Angiogenesis in Inflammation: Mechanisms and Clinical Correlates

0ROGRESSIN)NFLAMMATION2ESEARCH

3ERIES%DITOR 0ROF-ICHAEL*0ARNHAM0H$ $IRECTOROF0RECLINICAL$ISCOVERY #ENTREOF%XCELLENCEIN-ACROLIDE$RUG$ISCOVERY 'LAXO3MITH+LINE2ESEARCH#ENTRE:AGREB,TD 0RILAZBARUNA&ILIPOVIC|A (2 :AGREB #ROATIA !DVISORY"OARD ':&EUERSTEIN7YETH2ESEARCH #OLLEGEVILLE 0! 53! -0AIRET"OEHRINGER)NGELHEIM0HARMA+' "IBERACHA D2ISS 'ERMANY 7VAN%DEN5NIVERSITEIT5TRECHT 5TRECHT 4HE.ETHERLANDS

&ORTHCOMINGTITLES -ATRIX-ETALLOPROTEINASESIN4ISSUE2EMODELLINGAND)NFLAMMATION 6,AGENTE %"OICHOT %DITORS  -ICROARRAYSIN)NFLAMMATION !"OSIO "'ERSTMAYER%DITORS  .EW4HERAPEUTIC4ARGETSIN2HEUMATOID!RTHRITIS 0 04AK%DITOR  )NFLAMMATORY#ARDIOMYOPATHY$#- n0ATHOGENESISAND4HERAPY ( 03CHULTHEI” -.OUTSIAS%DITORS  4H#ELLS2OLEIN)NFLAMMATIONAND!UTOIMMUNE$ISEASE "2YFFEL &$I0ADOVA %DITORS  /CCUPATIONAL!STHMA 43IGSGAARD $(EEDERICK%DITORS  .UCLEAR2ECEPTORSAND)NFLAMMATION ':&EUERSTEIN ,0&REEDMAN #+'LASS%DITORS  !LREADYPUBLISHEDTITLESSEELASTPAGE

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION -ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES

-ICHAEL03EED $AVID!7ALSH %DITORS

"IRKHÊUSER "ASELq"OSTONq"ERLIN

%DITORS $R-ICHAEL03EED #ENTREFOR%XPERIMENTAL-EDICINEAND2HEUMATOLOGY 7ILLIAM(ARVEY2ESEARCH)NSTITUTE 3T"ARTHOLOMEWS(OSPITAL #HARTERHOUSE3QUARE ,ONDON %-"1 5+

$R$AVID!7ALSH !CADEMIC2HEUMATOLOGY 5NIVERSITYOF.OTTINGHAM #LINICAL3CIENCES"UILDING #ITY(OSPITAL (UCKNALL2OAD .OTTINGHAM.'0" 5+

,IBRARYOF#ONGRESS#ONTROL.UMBER

"IBLIOGRAPHICINFORMATIONPUBLISHEDBY$IE$EUTSCHE"IBLIOTHEK $IE$EUTSCHE"IBLIOTHEKLISTSTHISPUBLICATIONINTHE$EUTSCHE.ATIONALBIBLIOGRAFIE DETAILEDBIBLIOGRAPHICDATAISAVAILABLEINTHEINTERNETATHTTPDNBDDBDE

)3".    "IRKHÊUSER6ERLAG!' "ASELn"OSTONn"ERLIN 4HEPUBLISHERANDEDITORCANGIVENOGUARANTEEFORTHEINFORMATIONONDRUGDOSAGEANDADMINISTRATIONCONTAINEDINTHIS PUBLICATION4HERESPECTIVEUSERMUSTCHECKITSACCURACYBYCONSULTINGOTHERSOURCESOFREFERENCEINEACHINDIVIDUALCASE 4HEUSEOFREGISTEREDNAMES TRADEMARKSETCINTHISPUBLICATION EVENIFNOTIDENTIFIEDASSUCH DOESNOTIMPLYTHAT THEYAREEXEMPTFROMTHERELEVANTPROTECTIVELAWSANDREGULATIONSORFREEFORGENERALUSE 4HISWORKISSUBJECTTOCOPYRIGHT!LLRIGHTSARERESERVED WHETHERTHEWHOLEORPARTOFTHEMATERIALISCONCERNED SPECIFICALLYTHERIGHTSOFTRANSLATION REPRINTING RE USEOFILLUSTRATIONS RECITATION BROADCASTING REPRODUCTIONONMICRO FILMSORINOTHERWAYS ANDSTORAGEINDATABANKS&ORANYKINDOFUSE PERMISSIONOFTHECOPYRIGHTOWNERMUST BEOBTAINED ©"IRKHÊUSER6ERLAG!' "ASELq"OSTONq"ERLIN 0/"OX #( "ASEL 3WITZERLAND 0ARTOF3PRINGER3CIENCE"USINESS-EDIA 0RINTEDONACID FREEPAPERPRODUCEDFROMCHLORINE FREEPULP4#&∞ #OVERDESIGN-ARKUS%TTERICH "ASEL #OVERILLUSTRATION%NDOTHELIALCELLPROLIFERATIONINRATSYNOVIUMFOLLOWINGINTRA ARTICULARINJECTIONOFNMOLCALCITONIN GENE RELATEDPEPTIDE%NDOTHELIALCELLSAREMARKEDINRED#$ PROLIFERATINGNUCLEIAREBLACKBROWNPROLIFERATING CELLNUCLEARANTIGEN ANDALLOTHERNUCLEIINTHESECTIONAREMARKEDBLUEWHITE$!0) 7ITHFRIENDLYPERMISSIONBY0AUL -APP 0RINTEDIN'ERMANY )3".     E )3".     

WWWBIRKHAUSERCH

#ONTENTS

,ISTOFCONTRIBUTORS                                                                 

VII

0REFACE

IX

0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH .EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION 



0ETER#4AYLOR 4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION HYPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU                                                   



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA $ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS 



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI 4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS



0ATRICK!UGUSTE &RANÎOIS6INCENT 'IULIO'ABBIANIAND!LEXIS$ESMOULIÒRE 4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS                 



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH #HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS



#HANDAN!!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL03EED -ODELINGANGIOGENESISININFLAMMATION



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS !NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS





)NDEX 

,ISTOFCONTRIBUTORS

œ…>““i`Ê
ˆÊ
Ž…>Û>˜ˆ]Ê i˜˜i`ÞÊ ˜Ã̈ÌÕÌiÊ œvÊ ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê >VՏÌÞÊ œvÊ i`ˆ‡ Vˆ˜i]Ê“«iÀˆ>Ê œi}i]Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃi>ÀV…Ê >“«>ˆ}˜Ê Ո`ˆ˜}]ÊÈxÊ
ëi˜i>Ê,œ>`]Ê œ˜`œ˜Ê7ÈÊn]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\Ê

…>˜`>˜Ê
>“]Ê œ˜iÊEÊœˆ˜ÌÊ1˜ˆÌ]Ê7ˆˆ>“Ê>ÀÛiÞÊ,iÃi>ÀV…ʘÃ̈ÌÕÌi]Ê >À̽ÃÊ>˜` ̅iÊ œ˜`œ˜Ê -V…œœÊ œvÊ i`ˆVˆ˜iÊ >˜`Ê i˜ÌˆÃÌÀÞ]Ê …>ÀÌiÀ…œÕÃiÊ -µÕ>Ài]Ê œ˜`œ˜]

£ÊÈ +]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\ÊV°>°>>“Jµ“Տ°>V°ÕŽ *>ÌÀˆVŽÊ
Õ}ÕÃÌi]Ê - ,]Ê1nn™]Ê œÀ`i>ÕÝ]ÊÎÎäÇÈÊÀ>˜ViÆÊ1˜ˆÛiÀÈÌÞÊ6ˆV̜ÀÊ-i}>‡ i˜Ê œÀ`i>ÕÝÊÓ]ÊÎÎäÇÈÊ œÀ`i>ÕÝ]ÊÀ>˜ViÆÊi‡“>ˆ\Ê«>ÌÀˆVŽ°>Õ}ÕÃÌiJˆ˜ÃiÀ“°vÀ *>ÕÊ œÛˆi‡ >Å]Ê -œÕÌ…Ê 7iÃÌÊ /…>“iÃÊ ˜Ã̈ÌÕÌiÊ vœÀÊ ,i˜>Ê ,iÃi>ÀV…]Ê -Ì°Ê iˆiÀ œÃ«ˆÌ>]Ê7ÀÞ̅iÊ>˜i]Ê >ÀÅ>Ìœ˜]Ê-ÕÀÀiÞÊ-xÊ£

]Ê1
i݈ÃÊ iӜՏˆmÀi]Ê i«>À̓i˜ÌʜvÊ*…ÞȜœ}Þ]Ê>VՏÌÞʜvÊ*…>À“>VÞ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ ˆ“œ}iÃ]ÊÓ]ÊÀÕiÊ`ÕÊ œVÌiÕÀÊ>ÀV>˜`]ÊnÇäÓxʈ“œ}iÃÊVi`iÝ]ÊÀ>˜ViÆÊ i‡“>ˆ\Ê>i݈ð`iӜՏˆiÀiJ՘ˆˆ“°vÀ ˆÕˆœÊ >LLˆ>˜ˆ]Ê i˜ÌÀiÊ j`ˆV>Ê 1˜ˆÛiÀÈÌ>ˆÀi]Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ *>̅œœ}ÞÊ >˜`Ê ““Õ˜œœ}Þ]ÊÓää{Êi˜iÛ>]Ê-܈ÌâiÀ>˜`ÆÊ i‡“>ˆ\Ê}ˆÕˆœ°}>LLˆ>˜ˆJ“i`iVˆ˜i°Õ˜ˆ}i°V…
ˆÃ>Ê °ÊœV…]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvʈV…ˆ}>˜Êi>Ì…Ê-ÞÃÌi“]Ê i«>À̓i˜ÌʜvʘÌiÀ˜>Êi`ˆ‡ Vˆ˜i]Ê ˆÛˆÃˆœ˜ÊœvÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê
˜˜Ê
ÀLœÀ]Ê]Ê1-
*>ՏÊ°Ê>««]Ê
V>`i“ˆVÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ œÌ̈˜}…>“]Ê ˆ˜ˆV>Ê-Vˆi˜Vià Ո`ˆ˜}]Ê œÌ̈˜}…>“Ê ˆÌÞʜëˆÌ>]ÊÕVŽ˜>Ê,œ>`]Ê œÌ̈˜}…>“Ê xÊ£Ê* ]Ê1Æ i‡“>ˆ\Ê«>Տ°“>««J˜œÌ̈˜}…>“°>V°ÕŽ

VII

,ISTOFCONTRIBUTORS F B

Ü>Ê *>iœœ}]Ê i˜˜i`ÞÊ ˜Ã̈ÌÕÌiÊ œvÊ ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê >VՏÌÞÊ œvÊ i`ˆVˆ˜i]Ê “«iÀˆ>Ê

œi}i]Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,iÃi>ÀV…Ê >“«>ˆ}˜Ê Ո`ˆ˜}]Ê ÈxÊ
ëi˜i>Ê ,œ>`]Ê œ˜`œ˜Ê 7ÈÊ n]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\Êi°«>iœœ}Jˆ“«iÀˆ>°>V°ÕŽ >ÀVœÊ *ÀiÃÌ>]Ê 1˜ˆÌÊ œvÊ i˜iÀ>Ê *>̅œœ}ÞÊ >˜`Ê ““Õ˜œœ}Þ]Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ ˆœ‡ “i`ˆV>Ê-Vˆi˜ViÃÊ>˜`Ê ˆœÌiV…˜œœ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ ÀiÃVˆ>]Ê6ˆ>iÊ ÕÀœ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃVˆ>]ÊÌ>ÞÆÊi‡“>ˆ\Ê«ÀiÃÌ>J“i`°Õ˜ˆLðˆÌ

i˜>Ê ,ˆLœ`ˆ]Ê 1˜ˆÌÊ œvÊ i˜iÀ>Ê *>̅œœ}ÞÊ >˜`Ê ““Õ˜œœ}Þ]Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ ˆœ‡ “i`ˆV>Ê-Vˆi˜ViÃÊ>˜`Ê ˆœÌiV…˜œœ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ ÀiÃVˆ>]Ê6ˆ>iÊ ÕÀœ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃVˆ>]ÊÌ>Þ ˆV…>iÊ *°Ê -ii`]Ê i˜ÌÀiÊ vœÀÊ Ý«iÀˆ“i˜Ì>Ê i`ˆVˆ˜iÊ >˜`Ê ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê 7ˆˆ>“ >ÀÛiÞÊ,iÃi>ÀV…ʘÃ̈ÌÕÌi]Ê >À̽ÃÊ>˜`Ê̅iÊœ˜`œ˜Ê-V…œœÊœvÊi`ˆVˆ˜iÊ>˜`Ê i˜ÌˆÃÌÀÞ]Ê

…>ÀÌiÀ…œÕÃiÊ-µÕ>Ài]Êœ˜`œ˜]Ê £ÊÈ +]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\ʓ°«°Ãii`Jµ“Տ°>V°ÕŽÊÊ -ˆÛ>˜œÊ-œââ>˜ˆ]Ê1˜ˆÌʜvÊi˜iÀ>Ê*>̅œœ}ÞÊ>˜`Ê““Õ˜œœ}Þ]Ê i«>À̓i˜ÌʜvÊ ˆœ‡ “i`ˆV>Ê-Vˆi˜ViÃÊ>˜`Ê ˆœÌiV…˜œœ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ ÀiÃVˆ>]Ê6ˆ>iÊ ÕÀœ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃVˆ>]ÊÌ>ÞÆÊi‡“>ˆ\ÊÜââ>˜ˆJ“i`°Õ˜ˆLðˆÌ <œÌ?˜Ê -âiŽ>˜iVâ]Ê ,…iՓ>̜œ}ÞÊ ˆÛˆÃˆœ˜]Ê /…ˆÀ`Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ i`ˆVˆ˜i]Ê 1˜ˆ‡ ÛiÀÈÌÞÊ œvÊ iLÀiVi˜Ê i`ˆV>Ê >˜`Ê i>Ì…Ê -Vˆi˜ViÃÊ i˜ÌiÀ]Ê ÓÓÊ ÀˆVâÊ ÃÌÀiiÌ]Ê {ää{Ê iLÀiVi˜]Ê՘}>ÀÞÆÊi‡“>ˆ\ÊÃâiŽ>˜iVâJˆˆˆLi°`œÌi°…Õ *iÌiÀÊ °Ê/>ޏœÀ]Êi˜˜i`ÞʘÃ̈ÌÕÌiʜvÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê>VՏÌÞʜvÊi`ˆVˆ˜i]Ê“«iÀˆ>Ê

œi}i]Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,iÃi>ÀV…Ê >“«>ˆ}˜Ê Ո`ˆ˜}]Ê ÈxÊ
ëi˜i>Ê ,œ>`]Ê œ˜`œ˜Ê 7ÈÊ n]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\Ê«iÌiÀ°V°Ì>ޏœÀJˆ“«iÀˆ>°>V°ÕŽ À>˜XœˆÃÊ 6ˆ˜Vi˜Ì]Ê i˜ÌÀiÊ œÃ«ˆÌ>ˆiÀÊ 1˜ˆÛiÀÈÌ>ˆÀi]Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ *…ÞȜœ}Þ] nÇä{Óʈ“œ}iÃ]ÊÀ>˜ViÆÊi‡“>ˆ\ÊvÀ>˜VœˆÃ°Ûˆ˜Vi˜ÌJ՘ˆˆ“°vÀ >ۈ`Ê
°Ê7>Ã…]Ê
V>`i“ˆVÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ œÌ̈˜}…>“]Ê ˆ˜ˆV>Ê-Vˆ‡ i˜ViÃÊ Õˆ`ˆ˜}]Ê œÌ̈˜}…>“Ê ˆÌÞʜëˆÌ>]ÊÕVŽ˜>Ê,œ>`]Ê œÌ̈˜}…>“Ê xÊ£Ê* ]Ê 1ÆÊi‡“>ˆ\Ê`>ۈ`°Ü>Ã…J˜œÌ̈˜}…>“°>V°ÕŽ

ˆÀÞÃÊ7ˆˆ>“Ã]Ê
V>`i“ˆVÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ œÌ̈˜}…>“]Ê ˆ˜ˆV>Ê-Vˆ‡ i˜ViÃÊ Õˆ`ˆ˜}]Ê œÌ̈˜}…>“Ê ˆÌÞʜëˆÌ>]ÊÕVŽ˜>Ê,œ>`]Ê œÌ̈˜}…>“]Ê xÊ£* ] 1

VIII

0REFACE

/…ˆÃÊLœœŽÊLÀˆ˜}ÃÊ̜}i̅iÀÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊÃÕLiVÌÃÊ>Ê`ˆÀiV̏ÞÊÀi>Ìi`Ê̜Ê̅iÊ«ÀœViÃÃiÃÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜°Ê 7…ˆÃÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê V>˜ViÀÊ ˆÃÊ >Ê ÜiÊ `ivˆ˜i` vˆi`]Ê Ì…iÊ «ÀœViÃÃiÃÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ …>ÛiÊ LœÌ…Ê `ˆvviÀi˜ViÃÊ >˜`Êȓˆ>ÀˆÌˆiðÊœÀÊ̅ˆÃÊÀi>ܘÊÜiʅ>ÛiÊÃiÌʜÕÌÊ̜ʫÀœÛˆ`iÊ>ÊÀiÜÕÀViÊ`iÌ>ˆˆ˜}Ê̅iÊ Ài>̈œ˜Ã…ˆ«ÊLiÌÜii˜ÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜvÊ̅iʈ˜v>““>̜ÀÞÊ«ÀœViÃÃÊ>˜`Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…>ÌʜVVÕÀÃʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê`ˆÃi>Ãi° /…iÊ VœiV̈œ˜Ê ˆÃÊ >ÀÀ>˜}i`Ê >VVœÀ`ˆ˜}Ê ÌœÊ Û>ÀˆœÕÃÊ ViÃÊ >˜`Ê ÃÞÃÌi“ÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ >˜`Ê Ì…iÊ ÀœiÊ Ì…iÞÊ «>ÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «ÀœViÃðÊ-œ“iʜvÊ̅iÃiÊܜՏ`ʘœÌʘœÀ“>ÞÊLiÊ>ÃVÀˆLi`Ê̜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«ÀœViÃÃiÃ]ÊLÕÌ ˆÕÃÌÀ>ÌiÊ̅iÊ̅>Ìʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʘœÌÊ>ÃÊ>ÊÀiÃՏÌʜvʜ˜iÊViÊœÀÊÃ̈“Õ‡ ÕÃ]Ê LÕÌÊ >Ê VՏ“ˆ˜>̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÕ>ÀÊ >˜`Ê “œiVՏ>ÀÊ Ài뜘ÃiÃ°Ê Ê /…ˆÃÊ ˆÃÊ Ìˆi`Ê̜}i̅iÀÊ܈̅ÊÌܜÊV…>«ÌiÀÃʜ˜Ê̅iÊvˆ˜>Êˆ˜Êۈۜ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê ˜>“iÞÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘ÃiðÊ/…iÀiÊ>Àiʓ>˜Þ ˆ˜ÊۈÌÀœÊ>˜`ʜ̅iÀÊȓ«i ˆ˜ÊۈۜÊÃÞÃÌi“ÃÊ`iÃVÀˆLi`ʈ˜Ê̅iʏˆÌiÀ>ÌÕÀiÊvœÀÊÃÌÕ`ވ˜}Ê«ÕÀiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊLÕÌʘœÌÊ ÃœÊ“>˜Þʈ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʓˆˆiհʘÊv>VÌÊ̅iÊ«ÀiÃi˜Viʜvʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜ÊÃÕV…Ê ÃÞÃÌi“ÃʈÃÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê>˜Ê՘Ü>˜Ìi`Ê>˜`ÊVœ˜vœÕ˜`ˆ˜}Ê>ÀÌiv>VÌ°Ê-œÊÜiÊviÌʈÌʈ“«œÀ‡ Ì>˜ÌÊ̜ʈ˜VÕ`i`Ê̅iʓœ`iˆ˜}ʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊvœÀÊÀiÃi>ÀV…Ê>˜`Ê`ÀÕ}Ê `ˆÃVœÛiÀÞ]Ê>˜`ʓœÀiʈ“«œÀÌ>˜ÌÞÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>ÃÊ>ÊVˆ˜ˆV>Ê“>˜ˆviÃÌ>̈œ˜ÊœvÊ V…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>Ãi]ʈ˜Ê܅ˆV…Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ«>ÞÃÊ>Ê«ÀœvœÕ˜`ÊÀœiʘœÌʍÕÃÌ ˆ˜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ«>˜˜ÕÃ]ÊLÕÌʈÌÃÊiÀœÃˆÛiÊ>˜`Ê`iLˆˆÌ>̈˜}ÊVœ˜ÃiµÕi˜Við /…ˆÃÊ VœiV̈œ˜Ê ˆÃÊ œ˜ÞÊ Ì…iÊ Ìˆ«Ê œvÊ Ì…iÊ ÀiÃi>ÀV…Ê ˆ˜Ê ̅ˆÃÊ >Ài>]Ê >˜`Ê ÜiÊ …œ«iÊ Üˆ i˜VœÕÀ>}iÊ Üˆ`iÀÊ Ài>`ˆ˜}Ê >˜`Ê ˆ˜ÌiÀiÃÌ]Ê >˜`Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ ÀiÃi>ÀV…Ê ˆ˜ÌœÊ ̅ˆÃÊ iÝ«>˜`ˆ˜} >˜`ʅˆ}…ÞÊÀiiÛ>˜ÌÊ̜«ˆVʜvÊÀiÃi>ÀV…Ê>˜`ʈ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊ˜iÜÊ̅iÀ>«iṎVðÊÌÊ܈Ê LiʜvÊ}Ài>Ìʈ˜ÌiÀiÃÌÊ̜ÊvœœÜÊ̅ˆÃÊÃÕLiVÌʈ˜ÌœÊ̅iʘiÝÌÊ`iV>`i]Ê>˜`ÊÃiiÊ̅iÊÀiÃՏÌà >««ˆi`Ê̜Ê̅iÊVˆ˜ˆV° /…iÊ i`ˆÌœÀÃÊ ÜˆÃ…Ê ÌœÊ Ì…>˜ŽÊ >Ê œvÊ Ì…iÊ Vœ˜ÌÀˆLÕ̜ÀÃÊ ÌœÊ Ì…ˆÃÊ ÛœÕ“i]Ê ÃÕV…Ê ܜÀŽÃÊ œvÊÃV…œ>Àň«ÊÀiµÕˆÀiÊ}Ài>ÌÊ`i`ˆV>̈œ˜Ê>˜`Ê>««ˆV>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊLÕÃÞʓœ`iÀ˜ÊܜÀ`Ê œvÊÀiÃi>ÀV…]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ̅iÊÃiÀˆiÃÊi`ˆÌœÀÊ°Ê*>À˜…>“Ê>˜`Ê ˆÀŽ…BÕÃiÀÊvœÀÊ̅iˆÀʅi«] «>̈i˜Vi]Ê>˜`Ê>œÜˆ˜}Ê̅iʜ««œÀÌ՘ˆÌÞÊvœÀÊ«ÕLˆÃ…ˆ˜}Ê̅ˆÃÊLœœŽ°
«ÀˆÊÓäänÊ

ˆV…>iÊ*°Ê-ii` >ۈ`Ê
°Ê7>Ã…

IX

.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION 0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH !CADEMIC2HEUMATOLOGY 5NIVERSITYOF.OTTINGHAM #LINICAL3CIENCES"UILDING .OTTINGHAM #ITY(OSPITAL (UCKNALL2OAD .OTTINGHAM.'0" 5+

.EWBLOODVESSELFORMATION œœ`ÊÛiÃÃiÃÊV>˜ÊLiÊvœÀ“i`Ê̅ÀœÕ}…ÊÌܜÊ`ˆvviÀi˜ÌʓiV…>˜ˆÃ“Ã\ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈÃʜÀ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Q£R°Ê /…iÊ vˆÀÃÌÊ “iV…>˜ˆÃ“Ê ˆÃÊ `i«i˜`i˜ÌÊ œ˜Ê ̅iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊvÀœ“ʈ““>ÌÕÀiʓiÃi˜V…Þ“>ÊViÃ]Ê>˜`ʅ>ÃÊLii˜ÊÌÀ>`ˆÌˆœ˜>ÞÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLi ÀiÃÌÀˆVÌi`Ê̜Ê̅iÊi>ÀÞÊÃÌ>}iÃʜvÊi“LÀޜÊ`iÛiœ«“i˜Ì°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ̅iÊëÀœṎ˜} œvʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊvÀœ“Ê«Ài‡i݈Ã̈˜}ʜ˜iðÊ/…ˆÃʓ>ÞʜVVÕÀÊ«…ÞȜœ}ˆV>ÞÊ`ÕÀˆ˜} ̅iÊvi“>iÊÀi«Àœ`ÕV̈ÛiÊVÞViʜÀÊ«>̅œœ}ˆV>ÞÊ`ÕÀˆ˜}ÊÌՓœÕÀÊ}ÀœÜ̅]Ê`ˆ>LïVÊÀï‡ ˜œ«>̅ÞÊ>˜`ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜°ÊÌʓ>ÞÊLiÊLi˜ivˆVˆ>]ÊvœÀÊiÝ>“«iÊ`ÕÀˆ˜}Êܜ՘`Ê Ài«>ˆÀ]ʜÀÊ`iÌÀˆ“i˜Ì>]ÊvœÀÊiÝ>“«iʈ˜ÊÌՓœÕÀÃʜÀÊÀ«>̅ˆiðÊ"˜iʜvÊ̅iÊÀi}Տ>‡ ̜ÀÃÊ̅>Ìʓ>ÞÊVœ˜ÌÀœÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ̅iʘiÀۜÕÃÊÃÞÃÌi“°Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ>Àiʎ˜œÜ˜Ê ̜ʅ>ÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʈ˜ÊۈÌÀœÊ>˜` ˆ˜Êۈۜ°Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ>ÀiÊÀii>Ãi`ʈ˜Ê>VÕÌi ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Ài뜘ÃiÃÊ LÕÌÊ Ì…iˆÀÊ ÀœiÊ `ÕÀˆ˜}Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ˆÃÊ “ÕV…Ê iÃà ViÀÌ>ˆ˜°Ê/…iÀiÊ>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊ>Ê`i«ïœ˜ÊœvʘiÀÛiÃʈ˜Ê̈ÃÃÕiÃÊ>ÃÊ̅iÞÊLiVœ“iÊV…Àœ˜ˆ‡ V>Þʈ˜v>“i`°Ê/…ˆÃʓ>ÞÊLiÊÀi>Ìi`Ê̜Ê̅iʈ˜>LˆˆÌÞʜvʘiÀÛiÃÊ̜Ê}ÀœÜÊ>ÌÊ̅iÊÃ>“i À>ÌiÊ>ÃÊ«ÀœˆviÀ>̈˜}Ê̈ÃÃÕiʜÀÊ`ÕiÊ̜Ê>Ê`ˆÀiVÌÊ̜݈VÊivviVÌʜvʜ˜iʜÀʓœÀiÊVœ“«œ˜i˜ÌÃÊ œvÊ̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʓˆˆiÕ°Ê1˜`iÀÊÃÕV…ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊÜiÊ«œÃÌՏ>ÌiÊ̅>Ìʜ̅iÀÊ«i«Ìˆ`iÃÊ “>ÞÊÌ>ŽiʜÛiÀÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÀœiÃʜvʘiÕÀœ˜>ÞÊ`iÀˆÛi`Ê«i«Ìˆ`iÃ]Êܓï“iÃÊṎˆÃ‡ ˆ˜}Ê̅iÊÃ>“iÊÀiVi«ÌœÀÃʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê
ÃÊÜiÊ>ÃÊ«Àœ“œÌiÀÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ] ̅iÀiʈÃÊ>ÃœÊ>Ê}ÀœÕ«ÊœvʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ̅>ÌÊ>ÀiÊLiVœ“ˆ˜}ʈ˜VÀi>Ș}ÞÊÀiVœ}˜ˆÃi`Ê>à Liˆ˜}Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆV°Ê*i«Ìˆ`iÃÊÀii>Ãi`ÊvÀœ“Ê̅iÊ«iÀˆ«…iÀ>ÊÌiÀ“ˆ˜>ÃʜvʘiÀÛiÃʓ>Þ Ì…iÀivœÀiÊiˆÌ…iÀÊv>VˆˆÌ>ÌiʜÀÊÃÕ««ÀiÃÃÊ̈ÃÃÕiÊ}ÀœÜ̅°

.EUROGENICINFLAMMATION -̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ՘“Þiˆ˜>Ìi`ÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊvˆLÀiÃÊ«Àœ`ÕViÃÊ>ʏœV>ÊÀi뜘ÃiÊÌiÀ“i` ¼˜iÕÀœ}i˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜½]Ê܅ˆV…ʈÃÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ʈ˜Ê̅iÊΈ˜ÊLÞÊ̅iÊ܅i>Ê>˜`Êv>Ài Ài>V̈œ˜ÊQÓR°Ê
˜Ê¼>ݜ˜ÊÀiviݽʈÃÊ>ÃœÊ«Àœ«œÃi`Ê܅iÀiLÞÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛi

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

vˆLÀiÃÊvœœÜˆ˜}Ê̈ÃÃÕiʈ˜ÃՏÌÊÀiÃՏÌÃʘœÌʜ˜Þʈ˜Êˆ“«ÕÃiÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜Ê̜Ê̅iÊVi˜ÌÀ>Ê ˜iÀۜÕÃÊÃÞÃÌi“ÊLÕÌÊ>ÃœÊÀiÛiÀÃiÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊiÝÌi˜ÃˆÛiÊ>ÀLœÀˆÃ>̈œ˜ÃʜvÊ ˜iÀÛiÊvˆLÀiÃ]Ê܅ˆV…ÊvœœÜÊ>˜`ÊÌiÀ“ˆ˜>Ìiʘi>ÀÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ°Ê/…ˆÃʘiÕÀœ}i˜ˆVʈ˜v>“‡ “>̈œ˜Ê ˆÃÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ Lˆœœ}ˆV>ÞÊ >V̈ÛiÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ QÎR°Ê /…iÃiÊ «i«Ìˆ`iÃÊ >ÀiÊ Ãޘ̅iÈÃi`ʈ˜Ê̅iÊÓ>Ê>˜`ʓi`ˆÕ“‡Ãˆâi`Ê`œÀÃ>ÊÀœœÌÊ}>˜}ˆœ˜ÊViÊLœ`ˆiÃÊ>˜`Ê>Ài ÌÀ>˜Ã«œÀÌi`Êۈ>Ê՘“Þiˆ˜>Ìi`ÊÃi˜ÃœÀÞÊvˆLÀiÃÊ̜Ê̅iÊ«iÀˆ«…iÀ>Ê̈ÃÃÕiÃÊ>˜`ÊVi˜ÌÀ>ÞÊ ÌœÊÃޘ>«ÌˆVÊÌiÀ“ˆ˜>ÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊÃÕ«iÀvˆVˆ>Ê>“ˆ˜>iÊÊ>˜`ÊʜvÊ̅iÊ`œÀÃ>Ê…œÀ˜ÊœvÊ̅i 눘>ÊVœÀ`°Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*Ê­-*®]ÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i ­ ,*®]ÊÛ>Ü>V̈Ûiʈ˜ÌiÃ̈˜>Ê«i«Ìˆ`iÊ­6*®Ê>˜`Êܓ>̜ÃÌ>̈˜Ê­-"®Ê…>ÛiÊ>ÊLii˜Ê Ài«œÀÌi`Ê>ÃÊLiˆ˜}Ê«ÀiÃi˜Ìʈ˜ÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊvˆLÀið

30ANDTHETACHYKININS -*ʈÃʜ˜iʜvÊ̅iÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Êv>“ˆÞʜvʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ̅>ÌÊÅ>ÀiÊ>ÊVœ““œ˜ÊV>ÀLœÝޏ ÌiÀ“ˆ˜>ÊÃiµÕi˜ViÊq8Ê̅ÀœÕ}…Ê܅ˆV…Ê̅iÞÊLˆ˜`Ê̜Ê̅iʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜Ê}ÀœÕ«ÊœvÊ ViÊ ÃÕÀv>Vi]Ê Ê «ÀœÌiˆ˜‡VœÕ«i`Ê ÀiVi«ÌœÀÃ]Ê £]Ê Ó >˜`Ê Î Q{]Ê xR°Ê /…iÊ V>ÃÈVÊ “>““>ˆ>˜ÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ>ÀiÊ-*]ʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜Ê
Ê­ 
®Ê>˜`ʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜Ê Ê­  ®Ê>˜` >ÀiÊ i˜Vœ`i`Ê LÞÊ Ì…iÊ /
£ >˜`Ê /
Î }i˜iÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ «Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê ˜iÀۜÕÃÊ̈ÃÃÕiÃ°Ê œÌ…Ê-*Ê>˜`Ê 
Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊvˆ˜iÊ՘“Þiˆ˜>Ìi`Ê>˜`Ê̅ˆ˜ÞÊ “Þiˆ˜>Ìi`Ê Ãi˜ÃœÀÞÊ ˜iÀÛiÃ°Ê -*]Ê 
Ê >˜`Ê  Ê …>ÛiÊ Ài>̈ÛiÊ ÃiiV̈ۈ̈iÃÊ >˜`Ê …ˆ}… >vvˆ˜ˆÌˆiÃÊvœÀÊ £]Ê Ó >˜`Ê ÎÊÀiVi«ÌœÀÃ]ÊÀiëiV̈ÛiÞÊQÈR°Ê-*ÊV>˜Êˆ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ̅ÀœÕ}…Ê`ˆÀiVÌÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ £ÊÀiVi«ÌœÀÃÊQÇ]ÊnR°

30INVITRO O EFFECTS ˜ÊۈÌÀœ -*ÊV>˜Êˆ˜VÀi>ÃiÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊvÀœ“Ê>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊÜÕÀViÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}ÊLœÛˆ˜iÊ>œÀÌ>]ʅՓ>˜ÊՓLˆˆV>Ê>˜`ÊVœÀœ˜>ÀÞÊÛi˜ÕiðÊ/…ˆÃÊi˜…>˜Vi`Ê«Àœ‡ ˆviÀ>̈œ˜ÊˆÃʓˆ“ˆVŽi`ÊLÞÊÃiiV̈ÛiÊ £ >}œ˜ˆÃÌÃÊ>˜`ʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞÊ £Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌð -*Ê>˜`Ê £ÊÀiVi«ÌœÀÊ>}œ˜ˆÃÌÃÊ>ÃœÊi˜…>˜ViÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ“ˆ}À>̈œ˜ÊQ™RÊ>˜`Ê̅i vœÀ“>̈œ˜ÊœvÊÌÕLՏiÃÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜ÊVœ>}i˜Ê}iÃÊQ£ä]Ê££R°Ê/…iÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜Ê ivviVÌÃÊ >««i>ÀÊ ÌœÊ LiÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ ˜ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ ­ "®Ê ȘViÊ Ì…iÞÊ >Ài LœVŽi`ÊLÞʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ "ÊÃޘ̅>ÃiÊQÈR°Ê "Ê`œ˜œÀÃÊ>˜`Ê-*Ê>ÃœÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÊ̅iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÓÊ­‡Ó®Êˆ˜ÊVœÀœ˜>ÀÞ Ûi˜Õ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`]ÊVœÀÀi뜘`ˆ˜}Þ]ʈ““Õ˜œLœVŽ>`iʜvʇÓʈ˜…ˆLˆÌà -*‡ˆ˜`ÕVi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊQ£ÓR° ˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜ʈÌÃÊ>V̈œ˜Ãʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê-*ʅ>ÃÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê̜ʅ>ÛiʓՏ‡ ̈«iÊivviVÌÃʜ˜ÊœÌ…iÀÊViÊÌÞ«iÃʈ˜ÊۈÌÀœ]Ê܅ˆV…Ê“>ÞÊÜiÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ʈÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞ ˆ˜Êۈۜ°Ê
˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ̅>Ìʅ>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜Ìˆvˆi`ÊvœœÜˆ˜}ÊÃ̈“Տ>̈œ˜ ܈̅Ê-*ʈ˜VÕ`iÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ­/ ®‡α ]ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡£]ʇÈ]ʇn]ʇ £äÊ>˜`ʅˆÃÌ>“ˆ˜i°Ê/…iÃiÊv>V̜ÀÃʓ>ÞÊLiÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞʓœ˜œVÞÌiÃÊ>˜`ʓ>VÀœ«…>}iÃ



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

Q£Î]Ê£{R]Ê«œÞ“œÀ«…œ˜ÕVi>ÀʏiÕVœVÞÌiÃÊQ£xR]ʘiÕÀœ}ˆ>Ê>˜`Ê>ÃÌÀœVÞÌiÃÊQ£È]Ê£ÇRÊ>˜` “>ÃÌÊViÃÊQ£nR° /…iÊ Ó >˜`Ê ÎÊ ÀiVi«ÌœÀÊ >}œ˜ˆÃÌÃÊ 
Ê >˜`Ê  Ê …>ÛiÊ ˜œÌÊ Lii˜Ê vœÕ˜`Ê Ìœ ˆ˜VÀi>ÃiÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê “ˆ}À>̈œ˜ ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ Qn]Ê ™RÊ œÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ۈۜ Q£™R°

30 INVIVO O EFFECTS -*‡ˆ“«Ài}˜>Ìi`Ê «iiÌÃÊ Ã̈“Տ>ÌiÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ }ÀœÜÌ…Ê ˆ˜Ê ̅iÊ À>LLˆÌÊ VœÀ˜i>Ê QnR°Ê ˆ}… `œÃiÃÊ œvÊ -*Ê ˆ˜`ÕVi`Ê LœÌ…Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê Ü…iÀi>ÃÊ œÜiÀÊ `œÃiÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊ>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊViÊˆ˜vˆÌÀ>Ìi°Ê-*ÊV>˜Ê>ÃœÊ i˜…>˜ViÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊ Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>Ê “œ`iÊ ˆ˜Ê ̅iÊ À>Ì Q£™R°Ê˜Ê̅ˆÃʓœ`i]Ê«œÞi̅iÀÊ뜘}iÃÊ>Àiʈ˜ÃiÀÌi`ÊLi˜i>̅Ê̅iÊ`œÀÃ>ÊΈ˜ÊœvÊ>ÊÀ>Ì >˜`Ê «…>À“>Vœœ}ˆV>Ê >}i˜ÌÃÊ >ÀiÊ ˆ˜ÌÀœ`ÕVi`Ê LÞÊ “i>˜ÃÊ œvÊ >˜Ê ˆ˜`Üiˆ˜}Ê V>˜˜Õ>°
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʓi>ÃÕÀi`ÊLÞʈ˜VÀi>Ãi`ÊvˆLÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê>ÃÊ>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜ Lœœ`Ê vœÜ]Ê ˆ˜`ˆV>Ìi`Ê LÞÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê À>ÌiÃÊ œvÊ £ÎÎ8i˜œ˜Ê Vi>À>˜ViÊ vÀœ“Ê ̅iÊ Ã«œ˜}i° -ÕV…ÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃÊŜÜÊ̅>ÌÊ-*ÊV>˜ÊÃ̈“Տ>ÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ LÕÌÊ`œÊ˜œÌÊ}ˆÛiÊ Ì…iÊ Vœ“«iÌiÊ «ˆVÌÕÀi°Ê œÀÊ ˆ˜ÃÌ>˜Vi]Ê £ ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ `œÊ ˜œÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ L>Ã> >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ʓœ`i]ʈ˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌÊ̜Ê̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœLÃiÀÛi`Ê vœœÜˆ˜}Ê >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ ‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊ >˜`Ê Vœ“Lˆ˜i`Ê ˆ““Õ˜œL‡ œVŽ>`iÊ œvÊ ‡Ó]Ê ‡nÊ >˜`Ê / ‡α Ê QÓäR°Ê "̅iÀÊ v>V̜ÀÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ }i˜iÀ>Ìi`Ê `ÕÀˆ˜} ˆ˜v>““>̈œ˜Ê“>ÞÊÀi«ˆV>ÌiÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ-*°Ê £ÊÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌà >œ˜iÊ`œÊ˜œÌʈ˜…ˆLˆÌÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞÊ̅iʈ˜iV̈œ˜Êœvʈ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>À V>ÀÀ>}ii˜>˜]ÊLÕÌÊÜiÀiÊ>LiÊ̜ÊÃÕLÃÌ>˜Ìˆ>Þʈ˜…ˆLˆÌÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê܅i˜Ê}ˆÛi˜ Vœ˜VÕÀÀi˜ÌÞÊ܈̅Ê>ÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê Ó ÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊQÇR° "̅iÀÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ }i˜iÀ>Ìi`Ê ˆ˜Ê ÛˆÛœÊ `ÕÀˆ˜}Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê “>ÞÊ i˜…>˜ViÊ̅iÊivviVÌÃʜvÊ-*ʜ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅°Ê-*‡ˆ˜`ÕVi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊˆÃ ÃޘiÀ}ˆÃi`ÊLÞÊ ,*]Ê܅ˆV…ʈÃÊVœ‡Àii>Ãi`Ê܈̅Ê-*ÊvœœÜˆ˜}ÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊÃ̈“Տ>‡ ̈œ˜ÊQÓ£R°

#ALCITONINGENE RELATEDPEPTIDE /…iÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Êv>“ˆÞʜvÊ«i«Ìˆ`iÃÊVœ“«ÀˆÃiÃÊÈÝÊ`ˆÃ̈˜VÌʓi“LiÀÃ\ÊV>VˆÌœ˜ˆ˜]Ê>`Ài‡ ˜œ“i`Տˆ˜Ê­
®]Ê>“ޏˆ˜]ÊÌܜÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÃÊ ,*£Ê>˜`Ê ,*ÓÊ ­Ü…ˆV…Ê `ˆvviÀÊ LÞÊ ÎÊ >“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ÀiÈ`ÕiÃÊ >˜`Ê …>ÛiÊ ˜œÊ Ž˜œÜ˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ v՘V̈œ˜>Ê `ˆvviÀi˜ViîÊ>˜`Ê̅iÊÀiVi˜ÌÞÊ`ˆÃVœÛiÀi`ʈ˜ÌiÀ“i`ˆ˜Ê­
Ó®°Ê ,*£ÊˆÃÊ>ÊÎLJ>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê«i«Ìˆ`iÊ܈̅Ê>ÊLJ>“ˆ˜œÊ>Vˆ`ÊÀiÈ`ÕiÊÀˆ˜}ʏˆ˜Ži`ÊLÞÊ>Ê`ˆÃՏ«…ˆ`iÊLÀˆ`}iÊLiÌÜii˜ «œÃˆÌˆœ˜ÃÊÓÊ>˜`ÊÇÊ>˜`ʅ>ÃÊ>˜Ê>“ˆ`>Ìi`Ê ÊÌiÀ“ˆ˜ÕÃÊQÓÓR°Ê՘V̈œ˜>Ê ,*ÊÀiVi«ÌœÀà >ÀiÊ >Ê …iÌiÀœ`ˆ“iÀˆVÊ £\£Ê «ÀœÌiˆ˜Ê Vœ“«iÝÊ Vœ“«œÃi`Ê œvÊ Ì…iÊ …i«Ì>…iˆV>Ê V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê ÀiVi«ÌœÀ‡ˆŽiÊ ÀiVi«ÌœÀÊ ­ ,,®Ê >˜`Ê >˜Ê >VViÃÜÀÞÊ «ÀœÌiˆ˜Ê ÌiÀ“i`Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >V̈ۇ



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

ˆÌއ“œ`ˆvވ˜}Ê «ÀœÌiˆ˜Ê ­,
*£®Ê QÓÎR°Ê ,
*ÃÊ Vœ“«ÀˆÃiÊ >Ê v>“ˆÞÊ œvÊ Ì…ÀiiÊ Ãˆ˜}iÊ ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊQÓ{R°Ê/…iÊ,
*ÃÊ>ÀiÊV…>«iÀœ˜iÃÊvœÀÊÌÀ>vvˆVŽˆ˜}ʜvÊ ,, vÀœ“Ê ̅iÊ i˜`œ«>ӈVÊ ÀïVÕÕ“Ê >˜`Ê œ}ˆÊ >««>À>ÌÕÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ ViÊ ÃÕÀv>ViÊ >˜`Ê Ì…iÞÊ `iÌiÀ“ˆ˜iÊ̅iÊ}ÞVœÃޏ>̈œ˜ÊÃÌ>ÌiÊ>˜`Ê«…>À“>Vœœ}ˆV>Ê«Àœ«iÀ̈iÃʜvÊ ,,°Ê7…i˜ Vœ‡iÝ«ÀiÃÃi`Ê ÜˆÌ…Ê ,
*£]Ê ,,Ê Ã…œÜÃÊ >Ê «ÀiviÀi˜ViÊ vœÀÊ ,*Ê œÛiÀÊ
]Ê LÕÌÊ Ü…i˜ÊVœÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê܈̅Ê,
*ÓʜÀÊ,
*Î]Ê ,,ʈ˜ÌiÀ>VÌÃÊ܈̅ʅˆ}…iÀÊ>vvˆ˜ˆÌÞÊ vœÀÊ
ÊQÓxR° ,iVi«ÌœÀÊVœ“«œ˜i˜ÌÊ«ÀœÌiˆ˜Ê­, *®ÊˆÃÊ«ÀœL>LÞÊ>Ê̅ˆÀ`ÊVœ“«œ˜i˜ÌʜvÊ̅iÊ ,*Ê ÀiVi«ÌœÀÊ>˜`ʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊVœÕ«iÊ ,,Ê̜ÊViÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃÊQÓÈR°

#'20INVITRO OEFFECTS

,*ʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘ ˆ˜ÊۈÌÀœ ̜Ê`ˆÀiV̏ÞÊÃ̈“Տ>ÌiʅՓ>˜ÊՓLˆˆV>ÊÛiˆ˜Êi˜`œÌ…i‡ ˆ>ÊViÃÊ̜ʫÀœˆviÀ>ÌiÊQÓÇR]ʈ˜`ˆV>̈˜}Ê>Ê«œÃÈLiÊÀœiʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ-ÕLÃiµÕi˜ÌÊ ˆ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜Ãʅ>ÛiÊvœÕ˜`Ê ,*Ê̜ÊLiÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜Ê…Õ“>˜Ê«>Vi˜Ì>Ê`iÛiœ«‡ “i˜Ì]Ê Ã̈“Տ>̈˜}Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê “ˆ}À>̈œ˜Ê >˜`Ê V>«ˆ>ÀއˆŽiÊ ÌÕLiÊ vœÀ“>̈œ˜ÊQÓnR°

vviVÌÃÊ œ˜Ê œÌ…iÀÊ ViÊ ÌÞ«iÃÊ ÀiiÛ>˜ÌÊ ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ …>ÛiÊ >ÃœÊ Lii˜Ê Ài«œÀÌi`°Ê Փ>˜Ê ŽiÀ>̈˜œVÞÌiÊ ViÊ ˆ˜iÃÊ >ÀiÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ܅i˜Ê iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ ,*Ê QәR°Ê /…ˆÃÊ “>ÞÊ LiÊ œvÊ «>À̈VՏ>À ˆ“«œÀÌ>˜ViÊ ˆ˜Ê `ˆÃi>ÃiÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ «ÃœÀˆ>ÈÃÊ Ü…iÀiÊ Ì…iÊ `i˜ÃˆÌÞÊ œvÊ ,*‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ˜iÀÛiÊvˆLÀiÃʈÃÊ>ÃœÊˆ˜VÀi>Ãi`ÊQÎäR°Ê ,*ʅ>ÃÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê̜ʅ>ÛiÊÃ̈“Տ>̜ÀÞÊivviVÌÃÊ œ˜Ê“œ˜œVÞÌiÃÊ>˜`ʓ>VÀœ«…>}iÃ°Ê ,*ÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Êœvʇ£äÊQΣR°Ê /…ˆÃʜvviÀÃÊ>Ê«œÃÈLiÊiÝ«>˜>̈œ˜ÊvœÀÊ̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvʇÓÊLÞÊ ,*ÊȘViʇ£ä ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ̅iÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ/£ÊÞ“«…œVÞÌiÃ]Ê܅ˆV…Ê«Àœ`ÕViÊ‡Ó°Ê ,*Ê«œÌi˜Ìˆ>ÌiÃÊ Ì…iÊ*-‡ˆ˜`ÕVi`ÊÀii>ÃiʜvÊ>˜œÌ…iÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊVÞ̜Žˆ˜i]ʇÈ]ÊvÀœ“Ê“ÕÀˆ˜iʓ>VÀœ‡ «…>}iÃ]Ê>˜ÊivviVÌÊ܅ˆV…ʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊi˜…>˜Vi`Ê«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ "Ê >˜`Ê«ÀœÃÌ>VÞVˆ˜ÊQÎÓR°

#'20INVIVO OEFFECTS /…iÊ «Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÊ Ài«œÀÌi`Ê ivviVÌÊ œvÊ ,*Ê ˆÃÊ ˆÌÃÊ >V̈œ˜Ê >ÃÊ >Ê «œÌi˜ÌÊ >ÀÌiÀˆ>Ê >˜`Ê Ûi˜œÕÃÊÛ>Ü`ˆ>̜À°Ê/…iÊÛ>ÜÀi>Ý>̈œ˜ÊÌœÊ ,*ÊV>˜ÊLiÊLœVŽi`ÊLÞÊ̅iÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>‡ ̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ «i«Ìˆ`iÊ vÀ>}“i˜ÌÊ ,*nqÎÇ]Ê >Ê ,*Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌ]Ê ˆ˜`ˆV>̈˜}Ê >Ê Ã«iVˆvˆVÊ ÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`Ê “iV…>˜ˆÃ“°Ê /…iÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ˆÃÊ ÛiÀÞÊ Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ ÌœÊ ,*°Ê ÌÊ ˆÃÊ Ì…iÊ “œÃÌÊ «œÌi˜ÌÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ Û>Ü`ˆ>̜ÀÊ Ž˜œÜ˜]Ê £ä‡vœ`Ê }Ài>ÌiÀ ̅>˜Ê̅iÊ«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜ÃÊ>˜`Ê£ääq£äää‡vœ`Ê}Ài>ÌiÀÊ̅>˜ÊœÌ…iÀÊÛ>Ü`ˆ>̜ÀÃÊÃÕV…Ê>à >ViÌޏV…œˆ˜i]Ê x‡…Þ`ÀœÝÞÌÀÞ«Ì>“ˆ˜iÊ >˜`Ê -*Ê QÎÎR°Ê *>Ó>Ê «ÀœÌiˆ˜Ê iÝÌÀ>Û>Ã>̈œ˜Ê ˆ˜Ê Ài뜘ÃiÊÌœÊ ,*ʅ>ÃÊ>ÃœÊLii˜Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`]Ê܅iÀi>ÃÊ> β ‡>`Ài˜œÀiVi«ÌœÀÊ>}œ˜ˆÃÌ v>ˆi`Ê ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ «ÀœÌiˆ˜Ê i>Ž>}iÊ `iëˆÌiÊ Vœ“«>À>LiÊ Û>Ü`ˆ>̜ÀÊ Ài뜘ÃiÃ]Ê «œÃȇ



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

LÞʈ˜`ˆV>̈˜}Ê>Ê`ˆÀiVÌÊivviVÌʜvÊ ,*ʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊQÎ{R°Ê
`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ

,*ʈ“«ÀœÛiÃÊ̅iÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊΈ˜Êv>«ÃÊQÎxR°Ê/…ˆÃÊivviVÌÊÜ>Ãʈ˜ˆÌˆ>ÞÊ Ì…œÕ}…ÌÊ̜ÊLiÊ>ÊVœ˜ÃiµÕi˜Viʜvʈ˜VÀi>Ãi`Ê«iÀvÕȜ˜Ê`ÕiÊ̜Ê̅iʎ˜œÜ˜ÊÛ>Ü`ˆ>̜ÀÞ «Àœ«iÀ̈iÃʜvÊ ,*°ÊœÜiÛiÀ]ʈ˜Ê>ÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÊÃÌÕ`Þ]Ê`œÃiÃʜvÊ ,*Ê̅>ÌÊ`ˆ`ʘœÌ ˆ˜`ÕViÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê Lœœ`Ê vœÜ]Ê >ÃÊ “i>ÃÕÀi`Ê LÞÊ >ÃiÀÊ œ««iÀÊ vœÜ“iÌÀÞ]Ê Ã̈Ê «Àœ‡ “œÌi`ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊΈ˜Êv>«ÃÊQÎÈR°Ê/…ˆÃʓ>ÞÊLiÊ>ÌÌÀˆLÕÌ>LiÊ̜Ê`iVÀi>Ãi`ʘiÕÌÀœ«…ˆÊ >VVՓՏ>̈œ˜ÊœÀÊ«Àœ“œÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈð *Àiˆ“ˆ˜>ÀÞÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃʈ˜ÊœÕÀʏ>LœÀ>̜ÀÞʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Êœvʈ˜ÌÀ>‡ >À̈VՏ>ÀÊ ,*ʈ˜VÀi>ÃiÃÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Êˆ˜`iÝʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊÃޘœÛˆÕ“ ˆ˜Ê`œÃi‡`i«i˜`>˜Ìʓ>˜˜iÀÊQÎÇR°Ê/…iÃiÊÀiÃՏÌÃÊÀiµÕˆÀiÊvÕÀ̅iÀʈ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜Ê̜Ê`iÌiÀ‡ “ˆ˜iÊ܅i̅iÀÊ̅ˆÃÊÀi«ÀiÃi˜ÌÃÊ>Ê`ˆÀiVÌ]ÊÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`ÊivviVÌ°

3YMPATHETICNERVESANDNEUROPEPTIDE9 >ۈ˜}Ê Vœ˜Ãˆ`iÀi`Ê Ì…iÊ Ãi˜ÃœÀÞÊ ˜iÀۜÕÃÊ ÃÞÃÌi“Ê >˜`Ê ˆÌÃÊ «œÃÈLiÊ Vœ˜ÌÀˆLṎœ˜Ê ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊÜiÊŜՏ`Ê>ÃœÊ“i˜Ìˆœ˜Ê̅iÊ«œÃÌ}>˜}ˆœ˜ˆVÊÃޓ«>̅ïVʘiÀÛiÃ]Ê܅ˆV… >Àiʈ˜ÊVœÃiÊ«ÀœÝˆ“ˆÌÞÊ̜Ê̅iÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʜvÊ̅iÊ«iÀˆ«…iÀ>ÊVˆÀVՏ>̈œ˜°Ê-ÕV…ʘiÀÛiÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜Ê ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ 9Ê ­ *9®°Ê *9Ê ˆÃÊ >Ê Îȇ>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ «ÀiÃi˜ÌÊ ˆ˜Ê ̅iÊ LÀ>ˆ˜]Ê >`Ài˜>Ê “i`Տ>Ê >˜`Ê Ãޓ«>̅ïVÊ ˜iÀÛiÃÊ >˜`Ê iÝÌÀ>˜iÕÀœ˜>ÞÊ ˆ˜Ê i˜`œ‡ ̅iˆ>ÊViÃ°Ê *9ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`ʈ˜Êi>ÀÞÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃʘœÌÊ̜ʅ>ÛiÊ>Ê«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊivviVÌ œ˜ÊVՏÌÕÀi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊQÓÇR°ÊœÜiÛiÀ]ʈ˜Ê“œÀiÊÀiVi˜ÌÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃʈÌʅ>ÃÊLii˜Ê ŜܘÊ̜ÊÃ̈“Տ>ÌiÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ>`…iȜ˜]Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ʓˆ}À>̈œ˜Ê>˜`ÊV>«ˆ>ÀÞÊ vœÀ“>̈œ˜Ê QÎnR°Ê /…iÀiÊ >ÀiÊ vˆÛiÊ v՘V̈œ˜>Ê …Õ“>˜Ê *9Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ 9£q9x°Ê Փ>˜ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ 9£Ê >˜`Ê 9ÓÊ ÀiVi«ÌœÀÃÊ >˜`Ê >ÃœÊ `ˆ«i«Ìˆ`ÞÊ «i«Ìˆ`>ÃiÊ 6 ­ **6®°ÊÌʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̅>ÌÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ9ÓÊÀiVi«ÌœÀÃÊQΙR]Ê«œÃÈLÞʈ˜ÊVœ˜Õ˜V̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê 9xÊ ÀiVi«ÌœÀÃÊ >ÀiÊ Ài뜘ÈLiÊ vœÀÊ *9½ÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ V>«>LˆˆÌÞ°Ê œ˜ÛiÀȜ˜Ê œvÊ *9ÊÌœÊ *9ÎqÎÈÊLÞÊ **6Ê>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊ>Ê«ÀiÀiµÕˆÃˆÌiÊvœÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞÊȘViÊ **6‡˜iÕÌÀ>ˆÃˆ˜}Ê>˜ÌˆLœ`ˆiÃÊLœVŽÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞÊQ{äR°

%FFECTSOFNEUROPEPTIDESDURINGCHRONICINFLAMMATION -*Ê>˜`Ê ,*ÊVœ˜Ì>ˆ˜i`Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊvˆLÀiÃÊ>ÀiÊÜiÊ«>Vi`Ê̜ʈ˜ˆÌˆ>ÌiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê>VÕÌiÊ̈ÃÃÕiʈ˜ÕÀÞÊQ{£RÊLÕÌÊ>ÊÀœiʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜ÊˆÃʏiÃÃÊViÀ‡ Ì>ˆ˜°Ê-i˜ÃœÀÞÊ>˜`ÊÃޓ«>̅ïVʘiÀÛiÃÊ>ÀiÊ`i«iÌi`Ê`ÕÀˆ˜}ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜ÊQ{Ó] {ÎR°Ê iÀÛiÊ}ÀœÜ̅Ê>ÃœÊ«Àœ}ÀiÃÃiÃʓœÀiÊϜ܏ÞÊ̅>˜Ê`œiÃÊ̅>ÌʜvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ]Ê>˜` ÜÊ̅iʘiœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʜvÊÌՓœÕÀÃ]ÊΈ˜Ê}À>vÌÃÊ>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆVʍœˆ˜ÌÃÊ>ÀiʜvÌi˜ÊÀi>̈ÛiÞÊ «œœÀÞÊ ˆ˜˜iÀÛ>Ìi`]Ê `iëˆÌiÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê £Ê ÀiVi«ÌœÀÃ°Ê -*Ê ˆÃÊ À>«ˆ`ÞÊ “iÌ>LœˆÃi`Ê ˆ˜ Lˆœœ}ˆV>ÊvÕˆ`ÃÊ܈̅Ê>ʅ>v‡ˆviʈ˜ÊÃiÀՓʜvÊ>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊÇʓˆ˜ÊQ{{R°Ê/…ÕÃ]Ê £ ÀiVi«ÌœÀÃÊ œ˜Ê ˜iÜÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ >ÀiÊ Õ˜ˆŽiÞÊ ÌœÊ LiÊ iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ -*Ê ˆ˜Ê ۈۜ°



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

(EMOKININS ,iVi˜ÌÞÊ >Ê ˜œÛiÊ V>ÃÃÊ œvÊ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ …>ÃÊ Lii˜Ê vœÕ˜`Ê ˆ˜Ê Àœ`i˜ÌÃÊ >˜`Ê “>˜°Ê /…iÊ /
{ }i˜iÊ ˆ˜Ê “ˆViÊ i˜Vœ`iÃÊ >Ê Ãˆ˜}iÊ /
{Ê “,
Ê i˜Vœ`ˆ˜}Ê >Ê £Ón‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ` «ÀiVÕÀÜÀÊ«ÀœÌiˆ˜Ê̅>ÌʈÃÊLiˆiÛi`Ê̜Ê՘`iÀ}œÊ«œÃ̇ÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê«ÀœViÃȘ}Ê̜Êވi` ̅iÊ `iV>«i«Ìˆ`iÊ ­œÀÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê iÝÌi˜`i`Ê Õ˜>`iV>«i«Ìˆ`i®Ê …i“œŽˆ˜ˆ˜‡£Ê ­£® Q{xR°Ê ˜Ê À>ÌÃ]Ê Ì…iÊ /
{ }i˜iÊ ˆÃÊ «Ài`ˆVÌi`Ê ÌœÊ i˜Vœ`iÊ >Ê £Çä‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ÀiÈ`Õi «ÀiVÕÀÜÀÊ Ì…>ÌÊ ˆÃÊ >}>ˆ˜Ê «ÀœViÃÃi`Ê ÌœÊ >˜Ê ˆ`i˜ÌˆV>Ê ‡£Ê Q{ÈR°Ê /…iÊ …Õ“>˜Ê /
{ Ü>ÃÊ vœÕ˜`Ê ÌœÊ i˜Vœ`iÊ vœÕÀÊ Ã«ˆViÊ Û>Àˆ>˜ÌÃÊ ­α ]Ê β ]Ê γ Ê >˜` δ ‡/
{®]Ê «Ài`ˆV̈˜}Ê vœÕÀÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ «i«Ìˆ`iÃÊ ˜>“i`Ê i˜`œŽˆ˜ˆ˜Ê ­ ®Ê
]Ê  ]Ê  Ê >˜`Ê  Ê Q{ÇR°Ê 
Ê ˆÃÊ i˜Vœ`i`Ê œ˜ÞÊ LÞÊ α /
{]Ê Ü…iÀi>ÃÊ  Ê ˆÃÊ i˜Vœ`i`Ê LÞÊ >Ê vœÕÀÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«ÌÃ°Ê 
>˜`Ê  Ê>ÀiÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>ÊiÝÌi˜`i`ÊvœÀ“ÃʜvʅՓ>˜Ê‡£Ê>˜`ʇ£{q££ Q{]Ê{ÇR° /…iÃiÊ ˜œÛiÊ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ >ÀiÊ «Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê «iÀˆ«…iÀ>Ê ̈ÃÃÕiÊ À>̅iÀ ̅>˜Ê LÞÊ ˜iÕÀœ˜>Ê ViÃ°Ê ˜Ê «>À̈VՏ>ÀÊ Ì…iÞÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê vœÕ˜`Ê ÌœÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞ “>VÀœ«…>}iÃ]ʏޓ«…œVÞÌiÃÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>L՘`>˜ÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê ̅iÊ«>Vi˜Ì>ÊQ{]Ê{x]Ê{nR°Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊi˜`œŽˆ˜ˆ˜ÃÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʓ>ÞÊiÝ«>ˆ˜Ê «ÀiۈœÕÃÊ Ài«œÀÌÃÊ Ì…>ÌÊ ¼-*½Ê “>ÞÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ Ì…œÃiÊ ViÃ°Ê "̅iÀÊ >Õ̅œÀÃÊ …>Ûi Lii˜Ê ՘>LiÊ ÌœÊ `iÌiVÌÊ /
£Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜`Ê …>ÛiÊ ˜œÌÊ vœÕ˜` -*‡ˆŽiÊ ˆ““Õ˜œÀi>V̈ۈÌÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ œvÊ œˆ˜ÌÊ ÌˆÃÃÕiÊ œvÊ iˆÌ…iÀÊ À>ÌÊ œÀÊ …Õ“>˜°Ê œÌ…ʇ£Ê>˜`Ê 
É ÊLi…>ÛiÊ>ÃÊvՏÊ>}œ˜ˆÃÌÃÊ>ÌÊ £ ÀiVi«ÌœÀÃʈ˜Ê“œÕÃi] À>ÌÊ>˜`ʓ>˜]ʈ˜Ê̅>ÌÊ̅iÞʈ˜`ÕViÊÛ>Ü`ˆ>Ì>̈œ˜Ê>˜`Ê«>Ó>ÊiÝÌÀ>Û>Ã>̈œ˜ÊQ{™R°ÊÌÊ ˆÃʏˆŽiÞÊ̅>ÌÊ̅iÃiʘœÛiÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ã]ʏˆŽiÊ-*]ʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˆœœ}ˆV>ÊÀœiÃÊ …>ÛiÊÞiÌÊ̜ÊLiÊ`ivˆ˜ˆÌˆÛiÞÊ>œV>Ìi`ÊÌœÊ  Ê>˜`Ê  °Ê/…iÊ`ˆÃVœÛiÀÞʜvÊi˜`œŽˆ˜ˆ˜ÃÊ >˜`Ê …i“œŽˆ˜ˆ˜ÃÊ À>ˆÃiÃÊ ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ µÕiÃ̈œ˜ÃÊ >LœÕÌÊ Ì…iÊ ˆ˜ÌiÀ«ÀiÌ>̈œ˜Ê œvÊ «ÀiۈœÕÃÊ `>Ì>ʜLÌ>ˆ˜i`ÊÕȘ}Ê-*]ÊV>«Ã>ˆVˆ˜Ê>˜`Ê £Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌðÊÌʅ>`ÊLii˜Ê>ÃÃՓi`Ê̅>ÌÊ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ãʓ>ÞÊLiʓœÃ̏Þʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iʈ˜ˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê>˜`Ê̅ˆÃʓ>ÞÊ LiÊÌÀÕiÊvœÀÊ̅iʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ-*]ÊȘViʘiÜÊÛiÃÃiÃÊ>ÀiʘœÌʈ““i`ˆ>ÌiÞʈ˜˜iÀÛ>Ìi`Ê QxäR°Ê œÜiÛiÀ]Ê ˆvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ œÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ Ì…i“ÃiÛiÃÊ «Àœ`ÕViÊ Ì>V…ÞŽˆ‡ ˜ˆ˜ÃÊ܈̅Ê>V̈ۈÌÞÊ>ÌÊ £ ÀiVi«ÌœÀÃʜ˜Ê̅iʘiÜÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê̅i˜Ê̅iÃiʘœÛi Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ãʓ>Þ]ʈ˜Ê>``ˆÌˆœ˜]ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜]Ê>˜` “>ÞÊ«Àœ“œÌiÊ̅iÊÃÕÀۈÛ>Êœvʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊÛiÃÃiÃÊQx£R°Ê/…iÊ>V̈œ˜ÃʜvÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ œ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ>ÀiʜvÌi˜Ê«œÌi˜Ìˆ>Ìi`ÊLÞʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ VÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>Ãʇ£ÊQxÓR°Ê/…iÊ>Õ̜VÀˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊi˜`œŽˆ˜ˆ˜ÃÊLÞÊi˜`œÌ…i‡ ˆ>ÊViÃÊÀ>ˆÃiÃÊ̅iÊ«œÃÈLˆˆÌÞÊ̅>ÌÊ £ ÀiVi«ÌœÀÃʓ>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV ivviVÌÃÊ œvÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ‡£Ê >˜`Ê 6 °Ê ÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê V>«Ã>ˆVˆ˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê Ì…iÊ Ài`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê œÀ ÃޘœÛˆÌˆÃ]Ê ÀiÃՏ̈˜}Ê vÀœ“Ê ̅iÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ £ ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃ]Ê …>à «ÀiۈœÕÏÞÊ Lii˜Ê ˆ˜ÌiÀ«ÀiÌi`Ê >ÃÊ iۈ`i˜ViÊ œvÊ >˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ ˜iÕÀœ}i˜ˆVÊ Vœ“«œ˜i˜Ì ̜ÊÃޘœÛˆÌˆÃ]ÊLÕÌÊVœÕ`Ê>ÌiÀ˜>̈ÛiÞʘœÜÊLiÊiÝ«>ˆ˜i`ÊLÞÊ>ÊVœ˜ÌÀˆLṎœ˜Êœvʇ£ œÀÊ 
É Ê «Àœ`ÕVi`Ê œV>ÞÊ LÞÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê œÌ…iÀÊ ViÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜v>“i` ÃޘœÛˆÕ“ÊQÇ]Ê{£R°



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

!DRENOMEDULLIN /…iÊ «œÌi˜Ìˆ>Ê ¼…>˜`œÛiÀ½Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ vÀœ“Ê ˜iÕÀœ˜>ÞÊ `iÀˆÛi`Ê -*Ê ˆ˜Ê >VÕÌi ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ÌœÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Vi‡`iÀˆÛi`Ê …i“œŽˆ˜ˆ˜ÃÊ ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̈œ˜ “>ÞÊ LiÊ “ˆÀÀœÀi`Ê LÞÊ ,*Ê >˜`Ê
°Ê
Ê ˆÃÊ >Ê xÓÊ >“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê «i«Ìˆ`iÊ œÀˆ}ˆ˜>Þ ˆÃœ>Ìi`ÊvÀœ“Ê>ʅՓ>˜Ê«…iœV…Àœ“œVÞ̜“>ÊQxÎR°ÊÌʈÃÊ«Àœ`ÕVi`Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊVi>ۇ >}iÊ œvÊ >Ê £nx‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê «Àœ…œÀ“œ˜iÊ ­«Ài‡«Àœ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜®]Ê Ü…ˆV…Ê >ÃœÊ ވi`à «Àœ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê «i«Ìˆ`iÊ ­*
*®Ê Qx{R°Ê ˜Ê ۈÌÀœ]Ê
Ê …>ÃÊ ˜Õ“iÀœÕÃÊ >V̈ۈ̈iÃʜ˜ÊëiVˆvˆVÊViÊÌÞ«iÃ]Ê܅ˆV…Ê…>ÛiÊLii˜ÊÀiۈiÜi`ÊÀiVi˜ÌÞÊQ£R°Ê"vÊÀiiÛ>˜ViÊ ÌœÊ̅ˆÃÊÀiۈiÜ]Ê
ʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ʫÀœ“œÌiÊ̅iÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê>˜`ʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊ VՏÌÕÀi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°ÊÌÊiÝiÀÌÃʈÌÃÊ>V̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊVÞVˆVÊ
*É«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊ V>ÃV>`iÊ>˜`ʈ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊV>VˆÕ“Ê“œLˆˆÃ>̈œ˜ÊQxxR°Ê/…ˆÃÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊˆÃʈ˜…ˆLˆÌi`Ê LÞÊ
ÓÓqxÓÊ>˜`Ê>ÃœÊLÞÊ̅iʼ ,*ÊÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃ̽]Ê ,*nqÎÇ° *Ài`ˆVÌ>LÞ]Ê ˆ˜Ê ÛˆÛœÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ
Ê V>ÕÃiÃÊ Û>Ü`ˆ>̈œ˜Ê >˜`Ê >Ê `Àœ«Ê ˆ˜Ê Lœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀi°Ê
ÊÜ>ÃÊvˆÀÃÌÊ`iÃVÀˆLi`Ê>ÃÊ>˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜Àʈ˜ ˆ˜Êۈۜʈ˜Ê>ÃÃ>ÞÃÊ ÕȘ}Ê Ì…iÊ V…ˆVŽÊ V…œÀˆœ>>˜ÌœˆVÊ “i“LÀ>˜iÊ QxÈR°Ê /…ˆÃÊ ˆ˜ˆÌˆ>Ê œLÃiÀÛ>̈œ˜Ê …>ÃÊ Lii˜Ê Vœ˜vˆÀ“i`Ê>˜`ʵÕ>˜Ìˆvˆi`ÊLÞÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÊÃÌÕ`ˆiÃÊQxÇ]ÊxnR°Ê
ÃÊ«ÀiۈœÕÏÞʓi˜Ìˆœ˜i`]
Ê >VÌÃÊ «ÀiviÀi˜Ìˆ>ÞÊ >ÌÊ Ì…iÊ ,,É,
*ÓÊ ÀiVi«ÌœÀ°Ê œÜiÛiÀ]Ê Ì…iÀiÊ >ÀiÊ ÃiÛiÀ>Ê Ài«œÀÌÃÊ̅>ÌʈÌʈÃÊ>ÃœÊ>V̈ÛiÊ>ÌÊ̅iÊÃÕ««œÃi`ÞÊëiVˆvˆVÊ ,,É,
*£Ê­ ,*®ÊÀiVi«‡ ̜À°Ê/…iÃiÊÃÌÕ`ˆiÃÊ>ÀiÊL>Ãi`ʜ˜Ê̅iÊÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞʜvÊ̅iÊivviVÌÃʜvÊ
Ê̜Ê̅iÊ ,*nqÎÇ vÀ>}“i˜Ì]Ê܅ˆV…ʈÃÊÀi>̈ÛiÞÊëiVˆvˆVÊvœÀÊ̅iÊ ,,É,
*£ÊÀiVi«ÌœÀÊQx™R°Ê/…iÊVœ˜‡ Vi˜ÌÀ>̈œ˜ÃÊ>ÌÊ܅ˆV…Ê
Ê>VÌÃÊ>ÌÊ̅iÊ ,*ÊÀiVi«ÌœÀÊ>ÀiÊVœ˜Ìi˜ÌˆœÕÃÊLÕÌÊ>ÀiʏˆŽiÞÊÌœÊ Liʅˆ}…iÀÊ̅>˜Ê̅œÃiʜvÊ ,*ʈÌÃiv°Ê/…ÕÃ]Ê>˜Ê>˜>œ}œÕÃÊÈÌÕ>̈œ˜Ê̜Ê̅iÊ-*Ʌi“œ‡ Žˆ˜ˆ˜ÊiÝ>“«iÊ>ÀˆÃiÃʈ˜Ê܅ˆV…Ê>ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘ÃiÊܜՏ`Ê`i«iÌiÊ̅i

,*‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}ʘiÀÛiÃÊLÕÌʏi>ÛiÊ ,,É,
*£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ì>VÌ°Ê/…ˆÃÊÀiVi«ÌœÀ VœÕ`Ê̅i˜ÊLiÊ>V̈Û>Ìi`ÊLÞÊ
Ê«Àœ`ÕVi`ÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ°Ê
ʈÃʎ˜œÜ˜Ê̜ÊLiÊ «Àœ`ÕVi`ÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞʓ>VÀœ«…>}iÃÊ`ÕÀˆ˜}ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iʍœˆ˜ÌÃÊ œvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊQÈäR°

!NTI ANGIOANGENICPEPTIDES 6)0AND3/ÌʈÃʈ“«œÀÌ>˜ÌʘœÌÊ}ˆÛiÊ̅iʈ“«ÀiÃȜ˜Ê̅>ÌÊ>Ê˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ>ÀiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV°Ê/ܜ œÌ…iÀÊ«i«Ìˆ`iÃ]Ê6*Ê>˜`Ê-"]ʅ>ÛiÊLii˜ÊŜܘÊ̜ʅ>ÛiÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʜ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°

6ASOACTIVEINTESTINALPEPTIDE 6*Ê ˆÃÊ >Ê Ón‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê «i«Ìˆ`iÊ Vœ˜Ì>ˆ˜i`Ê ÜˆÌ…ˆ˜Ê LœÌ…Ê ̅iÊ Ãi˜ÃœÀÞÊ >˜`Ê «œÃÌ}>˜‡ }ˆœ˜ˆVÊ Ãޓ«>̅ïVÊ ˜iÀÛiÊ vˆLÀiÃ°Ê 6*Ê ˆÃÊ >Ê “i“LiÀÊ œvÊ Ì…iÊ }ÕV>}œ˜ÉÃiVÀï˜Ê v>“ˆÞ



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

>˜`ʈÃÊ>ÊÛiÀÞʈ˜vÕi˜Ìˆ>Ê˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ>V̈˜}Ê>ÃÊ>ʘiÕÀœÌÀ>˜Ã“ˆÌÌiÀʜÀʓœ`Տ>̜Àʈ˜ ˜i>ÀÞÊ>Ê̈ÃÃÕiÃÊQÈ£R°Ê6*ʅ>ÃÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«Àœ«iÀ̈iÃÊLœÌ…ʈ˜ÊۈÌÀœÊ>˜` ˆ˜Êۈۜ°Ê ÌÊ `œiÃÊ ˜œÌÊ …>ÛiÊ >˜ÞÊ ivviVÌÊ ˆ˜Ê >ÃÃ>ÞÃÊ Ì…>ÌÊ “i>ÃÕÀiÊ ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê LÕÌÊ À>̅iÀÊ ˆÌ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ̅iʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê>˜ÊiµÕ>Þʈ“«œÀÌ>˜ÌÊÃÌi«Êˆ˜Ê̅iÊvœÀ“>‡ ̈œ˜ÊœvʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊQÈÓR°Ê˜Ê>ʓœ`iÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]Ê6*ʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊLi >Ê«œÜiÀvՏʈ˜…ˆLˆÌœÀʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜`Ê>Õ̜ˆ““Õ˜iÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>ÃiÊ QÈÎR°Ê7…i̅iÀʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ̜Ê̅ˆÃʈÃʘœÌʎ˜œÜ˜°

3OMATOSTATIN -"ʈÃÊ>ÃœÊ>ʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ܈̅Ê܈`i‡À>˜}ˆ˜}Êv՘V̈œ˜Ã°Ê"Àˆ}ˆ˜>ÞÊV…>À>VÌiÀˆÃi`Ê >ÃÊ >Ê …Þ«œÌ…>>“ˆVÊ Ài}Տ>̜ÀÊ œvÊ }ÀœÜÌ…Ê …œÀ“œ˜i]Ê -"Ê >ÃœÊ “œ`Տ>ÌiÃÊ Ì…iÊ ÃiVÀi‡ ̈œ˜ÊœvʓՏ̈«iÊ«ˆÌՈÌ>ÀÞ]Ê«>˜VÀi>̈VÊ>˜`Ê}>ÃÌÀœˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê…œÀ“œ˜iÃÊÃÕV…Ê>Ãʈ˜ÃՏˆ˜Ê >˜`Ê}ÕV>}œ˜°Ê/…iÀiÊ>ÀiÊLˆœœ}ˆV>ÞÊ>V̈ÛiÊvœÀ“ÃʜvÊ-"\Ê-"£{Ê>˜`Ê-"Ón° ˜Ê“>““>ÃÊ̅iÃiÊ>ÀiÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊi˜`œ«ÀœÌiœÞ̈VÊ«ÀœViÃȘ}ʜvÊ̅iÊ«Àœ…œÀ“œ˜i «ÀœÃœ“>̜ÃÌ>̈˜]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃ]Ê ˆ˜Ê ÌÕÀ˜]Ê }i˜iÀ>Ìi`Ê vÀœ“Ê >Ê ££È‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê «ÀiVÕÀÜÀÊ V>i`Ê«Ài«ÀœÃœ“>̜ÃÌ>̈˜ÊQÈ{R°Ê-"ʅ>ÃÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê̜ÊLiÊ>Ê«œÜiÀvՏʈ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÃiÛiÀ>ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê“œ`iÃ]ÊvœÀÊiÝ>“«iʈ˜Ê̅iÊVœÀ˜i>ÊQÈxR°Ê-"Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ>ÀiÊ܈`iÞÊ`ˆÃÌÀˆLÕÌi`Ê>˜`Ê̅iÀiÊ>ÀiÊvˆÛiÊÃÕLÌÞ«iÃÊ`iÈ}˜>Ìi`ÊÃÃ̇£Ê̜ÊÃÃ̇ x°Ê
Ê̅iÊÀiVi«ÌœÀÊÃÕLÌÞ«iÃÊ>««i>ÀÊ̜ÊLˆ˜`Ê-"£{Ê>˜`Ê-"ÓnÊ܈̅ʅˆ}…Ê>vvˆ˜ˆÌÞ°

˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >««i>ÀÊ ÌœÊ Vœ˜Ã̈ÌṎÛiÞÊ iÝ«ÀiÃÃÊ ÃÃ̇£Ê >˜`Ê ÃÃ̇ÎÊ ˆ˜Ê ̅iÊ µÕˆiÃVi˜ÌÊ ÃÌ>ÌiÊLÕÌÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÊÃÃ̇ÓÊÀiVi«ÌœÀÃÊ܅i˜Ê>V̈Û>Ìi`ÊQÈÈ]ÊÈÇR°Ê-"ʅ>ÃÊ>Ê`ˆÀiVÌÊÃÕ«‡ «ÀiÃÈÛiÊivviVÌʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ̅>ÌʈÃʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊÃÃÌÊÀiVi«ÌœÀðÊ-Ã̇ÓÊÀiVi«ÌœÀ >˜>œ}ÕiÃʅ>ÛiÊÀiViˆÛi`Ê>ÌÌi˜Ìˆœ˜Ê>ÃÊ«œÌi˜Ìˆ>Ê̅iÀ>«iṎVÊ>}i˜ÌðʘÊ>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê> `ˆÀiVÌÊ ivviVÌÊ œ˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ]Ê ˆ˜`ˆÀiVÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œVVÕÀÃÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞ -"½ÃÊ>LˆˆÌÞÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÃiVÀÊÃÕV…Ê>Ãʈ˜ÃՏˆ˜‡ˆŽiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À >˜`Ê6 ÊQÈÇR°

#ONCLUSION ÌÊ ˆÃÊ Vi>ÀÊ Ì…>ÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆÃÊ >Ê Vœ“«iÝÊ >˜`Ê Ìˆ}…̏ÞÊ Vœ˜ÌÀœi`Ê «ÀœViÃÃ]Ê >˜`Ê Ì…>ÌÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊVœ˜ÌÀœÊ“iV…>˜ˆÃ“ÃÊ̅>ÌÊi݈ÃÌʈ˜Ê˜œÀ“>Ê̈ÃÃÕiʓ>ÞÊLiÊ`ˆvviÀi˜ÌÊvÀœ“ ̅œÃiʈ˜Ê«>̅œœ}ްʘˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÃʓ>Þʼ…>˜`œÛiÀ½ÊÌœÊ ˆÌÃʓ>ˆ˜Ìi˜>˜ViÊLÞÊÀi>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“ʘœ˜‡˜iÕÀœ˜>ÊViÃ]Ê>V̈˜}ʜ˜Ê̅i Ã>“i]ʜÀÊVœÃiÞÊÀi>Ìi`ÊViÊÃÕÀv>ViÊÀiVi«ÌœÀÃ°Ê iÜÊÀi}Տ>̜ÀÞÊ«>̅Ü>ÞÃʈ˜ÛœÛˆ˜} ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ>ÀiÊLiˆ˜}Ê`iÃVÀˆLi`ÊQÈnRÊŜ܈˜}Ê̅>ÌÊ̅iʘiÀۜÕÃÊÃÞÃÌi“ʈÃʜvʈ“«œÀ‡ Ì>˜Viʈ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi“œ`iˆ˜}Ê>˜`ʈÌʈÃʏˆŽiÞÊ̅>ÌʜÕÀÊ՘`iÀÃÌ>˜`ˆ˜}ʜvÊ̅iÊÀi>̈Ûi ˆ“«œÀÌ>˜ViʜvÊÛ>ÀˆœÕÃÊ«>̅Ü>ÞÃÊ܈ÊVœ˜Ìˆ˜ÕiÊ̜Ê`iÛiœ«°Ê
˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«i«Ìˆ`iÃÊ >ÀiÊ>Ài>`ÞÊLiˆ˜}ÊÕÃi`ʈ˜Ê̅iÊÌÀi>̓i˜ÌʜvÊÀ«>̅ˆiðÊ>˜ˆ«Õ>̈˜}Ê̅iʘiÕÀœ˜> Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅ʓ>ÞʜvviÀÊ«œÌi˜Ìˆ>Ê̅iÀ>«ˆiÃÊvœÀʜ̅iÀÊ«>̅œœ}ˆið



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ

ÇÊ

nÊ

™Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ

£ÎÊ £{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ

>À̈˜iâÊ
Ê­ÓääÈ®Ê
ʘiÜÊv>“ˆÞʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃ°Ê >˜ViÀÊiÌÌÌ ÓÎÈ\Ê£xÇq£ÈÎ œâiÀÊ*Ê­£™™n®Ê iÕÀœ}i˜ˆVÊÛ>Ü`ˆ>Ì>̈œ˜Ê>˜`Ê«>Ó>ʏi>Ž>}iʈ˜Ê̅iÊΈ˜°Êi˜Ê*…>À‡ “>Vœ Îä\Êxq££ œÀi“>˜Ê Ê­£™nÇ®Ê*i«Ìˆ`iÃÊ>˜`ʘiÕÀœ}i˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜°Ê ÀÊi`Ê Õ {Î\ÊÎnÈq{ää *>}iÊ Ê­Óää{®Êi“œŽˆ˜ˆ˜ÃÊ>˜`Êi˜`œŽˆ˜ˆ˜Ã°Ê iÊœÊˆviÊ-Vˆ È£\Ê£ÈxÓq£ÈÈÎ "½ œ˜˜œÀÊ/]Ê"½ œ˜˜iÊ]Ê"½ Àˆi˜Ê ]Êœœ`iÊ/]Ê Ài`ˆ˜Ê *]Ê-…>˜>…>˜ÊÊ­Óää{®Ê/…iÊ ÀœiʜvÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*ʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>Ãi°ÊÊ iÊ*…ÞȜ Óä£\Ê£ÈÇq£nä <ˆV…iÊ]ÊœÀLˆ`iˆÊ]Ê>ȘˆÊ ]Ê
“iÀˆ˜ˆÊ-]ÊÀ>˜}iÀÊ]Ê>}}ˆÊ
]Êi««iÌ̈Ê*]Êi``>Ê Ê ­£™™{®Ê ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ “i`ˆ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ۈۜ >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜Êˆ˜ÊۈÌÀœ «Àœ“œÌi`ÊLÞÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™{\ÊÓäÎÈqÓä{{ -ii}iÀÃÊ ]Ê
ÛiÀÞÊ*-]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê>Þܜœ`Ê]Ê7>Ã…Ê
Ê­Óää{®Ê œ“Lˆ˜i`ÊivviVÌÊ œvÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê ÓÊ>˜`ʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜‡£ÊÀiVi«ÌœÀÊ>V̈Û>̈œ˜Êœ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê>VÕÌiÊÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê
- Ê £n\ÊÇÈÓqÇÈ{ <ˆV…iÊ]ÊœÀLˆ`iˆÊ]Ê*>Vˆ˜ˆÊ]Ê œ>À>Ê*]Ê>}}ˆÊ
Ê­£™™ä®Ê £‡ÀiVi«ÌœÀÃʓi`ˆ>ÌiÊ Ì…iÊ «ÀœˆviÀ>̈ÛiÊ Ài뜘ÃiÊ œvÊ …Õ“>˜Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÌœÊ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ã°Ê ÀÊ Ê *…>À“>Vœ £ää\Ê ££q£{ 6œ«iÀÌÊ"6]Ê7>À`Ê7]ʈ˜}i˜Ê7]Ê …iÏiÀÊ]Ê-œÌÊ ]Êœ…˜Ãœ˜Ê ]ÊœÌi˜ˆÊ
]Ê*œ‡ ÛiÀˆ˜ˆÊ *]Ê œÕVŽÊ *Ê ­£™™È®Ê >«Ìœ«ÀˆÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ÃœÜÃÊ Ì…iÊ }ÀœÜÌ…Ê œvÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊÌՓœÀÃʈ˜ÊÀ>ÌðÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™n\ÊÈÇ£qÈǙ

