamtsituation des Patienten zu bedenken.
Zwingen nicht Schmerzen oder Exulzeration zum Handeln, ist es beispielsweise wenig sinnvoll, fernmetastasierte Patienten radikalen Amputationen zu unterziehen, da dadurch keine Lebenszeitverlängerung zu erwarten ist. > Im Falle einer Amputation muss stets die optimale anschließende Prothesenversorgung in die Planung mit einbezogen werden.
Insbesondere ältere Patienten nutzen schwere, unhandliche Prothesen kaum. Für Ober- und Unterarme gilt das gleiche Prinzip wie für die untere Extremität: > 5 Je kürzer der Stumpf, desto höher der Energieverbrauch bei der Fortbewegung. Eine Knieexartikulation verdoppelt, eine Amputation im Oberschenkel vervierfacht den Energieverbrauch. 5 Eine Stumpflängenerhaltung, auch mit freien Lappenplastiken, verbessert die Prothesenversorgung und erhält Lebensqualität.
Untere Extremität Bei Tumoren im Vorfußbereich sollte man der Rückfuß belassen und ggf. durch Lappenplastiken eine Defektdeckung anstreben, um den Rückfuß mit belastungsstabiler Ferse zu erhalten. Eine Reinsertion der Tibialis-anteriorSehne im Retinaculum extensorum, im Talus oder in den
Mittelfußknochen kann das Abkippen des distalen Stumpfes nach plantar verhindern. Eine Spitzy-Amputation vermag einen verbleibenden Kalkaneus durch eine Verlagerung zum Längenerhalt zu nutzen. Bei Tumoren im Sprunggelenk oder im distalen Unterschenkel sollte möglichst ein mindestens 8 cm langer Unterschenkelanteil belassen werden, der eine gute Prothesenversorgung mit guten Hebelverhältnissen erlaubt. Zur besseren Polsterung des knöchernen Stumpfes können die Mm. gastrocnemii dienen. Lässt es die Tumorlage zu, sollte bei Tumoren im proximalen Unterschenkel möglichst knieexartikuliert werden, wobei das Belassen der Patella einen dreieckigen Stumpfquerschnitt entstehen lässt, der bessere Rotationsstabilität für die Prothese bietet. Bei Befall der Kniekehle mit GefäßNerven-Beteiligung kann eine Kniegelenkexartikulation mit Dekortikation des Femurs erfolgen, wobei immer noch eine bessere Stumpfsituation entsteht als bei einer distalen Oberschenkelamputation, bei der der Stumpf eine geringe Auflagefläche und nach der Prothesenversorgung wegen der runden Form keine Rotationsstabilität bieten kann. Sollte die Amputation im Oberschenkel unvermeidlich sein, lassen sich durch örtliche oder freie Gewebeverpflanzungen kurze Oberschenkelstümpfe oder gar Hüftgelenkexartikulationen vermeiden, die die Mehrzahl der Patienten dauerhaft immobilisiert würden.
Obere Extremität Im Bereich der Hand können Langfinger oder insbesondere der Daumen beispielsweise durch eine freie ZweitzehenTransplantation ersetzt werden, sodass zumindest ein Zangengriff resultiert und die Funktion der Hand teilweise erhalten bleibt. Zur Verbesserung der Ästhetik können bei notwendigen Langfingeramputationen zusätzlich Handverschmälerungen durch Strahlresektion erfolgen. Eine Option die vermehrt von Frauen angenommen wird. Sollten Hand- und Unterarmamputationen notwendig werden, zählt auch hier, dass die Länge unbedingt soweit möglich zu erhalten ist. Die gute Prothesenversorgung, inklusive myoelektrischer Technik, aber auch kunstvoll gefertigte Schmuckprothesen bieten für den Patienten derzeit Möglichkeiten. Die Langzeitergebnisse nach Handtransplantationen bleiben hingegen noch abzuwarten. Im Ellbogenbereich spricht aus den gleichen Gründen wie bei der Knieexartikulation nichts gegen eine Exartikulation des Ellbogengelenks. Weiter proximal zählt ebenfalls jeder Zentimeter Länge am Oberarm, um bessere Hebelverhältnisse zu erreichen.
Majoramputation Bei fortgeschrittenen rumpfnahen Tumoren, können Majoramputationen notwendig werden (Williard et al. 1992a, b): Oberarmexartikulation, interskapulothorakaler
97 8.2 · Rekonstruktionsverfahren
a
b
. Abb. 8.17 Umkippplastik nach Sauerbruch im Röntgenbild: Der Tarsus wurde in der Hüftpfanne platziert und aus dem verbleibenden Unterschenkel ein Oberschenkelkorrelat geformt
c . Abb. 8.16a–c Sarkom des proximalen Oberarmes und der Schulter. Nach interskapulothorakaler Amputation (a) wurde das erhaltene Unterarmsegment (b) zur Defektdeckung und Konturverbesserung der Schulter verwendet (c) (aus Steinau et al. 1992; Chirurg 63:368–372)
Amputation, Hüftexartikulation oder Hemipelvektomie. Bei Patienten mit Tumorulzeration oder -zerfall, drohender Gefäßarrosion, starken Schmerzen oder weitgehend funktionsloser Extremität kann die Majoramputation den letzten Ausweg darstellen. Der Wert dieser mutilierenden und die Patienten extrem belastenden Großeingriffe liegt – insbesondere weil die Mehrzahl der Patienten zu diesem Zeitpunkt bereits unter einer disseminierten Tumorerkrankung leidet – im Wesentlichen in der Verbesserung der Lebensqualität. Sie erlauben die weitere Integration im sozialen Umfeld und ein schmerzärmeres Leben für die ihnen verbleibende Zeit.
> 5 Für die meisten Amputierten stellt Phantomschmerz ein erhebliches Problem dar. 5 Die intensivierte Schmerztherapie und das Einlegen von Schmerzkathetern an die durchtrennten Nerven noch während der Amputation reduzieren zwar initial den Schmerz, können aber die Entstehung von Phantomschmerzen nicht verhindern.
Segmentamputationen > Bei Segmentamputationen kann die plastischrekonstruktive Chirurgie mit ihren Möglichkeiten inklusive der Nutzung unversehrter distaler Extremitätenteile die Ästhetik und die Prothesenversorgung verbessern.
Distale Armsegmente können den Thorax rekonstruieren, die Thoraxform verbessern und damit die Prothesenabstützung erleichtern (. Abb. 8.16). Gleiches gilt bei der unteren Extremität für die Umkippplastik, bei der der Unterschenkel umgekehrt als Oberschenkel eingepasst wird und die Ferse in der Hüftpfanne zu liegen kommt (. Abb. 8.17). Bei großen Tumoren nahe der Extremitätenmitte sind die Möglichkeiten, die Segmentamputationen eröffnen, besonders hervorzuheben:
8
98 Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
. Abb. 8.18a, b Sarkom des proximalen Unterschenkels und der Fossa poplitea mit Knochen, Gefäß- und Nervenbeteiligung (a); Borggreve-Plastik (b)
8
a
> Tumoren können durch Segmentamputation mit genügendem Sicherheitsabstand reseziert werden, ohne die unbeteiligte distale Extremität zu opfern. Diese wird nach der Resektion mittels Osteosynthese mit dem proximalen Extremitätenteil verbunden. Die Akzeptanz hierfür ist bei der oberen Extremität etwas geringer als an der unteren.
Bei Erhalt von Schlüsselnerven kann eine Beihand wertvolle Dienste leisten, auch wenn sie bereits in Oberarmhöhe ansetzt. Die Borggreve-Plastik (. Abb. 8.18), bei der man der Unterschenkel »verkehrt herum« mit dem Oberschenkel osteosynthetisch verbindet, sodass die Ferse in Kniehöhe lokalisiert ist, ermöglicht eine gute Prothesenversorgung: Das Sprunggelenk imitiert nach der Vorfußamputation das Kniegelenk mit aktiver Bewegung. Je nach Tumorausdehnung müssen bei solchen Segmentamputationen Gefäße und Nerven ebenfalls reseziert und anastomosiert bzw. koaptiert werden. Selbst wenn die Reinnervierung lange Zeit in Anspruch nimmt, so wird in der Regel eine Schutzsensibilität im Prothesenkontaktbereich erreicht. All diese Verfahren bedeuten einen erheblichen operativen Aufwand. Geringe Lappenverlustraten rechtfertigen allerdings diesen Einsatz vor dem Hintergrund des Zugewinns an Lebensqualität für den Patienten.
b
8.2.12
Lymphknotenmetastasen
> Die lymphogene Metastasierung stellt für die meisten Weichgewebesarkome eine Rarität dar.
Treten Lymphknotenmetastasen auf, ist die Therapieplanung wegen der eingeschränkten Datenlage erschwert. Nach Meinung der Autoren ist auch bei Tumoren, die nach Literaturlage in über 10% lymphogen metastasieren (z. B. Rhabdomyosarkom, Epitheloidzellsarkom, Klarzellsarkom und Synovial[zell]sarkom), die Lymphknotenbiopsie nicht regelhaft anzuraten. Die Sentinel-LymphknotenBiopsie hat derzeit mangels Daten noch keinen festen Stellenwert. Im Falle einer lymphogenen Metastasierung ist die Prognose meist schlecht. Die meisten Patienten entwickeln ebenfalls hämatogene Metastasen, und die 5-JahresÜberlebensraten von 33% sind medizinisch enttäuschend, obwohl die meisten Patienten neben der chirurgischen Therapie einer adjuvanten Radiatio und/oder Chemotherapie zugeführt werden. Die radikale Lymphadenektomie scheint dann keine Überlebensvorteile zu bringen. Ob die Lymphknotenmetastase R0-reseziert oder nicht in sano reseziert wurde, hat keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben der zu diesem Zeitpunkt meist bereits unter einer disseminierten Erkrankung leidenden Patienten.
99 8.2 · Rekonstruktionsverfahren
a
b
. Abb. 8.19a, b Lymphknoten und kutane Metastasierung in der rechten Leiste (a); gestielte VRAM-Lappenplastik von der Gegenseite zur Defektdeckung nach Resektion (b)
> 5 Bei der Resektion von Lymphknotenmetastasen kann man zugunsten der geringeren postoperativen Morbidität auf Radikalität verzichten. 5 Insbesondere in der Leiste erscheinen Gefäßund Nervenresektionen und entsprechende Ersatzverfahren unangemessen, wenn die Tumorausdehnung nur ein begrenztes Verfahren zulässt. ! Cave! Stets ist auf eine suffiziente Bedeckung der Gefäß-Nerven-Bündel zu achten, etwa durch eine Sartorius-Muskelplastik oder eine gefäßgestielte vertikale Rectus-abdominis-(VRAM-)Lappenplastik, die mit Hautbrücke transplantiert zum Lymphabstrom beitragen (. Abb. 8.19).
8.2.13
Strahlentherapie und plastische Rekonstruktionsverfahren
Noch immer wird kontrovers diskutiert, ob die adjuvante und neoadjuvante Strahlentherapie einen negativen Einfluss auf rekonstruktive Verfahren hat: 4 Die mikrochirurgische Transplantation von freiem Gewebe in vorbestrahltes Gebiet, in dem auch die zu anastomosierenden Zuflussgefäße liegen, war in verschiedenen Untersuchungen nicht mit erhöhten Komplikationsraten verbunden. 4 Bei lokalen Lappenplastiken und primärem Wundverschluss steigt die postoperative Wundkomplikationsrate mit der Höhe der neoadjuvanten Strahlendosis an. 4 Die adjuvante externe Radiatio wird von freien Lappen toleriert, hat jedoch den Nachteil der sekundären Fibrose.
Auch wenn der Wert der Kurzdistanz- oder Brachytherapie (interne Strahlentherapie) noch nicht eindeutig geklärt ist, so scheint sie zumindest keinen negativen Einfluss auf mikrochirurgische Rekonstruktionsverfahren zu haben, selbst wenn die Strahlenquellen in unmittelbarer Nähe der Gefäßanastomosen platziert wurden. Verschiedene Studien zeigen (unabhängig vom Rekonstruktionsverfahren) allerdings eine erhöhte Rate von Wundheilungsstörungen verglichen mit der externen Bestrahlung und empfehlen außerdem, die Brachytherapiekatheter im Falle einer freien Lappenplastik möglichst weit entfernt von der Gefäßanastomose zu platzieren. > 5 Die Brachytherapie mündet bei gleicher Sicherheit bezüglich der Lokalrezidivraten offenbar in einer etwas höheren Wundheilungsstörungsrate als die externe Radiatio. 5 Die intraoperative Bestrahlung wird nicht routinemäßig eingesetzt, da bisher kein Vorteil gegenüber den beschriebenen Verfahren belegt ist.
Eine Verzögerung der Strahlentherapie um 30 Tage, beispielsweise durch Wundheilungsstörungen, scheint noch keinen negativen Einfluss zu haben, wohingegen Verzögerungen > 4 Monate mit schlechteren Ergebnissen bei der lokalen Tumorkontrolle einhergehen.
8.2.14
Isolierte Extremitätenperfusion und plastische Rekonstruktionsverfahren
Ein freier Gewebetransfer im durch isolierte Extremitätenperfusion vorbehandelten Bein gilt nicht als kontraindiziert: Untersuchungen an allerdings kleinen Fallzahlen belegen kein erhöhtes Risiko für Lappenverluste oder
8
100
Kapitel 8 · Weichgewebetumoren der Extremitäten
Wundheilungsstörungen. Im Übrigen gibt es hierzu nur wenige Daten zu Heilverläufen nach plastisch-rekonstruktiven Verfahren.
8.2.15
Chemotherapie und plastische Rekonstruktionsverfahren
> 5 Systemische Chemotherapie, adjuvant oder neoadjuvant, hat keinen negativen Einfluss auf die Erfolgsraten von freiem Gewebetransfer; auch lokale Lappenplastiken werden nicht negativ beeinflusst. 5 Die Chemotherapie sollte möglichst erst nach abgeschlossener Wundheilung begonnen werden.
8
Die Administration von Chemotherapeutika vermindert, verhindert aber nicht die Neubildung von Knochengewebe und damit die Einheilung von Knochentransplantaten. Deshalb sind hier längere Zeiten bis zur knöchernen Konsolidierung einzukalkulieren. Nicht nur die osteoblastische, auch die osteoklastische Aktivität wird verringert, weshalb es unter experimentellen Bedingungen zu weniger aseptischen Prothesenlockerungen unter Chemotherapie kam. Hinsichtlich des Überlebens und der Patientensicherheit spielt die Abfolge von Radiatio, Chemotherapie und Operation keine entscheidende Rolle. Die meisten Operateure bevorzugen wegen geringerer Komplikationsraten, die Operation vor der Bestrahlung durchzuführen. Bezüglich der Chemotherapie gibt es keine eindeutigen Präferenzen. Resektion und Rekonstruktion sollten synchron erfolgen.
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9
Gastrointestinale Stromatumoren und andere abdominale Sarkome P. M. Schlag und J. T. Hartmann
9.1
Einleitung
9.2
Symptomatik und Diagnostik
9.3
Chirurgische Therapie
9.4
Medikamentöse Therapie
9.5
Abdominale Nicht-GIST-Sarkome Literatur
– 102 – 102
– 104 – 104 – 105
– 105
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_9, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
9
102
Kapitel 9 · Gastrointestinale Stromatumoren und andere abdominale Sarkome
9.1
Einleitung
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltrakts. Da sie histologisch Leiomyosarkomen ähneln, wurden sie lange Zeit fehldiagnostiziert (Kindblom et al. 1998). GIST sind erst seit 1998 eine eigenständig definierte Tumorentität, die von den interstitiellen Cajal-Zelle ausgeht. Sie besitzen eine typische Aktivierung der KIT-Rezeptor-Tyrosinkinase (= CD117) oder der PDGFRA-Rezeptor-Tyrosinkinase (Heinrich et al. 2003b). Genetische Mutationen dieser Rezeptor-Tyrosinkinase (. Tab. 9.1) können zum Funktionsverlust und über die konstitutive Aktivierung der Tyrosinkinase (Corless et al. 2004) zu Zellproliferation und malignem Wachstum führen (vgl. 7 Abschn. 3.3.6). Durch eine medikamentöse Inhibition der Rezeptor-Tyrosinkinase ergeben sich neuartige, zielgerichtete Behandlungsansätze (»targeted therapy«). Die häufigste primäre Lokalisation der Tumoren ist der Magen, gefolgt vom Dünndarm. Die anderen Bereiche des Gastrointestinaltrakts sind wesentlich seltener betroffen. Histologisch lassen sich ein Spindelzelltyp, ein epitheloider Typ und ein Mischtyp unterscheiden (. Tab. 9.1). > 5 Voraussetzung für die Diagnose eines gastrointestinalen Stromatumors ist der immunhistochemische Nachweis von CD117, der bei ca. 85% dieser Tumoren vorliegt. 5 Bei CD117-negativen Tumoren sind molekulargenetische Mutationsanalysen für PDGFRA diagnosesichernd. Prognostische Bedeutung haben Tumorgröße, Lokalisa-
tion und mitotische Aktivität. Der Mutationsstatus ist prädiktiver Faktor unter der Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitor, seine prognostische Bedeutung ist noch nicht abschließend geklärt (. Tab. 9.2).
9.2
Symptomatik und Diagnostik
Die klinische Symptomatik ist meist recht uncharakteristisch, variabel und lokalisationsabhängig (Druck- oder Fremdkörpergefühl, Schmerzen, Subileus, gastrointestinale Blutungen). Eine typische B-Symptomatik mit Inappetenz, Leistungsknick, Gewichtsabnahme und Nachtschweiß ist eher selten. Erst fortgeschrittene Tumoren sind palpabel. Kleinere Tumoren sind meist symptomfrei und oft eine Zufallsdiagnose im Rahmen einer anders indizierten Untersuchung bzw. Therapie (DeMatteo et al. 2000).
> 5 Diagnostisch spielen radiologische (CT/PET, Sonografie) und endoskopische Verfahren (inklusive Endosonografie) die wichtigste Rolle. 5 GIST imponieren eher als gut abgrenzbare, polyzyklische Tumoren mit Verdickung der Lamina muscularis und zentralen zystischen Tumorbereichen.
Im Gegensatz zu epithelialen Malignomen, die prinzipiell zu einer Destruktion der Magen-Darm-Wandschichten führen, bleiben bei einem GIST die typischen Wandschichten lange erhalten. Die Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts bleibt, abgesehen von Ulzerationen, die dann auch zu symptomatischen Blutungen führen können, meist unauffällig. In der kontrastmittelverstärkten CT zeigen vor allem größere GIST ein Kontrastmittel-Enhancement der Randbereiche als Ausdruck einer Hypervaskularisation sowie unter Umständen zentrale Einblutungen und Nekrosen (Lau et al. 2004, Sandrasegaran et al. 2005). Die PET-CTUntersuchung, die zusätzlich zur morphologischen Darstellung eine funktionelle, metabolische Aussage ermöglicht, hat bei GIST vor allem im Rahmen der Beurteilung des therapeutischen Ansprechens von Tyrosinkinaseinhibitoren Bedeutung erlangt. Dies ist auch deswegen bedeutsam, da sich zeigte, dass RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), die sich auf Größenveränderungen der Tumoren beziehen, bei molekularer GISTTherapie wenig aussagekräftig sind (Van den Abbeele u. Badawi 2002). > Die CT-Untersuchung ist für Staging und Operationsplanung die wichtigste Untersuchungsmethode und auch Basisuntersuchung der Therapiesteuerung.
Bei kleinen intraluminalen Tumoren besitzt die endoluminale Sonografie einen besonderen Stellenwert. Die Kernspintomografie hat vor allem ihre Berechtigung bei gastrointestinalen Stromatumoren des Rektums. > Endgültige Klarheit für die Diagnose eines GIST kann nur die histologische Untersuchung des Gewebes mittels (Feinnadel-)Biopsie oder eine anders geartete Gewebeentnahme bringen. Metastasierung Häufigster Metastasierungsort von GISTTumoren ist die Leber, gefolgt vom Peritoneum. Lungenmetastasen sind im Gegensatz zu den gängigen Sarkomen selten. Auch Lymphknotenmetastasen sind bei GIST eine Rarität.
103 9.2 · Symptomatik und Diagnostik
. Tab. 9.1 Klinische und pathohistologische Besonderheiten gastrointestinaler Stromatumoren in Abhängigkeit vom Mutationsstatus (Taniguchi et al. 1999, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=taniguchi%2C%204297) Mutationstyp
Häufigkeit
Histologischer Typ
KIT
80–85%
hauptsächlich Spindelzelltyp
4 Exon 9
10%
4 Exon 11
60–70%
gut
4 Exon 13
1%
gering
4 Exon 17
1%
gering
PDGFRA
5–10%
4 Exon 12
1%
gering
4 Exon 14
< 1%
unbekannt
4 Exon 18
6%
D842V kein Ansprechen; andere Mutationen
Wildtyp: keine KIT- oder PDGFRA-Mutation
10%
4 Epitheloidtyp 4 gemischter SpindelzellEpitheloid-Typ
Lokalisation
Klinisches Ansprechen auf Imatinib
Dünndarm
mäßig
Magen
Spindelzelltyp
gering/mäßig
. Tab. 9.2 Risikobewertung gastrointestinaler Stromatumoren (Miettinen u. Lasota 2006). Beachte das meist prognostisch ungünstigere Verhalten von GIST, die sich außerhalb des Magens entwickeln Tumorparameter
Anteil Patienten mit progredienter Krankheit / Metastasierung
Gruppe
Größe (cm)
Mitosena
Magen-GIST
Jejunaler und ilealer GIST
Duodenaler GIST
Rektaler GIST
1
≤2
≤5
0% / keine
0% / keine
0% / keine
0% / keine
2
> 2, ≤ 5
≤5
1,9% / sehr gering
4,3% / gering
8,3% / gering
8,5% / gering
3a
> 5, ≤ 10
≤5
3,6% / gering
24% / moderat
34% / hochc
57% / hochc
3b
> 10
≤5
12% / moderat
52% / hoch 50%b
d
54% / hoch
4
≤2
>5
0%†
5
> 2, ≤ 5
>5
16% / moderat
73% / hoch
50% / hoch
52% / hoch
6a
> 5, ≤ 10
>5
55% / hoch
85% / hoch
86% / hoch
71% / hochc
6b
> 10
>5
86% / hoch
90% / hoch
a b c d
Anzahl der Mitosen in 50 »high power fields« (HPF) sehr geringe Fallzahl Gruppen 3a/3b, 6a/6b für duodenale und rektale GIST aufgrund geringer Fallzahlen zusammengefasst keine Tumoren dieser Kategorie in die Studie einbezogen
9
104
Kapitel 9 · Gastrointestinale Stromatumoren und andere abdominale Sarkome
9.3
Chirurgische Therapie
Die chirurgische Therapie gastrointestinaler Stromatumoren unterscheidet sich in verschiedenen Aspekten von der Vorgehensweise bei anderen Weichgewebesarkomen. Dies ist insbesondere auf das gute Ansprechen der GIST auf eine Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren zurückzuführen. > 5 Die primäre Resektion ist kurativ nur indiziert, wenn keine Zweifel an der Möglichkeit einer R0-Resektion bestehen. 5 Bei allen lokal fortgeschrittenen und metastasierten GIST ist zunächst eine Vortherapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (z. B. Imatinib, siehe unten) indiziert.
9
Je nach Lokalisation und Malignitätsgrad sollte bei Dünndarm- oder Mastdarmbefall eine partielle Magen- oder Segmentresektion erfolgen. Die Indikation zu größeren En-Bloc-Resektionen ist primär zurückhaltend zu stellen, insbesondere wenn sich hiernach schwerwiegende funktionelle Störungen (z. B. Kurzdarmsyndrom) ergeben können. ! Cave! Beim chirurgischen Eingriff ist in jedem Fall eine intraoperative Tumorruptur zu vermeiden. Dies gilt auch bezüglich einer R1- oder R2-Resektion, soweit dies in einer Notfallsituation unvermeidlich ist. Eine inkomplette makroskopische Resektion oder eine Tumorruptur kann sich aufgrund einer hierdurch bedingten intraperitonealen Sarkomatose negativ auf das Gesamtüberleben auswirken.
Allerdings kann bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten GIST, die unter einer Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren einen »mixed response« zeigen, die Resektion progressiver Tumorareale sinnvoll sein. Grund dafür ist, dass ein unterschiedliches (Neu-)Mutationsspektrum einzelner GIST-Läsionen Therapieversagen und Progredienz bedingen kann (Heinrich et al. 2003a). Ähnliches gilt auch für die Exstirpation rezidivierender GIST (Mudan et al. 2000, Clary et al. 2001). Eine besondere chirurgische Aufgabe ergibt sich bei intraabdominaler Blutung von GIST, die unter Tyrosinkinaseinhibition auftreten kann. In diesem Fall erschwert eine damit gelegentlich verbundene gleichzeitige Hyperfibrinolyse die chirurgische Therapie. Mehrmalige Revisionen unter Tamponade der Bauchhöhle können notwendig werden. Eine standardisierte Lymphadenektomie ist bei GIST nicht erforderlich. Suspekte Lymphknoten sind jedoch gezielt zu entnehmen und histologisch zu untersuchen.
9.4
Medikamentöse Therapie
> GIST-Tumoren sind in der Regel einer konventionellen Chemotherapie oder Bestrahlung nicht zugänglich.
Neue molekulargenetische Erkenntnisse zur GIST-Pathogenese (7 Abschn. 3.3.6) führten deshalb zum Behandlungskonzept der Inhibition der KIT-/PDGFRA-RezeptorTyrosinkinasen. Dies betrifft die präoperative neoadjuvante und die postoperative adjuvante Behandlung ebenso wie die Palliativtherapie. Die Effektivität des Tyrosinkinaseinhibitors wird stark vom Mutationstyp der Rezeptor-Tyrosinkinase mitbestimmt (. Tab. 9.1): 4 Bei der am häufigsten vorliegenden Exon-11-Mutation von KIT kann im Allgemeinen von einem guten Ansprechen auf Imatinib ausgegangen werden. 4 Bei Imatinib-resistentem GIST besitzt Sunitinib die größte Bedeutung. Dies gilt insbesondere für c-kitExon-9-Mutationen oder bei mutiertem PDGFRAGen. Sunitinib ist auch eine Behandlungsalternative für Patienten, die zwar auf Imatinib ansprechen, aber das Medikament (in seltenen Fällen) nicht vertragen. Derzeit werden sowohl weitere KIT- und PDGFRA-Inhibitoren als auch Downstream-Inhibitoren (Blockade z. B. von mTOR) in klinischen Studien untersucht. Bei lokal fortgeschrittenem GIST ist vor einer chirurgischen Resektion eine Vorbehandlung (in der Regel mit Imatinib, je nach Mutationsanalyse) indiziert (Bümming et al. 2003). Nach deutlicher Regression der Tumoren sind die Voraussetzungen für eine R0-Resektion günstiger und das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs ist überschaubarer. Unklar ist derzeit, inwieweit und wie lange eine erfolgreiche präoperative Imatinib-Therapie nach kompletter Tumorresektion (R0-Resektion) postoperativ fortzuführen ist. Nach inkompletter Tumorresektion und Ansprechen des Tumors auf Imatinib sollte die Behandlung bis zur Tumorprogression weiter fortgeführt werden. Nach bisherigen Studienberichten der EORTC und Skandinavischen Sarkomgruppe (SSG) ist bei GIST-Patienten nach kompletter Tumorresektion bei einem intermediären bzw. hohen Rezidivrisiko eine adjuvante Therapie mit Imatinib über 12 Monate empfehlenswert (Demetri et al. 2007, DeMatteo et al. 2009). Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST sollten, soweit der Mutationstyp nicht dagegen spricht, mit 400 mg/d Imatinib bis zur Tumorprogression behandelt werden. Sobald die Erkrankung unter dieser ImatinibTherapie fortschreitet, sollte die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden (Verweij et al. 2004). Unabhängig von der zugrunde liegenden Exonmutation lässt sich so bei bis zu 30% der
105 Literatur
Patienten ein erneutes Ansprechen oder eine Stabilisierung der Tumorerkrankung erreichen. Als Zweitlinientherapie (ggf. auch bei initial nachgewiesener PDGFRA-Mutation oder Nicht-Exon-11-KIT-Mutation bzw. bei Mehrfachmutation) ist Sunitinib (50 mg/d) für 28 Tage, 14 Tage Pause, einsetzbar (Casali et al. 2008). > Zu unterscheiden ist eine partielle von einer multifokalen Resistenz gegenüber Tyrosinkinaseinhibitoren (z. B. Imatinib): 5 Bei der partiellen Resistenz ist nur bei einzelnen Läsionen eine Größenzunahme festzustellen, während die Mehrheit der Metastasen/ Tumoren stabil oder regredient sind. 5 Unter multifokaler Resistenz versteht man das generelle Fehlen einer therapeutischen Beeinflussbarkeit.
Dieser Befund lässt sich durch CT- oder PET-CT-Untersuchungen weiter untermauern. In diesem Fall ist vor allem bei Lebermetastasen zwischen den Möglichkeiten einer chirurgischen Resektion der progredienten Herde, einer Radiofrequenzablation oder der Aufnahme des Patienten in ein Studienprotokoll mit neuen Substanzen zu entscheiden. Eine Behandlung mit klassischen zytostatischen Substanzen oder eine Bestrahlung hat aufgrund der unbefriedigenden Ansprechraten keinen Stellenwert. In Einzelfällen kann gegebenenfalls auch bei unbeeinflussbar progredienten Lebermetastasen eine Chemoembolisation erwogen werden. ! Cave! Das Absetzen der effektiven Tyrosinkinaseinhibition bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren sollte bei vertretbarer Verträglichkeit nach Möglichkeit unterbleiben, da hier ein hohes Progressions- bzw. Rezidivrisiko droht.
Bei gegebener Operationsindikation sollten Tyrosinkinaseinhibitoren, die VEGFR inhibieren, präoperativ (ca. 2– 3 Tage) abgesetzt und postoperativ möglichst frühzeitig (5. Tag postoperativ) wieder angesetzt werden. Für Imatinib selbst sind keine Stops (außer Op-Tag) notwendig.
9.5
Abdominale Nicht-GIST-Sarkome
> Im Gegensatz zu den gastrointestinalen Stromatumoren sind andere abdominale Sarkome wesentlich seltener und teilweise sogar kasuistisch.
Darunter sind primäre Sarkome der Leber am häufigsten anzutreffen. Am bekanntesten sind dabei die primären Angiosarkome, die sich zum Teil ätiologisch auf definierte externe Einflüsse (z. B. Thorotrast, Arsen, PVC) zurück-
führen lassen. Sarkome der Leber haben eine äußerst schlechte Prognose, treten häufig multilokulär und multilobär auf, sodass die erfolgversprechendste Therapieoption – die chirurgische Resektion – nicht mehr infrage kommt. Palliativ sind Chemoembolisation und Radiofrequenzablation und gegebenenfalls auch eine intraarteriellhepatische Chemoinfusion (z. B. mit Doxorubicin) möglich. Eine chirurgische Resektion ist (abgesehen von einer Notfallsituation, wie z. B. Blutung) nur sinnvoll, wenn eine komplette Resektion mit tumorfreien Rändern erreicht werden kann. Hierdurch sind in Einzelfällen Überlebenszeiten von bis zu 5 Jahren möglich. Die Leber kann vor allem bei viszeralen und retroperitonealen Sarkomen Sitz von Metastasen sein (7 Kap. 13). Eine weitere häufige Lokalisation intraabdominaler Sarkome ist der Uterus. Sarkome machen bis zu 6% der malignen Gebärmuttertumoren aus. Im Vordergrund stehen vor allem die Leiomyosarkome. Therapeutisch steht, soweit Tumorgröße und -infiltration es zulassen, die radikale Hysterektomie im Vordergrund. Nicht selten sind Uterussarkome Ausgangspunkt einer abdominalen Sarkomatose. Wie bei allen anderen diffus metastasierten Sarkomen ist die systemische Chemotherapie (7 Kap. 18) palliative Standardtherapie der Wahl. Inwieweit alternativ eine aggressive Zytoreduktion mit anschließender hyperthermer intraperitonealer Chemoperfusion (HIPEC) eine effektive und nachhaltige Behandlungskonzeption ist, wird derzeit in Studien an größeren Zentren geprüft.
Literatur Bümming P, Andersson J, Meis-Kindblom JM, Klingenstierna H, Engström K, Stierner U, Wängberg B, Jansson S, Ahlman H, Kindblom LG, Nilsson B (2003) Neoadjuvant, adjuvant and palliative treatment of gastrointestinal stromal tumours (GIST) with imatinib: a centre-based study of 17 patients. Br J Cancer. 89(3):460–464 Casali PG, Jost L, Reichardt P, Schlemmer M, Blay JY; ESMO Guidelines Working Group (2008) Gastrointestinal stromal tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol 19(Suppl2):ii35–38 Clary BM, DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Brennan MF (2001) Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Surg Oncol 8(4):290–299 Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC (2004) Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 22(18):3813–3825 DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, Maki RG, Pisters PW, Demetri GD, Blackstein ME, Blanke CD, von Mehren M, Brennan MF, Patel S, McCarter MD, Polikoff JA, Tan BR, Owzar K; American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) (2009) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 373(9669):1097–1104 DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF (2000) Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence
9
106
9
Kapitel 9 · Gastrointestinale Stromatumoren und andere abdominale Sarkome
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10
Retroperitoneale Weichgewebetumoren P. M. Schlag und J. T. Hartmann
10.1 Klinische und morphologische Besonderheiten 10.2 Diagnostik
– 109
10.3 Chirurgische Therapie des Primärtumors 10.4 Chirurgische Therapie bei Lokalrezidiv 10.5 Medikamentöse Therapie 10.6 Perioperative Bestrahlung Literatur
– 108
– 109 – 110
– 110 – 111
– 111
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_10, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
108
Kapitel 10 · Retroperitoneale Weichgewebetumoren
> Unter den retroperitonealen Tumoren stellen Weichgewebesarkome die wichtigste Gruppe.
Die Gruppe der retroperitonealen Weichgewebesarkome unterteilt sich in mehr als 30 histomorphologische Untergruppen (Fletcher et al. 2002). Wie bei Weichgewebetumoren anderer Lokalisation sind histologischer Subtyp und Malignitätsgrad (Grading) sowohl prognostisch als auch für die Indikationsstellung zur multimodalen Behandlung wichtig. > Bei vergleichbarem Malignitätsgrad, histologischem Subtypen und Stadium haben Weichgewebesarkome des Retroperitoneums allgemein eine schlechtere Prognose als im Bereich der Extremitäten (Weiss u. Rao 1992).
10.1
10
Klinische und morphologische Besonderheiten
> Liposarkome sind neben Leiomyosarkomen und Fibrosarkomen sowie peripheren malignen Nervenscheidentumoren die häufigsten retroperitonealen Weichgewebesarkome.
Beim Liposarkom sind zu unterscheiden (7 Abschn. 2.2): 4 Gut differenziertes Liposarkom (»well differentiated liposarcoma«, WDLS) 4 Dedifferenziertes Liposarkom (DDLS) 4 Myxoides/rundzelliges Liposarkom (MLS) 4 Pleomorphes Liposarkom (PLS) Die im Retroperitoneum am häufigsten anzutreffenden Liposarkome sind das gut differenzierte und das dedifferenzierte Liposarkom: 4 Das gut differenzierte Liposarkom betrifft vor allem die Altersgruppe der 40- bis 60-jährigen und ist oft wegen des hohen Anteils an normalem Fettgewebe und weniger Lipoblasten schwer von einem atypischen Lipom zu unterscheiden. WDLS metastasieren praktisch nicht und sind nur sehr langsam progressiv. Etwa ein Viertel dedifferenzieren jedoch in Anteilen über die Jahre hinweg. 4 Das dedifferenzierte Liposarkom wächst schneller und besitzt dann die Kapazität der Metastasierung. Da Mischformen differenzierter und dedifferenzierter Anteile in einem Liposarkom somit nicht selten sind, dies aber präoperativ meist nicht eindeutig zu klären, ist dies für die chirurgische Therapieplanung zu berücksichtigen (Lahat et al. 2008).
. Abb. 10.1a, b Kaplan-Meier-Überlebenskurven in Abhängigkeit histologischer Subtypen (a); zusammengeführte Kaplan-MeierÜberlebenskurven von prognostisch günstigen und ungünstigen histologischen Subgruppen (b) (aus Perez et al. 2007: Retroperitoneal and truncal sarcomas. Ann Surg Oncol 14:1114–1122)
Das Leiomyosarkom ist der zweithäufigste Tumor des Retroperitoneums. Es besitzt eine hohe Neigung zur Metastasierung. Selbst bei Tumoren mit geringer Proliferation (mitotischer Index) ist mit Fernmetastasen zu rechnen, sodass eine entsprechende (präoperative) Abklärung zwingend ist. Die Prognose von Patienten mit retroperitonealem Leiomyosarkom ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate < 20 % sehr schlecht. Dies ergibt sich auch aus den anatomischen Besonderheiten, da ein Großteil der Leiomyosarkome ihren Ausgang von den großen retroperitonealen Gefäßen (z. B. V. cava) nimmt (Sokolich et al. 2008). Seltener retroperitoneal anzutreffen sind alveoläre Rhabdomyosarkome und andere dedifferenzierte Sarkome, die früher nicht weiter klassifiziert und begrifflich als maligne fibröse Histiozytome zusammengefasst wur-
109 10.3 · Chirurgische Therapie des Primärtumors
den. Auch diese Entitäten haben eine meist ungünstige Prognose (. Abb. 10.1). Differenzialdiagnostisch sind auch gastrointestinale Stromatumoren (GIST; 7 Kap. 9) in Betracht zu ziehen, da bei fortgeschrittenem Tumorwachstum oft eine klare Trennung zwischen abdominalem und retroperitonealem Ursprung schwierig ist. Die für den Gastrointestinaltrakt typischen GIST wurden früher häufig als Leiomyosarkome fehldiagnostiziert. Auch die desmoplastischen klein- und rundzelligen Tumoren (DSRCT) vor allem jüngerer Erwachsener sind primär abdominal lokalisiert.
10.2
Diagnostik
Retroperitoneale Weichgewebesarkome werden häufig zufällig diagnostiziert im Rahmen einer abdominalen Sonografie oder CT/MRT, meist zur Abklärung einer anderen Erkrankung oder unklarer abdominaler bzw. retroperitonealer Beschwerden (Rückenschmerz). Hierbei kann es sich in der Regel nur um eine Verdachtsdiagnose handeln, die einer weiteren histomorphologischen Bestätigung bedarf. > Eine aussagekräftige und damit therapiebestimmende Biopsie ist bei retroperitonealen Tumoren noch schwieriger als bei Weichgewebesarkomen anderer Lokalisation (z. B. Extremitäten, KopfHals-Bereich).
Bei Feinnadel-, Stanz- und sogar offenen Biopsien hat der Untersucher auf Grund von Tumorlage und -größe immer mit der Schwierigkeit zu kämpfen, aussagekräftiges Material zu gewinnen, das ein verlässliches Typing und Grading ermöglicht (Schlag et al. 1997). Da Prognose und Therapie stark von Malignitätsgrad bzw. Dedifferenzierung des jeweiligen Tumors abhängen, ist diesem Umstand Rechnung zu tragen. Inwieweit PET-Untersuchungen zur Optimierung der bioptischen Aussage auf Grund einer Markierung besonders stoffwechselaktiver Tumorareale beitragen, ist zukünftig weiter zu klären.
10.3
Chirurgische Therapie des Primärtumors
Auch in einem multimodalen Behandlungskonzept bleiben die Radikalität und Qualität des chirurgischen Eingriffs entscheidende Faktoren einer nachhaltigen lokalen Tumorkontrolle (Gerrand et al. 2001, Gronchi et al. 2005).
Besonderheiten retroperitonealer Weichgewebesarkome: 4 Eine Standardisierung der chirurgischen Technik wie bei den Tumoren im Extremitätenbereich ist nicht möglich. 4 Entscheidend für die lokale Therapiekontrolle und (wahrscheinlich) auch für das Gesamtüberleben der Patienten sind (Anaya et al. 2008): – R0-Resektion (histologische Tumorfreiheit des Resektionsrandes) – Sicherheitsabstand wenigstens 1 cm – Keine Tumorruptur während der Präparation 4 Die anatomischen Besonderheiten des Retroperitoneums erschweren es häufig, größere Sicherheitsabstände einzuhalten oder kompartimental definierte Resektionen durchzuführen. 4 Somit bleibt eine Vielzahl von Resektionen lokalisationsbedingt (z. B. Wirbelsäule, große Gefäße, Nerven etc.) marginal.
Marginale Exzision Kleinere Tumoren oder Tumoren mit
homogener Struktur und vor allem mit geringer oder fehlender Aktivität bei der funktionalen Bildgebung sind am ehesten Kandidaten für eine primäre Resektion mit allseitigem Sicherheitsabstand von wenigstens 1 cm. (Eine marginale Exzision ist in dieser Situation gleichzusetzen mit einer totalen Biopsie.) Multiviszerale (kompartimentale) Resektion Zur Rezidivvermeidung werden weiträumige multiviszerale (soweit möglich kompartimentale) Resektionen propagiert und durchgeführt (Bonvalot et al. 2009). Es gibt bisher allerdings keinen klaren Beweis der Überlegenheit des Konzepts, angrenzende Strukturen/Organe mitzuresezieren, wenn diese nicht auf Grund bildgebender Diagnostik infiltriert erscheinen. Eine solche Beweisführung ist auf Grund der enormen histomorphologischen und lokalisationsbezogenen Heterogenität retroperitoneal lokalisierter Sarkome allerdings äußerst schwierig. Manche viszeralen Strukturen, wie z. B. die Niere und Anteile des Kolons und der Milz, lassen sich relativ leicht und ohne größere Morbidität entfernen. Daraus resultiert eine günstige Risiko-Nutzen-Relation. Allerdings kann bereits eine zusätzliche Pankreaslinksresektion die perioperative Morbidität steigern und zur lebenslangen Insulinpflichtigkeit des Patienten führen. Ebenfalls bei Resektion anderer retroperitonealer Strukturen, wie z. B. des Duodenums, des Pankreaskopfes oder von Anteilen der Aorta bzw. der V. cava, erhöht sich die postoperative Morbidität und Mortalität nennenswert.
10
110
Kapitel 10 · Retroperitoneale Weichgewebetumoren
Reduziert radikales Vorgehen Vor allem im US-amerikanischen Schrifttum wird eine limitierte marginale Resektion beschrieben, d.h. eine Resektion mit gezielt geplantem positivem Resektionsrand im Bereich einer kritischen anatomischen Struktur, bei ansonsten sicher tumorfreien Resektionsrändern (Shibata et al. 2001). Das kritische Areal wird intraoperativ exakt markiert und lässt sich postoperativ gezielt nachbestrahlen. Alternativ kommt auch eine intraoperative Strahlentherapie (IORT) oder die Platzierung von Afterloading-Schläuchen für eine postoperative Brachytherapie infrage (Gieschen et al. 2001). Ein solches Vorgehen sollte nicht operativer Standard sein, aber abgewogen werden bezüglich des individuellen Operationsrisikos des Patienten, der Malignität des Tumor, der zu erwartenden postoperativen Morbidität und der verfügbaren additiven lokaltherapeutischen Möglichkeiten.
10
> 5 Komplexität und Heterogenität retroperitonealer Sarkome erfordern besondere chirurgischonkologische Expertise: Betroffene Patienten sind deshalb in ein spezialisiertes Zentrum zu überweisen oder zumindest in engster Abstimmung mit diesem zu behandeln (Raut et al. 2006). 5 Gerade bei retroperitonealen High-Grade-Sarkomen muss das Konzept einer neoadjuvanten Systemtherapie in den Vordergrund rücken.
Funktionale Bildgebung und umfassendere molekulare Analysen werden es zukünftig vermehrt möglich machen, jene Patienten zu selektionieren, die eher von einer Vortherapie bzw. einer primären Resektion profitieren (Pisters et al. 2002).
10.4
Chirurgische Therapie bei Lokalrezidiv
Die Rückfallrate bei retroperitonealen Sarkomen nach alleiniger chirurgischer Therapie ist meist höher als bei Sarkomen anderer Lokalisationen. Dies gilt selbst für prognostisch günstige Subentitäten bzw. hochdifferenzierte Tumoren (van Dalen et al. 2007). Da die Tumoren mit Auftreten eines Rezidivs häufig dedifferenzieren sowie metastasieren, wird die Prognose der Patienten zusätzlich negativ beeinflusst (Heslin et al. 1997, Ballo et al. 2007). Auch bei lokal rezidivierten retroperitonealen Sarkomen spielen chirurgische Maßnahmen somit eine Rolle, solange noch keine Fernmetastasierung vorliegt. Dies ist in der Regel nur bei gut differenzierten Liposarkomrezidiven der Fall. Hier ist, falls technisch machbar, erneut eine makroskopisch komplette Resektion anzustreben. Die re-
alistische Möglichkeit, diese zu erreichen, ist gegenüber der Morbidität des Eingriffs bei den meist asymptomatischen Patienten sorgfältig abzuwägen. Allerdings ist selbst nach histologisch attestierter R0-Resektion das Risiko eines erneuten lokalen Tumorrückfalls relativ hoch. > 5 Auch makroskopisch inkomplette Resektionen können bei symptomatischen Patienten die Beschwerdesymptomatik (gastrointestinale Obstruktion, Schmerzen) deutlich lindern, insbesondere bei langsam wachsenden Tumorrezidiven. 5 Imperative, standardisierte Vorgaben bezüglich der chirurgischen Indikationsstellung können auch bei Lokalrezidiven retroperitonealer Tumoren nicht gemacht werden.
Zur chirurgischen/therapeutischen Entscheidungsfindung kann unter Umständen die Kenntnis der Wachstumsrate des Lokalrezidivs hilfreich sein. Vor allem Patienten mit langsamem Rezidivwachstum (< 1 cm/Monat) profitieren nach einer neueren Studie prognostisch stark von einer Resektion (Park et al. 2009). Wenn sich diese Ergebnisse weiter reproduzieren lassen, ergäbe sich eine wichtige Hilfestellung für die praktische chirurgische Vorgehensweise.
10.5
Medikamentöse Therapie
Über die in 7 Kap. 17 und 7 Kap. 18 getroffenen generellen Aussagen zur medikamentösen Therapie hinaus gibt es für Patienten mit retroperitonealen Sarkomen keine obligate adjuvante oder neoadjuvante Therapieempfehlung. Ein Vorteil eines solchen Behandlungskonzepts für das Überleben von Patienten mit retroperitonealen Tumoren ist umstritten (Pervaiz et al. 2008). Auf Grund der großen anatomischen und morphologischen Heterogenität retroperitonealer Sarkome gibt es hierzu bisher keine größeren prospektiven Studien, die gezielt nur retroperitoneale Sarkome einschlossen (Porter et al. 2006). Bisherige Resultate einer absoluten Verbesserung im 5-Jahres-Überleben um 7% lassen sich somit nicht ohne Weiteres auf retroperitoneale Tumoren spezifizieren. Anders zu betrachten sind »retroperitoneale« GIST: Für sie gelten uneingeschränkt die in 7 Abschn. 9.4 aufgezeigten medikamentösen Behandlungsalgorithmen einer zielgerichteten Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibition. Möglicherweise werden sich zukünftig auch neue perioperative medikamentöse Therapieansätze ergeben durch MDM2- und CDK4-Antagonisten beim gut differenzierten bzw. dedifferenzierten Liposarkom (WDLS bzw. DDLS) sowie durch Trabectedin beim myxoiden/rundzelligen Liposarkom (MLS) (Thomas et al. 2009).
111 Literatur
10.6
Perioperative Bestrahlung
Indikation und Möglichkeiten einer postoperativen Bestrahlung retroperitonealer Sarkome ist meist auf Grund des ohnehin schwer zu definierenden Zielvolumens sowie der anatomischen Lage zu Ureter, Rückenmark, Nerven, Dünndarm und gegebenenfalls Leber eingeschränkt (Musat et al. 2004). Eine verbesserte lokale Tumorkontrolle durch postoperative Bestrahlung wird häufig mit einer hohen Kurzund Langzeittoxizität erkauft, ohne dass sich die Gesamtüberlebensrate nachhaltig verbessert. Dies gilt nach bisheriger Erfahrung auch für eine intraoperative Strahlentherapie (IORT) mit postoperativer Dosisaufsättigung (Bossi et al. 2007, Pawlik et al. 2007). > Für die präoperative Vorbestrahlung sind auf Grund eines besser definierbaren Zielvolumens und der meist tumorbedingten Vordrängung des Dünndarms aus dem Bestrahlungsfeld die Voraussetzungen günstiger: 5 So sind die in verschiedenen retro- und prospektiven Studien zur präoperativen Bestrahlung retroperitonealer Sarkome berichteten Toxizitäten relativ gering und werden auch in Kombination mit einer IORT nicht gesteigert (Jones et al. 2002, Pawlik et al. 2006). 5 Durch moderne Bestrahlungstechniken (»intensity modulated radiotherapy«, IMRT; »image-guided radiation therapy«, IGRT, bzw. Tomotherapie) lässt sich das Nebenwirkungsspektrum noch weiter reduzieren.
Die bis dato berichteten Langzeitergebnisse nach präoperativer Bestrahlung großer retroperitonealer Sarkome sind günstiger als nach ausschließlicher chirurgischer Behandlung (Jones et al. 2002, Pawlik et al. 2006). Da prospektive randomisierte Studien noch fehlen, ist nicht auszuschließen, dass den bisher meist günstigeren Behandlungsresultaten eine positive Patientenselektion oder andere Einflussfaktoren zugrunde liegen.
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10
112
Kapitel 10 · Retroperitoneale Weichgewebetumoren
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10
11
Weichgewebetumoren des Thorax und der Thoraxwand E. Stoelben, C. Ludwig, A. Goßmann, P. Amini und C. Schlensak
11.1
Einleitung
11.2
Weichgewebetumoren der Thoraxwand
11.2.1 11.2.2
Symptomatik und Diagnostik – 114 Chirurgische Therapie – 114
11.3
Weichgewebetumoren der Lunge, des Mediastinums, der Pleura und des Zwerchfells – 117
11.3.1 11.3.2
Symptomatik und Diagnostik – 117 Chirurgische Therapie – 118
11.4
Primäre maligne Weichgewebetumoren des Herzens und der großen Gefäße – 118
11.4.1 11.4.2 11.4.3 11.4.4 11.4.5 11.4.6
Epidemiologie, Klinik und Histologie Diagnostik – 119 Radiotherapie – 119 Chirurgische Behandlung – 119 Prognose – 120 Schlussfolgerung – 120
Literatur
– 114 – 114
– 118
– 121
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_11, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
114
Kapitel 11 · Weichgewebetumoren des Thorax und der Thoraxwand
11.1
Einleitung
Die thorakalen Sarkome machen 6–7% aller Sarkome aus (Walsh et al. 2001). Sie sind gemessen an der Zahl der thorakalen Karzinome selten und erfordern daher eine hohe Aufmerksamkeit des onkologischen Thoraxchirurgen, um eine adäquate Diagnostik und radikale Therapie zu gewährleisten. ! Cave! 5 Insbesondere bei unter 60-Jährigen, Nierauchern und bei ungewöhnlicher radiologischer Präsentation (glatte Begrenzung, inhomogene Dichte, ungewöhnliche Tumorausbreitung) ist die Möglichkeit eines Sarkoms zu bedenken. 5 Nach thorakaler Radiotherapie (Morbus Hodgkin, Mammakarzinom; Kirova et al. 2005, Menu-Branthomme et al. 2004) und bei Neurofibromatose ist das Risiko für thorakale Sarkome erhöht.
11
Für die Darstellung der Therapie thorakaler Sarkome werden die Tumoren nach Lokalisation in drei Gruppen eingeteilt: 4 Sarkome der Brustwand (7 Abschn. 11.2) 4 Intrathorakale Sarkome mit Beteiligung von Lunge, Mediastinum, Pleura und Zwerchfell (7 Abschn. 11.3) 4 Sarkome des Herzens und der großen Gefäße (7 Abschn. 11.4) Die Diagnostik sowie der therapeutische Zugang sind jeweils der besonderen Situation anzupassen. Die Mesotheliome der Pleura gehören zwar zu den malignen mesenchymalen Tumoren des Thorax. Als eigenständige Erkrankung mit einer umfassenden Diagnostik und multimodalen Therapie werden sie hier aber nicht dargestellt.
11.2
11.2.1
Weichgewebetumoren der Thoraxwand Symptomatik und Diagnostik
Die Patienten klagen in erster Linie über thorakale Schmerzen durch Infiltration der Interkostalnerven. Erst an zweiter Stelle steht eine tast- oder sichtbare Raumforderung. Klinisch schwer zu erfassen sind die Tumoren der oberen Thoraxapertur, da der Schultergürtel diese Tumoren verdeckt. Bei einem Teil der Fälle liegen bewegungsabhängige Schmerzen bzw. eine Bewegungseinschränkung der Schulter vor. Dies führt zu einer langen Latenz (im Mittel 241 Tage) zwischen den ersten Beschwerden des Patienten und der endgültigen Diagnose (Walsh et al. 2001).
! Cave! Thorakale Schmerzen oder Bewegungseinschränkung der Schulter können auf einen Brustwandtumor hinweisen. Bei länger als 4 Wochen persistierenden Schmerzen und nach Ausschluss der üblichen Differenzialdiagnosen ist ein Thorax-CT indiziert.
Das Thorax-CT mit Kontrastmittel und dreidimensionaler Rekonstruktion erlaubt eine gute anatomische Darstellung der Brustwand und der Ausdehnung des Tumors. Für Tumoren der oberen Thoraxapertur mit Beteiligung der subklavikulären und axillären Nerven und Gefäße kann ein MRT weitere Informationen für die Planung der Resektion erbringen. Die Tumoren entwickeln sich aus dem Weichgewebe der Brustwand. Histologisch entsprechen sie dem Verteilungsmuster der Sarkome der Extremitäten. Differenzialdiagnostisch sind folgende Tumoren zu berücksichtigen (Warzelhan et al. 2001): 4 Peripheres Bronchialkarzinom 4 Weichgewebesarkom 4 Sarkom der Knochen 4 Metastase eines anderweitigen Tumors 4 Lokoregionäres Mammakarzinomrezidiv Eine histologische Sicherung ist anzustreben, wenn ein multimodales Konzept geplant wird. Dies gilt für Bronchialkarzinome, Metastasen und Mammakarzinome. Bei isolierten, gut resektablen Tumoren ist in fast allen Fällen die primäre, vollständige Resektion indiziert. Eine Ultraschalloder CT-gestützte Stanzbiopsie liefert in der Regel eine weiterführende Histologie. ! Cave! Eine offene oder Exzisionsbiopsie sollte nur durch erfahrene Chirurgen erfolgen, um eine Kontamination der Brustwand oder des Pleuraraumes zu vermeiden.
Der häufigste Tumor der Rippen ist das Chondrosarkom; es lässt sich in der Regel durch Verkalkungen und seine parasternale Lage gut identifizieren. Die Therapie stimmt mit der bei Weichteilsarkomen überein.
11.2.2
Chirurgische Therapie
Resektionsplanung > Ziel der Operation ist die vollständige Resektion des Tumors in einer Operation. Durch die enge Beziehung von Haut, Muskulatur und Knochen (Rippen und Sternum) ist häufig eine Vollwandresektion notwendig.
115 11.2 · Weichgewebetumoren der Thoraxwand
Diese schränkt durch eine Schrumpfung des Thorax nach Resektion sowie durch eine eventuell auftretende Instabilität der Brustwand die Lungenfunktion ein. Folge ist eine restriktive Ventilationsstörung, die sich aber bei fehlender Vorerkrankung der Lunge gut kompensieren lässt. Daher ist vor der Operation eine Ganzkörperplethysmografie durchzuführen und das Ergebnis bei der Indikation zu berücksichtigen. Bei der Vollwandresektion muss der Bereich der Haut und Unterhaut, der dem Tumor anliegt oder nach Biopsie kontaminiert wurde, mit exzidiert werden. Es gibt keine nachvollziehbaren Vorgaben für den Abstand zwischen Tumor und Resektionsrand. Durch Palpation wird die Ausdehnung des Tumors in der Regel unterschätzt. Die Resektionsgrenzen werden deshalb anhand des CT-Thorax anatomisch festgelegt (. Abb. 11.1): 4 In kraniokaudaler Ausdehnung dienen hierzu die Rippen; mindestens eine Rippe wird über den Tumorrand hinaus reseziert. 4 In dorsoventraler Ausdehnung orientiert man sich an den sagittalen Linien wie parasternaler oder vorderer und hinterer Axillarlinie.
a
Es wird empfohlen, niedrig maligne Tumoren mit einem Minimalabstand > 2 cm und hochmaligne Tumoren mit > 4 cm Abstand zu resezieren. Dieser Regel sind aber anatomische Grenzen gesetzt. Der entstehende ausgedehnte Vollwanddefekt der Brustwand muss je nach Defektgröße mit Kunststoff und/ oder Muskulatur und Haut gedeckt werden. Praxistipp
Es ist sinnvoll, bereits im Stadium der Planung mit einer Abteilung für plastische Chirurgie eng zu kooperieren. Dies erlaubt, die Resektionsgrenzen zu erweitern im Sinne der radikalen Resektion, ohne dass der resezierende Thoraxchirurg vom Problem der plastischen Deckung belastet wird.
Resektion und Rekonstruktion Die Resektion beginnt mit der Umschneidung der Haut und Unterhaut im Bereich der Biopsie bzw. der Infiltration. Die Inzision wird senkrecht in die Tiefe vorangetrieben mit Durchtrennung der Muskulatur sowie der Rippen. Es entsteht ein zirkuläres bis quadratisches Vollwandresektat (. Abb. 11.2a). Für die Rekonstruktion werden Kunststoffnetze auf den knöchernen Thorax aufgenäht. Verschiedene Netze sind verfügbar. Nichtresorbierbares, monofilamentes Material wie Polypropylen, das mit gleichwertigem Faden eingenäht wird, ist besonders geeignet (. Abb. 11.2b).
b . Abb. 11.1a, b Sarkom der Brustwand parasternal rechts. Brustwandresektion mit Rippen, Sternum und Perikard. Resektionsgrenzen in horizontaler (a) und vertikaler Ebene (b)
Hierfür sprechen die gute Gewebeinkorporation, die Sekretdrainage über die vor dem Verschluss eingelegte Thoraxdrainage sowie die Infektionstauglichkeit. Letzere spielt insofern eine Rolle, da nach einer Brustwandresektion in Kombination mit einer Lungenresektion eine Parenchymfistel von mehr als 7 Tagen Dauer auftreten kann. Diese begünstigt eine Infektion des Pleuraraumes und damit des Kunststoffnetzes. Es folgt die Deckung des Weichgewebedefekts mit Muskulatur und Haut je nach Lage und Ausdehnung des Defekts. Bei Resektionen unter dem Schultergürtel oder Resektionsflächen mit einem Durchmesser < 5 cm lässt sich der Defekt in der Regel mit Gewebe aus der Umgebung verschließen. In 50–80% der Fälle ist ein gestielter Muskeloder Hautmuskellappen notwendig (. Abb. 11.2c).
11
116
Kapitel 11 · Weichgewebetumoren des Thorax und der Thoraxwand
a
11 b
. Abb. 11.3 Zugang zur I.–III. Rippe von ventral mit Resektion des Schlüsselbeins
Die wichtigsten Muskel- bzw. Hautmuskellappen (7 Abschn. 8.2.5 u. 8.2.6) sind (Arnold u. Pairolero 1996, Skoracki u. Chang 2006, Weyant et al. 2006, Wouters et al. 2008): 4 M. pectoralis, gestielt parasternal oder infraklavikulär: Ventrale Brustwand, kranialer Anteil 4 M. latissimus dorsi, gestielt axillär: Ventrale und laterale Brustwand, kranialer bis kaudaler Anteil 4 M. rectus abdominis, gestielt A. epigastrica superior: Ventrale Brustwand 4 Die Verwendung von rigiden Materialien wie Metallstäben oder Methylmethacrylat wird regelmäßig beschrieben. Die verwendeten Materialien sollen bei ausdehnten Resektionen die Brustwand zusätzlich stabilisieren und die paradoxe Atmung reduzieren. Angeblich steigert dies die postoperative Lungenfunktion und senkt die Komplikationsrate (Weyant et al. 2006). Dieser Effekt ist jedoch nicht belegt. ! Cave! 5 Alle rigiden Materialien neigen durch die ständige Atembewegung zu Ermüdungsbrüchen und Wanderung der Fragmente.
Besonders schwierig kann der Zugang zu Tumoren auf dem Niveau der Rippen I–III sein: Von ventral behindert
c . Abb. 11.2a–c Desmoid retromamillär rechts, vor und nach Vollwandexzision (a); Deckung mit Polypropylennetz (b) und mit M. latissimus dorsi (c)
das Schlüsselbein den Zugang, von dorsal das Schulterblatt mit dem M. trapezius und den Mm. rhomboidei. Von ventral gelingt eine gute Exposition durch eine Türflügelinzision mit Resektion des Schlüsselbeins (. Abb. 11.3). Für den dorsalen Zugang eignet sich die posterolaterale Thorakotomie nach Paulson: Nach Durchtrennung der Muskulatur zwischen Schulterblatt und Wirbelsäule kann das Schulterblatt nach lateral von der Brustwand abhoben und die dorsale Brustwand bis zur 1. Rippe dargestellt werden (. Abb. 11.4). Die teilweise oder vollständige Resektion des Brustbeins ist in . Abb. 11.2a exemplarisch dargestellt. Zur De-
117 11.3 · Weichgewebetumoren der Lunge, des Mediastinums, der Pleura und des Zwerchfells
. Abb. 11.4 Zugang nach Paulson von dorsal, das Schulterblatt angehoben mit Blick auf die obere Thoraxapertur
ckung eignet sich der M. pectoralis beidseits, der jeweils parasternal, infraklavikulär und am Humeruskopf abgesetzt und in der Medianlinie adaptiert wird. Die Versorgung erfolgt über das thorakoakromiale Gefäß-NervenBündel.
11.3
Weichgewebetumoren der Lunge, des Mediastinums, der Pleura und des Zwerchfells
11.3.1
Symptomatik und Diagnostik
Patienten mit intrathorakalen Sarkomen weisen die gleichen Symptome auf wie Patienten mit malignen epithelialen Tumoren: Husten, Dyspnoe, Schmerzen, Leistungsund Appetitverlust. Die Diagnostik umfasst ein Thorax-CT mit Kontrastmittel (. Abb. 11.5a), eine Bronchoskopie sowie eine differenzierte Lungenfunktion. Zur Darstellung bestimmter Strukturen wie Zwerchfell/Leber oder Herzvorhof / zentraler Pulmonalarterie bedarf es spezieller Untersuchungen wie MRT oder Angiografie. ! Cave! Auch die radiologische Darstellung unterscheidet Sarkome nicht von Karzinomen.
Komplikationen und Prognose Die Letalität nach Eingriffen an der Brustwand ohne Lungenresektion ist mit 0–3% gering. Pulmonale Komplikationen mit Sekretverhalt, Pneumonien und Atempumpenversagen stellen die häufigsten Komplikationen (insgesamt 25%) dar. Sie werden gefolgt von Komplikationen im Bereich der Brustwandrekonstruktion in Form von Blutungen und Wundheilungsstörungen wie Nekrosen und Infektionen (Arnold u. Pairolero 1995, Weyant et al. 2006, Wouters et al. 2008). Eine vollständige (R0-)Resektion der Sarkome gelingt in 60–80%. In Fällen mit lokoregionären Rezidiven liegt die radikale Resektionsquote niedriger, obwohl das Ausmaß der Resektion zunimmt. Die Prognose wird im Wesentlichen von der Radikalität und der Histologie bestimmt. Nach nichtradikaler Resektion liegt die Rezidivrate bei 90%. Chondrosarkome der Rippen sind als häufigste Knochentumoren in der Regel niedrig maligne, rezidivieren nach radikaler Resektion selten und weisen damit eine gute Prognose auf. Niedrig maligne Sarkome und Desmoide neigen zu lokoregionären Rezidiven mit einem Gesamtüberleben > 80% nach 5 Jahren. Bei hochmalignen Sarkomen wird eine 5-Jahres-Überlebensrate von 30–50% berichtet. Lokoregionäre Rezidive lassen sich erfolgreich resezieren, auch wenn die Rezidivrate erhöht ist (Abbas et al. 2004, Walsh et al. 2001, Wouters et al 2008). Bezüglich des Einsatzes der Radio- und Chemotherapie verweisen wir auf die Buchsektionen IV und V, da eigenständige Daten für die thorakalen Weichteilsarkome nicht vorliegen.
a
b . Abb. 11.5a, b Sarkom der rechten Lunge: CT-Thorax (a); Operationspräparat (b)
11
118
Kapitel 11 · Weichgewebetumoren des Thorax und der Thoraxwand
Die Tumoren neigen zu ungehindertem Wachstum über die Organgrenzen hinaus. Gleichzeitig lässt sich selbst am Resektionspräparat nicht immer sicher nachvollziehen, von welchem Organ der Tumor ausging. Durch dieses Verhalten ist mit erweiterten Resektionen folgender anatomischer Strukturen zu rechnen: 4 Brustwand 4 Zwerchfell 4 Perikard 4 intraperikardiale Anteile der herznahen Gefäße > Eine histologische Sicherung ist bei größeren organüberschreitenden Tumoren anzustreben, da für das Lungenkarzinom neoadjuvante Konzepte etabliert sind. ! Cave! Bei der histopathologischen Begutachtung intrathorakaler Sarkomen sind sarkomatoide Karzinome aus der Gruppe der nichtkleinzelligen Lungenkarzinome sowie Lungenmetastasen anderweitiger Sarkome auszuschließen.
11
Intrathorakale Sarkome stellen gemessen an der Zahl der Bronchialkarzinome Einzelfälle dar (< 0,5%). Die publizierten Serien reichen weit zurück, sodass die beschriebene Diagnostik und histologische Zuordnung den aktuellen Möglichkeiten nicht mehr entspricht. Mit Hilfe moderner histologischer Methoden lassen sich bei den intrathorakalen Sarkomen gehäuft bestimmte Subtypen nachweisen (Litzky 2008): 4 Leiomyosarkom (LMS) 4 Synoviales Sarkom (SS) 4 Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) 4 Maligner solitärer fibröser Tumor (SFT) 4 Pulmonales endotheliales Hämangioperizytom 4 Primäres pulmonales Angiosarkom 4 Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (MIT)
11.3.2
Chirurgische Therapie
Resektion Die Tumoren werden analog zu den Bronchialkarzinomen reseziert. Anatomische Resektionen von Lunge, Brustwand, Perikard und Zwerchfell sowie bronchound angioplastische Eingriffe können notwendig sein. Komplikationen und Prognose Aufgrund des teilweise ausgedehnten Tumorwachstums ist mit einer erhöhten Rate explorativer Thorakotomien (ca. 10%) und nichtradikaler Resektionen (ca. 20%) zu rechnen. Die Komplikationsrate bei Patienten, die nicht geraucht haben bzw. lungengesund sind, ist bei einer Letalität von 0–1% niedrig. Nach Resektion, eventuell mit postoperativer Radio- und/
oder Chemotherapie, werden 5-Jahres-Überlebensraten von etwa 50% berichtet (Bacha et al. 1999, Janssen et al. 1994, Petrov et al. 2003). Solitäre fibröse Pleuratumoren Sie stellen eine Besonder-
heit dar: Sie entspringen dem subpleuralen Bindegewebe der Pleura visceralis und wachsen breitbasig oder gestielt auf der Oberfläche der Lunge. Durch immunhistologische Untersuchungen kann diese Tumorentität gut definiert werden. Es handelt sich meist um Zufallsbefunde. Bei größeren Tumoren fallen die Patienten durch einen pleuritischen Schmerz auf. Im CT findet sich ein pleuraständiger, homogener Tumor. 4 Gestielte Tumoren lassen sich videothorakoskopisch durch eine atypische Resektion problemlos entfernen. 4 Breitbasig wachsende Tumoren erfordern eine Thorakotomie und anatomische Resektion. Die Prognose wird bestimmt durch die Dignität und die Wachstumsform. Rezidive treten bei malignen sessile Tumoren in 60%, bei malignen gestielten Tumoren in 14%, bei benignen sessilen Tumoren in < 8% und bei benignen gestielten Tumoren in < 2% der Fälle auf (Perrot et al. 2002).
11.4
Primäre maligne Weichgewebetumoren des Herzens und der großen Gefäße
11.4.1
Epidemiologie, Klinik und Histologie
> Primäre maligne Neoplasien des Herzens und der großen intrathorakalen Gefäße sind sehr selten.
Drei Viertel aller Tumoren des Herzens und der großen Gefäße sind gutartig (Myxom, Rhabdomyom). Die bösartigen Tumoren sind zu 75% primäre Sarkome. Aber nur 1% aller Sarkome betreffen das Herz und die großen Gefäße (Mayer et al. 2007). Die Inzidenz der primären Sarkome liegt bei 0,0017–0,0028% und verursacht in Nordamerika nur ca. eine von 5000 Herzoperationen (Reynen 1996). Primäre Sarkome gibt es in allen Altersgruppen mit einer Häufung zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Histologisch handelt es sich um (Butany et al. 2005): 4 Angiosarkome (37%) 4 Maligne fibröse Histiozytome (MFH; 11–24%) 4 Leiomyosarkome (8–9%) 4 Osteosarkome (3–9%) 4 Undifferenzierte Sarkome (24%) Die Sarkome des Herzen und der großen Gefäße werden aufgeteilt in Sarkome des rechten Herzens, Sarkome des
119 11.4 · Primäre maligne Weichgewebetumoren des Herzens und der großen Gefäße
linken Herzens und Sarkome der A. pulmonalis. Nur sehr selten ist die Aorta oder V. cava betroffen (Mayer et al. 2007). Die klinische Darstellung wird durch die Histologie, anatomische Lokalisation und Größe bestimmt. 4 Tumoren im rechten Herz sind häufig Angiosarkome mit infiltrativem Wachstumsmuster und hoher Metastasierungstendenz. Die hämodynamische Relevanz im rechten Herz ist deutlich geringer als im linken Herz oder in der A. pulmonalis. Deswegen wird in erster Linie chemotherapeutisch behandelt und der restliche Tumor anschließend reseziert (Kodali u. Seetharaman 2006). 4 Im linken Herz (hauptsächlich linker Vorhof) sind es meistens maligne fibröse Histiozytome mit langsamem Wachstumsmuster und später Metastasierungstendenz (Reardon et al. 1999). Tumoren im linken Herz präsentieren sich mit akutem Herzversagen durch die Behinderung des Blutstroms im linken Herz. Daher ist die Behandlung primär chirurgisch. 4 Ein Patient mit einem Sarkom der A. pulmonalis hat schwere Atemnot, Hustenreiz und manchmal Hämoptysen. Die Behandlung ist in allen Fällen die Resektion, wenn eine R0-Resektion möglich ist. Ansonsten kann bei extrakardialen Sarkomen die Strahlentherapie eine Alternative bieten (Reardon et al. 2006).
11.4.2
. Abb. 11.6 Intraoperativer Situs, Sarkom im rechten Vorhof
aber hilfreich sein, um Fernmetastasen zu finden (Putnam et al. 1991).
11.4.3
Radiotherapie
> Das Myokard ist sehr strahlensensibel, sodass eine wirksame Bestrahlung von Sarkomen des Herzens nicht möglich ist.
Eine effektive Strahlendosis von 60–75 Gy ist für den Herzmuskel zu toxisch: Schon nach 40 Gy tritt in 40% eine signifikante Perikarditis auf (Kodali u. Seetharaman 2006).
Diagnostik
Die Veränderungen im EKG oder im Röntgen-Thorax sind häufig (75%), aber unspezifisch. Die Etablierung der transthorakalen und transösophagealen Herzechografie hat die Diagnosestellung intrakardialer Tumoren ermöglicht. Die Darstellung der Herzklappen und die Beeinträchtigung der Funktion sind gut zu sehen. ! Cave! Häufig wird das maligne Sarkom erst während oder sogar nach der Operation diagnostiziert! > 5 Echografische Kriterien der Malignität: – Tumor im Vorhof ohne Kontakt zum Septum mit breiter Basis – Multiple Tumoren – Invasion in die pulmonalen Venen 5 Thorax-CT und Angio-MRT sind sehr wichtig für die anatomische Darstellung kardialer Tumoren und die Resektionsplanung.
Die Position der Positronenemissionstomografie (PET) in der Diagnostellung maligner Tumoren im Herz und in den großen Gefäßen ist zurzeit noch unklar, die Methode kann
11.4.4
Chirurgische Behandlung
Die Einführung der Herz-Lungen-Maschine 1953 durch J. Gibbon ermöglichte die chirurgische Resektion primärer Sarkome der Herzens und der großen Gefäße. C. L. Crafoord führte 1954 die erste Resektion eines gutartigen Herztumors durch.
Sarkome des rechten Herzens > Das Angiosarkom ist der häufigste maligne Tumor des rechten Herzens.
In 80% ist der rechte Vorhof durch einen voluminös infiltrativ wachsenden Tumor bis ins Perikard betroffen. Die Verteilung m : w ist 3 : 1. In der Regel liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung schon eine Metastasierung in die Lunge vor. Oft wird die Diagnose gestellt durch die thorakoskopisch resezierten Lungenmetastasen. Ansonsten wird transvenös eine histologische Gewebeprobe gewonnen. Ohne Resektion beträgt das 1-Jahres-Überleben trotz Chemotherapie < 10%. Sind keine Metastasen vorhanden,
11
120
Kapitel 11 · Weichgewebetumoren des Thorax und der Thoraxwand
wird zur Verkleinerung des Tumors eine neoadjuvante Chemotherapie (Adriamycin und Ifosfamide) empfohlen. Danach kann mit Hilfe der Herz-Lungen-Maschine eine komplette Resektion des rechten Vorhofs, wenn nötig mit der Trikuspidalklappe und bis zu 30% des rechten Ventrikels, erfolgen. Sollte eine Kanülierung für die HerzLungen-Maschine wegen des Tumors nicht möglich sein, kann man die Resektion unter tiefer Hypothermie (15– 16°C) und bei Herzstillstand durchführen. Die Rekonstruktion erfolgt mittels bovinem Perikard oder einer Polytetrafluorethylen-(PTFE-)Membran. Bei Infiltration der V. cava superior und inferior ist die Resektion und der Ersatz durch eine Gefäßprothese ebenfalls möglich. Wegen der Aggressivität der Sarkome wird eine adjuvante Chemotherapie (Blackmon et al. 2008) empfohlen.
> Nur mit einer R0-Resektion im Rahmen einer Multimodaltherapie sind Langzeitresultate zu erwarten. In 50% ist eine Pneumonektomie der betroffenen Seite notwendig.
Die Bestrahlung von Sarkomen der großen Gefäße ist nur möglich, wenn das Herz nicht im Bestrahlungsfeld liegt. Die alleinige Chemo- oder Radiotherapie ermöglicht ein Überleben von lediglich einigen Wochen. Auch ohne eindeutige Datenlage wird trotz radikaler Resektion wegen des hohen Lokalrezidiv- und Fernmetastasenrisikos eine adjuvante Chemotherapie in Abhängigkeit von Grading und Subtyp (z.B. Doxorubicin und Ifosfamide) empfohlen (Reardon et al. 2006). In der Literatur gibt es einzelne Berichte von Herztransplantationen mit Langzeitüberleben (11–33 Monate; Butany et al. 2005).
Sarkome des linken Herzens > Das maligne fibröse Histiozytom (MFH) ist das primäre Sarkom im linken Herz.
11
Das Wachstumsmuster ist weniger aggressiv und mit einer späteren Metastasierungstendenz verbunden. Klinisch präsentieren sich die Patienten mit einem schweren therapierefraktären linken Herzversagen. Die Diagnose wird echografisch gestellt. ! Cave! Häufig wird das maligne fibröse Histiozytom mit dem Myxom im linken Vorhof verwechselt. Dies und die Sorge, wichtige Strukturen zu beschädigen, führen oft zu inkompletten Resektionen mit hohem Rezidivrisiko (Rezidiventwicklung in 4–10 Monaten).
Reardon et al. (2006) entwickelten eine Technik der Exvivo-Resektion mit Rekonstruktion des Herzens und Reimplantation. Die komplette Explantation des Herzens ermöglicht eine bessere Visualisierung des ganzen Herzens aus jedem Winkel. Auch hier wird nach der Resektion und Rekonstruktion eine adjuvante Chemotherapie empfohlen. Das neoadjuvante Konzept ist wegen der hämodynamischen Situation bei Diagnosestellung hier nicht möglich.
Sarkome der A. pulmonalis Sarkome der A. pulmonalis sind extrem selten und meistens Angiosarkome. Die Patienten haben Husten, Atemnot, Hämoptysen und Thoraxschmerzen. Nicht selten werden diese Symptome mit einer Lungenembolie verwechselt. Sarkome der großen Gefäße sind in der Echografie nicht gut einsehbar, Thorax-CT und Angio-MRT sind Standard.
11.4.5
Prognose
Ohne Therapie beträgt die mittlere Überlebenszeit 9– 12 Monate. Eine radikale Resektion der Tumoren ist nur in < 50% möglich (Putnam et al. 1991). In 30% liegt bereits eine Metastasierung vor, trotzdem kann eine Resektion palliativ von Bedeutung sein (Sarjeant et al. 2003). Die perioperative Letalität liegt bei 8,3% (Putnam et al. 1991). 4 Nach radikaler Resektion (R0) mit einem multimodalen Konzept sind mittlere Überlebenszeiten von 17 bis zu 33 Monaten beschrieben worden. Geringe Patientenzahlen sind die Ursache für die unscharfe Angabe. 4 Nach einer R1-Resektion fällt das Überleben auf 6– 10 Monate (Putnam et al. 1991; Park et al. 2004; Mayer et al. 2007; Blackmon et al. 2008; Simpson et al. 2008; Bakaeen et al. 2009). Burke et al. (1992) verglichen das 1-Jahres-Überleben mit der Anzahl der Mitosen, adjuvanter Therapie, dem Grad der Tumornekrose und der Tumorlokalisation im Herz: Nur die ersten beiden Parameter erwiesen sich als für das Überleben signifikant.
11.4.6
Schlussfolgerung
Sarkome des Herzens und der großen Gefäße präsentieren sich klinisch häufig mit unspezifischer Symptomatik. Deshalb und aufgrund der Seltenheit dieser Tumoren erfolgt die Diagnosestellung in vielen Fällen verspätet. Patienten werden oft erst mit fortgeschrittenen Tumorstadien zur chirurgischen Intervention vorgestellt, was das Therapieergebnis stark negativ beeinflusst. Die aggressive chirurgische Intervention ist die einzige Therapie mit Langzeitüberleben.
121 Literatur
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11
12
Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich A. Dietz und B. Frerich
12.1
Einleitung
12.2
Lokalisation, Häufigkeit und Ätiologie
12.3
WHO-Klassifikation von Kopf-Hals-Tumoren unter besonderer Berücksichtigung der Weichgewebesarkome – 126
12.4
Klinik und Diagnostik
12.4.1 12.4.2
Klinik – 127 Diagnostik – 127
12.5
Chirurgische Besonderheiten im Kopf-Hals-Bereich
12.6
Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation
12.6.1 12.6.2 12.6.3 12.6.4 12.6.5 12.6.6 12.6.7 12.6.8 12.6.9
Larynx und Hypopharynx – 133 Trachea – 137 Halsweichgewebe und lokoregionäre Metastasen Speicheldrüsen – 138 Nase, Nasennebenhöhlen und Oberkiefer – 139 Orbita und Gesichtsschädel – 140 Mundhöhle und Oropharynx – 141 Schädelbasis – 143 Fernmetastasen – 144
12.7
Besondere Entitäten der Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich – 144
12.7.1 12.7.2 12.7.3 12.7.4 12.7.5
Chondrosarkom – 144 Ewing-Sarkom – 146 Rhabdomyosarkom – 147 Angiosarkom – 148 Odontogene Sarkome – 148
12.8
Zusammenfassung Literatur
– 124 – 125
– 126
– 138
– 148
– 148
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_12, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 130 – 133
124
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
12.1
Einleitung
Nach einer Definition des National Cancer Instituts fallen in den Bereich »head & neck« maligne Tumoren der Nase, Nasennebenhöhlen, Lippe, Mundhöhle, des Oropharynx, Hypopharynx und Larynx mit der angrenzenden Trachea sowie der Halsweichgewebe inklusive Schilddrüse und Speicheldrüsen. In diesem Kapitel erweitern wir den Definitionsbereich »head & neck« um die angrenzenden Lokalisationen Schädelbasis – Fronto- bzw. Rhinobasis, Laterobasis bzw. Felsenbein/Ohr – und Orbita. > 5 Lediglich 10% aller Weichgewebesarkome treten in der Kopf-Hals-Region auf (Yang et al. 1993), diese machen etwa 1% der hier vorkommenden Malignome aus. 5 Bislang gibt es keine unmittelbar den KopfHals-Bereich betreffende Klassifikation der sehr seltenen Tumorgruppe der Weichgewebesarkome mit ihren zahlreichen histologischen Subtypen.
12
Man bedient sich allgemeiner Betrachtungen, die dem Kopf-Hals-Chirurgen (HNO, MKG) die Therapieentscheidungen auf Grund der prinzipiell geforderten Radikalität sehr schwer machen. Gerade im exponierten Kopf-HalsBereich unter Berücksichtigung der sozialen und psychischen Folgen einer Entstellung ist die Abwägung zwischen ausreichender Radikalität und möglichst weitgehender Erhaltung von Funktion und Ästhetik schwierig. Bisherige Therapie- und Leitlinienprotokolle beantworten diese Problemstellung nicht zufriedenstellend. > Viele generelle Betrachtungen lassen sich aus Sicht des im Kopf-Hals-Bereich tätigen Chirurgen nicht einheitlich definieren: 5 Die Empfehlung einer »radikalen Kompartimentresektion« in Analogie zu den Extremitätensarkomen ist auf den Kopf-Hals-Bereich nicht übertragbar (Windhager et al. 2002). 5 Bei der »weiten Resektion« stellt sich die Frage, welche Sicherheitsabstände in Anbetracht der engen Nachbarschaft zu hochrelevanten Bereichen (Orbita, Schädelbasis, gnathologisches System, Larynx etc.) zu wählen sind.
Ein anderes Dilemma: Bei den häufigen kindlichen rhabdomyosarkomartigen Tumoren (7 Abschn. 12.7.3) fehlen bislang Richtlinien und Evidenz hinsichtlich der Indikation zur Resektion von Restbefunden nach primärer Chemotherapie. Hier wird der Begriff der »Verstümmelung« (und die unbedingte Vermeidung einer solchen) nicht eindeutig definiert und verwendet: Auch ein kleiner Eingriff kann eine »Mutilation« darstellen, wenn schwierig rekonstruierbare Strukturen (Nervverläufe, Fazialis, Gesichts-,
Zungenmuskulatur) betroffen sind. Der Umfang einer bleibenden »Mutilation« ist eng an die rekonstruktiven Möglichkeiten geknüpft und kann für Anteile des Gesichtsskeletts, die sich gut oder sogar im Sinne einer Restitutio ad integrum wiederherstellen lassen, anders bewertet werden als für Resektionen z. B. im Bereich substanzieller Nervverläufe, wo mit bleibenden Veränderungen im Sinne von Entstellung oder Funktionsverlust zu rechnen ist. > Prognostisch werden die Weichgewebesarkome der Kopf-Hals-Region und des Körperstamms deutlich ungünstiger als im Bereich der Extremitäten eingeschätzt.
Als weitere prognostisch relevante Faktoren werden in jüngeren Mitteilungen neben Tumorgröße und Differenzierungsgrad auch Primärtumorlokalisation, Resektionsstatus, histologischer Subtyp und Rezidivstatus mit dem Hinweis auf die notwendige Ergänzung des aktuellen AJCC-Staging-Systems diskutiert (Lahat et al. 2008a). Die Inzidenz der histologischen Subtypen differiert signifikant zwischen Kindern und Erwachsenen (7 Abschn. 12.2). Die in der Literatur diskutierte zunehmende Inzidenz wird auch als Folge verbesserter Registriersysteme, diagnostischer Instrumente und pathologischer Definitionen gewertet (Lahat et al. 2008b). Auf Grund dieser Überlegungen sowie einer sehr spärlichen und heterogenen Datenlage, insbesondere mangelnder Phase-III-Studien, gilt: > 5 Die Behandlung von Patienten mit Kopf-HalsTumoren sollte in onkologischen Zentren erfolgen. 5 Hierbei ist die enge interdisziplinäre therapeutische Zusammenarbeit des Kopf-HalsChirurgen, des Radioonkologen und des internistischen Onkologen gefordert, um maßgeschneiderte Konzepte für die individuelle Situation zu entwickeln. 5 Das Ausmaß der chirurgischen Ablation sollte im Vorfeld interdisziplinär besprochen und auf vertretbaren Kriterien der Resektabilität beruhen.
Die spärliche Datenlage zeigte sich auch 2008 bei der 7th International Conference on Head and Neck Cancer, einer nur alle 4 Jahre stattfindenden weltweiten Veranstaltung der American Head & Neck Society (AHNS) zu KopfHals-Tumoren: Bei den weit über 1000 Beiträgen, Grundsatzreferaten und Rundtischdiskussionen fanden sich gerade 17 Posterpräsentationen mit überwiegend Falldarstellungen zu Sarkomen im Kopf-Hals-Bereich (14 Beiträge zu Weichgewebesarkomen, AHNS 2008). Obwohl Osteosarkome im Bereich der gesamten Schädelbasis, des Gesichtsschädels und der Kalotte eine wich-
12
125 12.2 · Lokalisation, Häufigkeit und Ätiologie
tige Sarkomentität darstellen, werden sie hier nicht behandelt. Das gilt auch trotz ihres Vorkommens im Kopf-HalsBereichs für das Kaposi-Sarkom und Sarkome mit Ursprung in Haut (z. B. Dermatofibrosarcoma protuberans), Dura mater, Gehirn, parenchymatösen oder Hohlorganen ausgeschlossen, da sie alle nicht zu den Weichgewebesarkomen zählen.
12.2
Lokalisation, Häufigkeit und Ätiologie
Auch im Kopf-Hals-Bereich gilt die Definition: Die heterogene Gruppe der Weichgewebesarkome umfasst alle malignen Tumoren der extraskelettalen Gewebe mesodermaler (Muskulatur, Fettgewebe, Bindegewebe, Gefäße) und neuroektodermaler (periphere Nervengewebe) Abstammung mit Ausnahme des ZNS und des retikuloendothelialen Systems (RES). > Schätzungsweise 10–15% der Weichgewebesarkome treten im Kopf-Hals-Bereich auf (Mendenhall et al. 2005).
In einer repräsentativen Beobachtung der Newcastle Multidisciplinary Head and Neck Clinic wurden retrospektiv für den Zeitraum von 1985–2002 insgesamt 60 betroffene Patienten ausgewertet (Colville et al. 2005). Folgende Lokalisationen wurden (ohne Unterscheidung der Sarkomentitäten) – geordnet nach ihrer Häufigkeit – beobachtet: Gesicht/Stirn 28% Hals 23% Skalp 12% Nasopharynx 8% Antrum maxillae 7% Orbita 7% Hals/Wirbelsäule 5% Mandibula 3% Zunge 3% Intrakranial 2% Schädelknochen 2% Im gleichen Kollektiv verteilen sich die Sarkome auf die in . Tab. 12.1 dargestellten histopathologischen Subtypen. Eine Auswertung der Kollektive aus 8 US-amerikanischen Krebszentren hat die Verteilungsmuster der Newcastle-Gruppe überwiegend bestätigt, obgleich die Seltenheit der Erkrankung eine erhebliche Unschärfe sowohl in absoluten Zahlen als auch in der histologischen Zuordnung dokumentiert (. Tab. 12.1). Der Anteil der hier genannten Weichgewebesarkome im Erwachsenenalter, zu denen nicht Osteosarkome, Dermatofibrosarkome, Desmoidtumoren, neuroektodermale Tumoren und Retinoblastome gezählt werden, beläuft sich auf 83% aller beobachteten Sarkome im Kopf-Hals-Bereich. Das amerika-
. Tab. 12.1 Häufigkeit histopathologischer Entitäten der Weichgewebesarkome der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen im Newcastle-Kollektiv (Colville et al. 2005) und in US-amerikanischen Kollektiven (Mendenhall et al. 2005) Histopathologie
Häufigkeit (%) 8 US-Zentren
Newcastle
Leiomyosarkom (LMS)
k.A.
17
maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) = malignes Schwannom
7–49
17
Angiosarkom
6–20
14
Dermatofibrosarcoma protuberans* (DFSP)
k.A.
11
Chondrosarkom (CS)
k.A.
8
Liposarkom (LS)
2–12
8
Rhabdomyosarkom (RMS)
k.A.
7
malignes fibröses Histiozytom (MFH)
8–34
5
Osteosarkom*
k.A.
4
synoviales Sarkom (SS)
2–12
4
Ewing-Sarkom
k.A.
1
Fibrosarkom
3–26
1
primitiver neuroektodermaler Tumor* (PNET)
k.A.
1
Epitheloidsarkom
2
k.A.
Desmoid*
3–8
k.A.
Retinoblastom
k.A.
1
* Tumoren zählen nicht zu den Weichgewebesarkomen (Leitlinie: DGOOC u. BVO 2002) k.A., keine Angaben
nische Kollektiv berücksichtigt nicht explizit EwingSarkome, Chondrosarkome, Rhabdomyosarkome und Leiomyosarkome, obgleich UICC, WHO und die entsprechende Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie (DGOOC u. BVO 2002) diese in die Gruppe der Weichgewebesarkome einbeziehen. Der Altersgipfel dieser Tumoren liegt bei 50–55 Jahren mit einer weiten Streuung sowie einer Bevorzugung des männlichen Geschlechts (Mendenhall et al. 2005). Insbesondere Chondrosarkome, die relativ häufig im Kopf-Hals-Bereich auftreten, sind relativ gut untersucht (7 Abschn. 12.7.1). Allein in der Leipziger Klinik wurden in den letzten 3 Jahren vier Chondrosarkome des Larynx dokumentiert. In der »American College of Surgeons’ National Cancer Data Base« wurden in den Jahren 1985–1995
126
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
immerhin 400 Fälle im Kopf-Hals-Bereich gesammelt. Dies erlaubte eine weitere prognostisch relevante Subdifferenzierung: 4 »Conventional type« (80,8%) 4 »Myxoid type«(10,5%) 4 »Mesenchymal type« (8,7%) Die beiden letztgenannten Typen werden prognostisch ungünstiger bewertet (Koch et al. 2000). Im Kindes- und Jugendalter sind die häufigsten histologischen Entitäten von Weichgewebetumoren: 4 Rhabdomyosarkom (61%) 4 Extraossäres Ewing-Sarkom (EES) und periphere Variante des primitiven neuroektodermalen Tumors (PNET) (8%) 4 Synovialsarkom (SS) (7%) 4 Neurofibrosarkom (4%) 4 Fibrosarkom (ca. 3%) 4 Leiomyosarkom (ca. 2%) Im Kopf-Hals-Bereich dominieren dabei die Rhabdomyosarkome (Koscielniak u. Treuner 2008). Ätiologie und Pathogenese Die Ursachen für die Ent-
12
stehung von Sarkomen im Kopf-Hals-Bereich sind weitgehend ungeklärt. In der Mehrzahl der Fälle bleiben Ätiologie und Pathogenese unbekannt. Nur für wenige Tumorentitäten ist ein Zusammenhang mit Primärerkrankungen nachgewiesen (z. B. das gehäufte Vorkommen maligner Schwannome bei Neurofibromatose). Die Exposition mit verschiedenen Industriegiften (z. B. Asbest und Dioxin) wurde vor einigen Jahren als mögliche Ursache für Sarkome postuliert, ein sicherer Beweis ist letztlich allerdings nicht gelungen. Etwa 3% der Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich werden auf eine vorhergehende Strahlentherapie in der Region zurückgeführt (Kraus et al. 1994). Zunehmend geraten genetische Alterationen im Rahmen der »Sarkomgenese« in den Vordergrund, deren Aufklärung erst am Anfang steht (7 Kap. 3; Lahat et al. 2008b).
12.3
WHO-Klassifikation von Kopf-HalsTumoren unter besonderer Berücksichtigung der Weichgewebesarkome
jNase- und Nasenebenhöhlen, Orbita
Prinzipiell werden alle Formen der Weichgewebesarkome, wie sie in der WHO-Klassifikation von Weichgewebetumoren aufgeführt sind, angetroffen. Die WHO-Klassifikation nennt explizit: Fibrosarkom, malignes fibröses Histiozytom (MFH), Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Angiosarkom, maligner peripherer Nervenscheidentumor
(MPNST), Chondrosarkom, Ewing-Sarkom, primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET). jNasopharynx, Schädelbasis
Auch hier können alle Formen der Weichgewebesarkome angetroffen werden. Die WHO weist hier nicht explizit auf einzelne Subtypen hin. jHypopharynx, Larynx, Trachea, Halsweichgewebe
Insbesondere unter Berücksichtigung der Halsweichgewebe findet man hier alle bislang aufgeführten Subtypen. Im Vordergrund stehen nach WHO: Fibrosarkom, MFH, Liposarkom, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, maligner peripherer Nervenscheidentumor, Synovialsarkom und das Chondrosarkom. Zusätzlich sollten Kaposi-Sarkome im Bereich der Larynx- und Hypopharynxschleimhäute benannt werden, die allerdings einheitlich nicht zu den Weichgewebesarkomen gezählt werden. jMundhöhle, Oropharynx
Auch in dieser Region werden alle Subtypen von Weichgewebesarkomen angetroffen, die WHO-Klassifikation nennt aber keine herausragenden Typen. Auch hier werden Kaposi-Sarkome angeführt, auf die jedoch in diesem Kapitel auf Grund ihrer Nichtzugehörigkeit zu den Weichgewebesarkomen nicht eingegangen wird. Eine Besonderheit der Kieferregion sind die sehr seltenen odontogenen Sarkome, die vom Gewebe der Zahnanlagen ausgehen. jSpeicheldrüsen, Ohr/Felsenbein
Im Bereich der großen Kopfspeicheldrüsen können Weichgewebesarkome auftreten, da sich auch hier bzw. in unmittelbarer Nachbarschaft sämtliche Grundgewebetypen finden. Dennoch werden in der WHO-Klassifikation keine Zuordnungen der Sarkome getroffen, und auch im Register der Speicheldrüsentumoren tauchen keine Sarkome auf. Sarkome zählen nicht zu den primären Speicheldrüsentumoren. Im Bereich des Felsenbeins werden in der WHO-Klassifikation keine primären Weichgewebesarkome aufgeführt.
12.4
Klinik und Diagnostik
Die meisten Autoren schließen embryonale Rhabdomyosarkome (7 Abschn. 12.7.3) und extraossäre Ewing-Sarkome (7 Abschn. 12.7.2) aus der allgemeinen Betrachtung der Weichgewebesarkome aus, da sie sich – auch im KopfHals-Bereich – auf Grund ihrer hohen Chemosensitivität prognostisch anders darstellen. Einige Autoren schließen ferner das Angiosarkom (7 Abschn. 12.7.4) auf Grund der deutlich schlechteren Prognose aus allgemeineren Betrachtungen aus (Ward et al. 2003).
127 12.4 · Klinik und Diagnostik
12.4.1
Klinik Metastasierung:
> In der Regel stellen sich Patienten mit einer schmerzlosen Geschwulst im Kopf-Hals-Bereich vor.
Willers et al. (1995) berichteten dies von 68% der Patienten mit Weichgewebesarkomen im Kopf-Hals-Bereich; zwischen erstem Bemerken und Sicherung der Diagnose vergingen im Mittel 5,5 Monate (0–35 Monate). Dijkstra et al. (1996) vom holländischen Cancer Institute sahen 95% der Patienten mit schmerzlosen Primärbefunden, die im Durchschnitt bereits 11 Monate (1–60 Monate) bestanden. Im Vordergrund stehen die Lokalisationen Hals (32– 53%), Gesicht (17–33%) und Skalp (14–33%), weitere sind Orbita (2–6%), Nase/Nasennebenhöhlen (4–26%), Mundhöhle (2–23%), Larynx/Pharynx (1–22%) und andere (4–18%) (Mendenhall et al. 2005). Der maximale Tumordurchmesser ist bei über der Hälfte der Patienten < 5 cm (< 5 cm: 46–64%; > 5 cm: 15– 54%) (Mendenhall et al. 2005). Etwa die Hälfte der Patienten bietet das Bild oberflächlichen Tumorwachstums ohne Infiltration tieferer Strukturen (Barker et al. 2003). > Die meisten Weichgewebesarkome des KopfHals-Bereichs sind nach histologischem Grading High-Grade-Tumoren (16–71%), 24–45% sind bei Erstdiagnose »low grade« und 15–53% »intermediate grade«.
(Bezüglich Radio- bzw. Chemotherapie ist der Begriff »intermediate grade« nicht definiert und daher nicht therapieentscheidend.) Prognoserelevante Parameter von Weichgewebesarkomen des Kopf-Hals-Bereichs: 4 Bestimmend für die Prognose sind histopathologisches Grading, histologischer Subtyp und Tumorausdehnung. 4 Sowohl beim Ersttumor als auch beim Rezidiv sind das histologische Grading und die vollständige Resektion für die Prognose und therapeutische Konzeption erheblich relevanter als der jeweilige histologische Subtyp. 4 Tumorgröße, vaskuläre Invasion und Eindringtiefe stehen bezüglich der prognostischen Wertigkeit deutlich hinter dem jeweiligen Grading zurück (Übersicht bei Penel et al. 2008).
Die Stadieneinteilung der Weichgewebesarkome im KopfHals-Bereich richtet sich nach den geltenden TNM-Kriterien des American Joint Committee on Cancer (AJCC 2002; Wittekind u. Meyer 2010).
4 Weichgewebesarkome zeigen eine sehr niedrige lokoregionäre Metastasierungsrate von 2–5% (Barker et al. 2003, Kraus et al. 1994). 4 Die Rate der Fernmetastasen korreliert mit dem histologischen Grading und der Größe des Tumors (Brant et al. 1990). 4 Die mit Abstand häufigste Lokalisation für Fernmetastasen ist die Lunge (1–2%). Sind keine Lungenmetastasen vorhanden, ist es unwahrscheinlich, dass weitere Lokalisationen wie Knochen oder Hirn befallen sind (Mendenhall et al. 2005).
Symptomatik Im Gegensatz zu äußerlich gut sichtbaren
Geschwülsten können Manifestationen im oberen Aerodigestivtrakt mitunter erst spät Symptome erzeugen. Generell sollten folgende Beschwerden immer an malignomsuspekte Raumforderungen im Kopf-Hals-Bereich denken lassen: Nasenbluten, Einschränkung der Nasenluftpassage (Nasen atmungsbehinderung), Schluckbeschwerden, Kaustörungen, Artikulationsprobleme, Heiserkeit, Globusgefühl, Hörminderung, Atemnot, Riech- bzw. Sehstörungen, anfänglich indolenter Exophthalmus, Affektionen bzw. Paresen der Hirnnerven, insbesondere motorische Ausfälle im Gebiet des N. facialis und N. hypoglossus, der Einzugsgebiete des N. trigeminus und Plexus cervicalis sowie Schmerzen (lokalisiert und diffus), Leistungsknick, unklare Gewichtsabnahme, Erbrechen und B-Symptomatik (Symptomtrias aus Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust). > Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich erzeugen deutlich weniger Schmerzen, Blutungen und Allgemeinsymptome als entsprechende Karzinome.
12.4.2
Diagnostik
Praxistipp
In der HNO-ärztlichen Spiegeluntersuchung präsentieren sich Weichgewebesarkome im Gegensatz zu Karzinomen eher als submukös wachsende, oberflächlich glatte Raumforderungen, die allenfalls durch ihr lokal verdrängend-infiltratives Wachstum funktionelle Beschwerden erzeugen.
Bildgebung Als bildgebende Verfahren werden CT/MRT der Kopf-HalsRegion und das Thorax-CT empfohlen. Zusätzlich hat sich
12
128
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
insbesondere im Kopf-Hals-Bereich der B-Mode-Ultraschall (5–7 MHz) bewährt. Hiermit gelingt eine sehr präzise Darstellung des Halslymphknotenstatus sowie eine Zuordnung größerer Metastasen bezüglich einer möglichen Infiltration wichtiger Strukturen, wie Halsgefäße, Larynx, Schilddrüse etc. Bei Hinweis auf Metastasen im Thorax-CT ist eine zusätzliche Screeningdiagnostik von Leber, Knochen, Abdomen und Gehirn zu empfehlen. Der Nutzen einer PET bzw. PET-CT ist für die Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich bislang nur spärlich untersucht, könnte aber bei unklaren Rundherden der Lunge im Thorax-CT und zur Suche weiterer Fernmetastasen hilfreich sein. Empfohlen wird in jedem Fall initial ein komplettes Staging.
Biopsie > Auf der Basis der Bildgebung der suspekten Raumforderung wird eine gezielte offene Biopsie mit histologischer Typisierung und gegebenenfalls Bestätigung des Gradings empfohlen.
12
An möglichst oberflächlicher Stelle im Bereich der Primärtumorregion sollte eine Inzisionsbiopsie erfolgen oder eine Exzisionsbiopsie eines vergrößerten Halslymphknotens, ohne das Umgebungsgewebe mit Tumorgewebe zu kontaminieren. Die bioptische Schnittführung muss immer in eine prospektive sanierende Operation integriert werden! ! Cave! Von einer Exzisionsbiopsie und einer Feinnadelbiopsie im Primärtumorbereich wird abgeraten, wenn differenzialdiagnostisch ein Weichgewebesarkom in Betracht kommt.
Der Schaden durch vorschnelles »Anoperieren« hat prognostisch deutlich negative Auswirkungen und erschwert eine nachträgliche saubere Resektion mit weiten Sicherheitsabständen (weitere Erklärungen 7 Abschn. 12.5). Eine Feinnadelaspirationszytologie wird nicht empfohlen, da geübte Pathologen in wenigen Fällen zwar den histologischen Subtyp erkennen, ein für die Therapieentscheidung relevantes Grading jedoch nicht durchführen können. In Einzelfällen ist eine Aspirationszytologie als erste diagnostische Screeningmaßnahme zu erwägen, wird aber allein nicht ausreichen. > Bei isoliertem Befall der Glandula parotis bzw. Glandula submandibularis sollte auf eine Biopsie verzichtet werden.
Da sich Weichgewebesarkome hier ausgesprochen selten manifestieren, sind die Grundprinzipien der Speicheldrüsentumorchirurgie bei pleomorphem Adenom (dem häufigstem Parotistumor) zu beachten: Der Befund ist mit
genügend Sicherheitsabstand im Sinne einer partiellen oder totalen Parotidektomie bzw. kompletten Submandibulektomie primär zu entfernen, ohne die Pseudokapsel zu eröffnen. Nur so lässt sich eine Tumoraussaat ins umgebende Speicheldrüsengewebe verhindern (Wittekindt et al. 2007) und der Gesichtsnerv durch Vermeidung unnötiger Nachoperationen schonen (Guntinas-Lichius et al. 2006). Im Falle eines wider alle Erwartungen diagnostizierten Weichgewebesarkoms werden dann nach definitiver Histologie weitere ergänzende operative bzw. adjuvante Maßnahmen festgelegt. Ist der Gesichtsnerv infiltriert (auch bei nicht vorbestehender klinischer Fazialisparese), sollte man nach Schnellschnittdiagnostik ein primär radikales Vorgehen mit Resektion der befallenen Fazialisäste anstreben. Insbesondere im Bereich der Glandula parotis ist die Gefahr der unkontrollierbaren Tumoraussaat bei zweizeitigem Vorgehen besonders hoch. > Bei Tumorbefall im Bereich des oberen Aerodigestivtraktes wird eine Panendoskopie empfohlen.
In Intubations- oder Jetventilationsnarkose erfolgt eine endoskopische Untersuchung der Mundhöhle, des gesamten Rachenraums, des Larynx, der Speise- und Luftröhre mit bioptischer Sicherung des Primärtumors und ausreichender endoskopischer Fotodokumentation. Danach sollte eine anatomische Zuordnung des Befundes im Zusammenhang mit den Halsweichgeweben durchgeführt werden. Hierzu bieten sich Dokumentationsbögen (. Abb. 12.1, . Abb. 12.2) an, in die der endoskopierende HNOArzt die Befundausdehnung exakt einzeichnen kann. Diese Dokumentationsform kann in Zusammenhang mit der Bildgebung eine wertvolle Hilfe für das anzuwendende Operationsverfahren darstellen. > Bei Raumforderungen im Bereich von Nase/Nasennebenhöhlen, medialer Orbita und vorderer Schädelbasis ist die Biopsie im Rahmen der endoskopischen Exploration möglich.
Hierbei kommen die Techniken der endoskopischen endonasalen Nasennebenhöhlenchirurgie zur Anwendung. Ein CT-basiertes Navigationssystem (computerassistiertes chirurgisches [CAS-]Assistenzsystem) stellt mittlerweile ein etabliertes Verfahren zur gezielten chirurgischen Befunddetektion in dieser Region dar (ASKRA 2008, Strauss et al. 2007) (. Abb. 12.3). Bei Befundlokalisation in der Orbita empfiehlt sich eine Biopsiegewinnung über kleine anteriore Zugänge (z. B. Lidfaltenschnitte, unterhalb der Augenbraue, ggf. in temporale Mimikfalten auslaufender Schnitt, subziliäre oder transkonjunktivale Schnittführung etc.), eventuell unter Zuhilfenahme von Lupenvergrößerung oder Operationsmikroskop. In der medialen Orbita kann bei geeigneter Lage auch endoskopisch vorgegangen werden (siehe oben).
129 12.4 · Klinik und Diagnostik
. Abb. 12.1 Leipziger Dokumentationsbogen mit subglottisch wachsendem Chondrosarkom. Die Zeichnung entstand unmittelbar nach Panendoskopie. Exophytisch wachsender, subglottischer, glatter Tumor bei 34-jähriger Patientin, der die obere Tracheahinter-
wand erreicht. Therapieempfehlung: Laryngektomie bzw. Teilresektion mit ausgedehnter subglottischer Resektion je nach histologischem Subtyp
12
130
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
In der Regel wird ein Malignom in der Orbita bereits in der Bildgebung als solches erkannt, sodass dann ein entsprechender Zugang gewählt werden kann. Ausgedehntere invasive Zugänge, auch knöcherne Osteotomien (laterale, subfrontale Osteotomien) sind soweit möglich bei der Probengewinnung zu vermeiden, um spätere Therapieoptionen nicht zu schmälern. Lässt sich ein High-GradeWeichgewebesarkom im Vorfeld nicht ausschließen, müssen die Überlegungen zum Zugang für die Biopsiegewinnung davon geleitet sein, dass die Orbita im Bedarfsfall im Sinne einer Kompartimentresektion (Exenteratio) saniert werden kann unter Einbeziehung des Biopsiekanals.
a
12.5
Chirurgische Besonderheiten im Kopf-Hals-Bereich
Die operative Therapie bildet die wesentliche Säule der Behandlung der Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich des Erwachsenen. Neben dem Differenzierungsgrad ist die Durchführung der chirurgischen Resektion der wesentliche prognostische Faktor (Penel et al. 2008). Bei kurativem Therapieansatz (lokalisierter Primärtumor, lokoregionäre resektable Halslymphknotenmetastasen und resektable Fernmetastasen), ethisch akzeptabler Operabilität und vorhandener Narkosefähigkeit ist die Operationsindikation immer gegeben. Auch für den Kopf-Hals-Bereich gilt, dass der Tumor weit im Gesunden unter Mitnahme der Biopsienarbe »en bloc« ohne Tangierung des Tumorgewebes und der Pseudokapsel zu resezieren ist (Enneking 1983). Diese Pseudokapsel ist als Kompression von Normalgewebe im Bereich der Tumorfront anzusehen und suggeriert irrtümlicherweise oft eine histologisch verifizierbare Tumorgrenze:
12
! Cave! Tumorgewebe durchbricht regelhaft die Pseudokapsel, sodass auch außerhalb der Kapsel eine Ausbreitung des Tumors entlang von Faszien, Muskel-, bzw. Knochenoberflächen, Gefäßen und Nerven zu erwarten ist (Brennan et al. 1991).
b . Abb. 12.2a, b Subglottisches Chondrosarkom. a Laryngoskopie: Glatt begrenzter, exophytischer Tumor, der unterhalb der Stimmlippen von der hinteren Innenwand des Ringknorpels ausgeht und das Tracheallumen subtotal verlegt (Patientin aus . Abb. 12.1 u. . Abb. 12.7). Histologie: konventionelles CS, »low-grade« b Die CT-Darstellungen (oben: axial; unten: koronar) sind typisch für ein CS der Ringknorpelrückwand. Der Tumor zeigt ein gekörntes Muster (Pfeil) (mit frdl. Genehmigung v. Prof. Kahn, Universitätsklinikum Leipzig)
Diese Beobachtung erzwingt die chirurgisch radikale Technik der weiten Resektion (»wide resection«). Verglichen mit der Extremitätenchirurgie ist sie im Kopf-HalsBereich deutlich schwieriger einzuhalten: Die engen anatomischen Beziehungen im Kopf-Hals-Bereich stellen gesteigerte Anforderungen, einerseits sichere Resektionsränder zu gewähren und andererseits möglichst wenig gesundes Gewebe bzw. funktionell relevante Strukturen und Organe zu beschädigen. In der einzigen Publikation zu Resektionsrändern bei Weichgewebesarkomen im Kopf-Hals-Bereich (Bell et al. 1989) gilt die Resektion dann als komplett, wenn alle Re-
131 12.5 · Chirurgische Besonderheiten im Kopf-Hals-Bereich
a
b . Abb. 12.3a, b Orbitasarkom. a Biopsie der Orbita endoskopisch-endonasal mittels Navigationssystem; links: Operationssaal der HNO-Universitätsklinik Leipzig während der endonasalen Orbitabiopsie; Monitore zeigen der endoskopischen Kamerablick und das integrierte Navigationssystem
(Storz); rechts: endoskopischer Blick transnasal auf den Orbitainhalt nach Entfernen der Lamina papyracea; die Biopsiezange fasst gerade die Tumorkapsel b Navigations-CT (Brainlab) mit intraorbitalem Tumor (Pfeil) während der transnasalen Biopsie; Histologie: Leiomyosarkom, »low-grade«
sektionsränder histologisch tumorfrei sind. In dieser Publikation von 1989 werden keine weiteren Empfehlungen zum definitiven Abstand innerhalb des gesunden Gewebes gegeben. Wahrscheinlich sind allgemeingültige Empfehlungen für den Kopf-Hals-Bereich gar nicht möglich. Andere Autoren definieren die weite Resektion im
Kopf-Hals-Bereich mit 2 cm Sicherheitsabstand (Dijkstra et al. 1995), der sicherlich nicht bei jeder Tumorlokalisation und -größe einzuhalten ist. Die Diskussion über die Schnittränder (R0-Resektion) ist unter den chirurgischen Disziplinen, Pathologen und Onkologen teilweise sehr kontrovers.
12
132
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
> 5 Pragmatisch und empfehlenswert ist nach derzeitigem Kenntnisstand mindestens 1 cm Sicherheitsabstand zum makroskopisch (klinisch bzw. in der Bildgebung) sichtbaren oder tastbaren Tumorrand. 5 Der pathohistologisch gemessene Resektionsabstand sollte am fixierten Präparat mindestens 5 mm betragen.
12
In einer aktuellen Fallserie aus dem Centre Oscar Lambert in Lille analysierten Penel et al. (2008) bei 33 Patienten mit Weichgewebesarkomen im Kopf-Hals-Bereich und prätherapeutisch angenommener Resektabilität die Resektionsgrenzen: 4 Bei 18 Patienten (54%) war eine R0-Resektion möglich, bei 12 eine R1- und bei 3 Patienten lediglich eine R2Resektion bei 35 mm durchschnittlichem Tumordurchmesser. 4 Bei 14 Patienten bildete der unmittelbare Schnittrand die histologische Tumorgrenze, bei 11 Patienten betrug der Sicherheitsabstand 1–10 mm, bei 7 Patienten > 10 mm. Bei diesem Kollektiv handelte es sich um eine Sammlung sehr aggressiver Weichgewebesarkome (14 undifferenzierte Sarkome, 10 Angiosarkome, 4 Fibrosarkome, 3 Leiomyosarkome etc.; 50% Grad III) mit unerwartet hohem Anteil (18%) radiogen induzierter Sarkome. 4 Als prognoserelevante Risikofaktoren für das lokoregionäre krankheitsfreie Überleben ermittelten die Autoren unabhängig von der Durchführung der adjuvanten Radio- bzw. Radiochemotherapie: 5 Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen bei Erstdiagnose (p = 0,005) 5 R1- bzw. R2-Status nach Primärresektion (p = 0,007) 4 Negative prognostische Faktoren für das metastasenfreie Überleben waren: 5 initiales Vorhandensein viszeraler Metastasen (p = 0,00001) 5 Anzahl der chirurgischen Eingriffe (p = 0,005) 5 Tumorgröße (p = 0,004) 4 55% der Patienten waren im Vorfeld inadäquat und unvollständig operiert worden (»hoops surgery«), da beim Primäreingriff kein Malignom erwartet wurde, und erst danach an das Zentrum zur weiteren Behandlung überwiesen worden. In allen Fällen war im Vorfeld keine Biopsie genommen worden. 4 Die hieraus resultierenden Mehrfachoperationen stellten sich bemerkenswerterweise als negativer prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben heraus. Übereinstimmend mit den anderen Autoren kommen Penel et al. (2008) zu dem Schluss:
> 5 Die Qualität der Chirurgie – ausgedrückt in möglichst einzeitiger, komplett sanierender chirurgischer Prozedur und sauberen Resektionsrändern – ist entscheidend für das dauerhafte Überleben der Erkrankung. 5 Daher steht die saubere En-Bloc-Resektion im Vordergrund und fordert große interdisziplinäre chirurgische Erfahrung sowohl in der konsequenten Ablation, Neck-Dissection und Metastasenchirurgie als auch in der plastischen Rekonstruktion. ! Cave! Bei differenzialdiagnostischen Überlegungen in Richtung Weichgewebesarkom darf bei unbekannter Histologie anfangs lediglich eine kleine Biopsie erfolgen, keinesfalls eine Exzision!
Insbesondere ausgedehnte Sarkome der Nasennebenhöhlen, die oft Orbita und Schädelbasis infiltrieren, gehen nach radikalchirurgischen Eingriffen trotz umfangreicher plastisch-chirurgischer Rekonstruktion und modernster Epithetik oft mit hoher dauerhafter Morbidität einher. Angesichts der chirurgischen Morbidität durch Resektion nichttumorinvolvierter Gewebe hat der Einsatz einer adjuvanten Strahlentherapie und gegebenenfalls Chemotherapie dazu beigetragen, dass aktuell knappere Absetzungsränder angestrebt bzw. bezüglich der Langzeitergebnisse nach kombinierter Therapie in klinischen Studien evaluiert werden (Snyderman et al. 2006, Rischin et al. 2006). > 5 Prinzipiell sollten Weichgewebesarkome des Erwachsenen auch im Kopf-Hals-Bereich in ausgewiesener Krebszentren primär von Chirurgen aus HNO/MKG betreut werden, da hier ein chirurgischer Therapieansatz im Vordergrund steht, allerdings in enger Zusammenarbeit mit der Radioonkologie und eingebettet in ein onkologisches Gesamtkonzept. 5 Bei den Weichgewebesarkomen der KopfHals-Region im Kindesalter übernimmt ein pädiatrisch-onkologisches Zentrum mit kopfhals-chirurgischer Anbindung die primäre Patientenbetreuung. Bei Kindern (insbesondere mit Rhabdomyosarkomen) sind multimodale Strategien mit Induktionschemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie dem alleinigen chirurgischen Vorgehen überlegen (CWS-Protokolle der Cooperativen Weichteilsarkom-Studie).
Bei Kindern mit primär lokalisiertem Rhabdomyosarkom werden mit der Kombination aus Chemo- und Lokaltherapie aktuell ereignisfreie Überlebensraten nach 5 Jahren
133 12.6 · Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation
von 70% erreicht. Im Vergleich dazu hatten Kinder nach alleiniger Resektion lediglich eine Überlebenschance von 8–22% (Crist et al. 2001). > Wie es bei Kindern schon jetzt nahezu lückenlos der Fall ist, sollte auch bei den Erwachsenen die Therapie der seltenen Weichgewebesarkome innerhalb klinischer Studien erfolgen.
12.6
Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation
In der Folge werden abhängig von der jeweiligen Tumorlokalisation operative Techniken beschrieben, die zur chirurgischen Therapie der Weichgewebesarkome empfohlen werden. > Kindliche Rhabdomyosarkome und Ewing-Sarkome stellen Sondergruppen dar, die auf Grund ihrer biologischen Besonderheiten nicht primär radikalchirurgisch zu behandeln sind.
12.6.1
Larynx und Hypopharynx
> Im Vordergrund der Chirurgie bei Weichgewebesarkomen des Larynx und Hypopharynx steht die komplette Laryngektomie mit partieller und gegebenenfalls kompletter Hypopharyngektomie.
Bei zusätzlicher Ausdehnung in den oberen Ösophagusmund kann die Resektion in Richtung einer partiellen oder kompletten Ösophagektomie erweitert werden. Dieser letztgenannte Eingriff, der zusammen mit einem Viszeralchirurgen erfolgt, setzt ein metastasenfreies Mediastinum und das Fehlen von Fernmetastasen voraus. Sinnvolle Grenzen der Resektabilität sind bei Überschreiten der prävertebralen Faszie und gegebenenfalls bei Infiltration von Halswirbelkörpern, der A. carotis communis et interna und bei Einbruch in das Mediastinum erreicht. Auch bei disseminierter Metastasierung ist eine radikale chirurgische Resektion des Primärtumors mit konsekutiven funktionellen Einschränkungen streng abzuwägen. Die einfache Laryngektomie bedarf in der Regel keiner plastisch funktionellen Rekonstruktion, da sich der verbleibende Pharynxschlauch direkt verschließen lässt. Bei ausgedehnteren Resektionen, die einen Ersatz von Hypopharynx bzw. Ösophagus erzwingen, kommen Techniken des Pharynxersatzes durch gestielte und überwiegend freie Lappentransplantate (mikrovaskulär anastomosierter Unterarmlappen, Oberschenkellappen [»anterior lateral
thigh flap«, ALT-Lappen], Jejunuminterponat) oder gar Magen- bzw. Kolonhochzug zum Einsatz. Im Prinzip wird der gewählte myokutane Rekonstruktionslappen zu einem epithelialisierten Rohr geformt und als Kontinuität herstellendes Segment in die obere Schluckstraße eingesetzt (Übersicht bei Dietz 2008).
Pektoralis-major-Lappen Seit der Erstbeschreibung durch Ariyan 1979 hat der Pektoralis-major-Lappen den bis dahin etablierten Deltopektorallappen in der Weichgeweberekonstruktion im KopfHals-Bereich fast vollständig verdrängt. Der Insellappen aus dem M. pectoralis major wird häufig zur Rekonstruktion von Pharynxdefekten verwendet und galt über Jahre als »Arbeitspferd« in der rekonstruktiven Kopf-Hals-Chirurgie. Seine Vorzüge liegen in der hohen Zuverlässigkeit, der einfachen Hebetechnik, dem zu gewinnenden Volumen und der geringen Hebemorbidität. ! Cave! Bei ausgeprägtem subkutanem Fettgewebe wird der Volumeneffekt zunächst überkorrigiert.
Die Blutversorgung dieses myokutanen Lappens erfolgt durch die A. thoracoacromialis, die als Gefäßbündel an der Unterseite des Muskels verläuft. Mit bis zu 15 cm ist die Länge des Gefäßstiels ausreichend, um Defekte im Hypo- und Oropharynx zu decken. Zusätzlich protegiert der kräftige muskuläre Stiel die häufig freiliegenden Halsgefäße. > 5 Seine exzellente Durchblutung prädestiniert den Pektoralis-major-Lappen zur Deckung therapieresistenter Fisteln bzw. postradiogener Veränderungen im Kopf-Hals-Bereich. 5 Die Größe der Hautinsel lässt sich nahezu beliebig den individuellen Erfordernissen anpassen. Hierbei ersetzt die kutane Seite die resezierte pharyngeale Schleimhaut.
Der Stiel kann sehr schlank gewählt und auch unter dem Schlüsselbein (spezielle Auslösung des Klavikulaperiosts) geführt werden. Als Nachteile sind der Funktionsverlust und das ungünstige kosmetische Ergebnis an der Hebestelle, insbesondere bei Frauen, zu berücksichtigen. Weiterhin ist die Mobilitätseinschränkung im Schultergürtel, besonders bei simultaner radikaler Neck-Dissection, zu beachten. Auf Grund seiner guten Durchblutung ist der Pektoralis-major-Lappen meist nach 10 Tagen eingeheilt, sodass nach Ausschluss einer Fistel durch einen Ösophagusbreischluck schon mit dem oralen Nahrungsaufbau und der Schluckrehabilitation begonnen werden kann.
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Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
. Abb. 12.4 Pharynxrekonstruktion nach Pharyngolaryngektomie mittels Radialislappen. Links: Zur Stabilisierung der Pharynxpassage wird 10 Tage lang ein Silikonpharynxrohr (weiß) eingelegt. Rechts:
Der Pfeil zeigt auf den Lappenstiel, der die Arterie und Vene enthält, die mikrovaskulär mit zervikalen Anschlussgefäßen anastomosiert werden
Radialislappen
Lateraler Oberschenkellappen (ALT-Lappen)
> Der Unterarm- oder Radialislappen (»forearm flap«; Chang 1982) gilt heute als der am häufigsten angewandte freie Lappen.
Als weitere Möglichkeit zur Deckung ausgeprägter Weichgewebedefekte nach Tumorresektionen im Kopf-Hals-Bereich hat sich seit Anfang der 1990er Jahre zunehmend der laterale Oberschenkellappen (»anterolateral thigh flap«, ALT) durchgesetzt. Seine Vorteile als fasziokutaner Perforatorlappen sind die gute Modellierbarkeit, die sichere Anatomie sowie die meist primär verschließbare Hebestelle. Nachteilig sind der kürzere Gefäßstiel der A. circumflexa femoralis lateralis, der Haarbesatz und die sichtbare Hebestelle, insbesondere bei Frauen. Auf Grund der stabileren und dickeren Hautschichten hat sich der ALT-Lappen zur Deckung von Mundbodendefekten, aber auch ausgedehnten Defekten des Pharynx bewährt, für die der Radialislappen zu dünn und klein erscheint.
Als sehr dünner, flexibler fasziokutaner Lappen eignet er sich besonders zur Bedeckung auch von schwer zugänglichen subtotalen Gewebedefekten im Pharynxbereich. Er ist im gesamten Bereich des Pharynx und der Mundhöhle universell einsetzbar. Die Länge des Gefäßstiels (A. und V. radialis; . Abb. 12.4) und die Größe des Hautareals lassen sich individuell anpassen. Nach Einheilen des Lappentransplantats und Ausschluss einer Fistel mittels Ösophagusbreischluck kann eine frühzeitige Rehabilitation des Schluckaktes eingeleitet werden. Die funktionellen Ergebnisse nach komplettem Pharynxersatz übertreffen die der Rekonstruktionen mit einem Pektoralis-major-Lappen. Sein Nachteil ist der kosmetisch ungünstige Hebedefekt auf der volaren Unterarmfläche.
Freies Jejunumtransplantat Das Jejunuminterponat erfordert eine gute Interdisziplinarität mit dem Viszeralchirurgen, bedeutet aber auch einen Zweihöhleneingriff mit entsprechend höherer Morbidität.
. Tab. 12.2 Häufige Rekonstruktionsvorschläge für den Pharynx (Jungehülsing 2007) Art des Transplantats
n
Dauer der Hospitalisierung (Tage)
Dauer der Schluckunfähigkeit (Tage)
deltopektoraler Hautlappen
45
51
92
0%
Pektoralis-major-Lappen
35
24
19
40%
Kolonhochzug
19
28
12
42%
Magenhochzug
23
30
13
17%
Jejunuminterponat
26
14
9
20%
Ernährung ohne Sonde möglich
135 12.6 · Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation
Kehlkopferhaltende chirurgische Eingriffe Sie kommen nur in Ausnahmefällen (T1-Tumoren) zur Anwendung. Beispielsweise ist bei oberflächlichem Befall einer Stimmlippe durch eine Chordektomie (radikale komplette Entfernung der Plica vocalis mitsamt dem M. vocalis) ausreichende Radikalität erreichbar (vorzugsweise transorale endoskopische Resektion mittels CO2-Laser). Bei begrenzter Tumorausdehnung im Bereich der vorderen Kommissur können offene Kehlkopfteilresektionen unter Mitnahme des angrenzenden Schildknorpelanteils durch Sicherheitsabstände von bis zu 1 cm genügend Radikalität gewährleisten. Empfohlen werden sowohl vertikale als auch horizontale Teilresektionen, die persönliche Präferenz und Erfahrung des jeweiligen Operateurs spielen eine große Rolle (Übersicht über die aktuell gebräuchlichen Kehlkopfteilresektionen bei Dietz 2008). Ein kehlkopferhaltendes Vorgehen bei Weichgewebesarkomen erfordert große chirurgische Erfahrung und unterscheidet sich auf Grund der größeren Resektionsränder deutlich von den bei Plattenepithelkarzinomen üblichen Vorgehensweisen: > 5 Der Tumor sollte möglichst berührungsfrei »en bloc« reseziert werden. 5 Die bei Plattenepithelkarzinomen in der modernen Laserchirurgie übliche »Piece-Meal«Technik, also das Zerkleinern des Tumors mit stückweiser Resektion, ist bei Weichgewebesarkomen unbedingt zu unterlassen! 5 Auch bei primär geplanter Teilresektion sollte man im Vorfeld mit dem Patienten immer die Möglichkeit einer kompletten Laryngektomie besprechen und dafür dessen Einverständnis einholen.
Dauerhaftes Tracheostoma Im Falle der Laryngektomie wird ein dauerhaftes Tracheostoma in der von Hilgers et al. (2000) propagierten Technik angelegt. Hierbei handelt es sich um die zirkuläre Einnaht der mit genügend Sicherheitsabstand abgesetzten Trachea in ein Hautfenster, das unterhalb des zur Laryngektomie notwendigen Schürzenlappenschnittes angelegt wird. Durch Wahrung der Kontinuität der obersten Tracheaknorpelspange gelingt es, ein genügend stabiles und kanülenfreies Tracheostoma zu erzeugen. > Ein Tracheostoma lässt sich sehr gut mit einem aufgeklebten HME-Ventil (»humid and mustor exchanger«) versorgen, das eine genügende Befeuchtung und Temperierung der Trachea (pulmonale Rehabilitation) gewährleistet.
Um ein für das Aufkleben des HME-Ventils möglichst flaches Tracheostoma zu erreichen, werden die sternalen
Ansätze der Mm. sternocleidomastoidei an ihrem klavikulären Ansatz abgetrennt. Interessanterweise führt dieses Vorgehen zu keinerlei Funktionseinschränkungen.
Ventilprothese Techniken der chirurgischen Stimmrehabilitation mittels durch gestielte oder aus freien Lappen geformten Stimmshunts werden nur noch in wenigen ausgewiesenen Zentren angeboten. > Die Stimmrehabilitation nach Laryngektomie wird heute überwiegend durch Ventilprothesen (Provox, Blom-Singer) erreicht.
Diese werden in eine zwischen Ösophagus und Tracheahinterwand in unmittelbarer Nähe der Tracheostomaoberkante angelegte Fistel eingesetzt (Übersicht bei Fuchs 2008). Die Ventilprothesen-Ösophagusstimme basiert auf der Tongeneration durch Auslösung von Schwingungen der Ösophagusschleimhaut. Der Expirationsluftstrom wird bei verschlossenem Tracheostoma aus der Lunge über die Trachea und einen ösophagotrachealen Punktionskanal in das Ösophagussegment »umgeleitet«. In diesen Kanal wird eine Ventilprothese (= Shuntventil) aus Silikon eingesetzt, die in tracheoösophagealer Richtung den Luftstrom passieren lässt, in umgekehrter (ösophagotrachealer) Richtung aber eine Aspiration von Speichel und Nahrung verhindert. Derartige Ventilprothesen werden seit Anfang der 1980er Jahre in zunehmenden Maß verwendet. Heute tragen ca. 80% der Laryngektomierten eine Ventilprothese. Bezüglich Bau, Funktionsweise, Verweildauer und Pflegeaufwand bestehen Unterschiede zwischen den einzelnen Ventilprothesenarten (Blom-Singer-Prothese, ESKA-Herrmann-Prothese, Groningen Voice Button, Provox-Stimmprothese nach Hilgers und Schouwenburg etc.). In Kliniken verwendet man häufig standardisiert eine Prothesenform, mit der man dort gute Erfahrungen gemacht hat. Bei speziellen Fällen können andere, besser an die jeweilige Situation angepasste Ventilprothesen zum Einsatz kommen. Die meisten laryngektomierenden Kliniken verwenden Niederdruck-Ventilprothesen. Diese Verweilprothesen setzen der umzuleitenden Exspirationsluft einen geringeren Widerstand entgegen und sind für den Träger mit geringem Pflegeaufwand verbunden. Sie können nur vom Arzt gewechselt werden. Der überwiegende Teil der Ventilprothesen wird primär, im Rahmen der Laryngektomie, eingesetzt. Bei einem kleineren Teil erfolgt das Einsetzen sekundär und ist auch noch Jahre später möglich. Dafür stehen zwei Verfahren zur Verfügung: 4 Verbreitet ist die Technik in Intubationsnarkose, bei der ein Ösophagoskop mit der Öffnung in Richtung
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Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
Trachea etwas kaudal des stimmgebenden Segments platziert wird, sodass mittels Trokar die Punktion von außen erfolgen kann, ohne die Ösophagushinterwand zu verletzen. 4 Alternativ erfolgt die Punktion in Lokalanästhesie, zum Teil unter Einsatz eines flexiblen Endoskops, in Kombination mit einem Argon- oder Nd:YAG-Laser oder einer Dilatationstechnik. > 5 Bei primärem Einsetzen einer Ventilprothese ist eine signifikant bessere Stimmqualität zu erreichen als nach sekundärem Einsetzen. 5 Generell ist daher eine primäre tracheoösophageale Punktion während der Laryngektomie anzustreben, da die Patienten zudem das sekundäre Einsetzen schlechter akzeptieren.
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Das aerodynamische Prinzip der Ventilprothese ermöglicht dem Patienten die Nutzung der Lungenkapazität für die Stimmerzeugung und die Artikulation. Dazu ist der digitale Verschluss des Tracheostomas erforderlich, der durch einen Stomabutton hygienisch realisiert wird. Einigen Patienten mit günstigen Druckverhältnissen und geeigneten anatomischen Voraussetzung gelingt durch den Aufsatz eines automatischen Ventils fingerfreies Sprechen. Neben dem bereits erwähnten Strömungswiderstand im stimmgebenden Segment erfordert diese optimale Variante ein ausreichend weites, stabiles und trockenes Tracheostoma, das mit der Halskontur möglichst eben abschließt. > Auch wenn der Rehabilitationsaufwand im Vergleich zur Ruktusösophagusstimme deutlich geringer ist, bedarf es auch bei der Ventilprothesen-Ösophagusstimme des qualifizierten Trainings.
Häufige Fehler wie zu tiefe Inspiration und zu fester Verschluss des Tracheostomas lassen sich nur durch regelmäßiges Üben abbauen. Ebenso ist die Anleitung der Patienten und gegebenenfalls derer Angehöriger zur regelmäßigen Pflege erforderlich. Mehrere Studien stellten übereinstimmend beim Ventilprothesenträger im Vergleich zur Ruktusösophagusstimme eine größere Stimmintensität, eine längere Tonhaltedauer mit natürlicherer Flüssigkeit des Sprechens, eine bessere Verständlichkeit und größere Akzeptanz fest. Für Frauen wirken sich diese Vorteile bei der Selbsteinschätzung geringer aus als bei Männern. Weitere Vorteile sind die schnellere postoperative Verfügbarkeit, das leichtere Erlernen und der dadurch geringere Rehabilitationsbedarf, da die Atem-Sprech-Koordination der beim Gesunden entspricht. Daraus ergibt sich für die Patienten eine größere psychische und praktische Hilfe. Die Silikonventilprothese ist ein Fremdkörper, der bei abgenutzter Oberfläche mit Keimen (insbesondere Candi-
da) besiedelt werden und dadurch in seiner Funktion eingeschränkt werden kann. Andere Ursachen für Funktionsstörungen sind Verstopfungen bei unzureichender täglicher Reinigung (erhöhter Öffnungsdruck), Undichtigkeiten des Ventilsystems und Veränderungen des Gewebes des Punktionskanals, die dazu führen, dass die Prothese zu lang oder zu kurz wird. Die Folgen sind eine erschwerte oder unmögliche Stimmproduktion und die Gefahr der Aspiration. In diesen Fällen ist eine Überprüfung der Funktionsfähigkeit (Sprechtest, Schlucktest mit Methylenblau) und gegebenenfalls der Prothesenwechsel durch den Arzt indiziert. Dieser erfolgt in der Regel in Lokalanästhesie und kann bei ausgeprägten Granulationen, erhöhter Blutungsneigung, ungünstiger Position des Punktionskanals und eingeschränkter Compliance des Patienten erschwert sein. Bei Gewebeveränderungen des Punktionskanals kann das vorherige Ausmessen der erforderlichen Schenkellänge der Prothesen mit speziellen Instrumenten hilfreich sein. Granulationen zeigen oft durch Touchierungen mit ätzenden Substanzen (z. B. Silbernitratlösung) eine gute Regredienz. Seltenere Komplikationen bestehen in der Aspiration (Bronchoskopie erforderlich) oder im Verschlucken der Prothese (in der Regel Ausscheidung per via naturales, gegebenenfalls Ösophagoskopie) nach Dislokation und Entzündungen des periprothetischen Gewebes (Antibiose). Bei zu großem Durchmesser des Punktionskanals kann nach Entfernen der Prothese über einige Tage und engmaschiger Kontrolle abgewartet werden, ob eine spontane Schrumpfung einsetzt. Dazu ist der Einsatz einer geblockten Trachealkanüle erforderlich. Das Gleiche gilt im Falle eines frustranen Wechsels, sodass sich ein Wiedereinsetzen einer Stimmprothese im Rahmen einer Intubationsnarkose anschließen kann. Alternativ kann bei zu weitem und undichtem Punktionskanal die Injektion von Kollagen die gewünschte Abdichtung erbringen. Weiterführende therapeutische Optionen bei größeren, sich nicht spontan verschließenden Fisteln bestehen in einer zirkulären Tabaksbeutelnaht oder im plastischen Fistelverschluss mit Schwenklappen oder mikrovaskulär reanastomosierten Unterarmlappen. > 5 Für das Einsetzen einer Ventilprothese bestehen keine absoluten Kontraindikationen. 5 Ausgeprägte neurologische Erkrankungen, insbesondere mit Defiziten der Feinmotorik beim Kanülen- und Prothesenmanagement können relative Kontraindikationen darstellen.
137 12.6 · Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation
12.6.2
Trachea
Kennzeichen von Tracheatumoren 4 Primäre Raumforderungen sind zu 50% maligne. 4 Malignome sind ausgesprochen selten (Inzidenz in den USA: 0,4/100000 Einwohner). 4 Weichgewebesarkome sind Raritäten. Überwiegend handelt es sich um in die Trachea hineinreichende Chondrosarkome der Subglottis. 4 Sarkome metastasieren in der Regel nur selten und machen sich in der Trachea, soweit sie lumenwärts wachsen, frühzeitig durch einen erhöhten Atemwiderstand bemerkbar.
Aus chirurgisch-technischer Sicht lassen sich subglottische, die obere Trachea erreichende Tumoren von reinen trachealen Geschwülsten unterscheiden. Im Bereich der Trachea muss ferner zwischen zervikaler, mediastinaler und bifurkationsnaher Trachea differenziert werden. In allen Fällen sind spezielle Resektionstechniken anzuwenden. > Insbesondere bei Befall der retrosternalen, mediastinalen Trachea sollten Resektionen zusammen mit oder ausschließlich von einem Thoraxchirurgen erfolgen.
Die Diagnostik erfolgt durch eine Tracheobronchoskopie, flexibel oder starr, und durch gezielte Biopsie. Als bildgebendes Verfahren hat sich die CT durchgesetzt, die guten Kontrast gewährleistet und in Dünnschichttechnik eine sehr gute 3D-Rekonstruktion der Trachea ermöglicht. Ergänzend kann eine MRT zur besseren Weichgewebedarstellung durchgeführt werden. Im Falle subglottischer Sarkome kann je nach Ausdehnung eine subglottische Teilresektion unter Mitnahme des vorderen Ringknorpels und der befallenen oberen angrenzenden Trachea erfolgen und der untere Absetzungsrand der Trachea End-zu-End mit der Subglottis anastomosiert werden. Pearson et al. (1975) gaben diese Technik erstmals im Rahmen der Stenosenchirurgie an, die es erlaubt, unter Schonung der Nn. recurrentes Teile des Schildknorpels bei subglottischen Stenosen zu resezieren (»partial cricotracheal resection«, PCTR). Die Nn. recurrentes kommen relativ nahe der lateralen Hinterkanten der Trachealknorpel aus dem Mediastinum nach oben, werden dann durch die Schilddrüse an die hintere Fläche des Ringknorpels geführt und dringen dort in das Kehlkopfinnere ein. Bei kompletter Ringknorpelresektion würde man die Nn. recurrentes sicher mit der Folge einer beidseitigen Stimmbandlähmung schädigen. Die Stimmbänder würden dann in Paramedianstellung verbleiben und wegen der
deutlich eingeschränkten Luftzufuhr in vielen Fällen eine dauerhafte Tracheostomie erzwingen. ! Cave! Handelt es sich nicht um ein hochdifferenziertes (Low-Grade-)Chondrosarkom, darf eine PCTR nur erfolgen, wenn der Tumor chirurgisch gut abgrenzbar und mindestens 1 cm Abstand zur Glottisebene hat (. Abb. 12.2). Andernfalls ist unbedingt einer kompletten Laryngektomie der Vorzug zu geben.
Bei resektablen Befall der zervikalen Trachea sind die Grundprinzipien der modernen rekonstruktiven Trachealchirurgie zu beachten (Übersicht bei Meyer 1982). > Immer ist eine Resektion mit mindestens 1 cm Sicherheitsabstand zu beiden Richtungen und anschließender Rekonstruktion mittels End-zuEnd-Anastomose anzustreben.
Alle anderen Techniken, wie die Längsresektion mit partiellem Trachealersatz durch Rippenknorpel oder andere Materialien, haben sich nicht bewährt und sind nur in Ausnahmefällen anzuwenden. Eine End-zu-End-Anastomose der Trachea ist über bis zu 10 cm möglich. Eine leichtere Aneinanderführung der Resektionsstümpfe der verbleibenden Trachea über die in der Regel problemlose Strecke von 5 cm hinaus ist durch spezielle, im Schrifttum seit langem bekannte Techniken erreichbar, die nach oben den Kehlkopf »entfesseln« und nach unten die Trachea besser mobilisieren. ! Cave! Da die Durchblutung der Trachea von hinten seitlich kommt, sollte die Trachea auf keinem Fall zirkulär von ihrem Umgebungsgewebe gelöst werden. Ansonsten können Nekrosen mit folgenschweren Anastomoseninsuffizienzen auftreten.
Als »laryngeal release« bezeichnet man die Lösung des Kehlkopfes von der hyoidalen Befestigung. Man durchtrennt in diesen Fällen die infrahyoidale (hyothyreoidale) Muskulatur unterhalb des Zungenbeins und das Lig. infrahyoidale (Dedo u. Fishman 1969). Hierdurch gewinnt man bis zu 3 cm, die im Einzelfall für die Anfertigung einer spannungsfreien Anastomose entscheidend sein können. Reicht dies nicht, lässt sich auch die suprahyoidale Fixierung des Zungenbeins lösen (Montgomery 1964): Durch ein thoraxchirurgisches Manöver wird das Lig. triangulare der rechten Lunge über eine posterolaterale Thorakotomie durchtrennt, der linke Hauptbronchus abgetrennt und oberhalb des Aortenbogens wieder reanastomosiert (Barclay 1957). All diese altbewährten Verfahren sind nicht ohne Komplikationen bzw. erfordern eine hohe interdisziplinäre
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Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
Expertise, sodass sie nur wenigen ausgewiesenen Zentren vorbehalten bleiben sollten. Da es sich nicht um Stenosen-, sondern um Tumorchirurgie handelt, wird es oft nicht möglich sein, den relativ tracheanah verlaufenden N. recurrens bei paratrachealem Wachstum zu schonen. Müssen beide Nn. recurrentes reseziert werden, ist ein primäres Tracheostoma anzustreben. Oft sind der paratracheale Raum, insbesondere Ösophagus und Mediastinum tumorinfiltriert, sodass sinnvolle primär chirurgische Maßnahmen nicht mehr möglich erscheinen. In diesen Fällen geht es um Palliativmaßnahmen, die eine Aufrechterhaltung der Atmung und der Nahrungszufuhr gewährleisten. Bei Tumorkompression der Trachea können neben einer Tracheotomie auch intratracheal positionierte Stents (Nitinol, coated) wertvolle Dienste leisten. Bei zusätzlicher Infiltration bzw. Kompression des Ösophagus lässt sich die Nahrungsaufnahme durch eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) aufrechterhalten.
12.6.3
12
Halsweichgewebe und lokoregionäre Metastasen
> 5 Weichgewebesarkome der Halsweichgewebe sind entweder Primärtumoren oder lokoregionäre lymphogene Metastasen von Kopf-HalsWeichgewebesarkomen. 5 Der Anteil lokoregionärer Lymphknotenmetastasen wird allgemein mit ca. 5% angegeben, in jüngeren hochwertigen Arbeiten (Penel et al. 2008) aber mit bis zu 25%.
An der Etablierung nichtinvasiver Diagnostikverfahren wie der nicht an allen Zentren verfügbaren PET-CT-Diagnostik (Porceddu 2005, Rogers 2004) zur prä- und posttherapeutischen Beurteilung des regionären Lymphabflussgebiets wird intensiv geforscht. Dennoch gilt: > Die histologische Aufarbeitung des Neck-Dissection-Präparates durch den Pathologen stellt bis heute unverändert den Goldstandard zum Nachweis vitaler Lymphknotenmetastasen dar.
In der Hand des Erfahrenen erlaubt die B-Mode-Sonografie in Kombination mit einer Feinnadelpunktionszytologie zwar prätherapeutisch eine klinische Einschätzung hinsichtlich der Malignität einer Lymphknotenvergrößerung. Dieses Verfahren ist jedoch prinzipiell und insbesondere nach einer Radio(chemo)therapie nicht in der Lage, hinreichend sichere Aussagen zur Vitalität von Tumorzellverbänden innerhalb verbliebener vergrößerter Lymphknoten zu machen.
Neck-Dissection 4 Prinzipiell sollte bei Weichgewebesarkomen im Kopf-Hals-Bereich auch bei bildmorphologischer N0-Situation eine ipsilaterale selektive NeckDissection erfolgen. – Die zu resezierenden Lymphknotenlevel (nicht zuletzt aus diagnostischen Gründen) sollten sich dabei an den Lymphdrainagegebieten der jeweiligen Tumorlokalisation orientieren. – Bei der Lokalisation »Gesichts- und vordere Kopfhaut« sind auch die Lymphknoten in der Glandula parotis zu berücksichtigen. 4 Bei die Mittellinie überschreitenden Sarkomen ist eine beidseitige Neck-Dissection erforderlich. 4 Bezüglich der aktuellen Klassifikation der NeckDissection wird auf die Klassifikation nach Robbins (2002) verwiesen. Die Halslevel-Einteilung richtet sich nach den Kriterien der American Joint Committee on Cancer (AJCC). 4 Handelt es sich um einen Primärtumor in den Halsweichgeweben, sind nach zurückhaltender bioptischer Klärung die Kriterien der weiten Resektion (7 Abschn. 12.5) maximal zu berücksichtigen. Darüber hinaus sollten die umgebenden Lymphknotenstationen auch bei kleinen Befunden schon aus Gründen der Diagnostik ausgeräumt werden.
12.6.4
Speicheldrüsen
Wie bereits bei den prinzipiellen Betrachtungen ausgeführt (7 Abschn. 12.4.2), sollte man bei Raumforderungen im Bereich der Kopfspeicheldrüsen möglichst keine Biopsien nehmen. Die Gefahr einer Aussaat im Falle eines pleomorphen Adenoms, das mit größter Wahrscheinlichkeit anzutreffen ist, ist nachgewiesenermaßen zu groß. ! Cave! Mit einem malignen Speicheldrüsentumor ist immer zu rechnen bei: 5 Begleitender Fazialisparese 5 Vergrößerten Halslymphknoten 5 Palpatorisch unklar begrenztem bzw. fixiert erscheinendem Tumor
In diesen Fällen ist der Patient über eine umfangreiche Resektion mit möglicher Fazialisresektion aufzuklären und in Abhängigkeit von der Schnellschnittdiagnostik (bei Weichgewebesarkom, aber auch Karzinom) nach den Kriterien der weiten Resektion und Neck-Dissection zu operieren.
139 12.6 · Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation
Insbesondere bei mehrfachen Operationen, bedingt durch offene Biopsie oder zu knappe Resektion, sinkt bei Weichgewebesarkomen die Prognose signifikant (Penel et al. 2008). Ist der Unterkiefer erreicht, darf nicht gezögert werden, diesen teilzuresezieren. Bei Befall des angrenzenden Felsenbeins bzw. der Laterobasis kann nach Erörterung und gemeinsamer Planung mit dem Neurochirurgen der Eingriff auf eine Petrosektomie mit Resektion von Anteilen der lateralen Schädelbasis erweitert werden. Die Rekonstruktion des N. facialis erfolgt nach den aktuellen Prinzipien der Fazialischirurgie. Dabei stehen Interponate bzw. Reanastomosierungen mit dem N. hypoglossus im Vordergrund (Terzis u. Konofaos 2008)
12.6.5
Nase, Nasennebenhöhlen und Oberkiefer
> Auf Grund der gleichartigen Behandlungsprinzipien bei Resektion und Rekonstruktion ist eine gemeinsame Betrachtung von Oberkiefer, Nebenhöhlen und Nasenhöhle sinnvoll: Resektionen von Tumoren in Kiefer- und Nasenhöhle bedeuten häufig auch eine Resektion der zahntragenden Abschnitte des Oberkiefers.
Generell wird man den minimal mutilierenden Zugang nutzen, jedoch muss er entsprechend der Ausdehnung und Grading des Tumors so gewählt sein, dass die Kriterien einer weiten En-Bloc-Resektion erfüllt sind. Dies erfordert ein entsprechendes Repertoire chirurgischer Zugangswege, einschließlich »midfacial degloving«, transoraler und transfazialer Zugänge und der Möglichkeit endoskopischer Assistenz. Bei Ausdehnung des Tumors in die Fossa pterygopalatina beispielsweise stößt man unter dem Gesichtspunkt einer En-Bloc-Resektion an die Grenzen des »midfacial degloving«: Zu erwägen ist hier das transfaziale »lip splitting« und Wangenaufklappung (z. B. in Kombination mit transkonjunktivaler Schnittführung nur mäßige Morbidität bei älterer Gesichtshaut) oder z. B. in Kombination mit einem Obwegeser-Zugang zum retromaxillären Raum (über die Fossa infratemporalis). Es existiert eine Vielzahl von Varianten und unterschiedlichen Zugangswegen, deren Möglichkeiten genutzt werden müssen. Für die Resektionen in dieser komplexen anatomischen Region hat sich der Einsatz der intraoperativen Navigation bewährt, insbesondere um mit erhöhter Sicherheit die intraoperative Abgrenzung bei En-Bloc-Resektionen in Bezug auf Schädelbasis und orbitale Strukturen führen zu können. Insofern wird der intraoperativen Navigation auch eine Rolle dabei zugesprochen, mit größerer Sicherheit vollständige Resektionen entlang der in der
Bildgebung dargestellten Tumorgrenzen zu gewährleisten und gleichzeitig die Zugangsmorbidität zu verringern (Hohlweg-Majert et al. 2005, Schramm et al. 2008).
Mittelgesichts- und Oberkieferdefekte und ihre Rekonstruktion Oberkieferdefekte lassen sich grundsätzlich mit Obturatorprothesen versorgen. Die Resektionshöhle bleibt einsehbar und somit ist eine gute Rezidivkontrolle gegeben. Bei begrenzten Defekten kann damit ein gutes funktionelles und ästhetisches Ergebnis erreicht werden. Der Obturatoranteil wird in der Regel aus weichbleibendem Silikon gefertigt. Reicht die Retention durch Nutzung unter sich gehender Bereiche nicht aus, kann der Halt mittels dentaler Implantation in die verbleibenden Knochenstümpfe und Stege oder Magneten verbessert werden. Alternativ kommt je nach Defektausdehnung, geplanten adjuvanten Therapiemaßnahmen, Alter und Wunsch des Patienten die plastisch-chirurgische Rekonstruktion infrage. Entscheidend ist dabei die knöcherne Rekonstruktion – nur so lassen sich dentale Implantate mit Fixationsmöglichkeit für eine prothetische Versorgung inserieren. Eine alleinige Weichgeweberekonstruktion bzw. Obturation des Defekts, z. B. mit Myokutanlappen, ist funktionell ungünstig, bietet weder Halt noch Retentionsmöglichkeit für eine Prothese und ist somit funktionell schlechter als die einfache Obturatorlösung. Für die Indikationsstellung und Entscheidung zwischen Obturatorlösung und plastischer Rekonstruktion hat sich hinsichtlich der Defektkonfiguration eine Klassifikation der Oberkieferdefekte bewährt (Brown 2000). Die Defekte werden zunächst nach ihrer vertikalen Ausdehnung eingeteilt: Klasse 1 lokal ohne oroantrale Fistel Klasse 2 Oberkieferresektion im Kieferhöhlenniveau Klasse 3 einschließlich Orbitaboden bzw. -rand Klasse 4 einschließlich Exenteration orbitae bzw. mit Resektionen im Bereich der Schädelbasis Zusätzlich erfolgt eine horizontale Subtypisierung: a einseitige Defekte bis zu einer Hemimaxilla b mittellinienüberschreitende Defekte c komplette oder subtotale beidseitige Resektionen 4 Lokale Defekte des Alveolarfortsatzes und des Gaumens (Klasse 1) lassen sich in der Regel problemlos durch lokale Transplantate und freie Knochentransplantation versorgen. 4 Die mittelgroßen einseitigen Defekte (Klasse 2a und 3a) bilden den klassischen Obturatordefekt. 4 Die Probleme bei mittellinienüberschreitenden Defekten mit fehlender knöcherner Unterlage für die Nasenapertur (z. B. Klasse 2c und 3c), mit der Konturie-
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140
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
rung im Bereich der Jochbeinprominenz (Klasse 3) und mit den sehr großen Defekthöhlen bei Klasse-4Defekten lassen sich in der Regel nur mit voluminösen Osteomyokutanlappen zufriedenstellend lösen. Die »Arbeitspferde« unter den Transplantaten für komplexe Oberkieferrekonstruktionen sind beispielsweise das mikrochirurgische osteomyokutane Beckenkammtransplantat, die osteomyokutane Skapula oder die osteoseptokutane Fibula (Schierle et al. 1999, Brown 2002, Schiefke et al. 2009). Bei diesen Transplantaten liegt jeweils ein knöcherner Anteil und ein Weichgewebe- oder Hautanteil in unterschiedlicher Konfiguration und Qualität vor, mit denen sich simultan knöchernes Gerüst und weichteilig der Rest der Höhle bzw. der Gaumen obturieren und rekonstruieren lässt. > Die Oberkieferrekonstruktion stellt ungleich höhere Ansprüche an den Operateur als die des Unterkiefers.
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Gründe sind die komplexe anatomische Situation und die schwierige Erreichbarkeit adäquater mikrochirurgischer Anschlussgefäße (z. B. Kalibersprünge zur A. und V. temporalis oder Notwendigkeit von Veneninterponaten). Deshalb sind die Komplikationsraten höher und werden häufig Nachkorrekturen notwendig (Schierle et al. 1999, Smolka u. Iizuka 2005). Je nach Lokalisation des Defekts kommt für die Mittelgesichtsrekonstruktion auch die Kombination von Weichgewebetransplantaten und freien Knochentransplantaten als zweizeitiges Verfahren (Riediger 1999) oder aber, z. B. im Jochbeinbereich, die Kombination von Weichgewebetransplantaten mit navigiert in residuale Knochenstümpfe eingebrachten Titanimplantaten (Schramm et al. 2008). Die Versiegelung der Resektionshöhle mit den gut durchbluteten mikrochirurgischen Transplantaten hat auch den Vorteil, die High-Dose-Rate-Brachytherapie (HDR-BT) als adjuvante Maßnahme in Regionen einsetzen zu können, in denen die Einhaltung weiter Sicherheitsabstände wegen des Erreichens kritischer Strukturen wie Dura mater oder A. carotis nicht mehr möglich ist. . Abbildung 12.5 zeigt das Beispiel eines ausgedehnten undifferenzierten Sarkoms der rechten Kieferhöhle und der Orbita, das die frontale und mittlere Schädelbasis erreicht hat. Auf Grund der knappen Resektion im Bereich der ehemaligen Orbitaspitze und der angrenzenden Schädelbasis wurde die Resektionsfläche intraoperativ mit Afterloading-Röhrchen abgedeckt und postoperativ eine HDR-BT durchgeführt, mit der sich in der kritischen Region gezielt sehr hohe Dosen applizieren lassen. Die gleichzeitige Versiegelung mit einem mikrochirurgischen Transplantat – im dokumentierten Fall einem mikrochirurgischen Beckenkammtransplantat zur Oberkieferrekons-
truktion – trägt dazu bei, die Komplikationen der interstitiellen Behandlung zu minimieren (Schiefke et al. 2009). Es gibt bislang aber keine harten Daten, die belegen, welche adjuvanten Therapieprotokolle für diese Situationen optimal sind.
12.6.6
Orbita und Gesichtsschädel
> 5 Das häufigste Weichgewebesarkom in der Orbita ist das Rhabdomyosarkom, für das etablierte multimodale Therapiekonzepte existieren. 5 Die Orbita gehört zu den Lokalisationen mit günstiger Prognose: Mit primärer Chemotherapie und Strahlentherapie lassen sich Überlebensraten > 90% erzielen (Raney et al. 2000).
Auf die Überlegungen bei der Biopsiegewinnung wurde bereits eingegangen (7 Abschn. 12.4.2). Auf Grund der engen anatomischen Verhältnisse wird es kaum Situationen geben, in denen ein Rhabdomyosarkom der Orbita ohne Funktionsverlust sich primär resezieren lässt. Denn bei Einhaltung relevanter Sicherheitsabstände sind praktisch immer die Augenmuskeln oder der N. opticus involviert. Darum steht bei Kindern und Jugendlichen (bis zum 21. Lebensjahr) das primär chemo- und strahlentherapeutische Vorgehen nach CWS-Protokollen im Vordergrund. Restnarben werden aus demselben Grund nicht oder zurückhaltend angegangen. Eine Indikation zur chirurgischen Intervention besteht bei lokalen Rezidiven, hier ist dann in der Regel die Exenteratio orbitae indiziert. Bei den Weichgewebesarkomen im Erwachsenenalter muss jede Situation interdisziplinär individuell besprochen werden. Bei den High-Grade-Sarkomen ist bei Ausschluss von Fernmetastasen die Exenteratio orbitae meist unumgänglich. Um die notwendige En-Bloc-Resektion in NoTouch-Technik zu garantieren, ist bei Anliegen des Tumors an den knöchernen Wänden eine erweiterte Resektion des Orbitainhalts en bloc mit den knöchernen Orbitawänden über transfaziale oder neurochirurgische Zugänge erforderlich. In diesen Fällen hat sich die Versiegelung der Schädelbasis mit mikrochirurgischen Lappenplastiken bewährt. Die ästhetische Rehabilitation erfolgt über die Insertion kraniofazialer Implantate und magnetfixierte epithetische Versorgungen. In Situationen, die keine weiten Sicherheitsabstände erfordern (z. B. Low-Grade-Sarkome, palliative Metastasenentfernung) wird bulbus- und funktionserhaltend vorgegangen. Hierfür stehen je nach Lage des Tumors differenzierte Zugangswege und -osteotomien zur Verfügung, mit denen unter Wahrung von Ästhetik und Funktion das exakte Entfernen des Tumors gelingt, z. B.:
141 12.6 · Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation
a
b
c
d
. Abb. 12.5a–d Patient mit undifferenziertem Sarkom der rechten Kieferhöhle und Orbita G3. Oben (a, b): CT-Bilder der präoperativen Situation nach 3 Zyklen Chemotherapie. Gut erkennbar ist die Nähe des Tumors zur Schädelbasis verbunden mit schwer erreichbaren weiten Sicherheitsabständen Unten (c, d): Situation nach Oberkieferresektion und Exenteratio orbitae einschließlich der involvierten Schädelbasisanteile. Rekons-
truktion mit einem mikrochirurgischen osteomyokutanen Beckenkammtransplantat (Pfeil). Auf Grund der knappen Resektion Einlage von Applikatoren für HDR-BT, die die kritischen Schädelbasisbereiche abdecken. Isodosen der Bestrahlungsplanung zeigen, das dieser Bereich im Zielgebiet der HDR-BT liegt.
4 Schnittführung in der Oberlidfalte lateral, unterhalb der Augenbraue, hemi- oder bikoronar mit lateraler Osteotomie oder Osteotomie des Supraorbitalrandes 4 Transkonjunktivaler und der transkarunkulärer Zugang 4 In seltenen Fällen Oberkieferosteotomien etc. (Sterker et al. 2007)
Wenn auch die Strahlendosen heutzutage angepasst sind, ergibt sich auch hieraus Therapiebedarf in der kieferorthopädischen Chirurgie, abgesehen von den bekannten Spätfolgen der Radiotherapie im Bereich der Zähne und Mundschleimhäute.
12.6.7 ! Cave! In der chirurgischen Nachsorge kindlicher Patienten mit Sarkomen im Bereich Orbita und Gesichtsschädel sind die therapiebedingten Wachstumsstörungen zu berücksichtigen, wie sie z. B. nach Bestrahlung des wachsenden Gesichtsskeletts beschrieben wurden (Möller u. Perrier 1998).
Mundhöhle und Oropharynx
> 5 Weichgewebesarkome sind im Bereich der Mundhöhle relativ selten. 5 Einheitlich ist das Grundprinzip der weiten Resektion (mindestens 10 mm Sicherheitsabstand) in allen Richtungen.
12
142
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
Bei bestimmten Sarkomentitäten ist die rasche lokale Rezidivierung trotz formaler (histopathologisch verifizierter) In-Sano-Resektion beschrieben worden (z. B. bei einem Leiomyosarkom des Mundbodens: Gülicher et al. 2005). Wie die Autoren selbst meinen, können diskontinuierliche Tumorzellresiduen nach primärer Chemotherapie, Verletzung der No-Touch-Kriterien und inadäquate Sicherheitsabstände ursächlich eine Rolle spielen. Für das kraniofaziale Osteosarkom gilt die In-SanoResektion auch im Knochen bei einem Sicherheitsabstand > 5 mm die als ausreichend sicher (Jundt et al. 2006). Für die Weichgewebesarkome existieren bislang keine entsprechenden Daten. Daher muss die Wahl des Sicherheitsabstands eine individuelle Entscheidung bleiben unter Berücksichtigung des Gradings, des Wachstumsverhaltens der Sarkome (entlang Faszien), der Tumorlokalisation und -entität, des Alters und Allgemeinzustands des Patienten.
Weichgeweberekonstruktion
12
Die Verfahren hängen von der Tumorlokalisation ab: 4 Bei alleinigen, bis zu mittelgroßen Resektionen im Bereich des Zungenkörpers ist der Primärverschluss durch Rotation des Muskelkörpers völlig ausreichend und ergibt gute funktionelle Ergebnisse. 4 Für Defekte des Mundbodens haben sich dünne, anschmiegsame Transplantate zum Schleimhautersatz bewährt, in erster Linie der Radialislappen, um die Umschlagfaltenfunktion für die Zungenbeweglichkeit zu erhalten. Die Haut des Radialislappens ist ausreichend belastbar und druckresistent. 4 Daneben eignet sich der Radialislappen auch für Rekonstruktionen des Planum buccale, den Oropharynxbereich und den partiellen Zungenersatz. Alternativ sind je nach Defektgröße und -tiefe auch der Pektoralis-major-Lappen oder andere Lappen (Oberarm-, ALT-, Latissimus-dorsi-Lappen etc.) verwendbar.
Kieferrekonstruktion Bei Tumoren in Unterkiefernähe kann eine Unterkieferteilresektion erforderlich werden, gegebenenfalls auch als kontinuitätserhaltende Kastenresektion. Die Indikation zur Unterkieferteilresektion und zum Ausmaß derselben muss davon geleitet sein, ein Maximum an Sicherheit zu gewährleisten hinsichtlich einer sauberen En-Bloc-Resektion mit Einschluss des Tumors in ein »Envelope« gesunden Gewebes und strikter Berücksichtigung der No-TouchTechnik. ! Cave! 5 Durchbrechen Sarkome in unmittelbarer Umgebung die Kortikalis des Unterkiefers, ist eine Kontinuitätsresektion unumgänglich. 6
5 Für odontogene Sarkomen gilt grundsätzlich das Gleiche, allerdings sind auf Grund ihrer Einstufung als Low-Grade-Sarkome nur geringe Sicherheitsabstände erforderlich (7 Abschn. 12.7.5).
Eine funktionelle Unterkieferrekonstruktion ist letztendlich nur mit knöchernen Transplantaten möglich. Dafür stehen freie wie auch mikrochirurgisch revaskularisierte Transplantate zur Verfügung. Freie Transplantate unterliegen einer gewissen, nicht immer kalkulierbaren Resorption, sodass beim längerstreckigen Defekt der mikrochirurgische Transfer indiziert ist. Mikrochirurgische knöcherne Transplantate 4 Entnahme aus Beckenkamm, lateralem Skapularand, Fibula 4 Hohe Formkonstanz 4 Im Rahmen der Primäroperation oder sekundär einsetzbar 4 Auch im bestrahlten Lager zur sicheren Einheilung zu bringen, da sie auf Grund ihrer Eigendurchblutung einen Infektschutz besitzen. 4 Kaufunktionelle Rehabilitation mit dentalen Implantaten, die sich in einem herausnehmbaren oder festsitzenden prothetischen Ersatz verankern lassen.
Offen ist die Frage, ob ein Unterkieferdefekt nach Sarkomresektion primär oder sekundär zu rekonstruieren ist: 4 Primäre knöcherne Rekonstruktion:
5 Sie ist an die Bedingung geknüpft, dass hohe Sicherheit hinsichtlich einer In-Sano-Resektion besteht; insbesondere gilt dies für Unterkieferteilresektionen im Rahmen der Resektion von Restbefunden rhabdomyosarkomartiger Weichgewebesarkomen. 5 Eine Indikation zur frühen bzw. primären Unterkieferrekonstruktion besteht eher bei frontalen Defekten, wo die Gefahr von Plattenfreilegungen besonders groß ist, insbesondere in Zusammenhang mit postoperativer Radiatio.
4 Sekundäre knöcherne Rekonstruktion:
5 Unter dem Gesichtspunkt absoluter Priorität der lokalen Kontrolle kann es sinnvoll sein, den Unterkieferdefekt zunächst mit einer Rekonstruktionsplatte zu überbrücken (. Abb. 12.6d, e), um die knöcherne Rekonstruktion sekundär zu einem späteren Zeitpunkt durchzuführen. 5 Da die Resektion häufig nicht im Ausmaß der prächemotherapeutischen Tumorausdehnung geführt wird, erscheint es sinnvoll, zunächst eine provisorische Defektüberbrückung mit Rekonstruktionsplatten vorzunehmen, um eine gegebenenfalls
erforderliche Nachresektion nicht zu erschweren.
143 12.6 · Chirurgische Therapie in Abhängigkeit der Lokalisation
c
a
f d
b
g
e
. Abb. 12.6a–g Patient mit Rhabdomyosarkom, bei Erstdiagnose 17 Jahre alt. Ausgangs-MRT mit großem Tumor, der den aufsteigenden Unterkieferast umschließt und der Schädelbasis breit anliegt (a). MRT nach primärer Chemotherapie und Radiotherapie mit unklarer Restnarbe im Bereich des aufsteigenden Unterkieferastes, wobei insbesondere auch der spongiöse Knochenanteil über die gesamte Länge verändert erscheint (b). Deshalb wurde die Restnarbe
einschließlich des aufsteigenden Unterkieferastes entfernt, der im Resektionsgebiet liegende N. lingualis (Pfeil 1) und N. alveolaris inferior (Pfeil 2) wurden auf Wunsch und in Absprache mit dem Patienten mit einem Suralistransplantat mikrochirurgisch rekonstruiert (c). Der Defekt wurde zunächst mit einer Rekonstruktionsplatte überbrückt (d, e), Patient 4 Wochen postoperativ mit gutem Konturerhalt, guter Funktion und Okklusion (f, g)
Rekonstruktion kindlicher Knochendefekte
den Defekt und wächst zu einem gewissen Grad auch mit. Eine definitive Korrektur kann im Erwachsenenalter durch freie Knochentransplantation erfolgen, mit einem mikrochirurgischen Knochentransplantat oder gegebenenfalls durch Distraktion, um so das Knochenvolumen herzustellen, das eine festsitzende prothetische Versorgung erlaubt.
Eine sarkomtypische Indikationsfrage besteht im Zusammenhang mit der knöchernen Rekonstruktion kindlicher Knochendefekte. Hierbei empfiehlt sich die definitive Versorgung, z. B. mit mikrochirurgischen Knochentransplantaten, erst im erwachsenen Skelett. Die Weichgeweberekonstruktion ist sofort anzustreben, der knöcherne mandibuläre Defekt lässt sich zunächst mit freien Knochentransplantaten (z. B. mit Rippe) provisorisch überbrücken. > Im wachsenden kindlichen Skelett gilt eine Versorgung mit alloplastischem Ersatz als nicht indiziert (Giroto u. Gruss 2004). Unterkiefer Obwohl auch der mikrochirurgische Fibulatransfer bei Kindern beschrieben wurde (Posnick et al. 1993), hat er doch das Problem möglicher Wachstumsstörungen an der Entnahmestelle. Zudem wächst die Fibula in der Empfängerregion unter Umständen auch nicht besser mit als die freien Transplantate. Für den kindlichen Unterkieferdefekt scheint auf Grund des geringen Hebedefekts daher das freie Rippentransplantat den besten Kompromiss zu bieten (Eckardt 2006). Es stabilisiert
Oberkiefer Oberkieferdefekte werden in der Wachstumsphase entsprechend zunächst durch eine Obturatorprothese (7 Abschn. 12.6.5) versorgt, die parallel zum Wachstum vergrößert werden. Die definitive Versorgung, z. B. durch mikrochirurgische Knochentransplantation, kann dann nach Wachstumsabschluss erfolgen. Zusätzlich sind kieferorthopädische Behandlungen zur Korrektur der Gebisssituation erforderlich.
12.6.8
Schädelbasis
Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich treten im Bereich der gesamten Schädelbasis in ihrem vollen histologischen Spektrum auf.
12
144
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
> Auch hier ist immer eine primäre Histologie anzustreben, um anschließend ein abgestimmtes therapeutisches Gesamtkonzept durchzuführen.