`ۈ˜ÃÜ˜Ê ]Ê Ž“>˜Ê ,]Ê >˜Ãi˜Ê ]Ê "Ì̜ÃܘÊ
]Ê 1``“>˜Ê ,Ê ­£™nÇ®Ê *i«Ìˆ`i‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ˜iÀÛiÊvˆLiÀÃʈ˜Ê…Õ“>˜ÊViÀiLÀ>Ê>ÀÌiÀˆiÃ\Ê““Õ˜œVÞ̜V…i“ˆÃÌÀÞ]ÊÀ>`ˆœˆ““Õ˜œ>ÃÃ>Þ]Ê>˜`Ê ˆ˜ÊۈÌÀœ «…>À“>Vœœ}Þ°Ê
˜˜Ê iÕÀœ Ó£\Ê{Σq{ÎÇ 7ˆi`iÀ“>˜˜Ê ]Ê
ÕiÀÊ ]Ê-ˆÌÌiÊ ]Ê,iˆ˜ˆÃV…Ê ]Ê-V…À>ÌâLiÀ}iÀÊ*]Ê>…iÀÊ Ê­£™™È®Ê˜`ÕV‡ ̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊV>«ˆ>ÀއˆŽiÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊLÞÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*°Ê ÕÀÊ Ê*…>À“>Vœ әn\ÊÎÎxqÎÎn <ˆV…iÊ]Ê*>Ài˜ÌˆÊ
]Êi``>Ê]Ê i½ À>Ê*]ÊÀ>˜}iÀÊ]Ê>}}ˆÊ
]Ê*ÀiÃÌ>ÊÊ­£™™Ç®Ê ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ«Àœ“œÌiÃÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`Ê«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>̜ÀÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞÊVœÀœ˜>ÀÞÊÛi˜Õ‡ >ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“Ê̅ÀœÕ}…Êi˜`œ}i˜œÕÃÊL°Ê ˆÀVÊ,ià nä\Ên{xqnxÓ œÌâÊ ]Ê 6>Õ}…>˜Ê ]Ê >ÀܘÊ
Ê ­£™nn®Ê vviVÌÊ œvÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ œ˜Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊLÞʅՓ>˜Ê“œ˜œVÞÌiðÊ-Vˆi˜Vi Ó{£\Ê£Ó£nq£ÓÓ£ œÊ 7<]Ê >Õv“>˜Ê ]Ê 1Û>Þ`œÛ>Ê ]Ê œÕ}>ÃÊ - Ê ­£™™È®Ê -ÕLÃÌ>˜ViÊ *Ê >Õ}“i˜ÌÃÊ ˆ˜ÌiÀ‡ iՎˆ˜‡£äÊ>˜`ÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡>«…>ÊÀii>ÃiÊLÞʅՓ>˜ÊVœÀ`ÊLœœ`ʓœ˜œVÞÌiÃÊ>˜`Ê “>VÀœ«…>}iðÊÊ iÕÀœˆ““Õ˜œ Ç£\ÊÇÎqnä -iÀÀ>Ê ]Ê >âiÌ̈Ê]Ê iÎ>Ê]Ê >ÃÃ>Ìi>Ê
Ê­£™™{®Ê vviVÌʜvÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*ʜ˜ÊÃÕ«iÀ‡ œÝˆ`iÊ>˜ˆœ˜Ê>˜`ʇnÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞʅՓ>˜Ê* °Ê““Õ˜œœ}Þ nÓ\ÊÈÎqș ÕLiÀ‡ >Àœ`Ê]Ê>}iÊ,]Êii“>˜Ê- Ê­£™™{®Ê-ÕLÃÌ>˜ViÊ*Êi˜…>˜ViÃÊ̅iÊÃiVÀʜvÊÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡>«…>ÊvÀœ“ʘiÕÀœ}ˆ>ÊViÃÊÃ̈“Տ>Ìi`Ê܈̅ʏˆ«œ«œÞÃ>VV…>Àˆ`i°ÊÊ““Õ‡ ˜œ £xÓ\Ên£™qnÓ{ >À̈˜Ê ]Ê …>ÀiÃÊ
]Ê->˜`iÀܘÊ]ÊiÀÀˆÊ Ê­£™™Ó®Ê-ÕLÃÌ>˜ViÊ*ÊÃ̈“Տ>ÌiÃʇ£Ê «Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞÊ>ÃÌÀœVÞÌiÃÊۈ> ˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊV>VˆÕ“°Ê À>ˆ˜Ê,ià x™™\Ê£Îq£n



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

£nÊ œÜ“>˜Ê 
]Ê i˜Þœ˜Ê , ]Ê …ÕÀV…Ê Ê ­£™nn®Ê …>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜Ê œvÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`i‡ ˆ˜`ÕVi`Ê …ˆÃÌ>“ˆ˜iÊ Àii>ÃiÊ vÀœ“Ê …Õ“>˜Ê `ˆÃ«iÀÃi`Ê ÃŽˆ˜Ê “>ÃÌÊ ViÃ°Ê ÀÊ Ê *…>À“>Vœ ™x\Ê £Ó£q£Îä £™Ê >˜Ê/*]ÊÕÊ ]ÊÕ>À`Ê-]ÊÀiÅ>“Ê
]Ê7>̏ˆ˜}ÊÊ­£™™Î®Ê-̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ LÞÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ>˜`ʈÌÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊLÞÊ £ÊœÀʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃ°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ ££ä\Ê{Îq{™ ÓäÊ ÕÊ ]ÊœÀˆÊ9]Ê*ÀiÃÌ>Ê]ÊÀiÅ>“Ê
]Ê>˜Ê/*Ê­£™™{®Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê À>ÌÃÊ LÞÊ ‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊ >˜`Ê ÃiiVÌi`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ >˜ÌˆLœ`ˆiÃ°Ê ˜v>““>̈œ˜ £n\Ê {xqxn Ó£Ê ÕÊ ]Ê ˆiÞÊ ,]Ê -“ˆÌ…iÀÊ ,]Ê ÀiÅ>“Ê 
]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™x®Ê œÀÀi>̈œ˜Ê œvÊ £ÎÎ8iÊ Vi>À>˜Vi]ÊLœœ`ÊvœÜÊ>˜`ʅˆÃ̜œ}Þʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ뜘}iʓœ`iÊvœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÕÀ̅iÀÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ܈̅Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœ`ˆvˆiÀðÊ>LʘÛiÃÌÌ ÇÓ\ÊÈä£qÈ£ä ÓÓÊ Õ>˜i`>Ê ]Ê Õ“œ˜ÌÊ9]Ê+ՈÀˆœ˜Ê,Ê­Óäää®Ê/…iʓœiVՏ>ÀÊ«…>À“>Vœœ}ÞʜvÊ ,*Ê>˜`Ê Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊÀiVi«ÌœÀÊÃÕLÌÞ«iðÊ/Ài˜`ÃÊ*…>À“>VœÊ-Vˆ Ó£\Ê{ÎÓq{În ÓÎÊ />ޏœÀÊ ]Ê-“ˆÌ…Ê ]ÊՏViÊ]Ê
LiÊ*7Ê­ÓääÈ®Ê*…>À“>Vœœ}ˆV>ÊV…>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜ÊœvÊ ˜œÛiÊ >«…>‡V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê }i˜i‡Ài>Ìi`Ê «i«Ìˆ`iÊ ­ ,*®Ê ÀiVi«ÌœÀÊ «i«Ìˆ`iÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊÃiiV̈ÛiÊvœÀʅՓ>˜Ê ,*ÊÀiVi«ÌœÀðÊÊ*…>À“>VœÊ Ý«Ê/…iÀ Σ™\ÊÇ{™qÇxÇ Ó{Ê V>ÌV…ˆiÊ]ÊÀ>ÃiÀÊ ]Ê>ˆ˜Ê]Ê7ˆÃiÊ
]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê/…œ“«Ãœ˜Ê ]Ê-œ>ÀˆÊ,]ÊiiÊ]Ê œœÀ`Ê-Ê­£™™n®Ê,
*ÃÊÀi}Տ>ÌiÊ̅iÊÌÀ>˜Ã«œÀÌÊ>˜`ʏˆ}>˜`ÊëiVˆvˆVˆÌÞʜvÊ̅iÊV>VˆÌœ˜ˆ˜‡ ÀiVi«ÌœÀ‡ˆŽiÊÀiVi«ÌœÀ°Ê >ÌÕÀi ΙÎ\ÊÎÎÎqÎΙ ÓxÊ ÕÓ>˜˜Ê]Ê œÀ˜Ê7]ʈÃV…iÀÊ
]ÊÕvvÊ,Ê­ÓääήÊ/…ÀiiÊÀiVi«ÌœÀ‡>V̈ۈÌއ“œ`ˆvވ˜}Ê«Àœ‡ Ìiˆ˜ÃÊ`ivˆ˜iÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iʜÀÊ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊÃiiV̈ۈÌÞʜvÊ̅iʓœÕÃiÊ V>VˆÌœ˜ˆ˜‡ˆŽiÊÀiVi«ÌœÀʈ˜Ê "-‡ÇÊViÃ°Ê ˆœV…i“Ê*…>À“>Vœ ÈÈ\ÊÓ£äÇqÓ££x ÓÈÊ Û>˜ÃÊ ]Ê,œÃi˜L>ÌÌÊ]ʘ>ÞiÀÊ"]Ê"ˆÛiÀÊ,]Ê ˆVŽiÀܘÊÊ­Óäää®Ê ,*‡, *]Ê >ʘœÛiÊ«ÀœÌiˆ˜ÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀÊÈ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê>ÌÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊ>˜`Ê >`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀðÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇx\ÊΣ{ÎnqΣ{{Î ÓÇÊ >i}iÀÃÌÀ>˜`Ê
]Ê >Ã}>>À`Ê ]Êœ˜âœ˜Ê ]Ê>ÀÃܘÊ"]Ê ˆÃܘÊÊ­£™™ä®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡ Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊœvʅՓ>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ 1-
nÇ\ÊÎә™qÎÎäÎ ÓnÊ œ˜}Ê 9]Ê ,i``ÞÊ ]Ê Àii˜Ê  ]Ê …>Յ>˜Ê -]Ê 7>˜}Ê +]Ê >}>“>˜ˆÊ ]Ê >˜Žˆ˜ÃÊ  ]Ê9>>“«>ˆÊ Ê­ÓääÇ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊ­

®ÊˆÃÊ>Ê«Àœ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ }ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê̅iʅՓ>˜Ê«>Vi˜Ì>Ê`iÛiœ«“i˜Ì°Ê ˆœÊ,i«Àœ` ` ÇÈ\Ên™Óqn™™ Ó™Ê 9ÕÊ8]ÊˆÊ 9]Ê7>˜}Ê9]Ê >ˆÊ9Ê­ÓääÈ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊÀi}Տ>ÌiÃÊ̅iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê > >/Ê ŽiÀ>̈˜œVÞÌiÃÊ LÞÊ >V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ ,£ÉÓÊ
*°Ê,i}ՏÊ*i«ÌÌ £ÎÇ\Ê£Î{q£Î™ ÎäÊ ˆ>˜}Ê 79]Ê ,>ÞV…>Õ`…ÕÀˆÊ -*]Ê >ÀLiÀÊ Ê ­£™™n®Ê œÕLi‡>Lii`Ê ˆ““Õ˜œvÕœÀiÃVi˜ViÊ ÃÌÕ`ÞʜvÊVÕÌ>˜iœÕÃʘiÀÛiÃʈ˜Ê«ÃœÀˆ>ÈðʘÌÊÊ iÀ“>̜ ÎÇ\ÊxÇÓqxÇ{ Î£Ê /œÀˆˆÊ]ʜ܈Ê]Ê iˆÃÃiÀÌÊ-]Ê8ÕÊ-]ÊœÝÊ ]Ê
Ã>…ˆ˜>Ê
]Ê/>Ž>ň“>Ê
]Ê,œœŽÊ
]ÊÀ>˜Ã‡ Ìiˆ˜Ê, Ê­£™™Ç®Ê,i}Տ>̈œ˜ÊœvÊVÞ̜Žˆ˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê“>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`Ê̅iÊ>˜}iÀ…>˜ÃÊ Vi‡ˆŽiʏˆ˜iÊ8-xÓÊLÞÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i°ÊÊiՎœVÊ ˆœ È£\ÊÓ£ÈqÓÓÎ ÎÓÊ />˜}Ê9]Ê>˜Ê ]Ê7>˜}Ê8Ê­£™™™®Ê,œiʜvʘˆÌÀˆVʜ݈`iÊ>˜`Ê«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ãʈ˜Ê̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>̇



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

ÎÎÊ Î{Ê ÎxÊ ÎÈÊ

ÎÇÊ ÎnÊ

ΙÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ {ÈÊ

{ÇÊ

ˆ˜}ÊivviVÌÃʜvÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iʜ˜Êˆ«œ«œÞÃ>VV…>Àˆ`i‡ˆ˜`ÕVi`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡ ÈÊÀii>ÃiÊvÀœ“Ê“œÕÃiÊ«iÀˆÌœ˜i>Ê“>VÀœ«…>}iðÊ““Õ˜œœ}ÞʙÈ\ʣǣq£Çx À>ˆ˜Ê - ]Ê À>˜ÌÊ
Ê ­Óää{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ >V̈œ˜ÃÊ œvÊ V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê }i˜i‡Ài>Ìi`Ê «i«Ìˆ`iÊ >˜` >`Ài˜œ“i`Տˆ˜° *…ÞȜÊ,iÛÊn{\ʙäÎq™Î{ >Àˆ“ˆ>˜Ê ]Ê iÀÀiÊ 7,Ê ­£™™{®Ê *>Ó>Ê «ÀœÌiˆ˜Ê iÝÌÀ>Û>Ã>̈œ˜Ê ˆ˜ÌœÊ ̅iÊ À>ÌÊ Ž˜iiÊ œˆ˜Ì ˆ˜`ÕVi`ÊLÞÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i° iÕÀœÃVˆÊiÌÌÊ£ÈÈ\ÊΙq{Ó Ì >ÀÌ>˜ÃܘÊ]Ê >Ã}>>À`Ê Ê­£™nÇ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iʈ˜VÀi>ÃiÃÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ >ʓÕÃVՏœVÕÌ>˜iœÕÃÊVÀˆÌˆV>Êv>«Êˆ˜Ê̅iÊÀ>Ì° ÕÀÊÊ*…>À“>Vœ £{Ó\ÊÎxxqÎxn >˜Ãi˜Ê  ]Ê /œÀŽÛˆÃÌÊ ]Ê œv}Ài˜Ê "]Ê ,>Õ`Ê ]Ê ՘`iLiÀ}Ê /Ê ­£™™™®Ê vviVÌÃÊ œvÊ V>VˆÌœ˜ˆ˜ }i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iʜ˜Ê̈ÃÃÕiÊÃÕÀۈÛ>]ÊLœœ`ÊvœÜÊ>˜`ʘiÕÌÀœ«…ˆÊÀiVÀՈ̓i˜Ìʈ˜ÊiÝ«iÀˆ‡ “i˜Ì>ÊΈ˜Êv>«Ã° ÀÊÊ*>ÃÌÊ-ÕÀ}} xÓ\Êә™qÎäÎ >««Ê*]Ê/ÕÀiÞÊ]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê7>Ã…Ê
Ê­ÓääÇ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i V>ÕÃiÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ ˆ˜Êۈۜ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ{È\ʈ{Î œÛ>v>}…Ê-]ÊœLܘÊ*]Ê-«ˆi}iÊ-]ʏiˆ˜“>˜Ê]Ê<ՎœÜÎ>Ê<Ê­ÓääÈ®Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ9 ˆ˜`ÕViÃʓˆ}À>̈œ˜]Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê>˜`ÊÌÕLiÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊLˆ“œ`>Þ ۈ> 9£]Ê9Ó]Ê>˜`Ê9xÊÀiVi«ÌœÀð 
- Ê Óä\Ê£™Ó{q£™ÓÈ

ŽÃÌÀ>˜`Ê
]Ê >œÊ,]Ê œÀ˜`>…Ê]Ê ÞÃÌÀœ“Ê-]Êœ˜Ãܘ‡,ޏ>˜`iÀÊ
]Ê>ÃÃ>˜ˆÊ]Ê>‡ LiÀ}Ê ]Ê œÀ`>˜`iÀÊ]Ê >œÊ9Ê­ÓääÎ®Ê iïœ˜ÊœvʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ9Ê­ *9®ÊÓÊÀiVi«ÌœÀʈ˜ “ˆViÊÀiÃՏÌÃʈ˜ÊLœVŽ>}iʜvÊ *9‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê`i>Þi`Êܜ՘`ʅi>ˆ˜}° *ÀœV >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
Ê£ää\ÊÈäÎÎqÈäÎn <ՎœÜÎ>Ê<]ÊÀ>˜ÌÊ -]ÊiiÊ 7Ê­ÓääÎ®Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ9\Ê
ʘœÛiÊ“iV…>˜ˆÃ“ÊvœÀʈÃV…‡ i“ˆVÊ>˜}ˆœ}i˜iÈð /Ài˜`ÃÊ >À`ˆœÛ>ÃVÊi`Ê£Î\ÊnÈq™Ó ` -ii}iÀÃÊ ]Êœœ`Ê6 ]ʈ``Ê ]Ê ÀÕÜÞÃÊ- ]Ê7>Ã…Ê
Ê­ÓääÎ®Ê ˜…>˜Vi“i˜ÌʜvÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ LÞÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ ÃÕLÃÌ>˜ViÊ *Ê Àii>ÃiÊ >˜`Ê ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ `ÕÀˆ˜}Ê ˜iÕÀœ‡ }i˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜° Ê*…>À“>VœÊ Ý«Ê/…iÀÊÎäÈ\Ênq£Ó >««Ê *]Ê ˆ``Ê ]Ê ˆLÜ˜Ê -]Ê /iÀÀÞÊ ]Ê ,iÛiÊ *
]Ê LÀ>…ˆ“Ê ]Ê >ŽiÊ ,]Ê *œ>Ž Ê ­£™™ä®Ê -ÕLÃÌ>˜ViÊ *‡]Ê V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê }i˜i‡Ài>Ìi`Ê «i«Ìˆ`i‡Ê >˜`Ê ‡v>˜Žˆ˜}Ê «i«Ìˆ`iÊ œvÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ9‡ˆ““Õ˜œÀi>V̈ÛiÊvˆLÀiÃÊ>ÀiÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê˜œÀ“>ÊÃޘœÛˆÕ“ÊLÕÌÊ`i«iÌi`ʈ˜ «>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê iÕÀœÃVˆi˜ViÊÎÇ\Ê£{Îq£xÎ *iÀiˆÀ>Ê `>Ê -ˆÛ>Ê 
]Ê >À“œ‡œ˜ÃiV>Ê Ê ­£™™ä®Ê *i«Ìˆ`iÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ˜iÀÛiÃÊ ˆ˜Ê …Õ“>˜ ÃޘœÛˆÕ“\Ê ““Õ˜œ…ˆÃ̜V…i“ˆV>Ê iۈ`i˜ViÊ vœÀÊ `iVÀi>Ãi`Ê ˆ˜˜iÀÛ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ` >À̅ÀˆÌˆÃ° Ê,…iՓ>̜ £Ç\Ê£x™Óq£x™™ >Li“ÕÀ>Ê/]ʈÃ>Ü>Ê/]Ê …ˆˆˆÜ>Ê9]Ê >ÃÕÊ/]Ê >Ü>Ì>ÊÊ­£™™Ó®Ê-ÕLÃÌ>˜ViÊ*]ÊÛ>Ü>V̈Ûi ˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê«œÞ«i«Ìˆ`i]Ê>˜`Ê}>ÃÌÀˆ˜ÊV>Ì>LœˆÃ“ʈ˜ÊV>˜ˆ˜iʏˆÛiÀÊ>˜`ʎˆ`˜iÞ° ˆ}Ê ˆÃÊ-Vˆ ÎÇ\ £ÈÈ£q£ÈÈx <…>˜}Ê9]ÊÕÊ]ÊÕÀœ˜}iÀÊ ]Ê7ÕÊ ]Ê*>ˆ}iÊ Ê­Óäää®Êi“œŽˆ˜ˆ˜ÊˆÃÊ>ʅi“>̜«œˆïV‡ ëiVˆvˆVÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ê̅>ÌÊÀi}Տ>ÌiÃÊ ÊÞ“«…œ«œˆiÈð >ÌÊ““Õ˜œÊ£\ÊΙÓq몂 

>“>À`>Ê 6]Ê ,ˆââˆÊ
]Ê >œÊ ]Ê ÕiÀÀˆ˜ˆÊ ,]Ê ->Û>`œÀˆÊ -]Ê ,i}œˆÊ Ê ­ÓääÓ®Ê *…>À“>Vœ‡ œ}ˆV>Ê«Àœvˆiʜvʅi“œŽˆ˜ˆ˜Ê£\Ê
ʘœÛiÊ“i“LiÀʜvÊ̅iÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Êv>“ˆÞ° ˆviÊ-VˆÊÇ£\ ÎÈÎqÎÇä *>}iÊ ]Ê iÊ ]Ê >À`ˆ˜iÀÊ -]Ê >˜Þœ˜`>Ê /]Ê À>ޏiÞÊ ]Ê -ÌÀ>˜}iÊ *]Ê œÜÀÞÊ *



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

{nÊ {™Ê

xäÊ

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê xxÊ

xÈÊ

xÇÊ

xnÊ

x™Ê

ÈäÊ



­ÓääÎ®Ê …>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ i˜`œŽˆ˜ˆ˜Ã\Ê …Õ“>˜Ê Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ ÜˆÌ…Ê V>À`ˆœÛ>ÃVՏ>ÀÊ >V̈ۈÌÞ°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£ää\ÊÈÓ{xqÈÓxä <…>˜}Ê9]Ê*>ˆ}iÊ Ê­ÓääήÊ/‡ViÊ`iÛiœ«“i˜Ì>ÊLœVŽ>}iÊLÞÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ>˜`Ê Ì…iÊÀœiʜvʅi“œŽˆ˜ˆ˜Ê£Êˆ˜Ê/ʏޓ«…œ«œˆiÃˆÃ°Ê œœ` ` £äÓ\ÊÓ£ÈxqÓ£ÇÓ iÕVVˆÊ]Ê >Àˆ˜ˆÊ]Ê >Ì>>˜ˆÊ ]Ê ÕVV…ˆÊ*]ÊiVVˆÊ
]Êiˆ˜ˆÊ-]Ê*>Ì>VV…ˆ˜ˆÊ,]Ê+Õ>ÀÌ>À>Ê]Ê ,ˆVVˆÊ,]Ê/À>“œ˜Ì>˜>ÊÊiÌÊ>Ê­ÓääÓ®Ê*…>À“>Vœœ}ˆV>Ê«ÀœvˆiʜvÊ̅iʘœÛiÊ“>““>ˆ>˜Ê Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜]ʅi“œŽˆ˜ˆ˜Ê£°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ £Îx\ÊÓÈÈqÓÇ{ 7>Ã…Ê
]Ê ÕÊ ]Ê >««Ê *]Ê *œ>ŽÊ ]Ê >ŽiÊ ,]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™È®Ê ˜˜iÀÛ>̈œ˜Ê >˜`Ê ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>°ÊˆÃ̜V…i“Ê Ón\Ê Çx™qÇș iÌÜ>ˆÊ
]Ê Õ“Ê
]Ê ˆœÌÌÊ ]Ê -ï>Ü>˜Ê /]Ê 7iˆ˜Ã̜VŽÊ 6Ê ­Óää{®Ê ÕÌ̈˜}Ê i`}i\ i“œŽˆ˜ˆ˜Ê…>ÃÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*‡ˆŽiÊv՘V̈œ˜Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜°ÊÊ““Õ˜œ £ÇÓ\ÊÈxÓnqÈxÎÓ *ˆ˜ÌiÀÊ ]Ê/…>˜Ê]Ê …ÕÊ +]Êœ}}Ê ]Ê À>ˆ˜Ê- Ê­ÓääӮʘÌiÀ>V̈œ˜ÊLiÌÜii˜Êˆ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê £LiÌ>Ê>˜`Êi˜`œ}i˜œÕÃʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜Ê£ÊÀiVi«ÌœÀÊ>}œ˜ˆÃÌÃʈ˜Ê“i`ˆ>̈˜}Ê«>Ó>ÊiÝÌÀ>Û>Ã>‡ ̈œ˜Ê>˜`ʘiÕÌÀœ«…ˆÊ>VVՓՏ>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊVÕÌ>˜iœÕÃʓˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʜvÊ̅iÊÀ>Ì°Ê iÕÀœÃVˆÊ iÌÌÌ Î£n\Ê£Îq£È ˆÌ>“ÕÀ>Ê ]Ê >˜}>Ü>Ê ]Ê >Ü>“œÌœÊ ]Ê V…ˆŽˆÊ 9]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê -]Ê >ÌÃÕœÊ ]Ê ÌœÊ /Ê ­£™™Î®Ê
`Ài˜œ“i`Տˆ˜\Ê
Ê ˜œÛiÊ …Þ«œÌi˜ÃˆÛiÊ «i«Ìˆ`iÊ ˆÃœ>Ìi`Ê vÀœ“Ê …Õ“>˜Ê «…iœV…Àœ‡ “œVÞ̜“>°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ £™Ó\ÊxxÎqxÈä ˆŽˆÌi˜ŽœÊ ]Ê œÝÊ - ]Ê i…œiÊ -]Ê ,iiÃÊ  ]Ê ˆVŽ˜iÊ ,Ê ­ÓääÈ®Ê
`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÀÊÊ >˜ViÀ ™{\Ê£qÇ ˆÞ>ňÌ>Ê]Ê̜…Ê]Ê->Ü>`>Ê ]ÊՎ՘>}>Ê9]Ê-œ˜iÊ]Ê9>“>…>À>Ê]Ê9ÕÀÕ}ˆÊ/]Ê >Ž>œÊ Ê­ÓääήÊ
`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê«Àœ“œÌiÃÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`ʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊVՏÌÕÀi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°ÊÞ«iÀÌi˜ÃÊ,ià ÓÈÊ­-Õ««®\Ê-™Îq™n <…>œÊ9]Ê>}ÕiÊ-]Ê>˜iŽÊ-]Ê<…>˜}Ê]Ê ˆVŽ˜iÊ,]Ê,iiÃÊ Ê­£™™n®Ê* ,Ê`ˆÃ«>Þʈ`i˜Ìˆ‡ vˆiÃÊÌ>“œÝˆvi˜Êˆ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iʘœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊLÞÊ>ʘœ˜ÊiÃÌÀœ‡ }i˜ˆVʓiV…>˜ˆÃ“ʈ˜Ê̅iʅՓ>˜Êi˜`œ“iÌÀˆÕ“°Ê"˜Vœ}i˜i £È\Ê{ä™q{£x ˆŽˆÌi˜ŽœÊ]Ê>Vi˜âˆiÊ<]Ê,iiÃÊ ]Ê ˆVŽ˜iÊ,Ê­Óäää®Ê
`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊˆÃÊ>˜Ê>Õ̜‡ VÀˆ˜iÊ Ài}Տ>̜ÀÊ œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê i˜`œ“iÌÀˆÕ“°Ê œÊ Õ“Ê ,i«Àœ` ` È\Ê n££qn£™ "i…iÀÊ]Ê>}ÕiÊ-]Ê,iiÃÊ ]Ê ˆVŽ˜iÊ,Ê­ÓääÓ®Ê
`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê«Àœ“œÌiÃÊvœÀ“>̈œ˜Ê œvÊÝi˜œ}À>vÌi`Êi˜`œ“iÌÀˆ>ÊÌՓœÀÃÊLÞÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ>Õ̜VÀˆ˜iÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈðÊ"˜Vœ}i˜i Ó£\ÊÓn£xqÓnÓ£ >}œÃ…ˆÊ 9]Ê ÕÜ>Ã>ŽœÊ ]Ê ÌœÊ ]Ê 1i“ÕÀ>Ê /]Ê >ÌœÊ ]Ê ˆÌ>“ÕÀ>Ê ]Ê ÌœÊ /Ê ­ÓääÓ®Ê /…i V>VˆÌœ˜ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀ‡ˆŽiÊÀiVi«ÌœÀÉÀiVi«ÌœÀÊ>V̈ۈÌއ“œ`ˆvވ˜}Ê«ÀœÌiˆ˜Ê£Ê…iÌiÀœ`ˆ“iÀÊV>˜Ê v՘V̈œ˜Ê>ÃÊ>ÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i‡­nqÎÇ®‡Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀ°Ê

ÕÀÊÊ*…>À“>Vœ {xä\ÊÓÎÇqÓ{Î >ÌÃÕňÌ>Ê /]Ê >ÌÃÕˆÊ ]Ê 9œÃ…ˆÞ>Ê -]Ê ՍˆœŽ>Ê ]Ê ÕÀœÃ>Ž>Ê Ê ­Óää{®Ê *Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ >`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊvÀœ“ÊÃޘœÛˆ>ÊViÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ«>̈i˜ÌðÊ,…iՓ>̜Ê˜ÌÌ Ó{\Ê ÓäqÓ{

.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

È£Ê *œâœÊ ]Ê i}>`œÊ]Ê>À̈˜iâÊ]ÊÕiÀÀiÀœÊ]ÊiViÌ>Ê]Êœ“>ÀˆâÊ,*]Ê >ÛœÊ,Ê­Óäää®Ê ““Õ˜œLˆœœ}ÞʜvÊÛ>Ü>V̈Ûiʈ˜ÌiÃ̈˜>Ê«i«Ìˆ`iÊ­6*®°Ê““Õ˜œÊ/œ`>Þ Ó£\ÊÇq££ ÈÓÊ "}>Ã>Ü>À>Ê]ÊÕÀ>Ì>Ê]Ê>“ˆÌ>˜ˆÊ9]Ê>Þ>ňÊ]Ê->ˆŽˆÊÊ­£™™™®Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊLÞÊÛ>Ü>V̈ÛiÊ ˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê«œÞ«i«Ìˆ`iÊ­6*®ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞʓÕÀˆ˜iÊ œœ˜ÊÓÈqxÊV>ÀVˆ˜œ“>Ê ViÃʓiÌ>ÃÌ>Èâi`ʈ˜ÊˆÛiÀ°Ê ˆ˜Ê Ý«ÊiÌ>ÃÌ>Èà £Ç\ÊÓnÎqә£ ÈÎÊ i}>`œÊ ]Ê
L>`Ê ]Ê >À̈˜iâÊ ]Ê iViÌ>Ê ]Ê œ“>ÀˆâÊ ,*Ê ­Óää£®Ê 6>Ü>V̈ÛiÊ ˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê «i«Ìˆ`iÊ «ÀiÛi˜ÌÃÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ LÞÊ `œÜ˜Ài}Տ>̈˜}Ê LœÌ…Ê >Õ̜ˆ““Õ˜iÊ >˜`Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>Ãi°Ê >ÌÊi` ` Ç\ÊxÈÎqxÈn È{Ê >Ã}Õ«Ì>Ê *Ê ­Óää{®Ê -œ“>̜ÃÌ>̈˜Ê >˜>œ}ÕiÃ\Ê Տ̈«iÊ ÀœiÃÊ ˆ˜Ê ViÕ>ÀÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê ˜iœ«>È>]Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ*…>À“>VœÊ/…iÀ £äÓ\ÊÈ£qnx ÈxÊ 7ÕÊ* ]ʈÕÊ

]Ê …i˜Ê ]ÊœÕÊ]Ê-…i˜Ê- ]ÊÕÊ 9]Ê …œÕÊ79]Ê-՘}Ê/]Ê9>˜}Ê Ê ­Óääήʘ…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʜvÊVœÀ˜i>ÊLÞÊܓ>̜ÃÌ>̈˜°ÊÀ>iviÃÊ
ÀV…Ê

ˆ˜Ê Ý«Ê"«…Ì…>“œ Ó{£\ÊÈÎqș ÈÈÊ 7>ÌÜ˜Ê  ]Ê >ÃÌiÀÊ
]Ê iL…>À`ÌÊ ]Ê "½ œÀˆÃˆœÊ /]Ê "½ œÀˆÃˆœÊ -]Ê Ã«i˜>˜Ê  ]Ê ÀœÕ>˜ÌÊ ]Ê 7œÌiÀˆ˜}Ê
Ê ­Óää£®Ê ÀœÜˆ˜}Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ Ãœ“>‡ ̜ÃÌ>̈˜ÊÃÕLÌÞ«iÊÓÊÀiVi«ÌœÀÃ°Ê ÀÊÊ >˜ViÀ nx\ÊÓÈÈqÓÇÓ ÈÇÊ i˜Ìiˆ˜Ê ,]Ê ˆV…iÀÊ "]Ê œÀÃÌÀiÕÌiÀÊ ]Ê i`‡iˆ˜`ÌÊ Ê ­Óää£®Ê -œ“>̜ÃÌ>̈˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê…Õ“>˜Ê}ˆœ“>ÊViÃ°Ê˜ÌÊÊ >˜ViÀÊ ™Ó\Êx{xqxxä ÈnÊ *>Ê-]Ê7ÕÊ]ÊÕÀÀ>ÞÊ]Êi“>˜Ê-]Ê7œâ˜ˆ>ŽÊ
]ÊiiÞÊ*]Ê œÞiÀÊ ]Êœ“iâÊ/]Ê >ÃÃœÊ -]Ê >œ˜Ê Ê iÌÊ >Ê ­ÓääÈ®Ê
˜Ê >˜Ìˆ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜‡ É̅Àœ“LœÝ>˜iÊ
ÓÊ Ài}Տ>̜ÀÞÊ>݈ðÊÊ iÊ ˆœ £Ç{\Ê£ä{Çq£äxn



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION (YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU 0ETER#4AYLOR +ENNEDY)NSTITUTEOF2HEUMATOLOGY &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+

!NGIOGENESISANDUNDERLYINGMECHANISMS ˜Ê…i>Ì…]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ʜÀÊ}ÀœÜ̅ʜvʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊvÀœ“Ê«Ài‡i݈Ã̈˜}ÊÛ>ÃVՏ>‡ ÌÕÀi]ʜVVÕÀÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê̅iÊvi“>iÊÀi«Àœ`ÕV̈ÛiÊVÞVi°ÊÌʈÃÊ>ÃœÊ>Êvi>ÌÕÀiʜvÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ài«>ˆÀÊ vœœÜˆ˜}Ê ˆ˜ÕÀÞÊ >˜`Ê Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ >Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ `ˆÃi>ÃiÊÃÌ>ÌiðÊ
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÀˆÃiÃÊ܅i˜Ê…Þ«œÝˆV]Ê`ˆÃi>Ãi`ʜÀʈ˜ÕÀi`Ê̈ÃÃÕiÃÊÃiVÀiÌi «Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœiVՏiÃÊ>˜`ʈÃÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊ>ÊVœ“«iÝÊÃiÌʜvʈ˜`ÕViÀÃÊ>˜`ʈ˜…ˆLˆ‡ ̜ÀÃ°Ê œÜiÛiÀ]Ê `ÞÃÀi}Տ>Ìi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ ÌœÊ «>̅œœ}ˆV>Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ÃÕV…Ê>ÃÊV…Àœ˜ˆVÊ}ˆ˜}ˆÛˆÌˆÃ]Ê`ˆ>LïVÊÀ«>̅Þ]ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®Ê>˜`ÊV>˜‡ ViÀ°ÊœÀÊ̅iÊ«ÕÀ«œÃiÃʜvÊ̅ˆÃÊLÀˆivÊV…>«ÌiÀÊ̅iÊiÝ>“«iʜvÊ,
ʈÃÊÕÃi`Ê̜ʈÕÃÌÀ>ÌiÊ̅i Vˆ˜ˆV>ÊVœÀÀi>ÌiÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê>Ê«>̅œœ}ˆV>ÊÃiÌ̈˜}°
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Li}ˆ˜ÃÊ ÜˆÌ…Ê `i}À>`>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ L>Ãi“i˜ÌÊ “i“LÀ>˜iÊ œvÊ i݈Ã̈˜}Ê ÛiÃÃiÃÊ LÞÊ«ÀœÌiœÞ̈VÊi˜âޓiðÊ/…iÃiʈ˜VÕ`iÊÃiÀˆ˜iÊ «ÀœÌi>ÃiÃʜvÊ̅iÊ «>ӈ˜œ}i˜Ê >V̈Û>̈œ˜ÊÃÞÃÌi“ÊÃÕV…Ê>ÃÊÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>̜ÀÊ>˜`ʓ>ÌÀˆÝʓiÌ>œ«Àœ‡ Ìiˆ˜>ÃiÃÊ ­*î°Ê /…ˆÃÊ «iÀ“ˆÌÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ÌœÊ «ÀœˆviÀ>ÌiÊ >˜`Ê ÌœÊ “ˆ}À>ÌiÊ ˆ˜Ê > `ˆÀiV̈œ˜>Ê “>˜˜iÀÊ ÌœÜ>À`ÃÊ Ì…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Ã̈“ՏÕðÊ
Ê «ÀœÛˆÃˆœ˜>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ ˆÃÊ >ˆ`Ê `œÜ˜]Ê Vœ˜ÃˆÃ̈˜}Ê œvÊ “œiVՏiÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ vˆLÀˆ˜Ê >˜`Ê vˆLÀœ˜iV̈˜°Ê i >`…iȜ˜Ê “œiVՏiÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ “i“LiÀÃÊ œvÊ Ì…iÊ α ÛÊ ˆ˜Ìi}Àˆ˜Ê v>“ˆÞÊ ­α Ûβ ÎÊ >˜` α Ûβ x®Ê “i`ˆ>ÌiÊ̅iʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÊœvÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜Ê̅iʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊëÀœÕÌ]Ê>ÃÊ̅iÞÊ >`…iÀiÊ̜ʜ˜iÊ>˜œÌ…iÀÊ>˜`Ê̜Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ°Ê-ÕLÃiµÕi˜ÌÞ]Ê̅iÃiÊi˜`œÌ…i‡ ˆ>ÊëÀœÕÌÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìiʈ˜ÌœÊ“>ÌÕÀiÊÛiÃÃiÃ]Ê܅ˆV…ÊLiVœ“iÊÃÌ>LˆˆÃi`Ê>˜`ÊÃÕÀÀœÕ˜`‡ i`ÊLÞÊ«iÀˆVÞÌiðʈ˜>Þ]Ê̅iÊ«ÀœViÃÃiÃʜvʏՓi˜ÊvœÀ“>̈œ˜]ÊV>«ˆ>ÀÞʏœœ«ÊvœÀ“>̈œ˜Ê >˜`ÊÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ̅iʓ>ÌÕÀiÊÛiÃÃiÃʜVVÕÀ°Ê/…iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʜÀˆi˜Ì>ÌiÊ̅i“‡ ÃiÛiÃÊÜÊ̅>ÌÊ̅iʏՓˆ˜>ÊÃÕÀv>ViÃÊ>ÀiÊ>ˆ}˜i`ÊVÀi>̈˜}ÊÛiÃÃiÃ]Ê܅ˆV…Ê̅i˜ÊLÀ>˜V…ÊÌœÊ vœÀ“Ê̅iʓiÅܜÀŽÊœvÊV>«ˆ>ÀÞʏœœ«Ã°Ê"̅iÀÊÃ̈“Տ>̜ÀÞʓœiVՏiÃÊÀii>Ãi`ÊLÞÊLœÌ… i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`ÊÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}ÊViÃÊÀiVÀՈÌʓiÃi˜V…Þ“>ÊViÃÊ̅>ÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊ ˆ˜ÌœÊӜœÌ…Ê“ÕÃVi‡ˆŽiÊ«iÀˆVÞÌiÃÊ>˜`ÊÃÕÀÀœÕ˜`Ê̅iʓ>ÌÕÀiÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊQ£R°Ê
Ê܈`iÊ À>˜}iʜvʓœiVՏ>Àʓi`ˆ>̜ÀÃÊV>˜Ê«œÌi˜Ìˆ>ÞÊ«Àœ“œÌiʜÀʈ˜…ˆLˆÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê Ì…iʜÛiÀ>ÊL>>˜ViʜvÊÀiiÛ>˜ÌʓœiVՏiÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊ>ÌÊ>˜ÞÊ̈“iÊ`iÌiÀ“ˆ˜iÃÊ̅iÊÃÌÀi˜}̅

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



0ETER#4AYLOR L

œvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ`ÀˆÛi°Ê/…iÊ܈`iÊÀ>˜}iʜvÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœiVՏiÃʈ˜VÕ`iÃÊvˆLÀœ‡ L>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®]Ê>˜}ˆœ«œˆï˜Ã]ÊViÀÌ>ˆ˜ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]Êi«ˆ`iÀ‡ “>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­ ®]Ê«>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ®]ʅi«>Àˆ˜‡Lˆ˜`ˆ˜} …i«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®Ê>˜`ÊÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡β ­/‡β ®°Ê"˜iʜvÊ Ì…iÊLiÃÌÊV…>À>VÌiÀˆÃi`]ʅœÜiÛiÀ]ʈÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®ÊQÓR] œÀˆ}ˆ˜>ÞÊ`iÃVÀˆLi`Ê>ÃÊ>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊÌՓœÕÀÊViÃÊ̅>ÌÊ «Àœ“œÌi`Ê>VVՓՏ>̈œ˜ÊœvÊ>ÃVˆÌiÃÊvÕˆ`ÊQÎR° 6 Ê­>ÃœÊŽ˜œÜ˜Ê>ÃÊ6 ‡
®ÊˆÃÊ̅iÊvœÕ˜`iÀʓi“LiÀʜvÊ>Êv>“ˆÞʜvʓœiVՏià ̅>ÌÊ ˆ˜VÕ`iÃÊ VœÃiÞÊ Ài>Ìi`Ê “i“LiÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ 6 ‡ ]Ê 6 ‡ Ê >˜`Ê «>Vi˜Ì> }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­*®°Ê/…iÊ}i˜iÊvœÀʅՓ>˜Ê6 ʈÃʏœV>Ìi`ʜ˜ÊV…Àœ“œÃœ“iÊÈ«Ó£°Î >˜`Ê œÀ}>˜ˆâi`Ê ˆ˜ÌœÊ iˆ}…ÌÊ iݜ˜Ã]Ê Ãi«>À>Ìi`Ê LÞÊ ÃiÛi˜Ê ˆ˜ÌÀœ˜Ã°Ê /…iÊ ÀiÃՏÌ>˜ÌÊ “,
՘`iÀ}œiÃÊ >ÌiÀ˜>̈ÛiÊ Ã«ˆVˆ˜}Ê iÛi˜ÌÃÊ ÌœÊ }i˜iÀ>ÌiÊ ÃiÛiÀ>Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«ÌÃ°Ê /…iÊ “œÃÌÊ «ÀiÛ>i˜ÌÊvœÀ“]Ê6 £Èx]ÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊ£ÈxÊ>“ˆ˜œÊ>Vˆ`ÃÊi˜Vœ`i`ÊvœÀÊLÞÊiݜ˜ÃÊ£qx]ÊÇ >˜`Ên]ÊLÕÌʏ>VŽÃÊ̅iÊÀi}ˆœ˜Êi˜Vœ`i`ÊLÞÊiݜ˜ÊÈ°Ê6 £Ó£ÊˆÃÊi˜Vœ`i`ÊvœÀÊLÞÊiݜ˜ÃÊ £qxÊ>˜`Ên]Ê܈̅Ê6 £n™Ê>˜`Ê6 ÓäÈ >ÃœÊˆ˜VÕ`ˆ˜}ÊÀi}ˆœ˜ÃÊi˜Vœ`i`ÊvœÀÊLÞÊiݜ˜ È°ÊiÃÃÊvÀiµÕi˜ÌÞʜLÃiÀÛi`ÊÛ>Àˆ>˜ÌÃʈ˜VÕ`iÊ6 £{x]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>««>Ài˜ÌÞʈ˜…ˆLˆ‡ ̜ÀÞÊÛ>Àˆ>˜ÌÃÊ̅>ÌÊ>ÀiÊ`ˆÃVÕÃÃi`ʏ>ÌiÀ°Ê/…iÃiÊÛ>ÀˆœÕÃÊ6 ʈÜvœÀ“ÃÊi݅ˆLˆÌÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ …i«>Àˆ˜‡Lˆ˜`ˆ˜}Ê «Àœ«iÀ̈iÃ]Ê Ü…ˆV…Ê }œÛiÀ˜Ê ܅i̅iÀÊ Ì…iÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ }ÞVœ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ >Ài ÃiVÀiÌi`Ê œÀÊ Ài“>ˆ˜Ê ViÊ >ÃÜVˆ>Ìi`°Ê 6 £Èx >˜`Ê 6 £Ó£Ê >ÀiÊ ÃiVÀiÌi`Ê ivvˆVˆi˜ÌÞÊ vÀœ“Ê «Àœ`ÕVˆ˜}Ê ViÃ°Ê /…ˆÃÊ Vœ˜ÌÀ>ÃÌÃÊ ÜˆÌ…Ê 6 £n™Ê >˜`Ê 6 ÓäÈ]Ê Ü…ˆV…Ê Ài“>ˆ˜ LœÕ˜`Ê ÌœÊ Ì…iÊ ViÊ ÃÕÀv>ViÊ >˜`Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝ]Ê «ÀiÃՓi`Ê ÌœÊ LiÊ LiV>ÕÃiÊ œvÊ >Ê …ˆ}…ÞÊ V>̈œ˜ˆVÊ Ó{‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ÃiµÕi˜ViÊ i˜Vœ`i`Ê LÞÊ iݜ˜Ê È°Ê /…iÊ ivviVÌÃÊ œvÊ 6  >Àiʓi`ˆ>Ìi`Êۈ> Lˆ˜`ˆ˜}Ê̜ÊÌܜÊÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÃ]ÊÌiÀ“i`ʏ̇£ÊœÀÊ6 ‡,£ >˜`Ê ,ɏŽ‡£ÊœÀÊ6 ‡,ÓÊQ{R°Ê6 ‡,£Ê>ÃœÊLˆ˜`ÃÊ*Ê>˜`Ê6 ‡ ]Ê܅iÀi>ÃÊ 6 ‡ Ê>˜`ʇ ÊLˆ˜`Ê6 ‡,ÓÊ>˜`ʏ̇{Ê­6 ‡,ή°Ê/…iÊÃi“>«…œÀˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀà ˜iÕÀœ«ˆˆ˜Ê­ ,*®‡£Ê>˜`Ê ,*‡Ó
ÊvœÀ“Ê>ÊvÕÀ̅iÀÊÃÕLÃiÌʜvÊ6 ‡Lˆ˜`ˆ˜}ʓœiVՏið ,*‡£Ê…>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊLˆ˜`Ê6 £Èx >˜`Ê̅iÀiLÞÊi˜…>˜ViÊ6 ‡,Ӈ“i`ˆ>Ìi`Ê Ãˆ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜ÊQÓR° /…iÊ«Àˆ“>ÀÞÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ6 ʈÃÊ̜ʫÀœ“œÌiÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ ˆ˜ ۈÌÀœÊ>˜`Ê̜ʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊۈۜÊQÓ]ÊxR°Ê>˜ÞÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊ>ÃœÊˆ“«ˆV>Ìi` 6 ʈ˜Ê̅iÊ«ÀœÌiV̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊvÀœ“Ê>«œ«ÌœÃˆÃ]Ê>V̈˜}Ê>ÃÊ>ÊÃÕÀۈÛ>Êv>V‡ ̜À°Ê/…ˆÃÊÜ>ÃÊvˆÀÃÌÊ`iÃVÀˆLi` ˆ˜Êۈۜ ÕȘ}Ê>ʓÕÀˆ˜iʓœ`iÊœvÊÀ«>̅ÞʜvÊ«Ài“>ÌՇ ÀˆÌÞ]ʈ˜Ê܅ˆV…ÊÀi}ÀiÃȜ˜ÊœvÊÀï˜>ÊV>«ˆ>ÀˆiÃÊÜ>ÃʜLÃiÀÛi`ʈ˜Ê˜iœ˜>Ì>ÊÀ>ÌÃÊiÝ«œÃi`Ê ÌœÊ…ˆ}…ÊœÝÞ}i˜°Ê/…ˆÃÊÌÕÀ˜i`ʜÕÌÊ̜ÊLiÊ>ÊVœ˜ÃiµÕi˜ViʜvÊ`iVÀi>Ãi`Ê6 Ê«Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞʘiÕÀœ}ˆ>ÊViÃ]ʏi>`ˆ˜}Ê̜Êi˜`œÌ…iˆ>Ê>«œ«ÌœÃˆÃÊQÈR°Ê-ÕLÃiµÕi˜ÌÞ]ÊÕȘ}ÊÌiÌÀ>‡ VÞVˆ˜i‡Ài}Տ>Ìi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê >Ê Ýi˜œ}À>vÌi`Ê }ˆœ“>Ê “œ`i]Ê LÞÊ Ã܈ÌV…ˆ˜} œvvÊ 6 Ê «Àœ`ÕV̈œ˜]Ê ˆÌÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ̅>ÌÊ >«œ«ÌœÃˆÃÊ œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ ˆ˜Ê ۈۜ ˆÃ vœœÜi`ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊQÇR°Ê˜ÊۈÌÀœ]Ê6 ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`Ê̜ʫÀœÌiVÌÊi˜`œÌ…iˆ> ViÃÊvÀœ“ÊViÊ`i>̅ʈ˜`ÕVi`ÊLÞÊÃiÀՓÊ܈̅`À>Ü>ÊQnR°Ê/…ˆÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVÞ̜«ÀœÌiV‡ ̈ÛiÊivviVÌʜvÊ6 ʈ˜ÛœÛiÃÊ>Ìʏi>ÃÌʈ˜Ê«>ÀÌÊ̅iʈ˜`ÕV̈œ˜Êœvʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ>«œ«ÌœÃˆÃ] ˜>“iÞÊ V‡Ó]Ê8
*Ê>˜`ÊÃÕÀۈۈ˜ÊQ™R°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜ÊÃ̈“Տ>̈˜}Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«Àœ‡ ˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`ÊV…i“œÌ>݈Ã]Ê6 ʈ˜`ÕViÃÊÃiVÀʜvʈ˜ÌiÀÃ̈̈>ÊVœ>}i˜>ÃiÊ­*‡



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

£®ÊQ£äRÊ>˜`ʈ˜VÀi>ÃiÃÊÕÀœŽˆ˜>Ãi‡ÌÞ«iÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>̜ÀÊÀiVi«ÌœÀÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êœ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê̅ÕÃÊi˜…>˜Vˆ˜}Ê̅iÊ>V̈ۈÌÞʜvÊÕÀœŽˆ˜>Ãi‡ÌÞ«iÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>‡ ̜ÀÊ>˜`Ê«ÀiÃՓ>LÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊˆ˜Û>ÈÛi˜iÃÃÊQ££R°Ê6 Ê>ÃœÊˆ˜VÀi>ÃiÃÊÛ>ÃVՏ>À «iÀ“i>LˆˆÌÞ]ʅi˜ViÊ̅iÊ>ÌiÀ˜>̈Ûiʘ>“iʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊQ£äR°

)NTERACTIONBETWEENHYPOXIAANDCYTOKINES
Êvi>ÌÕÀiʜvÊ6 Ê̅>Ìʓ>ŽiÃÊ̅ˆÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊ«>À̈VՏ>ÀÞÊÀiiÛ>˜Ìʈ˜Ê>Ê`ˆÃ‡ i>ÃiÊVœ˜ÌiÝÌʈÃʈÌÃÊÀi}Տ>̈œ˜ÊLÞʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜°Ê˜ÊۈÌÀœ ÃÌÕ`ˆiÃʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ6 Ê «Àœ`ÕV̈œ˜ÊV>˜ÊLiʈ˜`i«i˜`i˜ÌÞÊÕ«‡Ài}Տ>Ìi`ÊLÞÊ«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`Ê …Þ«œÝˆ>ÊLÕÌʈ˜Ê̅iÊVœ˜ÌiÝÌʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Êۈۜ]Ê̅iÃiÊv>V̜ÀÃÊ>Àiʈ˜ÌiÀ‡ `i«i˜`i˜ÌÊ­ˆ}°Ê£®ÊQ£ÓR°Ê1˜`iÀʘœÀ“>Ê«…ÞȜœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]Ê̅iʓˆVÀœVˆÀVՏ>‡ ̈œ˜Ê`iˆÛiÀÃʜÝÞ}i˜Ê̜Ê̈ÃÃÕiÃ]Ê>˜`Ê̅iÊLœ`ÞÊV>˜Ê>`iµÕ>ÌiÞÊVœ«iÊ܈̅ÊV…>˜}iÃʈ˜Ê œÝÞ}i˜Ê`iˆÛiÀÞÊ܈̅œÕÌÊVœ“«Àœ“ˆÃˆ˜}Ê>iÀœLˆVÊÀiëˆÀ>̈œ˜°ÊœÜiÛiÀ]Ê̅iÊ`ˆvvÕȜ˜Ê ˆ“ˆÌÊvœÀʜÝÞ}i˜ÊˆÃʜ˜ÞÊ£ääqÓääÊμ “]Ê>˜`Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê̈ÃÃÕiʓ>ÃÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`ÊÜˆÌ…Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Êi>`ÃÊ̜Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãi`Ê`ˆÃÌ>˜ViÊvÀœ“Ê̅iʘi>ÀiÃÌÊ«Ài‡i݈Ã̈˜}ÊLœœ`ÊÛiÇ ÃiÃÊ>˜`Ê̅ÕÃʈ˜ivvˆVˆi˜ÌʜÝÞ}i˜>̈œ˜°Ê/…iʈ˜Êۈۜ Ài뜘ÃiÊ̜Ê̅iÊÀiÃՏ̈˜}ʅޫœÝˆ>Ê ˆÃÊ̜ÊvœÀ“ʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊQ£ÎR° -iÛiÀ>Ê `ˆÃ̈˜VÌÊ “œiVՏ>ÀÊ “iV…>˜ˆÃ“ÃÊ >ÀiÊ Ì…œÕ}…ÌÊ ÌœÊ LiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê …Þ«œÝˆ>‡ ˆ˜`ÕVi`Ê Õ«‡Ài}Տ>Ìi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜]Ê >ÌÊ Ì…iÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê >˜`Ê «œÃ̇ÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜>ÊiÛiÃÊQ£{]Ê£xR°Ê-Ì>LˆˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ6 ʓ,
ʜVVÕÀÃÊۈ>ÊLˆ˜`ˆ˜}ʜvÊÛ>ÀˆœÕÃÊ «ÀœÌiˆ˜ÃÊ̜Ê̅iÊ6 Êν‡1/,ÊQ£È]Ê£ÇR°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊˆÃÊÀi}Տ>Ìi` LÞÊ̅iʼ“>ÃÌiÀÊÀi}Տ>̜À½ÊœvÊ̅iÊ>`>«ÌˆÛiÊÀi뜘ÃiÊ̜Ê>ÌiÀ>̈œ˜Ãʈ˜ÊœÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜] ̅iÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜ÀÊ ­®]Ê >Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Vœ“«iÝÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ÌÜœÊ ­α >˜`Êβ ®Ê“i“LiÀÃʜvÊ̅iÊL>ÈV‡iˆÝ‡œœ«‡iˆÝÊ*
-Êv>“ˆÞ°ÊʓœiVՏiÃÊLˆ˜`Êëi‡ VˆvˆV>ÞÊ̜ʅޫœÝˆ>‡Ài뜘ÈÛiÊii“i˜ÌÃÊ­, ®Êˆ˜Ê̅iÊ«Àœ“œÌiÀʜÀÊi˜…>˜ViÀÊÀi}ˆœ˜ÃÊ œvÊ Û>ÀˆœÕÃÊ }i˜iÃ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆ˜VÕ`iÊ 6 ]Ê }ÞVœÞ̈VÊ i˜âޓiÃÊ >˜`Ê }i˜iÃÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜ ˆÀœ˜Ê“iÌ>LœˆÃ“Ê>˜`ÊViÊÃÕÀۈÛ>°Ê1˜`iÀʘœÀ“œÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]ʇα ÃÕL՘ˆÌÃʅ>ÛiÊ >ÊŜÀÌʅ>v‡ˆvi]Ê`ÕiÊ̜ʅÞ`ÀœÝޏ>̈œ˜ÊœvÊ«Àœˆ˜iÊÀiÈ`ÕiÃÊLÞÊ«ÀœÞÊ{‡…Þ`ÀœÝޏ>Ãi i˜âޓiÃÊ­* ®]Ê܅ˆV…ÊÀiµÕˆÀiʜÝÞ}i˜Ê>ÃÊ>ÊVœ‡ÃÕLÃÌÀ>ÌiÊQ£nR°Ê/…ˆÃÊ>œÜÃÊLˆ˜`ˆ˜} œvÊ̅iÊۜ˜Êˆ««i‡ˆ˜`>ÕÊÕLˆµÕˆÌˆ˜Êˆ}>ÃiÊVœ“«iÝ]Ê܅ˆV…ÊÌ>À}iÌÃʇα vœÀÊ«ÀœÌi>‡ ܓ>Ê`iÃÌÀÕV̈œ˜ÊQ£™R°Ê
``ˆÌˆœ˜>ÊœÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌʅÞ`ÀœÝޏ>̈œ˜ÊœvÊ>ë>À>}ˆ˜iÃÊ ÀiÈ`ÕiÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ‡α Ài}Տ>ÌiÃÊ ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ œvÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Vœ‡>V̈Û>̜ÀÃÊ QÓäR°Ê /…iÊ>L܏ÕÌiÊ`i«i˜`i˜ViʜvÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜Êœ˜ÊœÝÞ}i˜Ê“i>˜ÃÊ Ì…>ÌÊ Õ˜`iÀÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ œvÊ …Þ«œÝˆ>]Ê ‡α >VVՓՏ>ÌiÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅iÊ ˜ÕViÕÃÊ Ü…iÀi]Ê Õ«œ˜ÊLˆ˜`ˆ˜}Ê̜ÊVœ˜Ã̈ÌṎÛiÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ʇ£β Ê>˜`ÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ̅iÊVœ‡>V̈Û>̜À «Îää]ʈÌÊÀiVœ}˜ˆâiÃÊ, Ê܈̅ˆ˜Ê«Àœ“œÌiÀÃʜvÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ]ʏi>`ˆ˜}ÊÌœÊ Ì…iˆÀÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê>V̈Û>̈œ˜°Ê˜Ê«>À>iÊ̜Ê̅iʜÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>Þ]ʇ α ˆÃÊ>ÃœÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`ÊÈ}˜>Ã]Ê>Ì…œÕ}…Ê̅ˆÃÊ«>̅Ü>ÞʈÃʏiÃÃÊÜi ՘`iÀÃ̜œ`ÊQÓ£]ÊÓÓR°Ê/…iÃiʓœÀiÊÃÕL̏iÊV…>˜}iÃʈ˜Ê‡α iÛiÃÊ>˜`ɜÀÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜>Ê >V̈Û>̈œ˜Ê >ÀiÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê LÞÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ÌՓœÕÀÊ



0ETER#4AYLOR L

&IGURE 6ASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'& ISTHEMOSTPOTENTGROWTHFACTORCHARACTERISEDTO DATEWITHSPECIFICITYFORENDOTHELIALCELLS )NVITRO 6%'&PRODUCTIONFROMSYNOVIOCYTESCANBE INDEPENDENTLYREGULATEDBYCERTAINPRO INFLAMMATORYCYTOKINES SUCHASTUMOURNECROSISFAC TOR4.& α ANDBYHYPOXIA(OWEVER INVIVO THESEREGULATORYFACTORSAREINTERDEPENDENT -ETABOLICALLY ACTIVE CELLS INVOLVED IN SUSTAINED SYNOVITIS CONSUME OXYGEN AND PROMOTE A HYPOXICENVIRONMENT4HISENVIRONMENTINTURNSTIMULATES6%'&PRODUCTIONANDFORMATION OFNEWBLOODVESSELSINANUNSUCCESSFULATTEMPTATRESTORINGOXYGENHOMEOSTASIS

˜iVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ­/ ®‡α >˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡£°ÊœÀÊiÝ>“«i]Ê/ ‡α ÊÜ>ÃÊŜܘÊÌœÊ Õ«‡Ài}Տ>ÌiÊ ‡£α Ê «ÀœÌiˆ˜Ê QÓÎqÓÈR°Ê "̅iÀÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ …>ÛiÊ Ã…œÜ˜Ê / ‡α ‡“i`ˆ>Ìi`Ê Õ«‡Ài}Տ>̈œ˜Êœvʇ£α
‡Lˆ˜`ˆ˜}Ê>V̈ۈÌÞÊQÓÓ]ÊÓÇR°Ê/…iÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜Êœvʇ £α ˆÃÊ Ì…œÕ}…ÌÊ ÌœÊ ˆ˜ÛœÛiÊ ÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜Ê œvÊ «ÀœÌiˆ˜]Ê «œÃÈLÞÊ Ì…ÀœÕ}…Ê «ÀiÛi˜Ìˆœ˜Ê œvÊ `i}À>`>̈œ˜ÊœvÊÕLˆµÕˆÌˆ˜>Ìi`ÊÃÊLÞÊ* ÃÊQÓÈ]ÊÓnR°Ê/…ÕÃ]ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ̅>ÌÊÀi}Տ>ÌiÊ 6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê>V̈Û>̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̜ÀÞÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ ‡κ ÊQәRʓ>ÞÊ>ÃœÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 Ê̅ÀœÕ}…Ê> ‡`i«i˜`i˜ÌʓiV…>˜ˆÃ“°

#LINICALCORRELATESOFANGIOGENESIS ,
ʈÃÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆ>Êœˆ˜ÌÃÊ܈̅ÊÃޘœÛˆ>Ê«Àœˆv‡ iÀ>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊLÞÊLœœ`‡`iÀˆÛi`ÊViÃ]ʈ˜Ê«>À̈VՏ>À]ʓi“œÀÞÊ/ÊViÃ]ʓ>VÀœ‡ «…>}iÃÊ>˜`Ê«>Ó>ÊViÃ]Ê>ÊœvÊ܅ˆV…ÊŜÜÊÈ}˜ÃʜvÊ>V̈Û>̈œ˜ÊQÎäqÎÓR°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iʜvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃʈÃÊVœ˜Ãˆ`iÀi`ÊLÞʓ>˜Þʈ˜ÛiÃ̈}>̜ÀÃÊ̜ÊLi >˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊi>ÀÞÊÃÌi«Êˆ˜Ê«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ,
Ê>˜`ʈ˜Ê̅iÊ«iÀ«iÌÕ>̈œ˜ÊœvÊ`ˆÃi>ÃiÊQÎÎ]Ê



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

Î{R°ÊˆÃ̜œ}ˆV>Þ]ʏÕÝÕÀˆ>˜ÌÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʈÃÊ>Ê«Àœ“ˆ˜i˜ÌÊvi>ÌÕÀiʜvÊ,
ÊÃޘœÛˆÌˆÃÊQÎxR >˜`Ê̅iÊ`ˆÃi>ÃiÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ>Ê}ˆÛi˜Êœˆ˜ÌʈÃÊVœÀÀi>Ìi`Ê܈̅Ê̅iÊÃޘœÛˆ>ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>‡ ̈œ˜ÊQÎÈR°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊV>˜ÊLiÊiۈ`i˜Ìʜ˜Ê“ˆVÀœÃVœ«ˆVÊiÝ>“ˆ˜>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆ>ÊLˆœ«‡ ÈiÃÊvÀœ“Ê̅iÊi>ÀˆiÃÌÊÃÌ>}iÃʜvÊ`ˆÃi>ÃiÊiۜṎœ˜Ê>˜`ʈÃʜLÃiÀÛi`Ê>ÃÊ>Êvˆ˜iʘiÌܜÀŽÊ œvÊ ÛiÃÃiÃÊ œÛiÀÊ Ì…iÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê >ÌÊ >À̅ÀœÃVœ«ˆVÊ ˆ˜Ã«iV̈œ˜Ê œvÊ ,
Ê œˆ˜ÌðÊ
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆÃÊ ˆ˜Ìi}À>Ê ÌœÊ Ì…iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ «>˜˜ÕÃÊ >˜`Ê ÜˆÌ…œÕÌ ˆÌ]ʏiÕVœVÞÌiʈ˜}ÀiÃÃÊVœÕ`ʘœÌʜVVÕÀ°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]ÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ «iÀ“ˆÌÃÊ>ÊÃÕ««ÞʜvʘÕÌÀˆi˜ÌÃÊ>˜`ʜÝÞ}i˜Ê̜Ê̅iÊ>Õ}“i˜Ìi`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÊ“>Ãà >˜`ÊÜÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ̜Ê̅iÊ«iÀ«iÌÕ>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê˜Ê̅iÊV…Àœ˜ˆVÊ«…>ÃiʜvÊ`ˆÃi>Ãi]Ê V>«ˆ>ÀˆiÃÊ>˜`Ê«œÃÌÊV>«ˆ>ÀÞÊÛi˜ÕiÃÊ>ÀiÊ«>À̈VՏ>ÀÞÊiۈ`i˜Ìʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>ÊÃÕL‡ˆ˜‡ ˆ˜}ÊÀi}ˆœ˜°Ê˜Ê…ˆÃ̜œ}ˆV>ÊÃiV̈œ˜Ã]ʓœ˜œ˜ÕVi>ÀÊ>˜`Ê«œÞ“œÀ«…œ˜ÕVi>ÀʏiÕVœVÞÌià V>˜Êܓï“iÃÊLiÊvœÕ˜`ʈ˜ÊVœÃiÊ>««œÃˆÌˆœ˜Ê̜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“]Ê«ÀœL>LÞʈ˜ ̅iÊ«ÀœViÃÃʜvʓ>À}ˆ˜>̈œ˜Ê>˜`Ê>`…iȜ˜Ê«ÀˆœÀÊ̜ʓˆ}À>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊ̅iʈ˜v>“i`Ê̈Ç ÃÕi°Ê/…iÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊLiVœ“iÃʓ>ÀŽi`ÞʅޫiÀ«>Ã̈VÊ>˜`ʏœV>Þʈ˜Û>ÈÛiÊ>ÌÊ̅i ˆ˜ÌiÀv>ViʜvÊV>À̈>}iÊ>˜`ÊLœ˜iÊ܈̅ʫÀœ}ÀiÃÈÛiÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iÃiÊ̈ÃÃÕiÃʈ˜Ê̅iÊ “>œÀˆÌÞʜvÊV>ÃiðÊ/…ˆÃʈ˜Û>ÈÛiÊ̈ÃÃÕiʈÃÊÀiviÀÀi`Ê̜Ê>Ãʼ«>˜˜Õý]ÊVœ“«ÀˆÃˆ˜}ʓ>ˆ˜Þ ˆ˜ˆ˜}ÊViÃÊ܈̅Ê̅iÊ>««i>À>˜ViʜvÊ«ÀœˆviÀ>̈˜}ʓiÃi˜V…Þ“>ÊViÃÊ܈̅ÊÛiÀÞʏˆÌ̏iÊ ÃÕL‡ˆ˜ˆ˜}Ê Þ“«…œVÞ̈VÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜°Ê Þ̜Žˆ˜i‡ˆ˜`ÕVi`Ê `i}À>`>̈ÛiÊ i˜âޓiÃ]Ê “œÃÌÊ ˜œÌ>LÞÊ̅iÊ*Ã]Ê>ÀiÊ̅iʓ>œÀʓi`ˆ>̜ÀÃʜvÊLœ˜iÊ>˜`ÊV>À̈>}iÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜° ÌʈÃʘœÜÊ}i˜iÀ>ÞÊ>VVi«Ìi`Ê̅>ÌÊ̅iÊÃޘœÛˆ>ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʈÃÊVi˜ÌÀ>Ê̜ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜‡ ˆ˜}Ê>˜`Ê«Àœ“œÌˆ˜}Ê,
]ʈ˜Ê̅>ÌÊ̅iÊiÝ«>˜Ãˆœ˜ÊœvÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiʘiViÃÈÌ>ÌiÃÊ>ÊVœ“‡ «i˜Ã>̜ÀÞʈ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê̅iʘՓLiÀʜvÊÃޘœÛˆ>ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ°Ê/…iʘՓLiÀʜvÊÃޘœÛˆ> Lœœ`ÊÛiÃÃiÃÊVœÀÀi>ÌiÃÊ܈̅ÊÃޘœÛˆ>ÊViÊ…Þ«iÀ«>È>]ʓœ˜œ˜ÕVi>ÀÊViÊˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜ >˜`ʈ˜`ˆViÃʜvʍœˆ˜ÌÊÌi˜`iÀ˜iÃÃÊQÎÇR°Ê ˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʏˆ˜ˆ˜}ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ܈̅ˆ˜Ê,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê…>ÛiÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊiÝ«ÀiÃÃÊViÊVÞVi‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜Ìˆ}i˜Ã]ʈ˜VÕ`ˆ˜}ʈÈÇ]Ê >ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜Ìi}Àˆ˜ α Ûβ Î]Ê܅ˆV…ʈÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊQÎn]ÊΙR° >˜ÞÊ «Àœ‡Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê Ài«œÀÌi`Ê ÌœÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜ ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQ{ä]Ê{£R°Êi“LiÀÃʜvÊ̅iÊÊv>“ˆÞÊ­‡£Ê>˜`ʇӮʅ>ÛiÊLii˜ `iÌiVÌi`ʈ˜Ê…Õ“>˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊQ{ÓR°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞ]Ê* ]Ê>Ê«œÌi˜ÌʓˆÌœ}i˜ÊvœÀ “>˜ÞÊViÊÌÞ«iÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`ÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ]ʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
ÃޘœÛˆÕ“ÊQ{ÎR°Êʅ>ÃÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê>ÌÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌʏiÛiÃʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`Ã]ÊÜˆÌ…Ê iÛiÃÊ …ˆ}…iÀÊ ˆ˜Ê ,
Ê Vœ“«>Ài`Ê ÌœÊ œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ ­"
®Ê Q{{R°Ê /…iÊ «œÌi˜Ìˆ>Ê ÀœiÊ œvÊ /‡β Ê`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊVœÕÀÃiʜvÊ,
]Ê>˜`ʈ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ʈÃÊ՘Vi>À°Ê/‡β Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê̜ʈ˜`ÕViÊ6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊQ{xR°Ê˜`ii`]Ê/‡ ⠈ÃÊLÞÊv>ÀÊ̅iʓœÃÌÊ«œÜiÀvՏʈ˜`ÕViÀʜvÊ6 ÊÃiVÀÊLÞʅՓ>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœ‡ L>ÃÌÃ]Ê Ü…i˜Ê Vœ“«>Ài`Ê ÜˆÌ…Ê œÌ…iÀÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ ,
]ÊÃÕV…Ê>Ãʇ£ÊœÀÊ* °Ê/…ÕÃ]ʈÌÊÃii“ÃʏˆŽiÞÊ̅>Ìʈ˜Ê,
]Ê/‡β iÝiÀÌÃʈÌÃÊ>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊivviVÌÃÊ«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 ÊÃiVÀÊLÞÊvˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê 6 ʏiÛiÃÊ>ÀiÊiiÛ>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊÃiÀՓÊ>˜`ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÃʜvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃ]ÊÀi>̈ÛiÊ ÌœÊiˆÌ…iÀÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅Ê"
ʜÀʘœÀ“>ÊVœ˜ÌÀœÃÊQ{Èq{nR]Ê>˜`ÊVœÀÀi>ÌiÊ܈̅ʏiÛiÃʜvÊ

‡Ài>V̈ÛiÊ«ÀœÌiˆ˜]Ê>ʓ>ÀŽiÀʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê`ˆÃi>ÃiÊ>V̈ۈÌÞÊQ{™R°Ê/…iÀiʈÃÊ>Ê Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊVœÀÀi>̈œ˜ÊLiÌÜii˜ÊÃiÀՓÊ6 Ê>ÌÊ«ÀiÃi˜Ì>̈œ˜Ê܈̅Êi>ÀÞÊ,
Ê>˜`Ê̅iÊ



0ETER#4AYLOR L

“>}˜ˆÌÕ`iʜvÊÀ>`ˆœœ}ˆV>Ê`iÌiÀˆœÀ>̈œ˜]ÊV>VՏ>Ìi`ÊÕȘ}ʅ>˜`Ê>˜`ÊviiÌÊÀ>`ˆœ}À>«…ÃÊ Ì>Ži˜Ê >ÌÊ ˆ˜ˆÌˆ>Ê «ÀiÃi˜Ì>̈œ˜Ê >˜`Ê >ÌÊ £‡Þi>ÀÊ vœœÜ‡Õ«]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜}Ê Ì…>ÌÊ …ˆ}…Ê ÃiÀՓ 6 Ê iÛiÃÊ >ÌÊ >˜Ê i>ÀÞÊ ÃÌ>}iÊ œvÊ `ˆÃi>ÃiÊ >ÀiÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê œˆ˜ÌÊ `>“>}iÊQxäR°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê6 ]ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­6 ‡,£]Ê6 ‡,ÓÊ>˜`Ê ,*‡£®Ê>Ài >ÃœÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQ{n]Êx£R°Ê/…iÊÃ>“iÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>ÀiÊ>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê …Õ“>˜Ê"
Ê>˜`ÊV>À̈>}iÊQxÓqx{R]Ê܈̅Ê>ÊÀi«œÀÌÊ`iÃVÀˆLˆ˜}Ê«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜ œvÊ6 £Ó£Ê>˜`Ê6 £n™ ˆÃœvœÀ“ÃÊQxxR°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞ]Ê6 ʈÃÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê"
ÊÃޘœÛˆ> vÕˆ`Ã]Ê>LiˆÌÊ>ÌʏœÜiÀʏiÛiÃÊ̅>˜Êˆ˜Ê,
ÊQ{ÈR° iëˆÌiÊ>V̈ÛiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê̅iÊ,
ʍœˆ˜ÌʈÃʅޫœÝˆVÊQxÈR°Ê˜Ê̅iÊÃi“ˆ˜>ÊܜÀŽ œvÊ ՘`‡"iÃi˜Ê >˜`Ê Vœi>}ÕiÃÊ “i>˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`Ê «"ÓÊ ˆ˜Ê ,
Ê Ž˜iiÊ œˆ˜ÌÃÊ Ü>à Ài«œÀÌi`Ê̜ÊLiÊ>ÃʏœÜÊ>ÃÊÓÇʓ“}ÊVœ“«>Ài`Ê̜Ê{Îʓ“}ʈ˜Ê"
Ê>˜`ÊÈÎʓ“}Ê ˆ˜ÊÌÀ>Փ>̈VÊivvÕȜ˜Ãʈ˜ÊœÌ…iÀ܈Ãiʺ…i>Ì…Þ»ÊVœ˜ÌÀœÃÊQxÇR°Ê
Ì…œÕ}…Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê œV>ÊLœœ`ÊvœÜʅ>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`]Ê̅ˆÃʈÃÊ՘ˆŽiÞÊ̜ÊLiÊÃÕvvˆVˆi˜ÌÊ̜ÊVœ“«i˜Ã>ÌiÊ vœÀÊ Ì…iÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê ÀiµÕˆÀi“i˜ÌÊ vœÀÊ œÝÞ}i˜Ê >˜`Ê ˜ÕÌÀˆi˜ÌÃ°Ê 1Ș}Ê >Ê “ÕÀˆ˜iÊ >À̅ÀˆÌˆÃ “œ`i]ʜ˜ÃiÌʜvÊ`ˆÃi>Ãiʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>ÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê œÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜ÊQxnR°Ê‡£α …>ÃÊLii˜Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̜ÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê̅iʏˆ˜ˆ˜} >˜`ÊÃÕL‡ˆ˜ˆ˜}Ê>Ài>ÃʜvÊ,
ʍœˆ˜ÌÃ]Ê«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞʈ˜Ê>Ài>ÃÊ܈̅ʅˆ}…ʏiÛiÃʜvʓ>V‡ Àœ«…>}iʈ˜vˆÌÀ>̈œ˜]ÊÃÕ««œÀ̈˜}Ê̅iʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê«>̅Ü>ÞʜvÊ6 ÊÕ«‡Ài}Տ>‡ ̈œ˜ÊQx™]ÊÈäR°Ê˜Ê>˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]ʇ£α ÊÜ>ÃÊŜܘÊ̜ÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi` ܈̅Ê>Ài>ÃʜvʅޫœÝˆ>ʈ˜Êˆ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃÊQÈ£R°Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvʇÓα ʅ>ÃÊ>ÃœÊLii˜ Ài«œÀÌi`Ê QÈÓR°Ê "˜iÊ œvÊ Ì…iÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃÊ œvÊ ÃޘœÛˆ>Ê …Þ«œÝˆ>Ê ˆÃÊ Õ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ 6 ÊÀii>ÃiÊ>˜`Ê«Àœ“œÌˆœ˜ÊœvÊ>Ê«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÃÌ>ÌiÊQ{™]ÊÈÎR°Ê œiV̈ÛiÞ]Ê̅iÃi `>Ì>ÊÃÕ}}iÃÌÊ̅>ÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʅޫœÝˆ>Ê«Àœ“œÌiÊ>˜`ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜`Ê`iÃÌÀÕV̈ÛiÊ`ÀˆÛiʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“°
Ì…œÕ}…Ê̅iÊÀœiʜvÊ̅iÊ«ÀœÌœÌÞ«ˆV>Ê6 ʓœiVՏi]Ê6 ‡
]ʅ>ÃÊLii˜ÊiÝÌi˜‡ ÈÛiÞÊÃÌÕ`ˆi`ʈ˜Ê̅iÊVœ˜ÌiÝÌʜvÊ,
]Ê̅iÊÀœiÃʜvʜ̅iÀÊÀi>Ìi`ʓœiVՏiÃÊ>ÀiʏiÃÃÊÜi ՘`iÀÃ̜œ`°Ê *Ê …>ÃÊ Lii˜Ê `iÌiVÌi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`Ê >˜`Ê «>Ó>Ê œvÊ «>̈i˜Ìà ܈̅Ê,
ÊQÈ{R°Ê/…iÊVœ˜ÌÀˆLṎœ˜ÊœvÊ>˜œÌ…iÀʓi“LiÀʜvÊ̅iÊ6 Êv>“ˆÞ]Ê6 ‡ ] …>ÃÊ Lii˜Ê iÝ>“ˆ˜i`Ê ÕȘ}Ê Ž˜œVŽœÕÌÊ “ˆVi°Ê /…iÊ ÃiÛiÀˆÌÞÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê ÕȘ} iˆÌ…iÀÊ>`ÕÛ>˜ÌʜÀÊVœ>}i˜ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`Ê̜ÊLiÊÀi`ÕVi`ʈ˜Ê“ˆViʏ>VŽˆ˜}Ê6 ‡ ]Ê>˜` ̅ˆÃÊivviVÌÊÜ>ÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê`iVÀi>Ãi`ÊÃޘœÛˆ>ÊÛiÃÃiÊ`i˜ÃˆÌÞÊQÈxR°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê ˆ˜VÀi>Ãi`Ê 6 ‡ Ê “,
Ê Ü>ÃÊ `iÌiVÌ>LiÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕiÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆVÊ “ˆVi “>ˆ˜ÞÊ>ÃÊ̅iʓœÀiÊ`ˆvvÕÈLiÊ6 ‡ £nÈʈÜvœÀ“]ÊÀ>̅iÀÊ̅>˜Ê6 ‡ £ÈÇ°Ê6 ‡

>˜`ʇ Ê>ÀiÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ʫÀi`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊÀi}Տ>Ìiʏޓ«…>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ/…iÊÀœiʜvʏޓ‡ «…>̈VÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê,
ʈÃʘœÌÊÜiÊÃÌÕ`ˆi`°Ê
ÊÀiVi˜ÌÊÀi«œÀÌʅ>ÃÊŜܘÊVœ‡iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ Û>ÃVՏ>Àʓ>ÀŽiÀÃÊ­ÃÕV…Ê>ÃÊ Î£®Ê܈̅Ê̅iʏޓ«…>̈VÊi˜`œÌ…iˆ>Ê…Þ>ÕÀœ˜>˜ÊÀiVi«‡ ̜ÀÊ­96 ‡£®Êˆ˜Ê>Ài>ÃʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÊˆ˜vˆÌÀ>ÌiÃ]ÊLœÌ…ʈ˜Ê"
ÊLÕÌʓœÀi «>À̈VՏ>ÀÞʈ˜Ê,
ÊQÈÈR°Ê/…ˆÃʈÃʈ˜Ê>VVœÀ`>˜ViÊ܈̅Ê̅iÊ`iÃVÀˆ«Ìˆœ˜ÊœvÊ6 ‡ ʏœV>‡ ˆâ>̈œ˜Êˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“Ê­ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜ˆ˜}ʏ>ÞiÀÊ>˜`ÊÃÌÀœ“>ÊViÃ®]Ê̜}i̅iÀÊÜˆÌ…Ê “,
ÊvœÀÊ6 ‡ ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ6 ‡,ÓÊ>˜`ʇ,ΰʈÌ̏iÊ6 ‡ ÊÜ>ÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê QÈÇ]Ê ÈnR°Ê œÀiÊ ÀiVi˜ÌÞ]Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ Ã«ˆViÊ Û>Àˆ>˜ÌÃÊ œvÊ 6 ‡
Ê …>Ûi Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`°Ê ˜Ê «>À̈VՏ>À]Ê 6 ‡
£ÈxL]Ê ÀiÃՏ̈˜}Ê vÀœ“Ê ̅iÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>Ê 돈Vˆ˜}Ê



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

vÀœ“Ê̅iÊi˜`ʜvÊiݜ˜ÊÇʈ˜ÌœÊ̅iÊνÊ1/,ʜvÊ6 ʓ,
Ê̜Êވi`Ê>Ê£Èx‡>“ˆ˜œÊ>Vˆ` «i«Ìˆ`iÊ ÜˆÌ…Ê >˜Ê >ÌiÀ˜>̈ÛiÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê ȇ>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ÃiµÕi˜ViÊ …>ÃÊ Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`Ê >ÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆ˜}Ê Ài뜘ÃiÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ 6 ‡
£Èx]Ê ˆ°i°Ê «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜Ê œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°Ê ÌÊ ˆÃÊ œvÊ ˆ˜ÌiÀiÃÌÊ Ì…>ÌÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ 6 ‡
£ÈxLÊ ˆÃÊ Ài`ÕVi`Ê ˆ˜Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê Ài˜>Ê ÌՓœÕÀÃÊ Vœ“«>Ài`Ê ÌœÊ …i>Ì…ÞÊ Vœ˜ÌÀœÃ]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜}Ê Ì…>ÌÊ œÌ…iÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÇ`i«i˜`i˜ÌÊ`ˆÃi>ÃiÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
]ʓ>ÞÊ>ÃœÊi݅ˆLˆÌÊȓˆ>ÀÊ«>ÌÌiÀ˜ÃʜvÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÃ̈“Տ>̜ÀÞÊ>˜`ʈ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ6 ʈÜvœÀ“ÃÊQ£{]ÊșR° /…iÊ ˆ˜ÛœÛi“i˜ÌÊ œvÊ Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê V>˜ViÀÊ …>ÃÊ >ÃœÊ “œÌˆÛ>Ìi`Ê ˆ˜ÌiÀiÃÌÊ ˆ˜Ê ̅i

É ÊÀiVi«ÌœÀÊv>“ˆÞʈ˜ÊœÌ…iÀÊ`ˆÃi>ÃiÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÇäR°Ê  …>ÃÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÃÊ>˜`ʈ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iÃ]Ê܈̅ÊiÝ«ÀiÇ Èœ˜Ê ˆ˜VÀi>Ãi`Ê Ài>̈ÛiÊ ÌœÊ «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê "
Ê QÇ£]Ê ÇÓR°Ê Ê >˜`Ê Ài>Ìi`Ê “œiVՏià ÃÕV…Ê>ÃʘiÕÀi}Տˆ˜ÃÊ>˜`Ê/‡α ÊLˆ˜`Ê̅iÊ ÀL Êv>“ˆÞʜvÊÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÃ] Vœ“«ÀˆÃˆ˜}Ê ÀL ‡£Ê­>ÃœÊŽ˜œÜ˜Ê>ÃÊ ‡,]Ê ,®]ʇÓ]ʇÎÊ>˜`ʇ{°Ê ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>Ài >V̈Û>Ìi`Ê LÞÊ ˆ}>˜`‡ˆ˜`ÕVi`Ê `ˆ“iÀˆÃ>̈œ˜°Ê
Ì…œÕ}…Ê ÀL ‡ÓÊ `œiÃÊ ˜œÌÊ Lˆ˜`Ê >˜ÞÊ œvÊ Ì…iÊ ÊÀiVi«ÌœÀʏˆ}>˜`ÃÊ܈̅ʅˆ}…Ê>vvˆ˜ˆÌÞ]Ê̅ˆÃÊÀiVi«ÌœÀʘœ˜i̅iiÃÃÊV>˜Ê`ˆ“iÀˆÃi ܈̅ʜ̅iÀʓi“LiÀÃʜvÊ̅iÊ ÊÀiVi«ÌœÀÊv>“ˆÞ°Ê
ÊÀi«œÀÌʈ˜Ê̅iʏˆÌiÀ>ÌÕÀiÊŜÜi` ̅>ÌÊ ÀL ‡ÓʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
]ÊLÕÌʘœÌÊ"
]ÊÃޘœÛˆÕ“°Ê ÊÃ̈“Տ>Ìi`Ê̅iÊ«…œÃ‡ «…œÀޏ>̈œ˜ÊœvÊ ÀL ‡Óʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Ê,
]Ê>˜`Ê̅ˆÃÊÜ>Ãʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞ …iÀVi«Ìˆ˜]Ê >Ê “œ˜œVœ˜>Ê >˜ÌˆLœ`ÞÊ >}>ˆ˜ÃÌÊ ÀL ‡Ó]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ >««ÀœÛi`Ê vœÀÊ ÕÃiÊ ˆ˜ LÀi>ÃÌÊV>˜ViÀÊQÇÎR°
˜}ˆœ«œˆï˜ÃÊ>ÀiÊ«œÃÌՏ>Ìi`Ê̜ʫ>ÞÊ>ÊÀœiʈ˜ÊÛiÃÃiÊÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜°Ê/…iÊ>˜}ˆœ«œˆ‡ ï˜Ê v>“ˆÞÊ Vœ“«ÀˆÃiÃÊ ÃiÛiÀ>Ê ÃÌÀÕVÌÕÀ>ÞÊ Ài>Ìi`Ê «ÀœÌiˆ˜Ã]Ê Ì…iÊ LiÃÌÊ V…>À>VÌiÀˆÃi` Liˆ˜}Ê >˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >˜`Ê ‡Ó°Ê
˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >V̈Û>ÌiÃÊ ˆÌÃÊ ÀiVi«ÌœÀÊ /ˆiÊ ­ÌÞÀœÃˆ˜iÊ Žˆ˜>ÃiÊ ÜˆÌ…Ê ˆ““Õ˜œ}œLՏˆ˜Ê >˜`Ê i«ˆ`iÀ“>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ …œ“œœ}ÞÊ `œ“>ˆ˜Ã®‡Ó]Ê Õ˜ˆŽiÊ>˜}ˆœ«œˆï˜‡Ó]Ê܅ˆV…Ê>««i>ÀÃÊ̜Ê>VÌÊ>ÃÊ>˜Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÉ«>À̈>Ê>}œ˜ˆÃÌ°ÊÌʅ>à Lii˜Ê…Þ«œÌ…iÈÃi`Ê̅>ÌÊ>˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê«Àœ“œÌiÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê>˜`ÊÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˜i܏ÞÊ vœÀ“i`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ˜iÌܜÀŽÃ]Ê Ü…iÀi>ÃÊ >˜}ˆœ«œˆï˜‡Ó ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ >V̈œ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >˜`Ê …i˜ViÊ ÜœÀŽÃÊ ÌœÊ ˆ˜ˆÌˆ>ÌiÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>‡ ̈œ˜°Ê Ý«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ LœÌ…Ê >˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >˜`Ê >˜}ˆœ«œˆï˜‡ÓÊ ˆ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕi …>ÃÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`ÊQÇ{]ÊÇxR]Ê̜}i̅iÀÊ܈̅ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ/ˆi‡£Ê>˜`ʇÓÊQÇÈ]ÊÇÇR°Ê*ÜÀˆ>̈VÊ >À̅ÀˆÌˆÃʓ>ÞÊ«ÀiÃi˜ÌÊ܈̅Ê>ÊÀ>˜}iʜvÊVˆ˜ˆV>Ê«>ÌÌiÀ˜Ã]ÊܓiʜvÊ܅ˆV…Ê>ÀiÊ>ÃÜVˆ>Ìi` ܈̅ʍœˆ˜ÌÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜Ê>˜`ʓ>ÞÊÀiÃi“LiÊ,
ÊVˆ˜ˆV>Þ°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ >˜}ˆœ«œˆï˜‡ÓÊ>˜`Ê6 ʈÃÊÀi«œÀÌi`Ê̜ÊLiʅˆ}…iÀʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>ʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊÜˆÌ…Ê «ÃœÀˆ>̈VÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]ÊÀi>̈ÛiÊ̜Ê,
]Ê܅iÀi>ÃÊ>˜}ˆœ«œˆï˜‡£ÊiÛiÃÊÜiÀiʓœÀiÊVœ“«>‡ À>Li°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê`ˆÃ̈˜VÌÊ«>ÌÌiÀ˜ÃʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀʓœÀ«…œœ}ÞÊ>ÀiÊÀi«œÀÌi`Ê̜ʜVVÕÀÊ ˆ˜Ê«ÃœÀˆ>̈VÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê,
°Ê œœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê«ÃœÀˆ>̈VÊÃޘœÛˆÕ“Ê>Àiʅˆ}…ÞÊ̜ÀÌՇ œÕÃʈ˜Ê>««i>À>˜ViÊ>ÌÊ>À̅ÀœÃVœ«Þ]ʈ˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌÊ̜Ê̅iÊÃÌÀ>ˆ}…ÌÊ>˜`ÊLÀ>˜V…ˆ˜}ÊÛiÃÃiÃÊ Ãii˜Êˆ˜Ê,
]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ̅iÊL>>˜ViÊLiÌÜii˜Ê>˜}ˆœ«œˆï˜‡£]Ê>˜}ˆœ«œˆï˜‡ÓÊ>˜` 6 ʓ>ÞÊ>vviVÌÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`ʓ>ÌÕÀ>̈œ˜Êˆ˜Ê>À̅ÀˆÌˆVÊÃޘœÛˆÕ“ÊQÇnR°
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ “>ÞÊ ˜œÌÊ LiÊ Ì…iÊ œ˜ÞÊ «ÀœViÃÃÊ Vœ˜ÌÀˆLṎ˜}Ê ÌœÊ ˜iÜÊ ÛiÃÃiÊ vœÀ“>‡ ̈œ˜Êˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ`iÃVÀˆLiÃÊ̅iÊiÝÌi˜Ãˆœ˜ÊœvÊi݈Ã̈˜}ÊÛiÃÃiÃʈ˜ÌœÊ ˜iÜÊ >Ài>Ã]Ê LÕÌÊ ˆ˜Ê ̅iÊ i“LÀޜ]Ê vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ «Àˆ“ˆÌˆÛiÊ Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ œVVÕÀà ۈ>



0ETER#4AYLOR L

Û>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ`iʘœÛœ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊœvÊ«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊvÀœ“Ê“i܇ `iÀ“‡`iÀˆÛi`Ê«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊÌiÀ“i`ʅ>i“>˜}ˆœL>ÃÌÃÊQǙR°Ê ˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`ʅ>i“>‡ ̜«œˆïVÊViÃÊ>Àiʎ˜œÜ˜Ê̜ÊLiÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iÊÃ>“iÊ«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊLiV>ÕÃiʜvÊ̅i «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ Vœ““œ˜Ê “>ÀŽiÀÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê 6 ‡,Ó]Ê >˜}ˆœ«œˆï˜Ê ÀiVi«ÌœÀÃ]Ê Î£Ê >˜`Ê Î{ÊQnä]Ên£R°Ê/…iÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìi`ʅ>i“>˜}ˆœL>ÃÌÃÊvœÀ“ÊVÕÃÌiÀÃʜvÊi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ­œÀÊ Lœœ`Ê ˆÃ>˜`î]Ê Ü…ˆV…Ê “Տ̈«ÞÊ >˜`Ê vÕÃiÊ ÌœÊ }ˆÛiÊ ÀˆÃiÊ ÌœÊ Ì…iÊ `œÀÃ>Ê >œÀÌ>]Ê V>À`ˆ˜>ÊÛiˆ˜Ê>˜`ÊޜŽÊÃ>V°Ê˜ÌÀ>‡i“LÀޜ˜ˆVÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊvœœÜÃÊޜŽÊÃ>V Û>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜°Ê 6>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ …>ÃÊ >ÃœÊ Lii˜Ê ÃÕ}}iÃÌi`Ê ÌœÊ œVVÕÀÊ «œÃ̘>Ì>Þ]Ê >˜`Ê Lœ˜iÊ “>ÀÀœÜ‡`iÀˆÛi`Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê Î{Ê >˜`Ê 6 ‡,ÓÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`°Ê

˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê Î{]Ê6 ‡,ÓÊ>˜`Ê £ÎÎÊ>ÀiÊ>ÃœÊÀi«œÀ̇ i`Ê̜ÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
Ê>˜`Ê"
ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊQnÓR°

3UMMARY >˜ÞÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ >ÀiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ,
]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ˆ˜`ˆViÃÊ œvÊ …Þ«œÝˆ>Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê v>V̜ÀÃ°Ê iëˆÌi ̅iÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê Û>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÌˆÃ]Ê Ì…iÊ ,
Ê œˆ˜ÌÊ ˆÃÊ …Þ«œÝˆV° ,i«ï̈ÛiÊ VÞViÃÊ œvÊ …Þ«œÝˆ>Ê >˜`Ê ÀiœÝÞ}i˜>̈œ˜Ê ̜}i̅iÀÊ ÜˆÌ…Ê œÝˆ`>˜ÌÃÊ «Àœ`ÕVi`Ê LÞÊ«…>}œVÞ̈VÊViÃÊ«Àœ“œÌiÊV…Àœ˜ˆVʜ݈`>̈ÛiÊÃÌÀiÃÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iʓˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì œvÊ̅iʍœˆ˜Ì]ʏi>`ˆ˜}Ê̜Ê}i˜iÀ>̈œ˜ÊœvÊÀi>V̈ÛiʜÝÞ}i˜ÊëiVˆiÃÊ܈̅Ê̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>Ê̜ V>ÕÃiÊ̈ÃÃÕiÊ`>“>}i°Ê …>˜}iÃʈ˜ÊViÕ>ÀʜÝÞ}i˜>̈œ˜ÊÀi}Տ>Ìiʈ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊVœ˜Vi˜‡ ÌÀ>̈œ˜ÃʜvÊ̅iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Êv>V̜Àʇ£α Ê̅>ÌÊ>V̈Û>ÌiÃÊ>Ê}i˜iÊ«Àœ}À>“Ê«iÀ“ˆÃÈÛiÊ ÌœÊ«iÀ«iÌÕ>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆÌˆÃ°

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ

{Ê xÊ ÈÊ



ˆiŽi˜ÃÊ-]Ê iÊ iÀVµÊ ]Ê iÞÌÃÊÊ­Óä䣮Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê,i}Տ>̜ÀÃÊ>˜`ÊVˆ˜ˆV>Ê>««ˆV>‡ ̈œ˜Ã°Ê ˆœV…i“Ê*…>À“>Vœ È£\ÊÓxÎqÓÇä iÕvi`Ê]Ê œ…i˜Ê/]Êi˜}Àˆ˜œÛˆÌV…Ê-]Ê*œÌœÀ>ŽÊ<Ê­£™™™®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ­6 ®Ê>˜`ʈÌÃÊÀiVi«ÌœÀðÊ
- Ê £Î\ʙqÓÓ -i˜}iÀÊ ,]Ê>ˆÊ-]Ê ÛœÀW>ŽÊ
]Ê*iÀÀÕââˆÊ
]Ê>ÀÛiÞÊ6-]Ê ÛœÀW>ŽÊÊ­£™nήÊ/ՓœÀÊ ViÃÊÃiVÀiÌiÊ>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊ̅>ÌÊ«Àœ“œÌiÃÊ>VVՓՏ>̈œ˜ÊœvÊ>ÃVˆÌiÃÊvÕˆ`°Ê -Vˆi˜Vi Ó£™\ʙnÎq™nx iÀÀ>À>Ê ]ÊiÀLiÀÊ*]Êi œÕÌiÀÊÊ­ÓääήÊ/…iÊLˆœœ}ÞʜvÊ6 Ê>˜`ʈÌÃÊÀiVi«ÌœÀÃ°Ê >ÌÊ i` ` ™\ÊÈșqÈÇÈ iÀÀ>À>Ê Ê­Óää{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À\Ê >ÈVÊÃVˆi˜ViÊ>˜`ÊVˆ˜ˆV>Ê«Àœ}ÀiÃðÊ

˜`œVÀÊ,iÛ Óx\Êxn£qÈ££
œ˜Ê/]Êi“œÊ]Ê̈˜Ê
]Ê*i½iÀÊ]Ê-̜˜iÊ]ÊiÅiÌÊ Ê­£™™x®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ>VÌÃÊ>ÃÊ>ÊÃÕÀۈÛ>Êv>V̜ÀÊvœÀʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊÀï˜>ÊÛiÃÃiÃÊ>˜`ʅ>Ãʈ“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊ À«>̅ÞʜvÊ«Ài“>ÌÕÀˆÌÞ°Ê >ÌÊi` ` £\Ê£äÓ{q£äÓn

4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

ÇÊ

nÊ

™Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ £ÎÊ £{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ £nÊ £™Ê

ÓäÊ

Ó£Ê

i˜>“ˆ˜Ê ]Êœˆ>˜ˆ˜Ê ]Ê̈˜Ê
]Ê*œ`iÊ ]ÊiÅiÌÊ Ê­£™™™®Ê-iiV̈ÛiÊ>L>̈œ˜Êœvʈ““>‡ ÌÕÀiÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊiÃÌ>LˆÃ…i`ʅՓ>˜ÊÌՓœÀÃÊvœœÜÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V‡ ̜ÀÊ܈̅`À>Ü>°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £äÎ\Ê£x™q£Èx iÀLiÀÊ *]Ê VÕÀÌÀiÞÊ
]Ê œÜ>ÃŽˆÊ ]Ê 9>˜Ê ]Ê iÞÌÊ
]Ê ˆÝˆÌÊ 6]Ê iÀÀ>À>Ê Ê ­£™™n®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀi}Տ>ÌiÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊÃÕÀۈÛ>Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ«…œÃ‡ «…>̈`ޏˆ˜œÃˆÌœÊν‡Žˆ˜>ÃiÉ
ŽÌÊÈ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê«>̅Ü>Þ°Ê,iµÕˆÀi“i˜ÌÊvœÀʏŽ‡£É ,Ê >V̈Û>̈œ˜°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇÎ\ÊÎäÎÎÈqÎäÎ{Î "½ œ˜˜œÀÊ -]Ê-V…iV…˜iÀÊ-]Ê
`ˆ`>Ê ]ÊiÃÀˆÊ]Ê,œÌ…iÀ“iÊ
]ʈÊ]Ê >̅Ê
]Ê*œLiÀÊ -]Ê
ÌˆiÀˆÊ Ê­Óäää®Ê œ˜ÌÀœÊœvÊ>«œ«ÌœÃˆÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊÃÕÀۈۈ˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê
“ÊÊ*>̅œ £xÈ\ÊΙÎqΙn ÀœVŽÊ/
]Ê ÛœÀW>ŽÊ]Ê-i˜}iÀÊ ,Ê­£™™£®Ê/ՓœÀ‡ÃiVÀiÌi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊ ˆ˜VÀi>ÃiÃÊVÞ̜܏ˆVÊ >Ó³Ê>˜`Êۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Êv>V̜ÀÊÀii>Ãiʈ˜Ê…Õ“>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°
“ÊÊ*>̅œ £În\ÊÓ£ÎqÓÓ£ œœÜˆŽÊ*]ÊÛ>˜Ê ÀVŽÊ]Ê`iÊ6ÀiiÊ7]Ê6iÀ“iiÀÊ
]Ê7iˆV…Ê
]Ê>˜i“>>ˆiÀÊ,]ÊÛ>˜ ˆ˜ÃLiÀ}…Ê67Ê­£™™È®Ê œœ«iÀ>̈ÛiÊivviVÌʜvÊ/ >«…>]ÊL]Ê>˜`Ê6 ʜ˜Ê̅iÊvœÀ“>‡ ̈œ˜ÊœvÊÌÕLՏ>ÀÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃʜvʅՓ>˜Ê“ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜Ê>ÊvˆLÀˆ˜Ê“>ÌÀˆÝ° ,œiʜvÊÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ>V̈ۈÌÞ°ÊÊ iÊ ˆœ £ÎÓ\Ê££ÇÇq££nn />ޏœÀÊ* ]Ê-ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ Ê­Óääx®ÊÞ«œÝˆ>Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° ÕÀÀ "«ˆ˜Ê,…iՓ>̜ £Ç\ÊәÎqәn œŽ“>˜ÊÊ­£™™x®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV>˜ViÀ]ÊÛ>ÃVՏ>À]ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>˜`ʜ̅iÀÊ`ˆÃi>Ãi° >ÌÊ i`Ê£\ÊÓÇqΣ ` >ÌiÃÊ "]Ê ÕˆÊ/]Ê œÕ}…ÌÞÊ]Ê7ˆ˜ŽiÀÊ]Ê-Õ}ˆœ˜œÊ]Ê-…iˆ`ÃÊ ]Ê*i>`Ê ]ʈ>ÌÌÊ ] >À«iÀÊ-Ê­ÓääÓ®Ê6 £ÈxL]Ê>˜Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ돈ViÊÛ>Àˆ>˜ÌʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜À]ʈÃÊ`œÜ˜‡Ài}Տ>Ìi`ʈ˜ÊÀi˜>ÊViÊV>ÀVˆ˜œ“>°Ê >˜ViÀÊ,ià ÈÓ\Ê{£ÓÎq{£Î£ iÛÞÊ
*]ÊiÛÞÊ -]Ê7i}˜iÀÊ-]Êœ`LiÀ}Ê
Ê­£™™x®Ê/À>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊÀ>ÌÊ Û>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ}i˜iÊLÞʅޫœÝˆ>°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇä\Ê£ÎÎÎÎq£ÎÎ{ä iÛÞÊ -]Êœ`LiÀ}Ê
]ÊiÛÞÊ
*Ê­£™™Ç®Ê-iµÕi˜Vˆ˜}ʜvÊ̅iʅՓ>˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê Î½Ê Õ˜ÌÀ>˜Ã>Ìi`Ê Ài}ˆœ˜Ê ­1/,®\Ê œ˜ÃiÀÛ>̈œ˜Ê œvÊ vˆÛiÊ …Þ«œÝˆ>‡ ˆ˜`ÕVˆLiÊ,
‡«ÀœÌiˆ˜ÊLˆ˜`ˆ˜}ÊÈÌiÃ°Ê ˆœV…ˆ“Ê ˆœ«…ÞÃÊ
VÌ> £ÎxÓ\Ê£ÈÇq£ÇÎ iÛÞÊ
*]Ê iÛÞÊ -]Ê œ`LiÀ}Ê 
Ê ­£™™È®Ê *œÃ̇ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞʅޫœÝˆ>°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇ£\ÊÓÇ{ÈqÓÇxÎ >ÃÜ˜Ê ]Ê,>ÌVˆvviÊ*Ê­ÓääήÊÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃʈ˜Ê̅iÊLˆœœ}ˆV>Ê Ài뜘ÃiÊ̜ʈ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊ"Ó iÛiÃ°ÊÊ iÊ-Vˆ ££È\ÊÎä{£qÎä{™ >>ŽŽœ>Ê *]Ê œiÊ ,]Ê /ˆ>˜Ê 9]Ê 7ˆÃœ˜Ê ]Ê ˆiLiÀÌÊ ]Ê >ÎiÊ -]Ê Àˆi}Åiˆ“Ê
6]Ê iLiÃÌÀiˆÌÊ]ÊՎ…iÀˆÊ]Ê-V…œvi`Ê ÊiÌÊ>Ê­Óä䣮Ê/>À}ï˜}ʜvʇ>«…>Ê̜Ê̅iÊۜ˜Ê ˆ««i‡ˆ˜`>ÕÊ ÕLˆµÕˆÌޏ>̈œ˜Ê Vœ“«iÝÊ LÞÊ "ӇÀi}Տ>Ìi`Ê «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜°Ê -Vˆi˜Vi әÓ\Ê{Ènq{ÇÓ >˜`œÊ ]ÊœÀ“>˜Ê]Ê7…ˆÌi>ÜÊ]Ê*iiÌÊ Ê­ÓääήÊ"ÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÃÊLÞÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜° ÕÀÊÊ ˆœV…i“ÊÓÇä\Ê Çn£qÇ™ä ˆÌœ˜Ê,]Ê œœŽiÀÊ7Ê­ÓääήÊ/…iÊÃÕL̏iÊÈ`iÊ̜ʅޫœÝˆ>ʈ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ­>«…>®Ê Ài}Տ>̈œ˜°Ê ÕÀÊÊ ˆœV…i“ÊÓÇä\ÊǙ£qǙn



0ETER#4AYLOR L

ÓÓÊ iÜˆ}‡ ÕÀ}iÊ/]Ê,Õ̎œÜΈÊ]ÊiÌâi˜Ê ]Ê>˜`ÀiÞÊ]ÊiŽ“>˜˜Ê7Ê­£™™™®Ê˜ÌiÀiՎˆ˜‡ £LiÌ>Ê >˜`Ê ÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜À‡>«…>Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ
Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê œvÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£°Ê œœ` ` ™{\Ê£xÈ£q£xÈÇ ÓÎÊ
Lˆ˜>Ê ]Ê>ÃÌÀœvÀ>˜ViÃVœÊ ]Ê6iÃÃi>Ê
]ʜՈÃÊ
]Êi˜ÀÞÊ7ÊÀ]Ê,iˆV…˜iÀÊ-Ê­Óää£®Ê ‡£Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê …i>ˆ˜}Ê ÜœÕ˜`Ã\Ê ‡£>«…>Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê «Àˆ“>ÀÞÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÃÊLÞÊ/ ‡>«…>°Ê
“ÊÊ*…ÞȜÊ iÊ*…ÞȜ Ón£\Ê £™Ç£q£™ÇÇ Ó{Ê ՘}Ê9]ÊÃ>>VÃÊ-]ÊiiÊ-]Ê/Ài«iÊ]ʈÕÊ<]Ê iVŽiÀÃÊÊ­ÓääήÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ ˆ˜`ÕV̈œ˜ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜Àʈ˜Ê˜œÀ“œÝˆVÊViÃÊÀiµÕˆÀiÃÊÀiVi«ÌœÀ‡ˆ˜ÌiÀ>V̈˜}Ê«Àœ‡ Ìiˆ˜‡`i«i˜`i˜ÌʘÕVi>ÀÊv>V̜Àʎ>««>Ê Ê>V̈Û>̈œ˜°Ê ˆœV…i“Ê ÎÇä\ʣ䣣q£ä£Ç ÓxÊ ՘}Ê9]ÊÃ>>VÃÊ-]ÊiiÊ-]Ê/Ài«iÊ]Ê iVŽiÀÃÊÊ­Óääήʇ£LiÌ>‡“i`ˆ>Ìi`ÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ ‡£>«…>Ê Ûˆ> >˜Ê Ž>««> É "8‡ÓÊ «>̅Ü>ÞÊ ˆ`i˜ÌˆvˆiÃÊ ‡£Ê >ÃÊ >Ê VÀˆÌˆV>Ê ˆ˜ŽÊ LiÌÜii˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ʜ˜Vœ}i˜iÈðÊ
- Ê £Ç\ÊÓ££xqÓ££Ç ÓÈÊ iÌâi˜Ê ]Ê<…œÕÊ]ÊiŽ“>˜˜Ê7]Ê>˜`ÀiÞÊ]Ê À՘iÊ Ê­ÓääÎ®Ê ˆÌÀˆVʜ݈`iʈ“«>ˆÀÃʘœÀ‡ “œÝˆVÊ `i}À>`>̈œ˜Ê œvÊ ‡£>«…>Ê LÞÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃ°Ê œÊ ˆœÊ iÊ £{\ÊÎ{ÇäqÎ{n£ ÓÇÊ ->˜`>ÕÊ  ]Ê <…œÕÊ ]Ê ˆiÌâ“>˜˜Ê /]Ê À՘iÊ Ê ­Óää£®Ê ,i}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕV‡ ˆLiÊ v>V̜ÀÊ £>«…>Ê LÞÊ Ì…iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ ˜ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ >˜`Ê ÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜À‡>«…>Ê ˆ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌÊ ÌœÊ `iÃviÀÀœÝ>“ˆ˜iÊ >˜`Ê «…i˜Þ>ÀȘiÊ œÝˆ`i°Ê Ê ˆœÊ …i“ ÓÇÈ\Ê Î™näxqΙn££ ÓnÊ <…œÕÊ]Ê>˜`ÀiÞÊ]Ê-V…Õ“>˜˜Ê]Ê/ˆi}ÃÊ]Ê À՘iÊ Ê­ÓääÎ®Ê "Ê>˜`Ê/ ‡>«…>ÊÀii>Ãi`Ê vÀœ“Ê>V̈Û>Ìi`ʓ>VÀœ«…>}iÃÊÃÌ>Lˆˆâiʇ£>«…>ʈ˜ÊÀiÃ̈˜}ÊÌÕLՏ>ÀÊ ‡*£ÊViÃ°Ê
“Ê Ê*…ÞȜÊ iÊ*…ÞȜ Ón{\Ê {Ιq{{È Ó™Ê ˆÀˆ>Žˆ`ˆÃÊ -]Ê
˜`Ài>ŽœÃÊ ]Ê œ˜>VœÊ ]Ê œÝÜiÊ ]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­ÓääÎ®Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê “>VÀœ«…>}iÃÊ ˆÃÊ ‡κ ‡`i«i˜`i˜Ì\Ê-ÌÕ`ˆiÃÊÕȘ}Ê>`i˜œÛˆ‡ ÀÕÃiÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê̅iÊi˜`œ}i˜œÕÃÊ ‡κ ʈ˜…ˆLˆÌœÀÊκ >Ê>˜`Ê>ʎˆ˜>ÃiÊ`iviV̈ÛiÊvœÀ“ÊœvÊ Ì…iÊκ ʎˆ˜>ÃiÊÓ°ÊÊ iÊ-Vˆ ££È\ÊÈÈxqÈÇ{ ÎäÊÊ >˜œÃÃÞÊ]Ê*>˜>ވÊ]Ê ÕŽiÊ"]Ê œvˆÊ]Ê*œÕÌiÀÊ7]Êœ`ÃÌiˆ˜ÊÊ­£™n£®Ê,…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\Ê
Ê `ˆÃi>ÃiÊ œvÊ /‡Þ“«…œVÞÌiÊ “>VÀœ«…>}iÊ ˆ““Õ˜œÀi}Տ>̈œ˜°Ê >˜ViÌÌ Ó\Ê nΙq n{Ó Î£Ê ÕÅÊ]ʈ«ÃŽÞÊ* Ê­£™nn®Ê*…i˜œÌÞ«ˆVÊ>˜>ÞÈÃʜvÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊ>˜`Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ ˆÃœ>Ìi`Ê vÀœ“Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Σ\Ê £ÓÎäq£ÓÎn ÎÓÊ ˆ˜`L>`Ê -]Ê i`vœÀÃÊ Ê ­£™nx®Ê ˜ÌÀ>>À̈VՏ>ÀÊ Û>Àˆ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê œV>Ê “>VÀœÃVœ«ˆVÊ >˜`Ê “ˆVÀœÃVœ«ˆVÊ Ãˆ}˜ÃÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >V̈ۈÌÞÊ >ÀiÊ Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÞÊ VœÀÀi>Ìi`°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Ón\ʙÇÇq™nÈ ÎÎÊ 7>Ã…Ê
Ê­£™™™®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ­"ÝvœÀ`® În\Ê£äÎq££Ó Î{Ê œV…Ê
Ê­ÓääήÊ
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÃÊ>ÊÌ>À}iÌʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÓÊ ­-Õ««ÊÓ®\ʈˆÈäqÈÇ ÎxÊ ˆÌâiÀ>`Ê"]Ê Ài؈…>˜Ê Ê­£™™x®Ê-ޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iÊViÕ>ÀˆÌÞÊ>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞ°Ê
˜˜Ê ,…iÕ“Ê ˆÃ x{\Êx££qx£x ÎÈÊ />ޏœÀÊ* Ê­Óääx®Ê-iÀՓÊÛ>ÃVՏ>Àʓ>ÀŽiÀÃÊ>˜`ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ“>}ˆ˜}ʈ˜Ê>ÃÃiÃÓi˜ÌʜvÊÀ…iՇ



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

ÎÇÊ

ÎnÊ

Î™Ê {äÊ {£Ê {ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ

{ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{™Ê

“>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ`ˆÃi>ÃiÊ>V̈ۈÌÞÊ>˜`ÊÀi뜘ÃiÊ̜Ê̅iÀ>«Þ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ­"ÝvœÀ`®Ê{{\ ÇÓ£qÇÓn ,œœ˜iÞÊ]Ê œ˜`iÊ ]Ê+Ո˜>˜Ê7]Ê >ÞÊ]Ê7…i>˜Ê]Êiˆ}…iÀÞÊ ]Ê Ài؈…>˜Ê Ê­£™nn®
˜>ÞÈÃʜvÊ̅iʅˆÃ̜œ}ˆVÊÛ>Àˆ>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆÌˆÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ Σ\ʙxÈq™ÈÎ

i«œ˜ˆÃÊ
]Êœ˜Ì̈˜i˜Ê9/]Ê“>ˆÊ-]Ê/>“Տ>ˆÌˆi˜iÊ]ʈÊ/]Ê8ÕÊ7]ʈiÌ>˜i˜Ê]Ê->˜Ì>ۈÀÌ> -]Ê >ÃÃLi˜`iÀÊÊ ­£™™n®Ê -ޘœÛˆ>Êˆ˜ˆ˜}]Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`ʈ˜v>““>̜ÀÞʓœ˜œ˜ÕVi>À ViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iÃʈ˜Ê«ÃœÀˆ>̈VÊ>˜`ÊÀi>V̈ÛiÊ>À̅ÀˆÌˆÃ\Ê
ÊVœ“«>À>‡ ̈ÛiʵÕ>˜ÌˆÌ>̈ÛiʓœÀ«…œ“iÌÀˆVÊÃÌÕ`Þ° ÀÊÊ,…iՓ>̜ ÎÇ\Ê£Çäq£Çn 7>Ã…Ê
]Ê7>`iÊ]Ê>««Ê*]Ê >ŽiÊ ,Ê­£™™n®ÊœV>ÞÊÀi}Տ>Ìi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀœˆviÀ>‡ ̈œ˜Ê>˜`ÊViÊ`i>̅ʈ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆÕ“°
“ÊÊ*>̅œ £xÓ\Êș£qÇäÓ -ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ ]Ê>ÀÀÞÊ ]Ê*>iœœ}Ê Ê­Óää{®Êœ`Տ>̈˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ\ÊœÀiÊÛðʏiÃð 

ÊәÓ\ʙÇÓq™ÇÇ >>À>Ê- ]ʈœÌ>Ê]Ê*>iœœ}Ê Ê­£™™™®Ê iÜÊÛiÃÃiÃ]ʘiÜÊ>««Àœ>V…iÃ\Ê
˜}ˆœ}i˜iÈà >ÃÊ>Ê̅iÀ>«iṎVÊÌ>À}iÌʈ˜Ê“ÕÃVՏœÃŽiiÌ>Ê`ˆÃœÀ`iÀð ˜ÌÊÊ Ý«Ê*>̅œ nä\ÊÓÎxqÓxä ->˜œÊ ]Ê ˜}iŽ>Ê ]Ê >̅iÀ˜Ê *]Ê >Ê /]Ê ÀœvvœÀ`Ê ]Ê ,i““iÀÃÊ ]Ê iÃi“>Ê ]Ê œ`‡ “Õ˜ÌâÊ ]Ê >Vˆ>}Ê /]Ê 7ˆ`iÀÊ ,Ê ­£™™Î®Ê œiÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ «…œÃ«…œÌÞÀœÃˆ˜i‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜} «ÀœÌiˆ˜Ã]Ê «>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡ ]Ê >˜`Ê vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡£ ˆ˜Ê ÈÌÕÊ ˆ˜ ÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÃʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Êi܈ÃÊÀ>ÌÃÊ܈̅Ê>`ÕÛ>˜ÌʜÀ ÃÌÀi«ÌœVœVV>ÊViÊÜ>Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™£\ÊxxÎqxÈx ,i““iÀÃÊ ]Ê->˜œÊ]Ê>vÞ>̈ÃÊ,]Ê >ÃiÊ*]ÊՓŽÕ“ˆ>˜Ê]ʏ>Ê/]Ê>Vˆ>}Ê/]Ê7ˆ`iÀ ,Ê­£™™£®Ê*Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ«>ÌiiÌÊ`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ ÊV…>ˆ˜Ê­* ‡ ÉV‡ÃˆÃ®Ê“,
>˜`ʈ““Õ˜œÀi>V̈ÛiÊ* Ê ‡ˆŽiÊ«œÞ«i«Ìˆ`iÊLÞÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“\Ê œiÝ«ÀiÃȜ˜ ܈̅ʅi«>Àˆ˜ÊLˆ˜`ˆ˜}Ê>Vˆ`ˆVÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡£° Ê,…iՓ>̜ £n\ÊÇq£Î œV…Ê
]Ê>œÀ>˜Ê]ÊœÃ>Ž>Ê-]Ê-…>…Ê,]Ê>ÎiÊ ]Ê >ŽiÀÊ-]Ê*>˜œÃÊ,]Ê>ˆ˜ià ]Ê i˜˜iÌÌÊ]Ê*œ«iÊ,ÊiÌÊ>Ê­£™™È®Êi«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À°Ê
ÊVÞ̜Žˆ˜iʓi`ˆ>̈˜} i˜`œÌ…iˆ>Ê“ˆ}À>̈œ˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊΙ\Ê£xÈÈq£xÇx >Û>Ê,
]Ê՘ÌÊ
]Ê9iœÊ/]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê iÀÃiÊ Ê­£™™x®Ê˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞ v>V̜ÀÊ ­Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À®Ê LÞÊ /β Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌð
À̅ÀˆÌˆÃ ,…iՓÊÎn\Ê-Î{Î œV…Ê
]Ê>ÀœÜÊ
]Ê>ˆ˜iÃÊ]Ê
“i˜ÌœÊ *]Ê1˜i“œÀˆÊ ]Ê7œ˜}Ê7]Ê*œ«iÊ,]ÊiÀ‡ À>À>Ê Ê ­£™™{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À°Ê
Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ “œ`Տ>̈˜}Ê i˜`œÌ…iˆ> v՘V̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° Ê““Õ˜œ £xÓ\Ê{£{™q{£xÈ iiÊ--]ÊœœÊ9-]ʈ“Ê71]ʈ˜Ê ]ʈ˜Ê]Ê*>ÀŽÊ-]Ê …œÊ -]ʈ“Ê9Ê­Óä䣮Ê6>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀʏiÛiÃʈ˜Ê̅iÊÃiÀՓÊ>˜`ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՇ “>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° ˆ˜Ê Ý«Ê,…iՓ>̜ £™\ÊÎÓ£qÎÓ{ >Û>Ê,
]Ê"Ãi˜Ê ]Ê-«i˜ViÀ‡Àii˜Ê]Ê9iœÊ/]Ê9iœÊ/]Ê iÀÃiÊ ]Ê>VŽ“>˜Ê,7]Ê-i˜}iÀ ,]Ê ÛœÀW>ŽÊ]Ê ÀœÜ˜ÊÊ­£™™{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÉi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V‡ ̜ÀÊ­6*É6 ®\Ê
VVՓՏ>̈œ˜Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÃÊ>˜`ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕi° Ê Ý«Êi` ` £nä\ÊÎ{£qÎ{È *>iœœ}Ê ]Ê 9œÕ˜}Ê -]Ê -Ì>ÀŽÊ
]Ê V œÃŽiÞÊ ,6]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê >ˆ˜ˆÊ , Ê ­£™™n®



0ETER#4AYLOR L

xäÊ

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê

xxÊ

xÈÊ

xÇÊ xnÊ

x™Ê

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ



œ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ >«…>Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {£\Ê£Óxnq£ÓÈx >>À>Ê - ]Ê />ޏœÀÊ * ]Ê ,iÕÃV…Ê *]Ê >À“iÊ ]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê >ˆ˜ˆÊ , ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­Óää£®Ê ,>ˆÃi`Ê ÃiÀÕ“Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ iÛiÃÊ >ÀiÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê `iÃÌÀÕV̈ÛiÊV…>˜}iʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\ÊÓäxxqÓäÈ{ Ži`>Ê]ʜÜ`>Ê9]ʈÀœÃiÊ-]Ê"Ž>`>Ê9]ÊŽi`>Ê Ê­Óäää®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…i‡ ˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀʈÜvœÀ“ÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊÀiVi«ÌœÀÃʏ̇£]Ê ,]Ê>˜`ʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡£Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕiÃʜvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ*>̅œ £™£\Ê{ÓÈq{ÎÎ *v>˜`iÀÊ ]Ê œÀ̍iÊ ]Ê <ˆ““iÀ“>˜˜Ê ,]Ê 7iÃiœ…Ê ]Ê ˆÀÃV…Ê /]Ê iÃÏiˆ˜Ê ]Ê À>“iÀÊ /]Ê -ܜLœ`>Ê Ê­Óä䣮Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʜvʅi>Ì…ÞÊ >˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʅՓ>˜ÊŽ˜iiʍœˆ˜ÌðÊ
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ Èä\Ê£äÇäq£äÇÎ ˆ>ÌÀœ“>˜œ>ŽˆÊ
]Ê -ˆÛÀˆ`ˆÃÊ ]Ê
̅>˜>ÃÜÕÊ ]Ê <œˆÃÊ ]Ê /…œÀ«iÊ * ]Ê ÀiŽŽi˜Ê ,]Ê >ÌÌiÀÊ  ]Ê >ÀÀˆÃÊ
]Ê œÕŽœÕÀ>ŽˆÃÊ ]Ê œÕŽœÕÀ>ŽˆÃÊ Ê ­Óää£®Ê /…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «>̅Ü>ÞÊ ºÛ>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÉvŽ‡£­ ,®‡ÀiVi«ÌœÀ»Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ >˜`Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ*>̅œ £™{\Ê£ä£q£än

˜œ“œÌœÊ]ʘœŽˆÊ]Êœ“ˆÞ>Ê]Ê-…ˆœ“ˆÊ/]ÊŽi`>Ê ]Ê"L>Ì>Ê]Ê>ÌÃՓœÌœÊ]Ê/œÞ>“>Ê 9]Ê"Ž>`>Ê9Ê­ÓääήÊ6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀʈÜvœÀ“ÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>ÀiÊ iÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê…Õ“>˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊV>À̈>}i°Ê
“ÊÊ*>̅œ £ÈÓ\ʣǣq£n£ *ÕviÊ /]Ê *iÌiÀÃi˜Ê 7]Ê /ˆ“>˜˜Ê ]Ê i˜Ìiˆ˜Ê ,Ê ­Óää£®Ê /…iÊ Ã«ˆViÊ Û>Àˆ>˜ÌÃÊ 6 £Ó£Ê >˜` 6 £n™ œvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«i«Ìˆ`iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊV>À̈>}i°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\Ê£änÓq£änn ˆÃ̏iÀÊ]Ê7i˜}iÀÊ,]Ê>ÃÓ>˜˜Ê]ÊÕÀœÜÎ>Ê]ʈÀ̅Ê
]Ê>ÞÊ-]Ê ˆÃ̏iÀÊ"Ê­Óää{®Ê *…ÞȜœ}ˆVÊÀi뜘ÃiÃÊ̜ʅޫœÝˆ>Ê>˜`ʈ“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÃʈ˜Ê̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃʜvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xä\Ê£äqÓÎ ՘`‡"iÃi˜Ê Ê ­£™Çä®Ê "ÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`ð
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ £Î\Ê Çșq ÇÇÈ

̅iÀˆ˜}̜˜Ê *]Ê 7ˆ˜œÛiÊ *]Ê />ޏœÀÊ *]Ê *>iœœ}Ê ]Ê ˆœÌ>Ê Ê ­ÓääÓ®Ê 6 Ê Àii>ÃiÊ ˆÃÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ài`ÕVi`Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜ÃÊ ˆ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ˆ˜Ê

Ý«Ê,…iՓ>̜ Óä\ÊǙ™qnäx ˆÌV…œ˜Ê ]Ê7œ˜}Ê]Ê>Ê]Ê,ii`Ê]ʈÌ̏iÊ ]Ê ‡>L>>ÜÞÊÊ­ÓääÓ®ÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÃÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜Àʣʭ 8 £Ó®Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊLÞÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {È\ÊÓxnÇqÓx™Ç œ>˜`iÀÊ
*]Ê œÀŽiÊ*]ÊÀii“œ˜ÌÊ
]Êi܈ÃÊ

Ê­Óää£®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕV‡ ˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃʈ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊÌ>À}i̇ ˆ˜}ʜvÊ̅iÀ>«iṎVÊ}i˜iÃÊ̜Ê̅iʈ˜v>“i`ʍœˆ˜Ì°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\Ê£x{äq£x{{ *iÌiÀÃÊ ]ÊœÀÀˆÃÊ ]Ê>««Ê*]Ê >ŽiÊ ,]Êi܈ÃÊ

]Ê7ˆ˜ÀœÜÊ6,Ê­Óää{®Ê/…iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜Êv>V̜ÀÃʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>Ê>˜`Ê ÌÇ£ÊVœœV>ˆâiʈ˜Ê̅iʅޫœÝˆVÊÃޘœÛˆ‡ Փʜvʈ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃʈ˜Ê>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xä\Êә£qÓ™È ˆ>ÌÀœ“>˜œ>ŽˆÊ
]Ê -ˆÛÀˆ`ˆÃÊ ]Ê >ÌiâœÃÊ ]Ê
̅>˜>ÃÜÕÊ ]Ê *>«>âœ}œÕÊ ]Ê >ÌÌiÀÊ  ]Ê >ÀÀˆÃÊ
]Ê œÕŽœÕÀ>ŽˆÃÊ Ê ­ÓääÎ®Ê 1«Ài}Տ>Ìi`Ê …Þ«œÝˆ>Ê ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£>«…>Ê >˜`Ê ‡Ó>«…>Ê«>̅Ü>Þʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃÊ/…iÀ x\Ê,£™Îq Óä£

4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

ÈÎÊ iÀÃiÊ ]Ê՘ÌÊ
]Ê ˆi}iÊ,]ÊœÀ}>˜iˆÊ*]Ê9iœÊ]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê>Û>Ê,
Ê­£™™™®ÊÞ«œÝˆ>Ê >Õ}“i˜ÌÃÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ ­ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡LiÌ>Ê ­/‡LiÌ>®Ê >˜`Ê ‡£®‡ˆ˜`ÕVi`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ÃiVÀïœ˜Ê LÞÊ …Õ“>˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê ˆ˜Ê Ý«Ê ““Õ˜œ ££x\Ê£ÇÈq£nÓ È{Ê œÌ̜“iÞÊ ]Ê 7iLLÊ ]Ê 7>ÌÜ˜Ê ]Ê œÌÊ ]Ê ÕŽ…>ÀˆÊ ]Ê i˜Ìœ˜Ê ]Ê Àii“œ˜ÌÊ
]Ê Ài˜V…iÞÊ* Ê­Óäää®Ê*>Vi˜Ì>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­*®Êˆ˜`ÕViÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ÃiVÀïœ˜Ê vÀœ“Ê “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ >˜`Ê ˆÃÊ Vœ‡iÝ«ÀiÃÃi`Ê ÜˆÌ…Ê 6 Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`°Ê ˆ˜Ê Ý«Ê““Õ˜œ ££™\Ê£nÓq£nn ÈxÊ œÕ`Ê
7]Ê/œ˜ŽÃÊ ]Ê >…ˆÊ]Ê*iÌ̈ÌÊ
,]Ê/…œ“>ÃÊ,]Ê>ÞÜ>À`Ê ]Ê>ÞÊÊ­ÓääÎ®Ê 6i}vLÊ }i˜iÊ Ž˜œVŽœÕÌÊ “ˆViÊ `ˆÃ«>ÞÊ Ài`ÕVi`Ê «>̅œœ}ÞÊ >˜`Ê ÃޘœÛˆ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê LœÌ…Ê >˜Ìˆ}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜`Ê Vœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê “œ`iÃÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ {n\Ê ÓÈÈäqÓÈș ÈÈÊ 8ÕÊ]Ê `Ü>À`ÃÊ]Ê >˜iÀˆÊ-]Ê*ÀiۜÊ,]Ê>VŽÃœ˜Ê ]Ê
̅>˜>ÜÕÊ
Ê­ÓääÎ®Ê ˆÃÌÀˆLṎœ˜Ê œvʏޓ«…>̈VÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê˜œÀ“>Ê>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆVʅՓ>˜ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiðÊ
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÓ\Ê £ÓÓÇq£Óә ÈÇÊ *>>ۜ˜i˜Ê]Ê>˜`iˆ˜Ê]Ê*>ÀÌ>˜i˜Ê/]ÊÕÃȏ>Ê]ʈÊ/]Ê,ˆÃ̈“>ŽˆÊ
]Ê
ˆÌ>œÊ]Êœ˜Ì̈˜i˜Ê 9/Ê ­ÓääÓ®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ Ê >˜`Ê Ê >˜`Ê Ì…iˆÀÊ 6 ,‡ÓÊ >˜`Ê ÎÊ ÀiVi«ÌœÀÃʈ˜ÊLœœ`Ê>˜`ʏޓ«…>̈VÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê…i>Ì…ÞÊ>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆVÊÃޘœÛˆÕ“°ÊÊ,…iՓ>̜ ә\ÊΙq{x ÈnÊ 7>ՎiÊ]Ê >}>ň“>Ê]ÊňÜ>Ì>Ê/]Ê
Ã>˜œÊ]Ê9œÃ…ˆ˜œÊ-Ê­ÓääÓ®Ê Ý«ÀiÃȜ˜Ê>˜`ʏœV>‡ ˆâ>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ ʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕi°ÊÊ ,…iՓ>̜ ә\ÊÎ{qÎn È™Ê 7œœ>À`Ê ]Ê 7>˜}Ê 79]Ê iÛ>˜Ê -]Ê +ˆÕÊ 9]Ê œÀLˆ`iˆÊ ]Ê *ÀˆÌV…>À`‡œ˜iÃÊ ,"]Ê ÕˆÊ /]Ê -Õ}ˆœ˜œÊ]Ê7>ˆ˜iÊ ]Ê*iÀÀˆ˜Ê,ÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê6 £ÈxL]Ê>˜Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ돈ViÊÛ>Àˆ>˜Ì\ÊiV…>˜ˆÃ“ÊœvÊ>V̈œ˜]ʈ˜Êۈۜ ivviVÌʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê i˜`œ}i˜œÕÃÊ«ÀœÌiˆ˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜°Ê >˜ViÀÊ,ià È{\ÊÇnÓÓqÇnÎx ÇäÊ 9>À`i˜Ê 9]Ê -ˆÜŽœÜÎˆÊ 8Ê ­Óää£®Ê 1˜Ì>˜}ˆ˜}Ê Ì…iÊ ÀL Ê Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê ˜iÌܜÀŽ°Ê >ÌÊ ,iÛÊ œÊ iÊ ˆœ Ó\Ê£ÓÇq£ÎÇ Ç£Ê ÕÃ>`>Ê ]Ê "ÌÃՎ>Ê /]Ê >ÌÃÕˆÊ ]Ê ˆÀ>˜œÊ /]Ê
Ã>ˆÊ ]Ê >ÌœÊ /Ê ­£™™Î®Ê ““Õ˜œ‡Ài>V̈ÛiÊ …Õ“>˜Êi«ˆ`iÀ“>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­…‡ ®Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`Ã°Ê ˆ««œ˜Ê-iˆŽiˆ‡ }iŽ>Ê>ŽŽ>ˆÊ<>Ãň ÈÇ\Ênx™qnÈx ÇÓÊ >À>…>ÌÊ  ]Ê 9>˜˜ˆÊ ]Ê *œÃ̜˜Ê ,]Ê *>˜>ÞˆÊ -Ê ­£™™Î®Ê Þ̜Žˆ˜iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê “i“LÀ>˜iÃʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ xÓ\Ê nÇäqnÇx ÇÎÊ ->̜…Ê]ʈŽÕV…ˆÊ-]Ê-iŽˆ“>Ì>Ê]Ê>LÕÞ>“>Ê9]Êœ““>Ê]Êœ““>Ê9Ê­Óä䣮ʘۜÛi‡ “i˜ÌʜvÊ ÀL ‡Óʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>ÊViÊ}ÀœÜ̅°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\ÊÓÈäqÓÈx Ç{Ê -VœÌÌÊ ]Ê<>À>̈˜Ê*]Ê œœ“LœÊ
]Ê>˜ÃLÕÀÞÊ]Ê7ˆ˜ŽiÀÊ ]Ê>VŽÃœ˜Ê,Ê­ÓääÓ®Ê œ˜‡ Ã̈ÌṎÛiÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >˜`Ê ‡ÓÊ >˜`Ê “œ`Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iˆÀÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê LÞÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê Ê ,…iՓ>̜ ә\Ê ÓÎäqÓΙ ÇxÊ À>Û>iÃiÊ ]Ê*iÌ̈ÌÊ
,]ÊiiÊ,]Ê>`œÀiÊ,]Ê>˜˜ˆ˜}Ê ]Ê/Ã>ÞÊ
]Ê>ë>ÀÊ]Êœ`Àˆ˜}Ê  ]Ê œ`Àˆ˜}Ê -,]Ê "iÌÌ}i˜Ê *Ê ­ÓääήÊ
˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆÕ“Ê œvÊ



0ETER#4AYLOR L

ÇÈÊ

ÇÇÊ

ÇnÊ

ǙÊ

näÊ

n£Ê

nÓÊ



«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ>«…>°Ê
˜˜Ê ,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÓ\Ê£ääq£äÇ i ÕÎÊ]Ê …i˜Ê9]Ê ˆÃ…ˆÃ…ˆÌ>Ê/]Ê …i˜Ê]Ê/…œ“>ÃÊ7]ʈ˜Ê* Ê­ÓääήÊ/ˆiÓÊÀiVi«ÌœÀÊ ÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãi]Ê>ʓ>œÀʓi`ˆ>̜ÀʜvÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ>«…>‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {n\ÊÓ{È£qÓ{Ç£ -…>…À>À>Ê-]Ê6œˆ˜Ê6]Ê œ˜˜œÀÃÊ
]Ê>ˆ˜iÃÊ]ÊœV…Ê
Ê­ÓääÓ®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊiÝ«ÀiÇ Èœ˜ÊœvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ/ˆiÊÀiVi«ÌœÀÊv>“ˆÞʈ˜Ê>À̅ÀˆÌˆVÊ>˜`ʘœÀ“>ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕi°Ê
À̅Àˆ‡ ̈ÃÊ,ià {\ÊÓä£qÓän i>Àœ˜Ê1]ÊÀˆœÃˆœÃÊ]ÊÀ>ÃiÀÊ
]Ê,iiViÊ,]Ê “iÀÞÊ*]Êœ˜iÃÊ*]Ê6i>iÊ Ê­ÓääήÊ
˜}ˆœ‡ «œˆï˜Ã]Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀʓœÀ«…œœ}Þʈ˜Êi>ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ,…iՓ>̜ Îä\Ê ÓÈäqÓÈn ÀiˆiÀÊ ]Ê >ÕÃÃÊ ]Ê ,ˆÃ>ÕÊ 7Ê ­£™™x®Ê œœÀ`ˆ˜>ÌiÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀ‡£Ê­vÌ‡£®Ê>˜`ʈÌÃʏˆ}>˜`ÊÃÕ}}iÃÌÃÊ>Ê«>À>VÀˆ˜iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvʓÕÀˆ˜iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ`iÛiœ«“i˜Ì°Ê iÛÊ Þ˜ Óä{\ÊÓÓnqÓΙ >Ì̅iÜÃÊ7]ÊœÀ`>˜Ê /]Ê>ۈ˜Ê]Êi˜Žˆ˜ÃÊ
]Ê œ«i>˜`Ê ]Êi“ˆÃV…Ž>Ê,Ê­£™™£®Ê
Ê ÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊV
ʈ܏>Ìi`ÊvÀœ“Ê>Ê«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊi˜ÀˆV…i`Ê«Àˆ“ˆÌˆÛiʅi“>‡ ̜«œˆïVÊViÃÊ>˜`Êi݅ˆLˆÌˆ˜}ÊVœÃiÊ}i˜ïVʏˆ˜Ž>}iÊ̜ÊV‡ŽˆÌ°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
nn\Ê ™äÓÈq™äÎä 9>“>}ÕV…ˆÊ /*]Ê Õ“œ˜ÌÊ ]Ê œ˜œ˜Ê ,
]Ê ÀiˆÌ“>˜Ê ]Ê ,œÃÃ>˜ÌÊ Ê ­£™™Î®Ê Ž‡£]Ê >˜Ê vÌ‡Ài>Ìi`Ê ÀiVi«ÌœÀÊ ÌÞÀœÃˆ˜iÊ Žˆ˜>ÃiÊ ˆÃÊ >˜Ê i>ÀÞÊ “>ÀŽiÀÊ vœÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀiVÕÀÜÀÃ°Ê iÛiœ«“i˜ÌÌ ££n\Ê{n™q{™n ,Õ}iÀÊ ]Ê ˆÕÀi>Ê
]Ê 7>˜ˆÛi˜…>ÕÃÊ
]Ê ˜˜Ê ]Ê 9>˜>}ˆ`>Ê ]Ê Àœ}iÀÊ]Ê*iÌâiL>ÕiÀÊ*]Ê-“œi˜Ê-]ÊœiVŽiÀÊ*ÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê ˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊ ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ xä\ÊÓ£xÇqÓ£ÈÈ

$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS %LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA 5NITOF'ENERAL0ATHOLOGYAND)MMUNOLOGY $EPARTMENTOF"IOMEDICAL3CIENCESAND "IOTECHNOLOGY 5NIVERSITYOF"RESCIA 6IALE%UROPA "RESCIA )TALY

)NTRODUCTION i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ­ ®Ê>ÀiÊ«ÀœviÃȜ˜>Ê>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃÊ܈̅Ê>Ê՘ˆµÕiÊ>LˆˆÌÞʈ˜Ê ˆ˜`ÕVˆ˜}Ê/Ê>˜`Ê ÊViÊÀi뜘ÃiÊ>ÃÊÜiÊ>Ãʈ““Õ˜iÊ̜iÀ>˜ViÊQ£]ÊÓR°Ê ÊÀiÈ`iʈ˜Ê>˜Ê ˆ““>ÌÕÀiÊÃÌ>Ìiʈ˜Ê«iÀˆ«…iÀ>Ê̈ÃÃÕiÃÊ܅iÀiÊ̅iÞÊiÝiÀÌÊ>ÊÃi˜Ìˆ˜iÊv՘V̈œ˜ÊvœÀʈ˜Vœ“‡ ˆ˜}Ê>˜Ìˆ}i˜Ã°Ê1«œ˜Ê“ˆVÀœLˆ>ÊVœ˜Ì>VÌÊ>˜`ÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃ] Ê Õ«Ì>ŽiÊ >˜Ìˆ}i˜Ã]Ê Õ˜`iÀ}œÊ >Ê «ÀœViÃÃÊ œvÊ “>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê >˜`Ê ÌÀ>vvˆV ۈ> ̅iÊ >vviÀ‡ i˜Ìʏޓ«…>̈VÃʈ˜ÌœÊ̅iÊ/ÊViÊ>Ài>ʜvÊ̅iÊ`À>ˆ˜ˆ˜}ʏޓ«…ʘœ`iÊ̜ʈ˜ˆÌˆ>Ìiʈ““Õ˜i Ài뜘ÃiÃÊQÎ]Ê{R° Ê >ÀiÊ >Ê …iÌiÀœ}i˜iœÕÃÊ «œ«Õ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÌiÀ“ÃÊ œvÊ œÀˆ}ˆ˜]Ê “œÀ«…œœ}Þ]Ê «…i˜œ‡ ÌÞ«i]Ê>˜`Êv՘V̈œ˜ÃÊQxR°Ê˜Ê…Õ“>˜Ã]Ê̅Àiiʓ>ˆ˜ÊÌÞ«iÃʜvÊ ÊV>˜ÊLiʈ`i˜Ìˆvˆi`\Ê­£®Ê >˜}iÀ…>˜ÃÊ ViÃ]Ê ÀiÈ`i˜ÌÊ ˆ˜Ê i«ˆÌ…iˆ>ÆÊ ­Ó®Ê ˆ˜ÌiÀÃ̈̈>Ê ]Ê œV>ˆâi`Ê ˆ˜Ê «iÀˆ«…iÀ>Ê ̈ÃÃÕiÃÊ­ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê`iÀ“>®ÆÊ>˜`ʭήʫ>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ]Ê«ÀiviÀi˜Ìˆ>ÞʏœV>ˆâi`ʈ˜ÊÃiV‡ œ˜`>ÀÞÊ Þ“«…œˆ`Ê ÌˆÃÃÕiÃ°Ê /ÜœÊ “>ˆ˜Ê VˆÀVՏ>̈˜}Ê …Õ“>˜Ê Lœœ`Ê Ê ÃÕLÃiÌÃÊ V>˜Ê Li `ˆÃ̈˜}ՈÅi`ʜ˜Ê̅iÊL>ÈÃʜvÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÃÕÀv>Viʓ>ÀŽiÀÃ\ʈ˜qÊ ££V³  ‡ ,³ “Þiœˆ`Ê ]Ê >˜`Ê ˆ˜qÊ ££VqÊ
‡Ó³Ê >˜`Ê
‡{³ «>Ó>VÞ̜ˆ`Ê °Ê*>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ÊÜiÀiÊ«ÀiۈœÕÏÞʎ˜œÜ˜Ê>Ãʈ˜ÌiÀviÀœ˜Ê­ ®‡«Àœ`ÕVˆ˜}ÊViÃÊ Ãˆ˜ViÊ Ì…iÞÊ >ÀiÊ Ì…iÊ “>ˆ˜Ê «Àœ`ÕViÀÊ œvÊ ÌÞ«iÊ Ê  ÃÊ QÈR°Ê /…iÊ ÌÜœÊ ÃÕLÃiÌÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ > `ˆvviÀi˜ÌÊ«>˜iÊœvÊ«>ÌÌiÀ˜ÊÀiVœ}˜ˆÌˆœ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`Ê̅iÀivœÀiÊÀi뜘`Ê̜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ «>̅œ}i˜‡>ÃÜVˆ>Ìi`ʓœiVՏ>ÀÊ«>ÌÌiÀ˜ÃÊQx]ÊÇ]ÊnR° Ê«>ÞÊ>Ê«ˆÛœÌ>ÊÀœiʈ˜Ê̅iʜ˜ÃiÌÊ>˜`ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ>`>«ÌˆÛiʈ““Õ˜iÊÀi뜘Ãið Ê Vœ˜ÌÀœÊ /…£É/…ÓÊ «œ>Àˆâ>̈œ˜Ê >˜`Ê Ì…iÊ ÃÌ>ÌiÊ œvÊ ÌœiÀ>˜ViÊ ÌœÊ ÃivÊ >˜Ìˆ}i˜ÃÊ >˜`Ê >iÀ}i˜ÃÊQÓ]ʙR°Ê““>ÌÕÀiÊ Ê“>Þʈ˜`ÕViÊÀi}Տ>̜ÀÞÊ/ÊViÃ]Ê̅ÕÃÊ«Àœ“œÌˆ˜}Ê̜iÀ‡ >˜Vi]Ê܅iÀi>Ãʓ>ÌÕÀiÊ ÊÃ̈“Տ>ÌiÊivviV̜ÀÊ/ÊViÃ]ÊÃÕ««œÀ̈˜}ʈ““Õ˜ˆÌÞÊQÓ]Ê£äR°Ê
Ì…œÕ}…Ê̅iÊ«Àˆ“>ÀÞÊLˆœœ}ˆV>Êv՘V̈œ˜ÊœvÊ ÊˆÃÊ̅iʈ˜ˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊëiVˆvˆVʈ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÃ]Ê Ê Ã…>ÀiÊ ÜˆÌ…Ê œÌ…iÀÊ «…>}œVÞÌiÃÊ Ì…iÊ >LˆˆÌÞÊ ÌœÊ Ài}Տ>ÌiÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞ Ài뜘ÃiÃÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iˆÀÊ >LˆˆÌÞÊ ÌœÊ Àii>ÃiÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê ŽˆÊ L>VÌiÀˆ> >˜`ÊÀi}Տ>ÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ­ˆ}°Ê£®ÊQ££q£xR°

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

&IGURE 2EGULATORYROLEOFDENDRITICCELLS$# ININFLAMMATIONANDIMMUNITY$# ONTHEBASISOFTHE ACTIVATIONSIGNALSTHATTHEYENCOUNTER ARECAPABLEOFDELIVERINGDIFFERENTSIGNALSTHATREGULATE THEACTIVATIONOFSEVERALEFFECTORCELLS

$#PRODUCEPRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORS Ê …>ÛiÊ >˜Ê iÝÌÀ>œÀ`ˆ˜>ÀÞÊ V>«>VˆÌÞÊ ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ Lˆœ>V̈ÛiÊ “œiVՏiÃÊ Ì…>ÌÊ >VÌÊ ˆ˜Ê >˜ >Õ̜VÀˆ˜iÊ>˜`ɜÀÊ«>À>VÀˆ˜iʓ>˜˜iÀ°Ê/…iÊVÞ̜Žˆ˜iʓˆˆiÕÊ̅>ÌÊV…>À>VÌiÀˆâiÃÊ̅iʏœV> “ˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊ >vviVÌÃÊ Ì…iÊ «…i˜œÌÞ«iÊ >˜`Ê v՘V̈œ˜Ê œvÊ >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}Ê ViÃÊ «ÀiÃi˜ÌÊ>ÌÊ̅iÊ«>̅œœ}ˆV>ÊÈÌi°ÊœÀʈ˜ÃÌ>˜Vi]ʈ˜Ê̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ >}œ˜ˆÃÌÃ]Ê ÃÕV…Ê *-Ê œÀÊ ˆ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Ê ­‡£®Ê >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜À‡α Ê ­/ ‡α ®]Ê V>ÃÈVÊ >V̈Û>Ìi`Ê Ê ­
‡ ®Ê >VµÕˆÀiÊ >Ê “>ÌÕÀiÊ «…i˜œÌÞ«iÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ >LˆˆÌÞÊ ÌœÊ «Àœ“œÌiÊ /…£Ê Ài뜘ÃiÃÊ >˜`Ê ÌœÊ Àii>ÃiÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i“œŽˆ˜iÃ°Ê œ˜‡



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

ÛiÀÃiÞ]Ê̅iÊȓՏÌ>˜iœÕÃÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ«Àœ‡Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÈ}˜>ÃÊ«Àœ“œÌià >˜Êº>ÌiÀ˜>̈Ûi»ÊÃÌ>ÌiʜvÊ>V̈Û>̈œ˜Ê­>ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ>V̈Û>Ìi`Ê ]Ê

‡ ®Ê`ivˆ˜i`ÊLÞÊ >Ê`ˆÃ̈˜VÌÊVÞ̜Žˆ˜iÊ«ÀœvˆiÊ>˜`ÊëiVˆvˆVÊv՘V̈œ˜ÃÊQ£È]Ê£ÇR°Ê Ûi˜Ê̅œÕ}…Ê̅iÊVœ˜ÌÀˆ‡ LṎœ˜Ê œvÊ Ê ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ …>ÃÊ ÃœÊ v>ÀÊ œLÌ>ˆ˜i`Ê ˆ“ˆÌi`Ê >ÌÌi˜Ìˆœ˜]Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì> iۈ`i˜ViÃʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ Ê“>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLœÌ…Ê«Àœ‡Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜Àà ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ>˜` ˆ˜Êۈۜ° Þiœˆ`Ê
‡ ÊÀii>ÃiÊÃiÛiÀ>ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊi˜`œÜi`Ê܈̅Ê`ˆÀiVÌʜÀʈ˜`ˆÀiVÌÊ«Àœ‡ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «Àœ«iÀ̈iÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê / ‡α ]Ê ‡È]Ê >˜`Ê ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡β ­/‡β ®ÊQ£n]Ê£™R°Ê"˜Ê̅iʜ̅iÀʅ>˜`]Ê ÊiÝ«ÀiÃÃʇ£Ó°Ê/…ˆÃÊVÞ̜Žˆ˜i]Ê>ʎiÞÊÀi}Տ>‡ ̜Àʜvʈ““Õ˜iÊ«ÀœViÃÃiÃÊ­ÀiۈiÜi`ʈ˜ÊQÓäR®]ʈÃÊi˜`œÜi`Ê܈̅Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«Àœ«‡ iÀ̈iÃÊQÓäR°Ê‡£ÓÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Ê`i«i˜`ÃÊÕ«œ˜ÊÃÕLÌÞ«iÊ>˜`ÊÃÌ>Ìiʜvʓ>ÌÕÀ>̈œ˜ÊœvÊ Ê >˜`ʈÃÊvˆ˜iÞÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊ̅iÊVÞ̜Žˆ˜iʓˆˆiÕ]ÊLiˆ˜}Ê«œÌi˜ÌÞÊÃ̈“Տ>Ìi`ÊLÞÊ ‡γ QÓäR°ÊœÀʈ˜ÃÌ>˜Vi]Ê
‡ ÊÀii>Ãiʅˆ}…Ê>“œÕ˜ÌÃʜvʇ£Ó]Ê܅iÀi>Ãʇ£ÓÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆÃÊVœ“«iÌiÞÊ>LœˆÃ…i`ʈ˜Ê

‡ °ÊÞiœˆ`Ê
‡ ÊVœ˜Ã̈ÌṎÛiÞÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ÃœÊ‡ £n]Ê>ÊVÞ̜Žˆ˜iÊ̅>ÌÊÅ>ÀiÃÊLˆœœ}ˆV>Ê>V̈ۈÌÞÊ܈̅ʇ£Ó]ʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «Àœ«iÀ̈iÃÊQÓ£R° Ê>ÀiÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊÜÕÀViʜvÊV…i“œŽˆ˜iÃ°Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>ÀiÊ>ʏ>À}iÊv>“ˆÞʜvÊ V…i“œÌ>V̈VÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ`ˆÃÌÀˆLÕÌi`ʈ˜ÊvœÕÀÊÃÕLv>“ˆˆiÃÊQÓÓR°Ê …i“œŽˆ˜iÃʜvÊ̅iÊ 8

ÃÕLv>“ˆÞÊ V…>À>VÌiÀˆâi`Ê LÞÊ Ì…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ >˜Ê ,Ê >“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê “œÌˆvÊ «Àœ“œÌi >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê Ì…iÊ “œÃÌÊ Ài«ÀiÃi˜Ì>̈ÛiÊ “i“LiÀÊ Liˆ˜}Ê 8 n°Ê "˜Ê ̅iÊ œÌ…iÀÊ …>˜`]

,qÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ­ 8 £ä]Ê 8 ™]Ê 8 {]Ê>˜`Ê 8 £{®Êˆ˜…ˆLˆÌÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊQÓÎR°Ê
}>ˆ˜]ʓÞiœˆ`Ê
‡ ÊiÝ«ÀiÃÃÊLœÌ…Ê«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ­“>ˆ˜ÞÊ 8 n]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ 8 £]Ê 8 Ó]Ê 8 Î]Ê 8 x]Ê >˜`Ê 8 Ç®Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ­ 8 ™]Ê 8 £ä®ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊQ£Ó]Ê£n]ÊÓ{qÓÈR°ÊÞiœˆ`Ê Ê>ÃœÊ«Àœ`ÕViÊ

Ó£]Ê >ÊV…i“œŽˆ˜iʜvÊ̅iÊ

ÊÃÕLv>“ˆÞÊ̅>ÌÊ«œÃÃiÃÃiÃÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ«Àœ«iÀ̈iÃÊQÓÇ]ÊÓnR°

Ûi˜Ê ̅œÕ}…Ê “œ`ˆvˆV>̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ L>>˜ViÊ LiÌÜii˜Ê «Àœ‡Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆV “i`ˆ>̜ÀÃʓ>ÞÊ`iVˆ`iÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊLi…>ۈœÕÀʜvÊ
‡ ]ÊÜiʅ>ÛiʜLÃiÀÛi`Ê̅>ÌÊ LœÌ…Ê…Õ“>˜Ê
‡ Ê>˜`ʈ““>ÌÕÀiÊ Ê`œÊ˜œÌÊiÝiÀÌÊ>ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞ ˆ˜Ê ۈÌÀœ >˜` ˆ˜Ê ÛˆÛœÊ Q£ÎR°Ê ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê Lœœ`‡«ÕÀˆvˆi`Ê “Þiœˆ`Ê Ê >˜`Ê “œ˜œVÞÌi‡ `iÀˆÛi`Ê Ê >ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ “>ÌÕÀi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “œiVՏiÃÊ Qˆ°i°ÊV>VˆÌÀˆœ]Ê«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê ÓÊ­* Ó®]ʜÀʇ£äRÊÃiVÀiÌiʅˆ}…Ê>“œÕ˜ÌÃʜvÊ̅iÊ«Àœ‡ ̜ÌÞ«ˆVÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®ÊQ£ÎR°Ê
VVœÀ`ˆ˜}Þ]Ê

‡ Ê`ˆÃ«>ÞÊ>Ê«œÌi˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞ ˆ˜Êۈۜ ̅>ÌʈÃʅ>“«iÀi`Ê LÞÊ ˜iÕÌÀ>ˆâˆ˜}Ê >˜Ìˆ‡6 Ê >˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ œÀÊ LÞÊ Ì…iÊ ÌÞÀœÃˆ˜i‡Žˆ˜>ÃiÊ 6 Ê ÀiVi«ÌœÀÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ-1x{£ÈÊQ£ÎR°Ê
Ìœ}i̅iÀ]Ê̅iÃiÊÀiÃՏÌÃʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ

‡ ʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ “>ˆ˜ÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 °Ê
Ãʓi˜Ìˆœ˜i`Ê>LœÛi]Ê̅iÊ >ÌiÀ˜>̈ÛiÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvʓÞiœˆ`Ê Ê`À>“>̈V>Þʈ“«>ˆÀÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ>˜Ìˆ‡ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ‡£Ó°Ê ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê ‡£äÊ >˜`Ê * Ó Õ«‡Ài}Տ>ÌiÊ Ì…iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ˜>ÌÕÀ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ Ì…Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜‡£Ê ­/-*‡£®Ê ˆ˜Ê Ê QәR°Ê /…iÀivœÀi]Ê ˆŽiÊ
‡ ]Ê >ÃœÊ

‡ Ê “>ÞÊ iÝ«ÀiÃÃÊ LœÌ…Ê «Àœ‡Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ°Ê œÜiÛiÀ]Ê̅iʈ˜ÊۈۜʫÀœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ

‡ ÊÀi«œÀÌi`ʈ˜ÊœÕÀÊÃÌÕ`ÞÊÃÕ}‡ }iÃÌÃÊ̅>Ì]Ê>Ìʏi>ÃÌÊ՘`iÀÊ`ivˆ˜i`ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]Ê̅iÊL>>˜ViʜvÊ̅iÃiÊÌܜ



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

&IGURE $IFFERENTANGIOGENICBEHAVIOUROFCLASSICALLYACTIVATED#! $# ANDALTERNATIVELYACTIVATED !! $# $#)MMATURE$#I$# ACTIVATEDBYPRO INFLAMMATORYPLUSANTI INFLAMMATORYSIG NALSMATURETO!! $#ANDEXPRESSHIGHLEVELSOFVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'& THUSEXERTINGAPOTENTANGIOGENICACTIVITYINVIVO)NCONTRAST #! $#EXPRESSTHEANTI ANGIO GENIC),  WITHAPOSSIBLENEGATIVEIMPACTONTHENEOVASCULARISATIONPROCESS

>V̈ۈ̈iÃÊv>ۜÕÀÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ­ˆ}°ÊÓ®°Ê-ˆ˜ViÊ̅iÊÀi܏Ṏœ˜Ê«…>Ãiʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê ˆÃÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÈ}˜>Ã]ÊÜiÊ«Àœ«œÃiÊ̅>ÌÊ

‡ ʓ>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅ˆÃÊ«ÀœViÃÃÊLÞÊ«Àœ“œÌˆ˜}ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Êۈ> >˜Êˆ˜VÀi>Ãi ˆ˜Ê6 Ê«Àœ`ÕV̈œ˜Ê«>À>ii`ÊLÞʇ£ÓÊ`œÜ˜‡Ài}Տ>̈œ˜°Ê
ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ«œ>ÀˆÃˆ˜}Ê Ãˆ}˜>ÃÊ>ÀiÊ>ÃœÊ«Àœ`ÕVi`Ê՘`iÀÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ«>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]ʈ˜VÕ`ˆ˜}ÊV…Àœ˜ˆV ˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ÊV>˜ViÀ°Ê/…ÕÃ]Ê

‡ ʓ>ÞÊÀi«ÀiÃi˜ÌÊ>ÊÜÕÀViʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V‡ ̜ÀÃʈ˜Ê>Ê̅iÃiÊÃiÌ̈˜}ðÊ,iVi˜ÌʜLÃiÀÛ>̈œ˜Ãʅ>ÛiÊVœ˜vˆÀ“i`Ê̅iÊ>LˆˆÌÞʜvʓœ˜œ‡ VÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê̜ÊÃiVÀiÌiÊ6 Ê܅i˜Ê“>ÌÕÀi`ʈ˜Ê̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ/ ‡α É*-Ê>˜`Ê * ÓÊ QÎäR°Ê
Ãœ]Ê ££V³Ê Ê …>ÛiÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ “i`ˆ>ÌiÊ Ì…iÊ 6 ‡`i«i˜`i˜Ì



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

Û>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅ʈ˜ÊÀi>V̈Ûiʏޓ«…ʘœ`iÃÊQ£xR°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi] ˆ˜Êۈۜ iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ 6 ÊLÞʓÞiœˆ`Ê Ê…>ÃÊLii˜ÊœLÃiÀÛi`ʈ˜ÊΈ˜ÊLˆœ«ÃˆiÃÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ʏi«ÀœÃÞ QΣ]ÊÎÓRÊ>˜`ʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊ ÊQ£{R° *>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ê>ÀiÊ>ÊÀ>ÀiÊÃÕLÃiÌʜvÊ Ê>˜`Ê̅iʓ>ˆ˜ÊÜÕÀViʜvÊ ‡α Ê­ÀiۈiÜi`Ê ˆ˜Ê QÎÎR®°Ê  ‡α Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ “œÌˆˆÌÞÊ >˜`Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ Ì…iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ

,qÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊQÎ{R°Ê
VVœÀ`ˆ˜}Þ]Ê>V̈Û>Ìi`Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ÊiÝ«ÀiÃÃÊ̅iÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ 8 ™Ê>˜`Ê 8 £äÊQÎxR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>ÃʜLÃiÀÛi`ÊvœÀ “Þiœˆ`Ê ]Ê >V̈Û>Ìi`Ê «>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ê >ÃœÊ iÝ«ÀiÃÃÊ Ì…iÊ «Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ 8 n QÎxRÊ>˜`ÊÌՓœÕÀ‡`iÀˆÛi`Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ê“>ÞÊ«Àœ“œÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅i Àii>ÃiʜvÊ/ ‡α Ê>˜`Ê 8 nÊQÎÈR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>ÌÊÛ>Àˆ>˜ViÊ܈̅Ê

‡ ]ÊÜiÊv>ˆi`Ê̜ ˆ˜`ÕViÊ6 ÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜Êˆ˜Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ê>V̈Û>Ìi`ÊLÞʈ˜vÕi˜â>ÊۈÀÕÃʈ˜Ê̅i «ÀiÃi˜ViʜvÊV>VˆÌÀˆœÊœÀÊ* Ó Q£ÎR° ˜ÊVœ˜VÕȜ˜]Ê`i«i˜`ˆ˜}ÊÕ«œ˜Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊÃÌ>ÌÕÃÊ>˜`Ê̅iÊVÞ̜Žˆ˜iʓˆˆiÕ]Ê

“>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLœÌ…Ê«Àœ‡Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃ]Ê̅ÕÃÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ Ê“>Þ iÝiÀÌÊ>Ê`ˆvviÀi˜Ìʈ“«>VÌʜ˜Ê̅iʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê«ÀœViÃÃÊ՘`iÀÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ «…ÞȜ‡ «>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°

$#RESPONDTOPRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORS œÌ…Ê«œÃˆÌˆÛiÊ>˜`ʘi}>̈Ûiʓi`ˆ>̜ÀÃʜvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«ÀœViÃÃÊV>˜Ê>vviVÌÊ̅iÊLˆœœ‡ }ÞʜvÊ °Ê Ûi˜Ê̅œÕ}…Ê̅iÃiʓi`ˆ>̜ÀÃÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊViÊÌÞ«iÃ]Ê̅iÞ >ÀiÊvÀiµÕi˜ÌÞÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊ̅iÊ Ê̅i“ÃiÛiÃ]Ê̅ÕÃÊ>V̈˜}Ê>ÃÊ>Õ̜VÀˆ˜iÊv>V̜Àð

0RO ANGIOGENICMOLECULES 6 Ê Ài«ÀiÃi˜ÌÃÊ Ì…iÊ “œÃÌÊ ÃÌÕ`ˆi`Ê iÝ>“«iÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ “œ`Տ>̜ÀÊ >V̈ÛiÊ œ˜Ê °Ê/…iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊ`ˆvviÀi˜ÌÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­6 ,îʜ˜ …Õ“>˜Ê Ê«ÀiVÕÀÜÀÃÊ>˜`Ê Ê…>ÃÊLii˜ÊiÝÌi˜ÃˆÛiÞʈ˜ÛiÃ̈}>Ìi`°ÊՓ>˜Ê Î{³Ê ViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 ,‡£ÊQÎÇqΙR]Ê܅iÀi>ÃÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ6 ,‡Óʜ˜Ê̅iÃiÊViÃ ˆÃÊVœ˜ÌÀœÛiÀÈ>ÊQÎn]Ê{ä]Ê{£R°Ê Î{³ÊVi‡`iÀˆÛi`ʅՓ>˜Ê ÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 ,‡£ÊLÕÌÊ ˜œÌÊ6 ,‡ÓÊQÎnR°Êœ˜œVÞÌiÃ]Ê>Ê«ÀiVÕÀÜÀʜvʓÞiœˆ`Ê ]Ê>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 ,‡ £Ê LÕÌÊ ˜œÌÊ 6 ,‡ÓÊ QΙ]Ê {Óq{{R°Ê ÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê Ì…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ 6 ,‡ÎÊ …>à Lii˜Ê`iÃVÀˆLi`ʈ˜ÊVœÀ˜i>Ê ÊLÕÌʘœÌÊΈ˜Ê ÊQ{x]Ê{ÈR°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]ʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡ £]Ê>Ê6 ÊVœ‡ÀiVi«ÌœÀ]ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`Ê̜ÊLiʈ`i˜ÌˆV>Ê̜Ê
‡{]Ê>ÊëiVˆvˆVʓ>ÀŽiÀ ÕÃi`Ê̜ʈ`i˜ÌˆvÞÊ>˜`Ê«ÕÀˆvÞÊLœœ`Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ÊQ{ÇR°Ê/…iÊÀœiʜvʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡£ ˆ˜Ê ̅iÊ Lˆœœ}ÞÊ œvÊ Ì…ˆÃÊ Ê ÃÕLÃiÌÊ ˆÃÊ Ã̈Ê ՘Vi>À°Ê iÕÀœ«ˆˆ˜‡£Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆÃÊ >ÃœÊ ˆ˜`ÕVi`Ê `ÕÀˆ˜} ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê œvÊ “œ˜œVÞÌiÃÊ ˆ˜ÌœÊ Ê QÎä]Ê {nR°Ê ˜Ê Žii«‡ ˆ˜}Ê܈̅Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÈ}˜>ˆ˜}Ê6 ,Ãʜ˜Ê̅iÃiÊViÃ]Ê6 ÊÜ>ÃÊŜܘÊÌœÊ ÀiVÀՈÌÊ Î{³ «Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃ]ʓœ˜œVÞÌiÃ]Ê>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃ]Ê>˜`ÊVœÀ˜i>Ê ÊQ{{] {È]Ê{™qx£R°



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

6 Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê œvÊ …>i“œ«œˆïVÊ «Àœ}i˜ˆÌœÀÊ ViÃÊ ˆ˜ÌœÊ v՘V‡ ̈œ˜>Ê °Ê >LÀˆœÛˆV…Ê >˜`Ê Vœi>}ÕiÃÊ `iÃVÀˆLi`Ê Ì…>ÌÊ ÃÕ«iÀ˜>Ì>˜ÌÃÊ vÀœ“Ê ÃiÛiÀ> LÀi>ÃÌÊ>˜`ÊVœœ˜Ê>`i˜œV>ÀVˆ˜œ“>ÊViÊˆ˜iÃÊ>vviVÌÊ̅iÊ>LˆˆÌÞʜvʅՓ>˜Ê…>i“>̜«œˆ‡ ïVÊ«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊ̜ÊLiVœ“iÊv՘V̈œ˜>Ê ʈ˜ÊۈÌÀœÊQÎnR°Ê˜`ii`]Ê ÊœLÌ>ˆ˜i`ʈ˜ ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊÌՓœÕÀÊÃÕ«iÀ˜>Ì>˜ÌÃÊ`i“œ˜ÃÌÀ>ÌiÊvi>ÌÕÀiÃʜvʈ““>ÌÕÀiÊViÃ]Ê6 Ê Liˆ˜}Ê Ì…iÊ “>ˆ˜Ê v>V̜ÀÊ Ài뜘ÈLiÊ vœÀÊ Ì…ˆÃÊ ivviVÌÊ QxÓqx{R°Ê /ՓœÕÀ‡`iÀˆÛi`Ê 6  >ÃœÊˆ˜`ÕViÃÊ>ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ`iVÀi>ÃiʜvÊ̅iʘՓLiÀÊ>˜`Êv՘V̈œ˜ÊœvÊëii˜Ê>˜`ʏޓ«…Ê ˜œ`iÃÊ ÊQxxR°Êˆ˜>Þ]ʈ˜Ê>ʓœÕÃiʓœ`iÊœvÊ>Ã̅“>]Ê6 ʜÛiÀ‡iÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê̅iÊ >ˆÀÜ>Þʈ˜VÀi>ÃiÃÊ̅iʘՓLiÀʜvÊ

‡ ÊQxÈR° 6>ÀˆœÕÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈Û>̜ÀÃ]Ê `ˆÃ̈˜VÌÊ vÀœ“Ê 6 ]Ê V>˜Ê >VÌÊ œ˜Ê ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜} /‡β >˜`ʅi«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®ÊQxÇR°Ê/‡β Ê«>ÞÃÊ>ÊVÀÕVˆ>ÊÀœiʈ˜Ê̅i `iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃÊ­ÀiۈiÜi`ʈ˜ÊQxnR®°Ê˜`ii`]Ê/‡β £‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆVi >VŽÊ>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃÊQx™R°ÊœÀiœÛiÀ]Ê/‡β £Êˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ê“>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê«Àœ“œÌˆ˜} ̅iÊ }i˜iÀ>̈œ˜Ê œvÊ ÌœiÀœ}i˜ˆVÊ Ê QÈäR°Ê -ˆ“ˆ>ÀÞ]Ê Ê …>ÃÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ `œÜ˜‡ Ài}Տ>ÌiÊ̅iÊ>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊV>«>VˆÌÞʜvÊ Ê>˜`Ê̜ÊiÝiÀÌÊ>Ê«ÀœÌiV̈ÛiÊÀœiʈ˜Ê> “œÕÃiʓœ`iÊœvÊ>iÀ}ˆVÊ>ˆÀÜ>Þʈ˜v>““>̈œ˜ÊQÈ£R° Ê «Àœ`ÕViÊ œÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê ­"* ®Ê >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ˜‡£Ê ­ /‡£®]Ê ÌÜœÊ “œiVՏiÃÊ «Àœ‡ “œÌˆ˜}Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê Ê `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜]Ê “>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê >˜`Ê ÃÕÀۈÛ>Ê >ÀiÊ ˆ˜vÕi˜Vi` LÞÊ"* Ê>˜`Ê /‡£Êˆ˜Ê>˜Ê>Õ̜VÀˆ˜iÊ>˜`ɜÀÊ«>À>VÀˆ˜iʓ>˜˜iÀÊQÈÓ]ÊÈÎR°Ê/…iÊiÝÌÀ>Vi‡ Õ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ«ÀœÌiˆ˜Ê"* Ê«>ÞÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊv՘V̈œ˜Ãʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ Ài“œ`iˆ˜}Ê QÈ{R°Ê ˜Ê “ˆVi]Ê "* Ê ˆÃÊ ÀiµÕˆÀi`Ê vœÀÊ Ì…iÊ “ˆ}À>̈œ˜Ê œvÊ É>˜}iÀ…>˜ÃÊ ViÃÊvÀœ“Ê̅iÊΈ˜Ê̜Ê̅iÊ`À>ˆ˜ˆ˜}ʏޓ«…ʘœ`iðÊ"* ‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆViÊŜÜÊ>Ê`iviVÌ ˆ˜Ê̅iÊ>LˆˆÌÞÊ̜ʓœÕ˜ÌÊ>˜ÊivviV̈ÛiÊVœ˜Ì>VÌʅޫiÀÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞÊÀi뜘ÃiÊQÈxR°Ê,iVœ“‡ Lˆ˜>˜ÌÊ"* Ê>V̈Û>ÌiÃʓœ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê>˜`Ê«œ>ÀˆÃiÊ̅i“ʈ˜ÌœÊ/…£‡«Àœ“œÌˆ˜} ʈ˜ÊۈÌÀœ QÈÈR°Ê9iÌ]Ê̅iÊÀœiʜvÊ"* ʈ˜Ê/…£ÊÀi뜘ÃiÃʈÃÊVœ˜ÌÀœÛiÀÈ>ÊQÈÇ]ÊÈnR°Ê 6iÀÞʈ“«œÀÌ>˜ÌÞ]Ê"* ʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊiÝiÀÌÊ>Ê«ˆÛœÌ>ÊÀœiʈ˜Ê ‡α «Àœ`ÕV̈œ˜ LÞÊ«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ÊQșR°