12
Die Biopsie wird im Bereich der vorderen Schädelbasis entweder transnasal, transorbital oder transfrontal mittels minimal-invasiver, überwiegend endoskopischer Verfahren unter Zuhilfenahme eines CT-basierten Navigationssystems oder sogar eines mechatronischen Assistenzsystems entnommen (ASKRA 2008). Die im Vorfeld durchgeführten Bildgebungsstudien (CT, MRT) sind für die Planung der Biopsie unerlässlich. Nach definitiver Histologie ist der Tumor dann mit möglichst großem Abstand im gesunden Gewebe zu entfernen. Der Zugang richtet sich nach der Ausdehnung des Tumors und ist möglichst interdisziplinär (HNO, MKG, Neurochirurgie, Augenheilkunde) zu planen und durchzuführen: 4 Bei Befall der Schädelbasis mit Beteiligung der frontalen Dura bzw. von Randbereichen des Frontalhirns kommen transkraniale, aber auch kombinierte transnasal-transkraniale (sub- oder transdurale) Zugänge zum Einsatz. 4 Neuerdings werden für umgrenzte Tumorausdehnungen im Bereich der vorderen Schädelbasis auch vierhändig von HNO und Neurochirurgie durchgeführte rein endoskopische transnasale Ansätze propagiert (Snyderman u. Kassam 2006). Weichgewebesarkome der lateralen Schädelbasis werden im Sinne einer möglichst radikalen Petrosektomie und konsekutiver neurochirurgischer Resektion angrenzender Infiltrationen des Temporallappens reseziert. Bei Einbruch in die Orbita ist in der Regel die Resektion der gesamten Orbita mitsamt Inhalt im Sinne einer Kompartimentresektion indiziert. Kritisch ist immer abzuwägen – insbesondere bei Hirnbeteiligung oder notwendiger umfangreicher Duraresektion –, ob mittels primär chirurgischer Maßnahmen eine genügende Radikalität zu erreichen und in der Gesamtbetrachtung zu 9rechtfertigen ist. Ausgedehnte Knochen- und Weichgewebedefekte im Bereich der Schädelbasis werden mittels freier Lappentransplantate entsprechend dem benötigten Auffüllvolumen sowie mittels Knocheninterponaten (»calvaria split bone«) rekonstruiert. Falls notwendig, wird zusätzlich eine Duraplastik durchgeführt. > Bei Beteiligung des Hirnstammes, der A. carotis interna sowie der hinteren Schädelgrube ist in der Regel die sinnvolle Resektabilität überschritten.
Generell ist bei Befall der Schädelbasis eine interdisziplinäre Planung und Vorgehensweise in einem Schädelbasis-
team unausweichlich. Daher sollten die Behandlungen solcher Tumoren spezialisierten Zentren mit genügend Erfahrung vorbehalten bleiben. Einen neuen Ansatz bei fortgeschrittenen Schädelbasismalignomen, also auch Weichgewebesarkomen, stellen multimodale Therapieoptionen dar, die nach vorgeschalteter Induktionschemotherapie eine Reduktion der Tumormasse (»downsizing«; im Gegensatz zu »downstaging«) anstreben, um in enger Nachbarschaft vitaler, nicht resektabler Strukturen gegebenenfalls die Resektionsgrenzen etwas »schärfer« am Tumor ziehen zu können und mehr Platz für eine sinnvolle Resektion zu gewinnen. Gerade bei Weichgewebesarkomen gibt es zunehmend Hinweise für den erfolgreichen individualisierten Einsatz neuer Chemotherapeutika, sodass immer ein Onkologe in die Gesamtkonzeption einzubeziehen ist. Schipper et al. (2008) nennen dieses kombinierte Vorgehen »targeted surgery« und unterstreichen somit das interdisziplinäre und mitunter hoch individuelle konzertierte Vorgehen in spezialisierten, erfahrenen Zentren.
12.6.9
Fernmetastasen
Das Management der insgesamt sehr seltenen Fernmetastasen richtet sich primär nach den Kriterien der Resektabilität der Metastase selbst, aber auch per se des Primärtumors. Ist der Primärtumor im Kopf-Hals-Bereich nicht sinnvoll resektabel oder handelt es sich um multiple Metastasen (überwiegend in der Lunge), relativiert sich die chirurgische Radikalität. Generell sind solitäre Lungenmetastasen immer thoraxchirurgisch vorzustellen und bei Möglichkeit mit relativ guter Prognose zu entfernen. Bei Metastasen andernorts (Leber, Hirn etc.) ist analog zu verfahren. Bezüglich der chirurgischen Prozeduren und der adjuvanten Therapiemaßnahmen wird auf die einschlägigen Kapitel in diesem Buch verwiesen.
12.7
Besondere Entitäten der Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich
12.7.1
Chondrosarkom
Viele Autoren zählen das Chondrosarkom (CS) zu den Weichgewebesarkomen (Leitlinie: DGOOC u. BVO 2002). Es tritt im Kopf-Hals-Bereich relativ häufig auf, obgleich nur ein kleiner Anteil von 1–12% aller Chondrosarkome diese Lokalisation betrifft. Chondrosarkome entstammen knorpeligen oder knöchernen Strukturen, aber auch knorpel- bzw. knochenlosen Weichgewebeanteilen nach knorpeliger Differenzierung primitiver mesenchymaler Zellen. Man unterscheidet:
145 12.7 · Besondere Entitäten der Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich
4 Primäre Chondrosarkome (ca. 90%) 4 Sekundäre Chondrosarkome (ca. 10%) entwickeln
sich aus benignen Enchondromen bzw. Osteochondromen, oft auf dem Boden multipler hereditärer Exostosen bzw. Enchondromatosen Histologisch werden mehr als fünf Formen differenziert:
Die häufigste Form ist das konventionelle Chondrosarkom (»not otherwise specified«, NOS). Dieses wird getrennt von den weiteren Subtypen – »uncommon clear cell«, myxoider, mesenchymaler und undifferenzierter Subtyp – betrachtet (Dorfman u. Czerniak 1998). Etwa 80% der Chondrosarkompatienten zeigen ein auffälliges diabetisches Glukosetoleranzprofil (Huvos et al. 1987). Das Chondrosarkom ist das häufigste Sarkom im Larynx (Kozelsky et al. 1997). Low-Grade-Chondrosarkome im Kopf-Hals-Bereich stellen eine große Herausforderung für den Pathologen mit hoher praktisch-klinischer Relevanz dar: Es ist schwierig, überhaupt den malignen Charakter mit entsprechenden therapeutischen Konsequenzen eindeutig festzulegen. Daher hat sich der Begriff »Borderline-CS« etabliert – das in solchen Fällen festzulegende Maß der notwendigen chirurgischen Radikalität gibt beispielsweise im Bereich des Larynx weltweit Anlass für intensive Diskussionen (Tsuchiay et al. 1993). Eine gute US-amerikanische Übersicht bietet der National Cancer Data Base Report, der ein Kollektiv von 400 Chondrosarkomen der Kopf-Hals-Region beschreibt (Koch et al. 2000): 4 Lokalisation: 22% laryngotracheal, 60% primär ossär bzw. sinunasal. Die laryngotrachealen Fälle zeichnen sich durch ein höheres Alter (90,4% > 50 Jahre) und ein Überwiegen beim männlichen Geschlecht (76,6%) aus. 4 Differenzierungsgrad (AJCC): 50,2% waren als Grad 1 (»low grade«) und 37,5% als Grad 2 (mäßig differenziert) bei 80%igem Vorherrschen des NOS-Subtyps eingruppiert worden. 4 Die überwiegende Therapie war allein chirurgisch (59,5%). In 21,0% wurde zusätzlich bestrahlt, wobei das prinzipielle Vorgehen sich in den letzten 20 Jahren nicht geändert hat. Adjuvante Chemotherapie (Indikation derzeit unklar) kam in 6,8% der Fälle zur Anwendung. Kriterien für die adjuvante Radio- bzw. Radiochemotherapie waren R1- bzw. R2-Resektion, mesenchymaler oder myxoider Subtyp; hier zeigten sich geografische Unterschiede der Modalitätswahl. Interessanterweise offenbarten sich je nach Lokalisation Unterschiede der Therapiemodalitäten: 84% der laryngotrachealen Chondrosarkome wurden allein chirurgisch behandelt im Gegensatz zu ca. 53% der Tumoren der übrigen Kopf-Hals-Lokalisationen, die also deutlich multimodaler behandelt wurden.
4 Die 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei Low-GradeTumoren mit 93,2% deutlich höher als bei Higher-Grade-Tumoren (67,3%) bzw. bei primärem, wenn auch sehr seltenem Vorliegen (regional 5,6%, fern 6,7%) von lokoregionären Metastasen bzw. Fernmetastasen (71,0%). Die Existenz von Fernmetastasen wurde bei Low-Grade-Chondrosarkomen signifikant weniger beobachtet als bei Higher-Grade-CS (3-fach erhöht). > Die primäre Therapie der Chondrosarkome im Kopf-Hals-Bereich ist unumstritten die Chirurgie (Malawer et al. 1997).
Die Mehrzahl der Autoren bei Chondrosarkomen im KopfHals-Bereich, insbesondere des Larynx, spricht sich für eine weniger radikale Resektion als bei den anderen Weichgewebesarkomen aus. Dennoch ist eine primäre R0-Resektion anzustreben. Beispielsweise brachten Weiss und Bennet in einer Serie von 151 Fällen multiple chirurgische Prozeduren bei Chondrosarkomen des Unterkiefers mit dem Auftreten von Metastasen in Verbindung (Weiss u. Bennett 1986). Die adjuvante selektive Neck-Dissection ist bei negativer Bildgebung nach Ansicht einiger Autoren insbesondere beim »Low-Grade-« und NOS-Subtyp entbehrlich (Mark et al. 1993). Bei Vorliegen anderer Subtypen (myxoid, mesenchymal) oder »Higher-than-low«-Graden ist die elektive Neck-Dissection auf Grund der aggressiveren Natur der Erkrankung prinzipiell zu empfehlen, obgleich signifikante Daten in der Literatur fehlen. Ebenso fehlen Daten zu einer möglicherweise besseren Prognose nach radikalerer Resektion bei prognostisch ungünstigeren histologischen Subtypen. > Insbesondere myxoide und mesenchymale Chondrosarkome im Kopf-Hals-Bereich haben therapieunabhängig eine deutlich schlechtere Prognose als NOS-Chondrosarkome.
Interessanterweise nimmt der differenzialdiagnostisch anspruchsvolle myxoide Subtyp in Bezug auf Rezidive (15,5%) gegenüber der Ersterkrankung (4,4%) intraindividuell deutlich zu (Koch et al. 2000). Eine Strahlentherapie wird von einigen Autoren in der adjuvanten Situation empfohlen, wird aber als primäre und alleinige Option nur in Ausnahmesituationen propagiert. Erfreulicherweise sind die laryngotrachealen Chondrosarkome) zu über 90% »low grade« und erscheinen überwiegend in höheren Lebensaltern. Es wird daher empfohlen, diese Entität von den übrigen Lokalisationen (insbesondere Knochen und Nasennebenhöhlen) im KopfHals-Bereich zu unterscheiden. > Insbesondere bei Chondrosarkomen des Larynx empfiehlt sich also in der Mehrzahl der Fälle ein alleiniges chirurgisches Vorgehen.
12
146
12
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
a
b
. Abb. 12.7a, b Subglottisch wachsendes Chondrosarkom (CS). a Intraoperativer Befund (Patientin aus . Abb. 12.1 u. . Abb. 12.2): Der Kehlkopf wurde eröffnet (Laryngofissur) und die Hinterwand des Ringknorpels dargestellt. Tropfenförmig, weitlumig wachsendes CS der Ringknorpelhinterwand (Pfeil) b Verlaufsergebnis nach 2 Jahren (Laryngoskopie): Kehlkopfeingang in Respirations- (oben) und Inspirationsstellung (unten) mit geschlos-
senen Stimmlippen. Der Tumor wurde von der Ringknorpelhinterwand entfernt, eine dünne Spange zum Erhalt des N. recurrens belassen und der obere Teil der befallenen Trachea reseziert. Die Trachea wurde dann End-zu-End an den Ringknorpelrest anastomosiert. Die Stimmbandbeweglichkeit konnte bei geringgradiger subglottischer Narbenbildung (Pfeil) erhalten werden. Die Patientin ist seit der Operation tracheostomafrei
Hierbei muss im Einzelfall geprüft werden, ob eine Larynxteilresektion (transoral laserchirurgisch oder offen) nach den international akzeptierten Kriterien in Analogie zu den Plattenepithelkarzinomen (Übersicht bei Dietz 2008) möglich erscheint. Da Chondrosarkome häufiger subglottisch auftreten, bieten sich auch die subglottischen laryngotrachealen Resektionen an, die gute funktionelle Resultate ergeben. Wenngleich Chondrosarkome des Larynx überwiegend als wenig maligne eingestuft werden, ist auch im Falle einer Teilresektion eine R0-Resektion anzustreben. Nach einer Serie der Mayo-Klinik wurden bei Larynxteilresektionen in 27% der Fälle nach »complete external removal« Lokalrezidive beobachtet, die dann salvage-chirurgisch mittels Laryngektomie behandelt wurden (5-Jahres-Gesamtüberleben: 90,1%).
Insgesamt liegt der Anteil von kompletten Laryngektomien bei Chondrosarkomen in den USA bei 53,8% (Koch et al. 2000). Die Tumornachsorge bei Chondrosarkomen im Kopf-Hals-Bereich sollte sich auf 10–15 Jahre erstrecken, obgleich die Mehrzahl der seltenen Rezidive in den ersten 5 Jahren auftreten (Malawer et al. 1997) (. Abb. 12.7).
12.7.2
Ewing-Sarkom
Die WHO zählt das Ewing-Sarkom (EWS) als neuroektodermalen Tumor offiziell zu den Weichgewebesarkomen. Nur maximal 4% aller Ewing-Sarkome treten im KopfHals-Bereich auf. Sie kommen seltener bei Erwachsenen vor. Mitunter erinnert die Lokalisation im Schädelbasisbe-
147 12.7 · Besondere Entitäten der Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich
reich differenzialdiagnostisch typischerweise an ein Ästhesioneuroblastom. > 5 Das Ewing-Sarkom spricht außergewöhnlich gut auf eine Chemotherapie an. Im Gegensatz zu den übrigen Weichgewebesarkomen wird hier deshalb der primären Chirurgie nicht der Vorzug gegeben. 5 Nach der Biopsie erfolgt eine primäre Chemotherapie und Bestrahlung (7 Kap. 14–18). Die Chirurgie nimmt bei bestehender residualer Tumorlast einen sekundären Platz ein (Allam et al. 1999).
12.7.3
Rhabdomyosarkom
> 5 Beim Rhabdomyosarkom (RMS) ist die KopfHals-Region eine der häufigsten Lokalisationen (35%). 5 Der prognostisch günstigere embryonale histologische Subtyp (ERMS) wird im Kopf-HalsBereich am häufigsten angetroffen. 5 Rhabdomyosarkome stellen etwa die Hälfte aller kindlichen Sarkome und 15% aller kindlichen soliden Tumoren (Wiener 1994).
Im Kopf-Hals-Bereich werden 3 Lokalisationsgruppen unterschieden: kranial parameningeal, orbital und nonorbital/nonparameningeal. Die Hauptlokalisation sind die Orbita und der Nasopharynx. Die Tumoren mit oberflächlicher Lokalisation – hierzu zählen die Orbita und Lider – haben günstigere Verläufe als die parameningealen. Für das Rhabdomyosarkom (RMS) und die anderen RMS-artigen Tumoren (EES, SS, PNET) existieren für das Kindesalter gut etablierte multimodale Konzepte innerhalb der bekannten Studien (Cooperative Weichteilsarkom-Studien [CWS] 1981, 1986, 1991, 1996, 2002), bei denen die systemische Chemotherapie durch Chirurgie und/oder Radiotherapie als definitive Lokaltherapie ergänzt wird. Inzwischen gibt es Therapieschemata, die nach Risikogruppen (initiales Tumorresektionsstadium, Histologie, Lokalisation, Ausdehnung) stratifiziert sind: Zusammensetzung der Medikamente, Intensität und Dauer der Anwendung sind in den einzelnen Risikogruppen sehr unterschiedlich. Durch die Stratifizierung lassen sich bei gleicher therapeutischer Sicherheit die Spätfolgen und Nebenwirkungen mildern oder minimieren (Modritz 2005). Mit kombinierter Chemo- und Lokaltherapie erreichen Patienten mit metastasierten RMS-Tumoren ereignisfreie Überlebensraten wie von Patienten mit primär lokalisierten Rhabdomyosarkomen (Carli et al. 2004, Crist et al. 2001).
Eine primäre Tumorresektion wird heutzutage nur noch dann angestrebt, wenn eine »onkologische radikale Tumorresektion ohne Verstümmelung zumindest sehr wahrscheinlich scheint« (Leitlinie Weichteilsarkome, Stand 5/2008: Koscielniak u. Treuner 2008). Auf die Problematik der Abgrenzung des Begriffs »Verstümmelung« wurde bereits weiter oben eingegangen. Eine initiale Resektion kommt somit nur für sehr kleine Tumoren infrage. > 5 Durch die Erfolge der primären Chemotherapie liegt der Schwerpunkt chirurgischer Maßnahmen bei den RMS-artigen Weichgewebesarkomen neben der Gewinnung einer Biopsie auf der lokalen Sanierung von Restbefunden oder verdächtigen Restbefunden, die sich in der Bildgebung nach Chemotherapie und gegebenenfalls zusätzlicher Strahlentherapie zeigen. 5 Bislang fehlen allerdings Richtlinien und Evidenz hinsichtlich der Indikation zur Resektion von Restbefunden nach primärer Chemotherapie.
Eindeutig ist die chirurgische Indikation, wenn sich in der PET vitale Tumorresiduen zeigen. Bei negativer PET wird nach derzeitigen Protokollen ebenfalls das Entfernen der Residuen empfohlen, wobei die Indikation hier häufig am Grad der zu erwartenden »Mutilation« festgemacht wird. Auf die Problematik dieser Einschätzung ist bereits in 7 Abschn. 12.1 hingewiesen worden, und so sind die Entscheidungen letztendlich individuell. Einzig folgender Konsens besteht: > Bei Lokalisation des Restbefunds in den Weichgeweben wird nur der alterierte Bezirk entfernt (und nicht der Tumor in seinen alten Grenzen).
Bei Lokalisation des Restbefunds im Knochen (Gesichtsskelett) gibt es bislang keine verbindlichen Aussagen. Allerdings scheint es hier im Zusammenhang mit der Rekonstruierbarkeit knöcherner Strukturen sinnvoll zu sein, die Resektion bei Bedarf gegebenenfalls etwas weiter zu fassen. Letztendlich ist es aber immer ein individualisiertes Vorgehen, das mit Patienten und Eltern sowie den behandelnden Onkologen und Studienzentralen abgesprochen werden muss. Uneindeutig ist die Frage des Zeitpunkts der knöchernen Rekonstruktion. Es ist zu berücksichtigen, dass man bei der Resektion der Restbefunde/-narben unter Umständen auch Nachresektionen erforderlich sein könnten, die durch eine primäre knöcherne Rekonstruktion erschwert oder verunmöglicht werden könnten. Daher scheint es zweckmäßig, den knöchernen Defekt zunächst mit einer Rekonstruktionsplatte zu überbrücken und eine definitive
12
148
Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
knöcherne Rekonstruktion nach 1–2 Jahren Tumorfreiheit nachzuholen, wenn immer dies möglich ist. Auf die Problematik kindlicher Knochendefekte und resultierender Wachstumsstörungen ist bereits in 7 Abschn. 12.6.7 eingegangen worden.
12.7.4
Angiosarkom
! Cave! Angiosarkome der Kopf-Hals-Region haben eine extrem schlechte Prognose, auch im Vergleich zu den anderen Weichgewebesarkomen.
In einer retrospektiven Analyse von Willers et al. (1995) liegen Überlebensrate, lokoregionale Kontrolle und Freiheit von Fernmetastasen bei Patienten mit einem Angiosarkom im Kopf-Hals-Bereich nach 5 Jahren bei 31, 24 und 42% (Vergleichswerte bei den anderen Weichgewebesarkomen: 74, 69, 83%). Am häufigsten sind Gesichts- und Kopfhaut betroffen. Einzig eine weite chirurgische Resektion in frühen Tumorstadien wahrt bislang die Aussicht auf Langzeitüberleben.
12.7.5
12
Odontogene Sarkome
> Die extrem seltenen odontogenen Sarkome sind eine Besonderheit der Kieferregion: Sie entstehen auf der Basis odontogener Gewebe und treten deshalb nur im Kiefer auf.
Das ameloblastische Fibrosarkom besteht aus einer gutartigen epithelialen und einer malignen ektomesenchymalen Komponente. Es entwickelt sich spontan oder auf dem Boden eines ameloblastischen Fibroms (Jundt u. Reichart 2008). Von den bislang publizierten 66 Fällen waren die meisten Patienten < 40 Jahre alt (Durchschnittsalter ca. 27 Jahre). Das Hauptproblem sind lokale Rezidive (20%), Metastasen sind selten (Kobayashi et al. 2005, Lee et al. 2005). Das ameloblastische Fibroodontosarkom kommt noch seltener vor (14 publizierte Fälle). Es ähnelt dem ameloblastischen Sarkom. Im Unterschied zu diesem enthält es Anteile von Hartsubstanz im Sinne von dysplastischem Dentin und Schmelz. Die Tumoren verhalten sich wenig aggressiv und gelten als Low-Grade-Sarkome (Jundt 2007, Jundt u. Reichart 2008). Beim ameloblastischen Fibrosarkom liegt die lokale Rezidivrate immerhin bei 40% (Jundt u. Reichart 2008), möglicherweise durch initiale Unterschätzung des Tumors, sodass hier ein gewisser Sicherheitsabstand erforderlich zu sein scheint. Beim ameloblastischen Fibroodontosarkom
können die Sicherheitsabstände auf Grund der Einstufung als Low-Grade-Tumor sparsamer ausgelegt werden. Allerdings sind angesichts von nur 14 Fällen in der gesamten Literatur die Daten nicht belastbar. Therapie Auf Grund der Lokalisation ist bei beiden Tumoren in der Regel eine Unterkieferkontinuitätsresekt ion erforderlich. Eine Lymphknotenausräumung ist auf Grund der sehr niedrigen Metastasierungsrate nicht nötig: Bislang wurden weltweit nur zwei Fälle metastasierender odontogener Sarkome beschrieben (Jundt u. Reichart 2008). Langzeitkontrollen sind auch hier obligat.
12.8
Zusammenfassung
Die Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich geben auf Grund des seltenen Vorkommens und der spärlichen Datenlage nach wie vor viele Rätsel auf. Dem HNO-/ MKG-Chirurgen kommt in der Diagnostik und Behandlung der überwiegenden Zahl der Weichgewebesarkome im Kopf-Hals-Bereich die zentrale Rolle zu. Entscheidend ist, dass betroffene Patienten unverzüglich spezialisierten Zentren zugeführt und die Tumoren lediglich durch eine zurückhaltende Biopsie gesichert werden. Eine Exzisionsbiopsie ist bei Sarkomverdacht unbedingt zu vermeiden. Bei gesicherter Histologie und Tumorausdehnung sollte interdisziplinär ein Therapiekonzept erarbeitet werden. Um die Subtypen gemeinsam besser therapierelevant unterscheiden zu können, ist die stringentere Integration dieser Patienten in multizentrische Studien sowie ihr lebenslanges Monitoring unbedingt geboten. 2008 wurde die Studiengruppe Kopf-Hals-Tumore der Deutschen Krebsgesellschaft gegründet, die als Zusammenschluss der AHMO, ARO und AIO die Studienaktivität zu den Kopf-Hals-Tumoren deutlich verbessern wird.
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Kapitel 12 · Weichgewebetumoren im Kopf-Hals-Bereich
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12
13
Fernmetastasen in Lunge und Leber A. Schwan, J. Rückert und P. M. Schlag
13.1
Lungenmetastasen
13.1.1 13.1.2 13.1.3 13.1.4 13.1.5 13.1.6 13.1.7 13.1.8
Einleitung – 154 Operative Strategie als Grundelement multimodaler Therapie Chirurgische Therapie – 156 Komplikationen und Komplikationsmanagement – 159 Ergebnisse der Lungenmetastasenchirurgie bei Weichgewebesarkomen – 160 Interventionelle Methoden – 160 Radiotherapie – 161 Medikamentöse Therapie und Ausblick – 161
13.2
Lebermetastasen
13.2.1 13.2.2 13.2.3 13.2.4 13.2.5 13.2.6
Einleitung – 161 Indikation zur Leberteilresektion – 162 Risikoevaluation – 162 Operative Strategie – 163 Ergebnisse – 165 Nichtchirurgische Therapieoptionen und Ausblick
Literatur
– 154
– 161
– 165
– 167
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_13, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 154
154
Kapitel 13 · Fernmetastasen in Lunge und Leber
13.1
Lungenmetastasen
13.1.1
Einleitung
4 Weichgewebesarkome neigen zu einem vorwiegend hämatogenen Metastasierungsmuster. 4 Die Häufigkeit der hämatogenen Metastasierung nimmt mit dem Grad der Dedifferenzierung des Primärtumors zu (Coindre et al. 2001). 4 Mit einem Anteil von über 70% stellen die Lungen den Prädilektionsort der hämatogenen Metastasierung und damit die häufigste Todesursache dar. 4 Die mittlere Überlebenszeit unbehandelter Patienten beträgt 10 Monate. 4 Bei 20% der Patienten mit einem Weichgewebesarkom liegen bereits zum Zeitpunkt der Primärdiagnose Lungenmetastasen vor; 90% der Metastasen treten in den ersten 2 Jahren nach Primärtherapie auf.
13
Die lymphogene Streuung spielt mit ca. 5% aller metastasierten Weichgewebesarkome eine untergeordnete Rolle. Ausnahmen stellen kindliche Rhabdomyosarkome, epitheloide Sarkome sowie Synovialsarkome mit lymphogenen Metastasierungsraten von jeweils 15–30% dar. Am häufigsten lassen sich pulmonale Metastasen beim Spindelzell- und extraskelettalen Osteosarkom sowie beim Tendosynovialsarkom beobachten (Gadd et al. 1993). Die Mehrzahl der Patienten mit Lungenmetastasen ist zum Diagnosezeitpunkt klinisch asymptomatisch und die Diagnosestellung erfolgt im Rahmen der Primärdiagnostik bzw. der Tumornachsorge. Die Schnittbilddiagnostik des Thorax gehört somit sowohl im Rahmen des Primär-Staging als auch der regelmäßigen Tumornachsorge zum diagnostischen Standard. Auf Grund der Inzidenz metachroner Lungenmetastasen wird nach Abschluss der Primärtherapie eine regelmäßige Tumornachsorge mit Durchführung eines Röntgen-Thorax-Bildes im Abstand von 3–6 Monaten sowie einer halbjährlichen Thorax-CT-Kontrolle empfohlen. Da ⅔ der Rezidive innerhalb von 2 Jahren auftreten (Stojadinovic et al. 2002), wird nach Ablauf von 24 Monaten eine halbjährliche bis jährliche Röntgen-Thorax-Kontrolle mit ergänzendem Thorax-CT nur bei Metastasenverdacht als ausreichend erachtet.
13.1.2
Operative Strategie als Grundelement multimodaler Therapie
Als Teil eines multimodalen Therapiekonzepts kann die operative Sanierung pulmonaler Filiae das krankheitsfreie Überleben und damit die Prognose von Patienten mit Weichgewebesarkomen entscheidend beeinflussen (Schlag et al. 1988). Zur Komplettierung des Staging bzw. Re-Staging ist bei Nachweis pulmonaler Rundherde zur eindeutigen Klassifikation formal eine histomorphologische Diagnosesicherung erforderlich. Da die zu wählende Strategie entscheidend von Lokalisation, Größe und Anzahl der Metastasen abhängt, gehört die fiberoptische Bronchoskopie zur obligaten präoperativen Diagnostik. Bei endoluminalem Tumornachweis muss eine Diagnosesicherung, je nach Lokalisation gegebenenfalls auch durch eine ergänzende starre Bronchoskopie, erfolgen. Bei peripher gelegenen Metastasen kann auch eine CT-gesteuerte Punktion zur Diagnosesicherung erwogen werden. Des Weiteren ist die Indikation zur präoperativen Durchführung eines PET-CT zum Ausschluss radiomorphologisch okkulter (multipler) Filiae großzügig zu stellen. Je nach topografischer Lage und Anzahl der Lungenrundherde sollte mit Blick auf ein multimodales Konzept immer zuerst die Möglichkeit zur minimal-invasiven Therapie (videoassistierte Thoraxchirurgie, VATC) überprüft werden, da die Mehrzahl der in kurativer Intention therapierten Patienten im Verlauf von einer wiederholten chirurgischen Therapie profitiert (Weiser et al. 2000). > 5 Auf Grund der begrenzten Chemosensitivität pulmonaler Sarkommetastasen stellt der chirurgische Therapieansatz die erfolgreichste kurative Therapieoption dar. 5 Metachrone singuläre Metastasen sowie differenzialdiagnostisch auf einen Zweittumor verdächtige Läsionen werden in der Regel primär reseziert.
Derzeitige Einschlusskriterien zur chirurgischen Metastasentherapie nach den »Clinical Practice Guidelines in Oncology« des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) berücksichtigen: 4 Prognostische Aspekte: z. B. keine extrathorakalen Metastasen mit Ausnahme von komplett resektablen Lebermetastasen 4 Funktionelle Aspekte: tolerables allgemeines und funktionelles Risiko für das vorgesehene Resektionsausmaß 4 Lokale Aspekte: technische Resektabilität Anhand von Daten des Internationalen Registers von Lungenmetastasen haben Pastorino et al. (2002) eine
155 13.1 · Lungenmetastasen
. Tab. 13.1 Prognostische Risikostratifizierung von Patienten mit Lungenmetastasen nach dem internationalen Register von Lungenmetastasen (KFI, krankheitsfreies Intervall) nach Pastorino et al. (2002) Risikogruppe
Resektabilität
Risikofaktoren
Mediane Überlebenszeit
I
resektabel
KFI ≥ 36 Monate singuläre Lungenmetastasen
61 Monate
II
resektabel
KFI < 36 Monate oder multiple Lungenmetastasen
34 Monate
III
resektabel
KFI < 36 Monate und multiple Lungenmetastasen
24 Monate
IV
nicht resektabel
14 Monate
Prognostische Risikostratifizierung (. Tab. 13.1, modif. nach Pastorino et al. 2002) unter Berücksichtigung des krankheitsfreien Intervalls, der Resektabilität der Lungenmetastasen sowie der Anzahl der Metastasen (singuläre/ multiple Metastasen) vorgeschlagen: Zur Entwicklung dieses Registers wurden ab 1990 insgesamt 5206 Patienten von 1945–1991 retrospektiv sowie von 1991–1995 konsekutiv von 18 Studienzentren aus USA, Canada und Europa in die Datenbank übernommen. Der größte Anteil von Patienten wurde von 1945–1995 durch das Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC) rekrutiert. > Das mittlere krankheitsfreie Überleben und die komplette Resektion der Lungenmetastasen werden von unterschiedlichen Autoren als entscheidende prädiktive Faktoren bestätigt (Smith et al. 2009).
Die in . Tab. 13.1 dargestellten prognostischen Faktoren sind bei Indikationsstellung zur chirurgischen Metastasentherapie zu berücksichtigen: 4 So kann eine primäre Resektion bei geringer Metastasenzahl und nach längerem krankheitsfreien Intervall empfohlen werden und gleichzeitig zur histologischen Sicherung dienen. 4 Andererseits sollte bei einer prognostisch eher ungünstigen Ausgangssituation mit kurzem krankheitsfreien Intervall zunächst eine Induktionschemotherapie in Erwägung gezogen werden, gefolgt von einem ReStaging. Zur weiteren Festlegung der Behandlung bei zumindest Befundkonstanz sollte sich eine operative
Therapie anschließen. Der Vorteil dieser Vorgehensweise besteht auch darin, dass die histologische Untersuchung des resezierten Metastasengewebes Rückschlüsse auf die Effektivität der eingesetzten Chemotherapie erlauben und so zur Therapieoptimierung beitragen kann. Bei Progress der pulmonalen Filialisierung muss dagegen ein Wechsel der Zytostatikakombination diskutiert werden. > 5 Die operative Therapie syn- oder metachroner singulärer und solitärer Lungenmetastasen ist auch nach Ansprechen multipler Metastasen (CR oder PR) auf eine Induktionschemotherapie etablierter Bestandteil eines multimodalen Therapiekonzepts. 5 Anhaltende Komplettremissionen durch eine alleinige zytostatische Therapie ohne chirurgische Metastasentherapie sind außerordentlich selten. 5 Bei primär inoperablen Lungenmetastasen sollte eine präoperative Chemotherapie erwogen werden.
Die wirksamsten Zytostatika bei adulten Patienten mit Weichgewebesarkom sind Doxorubicin (Adriamycin) und Ifosfamid. In der Monotherapie können beide Substanzen Ansprechraten (CR + PR) von bis zu 30% erreichen (Schütte et al. 2009). Neuere Erkenntnisse zur differenziellen Chemotherapiesensitivität der unterschiedlichen histopathologischen Subtypen, die Etablierung der Tyrosinkinaseinhibitoren sowie die Therapiefokussierung auf den Progressionsarrest haben neben Doxorubicin und Ifosfamid zu einer Ausweitung des medikamentösen Therapiespektrums geführt. Klinisch relevant sind das seit 2007 für die Zweitlinientherapie von Lipo- und Leiomyosarkomen zugelassene Trabectedin sowie Gemcitabin, gegebenenfalls in Kombination mit Docetaxel, als Therapieoption für (uterine) Leiomyosarkome und weitere Weichgewebesarkom-Subtypen. Des Weiteren besitzen die Taxane einen etablierten Stellenwert in der Therapie von Angiosarkomen. Zur abschließenden Beurteilung des Einsatzes einer perioperativen Chemotherapie (prä- u.o. postoperativ) können keine verbindlichen Aussagen gemacht werden. Bei chemosensitiven Subtypen, insbesondere Rhabdomyosarkome, Ewing-Tumoren bzw. PNET und desmoplastische, klein- und rundzellige Tumoren (desmoplastic small round cell tumor [DSRCT]) ist die Chemotherapie in das Behandlungskonzept zwingend einzubeziehen, aber auch bei adulten high grade Sarkom-Subtypen sollte dies in klinisch kontrollierten Untersuchungen erfolgen (7 Kap. 17 und 18).
13
156
Kapitel 13 · Fernmetastasen in Lunge und Leber
13.1.3
Chirurgische Therapie
Indikationsstellung und funktionelle Evaluation > Die Indikation zur Metastasenchirurgie ist im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte von einer interdisziplinären Entscheidung abhängig zu machen.
Die klassische Indikation zur Metastasenchirurgie stellen solitäre Lungenmetastasen dar. Prinzipiell stellt auch eine multiple Metastasierung keine Kontraindikation für ein operatives Vorgehen dar, der limitierende Faktor ist die verbleibende Parenchymreserve. Postoperativ ist eine funktionelle Einschränkung insbesondere vom Kohlenmonoxid-Transferfaktor TLCO (zwischen Alveole und Blutkörperchen ausgetauschte Gasmenge; Maß für die Sauerstoffaufnahme aus der Luft) und von der inspiratorischen Vitalkapazität (IVC) zu erwarten. Als grobe Orientierung ist eine 4- bis 5-fach atypische Keilresektion aus funktionellen Gesichtspunkten etwa mit einer Lobektomie vergleichbar. Praxistipp
13
Bei bilateraler Filialisierung mit 2-zeitigem Vorgehen kann es daher zur Prophylaxe intraoperativer Komplikationen sinnvoll sein, zunächst die weniger betroffene Seite zu operieren. Beim nachfolgenden kontralateralen Eingriff steht dem Anästhesisten so mehr gesundes Lungenparenchym für die Einseitenventilation zur Verfügung.
Zur Einschätzung des operativen Risikos im Hinblick auf eine chemotherapieinduzierte Kardiotoxizität nach präoperativer Therapie ist eine echokardiografische Abklärung empfehlenswert. Unterschiedliche Manifestationsformen wie Kardiomyopathie, Myokardischämie oder Herzrhythmusstörungen können dadurch aufgedeckt werden. Zur Abschätzung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit des Patienten und damit zur Bestimmung des Resektionsausmaßes sind eine routinemäßig durchgeführte Ganzkörperplethysmografie sowie eine arterielle Blutgasanalyse diagnostischer Standard. Dabei sollten die FEV1-/FVC (relative Einsekundenkapazität) > 70% und der Kohlendioxid-Partialdruck paCO2 < 40 mmHg betragen. Werden diese Werte nicht erreicht, ist eine ergänzende Messung der Diffusionskapazität sowie gegebenenfalls eine erweiterte präoperative Abklärung mittels Ergospirometrie erforderlich. Im Falle einer bereits präoperativ stark beeinträchtigten Lungenfunktion oder für spezielle Fragestellungen
sollte eine zusätzliche Lungenperfusionsszintigrafie/-ventilationsszintigrafie zur Einschätzung der zu erwartenden Lungenfunktion nach Parenchymresektion erfolgen. Bei ausreichender residualer Lungenfunktion kann Patienten mit Rezidivmetastasen auch eine wiederholte operative Intervention angeboten werden, sofern keine weiteren Fernmetastasen nachgewiesen werden. Für eine Fallzahl von 86 Patienten nach Reoperation konnten Weiser et al. (2000) nach wiederholter chirurgischer Metastasentherapie in diesem Patientenkollektiv eine 5-JahresÜberlebensrate von 36% zeigen (7 Abschn. 13.1.5). Seltener wird bei technisch oder funktionell inoperablen Patienten die Indikation zur Palliativchirurgie zur Beherrschung von Komplikationen gestellt. Hierzu gehören in erster Linie Blutungen sowie symptomatische endoluminale Tumormanifestation mit Retentionspneumonien. Bei fortgeschrittenem Tumorstadium mit Pleuritis carcinomatosa und malignem Begleiterguss kann eine chirurgische Ergussentlastung mit Tumordekortikation/ Pleurodese sowie gegebenenfalls palliativer Anlage eines subkutan getunnelten thorakalen Katheterverweilsystems zur dauerhaften Ergussentlastung zur Symptomlinderung beitragen.
Zugangswege > Prinzipiell ist zur sicheren Entfernung aller tastbaren Rundherde mit dem Ziel der radikalen Metastasektomie ein offenes Vorgehen notwendig.
Der Zugangsweg sollte in Abhängigkeit von Anzahl, Größe und Lokalisation der Lungenmetastasen sowie gegebenenfalls vom Rezidivereignis gewählt werden. So können bis zu 2 kleinere (< 3 cm), solitäre, peripher lokalisierte Herde mit einem adäquaten Sicherheitsabstand auch thorakoskopisch mit einem zufriedenstellenden Ergebnis reseziert werden (Mutsaerts et al. 2001; Gossot et al. 2009). Auf Grund der geringeren Häufigkeit postoperativer Adhäsionen kann der thorakoskopische Ansatz neben Vorteilen im Hinblick auf die Lebensqualität (»quality of life«, QoL) die Durchführung von Rezidiveingriffen erleichtern (Erhunmwunsee et al. 2009). Mit Zunahme der Operationsfrequenz pulmonaler Metastasen infolge erweiterter Indikationsstellungen haben sich auch die Meinungen über den optimalen Zugangsweg verändert bzw. werden bis heute kontrovers diskutiert: Während initial fast ausschließlich die laterale Thorakotomie zum Einsatz kam, wurde lange Zeit die mediane Sternotomie mit simultaner bipulmonaler Palpation und Resektion als Standardzugang propagiert (Johnston 1983; Vogt-Moykopf et al. 1986; Pastorino et al. 1990): 4 Die Vorteile dieser Methode sind die mögliche simultane Exploration beider Lungenflügel mit gegebenenfalls Detektion radiomorphologisch nicht darstellbarer
157 13.1 · Lungenmetastasen
kleinster Metastasen, wodurch der Anteil kurativ therapierter Patienten gesteigert werden kann. 4 Nachteile dieser Methode sind die schlechte Erreichbarkeit von Metastasen in den dorsal gelegenen Segmenten 2, 6 und 10 sowie von paraösophageal sowie dorsohilär gelegenen, pathologisch vergrößerten Lymphknoten. Eine radikale Metastasektomie von auch im CT nicht darstellbaren Herden, die palpatorisch erfasst werden können, ist mit dieser Vorgehensweise nicht zuverlässig möglich.
a
Neuere Daten deuten auf die Gleichwertigkeit des unilateralen, lateralen Zugangs mit Exploration und Resektion nur auf der betroffenen Seite hin (Younes et al. 2002). Dieser Zugangsweg ermöglicht eine bessere Erreichbarkeit dorsal sowie zentral gelegener Läsionen. Vor dem Hintergrund der zunehmenden Bedeutung der systematischen Lymphadenektomie auch für sekundäre pulmonale Neubildungen (Loehe et al. 2001; Ercan et al. 2004; 7 Abschn. Lymphknotendissektion) sowie der Palpation zur sicheren Detektion radiomorphologisch nicht darstellbarer kleinster Metastasen bleibt der kurative Einsatz videoassistierter Techniken kontrovers. Bis zum endgültigen Effektivitätsnachweis sollte die Anwendung der videoassistierte Thorakoskopie (VATS) routinemäßig nur im Rahmen von Studien stattfinden.
Resektionstechnik Entscheidend für den Erfolg der operativen Therapie ist die Entfernung des Tumors im Gesunden (R0-Resektion). Nach Empfehlung des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Rusch 2002) beträgt der empfohlene Sicherheitsabstand 5–10 mm. Es gibt jedoch Hinweise dafür, dass insbesondere Sarkommetastasen in der Lunge zu perivaskulärer und peribronchialer Ausbreitung mit Bildung von Satellitenherden neigen. Um zuführende Gefäße und Bronchien zu resezieren, ist daher ein größerer Sicherheitsabstand bzw. eine anatomische Segmentresektion bei singulären Metastasen zu favorisieren. Die Mehrheit der resektablen Patienten präsentiert periphere Läsionen, die einer Keilresektion (Wedge-Resektion) zugänglich sind (Temple u. Brennan 2002). Unter Wahrung eines adäquaten sphärischen Sicherheitsabstands kommen hierfür prinzipiell mehrere Techniken in Betracht: 4 Am häufigsten werden Parenchymresektionen mittels linearem Anastomosenstapler durchgeführt. 4 Alternativ stellt die atypische Klemmenresektion nach Vorlage einer doppelläufigen Matratzennaht eine sichere Methode mit geringer Blutungsgefahr dar, kann jedoch auf Grund von offenen Pleuralippen zu stärkeren Verwachsungen führen. Wegen der begleitenden Manipulation des Gewebes (. Abb. 13.1a) mit gegebenenfalls Bildung von Satellitenherden kann ein ausrei-
b . Abb. 13.1a, b Resektionsmöglichkeiten subpleuraler Metastasen und resultierende Unterschiede bezüglich des Verlusts von viszeraler Pleuraoberfläche und gesundem Lungenparenchym. a Bei der Klemmen- bzw. Staplerresektion wird die verbleibende Parenchymbrücke durch Nähte bzw. Klammern (jeweils blaugrau) versorgt. b Parenchymsparende Techniken wie die Thermokoagulation (Verschluss durch Parenchymnaht, blaugrau) und Laserresektion (Ausbildung einer Nekrosezone mit Schrumpfung des Lungenparenchyms und Alveolenverschluss ohne Notwendigkeit eines Nahtverschlusses) sind auch bei intermediär oder zentral gelegenen Metastasen möglich
chender Sicherheitsabstand bei dieser Methode sowie bei der Keilresektion mittels linearen Anastomosenstaplern nicht immer garantiert werden. 4 Als weitere Alternative können der Elektrokauter, mit dem das Parenchym unter Wahrung des Sicherheitsabstands halbkugelförmig um die Metastase durchtrennt und anschließend mit einer Naht versorgt wird, sowie der Nd:YAG-Laser zum Einsatz kommen (. Abb. 13.1b). Der parenchymsparende Einsatz des Lasers, der eine Metastasektomie mit ca. 5 mm breitem Rand ohne Notwendigkeit einer Parenchymnaht erlaubt, hat sich vor allem bei multiplen Metastasen bewährt (Rolle et al. 2006). Als Nachteile sind jedoch der größere Zeitaufwand sowie die Notwendigkeit einer besonderen Logistik und Ausstattung zu berücksichtigen. Zentral gelegene Metastasen können je nach Ausdehnung und Lage durch Laserresektionen, anatomische Segmentresektionen oder auch Lobektomien bzw. Bilobektomien reseziert werden (. Abb. 13.2). Zum Erreichen einer kompletten Resektion können ergänzende angio- oder bronchoplastische Verfahren zum Einsatz kommen.
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13
Kapitel 13 · Fernmetastasen in Lunge und Leber
. Abb. 13.2 Anatomie der Lungenlappen und -segmente (aus Tillmann 2009)
! Cave! Wenn möglich, sollten radikale Eingriffe im Sinne einer Pneumektomie auf Grund der hohen postoperativen Mortalität vermieden werden (Koong et al. 1999).
Lymphknotendissektion Die Inzidenz intrathorakaler Lymphknotenfiliae bei Nachweis von Lungenmetastasen wird generell mit 10–15% angegeben (Loehe et al. 2001; Schirren et al. 1998; . Abb. 13.3). Inwieweit dies auch für Lungenmetastasen der Weichgewebesarkome gilt, ist derzeit noch nicht ausreichend untersucht. Wahrscheinlich spielt diese analog des allgemein geringen lymphogenen Metastasierungspotenzials von Weichgewebesarkomen ohnehin eine sehr untergeordnete Rolle. > Der Nachweis mediastinaler Lymphknotenmetastasen deutet auf ein fortgeschrittenes Metastasierungsstadium hin und ist mit einer schlechteren Prognose verknüpft (Ercan et al. 2004).
Dies entspricht im Wesentlichen Beobachtungen beim pulmonal metastasierten Kolonkarzinom, bei dem nach mediastinaler Lymphadenektomie in bis zu 20% Lymphknotenmetastasen entdeckt und erwartungsgemäß ebenfalls mit einer schlechten Prognose korreliert wurden (Welter et al. 2007). Über den Stellenwert der mediastinalen Lymphknotendissektion beim Weichgewebesarkom gibt es bislang nur wenige Daten. Pfannschmidt et al. (2006) beobachteten in der Gruppe aller pulmonal metastasierten Sarkome eine überproportional häufige Streuung in die thorakalen Lymphknoten (49% beim Weichgewebesarkom verglichen mit 22,9% beim Nierenzellkarzinom und 20,3% beim kolorektalen Karzinom). In einer retrospektiven Studie konnten Faries et al. (2004) bei 39 Patienten mit pulmonaler Metastasierung (vorwiegend Melanommetastasen) erstmals einen prognostischen Wert der Sentinel-Lymphadenektomie für diese Tumorentität dokumentieren. Der Stellenwert der systematischen Lymphadenektomie versus thorakales Lymphknoten-Staging mittels Sentinel-Lymphadenektomie oder durch moderne technische
159 13.1 · Lungenmetastasen
Dies entspricht nach einer Erhebung der Arbeitsgruppe für Lungenmetastasenchirurgie der Europäischen Gesellschaft für Thoraxchirurgie der etablierten Praxis in Europa für alle Tumorentitäten. Demnach führen generell 55,5% der europäischen Thoraxchirurgen ein mediastinales Lymphknoten-Sampling durch, während nur 13% eine komplette mediastinale Lymphadenektomie praktizieren. In 32,2% der Fälle wird auf jegliche Lymphknotenbiopsie verzichtet (Internullo et al. 2008).
13.1.4
Komplikationen und Komplikationsmanagement
> In erfahrenen thoraxchirurgischen Zentren ist die Komplikationsrate einer kurativ intendierten pulmonalen Metastasenchirurgie gering, die Mortalität liegt unter 1%.
. Abb. 13.3 Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten nach Resektion von Lungenmetastasen eines Weichteilsarkoms in Abhängigkeit vom mediastinalen Lymphknotenbefall. Das mediane Überleben beträgt bei Patienten mit zusätzlichem Lymphknotenbefall rund 10 Monate, bei Patienten ohne Lymphknotenbefall etwa 28 Monate (p < 0,05) (aus Schirren et al. 1998)
Verfahren wie das PET-CT wurde für pulmonale Weichgewebesarkom-Metastasen bisher nicht untersucht und sollte in weiterführenden Studien abgeklärt werden. Nach aktueller Datenlage kann eine systematische mediastinale und hiläre Lymphknotendissektion nur für ein exaktes chirurgisches Staging im Rahmen von klinischen Studien empfohlen werden, da ein Überlebensvorteil bislang nicht gesichert werden konnte. Der Wert einer systematischen Lymphknotendissektion bei pulmonalen Sarkommetastasen muss auf Grund der Erfahrungen bei anderen Tumorentitäten (Kolonkarzinom), insbesondere im Hinblick auf die Tumorbiologie der Weichgewebesarkome, in therapeutischer Absicht infrage gestellt werden. > Ein Lymphknoten-Sampling im Rahmen eines lymphonodalen Staging ist dagegen prognostisch bedeutsam und derzeit zur individuellen adjuvanten Therapieplanung mit Berücksichtigung der speziellen Tumorbiologie ausreichend.
Die Komplikationsrate wird in der Literatur mit bis zu 10% angegeben und variiert je nach Ausmaß der Parenchymresektion. Häufige Phänomene können Parenchymfisteln, Nachblutungen aus dem Lungenparenchym bzw. der Thoraxwand sowie postoperative Belüftungsstörungen in Form von Atelektasen sein. Seltenere Komplikationen sind Lungenabszesse, Pneumothorax und Pleuraempyem. Die postoperative Therapie der alveolären Luftleckage (ALL) besteht prinzipiell im Sog- und Drainagemanagement, Pleurodeseverfahren sowie als Ultima Ratio in seltenen Fällen auch in der plastischen Deckung. Die prophylaktische Gabe eines Antibiotikums gegen grampositive Keime kann für die Dauer der alveolären Luftleckage empfohlen werden. Bei Persistenz einer alveolären Luftleckage über einige Wochen am Drainagesystem ohne aktiven Sog ist die Indikation zur Pleurodese mit Eigenblut oder zur chemischirritativen Pleurodese (z.B. Talkum, Jod oder Doxycyclin – cave: Talkum nur bei guter Nierenfunktion!) zu empfehlen. Erst nach Misslingen der konservativen Vorgehensweisen ist die Indikation zur Thorakoskopie oder Re-Thorakotomie gegeben. Dabei kommen Nachresektionen, Talkumpoudrage und Fibrinkleber zum Einsatz, seltener Muskel- oder Omentumplastiken bei Vorliegen größerer Resthöhlen. Postoperative Atelektasen können in der Regel durch gegebenenfalls wiederholte fiberbronchoskopische Absaugungen sowie intensivierte postoperative Atemphysiotherapie, z. B. mit Unterstützung des »intermittent positive pressure breathing« (IPPB) beherrscht werden.
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Kapitel 13 · Fernmetastasen in Lunge und Leber
13.1.5
Ergebnisse der Lungenmetastasenchirurgie bei Weichgewebesarkomen
Die operative Therapie von syn- oder metachronen singulären Lungenmetastasen auch nach Ansprechen von multiplen Metastasen auf eine präoperative Chemotherapie ist fester Bestandteil einer multimodalen Behandlung. > 5 Die pulmonale Metastasenchirurgie stellt auf Grund der begrenzten Chemotherapiesensitivität pulmonaler Metastasen (Smith et al. 2009) derzeit den potenziell erfolgreichsten kurativen Therapieansatz dar. 5 Entscheidend für den Therapieerfolg ist die Selektion des Patientengutes.
Einzelne große retrospektive Studien zeigten 5-JahresÜberlebensraten von 25–53% nach kompletter Metastasenentfernung (Choong et al.1995; Pfannschmidt et al. 2009), während Smith et al. (2009) lediglich eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 18% dokumentieren konnten. Nach Studien des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center wird die 3-Jahres-Überlebensrate mit 20–30% angegeben (Lewis et al. 1996; Billingsley et al. 1999; Hoos et al. 2000). Wichtige prognostische Kriterien
13
4 4 4 4 4
Krankheitsfreies Intervall (KFI) < oder > 1 Jahr Vollständige Resektion (R0) Differenzierungsgrad des Primärtumors Metastasenzahl < oder > 2 Alter des Patienten < oder > 50 Jahre
Nach multivariater Datenanalyse haben sich insbesondere das krankheitsfreie Intervall sowie die vollständige Resektion als statistisch signifikant erwiesen. Die Dauer des krankheitsfreien Intervalls kann möglicherweise als Surrogatmarker der Tumorbiologie dienen (Smith et al. 2009). Patienten mit pulmonalen Filiae eines malignen peripheren Nervenscheidentumors (MPNST) oder eines Liposarkoms haben verglichen mit allen Sarkompatienten eine schlechtere Prognose (Shimizu et al. 2008). > Der Stellenwert einer wiederholten Lungenmetastasenresektion wurde ausführlich untersucht und kann auch nach aktueller Datenlage bei selektierten Patienten empfohlen werden. Günstige prognostische Kriterien:
4 Längeres Zeitintervall zwischen Erst- und Zweiteingriff (Kandioler et al. 1998) 4 Geringe Größe und Anzahl der Lungenmetastasen 4 Geringer Differenzierungsgrad des Primärtumors (Weiser et al. 2000)
. Abb. 13.4 Überlebensraten nach chirurgischer Therapie pulmonaler Weichgewebesarkom-Metastasen. Dargestellt sind die Überlebenswahrscheinlichkeiten in Abhängigkeit vom Resektionsstatus (modif. nach Pfannschmidt et al. 2006)
So konnte in diesem Patientengut ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben dokumentiert werden, der möglicherweise eine weniger aggressive Tumorbiologie in der Gruppe der Langzeitüberlebenden reflektiert (Smith et al. 2009). > Maximal ein Drittel aller betroffenen Patienten ist einer pulmonalen Metastasenchirurgie zugänglich (Choong et al. 1995, Stamatis 2005).
So waren in einer Studie des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center zur Auswertung der pulmonalen Metastasenchirurgie bei Weichgewebesarkomen lediglich 248 von 719 Patienten primär resektabel (Billingsky et al. 1999). Durch Fortschritte im Verständnis der differenziellen Chemotherapiesensitivität verschiedener histomorphologischer Subtypen (Schütte et al. 2009) können bei technisch inoperablen Lungenmetastasen, bei multiplen Metastasen oder kurzen metastasenfreien Intervallen Ansprechraten von 25–50% erzielt werden. Die anschließende operative Therapie singulärer syn- oder metachroner Lungenmetastasen ist nach Erzielung einer kompletten oder partiellen Remission mit Ansprechen von multipleren Metastasen etablierter Bestandteil eines multimodalen Behandlungskonzepts.
13.1.6
Interventionelle Methoden
Radiofrequenzablation Als Alternative zur chirurgischen Metastasentherapie bzw. als kombiniert-chirurgische Methode steht die Radiofrequenzablation zur Verfügung, deren erfolgreicher Einsatz in aktuellen Studien dokumentiert werden konnte (Jones et al. 2010). Auch andere Autoren beschreiben in retround prospektiven Studien ein akzeptables Langzeitüberleben technisch oder funktionell inoperabler Patienten nach
161 13.2 · Lebermetastasen
Einsatz der interventionellen perkutanen Radiofrequenzablation (Ding et al. 2009, Nakamura et al. 2009). So zeigten Nakamura et al. (2009) bei 11 Patienten, die eine komplette perkutane Radiofrequenzablation sämtlicher Lungentumoren erhalten hatten, 1- und 3-Jahres-Überlebensraten von 88,9 bzw. 59,2% auf. Auch eine Kombination von Radiofrequenzablation und operativer Therapie kann bei pulmonal metastasierten Weichgewebesarkomen ein sinnvoller Therapieansatz sein (Sano et al. 2008).
tastasen zur Verfügung, die eine hohe Bestrahlungsdosis unter Schonung des umgebenden Gewebes erreichen kann. Die besten Ergebnisse werden bei einer lokalen Applikationsdosis von ≥ 26 Gy und kleinen Tumorvolumina erzielt. Insgesamt konnte bei bis zu 25% aller Patienten ein Langzeitüberleben von ≥ 50 Monaten erzielt werden (Hof et al. 2007) (7 Kapitel 14). 13.1.8
Chemoembolisation Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass auch die Chemoembolisation Überlebensvorteile bringen kann. Via Punktion der V. femoralis wird eine selektive Chemoembolisation der tumorversorgenden pulmonalen Arterien durchgeführt. So konnte bei ⅓ der Patienten eine Tumorregression nach morphologischen Kriterien nachgewiesen werden (Vogl et al. 2008).
Isolierte Lungenperfusion (ILuP) Als kombiniert-chirurgische Methode ist zur Vollständigkeit die isolierte Lungenperfusion (ILuP) anzuführen. Einer der ersten Berichte zum klinischen Einsatz der isolierten Lungenperfusion wurde 1958 von Creech et al. veröffentlicht. Hier wurde erstmals ein prophylaktischer Einsatz der isolierten Lungenperfusion vor Radikaloperation unterschiedlicher Extremitätensarkome beschrieben und ein Überlebensvorteil dokumentiert. Trotz dieser positiven Ergebnisse folgten zunächst keine weiteren Studien. Erst 1984 berichteten Minchin et al. von der Anwendung einer isolierten Lungenperfusion mit Doxorubicin bei 3 Patienten. Ihnen gelang bereits eine Dosiseskalation von Doxorubicin mit längeren Perfusionszeiten der Lunge ohne relevante systemische Leckage. Die Technik wurde von Johnston et al. 1995 durch eine einzelne bzw. totale isolierte Lungenperfusion bei Patienten mit inoperablen Lungenmetastasen bzw. primärem Bronchialkarzinom verfeinert. Bis heute konnten mit den Chemotherapeutika Doxorubicin, Cisplatin und Melphalan mit oder ohne begleitende Hyperthermie insbesondere bei nichtresektablen Lungenmetastasen bzw. Rezidivmetastasen von Sarkomen in Einzelfällen gute Ergebnisse erzielt werden. So zeigen aktuelle Ergebnisse einer Phase-I-Studie zur experimentellen isolierten Lungenperfusion mit Melphalan eine Gesamt-5-Jahres-Überlebensraten von rund 55% bei akzeptabler Toxizität (Den Hengst et al. 2010). Weiterführende Ergebnisse bleiben abzuwarten.
13.1.7
Radiotherapie
Mit der stereotaktischen Einzeitbestrahlung steht eine lokale, nichtinvasive Behandlungsoption inoperabler Lungenme-
Medikamentöse Therapie und Ausblick
Auf molekularbiologischer Ebene gibt es zunehmend Hinweise auf die zentrale Stellung des IGF1-Rezeptors insbesondere bei pulmonal metastasierten Synovialsarkomen (Friedrichs et al. 2008; Xie et al. 1999) sowie die Bedeutung des therapeutischen Einsatzes von Tyrosinkinaseinhibitoren (Osuna et al. 2009; Basso et al. 2009) insbesondere bei der Behandlung gastrointestinaler Stromatumoren (GIST). Aktuelle Phase-II-Studien konnten gute Ergebnisse von Sorafenib in der Therapie des metastasierten Angiosarkoms erzielen (Maki et al. 2009). Derartige Therapieansätze sind derzeit ein zentrales Anliegen verschiedener translationaler Forschungsprojekte (Ordonez et al. 2010) (7 Kapitel 17 und 18). 13.2
Lebermetastasen
13.2.1
Einleitung
4 Trotz hoher Rezidivrate ist das Langzeitergebnis nach chirurgischer Therapie hepatischer Filiae dem einer alleinigen Chemotherapie und Chemoembolisation überlegen. 4 Analog zur pulmonalen Metastasenchirurgie profitieren ausgesuchte Patientenkollektive auch von einer wiederholten chirurgischen Therapie (Lang et al. 2000). 4 Etwa 10% der Patienten mit Weichgewebesarkomen präsentieren bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Fernmetastasen (Komdeur et al. 2002, Coindre et al. 2001), ein Viertel der Patienten entwickelt metachrone Metastasen im Verlauf (Stojadinovic et al. 2002). 4 Primäre Lebermetastasen sind fast ausschließlich bei retroperitonealen und viszeralen Sarkomen festzustellen.
In einer Studie des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mit Evaluation der zwischen 1982 und 1987 vorgestellten Patienten mit Weichgewebesarkomen präsentierten 65 von 981 Patienten (7%) Lebermetastasen, der häufigste
13
162
Kapitel 13 · Fernmetastasen in Lunge und Leber
assoziierte Primärtumor war das retroperitoneale Leiomyosarkom (Jaques et al. 1995).
13.2.2
Indikation zur Leberteilresektion
Operativ-technische Fortschritte der letzten Jahre, Verbesserungen in der perioperativen Patientenversorgung sowie Weiterentwicklungen auf dem Gebiet der Leberchirurgie selbst haben die Komplikationen von Leberteilresektionen minimiert. Dies und die Verbesserung der bildgebenden Diagnostik erlauben eine breitere Indikationsstellung zur operativen Therapie hepatisch metastasierter Weichgewebesarkome, wodurch eine 5-Jahres-Überlebensrate von knapp 50% zu erreichen ist (Rehders et al. 2009). Es ist zu erwarten, dass die aktuelle Entwicklung multidisziplinärer onkologischer Behandlungskonzepte das chirurgische Indikationsspektrum kurativer Resektionen von Lebermetastasen erweitern wird. 4 Wenn eine lokale Kontrolle des Primärtumors erreicht wird, kann auch bei resektablen synchronen Lebermetastasen die Indikation zur operativen Lebermetastasentherapie, gegebenenfalls in Kombination mit einer präoperativen Chemotherapie, vorliegen. 4 Die Indikation zur chirurgischen Therapie metachroner Lebermetastasen ist immer dann gegeben, wenn ein Lokal- oder extrahepatisches Rezidiv sowie ein Zweittumor ausgeschlossen werden können.
13
Unbedingt notwendige apparative Untersuchungen vor Leberresektion sind daher: 4 Sonografie und Computertomografie von Abdomen und Thorax 4 PET-CT zur Umgebungsdiagnostik Optionale Untersuchungen zur Optimierung des prä-
operativen Staging sind: 4 MRT mit T1-gewichteten Sequenzen (hohe Detailauflösung) für die Darstellung normalen Lebergewebes sowie T2-gewichteten Sequenzen (hohe Kontrastauflösung) für die Detektion von Organläsionen bei diskrepantem Befund der vorausgegangenen Untersuchungen 4 Staging-Laparoskopie mit laparoskopischem Ultraschall (LAPUS) zum Ausschluss weiterer intraabdominaler Metastasen (unter anderem Peritoneum, Lymphknoten oder zusätzliche Lebermetastasen) (. Abb. 13.5) 4 Sentinel-Node-Biopsie (SNB) am Leberhilus Als differenzialdiagnostische Besonderheit sollten bei der Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen) Neurofibrome der Leber, die sich zu primären Sarkomen entwickeln können, berücksichtigt werden.
. Abb. 13.5 Erweitertes Staging mittels LAPUS (laparoskopischer Ultraschall)
13.2.3
Risikoevaluation
> Eine sorgfältige Risikoabschätzung ist insbesondere bei diesem Patientenkollektiv, das meist in einem multimodalen Therapiekonzept behandelt werden soll, von besonderer Bedeutung.
Anders als bei kolorektalen Lebermetastasen, welche die Berücksichtigung von Leberparenchymschäden, z. B. in Form einer chemotherapieassoziierten Steatohepatitis (CASH, Vauthey et al. 2006) nach Applikation von Irinotecan (FOLFIRI) oder im Sinne eines »sinusoidal obstructing syndrome« (SOS, »blue liver«, Ward et al. 2008) nach oxaliplatinhaltiger Therapie (FOLFOX) erfordern, ist eine zusätzliche Leberparenchymschädigung nach First-LineTherapie bei Weichgewebesarkom (Dox, Ifo) in der Regel weniger zu erwarten. Im Hinblick auf die funktionelle Operabilität sind vielmehr potenzielle kardiale Kompromittierungen nach Applikation von Anthrazyklinen (Doxorubicin) sowie Knochenmarkdepressionen (Ifosfamid, Doxorubicin, Gemcitabin) zu berücksichtigen. Die in der Zweitlinientherapie eingesetzten Taxane (Docetaxel) sowie das seit 2007 für die Behandlung von Lipo- und Leiomyosarkomen zugelassene Trabectedin werden hepatisch metabolisiert und können zu einer Schädigung von Leberparenchym mit Herabsetzung der hepatischen Reserve führen. Die Fähigkeit zur postoperativen Leberregeneration kann dadurch gestört sein. Bei ausgedehntem Leberbefall ist hierbei die zu erwartende postoperative Leberfunktionsstörung (»small for size syndrome«) zu berücksichtigen. Trotz unterschiedlicher beschriebener Testmethoden, die im Wesentlichen die hepatische Extraktionsleistung einer applizierten Substanz pro Zeiteinheit messen (Aminopyrin-Atemtest, Indocyaningrün-Retentionstest), bleibt die stark erfahrungsabhängige klinische Einschätzung wichtiges Element der präoperativen Risikobewertung.
13
163 13.2 · Lebermetastasen
Bei Verdacht auf einen zirrhotischen Umbauprozess stellt die Child-Pugh-Klassifikation unverändert eine relevante Risikostratifizierung dar.
13.2.4
Operative Strategie
> Prognostisch ist wie bei den pulmonalen Metastasen das Erreichen einer R0-Resektion entscheidend; kritisch ist dabei nicht ein klar metrisch definierter Resektionssaum, sondern die histologische Tumorfreiheit des Resektionsrandes (Loss et al. 2010).
Im Gegensatz zu dem bei Lungenmetastasen obligaten Sicherheitsabstand konnten unterschiedliche Studien für Lebermetastasen keine eindeutig schlechtere Prognose selbst für einen Sicherheitsabstand < 1 cm nachweisen, solange eine Resektion im Gesunden gelang. Vor dem Hintergrund einer generalisierten Systemerkrankung mit hoher Rezidivrate muss eine sorgfältige Indikationsstellung unter Einbezug prognostischer Faktoren sowie des Operationsrisikos mit ausführlicher Funktionsdiagnostik erfolgen. Standardzugang für die offene Leberresektion ist der rechtsseitige Rippenbogenrandschnitt median bis zum Xiphoid (»umgekehrtes L«), bei Bedarf mit Erweiterung subkostal nach links (»Mercedesstern-Inzision«). Bei geplanten Keilexzisionen aus den rechten inferioren Segmenten IVb; V; und VI kann ein rechtsseitiger Rippenbogenrandschnitt ausreichend sein, kleinere linksseitige Eingriffe bis zu linkslateralen Resektionen können über eine mediane Laparotomie erfolgen. Durch obligaten intraoperativen Ultraschall (IOUS) können okkulte Metastasen entdeckt und intrahepatische Gefäßverläufe sowie die Resektabilität mit Abschätzung des möglichen Sicherheitsabstands zuverlässiger beurteilt werden (Oldhafer et al. 2006, Loss et al. 2010). Weitere Verbesserungen im Therapiemonitoring gelangen durch den Einsatz der kontrastmittelverstärkten Sonografie (Jung et al. 2009) sowie durch die navigierte Lebermetastasenresektion (Beller et al. 2007, 2009; . Abb. 13.6). Technisch kommen prinzipiell alle Formen der Leberteilresektion infrage. Der Einsatz anatomischer Resektionsverfahren (De Matteo et al. 2000) versus atypischer Leberresektionen (Finch et al. 2007) wird in der Literatur kontrovers diskutiert: 4 Befürworter anatomischer Resektionsverfahren (. Abb. 13.7) berufen sich auf den funktionellen segmentalen Aufbau der Leber sowie den daraus resultierende anatomischen Gefäßversorgung. Durch Vermeidung einer Devitalisierung von Lebergewebe wird das Risiko für infektiöse Komplikationen gesenkt, eine ausreichende biliäre Drainage des Restlebergewebes
. Abb. 13.6a–c Operativer Aufbau für die navigationsgestützte Leberchirurgie: Optisches Tracking-System Polaris (a), Navigationsbildschirm (b), 3-dimensionaler, intraoperativer Ultraschall (c)
a
b . Abb. 13.7a, b Anatomiegerechte Resektion hepatischer Metastasen a Funktioneller segmentaler Aufbau der Leber (aus Tillmann 2009); b Resezierte Lebermetastase
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Kapitel 13 · Fernmetastasen in Lunge und Leber
. Abb. 13.8 Therapiealgorithmus unter Berücksichtigung von Anzahl und Größe der Lebermetastasen
gewährleistet und die Restleberfunktion günstig beeinflusst. Des Weiteren können potenzielle intrasegmentale Satellitenherde bei diesem Vorgehen miterfasst werden. Aus diesen Gründen sind anatomiegerechte Resektionen zu favorisieren. 4 Wedge-Resektionen können nur in Ausnahmefällen bei kleineren, peripheren Metastasen empfohlen werden. Analog zu den kolorektalen Lebermetastasen stellt die verbleibende Parenchymreserve oftmals den entschei-
13
denden limitierenden Faktor dar. Auf Grund frequenter Rezidivereignisse ist daher eine segment- oder subsegmentorientierte Resektion anzustreben. Je nach Anzahl, Größe und zu erwartender funktioneller Reserve kann eine Kombination unterschiedlicher Therapieansätze zum Einsatz kommen (. Abb. 13.8). Da eine R0-Resektion mit einem signifikant besseren Überleben assoziiert ist, sollte bei entsprechender funktioneller Operabilität auch die Indikation zur Hemihepatektomie überprüft werden, insbesondere wenn das Zeitintervall bis zur Entwicklung von Lebermetastasen 2 Jahre überschreitet (DeMatteo et al. 2001; . Abb. 13.9).
Aktuelle multimodale chirurgische Konzepte Die chirurgischen Konzepte zur Behandlung von Lebermetastasen haben sich in den letzten Jahren zunehmend erweitert. > 5 Durch den Einsatz von neoadjuvanter Chemotherapie oder interventionellen Verfahren wie Pfortaderembolisation (PVE), Radiofrequenzablation (RFA) oder Kryoablation sind die Chancen einer 2-zeitigen oder kombinierten Resektion gestiegen. 5 Die differenzierte Indikationsstellung und die kritische Selektion der Patienten für ein multimodales chirurgisches Therapiekonzept sollten in regelmäßigen, fachübergreifenden Tumorkonferenzen stattfinden.
Analog zu den kolorektalen Lebermetastasen kann die Gruppe der primär nichtresektablen Patienten mittels »Downsizing» durch eine neoadjuvante Chemotherapie in das Stadium der Resektabilität überführt werden. Zu berücksichtigen sind hierbei die differenziellen Chemotherapiesensitivitäten unterschiedlicher histopathologischer Subtypen (Schütte et al. 2009) sowie entsprechende Nebenwirkungsprofile (z. B. hepatische Metabolisierung von Docetaxel) (7 Kap. 17). Um das zu resezierende Parenchymvolumen so klein wie möglich zu halten, besteht bei ausgedehntem Tumorbefall auch die Möglichkeit der präoperativen portalvenösen Chemoembolisation (Portal Vein Embolisation, PVE). Hierbei besteht das Prinzip in einer Hypertrophieinduktion des prospektiv verbleibenden Leberanteils zur Verbesserung der hepatischen Reserve. Limitationen dieser Methode bestehen bei Lebererkrankungen, welche die Regenerationsfähigkeit der Leber betreffen (Leberzirrhose, Leberfibrose, Chemotherapie), sowie anderweitigen Funktionseinschränkungen, die nach Pfortaderembolisation zu einem Leberversagen führen können. Analog zu den Lungenmetastasen konnten Jones et al. (2010) auch für Lebermetastasen einen Stellenwert der perkutanen Radiofrequenzablation (RFA) zeigen. Der beschriebene Effekt besteht hauptsächlich in lokaler Tumorkontrolle bei fehlenden chirurgischen Therapieoptionen oder auch in Kombination mit anderen parenchymerhaltenden chirurgischen Eingriffen (. Abb. 13.9). Auf Grund einer hohen Rezidivrate werden eine engmaschige Nachsorge sowie adjuvante Therapie nach Radiofrequenzablation empfohlen (Eisele et al. 2008). Die seltener angewandte Kryoablation wurde bislang überwiegend intraoperativ eingesetzt, da die verfügbaren Kryosysteme zumeist kaliberstarke Kryosonden (Durchmesser 3–5 mm) beinhalteten. Durch die zunehmende Verfügbarkeit auch dünnkalibriger Sonden kommt die perkutane Applikation verstärkt zum Einsatz und kann bis zu einem Ablationsvolumen von ca. 3 cm eingesetzt werden. Nachteil dieser Methode ist ein erhöhtes Nachblutungsrisiko in der
165 13.2 · Lebermetastasen
. Abb. 13.9 Kombination mit ablativen Verfahren: Intraoperativer Situs nach Radiofrequenzablation von Lebermetastasen
Auftauphase des Ablationsprozesses, da durch die Kryobehandlung keine sichere Gefäßokklusion erreicht wird.
13.2.5
Ergebnisse
> 5 Multimodale Therapiekonzepte können bei einem selektionierten Patientengut auch im Stadium der Metastasierung zu einer lang anhaltenden Krankheitsstabilisierung führen. 5 Die Überlebensraten können sich jedoch bei den einzelnen Subtypen der Weichgewebesarkome unterscheiden. 5 Onkologischer Nutzen sowie operatives Risiko sind im günstigsten Fall vergleichbar mit einer Leberteilresektion bei kolorektalen Metastasen (Verhoef et al. 2007).
Nach Studienlage wird die 5-Jahres-Überlebensrate nach kurativ intendierter Resektion von Lebermetastasen bei Weichgewebesarkom im Mittel mit 17,5% angegeben, das mediane Überleben beträgt etwa 32 Monate (Hafner et al. 1995; Jaques et al. 1995; Elias et al. 1998; Lang et al. 1999). Wichtiges Kriterium für den Erfolg der operativen Therapie ist eine R0-Resektion (. Abb. 13.10, modif. nach Rehders et al. 2009). Dies gilt auch für gegebenenfalls vorhandene extrahepatische Metastasen (Lang et al. 1999). Überlebensdaten neuer Untersuchungen belegen bei guter Kontrolle der systemischen Grundkrankheit auch für andere Tumorentitäten einen etablierten Stellenwert der Lebermetastasenchirurgie in einem interdisziplinären, individuellen Therapiekonzept (. Abb. 13.11, modif. nach Lehner et al. 2009). Die Überlebensraten unterscheiden sich jedoch bei den einzelnen Tumorentitäten erheblich: Für hepatisch metastasierte Leiomyosarkome beträgt die
. Abb. 13.10 Kaplan-Meier-Gesamtüberlebenskurven nach hepatischer Metastasenchirurgie von 27 Patienten mit unterschiedlichen histologischen Weichgewebesarkom-Subtypen (vorwiegend Leiomyosarkom und GIST)
5-Jahres-Überlebensrate 31% (Lehner et al. 2009, . Abb. 13.11d), vergleichbare Ergebnisse werden mit 27% von Pawlik et al. berichtet (Pawlik et al. 2006). Zum Vergleich beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate für hepatisch metastasierte Melanome 21 bzw. 8% für hepatisch metastasierte Pankreaskarzinome (Lehner et al. 2009). Kaum Unterschiede zeigen sich dagegen bei den prognostisch relevanten Faktoren. Insbesondere erwiesen sich das zeitliche Auftreten der Metastasen (synchron versus metachron) sowie der Residualtumorstatus als relevante prognostische Faktoren unterschiedlicher Entitäten. Spezielle Untersuchungen zur Anwendung von Scores bei Sarkommetastasen sind noch ausstehend. Nachdem verschiedene Autoren über erfolgreiche Ansätze einer chirurgischen Therapie simultaner Leber- und Lungenmetastasen beim kolorektalen Karzinom (Spaggiari et al. 1998; Headrick et al. 2001) berichteten, wäre zukünftig zu prüfen, ob auch Patienten mit einem multilokulär metastasierten Weichgewebesarkom von einem derartigen Therapieansatz profitieren können. 13.2.6
Nichtchirurgische Therapieoptionen und Ausblick
4 Im Vergleich zur Operabilität pulmonaler Metastasen ist ein deutlich größerer Anteil von 80–90% der Patienten mit Lebermetastasen bei Diagnosestellung nicht resektabel (Dawood et al. 2009). 4 13–33% dieser Patienten sprechen auf eine zytostatische Mono- oder Kombinationschemotherapie an (Pazdur et al. 2009).
13
166
Kapitel 13 · Fernmetastasen in Lunge und Leber
13
. Abb. 13.11a–f Überleben nach Resektion von Lebermetastasen unterschiedlicher Primärtumoren
Ein besseres Verständnis der bei der Sarkomgenese beteiligten Signaltransduktionswege hat in letzter Zeit zur Benennung einer Vielzahl neuer therapeutischer Ansätze geführt (z. B. Inhibition von mTOR, cyclinabhängigen Kinasen, VEGF, IGF, sowie EGF und deren Rezeptoren). Des Weiteren konnte ein Zusammenhang zwischen spezifischen chromosomalen Aberrationen (z. B. SYT-SXX-Translokation beim Synovialsarkom; 7 Kap. 3) und dem medikamentösen Therapieansprechen beobachtet werden(Schmitt et al. 2009). Neben der differenziellen Chemosensitivität unterschiedlicher histopathologischer Subtypen gewinnt auch die immunhistochemische und molekulargenetische (z. B. CD117, c-kit) Ein-
ordnung zunehmende therapeutische Bedeutung (Chua et al. 2010). > Diese Entwicklung unterstreicht die zunehmende Notwendigkeit der Generierung individueller Therapiestrategien in interdisziplinären Tumorboards auf der Basis einer molekularen Tumorsubklassifikation (»targeted therapy«).
Zur Gruppe der interventionellen Therapieoptionen werden die Radiofrequenzablation (RFA), die laserinduzierte Thermoablation (LITT) und die Kryoablation gezählt. Alle 3 Verfahren (insbesondere RFA und LITT) können perkutan, laparoskopisch oder offen chirurgisch eingesetzt wer-
167 Literatur
den. Sie sind mit einer chirurgischen Therapie/Resektion kombinierbar oder können auf Grund ihrer geringeren Invasivität eine Alternative bei funktioneller (Komorbiditäten, Leberzirrhose Child B und C) oder technischer Inoperabilität darstellen. Analog zur präoperativen portalvenösen Chemoembolisation konnte für eine Gruppe von Lebermetastasen unterschiedlicher Primärtumoren gezeigt werden, dass auch eine Radioembolisation mit Yttrium-90 in Form einer selektiven interne Radiotherapie (SIRT) einen klinisch relevanten Stopp der Tumorprogression erzielen kann (Jiao et al. 2007). SIRT ist vorwiegend in fortgeschrittenen Tumorstadien indiziert und ermöglicht eine messbare Reduktion des Tumormetabolismus. Dieser Effekt kann im PET anschaulich durch eine Verminderung der SUV (»standardized uptake value«, Quantifizierung von Regionen mit gesteigerter FDG-Aufnahme) visualisiert werden (Wong et al. 2006). Abschließend sind die stereotaktische Konvergenzbestrahlung/Cyberknife als neue Verfahren der Radiotherapie zu erwähnen (Herfarth et al. 2001). Ihr spezieller Einsatz bei Sarkommetastasen der Leber ist gegebenenfalls zukünftig zu klären.
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Kapitel 13 · Fernmetastasen in Lunge und Leber
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13
IV
Strahlentherapie Kapitel 14
Prä- und postoperative Strahlentherapie V. Budach
Kapitel 15
Intraoperative Strahlentherapie F. Roeder, C. Leowardi und J. Weitz
Kapitel 16
Partikeltherapie J. Debus
– 203
– 187
– 173
14
Prä- und postoperative Strahlentherapie V. Budach
14.1
Rolle der Strahlenbehandlung
14.1.1 14.1.2 14.1.3 14.1.4
Postoperative (adjuvante) Strahlentherapie Präoperative Strahlentherapie – 176 Radiochemotherapie – 178 Definitive Strahlentherapie – 179
14.2
Allgemeine Grundsätze der Bestrahlungsplanung
14.2.1
Zielvolumina und Bestrahlungstechnik
14.3
Dosierung
14.3.1 14.3.2
Postoperative Strahlentherapie – 181 Präoperative Strahlentherapie – 182
14.4
Besondere Weichgewebesarkome
14.4.1 14.4.2 14.4.3 14.4.4
Retroperitoneale Weichgewebesarkome – 182 Weichgewebesarkome in der Kopf-Hals-Region – 183 Uterine Sarkome – 183 Desmoidtumoren – 184
14.5
Akute Nebenwirkung und Strahlenspätfolgen Literatur
– 174 – 174
– 179
– 179
– 181
– 182
– 185
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_14, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 184
174
14
Kapitel 14 · Prä- und postoperative Strahlentherapie
Die Strahlenbehandlung hat einen unumstrittenen Platz in der Behandlung von Weichgewebesarkomen. Sie wird prä-, intra- und postoperativ oder definitiv eingesetzt: 4 Die postoperative (adjuvante) Strahlentherapie führt zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle. Dies gilt sowohl für die perkutane Therapie wie auch für die Brachytherapie. Die lokalen Kontrollraten liegen zwischen 80–90%. Bei der postoperativen perkutanen Strahlentherapie sind Dosen von 60–66 Gy erforderlich. 4 Die präoperative (neoadjuvante) Strahlentherapie kommt bei ausgedehnten, grenzwertig resektablen oder nichtresektablen Tumoren und bei Rezidiven zum Einsatz. Ziel einer präoperativen Bestrahlung ist die Devitalisierung des Tumors bei gleichzeitiger Tumorverkleinerung. Auch wenn die makroskopische Tumorrückbildung meist nur gering ist, kann eine deutliche Regression (> 99%) vitaler Tumorzellen erreicht werden. 4 Die primäre (definitive) Strahlentherapie ist selten indiziert und auf Situationen beschränkt, in denen der Patient entweder als inoperabel oder nicht chemotherapiefähig eingestuft wird. Der Einsatz der primären Strahlentherapie erfordert hohe Gesamtdosen von 70–75 Gy und führt bei ca. 1/3 der Patienten zu einer lokalen Tumorkontrolle. 4 Eine kombinierte neoadjuvante Radiochemotherapie kann noch nicht als Standard angesehen werden. Der Aufwand einer präoperativen simultanen Radiochemotherapie bei malignen Weichgewebetumoren ist erheblich und erfordert eine enge interdisziplinäre Kooperation. Daher sollten diese Therapiestrategien zunächst Patienten mit primär inoperablen bzw. marginal resektablen Weichgewebesarkomen vorbehalten bleiben und in prospektiv randomisierten Studien einer präoperativen Strahlentherapie gegenübergestellt werden.
14.1
Rolle der Strahlenbehandlung
14.1.1
Postoperative (adjuvante) Strahlentherapie
Eine inadäquate Tumorresektion führt zu hohen Lokalrezidivraten von 60–90%. Die weite lokale Tumorresektion kann die Lokalrezidivraten deutlich reduzieren. Eine Reihe von Studien konnte zeigen, dass sich die Lokalrezidivraten
mit adäquater Chirurgie auf unter 10% (0–28%) reduzieren lassen. Für Extremitätentumoren wird das Ziel einer lokalen Tumorkontrolle allerdings mit einer mehr oder weniger ausgeprägten Funktionseinbuße erkauft (Shieber u. Graham 1962, Collins et al. 1986). Eine Vielzahl retrospektiver Studien hat gezeigt, dass die postoperative Strahlentherapie mit 60–66 Gy in der Lage ist, bei mikroskopischen Tumorresiduen lokale Kontrollraten zwischen 72–90% unter weitgehendem Erhalt der Funktion zu erzielen (Jebsen 2008, Pollack et al. 1998; Cheng et al. 1996). Viele Studien unterstützen die Notwendigkeit einer In-sano-Resektion (R0) (. Tab. 14.1). Es werden Lokalrezidivraten von 7–13% für tumorfreie Ränder, 23–24% für mikroskopische Residuen und 31 bzw. 77% für makroskopische Resttumoren beschrieben (Dinges et al. 1994). Alektiar et al. (2000) beschreiben eine 5-Jahres-Lokalkontrollrate bei High-Grade-Weichgewebesarkomen mit positivem Schnittrand von 74% mit postoperativer Strahlentherapie und 56% ohne Strahlentherapie. Sadoski et al. (1993) analysierten die Resektionsränder von Weichgewebesarkomen und fanden bei negativen bzw. positiven Resektionsrändern einen hochsignifikanten Unterschied in der lokalen Kontrolle von 97 vs. 81%. Demgegenüber war das Ausmaß des Sicherheitssaumes der Tumorresektion in Millimetern im Gesunden unkritisch. Zagars et al. (2003) konnten bei R0-resezierten Patienten eine lokale Kontrolle nach 5 Jahren von 88%, bei positivem R-Status nur von 64% nachweisen (. Tab. 14.1). > 5 Die Daten belegen den hohen prognostischen Stellenwert einer »In-sano-Tumorresektion« (R0) als Voraussetzung einer erfolgreichen postoperativen Strahlentherapie. 5 Das Ziel der R0-Resektion sollte durch die Wahl geeigneter Operationsverfahren garantiert werden. 5 Ist es im 1. Anlauf nicht erreichbar, muss grundsätzlich eine Nachresektion erfolgen.