!NTI ANGIOGENICMOLECULES /…iÀiÊ>Àiʜ˜ÞÊviÜÊÀi«œÀÌÃÊ>LœÕÌÊ̅iÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜ˜Ê ÊLˆœ‡ œ}Þ]Ê̅iÃiʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊLiˆ˜}Ê/-*‡£Ê>˜`Ê 8 {° /-*‡£Ê ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ “œ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê >˜`Ê ˆÌÃÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê ˆÃÊ Ài}Տ>Ìi`Ê LÞÊ ÃœÕLiÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ >˜`Ê “>ÌÕÀ>̈œ˜Ê È}˜>Ã°Ê /-*‡£Ê ˆÃÊ Vœ˜Ã̈ÌṎÛiÞÊ ÃiVÀiÌi`Ê LÞÊ ˆ““>ÌÕÀiÊ Ê>˜`ʈÌÃÊÃiVÀʈÃÊÕ«‡Ài}Տ>Ìi`Ê>vÌiÀʓ>ÌÕÀ>̈œ˜ÊQәR°Ê
˜Ìˆ‡ˆ˜v>“‡ “>̜ÀÞʓœiVՏiÃÊ«ÀœÛˆ`iÊ>Ê«œÃˆÌˆÛiÊÈ}˜>ÊvœÀÊ/-*‡£ÊÃiVÀ°Ê/-*‡£ÊÃiVÀʈ˜ “œ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê ˆÃÊ «œÌi˜ÌÞÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê >ÃœÊ LÞÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >`i˜œÃˆ˜iÊ ÌÀˆ‡ «…œÃ«…>ÌiÊ­
/*®Ê>˜`Ê
/*‡ˆ˜`ÕVi`Ê/-*‡£Ê…>ÃÊ>˜Ê>˜Ìˆ‡«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊivviVÌʜ˜Ê {³ /ʏޓ«…œVÞÌiÃÊQÇäR°Ê/-*‡£ÊV>˜Ê>VÌÊ>ÃÊ>˜Ê>Õ̜VÀˆ˜iʘi}>̈ÛiÊÀi}Տ>̜ÀʜvʅՓ>˜Ê

>V̈Û>̈œ˜]ʈ“«>ˆÀˆ˜}Ê̅iˆÀÊ>LˆˆÌÞÊ̜ÊÀii>ÃiÊVÞ̜Žˆ˜iðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Êiݜ}i˜œÕÃÊ/-*‡£ Ü>ÃÊÀi«œÀÌi`Ê̜Ê`œÜ˜‡“œ`Տ>ÌiÊ Ê“>ÌÕÀ>̈œ˜ÊQÇ£R°



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

8 {Ê ˆÃÊ >˜Ê ,qÊ 8 Ê V…i“œŽˆ˜iÊ Àii>Ãi`Ê LÞÊ >V̈Û>Ìi`Ê «>ÌiiÌÃ°Ê 8 {Ê V>˜Êˆ˜vÕi˜ViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê>˜`Êv՘V̈œ˜Êœvʓœ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê ÊQÇÓR°ÊœÀiœÛiÀ] “œ˜œVÞÌiÃÊ VՏÌÕÀi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ ‡{Ê >˜`Ê 8 {Ê `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊ ˆ˜Ê >˜Ìˆ}i˜‡ «ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃÊ܈̅Ê՘ˆµÕiÊ«Àœ«iÀ̈iÃÊ̅>ÌÊÃiÌÊ̅i“Ê>«>ÀÌÊvÀœ“ÊVœ˜Ûi˜Ìˆœ˜>Ê

QÇÎR°Ê/…iÃiÊViÃʅ>ÛiÊ>ÊëiVˆvˆVÊ«…i˜œÌÞ«iÊ­i°}°Ê̅iÞÊiÝ«ÀiÃÃÊ
‡Î®]ʈ˜`ÕViʜ˜ÞÊ “œ`iÀ>ÌiÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ Ài뜘ÃiÃ]Ê >˜`Ê «Àœ“œÌiÊ /Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê >˜`Ê Þ̈VÊ Ê>V̈ۈÌÞ°

$#ENDOTHELIALCELLPLASTICITY /…iÊ VœÃiÊ `iÛiœ«“i˜Ì>Ê Ài>̈œ˜Ã…ˆ«Ê LiÌÜii˜Ê …>i“>̜«œˆïVÊ >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ˆ˜i>}iÃÊ …>ÃÊ ÃÕ}}iÃÌi`Ê Ì…iÊ …Þ«œÌ…iÈÃÊ Ì…>ÌÊ LœÌ…Ê ViÊ ÌÞ«iÃÊ >ÀˆÃiÊ vÀœ“Ê >Ê Vœ““œ˜ “iÜ`iÀ“>Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀ]Ê̅iʅ>i“>˜}ˆœL>ÃÌÊQÇ{R°Ê
VÌÕ>Þ]ÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃÊ«iÀvœÀ“i`Ê ÜˆÌ…ÊL>ÃÌÊViÊVœœ˜ˆiÃÊ}i˜iÀ>Ìi`ÊvÀœ“Êi“LÀޜ˜ˆVÊÃÌi“ÊViÃʅ>ÛiÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌÊ …>i“>̜«œˆïVÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊL>ÃÌÊVœœ˜ˆiÃÊ`iÛiœ«ÊvÀœ“Ê ̅iÊÃ>“iÊViÊQÇxR° ,iVi˜ÌÞ]ÊÃiÛiÀ>Êˆ˜iÃʜvÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Êiۈ`i˜Viʅ>ÛiÊŜܘÊ̅>ÌÊ Ê>˜`Êi˜`œ‡ ̅iˆ>ÊViÃÊ>ÀiÊVœÃiÞÊÀi>Ìi`°Ê ÊÀi뜘`Ê̜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœ`Տ>̜ÀÃÊ>˜`]ʈ˜ÊÌÕÀ˜]Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ “>ÞÊ >VÌÊ >ÃÊ >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}Ê ViÃÊ QÇÈR°Ê /…iÀiÊ ˆÃÊ iۈ`i˜ViÊ œvÊ >Ê «…i˜œÌÞ«ˆVʜÛiÀ>«ÊLiÌÜii˜Ê“œ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê>˜`ʓˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“ Q{Î]Ê ÇÇR°Ê /ՓœÕÀ‡`iÀˆÛi`Ê 6 Ê ÀiVÀՈÌÃÊ Î{³ «Àœ}i˜ˆÌœÀÃÊ >˜`Ê ˆ˜`ÕViÃÊ Ì…iˆÀÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜°Ê ˜Ê VՏÌÕÀˆ˜}Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ÕÃi`Ê ÌœÊ Ã̈“Տ>ÌiÊ Ì…iÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê œvÊ ] >˜}ˆœ«œˆï˜ÃÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜ÊÌՓœÕÀ‡Vœ˜`ˆÌˆœ˜i`ʓi`ˆ>ÊV>˜ÊÎiÜÊ Î{³ÊViÊ`ˆvviÀi˜‡ ̈>̈œ˜Ê ̜Ü>À`ÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê >ÌÊ Ì…iÊ iÝ«i˜ÃiÊ œvÊ Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ QxäR°Ê
ʘiÜÊ«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊ ££V³ iÕVœVÞÌiÃÊi݅ˆLˆÌˆ˜}ÊLœÌ…Êi˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`Ê Ê vi>ÌÕÀiÃʅ>ÃÊLii˜ÊÀiVi˜ÌÞÊ՘VœÛiÀi`ʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊV>ÀVˆ˜œ“>ÃÊVœ‡iÝ«ÀiÃȘ}Ê6 Ê>˜`Ê β ‡`ivi˜Ãˆ˜Ã]Ê>ÊV>ÃÃʜvÊ>˜Ìˆ‡“ˆVÀœLˆ>Ê«i«Ìˆ`iÃÊQÇnR°Ê Ê«ÀiVÕÀÜÀÃÊV…i“œ>ÌÌÀ>VÌi`Ê LÞ β ‡`ivi˜Ãˆ˜ÃÊ>ÀiÊÌÀ>˜ÃvœÀ“i`ÊLÞÊ6 ʈ˜ÌœÊi˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊViÃÊ>LiÊ̜Ê>ÃÃi“LiÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ ˆ˜Ê ۈۜ°Ê /…iÊ >˜>ÞÈÃÊ œvÊ …Õ“>˜Ê œÛ>Àˆ>˜Ê V>ÀVˆ˜œ“>ÃÊ i`Ê Ì…i˜Ê ÌœÊ Ì…iÊ ˆ`i˜ÌˆvˆV>̈œ˜Ê œvÊ >Ê ˜œÛiÊ «œ«Õ>̈œ˜Ê œvÊ ViÃÊ ÜˆÌ…Ê iÕVœVÞÌiÉi˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊ «…i˜œÌÞ«iÊ ˜>“i`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ iÕVœVÞÌiÃÊ ­6 ®Ê QǙR°Ê ÌÊ …>ÃÊ Lii˜Ê …Þ«œÌ…iÈâi`Ê Ì…>Ì 6 ʜÀˆ}ˆ˜>ÌiÊvÀœ“ʏiÕVœVÞÌiÃÊÀiVÀՈÌi`ÊLÞÊ̅iÊÌՓœÕÀÊ>ÌÊ>ʏœÜÊÃÌ>}iʜvÊ`ˆvviÀi˜‡ ̈>̈œ˜°Ê /…iÃiÊ ViÃÊ ÜˆÊ ̅i˜Ê `Õ>ÞÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊ ÌœÜ>À`ÃÊ Ê >˜`Ê i˜`œÌ…iˆÕ“Ê ˆ˜ ̅iÊÌՓœÕÀʓˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì°Ê"˜Ê̅iʜ̅iÀʅ>˜`]Ê̅iʺi˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊÃ܈ÌV…»ÊœvÊ Êˆ˜ÌœÊ6 ÊV>˜ÊLiʜLÃiÀÛi`ʈ˜ÊۈÌÀœÊLÞÊVՏÌÕÀˆ˜}Ê Î{qÊ ££V³ ʈ˜Ê“i`ˆ>Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜i`ÊLÞÊÌՓœÕÀÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}ʅˆ}…ʏiÛiÃʜvÊ6 ÊQnäR°Ê/…iÊ«…i˜œ“i˜œ˜ œvʺ Éi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«>Ã̈VˆÌ޻ʈÃÊܓi…œÜÊÀi“ˆ˜ˆÃVi˜ÌʜvÊ̅iÊÛ>ÃVՏœ}i˜ˆVʓˆ“‡ ˆVÀÞʜLÃiÀÛi`ʈ˜ÊÌՓœÕÀÃÊQn£R°Ê iÃÊvÀœ“Ê>}}ÀiÃÈÛiʓi>˜œ“>ʅ>ÛiÊ>ʅˆ}…Ê«>Ã̈V «…i˜œÌÞ«i]Ê V>˜Ê iÝ«ÀiÃÃÊ i˜`œÌ…iˆÕ“‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê }i˜iÃ]Ê >˜`Ê vœÀ“Ê Û>ÃVՏœ}i˜ˆV‡ˆŽiÊ ˜iÌܜÀŽÃʈ˜Ê̅Àii‡`ˆ“i˜Ãˆœ˜>ÊVՏÌÕÀi°ÊՓ>˜Ê>}}ÀiÃÈÛiÊÌՓœÕÀÃÊŜÜÊ̅iÊ«ÀiÇ i˜ViʜvÊ«Àˆ“ˆÌˆÛiʘiÌܜÀŽÃÊ>˜>Ã̜“œÃi`Ê̜Êi˜`œÌ…iˆÕ“‡ˆ˜i`ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi]Ê«œÃÈLÞ



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

&IGURE )MPACTOF$#ONNEOVASCULARISATION$#MAYMODULATENEOVASCULARISATIONBYACTINGONEXIST INGVESSELSTHROUGHTHERELEASEOFPRO ANDANTI ANGIOGENICFACTORS!LSO $#MAYCONTRIBUTE TOVASCULOGENESISBYDIRECTTRANS DIFFERENTIATIONINTOENDOTHELIAL LIKECELLS%# )NTURN PRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORSMAYAFFECT$#FUNCTIONS

«ÀœÛˆ`ˆ˜}Ê>Ê«>À>VˆÀVՏ>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊÌՓœÕÀÊ>Ài>°Ê6>ÃVՏ>Àʓˆ“ˆVÀÞʅ>ÃÊLii˜ÊœLÃiÀÛi` >ÃœÊˆ˜Ê˜œ˜‡“i>˜œ“>ÊÌՓœÕÀÊÌÞ«iÃ]ʈ˜VÕ`ˆ˜}ÊV>ÀVˆ˜œ“>ÃʜvÊ̅iÊLÀi>ÃÌ]Ê«ÀœÃÌ>Ìi] œÛ>ÀÞ]Ê>˜`ʏ՘}° ˜ÊVœ˜VÕȜ˜]Ê Ê“>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʘiÜÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊÌܜÊÜ>ÞÃ\ ­£®ÊÃ̈“Տ>̈˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊvÀœ“Êi݈Ã̈˜}ÊÛiÃÃiÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊÀii>ÃiʜvÊ«Àœ‡>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÆÊ >˜`Ê ­Ó®Ê Vœ˜ÌÀˆLṎ˜}Ê ÌœÊ Û>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ LÞÊ `ˆÀiVÌÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê ˆ˜Ìœ i˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊViÃÊ­ˆ}°Êή°

#ONCLUDINGREMARKS Ê>ÀiÊ«ÀœviÃȜ˜>Ê>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃÊÈÌÕ>Ìi`Ê>ÌÊ̅iʈ˜ÌiÀv>ViÊLiÌÜii˜Êˆ˜˜>Ìi >˜`Ê >`>«ÌˆÛiÊ ˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê ˜Ê ̅iÊ «>ÃÌÊ viÜÊ Þi>ÀÃ]Ê Ê …>ÛiÊ Lii˜Ê Ài«œÀÌi`Ê ÌœÊ «>ÞÊ > Ài}Տ>̜ÀÞÊ v՘V̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÃiÛiÀ>Ê «ÀœViÃÃiÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ }ÀœÜ̅°Ê i«i˜`ˆ˜}



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

Õ«œ˜Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊÃÌ>ÌÕÃÊ>˜`Ê̅iÊVÞ̜Žˆ˜iʓˆˆiÕ]Ê Ê“>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLœÌ…Ê«Àœ‡Ê>˜` >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃ]Ê̅ÕÃÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ Ê“>ÞÊiÝiÀÌÊ>Ê`ˆvviÀi˜Ìʈ“«>VÌʜ˜Ê ̅iÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê «ÀœViÃÃÊ ˆ˜Ê `ˆvviÀi˜ÌÊ «…ÞȜ‡«>̅œœ}ˆV>Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê œÀi‡ œÛiÀ]Ê Ê>ÀiÊÌ>À}iÌÃʜvÊ«Àœ‡Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀðÊ/…iʈ˜ÌiÀ«>ÞÊLiÌÜii˜Ê Ê >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœ`Տ>̜ÀÃÊÀiÃՏÌÃʈ˜Ê“œ`ˆvˆV>̈œ˜ÃʜvÊ ÊLˆœœ}ÞÊ>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜Ê

«>À̈Vˆ«>̈œ˜Ê̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ-ÕÀ«ÀˆÃˆ˜}Þ]Ê ÊÃii“Ê̜ʫ>ÞÊ>ÊÀœiʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈà ˜œÌʜ˜ÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iˆÀʈ˜ÃÕÀ“œÕ˜Ì>LiÊ>LˆˆÌÞÊ̜ÊÃiVÀiÌiÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊLÕÌÊ>ÃœÊ̅ÀœÕ}…Ê ÌÀ>˜Ã‡`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê i>ÀÞ]Ê̅iÊVœ“«Ài…i˜ÃˆÛiÊ՘`iÀÃÌ>˜`‡ ˆ˜}Ê œvÊ Ê ˆ˜ÛœÛi“i˜ÌÊ ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ÜˆÊ ˜ii`Ê vÕÀ̅iÀÊ iÝ«œÀ>̈œ˜°Ê
Ê LiÌÌiÀÊ Ž˜œÜi`}iʜvʓœiVՏiÃÊ>˜`ʓiV…>˜ˆÃ“Ãʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʘiÜÊÛiÃÃiÃ ˆ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜ÊV>˜ViÀÊ܈Ê«ÀœÛˆ`iʘœÛiÊ̅iÀ>«iṎVÊ>««Àœ>V…ið

!CKNOWLEDGEMENTS /…ˆÃÊ ÜœÀŽÊ Ü>ÃÊ ÃÕ««œÀÌi`Ê LÞÊ }À>˜ÌÃÊ vÀœ“Ê Ã̈ÌÕÌœÊ -Õ«iÀˆœÀiÊ `ˆÊ ->˜ˆÌDÊ ­*Àœ}iÌ̜ "˜VœÌiV˜œœ}ˆVœ®Ê ­°*°®Ê >˜`Ê vÀœ“Ê ˆ˜ˆÃÌiÀœÊ `i½ÃÌÀÕ∜˜i]Ê 1˜ˆÛiÀÈÌDÊ iÊ ,ˆViÀV>Ê ­ i˜ÌÀœÊ`ˆÊ VVii˜â>Ê«iÀʏ½˜˜œÛ>∜˜iÊ ˆ>}˜œÃ̈V>ÊiÊ/iÀ>«iṎV>]Ê, ]Ê>˜`Ê œvˆ˜ «ÀœiVÌî]Êœ˜`>∜˜iÊ iÀÕVV…ˆ]Ê " Ê*ÀœiVÌÊ >Àˆ«œ]Ê>˜`Ê
ÃÜVˆ>∜˜iÊÌ>ˆ>˜> «iÀʏ>Ê,ˆViÀV>ÊÃÕÊ >˜VÀœÊ­°*°]Ê-°-°®°

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ ÇÊ

nÊ ™Ê

>˜V…iÀi>Õ]Ê]Ê ÀˆiÀiÊ]Ê >ÕÝÊ ]Ê >ۜÕÃÌÊ]ÊiLiVµÕiÊ-]ʈÕÊ9]Ê*Տi˜`À>˜Ê ]Ê*>ÕVŽ>Ê Ê­Óäää®Ê““Õ˜œLˆœœ}ÞʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œ £n\ÊÇÈÇqn££ -Ìiˆ˜“>˜Ê,Ê­ÓääήÊ-œ“iʈ˜ÌiÀv>ViÃʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊLˆœœ}Þ°Ê
*- £££\ÊÈÇxq骂 -œââ>˜ˆ]Ê -Ê ­Óääx®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÊ ÌÀ>vvˆVŽˆ˜}\Ê œÀiÊ Ì…>˜Ê ÕÃÌÊ V…i“œŽˆ˜iÃ°Ê Þ̜Žˆ˜iÊ ÀœÜ̅Ê>V̜ÀÊ,iÛ £È\Êxn£qx™Ó ->ÕÃ̜Ê]Ê>˜â>ÛiVV…ˆ>Ê
Ê­£™™™®ÊœLˆˆâˆ˜}Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊvœÀÊ̜iÀ>˜Vi]Ê«Àˆ“ˆ˜}]Ê>˜`Ê V…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜°ÊÊ Ý«Êi` ` £n™\ÊÈ££qÈ£{ -…œÀ̓>˜Ê]ʈÕÊ9Ê­ÓääӮʜÕÃiÊ>˜`ʅՓ>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊÃÕLÌÞ«iÃ°Ê >ÌÊ,iÛÊ““Õ‡ ˜œ Ó\Ê£x£q£È£ >ÀV…iÌÊ7]Ê i>Ê]Ê œœ˜˜>ÊÊ­Óääx®Ê*>Ó>VÞ̜ˆ`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊqÊ6ˆÀÕÃÊiÝ«iÀÌÃÊ œvʈ˜˜>Ìiʈ““Õ˜ˆÌÞ°Ê-i“ˆ˜Ê““Õ˜œ £Ç\ÊÓxÎqÓÈ£ ∜˜iŽÊ

]ÊÕV…ÃÊ
]Ê-V…“ˆ`ÌÊ*]Ê Ài“iÀÊ-]Ê<ÞÎÊ]ʈÌi˜ÞˆÊ-]Ê ÕVŽÊ 7]Ê-V…“ˆÌâÊÊ ­Óäää®Ê
‡Ó]Ê
‡Î]Ê>˜`Ê
‡{\Ê/…Àiiʓ>ÀŽiÀÃÊvœÀÊ`ˆÃ̈˜VÌÊÃÕLÃiÌÃʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÃʈ˜Ê…Õ“>˜Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`°ÊÊ““Õ˜œ £Èx\ÊÈäÎÇqÈä{È >˜iÜ>ÞÊ
ÊÀ]Êi`ⅈ̜ÛÊ,Ê­ÓääӮʘ˜>Ìiʈ““Õ˜iÊÀiVœ}˜ˆÌˆœ˜°Ê
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œ Óä\Ê£™ÇqÓ£È œÃiÀÊ]ÊÕÀ«…ÞÊÊ­Óäää®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ/£q/ÓÊ`iÛiœ«“i˜Ì°Ê >ÌÊ ““Õ˜œ £\Ê£™™qÓäx



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

£äÊ >…˜ŽiÊ]Ê ˜ŽÊ
Ê­Óääx®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\ÊiÞÊViÃÊvœÀÊ̅iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊÀi}Տ>̜ÀÞÊ/Ê ViÃ¶Ê ÕÀÀÊ/œ«ÊˆVÀœLˆœÊ““Õ˜œ әÎ\Ê£ÎÎq£xä ££Ê 6ՏV>˜œÊ]Ê ÕÈÊ-]ʈÃÃ>˜`Àˆ˜ˆÊ ]Ê >`œ>̜Ê,]Ê>ââˆÊ*]Ê,ˆLœ`ˆÊ ]Ê œÀÀœ˜ˆÊ ]Ê >iÀˆÊ
]Ê œ˜ˆ˜ˆÊ]Ê*iL>˜ˆÊ
ÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê/œÊÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ
*ʜ݈`>ÃiÊ ˆ˜Ê…Õ“>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°ÊÊ““Õ˜œ £ÇÎ\ÊxÇ{™qxÇxÈ £ÓÊ 6iÀ“ˆÊ7]Ê>VV…iÌ̈Ê]Ê,ˆLœ`ˆÊ ]Êiˆ˜iÊ]Ê-VÕÌiÀ>Ê-]Ê-̜À˜iœÊ-]Ê,>Û>Àˆ˜œÊ ]Ê >««iœÊ *]ʈœÛ>ÀiˆÊ]Ê >`œ>̜ÊÊiÌÊ>Ê­ÓääÈ®Ê,œiʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊVi‡`iÀˆÛi`Ê 8 £Îʈ˜Ê̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ >À̜˜i>ʅi˜Ãi>i ‡ÀˆV…Ê}À>˜Õœ“>°Ê œœ` ` £äÇ\Ê{x{{Èä £ÎÊ ,ˆLœ`ˆÊ ]ÊÕÃÜÊ/]ÊœÀœ˜ˆÊ ]Ê1ÀLˆ˜>ÌˆÊ ]Ê iÀ˜>ÃVœ˜ˆÊ-]Ê,ÕØ>̈Ê]Ê
`œÀˆ˜ˆÊ]Ê*ÀiÃÌ>Ê ]Ê -œââ>˜ˆÊ -Ê ­Óääx®Ê ÕÌ̈˜}Ê i`}i\Ê *Àœ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «Àœ«iÀ̈iÃÊ œvÊ >ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ >V̈Û>Ìi`Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°ÊÊ““Õ˜œ £Çx\ÊÓÇnnqÓÇ™Ó £{Ê <…>˜}Ê]Ê/>˜}Ê]Ê՜Ê<]Ê
˜Ê]Ê<…ÕÊ8]Ê-œ˜}Ê7]Ê՜Ê]ÊÕ>˜}Ê8]Ê …i˜Ê/]Ê7>˜}Ê]Ê

>œÊ8Ê­Óää{®Ê-«i˜ˆVÊÃÌÀœ“>Ê`ÀˆÛiÃʓ>ÌÕÀiÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ̜Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìiʈ˜ÌœÊÀi}Տ>‡ ̜ÀÞÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê >ÌÊ““Õ˜œ x\Ê££Ó{q££ÎÎ £xÊ 7iLÃÌiÀÊ ]Ê Ž>˜`Ê ]Ê
}iÊ ]Ê …ÞœÕÊ -]Ê ,Õ}}ˆiÀˆÊ ,]Ê ÕÊ //Ê ­ÓääÈ®Ê ,i}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Þ“«…ʘœ`iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅ÊLÞÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°ÊÊ Ý«Êi` ` ÓäÎ\Ê£™äÎq£™£Î £ÈÊ œiÀ`ÌÊ -]Ê "Àv>˜œÃÊ

Ê ­£™™™®Ê "̅iÀÊ v՘V̈œ˜Ã]Ê œÌ…iÀÊ }i˜iÃ\Ê
ÌiÀ˜>̈ÛiÊ >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃ°Ê““Õ˜ˆÌÞ £ä\Ê£ÎÇq£{Ó £ÇÊ >˜ÌœÛ>˜ˆÊ
-]Ê-œââ>˜ˆÊ-]ÊœV>̈Ê]Ê-V…ˆœ««>Ê/]Ê->VV>˜ˆÊ
]Ê
>Ûi˜>Ê*]Ê-ˆV>Ê
Ê­Óää{®Ê ˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊœvÊÌՓœÕÀÃÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\Ê/ՓœÕÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi`ʓ>VÀœ‡ «…>}iÃÊ>ÃÊ>Ê«>À>`ˆ}“ÊvœÀÊ«œ>Àˆâi`ÊÓʓœ˜œ˜ÕVi>ÀÊ«…>}œVÞÌiÃ°Ê œÛ>À̈Ãʜ՘`Ê-ޓ« ÓxÈ\Ê£ÎÇq£{x £nÊ 6iÀ…>ÃÃiÌÊ 6]Ê Õii˜ÃÊ ]Ê 7ˆi“ÃÊ ]Ê iÊ ÀœœÌiÊ ]Ê >ivv˜iÀ‡ >Û>ˆœ˜Ê ]Ê œ`“>˜Ê Ê­£™™Ç®Ê >VÌiÀˆ>Êˆ«œ«œÞÃ>VV…>Àˆ`iÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`Ê̅iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊVœÃ̈“Տ>̜ÀÞʓœiVՏiÃÊLÞʅՓ>˜Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\Ê Ûˆ‡ `i˜ViÊvœÀÊ>Ê܏ÕLiÊ £{‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>Þ°ÊÊ““Õ˜œ £xn\Êә£™qәÓx £™Ê `iÊ ->ˆ˜Ì‡6ˆÃÊ ]Ê Õ}ˆiÀ‡6ˆÛˆiÀÊ ]Ê >ÃÃ>VÀˆiÀÊ ]Ê >ˆ>À`Ê ]Ê 6>˜LiÀۏˆiÌÊ ]Ê
ˆÌ‡9>…ˆ>Ê -]Ê >˜V…iÀi>ÕÊ ]Ê ˆÕÊ 9]Ê iLiVµÕiÊ -]Ê >ÕÝÊ Ê ­£™™n®Ê /…iÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ «ÀœvˆiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ …Õ“>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃʈÃÊ`i«i˜`i˜Ìʜ˜ÊViÊÃÕLÌÞ«iÊ>˜`ʓœ`iʜvÊ>V̈Û>̈œ˜°ÊÊ““Õ˜œ £Èä\Ê£ÈÈÈq£ÈÇÈ ÓäÊ /Àˆ˜V…ˆiÀˆÊÊ­ÓääήʘÌiÀiՎˆ˜‡£ÓÊ>˜`Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜Êœvʈ˜˜>ÌiÊÀiÈÃÌ>˜ViÊ>˜`Ê>`>«ÌˆÛiÊ ˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê >ÌÊ,iÛÊ““Õ˜œ Î\Ê£ÎÎq£{È Ó£Ê -̜Ê-]Êœ˜ÕiˆÌÊ]Ê-V…“ˆÌÌÊ ]ÊՏiÀÊ]Ê9>“>ÕV…ˆÊ]ÊÕÀˆ“œÌœÊ]ʘœ«Ê]Ê ˜ŽÊ
Ê ­£™™n®Ê*Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊv՘V̈œ˜>Ê‡£nÊLÞÊ`ˆvviÀi˜ÌÊÃÕLÌÞ«iÃʜvʓÕÀˆ˜iÊ>˜`ʅՓ>˜Ê`i˜‡ `ÀˆÌˆVÊViÃÊ­ ®\Ê ‡`iÀˆÛi`ʇ£nÊi˜…>˜ViÃʇ£Óq`i«i˜`i˜ÌÊ/…£Ê`iÛiœ«“i˜Ì°Ê ÕÀÊÊ ““Õ˜œ Ón\ÊÎÓΣqÎÓΙ ÓÓÊ >˜ÌœÛ>˜ˆÊ
]Ê-œââ>˜ˆÊ-Ê­Óäää®Ê …i“œŽˆ˜iðʘ\ÊÊ >ŽÜˆÊ­i`®\Ê/…iÊVÞ̜Žˆ˜iʘiÌܜÀŽ°Ê "ÝvœÀ`Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞÊ*ÀiÃÃ]Ê"ÝvœÀ`]Ê£äÎq£Óx ÓÎÊ -ÌÀˆiÌiÀÊ,]Ê ÕÀ`ˆVŽÊ ]ÊiÃÌ>ÃÊ]Êœ“«iÀÌÃÊ ]Êi>˜iÊ*]Ê i«iÀˆœÊ
Ê­ÓääÈ®Ê >˜ViÀÊ

8 ÊV…i“œŽˆ˜iʘiÌܜÀŽÃÊ>˜`ÊÌՓœÕÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÕÀÊÊ >˜ViÀ {Ó\ÊÇÈnqÇÇn Ó{Ê >ÕÝÊ ]Ê>ÃÃ>VÀˆiÀÊ ]Ê6>˜LiÀۏˆiÌÊ ]Ê ÕLœˆÃÊ ]Ê6>˜ÊœœÌi˜Ê ]Ê ÕÀ>˜`Ê]Ê >˜V…iÀi>ÕÊ



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

ÓxÊ

ÓÈÊ

ÓÇÊ

ÓnÊ Ó™Ê

ÎäÊ

ΣÊ

ÎÓÊ

ÎÎÊ Î{Ê ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ

ÎnÊ

Ê­£™™{®Ê
V̈Û>̈œ˜ÊœvʅՓ>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ̅ÀœÕ}…Ê {äÊVÀœÃǏˆ˜Žˆ˜}° Ê Ý«Êi` £nä\Ê£ÓÈÎq£ÓÇÓ *>`œÛ>˜Ê ]Ê -«>}˜œˆÊ  ]Ê iÀÀ>˜Ìˆ˜ˆÊ ]Ê iLiÀiÀÊ Ê ­ÓääÓ®Ê  ‡>«…>Ó>Ê ˆ˜`ÕViÃÊ *‡ £äÉ 8 £äÊ >˜`Ê É 8 ™Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê “œ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÃÊ >˜` i˜…>˜ViÃÊ̅iˆÀÊV>«>VˆÌÞÊ̜Ê>ÌÌÀ>VÌÊ>˜`ÊÃ̈“Տ>ÌiÊ n³ÊivviV̜ÀÊ/ÊViÃ° ÊiՎœVÊ ˆœ Ç£\ ÈșqÈÇÈ i>˜ÃÊ/]Ê>Þ>ňÊ]Ê-“ˆÌ…Ê ]Ê
`iÀi“Ê
]ÊÕÃÌiÀÊ
Ê­ÓääήÊ/…iÊ/œ‡ˆŽiÊÀiVi«ÌœÀ xÊÃ̈“ՏÕÃÊL>VÌiÀˆ>Êv>}iˆ˜Êˆ˜`ÕViÃʓ>ÌÕÀ>̈œ˜Ê>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜ `i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ° Ê““Õ˜œ £Çä\Êx£Èxqx£Çx 6ˆV>ÀˆÊ
*]Ê
ˆÌ‡9>…ˆ>Ê -]Ê …i“ˆ˜Ê ]Ê ÕiiÀÊ
]Ê <œÌ˜ˆŽÊ
]Ê >ÕÝÊ Ê ­Óäää®Ê
˜ÌˆÌՓœÀ ivviVÌÃÊ œvÊ Ì…iÊ “œÕÃiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ È Žˆ˜iÉ- Ê Ì…ÀœÕ}…Ê >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ >˜`Ê ˆ““Õ˜œœ}ˆV> “iV…>˜ˆÃ“ð Ê““Õ˜œ £Èx\Ê£™™ÓqÓäää ÕLœˆÃÊ ]Ê>ÃÃ>VÀˆiÀÊ ]Ê >ÕÝÊ Ê­Óä䣮Ê-iiV̈ÛiÊ>ÌÌÀ>V̈œ˜Êœvʘ>ˆÛiÊ>˜`ʓi“œÀÞÊ ÊViÃ LÞÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ° ÊiՎœVÊ ˆœ Çä\ÊÈÎÎqÈ{£ œÞi˜Ê 6]Ê ,ÕLˆœÊ ]Ê À>Õ˜Ê ]Ê >Ž>ˆ“>Ê /]Ê
LiÊ ]Ê ->ˆÌœÊ ]Ê iiëiÃÃiÊ ]Ê ->Àv>ÌˆÊ Ê ­ÓääÎ®Ê /…Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜Ê £Ê ˆÃÊ >˜Ê >Õ̜VÀˆ˜iÊ ˜i}>̈ÛiÊ Ài}Տ>̜ÀÊ œvÊ …Õ“>˜Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊ Vi >V̈Û>̈œ˜° Ê Ý«Êi` ` £™n\Ê£ÓÇÇq£ÓnÎ œÕÀLˆi‡6>Õ`>ˆ˜iÊ-]Ê >˜V…>À`Ê ]ʈÛÀœâÊ ]Ê,œ“iœÊ*Ê­ÓääÈ®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊV>˜ÊÌÕÀ˜

{³Ê/ʏޓ«…œVÞÌiÃʈ˜ÌœÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡V>ÀÀވ˜}ÊViÃÊLÞʈ˜ÌiÀVi‡ Õ>ÀʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡£ÊÌÀ>˜ÃviÀ° Ê““Õ˜œ £ÇÇ\Ê£{Èäq£{ș >ˆ˜œÕ‡œÜiÀÊ/]Ê
˜}ÕÃÊ ]ʈiÀÊ-]Ê*ÀœV̜ÀÊ-]Ê/>ޏœÀÊ*,]Ê7œœ`ÊÊ­ÓääȮʈVÀœ‡ ÛiÃÃiÊ `i˜ÃˆÌÞÊ >˜`Ê Ì…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê >˜` «>Ìii̇`iÀˆÛi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­*` ®Êˆ˜ÊV>ÃÈV>Êœ`}Žˆ˜ÊÞ“«…œ“> ­®° iՎÊޓ«…œ“>Ê{Ç\ÊÓÓÎqÓÎä ˆ>œÊ*]Ê >«>ÃܘÊ
]Ê>ÛÀiÊ
]Ê*iÃViÊ Ê­ÓääÓ®Ê"ÛiÀiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ >˜`Ê ˆÌÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ ÀiVi«ÌœÀÊ  ,Ê ˆ˜Ê ÌÞ«iÊ £Ê i«ÀœÃÞÊ Ài>V̈œ˜°
“Ê Ê /Àœ«Êi`ÊÞ}} ÈÈ\Ê£näq£nx ˆÕÊ 9Ê ­Óääx®Ê * \Ê *ÀœviÃȜ˜>Ê ÌÞ«iÊ £Ê ˆ˜ÌiÀviÀœ˜‡«Àœ`ÕVˆ˜}Ê ViÃÊ >˜`Ê «>Ó>VÞ̜ˆ` `i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ«ÀiVÕÀÜÀð
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œÊÓÎ\ÓÇxqÎäÈ  À>ÃÃ>À`Ê ]ÊÀ>ViÊ]Ê œÀ`i˜ÃÊ,7Ê­ÓääӮʘÌiÀviÀœ˜‡>«…>Ê>ÃÊ>˜Êˆ““Õ˜œÌ…iÀ>«iṎV «ÀœÌiˆ˜° ÊiՎœVÊ ˆœ Ç£\ÊxÈxqxn£ *i˜˜>Ê ]Ê 6ՏV>˜œÊ ]Ê ,œ˜V>ÀˆÊ
]Ê >VV…iÌÌˆÊ ]Ê -œââ>˜ˆÊ -]Ê
`œÀˆ˜ˆÊ Ê ­ÓääÓ®Ê ÕÌ̈˜} i`}i\Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊV…i“œŽˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞʓÞiœˆ`Ê>˜`Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ° Ê ““Õ˜œÊ£È™\ÊÈÈÇÎqÈÈÇÈ 

ÕÀˆiÊ/]Ê …i˜}Ê*]ÊœÌÌÀ>“Ê*]Ê
Û>ÀiâÊ8]Êœœ˜ÃÊ]Ê Û`i“œ˜‡œ}>˜Ê]Ê7iˆÊ-]Ê<œÕÊ] ÀÞVâiŽÊ]ʜޏiÊÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÊÃÕLÃiÌÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÞÊÀi}Տ>ÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈà ˆ˜Ê…Õ“>˜ÊœÛ>Àˆ>˜ÊV>˜ViÀ° >˜ViÀÊ,iÃÊÈ{\ÊxxÎxqxxÎn œi…˜Ê/]Ê-̜Ž>˜`Ê/]Ê
“ˆ˜Ê-]Ê,>“ˆÀiâÊ]Ê>܎ˆ˜ÃÊ
]ÊÀˆvvˆ˜Ê
]Ê-“>Ê ]Ê ˆÛˆ˜

Ê­£™™È®Ê/˜Ž£\Ê
ʘœÛiÊˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊ}i˜iʈ܏>Ìi`ÊvÀœ“Ê…Õ“>˜ÊՓLˆˆ‡ V>ÊVœÀ`ÊLœœ`Ê Î{³Éˆ˜qÉ Înq ÃÌi“É«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃ°Ê"˜Vœ}i˜i £Ó\ʙäÎq™£Î >LÀˆœÛˆV…Ê ]Ê …i˜Ê]ʈÀ}ˆÃÊ,]Ê Õ˜˜ˆ˜}…>“Ê/]Êi˜ÞÊ]Ê >`>vÊ-]Ê>Û>˜>‡



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

ΙÊ

{äÊ

{£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ

{ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{™Ê xäÊ x£Ê



Õ}…Ê ]Ê >ÀLœ˜iÊ *Ê­£™™È®Ê*Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞʅՓ>˜Ê ÌՓœÀÃʈ˜…ˆLˆÌÃÊ̅iÊv՘V̈œ˜>Ê“>ÌÕÀ>̈œ˜ÊœvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê >ÌÊi` ` Ó\Ê£ä™Èq££äÎ

>Ãi>Ê]ÊiVVˆ>Ê/]Ê …iÕVVˆÊ ]Ê->“œ}}ˆ>Ê*]Ê >ÃÌiˆÊ]ÊÕiÀÀˆiÀœÊ,]Ê*>Àœˆ˜ˆÊ]Ê*iÌÀÕVVˆÊ

]Ê*iœÃˆÊ ]ÊœÀȏˆÊ"ÊiÌÊ>Ê­ÓääήÊ
Õ̜VÀˆ˜i‡«>À>VÀˆ˜iÊ6 ʏœœ«ÃÊ«œÌi˜Ìˆ>ÌiÊ̅iʓ>̇ ÕÀ>̈œ˜Êœvʓi}>Ž>ÀޜVÞ̈VÊ«ÀiVÕÀÜÀÃÊ̅ÀœÕ}…ʏ̣ÊÀiVi«ÌœÀ°Ê œœ` ` £ä£\ʣΣÈq£ÎÓÎ >̜…Ê"]Ê/>ÕV…ˆÊ]Ê>Ü>ˆÃ…ˆÊ]ʈ“ÕÀ>Ê
]Ê->̜ÜÊ9Ê­£™™x®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊÛ>ÃVՇ >ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ÀiVi«ÌœÀÊ }i˜i]Ê  ,]Ê ˆ˜Ê …i“>̜«œˆïVÊ ViÃÊ >˜`Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊivviVÌʜvÊ6 ʜ˜Ê>«œ«ÌœÌˆVÊViÊ`i>̅ÊV>ÕÃi`ÊLÞʈœ˜ˆâˆ˜}ÊÀ>`ˆ>̈œ˜°Ê >˜ViÀÊ ,ià xx\ÊxÈnÇqxÈ™Ó *iˆV…iÛÊ]Ê >ˆÞiÀÊ
]Ê*iÀiˆÀ>Ê ]Ê<…ÕÊ<]Ê>˜iÊ7]Ê7ˆˆ>“ÃÊ]Ê"âÊ ]ʈVŽˆ˜Ê ]Ê 7ˆÌÌiÊ]ÊœœÀiÊ
]Ê,>vˆˆÊ-Ê­Óäää®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ,‡ÓÊ>˜`Ê
£ÎÎÊLÞÊVˆÀVՏ>̈˜}Ê …Õ“>˜Ê Î{­³®ÊViÃʈ`i˜ÌˆvˆiÃÊ>Ê«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊv՘V̈œ˜>Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÃ°Ê œœ` ™x\ʙxÓq™xn

>ÕÃÃÊ]Ê7iˆV…Ê]Ê ÀiˆiÀÊ]ʘˆiÃÊ1]Ê,œVŽÊ7]Ê7>Ìi˜LiÀ}iÀÊ]Ê,ˆÃ>ÕÊ7Ê­£™™È®Ê/…iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀʏ̇£Ê“i`ˆ>ÌiÃÊLˆœœ}ˆV>Ê>V̈ۈ̈iðÊ“«ˆV>‡ ̈œ˜ÃÊvœÀÊ>Êv՘V̈œ˜>ÊÀœiʜvÊ«>Vi˜Ì>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê“œ˜œVÞÌiÊ>V̈Û>̈œ˜Ê>˜`ÊV…i“œ‡ Ì>݈ðÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇ£\Ê£ÇÈәq£ÇÈÎ{ iÀ˜>˜`iâÊ*ՍœÊ ]ÊÕVˆLiœÊ ]Ê<Õâ>ÀÌiÊ]ÊÕ̍i˜ÃÊ*]ÊՏiÀÊ,]Ê>Ûi“>˜˜ÊÊ­Óää£®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê«iÀˆ«…iÀ>Ê“œ˜œVÞÌiÃÊiÝ«ÀiÃÃÊi˜`œÌ…iˆ>Ê“>ÀŽiÀÃÊ>˜`ʈ˜Ê ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìiʈ˜ÌœÊi˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊViÃ°Ê ÕÀÊÊ

iÊ ˆœ nä\ʙ™q££ä >Àiœ˜Ê ]Ê-œââ>˜ˆÊ-]Ê<…œÕÊ ]Ê7iˆV…Ê
]Ê>˜ÌœÛ>˜ˆÊ
]Ê>À“iÊ Ê­£™™È®Êˆ}À>̈œ˜ÊœvÊ …Õ“>˜Ê“œ˜œVÞÌiÃʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊ̜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®ÊˆÃʓi`ˆ>Ìi`Ê Ûˆ> ̅iÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÊvÌ‡£°Ê œœ` ` nÇ\ÊÎÎÎÈqÎÎ{Î >“À>…]Ê *]Ê …i˜Ê ]Ê <…>˜}Ê +]Ê >˜>Ê ,Ê ­ÓääÎ®Ê œÛiÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œ‡ ̅iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀÊ­6 ,®‡ÎÊ>˜`Ê6 ‡ ʜ˜ÊVœÀ˜i>Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê
“Ê Ê*>̅œ £ÈÎ\ÊxÇqÈn

…i˜Ê]Ê>“À>…Ê*]Ê ÕÀÈivi˜Ê ]Ê<…>˜}Ê+]Ê*Þ̜ÜÎˆÊ ]Ê-ÌÀiˆiˆ˜Ê7]Ê >˜>Ê,Ê­Óää{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀ‡Îʓi`ˆ>ÌiÃʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊVœÀ˜i>Ê>œˆ““Õ‡ ˜ˆÌÞ°Ê >ÌÊi` ` £ä\Ên£Îqn£x ∜˜iŽÊ
]ʘ>}>ŽˆÊ9]Ê"Ž>Ü>Ê]Ê >}>v՘iÊ]Ê,œVŽÊ]Ê-œ…“>Ê9]Ê7ˆ˜ŽiÃÊ]Ê<ÞÎÊ]Ê 9>“>}ÕV…ˆÊ9]Ê-V…“ˆÌâÊÊ­ÓääÓ®Ê*>Ó>VÞ̜ˆ`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\ÊÀœ“ÊëiVˆvˆVÊÃÕÀv>Viʓ>ÀŽ‡ iÀÃÊ̜ÊëiVˆvˆVÊViÕ>ÀÊv՘V̈œ˜Ã°ÊՓÊ““Õ˜œ ÈÎ\Ê££ÎÎq££{n /œÀ`“>˜Ê,]Êi«iïiÀÊ9]Êi“>ÀV…>˜`iÊ6]Ê >“LœÌÊ]Ê>Տ>À`Ê*]ÊiÀ“ˆ˜iÊ"]Ê,œ“iœÊ *Ê­ÓääÓ®Ê
ʘiÕÀœ˜>ÊÀiVi«ÌœÀ]ʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡£]ʈÃÊiÃÃi˜Ìˆ>ÊvœÀÊ̅iʈ˜ˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ«Àˆ“>ÀÞÊ ˆ““Õ˜iÊÀi뜘Ãi°Ê >ÌÊ““Õ˜œ Î\Ê{ÇÇq{nÓ 9œÕ˜}Ê,Ê­ÓääÈ®Ê Þ̜Žˆ˜i‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê}ivœ>“ʈ“«>˜ÌÃÊ>ÌÊ>Ê«œÃÌÃÕÀ}ˆV>ÊÌՓœÀÊiÝVˆ‡ Ȝ˜ÊÈÌiÊ̜ÊÃ̈“Տ>ÌiʏœV>Êˆ““Õ˜iÊÀi>V̈ۈÌްʘÌÊÊ >˜ViÀÊ££™\Ê£ÎÎq£În 9œÕ˜}Ê,]Ê ˆ}>ÊÊ­ÓääÈ®Ê/ՓœÀÊÎi܈˜}ʜvÊ Î{³ ViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊvÀœ“Ê>Ê`i˜‡ `ÀˆÌˆVÊViÊ«>̅Ü>Þʈ˜ÌœÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê >˜ViÀÊ““Õ˜œÊ““Õ˜œÌ…iÀ xx\ÊxxnqxÈn -Ì>µÕiÌÊ ]Ê œ`ivÀœÞÊ -]Ê >VµÕiÌÊ ]Ê 6ˆ>VÊ ]Ê -V…“ˆÌÌÊ Ê ­Óää£®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê

$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê

xxÊ

xÈÊ

xÇÊ xnÊ x™Ê

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ˆ˜`ÕViÃÊ …Õ“>˜Ê >˜}iÀ…>˜ÃÊ ViÊ “ˆ}À>̈œ˜°
ÀV…Ê iÀ“>̜Ê ,ià әÎ\ÊÓÈqÓn "Þ>“>Ê/-]Ê,>˜Ê-]Êň`>Ê/]Ê >`>vÊ-]ÊiÀÀÊ]Ê >ÀLœ˜iÊ *]Ê>LÀˆœÛˆV…Ê Ê­£™™n®Ê6>Ç VՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ>vviVÌÃÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ“>ÌÕÀ>̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ œvÊ ˜ÕVi>ÀÊ v>V̜À‡Ž>««>Ê Ê >V̈Û>̈œ˜Ê ˆ˜Ê …i“œ«œˆïVÊ «Àœ}i˜ˆÌœÀÊ ViÃ° Ê ““Õ˜œ £Èä\ £ÓÓ{q£ÓÎÓ >ݓ>˜>˜Ê-]Ê,œLiÀÌܘÊ-7]Ê7>˜}Ê ]Ê>ÕÊ-]Ê ÀˆÃVœiÊ ]ÊՎ…œ«>`…Þ>ÞÊ Ê­Óääx® 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ“«>ˆÀÃÊ Ì…iÊ v՘V̈œ˜>Ê >LˆˆÌÞÊ œvÊ `i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÃ ̅ÀœÕ}…Ê`Ê«>̅Ü>Þ𠈜V…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ÊÎÎ{\Ê£™Îq£™n ˆŽœÛÊ]Ê"…“Ê ]Ê,>ÞÊ ]Ê/V…iŽ˜iÛ>Ê

]Ê ÕÀˆÃœ˜Ê]Êœ}…>˜>ŽˆÊ ]Ê >`>vÊ-]Ê >À‡ Lœ˜iÊ *Ê­Óääx®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊÀœiÃʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀÃÊ£Ê>˜` Óʈ˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜° Ê““Õ˜œ £Ç{\ÊÓ£xqÓÓÓ >LÀˆœÛˆV…Ê ]Êň`>Ê/]Ê >`>vÊ-]Ê"…“Ê ]Ê >ÀLœ˜iÊ *Ê­£™™™®Ê
˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ̜ÊÛ>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊi˜…>˜ViÊ̅iÊivvˆV>VÞʜvÊV>˜ViÀʈ““Õ˜œÌ…iÀ>«ÞÊLÞʈ“«ÀœÛˆ˜} i˜`œ}i˜œÕÃÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊv՘V̈œ˜° ˆ˜Ê >˜ViÀÊ,iÃÊx\ÊәÈÎqәÇä iiÊ ]Ê ˆ˜ŽÊ ]Ê >ÕŽÊ *]Ê œ“iÀÊ ,]Ê …>«œÛ>Ê -]Ê …>˜`>ÀˆÊ 6]Ê >˜}Ê ]Ê œ…˜Ê ] ˆ“Ê9]ÊV œ˜>`Ê ]Ê ˆ>ÃÊ
Ê­Óää{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ® ˆ˜`ÕViÃÊÀi“œ`iˆ˜}Ê>˜`Êi˜…>˜ViÃÊ/Ӈ“i`ˆ>Ìi`ÊÃi˜ÃˆÌˆâ>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê̅i Õ˜}° >ÌÊi`Ê£ä\Ê£ä™xq££äÎ ` ,ÕÌi>Ê-]Ê >˜iÃiÊ-]Êiœ˜iÊÊ­ÓääÈ®Ê/œiÀœ}i˜ˆVÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\Ê Þ̜Žˆ˜iʓœ`Տ>̈œ˜ Vœ“iÃʜvÊ>}i°Ê œœ`Ê£än\Ê£{Îxq£{{ä ` ˆÊ "]Ê 7>˜Ê 99]Ê ->˜>LˆÊ -]Ê ,œLiÀÌܘÊ
]Ê >ÛiÊ ,
Ê ­ÓääÈ®Ê /À>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜ̅ v>V̜À‡LiÌ>ÊÀi}Տ>̈œ˜Êœvʈ““Õ˜iÊÀi뜘Ãið
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œÊÓ{\ʙ™q£{È  œÀŽœÜÎˆÊ /
]Ê iÌÌiÀˆœÊ ]Ê >ÀÀÊ
]Ê 1`iÞÊ  Ê ­£™™È®Ê
Ê ÀœiÊ vœÀÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ ÌÀ>˜Ã‡ vœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ LiÌ>Ê £Ê ˆ˜Ê >˜}iÀ…>˜ÃÊ ViÊ Lˆœœ}Þ\Ê /…iÊ ÃŽˆ˜Ê œvÊ ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜} }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLiÌ>ʣʘՏÊ“ˆViʈÃÊ`iۜˆ`ʜvÊi«ˆ`iÀ“>Ê>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃ° Ê Ý«Êi` ` £n{\ Ó{£ÇqÓ{ÓÓ iˆÃÓ>˜˜Ê]Ê,iÛÞÊ*]Ê,i}˜>ՏÌÊ
]Êi«iïiÀÊ9]Ê ÞÊ]Ê ÀœÕÃÃiÊ ]Ê
“ˆ}œÀi˜>Ê-]ÊiÀ‡ “ˆ˜iÊ"]Ê ÕÀ>˜`ÞÊ
Ê­£™™™®Ê/‡LiÌ>ʣʫÀiÛi˜ÌÃÊ̅iʘœ˜Vœ}˜>Ìiʓ>ÌÕÀ>̈œ˜ÊœvʅՓ>˜ `i˜`ÀˆÌˆVÊ>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃ° Ê““Õ˜œ £ÈÓ\Ê{xÈÇq{xÇx ,ÕÌi>Ê-]Ê œ˜>˜˜œÊ]Ê*ÀœVœˆÊ
]Ê>ÀˆœÌ̈Ê
]Ê`iÊ,ˆÌˆÃÊ ]Ê ÕÀ̈Ê
]Ê >˜iÃiÊ-]Ê*iÃȘ>Ê] *>˜`œvˆÊ-]Ê >̜˜ˆÊÊiÌÊ>Ê­ÓääÈ®Êi«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊv>ۜÀÃʓœ˜œVÞÌiÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>‡ ̈œ˜Êˆ˜ÌœÊÀi}Տ>̜ÀÞʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡£ä³³‡£ÓœÜɘi} >VViÃÜÀÞÊViÃÊ܈̅Ê`i˜`ÀˆÌˆV‡ViÊ vi>ÌÕÀiÃ°Ê œœ` ` £än\ÊÓ£nqÓÓÇ >Ü>“ÕÀ>Ê]Êޜ˜>}>Ê]ÊV…ˆÞ>ÃÕÊ]Ê >}>˜œÊ]Ê-Õ}>Ê]Ê->Ã>ŽˆÊ9Ê­Óääx®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>‡ ̈œ˜]ʓ>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê>˜`ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊLÞʜÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜ÊÀi}Տ>̈œ˜°Ê ˆ˜Ê ˆ>}˜Ê >LÊ““Õ˜œ £Ó\ÊÓäÈqÓ£Ó ÕÀՏˆÊ]Ê*vÕ}Ê ,]Ê*iV…iÀÊ-]Ê>Ž>Ài˜ŽœÛ>Ê6]Ê-…ÕÀˆ˜Ê,]Ê iÃœ˜Ê Ê­Óää{®Ê՘V̈œ˜Ê >˜`ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ`i«i˜`ʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ˜‡£Ê>˜`Êi˜`œÌ…iˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÊ>Õ̜VÀˆ˜iÊ œœ«Ã°Ê œœ` ` £ä{\ÊÓ£äÇqÓ££x i>ˆÊ ]Ê i½ À>Ê*]Ê-Ì>LˆiÊ]Ê-i˜˜ˆ˜œÊ ]Ê …>“LiÀÃÊ
]Ê >`ˆ˜ˆÊ
]Ê-œââ>˜ˆÊ-]Ê ˆVœÊ ]Ê



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

ÈxÊ

ÈÈÊ

ÈÇÊ

ÈnÊ

șÊ

ÇäÊ

Ç£Ê

ÇÓÊ ÇÎÊ

Ç{Ê ÇxÊ ÇÈÊ ÇÇÊ ÇnÊ



,ˆL>ÌÌˆÊ ]Ê*ÀiÃÌ>ÊÊ­ÓääήÊ"ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê­ Ì>‡£®Ê>˜`ÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ÓÊVÀœÃÇ Ì>ŽÊˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊ““Õ˜œ £Ç£\Ê£änxq£ä™Î 7iˆÃÃÊ]Ê,i˜ŽÊ
]Ê>ˆiÀÊ -]ʈ““ˆ}Ê]ʈ>ÜÊ]Ê
…Ài˜ÃÊ/]Êœ˜Ê-]Ê>i`>Ê]ÊœÌÌ>Ê ]Ê 1i`iÊ /]Ê -ˆ“œ˜Ê  Ê ­Óää£®Ê "ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê ˆÃÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜ˆÌˆ>̈œ˜Ê œvÊ VÕÌ>˜iœÕà Vœ˜Ì>VÌʅޫiÀÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞÊLÞʈ˜`ÕVˆ˜}Ê>˜}iÀ…>˜ÃÊ>˜`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ“ˆ}À>̈œ˜Ê̜ʏޓ«…Ê ˜œ`iðÊÊ Ý«Êi` ` £™{\Ê£Ó£™q£Óә ,i˜ŽÊ
]Ê7ÕÃÏiÀÊ]Ê
…Ài˜ÃÊ/]Ê/…œ“>Ê]Êœ˜Ê-]Ê1i`iÊ/]Ê>À̈˜Ê-]Ê-ˆ“œ˜Ê ]Ê7iˆÃÃÊ Ê­Óääx®Ê"ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Êv՘V̈œ˜>ÞÊ>V̈Û>ÌiÃÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ>˜`ʈ˜`ÕViÃÊ̅iˆÀÊ`ˆvviÀi˜‡ ̈>̈œ˜Ê̜Ü>À`Ê>Ê/…£‡«œ>Àˆâˆ˜}Ê«…i˜œÌÞ«i°Ê œœ` ` £äÈ\ʙ{Èq™xx
Ŏ>ÀÊ -]Ê 7iLiÀÊ ]Ê *>˜œÕÌÃ>Žœ«œÕœÕÊ 6]Ê ->˜V…ˆÀˆVœÊ  ]Ê >˜ÃÜ˜Ê ]Ê <>Ü>ˆ`i…Ê -]Ê ,ˆÌ̏ˆ˜}Ê-,]Ê i˜…>À`ÌÊ /]ʏˆ“V…iÀÊ]Ê >˜ÌœÀÊÊ­Óäää®Ê Ì>‡£Ê­œÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜®\Ê
˜Êi>ÀÞÊ Vœ“«œ˜i˜ÌʜvÊÌÞ«i‡£Ê­Vi‡“i`ˆ>Ìi`®Êˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê-Vˆi˜Vi ÓnÇ\ÊnÈäqnÈ{
LiÊ ]Ê Àiˆ}>˜}Ê -]Ê >V…“>˜˜Ê ]Ê œÃV…iÀÌÊ 1]Ê œ«vÊ Ê ­Óääx®Ê "ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê ˆÃÊ ˜œÌÊ ÀiµÕˆÀi`Ê vœÀÊ Ì…iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ /…£Ê Ài뜘ÃiÃÊ >˜`Ê ÛˆÀ>Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê Ê ““Õ˜œ £Çx\Ê ÈääÈqÈä£Î -…ˆ˜œ…>À>Ê]ÊÕÊ]Ê ÕÊ]Ê7iÀ˜iVŽÊ ]ÊœL>Þ>ňÊ-]ʏˆ“V…iÀÊ]Ê >˜ÌœÀÊÊ­ÓääÈ®Ê "ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆÃÊ iÃÃi˜Ìˆ>Ê vœÀÊ ˆ˜ÌiÀviÀœ˜‡>«…>Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ «>Ó>VÞ̜ˆ`Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê >ÌÊ““Õ˜œ Ç\Ê{™nqxäÈ >ÀÌi>ÕÊ]Êœ˜â>iâÊ -]Ê œ““Õ˜ˆÊ ]Êœ`“>˜Ê]Ê œiޘ>i“ÃÊÊ­Óääx®Ê/…Àœ“Lœ‡ 뜘`ˆ˜‡£Ê >˜`Ê ˆ˜`œi>“ˆ˜iÊ Ó]·`ˆœÝÞ}i˜>ÃiÊ >ÀiÊ “>œÀÊ Ì>À}iÌÃÊ œvÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ
/*Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê œœ` ` £äÈ\ÊÎnÈäqÎnÈÈ i“iÕÀiÊ

]Ê />˜>Ž>Ê ]Ê >ÌiœÊ 6]Ê ,ÕLˆœÊ ]Ê iiëiÃÃiÊ ]Ê ->Àv>ÌˆÊ Ê ­Óäää®Ê {ÇÊ i˜}>}i“i˜ÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê “>ÌÕÀ>̈œ˜Ê œvÊ …Õ“>˜Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÃ°Ê Ê ““Õ˜œ £È{\ÊÓ£™ÎqÓ£™™ 8ˆ>Ê +]Ê>œÊÊ­ÓääÎ®Ê vviVÌʜvÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊ«>ÌiiÌÊv>V̜ÀÊ{ʜ˜Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê >˜`Êv՘V̈œ˜Êœvʓœ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê˜ÌÊ““Õ˜œ £x\Ê£ääÇq£ä£x ÀˆVŽiÊ]ʈÌV…iÊ ]Ê*iÌiÀÃi˜Ê]Ê œ…iÊ
]Ê Õvœ˜i‡*>ÕÃÊ-]Ê À>˜`>ÕÊ-Ê­Óää{®Ê*>ÌiiÌÊv>V‡ ̜ÀÊ{ʈ˜ÊVœ˜Õ˜V̈œ˜Ê܈̅ʇ{Ê`ˆÀiVÌÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊœvʅՓ>˜Ê“œ˜œVÞÌiÃʈ˜ÌœÊëiVˆ>‡ ˆâi`Ê>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃ°Ê
- Ê £n\Ê£xnnq£x™ä ,ˆL>ÌÌˆÊ ]Ê 6>VV>Ê
]Ê ˆVœÊ ]Ê ÀˆÛi>ÌœÊ ]Ê iÊ >VœÊ ]Ê *ÀiÃÌ>Ê Ê ­ÓääÎ®Ê ÀœÃÃÊ Ì>ŽÊ LiÌÜii˜Ê…>i“>̜«œˆiÈÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
`ÛÊ Ý«Êi`Ê ˆœ xÓÓ\ÊÓxqÎÈ

…œˆÊ]Êi˜˜i`ÞÊ]Ê>â>ÀœÛÊ
]Ê*>«>`ˆ“ˆÌÀˆœÕÊ ]ÊiiÀÊÊ­£™™n®Ê
ÊVœ““œ˜Ê«ÀiVÕÀ‡ ÜÀÊvœÀʅi“>̜«œˆïVÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê iÛiœ«“i˜ÌÌ £Óx\ÊÇÓxqÇÎÓ

…œˆÊ ]Ê ˜ˆÃÊ ,]Ê œ…Ê *]Ê -…ˆ>œÊ -]Ê *œLiÀÊ -Ê ­Óää{®Ê /Ê Þ“«…œVÞÌi‡i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ã°Ê
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œ ÓÓ\ÊÈnÎqÇä™ >ÀÀ>âÊ ]Ê ˆ>œÊ ]Ê >˜œ˜Ê  ]Ê >À̏iÞÊ ,-]Ê -V…>ÌÌi“>˜Ê  Ê ­Óää£®Ê Î{q Lœœ`‡ `iÀˆÛi`ʅՓ>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«Àœ}i˜ˆÌœÀðÊ-Ìi“Ê iÃ £™\ÊÎä{qΣÓ

œ˜iœ‡>ÀVˆ>Ê,]Ê i˜i˜Vˆ>Ê]Ê œÕÀÀi}iÃÊ ]Ê>˜}Ê ]Êœ…>“i`‡>`iÞÊ
]Ê ÕVŽ>˜œÛ‡ ˆV…Ê,]ÊœÌâÊ "]Êi˜Žˆ˜ÃÊ
]Ê >Ê]Ê<…>˜}ÊÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê/ՓœÀ‡ˆ˜vˆÌÀ>̈˜}Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÊ«ÀiVÕÀÜÀÃÊÀiVÀՈÌi`ÊLÞÊ>ÊLiÌ>‡`ivi˜Ãˆ˜ÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ՘`iÀÊ̅iʈ˜vÕ‡ i˜ViʜvÊ6 ‡
°Ê >ÌÊi` ` £ä\ʙxäq™xn

$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

Ç™Ê œ˜iœ‡>ÀVˆ>Ê,]Ê ÕVŽ>˜œÛˆV…Ê,]Ê i˜i˜Vˆ>Ê]Ê œÕÀÀi}iÃÊ ]Ê,ÕLˆ˜Ê- ]Ê >ÀÀœÊ,]Ê

œÕŽœÃÊÊ­Óääx®Ê6>ÃVՏ>ÀʏiՎœVÞÌiÃÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊÌՓœÀÊÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°Ê œœ` ` £äx\Ê ÈǙqÈn£ näÊ œÕŽœÃÊ]Ê/i˜i˜Vˆ>Ê]Ê ÕVŽ>˜œÛˆV…Ê,]Ê œ˜iœ‡>ÀVˆ>Ê,Ê­Óääx®Ê/…iÊÀœiʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÊ«ÀiVÕÀÜÀÃʈ˜ÊÌՓœÕÀÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÀÊÊ >˜ViÀ ™Ó\Ê££nÓq££nÇ n£Ê i˜`ÀˆÝÊ]Ê-iv̜ÀÊ
]ÊiÃÃÊ
,]Ê-iv̜ÀÊ, Ê­ÓääήÊ6>ÃVՏœ}i˜ˆVʓˆ“ˆVÀÞÊ>˜`ÊÌՓœÕÀ‡ ViÊ«>Ã̈VˆÌÞ\ÊiÃܘÃÊvÀœ“Ê“i>˜œ“>°Ê >ÌÊ,iÛÊ >˜ViÀ Î\Ê{££q{Ó£



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS %WA0ALEOLOG AND-OHAMMED!LI!KHAVANI  

+ENNEDY)NSTITUTEOF2HEUMATOLOGY &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+ $IVISIONOF3URGERY /NCOLOGY 2EPRODUCTIVE"IOLOGY!NAESTHETICS &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+2ESTORATIONOF!PPEARANCEAND&UNCTION4RUST2!&4 4HE ,EOPOLD-ULLER"UILDING -OUNT6ERNON(OSPITAL .ORTHWOOD -IDDLESEX 5+



)NTRODUCTION /…iÊ >LˆˆÌÞÊ œvÊ ˆ““Õ˜iÊ ViÃÊ ÌœÊ ÀiVœ}˜ˆÃiÊ vœÀiˆ}˜Ê «>̅œ}i˜Ã]Ê Ü…ˆiÊ Ãˆ“ՏÌ>˜iœÕÏÞÊ “>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̜iÀ>˜ViÊ̜Ü>À`ÃÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊ̅iÊLœ`Þ½ÃʜܘÊViÃ]ÊvœÀ“ÃÊ̅iÊ L>ÈÃʜvʓ>““>ˆ>˜Êˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê
ÌÊ̅iʅi>ÀÌʜvÊ̅iʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“Ê>ÀiÊ̅iʏޓ«…œ‡ VÞÌiÃ]Ê Ü…ˆV…Ê œÀV…iÃÌÀ>ÌiÊ Ì…iÊ >`>«ÌˆÛiÊ ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÊ Ì…ÀœÕ}…Ê Vœ˜>Ê iÝ«>˜Ãˆœ˜Ê Õ«œ˜ÊÀiVœ}˜ˆÌˆœ˜ÊœvÊ>ÊëiVˆvˆVÊ>˜Ìˆ}i˜°Ê/…iÊ«>Ã̈VˆÌÞʜvÊ̅iʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“Ê>œÜÃÊ iݵՈÈÌiÊVœ˜ÌÀœÊœvÊ̅iÊLœ`Þ½ÃÊ`ivi˜ViðÊœÜiÛiÀ]Ê̅iÊ>`>«ÌˆÛiʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“ÊV>˜Ê >ÃœÊLiÊ`ˆÀiVÌi`Ê̜Ü>À`ÃʅœÃÌÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ­¼ÃivÊ>˜Ìˆ}i˜Ã½®°Ê/…iÊÀi>ܘÃÊvœÀÊ̅ˆÃÊv>ˆÕÀiÊ ˆ˜Êˆ““Õ˜ˆÌÞÊ>ÀiÊÛ>Àˆi`]Ê>˜`ʈ˜VÕ`iÊ>Ê}i˜ïVÊL>ÈÃʜÀÊiÛ>Ȝ˜ÊœvÊ̅iʅœÃÌʈ““Õ˜i Ài뜘ÃiÊLÞÊۈÀÕÃiÃ°Ê iÛiÀ̅iiÃÃ]Ê̅iÊVœ˜ÃiµÕi˜ViÃÊqÊ>Õ̜ˆ““Õ˜iÊ`ˆÃi>ÃiÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®ÊqÊ>ÀiÊvÀiµÕi˜ÌÞÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʈ˜v>““>̈œ˜]ʈ““Õ˜iÊ ViÊ`ÞÃv՘V̈œ˜Ê>˜`ÊV…>˜}iÃʈ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi° ˜Ê«>À̈VՏ>À]ʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊvœÀ“>̈œ˜Ê­ÌiÀ“i`ʼ>˜}ˆœ}i˜iÈý®ÊˆÃÊ>ÊÀiVÕÀÀi˜ÌÊ Ì…i“iʈ˜Ê̅iÊVœ˜ÌiÝÌʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>Õ̜ˆ““Õ˜iÊ`ˆÃœÀ`iÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
ÊQ£qÎR°Ê/…i V>ÃV>`iʜvÊiÛi˜ÌÃÊ«iÀ«iÌÀ>Ìi`ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃ]Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ>˜`ʏޓ«…œVÞÌiÃʏi>`ÃÊ ÌœÊ }i˜iÀ>̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ÌՓœÕÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜ÀÊ ­/ ®‡α >˜`Ê ˆ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê ­®‡£]Ê Ü…ˆV…Ê V>˜Ê ˆ˜Ê ÌÕÀ˜Ê ˆ˜`ÕViÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê LÞÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜`Ê ˆ““Õ˜iÊ ViÃÊ œvÊ “œ`Տ>̜ÀÃÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ­6 ®°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê̅iÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê,
ʜÀÊV>˜ViÀÊÀiÃՏÌà ˆ˜Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãi`ÊÀiµÕˆÀi“i˜ÌÊvœÀʜÝÞ}i˜Ê>˜`ʘÕÌÀˆi˜ÌÃ]Ê>˜`ʅi˜ViÊ>ʘii`ÊvœÀÊvÕÀ̅iÀ Lœœ`ÊÛiÃÃiÊvœÀ“>̈œ˜]Ê܅ˆV…Ê>«>ÀÌÊvÀœ“ʈ“«ÀœÛˆ˜}ʜÝÞ}i˜>̈œ˜ÊܜՏ`Ê>ÃœÊLÀˆ˜} ˆ˜Ê“œÀiʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃÊ>˜`ʓœiVՏiÃÊ̜Ê̅iÊÈÌiʜvʈ˜v>““>̈œ˜°Ê/…ÕÃ]ÊViÃÊ œvÊ̅iʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“Ê>Àiʈ˜ÌÀˆV>ÌiÞʏˆ˜Ži`Ê܈̅Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi]Ê̅ÀœÕ}…Ê“œiVՇ >ÀÊVÀœÃÇÌ>ŽÊˆ˜ÛœÛˆ˜}ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊqÊ܏ÕLiÊ>˜`ÊVi‡>ÃÜVˆ>Ìi` qÊ «Àœ`ÕVˆ˜}Ê >˜Ê iݵՈÈÌiÞÊ Ài}Տ>Ìi`Ê ˆ˜ÌiÀ«>ÞÊ œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜]Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈðÊ/…iÊÀiVˆ«ÀœV>ÊÀi>̈œ˜Ã…ˆ«ÃÊLiÌÜii˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ«ÀœViÃÃiÃ]ʈ““Õ˜iÊ ViÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊvœÀ“Ê̅iÊvœVÕÃʜvÊ̅ˆÃÊV…>«ÌiÀ°

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

,YMPHOCYTEFUNCTIONINCHRONICINFLAMMATORYDISEASES /…iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÃÞÃÌi“ʈÃÊiÃÃi˜Ìˆ>Ê̜Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ>˜ÊivviV̈Ûiʈ““Õ˜iÊÀi뜘Ãi°Ê ˜Ìi}À>̈œ˜ÊœvÊ>˜Ìˆ}i˜Ê«ÀiÃi˜Ì>̈œ˜]Ê>“«ˆvˆV>̈œ˜Êœvʏޓ«…œVÞÌiÃÊ>˜`Ê̅iÊ}i˜iÀ>̈œ˜ œvÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ œvÊ …Õ“œÀ>Ê >˜`Ê ViÕ>ÀÊ ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ œVVÕÀÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «iÀˆ«…iÀ>Ê Þ“«…œˆ` œÀ}>˜Ã]Ê«Àˆ“>ÀˆÞʏޓ«…ʘœ`iÃÊ>˜`Êëii˜°Ê/ÊViÃÊVˆÀVՏ>ÌiÊLiÌÜii˜Ê˜œ˜‡Þ“«…œˆ` ̈ÃÃÕiÃÊ >˜`Ê Ì…iÊ Þ“«…Ê ˜œ`iÃ]Ê i˜ÌiÀˆ˜}Ê Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ >vviÀi˜ÌÊ Þ“«…>̈VÃÊ >˜`Ê >VÀœÃà ̅iÊ …ˆ}…Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê Ûi˜ÕiÃ]Ê >˜`Ê ï݈˜}Ê Ûˆ>Ê ivviÀi˜ÌÊ Þ“«…>̈VÃ°Ê /…ˆÃÊ Vœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃÊ Þ“«…œVÞÌiÊÌÀ>vvˆVŽˆ˜}Êi˜>LiÃÊ̅iÊ>˜Ìˆ}i˜‡Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊViÃÊ̜ÊLiÊiÝ«œÃi`Ê̜Ê̅iˆÀÊëi‡ VˆvˆVÊ >˜Ìˆ}i˜]Ê «Àœ“«Ìˆ˜}Ê Vœ˜>Ê iÝ«>˜Ãˆœ˜°Ê œœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ >œÜÊ ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ œvÊ Ì…iÊ >V̈Û>Ìi`ʏޓ«…œVÞÌiÃÊ̜ÊëiVˆvˆVÊÈÌiÃ]Ê܅ˆV…ʈÃÊ«Àœ“œÌi`ÊLÞÊÛ>Ü`ˆ>̈œ˜Ê>˜`Ê>˜ ˆ˜VÀi>ÃiÊ ˆ˜Ê ÛiÃÃiÊ `i˜ÃˆÌÞÊ Ì…ÀœÕ}…Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê /…ÕÃ]Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ÜˆÊ >œÜÊ Ì…i ˆ˜}ÀiÃÃʜvÊViÃÊ>˜`ʓœiVՏiÃÊ̜Ê̅iÊÈÌiʜvʈ˜v>““>̈œ˜]ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̅iʈ““Õ˜i Ài뜘ÃiÊ>˜`Ê«œÌi˜Ìˆ>ÞÊ«Àœ“œÌˆ˜}ÊvÕÀ̅iÀÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅Ê̅ÀœÕ}…ʏޓ«…œ‡ VÞÌi‡“i`ˆ>Ìi`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ° ,
Ê ˆÃÊ Ì…iÊ «ÀœÌœÌÞ«ˆVÊ >Õ̜ˆ““Õ˜iÊ `ˆÃi>Ãi]Ê >Ì…œÕ}…Ê ̅iÊ ÃivÊ >˜Ìˆ}i˜­Ã®Ê ̅>ÌÊ «Àœ“«ÌÊ̅iÊLœ`ÞÊ̜ʓœÕ˜ÌÊ>ÊÀi뜘ÃiʈÃʘœÌÊVi>ÀÊ>ÃÊÞiÌ°Ê/…iÊ>Õ̜ˆ““Õ˜iʘ>ÌÕÀiÊ œvÊ ,
Ê ˆÃÊ Õ˜`iÀˆ˜i`Ê LÞÊ Ì…iÊ >ÃÜVˆ>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê }i˜ïVÊ ii“i˜ÌÃÊ i˜Vœ`i`Ê ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅i …Õ“>˜Ê iÕVœVÞÌiÊ >˜Ìˆ}i˜Ê ­
®‡ ,Ê Ài}ˆœ˜°Ê œÀiÊ Ì…>˜Ê nä¯Ê œvÊ >ÕV>È>˜Ê ,
Ê «>̈i˜ÌÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ
‡ ,£ÊœÀÊ
‡ ,{ÊÃÕLÌÞ«iðÊ/…iÊ>ÃÜVˆ>̈œ˜ÊLiÌÜii˜ÊëiVˆvˆVÊ 
ÊV>ÃÃÊÊ>iiÃÊ>˜`Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ,
ÊÃÕ««œÀÌÃÊ̅iÊ܈`iÞʅi`ÊۈiÜÊ̅>Ì /ʏޓ«…œVÞÌiÃÊ>ÀiÊ«ˆÛœÌ>Ê̜Ê,
Ê`iÛiœ«“i˜ÌÊQ{R°Ê/…iÊ«Àˆ“>ÀÞÊÈÌiʜvʈ˜v>““>̈œ˜ ˆ˜Ê,
ʈÃÊ̅iÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iʏˆ˜ˆ˜}ʜvÊ̅iÊVœÃi`Êë>ViÃʜvÊ>À̈VՏ>Àʍœˆ˜ÌÃ]Ê܅ˆV… ˆ˜VÀi>ÃiÃÊ}Ài>̏Þʈ˜Ê“>ÃÃ]Ê>˜`ÊLiVœ“iÃʈ˜vˆÌÀ>Ìi`ÊLÞÊLœœ`‡`iÀˆÛi`ÊViÃʜvʏޓ«…œ‡ …>i“>̜«œˆïVʜÀˆ}ˆ˜]ʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê/ÊViÃ]Ê ÊViÃÊ>˜`ʓ>VÀœ«…>}iðÊ/…iʏޓ«…œVÞÌià ˆ˜vˆÌÀ>̈˜}Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê>ÀiÊ«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ {³ /ÊViÃ]Ê܈̅ʅˆ}…ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ “i“œÀÞÊ {x,äÊ >˜Ìˆ}i˜ÃÊ >˜`Ê >V̈Û>̈œ˜Ê “>ÀŽiÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ 
‡ ,Ê >˜`Ê È™°Ê /…iÃiÊ/ÊViÃʅ>ÛiÊLii˜Ê«Àœ«œÃi`Ê̜ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ʅޫœÀi뜘ÈÛiÊ«…i˜œÌÞ«i]Ê܅ˆV…Ê…>à Lii˜ÊÃÕ}}iÃÌi`Ê̜ÊÀiÃՏÌÊvÀœ“Ê«Àœœ˜}i`ÊiÝ«œÃÕÀiÊ̜ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ/ ‡α °Ê
˜Ê ˆ˜ÊۈÌÀœ ÃÌÕ`Þ]ʈ˜Ê܅ˆV…Ê>˜Ìˆ}i˜‡>V̈Û>Ìi`Ê/ÊViÃÊ­“ˆ“ˆVŽˆ˜}Ê̅œÃiÊ܅ˆV…Ê“ˆ}…ÌÊLiÊ «ÀiÃi˜ÌÊ`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊi>ÀÞÊ>˜Ìˆ}i˜‡`ÀˆÛi˜Ê«…>ÃiÃʜvÊ,
®ÊÜiÀiÊiÝ«œÃi`Ê̜Ê/ ‡α ÊvœÀÊ «Àœœ˜}i`Ê«iÀˆœ`ÃʜvÊ̈“i]ÊŜÜi`Ê̅>ÌÊÃÕV…Ê/ÊViÃÊi݅ˆLˆÌi`ÊÃÕ««ÀiÃȜ˜ÊœvÊVÞ̜‡ Žˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Ê­ˆ˜Ê«>À̈VՏ>ÀʇӮÊ>˜`ÊÀi`ÕVi`Ê>˜Ìˆ}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊQxR°Ê / ‡α ‡ÌÀi>Ìi`Ê/ÊViÃÊ>ÃœÊÀiµÕˆÀi`ÊiÝ«œÃÕÀiÊ̜ʅˆ}…iÀÊ«i«Ìˆ`iÉ ÊVœ“«iÝiÃÊvœÀÊ œ˜}iÀÊ«iÀˆœ`ÃÊ̜ÊVœ““ˆÌÊ̜ʇÓÊ«Àœ`ÕV̈œ˜°Ê/…ˆÃÊÜ>Ãʓi`ˆ>Ìi`Ê̅ÀœÕ}…Ê՘VœÕ«ˆ˜}Ê œvÊ/ÊViÊÀiVi«ÌœÀÊ­/ ,®ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃ]ÊÃÕV…Ê̅>ÌÊ>ÃÃi“LÞʜvÊ̅iÊ/ ,É Î Vœ“«iÝÊÜ>Ãʈ“«>ˆÀi`]Ê`ÕiÊ̜Ê`œÜ˜‡Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊ/ ,ζ V…>ˆ˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜]ʏi>`ˆ˜}ÊÌœÊ >ÌÌi˜Õ>Ìi`Ê`œÜ˜ÃÌÀi>“ÊÈ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê«>̅Ü>ÞÃÊQÈ]ÊÇR°Ê˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“]Ê«Àœ‡ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ / ‡α >ÀiÊ Vœ˜Ìˆ˜ÕœÕÏÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`]Ê ˆ“«Þˆ˜}Ê Ì…>ÌÊ Ì…ˆÃʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ/ÊViÊ…Þ«œÀi뜘ÈÛi˜iÃÃʓ>Þʈ˜`ii`ʜVVÕÀ ˆ˜ÊۈۜÊQn]ʙR°
˜Ê ˆ˜ÌiÀiÃ̈˜}Ê >ëiVÌÊ œvÊ Ì…iÊ ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÊ ˆ˜Ê ,
Ê ˆÃÊ Ì…iÊ vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ ÌiÀ‡ ̈>ÀÞÊ ­iV̜«ˆV®Ê Þ“«…œˆ`Ê ÃÌÀÕVÌÕÀiÃ]Ê Õ˜`iÀˆ˜ˆ˜}Ê Ì…iÊ Vœ“«i݈ÌÞÊ œvÊ /Ê Vi\ Ê Vi



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅ˆÃÊ `ˆÃi>ÃiÊ Q£ä]Ê ££R°Ê /…iÃiÊ Þ“«…œˆ`Ê “ˆVÀœÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ …>ÛiÊ Lii˜ œLÃiÀÛi`ʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜i]Ê܅ˆV…ʈÃÊ̅iÊ«Àˆ“>ÀÞÊÈÌiʜvʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜ ,
°Ê/…iÊViÃʈ˜vˆÌÀ>̈˜}ÊÃޘœÛˆÕ“ÊV>˜ÊvœÀ“ÊÃiÛiÀ>ÊÌÞ«iÃʜvÊ`ˆÃ̈˜VÌÊ>}}Ài}>ÌiÃ] ܈̅Ê՘ˆµÕiÊVÞ̜Žˆ˜iÊ«ÀœvˆiðÊ-œ‡V>i`ʼ`ˆvvÕÃi½Ê>Ài>ÃÊVœ˜Ì>ˆ˜Ê>ʅ>«…>â>À`Ê>ÀÀ>Þ œvÊ/ÊViÃ]Ê ÊViÃÊ>˜`ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê̅iÊÃÕL‡ˆ˜Ìˆ“>ÊÃޘœÛˆ>Ê>ÞiÀ°Ê
ÌiÀ˜>̈ÛiÞ]Ê Ì…iʏޓ«…œVÞÌiÃÊvœÀ“Ê>}}Ài}>ÌiÃ]Ê܅ˆV…Ê“>ÞÊLiÊ`ˆÃÌÀˆLÕÌi`Ê`ii«Êˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“]Ê >Ü>ÞÊ vÀœ“Ê Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃ]Ê >˜`ɜÀÊ ˆ˜Ê >««œÃˆÌˆœ˜Ê ÌœÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃ]Ê Ãœ“ï“iÃÊ ÜˆÌ…Ê `iÛiœ«“i˜ÌʜvÊV>ÃÈV>Ê}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌÀiÃÊÀiÃi“Lˆ˜}Ê̅œÃiÊÃii˜Êˆ˜ÊÃiVœ˜`>ÀÞʏޓ‡ «…œˆ`Ê œÀ}>˜Ã°Ê "˜iÊ œvÊ Ì…iÊ œÀˆ}ˆ˜>Ê ÃÌÕ`ˆiÃÊ ÌœÊ `iÃVÀˆLiÊ Ì…ˆÃÊ «…i˜œ“i˜œ˜Ê Ài«œÀÌi`Ê Ì…>ÌʓœÀiÊ̅>˜ÊÈä¯ÊœvÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊÜ>ÃÊ`ˆvvÕÃiʈ˜Ê>««i>À>˜Vi°Ê/…iÊÀi“>ˆ˜`iÀ `ˆÃ«>Þi`Ê Þ“«…œˆ`Ê œÀ}>˜‡ˆŽiÊ >««i>À>˜Vi]Ê ÜˆÌ…Ê Ê ViÃÊ VÕÃÌiÀˆ˜}Ê ˆ˜Ê vœˆVi‡ˆŽiÊ >ÀÀ>ÞÃʈ˜Ê>««œÃˆÌˆœ˜Ê̜Ê/ÊViÃ°Ê/…ˆÃÊÃiVœ˜`ÊÃÕL‡}ÀœÕ«ÊÜ>ÃÊ>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊiµÕ>ÞÊ `ˆÛˆ`i`ʈ˜ÌœÊ/ÊVi\ ÊViÊ>}}Ài}>ÌiÃÊ܈̅œÕÌÊvœˆVՏ>ÀÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ˜iÌܜÀŽÃÊ>˜` ˆ˜ÌœÊ>}}Ài}>ÌiÃÊÀiÃi“Lˆ˜}ÊV>ÃÈV>Ê}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌÀiÃÊQ£ÓR°Ê/…iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ}iÀ“ˆ‡ ˜>ÊVi˜ÌÀiÃʅ>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`Ê̜ÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Êœvʏޓ«…œÌœÝˆ˜Ê β >˜`Ê 8 £ÎÊQ£ÎR]Ê>Ì…œÕ}…ʜ̅iÀÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊŜܘÊ̅>ÌÊ̅iÊ ÊViÊV…i“œŽˆ˜iÊ