Weltweit vergleicht nur eine prospektiv randomisierte Studie die Amputation mit einer extremitätenerhaltenden Tumorresektion und postoperativer Strahlentherapie (Rosenberg et al. 1982; Yang u. Rosenberg 1989). Die Studie wurde zu einer Zeit durchgeführt, als die guten Langzeitergebnisse der funktionserhaltenden Chirurgie mit postoperativer Strahlenbehandlung noch nicht bekannt waren und daher die Patientenakzeptanz für beide Therapiemodalitäten noch vorhanden war. Für die Studie konnten 43 Patienten rekrutiert werden, 27 für die funktionserhaltende Therapie und 16 für die Amputation. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von über 9 Jahren wurden 18,5% (5/27) Rezidive nach funktionserhaltender Therapie im Vergleich zu 5,9% (1/16) nach Amputation beobachtet (p = 0,22). Die dazugehörigen krankheitsfreien bzw. Ge-
175 14.1 · Rolle der Strahlenbehandlung
. Tab. 14.1 Lokale Kontrolle ausgewählter retrospektiver Analysen in Abhängigkeit vom Resektionsstatus Autor
n
Resektionsstatus
Lokale Kontrolle
Tepper et al 1985
36
R2
44%
Abatucci et al. 1986
54
R0
98%
23
R1
56%
Slater et al. 1986
72
R2
28%
Le Vay et al. 1993
200
R0
88%
50
R1
78%
104
R0
96%
28
R1
82%
30
R0
93%
51
R1
77%
Sadoski et al. 1993
Dinges et al. 1994
Fein et al. 1995
Pisters et al. 1996
Zagars et al. 2003
Jebsen et al. 2008
16
R2
50%
44
R0 (> 5mm)
95%
18
R1 (< 5 mm)
70%
777
R0
80%
242
R1
59,9%
807
R0
88%
182
R1
64%
R2 (intraläsional)
28%
285
R1 (marginale Resektion)
81%
111
R0 (weite Resektion)
93%
66
samtüberlebensraten unterschieden sich mit 63 bzw. 71% (p = 0,52) bzw. 70 und 71% (p = 0,97) nicht signifikant. > Angesichts der guten Ergebnisse der postoperativen Strahlentherapie akzeptieren Patienten die Amputation als Therapieoption heutzutage nicht mehr. Aus ethischen Gründen sind daher randomisierte Studien mit einem Therapiearm, der die Amputation vorsieht, nicht mehr vertretbar.
Dass der Einsatz einer postoperativen Radiatio bei der Behandlung von Weichgewebesarkomen in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen hat, zeigen die jüngsten Daten der Scandinavian Sarcoma Group: In 3 Zeitintervallen (1986–1991; 1992–1997 und 1998–2005) stieg der Einsatz der Strahlentherapie von 28 über 36 auf 53% (p > 0,001). Die Rate an weiten Resektionen war hingegen nahezu identisch (57 vs. 61 vs. 52%). Die Lokalrezidivrate fiel in
diesen Zeiträumen von initial 27 auf 15% (p > 0,001) signifikant ab (Jebsen 2008). Obwohl die postoperative Strahlentherapie, durch Lindberg et al. (1975) eingeführt, sich in den letzten 25 Jahren etabliert hat, fehlten bis Mitte der 1990-er Jahre prospektiv randomisierte Studien, die zweifelsfrei deren Wertigkeit bestätigten. > Die Ergebnisse der prospektiven Studie von Yang et al. belegten 1998 eindeutig den Nutzen der postoperativen Strahlentherapie von Weichgewebesarkomen, sowohl für High- als auch für Low-Grade-Tumoren (. Tab. 14.2).
In dieser Studie wurden 91 Patienten mit hoch- und 50 Patienten mit niedrig malignen Tumoren eingeschlossen. Von den hochmalignen Sarkomen erhielten 47 Patienten eine postoperative adjuvante Strahlen- und Chemotherapie, 44 Patienten wurden nicht bestrahlt und erhielten nur eine Chemotherapie. Im Radiotherapiearm wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 9,9 Jahren kein Lokalrezidiv beobachtet, im Vergleichsarm wurden 9 Lokalrezidive gesehen (p = 0,003). Das Gesamtüberleben war hingegen in beiden Therapiearmen gleich, ebenso das metastasenfreie Überleben. Ähnliche Resultate zeigten sich für die niedrig malignen Sarkome. Auch hier war ein signifikanter Unterschied in der Lokalrezidivrate (p = 0,016), nicht jedoch beim Gesamtüberleben zu sehen. Neben diesen prospektiven Studien konnte auch in einigen retrospektiven Arbeiten zur adjuvanten Strahlentherapie von niedrig malignen Sarkomen ein Vorteil für die Nachbestrahlung nachgewiesen werden (Choong et al. 2001, Jebsen 2008). > 5 Das Ziel einer adjuvanten Radiatio bei niedrig malignen Sarkomen besteht in erster Linie darin, ein Lokalrezidiv mit den entsprechenden Folgen einer erneuten Operation mit Beeinträchtigung der Funktionalität zu verhindern. 5 Dies betrifft insbesondere sehr große und tiefliegende Tumoren, bei denen ein Lokalrezidiv möglicherweise nicht mehr funktionserhaltend operiert werden kann. 5 Die lokalen Kontrollraten, die bei niedrig malignen Sarkomen nach Operation und adjuvanter Strahlentherapie erzielt werden, liegen zwischen 85 und 100% (Dinges et al. 1994, Baldini et al. 1999, Ravaud et al. 1992).
Die Diskussion, ob eine adjuvante Strahlentherapie auch bei kleinen hochmalignen Sarkomen, die mit ausreichendem Sicherheitssaum operiert wurden, indiziert ist (Pisters 2007), konnte durch eine NCI-Studie zugunsten der zusätzlichen Bestrahlung geklärt werden, da keine ausreichende Evidenz für die alleinige Resektion besteht (Alektiar et al. 2002).
14
176
Kapitel 14 · Prä- und postoperative Strahlentherapie
. Tab. 14.2 Resultate aus Phase-III-Studien zur lokalen Kontrolle nach Operation (Op) allein bzw. Op mit adjuvanter Strahlentherapie (RT) Autor(en)
n
Therapiearm
Yang et al. 1998
91 (»high grade«)
Op
Lokale Kontrolle (%) 80
Op + RT 50 (»low grade«)
Pisters et al. 1996
119 (»high grade«)
45 (low grade)
Alektiar et al. 2000
Mollabashy et al. 2002
Jebsen et al. 2008
14
110
108
1093
Bemerkung
nur Extremitäten
100
Op
67
Op + RT
96
Op
67
Op + RT
90
Op
77
Op + RT
58
Op
56
Op + RT
76
RT: Brachytherapie; Extremitäten + Stamm
nur »high grade«, nur Extremitäten; RT: Brachytherapie
Op
95,2
nur »low grade«
Op + RT
98,5
Extremitäten + Stamm
Op intraläsional
28
Extremitäten + Stamm
Op intraläsional + RT
62
Op marginal
74
Op marginal + RT
81
Op weite Resektion
87
Op weite Resektion + RT
93
Nach den Resultaten von Yang et al. (1998) für die perkutane Strahlentherapie und Pisters et al. (1996) für die Brachytherapie gilt die Indikation zur postoperativen Strahlentherapie nach lokaler weiter Tumorresektion als endgültig etabliert (. Tab. 14.2). Dabei steht die Brachytherapie hinsichtlich der lokalen Kontrolle der perkutanen Strahlentherapie nicht nach. Eine Subgruppe von Patienten, bei denen gegebenenfalls auf eine adjuvante Radiatio verzichtet werden kann, ist anhand der vorliegenden Daten aus randomisierten Studien nicht zu definieren, d. h. alle Patienten profitieren von der postoperativen Strahlentherapie (Evidenzlevel 1b). > Auf eine postoperative Strahlentherapie kann nach radikaler Tumorresektion (Amputation bzw. Kompartimentresektion) mit ausreichendem Sicherheitssaum und nach lokal weiter Resektion von T1aG1/2-Tumoren verzichtet werden (Geer 1992).
Trotzdem wird die Indikation für eine adjuvante Strahlentherapie nach kompletter Tumorresektion immer wieder kritisch diskutiert. Dies gilt insbesondere für Patienten mit niedrig malignen Sarkomen, da für diese Subpopulation in Studien neben einer verbesserten lokalen Tumor-
kontrolle bisher kein Überlebensgewinn nachgewiesen werden konnte.
14.1.2
Präoperative Strahlentherapie
Erfahrungen mit der präoperativen Strahlentherapie von Weichgewebesarkomen liegen bisher erst in begrenztem Rahmen vor. > Therapeutische Ziele bei großen, nur marginal resektablen Tumoren: 5 Tumorverkleinerung und damit verbesserte Resektabilität 5 Verringerung der durch die intraoperative Manipulation bedingten potenziellen Dissemination vitaler Tumorzellen durch weitgehende Tumorzellabtötung (Nekrosierung) 5 Deutliche Reduktion der Bestrahlungsvolumina bei prä- versus postoperativer Bestrahlung 5 Dadurch Reduktion der Akuttoxizität und Langzeitmorbidität für den Patienten
177 14.1 · Rolle der Strahlenbehandlung
. Tab. 14.3 Vergleich prä- und postoperativer Strahlentherapie bei Weichgewebesarkomen (1 prospektiv randomisierte Studie) Autor(en)
n
Therapie
Lokale Kontrolle (%)
Überleben (%)
Suit u. Spiro (1994)
176
postop.
86
80
181
präop.
90
70
Cheng et al. (1996)
Pollack et al. (1998)
5 Jahre:
Spättoxizität (%)
Wundkomplik.:
64
postop.
91
79
8
48
präop.
83
75
31
5 Jahre:
Wundkomplik.:
165
postop.
81 (67*)
6
128
präop.
82 (88*)
25
O’Sullivan et al. (2002)1
Zagars et al. (2003)
Akuttoxizität (%)
6,2 – kein Unterschied
Wundkomplik.:
Fibrose > 2°/Ödem/Gelenksteife (2 Jahre, Davis et al. 2005):
93
postop.
92
67
17
48,2/23,2/23,2
97
präop.
93
73
35
31,5/15,1/17,8
517
10 Jahre:
Weichgewebe-, Osteonekrosen, Frakturen, Ödeme, Fibrosen:
postop.
72
9
präop.
83
5
* große Tumoren
Besonders für die lokal fortgeschrittenen Tumorstadien wurde über eine Verbesserung der 5-Jahres-Lokalkontrollraten auf > 90% mit präoperativer im Vergleich zu nur ca. 75% mit postoperativer Bestrahlung berichtet, sofern eine R0-Resektion erzielt wurde. Hervorgehoben wurden auch die bereits mit 50 Gy erzielbaren hohen lokalen Resektionsraten. Cheng et al. (1996) hingegen konnte in einer vergleichenden Studie zur Rolle der prä- und postoperativen Strahlentherapie keinen Vorteil für die präoperative Strahlentherapie aufzeigen. Dies galt für die 5-Jahres Resultate bezüglich der lokalen Tumorkontrolle (p = 0,41), des rezidivfreien (p = 0,12) und des Gesamtüberlebens (p = 0,94). Eine prospektiv randomisierte Multicenterstudie an 190 Patienten erzielte für die prä- und postoperative Strahlentherapie die gleichen exzellenten lokalen Kontrollraten von 93% nach 5 Jahren (. Tab. 14.3) (O’Sullivan et al. 2002). Barkley et al. (1988) berichtete von einer 100%igen Resektabilität nach konventionell fraktionierter präoperativer Bestrahlung mit 50 Gy bei 114 Patienten mit vorwiegend ausgedehnten (T2: 88,6%) bzw. hochmalignen Sarkomen (G2/3: 90,4%). Ohne zusätzlich zur Strahlentherapie eingesetzte Therapiemaßnahmen konnten die lokalen Rezidivraten auf 10% gesenkt und die 5-Jahres-
Überlebensraten (je nach Grading) auf 46–87% gesteigert werden. Bei 10 von 27 vorbestrahlten Patienten (47–52 Gy) konnten Willet et al. (1987) eine komplette Remission nachweisen. Eine kanadische Arbeitsgruppe stellte bei 35% der Tumoren histologisch einen Nekroseanteil > 80% fest, eine komplette Remission konnte allerdings nur bei einem von 48 Patienten erreicht werden (Hew et al. 1994). Es stellt sich die Frage, ob die exzellenten Ergebnisse der prä- und postoperativen Strahlentherapie unterschiedliche Akuttoxizitäten und Langzeitmorbiditäten zur Folge haben: Wundheilungsstörungen traten nach präoperativer Bestrahlung signifikant häufiger als nach postoperativer auf (Cheng 1996, O’Sullivan et al. 2002, Wolfson 2005). Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit zeigten jedoch: > Radiogene Spätfolgen, die sich auf Funktionalität und Lebensqualität auswirken, sind häufiger nach postoperativer Strahlentherapie zu beobachten und korrelieren mit der eingestrahlten Gesamtdosis (Zagars et al. 2003, Davis 2005).
Die 2-Jahres-Nachbeobachtungsdaten der Studie von O’Sullivan bestätigen diese Aussage (Davis 2005): So traten im postoperativen Arm deutlich mehr Fibrosen ≥ Grad 2
14
178
Kapitel 14 · Prä- und postoperative Strahlentherapie
(48,2 vs. 31,5%, p = 0,07) und auch tendenziell mehr chronische Ödeme (23,2 vs. 15,1%) und Gelenksteifen (23,2 vs. 17,8%) als im präoperativen Arm auf. Die Feldgröße war ebenfalls signifikant prädiktiv für einen höheren Grad an Fibrosen (p = 0,002), Gelenksteifigkeit (p = 0,006) und marginal auch Ödeme (p = 0,06). 4 Prä- und postoperative Strahlentherapie sind hinsichtlich der onkologischen Resultate gleichwertig. 4 Die präoperative Strahlentherapie kann jedoch besonders für lokal ausgedehnte bzw. anatomisch ungünstig gelegene Weichgewebesarkome, bei denen eine primäre Resektion mit ausreichendem Sicherheitssaum nicht möglich erscheint (retroperitoneale, paraspinale und Kopf-Hals-Lokalisationen), eine sinnvolle Therapieoption darzustellen und insofern empfohlen werden. 4 Die Tumorresektion sollte frühestens 4 Wochen nach der neoadjuvanten Bestrahlung erfolgen.
14.1.3
14
Radiochemotherapie
In einer Reihe kleinerer Studien zur präoperativen Radiochemotherapie konnten sehr gute Ergebnisse erzielt werden (Eilber et al. 1988, Delany et al. 2003, Young et al. 1989): Mit einem präoperativen Chemotherapieansatz versuchten Rouesse et al. (1987), bei 37 Patienten mit ausgedehnten Weichgewebesarkomen Tumorremissionen und damit Resektabilität ohne Mutilation zu erreichen. Mit dieser Therapiemodalität wurden bei 6% komplette und bei 32% partielle Remissionen erzielt. Nach Tumorresektion (24 Patienten) und postoperativer Bestrahlung (13 Patienten) waren ⅔ aller Patienten in kompletter Remission. Die 2-Jahres-Überlebensrate betrug 80% für Patienten mit Induktion einer kompletten Remission. Mit einer intensiven präoperativen Kombination von 35 Gy in 2 Wochen inklusive einer 72-stündigen intraarteriellen Dauerinfusion mit 90 mg Adriamycin gelang es Eilber et al. (1984), bei insgesamt 181 Patienten mit Weichgewebesarkomen der Extremitäten in einem hohen Prozentsatz partielle Remissionen zu induzieren, die nach 2 Wochen eine En-Bloc-Resektion ermöglichten. Mit diesem Vorgehen wurden Raten von 90% an funktionserhaltenden Resektionen und von nur 5% an Lokalrezidiven erzielt. Wanebo et al. (1995) konnten diese Daten bestätigen. Ein wesentliches Problem dieses Vorgehens bestand allerdings in einer deutlich gesteigerten Komplikationsrate (41%) mit Gewebsnekrosen nach Adriamycininfusion und vermehrten postoperativen Wundinfektionen.
Young et al. (1989) berichteten über eine intensive Radiochemotherapie lokal fortgeschrittener, inoperabler Brustwandsarkome (60 Gy + CYVADIC) bis zum Erreichen einer kompletten Remission mit anschließender autogener Knochenmarktransplantation. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten wurden alle 17 Patienten ohne manifeste Fernmetastasierung bei Therapiebeginn in eine komplette Remission gebracht – verglichen mit 8 von 14 Patienten mit bestehender Metastasierung bei Therapiebeginn. Dementsprechend betrugen die medianen rezidivfreien Überlebenszeiten für Patienten mit lokalisierten bzw. metastasierten Tumoren 78 bzw. 15 Monate und die rezidivfreien 4-Jahres-Kontrollraten 76 bzw. 26%. Sauer et al. (1999) berichten über eine neoadjuvante Radiochemotherapie bei 23 Patienten mit fraglich kurativ resezierbaren Weichgewebesarkomen (16 Primär-, 7 Rezidivtumoren). Es erfolgte eine hyperfraktionierte, akzelerierte Strahlentherapie mit 2-mal 1,5–1,6 Gy/d, 5-mal wöchentlich bis zu einer Gesamtdosis von 60–64 Gy mit einer Pause in der 3. Woche (konventionelle Fraktionierung, ED 1,8 Gy bei Becken- oder retroperitonealen Tumoren). Simultan erfolgte in der 1. und 5. Woche die Gabe von Ifosfamid (Tag 1–5 bzw. 29–33) sowie von Doxorubicin (Tag 2 und 30). Bei 20 Patienten erfolgte eine R0-Resektion. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten betrug die lokale Kontrolle bei den R0-resezierten Patienten 100%. Es wurde lediglich von einer ausgeprägten Wundheilungsstörung berichtet. Ein ähnlicher Ansatz wird von DeLany (2003) beschrieben: Patienten mit Grad-2/3-Sarkomen der Extremitäten > 8 cm erhielten präoperativ 3 Zyklen MAID (Mesna, Adriamycin, Ifosfamid und DTIC), intermittierend gefolgt von 2 Radiotherapiekursen zu 11-mal 2 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 44 Gy. Die Tumorresektion erfolgte 3 Wochen nach dem letzten MAID-Zyklus. Postoperativ erhielten die Patienten 3 weitere Zyklen Chemotherapie und bei R1/2-Resektion einen Strahlentherapie-Boost von 16 Gy. Die lokale Kontrolle lag nach 5 Jahren bei 92% und das Gesamtüberleben bei 87%. Der Aufwand einer präoperativen simultanen Radiochemotherapie bei malignen Weichgewebetumoren ist erheblich und erfordert eine enge interdisziplinäre Kooperation. Daher sollten diese Therapiestrategien zunächst Patienten mit primär inoperablen bzw. marginal resektablen Weichgewebesarkomen vorbehalten bleiben und in prospektiv randomisierten Studien einer präoperativen Strahlentherapie gegenübergestellt werden.
179 14.2 · Allgemeine Grundsätze der Bestrahlungsplanung
14.1.4
Definitive Strahlentherapie
> Mit einer hochdosierten Strahlentherapie (> 70 Gy) kann bei technischer bzw. internistischer Inoperabilität für einen Teil der Patienten noch eine langfristige Tumorkontrolle erzielt werden.
Kepka et al. (2005) erreichten durch eine definitive Strahlentherapie bei 112 inoperablen Patienten bei einem medianen Follow-up von 139 Monaten eine lokale 5-JahresKontrolle von 45%, ein krankheitsfreies Überleben von 24% und ein Gesamtüberleben von 35%. Dabei war die lokale Kontrolle nach 5 Jahren abhängig von der Tumorgröße: Sie betrug für 5, 5–10 und > 10 cm große Tumoren 51, 45 bzw. 9%. Es zeigte sich eine klare Dosis-WirkungsBeziehung für Gesamtdosen < 63 bzw. ≥ 63 Gy hinsichtlich der lokalen Kontrollraten (22 vs. 60%), des krankheitsfreien Überlebens (10 vs. 36%) und des Gesamtüberlebens (14 vs. 52%). ! Cave! 5 Hochdosierte Strahlentherapien über 66 Gy haben allerdings eine erhöhte Rate radiogener Spätfolgen wie ausgeprägte Fibrosen, Lymphödeme, Knochennekrosen oder Hautulzerationen zur Folge. 5 Daher sollte die definitive Bestrahlung nur ausgewählten Patienten mit medizinischer Inoperabilität vorbehalten bleiben.
Auch eine palliative Strahlentherapie mit moderaten Gesamtdosen (50–66 Gy) kann in Einzelfällen nochmals zu vorübergehendem Stillstand des Tumorwachstums und zu einer Verbesserung der Lebensqualität des Patienten beitragen.
14.2
Allgemeine Grundsätze der Bestrahlungsplanung
Für eine adäquate Strahlentherapieplanung, die das Ziel einer optimalen Dosisverteilung im Tumor und der Minimierung akuter und chronischer Therapiefolgen verfolgt, werden moderne transversale Schnittbildverfahren wie die Computer- (CT) und Kernspintomografie (MRT) gefordert. Nur durch eine quantitativ hochwertige präoperative Diagnostik mit der Möglichkeit einer eindeutigen Zuordnung des Tumors zu konstanten anatomischen Fixpunkten (»landmarks«) kann dieses Ziel sowohl unter chirurgischen wie auch strahlentherapeutischen Aspekten erreicht werden. Wichtige Voraussetzung einer qualitativ hochwertigen Therapieplanung ist neben prä- und postoperativem CT/ MRT das Vorliegen von Operationsberichten sowie Histo-
logiebefunden einschließlich Grading und Resektionsstatus (R0, R1, R2). Wenn möglich, sollte der Chirurg das Tumorbett mit Titanclips zur Seite und Tiefe hin markieren. Standard für die moderne Bestrahlungsplanung ist heutzutage ein CT, gegebenenfalls ergänzt durch ein MRT bzw. PET-CT, und ein 3-dimensionales Bestrahlungsplanungssystem zur optimalen Berechnung der Dosisverteilung im Tumor und Risikoorganen (. Abb. 14.1 und . Abb. 14.2). Zur Durchführung einer qualitativ hochwertigen bildgestützten Strahlentherapie sind Megavolt-Linearbeschleuniger unabdingbare Voraussetzung. Grundsätzlich sollten – insbesondere bei Weichgewebesarkomen an den Extremitäten – zur Fixierung Lagerungshilfen wie Vakuumkissen, z. B. »Alpha-Cradle«, eingesetzt werden, um die sichere Reproduzierbarkeit der Bestrahlungsbedingungen über den gesamten Behandlungszeitraum zu gewährleisten. Dadurch sollen bei Extremitätentumoren insbesondere Rotationsfehler verhindert werden. > 5 Die Bestrahlungstechnik ist so zu wählen, dass mindestens 25% und bis zu 1/3 der Querschnittsfläche der Extremität aus dem Hochdosiszielvolumen (60–66 Gy) ausgespart wird, um die Gefahr schwerer Lymphödeme distal gelegener Körperpartien zu vermeiden. 5 Gleiches gilt auch als Richtlinie für die unvermeidbare Mitbestrahlung von Gelenkanteilen, die zur Minimierung von Kontrakturen mindestens für die Boost-Bestrahlung ab ca. 50 Gy aus dem Zielvolumen ausgeblockt werden sollten. 5 Durch posttherapeutische Bewegungstherapie kann der Entwicklung von Kontrakturen vorgebeugt werden.
Anatomische Grenzen, wie die Membrana interossea bzw. trennende Faszien zwischen Strecker- und Beugerkompartimenten, werden in der Regel von Weichgewebesarkomen respektiert, sodass 1 cm Sicherheitsabstand jenseits der anatomischen Grenzstruktur ausreichend ist.
14.2.1
Zielvolumina und Bestrahlungstechnik
Das Zielvolumen für die postoperative Strahlenbehandlung umfasst das klinische Zielvolumen (»clinical target volume«, CTV) 1. und 2. Ordnung und das Planungszielvolumen (PTV) (ICRU-Report 50): 4 Das CTV 1. Ordnung umfasst als Hochrisikoregion für eine mikroskopische Tumorzellkontaminierung das ehemalige Tumorbett mit einer schmalen Gewebemanschette.
14
180
Kapitel 14 · Prä- und postoperative Strahlentherapie
a
14 b . Abb. 14.1a, b Spindelzelliges Sarkom (G3) im Bereich des rechten dorsomedialen Oberschenkels einer 44-jährigen Patientin (aus Bamberg/Molls/Sack [Hrsg.]: Radioonkologie, Bd. 2: Klinik, 2. Aufl., Zuckschwerdt 2009); a verschiedene MRT-Sequenzen sagittal und transversal; b Therapie: Lokal weite Resektion, R0, postoperative Radiatio über eine CT-geplante Zweifeldertechnik (6-MeV-Photonen) mit 5-mal
2 Gy pro Woche bis 50 Gy (95% Isodose = hellgrüne Linie; Tumorbett = gelb-goldene Linie) und anschließende Boost-Bestrahlung unter Reduktion des Sicherheitssaumes um die ehemalige Tumorregion auf 2 cm und Fortführung der Fraktionierung in gleicher Bestrahlungstechnik bis 66 Gy
4 Das CTV 2. Ordnung beinhaltet zusätzlich die Risikoregionen für Satellitenherde entlang der Muskellängsachse sowie die postoperative Narbe und Drainageöffnungen. 4 Für die präoperative Bestrahlung lässt sich zusätzlich das makroskopische Tumorvolumen (»gross tumor volume«, GTV) definieren.
sich das klinische Zielvolumen nach der mit bildgebenden Verfahren (MRT, CT) präoperativ ermittelten Tumorausdehnung: 4 Für das klinische Zielvolumen wird in Längsrichtung bei G1/2-Tumoren ein Sicherheitssaum von 1–2 cm und bei G3/4-Tumoren von 3–4 cm gefordert. 4 Zu den Seiten und zur Tiefe hin ist ein Sicherheitssaum von 1 cm zum chirurgischen Tumorbett angemessen. 4 Für das Planungszielvolumen kommt wegen der Lagerungsunsicherheiten noch ein Sicherheitssaum von 0,5–1 cm je nach Lagerungs- bzw. Fixierungshilfe in den 3 Raumachsen hinzu.
Zielvolumina für die postoperative Bestrahlung Nach lokal weiter Resektion von Extremitätensarkomen mit einer Normalgewebemanschette von ca. 2 cm richtet
181 14.3 · Dosierung
sollte schon im Vorfeld der Strahlentherapie mit einem Chirurgen im Rahmen der interdisziplinären Tumorkonferenz die Möglichkeit sekundärer rekonstruktiver Maßnahmen, gegebenenfalls mit Gelenkersatz, diskutiert werden. Bei Weichgewebesarkomen, die nicht in durch Kompartimente präformierten Gewebestrukturen lokalisiert sind, wie subkutane Liposarkome, tendosynoviale und Epitheloidzellsarkome, muss über die im MRT bzw. CT ersichtliche Tumorausdehnung hinaus zu den Seiten ein Sicherheitsbereich von je 4–5 cm und zur Tiefe je nach Dicke der Subkutis unter Einschluss der begrenzenden muskulären Faszie von 1–2 cm gewählt werden. ! Cave! Die Strahlentherapie von Weichgewebesarkomen an den Händen und Füßen hat bei spärlichem Weichgewebemantel eine erhöhte Rate radiogener Komplikationen zur Folge.
a
In diesen Fällen sollten in der interdisziplinären Tumorkonferenz schon primär chirurgisch-plastische Maßnahmen erwogen werden. Ist eine Bestrahlung bei sonst unumgänglicher Mutilation angezeigt, sollte sich das klinische Zielvolumen an der Ausdehnung der Kompartimente mit einem reduzierten Sicherheitssaum von allseits 1 cm mit 0,5–1,0 cm Sicherheitssaum für das Planungszielvolumen orientieren.
b . Abb. 14.2a, b Patient (72-jährig) mit malignem fibrösem Histiozytom, G3, der rechten Inguinalregion mit Biopsienarbe (aus Bamberg/Molls/Sack [Hrsg.]: Radioonkologie, Bd. 2: Klinik, 2. Aufl., Zuckschwerdt 2009); a Diagnostischer Tumorbefund in der rechten Leiste; b Präoperative Radiatio mit 2-mal 1,6 Gy/Tag (90% Isodose; klinisches Zielvolumen [CTV] = durchgezogene weiße Linie), 5-mal wöchentlich bis zur Gesamtdosis von 54 Gy über eine CT-geplante Zweifeldertechnik mit 9-MeV-Photonen. R0-Tumorresektion 3 Wochen nach Ende der Strahlentherapie, 90% Tumornekrose
4 Zusätzlich sind im postoperativen klinischen Zielvolumen 2. Ordnung grundsätzlich alle intraoperativ tangierten Gewebestrukturen einschließlich der Hautnarben (inklusive Drainagepforten) mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm zu erfassen. 4 Für das Zielvolumen 1. Ordnung sollte danach bei G3/4-Tumoren eine Volumenreduktion mit einem klinischen Zielvolumen von 1 cm bis zur geplanten Enddosis vorgenommen werden. Ist die Einbeziehung von Gelenkanteilen in das Zielvolumen 1. Ordnung (Hochdosisbereich) nicht zu umgehen,
> Eine subtil geplante Strahlentherapie kann bei Weichgewebesarkomen in der Hand- und Fußregion zu hohen lokalen Kontrollraten bei akzeptabler Morbidität führen (Kowalski u. San 1994).
Bei nichtdefinierten Kompartimenten, wie z. B. bei von intermuskulären Faszien ausgehenden Fibrosarkomen bzw. tendosynovialen Sarkomen der Aponeurosis palmaris/plantaris oder der Sehnenscheiden, sollte das Zielvolumen mit individuellen Sicherheitssäumen ausgestattet werden. Dies kann im Einzelfall eines tendosynovialen Sarkoms einer Strecker- bzw. Beugersehne die Einbeziehung des gesamten Sehnenscheidenfaches bedeuten.
14.3
Dosierung
14.3.1
Postoperative Strahlentherapie
> Die Standardfraktionierung für die postoperative Bestrahlung beträgt 5-mal 2,0 Gy/Woche.
Bei großen Zielvolumina (Bestrahlungsfeld > 30×15 cm) kann die Einzeldosis auch auf 5-mal 1,8 Gy/Woche herabgesetzt werden. Bei hohem Malignitätsgrad (G3/4) kann – angepasst an die hohe Proliferationsrate der Tumoren –
14
182
Kapitel 14 · Prä- und postoperative Strahlentherapie
dosisintensiviert (akzeleriert) mit 2-mal täglich 1,5–1,6 Gy bestrahlt werden. Bei G1/2-Tumoren ist in der R0-Situation eine Gesamtdosis von ca. 45–50 Gy im klinischen Zielvolumen 2. Ordnung mit Einzeldosen von wöchentlich 5-mal 1,8–2,0 Gy ausreichend. Für G2/3/4-Tumoren wird danach die Dosis kleinvolumig im Bereich des Tumorbettes (»Boost«-Bestrahlung, klinisches Zielvolumen 1. Ordnung) auf 56 (G2) bzw. 60 Gy (G3/4) erhöht. Nach R1-Resektionen wird die Dosis bei G1-Tumoren auf ca. 60 Gy und bei G2/3/4-Tumoren auf 66 Gy erhöht. Bei makroskopischen Residuen (R2) ist immer eine Nachresektion anzustreben. Falls dies nicht ohne größere Mutilation möglich ist, müssen bei G1-Tumoren mindestens 66 Gy und bei G2/3/4-Tumoren 70–72 Gy als Gesamtdosis zur Erzielung einer lokalen Kontrolle gegeben werden. Bei fehlender histopathologischer R-Klassifikation ist für die Bestrahlungsindikation nach lokal weiter Tumorresektion generell von einem R0-Status, nach knapper Resektion (Sicherheitssaum < 2 cm) von einem R1-Status und nach »shelling-out« von einem R2-Status auszugehen.
gebung sichtbare Tumor mit der potenziellen mikroskopischen Infiltrationszone zu berücksichtigen ist. Dies bedeutet bei G1/2-Tumoren allseits 2 cm und bei G3/4Tumoren 3 cm. Das Planungszielvolumen wird, wie oben beschrieben, auf 0,5–1,0 cm gesetzt. Die Dosierung beträgt bei G1/2-Tumoren 5-mal 1,8– 2,0 Gy pro Woche bis 45–50 Gy und kann bei G3/4-Tumoren auch akzeleriert hyperfraktioniert mit 2-mal 1,5–1,6 Gy pro Tag bis zu einer Gesamtdosis von ca. 45–48, in Einzelfällen bei guter Hautverträglichkeit auch bis 54–56 Gy pro 3–4 Wochen erhöht werden. Der Tumor sollte ca. 4 Wochen (G3/4-Tumoren) bis 8 Wochen (G1/2-Tumoren) nach Ende der Strahlenbehandlung reseziert werden. Es erscheint strahlenbiologisch wenig sinnvoll und gibt bisher keine klinischen Anhaltspunkte dafür, dass bei R1/2-resezierten Weichgewebesarkomen nach präoperativer Bestrahlung durch eine weitere postoperative Bestrahlung nach 6- bis 10-wöchiger Bestrahlungspause die lokale Kontrolle nochmals verbessert werden kann.
Akzelerierte dosisintensivierte Bestrahlung
14
Bei einer dosisintensivierten (akzelerierten) postoperativen Bestrahlung von G3/4-Tumoren sollte das klinische Zielvolumen 2. Ordnung 5-mal wöchentlich täglich mit 2mal 1,5–1,6 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 45–48 Gy bestrahlt werden. Somit wird die in diesem Zielvolumen benötigte Dosis statt in 5 Wochen schon in 3 Wochen erreicht. Bei guter Verträglichkeit (Akuttoxizität an der bestrahlten Haut < 3°) kann die Dosiserhöhung (BoostBestrahlung) auch weiter akzeleriert bis zu einer Gesamtdosis von 63–64 Gy durchgeführt werden. Bei Hautreaktionen ≥ 3° (feuchte Epitheliolysen) kann vor der BoostBestrahlung eine Pause von maximal 1 Woche eingelegt und die Bestrahlung bei unzureichendem Abklingen der Hautreaktionen auch konventionell mit 1,8–2,0 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 63–64 Gy fortgeführt werden. Eine akzelerierte Strahlentherapie wird häufig in Studien in der postoperativen Situation, z. T. in Anlehnung an die CWS-Protokolle, zur Reduktion von Spätmorbiditäten empfohlen. Dennoch fehlen bisher Level-Ib/IIa-Evidenzen zum Vorteil einer derartig fraktionierte Strahlentherapie in der adjuvanten Situation.
14.3.2
Präoperative Strahlentherapie
> Bei der präoperativen Bestrahlung wird mit reduziertem Sicherheitssaum bestrahlt.
Die Zielvolumina lassen sich präoperativ deutlich kleiner gestalten, da weder ein chirurgisches Tumorbett noch Narben vorhanden sind und insofern nur der in der Bild-
14.4
Besondere Weichgewebesarkome
14.4.1
Retroperitoneale Weichgewebesarkome
Etwa 15% aller Weichgewebesarkome sind retroperitoneale Weichgewebesarkome. Sie können erhebliche Ausmaße erreichen, bevor sie symptomatisch werden. Therapie der Wahl ist die komplette Resektion mit ausreichendem Sicherheitssaum (7 Kap. 10). Aufgrund der Nähe zu vitalen Organen bzw. anderen intraabdominalen Strukturen ist eine Tumorresektion nach radikalen onkologischen Kriterien nur in ca. 50% aller Fälle möglich. Resektabilität (R0/1) besteht bei ca. 40–50% der Patienten (Storm u. Mahvi 1991, Catton et al. 1994). Die Prognose hängt entscheidend von der Radikalität des Eingriffs ab: So fanden McGrath et al. (1984) für partiell resezierte retroperitoneale Weichgewebesarkome nur 5-Jahres-Überlebensraten von 8% im Vergleich zu 70% nach kompletter Tumorresektion. Selbst 5 bzw. 10 Jahre nach kompletter Resektion werden immer noch lokale Rezidivraten von 72 bzw. 91% beobachtet. > Nach Heslin et al. (1997) ist die Strahlentherapie neben der Chirurgie der einzige prognostische Faktor, der die lokale Kontrolle beeinflussen kann.
Die lokale Kontrolle liegt beim Einsatz einer perkutanen Radiotherapie bei ca. 50%, nach R2-Resektion lediglich bei 10–20%. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei kompletter Resektion (R0/R1) und nachfolgender Strahlenthe-
183 14.4 · Besondere Weichgewebesarkome
rapie zwischen 54–60% (Catton et al. 1994, Sindelar et al. 1993, Tepper 1994, Sampath et al. 2010), bei alleiniger Operation nur bei ca. 30% (Cody et al. 1981). Nach R2Resektion und Strahlentherapie liegt das 5-Jahres-Überleben lediglich bei 15% (Catton et al. 1994). Das Gesamtüberleben wird vor allem durch Lokalrezidive bestimmt. Die präoperative Strahlentherapie bietet sich als weitere Therapieoption retroperitonealer Weichgewebesarkome an, da die Bestrahlungsfelder im Vergleich zur postoperativen Bestrahlung in der Regel kleiner sind, das Risiko einer intraoperativen Tumorzellkontamination minimiert werden kann und der Tumor selbst als Abstandhalter zu kritischen Organen verwendet werden kann. Auch hier werden konventionelle Dosierungen bis 45– 50 Gy angewendet. So erzielten Pawlik et al. (2006) mit präoperativer Strahlentherapie (mediane Dosis 45 Gy) und nachfolgender makroskopisch kompletter Resektion (R0 und R1) eine lokale 5-Jahres-Kontrolle von 60% sowie ein krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben von 46 bzw. 60%. ! Cave! Die perkutane Strahlentherapie retroperitonealer Weichgewebesarkomen hat eine substanzielle Rate schwerer Nebenwirkungen vorzuweisen.
So wurden 26–60% schwere akute Enteritiden und bis zu 50% schwere gastrointestinale Spätfolgen beim Einsatz einer alleinigen postoperativen konventionellen perkutanen Strahlentherapie beschrieben (Sindelair et al. 1993, Catton et al. 1994). Aufgrund der Toleranzdosen benachbarter Risikoorgane wie Dünndarm, Leber, Nieren und Rückenmark beschränkt sich die Gesamtdosis, die mit einer konventionellen 3-D-geplanten Strahlentherapie möglich ist, auf ca. 50 Gy mit konventioneller Fraktionierung (Einzeldosis 1,8–2,0 Gy). Generell kann hier vom radiobiologischen Ansatz her die intraoperative Strahlentherapie (IORT) allein oder in Kombination mit der perkutanen Strahlentherapie vielversprechende Perspektiven eröffnen (7 Kap. 15). Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) hat in dieser Situation ebenfalls das Potenzial, nicht nur durch bessere Anpassung der Strahlendosis an den Tumor eine Dosiseskalation mit höheren lokalen Kontrollraten zu erzielen, sondern gleichzeitig auch eine bessere Schonung der Risikoorgane zu gewährleisten. Auf der Basis der vorgenannten Datenlage erfolgt daher häufig eine Strahlentherapie (Alektiar et al. 2008), auch wenn ihre Wertigkeit derzeit mangels Phase-III-Studien nur ein Evidenzlevel 2a aufweisen kann.
14.4.2
Weichgewebesarkome in der Kopf-Hals-Region
Diese Sarkome stellen 5–10% aller Weichgewebesarkome. Prinzipiell gelten hier die gleichen Aussagen wie für Extremitätensarkome. Die Möglichkeit der Durchführung einer radikalen Tumorresektion bzw. Strahlentherapie ist in dieser Körperregion in doppelter Hinsicht eingeschränkt: Zum einen können bei größeren Tumoren die onkologisch notwendigen R0-Resektionsgrenzen wegen anatomischer Gegebenheiten häufig nicht erzielt werden, zum anderen ist die postoperative Strahlentherapie hinsichtlich ihrer Gesamtdosis durch die Nähe zu strahlensensitiven Organen (z. B. Augen, Innenohr, Speicheldrüsen) limitiert. Wie bei Sarkomen der Extremitäten hat der Resektionsstatus auch hier einen erheblichen Einfluss auf die Kontrollraten: So werden lokale Kontrollen bei einer R0-Resektion bis zu 90% beschrieben, während sie nach einer R1-Resektion nur noch bei 76% und nach R2-Resektion bei 33% liegen (Le et al. 1997). Daraus lässt sich die im Vergleich zu den Extremitätentumoren insgesamt schlechtere Prognose ableiten (Kowalski u. San 1994). Bei exzellenter interdisziplinärer Kooperation können jedoch auch hier akzeptable Kontrollraten erzielt werden: Die lokalen Kontrollraten und das Gesamtüberleben nach 5 Jahren liegen insgesamt bei ca. 55% (Penel et al. 2004, Willers et al. 1995); bei niedrig malignen Tumoren kann die lokale Kontrolle bis zu 90% betragen, bei hochmalignen liegt sie bei 50–60%.
14.4.3
Uterine Sarkome
3–5% aller uterinen Tumoren sind Sarkome. Die Prognose ist in der Regel abhängig von der Ausdehnung und sehr schlecht. Das Gesamtüberleben beträgt im Stadium I 50– 75%, im fortgeschrittenen Stadien nur noch 0–20% (Nordal u. Thorensen 1997). Therapie der Wahl ist die Operation und die postoperative Radiatio (Echt et al. 1990). > Die Strahlentherapie erfolgt konventionell mit einer Einzeldosis von 1,8–2,0 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 45–50 Gy unter Einschluss der pelvinen Lymphknotenstationen.
Ferrer et al. (1999) zeigten, dass die lokale Kontrolle bzw. das Gesamtüberleben nach Operation und Strahlentherapie nach 5 Jahren bei 76 bzw. 73% lag, bei alleiniger Operation nur bei 36 bzw. 37%. Leiomyosarkome und MüllerMischtumoren haben dabei eine schlechtere Prognose. Yalman et al. (2007) erzielten nach Operation und Strahlentherapie ein 5-Jahres-Gesamtüberleben, krankheitsfreies bzw. lokalrezidivfreies Überleben von 57,8, 60,5 und 97,8%. Der einzige Faktor, der Einfluss auf die lokale Kontrolle hat, war das Stadium.
14
184
Kapitel 14 · Prä- und postoperative Strahlentherapie
In der bisher einzigen Phase-III-Studie, die die Rolle der Strahlentherapie bei Uterussarkomen überprüfte (EORTC 55874; Reed 2008) zeigt sich in der initialen Analyse ein signifikanter Einfluss der postoperativen Strahlentherapie auf die lokale Kontrolle (p = 0,004), aber nicht auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben. Bei der Untersuchung der histologischen Subtypen profitierten insbesondere die Karzinosarkome, wohingegen die Leiomyosarkome keinen Vorteil durch eine postoperative Strahlentherapie hatten. Kritisch wird die Rolle auch bei G1-Sarkomen und uterinen Strangsarkomen gesehen.
14.4.4
14
Desmoidtumoren
Desmoide (Synonym: aggressive Fibromatose) sind höchst selten (Inzidenz: 0,2–0,5 pro 1 Mio. Einwohner) und treten in allen Körperregionen auf. Obwohl die Ätiologie unbekannt ist, werden Traumata in der Anamnese häufig beobachtet. Bestimmte genetische Syndrome wie z. B. das Gardner-Syndrom (7 Kap. 4) gehen mit einer erhöhten Rate an Desmoiden einher. 19% aller Patienten mit dieser hereditären Vorbelastung entwickeln nach den Daten des Finnischen Polyposis-Registers Desmoidtumoren. Der Tumortyp wurde erstmals bei postpartalen Frauen in der Bauchwand beschrieben und mit der hormonellen Umstellung nach der Schwangerschaft erklärt. Desmoide stellen sich morphologisch als niedrig maligne Fibromatosen ohne Nachweis von Mitosen dar. Sie wachsen lokal aggressiv und infiltrierend, entwickeln aber praktisch nie Fernmetastasen. In Einzelfällen sind spontane Tumorregressionen beschrieben worden, desgleichen nach Behandlung mit Anti-Estrogenen wie Tamoxifen bzw. Indometacin. Desmoide sind im Sinne einer lokal weiten Tumorresektion mit ausreichend Sicherheitssaum gesunden Gewebes zu behandeln, da sie entlang von Faszien und neurovaskulären Strukturen häufig mikroskopisch schon weiter ausgebreitet sind als der makroskopisch sichtbare Tumor. Dies erklärt die relativ hohe Lokalrezidivrate dieser Tumoren. Posner und Shiu (1986) zufolge stellen inkomplette Resektion, die Präsentation mit einem Lokalrezidiv und die nicht durchgeführte postoperative Strahlentherapie negative prognostische Kriterien dar. Daher wird bei inkompletter Resektion eine postoperative Radiatio mit 50–60 Gy Gesamtdosis empfohlen (Mirabell et al. 1990, Ballo et al. 1998, Spear et al. 1998). Bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorresektion nur mit hoher Morbidität erkauft werden kann, sollte die definitive lokale Strahlentherapie eingesetzt werden. Eine Gesamtdosis von 60 Gy in 6 Wochen kann bei 80% aller Patienten eine langfristige lokale Kontrolle erzielen.
Durch enge Nachsorgeintervalle werden Rezidive frühzeitig erkannt und können einer erneuten Resektion mit gegebenenfalls postoperativer Strahlentherapie zugeführt werden. Dadurch kann dieser Patientengruppe die Spätmorbidität einer hochdosierten Strahlentherapie (Fibrosen) erspart bleiben. Die erste kontrollierte Studie der EORTC befindet sich in der Beobachtungsphase (formale Phase II).
14.5
Akute Nebenwirkung und Strahlenspätfolgen
Jede unter kurativem Aspekt durchgeführte onkologische Therapie zieht, bedingt durch die notwendige Aggressivität des therapeutischen Vorgehens, gewisse Morbiditäten nach sich. Dabei muss zwischen akuten, therapiebegleitenden Nebenwirkungen und Spätfolgen an den Normalgeweben differenziert werden. > 5 Die interdisziplinären Behandlungsschritte sind so aufeinander abzustimmen, dass sie sich in ihrer Effizienz am Tumor addieren, hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen bzw. Spätfolgen am Normalgewebe jedoch nicht interagieren. 5 Daher dürfen bei einem multimodalen Therapieansatz niemals 2 radikale Therapieformen kombiniert werden (z. B. Muskelgruppenresektion und hochdosierte Strahlentherapie).
Rate schwerwiegender Komplikationen: 4 Präoperative Bestrahlung: 13–56% (Suit u. Spiro 1994) 4 Chirurgie: 27–33% (Wundheilungsstörungen; dies erklärt die relativ hohe Komplikationsrate für die präoperative Bestrahlung zumindest teilweise; Arbeit et al. 1987) 4 Postoperative Strahlentherapie: 5–15% 4 Kombinierte Chirurgie und Strahlentherapie: Etwa 1/ aller Patienten mit Spätfolgen wie stärkeren Fi3 brosen, reduzierte Muskelkraft und Gelenkbeweglichkeit bis zu Gangstörungen durch Kontrakturen (Stinson et al. 1991; Robinson et al. 1991)
> Trotz der Spätfolgen lässt sich mit extremitätenerhaltender Chirurgie bei 68–84% aller Patienten eine exzellente Funktion bei guter Lebensqualität erreichen (Stinson et al. 1991; Robinson et al. 1991).
185 Literatur
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186
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Kapitel 14 · Prä- und postoperative Strahlentherapie
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15
Intraoperative Strahlentherapie F. Roeder, C. Leowardi und J. Weitz
15.1
Einleitung
– 188
15.2
Indikationsstellung und Dosierung
15.3
Prinzip und Technik
15.3.1
Prinzip
15.4
Onkologische Ergebnisse
15.4.1 15.4.2
Retroperitoneale Sarkome – 193 Extremitätensarkome – 194
15.5
Komplikationen
15.5.1 15.5.2
Akute Komplikationen – 196 Spätkomplikationen und funktionelles Ergebnis
15.6
Zusammenfassung
– 188
– 189
– 189
Literatur
– 192
– 196 – 198
– 199
– 200
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_15, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
188
Kapitel 15 · Intraoperative Strahlentherapie
15.1
Einleitung
Das Therapieziel moderner onkologischer Therapiekonzepte beschränkt sich nicht mehr nur auf das Erzielen lokaler Kontrolle oder das Verlängern der Überlebenszeit, sondern beinhaltet das Erhalten einer möglichst hohen Lebensqualität für den Patienten. Gerade in der Therapie der Weichgewebesarkome haben daher in den letzten Jahrzehnten multimodale funktions- und organerhaltende Ansätze ausgedehnte radikale Operationen (z. B. Amputationen) weitgehend verdrängt. Im Rahmen dieser Therapiekonzepte können zum Funktionserhalt weniger ausgedehnte Operationen mit deutlich geringeren Sicherheitsabständen erfolgen. Um eine adäquate lokale Kontrolle zu gewährleisten, besteht die Option, diese Eingriffe mit anderen Therapiemodalitäten – vorwiegend der Radiotherapie – zu kombinieren. Die Möglichkeiten der perkutanen Radiotherapie, entsprechend hohe Dosen zu applizieren, können dabei auf Grund der Strahlensensibilität angrenzender Organe und Strukturen limitiert sein oder selbst zu Einschränkungen des funktionellen Ergebnisses beitragen. > Die Applikation zumindest eines Teils der Dosis in einer einzelnen Fraktion während der Operation (intraoperative Radiotherapie, IORT) kann zumindest theoretisch durch Verlagern sensibler Strukturen aus dem Bestrahlungsfeld oder durch deren Abdecken im Sinne einer verminderten Toxizität sowohl zum günstigeren funktionellen Ergebnis beitragen als auch durch ihre höhere biologische Wirksamkeit die lokale Kontrolle per se verbessern.
15
Da Lokalrezidive neben Fernmetastasen bei Weichgewebesarkomen eine relevante Variante des Wiederauftretens der Erkrankung darstellen und für einen wesentlichen Teil der krankheitsspezifischen Morbidität und Mortalität verantwortlich sind, ist das Erzielen langfristiger lokaler Kontrolle bei Weichgewebesarkomen von besonderer Bedeutung. Erste Versuche zur intraoperativen Radiotherapie stammen aus einer Zeit direkt im Anschluss an die Erstbeschreibung der Röntgenstrahlen. Bereits 1907 beschrieben Comas und Prio eine der intraoperativen Radiotherapie ähnliche Technik, allerdings unter Verwendung niederenergetischer Photonenstrahlung. In der Folgezeit wurde mit höheren Orthovoltenergien experimentiert (Barth et al. 1959), bevor Mitte der 1960er Jahre erstmals an der Universität von Kyoto hochenergetische Elektronen zum Einsatz kamen. Zwischenzeitlich hat sich die Verwendung von Elektronen bzw. der Einsatz brachytherapeutischer Verfahren weitgehend durchgesetzt, obwohl Orthovoltgeräte in den letzten Jahren eine gewisse Renaissance erfahren haben.
> Die technische und personelle Ausstattung zur Durchführung intraoperativer Bestrahlungen ist sehr aufwendig.
Daher beschränkt sich die Anwendung bisher auf wenige spezialisierte Zentren vorwiegend in Europa, den USA und Japan. Nach einer Analyse zur Anwendung der IORT in Deutschland werden derzeit intraoperative Bestrahlungen in 24 Abteilungen (davon 16 Universitätskliniken) durchgeführt (Kaiser et al. 2003). Die Entwicklung kleinerer, mobiler Elektronenbeschleuniger in den letzten Jahren könnte jedoch zu einer weiteren Verbreitung dieser Technik beitragen.
15.2
Indikationsstellung und Dosierung
4 Die intraoperative Radiotherapie sollte in der Primär- und der Rezidivsituation bei nicht vorbestrahlten Patienten immer im Sinne einer kleinvolumigen Dosisaufsättigung eingesetzt und mit einer perkutanen Radiotherapie kombiniert werden. 4 Die Indikationsstellung ist somit im Wesentlichen identisch zu jener der perkutanen Radiotherapie (7 Kap. 14). 4 Insbesondere beim Vorliegen von mit erhöhtem Lokalrezidivrisiko verbundenen Faktoren sollte eine intraoperative Radiotherapie in Kombination mit einer perkutanen Strahlentherapie erwogen werden: – Knapper oder positiver Resektionsrand (»close margin« oder R1/2) – Hohes Grading (G2/3 nach FNCLCC, »high grade« nach WHO) – Großer Tumor (> 5 cm) – Tiefe Lokalisation – Rezidivsituation
Im Bereich der Extremitäten kann lediglich nach einer Amputation bzw. Kompartimentresektion oder allenfalls bei kleinen, niedriggradigen Tumoren (Stadium Ia) nach weiter Resektion im Gesunden (> 1 cm) auf eine Bestrahlung verzichtet werden. Im Retroperitonealraum ist in der Regel eine Resektion mit weitem Sicherheitsabstand nicht möglich, sodass hier praktisch immer die Indikation zur Radiotherapie besteht.
189 15.3 · Prinzip und Technik
> 5 Die Dosisverschreibung der intraoperativen Radiotherapie orientiert sich soweit möglich am intraoperativen Befund hinsichtlich des Resektionsrandes sowie an der Notwendigkeit zum Einschluss strahlensensibler Organe oder Strukturen. 5 Je nach Resektionsstatus werden folgende Dosierungen empfohlen: 5 »Close margin«, R1: 10–15 Gy 5 R2: 15–20 Gy 5 Da häufig intraoperativ keine sichere Unterscheidung zwischen »close margin« und R1-Situation möglich ist, wird die endgültige Bestrahlungsdosis meist von den zu bestrahlenden Risikostrukturen bestimmt.
Falls der Ureter oder größere periphere Nerven ins Bestrahlungsfeld eingeschlossen werden müssen, sollte eine Beschränkung der intraoperativen Dosis auf 10–12 Gy angestrebt werden. Die zusätzliche perkutane Radiotherapie kann prä- oder postoperativ durchgeführt werden und wird in der Regel eine Dosis von 45–50 Gy umfassen. Im Gegensatz zur primären Situation hat bei vielen Patienten in der Rezidivsituation bereits eine Bestrahlung in der Vergangenheit stattgefunden. Auf Grund der Strahlensensibilität der umliegenden Strukturen ist daher häufig eine perkutane Radiotherapie nicht mehr möglich oder wäre mit einer inakzeptabel hohen Toxizität verbunden. In dieser Situation kann eine kleinvolumige intraoperative Radiotherapie als alleinige additive Therapie nach Resektion eingesetzt werden, um die lokale Kontrolle zu verbessern. Der Wert einer alleinigen additiven IORT in dieser Situation ist allerdings nicht durch vergleichende Studien belegt.
15.3
Prinzip und Technik
15.3.1
Prinzip
> 5 Das Grundprinzip der intraoperativen Strahlentherapie (IORT) besteht in der einmaligen Applikation einer hohen Strahlendosis nach erfolgter Resektion auf das Tumorbett bzw. auf verbliebene Tumoranteile. 5 Ziel dieser Bestrahlung ist die Dosiserhöhung im Hochrisikoareal unter maximaler Schonung des umliegenden Normalgewebes und somit die Erhöhung der lokalen Kontrolle unter Minimierung der zu erwartenden Nebenwirkungen.
Die intraoperative Strahlentherapie wird in der Regel im Sinne einer kleinvolumigen sog. Boost-Bestrahlung durch-
geführt und muss, von Ausnahmefällen abgesehen, zum Erzielen ausreichender Gesamtdosen mit einer moderat dosierten perkutanen Strahlentherapie kombiniert werden. Im Vergleich zum perkutanen Boost besteht eine Reihe von Vorteilen: 4 Schonung angrenzender Normalgewebestrukturen durch operative Verlagerung oder Abdeckung 4 Verringerung der Sicherheitssäume auf Grund des Fehlens intra- und interfraktioneller Organbewegung 4 Vermeidung eines »geographical miss« durch interdisziplinäre Definition des Zielvolumens unter visueller Kontrolle 4 Verkürzung der Gesamttherapiedauer Nachteilig ist im Vergleich zur postoperativen perkutanen
Therapie das Fehlen eines endgültigen histopathologischen Befundes einschließlich der Bewertung des Schnittrandes. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit einer engen Kooperation zwischen Operateur und Radiotherapeut: Die Definition des Zielvolumens und die Verordnung der Dosis basieren maßgeblich auf der Erfahrung und der visuellen Einschätzung der Beteiligten. > Die Festlegung des Zielvolumens erfolgt interdisziplinär zwischen behandelnden Chirurgen und Radiotherapeuten unter visueller Kontrolle.
Zur Applikation der intraoperativen Radiotherapie stehen verschiedene Techniken zur Verfügung, die im Folgenden näher erläutert werden sollen.
Intraoperative Elektronen-Radiotherapie (IOERT) > 5 Unter IOERT versteht man die intraoperative Bestrahlung mittels Elektronen. Hierzu stehen prinzipiell 3 Gerätetypen zur Verfügung: 5 Konventionelle Linearbeschleuniger 5 Fest im OP installierte spezialisierte Elektronenbeschleuniger (. Abb. 15.1) 5 Mobile spezialisierte Elektronenbeschleuniger
Die Verwendung eines konventionellen Linearbeschleunigers, der in der sonstigen Betriebszeit zur perkutanen Strahlentherapie genutzt wird, macht einen intraoperativen Patiententransport vom OP-Saal in den Bestrahlungsraum erforderlich. Da dieser Transport die Sterilität des OP-Gebietes gefährdet und mit erheblichem Aufwand verbunden ist, ist diese Variante heute weitgehend verlassen worden. Im Gegensatz hierzu findet die Bestrahlung bei den beiden spezialisierten Geräten im OP-Saal selbst statt: 4 Vorteile der fest installierten Beschleuniger sind bisher der Einsatz höherer Energien, ein breiteres Angebot an Applikatoren sowie die hohe Stabilität der Geräte.
15
190
Kapitel 15 · Intraoperative Strahlentherapie
. Abb. 15.2 Applikatoren für die IOERT: Hufeisenapplikator (links), angeschrägter Rundapplikator (rechts)
. Abb. 15.1 Spezialisierter, fest im OP installierter Elektronenbeschleuniger in Heidelberg (Mevatron; mit freundlicher Genehmigung der Fa. Siemens)
4 Mobile Linearbeschleuniger ermöglichen (zumindest
15
theoretisch) den Einsatz der IOERT in verschiedenen OP-Sälen eines Zentrums und ggf. sogar in mehreren Zentren. Auf Grund des zwar deutlich geringeren, aber prinzipiell weiterhin notwendigen baulichen Strahlenschutzes sind diese Möglichkeiten jedoch zumindest in Deutschland zurzeit nur eingeschränkt nutzbar.
Ablauf > Wichtigste Voraussetzung für die erfolgreiche Anwendung der intraoperativen Radiotherapie ist die enge Kooperation zwischen behandelndem Chirurgen und Radiotherapeuten.
Nach erfolgter Tumorresektion oder -freilegung findet zunächst die gemeinsame Festlegung des Zielvolumens statt. Strahlensensible Organe oder Strukturen, die nicht direkt befallen sind, können entweder operativ aus dem geplanten Strahlenfeld verlagert oder mittels Blei abgedeckt werden. Zur Begrenzung des Zielvolumens wird ein Applikator (»Tubus«) in den Situs eingebracht und fixiert. Applikatoren bestehen aus Metall oder Kunststoff und stehen in verschiedenen Größen (5–14 cm) und Formen zur Verfügung:
4 Am häufigsten werden Rundapplikatoren mit geradem oder angeschrägtem Ende verwendet (. Abb. 15.2 rechts). 4 Eine besondere Applikatorform, die in Heidelberg vorwiegend bei Weichgewebesarkomen der Extremitäten zum Einsatz kommt, ist der sog. Hufeisen- oder D-Applikator; im Gegensatz zum Rundapplikator weist dieser eine gerade Seite auf (. Abb. 15.2 links). Die gerade Feldseite ermöglicht bei den häufig zwar schmalen, aber langen Zielvolumina der Extremitäten das Aneinandersetzen zweier Applikatoren ohne Feldüberschneidung. Nach Positionierung und Fixierung des Applikators müssen Applikatorachse und Strahlachse des Linearbeschleunigers exakt in Übereinstimmung gebracht werden. Dies kann entweder durch feste mechanische Ankopplung erfolgen (»hard-docking«) oder kontaktfrei mittels Laserzielsystem (ohne direkten Kontakt zwischen Applikator und Bestrahlungsgerät; »air-docking«). Die räumliche Trennung zwischen Gerät und Applikator beim Air-Docking erschwert zwar geringfügig die Positionierung, stellt jedoch die Sterilität des Operationssitus in hohem Maße sicher und reduziert das Risiko unbeabsichtigter Applikatorbewegungen durch den Kopplungsvorgang. Die eigentliche Strahljustierung erfolgt entweder über den in allen Raumrichtungen beweglichen Strahlerkopf (mobile Geräte) oder durch Kombination von Strahlerkopfbewegung mit Kippung, Drehung und Verschiebung des Operationstisches (fest installierte Beschleuniger). Während der Bestrahlung selbst verlässt das gesamte Personal den Bestrahlungsraum. Patient und Narkosegeräte werden über Video- und Audioanlagen überwacht. Die Bestrahlung selbst nimmt auf Grund der hohen Dosisleistungen der verwendeten Geräte nur etwa 2–3 min in
191 15.3 · Prinzip und Technik
Die Dosisverschreibung erfolgt im Gegensatz zur perkutanen Therapie üblicherweise auf die 90%-Isodose, d. h. den Gewebebereich, der von 90% der Maximaldosis umschlossen wird. Mit den zur Verfügung stehenden Elektronenenergien von 4–18 MeV ist somit die Erfassung von Gewebetiefen bis zu 6 cm sicher möglich. Die Ansammlung von Flüssigkeit im Bestrahlungsfeld kann die Eindringtiefe ins Gewebe verringern und sollte vermieden werden. Praxistipp
. Abb. 15.3 Tiefendosiskurven (TDK) für verschiedene Elektronenenergien in Wasser
Anspruch und kann im Notfall jederzeit unterbrochen werden. Nach der Bestrahlung wird der Applikator entfernt und die Operation zu Ende geführt. Praxistipp
Falls eine postoperative Dosisaufsättigung mittels perkutaner Radiotherapie geplant ist, sollte das bestrahlte Areal durch Titanclips markiert werden, um die nachfolgende Bestrahlungsplanung zu erleichtern.
Zielvolumendefinition und Dosisverteilung Zur intraoperativen Radiotherapie werden Elektronen verschiedener Energien verwendet. Diese unterscheiden sich in ihrer Tiefendosis- und Dosisquerverteilung deutlich von Photonen (. Abb. 16.1). Der Tiefendosisverlauf ist gekennzeichnet durch einen kurzen initialen Aufbaueffekt, gefolgt von einer Art »Plateau« und einem relativ steilen Dosisabfall zur Tiefe hin. Je höher die Elektronenenergie gewählt wird, desto weiter verschiebt sich das Plateau in die Tiefe des Gewebes (. Abb. 15.3). Diese Eigenschaft ermöglicht eine relativ präzise Steuerung der Eindringtiefe durch die Wahl der Elektronenenergie mit guter Schonung der tiefer liegenden Strukturen.
. Abb. 15.4 Dosisverteilung eines geraden Rundapplikators mit 10 cm Durchmesser in Wasser bei Bestrahlung mit 6-MeV-Elektronen
Als Faustregel zur Sicherstellung einer ausreichenden Zielvolumenabdeckung kann die Tiefe der 80–90%Isodose (sog. therapeutische Tiefe) abgeschätzt werden gemäß der Formel: Energie (in MeV) : 3 = therapeutische Tiefe (in cm).
Die Dosisquerverteilung zeigt einen je nach Tubusdurchmesser und Energie mehr oder weniger homogenen, zentralen Bereich mit nachfolgend relativ steilem Abfall zur Seite hin. Somit ist auch die Schonung seitlich gelegener tiefer Gewebestrukturen sichergestellt. > 5 Der therapeutische Dosisbereich fällt etwas kleiner als der Durchmesser des verwendeten Applikators aus: Zur sicheren Zielvolumenabdeckung sollte der Tubus etwa 0,5–1 cm größer gewählt werden als das zu bestrahlende Areal (. Abb. 15.4). 5 Unregelmäßige geformte Oberflächen sowie Gewebeinhomogenitäten (z. B. Knochen) können die individuelle Dosisverteilung merklich beeinflussen.
Strahlenbiologische Betrachtung und Dosiskonzept > Aus strahlenbiologischer Sicht liegt die Besonderheit der intraoperativen Radiotherapie in der Applikation einer hohen Einzeldosis.
Hohe Einzeldosen zeichnen sich durch deutlich höhere biologische Effekte verglichen mit fraktionierten Bestrahlungen der gleichen Gesamtdosis aus, da Erholungsvorgänge im Gewebe zwischen den einzelnen Bestrahlungen natur-
15
192
15
Kapitel 15 · Intraoperative Strahlentherapie
gemäß keine Rolle spielen können. Die jeweilige relative biologische Wirkungszunahme ist jedoch stark abhängig vom betrachteten Effekt und vom bestrahlten Gewebe. Zum Vergleich der biologischen Effektivität unterschiedlicher Fraktionierungskonzepte werden daher sog. Isoeffektmodelle herangezogen. Als Standard wird heute das linear-quadratische Modell angesehen. Es ermöglicht, den biologischen Effekt einer erhöhten Einzeldosis anhand eines gewebe- und effektspezifischen Faktors (Alpha-/BetaWert) in Relation zum biologischen Effekt einer Bestrahlung mit einer konventionellen Fraktionierung zu setzen. Auf Basis dieser Annahmen sind die heute üblichen intraoperativen Dosen von 10–15 Gy in etwa äquivalent zur Applikation von 25–45 Gy in konventioneller Fraktionierung (Krempien et al. 2006). In Kombination mit einer moderat dosierten perkutanen Bestrahlung von 40–50 Gy sind somit Gesamtdosen > 70 Gy erreichbar, die denen einer konventionell fraktionierten Radiotherapie entsprechen. Neben den Unsicherheiten der verfügbaren strahlenbiologischen Modelle für hohe Einzeldosen (das linearquadratische Modell gilt streng genommen nur für fraktionierte Bestrahlungen) ist jedoch hierbei zu berücksichtigen, dass sich zunehmend auch Hinweise für qualitative Unterschiede der Gewebereaktionen nach hochdosierter einmaliger Bestrahlung im Vergleich zur fraktionierten Bestrahlung finden: Klinisch wie strahlenbiologisch gesichert erscheint die Tatsache, dass bei Erhöhung der Einzeldosis insbesondere verzögerte Reaktionen an sog. spät reagierenden Geweben (z. B. Muskeln, Nerven, Gefäße) im Vergleich zur Tumorkontrolle überproportional zunehmen. Dieser theoretische Nachteil der intraoperativen Radiotherapie wird jedoch durch die Beschränkung des Zielvolumens auf makroskopisch sichtbaren Tumor bzw. Hochrisikobereiche für mikroskopischen Befall ausgeglichen, da das Risiko für das Auftreten von Spättoxizitäten nach Bestrahlung stark mit dem bestrahlten Volumen korreliert.
High-Dose-Rate- oder HDR-Brachytherapie Auch brachytherapeutische Verfahren können zur intraoperativen Radiotherapie genutzt werden. > Bei der Brachy- oder Kurzdistanztherapie werden nach Tumordarstellung bzw. -resektion Hohlkatheter in den OP-Situs eingebracht, die man anschließend mit umschlossenen Strahlern bestückt.
Rein intraoperative Verfahren sind von »perioperativen Verfahren« klar zu unterscheiden: 4 Bei »perioperativen Verfahren« erfolgt lediglich die Platzierung der Applikatoren während der Operation, die eigentliche Bestrahlung wird postoperativ vorgenommen. 4 Bei der reinen intraoperativen Bestrahlung kommt in der Regel die sog. HDR-Flab-Technik zum Einsatz:
Hierzu wird eine biegsame Kunststoffplatte (Flab), die in regelmäßigen Abständen mit streng parallel angeordneten Hohlkathetern bestückt ist, in den OP-Situs eingebracht und an die zu bestrahlende Oberfläche anmodelliert. Nach Verbindung der Katheter mit einem in der Brachytherapie üblichen Afterloading-Gerät (Nachladesystem) verlässt das gesamte Personal den Raum. Per Fernsteuerung wird nun eine schrittbewegte radioaktive Quelle (Iridium-192) in die Katheter eingebracht. Hierbei handelt es sich um einen Gamma-Strahler mit 320 keV mittlerer Photonenenergie, der sich durch einen steilen Dosisabfall zur Tiefe hin auszeichnet. Die gewünschte Dosisverteilung ergibt sich aus den vorher berechneten Aufenthaltsorten und der jeweiligen Aufenthaltsdauer der Quelle. Nach Applikation der gesamten Dosis wird die Quelle automatisch in den Tresor des Afterloading-Gerätes zurückgefahren und der Applikator kann entfernt werden. Vorteilhaft im Vergleich zur intraoperativen Radiotherapie mit Elektronen erscheinen die Möglichkeit der individuellen Zielvolumenkonfiguration sowie die homogenere Bestrahlung unregelmäßig geformter Oberflächen durch Anmodellierung des Flab. Nachteilig sind die geringere Eindringtiefe auf Grund des steilen Dosisabfalls (kaum Dosis unterhalb 1 cm) sowie die deutlich längere Bestrahlungszeit (30–40 min). Die strahlenbiologischen Konzepte und die verwendeten Gesamtdosen unterscheiden sich trotz der unterschiedlichen Strahlenart auf Grund der zeitlich ähnlichen Dosisapplikation nur wenig von der intraoperativen Radiotherapie mit Elektronen.
15.4
Onkologische Ergebnisse
Die Therapiekonzepte der Weichgewebesarkome sind in den letzten Jahrzehnten einem deutlichen Wandel unterlegen: Stand früher die radikale Chirurgie (z. B. unter Einsatz der Amputation beim Extremitätensarkom) im Vordergrund, stellen heute organ- und funktionserhaltende, multimodale Konzepte den Standard dar. Die zusätzliche Strahlentherapie verbessert hierbei die lokale Kontrolle im Vergleich zur alleinigen funktionserhaltenden operativen Sanierung deutlich, insbesondere wenn keine Resektion weit im Gesunden möglich ist (Jebsen et al. 2008). Hierfür werden jedoch auf Grund der relativen geringen Strahlensensibilität der Weichgewebesarkome selbst zur Kontrolle mikroskopischer Residuen hohe Dosen in der Größenordnung von 60–70 Gy benötigt. Die Applikation dieser Dosen wird durch umliegende strahlensensible Organe und Strukturen limitiert, die für den angestrebten Funktionserhalt maßgeblich sind.
193 15.4 · Onkologische Ergebnisse
> 5 Durch den Einsatz der intraoperativen Radiotherapie ist eine bessere Schonung strahlensensibler Strukturen prinzipiell möglich, sie kann jedoch auf Grund der eingeschränkten therapeutischen Breite hoher Einzeldosen eine perkutane Radiotherapie nicht ersetzen. 5 Deshalb wird die intraoperative Radiotherapie bis auf wenige Ausnahmen immer in Kombination mit einer dosisreduzierten prä- oder postoperativen perkutanen Radiotherapie eingesetzt.
Bei der Betrachtung und Bewertung der klinischen Ergebnisse sind einige Besonderheiten zu beachten: 4 Auf Grund der geringen Verbreitung dieser Methode existieren, verglichen mit der perkutanen Radiotherapie, kaum prospektive oder randomisierte Studien zum Einsatz der IORT. Die meisten Daten liegen in Form unkontrollierter, retrospektiver Erhebungen mit zum Teil nur geringen Fallzahlen oder kurzer Nachbeobachtungszeit vor. 4 Wegen der relativen Seltenheit dieser Erkrankungen handelt es sich meist um inhomogene Kollektive, die Tumoren unterschiedlicher Histologie, Größe, Grading und Resektionsstatus bei Patienten sowohl in der Primär- als auch in der Rezidivsituation beinhalten. Diese Gründe erschweren den Vergleich der vorhandenen Daten mit den Ergebnissen anderer Therapiekonzepte ohne IORT. Der Einsatz der intraoperativen Radiotherapie erfolgt jedoch (ähnlich wie bei der perkutanen Radiotherapie vor ihrer Etablierung) in der Regel eher bei Patienten mit prognostischen ungünstigen Faktoren. In den folgenden Abschnitten werden nun die klinischonkologischen Ergebnisse der Behandlung von Weichgewebesarkomen unter Einsatz der IORT dargestellt. Da die Lokalisation hierbei eine nicht unerhebliche Rolle spielt, werden Sarkome der Extremitäten und des Retroperitoneums getrennt betrachtet.
15.4.1
Retroperitoneale Sarkome
Retroperitoneale Sarkome unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht deutlich von Sarkomen anderer Lokalisationen (Ballo et al. 2007). Auf Grund ihres langsamen, symptomlosen Wachstums erreichen sie häufig enorme Volumina und werden erst bei Infiltration oder Verdrängung von Nachbarorganen entdeckt. Die daraus resultierenden Einschränkungen sowohl der chirurgischen als auch der strahlentherapeutischen Möglichkeiten führen zu einer deutlich geringeren Rate an makroskopisch kompletten
Resektionen (ca. 50–70%) verbunden mit einer deutlich schlechteren lokoregionären Kontrolle und einem verringerten Überleben im Vergleich zu Sarkomen anderer Lokalisationen (Ballo et al. 2007). > 5 Ein großer Anteil der Patienten mit einem retroperitonealen Sarkom verstirbt an einem Lokalrezidiv ohne nachgewiesene Fernmetastasen (Lewis et al. 1998). 5 Bei alleiniger Operation erleiden selbst nach makroskopisch kompletter Resektion bis zu 80% der Patienten innerhalb von 5 Jahren ein lokoregionäres Rezidiv (Stoeckle et al. 2001).
Daher erscheint die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie z. B. in Form einer perkutanen Radiotherapie offensichtlich. Der Vorteil einer zusätzlichen Radiotherapie bezüglich der lokalen Kontrolle konnte in mehreren Serien gezeigt werden (Catton et al. 1994, Stoeckle et al. 2001). Die Erfahrungen aus dem Bereich der Extremitätensarkome zeigen jedoch die Notwendigkeit hoher Dosen (60–70 Gy) und ausgedehnter Felder zur Kontrolle residualer Tumorzellen. Die wenigen zur perkutanen Dosiseskalation vorliegenden Daten scheinen dies zu bestätigen: Tepper et al. (1984) beschrieben eine lokale Kontrollrate von 83% bei Dosen > 60 Gy gegenüber 33% bei Dosen < 50 Gy; Fein et al. (1995) zeigten eine Erhöhung der lokalen Kontrollrate von 62 auf 75% für Dosen oberhalb von 55 Gy. Die Applikation solcher Dosen mittels perkutaner Radiotherapie ist im Retroperitonealraum jedoch selbst unter Verwendung modernster Radiotherapietechniken (IMRT, Tomotherapie) häufig mit einer inakzeptabel hohen Toxizität auf Grund der Nähe und Strahlensensibilität der angrenzenden Organe verbunden. Die Möglichkeit der selektiven Schonung dieser Organe und Strukturen durch intraoperative Elektronentherapie oder Brachytherapie bildet die Rationale für deren Einsatz. Die Kombination von intraoperativer und moderat dosierter perkutaner Radiotherapie wurde bereits Anfang der 1990er Jahre in einer prospektiven, randomisierten NCI-Studie (Sindelar et al. 1993) mit alleiniger postoperativer perkutaner Bestrahlung verglichen: Hierbei wurden 35 Patienten nach makroskopisch kompletter Resektion zwischen 20 Gy IOERT und 35–40 Gy External Beam Radiotherapy (EBRT) und alleiniger EBRT mit 50– 55 Gy randomisiert. Nach 8-jähriger medianer Nachbeobachtungszeit zeigte sich mit 60 vs. 20% ein deutlicher Vorteil bezüglich der lokalen Kontrolle für den Kombinationsarm, allerdings kein Überlebensvorteil. Weitere vergleichende, allerdings retrospektive Studien liefern uneinheitliche Ergebnisse: 4 Gieschen et al. (2001) berichten über 29 Patienten des Massachusetts General Hospital (MGH) in Boston, die
15
194
Kapitel 15 · Intraoperative Strahlentherapie
nach präoperativer EBRT mit 45 Gy und makroskopisch kompletter Resektion entweder mit 10–20 Gy IORT behandelt oder keiner weiteren Therapie zugeführt wurden. Auch hier zeigte sich ein klarer Trend zu einer verbesserten 5-Jahres-Lokalkontrollrate für den Kombinationsarm (83%) verglichen mit dem alleinigen perkutanen Radiotherapiearm (61%). Im Gegensatz zur NCI-Studie fand sich hier jedoch zusätzlich ein signifikanter 5-Jahres-Überlebensvorteil für den Kombinationsarm (74 vs. 30%). 4 Eine erneute Auswertung des MGH-Kollektivs mit einer größeren Patientenzahl durch Pierie et al. (2006) konnte diesen Überlebensvorteil bestätigen: Für die 62 Patienten, bei denen eine makroskopisch komplette Resektion erzielt wurde, zeigte sich ein 5-Jahres-Überleben von 77% im Kombinationsarm gegenüber 45% für die alleinige perkutane Radiotherapie. In der multifaktoriellen Analyse war die Kombination von IOERT und EBRT ein unabhängiger prognostischer Faktor hinsichtlich lokaler Kontrolle und Gesamtüberleben. 4 Im Gegensatz hierzu konnten Ballo et al. (2007) bei 82 Patienten nach makroskopisch kompletter Resektion keinen signifikanten Vorteil zugunsten einer Kombination von IOERT und EBRT verglichen mit alleiniger EBRT beweisen. Es wurde in dieser Studie jedoch deutlich, dass trotz intraoperativer Radiotherapie der Resektionsstatus weiterhin von Bedeutung ist. Die 5-Jahres-Lokalkontrollrate lag bei 62% nach kompletter Resektion verglichen mit 33% bei mikroskopischen Residuen.
15
Diese Ergebnisse werden von weiteren großen retrospektiven Single-Center-Studien untermauert: 4 Petersen et al. (2002) berichten über 87 Patienten der Mayo-Klinik, die mit 45 Gy präoperativer EBRT und 15 Gy IOERT nach maximaler Resektion behandelt wurden. Die 5-Jahres-Lokalkontrolle betrug 100% nach R0-Resektion, 60% nach R1-Resektion und 41% nach R2-Resektion. 4 Ein Update des Mayo-Kollektivs unter Einschluss auch postoperativ bestrahlter Patienten bestätigte diese Ergebnisse im Wesentlichen: Je nach Resektionsstatus fanden sich 5-Jahres-Lokalkontrollraten von 82% für R0-, 69% für R1- und 39% für R2-Resektionen (Petersen et al. 2008). 4 Krempien et al. (2006) berichten über die Heidelberger Ergebnisse mit 15 Gy IOERT und 45 Gy postoperativer EBRT in einem Hochrisikokollektiv. Hier zeigte sich eine 5-Jahres-Lokalkontrollrate von 72% innerhalb der IOERT-Felder und 40% bezogen auf den gesamten Abdominalraum. Der einzige Faktor mit signifikantem Einfluss auf das Gesamtüberleben war das Vorliegen einer kompletten Resektion.
4 Auf Grund der hohen Rezidivwahrscheinlichkeit besteht selbst nach kompletter Resektion die dringende Notwendigkeit für eine adäquate adjuvante Therapie. 4 Nur eine hochdosierte prä- oder postoperative perkutane Radiotherapie verbessert die lokale Kontrolle jedoch nachhaltig. Wegen der Nähe der umliegenden Normalgewebestrukturen und ihrer Strahlensensibilität ist die perkutane Applikation solcher Dosen mit einer inakzeptabel hohen Toxizität verbunden. 4 Die Kombination aus intraoperativer Radiotherapie (10–15 Gy) und moderat dosierter perkutaner Radiotherapie (40–50 Gy) kann diese Limitationen überwinden. 4 Bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten wird nach makroskopisch kompletter Resektion durch kombinierte intraoperative Radiotherapie und moderat dosierte perkutane Bestrahlung eine langfristige lokale Kontrolle erreicht: Insgesamt ergeben sich 5-Jahres-Lokalkontrollraten von 40–83% und 5-Jahres-Überlebensraten von 45–77% (. Tab. 15.1). 4 Diese Ergebnisse sind vor dem Hintergrund der oft prognostisch ungünstigen Patientenkollektive als hervorragend zu bewerten. 4 Bei makroskopisch inkompletter Resektion ist die Prognose allerdings trotz Kombination von intraoperativer und perkutaner Bestrahlung weiterhin ungünstig und eine langfristige lokale Kontrolle ist nur bei einem kleinen Anteil der Patienten erzielbar.
Die große Spannweite der 5-Jahres-Raten lässt sich durch die inhomogenen Patientenkollektive, die unterschiedlichen Behandlungs- und Dosiskonzepte und die uneinheitliche Definition der lokalen Kontrolle erklären. Im eigenen Vorgehen wird zunehmend eine präoperative Strahlentherapie mit der IORT kombiniert, da die Zielvolumendefinition in der präoperativen Situation exakter durchführbar ist. Eine alleinige intraoperative Radiotherapie sollte Ausnahmefällen wie beispielsweise Lokalrezidiven in bereits vorbestrahlten Arealen vorbehalten bleiben.
15.4.2
Extremitätensarkome
Im Gegensatz zu retroperitonealen Sarkomen stellt sich die Situation bei Extremitätensarkomen grundlegend anders dar:
15
195 15.4 · Onkologische Ergebnisse
. Tab. 15.1 Ausgewählte Serien zur IORT retroperitonealer Sarkome Erstautor
Jahr
Sindelar
1993
n
f/u
MCR (%)
EBRT (%)
EBRT-Dosis (Gy)
IORT-Dosis (Gy)
5-J-LC (%)
5-J-OS (%)
15
96
100
100
35–40
20
60*
45#
20
96
100
100
50–55
keine
20*
52#
45–50
12–15 (HDR)
62
45
Alektiar
2000
32
33
94
78
Gieschen
2001
16
38
100
100
45
10–20
83
74
13
38
100
100
45
keine
61
30
87
42
83
89
45
15
59
47
Petersen
2002
Bobin
2003
24
53
92
92
45–50
15
50*
56
Pierie
2006
14
27
100
100
40–50
10–20
k.A.
77
27
27
100
100
40–50
keine
k.A.
45
Krempien
2006
67
30
82
67
45
15
40^
64
Dziewirski
2006
46
20
100
53
50
20 (HDR)
51
55
Ballo
2007
18
47
100
100
50
15
51
k.A.
63
47
100
100
50
keine
46
k.A.
231
k.A.
89
93
k.A.
12,5
71
50
Petersen
2008
n Patientenzahl f/u mediane Nachbeobachtungszeit (Monate) MCR Anteil makroskopisch kompletter Resektionen EBRT perkutane Radiotherapie IORT intraoperative Radiotherapie (IOERT oder HDR) 5-J-LC (Local Control) aktuarische 5-Jahres-Lokalkontrollrate 5-J-OS (Overall Survival) aktuarisches 5-Jahres-Gesamtüberleben k.A. keine Angabe * nichtaktuarisch # median in Monaten ^ intraabdominale Kontrolle
> 5 Beim Extremitätensarkom ist die vollständige Resektion zwar praktisch immer möglich, jedoch häufig nur um den Preis eines mutilierenden Eingriffs. 5 In randomisierten Studien (Rosenberg et al. 1982) erwies sich ein extremitätenerhaltender operativer Ansatz kombiniert mit adjuvanter Radiotherapie bezüglich des Überlebens einer Amputation als gleichwertig. Seitdem gilt diese Kombination als Standard.