8 £ÎʈÃÊ>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊvՏÞÊvœÀ“i`ÊvœˆViÃʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÌˆÃÊ Q£{R°Ê
Ì…œÕ}…Ê̅œÕ}…ÌÊLÞÊܓiÊ̜Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊLiÌÜii˜ÊÃÕL‡}ÀœÕ«ÃʜvÊ,
Ê«>̈i˜Ìà >˜`ʅi˜ViÊ«œÌi˜Ìˆ>ÞÊLiÌÜii˜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ«>̅œ}i˜ˆVÊ«ÀœViÃÃiÃ]Ê̅iÃiÊ`ˆÃ̈˜VÌʅˆÃ̜‡ “œÀ«…œœ}ˆV>Êvi>ÌÕÀiÃÊV>˜Ê>VÌÕ>ÞÊLiÊÃii˜Êˆ˜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ>Ài>ÃʜvÊÃޘœÛˆÕ“ÊvÀœ“Ê̅i Ã>“iÊ,
Ê«>̈i˜ÌÊQ£xR°
˜Ê i>ÀÞÊ ÃÌÕ`ÞÊ œvÊ Ì…iÊ }À>vÌ ÛiÀÃÕÃÊ …œÃÌÊ Ài>V̈œ˜Ê `i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê Ì…>ÌÊ ˆ˜iV̈œ˜Ê œvÊ Þ“«…œVÞÌiÃÊ ˆ˜ÌœÊ …ˆÃ̜ˆ˜Vœ“«>̈LiÊ …œÃÌÃÊ ÀiÃՏÌi`Ê ˆ˜Ê vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ >˜Ê ˆ˜ÌÀˆV>Ìi ˜iÌܜÀŽÊ œvÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ Q£ÈR°Ê /…ÕÃ]Ê ˆ˜Ê >``ˆÌˆœ˜Ê ÌœÊ vœÃÌiÀˆ˜}Ê Ì…iÊ LÀi>Ž`œÜ˜Ê œvÊ ÌœiÀ>˜Vi]Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ qÊ >ÌÊ Ì…iÊ …i>ÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÊ >˜`Ê Ì…iÊ ˆ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊ>}}Ài}>ÌiÃʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“Êqʓ>ÞÊ>ÃœÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê܅ˆV… ˆÃʘœÜÊÀiVœ}˜ˆÃi`Ê>ÃÊv՘`>“i˜Ì>Ê̜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ>Õ̜ˆ““Õ˜iÊ`ˆÃi>ÃiÃÊÃÕV… >ÃÊ,
°

(YPOXIA MEDIATEDREGULATIONOFLYMPHOCYTEFUNCTION ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊVœ˜ÌiÝÌʜvÊ>˜Êˆ““Õ˜iÊÀi>V̈œ˜ÊÀiµÕˆÀiÃÊ̅iʏޓ«…œVÞÌiÊ̜ÊVÀœÃÃÊ Ì…iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Êˆ˜ˆ˜}ʜvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ̜Ê̅iÊ՘`iÀÞˆ˜}Ê̈ÃÃÕi]Ê܅iÀiÊ̅i ViÊi˜VœÕ˜ÌiÀÃʈ˜v>““>̜ÀÞÊÃ̈“ՏˆÊ>˜`Ê>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃ°Ê-ÕV…ÊiÝÌÀ>Û>Ã>‡ ̈œ˜Ê“i>˜ÃÊ̅>Ìʏޓ«…œVÞÌiÃʏi>ÛiÊ̅iÊÀi>̈ÛiÞʅˆ}…ÊœÝÞ}i˜ÊVœ˜Vi˜ÌÀ>̈œ˜ÃʜvÊ̅i VˆÀVՏ>̈œ˜Ê>˜`ÊÌÀ>ÛiÀÃiÊ`ii«Êˆ˜ÌœÊ>Ài>ÃÊ̅>Ìʓ>ÞÊLiʵՈÌiÊ`ˆÃÌ>˜ÌÊvÀœ“Ê̅iÊVœÃiÃÌ V>«ˆ>ÀˆiÃ°Ê vvˆVˆi˜ÌÊ `iˆÛiÀÞÊ œvÊ œÝÞ}i˜Ê ÌœÊ ViÃÊ `i«i˜`ÃÊ œ˜Ê ̅iÊ `ˆÃÌ>˜ViÊ vÀœ“Ê ̅i ˜i>ÀiÃÌÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʘœÌÊiÝVii`ˆ˜}ÊÓää μ “]Ê܅ˆV…ʈÃÊ̅iÊ`ˆvvÕȜ˜Êˆ“ˆÌÊvœÀʜÝÞ}i˜° œÜiÛiÀ]ʈ˜Ê>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞʓˆˆiÕ]Ê̅ˆÃʏˆ“ˆÌʈÃʜvÌi˜ÊiÝVii`i`]Ê>ÃʘiÜÊÛiÃÃiÊvœÀ‡ “>̈œ˜Ê`ÕiÊ̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊv>ˆÃÊ̜ʎii«Ê«>ViÊ܈̅Ê>ÌiÀ>̈œ˜Ãʈ˜ÊViÕ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>‡ ̈œ˜Ê>˜`ʓiÌ>LœˆÃ“°Ê/…ˆÃʏi>`ÃÊ̜ÊÀi}ˆœ˜ÃʜvʅޫœÝˆ>Ê>˜`ʅޫœ«iÀvÕȜ˜]Ê܅ˆV…Ê>ÀiÊ



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

V…>À>VÌiÀˆÃ̈VÃÊ œvÊ Ì…iÊ ÌՓœÕÀÊ “ˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞ ÃÌ>ÌiÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
° /…iÊ ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê V>˜Ê LiÊ «iÀViˆÛi`Ê >ÃÊ >Ê ÌiÀ̈>ÀÞÊ Þ“«…œˆ`Ê ÌˆÃÃÕi]Ê >ÃÊ >Ê Vœ˜Ãi‡ µÕi˜ViʜvÊ̅iʏޓ«…œˆ`ʘiœ}i˜iÈÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi]Ê>˜`ÊܜՏ`Ê̅iÀivœÀiÊLiÊiÝ«iV̇ i`Ê̜ÊLiʅޫœÝˆV°ÊœÀiœÛiÀ]ʈ˜Ê,
]ʏޓ«…œVÞÌiÃʈ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“Ê>ÀiʏˆŽiÞ ̜ÊLiÊiÝ«œÃi`Ê̜ʏœÜiÀʏiÛiÃʜvʜÝÞ}i˜]Ê>˜`ɜÀÊ̜ÊvÕVÌÕ>̈œ˜Ãʈ˜ÊœÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜]Ê Ãˆ˜ViÊ>VVՓՏ>̈œ˜ÊœvÊvÕˆ`ÊÌi“«œÀ>ÀˆÞʜLˆÌiÀ>ÌiÃÊV>«ˆ>ÀÞÊvœÜʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“]Ê Vœ“«œÕ˜`ˆ˜}Ê Ì…iÊ Ài`ÕVi`Ê «iÀvÕȜ˜Ê Ã̈Ê vÕÀ̅iÀ°Ê ,
Ê ÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕiÊ …>ÃÊ ˆ˜`ii`Ê Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ˆ˜Ê “>˜ÞÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ ÌœÊ LiÊ iÝÌÀi“iÞÊ …Þ«œÝˆV°Ê
ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ V>ÃiÊ œvÊ ÌՓœÕÀ }ÀœÜ̅]Ê̅iʓ>ÃÃʜvÊ̅iʅޫiÀ«>Ã̈VÊ,
Ê«>˜˜ÕÃʓ>ÞÊÀiÃՏÌʈ˜ÊœV>Ê…Þ«œÝˆ>]Ê̅Õà `ÀˆÛˆ˜}Ê̅iʘii`ÊvœÀÊ>ÊVœ“«i˜Ã>̜ÀÞʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜]Ê̜ʈ˜VÀi>ÃiÊ̅iÊÃÕ««ÞʜvÊ ˜ÕÌÀˆi˜ÌÃÊ>˜`ʜÝÞ}i˜ÊQ£Ç]Ê£nR°Ê1«‡Ài}Տ>̈œ˜Êˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊœvʅޫœÝˆ>‡Ãi˜ÃˆÌˆÛi }ÞVœÞ̈VÊi˜âޓiÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ}ÕVœÃi‡È‡«…œÃ«…>ÌiʈܓiÀ>Ãiʅ>ÃÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`ÊQ£™R] >˜`Ê̅ˆÃÊ«…i˜œ“i˜œ˜ÊœvʅޫœÝˆ>Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÊ,
ʍœˆ˜ÌʈÃÊÃÕ««œÀÌi`ÊLÞʜLÃiÀÛ>̈œ˜ÃÊ œvÊ `iVÀi>Ãi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜ÃÊ Q£Ç]Ê ÓäR°Ê 7iÊ …>ÛiÊ “i>ÃÕÀi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê ˆ˜Ê ,
Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÕȘ}Ê >Ê …ˆ}…ÞÊ Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ }œ`Ê “ˆVÀœiiVÌÀœ`i]Ê >˜`Ê œLÃiÀÛi`Ê̅>ÌÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiʈ˜Ê,
Ê«>̈i˜ÌÃÊÜ>ÃʓœÀiʅޫœÝˆVÊ­ÊȯÊ"Ó®Ê̅>˜Ê˜œ˜‡ ˆ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“ʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅œÕÌÊ,
Ê­>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊ£ä¯Ê"Ó®°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê ÜiʜLÃiÀÛi`Ê̅>ÌÊ>Ài>ÃʜvÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“Ê̅>ÌÊÜiÀiʈ˜Û>`ˆ˜}Ê՘`iÀÞˆ˜}Ê̈ÃÃÕiÊ­ÃÕV…Ê >ÃÊÌi˜`œ˜®ÊÜiÀiÊiÛi˜Ê“œÀiʅޫœÝˆVʭίÊ"Ó®ÊQÓ£R°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞʈ˜Ê>˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÊœvÊ >À̅ÀˆÌˆÃ]ʜ˜ÃiÌʜvÊ`ˆÃi>ÃiÊÜ>ÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>ʓ>ÀŽi`ÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊœÝއ }i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜ÃÊQÓÓR°Ê-iÛiÀ>ÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌÊ̅iʜÝÞ}i˜ÊVœ˜ÃՓ«Ìˆœ˜Ê œvÊ̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃÊiiÛ>Ìi`]Ê«œÃÈLÞÊ`ÕiÊ̜Ê̅iʈ˜VÀi>Ãi`Ê«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊ>V̈ۈÌÞÊ œvÊÃޘœÛˆ>ÊViÃ]Ê>˜`Ê̅>ÌÊ}ÕVœÃiʈÃʜ݈`ˆâi` ۈ> >˜Ê>˜>iÀœLˆV]ÊÀ>̅iÀÊ̅>˜Ê>iÀœLˆV] «>̅Ü>ÞÊQ£Ç]ÊÓÎ]ÊÓ{R°ÊÌʈÃÊ̅ÕÃÊ>««>Ài˜ÌÊ̅>Ìʏޓ«…œVÞÌiÃÊ>ÀiÊiÝ«œÃi`Ê̜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ã]Ê `i«i˜`ˆ˜}Ê œ˜Ê ̅iˆÀÊ Ã«>̈>Ê œÀˆi˜Ì>̈œ˜]Ê À>˜}ˆ˜}Ê vÀœ“Ê «iÀˆ«…iÀ> >ÀÌiÀˆ>ÊLœœ`Ê­}i˜iÀ>ÞÊ£äq£x¯Ê"Ó®]Ê̜Ê>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊnq£ä¯Ê"Ó ˆ˜ÊÜi‡Û>ÃVՇ >ÀˆÃi`Ê̈ÃÃÕiÊÃÕV…Ê>ÃʓÕÃVi]Ê>˜`ʏœÜiÀÊÛ>ÕiÃʈ˜ÊÃiVœ˜`>ÀÞʏޓ«…œˆ`ʜÀ}>˜ÃÊÃÕV…Ê >ÃÊëii˜ÊQÓx]ÊÓÈR° /…iÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃÊ œvÊ …Þ«œÝˆ>Ê œ˜Ê ˆ““Õ˜iÊ ViÊ v՘V̈œ˜Ê …>ÛiÊ ˜œÌÊ Lii˜Ê iÝÌi˜‡ ÈÛiÞÊÃÌÕ`ˆi`°Ê
ÌÊ̅ˆÃÊ«œˆ˜Ì]ʈÌʈÃÊܜÀ̅ʫœˆ˜Ìˆ˜}ʜÕÌÊ̅>ÌÊ̅iÀiʈÃʏˆÌ̏iÊ>}Àii“i˜Ì >LœÕÌÊ Ü…>ÌÊ Vœ˜Ã̈ÌÕÌiÃÊ ¼…Þ«œÝˆ>½°Ê
ÃÊ `ˆÃVÕÃÃi`Ê >LœÛi]Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜ÃÊ V>˜Ê Û>ÀÞÊ iÛi˜Ê ՘`iÀÊ «…ÞȜœ}ˆV>Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]Ê À>˜}ˆ˜}Ê vÀœ“Ê >ÀÌiÀˆ>Ê Lœœ`Ê iÛiÃÊ ÌœÊ “ÕV…Ê œÜiÀÊ ÌˆÃÃÕiÊ iÛiÃ°Ê ÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê “>˜ÞÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ >ÀiÊ V>ÀÀˆi`Ê œÕÌÊ ˆ˜Ê Vœ“«>ÀˆÃœ˜Ê ̜ >̓œÃ«…iÀˆVʜÝÞ}i˜ÊiÛiÃ]ʘ>“iÞÊÓäqÓ£¯Ê"Ó°Ê/…ÕÃ]ÊܓiÊ>Õ̅œÀýÊ`ivˆ˜ˆÌˆœ˜ÊœvÊ ¼…Þ«œÝˆ>½Ê“>ÞÊ>VÌÕ>ÞÊLiʓœÀiÊ>˜>œ}œÕÃÊ̜ʫ…ÞȜœ}ˆV>Ê¼˜œÀ“œÝˆ>½°Ê˜Ê}i˜iÀ>] iÛiÃʜvÊ"Ó LiœÜÊx¯Ê>ÀiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê̜ÊLiʼ…Þ«œÝˆ>½°Ê˜Ê̅iʏ>ÌiÊ£™™äÃ]Ê >`ˆ˜ˆÊ>˜`Ê Vœ‡ÜœÀŽiÀÃÊ QÓÇ]Ê ÓnRÊ Ài«œÀÌi`Ê Ì…>ÌÊ «iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê«…Þ̜…>i“>}}Ṏ˜ˆ˜Ê­*
®ÊÀii>Ãi`ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÞʓœÀiʏޓ«…œVÞÌiʓi`ˆ>̜Àà qÊ ‡Ó]Ê ‡{Ê >˜`Ê ˆ˜ÌiÀviÀœ˜Ê ­ ®‡γ Ê qÊ Õ˜`iÀÊ …Þ«œÝˆVÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ­Ó¯Ê "Ó®]Ê Ài>̈ÛiÊ ÌœÊ˜œÀ“œÝˆVÊVœ˜ÌÀœÃ°Ê,ii>Ãiʜvʇ£äÊ`iVÀi>Ãi`ʈ˜ÊLœÌ…ÊÀiÃ̈˜}Ê>˜`Ê*
‡Ã̈“Õ‡ >Ìi`Ê ViÃ°Ê -ˆ“ˆ>ÀÊ vˆ˜`ˆ˜}ÃÊ œvÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê ‡Ó]Ê ‡{Ê >˜`Ê  ‡γ Ê Àii>ÃiÊ LÞÊ “ˆÌœ}i˜‡



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

Ã̈“Տ>Ìi`Ê «iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ x¯Ê "Ó ÜiÀiÊ Ài«œÀÌi` LÞÊ>˜œÌ…iÀÊ}ÀœÕ«ÊQәR°Ê
ʓœÀiÊÀiVi˜ÌÊÃÌÕ`ÞÊŜÜi`Ê̅>ÌÊiÝ«œÃÕÀiʜvÊëii˜ÊViÃÊ ÌœÊ…Þ«œÝˆ>ʏi>`Ê̜Ê`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊviÜiÀÊ n³Ê/ÊViÃÊ­Ài>̈ÛiÊÌœÊ {³®]ÊLÕÌÊÜˆÌ…Ê >Ê }Ài>ÌiÀÊ VÞ̜̜݈VÊ >V̈ۈÌÞ°Ê / ,‡>V̈Û>Ìi`Ê ViÃÊ iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ …Þ«œÝˆ>Ê ­Ó°x¯Ê "Ó®Ê ÜiÀiÊ >ÃœÊ vœÕ˜`Ê ÌœÊ Àii>ÃiÊ “œÀiÊ 6 ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ …Þ«œÝˆ>Ê Ài}Տ>Ìi`]Ê LÕÌÊ iÃÃÊ ‡Ó >˜`Ê ‡γ Ê̅>˜Ê՘`iÀʘœÀ“œÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊQÓxR°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]ʈÌʅ>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi` ̅>ÌÊ>V̈Û>̈œ˜‡ˆ˜`ÕVi`ÊViÊ`i>̅ʭ
 ®ÊœvʅՓ>˜Ê/ÊViÃÊÌÀˆ}}iÀi`ÊLÞÊ ÎÊÜ>ÃÊ Ài`ÕVi`ÊLÞʅޫœÝˆ>Ê­Êx¯Ê"Ó®]Ê>Ì…œÕ}…Ê/ÊViÃʈ˜VÕL>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊ ÎÊ Ã…œÜi`ÊÀi`ÕVi`Êۈ>LˆˆÌÞʈ˜Ê…Þ«œÝˆ>ÊQÎäR° />Ži˜Ê ̜}i̅iÀ]Ê Ì…iÃiÊ ÀiÃՏÌÃÊ ÃÕ}}iÃÌÊ Ì…>ÌÊ Õ˜`iÀÊ …Þ«œÝˆVÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ >LÃi˜ViʜvÊ/ ,É Îʏˆ}>̈œ˜]Ê/ÊViÃʓ>ÞÊÀii>ÃiʓœÀiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊLÕÌʓ>ÞÊ>ÃœÊLiÊ “œÀiÊ«Àœ˜iÊ̜Ê>«œ«ÌœÃˆÃ]ÊLÕÌÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ>˜Ìˆ}i˜‡Ã̈“Տ>Ìi`Ê/ÊViÃʓ>ÞÊLiÊv>ۜÕÀi`] ̅iÀiLÞÊ>œÜˆ˜}Ê«ÀiviÀi˜Ìˆ>ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊëiVˆvˆVÊ/ÊViÃʈ˜Ê>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞʓˆVÀœ‡ i˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“°Ê/…ˆÃʈÃÊ>ÃœÊÃÕ««œÀÌi`ÊLÞÊ̅iʅޫœÀi뜘ÈÛiÊ «…i˜œÌÞ«iʜvÊ/ÊViÃʜLÃiÀÛi`ʈ˜Ê,
ÊQ™R°

4HE()&PATHWAYANDANGIOGENESIS
ʅˆ}…ÞÊivvˆVˆi˜ÌÊÃÞÃÌi“Êi݈ÃÌÃ̜ÊÀi뜘`Ê̜ÊV…>˜}iÃʈ˜ÊœÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜°Ê/…iÊ>Lˆ‡ ˆÌÞʜvÊViÃÊ̜Ê>`>«ÌÊ̜ʫiÀˆœ`ÃʜvʅޫœÝˆ>ʈÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊvœÀÊ̅iˆÀÊÃÕÀۈÛ>]Ê>˜`ʈÌʈÃÊ VÀÕVˆ>Ê̅>ÌÊViÃÊÀi뜘`Ê̜ʅޫœÝˆ>ÊLÞÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ̜Ê>`>«ÌÊ̜ ̅iÊÃÌÀiÃÃʜvʏœÜʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜ÊQΣR°Ê
Ê«Àˆ˜Vˆ«>ÊÀi}Տ>̜ÀʜvÊ̅ˆÃÊ>`>«ÌˆÛiÊÀi뜘ÃiÊ ˆÃÊ Ì…iÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Vœ“«iÝÊ ÌiÀ“i`Ê …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜ÀÊ ­®°Ê ՘V̈œ˜>Ê ʈÃÊ>ʅiÌiÀœ`ˆ“iÀÊVœ“«œÃi`ʜvÊÌܜÊL>ÈVʅiˆÝ‡œœ«‡…iˆÝÊ­L®‡*iÀ‡
À˜Ì‡-ˆ“Ê ­*
-®Ê«ÀœÌiˆ˜Ã]ʈ°i°Ê‡£α Ê>˜`Ê̅iÊ>ÀޏʅÞ`ÀœV>ÀLœ˜Ê˜ÕVi>ÀÊÌÀ>˜ÃœV>̜ÀÊ­
, /® Ž˜œÜ˜Ê >ÃÊ ‡£β Ê QÎÓR°Ê
ÌÊ i>ÃÌÊ Ì…ÀiiÊ vœÀ“ÃÊ œvÊ ‡α Ê …>ÛiÊ Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`Ê ­‡ £α ]Ê ‡Óα Ê >˜`Ê ‡Îα ®]Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ ÕLˆµÕˆÌœÕÏÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ‡£α >˜`Ê ‡Óα ̅œÕ}…Ì ÌœÊ v՘V̈œ˜Ê >ÃÊ >V̈Û>̜ÀÃÊ œvÊ }i˜iÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê ۈ> Lˆ˜`ˆ˜}Ê ÌœÊ >Ê …Þ«œÝˆ>Ê Ài뜘Ãi ii“i˜ÌÊ ­, ®°Ê /À>˜Ã>V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ Ê Ì>À}iÌÊ }i˜iÃÊ ˆ˜ÛœÛiÃÊ ÃÕL՘ˆÌÊ `ˆ“iÀˆÃ>‡ ̈œ˜]Ê vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ >Ê Vœ“«iÝÊ ÜˆÌ…Ê Vœ‡>V̈Û>̜ÀÃ]Ê >˜`Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê ÌœÊ , Ê œV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃÊQÎÎ]ÊÎ{R°Ê/ܜÊÌÀ>˜Ã>V̈Û>̈˜}Ê`œ“>ˆ˜Ãʅ>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜Ìˆvˆi`ʈ˜Ê̅i

‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê «>ÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ ‡£α «ÀœÌiˆ˜]Ê ˆ°i°Ê >˜Ê ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê `œ“>ˆ˜Ê ­ ‡/
®Ê >˜` “œÀiÊ`œÜ˜ÃÌÀi>“Ê ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê`œ“>ˆ˜Ê­ ‡/
®°Ê/…iÊ ‡/
ʈ˜Ê«>À̈VՏ>Àʅ>ÃÊLii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ ˆ˜ÌiÀ>VÌÊ ÜˆÌ…Ê Vœ‡>V̈Û>̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ «ÎääÉ *Ê ÌœÊ >V̈Û>ÌiÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜°Ê ÕÀ̅iÀÊÕ«ÃÌÀi>“ÊœvÊ̅iÊÌÀ>˜Ã>V̈Û>̈˜}Ê`œ“>ˆ˜Ã]Ê>ÊVœ˜Ìˆ}՜ÕÃÊLÉ*
-Ê`œ“>ˆ˜ VÀi>ÌiÃÊ >Ê v՘V̈œ˜>Ê ˆ˜ÌiÀv>ViÊ vœÀÊ ÃÕL՘ˆÌÊ `ˆ“iÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê ÌœÊ , Ê QÎ{R°Ê ,i}Տ>̈œ˜ÊœvÊÊ>V̈ۈÌÞʈÃÊ>V…ˆiÛi`Ê«Àˆ“>ÀˆÞÊLÞÊ«œÃ̇ÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê“œ`ˆvˆV>̈œ˜Ã]Ê Ü…ˆV…Ê>vviVÌʈÌÃʅ>v‡ˆviÊ>˜`ɜÀÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê>V̈ۈÌÞ]Ê>˜`ʈ˜VÕ`iʅÞ`ÀœÝޏ>̈œ˜]Ê ÕLˆµÕˆÌˆ˜>̈œ˜]Ê >ViÌޏ>̈œ˜]Ê -‡˜ˆÌÀœÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê «…œÃ«…œÀޏ>̈œ˜°Ê ‡α Ê ÃÕL‡Õ˜ˆÌÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜Ê >˜Ê œÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ `i}À>`>̈œ˜Ê `œ“>ˆ˜]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ Ì…iÊ Ì>À}iÌÊ œvÊ ‡α «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃÊ ­* ®Ê QÎx]Ê ÎÈR°Ê ˜Ê …Õ“>˜Ã]Ê Ì…ÀiiÊ ‡Ã«iVˆvˆVÊ * Ê ­* £]



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

* Ó]Ê>˜`Ê* ÎÆʜÀˆ}ˆ˜>ÞÊ`iÈ}˜>Ìi`Ê  ‡Ó]ʇ£Ê>˜`ʇÎ]Ê`ÕiÊ̜Ê̅iˆÀÊÃiµÕi˜ViÊ …œ“œœ}ÞÊ܈̅Ê̅iʇ£Ê* ʜvÊ >i˜œÀ…>L`ˆÌˆÃÊii}>˜Ã ‡™®Ê…>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜‡ ̈vˆi`°Ê /…iÃiÊ i˜âޓiÃÊ ÀiµÕˆÀiÊ Ó‡œÝœ}ÕÌ>À>Ìi]Ê ˆÀœ˜Ê >˜`Ê "Ó vœÀÊ Ì…iˆÀÊ >V̈ۈÌÞ]Ê >˜`Ê …Þ`ÀœÝޏ>ÌiÊ ‡α Ê ˆ˜Ê ̅iÊ `ivˆ˜i`Ê œÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ `i}À>`>̈œ˜Ê ­" ®Ê `œ“>ˆ˜]Ê Ü…ˆV…ÊœÛiÀ>«ÃÊ܈̅Ê̅iÊ ‡/
ÊQÎÎR°Ê*ÀœÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜Ê­œ˜Ê*Àœ{äÓÊ>˜`Ê*ÀœxÈ{Ê ˆ˜Ê…Õ“>˜Ê‡£α ®Ê>œÜÃʇα Ê̜ʈ˜ÌiÀ>VÌÊ܈̅Êۜ˜Êˆ««iÊˆ˜`>ÕÊ­6®ÊÌՓœÕÀ ÃÕ««ÀiÃÜÀ]Ê܅ˆV…ʈÃÊ«>ÀÌʜvÊ̅iÊÕLˆµÕˆÌˆ˜Ê Îʏˆ}>ÃiÊVœ“«iÝ°ÊœœÜˆ˜}Ê«œÞÕLˆµÕˆ‡ ̈˜>̈œ˜]Ê‡α ‡ÃÕL՘ˆÌÃÊ>ÀiÊÃÕLiVÌi`Ê̜ʫÀœÌiœÞ̈VÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜ÊLÞÊ̅iÊÓÈ-Ê«ÀœÌi>‡ ܓi°Ê /…iÊ >L܏ÕÌiÊ ÀiµÕˆÀi“i˜ÌÊ œvÊ * Ê vœÀÊ œÝÞ}i˜Ê “i>˜ÃÊ Ì…>ÌÊ `ÕÀˆ˜}Ê …Þ«œÝˆ>]Ê Ì…iÊ`iVˆ˜iʈ˜ÊœÝÞ}i˜ÊiÛiÃÊ>LœˆÃ…iÃÊ* Ê>V̈ۈÌÞ]Ê«ÀiÛi˜Ìˆ˜}ʅÞ`ÀœÝޏ>̈œ˜Ê>˜`Ê …i˜ViÊ `i}À>`>̈œ˜Ê œvÊ ‡α ]Ê >œÜˆ˜}Ê ‡α Ê ÌœÊ >VVՓՏ>Ìi]Ê `ˆ“iÀˆÃiÊ ÜˆÌ…Ê ‡β >˜`Ê >V̈Û>ÌiÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê œvÊ }i˜iÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê , Ê QÎÇ]Ê ÎnR°Ê ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê * Ó >˜`Ê* ÎÊ>ÀiÊ̅i“ÃiÛiÃÊÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃ]Ê܅ˆV…ÊܜՏ`Ê>VViiÀ>Ìiʇα `i}À>`>‡ ̈œ˜Ê>vÌiÀÊÀi‡œÝÞ}i˜>̈œ˜ÊQΙq{ÓR°Ê, Êii“i˜ÌÃʅ>ÛiÊLii˜ÊvœÕ˜`ʈ˜Ê>««ÀœÝˆ“>ÌiÞ £qӯʜvʅՓ>˜Ê}i˜iÃ]Ê>˜`ʜÛiÀÊÈäÊ}i˜iÃÊ>ÀiʘœÜÊLiˆiÛi`Ê̜ÊLiÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê6 ÊQΣR°Ê
ÊvÕÀ̅iÀÊ«>̅Ü>ÞÊ̅>ÌÊÀi}Տ>ÌiÃʇα ʈ˜ÛœÛiÃÊ̅iʜÝÞ}i˜Ê Ãi˜ÃœÀʇ£Ê­v>V̜Àʈ˜…ˆLˆÌˆ˜}ʇ£®]Ê>Ê`ˆœÝÞ}i˜>ÃiÊ̅>ÌʅÞ`ÀœÝޏ>ÌiÃÊ>ë>À>}ˆ˜i ÀiÈ`ÕiÃʈ˜Ê̅iÊ ‡/
Ê­
ØnäÎʈ˜Ê…Õ“>˜Ê‡£α Ê>˜`Ê
Ønx£Êˆ˜Ê…Õ“>˜Ê‡Óα ®Ê ˆ˜Ê>˜ÊœÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜Ìʓ>˜˜iÀ°Ê/…ˆÃÊ«ÀiÛi˜ÌÃʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜Êœvʇα ÊÃÕL‡Õ˜ˆÌÃÊ̅>ÌÊ …>ÛiÊ iÃV>«i`Ê «ÀœÌi>ܓ>Ê `i}À>`>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Vœ‡>V̈Û>̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ «ÎääÉ *ÊQ{ÎR]Ê>˜`Ê̅iÀivœÀiʈ˜…ˆLˆÌÃÊÌÀ>˜Ã>V̈Û>̈œ˜°ÊʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLiÊ>LiÊ̜ ˆ“ˆÌÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>ÊivviVÌÃʜvÊÊiÛi˜Ê>ÌʏœÜʜÝÞ}i˜ÊiÛiÃ]Ê՘`iÀÊ܅ˆV…ÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜ÃÊ* Êi˜âޓiÃÊ>ÀiʘœÊœ˜}iÀÊ>V̈ÛiÊQ{{R°
ÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`Ê«ÀiۈœÕÏÞ]Ê̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLiÊ>ÊÀi>̈ÛiÞʅޫœÝˆV “ˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì]Ê>˜`ʈÌÊܜՏ`ÊLiÊ>˜ÌˆVˆ«>Ìi`Ê̅>Ìʇα ʏiÛiÃÊܜՏ`ÊLiÊÕ«‡Ài}Շ >Ìi`°Ê˜`ii`]ʇ£α ]ʇÓα >˜`ÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
ÃޘœÛˆÕ“ÊQ{xq{ÇR]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê>À̅ÀˆÌˆÃʓœ`iÃÊQ{nR]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ ÃޘœÛˆ>Ê…Þ«œÝˆ>ʏi>`ÃÊ̜ÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊʈ˜Ê̅iʍœˆ˜Ì]Ê>VVՓՏ>̈œ˜ÊœvÊ6 Ê >˜`Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜Ê œvÊ ÃޘœÛˆ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê 7iÊ …>ÛiÊ œLÃiÀÛi`Ê Ì…>ÌÊ ‡£α >˜`Ê ‡ Óα >ÀiʘœÌʜ˜ÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê…Õ“>˜Ê,
ʍœˆ˜ÌÊÃޘœÛˆÕ“]ÊLÕÌÊ>ÃœÊˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“ ˆ˜Û>`ˆ˜}ÊÌi˜`œ˜ÃʜvÊ̅iʅ>˜`°Ê‡Óα Ê>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê̅i ÃޘœÛˆ>Ê ˆ˜Ìˆ“>Ê ˆ˜ˆ˜}Ê >ÞiÀ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê >Ài>ÃÊ œvÊ ViÕ>ÀÊ ˆ˜vˆÌÀ>ÌiÃÊ `ii«iÀÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“°Ê˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]ʇ£α ˆÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê«>À̈VՏ>ÀÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃʏˆ˜ˆ˜}ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊQÓ£R° /…iʜLÃiÀÛ>̈œ˜Ê̅>ÌÊÃ]ʈ˜Ê«>À̈VՏ>ÀʇÓα ]Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê܈̅ˆ˜ÊViÕ>À ˆ˜vˆÌÀ>ÌiÃʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“]ʅˆÃ̜“œÀ«…œœ}ˆV>ÞÊÀiÃi“Lˆ˜}Ê̅iÊ/ÊVi\ ÊViÊVÕÇ ÌiÀÃÊ`iÃVÀˆLi`ÊLÞÊ7iÞ>˜`Ê>˜`ÊVœi>}ÕiÃÊQ££R]ÊÃÕ««œÀÌÃÊ̅iÊVœ˜Vi«ÌÊ̅>Ìʈ˜Ê,
ʏޓ‡ «…œVÞÌiÃÊ«>ÞʎiÞÊÀœiÃʈ˜Ê̅iÊÀi뜘ÃiÊ̜ÊÛ>Àވ˜}ʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜Ã°Ê
˜œÌ…iÀÊÃÌÕ`Þ >ˆ“i`Ê>ÌÊ>ÃÃiÃȘ}Ê̅iÊÀœiʜvÊÃÊëiVˆvˆV>Þʈ˜Ê/ÊViÊv՘V̈œ˜]Ê>˜`Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê Ì…>ÌÊ ˆ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê ‡£α Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê Vœ‡œV>ˆÃi`Ê ÜˆÌ…Ê ÎÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê QÎäR° /œÊ ëiVˆvˆV>ÞÊ iÛ>Õ>ÌiÊ Ì…iÊ ÀœiÊ œvÊ Ì…iÊ Ê ÃÞÃÌi“Ê ˆ˜Ê Þ“«…œVÞÌiÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ >˜`Êv՘V̈œ˜]Ê,
‡ÓÊ­ÀiVœ“Lˆ˜>̈œ˜‡>V̈Û>̈˜}Ê}i˜iÊÓ®‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆVi]Ê܅ˆV…Ê…>ÛiÊ



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

˜œÊ “>ÌÕÀiÊ Ê >˜`Ê /Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ `ÕiÊ ÌœÊ Ì…iÊ ˆ˜>LˆˆÌÞÊ ÌœÊ ˆ˜ˆÌˆ>ÌiÊ 6 Ê ÀiVœ“Lˆ˜>‡ ̈œ˜]Ê ÜiÀiÊ i“«œÞi`°Ê >Ã̜VÞÃÌÃÊ vÀœ“Ê ,
‡Ó‡`ivˆVˆi˜ÌÊ “ˆViÊ ÜiÀiÊ ˆ˜iVÌi`Ê ÜˆÌ…Ê «ÕÀˆ«œÌi˜ÌÊi“LÀޜ˜ˆVÊÃÌi“ÊViÃÊ܈̅Ê>ʅœ“œâÞ}œÕÃÊ`iïœ˜ÊœvÊ̅iÊ}i˜iÊi˜Vœ`ˆ˜}Ê vœÀʇ£α ]Ê̜Ê}i˜iÀ>ÌiÊܓ>̈VÊV…ˆ“iÀ>ÃÊ܈̅ʓ>ÌÕÀiÊ Ê>˜`Ê/ÊViÃ]Ê>ÊœvÊ܅ˆV…Ê `iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iʈ˜iVÌi`Êi“LÀޜ˜ˆVÊÃÌi“ÊViÃ]Ê̅iÀiLÞʜÛiÀVœ“ˆ˜}Ê̅iÊi“LÀޜ˜ˆVÊ i̅>ˆÌÞÊ œvÊ ‡£α ‡`ivˆVˆi˜ÌÊ “ˆVi°Ê /…iÃiÊ >˜ˆ“>ÃÊ `ˆÃ«>ވ˜}Ê ‡£α qÉqÊ /Ê >˜`Ê Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊŜÜi`Ê}ÀœÃÏÞʘœÀ“>Ê«Àœ«œÀ̈œ˜ÃʜvÊ/ÊViÊÃÕLÃiÌÃÊ­ {Ê>˜`Ê n®Ê ˆ˜Ê̅ޓÕÃ]Êëii˜]ʏޓ«…ʘœ`iÃÊ>˜`Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê̅iÊ ÊViÊ«…i˜œ‡ ÌÞ«iÊÜ>ÃÊ>ÌiÀi`]Ê܈̅Ê>««i>À>˜ViʜvÊ«iÀˆÌœ˜i>Ê £‡ˆŽiʏޓ«…œVÞÌiÃÊŜ܈˜}ʅˆ}… iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ ÓÓäÊ­ {x®ÊÀiVi«ÌœÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊÌÞÀœÃˆ˜iÊ«…œÃ«…>Ì>Ãi°Ê/…i ‡£α qÉq V…ˆ“iÀˆVʓˆViÊ>ÃœÊi݅ˆLˆÌi`Ê>˜Ê>Õ̜ˆ““Õ˜iÊ«…i˜œÌÞ«i]Ê܈̅ʈ˜VÀi>Ãi`Ê ÃiÀՓʏiÛiÃʜvÊ}Ê>˜`Ê}Ê>˜Ìˆ‡`œÕLi‡ÃÌÀ>˜`i`Ê
Ê>˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ>˜`Ê`i«œÃˆÌˆœ˜ œvʈ““Õ˜œ}œLՏˆ˜Ãʈ˜Ê̅iʎˆ`˜iÞÃÊQ{™R°Ê
ÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`Ê>LœÛi]Ê
 ʜvʅՓ>˜Ê/ÊViÃÊ ÌÀˆ}}iÀi`ÊLÞÊ ÎÊÜ>ÃÊŜܘÊ̜ÊLiÊÀi`ÕVi`ÊLÞʅޫœÝˆ>°Ê/…ˆÃÊܓi܅>ÌÊ՘iÝ«iVÌi` vˆ˜`ˆ˜}Ê Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ LiÊ «>À>ii`Ê LÞÊ ‡£α Ê «ÀœÌiˆ˜Ê >VVՓՏ>̈œ˜]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜} ̅>Ìʇ£α «>ÞÃÊ>ÊÀœiʈ˜Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ
 ʜvÊ/ÊViÃÊ՘`iÀʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜Ã°Ê
Ê >ÀÀ>ÞÊ >˜>ÞÈÃÊ ÀiÛi>i`Ê Ì…>ÌÊ Ü…ˆiÊ …Þ«œÝˆ>Ê Õ«‡Ài}Տ>Ìi`Ê “>˜ÞÊ œvÊ Ì…i >˜ÌˆVˆ«>Ìi`Ê Ì>À}iÌÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ }ÕVœÃiÊ ÌÀ>˜Ã«œÀÌiÀÃÊ ­1/Î®Ê >˜`Ê 6 ]Ê ˆ}>̈œ˜Ê œvÊ

ÎÉ/ ,Ê`ˆ`ʘœÌÊvÕÀ̅iÀÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÊ̅iÃiÊ}i˜iðʘÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê>`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊÜ>ÃÊ ˆ˜VÀi>Ãi`ʓœ`iÃ̏ÞÊLÞʅޫœÝˆ>]ÊLÕÌÊ̅iÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜ÊœvÊ/ ,É ÎÊÃ̈“Տ>̈œ˜Ê>˜` …Þ«œÝˆ>Êi˜…>˜Vi`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅ˆÃÊ}i˜iÊÃ̈ÊvÕÀ̅iÀ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌʅޫœÝˆ>Ê«Àœ‡ “œÌiÃÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ>V̈Û>Ìi`Ê/ÊViÃÊۈ> >`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊQÎäR°Ê/…iʈ˜VÀi>Ãi`ʇ£α >VVՓՏ>̈œ˜ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`ʘœÌÊLiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞʈ˜VÀi>Ãi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊÃÌ>LˆˆÌÞ]ÊLÕÌÊÀ>̅iÀÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ˆ˜VÀi>Ãi`Ê «ÀœÌiˆ˜Ê Ãޘ̅iÈÃ]Ê «œÃÈLÞÊ Ì…ÀœÕ}…Ê >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ «>̅Ü>ÞÊ ˆ˜ÛœÛˆ˜}Ê «…œÃ«…>̈`ޏˆ˜œÃˆÌœÊ ·Žˆ˜>ÃiÊ >˜`Ê Ì…iÊ “>““>ˆ>˜Ê Ì>À}iÌÊ œvÊ À>«>“ÞVˆ˜Ê ­“/",®ÊÃÞÃÌi“]ÊȘViÊÀ>«>“ÞVˆ˜ÊÜ>ÃÊŜܘÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊLœÌ…ʇ£α >˜`Ê ˆÌÃÊ Ì>À}iÌÊ }i˜iÃÊ ­ÃÕV…Ê >ÃÊ 6 ®Ê ˆ˜Ê / ,É Î‡Ã̈“Տ>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ QxäR°Ê œ˜`ˆ‡ ̈œ˜>ÊŽ˜œVŽœÕÌʜvÊ6Ê­ÕȘ}Ê̅i Ài ÀiVœ“Lˆ˜>ÃiÊ>««Àœ>V…Ê՘`iÀÊ̅iÊVœ˜ÌÀœÊœvÊ Ì…iʏVŽÊ«Àœ“œÌiÀÊ̜Ê>V…ˆiÛiÊ̅ޓˆVÊ`iïœ˜ÊœvÊ6Ê>˜`ʅi˜ViÊVœ˜Ã̈ÌṎÛiÊiÝ«ÀiÇ Èœ˜Êœvʇ£α Ê«ÀœÌiˆ˜®Ê…>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊÀiÃՏÌʈ˜Ê>Ê«ÀœvœÕ˜`ÊÃÕ««ÀiÃÈÛiÊivviVÌʜ˜Ê È}˜>ˆ˜}Ê`œÜ˜ÃÌÀi>“ÊœvÊ/ ,ʏˆ}>̈œ˜°Ê/ ,‡“i`ˆ>Ìi`ʈ˜vÕÝʜvÊ >Ó³ÊÜ>Ãʓ>ÀŽi`Þ `ˆ“ˆ˜ˆÃ…i`]Ê>˜ÊivviVÌÊ܅ˆV…ÊÜ>ÃÊÀiÃ̜Ài`ʈ˜Ê`œÕLi‡Ž˜œVŽœÕÌʓˆViʏ>VŽˆ˜}Ê̅ޓˆVÊ iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊLœÌ…Ê6Ê>˜`ʇ£α Ê}i˜iÃ]ÊÃÕ««œÀ̈˜}Ê̅iʅޫœÌ…iÈÃÊ̅>Ìʇ£α ]Ê >Ãʜ««œÃi`Ê̜Ê̅iʜ̅iÀʇα ÃÕL‡ÌÞ«iÃ]ÊÜ>Ãʈ˜ÛœÛi`°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê/ ,Ê«ÀœÝˆ“> È}˜>ˆ˜}Ê ­>V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ «…œÃ«…œˆ>ÃiÊ Ê γ ®Ê Ü>ÃÊ Õ˜>vviVÌi`Ê ˆ˜Ê 6qÉq ̅ޓœVÞÌið /…iʇ£α ‡“i`ˆ>Ìi`ÊivviVÌÊÜ>Ãʈ˜ÃÌi>`Ê«Àœ«œÃi`Ê̜ÊLiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞʇ£α ‡`i«i˜‡ `i˜ÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊ >ӳʫՓ«Ê- ,
Ó]ʏi>`ˆ˜}Ê̜ʈ˜VÀi>Ãi`Ê >Ó³ Ài“œÛ>ÊvÀœ“Ê ̅iÊVÞ̜«>ÓÊQx£R° 7…>ÌÊ “ˆ}…ÌÊ LiÊ Ì…iÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÊ œvÊ Þ“«…œVÞÌiÃÊ Liˆ˜}Ê iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ >Ê …Þ«œÝˆVÊ “ˆˆiÕʈ˜ÊÌiÀ“ÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈöÊ
ÃÊLÀˆivÞʓi˜Ìˆœ˜i`Êi>ÀˆiÀ]ʈ˜iV̈œ˜Êœvʏޓ«…œ‡ VÞÌiÃʈ˜ÌœÊ…ˆÃ̜ˆ˜Vœ“«>̈LiʅœÃÌÃÊÀiÃՏÌi`ʈ˜ÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ>˜Êˆ˜ÌÀˆV>ÌiʘiÌܜÀŽÊœvÊ Lœœ`ÊÛiÃÃiÃ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>Ìʏޓ«…œVÞÌiÃÊV>˜ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ`ÕÀˆ˜}



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

̅iÊVœÕÀÃiʜvÊ>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘ÃiÊQ£È]ÊxÓ]ÊxÎR°Ê/…iÊV>ÃÈVʅޫœÝˆ>‡Ài}Տ>Ìi`Ê }i˜iʈÃÊ6 ]Ê>˜`ʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ6 ʓ,
ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê…>ÃÊLii˜ÊŜܘʈ˜Ê

γ «iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`Ê/ʏޓ«…œVÞÌiÃ]ÊÕÀŽ>ÌÊViÃÊ>˜`ʈ˜Ê {³Ê>˜`Ê n³ /ÊViÊ ÃÕLÃiÌÃÊQx{R°Ê7iʅ>ÛiÊŜܘʈ˜ÊÃiÛiÀ>ÊÃÌÕ`ˆiÃÊ̅>ÌʅޫœÝˆ>ʈÃÊ>Ê«œÌi˜ÌÊÃ̈“ՏÕà vœÀÊ6 ʈ˜`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iÊViÊVՏÌÕÀiÃ]Ê܅ˆV…ÊVœ˜Ì>ˆ˜ÊÞ“‡ «…œVÞÌiÃÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ Qxx]Ê xÈR°Ê ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“]Ê ÜiÊ …>ÛiÊ>ÃœÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌÊ6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>««i>ÀÃÊ̜ÊVœÃiÞÊÀiÃi“LiÊ̅>ÌʜvÊ ‡£α Ê>˜`ʇÓα ÊQÓ£R°ÊœÀVi`ʜÛiÀiÝ«ÀiÃȜ˜Êœvʇ£α ˆ˜Ê̅ޓœVÞÌiÃ]ÊÕȘ}Ê Ì…iÊ VŽ‡`ˆÀiVÌi`Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜>Ê ˆ˜>V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ 6]Ê ÀiÃՏÌi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ œÛiÀiÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvʇ£α Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÌ>À}iÌÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 °Ê
Ì…œÕ}…Ê̅iÊÈâiʜvÊ̅iÊ̅ޓÕÃÊÜ>ÃÊ Ài`ÕVi`ʈ˜Ê6qÉq “ˆVi]Ê̅iʜÀ}>˜ÃÊÜiÀiʅˆ}…ÞÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃi`]Ê>ÊVœ˜ÃiµÕi˜ViÊ܅ˆV… “ˆ}…ÌÊLiÊiÝ«iVÌi`ÊvÀœ“ʈ˜VÀi>Ãi`Ê6 ʏiÛiÃÊQxÇR°Ê/ ,‡>V̈Û>Ìi`ʏޓ«…œVÞÌià iÝ«œÃi`Ê̜ʅޫœÝˆ>ÊÜiÀiÊvœÕ˜`Ê̜ÊÀii>ÃiʓœÀiÊ6 ÊQÓxR°Ê˜Ê>˜œÌ…iÀÊÃÌÕ`Þ]Ê/ ViÊ ˆ˜iÃÊ ÜiÀiÊ }i˜iÀ>Ìi`Ê vÀœ“Ê Þ“«…Ê ˜œ`iÊ ViÃÊ >˜`Ê Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ iÝ«ÀiÃÃÊ 6 Ê ˆ˜Ê Ài뜘ÃiÊ ÌœÊ ‡ÓÊ >˜`Ê Ã«iVˆvˆVÊ >˜Ìˆ}i˜Ê V…>i˜}i°Ê ՏÌÕÀiÊ œvÊ >V̈Û>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ ˆ˜ ̅iÊ>LÃi˜ViʜvʜÝÞ}i˜Êi>`Ê̜ÊvÕÀ̅iÀÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊ6 ÊQxnR°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜ÊÌœÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃ]ʈÌʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̅>ÌÊ/ÊViÃÊV>˜Ê>ÃœÊÈ}˜>Ê̜ʜ̅iÀ ViÃÊ̜ʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê«>À̈VՏ>ÀÞÊۈ>ʏˆ}>̈œ˜ÊœvÊ {ä]Ê܅ˆV…ʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi` LÞÊ “œÃÌÊ >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}Ê ViÃÊ >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°Ê {äÊ ˆ}>˜`Ê ­ £x{®Ê ˆ˜Ê ÌÕÀ˜Ê ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê œ˜Ê >V̈Û>Ìi`Ê /Ê ViÃ°Ê ˆ}>̈œ˜Ê œvÊ {äÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê LÞÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜`Ê “œ˜œVÞÌiÃÊ Qx™]Ê ÈäR°Ê ՏÌÕÀiÊ œvÊ ,
vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÜˆÌ…Ê {ä‡iÝ«ÀiÃȘ}Ê ViÃÊ œÀÊ >V̈Û>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ Ü>ÃÊ >ÃœÊ ÅœÜ˜Ê ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ6 ÊQÈ£R° /…ÕÃ]ʈÌÊVœÕ`ÊLiʅޫœÌ…iÈÃi`Ê̅>Ìʈ˜Ê,
]ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ/ ‡α VœÕ`ʏi>` ÌœÊ Õ˜VœÕ«ˆ˜}Ê œvÊ «ÀœÝˆ“>Ê / ,Ê Ãˆ}˜>ÃÊ QÈR]Ê Ü…iÀi>ÃÊ Vœ˜Vœ“ˆÌ>˜ÌÊ …Þ«œÝˆ>Ê VœÕ` vÕÀ̅iÀÊÀi`ÕViÊ/ÊViÊÀi뜘ÃiÃÊLÞÊ`œÜ˜‡Ài}Տ>̈˜}Ê>˜ÞÊÀi“>ˆ˜ˆ˜}Ê/ ,ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê iÛi˜ÌðÊœÀiœÛiÀ]ʅޫœÝˆ>‡“i`ˆ>Ìi`ʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 Ê ÜœÕ`Ê«Àœ“œÌiÊvÕÀ̅iÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊLÀˆ˜}ˆ˜}ʈ˜Ê>˜Ìˆ}i˜‡Ã«iVˆvˆVʏޓ«…œVÞÌiÃÊ̜Ê̅i ÈÌiʈvʈ˜v>““>̈œ˜°

#ONCLUSIONS
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊvœÀÊ̅iÊi˜ÌÀÞʜvÊViÃÊ>˜`ʓœiVՏiÃÊ̜Ê̅iÊÈÌiʜvʈ˜v>“‡ “>̈œ˜]ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̅iʈ““Õ˜iÊÀi뜘ÃiÊ>˜`Ê«œÌi˜Ìˆ>ÞÊ«Àœ“œÌˆ˜}ÊvÕÀ̅iÀÊLœœ`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀœÜ̅°Ê /…iÊ Vœ“Lˆ˜>̈œ˜Ê œvÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê …Þ«œÝˆ>Ê ˆ˜Ê >˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞ “ˆVÀœ‡i˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃʏˆŽiÞÊ̜Ê>ÌiÀÊ̅iÊ/ÊViÊ«…i˜œÌÞ«i]ʏi>`‡ ˆ˜}Ê̜Ê>ÌiÀ>̈œ˜Êˆ˜ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃÊ>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>à 6 °Ê/…iÊ>««>Ài˜Ìʏˆ˜ŽÃÊLiÌÜii˜Ê̅iʈ““Õ˜œÃÕ««ÀiÃÈÛiÊ>V̈ۈÌÞʜvÊÀ>«>“ÞVˆ˜Êœ˜ /ÊViÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃÊ܈̅Ê>V̈œ˜Ãʜ˜Ê…Þ«œÝˆ>‡Ài}Տ>Ìi`Ê}i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>ÀiʜvÊ ˆ˜ÌiÀiÃÌ]Ê>˜`ÊViÀÌ>ˆ˜ÞÊ̅iÀiʈÃÊiۈ`i˜Viʈ“«ˆV>̈˜}ʓ/",Ê>ÃÊ>˜ÊÕ«ÃÌÀi>“Ê>V̈Û>̜ÀÊ œvÊ̅iÊÊ«>̅Ü>Þ]Ê܅ˆV…Ê“ˆ}…ÌÊiÝ«>ˆ˜Ê̅iÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʜvÊÀ>«>“ÞVˆ˜



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

QÈÓ]ÊÈÎR°Ê/…iÊV…i“œŽˆ˜iÊ 8 £Ó\ 8 ,{Ê>݈ÃÊ>ÃœÊˆ˜ŽÃʏޓ«…œVÞÌiÊv՘V̈œ˜ÊÜˆÌ…Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê 8 £Ó]Ê œÀÊ ÃÌÀœ“>Ê Vi‡`iÀˆÛi`Ê v>V̜ÀÊ £Ê ­- ‡£®Ê ˆÃÊ >Ê V…i“œÌ>V̈V >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜Àʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iʅœ“ˆ˜}ʜvÊÃÌi“Ê>˜`Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊ̜Ê>Ài>ÃÊ œvÊ̈ÃÃÕiÊ`>“>}iÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜°Ê‡£‡`ÀˆÛi˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅ˆÃÊV…i“œŽˆ˜iʈ˜Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈÃʏˆŽiÞÊ̜ÊLœÌ…Ê«Àœ“œÌiÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ/Ê>˜`Ê Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ̜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“]Ê>˜`Ê̜ʈ˜VÀi>ÃiÊ̅iʅœ“ˆ˜}ʜvÊ 8 ,‡{³ Lœ˜iʓ>À‡ ÀœÜ‡`iÀˆÛi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊ̜ÊvœÀ“ʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊQÈ{]ÊÈxR°Ê/…ÕÃ] Þ“«…œVÞÌiÃÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>ÀiÊ«>ÀÌʜvÊ>˜Êi>LœÀ>ÌiÊViÕ>ÀʘiÌܜÀŽ]ʈ˜ÛœÛ‡ ˆ˜}Ê VÀœÃÇÌ>ŽÊ œvÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ >˜`Ê ˆ}>˜`\VœÕ˜ÌiÀ‡ˆ}>˜`Ê ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ã] «Àœ“œÌˆ˜}Ê>˜`ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃœÀ`iÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
°

2EFERENCES £Ê

7>Ã…Ê
]Ê*i>ÀÜ˜Ê Ê­Óä䣮Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvʈ˜v>““>̜ÀÞʍœˆ˜ÌÊ >˜`ʏ՘}Ê`ˆÃi>ÃiðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,ià Î\Ê£{Çq£xÎ ÓÊ >ˆ˜LÀˆ`}iÊ ]Ê -ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­ÓääÈ®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >ÃÊ >Ê Ì…iÀ>«iṎVÊ Ì>À}iÌÊ ˆ˜Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\ÊiÃܘÃÊvÀœ“Êœ˜Vœœ}Þ°Ê ÕÀÀÊ*…>À“Ê ià £Ó\ÊÓÈΣqÓÈ{{ ÎÊ -ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ ]Ê >ÀÀÞÊ  ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­Óää{®Ê œ`Տ>̈˜}Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê œÀiÊ ÛÃÊ iÃÃ°Ê 

әÓ\ʙÇÓq™ÇÇ {Ê 7ˆ˜V…iÃÌiÀÊ,Ê­£™™{®Ê/…iʓœiVՏ>ÀÊL>ÈÃʜvÊÃÕÃVi«ÌˆLˆˆÌÞÊ̜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
`ÛÊ ““Õ˜œ xÈ\ÊÎn™q{ÈÈ xÊ œ«iÊ
*]Êœ˜`iˆÊ]Ê …ÕÊ ,]Ê œ…i˜Ê- ]Ê ˆœÌÌÊ]Ê Ài˜˜>˜Ê]Ê>ˆ˜ˆÊ, ]Êi`“>˜˜Ê Ê­£™™{®Ê …Àœ˜ˆVÊiÝ«œÃÕÀiÊ̜ÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ­/ ®Êˆ˜ÊۈÌÀœ ˆ“«>ˆÀÃÊ̅iÊ>V̈Û>‡ ̈œ˜ÊœvÊ/ÊViÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ/ÊViÊÀiVi«ÌœÀÉ ÎÊVœ“«iÝÆÊÀiÛiÀÃ>Êˆ˜Êۈۜ LÞÊ>˜Ìˆ‡/ Ê >˜ÌˆLœ`ˆiÃʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™{\ÊÇ{™qÇÈä ÈÊ ܓ>ŽˆÊ*]Ê*>˜iÃ>ÀÊ]Ê
˜˜i˜ŽœÛÊ
]Ê >ÀŽÊ]ÊœÝÜiÊ ]Ê …iÀ˜>œÛÎÞÊ9]Ê œ«iÊ
*Ê ­Óä䣮Ê*Àœœ˜}i`ÊiÝ«œÃÕÀiʜvÊ/ÊViÃÊ̜Ê/ Ê`œÜ˜‡Ài}Տ>ÌiÃÊ/ ,ÊâiÌ>Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ̅iÊ/ ,É ÎÊVœ“«iÝÊ>ÌÊ̅iÊViÊÃÕÀv>Vi°ÊÊ““Õ˜œ £ÈÈ\Êx{™xqxxäÇ ÇÊ >ÀŽÊ]Ê
˜˜i˜ŽœÛÊ
]Ê*>˜iÃ>ÀÊ]Êܓ>ŽˆÊ*]Ê …iÀ˜>œÛÎÞÊ9]Ê œ«iÊ
*Ê­Óää{®Ê/ÊViÊ ÀiVi«ÌœÀÊâiÌ>ÊÀiVœ˜Ã̈ÌṎœ˜Êv>ˆÃÊ̜ÊÀiÃ̜ÀiÊÀi뜘ÃiÃʜvÊ/ÊViÃÊÀi˜`iÀi`ʅޫœÀi뜘ÈÛiÊ LÞÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ>«…>°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£ä£\ʣșÈq£Çä£ nÊ œ«iÊ
*Ê ­Óää{®Ê
ÌiÀi`Ê Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê Ì…ÀiŜ`ÃÊ ˆ˜Ê /Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ V>ÕÃiÊ >Õ̜ˆ““Õ˜iÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃÊ/…iÀ È\Ê££Óq££È ™Ê œ«iÊ
*Ê ­ÓääÓ®Ê -ÌÕ`ˆiÃÊ œvÊ /‡ViÊ >V̈Û>̈œ˜Ê ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̈œ˜°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,ià {Ê -Õ««ÊÎ\Ê-£™ÇqÓ££ £äÊ 7iÞ>˜`Ê ]ÊœÀœ˜âÞÊ]Ê/>Ži“ÕÀ>Ê-]ÊÕÀ̈˜Ê*Ê­Óäää®Ê i‡ViÊˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ãʈ˜ÊÃޘœ‡ ۈ̈ðʘÌiÀ>V̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜Ê/ÊViÃÊ>˜`Ê ÊViÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,ià Ó\Ê {xÇq{ÈÎ ££Ê 7iÞ>˜`Ê ]ÊœÀœ˜âÞÊÊ­ÓääÎ®Ê V̜«ˆVÊ}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌiÀÊvœÀ“>̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœ‡ ۈ̈ðÊ
˜˜Ê 9Ê
V>`Ê-Vˆ ™nÇ\Ê£{äq£{™ £ÓÊ 7>}˜iÀÊ 1]Ê ÕÀ̈˜Ê *]Ê 7>…˜iÀÊ
]Ê À>VŽiÀÌâÊ ]Ê iÀÀÞÊ ]Ê œÀœ˜âÞÊ ]Ê 7iÞ>˜`Ê Ê



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

£ÎÊ

£{Ê

£xÊ

£ÈÊ £ÇÊ

£nÊ £™Ê

ÓäÊ Ó£Ê

ÓÓÊ

ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ



­£™™n®Ê/…iÊÀœiʜvÊ n³Ê {ä³ /ÊViÃʈ˜Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌiÀÃʈ˜ÊÀ…iՇ “>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÌˆÃ°ÊÊ““Õ˜œ £È£\ÊÈΙäqÈ몂 />Ži“ÕÀ>Ê-]Ê À>՘Ê
]Ê ÀœÜÜ˜Ê ]ÊÕÀ̈˜Ê*]Ê œvˆi`Ê,]Ê"½>œ˜Ê7]ÊœÀœ˜âÞÊ]Ê 7iÞ>˜`Ê Ê ­Óää£®Ê ޓ«…œˆ`Ê ˜iœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê Ê ““Õ˜œ £ÈÇ\Ê £äÇÓq£änä >˜âœÊ
]Ê*>œiÌ̈Ê-]Ê >ÀՏˆÊ]Ê >`iÃÊ ]Ê >Àœ˜iÊ]Ê9>˜˜ˆÊ]ʈÌâ}iÀ>`Ê"]Ê Ài؈‡ …>˜Ê ]Ê >«œÀ>ˆÊ ,]Ê œ˜ÌiVÕVVœÊ Ê iÌÊ >Ê ­Óääx®Ê -ÞÃÌi“>̈VÊ “ˆVÀœ>˜>̜“ˆV>Ê >˜>ÞÈÃÊ œvÊ 8 £ÎÊ >˜`Ê

Ó£Ê ˆ˜Ê ÈÌÕ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê «Àœ}ÀiÃÈÛiÊ Þ“«…œˆ`Ê œÀ}>˜ˆâ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê ÕÀÊÊ““Õ˜œ Îx\Ê£Î{Çq£Îx™ 7iÞ>˜`Ê ]Ê>˜}Ê9]ÊÕÀ̈˜Ê*]ÊœÀœ˜âÞÊÊ­ÓääήÊ/…iÊ«œÜiÀʜvÊ̅iÊ̅ˆÀ`Ê`ˆ“i˜‡ Ȝ˜\Ê/ˆÃÃÕiÊ>ÀV…ˆÌiVÌÕÀiÊ>˜`Ê>Õ̜ˆ““Õ˜ˆÌÞʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê,…iՇ “>̜ £x\ÊÓx™qÓÈÈ -ˆ`ŽÞÊ 9
]Ê
ÕiÀL>V…Ê ,Ê ­£™Çx®Ê ޓ«…œVÞÌi‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê
Ê µÕ>˜ÌˆÌ>̈ÛiÊ >˜`Ê Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ>ÃÃ>ÞʜvÊ̅iÊ}À>v̇Ûð‡…œÃÌÊÀi>V̈œ˜°ÊÊ Ý«Êi` ` £{£\Ê£än{q££ää >ŽiÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê1˜ÃܜÀ̅Ê]ʈ``Ê ]Ê"Õ̅Ü>ˆÌiÊ]Ê >>À`Ê,]ÊœÀÀˆÃÊ ]ÊÀ>ÞÊ ]Ê ՘iVÊ Ê ­£™n™®Ê Þ«œÝˆV‡Ài«iÀvÕȜ˜Ê ˆ˜ÕÀÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜v>“i`Ê …Õ“>˜Ê œˆ˜Ì°Ê >˜ViÌÌ \Ê Ón™qәΠiÀÀÞÊ*]ÊÀœœÌÛi`Ê]Ê >ŽiÊ ,Ê­£™n™®ÊÞ«œÝˆV‡Ài«iÀvÕȜ˜Êˆ˜ÕÀÞʈ˜Êˆ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃ°Ê >˜ViÌÌ \Ê£äÓÎ >Õ}…Ìœ˜Ê *Ê ­ÓääÎ®Ê Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê Õ«Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ }ÞVœÞ̈VÊ i˜âޓiÊ }Õ‡ VœÃi‡Èq«…œÃ«…>ÌiÊ ˆÃœ“iÀ>ÃiÊ «iÀ«iÌÕ>ÌiÃÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê i`Ê Þ«œÌ…iÃià Èä\Ê ÎÎÓqÎÎ{ ՘`‡"iÃi˜Ê Ê ­£™Çä®Ê "ÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`ðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ £Î\Ê Çșq ÇÇÈ -ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ ]Ê
Ž…>Û>˜ˆÊ ]Ê >˜}Ê ]Ê />ޏœÀÊ *]Ê *>iœœ}Ê Ê ­ÓääÈ®Ê Þ«œÝˆ>‡`ÀˆÛi˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ>ʎiÞÊvi>ÌÕÀiʜvÊÌi˜`œ˜Ê`ˆÃi>Ãiʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ ­"ÝvœÀ`® {xÊ­-Õ««Ê£®\ʈΙ

̅iÀˆ˜}̜˜Ê*]Ê7ˆ˜œÛiÊ*]Ê/>ޏœÀÊ*]Ê*>iœœ}Ê ]ʈœÌ>ÊÊ­ÓääÓ®Ê6 ÊÀii>ÃiʈÃÊ>Ã܇ Vˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÀi`ÕVi`ʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜Ãʈ˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ˆ˜Ê Ý«Ê ,…iՓ>̜ Óä\ÊǙ™qnäx -ÌiÛi˜ÃÊ ,]Ê >ŽiÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê,iÛiÊ*
]ÊiۈVŽÊ,Ê­£™™£®Ê
ÊVœ“«>À>̈ÛiÊÃÌÕ`ÞÊLÞÊ “œÀ«…œ“iÌÀÞÊ œvÊ Ì…iÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ˆ˜Ê ˜œÀ“>Ê >˜`Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÕ“°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Î{\Ê£xänq£x£Î >Õ}…Ìœ˜Ê ]Ê 7…i>˜Ê ]Ê -“ˆÌ…Ê ]Ê 7ˆˆ>“ÃÊ ,]Ê >ŽiÊ ,]Ê ÀœœÌÛi`Ê Ê ­£™™Î®Ê
˜Ê ˆ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>L˜œÀ“>Ê“iÌ>LœˆVÊÃÌ>ÌÕÃʜvÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՇ “>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ LÞÊ …ˆ}…Ê vˆi`Ê «ÀœÌœ˜Ê ˜ÕVi>ÀÊ “>}˜ïVÊ Àiܘ>˜ViÊ Ã«iVÌÀœÃVœ«Þ°Ê  -Ê iÌÌÌ Î£Ç\Ê£Îxq£În

>`ÜiÊ

]Êœˆ“>Ê]ÊՎ>ÅiÛÊ ]Ê
À“ÃÌÀœ˜}Ê]Ê>ÀLiÀÊ]Ê
«>ÜÛÊ-]Ê-ˆÌŽœÛÎÞÊ 6Ê­Óää£®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊivviVÌÃʜvÊ«…ÞȜœ}ˆV>ÞÊÀiiÛ>˜ÌʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ãʜ˜Ê/ʏޓ‡ «…œVÞÌiÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ>˜`ÊivviV̜ÀÊv՘V̈œ˜Ã°ÊÊ““Õ˜œ £ÈÇ\ÊÈ£{äqÈ£{™ À>՘Ê, ]Ê>˜âi˜Ê]Ê-˜Þ`iÀÊ-
]Ê i܅ˆÀÃÌÊ7Ê­Óää£®Ê œ“«>ÀˆÃœ˜ÊœvÊÌՓœÀÊ>˜`ʘœÀ‡

4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

ÓÇÊ

ÓnÊ Ó™Ê

ÎäÊ

ΣÊ

ÎÓÊ

ÎÎÊ Î{Ê

ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ ÎnÊ

ΙÊ

“>Ê̈ÃÃÕiʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜Ê“i>ÃÕÀi“i˜ÌÃÊÕȘ}Ê"ÝÞˆÌiʜÀʓˆVÀœiiVÌÀœ`iÃʈ˜ÊÀœ`i˜Ìð
“ÊÊ*…ÞȜÊi>ÀÌÊ ˆÀVÊ*…ÞȜ Ónä\ÊÓxÎÎqÓx{{ >`ˆ˜ˆÊ
]Ê >ÀÀ>ÀœÊ]Ê-ˆÛiÃÌÀˆÊ-]Ê œVVˆÊ6Ê­£™™Ç®ÊÞ«œÝˆ>Ê>vviVÌÃÊVÞ̜Žˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ >˜`Ê«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊÀi뜘ÃiÃÊLÞʅՓ>˜Ê«iÀˆ«…iÀ>Ê“œ˜œ˜ÕVi>ÀÊViÃ° Ê iÊ*…ÞȜ £ÇÎ\ ÎÎxqÎ{Ó >`ˆ˜ˆÊ
]Ê >ÀÀ>ÀœÊ Ê ­£™™™®Ê Þ«œÝˆ>Ê “œ`Տ>ÌiÃÊ VÞVˆ˜Ê >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê >˜` ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ«iÀˆ«…iÀ>Ê“œ˜œ˜ÕVi>ÀÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜° Ê iÊ*…ÞȜ £n£\Ê{{nq{x{ Àˆi}iÀÊ 
]Ê >˜`Èi`iÊ  ]Ê >ÜÀi˜ViÊ
Ê ­£™™È®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ> ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ ivviVÌÃÊ œvÊ «…Þȇ œœ}ˆV>Ê >˜`Ê >̓œÃ«…iÀˆVÊ œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê œ˜Ê ˜œÀ“>Ê …Õ“>˜Ê «iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê “œ˜œ‡ ˜ÕVi>ÀÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ÊVÞ̜Žˆ˜iÊ>˜`ʈ““Õ˜œ}œLՏˆ˜Ê«Àœ`ÕV̈œ˜° ˜ÌÊÊ““Õ˜œ«…>À‡ “>VœÊ£n\Êx{xqxxÓ  >Žˆ˜œÊ 9]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê ]Ê Ži`>Ê ]Ê "…˜Õ“>Ê ]Ê 9>“>ÕV…ˆÊ ]Ê 9>LiÊ 9]Ê *œiˆ˜}iÀÊ ] "Ž>`>Ê9]ÊœÀˆ“œÌœÊ ]Ê/>˜>Ž>ÊÊ­ÓääήÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊÀi}Տ>ÌiÃÊÃÕÀۈÛ> œvÊ>˜Ìˆ}i˜ÊÀiVi«ÌœÀ‡`ÀˆÛi˜Ê/ÊViÃ° Ê““Õ˜œ £Ç£\ÊÈxÎ{qÈx{ä >LiÀÊ/]Ê âˆÕÀ>Ê,]Ê/Àˆ«“>V…iÀÊ,]Ê ÕÀ“iÃÌiÀÊ,]Ê ÕÌÌ}iÀiˆÌÊÊ­Óääx®ÊÞ«œÝˆ>ʈ˜`ÕV‡ ˆLiÊv>V̜ÀÊ­®Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜œ}Þ\ÊœÜÊ"ÓtÊ-iiÊ܅>ÌÊÊV>˜Ê`œt
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃÊÈ{\ ™Ç£q™nä >âÕÀiÊ ]Ê À>…ˆ“ˆ‡œÀ˜Ê ]Ê iÀÌ>Ê
]Ê i˜ˆâÀˆÊ ]Ê ˆÌœ˜Ê,]Ê >Þ>˜Ê]ʈ˜œÕÛiÃ
]Ê iÀÀ>Ê ]Ê*œÕÞÃÃi}ÕÀÊÊ­Óää{®Ê‡£\Ê>ÃÌiÀÊ>˜`ÊVœ““>˜`iÀʜvÊ̅iʅޫœÝˆVÊܜÀ`°
Ê «…>À“>Vœœ}ˆV>Ê >««Àœ>V…Ê ÌœÊ ˆÌÃÊ Ài}Տ>̈œ˜Ê LÞÊ Ãˆ,
𠈜V…i“Ê *…>À“>VœÊ  Èn\ ™Ç£q™nä À>…ˆ“ˆ‡œÀ˜Ê ]Ê>âÕÀiÊ ]Ê*œÕÞÃÃi}ÕÀÊÊ­Óääx®Ê-ˆ}˜>ˆ˜} ۈ>Ê̅iʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLi v>V̜À‡£>«…>ÊÀiµÕˆÀiÃʓՏ̈«iÊ«œÃÌÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê“œ`ˆvˆV>̈œ˜Ã°Ê iÊ-ˆ}˜> £Ç\Ê£q™ >ˆœÊ*]Ê"Ž>“œÌœÊ]Ê"½ Àˆi˜Ê-]Ê >ÀÀiÀœÊ*]Ê>Žˆ˜œÊ9]Ê/>˜>Ž>Ê]Ê*œiˆ˜}iÀÊÊ­£™™n® -ˆ}˜>Ê ÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê …Þ«œÝˆVÊ ViÃ\Ê ˜`ÕVˆLiÊ ˜ÕVi>ÀÊ ÌÀ>˜ÃœV>̈œ˜Ê >˜`Ê ÀiVÀՈ̓i˜Ì œvÊ Ì…iÊ *É«ÎääÊ Vœ>V̈Û>̜ÀÊ LÞÊ Ì…iÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£>«…>°  "Ê  £Ç\ ÈxÇÎqÈxnÈ

«ÃÌiˆ˜Ê
]ʏi>`iÊ]ÊV iˆÊ
]Êi܈ÌܘÊ-]Ê"½,œÕÀŽiÊ]ÊœiÊ ,]ÊՎ…iÀˆ ]Ê iÌâi˜Ê ]Ê 7ˆÃœ˜Ê ]Ê …>˜`>Ê
Ê iÌÊ >Ê ­Óä䣮 °Ê ii}>˜ÃÊ ‡™Ê >˜`Ê “>““>ˆ>˜ …œ“œœ}ÃÊ `ivˆ˜iÊ >Ê v>“ˆÞÊ œvÊ `ˆœÝÞ}i˜>ÃiÃÊ Ì…>ÌÊ Ài}Տ>ÌiÊ Ê LÞÊ «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜°

iÊ£äÇ\Ê{Îqx{  >ÃÜ˜Ê ]Ê7ˆ>“Ê ]Ê>ÝÜiÊ*]Ê*Õ}…Ê 7]Ê,>ÌVˆvviÊ*Ê­Óä䣮ʘ`i«i˜`i˜ÌÊv՘V̈œ˜ œvÊÌܜÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜Ê`œ“>ˆ˜Ãʈ˜Ê…Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À‡>«…>ÊV…>ˆ˜ÃÊ>V̈Û>Ìi`ÊLÞÊ«ÀœÞ …Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜°  "Ê Óä\Êx£™ÇqxÓäÈ >ÃÜ˜Ê ]Ê,>ÌVˆvviÊ*Ê­ÓääήÊÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃʈ˜Ê̅iÊLˆœœ}ˆV> Ài뜘ÃiÊ̜ʈ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊ"Ó iÛiÃ°ÊÊ iÊ-Vˆ ££È\ÊÎä{£qÎä{™ >˜`œÊ ]ÊœÀ“>˜Ê]Ê7…ˆÌi>ÜÊ]Ê*iiÌÊ Ê­ÓääήÊ"ÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÃÊLÞÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜°Ê ÕÀÊÊ ˆœV…i“ ÓÇä\Ê Çn£qǙä >ÀÝÃi˜Ê]Ê-Ìi˜}iÊ*]Ê œi}iÊ]ÊiˆŽŽˆ˜i˜Ê*]ÊœŽˆi…ÌœÊ/]Ê7>}˜iÀÊ/]ÊiŽ“>˜˜Ê7]Ê>>Ž‡ Žœ>Ê*]ÊiÌâi˜Ê Ê­Óää{®ÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À‡£Ê­‡£®Ê«Àœ“œÌiÃʈÌÃÊ`i}À>`>̈œ˜Ê LÞʈ˜`ÕV̈œ˜Êœvʇ>«…>‡«ÀœÞ‡{‡…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃ°Ê ˆœV…i“Ê În£\ÊÇÈ£qÇÈÇ



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

{äÊ
««i…œvvÊ,]Ê/ˆ>˜Ê9]Ê,>Û>Ê,,]Ê/ÕÀiÞÊ]Ê>ÀÀˆÃÊ
]Ê*Õ}…Ê 7]Ê,>ÌVˆvviÊ*]ʏi>`iÊ Ê­Óää{®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>Êv՘V̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ«ÀœÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃÊ* £]Ê* Ó]Ê>˜`Ê* Îʈ˜Ê ̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓǙ\ÊÎn{xnqÎn{Èx {£Ê
«ÀiˆŽœÛ>Ê"]Ê …>˜`À>“œÕˆÊ6]Ê7œœ`Ê]Ê6>ÃÃiˆÊ,]Ê,ˆÃÃÊ]Ê>À>˜V…ˆiÊ]ʈ˜i…>˜ 7]Ê >ÀÀiÌÌÊ  Ê ­Óää{®Ê ,i}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ê «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃÊ LÞÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜ÀðÊÊ iÊ ˆœV…i“ ™Ó\Ê{™£qxä£ {ÓÊ iÀÀ>Ê ]Ê i˜ˆâÀˆÊ ]Ê ˆ˜œÕÛiÃÊ
]Ê 6œ“>ÌÊ 6]Ê ,œÕÝÊ ]Ê *œÕÞÃÃi}ÕÀÊ Ê ­ÓääÎ®Ê Ê «ÀœÞ‡ …Þ`ÀœÝޏ>ÃiÊÓʈÃÊ̅iʎiÞʜÝÞ}i˜ÊÃi˜ÃœÀÊÃiÌ̈˜}ʏœÜÊÃÌi>`އÃÌ>ÌiʏiÛiÃʜvʇ£>«…>ʈ˜Ê ˜œÀ“œÝˆ>°Ê  "Ê ÓÓ\Ê{änÓq{ä™ä {ÎÊ -i“i˜â>ÊÊ­ÓääήÊ/>À}ï˜}ʇ£ÊvœÀÊV>˜ViÀÊ̅iÀ>«Þ°Ê >ÌÊ,iÛÊ >˜ViÀ Î\ÊÇÓ£qÇÎÓ {{Ê ˆÀœÌ>Ê]Ê-i“i˜â>ÊÊ­Óääx®Ê,i}Տ>̈œ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£ÊLÞÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê >ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃ°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ ÎÎn\ÊÈ£äqÈ£È {xÊ ˆÌV…œ˜Ê ]Ê7œ˜}Ê]Ê>Ê]Ê,ii`Ê]ÊÞÌ̏iÊ ]Ê ‡>L>>ÜÞÊÊ­ÓääÓ®ÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÃÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜Àʣʭ 8 £Ó®Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊLÞÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {È\ÊÓxnÇqÓx™Ç {ÈÊ œ>˜`iÀÊ
*]Ê œÀŽiÊ*]ÊÀii“œ˜ÌÊ
]Êi܈ÃÊ

Ê­Óää£®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕV‡ ˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃʈ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊÌ>À}i̇ ˆ˜}ʜvÊ̅iÀ>«iṎVÊ}i˜iÃÊ̜Ê̅iʈ˜v>“i`ʍœˆ˜Ì°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\Ê£x{äq£x{{ {ÇÊ ˆ>ÌÀœ“>˜œ>ŽˆÊ
]Ê-ˆÛÀˆ`ˆÃÊ ]Ê>ÌiâœÃÊ ]Ê
̅>˜>ÃÜÕÊ ]Ê*>«>âœ}œÕÊ ]Ê>ÌÌiÀÊ ÊiÌÊ >Ê­ÓääήÊ1«Ài}Տ>Ìi`ʅޫœÝˆ>ʈ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À‡£>«…>Ê>˜`ʇÓ>«…>Ê«>̅Ü>Þʈ˜ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃÊ/…iÀ x\Ê,£™ÎqÓä£ {nÊ *iÌiÀÃÊ ]ÊœÀÀˆÃÊ ]Ê>««Ê*]Ê >ŽiÊ ,]Êi܈ÃÊ

]Ê7ˆ˜ÀœÜÊ6,Ê­Óää{®Ê/…iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜Êv>V̜ÀÃʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>Ê>˜`Ê ÌÇ£ÊVœœV>ˆâiʈ˜Ê̅iʅޫœÝˆVÊÃޘœÛˆ‡ Փʜvʈ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃʈ˜Ê>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xä\Êә£qÓ™È {™Ê œˆ“>Ê ]Ê ÕÊ ]Ê œ“ÕÀ>Ê -]Ê >`ÜiÊ

]Ê œL>Ì>Ê /]Ê >À“iˆiÌÊ *]Ê -i“i˜â>Ê ]Ê -ˆÌŽœÛÎÞÊ 6Ê ­ÓääÓ®Ê
L˜œÀ“>Ê Ê Þ“«…œVÞÌiÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ >˜`Ê >Õ̜ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ ˆ˜Ê …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ʇ`ivˆVˆi˜ÌÊV…ˆ“iÀˆVʓˆVi°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
™™\Ê Ó£ÇäqÓ£Ç{ xäÊ >Ž>“ÕÀ>Ê]Ê>Žˆ˜œÊ9]Ê"Ž>“œÌœÊ]Ê*œiˆ˜}iÀÊ]Ê"…˜Õ“>Ê]ÊœÀˆ“œÌœÊ ]Ê/>˜>Ž>Ê Ê­Óääx®Ê/ ,Êi˜}>}i“i˜Ìʈ˜VÀi>ÃiÃʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À‡£Ê>«…>Ê«ÀœÌiˆ˜ÊÃޘ̅iÈÃÊ Ûˆ> À>«>“ÞVˆ˜‡Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ«>̅Ü>ÞÊ՘`iÀʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ãʈ˜Ê…Õ“>˜Ê«iÀˆ«…iÀ>Ê/ÊViÃ°Ê Ê““Õ˜œ £Ç{\ÊÇx™ÓqÇx™™ x£Ê iՓ>˜˜Ê
]Ê 9>˜}Ê ]Ê ˆÕÊ *]Ê œÃi«…Ê -]Ê œ…˜Ãœ˜Ê ,-]Ê >>ÃiÊ 6]Ê Àii`“>˜Ê ] /ÕÀŽ>Ê
Ê­Óääx®ÊÞ«œÝˆ>ʈ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£Ê>«…>ÊÀi}Տ>ÌiÃÊ/ÊViÊÀiVi«ÌœÀÊÈ}˜>ÊÌÀ>˜Ã‡ `ÕV̈œ˜°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£äÓ\Ê£ÇäÇ£q£ÇäÇÈ xÓÊ
ÕiÀL>V…Ê ,]Ê -ˆ`ŽÞÊ 9
Ê ­£™Ç™®Ê >ÌÕÀiÊ œvÊ Ì…iÊ Ã̈“ՏÕÃÊ i>`ˆ˜}Ê ÌœÊ Þ“«…œVÞÌi‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊ““Õ˜œ £ÓÎ\ÊÇx£qÇx{ xÎÊ œÕÌœ˜Ê -]Ê i`iÀÊ ,]Ê …>À˜ˆ`…>ÀŽ>Ê 6,]Ê >À`ˆ˜‡9œÕ˜}Ê ]Ê >ˆ˜Ê ,]Ê ÀˆÃVœiÊ Ê ­£™™™®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ …Õ* ‡-  Ê “œ`iÊ œvÊ …Õ“>˜Ê ÌÀ>˜Ã«>˜ÌÊ ÀiiV̈œ˜°Ê /À>˜Ã‡ «>˜Ì>̈œ˜ ÈÇ\Ê£ÈÓÈq£ÈΣ x{Ê Àii“>˜Ê,]Ê-V…˜iVŽÊ8]Ê>}˜œ˜Ê]Ê œÀiÃÃÊ ]Ê-œŽiÀÊ-]Ê ˆŽ˜i>`Ê]Ê*iœ«iÃÊ ]Ê >}ÃLÀÕ˜Ê Ê ­£™™x®Ê *iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê /Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ >˜`Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈˜}Ê



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

xxÊ

xÈÊ

xÇÊ

xnÊ

x™Ê

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

…Õ“>˜ÊV>˜ViÀÃÊiÝ«ÀiÃÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À\Ê
Ê«œÌi˜Ìˆ>ÊÀœiÊvœÀÊ/ÊViÃ ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈð >˜ViÀÊ,iÃÊxx\Ê{£{äq{£{x *>iœœ}Ê ]Ê 9œÕ˜}Ê -]Ê -Ì>ÀŽÊ
]Ê V œÃŽiÞÊ ,6]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê >ˆ˜ˆÊ , Ê ­£™™n® œ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À >«…>Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{£\Ê£Óxnq£ÓÈx >ˆ˜Ê
]ʈÀˆ>Žˆ`ˆÃÊ-]Ê Ài˜˜>˜Ê]Ê->˜`ˆÃœ˜Ê
]Ê*>iœœ}Ê ]Ê >˜V…>…>ÊÊ­ÓääÈ®Ê/>À}ï˜} À…iՓ>̜ˆ`ÊÌi˜œÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ܈̅ÊVÞ̜Žˆ˜iʈ˜…ˆLˆÌœÀ𠏈˜Ê"À̅œ«Ê,i>ÌÊ,ià {{È\ÊÓÈnqÓÇÇ ˆÕÊ*]Ê iՓ>˜˜Ê
]Ê i˜Ãˆ˜}iÀÊ-]Êœ…˜Ãœ˜Ê,-]Ê/ÕÀŽ>Ê
]Ê>>ÃiÊ6Ê­Óää{®Ê6…… }i˜iÊ `iïœ˜Ê ˆ˜`ÕViÃÊ ˆv‡£q“i`ˆ>Ìi`Ê ViÊ `i>Ì…Ê ˆ˜Ê ̅ޓœVÞÌið œÊ iÊ ˆœÊ  Ó{\ ™äÎnq™ä{Ç œÀÊ]Ê+Ո˜Ì>˜>Ê]Ê œ…i˜Ê,Ê­Óää{®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈLj˜v>““>̈œ˜ÊVÀœÃÇÌ>Ž\Ê6>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀʈÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>V̈Û>Ìi`Ê/ÊViÃÊ>˜`ʈ˜`ÕViÃÊ/…£Ê«œ>Àˆâ>̈œ˜° Ê““Õ˜œ £ÇÓ\Ê{È£nq{ÈÓÎ ˆÀˆ>Žˆ`ˆÃÊ-]Ê
˜`Ài>ŽœÃÊ ]Êœ˜>VœÊ ]ÊœÝÜiÊ ]Êi`“>˜˜Ê]Ê*>iœœ}Ê Ê­ÓääήÊ6  iÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜Ê“>VÀœ«…>}iÃʈÃÊ ‡Ž>««> ‡`i«i˜`i˜Ì\Ê-ÌÕ`ˆiÃÊÕȘ}Ê>`i˜œÛˆÀÕÃià iÝ«ÀiÃȘ}Ê Ì…iÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ ‡Ž>««> Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ Ž>««> >«…>Ê >˜`Ê >Ê Žˆ˜>Ãi‡`iviV̈Ûi vœÀ“ÊœvÊ̅iÊŽ>««> ʎˆ˜>ÃiÊÓ° Ê iÊ-VˆÊ££È\ÊÈÈxqÈÇ{ iÌiÀÊ]Ê,iˆ˜`iÀÃÊ ]Ê-…œÊ]Ê*>Ê-]Êii…>˜Ê ]Ê i˜Ìœ˜Ê ]ÊՎ…œ«>`…Þ>ÞÊ ]Ê ÀˆÃ‡ VœiÊ Ê­Óäää®Êˆ}>̈œ˜ÊœvÊ {äʈ˜`ÕViÃÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅ v>V̜ÀÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`ʓœ˜œVÞÌiÃÊ>˜`Ê«Àœ“œÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈà ˆ˜Êۈۜ°Ê œœ`ʙÈ\ ` Înä£qÎnän