In der Regel sind jedoch hohe Dosen in der Größenordnung von 60–70 Gy notwendig, um eine adäquate lokale Kontrolle sicherzustellen. Die Applikation dieser Dosen auf die großzügig gewählten Zielvolumina kann mit nicht unerheblichen chronischen Toxizitäten einhergehen: Hierzu zählen insbesondere Fibrosen, chronisches Lymphödem und Frakturen – deren Auftretenswahrscheinlich-
keit steigt mit zunehmender Dosis und mit zunehmendem Bestrahlungsvolumen an und kann zu merklichen Funktionseinschränkungen der erhaltenen Extremität führen. Die Notwendigkeit dieser großvolumigen Bestrahlungsfelder erscheint vor dem Hintergrund zumindest diskutabel, dass auch mit alleiniger Brachytherapie, die lediglich deutlich kleinere Bestrahlungsvolumen abdeckt (Pisters et al. 1996), durchaus akzeptable Ergebnisse erzielt werden können. Selbst unter der Annahme der Notwendigkeit großzügiger Feldgrenzen ist die Kombination eines kleinvolumigen intraoperativen Boosts mit großvolumiger, moderat dosierter perkutaner Radiotherapie
hinsichtlich der Toxizität zumindest theoretisch vorteilhaft. Die abschließende Bewertung dieses Konzepts wird jedoch durch das Fehlen randomisierter Studien erschwert und kann sich lediglich auf meist retrospektive, unkontrollierte Single-Center-Studien stützen:
196
Kapitel 15 · Intraoperative Strahlentherapie
4 Eine der größten Serien stammt aus Heidelberg (Oertel et al. 2006): 153 Patienten mit entweder primären oder bereits rezidivierten Tumoren wurden mit 15 Gy IOERT und 45 Gy postoperativer Radiotherapie behandelt. Die aktuarischen 5-Jahres-Raten bezüglich Gesamtüberleben und lokaler Kontrolle lagen bei den primär nichtmetastasierten Patienten bei jeweils 83%. Signifikant negative prognostische Faktoren hinsichtlich der lokalen Kontrolle waren lediglich makroskopischer Tumorrest und IOERT-Dosen < 15 Gy. In 90% wurde ein langfristiger Extremitätenerhalt erzielt, davon in 86% ohne funktionelle Einschränkung im täglichen Leben. Die Akut- und Spättoxizitäten waren mit 23% bzw. 17% vergleichsweise niedrig. 4 Ähnliche Ergebnisse erzielten Azinovic et al. (2003) in einem vergleichbaren, aber deutlich kleineren Patientenkollektiv. Bei praktisch identischem Therapiekonzept ergaben sich 5-Jahres-Lokalkontrollraten von 88 bzw. 57% nach R0- bzw. R1-Resektionen. Ein langfristiger Extremitätenerhalt war bei 88% der Patienten möglich, die Toxizität war ebenfalls gering. Auch die Integration der IOERT in ein multimodales Konzept mit präoperativer Radio- oder Radiochemotherapie
15
ist möglich: 4 So berichten Callister et al. (2008) über 48 Patienten, die mit präoperativer Radio- oder Radiochemotherapie (mediane Dosis 50,4 Gy) behandelt wurden, gefolgt von Operation und IOERT (10–15 Gy). Die aktuarische 3-Jahres-Lokalkontrollrate lag bei 83%. 4 Edmonson et al. (2002) konnten eine lokale Kontrolle von 90% nach einem medianen Follow-up von 6 Jahren bei 39 Patienten mit High-Grade-Sarkomen der Extremitäten zeigen, die mit neoadjuvanter Chemound Radiotherapie gefolgt von Operation mit intraoperativer Strahlentherapie behandelt worden waren. Für die Behandlung mittels Brachytherapie liegen ähnliche Ergebnisse vor: 4 So konnten Andrews et al. (2004) einen Vorteil hinsichtlich der 5-Jahres-Lokalkontrollrate für die Kombination von perkutaner Radiotherapie und einem Brachytherapie-Boost (90%) gegenüber alleiniger perkutaner Therapie (83%) zeigen. 4 Eine Studie zur Anwendung intraoperativer Brachytherapie und perkutaner Radiotherapie von Llacer et al. (2006) ergab eine 5-Jahres-Lokalkontrollrate von ebenfalls 90%, obwohl R0-Resektionen nur in etwa 50% der Fälle dieses Kollektivs erreicht wurden.
4 Eine moderne onkologische Therapie wird heute nicht nur am optimalen onkologischen Ergebnis, sondern auch am Organ- bzw. Funktionserhalt gemessen. 4 Kombinierte Therapieansätze haben die alleinige radikale Chirurgie bei der Behandlung der Extremitätensarkome weitgehend verdrängt. 4 Die Kombination aus nichtmutilierender Chirurgie mit einer intraoperativen und moderat dosierten perkutanen Radiotherapie liefert – insbesondere im Hinblick auf die oft prognostisch ungünstigen Patientenkollektive – exzellente onkologische Ergebnisse und stellt in hohem Maße den Erhalt der betroffenen Extremität mit guter Funktion sicher. – Insgesamt beträgt die gemittelte 5-Jahres-Lokalkontrollrate 80–90% und die 5-Jahres-Überlebensrate 64–83% (. Tab. 15.2). – Lediglich bei makroskopischem Resttumor sinkt die lokale Kontrolle trotz intraoperativer Radiotherapie deutlich ab. – Ein langfristiger Extremitätenerhalt gelingt durch Kombination von nichtmutilierender Operation, intraoperativer, moderat dosierter perkutaner Radiotherapie bei etwa 90% der Patienten, davon bei ca. 80% mit guter oder sehr guter Funktionalität.
15.5
Komplikationen
15.5.1
Akute Komplikationen
> Im Gegensatz zur perkutanen Radiotherapie zeichnet sich die intraoperative Radiotherapie durch das weitgehende Fehlen typischer strahlenbedingter Akutnebenwirkungen aus.
Dies hängt damit zusammen, dass die sog. früh reagierenden Strukturen wie z. B. Haut und Schleimhäute, deren Reaktion für einen großen Teil der akuten Toxizität der perkutanen Therapie verantwortlich sind, im Rahmen intraoperativer Bestrahlungen aus dem Zielvolumen verlagert werden und somit nicht exponiert sind. Akute Hautoder Schleimhautnebenwirkungen, die im Rahmen multimodaler Konzepte unter Einschluss einer intraoperativen Bestrahlung auftreten, sind somit in der Regel entweder durch den chirurgischen Eingriff selbst oder durch den perkutanen Teil der Therapie bedingt. Verbleibende akute Nebenwirkungen, die zumindest teilweise der intraoperativen Bestrahlung zugeschrieben werden könnten, sind vor allem typische perioperative Komplikationen wie:
15
197 15.5 · Komplikationen
. Tab. 15.2 Ausgewählte Serien zur IORT beim Extremitätensarkom Erstautor
Jahr
n
f/u
R0 (%)
EBRT (%)
EBRT (Gy)
IORT (Gy)
5-J-LC (%)
5-J-OS (%)
Erhalt (%)
Funkt. (%)
Edmonson
2001
39
70
62^
97
45
10–20
90*
80
95
k.A.
Azinovic
2003
45
93
67
80
45–50
15
80*
64*
88
77
Kretzler
2004
28
52
61
89
50
12–15
84
66
100
59
Llacer
2006
79
58
42
92
45–50
20 (LDR)
90
69
100
k.A.
Oertel
2006
12#
33
49
k.A.
45
15
83
83
90
86
Alvarez
2008
53
66
k.A.
83
k.A.
7,5–12,5
87
75
83
81
2008
48
20
83
100
50
10–15
83**
74**
k.A
k.A
Callister n f/u R0 EBRT IORT 5-J-LC 5-J-OS k.A. * ** #
^ Erhalt Funkt.
Patientenzahl mediane Nachbeobachtungszeit (Monate) mikroskopisch komplette Resektion perkutane Radiotherapie intraoperative Radiotherapie (IOERT oder HDR) aktuarische 5-Jahres Lokale Kontrolle aktuarisches 5-Jahres-Gesamtüberleben keine Angabe nichtaktuarisch aktuarische 3-Jahres-Rate primär nichtmetastasiert weite Resektion Gesamtrate Extremitätenerhalt exzellente oder gute Funktion
4 Verzögerte Wundheilung 4 Infektion 4 Blutung Da eine intraoperative Radiotherapie jedoch immer mit einem chirurgischen Eingriff und meist mit einer perkutanen Radiotherapie kombiniert wird, ist es schwierig, die Anteile der jeweiligen Therapiemodalität an der Gesamttoxizität genau zu bestimmen. In den größeren retrospektiven Serien zur IORT beim Extremitätensarkom wird das Risiko akuter Komplikationen mit 11–36% angegeben (Alvarez et al. 2008, van Kampen et al. 2001, Kunos et al. 2005). Vergleicht man diese Zahlen mit rein chirurgischen Serien oder Kombinationen von Operation und perkutaner Radiotherapie, so finden sich ähnliche Raten an akuten Komplikationen von bis zu 48% (van Kampen et al. 2001). Ein nichtrandomisierter Vergleich zwischen alleiniger Operation und Operation mit intra- und perkutaner Radiotherapie zeigte einen geringgradigen, jedoch nicht signifikanten Anstieg postoperativer Komplikationen für die bestrahlten Patienten. Allerdings fand sich ein signifikanter Anstieg an Infektionen im Kombinationsarm (Lehnert et al. 2000). Der alleinige OP-Arm enthielt jedoch im Gegensatz zum Kombinationsarm eine Reihe von Patienten in niedrigen Stadien, bei denen in der Regel weniger
ausgeprägte chirurgische Eingriffe nötig sind, sodass ein Vergleich der Gruppen nur eingeschränkt möglich ist. Bereits der Zeitpunkt der perkutanen Bestrahlungskomponente beeinflusst die Akuttoxizität deutlich: In einer randomisierten Studie zum Vergleich von prä- und postoperativer Radiotherapie ohne intraoperative Aufsättigung zeigte sich eine signifikant erhöhte Akutkomplikationsrate von 35% im präoperativen Arm gegenüber 17% in postoperativen Arm (O’Sullivan et al. 2002). Eine retrospektive vergleichende Studie zwischen prä- und postoperativer perkutaner Radiotherapie jeweils mit intraoperativem Boost erbrachte nahezu identische Komplikationsraten von 36 bzw. 15% in den jeweiligen Armen im Vergleich zur vorher genannten Studie ohne Anwendung eines IOERT-Boosts (Kunos et al. 2006). > 5 Es gibt bisher kaum Evidenz für eine erhöhte Rate an Akutkomplikationen durch den Einsatz der intraoperativen Radiotherapie. 5 Insbesondere im Vergleich zur reinen perkutanen Bestrahlung kann die Akuttoxizität vor allem der Haut und Schleimhäute (Magen, Darm) durch Verlagerung der entsprechenden Strukturen aus dem Bestrahlungsfeld gesenkt werden.
198
Kapitel 15 · Intraoperative Strahlentherapie
15.5.2
Spätkomplikationen und funktionelles Ergebnis
Die Beurteilung der Langzeittoxizität der intraoperativen Radiotherapie wird durch eine Reihe von Faktoren erschwert, deren Zusammentreffen die große Spanne der beschriebenen Auftretenswahrscheinlichkeiten für einzelne Nebenwirkungen erklären könnte: 4 Die intraoperative Radiotherapie ist in der Regel in komplexe multimodale Therapieansätze eingebettet, was die Zuordnung bestimmter Toxizitäten zu einzelnen Therapiemodalitäten nahezu unmöglich macht. 4 Der Einsatz der IORT basiert auf der Vorstellung, strahlensensible Organe aus dem Bestrahlungsfeld herauszuhalten oder durch individuelle Abdeckungen zu schützen. Das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen ist somit stark vom behandelten Patientenkollektiv und der jeweiligen individuellen Notwendigkeit zum Einschluss auch strahlensensibler Organe in die IORTFelder abhängig. 4 Die eingesetzten Dosen, Feldgrößen und Nachbeobachtungszeiten variieren stark.
Retroperitoneum Der Retroperitonealraum ist durch die räumliche Nähe einer Fülle strahlensensibler Strukturen gekennzeichnet: insbesondere der gesamte Magen-Darm-Trakt, die Nieren einschließlich der Ureteren sowie – beim Einsatz hoher Einzeldosen – Nerven und Gefäße. Diese Strukturen spielen für die intraoperative Radiotherapie jedoch eine untergeordnete Rolle, da eine Verlagerung aus dem Bestrahlungsfeld fast immer möglich und unbedingt anzustreben ist.
15
> 5 Für die perkutane Bestrahlung ist insbesondere die gastrointestinale und renale Toxizität dosislimitierend. 5 Magen, Dünndarm und Nieren können und sollten möglichst aus dem IORT-Feld verlagert werden.
In den größeren retrospektiven Serien zeigen sich ähnliche Raten an chronischen gastrointestinalen Toxizitäten im Bereich von 10–14% (Krempien et al. 2006, Petersen et al. 2002). Diese entsprechen der Rate der NCI-Studie im kombinierten Arm (13%), wohingegen sich im alleinigen dosisintensivierten EBRT-Arm 50% chronische Enteritiden fanden. Die verbliebene gastrointestinale Toxizität muss weitgehend dem chirurgischen Eingriff bzw. der perkutanen Radiotherapie zugeschrieben werden (Petersen et al. 2002). Bezüglich der Gefäße wurden im Tierversuch unterhalb 20 Gy keine wesentlichen Veränderungen beobachtet (Sindelar 1982, 1994). Vereinzelte Berichte über hohe Ra-
ten an Pfortaderokklusionen in japanischen Serien sind auf sehr hohe Einzeldosen (> 30 Gy) zurückzuführen. > Bei Begrenzung der intraoperativen Dosis auf 20 Gy ist die Rate an Gefäßkomplikationen bzw. Spätnebenwirkungen nicht wesentlich erhöht. Periphere Neuropathien wurden spätestens seit Veröf-
fentlichung der NCI-Studie als dosislimitierender Faktor intraoperativer Bestrahlungen im Retroperitoneum erkannt. In dieser Studie standen 60% Neuropathien im IOERT-Arm nur 5% im alleinigen EBRT-Arm gegenüber. Bei genauerer Analyse zeigte sich jedoch, dass viele dieser Neuropathien auf überlappende IOERT-Felder und die verwendete hohe Dosis (20 Gy) zurückzuführen waren. Sowohl tierexperimentell als auch klinisch fanden sich in weiteren Studien bei Dosen < 15 Gy keine wesentlich erhöhten Neuropathieraten (Kinsella et al. 1991, Shaw et al. 1990). Auch die größeren retrospektiven Serien zeigen übereinstimmend in dieser Hinsicht weit günstigere Ergebnisse als die NCI-Studie: So berichten Krempien et al. (2006) und Gieschen et al. (2001) jeweils über 8% schwere Neuropathien bei Dosen von 10–20 Gy, Petersen et al. (2002) fanden 10% bei 8–30 Gy intraoperativer Dosis. > Das Auftreten von Neuropathien ist einer der dosislimitierenden Faktoren für die intraoperative Radiotherapie. Bei Begrenzung der intraoperativen Dosis auf heute übliche 10–15 Gy ist die Rate schwerer Neuropathien im Retroperitoneum jedoch nicht wesentlich erhöht. Ureterstenosen können eine Spätkomplikation nach intraoperativer Radiotherapie darstellen. Sowohl tierexperimentell als auch klinisch wurde nachgewiesen, dass das Risiko jedoch stark dosis- und volumenabhängig ist (Gillette et al. 1989, van Kampen et al. 2003). Unterhalb 20 Gy auf kleinere Volumina treten tierexperimentell praktisch keine Stenosen auf (Sindelar et al. 1994, 2003). Eine retrospektive Untersuchung bei 138 Patienten, bei denen ein Ureter tatsächlich bestrahlt wurde, fand jedoch eine 5-Jahres-Rate IORT-assoziierter Ureterstenosen von 41% – allerdings auch von 19% im nichtbestrahlten kontralateralen Ureter (Miller et al. 2006). Auch hier bestand eine deutliche Dosisabhängigkeit. ! Cave! 5 In den größeren retrospektiven Serien zur Bestrahlung retroperitonealer Sarkome finden sich übereinstimmend Raten von 3–8% an Ureterstenosen (Krempien et al. 2006, Gieschen et al. 2001, Petersen et al. 2002). 5 Die intraoperative Bestrahlung des Ureters sollte möglichst vermieden oder zumindest in Dosis und Volumen begrenzt werden.
199 15.6 · Zusammenfassung
Extremitäten Im Bereich der Extremitäten stellt sich die Situation etwas anders dar als bei den retroperitonealen Weichgewebetumoren: Hier stehen Nerven, Muskeln und Knochen im Vordergrund, da sie häufig in das IORT-Feld eingeschlossen werden müssen. Gefäßkomplikationen werden in der Literatur praktisch nicht berichtet. > 5 Die periphere Neuropathie ist ebenso wie im Retroperitoneum ein dosislimitierender Faktor. 5 Unter Verwendung üblicher Dosen von 10–20 Gy liegen die Neuropathieraten in den größeren Serien bei 4–16% (Kunos et. al 2005, Oertel et al. 2006, Llacer et al. 2006). 5 Periphere Nerven sollten, wann immer möglich, aus dem IORT-Feld verlagert oder abgedeckt werden.
Das Auftreten von Muskelfibrosen oder -kontrakturen hat vor allem funktionelle Bedeutung. In einer speziellen Analyse zur Klärung dieser Frage (van Kampen et al. 2001) fanden sich 11% schwere Fibrosen; zwischen der Größe des intraoperativ bestrahlten Volumens und dem Fibroserisiko bestand eine klare Korrelation. Auch Knochenschädigungen im Sinne von Frakturen sind prinzipiell möglich. Insgesamt liegt das Risiko für eine Fraktur in IORT-behandelten Kollektiven bei etwa 3–5%, allerdings betrifft es fast ausschließlich Patienten, bei denen eine Knocheninfiltration vorlag oder zumindest ein periostales Stripping erforderlich war (van Kampen et al. 2001, Oertel et al. 2006). Unabhängig von den einzelnen Risiken sind letztlich die Rate des Extremitätenerhalts und das funktionelle Gesamtergebnis entscheidend. Die größeren Serien zeigen übereinstimmend (Oertel et al. 2006, Azinovic et al. 2003 Alvarez et al. 2008): 4 Extremitätenerhalt in 83–90% (Llacer et al. 2006) 4 Gutes oder sehr gutes funktionelles Ergebnis in 77–86% 4 Insgesamt offenbar günstiges Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu rein perkutan bestrahlten Patienten
15.6
Zusammenfassung
Die Therapie der malignen Weichgewebesarkome hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich gewandelt: Die früher übliche radikale, oft funktionseinschränkende operative Sanierung (z. B. Amputation der betroffenen Extremität) ist multimodalen interdisziplinären Therapiekonzepten gewichen, in deren Mittelpunkt neben der langfristigen
Kontrolle der Erkrankung der Funktionserhalt steht. Hierzu werden weniger radikale chirurgische Ansätze vorwiegend mit radiotherapeutischen Verfahren kombiniert. Zur sicheren Kontrolle von Weichgewebesarkomen werden jedoch hohe Strahlendosen benötigt. Die Möglichkeiten der perkutanen Radiotherapie, entsprechend hohe Dosen zu applizieren, können jedoch durch die Strahlensensibilität umliegender Organe und Strukturen limitiert sein. Die intraoperative Radiotherapie kann diese Limitation überwinden. Ihr Grundprinzip besteht in der einmaligen Applikation einer hohen Strahlendosis nach erfolgter Resektion auf das Tumorbett bzw. auf verbliebene Tumoranteile unter Verlagerung strahlensensibler Strukturen aus dem Bestrahlungsfeld. Das Ziel dieser Bestrahlung ist die Dosiserhöhung im Hochrisikoareal unter maximaler Schonung des umliegenden Normalgewebes und somit die Erhöhung der lokalen Kontrolle unter Minimierung der zu erwartenden Nebenwirkungen. Die intraoperative Radiotherapie erfolgt in der Regel im Sinne einer Boost-Bestrahlung und wird mit einer moderat dosierten perkutanen Radiotherapie kombiniert. Daher entspricht die Indikation zur IORT weitgehend der Indikation zur perkutanen Radiotherapie und wird insbesondere bei Vorliegen prognostisch ungünstiger Faktoren hinsichtlich der lokalen Kontrolle oder des Vorhandenseins sensibler Strukturen in direkter Umgebung des Tumors gesehen. Die Durchführung erfolgt heute weitgehend unter Einsatz spezialisierter, fest installierter oder mobiler Elektronenbeschleuniger oder als intraoperative Brachytherapie. Hierbei ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen behandelndem Chirurgen und Radiotherapeuten unerlässlich. Bei Verwendung von Elektronen wird das Bestrahlungsfeld durch die Wahl eines geeigneten Applikators begrenzt und die notwendige Eindringtiefe über die Wahl der Elektronenenergie gesteuert. Die Dosisverschreibung richtet sich nach dem intraoperativen Befund sowie der Verlagerbarkeit kritischer Strukturen aus dem Bestrahlungsfeld und beträgt in der Regel 10–20 Gy. In Kombination mit einer moderat dosierten perkutanen Radiotherapie von 40–50 Gy lassen sich auf Grund der höheren biologischen Wirksamkeit der einmaligen intraoperativen Bestrahlung Gesamtdosen erreichen, die in konventioneller Fraktionierung > 70 Gy entsprechen würden. Dies ist insbesondere im Retroperitonealraum auf Grund der häufig knappen oder positiven Resektionsränder zur Erzielung langfristiger lokaler Kontrolle von Weichgewebesarkomen unabdingbar. Im randomisierten Vergleich sowie in mehreren nichtrandomisierten Studien konnte eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle unter Einsatz der IORT gegenüber einer alleinigen perkutanen Radiotherapie gezeigt werden. Letztlich kann mit diesem multimodalen Ansatz
15
200
Kapitel 15 · Intraoperative Strahlentherapie
die Mehrzahl der Patienten trotz des Vorliegens prognostisch ungünstiger Faktoren langfristig lokal kontrolliert werden. Im Bereich der Extremitäten ist die Applikation hoher perkutaner Dosen zwar möglich, kann auf Grund der Größe der Bestrahlungsfelder jedoch negative Auswirkungen auf die Funktionalität haben. Unter Einsatz einer Kombination aus IORT und moderat dosierter perkutaner Radiotherapie lassen sich hohe lokale Kontrollraten von 80–90% bei gleichzeitig sehr guter Funktionalität der erhaltenen Extremität in etwa 80% der Fälle erreichen. Die Bewertung der Toxizität der intraoperativen Radiotherapie ist auf Grund ihrer Einbettung in multimodale Konzepte schwierig. Die perioperative Komplikationsrate erscheint im Vergleich zur alleinigen Operation oder Kombination von OP mit perkutaner Radiotherapie nicht wesentlich erhöht. Bezüglich der Spättoxizität sind periphere Nerven und Ureteren typische dosislimitierende Strukturen. Die Verlagerung solcher Strukturen aus dem Bestrahlungsfeld zur Vermeidung von Nebenwirkungen stellt eines der wesentlichen Ziele der intraoperativen Radiotherapie dar. Bei Berücksichtigung der Limitationen für einen sinnvollen Einsatz der intraoperativen Radiotherapie und Beschränkung auf heute übliche Dosen von 10–15 Gy scheint die Rate spezieller Nebenwirkungen wie beispielsweise der Neuropathie nicht wesentlich erhöht und die Gesamttoxizität im Vergleich zu einer alleinigen perkutanen Therapie mit äquivalenter Dosis geringer ausgeprägt.
15
> Diese Kombination hervorragender onkologischer Ergebnisse mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil hat nicht zuletzt trotz des weitgehenden Fehlens randomisierter Studien zur Integration der intraoperativen Radiotherapie in die US-amerikanischen Leitlinien (NCCN) zur Therapie maligner Weichgewebesarkome geführt.
Trotzdem besteht weiterhin Bedarf an intensiver klinischer Forschung auf dem Gebiet der intraoperativen Radiotherapie, insbesondere hinsichtlich ihres Stellenwertes im Rahmen neuer vorwiegend neoadjuvanter multimodaler Konzepte auch unter Einschluss systemischer Therapieansätze. Exemplarisch seien hier die Heidelberger Neo-WTSund Retro-WTS-Studien genannt, welche die Kombination einer neoadjuvanten Chemo- bzw. Radiotherapie jeweils mit Operation und intraoperativer Radiotherapie untersuchen. Auf europäischer Ebene werden in Kürze weitere Erkenntnisse über den Stellenwert der IORT beim Weichgewebesarkom durch eine gemeinsame Analyse der Daten mehrerer großer Zentren erwartet.
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15
16
Partikeltherapie J. Debus
16.1
Einleitung
16.1.1 16.1.2
Konventionelle Strahlentherapie – 204 Strahlentherapie mit geladenen Partikeln – physikalische und biologische Vorteile – 204 Strahlentherapie mit Neutronen – 206
16.1.3
– 204
16.2
Ergebnisse der Partikeltherapie bei Sarkomen diverser Lokalisationen – 206
16.2.1 16.2.2 16.2.3 16.2.4 16.2.5
Retroperitoneale Sarkome – 206 Sarkome des Beckens – 207 Sarkome der Schädelbasis und der Kopf-Hals-Region Paraspinale Sarkome – 209 Sarkome der Extremitäten – 212
16.3
Schlussfolgerung Literatur
– 212
– 212
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_16, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 208
204
Kapitel 16 · Partikeltherapie
16.1
Einleitung
16.1.1
Konventionelle Strahlentherapie
Die interdisziplinäre Therapie von Sarkomen besteht in der Regel aus einer chirurgischen Resektion, einer systemischen Chemotherapie sowie einer lokalen Strahlentherapie. Die Strahlentherapie kann in diesen multimodalen Therapiekonzepten entweder neoadjuvant (präoperativ), adjuvant oder additiv (postoperativ) oder als primäre lokale Therapieform eingesetzt werden. Die Therapieentscheidung wird je nach Größe, Lage, Ausdehnung und histologischer Klassifizierung des Tumors sowie den verfügbaren chirurgischen und systemischen Therapiemöglichkeiten gefällt. Der Einsatz der prä- oder postoperativen Strahlentherapie ermöglicht die Umsetzung konservativer und organerhaltender chirurgischer Resektionen mit hohen lokalen Kontrollraten. Strander et al. haben in einer systematischen Übersichtsarbeit den Einsatz der adjuvanten Strahlentherapie an 4579 Patienten analysiert: Die lokale Kontrolle mit konservativer, organerhaltender Operation gefolgt von einer Strahlentherapie mit Gesamtdosen von 60–66 Gy konnte bei Patienten mit R0- oder R1-Resektion eine lokale Kontrollrate von 90% erreichen (2). Bei makroskopischen Resttumoren nach Teilresektion oder bei Inoperabilität sind jedoch wesentlich höhere Strahlendosen > 70 Gy notwendig (3, 4). > Die Strahlenempfindlichkeit von Sarkomen hängt stark von ihrer histopathologischen Subklassifizierung ab. Generell sind Weichgewebesarkome diesbezüglich mit epithelialen Tumoren vergleichbar (1). Ewing-Sarkome zählen z. B. zu den strahlenempfindlichen
16
Tumoren, was sie deutlich von anderen Sarkomen, insbesondere von Osteosarkomen, unterscheidet. Patienten mit inoperablen oder nur teilresezierbaren Ewing-Sarkomen sollten mit einer lokalen Dosis von 55,8 Gy in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden (5). Von Knorpel oder Knochen ausgehende Sarkome, wie z.B. Chordome, Chondrosarkome oder Osteosarkome, müssen zum Erlangen einer langfristigen hohen lokalen Kontrolle nach einer makroskopisch kompletten Resektion mit Gesamtdosen ≥ 66 Gy behandelt werden. Bei Vorliegen von Resttumoren sind Gesamtdosen ≥ 70 Gy anzustreben. Gerade für Chordome ist diese lineare Dosis-WirkungsBeziehung gezeigt worden mit Gesamtdosen ≥ 75 Gy als optimalen Therapiedosen (6–8). Insgesamt sind daher zum Erreichen einer hohen und langfristigen lokalen Kontrolle von Sarkomen, insbesondere bei inkomplett resezierten Tumoren, hohe Strahlendosen notwendig. Die Applikation dieser notwendigen
Gesamtdosen ist mit konventionellen Techniken der Strahlentherapie jedoch oft nur mit hohen Risiken für therapiebedingte Nebenwirkungen möglich, da die Tumoren in direkter Nachbarschaft zu strahlenempfindlichen neuralen Risikoorganen liegen: 4 Tumoren der Schädelbasis liegen z. B. direkt neben Strukturen des Sehsystems – Sehnerven, Chiasma opticum und Sehbahn –, sowie neben dem Hirnstamm. 4 Bei spinalen Tumoren ist die Dosisapplikation durch die geringe Strahlentoleranz des Rückenmarks und der Cauda equina limitiert. Aber auch nichtneurale strahlenempfindliche Strukturen, wie Nieren, Lunge, Herz, Ösophagus oder der untere Gastrointestinaltrakt sind durch eine Strahlentoleranz gekennzeichnet, die deutlich unterhalb der für eine lokale Kontrolle von Sarkomen notwendigen Dosen liegt. Dies ist insbesondere bei retroperitoneal gelegenen Tumoren in der Vergangenheit limitierend für eine effektive Strahlentherapie gewesen. Mittels moderner Methoden der Präzisionsstrahlentherapie mit Photonen, wie der fraktionierten stereotaktischen Strahlentherapie (FSRT) und der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) ist es über die letzten Jahrzehnte möglich geworden, steile Dosisgradienten zum gesunden, tumorbenachbarten Gewebe zu erreichen. Damit waren ohne erhöhtes Risiko für therapiebedingte Nebenwirkungen höhere Tumordosen applizierbar und die lokalen Kontrollraten steigerbar. Gerade für komplexe Zielvolumina hat die IMRT hier entscheidend zur Verbesserung der Therapieergebnisse beigetragen (9). Trotz dieser modernen Techniken der Photonentherapie ist es oft nicht möglich, ausreichend hohe Gesamtdosen zu applizieren, ohne das Risiko für Nebenwirkungen gleichzeitig inakzeptabel zu erhöhen.
16.1.2
Strahlentherapie mit geladenen Partikeln – physikalische und biologische Vorteile
Beim Einsatz von Ionenstrahlen werden deren physikalische und biologische Charakteristika zur Therapieoptimierung genutzt. Die Partikeltherapie mit geladenen Teilchen bietet als Protonen- oder Kohlenstoffionentherapie 2 entscheidende Vorteile gegenüber Photonen: 4 Photonen geben im Gewebe mehr oder weniger kontinuierlich ihre Energie ab: Sie durchdringen das Normalgewebe im Eintrittskanal sowie den Tumor und verlassen den Körper auf der gegenüberliegenden Seite in abgeschwächter Form.
205 16.1 · Einleitung
. Abb. 16.1 Tiefendosiskurve (TDK) von Photonen und Ionen (Protonen und Kohlenstoffionen). Ionenstrahlen zeichnen sich durch ein invertiertes Dosisprofil aus, mit niedrigen Dosen im Eingangskanal des Strahles, und einer hohen lokalen Dosisdeposition, dem sog. Bragg-Peak, nach dem die Dosis wieder steil abfällt. Damit ist eine präzise Dosisdeposition bei gleichzeitiger Normalgewebeschonung möglich
4 Im Gegensatz dazu zeichnen sich Ionenstrahlen durch ein »invertiertes Dosisprofil« aus (. Abb. 16.1): 5 Im Eingangskanal des Strahles werden sehr geringe Dosen im Gewebe deponiert. 5 Das energieabhängige Dosismaximum des Ionenstrahls kann genau innerhalb des definierten Behandlungsvolumens erreicht werden. Diese steilen Dosisspitzen, an denen der maximale Energietransfer ins Gewebe stattfindet, werden Bragg-Peak genannt (nach dem britischen Physiker und Nobelpreisträger William Henry Bragg). 5 Direkt danach fällt die Dosis steil ab. 4 Protonen unterscheiden sich im Hochdosisbereich hinsichtlich der Dosisverteilung wenig gegenüber modernen Photonentechniken wie IMRT und FSRT. Sie unterscheiden sich jedoch deutlich insbesondere durch eine Reduktion der integralen Dosis auf das gesunde Gewebe und erreichen durch ihre physikalischen Charakteristika einen steilen Dosisgradienten um das definierte Zielvolumen. Damit ist es möglich, auch in unmittelbarer Nähe zu Risikoorganen Tumoren mit einer hohen Gesamtdosis zu behandeln, während das gesunde Gewebe geschont werden kann. > Die Ionenstrahltherapie ermöglicht, das Normalgewebe vor und hinter dem definierten Tumorvolumen zu schonen. Mit der Wahl der passenden Energie des Strahles kann der Bragg-Peak direkt in den Tumor platziert werden. Auf diese Weise lassen sich Tumoren auch in größeren Tiefen exakt und präzise behandeln.
Wie in der konventionellen Strahlentherapie auch muss der Ionenstrahl an das individuelle Bestrahlungsvolumen angepasst werden. Die meisten Anlagen, die weltweit Patienten mit Protonen oder Kohlenstoffionen behandeln, verwenden hierzu die passive Strahlformung: Der Strahl wird durch mechanische Hilfsmittel wie Kollimatoren, Modulatoren und Kompensatoren an die jeweilige Anatomie des Tumors und des gesundes Gewebes angepasst (10). Für die Strahlapplikationen lässt sich jedoch noch eine weitere physikalische Eigenschaften der Ionenstrahlen nutzen, die Ablenkbarkeit durch Magneten: Durch eine optimierte Anordnung von horizontalen und vertikalen Magneten kann der Ionenstrahl aktiv präzise in verschiedene Richtungen abgelenkt werden. Die Kombination aus dieser magnetischen Ablenkung sowie der Variationsmöglichkeit der Strahlenergie ermöglicht es, einen Tumor Schicht für Schicht über seine gesamte Breite und Tiefe zu bestrahlen. Mehr und mehr Therapiezentren weltweit implementieren diese aktiven Strahlapplikationstechniken: 4 Eine aktive Strahlapplikation wurde von der Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt entwickelt: das intensitätsmodulierte Raster-ScanVerfahren (11). Seit 1997 wurden mit dieser aktiven Bestrahlungstechnik an der GSI in Darmstadt durch das Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung Radioonkologie und Strahlentherapie, über 420 Patienten mit Kohlenstoffionen behandelt. 4 Die Protonentherapie am Paul-Scherrer-Institut (PSI) in Villingen, Schweiz, wird mit einer aktiven Technik, dem Spot-Scanning, appliziert. Die bislang genannten physikalischen Eigenschaften gelten sowohl für Protonen und Kohlenstoffionen (Schwerionen). > Dagegen zeichnen sich Kohlenstoffionen durch entscheidende biologische Vorteile gegenüber Photonen und Protonen aus: Kohlenstoffionen sind Strahlen, die durch einen hohen linearen Energietransfer (Hoch-LET) charakterisiert sind. 5 Unter dem linearen Energietransfer (LET) versteht man die Energieübertragung pro Wegstrecke. Hoch-LET-Strahlen gehen in der Regel mit einer höheren relativen biologischen Wirksamkeit (RBW) einher. 5 Als relative biologische Wirksamkeit (RBW) bezeichnet man den Quotienten aus Röntgen- und Partikelstrahlung, die den gleichen biologischen Effekt ausüben. Mit diesem Quotienten lässt sich die biologische Wirkung berechnen.
16
206
Kapitel 16 · Partikeltherapie
Die höhere biologische Wirksamkeit entsteht vor allem durch das unterschiedliche Muster an Schäden, die HochLET-Strahlen in den Tumorzellen, vor allem im Zellkern, hervorrufen; überwiegend treten Doppelstrangbrüche an der DNA auf, die für die zelleigenen Reparaturmechanismen schwer zur beheben sind (12–14). Für Protonen wird im Vergleich zu Photonen ein RBW-Wert von 1,1 angenommen, für Kohlenstoffionen dagegen, abhängig vom untersuchten Endpunkt und der Zellart sowie von der Fraktionierung typische RBW-Werte von 3–5. Weltweit sind bis heute weit über 50.000 Patienten mit Ionenstrahlen behandelt worden. Für Protonen steht heute eine Reihe von Therapieanlagen für die klinische Routine zur Verfügung. Vor allem in den USA behandeln große onkologische Zentren wie das Massachussetts General Hospital (MGH) in Boston, das MD Anderson in Houston, TX, sowie Protonenanlagen in Jacksonville, FL, Bloomington, IN, oder Loma Linda, CA, Patienten innerhalb der klinischen Routine. Die Kohlenstoffionentherapie war bis vor kurzem zur Patiententherapie nur in Japan sowie durch das Universitätsklinikum Heidelberg an der GSI in Darmstadt verfügbar. Basierend auf den gewonnenen exzellenten Therapieergebnissen wurde 2009 in Heidelberg das Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) eröffnet, das jährlich für über 1300 Patienten die Möglichkeit der Ionentherapie bietet. Weitere Therapieanlagen, z. B. in Marburg und Kiel für Kohlenstoffionen und Protonen sowie reine Protonenanlagen in München und Essen, sind in Betrieb bzw. befinden sich im Bau.
16
> Der erfolgreiche Einsatz der Ionenstrahlen konnte bereits für eine Reihe von Tumorarten gezeigt werden (15). Gerade bei strahlenunsensiblen Tumoren in Nachbarschaft zu strahlenempfindlichem Normalgewebe ist die Ionenstrahltherapie der Photonentherapie überlegen.
16.1.3
Strahlentherapie mit Neutronen
In der Vergangenheit wurde zur Therapie radioresistenter Tumoren in einigen Zentren eine Therapie mit Neutronen durchgeführt. Neutronen haben den gravierenden Nachteil, dass sie den größten Teil ihrer Energie im gesunden Gewebe abladen und dieses stark schädigen. Sie weisen somit einen ähnlichen Tiefendosisverlauf wie hochenergetische Photonen auf. Sie besitzen jedoch, ähnlich wie Kohlenstoffionen, eine höhere relative biologische Wirksamkeit. Neutronen lassen sich jedoch nur schwer durch Blenden oder andere technische Hilfsmittel an eine definierte Tumorform anpassen, was sie deutliche von Protonen oder Kohlenstoffionen unterscheidet. Die Ergebnisse der Neu-
tronentherapie waren daher in der Regel mit einem hohen Nebenwirkungsspektrum behaftet. Auch Patienten mit Weichgewebesarkomen wurden in einer Reihe von Untersuchungen mit einer Strahlentherapie mit Neutronen behandelt. Bis dato gibt es jedoch keine randomisierten Vergleiche mit Photonen. Die publizierten Daten weisen darauf hin, dass eine Neutronentherapie allein oder als Boost in Kombination mit einer Photonentherapie die Therapieergebnisse gegenüber alleiniger Photonentherapie verbessern kann, gerade nach R1-Resektionen ober bei inoperablen Tumoren. Nach einer R0-Resektion scheinen die Ergebnisse nach Neutronentherapie denen nach einer Strahlentherapie mit Photonen zu entsprechen. Allerdings geht der Einsatz der Neutronentherapie auf Grund der genannten Charakteristika der Neutronenstrahlung mit einer höheren Rate and Nebenwirkungen einher (16–20). Prott et al. behandelten 61 Patienten mit Weichgewebesarkomen mit einer postoperativen Neutronentherapie. Dabei wurden insbesondere Tumoren intermediärer Malignität eingeschlossen: 27% der Patienten wurden nach einer R0-Resektion behandelt, 21% nach einer R1- und 25% nach einer R2-Resektion. Die wichtigsten Histologien waren maligne fibröse Histiozytome, Liposarkome und neurogene Sarkome. Bei 46 Patienten wurde eine alleinige Neutronentherapie appliziert, bei 15 eine Kombinationstherapie aus Photonen und Neutronen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten betrug die lokale Kontrolle 57,7%. Bei 15 Patienten kam es zu einer kompletten Remission der Tumoren, bei 18 Patienten zu einer partiellen Remission. Grad-III- und Grad-IV-Nebenwirkungen der Neutronentherapie traten bei 11% der Patienten auf. Die aktuarische Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 42,5%. Die Neutronentherapie zeigte für diese Tumorgruppen eine sehr gute lokale Kontrolle auf, wobei das Ausmaß der neurochirurgischen Resektion der deutlichste prognostische Faktor war. Auf Grund des ausgeprägt hohen Risikos, mit dem die Neutronentherapie assoziiert ist, wird sie heute kaum noch angeboten. Im Gegensatz dazu ist die Ionentherapie mit Protonen und Kohlenstoffionen gegenüber der Photonentherapie in vielen Bereichen überlegen und weltweit immer mehr verfügbar.
16.2
Ergebnisse der Partikeltherapie bei Sarkomen diverser Lokalisationen
16.2.1
Retroperitoneale Sarkome
Insbesondere die Strahlentoleranz des Normalgewebes von Nieren, Leber, Darm und neuronalen Strukturen wie des Rückenmarkes müssen bei der hochdosierten Strah-
207 16.2 · Ergebnisse der Partikeltherapie bei Sarkomen diverser Lokalisationen
lenbehandlung von retroperitonealen Sarkomen berücksichtigt werden. Zahlreiche Planvergleichsstudien haben gezeigt, dass durch den Einsatz modernen Techniken der Photonentherapie, wie der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) eine deutliche Dosisreduktion an Normalgewebestrukturen erreicht werden kann im Vergleich zur 3D-konformalen Photonentherapie (21–23). Für retroperitoneale Sarkome kann eine präoperative Strahlentherapie die Therapieergebnisse verbessern. Dabei sind Gesamtdosen von 50,4 Gy in konventioneller Fraktionierung anzustreben. Insbesondere die Toleranzdosen der benachbarten Risikoorgane sind zu beachten. So sollte z. B. die kontralaterale funktionierende Niere in mindestens ⅔ ihres Volumens eine Dosis < 20 Gy (nephrotoxische Strahlendosis) erhalten. Mit der Ionentherapie gelingt es je nach Tumorkonfiguration und unter Berücksichtigung des onkologischen Zielvolumenkonzepts in Einzelfällen, auch die ipsilaterale Niere zu schonen. Für optimale Therapieergebnisse ist es möglich, die Ionentherapie z. B. mit einer intraoperativen Strahlentherapie (IORT) zu kombinieren (24, 25).
16.2.2
Sarkome des Beckens
Eine radikale chirurgische Resektion leistet einen wesentlichen Beitrag zur lokalen Kontrolle von Sarkomen im Beckenbereich. Eine extremitätenerhaltende Operation ist in vielen Fällen mit modernen Operationstechniken möglich, kann jedoch mit einer hohen Komplikationsrate assoziiert sein und funktionelle sowie kosmetische Einbußen nach sich ziehen. Auch die Strahlentherapie im Beckenbereich kann mit schwerwiegenden Nebenwirkungen assoziiert sein. Insbesondere bei Kindern und Jugendlichen und in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie werden mitunter signifikante Späteffekte wie Wachstumsstörungen, Deformitäten des Knochens oder muskuläre Atrophie beobachtet (26). Durch Planvergleichsstudien für Sarkome des Beckens konnte bereits gezeigt werden, dass die Dosisverteilungen einer Protonentherapie eine vergleichbare oder bessere Zielvolumenkonformität gegenüber 3D-konformalen Photonen oder einer Photonen-IMRT aufweisen, jedoch insbesondere eine signifikante Reduktion der integralen Dosis am Normalgewebe ermöglichen (27). Weil Dosis-Volumen-Parameter in der Regel mit dem Auftreten von Akut- und Langzeitnebenwirkungen korrelieren, sollte für Sarkome in dieser anatomischen Region immer die Möglichkeit einer Ionentherapie geprüft werden. In einer Arbeit von DeLaney et al. wurden Patienten mit Osteosarkomen mit einer Kombinationstherapie aus Photonen und einem Protonen-Boost behandelt; die Rate behandlungsbedürftiger Nebenwirkungen nach der The-
rapie war sehr gering, auch bei Tumoren des Beckens wurden sehr gute lokale Kontrollraten erreicht (28). Japanische Arbeitsgruppen haben in einer Reihe von Untersuchungen an Patienten mit unterschiedlichen Tumorhistologien den Einsatz der Partikeltherapie untersucht: Die Rolle der Schwerionentherapie wurde auch im Rahmen einer Phase-I/II-Studie mit Patienten mit inoperablen sakralen Chordomen am NIRS in Chiba, Japan, evaluiert (29); eingeschlossen wurden 30 Patienten mit 36 Tumormanifestationen, die mit einer Gesamtdosis von 52,8–73,6 Gy E für ein medianes Behandlungsvolumen von 546 ml behandelt wurden. Die Therapie erfolgte als alleinige Kohlenstoffionentherapie in 16 Fraktionen über 4 Wochen. Nach einem Follow-up-Intervall von 30 Monaten lag die aktuarische lokale Kontrolle nach 5 Jahren bei 96%. Nur bei 2 Patienten traten schwerwiegende behandlungspflichtige Haut- und Weichgewebetoxizitäten auf. Gastrointestinale oder urogenitale Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. > Die exzellenten Kontrollraten nach Schwerionentherapie zeigen eine effektive Therapiealternative zur chirurgischen Resektion bei sakralen Chordomen auf, auch bei sehr großen Behandlungsvolumina.
Bei 10% der Patienten mit Tumoren in dieser Region ist es jedoch wegen der Lage der Tumoren direkt unter der Hautoberfläche nicht möglich, eine Strahlendosis an der Haut zu verhindern. Daher traten bei diesen Patienten auf Grund der onkologisch notwendigen Zielvolumendefinition erwartungsgemäß schwerwiegende Nebenwirkungen an Haut und Subkutangewebe auf. Durch die weitere Optimierung der Ionentherapie konnten in nachfolgenden Serien jedoch die Hautdosen reduziert und die Nebenwirkungen minimiert werden. Wegen der bekannten Dosis-Wirkungs-Beziehung empfehlen die japanischen Kollegen, wenn es die Dosisverteilung ermöglicht, eine Gesamtdosis von 70,4 Gy E in 16 Fraktionen über 4 Wochen (30); damit kann eine lokale Kontrolle von 57, 62 und 96% für Osteosarkome, Chondrosarkome und Chordome erzielt werden. > Die bisherigen Therapieergebnisse zeigen: Der Einsatz von Protonen und Kohlenstoffionen für Sarkome des Beckenbereichs kann zu exzellenten Therapieergebnissen mit geringem Nebenwirkungsspektrum führen.
In weiteren prospektiven und randomisierten Studien sollten die optimalen Dosierungsschemata evaluiert werden und die verschiedenen Ionenarten in Vergleichsstudien randomisiert miteinander verglichen werden.
16
208
Kapitel 16 · Partikeltherapie
16.2.3
Sarkome der Schädelbasis und der Kopf-Hals-Region
Sarkome im Bereich der Schädelbasis liegen in unmittelbarer Nachbarschaft zu strahlensensiblen Risikoorganen, wie Augen, Sehnerven, Chiasma opticum sowie Hirnstamm und Rückenmark. Neben klassischen Vertretern der Weichgewebesarkom-Familie treten im Bereich der Schädelbasis kartilaginäre Tumoren wie Chordome und Chondrosarkome auf. Beide Tumorarten sind durch eine ausgeprägte Strahlenresistenz gekennzeichnet, und die Dosisapplikation mit konventionellen Techniken der Strahlentherapie war auf Grund der direkten Lage zu kritischen Risikoorganen limitiert. Durch den Einsatz der Präzisionsstrahlentherapie mit Photonen stieg die lokale Kontrolle von 17–23% (31, 32) auf ca. 50% (33); aber erst durch die Protonen- und Schwerionentherapie ließ sich die lokale Kontrolle signifikant und langfristig verbessern: Nach Strahlentherapie mit geladenen Teilchen wurde eine lokale Kontrolle nach 5 Jahren von bis zu 81% ermittelt (8, 34–39). Diese Lokalkontrollraten sind denen nach Photonenstrahlentherapie deutlich überlegen, während die Toxizitätsraten nicht gesteigert waren.
plizieren. Diese Patientengruppe zeigte eine signifikant höhere lokale Kontrolle im Vergleich zu Patienten, die 60 Gy E erhalten hatten. Die Kohlenstoffionentherapie erfolgte in einer Fraktionierung von 7-mal 3 Gy E pro Woche. Berücksichtigt man die Fraktionierung von 3 Gy pro Tag, so entspricht die Dosierung einer Gesamtdosis von 75 Gy E einer konventionellen Dosierung von 2 Gy E pro Fraktion. Insgesamt korrelieren die Daten dieser Arbeit mit den bisher publizierten Daten zur Protonentherapie bei Chordomen der Schädelbasis und hiermit konnte ein deutlicher Dosis-Wirkungs-Effekt für höhere Zielvolumendosen aufgezeigt werden. > 5 Die exzellenten Therapieergebnisse sowie die ausgezeichneten niedrigen Nebenwirkungsraten spiegeln die Sicherheit und Effektivität der Partikeltherapie für Tumoren an der Schädelbasis wider. 5 Sowohl die geringen Nebenwirkungen als auch die ausgezeichneten Therapieergebnisse wurden durch die Ionentherapie von Chondrosarkomen der Schädelbasis bestätigt.
Chondrosarkome Chordome der Schädelbasis
16
Neben Protonen wurden im Bereich des Universitätsklinikums Heidelberg Kohlenstoffionen zur Therapie von Chordomen der Schädelbasis eingesetzt: Die Kohlenstoffionentherapie an der GSI erfolgte mittels intensitätsmoduliertem Raster-Scanning (6). In die Analyse gingen insgesamt 96 Patienten mit Chordomen ein. Dabei wurde nach CT- und MRT-basierter physikalischer und biologischer Bestrahlungsplanung eine mediane Gesamtdosis von 60 Gy E in 20 Fraktionen über 3 Wochen appliziert. Dabei traten sehr wenige Akutnebenwirkungen auf (Alopezie n = 18 Patienten, 5,2%; Hauterythem Grad 1 bei 5%, Sinusitis, Mastoiditis sowie Paukenerguss bei 11,4% Patienten). Da die Tumorvolumina sehr oft an die hintere Pharynxwand reichten, wurde bei 36 Patienten (37,5%) eine Mukositis Grad 1, bei 5 Patienten (5,2%) eine Mukositis Grad 2 sowie bei 2 Patienten (2%) CTCAE-Grad 3 beobachtet; bei letzteren beiden Patienten wurden sehr ausgedehnte, in den Oropharynx hineinreichende Tumorvolumina behandelt. Nur bei einem Patienten wurde eine bestehende Doppelbildsymptomatik verstärkt (Grad 2). Die Rate an Spätnebenwirkungen betrug 4,1%. RTOG/ EORTC-Grad-1/2-Nebenwirkungen am Temporallappen traten bei 7 Patienten auf (7,2%). Nach Kohlenstoffionentherapie mittels intensitätsmoduliertem Raster-Scanning wurde eine lokale Kontrolle von 88,5% nach 5 Jahren beobachtet. Bei 12 Patienten war es möglich, eine Zielvolumendosis von > 60 Gy E zu ap-
Chondrosarkome sind maligne Tumoren des Knorpels, die in ca. 5–12% im Bereich der Kopf-Hals-Region auftreten. Es handelt sich um relativ strahlenunsensible Tumoren, deren lokale Tumorkontrolle nach chirurgischer Resektion Strahlendosen ≥ 65 Gy erfordert. Ihr Auftreten im Bereich der Schädelbasis limitiert die Dosisapplikation mittels konventioneller Photonentherapie durch die Toleranzdosen umliegender strahlenempfindlicher Risikoorgane. Durch moderne Techniken der Photonentherapie konnte bei einer Subgruppe von Patienten die lokale Kontrolle bereits deutlich gesteigert werden (33). Eine Reihe von Zentren hat inzwischen die Protonentherapie für Chondrosarkome der Schädelbasis angewendet und dabei lokale Kontrollraten von 85–100% erreicht (34–36, 38, 39) bei sehr niedrigen Nebenwirkungsraten. In der Arbeit von Schulz-Ertner et al. zur intensitätsmodulierten Kohlenstoffionentherapie an der GSI wurden 54 Patienten mit Chondrosarkomen der Schädelbasis evaluiert. In einer Fraktionierung von 3 Gy E in 7 Fraktionen wurde pro Woche eine mediane Dosis von 60 Gy E appliziert und nach 4 Jahren eine lokale Kontrolle von 89,9% ermittelt. Nur bei 2 Patienten traten Tumorrezidive nach 36 und 48 Monaten auf, beide bei mesenchymaler Histologie, die eine vergleichsweise schlechtere Prognose hat. Akutnebenwirkungen umfassten Haarausfall, Sinusitis, Paukenerguss sowie Mastoiditis. Lediglich ein Patient entwickelte Grad-3-Nebenwirkungen (Mukositis), Spätnebenwirkungen traten nur bei 5 Patienten auf und waren
209 16.2 · Ergebnisse der Partikeltherapie bei Sarkomen diverser Lokalisationen
RTOG/EORTC-Grad 1 oder 2. Ein Patient mit einem Chondrosarkom der Ethmoidalzellen entwickelte eine beidseitige Katarakt, bei einem Patient mit Innenohrinfiltration trat eine Hörminderung auf; das stabil erhaltbare Hörvermögen nach Gardner-Robertson-Klasse-2 machte jedoch keine Hörhilfe notwendig. Bei einem Patienten umfasste das Bestrahlungsgebiet die Hypophyse; nach Bestrahlung trat eine Wachstumshormondefizienz auf, die substituiert werden musste. Bei nur 2 Patienten traten posttherapeutisch Veränderungen im Temporallappen auf, beide hatten eine Gesamtdosis > 70 Gy E erhalten. Lediglich bei einem Patienten trat eine RTOG/EORTC-Nebenwirkung 3. Grades auf: Er berichtete über eine Verschlechterung seiner Abduzensparese nach Therapie. > Die Therapieergebnisse nach intensitätsmodulierter Kohlenstoffionentherapie für Chondrosarkome der Schädelbasis sind ausgezeichnet und stehen im Einklang mit den Ergebnissen der Protonentherapie. Die Nebenwirkungsraten sind vergleichbar gering.
Andere Weichgewebetumoren der Kopf-Hals-Region Die Therapie ausgedehnter klassischer Weichgewebesarkome der Kopf-Hals-Region ist in Bezug auf die Strahlentoleranz dieser Risikoorgane limitiert. In der Kopf-HalsRegion machen Sarkome nur etwa 1% aller Malignome aus. Von allen Sarkomen treten etwa 10% in dieser Region auf, diese sind aber durch eine ausgeprägte Heterogenität hinsichtlich Histologie, anatomischer Lage und Ausbreitung charakterisiert (40, 41). Auch in der Kopf-Hals-Region ist die ausgedehnte chirurgische Resektion der wichtigste prognostische Faktor (42). In einer Arbeit von Weber et al. wurden 36 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren mit einer kombinierten Protonen-Photonen-Therapie behandelt; in dieser Analyse war eine heterogene Gruppe von Patienten mit Tumoren der Nasennebenhöhlen, einschließlich Sarkomen, eingeschlossen. Die Ergebnisse zeigen, dass gerade für lokal fortgeschrittene Tumoren dieser Regionen mit einer Protonentherapie hohe lokale Kontrollraten erlangt werden können, während nur sehr wenige Patienten schwerwiegende therapiebedingte Nebenwirkungen aufwiesen: Insbesondere ophthalmologische Komplikationen CTCGrad 2 und 3 wurden nur bei 7 von 36 Patienten nach einer Zeit von im Mittel 31,5 Monaten gesehen (43). Resto et al. berichtet von 102 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren der Nasennebenhöhlen unterschiedlicher Histologie, die ebenfalls mit einer hochdosierten Photonen-Protonen-Therapie am MGH in Boston behandelt wurden. In diese Analyse waren auch 13 Patienten mit Weichgewebesarkomen eingeschlossen. Durch
den Einsatz der Ionentherapie konnte die lokal applizierte Dosis auf im median 71,6 Gy E eskaliert werden, 50% der Dosis wurde mit der Protonentherapie verabreicht. Bei guter Verträglichkeit wurden für alle eingeschlossenen Histologien sehr gute Therapieergebnisse berichtet, wobei das Ausmaß einer chirurgischen Resektion unabhängig von der histologischen Klassifizierung den größten Einfluss auf das Gesamtergebnis hatte (44). Rhabdomyosarkome (RMS) werden sehr häufig als distinkte Tumorentität innerhalb der Gruppe der Weichgewebesarkome klassifiziert. In der Kopf-Hals-Region ist ihre Behandlung jedoch den gleichen anatomischen Limitationen unterworfen; insbesondere beim kindlichen Rhabdomyosarkom ist jedoch nicht nur das Erlangen einer hohen lokalen Tumorkontrolle, sondern auch das Minimieren von Nebenwirkungen essenziell (45). Yock et al. verglichen bei Patienten mit Rhabdomyosarkomen der Orbita eine Protonentherapie mit einer 3Dkonformalen Photonentherapie: Durch den Einsatz der Protonentherapie konnte die Dosis an jeder ipsilateralen orbitalen Struktur um 26–65% verringert werden. Für ZNS-Strukturen ließ sich durch den Einsatz von Protonen die Dosis an diesen Regionen um 82–94% reduzieren (46). Die lokale Kontrolle nach Strahlentherapie war mit den in der Literatur publizierten Daten vergleichbar gut. Nach der Therapie traten nur sehr milde Nebenwirkungen auf. Insbesondere konnten keine neuroendokrinen Defizite beobachtet werden. > Gerade für die anatomisch kritischen Tumoren an der Schädelbasis und im Kopf-Hals-Bereich zeigt der Einsatz der Ionentherapie unabhängig von der jeweiligen Histologie sehr häufig eine bessere Dosisverteilung, was eine sichere und effektive hochdosierte Bestrahlung ermöglicht. Damit kann auch die Möglichkeit einer Dosiseskalation, z. B. für makroskopische Tumorareale, mit einem geringen Risiko für Toxizitäten ausgeschöpft werden.
16.2.4
Paraspinale Sarkome
> 5 Die Strahlenbehandlung spinaler und paraspinaler Sarkome in unmittelbarer Nähe zum Rückenmark ist durch dessen Strahlentoleranz limitiert, die deutlich unterhalb der für eine lokale Kontrolle notwendigen Gesamtdosen liegt. 5 Die obere Toleranzdosis für das Rückenmark beträgt 45 Gy, in Kombination mit einer Chemotherapie sollte die Dosis 42 Gy nicht überschreiten.
16
210
Kapitel 16 · Partikeltherapie
Für Sarkome jedoch liegen die für eine Tumorkontrolle notwendigen Gesamtdosen, insbesondere nach R1-Resektionen oder bei inoperablen Tumoren bzw. makroskopischen Resttumoren, deutlich oberhalb dieser Toleranzgrenzen. Für Ewing-Sarkome werden z. B. Gesamtdosen > 60 Gy in multimodalen Therapiekonzepten mit Chemotherapie und Operation empfohlen. Die sichere Applikation dieser Dosis ist jedoch gerade bei spinalen und paraspinalen Tumoren sehr oft vor dem Hintergrund eines hohen Nebenwirkungsrisikos limitiert. Daher ist die Möglichkeit der Dosiseskalation mit Ionenstrahlen von zentraler Bedeutung (3, 4). > 5 Der Einsatz der Ionentherapie ermöglicht es, Risikoorgane wie Rückenmark und Cauda equina, Nieren, Gastrointestinaltrakt sowie Herz und Lungen zu schonen. 5 Ihr Nutzen konnte in einer Reihe von klinischen Untersuchungen bereits gezeigt werden. Behandelt wurden insbesondere Chondrosarkome, Chordome, Osteosarkome, Ewing-Sarkome sowie Fibrosarkome.
Exemplarisch wurde in einer Arbeit von Isacsson et al. ein Planvergleichsmodell für Patienten mit spinalen EwingSarkomen berechnet. Dabei wurden Protonen mit einem 3D-konformalen Photonenplan verglichen. Obgleich nur der Boost mit Protonen analysiert wurde, der insgesamt lediglich 20% der applizierten Gesamtdosis ausmachte, wurde eine Zunahme der lokalen Kontrolle bei vergleichbarem Risiko für Toxizität am Rückenmark im physikalischen und biologischen Modell kalkuliert (47). Hug et al. behandelten 47 Patienten mit osteo- und chondrogenen Tumoren der Spinal- und Paraspinalregion mit einer kombinierten Photonen-Protonen-Therapie (48). Eingeschlossen wurden chondrogene Tumoren
16
wie Chordome und Chondrosarkome sowie Osteosarkome und Riesenzelltumoren. Bei 23 Patienten wurde die Strahlentherapie postoperativ appliziert, bei 17 Patienten präund postoperativ und bei 7 Patienten als primäre Radiatio. Die Kollegen behandelten die 12 Patienten mit Riesenzelltumoren, Osteo- und Chondroblastomen mit 61,8 Gy E, Patienten mit Osteosarkomen wurden mit einer Gesamtdosis von 69,8 Gy E therapiert und Patienten mit primären Chordomen, Chondrosarkomen oder Rezidivtumoren mit einer Gesamtdosis von 74,6 bzw. 72,2 Gy E, in konventioneller Fraktionierung von 1,8–2,0 Gy E. Die lokale Kontrolle nach 5 Jahren betrug für Chondrosarkome 100%, für Chordome 53% sowie für Osteosarkome 59%. > Insgesamt wurde eine höhere lokale Kontrolle bei Patienten mit primären Tumoren im Vergleich zu Rezidivtumoren sowie für Patienten nach einer Komplettresektion beobachtet. Die in der 6
Literatur postulierte Dosis-Wirkungs-Beziehung für die lokale Kontrolle wurde auch in dieser Studie bestätigt: Die Gesamtdosis von > 77 GyE verbesserte die lokale Kontrolle signifikant.
Park et al. am Massachussetts General Hospital (MGH) publizierten die Therapieergebnisse nach einer kombinierten Photonen-Protonen-Therapie bei 27 Patienten mit sakralen Chordomen, die in der Primärsituation (n = 16) oder bei Auftreten eines Tumorrezidivs (n = 11) behandelt wurden (49). Auch in dieser Studie zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der lokalen Kontrolle zwischen primären Tumoren und Tumoren, die in der Rezidivsituation behandelt wurden. Patienten, die eine Gesamtdosis ≥ 73,0 Gy E erhalten hatten, zeigten eine verbesserte lokale Kontrolle. Eine zwischen 1997 und 2005 durchgeführte prospektive Phase-II-Studie rekrutierte 50 Patienten mit spinalen (n = 47) und paraspinalen (n = 3) Sarkomen (50). Eingeschlossen wurden Patienten mit nichtmetastasierten, thorakal, lumbal oder sakral gelegenen spinalen oder paraspinalen Sarkomen. Angestrebt wurde eine Kombination aus einer maximal möglichen chirurgischen Resektion sowie einer Photonen-Protonen-Strahlentherapie (Photonen ≤ 50,4 Gy). Einzelne Patienten mit höhergradigen Tumoren erhielten zusätzliche eine systemische Chemotherapie, wobei Adriamycin nicht parallel zur Strahlentherapie appliziert wurde. Histologische Subtypen waren neben Chordomen und Chondrosarkomen unter anderem Liposarkome, Ewing-Sarkome und Angiosarkome. Insgesamt wurden 50,4 Gy E auf das klinische Zielvolumen verschrieben, 70,2 Gy E auf Bereiche, in denen ein mikroskopischer Restbefall im ehemaligen Tumorbett nachgewiesen war, sowie 77,4 Gy E auf makroskopische Resttumoren. Die Bestrahlung erfolgte in täglichen Einzeldosen von 1,8 Gy E. Die Gesamtdosis am Myelon wurde dabei auf 63 bzw. 54 Gy E an der Oberfläche bzw. im Zentrum begrenzt. Bei denjenigen Patienten, bei denen konkomitant eine Chemotherapie appliziert wurde, wurde die Gesamtdosis um 8–10% reduziert, um das Risiko therapiebedingter Nebenwirkungen zu reduzieren. Bei denjenigen Patienten, bei denen die chirurgische Resektion am MGH selbst geplant war, erfolgte eine präoperative Bestrahlung von 19,8 Gy E im Sakralbereich bzw. von 50,4 Gy E im thorakolumbalen Bereich. Nach 34 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit lag die lokale Kontrolle bei 87%, 6 Patienten hatten ein Lokalrezidiv entwickelt. Akute Grad-3-Nebenwirkungen wurden bei 4 Patienten beobachtet und umfassten eine Neuropathie mit Fußheberparese und Stressinkontinenz 5,5 Jahre nach Strahlentherapie; ein Patient mit sakralem Chordom, der mit 77,4 Gy E Gesamtdosis behandelt wurde, entwickelte 4 Jahre danach eine erektile Dysfunktion.
211 16.2 · Ergebnisse der Partikeltherapie bei Sarkomen diverser Lokalisationen
Bei einem Patienten mit einem sakralen Tumor wurde eine pathologische Fraktur des Sakrums beobachtet; bei einem weiteren Patienten mit einem sakralen Chordom, der mit 70,4 Gy E behandelt worden war, traten transfusionspflichtige rektale Blutungen auf. > Im Hinblick auf die hohen lokalen Kontrolle sowie die vergleichsweise niedrige Nebenwirkungsrate liefert die Protonentherapie gerade in spinalen und paraspinalen Lokalisationen vielversprechende Therapieergebnisse. Echte Langzeitdaten sind noch abzuwarten.
Die biologischen Vorteile von Hoch-LET-Strahlen wurden in einer Reihe von Untersuchungen auch zur Therapie spinaler und paraspinaler Sarkome evaluiert: 4 Schon am Lawrence Berkeley Laboratory der University of California wurden Patienten mit schweren Ionenstrahlen behandelt: Angewendet wurden vor allem Helium- sowie Neonionen, die neben den physikalischen Charakteristika auch Hoch-LET-Strahlen wie Kohlenstoffionen sind. Zwischen 1976 und 1987 wurden dort 52 Patienten mit zervikalen, thorakalen oder lumbalen spinalen Tumoren behandelt. Eingeschlossen waren vor allem Weichgewebesarkome, Chordome und Chondrosarkome. Die mediane applizierte Dosis lag bei 70 Gy E. Bei 21 Patienten wurde die Ionentherapie in Kombination mit einer Photonentherapie durchgeführt. Die lokale Kontrolle nach einer primären Strahlentherapie lag bei 58%, in der Gruppe der Rezidivtumoren nach 3 Jahren bei 51%. Gerade für Patienten mit Chordomen und Chondrosarkomen hatte die Größe des makroskopischen Tumors einen signifikanten Einfluss auf die lokale Kontrolle. Von den 52 Patienten zeigten 6 therapiebedingte schwerwiegenden Nebenwirkungen; jeweils ein Patient entwickelte Toxizität am Rückenmark oder an der Cauda equina und bei einem Patienten trat eine Schädigung des Plexus brachialis auf. Hautfibrosen bzw. subkutane Fibrosen wurden bei 3 Patienten im Verlauf nach Bestrahlung beobachtet. 4 14 Patienten mit sakralen Chordomen wurden von Schoenthaler et al. nach Helium- bzw. Neontherapie analysiert (51). Nach einer applizierten Gesamtdosis von im Mittel 75,65 Gy E lag die lokale Kontrolle nach 5 Jahren bei 55%, wobei Patienten von einer Neonbehandlung im Vergleich zur Heliumbehandlung stärker profitierten. Das Ausmaß der chirurgischen Resektion hatte ebenfalls einen signifikanten Einfluss auf das Ergebnis. Kein Patient entwickelte schwerwiegende therapiebedingte neurologische oder urogenitale Defizite; ein Patient, der mit der Ionenbestrahlung eine Re-Bestrahlung erhalten hatte, musste jedoch mit einem Kolostoma versorgt werden.
Insgesamt zeigen jedoch die beiden Arbeiten aus Kalifornien vielversprechende Therapieergebnisse mit einem geringen Nebenwirkungsspektrum, insbesondere angesichts der schwierig zu therapierenden Tumoren in kritischer anatomischer Lage. Japanische Partikeltherapiezentren haben eine Reihe von Untersuchungen zur Kohlenstoffionentherapie spinaler Sarkome durchgeführt. 4 In einer Phase-I/II-Studie wurde eine Dosiseskalation bei Patienten mit inoperablen Sarkomen untersucht. Eingeschlossen wurden neben Weichgewebesarkomen auch osteogene und kartilaginäre Sarkome. Insgesamt wurden 57 Patienten mit 64 Läsionen eingeschlossen, davon litten 21 Patienten an spinalen oder paraspinalen Tumoren (30). Für spinale Tumoren wurde die Gesamtdosis von 52,8 auf maximal 70,4 Gy E in 10%Schritten in Einzeldosen von 3,3 Gy E eskaliert. Da die Zahlen an spinalen inoperablen Tumoren im Vergleich zu den anderen Körperregionen (Becken, Extremitäten) gering war, konnte die höchste geplante Dosisstufe, 73,6 Gy E, wegen fehlender Patientenzahlen nicht evaluiert werden. Die Autoren konnten die bekannte Dosis-Wirkungs-Beziehung ebenfalls bestätigen, die aktuarische lokale Kontrollrate stieg mit der applizierten Dosis an und lag bei > 80% nach einer Dosis ≥ 64 Gy E. Bei 8 der 57 Patienten wurden Grad3-Akutnebenwirkungen an der Haut beobachtet, in den meisten Fällen bei Patienten, die mit einer Gesamtdosis von 73,6 Gy E behandelt wurden. Daher schlussfolgerten die Autoren, dass die maximal tolerable Dosis für die Hauttoxizität bei 73,6 Gy E lag. Spätnebenwirkungen 3. und 4. Grades an der Haut und am tumorbenachbarten Weichgewebe wurden nur bei insgesamt 6 Patienten beobachtet, davon wurden 4 Patienten auch mit den höchsten evaluierten Dosis von 73,6 Gy E behandelt. In Bezug auf die kritische Lokalisation der spinalen Tumoren zeigte sich ein Nebenwirkungsprofil wie in den anderen Subgruppen. 4 Imai et al. (55) berichten von Ergebnissen der Schwerionentherapie für spinale Osteosarkome der Halswirbelsäule. In einem Fallbeispiel verdeutlicht die Arbeits-
gruppe, wie bei einer 82-jährigen Patienten mit einem Osteosarkom des 5. Halswirbels eine hochdosierte Schwerionentherapie mit einer Gesamtdosis von 64 Gy E in 16 Fraktionen über 4 Wochen sicher appliziert wurde. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren bestanden kleinere Tumorreste, jedoch keine Tumorprogression sowie keine therapiebedingten Nebenwirkungen, insbesondere nicht am zervikalen Rückenmark. Die Patientin zeigte nach der Therapie lediglich eine RTOGGrad-2-Reaktion an der pharyngealen Mukosa, die nach 2 Monaten vollständig abklang. Im Verlauf entwickelte sie keinerlei sensomotorische Defizite.
16
212
Kapitel 16 · Partikeltherapie
> 5 Gerade bei spinal oder paraspinal lokalisierten Tumoren ermöglichen die physikalischen Eigenschaften der Ionenstrahlen optimale Dosisverteilungen mit exzellenter Schonung von Risikoorganen. 5 Hierbei ist neben einer präzisen Bestrahlungsplanung, die außer CT und MRT meist eine Myelo-CT zur exakten Abgrenzbarkeit der Myelons einschließen sollte, auch eine tägliche Kontrolle der Patientenpositionierung vor der Strahlentherapie im Sinne einer »image-guided radiation therapy« (bildgeführten Strahlentherapie) notwendig.
16.2.5
16
Sarkome der Extremitäten
Im Vergleich zur postoperativen Bestrahlung ist die präoperative Strahlentherapie bei Extremitätensarkomen mit einer zwar höheren Rate an postoperativen Wundheilungsstörungen assoziiert, jedoch mit einer geringeren Rate an Spätnebenwirkungen (52, 53). Gerade bei Kindern zeigt die Strahlentherapie für Extremitätentumoren deutliche Nebenwirkungen, die jedoch mit einer guten lokalen Kontrollrate einhergehen und im Wesentlichen durch die anatomische Lokalisation der Tumoren vorgegeben werden (54). Der Einsatz der Ionentherapie bei Extremitätensarkomen wird insbesondere für große Tumoren am proximalen Oberschenkel diskutiert, wo vergleichbare Bestrahlungspläne mit Photonen Strahlrichtungen durch Beckenboden, Vulva oder Skrotum, Perianalregion oder kontralaterale Oberschenkelareale aufzeigen. Um die Strahlenbelastung an gesunden Organen bei einer Photonentherapie zu minimieren, ist eine für den Patienten akzeptable Fixierung während der Therapieplanung und an den Bestrahlungstagen oft eine Herausforderung. Mit der Ionentherapie kann aber auch die Dosis an dem den Tumor umliegenden Knochen minimiert werden, um das posttherapeutische Risiko einer Fraktur zu minimieren. Auch in gelenknahen Tumormanifestationen kann die Protonentherapie hier entscheidende Vorteile für die Normalgewebeschonung bieten.
16.3
Schlussfolgerung
Die Strahlentherapie mit geladenen Teilchen wie Protonen oder Kohlenstoffionen bietet unabhängig von der Lokalisation der Tumoren eine neue, innovative und erfolgversprechende Therapiealternative. Insbesondere für komplexe Zielvolumina oder Tumoren in direkter Nachbarschaft zu strahlenempfindlichen Risikoorganen bietet die Partikel-
therapie auf Grund ihrer physikalischen Eigenschaften entscheidende Therapievorteile. Durch die biologischen Vorteile insbesondere der Kohlenstoffionentherapie lassen sich nachweislich auch für sehr strahlenresistente Tumoren die Behandlungsergebnisse signifikant verbessern.
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Kapitel 16 · Partikeltherapie
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V
Medikamentöse Therapie Kapitel 17
(Neo-)adjuvante medikamentöse Therapie J. T. Hartmann und J. Schütte
– 217
Kapitel 18
Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen – 227 J. Schütte und J. T. Hartmann
17
(Neo-)adjuvante medikamentöse Therapie J. T. Hartmann und J. Schütte
17.1
Einleitung
17.2
Primär inoperable oder nur marginal resektable Primärund Rezidivtumoren – 218
17.3
Primär operable Primärtumoren und deren Vorbehandlung (neoadjuvante Therapie) – 219
17.3.1 17.3.2 17.3.3
Alleinige neoadjuvante Chemotherapie – 219 Neoadjuvante Chemoradiotherapie – 220 Nachbehandlung nach R0-Resektion (adjuvante Chemotherapie) oder nach R1-Resektion – 221
17.4
Besondere Subtypen von Weichgewebesarkomen
17.4.1 17.4.2 17.4.3
Synovialsarkome – 223 Gastrointestinale Stromatumoren – 224 Dermatofibrosarcoma protuberans – 224
17.5
Zusammenfassung Literatur
– 218
– 224
– 225
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_17, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 223
218
Kapitel 17 · (Neo-)adjuvante medikamentöse Therapie
17.1
Einleitung
Weichgewebesarkome des Erwachsenen stellen diagnostisch anspruchsvolle und therapeutisch komplexe Erkrankungen dar. Die Heterogenität mit diversen, biologisch sehr differenten histologischen Subtypen, verbunden mit der Seltenheit der Erkrankung, behindert das Fortschreiten des Erkenntnisgewinns. In den letzten Jahren, generiert durch die molekulare Pathologie, wurde evident, dass das »Sammelsurium Weichgewebesarkome« eigenständige Entitäten beinhaltet, die differenzierte Therapieansätze benötigen. Dieser Wissensgewinn hat sich in der Mehrzahl der »adult type sarcomas« mit komplexen, heterogenen Genomveränderungen noch nicht in neue Therapieansätze transferieren lassen. Dieses Kapitel befasst sich mit dem aktuellen Stand der prä- und postoperativen Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen. Die folgenden Ausführungen beziehen sich auf die »adult type sarcomas« oder Non-Rhabdomyosarkome – übliche Histologien wie Leiomyo-, Lipo-, Fibro-, Synovialsarkome des Erwachsenenalters. Sie unterscheiden sich therapeutisch von »small blue cell sarcomas«, translokationsassoziierten Sarkomen, wie embryonalen, alveolären Rhabdomyosarkomen, desmoplastischen klein- und rundzelligen Tumoren (DSRCT), extraossären Ewing-Sarkomen oder Sarkomen mit spezifischen pathogenen Mutationen wie gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) oder Dermatofibrosarcoma protuberans (DFST) (Bauer u. Hartmann 2006). Im Folgenden unterscheiden wir 3 klinische Situationen: 4 Primär inoperable oder nur marginal resektable Primär- und Rezidivtumoren (Induktion) (7 Abschn. 17.2) 4 Primär operable Primärtumoren und deren Vorbehandlung (neoadjuvant) (7 Abschn. 17.3) 4 Nachbehandlung nach R0- (adjuvant) bzw. R1-Resektion (7 Abschn. 17.3.3)
17 17.2
Primär inoperable oder nur marginal resektable Primärund Rezidivtumoren
> Auch wenn keine detaillierte Definition existiert, welche Tumoren inoperabel sind, sollten Amputationen grundsätzlich vermieden werden und multimodale, funktionserhaltende Therapiekonzepte zur Anwendung kommen.
Eine einheitliche Therapiestrategie lässt sich für diese Situationen nicht definieren. Indikationsstellung und Durchführung entsprechender Behandlungsmaßnahmen orien-
tieren sich unter anderem an der Tumorlokalisation, -größe sowie der Art eventuell stattgehabter Vorbehandlungen und sollten erfahrenen Sarkomzentren vorbehalten sein (Hartmann et al. 2008). Selbst unter Ausschöpfung multimodaler Therapieoptionen, insbesondere auch der rekonstruktiven chirurgischen Möglichkeiten, kann in den großen publizierten Kollektiven bei 5–10% der Extremitätensarkome nur durch Amputationen eine ausreichende lokale Tumorkontrolle erreicht werden (Hoos et al. 2000; Lewis et al. 2000; Pisters et al. 1996; Stojadinovic et al. 2002). Diese Patienten mit weit fortgeschrittenen, extrakompartimentalen und primär nichtresektablen Weichgewebesarkomen entsprechend der UICC- oder MSKCC-Kriterien (. Tab. 17.2) haben eine ungünstige Prognose. Deshalb und weil nicht bewiesen ist, dass die Prognose durch die Amputation verbessert werden kann (Billingsley et al. 1999, Rosenberg et al. 1982), bleibt der Erhalt von Funktion und Extremität auch in diesen Situationen das Therapieziel. > Grundsätzlich kommen folgende präoperative Therapieoptionen in Betracht: 5 Alleinige präoperative Strahlentherapie (7 Kap. 14) 5 Alleinige Induktionschemotherapie 5 Kombinierte Induktionschemo-/Strahlentherapie 5 Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) mit TNFalpha/Melphalan bei Extremitätensarkomen (7 Kap. 19)) 5 Regionale Hyperthermie in Kombination mit Chemo- und Radiotherapie (7 Kap. 20).
Diese verschiedenen Therapieoptionen sind untereinander nicht verglichen worden, d. h.: 4 Eine Überlegenheit einer der genannten Verfahren ist nicht belegt. 4 Die bisherigen Publikationen weisen methodisch zum Teil erhebliche Einschränkungen auf. 4 Sie basieren meist auf unkontrollierten Studien. 4 Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben wurde nur partiell berichtet. 4 Der primäre Parameter – das Erreichen einer Resektabilität – ist nicht für alle Verfahren berichtet worden.
219 17.3 · Primär operable Primärtumoren und deren Vorbehandlung (neoadjuvante Therapie)
17.3
Primär operable Primärtumoren und deren Vorbehandlung (neoadjuvante Therapie)
17.3.1
Alleinige neoadjuvante Chemotherapie
> 5 Eine Bewertung der möglichen Rolle einer alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie wird durch den überwiegend retrospektiven Charakter bisheriger Studien sowie kleine Fallzahlen der wenigen prospektiven Studien erschwert. 5 Zahlreiche Patienten erhielten eine zusätzliche postoperative Strahlentherapie oder es wurden Patienten mit nichtresektabler Erkrankung eingeschlossen.
Die mittels alleiniger intravenöser Kombinationschemotherapie erzielten Remissionsraten liegen meist bei ca. 30–40% und beinhalten bis zu ca. 10–15% histopathologisch bestätigte komplette Remissionen (pCR). Vorteil ist die rasche Therapie von Mikrometastasen, welche die Gesamtprognose der betroffenen Patienten, neben der lokalen Kontrolle, verbessern soll. Hinweise, dass eine neoadjuvante Chemotherapie die postoperative Morbidität signifikant erhöht, existieren nach vorliegenden retrospektiven Daten nicht (Meric et al. 2000). Die folgenden Ausführungen geben eine Übersicht über aktuelle Untersuchungen: In einer retrospektiven Untersuchung von 76 am MD Anderson Cancer Center (MDACC) mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (überwiegend Adriamycin/DTIC oder CYVADIC) behandelten Patienten mit Weichgewebesarkomen im Stadium III wurde eine radiologisch bestimmte objektive Remissionsrate von 28% beschrieben. Eine pathologisch bestätigte komplette Remission (pCR) fand sich bei 4 Patienten (3 partielle Remissionen [PR], 1 unveränderter Zustand [»no change«, NC]). Die 5-JahresRaten der lokalen Tumorkontrolle, des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens betrugen 83, 46 und 59%. Signifikante prognostische Unterschiede zwischen den Patienten mit und ohne radiologischem Tumoransprechen ergaben sich nicht (Pisters et al 1997). In einer retrospektiven Analyse des MDACC wurden 96 Patienten (Extremitäten, n = 67; retroperitoneal/viszeral, n = 29) im Stadium II und III beschrieben, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhielten; 44 Patienten wurden mittels sequenzieller neoadjuvanter Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt. Die klinisch/radiologisch bestimmte Remissionsrate nach Chemotherapie betrug 34%. Für 13% der Patienten wurde ein chirurgisches Down-Staging beschrieben; bei 78% der Patienten ergab
sich keine Änderung im operativen Vorgehen; für 9% der Patienten wurde eine Tumorprogression mit erweitertem operativem Vorgehen beschrieben. Interessanterweise fanden die Autoren eine signifikant höhere lokale Tumorkontrollrate (p = 0,041) und eine höhere Überlebensrate (p = 0,015) bei denjenigen Patienten, die radiologisch entweder eine partielle (PR) oder geringe Remission (»minor remission«, MR) aufwiesen. Die Rate der Lokalrezidive wurde durch die zusätzliche präoperative Strahlentherapie ebenfalls signifikant gesenkt (7 vs. 33%; p = 0,003) (Meric et al. 2000). In der bisher einzigen randomisierten Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie sog. HochrisikoWeichgewebesarkomen (unter anderem ≥ 8 cm, G II/III, Rezidivtumoren) wurden 67 Patienten mit präoperativer Chemotherapie (3 Zyklen mit Adriamycin/Ifosfamid) und 67 Patienten mittels sofortiger Operation ohne neoadjuvante Chemotherapie behandelt (Gortzak et al. 2001). Bei 49 chemotherapeutisch behandelten Patienten war das Tumoransprechen beurteilbar. Dabei zeigten sich eine Rate kompletter Remissionen (CR) von 8% und eine Rate partieller Remissionen von 21%; 53% der Patienten zeigten einen unveränderten (NC-)Status. Bei 18% der Patienten fand sich eine Tumorprogression, welche die Resektabilität jedoch nicht kompromittierte. Eine postoperative Strahlentherapie erfolgte bei insgesamt 70 Patienten. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 7,3 Jahren betrug die 5-Jahres-Überlebensrate im OP-Arm 64% und im Randomisierungsarm mit neoadjuvanter Chemotherapie 65%; auch das krankheitsfreie Überleben war vergleichbar (52 vs. 56%). Die postoperative Morbidität war durch die neoadjuvante Chemotherapie nicht signifikant erhöht (Gortzak et al. 2001). Das Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) verglich retrospektiv eine neoadjuvante Chemotherapie bei Patienten mit High-Grade-Extremitätensarkomen. Zwischen 1990 und 2001 wurden Patienten mit tief sitzenden Sarkomen, histologisch »high grade«, > 5 cm, an der Extremität lokalisiert, in diese Analyse eingeschlossen. 282 Patienten wurden nur operiert und 74 Patienten erhielten eine Chemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid. Die Chemotherapie war mit einem verbesserten erkrankungsspezifischen Überleben assoziiert (signifikant). Insbesondere in der Patientengruppe mit Tumoren > 10 cm war dieser Effekt ausgeprägt. Die erkrankungsspezifische 3-Jahres-Überlebensrate lag bei Patienten mit Tumoren > 10 cm bei 62% (95%-Konfidenzintervall, 53–71%) für Patienten ohne Chemotherapie, 83% (95%-Konfidenzintervall, 72–95%) für Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie (Grobmeyer et al. 2004). Auch für den »minor groove binder« Trabectedin, seit Ende 2007 in Europa für refraktäre Sarkome zugelassen, laufen Untersuchungen im neoadjuvanten Setting in der
17
220
Kapitel 17 · (Neo-)adjuvante medikamentöse Therapie
Subgruppe der Patienten mit myxoiden, rundzelligen Liposarkomen. Die Rate an pathologisch bestätigten Komplettremissionen (pCR-Rate) liegt bisher bei ca. 20% der untersuchten Proben in der Monotherapie.