…œÊ -]Ê …œÊ]ʈ˜Ê-9]ʈ“Ê71]ʈ˜Ê ]ÊiiÊ--]Ê*>ÀŽÊ-]Ê …œiÊ]ʈ“Ê9Ê­Óäää®

{äÊi˜}>}i“i˜Ìʜ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÃÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…i‡ ˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À° Ê““Õ˜œ £È{\ÊxäxxqxäÈ£ Õ`ܘÊ

]ʈÕÊ]Ê …ˆ>˜}Ê]Ê"ÌÌiÀ˜iÃÃÊ ]Êœœ“ˆÃÊ ]Ê>«iÀÊ]ʈ>VVˆ>Ê
]Ê
LÀ>‡ …>“Ê,/Ê­ÓääÓ®Ê,i}Տ>̈œ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>˜`Êv՘V̈œ˜ LÞÊ̅iʓ>““>ˆ>˜ÊÌ>À}iÌʜvÊÀ>«>“ÞVˆ˜° œÊ iÊ ˆœÊÓÓ\ÊÇää{qÇä£{  iÀ˜>À`ˆÊ,]ÊÕiÀ˜>…Ê]ʈ˜Ê ]ÊÀˆÃi˜`ˆÊ-]Ê
ˆ“œ˜ÌˆÊ
]Ê/iÀÕÞ>‡i`ÃÌiˆ˜Ê]Ê œÀ`œ˜‡ >À`œ

]Ê -ˆ“œ˜Ê  ]Ê ,>vˆˆÊ -]Ê *>˜`œvˆÊ **Ê ­ÓääÈ®Ê *Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ ‡£>«…>Ê ÌÀ>˜Ã>̈œ˜Ê >˜` ˜iœ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ̅ÀœÕ}…ÊÀi«ÀiÃȜ˜Êœvʓ/",°Ê >ÌÕÀiÊ{{Ó\ÊÇǙqÇnx

iÀ>`ˆ˜ˆÊ ]Ê ՏŽ>À˜ˆÊ
,]Ê >>}…>˜Ê ]Ê /i««iÀÊ "]Ê >Ã̈`>ÃÊ ]Ê iˆ˜“>˜Ê  ]

>«>Ê]Ê>ˆ>˜œÊ, ]Êiۈ˜iÊ*]ÊÕÀ̘iÀÊ Ê­Óää{®Ê*Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÊÌÀ>vvˆVŽˆ˜}ʈÃÊÀi}Շ >Ìi`ÊLÞʅޫœÝˆVÊ}À>`ˆi˜ÌÃÊ̅ÀœÕ}…ʇ£Êˆ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ- ‡£° >ÌÊi`Ê£ä\ÊnxnqnÈ{ ` >˜ŽˆÊ/]Ê>Þ>ň`>Ê]Ê ‡>L>>ÜÞÊ-]Ê-ÕܘÊ-]Ê-…ˆÊ]ʈÀÃV…ˆVŽÊ]Ê9>ÛÕâÊ-]ʈ«ÃŽÞ * Ê­Óäää®Ê-ÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜À‡£‡ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ{ʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ«>ÞÊ> Vi˜ÌÀ>ÊÀœiʈ˜Ê {³Ê/ÊViÊ>VVՓՏ>̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊÃޘœÛˆÕ“° Ê““Õ˜œ £Èx\ÊÈx™äqÈx™n



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS 0ATRICK!UGUSTE &RANÎOIS6INCENTT 'IULIO'ABBIANI AND!LEXIS$ESMOULIÒRE 

).3%2- 5 "ORDEAUX &RANCE5NIVERSITY6ICTOR3EGALEN"ORDEAUX "ORDEAUX &RANCE#ENTRE(OSPITALIER5NIVERSITAIRE $EPARTMENTOF0HYSIOLOGY ,IMOGES &RANCE #ENTRE-ÏDICAL5NIVERSITAIRE $EPARTMENTOF0ATHOLOGYAND )MMUNOLOGY 'ENEVA 3WITZERLAND 5NIVERSITYOF,IMOGES &ACULTYOF0HARMACY $EPARTMENTOF0HYSIOLOGY ,IMOGES &RANCE

7OUNDREPAIR'RANULATIONTISSUEFORMATIONANDANGIOGENESIS œÀ“>Ê ܜ՘`Ê …i>ˆ˜}Ê ˆ˜VÕ`iÃÊ >Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ œÛiÀ>««ˆ˜}Ê «…>ÃiðÊ
vÌiÀÊ ˆ˜ÕÀÞ] ̅iÀiʈÃÊ>˜Êi>ÀÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊÃÌi«ÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞʅ>i“œÀÀ…>}iÊ>˜`ÊVœÌ̈˜}°Ê
ÌÊ Ì…ˆÃÊ Ìˆ“i]Ê Ì…iÊ ÜœÕ˜`Ê …>ÃÊ >Ê «ÀœÛˆÃˆœ˜>Ê ÃiÀՓ‡`iÀˆÛi`Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝ]Ê Ü…ˆV…Ê ÃiÀÛiÃÊ̜ÊÃi>Ê̅iÊܜ՘`ÊÌi“«œÀ>ÀˆÞÊ>˜`Ê>œÜÃÊ̅iʈ˜Û>Ȝ˜ÊœvÊViÃÊ̅>ÌÊV>ÀÀÞʜÕÌ Ì…iÊÀi«>ˆÀÊ«ÀœViÃðʘÊ̅iʘiÝÌÊ«…>Ãi]ÊVœ˜ÃˆÃ̈˜}ʜvÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«“i˜Ì]Ê vˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Û>`iÊ̅iÊܜ՘`Ê>˜`ÊVœ““i˜ViÊÀi«>Vˆ˜}Ê̅iÊ«ÀœÛˆÃˆœ˜>Ê“>ÌÀˆÝÊ܈̅ >ʓœÀiʓ>ÌÕÀiÊܜ՘`ʓ>ÌÀˆÝ°Ê/…iÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊ`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊi>ÀÞÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ «…>ÃiÊ ÀiÃi“LiÊ ˆ““>ÌÕÀiÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÜˆÌ…Ê >Ê …ˆ}…ÞÊ Ãޘ̅ïVÊ >««i>À>˜Vi° œÜiÛiÀ]Ê >ÃÊ Ì…iÊ }À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ «…>ÃiÊ «ÀœVii`Ã]Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÃÌ>ÀÌÊ Ã…œÜˆ˜}Ê >Ê ˜iÜÊ «…i˜œÌÞ«iÊ ÜˆÌ…Ê «Àœ“ˆ˜i˜ÌÊ Vœ˜ÌÀ>V̈iÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ Ài«ÀiÃi˜Ìi`Ê LÞÊ “ˆVÀœvˆ>‡ “i˜ÌÊL՘`iÃʜÀÊÃÌÀiÃÃÊvˆLÀiÃÆÊ̅iÃiÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊiÝ«ÀiÃÃÊVœ˜ÌÀ>V̈iÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊÌÞ«ˆV>ÊœvÊ Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ]Ê«>À̈VՏ>ÀÞʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ]ÊÃÕV…Ê>Ã α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ>V̈˜ÊQ£R°Ê,iVi˜ÌÞ]ʈÌʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̅>ÌÊα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊˆÃʏ>À}iÞÊ Ài뜘ÈLiÊ vœÀÊ vœÀViÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ Ì…iÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ LœÌ…Ê ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ >˜` ˆ˜Ê ۈۜ°Ê ޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊˆÃÊ>ÊVœ“«iÝÊ«ÀœViÃÃ]ÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊ>Ìʏi>ÃÌʜ˜iÊVÞ̜‡ Žˆ˜iÊQÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­/®‡β £RÊQÓR]Ê>˜ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊVœ“«œ˜i˜ÌÊ ­vˆLÀœ˜iV̈˜Ê ‡
®ÊQÎRÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvʓiV…>˜ˆV>ÊÌi˜Ãˆœ˜ÊQ{RÊ­vœÀÊÀiۈiÜ]Ê ÃiiÊQxR®°Ê>Ã̏Þ]ʈ˜Ê̅iÊÀi܏Ṏœ˜Ê«…>Ãiʜvʅi>ˆ˜}]Ê̅iÀiʈÃÊVœ˜Ãˆ`iÀ>LiʏœÃÃʜvÊVi‡ Õ>ÀˆÌÞÊiÃÃi˜Ìˆ>ÞÊ̅ÀœÕ}…Ê>«œ«ÌœÃˆÃʜvÊÃiÛiÀ>ÊViÊÌÞ«iÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ʓޜvˆLÀœL>ÃÌà QÈR°Ê/…iÊÈ}˜>ÃÊvœÀÊ̅ˆÃÊViÊ`i>̅Ê>ÀiÊ՘Ž˜œÜ˜°Ê œ˜ÛiÀÃiÞ]ʈ˜>««Àœ«Àˆ>ÌiÊ`i>ÞʜvÊ >«œ«ÌœÃˆÃ]Ê>˜`Ê̅ÕÃʈ˜VÀi>Ãi`ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê̅iʅi>ˆ˜}Ê«ÀœViÃÃ] “>ÞÊLiÊ>Êv>V̜ÀÊ̅>Ìʏi>`ÃÊ̜ÊiÝViÃÈÛiÊÃV>ÀÀˆ˜}°Ê/…ˆÃʏ>ÌÌiÀÊ«Àœ«œÃˆÌˆœ˜]ʅœÜiÛiÀ] >VŽÃÊ Vœ˜VÕÈÛiÊ iۈ`i˜ViÊ ÌœÊ `>Ìi°Ê ˜Ê …Þ«iÀÌÀœ«…ˆVÊ ÃV>ÀÃ]Ê α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜‡ «œÃˆÌˆÛiʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>ÀiÊVœ““œ˜ÞÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê˜œ`ՏiÃÊQÇR°Ê,iVi˜ÌÞ]Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ê Ài뜘ÃiÃÊ ÌœÊ >«œ«ÌœÌˆVÊ ˆ˜`ÕV̜ÀÃÊ ÜiÀiÊ œLÃiÀÛi`Ê LiÌÜii˜Ê ˜œÀ“>Ê Έ˜Ê ܜ՘`Ê >˜`Ê …Þ«iÀÌÀœ«…ˆVÊÃV>ÀʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃ]ÊVœ˜vˆÀ“ˆ˜}Ê̅iʅޫœÌ…iÈÃʜvÊ`iviVÌÃʈ˜Ê>«œ«ÌœÃˆÃ

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

>˜`Ê}ÀœÜ̅Ê`ÕÀˆ˜}Ê«>̅œœ}ˆV>ÊÃV>ÀÊvœÀ“>̈œ˜Êˆ“«i`ˆ˜}ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆÃ>««i>À‡ >˜ViÊQnR°Ê ÕÀˆ˜}Ê̅iʏ>ÃÌÊ{äÊÞi>ÀÃÊ̅iÊVœ˜Vi«ÌʜvÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊVœ˜ÌÀ>V̈œ˜Ê…>à Lii˜ÊV>Àˆvˆi`ʈ˜Ê“>˜ÞÊ>ëiVÌðÊÕÀ̅iÀÊܜÀŽÊœ˜Ê̅iÊLˆœœ}ÞʜvÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌ ÜˆÊ `ivˆ˜ˆÌˆÛiÞÊ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ ÌœÊ Ì…iÊ Õ˜`iÀÃÌ>˜`ˆ˜}Ê >˜`Ê Ì…iÊ Vœ˜ÌÀœÊ œvÊ ˜œÀ“>Ê >˜`Ê «>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊÀi“œ`iˆ˜}°

4HEMYOFIBROBLASTDIFFERENTIATION ޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ i݅ˆLˆÌÊ >Ê «…i˜œÌÞ«iÊ ˆ˜ÌiÀ“i`ˆ>ÌiÊ LiÌÜii˜Ê ̅>ÌÊ œvÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ >˜`Ê Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ ViÃÊ ­ˆ}°Ê £®°Ê ˜Ê }i˜iÀ>]Ê “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÃÊ >ÀiÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜Ê «œÃˆÌˆÛiÊ LÕÌÊ >ÀiÊ `iӈ˜Ê ˜i}>̈ÛiÊ iÝVi«ÌÊ ˆ˜Ê ܓiÊ «>̅œœ}ˆV>Ê ÈÌÕ>̈œ˜ÃÊ Q£R° ޜvˆLÀœL>ÃÌÃʓ>ÞÊ>ÃœÊ«>ÃÃÊ̅ÀœÕ}…Ê>˜Êi>ÀÞÊ«…>ÃiÊ܅iÀiÊ̅iÞʅ>ÛiÊ«Àœ“ˆ˜i˜ÌÊ “ˆVÀœvˆ>“i˜ÌÊL՘`iÃÊLÕÌʅ>ÛiʘœÌÊÞiÌÊ>VµÕˆÀi`Êα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê ­«ÀœÌœ‡“ÞœvˆLÀœL>ÃÌ]ʈ}°Ê£®°ÊÌʅ>ÃÊLii˜Ê…Þ«œÌ…iÈÃi`Ê̅>ÌʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜‡ ̈>̈œ˜Ê`i«i˜`Ãʜ˜ÊiÝ«œÃÕÀiÊ̜Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ>˜`ʜ̅iÀÊi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì>Êv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê >ÃʓiV…>˜ˆV>ÊÃÌÀiÃÃÊ>˜`ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝʓœiVՏiÃÊQ{]ÊxR°ÊޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>Ãœ i݅ˆLˆÌÊ}>«ÊÕ˜V̈œ˜ÃÊ̅>Ìʈ˜ÌiÀVœ˜˜iVÌÊ̅i“Ê>˜`ʅ>ÛiÊëiVˆ>ˆÃi`ÊVœ˜˜iV̈œ˜ÃÊ̜Ê̅i iÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]ÊÌiÀ“i`Ê̅iÊvˆLÀœ˜iÝÕÃ]Ê܅ˆV…Ê>ÃÃÕÀiÃÊ̅iÊVœ˜Ìˆ˜ÕˆÌÞÊLiÌÜii˜Ê ˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀʓˆVÀœvˆ>“i˜ÌÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ>˜`Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ° /…iʓœÃÌʈ“«œÀÌ>˜ÌÊÀi}Տ>̜ÀʜvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«…i˜œÌÞ«iʈÃÊ/‡β £ÊQÓR°ÊÀ>˜Õ‡ œVÞÌiʓ>VÀœ«…>}iÊVœœ˜Þ‡Ã̈“Տ>̈˜}Êv>V̜ÀÊ­‡ -®Ê…>ÃÊ>ÃœÊLii˜ÊÃÕ}}iÃÌi`Ê̜ ˆ˜VÀi>ÃiÊ̅iʘՓLiÀʜvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜ÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊ̈ÃÃÕi°ÊœÜiÛiÀ]ʈÌʈÃʏˆŽiÞ ̅>ÌÊȘViʇ -ÊŜÜÃʘœÊ`ˆÀiVÌÊivviVÌʜ˜ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜ÊۈÌÀœ]ʈÌà ˆ˜ÊۈۜÊivviVÌÃÊ >Àiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÊÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ>˜`Ê>V̈Û>̈œ˜ÆÊ̅iÃiÊViÃʈ˜ÊÌÕÀ˜Ê«Àœ`ÕViÊ /‡β Ê̅ÕÃʈ˜ˆÌˆ>̈˜}ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜°Ê"̅iÀÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ̅>ÌÊ>Ài “ˆÌœ}i˜ˆVÊvœÀÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>««i>ÀÊ̜ʅ>ÛiʘœÊ`ˆÀiVÌÊivviVÌʜ˜ α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜]Êi°}°Ê«>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ®Ê>˜`ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊ}ÀœÜÌ…Ê v>V̜À]Ê܅ˆV…ÊÃ̈“Տ>ÌiÊvˆLÀœL>ÃÌÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊLÕÌÊ`œÊ˜œÌÊ>««i>ÀÊ̜ʈ˜`ÕViʓޜvˆ‡ LÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê­vœÀÊÀiۈiÜ]ÊÃiiÊQ™R®°
ÃÊ “i˜Ìˆœ˜i`Ê >LœÛi]Ê “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÃÊ …>ÛiÊ ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ ÜˆÌ…Ê Ì…i iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ Ì…ÀœÕ}…Ê vˆLÀœ˜iÝÕÃÊ >ÌÌ>V…“i˜ÌÃ°Ê >ÀÞÊ ˆ˜Ê “œÃÌÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ài«>ˆÀÊ «…i˜œ“i˜>Ê Ì…iÀiÊ ˆÃÊ >Ê «ÀœÛˆÃˆœ˜>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ Vœ“«œÃi`Ê >À}iÞÊ œvÊ vˆLÀˆ˜Ê >˜`ÊvˆLÀœ˜iV̈˜Ê̜Ê܅ˆV…ÊViÃÊ>`…iÀi°ÊÌʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̅>ÌÊ̅iÊ ‡
ÊÃiµÕi˜ViÊ œvÊViÕ>ÀÊvˆLÀœ˜iV̈˜ÊˆÃÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«…i˜œÌÞ«iÊQÎR° ,iVi˜ÌÞ]ʘiÜÊ«œÃÈLiʓi`ˆ>̜ÀÃʜvÊvˆLÀœL>ÃÌÊ̜ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê…>ÛiÊ Lii˜ÊÀi«œÀÌi`ÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅Àœ“Lˆ˜]Ê>V̈˜}Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ«ÀœÌi>Ãi‡>V̈Û>Ìi`ÊÀiVi«ÌœÀ‡£]Ê >˜`Êi˜`œÌ…iˆ˜‡£ÊQ£ä]Ê££R°
Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ v>V̜ÀÃÊ Ì…>ÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê …>ÛiÊ >ÃœÊ Lii˜Ê ˆ`i˜Ìˆvˆi`°Ê ˜Ê VՏÌÕÀi`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê ˆ˜ÌiÀviÀœ˜‡γ `iVÀi>ÃiÃ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊvˆLÀœL>ÃÌÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜°Ê"̅iÀÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊŜܘÊ̅>Ìʈ˜ÌiÀ‡ viÀœ˜‡γ V>˜Êˆ˜…ˆLˆÌʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜ ˆ˜Êۈۜʈ˜ÊLœÌ…Ê Õ«ÕÞÌÀi˜½ÃÊVœ˜ÌÀ>V‡



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE 3CHEMATICILLUSTRATIONSHOWINGTHEEVOLUTIONOFTHEMYO FIBROBLASTPHENOTYPE 4HEMYOFIBROBLASTICMODULATIONOFFIBROBLASTICCELLSBEGINSWITHTHEAPPEARANCEOFTHEPROTO MYOFIBROBLAST WHOSESTRESSFIBRESCONTAINONLYβ ANDγ CYTOPLASMICACTINSANDEVOLVES BUT NOT NECESSARILY ALWAYS INTO THE APPEARANCE OF THE DIFFERENTIATED MYOFIBROBLAST THE MOST COMMONVARIANTOFTHISCELL WITHSTRESSFIBRESCONTAININGα SMOOTHMUSCLEACTIN)NFLAMMA TORYCELLSANDENDOTHELIALCELLSSECRETEMEDIATORSABLETOMODIFYMYO FIBROBLASTPHENOTYPE

ÌÕÀiÊ>˜`ʅޫiÀÌÀœ«…ˆVÊÃV>ÀðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Ê̅iÊ«Ài}˜>˜VÞʅœÀ“œ˜iÊÀi>݈˜Ê…>ÃÊLii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ `œÜ˜‡Ài}Տ>ÌiÊ Vœ>}i˜Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê Vœ˜ÌÀ>V̈ˆÌÞÊ ˆ˜Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê ÃÕ}‡ }iÃ̈˜}Ê Ì…>ÌÊ Ài>݈˜Ê “>ÞÊ LiÊ >LiÊ ÌœÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ Ì…iÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ «…i˜œÌÞ«iÊ Q£Ó]Ê £ÎR°Ê >Ã̏Þ]Ê Ü…ˆiÊ ˆÌÊ ˆÃÊ ÕÃÕ>Ê ÌœÊ œLÃiÀÛiÊ >LœÕÌÊ £ä¯Ê œvÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜‡«œÃˆÌˆÛiÊ ViÃÊ­“ÞœvˆLÀœL>ÃÌîʈ˜Ê>ʓœ˜œ>ÞiÀÊVՏÌÕÀiÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iÊ`iÀ“ˆÃ]ʜ˜ÞÊviÜÊViÃ >ÀiÊ«œÃˆÌˆÛiÊ܅i˜Ê̅ˆÃʅiÌiÀœ}i˜iœÕÃʺvˆLÀœL>Ã̻ʫœ«Õ>̈œ˜ÊˆÃÊÃii`i`Ê܈̅ˆ˜Ê>ÊVœ‡ >}i˜Ê“>ÌÀˆÝ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê>ʘi}>̈ÛiÊÃiiV̈œ˜]Ê>˜`ɜÀÊ>˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvʓޜvˆLÀœL>ÃÌ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜]Ê `i«i˜`ˆ˜}Ê œ˜Ê ̅iÊ ÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}Ê Vœ>}i˜Ê “>ÌÀˆÝ°Ê ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê Ì…ˆÃ



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

ivviVÌÊ Ãii“ÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ã«iVˆvˆVÊ Ãˆ˜ViÊ «>ÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ ºvˆLÀœL>ÃÌ»Ê «œ«Õ>̈œ˜Ê `iÀˆÛi`Ê vÀœ“ }ˆ˜}ˆÛ>Ê Vœ˜Ìˆ˜ÕiÊ ÌœÊ iÝ«ÀiÃÃ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜Ê ܅i˜Ê i“Li``i`Ê ÜˆÌ…ˆ˜Ê >Ê Î‡ Vœ>}i˜Ê“>ÌÀˆÝÊQ£{R°

-YOFIBROBLASTS ANGIOGENICFACTORS ANDTHESTROMAREACTION
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀi«ÀiÃi˜ÌÃÊ̅iʓ>ˆ˜Ê“iV…>˜ˆÃ“ÊœvÊ̈ÃÃÕiÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜]ÊvœœÜi`ÊLÞÊ Û>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê>ÀÌiÀˆœ}i˜iÈðÊ
Ãʓi˜Ìˆœ˜i`Ê>LœÛi]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ>ÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ Lœœ`ÊÛiÃÃiÃÊvÀœ“Ê«Àii݈Ã̈˜}ʜ˜iðÊœÀiœÛiÀ]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>ÞÊLiÊiÝiÀÌi`Ê̅ÀœÕ}…Ê `ˆÃ̈˜VÌʓiV…>˜ˆÃ“Ã\ÊëÀœṎ˜}]ʈ˜ÌÕÃÃÕÃVi«Ìˆœ˜Ê>˜`ÊVœœ«Ìˆœ˜°Ê6>ÃVՏœ}i˜iÈÃʈÃÊ̅i vœÀ“>̈œ˜ÊœvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊLÞÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊ­ * ®Ê˜>“i` >˜}ˆœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê̅iÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜÊ­vœÀÊÀiۈiÜ]ÊÃiiÊQ£xR®°Ê˜Ê>ÀÌiÀˆœ}i˜iÈÃ] “ÕÀ>Ê ViÃ]Ê ˆ°i°Ê ӜœÌ…Ê “ÕÃViÊ ViÃÊ >˜`Ê «iÀˆVÞÌiÃÊ >ÀiÊ ÀiVÀՈÌi`Ê >œ˜}Ê Ì…iÊ ˜>ÃVi˜Ì Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ >˜`Ê Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ ÌœÊ “ÕÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ÛiÃÃi°Ê
Ê ̅iÃiÊ “iV…>˜ˆÃ“à >ÀiÊVœ˜ÌÀœi`ÊLÞÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ>˜`ʜ̅iÀÊÃiVÀiÌi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ«ÀœÌi>ÃiÃÊ>˜` iÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜÀÊLÞÊVi‡ViÊˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ã°ÊޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ­>ÃÊÜiÊ >ÃÊ vˆLÀœL>ÃÌÃ®Ê «ÀiÃi˜ÌÊ ˆ˜Ê ܜ՘`ÃÊ >ÀiÊ >LiÊ ÌœÊ ÃiVÀiÌiÊ Ãœ“iÊ œvÊ Ì…iÃiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜Àà ­/>L°Ê£®ÆÊ̅iÞÊ>ÀiÊ>ÃœÊˆ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊÃޘ̅iÈÃʜvÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊVœ“«œ˜i˜ÌÃÊ >˜`ʜvÊ«ÀœÌiˆ˜Ãʈ“«ˆV>Ìi`ʈ˜ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊÀi“œ`iˆ˜}Ê­/>L°ÊÓ®°
“œ˜}Ê Ì…iÃiÊ ÃiVÀiÌi`Ê «ÀœÌiˆ˜Ã]Ê ÜiÊ vˆ˜`Ê >Ê ̅iÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê `iÛiœ«“i˜Ì>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê ˆ°i°Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®‡
] >˜}ˆœ«œˆï˜Ê­
˜}®Ê£Ê>˜`ÊÓ]ÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®‡Ó]Ê* ]Ê/‡β ]Ê>˜` }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ŽiÀ>̈˜œVÞÌiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­®]Ê i«ˆ`iÀ“>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V‡ ̜ÀÊ ­ ®Ê >˜`Ê …i«>̜VÞÌiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­®°Ê /…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞÊ œvÊ Ì…iÃi >ÃÌÊv>V̜ÀÃʈÃ]Ê>Ìʏi>ÃÌÊ«>À̏Þ]ʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê6 ‡
Ê«Àœ`ÕV̈œ˜Ê>˜`Ê ÃiVÀÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`ÊÃÌÀœ“>ÊViÃÊQ£ÈR°Ê
˜œÌ…iÀÊ}ÀœÕ«ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÉÛ>ÃVՇ œ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈÃÊVœ“«œÃi`ʜvÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊÃÕV…Ê>à ˆ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê ­®‡£β ]Ê œÀÊ V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ÃÌÀœ“>Ê `iÀˆÛi`Ê v>V̜ÀÊ ­- ®‡£Ê ˆ“«ˆ‡ V>Ìi`ʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜°Ê ÕÀˆ˜}ÊV>˜ViÀÊ>˜`ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®]Ê̅iÃiÊVÀˆÌˆV> v>V̜ÀÃÊ V>˜Ê ˆ˜ÌiÀ>VÌÊ ÜˆÌ…Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜`Ê ˆ˜`ÕViÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÆÊ Ì…iÞÊ V>˜Ê >Ãœ ÀiVÀՈÌʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃÊÃiVÀï˜}ÊVœ˜Ûi˜Ìˆœ˜>Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ‡
Ê œÀÊ ‡ÓÊ Q£ÇR°Ê i«i˜`ˆ˜}Ê œ˜Ê ̅iÊ «>̅œœ}ˆV>Ê ÈÌÕ>̈œ˜]Ê ‡£nÊ iÝiÀÌÃÊ œ««œÃˆÌiÊ ivviVÌÃʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÆʈÌʓ>ÞÊLiÊ>Ê«œÌi˜Ìʈ˜`ÕViÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê,
ÊLÕÌÊŜÜÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ «Àœ«iÀ̈iÃÊ ˆ˜Ê ÌՓœÕÀÊ Q£n]Ê £™R°Ê /…ˆÃÊ “>ÞÊ LiÊ iÝ«>ˆ˜i`Ê LÞÊ Ì…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ`ˆvviÀi˜Ìʇ£nÊÀiVi«ÌœÀÃʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʜÀÊLÞÊ>˜Êˆ˜`ˆÀiVÌÊVÞ̜Žˆ˜iÊ>V̈ۈÌÞÆ ‡£nʈ˜`ÕViÃÊÃޘ̅iÈÃʜvÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ‡
Ê>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê Ì…iÊ Õ‡iՇ
À}Ê ­ ,®Ê “œÌˆvÊ ­i°}°Ê ‡nÊ >˜`Ê Ì…iÊ i«ˆÌ…iˆ>Ê ˜iÕÌÀœ«…ˆÊ >V̈Û>̈˜}Ê«ÀœÌiˆ˜‡Çn®Êˆ˜Ê,
Ê>˜`ʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜ £ÊœÀʈ˜ÌiÀviÀœ˜‡γ ˆ˜ÊÌՓœÕÀ°Ê
V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊÃޘ̅iÈÃiÊÌÀœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜£Ê>˜`ÊÓ] Ìܜʏ>À}iÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ܈̅Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞ°Ê/…iÃiʓœiVՏiÃʈ˜…ˆLˆÌÊi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ʓˆ}À>̈œ˜Ê>˜`ÊÃÕÀۈÛ>]Ê>˜`Ê̅iÀivœÀiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈð



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

4ABLE 3OLUBLEFACTORSSECRETEDBYACTIVATEDFIBROBLASTSANDIMPLICATEDINVASCULARISATION &ACTOR

2OLEIN

6%'& ! 6%'& # !NG !NG &'&  +'& 4'& β 0$'& %'& ('& 4.& α 3#& 4& )'&  !NGIOGENIN 3UBSTANCE0 0ROLACTIN ), β ),  ),  ),  ),  ), 

6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT ANGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISVESSELSTABILISATION VASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS!NGANTAGONIST 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS ARTERIOGENESIS !NGIOGENESISMICROVASCULARENDOTHELIALCELLS !NGIOGENESIS ARTERIOGENESISSTIMULATES%#-PRODUCTION !NGIOGENESIS ARTERIOGENESISRECRUITSSMOOTHMUSCLECELLS !NGIOGENESISINCREASE6%'& !PRODUCTION !NGIOGENESISPARTLYBYINCREASING6%'& !PRODUCTION !NGIOGENESIS ARTERIOGENESIS 6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS&'& AND6%'& ! )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESISPARTLYBYINCREASING6%'& !PRODUCTION )NFLAMMATORYANGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINTUMOURINHIBIT%#MIGRATIONAND&'&   ANGIOGENESISACTIVATORINRHEUMATOIDARTHRITIS 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS ARTERIOGENESIS 6ASCULOGENESIS !NGIOGENESIS 6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS ARTERIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS%#MIGRATION GROWTHANDSURVIVAL !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS%#MIGRATION GROWTHANDSURVIVAL

'- #3& ' #3& 3$&  -#0  4SP 4SP

FACTOR %0# ENDOTHELIAL PRECURSOR CELL &'& FIBROBLAST GROWTH FACTOR ' #3& GRANULOCYTE COLONYSTIMULATINGFACTOR'- #3& GRANULOCYTEMACROPHAGE COLONYSTIMULATINGFACTOR('& HEPATOCYTE GROWTH FACTOR )'& INSULIN LIKE GROWTH FACTOR )L INTERLEUKIN +'& KERATINOCYTE GROWTHFACTOR-#0 MONOCYTECHEMOATTRACTANTPROTEIN0$'& PLATELET DERIVEDGROWTHFAC TOR 3#& STEM CELL FACTOR 3$& STROMAL DERIVED FACTOR 4& TISSUE FACTOR 4'& TRANSFORMING GROWTHFACTOR4.& TUMOURNECROSISFACTOR4SP THROMBOSPONDIN6%'& VASCULARENDOTHELIAL GROWTHFACTOR



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

4ABLE  %XTRACELLULAR MATRIX EFFECTORS SYNTHESISED BY ACTIVATED FIBROBLASTS AND IMPLICATED INVASCULARISATION &ACTOR

2OLEIN

#OLLAGENTYPE) #OLLAGENTYPE))) #OLLAGENTYPE6 &IBRONECTIN --0  --0  --0  --0  5ROKINASE (EPARANASE %LASTASE 4)-0 0!)  3YNDECAN 

!NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITOR !NGIOGENESISINHIBITOR !NGIOGENESIS

--0 MATRIXMETALLOPROTEINASE0!) PLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR4)-0 TISSUEINHIBITOR OFMATRIXMETALLOPROTEINASES

6 ‡
ÊÀi«ÀiÃi˜ÌÃÊ̅iʓ>ˆ˜ÊÀi}Տ>̜ÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ՘`iÀʘœÀ“>Ê>˜`Ê«>̅œ‡ œ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°ÊÌÊÜ>ÃʜÀˆ}ˆ˜>ÞÊV…>À>VÌiÀˆÃi`Ê>ÃÊ>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜À° ÕÀ̅iÀÊ ÜœÀŽÊ …>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ̅>ÌÊ 6 ‡
Ê ˆÃÊ ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀœˆviÀ>‡ ̈œ˜]Ê “ˆ}À>̈œ˜]Ê >˜`Ê ÃÕÀۈÛ> ˆ˜Ê ۈÌÀœ°Ê 6 ‡
Ê ˆÃÊ >Ê …i«>Àˆ˜‡Lˆ˜`ˆ˜}Ê …œ“œ`ˆ“iÀˆV }ÞVœ«ÀœÌiˆ˜Ê œVVÕÀÀˆ˜}Ê ˆ˜Ê >ÌÊ i>ÃÌÊ vˆÛiÊ ˆÃœvœÀ“ÃÊ œvÊ £Ó£]Ê £{x]Ê £Èx]Ê £n™Ê >˜`Ê Óä£Ê >“ˆ˜œÊ>Vˆ`ÃÊ`ÕiÊ̜Ê>ÌiÀ˜>̈ÛiÊ돈Vˆ˜}ʜvÊ>ÊȘ}iÊ}i˜i°Ê6 ‡
Ê£ÈxʈÃ]Ê}i˜iÀ>Þ]Ê Ì…iÊ “>œÀÊ ˆÃœvœÀ“Ê >˜`Ê 6 ‡
Ê £Ó£Ê ˆÃÊ >Ê vÀiiÞÊ `ˆvvÕÈLiÊ “œiVՏi°Ê /…iÊ «Àˆ˜Vˆ«> 6 ‡
Ê ˆ˜`ÕViÀÊ ˆÃÊ …Þ«œÝˆ>ÆÊ Õ˜`iÀÊ œÜÊ œÝÞ}i˜Ê «ÀiÃÃÕÀiÊ Ì…iÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê v>V̜À …Þ«œÝˆ>Ê ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜ÀÊ ­®‡£α Ê ˆÃÊ Õ«‡Ài}Տ>Ìi`Ê >˜`Ê >V̈Û>ÌiÃÊ 6 ‡
Ê ÌÀ>˜‡ ÃVÀˆ«Ìˆœ˜°Ê ՓiÀœÕÃÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ ]Ê* ]Ê]ʇÓ]Ê/‡β Ê>˜` ˆ˜ÃՏˆ˜‡ˆŽiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®‡£]ʜÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>Ãʇ£α ]Ê‡È œÀʇ£Î]ÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊvˆLÀœL>ÃÌÃ]ʈ˜`ÕViÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ‡
°Ê-iVÀiÌi`Ê6 ‡
Ê Lˆ˜`ÃÊ̜ÊÌܜÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊÀiVi«ÌœÀÃ]Ê6 ,£Ê>˜`Ê6 ,ÓÊiÃÃi˜Ìˆ>ÞÊvœÕ˜`ʜ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`ÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜ‡`iÀˆÛi`ÊViÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅iʓœ˜œVÞÌi°Ê6 ,ÓÊ>V̈Û>‡ ̈œ˜Ê ˆ˜`ÕViÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê ÃÕÀۈÛ>Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜]Ê >˜`Ê 6 ,£ >V̈Û>̈œ˜Ê ˆ˜`ÕViÃÊ «ÀœÌi>ÃiÊ >˜`Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°Ê
Ì i>ÃÌÊ ˆ˜Ê i“LÀޜ˜ˆVÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê 6 ,£Ê ˆÃÊ >Ê `iVœÞÊ ÀiVi«ÌœÀÊ vœÀÊ 6 ,ÓÊ >˜` Ài}Տ>ÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>V̈Û>Ìi`ÊLÞÊ6 ,Ó°Ê/ܜÊVœ‡ÀiVi«ÌœÀÃ]ʘiÕÀœ«ˆˆ˜Ê£Ê>˜`ÊÓ ­ *£Ê>˜`Ê *Ó®]Ê܈̅ʘœÊŽ˜œÜ˜ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê>V̈ۈÌÞ]ÊÜiÀiÊÀiVi˜ÌÞÊV…>À>VÌiÀˆÃi`°Ê *£Ê



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

Lˆ˜`ÃÊ6 ‡
Ê­iÝVi«ÌÊ̅iʣӣʈÜvœÀ“®Ê>˜`Ê«ÀiÃi˜ÌÃÊ̅iÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ̜Ê6 ,ÓÊ QÓäR°Ê iÈ`iÊ ˆÌÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞ]Ê 6 ‡
Ê ˆ˜`ÕViÃÊ * Ê ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ vÀœ“Ê Lœ˜i “>ÀÀœÜ]Ê >Ê «ÀœViÃÃÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ 6 ,ÓÊ >˜`Ê >LœˆÃ…i`Ê LÞÊ ˜iÕÌÀ>ˆâˆ˜}Ê >˜ÌˆLœ`‡ ˆiÃÊ>}>ˆ˜ÃÌÊ6 ,Ó°ÊœÀiœÛiÀ]Ê6 ‡
ʈ˜`ÕViÃÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ6 ,£Ê«œÃˆÌˆÛiÊ …>i“>̜«œˆïVÊÃÌi“Ê>˜`Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃʈ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ>˜`ʓ>ÞÊ«>À̈Vˆ«>Ìiʈ˜ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÓ£R° ,iVi˜ÌÞ]Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ «ÀiÃi˜ÌÊ ˆ˜Ê ÌՓœÕÀÃÊ ­>V̈Û>Ìi`®Ê ÜiÀiÊ vœÕ˜`Ê ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ Û>Ç VՏœ}i˜iÃˆÃ°Ê "Àˆ“œÊ iÌÊ >°Ê QÓÓRÊ …>ÛiÊ ˆ˜iVÌi`Ê LÀi>ÃÌÊ V>ÀVˆ˜œ“>Ê ViÃÊ “ˆÝi`Ê ÜˆÌ… >V̈Û>Ìi`ʜÀʘœ˜‡>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜ÌœÊ“ˆVi°Ê/…œÃiʈ˜iVÌi`Ê܈̅Ê>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœ‡ L>ÃÌÃÊ`iÛiœ«i`ÊLˆ}}iÀÊÌՓœÕÀÃÊ܈̅ʅˆ}…ʏiÛiÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊœÀiœÛiÀ]Ê>ʏ>À}i ˜Õ“LiÀʜvÊ * ]Ê«œÃˆÌˆÛiÊvœÀÊ-V>£Ê>˜`Ê Î£]ÊÜiÀiÊvœÕ˜`Ê܈̅ˆ˜ÊÌՓœÕÀÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi >˜`ʈ˜Ãˆ`iÊLœœ`°Ê6 ‡
]ÊÃÌi“ÊViÊv>V̜ÀÊ­- ®Ê­V‡ˆÌʏˆ}>˜`®]Ê
˜}£]Ê- ‡£Ê>˜`Ê *‡™Ê…>ÛiÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`Ê>ÃÊ«œÌi˜Ìʈ˜`ÕViÀÃʜvÊ * ÊÀiVÀՈ̓i˜Ì°Ê
“œ˜}Ê̅iÃi ˆ˜`ÕViÀÃ]Ê- ‡£ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`ÊÕ«‡Ài}Տ>Ìi`ʈ˜Ê>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊ- ‡£ÊLiœ˜}ÃÊÌœÊ Ì…iÊV…i“œŽˆ˜iÊv>“ˆÞ]ÊVœ“«œÃi`ʜvÊ

]Ê 8 Ê>˜`Ê 8Î ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]ÊL>Ãi`ʜ˜Ê̅i «ÀiÃi˜ViʜÀÊ>LÃi˜ViʜvÊ>˜Ê>“ˆ˜œÊ>Vˆ`Ê­8®ÊLiÌÜii˜Ê>Ê«>ˆÀʜvÊVÞÃÌiˆ˜iÊÀiÈ`ÕiÃʘi>À ̅iÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê iÝÌÀi“ˆÌÞ°Ê
Ê ̅iÊ

]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ “œ˜œVÞÌiÊ V…i“œ>ÌÌÀ>VÌ>˜ÌÊ «ÀœÌiˆ˜ ­ *®‡£]Ê>˜`Ê̅iÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊVœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̅iÊ ,ʓœÌˆvÊ>ÀiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV°Ê/…i

8 Ê V…i“œŽˆ˜iÃÊ “ˆÃȘ}Ê Ì…iÊ ,Ê “œÌˆv]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ *‡{Ê œÀÊ *‡£ä]Ê >ÀiÊ >˜}ˆœÃÌ>̈V]Ê ÜˆÌ…Ê̅iÊiÝVi«Ìˆœ˜ÊœvÊ- ‡£°Ê˜Ê…Õ“>˜]ÊÌܜÊ돈ViÊÛ>Àˆ>˜ÌÃ] α Ê>˜` β ]Ê`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê>Ê Ãˆ˜}iÊ}i˜iʅ>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜Ìˆvˆi`°Ê- ‡£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊˆÃʈ˜VÀi>Ãi`ÊLÞʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê ‡£α Ê>˜`ÊLÞÊ ‡κ Ê>˜`Ê`œÜ˜‡Ài}Տ>Ìi`ÊLÞÊ/‡β Ê>˜`ÊÃÌiÀœˆ`ðÊ- ‡£½ÃÊ՘ˆµÕi Ž˜œÜ˜Ê ÀiVi«ÌœÀ]Ê 8 ,{]Ê ˆÃÊ >Ê Ê «ÀœÌiˆ˜‡VœÕ«i`Ê ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ «ÀœÌiˆ˜Ê vœÕ˜`Ê >“œÃÌÊ iÝVÕÈÛiÞÊ ˆ˜Ê ÃÌi“Ê ViÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ …>i“>̜«œˆïV]Ê i˜`œÌ…iˆ>]Ê ˆÛiÀÊ œÛ>Ê œÀÊ ÌՓœÕÀÊ ÃÌi“Ê ViÃ°Ê - ‡£Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê ÌœÊ 8 ,{Ê Ài}Տ>ÌiÃÊ œVœ“œÌˆœ˜]Ê V…i“œÌ>݈Ã] >`…iȜ˜Ê>˜`ÊÃiVÀÊQÓÎR°Ê
Ìœ}i̅iÀ]Ê- ‡£ÊˆÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê Lˆ˜`ÃÊÌœÊ 8 ,{Ê«ÀiÃi˜ÌÊ>ÌÊ̅iÊViÊÃÕÀv>Viʜvʅ>i“>̜«œˆïVÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊÃÌi“Ê ViÃÊ>˜`ÊÀiVÀՈÌÃÊ̅i“Ê̜Ê̅iÊÈÌiʜvʈ˜ÕÀÞÊ܅iÀiÊ̅iÞÊ«>À̈Vˆ«>Ìiʈ˜ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈà >˜`ʈ˜v>““>̈œ˜° ˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê̅iÊÃiVÀʜvÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]Ê>V̈‡ Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«>À̈Vˆ«>Ìiʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊÃiVÀï˜}Ê>˜`ʜÀ}>˜ˆâ‡ ˆ˜}Ê >˜Ê >L՘`>˜ÌÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ Ì…>ÌÊ ÌÀ>«ÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ ­/>L° Ó®°Ê
V̈Û>Ìi`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÃiVÀiÌÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ Vœ“«œ˜i˜ÌÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ÌÞ«iÊ ]Ê ]Ê>˜`Ê6ÊVœ>}i˜ÃʜÀÊvˆLÀœ˜iV̈˜]Ê>˜`Êi˜âޓiÃʈ“«ˆV>Ìi`ʈ˜ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ Ài“œ`iˆ˜}°Ê
“œ˜}Ê̅iÃiÊi˜âޓiÃÊ>ÀiʓiÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>ÃiÃÊ­*‡£]ÊÓ]ÊÎÊ>˜`Ê££®] …i«>À>˜>Ãi]ÊÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ>˜`Ê«>ӈ˜]Ê>Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊœÀiœÛiÀ]Ê>V̈‡ Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ̈ÃÃÕiʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ*Ê­/*îÊ>˜`Ê«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>‡ ̜Àʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ­*
®‡£]Ê>LiÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌ]ÊÀiëiV̈ÛiÞ]Ê*ÃÊ>˜`ÊÕÀœŽˆ˜>Ãi°Ê,iVi˜ÌÞ] iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ãޘ`iV>˜‡£Ê >ÌÊ Ì…iÊ «>Ó>Ê “i“LÀ>˜iÊ œvÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ̜ Ã̈“Տ>ÌiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓ{R°Ê -ޘ`iV>˜‡£Ê Liœ˜}ÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ Ãޘ`iV>˜Ê v>“ˆÞÊ œvÊ ÌÞ«iÊ £Ê ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ …i«>À>˜Ê ÃՏ«…>ÌiÊ «ÀœÌiœ}ÞV>˜Ã°Ê /…iÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ `œ“>ˆ˜ÊœvÊ̅iÊVœÀiÊ«ÀœÌiˆ˜ÊˆÃÊvœœÜi`ÊLÞÊ>˜ÊiV̜`œ“>ˆ˜ÊVœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê-iÀ‡ÞÊVœ˜Ãi˜‡



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

ÃÕÃÊÃiµÕi˜ViÃÊvœÀʅi«>À>˜ÊÃՏ«…>ÌiʜÀ]ʈ˜ÊܓiÊV>ÃiÃ]ÊV…œ˜`ÀœˆÌˆ˜ÊÃՏ«…>ÌiÊ>ÌÌ>V…‡ “i˜Ì°Ê/…iÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Êˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊ`œ“>ˆ˜ÊˆÃÊVœ“«œÃi`ʜvÊÌܜʅˆ}…ÞÊVœ˜ÃiÀÛi`Ê>˜` œ˜iÊ Û>Àˆ>LiÊ `œ“>ˆ˜Ã°Ê /…iÃiÊ `œ“>ˆ˜ÃÊ V>˜Ê ˆ˜ÌiÀ>VÌÊ ÜˆÌ…Ê ÃiÛiÀ>Ê “œiVՏiÃÊ ÃÕV…Ê >à ÌÕLՏˆ˜]ÊV>“œ`Տˆ˜‡>ÃÜVˆ>Ìi`ÊÃiÀˆ˜iÉ̅Àiœ˜ˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊ­
-®]Ê«…œÃ«…>̈`ޏˆ˜œÃˆ‡ ̜Ê{]x‡Lˆ«…œÃ«…>ÌiÊ­**Ó®Ê>˜`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊ­*® α °Ê,iVi˜ÌÞ]ʈÌÊÜ>ÃÊŜܘÊ̅>ÌÊ ÊLˆ˜`ˆ˜}Ê̜ÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ`œ“>ˆ˜ÊœvÊÃޘ`iV>˜Ê«Àœ“œÌiÃÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ*·Žˆ˜>Ãi >˜`ʓˆÌœ}i˜‡>V̈Û>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊ­
*®Ê«>̅Ü>ÞÃÊLÞÊiÌ°ÊœÀiœÛiÀ]ÊvœœÜ‡ ˆ˜}ʇÓÊLˆ˜`ˆ˜}Ê̜ʈÌÃÊÀiVi«ÌœÀ]Ê>V̈Û>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜Ê«…œÃ«…>Ì>ÃiÊ£ÉÓ
Ê`i«…œÃ«…œÀއ >ÌiÃÊÃޘ`iV>˜‡{]ʈ˜`ÕVˆ˜}Ê**ÓÊLˆ˜`ˆ˜}]Ê܅ˆV…ʈ˜ÊÌÕÀ˜Ê«Àœ“œÌiÃÊÃޘ`iV>˜‡{ʓՏ‡ ̈“iÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê * α >V̈Û>̈œ˜°Ê >˜ÞÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ ­ ]Ê ‡Ó]Ê * ]Ê /‡β ]ÊÊ>˜`Ê6 ‡
®]ÊV…i“œŽˆ˜iÃʜÀÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ­‡n]Ê *‡£Ê>˜`ʇ -®Ê œÀÊViÊ>`…iȜ˜Ê“œiVՏiÃÊ­‡]Ê*‡Ê>˜`Ê ‡ÃiiV̈˜ÊœÀÊ«>ÌiiÌÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ>`…iȜ˜ “œiVՏi‡£®Ê>ÀiÊ>LiÊ̜ÊLˆ˜`ʅi«>À>˜ÊÃՏ«…>Ìi°Ê/…iÃiʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ãʅ>Ûiʈ“«ˆV>Ìi` Ãޘ`iV>˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊViÊ“>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê>V̈Û>̈œ˜Ê>˜`Ê>`…iȜ˜Ê̜Ê̅iÊi˜`œÌ…i‡ ˆÕ“°Ê-ޘ`iV>˜‡£ÊˆÃÊvœÕ˜`ʈ˜Ê˜œÀ“>Êi«ˆÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`]ÊÌÀ>˜Ãˆi˜ÌÞ]ʈ˜Ê“iÃi˜V…Þ‡ “>ÊViÃÊ`ÕÀˆ˜}Êi“LÀޜ˜ˆVÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊQÓxR°Ê
LiÀÀ>˜ÌÊÃޘ`iV>˜‡£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê…>à Lii˜Ê`iÃVÀˆLi`ʈ˜ÊÇä¯ÊœvÊ>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Êˆ˜vˆÌÀ>̈˜}ÊLÀi>ÃÌÊV>ÀVˆ˜œ“>Ê>˜` VœÀÀi>Ìi`Ê܈̅ÊÌՓœÕÀʅˆ}…ÊÛiÃÃiÊ`i˜ÃˆÌÞÊ>˜`ʅˆ}…Ê>ÛiÀ>}iÊÛiÃÃiÊ>Ài>°Ê/…ˆÃÊÜ>à Vœ˜vˆÀ“i`ÊLÞ ˆ˜ÊۈۜÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃ]Ê܅iÀiʅՓ>˜Ê“>““>ÀÞÊV>ÀVˆ˜œ“>ÊViÃʓˆÝi`Ê ÜˆÌ…Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê œÀÊ ˜œÌÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê Ãޘ`iV>˜‡£Ê ÜiÀiÊ ˆ˜iVÌi`Ê ÌœÊ ˆ““Õ‡ ˜œ`ivˆVˆi˜ÌÊ “ˆVi°Ê /ՓœÕÀÊ ÛœÕ“iÃÊ >˜`Ê Üiˆ}…ÌÃÊ ÜiÀiÊ …ˆ}…iÀÊ ˆvÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ iÝ«ÀiÃà Ãޘ`iV>˜‡£°Ê 6iÃÃiÊ `i˜ÃˆÌÞÊ >˜`Ê >ÛiÀ>}iÊ ÛiÃÃiÊ >Ài>Ê ÜiÀiÊ ˆ˜VÀi>Ãi`]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜}Ê Ì…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ >À}iÀÊ ÛiÃÃiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÃiÊ ÌՓœÕÀÃÊ >˜`Ê Vœ˜vˆÀ“ˆ˜}Ê >Ê ÀœiÊ œvÊ Ãޘ`iV>˜‡£ ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ܅i˜ÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÌÊ̅iÊvˆLÀœL>ÃÌÊViÊÃÕÀv>Vi°Ê-ޘ`iV>˜‡£Ê«ÀiÃi˜ÌÃÊ ‡ÓʜÀʜ̅iÀʅi«>À>˜ÊÃՏ«…>ÌiÊLˆ˜`ˆ˜}Êv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ‡
Ê̜Ê̅iˆÀÊÀiëiV̈Ûi ÀiVi«ÌœÀÊ>ÌÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊÃÕÀv>ViÊQÓ{R°

3PECIFICITIESOFTHELIVERSINUSOIDMICROENVIRONMENT /…iʏˆÛiÀÊ«>Ài˜V…Þ“>ʈÃÊ`ˆÛˆ`i`ʈ˜ÌœÊv՘V̈œ˜>Ê՘ˆÌÃÊV>i`ʏœLՏiðÊ/…iʏœLՏiÃÊ>ÀiÊ «œÞ}œ˜>]Ê}i˜iÀ>ÞʅiÝ>}œ˜>ÆÊi>V…ʈÃÊ£qÓʓ“ʈ˜Ê`ˆ>“iÌiÀÊ>˜`ʈÃÊVœ“«œÃi`ʜvÊ>Ê >LÞÀˆ˜Ì…Êœvʈ˜ÌiÀVœ˜˜iVÌi`ʅi«>̜VÞÌiÊ«>ÌiÃÊÃi«>À>Ìi`ÊLÞÊi˜`œÌ…iˆÕ“‡ˆ˜i`ÊȘՇ ܈`Ã°Ê >V…ʏœLՏiʈÃÊVÀœÃÃi`ÊLÞÊ̅iÊVi˜ÌÀœœLՏ>ÀÊÛiˆ˜°Ê/…iʅi«>̜VÞÌiÊ«>ÌiÃÊÀ>`ˆ‡ >ÌiʜÕÌÊvÀœ“Ê̅iÊVi˜ÌÀœœLՏ>ÀÊÛiˆ˜Ê̜Ê̅iÊ«iÀˆ“iÌiÀʜvÊ̅iʏœLՏiÆÊ̅iÊ«œÀÌ>ÊÌÀˆ>`à ­«œÀÌ>ÊÛiˆ˜]ʅi«>̈VÊ>ÀÌiÀÞ]Ê>˜`ÊLˆiÊ`ÕVÌՏi®]Ê>˜`Ê̅iÊÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊ >ÀiÊÌÞ«ˆV>ÞÊvœÕ˜`Ê>ÌÊ̅iÊ>˜}iÃʜvÊ̅iÊ«œÞ}œ˜°Ê-ˆ˜Õ܈`ÃÊ>Àiʏˆ˜i`ÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ> ViÃÊ >˜`Ê Õ«vviÀÊ ViÃ°Ê Õ«vviÀÊ ViÃÊ >ÀiÊ “i“LiÀÃÊ œvÊ Ì…iÊ “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ «…>}œVÞ̈VÊ ÃÞÃÌi“Ê>˜`Ê>ÀiÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê“œ˜œVÞÌiðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Ê«ˆÌÊViÃÊ>ÀiÊvœÕ˜`]ÊiˆÌ…iÀʈ˜Ê Vœ˜Ì>VÌÊ ÜˆÌ…Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ œÀ]Ê “œÀiÊ vÀiµÕi˜ÌÞ]Ê ÜˆÌ…Ê Õ«vviÀÊ ViÃ°Ê *ˆÌÊ ViÃÊ >Ài Vœ˜Ãˆ`iÀi`Ê >ÃÊ >Ê ÃÕL«œ«Õ>̈œ˜Ê œvÊ «iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ Ž˜œÜ˜Ê ÌœÊ …>Ûiʘ>ÌÕÀ>ÊŽˆiÀÊ>V̈ۈÌÞ]Ê>˜`Ê>`…iÀˆ˜}Ê̜Ê̅iÊȘÕ܈`>ÊL>ÀÀˆiÀ°



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

i«>̈VÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃ]Ê Ü…ˆV…Ê >VVœÕ˜ÌÊ vœÀÊ >LœÕÌÊ xqn¯Ê œvÊ ViÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˜œÀ“> ˆÛiÀ]Ê>ÀiÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊ>Ê«iÀˆÃˆ˜Õ܈`>Ê`ˆÃÌÀˆLṎœ˜Êˆ˜Ê̅iÊ ˆÃÃiÊë>ViÊ>˜`ʏœ˜}Ê «ÀœViÃÃiÃÊiÝÌi˜`ˆ˜}Ê>ÀœÕ˜`ÊȘÕ܈`ÃÊ>˜`ÊLiÌÜii˜Ê̅iʅi«>̜VÞÌiÊ«>ÌiÃ°Ê iVÌÀœ˜Ê “ˆVÀœÃVœ«Þʅ>ÃÊŜܘÊ̅>ÌÊ̅iʘÕViÕÇ̜‡˜ÕViÕÃÊ`ˆÃÌ>˜ViÊLiÌÜii˜ÊÌܜÊ>`>Vi˜ÌÊ …i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃʈÃÊHÊ{äÊμ “°Ê ˆ}…ÌÊ̜ÊÌi˜Ê…i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃʏˆiÊ>œ˜}Êi>V…ÊȘՇ ܈`]ÊLiÌÜii˜Ê̅iÊVi˜ÌÀœœLՏ>ÀÊÛiˆ˜Ê>˜`Ê̅iÊ«œÀÌ>ÊÌÀ>VÌ°Ê/…iÊVœÃiÊ>ÃÜVˆ>̈œ˜ÊœvÊ …i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ܈̅Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊÀiÃi“LiÃÊ̅>ÌʜvÊ«iÀˆVÞÌiÃʈ˜ÊV>«ˆ>ÀˆiÃ°Ê ˜Ê˜œÀ“>ÊˆÛiÀ]ÊÛiÀÞÊÀ>Àiʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Ê­ˆ°i°Ê>Ài >V̈Û>Ìi`®Æʈ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ] α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜‡iÝ«ÀiÃȘ}ʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ>Ài i˜VœÕ˜ÌiÀi`ÊÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}Ê`ˆ>Ìi`ÊȘÕ܈`ÃÊ­ˆ}°ÊÓ®°ÊœÀiœÛiÀ]ÊiÝÊۈۜ ˆÛiÀÊ«iÀvՇ Ȝ˜Êˆ˜`ÕViÃÊ­£®Ê̅iÊi>ÀÞÊ>V̈Û>̈œ˜Êœvʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃ]Ê܅ˆV…ÊLi}ˆ˜Ê̜ʫÀœ`ÕViÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜]Ê >˜`Ê ­Ó®Ê È}˜ˆvˆV>˜ÌÊ V…>˜}iÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «iÀˆÃˆ˜Õ܈`>Ê iÝÌÀ>Vi‡ Õ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ­ˆ}°ÊήÊQÓÈR°Ê/…iÃiÊvˆ˜`ˆ˜}ÃÊ>ÀiÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ܈̅Ê̅iÊۈiÜÊ̅>Ìʅi«>̈VÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃÊ v՘V̈œ˜Ê >ÃÊ ˆÛiÀ‡Ã«iVˆvˆVÊ «iÀˆVÞÌiÃ]Ê «>À̈Vˆ«>̈˜}Ê ˆ˜Ê ̅iÊ Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ãˆ˜Õ܈`>Ê Lœœ`Ê «ÀiÃÃÕÀi°Ê ˜Ê ˜œÀ“>Ê ˆÛiÀ]Ê Ì…iÊ i˜`œÌ…iˆÕ“Ê ˆÃÊ `ˆÃVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃÊ >˜` «ÀiÃi˜ÌÃʓՏ̈«iÊvi˜iÃÌÀ>̈œ˜ÃÊ܈̅œÕÌÊ`ˆ>«…À>}“Ã]Ê>œÜˆ˜}Ê̅iÊÀ>«ˆ`ÊÌÀ>˜Ã«œÀÌʜvÊ ÃœÕÌiÃÊ>VÀœÃÃÊ̅iÊÃÕLi˜`œÌ…iˆ>Êë>Vi°Ê˜Ê̅iʘœÀ“>ÊˆÛiÀ]Ê>ÊL>Ã>Ê>“ˆ˜>‡ˆŽiʏ>ÞiÀÊ Ãi«>À>ÌiÃÊ̅iÊÌܜÊViÊÌÞ«iÃÊLÕÌÊ̅iÀiʈÃʘœÊÌÀÕiÊL>Ãi“i˜Ìʓi“LÀ>˜i°Ê/…iÊȘÕ܈`> i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ`œÊ˜œÌÊiÝ«ÀiÃÃÊ Î{ʈ˜Ê˜œÀ“>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê Þ̜«>ӈVʏˆ«ˆ`Ê`Àœ«‡ iÌÃÊVœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}ÊۈÌ>“ˆ˜Ê
Ê>ÀiÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê>LœÕÌÊÇx¯ÊœvʅՓ>˜Ê…i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ ˆ˜Ê˜œÀ“>ÊˆÛiÀÊQÓÇR]Ê>˜`ʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊÀi«ÀiÃi˜ÌÊ̅iʏ>À}iÃÌÊViÕ>ÀÊÀiÃiÀۜˆÀÊ œvÊۈÌ>“ˆ˜Ê
ʈ˜Ê̅iÊLœ`Þ°Êi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊV…>˜}iÊ«…i˜œÌÞ«iÊ՘`iÀÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ œvʈ˜ÕÀÞ]ʜvÌi˜ÊœÃˆ˜}Ê̅iˆÀʏˆ«ˆ`Ê`Àœ«iÌÃÊÕ«œ˜Ê>V̈Û>̈œ˜°Ê/…iÊLˆœœ}ˆV>Ê“>ÀŽiÀÃÊ œvÊ̅iÃiÊViÃÊ>ÃœÊV…>˜}iÊ>VVœÀ`ˆ˜}Ê̜Ê>V̈Û>̈œ˜ÊiÛiÊœÀÊ«œÃˆÌˆœ˜Ê܈̅ˆ˜Ê̅iʏœLՏi°Ê "˜Ê>V̈Û>̈œ˜]Ê̅iʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ>VµÕˆÀiÊ>ʓޜvˆLÀœL>Ã̈VÊ«…i˜œÌÞ«i]ÊVœ˜‡ ÌÀˆLṎ˜}Ê̜Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ`i«œÃˆÌˆœ˜ÊœLÃiÀÛi`ʈ˜Ê̅iÊ«>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜ÃÊ œvÊ vˆLÀœÃˆÃÊ >˜`Ê VˆÀÀ…œÃˆÃ°Ê ÕÀˆ˜}Ê “ÞœvˆLÀœL>Ã̈VÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜]Ê Ì…iÊ …i«>̈VÊ ÃÌi>ÌiÊViÃÊ>VµÕˆÀiÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Ê­ÃiiÊ>LœÛi®°Ê˜Êˆ˜ÕÀi` >Ài>Ã]Ê܏ÕLiÊv>V̜ÀÃÊ­VÞ̜Žˆ˜iîÊ>ÀiÊÀii>Ãi`ÊLÞʈ˜Vœ“ˆ˜}ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ]Ê`>“‡ >}i`Ê>˜`ÊÀi}i˜iÀ>̈˜}ʅi«>̜VÞÌiÃ]Ê>˜`ʜ̅iÀʏˆÛiÀÊViÃʈ˜`ÕVˆ˜}Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ …i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃ°Ê˜ÊvˆLÀœÃˆÃÊ>˜`ÊVˆÀÀ…œÃˆÃ]ÊV>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊȘÕ܈`ÃʜVVÕÀÃ] ܈̅ÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ>ÊVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃÊi˜`œÌ…iˆ>Ê>ÞiÀÊ>VµÕˆÀˆ˜}Ê>ÊÌÀÕiÊL>Ã>Ê>“ˆ˜>°
Vœ…œˆVʅi«>̈̈ÃÊ>˜`ʘœ˜‡>Vœ…œˆVÊÃÌi>̜…i«>̈̈ÃÊ­ˆ˜Ži`Ê̜ʈ˜ÃՏˆ˜ÊÀiÈÃÌ>˜Vi >˜`Ê Õ˜`iÀÞˆ˜}Ê “iÌ>LœˆVÊ Ãޘ`Àœ“iÊ qÊ œLiÈÌÞ]Ê `ˆ>LiÌiÃÊ “iˆÌÕÃ]Ê …Þ«iÀÌÀˆ}ÞViÀˆ‡ `>i“ˆ>]ÊiÌV°®Ê>ÀiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ>Ê«>À̈VՏ>ÀÊÌÞ«iʜvÊvˆLÀœÃˆÃ°Ê

>ÀÞÊ vˆLÀœÌˆVÊ V…>˜}iÃÊ >ÀiÊ Vœ˜Vi˜ÌÀ>Ìi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ Vi˜ÌÀœœLՏ>ÀÊ Ûiˆ˜Ê >Ài>Ê >ÀœÕ˜`Ê Ì…iÊ Ãˆ˜Õ܈`ÃÊ­ˆ°i°Ê«iÀˆÃˆ˜Õ܈`>ÊvˆLÀœÃˆÃ®Ê܈̅ÊV>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊȘÕ܈`ð

>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ Ãˆ˜Õ܈`ÃÊ >ÃœÊ œVVÕÀÃÊ ˆ˜Ê VˆÀÀ…œÃˆÃ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ Ì…iÊ i˜`«œˆ˜Ì œvÊ ˆÛiÀÊ vˆLÀœÃˆÃ]Ê Ü…>ÌiÛiÀÊ Ì…iÊ >œ}ÞÊ ­ˆ}°Ê {®°Ê ˆÀÀ…œÃˆÃÊ ˆÃÊ V…>À>VÌiÀˆÃi`Ê LÞÊ Ì…i vœÀ“>̈œ˜ÊœvÊÀi}i˜iÀ>̈Ûiʘœ`ՏiÃʜvʏˆÛiÀÊ«>Ài˜V…Þ“>ÊÃi«>À>Ìi`ÊLÞÊvˆLÀœÌˆVÊÃi«Ì>°Ê ˜ÊȘÕ܈`>ÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃ] α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜‡«œÃˆÌˆÛiʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê Î{‡ iÝ«ÀiÃȘ}Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>ÀiÊÜiÊÀi«ÀiÃi˜Ìi`Ê­ˆ}°Ê{®°Ê/…Àiiʓ>œÀʓiV…>˜ˆÃ“ÃÊ



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

&IGURE α 3MOOTHMUSCLEACTINEXPRESSIONINNORMALHUMANLIVER )NNORMALHUMANLIVER α SMOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDBYSMOOTHMUSCLECELLSINCEN TROLOBULARVEINSANDINPORTALVESSELSVEINSANDARTERIES ARROWS A INTHEPARENCHYMA RARE HEPATICSTELLATECELLSSURROUNDINGDILATEDSINUSOIDSEXPRESS α SMOOTHMUSCLEACTINB 

>Àiʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊœvÊVˆÀÀ…œÃˆÃ\ÊViÊ`i>̅]Ê>LiÀÀ>˜ÌÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ `i«œÃˆÌˆœ˜Ê­vˆLÀœÃˆÃ®]Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÀiœÀ}>˜ˆÃ>̈œ˜°ÊˆLÀœÕÃÊÃi«Ì>ÊVœ˜˜iV̈˜}Ê̅iÊ«œÀ‡ Ì>ÊÌÀ>VÌÃÊ>˜`ʅi«>̈VÊÛiˆ˜ÃÊvœÀ“]ʏi>`ˆ˜}Ê̜ʫœÀ̜Ûi˜œÕÃÊ>˜`Ê>ÀÌiÀˆœÛi˜œÕÃÊÅ՘̇ ˆ˜}]Ê>˜`ÊLÞ«>ÃȘ}ʜvÊ̅iÊ«>Ài˜V…Þ“>Ê˜œ`ՏiðÊ/…ˆÃÊÀiÃՏÌÃʈ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ̅Àœ“LœÃˆÃ œvÊ̅iʓi`ˆÕ“‡Ãˆâi`Ê>˜`ʏ>À}iÊ«œÀÌ>ÊÛiˆ˜ÃÊ>˜`ʜvÊ̅iʅi«>̈VÊÛiˆ˜ÃÊ>˜`ʈ˜Ê̅iÊ«Àœ‡ }ÀiÃȜ˜ÊœvÊ«>Ài˜V…Þ“>ÊiÝ̈˜V̈œ˜]ʈ°i°ÊœÃÃʜvÊVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃʅi«>̜VÞÌiʏ>ÞiÀÃÊQÓnR°Ê ˜Ê“œÃÌÊV>ÃiÃ]ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌʏiȜ˜ÃÊ>ÀiʜLÃiÀÛi`ʜ˜ÞÊ>vÌiÀʓœ˜Ì…ÃʜÀÊÞi>ÀÃʜvʈ˜ÕÀÞ° œÜiÛiÀ]Ê Ì…iÞÊ “>ÞÊ >««i>ÀÊ “œÀiÊ À>«ˆ`ÞÊ ˆ˜Ê Vœ˜}i˜ˆÌ>Ê ˆÛiÀÊ `ˆÃi>ÃiÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ Lˆˆ‡ >ÀÞÊ>ÌÀiÈ>°Ê/…iÊ«œœÀÊ«Àœ}˜œÃˆÃʜvÊVˆÀÀ…œÃˆÃʈÃÊ>}}À>Û>Ìi`ÊLÞÊ̅iÊvÀiµÕi˜ÌÊ`iÛiœ«‡ “i˜Ìʜvʅi«>̜ViÕ>ÀÊV>ÀVˆ˜œ“>]Ê܅ˆV…Ê“>ÞÊ>ÃœÊœVVÕÀ]Ê>LiˆÌʓÕV…Ê“œÀiÊÀ>ÀiÞ] ˆ˜Ê ˜œÀ“>Ê œÀÊ œ˜ÞÊ Ãˆ}…̏ÞÊ vˆLÀœÌˆVÊ ˆÛiÀÃ°Ê ˜Ê …i«>̜ViÕ>ÀÊ V>ÀVˆ˜œ“>]Ê }ÀœÕ«ÃÊ œvÊ ÌՓœÕÀ>Ê…i«>̜VÞÌiÃÊ>ÀiÊÃÕÀÀœÕ˜`i`ÊLÞ α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜‡«œÃˆÌˆÛiÊViÃ]Ê>˜`Ê

Î{‡iÝ«ÀiÃȘ}Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ­ˆ}°Êx®°Ê˜ÊLœÌ…Ê>`Û>˜Vi`ÊVˆÀÀ…œÃˆÃÊ>˜`ʅi«>̜‡



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE α 3MOOTH MUSCLE ACTIN EXPRESSION IN HEPATIC STELLATE CELLS DURING EX VIVO PIG LIVER PERFU SION )NNORMALLIVERA α SMOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDBYSMOOTHMUSCLECELLSINCENTROL OBULARVEINSANDPORTALVESSELS!FTERHOFPERFUSIONB ASTRONGREACTIVITYFOR α SMOOTH MUSCLEACTINISPRESENTINMOSTHEPATICSTELLATECELLS PARTICULARLYALONGDILATEDSINUSOIDS! DOTTED LINE PATTERN CAUSED BY THE α SMOOTH MUSCLE ACTIN CONTAINING PROCESSES OF HEPATIC STELLATECELLSISFREQUENTLYOBSERVEDC 



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

&IGURE -ODIFICATIONOFTHELIVERORGANISATIONINHUMANCIRRHOSIS (AEMALUM EOSIN SAFFRONHISTOCHEMISTRYSHOWSATYPICALNODULEOFREGENERATIONSURROUNDED BYAFIBROTICSEPTAA  α 3MOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDINVESSELWALLANDINMYOFIBRO BLASTSPRESENTINTHEFIBROTICSEPTA ANDINAFEWHEPATICSTELLATECELLSINTHEPARENCHYMAB  3OMEENDOTHELIALCELLSEXPRESS#$ UNDERLININGTHEPHENOTYPICMODIFICATIONOFSINUSOIDAL ENDOTHELIALCELLSC 



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE (EPATOCELLULARCARCINOMAARISINGINACIRRHOTICLIVER (AEMALUM EOSIN SAFFRON A AND -ASSONS TRICHROME WHICH STAINS FIBRILLAR COLLAGENS B HISTOCHEMISTRYSHOWSTHESTROMAREACTIONSURROUNDINGTHEHEPATOCELLULARCARCINOMA(## AND THE CIRRHOTIC NODULES SURROUNDING THE TUMOUR LESION 4HE TUMOURAL STROMA RESEMBLES THE FIBROUS STROMA OF THE SURROUNDING CIRRHOSIS !T THE PERIPHERY OF THE TUMOUR LESION IN THESTROMAREACTION α SMOOTHMUSCLEACTINISPRESENTINVESSELWALLANDINMYOFIBROBLASTS C AND#$ISEXPRESSEDINVASCULARENDOTHELIALCELLSD )NTHETUMOUR α SMOOTHMUSCLE ACTIN EXPRESSINGCELLSC E AND#$ EXPRESSINGENDOTHELIALCELLSD F AREOBSERVED



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

ViÕ>ÀÊV>ÀVˆ˜œ“>]Ê̅iʜÀˆ}ˆ˜ÊœvÊ̅iÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Êα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊˆÃʘœÌÊ ÜiÊŽ˜œÜ˜\ʈÌÊVœÕ`ÊLiʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê>ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«…i˜œÌÞ«i] œÀÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃʜÀÊ«iÀˆVÞÌiÃʓˆ}À>̈˜}ÊvÀœ“ʈ˜Û>`ˆ˜}ÊÛiÃÃiÃÊVœ“ˆ˜}ÊvÀœ“Ê̅iÊ «iÀˆ˜œ`Տ>ÀÊvˆLÀœÌˆVÊÃi«Ì>ʜÀÊvÀœ“Ê̅iÊÃÌÀœ“>ÊÀi>V̈œ˜ÊQәR°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞ]ʈ˜ÊLœÌ…Ê«>̅œ‡ œ}ˆV>ÊÈÌÕ>̈œ˜Ã]Ê̅iʜÀˆ}ˆ˜ÊœvÊ Î{‡«œÃˆÌˆÛiÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈÃÊ>ÃœÊµÕiÃ̈œ˜>Li\ iˆÌ…iÀÊȘÕ܈`>Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʏœÃiÊ̅iˆÀÊÌÞ«ˆV>Êvi>ÌÕÀiÃÊ­ˆ°i°Ê`ˆÃVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃʏ>ÞiÀ >˜`Ê«ÀiÃi˜ViʜvÊvi˜iÃÌÀ>̈œ˜Ã®Ê>˜`Ê>VµÕˆÀiÊ>Ê«…i˜œÌÞ«iʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ ÜˆÌ…Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ Î{]ʜÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʜVVÕÀÃÊ܈̅ʈ˜ÛœÛi“i˜ÌʜvÊÛ>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ}ÀœÜˆ˜}ÊvÀœ“Ê«Àii݈Ã̈˜}ÊÛiÃÃiÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊ>ÀœÕ˜`Ê̅iʏiȜ˜°

2OLESOFTHERENIN ANGIOTENSINSYSTEM œœÜˆ˜}Ê Ì…iÊ Ãi“ˆ˜>Ê iÝ«iÀˆ“i˜ÌÃÊ œvÊ œ`L>ÌÌÊ QÎäR]Ê ˆ˜Ê ܅ˆV…Ê ̅iÊ ÀiÃÌÀˆV̈œ˜Ê œvÊ Lœœ`Ê vœÜÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ Ài˜>Ê >ÀÌiÀˆiÃÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ >Ê ÃÕÃÌ>ˆ˜i`Ê ˆ˜VÀi>Ãi œvÊ Lœœ`Ê «ÀiÃÃÕÀi]Ê ˆÌÊ …>ÃÊ Lii˜Ê iÃÌ>LˆÃ…i`Ê Ì…>ÌÊ Ì…ˆÃÊ ˆÃV…>i“ˆ>‡ˆ˜Ži`Ê …Þ«iÀÌi˜Ãˆœ˜Ê ˆÃÊ «Àœ`ÕVi`Ê LÞÊ >˜Ê i˜âޓ>̈VÊ V…>ˆ˜Ê œvÊ iÛi˜ÌÃÊ ˆ˜ÛœÛˆ˜}Ê Ài˜ˆ˜]Ê ˆ˜Ê ܅ˆV…Ê >Ê VˆÀVՏ>̇ ˆ˜}Ê«ÀiÃÜÀÊÃÕLÃÌ>˜Vi]Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜]ʈÃÊ}i˜iÀ>Ìi`ÊQΣ]ÊÎÓR°Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊi“iÀ}i`Ê>à ̅iʓœÃÌʈ“«œÀÌ>˜ÌÊivviV̜ÀÊ«i«Ìˆ`iʜvÊ̅iÊÀi˜ˆ˜‡>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÃÞÃÌi“Ê­,
-®]Ê>˜`ʈÌà Vi˜ÌÀ>Ê«…ÞȜœ}ˆV>ÊÀœiʈ˜Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊÃ>Ìʅœ“iœÃÌ>ÈÃ]ʎˆ`˜iÞÊv՘V̈œ˜]Ê>˜`Ê Lœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiʅ>ÃÊLii˜ÊÜiÊiÃÌ>LˆÃ…i`°
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ]Ê Õ˜ˆŽiÊ œÌ…iÀÊ V>ÃÈV>Ê VˆÀVՏ>̈˜}Ê «i«Ìˆ`iÊ …œÀ“œ˜iÃ]Ê ˆÃÊ ˜œÌÊ ÀiÃÌÀˆVÌi`Ê̜Ê̅iÊLœœ`Ê>˜`ÊV>˜ÊLiʏœV>ÞÊ}i˜iÀ>Ìi`ʈ˜Ê>“œÃÌÊ>ÊœvÊ̅iÊ̈ÃÃÕiÃʜvÊ Ì…iÊLœ`Þ°ÊœÀÊiÝ>“«i]Ê>ÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜvÊ̅iÊ,
-Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê̅iʅi>ÀÌÊ܅iÀi Ãޘ̅iÈÃʜVVÕÀÃʈ˜ÊLœÌ…Ê«>Ài˜V…Þ“>Ê>˜`ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊViÃ°Ê ՏÌÕÀi`ʓޜVÞÌià >˜`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ V>˜Ê >ÃœÊ «Àœ`ÕViÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜œ}i˜Ê QÎÎR°Ê ÌÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ̅>ÌÊ œÌ…iÀ «i«Ìˆ`iÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê >˜`Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê 6]Ê ˆ˜ˆÌˆ>ÞÊ Ài}>À`i`Ê >ÃÊ ˆ˜>V̈Ûi LÀi>Ž`œÜ˜Ê «Àœ`ÕVÌÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ]Ê >ÀiÊ >V̈ÛiÊ œ˜Ê ̅iˆÀÊ œÜ˜Ê QÎ{R°Ê ˆ˜>Þ]Ê ,
-Ê >VÌÃÊ̅ÀœÕ}…ÊÃiÛiÀ>ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­ˆ}°ÊÈ®ÊQÎxR°Ê*>À̈VՏ>ÀÞ]ÊÌܜÊ`ˆvviÀi˜ÌÊÀiVi«ÌœÀÃÊvœÀÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ]Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ÌÞ«iÊ £Ê ­
/£®Ê >˜`Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ÌÞ«iÊ ÓÊ ­
/Ó®Ê ÀiVi«ÌœÀÃ]Ê …>ÛiÊLii˜ÊV…>À>VÌiÀˆÃi`° /…iÊVœ“«i݈ÌÞʜvÊ,
-ÊÃÕ}}iÃÌi`Ê>ÊLÀœ>`iÀÊ«…ÞȜœ}ˆV>ÊÀœiÊ̅>˜Ê“iÀiÞÊÃ>Ì …œ“iœÃÌ>ÈÃÊ>˜`ÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊVœ˜ÌÀœ°Ê˜`ii`]ʈÌÊÜ>ÃÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌʈÌÊ«>À̈Vˆ‡ «>ÌiÃʈ˜Ê“>˜ÞÊ>``ˆÌˆœ˜>ÊÀi}Տ>̜ÀÞÊ«ÀœViÃÃiÃ]ÊÃÕV…Ê>Ãʈ˜v>““>̈œ˜]Ê>̅iÀœ‡Ì…Àœ“‡ LœÃˆÃ]ÊV>À`ˆ>VÊ>˜`ÊLˆœœ}ˆV>Ê>V̈ۈ̈iðÊ
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ­


®Ê>˜`Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞʓiÃi˜V…Þ“>ÊViÃÊÀi뜘ÈLiÊvœÀÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ ÌˆÃÃÕiÊÌÕÀ˜œÛiÀ]Ê>˜`ʈÌÊ>««i>ÀÃÊ̅>ÌÊ,
-Ê«>À̈Vˆ«>ÌiÃʈ˜ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiʅœ“iœÃÌ>‡ ÈÃÊQÎÈR°ÊÌʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̅>ÌʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ}i˜iÀ>ÌiÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê `iʘœÛœ°Ê˜Ê vˆLÀœÌˆVÊ̈ÃÃÕiÃ]Ê


]Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊ>˜`Ê/‡β ÊÀiVi«ÌœÀÊ>Àiʅˆ}…ÞÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê܅iÀiÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜‡iÝ«ÀiÃȘ}Ê “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÃiVÀï˜}Ê vˆLÀˆ>ÀÊ Vœ>}i˜ÃÊ >˜` /‡β £Ê>ÀiÊ«ÀiÃi˜ÌÊ­ˆ}°ÊÈ®ÊQÎÈR°Ê Ý«iÀˆ“i˜Ì>Êiۈ`i˜ViÊ>ÃœÊˆ˜`ˆV>ÌiÃÊ̅>ÌÊ>˜}ˆœ‡ Ìi˜Ãˆ˜ÊÊÌi˜`ÃÊ̜ÊÀiÃ̜ÀiÊLœœ`ÊvœÜʈ˜Ê̅iÊÃiÌ̈˜}ʜvÊ>VÕÌiʈÃV…>i“ˆ>Ê>˜`Ê«>ÞÃÊ>ÊÀœi



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE 2ENIN ANGIOTENSINSYSTEM -YOFIBROBLASTSAREABLETOPRODUCEANGIOTENSINOGEN ANGIOTENSIN CONCERTINGENZYME!#% AND CATHEPSIN $ WHICH ARE INVOLVED IN THE GENERATION OF ANGIOTENSIN !NG )) THEY ALSO EXPRESS ANGIOTENSIN TYPE  RECEPTOR !4 2  #ELL CELL SIGNALLING BETWEEN MYOFIBROBLASTS INVOLVES!NG))ANDAUTOCRINEINDUCTIONOF4'& β THISISALSOTHECASEBETWEENMYOFIBRO BLASTSANDNEIGHBOURINGENDOTHELIALCELLSWHEREPARACRINEPROPERTIESOF!NG))CONTRIBUTETO THEPRODUCTIONOFVARIOUSSIGNALSINCLUDINGSTIMULATORSANDINHIBITORSOFEXTRACELLULARMATRIX TURNOVERSEE;= !#%INHIBITORSANDOR!4 2ANTAGONISTSCOULDBEUSEDINTHECONTEXTOF PATHOLOGICALTISSUEREPAIRSITUATIONSINVOLVINGMYOFIBROBLASTS

ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ­>Ê«ÀœViÃÃÊVÀÕVˆ>Êˆ˜Ê“>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̈ÃÃÕiÊ«iÀvÕȜ˜Ê`ÕÀˆ˜}ÊÃÕÃÌ>ˆ˜i` ˆÃV…>i“ˆ>ÊQÎÇR®]ʈ˜Ê̈ÃÃÕiÊÀi«>ˆÀÊ>˜`ʈ˜ÊÌՓœÕÀ>Ê˜iœ>˜}ˆœ}i˜iÈð

!NGIOTENSIN))ASANGIOGENICFACTOR ˆV…ÊiÌÊ>°ÊQÎnRÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊÀi˜>ÊˆÃV…>i“ˆ>ʈ˜`ÕViÃÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊVœ>ÌiÀ>Ê VˆÀVՏ>̈œ˜]Ê LÕÌÊ >ÃœÊ >˜Ê ˆ˜VÀi>ÃiÊ œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ ÌÕÀ˜œÛiÀÊ ˆ˜Ê «iÀˆÀi˜>Ê ÛiÃÃiÃÆÊ >Ê …Õ“œÀ>Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÊ «Àœ`ÕVi`Ê LÞÊ Ì…iÊ ˆÃV…>i“ˆVÊ Žˆ`˜iÞÊ Ü>ÃÊ ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