17.3.2
Neoadjuvante Chemoradiotherapie
> 5 Die Kombination einer präoperativen Chemound Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen wurde in verschiedenen Phase-I/II-Studien sowie in retrospektiven Analysen untersucht. 5 Danach scheint die kombinierte Chemoradiotherapie wirksamer als die alleinige Chemotherapie zu sein. 5 Als Ursache gilt eine additiv-synergistische Interaktion beider Verfahren: Die Chemotherapie kann als »Radiosensibilisator« die lokale Wirkung der Strahlentherapie verstärken.
Die Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) initiierte eine Phase-II-Studie (RTOG 9514), in die 66 Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen (G II/III) der Extremitäten und der Körperwand mit einer Tumorgröße ≥ 8 cm eingeschlossen wurden. Die Therapie erfolgte mit 3 Zyklen Mesna/Adriamycin/Ifosfamid/Dacarbazin (MAID) plus 2-mal 22 Gy gefolgt von Operation und 3 weiteren Zyklen MAID. Eine R0-Resektion wurde bei 58 der 61 operierten Patienten mit einem medianen Tumordurchmesser von 15 cm erreicht (darunter 5 Patienten mit Amputationen, 3 weitere Patienten mit R1-Resektion). 31 Zentren waren beteiligt. Die 3-Jahres-Raten für krankheitsfreies Überleben, fernmetastasenfreies Überleben und Gesamtüberleben betrugen 57, 65 und 75%. Die Toxizität war erheblich mit einer hämatologischen Grad-III/IVToxizität von 91%, nichthämatologisch von 67% und einer
behandlungsbedingten Mortalität von 5% (Kraybill et al. 2006). Ein kürzlich publiziertes Update der Studie mit einem medianen Follow-up von 7,7 Jahren bestätigte mit 5-Jahres-Daten für krankheitsfreies Überleben, fernmetastasenfreies Überleben und Gesamtüberleben von 56, 64 und 71% den Vorteil durch die Chemotherapie. Die signifikante Akuttoxizität war nach 1 Jahr größtenteils komplett rückläufig. Eine Grad-3-Toxizität fand sich bei einem von 34 evaluierbaren Patienten nach 5 Jahren. Damit zeigt sich in dieser Hochrisikogruppe mit intensiver Behandlung innerhalb einer Multicenterstudie eine hohe Überlebensrate (Kraybill et al. 2010). Interessante Daten wurden auch von der Arbeitsgruppe der University of California in Los Angeles (UCLA) um Eilber et al. (2001) publiziert. Diese Gruppe prüfte im Laufe der vergangenen 15 Jahre sequenziell verschiedene neoadjuvante Chemo-/Strahlentherapie-Regime. Dabei zeigte sich, dass zwischen Programmen mit intraarterieller und -venöser Applikation von Adriamycin kein signifikanter Unterschied bestand. Auf Grund der vergleichbaren Lokalrezidiv- und Überlebensraten, die mit und ohne Verwendung von Cisplatin erzielt wurden, scheint die Bedeutung von Cisplatin in diesem Therapieansatz vernachlässigbar. Ein deutlicher Anstieg der Rate der pathologisch bestätigten Komplettremissionen mit Verbesserungen der Lokalrezidiv- und Überlebensraten zeigte sich nach Addition von hochdosiertem Ifosfamid (Eilber et al. 2004). In einer aktualisierten Analyse der genannten Therapieprotokolle bei insgesamt 496 Patienten mit G-II/IIIExtremitäten-Weichgewebesarkomen fand sich eine signifikante Korrelation zwischen dem histopathologischen Therapieansprechen und der Prognose der Patienten (. Tab. 17.1, Eilber et al. 2001). Ferner bestätigte sich die prognostische Überlegenheit des Ifosfamid einschließenden Therapieprotokolls (. Tab. 17.2), mit dem bei 48% der auswertbaren Patienten eine Nekroserate ≥ 95% erzielt
17 . Tab. 17.1 Prognostische Relevanz des histopathologischen Ansprechens auf eine neoadjuvante Chemoradiotherapie hinsichtlich der Lokalrezidiv- und Überlebensrate bei Patienten mit Extremitätensarkom (Eilber et al. 2001) Kollektiv
Patientenzahl
Lokalrezidive (%)
Überlebensrate (%)
5 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
gesamt
496
11
15
71
66
Nekrose < 95%
240
17a
23a
62b
55b
Nekrose ≥ 95%
69
6a
11a
80b
71b
kein Resttumor
187
7
8
81
78
a b
p = 0,0018 p = 0,0001
221 17.3 · Primär operable Primärtumoren und deren Vorbehandlung (neoadjuvante Therapie)
. Tab. 17.2 Vergleich adriamycinhaltiger neoadjuvanter Chemoradiotherapie-Protokolle in Kombination mit bzw. ohne hochdosiertem Ifosfamid bei Patienten mit Extremitätensarkom (Eilber et al. 2001) Protokoll
Patientenzahl
Nekrose ≥ 95%
Überlebensrate (%) 5 Jahre
10 Jahre
Adriamycin i. a. oder i. v. (± DDP) + 17,5–35 Gy
228
13%
64*
58*
Adriamycin + Cisplatin** + Ifosfamid i. v. + 28 Gy
81
48%
77*
71*
* p = 0,03 ** durch Vergleich der Daten dieser Protokolle gilt die Rolle von Cisplatin als marginal
wurde. Deutliche Behandlungseffekte zeigten sich außerdem in der Subgruppe der Patienten mit Synovialsarkomen (Eilber et al. 2007). Die Bedeutung der Hyperthermie im Rahmen der Chemotherapie mit dem EIA-Regime wurde in der EORTC-Studie 62961 untersucht. Im Wesentlichen wurden die Patienten an 2 Zentren in München und Berlin behandelt. Die Kombination führte zu einem Vorteil im primären Studienendpunkt »lokales progressionsfreies Überleben« und im krankheitsfreien Überleben (Issels et al. 2010). Dieser Behandlungseffekt war vor allem bei Nicht-Extremitätenlokalisation zu beobachten. Eine Überlebensverlängerung fand sich nicht (59 vs. 57% nach 4 Jahren). In Deutschland wurde innerhalb der Interdisziplinären Arbeitsgruppe Weichgewebesarkome (IAWS) der Deut-
. Abb. 17.1 Adjuvante Therapie bei erwachsenen Patienten mit Hochrisiko-Non-RhabdomyoWeichgewebesarkomen nach R0/ R1-Resektion (Registerstudie der Interdisziplinären AG Sarkome – IAWS 1-2006) (A, Adriamycin; I, Ifosfamid; Wdh, Wiederholung; RTx, Strahlentherapie) (aus Hartmann und Schütte 2009)
schen Krebsgesellschaft ein Behandlungsregister zur kombinierten neoadjuvanten Chemoradiotherapie bei Hochrisikopatienten etabliert, um kontrollierte Daten über die Behandlung zu erhalten. Dieses gemeinsam mit der GPOH/CWS-Studiengruppe, DEGRO/ARO, CAO/ DGOOC und der AIO-AG Sarkome initiierte Register schließt Patienten im Alter bis 65 Jahren mit histopathologisch bestätigten, resezierbaren Non-Rhabdomyosarkomen, Tumorgröße ≥ 5 cm, tiefer Lage und II/III-Grading nach FNCLCC ein. Die Behandlung besteht aus einem frühen Start der systemischen Chemotherapie mit 3 Zyklen hochdosierter Adriamycin-Ifosfamid-(AI-)Therapie, eng verknüpfter Chemo- und Radiotherapie (Radiotherapie plus 2 Ifosfamid-Blöcke) und einem 4. Zyklus AI vor der Operation (. Abb. 17.1), um synergistische Effekte optimal zu nutzen. Die Ifosfamiddosis beträgt 9.000 mg/m2/Zyklus bzw. 6.000 mg/m2/Zyklus während der Strahlentherapie. Die Interimsanalyse nach 22 Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen haben, zeigt einen postoperativen histopathologischen Regressionsgrad von 73% (SalzerKuntschik Grad 1–3, Nekroserate > 90%). Die Dosisdichte liegt aktuell bei 86% und damit deutlich über denen mit postoperativer, adjuvanter Applikation (Hartmann et al. 2010). Für die adjuvante Hochrisikogruppe liegt ein vergleichbares Konzept vor (. Abb. 17.2, 7 Abschn. 17.3.3).
17.3.3
Nachbehandlung nach R0-Resektion (adjuvante Chemotherapie) oder nach R1-Resektion
Die SMAC-Metaanalyse (1997) fand signifikante Risikoreduktionen hinsichtlich der Raten eines lokalen Tumorrezidivs, einer Fernmetastasierung sowie des krankheitsfreien Überlebens. Bezüglich des Gesamtüberlebens zeigte sich eine nichtsignifikante Verbesserung der Überlebensrate um 4% nach 10 Jahren. Hingegen fand sich in der Subgrup-
17
222
Kapitel 17 · (Neo-)adjuvante medikamentöse Therapie
. Abb. 17.2 Neoadjuvante Therapie bei erwachsenen Patienten mit Hochrisiko-Non-RhabdomyoWeichgewebesarkomen (Registerstudie der Interdisziplinären AG Sarkome – IAWS 2-2006) (A, Adriamycin; I, Ifosfamid; Wdh, Wiederholung; RTx, Strahlentherapie) (aus Hartmann u. Schütte 2009)
pe der Patienten mit Extremitäten-Weichgewebesarkomen eine statistisch signifikante Verbesserung der Überlebensrate um 7%. In der Folgezeit dieser Analyse wurden nur noch wenige Studien publiziert. Unter Integration dieser Daten (Basis von 18 Studien mit 1953 Patienten) berichtete kürzlich eine kanadische Metaanalyse signifikante Vorteile durch eine adjuvante Chemotherapie für alle untersuchten Endpunkte: Lokalrezidivrate, Fernmetastasierungsrate und Gesamtüberleben (. Tab. 17.3, Pervaiz et al. 2008). Nicht in die kanadische Metaanalyse integriert wurden die Daten der EORTC-Studie 62931 mit 350 Patienten, die etliche methodischen Schwächen zeigt (inadäquate Ifosfamiddosis, 7% erhielten nicht die vorgesehene Chemotherapie, Dosisreduktionen bei 37%, < 5 vorgesehene Chemotherapiezyklen bei 27% der Patienten) und die in keinem der Endpunkte einen Vorteil durch die Chemotherapie beschrieb (Woll et al. 2007). Weitere Kritikpunkte der Studie sind die vor über einem Jahrzehnt aufgestellten, inzwischen veralteten Einschlusskriterien (Tumoren jeder Größe, auch pT1, jeder Lage, auch ober-
17
flächliche Tumoren; jeder Lokalisation, Stamm, Rumpf eingeschlossen) und das Design (kein Einbezug der Strahlentherapie). Eine weitere, bisher nur als Abstract publizierte Metaanalyse unter Einschluss der EORTC-Studie (. Tab. 17.4; O’Connor et al. 2008) beschreibt wie die kanadische Metaanalyse signifikante Vorteile in allen oben genannten Endpunkten, inklusive eines absoluten Überlebensvorteils von 4,8% (p = 0,02). In einer kürzlich publizierten retrospektiven Studie der French Sarcoma Group (n = 1513) wurde der Effekt einer adjuvanten, anthrazyklinhaltigen Chemotherapie in Abhängigkeit vom histopathologischen Malignitätsgrad untersucht (behandelte Patienten: n = 420; G2, n = 145; G3, n = 262). Hierbei fanden sich signifikante Vorteile bezüglich des metastasenfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens bei Patienten mit G3-Sarkom, aber nur in der Tendenz bei G2-Sarkomen. So lagen das metastasenfreie Überleben und das Gesamtüberleben mit adjuvanter Chemotherapie bei G3-Sarkomen um 9% (p = 0,01) bzw. 13% (p = 0,0002) höher als in der chemotherapiefreien Kon-
. Tab. 17.3 Kanadische Metaanalyse zur adjuvanten Chemotherapie bei Weichgewebesarkomen des Erwachsenen – Ergebnisse publizierter Gesamtstudienergebnisse (18 Studien; 1953 Patienten) nach Pervaiz (2008) Risikoreduktion
Lokalrezidiv
relativ
Rezidiv mit Fernmetastasen
p
Rezidiv
p
Gesamtüberleben
p
p
Adriamycin
0,75
0,055
0,69
0,001
0,69
0,0008
0,84
0,09
Adriamycin/Ifosfamid
0,66
0,12
0,61
0,02
0,61
0,02
0,56
0,01
gesamt
0,73
0,02
0,67
0,0001
0,67
0,0001
0,77
0,01
absolut
p
p
p
p
Adriamycin
3%
0,13
9%
0,0003
9%
0,0005
5%
0,07
Adriamycin/Ifosfamid
5%
0,12
10%
0,03
12%
0,01
11%
0,01
gesamt
4%
0,04
9%
0,000
10%
< 0,001
6%
0,003
17
223 17.4 · Besondere Subtypen von Weichgewebesarkomen
. Tab. 17.4 Metaanalyse zur adjuvanten Chemotherapie von Weichgewebesarkomen des Erwachsenen (n = 2170) auf der Basis publizierter Gesamtstudienergebnisse (O‘Connor JM et al. 2008) Parameter
Odds Ratio
%
∆
p
lokalrezidivfreies Überleben
0,67
k.A.
k.A.
0,003
erkrankungsfreies Überleben
0,71
46,4 → 53,9
7,5%
0,001
fernmetastasenfreies Überleben
0,66
k.A.
k.A.
0,000
Gesamtüberleben
0,79
39,7 → 44,5
4,8%
0,02
4 Die zusammengefassten Daten der Metaanalysen zeigen Überlebensvorteile zugunsten der adjuvanten Chemotherapie im Bereich von 4–11%. 4 Vorteile fanden sich dabei vorwiegend bei Patienten mit Hochrisikosarkomen (> 5–10 cm, hoher Malignitätsgrad, tiefe Lokalisation), die eine ausreichend dosierte (Kombinations-)Chemotherapie erhielten. 4 Eine adjuvante oder präoperative/neoadjuvante Chemotherapie ist daher vertretbar bei Patienten mit den genannten Tumormerkmalen, chemosensitiven Entitäten sowie adäquater Herz- und Nierenfunktion. 4 Die Entscheidung über eine adjuvante Chemotherapie ist immer in Verbindung mit einem Sarkomzentrum zu treffen.
trollgruppe (Italiano et al. 2010), bei G2-Sarkomen um 3% (p = 0,27) bzw. 10% (p = 0,15) höher. > 5 Durchgängig findet sich in den genannten Metaanalysen eine Verbesserung des progressions- bzw. krankheitsfreien Überlebens. 5 In den beiden großen Metaanalysen auf der Basis publizierter Gesamtdaten finden sich übereinstimmend Vorteile für das lokalrezidivfreie, fernmetastasenfreie, krankheitsfreie Überleben sowie für das Gesamtüberleben (. Tab. 17.5). 5 Ein Vorteil für das Gesamtüberleben von Patienten mit marginaler Resektion ist auch in der EORTC-Analyse erkennbar.
Inwieweit die letztgenannten Ergebnisse der EORTC-Studie durch eine höhere Anwendungsrate einer adjuvanten Strahlentherapie kompensierbar sind, bleibt unklar. In den aktuellen NCCN-Leitlinien hat die adjuvante Chemotherapie im Stadium II und III auf Grund der uneinheitlichen Datenlage den Empfehlungsgrad 2B (nonuniform NCCN consensus – but no major disagreement) erhalten.
Praxistipp
In Ermangelung aktueller Studien sollten Patienten in die adjuvante IAWS-Registerstudie gemeldet werden (www.iaws-weichteilsarkome-dkg.de).
17.4
Besondere Subtypen von Weichgewebesarkomen
17.4.1
Synovialsarkome
Vgl. auch 7 Abschn. 17.3.1. Synovialsarkomen gilt als chemosensitiv (Eilber et al. 2007), wobei die GSF-GETO-Analyse der FSG eine Abhängigkeit des Erfolgs der Therapie bei mehr als 200 Patienten von der kumulativen Dosisintensität des verabreichten Ifosfamid darlegt (Italiano et al. 2009).
. Tab. 17.5 Metaanalysen prospektiver, randomisierter Studien zur adjuvanten Chemotherapie von Weichgewebesarkomen des Erwachsenen Studie
Patientenzahl
Fernmetastasenfreies Überleben
Gesamtüberleben
absolut
p
absolut
p
gesamt
1315
10% ↑
0,0003
4% ↑
0,12
Extremitätentumoren
886
–
–
7% ↑
0,029
Ontario (21)
gesamt
1953
10% ↑
0,03
11% ↑
0,03
O’Connor (20)
gesamt
2170
34% ↓*
0,000
5% ↑
0,02
SMAC neu
224
Kapitel 17 · (Neo-)adjuvante medikamentöse Therapie
17.4.2
Gastrointestinale Stromatumoren
Eine präoperative Therapie mit Imatinib ist, im Rahmen der Zulassung, indiziert bei primär nichtresektablen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) sowie bei resektablen Tumoren, bei denen sich das Ausmaß der Resektion durch eine Vorbehandlung und Tumorregression verringern lässt. Eine neoadjuvante Imatinib-Therapie (d. h. bei resektabler Erkrankung) sollte möglichst im Kontext laufender, kontrollierter Studien erfolgen. Die adjuvante Therapie mit Imatinib ist indiziert bei intermediärer und Hochrisikokonstellation nach der Miettinen-Klassifikation (. Tab. 17.6, Miettinen u. Lasota 2006). Die Daten beruhen auf der randomisierten ACOSOG-Studie Z9001 (Dematteo et al. 2009). Die im Dezember 2008 unabhängig von Risiko- und Prognosefaktoren sowie für eine nichtdefinierte Zeitdauer der adjuvanten Therapie erteilte Zulassung der FDA wurde von der EMA im April 2009 präzisiert und ist im Fall kleiner GIST mit niedrigem und sehr niedrigem Risiko nicht durch Studiendaten substanziiert. Eine vorläufige, auf dem ASCO 2010 vorgestellte Mutationsanalyse der Studie zeigt einen signifikanten Vorteil der Therapie bei Exon-11- und PDGFRA-Mutationen, während für PDGFRA-Exon-18- (D842V), KIT-Exon-9Mutationen und KIT-Wildtyp bisher kein Vorteil für die Imatinib-Therapie erkennbar war. Unklar ist hierbei in Zukunft das Vorgehen bei Patienten mit einer Exon-9-Mutation, da die Zahl eingeschlossener Patienten gering war.
17.4.3
Dermatofibrosarcoma protuberans
Das Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und das »giant cell fibrosarcoma« weisen eine Translokation mit Fusion der Gene für Typ-1-alpha-Kollagen 1 (COL1A1)
17
und PDGF-beta auf. Imatinib inhibiert den Rezeptor von PDGF-beta und ist bei Inoperabilität indiziert. Daten zur adjuvanten Therapie existieren nicht.
17.5
Zusammenfassung
Für Patienten mit fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen im UICC-Stadium III (> 5 cm, tiefe Lokalisation, ≥ G II nach FNCLCC) sind grundsätzlich präoperative/ neoadjuvante Therapieverfahren zu erwägen. Dies gilt also für alle High-Grade-Sarkome, bei denen nicht zuverlässig ein ausreichender Sicherheitsabstand (1 cm, Faszie) erreichbar ist. Zu den präoperativen/neoadjuvanten Therapieverfahren zählen: 4 Alleinige Strahlentherapie 4 Multimodale Therapieansätze wie die kombinierte Chemo-/Strahlentherapie 4 Gegebenenfalls isolierte Extremitätenperfusion mit TNF-alpha (idealerweise unter kontrollierten Bedingungen) Eine alleinige neoadjuvante Chemotherapie hat bislang keinen klar definierten Stellenwert, auch wenn sie bei ca. 30% der Patienten zu einer objektiven Remission führen kann. Die Entscheidung hinsichtlich der im Einzelfall geeigneten Therapie lokal fortgeschrittener und grenzwertig resektabler Sarkome ist auf jeden Fall interdisziplinär mit/ in einem Sarkomzentrum abzustimmen. Im neoadjuvanten Therapiekonzept ist eine hohe Dosisintensität erforderlich und eher erreichbar als postoperativ. Die adjuvante Chemotherapie nach Resektion eines Sarkoms ist in neueren Metaanalysen mit einer Verbesserung des erkrankungsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens verbunden. Diese Therapie ist jedoch toxisch
. Tab. 17.6 Risikoklassifikation primärer gastrointestinaler Stromatumoren auf Grund des Mitoseindex und der Tumorgröße sowie Berücksichtigung der anatomischen Lokalisation (Miettinen M, Lasota J 2006; HPF, »high-power field«) Mitosezahl
≤ 5 pro 50 HPF
> 5 pro 50 HPF
Größe (cm)
Progressions-/Rezidivrisiko Magen
Duodenum
Jejunum/Ileum
Rektum
≤2
kein Risiko
kein Risiko
kein Risiko
kein Risiko
>2≤5
sehr gering
gering
gering
gering
> 5 ≤ 10
gering
moderat
k.A.
k.A.
> 10
moderat
hoch
hoch
hoch
≤2
kein Risiko
hoch
k.A.
hoch
>2≤5
moderat
hoch
hoch
hoch
> 5 ≤ 10
hoch
hoch
k.A.
k.A.
> 10
hoch
hoch
hoch
hoch
225 Literatur
und daher auf Hochrisikopatienten zu begrenzen, nach detaillierter Aufklärung über die Risiken, und unter Beachtung von Allgemeinzustand, Alter, Lokalisation, histologischem Subtyp, Organfunktion, Komorbidität und Erfahrung der Institution, am ehesten im Rahmen kontrollierter Untersuchungen (z. B. IAWS-Register).
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17
18
Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen J. Schütte und J. T. Hartmann
18.1
Einleitung
– 229
18.2
Interdisziplinäre Therapiekonzepte im Stadium der Metastasierung – 229
18.2.1 18.2.2 18.2.3 18.2.4
Metastasenresektion – 229 Perioperative Chemotherapie Strahlentherapie – 230 Chemotherapie – 230
18.3
Substanzen
18.3.1 18.3.2
Anthrazykline – 233 Oxazaphosphorine – 233
18.4
Medikamentöse Therapieoptionen
18.5
Therapieoptionen entsprechend histopathologischem Subtyp (Auswahl) – 236
18.5.1 18.5.2 18.5.3 18.5.4 18.5.5 18.5.6 18.5.7 18.5.8 18.5.9 18.5.10 18.5.11 18.5.12
Leiomyosarkom und Liposarkom – 237 Undifferenziertes pleomorphes Sarkom, NOS (MFH) – 238 Synovialsarkome – 239 Angiosarkome – 240 Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) – 241 Desmoid/aggressive Fibromatose – 241 Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) – 242 Klarzellsarkom – 242 Alveolarzellsarkom – 242 Epitheloidzellsarkom – 243 Solitärer fibröser Tumor (SFT)/ Hämangioperizytom (HPC) – 243 Chordom – 244
– 230
– 232
– 235
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_18, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
18.5.13 18.5.14 18.5.15 18.5.16 18.5.17
Endometriales Stromasarkom – 244 Tenosynovialer Riesenzelltumor/ Pigmentierte villonoduläre Synovitis – 244 Klein-, blau-, rundzelliges Sarkom – 244 Rhabdomyosarkom (RMS) – 244 Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) – 244
Literatur
– 246
229 18.2 · Interdisziplinäre Therapiekonzepte im Stadium der Metastasierung
18.1
Einleitung
> Die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Weichgewebesarkom ist in den vergangenen 10 Jahren zunehmend differenzierter und anspruchsvoller geworden durch: 5 Etablierung zusätzlicher Chemotherapeutika neben Adriamycin und Ifosfamid 5 Selektive Anwendung additiver lokoregionaler Therapieverfahren 5 Neuere Daten zur differenziellen Chemosensitivität histopathologischer Subtypen 5 Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren im Fall der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) 5 Berücksichtigung des Progressionsarrests als klinisch relevantes Therapieziel 5 Verbesserte supportive Optionen
Eine retrospektive Analyse der französischen Sarkomgruppe aus dem Jahr 2010 (1) konnte zeigen, dass sich die Prognose in den vergangenen 20 Jahren verbessert hat: 4 Während die mediane Überlebenszeit von Patienten mit Nicht-GIST-Weichgewebesarkom früher 10– 12 Monate betrug, liegt diese in neuerer Zeit bei 15– 18 Monaten. 4 Die 2- und 5-Jahres-Überlebensraten betragen derzeit ca. 35 bzw. 10% für Patienten mit Nicht-GIST-Weichgewebesarkom und ca. 50% für Erwachsene mit einem gastrointestinalen Stromatumor (GIST).
18.2
Interdisziplinäre Therapiekonzepte im Stadium der Metastasierung
Meist handelt es sich bei langzeitüberlebenden Patienten mit Nicht-GIST-Weichgewebesarkom um solche mit günstiger Histologie, niedrigem Malignitätsgrad und um Patienten, bei denen zusätzliche lokaltherapeutische Maßnahmen möglich sind. > 5 Anhaltende Komplettremissionen einer klinisch oder radiologisch manifesten Metastasierung durch alleinige Chemotherapie sind ohne ergänzende Metastasenresektion extrem selten. 5 Daher sollte die Indikation zu chirurgischen Metastasenresektion oder anderweitigen lokaltherapeutischen Maßnahmen regelmäßig interdisziplinär, im Zweifelsfall in einem Sarkomzentrum, geprüft werden.
18.2.1
Metastasenresektion
Die pulmonale Metastasierung stellt den häufigsten Metastasierungstyp dar (. Tab. 18.1; 7 Abschn. 13.1). Im Fall einer Fernmetastasierung finden sich Lungenmetastasen bei Extremitätensarkomen in 80%, bei Sarkomen der Viszeral-/ Gastrointestinalorgane (mit hohem Anteil an GIST) in 10% und bei retroperitonealen Sarkomen in 40% der Fälle. Voraussetzungen für die operative Entfernung von pulmonalen Sarkommetastasen sind die kurative Behandlung des Primärtumors, der Ausschluss oder die Behandlung von weiteren extrapulmonalen Metastasen, der ausreichende kardiopulmonale Zustand des Patienten und ein interdisziplinäres onkologisches Konzept. Nur maximal ⅓ der Patienten mit pulmonalen Sarkommetastasen erfüllt diese Kriterien für eine Metastasenresektion. Bei Patienten, die funktionell oder prognostisch als inoperabel eingestuft werden, sollte die Möglichkeit der Radiofrequenzablation in Erwägung gezogen werden. In verschiedenen Untersuchungen wurden Überlebensraten nach (pulmonaler) Metastasenresektion von bis zu 46% nach 3 Jahren und 35 bzw. 26% nach 5 bzw. 10 Jahren beschrieben (2–8). In diesen Situationen gelten die vollständige Metastasenentfernung, ein langes krankheitsfreies Intervall, das Fehlen eines Lokalrezidivs, Alter < 50 Jahre und < 3–4 resektable Metastasen als prognostisch günstige Faktoren. Günstige Langzeitdaten sind bei sorgfältig selektionierten Kollektiven auch für hepatische Metastasenresektion (7 Abschn. 13.2) berichtet worden. Vielfach handelt es sich dabei um gastrointestinale Stromatumoren, bei denen eine neoadjuvante und/oder adjuvante Therapie mit Imatinib die langfristige Tumorfreiheit heute zusätzlich verbessern kann. Bei hepatisch metastasiertem NichtGIST-Weichgewebesarkom dürften die bereits für pulmonale Metastasenresektion erwähnten Prognosefaktoren (siehe oben) bedeutsam sein.
. Tab. 18.1 Fernmetastasierungslokalisationen: Analyse der Royal Marsden Hospital-Sarkomdatenbank (N = 488) (9) Lokalisation
Häufigkeit
Lunge
56%
Weichgewebe
35%
Leber
10%
Knochen
9%
andere Lokalisation
4%
ein Organ betroffen
70%
mehrere Organe betroffen
30%
18
230
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
18.2.2
Perioperative Chemotherapie
Bei rasch auftretendem/progredientem oligotopem Tumorrezidiv oder synchroner Metastasierung eines hochmalignen Sarkoms, bei dem eine Metastasenresektion prinzipiell durchführbar erscheint, kann es sinnvoll sein, vor einer geplanten Metastasenresektion eine Chemotherapie durchzuführen. Patienten mit chemotherapieresistenten Metastasen und rascher Manifestation weiterer Herde kann somit eine zusätzliche chirurgische Intervention erspart werden. Bei Patienten, die hierunter eine gute Tumorremission erreichen und einer chirurgischen Metastasenresektion zugeführt werden, sollte eine postoperative Konsolidierungschemotherapie erwogen werden. Daten randomisierter, kontrollierter Studien, in denen diese Therapiestrategie geprüft wurde, liegen jedoch nicht vor.
18.2.3
den nicht durchführbar oder seitens des Patienten nicht gewünscht ist, können umschriebene/stereotaktische Strahlentherapiemaßnahmen viszeraler Metastasen ebenfalls zu einem Progressionsarrest führen. Insgesamt handelt es sich hier um Therapieoptionen, deren Indikation im Gesamtkontext der Erkrankung interdisziplinär zu prüfen ist.
18.2.4
Chemotherapie
> Auf Grund der unterschiedlichen Therapieansätze und Prognose werden im Folgenden unterschieden: 5 Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) 5 Nicht-GIST-Weichgewebesarkome (übrige histopathologische Subtypen)
Prognostische/prädiktive Parameter Nicht-GIST-Weichgewebesarkom
Strahlentherapie
Der Stellenwert strahlentherapeutischer Maßnahmen bei der Therapie metastasierter Weichgewebesarkome des Erwachsenen ist üblicherweise beschränkt auf palliative, symptomorientierte Indikationsstellungen. Sofern eine chirurgische Metastasenresektion aus medizinischen Grün-
In einer älteren EORTC-Analyse zu prognostischen Faktoren an 2185 Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhielten, betrugen die mediane Überlebenszeit 51 Wochen und die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten 48 bzw. 22% (. Tab. 18.2, modif. nach van Glabbeke
. Tab. 18.2 Prognostische Parameter bei Patienten mit fortgeschrittenem Weichgewebesarkom nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie: Ergebnisse univariater Analysen bezüglich Überlebenszeit und Remissionsrate (N = 2185 Patienten) Parameter1, 2
Allgemeinzustand (WHO)1
Malignitätsgrad1, 2
Histologie
18
Latenzzeit ab
Erstdiagnose1
Überlebenszeit1 (Wochen)
Remissionsrate2 (%)
0
65*
29*
1
49
25
2
27
19
1
79*
24
2
54
21
3
44
30*
Leiomyosarkom
52
22
malignes fibröses Histiozytom (MFH)
42
26
Synovialsarkom
69*
31
Liposarkom 2
76*
36*
Fibrosarkom
49
22
andere
42
31
< 3 bis 12 Monate
36–45
23–30
2 bis > 5 Jahre
71–82*
16–25
* signifikante, günstige Variable in der univariaten Analyse 1 unabhängige Variable in der Multivarianzanalyse bzgl. Überlebenszeit 2 unabhängige Variable in der Multivarianzanalyse bzgl. Remissionsrate
231 18.2 · Interdisziplinäre Therapiekonzepte im Stadium der Metastasierung
. Tab. 18.3 Ifosfamid ± Adriamycin versus Adriamycin allein: Histopathologischer Subtyp als prädiktiver Faktor für die Remissionsrate und das progressionsfreie Überleben (11) Histopathologischer Subtyp
Remissionsrate
Progressionsfreies Überleben
Odds Ratio*
p-Wert
Hazard Ratio
p-Wert
Lipo- vs. Leiomyosarkom
1,754
0,4274
0,831
0,124
Andere vs. Leiomyosarkom
2,0
0,0346
0,842
0,0185
Synovial- vs. Leiomyosarkom
3,1
0,0007
0,683
0,0004
* Referenzwert 1 = Leiomyosarkome
et al. 1999 [10]). Hinsichtlich der Überlebenszeit erwiesen sich in der Multivarianzanalyse als unabhängige, prognostisch günstige Variablen: 4 Jüngeres Alter 4 Guter Allgemeinzustand 4 Fehlen von Lebermetastasen 4 Geringer Malignitätsgrad 4 Lange Latenzzeit seit Erstdiagnose des Primärtumors Hinsichtlich der Remissionsrate ergaben sich als signifikante, unabhängige Parameter: 4 Jüngeres Alter 4 Hoher Malignitätsgrad 4 Fehlen von Lebermetastasen Liposarkome zeigten ein günstigeres Ansprechen. Eine vergleichbare Analyse wurde inzwischen für Patienten durchgeführt, die entweder eine ifosfamidhaltige Erstlinientherapie oder eine Erstlinientherapie mit Adriamycin allein erhielten. Diese Analysen lassen unter anderem erkennen (. Tab. 18.3), dass Kombinationstherapien nicht bei allen Entitäten mit erkennbaren Vorteilen gegenüber einer Erstlinienmonotherapie mit Adriamycin assoziiert sind.
Therapieziele/-endpunkte Nicht-GIST-Weichgewebesarkome jRemissionsinduktion
Kombinationstherapien unter Einschluss von Adriamycin und Ifosfamid sind mit einer höheren Remissionsrate und einem längeren progressionsfreien Intervall assoziiert als eine Monotherapie mit Adriamycin (14). Bei rasch progredienter und/oder symptomatischer Erkrankung und in einer präoperativen, neoadjuvanten Behandlungsphase ist daher meist die Kombination von Adriamycin und Ifosfamid indiziert (15–17): Ob dies auch für Leiomyosarkome (und Liposarkome) zutrifft, erscheint auf Grund der in . Tabelle 18.3 dargestellten EORTC-Daten fraglich. Ein Nutzen der Kombinationstherapie für die Rate kompletter Remissionen und das Gesamtüberleben ist nicht belegt; zur Beantwortung dieser Frage wird derzeit in Europa die EORTC-62012-Studie durchgeführt.
. Tab. 18.4 Mit Imatinib (Erstlinientherapie) bzw. Sunitinib (Zweitlinientherapie) behandelte GIST-Patienten – progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom c-kit-Genotyp (12, 13) Progressionsfreies Überleben (Median; Monate)
Gesamtüberleben (Median; Monate)
Exon 11
26
60
Exon 9
13
31
Wildtyp
16
43
andere
11
34
Exon 9
19
27
Wildtyp
19
31
Exon 11
5
12
GIST Negative Prognosefaktoren für GIST-Patienten bezüg-
lich progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben sind (12): 4 Schlechter AZ 4 Hohe Neutrophilenzahl 4 Fehlen einer Exon-11-Mutation 4 Männliches Geschlecht Für metastasierte GIST stellt der c-kit-Genotyp den bisher besten, bekannten prognostischen/prädiktiven Parameter dar (. Tab. 18.4).
Imatinib
Sunitinib
18
232
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
jProgressionsarrest
Das Erreichen eines Progressionsarrests stellt bei asymptomatischer oder gering symptomatischer Erkrankung ein prognostisch relevantes und im Vergleich zum Erreichen einer partiellen Remission gleichwertiges Therapieziel dar, das in einer palliativen Therapiesituation – und unter Berücksichtigung der Substanzen Adriamycin und Ifosfamid – ebenso wahrscheinlich mit einer sequenziellen Monotherapie erreicht werden kann. Dieses Vorgehen ist nicht mit einer erkennbar schlechteren Prognose assoziiert als eine Kombinationstherapie (16, 18, 19). Auf Grund der geringen Remissionsraten, die vor allem in neueren, multizentrischen Studien beschrieben sind, hat die EORTC als Endpunkt für die Aktivitätsbeurteilung neuer Substanzen den Parameter der progressionsfreien Rate PFR nach definierten Zeitpunkten (3 bzw. 6 Monate) gewählt (20). Die Daten für Zweit-/Drittlinientherapien
beruhen jedoch nur auf begrenzten Patientenzahlen, sodass die Validität der in . Tabelle 18.5 dargestellten Daten kritisch beurteilt werden muss. In Ermangelung effektiverer Substanzen und umfangreicherer Vergleichsdaten gelten die PF-Raten der EORTC-Datenbasis jedoch als hinreichend akzeptiert.
GIST Auch für metastasierte GIST gilt: Das Erreichen einer stabilen Erkrankungssituation ist prognostisch gleich günstig zu bewerten wie das Erreichen einer objektiven Remission nach RECIST (21).
18.3
Substanzen
Übersichten finden sich in . Tabelle 18.6 und in der Literatur (15, 22, 23).
. Tab. 18.5 Beurteilung der Zytostatikaaktivität entsprechend der »progressionsfreien Rate« (PFR) nach 3 und 6 Monaten (20) Therapieform
Substanzen
N
PFR 3 Monate
PFR 6 Monate
Mediane Überlebenszeit (Monate)
Erstlinientherapie
aktiv (Adriamycin)
1154
58–77%
38–56%
12–14
Zweitlinientherapie
aktiv (Ifosfamid/DTIC)
146
≥ 40%
14%
6–9
inaktiv
234
≤ 20%
8%
5–7
. Tab. 18.6 Zytostatisch wirksame Substanzen zur Behandlung von Patienten mit Weichgewebesarkomen
18
Zugelassene Substanzen
Substanzen mit dokumentierter Wirksamkeit geringeren Evidenzniveaus (»off-label«)
Adriamycin
Actinomycin D (juvenile Weichgewebesarkome; vor allem Rhabdomyosarkome)
Dacarbazin
Aromataseinhibitoren (endometriale Stromasarkome)
Ifosfamid
Bendamustin
Imatinib (GIST und Dermatofibrosarcoma protuberans)
Docetaxel (nur in Kombination mit Gemcitabin)
PEG-liposomales Adriamycin (Kaposi-Sarkome)
Gemcitabin
Sunitinib (GIST)
Nilotinib (GIST)
Trabectedin (nach ADM/IFS)
Paclitaxel (Angiosarkome) Pazopanib (Synovialsarkome) PEG-liposomales Adriamycin (Angiosarkome) Sorafenib (GIST, Angiosarkome) Topoisomerase-I-Inhibitoren (embryonale/alveoläre Rhabdomyosarkome) Trofosfamid Vinca-Alkaloide (Desmoide, Kaposi-Sarkome)
233 18.3 · Substanzen
> Adriamycin (ADM) und Ifosfamid (IFS) repräsentieren traditionell die wirksamsten Zytostatika zur Therapie von Weichgewebesarkomen des Erwachsenen.
In älteren Untersuchungen betragen die Ansprechraten (CR + PR) beider Substanzen bei nicht vorbehandelten Patienten in der Monotherapie ca. 20–30% und ca. 10–15% in neueren multizentrischen Studien. Für Dacarbazin (DTIC) wurden in älteren Studien Ansprechraten von 8–17% beschrieben. Trabectedin (ET743) zeigt in der Zweit-/Drittlinientherapie nach Versagen von Adriamycin/Ifosfamid Remissionsraten von ca. 8% und teilweise lang anhaltende Tumorremissionen bzw. einen lang anhaltenden Progressionsarrest. Taxane und Gemcitabin weisen durchschnittliche Remissionsraten ≤ 10% auf, wobei eine höhere Aktivität bei spezifischen histopathologischen Subtypen vorzuliegen scheint. Topoisomerase-I-Inhibitoren zeigten bei Weichgewebesarkomen des Erwachsenen nur eine unzureichende Aktivität. Tyrosinkinaseinhibitoren: Unter den neueren Substanzen ist derzeit nur Imatinib bei rezidiviertem/nichtresektablem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) wirksam und zugelassen. Interessant sind unter anderem die Daten zu Sorafenib bei vaskulären Sarkomen sowie zu Pazopanib.
18.3.1
Anthrazykline
Übersichten finden sich in: 15, 22, 23. Für Adriamycin (ADM) wurden die besten Ergebnisse mit Einzeldosierungen von 70–80 mg/m2 alle 3 Wochen beobachtet. Eine vergleichbare antitumorale Wirksamkeit wurde für Epiadriamycin (150 mg/m2) beschrieben (RR 13%). Für pegyliertes liposomales Adriamycin (50 mg/m2 alle 4 Wochen) wurde nach Daten einer kleinen Phase-II-Studie eine vergleichbare Remissionsrate wie für Adriamycin (75 mg/m2 alle 3 Wochen) beobachtet (RR: 10 vs. 9%). Liposomales Doxorubicin wird häufig bei vaskulären Sarkomen eingesetzt. Vor allem bei Kaposi-Sarkomen weisen liposomale Anthrazykline eine sehr gute Wirksamkeit bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil auf. Ob bei anderen vaskulären Sarkomen ein Vorteil gegenüber normalem, nicht liposomal verkapseltem Adriamycin vorliegt, ist nicht gesichert.
18.3.2
Oxazaphosphorine
Ifosfamid Für Ifosfamid (IFS; Übersichten: 15, 22, 23) ist eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung beschrieben worden. In
einer randomisierten Studie betrugen die Remissionsraten für die 24-stündige Dauerinfusion von 5 g/m2 IFS 6% und für die 3-tägige 2- bis 4-stündige Infusion von 3 g/m2 und Tag 25%. Auch in einer retrospektiven Analyse wurden mit einer IFS-Dosis von 10 g/m2 eine Remissionsrate von 21% gegenüber 10% bei einer IFS-Dosis von 6–8 g/m2 beobachtet (41). Darüber hinaus wurde in mehreren Studien mit IFS-Dosierungen von ca. 12(–16) g/m2 eine mittlere Remissionsrate von ca. 20–30% auch nach Versagen einer Vorbehandlung unter Einschluss einer niedrigeren Ifosfamiddosis oder Cyclophosphamid ± Anthrazyklinen beobachtet. Eine Ifosfamiddosis von 9–11 g/m2 (verteilt auf 3– 5 Tage) alle 3 Wochen in der Monotherapie und eine fraktionierte, 3- bis 5-tägige IFS-Gabe in Form einer 2- bis 4stündigen Infusion gelten als adäquate Applikationsform.
Trofosfamid In 2 Phase-II-Studie mit jeweils 18 bzw. 23 Patienten fanden sich Remissions- und »Stable-Disease«- oder SD-Raten von 0–13% bzw. 26–50% (24, 25). In Einzelfällen, bei denen eine anthrazyklinhaltige oder eine Ifosfamid-Therapie auf Grund des Alters und von Komorbiditäten nicht in Betracht kommt, kann Trofosfamid gelegentlich einen zufriedenstellenden, mehrmonatigen Progressionsarrest bewirken. Derzeit wird Trofosfamid bei älteren Patienten in einer randomisierten Studie der AIO (AIO-STS 002) mit einer Anthrazyklin-Therapie verglichen.
Palifosfamid Palifosfamid entspricht einer pharmazeutisch stabilisierten Form des aktiven Ifosfamid-Metaboliten Isophosphoramid Mustard. Dieser Substanz fehlen die neuro- und nephrotoxischen Nebenwirkungen, die durch Ifosfamid bzw. seine anderen Metaboliten entstehen. Erste Phase-I/ II-Studien bestätigen erwartungsgemäß die Wirksamkeit dieses antitumoral wirksamen Ifosfamid-Metaboliten. Weitere Studienergebnisse zu dieser in der Entwicklung befindlichen Substanz bleiben abzuwarten.
Dacarbazin (DTIC) Durch Hinzunahme von Dacarbazin, chemischer Name 5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)imidazol-4-carboxamid (DTIC), in der Erstlinienkombinationstherapie wurden in einigen Studien höhere Remissionsraten beobachtet; in anderen Studien wurde dies nicht bestätigt. In der Zweit-/ Drittlinientherapie sind Remissionen mit DTIC nur selten zu erzielen (0–8%), jedoch wurde eine Progressionsarrestrate von ca. 33–44% nach 3 Monaten und von ca. 16–25% nach 6 Monaten beschrieben. Diese Daten erscheinen vergleichbar mit denen von Ifosfamid und Anthrazyklinen in der Zweitlinientherapie, beruhen jedoch nur auf kleinen Fallzahlen (20, 26).
18
234
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
Trabectedin Trabectedin ist eine ursprünglich aus der Seescheide Ecteinascidia turbinata isolierte Substanz (ET-743), die kovalent in der »minor groove« der DNA bindet und spezifische, an der DNA-Reparatur beteiligte Nukleasen inaktiviert. Die klinische Aktivität bei Sarkomen wurde in 4 Phase-II-Studien geprüft (. Tab. 18.7). Objektive Remissionen fanden sich bei Patienten mit Leiomyosarkom, Osteosarkom, Liposarkom, Synovialsarkom, Fibrosarkom, malignem fibrösem Histiozytom (MFH), pleomorphem Sarkom NOS, Alveolarzellsarkom. Die Zulassungsstudie STS-201 wurde ausschließlich bei Patienten mit Leiomyosarkom oder Liposarkom durchgeführt. Insgesamt zeigten sich mit 6-Monats-PFR von ca. 20– 35% bessere Ergebnisse als in der EORTC-Datenbasis für aktive Substanzen (14%) in der Zweit-/Drittlinientherapie. Dies betrifft auch die medianen Überlebenszeiten von 9,3–13,8 Monaten (EORTC: 6–9 Monate) und die 1-JÜR von 42–61%, wobei allerdings auch G1-Sarkome eingeschlossen waren.
ten spanischen Phase-II-Studie, in der die Kombination Gemcitabin + DTIC mit DTIC allein verglichen wurde, zeigten sich signifikante Vorteile für die Kombination in Bezug auf Progressionsrarrestrate, progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben, was die Wirksamkeit von Gemcitabin bei fortgeschrittenen, vorbehandelten Weichgewebesarkomen zusätzlich dokumentiert (34).
Taxane In kleinen Phase-II-Studien unter Einschluss diverser Weichgewebesarkom-Subtypen wurden für Paclitaxel und Docetaxel Ansprechraten von 0–17% beschrieben (Übersicht: 23). Eine besondere Aktivität weisen Taxane – getestet wurde vorzugsweise Paclitaxel – bei Angiosarkomen auf. Die berichteten Remissionsraten schwanken zwischen 17% in einer prospektiven französischen Studie und 62–89% in retrospektiven Analysen (siehe hierzu auch weiter unten). Mit Ausnahme der Angiosarkome hat eine Taxanmonotherapie keinen gesicherten Stellenwert in der Therapie fortgeschrittener Weichgewebesarkome.
Gemcitabin Für Gemcitabin wurden in mehreren Phase-I/II-Studien Ansprechraten von 0–18% beschrieben. Die höchsten Ansprechraten (> 15%) scheinen dabei für Leiomyosarkome (LMS), vor allem für uterine Leiomyosarkome, vorzuliegen. Auch Patienten mit Angiosarkom, Liposarkom und malignem fibrösem Histiozytom (MFH) zeigten ein Ansprechen. Das beste Ansprechen scheint dabei möglicherweise mit einer »Fixed-Dose-Rate«-Applikation (10 mg/ m2/min) assoziiert zu sein (31–33). In einer randomisier-
Kombinationstherapie von Gemcitabin mit Docetaxel Die Kombination von Gemcitabin und Docetaxel (GEMDOC) wurde prospektiv zunächst bei uterinen Leiomyosarkomen geprüft und hat sich bei dieser Entität mit Remissionsraten von 27–36% als wirksame Therapie etabliert (vgl. . Tab. 18.11). In 2 weiteren prospektiven, randomisierten Phase-II-Studien wurde diese Kombination bei anderen Entitäten mit einer Monotherapie mit
. Tab. 18.7 Ergebnisse von Phase-II-Studien mit Trabectedin bei fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen Studie
18
N
RR (%)
mPFS (Monate)
TCR (%)
% PFR (6 Monate)
mÜLZ (Monate)
1-JÜR (%)
EORTC (27)
99
8
3,5
54
29
9,3
42
French (28)
54
4
1,9
n.a.
24
12,8
n.a.
US* (29)
36
8
1,7
n.a.
n.a.
12,1
53
STS-201** (30) (24-Std.-Infusion alle 3 Wochen)
134
6
2,3
n.a.
36
13,8
61
STS-201** (30) (wöchentl. 3-Std.-Infusion)
136
2
3,7
n.a.
27
11,8
49
* ausgenommen GIST, Rhabdomyo-, Osteo-, Karzino- und Kaposi-Sarkom sowie Mesotheliom ** nur Leiomyosarkome und Liposarkome 1-JÜR, 1-Jahres-Überlebensrate mPFS, »median progression-free survival« mÜLZ, mediane Überlebenszeit n.a., nicht angegeben PFR; »progression-free rate« RR, Remissionsrate TCR, »tumor control rate«
235 18.4 · Medikamentöse Therapieoptionen
. Tab. 18.8 Randomisierte Phase-II-Studien zum Vergleich von Gemcitabin mit Gemcitabin/Docetaxel Parameter
SARC-002 (35)
Medikation
GEM
GEM-DOC
GEM
GEM-DOC
Anzahl Patienten
N = 49 (9 LMS)
N = 73 (29 LMS)
N = 22
N = 19
Remissionsrate (RR)
8% (11%)1, 2
16% (17%)1, 2
5%
5%
progressionsfreies Überleben (PFS)
3,0 Monate
6,2 Monate
5,5 Monate
3,4 Monate
Progressionsarrest (PA)
n.a.
n.a.
71
63%
PFS-6-Mo
n.a.
n.a.
46%
46%
Gesamtüberleben
11,5 Monate
17,9 Monate
n.a.
n.a.
TAXOGEM (nichtuterine Leiomyosarkome) (36)
1
in Klammern: Remissionsrate für Leiomyosarkome RR für maligne fibröse Histiozytome (MFH) / undifferenzierte pleomorphe Sarkome: GEM 2/8; GEM-DOC: 4/11 LMS, Leiomyosarkom n.a., nicht angegeben
2
Gemcitabin (als »Fixed-Dose-Rate«-Infusion) verglichen (. Tab. 18.8). Während die vorläufige Analyse der französischen TAXOGEM-Studie, die Leiomyosarkome nichtuterinen Ursprungs beinhaltete, keine signifikanten Unterschiede nachweisen konnte, wurden in der US-amerikanischen SARC-002-Studie für die Kombination eine höhere Remissionsrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben beschrieben (35, 36) Diese Ergebnisse bestätigen einerseits die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Gemcitabin bei nichtuterinen Leiomyosarkomen sowie die Wirksamkeit der Kombination auch bei anderen Entitäten, unter anderem bei undifferenzierten pleomorphen Sarkomen/malignem fibrösem Histiozytom (MFH).
Hochdosis-Chemotherapie Ein klinisch relevanter Stellenwert für eine hochdosierte, G-CSF- oder stammzellgestützte Therapie in der Behandlung irresektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Weichgewebesarkome ist bisher nicht belegt (37).
(N = 57), war für Liposarkompatienten nicht erreicht (N = 44) und lag bei 67 Wochen für andere Weichgewebesarkom-Entitäten (38). In einer Nachfolgestudie mit oralem Deforolimus bei 85 Sarkompatienten betrug die ClinicalBenefit-Rate 27% und die 6-Monats-PFS-Rate 30% (39). Daten zu anderen mTOR-Inhibitoren an vergleichbar großen Kollektiven von Sarkompatienten liegen bislang nicht vor. Hier bleiben die Ergebnisse laufender Studien abzuwarten.
c-kit-/PDGFR- ± VEGFR-Inhibitoren (Imatinib/Sunitinib/Sorafenib/Nilotinib) Imatinib ist für die Erstlinientherapie metastasierter GIST sowie für die Therapie des Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) zugelassen, Sunitinib für die Zweitlinientherapie von GIST. Ergebnisse zu Sorafenib und Nilotinib siehe 7 Abschnitt 18.5.
18.4
Medikamentöse Therapieoptionen
VEGF(R)-Inhibitoren Informationen hierzu bei den einzelnen Subtypen (7 Ab-
. Tabelle 18.9 listet sarkomtypische Chemotherapieregime
schn. 18.5).
auf.
mTOR-Antagonisten
> 5 Für die Mehrzahl der Patienten mit metastasiertem Nicht-GIST-Weichgewebesarkom stellt eine Monotherapie mit Adriamycin (70–80 mg/m2) die Erstlinientherapie der Wahl dar. 5 Für die Zweitlinientherapie kommt Ifosfamid in einer Dosierung von ca. 9–11 g/m2 (über 3–5 Tage) in Betracht. 6
In einer Phase-II-Studie mit i. v. appliziertem Deforolimus (AP23673) wurde bei 212 Sarkompatienten (Weichgewebeund Knochensarkome) eine Clinical-Benefit-Rate (CR/PR/ SD > 16 Wochen) von 29% beobachtet; darunter 5 partielle Remissionen (4 Knochensarkome, 1 malignes fibröses Histiozytom). Das mediane Überleben für Patienten mit Clinical Benefit betrug 56 Wochen für Leiomyosarkompatienten
18
236
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
. Tab. 18.9 Sarkomtypische Chemotherapieregime Substanz
Regime
Adriamycin (ADM)
75 mg/m2 alle 3 Wochen
Epirubicin
120–150 mg/m2 alle 3 Wochen
liposomales ADM
50 mg/m2 alle 3 Wochen
Ifosfamid (IFS)
3 g/m2 Tag 1–3 (4-Std.-Infusion), alle 3 Wochen 2,5–3 g/m2 Tag 1–4 (4-Std.-Infusion), alle 3 Wochen 2–2,4 g/m2 Tag 1–5 (4-Std.-Infusion), alle 3 Wochen (nicht: 5 g/m2 als 24-Std.-Infusion)
ADM + IFS
ADM (50–)60 mg/m2 Tag 1 + IFS 2,5 g/m2 Tag 1–4, alle 3 Wochen
Gemcitabin (GEM)
1200 mg/m2 Tag 1 + 8 (FDR 10 mg/m2/min), alle 21 Tage 1000 mg/m2 Tag 1, 8 + 15 (FDR 10 mg/m2/min), alle 28 Tage
GEM + DOC
Gemcitabin 900 mg/m2 Tag 1 + 8 (FDR 10 mg/m2/min = 90 min) + Docetaxel 100 mg/m2 Tag 8 (60 min) + G-CSF ab Tag 9–15, alle 21 Tage
GEM + DTIC
Gemcitabin 1800 mg/m2 FDR + DTIC 500 mg/m2, alle 2 Wochen
Paclitaxel
80 mg/m2 Tag 1, 8, 15, alle 4 Wochen 175 mg/m2 Tag 1, alle 3 Wochen
Trabectedin
1,5 mg/m2 24-Std.-Infusion, alle 3 Wochen
Dacarbazin (DTIC)
300–350 mg/m2 Tag 1–3, alle 3 Wochen
Trofosfamid
150 mg/Tag kontinuierlich (200 mg/m2 Tag 1–14, alle 3 Wochen)
Imatinib
400 mg/Tag: c-kit-Exon-11-, -13-, -17-Mutation, c-kit-Wildtyp 400 mg/Tag: PDGFR-α-Exon-12-, -14-Mutation (600–)800 mg/Tag: c-kit-Exon-9-Mutation
Sunitinib
50 mg Tag 1–28, alle 6 Wochen (37,5 mg/Tag kontinuierlich)
Bevacizumab + Temozolomid
Bevacizumab 5 mg/kg Tag 8 + 22 + Temozolomid 150 mg/m2 Tag 1–7 und Tag 15–21, alle 4 Wochen
FDR, »fixed dose rate«
18
5 Nach Versagen beider Substanzen oder bei Kontraindikationen für eine der Substanzen ist – vorrangig bei Leiomyosarkomen und Liposarkomen – eine Therapie mit Trabectedin indiziert.
Hinsichtlich subtypspezifischer Therapiekonzepte siehe 7 Abschnitt 18.5. Bei Patienten mit irresektabler, rasch progredienter, symptomatischer Erkrankung kann eine Kombinationstherapie mit Adriamycin/Ifosfamid auf Grund der höheren Remissionswahrscheinlichkeit sinnvoll sein. Hinsichtlich der Assoziation der Remissionsrate und des progressionsfreien Überlebens mit dem histopathologischen Subtyp vgl. . Tab. 18.2.
18.5
Therapieoptionen entsprechend histopathologischem Subtyp (Auswahl)
> Voraussetzung für differenzielle, subtyporientierte Therapieansätze ist eine verlässliche histopathologische Diagnosestellung. ! Cave! Bis zu 20–30% der Primärhistologien werden durch eine referenzpathologische Begutachtung modifiziert. Sofern diese fehlt, sind differenzialtherapeutische Therapieoptionen kritisch zu bewerten. . Tabelle 18.10 gibt eine Übersicht der Therapieoptionen entsprechend dem histopathologischen Subtyp.
237 18.5 · Therapieoptionen entsprechend histopathologischem Subtyp (Auswahl)
. Tab. 18.10 Therapieoptionen mit möglicher präferenzieller Aktivität bei verschiedenen Weichgewebesarkom-Subtypen. Die Reihenfolge der gelisteten Substanzen/Kombinationen präjudiziert keine Empfehlungen für Therapiesequenzen. Experimentelle Therapieansätze sind mit * kennzeichnet Tumortyp
Therapieoptionen
Synovialsarkom
Ifosfamid + Adriamycin, Trabectedin, Pazopanib*
Liposarkom
Adriamycin, Ifosfamid, Trabectedin, Gemcitabin ± Docetaxel, DTIC
Leiomyosarkome
Adriamycin, Ifosfamid, Gemcitabin ± Docetaxel, Trabectedin, DTIC, Sorafenib*, Pazopanib*
uterine Leiomyosarkome
Adriamycin (± DTIC / ± Ifosfamid), Gemcitabin + Docetaxel, Ifosfamid, Trabectedin
endometriale Stromasarkome (»low-grade«)
Aromataseinhibitoren, Gestagene, GnRH-Analoga
»malignant mixed mesodermal tumors«
ifosfamidhaltige Kombinationen
gastrointestinale Stromatumoren
Imatinib, Sunitinib, Sorafenib*, Nilotinib*
Dermatofibrosarcoma protuberans t(17;12)
Imatinib
Desmoide
NSAID, Tamoxifen, Interferon, (liposomales) Adriamycin, Vinca-Alkaloide, Methotrexat, Imatinib
Angiosarkome (Haut/Kopf )
Adriamycin, Paclitaxel, Gemcitabin ± Taxan, Vinorelbin, Sorafenib, Sunitinib, Bevacizumab
Non-LS/Non-LMS: malignes fibröses Histiozytom [MFH]; pleomorphe, undifferenzierte Sarkome, NOS etc.
Adriamycin + Ifosfamid, Gemcitabin ± Docetaxel, Trabectedin, Sorafenib?*
Rhabdomyosarkome
Adriamycin/Actinomycin D, Oxazophosphorine, Vincristin, Topoisomerase-I-Inhibitoren
Alveolarzellsarkom
Sunitinib?* , Cediranib?*
MPNST
Adriamycin, Ifosfamid, Gemcitabin ± Vinorelbin, Sorafenib, platinhaltige Kombinationen
solitärer fibröser Tumor
Sunitinib, Temozolomid + Bevacizumab, Adriamycin, Ifosfamid
tenosynovialer Riesenzelltumor/ pigmentierte villonoduläre Synovitis
Imatinib
Chordome
Imatinib, Sunitinib, Erlotinib*
18.5.1
Leiomyosarkom und Liposarkom
Leiomyosarkome (LMS) und Liposarkome (LS), die sog. L-Sarkome, stellen mit 15–25% und 10–15% die häufigsten Entitäten dar.
Liposarkome Adriamycin und Ifosfamid stellen wirksame Zytostatika bei Liposarkomen dar. In einer EORTC-Analyse wiesen Liposarkome eine signifikant höhere Remissionsrate bei anthrazyklinhaltigen Chemotherapien auf als andere Entitäten (. Tab. 18.2). Vor allem die myxoiden Liposarkome scheinen mit einer höheren Remissionsrate auf anthrazyklinhaltige Therapien assoziiert zu sein als gut differenzierte/entdifferenzierte und andere Liposarkome (48 vs. 11 vs. 18%) (40). Neben Adriamycin und Ifosfamid ist Trabectedin als Zweit-/Drittlinientherapie zugelassen. In Phase-II-Studien
mit Trabectedin wurden Remissionsraten von ca. 6–20% (109) und ein Progressionsarrest bei 40% der Patienten beobachtet. Für myxoide Liposarkome wurde in einer retrospektiven Analyse eine Remissionsrate von 51% beschrieben, wobei diese Ergebnisse in einer prospektiven Studie nicht beobachtet wurden. Gemcitabin und DTIC können bei Liposarkomen ebenfalls wirksam sein.
Leiomyosarkome > 5 Sowohl Adriamycin als auch Ifosfamid zeigen bei Leiomyosarkomen eine zufriedenstellende Aktivität (. Tab. 18.2). Dabei scheint die Kombinationstherapie nicht notwendigerweise zu besseren Remissionsraten zu führen (11). 5 Die 6-Monats-Progressionsarrestrate für Trabectedin liegt bei ca. 35–50%.
18
238
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
. Tab. 18.11 Wirksamkeit verschiedener Chemotherapieregime bei Leiomyosarkomen Therapie
N
RR
mPFS
PFS-6-Mo
Mediane Überlebenszeit
Referenz
ADM
n.a.
21%
–
–
12 Monate
EORTC (11)
–
–
3,7 Monate
36%
14 Monate
STS-201 (30)
–
–
–
SARC-002 (35)
5,5 Monate
46%
–
TAXOGEM (36)
–
–
–
SARC-002 (35)
IFS ± ADM
n.a.
18%
Trabectedin
134*
6%
Gemcitabin
9
11%
22
5%
29
17%
19
5%
3,4 Monate
46%
–
TAXOGEM (36)
44
27%
7,2 Monate
58%
19 Monate
RMH** (41)
Sorafenib
37
3%
3,2 Monate
30%
22 Monate
Maki et al. 2009 (42)
Pazopanib
41
2%
3 Monate
n.a.***
12 Monate
Sleijfer et al. 2009 (43)
36%
#
Hartmann et al. 2007 (138)
Gemcitabin + Docetaxel
Bendamustin
15
0%
2 Monate
mPFS, »median progression-free survival« N, Anzahl evaluabler Patienten n.a., nicht angegeben PFS-6-Mo, Rate progressionsfreien Überlebens nach 6 Monaten RR, Remissionsrate (CR + PR) # 1-Jahres-Rate 57% * ca. 30% Liposarkome ** Erstlinientherapie *** PFS-3-Mo 44%
18
Weitere Optionen beinhalten eine Therapie mit Gemcitabin ± Docetaxel (siehe unten). Vorläufige Daten von Phase-II-Studien mit dem Studienendpunkt des Progressionsarrests deuten auf eine mögliche Aktivität von Sorafenib und Pazopanib hin. Diese Daten bedürfen jedoch einer Bestätigung durch randomisierte Studien. Bei Leiomyosarkomen nichtuterinen Ursprungs kommt neben den oben angegebenen Standardsubstanzen (Adriamycin, Ifosfamid, Trabectedin) auch eine Therapie mit Gemcitabin ± Docetaxel in Betracht (. Tab. 18.8 und . Tab. 18.11). In 2 prospektiven, randomisierten Phase-IIStudien wurde eine Monotherapie mit Gemcitabin (als »Fixed-Dose-Rate« oder FDR-Infusion) mit der Kombinationstherapie von Gemcitabin und Docetaxel verglichen. Während in der US-amerikanischen SARC-002 Studie (35), die neben Leiomyosarkomen auch andere Entitäten beinhaltete, eine höhere Remissionsrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben für die Kombination beschrieben wurden, wurde dies in der Analyse der französischen TAXOGEM-Studie nicht beobachtet (36). Solange der Effekt von Docetaxel bei diesen Entitäten somit nicht geklärt ist, ist eine Gemcitabin-Monotherapie mit einer Remissionsrate von 5–10% und einer 6-Monats-Progressionsarrestrate von 40–50% als eine gut verträgliche, zusätzliche Therapieoption anzusehen.
> Uterine Leiomyosarkome zeigen ein Ansprechen auf Adriamycin, Ifosfamid und Trabectedin. Darüber hinaus weist die Kombination von Gemcitabin und Docetaxel eine hohe Aktivität auf.
Ein Vergleich der Ergebnisse dieser Kombination mit Adriamycin und der Kombination Adriamycin/Ifosfamid ist in . Tabelle 18.12 dargestellt. Obwohl der Stellenwert von Docetaxel anhand der Daten der TAXOGEM-Studie nicht eindeutig geklärt ist, gilt Gemcitabin + Docetaxel als etablierte Therapiekombination mit Remissionsraten von 27–36% und einer 6-Monats-PFR von 52%. Der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie sowie einer adjuvanten Strahlentherapie bei uterinen Leiomyosarkomen ist unklar.
18.5.2
Undifferenziertes pleomorphes Sarkom, NOS (MFH)
> 5 Maligne fibröse Histiozytome (MFH) bzw. undifferenzierte, pleomorphe Sarkome »not otherwise specified« (NOS) sind als Standardindikationen für Adriamycin und Ifosfamid anzusehen. 6
18
239 18.5 · Therapieoptionen entsprechend histopathologischem Subtyp (Auswahl)
. Tab. 18.12 Uterine Leiomyosarkome – Ergebnisse anthrazyklinhaltiger Erstlinientherapien, der Erst- und Zweitlinientherapie mit Gemcitabin/Docetaxel und der Zweit-/Viertlinientherapie mit Trabectedin ADM
ADM
Liposomales ADM
ADM-IFS
TRAB
ErstlinienGEM-DOC
ZweitlinienGEM-DOC
Referenz
(44)
(45)
(46)
(47)
(48)
(49)
(50)
N
28
23
32
33
62
42
48
RR (%)
25
13
16
30
18
36
27
CR (%)
n.a.
0
3
3
0
5
6
PR (%)
n.a.
13
13
27
18
31
21
SD (%)
n.a.
70
32
n.a.
33
26
50
PFR-6-Mo (%)
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
31
n.a.
52
mPFS (Monate)
10
n.a.
n.a.
n.a.
2,5
4,4 (0,4–37+)
5,6
mOS (Monate)
12
n.a.
n.a.
n.a.
12*
16+ (4–41)
n.a.
ADM, Adriamycin DOC, Docetaxel GEM, Gemcitabin IFS, Ifosfamid mOS, medians Gesamtüberleben mPFS, medianes progressionsfreies Überleben n.a., nicht angegeben PFR-6-Mo, mediane Rate des progressionsfreien Überlebens nach 6 Monaten SD, »stable disease« TRAB, Trabectedin * 1-/2-JÜR: 52/20%
5 Bei symptomatischer, rasch progredienter Erkrankung ist eine Kombinationstherapie mit diesen Substanzen sinnvoll.
Die Ergebnisse der SARC-002 Studie mit Gemcitabin ± Docetaxel zeigten eine Remissionsrate von 32% bei 19 Patienten mit MFH bzw. hochmalignem/undifferenziertem pleomorphen Sarkom (. Tab. 18.13) (35). Die Rate des Progressionsarrests (CR/PR/SD > 24 Wochen) betrug 4/8 (50%) für Gemcitabin allein und 7/11 (63%) für Gemcitabin/Docetaxel, sodass auch Gemcitabin ± Docetaxel neben Adriamycin, Ifosfamid und Trabectedin als Therapieoption in Betracht kommt. Für Trabectedin wurde ebenfalls ein Ansprechen in Phase-II-Studien beschrieben. So wurde in einer Phase-II-Studie der EORTC bei 5/6 (83%) MFH-Patienten ein Progressionsarrest beobachtet (27).
18.5.3
Synovialsarkome
Synovialsarkome (SS) repräsentieren ca. 6–9% aller Weichgewebesarkome und ca. 12–15% der Extremitäten-Weichgewebesarkome. Etwa 80% treten an Extremitäten und
. Tab. 18.13 Therapieansprechen undifferenzierter, pleomorpher Sarkome (NOS) Therapie
Remissionsrate
Progressionsarrest
Referenz
ADM ± IFS
26%
n.a.
EORTC (11)
Trabectedin
n.a.
5/6 (83%)
EORTC (27)
GEM-DOC
6/19 (32%)
11/19 (58%)
SARC002 (35)
GEM
2/8 (25%)
4/8 (50%)
GEM+DOC
4/11 (36%)
7/11 (63%)
Sorafenib
–
5/12 (42%)*
Maki et al. 2009 (42)
* 3-Monats-PFS-Rate
20% am Körperstamm auf. Histopathologisch wird zwischen mono- und biphasischen sowie undifferenzierten Synovialsarkomen unterschieden. Mehr als 90% weisen eine Translokation t(X;18) auf (SYT/SSX1- oder SYT/ SSX2-Fusion). Die prognostische Relevanz der unterschiedlichen Translokationen ist derzeit unklar (51).
240
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
. Tab. 18.14 Therapieansprechen bei Synovialsarkomen Therapie
Remissionsrate
Progressionsarrest
Referenz
ADM
25%
n.a.
RMH (53)
IFS
25%
n.a.
ADM + IFS
58%
n.a.
Trabectedin
n.a.
11/18 (61%)
EORTC (27)
18%
20/39 (51%)
14%
18/37 (49%)
Pazopanib
Medikament
Remissionsrate
Referenz
CR+PR / N
%
Anthrazykline
11/15
73%
4 Doxorubicin
8/10
4 liposomales Doxorubicin
3/5
Dileo et al. (54) EORTC (43)
Gemcitabin
2/2
Vinorelbin
1/5
Paclitaxel
10/13
77%
8/9
89%
Fata 1999 (58)
20/32
62%
Schlemmer 2008 (59)
3/30
17%
Penel 2008* (61)
1/9
11%
Ryan 2008* (63)
5/37
14%
Maki 2009* (42)
4/30
13%
Penel 2010 (64)
3/26
12%
Agulnik 2009* (65)
n.a., nicht angegeben
> Synovialsarkome weisen ein gutes Ansprechen auf Adriamycin und vor allem auf höher dosiertes Ifosfamid auf (52). Daher sollte Ifosfamid entweder im Rahmen einer Kombinationstherapie oder als ausreichend dosierte (10–12 g/m2) Zweitlinientherapie zur Anwendung kommen.
In einer retrospektiven Analyse des Royal Marsden Hospital fanden sich folgende Ansprechraten: Adriamycin 25%, Ifosfamid 25%, Adriamycin + Ifosfamid 58%. Patienten mit Therapieansprechen (CR/PR/SD) zeigten ein signifikant besseres Überleben als nicht ansprechende Patienten (53). Für Trabectedin wurde eine Progressionsarrestrate (PR + SD) von 61% bei 18 Patienten mit Synovialsarkom beschrieben (27). In einer retrospektiven Analyse von 39 Patienten wurden eine PR-Rate von 18%, eine Progressionsarrestrate von 51% und eine 6-Monats-PFS-Rate von 23% beschrieben (54). In einer Phase-II-Studie der EORTC zeigten sich erste interessante Ergebnisse mit Pazopanib. Daten einer randomisierten Studie mit dieser Substanz stehen noch aus. Eine Anti-EGFR-Therapie erwies sich trotz einer hohen EGFRExpressionsrate als nicht effektiv. . Tabelle 18.14 fasst die Daten zusammen.
18 18.5.4
. Tab. 18.15 Therapieansprechen bei Angiosarkomen (* prospektive Studien)
Angiosarkome
Angiosarkome, die neben den epitheloiden Hämangioendotheliomen zur Gruppe der vaskulären Sarkome zählen, repräsentieren ca. 2% aller Weichgewebesarkome. > 5 Angiosarkome zeigen meist ein gutes Ansprechen auf Anthrazykline bzw. anthrazyklinhaltige Therapien (. Tab. 18.15) (55–57). 5 Positive Erfahrungen liegen auch für Taxane vor; mehrheitlich wurde Paclitaxel verwendet.
Sorafenib
Bevacizumab
Saroha 2007 (60)
In 3 retrospektiven Analysen wurden dabei Ansprechraten von 62–89% und eine progressionsfreie Zeit von 8 Monaten (Median) berichtet (58–60). In einer aktuellen multizentrischen, französischen Phase-II-Studie betrug die Ansprechrate 17% und die Progressionsarrestrate 76% bei einem progressionsfreien Überleben von 4 Monaten und einem Gesamtüberleben von 8 Monaten (61). Auch für Gemcitabin wurden in mehreren Phase-II-Studien und Kasuistiken Patienten beschrieben, die ein gutes und zum Teil lang anhaltendes Therapieansprechen zeigten (60, 62). Der VEGFR-Inhibitor Sorafenib wurde bisher in 3 Studien untersucht und zeigte Remissionsraten von 11–14% mit medianen Zeiten bis zur Progression von ca. 5 Monaten (42, 63, 64). Für Bevacizumab wurde in einer Studie mit 26 Patienten eine Remissionsrate von 12% beschrieben (65). Bei strahlenindizierten Angiosarkomen wurde mit oralem Cyclophosphamid bei 5 von 6 Patienten eine partielle Remission mit einem medianen progressionsfreien Intervall von 8 Monaten beschrieben (66).
241 18.5 · Therapieoptionen entsprechend histopathologischem Subtyp (Auswahl)
18.5.5
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
DFSP stellen lokal rezidivierende Weichgewebetumoren dar, die durch die Translokation t(17;22) charakterisiert sind und üblicherweise lokal – chirurgisch mit weitem Sicherheitsabstand > 3 cm und strahlentherapeutisch – behandelt werden. > Sofern diese Maßnahmen ausgeschöpft sind oder auf Grund eines zu großen Resektionsausmaßes nicht in Betracht kommen, ist eine Therapie mit Imatinib indiziert, das als PDGFR-Inhibitor in mehreren kleinen Studien Ansprechraten von 36–100% zeigte.
Imatinib kann auch bei entdifferenzierten, metastasierten DFSP (fibrosarkomatöse DFSP; DFSP-FS) wirksam sein, sofern sich die Translokation t(17;22) nachweisen lässt. Die zugelassene Imatinib-Dosis bei DFSP beträgt 800 mg/Tag; ein kürzlicher Vergleich zeigte zwischen 400 mg und 800 mg – bei allerdings insgesamt kleinen Fallzahlen – keinen eindeutigen Unterschied. Die Dauer einer präoperativen Imatinib-Therapie zur Reduktion des Resektionsausmaßes ist nicht geklärt und sollte nach vorliegenden Daten – je nach Ansprechen – ca. 3–4 Monate betragen (66–70).
18.5.6
Desmoid/aggressive Fibromatose
Übersichten finden sich in (16, 23, 71–80). Desmoide/aggressive Fibromatosen können spontan (extra- und intraabdominal) auftreten und finden sich gehäuft bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) bzw. Gardner-Syndrom. In letztgenannten Situationen liegt meist eine intraabdominale, mesenteriale Tumorlokalisation mit Ummauerung der Mesenterialgefäße vor. Sporadische aggressive Fibromatosen sind meist am Körperstamm oder im Bereich der Extremitäten lokalisiert und lokalen Verfahren leichter zugänglich. > Resektion und Strahlentherapie sind die bevorzugten Therapiemodalitäten bei diesen zu Lokalrezidiven neigenden, niedrig malignen Weichgewebetumoren.
Im Fall nichtresektabler Desmoide im Bereich der Extremitäten ist auch eine isolierte Extremitätenperfusion mit TNF-alpha und Melphalan zu erwägen. Bislang nicht eindeutig geklärt sind der Stellenwert einer R0-Resektion zulasten mutilierender Resektionsverfahren und die Bedeutung einer adjuvanten Strahlentherapie. Auch bei resektablen Tumoren können präoperative medikamentöse Verfahren diskutiert werden, wodurch bei einem kleinen Teil der Patienten eine Resektion vermieden werden kann.
Zur medikamentösen Therapie der lokal rezidivierten, nicht oder nur mutilierend resektablen und nicht strahlentherapeutisch therapierbarer aggressiven Fibromatosen gibt es verschiedene Optionen, beispielsweise antihormonale Therapien: Neben Gestagenen und Androgenen wurden vor allem Tamoxifen und Toremifen eingesetzt. > Sowohl für antihormonale Maßnahmen als auch für nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Interferon gilt, dass die optimalen Dosierungen unbekannt sind und nur wenige Fallserien mit kleinen Patientenzahlen und heterogenen Patientenkollektiven (sporadische AF, FAP-assoziierte AF, Primär- oder Rezidivtherapie) existieren:
4 Die in kleinen Fallserien mit einer Antiöstrogentherapie erzielten Ansprechraten betragen zwischen ca. 25–50% und etwa 20–30% Tumorstabilisierungen. Die verwendeten Dosierungen betrugen 20–160 mg Tamoxifen/Tag bzw. 200 mg Toremifen/Tag. 4 Mit NSAID/COX-2-Inhibitoren wie Indometacin (75–300 mg/Tag) oder Sulindac (300 mg/Tag) wurden in kleinen Fallserien heterogener Patientenkollektive Ansprechraten von etwa 20–50% und Stabilisierungen bei ca. 20–30% beschrieben. 4 Mit der Kombination von Tamoxifen (120 mg/Tag) und Sulindac (300 mg/Tag) bzw. Celecoxib (400 mg/ Tag) wurden Ansprechraten von 13–63% berichtet. 4 Für Interferon-alpha liegen nur wenige Fallberichte oder Fallserien < 5 Patienten vor, sodass eine vergleichende Einschätzung der Ansprechraten nicht möglich ist. Die verwendete Dosierung von Interferon-alpha betrug 3-mal 106 IU 3-mal wöchentlich bis täglich. Für eine Erhaltungstherapie nach weiter Resektion ± Strahlentherapie mit antihormonaler Therapie, NSAID oder Interferon gibt es keine gesicherte Datenlage, wobei in einzelnen Fällen so verfahren wurde. Als PDGFR-Inhibitoren wurden Imatinib und Sorafenib getestet: 4 Mit Imatinib (400 mg/Tag mit Dosiseskalation bei Progression) wurden im Fall lokal progredienter/rezidivierter AF bei teils ausgiebig vorbehandelten Patienten Remissionsraten von 10–15% und 12-Monats-Progressionsarrestraten von 37–66% beschrieben. 4 Für Sorafenib (400 mg/Tag) wurden in einer kleineren Serie von 13 Patienten eine Remissions- und Progressionsarrestrate von je 46% berichtet. Sofern diese Maßnahmen für eine Krankheitskontrolle nicht ausreichen, kommt eine konventionelle Chemotherapie in Betracht. Dabei scheinen anthrazyklinhaltige Regime entsprechend retrospektiven Daten die besten Ansprechraten aufzuweisen, gefolgt von Methotrexat und
18
242
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
. Tab. 18.16 Therapieoptionen beim nichtresektablen, rezidivierten Desmoid (modif. nach 16, 23, 71–80) Tamoxifen 120 mg/Tag + NSAID (z. B. Ibuprofen oder Indometacin oder andere)
Interferon-α 3×106 IU 3×/Woche
Vinblastin 6 mg/m2 (GD max. 10 mg) (ersatzweise Vinorelbin) + Methotrexat 30 mg/m2 (GD max. 60 mg) pro Woche
VAC: 4 Vincristin 1,5 mg/m2 (GD 2 mg) Tag 1 4 Actinomycin D (0,5 mg/m2 Tag 1–3 4 Cyclophosphamid 1200 mg/m2 Tag 1 alle 3–4 Wochen
Adriamycin (wegen Langzeittoxizität vorzugsweise liposomal)
ADIC: ADM 20 mg/m2 DI + DTIC 150 mg/m2 DI Tag 1–4 alle 4 Wochen
Sorafenib 400 mg/Tag
Imatinib 400 mg/Tag (ggf. Dosiseskalation)
DI, Dauerinfusion GD, Gesamtdosis
Vinca-Alkaloid-haltigen Regimes. Letztere sind vorrangig auf Grund der oftmals längerfristig notwendigen Therapiedauer und der Langzeittoxizitäten der Therapie zu erwägen. Auch Vinorelbin weist eine Aktivität auf und kann Vinblastin ersetzen. > Vorrangig in Fällen rasch progredienter, lebensbedrohlicher aggressiver Fibromatosen kommen klassische anthrazyklinbasierte Chemotherapien (z. B. Adriamycin + DTIC [ADIC], CyVADic) in Betracht.
Die Therapiedauer erstreckt sich häufig über 4–6 Monate und länger, da sich Remissionen sowohl bei antihormonaler Therapie, NSAID, Tyrosinkinaseinhibitoren und Chemotherapie oft erst nach etlichen Monaten manifestieren. . Tabelle 18.16 fasst die wichtigsten Fakten zusammen.
18.5.7
18
Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST)
Maligne Schwannome bzw. MPNST machen ca. 5% aller Weichgewebetumoren aus und können sporadisch oder vor allem im Kontext der Typ-1-Neurofibromatose (NF-1) auftreten. Für Adriamycin + Ifosfamid wurde in einer britischen Analyse eine Remissionsrate von 18% beschrieben (81). In einer kürzlichen EORTC-Analyse von 175 Patenten wurde eine Ansprechrate von 21% für adriamycinhaltige Therapien ermittelt, wobei die Kombination ADM/IFS die besten Ergebnisse zeigte (RR: ADM 11%; IFS 5%; ADM/ IFS 46%; 6-Mo-PFS: ADM 21%, IFS 19%, ADM/IFS 50%) (82). Auch über die Wirksamkeit platinhaltiger Therapien wurde in Einzelfällen berichtet. Für Gemcitabin bzw. Gem-
citabin/Vinorelbin liegen ebenfalls Fallberichte vor mit einer partiellen Remission und einer Befundstabilität > 4 Monaten (83, 84). In einem Fallbericht wurde über die Wirksamkeit von Sorafenib bei einer Patientin mit MPNST berichtet. In der CTEP-7060-Studie wurde bei 2 Patienten mit MPNST ein »minor response« beschrieben (42, 85, 86). EGF-Rezeptoren können bei Schwannomen, z. B. im Kontext der NF-2, und bei malignen Schwannomen bzw. bei MPNST vermehrt exprimiert sein. In einer Phase-IIStudie mit 20 MPNST-Patienten wurden mit Erlotinib jedoch nur eine »stable disease« und 19 Progressionen beschrieben, sodass die Wirksamkeit dieses Therapieansatzes bei MPNST nicht gesichert ist.
18.5.8
Klarzellsarkom
> Klarzellsarkome sind durch eine vergleichsweise hohe Chemotherapieunempfindlichkeit gekennzeichnet, sodass vorzugsweise chirurgische Therapiemaßnahmen (Metastasenresektion) oder der Einschluss in Therapiestudien zu erwägen sind.
Prinzipiell kommen zwar für Sarkome zugelassene Substanzen/Regime in Betracht. Die Ansprechraten für ADM/ IFS-haltige Regime betragen jedoch nur 4–18% bei Progressionsarrestraten von 41–45% und einem medianen progressionsfreien Überleben von nur ca. 2–3 Monaten (87, 88).
18.5.9
Alveolarzellsarkom
Alveolarzellsarkome sind ebenfalls als relativ chemotherapieinsensitive Tumoren anzusehen, die häufig – auch un-
18
243 18.5 · Therapieoptionen entsprechend histopathologischem Subtyp (Auswahl)
behandelt – nur eine geringe Progression oder einen Wachstumsarrest über längere Zeiträume aufweisen. Fundierte Daten zu Progressionsarrestraten verschiedener konventioneller Zytostatika liegen nicht vor. Im Rahmen von Phase-II-Studien wurde kasuistisch über ein Ansprechen auf Sunitinib berichtet und auch in einer retrospektiven italienischen Analyse von 8 mit Sunitinib behandelten Patienten wurden 5 PR und eine SD beschrieben. Die Dauer des Tumoransprechens betrug > 9 Monate; ein Patient erreichte eine > 27 Monate anhaltende Remission (89–91). Systematische weitere Daten zu TKI bei oben angegebenen Tumorentitäten liegen nicht vor. Patienten mit Alveolarzellsarkom können aktuell auch in eine Therapiestudie mit einem mTOR-Antagonisten eingebracht werden. Über Cediranib-Wirkungen wird in (139) berichtet.
18.5.10
Epitheloidzellsarkom
Das meist bei jüngeren Patienten in distalen Extremitätenbereichen auftretende Epitheloidzellsarkom ist sehr selten und zeigt eine hohe Rezidivneigung auf Grund seiner lokalen Ausdehnung entlang von Faszien und Sehnen, teils mit »skip lesions« und letztlich auftretender Metastasierung. Die sarkomgerechte Operation, Strahlentherapie und gelegentlich die isolierte Extremitätenperfusion stellen die Grundlagen der lokalen Therapie dar (92). Systematische Daten zur Chemotherapie liegen kaum vor. Adriamycin und Ifosfamid können in Einzelfällen eine gute Wirksamkeit aufweisen.
Nach Ausschöpfen lokaler Therapiemaßnahmen durch Resektion und Strahlentherapie und bei Metastasierung können klassische Zytostatika – in Einzelfällen – wirksam sein. In Betracht kommen adriamycinhaltige Regime (ggf. in Kombination mit DTIC oder Ifosfamid) sowie Gemcitabin + Docetaxel. Tumorstabilisierungen wurden für eine Therapie mit Interferon-alpha beschrieben. Neuere Ansätze beinhalten eine Kombination von Bevacizumab + Temozolomid, mit der bei 11/14 Patienten eine partielles Ansprechen (nach Choi-Kriterien), bei 2/14 eine Tumorstabilisierung und bei 1/14 eine Progression beschrieben wurde. Der VEGFR-/PDGFRA-Inhibitor Sunitinib wurde ebenfalls geprüft: In einer Fallserie von 10 Patienten beschrieben Stacchiotti et al. 2010 ein Tumoransprechen nach Choi-Kriterien ( »stable disease« nach RECIST) bei 6/10 Patienten im kurzfristigen Verlauf (102). In einer Phase-II-Studie mit Sunitinib wurde bei 2 von 3 Patienten eine Tumorstabilisierung beschrieben (. Tab. 18.17). Für Imatinib wurde in einer Kasuistik eines PDGF(R)-exprimierenden solitären fibrösen Tumors eine lang anhaltende Tumorstabilisierung von 21 Monaten beschrieben (101).
. Tab. 18.17 Vorläufige Ergebnisse neuerer Therapieoptionen bei solitären fibrösen Tumoren Bevacizumab + Temozolomid (95)
Sunitinib (89, 102)
14
10
3
Σ13
Choi
11 (79%)
6 (60%)
n.a.
n.e.
RECIST
1 (7%)
–
n.a.
Choi
2 (14%)
1 (10%)
RECIST
13 (93%)
7 (70%)
2
9 (69%)
1 (7%)
3 (30%)
n.a.
n.a.
N PR
18.5.11
Solitärer fibröser Tumor (SFT)/ Hämangioperizytom (HPC)
NC
Diese Tumoren (Übersichten: 89, 93–102) werden heute als verschiedene Formen eines Erkrankungskomplexes angesehen. 4 Hämangioperizytome sind am häufigsten lokalisiert an den unteren Extremitäten, retroperitoneal und im Kopf-Hals-Bereich (vor allem meningeal), können aber ubiquitär auftreten. Auch solitäre fibröse Tumoren, die zunächst im Bereich der Serosa, vor allem pleural, beschrieben wurden, können in allen Körperregionen auftreten. 4 Solitäre fibröse Tumoren sind nicht selten mit dem paraneoplastischen Syndrom der hypertrophen pulmonalen Osteoarthropathie assoziiert. Auch Hypoglykämien durch ektope Sekretion von Insulin-like Growth Factor (IGF) können charakteristischerweise auftreten (Doege-Potter-Syndrom).
PD Choi RECIST
n.a.
RD (Monate)
n.a.
> 6 Monate: 50%
mPFS
10 Monate
n.a.
mPFS, medianes progressionsfreies Überleben n.a., nicht angegeben n.e., nicht evaluabel NC, »no change« PD, progressive disease PR, partielle Remission RD, Remissionsdauer
6+/ 14+
244
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
18.5.12
Chordom
Chordome sind seltene Tumoren, die entlang der Wirbelsäule auftreten. Meist findet sich ein langsames, lokal destruierendes Tumorwachstum. Auf Grund ihrer Lage sind R0-Resektionen nur bei einem kleineren Teil der Patienten erreichbar. Die Strahlentherapie inklusive Protonentherapie und moderner intensitätsmodulierter Radiotherapie (IMRT) sind die Therapieverfahren der Wahl bei der Behandlung nichtresektabler Chordome. Im Fall lokal unkontrollierter Tumoren oder der seltenen metastasierten Formen sind medikamentöse Therapieansätze zu erwägen. Hierzu liegen bisher jedoch nur wenige Fallberichte vor: Tumorstabilisierungen wurden unter anderem mit Imatinib beschrieben. Bei 4 von 9 Patienten wurde auch für Sunitinib eine Tumorstabilisierung für Zeiträume von 17–70+ Wochen berichtet. Kasuistisch wurde auch über die Wirksamkeit von EGFR-Inhibitoren berichtet (89, 103–106).
18.5.13
Endometriales Stromasarkom
Endometriale Stromasarkome (ESS) repräsentieren einen Subtyp uteriner Sarkome, zu denen außerdem die Leiomyosarkome (7 Abschn. 18.5.1) und die undifferenzierten, hochmalignen, pleomorphen Sarkome (7 Abschn. 18.5.2) zählen. Endometriale Stromasarkome werden in »low grade« (mit Hormonrezeptorexpression) und »high grade« (häufig ohne Hormonrezeptorexpression oder diese ohne therapeutische Relevanz) unterschieden. Ist dies der Fall, kommt am ehesten eine Therapie mit Aromataseinhibitoren, Gestagenen und GnRH-Analoga in Betracht, mit denen sich oft lang anhaltende Remissionen erzielen lassen (107–110, 136). Hormonrefraktäre/rezidivierte Stromasarkome werden wie undifferenzierte, pleomorphe Sarkome (NOS) behandelt (7 Abschn. 18.5.2).
18.5.14
18
Tenosynovialer Riesenzelltumor/ Pigmentierte villonoduläre Synovitis
Die meist bei jungen Erwachsenen von der Synovia ausgehenden Tumoren sind durch eine t(1;2)-Translokation gekennzeichnet, die zur Fusion des Kollagen-6A3-Gens und des Gens des »macrophage colony-stimulating factor« (MCSF oder CSF1) führt sowie durch parakrine Effekte zu vermehrter M-CSFR-Expression. Nach Versagen lokaler Therapieverfahren oder bei metastasierter Erkrankung können mit Imatinib (400 mg/ Tag) teils lang anhaltende Remissionen, eine Tumorkontrollrate (CR + PR + SD) von 70–80% und ein medianes
progressionsfreies Intervall von 21 Monaten induziert werden (111–113).
18.5.15
Klein-, blau-, rundzelliges Sarkom
Neben den Rhabdomyosarkomen sind hier die EwingSarkome/PNET und die desmoplastischen kleinzelligen Rundzelltumoren (DSRCT) zu nennen. Diese Tumoren werden mit gesonderten Therapieprotokollen – meist im Kontext pädiatrisch-onkologischer Therapiestudien behandelt (23), worauf an dieser Stelle nicht näher eingegangen wird.
18.5.16
Rhabdomyosarkom (RMS)
Der Anteil von Rhabdomyosarkomen bei Erwachsenen beträgt ca. 2% der Sarkome. Die Prognose ist mit 5-JahresÜberlebensraten von ca. 20–40% schlechter als bei Kindern/Jugendlichen (5-JÜR: 60–75%). Dies mag teilweise in einer anderen Häufigkeitsverteilung histologischer Subtypen und anderer Prognosefaktoren begründet sein. Patienten mit embryonalem oder alveolärem Rhabdomyosarkom sind bis zu einem Alter von 40 Jahren im Kontext der pädiatrisch-onkologischen Therapieregisterprotokolle (CWS-Register/CWS-SoTiSaR, Stuttgart;
[email protected]; www.cws.olgahospitalstuttgart.de) zu behandeln. Bei jungen Patienten mit rezidiviertem embryonalen und alveolären Rhabdomyosarkom können Topoisomerase-I-Inhibitoren (Topotecan, Irinotecan) wirksam sein (114–122). Speziell für erwachsene Patienten liegt eine retrospektive Analyse der AIOSarkomgruppe vor, die eine Aktivität der Topoisomeraseinhibitoren belegt () Pleomorphe Rhabdomyosarkome, für die aus den pädiatrischen Therapiestudien kaum Erfahrungen vorliegen, sind am ehesten entsprechend sarkomtypischen Therapieprotokollen für Erwachsene zu behandeln.
18.5.17
Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
Übersichten finden sich in (16,123–127).
Erstlinientherapie mit Imatinib Für die Erstlinientherapie metastasierter GIST mit c-kitExon-11-, -13- und -17-Mutation, c-kit-Wildtyp oder PDGFR-Exon-12- oder -14-Mutation gilt eine Standarddosis von 400 mg Imatinib/Tag (. Tab. 18.18). Eine Ausnahme bilden Patienten mit einer c-kit-Exon9-Mutation, für die eine höhere Dosierung (800 mg) vor-
245 18.5 · Therapieoptionen entsprechend histopathologischem Subtyp (Auswahl)
Zweitlinientherapie mit Sunitinib . Tab. 18.18 Ansprechraten bei Imatinib-Therapie von GISTPatienten in Abhängigkeit vom c-kit-Genotyp (125, 127) 400 mg
800 mg
Gesamt
Exon-11-Mutation
71%
72%
71%
Exon-9-Mutation
17%
67%
44%
Wildtyp
42%
50%
44%
teilhaft ist bezüglich der Remissionsrate und des progressionsfreien Überlebens (400 mg: 6 Monate; 800 mg: 19 Monate; p = 0,017; mediane Überlebenszeit: 400 mg: 28 Monate; 800 mg: 35 Monate; p = 0,15). Bei den übrigen Patienten ist eine klinisch relevante Dosis-Wirkungs-Beziehung jenseits von 400 mg/Tag in der Erstlinientherapie nicht bewiesen. Die PDGFR-Exon-18-Mutation D842V ist in vitro mit einer Imatinib-Resistenz assoziiert; klinisch fand sich bei einer Dosierung von 800 mg Imatinib/Tag bei ca. 25% der Patienten ein kurzfristig stabiler Tumorbefund. > Für die Gesamtgruppe aller GIST wird eine Tumorremission (nach RECIST) bei ca. 50% aller Patienten (Exon 11: 70–75%) erreicht, ein Tumorstillstand bei ca. 30–40%; letzterer ist prognostisch ebenso günstig zu bewerten wie eine Remission nach RECIST, sodass ca. 85–90% aller Patienten von einer Erstlinientherapie mit Imatinib profitieren (»clinical benefit«).
Da komplette Remissionen nur selten erreicht werden und auch die Mehrzahl der Patienten mit stabiler Erkrankung oder gar mit kompletter Remission CR/NED (»no evident disease«) innerhalb weniger Monate nach Absetzen der Imatinib-Therapie ein Tumorrezidiv bzw. eine Tumorprogredienz aufweisen, sollte die Therapie mit Imatinib bei metastasierter Erkrankung kontinuierlich fortgeführt werden. > Die mediane Überlebenszeit für das Gesamtkollektiv aller Imatinib-behandelter Patienten mit metastasierter Erkrankung beträgt derzeit ca. 50 Monate bei einer 3-Jahres-Überlebensrate von ca. 60%, nach c-kit-Mutationsstatus aufgeschlüsselt ca. 69% für Exon-11-Mutationen, 57% für c-kit-Wildtyp und 44% für Exon-9-Mutationen.
Bei Tumorprogredienz unter einer Imatinib-Dosis von 400 mg/Tag kann der Versuch einer Dosiserhöhung auf 800 mg/Tag vorgenommen werden. Bei einem Teil der Patienten lässt sich hiermit ein erneuter, meist auf ca. 3–5 Monate begrenzter Tumorstillstand erreichen, etwa 10% der Patienten profitieren auch längerfristig (127). Ansonsten ist eine Zweitlinientherapie mit Sunitinib indiziert.
> 5 Sunitinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor für c-KIT, PDGFR-alpha/beta, CSFR1, FLT3/4, FMS, RET und VEGFR1/2 mit höherer intrinsischer In-vitro-KIT-Hemmung (IC50-Werte) als Imatinib bei c-kit-Exon-11- und Exon-9-Mutanten sowie beim Wildtyp. 5 Für Sunitinib wurde bei Patienten mit Progredienz unter Imatinib oder bei Imatinib-Unverträglichkeit in einer Phase-III-Studie ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Plazebo nachgewiesen (128). 5 In einer weltweiten »Treatment-Use«-Studie wurden Daten von 1117 Patienten erfasst. Dabei betrug das mediane Gesamtüberleben 75 Wochen (129). Besonders profitieren Patienten mit einer c-kit-Exon-9-Mutation und mit c-kit-Wildtyp.
Die Clinical-Benefit-Raten betragen 58 vs. 34% für Exon9- vs. Exon-11-GIST. Das progressionsfreie und das Gesamtüberleben sind bei Patienten mit (prä-Imatinib) Exon9-Mutation und c-kit-Wildtyp signifikant höher als bei c-kit-Exon-11-Mutation (PFS: 19 vs. 5 Monate; OS: 28 vs. 12 Monate). Das übliche Dosierungsregime beinhaltet 50 mg/Tag für 28 Tage, gefolgt von einer 14-tägigen Pause. In einer Phase-II-Studie wurden mit einer kontinuierlichen Dosierung von 37,5 mg/Tag vergleichbare Ergebnisse erzielt. Phase-III-Daten zu dieser Dosierung liegen jedoch nicht vor. Sunitinib kann bei sekundären Mutationen in der ATP-Bindungsdomäne (c-kit-Exon-13/14) wirksam sein, während Imatinib hier üblicherweise keine Aktivität zeigt. Bei Sekundärmutationen in der Kinaseaktivierungsdomäne (Exons 17/18) ist Sunitinib in der Regel unwirksam, während Imatinib hier partiell noch eine (Rest-)Wirksamkeit aufweisen kann (125).
Therapieoptionen nach Versagen von Imatinib und Sunitinib Sorafenib und Nilotinib Für Patienten mit Versagen von Imatinib und Sunitinib liegen inzwischen erste Ergebnisse aus Phase-II-Studien und retrospektiven Analysen mit Sorafenib und Nilotinib vor. Die vorläufigen Daten zeigen, dass Sorafenib und Nilotinib bei einem Teil der Patienten eine erneute Tumorstabilisierung induzieren können (. Tab. 18.19). 4 Für Sorafenib wurden als Dritt-/Viertlinientherapie Remissionsraten von 13–20% und Krankheitsstabilisierungsraten von 58–70% berichtet (130, 131). 4 Für Nilotinib wurden PR-Raten von 6–10%, Tumorstabilisierungsraten von 37–72% und mediane PFS-Zeiten von 3–4 Monaten beobachtet (132, 133).
18
246
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
Literatur . Tab. 18.19 Vorläufige Aktivitätsdaten zu Sorafenib und Nilotinib bei Imatinib-/Sunitinib-refraktären GIST N
PR
ClinicalBenefitRate
PFS
Nilotinib Blay et al. 2008 (132)
18
6%
77%
5,7 Monate
Montemurro et al. 2008 (130)
36
6%
> 30%
n.a.
Wiebe et al. 2008 (133)
29
14%
76%
5,7 Monate
Reichardt et al. 2009 (134)
24
21%
63%
22 Wochen
Sorafenib
Die bisherigen Ergebnisse einer randomisierten Phase-IIIStudie mit Nilotinib vs. Plazebo in der Drittlinientherapie sind schwer interpretierbar; in der ITT-Analyse ergab sich kein Vorteil; in der »Per-Protocol«-Analyse bei Patienten mit tatsächlicher Drittlinienbehandlung fand sich ein Vorteil zugunsten von Nilotinib (134). Hier bleiben weitere Studienergebnisse abzuwarten. Systematische Analysen zu Dasatinib liegen bisher nicht vor.
mTOR-Antagonisten, HSP90- und IGF-1RInhibitoren Für diese Substanzen liegen erste interessante Ergebnisse vor. Weitere Studienergebnisse für eine klinische Bewertung dieser Substanzen bleiben abzuwarten.
Imatinib + Adriamycin
18
In einer Phase-I/II-Studie der spanischen Sarkomarbeitsgruppe wurde die Kombination von Imatinib und wöchentlichem Adriamycin bei GIST-Patienten erprobt, die unter 2×400 mg Imatinib eine Progression aufwiesen. Dabei wurden bei 22 Patienten 3 partielle Remissionen und 8 Tumorstabilisierungen > 6 Monate beschrieben. Das progressionsfreie Überleben betrug 211 Tage bei Patienten mit Wildtyp-c-kit und 82 Tage bei Nicht-Wildtyp-Patienten. Hier bleiben weitere Daten abzuwarten, bevor eine Bewertung entsprechender Ansätze möglich oder eine klinische Anwendung diskutabel ist (135).
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Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
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18
250
18
Kapitel 18 · Medikamentöse Therapie fortgeschrittener, irresektabler Weichgewebesarkome des Erwachsenen
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18
VI
Spezielle Therapieverfahren Kapitel 19
Isolierte Extremitätenperfusion bei Weichgewebesarkomen – 255 S. Burock und P. M. Schlag
Kapitel 20
Hyperthermie – 265 R. D. Issels und L. H. Lindner
19
Isolierte Extremitätenperfusion bei Weichgewebesarkomen S. Burock und P. M. Schlag
19.1
Einleitung
19.2
Entwicklung der isolierten Extremitätenperfusion
19.3
Indikationsstellung
19.4
Prinzipien und Technik
19.4.1 19.4.2 19.4.3
Chirurgische Technik – 257 Medikamente – 258 Hyperthermie – 259
19.5
Komplikationen
19.5.1 19.5.2
Regionale Komplikationen – 260 Systemische Komplikationen – 260
19.6
Onkologische Ergebnisse
19.7
Zusammenfassung Literatur
– 256
– 256 – 257
– 260
– 261
– 261
– 262
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– 256
256
Kapitel 19 · Isolierte Extremitätenperfusion bei Weichgewebesarkomen
19.1
Einleitung
4 Bei der isolierten Extremitätenperfusion (Isolated Limb Perfusion, ILP) handelte es sich um eine regionale Chemotherapie über einen extrakorporalen Kreislauf mittels Herz-Lungen-Maschine unter zusätzlicher Hyperthermie (. Abb. 19.1). 4 Die extrakorporale Zirkulationseinheit ermöglicht es, zytotoxische Substanzen besonders hoch zu dosieren und gleichzeitig die ansonsten zu befürchtenden schwersten oder sogar letalen systemischen Nebenwirkungen zu vermeiden. 4 Die bisher vorliegenden Daten zeigen eine Ansprechrate > 70%. 4 Als effektivstes neoadjuvantes Verfahren hat sich die ILP mit TNF-α herausgestellt.
Weichgewebesarkome im Extremitätenbereich sind auf Grund ihrer Größe und anatomischen Lage oft schwierig zu behandeln. Dies gilt insbesondere, wenn eine R0-Resektion fraglich oder nur durch einen extrem mutilierenden chirurgischen Eingriff (Amputation) zu erzielen ist. In einer solchen Situation ist eine präoperative multimodale Therapie indiziert, da auch durch eine Amputation in der Regel keine Verbesserung der Gesamtprognose erreicht werden kann (Stojadinovic et al. 2001). Vor allem bei nicht unmittelbar proximal lokalisierten Extremitätensarkomen besitzt die isolierte Extremitätenperfusion neben der präoperativen Bestrahlung einen wichtigen Stellenwert.
19.2
19
Entwicklung der isolierten Extremitätenperfusion
Die isolierte Extremitätenperfusion wurde 1958 durch Creech et al. zum ersten Mal klinisch bei einem Patienten mit multipel intransit metastasiertem malignem Melanom eingesetzt. Die Perfusion mit Melphalan führte damals bei dem 76-jährigen Patienten zu einer kompletten anhaltenden Remission bis zu seinem Tode 16 Jahre später. Von Cavaliere wurde 1967 die Wirkung einer Extremitätenperfusion in Kombination mit einer Hyperthermie von 42–44 °C untersucht. Dabei zeigte sich eine deutlich verbesserte Tumorrückbildung bei allerdings erhöhter Komplikationsrate. Einen weiteren Meilenstein in der Weiterentwicklung dieses Behandlungskonzepts stellt die Kombination von Melphalan mit TNF-α dar.
. Abb. 19.1 Schema der isolierten Extremitätenperfusion Oxyg. = Oxygenator, P = Pumpe, W. A. = Wärmeaustauscher, Temp. = Temperaturfühler
19.3
Indikationsstellung
Die Indikation zur isolierten Extremitätenperfusion besteht beim extrakompartimental lokalisierten oder kompartimentüberschreitenden malignen Weichgewebesarkom der unteren oder oberen Extremität, bei dem eine primäre kurative (R0-)Resektion nicht oder nur durch mutilierende Operation durchführbar ist. Ein Lokalrezidiv in einer Extremität nach stattgehabter Vorbestrahlung des Primärtumors stellt ebenfalls eine Indikation dar. Auch im bereits metastasierten Stadium ist die Durchführung einer isolierten Extremitätenperfusion als palliatives Verfahren zum Extremitätenerhalt in Betracht zu ziehen. Im Kindesalter ist die isolierte Extremitätenperfusion im Falle einer Progression unter systemischer Induktionschemotherapie oder bei Lokalrezidiv nach multimodaler Vortherapie und drohender Amputation eine Behandlungsoption, die sich aber negativ auf das spätere Längenwachstum (bei offenen Epiphysenfugen) auswirken kann. > Indikation Eine isolierte Extremitätenperfusion ist vor allem als meist neoadjuvante Maßnahme zu erwägen, 5 wenn große Primärtumoren in der Nähe von Gelenken liegen, bei denen eine präoperative Strahlentherapie nur eingeschränkt möglich ist; 5 bei Rezidivtumoren im Rahmen einer bereits früher durchgeführten Bestrahlung; 6
257 19.4 · Prinzipien und Technik
. Tab. 19.1 Indikationen zur ILP beim lokal fortgeschrittenen Weichgewebesarkom der Extremitäten Primärtumor
Lokalrezidiv
Erwachsene
kompartimentüberschreitendes oder extrakompartimental lokalisiertes Weichgewebesarkom der Extremität (unter anderem mit Gelenk-, Gefäß- und/oder Nervenkontakt) mit fraglicher R0-Resektabilität oder der Notwendigkeit eines stark mutilierenden Eingriffs (z. B. Amputation)
vor allem bei lokal fortgeschrittenem oder multilokulärem Rezidiv eines Weichgewebesarkoms der Extremitäten nach multimodaler Primärbehandlung
Kinder
Tumorprogress unter systemischer Induktionstherapie
drohende Amputation nach multimodaler Vortherapie
Alternative zur Amputation
oder bei bereits metastasiertem Weichgewebesarkom unter palliativer Zielsetzung – die ILP kann auch ohne nachfolgende Tumorresektion die betroffene Extremität längerfristig und meist sogar lebenslang erhalten helfen und damit die Lebensqualität verbessern. . Tabelle 19.1 fasst die Indikationen zur ILP zusammen.
19.4
Prinzipien und Technik
19.4.1
Chirurgische Technik
a
Für die isolierte Perfusion der unteren Extremitäten kommen je nach Lage des Tumors mehrere Zugangswege infrage: 4 Zugang über die Iliakalgefäße 4 Zugang über die Femoralgefäße 4 Femuropoplietaler Zugang Die isolierte Perfusion der oberen Extremitäten kann über die Axillar-, Brachial- oder Unterarmgefäße erfolgen. Um den Anteil mit perfundierten Normalgewebe möglichst gering zu halten, wird in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation möglichst der am weitesten distal gelegene Gefäßzugang (z. B. Adduktorenkanal oder Ellenbeuge bei Tumorlage im Unterschenkel oder Unterarm) angestrebt. Im Gegensatz zum praktizierten Einsatz der ILP beim malignen Melanom ist diese Variante gerechtfertigt, da Intransit- oder Skip-Läsionen bei Sarkomen äußerst selten sind. Zur Isolierung der jeweiligen Extremität vom Systemkreislauf werden Arterie und Vene chirurgisch freigelegt (. Abb. 19.2a) und unter Vollheparinisierung und nach temporärem Abklemmen oder Unterbindung von Kollateralgefäßen mit geeigneten Kathetern kanüliert (. Abb. 19.2b). Der Aufbau der extrakorporalen Zirkulation erfolgt mit einer modifizierten Herz-Lungen-Maschine. Durch einen zwischengeschalteten Wärmeaustauscher
b
c . Abb. 19.2a–c Vorgehensweise bei der isolierten Extremitätenperfusion (aus Burock u. Schlag 2010. Onkologe 16(11):1080–1082): a chirurgische Freilegung, b Kanülierung der Gefäße, c Operationssitus nach Anschluss an die extrakorporale Zirkulation und Anlage eines Tourniquets
19
258
Kapitel 19 · Isolierte Extremitätenperfusion bei Weichgewebesarkomen
. Abb. 19.3 Geräteaufbau einer isolierten Extremitätenperfusion (aus Burock u. Schlag 2010. Onkologe 16(11):1083)
19
wird die Perfusattemperatur zwischen 38,0 und 39,5 °C konstant gehalten. Zur Messung der Gewebetemperatur werden proximal und distal an der zu perfundierenden Extremität Nadelelektronen im Subkutangewebe sowie in der Muskulatur platziert. Die arterielle und venöse Sauerstoffsättigung wird ebenfalls kontinuierlich überwacht. Um eine suffiziente Isolierung des Extremitätenkreislaufs zum systemischen Kreislauf sicherzustellen, wird körpernah meist mittels eines Gummischlauchs ein Tourniquet angelegt. Die Kontrolle der sicheren Isolierung des Perfusionskreislaufs erfolgt mittels z. B. 111-Indiummarkierter autogener Erythrozyten und/oder 99-Tm-markierten Albumins. Die Doppeltracermethode erlaubt korpuskuläre Lecks und Volumenübertritte parallel zu überwachen. Die fortwährende Messung der Radioaktivität im systemischen Kreislauf erfolgt über dem Herzen und für den Perfusionskreislauf über der perfundierten Extremität. . Abbildung 19.3 zeigt den Geräteaufbau einer isolierten Extremitätenperfusion. Nachdem die gewünschte Gewebetemperatur erreicht ist, konstante Perfusionsverhältnisse herrschen und eine sichere Trennung des Perfusionskreislaufs nachgewiesen ist, werden die Medikamente in den arteriellen Schenkel der extrakorporalen Zirkulation appliziert. Der Druck im Perfusionskreislauf sollte 15–20 mmHg unter dem systemischen arteriellen Mitteldruck liegen, um auch dadurch einen Übertritt der Zytostatika in die systemische Zirkulation zu vermeiden. Die arterielle Flussrate sollte 30–50 ml/l Extremitätenvolumen pro min betragen. Für den seltenen Fall, dass auf Grund der Messwerte ein Gesamtleck von über 10% über 60–90 min festgestellt wird und dieses nicht abgedichtet werden kann, muss die Perfusion insbesondere bei TNF-α-Applikation abgebrochen werden.
Nach in der Regel 90-minütiger Perfusionszeit wird die Extremität mit mehreren Litern physiologischer Kochsalzlösung sowie einem Volumenersatzmittel ausgewaschen. Nach Dekanülierung und anschließenden Gefäßnähten wird auch der Blutfluss in die Kollateralgefäße freigegeben und damit die normale Zirkulation wiederhergestellt. 4–6 Wochen nach der isolierten Extremitätenperfusion sollte ein Re-Staging zur Evaluation des Ansprechens bzw. des Ausmaßes einer eingetretenen Tumornekrose erfolgen. Von diesem Ergebnis ist unter Berücksichtigung der Vorbefunds die weitere chirurgische Resektion und plastische Rekonstruktion zu planen. Das Resektat muss histopathologisch genau untersucht werden, um den Anteil der Tumornekrose zu bestimmen, da von der Ansprechrate eine eventuell erforderliche adjuvante Therapie abhängt.
19.4.2
Medikamente
Melphalan Melphalan gehört als Stickstoffderivat zur Gruppe der alkylierenden Zytostatika und verhindert die DNA-Replikation der Zelle. Neben seiner alkylierenden Aktivität schädigt es die DNA durch Brückenbildungen. Die Dosierung der Zytostatika erfolgt auf der Basis des Extremitätenvolumens: 4 Für Melphalan gilt eine Dosierung von 10 mg Melphalan/Liter Beinvolumen bzw. 13 mg/Liter Armvolumen. 4 Damit kann im Vergleich zur systemischen Gabe eine bis zu 20-fach höhere Dosierung bei angemessener Verträglichkeit appliziert werden. Melphalan als Monotherapeutikum wird bei der ILP des malignen Melanoms mit guten Ansprechraten eingesetzt. > Melphalan zeigt als Monotherapeutikum in der Therapie des lokal fortgeschritten Weichgewebesarkoms nur begrenzte Wirksamkeit.
Cisplatin > Cisplatin aus der Gruppe der Platinanaloga ist neben Melphalan die häufigst eingesetzte Substanz für die isolierte hypertherme Extremitätenperfusion.
Die klinische Ansprechrate der alleinigen Perfusion mit Cisplatin schwankt in den verschiedenen Untersuchungen stark, was vermutlich auf die unterschiedlichen Dosierungen (50–250 mg/m2) zurückzuführen ist. Die maximal tolerierte Dosis beträgt zwischen 3 und 4–6 mg/kg KG. Höhere Dosen resultieren in verstärkter Nephro- und Neurotoxizität. Durch forcierte Diurese und hohe Flüssigkeitszufuhr kann die Nephrotoxizität verringert werden.
259 19.4 · Prinzipien und Technik
! Cave! 5 Im Vergleich zu Melphalan erleiden bei Cisplatin deutlich mehr Patienten passagere oder permanente neurologische Ausfälle. 5 Vor allem in Kombination mit der Hyperthermie (> 39,5 °C) können die Komplikationsraten bis hin zum Kompartmentsyndrom beträchtlich sein.
Cisplatin wird daher für die ILP meist nur noch in Kombination mit Melphalan und milder Hyperthermie bei Patienten eingesetzt, bei denen auf Grund von Risikofaktoren keine Behandlung mit Tumornekrosefaktor (TNF-α) möglich ist.
Doxorubicin Doxorubicin (Syn.: Adriamycin) gehört zur Wirkstoffgruppe der Interkalanzien. In der systemischen Behandlung hat sich Doxorubicin als wirksame Substanz bei Weichgewebesarkomen erwiesen. Auf Grund der guten Ergebnisse nach intraarterieller Gabe in Kombination mit einer Strahlentherapie wird diese Substanz auch bei der isolierten Extremitätenperfusion bei Weichgewebesarkomen vor allem von italienischen Arbeitsgruppen eingesetzt. Hierbei zeigen sich klinische Remissionsraten von 62% bei Grad-III/IV-Toxizität von 33% (Rossi et al. 2005).
Tumornekrosefaktor TNF-α 4 TNF-α ist ein vasoaktives Zytokin mit direkter und indirekter toxischer Wirkung auf Tumorzellen und Gefäßendothelien. 4 Der therapeutische Einsatz von TNF-α ist durch seine starke Toxizität eingeschränkt. Die maximale tolerierte Dosis (MTD) bei systemischer Gabe beträgt 350 μg/m2. 4 Bei der isolierten Extremitätenperfusion können dagegen bis zu 4 mg TNF-α gegeben werden. 4 Eine Low-Dose-Anwendung von 1 mg TNF-α in Kombination mit Melphalan bewirkt bei gleichem klinischen Ansprechen eine geringere Toxizität (Bonvalot et al. 2009).
Durch die Aktivierung von Endothelzellen wird eine gesteigerte Expression von Adhäsionsmolekülen und damit eine Auflockerung des Endothels bewirkt. Die schnell einsetzende Störung der Gefäßarchitektur von Tumoren (Neovaskularisation) durch diese Endothelzellaktivierung nach isolierter Extremitätenperfusion lässt sich angiografisch gut beobachten (. Abb. 19.4). Klinisch kommt es nach TNF-α-Gabe damit sehr schnell zu einer hämorrhagischen Nekrose des Tumors.
. Abb. 19.4 Response-Beurteilung anhand der prä- und posttherapeutischen Angiografie nach isolierter hyperthermer Extremitätenperfusion mit rh-TNF-α und Melphalan (aus Schlag u. Tunn 2007. Dtsch Ärztebl 33:2268–2273)
1992 wurde TNF-α von Lejeune et al. in der Kombination mit Melphalan bei der isolierten Extremitätenperfusion erstmals eingesetzt. Auf Grund einer MulticenterStudie mit 186 Patienten erfolgte 1999 die europäische Zulassung von TNF-α zur Anwendung in Kombination mit Melphalan zur Therapie des lokal fortgeschrittenen Weichgewebesarkoms der Extremitäten (Eggermont et al. 1996).
19.4.3
Hyperthermie
Bereits 1967 wurde die Wirkung einer hyperthermen Extremitätenperfusion ohne Zugabe eines Zytostatikums untersucht (Cavaliere et al. 1967). Stehlin et al. (1975) kombinierten schließlich beide Verfahren zur isolierten hyperthermen Zytostatikaperfusion der Extremitäten und stellten eine gesteigerte Rate an Tumorrückbildungen fest. Allerdings steigt auch parallel zur Höhe der angewandten Temperatur die lokale Komplikationsrate. > 5 Auf Grund umfassender Nutzen-Risiko-Analysen wird heute bei der isolierten Extremitätenperfusion eine milde Hyperthermie mit einer Gewebetemperatur von 38 bis maximal 39,5 °C empfohlen (Klasse et al. 1995). 6
19
260
Kapitel 19 · Isolierte Extremitätenperfusion bei Weichgewebesarkomen
5 Die Hyperthermie bewirkt eine erhöhte Permeabilität des Tumorendothels für die applizierten Medikamente und verbessert die Durchblutung des Gewebes, woraus eine gesteigerte Tumorrückbildung resultieren kann. 7 Kapitel 20 beschreibt die Hyperthermie ausführlicher.
19.5
Komplikationen
> Die schwerwiegendsten Komplikationen bei der isolierten Extremitätenperfusion sind Folgen 5 einer Leckage der applizierten Substanz in die systemische Zirkulation, 5 der lokalen Toxizität der Medikamente vor allem in Kombination von Hyperthermie oder Hypoxie.
Durch die Endothelschädigung auch der mit perfundierten gesunden Skelettmuskulatur kann es zu einem breiten Nebenwirkungsspektrum von Erythemen, Ödemen, Dysästhesien, Epidermiolysen bis hin zur Rhabdomyolyse mit konsekutivem Nierenversagen kommen.
19.5.1
19
Regionale Komplikationen
Die Einteilung der regionalen Toxizität erfolgt meist nach den von Wieberdink vorgeschlagenen Kriterien (. Tab. 19.2, Wieberdink et al. 1982): 4 60–80% der Patienten entwickeln eine leichte bis geringe lokale Gewebereaktion mit Ödemen und Erythemen (Grad I–II nach Wieberdink). 4 Deutlichere Reaktionen mit motorischen und sensiblen Störungen sowie Blasenbildung der Haut (Grad III nach Wieberdink) treten bei bis zu 35% der Patienten auf und bilden sich meist innerhalb weniger Wochen zurück. Auf Grund der Unterbrechung von Lymphbahnen während der Operation kann ein Lymphödem auftreten, das vor allem bei gleichzeitiger radikaler Lymphadenektomie persistiert. 4 Bleibende Funktionsausfälle (Grad IV nach Wieberdink) wurden bei bis zu 5% beschrieben. Bei < 1% war auf Grund von Folgen der isolierten Extremitätenperfusion eine Amputation erforderlich.
. Tab. 19.2 Wieberdink-Klassifikation der regionalen Toxizität nach isolierter Extremitätenperfusion und Häufigkeit des Auftretens im Rahmen der isolierten Extremitätenperfusion Grad
Ausmaß der Reaktion
Anteil betroffener Patienten nach ILP
I
keine subjektive oder objektive Reaktion
60–80%
II
leichte Rötung und/oder Ödem
III
deutliches Erythem und/oder Ödem mit Blasenbildung
≤ 35%
geringe Beeinträchtigung der Motilität IV
ausgedehnte Epidermiolysen
≤ 5%
Schädigung tiefer Gewebe mit bleibenden Funktionsverlusten drohendes oder manifestes Kompartmentsyndrom V
19.5.2
Schädigungen, die eine Amputation erforderlich machen
< 1%
Systemische Komplikationen
> Ein »Systemic-Inflammatory-Response-Syndrom« (SIRS) kann auf verschiedene Schädigungen folgen; Kennzeichen sind: 5 Respiratorische Insuffizienz 5 Mindestens 2 der folgenden Kriterien: 5 Temperatur > 38 °C oder < 36 °C 5 Tachykardie > 90 Schläge/min 5 Leukozyten > 12000 oder < 4000/μl.
Die Ausbildung schwerwiegender hämodynamischer Veränderungen mit Zunahme der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens bei gleichzeitiger Abnahme des Blutdruckes und des peripheren Gefäßwiderstands ist bei sachgerecht durchgeführter isolierter Extremitätenperfusion mit TNF-α aber selten. Intensive Flüssigkeitszufuhr und eine Katecholamingabe sind zur Therapie erforderlich. Der Schweregrad dieser Reaktionen korreliert mit der systemischen Leckrate und den konsekutiv erhöhten Serumspiegeln von TNF-α und vor allem Zytokinen wie IL-6 und IL-8. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer strikten Leckkontrolle und eines subtilen anästhesiologischen Monitorings und Managements. Auch bei hämodynamisch stabilen Patienten kann es zu einer vorübergehenden Einschränkung der renalen Clearance kommen. Begünstigt wird diese Nierenfunk-
261 19.7 · Zusammenfassung
a
b
c
. Abb. 19.5 Fallbeispiel zur isolierten Extremitätenperfusion. Lokal fortgeschrittenes Weichgewebesarkom (a), klinische Resultate 6 Wochen nach ILP mit TNF-α und Melphalan (b) sowie 6 Monate nach
weiter Tumorresektion und plastischer Rekonstruktion mittels Spalthauttransplantation (c) (aus Schlag u. Tunn 2007. Dtsch Ärztebl 33:2268–2273)
tionsstörung über die verwendeten Medikamente hinausgehend auch durch eine verstärkte Rhabdomyolyse auf Grund der Gewebeschädigung. Durch intensivmedizinische postoperative Betreuung mit regelmäßiger Bestimmung von Myoglobin und Kreatinkinase lässt sich die Entwicklung des postoperativen Gewebeschadens gut abschätzen und man kann durch Hyperhydration und forcierte Diurese gegensteuern (Hohenberger et al. 1997).
Extremitätenerhalt erreicht werden. Die Lokalrezidivrate liegt abhängig von Tumorentität und Lokalisation zwischen 18 und 45%. Die onkologischen Ergebnisse sind in . Tabelle 19.3 (modif. nach Taeger et al. 2008) zusammengefasst, . Abbildung 19.5 zeigt ein klinisches Fallbeispiel.
> In erfahrenen Zentren liegt die therapiebedingte Mortalität durch isolierte Extremitätenperfusion < 0,5%.
19.6
Onkologische Ergebnisse
> Die isolierte Extremitätenperfusion mit TNF-α und Melphalan hat sich in mehreren klinischen Studien als äußerst effektives neoadjuvantes Verfahren bei lokal fortgeschrittenen und primär nicht sicher R0-resezierbaren Weichgewebesarkomen der Extremitäten erwiesen.
Die Angaben einer kompletten Remission schwanken zwischen 18 und 49%, für etwa 50% der Fälle wird eine partielle Remission angegeben. Mit der isolierten Extremitätenperfusion kann bei über 80% der Fälle ein langfristiger
19.7
Zusammenfassung
Fortgeschrittene Weichgewebesarkome der Extremitäten sind auf Grund ihrer Größe oft nicht ohne Gliedmaßenverlust primär resektabel. Durch neoadjuvante Vorbehandlung lässt sich eine Devitalisierung und Verkleinerung des Tumors erreichen, die eine Amputation oft überflüssig macht. Insgesamt erweist sich die isolierte Extremitätenperfusion als das lokale Verfahren mit der höchsten Remissionsrate bei lokal fortgeschrittenen Tumoren. Die Anzahl von Amputationen zur lokalen Tumorkontrolle, durch die in der Regel jedoch keine Verbesserung des Gesamtüberlebens zu erwarten ist, konnte unter anderem durch Einführung dieser Therapie auf etwa 10–20% gesenkt werden. Auch bei synchron metastasierten, großen Weichgewebesarkomen kann eine isolierte Extremitätenperfusion als palliative Option erwogen werden. Eine erforderliche Systemtherapie kann innerhalb von wenigen Tagen nach ILP erfolgen bzw. fortgesetzt werden. Auf Grund der notwendigen technischen und institutionellen Voraussetzungen
19
262
Kapitel 19 · Isolierte Extremitätenperfusion bei Weichgewebesarkomen
. Tab. 19.3 Remissionsraten bei isolierter Extremitätenperfusion (nach Taeger G et al., 2008) Untersuchung
Patientenzahl
Ansprechraten1
Erstautor, Jahr
n
CR
PR
NC/PD
(%)
TNF- α + IFN + Mel
Eggermont 1996
195
18
64
18
84
TNF-α + Mel
Eggermont 1999
270
28
48
24
76
TNF-α + Mel
Eggermont 1999
196
17
48
35
71
TNF-α + Mel (+ IFN)
Gutman 1997
35
37
54
9
85
TNF-α + Mel
Olieman 1999
34
35
59
6
85
TNF-α + Mel
Lev-Chelouche 1999
53
38
54
8
85
TNF-α + Dox
Rossi 1999
20
26
64
10
85
TNF-α + Mel
Lejeune 2000
22
18
64
18
77
TNF-α + Mel (+ IFN)
Noorda 2003
49
8
55
37
58
TNF-α + Mel
Lans 2005
30
20
50
30
65
TNF-α + Mel
Grunhagen 2005
64
42
45
13
82
TNF-α + Dox
Rossi 2005
21
55
35
10
71
TNF-α + Mel
Bonvalot 2005
100
49
17
34
87
TNF-α + Mel
eigene Ergebnisse 2005 [nach Schlag PM, Tunn P-U, 2007]
125
19
53
28
81
TNF-α + Mel
Grunhagen 2006
217
16
68
16
97
TNF-α + Dox
Di Filippo 2009
75
34
48
18
85
Medikamente
Gliedmaßenerhalt
1
nach klinischen oder pathologischen Kriterien CR, komplette Nekrose Dox, Doxorubicin IFN, Interferon Mel, Melphalan NC/PD, < 50%ige Nekrose PR, 50–99%ige Nekrose
vor allem in Hinblick auf Logistik und auf das perioperative Management ist dieses Verfahren in spezialisierten Zentren anzusiedeln.
Literatur
19
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19
20
Hyperthermie R. D. Issels und L. H. Lindner
20.1
Einleitung
20.2
Allgemeine Grundlagen
20.3
Klinische Ergebnisse
20.3.1 20.3.2
Multimodale Behandlung von Hochrisiko-Weichgewebesarkomen – 267 Neuere Ergebnisse mit randomisiertem Vergleich – 269
20.4
Zusammenfassung Literatur
– 266 – 266
– 267
– 270
– 270
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_20, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
266
Kapitel 20 · Hyperthermie
20.1
Einleitung
Für Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen im Erwachsenenalter ist die alleinige chirurgische Resektion gefolgt von Strahlentherapie oft nicht ausreichend wirksam, um eine lokale Tumorkontrolle und ein langfristig krankheitsfreies Überleben der Patienten zu erzielen. > 5 Vom Hochrisiko-Weichgewebesarkom mit hohem Risiko für das Auftreten von Lokalrezidiven und/oder Fernmetastasen spricht man ab 5 cm Tumorgröße und bei hohem Malignitätsgrad (Grad 2 oder 3). 5 Weitere ungünstige Prognosefaktoren sind (Kattan et al. 2002): 5 Alter > 40 Jahre 5 Vorliegen eines Rezidivtumors 5 intraabdominaler oder retroperitonealer Tumor (viszeral) 5 stammnahe Lokalisation 5 histopathologische Subtypen (z. B. Leiomyosarkom) 5 marginaler Sicherheitsabstand (z. B. < 1 cm) nach chirurgischer Resektion
20
Trotz intensiver therapeutischer Bemühungen in multimodalen Therapiestrategien unter Einsatz von Chirurgie, Strahlen- und Chemotherapie konnten die Überlebenschancen für Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen in den letzten 20 Jahren nicht entscheidend verbessert werden: 4 Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt für Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkom der Extremität und einer Tumorgröße > 10 cm bei ca. 50% (Weitz et al. 2003). Ursächlich hierfür ist in den meisten Fällen das Auftreten von Fernmetastasen mit nur palliativer Therapiemöglichkeit. Trotz dieser Einschränkungen gelang durch das Konzept der »limb sparing surgery« mit heute niedrigen Amputationsraten (< 10%) ein entscheidender, die Lebensqualität verbessernder Vorteil bei der Patientengruppe mit Extremitätensarkom (Eggermont 2003). 4 Für Patienten mit retroperitonealer Lokalisation eines viszeralen Hochrisiko-Weichgewebesarkoms liegt die mittlere Überlebenszeit bei ca. 3 Jahren (Lewis et al. 1998). Limitierend für diese Patienten ist der lokale Tumorprogress oder ein Rezidiv nach Resektion bei meist eingeschränkter Möglichkeit der perkutanen Strahlentherapie mit adäquater Dosisverteilung (Gronchi et al. 2009, Pisters 2009). Auch bei höher wirksamer Dosis durch intraoperative Strahlentherapie (IORT) ergab sich aus der verbesserten lokalen Kontrolle kein Überlebensvorteil (Sindelar et al. 1993).
> 5 Mithilfe der regionalen Tiefenhyperthermie (RHT) lassen sich Tumorregionen der Extremität, des Körperstammbereichs und des gesamten Abdomens durch Einstrahlung elektromagnetischer Wellen gezielt auf Temperaturen von 39–44 °C erwärmen. 5 Die heterogene Temperaturverteilung im Tumorbereich reicht allein nicht aus, um eine klinisch relevante Antitumorwirkung zu entfalten. Erst in Kombination mit Strahlen- oder Chemotherapie zeigen sich additive bzw. synergistische Effekte.
Im Folgenden werden Therapiestrategien und Bausteine einer multimodalen Vorgehensweise bei Integration der regionalen Tiefenhyperthermie als innovatives Therapieverfahren dargestellt.
20.2
Allgemeine Grundlagen
> Unter Hyperthermie im onkologischen Sinn versteht man ein technisches Verfahren zur kontrollierten Temperaturerhöhung des Tumors oder des Tumorbettes nach erfolgter Resektion in einem Bereich von 39–44 °C.
Die regionale Hyperthermie mit einem Zielgebiet von 5– 20 cm unterscheidet sich damit grundsätzlich von Thermoablationsverfahren mit Temperaturen von 55–95 °C – z. B. Radiofrequenzablation von Lebermetastasen –, die zu einer Koagulationsnekrose führen und direkt zytotoxisch wirken. Die Temperaturverteilung bei regionaler Tiefenhyperthermie ist im überwärmten Zielgebiet in der Regel heterogen. Neben gewebecharakteristischen Einflüssen (Fettgewebe, Muskelgewebe, Knochen) sind die topografischen Unterschiede der erreichten Temperaturen in erster Linie durch unterschiedliche Blutperfusionsraten (Wärmediffusion) und dem damit verbundenen, unterschiedlichen Wärmeabtransport (Wärmekonvektion) charakterisiert. Der Hyperthermieeffekt beinhaltet neben einer direkten zytotoxischen Wirkung in > 42,5 °C erwärmten Tumorarealen in erster Linie eine Verstärkung der Empfindlichkeit für eine Strahlen- oder Chemotherapie am Ort bzw. der Region des überwärmten Gewebes (Wust et al. 2002): 4 Die Mechanismen, die zu einer Wirkungsverstärkung der Strahlentherapie durch Hyperthermie führen, sind weitgehend aufgeklärt (Kampinga u. Dikomey 2001): So führt die durch Hyperthermie hervorgerufene Perfusionssteigerung zu einer verbesserten Gewebeoxygenierung und damit indirekt zu einer erhöhten
267 20.3 · Klinische Ergebnisse
Zytotoxizität der Strahlentherapie. Auf zellulärer Ebene kommt es durch Hyperthermie zu einer Hemmung von DNA-Reparaturmechanismen für die durch Strahlentherapie induzierten DNA-Strangbrüche. 4 Für die Steigerung der Chemotherapie bei ihrer Interaktion mit Hyperthermie sind die Mechanismen vielgestaltig (Issels 2008a): Neben beschleunigtem Transport und gesteigerter metabolischer Aktivierung verschiedener Zytostatika wird bei erhöhter Temperatur auch eine verstärkte Reaktivität bei der Interaktion mit zellulären Zielstrukturen (z. B. DNA-Alkylierung) beobachtet. Mehr als additive Effekte sind für Zytostatika wie Doxorubicin, Ifosfamid, Gemcitabin und Melphalan beschrieben, während für Platinanaloga (z. B. Cisplatin, Carboplatin), Mitomycin C und Bleomycin auch synergistische Effekte auftreten. 4 Neuere Untersuchungen zeigen, dass hyperthermieinduzierte Gewebeveränderungen zur Induktion von Hitzeschockproteinen (z. B. HSP70) und deren Freisetzung in nekrotischen Arealen führen. Damit verbunden sind auch artifizielle Entzündungsreaktionen mit immunmodulatorischen Effekten, die im Zusammenhang mit der hyperthermieinduzierten Stressreaktion auftreten (Melcher et al. 1998; Milani et al. 2002). Die klinisch angewandten Hyperthermieverfahren richten sich nach dem Ausbreitungsmuster der onkologischen Erkrankung: 4 Man unterscheidet zur Überwärmung entsprechend lokalisierter Malignome: 5 lokale Oberflächenhyperthermie 5 regionale Tiefenhyperthermie (RHT) ) 4 Die Teilkörperhyperthermie (PBH) wird zur Behandlung einer tumortragenden Körperregion (z. B. Abdomen) mit einer gleichzeitig regionalen metastasierten Erkrankung (z. B. Leber) eingesetzt. 4 Die Ganzkörperhyperthermie zielt auf artifizielle Erhöhung der Körperkerntemperatur (39–40 °C) bei systemischer Metastasierung der Tumorerkrankung ab. Die Energieeinstrahlung bei der klinisch etablierten lokalen oder regionalen Tiefenhyperthermie erfolgt mithilfe elektromagnetischer Wellen, die über zirkulär um den tumortragenden Körperteil angeordnete Antennen auf das Zielgebiet fokussiert werden. Frequenzabhängig kann ein Fokus von minimal 5 cm bis maximal 15 cm in der Tiefe erzeugt werden. Mithilfe longitudinal angeordneter Antennen wird das Hyperthermiefeld erweitert, sodass sich auch größere Körperregionen wie das gesamte Abdomen erwärmen lassen. Die Temperaturkontrolle im Zielgewebe erfolgt im besten Fall direkt über Temperatursonden. Die dafür benötigten Hohlkatheter werden computertomografiege-
steuert oder intraoperativ während einer Probebiopsie in den Tumor oder unmittelbar bei Tumorresektion im Bereich des ursprünglichen Tumorbettes implantiert. Für Tumoren im Beckenbereich kann die Temperatur näherungsweise über endoluminale Temperatursonden in Rektum, Vagina und Blase bestimmt werden (Wust et al. 2006). Neuere Entwicklungen haben die nichtinvasive Temperaturkontrolle mithilfe der Magnetresonanzbildgebung ermöglicht (Peller et al. 1999). Spezielle Hybridsysteme, bestehend aus einem diagnostischen Magnetresonanztomografiegerät mit höherer Feldstärke (1,5 T) und integriertem Hyperthermieapplikator, sind bereits im klinischen Betrieb und erlauben eine direkte Thermometrie (Gellermann et al. 2006).
20.3
Klinische Ergebnisse
20.3.1
Multimodale Behandlung von Hochrisiko-Weichgewebesarkomen
Die klinische Anwendung der regionalen Hyperthermie bei Patienten mit Sarkomen startete 1986 am Klinikum der Universität München – Campus Großhadern. Von Anfang an wurde das Konzept der regionalen Tiefenhyperthermie (RHT) in Kombination mit einer standardisierten Chemotherapie bei Patienten mit Tumorlokalisationen an den Extremitäten sowie im Bereich des Beckens und des Abdomens untersucht. Die RHT-Applikation erfolgte 2-mal pro Chemotherapiezyklus über jeweils 60 min nach 30-minütiger Aufwärmphase. Bei geringer Komplikationsrate (< 5%) konnte innerhalb der Phase-II-Studie RHT-86 für chemotherapievorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenen Weichgewebe- und Knochensarkomen mit RHT und simultaner Chemotherapie (Ifosfamid-Etoposid-Kombination) eine Tumoransprechrate von 37% (radiologisches und histopathologisches Ansprechen) erzielt werden (Issels et al. 1990). Bei identischer Kombinationschemotherapie für alle Patienten lagen die gemessenen Tumortemperaturen der Patienten mit Tumoransprechen (Responder) signifikant höher im Vergleich zu den Patienten ohne Tumoransprechen (Non-Responder) (p < 0,005) (. Abb. 20.1). Diese Beobachtung der Interimsanalyse mit zunächst 40 Patienten konnte zu einem späteren Zeitpunkt mit insgesamt 65 Patienten bestätigt werden. Für Patienten mit Tumoransprechen war die Korrelation zur erhöhten Temperaturverteilung auch mit einer langfristigen Tumorkontrolle verbunden (Issels et al. 1991). In der Folgestudie RHT-91 wurden 59 Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen der Extremitäten oder des Körperstammes (Thoraxwand, Abdomen, Becken) (Tumorgröße ≥ 8 cm, Grad 2 oder 3) primär (53%) oder
20
268
Kapitel 20 · Hyperthermie
a
. Abb. 20.1 Korrelation von intratumoraler Temperaturverteilung und Tumoransprechen; T20, T50 und T90 ist die jeweilige Mindesttemperatur innerhalb 20, 50 und 90% der im Tumor gemessenen Temperaturen (modif. nach Issels et al. 1990)
20
mit Rezidiv (47%) einheitlich mit einer Erstlinienchemotherapie bestehend aus Etoposid, Ifosfamid, Adriamycin (EIA) und regionaler Tiefenhyperthermie (2 RHT-Behandlungen je Chemotherapiezyklus) präoperativ behandelt. Die Pilotauswertung ergab, dass 4 EIA-Zyklen in Kombination mit regionaler Tiefenhyperthermie präoperativ über 12 Wochen ohne schwere Toxizität und Steigerung der chemotherapiebedingten Nebenwirkungen bei ausreichender Dosisintensität appliziert werden können. Nach Resektion wurde die Therapie mit der Kombination Etoposid/Ifosfamid und RHT adjuvant fortgesetzt und – falls möglich – durch eine Strahlentherapie komplettiert. Die Gesamtrate an radiografischen und pathologischen Remissionen lag bei 42%. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten betrug das 5-Jahres-Überleben 49% (Issels et al. 2001). In der anschließenden Studie RHT-95 mit 54 Patienten wurde die postoperative Chemotherapie ohne regionale Hyperthermie (RHT) durchgeführt (Wendtner et al. 2001). Bei identischer Induktionschemotherapie (4 Zyklen EIA) in Kombination mit regionaler Tiefenhyperthermie war die Gesamtrate des Tumoransprechens mit 37,5% in dieser Studie vergleichbar mit der Ansprechrate von 42% in der RHT-91-Studie. Dagegen zeigte sich im Vergleich des lokalen krankheitsfreien 4-Jahres-Überlebens ein signifikanter Vorteil (p = 0,027) für die RHT-91-Studie, in der auch die postoperative Chemotherapie mit regionaler Hyperthermie kombiniert worden war (. Abb. 20.2).
b
c . Abb. 20.2a–c Studienvergleich RHT-91 vs. RHT-95: Stellenwert der postoperativen Hyperthermie (modif. nach Wendtner et al. 2001)
In einer weiteren Analyse wurden die Ergebnisse der RHT-91- und RHT-95-Studien für retroperitoneale und viszerale Hochrisiko-Weichgewebesarkome als besondere Risikogruppe (n = 58 Patienten) zusammengefasst: Trotz eingeschränkter Möglichkeit der chirurgischen Resektion und Strahlentherapie stellte die radiografische und/oder pathologische Remission auch bei dieser Risikogruppe einen prädiktiven Stellenwert (p < 0,0001) für die lokale
269 20.3 · Klinische Ergebnisse
Tumorkontrolle und das 5-Jahres-Überleben auf die Induktionschemotherapie (4 Zyklen EIA) kombiniert mit regionaler Hyperthermie dar (Wendtner et al. 2002).
Anwendung in der Pädiatrischen Onkologie In der pädiatrischen Onkologie wurde an einigen universitären Zentren (München, Düsseldorf) das Konzept der Thermochemotherapie für therapierefraktäre Knochenund Weichgewebetumoren (Weichgewebesarkome, EwingSarkome, Chondrosarkome) zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle aufgenommen, nachdem die regionale Hyperthermie bei Kindern erstmals erfolgreich durchgeführt worden war (Romanowski et al. 1993). In einer Phase-II-Studie an 39 Kindern mit nichttestikulären Keimzelltumoren (n = 24) sowie Weichgewebeoder Chondrosarkomen (n = 15) wurde das Konzept der Thermochemotherapie am pädiatrisch-onkologischen Zentrum der Universität Düsseldorf weiter überprüft. Bei den Kindern lag entweder ein lokales Rezidiv (n = 29) oder ein nach neoadjuvanter Chemotherapie irresektabler Tumor vor (n = 10). Nach Chemotherapie (PEI-Schema: Cisplatin + Etoposid + Ifosfamid) in Kombination mit regionaler Hyperthermie wurde bei 20 Patienten eine komplette Remission und bei 10 Patienten eine partielle Remission erreicht (Wessalowski et al. 2003). Insgesamt konnten Tumoren bei 28 Patienten reseziert werden, wobei die Vorbehandlung die Operation (R0-Resektion) in 14 Fällen signifikant vereinfachte. > Für therapierefraktäre Hochrisiko-Weichgewebesarkome (insbesondere Non-Rhabdomyosarkome) oder bei nichtresektablen Rezidivtumoren kann die regionale Hyperthermie in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie für pädiatrische Patienten eine Therapieoption darstellen.
Das Fehlen einer randomisierten Überprüfung ist durch die geringe Fallzahl dieser Patientengruppen bei Kindern bedingt (Wessalowski et al. 1999).
20.3.2
Neuere Ergebnisse mit randomisiertem Vergleich
Um den Stellenwert der regionalen Hyperthermie im Gesamtkonzept einer multimodalen Therapie von Weichgewebesarkomen im Erwachsenenalter (18–70 Jahre) mit Hochrisiko weiter zu definieren, wurde unter Beteiligung der European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO) und der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) 1997 eine prospektiv randomisierte Phase-IIIStudie (EORTC 61961/ESHO RHT-95) begonnen. Das Therapiekonzept basierte auf den Ergebnissen der Vorläuferstudien (RHT-86, -91 und -95) bei chemotherapievor-
. Abb. 20.3 Chemotherapie (EIA) in Kombination mit regionaler Hyperthermie (RHT)
. Abb. 20.4 Konzept der Phase-III-Studie (EORTC-ESHO Intergroup)
behandelten und chemotherapienaiven Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen. Als Chemotherapie für beide Studienarme der Studie wurde das EIA-Schema gewählt, in dem die für Weichgewebesarkome im Erwachsenenalter wirksamsten Zytostatika Ifosfamid (Gesamtdosis: 6 g/m2) und Adriamycin (Gesamtdosis: 50 mg/m2) mit Etoposid (= VP16, Gesamtdosis: 250 mg/m2) pro Therapiezyklus kombiniert enthalten sind. Das Schema der EIA-Kombinationschemotherapie mit Einzeldosen der Zytostatika über 4 Tage sowie die Kombination mit regionaler Hyperthermie (RHT) jeweils an Tag 1 und 4 (nur im experimentellen Studienarm) ist in . Abbildung 20.3 wiedergegeben. Das multimodale Therapiekonzept integrierte nach einer Induktionschemotherapie (4 EIA-Zyklen ± RHT) die bestmögliche Lokaltherapie (Operation und Bestrahlung) gefolgt von 4 weiteren Zyklen EIA-Chemotherapie (4 Zyklen EIA ± RHT) zur Konsolidierung (. Abb. 20.4). In die Studie wurden 341 Patienten eingeschlossen, ausschließlich solche, deren Primär- oder Rezidivtumor den Hochrisikokriterien entsprachen (≥ 5 cm, Grad 2+3, tief, extrakompartimental): 56% wiesen intraabdominale sowie retroperitoneale oder auch stammnahe Tumorlokalisationen auf, 44% Weichgewebesarkomen der Extremitäten. Der mediane Tumordurchmesser betrug 11 cm (Bereich 5–40 cm). Primärer Endpunkt der Studie war das lokal progressionsfreie Überleben (Ereignis: lokaler Progress oder Tod). 2007 wurde sie auf der Jahrestagung der
20
270
Kapitel 20 · Hyperthermie
American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt (Issels et al. 2007): 4 Durch die Kombination von EIA mit RHT (169 Patienten) im Vergleich zur alleinigen EIA-Chemotherapie (172 Patienten) kam es zu einem signifikant verbesserten Tumoransprechen (komplette und partielle Remissionen 28 vs. 12%; p = 0,002) sowie zu einem signifikanten Vorteil im krankheitsfreien Überleben (32 vs. 18 Monate: p = 0,01). Das lokal progressionsfreie Überleben (primärer Studienendpunkt) war für den Kombinationsarm der Studie mit RHT ebenfalls signifikant besser (p = 0,02). 4 Für Patienten mit Extremitätentumoren (E) betrug das lokal progressionsfreie Überleben nach 2 Jahren 84 vs. 64% (p < 0,02) und für Patienten mit Nicht-Extremitätentumoren (Non-E) 57 vs. 39% (p < 0,02) zugunsten der Thermochemotherapie (Issels et al. 2007). Das Risiko für eine lokale Tumorprogression noch während der 3-monatigen Induktionschemotherapie war durch die Hinzunahme der RHT ebenfalls signifikant vermindert (5,4 vs. 14%; p = 0,008) (Lindner et al. 2007). Die weitergehende Bewertung dieser Ergebnisse – auch für Untergruppen – mit der notwendigen Anzahl von Ereignissen (Progression oder Tod) ist nach ausreichender Nachbeobachtungszeitraum erfolgt (Issels et al. 2010).
20
> 5 Die regionale Hyperthermie in Kombination mit systemischer Chemotherapie für Hochrisiko-Weichgewebesarkome (HR-STS) wurde als standardisierte Therapieoption zusammenfassend diskutiert (Issels 2008b; Pennacchioli et al. 2009). 5 Die Gesamtstrategie für die Behandlung von Patienten mit HR-STS ist in die ESMO Clinical Recommendations aufgenommen worden (Casali et al. 2009). 5 Bei chemotherapierefraktärem, nichtresektablem Primärtumor mit lokaler Progression oder Nichtansprechen auf die Induktionstherapie sowie in der Rezidivsituation betrug bei Patienten mit HR-STS durch Kombination einer Zweitlinienchemotherapie (ICE = Ifosfamid + Carboplatin + Etoposid) mit regionaler Hyperthermie bei vorbehandelten Patienten die objektive Remissionsrate (Gesamtanteil kompletter und partieller Remissionen) 26%, je nach Art der Vorbehandlung 17–45% (Fiegl et al. 2004; Nickenig et al. 2009).
20.4
Zusammenfassung
Bei der regionalen Tiefenhyperthermie (RHT) werden Tumorregionen von Weichgewebesarkomen vor oder nach Resektion durch Einstrahlung elektromagnetischer Wellen gezielt auf 39–44 °C erwärmt. Temperaturen in diesem Bereich reichen allein nicht aus, um eine klinisch relevante Antitumorwirkung zu entfalten. Erst in Kombination mit Standardtherapieverfahren zeigen sich additive bzw. synergistische Effekte, die im Fall der Chemotherapie durch eine gesteigerte Aufnahme der Zytostatika im überwärmten Gewebe und durch verstärkte Reaktivität bei der Interaktion mit zellulären Zielstrukturen bedingt. Für die systemische Wirkung einer regionalen Hyperthermie werden zusätzlich immunmodulatorische Effekte über die Expression von Hitzeschockproteinen induziert. Nach positiven Ergebnissen aus Phase-II-Vorläuferstudien wurde zuletzt in einer randomisierten Phase-III-Studie der zusätzliche Effekt der regionalen Hyperthermie zur Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie im multimodalen Therapieansatz bei der Behandlung von Hochrisiko-Weichgewebesarkomen definiert. So verbesserte sich nach Kombinationstherapie die Ansprechrate deutlich und das lokal progressionsfreie sowie das krankheitsfreie Überleben waren signifikant verlängert. Damit erhält die regionale Hyperthermie innerhalb der multimodalen Therapie von Hochrisiko-Weichgewebesarkomen ihren geprüften Stellenwert und hat sich als neue standardisierte Therapieoption etabliert.
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20
272
Kapitel 20 · Hyperthermie
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20
VII
Psychoonkologie, Nachsorge und Rehabilitation Kapitel 21
Psychoonkologische Aspekte und Betreuungskonzepte – 275 U. Goerling
Kapitel 22
Rehabilitation und Nachsorge J. Weis und H. R. Dürr
– 287
21
Psychoonkologische Aspekte und Betreuungskonzepte U. Goerling
21.1
Einführung
21.1.1
Psychische Situation von Sarkompatienten
– 276
21.2
Kommunikation mit Tumorpatienten
– 277
21.2.1
SPIKES – Strategie zur Vermittlung schlechter Nachrichten
21.3
Auswirkungen der Tumorbehandlung auf das psychische Erleben – 278
21.3.1 21.3.2 21.3.3
Chemotherapie – 278 Strahlentherapie – 278 Operation – 278
21.4
Psychiatrische versus psychoonkologische Diagnostik
21.4.1 21.4.2
Diagnostik mit Hilfe der ICD-10 – 279 Erkennen des psychosozialen Betreuungsbedarfs
– 279
21.5
Krankheitsverarbeitung und -bewältigung
– 280
21.5.1 21.5.2
Transaktionales Stressmodell Bewältigungsformen – 281
21.6
Psychoonkologische Betreuungskonzepte
21.6.1
Besonderheiten im Umgang mit Sarkompatienten
21.7
Lebensqualität von Patienten mit Weichgewebesarkomen – 283
21.7.1 21.7.2
Definition der Lebensqualität – 283 Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität
21.8
Zusammenfassung Literatur
– 276
– 280
– 281 – 281
– 284
– 284
– 285
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_21, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
– 277
– 279
21
276
Kapitel 21 · Psychoonkologische Aspekte und Betreuungskonzepte
21.1
Einführung
21.1.1
Psychische Situation von Sarkompatienten
Die Diagnose einer Tumorerkrankung kann zu erheblichen Beeinträchtigungen im psychischen Befinden führen. Mit »Sturz aus der normalen Wirklichkeit« wird die Situation annähernd zu charakterisieren versucht (Gerdes 1989). Wie bei allen malignen Erkrankungen können spezifische und unspezifische Reaktionen auch bei Sarkompatienten auftreten. Dabei stellen akute Belastungsstörungen, Angst, Depression und posttraumatische Belastungsstörungen einen erheblichen Anteil der Komorbiditäten dar. In welcher Häufigkeit und Intensität diese auftreten, ist mittlerweile durch eine Reihe gut kontrollierter Studien aufgezeigt worden. Das Ausmaß des Auftretens ist jedoch unter anderem vom Krankheitsstadium abhängig. Eine Sarkomerkrankung bedeutet allgemein eine sehr hohe Belastung für den Patienten und sein soziales Umfeld. Die Konfrontation mit der Diagnose ist zugleich auch eine Konfrontation mit der eigenen Sterblichkeit. Eine Krebserkrankung wird sehr häufig mit dem Tod assoziiert. Die Patienten erleben einen extremen Kontrollverlust, fühlen sich der Krankheit und den Behandlern ausgeliefert. Die Selbstbestimmtheit und das Gefühl, den eigenen Weg gehen zu können, sind erschüttert. Ein Regime von erforderlichen Behandlungen wird von Ärzten in Gang gesetzt. Der anfänglichen Schockreaktion folgt oft eine Stabilisierung, verbunden mit der Hoffnung, geheilt zu werden. Im Prozess der im Falle der Sarkompatienten oft langwierigen Behandlungen erleben diese nicht selten soziale Isolation und Angst vor Stigmatisierung. Angst um den Arbeitsplatz und die Rolle im sozialen Kontext sind weitere Faktoren, die das Selbstwertgefühl der Patienten mindern. Der Anteil sarkomatöser Tumoren an malignen Erkrankungen ist relativ gering, was sich auf die Informationsmöglichkeiten für die Betroffenen negativ auswirkt. Gerade Informationen können ein gewisses Maß an Sicherheit geben. Patienten mit Weichgewebesarkomen berichten nicht selten von einem langen Weg bis zur definitiven Diagnose. Schwellungen werden als erste Symptome einer Erkrankung erkannt. Aufgrund der geringen Inzidenz von malignen Weichgewebetumoren wird oft eine andere Arbeitsdiagnose gestellt und die Betroffenen werden über einen längeren Zeitraum entsprechend behandelt. Wird später tatsächlich die Diagnose einer bösartigen Erkrankung gestellt, kommen zum Schock und zu den allgemeinen psychischen Beeinträchtigungen zusätzlich Wut und Schuldfragen: Schuldzuweisungen einerseits an den Arzt, der die Erkrankung »übersehen« hat, und andererseits an sich selbst, dass man so lange gewartet hat.
. Tab. 21.1 Aspekte der besonderen psychosozialen und medizinischen Situation von Patienten mit Weichgewebesarkomen (modif. nach Herrmann et al. 2002) Aspekt
Ausprägung
Vorkommen und Bekanntheit
70% vor dem 60. Lebensjahr
Lebensabschnitt familiär
teilweise Verantwortung für eigene Kinder, Familie
Lebensabschnitt beruflich
berufstätig, selten Altersrente
Körperfunktion
sichtbar eingeschränkt: z. B. unphysiologisches Bewegungsbild
Persönliche Aktivitäten
teilweise stark eingeschränkte Mobilität und Fähigkeiten wie z. B. Treppensteigen, Tanzen, Radfahren
Partizipation in der Gesellschaft
»Krüppeldasein«, Patienten fühlen sich oft nicht gesellschaftsfähig und vom eigenen sozialen Umfeld nicht verstanden bzw. missachtet und isoliert
! Cave! Diese Schuldfragen können sich im Verlauf der Behandlungen vertiefen und das Arzt-PatientVerhältnis dauerhaft trüben. > Bei der Erhebung der Anamnese sollte in jedem Fall die subjektive Ätiologievorstellung des Patienten Beachtung finden. Schon die Möglichkeit, dem Betroffenen Raum dafür zu geben, kann sich positiv auf die gesamte Kommunikation auswirken. . Tab. 21.1 fasst wesentliche Aspekte der besonderen psy-
chosozialen und medizinischen Situation von Patienten mit Weichgewebesarkomen zusammen.
Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen In Deutschland treten jährlich annähernd 1800 neu diagnostizierte Malignome bei Kindern und Jugendlichen auf (Robert-Koch-Institut). Dabei wird der Anteil der Kinder, bei denen vor dem 15. Geburtstag ein Weichgewebesarkom diagnostiziert wurde, mit rund 6% angegeben. Auch bei dieser Patientengruppe zieht eine Sarkomerkrankung weitreichende Folgen im psychischen Bereich nach sich. Ging man lange Zeit davon aus, dass Kinder nicht über ihre Erkrankung nachdenken und keinerlei Zusammenhänge wissen wollen, hat sich die Sicht in den letzten Jahren gewandelt: Auch Ungewissheiten über das Sterben stellt bereits für viele Kinder ein wesentliches The-
277 21.2 · Kommunikation mit Tumorpatienten
ma dar. Viele Fragen stürzen auf die kleinen Patienten ein, die je nach Alter und Entwicklungsstand individuell begleitet werden müssen. Die jähe Unterbrechung der Normalität und der Entzug der »peer groups« (Gruppe der Gleichaltrigen bzw. der Gleichgestellten) haben einen negativen Einfluss auf die Kinder. > Die Ausbildung der Autonomie stellt einen wesentlichen Prozess in der Entwicklung von Kindern und Jugendlichen dar. Dieser Entwicklung wird mit dem Auftreten der Erkrankung jede Grundlage entzogen.
Entscheidungen über Behandlungen müssen getroffen werden, bei denen die Kinder und Jugendlichen oft nicht in der Lage sind, mitzuwirken. Eltern tragen die Last der Entscheidungen, Geschwister werden vernachlässigt und zeigen ebenfalls psychische Reaktionen, die oft keine Beachtung finden. So besteht bei Geschwistern zeitweilig der Wunsch, auch erkrankt zu sein, um Aufmerksamkeit zu erlangen. Die psychosozialen Auswirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit einer Weichgewebeerkrankung stellen sich sehr vielfältig dar und erfordern wie die medizinischen einen interdisziplinären Therapieansatz.
21.2
Kommunikation mit Tumorpatienten
Immer wieder berichten Patienten über ihre Sorge, von ihrem behandelnden Arzt nicht ausreichend und vollständig aufgeklärt worden zu sein. Prinzipien einer anspruchsvollen Arzt-Patient-Kommunikation stellen eine wichtige Voraussetzung schon zum Zeitpunkt der Diagnosesicherung dar. Die Ausbildung im Medizinstudium ist nach wie vor noch nicht ausreichend mit Inhalten über Gesprächsführung gefüllt. Mittlerweile gibt es geförderte Projekte zur Schulung kommunikativer Fähigkeiten im onkologischen Bereich. Die Sorge, bestimmte Interaktionsfähigkeiten müssten in die Wiege gelegt werden, ist lange veraltet. Die persönliche Bewertung und Bedeutung der Krebserkrankung ist sehr vielfältig. Beispielhafte Aussagen sind: 4 »Krebs ist immer tödlich.« 4 »Ich will meiner Familie nicht zur Last fallen.« 4 »Meine Kinder/Eltern/Geschwister dürfen von meiner Erkrankung nicht erfahren.« 4 »Ich will es gar nicht wissen.« 4 »Ich darf keine Angst haben, sonst bekomme ich bestimmt ein Rezidiv.«
21.2.1
SPIKES – Strategie zur Vermittlung schlechter Nachrichten
Unterschiedliche Modelle versuchen, hilfreiche Unterstützung für den Aufbau und die Durchführung schwieriger Gespräche zu geben. SPIKES (Baile et al. 2000) stellt ein solches Modell dar (. Tab. 22.2). Basierend auf verschiedenen Stufen ist Aufklärung jedoch immer als Prozess zu betrachten. Ausgehend von einer angemessenen Gestaltung der Gesprächssituation kann der Dialog stattfinden. Auch für Ärzte ist es wichtig herauszufinden, welches Vorwissen der Patient in die Behandlung mit einbringt, damit sie ihn »dort abholen, wo er sich befindet«. > 5 Aufklären sollte allein der Arzt. 5 Das Gespräch sollte in Begleitung eines Angehörigen stattfinden. 5 Telefonische Aufklärungen über bösartige Diagnosen oder eine Übermittlung am Krankenbett im Beisein anderer Patienten und Besucher sind inakzeptabel. ! Cave! Im stationären Bereich können unterschiedliche Aussagen verschiedener Ärzte, aber auch vom Pflegepersonal, zur Verunsicherung der Patienten führen. Dadurch ist ein Vertrauensverlust vorprogrammiert.
Im Gespräch bemerkt der geübte Zuhörer schnell, wie ausführlich Patienten informiert werden möchten. Sich darauf einzustellen, erfordert Sensibilität. Das Ablehnen weiterer Informationen ist zu akzeptieren. Auch das Ansprechen und Anerkennen von Emotionen tragen zu einer guten Arzt-Patient-Beziehung bei. Zum Ende eines jeden Gesprächs sollte man das Wesentliche zusammenfassen und das weitere Vorgehen erörtern.
. Tab. 21.2 SPIKES – Strategie für die Vermittlung schlechter Nachrichten Setting
Gesprächssituation angemessen gestalten
Patient Perception
herausfinden, was der Patient bereits weiß
Invitation
herausfinden, wie der Patient informiert werden möchte, »Einladung« erhalten
Knowledge
Informationen vermitteln
Emotions
Emotionen ansprechen und wertschätzen
Strategie/ Summary
weiteres Vorgehen zusammenfassen, empfehlen und verabreden
21
278
Kapitel 21 · Psychoonkologische Aspekte und Betreuungskonzepte
21.3
Auswirkungen der Tumorbehandlung auf das psychische Erleben
21.3.1
Chemotherapie
Bei Sarkomerkrankungen ist ein interdisziplinäres Behandlungskonzept oft unerlässlich. Die Chemotherapie stellt einen wesentlichen Baustein als neoadjuvante und adjuvante Therapie dar. Allein schon die Information über eine bevorstehende Chemotherapie weckt bei den Patienten bekannte Assoziationen. Die Nebenwirkungen scheinen allgemein bekannter zu sein als die Wirkungen. Schon vor Beginn der Therapie treten antizipatorische Reaktionen auf, die im klassischen Sinn als konditioniert angesehen werden können. Viele Zytostatika sind tatsächlich mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden: Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Knochenmarkdepressionen und Polyneuropathien zeigen sich als die Hauptfolgen einer medikamentösen Therapie. > Studien zufolge nimmt die psychische Belastung während der Chemotherapie zu und das Ausmaß an Depressivität steigt signifikant (Ziegler 1990). Chemotherapieinduzierte Psychosen (z. B. durch Ifosfamid) werden von den Patienten als sehr belastend erlebt. Diese in der Regel reversiblen Zustände zeigen sich in verschiedenem Ausmaß und können von Schläfrigkeit bis hin zu Somnolenz und Koma, Schwäche, Vergesslichkeit, Desorientiertheit, Unruhe, Konfusion und Halluzination reichen. Auch bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen können Enzephalopathien und Krampfanfälle auftreten. Die Besorgnis und Angst der Begleitpersonen, in der Regel eines Elternteils, überträgt sich auf die Kinder und Jugendlichen und verstärkt nicht selten die psychischen Reaktionen auf beiden Seiten.
21.3.2
21
Strahlentherapie
Zu einer ebenfalls langwierigen Therapieform zählt die Strahlentherapie. Gibt es für die Patienten die Möglichkeit, eine strahlentherapeutische Klinik in Wohnortnähe zu erreichen, und lässt dies der körperliche Zustand auch zu, so kann der gesamte Ablauf ambulant erfolgen. Beschränken die Gegebenheiten den täglichen Weg, so kommt es hier wieder zu einem sehr langen Krankenhausaufenthalt. Auch bei der Bestrahlung sind die Vorurteile existent und verstärken die psychische Situation der Patienten. Angst vor Technik und Geräten sind ebenso wie Angst vor Verbrennungen, Haarausfall und Übelkeit vorhanden. Hinzu kommen Dunkelheit, die Sorge, vergessen zu werden, oder vor Stromausfall und damit verbunden das Gefühl des Eingeschlossenseins im »Strahlenbunker«.
Menschen mit klaustrophobischen Störungen neigen hier zu Panikattacken. Aufgrund der Beeinträchtigungen durch die Bestrahlung kann es zu Fatigue kommen (Greenberg 1998). Dieses Erschöpfungssyndrom ist durch eine multifaktorielle Genese gekennzeichnet, wird aber insbesondere durch die strahlentherapeutische Behandlung verstärkt. Es kann noch Wochen bis Monate über die eigentliche Behandlung hinaus bestehen und hat einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten. Trotz scheinbar ausreichender Schlafphasen halten Müdigkeit, Schwäche und Abgeschlagenheit an. Die Betroffenen fühlen sich schnell überfordert, was wiederum zu einer deutlichen Aktivitätsabnahme führt. ! Cave! Patienten fühlen sich in dieser Situation durch die behandelnden Ärzte häufig unverstanden und als Simulanten hingestellt.
21.3.3
Operation
Bei einer bevorstehenden Operation erleben die Patienten einen schwerwiegenden Kontrollverlust. Die Einweisung in die Klinik ist verbunden mit Angst: vor Schmerzen, vor der Operation, vor der Narkose, Angst, nicht wieder auf zu wachen und Angst vor starken Körperbildveränderungen. Die präoperativen Vorbereitungen werden mitunter als eine fließbandmäßige Abfertigung erlebt. Patienten sind mit verschiedenen Berufsgruppen konfrontiert und fühlen sich oft unverstanden. Der Ablauf auf einer chirurgischen Station erlaubt es nicht immer, einen festen Ansprechpartner vor Ort zu haben. So fühlen sich auch die Angehörigen oft nicht ausreichend informiert. > Tumorpatienten brauchen in der postoperativen Phase feste Ansprechpartner.
Zum einen ist die Zeit nach Überstehen des chirurgischen Eingriffs durch Erleichterung geprägt, zum anderen wird bei eventuellem Funktionsverlust die Krankheit nach außen hin sichtbar und bringt weitere Problemstellungen mit sich. Nicht immer kann durch ausreichende physiotherapeutische Maßnahmen der Funktionsverlust vollständig ausgeglichen werden. Auch hierzu bedarf es einer kontinuierlichen Motivation. Schon eine geringfügig ausgeprägte Depression kann an dieser Stelle hinderlich sein. Den Physiotherapeuten kommt an dieser Stelle eine wichtige Aufgabe zu, die besonderes Einfühlungsvermögen verlangt. Im Falle einer Amputation und dem Auftreten von Phantomschmerzen tendieren Sarkompatienten gegenüber ihrer Umwelt zum Rückzug. Eine enge Zusammen-
279 21.4 · Psychiatrische versus psychoonkologische Diagnostik
arbeit zwischen Ärzten, Pflegepersonal, Physiotherapeuten und Psychoonkologen ist hier Voraussetzung, um im Sinne des Patienten geeignete Reintegrationsmöglichkeiten zu schaffen. > Unter den onkologischen Patienten zeigen Patienten mit Sarkomerkrankungen während des Aufenthalts auf einer chirurgischen Station einen besonders hohen psychosozialen Betreuungsbedarf (Goerling et al. 2006).
Ursachen könnten die oft lange Dauer bis zur endgültigen Diagnose sein, aber auch das im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen geringe Informationsangebot sowie starke Eingriffe in die körperliche Integrität der Betroffenen.
enden Tod, Körperbildveränderungen, drohender Verlust des Arbeitsplatzes, der Umgang mit den eigenen Kindern und viele weitere im Zusammenhang mit einer Krebserkrankung stehende psychische Zustände verschlüsselt werden sollen. > Allein die Vergabe einer psychiatrischen Diagnose erfordert oftmals eine gewisse Überzeugungsarbeit gegenüber dem Patienten, da dieser aus ethischen Gründen über die Vergabe einer psychiatrischen Diagnose informiert werden sollte.
Oft wollen die Betroffenen sich nicht in ein bestimmtes Schema pressen lassen.
21.4.2 21.4
Psychiatrische versus psychoonkologische Diagnostik
21.4.1
Diagnostik mit Hilfe der ICD-10
Rechtfertigt die Mitteilung der Diagnose einer onkologischen Erkrankung die Aufstellung einer psychiatrischen Diagnose? Diese Thematik wird immer wieder diskutiert und spaltet die Fachleute in verschiedene Lager. Die »International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems« (ICD-10) hält in Kapitel V, Psychische und Verhaltensstörungen (F00–F99), verschiedene Beschreibungen für Symptome bereit: 4 So können z. B. Reaktionen auf Belastungen in verschiedenen Ausprägungen erfasst werden, angefangen von einer Reaktion auf schwere Belastungen bis hin zu Anpassungsstörungen und posttraumatische Belastungsstörungen (F43.-). 4 Angst kann in verschiedenen Formen auftreten und ist im Unterpunkt F41.- mit verschiedenen Ausprägungen aufgeführt. 4 Gleiches gilt für affektive Erscheinungen, die sich mit verschiedenen Diagnosepunkten unter F32.- und F33.verschlüsseln lassen. Ergänzt werden diese Möglichkeiten durch Kapitel XXI, in dem Faktoren aufgelistet sind, die den Gesundheitszustand beeinflussen und zur Inanspruchnahme des Gesundheitswesens führen (Z00–Z99): So sind beispielsweise bösartige Erkrankungen in der Familienanamnese oder das Vorhandensein einer künstlichen Körperöffnung klassifizierbar. Für die Versorgungsforschung scheinen diese Kriterien sinnvoll zu sein, um eine Vergleichbarkeit zu erreichen. Ob sie im klinischen Alltag immer von gleich bleibender Bedeutung sind, sei dahin gestellt. Unklar bleibt, wie der Verlust der Lebensperspektive, der Umgang mit dem nah-
Erkennen des psychosozialen Betreuungsbedarfs
Ein rechtzeitiges Erkennen des psychoonkologischen Betreuungsbedarfs ist schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wünschenswert, bei Patienten mit Weichgewebesarkomen jedoch meist noch keine Selbstverständlichkeit. > Die psychische und soziale Situation der Patienten muss als Teil der Anamnesestellung integriert sein. Das Erfragen dieser Aspekte verstärkt Vertrauen im Behandlungsprozess und lässt Raum für emotionale Reaktionen.