̅ˆÃÊivviVÌ°Ê ÕÌ̈˜œÊiÌÊ>°ÊQΙRÊvœÕ˜`Ê̅>Ì]ÊLiÈ`iÃÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iÊVœ>ÌiÀ>Ê VˆÀVՏ>̈œ˜]Ê>Êv>V̜ÀÊiÝÌÀ>VÌi`ÊvÀœ“ʈÃV…>i“ˆVʎˆ`˜iÞÃʈ˜`ÕVi`Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʘiÜ ÛiÃÃiÃÊ܅i˜ÊÌiÃÌi`ʈ˜Ê̅iÊV…iiŽÊ«œÕV…ÊœvÊ̅iʅ>“ÃÌiÀ°Ê/…iÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê œ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀʘiœvœÀ“>̈œ˜ ˆ˜ÊۈۜÊÜ>ÃÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÞÊ`iÃVÀˆLi`ʈ˜Ê̅iÊÀ>LLˆÌÊVœÀ˜i> Q{äR°Ê/…iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÜ>ÃÊvÕÀ̅iÀÊÛiÀˆvˆi`ʈ˜ÊœÌ…iÀʓœ`iÃʜvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅iÊV…œÀˆœ>>˜ÌœˆVʓi“LÀ>˜iʜvÊ̅iÊV…ˆVŽÊi“LÀޜÊ>˜`Ê뜘}i ˆ“«>˜Ì>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ̅iÊ Àœ`i˜ÌÊ Q{£q{ÎR°Ê ˜Ê ̅iÊ À>ÌÊ VœÀ˜i>]Ê Ì…iÊ “iV…>˜ˆÃ“Ê LÞÊ Ü…ˆV… >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅Ê>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊÀi>Ìi`Ê̜Ê>ÊV…i“œÌ>V̈VÊivviVÌ œvÊ̅ˆÃÊVœ“«œÕ˜`ʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊQ{{RÊ>˜`ɜÀÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊ«iÀˆVÞÌiÃÊ Q{xR°Ê/…iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊVœÕ`ÊLiÊ>Ê`ˆÀiVÌÊ>V̈œ˜Êœ˜Êi˜`œÌ…iˆ> ViÃʜÀÊ>˜Êˆ˜`ˆÀiVÌÊ>V̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ʜÀʇÓÊQ{È]Ê{ÇR°Ê
à ՘`iÀˆ˜i`Ê>LœÛi]Ê6 ʈÃʜ˜iʜvÊ̅iʓ>œÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ>˜`ʓ>˜ÞÊÀi«œÀÌÃÊ …>ÛiÊ ˆ˜`ˆV>Ìi`Ê Ì…>ÌÊ 6 Ê >V̈Û>ÌiÃÊ ˜iÜÊ ÛiÃÃiÊ vœÀ“>̈œ˜Ê ˆ˜Ê “>˜ÞÊ ÌˆÃÃÕiÊ ÌÞ«iÃ°Ê Ì …>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ʈ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃÊ՘`iÀʘœ˜‡…Þ«œÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊQ{nR°Ê/…ˆÃʈÃÊV>ÕÃi`ÊLÞʈ˜`ÕV̈œ˜Ê œvʇ£ÊLÞÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀ°Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Êʈ˜VÀi>ÃiÃʇ£ }i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê̅ÀœÕ}…ÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê>˜`Ê«œÃ̇ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê“iV…>˜ˆÃ“ÃÊQ{™R°Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ‡ˆ˜`ÕVi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ˆÃÊ >ÃœÊ “i`ˆ>Ìi` ۈ>
/£ÊÀiVi«ÌœÀÊQxäR°Ê Ý«iÀˆ“i˜ÌÃÊ>ÌÊ̅iÊViÕ>ÀʏiÛiÊÃÌÀœ˜}ÞÊÃÕ««œÀÌÊ̅iʈ`i>Ê̅>Ì >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ
/£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ “i`ˆ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜Ê “ˆViÊ >VŽˆ˜}Ê
/£Ê ÀiVi«ÌœÀ] >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ …ˆ˜`‡ˆ“LÊ ˆÃV…>i“ˆ>Ê Ü>ÃÊ ˆ“«>ˆÀi`Ê Vœ“«>Ài`Ê ÜˆÌ…Ê Üˆ`‡ ÌÞ«iʓˆViÊQx£R°Ê
Ì…œÕ}…Ê
/£ÊÀiVi«ÌœÀ‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆViÊŜÜÊÃÕLÃÌ>˜Ìˆ>Ê`iVÀi>Ãiʈ˜Ê Lœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊVœ“«>Ài`Ê܈̅Ê܈`‡ÌÞ«iʓˆVi]Ê̅iÊivviVÌÊÜ>ÃÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiʈ˜`i‡ «i˜`i˜ÌÊLiV>ÕÃiÊÀi`ÕV̈œ˜ÊœvÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊVœ“«>À>LiÊ̜Ê
/£ÊÀiVi«ÌœÀ‡`ivˆVˆi˜Ì “ˆViÊ`ˆ`ʘœÌÊ>vviVÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê܈`‡ÌÞ«iʓˆVi°Ê >˜`iÃ>ÀÌ>˜]ʜ˜iʜvÊ̅iÊVˆ˜ˆV>Þ ÕÃi`Ê
/£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃ]Ê >ÌÊ `œÃiÃÊ Ì…>ÌÊ `ˆ`Ê ˜œÌÊ >vviVÌÊ Lœœ`Ê «ÀiÃÃÕÀiÊ iÛi] >ÃœÊˆ˜…ˆLˆÌi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê܈`‡ÌÞ«iʓˆViÊ>vÌiÀʅˆ˜`‡ˆ“LʈÃV…>i“ˆ>°Ê/…iÃiÊÌܜ `ˆvviÀi˜ÌÊ>««Àœ>V…iÃÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀÊÈ}˜>ÊVœ˜vˆÀ“Ê̅>ÌÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ
/£ ÀiVi«ÌœÀʈÃÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆV°
Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ ÃÕ}}iÃÌ]Ê ˆ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê Ì…>ÌÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê …>ÃÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊ «Àœ«iÀ̈iÃ°Ê ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ


Ê LÞÊ µÕˆ˜>«Àˆ>ÌÊ ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ãˆ“ˆ>ÀÞÊ ÌœÊ6 ʈ˜Ê>ʅˆ˜`‡ˆ“LʈÃV…>i“ˆVʓœ`iÊQxÓR°Ê-ˆÛiÃÌÀiÊiÌÊ>°ÊQxÎRÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊ̅iÊ «Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ivviVÌÊ œvÊ


Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ Ü>ÃÊ “i`ˆ>Ìi`Ê Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ LÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê Ó ÀiVi«ÌœÀÊ «>̅Ü>Þ]Ê LiV>ÕÃiÊ «iÀˆ˜`œ«ÀˆÊ ­


Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀ®Ê i˜…>˜Vi`Ê Ài«>À>̈ÛiÊ >˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞʅˆ˜`‡ˆ“LʈÃV…>i“ˆ>ʈ˜Ê܈`‡ÌÞ«iʓˆViÊLÕÌʘœÌʈ˜ÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê ÓÊ ÀiVi«ÌœÀ‡Ž˜œVŽœÕÌʓˆVi°Ê/…iÃiÊ>««>Ài˜ÌÊ`ˆÃVÀi«>˜VˆiÃʓ>ÞÊȓ«ÞÊÀiviVÌÊ̅iÊ>VÌÕ> Vœ“«i݈ÌÞʜvÊ,
-ÊÀi}Տ>̈œ˜°Ê,iVi˜ÌÊÀiÃi>ÀV…Ê…>ÃÊŜܘÊ̅>ÌÊViÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê«Àœ‡ ˆviÀ>̈œ˜Ê>Àiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀÃ]Ê܅iÀi>ÃÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ
/ÓÊÀiVi«ÌœÀÃʏi>`ÃÊ ÌœÊ>˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`Ê«Àœ“œÌiÃÊViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊQx{qxÈR°Ê1˜`iÀ «…ÞȜœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]Ê
/£Ê>˜`Ê
/ÓÊÀiVi«ÌœÀÃÊ`iÛiœ«ÊÃiµÕi˜Ìˆ>ÞÊ`ÕÀˆ˜}ʓˆVÀœ‡ Û>ÃVՏ>Àʓ>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê>˜`Ê̅iÊÀœiʜvÊ̅iÊi˜`œ}i˜œÕÃÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÃÞÃÌi“ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃÊ`i«i˜`Ãʜ˜Ê̅iÊL>>˜Vi`ʏœV>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvʈÌÃÊÛ>ÀˆœÕÃÊVœ“«œ˜i˜ÌÃÊQxÇR°



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

!NGIOTENSIN))ANDTUMOURALANGIOGENESIS -iÛiÀ>ÊÀi«œÀÌÃʅ>ÛiÊ`iÃVÀˆLi`Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÀi˜ˆ˜ÊLÞÊLœÌ…ÊLi˜ˆ}˜Ê>˜`ʓ>ˆ}‡ ˜>˜ÌÊ ˜œ˜‡Ài˜>Ê ÌՓœÕÀÃÊ QxnqÈÓR°Ê /…iÀiÊ >««i>ÀÃÊ ÌœÊ LiÊ >Ê VœÀÀi>̈œ˜Ê LiÌÜii˜Ê ̅iÊ «ÀiÃi˜ViʜvÊÀi˜ˆ˜Ê>˜`Ê̅iÊ`i}ÀiiʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Êˆ˜ÊܓiÊÌՓœÕÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ>˜}ˆœ‡ Þ“«…œˆ`ʅޫiÀ«>È>Ê܈̅ÊiœÃˆ˜œ«…ˆˆ>]Ê}ˆœL>Ã̜“>]Ê>Ûiœ>ÀÊÃ>ÀVœ“>]ÊÓ>ÊViÊ V>ÀVˆ˜œ“>]Ê>˜`Ê>`i˜œV>ÀVˆ˜œ“>ʜvʏ՘}]Ê«>˜VÀi>Ã]Ê>˜`ʜÛ>ÀÞ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊÀi˜ˆ˜]Ê “œÃÌʏˆŽiÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊV>ÃV>`iÊ̜Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê]ÊVœÕ`ÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜ÊÀ>ÌÃʈ“«>˜Ìi`Ê܈̅Ê7>ŽiÀÊÓxÈÊV>ÀVˆ˜œÃ>ÀVœ“>]Ê>Ê`œÃi‡`i«i˜`i˜ÌÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê ÌՓœÕÀÊÈâiÊÜ>ÃÊÃii˜Ê܈̅ʏˆÃˆ˜œ«ÀˆÊ­


ʈ˜…ˆLˆÌœÀ®°ÊœÀiœÛiÀ]Ê>˜œÌ…iÀÊ


ʈ˜…ˆL‡ ˆÌœÀ]ÊV>«Ìœ«Àˆ]ÊVÕÀÌ>ˆÃÊ̅iÊ}ÀœÜ̅ʜvÊV…i“ˆV>Þʈ˜`ÕVi`Ê>˜`ʈ“«>˜Ìi`ÊÌՓœÕÀÃʈ˜ À>ÌÃÊ>˜`ʓˆViÊLÞÊÀi`ÕVˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ{{R°Ê˜Ê>˜œÌ…iÀÊÀi«œÀÌ]Ê«iÀˆ˜`œ«ÀˆÊˆ˜…ˆLˆÌi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê “iÌ>ÃÌ>ÈÃÊ œvÊ …i«>̜ViÕ>ÀÊ V>ÀVˆ˜œ“>Ê ÜˆÌ…Ê Vœ˜Vœ“ˆÌ>˜ÌÊ Ài`ÕV‡ ̈œ˜Ê œvÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê QÈÎR°Ê /…iÊ ÌՓœÕÀ>Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ivviVÌÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê  VœÕ`Ê LiÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ Ì…iÊ
/£Ê ÀiVi«ÌœÀ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê œ˜Ê ÌՓœÕÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi` “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê “i`ˆ>ÌiÃÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜`ii`]Ê ÌՓœÕÀ‡ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʈ“«>ˆÀi`ʈ˜Ê̅iÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀ‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆViÊQÈ{R° ˜Ê >Ê ÀiÌÀœÃ«iV̈ÛiÊ >À}iÊ Vœ…œÀÌÊ ÃÌÕ`ÞÊ L>Ãi`Ê œ˜Ê ̅iÊ ÀiVœÀ`ÃÊ œvÊ xÓäÇÊ -VœÌÌˆÃ…Ê «>̈i˜ÌÃ]ÊiÛiÀÊiÌÊ>°ÊQÈxRʜLÃiÀÛi`Ê̅>ÌÊ̅iÊÀi>̈ÛiÊÀˆÃŽÃʜvʈ˜Vˆ`i˜ÌÊ>˜`Êv>Ì>ÊV>˜‡ ViÀʈ˜Ê̅iÊ£xx™Ê«>̈i˜ÌÃÊÀiViˆÛˆ˜}Ê


ʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊÜiÀi]ÊÀiëiV̈ÛiÞ]Êä°ÇÓÊ>˜`Êä°ÈxÊ Ü…i˜ÊVœ“«>Ài`Ê܈̅Ê>ÊVœ˜ÌÀœÊ«œ«Õ>̈œ˜Êˆ˜Ê7iÃÌÊ-VœÌ>˜`]Ê̅iÀiLÞÊ«ÀœÛˆ`ˆ˜}Ê̅i vˆÀÃÌÊVˆ˜ˆV>Êiۈ`i˜ViÊÃÕ««œÀ̈˜}Ê̅iÊVœ˜Vi«ÌÊ̅>Ìʏœ˜}‡ÌiÀ“ÊÕÃiʜvÊ


ʈ˜…ˆLˆÌœÀà “>ÞÊ«ÀœÌiVÌÊ>}>ˆ˜ÃÌÊV>˜ViÀ°

#ONCLUSION /…iÊ vˆLÀœL>ÃÌɓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ ÌÀ>˜ÃˆÌˆœ˜Ê ˆÃÊ >VVi«Ìi`Ê >ÃÊ Ì…iÊ ŽiÞÊ iÛi˜ÌÊ ˆ˜Ê ̅iÊ vœÀ“>‡ ̈œ˜ÊœvÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊ`ÕÀˆ˜}Êܜ՘`ʅi>ˆ˜}ʜÀÊvˆLÀœÌˆVÊV…>˜}iÃÊ>˜`Ê`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊ iۜṎœ˜ÊœvÊ̅iÊÃÌÀœ“>ÊÀi>V̈œ˜Ê­vœÀÊÀiۈiÜ]ÊÃiiÊQ™R®°Ê˜Ê̅iÃiÊÈÌÕ>̈œ˜Ã]ʈ“«œÀÌ>˜Ì ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊvˆLÀœL>ÃÌɓޜvˆLÀœL>ÃÌÊiۜṎœ˜Ê`iÛiœ«Æ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÃÊ >ÀiÊ >ÃœÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ `ˆ>œ}ÕiÊ LiÌÜii˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ViÃÊ >˜`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃɓޜvˆLÀœL>ÃÌðʘÊ>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê̅iÊ܏ÕLiÊv>V̜ÀÃʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÃiʈ˜ÌiÀ‡ >V̈œ˜Ã]ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]Ê܅ˆV…ÊV>˜Ê>ÃœÊÌÀ>˜Ã“ˆÌÊÈ}˜>ÃÊ̜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊViÊÌÞ«iÃ]Ê «>ÞÃÊ>ʓ>œÀÊÀœi°Ê/œ}i̅iÀÊ܈̅ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ>˜`ʈ˜vˆÌÀ>̈˜}ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ]Ê ­“Þœ®vˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊÀi«ÀiÃi˜ÌÊ̅iʺLi˜ˆ}˜»ÊÌՓœÕÀÊVœ“‡ «>À̓i˜Ì°ÊޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊÃiVÀiÌiʘՓiÀœÕÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃ]ʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê6 ‡
]Ê Ì…iʓ>ˆ˜ÊÀi}Տ>̜ÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ՘`iÀʘœÀ“>Ê>˜`Ê«>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê/…i ÀœiʜvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ«>À̈VՏ>ÀÞÊVÀÕVˆ>Êˆ˜Ê̅iÊÌՓœÕÀÊÃÌÀœ“>ÆÊ Ài`ÕV̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÌՓœÕÀÃʈÃÊ>Ê̅iÀ>«iṎVʜ«Ìˆœ˜Ê>˜`ʘՓiÀœÕÃÊܜÀŽÃÊ …>ÛiÊ iÛ>Õ>Ìi`Ê Ì…iÊ ivviVÌÃÊ œvÊ `ˆÛiÀÃiÊ «Àœ`ÕVÌÃÊ >V̈˜}Ê œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…>ÌÊ >Ài >ÃœÊ>LiÊ̜Ê`iVÀi>ÃiÊÌՓœÕÀÊ}ÀœÜ̅°ÊÌʅ>ÃÊLii˜ÊÀiVi˜ÌÞÊŜܘÊ̅>ÌÊ>ÊVÀœÃÇÌ>ŽÊ



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

LiÌÜii˜Ê“>ˆ}˜>˜ÌÊi«ˆÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`Ê>`>Vi˜ÌÊÃÌÀœ“>ÊViÃʏi>`ÃÊ̜Ê̅iÊ`iÛiœ«‡ “i˜ÌʜvÊ>ÊÌՓœÕÀʓˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊ̅>ÌÊ«Àœ“œÌiÃÊÌՓœÕÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜°Ê˜Ê>ʓœÕÃiÊ “œ`iÊ œvÊ «ÀœÃÌ>ÌiÊ V>ÀVˆ˜œ“>]Ê ÌՓœÕÀÊ ViÃÊ ˆ˜`ÕViÊ Õ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ «xÎÊ Ì…ÀœÕ}…Ê >Ê «>À>VÀˆ˜iÊ “iV…>˜ˆÃ“Ê ˆ˜Ê ÃÌÀœ“>Ê ­“Þœ®vˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê Ü…ˆV…Ê ÀiÃՏÌÃÊ ˆ˜Ê `iVÀi>Ãi` ­“Þœ®vˆLÀœL>ÃÌÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜°Ê/…ˆÃÊ«ÀœViÃÃÊVÀi>ÌiÃÊ>ÊÃiiV̈ÛiÊ«ÀiÃÃÕÀiÊ̅>ÌÊ«Àœ“œÌià ̅iÊiÝ«>˜Ãˆœ˜ÊœvÊ>ʅˆ}…ÞÊ«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊ­“Þœ®vˆLÀœL>ÃÌÃÊ̅>Ìʏ>VŽ «xÎÊ>˜`Ê܅ˆV…ÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊÌՓœÕÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊQÈÈR°Ê œiۜṎœ˜ÊœvÊ̅iÊÃÌÀœ“> Vœ“«>À̓i˜ÌÊ܈̅ÊÃiiV̈œ˜ÊœvÊ}i˜ïV>ÞÊ>ÌiÀi`ÊViÃÊV>˜Ê̅i˜ÊœVVÕÀÊ>ÃÊ>ÊÀiÃՏÌʜvÊ œ˜Vœ}i˜ˆVÊÃÌÀiÃÃʈ˜Ê̅iÊi«ˆÌ…iˆÕ“°ÊÌÊܜՏ`ÊLiʈ˜ÌiÀiÃ̈˜}Ê̜ÊÃÌÕ`ÞʈvÊ̅iÃiʓޜvˆLÀœ‡ L>Ã̈VÊÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊëiVˆvˆVÊivviVÌÃʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Ê`i«i˜`‡ ˆ˜}Ê œ˜Ê ̅iÊ ÌˆÃÃÕi]Ê `ˆvviÀi˜ÌÊ ÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÃÊ œvÊ vˆLÀœL>Ã̈VÊ ViÃÊ V>˜Ê LiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʓޜvˆLÀœL>Ã̈VÊViÃ]Ê>˜`Ê̅iʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊViÃÊ >˜`Ê “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÃÊ V>˜Ê Û>ÀÞÊ >VVœÀ`ˆ˜}Ê ÌœÊ Ì…iÊ ÌˆÃÃÕiÊ i˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì°Ê *>À̈VՏ>ÀÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˆÛiÀ]Ê Ì…iÊ ÀiëiV̈ÛiÊ ÀœiÃÊ œvÊ …i«>̈VÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃÊ >˜`Ê œvÊ «œÀÌ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ˆ˜ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ `ÕÀˆ˜}Ê …i«>̈VÊ V>ÀVˆ˜œ“>Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ Ài“>ˆ˜Ê ÌœÊ Li V>Àˆvˆi`°Ê/…iÊëiVˆvˆVÊ>˜>̜“ˆV>ÊœV>ˆÃ>̈œ˜Êœvʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃʈ˜Ê̅iÊ«iÀˆÃˆ˜Õ‡ ܈`>Êë>ViÊv>ۜÕÀÃʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ܈̅ÊȘÕ܈`>Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°ÊœÜiÛiÀ]Ê`ÕÀˆ˜} ȘÕ܈`ÊV>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜]Ê̅iÊÀiëiV̈ÛiÊÀœiʜvÊȘÕ܈`>ÊViÃÊ­…i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊ>˜` i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ®Ê>˜`ʜvÊ}ÀœÜˆ˜}ÊV>«ˆ>ÀˆiÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iÊÃÌÀœ“>ÊÀi>V̈œ˜]ʈÃʘœÌ ÜiÊ`ivˆ˜i`°Êˆ˜>Þ]ʈ˜Ê̅ˆÃÊÀiۈiÜ]Ê̅iÊÀœiÃʜvÊ̅iÊ,
-ʈ˜Ê̅iʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜ vˆLÀœL>ÃÌÃɓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊViÃʅ>ÛiÊLii˜Ê՘`iÀˆ˜i`°ÊޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ >ÀiÊ >LiÊ ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜œ}i˜]Ê


]Ê >˜`Ê V>̅i«Ãˆ˜Ê ]Ê Ü…ˆV…Ê >ÀiÊ ˆ˜ÛœÛi` ˆ˜Ê̅iÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÆÊ̅iÞÊ>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀ°Ê œ˜ÌÀ>`ˆV̜ÀÞ œLÃiÀÛ>̈œ˜ÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê «ÕLˆÃ…i`Ê œ˜Ê ̅iÊ ÀœiÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê œÀiœÛiÀ]Ê ˜Õ“iÀœÕÃÊ `ÀÕ}ÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê `iÛiœ«i`]Ê >V̈˜}Ê >ÌÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ iÛiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ,
-Ê ÃÞÃÌi“]Ê Ü…ˆV…Ê >ÀiÊ Liˆ˜}Ê ˜œÜÊ ÌiÃÌi`Ê vœÀÊ Ì…iˆÀÊ >V̈œ˜Ê `ÕÀˆ˜}Ê vˆLÀœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ`iÛiœ«“i˜Ì°
Ê̅iÃiʜLÃiÀÛ>̈œ˜ÃÊ՘`iÀˆ˜iÊ̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>Êˆ“«œÀÌ>˜ViʜvÊ̅iÀ>«ˆiÃÊ̅>ÌÊÌ>À}iÌ Ì…iÊvˆLÀœL>ÃÌɓޜvˆLÀœL>ÃÌÊVœ“«>À̓i˜ÌÊ>ÃÊ>ʓi>˜ÃÊ̜ʫÀiÛi˜ÌÊ>VViiÀ>̈œ˜ÊœÀ «œÃÈLÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊÌՓœÀˆ}i˜iÈðÊÌʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̅>ÌÊ̅iÊÃiiV̈Ûiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Êˆ˜VœÀ«œÀ>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊÃÌÀiÃÃÊvˆLÀiÃ]Ê܅ˆV…ʈÃÊ̅iʅ>“>ÀŽÊœvÊ “ÞœvˆLÀœL>Ã̈VÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜]ÊLÞÊ̅iÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊœvʈÌÃÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>ÊÃiµÕi˜ViÊ Ӈ

ÊÀiÃՏÌÃʈ˜ÊÀi`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iÊÌi˜Ãˆœ˜ÊiÝiÀÌi`ÊLÞÊVՏÌÕÀi`ʓޜvˆLÀœL>ÃÌà œ˜Ê̅iˆÀÊÃÕLÃÌÀ>ÌՓÊVœÕ«i`Ê܈̅Ê>ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ`iVÀi>ÃiʜvÊVœ>}i˜ÊÌÞ«iÊÊÃޘ̅iÈà LÞÊ̅iÊÃ>“iÊViÃÊQÈÇR°ÊœÀiœÛiÀ]Ê̅ˆÃÊÃiµÕi˜Vi]Ê>`“ˆ˜ˆÃÌiÀi`Ê>ÃÊ>ÊvÕȜ˜Ê«i«Ìˆ`iÊ ­*®Ê ÜˆÌ…Ê >Ê Vi‡«i˜iÌÀ>̈˜}Ê ÃiµÕi˜Vi]Ê «Àœ`ÕViÃÊ >Ê Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ Ài`ÕV̈œ˜Ê œvÊ Ì…i Vœ˜ÌÀ>V̈iÊV>«>VˆÌÞʜvÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊÃÌÀˆ«ÃÊ>vÌiÀÊi˜`œÌ…iˆ˜‡£ÊÃ̈“Տ>̈œ˜Ê>˜`Ê >ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ`i>ÞʜvÊܜ՘`ÊVœ˜ÌÀ>V̈œ˜Êˆ˜ÊÀ>ÌÊܜ՘`ÃÊ돈˜Ìi`ÊvœÀÊ£äÊ`>ÞÃÊ>˜`Ê ÌÀi>Ìi`ÊvœÀÊ̅iʏ>ÃÌÊÎÊ`>ÞÃÊ܈̅Ê̅iÊ*ÊQÈÇR°Ê/…iÊ>V̈œ˜ÊœvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Êˆ˜vÕ‡ i˜Vˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊVœÕ`ÊLiÊiÝiÀÌi`Ê̅ÀœÕ}…Ê“iV…>˜ˆV>ÊÀi“œ`iˆ˜}ʜvÊ«iÀˆÛ>Ç VՏ>ÀÊi˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊ>˜`ÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜ÊœvÊÌi˜Ãˆœ˜Ê̜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊViÃÊ܈̅Ê>ʓiV…>˜ˆÃ“Ê ˆ˜ÛœÛˆ˜}Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜Ê Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ÃÌÀiÃÃÊ vˆLÀiÃ]Ê



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

>˜`ÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜ÊœvÊ̅ˆÃÊvœÀViÊ̜Ê̅iÊ̈ÃÃÕiÊ̅ÀœÕ}…Ê>`…iȜ˜ÊVœ“«iÝiÃÊVœ˜˜iV̇ ˆ˜}ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ̜Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ>˜`Ê̜ʜ̅iÀÊViÃÊ­vœÀÊÀiۈiÜ]ÊÃiiÊ Q{R®°Ê/…iÊ>Û>ˆ>LˆˆÌÞʜvÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ̜œÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅ˆÃÊ*ÊvÕÀ˜ˆÃ…iÃÊiÝVˆÌˆ˜}ʜ««œÀÌՇ ˜ˆÌˆiÃÊvœÀÊÌiÃ̈˜}Ê̅iÊiÝÌi˜ÌʜvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«>À̈Vˆ«>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ Lœœ`ÊÛiÃÃiÃ° /…iÊ Vœ˜Vi«ÌÊ œvÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ …>ÃÊ }i˜iÀ>Ìi`Ê >Ê Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ >“œÕ˜ÌÊ œvÊ ÀiÃi>ÀV… `ÕÀˆ˜}Ê̅iʏ>ÃÌÊÎäÊÞi>ÀðÊÌÊ>««i>ÀÃÊ̅>ÌÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«>ÞÃÊÀi“œ`iˆ˜}Êv՘V‡ ̈œ˜ÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ ˜iViÃÃ>ÀÞÊ `ÕÀˆ˜}Ê Ài«>ˆÀÊ «…i˜œ“i˜>Ê ˆ˜Ê >ÃÜVˆ>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê ˆ“«œÀÌ>˜Ì “iV…>˜ˆÃ“ÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÕÌÊ “>˜ÞÊ >ëiVÌÃÊ œvÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ Lˆœœ}ÞÊ >ÀiÊ ˜œÌÊÞiÌÊVi>À°Ê ÕÀˆ˜}Ê̅iʘiÝÌÊviÜÊÞi>ÀÃ]ʘiÜÊvˆ˜`ˆ˜}ÃÊ܈ÊViÀÌ>ˆ˜ÞÊÀi«ÀiÃi˜ÌÊ̅i L>ÈÃÊvœÀʘiÜÊÃÌÀ>Ìi}ˆiÃÊ>ˆ“ˆ˜}Ê>ÌÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iÀ>«iṎVÊ̜œÃÊvœÀÊÃiÛiÀ>Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ`ˆÃi>Ãið

!CKNOWLEDGEMENTS /…ˆÃÊ ÜœÀŽÊ Ü>ÃÊ ÃÕ««œÀÌi`Ê ˆ˜Ê «>ÀÌÊ LÞÊ º
ˆ`iÊ -œVˆ>iÊ >ÕÝÊ À>˜`ÃÊ À׏jÃ»Ê ­
-
]

…>ÀiÀœˆ]Ê i}ˆÕ“]Ê*ÀˆÝʘÌiÀ˜>̈œ˜>ÊÓääxÊ>À̈˜Ê,>“iœÌÊ«œÕÀʏ>Ê,iV…iÀV…iÊ-Vˆ‡ i˜ÌˆvˆµÕi®°Ê œÌi\Ê ÕiÊ̜Êë>Viʏˆ“ˆÌ>̈œ˜Ã]Ê>ʏˆ“ˆÌi`ʘՓLiÀʜvÊÀiviÀi˜ViÃʅ>ÛiÊLii˜Ê VˆÌi`ʈ˜Ê̅ˆÃÊÀiۈiÜÊ>˜`Ê̅iÀivœÀiÊܓiÊÀiiÛ>˜ÌÊ«>«iÀÃʓ>Þʅ>ÛiÊLii˜Êœ“ˆÌÌi`°Ê/…iÊ >Õ̅œÀÃÊܜՏ`ʏˆŽiÊ̜Ê>«œœ}ˆÃiÊvœÀÊ̅iÃiʜ“ˆÃȜ˜Ã°

2EFERENCES £Ê ÓÊ

ÎÊ

{Ê xÊ

ÈÊ

ÇÊ

>ÀLÞÊ]Ê-Ž>ˆÊ"]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­£™™ä®Ê
«…>‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊˆÃÊÌÀ>˜Ãˆi˜ÌÞÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ`ÕÀˆ˜}ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Êܜ՘`ʅi>ˆ˜}°Ê>LʘÛiÃÌÌ ÈÎ\ÊÓ£qә iӜՏˆmÀiÊ
]Êiˆ˜œâÊ
]Ê>LLˆ>˜ˆÊ]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­£™™Î®Ê/À>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ β £Êˆ˜`ÕViÃÊα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê ˆ˜ÊµÕˆiÃVi˜ÌÊ>˜`Ê}ÀœÜˆ˜}ÊVՏÌÕÀi`ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊÊ iÊ ˆœ £ÓÓ\Ê£äÎq£££ -iÀˆ˜ˆÊ ]Ê œV…>̜˜‡*ˆ>>ÌÊ ]Ê ,œ«À>âÊ *]Ê iˆ˜œâÊ
]Ê œÀÃˆÊ ]Ê <>À`ˆÊ ]Ê >LLˆ>˜ˆÊ Ê ­£™™n®Ê/…iÊvˆLÀœ˜iV̈˜Ê`œ“>ˆ˜Ê ‡
ʈÃÊVÀÕVˆ>ÊvœÀʓޜvˆLÀœL>Ã̈VÊ«…i˜œÌÞ«iʈ˜`ÕV̈œ˜Ê LÞÊÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡LiÌ>£°ÊÊ iÊ ˆœ £{Ó\ÊnÇÎqnn£ ˆ˜âÊ ]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­ÓääήÊiV…>˜ˆÃ“ÃʜvÊvœÀViÊ}i˜iÀ>̈œ˜Ê>˜`ÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜ÊLÞʓޜ‡ vˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê ˆœÌiV…˜œ £{\ÊxÎnqx{È /œ“>ÃiŽÊ ]Ê >LLˆ>˜ˆÊ ]Ê ˆ˜âÊ ]Ê …>«œ˜˜ˆiÀÊ ]Ê ÀœÜ˜Ê ,
Ê ­ÓääÓ®Ê ޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ >˜`Ê “iV…>˜œ‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Vœ˜˜iV̈ÛiÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ài“œ`iˆ˜}°Ê >ÌÊ ,iÛÊ œÊ iÊ ˆœ Î\Ê Î{™qÎÈÎ iӜՏˆmÀiÊ
]Ê,i`>À`Ê]Ê >ÀLÞÊ]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­£™™x®Ê
«œ«ÌœÃˆÃʓi`ˆ>ÌiÃÊ̅iÊ`iVÀi>ÃiÊ ˆ˜Ê ViÕ>ÀˆÌÞÊ `ÕÀˆ˜}Ê Ì…iÊ ÌÀ>˜ÃˆÌˆœ˜Ê LiÌÜii˜Ê }À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ >˜`Ê ÃV>À°Ê
“Ê Ê *>̅œ £{È\ÊxÈqÈÈ

…ÀˆV…Ê *]Ê iӜՏˆmÀiÊ
]Ê ˆi}i“>˜˜Ê ,]Ê œ…i˜Ê ]Ê œ“«Ìœ˜Ê

]Ê >À˜iÀÊ 7]Ê



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

nÊ

™Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ

£ÎÊ

£{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ

£nÊ £™Ê



>«>˜VˆÊ9]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­£™™{®ÊœÀ«…œœ}ˆV>Ê>˜`ʈ““Õ˜œV…i“ˆV>Ê`ˆvviÀi˜ViÃÊLiÌÜii˜Ê Žiœˆ`Ê>˜`ʅޫiÀÌÀœ«…ˆVÊÃV>À°Ê
“ÊÊ*>̅œ £{x\Ê£äxq££Î œÕˆ˜Ê6]Ê>ÀœV…iiÊ-]Ê>˜}œˆÃÊ ]Ê/…ˆL>ՏÌÊ]Êœ«iâ‡6>iÊ
]Ê,œÞÊÊ­Óää{®Ê œÀ“>Ê Έ˜Êܜ՘`Ê>˜`ʅޫiÀÌÀœ«…ˆVÊÃV>ÀʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃʅ>ÛiÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊÀi뜘ÃiÃÊ̜Ê>«œ«‡ ̜̈Vʈ˜`ÕV̜ÀðÊÊ iÊ*…ÞȜ £™n\ÊÎxäqÎxn iӜՏˆmÀiÊ
]Ê >ÀLÞÊ 
]Ê >LLˆ>˜ˆÊ Ê ­ÓääÎ®Ê œÀ“>Ê >˜`Ê «>̅œœ}ˆV>Ê ÜvÌÊ ÌˆÃÃÕi Ài“œ`iˆ˜}\Ê,œiʜvÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌ]Ê܈̅ÊëiVˆ>Êi“«…>ÈÃʜ˜ÊˆÛiÀÊ>˜`ʎˆ`˜iÞÊvˆLÀœ‡ ÈðÊ>LʘÛiÃÌÌ nÎ\Ê£Èn™q£ÇäÇ œ}>̎iۈV…Ê -]Ê /œÕÀŽˆ˜>Ê ]Ê -ˆÛiÀÊ ,]Ê Õ`܈VŽ>‡ À>`iÞÊ
Ê ­Óää£®Ê /…Àœ“Lˆ˜Ê `ˆv‡ viÀi˜Ìˆ>ÌiÃʘœÀ“>ÊÕ˜}ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ̜Ê>ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«…i˜œÌÞ«iÊۈ> ̅iÊ«ÀœÌiœÞ̈V>ÞÊ >V̈Û>Ìi`Ê ÀiVi«ÌœÀ‡£Ê >˜`Ê >Ê «ÀœÌiˆ˜Ê Žˆ˜>ÃiÊ ‡`i«i˜`i˜ÌÊ «>̅Ü>Þ°Ê Ê ˆœÊ …i“ ÓÇÈ\Ê {x£n{q{x£™Ó -…ˆ7i˜Ê 8]Ê …i˜Ê 9]Ê i˜Ìœ˜Ê *]Ê >ÃÌܜœ`Ê ]Ê ,i˜âœ˜ˆÊ
]Ê œÕ‡…>ÀˆœÃÊ ]Ê *i>ÀÜ˜Ê  ]Ê >Åܜœ`Ê]Ê`ÕÊ œˆÃÊ,]Ê >VŽÊ ]Êi>ÎÊ
]Ê
LÀ>…>“Ê Ê­Óää{®Ê ˜`œÌ…iˆ˜‡£Ê «Àœ“œÌiÃʓޜvˆLÀœL>ÃÌʈ˜`ÕV̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ /
ÊÀiVi«ÌœÀÊۈ> >ÊÀ>VÉ«…œÃ«…œˆ˜œÃˆÌˆ`iÊ Î‡Žˆ˜>ÃiÉ
ŽÌ‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>ÞÊ>˜`ʈÃÊiÃÃi˜Ìˆ>ÊvœÀÊ̅iÊi˜…>˜Vi`ÊVœ˜ÌÀ>V̈iÊ«…i˜œÌÞ«iÊ œvÊvˆLÀœÌˆVÊvˆLÀœL>ÃÌðÊœÊ ˆœÊ iÊ£x\ÊÓÇäÇqÓÇ£™ >ÃÌiÀÜ˜Ê ,]Ê i܈ÌÜ˜Ê / ]Ê iÞ˜>VŽÊ ]Ê >À̈VÊ ]Ê *>ÀÀÞÊ ]Ê >̅}>ÌiÊ ,]Ê >ÀLÞÊ ]Ê iVŽiÀÊÊ­Óää{®Ê,i>݈˜Ê`œÜ˜‡Ài}Տ>ÌiÃÊÀi˜>ÊvˆLÀœL>ÃÌÊv՘V̈œ˜Ê>˜`Ê«Àœ“œÌiÃʓ>ÌÀˆÝÊ Ài“œ`iˆ˜}ʈ˜ÊۈÌÀœ°Ê i«…ÀœÊ ˆ>Ê/À>˜Ã«>˜ÌÌ £™\Êx{{qxxÓ ->“ÕiÊ -]ÊœœŽiÀiiÊ]Ê>ÃÌiÀܘÊ,]Ê/Ài}i>ÀÊ7]Êi܈ÌܘÊ/ Ê­Óääx®Ê,i>݈˜ÊÀi}Շ >ÌiÃÊ Vœ>}i˜Ê œÛiÀ«Àœ`ÕV̈œ˜Ê >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê «Àœ}ÀiÃÈÛiÊ Ài˜>Ê vˆLÀœÃˆÃ°Ê
˜˜Ê 9Ê
V>`Ê-Vˆ £ä{£\Ê£nÓq£n{

…>ÕÃÃ>ˆ˜Ê ˆiÀÊ ]Ê -i«ÌˆiÀÊ ]Ê œ˜˜ivœˆÝÊ ]Ê iVœiÊ -]Ê iLÀi̜˜‡ iVœÃÌiÀÊ ]Ê œÕ‡ œ“LÊ ]Ê*i>ÌÊ ]Êœ`i>ÕÊÊ­ÓääÓ®ÊՓ>˜Ê`iÀ“>Ê>˜`Ê}ˆ˜}ˆÛ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Ê>Ê̅Àii‡ `ˆ“i˜Ãˆœ˜>ÊVՏÌÕÀi\Ê
ÊVœ“«>À>̈ÛiÊÃÌÕ`Þʜ˜Ê“>ÌÀˆÝÊÀi“œ`iˆ˜}°Ê ˆ˜Ê"À>Ê˜ÛiÃ̈}} È\Ê Î™qxä
Õ}ÕÃÌiÊ*]Êi“ˆiÀiÊ-]Ê>ÀÀˆiՇ>…>ÀµÕiÊ]Ê ˆŽv>ÛˆÊ
Ê­Óääx®ÊœiVՏ>ÀʓiV…>˜ˆÃ“ÃʜvÊ ÌՓœÀÊÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°Ê ÀˆÌÊ,iÛÊ"˜VœÊi“>̜ x{\ÊxÎqÈ£ ->ÕVˆiÀÊ ]Ê…œÕÀÞÊ]Ê>ˆÊ]Ê*iÃV…>À`Ê*]Ê >˜ŽœÀÌÊ ]Ê >ՍœŽ>ÃÊ
]Êœ>ÅÊ]Ê9>˜‡ Vœ«œÕœÃÊ ]ÊՏiÀÊ7]Ê*>ÜܘÊ/]Ê*>ÀŽÊÊ­Óää{®Ê/…iÊ-…VÊ>`>«ÌœÀÊ«ÀœÌiˆ˜ÊˆÃÊVÀˆÌˆV>Ê vœÀÊ 6 Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ iÌÉÊ >˜`Ê ÀL ÓÊ ÀiVi«ÌœÀÃÊ >˜`Ê vœÀÊ i>ÀÞÊ œ˜ÃiÌÊ œvÊ ÌՓœÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈðÊ*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£ä£\ÊÓÎ{xqÓÎxä >Ž>œÊ-]ÊÕÜ>˜œÊ/]Ê/ÃÕÌÃՓˆ‡ˆÞ>…>À>Ê ]Ê1i`>Ê-]ʈ“ÕÀ>Ê9 ]Ê>“>˜œÊ-]Ê-œ˜œ`>Ê ]Ê->ˆœÊ9]Ê ÕŽˆÜ>Ê/]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,ÊiÌÊ>Ê­Óääx®Ê˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ "8‡Ó‡iÝ«ÀiÃȘ}ʓ>V‡ Àœ«…>}iÃʈÃÊ>Ê«ÀiÀiµÕˆÃˆÌiÊvœÀʇ£ÊLiÌ>‡ˆ˜`ÕVi`ʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê>˜`ÊÌՓœÀÊ}ÀœÜ̅°Ê Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ££x\ÊәǙqә™£

>œÊ,]Ê>À˜iLœÊ]ÊÕÀˆ“œÌœÊ]Ê >œÊ9Ê­£™™™®Ê˜ÌiÀiՎˆ˜‡£nÊ>VÌÃÊ>ÃÊ>˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`ÊÌՓœÀÊÃÕ««ÀiÃÜÀ°Ê
- Ê £Î\ÊÓ£™xqÓÓäÓ *>ÀŽÊ

]ÊœÀiÊ ]Ê
“ˆ˜Ê
]Ê œ˜˜œÀÃÊ
]Ê>ÀœÜÊ
]ÊœV…Ê
Ê­Óää£®Ê Ûˆ`i˜ViʜvÊ ‡£nÊ>ÃÊ>ʘœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜À°ÊÊ““Õ˜œ £ÈÇ\Ê£È{{q£ÈxÎ

4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

ÓäÊ iÀÀ>À>Ê Ê­Óää{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À\Ê >ÈVÊÃVˆi˜ViÊ>˜`ÊVˆ˜ˆV>Ê«Àœ}ÀiÃðÊ

˜`œVÀÊ,iÛ Óx\Êxn£qÈ££ Ó£Ê ,>LL>˜ÞÊ-9]ÊiˆÃÈ}Ê ]Ê>Ì̜ÀˆÊ]Ê,>vˆˆÊ-Ê­ÓääήÊœiVՏ>ÀÊ«>̅Ü>ÞÃÊÀi}Տ>̈˜}ʓœLˆ‡ ˆâ>̈œ˜Êœvʓ>ÀÀœÜ‡`iÀˆÛi`ÊÃÌi“ÊViÃÊvœÀÊ̈ÃÃÕiÊÀiÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°Ê/Ài˜`ÃÊœÊi` ` ™\Ê £ä™q££Ç ÓÓÊ "Àˆ“œÊ
]Ê Õ«Ì>Ê * ]Ê -}ÀœˆÊ ]Ê
Ài˜â>˜>‡-iˆÃ`i`œÃÊ ]Ê i>՘>ÞÊ /]Ê >ii“Ê ,]Ê >ÀiÞÊ 6]Ê,ˆV…>À`ܘÊ
]Ê7iˆ˜LiÀ}Ê,
Ê­Óääx®Ê-ÌÀœ“>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Êˆ˜Û>ÈÛiʅՓ>˜Ê LÀi>ÃÌÊ V>ÀVˆ˜œ“>ÃÊ «Àœ“œÌiÊ ÌՓœÀÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…ÀœÕ}…Ê iiÛ>Ìi`Ê - ‡£É

8 £ÓÊÃiVÀ°Ê i £Ó£\ÊÎÎxqÎ{n ÓÎÊ ÕVˆ>Ê ]Ê ,iV>Ê ,]Ê ˆiŽÕÃÊ ]Ê 7>˜âiVŽÊ ]Ê 7œ>ŽœÜÎˆÊ 7]Ê >˜œÜÎ>‡7ˆiVâœÀiŽÊ
]Ê ,>Ì>Vâ>ŽÊ]Ê,>Ì>Vâ>ŽÊ<Ê­Óääx®Ê/À>vvˆVŽˆ˜}ʜvʘœÀ“>ÊÃÌi“ÊViÃÊ>˜`ʓiÌ>ÃÌ>ÈÃʜvÊ V>˜ViÀÊ ÃÌi“Ê ViÃÊ ˆ˜ÛœÛiÊ Ãˆ“ˆ>ÀÊ “iV…>˜ˆÃ“Ã\Ê *ˆÛœÌ>Ê ÀœiÊ œvÊ Ì…iÊ - ‡£‡ 8 ,{Ê >ÝˆÃ°Ê -Ìi“Ê iÃ ÓÎ\ÊnǙqn™{ Ó{Ê >i`>Ê/]Ê iÜՎÞÊ]ÊÀˆi`Ê
Ê­ÓääÈ®Ê-ޘ`iV>˜‡£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊLÞÊÃÌÀœ“>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«Àœ‡ “œÌiÃÊLÀi>ÃÌÊV>ÀVˆ˜œ“>Ê}ÀœÜ̅ʈ˜Êۈۜ >˜`ÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊÌՓœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ"˜Vœ}i˜i Óx\Ê£{änq£{£Ó ÓxÊ œÌÌiÊÊ­ÓääήÊ-ޘ`iV>˜Ãʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜°Ê
- Ê £Ç\ÊxÇxqx™£ ÓÈÊ œÃÌ>Ê

]Ê/ÕV…ÜiLiÀÊ ]Ê,ÕLLˆ>‡ À>˜`ÌÊ]Ê*iÞÀœÊ-]Ê …iÛ>ˆiÀÊ]Ê
`…>“Ê]Ê>L‡ Lˆ>˜ˆÊ]Ê,œÃi˜L>ՓÊ]Ê iӜՏˆmÀiÊ
Ê­Óää£®Ê >ÀÞÊ>V̈Û>̈œ˜Êœvʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ >˜`Ê «iÀˆÃˆ˜Õ܈`>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ V…>˜}iÃÊ `ÕÀˆ˜}Ê iÝÊ ÛˆÛœ «ˆ}Ê ˆÛiÀÊ «iÀvÕȜ˜°Ê Ê -ÕL“ˆVÀœÃVÊ Þ̜Ê*>̅œ ÎÎ\ÊÎÓ£qÎ{ä ÓÇÊ ˆœÕ>V‡->}iÊ*]Ê>vœ˜Ê ]ÊiÊ >ˆÊ ]Ê >>L>Õ`Ê Ê­£™nn®Ê*iÀˆÃˆ˜Õ܈`>Ê>˜`Ê«ˆÌÊViÃʈ˜Ê ˆÛiÀÊȘÕ܈`ðʘ\Ê*Ê ˆœÕ>V‡->}i]Ê Ê >>L>Õ`Ê­i`î\Ê-ˆ˜Õ܈`Ãʈ˜Ê…Õ“>˜ÊˆÛiÀ\Êi>Ì…Ê >˜`Ê`ˆÃi>Ãi°ÊÕ«vviÀÊ iÊœÕ˜`>̈œ˜]Êiˆ`i˜]ÊÎnqxä ÓnÊ 7>˜iÃÃÊ ,Ê ­ÓääÓ®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ `ˆÃœÀ`iÀÃ°Ê ˜\Ê , Ê >V-Üii˜]Ê
Ê ÕÀÌ]Ê Ê *œÀ̓>˜˜]Ê Ê Å>Ž]Ê *Ê -V…iÕiÀ]Ê **Ê
˜Ì…œ˜ÞÊ ­i`î\Ê *>̅œœ}ÞÊ œvÊ Ì…iÊ ˆÛiÀ]Ê {Ì…Ê i`˜°Ê …ÕÀV…ˆÊ ˆÛˆ˜}Ã̜˜i]Êœ˜`œ˜]ÊxΙqxÇÎ Ó™Ê ÕޜÌÊ ]Êi«ÀiÕÝÊ-]Ê œ“LiÊ ]Ê œÕ`˜ˆŽœvvÊ ]Ê ˆœÕ>V‡->}iÊ*]Ê >>L>Õ`Ê ]Ê iӜՏ‡ ˆmÀiÊ
Ê­ÓääÈ®Êi«>̈VÊvˆLÀœÃˆÃÊ>˜`ÊVˆÀÀ…œÃˆÃ\Ê/…iÊ­“Þœ®vˆLÀœL>Ã̈VÊViÊÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÃÊ ˆ˜ÛœÛi`°Ê˜ÌÊÊ ˆœV…i“Ê iÊ ˆœ În\£Îxq£x£ ÎäÊ œ`L>ÌÌÊ ]Ê ˆ˜V…Ê ]Ê >˜â>Ê ,]Ê -Փ“iÀۈiÊ 77Ê ­£™Î{®Ê -ÌÕ`ˆiÃÊ œ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê …Þ«iÀÌi˜Ãˆœ˜°Ê/…iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ«iÀÈÃÌi˜ÌÊiiÛ>̈œ˜ÊœvÊÃÞÃ̜ˆVÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊLÞʓi>˜ÃÊ œvÊÀi˜>ÊˆÃV…i“ˆ>°ÊÊ Ý«Êi` ` x™\ÊÎ{ÇqÎǙ Î£Ê >ÃVˆœœÊ Ê­£™™ä®Ê/…iÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊœLÃiÀÛ>̈œ˜Ê̅>Ìʏi`Ê̜Ê`ˆÃVœÛiÀÞʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜°Ê £™Î™Ê Õi˜œÃÊ
ˆÀiÃ]Ê
À}i˜Ìˆ˜>°ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ £È\Ê£™{q£™n ÎÓÊ *>}iÊÊ­£™™ä®ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ÊÀiÃi>ÀV…°Ê
ʓi“œˆÀÊ£™Óäq£™Èä°ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ £È\Ê£™™q Óää ÎÎÊ >“«LiÊ ]Ê>Li˜iÀÊÊ­£™nÈ®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜œ}i˜Ê}i˜iʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>˜`Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÞÊ Ài}Տ>Ìi`ʈ˜Ê“Տ̈«iÊ̈ÃÃÕiÃʜvÊ̅iÊÀ>Ì°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ Çn\ÊΣqΙ Î{Ê 7Àˆ}…ÌÊ7]Ê>À`ˆ˜}Ê7Ê­£™™Ç®Ê“«œÀÌ>˜ÌÊÀœiÊvœÀÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊ>˜`Ê6ʈ˜Ê̅iÊLÀ>ˆ˜Ê Ài˜ˆ˜‡>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÃÞÃÌi“°Ê À>ˆ˜Ê,ià À>ˆ˜Ê,ià ,iÛÊÓx\ʙÈq£Ó{ ÎxÊ 7…ˆÌiLÀi>`Ê-]ÊiiÊ]Ê>“LiÀÊ ]Ê`iÊ>ë>ÀœÊÊ­£™n™®Ê*Àiˆ“ˆ˜>ÀÞÊLˆœV…i“ˆV>ÊV…>À‡



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

ÎÈÊ ÎÇÊ

ÎnÊ

ΙÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ {{Ê

{xÊ {ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{™Ê

xäÊ



>VÌiÀˆâ>̈œ˜Ê œvÊ ÌÜœÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê ÀiVi«ÌœÀÊ ÃÕLÌÞ«iÃ°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ ,iÃÊ œ““Õ˜ £ÈÎ\ÊÓn{ә£ 7iLiÀÊ /Ê ­£™™™®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê >˜`Ê Vœ˜˜iV̈ÛiÊ ÌˆÃÃÕi\Ê œ“iœÃÌ>ÈÃÊ >˜`Ê ÀiVˆ«ÀœV>Ê Ài}Տ>̈œ˜°Ê,i}ՏÊ*i«ÌÌ nÓ\£qÊ£Ç
V…>À`Ê]ÊœÕÀ˜ˆiÀÊ
]Ê>âœÕâÊ]Ê >Àˆ`iÊ6]Ê*i˜>ÀÊ*]ÊiÀ˜>˜`iâÊ
Ê­Óä䣮Ê*ÀœÌiV̈œ˜Ê >}>ˆ˜ÃÌÊ ˆÃV…i“ˆ>\Ê
Ê «…ÞȜœ}ˆV>Ê v՘V̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ Ài˜ˆ˜‡>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ÃÞÃÌi“°Ê ˆœV…i“Ê *…>À“>Vœ ÈÓ\ÊÓÈ£qÓÇ£ ˆV…Ê ]Êœi˜LiÀ}Ê ]Ê7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê
LÀ>“ÃÊÊ­£™Ç™®Ê/ˆ“iÊVœÕÀÃiʜvʈ˜VÀi>Ãi`ÊVœ‡ >ÌiÀ>Ê>ÀÌiÀˆ>Ê>˜`ÊÛi˜œÕÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊÌÕÀ˜œÛiÀÊ>vÌiÀÊÀi˜>ÊÃÌi˜œÃˆÃʈ˜Ê̅iÊÀ>Ì°Ê ˆÀVÊ ,ià {x\ÊxǙqxnÓ

ÕÌ̈˜œÊ /]Ê >ÀÌÀÕ“Ê ,]Ê œi˜LiÀ}Ê ]Ê
LÀ>“ÃÊ Ê ­£™Çx®Ê œ>ÌiÀ>Ê ÛiÃÃiÊ vœÀ“>‡ ̈œ˜\Ê܏>̈œ˜ÊœvÊ>ÊÌÀ>˜ÃviÀ>LiÊv>V̜ÀÊ«Àœ“œÌˆ˜}ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi뜘Ãi°Ê >ÈVÊ,iÃÊ >À`ˆœÊ Çä\ÊxÈnqxÇÎ iÀ˜>˜`iâÊ
]Ê/܈VŽiÀÊ]Êi>`Ê
Ê­£™nx®Ê iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê °ÊÊ>LÊ ˆ˜Êi` ` £äx\Ê£{£q£{x iÊ œLiÊ
]ÊiŽŽˆ˜}Ê7]ÊÛ>˜Ê-ÌÀ>>Ìi˜Ê7]Ê->>vÊ 7]Ê-ÌÀÕގiÀ‡ œÕ`ˆiÀÊ
Ê­£™™£®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê Ã̈“Տ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ V…œÀˆœ>>˜ÌœˆVÊ “i“LÀ>˜iÊ œvÊ Ì…iÊ V…ˆVŽÊ i“LÀޜ°Ê ÕÀÊÊ*…>À“>Vœ £™x\ÊÎäxqÎäÈ iÊ œLiÊ
]Ê-V…ÀiÕÀÃÊ ]ÊÛ>˜Ê-ÌÀ>>Ìi˜Ê7]Ê->>vÊ 7]Ê-“ˆÌÃÊ]Ê,œ}}Ê]Ê-ÌÀՈŽiÀ‡ œÕ`ˆiÀÊ
Ê­£™™Î®Ê ۈ`i˜ViÊvœÀÊ>ʘœÛiÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÀiVi«ÌœÀʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜ÊV…ˆVŽÊi“LÀޜÊV…œÀˆœ>>˜ÌœˆVʓi“LÀ>˜i°Ê
“ÊÊ*…ÞȜ ÓÈ{\Ê,{Èäq,{Èx
˜`À>`iÊ -*]Ê >À`œÃœÊ

]Ê >V…>`œÊ , ]Ê iÀ>`œÊ 7/Ê ­£™™È®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Ê ‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê뜘}iʈ“«>˜ÌÃʈ˜Ê“ˆVi°Ê˜ÌÊʈVÀœVˆÀVÊ ˆ˜Ê Ý« £È\ÊÎäÓqÎäÇ 6œ«iÀÌÊ"6]Ê7>À`Ê7]ʈ˜}i˜Ê7]Ê …iÏiÀÊ]Ê-œÌÊ ]Êœ…˜Ãœ˜Ê ]ÊœÌi˜ˆÊ
]Ê*œ‡ ÛiÀˆ˜ˆÊ *]Ê œÕVŽÊ *Ê ­£™™È®Ê >«Ìœ«ÀˆÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ÃœÜÃÊ Ì…iÊ }ÀœÜÌ…Ê œvÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊÌՓœÀÃʈ˜ÊÀ>ÌðÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™n\ÊÈÇ£qÈǙ >`>Ê
]Ê-VˆVˆÊ]Ê >ÀLˆ˜ˆÊ
]Ê ÕÃÃL>ՓÊ]Ê-VˆVˆÊ
Ê­£™™™®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê]Ê>˜`Ê Àï˜>Ê«iÀˆVÞÌiÃʓˆ}À>̈œ˜°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ ÓÈÈ\ÊÎnÓqÎnx *iˆviÞÊ 
]Ê 7ˆ˜ŽiÃÊ 
Ê ­£™™n®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ]Ê >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ˜‡£Ê ˆ˜VÀi>ÃiÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜ̅Êv>V̜À‡Óʓ,
ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ ,iÃÊ œ““Õ˜ Ó{Ó\ÊÓäÓqÓän "Ì>˜ˆÊ
]Ê/>Ž>}ˆÊ]Ê"…Ê]Ê-ÕâՓ>Ê]Ê>ÌÃՓÕÀ>Ê]ÊŽi`>Ê ]Êœ˜`>Ê9Ê­Óäää®Ê
˜}ˆœ‡ Ìi˜Ãˆ˜Ê ‡Ã̈“Տ>Ìi`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê LœÛˆ˜iÊ Àï˜>Ê «iÀˆVÞÌiðʘÛiÃÌÊ"«…Ì…>“œÊ6ˆÃÊ-Vˆ {£\Ê££™Óq££™™ 7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê >ŽiÀÊ
+]Ê>>V…iÀÊ ]Êœ`܈VŽÊ Ê­£™™x®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Êʈ˜VÀi>ÃiÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ «iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊ}i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊLÞʅՓ>˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ°ÊÞ«iÀÌi˜‡ Ȝ˜ Óx\ʙ£Îq™£Ç *>}iÊ ]Ê ,œLˆÌ>ˆiÊ 
]Ê *œÕÞÃÃi}ÕÀÊ ]Ê ,ˆV…>À`Ê Ê ­ÓääÓ®Ê ˜`ÕV̈œ˜Ê œvÊ …Þ«œÝˆ>‡ ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£Ê LÞÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê >˜`Ê ÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê “iV…>˜ˆÃ“Ã°Ê Ê ˆœÊ …i“ ÓÇÇ\Ê {n{äÎq{n{ä™

…Õ>Ê

]Ê>“`ÞÊ, ]Ê …Õ>Ê Ê­£™™n®Ê1«Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Ê

4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê xxÊ

xÈÊ xÇÊ

xnÊ x™Ê

ÈäÊ È£Ê

ÈÓÊ ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

v>V̜ÀÊ LÞÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê ˆ˜Ê À>ÌÊ …i>ÀÌÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ° ˆœV…ˆ“Ê ˆœ«…ÞÃÊ
VÌ>Ê £{ä£\ £nÇq£™{ ->Ã>ŽˆÊ]ÊÕÀœ…>À>Ê/]ÊŽi`>Ê]Ê-Õ}>Þ>Ê/]Ê-…ˆ“>`>Ê/]Ê-…ˆ˜Ì>˜ˆÊ-]Ê“>ˆâՓˆÊ/Ê­ÓääÓ®

ۈ`i˜ViÊvœÀÊ̅iʈ“«œÀÌ>˜ViʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÌÞ«iÊ£ÊÀiVi«ÌœÀʈ˜ÊˆÃV…i“ˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ‡ }i˜iÈð Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £ä™\ÊÈäÎqÈ££ >LÀiÊ ]Ê,ˆÛ>À`Ê
]Ê>}˜iÀÊ]Ê-ˆÛiÀÊ]ÊØiÀÊÊ­£™™™®Ê/ˆÃÃÕiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ‡ Ìi˜Ãˆ˜‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Ê i˜âޓiÊ >V̈ۈÌÞÊ Ã̈“Տ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈà ˆ˜Ê ۈۜ° ˆÀVՏ>̈œ˜Ê ™™\ Îä{ÎqÎä{™ -ˆÛiÃÌÀiÊ-]Ê iÀ}>Þ>Ê-]Ê/>“>À>ÌÊ,]Ê ÕÀˆiâÊ]Ê œÕ>˜}iÀÊ ]ÊiÛÞÊ Ê­Óä䣮Ê*Àœ>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊˆÃʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ̅iÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜ ­Ó®ÊÀiVi«ÌœÀÊ«>̅Ü>Þ° ˆÀVÊ,iÃÊn™\ÊÈÇnqÈnÎ ՘âi˜“>ˆiÀÊ ]ÊÀii˜iÊ
-Ê­£™™È®Ê"««œÃˆ˜}Ê>V̜ÀÃʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Êʜ˜Ê“ˆVÀœÛ>ÃVՇ >ÀÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê>ÀÌiÀˆ>Ê«ÀiÃÃÕÀi°ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ÊÓÇ\ÊÇÈäqÇÈx œ˜Ìœ˜Ê ]Ê >Ã̈>Ê 
]Ê
Û>ÀiâÊ
ÀÀœÞœÊ 6]Ê />˜Ê ]Ê œ˜â>iâ‡Ê *>V…iVœÊ ,]Ê œ«iâ >ÀÀiÊ
]Ê >Ã>`œÊ -]Ê >À>“iœÊ Ê ­£™™n®Ê vviVÌÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê œ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê Vi }ÀœÜ̅\Ê,œiʜvÊ
/‡£Ê>˜`Ê
/‡ÓÊÀiVi«ÌœÀð Ê
“Ê-œVÊ i«…Àœ ™\ʙșq™Ç{ >V…>`œÊ , ]Ê ->˜ÌœÃÊ ,
]Ê
˜`À>`iÊ -*Ê ­Óäää®Ê "««œÃˆ˜}Ê >V̈œ˜ÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÃÊ œ˜ >˜}ˆœ}i˜iÈð ˆviÊ-VˆÊÈÈ\ÊÈÇqÇÈ 7>Ã…Ê
]ÊÕÊ ]Ê7…>À̜˜Ê]Ê >ÌÀ>Û>ÃÊ ]Ê >ŽiÊ ,]Ê>˜Ê/*Ê­£™™Ç®Ê-iµÕi˜Ìˆ>Ê`iÛi‡ œ«“i˜ÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊVœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>° ÀÊÊ*…>À“>Vœ £Óä\Ê£ÎäÓq£Î££ 9iØiÀÊ ,Ê ­£™Çn®Ê -«iVÌÀÕ“Ê œvÊ Õ˜}Ê V>˜ViÀÊ >˜`Ê iV̜«ˆVÊ …œÀ“œ˜ið *>̅œÊ
˜˜ÕÊ £Î\ Ó£ÇqÓ{ä iÀ˜>˜`iâÊ
]Ê"Ãi˜Ê/]Ê >À܈VŽÊ7]Ê->˜`iÀÃÊ]Ê>ˆÃâiÜÎˆÊ ]ʘ>}>“ˆÊ/Ê­£™nÈ® ,i˜ˆ˜Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœÞ“«…œˆ`Ê …Þ«iÀ«>È>Ê ÜˆÌ…Ê iœÃˆ˜œ«…ˆˆ>°Ê ÌÃÊ «œÃÈLiÊ ivviVÌÊ œ˜Ê Û>ÃVՏ>À «ÀœˆviÀ>̈œ˜°
ÀV…Ê*>̅œÊ>LÊi`Ê££ä\Ê££Î£q££Îx `
Àˆâ>Ê
]ÊiÀ˜>˜`iâÊ
]ʘ>}>“ˆÊ/]ʈ“Ê]Ê>˜Õiˆ`ˆÃÊ

Ê­£™nn®Ê,i˜ˆ˜Êˆ˜Ê}ˆœL>Ç ̜“>ʓՏ̈vœÀ“iÊ>˜`ʈÌÃÊÀœiʈ˜Ê˜iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°
“ÊÊ ˆ˜Ê*>̅œ ™ä\Ê{ÎÇq{{£ ,i``ÞÊ]Ê >Î>À>˜Ê]ÊœÌi˜ˆÊ
Ê­£™™x®Ê˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓi “œ`Տ>ÌiʓˆÌœÃˆÃÊ>˜`Ê}i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê«>˜VÀi>̈V‡V>˜ViÀÊViÃ° *ÀœVÊ-œVÊ Ý«Ê ˆœÊi` Ó£ä\ÊÓÓ£qÓÓÈ />ޏœÀÊ]Ê œœŽÊ/]Ê-…ivvˆi`Ê
]Ê>˜Ãœ˜Ê ]Ê*i>ÀÌÊ7-Ê­£™™Ç®Ê,i˜ˆ˜Êˆ˜ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ ˆ˜Ê…Õ“>˜Ê«Õ“œ˜>ÀÞÊÌՓœÀð
“ÊÊ*>̅œ £Îä\Êx{Îqxx£ 9œÃ…ˆˆÊ]ÊÕÀˆÞ>“>Ê-]Ê>Ü>Ì>Ê]Ê9œÃ…ˆˆÊ]ÊŽi˜>Ž>Ê9]Ê œ}ÕV…ˆÊ,]Ê >Ž>Ì>˜ˆÊ/]Ê/ÃՇ ˆ˜œÕiÊ ]Ê ÕŽÕˆÊ Ê ­Óää£®Ê /…iÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Ê i˜âޓiÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ «iÀˆ˜`œ«Àˆ ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ ÌՓœÀÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê *œÃÈLiÊ ÀœiÊ œvÊ Ì…iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜ̅Êv>V̜À° ˆ˜Ê >˜ViÀÊ,iÃÊÇ\Ê£äÇÎq£äÇn

}>“ˆÊ ]Ê ÕÀœ…>À>Ê /]Ê -…ˆ“>`>Ê /]Ê ->Ã>ŽˆÊ ]Ê -…ˆ˜Ì>˜ˆÊ -]Ê -Õ}>Þ>Ê /]Ê ňˆÊ ]Ê
Ž>}ˆÊ /] Ži`>Ê]Ê>ÌÃՈňÊ/]Ê“>ˆâՓˆÊ/Ê­ÓääήÊ,œiʜvʅœÃÌÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÌÞ«iÊ£ÊÀiVi«ÌœÀʈ˜ ÌՓœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê}ÀœÜ̅° Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ££Ó\ÊÈÇqÇx iÛiÀÊ
]ÊœiÊ ]ʈˆÃÊ ,]ÊV >Õ“Ê,]ÊV˜˜iÃÊ/]Ê>V‡ˆ˜˜œ˜Ê*]ÊiÀi`ˆÌ…



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

*
]ÊÕÀÀ>ÞÊ-]Ê,iˆ`ÊÊ­£™™n®Ê œÊˆ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ>˜}ˆœÌiȘ‡‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ«ÀœÌiVÌÊ >}>ˆ˜ÃÌÊÀˆÃŽÊœvÊV>˜ViÀ¶Ê>˜ViÌÌ ÎxÓ\ʣǙq£n{ ÈÈÊ ˆÊ,]Ê-œ˜}Ê9]Ê >À`ˆvvÊ, ]Ê6>˜Ê ގiÊ/Ê­Óääx®Ê-iiV̈ÛiÊiۜṎœ˜ÊœvÊÃÌÀœ“>Ê“iÃi˜‡ V…Þ“iÊ܈̅ʫxÎʏœÃÃʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊ̜Êi«ˆÌ…iˆ>ÊÌՓœÀˆ}i˜iÃˆÃ°Ê i £ÓÎ\Ê£ää£q£ä££ ÈÇÊ ˆ˜âÊ ]Ê>LLˆ>˜ˆÊ]Ê …>«œ˜˜ˆiÀÊ Ê­ÓääÓ®Ê/…iÊ ӇÌiÀ“ˆ˜>Ê«i«Ìˆ`iʜvÊ>«…>‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ>V̈˜Êˆ˜…ˆLˆÌÃÊvœÀViÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊLÞÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌʈ˜ÊۈÌÀœ >˜`ʈ˜Êۈۜ°ÊÊ iÊ ˆœ £xÇ\ÊÈxÇqÈÈÎ



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS :OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH  

$IVISIONOF2HEUMATOLOGY 4HIRD$EPARTMENTOF-EDICINE 5NIVERSITYOF$EBRECEN-EDI CALAND(EALTH3CIENCES#ENTRE $EBRECEN  (UNGARY6ETERANS!DMINISTRATION !NN !RBOR(EALTHCARE3YSTEM !NN!RBOR -) 53! 5NIVERSITYOF-ICHIGAN(EALTH3YSTEM $EPARTMENTOF)NTERNAL-EDICINE $IVISIONOF2HEUMATOLOGY !NN!RBOR -) 53!

)NTRODUCTION /…iÊ«iÀ«iÌÕ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʈ˜ÛœÛi`ʈ˜ÊViÀÌ>ˆ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜ÃÊÃÕV…Ê>ÃÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®°Ê/…ÕÃ]Ê,
]Ê>Ê«ÀœÌœÌÞ«iʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊ`ˆÃœÀ`iÀÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʜ̅iÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>ÃiÃÊ܈̅Ê>VViiÀ>Ìi`ʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆ‡ Ã>̈œ˜Ê“>ÞÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê>Ãʺ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ`ˆÃi>Ãiû°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ«>ÞÃÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ Àœiʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>ÃiÊ>˜`Ê̅iÀ>«iṎVÊVœ˜ÌÀœÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>ÞÊ LiÊLi˜ivˆVˆ>ÊvœÀÊ̅iʜÕÌVœ“iʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê­ÀiۈiÜi`ʈ˜ÊQ£qÈR®° ˜Ê ,
]Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ iÕVœVÞÌiÃÊ “ˆ}À>ÌiÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ vi˜iÃÌÀ>Ìi`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê œvÊ ÛiÃÃiÃʈ˜ÌœÊ̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“°ÊiÕVœVÞÌi‡ÛiÃÃiÊˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ>Àiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ ˜Õ“iÀœÕÃÊViÊ>`…iȜ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ʈ˜Ìi}Àˆ˜ÃÊ>˜`ÊÃiiV̈˜Ã°ÊiÕVœVÞÌiÊ>`…i‡ Ȝ˜Ê>˜`Ê̅iˆÀÊÌÀ>˜Ãi˜`œÌ…iˆ>Ê“ˆ}À>̈œ˜Ê>ÃœÊˆ˜ÛœÛiʈ˜v>““>̜ÀÞÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ̅>ÌÊ `ÀˆÛiʈ˜v>““>̜ÀÞʏiÕVœVÞÌiÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊL>ÀÀˆiÀÊQÎ]ÊÇR°Ê*Àœ‡ˆ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡α Ê­/ ‡α ®]ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Ê­‡£®]ʇÈ]Ê ‡£x]ʇ£nÊ>˜`ʜ̅iÀÃʅ>ÛiÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊV…i“œŽˆ˜iÊ«Àœ‡ `ÕV̈œ˜]Ê>`…iȜ˜Ê“œiVՏiÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>˜`Ê̅ÕÃʏiÕVœVÞÌiʈ˜}ÀiÃÃʈ˜ÌœÊ̅iÊÃޘœÛˆÕ“ QÎ]Êx]ÊnR°Ê/…iÀiʈÃʈ˜Ìi˜ÃˆÛiʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“]ʈ˜`ˆV>Ìi`Ê LÞÊ̅iÊ}Ài>ÌʘՓLiÀʜvʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊÛiÃÃiÃ°Ê ˜…>˜Vi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀiÃՏÌÃʈ˜Ê>˜Ê iÝ«>˜`i`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊÃÕÀv>ViÊ>˜`Ê̅ÕÃÊ̅iÊ>Õ}“i˜Ì>̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÊ>`…i‡ Ȝ˜Ê>˜`ʓˆ}À>̈œ˜°Ê-ޘœÛˆ>Ê“>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞ Ì…iÃiÊViÃÊ>ÀiʎiÞÊ«>ÞiÀÃʈ˜Ê̅ˆÃÊ«ÀœViÃÃÊQÇ]ʙR°Ê,
‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜VÕ`iÊ ˜Õ“iÀœÕÃÊ «Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃ]Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê Vœ“«œ˜i˜ÌÃÊ œvÊ̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]ʓ>ÌÀˆÝ‡`i}À>`ˆ˜}Êi˜âޓiÃ]ÊViÕ>ÀÊ>`…iȜ˜Ê“œiVՏiÃÊ >˜`ʜ̅iÀÃÊQÎqÈR°ÊœÃÌʜvÊ̅iÃiʓi`ˆ>̜ÀÃʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“] >ÀiÊ Àii>Ãi`Ê LÞÊ ÃޘœÛˆ>Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜`Ê “>VÀœ«…>}iÃ]Ê >˜`Ê …>ÛiÊ Lii˜Ê ˆ“«ˆ‡ V>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ,
ʈÌÃiv]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜Ê,
‡>ÃÜVˆ>Ìi`ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>‡ ̈œ˜ÊQ£qÎ]Êx]ÊÈ]Ê£ä]Ê££R°Ê"˜Ê̅iʜ̅iÀʅ>˜`]ÊܓiÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ œÌ…iÀÊ Vœ“«œÕ˜`ÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ ÃޘœÛˆ>Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê Ì…ÕÃʓ>ÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊQ{]ÊxR°

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜ʫ>̅œ}i˜ïVÊ>ëiVÌÃ]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀiÃi>ÀV…Ê…>Ãʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVˆ˜ˆV> ÀiiÛ>˜Vi°ÊœÀÊiÝ>“«i]ÊÓ>Ê“œiVՏ>ÀÊ>}i˜ÌÃÊ>˜`ÊLˆœœ}ˆV>ÃÊ̅>ÌÊÃÕ««ÀiÃÃÊÃޘœ‡ ۈ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>Þ]ʈ˜Ê̅iœÀÞ]ÊLiʈ˜VÕ`i`ʈ˜Ê̅iʓ>˜>}i“i˜ÌʜvÊ,
Ê>˜`ʜ̅iÀÊ ÌÞ«iÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊQ£qÈR° ˜Ê ̅ˆÃÊ ÀiۈiÜÊ ÜiÊ `ˆÃVÕÃÃÊ ÀiVi˜ÌÊ ˆ˜vœÀ“>̈œ˜Ê œ˜Ê ̅iÊ ÀœiÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i‡ “œŽˆ˜iÃÊ >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê ˜iœÛ>ÃVՇ >ÀˆÃ>̈œ˜°Ê"ÕÀÊ`i“œ˜ÃÌÀ>̈œ˜ÊˆÃʓœÃ̏ÞÊL>Ãi`ʜ˜ÊÀiÃՏÌÃʜLÌ>ˆ˜i`ʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞ >À̅ÀˆÌˆÃ]Ê܅ˆV…Ê…>ÃÊLii˜Ê܈`iÞÊV…>À>VÌiÀˆÃi`Ê܈̅ÊÀiëiVÌÊ̜ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]ÊVÞ̜Žˆ˜ià >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀiVi˜ÌÊÞi>ÀðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]ÊÜiÊ}ˆÛiÊiÝ>“«iÃʜvÊÀiVi˜ÌÊ>`Û>˜ViÃÊ ˆ˜ÊëiVˆvˆVÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>Ãið

)NFLAMMATORYCHEMOKINESINANGIOGENESIS #HEMOKINESANDCHEMOKINERECEPTORS

…i“œŽˆ˜iÃÊ >ÀiÊ Ã“>Ê «ÀœÌiˆ˜ÃÊ iÝiÀ̈˜}Ê V…i“œÌ>V̈VÊ >V̈ۈÌÞÊ ÌœÜ>À`ÃÊ iÕVœVÞÌià >˜`Ê œÌ…iÀÊ ViÊ ÌÞ«iÃ°Ê />À}iÌÊ ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ “>ÌV…ˆ˜}Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ vœÀÊ Ì…iÃiÊ “i`ˆ>̜ÀðÊ

…i“œŽˆ˜iÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê V>ÃÈvˆi`Ê ˆ˜ÌœÊ ÃÕ«iÀ}i˜iÊ v>“ˆˆiÃÊ ÜˆÌ…Ê ÀiëiVÌÊ ÌœÊ Ì…iˆÀÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÊ­ÀiۈiÜÃ\ÊQÎ]Ê£Óq£xR®Ê­/>L°Ê£®°Ê
VVœÀ`ˆ˜}Ê̜Ê̅iÊ œV>̈œ˜ÊœvÊVÞÃÌiˆ˜iÊ­ ® ÀiÈ`ÕiÃ]Ê Ì…iÃiÊ v>“ˆˆiÃÊ >ÀiÊ `iÈ}˜>Ìi`Ê >ÃÊ 8 ]Ê

]Ê Ê >˜`Ê 8Î Ê V…i“œŽˆ˜ià ­/>L°Ê £®°Ê
VVœÀ`ˆ˜}Þ]Ê Ì…iÊ vœÕÀÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ }ÀœÕ«ÃÊ >ÀiÊ 8 ,]Ê

,]Ê ,Ê >˜`Ê 8Î ,]Ê ÀiëiV̈ÛiÞÊ QÎ]Ê £Óq£xRÊ ­/>L°Ê £®°Ê ÕÀÀi˜ÌÞ]Ê Ì…iÀiÊ >ÀiÊ “œÀiÊ Ì…>˜Ê xäÊ Ž˜œÜ˜ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`Ê£™ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­ÀiۈiÜÃ\ÊQÎ]Ê£Óq£xR®°Ê-œ“iÊÞi>Àà >}œ]Ê>ʘiÜÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜ÊÃÞÃÌi“ÊÜ>Ãʈ˜ÌÀœ`ÕVi`°Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>ÀiʘœÜÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê >ÃÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆ}>˜`Ã]Ê >˜`]Ê >«>ÀÌÊ vÀœ“Ê ̅iˆÀÊ V>ÃÈV>Ê ˜>“i]Ê i>V…Ê V…i“œŽˆ˜iÊ …>ÃÊ Lii˜Ê>ÃÈ}˜i`Ê>Ê`iÈ}˜>̈œ˜ÊœvÊ 8 ]Ê

]Ê8 ʜÀÊ 8Î £ÊQ£xRÊ­/>L°Ê£®°Ê˜Ê̅ˆÃÊ ÀiۈiÜ]ÊLœÌ…Ê̅iÊV>ÃÈV>Ê>˜`Ê̅iʘiÜÊ`iÈ}˜>̈œ˜ÃÊ܈ÊLiÊÕÃi`° ˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê̅ˆÃÊÃÌÀÕVÌÕÀ>ÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜]ÊV…i“œŽˆ˜iÉV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ«>ˆÀÃÊ …>ÛiÊ>ÃœÊLii˜Êv՘V̈œ˜>ÞÊV>Ìi}œÀˆÃi`Ê>ÃÊLiˆ˜}ʺ…œ“iœÃÌ>̈V»Ê­>ÌiÀ˜>̈ÛiÞ\ÊVœ˜‡ Ã̈ÌṎÛi]ʅœÕÃiŽii«ˆ˜}ʜÀʏޓ«…œˆ`®ÊœÀʺˆ˜v>““>̜À޻ʭ>ÌiÀ˜>̈ÛiÞ\ʈ˜`ÕVˆLi®°Ê ºœ“iœÃÌ>̈V»ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊÕÃÕ>ÞÊ«>ÞÊ>ÊÀœiʈ˜Ê ÊViÊÀiVÀՈ̓i˜Ì]Ê}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌÀiÊ vœÀ“>̈œ˜Ê>˜`Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜Ìʜvʏޓ«…œˆ`Ê̈ÃÃÕiÃÊ՘`iÀÊ«…ÞȜœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°
ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ`iÃVÀˆLi`ʈ˜ÊVœ˜ÌiÝÌÊ܈̅Ê>À̅ÀˆÌˆÃʓ>ÞÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê̜ÊLiʺˆ˜v>“‡ “>̜ÀÞ»°ÊÌʈÃÊ>ÃœÊÃ>viÊ̜ÊÃ>ÞÊ̅>ÌʘՓiÀœÕÃʈ˜v>““>̜ÀÞÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>ÃœÊ“œ`Շ >ÌiʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜°ÊœÜiÛiÀ]Ê>Ê̅iÃiÊv՘V̈œ˜ÃʜvÌi˜ÊœÛiÀ>«Ê>˜`]Ê>ÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê >ÌiÀ]Êܓiʺ…œ“iœÃÌ>̈V»ÊV…i“œŽˆ˜iÃʅ>ÛiÊ>ÃœÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃÊ œvʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê,
Ê­ÀiۈiÜÃ\ÊQ£È]Ê£ÇR®°ÊœÀÊ̅iÊÃ>ŽiʜvÊLÀiۈÌÞÊ>˜`ÊV>ÀˆÌÞ] ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê>˜`Êv՘V̈œ˜>Ê`iÌ>ˆÃÊ>ÀiʘœÌÊ«ÀiÃi˜Ìi`ʜ˜Ê>Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊV…i“œŽˆ˜ià >˜`Ê̅iˆÀÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­ÃiiÊ/>L°Ê£Êˆ˜ÃÌi>`®]ʜ˜ÞÊ̅iˆÀÊ«œÃÈLiʈ˜ÛœÛi“i˜Ìʈ˜Ê>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃʈÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`°



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

4ABLE #HEMOKINERECEPTOR LIGANDPAIRSINVOLVEDININFLAMMATORYANGIOGENESIS #HEMOKINERECEPTOR

#HEMOKINELIGAND

#8#CHEMOKINERECEPTORS #8#2

), #8#, '#0 #8#,

#8#2

), #8#, %.! #8#, 'ROα #8#, 'ROβ  #8#, 'ROγ #8#, #4!0 )))#8#, '#0 #8#,

#8#2

)0 #8#, 0&#8#, -IG#8#, )4!##8#,

#8#2FUSIN

3$& #8#,

#8#2

"#! #8#,

#8#2

#8#,

# #CHEMOKINERECEPTORS ##2

-)0 α ##, 2!.4%3##, -#0 ##, (##  ##, (## ##, (## ##, ,$β ##,, -0)& ##,

##2

-#0 ##, -#0 ##, -#0 ##, (##  ##,

##2

%OTAXIN##, %OTAXIN ##, %OTAXIN ##, 2!.4%3##, -#0 ##, -#0 ##, -#0  ##, (## ##, -%###,

##2

4!2###, -$###, #+,&

##2

-)0 α ##, -)0 β ##, 2!.4%3##, ,$β  ##,, -#0 ##, (## ##,

##2

-)0 α ##,

##2

-)0 β ##, 3,##KINE##,

##2

) ##,

##2

4%#+##,

##2

#4!#+##, -%###,

#CHEMOKINERECEPTORS 8#2

,YMPHOTACTIN8#, 3#- β 8#,

# 8 #CHEMOKINERECEPTORS #8#2

&RACTALKINE#8#,

/THER $!2#

$UFFYANTIGEN SOME##AND#8#CHEMOKINES

)NVOLVEDINANGIOGENESIS3EETEXTFORABBREVIATIONS



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H


“œ˜}Ê 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]ʇnÉ 8 n]Êi«ˆÌ…iˆ>‡˜iÕÌÀœ«…ˆÊ>V̈Û>̈˜}Ê«ÀœÌiˆ˜‡ ÇnÊ ­
‡Çn®É 8 x]Ê }ÀœÜ̅‡Ài>Ìi`Ê }i˜iÊ «Àœ`ÕVÌÊ α ­}Àœα ®É 8 £]Ê Vœ˜˜iV̈Ûi ̈ÃÃÕiÊ>V̈Û>̈˜}Ê«ÀœÌiˆ˜ÊÊ­ /
*‡®É 8 Ç]Ê}À>˜ÕœVÞÌiÊV…i“œÌ>V̈VÊ«ÀœÌiˆ˜ÊÓ ­ *‡Ó®É 8 È]ʈ˜ÌiÀviÀœ˜Ê­ ®‡γ ‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ«ÀœÌiˆ˜Ê£äÊ­*‡£ä®É 8 £ä]ʓœ˜œ‡ Žˆ˜iÊ ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ  ‡γ Ê ­ˆ}®É 8 ™]Ê «>ÌiiÌÊ v>V̜ÀÊ {Ê ­*{®É 8 {]Ê ÃÌÀœ“> Vi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜À‡£Ê­- ‡£®É 8 £ÓÊ>˜`Ê ÊViÊ>V̈Û>̈˜}ÊV…i“œŽˆ˜iʣʭ
‡£®É

8 £ÎÊ>˜`]ÊÀiVi˜ÌÞ]Ê 8 £Èʅ>ÛiÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê,
°Ê/…ÕÃ]Ê̅iÃiÊV…i“œ‡ Žˆ˜iÃʓ>ÞÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`ʺˆ˜v>““>̜ÀÞ»ÊQÎ]Ê£Ó]Ê£n]Ê£™R°Ê-œ“iÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ «Àœ“œÌi]Ê܅ˆiʜ̅iÀÃʈ˜…ˆLˆÌ]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÎ]Ê£{]ÊÓäR°Ê˜Ê}i˜iÀ>]Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ œÀÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>V̈œ˜ÊœvÊ̅iÃiʓi`ˆ>̜ÀÃÊ}Ài>̏ÞÊ`i«i˜`Ãʜ˜Ê̅iʏՇiՇ
À}Ê­ ,®Ê ÃiµÕi˜Vi°Ê ,‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ‡nÉ 8 n]Ê
‡ÇnÉ 8 x] }Àœα É 8 £]Ê>˜`Ê /
*‡É 8 ÇÊÃ̈“Տ>ÌiÊÛiÃÃiÊvœÀ“>̈œ˜°Ê˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê 8

V…i“œŽˆ˜iÃÊ >VŽˆ˜}Ê Ì…iÊ ,Ê ÃiµÕi˜Vi]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ *{É 8 {]Ê *‡£äÉ 8 £äÊ >˜`Ê ˆ}É 8 ™Ê>ÀiÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊQÎ]Ê£{]ÊÓäR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>ÃÊ>˜ÊiÝVi«Ìˆœ˜Ê̜Ê̅iÊÀՏi]Ê̅i

,‡>VŽˆ˜}Ê- ‡£É 8 £ÓʈÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊQÎ]ÊÓäR° -œ“iÊ

ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ *‡£É

ÓÊ>˜`ʜ̅iÀÃʅ>ÛiÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜ ̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ,
Ê>˜`ʜ̅iÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃœÀ`iÀðÊœÜiÛiÀ]Ê>ÃÊ `iÃVÀˆLi`Ê LiœÜ]ÊÛiÀÞÊviÜÊ`>Ì>Ê>ÀiÊ>Û>ˆ>LiÊÀi}>À`ˆ˜}Ê̅iÊÀœiʜvÊ

ÊV…i“œŽˆ˜iÃʈ˜Ê>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊQÓ£]ÊÓÓR° /…iÊ ÊV…i“œŽˆ˜iÊv>“ˆÞÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊÌܜʓi“LiÀÃ\ʏޓ«…œÌ>V̈˜É8 £Ê>˜`ÊȘ}iÊ

ʓœÌˆvÊ£β ­- ‡£β ®É8 Ó°Ê/…iÊ 8Î ÊÃÕLÃiÌÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊ>ÊȘ}iʓi“LiÀ\ÊvÀ>VÌ>‡ Žˆ˜iÉ 8Î £ÊQÎ]ÊÓÎqÓxR°

…i“œŽˆ˜iÃÊ `iÃVÀˆLi`Ê >LœÛiÊ “i`ˆ>ÌiÊ Ì…iˆÀÊ ivviVÌÃÊ Ûˆ>Ê ÃiÛi˜‡ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ `œ“>ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʜ˜Ê̅iÊÌ>À}iÌÊViÃÊQ£xR°Ê/…iÀiʈÃÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊÀi`՘`>˜VÞ LiÌÜii˜Ê 8 Ê>˜`Ê

ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`Ê̅iˆÀʏˆ}>˜`ÃÊ­/>L°Ê£®°ÊœÀÊiÝ>“«i]Ê

8 ,Ó]Ê

,£ÊœÀÊ

,Îʅ>ÛiʘՓiÀœÕÃÊV…i“œŽˆ˜iʏˆ}>˜`Ã]Ê܅ˆiÊ 8 ,È]Ê

,nÊ œÀÊ

,™Ê>ÀiÊëiVˆvˆVÊÀiVi«ÌœÀÃÊvœÀʜ˜iÊȘ}iʏˆ}>˜`ÊQÎ]Ê£xRÊ­/>L°Ê£®°Ê/…iÀiʈÃʜ˜ÞÊ œ˜iÊ Ê >˜`Ê 8Î Ê V…i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ vœÀÊ Ì…iˆÀÊ ÀiëiV̈ÛiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆ}>˜`ÃÊ QÓÎ]Ê Ó{RÊ­/>L°Ê£®°Ê 8 ,Ó]Ê>ÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀʓœÃÌÊ ,ʓœÌˆv‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃ] «>ÞÃÊ >Ê VÀÕVˆ>Ê ÀœiÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê 8 ,ÎÊ ˆÃÊ > ÀiVi«ÌœÀÊvœÀʓœÃÌÊ ,‡>VŽˆ˜}]Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊQÎ]Ê£x]ÊÓäRÊ­/>L°Ê£®°

#HEMOKINESINANGIOGENESIS ‡nÉ 8 nʈÃʜ˜iÊÀi}Տ>̜ÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê,
°Ê/…ˆÃÊ ,‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}ÊV…i“œ‡ Žˆ˜iʈÃÊV…i“œÌ>V̈VÊ>˜`ʓˆÌœ}i˜ˆVÊvœÀÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜ÊۈÌÀœÊQÎ]Ê£Ó]Ê£{]Ê ÓäR°Ê ˜`œÌ…iˆ>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ 8 ,Ó]Ê >Ê ÀiVi«ÌœÀÊ vœÀÊ ‡nÉ 8 nÊ QÎ]Ê £Ó]Ê Ó£R°Ê
‡ ÇnÉ 8 xÊiÝiÀÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʈ˜Ê,
ÊQ£]Ê£{R°Ê /
*‡É 8 ÇÊ>ÃœÊˆ˜`ÕVià >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÎ]Ê ÓÈR°Ê Àœα É 8 £Ê …>ÃÊ ÀiVi˜ÌÞÊ Lii˜Ê ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ̅Àœ“Lˆ˜‡ ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓÇR°Ê ˜Ê >``ˆÌˆœ˜]Ê Ì…iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “i`ˆ>̜ÀÊ «ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê

ÓÊ ˆ˜`ÕViÃÊ }Àœα É 8 £Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê >˜`Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ Ì…ˆÃÊ V…i‡



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

“œŽˆ˜iÊQÓnR°Ê
Ê̅iÃiÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê̅iÊÃiÀ>Ê>˜`ÊÃޘœÛˆ> œvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃÊQÎ]Ê£ÓR° *‡£äÉ 8 £äÊ iÝiÀÌÃÊ «Àœˆ˜v>““>̜ÀÞ]Ê LÕÌÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ivviVÌÃÊ ˆ˜Ê ,
Ê QÎ]Ê £Ó]Ê Óä]Ê Ó™R°Ê /…ˆÃÊ ,‡>VŽˆ˜}Ê V…i“œŽˆ˜iÊ …>ÃÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ ˜iœÛ>ÃVՇ >ÀˆÃ>̈œ˜ÊQ£{]ÊÓäR°Ê˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê>ÊÀiVi˜ÌÊÃÌÕ`ÞÊÃÕ}}iÃÌÃÊ̅>ÌÊ̅iÊivviVÌʜvÊ6 ʜ˜ i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈÃ]Ê>Ìʏi>ÃÌʈ˜Ê«>ÀÌ]ʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ*‡£äÉ 8 £äÊ>ÃÊ6 ʈ˜`ÕViÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ *‡£äÉ 8 £äÊ «ÀœÌiˆ˜Ê >˜`Ê “,
Ê QәR°Ê "˜Ê ̅iÊ œÌ…iÀ …>˜`]Ê*‡£äÉ 8 £äʈ˜…ˆLˆÌÃÊ6 ‡ˆ˜`ÕVi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê“œÌˆˆÌÞʜ˜Ê>ÌÀˆ}i°Ê/…ˆÃÊ ÃÕ««ÀiÃȘ}Ê>V̈œ˜Êˆ˜ÛœÛiÃÊV>«>ˆ˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊQÎäR°Ê/…ÕÃ]Ê6 Ê>˜`Ê*‡£äÉ 8 £ä “>ÞÊ vœÀ“Ê >˜Ê >Õ̜VÀˆ˜iÊ œœ«\Ê 6 Ê ˆ˜`ÕViÃÊ Ì…iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ *‡£äÉ 8 £ä] >˜`Ê̅iÊV…i“œŽˆ˜i]ʈ˜ÊÌÕÀ˜]ÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ6 ‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQә]ÊÎäR°Êˆ}É

8 ™Ê >˜`Ê *{É 8 {Ê >ÃœÊ >VŽÊ ̅iÊ ,Ê “œÌˆvÊ >˜`Ê Ì…ÕÃÊ Ì…iÃiÊ V…i“œŽˆ˜iÃÊ >Ài >˜}ˆœÃÌ>̈VÊQÎ]ÊÓäR°Ê
Ê̅iÃiÊV…i“œŽˆ˜iÃʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê,
ÊQ£ÓR° - ‡£É 8 £ÓʈÃÊ>ÊëiVˆvˆVʏˆ}>˜`ÊvœÀÊ 8 ,{°Ê- ‡£É 8 £Ó]Ê`iëˆÌiʏ>VŽ‡ ˆ˜}Ê̅iÊ ,ʓœÌˆv]Ê«Àœ“œÌiÃʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊQΣ]ÊÎÓR°Ê/…ˆÃÊV…i“œŽˆ˜iʈ˜`ÕVi` i˜`œÌ…iˆ>ÊV…i“œÌ>݈Ãʈ˜ÊۈÌÀœÊ>˜`Ê`iÀ“>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê“ˆViʈ˜Êۈۜ QÎÓR°Ê,
ÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>L՘`>˜ÌÞÊ«Àœ`ÕViÊ- ‡£É 8 £ÓÊ՘`iÀʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê ˜Ê ̅ˆÃÊ ÃˆÌÕ>̈œ˜]Ê - ‡£É 8 £ÓÊ LiVœ“iÃÊ ˆ““œLˆˆÃi`Ê œ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê …i«>À>˜ ÃՏ«…>Ìi]Ê Ü…iÀiÊ Ì…ˆÃÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆÃÊ >LiÊ ÌœÊ «Àœ“œÌiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QΣR°Ê ˆÀVՏ>̈˜}Ê …Õ“>˜Ê Î{³ÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê̅iÊ6 ‡ÓÊÀiVi«ÌœÀʅ>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜Ìˆvˆi`Ê>˜`ÊV…>À‡ >VÌiÀˆÃi`ÊQÎÎR°Ê/…ˆÃÊÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊViÃÊVœ˜ÃˆÃÌÃʜvÊv՘V̈œ˜>Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀ‡ ÜÀÃÊ «>ވ˜}Ê >Ê ÀœiÊ ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÎÎR°Ê ˜Ê >``ˆÌˆœ˜]Ê ÛˆÀÌÕ>ÞÊ >Ê Î{³É6 ‡ÓÊ ÀiVi«ÌœÀ³ ViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ 8 ,{Ê>˜`ʓˆ}À>Ìiʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊ̜Ê- ‡£ÊQÎÎR°Ê
ÃÊÀiVi˜ÌÞ Ŝܘ]Ê VÞ̜Žˆ˜i‡“i`ˆ>Ìi`Ê Àii>ÃiÊ œvÊ - ‡£É 8 £ÓÊ ˆ˜`ÕViÃÊ ÀiÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ 8 ,{³Êº…>i“>˜}ˆœVÞÌiûÊQÎ{R°Ê/…ÕÃ]Ê- ‡£Ê“>ÞÊLi ̅iÊvˆÀÃÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊ̅>Ìʏ>VŽÃÊ̅iÊ ,ʓœÌˆv°Ê
Ì…œÕ}…ʈÌʈÃÊ}i˜‡ iÀ>ÞÊ LiˆiÛi`Ê Ì…>ÌÊ - ‡£É 8 £ÓÊ …>ÃÊ >Ê Ãˆ˜}iÊ ÀiVi«ÌœÀ]Ê 8 ,{]Ê ÛiÀÞÊ ÀiVi˜ÌÞ] >˜œÌ…iÀÊ>ÌiÀ˜>̈ÛiÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊ̅ˆÃÊV…i“œŽˆ˜i]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊvœÀÊ ‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ/ÊVi α ÊV…i“œ>ÌÌÀ>VÌ>˜ÌÊ­‡/
®É 8 ££]ʅ>ÃÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê- ‡£É 8 £Ó‡“i`ˆ‡ >Ìi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ }ÀœÜÌ…Ê QÎxR°Ê - ‡£É 8 £ÓÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê “>ÞÊ LiÊ > «Àœ}˜œÃ̈Vʓ>ÀŽiÀʈ˜ÊœÜ‡}À>`iÊ}ˆœ“>ÃÊQÎÈR° iÜiÀÊ`>Ì>Ê>ÀiÊ>Û>ˆ>Liʜ˜Ê̅iÊ«œÃÈLiÊÀœiʜvÊ

ÊV…i“œŽˆ˜iÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈð -œ“iÊÞi>ÀÃÊ>}œ]Ê->Vi`œÊiÌÊ>°ÊQÓ£RÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊ *‡£É

Óʈ˜`ÕVi`Êi˜`œÌ…iˆ> V…i“œÌ>݈à ˆ˜ÊۈÌÀœ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊV…ˆVŽÊV…œÀˆœ>>˜ÌœˆVʓi“LÀ>˜iÊ >ÃÃ>Þ ˆ˜Êۈۜ°Ê *‡£É

Ӈˆ˜`ÕVi`ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊÜ>ÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>L՘‡ `>˜ÌÊi˜`œÌ…iˆ>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ

,ÓÊQÓ£R°Ê,iVi˜ÌÞ]Ê̅iÊ`ˆÀiVÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ  *‡£É

Óʅ>ÃÊLii˜ÊVœ˜vˆÀ“i`ÊQÓÓR°Ê/…ˆÃÊV…i“œŽˆ˜iÊ>VÌÃÊۈ>Ê̅iÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ̅iÊ ÌÇ£ÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Êv>V̜À]Ê>˜`Ê>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ Ìǣʈ˜ÛœÛiÃʈ˜Ìi}Àˆ˜ÃÊ>˜`Ê̅iÊ >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ,‡£ÉÓÊ V>ÃV>`iÊ QÓÓR°Ê ,iVi˜ÌÊ Ài«œÀÌÃÊ >ÃœÊ ÃÕ}}iÃÌÊ Ì…>ÌÊ  *‡£É

ÓʈÃÊ>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞʺ>ÀÌiÀˆœ}i˜ˆV»Êv>V̜À°Ê1Ș}ʓÕÀˆ˜iʓœ`iÃʜvÊvˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®‡Ó‡“i`ˆ>Ìi`Ê̅iÀ>«iṎVʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜]ʇÓÊÜ>ÃÊÅœÜ˜Ê ̜Êi˜…>˜ViÊLœÌ…Ê6 ‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>˜`Ê *‡£É

Ӈ`ÀˆÛi˜Ê>ÀÌiÀˆœ}i˜ˆV



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

È}˜>ÃÊ Ûˆ> ˆ˜`i«i˜`i˜ÌÊ Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê «>̅Ü>ÞÃÊ QÎÇR°Ê /…ÕÃ]Ê  *‡£É

ÓÊ “>ÞÊ >VÌÊ ˆ˜ Vœ˜ViÀÌÊ܈̅ʜ̅iÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃÊ`ÕÀˆ˜}ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈð 6ˆV>ÀˆÊ iÌÊ >°Ê QÎnRÊ ÃÌÕ`ˆi`Ê ÃiVœ˜`>ÀÞÊ Þ“«…œˆ`Ê ÌˆÃÃÕiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ­- É

Ó£®° /…ˆÃÊV…i“œŽˆ˜iÊŜÜi`ÊÃÌÀœ˜}Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>˜`Ê>˜Ìˆ‡ÌՓœÕÀÊivviVÌðÊ,iVi˜ÌÞ]Ê*‡ £É

ÓÎÊ …>ÃÊ Lii˜Ê ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ “ˆ}À>̈œ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜` “>ÌÀˆÝʓiÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>ÃiÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊQΙR°Ê9iÌ]Ê̅iÊÀœiʜvÊ *‡£É

ÓÊ>˜`ʜ̅iÀ

ÊV…i“œŽˆ˜iÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʘii`ÃÊvÕÀ̅iÀÊVœ˜vˆÀ“>̈œ˜° À>VÌ>Žˆ˜iÉ 8Î £Ê …>ÃÊ Lii˜Ê ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê >̅iÀœ‡ ÃViÀœÃˆÃÊ QÓxR°Ê 8Î ,£‡`ivˆVˆi˜ÌÊ “ˆViÊ Ã…œÜi`Ê >ÌÌi˜Õ>Ìi`Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ >̅‡ iÀœÃViÀœÃˆÃÊ Q{äR°Ê ˜Ê …Õ“>˜Ã]Ê >˜Ê ÓnäÉÓ{™Ê «œÞ“œÀ«…ˆÃ“Ê ˆ˜Ê ̅iÊ 8Î ,£Ê }i˜iÊ Ü>ÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÀi`ÕVi`ÊV>À`ˆœÛ>ÃVՏ>ÀÊÀˆÃŽÊQ{£R°ÊÀ>VÌ>Žˆ˜iÉ 8Î £ÊˆÃÊ>ÃœÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊQÓxR°Ê
ÃÊ>VViiÀ>Ìi`Ê>̅iÀœÃViÀœÃˆÃÊ>˜`ʈ˜VÀi>Ãi`ÊV>À`ˆœÛ>ÃVՏ>ÀÊÀˆÃŽÊˆÃÊ Ì…iÊ«Àˆ“>ÀÞÊV>ÕÃiʜvÊ`i>̅ʈ˜Ê,
Ê«>̈i˜ÌÃ]Ê̅iÃiÊÀiÃՏÌÃʓ>Þʅ>Ûiʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVˆ˜ˆ‡ V>ÊÀiiÛ>˜Vi°

#HEMOKINERECEPTORSINNEOVASCULARISATION
“œ˜}Ê 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃ]Ê 8 ,ÓÊÀiVœ}˜ˆÃiÃÊ̅iʓœÃÌʈ“«œÀÌ>˜ÌÊ«Àœˆ˜‡ v>““>̜ÀÞÊ>˜`Ê«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛiÊQÎ]Ê£ÓRÊ­/>L°Ê£®°

8 ,ÓÊ ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê œ˜Ê ,
Ê “>VÀœ«…>}iÃ]Ê ˜iÕÌÀœ«…ˆÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ >À̈VՏ>ÀÊ V…œ˜‡ `ÀœVÞÌiÃÊ QÎ]Ê {ÓR°Ê 8 ,ÓÊ ˆÃÊ >ÃœÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ Ì…iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ i˜`œÌ…iˆÕ“Ê >˜` ̅ÕÃÊ«>ÞÊ>ÊÀœiʈ˜ÊV…i“œŽˆ˜i‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÎ]Ê£Ó]ÊÓ£R°Ê
ÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`Ê>LœÛi]

8 ,{]ʈÃÊ̅iÊëiVˆvˆVÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊ- ‡£É 8 £Ó]Ê>˜`Ê̅ÕÃʈÌʓ>ÞÊLiʈ“«ˆV>Ìi` ˆ˜Ê - ‡£É 8 £Ó‡ˆ˜`ÕVi`Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ,
Ê Q£n]Ê £™R°Ê /…iÊ «œÃÈLiÊ ÀœiÊ œvÊ 8 ,ÇÊ ÀiVœ}˜ˆÃˆ˜}Ê ‡/
É 8 ,££Ê >˜`Ê - ‡£É 8 ,£ÓÊ ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆÃ `iÃVÀˆLi`Ê>LœÛiÊQÎxR°
ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ˆ˜Ê />LiÊ £]Ê ÕvvÞÊ >˜Ìˆ}i˜ÉÀiVi«ÌœÀÊ vœÀÊ V…i“œŽˆ˜iÃÊ ­
, ®Ê V>˜˜œÌ LiÊ V>ÃÈvˆi`Ê ˆ˜ÌœÊ œ˜iÊ œvÊ Ì…iÊ vœÕÀÊ V>ÃÈV>Ê V…i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ ÃÕLV>ÃÃiðÊ
, ] œÀˆ}ˆ˜>ÞÊ`iÃVÀˆLi`ʜ˜ÊiÀÞ̅ÀœVÞÌiÃ]ÊLˆ˜`ÃÊ̅iÊ ÕvvÞÊ>˜Ìˆ}i˜]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊܓiÊ 8 Ê >˜`Ê

Ê V…i“œŽˆ˜iÃ°Ê ,iVi˜ÌÞ]Ê
, Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê …>ÃÊ Lii˜Ê `iÌiVÌi`Ê œ˜Ê ,
Ê Ãޘœ‡ ۈ>Êi˜`œÌ…iˆÕ“ÊQ{ÎR°Ê
, ʅ>ÃÊ>ÃœÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜ÊLÀi>ÃÌÊV>˜ViÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ{{R°
ÃÊ̅iÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ*‡£äÉ 8 £äÊ>˜`ÊÉ 8 ™ÊLˆ˜`ÊÌœÊ 8 ,Î]Ê̅ˆÃÊÀiVi«‡ ̜Àʓ>ÞÊLiʈ˜ÛœÛi`ʈ˜ÊV…i“œŽˆ˜i‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœÃÌ>ÈÃÊQÎR°

!NGIOGENICANDANGIOSTATICPRO INFLAMMATORYCYTOKINESAND GROWTHFACTORS -œ“iÊÀiiÛ>˜Ìʓi`ˆ>̜ÀÃʈ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê,
‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>Àiʈ˜VÕ`i`ʈ˜Ê />LiÊÓ°Ê-œ“iʜvÊ̅iʓœÀiʈ“«œÀÌ>˜ÌʓœiVՏiÃÊ>ÀiÊ`ˆÃVÕÃÃi`ʈ˜Ê“œÀiÊ`iÌ>ˆÃ°



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

4ABLE 3OMEANGIOGENICMEDIATORANDINHIBITORCHEMOKINES GROWTHFACTORSANDCYTOKINES ININFLAMMATION

'ROWTHFACTORS

-EDIATORS

)NHIBITORS

B&'& A&'&

4'& β

6%'& ('& 0$'& 0$ %#'& %'& )'&  ()&  ()&  4'& β

#YTOKINES

4.& α

), 

), 

), 

), 

), 

), 

)&. α )&. γ

), 

), 

), 

,)&

' #3& '- #3& /NCOSTATIN#HEMOKINES

), #8#,

0&#8#,

%.! #8#,

)0 #8#,

'ROα #8#,

-)'#8#,

#4!0 )))#8#,

3,###,

3$& #8#, -#0 ##, -0)& ##,

-AYEXERTBOTHANGIOGENICANDANGIOSTATICPROPERTIES

'ROWTHFACTORS 6 ʈÃÊ«ÀœL>LÞÊ̅iʓœÃÌÊÜi‡Ž˜œÜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê,
Ê>˜`Ê œÌ…iÀÊÌÞ«iÃʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜ÊQ{xR°Ê6 Ê«ÀœÌiˆ˜Ê>˜`ʓ,
Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi` ˆ˜Ê̅iÊ>À̅ÀˆÌˆVÊÃޘœÛˆÕ“ÊQÎ]Ê{xR°Ê6 ʅ>Ãʏœ˜}ÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ “ˆ}À>̈œ˜]Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê>˜`ÊV…i“œÌ>݈Ã]Ê>˜`Ê̅ÕÃʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊQ£]ÊÓ]Êx]Ê{ÈR°
ÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi]Ê̅iÀiʓ>ÞÊLiÊÌܜ‡Ü>ÞÊÀi>̈œ˜Ã…ˆ«ÊLiÌÜii˜Ê̅iÊ>V̈œ˜ÊœvÊ6 Ê



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

>˜`Ê*‡£äÉ 8 £äÊQә]ÊÎäR°Ê
ÃÊ̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊvi˜iÃÌÀ>Ìi`Êi˜`œÌ…iˆ>]Ê ˆÌʓ>ÞÊLiÊÀiiÛ>˜ÌÊ̅>ÌÊ6 Ê>ÃœÊˆ˜`ÕViÃÊi˜`œÌ…iˆ>Êvi˜iÃÌÀ>̈œ˜ÊQ{ÇR°Ê/…iÊÀœi œvÊ Î{³ Lœœ`Ê ÃÌi“Ê ViÃÊ V>ÀÀވ˜}Ê 6 Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ ÌiÀ“i`Ê º…>i“>˜}ˆœVÞÌiÃ»Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈÃʈÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`ʏ>ÌiÀÊQÎ]ÊÎÎR° >ÈVÊÊ­L®]Ê>Vˆ`ˆVÊÊ­>®Ê>˜`ʅi«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®ÉÃV>ÌÌiÀ v>V̜ÀÊ>ÀiÊLœÕ˜`Ê̜ʅi«>Àˆ˜Ê>˜`ʅi«>À>˜ÊÃՏ«…>Ìiʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜ÌiÀÃ̈̈Փ°Ê/…iÃi }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ>ÀiʓœLˆˆÃi`ÊLÞʅi«>À>˜>ÃiÊ>˜`Ê«>ӈ˜Ê`ÕÀˆ˜}ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê Q£]ÊxR°Ê
Ê̅iÃiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊÜiÀiÊ`iÌiVÌi`ʈ˜Êˆ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆ>ÊQn]Ê{n]Ê{™R° Þ«œÝˆ>ʈÃÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊvi>ÌÕÀiÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊ,
ʍœˆ˜Ì°ÊÞ«œÝˆ>ʈÌÃivÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ Ì…iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 °Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜]ʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÃÊ­‡£α Ê>˜`ʇ Óα ®Ê̅>ÌÊÀi}Տ>ÌiÊ6 Ê}i˜iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê…>ÛiÊ>ÃœÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓ]ÊÎ]ÊxR° -œ“iÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ̅>ÌÊ`œÊ˜œÌÊLˆ˜`Ê̜ʅi«>Àˆ˜Ê“>ÞÊ>ÃœÊÃ̈“Տ>ÌiʘiœÛ>ÃVՇ >ÀˆÃ>̈œ˜Ê ՘`iÀÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê /…iÃiÊ ˆ˜VÕ`iÊ «>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê }ÀœÜ̅ v>V̜ÀÊ­* ®]Ê«>Ìii̇`iÀˆÛi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ‡ ®É}ˆœÃÌ>̈˜]Ê i«ˆ`iÀ“>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­ ®]ʈ˜ÃՏˆ˜‡ˆŽiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡Ê­‡®Ê>˜`ÊÌÀ>˜ÃvœÀ“‡ ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡β Ê­/‡β ®ÊQ£]ÊxR°Ê
“œ˜}Ê̅iÃiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]Ê/‡β “>ÞÊiÝiÀÌ `œÃi‡`i«i˜`i˜ÌÊ Ã̈“Տ>̜ÀÞÊ >˜`Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ ivviVÌÃÊ œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÎ]Ê xR°Ê /…iÃiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ >ÀiÊ >ÃœÊ «Àœ`ÕVi`Ê ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ÃÌ>ÌiÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ,
Ê QÎ] n]ÊxäR°

#YTOKINES
“œ˜}Ê«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê/ ‡α ]ʇ£]ʇÈ]ʇ£x]ʇ£nÊ>˜`Ê«œÃÈLÞÊ ‡£ÇÊ >ÀiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ ,
Ê QÓ]Ê Îqx] x£qx{R°Ê"̅iÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊVÞ̜Žˆ˜iÃʈ˜VÕ`iÊ}À>˜ÕœVÞÌiÊ­‡ -®Ê>˜`Ê}À>˜ÕœVÞÌi‡ “œ˜œVÞÌiÊ ­‡ -®Ê Vœœ˜Þ‡Ã̈“Տ>̈˜}Ê v>V̜ÀÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ œ˜VœÃÌ>̈˜Ê Ê QÓqxR°Ê /…iÃiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>ÀiÊ>L՘`>˜ÌÞÊ«Àœ`ÕVi`ʈ˜Ê̅iÊÃiÀ>Ê>˜`ÊÃޘœÛˆ>ʜvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃÊQ£]Ê xR°Ê
“œ˜}Ê«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê/ ‡α “>ÞÊ>VVœÕ˜ÌÊvœÀÊ>ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ«œÀ‡ ̈œ˜Êœvʓ>VÀœ«…>}i‡`iÀˆÛi`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʈ˜Ê,
ÊQxxR°Ê‡£Ê…>ÃÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`Ê >ÃÊ>Ê«œÌi˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜Àʈ˜Ê̅iÊ>ÌÀˆ}iÊ>ÃÃ>ÞÊQxÓR°Ê‡£‡`i«i˜`i˜ÌÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ ÀiµÕˆÀiÃÊ Ì…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê VÞVœœÝÞ}i˜>Ãi‡ÓÊ ­ "8‡Ó®]Ê >à ̅iÊ Ài“œÛ>Ê œvÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ œÀÊ >Ê "8‡ÓÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ Ài`ÕViÃÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê ˆ˜ ̅ˆÃÊÃÞÃÌi“ÊQxÈR°Ê/…iÊÀœiʜvʇÈʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊܓi܅>ÌÊVœ˜ÌÀœÛiÀÈ>Ê>ÃÊ̅ˆÃ VÞ̜Žˆ˜iÊ “>Þ]Ê Õ˜`iÀÊ VˆÀVՓÃÌ>˜ViÃ]Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ œÀÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê QÓ]Ê Î]Ê xR°Ê ,iVi˜ÌÞÊ ˆ`i˜Ìˆvˆi`Ê VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ‡£xÊ >˜`Ê ‡£nÊ >ÃœÊ ˆ˜`ÕViÊ Lœœ`Ê ÛiÇ ÃiÊ}ÀœÜ̅ÊQx£qxÎR°Ê˜Ê>ʅՓ>˜Ê˜œ˜‡Ã“>ÊViÊÕ˜}ÊV>˜ViÀʓœ`iÊ‡£ÇÊ«Àœ“œÌi`Ê

8 ,Ӈ`i«i˜`i˜ÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Qx{R°Ê ‡ -Ê >˜`Ê ‡ -Ê iÝiÀÌÊ “ˆ`]Ê iÃÃÊ «Àœ‡ ˜œÕ˜Vi`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈ̈iÃʈ˜ÊVœ“«>ÀˆÃœ˜Ê̜Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛiÊQÓ]Ê Î]ÊxR°Ê"˜VœÃÌ>̈˜ÊÊÃ̈“Տ>ÌiÃʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ ۈ> LÊQxÇR°Ê
Ê̅iÃiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ …>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQÓ]ÊÎ]Êx]Ên]ʙR



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

"̅iÀÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ  ‡α ]Ê  ‡γ ]Ê ‡{]Ê ‡£ÓÊ >˜`Ê iՎ>i“ˆ>‡ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ v>V̜ÀÊ ­®Ê ˆ˜`ˆÀiV̏ÞÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê LÞÊ LœVŽˆ˜}Ê Ì…iÊ ÃiVÀïœ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê V…i“œŽˆ˜iÃÊ Q£]Ê {]Ê x]Ê xn]Ê x™R°Ê  ÃÊ LœVŽÊ L‡Ê >˜`Ê 6 ‡ˆ˜`i«i˜`i˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ£]Ê{]ÊxR°Ê‡{Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃiÃÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʜvÊ / ‡α >˜`ʇ£ÊQxnR°Ê‡£ÓÊLœVŽÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞʈ˜`ÕVˆ˜}Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅i >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ‡γ Ê>˜`Ê*‡£äÉ 8 £äÊQx™R°ÊʈÃÊ>ÃœÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊQÈäR°Ê
ÃÊ`iÃVÀˆLi` >LœÛi]Ê ‡ÈÊ “>ÞÊ iˆÌ…iÀÊ Ã̈“Տ>ÌiÊ œÀÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓ]Ê Î]Ê xR°Ê
Ê œvÊ Ì…iÃiÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ>ÀiÊ`iÌiVÌ>Liʈ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQÓ]ÊÎ]Êx]ÊÈäR°

2EGULATIONOFINFLAMMATORYANGIOGENESISINTHESYNOVIUM /…iÊ œÕÌVœ“iÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê Ì…ÕÃÊ iÕVœVÞÌiÊ ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ ˆ˜ÌœÊ ̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê`i«i˜`Ãʜ˜Ê̅iʈ“L>>˜ViÊLiÌÜii˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ‡ ÃÌ>̈VÊv>V̜ÀðÊ
ÊÀi}Տ>̜ÀÞʘiÌܜÀŽÊVœ˜ÃˆÃ̈˜}ʜvʘՓiÀœÕÃʈ˜ÌiÀ>V̈ÛiʓiV…>˜ˆÃ“à ˆ˜ÛœÛˆ˜}Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê œÌ…iÀÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ i݈ÃÌÃÊ ˆ˜Ê ̅i ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê Q£qÈR°Ê œÀÊ iÝ>“«i]Ê «Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ / ‡α ]Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê ̅ÕÃÊ «iÀ«iÌÕ>̈˜}Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê / ‡α Ê >˜`Ê ‡£Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ ,
Ê ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ V…i“œŽˆ˜iÃÊ >˜`Ê }ÀœÜ̅ v>V̜ÀÃ°Ê *Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ V>˜Ê >ÃœÊ Õ«‡Ài}Տ>ÌiÊ Ì…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ i˜`œ‡ ̅iˆ>]Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >`…iȜ˜Ê “œiVՏiÃÊ Q£]Ê Î]Ê xR°Ê ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ LiÌÜii˜Ê 6 Ê >˜` ÃʜÀÊ*‡£äÉ 8 £äʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛiÊQÓ]ÊÎ]Êә]ÊÎäR°Ê-œÕLiÊ>˜`ÊVi ÃÕÀv>Vi‡LœÕ˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃʓ>ÞÊ>ÃœÊˆ˜ÌiÀ>VÌÊ܈̅Êi>V…ʜ̅iÀ\Ê6 ]ʈ˜Ê«>ÀÌ] >VÌÃÊۈ> ˆ˜Ìi}Àˆ˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>ÞÃÊQÓ]ÊxR°Ê"̅iÀÊÀi}Տ>̜ÀÞʓiV…>˜ˆÃ“Ãʈ˜VÕ`iÊ Ì…iÊ L>>˜ViÊ LiÌÜii˜Ê ëiVˆvˆVÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃ̈VÊ «>ˆÀÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ,‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ÛiÀÃÕÃ

,‡>VŽˆ˜}Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê «Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ]Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ­i°}°Ê / ‡α ]Ê ‡£®Ê ÛiÀÃÕà >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ]Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ­i°}°Ê‡{]ʈ˜ÌiÀviÀœ˜Ã®ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊQÎ]Êx]Ê£Ó]Ê£{]ÊÓäR°Ê
ÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi]Ê/‡β Ê>˜`ʇÈ]ʓ>ÞÊÃ̈“Տ>ÌiʜÀʈ˜…ˆLˆÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ`i«i˜`‡ ˆ˜}ʜ˜Ê̅iˆÀÊVœ˜Vi˜ÌÀ>̈œ˜°Ê/…ÕÃ]Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iÃiʓi`ˆ>̜ÀÃʓ>ÞÊLiÊ>ʎiÞÊ Ài}Տ>̜ÀʜvʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊQ£]ÊÎ]ÊxR°Ê/…iÊÕÃiʜvÊÃޘ̅ïVÊVœ“«œÕ˜`Ãʈ˜VÕ`ˆ˜} `ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}Ê>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ`ÀÕ}ÃÊ­ 
, îÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊˆÃ >ÃœÊ>ʓi̅œ`ʜvÊÀi}Տ>̈œ˜]Ê܅ˆV…ʈÃÊ>ÃœÊÀiiÛ>˜ÌÊvœÀÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ̅iÀ>«ÞÊQ£]Ê Î]ÊxR°

4HEPOSSIBLEPROGNOSTICVALUEOFANGIOGENESISININFLAMMATORYDISEASES
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ÀiÃi>ÀV…Ê “>ÞÊ …>ÛiÊ ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ «À>V̈V>Ê «Àœ}˜œÃ̈VÊ ÀiiÛ>˜Vi°Ê œÀ iÝ>“«i]Ê̅iʘՓLiÀʜvʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊLˆœ«ÃÞÊëiVˆ“i˜Ãʓ>ÞÊÀiviVÌÊ Ì…iÊ «Àœ}ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ì…iÊ `ˆÃi>Ãi]Ê Ãˆ“ˆ>ÀÊ ÌœÊ Ì…>ÌÊ `iÃVÀˆLi`Ê ˆ˜Ê “>ˆ}˜>˜VˆiÃÊ Q£]Ê Ó]Ê xR° -ˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÞʅˆ}…iÀÊ`i}ÀiiÃʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê,
ʈ˜ÊVœ“«>ÀˆÃœ˜ ̜ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʜÀʘœÀ“>ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÃÊQÎ]ÊnR°Ê/…iÊÃޘœÛˆ>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊܓiÊ



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ “>ÞÊ >ÃœÊ iÝiÀÌÊ «Àœ}˜œÃ̈VÊ Û>Õi°Ê œÀÊ iÝ>“«i]Ê >ÃÊ `iÃVÀˆLi`Ê >LœÛi]Ê Ì…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ - ‡£É 8 £ÓÊ ˆ˜Ê }ˆœ“>ÃÊ VœÀÀi>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê ÌՓœÕÀÊ «Àœ‡ }ÀiÃȜ˜Ê QÎÈR°Ê /…ÕÃ]Ê Ì…iÊ ÃޘœÛˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ViÀÌ>ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i“œŽˆ˜ià >˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃʓ>ÞÊ>ÃœÊLiÊVœÀÀi>Ìi`Ê܈̅ÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê̅iÊ«Àœ}ÀiÇ Èœ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜°

)NHIBITIONOFANGIOGENICANDUSEOFANGIOSTATICCHEMOKINESANDCYTOKINES TOCONTROLCHRONICINFLAMMATION !NGIOGENESISINHIBITORS
ÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi]ÊܓiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ʇ{]ʇ£Ó]Ê ‡α ]Ê  ‡γ ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ,‡>VŽˆ˜}Ê V…i“œŽˆ˜iÃÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê Q£]Ê Î]Ê x]Ê £äq£ÓR°Ê>˜ÞʜvÊ̅iÃiÊv>V̜ÀÃÊ>ÃœÊˆ˜vÕi˜ViÊ̅iÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊœvÊ,
Ê>˜`Ê̅ÕÃ]Ê̅iÞ “>ÞÊLiÊÕÃivՏÊvœÀÊ̅iʓ>˜>}i“i˜ÌʜvÊ̅ˆÃÊ`ˆÃi>Ãi°
Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ >˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ >}i˜ÌÃÊ VÕÀÀi˜ÌÞÊ ÕÃi`Ê vœÀÊ Ì…iÊ ÌÀi>̓i˜ÌÊ œvÊ ,
…>ÛiÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ “ˆ}À>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê /…iÃiÊ Vœ“«œÕ˜`Ã]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê `iÝ>“i̅>ܘi]Ê }œ`Ê Ã>ÌÃ]Ê V…œÀœµÕˆ˜i]Ê ÃՏ«…>Ã>>∘i]Ê “i̅œÌÀiÝ>Ìi]Ê >â>̅ˆœ«Àˆ˜i]Ê VÞVœ«…œÃ«…>“ˆ`i]Ê ivÕ˜œ“ˆ`i]Ê Ì…>ˆ`œ“ˆ`i]Ê “ˆ˜œ‡ VÞVˆ˜i]Ê>˜Ìˆ‡/ Ê>}i˜ÌÃÊ>˜`Ê«œÃÈLÞÊVÞVœÃ«œÀˆ˜iÊ
]Ê>VÌ]Ê>Ìʏi>ÃÌʈ˜Ê«>ÀÌ]ÊLÞÊ̅i ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊV…i“œŽˆ˜iÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊQ£]Ê{]Êx]Ên]Ê£ÓR°ÊœÀ iÝ>“«i]ÊVœÀ̈VœÃÌiÀœˆ`ÃÊÃÕ««ÀiÃÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvʇnÉ 8 nÊLÞÊÃޘœÛˆ>ÊViÃÊ QÈ£]ÊÈÓR°Ê-Տ«…>«ÞÀˆ`ˆ˜i]Ê>ÊVœ˜Ã̈ÌÕi˜ÌʜvÊÃՏ«…>Ã>>∘i]ʈ˜…ˆLˆÌi`ÊVÞ̜Žˆ˜i‡Ã̈“Õ‡ >Ìi`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ‡nÉ 8 nÊ QÈÎR°Ê
˜Ìˆ‡/ ‡α Ê “œ˜œVœ˜>Ê >˜ÌˆLœ`ÞÊ LœVŽ>`iÊ Ài`ÕVi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ‡nÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ,
Ê «>̈i˜ÌÃÊQÈ{R° -œ“iÊ>˜ÌˆLˆœÌˆVÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊ`iÀˆÛ>̈ÛiÃʓ>ÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊۈ>Ê̅iʈ˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜ÊœvÊ6 °Ê
«>ÀÌÊvÀœ“Ê“ˆ˜œVÞVˆ˜iʓi˜Ìˆœ˜i`Ê>LœÛi]Ê/ *‡{Çä]Ê>˜Ê>˜}ˆœÃÌ>̈V >˜>œ}ÕiÊ œvÊ vՓ>}ˆˆ˜]Ê >Ê ˜>ÌÕÀ>ÞÊ œVVÕÀÀˆ˜}Ê «Àœ`ÕVÌÊ œvÊ
ëiÀ}ˆÕÃÊ vՓˆ}>ÌÕÃ] `iVÀi>ÃiÃÊÃiÀՓʏiÛiÃʜvÊ6 Ê>˜`ʈ˜…ˆLˆÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ£]Ê{]ÊxR°

!NGIOGENESISTARGETING
ÃÊ `ˆÃVÕÃÃi`Ê >LœÛi]Ê VÕÀÀi˜ÌÞÊ ÕÃi`Ê >˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ >}i˜ÌÃÊ ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê V>ÃÈV> 
, ÃÊ >˜`Ê >˜Ìˆ‡/ Ê Lˆœœ}ˆV>Ã]Ê >“œ˜}Ê œÌ…iÀÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ivviVÌÃ]Ê >ÃœÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊœÀÊiÝ>“«i]ʈ˜vˆÝˆ“>LÊÌÀi>̓i˜ÌÊÀi`ÕVi`ÊÃޘœÛˆ>Ê 6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊQx]ÊÈ{R°Ê"̅iÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊÃÕV…Ê>Ãʇ£Ê >˜`ʇÈʅ>ÛiÊ>ÃœÊLii˜ÊÌ>À}iÌi`ʈ˜ÊLˆœœ}ˆV>Ê̅iÀ>«ÞÊQn]ÊÈx]ÊÈÈR° ÕÌÕÀiÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ̅iÀ>«Þ]Ê܅ˆV…Ê>ÃœÊVœ˜ÌÀœÃÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê ,
]ʓ>ÞÊ>ÃœÊÌ>À}iÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi°Ê



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

/…iÀiÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê >ÌÌi“«ÌÃÊ ÌœÊ Ì>À}iÌÊ 6 °Ê
Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ Ãޘ̅ïVÊ 6 Ê >˜` 6 ÊÀiVi«ÌœÀʈ˜…ˆLˆÌœÀÃ]Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡6 Ê>˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ>ÀiÊ՘`iÀÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊQÈÈ] ÈÇR°Ê
Ê܏ÕLiÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÊ£ÊV…ˆ“iÀˆVÊ«ÀœÌiˆ˜Ê`œÃi‡`i«i˜`i˜ÌÞʈ˜…ˆLˆÌi`Ê̅iÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ˆÃœ>Ìi`Ê vÀœ“Ê >À̅ÀˆÌˆVÊ ÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕiÃÊ QÈÇR°Ê
…Õ“>˜ˆÃi`Ê>˜ÌˆLœ`ÞÊ̜Ê6 ÊÃÕ««ÀiÃÃi`ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊQÈÇR°Ê
“œ˜}Ê>˜}ˆœ‡ ÃÌ>̈VÊ V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê *{É 8 {Ê …>ÃÊ Lii˜Ê ÌÀˆi`Ê ˆ˜Ê >˜ˆ“>Ê “œ`iÃÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ Q{]Ê xR°Ê œ“Lˆ˜>̈œ˜ÊœvÊÉ 8 ™ÊV…i“œŽˆ˜iÊ}i˜iÊ̅iÀ>«ÞÊ܈̅ÊVÞ̜̜݈VÊ>}i˜Ìà ˆ“«ÀœÛi`Ê̅iÊ̅iÀ>«iṎVÊivvˆV>VÞʜvÊ̅iʏ>ÌÌiÀÊ`ÀÕ}ʈ˜ÊV>˜ViÀÊQÈnR°Ê œVŽ>`iʜvÊ Ì…iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ 8 ,Óʈ˜…ˆLˆÌi`ÊÌՓœÕÀ‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃÊQșR°Ê˜Ê}i˜iÀ>]ʓœÃÌÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>}i˜ÌÃʓ>Þʅ>ÛiÊ̅iÀ>«iṎVÊÀiiÛ>˜ViÊvœÀÊ >À̅ÀˆÌˆÃ‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʓ>˜ÞÊ>ÀiÊ>Ài>`Þʈ˜Ê«Ài‡Vˆ˜ˆV>Ê̅iÀ>«iṎVÊ ÌÀˆ>Ã° ÌʈÃʏˆŽiÞ]Ê̅>ÌʓՏ̈«œÌi˜ÌÊÀ>̅iÀÊ̅>˜ÊëiVˆvˆVʈ““Õ˜œÌ…iÀ>«Þʓ>ÞÊLiÊÕÃivՏ vœÀÊ̅iÊ̅iÀ>«ÞʜvÊ,
°ÊœÀÊiÝ>“«i]Ê 
, ÊÌÀi>̓i˜Ì]Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡/ ‡α Ì>À}ï˜}Ê …>ÃÊ ÃiÛiÀ>Ê Li˜ivˆVˆ>Ê ivviVÌÃÊ ˆ˜Ê ,
]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê ÃÕ««ÀiÃȘ}Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ >˜`Ê V…i“œŽˆ˜iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÎ]Ê £ä]Ê £ÓR°Ê /…ÕÃ]Ê Ì…iÊ ÀœiÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê,
ʈÃʜÛiÀ>««ˆ˜}Ê>˜` “>ÞÊLiÊÕÃivՏÊvœÀÊvÕÌÕÀiÊÌ>À}ï˜}°

#ONCLUSIONS 7iÊ …>ÛiÊ `ˆÃVÕÃÃi`Ê Ì…iÊ «ÕÌ>̈ÛiÊ ÀœiÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜Àà >˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
ʘՓLiÀʜvÊ 8 ÊV…i“œ‡ Žˆ˜iÃ]ʓ>ÞLiʜ̅iÀÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`Ê«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>Àiʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆV]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜v>““>̜ÀÞÊiÛi˜ÌÃÊ՘`iÀÞˆ˜}Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ° ˜Ê>``ˆÌˆœ˜]ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀiÃi>ÀV…Ê…>Ãʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVˆ˜ˆV>Êˆ“«ˆV>̈œ˜Ã°Ê /…iÊ >ÃÃiÃÓi˜ÌÊ œvÊ ÃޘœÛˆ>Ê Û>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê Ì…iÊ ÃޘœÛˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ãœ“iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃʓ>Þʅ>ÛiÊ«Àœ}˜œÃ̈VÊÀœiÊvœÀÊ̅iÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊœvÊ,
]Ê>ÃÊÜiÊ>à œÌ…iÀÊ V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ `ˆÃi>ÃiÃ°Ê œÀiœÛiÀ]Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì>À}ï˜}Ê ÕȘ} V…i“œŽˆ˜iʜÀÊVÞ̜Žˆ˜iʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʓ>ÞÊVœ˜ÌÀœÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê̅ÕÃÊ܈ Li˜ivˆÌʜÕÀÊ«>̈i˜Ìð

!CKNOWLEDGEMENTS /…ˆÃÊܜÀŽÊÜ>ÃÊÃÕ««œÀÌi`ÊLÞÊ Ê}À>˜ÌÃÊ
,‡ä{nÓÈÇÊ>˜`Ê
‡{ä™nÇÊ­
° °°®]Ê̅iÊ 7ˆˆ>“Ê °Ê,œLˆ˜Ãœ˜]Ê° °Ê>˜`ÊÀi`iÀˆVŽÊ°°ÊÕiÌÜiÊ ˜`œÜi`Ê*ÀœviÃÜÀň« ­
° °°®]Ê՘`ÃÊvÀœ“Ê̅iÊ6iÌiÀ>˜Ã½Ê
`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê­
° °°®ÆÊ>˜`Ê}À>˜Ìʘœ°Ê/ä{nx{£Ê vÀœ“Ê̅iÊ >̈œ˜>Ê-Vˆi˜ÌˆvˆVÊ,iÃi>ÀV…Ê՘`Ê­"/
®Ê­<°-°®°



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ ÇÊ nÊ ™Ê £äÊ ££Ê £ÓÊ £ÎÊ £{Ê £xÊ £ÈÊ £ÇÊ £nÊ

£™Ê



œV…Ê
Ê­£™™n®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {£\ʙx£q™ÈÓ -âiŽ>˜iVâÊ <]Ê œV…Ê
Ê ­Óää{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆÕ“Ê >˜`Ê ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÃ\Ê “«ˆV>‡ ̈œ˜ÃÊvœÀʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ,…iÕ“Ê ˆÃÊ ˆ˜Ê œÀ̅Ê
“ Îä\ʙÇq££{ -âiŽ>˜iVâÊ<]ÊœV…Ê
Ê­Óää£®Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê,…iՓ>̜ £Î\Ê ÓäÓqÓän
ÕiÀL>V…Ê7]Ê
ÕiÀL>V…Ê,Ê­£™™{®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜\Ê
ÊÀiۈiÜ°Ê*…>À“>VœÊ/…iÀ ÈÎ\Ê ÓÈxqΣ£ -âiŽ>˜iVâÊ <]Ê >ë>ÀÊ ]Ê œV…Ê
Ê ­Óääx®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê Àœ˜ÌÊ ˆœÃVˆ £ä\Ê£ÇΙq£ÇxÎ ,Õ`œ«…Ê ]Ê7œœ`ÃÊÊ­Óääx®Ê …i“œŽˆ˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>˜`ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ÕÀÀÊ*…>À“Ê ià ££\ÊÈ£ÎqÈΣ “…œvÊ
]Ê
ÕÀÀ>˜`‡ˆœ˜ÃÊÊ­Óää{®Ê
`…iȜ˜Ê“iV…>˜ˆÃ“ÃÊÀi}Տ>̈˜}Ê̅iʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊ “œ˜œVÞÌiÃ°Ê >ÌÊ,iÛÊ““Õ˜œ {\Ê{ÎÓq{{{ -âiŽ>˜iVâÊ<]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,]ÊœV…Ê
Ê­£™™n®Ê Þ̜Žˆ˜iÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ\Ê*œÌi˜Ìˆ>Ê Ì>À}iÌÃÊvœÀÊ«…>À“>Vœœ}ˆV>Êˆ˜ÌiÀÛi˜Ìˆœ˜°Ê ÀÕ}ÃÊ
}ˆ˜}} £Ó\ÊÎÇÇqΙä œV…Ê
]Ê*œÛiÀˆ˜ˆÊ*]ÊiˆLœÛˆV…Ê-Ê­£™nÈ®Ê-̈“Տ>̈œ˜ÊœvʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜ÊLÞʅՓ>˜Ê À…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiʓ>VÀœ«…>}iðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ ә\Ê{Ç£q{Ǚ 7>Ã…Ê
Ê­£™™™®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ­"ÝvœÀ`® În\Ê£äÎq££Ó *>iœœ}Ê ]Ê >Û>Ê ,
Ê ­£™™n®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\Ê “«ˆV>̈œ˜ÃÊ vœÀÊ vÕÌÕÀiÊ̅iÀ>«iṎVÊÃÌÀ>Ìi}ˆiðÊ-«Àˆ˜}iÀÊ-i“ˆ˜Ê““Õ˜œ«>̅œ Óä\ÊÇÎq™{ -âiŽ>˜iVâÊ<]ʈ“Ê]ÊœV…Ê
Ê­ÓääÓ®Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃʈ˜ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê-i“ˆ˜Ê““Õ˜œ Ι™\Ê£qÇ />ÕLÊ Ê­£™™È®Ê ‡ ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊqÊ
˜ÊœÛiÀۈiܰʘ\Ê
ÊœV…]Ê,Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ­i`î\Ê …i‡ “œŽˆ˜iÃʈ˜Ê ˆÃi>Ãi°Ê,Ê>˜`iÃÊ œ“«>˜Þ]Ê
ÕÃ̈˜]ÊÓÇqx{ 7>âÊ
]Ê՘ŽiÊ-]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,Ê­£™™È®Ê ‡8‡ ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊqÊ
˜ÊœÛiÀۈiܰʘ\Ê
ÊœV…]Ê ,Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ­i`î\Ê …i“œŽˆ˜iÃʈ˜Ê ˆÃi>Ãi°Ê,Ê>˜`iÃÊ œ“«>˜Þ]Ê
ÕÃ̈˜]Ê£qÓx <œÌ˜ˆŽÊ
]Ê9œÃ…ˆiÊ"Ê­Óäää®Ê …i“œŽˆ˜iÃ\Ê
ʘiÜÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜ÊÃÞÃÌi“Ê>˜`Ê̅iˆÀÊÀœiʈ˜Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê““Õ˜ˆÌÞ £Ó\Ê£Ó£q£ÓÇ œÃiÀÊ ]ÊœiÌÃV…iÀÊ*Ê­Óä䣮Êޓ«…œVÞÌiÊÌÀ>vvˆVÊVœ˜ÌÀœÊLÞÊV…i“œŽˆ˜iÃ°Ê >ÌÊ““Õ˜œ Ó\Ê£ÓÎq£Ón ՘ŽiÊ ]Ê ÕÌV…iÀÊ Ê­ÓääÓ®Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`Ê̅iÊ̈ÃÃÕi‡Ã«iVˆvˆVʓˆ}À>̈œ˜Êœvʏޓ«…œ‡ VÞÌiðÊ““Õ˜ˆÌÞ £È\Ê£q{ ÕVŽiÞÊ ]Ê
“vÌÊ ]Ê À>`vˆi`Ê *]Ê *ˆˆ˜}Ê ]Ê ,œÃÃÊ ]Ê
Ài˜â>˜>‡-iˆÃ`i`œÃÊ ]Ê
“>À>Ê
]Ê ÕÀ˜œÜÊ-]ÊœÀ`Ê,]Ê-V…ii‡/œi˜iÀÊ ]Ê->“œ˜ÊÊ­Óäää®Ê*iÀÈÃÌi˜Ìʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ Ì…iÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ 8 ,{ÊLÞÊ/‡LiÌ>ʣʜ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê/ÊViÃÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ̜Ê̅iˆÀÊ >VVՓՏ>̈œ˜Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“°ÊÊ““Õ˜œ £Èx\ÊÎ{ÓÎqÎ{ә >˜ŽˆÊ/]Ê>Þ>ň`>Ê]Ê ‡>L>>ÜÞÊ-]Ê-ÕܘÊ-]Ê-…ˆÊ]ʈÀÃV…ˆVŽÊ]Ê9>ÛÕâÊ-]ʈ«ÃŽÞÊ * Ê­Óäää®Ê-ÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜À‡£‡ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ{ʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ«>ÞÊ>Ê

#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

ÓäÊ

Ó£Ê

ÓÓÊ

ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ

ÓÇÊ ÓnÊ

әÊ

ÎäÊ

ΣÊ

ÎÓÊ

Vi˜ÌÀ>ÊÀœiʈ˜Ê {³ /‡ViÊ>VVՓՏ>̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊÃޘœÛˆÕ“°ÊÊ““Õ˜œ £Èx\ÊÈx™äqÈx™n -ÌÀˆiÌiÀÊ,]Ê*œÛiÀˆ˜ˆÊ*]Ê՘ŽiÊ-]Ê
Ài˜LiÀ}Ê
]Ê ÕÀ`ˆVŽÊ ]Ê>ëiÀÊ]Ê âՈL>Ê]Ê 6>˜Ê >““iÊ]Ê7>âÊ
]Ê>ÀÀˆœÌÌÊ ÊiÌÊ>Ê­£™™x®Ê/…iÊv՘V̈œ˜>ÊÀœiʜvÊ̅iÊ ,ʓœÌˆvʈ˜Ê

8 ÊV…i“œŽˆ˜i‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇä\ÊÓÇÎ{nqÓÇÎxÇ ->Vi`œÊ,]Ê*œ˜ViÊ]Ê9œÕ˜}Ê
]Ê7>ÃÃiÀ“>˜Ê]Ê7>À`Ê]ʏiˆ˜“>˜Ê]Ê"««i˜…iˆ“Ê ]ÊÕÀ«…ÞÊ7Ê­Óäää®ÊՓ>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ

,ÓÊ>˜`ÊÀi뜘`Ê̜Ê *‡£\Ê ˆÀiVÌÊÀœiʜvÊ *‡£Êˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊÌՓœÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜°Ê œœ` ` ™È\ÊÎ{q{ä -Ì>“>̜ۈVÊ -]Ê ii«Ê ,]Ê œÃÌ>ÀˆV>‡-̜ŽœÛˆVÊ ]Ê
˜`iŽœÛˆVÊ
6Ê ­ÓääÈ®°Ê

ÓÊ Ài}Տ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ûˆ> >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ ÌÇ£Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê v>V̜À°Ê Ê ““Õ˜œ £ÇÇ\Ê ÓÈx£qÓÈÈ£ >â>˜Ê]Ê >Vœ˜Ê ]Ê>À`ˆ“>˜Ê]Ê7>˜}Ê7]Ê-œœÊ]Ê,œÃÃˆÊ ]ÊÀi>ÛiÃÊ ,]Ê<œÌ˜ˆŽÊ
]Ê -V…>Ê/Ê­£™™Ç®Ê
ʘiÜÊV>ÃÃʜvʓi“LÀ>˜iÊLœÕ˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÊ܈̅Ê>Ê8ΠʓœÌˆv°Ê >ÌÕÀi Înx\ÊÈ{äqÈ{{ ,ÕÌ…Ê ]Ê 6œˆ˜Ê 6]Ê >ˆ˜iÃÊ Ê ]Ê œV…Ê
Ê ­Óää£®Ê À>VÌ>Žˆ˜i]Ê >Ê ˜œÛiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\Ê£xÈnq £xn£ 6œˆ˜Ê 6]Ê 7œœ`ÃÊ ]Ê
“ˆ˜Ê 
]Ê œ˜˜œÀÃÊ 
]Ê >ÀœÜÊ 
]Ê œV…Ê
Ê ­Óää£®Ê À>V‡ Ì>Žˆ˜i\Ê
Ê ˜œÛiÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
“Ê Ê *>̅œ £x™\Ê £xÓ£q£xÓÈ

>Ã̜ÀÊ 7]Ê
˜`ÀiÜÃÊ* ]Ê-Ü>ÀÌâÊ, ]Ê ˆ}˜>Ê ]Ê
>Àœ˜Ê *Ê­£™™Î®°Ê/…iʜÀˆ}ˆ˜]ÊÛ>Àˆ‡ iÌÞ]Ê `ˆÃÌÀˆLṎœ˜]Ê >˜`ÊLˆœœ}ˆVÊ v>ÌiÊ œvÊ Vœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊ>V̈Û>̈˜}Ê«i«Ìˆ`i‡ʈÜvœÀ“Ã\Ê

…>À>VÌiÀˆÃ̈VÃʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̈V]ÊÀi˜>]Ê>˜`Ê>ÀÌiÀˆ>Ê`ˆÃi>Ãi°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ ÎÈ\Ê££{Óq££xÎ

>՘ÌÊ]ÊÕÊ]Ê/>˜}Ê/]Ê ÀœœŽÃÊ* ]ÊLÀ>…ˆ“Ê-]Ê>À«>̎ˆ˜Ê-Ê­ÓääÈ®°ÊÀœÜ̅‡Ài}Տ>Ìi`Ê œ˜Vœ}i˜iʈÃÊ«ˆÛœÌ>Êˆ˜Ê̅Àœ“Lˆ˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê >˜ViÀÊ,ià ÈÈ\Ê{£Óxq{£ÎÓ 7>˜}Ê ]Ê7>˜}Ê]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê >ˆŽœŽÕÊ/]Ê ˆ˜}Ê7]Ê-…ˆÊ+]Ê,ˆV…“œ˜`Ê
]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,]Ê iÞÊ -]Ê Õ œˆÃÊ, Ê­ÓääÈ®Ê 8 £Êˆ˜`ÕVi`ÊLÞÊ«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê ÓÊ«Àœ“œÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê VœœÀiVÌ>ÊV>˜ViÀ°ÊÊ Ý«Êi` ` ÓäÎ\ʙ{£q™x£ œÕ`>ÞÊ]Ê>ΜÛ>Ê<]Ê,iˆ˜`iÀÃÊ ]Ê*>Ê-]Ê ÀœˆÃVœiÊ Ê­ÓääÈ®°Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ˆ˜`ÕVi`ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃʈ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ̅>Ìʓi`ˆ>ÌiʜÛiÀiÝ«ÀiÇ Èœ˜ÊœvÊ̅iÊV…i“œŽˆ˜iÊ ‡}>““>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ«ÀœÌiˆ˜ÊœvÊ£äʎ >ʈ˜ÊۈÌÀœ >˜`ʈ˜Êۈۜ°ÊÊ ““Õ˜œ £ÇÈ\ÊÎä™nqΣäÇ œ`˜>ÀÊ,]Ê9>ÌiÃÊ

]Ê7iÃÊ
Ê­ÓääÈ®Ê*‡£äÊLœVŽÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ ˆ˜`ÕVi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ“œÌˆˆÌÞÊ>˜`ÊÌÕLiÊvœÀ“>̈œ˜Êۈ> ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊV>«>ˆ˜°Ê ˆÀVÊ,ià ™n\ÊÈ£ÇqÈÓx *>LœÃÊ]Ê->˜Ìˆ>}œÊ ]Ê>ˆ˜`œÊ]Ê/œÀÀiÃÊ ]Ê Ài…“iÀÊ]Ê >˜VœÊ]Ê>ÀVˆ>‡>â>ÀœÊÊ ­ÓääÎ®Ê -ޘœÛˆœVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê 8 £ÓÊ ˆÃÊ `ˆÃ«>Þi`Ê œ˜Ê i˜`œÌ…iˆÕ“Ê >˜`Ê ˆ˜`ÕViÃÊ >˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ““Õ˜œ £Çä\ÊÓ£{ÇqÓ£xÓ ->Vi`œÊ,]Ê7>ÃÃiÀ“>˜Ê]Ê9œÕ˜}Ê
]ÊÀˆ““Ê ]ÊœÜ>À`Ê"]Ê
˜ÛiÀÊ,]ʏiˆ˜“>˜Ê ]ÊÕÀ«…ÞÊ7]Ê"««i˜…iˆ“ÊÊ­£™™™®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ>˜`ÊL>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ˜`ÕViÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ 8 ,{Ê œ˜Ê …Õ“>˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ\Ê ˜Ê



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

ÎÎÊ

Î{Ê

ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ

ÎnÊ

ΙÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ



ÛˆÛœÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ ÃÌÀœ“>‡`iÀˆÛi`Ê v>V̜À‡£>«…>°Ê
“Ê Ê *>̅œ £x{\Ê ££Óxq££Îx *iˆV…iÛÊ]Ê >ˆÞiÀÊ
]Ê*iÀiˆÀ>Ê ]Ê<…ÕÊ<]Ê>˜iÊ7]Ê7ˆˆ>“Ê]Ê"âÊ ]ʈVŽˆ˜Ê ]Ê 7ˆÌÌiÊ]ÊœœÀiÊ
]Ê,>vˆˆÊ-Ê­Óäää®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ,‡ÓÊ>˜`Ê
£ÎÎÊLÞÊVˆÀVՏ>̈˜}Ê …Õ“>˜Ê Î{­³®ÊViÃʈ`i˜ÌˆvˆiÃÊ>Ê«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊv՘V̈œ˜>Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÃ°Ê œœ` ™x\ʙxÓq™xn ˆ˜Ê ]Ê -…ˆ`œÊ ]Ê œ««Ê ]Ê *ïÌÊ ]Ê -…“iŽœÛÊ -6]Ê 9œÕ˜}Ê ]Ê œœ«iÀÊ
/]Ê ,>vvˆˆÊ -Ê ­ÓääÈ®Ê Þ̜Žˆ˜i‡“i`ˆ>Ìi`Ê `i«œÞ“i˜ÌÊ œvÊ - ‡£Ê ˆ˜`ÕViÃÊ ÀiÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê ̅ÀœÕ}…Ê ` ÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ 8 ,{³Ê…i“>˜}ˆœVÞÌið >ÌÊi`Ê£Ó\ÊxxÇqxÈÇ ÕÀ˜ÃÊ]Ê-Փ“iÀÃÊ ]Ê7>˜}Ê9]ÊiˆŽˆ>˜Ê
]ʈ>œÊ<]ÊÕœÊ ]Ê7iˆÊ]Ê7Àˆ}…ÌÊ]ʜ܇ >À`Ê ]Ê-V…>Ê/Ê­ÓääÈ®Ê
ʘœÛiÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊ- ‡£Ê>˜`ʇ/
ʈ˜ÛœÛi`ʈ˜ ViÊÃÕÀۈÛ>]ÊViÊ>`…iȜ˜Ê>˜`ÊÌՓœÀÊ`iÛiœ«“i˜Ì° Ê Ý«Êi` ` ÓäÎ\ÊÓÓä£qÓÓ£Î

>>̜â✏œÊ ]Ê>`iÀ˜>Ê ]Ê*œœÊ ]Êi>̈Ê]Ê>ÀÀ>ÃÊ ]Ê-ˆÛ>˜ˆÊ
]Ê ÀœVˆÊ ]Ê œˆ>À`ˆÊ
]Ê ->“>}}ˆÊ
Ê­ÓääÈ®Ê*Àœ}˜œÃ̈VÊÛ>ÕiʜvÊ 8 £ÓÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê{äʏœÜ‡}À>`iʜˆ}œ`i˜‡ `Àœ}ˆœ“>ÃÊ>˜`ʜˆ}œ>ÃÌÀœVÞ̜“>ð >˜ViÀÊ ˆœÊ/…iÀÊx\ÊnÓÇqnÎÓ ՍˆˆÊ/]Ê9œ˜i“ˆÌÃÕÊ9]Ê"˜ˆ“>ÀÕÊ]Ê/>˜ˆˆÊ]ʘœÕiÊ]Ê>Ãi}>Ü>Ê]ÊÕÜ>˜œÊ]Ê-ÕiˆÃ…ˆ Ê­ÓääÈ®Ê œ˜i˜`œÌ…iˆ>Ê“iÃi˜V…Þ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Ê *‡£ÊˆÃÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀʇÓʓi`ˆ‡ >Ìi`Ê̅iÀ>«iṎVʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°
ÀÌiÀˆœÃViÀÊ/…Àœ“LÊ6>ÃVÊ ˆœÊÓÈ\ÊÓ{nÎqÓ{n™  6ˆV>ÀˆÊ
*]Ê
ˆÌ‡9>…ˆ>Ê -]Ê …i“ˆ˜Ê ]Ê ÕiiÀÊ
]Ê <œÌ˜ˆŽÊ
]Ê >ÕÝÊ Ê ­Óäää®Ê
˜ÌˆÌՓœÀ ivviVÌÃÊ œvÊ Ì…iÊ “œÕÃiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ È Žˆ˜iÉ- Ê Ì…ÀœÕ}…Ê >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ >˜`Ê ˆ““Õ˜œœ}ˆV> “iV…>˜ˆÃ“ð Ê““Õ˜œ £Èx\Ê£™™ÓqÓäää -œ˜Ê  ]Ê Ü>˜}Ê ]Ê ܜ˜Ê -]Ê ˆ“Ê Ê ­ÓääÈ®Ê Փ>˜Ê

Ê V…i“œŽˆ˜iÊ

ÓÎÊ i˜…>˜Vià iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ “>ÌÀˆÝÊ “iÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>Ãi‡ÓÊ >˜`Ê ˆ˜Û>Ȝ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ° ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ÊÎ{ä\Ê{™nqxä{ i؈ŽÊ*]Ê>ÎiÊ
]Ê …>ÀœÊÊ­ÓääÎ®Ê iVÀi>Ãi`Ê>̅iÀœÃViÀœÃˆÃʈ˜Ê 8Î ,£Ê‡É‡Ê“ˆVi ÀiÛi>ÃÊ>ÊÀœiÊvœÀÊvÀ>VÌ>Žˆ˜iʈ˜Ê>̅iÀœ}i˜iÈð Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £££\ÊÎÎÎqÎ{ä V iÀ“œÌÌÊ ]Ê œ˜}Ê
]Ê 9>˜}Ê +Ê ­ÓääÎ®Ê …i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ “ÕÌ>˜ÌÊ 8Î ,£‡ Ónäʅ>Ãʈ“«>ˆÀi`Ê>`…iÈÛiÊv՘V̈œ˜Ê>˜`ÊVœÀÀi>ÌiÃÊ܈̅ʫÀœÌiV̈œ˜ÊvÀœ“ÊV>À`ˆœÛ>ÃVՇ >ÀÊ`ˆÃi>Ãiʈ˜Ê…Õ“>˜Ã° Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £££\Ê£Ó{£q£Óxä œÀâˆÊ ,]Ê >ââiÌÌˆÊ ]Ê >Ì̈˜ˆÊ Ê ­Óäää®Ê Փ>˜Ê V…œ˜`ÀœVÞÌiÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ v՘V̈œ˜>Ê V…i‡ “œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`ÊÀii>Ãiʓ>ÌÀˆÝ‡`i}À>`ˆ˜}Êi˜âޓiÃʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊÌœÊ ‡8‡ Ê>˜`Ê ‡

V…i“œŽˆ˜ið
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{Î\Ê£ÇÎ{q£Ç{£ *>ÌÌiÀܘÊ
]Ê -ˆ``>Ê ]Ê …>“LiÀ>ˆ˜Ê Ê ­ÓääÓ®Ê Ý«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ÕvvÞÊ >˜Ìˆ}i˜É ÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ­
, ®ÊLÞÊ̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆ>Êi˜`œÌ…iˆÕ“° Ê*>̅œ £™Ç\Ê £änq££È 7>˜}Ê]Ê"ÕÊ<]ÊœÕÊ9]Ê՜Ê]Ê-…i˜Ê<<]Ê ˆ˜}Ê]Ê-…>œÊ<Ê­ÓääÈ®Ê ˜…>˜Vi`ÊiÝ«ÀiÇ Èœ˜ÊœvÊ ÕvvÞÊ>˜Ìˆ}i˜ÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊV…i“œŽˆ˜iÃÊLÞÊLÀi>ÃÌÊV>˜ViÀÊViÃÊ>ÌÌi˜Õ>ÌiÃÊ}ÀœÜ̅ >˜`ʓiÌ>ÃÌ>ÈÃÊ«œÌi˜Ìˆ>°Ê"˜Vœ}i˜iÊÓx\ÊÇÓä£qÇÓ££ >Û>Ê,
]Ê"Ãi˜Ê ]Ê-«i˜ViÀ‡Àii˜Ê]Ê9iœÊ/]Ê9iœÊ/]Ê iÀÃiÊ ]Ê>VŽ“>˜Ê,7]Ê-i˜}iÀ ,]Ê ÛœÀ>ŽÊ]Ê ÀœÜ˜ÊÊ­£™™{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÉi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V‡ ̜ÀÊ­6*É6 ®\Ê
VVՓՏ>̈œ˜Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÃÊ>˜`ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕi° Ê Ý«Êi` ` £nä\ÊÎ{£qÎ{È

#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

{ÈÊ œV…Ê
]Ê>ÀœÜÊ
]Ê>ˆ˜iÃÊ]Ê
“i˜ÌœÊ *]Ê1˜i“œÀˆÊ ]Ê7œ˜}Ê7]Ê*œ«iÊ,]ÊiÀ‡ À>À>Ê Ê ­£™™{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À°Ê
Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ “œ`Տ>̈˜}Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê v՘V̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ““Õ˜œ £xÓ\Ê{£{™q{£xÈ {ÇÊ ÃÃiÀÊ -]Ê 7œLÕÀ}Ê ]Ê 7œLÕÀ}Ê ]Ê ÀiˆiÀÊ ]Ê ÕÀâV…>ˆ>Ê /]Ê ,ˆÃ>ÕÊ 7­£™™n®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ˜`ÕViÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê vi˜iÃÌÀ>̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ۈÌÀœ°Ê Ê iÊ ˆœ £{ä\Ê ™{Çq™x™ {nÊ +ÕÊ<]ÊÕ>˜}Ê8 ]Ê
…“>`ˆÊ*]Ê
˜`ÀiÃiۈVÊ]Ê*>˜VŽÊ-,]Ê>ÀÌÊ

]Ê,œÃi˜L>ՓÊ/Ê­£™™x®Ê

Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊL>ÈVÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՇ “>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê`i}i˜iÀ>̈Ûiʍœˆ˜ÌÊ`ˆÃi>Ãi°Ê>LʘÛiÃÌÌ ÇÎ\ÊÎΙqÎ{È {™Ê œ``>À`Ê ]ÊÀœÃÓ>˜Ê-]Ê7ˆˆ>“ÃÊ76]Ê7iˆ˜iÀÊ ]ÊÀœÃÃÊ]Ê ˆ`Ãۜœ}ÊÊ­£™™Ó®Ê ,i}Տ>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆ>ÊViÊ}ÀœÜ̅\Ê œiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊβ >˜`Ê L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ LÞÊ VՏÌÕÀi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê ViÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Îx\Ê £Ó™Èq £ÎäÎ xäÊ -âiŽ>˜iVâ]Ê<]Ê>ˆ˜iÃÊ]Ê>ÀœÜÊ
]Ê-…>…Ê,]Êœ˜}Ê/7]ÊÕÊ,]ʈ˜Ê-‡7]Ê,>Þ>˜Ê]Ê œV…Ê
Ê ­£™™x®Ê ˜VÀi>Ãi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­/®‡ β ÀiVi«ÌœÀÊ i˜`œ}ˆ˜Ê >˜`Ê /‡β £Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\Ê *œÃÈLiÊ ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>Ãi°Ê ˆ˜Ê““Õ˜œÊ““Õ˜œ«>̅œ ÇÈ\Ê£nÇq£™{ x£Ê *>ÀŽÊ

]ÊœÀiÊ ]Ê
“ˆ˜Ê
Ê]Ê œ˜˜œÀÃÊ
]Ê>ÀœÜÊ
]ÊœV…Ê
Ê­Óää£®Ê Ûˆ`i˜ViÊ œvʇ£nÊ>ÃÊ>ʘœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜À°ÊÊ““Õ˜œÊ£ÈÇ\Ê£È{{q£ÈxÎ xÓÊ 6œÀœ˜œÛÊ ]Ê-…œÕÛ>Ê -]ÊÀiˆ˜Ê9]Ê >}˜>˜œÊ ]Ê i˜…>ÀÀœV…Ê ]ÊÜ>ŽÕV…ˆÊ9]Ê ˆ˜>ÀiœÊ
]Ê
«ÌiÊ , Ê ­ÓääÎ®Ê ‡£Ê ˆÃÊ ÀiµÕˆÀi`Ê vœÀÊ ÌՓœÀÊ ˆ˜Û>ÈÛi˜iÃÃÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê *ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£ää\ÊÓÈ{xqÓÈxä xÎÊ
˜}ˆœˆœÊ
]Ê >˜i}>˜iÊ ]Ê -}>`>ÀˆÊ ]Ê ,i>“>˜Ê ]Ê /œÃ>ÌœÊ Ê ­£™™Ç®Ê ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£xÊ «Àœ“œÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ ÓÎÎ\ÊÓΣqÓÎÇ x{Ê Õ“>Ã>ŽˆÊ]Ê7>Ì>˜>LiÊ]Ê-ÕâՎˆÊ/]Ê/>Ž>…>ňÊ]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê
]ʜ̜Ê]ÊœÌâiÊ/]Ê ->Ã>ŽˆÊÊ­Óääx®Ê‡£ÇÊi˜…>˜ViÃÊ̅iʘiÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞÊ>˜`ʈ˜Êۈۜ }ÀœÜ̅ʜvʅՓ>˜Ê ˜œ˜‡Ã“>ÊViÊÕ˜}ÊV>˜ViÀʈ˜Ê-  ʓˆViÊ̅ÀœÕ}…Ê«Àœ“œÌˆ˜}Ê 8 ,Ӈ`i«i˜`i˜ÌÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈðÊÊ““Õ˜œ £Çx\ÊÈ£ÇÇqÈ£n™ xxÊ iˆLœÛˆV…Ê -]Ê *œÛiÀˆ˜ˆÊ *]Ê -…i«>À`Ê ]Ê 7ˆÃi“>˜Ê ]Ê -…ˆÛiÞÊ 6]Ê ÕÃiˆÀÊ Ê ­£™nÇ®Ê >VÀœ«…>}i‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡α °Ê >ÌÕÀi Îә\Ê ÈÎäqÈÎÓ xÈÊ >Ž>œÊ-]ÊÕÜ>˜œÊ/]Ê1i`>Ê-]ʈ“ÕÀ>Ê9 ]Ê->ˆœÊ9]Ê ÕŽˆÜ>Ê/]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,]ÊňL>ňÊ/]Ê ÕÜ>˜œÊ]Ê"˜œÊÊ­Óääx®Ê˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ "8‡Ó‡iÝ«ÀiÃȘ}ʓ>VÀœ«…>}iÃʈÃÊ>Ê«ÀiÀiµ‡ ՈÈÌiÊ vœÀÊ ‡£Ê LiÌ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê >˜`Ê ÌՓœÀÊ }ÀœÜ̅°Ê Ê ˆ˜Ê ˜ÛiÃÌÌ ££x\Ê Ó™Ç™qә™£ xÇÊ 7ˆi>Ì…Ê -]Ê >ÀÃi˜Ê ]Ê œiÊ/]Ê …i˜Ê]ʜ̅>ÀˆÊ-]Ê>““œ˜`Ê7*Ê­£™™Ç®Ê"˜VœÃÌ>̈˜Ê ʈ˜`ÕViÃÊL>ÈVÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`Ê«Àœ“œÌiÃÊ i˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ʓˆ}À>̈œ˜Ê>˜`Ê눘`iʓœÀ«…œœ}Þ°ÊÊ iÊ-Vˆ ££ä\ÊnÇ£q nǙ xnÊ œV…Ê
]Êœ˜}Ê/7]Ê6œ«iÀÌÊ"6]Ê>œÀ>˜Ê]Ê œÕVŽÊ *Ê­£™™È®°Ê˜ÌiÀiՎˆ˜‡{ʈÃÊ>˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ Ι\Ê-Îä{



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

x™Ê 6œiÃÌÊ

]Êi˜Þœ˜Ê ]Ê"½,iˆÞÊ-]Ê/ÀՈÌÌÊ]Ê ½
“>̜Ê,]ÊœŽ“>˜ÊÊ­£™™x®Ê˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ LÞʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê£Ó°ÊÊ >ÌÊ >˜ViÀʘÃÌÌ nÇ\Êxn£qxnÈ ÈäÊ 7>Àˆ˜}Ê*]Ê >ÀÀœÊ]Ê>˜`ˆ>…Ê
]Ê ÕˆÀΈÊ]ÊiÌV>vÊ Ê­£™™Î®Ê˜VÀi>Ãi`ʏiÛiÃʜvÊ iՎi“ˆ>ʈ˜…ˆLˆÌœÀÞÊv>V̜Àʈ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê œÌ…iÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆ`iðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ ÎÈ\ʙ££q™£x È£Ê œiÌÃV…iÀÊ*]Ê iÜ>`Ê ]Ê >}}ˆœˆ˜ˆÊ]Ê-iˆÌâÊÊ­£™™{®Êœ˜œVÞÌiÊV…i“œ>ÌÌÀ>VÌ>˜ÌÊ«ÀœÌiˆ˜Ê £Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜ÊnÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆœVÞÌiÃ\Ê vviVÌÃʜvÊ>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ `ÀÕ}Ã°Ê Þ̜Žˆ˜i È\Ê£ÈÓq£Çä ÈÓÊ -iˆÌâÊ]Ê iÜ>`Ê ]ÊiÀLiÀÊ ]Ê >}}ˆœˆ˜ˆÊÊ­£™™£®Ê ˜…>˜Vi`Ê«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvʘiÕÌÀœ«…ˆ‡ >V̈Û>̈˜}Ê«i«Ìˆ`i‡£Éˆ˜ÌiÀiՎˆ˜‡nʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ nÇ\Ê{ÈÎq{ș ÈÎÊ 6œˆ˜Ê 6]Ê >ÀœÜÊ 
]Ê 7œœ`ÃÊ ]Ê >“«LiÊ *]Ê
“ˆ˜Ê 
]Ê /œŽÕ…ˆÀ>Ê ]Ê œV…Ê
Ê ­£™™™®Ê /Ài>̓i˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê ÃՏv>Ã>>∘iÊ œÀÊ ÃՏv>«ÞÀˆ`ˆ˜i]Ê LÕÌÊ ˜œÌÊ x‡>“ˆ˜œÃ>ˆVÞVˆVÊ >Vˆ`]Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡ˆ˜`ÕVi`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ V…i“œÌ>݈ðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ {Ó\Ê£™ÓÇq£™Îx È{Ê />ޏœÀÊ* ]Ê*iÌiÀÃÊ
]Ê*>iœœ}Ê ]Ê …>«“>˜Ê*/]Ê ˆœÌÌÊ]ÊV œÃŽiÞÊ,]Êi`“>˜˜Ê ]Ê>ˆ˜ˆÊ, Ê­Óäää®Ê,i`ÕV̈œ˜ÊœvÊV…i“œŽˆ˜iʏiÛiÃÊ>˜`ʏiՎœVÞÌiÊÌÀ>vvˆVÊ̜ʍœˆ˜ÌÃÊLÞÊ ÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜ÀÊ >«…>Ê LœVŽ>`iÊ ˆ˜Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ {Î\ÊÎnq{Ç ÈxÊ œÝœ˜Ê
]Ê œœ˜Ê ]Ê ÃÌÀ>`>Ê]Ê>Õv“>˜Ê-]Ê-VՏÞÊ-]Ê,>ÌÌ>˜Ê
]Ê ÕÀÞi˜Ê ]ÊÕÊ9]Ê,iÝÊ ]Ê*>V…iVœÊ ÊiÌÊ>Ê­ÓääӮʘ…ˆLˆÌˆœ˜Êœvʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£ÊLÕÌʘœÌÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊÃÕ«‡ «ÀiÃÃiÃʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Êˆ˜ÊÀ>Ìʓœ`iÃʜvÊVœÀ˜i>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê>`ÕÛ>˜ÌÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {È\ÊÓÈä{qÓÈ£Ó ÈÈÊ ˆ˜}ÏiÞÊ]Ê*>˜>ވÊ]Ê>˜V…LÕÀÞÊÊ­£™™£®Ê““Õ˜œÌ…iÀ>«ÞʜvÊÀ…iՓ>̈VÊ`ˆÃi>ÃiÃÊqÊ*À>V‡ ̈ViÊ>˜`Ê«ÀœÃ«iVÌðÊ““Õ˜œÊ/œ`>Þ £Ó\Ê£ÇÇq£Ç™ ÈÇÊ -…ˆLÕÞ>ÊÊ­ÓääήÊ6 ‡ÀiVi«ÌœÀʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊvœÀÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˆ««œ˜Ê9>ŽÕÀˆ}>ŽÕÊ <>Ãň £ÓÓ\Ê{™nqxäÎ ÈnÊ <…>˜}Ê,]Ê/ˆ>˜Ê]Ê …i˜Ê]ÊœÕÊ]ʈÊ]ʈÊ]Ê<…>˜}Ê]Ê …i˜Ê8 ]Ê՜Ê]ʈ>˜}Ê9] 7iˆÊ 9+Ê ­ÓääÈ®Ê œ“Lˆ˜>̈œ˜Ê œvÊ Ê ­ 8 ™®Ê V…i“œŽˆ˜iÊ }i˜iÊ Ì…iÀ>«ÞÊ ÜˆÌ…Ê œÜ‡ `œÃiÊVˆÃ«>̈˜Êˆ“«ÀœÛiÃÊ̅iÀ>«iṎVÊivvˆV>VÞÊ>}>ˆ˜ÃÌʓÕÀˆ˜iÊV>ÀVˆ˜œ“>°Êi˜iÊ/…iÀ £Î\Ê £ÓÈÎq£ÓÇ£ È™Ê 7i˜ÌiÊ ]Êi>˜iÊ*]Ê ÕÀ`ˆVŽÊ ]ÊÀˆiÃÃÊ]Ê ÕV…iÀÊ7]Ê iޅ>˜Ê"]Ê,iLiÀÊ
]Ê -ÌÀˆiÌiÀÊ ,]Ê ˆ˜iÃÊ "Ê ­ÓääÈ®Ê œVŽ>`iÊ œvÊ Ì…iÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ 8 ,ÓÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ «>˜VÀi>̈VÊV>˜ViÀÊVi‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê >˜ViÀÊiÌÌÌ Ó{£\ÊÓÓ£qÓÓÇ



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION #HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED D 

"ONE*OINT5NIT 7ILLIAM(ARVEY2ESEARCH)NSTITUTE "ARTSANDTHE,ONDON3CHOOLOF -EDICINEAND$ENTISTRY #HARTERHOUSE3QUARE ,ONDON %#-"1 5+3OUTH7EST 4HAMES)NSTITUTEFOR2ENAL2ESEARCH 3T(ELIER(OSPITAL 7RYTHE,ANE #ARSHALTON 3UR REY3-!! 5+ #ENTREFOR%XPERIMENTAL-EDICINEAND2HEUMATOLOGY 7ILLIAM(ARVEY 2ESEARCH)NSTITUTE "ARTSANDTHE,ONDON3CHOOLOF-EDICINEAND$ENTISTRY #HARTERHOUSE 3QUARE ,ONDON %#-"1 5+

!NGIOGENESISININFLAMMATION
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ>˜Êˆ˜Ìi}À>ÊVœ“«œ˜i˜ÌʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞʏiȜ˜ÃÊ>˜`ʈÃÊiÃÃi˜‡ ̈>ÊvœÀÊ̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ>˜`ÊÀi«>ˆÀ°Ê/…iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ̅ˆÃÊ«ÀœViÃÃʈÃÊ>ÊÌ>À}iÌÊvœÀ ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvʘœÛiÊ̅iÀ>«iṎVÃÊ>}>ˆ˜ÃÌÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜]ÊiëiVˆ>ÞÊ̅œÃiÊ `ˆÃi>ÃiÃÊ Ü…iÀiÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ vi>ÌÕÀiÊ «Àœ“ˆ˜i˜ÌÞ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ À…iՓ>̜ˆ` >À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®]ʈ˜v>““>̜ÀÞÊLœÜiÊ`ˆÃi>ÃiÊ­ ®Ê>˜`ʫÜÀˆ>ÈðÊ/…iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ Ì…iÃiÊÛiÃÃiÃʈÃÊÃ̈“Տ>Ìi`ÊLÞÊv>V̜ÀÃÊ«Àœ`ÕVi`Ê܈̅ˆ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʓˆˆiÕÊ>˜` >ÀiÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ]ʘœÌʏi>ÃÌʓ>VÀœ«…>}iÃ]Ê܅ˆV…Ê«Àœ`ÕViÊ>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ՘`iÀÊ̅iʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊvœÕ˜`Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÃiÊ̈ÃÃÕiðÊ>VÀœ«…>}iÃÊ vœÀÊiÝ>“«iʅ>ÛiÊ̅iÊiÝÌÀ>œÀ`ˆ˜>ÀÞÊV>«>VˆÌÞÊ̜ʫÀœ`ÕViʍÕÃÌÊ>LœÕÌÊiÛiÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ Ž˜œÜ˜Ê Q£qÎR]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ÌՓœÕÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜ÀÊ ­/ ®‡ α ]Ê L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­‡Ó®]Ê ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­/®‡β ]Ê >˜}ˆœÌÀœ«ˆ˜]Ê «ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê ­*®Ê Ó]Ê }À>˜ÕœVÞÌi‡“>VÀœ«…>}iÊ Vœœ˜Þ‡Ã̈“Տ>̈˜} v>V̜ÀÊ­‡ -®]ʇ -]Ê«>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ®]ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡ È]ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}À