Es gibt inzwischen Hinweise, dass Patienten ihre emotionalen Befindlichkeiten und ihren Wunsch nach Unterstützung nicht immer von sich aus mitteilen. Auch ist der Rückschluss von objektiven Symptomen auf die psychische Situation nicht immer zulässig. Das Screening psychosozialer Belastungen und Ressourcen stellt eine wichtige Voraussetzung für die Versorgung von onkologischen Patienten dar, gerade in den Einrichtungen, in denen fehlende personelle Ressourcen eine individuelle psychoonkologische Diagnostik bei jedem einzelnen Tumorpatienten nicht zulassen. Für den ambulanten und stationären Bereich stehen verschiedene Screeningmethoden zur Verfügung. Im Rahmen von Zertifizierung von bestimmten Organzentren wird der Einsatz eines geeigneten Instruments sogar gefordert. In . Tab. 21.3 werden einige Verfahren kurz dargestellt. Die Auflistung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Vielmehr werden im klinischen Alttag gut einsetzbare Instrumente abgebildet, die aufgrund ihrer Zielstellung für Sarkompatienten geeignet sind. Mittlerweile liegen der Fragebogen zur Belastung von Krebspatienten und die Psychoonkologische Basisdokumentation auch in Kurzformen vor. Die Reliabilität aller hier angegebenen Verfahren wird mit »hoch« angezeigt.
21
280
Kapitel 21 · Psychoonkologische Aspekte und Betreuungskonzepte
. Tab. 21.3 Screeninginstrumente zur Erfassung allgemeiner psychosozialer Belastungen Instrument
Art
Skalen
Items
Fragebogen zur Belastung von Krebspatienten (FBK-R23)
Selbsteinschätzung
psychosomatische Beschwerden, Angst, Informationsdefizit, Alltagseinschränkungen und soziale Belastungen
23
NCCN-Distress-Thermometer
Selbsteinschätzung
soziale, familiäre, emotionale, körperliche, spirituelle Belastungen
4 Visuelle Analogskala (VAS) 4 Problemliste Psychoonkologische Basisdokumentation (PO-Bado)
1 36
Fremdeinschätzung
somatische, psychische und allgemeine zusätzliche Belastungsfaktoren
15
. Tab. 21.4 Risikogruppen für behandlungsbedürftige psychische Begleiterscheinungen (modif. nach Pouget-Schors u. Degner 2002) Risiko
Beispiel
Schwere der Tumorerkrankung
fortgeschrittenes Krankheitsstadium, ungünstige Prognose
Schwere der Körper- und Selbstbildbeeinträchtigung
Amputation
Anhaltende somatische Symptome
Schmerzsyndrom, Stimmungsschwankungen, psychovegetative Begleitsymptome
Faktor Lebensalter
erhöhte Vulnerabilität durch erhöhte Abhängigkeit/Verantwortung
Mangelnde psychosoziale Faktoren
fehlende Familienstrukturen, berufliches/soziales Umfeld, anhaltende Konflikte in der Partnerschaft
Suizidalität
auch in der Familienanamnese
Persönlichkeitsfaktoren
fehlende Ressourcen
! Cave! Screeninginstrumente ersetzten jedoch auf keinen Fall den empathischen Arzt-Patient-Dialog.
Dennoch lassen sich Risikogruppen für behandlungsbedürftige psychische Begleiterscheinungen aufstellen (. Tab. 21.4). Das Erkennen des Bedarfs psychoonkologischer Unterstützung bei Sarkompatienten setzt professionelle Kompetenzen bei allen Berufsgruppen voraus, die in die Behandlung und Betreuung involviert sind.
21.5
Krankheitsverarbeitung und -bewältigung
21.5.1
Transaktionales Stressmodell
21 Stress stellt eine durch spezifische äußere Reize (Stressoren) hervorgerufene psychische und physiologische Reaktion des Körpers dar. Diese Rückwirkung auf Anforderungen und Belastungen verläuft jedoch nicht immer
gleichförmig. Grob lassen sich 2 psychophysische Reaktionsmuster unterscheiden: »Kampf/Flucht« vs. »Depression«. Nicht nur die situativen Eigenschaften des betreffenden Reizes bestimmen die Art der Reaktion allein, sondern auch die psychischen Bewertungsprozesse. Lazarus und Folkmann (1984) gehen davon aus, dass die Krankheitsverarbeitung ein kontinuierlicher und interaktionaler Prozess der Auseinandersetzung mit der Erkrankung, den daraus resultierenden Belastungen und deren Folgen ist. Dabei spielt die persönlichen Bedeutungszuschreibung und Stellungnahme (interne Interpretation des Stressors) die zentrale Rolle. > Das transaktionale Stressmodell fasst das Stressgeschehen als Wechselwirkung zwischen Umwelt und Person auf. Es postuliert einen aktiven Lernprozess, der die Stärke der Stressreaktion beeinflusst. Je nach Lerngeschichte und augenblicklicher Disposition fällt die Antwort auf Stress bei verschiedenen Personen sehr unterschiedlich aus.
Der Patient kann die erlebte Belastung unterschiedlich bearbeiten und sich entweder problemorientiert verhalten
281 21.6 · Psychoonkologische Betreuungskonzepte
oder aber die Belastung durch Emotionen regeln: problemorientiertes versus ausweichendes Coping.
21.5.2
Bewältigungsformen
Die Bewältigung einer Sarkomerkrankung stellt an die Betroffenen vielfältige Anforderungen. Die Anpassungsleistungen an die im Verlauf der Erkrankung und Therapie auftretenden physischen und psychischen Belastungen finden auf kognitiver, emotionaler und handlungsbezogener Ebene statt. Diese Prozesse betreffen, wie schon oben erwähnt, nicht nur den Patienten, sondern das gesamte soziale Umfeld. Wie die Reaktion des Patienten ausfällt, hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B.: 4 Lebensphase, in der die Erkrankung auftritt, 4 Sozialen Faktoren 4 Persönlichkeitseigenschaften 4 Faktoren, die das Körperbild beeinträchtigen 4 Vorerfahrungen mit einer Krebserkrankung 4 Unsicherheit über den Verlauf der Erkrankung Zur Krankheitsverarbeitung und -bewältigung können verschiedene Strategien eingesetzt werden: 4 Vertrauen in die Ärzte 4 Kampfgeist 4 Bereitschaft, das Schicksal anzunehmen 4 Ablenkung oder Negieren der Erkrankung Im Verlauf der Auseinandersetzung mit einer Sarkomerkrankung können Emotionen unterschiedlicher Qualität auftreten. Ziel der Erforschung von Strategien der Krankheitsbewältigung war lange Zeit die Annahme, dass eine »kämpferische« Auseinandersetzung mit der Erkrankung den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst. Metaanalysen zu diesen Fragestellungen lassen jedoch erkennen, dass ein angenommener Zusammenhang zwischen Psyche und Überlebenszeit bzw. Rezidivfreiheit momentan nicht eindeutig nachweisbar ist.
21.6
Psychoonkologische Betreuungskonzepte
21.6.1
Besonderheiten im Umgang mit Sarkompatienten
Die Möglichkeit psychologischer Unterstützung wird nicht selten zu Beginn der Erkrankung abgelehnt, da die Patienten eine zusätzliche Stigmatisierung befürchten. Psychoonkologische Angebote sollten jedoch in allen Stadien einer Sarkomerkrankung zu Verfügung stehen. Der Einfluss psychologischer Interventionen auf die psychische Situa-
tion bei Tumorpatienten im Allgemeinen ist mehrfach in Studien untersucht worden. Dabei sollen diese Interventionen eine rein supportive Maßnahme darstellen und keinen Ersatz für medizinische Verfahren bieten. Bereits kurze und begrenzte Maßnahmen können Verbesserungen des Befindens im Affektbereich erzielen (Fawzy et al. 1995). Studienergebnisse zu einzeltherapeutischen Interventionen zeigen ebenso positive Effekte durch Unterstützung, Mitgefühl und Empathie (Tschuschke 2002). Die Behandlung von Weichgewebesarkomen von Kindern und Jugendlichen ist in der Regel in Therapieprotokollen geregelt. Für die psychosoziale Versorgung ist 2008 eine S3-Leilinie, erarbeitet von der Psychosozialen Arbeitsgemeinschaft in der Pädiatrischen Hämatologie und Onkologie (PSAPOH), von der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) herausgegeben worden. Die Ziele psychoonkologische Versorgung sind . Tab. 21.5 zu entnehmen. Die psychosoziale Betreuung ist dabei als interdisziplinärer Ansatz zu verstehen. Die gegenwärtig existierende Leitlinie zur Behandlung von Weichgewebesarkomen im Erwachsenenalter beinhaltet, im Gegensatz z. B. zur S3-Leitlinie-Mammakarzinom, keine Empfehlungen für die psychosoziale Betreuung. Es liegen jedoch Empfehlungen für die psychoonkologische Versorgung im Akutkrankenhaus vor (Mehnert et al. 2003). Eine Leitlinie für ambulante psychosoziale Krebsberatungsstellen (Stand 2004) sowie die Kurzgefasste interdisziplinäre Leitlinie 2008 zur Therapie maligner Erkrankungen sind von der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegeben worden. Aufgaben und Ziele psychoonkologischer Interventionen 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Beratung und Information Patientenschulung Krisenintervention Symptomorientierte Verfahren: Entspannung, Imagination Kreative Verfahren: Musik- und Kunsttherapie Paar- und Familiengespräche Sterbebegleitung Nachsorge Sozialrechtliche Beratung
Im Folgenden werden ausgewählte Konzepte, die sich im Einsatz bei Patienten mit Weichgewebesarkomen bewährt haben, kurz dargestellt. Die Auswahl erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit und stellt nur einen Querschnitt aus der mittlerweile bunten Landschaft psychoonkologischer Angebote dar. Der Einsatz eines Verfahrens ist unter anderem immer abhängig von der jeweiligen Krankheits- und Behandlungsphase.
21
282
Kapitel 21 · Psychoonkologische Aspekte und Betreuungskonzepte
. Tab. 21.5 Ziele psychoonkologischer Versorgung in der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie Ziele
Aufgabenbereich
Unterstützung der Krankheitsbewältigung
Beratung und Unterstützung in anhaltenden Belastungssituationen Förderung einer funktionalen, alters- und entwicklungsgemäßen Krankheitsadaptation Stärkung der Ressourcen, Kompetenzen und der Autonomie von Patient und Familie Behandlung und Begleitung in akuten Krisensituationen, Palliativbegleitung Förderung größtmöglicher gesundheitsbezogener Lebensqualität und psychischer Gesundheit
Sicherstellung der Therapie und Kooperation
Förderung der Compliance bei der Durchführung der medizinischen Behandlung Stärkung der familiären Kompetenz zur emotionalen und sozialen Versorgung der Patienten organisatorische Hilfen zur Versorgung des Patienten im häuslichen Umfeld
Behandlung spezifischer Symptome
symptomorientierte Interventionen
Sozialrechtliche Beratung und Unterstützung, Nachsorgeorganisation
Information und Beratung zur Sicherung der sozioökonomischen Basis der Familie Hilfe bei der Umsetzung von Leistungsansprüchen Einleitung und Koordination stützender Maßnahmen, Vermittlung finanzielle Hilfen Beantragung und Einleitung stationärer Rehabilitation Beratung und Reintegration des Patienten im Kindergarten, Schule und Ausbildung Vermittlung weiterführender ambulanter Fördermaßnahmen und Therapien
Prävention
Vermeidung psychischer Folge- und Begleiterkrankung von Patient und Angehörigen Vermeidung sozialer Isolation und Notlagen sowie familiärer Überlastung Vermeidung sozialer, emotionaler und kognitiver Spätfolgen bzw. Entwicklungsstörungen
Einzel- versus Gruppenangebote
21
Psychoonkologische Betreuungskonzepte werden als einzel- und/oder gruppentherapeutische Interventionen angeboten: 4 Einzelinterventionen haben vorwiegend individuelle Problemlösungen zum Inhalt. Diese können Konflikte im persönlichen oder sozialen Bereich, Krankheitsverarbeitung oder Nebenwirkungen der Therapie sein. Das Spektrum umfasst neben edukativen Maßnahmen symptomorientierte Verfahren bis hin zu psychotherapeutischen Interventionen (Keller, 2004). 4 Gruppenangebote sind mittlerweile ebenso durch eine große Reichhaltigkeit gekennzeichnet. Sie können z. B. psychoedukative Inhalte haben, die auf die Vermittlung von Informationen und Problemlösungsstrategien zielen. Hauptaugenmerk liegt hier unter anderem auf der Reduktion von Kontrollverlust, Ängsten und Hilflosigkeit. Eine Sonderform der Therapie ist die ursprünglich für Mammakarzinompatientinnen entwickelte supportiv-expressive Gruppentherapie, für die Spiegel und Classen (2000) ein Manual entwickelt haben, das laut den Autoren mit leichten Modifika-
tionen für Patienten mit unterschiedlichsten onkologischen Erkrankungen geeignet ist.
Symptomorientierte Angebote > Für alle psychoonkologischen Angebote ist eine Motivation des Patienten Voraussetzung. Oftmals spielt dabei der Wunsch, aktiv in die Geschehnisse einzugreifen, eine wesentliche Rolle. Verhaltenstherapie bei Sarkompatienten zielt auf die Reduktion der belastenden Symptome und den Aufbau eines adäquaten Copingverhaltens. Im Umgang mit dem Patienten müssen die Ergebnisse individuell formuliert und Ressourcen erschlossen werden. So werden z. B. Entspannungsverfahren von den Patienten gern angenommen. Die Progressive Muskelrelaxation nach Jacobson ist eine leicht zu erlernende Technik, mit deren Hilfe Übelkeit, Erbrechen und andere psychophysischen Begleiterscheinungen reduziert werden können. Ähnliche Entspannungsverfahren, wie Autogenes Training und geleitete Imagination, dienen der Verminderung von Ängsten und Depression.
283 21.7 · Lebensqualität von Patienten mit Weichgewebesarkomen
Im Falle einer erforderlichen Amputation und den damit einhergehenden Phantomschmerzen müssen die Betroffenen zu Beginn frühzeitig sinnvoll medikamentös eingestellt werden. Als zusätzlich hilfreich erweist sich hier die Hypnose. Eine Verstärkung des Schmerzes kann mit der Krankheitsverarbeitung in unmittelbarem Zusammenhang stehen. Wichtig ist, dass bereits frühzeitig – vor der Amputation – der Kontakt zum Psychoonkologen hergestellt wird, damit der Patient auch von psychologischer Seite auf die bevorstehende Situation vorbereitet wird.
Kunsttherapie Da ein Großteil der Patienten keine künstlerischen Vorerfahrungen hat, stößt die Empfehlung dieses kreativen Verfahrens häufig spontan auf Ablehnung. Diese emotionale Hemmschwelle resultiert zum einen oft aus Versagensängsten und zum anderen eventuell aus negativen Ereignissen aus der Schulzeit (Born 2004). Befragte Patienten nach einer Kunsttherapie gaben jedoch an, dass sie eine überraschende intensive und emotionale Bindung zu dem von ihnen geschaffenen Werken entwickelt haben. Sie profitieren in erster Linie im Hinblick auf ihre Gefühle und deren Ausdruck in positiver Art und Weise. Während der Maltherapiesitzungen finden offenbar Bewältigungsprozesse statt. Dabei kann die Auseinandersetzung mit der Krankheit entsprechend der jeweiligen Stimmung ihren individuellen Ausdruck finden. > Künstlerische Therapien gewinnen in Bereichen der stationären Akutversorgung, der Rehabilitation und der Nachsorge an Bedeutung. Sie haben die Steigerung des Selbstwertgefühls, das Erleben von Entspannung sowie den Ausdruck von Wünschen, Ängsten und Erwartungen zum Ziel.
Psychodynamische Psychotherapie Gerade bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit bereits traumatisiert wurden, kann die Diagnose einer Krebserkrankung zur Reaktivierung des Traumas führen. So werden nicht selten von den Betroffenen Erinnerungen an Kriegserlebnisse, Verbrechen oder Vergewaltigungen an die Oberfläche gebracht. Längst vergessen geglaubte seelische Erschütterungen werden gegenwärtig, die erneut mit erheblichen Beeinträchtigungen einhergehen. > Bei der Aufarbeitung lebensbiografischer Fragen sind psychodynamische Ansätze sinnvoll.
Auch hier ist ein individuelles Vorgehen erforderlich: In akuten Situationen ist eine Stabilisierung des Patienten notwendig, eine tiefenpsychologisch-fundierte Psychotherapie kann sich oftmals, nicht nur aus rein organisatorischen Gründen, erst an die medizinischen Behandlungsphasen anschließen.
Selbsthilfe Patienten mit Weichgewebesarkom sollten auf Selbsthilfeangebote hingewiesen werden. Spezielle Sarkom-Selbsthilfegruppen sind derzeit noch selten, jedoch geben auch andere Selbsthilfeangebote die Möglichkeit, sich mit Betroffenen auszutauschen. > Selbsthilfe stellt eine sinnvolle Ergänzung für Betroffene dar, mit der Erkrankung und den daraus resultierenden Folgen umgehen zu lernen. Auch die Angehörigen finden in speziellen Gruppen Gelegenheit, sich über Probleme auszutauschen und Lösungsansätze zu finden.
Seriöse Selbsthilfeangebote suchen den Kontakt zur medizinischen Fachwelt, um für betroffene Patienten den Zugang zur Gruppe frühzeitig und in allen Phasen der Erkrankung und Behandlung zu gewährleisten.
21.7
Lebensqualität von Patienten mit Weichgewebesarkomen
21.7.1
Definition der Lebensqualität
Lebensqualität stellt ein sehr individuelles Konstrukt dar. Sie kann immer nur individuell zum Ausdruck gebracht werden und hängt ab vom gegenwärtigen Lebensstil, von Erfahrungen in der Vergangenheit, Hoffnungen für die Zukunft, Träumen und Ambitionen. Lebensqualität muss alle Gebiete und Erfahrungen des Lebens beinhalten und Krankheit und Behandlung Rechnung tragen. Ein einzelner Mensch hat eine gute Lebensqualität, wenn die Hoffnungen, die sich der Einzelne macht(e), mit den Erfahrungen übereinstimmen. Das Gegenteil trifft zu, wenn die Hoffnungen, die der Einzelne hegt, nicht seinen gegenwärtigen Erfahrungen entsprechen. > 5 Lebensqualität ist zeitabhängig und misst in einem bestimmten Moment den Unterschied zwischen Hoffnungen, Erwartungen des Einzelnen und seinen tatsächlichen Erfahrungen (Calman 1984). 5 Unter gesundheitsbezogener Lebensqualität ist ein psychologisches Konstrukt zu verstehen, dass die körperlichen, mentalen, sozialen, psychischen und funktionalen Aspekte des Befindens und der Funktionsfähigkeit der Patienten aus ihrer eigenen Sicht beschreibt (Konsensuskonferenz Lebensqualität in der Onkologie 1990).
21
284
Kapitel 21 · Psychoonkologische Aspekte und Betreuungskonzepte
> Ziele der Lebensqualitätsforschung in der Onkologie betreffen kurative und palliative Fragestellungen: 5 Bewertung von Therapien nach psychosozialen Kriterien 5 Grundlage im Prozess der Entscheidung bei konkurrierenden Therapien (um jeden Preis länger leben?) 5 Verbesserung der psychosozialen Versorgung onkologischer Patienten
21.7.2
Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität
Das methodische Spektrum ist sehr vielfältig. Im Laufe des wissenschaftlichen Interesses an der Erforschung der Lebensqualität hat sich die Herangehensweise geändert.
Fremdbeurteilungsinstrumente Zu Beginn wurden kumulierte Fremdbeurteilungsinstrumente eingesetzt: 4 So hat der Arzt beispielsweise mit Hilfe des KarnofskyIndex‘ die Möglichkeit, eine standardisierte Verlaufsbeschreibung des Patientenzustands während der Therapie vorzunehmen. Dabei wird der Patient hinsichtlich der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Selbstversorgungsmöglichkeit eingeschätzt. 4 Auch der Spitzer-Index ist ein speziell für die Onkologie entwickeltes Verfahren, das die Beurteilung der Lebensqualität aus ärztlicher Sicht vornimmt. Dabei werden 5 Bereiche abgedeckt: Aktivität, Alltagsleben, Gesundheit, soziale Unterstützung und Zukunftsperspektive. Der Vorteil von Fremdbeurteilungsinstrumenten liegt in der zeitökonomischen Erfassung. Der Nachteil ist aber im Interpretationsspielraum zu sehen. Eine Einschätzung der Lebensqualität einer Person durch eine andere stellt an sich einen Widerspruch zur oben genannten Definition dar. Eine Fremdeinschätzung kann keine individuellen Werte und Erwartungen des Patienten berücksichtigen.
heitsspezifisches Zusatzmodul, wie es z. B. für das kolorektale Karzinom entwickelt wurde, existiert für Sarkompatienten derzeit noch nicht. Weitere Dimensionen von Gesundheit, wie Körperfunktion und Struktur, persönliche Aktivitäten und Partizipation in der Gesellschaft, erfasst der Musculoskeletal Tumor Society Score (MSTS-Score) (Enneking 1993). Dabei handelt es sich um eine objektive Einschätzung des funktionellen Zustands nach abgeschlossener Tumorbehandlung. Er wird auf der Grundlage einer standardisierten körperlichen Untersuchung vom Arzt erstellt. Der Sarkompatient kann Einschränkungen der Mobilität, der Körperpflege und bei der Ausführung alltäglicher Beschäftigungen mit Hilfe des Toronto Extremity Salvage Score (TESS) einschätzen. Dieses Instrument erfasst die Dimension Aktivität (Davis 1996). Eine persönliche Einschätzung des Handicaps im Alltag kann durch den Einsatz des Reintegration to Normal Living Index (RNL-Index) erfolgen (Wood-Dauphinee 1987). Dieses Messinstrument dient der Evaluierung der Konsequenzen einer Krankheit und der erforderlichen Therapie auf das Leben des Patienten. »Reintegration to Normal Living« wird definiert als die Reorganisation der physischen, psychischen und sozialen Charakteristika eines Individuums in eine harmonische Gesamtheit.
Bewertung von Lebensqualität Ergebnisse von Lebensqualitätsanalyse zeigen immer wieder Widersprüchlichkeiten. So schätzen Patienten mitunter ihre Lebensqualität als subjektiv schlecht ein, obwohl es ihnen objektiv gesundheitlich gut geht. Es gibt aber auch Hinweise, dass Patienten trotz nachgewiesener Behinderungen ihre Lebensqualität als gut einstufen. Diesen Ergebnissen entsprechend wird das Lebensqualitätsparadox diskutiert (Herschbach 2002). Die Bewertung der Resultate sollte auch unter dem Aspekt der Veränderbarkeit der persönlichen Wertvorstellungen über die Zeit, dem Phänomen »response shift«, gesehen werden. > Die Evaluation von Lebensqualität bei Sarkompatienten muss die verschiedenen Blickwinkel der onkologischen Lebensqualitätsforschung beachten.
Selbstbeurteilungsinstrumente
21
Ein gut validiertes Selbsteinschätzungsinstrument steht mit dem Bogen der Quality of Life Group der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Verfügung: Mit dem EORTC-QLQ-C30 werden die Bereiche körperliche Funktionen, Rollenfunktion, generelle Symptome, kognitive Funktionen, emotionale Funktionen, soziale Funktionen und finanzielle Belastungen abgefragt. Zusätzlich wird eine Gesamtbeurteilung der Lebensqualität mit Hilfe von 2 Fragen erfasst. Ein krank-
21.8
Zusammenfassung
Aufgrund der Besonderheit einer Sarkomerkrankung sind die Betroffenen mit umfangreichen Problemen konfrontiert. Informationsmaterial steht nur in geringem Maße zur Verfügung. Informationen verringern den Kontrollverlust. Die Möglichkeit psychologischer Unterstützung wird nicht selten zu Beginn der Erkrankung abgelehnt. Anhand der
285 Literatur
Vielfältigkeit der Auswirkungen von Weichgewebesarkomen und deren belastenden Behandlungen muss die Notwendigkeit eines multiprofessionellen Teams nicht nur von den Kostenträgern anerkannt werden. Nachgewiesene erhöhte Belastungen von Patienten mit Weichgewebesarkomen weisen auf die Notwendigkeit eines psychoonkologischen Screenings schon zum Zeitpunkt der Diagnose hin. Bei kurativer und palliativer Fragestellung sollte dem Patienten und seiner Familie zusätzliche professionelle Unterstützung angeboten werden. Letztendlich macht auch das Wiedereingliedern in das Schul- und Berufsleben gezielte und supportive Angebote erforderlich.
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21
22
Rehabilitation und Nachsorge J. Weis und H. R. Dürr
22.1
Einleitung
– 288
22.2
Medizinische Rehabilitation
22.3
Psychosoziale Rehabilitation
22.3.1 22.3.2 22.3.3
Psychosoziale Belastungen – 289 Diagnostik psychosozialer Belastungen – 289 Psychoonkologische Interventionen – 290
22.4
Berufliche Rehabilitation
22.5
Fazit
– 288 – 289
– 291
– 291
Literatur
– 291
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2_22, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
288
Kapitel 22 · Rehabilitation und Nachsorge
22.1
Einleitung
> 5 Die Aufgaben der Rehabilitation von Patienten mit einem Weichgewebesarkom umfassen die Kontrolle des medizinischen Behandlungserfolgs, die Identifizierung und Behandlung von Folgestörungen der Erkrankung und ihrer Therapie sowie die beruflich-soziale Reintegration (Lane et al. 2006). 5 Zur Rehabilitation von Tumorpatienten gehören deren medizinische, psychosoziale und berufliche Rehabilitation (Parsons u. Davies 2004).
Die Behandlung des Weichgewebesarkoms durch Operation, Chemotherapie und/oder Bestrahlung bedeuten für den Patienten zahlreiche körperliche und psychosoziale Probleme (7 Kap. 21): 4 Funktionseinschränkungen infolge der Operation durch Organ- bzw. Gliedmaßenverlust 4 Beeinträchtigungen des Körperbildes und des Körpererlebens durch verstümmelnde Operationen 4 Psychische Beeinträchtigungen insbesondere durch Ängste, Depression, Todesbedrohung etc. 4 Einschränkungen der Lebensqualität, der Rollenfunktion und der Aktivitäten des täglichen Lebens 4 Probleme der beruflichen Reintegration Sind junge Patienten insbesondere in der Adoleszenz betroffen, kommen zusätzlich altersspezifische Problemfelder hinzu, wie Konflikte durch die dem wachsenden Bedürfnis nach Autonomie und der Identitätsfindung entgegenlaufende Abhängigkeit von medizinischer Behandlung und Versorgung durch die Familie. Auf Grund der Seltenheit der Erkrankung existiert nur wenig Informationsmaterial für Patienten, sodass im Rahmen der Rehabilitation auch der individuellen Beratung der Patienten durch die verschiedenen Berufsgruppen eine wichtige Bedeutung zukommt.
22.2
22
Medizinische Rehabilitation
Bereits im Vorfeld der geplanten Tumorresektion und Rekonstruktion müssen die Vor- und Nachteile der einzelnen Verfahren intensiv mit dem Patienten und seinen Angehörigen im Kontext seines beruflichen und sozialen Umfeldes besprochen werden (Custodio 2007). So können zur Ermöglichung einer sofortigen Reintegration in einen körperlich belastenden Beruf eventuell langwierige biologisch rekonstruktive Techniken mit Heilungszeiten von teilweise über 2 Jahren gegenüber vergleichsweise weniger aufwendigen Verfahren, wie z. B. Endoprothesen, Arthrodesen
oder Teilamputationen, im Nachteil sein (Wodajo et al. 2003). Langfristige Folgekomplikationen, wie sie z. B. in der Endoprothetik bestehen, können gerade bei Patienten mit starkem Wunsch nach körperlicher Integrität und Aktivität in der Phase der Jugend und der Adoleszenz in den Hintergrund treten. > Neben dem onkologisch Notwendigen ist auch das beruflich und sozial Erstrebenswerte in der Planung der Therapie zu berücksichtigen.
Die Rehabilitation wird damit schon im Vorfeld der tumorspezifischen Therapie geplant und terminiert. Gerade die oft sehr straffen Behandlungsprotokolle bei interdisziplinär zu behandelnden Sarkomen lassen allerdings die wünschenswerte intensive Rehabilitation erst nach Abschluss aller Therapieverfahren zu. In diesen Fällen ist eine ambulante Rehabilitation zwischen Therapiezyklen insbesondere mit medizinisch-physikalischen Maßnahmen zu berücksichtigen. Da die Tumorresektion und komplexe rekonstruktive Maßnahmen in der Regel die gesamte Funktionalität der betroffenen Körperregion schwerwiegend verändern, sind langfristig angelegte Therapie- und Verhaltenskonzepte
notwendig. Bei den meisten Patienten, vor allem den jungen, besteht eine ausgeprägte eigene Kompensationsfähigkeit. Hier muss jedoch klar über die Limitation der betroffenen Aktivitäten (z. B. im Sport) aufgeklärt werden. Folgeprobleme der Rekonstruktion, wie die möglich Überlastung benachbarter oder oppositioneller Gelenke, präarthrotische Situationen und Ähnliches müssen diskutiert und langfristig beobachtet oder therapiert werden. In vielen Fällen ist der zu erwartende Rehabilitationsverlauf gar nicht prognostizierbar und stark abhängig von intraoperativ notwendigen Resektionsausmaß gerade von Muskeln oder Nerven. In diesen Fällen wird man sich pragmatisch an der möglichen Restfunktionalität orientieren müssen. Komplexe Probleme treten im Einzelfall bei prothetischen Versorgungen amputierter Patienten auf. Hier zwischen dem medizinisch und technisch Möglichem, dem vom Patienten Gewünschten und vom Sozialversicherungsträger Finanzierten auszugleichen ist nicht immer einfach. Die unsichere Prognose mancher Patienten kann die eigentlich sinnvolle, aber manchmal teure Versorgung schwierig gestalten. Eine Herausforderung ist vor allem die Rehabilitation älterer Patienten. Diese sind gerade im Bereich der unteren Extremitäten auf rasche belastbare Rekonstruktionen angewiesen, die langfristige Komplikationsstrategie tritt hier in den Hintergrund. Gerade mit diesen Patienten und ihren Angehörigen muss im Vorfeld der Therapie intensiv das potenzielle Ausmaß der Resektion und der damit mögliche onkologische Erfolg in Relation zur Lebensqualität
289 22.3 · Psychosoziale Rehabilitation
und den zusätzlich vorhandenen Komorbiditäten diskutiert werden. ! Cave! Eine onkologisch perfekte und unter idealen Umständen wünschenswerte Therapie kann die Rehabilitationsfähigkeit der Patienten erheblich gefährden oder unmöglich machen.
Medizinische Rehabilitation 4 Information über die Erkrankung und die medizinische Behandlung, inklusive supportiver Therapiestrategien und orthopädietechnischer Möglichkeiten 4 Festlegung des individuellen Therapiekonzepts unter Berücksichtigung der sozialen und beruflichen Erfordernisse 4 Durchsetzung einer geeigneten Hilfsmittelversorgung 4 Diagnostik und Therapie von Folgeproblemen: Bewegungseinschränkungen, Schmerzen, periphere/Polyneuropathie (PNP), Fatigue etc. 4 Förderung und Stärkung der körperlichen Funktionen durch Sport- und Bewegungstherapie
22.3
Psychosoziale Rehabilitation
22.3.1
Psychosoziale Belastungen
> Eine Krebserkrankung und ihre Behandlung ist für den betroffenen Menschen eine existenzielle Lebenskrise und mit einer Reihe von psychosozialen Belastungen verbunden (Holland 1998; Tschuschke 2006).
Die Diagnose eines Weichgewebesarkoms wird in der Regel auch bei relativ guter Prognose als Lebensbedrohung wahrgenommen. Nach dem Diagnoseschock, der von vielen Patienten als traumatisierendes Ereignis erlebt wird, führt die onkologische Therapie zum Verlust oder der Einschränkung von körperlichen, psychischen, kognitiven und sozialen Funktionsbereichen mit entsprechenden Auswirkungen auf die Rollenfunktion, Partnerschaft und Familie sowie die berufliche Situation, die je nach Schweregrad mittel- oder langfristig bestehen bleiben. Häufig ist eine Restitutio ad integrum nicht mehr möglich, sodass sich die Betroffenen an die behandlungsbedingten Funktionseinschränkungen anpassen und damit leben lernen müssen. Ängste vor Hilflosigkeit und Abhängigkeit von Pflege oder Fürsorge anderer Menschen, dem möglichen Wieder-
auftreten der Erkrankung sowie vor Verlust der beruflichen und sozialen Existenzgrundlage des Lebens stehen im Vordergrund. Bei fortgeschrittener Erkrankung ist die Auseinandersetzung mit dem möglichen Sterben und Tod eine große Belastung. Insgesamt stellen die genannten Problemlagen an die Betroffenen hohe Anforderungen an die Verarbeitung und Bewältigung, die in der Rehabilitation durch gezielte Interventionen angegangen werden können. > Die Krankheitsverarbeitung ist im komplexen Zusammenwirken verschiedener Faktoren zu verstehen, wobei die Schwere der Erkrankung, die Art und der Ausprägungsgrad behandlungsbedingter Folgeprobleme, Persönlichkeitsmerkmale, personale Bewältigungsressourcen und die soziale Unterstützung eine besondere Rolle spielen (Koch u. Weis 1998). ! Cave! Die bewusste Auseinandersetzung mit der Erkrankung und den Folgen der medizinischen Therapie beginnt für die Patienten häufig erst nach Ende der medizinischen Behandlung in der Phase der Rehabilitation. Daher ist gerade die Rehabilitation eine vulnerable Phase in Bezug auf das subjektive Belastungserleben.
Oft äußern sich Ängste und depressive Verstimmungen in körperlichen Symptomen wie Schlafstörungen, Erschöpfung, Müdigkeit und Anspannung. Deshalb spielen Anamnese und psychoonkologisch ausgerichtete Diagnostik eine wichtige Rolle für die psychosoziale Behandlung in der Rehabilitation.
22.3.2
Diagnostik psychosozialer Belastungen
Die Aufgabe der psychosozialen Rehabilitation liegt zunächst in der psychoonkologischen Diagnostik der auftretenden psychosozialen Problembereiche. 4 Bei einem Großteil der Tumorpatienten sind die Veränderungen in der psychischen Befindlichkeit als Belastungsreaktionen im Sinne der normalen Krankheitsverarbeitung zu verstehen 4 Je nach Art, Ausprägungsgrad und Dauer der Befindlichkeitsveränderungen sind sie jedoch auch als psychische Störungen im Sinne einer psychiatrischen Komorbidität zu diagnostizieren (Härter et al. 2001). 4 Eine differenzialdiagnostische Abklärung und Abgrenzung zwischen normalen Belastungsreaktionen und psychischen Folgestörungen ist daher für die Planung der geeigneten Behandlungsmaßnahmen von großer Bedeutung.
22
290
Kapitel 22 · Rehabilitation und Nachsorge
. Tab. 22.1 Prävalenz psychiatrischer Komorbidität bei Tumorpatienten ICD-Diagnose
Prävalenz
Anpassungsstörungen (F43.2)
2–52%
Angststörungen (F40, F41)
1–49%
Depression (F32)
1–58%
posttraumatische Belastungsstörung (F43.1)
0–32%
> Im Vordergrund stehen am häufigsten emotionale Befindlichkeitsstörungen, insbesondere Angststörungen oder depressive Verstimmungen.
Für Patienten mit Weichgewebesarkomen liegen keine spezifischen Prävalenzangaben vor. Wahrscheinlich haben die für Tumorpatienten allgemein diskutierten Prävalenzschätzungen (. Tab. 22.1) auch für diese Gruppe Gültigkeit. Die große Streuung in den Angaben ist durch unterschiedliche diagnostische Vorgehensweisen sowie Unterschiede zwischen Ländern und Kulturkreisen erklärbar. Für Deutschland liegen bisher noch keine repräsentativen Daten zur Prävalenz psychiatrischer Komorbidität bei Tumorpatienten vor. Auf Grund der Besonderheiten und spezifischen Belastungssituation bei Patienten mit einem Weichgewebesarkom sind die Prävalenzangaben für diese Gruppe eher im mittleren oder oberen Bereich der Zahlenangaben anzusiedeln. In der Psychoonkologie stehen eine Reihe von Assessmentinstrumenten für die Erfassung der Komorbidität, des psychosozialen Belastungsgrads sowie des Behandlungsbedarfs zur Verfügung, die auch in der Rehabilitation eingesetzt werden können (Herschbach u. Weis 2008; Mehnert et al. 2006).
22.3.3
Psychoonkologische Interventionen
> Schwerpunkt der psychoonkologischen Intervention bei Patienten mit Weichgewebesarkomen ist die psychologische Einzelberatung und -betreuung.
22
In der Einzelbetreuung geht es um die Klärung der individuellen Probleme im Kontext der Erkrankung und der sozialen Situation, schwerpunktmäßig um Hilfestellung für den Patienten in der Auseinandersetzung mit seiner Erkrankung und den psychosozialen Behandlungsfolgen.
Zentrale Themen der psychoonkologischen Einzelbehandlung 4 Psychische Befindlichkeit: Angst, Depression, Anpassungsprobleme etc. 4 Bedeutung der Krebserkrankung für die eigene Lebensgeschichte 4 Auseinandersetzung mit Fragen des Lebenssinns, Werten etc. 4 Auseinandersetzung mit den eigenen subjektiven Theorien zu Ursachen der Krebserkrankung 4 Fragen der persönlichen Neuorientierung, Perspektiven und Quellen der Hoffnung 4 Bedeutung der Erkrankung für die Beziehungen zu anderen Menschen 4 Stärkung eigener Ressourcen 4 Auseinandersetzung mit Sterben und Tod Speziell mit Blick auf Beeinträchtigungen durch Angst und Depression haben sich die folgenden Techniken aus dem Spektrum der kognitiv-behavioralen Therapie als hilfreich erwiesen: 4 Erlernen von Ablenkungsstrategien 4 Aufbau positiver Selbstinstruktionen 4 Kognitive Umstrukturierung/Einnehmen alternativer Perspektiven 4 Kontrollierte Überprüfung von Befürchtungen an der Realität
Eine weitere Zielsetzung psychoonkologischer Behandlung ist es, die häufig unklare Kommunikation zwischen Patient und Lebenspartner über die Erkrankung aufzuzeigen. So haben die meisten Patienten Ängste, offen mit ihrem Partner über die Erkrankung und ihre Befürchtungen bezüglich des weiteren Verlaufs oder der Angst vor dem Sterben zu sprechen. Hier kann die Einzeltherapie helfen, die Ängste zu klären und den Weg für ein Paargespräch zu ebnen. Die psychoonkologische Behandlung ist hierbei einem supportiven Psychotherapieansatz verpflichtet (Faller 2007). Im Falle von Schmerzen können psychologische Methoden der Schmerzbehandlung in Ergänzung zur primären medikamentösen Schmerztherapie eingesetzt werden. Zur Behandlung des veränderten Körperbildes empfehlen sich körperorientierte Verfahren wie Körperwahrnehmungsübungen und Entspannungstechniken wie autogenes Training oder gelenkte Imagination. In der Rehabilitation haben auch verschiedene Konzepte der Gruppentherapie einen hohen Stellenwert. Mit Hilfe von psychoedukativen Elementen und Möglichkeiten des emotionalen Ausdrucks können diese Gruppentherapien helfen, die wechselseitige soziale Unterstützung zu fördern und die krankheitsbedingte Isolation oder Rückzug zu verringern. In Ergänzung können je nach individuellem
291 Literatur
Bedarf künstlerische Therapieverfahren eingesetzt werden, um die Patienten zu entlasten, die Krankheitsverarbeitung zu fördern und die eigenen Ressourcen zu stärken. > Ziele der psychoonkologischen Unterstützungsangebote sind vor allem die Erhaltung oder Wiederherstellung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie Förderung der Krankheitsverarbeitung.
Je nach Rahmenbedingungen und Dauer der Rehabilitationsmaßnahme sind nur Teilziele erreichbar. In jedem Fall sollten die Angehörigen mit einbezogen werden (Reuter u. Weis 2007). 22.4
Berufliche Rehabilitation
Sofern die Patienten in jüngerem Lebensalter sind und die Erkrankung prognostisch günstig ist, sind in der Rehabilitation auch Fragen der beruflichen Rehabilitation zu klären.
22.5
Fazit
Die Rehabilitation von Patienten mit einem Weichgewebesarkom ist eine interdisziplinäre Aufgabe, in der Onkologen, Psychoonkologen, Physiotherapeuten und Sozialarbeiter eng zusammenarbeiten. Die Patienten müssen mit verschiedenen körperlichen Einschränkungen sowie psychosozialen Belastungen umgehen lernen. Die Rehabilitation schließt sich an die Akutbehandlung an und bietet gezielte Unterstützungsmöglichkeiten für die verschiedenen Folgeprobleme der Erkrankung und Behandlung. Eine Rehabilitationsmaßnahme kann sowohl in der kurativen als auch in der palliativen Behandlungssituation sinnvoll sein. Die Rehabilitationsziele sowie die erforderlichen Maßnahmen sind immer im Einzelfall nach individueller Bedarfslage zu ermitteln und patientenorientiert umzusetzen.
Literatur Die berufliche Rehabilitation ist eine multiprofessionelle Aufgabe, bei der Onkologen, Psychoonkologen und Sozialberater eng zusammenarbeiten mit den Schwerpunkten: 4 Informationen über sozialrechtliche Möglichkeiten der beruflichen Reintegration 4 Lösung potenzieller Probleme am Arbeitsplatz 4 Beratung zum Schwerbehindertenrecht 4 Informationen zur Sozialversicherung: Krankengeld, Berentung etc. 4 Wirtschaftliche Sicherung Ziel im Hinblick auf die berufliche Rehabilitation ist eine sozialmedizinischen Empfehlung.
Da in medizinischen Rehabilitationseinrichtungen in der Regel keine Belastungserprobungen möglich sind, besteht eine wichtige Aufgabe in der interdisziplinären Beratung der Patienten. Wird eine Frühberentung angestrebt, ist eine enge Zusammenarbeit mit den Beratern der Rentenversicherungsträger empfehlenswert. Im Hinblick auf die berufliche Reintegration sollten die verschiedenen Mitarbeiter des Rehabilitationsteams eng mit den Reha-Beratern von Krankenkassen und Rentenversicherungsträger sowie dem Arbeitgeber zusammenarbeiten, damit ein für den Patienten angemessenes Konzept für die stufenweise Wiedereingliederung gefunden werden kann. > Häufig benötigen Patienten neben sozialrechtlichen Informationen psychologische Unterstützung und Hilfe für die Bewältigung der Ängste und Befürchtungen sowie Stärkung der Motivation zum beruflichen Wiedereinstieg.
Custodio CM (2007) Barriers to rehabilitation of patients with extremity sarcomas. J Surg Oncol 95(5):393–399 Faller H (Hrsg) (2000) Psychotherapie bei somatischen Erkrankungen: Krankheitsmodelle und Therapiepraxis. Thieme, Stuttgart Härter M, Reuter K, Aschenbrenner A, Schretzmann B, Marschner N, Hasenburg A, Weis J (2001) Psychiatric disorders and associated factors in cancer: results of an interview study with patients in inpatient, rehabilitation and outpatient treatment. Eur J Cancer 37:1385–1393 Herschbach P, Weis J (2009) Screeningverfahren in der Psychoonkologie: Testinstrumente zur Identifikation betreuungsbedürftiger Krebspatienten. Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), Berlin Holland JC (Hrsg) (1998) Psychooncology. Oxford University Press, New York Koch U, Weis J (Hrsg) (1998) Krankheitsbewältigung bei Krebs und Möglichkeiten der Unterstützung. Der Förderschwerpunkt Rehabilitation von Krebskranken. Schattauer, Stuttgart Lane JM, Christ GH, Khan SN, Backus SI (2001) Rehabilitation for limb salvage patients: kinesiological parameters and psychological assessment. Cancer 15;92(4 Suppl):1013–1019 Mehnert A, Lehmann C, Cao P, Koch U (2006) Die Erfassung psychosozialer Belastungen und Ressourcen in der Onkologie: Ein Literaturüberblick zu Screeningmethoden und Entwicklungstrends. PPmP 56, 462–479 Parsons JA, Davis AM (2004) Rehabilitation and quality-of-life issues in patients with extremity soft tissue sarcoma. Curr Treat Options Oncol 5(6):477–488 Reuter K, Weis J (2007) Behandlung psychischer Belastungen und Störungen bei Tumorerkrankungen. In: Härter M, Baumeister H, Bengel J (Hrsg) Psychische Störungen bei körperlichen Erkrankungen. Springer: Heidelberg, S 125–137 Tschuschke V (2006) Psychoonkologie: Psychologische Aspekte der Entstehung und Bewältigung von Krebs, 2. Aufl. Schattauer, Stuttgart Wodajo FM, Bickels J, Wittig J, Malawer M (2003) Complex reconstruction in the management of extremity sarcomas. Curr Opin Oncol 15(4):304–312
22
Algorithmen Primärdiagnostik
– 295
Primärtherapie (insb. Extremitätenbereich)
– 296
Primärtherapie bei intraabdominalen retroperitonealen oder thorakalen Non-GIST-Sarkomen – 297 Stichwortverzeichnis
– 299
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
295 Primärdiagnostik
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
296
Algorithmen
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
297 Primärtherapie bei intraabdominalen retroperitonealen oder thorakalen Non-GIST-Sarkomen
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
Stichwortverzeichnis
P. M. Schlag et al., Weichgewebetumoren, DOI 10.1007/978-3-642-04939-2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011
300
Stichwortverzeichnis
A
B
Aberration, spezifische rekurrente 28–32 adenomatöse Polyposis, familiäre (FAP) 40 adipozytischer Tumor, Pathologie 10, 11 adjuvante Chemotherapie 221 Adenom, pleomorphes, Speicheldrüse (7 auch Speicheldrüsentumor) 138 Adriamycin 219 – präoperative Radiochemotherapie 178 adult type sarcoma 218 Adventitia, sichere biologische Grenzschicht 77 AFH 7 angiomatoides fibröses Histiozytom aggressive Fibromatose (AF), Chemotherapie 241 AJCC (American Joint Commitee on Cancer) 5 ALK (anaplastische Lymphomkinase) 33 alveoläre Luftleckage (ALL), postoperative Therapie 159 alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS) – Molekularpathologie 28 – Pathologie 15 – Retroperitoneum 108 alveoläres Weichgewebesarkom (AWS) – Molekularpathologie 30 – Pathologie 20 Alveolarzellsarkom, Chemotherapie 242 ameloblastisches Fibroodontosarkom 148 ameloblastisches Fibrosarkom 148 American Joint Commitee on Cancer (AJCC) 5 Amputation – Indikation 96 – interskapulothorakale 97 Amputationsplanung, Einbeziehen der Prothesenversorgung 96 anaplastische Lymphomkinase (ALK) 33 aneurysmatisches fibröses Histiozytom 18 angiomatoides fibröses Histiozytom (AFH) – Fehlbezeichnung 17 – Molekularpathologie 27 Angiosarkom – A. pulmonalis 120 – Chemotherapie 240 – Kopf-Hals-Region 125, 148 – Pathologie 16 – primäres pulmonales 118 – pulmonale Metastasierung 49 – Rechtsherz 118 Anterolateral-Thigh-(ALT-)Lappenplastik 93, 134 Anthrazyklin 233 Applikator, IOERT 190 Arm 7 Ober-; UnterARMS 7 alveoläres Rhabdomyosarkom Arteria pulmonalis, Sarkom 119, 120 Arzt-Patient-Verhältnis, Belastung 276 Askin-Tumor 20 atypischer lipomatöser Tumor, Pathologie 10 AWS 7 alveoläres Weichgewebesarkom
Basalzellnävussyndrom 40 Beckenkammtransplantat, osteomyokutanes 140 Beckensarkom, Partikel- und Strahlentherapie 207 Beihand 98 Bein 7 Oberschenkel; Unterschenkel Beratung, genetische 41 Bestrahlung, perioperative, retroperitoneale Tumoren 111 Bestrahlungsplanung 179 Betreuungsbedarf, psychosozialer 279 Bildgebung, Verfahren 46, 47 biologische Wirksamkeit, relative (RBW) 205 Biopsie – chirurgische 69 – endoskopische 128 – Kopf-Hals-Bereich 128 – retroperitoneale Tumoren 109 Biopsieplanung – Bildgebung 50 – PET-CT 58 Biopsieverfahren 66 – Sensitivität und Spezifität 70 Boost-Bestrahlung, postoperative 182 Borggreve-Plastik 98 Brachytherapie 99 – High-Dose-Rate- (HDR-BT) 140, 192 – postoperative 110 Bragg-Peak 205 Brustbeinresektion 116 Brustwandtumor 114
C c-kit-Genotyp 231 Cajal-Zelle 102 CD117 102 Chemoembolisation – Lungenmetastasen 161 – präoperative portalvenöse (PVE) 164 Chemoradiotherapie – neoadjuvante kombinierte 220 – präoperative kombinierte 220 Chemotherapie – adjuvante 221 – alleinige neoadjuvante 219 – Metastasierung – – prognostische/prädiktive Parameter 230 – – Substanzen 232 – – subtyporientierte Optionen 236 – – Therapiealgorithmus 235 – – Therapieziele/-endpunkte 231 – Wirkungsverstärkung durch Hyperthermie 267 – Ziele/Endpunkte 231
chondroossärer Tumor, Pathologie 17 Chondrosarkom (CS) – extraskelettales myxoides, Fehlbezeichnung 20 – Kopf-Hals-Bereich 125, 144 – laryngotracheales 145 – mesenchymales, Pathologie 17 – Strahlentherapie 208 – subglottisches 129, 146 Chopart-Amputation 88 Chordektomie 135 Chordom – Chemotherapie 244 – lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung 204 – sakrales 207 – Schädelbasis 208 Cisplatin, isolierte Extremitätenperfusion 258 clinical target volume (CTV) 179 Coindre, Malignitätsgraduierung 66 Computertomografie (CT) – Ausdehnungsdiagnostik 47 – Bewertung pulmonaler Rundherd 48 CREB-Transkriptionsfaktor (cAMP-responsive element binding protein) 27 CTV (clinical target volume) 180 CWS-Protokoll (Cooperative Weichteilsarkom-Studie) 132, 140, 147
D Dacarbazin 233 DDLS 7 Liposarkom, dedifferenziertes Deep-inferior-epigastric-perforator-Lappen (DIEP) 93 Deforolimus 235 Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) – Chemotherapie 224, 241 – klinischer Befund 4 – Kopf-Hals-Bereich 125 – Molekularpathologie 29 Dermatofibrosarkom, chromosomale Translokation 39 Desmoid, Chemotherapie 241 Desmoidtumor, Radiotherapie 184 desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor (DSRCT) – Molekularpathologie 25 – Pathologie 21 DFSP 7 Dermatofibrosarcoma protuberans Diagnoseschock 276 Diagnostik – klinische 4 – prädiktive molekulargenetische 41 – psychiatrische vs. psychoonkologische 279 – psychoonkologische 289 diagnostisches Kriterium 4 Differenzialdiagnostik 4 – bildgebende 46 Differenzierung, ungewisse 9, 17
301 Stichwortverzeichnis
Diffusionsmessung, MRT-Therapiekontrolle 54 Docetaxel 234 Dokumentationsbogen, Leipziger 129 Dosis-Wirkungs-Beziehung, lineare, Chordome 204 Dosisprofil, invertiertes 205 Dosisquerverteilung, IOERT 191 Downsizing, Lebermetastasen 164 Doxorubicin 155 – ILuP 161 – isolierte Extremitätenperfusion 259 – präoperative Radiochemotherapie 178 Drainageausleitung 69, 90 DSRCT 7 desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor
E EBRT (External Beam Radiotherapy) 193 Echografie, Herztumoren 119 Einzelintervention 282, 290 embryonales Rhabdomyosarkom (ERMS) – Molekularpathologie 28 – Pathologie 15 EMC 7 extraskelettales myxoides Chondrosarkom endometriales Stromasarkom (ESS) – Chemotherapie 244 – Molekularpathologie 32 Endothelzellaktivierung 259 Energietransfer, linearer (LET) 205 Enneking – Kompartimentprinzipien 76 – Resektionsgrenzen 76 Enneking-Stadienklassifikation 6, 76 Entspannungsverfahren 282 Epidermiolyse 260 epitheloides Sarkom, Pathologie 19 Epitheloidzellsarkom, Chemotherapie 243 ERMS 7 embryonales Rhabdomyosarkom Ersatzoperation, motorische 94 Erythem 260 ESS 7 endometriales Stromasarkom ETS-Transkriptionsfaktor 25 Evans-Tumor 7 fibromyxoides Sarkom Ewing-Sarkom (EWS) 7 auch EWS – balancierte chromosomale Translokation 25 – extraossäres (EES) 126 – extraskelettales, Pathologie 20 – Klavikula 55 – Kopf-Hals-Bereich 125, 146 – Strahlenempfindlichkeit 204 – Strahlentherapie 210 Ewing-Sarkom/PNET-Familie – Molekularpathologie 25 – Pathologie 20 EWS-Genfusion, onkogene 25 EWS-Translokation, rekurrente 25 Exartikulation, Fuß 89 Exenteratio orbitae 140
External Beam Radiotherapy (EBRT) 193 extrarenaler rhabdoider Tumor, Pathologie 21 extraskelettales myxoides Chondrosarkom – Molekularpathologie 27 – Pathologie 20 Extremität 7 auch Oberarm; Oberschenkel; Unterarm; Unterschenkel – Funktionserhalt 76 Extremitätenperfusion, isolierte 99 – chirurgische Technik 257 – Indikation 256 – Komplikationen 260 – Medikamente 258 – onkologische Ergebnisse 261 Extremitätensarkom – IORT 194 – Partikeltherapie 212 Exzisionsbiopsie 66, 70
F F-18-Fluordesoxy-L-Thymidin (FLT) 62 F-18-Fluordesoxyglukose (18-FDG) 57 F-18-Misonidazol (F-MISO) 62 familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) 40 Fasciitis nodularis, DD 5 Fatigue, Strahlentherapie 278 18-FDG (F-18-Fluordesoxyglukose) 57 Fehldiagnosen, häufige 5 Feinnadel 67 Feinnadelbiopsie 66, 67 Feinnadelpunktion, Komplikationen 67 Fernmetastasen – Detektion 58 – Kopf-Hals-Bereich 144 Fettsättigungstechnik, MRT 46 fibroblastisches Sarkom 7 fibromyxoides Sarkom; Fibrosarkom fibrohistiozytischer Tumor – Begriffsklärung 9 – plexiformer, Pathologie 13 Fibromatose, aggressive (AF), Chemotherapie 241 fibromyxoides Sarkom (FMS), niedrig malignes (LGFMS) – Molekularpathologie 32 – Pathologie 12 Fibroodontosarkom, ameloblastisches 148 Fibrosarkom – ameloblastisches 148 – Dermatofibrosarkom 39 – gewöhnliches 12 – kongenitales/infantiles 29 – Myxofibrosarkom (MFS) 12 – sklerosierendes epitheloides 13 Fibulatransplantat, freies 94 FKHR 7 Forkhead-Gen Flab-Technik, IORT 192 FLT (18-Fluordesoxy-L-Thymidin) 62 F-MISO (F-18-Misonidazol) 62
A–G
FMS (fibromyxoides Sarkom) 7 niedrig malignes (LGFMS) FNCLCC-Schema, Malignitätsbestimmung 9 Forkhead-Gen (FKHR) 28 Fossa poplitea, Sarkomresektion und Defektdeckung 92 fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie (FSRT) 204 Funktionserhalt, obere und untere Extremität 76 Fusionsprotein, onkogenes 26, 29 Fuß, Synovialsarkom 88 Fuß- und Handregion, Strahlentherapie 181 Fußhebung, Rekonstruktion 95
G Ganzkörperhyperthermie 267 Gardner-Syndrom 40 gastrointestinaler Stromatumor (GIST) – Chemotherapie 224 – Metastasierung, Chemotherapie 244 – Molekularpathologie 31 – Retroperineum 109 – Symptomatik und Diagnostik 102 – Therapie, chirurgische und medikamentöse 104 – TKI-Therapie 59, 61 Gastroknemiuslappen 86, 92 Gefäßersatz 95 Gefäßinfiltration 78 Gefäßinterposition 95 Gelenkbestrahlung 181 Gelenkbeteiligung 84 Gelenkkapsel, sichere biologische Grenzschicht 77 Gemcitabin 234 genetische Beratung 41 Gesichtsschädeltumor, chirurgische Therapie 140 Gewebetransposition, lokale 90 GIST 7 gastrointestinaler Stromatumor glattmuskulärer Tumor 7 Leiomyosarkom Glomustumor, Pathologie 17 Gocht-Plastik 95 Gorlin-Syndrom 40 Grading 66 – onkochirurgisches, nach Enneking 76 – PET-CT 58 – UICC-System 6 Grenzschicht – sichere biologische 77 – Verbleib am Präparat 78 – Verschiebung nach Präparation auf den Tumor 78 Grobnadel 67 gross tumor volume (GTV) 180 Gruppentherapie 282, 290 GTV (gross tumor volume) 180
302
Stichwortverzeichnis
H Halslymphknotenstatus, B-Mode-Ultraschall 128 Halsweichgewebesarkom, chirurgische Therapie 138 Hämangioendotheliom, epitheloides, Pathologie 16 Hämangiom der Weichteile, DD 5 Hämangioperizytom (HPC) 7 solitärer fibröser Tumor (SFT) Hämatom, Vermeidung bzw. Drainage 69 Hand, Rekonstruktion Beugung/Streckung 95 Hand- und Fußregion, Strahlentherapie 181 HDR-Brachytherapie (High Dose Rate) 140, 192 Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) 206 Hemihepatektomie, Lebermetastasen 164 Herz, Weichgewebetumoren 118−120 Herz-Lungen-Maschine 119 Herzechografie 119 Herztumor, Ex-vivo-Resektion 120 HHV8 (Humanes Herpes-Virus Typ 8) 15 High-Dose-Rate-Brachytherapie (HDR-BT) 140, 192 High-Grade-Tumor 66 Histiozytom – aneurysmatisches fibröses Histiozytom – angiomatoides fibröses Histiozytom – myxoides malignes fibröses 7 Myxofibrosarkom HIT (Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum) 206 Hitzeschockprotein (HSP) 267 HME-Ventil (humid and mustor exchanger) 135 Humanes Herpes-Virus Typ 8 (HHV8) 15 Humid-and-Mustor-Exchanger-(HME-)Ventil 135 Hyperthermie – isolierte Extremitätenperfusion 256, 259 – klinische Ergebnisse 267 – kombiniert mit Chemotherapie 221 – onkologische Definition 266 Hyperthermieeffekt 266 Hypopharyngektomie 133 Hypopharynxtumor, chirurgische Therapie 133 Hypoxiemarker 62
I ICD-10, Psychodiagnostik 279 Ifosfamid (IFS) 155, 219, 233 – präoperative Radiochemotherapie 178 image-guided radiation therapy 212 Imatinib – Ansprechen 103 – GIST 104
– GIST-Metastasen 244 – Resistenz 105, 245 IMT 7 inflammatorischer myofibroblastischer Tumor Induktionschemotherapie, Lungenmetastasen 155 inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT) – intrathorakaler 118 – Molekularpathologie 33 – Pathologie 12 intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) 204 – retroperitoneale Sarkome 183 intensitätsmoduliertes Raster-Scan-Verfahren 205, 208 International Union against Cancer (UICC) 5 internationales Register von Lungenmetastasen 155 intraoperative Radiotherapie (IORT) – Indikationsstellung und Dosierung 188 – intraoperative electron radiation therapy 7 IOERT – Komplikationen 196 – onkologische Ergebnisse 192 – Prinzip und Technik 189 intraoperativer Ultraschall (IOUS), Lebermetastasen 163 Inzisionsbiopsie 66, 69 IOERT (intraoperative electron radiation therapy) – Applikator 190 – Dosisquerverteilung 191 – Elektronenbeschleuniger 189 – Zielvolumendefinition 191 Ionenstrahl, invertiertes Dosisprofil 205 Iridium-192, IORT 192 Isoeffektmodell 192
J Jejunuminterponat 134
K Kaposi-Sarkom, Pathologie 15 Karyotyp, komplexer 33 Karzinosarkom des Weichgewebes 18 Kehlkopf 7 auch Larynx – chirurgische Befestigungslösung 137 – Teilresektion, offene 135 Kieferhöhle, undifferenziertes Sarkom 140 Klarzellsarkom – Chemotherapie 242 – Metastasendiagnostik 48 – Molekularpathologie 26 – Weichgewebe, Pathologie 20 Klinik 4 Kniegelenk, Synovialsarkom 86 Kniegelenkexartikulation 96
Kniestreckung, Rekonstruktion 95 Knochenbeteiligung 78 Kommunikation mit Tumorpatienten 277 Komorbiditäten, psychische 276 kompartimentorientierte/-gerechte Resektion 77 Kompartimentresektion – Anforderungen 76 – Kopf-Hals-Region 124 kongenitales/infantiles Fibrosarkom, Molekularpathologie 29 Kontrollverlust 276 Konvergenzbestrahlung, stereotaktische 167 Kopf-Hals-Region – chirurgische Besonderheiten 130 – Definition 124 – lokalisationsabhängige chirurgische Therapie 133, 144 – Partikel- und Strahlentherapie 208 – Strahlentherapie 183 – Weichgeweberekonstruktion 133 Kopf-Hals-Tumoren – WHO-Klassifikation 126 – Weichgewebesarkom 138 Kortikalisarrosion 84 Krankheitsbewältigung 280, 289 Kryoablation, Lebermetastase 164 Kunsttherapie 283
L laparoskopischer Ultraschall (LAPUS), Lebermetastasen 162 Lappenplastik – freie 93 – gestielte 91 LAPUS (laparoskopischer Ultraschall), Lebermetastasen 162 laryngeal release 137 Laryngektomie, komplette 133, 146 Larynx 7 auch Kehlkopf Larynxteilresektion, Chondrosarkom 146 Larynxtumor, chirurgische Therapie 133 laserinduzierte Thermoablation (LITT), Lebermetastase 166 Latissimus-dorsi-Lappen – freier 93 – gestielter 91, 116 Lebensqualität – Definition 283 – Selbst- und Fremdbeurteilungsinstrumente 284 Leber, primäres Sarkom 105 Lebermetastase – Indikation zur Leberteilresektion 161 – intraoperativer Ultraschall (IOUS) 163 – laparoskopischer Ultraschall (LAPUS) 162 – multimodale chirurgische Konzepte 164 – nichtchirurgische Therapieoptionen 165 – Resektionsverfahren 163 – Risikoevaluation 162
303 Stichwortverzeichnis
Lebermetastasenchirurgie, Ergebnisse 165 Leberteilresektion – Lebermetastasen 161 – Risikoevaluation und OP-Strategie 162 Leiomyosarkom (LMS) – Chemotherapie 237 – Ileum 48 – intrathorakales 118 – Kopf-Hals-Bereich 125 – Pathologie 14 – Retroperitoneum 108 – Uterus 52 Leipziger Dokumentationsbogen 129 LFL, LFS 7 Li-Fraumeni LGFMS 7 fibromyxoides Sarkom (FMS), niedrig malignes Li-Fraumeni-like-Syndrom (LFL) 40 Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) 40 Linearbeschleuniger, IOERT 189 linearer Energietransfer (LET) 205 lipomatöser Tumor, atypischer, Pathologie 10 Liposarkom (LS) – Chemotherapie 237 – dedifferenziertes (DDLS) – – Pathologie 10 – – Retroperitoneum 108 – gut differenziertes (WDLS) – – Pathologie 10 – – Retroperitoneum 108 – Kopf-Hals-Bereich 125 – myxoides/rundzelliges – – Metastasendiagnostik 48 – – Molekularpathologie 31 – – Pathologie 11 – Oberschenkel 46 – pleomorphes (PLS), Pathologie 11 – Retroperitoneum, bildgebende Abgrenzung 51 LITT (laserinduzierte Thermoablation), Lebermetastase 166 LMS 7 Leiomyosarkom LS 7 Liposarkom Luftleckage, alveoläre (ALL) 159 Lunge – Sarkom 117 – Weichgewebetumoren 117 Lungenlappen und -segmente, Anatomie 158 Lungenmetastase – chirurgische Komplikationen und ihr Management 159 – Diagnosesicherung 154 – Diagnostik 47, 48, 49 – isolierte Lungenperfusion (ILuP) 161 – klinisch-epidemiologische Daten 154 – prognostische Risikostratifizierung 154 Lungenperfusion, isolierte (ILuP) 161 Lymphadenektomie, systematische 158 Lymphknotendissektion, mediastinale 158
Lymphknotenmetastase 98 – diagnostische Verfahren 47 – lokoregionäre Kopf-Hals- 138 – mediastinale 158 Lymphknotenresektion, regionale, Extremitäten 78
M Magnetresonanztomografie (MRT) – Perfusions- und Diffusionsmessung 54 – Tumorcharakterisierung 46 MAID (Mesna/Adriamycin/Ifosfamid/ Dacarbazin) 220 Majoramputation 96 maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) – Chemotherapie 242 – intrathorakaler 118 – Kopf-Hals-Bereich 125 malignes fibröses Histiozytom (MFH) – Chemotherapie 238 – Kopf-Hals-Bereich 125 – Linksherz 119, 120 – Molekularpathologie 33 – myxoides 7 Myxofibrosarkom – Pathologie 9, 13 – riesenzelliges 13 – undifferenziertes 7 pleomorphes Sarkom Malignität, intermediäre 9 Malignitätsbestimmung, FNCLCC-Schema 9 Malignitätsgraduierung, nach Coindre (7 auch Grading) 66 Mammasarkom 52 Markrauminfiltration 84 Mediastinum, Weichgewebetumoren 117 Melanom des Weichgewebes, malignes 7 Klarzellsarkom Melphalan, isolierte Extremitätenperfusion (ILuP) 161, 258 Mesenchymom, malignes, Pathologie 21 Mesna/Adriamycin/Ifosfamid/Dacarbazin (MAID) 220 metabolisches Trapping 57 Metastase – Leber 7 Lebermetastase – lokoregionäre lymphogene Kopf-Hals138 – Lunge 7 Lungenmetastase Metastasektomie 229 Metastasendiagnostik, Lungenmetastasen 47, 48 Metastasentherapie, chirurgische 154 Metastasierung – hämatogene 154 – interdisziplinäre Therapiekonzepte 229 – lymphogene 98 MFH 7 auch malignes fibröses Histiozytom; pleomorphes Sarkom, undifferenziertes – angiomatoides 7 angiomatoides fibröses Histiozytom – myxoides 7 Myxofibrosarkom
H–O
MFS 7 Myxofibrosarkom midfacial degloving 139 Mischtumor des Weichgewebes, Pathologie 18 Mittelgesichtsrekonstruktion 140 Morbidität, chirurgische 132 MPNST 7 maligner peripherer Nervenscheidentumor MRT 7 Magnetresonanztomografie MSTS (Musculoskeletal Tumor Society) 6 MSTS-Stadieneinteilung 6, 76 mTOR-Antagonist 235 multimodales Therapiekonzept 89 Mundhöhlentumor, chirurgische Therapie 141 Muskelfaszie, sichere biologische Grenzschicht 77 Mutilation, zu erwartende iatrogene 124, 147 Myoepitheliom, Pathologie 18 myofibroblastischer Tumor, inflammatorischer 7 inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT) myofibroblastisches Sarkom, Pathologie 12 Myoperizytom, Pathologie 17 Myositis ossificans, DD 5 Myxofibrosarkom (MFS), Pathologie 12
N Nachresektion, Exzisionsbiopsie 70 Nasen(nebenhöhlen)tumoren, chirurgische Therapie 139 Nasennebenhöhlensarkom, PhotonenProtonen-Therapie 209 Navigation, intraoperative, Kopf-HalsBereich 139 Navigationssystem, CT-basiertes 128 Neck-Dissection 138 – elektive 145 Nekrose – hämorrhagische 259 – zentrale, flüssige 77 neoadjuvante Chemoradiotherapie, kombinierte 220 neoadjuvante Chemotherapie, alleinige 219 neoadjuvante Therapie, Wundheilungsstörungen 69 Nerventransplantation 94 Neurofibromatose 114 – Typ-I-Gen (NF1) 40 – Typ I (Recklinghausen) 40 Neuropathie, periphere 198 Neutronentherapie 206 Nilotinib, GIST-Metastasen 245 No-Touch-Technik 140 Non-Rhabdomyosarkom 218
O Oberarm, pleomorphes Sarkom 80 Oberflächenhyperthermie, lokale 267
304
Stichwortverzeichnis
Oberkieferdefekt, Klassifikation 139 Oberkieferrekonstruktion 140 Oberkiefertumor, chirurgische Therapie 139 Oberschenkel – Hämangiosarkom 82 – Leiomyosarkom 84 – Liposarkom 46 – myxoides Liposarkom 83 – pleomorphes Sarkom 85 Obturatorprothese 139 Ödematisierung, Knochen 84 odontogenes Sarkom 148 Orbitasarkom – endoskopische Biopsie und NavigationsCT 131 – undifferenziertes 140 Orbitatumor, chirurgische Therapie 140 Oropharynxtumor, chirurgische Therapie 141 ossifizierender fibromyxoider Tumor, Pathologie 18 Osteomyokutanlappen 140 Osteosarkom, extraskelettales, Pathologie 17 Ovarialsarkom 52 Oxazaphosphorin 233
P p53-Tumorsuppressorgen 40 Paclitaxel 234 Palifosfamid 233 Panendoskopie 128 Parachordom, Pathologie 18 paraspinales Sarkom, Partikeltherapie 209 partial cricotracheal resection (PCTR) 137 Partikeltherapie, retroperitoneale Sarkome 207 Pathologie 9 – adipozytische Tumoren 10 – chondroossäre Tumoren 17 – fibröse Tumoren 11 – Leiomyosarkom 14 – Molekularpathologie 24 – perizytische Tumoren 17 – skelettmuskuläre Tumoren 14 – sog. fibrohistiozytische Tumoren 13 – Tumoren mit ungewisser Differenzierung 17, 18, 20, 21 – vaskuläre Tumoren 15, 17 PAX-FKHR-Genfusion 28 PAX-Gen 28 pCR (histopathologisch bestätigte komplette Remission) 219 pCR-Rate 220 PCTR (partial cricotracheal resection) 137 PDGFRA (PDGF-Alpharezeptor) 31, 102 Pektoralis-major-Lappen – Kopf-Hals-Bereich 133 – Mundhöhle 142 Perforatorlappen 91
Perfusionsmessung, MRT-Therapiekontrolle 54 Perineurium, sichere biologische Grenzschicht 77, 78 Periost, sichere biologische Grenzschicht 77, 84 peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET), Pathologie 20 perivaskulärer Tumor 7 perizytischer Tumor perizytischer Tumor, Pathologie 17 PET-CT 48 – Entwicklung 57 – Follow-up und Rezidivdiagnostik 61 – Primärdiagnostik 58 – Staging 50, 58 – Therapiemonitoring 58 Petrosektomie 139 Pfortaderembolisation (PVE) 164 PFR (progressionsfreie Rate) 232 Phantomschmerz 97 Pharyngolaryngektomie 134 Pharynxersatz 133 Pharynxrekonstruktion 134 Photonentherapie, physikalisch-biologische Nachteile 204 pigmentierte villonoduläre Synovitis, Chemotherapie 244 Planungszielvolumen (PTV) 179 pleomorphes Adenom, Speicheldrüsen 138 pleomorphes Rhabdomyosarkom (PRMS), Pathologie 15 pleomorphes Sarkom, undifferenziertes – Chemotherapie 239 – Molekularpathologie 33 – Pathologie 9, 14 Pleura, Weichgewebetumoren 117 Pleuratumor, solitärer fibröser 118 Pleurodese 159 plexiformer fibrohistiozytischer Tumor, Pathologie 13 PLS 7 Liposarkom, pleomorphes PNET 7 peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor Polyposis, familiäre adenomatöse (FAP) 40 Portal Vein Embolisation (PVE), Lebermetastasen 164 Positronenemissionstomografie (PET), Prinzip 56 präoperative Therapieoption 218 Präzisionsstrahlentherapie, mit Photonen 204 Primärtumor, Kopf-Hals-Bereich 138 Primärverschluss 90 primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) – Kopf-Hals-Bereich 125 – Molekularpathologie 25 PRMS 7 pleomorphes Rhabdomyosarkom Progerie Typ II 41 Progressionsarrest, Chemotherapie 232 progressionsfreie Rate (PFR) 232 Propellerlappen 92
Prothesenversorgung, Amputationsplanung 96 Protonenstrahl, Tiefendosiskurve 205 Pseudokapsel 130 psychiatrische Komorbidität 290 psychische Situation, Sarkompatient 276 psychisches Erleben, Tumorbehandlung 278 psychoonkologische – Betreuungskonzepte 281 – Diagnostik 289 – Intervention 290 Psychose, chemotherapieinduzierte 278 psychosozialer Betreuungsbedarf, Erfassung 279 Psychotherapie, psychodynamische 283 PTV (Planungszielvolumen) 179 pulmonaler Rundherd, Metastasendiagnostik 48
R R0-Resektion 174 Radialisersatzplastik 95 Radialislappen 134 – Mundboden 142 Radiochemotherapie, präoperative 178 Radioembolisation, Yttrium-90 167 Radiofrequenzablation (RFA), perkutane 164 – Lungenmetastasen 161 Radiotherapie 7 auch Strahlentherapie – intensitätsmodulierte (IMRT) 183, 204 – intraoperative (IORT) 188, 189, 192, 196 – Lebermetastasen 167 – selektive intraarterielle (SIRT) 167 Raster-Scan-Verfahren, intensitätsmoduliertes 205, 208 RB (Retinoblastom), hereditäres 40 RBW (relative biologische Wirksamkeit) 205 Re-Thorakotomie, alveoläre Luftleckage 159 Rebiopsie 67 RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 58 Redon-Ausleitung 77 regionale Tiefenhyperthermie (RHT) 266, 267 region of interest (ROI) 54 Rehabilitation – berufliche 291 – medizinische 288 – psychosoziale 289 Rekonstruktionsverfahren 90 relative biologische Wirksamkeit (RBW) 205 Remissionsinduktion, Chemotherapie 231 Resektion – kompartimentorientierte/-gerechte 77 – Kompartimentresektion 76 – limitierte marginale 110 – multiviszerale (kompartimentale) 109 – praktisches Vorgehen 77 – weite und radikale 76
305 Stichwortverzeichnis
Resektion, weite, Kopf/Hals 130 Resektionsbewertung, durch Chirurg und Pathologen 76 Resektionstypen, Kopf-Hals-Region 124 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 58 Retinoblastom (RB), hereditäres 40 retroperitoneales Sarkom – Bildgebung 50 – Diagnostik 109 – IORT 193 – klinisch-morphologische Besonderheiten 108 – Lokalrezidiv 110 – Partikeltherapie 207 – Therapie 109, 111 retroperitoneale Weichgewebesarkome, Strahlentherapie 182 Revision, operative 89 Rezeptor-Tyrosinkinase, Aktivierung 31, 102 Rezidivdiagnostik, Bildgebung 61 Rhabdomyolyse 260 Rhabdomyosarkom (RMS) 7 auch alveoläres R. (ARMS); embryonales R. (ERMS); pleomorphes R. (PRMS) – Chemotherapie 244 – Kopf-Hals-Bereich 125, 147 – Partikeltherapie 209 – Pathologie 15 – Unterkiefer, Schädelbasis 143 RHT (regionale Tiefenhyperthermie) 266, 267 Riesenzellfibroblastom, chromosomale Translokation 39 Riesenzelltumor – tenosynovialer, Chemotherapie 244 – Weichgewebe, Pathologie 13 Rippentransplantat, freies 143 RMS-artiger Tumor 147 ROI (region of interest) 54 Röntgendiagnostik, konventionelle 46 Ruktusösophagusstimme 136 Rundherd, pulmonaler, Metastasendiagnostik 48
S Sarcoma botryoides 15 Sarkom, undifferenziertes, Kieferhöhle und Orbita 140 Sarkomatose – abdominale 105 – intraperitoneale 104 Sauerbruch, Umkippplastik 97 Schädelbasis – Chordom 208 – Rhabdomyosarkom 143 – Sarkom, Strahlentherapie 208 Schädelbasistumor, chirurgische Therapie 143 Schnellschnittuntersuchung, Inzisionsbiopsie 69
Schnittführung, Inzisionsbiopsie 69 Schuldfrage 276 Schultergürtel, dedifferenziertes Liposarkom 79 Schwerion 205 Screeninginstrument, psychosoziale Belastungen 280 Sehnenumsetzung 95 Selbsthilfe 283 selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT), Lebermetastasen 167 Sentinel-Lymphadenektomie, Lungenmetastasen 158 Sentinel-Lymphknoten, Exzision 78 Seromvorbeugung 69, 90 SFT 7 solitärer fibröser Tumor Sicherheitsabstand 76 – Exzisionsbiopsie 70 – Resektion im Kopf-Hals-Bereich 131 SIRS (Systemic-Inflammatory-ResponseSyndrom) 260 SIRT (selektive intraarterielle Radiotherapie), Lebermetastasen 167 skelettmuskulärer Tumor, Pathologie 14 Skip-Läsion 76 solitärer fibröser Tumor (SFT) – Chemotherapie 243 – intrathorakaler 118 – Pathologie 11 – pulmonales endotheliales Hämangioperizytom (HPC) 118 Sorafenib 240 – GIST-Metastasen 245 Spalthauttransplantation 91 Speicheldrüsentumor 128 – chirurgische Therapie 138 SPIKES-Modell 277 spinales Sarkom, Partikeltherapie 209 SS 7 Synovialsarkom SS18-SSX-Fusionsgen, onkogenes 28 Stadieneinteilung 7 auch Staging – bildgebende Diagnostik 48 – TNM und MSTS 5 Staging, PET-CT 58 Stammbaumanalyse 41 standardized uptake value (SUV) 57 Stanzbiopsie 66, 67 Stewart-Treves-Syndrom 16 Stichkanalmetastase 67 Stimmrehabilitation 135 Strahlenempfindlichkeit, Sarkome 204 Strahlentherapie 7 auch Radiotherapie – Akut- und Spättoxizität 177 – akute Nebenwirkung und Spätfolgen 184 – akzelerierte 182 – definitive 179 – Desmoidtumor 184 – Dosierung 181 – fraktionierte stereotaktische (FSRT) 204 – intensitätsmodulierte (IMRT) 183, 204 – Kopf-Hals-Region 183 – postoperative 174 – präoperative 176
O–T
– retroperitoneales Weichgewebesarkom 182 – Uterus 183 Strahlentherapieplanung 179 Strahlformung, aktive vs. passive 205 Stumpflängenerhaltung 96 Sunitinib – GIST 104 – GIST-Metastasen 245 Suralislappen 92 Suralistransplantat 143 SUV (standardized uptake value) 57 Syndrom, genetisches 39 Synovialsarkom (SS) – Chemotherapie 223, 239 – intrathorakales 118 – Kopf-Hals-Bereich 125 – Molekularpathologie 28 – Pathologie 18 Synovitis, pigmentierte villonoduläre, Chemotherapie 244 Systemic-Inflammatory-Response-Syndrom (SIRS) 260
T targeted surgery 144 Taxan 234 TDK 7 Tiefendosiskurve Teilkörperhyperthermie (part-body hyperthermia, PBH) 267 tenosynovialer Riesenzelltumor, Chemotherapie 244 Therapie(verlaufs)kontrolle, Bildgebung 47, 50, 54, 58 Thermoablation, laserinduzierte (LITT) 166 Thermometrie, direkte 267 Thorakoskopie, alveoläre Luftleckage 159 Thorakotomie, posterolaterale, nach Paulson 116 Thorax, Weichgewebetumoren 114 Thoraxapertur, obere 114 Thoraxwandtumor 114 Tiefendosiskurve (TDK) – Elektronen 191 – Photonen und Ionen 205 Tiefendosisverlauf, IOERT 191 Tiefenhyperthermie, regionale (RHT) 266, 267 TNF-α, isolierte Extremitätenperfusion 259 TNM-Klassifikation (UICC) 5 Trabectedin 219, 234 Tracer, PET-CT 57, 62 Trachea, End-zu-End-Anastomose 137 Tracheatumor, chirurgische Therapie 137 tracheoösophageale Punktion 136 Tracheostoma, dauerhaftes 135 transaktionales Stressmodell 280 Translokation – balancierte chromosomale, EWS-Gen 25 – chromosomale 24, 26, 28, 35, 39 – geringe oder unbekannte Prävalenz 32
306
Stichwortverzeichnis
Transverse-rectus-abdominis-myocutaneous-Lappen (TRAM) 93 Trapping, metabolisches 57 Trofosfamid 233 Tumorbehandlung, psychisches Erleben 278 Tumor mit ungewisser Differenzierung – intermediärer, Pathologie 17 – maligner, Pathologie 18 Tumorpatient, psychische Situation 276 Tumorpunktion, intraoperative 77 Tumorruptur, intraoperative 77 Tumorsuppressorgen – inaktivierende Keimbahnmutation 39 – genetisches Rearrangement 25 – p53 40 – WT1 25 Tumorthrombosierung 78 Tumorvolumen, makroskopisches (GTV) 180 Tumorzelldissemination, iatrogene 67, 69 Typing 66 Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) – Resistenz 105 – Tumortherapie 29, 31, 59, 104
Verschiebeschwenklappen (VSL), lokaler 91 Vertikale Rectus-abdominis-Lappenplastik (VRAM) 99 videoassistierte Thoraxchirurgie (VATC) 154
W Wachstumsstörung, therapiebedingte 141 Wachstumsverhalten, Weichgewebesarkome 76 Weichgeweberekonstruktion, Mundhöhle 142 Werner-Syndrom 41 Wirksamkeit, relative biologische (RBW) 205 WT1-Tumorsuppressorgen 25 Wundheilungsstörung – Brachytherapie 99 – chirurgische Biopsie 69 – Vakuumsaugbiopsie 68 – verzögerte adjuvante Radiatio 90
Y U UICC (Union Internationale Contre le Cancer) 5 Ultraschall – intraoperativer (IOUS), Lebermetastasen 163 – laparoskopischer (LAPUS), Lebermetastasen 162 Ultraschalldiagnostik 47 Umkippplastik nach Sauerbruch 97 undifferenziertes Sarkom, exulzerierendes 4 Unterarm – Sarkomresektion und Defektdeckung 93 – undifferenziertes Sarkom 4 Unterkieferrekonstruktion, funktionelle 142 Unterkieferteilresektion 142 Unterschenkel – Leiomyosarkom 87 – Synovialsarkom 81 Ureterstenose, IORT-Spätkomplikation 198 Uterussarkom 52, 105 – Strahlentherapie 183
V Vena saphena, Spendergefäß 95 Vakuum(saug)biopsie 66, 68 VATC (videoassistierte Thoraxchirurgie) 154 Ventilprothese 135 Ventilprothesen-Ösophagusstimme 135 Verhaltenstherapie 282
Yttrium-90, Radioembolisation 167
Z Zellproliferationsmarker 62 Zielvolumen, klinisches (CTV) 179, 181 Zielvolumendefinition, IOERT 191 Zungenbeinfixierung, chirurgische Lösung 137 zweizeitiges Vorgehen 90 Zwerchfell, Weichgewebetumoren 117 Zytostatikum – isolierte Extremitätenperfusion 258 – Lebermetastasen 165 – Lungenmetastasen 155 – wirksam gegen Weichgewebesarkome 232
